OANA KLARA PAPUC

Transcription

OANA KLARA PAPUC

OANA-KLARA PAPUC
Medicina HIV 2003
Adaptat dupa
www.HIVMedicine.com
De Hoffmann-Kamps et al.,
1
Autori care au contribuit:
Marcus Altfeld – Boston
Georg Behrens – Melbourne
Mario Ostrowski – Toronto
Andrea Rubbert – Köln
Christiane Schieferstein – Frankfurt
Reinhold E. Schmidt – Hannover
Bruce D. Walker – Boston
Eva Wolf – München
3
Editors of the original text:
Christian Hoffmann, M.D.
University of Schleswig Holstein
Infectious Diseases Outpatient Clinic Kiel
Chemnitzstr. 33
24116 Kiel, Germany
Fax: +49 431 1697 1273
www.HIVMedicine.com
www.SARSReference.com
Bernd Sebastian Kamps, M.D.
Flying Publisher
Rue Saulnier
75009 Paris
France
www.FlyingPublisher.com
Medicina HIV este un domeniu in continua schimbare. Editorii si
autorii lucrarii ‘HIV Medicine” au depus toate eforturile necesare
pentru a pune la dispozitie informatii corecte si complete la data
publicarii. Totusi, datorita progreselor aparute in domeniul stiintelor
medicale, in masurile de prevenire si strategiile legate de HIV, ca si
a posibilelor erori umane, acest text poate contine informatii tehnice
inexacte, erori tipografice sau de alta natura. Cititorii sunt sfatuiti sa
verifice informatiile legate de produse puse la dispozitie de
producatorul fiecarui medicament in parte, care urmeaza sa fie
administrat, sa verifice doza recomandata, metoda si durata
administrarii, precum si contraindicatiile. Este responsabilitatea
medicului curant , bazata pe experienta profesionala si cunoasterea
pacientului, de a determina doza si tratamentul cel mai adecvat
pentru fiecare pacient. Informatiile continute aici sunt prezentate in
forma ‘bruta’, fara nici o garantie. Cei ce contribuie la aceasta
lucrare, nu isi asuma
responsabilitatea pentru erorile, omisiunile sau pentru rezultatele
obtinute din folosirea informatiilor continute in aceasta lucrare.
5
© Toate drepturile rezervate
Tot materialul din aceasta carte este protejat de copiere. Nici o
parte a acestei carti nu poate fi reprodusa si/sau distribuita fara
pemisiunea scrisa a autorului.
6
Prefata
Nici un alt domeniu al medicinei nu a suferit vreodata o dezvoltare
atat de ‘furtunoasa’ precum cel al terapiei infectiei HIV. Au trecut
putin mai mult de 10 ani, de la descoperirea agentului patogen si a
primului tratament eficient! Totusi, cu greu mai poti gasi un domeniu
care sa fie supus atator tendinte efemere. Ceea ce azi poate sa fie
lege, maine poate sa fie depasit. Cu toate acestea, libertatea
terapeutica nu trebuie confundata cu libertatea de alegere. Aceasta
carte prezinta cunostintele medicale care sunt de actualitate azi: din
Decembrie 2002 pana in Ianuarie 2003.
Din cauza ca medicina HIV se schimba atat de rapid, ‘ HIV
Medicine’ va fi updatata in fiecare an. Capitole suplimentare legate
de infectiile oportuniste, tumorile maligne si hepatite sunt
disponibile pe adresa noastra web www.HIVMedicine.com.
In anumite conditii, editorii si autorii acestei carti pot fi de acord sa
renunte la dreptul de copyright pentru HIV Medicine in toate limbile,
cu exceptia limbii engleze si germane. Astfel, puteti traduce
continutul cartii HIV Medicine 2003 in orice limba si sa o publicati cu
numele dvs. – fara a plati un tarif de licenta. Pentru detalii
suplimentare, va rugam accesati adresa
http://hivmedicine.com/textbook/cr.htm
Christian Hoffmann si Bernd Sebastian Kamps
Hamburg/Kiel si Paris/Cagliary, Ianuarie 2003
7
Autori care au contribuit
Marcus Altfeld, M.D.
Partners AIDS Research Center
Massachusetts General Hospital
Bldg. 149, 13th Street, 5th floor
Charlestown, MA 02129
USA
Tel: 617-724-2461
Fax: 617-726-5411
MAltfeld@partners.org
Georg Behrens, M.D.
Immunolgy Division
Walter And Eliza Hall Institute of Medical Research
PO Royal Melbourne Hospital
Parkville, 3050, Victoria
Australia
Fax: 61-3-9347-0852
behrens@wehi.edu.au
Mario Ostrowski, M.D.
Clinical Sciences Division
University of Toronto
Medical Sciences Building, Rm 6271
1 King's College Circle
Toronto, ON M5S 1A8
Canada
Tel: 416-946-5805
FAX: 416-978-8765
E-mail: m.ostrowski@utoronto.ca
Andrea Rubbert, M.D.
Medizinische Klinik I
Universitätsklinik Köln
Joseph-Stelzmann Str 9
50924 Köln
Germany
8
Tel +49 221-478-5623
Fax: +49 221-478-6459
Christiane Schieferstein, M.D.
Medizinische Klinik II
Uniklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Germany
Tel: +49 69-6301-0
schieferstein@wildmail.com
Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D.
Abteilung Klinische Immunologie
Zentrum Innere Medizin der
Medizinischen Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Germany
Tel: +49 511-532-6656
Fax: +49 511-532-9067
Schmidt.Reinhold.Ernst@MH-Hannover.de
Bruce D. Walker, M.D., Ph.D.
Partners AIDS Research Center
Massachusetts General Hospital
Bldg. 149, 13th Street, 5th floor
Charlestown, MA 02129
USA
Tel: 001 617-724-8332
Fax: 001 617-726-4691
bwalker@helix.mgh.harvard.edu
Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H.
MUC Research GmbH
Karlsplatz 8
80335 München
Germany
Tel: +49 89 - 558 70 30, Fax: +49 89 - 550 39 41
9
Cuprins
Capitolul 1 : Patogeneza infectiei cu HIV-1
14
Introducere
Structura HIV-1
Ciclul de replicare HIV
HIV si sistemul imunitar
Bibliografie
Capitolul 2 : Infectia acuta cu HIV-1
39
Introducere
Semne si simptome
Diagnostic
Tratament
Bibliografie
Capitolul 3 : Terapia HIV 2003
44
1.Perspective
2.Trecere in revista a medicamentelor antiretrovirale
3.Obiective si principii ale terapiei
4.Cand sa incepi HAART
5.Cum sa incepi HAART
6.Cand sa schimbi HAART
7.Cum sa schimbi HAART
8.Terapia de recuperare
9.Cand sa stopezi HAART
10.Monitorizarea
Capitolul 4 : Managementul efectelor secundare
Efecte secundare gastrointestinale
Tulburari SNC
Polineuropatie periferica
Tulburari renale
Toxicitate hepatica
Anemie, leucopenie
Alergii
Pancreatite
Necroza avasculara
Osteopenie/osteoporoza
Lipodistrofii, dislipidemii
Hiperglicemii, Diabetus MELLITUS
Episoade de sangerare crescute la hemofilici
Bibliografie
12
220
Capitolul 5 : Sindromul de lipodistrofie
233
Antecedente
Manifestari clinice
HAART, sindromul de lipodistrofie si riscul cardiovascular
Patogeneza
Diagnostic
Tratament
Bibliografie
Capitolul 6 : Testarea rezistentei HIV
250
Testarea rezistentei
Antecedente
Interpretarea profilurilor de rezistenta genotipica
Sumar
Bibliografie
Capitolul 7 : Caracteristicile medicamentelor
Abacavir(ABC) 268
Amprenavir(APV) 270
Atazanavir (AZV) 273
Combivir® 274
Delavirdine (DLV) 275
Didanosine (ddI) 277
Efavirenz (EFV) 278
Emtricitabin (FTC) 280
Indinavir (IDV) 282
Lamivudine (3TC) 285
Lopinavir (LPV) 287
Nelfinavir (NFV) 289
Nevirapine (NVP) 291
Ritonavir (RTV) 294
Saquinavir (SQV) 297
Stavudine (d4T) 299
T-20 (Enfuvirtide) 301
Tenofovir (TDF) 303
Tipranavir 305
Trizivir® 306
Zalcitabine (ddC) 307
Zidovudine (AZT) 308
13
268
Introducere
Capitolul 1:
Patogeneza infectiei cu HIV-1
Andrea Rubbert si Mario Ostowski
Introducere
De la descrierea initiala a virusului imunodeficientei umane de tip 1 (HIV-1) in
1983(1,2) si HIV-2 in 1986(3), aceste doua virusuri au fost identificate de
aproape 20 de ani drept cauza principala a sindromului imunodeficientei
umane dobandite(SIDA). Datorita faptului ca HIV-1 reprezinta principala
cauza a SIDA in lume azi, discutia noastra va fi in primul rand limitata la
infectia cu HIV-1.
In toata lumea, numarul persoanelor infectate cu HIV-1 depaseste 40
milioane, majoritatea carora traiesc in tarile in curs de dezvoltare din
Asia,Africa sub- sahariana si America de Sud.
Introducerea inhibitorilor de proteaze si a inhibitorilor non-nucleozidici de
revers transcriptaze(NNRTI) in tratamentul antiretroviral in 1995, a
reprezentat debutul ‘erei’ terapiei antiretrovirale intens active (HAART), si a
dus la imbunatatirea dramatica a nivelului mortalitatii si morbiditatii infectiei
HIV, dupa cum a fost demonstrat de incidenta mai scazuta a infectiilor
oportuniste, a tumorilor, si o scadere a numarului de decese. In ciuda tuturor
avantajelor terapeutice dobandite in decursul ultimei decade, inclusiv
dezvoltarea terapiei antiretrovirale intens active(HAART), din momentul in
care o persoana a fost infectata, eradicarea completa a virusului ramane o
imposibilitate. Pe langa acestea, s-au ivit noi probleme legate de toxicitatea
de scurta si lunga durata a tratamentului si de aparitia de mutatii rezistente,
atat in cazul virusurilor aflate in circulatie cat si in cazul celor transmise. In
majoritatea tarilor din Asia de SE si Africa, incidenta si prevalenta infectiei cu
HIV-1 continua sa creasca si sa le depaseasca pe cele ale Europei si
Americii de Nord. In orice caz, datorita costului ridicat al tratamentului
medicamentos, si lipsei infrastructurii din domeniul sanatatii, in aceste tari in
curs de dezvoltare, utilizarea pe scara larga a HAART nu este in prezent
posibila. Evolutia pandemiei HIV-1, din aceasta cauza, depinde in principal de
masura in care tarile in curs de dezvoltare, cu o prevalenta crescuta de HIV1, pot sa beneficieze de progresele medicale din Europa si America de Nord,
si daca un vaccin profilactic care sa-si faca efectul poate fi disponibil in viitorul
apropiat.
Intelegera imunopatogeniei infectiei cu HIV-1 reprezinta o prima cerinta
pentru imbunatatirea strategiilor terapeutice, dezvoltarea terapiei imune si a
14
vaccinurilor profilactice. Ca si in cazul altor infectii cauzate de virusuri,
evolutia infectiei cu HIV-1 depinde atat de gazda, cat si de factorii virali.
Evolutia infectiei cu HIV-1 la persoanele infectate cu HIV poate varia foarte
mult, chiar daca infectia primara are aceeasi sursa(4). La unele persoane, cu
o infectie HIV care nu a progresat pe termen lung(nu se produce scaderea
numarului de CD4, sau infectia cronica exista de cel putin 7 ani fara sa apara
SIDA), a fost identificat un virion incomplet(5). Din aceasta cauza, infectia cu
un astfel de virion, sau cu un virion care prezinta o capacitate scazuta de
replicare, poate prelungi evolutia clinica a infectiei cu HIV-1. La majoritate
persoanelor, infectia HIV-1 este caracterizata de un virus apt de a se replica,
precum si de un turn-over crescut al virionilor produsi zilnic.
Factorii care tin de gazda pot de asemeni sa influenteze daca o persoana
infectata cu HIV-1 va dezvolta sau nu in timp scurt imunodeficienta sau daca
aceasta persoana apartine categoriei de persoane la care infectia nu
progreseaza pe termen lung, care reprezinta aproximativ 5% din totalul
pacientilor infectati.
Identificarea si caracterizarea factorilor care tin de gazda si care contribuie la
evolutia infectiei HIV, inclusiv mecanismele de aparare imunologice si factorii
genetici, vor fi esentiale pentru intelegerea imunopatogeniei infectiei HIV, si
pentru dezvoltarea terapiei imunologice si a strategiilor profilactice.
Structura HIV-1
HIV-1 este un retrovirus si apartine familiei lentivirusurilor. Infectia cu
lentivirusuri se caracterizeaza in mod normal printr-o evolutie cronica a bolii,
o latenta clinica de lunga durata, replicare virala intensa si de implicarea
SNC. Infectia cu Visna la oi, cu virusul imunodeficientei simiene(SIV) la
maimute, sau cu virusul imunodeficientei feline(FIV) la pisici, sunt exemple
tipice de infectii cu lentivirusuri.
Utilizand microscopia electronica, HIV-1 si HIV-2 seamana izbitor de mult
unul cu altul. Ceea ce deosebeste 1 de 2 este greutatea moleculara a
proteinelor lor, precum si existenta diferentelor la nivelul genelor accesorii.
HIV-2 este din punct de vedere genetic, mult mai apropiat de SIV descoperit
la sootey mangabeys (SIVsm) decat HIV-1, si este posibil sa fi fost introdus in
cadrul populatiei umane de catre maimute. Atat HIV-1 cat si HIV-2 se replica
la nivelul celulelor T CD4+ si sunt considerate patogene la persoanele
infectate, desi deficienta imuna poate fi mai putin severa decat in cazul
persoanelor infectate cu HIV-2.
Structura morfologica a HIV-1
Particulele virale HIV-1 au un diametru de 100 nm, si sunt inconjurate de o
membrana lipoproteica. Fiecare particula virala cuprinde 72 de complexe
glicoproteice care sunt integrate in aceasta membrane lipidica, si sunt
15
constituite fiecare din trimerii unei glicoproteine externe gp120 si proteina
transmembranara gp41. Legatura intre gp120 si gp41 este destul de slaba, si
de aceea gp120 poate fi eliberat in mod spontan in mediul local.
Glicoproteina gp120 mai poate fi evidentiata in ser(6), precum si in tesutul
limfatic al pacientilor infectati cu HIV(7). In timpul procesului de inmugurire,
virusul poate sa incorporeze din membrana celulei gazda in structura
invelisului sau lipoproteic, diferite proteine care apartin gazdei, cum ar fi HLA
de clasa I si II, sau proteine de adeziune, cum ar fi ICAM-1 care ar putea
facilita adeziunea la alte celule tinta. Proteina matrice p17 este ancorata in
interiorul membranei virale lipoproteice.
Antigenul p24 contine 2 copii ale ARN-ului HIV-1. ARN-ul HIV-1 face parte
dintr-un complex acid nucleic-proteine care e compus din nucleoproteina p7
si revers transcriptaza p66(RT). Particula virala contine intreg echipamentul
enzimatic necesar pentru replicare: o revers transcriptaza(RT), o integraza p
32 si o proteaza p11(vezi 8)(Fig 1).
Fig 1: Structura unei particule virion HIV. Pentru explicatii detaliate, vezi text.
16
Organizarea genomului viral
Majoritatea retrovirusurilor apte de replicare depind de 3 gene: gag, pol, si
env; gag inseamna ‘antigen de grup’, pol reprezinta polimerazele, si env
provine de la ‘invelis’(envelope)(vezi 9)(Fig 2). Schema structurala clasica a
genomului retroviral este: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’(regiuni repetitive
lungi=’long terminal repeat’) reprezinta cele 2 capete ale genomului viral care
sunt legate de ADN-ul celular al celulei gazda dupa integrare, si care nu
codifica nici o proteina virala. Genele gag si env codifica nucleocapsida si
glicoproteinele membranei virale; genele pol codifica revers transcriptaza si
alte enzime. Pe langa acestea, HIV-1 mai contine un ARN de 9kB, 6 gene
(vif,vpu,vpr,tat,rev,si nef) care contribuie la realizarea complexitatii sale
genetice. Nef, vif, vpr, si vpu au fost clasificate drept gene accesorii in trecut,
deoarece nu erau absolute necesare in conditiile replicarii in vitro. In orice
caz, reglarea si functionarea acestor gene accesorii a fost studiata si descrisa
mai detaliat in ultimii ani. Genele accesorii, nef, tat, si rev sunt produse in
perioada de inceput a ciclului de replicare virala.
Fig 2: HIV si genele sale. Pentru detalii suplimentare vezi text.
Tat si rev sunt proteine reglatoare care se acumuleaza in interiorul nucleului
si se ataseaza de anumite regiuni ale ARN-ului viral: TAR(elementele de
raspuns ale transactivarii), care se gasesc in LTR; si RRE( elementele de
raspuns rev), care se gasesc in genele env. Proteina tat este un activator
17
transcriptional puternic al regiunii LTR si este esentiala pentru replicarea
virala in aproape toate sistemele de cultura in vitro. Ciclina T1 este un
cofactor celular necesar pentru tat(10). Tat si rev stimuleaza transcriptia
ADN-ului HIV-1 proviral in ARN, sustine alungirea ARN-ului, si intensifica
transportul ARN-ului HIV de la nivelul nucleului la nivelul citoplasmei si sunt
esentiale pentru translatie. Rev este de asemeni un factor de export nuclear,
care e important in trecerea de la forma initiala a proteinelor reglatoare la
proteinele structurale care sunt sintetizate mai tarziu. S-a demonstrat ca nef
detine anumite functii. Nef poate de asemeni sa determine reglare a CD4(11)
si a moleculelor HLA de clasa I si II, de pe suprafata celulelor infectate cu
HIV-1, care poate reprezenta un mecanism de scapare pentru virus, de a se
sustrage unui atac mediat de celulele T CD8+ si sa evite recunoasterea de
catre celulele T CD4+. Nef poate interveni de asemeni in activarea celulelor
T, prin legarea de diferite proteine care sunt implicate in caile de transductie
intracelulara a semnalului(vezi 13).
In infectiile cu SIV la Rhesus macaques, prezenta unei gene nef intacte, era
esentiala pentru productia virala crescuta si evolutia bolii. HIV-1 cu deletii la
nivelul genei nef a fost identificat in categoria unor supravietuitori de lunga
durata din Australia(5). In orice caz, din ce in ce mai multe rapoarte recente
indica faptul ca unii din acesti pacienti prezinta acum semne ale evolutiei
bolii, precum si o scadere a numarului de celule T CD4+. Din aceasta cauza,
desi deletiile genei nef pot incetini replicarea virala, nu pot intotdeauna sa
impiedice dezvoltarea SIDA.
Vpr pare a fi esential pentru replicarea virala in celulele care nu se divid, cum
ar fi macrofagele. Vpr poate stimula zonele LTR, pe langa o varietate de
promoteri(initiatori) celulari si virali. Mai recent, s-a demonstrat ca vpr este
important in transportul complexului de preintegrare virala la nivelul
nucleului(vezi 14) si pot sa opreasca celulele in faza G2 a ciclului celular.
Vpu este important in procesul de ‘inmugurire’ virala, deoarece mutatiile in
vpu sunt asociate cu persistenta particulelor virale pe suprafata celulei gazda.
Vpu mai este implicat atunci cand complexele CD4-gp160 sunt degradate in
cadrul reticulului endoplasmatic si din aceasta cauza, permite reciclarea lui
gp160 pentru formarea de noi virioni(15).
Vif este important in mecanismul de transport intracelular a componenteler
virale. Colocalizarea vif cu vimentina, o proteina ce apartine citoscheletului
celular, a fost demonstrata. Virionii din vif care prezinta anumite defecte, pot fi
in continuare transmisi de la o celula la alta, dar nu dintr-un mediu acelular.
Vif pare de asemenea sa afecteze morfogeneza virala(vezi 16).
Ciclul de replicare al HIV
Patrunderea HIV
CD4 – receptor primar pentru HIV
18
CD4 este o glicoproteina monomerica de 58kDa, care poate fi detectata pe
suprafata celulelor, la aproximativ 60 % din limfocitele T, a precursorilor
celulelor T din maduva osoasa si timus, si pe monocite si macrofage,
eozinofile, celule dendritice si celulele microglii ale SNC. Domeniul
extracelular al CD4 pe celulele T este compus din 370 aminoacizi; domeniul
transmembranar hidrofob si portiunea citoplasmatica a CD4 pe celulele T
este format din 25 si respective 38 aminoacizi. In cadrul portiunii extracelulare
a CD4, 4 regiuni D1-D4 au fost caracterizate ca reprezentand domenii
asemanatoare imunoglobulinelor. Resturile din cadrul regiunii V2 a CD4
(aminoacizii 40-55) sunt importante in legarea gp120 la CD4 si aceasta zona
se suprapune portiunii CD4, unde liganzii sai naturali, moleculele HMA de
clasa II, se unesc.
Identificarea locului de legare a gp120 pe CD4 al celulelor T CD4+ a stimulat
incercarile de utilizare a CD4 solubil(sCD4), pentru a neutraliza circulatia
virusului in organismul pacientului, scopul fiind inhibarea raspandirii virale. In
orice caz, a devenit evident ca, desi culturile virale provenite din laborator
erau neutralizate foarte usor de sCD4, o neutralizare a culturilor primare,
preluate de la pacienti, nu a fost realizata.
In contrast, sCD4 a fost capabil sa induca modificari conformationale la
nivelul invelisului viral care favorizeaza infectarea celulelor tinta(18).
CD4 se ataseaza la complexul de celule T receptoare (TCR) pe celulele T
CD4+, si se leaga de moleculele HLA de clasa II pe celulele prezentatoare de
antigen. Legarea gp120 la CD4, nu este numai un pas crucial pentru
patrunderea virusului, dar interfereaza in acelasi timp caile de transductie a
semnalului, si stimuleaza apoptoza in celulele T CD4+(19).
CD4, fiind un receptor primar si necesar pentru HIV-1, HIV-2, si SIV, a fost
descris in 1984(20,21). In orice caz, experimentele care folosesc alte linii
celulare decat cele umane infectate cu CD4 uman, au demonstrat ca
expresia CD4 uman, pe suprafata celulara a unei linii celulare non-umane nu
era suficienta pentru a permite patrunderea HIV. De aceea, este necesara
existenta de coreceptori aditionali umani pentru patrunderea virala. Pe de alta
parte, anumite culturi de laborator HIV-1, precum si de HIV-2 si SIV au
capacitatea de a infecta celule umane independent de CD4. ceea ce este
interesant, anticorpii monoclonali pentru CD4 au indus legarea
epitopilor(CD4I) conformationali la gp120 a virusului, independent de CD4.
Aceasta observatie a sugerat faptul ca gp120 a virusului independent de CD4
etaleaza zone care sunt necesare pentru recunoasterea coreceptorilor si
pentru atasare, si , de aceea, legarea de CD4 nu este o cerinta obligatorie
pentru patrunderea acestor virusuri. Virusurile independente de CD4 sunt
usor de neutralizat, folosind serul pacientilor infectati cu HIV, si evidentiaza
faptul ca raspunsul imun are capacitatea de a selecta virusurile independente
de CD4(22)
19
Receptorii pentru chemokine drept coreceptori pentru
patrunderea HIV
O piatra de hotar in caracterizarea evenimentelor initiale care au condus la
patrunderea HIV-1 a fost reprezentata de observatia lui Cocchi si a echipei
sale in 1995. Celulele T CD8+, provenite de la pacienti infectati cu HIV, sunt
capabile sa impiedice replicarea virala in co-culturi cu celule T CD4+ autologe
sau alogenice, independent de activitatea lor citotoxica(23). Cocchi a
identificat chemokinele MIP-1 alfa, MIP-1 beta si Rantes in supernatantul
provenit de la celulele T CD8+(a pacientilor infectati cu HIV), si a putut sa
demonstreze ca aceste chemokine au fost capabile sa inhibe replicarea in o
parte din culturile virale testate intr-o maniera dependenta de doza, dar nu in
toate(24). MIP-1 alfa, MIP-1 beta si Rantes sunt liganzi pentru receptorul de
chemokine CCR5, si cateva luni mai tarziu, cateva grupuri au putut
demonstra ca CCR5 este un co-receptor necesar in culturile
monocitotrope(M-tropic) de HIV-1(25,26,27). Cu cateva saptamani mai
devreme, receptorul de chemokine CXCR4(fusina), a fost descris ca fiind
coreceptorul utilizat de culturile HIV cu tropism pentru celulele T (Ttropic)(28). Culturile de HIV-1 monocitotrope (M-tropic) sunt in mod normal
acele virusuri care se raspandesc cel mai usor in culturile de macrofage, sunt
incapabile de a infecta liniile celulare T, dar pot sa infecteze celulele T
primare din mostrele de sange periferic. Culturile HIV-1 cu tropism pentru
celulele T au fost identificate ca fiind cele care se propaga usor la nivelul
liniilor celulare T, si se dezvolta incet in macrofage, dar sunt de asemenea
capabile sa infecteze cu usurinta celulele T din mostrele de sange periferic.
Prin urmare, trebuie retinut faptul ca atat variantele HIV-1 M-tropic cat si Ttropic pot infecta cu usurinta celulele T primare umane ne-imortalizate in vitro.
Chemokinele (cytokine chemotactice) si receptorii lor au fost descrisi in
prealabil in legatura cu rolul lor in promovarea chemotaxiei leucocitelor si a
activitatii lor pro-inflamatorii.
Chemokinele sunt proteine (68-120 aminoacizi) care depind de structura
lantului de baza de cisteina si care poate fi subimpartita in C-X-C(alfachemokine), C-C(beta-chemokine) si C-chemokine. Chemokinele prezinta de
obicei omologie structurala intre ele si pot sa aiba in comun receptorii de care
se leaga. Receptorii pentru chemokine apartin grupului de receptori cu 7 zone
transmembranare (“7-transmembrane receptors’) care sunt din punct de
vedere intracelular legati de proteinele-G.
SDF-1 (factorul 1 derivat din celula stromala) a fost identificat drept ligandul
natural al lui CXCR4 si este capabil sa inhibe patrunderea izolarilor HIV-1 Ttropic in celulele T CD4+ activate. Rantes (‘regulated upon activation T cell
expressed and secreted’), MIP-1 alfa(proteina de inhibitie a macrofagelor) si
MIP-1 beta, reprezinta liganzii naturali ai CCR5 si pot sa inhibe patrunderea
HIV-1 M-tropic in celulele t. Un model schematic este prezentat in fig 3:
izolarile HIV-1 T-tropic, in principal infecteaza celulele activate T CD4+ din
20
sangele periferic si liniile celulare, si folosesc CXCR4 pentru a patrunde la
nivelul celulelor tinta CD4+. Izolarile M-tropic pot sa infecteze celulele T
CD4+, monocitele si macrofagele, si depind de utilizarea lui CCR5 si CD4
pentru patrunderea virusului. Interactiunea gp120 si a receptorilor celulari
poate fi acum mai bine inteleasa. Gp120 in primul rand, se leaga de anumiti
epitopi ai CD4. Legarea de CD4 induce modificari conformationale la nivelul
lui gp120, care promoveaza o interactiune mai eficienta a inelului V3 al gp120
cu respectivul co-receptor. Fuziunea membranei este dependenta de legatura
intre co-receptor si gp120. gp41, ca si portiune transmembranara a invelisului
glicoproteic gp160, este esentiala pentru fuziunea membranelor virale si a
celulei gazda. Ca si in cazul hemaglutininei gripei, s-a presupus ca dupa
unirea lui gp120 de CD4, o modificare conformationala este de asemeni
indusa la nivelul lui gp41, care permite lui gp41 sa-si insereze capatul NH2terminal hidrofobic in membrana celulei tinta. Gp41 a fost comparata cu o
‘cursa pentru soareci’(mouse trap), si o analiza cristalografica a structurii
ectodomanic a lui gp41 pare sa confirme aceasta ipoteza(29). Identificarea
secventei de aminoacizi esentiali in acest proces a fost folosita pentru
sintetizarea peptidelor care se pot atasa lui gp41 in cadrul domeniilor care
sunt de importanta maxima pentru inducerea modificarilor conformationale si
care pot inhiba fuziunea membranelor.
Fig 3: Inhibarea patrunderii virusului din izolarile HIV utilizatoare de CCR5 si
CXCR4 de catre liganzii naturali ai co-receptorilor de chemokine.
21
T20 este prima din mai multe peptide care se unesc cu gp41 si care a fost
testat clinic in legatura cu oprirea replicarii virale(30). In prezent, T20 este
disponibil ca optiune de tratament pentru anumiti pacienti. Un dezavantaj al
lui T20 este acela ca trebuie administrat intramuscular, si nu pe cale orala.
Utilizand liniile celulare infectate, pe langa CCR5 si CXCR4, alti receptori de
chemokine, cum ar fi CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33(‘Bonzo’), Gpr
15(‘Bob’), Gpr 1, APJ si ChemR23 au fost identificati si s-a demonstrat ca
sunt folositi pentru patrunderea HIV in anumite cazuri(31,32). Apj poate fi un
co-receptor important la nivelul SNC. In ciuda spectrului larg de co-receptori
potential disponibili, CCR5 si CXCR4 par sa fie cei mai importanti coreceptori pentru HIV-1 in vivo.
Importanta CCR5 ca fiind co-receptor predominant pentru izolarile HIV Mtropic este subliniata de o alta observatie. Majoritatea persoanelor cu un
defect genetic de CCR5, sunt rezistente la infectia cu HIV-1(33). Experimente
in vitro au demonstrat ca limfocitele provenite de la aceste persoane sunt
rezistente la infectia cu HIV-1 utilizand izolari M-tropic, dar nu sunt rezistente
la infectia cu izolari T-tropic.
Limfocitele provenite de la aceste persoane nu exprima pe suprafata celulelor
CCR5 si, din punct de vedere genetic, prezinta o deletie a genei CCR5 la
nivelul celei de-a 32-a perechi de baza. In toata lumea, au fost identificati
cativa pacienti care au dobandit infectia cu HIV-1, in ciuda deletiei
homozigote a CCR5. Dupa cum era de asteptat, toti acestia au fost infectati
cu izolari HIV-1 utilizatoare de CXCR4(34). In studiile epidemiologice,
frecventa deletiei genelor alele CCR5 este de 10-20% la persoanele
caucaziene, in special in cadrul descendentilor nord europenilor. Frecventa
indivizilor homozigoti este de aproximativ 1% intre caucazieni(35). Studii
efectuate pe populatiile Africii sau Asiei, nu au evidentiat deletia perechii de
baza 32 a CCR5, indicand faptul ca aceasta mutatie a aparut dupa separarea
acestor rase, in cursul evolutiei.
Persoanele care sunt heterozigote pentru deletia perechii de baza 32 a CCR5
prezinta o expresie redusa a CCR5 pe suprafata celulei si sunt mai des
intalnite in cadrul supravietuitorilor de lunga durata fata de pacientii care
prezinta o evolutie rapida a bolii(35).
Pe langa deletia perechii de baza 32 a CCR5, alte polimorfisme genetice
legate de receptorii pentru chemokine(CCR2) sau de ‚promoter-ii’ lor(CCR5)
au fost descrise. Bazate pe aparitia acestor polimorfisme la anumiti pacienti,
au fost asociate cu o evolutie a bolii mai rapida sau mai favorabila, in functie
de polimorfismul particular(36,37).
La pacientii cu o evolutie rapida a bolii (scaderea rapida a numarului de
celule T CD4+), izolarile virale care folosesc CXCR4 drept co-receptor
dominant au tendinta de a fi frecvent izolari din celulele respective fata de
pacienti cu un numar stabil de celule T CD4+.
22
Expresia co-receptorilor pe limfocitele CD4+ depinde de nivelul lor de
activitate.
CXCR4 este in principal exprimat pe celulele T naive, in timp ce CCR5 este
prezent pe celulele T efectoare/cu memorie activate. In timpul primelor faze
ale infectiei HIV-1, sunt detectate in primul rand izolari HIV-1 M-trope.
Interesant este ca izolarile HIV-1 M –trope sunt transmise preferential,
indiferent daca „donorul” intretine sau nu izolarile T-trope. In prezent, este
inca neclar daca aceasta preferinta pentru „in vivo” a izolarilor HIV-1 M-trope
este determinata de transportul selectiv al izolarilor M-trope de catre celulele
dendritice localizate submucos sau daca citokinele locale/ chemokinele
specifice climatului, favorizeaza replicarea virusurilor M-trope. Recente studii
ale lui Cheng Meyer si a colaboratorilor sai au sugerat ca virusurile HIV-1 Mtrope sunt mult mai capabile sa se „ascunda” de sistemul imunitar prin
replicarea in macrofage, fata de virusurile T-trope, astfel oferindu-le un
avantaj pentru supravietuire in pacientul infectat.
Blocajul CCR5 din aceasta cauza pare sa reprezinte o tinta promitatoare
pentru interventia terapeutica. In vitro, anticorpii monoclonali pentru
CCR5(2D7 si altii), sunt capabili sa blocheze patrunderea virusurilor izolari
HIV care utilizeaza CCR5 in celulele T CD4+ si macrofage. Moleculele
inhibitorii mici ale CCR5 au fost create, si sunt testate din punct de vedere
clinic in prezent. Studiile in vitro, precum si experimentele care folosesc
soareci SCID, sugereaza ca blocajul virusurilor izolari utilizatoare de
CCR5poate modifica tropismul in sensul unei folosiri mai accentuate a
CXCR4.
Moleculele inhibitoare mici cum ar fi T22, ALX40-4C sau AMD3100 sunt
caabile de a inhiba CXCR4(59,60) si sunt supuse deja testarilor preclinice si
clinice. Desi uzul terapeutic al blocantilor receptorilor pentru chemokine pare
sa fie promitator, multe intrebari raman inca fara raspuns. Analogii
chemokinici cum ar fi AOP-Rantes nu numai ca produc inhibitie, dar prezinta
de asemenea activitate agonista si se poate sa nu se lege numai de CCR5.
Folosind soareci anesteziati, s-a demonstrat ca absenta lui CXCR4 sau SDF1 este asociata cu defecte severe in hematopoeza si dezvoltarea
cerebelului(61). In prezent, ramane neclar daca blocarea lui CXCR4 postnatal sau la persoanele adulte poate afecta de asemenea organele.
23
Fig 4: Ciclul de viata al HIV in interiorul unei celule T CD4+.
Etapa postfuzionare(postfusion events)
Intrarea HIV in celulele T pasive poate fi comparata cu patrunderea HIV-1 in
celulele T activate, dar sinteza ADN-ului HIV-1 ramane incompleta in celulele
pasive(38). Transformarea ARN-ului viral in ADN proviral, sub influenta
enzimei virale revers-transcriptaza(RT), survine in citoplasma celulelor tinta si
este un pas esential in cadrul ciclului de replicare virala(vezi fig.4). Blocarea
RT de catre inhibitorul nucleozidelor, zidovudina, a reprezentat prima
incercare de a inhiba replicarea virala la pacientii infectati cu HIV-1. Astazi,
numerosi inhibitori de RT nucleozidici, nucleotidici si non-nucleozidici, sunt
disponibili pentru folosire si au largit considerabil arsenalul terapeutic fata de
mijlocul anilor 1980.
Revers transcriptia survine in mai multe etape. Dupa unirea primerilor ARNului de transport, sinteza ADN-ului proviral survine sub forma de polimerizare
cu o catena in minus care incepe la nivelul PBS („primer binding site”) pana la
a cincea regiune repetitiva sub forma de ADN R/U5. Urmatorul pas include
degradarea ARN-ului deasupra lui PBS de catre enzima virala ARN-aza H, si
o actiune de tip „template switch” a ADN-ului R/U5 cu hibridizare la nivelul
secventei R a capatului ARN 3’. Acum polimerizarea pe intreaga lungime a
24
ADN-ului proviral cu degradarea ARN t este completa. Revers transcriptia
consta in obtinerea unui ADN dublu catenar cu zone LTR la fiecare capat.
HIV-1 patrunde in celulele T pasive, si revers transcriptia poate consta in
acumularea de ADN proviral al HIV, neintegrant. In orice caz, activarea
celulara este necesara pentru integrarea ADN-ului proviral HIV in genomul
celulei gazda dupa transportul complexului de pre-integrare in nucleu(38).
Activarea celulara poate sa survina in vitro dupa stimularea cu antigene sau
mitogene, in vivo, activarea sistemului imun poate fi observata dupa contactul
cu antigenul sau vaccinare, sau in cursul unei infectii oportuniste. In plus, s-a
evidentiat faptul ca gp120 al HIV-1 in sine poate activa celula infectanta
pentru a realiza integrarea. In afara monocitelor, macrofagelor si microgliilor,
celulele T CD4+ pasive infectate mai tarziu, care contin ADN proviral neintegrat, reprezinta rezervoare celulare cu viata lunga pentru HIV(39). Din
moment ce infectia naturala cu HIV-1 este caracterizata de cicluri continue de
replicare virala in celulele T CD4+ activate, latenta virala in aceste celule T
CD4+ inactive reprezinta un fenomen accidental si nu e probabil important in
patogeneza acestei boli. Acest mic rezervor de provirus latent in celulele T
CD4+ pasive castiga importanta la persoanele care sunt in tratament HAART,
din moment ce antiviralele nu sunt capabile sa afecteze provirusurile care nu
se replica si din aceasta cauza, virusul va persista in acele celule si va fi apt
pentru replicare si inducerea aparitiei de noi faze ale infectiei, daca
tratamentul este intrerupt. Din aceasta cauza, existenta acestui rezervor
latent a impiedicat HAART in incercarea de a eradica complet virusul in cazul
pacientilor infectati.
Factorii de transcriptie celulara, cum ar fi NF-KB, pot de asemeni sa se
ataseze regiunilor LTR. Dupa stimularea cu mitogene sau citokine, NF-KB
este transferat la nivelul nucleului, unde se uneste de regiunea LTR a HIV,
astfel initiind transcriptia genelor HIV. Transcriptia apare de obicei in sinteza
initiala a proteinelor reglatoare a HIV-1, cum ar fi tat sau rev. Tat se uneste
de TAR(elementul de raspuns la transactivare) la capatul ARN-ului HIV in
nucleu si stimuleaza transcriptia si formarea de trancriptii mai lungi de ARN.
Rev activeaza expresia genelor structurale si enzimatice si inhiba sinteza de
proteine reglatoare, astfel promovand formarea de particule virale mature.
Proteinele codificate de pol si gag formeaza nucleul particulelor HIV mature;
produsele genelor codificate de env formeaza „spinii” gp120 ai invelisului
viral. „Spinii” gp120 ai invelisului, sunt sintetizati ca molecule precursoare de
dimensiuni mari ale gp160 si sunt clivate de proteaza HIV-1 in gp120 si gp41.
Proteinele gag sunt de asemenea derivate dintr-o molecula precursoare 53kD
de dimensiuni mari, din care proteaza HIV cliveaza proteinele gag p24, p17,
p9 si p7. Clivarea moleculelor precursoare de catre proteaza HIV-1 este
necesara pentru generarea de particule virale infectioase, si prin aceasta,
proteaza virala reprezinta o alta tinta interesanta pentru blocarea
terapeutica(40). Formarea de noi particule virale este un proces pas cu pas :
un nou virus este format de catre ARN-ul HIV-1, proteina gag si diferite
enzime pol, si se deplaseaza catre suprafata celulei. Moleculele precursoare
25
mari sunt clivate de proteaza HIV-1, care determina inmugurirea particulelor
virale infectioase prin membrana celulei gazda. In timpul procesului de
inmugurire, membranele lipidice ale virusurilor pot sa incorporeze diferite
proteine ale celulelor gazda si sa se imbogateasca cu anumite fosfolipide si
colesterol. Spre deosebire de celulele T, unde inmugurirea apare la suprafata
celulei si virionii sunt eliberati in spatiul extracelular, procesul de inmugurire la
nivelul monocitelor si macrofagelor determina acumularea virionilor in
vacuolele celulare.
Replicarea retrovirusurilor este supusa erorilor si este caracterizata de o rata
crescuta a mutatiilor spontane. In medie, revers transcriptia duce la 1-10 erori
per genom si per ciclu de replicare. Mutatiile pot duce la formarea unor specii
virale incompetente de replicare, dar pot sa apara si mutatii care determina
aparitia rezistentei la medicamente, care, tinand cont ca exista o presiune a
selectiei sub influenta anumitor medicamente antiretrovirale si inhibarea
replicarii virale, poate fi in continua crestere.
In plus, procesul de replicare virala este dinamic si se modifica repede la
persoanele infectate la o rata medie de 109 noi particule virale ce sunt
produse si apoi distruse pe zi. De aceea, la fiecare individ, datorita replicarii
virale extensive si ritmului mutatiilor, exista o acumulare de variante de
virusuri asemanatoare in cadrul populatiei de virusuri la care se face referire
prin „quasispecii” virale. Presiunea selectiei in special pe mutatiile preexistente, poate sa nu fie numai exercitata de anumite medicamente, dar de
asemenea de catre componente ale sistemului imun, cum ar fi anticorpii de
neutralizare sau celulele T citotoxice(CTL).
HIV si sistemul imun
Rolul celulelor prezentatoare de antigen in patogeneza
infectiei HIV
Celulele dendritice – prototipuri de celule prezentatoare de
antigen
Celulele dendritice, macrofagele si celulele beta reprezinta principalele celule
prezentatoare de antigen ale sistemului imun. Celulele dendritice(DC) sunt
cele mai capabile de a induce raspunsuri imune specifice si sunt considerate
esentiale pentru initierea reactiilor imune antigen-specifice primare.
Precursorii DC migreaza din maduva osoasa spre organele limfatice primare
si in tesutul submucos intestinal, tractul genitourinar si respirator. Au
capacitatea de a prelua si procesa antigene solubile si de a migra la nivelul
organelor limfatice secundare, unde activeaza celulele T antigen-specifice.
DC reprezinta o familie celulara heterogena cu diferite capacitati functionale
si expresii ale markerilor fenotipici, depinzand de microclimatul local si de
26
gradul de maturare. DC imature, au capacitatea de a prelua si procesa
antigenele straine, dar nu au capacitatea deosebita de stimulare a celulelor T.
In orice caz, DC mature prezinta o capacitate imunostimulatoare dominanta.
DC in tesuturi si celulele Langerhans, care sunt DC specializate din piele si
zonele de mucoasa, reprezinta un fenotip mult mai imatur si pot sa treaca de
antigene. Din momentul in care aceste DC au trecut de antigene, migreaza in
tesuturile limfoide unde dezvolta un fenotip matur.
Stimularea limfocitelor T CD8+ si formarea de celule T citotoxice antigenspecifice(CTL) depind de prezenta unei peptide impreuna cu antigenele MHC
de clasa I-a. DC pot sa devina infectate cu virusuri, de exemplu virusul gripei.
Proteinele virale sunt produse apoi in interiorul citoplasmei celulare,
asemanator cu proteinele celulare, apoi degradate in peptide virale si
transferate din citosol in reticulul endoplasmatic, unde sunt legate de
antigenele MHC de clasa I-a. Aceste complexe, peptide-MHC de clasa I
migreaza la suprafata DC. Numarul complexelor antigen specifice MHC de
clasa I este de obicei limitat, si ar trebui sa fie recunoscute in final de clone
ale celulelor T rare, pana la o proportie de 1:100.000 sau mai putin.
Receptorul celulelor T(TCR) poate prezenta o afinitate destul de scazuta de
unire(1mM sau mai putin). Densitatea crescuta a moleculelor co-stimulatoare
pe suprafata DC, in orice caz, favorizeaza formarea complexului TCR-MHC:
interactiunea peptidica permite aparitia unei semnalari eficiente in celulele T
si are ca efect proliferarea(expansiunea clonala) a celulelor T. Celulele
infectate de virus sau celulele tumorale, de cele mai multe ori nu prezinta
molecule co-stimulatoare, si asfel, pot sa nu fie capabile sa induca o
expansiune clonala a celulelor efectoare. Acest lucru subliniaza cat de
impotant este sa avem un sistem de celule prezentatoare de antigen, inalt
specializate, de exemplu DC.
Interactiunea celulelor dendritice si celulelor B/T
Limfocitele B & T pot fi considerate principalele celule efectoare care induc
aparitia raspunsului imun antigen-specific. In orice caz, functia lor este
controlata de celulele dendritice. DC sunt capabile sa preia Ag in periferie.
Aceste Ag sunt procesate si exprimate pe suprafata celulelor, impreuna cu
moleculele co-stimulatoare care initiaza activarea celulelor T. Celulele B pot
recunoaste Ag dupa legarea de receptorul celulei B. Recunoasterea Ag de
catre celulele T implica in prealabil o procesare si prezentare a peptidelor
antigenice de catre DC. Celulele T prezinta diferite tipuri de receptori(TCR)
care se pot atasa peptidelor: MHC clasa I pe suprafata celulelor dendritice
pentru a permite activarea celulelor T CD8+ sau de moleculele MHC clasa a
II-a, pentru a activa celulele T CD4+. Capacitatea CD de a activa celulele T
depinde de asemenea de sinteza de citokine stimulatoare cum ar fi IL-12,
care reprezinta o citokina cheie pentru generarea si activarea Th1 si a
celulelor natural killer(NK-).
27
Numai cateva DC si mici cantitati de Ag sunt suficiente pentru a induce un
raspuns Ag-specific al celulelor T, astfel demonstrand potentialul
imunostimulator al DC. Prezenta moleculelor de adeziune si a lectinelor, cum
ar fi DC-SIGN, favorizeaza agregarea CD si a celulelor T si promoveaza
implicarea receptorilor celulelor T(TCR). DC-SIGN este o lectina tip C care sa demonstrat de asemenea ca uneste lentivirusurile cum ar fi SIV si HIV-1 si 2 prin interactiunea dintre gp120 cu carbohidratii. In vivo, studii
imunohistochimice exprima prezenta DC-SIGN in DC submucoase si
intradermale, sugerand o implicare a DC-SIGN in transmiterea verticala si
prin intermediul mucoaselor a HIV. Expresia DC-SIGN s-a demonstrat ca
stimuleaza transmiterea HIV la celulele T si permit utilizarea co-receptorilor
daca prezenta lor este limitata. Asfel, DC-SIGN poate reprezenta un
mecanism in cadrul caruia HIV-1 este preluat de DC in tesutul mucos. Este
mai apoi transportat de DC la tesuturile limfoide, unde HIV-1 poate infecta
toate celulele T CD4+ restante.
Tesutul limfatic ca sediu al replicarii virale
Replicarea virala in cadrul tesutului limfatic este deja extinsa in primele faze
ale bolii(42,43). In timpul fazei initiale a infectiei HIV-1, se produce o crestere
a nivelului viral in plasma, urmata de o scadere relativa a viremiei. In acest
timp, este generat un raspuns puternic din partea celulelor T citotoxice
specifice HIV-1, care coincide cu supresia initiala a nivelului viremiei din
plasma la majoritatea pacientilor. Virionii sunt prinsi de reteaua de celule
dendritice foliculare din cadrul tesutului limfoid. Macrofagele, si celulele T
CD4+ pasive si activate, sunt principalele tinte ale infectiei. In cursul infectiei
cu HIV-1, tesutul limfoid reprezinta principalul loc de replicare HIV-1.
Frecventa celulelor care contin ADN proviral este de 5-10 ori mai mare in
tesutul limfoid fata de celulele mononucleare periferice aflate in circulatie in
sange, si diferenta in replicarea virala in tesutul limfoid o depaseste pe cea
din sangele periferic de aproximativ 10-100 de ori. Astfel, virusul se
acumuleaza in principal in nodulii limfatici.
Dupa patrunderea HIV-1 in celulele T CD4+ pasive si dupa terminarea
revers-transcriptiei, genomul viral e reprezentat de ADN-ul proviral neintegrat
HIV. Activarea celulelor T CD4+ e necesara pentru integrarea ADN-ului HIV
in genomul celulei gazda si, prin urmare, este o prima cerinta pentru sinteza
de noi virioni. Legat de acest aspect, microclimatul tesutului limfoid reprezinta
mediul optim pentru replicare virala. Contactul strans dintre celulele T CD4+
si celulele prezentatoare de Ag, prezenta virionilor infectanti pe suprafata
FDC, si o productie crescuta de citokine pro-inflamatorii de tipul IL-1, IL-6 sau
TNF alfa, favorizeaza inductia replicarii virale in celulele infectate si
augmenteaza replicarea virala in celulele care produc deja virusul. Ar trebui
retinut ca atat IL-1 si TNF alfa induc NF-kb care se unesc cu LTR a HIV-1
pentru a promova transcriptia provirala. Importanta unei activari induse de Ag
28
a celulelor T CD4+ este subliniata de mai multe studii in vivo & in vitro, care
demonstreaza o crestere a nivelului de replicare a HIV-1 in asociere cu
vaccinarea anti-tetanos si influenza(gripa) sau o infectie cu Mycobacterium
tuberculosis(44). Desi beneficiile clinice ale vaccinarii impotriva agentilor
patogeni comuni( de exemplu gripa & tetanos) in cazul pacientilor infectati cu
HIV depasesc potentialul risc al unei cresteri temporare a incarcaturii virale,
acest studiu indica faptul ca in orice situatie in care sistemul imun e activat,
poate sa apara de asemenea replicare virala sporita.
Pacientii aflati in curs de tratament cu HAART demonstreaza o scadere
dramatica a numarului de celule T CD4+ infectate din tesutul limfatic(45). In
orice caz, la toti pacientii examinati pana acum, se constata persistenta unui
fond comun de celule T infectate pasiv, in ciuda inhibarii cu succes a viremiei
plasmatice(39). Aceste celule infectate tarziu sunt cele care pot determina
mai tarziu aparitia de noi cicluri de replicare virala, daca medicatia antivirala
este oprita.
In cursul evolutiei naturale a infectiei HIV-1, numarul celulelor T CD4+ scade
lent in timp ce viremia plasmatica creste la majoritatea pacientilor. Daca se
efectueaza o analiza secventiala a tesutului limfoid, evolutia bolii este
reflectata de distrugerea arhitecturii tesutului limfoid. Variate studii
imunohistologice indica faptul ca paracortexul nodulilor limfatici reprezinta
locul principal unde este initiata replicarea HIV(42,43). Infectia in celulele T
CD4+ inconjuratoare, precum si initierea activarii celulelor T de catre DC,
contribuie la raspandirea HIV-1 in cadrul mediului limfatic.
Sistemul HLA si raspunsul imun impotriva HIV
Celulele T CD8+ isi recunosc „propriile” antigene(peptide) in conjunctie cu
moleculele HLA clasa I pe celulele prezentatoare de Ag, in timp ce celulele T
CD4+ necesita prezenta peptidelor antigenice in conjunctie cu moleculele
HLA clasa IIa. Generarea unui raspuns imun specific HIV este din aceasta
cauza dependent de modelul HLA individual.
Celulele prezentatoare de Ag pot lega peptide HIV in mai multe feluri, prin
intermediul santurilor de pe moleculele HLA de clasa I-a. Din aceasta cauza,
celulele T CD8+ pot fi activate intr-un mod optim sau suboptim sau pot sa nu
fie activate deloc. Utilizand grupuri mari de pacienti infectati cu HIV-1, la care
este cunoscuta evolutia naturala a bolii (evolutie rapida versus progresie
scazuta), au fost identificate tiparele HLA care erau asociate cu o progresie
de tip lent versus rapid a bolii. Acest studiu indica faptul ca tipul de HLA poate
fi raspunzator pentru evolutia benigna a bolii in aproximativ 40% din pacientii
cu o evolutie a bolii de tip non-progresiv pe termen lung. Homozigozitatea
pentru HLA Bw4 este considerata a fi protectoare. Pacientii care prezinta
heterozigozitate la nivelul moleculelor HLA de clasa I(loci) sunt caracterizate
de o progresie mai lenta a imunodeficientei fata de pacientii cu
homozigozitate la acesti loci(46)
29
Un studiu initial efectuat de Kaslow in 1996, a demonstrat ca HLA B14, B27,
B51, B57 si C8 sunt asociate cu o evolutie lenta a bolii; invers, prezenta HLA
A23, B37 si B49 a fost asociata cu dezvoltarea rapida a imunodeficientei(47).
Toti pacientii cu HLA B35 au prezentat simptome SIDA dupa 8 ani de la
infectare.
Studii mai recente au sugerat ca gruparile discordante cu o
„nepotrivire”(mismatch) la moleculele HLA de clasa I au un efect protector in
legatura cu transmiterea heterosexuala(48).
Studii efectuate in vitro la pacientii HLA B57 pozitivi, demonstreaza ca acesti
pacienti prezinta HLA B57 cu restrictie CTL legata de peptidele HIV-1. In
orice caz, e posibil ca identificarea celulelor HLA protectoare sau a peptidelor
restrictionate HLA la pacientii infectati cu HIV-1, cu o evolutie a bolii benigna,
nu indica neaparat ca aceleasi alele sau peptide sunt esentiale pentru
„design”-ul unui vaccin protector. Kaul si colab. Au putut demonstra ca
celulele T CD8+ provenite de la femeile africane expuse infectiei, dar
neinfectate, recunosc diferiti epitopi, fata de celulele T CD8+ provenite de la
femeile africane infectate cu HIV-1(49). Acesta sugereaza ca epitopii
sistemului imun se comporta diferit fata de cei cu actiune de aparare
impotriva infectiei.
Antigenele HLA de clasa a II-a sunt esentiale pentru dezvoltarea unui
raspuns din partea celulelor T CD4+ specific HIV-1. Rosenberg(1997) a fost
primul care a demonstrat ca pacientii infectati cu HIV-1, cu o evolutie a bolii
non-progresiva pe termen lung aveau celule T CD4+ specifice HIV-1, care
puteau prolifera impotriva Ag HIV-1(50). Identificarea alelelor HLA de clasa a
II-a protectoare sau nefavorabile este mai putin bine elaborata, fata de
cunostintele legate de alelele HLA de clasa I protectoare. Grupuri de copii
infectati cu HIV pe cale verticala si adulti infectati HIV demonstreaza un efect
protector al HLA DR13(51).
Raspunsul imun celular specific HIV
Fata de pacientii infectati cu HIV-1 cu o scadere rapida a numarului celulelor
T CD4+, pacientii cu o evolutie a bolii non-progresiva pe termen lung(LTNP)
prezinta precursori CTL specifici HIV-1 in numar ridicat si cu o specificitate
larga legata de diferite proteine HIV-1. Diferite functii ale anumitor alele HLA
de a prezenta particule virale mai mult sau mai putin eficiente si de a induce
un raspuns imun mai mult sau mai putin puternic poate explica de ce anumite
alele HLA sunt asociate cu o evolutie a bolii mai rapida sau mai lenta(vezi
mai sus).
Au fost identificate persoane care au dezvoltat mutanti „de scapare” fata de
CTL dupa ani de boala stabila si prezenta unui raspuns puternic CTL.
Evolutia acestor mutanti a fost asociata cu o scadere rapida a celulelor T
CD4+ la acesti pacienti, sugerand rolul protector al CTL(52).
30
Raspunsuri ale CTL specifice HIV au fost detectate la persoanele expuse la
HIV-1, dar neinfectate. Au fost identificate CTL nef-specifice la partenerii
heterosexuali HIV-1 negativi ai pacientilor infectati cu HIV, si CTL envspecifice in cadrul personalului dinh domeniul sanitar seronegativ dupa
expunerea la materiale infectate cu HIV-1(intepaturi de ac)(54).
Prezenta raspunsului din partea CTL nu este corelat numai cu scaderea
viremiei plasmatice in timpul fazelor initiale ale infectiei HIV. Pacientii care au
urmat cu intrerupere un tratament structurat, in special cand HAART a fost
inceput din fazele initiale ale infectiei, au demonstrat aparitia de CTL HIVspecifice in timpul intreruperilor.
Oricum, este in continuare neclar la majoritatea pacientilor care prezinta un
raspuns temporar din partea CTL, de ce acest raspuns al CTL se diminueaza
mai tarziu. Aparitia mutantilor virali „de scapare”, ar putea explica de ce
epitopii care au fost in prealabil recunoscuti, nu mai sunt imunodominanti.
Proteina nef poate sa regleze Ag HLA de clasa I si prin urmare sa
contracareze recunoasterea celulelor infectate de CTL. In plus, majoritatea
persoanelor infectate prezinta raspunsuri ale CTL ce pot fi detectate. Este
neclar de ce nu sunt capabile sa controleze virusul. Interesant este ca, CTL
provenite de la pacientii infectati cu HIV prezinta o lipsa de perforin si un
fenotip imatur, desi posibilitatea de a secreta chemokine si citokine nu este
afectata. Este posibil ca CTL la majoritatea pacientilor infectati cu HIV-1, desi
pot fi detectate, sa fie incomplete si de aceea incapabile sa elimine complet
virusul. Celulele T CD8+ pot fi infectate cu HIV, desi acest lucru n-a fost
demonstrat pentru celulele T CD8+ HIV-specifice. Ramane neclar daca
celulele T CD8+ pot sa exprime temporar CD4, si care co-receptori de
chemokine mediaza infectarea acestor celule T CD8+.
In plus fata de activitatea citotoxica directionata impotriva celulelor infectate
HIV, celulele T CD8+ provenite de la pacientii infectati cu HIV-1 prezinta o
activitate inhibitorie remarcabila a HIV-1, care inhiba replicarea HIV-1 in
culturile celulare autologe si alogenice(55). In ciuda numeroaselor eforturi,
identitatea acestei activitati inhibitorii(„CAF”) nu a fost clarificata pana in
prezent, desi chemokinele, cum ar fi MIP-1alfa, MIP-1beta, RANTES(24), IL16(56), chemokinele MDC(57) si defensinele, pot fi considerate
raspunzatoare pentru cel putin o parte din inhibare.
Raspunsul imun TH1/TH2
In functie de tiparul de sinteza a citokinelor, celulele T CD4+ pot fi diferentiate
in celule TH1 si TH2. Celulele T CD4+ TH1 produc in primul rand interleukina
2(IL-2) si IFN gama, care reprezinta citokinele care sprijina functiile efectoare
ale sistemului imun(CTL, celulele NK, macrofagele). Celulele TH2 produc in
special IL-4, IL-10, IL-5 & IL-6, care reprezinta citokinele care favorizeaza
dezvoltarea unui raspuns imun umoral. Din moment ce citokinele TH1 sunt
esentiale pentru generarea de CTL, un raspuns HIV-1 specific din partea TH1
31
este considerat a fi un raspuns al sistemului imun cu rol protector. Studii
efectuate pe persoane expuse HIV, dar neinfectate au aratat ca dupa
stimularea in vitro cu Ag env HIV-1(gp120/gp160) si peptide, celulele T ale
acestor persoane sintetizeaza IL-2, in contrast fata de persoanele neexpuse(58). Studii similare au fost efectuate in cazul personalului din
domeniul medical dupa inteparea cu ace, si la nou-nascutii proveniti din
mame infectate cu HIV. Desi aceste observatii pot sa indice faptul ca un
raspuns imun de tip TH1 are potential protector, trebuie considerat faptul ca
raspunsuri imune similare au putut de asemenea sa fi fost generate dupa
contactul cu particule virale non-infectante, si de aceea, nu inseamna
neaparat ca este un mijloc de protectie impotriva unui virus capabil de
replicare.
Raspunsuri imune umorale specifice HIV-1
Asocierea dintre raspunsul imun umoral specific HIV-1 si evolutia bolii este
mai putin descrisa. O progresie lenta a imunodeficientei a fost observata la
pacientii cu titru de Ac anti-p24 crescut(63), cu persistenta Ac de neutralizare
impotriva virusului primar si autolog(64), si lipsa Ac impotriva anumitor epitopi
gp120(62).
Persoanele infectate cu HIV a caror boala nu evolueaza pe termen lung, au
tendinta de a prezenta o activitate larga de neutralizare a izolarilor primare si
se caracterizeaza prin persistenta Ac neutralizanti ai virusurilor autologe. In
prezent, este neclar daca prezenta Ac neutralizanti in LTNP reprezinta o
etapa a mecanismului de protectie, sau daca doar reflecta integritatea unui
sistem imun relativ intact. Persoanele care prezinta un risc crescut de
infectare HIV, dar care sunt considerate „expuse ne-infectate”, prin definitie,
sunt reprezentate de indivizi care nu raspund infectiei HIV-1 prin prezenta de
Ac detectabili. Aceasta definitie sugereaza faptul ca un raspuns imun umoral
sistemic poate sa nu fie un mecanism protector esential. S-a demonstrat ca
aceste persoane pot prezenta un raspuns local al Ig A impotriva proteinelor
HIV-1 care nu sunt detectate prin metode uzuale de testare cu Ac(65,66). De
aceea, Ig A locale mai degraba decat Ig G sistemice, pot fi asociate cu
protectie fata de infectia HIV-1. Exista de asemenea anumite dovezi ca unii
Ac anti HIV-1 pot sa mareasca rata de infectare a celulelor T CD4+.
Studii mai mult sau mai putin recente au aratat ca Ac neutralizanti exista la
persoane infectate cu HIV-1; in orice caz, ei par sa ramana in urma in timp.
Aceasta inseamna ca persoanele vor dezvolta Ac neutralizanti ai propriilor
virusuri in timp, oricum, pana in momentul in care acesti Ac se dezvolta, noile
virusuri aflate in circulatie in plasma vor deveni rezistente la neutralizare, desi
cele mai vechi sunt in prezent sensibile la Ac curenti din serul pacientilor.
Astfel, raspunsul Ac pare sa loveasca o tinta in miscare, permitand astfel
virusurilor sa scape mereu. Dobandirea altor cunostinte legate de intelegerea
mecanismului de „scapare” umorala, vor conduce cel mai probabil la
potentiale tratamente noi.
32
Cunostintele aprofundate si intelegerea mecanismelor patofiziologice din
timpul infectiei cu HIV-1 nu au contribuit numai la dezvoltarea strategiilor
terapiei antiretrovirale, dar au dat nastere la noi aplicatii terapeutice, cum ar fi
terapia cu citokine, IL-2 si vaccinarea terapeutica. Oricum, cea mai
importanta provocare si, astfel, cerinta de o mai buna intelegere a
imunopatogenezei infectiei HIV-1, ramane dezvoltarea unui vaccin protector,
care este de urgenta necesar pentru a pune capat epidemiilor, in special in
tarile subsahariene si SE Asiei.
Bibliografie
1. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, et al. Isolation of a Tlymphotropic
retrovirus from a patient at risk for AIDS. Science 1983,
220: 868-71. http://amedeo.com/lit.php?id=6189183
2. Gallo RC, Sarin PS, Gelmann EP, et al. Isolation of human T cell leukemia
virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 1983,
3. Clavel F, Guetard D, Brun-Vezinet F, Chamaret S, Rey MA, SantosFerreira O. Isolation of a new human retrovirus from West African patients
with AIDS. Science 1986, 233: 343
4. Liu SL, Schacker T, Musey L, et al. Divergent patterns of progression to
AIDS after infection from the same source: HIV type 1 evolution and antiviral
responses. J Virol 1997, 71: 4284-95.
http://amedeo.com/lit.php?id=9151816
5. Kirchhoff F, Greenough TC, Brettler DB, Sullivan JL, Desrosiers RC. Brief
report: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with
nonprogressive
HIV-1 infection. N Engl J Med 1995, 332: 228-32
6. Oh SY, Cruickshank WW, Raina J, et al. Identification of HIV-1 envelope
glykoprotein in the serum of AIDS and ARC patients. J Acquired Immune
Defic Syndr 1992, 5: 251.
7. Sunila I, Vaccarezza M, Pantaleo G, Fauci AS, Orenstein JM. Gp120 is
present on the plasma membrane of apoptotic CD4 cells prepared from
lymph nodes of HIV-1-infected individuals: an immunoelectron microscopic
study. AIDS 1997, 11: 27-32.
8. Gelderblom HR, Gentile M, Scheidler A, Özel M, Pauli G. Zur Struktur
und Funktion bei HIV. AIFO 1993, 5: 231.
9. Wong-Staal F. HIVes and their replication. In: Fundamental Virology, Ed.:
Fields BN, Knipe DM et al. Raven Press, Ltd., New York 1991.
10. Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its
high-affinity, loop-specific binding to TAR RNA. Cell 1998, 92: 451-62.
33
11. Aiken C, Konner J, Landau NR, Lenburg ME, Trono D. Nef induces CD4
endocytosis: Requirement for a critical dileucine motif in the
membraneproximal
CD4 cytoplasmic do-main. Cell 1994, 76: 853-64.
12. Collins KL, Chen BK, Walker BD, Baltimore D. HIV-1 nef protein protects
infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nature
1998, 391: 397-401. http://amedeo.com/lit.php?id=9450757
13. Peter F. HIV nef: The mother of all evil? Immunity, 1998, 9: 433-7.
14. Miller RH, Sarver N. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Nat
Med 1997, 3: 389-94.
15. Bour S, Schubert U, Strebel K. The HIV type 1 vpu protein specifically
binds to the cytoplasmic domain of CD4: Implications for the mechanism
of degradation. J Virol 1995, 69: 1510-20.
16. Cullen BR. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell.
Cell 1998, 93: 685-92.
17. Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4
therapy
in patients with AIDS and ARC. Ann Intern Med 1990, 112: 247-53.
18. Bour S, Geleziunas R, Wainberg MA. The HIV type 1 (HIV-1) CD4
receptor
and its central role in promotion of HIV-1 infection. Microbiol Rev
19. Banda NK, Bernier J, Kurahara DK, et al. Cross-linking CD4 by HIV
gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. J Exp Med 1992,
20. Dalgleish AG, Beverley PC, Clapham PR, et al. The CD4 (T4) antigen is
an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature
21. Klatzmann D, Champagne E, Chamaret S, et al. T-lymphocyte T4
molecule
behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Nature 1984,
22. Edwards TG, Hoffman TL, Baribaud F, et al. Relationships between CD4
independence, neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced
epitope in an HIV-1 envelope protein. J Virol 2001, 75:5230-9.
23. Levy JA, Mackewicz CE, Barker E. Controlling HIV pathogenesis: the role
of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. Immunol Today
1996,17: 217-24. http://amedeo.com/lit.php?id=8991383
24. Cocchi F, DeVico AL, Garzino-Demo A, Arya S, Gallo RC, Lusso P.
Identification
of RANTES, MIP-1a, and MIP-1ß as the major HIV-suppressive
34
factors produced by CD8+ T cells. Science 1995, 270: 1811-5.
25. Deng H, Liu R, Ellmeier W, et al. Identification of a major co-receptor for
primary isolates of HIV-1. Nature 1996, 381: 661-6.
26. Doranz BJ, Rucker J, Yi Y, et al. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that
uses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b
as fusion cofactors. Cell 1996, 85: 1149-58.
27. Dragic T, Litwin V, Allaway GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is
mediated
by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996, 381: 667-73.
28. Feng Y, Broder CC, Kennedy PE, Berger EA. HIV-1 entry cofactor:
functional
cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor.
Science 1996, 272: 872-7. http://amedeo.com/lit.php?id=8629022
29. Chan DC, Fass D, Berger JM, Kim PS. Core structure of gp41 from the
HIV envelope glycoprotein. Cell 1997, 89: 263-73.
30. Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1
replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus
entry. Nat Med 1998, 4: 1302-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9809555
31. Deng HK, Unutmaz D, Kewalramani VN, Littman DR. Expression cloning
of new receptors used by simian and human immunodeficiency viruses.
Nature 1997, 388: 296-300. http://amedeo.com/lit.php?id=9230441
32. Liao F, Alkhatib G, Peden KWC, Sharma G, Berger EA, Farber JM.
STRL-33, a novel chemokine receptor-like protein, functions as a fusion
cofactor for both macrophage-tropic and T cell line-tropic HIV-1. J Exp
Med 1997, 185: 2015-23. http://amedeo.com/lit.php?id=9166430
33. Liu R, Paxton WA, Choe S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor
accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1
infection. Cell 1996, 86: 367-77. http://amedeo.com/lit.php?id=8756719
34. Biti R, Ffrench RF, Young J, Bennetts B, Stewart G, Liang T. HIV-1
infection
in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. Nature
Med 1997, 3: 252-3.
35. Dean M, Carrington M, Winkler C, et al. Genetic restrictions of HIV-1
infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural
gene. Science 1996, 273: 1856-62.
36. Anzala AO, Ball TB, Rostron T, O'Brien SJ, Plummer FA, Rowland-Jones
SL. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression
in African women. Lancet 1998, 351: 1632-3.
35
37. Winkler C, Modi W, Smith MW, et al. Genetic restriction of AIDS
pathogenesis
by an SDF-1 chemokine gene variant. Science 1998, 279: 38993. http://amedeo.com/lit.php?id=9430590
38. Zack JA, Arrigo SJ, Weitsman SR, Go AS, Haislip A, Chen ISY. HIV-1
entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a
labile, latent viral structure. Cell 1990, 61: 213-22.
39. Chun TW, Carruth L, Finzi D, et al. Quantification of latent tissue
reservoirs
and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1997,387:183-8.
40. Kohl NE, Emini EA, Schleif WA, et al. Active HIV protease is required for
viral infectivity. Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85: 4686-90.
41. Geijtenbeek TB, Torensma R, van Vliet SJ, et al. Identification of
DCSIGN,
a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary
immuen responses. Cell 2000, 100: 575-85.
42. Embretson J, Zupancic M, Ribas JL, et al. Massive covert infection of
helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation pe
riod of AIDS. Nature 1993, 362: 359-62.
43. Pantaleo G, Graziosi C, Demarest JF, et al. HIV infection is active and
progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease.
Nature 1993, 362: 355-8. http://amedeo.com/lit.php?id=8455722
44. O’Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can
be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza
vaccination. Blood 1995, 86: 1082-9.
45. Tenner-Racz K, Stellbrink HJ, van Lunzen J, et al. The unenlarged lymph
nodes of HIV-1-infected, asymptomatic patients with high CD4 T cell
counts are sites for virus replication and CD4 T cell proliferation. The impact
of HAART. J Exp Med 1998, 187: 949-59.
46. Carrington M, Nelson GW, Martin MP, et al. HLA and HIV-1: heterozygote
advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Science 1999: 12, 28:
1748-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10073943
47. Kaslow RA, Carrington M, Apple R, et al. Influence of combinations of
human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1
infection. Nat Med 1996: 2: 405-11.
48. Lockett SF, Robertson JR, Brettle RP, et al. Mismatched human
leukocyte
36
antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. J Acq
Imm Defic Syndr 2001: 27: 277-80.
49. Kaul R, Rowland-Jones SL, Kimani J, et al. New insights into HIV-1
specific
cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed, persistently seronegative
Kenyan sex workers. Immunol Lett 2001, 79: 3-13.
50. Rosenberg ES, Billingsley JM, Caliendo AM, et al. Vigorous HIV-1specific CD4+ T cell responses associa-ted with control of viremia. Science
51. Keet IP, Tang J, Klein MR, et al. Consistent associations of HLA class I
and II and transporter gene products with progression of HIV type 1 infection
in homosexual men. J Infect Dis 1999, 180: 299-309.
52. Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA, et al. Late escape from an
immundominant
cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression
to AIDS. Nat Med 1997, 3: 212-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9018241
53. Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, et al. Quantitation of HIV-1-specific
cytotoxic
T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Science 1998, 279:
54. Pinto LA, Sullivan J, Berzofsky JA, et al. Env-specific cytotoxic T
lymphocyte
responses in HIV seronegative health care workers occupationally
exposed to HIV contaminated body fluids. J Clin Invest 1995, 96: 867-76.
55. Walker CM, Moody DJ, Stites DP, Levy JA. CD8+ lymphocytes can
control
HIV infection in vitro by suppressing viral replication. Science 1986,
56. Baier M, Werner A, Bannert N, Metzner K, Kurth R. HIV suppression by
interleukin-16. Nature 1995, 378: 563.
57. Pal R, Garzino-Demo A, Markham PD, et al. Inhibition of HIV-1 infection
by the ß-chemokine MDC. Science 1997, 278: 695-8.
58. Clerici M, Giorgi JV, Chou CC, et al. Cell-mediated immune response to
HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual
exposure to HIV-1. J Infect Dis 1992, 165: 1012-9.
59. Murakami T, Nakajima T, Koyanagi Y, et al. A small molecule CXCR4
inhibitor that blocks T cell line-tropic HIV-1 infection. J Exp Med 1997,
60. Schols D, Struyf S, Van Damme J, et al. Inhibition of T-tropic HIV strains
37
by selective antagonization of the chemokine receptor CXCR4. J Exp
61. Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, Taniuchi I, Littman DR. Function of
the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar
development.
Nature 1998, 393: 595-9.
62. Wong MT, Warren RQ, Anderson SA, et al. Longitudinal analysis of the
humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly
progressing
and nonprogressing HIV-1 infected subjects. J Infect Dis 1993,
63. Hogervorst E, Jurriaans S, de Wolf F, et al. Predictors for non-and slow
progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in serum
and maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody
levels. J Infect Dis 1995, 171: 811-21.
64. Montefiori DC, Pantaleo G, Fink LM, et al. Neutralizing and
infectionenhancing
antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogressors.
J Infect Dis 1996, 173: 60-7. http://amedeo.com/lit.php?id=8537683
65. Mazzoli S, Trabattoni D, Lo Caputo S, et al. HIV-specific mucosal and
cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals.
Nat Med 1997, 3:1250-7. http://amedeo.com/lit.php?id=9359700
66. Saha K, Zhang J, Gupta A et al. Isolation of primary HIV-1 that target
CD8+ T lymphocytes using CD8 as a receptor. Nat Med 2001, 7: 65-72.
38
Capitolul 2: Infectia acuta cu HIV-1
Marcus Altfeld si Bruce D. Walker
Introducere
Infectia acuta cu HIV-1 se prezinta in 40-90% din cazuri ca o boala tranzitorie
simptomatica, asociata cu un nivel ridicat de replicare virala a HIV-1, precum
si un raspuns imun expansiv specific virusului. Datorita faptului ca se
raporteaza 14.000 noi cazuri/zi in lume, reprezinta un diagnostic diferential
important in cazuri de febra de etiologie necunoscuta, urticarie de aspect
maculopapular si limfadenopatie.
Diagnosticul infectiei acute nu este pus corect in majoritatea cazurilor,
datorita faptului ca se presupune ca alte afectiuni virale(gripa) sunt
responsabile de aparitia simptomelor, si nu se pot detecta Ac specifici HIV-1
in fazele initiale ale infectiei. De aceea, diagnosticarea necesita un nivel inalt
de experienta clinica, bazata pe simptomele clinice si pe existenta in
antecedente a expunerii, in plus fata de efectuarea de teste de laborator
specifice(detectarea ARN-ului HIV-1 sau Ag p24 si a Ac HIV-1 negativi) care
sa confirme diagnosticul.
Un diagnostic precis precoce al infectiei cu HIV-1 acute este foarte important,
pentru ca pacientii pot beneficia de tratament inca din fazele initiale ale
infectiei(vezi mai jos), si infectarea partenerilor sexuali poate fi astfel
prevenita.
Semne si simptome
Dupa o perioada de incubatie de cateva zile pana la cateva saptamani,
majoritatea cazurilor se prezinta cu o afectiune acuta asemanatoare gripei.
Simptomele cele mai frecvente(vezi tabelul 1) sunt febra, urticaria de aspect
maculopapulos, ulceratii orale, limfadenopatie, artralgii, faringite, stare de rau,
scadere in greutate, meningita aseptica si mialgii. Intr-un studiu recent
publicat de Hecht, febra (80%) si starea de rau (68%) au prezentat
sensibilitatea cea mai mare in stabilirea diagnosticului clinic de infectie acuta
cu HIV-1, in timp ce pierderea in greutate (86%) si ulceratiile orale (85%), au
prezentat cea mai mare specificitate. In acest studiu, simptomele febra si
urticarie, in special in combinatie, urmate de aparitia ulceratiilor orale si
faringita au inregistrat cea mai inalta valoare predictiva pozitiva pentru
diagnosticarea infectiei acute cu HIV-1. Intr-un alt studiu efectuat de Daar,
febra, urticaria, mialgia, artralgia si transpiratiile nocturne reprezinta cele mai
bune indicii ale infectiei acute cu HIV-1.
Tabelul 1: Principalele simptome ale infectiei acute cu HIV-1
39
Simptom
Frecventa Sansele de aparitie (95% Cl)
Febra
80%
5,2(2,3-11,7)
Urticarie
51%
4,8(2,4-9,8)
Ulceratii orale
37%
3,1(1,5-6,6)
Artralgii
54%
2,6(1,3-5,1)
Faringita
44%
2,6(1,3-5,1)
Pierderea apetitului
54%
2,5(1,2-4,8)
Scadere in greutate >2,5kg 32%
2,8(1,3-6,0)
Stare de rau
68%
2,2(1,1-4,5)
Mialgii
49%
2,1(1,1-4,2)
Febra si urticarie
46%
8,3(3,6-19,3)
From: Hecht FM et al. use of laboratory tests and clinical symptoms for
identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16: 1119-1129
Faza simptomatica a infectiei acute cu HIV-1 are o durata cuprinsa intre 7-10
zile, si rareori mai mare de 14 zile. Severitatea si durata persistentei
simptomelor are implicatii in stabilirea prognosticului, astfel simptomele
severe si prelungite sunt asociate cu o evolutie mai rapida a bolii. Natura
nespecifica a simptomelor reprezinta o mare provocare pentru clinician si
subliniaza importanta existentei in antecedente a expunerii.
Diagnosticul
Diagnosticul infectiei acute cu HIV-1 e bazat pe detectarea replicarii HIV-1 in
absenta Ac HIV-1, pentru ca acestia nu sunt inca prezenti in aceasta faza
initiala a infectiei. Diferite teste sunt disponibile pentru diagnosticarea infectiei
acute cu HIV-1.
Cele mai sensibile teste se bazeaza pe detectarea ARN-ului HIV-1 in plasma.
Intr-un studiu recent publicat, toate testele pentru ARN HIV-1 care au fost
testate(branched chain DNA, PCR si GenProbe) aveau o sensibilitate de
100%, dar ocazional (in 2-5% din cazuri) au condus la obtinerea de rezultate
fals pozitive. Rezultatele fals pozitive ale acestor teste sunt de obicei mai mici
de 2.000 copii ARN HIV-1 per ml plasma, si prin urmare, mult sub nivelul
titrului crescut de incarcatura virala observat in mod normal in timpul infectiei
acute cu HIV-1(in studiile noastre, in medie 13*106 copiiARN HIV-1/ml cu o
limita ce variaza intre 0,25-95,5*106 copii ARN HIV-1/ml). Repetarea testelor
ARN-ului HIV-1 provenitedin aceeasi mostra, folosind acelasi test, a condus
la obtinerea unui rezultat negativ in toate cazurile fals pozitive. Determinarea
ARN-ului HIV-1 in mostrele duplicat, prin urmare, are drept rezultat obtinerea
unui nivel de sensibilitate de 100% cu 100% specificitate. Spre deosebire de
acesta metoda, detectarea Ag p24 are o sensibilitate de numai 79% si o
specificitate de 99,5-99,96%. Diagnosticul infectiei acute cu HIV-1 trebuie
40
confirmat ulterior cu un test de Ac HIV-1 pozitiv(seroconversie) in
saptamanile care urmeaza.
In timpul infectiei acute cu HIV-1, se inregistreaza frecvent o scadere marcata
a numarului de celule CD4+, care mai tarziu creste iar, dar de obicei nu se
normalizeaza pana la valoarea initiala. Mai mult, numarul de celule CD8+
creste initial, care poate determina un raport CD4+/CD8+ mai mic de 1.
Mononucleoza infectioasa (MNI) reprezinta cel mai important diagnostic
diferential. Hepatita, gripa, toxoplasmoza, sifilisul si efectele secundare ale
medicamentelor pot fi de asemenea luate in considerare.
Pe scurt, cal mai important pas in diagnosticarea infectiei acute cu HIV-1 este
includerea acesteia in diagnosticul diferential. Suspiciunea clinica a unei
infectii acute cu HIV-1 necesita numai efectuarea unui test de Ac HIV-1 si
posibil, repetarea testelor de determinare a incarcaturii virale HIV-1, dupa
cum s-a aratat in algoritmul din fig 1(adaptat dupa Hecht, SIDA 2002).
Tratament
Scopul terapiei antiretrovirale in infectia acuta cu HIV-1 este acela de a
reduce numarul de celule infectate, de a pastra raspunsul imun specific HIV-1
si daca este posibil, coborarea nivelului prag viral pe termen lung. Diferite
studii efectuate recent au aratat ca tratamentul infectiei acute cu HIV-1
41
permite supresia virala pe termen lung, duce la conservarea si chiar
cresterea raspunsului din partea celulelor T helper specifice HIV-1 si permite
conservarea unei populatii virale extrem de omogene.
Primele studii efectuate pe pacientii care erau tratati in cursul infectiei acute
cu HIV-1 si care ulterior au urmat un tratament structurat cu intreruperi, au
aratat ca raspunsul imun HIV-1 specific putea fi sporit la acesti pacienti.
Majoritatea pacientilor erau ulterior capabili sa urmeze un tratament
discontinuu, si s-a inregistrat cel putin controlul temporar al replicarii virale, cu
ramanerea „set point-ului” viral sub 5.000 copii/ml pe o perioada mai lunga de
3 ani la unii pacienti. In orice caz, la anumite persoane, incarcatura virala a
atins valori mai mari in timpul perioadelor mai lungi ce au urmat, necesitand
initierea tratamentului.
Beneficiile clinice pe termen lung ale initierii timpuri a tratamentului nu au fost
inca dovedite. De asemenea, nu se cunoaste cat de lunga poate fi perioada
cuprinsa intre infectia acuta si initierea terapiei, fara a pierde beneficiile
imunologice, virologice si clinice. Din perspectiva acestor intrebari fara
raspuns, pacientii cu infectii acute cu HIV-1 ar trebui tratati in cadrul unor
programe clinice controlate. Daca acest lucru nu e posibil, optiunea unui
tratament standard de prima linie(standard first-line treatment) ar trebui luata
in considerare si discutata. De obicei, tratamentul continua cel putin 1 an,
urmat de intreruperi structurate ale tratamentului, efectuate in cadrul studiilor
controlate. Este important in timpul sedintelor de consiliere sa se indice clar
lipsa datelor legate de beneficiile clinice si sa se ia in considerare riscurile
terapiei antiretrovirale si ale intreruperilor tratamentului, inclusiv toxicitatea
medicamentelor, dezvoltarea rezistentei, sindromul acut retroviral in timpul
rebound-ului viral si transmiterea HIV-1 si suprainfectarea in timpul
intreruperii tratamentului.
Bibliografie
1. Rosenberg ES Altfeld M, Poon SH, et al. Immune control of HIV-1 after
early treatment of acute infection. Nature 2000, 407:523-6.
2. Kahn JO and Walker BD. Acute HIV type 1 infection. New Eng J Med
1998, 339:33-9.
3. Altfeld M, Rosenberg ES, Shankarappa R, et al. Cellular Immune
Responses
and Viral Diversity in Individuals Treated during Acute and Early
HIV-1 Infection. J Exp Med 2001, 193:169-180.
4. Hecht FM, Busch MP, Rawal B, et al. Use of laboratory tests and clinical
symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002, 16:11191129. http://amedeo.com/lit.php?id=12004270
5. Yeni PG, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2002:
updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel.
42
JAMA 2002, 288:222-235. http://jama.amaassn.
org/issues/v288n2/ffull/jst20002.html
6. Daar E Little S, Pitt J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Ann
Intern Med 2001, 134:25-29. http://amedeo.com/lit.php?id=11187417
7. The PRN Notebook – Special Edition February 2002: Primary HIV-1
Infection.
(http://www.prn.org)
43
Capitolul 3: Terapia HIV 2003
1. Perspective
Christian Hoffmann
Dezvoltarea terapiei antiretrovirale a reprezentat unul din progresele cele mai
dramatice din istoria medicinei. Putine alte domenii au fost supuse unor
asemenea tendinte rapide si cu durata scurta. Cei care au cunoscut
dezvoltarea rapida din ultimii ani au trecut prin multe suisuri si coborasuri.
Anii de inceput, din 1987-1990, au adus multe sperante precum si primele
progrese modeste prin utilizarea monoterapiei(Volberdinget al 1990, Fischl et
al 1990). Dar, pana cand rezultatele studiului Concorde au fost primite,
(Hamilton et al 1992, Concorde 1994), atat pacientii cat si clinicienii au trecut
printr-o perioada mai grea care a durat cativa ani. Zidovudina a fost testata
pentru prima oara pe oameni in 1985, si a fost introdusa in tratament in
martie 1987, asteptandu-se rezultate bune. Initial cel putin, nu parea sa fie
foarte eficienta. Acelasi lucru a fost valabil si pentru analogii de nucleozide,
Zalcitabina, Didanosina si Stavudina, introduse intre 1991-1994. Lipsa
optiunilor de tratament substantiale a condus la o dezbatere care a durat
cativa ani legata de utilizarea sau nu a analogilor de nucleozide, cand trebuie
folosite si in ce doze. O asemenea intrebare era: Ar trebui alarma de la ceas
sa fie programata sa se declanseze in timpul noptii pentru a sasea doza de
Zidovudina?
O mare parte din pacientii care au fost infectati la inceputul si mijlocul anilor
80 au inceput sa moara. Unitati spitalicesti au inceput sa fie realizate, si din
ce in ce mai multe grupuri de sprijin si servicii de asistenta medicala
ambulatorie. Oamenii au luat cunostinta de SIDA si de mortalitatea cauzata
de aceasta. Au existat, in orice caz, progrese in ceea ce priveste infectiile
oportuniste(OI) – cotrimoxazol, pentamidina, ganciclovir, forscarnet si
fluconazol au salvat vietile multor pacienti, cel putin pe termen scurt. Unii
clinicieni au inceput sa-si inchipuie un fel de „mega-profilaxie”. Dar, in
general, imaginea era una lipsita de speranta. Multi isi amintesc atmosfera
sumbra, aproape deprimanta de la a IX a Conferinta Globala SIDA din Berlin,
din iunie 1993. Intre 1989 si 1994 ratele mortalitatii si morbiditatii au fost
sever afectate.
Apoi, in septembrie 1995, rezultatele preliminare ale Studiului EuropeanAustralian DELTA(Delta 1995) si ale Studiului American ACTG 175(Hammer
et al 1996) au atras atentia. S-a observat faptul ca terapia combinata cu 2
analogi nucleozidici era mai eficienta fata de monoterapie. Intr-adevar, diferite
observatii in stadiile terminale clinice(SIDA, moarte) erau extrem de
semnificative. Ambele studii au demonstrat ca este extrem de important
inceperea imediata a tratamentului cu 2 analoage de nucleozide, spre
deosebire de tehnica folosirii medicamentelor „succesiv”.
44
Aceasta nu a reprezentat ultima descoperire. Pana in acel moment, primele
studii cu inhibitori de proteaze(Pi), o noua clasa de medicamente, au fost in
curs de desfasurare de mai multe luni.Pi au fost realizate in laboratoare
utilizand cunostintele legate de structura moleculara a HIV si proteazei –
valoarea lor clinica a fost initial necunoscuta. Datele preliminare si multiple
zvonuri erau deja puse in circulatie. In toamna 1995, o competitie acerba s-a
dezvoltat intre 3 companii: Abbott, Roche si MSD. Studiile pentru obtinerea
aprobarii pentru cele 3 Pi, Ritonavir, Saquinavir si Indinavir au fost realizate
cu mult efort, cu scopul de a introduce primele PI pe piata. Monitorizarea
acestor studii ale companiilor diferite a durat saptamani. Noaptea tarziu,
dosare cu rapoarte legate de cazuri trebuiau perfectionate si sutelor de
intrebari le trebuiau raspunsuri. Toate aceste eforturi au dus la obtinerea
aprobarii, intre 1995 si martie 1996, pentru toate cele 3 Pi, mai intai
Saquinavir, urmat de Ritonavir si Indinavir.
Multi clinicieni(inclusiv autorul), nu erau la curent in acel moment cu ce s-a
intamplat pe parcursul acestor luni. SIDA a ramas omniprezenta. Pacientii
continuau sa moara, din moment ce numai un numar relativ scazut participau
la testarile PI si foarte putini erau tratati corespunzator conform standardelor
curente.
Indoielile au continuat sa existe. S-au pus prea multe sperante in anii anteriori
in legatura cu presupusele tratamente miraculoase. Prin ianuarie 1996, alte
subiecte erau mult mai importante: medicina paliativa, tratamentul sidromului
CMV,MAC si SIDA, managementul durerii, terapia ambulatorie prin perfuzie,
chiar si eutanasierea.in februarie 1996. In timpul celei de-a 3a conferinte
avand ca tema Retrovirusurile si Infectiile oportuniste(CROI) din Washington,
multi si-au recapatat speranta cand Bill Cameron a prezentat primele date ale
studiului ABT-247. Auditoriul era amutit. Astfel s-a aflat ca simpla adaugare a
solutiilor orale de Ritonavir scade frecventa mortalitatii si SIDA de la 38% la
22%(Cameron et al 1998). Acestea erau rezultate senzationale in comparatie
cu toate celelalte publicate pana atunci!
Dar pentru multi, terapia combinata care a fost folosita pe scara larga din
1996, a venit prea tarziu. Unii pacienti intr-un stadiu avansat de SIDA au
reusit sa-si mai revina in timpul acestor luni, dar chiar si in 1996, multi au
murit. Desi rata SIDA in marile centre a fost redusa la jumatate intre 1992 si
1996(Brodt et al 1997), in centrele mai mici cam al 5-lea pacient a murit in
acel an.
In orice caz, potentialul noilor medicamente devenea lent evident, si
Conferinta Globala SIDA din Vancouver, cateva luni mai tarziu, in iunie 1996,
parca era o „sarbatoare” a PI. Chiar si canalele de stiri raportau in amanunt
despre „cocktailurile SIDA”. Expresia nestiintifica „terapie antiretrovirala
intens activa”(HAART) a inceput sa fie folosita pe scara larga. Clinicienii erau
pe punctul de a fi „infectati” de acest entuziasm.
Pana in acel moment, David Ho, „Omul Anului” din revista Time in 1996, a
adus lumina in ceea ce priveste cinetica HIV pana acum inteleasa gresit, prin
lucrarea lui(Ho et al 1995, Perelson et al 1996). Un an mai devreme, Ho a
45
imtrodus deja sloganul „loveste cu putere si devreme”(hit hard and early), si
aproape toti clinicienii il credeau pe cuvant.
Avand la indemana aceste cunostinte noi legate de turn-overul incredibil de
ridicat al virusului, si de distructia zilnica nemiloasa de celule T CD4+, nu mai
exista termenul de „faza latenta” – si nici o persoana infectata care sa nu
urmeze terapia antiretrovirala. In numeroase centre, aproape toti pacientii
erau tratati cu HAART. Pe parcursul a numai 3 ani, din 1994-1997 procentul
pacientilor netratati din Europa a scazut de la 37% la aproape 9%, in timp ce
procentul pacientilor care urmau tratament cu HAART a crescut de la 2%64%(Kirk et al 1998).
Lucrurile pareau ca merg bine. Prin iunie 1996, primul inhibitor de revers
transcriptaza non-nucleozidic, Nevirapin, a primit aprobarea, si o a III-a clasa
de medicamente introdusa. Nelfinavir, alt PI, si-a facut aparitia. Majoritatea
pacientilor pareau sa tolereze bine aceste medicamente. 30 de
pastile/comprimate pe zi? Nici o problema, daca ajuta. Si inca cum ajutau!
Numarul cazurilor de SIDA a fost drastic redus. In decursul a numai 4 ani,
intre 1994-1998, incidenta SIDA in Europa a scazut de la 30,7 la 2,5 la 100
pacienti ani – la mai putin de 1/10. Reducerea incidentei anumitor OI de
temut, in special CMV si MAC, a fost chiar mai dramatica. Oftalmologii din
domeniul HIV au trebuit sa-si gaseasca noi domenii de activitate. Testarile
extinse ale OI planuite cu doar cateva luni inainte, au inceput sa se clatine
datorita lipsei pacientilor. Unitati spitalicesti, care primisera donatii
substantiale, au trebuit sa fie inchise sau sa se reorienteze spre un alt
domeniu. Primii pacienti au inceput sa paraseasca spitalele, si s-au intors la
serviciu; serviciile de asistenta medicala ambulatorie au fost inchise.
Saloanele ocupate de pacientii cu SIDA au fost ocupate de alti pacienti.
In 1996 si 1997, unii pacienti au inceput sa se planga de depunerea grasimii
la nivel abdominal, dar nu era oare acesta un semn bun dupa anii de nutritie
suplimentara? Nu numai ca PI contineau lactoza si gelatina, dar cu cat
viremia era mai scazuta se credea ca foloseste cu atat mai putina energie. Sa presupus ca, datorita faptului ca pacientii erau mai putin deprimati si in
general mai sanatosi, ar trebui sa manance mai mult. In cel mai bun caz, era
de neinteles de ce pacientii erau trasi la fata. Din ce in ce mai multi pacienti
au inceput sa se planga de „povara” adusa de medicamente.
In iunie 1997, FDA a publicat primul avertisment legat de aparitia diabetului
mellitus care a fost asociat cu utilizarea PI(Ault et al 1997). In februarie 1998,
CROI din Chicago, a adus la cunostinta clinicienilor ca inhibitorii de proteaze
se pare ca nu erau atat de selectivi pe cat s-a crezut mult timp.
Panourile au fost umplute cu imagini ce prezentau persoane cu abdomene
marite, cocoase de bivol(buffalo humps), picioare subtiri si fete trase. Un nou
termen a fost introdus la inceputul anului 1998, care va influenta terapiile
46
antiretrovirale ale anilor ce au urmat: lipodistrofie. Si astfel, vechea zicala
medicala s-a dovedit adevarata si in cazul HAART: toate medicamentele
eficiente au efecte secundare. Cauza principala a lipodistrofiei a ramas
complet neelucidata. Apoi, la inceputul anului 1999, o noua ipoteza s-a ivit din
Olanda: „toxicitate mitocondriala”. A devenit un termen omniprezent in
medicina HIV de azi.
Visul de a eradica (si de a gasi un tratament), desi nu parea imposibil al
inceput,in final a trebuit sa fie abandonat. Modelele matematice in mod
evident nu sunt potrivite pentru a prezice ce se va intampla cu adevarat. In
1997, s-a estimat ca supresia virala, cu o durata maxima de 3 ani, era
necesara; dupa aceasta perioada, s-a presupus ca toate celulele infectate vor
fi murit. Eradicarea era cuvantul magic. La fiecare conferinta, din acel
moment, perioada celor 3 ani a fost marita. Natura nu e usor de inteles si
studii mai noi au ajuns la concluzia ca HIV poate fi detectat in celulele
infectate latent, chiar si dupa supresia pe termen lung. Pana azi, nimeni nu
stie cat supravietuiesc aceste celule infectate latent, si daca chiar un numar
mai redus din ele sunt suficiente pentru ca infectia sa izbucneasca din nou
daca tratamentul este intrerupt. In timpul Conferintei Globale SIDA de la
Barcelona, experti in domeniu au admis faptul ca perspectivele de eradicare
erau sumbre. Cele mai recente estimari de eradicare a acestor celule erau de
aproximativ 50-70 ani. Un lucru e clar: HIV nu va putea fi vindecat pentru cel
putin inca 10 ani. In loc de eradicare, a devenit mai realista abordarea
managementului infectiei HIV pe toata durata vietii drept o boala cronica, ca
si diabetul mellitus. Aceasta inseamna ca medicamentul trebuie sa fie
administrat timp de multi ani, situatie care cere extrem de multa disciplina din
partea pacientilor. Cei care sunt familiarizati cu managemntul diabetului,
inteleg provocarile pe care pacientii si medicii trebuie sa le depaseasca, si cat
de importanta va fi dezvoltarea unor noi combinatii in anii ce urmeaza. Cu
greu s-ar gasi cineva care sa detina disciplina si abilitatea necesara, atat
mental cat si fizic, de a-si administra medicamentele de mai multe ori pe zi, la
ore fixe, pentru urmatorii 10, 20 sau chiar 30 de ani. Dar, se presupune ca
acest lucru nu ar fi necesar. Vor exista modalitati noi si imbunatatite de
tratament. Administrarea o data-zilnic este pe punctul de a deveni o realitate,
poate chiar de doua ori pe saptamana.
In acelasi timp, cunoasterea riscurilor terapiei antiretrovirale a modificat
modul in care clinicienii priveau tratamentul, in ultimii 3 ani. Pana in anul
2000, o mare parte din recomandarile stricte din anii precedenti erau
revizuite. „Loveste SIDA cu putere, dar numai atunci cand este necesar” este
mai de actualitate decat „loveste cu putere si devreme”(Harrington si
Carpenter 2000). Simplei intrebari „cand trebuie sa incepem?” ii sunt dedicate
simpozioane. Este de multe ori o intrebare care necesita un grad crescut de
sensibilitate.
47
In ciuda scepticismului, este important sa nu uitam ce poate face HAART.
HAART poate sa realizeze de multe ori miracole! Criptosporidioza si
sarcomul Kaposi au disparut pur si simplu; PML poate fi chiar vindecat
complet; profilaxia secundara pentru CMV poate fi oprita, si, mai presus de
toate, pacientii se simt mult mai bine, desi unii consilieri pe problema SIDA nu
vor totusi sa admita acest lucru.
Acest lucru inseamna de asemenea ca multi clinicieni tineri din tarile vestice
care au intrat in domeniul medicinei HIV la sfarsitul anilor 90, de cele mai
multe ori nu mai stiu ce inseamna SIDA , de fapt SIDA pentru ei este un
accident, ale carui urmari pot fi depasite. Ei nu au trecut prin „epoca de
piatra” a SIDA.
Clinicienii HIV sunt bine sfatuiti, poate mai bine decat alti clinicieni, sa nu uite
„epoca de piatra”, si in acelasi timp sa fie deschisi unor abordari mai noi.
Cei care se opun intreruperii tratamentului, nu numai ca trec cu vederea
realitatea tratamentului, dar si-au pierdut contactul cu aceasta. Cei care nu
depun eforturi pentru a-si largi aria de cunostinte de cateva ori pe an la
diferite conferinte, nu vor putea sa ofere un tratament adecvat pacientilor lor
intr-un domeniu care se schimba cel putin o data la doi sau trei ani. Cei care
sprijina strict medicina HIV bazata pe fapte, si care ofera tratament numai
conform criteriilor de baza, devin rapid depasiti. Medicina HIV este un
domeniu in continua schimbare. Principiile de tratament raman doar atat,
principii. Ele isi pierd de multe ori actualitatea pana la data publicarii. Nu
exista legi sapate in piatra. Oricum, cei care confunda libertatea terapeutica
cu alegerile intamplatoare si presupun ca datele si rezultatele cercetarilor de
baza pot fi ignorate, pierd si ei din vedere esentialul. Tratamentul
individualizat nu este un tratament ales la intamplare. In plus, daca mai era
nevoie, clinicienii sunt de asemeni responsabili de problema disponibilitatii
unor pacienti de a urma un anumit tratament. Desi multi medici cu experienta
au ajuns sa treaca cu vederea acest lucru: orice pacient are dreptul sa stie de
ce urmeaza un anumit tratament, sau, de ce a fost omis.
HIV ramane un adversar periculos si viclean. Medicii si pacientii trebuie sa
lupte impotriva acestuia impreuna. In continuare, descriem cum poate fi
realizat acest lucru.
Bibliografie
1. Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia.
Lancet 1997, 349:1819.
2. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity
induced
by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key
48
factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy.
Lancet 1999, 354:1112-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10509516
3. Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining
illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997,
11:1731-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9386808
4. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised
placebocontrolled
trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998,
5. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of
immediate
and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet
1994, 343:871-81. http://amedeo.com/lit.php?id=7908356
6. Consensus Statement on Antiretroviral Treatment for AIDS in Poor
Countries by Individual Members of the Faculty of Harvard University.
2001. http://hiv.net/link.php?id=182
7. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations
of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in
HIVinfected
individuals. Lancet 1996, 348: 283-91.
8. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia
with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000, 133:359. http://amedeo.com/lit.php?id=10877738
9. Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early
versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N
Engl J Med 1992, 326:437-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1346337
10. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing
nucleoside
monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults
with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med
11. Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary.
Lancet 2000, 355:2147-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10902643
12. Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.
13. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M.
Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection.
Nature 1995, 373:123-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7816094
14. Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral
therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9.
15. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98:
the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.
http://amedeo.com/lit.php?id=11071184.
16. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1
49
dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral
generation time. Science 1996, 271:1582-6.
17. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic
HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9.
50
2. Trecerea in revista a medicamentelor antiretrovirale
Christian Hoffmann
Tabel 2.1: agenti antiretrovirali
Inhibitori nucleozidici si nucleotidici de revers transcriptaza(NRTIs)
Denumire
Abrev Medicament
Combivir®
Producator
AZT+3TC
GSK
Epivir®
3TC
Lamivudina
GSK
Hivid®
ddC
Zalcitabina
Roche
Retrovir®
AZT
Zidovudina
GSK
Trizivir®
AZT+3TC+abc GSK
Videx®
ddI
Didanosina
BMS
Viread®
TDF
Tenofovir
Gilead
Zerit®
d4T
Stavudina
BMS
Ziagen ®
ABC
abacavir
GSK
Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza(NNRTIs)
Rescriptor®
DLV Delavirdina Pfizer
Sustiva, Stocrin® EFV Efavirenz
BMS
Viramune ®
Boehringer
NVP nevirapina
Ingelheim
Inhibitori de proteaze(PI)
Ageneraza® APV
Amprenavir
GSK
Crixivan®
IDV
Indinavir
MSD
Fortovase®
SQV-SGC Saquinavir soft gel
Inviraza®
SQV-HGC Saquinavir hard gel Roche
51
Roche
Kaletra
LPV
Lopinavir/ Ritonavir Abbott
Norvir
RTV
Ritonavir
Abbott
Viracept
NFV
nelfinavir
Roche
3 clase de agenti antiretrovirali sunt in prezent disponibili pentru tratamentul
infectiei cu HIV: analogi ai nucleozidelor si nucleotidelor(NRTIs), inhibitori
non-nucleozidici de revers transcriptaza(NNRTIs) si inhibitori de proteaze(PI).
Circa 20 medicamente au primit aprobare, inclusiv forme individuale ale
agentilor sau combinatii ale acestora. Inhibitorul de fuziune T-20 a fost lansat
pe piata in martie 2003 drept prototipul unei a patra clase de medicamente.
Alte medicamente si noi clase de medicamente sunt in curs de dezvoltare si
se asteapta sa primeasca aprobare in urmatorii ani.
Cercetarile se orienteaza de asemenea pe metoda de abordare
imunomodulatoare prin intermediul vaccinurilor sau citokinelor(interferon,
interleukine).
In continuare ne vom ocupa in principal de agentii antiretrovirali individuali, si
caracteristicile si problemele lor specifice. Combinatii mai des intalnite sunt
descrise in capitolul „Cum se incepe HAART?”
Analogi nucleozidici(„nukes”, NRTIs)
Mecanism de actiune
Analogii de nucleozide („nukes”) se mai numesc si inhibitori nucleozidici de
revers transcriptaza. Tinta lor este enzima RT a HIV. Actionand ca substrat
alternativ sau „blocuri false”, ei intra in competitie cu nucleozidele fiziologice,
de care se deosebesc printr-o modificare in molecula de zahar(riboza).
Incorporarea analogilor de nucleozide opreste sinteza ADN-ului, din moment
ce puntile fosfodiesterice nu mai pot fi realizate pentru stabilizarea catenei
duble.
Analogii de nucleozide sunt transformati intr-un metabolit activ, numai dupa
endocitoza, prin care sunt fosforilati in derivati trifosfati. AZT si d4T sunt
analogi de timidina, ddC si 3TC sunt analogi de citidine. O combinatie intre
AZT si d4T nu si-ar avea rostul, din moment ce ambele medicamente intra in
competitie pentru aceleasi baze; acest lucru este valabil si in cazul ddC si
3TC. ddI, este un analog inozinic, care este transformat in dideoxiadenozina;
abacavir este un analog de guanine. Exista un nivel ridicat de rezistenta
52
incrucisata intre analogii de nucleozide(vezi de asemenea capitolul legat de
Rezistenta).
Analogii de nucleozide sunt componente importante in aproape toate
combinatiile. Ei reprezinta inhibitori capabili ai replicarii HIV, si sunt rapid
absorbiti atunci cand sunt administrati pe cale orala. In orice caz, pot duce la
aparitia unui spectru larg de efecte secundare, cum ar fi mielotoxicitatea,
acidoza lactica, polineuropatia si pancreatita. Pacientii se plang de oboseala,
cefalee, si o varietate de tulburari gastro-intestinale cum ar fi discomfort
abdominal, greata, varsaturi, diaree. Desi lipodistrofia a fost pusa initial
exclusiv pe seama tratamentului cu inhibitori de proteaze, numeroase
tulburari ale metabolismului lipidic(in special lipodistrofia) sunt acum puse de
asemenea pe seama analogilor de nucleozide(Galli et al 2002).
Majoritatea efectelor secundare sunt probabil legate de toxicitatea
mitocondriala, care a fost descrisa prima oara in 1999(Brinkmann et al 1999).
Pentru indeplinirea functiei mitocondriale, sunt necesare nucleozide.
Metabolismul acestor organite importante este intrerupt de incorporarea
falselor nucleozide, care duce la degenerarea mitocondriala. Date clinice si
stiintifice mai recente indica faptul ca exista probabil diferente semnificative
intre medicamentele individuale in legatura cu toxicitatea mitocondriala.
Analogii nucleozidelor sunt eliminati in principal pe cale renala(excretie) si nu
interactioneaza cu medicamentele care sunt metabolizate de enzimele
hepatice. Exista din acest punct de vedere o posibilitate redusa de a se
produce interactiunea. In orice caz, substantele de genul ribavirinei pot sa
scada fosforilarea intracelulara a AZT si d4T in vitro(Piscitelli et Galliciano
2001).
Agenti individuali: Caractere speciale si probleme
Abacavir(Ziagen) este un analog de nucleozide puternic si in general bine
tolerat, cu un grad de penetrare bun al SNC. Un dezavantaj in ceea ce
priveste folosirea abacavirului este frecvent dat de reactia de
hipersensibilitate (HSR), care nu este pe deplin inteleasa. HSR apare la
aproximativ 4-5% din pacienti, aproape intotdeauna (93%) in timpul primelor
6 saptamani de tratament. Toti medicii ar trebui sa fie la curent cu acest
sindrom, care poate fi fatal in anumite cazuri, in special dupa reexpunere(vezi
managementul efectelor secundare). Combinarea avertizarilor ferme care se
gasesc inscrise in prospect si frecvent nespecificitatea simptomelor din HSR
reprezinta o provocare constanta pentru relatia pacient-medic. Mai multe
rapoarte care au fost publicate in 2002 au sugerat ca pacientii cu HLA tip
B5701 par sa fie predispusi genetic si prezinta un risc mai crescut fata de
ceilalti(Mallal et al 2002, Hetherington et al 2002). In afara de HSR, abacavir
53
pare sa fie bun pe termen lung, in special in ceea ce priveste toxicitatea
mitocondriala(Carr et al 2002).
AZT – Zidovudina (Retrovir) a reprezentat primul agent retroviral care a fost
scos pe piata in 1987. In primii ani, a fost administrat in doze mult prea mari,
care a condus la mielotoxicitate si a adus o reputatie cam proasta acestui
medicament. Chiar si la dozele standard care se administreaza azi, trebuiesc
in mod obligatoriu monitorizate celulele sangvine. Tratamentul pe termen lung
creste aproape intotdeauna MCV. Efectele gastro-intestinale initiale pot
reprezenta o problema de scurta durata. AZT pare sa fie favorabil in ceea ce
priveste toxicitatea pe termen lung. Lipsa neurotoxicitatii si a unei bune
penetrari la nivelul SNC sunt avantaje importante ale acestui medicament,
care a ramas piatra de temelie a HAART si a profilaxiei de transmitere.
ddC – Zalcitabina (Hivid) a fost investigat indeaproape in cadrul studiilor
nuke dublu de la inceputul pana la jumatatea anilor 90. Trebuie administrat
de trei ori pe zi, din momentul in care a fost marginalizat datorita frecventei
aparitii a neuropatiei periferice si lipsei datelor in era HAART. In prezent, ddC
este de departe cel mai putin folosit analog de nucleozide. Stomatita este un
efect secundar care este relativ specific ddC. Desi administrarea de doua ori
pe zi pare acum posibila(Moyle si Gazzard 1998), competitia crescanda din
partea noilor analogi nucleozidici poate insemna ca aceste substante vor
disparea din terapia antiretrovirala.
ddI – Didanozina (Videx) este un analog de nucleozide care a fost studiat in
amanunt si a prezentat o eficacitate buna in cadrul studiilor efectuate.
Introducerea tabletelor/comprimatelor rezistente la actiunea acizilor, in 2000,
pentru inlocuirea tabletelor care se mestecau, care au fost folosite timp de
multi ani, a imbunatatit apreciabil tolerabilitatea. ddI ramane una dintre
componentele cele mai importante din HAART. ddI s-a dovedit a fi mai
puternic decat AZT, chiar si in ceea ce priveste progresia bolii in Studiul
ACTG 175(Hammer et al 1996), confirmand rezultatele unor studii
anterioare(Kahn et al 1992). Dupa esecul inregistrat cu AZT, ddI este probabil
mai eficient fata de d4T(Havlir et al 2001). Efectele gastro-intestinale sunt
efecte secundare tipice si relativ frecvente. Pancreatita, un efect secundar
mai putin intalnit, dar tipic, poate fi fatala in anumite cazuri, si este posibil sa
fie legat de doza. Precautii speciale trebuie luate in cazul combinarii cu d4T si
hidroxiuree(Havlir et al 2001). Avantajul folosirii simple a ddI intr-o doza unica
pe zi, lucru care este posibil datorita timpului de injumatatire intracelular lung,
este contrabalansat de necesitatea de a lua medicamentul in conditiile unei
diete adecvate.
d4T – Stavudina (Zerit) a fost cel de-al doilea analog de timidina care a fost
introdus dupa AZT. La inceputul tratamentului toleranta e mai buna decat
pentru AZT, generand mai putine efecte secundare gastro-intestinale si
mielotoxicitate limitata. Este la fel de eficient si a fost timp de mai multi ani cel
54
mai frecvent prescris agent antiretroviral. Recent, legat mai mult de
toxicitatea pe termen lung decat de eficienta, s-a dezvaluit faptul ca d4T pare
a fi asociat cu un numar mai mare de probleme fata de alti analogi
nucleozidici. Creste riscul de acidoza lactica si hiperlactacidemie, in special in
combinatie cu ddI sau 3TC(Gerard et al 2000, Miller et al 2000, Mokrzycki et
al 2000, John et al 2001). Au existat preocupari in legatura cu rapoartele
recente legate de slabiciunea neuromusculara progresiva: 22 din 25 pacienti
(7 cazuri fatale), care prezentau simptome similare celor din sindromul
Guillain-Barre si hiperlactacidemie au primit d4T, 11 din acestia d4T + ddI
(Marcus et al 2002. Lipodistrofia este probabil mai frecventa la d4T. Intr-un
grup german, riscul de lipoatrofie s-a dublat dupa un an de tratament(Mauss
et al 2002); intr-un grup elvetian s-a triplat dupa 2 ani(Bernasconi et al 2002).
Alte informatii, cu o exceptie(Bogner et al 2001), merg in aceeasi
directie(Chene et al 2002).
Chiar mai importanta decat datele oferite de studiile de grup este publicarea
primelor studii care demonstreaza efectele pozitive asupra lipoatrofiei
realizate de intreruperea tratamentului cu d4T(si inlocuirea cu alte „nukes”):
intr-un studiu realizat la intamplare in Australia, in care la 111 pacienti cu
lipoatrofie care urmau tratament stabil HAART, li s-a inlocuit d4T sau AZT cu
Abacavir sau nu, cele mai bune rezultate s-au observat in grupul d4T(Carr et
al 2002). Efectul observat la 24 de saptamani era moderat. Tesutul gras
subcutanat crecut care a fost detectat prin scanare dexa, nu era vizibil clinic.
Astfel, poate dura ani, dupa cum a concluzionat autorul, pana ce lipoatrofia
sa se imbunatateasca vizibil dupa intreruperea d4T. Un efect pozitiv, desi din
nou slab, a fost descris in doua studii in care s-a inlocuit d4T(John et al 2002,
McGomsey et al 2002). Astfel, avand in vedere mecanismul de rezistenta,
pacientilor care iau d4T cu lipoatrofie severa, ar trebui sa li se inlocuiasca cu
abacavir. Nu exista, insa, asigurari in ceea ce priveste rezolutia lipoatrofiei, si,
mai presus de toate, este necesara foarte multa rabdare.
3TC – Lamivudina (Epivir) este un analog de nucleozide foarte bine tolerat.
Aceasta substanta este frecvent utilizata, din moment ce intra in componenta
atat a Combivir cat si a Trizivir. Principalul sau dezavantaj il reprezinta
aparitia rapida a rezistentei, si o singura mutatie este de ajuns(M184V) pentru
a-si pierde eficienta. Din moment ce rezistenta este posbil sa apara dupa
numai cateva saptamani, 3TC nu are efect folosit in monoterapie. De aceea,
tratamentul cu 3TC ca unic analog de nucleozide component dintr-o
combinatie este considerat problematic. Din moment ce mutatia M184V pare
sa afecteze forma virala, continuarea tratamentului cu 3TC ca urmare a
aparitiei acestei mutatii pare sa aiba sens(Miller et al 2002).
3TC este de asemenea eficient impotriva virusului hepatitei B. Administrarea
o data/zi pare sa fie posibila (Sension et al 2002). In SUA, 3TC a fost aprobat
deja drept primul analog de nucleozide cu administrare o data pe zi.
55
Tenofovir (Viread) actioneaza ca un bloc fals, similar analogilor de
nucleozide, avand drept tinta enzima revers transcriptaza. In orice caz, in
plus fata de pentoza si de baza nucleica, este monofosforilat, si de aceea
este considerat un analog de nucleotide. O descriere mai precisa a
substantei este data de tenofovir DF (disoproxil fumarate), care este un
fosfonat din care componentul fosfonat este indepartat de o esteraza serica si
care este activat intracelular in doi pasi de fosforilare (Robbins et al 1998).
Dupa ce primul analog de nucleotide Adefovir nu a mai fost folosit in terapia
HIV datorita activitatii reduse antivirale si efectelor secundare severe(si azi
este dezvoltat in continuare, in doze mai scazute ca si medicamentul espera
din hepatia B), tenofovir a inregistrat o tolerabilitate marcat imbunatatita si
apare chiar mai puternic. In studiul 902, in care tenofovir versus placebo, a
fost adaugat la HAART, tenofovir a scazut incarcatura virala cu 0.62 log dupa
48 de saptamani(Schooley et al 2002). Studiul 903 a fost un studiu in care
pacientilor care abia au inceput tratamentul li s-a administrat tenofovir sau
d4T(in plus fata de regimul de baza cu 3TC si efavirenz). Rezultatele
preliminare au demonstrat cel putin o putere echivalenta (Staszewski et al
2002). Toleranta era superioara pentru grupul tenofovir, in special legat de
polineuropatie si redistribuirea grasimii. Aceste date au importanta in vitro,
unde s-a demonstrat ca tenofovirul fosforilat are o afinitate scazuta pentru
polimerazele mitocondriale(Suo 1998).
In ciuda tuturor rapoartelor pozitive, datele pe termen lung privind tenofovirul
nu sunt inca disponibile. In combinatie cu ddI, apar nivele crescute de ddI,
care pot duce la toxicitate crescuta(Kearney et al 2002); o reducere a dozei
zilnice de ddI pana la 250 mg este probabil necesara. Pe de alta parte, din
moment ce tenofovirul este eliminat pe cale renala, interactiunile cu
substantele metabolizate in ficat sunt rare. Pe termen lung, trebuie clarificata
posibilitatea de cumulare a nefrotoxicitatii.
Eficienta – Care tratament de baza (folosind „nuke”) este mai
potrivit?
Toate regimurile clasice HAART contin 2 analogi nucleozidici drept
„baza”(„coloana vertebrala”) a tratamentului. Timp de mai multi ani,
numeroase studii, in special inainte de introducerea PI si NNRTI, se
concentrau pe combinatia optima intre 2 analogi nucleozidici.
Probabil nu sunt mari diferente. Desi datele existente au fost contradictorii,
acest lucru se datoreaza probabil diferitelor locatii ale studiilor si frecvent,
datorita populatiilor heterogene de pacienti. Pare sa existe un consens – ddC
care contin combinatii de nuke nu sunt la fel de puternice. O meta-analiza a
unor studii alese la intamplare a aratat ca AZT si ddI este mai puternic decat
AZT + ddC(HTCG 1999). Similar, la pacientii tratati in prealabil cu
56
monoterapie, AZT + 3TC erau superioare fata de AZT + ddC(Bartlett et al
1996).
AZT + 3TC sau d4T + ddI?
Astazi ne sunt la indemana un numar mult mai mare de date care compara
cele mai des utilizate 2 combinatii: AZT + 3TC si d4T + ddI. In studiul French
Albi, combinatia d4T + ddI era evident mai eficienta fata de AZT + 3TC. In
orice caz, s-a aratat mai tarziu ca d4T + ddI cauzeaza mai frecvent
lipoatrofie(Molina et al 1999, Chene et al 2002), si esecul a d4T + ddI,
rezistenta AZT s-a dovedit a fi egala sau mai mare decat pentru AZT +
3TC(Picard et al 2001). Combinarea cu indinavir a dovedit de asemenea o
tendinta pozitiva in favoarea d4T + ddI fata de AZT + 3TC(Eron et al 2000).
Aceste rezultate, insa, nu au fost confirmate in alte studii(Carr et al 2000). In
mod similar, nici o diferenta in ceea ce priveste eficienta n-a fost gasita intre
d4T + ddI, AZT + 3TC si d4T + 3TC, indiferent daca erau in combinatie cu
nevirapina sau indinavir(Foudraine et al 1998, Squire et al 2000, French et al
2002).
Desi ACTG 384, ultimul studiu important legat de acest subiect mai trebuie
completat, balanta pare sa se incline in favoarea AZT + 3TC. Rezultatele
preliminare, prezentate recent in cadrul Conferintei Globale pe tema SIDA din
Barcelona(Robbins et al 2002, Shaferet al 2002), erau problematice: AZT +
3TC este din punct de vedere virologic superioara d4T + ddI, desi numai in
combinatie cu efavirenz; o combinare cu nelfinavir nu a demonstrat nici un alt
beneficiu. Trebuie sa se dea o explicatie plauzibila.
Sumar legat de tratamentele de baza cu nuke
Pana azi, rezultatele testelor de eficacitate raman neconcludente si nu
confera o baza pentru alegerea unei anumite combinatii in defavoarea alteia.
Tratamentul poate fi astfel adaptat nevoilor specifice ale fiecarui pacient.
Alegerea uneia din cele 3 combinatii AZT + 3TC, AZT + ddI, sau d4T + 3TC
este necesara aproape intotdeauna. Din prisma studiilor recente legate de
acidoza lactica si lipoatrofie, alegerea combinatiei d4T + ddI trebuie facuta cu
grija si monitorizata.
Alte combinatii, cum ar fi AZT + ABC, d4T + ABC, ABC + 3TC sau ddI + 3TC
par de asemenea acceptabile, dar nu beneficiaza de atatea date clinice. ddI +
3TC pot sa dea rezultate mai putin bune fata de AZT + 3TC sau d4T + 3TC,
dupa cum s-a sugerat prin studiul ACTG 306(Kuritzkes et al 1999).
Combinatii cum ar fi AZT + d4T, ddC + 3TC, d4T + ddC, si ddI + ddC ar trebui
evitate. S-a demonstrat de asemenea ca schimbarea continua a tratamentului
57
de baza cu nuke cu scopul de a preveni dezvoltarea rezistentei nu are efecte
pozitive si probabil creaza confuzii in randul pacientilor(Molina et al 1999).
Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptaza
(NNRTI)
Mecanism de actiune si eficienta
Ca si in cazul analogilor de nucleozide, enzima tinta a NNRTI este revers
transcriptaza. NNRTI au fost descrise pentru prima data in 1990. Spre
deosebire de NRTI, nu reprezinta blocuri „false”, ci mai degraba se leaga
direct si ne-competitiv la enzima, intr-o pozitie aflata in imediata vecinatate a
locului de legare a substratului pentru nucleozide. Complexul rezultat
blocheaza zona de legare a revers transcriptazei, care este activat de un
catalizator, astfel putandu-se lega mai putine nucleozide, si polimerizarea
este incetinita semnificativ. Spre deosebire de NRTI, NNRTI nu necesita
activare in cadrul celulei.
Cele 3 categorii de NNRTI disponibile azi – nevirapina, delavirdina si
efavirenz – au fost introduse intre 1996-1998. Avand un potential limitat ca
agenti individual, au fost privite initial intr-o maniera relativ sceptica. Desi
studiile de tipul INCAS Trial or Protocol 0021II au demonstrat superioritatea
triplei terapii cu nevirapina sau delavirdina fata de terapia „nukedubla”(Conway et al 2000), „avansarea” NNRTI a fost cam ezitanta, si nu a
primit atentia din partea mediei pe care au primit-o PI.
De atunci, atat studiile realizate pe grupurile luate la intamplare si cele de
dimensiuni mari au demonstrat ca NNRTI sunt extrem de eficiente in
combinatie cu analogii de nucleozide. Potentialul imunologic si virologic al
NNRTI este cel putin echivalent cu cel al PI(Friedel et al 2001, Staszewski et
al 1999, Torre et al 2001). Spre deosebire de PI, efectele clinice nu au fost
inca demonstrate, din moment ce toate studiile care au dus la aprobarea
NNRTI au folosit markeri surogat. Cu toate acestea, dozarea simpla si in
general buna tolerabilitate a facut ca nevirapina si efavirenz sa devina
componente importante ale tratamentului HAART, care sunt clasate superior
celor care contin PI. In timp ce producatorii de nevirapina si efavirenz sunt in
competitie pentru dominarea pietei, delavirdina si-a pierdut importanta(o
situatie care nu este probabil sa se schimbe).
Pana azi, nici un studiu controlat nu furnizeaza dovezi clare ca un NNRTI
este mai eficient decat altul. Un studiu pilot de mai mica amploare realizat in
Spania nu a demonstrat diferenta semnificative intre nevirapina si
58
efavirenz(Nunez et al 2002). In orice caz, mai multe studii efectuate pe
grupuri de pacienti au indicat superioritatea efavirenz-ului. Intr-un studiu
italian, esecul tratamentului cu nevirapina era de 2.08 ori mai posibil decat
pentru efavirenz(Cozzi-Lepri et al 2002), si in studiile SIDA din Europa(EuroSIDA study) acest factor era de 1.75(Phillips et al 2001). Astfel de analize ar
trebui interpretate cu grija, din moment ce au fost studiate grupuri de pacienti
extrem de heterogene, cu antecedente variate de tratament. Acest lucru a
fost recent subliniat de rezultatele indelung asteptate cu nerabdare ale
Studiului 2NN(„The double non-nucleoside study”). 2NN este primul test
realizat la scara larga care a comparat regimurile din HAART cu nevirapina si
efavirenz. Testul a aratat ca nevirapina si efavirenz erau comparabile in ceea
ce priveste eficienta virologica si imunologica dupa 48 de saptamani de
terapie. Oricum, nevirapina si efavirenz au reactii adverse diferite care trebuie
luate in considerare in cazul alegerii acestora(vezi mai jos).
In cazul ambelor NNRTI, eficienta si toxicitatea sunt probabil corelate cu
nivelele plasmatice(Veldkamp et al 2001, Marzolini et al 2001, Gonzalez et al
2002). Nevirapina si efavirenz sunt metabolizate de enzima P450
citocrom(Miller et al 1997).
Nevirapina este un inductor, in timp ce efavirenz este atat inductor cat si
inhibitor al izoenzimei citocrom P450. Combinatia intre efavirenz si saquinavir
sau lopinavir determina aparitia de interactiuni puternice care necesita
ajustarea dozei.
Agenti individuali : Caracteristici si probleme speciale
Cea mai importanta problema legata de NNRTI este rezistenta, cu un risc
crescut de rezistenta incrucisata. O singura mutatie pe pozitia 103(K103N) pe
locul de legare hidrofobic este suficienta pentru a elimina o intreaga clasa de
medicamente. Mutatiile intr-un anumit punct pot sa apara foarte rapid.
Fenomenul de rezistenta a fost descris in cadrul profilaxiei in transmiterea
materna, la mamele care au luat nevirapina o singura data in timpul
nasterii(Eshleman et al 2002). Asfel, tratamentele care folosesc NNRTI sunt
vulnerabile, si asteptarea prea indelungata pana la modificarea tratamentului
in timpul supresiei insuficiente a incarcaturii virale conduce aproape mereu la
aparitia rezistentei complete.
Efectele secundare ale nevirapinei si efavirenzului sunt destul de diferite, si ar
trebui considerate in functie de tratament.
Nevirapina (Viramune) a fost primul NNRTI aprobat. Rare au fost cazurile in
care a cauzat aparitia de toxicitate hepatica grava. Pentru prevenirea
reactiilor alergice, doza recomandata este de 200 mg pe zi timp de 2
saptamani, urmate de 200 mg de doua ori pe zi dupa aceea. In timpul
primelor opt saptamani, monitorizarea de doua ori pe saptamana a testelor
59
functionale hepatice este de preferat. Urticaria apare in 15-20 % din cazuri si
conduce la intreruperi la 7% din pacienti(Miller et al 1997). In cazurile de
urticarie izolate sau cresterea izolata a transaminazelor( de 5 ori limita
maxima normala), tratamentul poate fi continuat. Insa, tratamentul ar trebui
intrerupt in caz de urticarie asociata cu transaminaze usor crescute(>2 ori
normal). Pacientii cu hepatite cronice sunt supusi unui risc mai
mare(Sulkowski et al 2000). De asemenea, se pare ca exista o corelare cu
nivelul plasmatic(Gonzalez et al 2002). Este important sa retinem ca
toxicitatea hepatica poate sa apara chiar si dupa cateva luni(Sulkowski et al
2002).
In contrast, nevirapina are un profil lipidic bun. In studiul Atlantic, in cadrul
caruia nevirapina a fost testata in comparatie cu lamivudina si indinavir, cu
grupurile aflate in tratament de baza cu d4T si ddI, cei care primeau
nevirapina au prezentat modificari lipidice favorabile ale colesterolului si
trigliceridelor. In mod uimitor, a aparut o crestere a HDL(Van der Valk et al
2001), demonstrata si in studiul Spanish Lipnefa(Fisac et al 2002). Aceste
efecte sunt fara nici o indoiala pozitive. Daca vor avea importanta clinica in
timp, raman de de vazut.
Efavirenz(Sustiv, Stocrin) – a fost cel de-al III-lea NNRTI aprobat, si primul
la care s-a demonstrat ca NNRTI erau cel putin la fel de eficiente ca si
PI(Staszewski et al 1999). Timpul de injumatatire lung permite dozarea o data
zilnic. Cu aprobarea unei noi capsule de 600mg, doza a fost redusa la o
singura capsula pe zi.
Efavirenz poate cauza efecte secundare slabe la nivelul SNC si din aceasta
cauza ar trebui administrat seara. Aceste tulburari includ de obicei vertij
dimineata si somnolenta; pot de asemenea sa apara cosmaruri. Efectele
secundare sunt probabil corelate cu un nivel crecut din plasma(Marzolini et al
2001). Intr-unul din studii, dupa 4 saptamani de tratament cu efavirenz, 66%
din pacienti se plangeau de vertij, 48% de visuri ciudate, 37% de somnolenta
si 35% de insomnii. Desi aceste simptome pareau a se rezolva prin
continuarea tratamentului( frecventa acestor plangeri la 24 saptamani era de
numai 13, 18, 13 si respectiv 7%), pacientii trebuiau preveniti asupra
posibilelor efecte secundare(Fumaz et al 2002). Pana azi, nu se cunosc prea
multe despre efectele asupra capacitatii de a conduce. Recomandam ca
efavirenz sa nu fie prescris pacientilor in timpul perioadelor de examinare,
pilotilor sau celor care lucreaza/opereaza macarale. Pacientii cu tulburari de
concentrare/atentie ar trebui sa evite activitati de tipul condusului sau
operarea masinilor grele(vezi prospect). Efavirenz este contraindicat in
sarcina. Lipidele nu sunt la fel de favorabil afectate ca si cu
nevirapina(Hoffmann et al 2000), dar fenomenul de hepatotoxicitate este mai
putin frecvent.
60
Delavirdina(Rescriptor) : Datorita poverii constituite de aceasta pastila si
necesitatii de a fi administrata de 3 ori/zi, delavirdina este prescrisa foarte rar,
desi se presupune a fi la fel de eficienta ca si nevirapina si efavirenz(Wood et
al 1999, Conway 2000).
Necesitatea prescrierii acestui medicament ar trebui considerata cu foarte
multa atentie. In 1999, o cerere de aprobare in Europa a fost respinsa
datorita datelor insuficiente legate de eficienta.
Inhibitori de proteaze(PI)
Mecanism de actiune si eficienta
Proteaza HIV imparte poliproteina virala gag-pol in subunitatile sale
functionale. Inhibarea proteazei, care previne unirea proteolitica si maturarea,
duce la eliberarea particulelor virale care sunt incapabile de a infecta noi
celule. Avand la indemana cunostintele legate de structura moleculara a
proteazei codificate de virus, primii inhibitori de proteaze au fost creati la
inceputul anilor 90: aceste substante au fost modificate de o asemenea
maniera incat se potrivesc exact in regiunea activa enzimatica a proteazei
HIV(analiza detaliata : Deeks 1997, Somadossi 1999, Eron 2001).
Din 1995, inhibitorii de proteaze au revolutionat tratamentul infectiei HIV(vezi
de asemenea capitolul legat de „Antecedente”). Cel putin 3 studii importante
cu rezultate clinice au demonstrat eficienta indinavirului, ritonavirului si
saquinavirului(Hammer et al 1997, Cameron et al 1998, Stellbrink et al 2000).
Desi in anii precedenti PI au demonstrat ca au o serie de dezavantaje, raman
totusi componente importante ale HAART, mai ales pentru pacientii care au
mai urmat tratamente.
Ca si in cazul NNRTI, a existat o competitie acerba in randul companiilor
farmaceutice pentru a stabili care PI are o eficienta sporita. In orice caz,
studiile comparative nu au reusit sa demonstreze superioritatea clara a unuia
dintre inhibitorii de proteaze asupra celorlalti.
Doua exceptii trebuiesc mentionate: capsula gelatinoasa tare saqunavir-HGC
si ritonavir. O analiza retrospectiva de amploare a aratat avantajele relative
ale indinavirului cand a fost comparat cu saquinavir-HGC. A existat un „esec”
virologic semnificativ mai mic la pacientii care luau indinavir(Fatkenheuer et al
1997). In grupurile Euro-SIDA a existat chiar si un avantaj clinic al
indinavirului fata de capsulele gelatinoase tari de saquinavir(Kirk et al 2001).
Saquinavir a fost „salvat” in principal de stimulare (vezi mai jos), dar de
asemenea de dezvoltarea capsulelor gelatinoase moi cu o rezorbtie
imbunatatita. Un studiu restrans realizat la intamplare nu a aratat nici o
diferenta intre indinavir, capsulele gelatinoase moi de saquinavir, ritonavir,
nelfinavir si amprenavir, atunci cand sunt combinate cu abacavir(McMahon et
61
al 2001). In mod similar, studiul CHEESE nu a gasit nici o diferenta intre
saquinavir-SGC si indinavir(Cohen et al 1999).
In cazul ritonavirului, problema principala este tolerabilitatea scazuta. Intr-un
studiu open-label(un studiu in care atat cercetatorii cat si participantii stiu ce
medicament ia o anumita persoana si in ce doze) aleator cu 3 grupuri, desi
nu s-au putut preciza diferente majore intre tratamentul care folosea
ritonavir/saquinavir, si indinavir, a existat totusi o tendinta defavorabila a
pacientilor care luau ritonavir, nu datorita esecului virologic, ci din motivul
unor frecvente intreruperi ca urmare a efectelor secundare(Katzenstein et al
2000).
Regimurile PI stimulate se presupune a fi mai eficiente. Lopinavir in
combinatie cu d4T/3TC s-a demonstrat ca reduce incarcatura virala mai
eficient decat terapia HAART cu nelfinavir. Dupa 1 an in studiul M98-863
double-blind(o procedura de testare, in care nu se cunoaste identitatea unei
persoane careia i se administreaza un tratament nici de catre cel care
administreaza tratamentul si nici de subiectul in cauza decat dupa incheierea
studiului), 67% fata de 52% aveau o incarcatura virala sub 50
copii/ml(Walmsley et al 2002).
Agenti individuali : Caracteristicile si problemele speciale
In afara efectelor gastro-intestinale si poverii high-pill, toate PI utilizate in
terapia pe termen lung pot fi implicate in lipodistrofie si dislipidemie(vezi de
asemenea capitolul legat de „Lipodistrofie”, detalii in Graham 2000). Studii
mai restranse si realizate la intamplare au demonstrat ca cresterea nivelului
lipidic este mai accentuata la tratamentul cu ritonavir fata de saquinavir sau
nelfinavir(Roge et al 2001, Wensing et al 2001). In plus, pot exista interactiuni
medicamentoase importante cu ritonavir si cu regimurile stimulate.
Disfunctiile sexuale au fost de asemenea atribuite PI(Schrooten et al 2001),
desi datele sunt neconcludente(Lallemand et al 2002)
Exista un nivel crescut de rezistenta incrucisata intre inhibitorii de proteaze,
care au fost descrisi chiar inainte de scoaterea pe piata a PI(Condra et al
1995, vezi capitolul legat de Rezistenta). Toti PI sunt inhibitori ai sistemului
CYP3A4 si interactioneaza cu numeroase alte medicamente. Ritonavir este
de departe cel mai puternic inhibitor, saquinavir probabil cel mai slab.
Amprenavir(Ageneraza) – Fiind un PI nestimulat, substanta nu prea este
acceptata azi datorita poverii high pill(8 pastile luate de 2 ori pe zi). Dintre
efectele secundare mai importante se numara tulburarile gastro-intestinale si
spre deosebire de alte PI, urticaria, dar ocazional. Nu a fost inca demonstrat
daca incidenta lipodistrofiei si dislipidemiei este redusa in comparatie cu alte
PI(Noble et al 2000). Mecanismul rezistentei medicamentelor este foarte
interesant, deoarece se suprapune numai partial cu cel al altor PI. Se
62
preconizeaza ca Ageneraza va fi scoasa de pe piata de indata ce
medicamentul care o va succede va fi disponibil. Acest lucru va duce la o
competitie serioasa in ceea ce priveste Lopinavirul in cadrul terapiei de
recuperare.
Indinavir (Crixivan) s-a demonstrat in numeroase studii a fi un PI extrem de
eficient; este probabil cel care a fost testat cel mai in amanunt(Gulick et al
1997, Hammer et al 1997). Cantitatea mare de date este in prezent cel mai
important argument favorabil acestui medicament. Legarea redusa a
proteinelor(60%) pare sa permita o mai buna patrundere la nivelul SNC fata
de alte PI(Martin et al 1999). Ramane de vazut daca acest lucru are
importanta clinica sau nu.
Exista, in orice caz, o serie de probleme asociate cu indinavirul. In primul
rand, cauzeaza nefrolitiaza in aproximativ 5-10% din pacienti, si din aceasta
cauza necesita o buna hidratare(cel putin 1,5 l/zi). Pacientii care au in
antecedente nefrolitiaza sau insuficienta renala nu ar trebui din aceasta
cauza sa beneficieze de tratament cu indinavir. In al doilea rand, in forma
nestimulata, indinavir trebuie administrat de 3 ori/zi in conditiile unei diete/
regim special, forma de dozare care in prezent nu este acceptata. In ultimul
rand, concentratia inhibitorie minima este atinsa de multe ori cam la 8 ore de
la administrare.
Dozarea in forma nestimulata de 2ori/zi nu e posibila. Un experiment care
administra 2*1200 mg indinavir(3 tablete BID) la 87 pacienti a trebuit oprit
datorita 36% fata de 9% esecuri ale tratamentului in grupul studiat cu
administrare de 2ori/zi(Haas et al 2000). Din acest motiv, indinavir este folosit
din ce in ce mai frecvent in combinatie cu doze boosted de ritonavir. Aceasta
stimulare poate sa prezinte anumite probleme legate de efectele
secundare(Gatell et al 2000, Harley et al 2001, Shulman et al 2002). In
experimentul MaxCmin1, rata de renuntare pentru indinavir a fost evident mai
mare decat pentru saquinavir(Gerstoft et al 2002). Apar relativ frecvent efecte
secundare muco-cutanate, reminiscente ale terapiei retinoide : alopecia, piele
si buze uscate, unghii incarnate. Unii pacienti pot sa dezvolte
hiperbilirubinemie asimptomatica.
Lopinavir/Ritonavir (Lopinavir/r, Kaletra) este cel mai nou PI si primul care
contine o doza fixa de booster de Ritonavir, care poate sa creasca
concentratiile lopinavirului cu mai mult de 100-ori(Sham et al 1998). Lopinavir
detine cea mai inalta bariera genetica dintre toate PI(probabil sunt necesare
pentru esecul tratamentului 6-8 mutatii cumulative la nivelul rezistentei PI), si
are o eficienta surprinzatoare in terapia de recuperare. In orice caz, folosirea
in fazele initiale ale tratamentului este controversata, si pana azi nu s-a
demonstrat inca daca lopinavir este cel mai eficient PI pentru pacientii care
nu au mai urmat tratamente. Este probabil superior nelfinavirului (si de
asemenea atazanavir), dar nu exista date in ceea ce priveste PI boosted de
63
tipul indinavirului, saquinavirului, sau amprenavirului. Dislipidemia pare a fi o
problema importanta in terapia cu lopinavir.
Nelfinavir (Viracept) – a fost cel de-al patrulea PI introdus pe piata si a fost
pentru o perioada lunga de timp cel mai frecvent utilizat PI. Desi a primit
aprobarea pentru doza (initial dezvoltata) de 3*3 capsule, nelfinavir poate fi
luat de 2ori/zi in doza de 2*5 capsule. Stimularea cu ritonavir nu duce la
imbunatatiri semnificative in nivelul plasmatic.
Cel mai frecvent intalnit efect secundar al nelfinavirului este diareea, care
poate fi destul de severa. Puterea antiretrovirala a nelfinavirului este mai
redusa decat cea a PI stimulate(Walmsley et al 2002). In studiul Agouron 511
care a dus la obtinerea aprobarii, 61% din pacienti (cu tratament de baza
AZT+3TC), au prezentat un nivel sanguin sub 50 copii/ml la 48
saptamani(Saag et al 2001). Substanta are un profil bun in ceea ce priveste
rezistenta. Mutatia primara D30N in cadrul nelfinavirului reduce forma
virala(Martinez et al 1999) si nu influenteaza eficacitatea altor PI. Din pacate
insa, alte mutatii, care dimpotriva, pot sa pericliteze succesul tratamentelor
anterioare pot sa apara destul de frecvent. O noua formula care sa permita
reducerea la 2*2capsule zilnic este in curs de dezvoltare, care poate sa
modifice tendinta de scadere a vanzarilor nelfinavirului datorita stransei
competitii.
Ritonavir (Norvir) a fost primul PI a carui eficacitate a fost demonstrata prin
rezultate clinice(Cameron et al 1998). Datorita tolerabilitatii scazute(tulburari
gastro-intestinale, parestezii periorale), ritonavir in general nu mai este folosit
ca PI unic. Insa, cand e folosit pentru a stimula (boost = o cantitate redusa
suplimentara dintr-un medicament care se administreaza pentru a intari
efectul aceluiasi medicament administrat cu putin timp inainte, pentru a
asigura protectie impotriva bolii) alti inhibitori de proteaze, doza de ritonavir
poate fi redusa la 2*100mg, in timp ce toleranta este imbunatatita evident.
Ritonavir este un puternic inhibitor a caii citocromului P450, cu un potential
crescut de interactionare cu alte medicamente; astfel, multe medicamente
sunt contraindicate pentru administrarea concomitenta cu ritonavir.
Tulburarile metabolice sunt probabil mai frecvente decat in cazul celorlalte PI.
Ar trebui luate precautii in cazul pacientilor cu functia hepatica afectata. Este
important sa informam pacientii despre faptul ca ritonavirul (capsulele) trebuie
mentinute la temperaturi scazute, lucru care poate deveni o problema in
timpul deplasarilor de lunga durata.
Saquinavir (Inviraza si Fortovaza) – este singurul PI care este disponibil in
2 forme: capsule gelatinoase tari (Inviraza sau saquinavir-HGC) si capsule
gelatinoase moi(Fortovaza sau saquinavir-SGC). Capsulele gelatinoase moi
detin o biodisponibilitate mult imbunatatita si deci o activitate antivirala
superioara, care a fost demonstrata intr-un studiu pilot la pacientii care n-au
mai urmat tratamente pana acum(Mitsuyasu et al 1998). Insa, in perioada
64
stimularii cu ritonavir, aceasta caracteristica este probabil mai putin
relevanta(vezi mai jos).
Saquinavir a fost primul PI aprobat in decembrie 1995 pentru terapia HIV.
Desi rar pot sa apara efecte secundare grave, principalele reactii adverse
sunt tulburarile gastro-intestinale usoare, care sunt mai frecvente la capsulele
gelatinoase moi(Kurowski et al 2002). Saquinavir este de altfel bine tolerat. In
studiul MaxCmin1, rata de renuntare a fost considerabil mai scazuta fata de
grupul cu indinavir(Gerstoft et al 2002).
De ce sa ‚stimulam’ tratamentul cu PI?
Ritonavir este un puternic inhibitor al izoenzimei 3A4, o subunitate a
sistemului enzimatic hepatic citocrom P450, si mici doze de ritonavir au
condus la cresterea nivelelor plasmatice(boosting) a aproximativ tuturor
PI(Kempf et al 1997). Intr-adevar, nelfinavir este singurul medicament pentru
care nu este recomandat „boosting-ul”, pentru ca nivelul plasmatic nu creste
semnificativ(Kurowski et al 2002).
Interactiunea dintre ritonavir si alte PI simplifica tratamentul zilnic prin
reducerea numarului de pastile care trebuiesc luate in fiecare zi. Unele PI pot
fi folosite azi in tratament de 2*/zilnic. Recente experimente investigheaza
posibilitatea dozarii o data/zilnic. Stimularea are de asemenea scopul de a
intensifica terapia; datorita nivelelor plasmatice crescute, indinavir sau
amprenavir stimulate par sa fie eficiente impotriva speciilor virale rezistente
(Condra et al 2000).
Exista insa un nivel inalt de variabilitate a nivelului plasmatic stimulat, la
persoane diferite. Monitorizarea medicamentoasa terapeutica este, din acest
punct de vedere, recomandata(Burger et al 2002). In plus fata de obtinerea
unui nivel crescut a medicamentului stimulat, care previne scaderea nivelelor
plasmatice sub concentratia inhibitorie minima, ritonavir creste nivelele de
varf, care poate duce la multiplicarea efectelor secundare.
Saquinavir/ritonavir – este tratamentul combinat stimulat cel mai studiat.
Datorita biodisponibilitatii orale scazute a saquinavirului, aceasta combinatie
a fost testata de foarte devreme. Nivelele plasmatice ale saquinavirului pot fi
crescute 20-ori de ritonavir. Studiile efectuate au aratat faptul ca o combinatie
stimulata 400/400(=400mg saquinavir plus 400mg ritonavir, ambele de 2*/zi)
este din punct de vedere virologic cea mai eficienta(Cameron et al 1999). La
pacientii carora li se administreaza deja saquinavir, stimularea poate avea
doar efecte moderate(Smith et al 2001). Boosting-ul saquinavirului in cadrul
combinatiei mai bine tolerate 1000/100 a fost aprobata de curand.
65
Cand se realizeaza stimularea saquinavirului, este de preferat sa se ia in
considerare utilizarea Invirazei® in loc de Fortovaza®. Intr-un studiu recent
publicat(Kurowski et al 2002), nivelul boosted de saquinavir era chiar mai
mare pentru Inviraza®, care este de asemenea mai bine tolerata in ceea ce
priveste tulburarile gastro-intestinale decat Fortovaza®. Interesant este ca,
inviraza este de aproximativ 2 ori mai scumpa decat Fortovaza® – o
problema pe care producatorul Hoffmann – La Roche ca trebui sa o abordeze
in viitorul apropiat, daca, dupa cum este de asteptat, va genera presiuni din
partea celor aflati in sprijinul pacientilor.
Tabelul 2.2: Regimurile boosted cu PI cercetate in amanunt
Doza in
mg
2x
Saquinavir/ritona 1000/100
vir
Pastil Comentarii
e/zi
2x6
Aprobat oficial pentru boosting
2x
Saquinavir/ritona 400/400
vir
2x6
2x
Indinavir/ritonavir 800/100
2x3
2x
Indinavir/ritonavir 400/400
2x5
2x
Lopinavir/ritonavi 400/100
r
2x3
Nelfinavir/ritonavi
r
Saquinavir/nelfin
avir
Amprenavir/riton
avir
Eficienta buna, dar problematica
datorita ratei crescute de efecte
secundare
Rata crescuta de nefrolitiaza(?)
Date farmacocinetice bune
Numai combinatii fixe intr-o capsula
Nu e recomandata
3x
600/750
3x6
2x
600/100
2x5
Numai combinatii booster bine
documentate fara ritonavir, dar prea
multe pastile de 3 ori pe zi
Aprobat de FDA
66
Combinatia indinavir/ritonavir a fost cercetata de asemenea in amanunt.
Exista date ce atesta o farmacocinetica buna pentru doza 800/100(Van
Heeswijk et al 1999). Intr-un studiu pilot mai restrans in ceea ce priveste
aceasta combinatie, insa, rezultatele atesta nefrolitiaza la 19/57
pacienti(Voigt et al 2001). Doza 400/400 se presupune ca genereaza efecte
secundare mai slabe. Combinatia indinavir/ritonavir pare a fi asociata cu un
risc crescut de efecte secundare. In studii de tipul BEST, sau NICE, trecerea
de la indinavir la indinavir/ritonavir s-a demonstrat a avea o rata usor mai
crescuta de aparitie a efectelor secundare si renuntare(Gatell et al 2000,
Harley et al 2001, Shulman et al 2002).
Lopinavir/ritonavir : este pana in prezent singura combinatie stimulata fixa
terapeutica disponibila intr-o capsula(vezi mai sus). Exista date favorabile
legate de amprenavir/ritonavir, in special in ceea ce priveste terapia de
recuperare(Condra 2000, Duval et al 2002). FDA a aprobat dozarea o data
zilnic pentru aceasta combinatie in 2002.
PI stimulate sunt probabil echivalente in ceea ce priveste puterea anti-HIV,
desi doar putine date clinice sunt deocamdata disponibile. In studiul
MaxCmin1, eficienta saquinavirului si indinavirului erau comparabile. Rata de
renuntare in cazul indinavirului a fost semnificativ mai mare si s-a datorat
probabil incidentei mai crescute a efectelor secundare(Gerstoft et al 2002).
Se asteapta publicarea rezultatelor unui al II-lea studiu, MaxCmin2, in cadrul
caruia atat pacientii care abia au inceput tratamentul cat si cei care au
inceput mai demult, au primit la intamplare fie saquinavir/ritonavir sau
lopinavir/r. Analize realizate intre timp au aratat ca ambele combinatii au o
eficienta buna si nu prezinta mari diferente(Dragstedt et al 2002). Publicarea
datelor finale se asteapta in cel de-al treilea trimestru al anului 2003.
Nivelele plasmatice chiar si a PI bie stimulate par sa descreasca pe durata
tratamentului. Dupa 10 luni, nivelul saquinavirului a scazut cu 40% la 6
pacienti(Gisolf et al 2000). Din aceasta cauza, nivelele plasmatice trebuie
monitorizate pentru toate combinatiile de stimulare, in special in cazul
pacientilor care prezinta afectiuni hepatice, deoarece gradul de interactiune
nu poate fi preconizat si poate fi necesara ajustarea dozelor.
Bibliografie: Nukes, NNRTI si PI
1. Bartlett JA, Benoit SL, Johnson VA, et al. Lamivudine plus zidovudine
compared with zalcitabine plus zidovudine in patients with HIV infection.
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med
2. Bernasconi E, Boubaker K, Junghans C, et al. Abnormalities of body fat
distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir
Immune Defic Syndr 2002, 31:50-5.
67
3. Bogner JR, Vielhauer V, Beckmann RA, et al. Stavudine versus zidovudine
and the development of lipodystrophy. J Acquir Immune Defic
Syndr 2001, 27: 237-44. http://amedeo.com/lit.php?id=11464142
4. Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity
induced
by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key
factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999,
5. Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drug
monitoring of antiretroviral agents. Curr Opin Inf Dis 2002, 15: 17-22.
placebocontrolled
7. Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination
therapy for the treatment of HIV infection. AIDS 1999, 13: 213-24.
8. Carr A, Chuah J, Hudson J, et al. A randomised, open-label comparison
of three HAART regimens including two nucleoside analogues and indinavir
for previously untreated HIV-1 infection: the OzCombo1 study. AIDS
9. Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside
analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002,
10. Chene G, Angelini E, Cotte L, et al. Role of long-term nucleosideanalogue
therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIVinfected
patients. Clin Infect Dis 2002, 34: 649-57.
11. Cohen Stuart JW, Schuurman R, Burger DM, et al. Randomized trial
comparing saquinavir soft gelatin capsules versus indinavir as part of triple
therapy (CHEESE study). AIDS 1999, 13: F53-8.
12. Condra JH, Petropoulos CJ, Ziermann R, et al. Drug resistance and
predicted
virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. J Infect
Dis 2000, 182: 758-65. http://amedeo.com/lit.php?id=10950769
13. Condra JH, Schleif WA, Blahy OM, et al. In vivo emergence of HIV-1
variants resistant to multiple protease inhibitors. Nature 1995, 374:56971. http://amedeo.com/lit.php?id=7700387
14. Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens:
evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis. 2000, Suppl
2:S130-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10860897
15. Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. Virologic and
immunologic
68
response to regimens containing nevirapine or efavirenz in
combination with 2 nucleoside analogues in the Italian Cohort Naive
Antiretrovirals (I.Co.N.A.) study. J Infect Dis 2002, 185: 1062-9.
16. Deeks SG, Grant RM, Beatty GW, et al. Activity of a ritonavir plus
saquinavircontaining regimen in patients with virologic evidence of indinavir or
ritonavir failure. AIDS 1998, 12: F97-102.
17. Deeks SG, Smith M, Holodniy M, Kahn JO. HIV-1 protease inhibitors. A
review for clinicians. JAMA 1997, 277: 145-53.
18. Dragstedt UB, Gerstoft J, Youle M. The interim analysis of a phase IV
randomised, open-label, multicentre trial to evaluate the safety and efficacy
of lopinavir/ritonavir (400mg/100mg bid) versus saquinavir/ritonavir
(1000mg/100mg bid) in adult HIV-1 infected patients. Abstract 14.5, 6th
International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2002, Glasgow,
Scotland
19. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and
virological response in HIV-infected patients on an amprenavir-containing
salvage regimen without or with ritonavir. Antimicrob Agents Chemother
20. Eron JJ JR, Murphy RL, Peterson D, et al. A comparison of stavudine,
didanosine and indinavir with zidovudine, lamivudine and indinavir for the
initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog
regimen therapy (START II). AIDS 2000, 14: 1601-10.
21. Eron JJ JR. HIV-1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2:
S160-70. http://amedeo.com/lit.php?id=10860901
22. Eshleman SH, Jackson JB. Nevirapine resistance after single dose
prophylaxis.
AIDS Rev 2002, 4:59-63.
23. Fätkenheuer G, Theisen A, Rockstroh J, et al. Virological treatment failure
of protease inhibitor therapy in an unselected cohort of HIV-infected
patients. AIDS 1997, 11:F113-6. http://amedeo.com/lit.php?id=9386799
24. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic
interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative
volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:56977.http://amedeo.com/lit.php?id=11873000
25. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic and body composition
changes in patients switching from a PI-containing regimen to abacavir,
efavirenz or nevirapine. 12 month results of a randomized study (Lipnefa).
Abstract ThPE7354, XIV International AIDS Conference 2002,
Barcelona, Spain.
69
26. Foudraine NA, de Jong JJ, Weverling J, et al. An open randomized
controlled
trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine.
AIDS 1998, 12: 1513-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9727573
27. French M, Amin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative
trial to evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug
combinations
including two nucleoside analogues and nevirapine for previously
untreated HIV-1 Infection: the OzCombo 2 study. HIV Clin Trials 2002,
28. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to first protease
inhibitorand efavirenz-containing antiretroviral combination therapy. The
Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2001, 15: 1793-800.
29. Fumaz CR, Tuldra A, Ferrer MJ, et al. Quality of life, emotional status,
and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus
PI-containing regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:244-53.
30. Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic
alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with
two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002, 29: 21-31. http://amedeo.com/lit.php?id=11782586
31. Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing
continued
indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100
mg bid) in HIV patients having achieved viral load suppression with indinavir
plus 2 nucleoside analogues The BID Efficacy and Safety Trial
(BEST). Abstract WeOrB484, XIII International AIDS Conference 2000,
Durban, South Africa.
32. Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Symptomatic
hyperlactataemia:
an emerging complication of ART. AIDS 2000, 14:2723-30.
33. Gerstoft J, Dragstedt UB, Cahn P. Final analysis of a randomised trial to
evaluate safety and efficacy of indinavir/ritonavir versus saquinavir/
ritonavir in adult HIV-1 infection: the MaxCmin1 trial. Abstract 2853,
ICAAC 2002, San Diego, USA.
34. Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmans RW, Danner SA. Decreased
exposure to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral
therapy including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5.
35. Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver
toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1.
70
36. Graham NM. Metabolic disorders among HIV-infected patients treated
with protease inhibitors: a review. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25
Suppl 1: S4-11. http://amedeo.com/lit.php?id=11126425
37. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Treatment with indinavir,
zidovudine,
and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral
therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9.
38. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing
nucleoside
with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. N Engl J Med 1996, 335:108190. http://amedeo.com/lit.php?id=8813038
39. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two
nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and
CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials
Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337:725-33.
40. Harley W, DeJeus E, Pistole M, et al. A 24-week randomized, controlled,
open-label evaluation of adherence and convenience of continuing indinavir
versus switching to ritonavir/indinavir 400/400 mg bid. Abstract 334,
8th CROI 2001, Chicago, USA.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/334.ht
m
41. Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification
with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression.
42. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with
zidovudine
plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:
43. Hetherington S, Hughes AR, Mosteller M, et al. Genetic variations in
HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. Lancet 2002,
44. HIV Trialists' Collaborative Group. Zidovudine, didanosine, and
zalcitabine
in the treatment of HIV infection: meta-analyses of the randomised
evidence. Lancet 1999, 353: 2014-25.
45. Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI to Efavirenz switch effect
on lipids in HIV-positive patients. Abstract WePeB4185, XIII International
AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
46. John M, James I, McKinnon E, et al. A randomised, controlled, open-label
study of revision of antiretroviral regimens containing stavudine and/or a
protease inhibitor to Zidovudine/Lamivudine/Abacavir to prevent or reverse
71
lipoatrophy: 48-week data. Abstract 700, 9th CROI 2002, Seattle.
http://63.126.3.84/2002/Abstract/13277.htm
47. John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in
HIVinfected
patients taking ART. AIDS 2001, 15: 717-23.
48. Kahn JO, Lagakos SW, Richman DD, et al. A controlled trial comparing
continued zidovudine with didanosine in HIV infection. N Engl J Med
49. Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor
study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease
inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection.
J Infect Dis 2000, 182: 744-50.
50. Kearney BP, Damle B, Plummer A, et al. Pharmacokinetic evaluation of
tenofovir DF and enteric-coated didanosine. Abstract 9026, XIV International
AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
51. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of
inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimi
crob Agents Chemother 1997, 41:654-60.
52. Kirk O, Mocroft A, Pradier C, et al. Clinical outcome among HIV-infected
patients starting saquinavir hard gel compared to ritonavir or indinavir.
53. Kuritzkes DR, Marschner I, Johnson VA, et al. Lamivudine in combination
with zidovudine, stavudine, or didanosine in patients with HIV-1 infection.
A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AIDS 1999, 13: 68594. http://amedeo.com/lit.php?id=10397563
54. Kurowski M, Kaeser B, Sawyer A, et al. Low-dose ritonavir moderately
enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther 2002, 72:123-32.
55. Kurowski M, Kaeser B, Sawyer A, Popescu M, Mrozikiewicz A. Low-dose
ritonavir moderately enhances nelfinavir exposure. Clin Pharmacol Ther
56. Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. comparative
pharmacokinetics
and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir and
invirase/ritonavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
57. Lafeuillade A, Poggi C, Djediouane A,. A pilot study of a combination of
three reverse transcriptase inhibitors in HIV-1 infection. Antivir Ther 1997,
58. Lallemand F, Salhi Y, Linard F, Giami A, Rozenbaum W. Sexual
dysfunction
in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations
72
with and without protease inhibitors. J Acquir Immune Defic Syndr 2002,
59. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*
5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1
reversetranscriptase
inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.
60. Marcus K, Truffa M, Boxwell D, Toerner J. Recently identified adverse
events secondary to NRTI therapy in HIV-infected individuals: cases from
the FDA’s adverse event reporting system. Abstract LB14, 9th CROI
2002, Seattle, USA
http://www.retroconference.org//2002/Abstract/14036.htm
61. Martin C, Sonnerborg A, Svensson JO, Stahle L. Indinavir-based
treatment
of HIV-1 infected patients: efficacy in the central nervous system.
62. Martinez-Picado X, Savara A, Sutton L, D’Aquila R. Replicative fitness of
protease inhibitor-resistant mutants of HIV-1. J Virol 1999, 73: 37443752.
63. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, Greub G, Biollaz J, Buclin T.
Efavirenz
plasma levels can predict treatment failure and central nervous
system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.
64. Mauss S, Corzillius M, Wolf E, et al. Risk factors for the HIV-associated
lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of
antiretroviral treatment. HIV Med 2002, 3:49-55.
65. McComsey G, Lonergan T, Fisher R, et al. Improvements in lipoatrophy
are observed after 24 weeks when stavudine is replaced by either abacavir
or zidovudine. Abstract 701, 9th CROI 2002, Seattle.
66. McMahon D, Lederman M, Haas DW, et al. Antiretroviral activity and
safety of abacavir in combination with selected HIV-1 protease inhibitors
in therapy-naive HIV-1-infected adults. Antivir Ther 2001, 6:105-14.
67. Miller KD, Cameron M, Wood LV, et al. Lactic acidosis and hepatic
steatosis
associated with use of stavudine: report of four cases. Ann Intern
Med 2000, 133:192-6. http://amedeo.com/lit.php?id=10906833
68. Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V
substitution
in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med
69. Miller V, Staszewski S, Boucher CAB, Phair JP. Clinical experience with
73
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS 1997, 11 (suppl A):
S157-164.
70. Mitsuyasu RT, Skolnik PR, Cohen SR, et al. Activity of the soft gelatin
formulation of saquinavir in combination therapy in antiretroviral-naive
patients. NV15355 Study Team. AIDS 1998,12:F103-9.
71. Mokrzycki MH, Harris C, May H, Laut J, Palmisano J. Lactic acidosis
associated with stavudine administration: a report of five cases. Clin Infect
Dis 2000; 30: 198-200. http://amedeo.com/lit.php?id=10619755
72. Molina JM, Chene G, Ferchal F, et al. The ALBI trial: a randomized
controlled
trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus
lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously
untreated patients infected with HIV. J Infect Dis 1999, 180: 351-8.
73. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity
of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without
nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37.
74. Moyle GJ, Gazzard BG. Finding a role for zalcitabine in the HAART era.
Antivir Ther 1998, 3: 125-37. http://amedeo.com/lit.php?id=10682130
75. Noble S, Goa KL. Amprenavir: a review of its clinical potential in patients
with HIV infection. Drugs 2000, 60:1383-410.
76. Nunez M, Soriano V, Martin-Carbonero L, et al. SENC trial: a randomized,
open-label study in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials
2002; 3:186-94.
77. Phillips AN, Pradier C, Lazzarin A, et al. Viral load outcome of
nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly
antiretroviral-experienced patients. AIDS 2001;15:2385-95.
78. Picard V, Angelini E, Maillard A, et al. Comparison of genotypic and
phenotypic
resistance patterns of HIV type 1 isolates from patients treated
with stavudine and didanosine or zidovudine and lamivudine. J Infect Dis
79. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and
opportunistic
infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96.
80. Raboud JM, Rae S, Vella S, et al. Meta-analysis of two randomized
controlled
trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with
combined zidovudine, didanosine, and nevirapine therapy in patients with
HIV. INCAS study team. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22: 260-6.
74
81. Robbins BL, Srinivas RV, Kim C, et al. Anti-HIV activity and cellular
metabolism
of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9R-(2-phosphonomethoxypropyl)adenine (PMPA),
Bis(isopropyloxymethylcarbonyl)PMPA. Antimicrob Agents Chemother
1998, 42:612-7. http://amedeo.com/lit.php?id= 9517941
82. Robbins G, Shafer R, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naive
HIV+ subjects: comparisons of sequential 3-drug regimens (ACTG 384).
Abstract LbOr20A, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona,
Spain.
83. Roge BT, Katzenstein TL, Gerstoft J. Comparison of P-triglyceride levels
among patients with HIV on randomized treatment with ritonavir, indinavir
or ritonavir/saquinavir. Scand J Infect Dis 2001, 33:306-11.
84. Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-blind
comparison
of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients
(Agouron study 511). AIDS 2001, 15:1971-8.
85. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in
antiretroviralexperienced
patients: results from a 48-week, randomized, double-blind
study. AIDS 2002, 16:1257-63. http://amedeo.com/lit.php?id=12045491
86. Schrooten W, Colebunders R, Youle M, et al. Sexual dysfunction
associated
with protease inhibitor containing HAART. AIDS 2001, 15: 1019-23.
87. Sension MG, Bellos NC, Johnson J, et al. Lamivudine 300 mg QD versus
continued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor
in suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70.
88. Shafer R, Robbins G, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naive
HIV+ subjects: comparison of 4-drug versus sequential 3-drug regimens
(ACTG 384). Abstract LbOr20B, XIV International AIDS Conference
2002, Barcelona, Spain.
89. Sham HL, Kempf DJ, Molla A, et al. ABT-378, a highly potent inhibitor of
the HIV protease. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:3218-24.
90. Shulman N, Zolopa A, Havlir D, et al. virtual inhibitory quotient predicts
response to ritonavir boosting of indinavir-based therapy in HIV-infected
patients with ongoing viremia. Antimicrob Agents Chemother 2002,
91. Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonavir,
or delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in
75
treatment-experienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001,
92. Sommadossi JP. HIV protease inhibitors: pharmacologic and metabolic
distinctions. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S29-40.
93. Squires KE, Gulick R, Tebas P, et al. A comparison of stavudine plus
lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir
in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine
analog regimen therapy (START I). AIDS 2000, 14: 1591-600.
94. Staszewski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir
disoproxil fumarate versus stavudine when used in combination with
lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naive to antiretroviral
therapy: 48-week interim results. Abstract LB17, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
95. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus
zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus
zidovudine
and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults.
Study 006 Team. N Engl J Med 1999, 341:1865-73.
96. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre
phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously
untreated or minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest
2000, 20:295-307.
97. Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus
highly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA
(COSMIC trial). AIDS 2002, 16:1479-87.
98. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the
role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.
99. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD.
Hepatotoxicity
associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral
therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9.
100. Suo Z, Johnson KA. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase
by
an antiviral inhibitor, (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. J Biol
Chem 1998, 273:27250-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9765248
101. Torre D, Tambini R, Speranza F. Nevirapine or efavirenz combined with
two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a
meta-analysis of randomized clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2: 11376
21. http://amedeo.com/lit.php?id=11590519
102. Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing
antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an antiatherogenic
lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-14.
103. Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Hoetelmans RM, et al. The steady-state
plasma pharmacokinetics of indinavir alone and in combination with a low
dose of ritonavir in twice daily dosing regimens in HIV-1-infected individuals.
AIDS 1999, 13: F95-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10513637
104. Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to
nevirapine
in plasma is associated with an improved virological response in
HIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95.
105. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir
100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in
a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.
106. Walmsley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus
nelfinavir
for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:203946. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
107. Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing
ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to
an improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3.
108. Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study
in
naive individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral,
protease-sparing treatment. Abstract 624. 6th CROI 1999, Chicago,
USA. http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm
77
ART 2003/2004: Orizontul si mai departe
Aceasta trecere in revista pune accent pe medicamentele care sunt deja intrun stadiu avansat de dezvoltare. Datorita numarului mare de substante care
sunt testate in prezent, nu se pretinde a fi completa. Unele produse sunt pe
cale sa obtina aprobarea si au fost disponibile in cadrul unor programe cu
acces larg. Cel putin 4 se presupune a fi aprobate in urmatorul an/in urmatorii
doi ani: d4T XR, emtricitabina, fos-amprenavir, atazanavir. Noul inhibitor T20
a fost aprobat in SUA in martie 2003.
Noi „nukes”
Stavudina (Zerit) va fi in curand disponibila ca d4T XR(extended release)
intr-o formula capsulata o data/zilnic(75mg si 100mg). Formula este stabila,
nu are tendinta de a se acumula, si pare sa cauzeze un nivel mai scazut de
polineuropatie, posibil datorita nivelelor minime.
In studiul BMS 099, d4T XR a fost testat in combinatie cu lamivudina si
efavirenz, impotriva dozei standard de 2*40 mg stavudina zilnic. La 24
saptamani, nu exista diferente in ceea ce priveste eficienta (numarul de
celule CD4+, incarcatura virala) si siguranta (Pollard et al 2002). d4T XR a
fost aprobat de FDA pe 31 decembrie 2002.
Emtricitabina (Coviracil, FTC) este un analog de citidine, care a fost realizat
de Triangle. Are un timp de injumatatire foarte lung(o data zilnic, doza de
200mg) si din punct de vedere biochimic seamana cu lamivudina. In vitro, a
fost mai eficienta decat lamivudina, dar acest lucru n-a fost inca confirmat la
oameni(Delehanty et al 1999). Avantajul fata de lamivudina este chestionabil
din moment ce eficienta sa este afectata de mutatia intr-un punct M184V.
Date mai noi ale studiului FTC-301 ar putea duce la aprobarea
medicamentului in 2003(Saag et al 2002). In acest studiu, emtricitabina si
stavudina, ambele in combinatie cu didanozina si efavirenz, au fost
comparate la 571 pacienti care abia au inceput tratamentul. Studiul a fost
oprit dupa o perioada medie de 42 saptamani. Dupa aceasta perioada,
probabilitatea esecului virologic dupa 1 an, estimata de curba Kaplan-Meier,
a fost de 14% pentru stavudina versus 6% in cazul pacientilor care primeau
emtricitabina; persoanele care au realizat studiul au considerat ca diferenta
este destul de mare pentru a incheia prematur studiul. Toxicitatea era de
asemenea mai mare pentru stavudina. In studiul Montana, tolerabilitatea
buna a combinatiei o data-zilnic cu emtricitabina, didanozina si efavirenz pare
a fi confirmata (Molina et al 2001). Dupa preluarea Triangle de catre Gilead,
dezvoltarea unei combinatii fixa de emtricitabina si tenofovir intr-o singura
tableta, este planificata.
78
DAPD (Amdoxovir) este un analog de guanine dezvoltat de Triangle. DAPD
este transformat in vivo in DXG cu putere crescuta. Este in prezent testat in
studiile Phase I/II (Corbett et al 2001). DAPD este eficient impotriva virusurilor
rezistente la zidovudina/ lamivudina, inclusiv virusurile cu o insertie la nivelul
codonului 69, care confera multi-rezistenta impotriva tuturor analogilor de
nucleozide. Sensibilitatea pare sa fie redusa in prezenta mutatiilor cum ar
K65R si L74V(Chong et al 2002, Mewshaw et al 2002). In culturile celulare,
medicamentul are efecte sinergice cu inhibitorul de fuziune T-20, lucru care
ar putea fi folositor in viitor(Trembley et al 2002). La fel de imbucuratoare este
si eficienta sa buna impotriva virusului hepatitei B. Rapoarte privind anomalii
ale cristalinului sunt mai putin satisfacatoare. Desi asocierea cu DAPD inca
nu este sigura, FDA a cerut imediat companiei sa studieze aceasta problema
inainte de continuarea studiilor.
O privire in laborator – experimentele cu culturile celulare au aratat ca DPC
817, un analog de citidina nou de la BMS cu un timp de injumatatire lung,
este foarte eficient in prezenta mutatiilor rezistente la
zidovudina/lamivudina(Schinazi et al 2002). Acest lucru pare valabil si in
cazul ACH – 126,443(Beta-L-Fd4C), un enantiomer al DPC 817, dezvoltat de
Achillion Pharmaceuticals. S-ar parea ca permite dozarea o data-zilnic si ca
ar fi de asemenea eficient impotriva speciilor HIV multi-rezistente si a
virusului hepatitei B. Studiile PhaseIB realizate in cadrul pacientilor infectati
cu HIV sunt realizate pentru ambele medicamente. Au existat stiri similare
despre BCH-13520, un medicament al Shire Biochem Inc. In acest caz, insa,
primele rapoarte legate de mutatiile rezistente(Q15M si insertia la nivelul
codonului 69) au fost publicate (Bethell et al 2002). MIV-301 (Alovudina,
FLT) este un analog de timidina, care a fost testat initial in anii 80 dar
abandonat in acea perioada, in principal datorita mielotoxicitatii. MIV-301 ar
putea inregistra o revenire, pentru ca se pare sa aiba o eficienta excelenta
impotriva virusurilor rezistente la „nukes”(Kim et al 2001).
„Out of sight, out of mind”: Urmatoarele medicamente nu sunt testate,
deoarece sunt fie extrem de toxice sau au o eficienta scazuta:
Adefovir dipivoxil (bis POM PMEA) – de la Gilead Sciences
dOTC (BCH-10652) – de la BioChem Pharma
Fdda (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine) – de la US Bioscience
Lobucavir – de la BMS
Noi NNRTI
Spre deosebire de celelalte clase de medicamente, industria are urmatorul
motto: Daca nu putem realiza un nou medicament care sa fie cel putin
eficient impotriva virusurilor rezistente la efavirenz si nevirapina, am putea la
79
fel de bine sa stopam cercetarile. Medicamentele „me-too”(asemanatoare
celor deja existente) nu sunt necesare. Intre timp, diferite medicamente au
fost deja abandonate; drumul catre obtinerea aprobarii este deosebit de lung
si greu pentru NNRTI, desi sunt relativ ieftine de dezvoltat. Multe din
medicamentele prezentate mai jos nu vor atinge din aceasta cauza
dezvoltarea pe piata.
TMC 125 este un nou NNRTI de generatia a II-a. Este eficient atat impotriva
virusurilor rebele cat si a virusurilor cu aproape toate mutatiile NNRTI
clasice(cum ar fi K103N, Y181C). Intr-un studiu Phase IIB, in care 16 pacienti
aflati in tratament stabil cu ART, majoritatea cu mai multe mutatii NNRTI au
fost tratati cu 900mg TMC 125 BID timp de 7 zile, incarcatura virala a scazut
cu o medie de 0.9 log, si in unele cazuri a crescut pana la 1.7log(Gazzard et
al 2002, Sankatsing et al 2002). Chiar si dupa acest termen limita, incarcatura
virala a continuat sa descreasca. TMC 125 era bine tolerat. Timpul de
injumatatire este lung si medicamentul este metabolizat in ficat. Desi primele
date farmacocinetice au indicat interactiuni defavorabile cu PI(in special cu
indinavir si saquinavir), TMC 125 pare sa evolueze intr-un medicament
puternic si promitator, cu o bariera genetica crescuta.
DPC 083 este un NNRTI de generatia a doua, care se presupune de
asemenea ca este eficient impotriva virusurilor NNRTI-rezistente. Intr-un
studiu Phase II, in care medicamentul a fost testat in 2 doze de 100 si 200 mg
qd la pacienti la care tratamentul cu NNRTI a esuat(incarcatura virala
>1.000copii/ml), 4/10 pacienti care, in functie de profilul rezistentei, au primit
DPC 083 ca unic medicament eficient, au inregistrat o incarcatura virala <400
copii/ml(Ruiz et al 2002). Insa, datele acestui studiu au fost nesatisfacatoare.
Nu exista date privind mutatiile rezistente pentru acesti pacienti, si nici in
ceea ce priveste efectul clar al dozei, cu privire atat la eficacitate si efecte
secundare. Intr-un studiu mai anterior Phase III, care a comparat 3 doze
diferite de DPC 083 double-blind(50mg, 100mg, 200mg) la 100 pacienti care
abia incepeau tratamentul, efectele impotriva virusurilor „rebele”(wild-type)
erau comparabile cu cele al efavirenzului. Efectele secundare pareau a fi mai
reduse.
GW420867X este un NNRTI – quinoxalina (Glaxo Smith Kline), care s-a
demonstrat a fi destul de eficient in vivo in combinatie cu zidovudina si
lamivudina(Arasteh et al 2001). Are o penetrabilitate buna la nivelul SNC, si
va fi probabil un candidat pentru dozarea/administrarea o data-zilnic(Thomas
et al 200). Ca monoterapie, GW420867X a scazut incarcatura virala cu 1,5log
dupa 8 zile, si nu au existat diferente intre diferite doze investigate(50, 100,
200mg). Efectele secundare – neurologice, gastro-intestinale, hepatice,
seamana cu plangerile tipice legate de NNRTI; urticaria nu era specifica
acestui medicament. Insa, rezistenta incrucisata pare sa existe la nevirapina
si efavirenz si este de asteptat sa se opreasca dezvoltarea.
80
Capravirina (AG1549, initial S-1153) este un NNRTI destul de avansat, care
a fost dezvoltat initial de Shionogi Pharmaceuticals(Fujivara et al 1998) si
ulterior vandut lui Agouron. Capravirina este eficienta in vivo chiar si impotriva
virusurilor ce prezinta mutatia K103N(Wolfe et al 2001) si a fost un candidat
in care s-au pus multe sperante in lupta impotriva virusurilor rezistente la
NNRTI. Dupa ce studiile efectuate pe caini au demonstrat o frecventa
neobisnuit de mare de vasculita dupa doze crescute, Agouron a oprit
desfasurarea studiilor clinice Phase II/III. Evaluari ale sigurantei au aratat ca
medicamentul capravirina nu cauzeaza asemenea efecte secundare la
oameni(Hawley et al 2002), si intre timp, dezvoltarea sa continua. Doza va fi
probabil fixata la 2*700mg/zi.
Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinon) este un NNRTI ce necesita
administrare de 2 ori/zilnic si are o tolerabilitate buna (Szczech et al 200).
Principalele efecte secundare sunt greata si vertijul specific efavirenzului. Intrun studiu efectuat pe pacientii care aveau mai putina experienta legata de
tratament, eficacitatea a fost buna; 82% din pacienti aveau o incarcatura
virala sub 400 copii/ml la 16 saptamani, la o combinare a stavudinei,
didanozinei si emvirinei(Johnson et al 1999). Din pacate, medicamentul pare
a fi un produs „me-too”. Nu exista diferente fata de alti NNRTI si rezistenta
incrucisata, semnificativa (Jeffrey et al 1999, McCreedy et al 1999) si
interactiunile cu PI (Blum et al 1998) exista. Dezvoltarea ulterioara pare
nesigura; FDA a considerat datele existente ca fiind insuficiente pentru
aprobare.
Out of sight, out of mind – Urmatoarele NNRTI nu sunt testate azi,
deoarece fie sunt prea toxice fie au o eficienta scazuta.
Calanolide A – de la Sarawak MediChem Pharmaceuticals
Atevirdina – de la Upjohn
Loviride – de la Janssen Pharmaceuticals
HBY-097 – de la Hoechst-Bayer
PNU142721 – de la Pharmacia & Upjohn
Noi inhibitori de proteaze(PI)
Fos-amprenavir (GW433908) este un calciu fosfatic al amprenavirului cu o
mai buna solubilitate si rezorbtie decat componenta sa de baza. Este in
general bine tolerat, si pacientii ar trebui sa ia fie 2*1 sau 1*2 pastile zilnic
81
cand fos-amprenavir este stimulat cu ritonavir. Acesta este un lucru pozitiv,
fata de 8 pastile care se luau de 2 ori pe zi, care reprezinta doza standard de
amprenavir, neacceptabila de altfel.
In studiul NEAT(APV30001), fos-amprenavir este in prezent comparat cu
nelfinavirul administrat pacientilor care abia au inceput tratamentul(Rodriguez
et al 2002). 251 pacienti au urmat un studiu aleator open-label cu fosamprenavir sau nelfinavir, cu un tratament de baza cu nuke de lamivudina si
abacavir. Datele preliminare dupa 24 saptamani au aratat ca 54% versus
40% din pacienti(ITT) au atins o incarcatura virala nedetectabila. Diferenta in
ceea ce priveste eficacitatea era mai pronuntata la pacientii cu o incarcatura
virala mare. S-a inregistrat de asemenea o frecventa mai redusa a diareei la
grupul cu fos-amprenavir. Fiind un inductor puternic al metabolismului
amprenavirului, efavirenz poate sa reduca semnificativ nivelele plasmatice.
Acest lucru nu se intampla cand fos-amprenavirul e „boosted” cu ritonavir
dupa cum a fost demonstrat de un studiu recent(Wire et al 2002): 32 de
voluntari sanatosi au primit o doza de fos-amprenavir cu fie 100mg bid
ritonavir, 100mg ritonavir bid plus efavirenz, sau 200mg ritonavir bid plus
efavirenz. In final, rezultatele au fost similare. Pe scurt: efavirenzul nu
produce nici o modificare daca ritonavirul este administrat in plus fata de fosamprenavir. Chiar si 100mg ritonavir influenteaza semnificativ nivelul
plasmatic; 200mg nu cauzeaza mai multe efecte secundare si nici nu
determina o crestere a nivelului plasmatic, desi nivelul lipidic poate sa
creasca usor.
Atazanavir (Reyataz) este un PI cu administrare o data-zilnic cu un profil
lipidic favorabil(Robinson et al 2000) si cu o putere antivirala care pare
comparabila cu cea a nelfinavirului(Squires et al 2001, Cahn et al 2001).
Doza de 400mg este in prezent testata in studiile Phase III(Piliero et al 2002).
Recent, au fost prezentate datele unui studiu de amploare care comparau
atazanavir cu efavirenz( cu AZT + 3TC ca tratament de baza cu nuke )
(Squires et al 2002). Nu au existat diferente in ceea ce priveste raspunsul
viral. Insa, procentul pacientilor cu mai putin de 50 copii/ml a fost foarte redus
in ambele grupuri, care este posibil sa fie o problema metodologica a acestui
proces(probabil prea mare). Nivelele lipidice erau evident mai bune in grupul
atazanavir fata de grupul efavirenz. Mutatia primara ce conferea rezistenta
pentru acest medicament pare sa fie 150L; aceasta mutatie nu modifica
sensibilitatea fata de alte PI(inclusiv amprenavir) si e posibil chiar sa o
imbunatateasca. Interesant este ca, amprenavir selecteaza pentru o alta
mutatie exact la nivelul acestui codon-150V; medicamentul pare astfel sa
selectioneze pe criterii diferite fata de amprenavir(Colonno et al 2002).
Bazandu-ne pe datele disponibile, atazanavir poate deveni o optiune buna
pentru terapia initiala. Medicamentul este deja disponibil in cadrul unui
program cu acces larg si va fi probabil aprobat in 2003.
82
Cresterea nivelului de bilirubina pare a fi o problema frecventa. Mecanismul
seamana cu cel din sindromul Gilbert(si nivele crescute de indinavir); exista
nivele crescute de bilirubina indirecta datorita conjugarii reduse din ficat. Desi
pana azi nu au fost descrise tulburari hepatice grave, functia hepatica ar
trebui monitorizata.
Studii ale interactiunilor medicamentoase la voluntari sanatosi au aratat ca
rifabutina nu influenteaza semnificativ nivelele de atazanavir. In contrast,
efavirenz poate sa scada nivelele plasmatice datorita inductiei enzimatice,
probabil prin inductia a CYP3A4(Preston et al 2002). Terapia concomitenta
cu efavirenz va necesita din aceasta cauza o doza crescuta de amprenavir.
Adaugarea de 200mg de ritonavir la administrarea efavirenz poate diminua
acest efect, presupunandu-se ca de asemeni contracareaza orice efect
favorabil asupra nivelelor lipidice.
Tipranavir – este primul inhibitor de proteaze non-peptidic si prezinta o
eficienta buna impotriva virusurilor rezistente la PI(Larder et al 2000). Intr-un
studiu a 41 pacienti tratati anterior cu cel putin 2PI, tipranavir a fost eficient in
cazul a 35 pacienti(Schwartz et al 2002). Numai combinarea mutatiilor intr-un
punct V82T si L33 a dus la o scadere a sensibilitatii. Biodisponibilitatea orala
a tipranavirului nu estwe foarte buna si necesita intotdeauna stimularea
ritonavirului (inhibarea sistemului CYP3A4), dupa cum a aratat un studiu
efectuat pe 113 voluntari HIV negativi. Ritonavir creste Cmax de cel putin 4ori si Cmin de cel putin 20-ori.
Mozenavir (DMP-450) este un PI ciclic cu o solubilitate buna, care a fost
dezvoltat initial de Dupont si care a fost vandut lui Triangle. Doza necesara
va permite probabil fabricarea unei singure pastile(Sierra – Madero 2001). Un
dezavantaj al acestui medicament este timpul de injumatatire scurt. Ca si
pentru indinavir, 3 doze zilnice vor fi probabil necesare; profilul de rezistenta
este de asemeni similar. Intr-un studiu restrans Phase I/II la 50 pacienti,
eficacitatea virologica era comparabila cu cea a indinavirului. Din fericire, nu
s-a observat alungirea intervalului QT, care au fost semnalata la caini.
Numeroase alte PI sunt deja testate clinic. Exemplele includ medicamentele
TMC 114 si TMC 126 de la Tibotec, care ar trebui sa fie eficiente in special
impotriva virusurilor rezistente la PI. Primele testari Phase II sunt in curs de
desfasurare.
Bibliografie: noi nukes, NNRTI, PI
1. Arasteh K, Wood R, Muller M, et al. GW420867X administered to HIV-1infected patients alone and in combination with lamivudine and zidovudine.
83
HIV Clin Trials 2001, 2:307-16.
2. Bethell RC, Allard B, De Muys JM, et al. BCH-13520, a new
heterosubstituted
nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drug-resistant
HIV-1. Abstract 386, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
3. Blum MR, Moxham CP, Kargl DJ, et al. A pharmacokinetic interaction
evaluation of MKC-442 and nelfinavir in healthy male and female volunteers.
Abstract 12380, 12th International AIDS Conference 1998, Geneva,
Switzerland.
4. Cahn P, Percival L, Phanuphak P, et al. Phase II 24-week data from
study AI424-008: Comparative results of BMS-232632, stavudine, lamivudine
as HAART for treatment-naive HIV-infected patients. Abstract 5,
1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001, Buenos
Aires, Argentina.
5. Chong Y, Borroto-Esoda K, Furman PA, Schinazi RF, Chu CK. Molecular
mechanism of DAPD/DXG against zidovudine- and lamivudine-drug resistant
mutants: a molecular modelling approach. Antivir Chem Chemother
6. Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amino
acid substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients
treated with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002,
7:S4. Abstract 4.
7. Corbett AH, Rublein JC. DAPD. Curr Opin Investig Drugs 2001, 2:348-53.
8. Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et al. A phase I/II randomized,
controlled
study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th
CROI 1999, Chicago, USA.
9. Fujiwara T, Sato A, el-Farrash M, et al. S-1153 inhibits replication of
known drug-resistant strains of HIV-1. Antimicrob Agents Chemother
1998, 42:1340-5. Original-Artikel
http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/6/1340?view=full&pmid=9624472
10. Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al.TMC125, A next-generation
NNRTI, demonstrates high potency after 7 days therapy in
treatmentexperienced
HIV-1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance.
Abstract 4, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
11. Hawley P, Diniz-Piraino S, Paxton W. et al. Absence of risk of vasculitis
in a hiv population taking capravirine-results of an active monitoring plan.
Abstract TuPeB4549. XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona,
Spain
12. Jeffrey S, Corbett J, Bacheler L. In vitro NNRTI resistance of recombinant
84
HIV carrying mutations observed in efavirenz treatment failures. Abstract
110, 6th CROI Chicago 1999, USA.
13. Johnson D, Sanne I, Baraldi E, et al. A phase II, open-label study to
evaluate the antiviral activity, safety, and tolerability of emivirine (EMV,
MKC-442) and stavudine + didanosine. Abstract 502, 39th ICAAC 1999,
San Francisco, USA.
14. Kim EY, Vrang L, Oberg B, Merigan TC. Anti-HIV type 1 activity of 3'fluoro-3'-deoxythymidine for several different multidrug-resistant mutants.
AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17:401-7.
15. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease
inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.
16. McCallister S, Sabo J, Galitz L, Mayers D. An open-label steady state
investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their
effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers
(BI 1182.5). Abstract 434, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
17. McCreedy B, Borroto-Esoda K, Harris J, et al. Genotypic and phenotypic
analysis of HIV-1 from patients receiving therapy containing two NRTIs in
combination with the NNRTI, emivirine (MKC-442). Abstract 1173, 39th
ICAAC 1999, San Francisco, USA.
18. Mewshaw JP, Myrick FT, Wakefield DA, et al. Dioxolane guanosine, the
active form of the prodrug diaminopurine dioxolane, is a potent inhibitor of
drug-resistant HIV-1 isolates from patients for whom standard nucleoside
therapy fails. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:11-20.
19. Molina J, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with
emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infected
adults: 64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI
2001, Chicago, USA.
20. Piliero P, Cahn C, Pantaleo G, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease
Inhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond
Week 48. Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
21. Pollard R, Ive P, Farthing C, et al. Stavudine XR vs stavudine IR as part
of potent antiretroviral combination therapy: 24-week safety and antiviral
efficacy. Abstract 411, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
22. Preston S, Piliero P, O'Mara E, et al. Evaluation of steady-state
interaction
between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle,
USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13543.htm
23. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent
HIV protease inhibitor that can be used in combination with other available
85
antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:20932099. Original-Artikel:
24. Rodriguez-French A, Nadler J, and the Neat Study Team. The NEAT
Study: GW433908 efficacy and safety in anti-retroviral therapy naive
subjects, preliminary 24-week results. Abstract H-166, 42th ICAAC 2002,
San Diego, USA.
25. Ruiz N, Nusrat R, Lauenroth-Mai E, et al. Study DPC 083-203, a phase II
comparison of 100 and 200 mg once-daily DPC 083 and 2 NRTIs in patients
failing a NNRTI-containing regimen. Abstract 6, 9th CROI 2002,
Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13700.htm
26. Saag M, Cahn P, Raffi F, et al. A randomized, double-blind, multicenter
comparison of emtricitabine QD to stavudine BID. Abstract LB1, 42nd
27. Sankatsing S, Weverling G, van't Klooster G, et al. TMC125 monotherapy
for 1 week results in a similar initial rate of decline of HIV-1 RNA as therapy
with a 5-drug regimen. Abstract 5, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
28. Schinazi RF, Mellors J, Bazmi H, et al. DPC 817: a cytidine nucleoside
analog with activity against zidovudine- and lamivudine-resistant viral
variants. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:1394-401.
29. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon
in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients
30. Sierra-Madero J. Antiviral activity, safety and phamacokinetics of
mozenavir
(DMP 450), a novel cyclic urea protease inhibitor, in combination
with d4t and 3tc in treatment-naïve hiv-1 infected patients (study DMP102). Abstract 2, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment
2001, Buenos Aires, Argentina.
31. Squires K, Gatell J, Piliero P, et al. AI424-007: 48-week safety and
efficacy
results from a phase II study of a once-daily HIV-1 protease inhibitor,
BMS-232632. Abstract 15, 8th CROI 2001, Chicago, USA.
32. Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study
Team. Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV+3TC:
Comparison of antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034).
Abstract H-1076, 42nd ICAAC 2002, San Diego, USA.
33. Szczech GM, Furman P, Painter GR, et al. Safety assessment, in vitro
and in vivo, and pharmacokinetics of emivirine, a potent and selective
nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV type 1. Antimicrob
Agents Chemother 2000, 44:123-30.
86
34. Thomas S, Cass L, Prince W, Segal M. Brain and CSF entry of the novel
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, GW420867X. Neuroreport
35. Tremblay C, Poulain D, Hicks JL, et al. T-20 and DAPD have synergistic
in vitro anti-HIV interactions. Abstract 393, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
36. Wire MB, Ballow C, Preston S, et al. An assessment of plasma
amprenavir
pharmacokinetics following administration of two GW433908 and ritonavir
regimens in combination with efavirenz in healthy adult subjects
(APV10010). Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
37. Wolfe P, Hawley P, Boccia G, et al. Safety and efficacy of capravirine
versus placebo in HIV-infected patients failing a NNRTI-containing regimen:
results of a phase II, double blind, placebo controlled trial. Abstract
323, 8th CROI 2001, Chicago, USA.
http://www.retroconference.org//2001/abstracts/abstracts/abstracts/323.ht
m
bid – care se administreaza de doua ori pe zi
qd - care se administreaza o data pe zi/una pe zi.
87
Inhibitori ai intrarii
Exista 3 pasi esentiali pentru patrunderea HIV in celulele T CD4+:
- legarea HIV de receptorul CD4(„atasare” – tinta inhibitorilor de atasare)
- legarea de co-receptori (tinta antagonistilor de co-receptori), si in ultimul
rand,
- fuzionarea virusului si a celulei (tinta a inhibitorilor de fuziune).
Toate cele 3 clase de medicamente sunt insumate in categoria „inhibitori
de intrare”. Chiar daca efectele antivirale ale medicamentelor care sunt
testate in prezent nu sunt coplesitoare, disponibilitatea a noi medicamente
cu diferite mecanisme de actiune poate initia noi posibilitati de tratament a
infectiei HIV.
Inhibitori de atasare
BMS-806 este un inhibitor de atasare „timpuriu”, care, independent de coreceptori, se leaga de gp120 a HIV specific si reversibil, si previne astfel
atasarea HIV la limfocitele T CD4+(Lin et al 2002). Are biodisponibilitate
orala cu legare de proteine plasmatice scazute si probabil poate fi
administrat sub forma de tableta. Studii efectuate pe animale au
demonstrat o buna tolerabilitate. Exista sperante ca ar avea un efect aditiv,
poate chiar sinergic cu alti inhibitori de intrare. Entuziasmul legat de acest
medicament a fost usor temperat deoarece s-a demonstrat ca izolari HIV
diferite au prezentat diferente in ceea ce priveste sensibilitatea la BMS
806, indicand potentiala dezvoltare rapida a rezistentei.
PRO-542 este o proteina de fuziune solubila asemanatoare anticorpilor,
care previne de asemenea atasarea HIV la limfocitele T CD4+ prin unirea
la gp120. Studiile in faza I au demonstrat o buna tolerabilitate, si
incarcatura virala a scazut chiar si dupa o singura perfuzie(Jacobson et al
2000). PRO-542 a fost deja testat la copii(Shearer et al 2000). In modelul
SCID observat pe soareci, PRO-542 a prezentat o eficienta
remarcabila(Franti et al 2002). Insa, modalitatea nepractica de
administrare (perfuzie) necesita imbunatatiri.
Antagonisti de co-receptori
SCH-C este un antagonist de receptor CCR-5 cu biodisponibilitate orala si
o activitate puternica in vitro impotriva a numeroase izolari HIV(Strizki et al
2001). La voluntari sanatosi, efectele secundare cum ar fi aritmia (intervale
QT – mai lungi) apareau in principal la doze mai mari. Aceasta problema
pare sa nu apara la doze reduse, si FDA a dat unda verde pentru
dezvoltarea ulterioara. Un studiu pilot efectuat pe 12 pacienti, care au
primit SCH-C timp de 10 zile (doza a fost semnificativ redusa la
88
2*25mg/zilnic) a aratat ca toti cei 10 pacienti au inregistrat o scadere a
incarcaturii virale cu mai mult de 0,5log si 4 pacienti cu mai mult de
1,0log(Reynes et al 2002). Acest efect a persistat chiar cateva zile dupa
terminarea terapiei. Insa, mutantii virali „de scapare” au fost descrisi deja
pentru SCH-C, care au rezistenta incrucisata fata de alti antagonisti de
receptor CCR5(Rilley et al 2002, Xu et al 2002). SCH-D se presupune a fi
mult mai puternic si mai bine tolerat fata de SCH-C, si din acesta cauza
pare a avea sanse mai bune pentru o dezvoltare ulterioara(Chen et al
2002). Insa, primele rapoarte au descris dezvoltarea rezistentei, probabil
datorita schimbarilor in gena env a HIV.
PRO-140 este un antagonist CCR5, care actioneaza ca anticorp
monoclonal(Trkola et al 2001). In studiile efectuate pe animale(SCID mouse
model), doze unice de medicament au dus la obtinerea unei reduceri
semnificative si legate de doza a incarcaturii virale(Franti et al 2002). Datele
clinice sunt inca incomplete, si nu exista informatii legate de tolerabilitate.
AMD-3100 este un antagonist al receptorului CXCR4 ca si T-22. Rezultatele
obtinute pana acum ar putea fi descrise ca descurajatoare. Intr-un studiu
complicat pe 12 pacienti, care au primit o perfuzie continua timp de 10 zile,
nu s-a inregistrat reducerea incarcaturii virale. In plus, au aparut o varietate
de efecte secundare cum ar fi trombocitopenia, ortostaza si aritmiile(Hendrix
et al 2002). Insa, AMD-3100 pare sa fie eficient impotriva virusurilor care
prezinta tropism pentru receptorul CXCR4(Schols et al 2002, van Rij et al
2002). Singurul pacient care a dezvoltat exclusiv o asemenea populatie virala
a fost de asemenea singurul care a inregistrat o scadere a incarcaturii virale
cu 0,87log dupa 11 zile, si 1,34log dupa 18 zile. Mutatiile de rezistenta au fost
descrise atat pentru AMD-3100 cat si pentru T-22. Este nesigur inca daca se
va continua dezvoltarea AMD-3100. medicamente ulterioare, posibil cu
administrare orala, sunt aparent studiate.
Inhibitori de fuziune
T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) : Nu trece nici o zi fara ca T-20 sa fie mentionat
in media, si fiecare pacient se intreaba pe sine precum si pe medicul sau, de
ce el/ea nu primeste inca acest „nou medicament”. T-20 este prototipul
inhibitorilor de fuziune. Este o peptida relativ mare, formata din 36 aminoacizi, si prin urmare trebuie administrata subcutanat (injectabil) ca si insulina.
Se leaga de o structura intermediara a proteinei-gp41, care apare in timpul
patrunderii HIV in celula tinta, in timpul fuziunii.
In unul din studiile initiale cu T-20, pacientilor HIV li s-au administrat doze
diferite intravenos ca monoterapie. A existat un efect legat de doza, si cu o
doza mai mare de 2*100mg pe zi, incarcatura virala medie a fost redusa cu
aproape 2log(Kilby et al 1998). Datorita faptului ca infuzia de 2 ori zilnic nu
89
este practica, primul studiu al administrarii subcutanate a fost initiat la scurt
timp dupa. 78 pacienti care au avut o experienta bogata de tratament, au
primit T-20 in plus fata de HAART – fie prin intermediul unei pompe de
insulina(insulin pomp) sau de 2 ori zilnic subcutanat(Kilby et al 2002). Din nou
s-au inregistrat efecte pozitive legate de doza in ceea ce priveste incarcatura
virala, la ambele grupuri. Insa, supresia maxima era mai redusa fata de
infuzii, si scaderea maxima a fost de 1,6log. Mai important este faptul ca,
efectul a fost de scurta durata; dupa 28 zile, in majoritatea cazurilor,
incarcatura virala a revenit la nivelul de baza/initial. Principalele efecte
secundare din acest studiu erau reactiile (in mare parte usoare) de la locul
injectarii.
Evaluari pe termen lung au aratat ca medicamentul este de asemenea bine
tolerat de-a lungul unor perioade mai lungi de timp(Lalezari et al 2000). In
studiul T20-205, 70 pacienti, majoritatea cu experienta in PI, au primit
2*50mg T-20 subcutanat zilnic, timp de 48 saptamani. Numai cativa pacienti
au intrerupt tratamentul prematur datorita efectelor secundare. Dupa 48
saptamani, un efect constant asupra incarcaturii virale era inca evident la cel
putin 1/3 din pacienti, dar a devenit evident faptul ca T-20 era mai de folos
pacientilor care primeau alte noi medicamente pentru HAART, la inceputul
tratamentului cu T-20. In primul studiu Phase II (T20-206), pentru care sunt
disponibile datele din 48 saptamani, s-a modificat strategia: 71 pacienti care
au inceput sa ia NNRTI au primit diferite doze de T-20 in plus fata de un nou
regim ART(Lalezari et al 2002). In acest studiu, efectele suplimentare ale T20 erau mai slabe, dar prezente, desi studiul n-a intentionat sa prezinte
diferentele dintre grupurile individuale. Totusi, acest studiu a demonstrat ca
simpla adaugare a T-20 la un regim de tratament de altfel nemodificat, nu ar
fi atat de benefica. Aproximativ 2/3 din pacientii T-20 din acest studiu au
prezentat reactii locale (in principal usoare) la locul injectarii. T-20 a fost in
general bine tolerat.
Datele preliminare si de alfel nesperat de bune din primul studiu Phase III au
dus la atragerea atentiei din partea mediei pentru T-20 in vara anului 2002
(Henry et al 2002, Clotet et al 2002). TORO1(„T-20 versus regimuri
optimizate”, anterior, studiul T20-301), a recrutat 491 pacientidin America de
Nord si Brazilia. Pacienti alesi la intamplare in raport de 2:1 sa primeasca
2*90mg T-20 subcutanat sau nu, sau un regim HAART optimizat(Henry et al
2002). Aproape toti pacientii au fost pre-tratati serios si au dezvoltat virusuri
multirezistente la locul de intrare. Din nou, rezultatele erau uimitoare:
adaugarea T-20 a redus in mod evident incarcatura virala fata de terapia
optimizata. La 24 saptamani, reducerea incarcaturii virale era de 1.70log in
grupul T-20, fata de 0.76log in grupul de control – o diferenta surprinzatoare
de 0.93log. in TORO-2 (T20-302), acelasi tipar a fost testat la 504 pacienti in
Europa si Australia (Clotet et al 2002). Diferenta la 24 saptamani era 1.43
versus 0.65log – o diferenta de 0.78log.
90
Pe scurt, evaluarea si perspectivele T20: Pacientii cu o incarcatura virala bine
controlata sau care inca au ca optiune HAART „clasica”, probabil nu vor avea
nevoie imediat de T-20. Pentru terapia de recuperare, insa, medicamentul
pare a fi destul de folositor. Trebuie sa fie stresant faptul ca nici in acest
context nu pot fi realizate minuni, efectul antiviral dupa un an fiind de doar
1log. Desi nu exista inca date provenite din studii cu rezultate clinice, pacientii
care in prezent nu au alte optiuni de tratament pot beneficia clinic de acest
medicament.
T-20 a fost aprobat in SUA in martie 2003. Se presupune ca medicamentul
nu va fi imediat disponibil pentru toti pacientii, deoarece exista probleme
logistice importante care trebuiesc inca rezolvate in procesul de fabricatie.
Conform Roche, acesta este unul dintre cele mai complicate medicamente
care au fost fabricate vreodata de acesta firma: este necesara parcurgerea a
106 pasi pentru sintetizarea sa. Acest lucru se traduce prin costuri/cheltuieli
de productie ridicate; astfel, este de asteptat ca si costul unui regim HAART
ce include T-20 sa fie dublu fata de unul fara.
T-20 nu este atat de senzational precum a fost descris in ultimile 12 luni. Din
punct de vedere medical, reprezinta o reusita majora ca acest mecanism de
actiune pentru inhibarea replicarii virale functioneaza intr-adevar. O
combinatie a diferiti inhibitori de intrare, care se spera ca vor actiona sinergic,
atat unul cu celalalt, cat si cu HAART, este foarte probabil sa inhibe
replicarea HIV mai eficient decat HAART clasic.
T-1249 este al doilea inhibitor de fuziune ce a fost dezvoltat si probabil, este
mai promitator decat T-20. T-1249 este o peptida care se leaga de structura
hairpin (agrafa) a proteinei gp41 de invelis a HIV si prin urmare, previne
fuziunea membranelor celulelor virale si celulelor gazda. Medicamentul are
farmacocinetica favorabila, cu o doza zilnic, precum si activitatea impotriva
virusurilor rezistente la T-20 (Lambert et al 1999). Pana acum sunt disponibile
date dintr-un studiu Phase I/II(Eron et al 2001, Gulick et al 2002). 72 pacienti
tratati puternic au primit T-1249 ca monoterapie subcutanata timp de 14 zile,
in doze care variaza de la 6.25mg la 50mg pe zi(ca doza unica sau 2 doze
zilnic). O reducere a incarcaturii virale legate de doza a fost observata
(reducerea maxima – 1.4log cu doza de 50mg), fara atingerea deocamdata a
platoului. 40% din pacienti au prezentat o reactie locala la locul injectarii: un
pacient a dezvoltat neutropenie gradul 4. Daca pacientul care a prezentat
urticarie asociata cu febra a avut o reactie de hipersensibilitate este inca
neclar. Selectarea izolarilor rezistente la T-1249 este posibila in vitro.
Inhibitori de integraze
Integraza este una din cele 3 enzime cheie codificate de gena pol a HIV.
Acesta enzima este implicata in integrarea ADN-ului viral in genomul
91
gazda(Nair 2002). Inhibitorii de integraze difera fata de inhibitorii de intrare
prin faptul ca ei nu previn patrunderea virusului in celule. Desi celulele umane
probabil nu au integraze, dezvoltarea unor medicamente noi si eficiente in
cadrul acestei clase se dovedeste a fi dificila, si progresul este lent(Debyser
et al 2002). In ultimii ani au aparut destule medicamente, numai pentru ca sa
dispara la fel de usor.
S-1360, care a fost dezvoltat de Shionogi/Glaxo, prezenta initial date
promitatoare(Yoshinaga et al 2002). In vitro(folosind o analiza MTT), S-1360
este eficient impotriva unor izolari diferite, inclusiv toate mutatiile rezistente la
NRTI si PI. Pare a exista sinergie cu zidovudina, lamivudina, nevirapina si
nelfinavirul. La studiile pe animale(soareci, sobolani, caini), medicamentul a
prezentat toxicitate scazuta pana acum. Molecula este mica, astfel incat
dozarea orala ar fi posibila. Medicamentul a fost bine tolerat de catre
voluntarii sanatosi(Fujiwara 2002).
Merck a lucrat de asemenea in domeniul inhibitorilor de integraze. Dupa o
serie de dificultati, primele prototipuri sunt in prezent gata pentru testare
clinica(Hazuda 2002). O noua clasa, naftiridin-7-carboxamide, a prezentat o
biodisponibilitate orala buna. L-870812 si L-870810 sunt in prezent cele mai
promitatoare medicamente din aceasta clasa. La un model animal – o
maimuta infectata cu SIV, incarcatura virala a scazut la 4 din 6 animale cu
mai mult de 1log. Incercarile Phase I au fost initiate, bazate pe aceste date.
Bibliografie: Inhibitori de intrare, inhibitori de integraze
1. Chen Z, Hu B, Huang W. HIV-1 mutants less susceptible to SCH-D, a
novel small-molecule antagonist of CCR5. Abstract 396, 9th CROI 2002,
2. Clotet B, Lazzarin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination
with an optimized background (OB) regimen vs. OB alone in patients with
prior experience resistance to each of the three classes of approved
antiretrovirals in Europe and Australia. Abstract LbOr19A, XIV International
3. Debyser Z, Cherepanov P, Van Maele B, et al. In search of authentic
inhibitors of HIV-1 integration. Antivir Chem Chemother 2002, 13:1-15.
4. Eron J, Merigan T, Kilby M, et al, for the T1249-101 Study Group. A 14day assessment of the safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of
T-1249, a peptide inhibitor of membrane fusion. Abstract 14, 8th CROI
2001, Chicago, USA.
5. Franti M, Nagashima K, Maddon P, et al. The CCR5 co-receptor inhibitor
PRO 140 effectively controls established HIV-1 infection in vivo. Abstract
403, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
92
6. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound
impact on HIV-1 replication in the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract
7. Fujiwara T. Phase 1 multiple oral dose safety and pharmacokinetic study
of S-1360, an HIV integrase inhibitor with healthy volunteers. Abstract
TuPeB4431, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
8. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound
impact on HIV-1 replication in the hu-PBL-SCID mouse model. Ab
stract 401, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
9. Gulick R, Eron J, Bartlett JA, et al. Complete analysis of T1249-101:
Safety, pharmacokinetics, and antiviral activity of T-1249, a peptide inhibitor
of HIV membrane fusion. Abstract H-1075, 42nd ICAAC, San Diego,
USA.
10. Hazuda D. Integrase inhibitors. Abstract MoOrA137, XIV International
11. Hendrix C, Collier AC, Lederman M, et al. AMD-3100 CXCR4 receptor
blocker fails to reduce HIV viral load by > 1 log following 10-day continuous
infusion. Abstract 391, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
12. Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination
antiretrovirals in North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV
International
13. Jacobson JM, Lowy I, Fletcher CV, et al. Single-dose safety,
pharmacology,
and antiviral activity of the HIV type 1 entry inhibitor PRO 542 in
HIV-infected adults. J Infect Dis 2000, 182:326-329.
entry. Nat Med 1998, 4:1302-1307.
15. Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma
pharmacokinetics,
and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor
of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res
Hum Retroviruses 2002, 18:685-93.
16. Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight
week analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug
93
salvage therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference
2000, Durban, South Africa.
17. Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment of a
randomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3
doses of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve patients infected with HIV1. Abstract 418, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
18. Lambert DM, Zhou J, Medinas R, et al. HIV-1 isolates from patients
treated with T-20 are sensitive to the second generation fusion inhibitor
T1249. Antiviral Ther 1999, 4 (suppl 1):8.
19. Lin PF, Guo K, Fridell R, et al. Identification and characterization of a
novel inhibitor of HIV-1 entry - II: Mechanism of Action. Abstract 10, 9th
CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/14126.htm
20. Lin PF, Robinson B, Gong YF, et al. Identification and characterization of
a novel inhibitor of HIV-1 entry - I: virology and resistance. Abstract 9, 9th
21. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med
Virol 2002, 12:179-93.
22. Reynes J, R. Rouzier R, Kanouni T. SCH C: safety and antiviral effects of
a CCR5 receptor antagonist in HIV-1- infected subjects. Abstract 1, 9th
23. Riley J, Wojcik L, Xu S, Strizki J. Genotypic and phenotypic analysis of in
vitro generated HIV-1 escape isolates to the CCR5 antagonist SCH-C.
Abstract 397, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
24. Schols D, Claes S, De Clerq E, et al. AMD-3100, a CXCR4 antagonist,
reduced HIV viral load and X4 virus levels in humans. Abstract 2, 9th
25. Shearer W, Israel R, Starr S, et al., for the PACTG Protocol 351 Study
Team. Recombinant CD4-IgG2 in HIV type 1-infected children: phase 1/2
study. J Infect Dis 2000, 182:1774-1779.
26. Strizki JM, Xu S, Wagner NE, et al. SCH-C (SCH 351125), an orally
bioavailable, small molecule antagonist of the chemokine receptor CCR5,
is a potent inhibitor of HIV-1 infection in vitro and in vivo. Proc Natl Acad
Sci U S A 2001, 98:12718-12723. Original-Artikel:
http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/22/12718
27. Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum
inhibition
of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol
2001, 75:579-88. Original-Artikel:
http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270
28. van Rij RP, Visser JA, Naarding M, et al. In vivo evolution of X4 HIV-1
variants in the natural course of infection coincides with reduced sensitivity
to CXCR4 antagonists. Abstract 395, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
94
29. Xu S, Wojcik L, Strizki J. Antagonism of the CCR5 Receptor by SCH-C
leads to elevated beta-chemokine levels and receptor expression in
chronically treated PBMC cultures. Abstract 398, 9th CROI 2002, Seattle,
30. Yoshinaga T, Sato A, Fujishita T, Fujiwara T. S-1360: in vitro activity of a
new HIV-1 integrase inhibitor in clinical development. Abstract 8, 9th
CROI 2002, Seattle, USA.
95
Imunoterapia si importanta ei in practica
In ultimii ani, in plus fata de ART “conventional”, strategiile de tratament
imunologic au fost studiate in amanunt(vezi: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane
2001). Un numar tot mai mare de studii care fac referire la interleukina-2 sau
hidroxiuree, sunt publicate. Tuturor acestor terapii le lipsesc dovezile
beneficiilor/ avantajelor clinice. La unele studii importante se face referire mai
jos.
Interleukina-2
Interleukina 2(IL-2, aldesleukin, Proleukin®) este o citokina care e produsa de
celulele T activate si duce la proliferarea si producerea de citokine de catre
celulele T, B si NK(vezi: Paredes et al 2002). A fost implicata in domeniul
oncologiei de ani intregi: IL-2 era deja folosita la inceputul anilor 90, fie
intravenos sau ca perfuzie continua la pacientii infectati cu HIV(Wood et al
1993). Acum se administreaza de obicei subcutanat.
Cel mai impotant efect al IL-2 in medicina HIV este cresterea numarului
celulelor T CD4+ si CD8+, care in anumite cazuri poate fi destul de
impresionanta(Kovacs et al 1996). Mai multe studii realizate la intamplare au
demonstrat cresteri semnificative al celulelor T CD4+. Dupa administrarea de
IL2, initial creste numarul de celule cu memorie CD45RO+, urmate de
celulele T CD45RA+ tinere. Durata de viata a celulelor T CD4+ si CD8+
poate fi de asemenea mai mare. IL2 este administrata de obicei in doze de
2*4.5milioane subcutanat timp de 5 zile, in cicluri, la intervale de 6-8
saptamani(Davey et al 2000, Losso et al 2000, Abrams et al 2002, Lelezari et
al 2000, Hengge et al 1998). Tratamentul zilnic cu doze reduse a fost de
asemenea studiat(vezi Smith 2001). Dupa 24 pana la 48 saptamani,
cresterea numarului de celule CD4+ era cu 100-250 celule mai mare in
grupul IL2 decat in celalalt. Incarcatura virala de obicei ramanea neafectata
de IL2.
Din pacate, activarea celulelor T nu a avut nici o influenta asupra
rezervoarelor virale. Desi s-a sperat ca IL2 ar putea fi folosita pentru a
distruge virusurile din rezervoare, si prin aceasta, sa elimine celulele infectate
latent din organism, (Chun et al 1999), este acum clar ca acest lucru nu este
posibil. In studiul german COSMIC, 56 pacienti cu mai mult de 350 celule T
CD4+/µl care urmau HAART, au primit aleatoriu IL2 sau placebo. Desi IL2 a
dus la normalizarea numarului de celule CD4+ la un numar semnificativ de
pacienti, IL2 nu a influentat replicarea virala, ADN-ul proviral sau celulele
infectate latent(Stellbrink et al 1998, Stellbrink et al 2002).
In toate studiile mai mari, combinarea IL2 cu HAART s-a demonstrat pana
acum a fi relativ sigura. Totusi, medicamentul are efecte secundare
96
considerabile; febra, frisoanele si uneori simptomele severe asemanatoare
celor din gripa cu mialgii sunt de obicei cele care limiteaza doza. Efectele
secundare sunt rezultatul eliberarii de citokine indusa de IL2 si se rezolva
invariabil la 2-3 zile dupa ultima doza. Paracetamolul, odihna si administrarea
solutiilor bogate in electroliti ar putea fi de ajutor. Efectele secundare, care
sunt mai severe decat in cazul interferonului, nu pot fi suprimate in intregime.
Unii cercetatori pun in discutie rationamentul tratamentului cu IL2, sustinand
ca ar putea fi doar o incercare a produselor cosmetice de laborator( celulele T
ok, pacient bolnav). In plus, au fost exprimate indoieli cu privire la calitatea
raspunsului imun. Sunt celulele T CD4+ generate de IL2 de aceeasi calitate
ca si limfocitele T CD4+ „normale”, si – mai important – cresterile chiar previn
SIDA? Au pacientii intr-adevar avantaje clinice de pe urma acestor
tratamente cu IL2? Se cunosc de asemenea putine lucruri despre utilizarea
pe termen lung a IL2 – cel mai indelungat studiu realizat pana azi a durat 3
ani(Gougeon et al 2001).
Raspunsuri la aceste intrebari se asteptau de la ESPRIT si SILCAAT, doua
studii multinationale in desfasurare. Ambele se intentiona sa clarifice de-a
lungul anilor daca IL2 are avantaje clinice.
ESPRIT(http://www.espritstudy.org) este un studiu aleator in care sunt tratati
in jur de 4.000 pacienti cu cel putin 300 celule T CD4+/µl. SILCAAT
(http://www.silcaat.com) a incadrat in studiu pacienti cu celule T CD4+ intre
50-299 celule/µl si o incarcatura virala < 10.000copii/ml. 2.000 pacienti urmau
a fi observati, initial pentru o perioada de 4 ani. Dupa inscrierea a 1957
pacienti in 137 centre in 11 tari, studiul a fost oprit din pacate in octombrie
2002, desi rezultatele studiului SILCAAT(pacienti cu numar de celule CD4+
scazut!) ar fi fost de reala importanta pentru medici si pacienti. Decizia de a
opri studiul a fost probabil una de afaceri: SILCAAT devenea prea scump
pentru producatorul Chiron. In timp ce compania se straduieste sa obtina
aprobarea produsului pe baza datelor disponibile pana acum(lucru care s-ar
putea dovedi dificil), comitetul stiintific sub conducerea lui Clifford Lane s-a
opus opririi studiului. In prezent se fac incercari pentru a redirectiona studiul
spre investigatii academice, astfel incat datele acestui studiu important sa nu
fie pierdute.
Studiul ESPRIT sponsorizat de NIH va continua pentru moment.
Toate ca toate, IL2 trebuie inca privita cu scepticism pe baza datelor curente.
In opinia noastra, putini pacienti se pot califica pentru terapia cu IL2. Acestia
sunt pacienti lipsiti de raspuns imunologic, pacienti a caror numar de CD4+
ramane mai mic de 100/µl in ciuda supresiei virale bune de-a lungul unor
perioade mai mari de timp.
97
Hidroxiureea (Litalir®)
Hidroxiureea este un agent chemoterapeutic mai vechi, cu toxicitate relativ
redusa, care mai este folosita azi in hematologie ( in principal in leucemia
mielogena cronica). Inhiba sinteza ADN prin intermediul reductazei de
ribonucleotide, si duce la reducerea intracelulara de trifosfat-deoxinucleotide.
A fost demonstrat in anul 1994 un efect sinergic asupra replicarii HIV in
combinatie cu didanozina.
Un studiu aleator, double-blind din Elvetia a atras atentia in 1998
(Rutschmannet et al 1998). Au fost tratati 144 pacienti cu hidroxiuree sau
placebo in plus fata de d4T+ddI. Dupa 12 saptamani, 54% din pacientii tratati
cu hidroxiuree au prezentat o incarcatura virala sub 200 copii/ml fata de 28%
in grupul placebo. Era aceasta descoperirea unei optiuni de tratament HIV
mai noua si mai ieftina? In lumina acestor rezultate aparent tulburatoare, a
trebuit tolerat faptul ca s-a inregistrat o crestere a celulelor T CD4+ in grupul
hidroxiuree de 28 versus 107 celule/µl in grupul placebo. Hidroxiureea era
chiar „mai la moda” dupa publicarea „Berlin-Patient”: un pacient, care a fostt
tratat cu hidroxiuree in plus fata de indinavir si didanozina in cursul infectiei
acute, a oprit orice tratament dupa cateva luni si ulterior nu a prezentat
viremie plasmatica detectabila (Lisziewicz et al 1999). Se datora oare acest
rezultat neasteptat hidroxiureei? Mai multe studii restranse din SUA si
Argentina pareau sa confirme aceste rezultate pozitive, care au fost
observate initial in combinatie cu didanozina (Hellinger et al 2000, Lori et al
1999, Rodriguez et al 2000). Multi medici au adaugat medicamentul la ART,
si chiar si copiii au primit hidroxiuree. Multi deja visau o combinatie ieftina
intre ddI+HU pentru Africa.
Aceste sperante initiale s-au spulberat insa destul de repede. Desi
medicamentul este de obicei bine tolerat, combinarea cu didanozina si
stavudina in particular parea problematica. Date de la inceputul anului 2000
au raportat un efect in plus, cu o frecventa a polineuropatiei de aproape
30/100 pacienti ani(Moore et al 2000). Studiul ACTG 5025 (Havlir et al 2001),
in care hidroxiureea a fost evaluata drept un „stabilizator” al terapiei de
succes(incarcatura virala nedetectabila stabila), a dus la renuntarea la
folosirea acestui medicament in terapia HIV. 3 decese survenite ca urmare a
pancreatitei la combinarea ddI+d4T(+IDV), toate in grupul cu hidroxiuree au
fost raportate. A existat de asemenea o rata mai crescuta de esec al
tratamentului la pacienti care primeau hidroxiuree, probabil datorita toxicitatii,
decat ca urmare a esecului virologic. Riscul de aparitie a pancreatitei la
didanozina pare a fi de 4 ori mai mare in combinatie cu hidroxiuree(Moore et
al 2001. Studii aleatorii au dat gres de asemenea in a demonstra un efect in
infectia primara: in mod evident, alti pacienti-Berlin nu pot fi „reprodusi”, cel
putin nu pentru Hidroxiuree(Zala et al 2002).
98
In octombrie 1999, BMS a primit o avertizare din partea FDA pentru ca a
promovat cu prea mult entuziasm hidroxiureea pentru terapia
HIV(http://hiv.net/link.php?id=164). Suntem de parere ca hidroxiureea nu ar
trebui folosita in afara studiilor clinice.
Interferonul
Efectul antiretroviral al interferonului este cunoscut de mai multi ani(Milvan
1996). Efectul a 3 milioane U.I. zilnic s.c. este de circa 0,5-1 log (Haas et al
2000). Doze mai mari pot sa determine un efect mai pronuntat(Hatzakis et al
2001). Efectul antiviral al interferonului nu a fost cercetat in amanunt initial,
datorita caii de administrare sc si efectelor sale secundare. Recent, au existat
indicatii ca medicamentul poate fi folositor pentru terapia de recuperare.
Interferonul pegilat( pegilare= proces prin care o substanta denumita
polietilen glicol PEG este atasat unei proteine pentru a extinde activitatea
proteinei; cand este folosit in cazul medicamentelor recomandate pe reteta,
substantele active raman in organism o perioada mai lunga de timp pana
cand sunt dezintegrate si eliminate) permite acum administrarea
saptamanala, si eficacitatea imbunatatita cu medicamentul pegilat este
anticipata in analogie cu studiile legate de infectia cu hepatita C. ScheringPlough este implicat in prezent in incercarea de a obtine aprobarea pentru
acest produs. Insa, au existat si piedici, ca si in cazul IL-2, si a fost abandonat
un studiu multinational important al pacientilor cu experienta in tratament, in
octombrie 2002, datorita recrutarii insuficiente.
Alte imunoterapii
Prototipul vaccinului terapeutic a inregistrat dezastre cu ani in urma.
Remune®, un vaccin terapeutic format dintr-un virus al carui invelis era
distrus (gp 120), care a fost dezvoltat de o echipa condusa de Jonas Salk,
desi intr-adevar imunogenic, nu pare sa furnizeze vreun beneficiu
clinic(prelungirea vietii si intarzierea progresiei bolii). Un studiu extins a fost
intrerupt prematur in mai 1999, deoarece nu a fost demonstrat la participarea
la studiu nici un avantaj. Mai mult de 2500 pacienti au luat parte in medie timp
de 89 saptamani in acest studiu multinational, care a fost realizat pentru a
evalua adaugarea Remune la HAART. In plus fata de lipsa avantajelor
clinice, nu au putut fi demonstrate nici macar avantaje in ceea ce priveste
numarul de celule CD4+ sau incarcatura virala(Kahn et al 2000). Acest
produs este probabil acum invechit, desi au existat rapoarte indoielnice in
principal din Thailanda, care sustineau existenta anumitor efecte.
G-CSF si GM-CSF au fost folosite frecvent la pacientii HIV. G-CSF (factorul
de stimulare a coloniei de granulocite sau filgrastim) reduce semnificativ
infectiile bacterieine la pacientii HIV cu neutropenie(Kuritzkes et al 1998). GCSF a imbunatatit considerabil rata de supravietuire la pacientii cu retinita
99
CMV, desi mecanismul era neclar(Davidson 2002). Nu a putut fi demonstrat
nici un efect asupra incarcaturii virale HIV. GM-CSF (factorul de stimulare a
coloniei de granulocite-macrofage sau sargramostin) a prezentat un efect
redus asupra incarcaturii virale in 2 studii aleatorii double-blind(Skowron et al
1999, Brites et al 2000). Insa, asemenea mod de abordare nu poate fi
recomandat in afara studiilor clinice. Ramane neclar daca exista vreun
beneficiu clinic.
Ciclosporina A(Sandimmune®) – Activarea imuna poate duce la replicarea
HIV sporita si o ipoteza de tratament atractiva a fost aceea de a suprima
sistemul imunitar intr-o incercare de a incetini replicarea virala. Acesta este
rationamentul din spatele studiilor care investigheaza folosirea ciclosporinei
A. Medicamentul este folosit in mod normal pentru profilaxia respingerii
transplantului, dupa transplantul de organ alogen. Intre 1997 si 1999, 28
pacienti HIV au fost recrutati pentru a primi ciclosporina A 4mg/kg sau
placebo zilnic timp de 12 saptamani, cu sau fara terapie antiretrovirala(2
analogi nucleozidici; Calabrese et al 2002). Rezultatele pot fi usor insumate:
ciclosporina A nu a avut nici un efect asupra numarului de celule CD4+ sau
CD8+, si nici asupra expresiei markerilor de activare cum ar fi CD38 sau
HLA-DR. Ciclosporina A prin urmare, probabil nu are nici un viitor in terapia
pacientilor cronici infectati cu HIV. Daca, si cum, ciclosporina A ar putea
imbunatati tratamentul infectiei acute HIV trebuie clarificat in studiile viitoare.
Utilizarea atat a imunosupresorilor(CSA) si a imunostimulatorilor(IL-2) in
acest cadru arata o discrepanta clara intre cunostintele stiintifice si sperante.
Mycophenol(Cellcept®) urmeaza un concept similar acelui pentru
hidroxiuree si ciclosporina A. Mycophenol inhiba dehidrogenaza inozinmonofosfat si este folosita in mod normal pentru profilaxia respingerii acute a
transplantului la pacientii cu rinichi alogen, transplant cardiac sau hepatic, ca
si pentru unele boli autoimune. Inhibarea proliferarii limfocitelor si reducerea
celulelor tinta ar trebui teoretic sa inhibe replicarea HIV. Primele rapoarte
provenite de la grupurile mici de pacienti par sa demonstreze un efect asupra
incarcaturii virale in unele cazuri(Margolis et al 2002, Press et al 2002). Daca
acest lucru se va confirma prin studiile aleatorii pare inca nesigur.
Cannabinoids nu au nici un efect. Un studiu in care pacientii puteau fie sa
fumeze marijuana sau sa primeasca TCH(dronabinol, marinol) sau placebo in
plus fata de HAART, nu a demonstrat nici un efect asupra subpopulatiilor de
limfocite sau asupra functiei limfocitare dupa 3 saptamani(Bredt et al 2002).
Interleukina-12 – IL-12 stimuleaza limfocitele T si celulele NK sa genereze
un raspuns imun de tip Th1. Intr-un studiu Phase I aleator cu rhIL-12
100ng/kg 2*/saptamana, medicamentul a fost bine tolerat, dar nu a avut nici
un efect asupra subpopulatiei de limfocite, raspunsului imun Ag-specific sau
incarcaturii virale(Jacobson et al 2002). Dezvoltarea ulterioara este din
100
aceasta cauza nesigura. Acelasi lucru pare a fi adevarat si in cazul IL10(Angel et al 2000).
Bibliografie
1. Abrams DI, Bebchuk JD, Denning ET, et al. Randomized, open-label
study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell
counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. J Acquir Immune Defic Syndr
2. Aladdin H, Ullum H, Katzenstein T, et al. Immunological and virological
changes in antiretroviral naive HIV infected patients randomized to GCSF
or placebo simultaneously with initiation of HAART. Scand J Immunol
3. Angel JB, High K, Rhame F, et al. Phase III study of
granulocytemacrophage
colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on
infections, CD4 cell counts and HIV suppression. Leukine/HIV Study
Group. AIDS 2000, 14:387-95. http://amedeo.com/lit.php?id=10770541
4. Angel JB, Jacobson MA, Skolnik PR, A multicenter, randomized,
doubleblind,
placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIVinfected
subjects. AIDS 2000, 14:2503-8.
5. Bredt BM, Higuera-Alhino D, Shade SB, et al. Short-term effects of
cannabinoids
on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients.
J Clin Pharmacol 2002, 42:82S-89S.
6. Brites C, Gilbert MJ, Pedral-Sampaio D, et al. A randomized,
placebocontrolled
trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and
nucleoside analogue therapy in AIDS. J Infect Dis 2000, 182: 1531-5.
7. Calabrese LH, Lederman MM, Spritzler J, et al. Placebo-controlled trial of
Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation.
J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29:359-362.
8. Chun TW, Engel D, Mizell SB, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of
latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving
HAART. Nat Med 1999, 5:651-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10371503
9. Davey RT JR, Murphy RL, Graziano FM, et al. Immunologic and virologic
effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized
controlled trial. JAMA 2000, 284: 183-9.
101
10. Davidson M, Min YI, Holbrook JT, et al. Use of filgrastim as adjuvant
therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. AIDS
11. Dybul M, Hidalgo B, Chun TW, et al. Pilot study of the effects of
intermittent
interleukin-2 on HIV-specific immune responses in patients treated
during recently acquired HIV infection. J Infect Dis 2002; 185: 61-8.
12. Emery S, Abrams DI, Cooper DA, et al. The evaluation of subcutaneous
proleukin (interleukin-2) in a randomized international trial: rationale, design,
and methods of ESPRIT. Control Clin Trials 2002; 23:198-220.
13. Gougeon ML, Rouzioux C, Liberman I, et al. Immunological and
virological
effects of long term IL-2 therapy in HIV-1-infected patients. AIDS
2001, 15:1729-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11546950
14. Haas DW, Lavelle J, Nadler JP, et al. A randomized trial of interferon
alpha therapy for HIV type 1 infection. AIDS Res Hum Retrovir 2000,
15. Hatzakis A, Gargalianos P, Kiosses V, et al. Low-dose IFN-alpha
monotherapy
in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of
potent suppression of viral replication. J Interferon Cytokine Res 2001,
21:861-9. http://amedeo.com/lit.php?id= 11710999
16. Havlir DV, Gilbert PB, Bennett K, et al. Effects of treatment intensification
with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression.
AIDS 2001; 15: 1379-88. http://amedeo.com/lit.php?id=11504959
17. Hellinger JA, Iwane MK, Smith JJ, et al. A randomized study of the safety
and antiretroviral activity of hydroxyurea combined with didanosine in
persons infected with HIV type 1. J Infect Dis 2000, 181: 540-7.
18. Hengge UR, Goos M, Esser S, et al. Randomized, controlled phase II trial
of subcutaneous interleukin-2 in combination with HAART in HIV patients.
AIDS 1998; 12: F225-34. http://amedeo.com/lit.php?id=9863864
19. Jacobson MA, Spritzler J, Landay A, et al. A Phase I, placebo-controlled
trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV
infection. AIDS 2002, 16:1147-54.
20. Kahn JO, Cherng DW, Mayer K, Murray H, Lagakos S. Evaluation of HIV1 immunogen, an immunologic modifier, administered to patients infected
with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized
controlled trial. JAMA 2000, 284:2193-202.
21. Kovacs JA, Vogel S, Albert JM, et al. Controlled trial of interleukin-2
infusions
102
in patients infected with the HIV. N Engl J Med. 1996, 335:1350-6.
22. Kuritzkes DR, Parenti D, Ward DJ, et al. Filgrastim prevents severe
neutropenia
and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV
infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial. AIDS 1998,
23. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S, et al. The HYDILE trial: efficacy
and tolerance of a quadruple combination of reverse transcriptase inhibitors
versus the same regimen plus hydroxyurea or hydroxyurea and interleukin2 in HIV-infected patients failing PI-based combinations. HIV
Clin Trials 2002, 3:263-71. http:// amedeo.com/lit.php?id=12187499
24. Lalezari JP, Beal JA, Ruane PJ, et al. Low-dose daily subcutaneous
interleukin2 in combination with HAART in HIV+ patients: a randomized
controlled trial. HIV Clin Trials 2000, 1:1-15.
25. Lisziewicz J, Rosenberg E, Lieberman J, et al. Control of HIV despite the
discontinuation of antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1683-4.
26. Lori F, Jessen H, Lieberman J, et al. Treatment of HIV infection with
hydroxyurea,
didanosine, and a protease inhibitor before seroconversion is
associated with normalized immune parameters and limited viral reservoir.
J Infect Dis 1999, 180: 1827-32.
27. Lori F, Malykh A, Cara A, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1
replication. Science 1994, 266:801-5. http://
amedeo.com/lit.php?id=7973634
28. Losso MH, Belloso WH, Emery S, et al. A randomized, controlled, phase
II trial comparing escalating doses of subcutaneous interleukin-2 plus
antiretrovirals versus antiretrovirals alone in HIV-infected patients with
CD4+ cell counts /=350/mm3. J Infect Dis 2000, 181:1614-21.
29. Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, et al. The addition of mycophenolate
mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion
of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in
plasma HIV-1 RNA. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:45-9.
30. Mildvan D, Bassiakos Y, Zucker ML, et al. Synergy, activity and
tolerability
of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1
infection: ACTG 068. Antivir Ther 1996; 1: 77-88.
31. Mitsuyasu R. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected
patients. J Infect Dis 2002, 185 (Suppl 2): S115-22.
103
32. Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Incidence of pancreatitis in
HIVinfected
patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor
drugs. AIDS 2001, 15:617-20.
33. Moore RD, Wong WM, Keruly JC, McArthur JC. Incidence of neuropathy
in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination
therapy with didanosine, stavudine and hydroxyurea. AIDS 2000, 14:
34. Paredes R, Lopez Benaldo de Quiros JC, Fernandez-Cruz E, Clotet B,
Lane HC. The potential role of interleukin-2 in patients with HIV infection.
AIDS Rev 2002; 4:36-40.
35. Press N, Kimel G, Harris M, et al. Case series assessing the safety of
mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. HIV Clin
Trials 2002, 3:17-20. http://amedeo.com/lit.php?id=11819181
36. Rizzardi GP, Harari A, Capiluppi B, et al. Treatment of primary HIV-1
infection with cyclosporin A coupled with HAART. J Clin Invest 2002,
37. Rodriguez CG, Vila J, Capurro AF,. Combination therapy with
hydroxyurea
versus without hydroxyurea as first line treatment options for antiretroviralnaive patients. HIV Clin Trials 2000, 1:1-8.
38. Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. A placebo-controlled trial of
didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection.
The Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1998, 12: F71-7.
39. Rutschmann OT, Opravil M, Iten A, et al. Didanosine plus stavudine with
or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Antivir
Ther 1998, 3 (Suppl 4): 65-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10723515
40. Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for
immunebased
therapies. Clin Infect Dis 2001, 32: 1738-55.
41. Skowron G, Stein D, Drusano G, et al. The safety and efficacy of
granulocytemacrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to
indinavir- or ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized doubleblind,
placebo-controlled trial. J Infect Dis 1999, 180:1064-71.
42. Smith KA. Low-dose daily interleukin-2 immunotherapy: accelerating
immune restoration and expanding HIV-specific T-cell immunity without
toxicity. AIDS 2001, 15 Suppl 2: S28-35..
43. Stellbrink HJ, Hufert FT, Tenner-Racz K, et al. Kinetics of productive and
104
latent HIV infection in lymphatic tissue and peripheral blood during tripledrug combination therapy with or without additional interleukin-2. Antivir
Ther 1998, 3: 209-14. http://amedeo.com/lit.php?id=10682140
44. Stellbrink HJ, van Lunzen J, Westby M, et al. Effects of interleukin-2 plus
highly active antiretroviral therapy on HIV-1 replication and proviral DNA
(COSMIC trial). AIDS 2002, 16:1479-87. http://
amedeo.com/lit.php?id=12131185
45. Wood R, Montoya JG, Kundu SK, Schwartz DH, Merigan TC. Safety and
efficacy of polyethylene glycol-modified interleukin-2 and zidovudine in
HIV type 1 infection: a phase I/II study. J Infect Dis 1993, 167:519-25.
46. Zala C, Salomon H, Ochoa C, et al. Higher rate of toxicity with no
increased
efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine
plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. J Acquir Immune
Defic Syndr 2002, 29: 368-73. http://amedeo.com/lit.php?id=11917241
105
3. Obiective si Principii de terapie
Christian Hoffmann
In lumina evaluarilor lunare – inclusiv numararea CD4+, incarcaturii virale,
probe de laborator de rutina, testarea rezistentei genotipice si fenotipice, si a
nivelului plasmatic al medicamentului – telul suprem al terapiei antiretrovirale,
ar trebui mereu pastrat in minte urmatorul fragment:
Sa prelungim viata pacientului,
In timp ce mentinem cea mai buna posibila calitate
A sanatatii si vietii.
Aceasta paradigma sugereaza ca ar trebui prevenite nu numai infectiile
oportuniste si malignizarile, cat si efectele secundare ale terapiei. Ideal ar fi
ca tratamentul antiretroviral sa nu aiba nici o influenta sau o influenta foarte
redusa asupra vietii de zi cu zi. Chiar daca un numar mai mare de CD4+ si o
incarcatura vrala redusa sunt teluri terapeutice folositoare, starea pacientului
este cel putin la fel de importanta ca si testele de laborator. De asemenea, si
pacientii pierd din vedere de multe ori ceea ce conteaza cu adevarat.
Raspunsul la intrebarea medicului: „Cum te simti?” este de multe ori insotit de
o privire spre rezultatul numaratorii celulelor CD4+ din fisa : „ Asta e ceea ce
as vrea sa stiu de la tine!”. Ar fi intr-adevar folositor sa reflectam singuri sau
impreuna cu pacientul asupra a ceea ce vrem sa realizam, in mod realist.
Succesul si esecul tratamentului
Atat succesul cat si esecul tratamentului pot fi evaluate in functie de criterii
diferite – virologice, imunologice sau clinice. Dintre acestea, cel mai timpuriu
indicator este succesul sau esecul virologic(scaderea sau cresterea
incarcaturii virale). Acesta este urmat, deseori putin mai tarziu, de
succesul/esecul tratamentului imunologic(cresterea sau scaderea numarului
de celule CD4+). Esecul tratamentului clinic de obicei devine evident mult
mai tarziu – mai intai rezultatele de laborator se deterioreaza, apoi pacientul!
Pe de alta parte, succesul tratamentului poate fi evidentiat mult mai devreme;
multi pacienti care sufera de simptome constitutionale prezinta o imbunatatire
rapida cu HAART. In grupul Swiss, incidenta infectiilor oportuniste dupa
numai 3 luni de HAART a fost redusa de la 15,1 la 7,7 per 100 pacienti
ani(Ledergerber et al 1999). Pentru succesul tratamentului clinic, in particular
in prevenirea SIDA, succesul imunologic este probabil cel putin la fel de
important ca si cel virologic(Grabar et al 2000, Piketty et al 2001).
Succesul si esecul tratamentului virologic
106
Succesul tratamentului virologic este de obicei reprezentat de o scadere a
incarcaturii virale la valori sub nivelul de detectare de 50 copii/ml. Se bazeaza
pe faptul ca, cu cat este mai rapida si completa scaderea incarcaturii virale,
cu atat efectul terapeutic este mai indelungat(Kempf et al 1998, Powderly et
al 1999, Raboud et al 1998). In testul INCAS, riscul relativ de esec al
tratamentuli ( definit aici ca o crestere de >5000 copii/ml), la pacientii care au
atins o incarcatura virala <20 copii/ml era de 20 ori mai scazuta fata de cei
care nu au atins niciodata un nivel mai mic de 400 copii/ml (Raboud et al
1998). In cazul HAART, incarcatura virala descreste in 2 faze (vezi de
asemenea capitolul legat de „Monitorizare”). Exista o descrestere initiala
foarte rapida in primele saptamani, urmata de o faza mai lenta, in care
viremia plasmatica scade lent. O scadere sub nivelul de detectare ar trebui
atinsa in 3-4 luni; in cazurile in care incarcatura virala de baza este foarte
mare, poate dura 4 sau 5 luni. O incarcatura virala peste nivelul de detectare
dupa 6 luni de tratament este in general interpretata ca esec. Acelasi lucru e
valabil daca se confirma fenomenul de „rebound” a incarcaturii virale la o a IIa determinare, dupa un scurt interval de timp. In asemenea cazuri, ar trebui
luate in considerare imbunatatiri in ceea ce priveste terapia(complianta,
modificari in cadrul regimului).
Punctul limita de 50 copii/ml este arbitrar. Se bazeaza pe analizele
disponibile in mod curent pentru masurarea incarcaturii virale. Daca existenta
a 60 copii/ml este intr-adevar mai grava decat 30 copii/ml, si daca indica un
succes mai redus al tratamentului, nu a fost inca dovedit. La aceste nivele
scazute, inexactitatile metodologice trebuiesc luate in considerare. O revenire
a incarcaturii virale („blip”) la nivelele scazute (pana la 1.000 copii/ml) este de
multe ori irelevanta(vezi mai jos).
O incarcatura virala sub nivelul de detectare de 50 de copii/ml inseamna
exact asta - nici mai mult, nici mai putin. Numeroase studii indica faptul ca
replicarea si, prin urmare dezvoltarea rezistentei poate sa continue chiar si la
o incarcatura virala nedetectabila. 50 copii virale/ml indica faptul ca 5 l de
sange contin 250.000 virusuri; in plus, virusuri care se replica mult mai activ
sunt prezente in organele limfatice. Astfel, teoretic, viremia determinata,
chiar si la nivele foarte scazute, e posibil sa traduca un risc mai mare de
rezistenta pe termen lung. Probabil exista intr-adevar o diferenta relevanta
intre 100 si 10 copii/ml in ceea ce priveste riscul de aparitie a rezistentei. Dar
nu stim inca.
Vestea buna: Morbiditatea si mortalitatea pot fi reduse chiar daca incarcatura
virala nu este scazuta sub nivelul de detectare(Mazzaroma et al 1999, Deeks
et al 2000, Grabar et al 2000). Aceste lucru ar trebui pastrat in minte cand
tratam pacienti care au un numar limitat de posibilitati de tratament. In
asemenea cazuri, ar putea fi folositor sa abandonam incarcatura virala ca
masura a succesului. La pacienti cu virusuri multi-rezistente, succesul
107
virologic s-ar putea sa nu fie posibil; aici, stabilizarea numarului de CD4+ ar
trebui sa fie principala prioritate. Pacientii raman de multe ori stabili din punct
de vedere imunologic pentru perioade relativ lungi de timp, chiar si in
conditiile unei supresii virale insuficiente.
Cel mai important factor de risc in cazul esecului virologic al tratamentului
este reprezentat de pre-tratamente extensive cu medicamente antiretrovirale
(mutatii de rezistenta pre-existente) si non-complianta (vezi: Deeks et al
2000).
Daca incarcatura virala si numarul de CD4+ de baza joaca intr-adevar vreun
rol, nu a fost demonstrat pana acum; in mai multe grupuri, nu a fost detectata
nici o diferenta (Cozzi Lepri et al 2001, Phillips et al 2001, Le Moing et al
2002). (vezi de asemenea capitolul "Cand sa incepem HAART").
Cat dureaza succesul tratamentului virologic?
Se cunosc destul de putine lucruri in legatura cu durata cat tratamentul
ramane eficient. Dupa 6 ani in care HAART a fost folosit, un numar
surprinzator de pacienti tratati adecvat inca aveau incarcatura virala sub
nivelul de detectare. Una dintre aceste cateva testari cu o perioada
urmatoare mai lunga a studiat 336 pacienti "antiretroviral-naive" care au atins
o incarcatura virala sub 50 copii/ml in decursul a 24 saptamani(Phillips et al
2001). Dupa 3.3 ani, riscul de "rebound" (revenire) virala era relativ crescut la
25,3%. Analize mai detaliate au demonstrat ca un procent destul de mare al
pacientilor care prezentau fenomenul de rebound viral au intrerupt de fapt
tratamentul HAART. Adevaratul esec virologic a fost observat numai la 14
pacienti , care corespunde unui risc de 5,2% dupa 3,3 ani. Mai important este
ca riscul de esec virologic a scazut considerabil in timp. Astfel, daca
tratamentul nu e intrerupt, incarcatura virala poate sa ramana sub nivelul de
detectare timp de mai multi ani.
"Blips" - Semnifica esecul virologic?
Blips sunt cresteri tranzitorii ale incarcaturii virale. Ele apar la 20-40% din
pacienti, si s-a demonstrat a fi asociate cu un nivel mai crescut de replicare
virala. Blips adeseori ingrijoreaza atat pacientul cat si medicul. Daca este sa
facem o referire stricta, daca cineva defineste succesul virologic ca fiind <50
copii/ml, blips semnifica esecul tratamentului. Insa, tot mai multe date indica
faptul ca blips par sa nu aiba consecinte pe termen mediu, si nu indica
neaparat esecul imunologic sau nici macar clinic (Havlir et al 2001, Moore et
al 2002, Sklar et al 2002). Acest lucru este valabil atat pentru pacientii aflati in
terapie "first-line" cat si pentru pacientii cu experienta bogata legata de
tratament. Insa, urmarirea mai indelungata este inca necesara pentru a
exclude posibilitatea ca pacientii cu blips ocazionale sa fie mai expusi riscului
108
de dezvoltare a rezistentei. In cel putin o analiza recenta, riscul de esec a
tratamentului dupa 18 luni era aproximativ dublu (Greub et al 2002). Conform
datelor care sunt disponibile in prezent, blips nu ar trebui sa necesite o
schimbare imediata a terapiei. Ele pot si ar trebui, in orice caz, sa creasca
sansele de dialog cu pacientul in ceea ce priveste complianta. Ar trebui
remarcat ca incarcatura virala ar putea de asemenea sa creasca temporar
dupa imunizare (Kolber et al 2002).
Esecul si succesul imunologic al tratamentului
Succesul imunologic al tratamentului este in general definit ca o crestere a
numarului de CD4+. O definitie mai exacta in ceea ce priveste succesul
imunologic al tratamentului nu exista astazi. In functie de studii, cresteri cu
50, 100 sau 200 a celulelor T CD4+/µl sau cresteri peste 200 or 500 celule T
CD4+/µl sunt considerate succese. Esecul este de obicei descris drept
absenta unei cresteri/descresteri ale celulellor T CD4+ la pacienti care
urmeaza HAART.
Prezicerea unei cresteri a celulelor CD4+ la pacientii care urmeaza HAART
este dificila din moment ce exista variatii individuale semnificative. Ca si in
cazul descresterii incarcaturii virale, cresterea numarului celulelor CD4+ se
realizeaza in 2 faze. Dupa o crestere initiala, de obicei rapida in primele 3-4
luni, cresterile ulterioare sunt considerabil mai putin pronuntate. Intr-un studiu
de prospectare, care implica circa 1.000 pacienti, numarul CD4+ in primele 3
luni a crescut cu o medie de 21,2 celule T CD4+/µl pe luna; in lunile
urmatoare, cresterea era de numai 5,5 celule T CD4+/µl (Le Moing et al
2002).
Nu exista date concludente daca un numar mai redus de CD4+ de baza
determina o crestere mai lenta. Insa, normalizarea numarului de celule CD4+
(>500/µl) pare a fi mai putin probabila si/sau sa dureze mai mult, daca
numarul CD4+ era scazut la initierea terapiei (Kaufmann et al 2002, Valdez et
al 2002). Succesul imunologic al tratamentuli nu e neaparat legat de supresia
virala maxima; chiar supresia partiala poate duce la imbunatatiri ale
numarului de celule T CD4+ (Kaufmann et al 1998, Mezzaroma et al 1999).
Nu este semnificativ nici nivelul incarcaturii virale initiale; ce pare a avea o
importanta cruciala este aceea ca incarcatura virala ramane mai mica fata de
inainte de tratament (Deeks et al 2002).
Raspuns discordant
Esecul in realizarea unuia sau a doua teluri terapeutice - clinic, imunologic si
virologic - este considerat raspuns discordant. Unii pacienti pot inregistra
succes virologic al tratamentului fara imbunatatiri imunologice, continuand sa
aibe un numar foarte scazut de celule T CD4+ in ciuda incarcaturii virale
109
nedetectabile (Piketty et al 1998, Renaud et al 1999, Gabran et al 2000,
Piketty et al 2001). Invers, HAART poate fi din punct de vedere imunologic
extrem de eficient si poate induce cresteri semnificative in numarul CD4+, in
timp ce incarcatura virala ramane detectabila. Frecventa acestor raspunsuri
discordante este subliniata in tabelul de mai jos.
Tabelul 3.1: Studii de grup, raspunsul la tratament
_____________________________________________________________
_
Raspunsul la HAART
raspunsul virologic si imunologic
discordant:numai raspuns imunol.
discordant:numai raspuns virol.
nici un raspuns la tratament
Piketty et al
n=150
60%
19%
9%
12%
Grabar et al
n=2236
48%
19%
17%
16%
_____________________________________________________________
* Raspunsul imunologic: cresteri ale numarului de celule T CD4+ >100/µl
dupa 30 luni (Piketty et al 2001) sau >50/µl dupa 6 luni (Grabar et al 2000).
Raspunsul virologic: continuu cel putin 1 log sub valoarea de baza sau
<500copii/ml (Piketty et al 2001), sau <1000 copii/ml (Grabar et al 2000).
Raspunsul imunologic este deseori moderat fata de raspunsul virologic, in
special la pacientii mai in varsta. Cu cresterea varstei, sistemul imun devine
mai putin capabil de regenerare, probabil datorita degenerarii
timusului(Lederman et al 2000). Variate studii au demonstrat ca probabilitatea
de a nu obtine o crestere a numarului de CD4+ creste cu varsta pacientului si
cu micsorarea progresiva a dimensiunii timusului dupa cum a fost evidentiata
pe CT (Goetz et al 2001, Marimoutou et 2001, Piketty et al 2001, Teixera et al
2001, Viard et al 2001).
Considerente practice legate de incarcatura virala si numarul
de CD4+
- incarcatura virala, din moment ce poate fi direct afectata, este cel mai
important parametru in monitorizarea tratamentului.
- daca e posibil, sa se foloseasca un singur tip de analize (in acelasi
laborator) - trebuie retinut ca exista o variabilitate metodologica considerabila
(pana la 1/2 de log)!
- succesul virologic ar trebui monitorizat o luna dupa initierea sau modificarea
HAART.
- incarcatura virala ar trebui sa fie sub 50 copii/ml dupa 3 luni (cu incarcatura
virala initiala crescuta, dupa cel mult 6 luni) - daca nu este, trebuie cautata
cauza!
110
- cu cat descresterea incarcaturii virale este mai mare, cu atat mai durabil
este raspunsul la tratament.
- cresteri tranzitorii reduse ale incarcaturii virale (blips) sunt deseori lipsite de
importanta - dar VL ar trebui remonitorizat la intervale scurte (dupa 2-4
saptamani).
- cu cat pacientul este mai in varsta, cu atat este mai probabil sa apara un
raspuns discordant( incarcatura virala scazuta fara cresteri semnificative a
CD4+).
- in contrast cu incarcatura virala, cresteri ale celulelor T CD4+, adica
succesul imunologic, este dificil de influentat. Riscul individual de SIDA poate
fi apreciat mai mult in functie de numarul de celule T CD4+.
- din moment ce numarul celulelor CD4+ este mai mare de 400-500/µl,
contoalele pot fi realizate mai putin frecvent. Trebuie sa tinem minte ca in
cazul unui numar crescut de CD4+, valorile pot varia considerabil de la o
masuratoare la alta (care poate da pacientilor fie o falsa senzatie de euforie
sau de ingrijorare care nu e necesara).
Succesul si esecul clinic al tratamentului
Succesul clinic al tratamentului depinde de succesul terapeutic virologic si
imunologic. La anumiti pacienti, raspunsul clinic nu e intotdeauna usor de
evaluat. La urma urmei, nu putem demonstra ce s-ar fi intamplat daca
tratamentul nu ar fi fost inceput. Din moment ce un pacient asimptomatic nu
se poate simti mai bine, este dificil sa se gaseasca argument valabile pentru
continuarea tratamentului in prezenta efectelor secundare, care, cel putin
temporar, pot afecta calitatea vietii.
Succesul clinic este aproape intotdeauna evaluat via rezultate clinice (boli
specifice SIDA, moarte), desi imbunatatirea HAART la un pacient cu
simptome constitutionale considerabile ar trebui de asemenea interpretata
drept succes clinic. Cu privire la riscul de progresie a bolii, raspunsul
imunologic este cel putin la fel de important ca si cel virologic(Tabelul 3.2).
Tabelul 3.2: Riscul de progresie, definit in functie de raspunsul imunologic si
virologic la tratament. Vezi tabelul anterior pentru definitii. 95% intervale limita
in paranteze.
Valoarea de baza a cel.
T CD4+(medie)
Raspuns virologic si
imunologic
Numai raspuns
imunologic
Numai raspuns virologic
Grabar et al 2000
150
Risc relativ
1
Piketty et al 2001
73
Risc relativ
1
1,6 (1,0-2,5)
6,5 (1,2-35,8)
2,0 (1,3-3,1)
9,7 (1,6-58,4)
111
Nici un fel de raspuns
3,4 (2,3-5,0)
51,0 (11,3-229,8)
Gradul de raspuns virologic este de asemeni foarte important. In grupul
elvetian, 6,6% din pacientii cu o incarcatura virala aflata constant sub nivelul
de detectare, sufereau de SIDA sau au murit dupa 30 luni. In contrast, SIDA
sau moartea au survenit in 9,0% din pacientii cu rebound viral, si in 20,1%
dintre acei pacienti a caror incarcatura virala nu a fost niciodata detectabila
(Ledergerber et al 1999). Importanta unui raspuns la tratamentul virologic
complet si sustinut pentru succesul clinic a fost evidentiata de asemenea la
alte grupuri (Salzberger et al 1999, Thiebaud et al 2000).
Esecul clinic este de obicei definit prin dezvoltarea unei boli asociate SIDA
sau evolutie letala. Insa, imbolnavirea nu este intotdeauna capabila sa indice
esecul clinic al tratamentului. Un exemplu bun este reprezentat de sindromul
de reconstituire imuna, in care o infectie pre-existenta, subclinica, devine
aparenta pe parcursul primelor saptamani dupa initierea terapiei
antiretrovirale. Pe de alta parte, daca un pacient prezinta efecte secundare
grave sau chiar moare ca urmare a acestora, acest lucru ar trebui de
asemenea interpretat ca esec al tratamentului.
Ce se poate face astazi?
Fiecare clinician HIV observa tendinte remarcabile, care au devenit posibile
datorita HAART, si care se reflecta la proprii sai pacienti(Tabelul 3.3). In
multe domenii, incidenta SIDA a fost redusa la mai putin de 1/10.(Mocroft et
al 2000). Azi, in multe tari vestice, aproape toate cazurile de SIDA apar la
pacienti care nu sunt tratati cu terapiii antiretrovirale - de obicei pentru ca nu
sunt constienti ca sunt infectati. Rata mortalitatii a scazut la un nivel mult sub
cea de acum cativa ani(Macroft et al 2002).
Tabelul 3.3: Caz clinic (femeie, 41 ani) prezinta progrese in tratament datorita
HAART*
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii Celule
T
CD4+
Feb
95
Nov
96
Feb
97
Incarcatura
virala
AZT+ddC
23(4%)
NA
SIDA: Toxoplasmoza, MAC, Candida
esophagitis
D4T+3TC+SQV
12(1%)
815.000
35(8%)
500
112
Iun 97
Iulie
97
Mar
98
Mar
99
Mar
00
Mar
02
Oprirea HAART datorita polineuropatiei
AZT+3TC+IDV
AZT+3TC+IDV+NVP
17(4%)
141.000
147(22%)
<50
558(24%)
100
942(31%)
<50
1132(33%) <50
*revenire imuna excelenta in ciuda imunodeficientei initiale severe si a
afectiunilor definitorii ale SIDA. Toate metodele de profilaxie primara
/secundara (MAC, Toxoplasmosis, PCP) au fost intrerupte.
Date provenite din studii de prospectare, controlate , legate de aceste
schimbari dramatice sunt inca relative rare, existand cateva incercari
intamplatoare cu rezultate clinice (Hammer et al 1997, Cameron et al 1998,
Stellbrink et al 2000). Rezultatele obtinute in aceste studii, care au dus la
aprobarea PI, erau de asemenea relative modeste datorita design-ului lor.
Intr-o testare realizata in mai multe centre, 1.090 pacienti avansati din punct
de vedere clinic au primit ritonavir in formula lichida sau placebo in plus fata
de tratamentul lor curent. Probabilitatea SIDA si a mortii cu o evolutie de 29
saptamani era 21.9% in grupul cu ritonavir, si apoape dublu (37,5%) in cel cu
placebo(Cameron et al 1998). In studiul SV 14604, cel mai mare studiu de
acest fel, care implica 3.485 acienti, frecventa SIDA si a evolutiei letale a fost
redusa cu aproximativ 50% in grupul care primea AZT+ddC+saquinavir
(gelatinoase tari), fata de grupurile aflate in terapie duala (Stellbrink et al
2000).
Datorita succesului terapiei antiretrovirale, numarul rezultatelor clinice care
apar din fericire este acum extrem de redus. Prin urmare, durata oricarui
studiu contemporan care sa demonstreze avantajele clinice ale unei
combinatii fata de alta, ar trebui sa fie foarte indelungata. Numai in putine
cazuri aceste investigatii vor fi realizate in viitor (Raffi et al 2001).
SILCAAT, un studiu extins realizat in mai multe centre, care a “inrolat” in jur
de 2.000 pacienti cu mai putin de 300 celule T CD4+/µl a fost definitivat in
octombrie 2002, datorita faptului ca numarul rezultatelor clinice atins era prea
scazut pentru a permite detectarea adecvata a oricarei diferente.
In ceea ce priveste infectiile oportuniste si malignizarile, efectul HAART este
la fel de aparent in evolutia clinica ca si in incidenta. Afectiuni cum ar fi
criptosporidioza sau PML pot fi vindecate, in timp ce sarcomul Kaposi se
113
poate rezolva complet fara terapie specifica. Profilaxia pneumocistis,
toxoplasma, CMV sau MAC poate fi de obicei oprite in siguranta. Aceste
efecte sunt discutate mai detaliat in capitolele corespunzatoare.
Tabelul 3.4: scaderea ratei mortalitatii si morbiditatii in grupurile largi
Unde? (n)
Palella 1998
Ledergerber
1999
Mocroft 2000
Mocroft 2002
Pacienti
(perioada)
USA (1255)
<100 celule T
CD4+/µl
(1/94-6/97)
Elvetia (2410) 6 luni inainte
versus 3 luni
dupa HAART
(9/95-12/97)
Europa
Tot(94-98)
(7331)
Europa
Tot(94-01)
(8556)
Mortalitatea
(/100py)
29,4-8,8
Morbiditatea
(/100py)
21,9-3,7*
NA
15,1-7,7
NA
30,7-2,5
15,6-2,7
NA
*MAC, PCP, CMV. Mortalitate/ morbiditate fiecare pentru 100py (pacienti an)
Bibliografie
placebocontrolled
trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. The Advanced HIV
Disease Ritonavir Study Group. Lancet 1998, 351:543-9.
2. Cozzi Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start
HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA
3. Deeks SG, Barbour JD, Grant RM, Martin JN. Duration and predictors of
CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite
detectable plasma viremia. AIDS 2002, 16: 201-7.
4. Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy:
implications for long-term strategies. Clin Infect Dis 2000, 30 Suppl 2:
S177-84. http://amedeo.com/lit.php?id=10860903
5. Freedberg KA, Losina E, Weinstein MC, et al. The cost effectiveness of
combination antiretroviral therapy for HIV disease. N Engl J Med 2001,
6. Goetz MB, Boscardin WJ, Wiley D, Alkasspooles S. Decreased recovery
of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART.
AIDS 2001, 15:1576-9. http://amedeo.com/lit.php?id=11504992
114
7. Grabar S, Le Moing V, Goujard C, et al. Clinical outcome of patients with
HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6
months of HAART. Ann Intern Med 2000, 133: 401-10.
8. Greub G, Cozzi-Lepri A, Ledergerber B, et al. Intermittent and sustained
low-level HIV viral rebound in patients receiving potent antiretroviral therapy.
AIDS 2002, 16:1967-9.
CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. ACTG 320 Study
Team. N Engl J Med 1997, 337:725-33.
10. Havlir DV, Bassett R, Levitan D, et al. Prevalence and predictive value of
intermittent viremia with combination HIV therapy. JAMA 2001, 286:1719. http://amedeo.com/lit.php?id=11448280
11. Hosseinipur M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can antiretroviral
therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect
12. Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1infected individuals remaining viraemic with HAART. Swiss HIV Cohort
Study. Lancet 1998, 351:723-4.
13. Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lymphocyte recovery in
individuals
with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy
for 4 years: The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB4, 9th CROI
2002, Seattle, USA.
14. Kempf DJ, Rode RA, Xu Y, et al. The duration of viral suppression during
protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV1 RNA at the nadir. AIDS 1998, 12: F9-14.
15. Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma
HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously
undetectable
viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.
16. Kotler DP, Shimada T, Snow G, et al. Effect of combination antiretroviral
therapy upon rectal mucosal HIV RNA burden and mononuclear cell
apoptosis. AIDS 1998, 12:597-604.
17. Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound
in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen.
18. Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase
in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor115
containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.
Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses
occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss
HIV Cohort Study. JAMA 1999, 282: 2220-6.
19. Ledergerber B, Egger M, Opravil M. et al. Clinical progression and
virological
failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study.
Lancet 1999, 353: 863 –868.
20. Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV
infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely
predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.
21. Liuzzi G, Chirianni A, Bagnarelli P, et al. A combination of nucleoside
analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen:
implications for sexual transmission of HIV infection. Antivir Ther 1999,
22. Marimoutou C, Chene G, Mercie P, et al. Prognostic factors of combined
viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy,
Aquitaine cohort, 1996-1998. J Acquir Immune Defic Syndr 2001,
23. Mezzaroma I, Carlesimo M, Pinter E, et al. Clinical and immunologic
response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24
months of HAART. Clin Infect Dis 1999, 29:1423-30.
24. Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98:
the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6.
25. Mocroft A, Brettle R, Kirk O, et al. Changes in the cause of death among
HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study.
AIDS 2002, 16:1663-71. http://amedeo.com/lit.php?id= 12172088
26. Moore AL, Youle M, Lipman M, et al. Raised viral load in patients with
viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure?
27. Palella FJ JR, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and
mortality among patients with advanced HIV infection. N Engl J Med
28. Phillips AN, Miller V, Sabin C, et al. Durability of HIV-1 viral suppression
over 3.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drugnaive
individuals. AIDS 2001, 15: 2379-84.
29. Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART
according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001,
116
30. Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple
combination
antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998,
31. Piketty C, Weiss L, Thomas F, et al. Long-term clinical outcome of
HIVinfected
patients with discordant immunologic and virologic responses to
a protease inhibitor-containing regimen. J Infect Dis 2001, 183:1328-35.
32. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, et al. Predictors of optimal
virological
response to potent ART. AIDS 1999, 13:1873-80.
33. Raboud JM, Montaner JS, Conway B, et al. Suppression of plasma viral
load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to
therapy. AIDS 1998, 12: 1619-24. http://amedeo.com/lit.php?id=9764780
controlled
HIV. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:260-6.
35. Raffi F, Chene G, Lassalle R, et al. Progression to AIDS or death as
endpoints
in HIV clinical trials. HIV Clin Trials 2001, 2:330-5.
36. Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4
cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen.
37. Salzberger B, Rockstroh J, Wieland U, et al. Clinical efficacy of protease
inhibitor based antiretroviral combination therapy--a prospective cohort
study. Eur J Med Res 1999, 4:449-55.
38. Sendi PP, Bucher HC, Harr T, et al. Cost effectiveness of HAART in
HIVinfected
patients. Swiss HIV Cohort Study. AIDS 1999, 13:1115-22.
39. Sklar PA, Ward DJ, Baker RK, et al. Prevalence and clinical correlates of
HIV viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits
of quantification. AIDS 2002, 16:2035-41.
untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest
2000, 20:295-307.
117
41. Teixeira L, Valdez H, McCune JM, et al. Poor CD4 T cell restoration after
suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS
42. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of
HIV-1 infection according to the viral response during the first year of
antiretroviral treatment. Groupe d'Epidemiologie du SIDA en Aquitaine
(GECSA). AIDS 2000, 14:971-8. http://amedeo.com/lit.php?id=10853978
43. Valdez H, Connick E, Smith KY, et al. Limited immune restoration after 3
years' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced
disease. AIDS 2002, 16:1859-66.
44. Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery
in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evi
dence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.
118
Eradicarea – Este posibila?
In acest moment, eradicarea HIV in sensul unei vindecari nu este realista.
Desi chiar din 1997, multi inca mai visau la eradicare, cercetatori de renume
inclina acum inspre pesimism. Problema tine de prezenta celulelor T CD4+
infectate latent, care reprezinta probabil un rezervor pe viata. Timpul de
injumatatire al acestui rezervor este 44 luni, si conform estimarilor recente,
eradicarea ar putea dura 60-73 ani (Finzi et al 1999). Chiar dupa ani de
supresie virala suficienta pana la sub 20-50 copii/ml, transcriptia virala
celulara inca se mai realizeaza (Dornadulla et al 1999, Furtado et al 1999,
Zhang et al 1999, Sharkey et al 2000). Acest lucru este valabil in particular
pentru celulele sangvine, dar se aplica de asemenea in cazul nodulilor
limfatici si spermei (Lafeuillade et al 2001, Nunnari et al 2002). Metode
diferite au fost folosite pentru a incerca sa distruga aceste rezervoare latente
(IL-2, hidroxiureea, OKT), dar toate au dat gres (Kulkowsky et al 2002,
Pomerantz et al 2002). La ultima Conferinta Globala SIDA, Bob Siliciano a
prezentat o imagine sumbra a situatiei (Siliciano 2002: eradicarea nu e
posibila in conditiile medicamentelor existente in prezent. Rezervoarele nu
pot fi eliminate. Celulele infectate latent difera fata de celulele neinfectate
printr-un singur detaliu, care este greu de detectat folosind metodele curente
si nu poate fi tintit specific. Distrugerea acestor rezervoare sau doar completa
eliminare a celulelor cu memorie este fie lipsita de success, prea toxica sau
mult prea periculoasa. Sa speram ca viitoare capitole vor putea fi dedicate
acestui subiect.
Alte aspecte importante ale HAART
In afara telurilor descrise mai sus – succesul virologic, immunologic si clinic, alte cateva aspecte trebuie luate in considerare. Desi nu sunt obiectivele
primare/principale ale HAART, ele sunt in orice caz foarte importante:
reducerea costului, preventia, si imbunatatirea compliantei – o provocare
constanta pentru orice clinician HIV.
Reducerea costurilor
Terapiile antiretrovirale sunt scumpe. Medicamentele care se administreaza
singure au costuri cuprinse intre 250-1.000$ pe luna, in functie de
medicament si de tara in care e prescris. Chiar si in cazul claselor de
medicamente, exista diferente uimitoare. In unele tari, Crixivan este relativ
ieftin, la aproximativ ½ din pretul Agenerazei. Un regim combinat cu trizivir si
Kaletra ajunge pana la cel putin 2.000$ pe luna. Este important prin urmare
sa cunoastem costurile si problemele legate de pret ale unor companii
farmaceutice. De exemplu, de ce Inviraza stimulata costa de aproape doua
ori mai mult decat Fortovaza stimulata in Germania?
119
In ciuda acestor costuri ridicate, efectul pozitiv al HAART ramane
neindoielnic. Aproximari pe care se poate pune baza au apreciat cheltuielile
ca fiind cuprinse intre 13.000$ si 23.000$ per QUALY aditional ( an de viata
cu calitate ajustata; Fredberg et al 2001) – relativ ieftin in comparatie cu multe
alte terapii HAART poate evita tratamentele scumpe ale infectiilor oportuniste,
costuri de internare sau asistenta a pacientului. Intr-un studiu german, intre
1997-2001, cheltuielile totale anuale per pacient au scazut de la 35.865 euro
la 24.482 euro (Stoll et al 2002). Multi pacienti sunt capabili sa-si reia
activitatea (serviciul), care duce la o reducere economica totala a costurilor
(Sendi et al 1999).
Din moment ce HAART este scump, cand tratamentul este modificat, fie
pentru a reduce cat de cat povara medicamentatiei sau datorita ingrijorarii
legate de toxicitatea pe termen lung, este justificata cererea adresata
pacientului de a utiliza intai stocurile existente. Pacientii cu asigurare privata,
apreciaza acest lucru, dar chiar si pacientii care au o asigurare de sanatate
de stat ar trebui constientizati asupra costurilor medicamentelor – nu pentru a
cauza sentimente de vinovatie, sau pentru a transfera lipsurile sistemului
sanitar pacientului, ci mai degraba sa creeze un grad de constientizare a
valorii acestui tratament. Initial, numai o cutie de tablete ar trebui prescrisa,
chiar daca, de exemplu, o cutie de Retrovir prescrisa in doza standard – la 15
ani dupa aprobare! – este de ajuns numai pentru 20 zile. Numai prin aceasta
modalitate de abordare, putem sa impiedicam aparitia intolerantei la un
pacient care ramane cu mai multe medicamente. Ar trebui evitata prescrierea
medicamentelor pe mai mult de 3 luni.
Preventie
Cu cat mai redusa e incarcatura virala, cu atat gradul de infectiozitate al
pacientului e mai mic. Un studiu de prospectare a 415 cupluri HIVdiscordante din Uganda au aratat ca din 90 de noi infectii pe o perioada de
pana la 30 luni, nici una nu a aparut de la un partener infectat cu o
incarcatura virala sub 1.500 copii/ml. riscul de infectare a crescut cu fiecare
log de incarcatura virala cu un factor de 2,45 (Quinn et al 2000). Intr-un studiu
din Tailanda a 493 pacienti, acest factor era 1,81 – si aici nu a fost inregistrat
nici un caz de infectie sub 1094 copii/ml (Tovanabutra 2002). In aceste limite,
HAART poate astfel sa serveasca drept o masura de prevenire (Hosseinipur
et al 2002).
Majoritatea pacientilor sunt interesati sa cunoasca: “Mai trebuie sa mai
folosesc prezervative?” Raspunsul este: “Da!” Studiile au aratat ca
descresterea incarcaturii virale in plasma si lichidul seminal este aproximativ
paralela si ca o descrestere de cativa log in plasma dupa mai multe luni poate
fi de asemenea observata in sperma (Liuzzi et al 1999). Desi acelasi lucru
120
pare a fi adevarat pentru mucoasa vaginala si anorectala, riscul individual
ramane dificil de aproximat (Lampinen et al 2000, Cu-Uvin et al 2000). Mai
mult, nivelul incarcaturii virale din sange si alte fluide corporale nu sunt
corelate intotdeauna unele cu celelalte ( vezi de asemenea capitolul legat de
“Monitorizare”).
In ultimii ani, efectele preventive ale HAART par sa fi condus la o crestere a
riscului comportamental. Calculele au aratat ca o crestere a
comportamentului de risc de numai 10% va declansa efectele HAART
(Blower et al 2001, Law et al 2001). In grupul francez PRIMO, contactii asanumiti de risc ai pacientilor au crescut de la 5 la 21% intre 1998 si
2001(Desquibet et al 2002). Endemii reduse de sifilis aparute in cadrul
pacientilor infectati cu HIV sunt in prezent raportate in fiecare stat mai
important din SUA si Europa. De egala importanta este numarul crescand de
date legate de transmiterea virusurilor multi-rezistente.
Complianta ca obiectiv de tratament
Complianta reprezinta calcaiul lui Ahile al terapiei antiretrovirale. Noncomplianta este un factor principal, daca nu cel mai important in esecul
tratamentului. Nivele insuficiente de medicament in plasma si supresia
partiala a incarcaturii virale sunt conditiile in care se poate dezvolta
rezistenta.
Complianta este definita drept consimtirea si acceptarea unui regim de
tratament de catre pacient. Pe la mijlocul anilor 90, un termen mai nou si mai
corect din punct de vedere politic a fost adoptat – “aderenta”. Acest termen
se refera atat la clinician cat si la pacient, care lucreaza impreuna pentru a
realiza un concept de tratament acceptabil pentru ambele parti, si subliniaza,
destul de corect, faptul ca nu numai pacientul poate fi responsabil pentru
esecul tratamentului. “Aderenta” include toti factorii care influenteaza urmarea
unui tratament, in ceea ce priveste “acceptabilitatea”. Orice termen ar fi
folosit, doua lucruri sunt evidente:
1. daca 5% din medicamente nu sunt administrate, succesul tratamentului
devine precar.
2. clinicienii de obicei supraestimeaza complianta pacientilor lor.
“Pacientii de risc” in ceea ce priveste non-complianta includ nu numai
persoane care prezinta abuz de diferite substante sau alcool, sau cei care
prezinta efecte secundare. Studii legate de complianta au dus la identificarea
atat a pacientilor cu depresii sau a celor de varsta tanara ca fiind in special
expusi la acest risc (Murri et al 2001, Frank 2002). Factori pozitivi sunt
reprezentati de experienta medicului, increderea pacientului in efectele
pozitive ale HAART si sprijinul social. Rasa, sexul sau stadiul bolii par a nu fi
relevante. Viziunea individuala a bolii si starea de sanatate, acceptarea
medicinei moderne si teama de efectele secundare reprezinta consideratii in
121
plus. In orice caz, toti acesti factori variaza in limite largi, si in final complianta
e greu de evaluat in cazuri individuale (Lerner et al 1998).
Importanta administrarii regulate a medicamentelor a fost demonstrata in
numeroase studii in ultimii ani. Intr-un studiu a 99 pacienti, in care complianta
a fost evaluata prin intermediul unui sistem de monitorizare electronic, rata de
esec a tratamentului a fost de numai 22% la pacientii cu un nivel de
complianta de cel putin 95% (95% din doze administrate). Ratele de esec la
pacientii cu complianta 80-94% sau <80% erau de 61% si respectiv 80%. In
acest studiu, 41% din pacienti erau judecati gresit de catre medicii care-i
tratau in ceea ce priveste complianta. Asistentele pareau a avea o intelegere
sporita a pacientilor, judecand gresit in numai 30% din cazuri(Paterson et al
2000). Importanta compliantei este de asemenea demonstrata de succesele
inregistrate la pacientii cu terapie direct observata(DOT). Un studiu DOT
realizat in una din institutiile (correctional facillities) din Florida au aratat 100%
din subiecti cu o incarcatura virala <400 copii/ml la 48 saptamani, fata de
81% intr-un grup de control nemonitorizat in populatia generala (Fischl et al
2001).
Non-complianta duce nu numai la esec virologic. Are de asemeni si
consecinte imunologice. Intr-o analiza a doua studii de prospectare, pacienti
cu o complianta de 100%, 80-99% si 0-79% au prezentat reduceri ale
incarcaturii virale cu 2,77, 2,33, si 0,67 log dupa 1 an. In acelasi timp,
numarul celulelor CD4+ a crescut cu 179, 159, si respectiv 53(Manheimer
2002). Mai mult, non-complianta a afectat nu numai numarul celulelor CD4+
si incarcatura virala dar are de asemenea efecte clinice. Intr-un studiu
spaniol, pacientii care nu au luat mai mult de 10% din medicamente au
prezentat o crestere de 4 ori a riscului de mortalitate(Garcia 2002). Aceste
date au fost confirmate in alte studii (Maher et al 1999, Hogg et al 2000).
Internarile sunt de asemenea mai putin frecvente la pacientii cu complianta
crescuta (Paterson et al 2000). In plus, ar trebui luat in considerare ca riscul
de transmitere a virusurilor rezistente este crescut la pacienti cu noncomplianta.
Mecanismul de baza pentru dezvoltarea/aparitia rezistentei ar trebui explicat
pacientilor. Trebuie subliniat ca, in contrast cu alte afectiuni cronice, mutatiile
rezistente nu mai dispar odata ce au aparut. Diabetul si hipertensiunea
reprezinta exemple eficient: in timp ce aceste boli ar putea “tolera” uitarea
administrarii ocazionale a tabletelor, HIV este diferit – aici orice intreruperi pot
avea consecinte ireversibile. Pacientii ar trebui constientizati asupra
caracteristicilor speciale ale HIV. Cooperarea cu grupuri de discutii privind
tratamente speciale furnizate de diferite organizatii de sprijin pot fi folositoare.
122
Daca complianta ramane scazuta
In ciuda tuturor eforturilor noastre, unii pacienti nu vor putea sa-si
imbunatateasca complianta. Medicii si alti furnizori de servicii de sanatate,
sunt sfatuiti sa nu ia acest fapt personal, sau sa se simta jigniti daca un
pacient nu doreste sa participe la progresele medicinei. Desi este dificil sa
acceptam perspectiva/ opiniile celorlalti legate de viata, toleranta si
acceptarea ar trebui sa ramana fundamentale pentru interactiunile
personalului medical cu pacientii lor. Unii medici, in special cei care trateaza
populatii selective de pacienti in cadrul universitar, uneori uita de realitatea
reprezentata de practica medicala de rutina. Sustinerea cu tarie a principiilor
medicinei moderne de obicei nu ajuta in acest caz, si presiunea exercitata
asupra pacientilor realizeaza chiar mai putin.
Dilema daca pacientul non-compliant ar trebui sau nu sa continue tratamentul
cu terapia antiretrovirala nu e usor de rezolvat. Pe de alta parte, exista
pacienti care beneficiaza chiar si de pe urma terapiei suboptimale; pe de alta
parte, medicamentele sunt scumpe si nu ar trebui prescrise cu prea multa
usurinta. Cand resursele sunt limitate, medicamentele disponibile ar trebui sa
fie utilizate cu prudenta. Ar trebui sa fim de asemenea prudenti in ceea ce
priveste activitatea ilegala: au existat recent cateva rapoarte de pacienti care
aveau intelegeri cu farmaciile pentru a primi alte medicamente (metadona,
etc), sau chiar pe bani, in schimbul retetelor (oi negre exista peste tot!).
retetele trebuie documentate in fisa pacientilor. In cazul in care exista motive
intemeiate sa punem la indoiala complianta sau onestitatea pacientilor, pot fi
determinate nivelele plasmatice ale medicamentelor.
12 sfaturi petru a imbunatati complianta
1. Fiecare pacient ar trebui sa primeasca un plan de tratament scris
(lizibil!), care ar trebui revizuit la sfarsitul vizitei. Ar trebui sa includa un
numar de telefon ce poate fi apelat in caz de probleme sau nelamuriri.
2. Pacientii si medicul ar trebui sa se puna de acord asupra planului de
tratament. Preocuparea pacientilor sau intrebarile critice ar trebui puse
in discutie.
3. Pacientul ar trebui sa ramana cu impresia ca regimul de tratament nu a
fost ales la intamplare, ci ajustat la nevoile sale individuale.
4. Explicarea unui nou plan de tratament sau a unui plan de tratament
modificat cere timp, si nu ar trebui explicat in graba; toate intrebarile
trebuie sa primeasca raspuns.
5. Motivele pentru care complianta este atat de importanta ar trebui
explicate. Este bine sa se repete astfel de conversatii – nu ar trebui sa
existe doar la initierea sau modificarea tratamentului, ci ar trebui sa fie
componente ale unei asistente de rutina.
123
6. Posibilele efecte secundare ar trebui explicate, ca si ce poate fi facut
pentru a le micsora.
7. Grupurile de sprijin si alte tipuri de asistenta, ar trebui utilizate si oferite.
8. Este important sa cerem pacientului sa revina daca apar orice fel de
probleme legate de HAART – este mai bine sa fie rezolvate impreuna,
decat ca pacientul sa incerce sa le rezolve singur, la domiciliu.
9. Pacientul ar trebui sa stie ca regimul de tratament trebuie luat in
intregime (“Luna trecuta am lasat deoparte tabletele mari).
10.
Retetele ar trebui bine documentate pentru a ne face o idee
generala in ceea ce priveste complianta. Orice probleme ar trebui
discutate deschis.
11.
In special in timpul fazelor initiale ale terapiei, pacientul ar trebui
informat asupra succesului tratamentului, interpretat in functie de
scaderea incarcaturii virale si cresterea numarului de CD4+.
12.
Tratarea depresiei!
Duesbergians
Un caz special este reprezentat de pacientii care refuza terapia
antiretrovirala in totalitate din principiu. Acesti pacienti sunt deseori tratati
de medici care se autointituleaza “duesbergians” (dupa Peter Duesberg,
un virolog din SUA, care nu recunoaste legatura dintre HIV si SIDA). Este
stresant sa stai deoparte si sa privesti cum acesti pacienti se indreapta cu
rapiditate spre prapastie. Consilierea ar trebui sa se faca detaliat, si sa fie
insotita de documentatie scrisa cand este posibil. Iata un exemplu din
practica curenta in 2001:
Un pacient de aproximativ 40 ani se prezinta cu infectie HIV stabilita dar
deocamdata netratata, care stagneaza de multi ani.. El are 30 celule T
CD4+/µl si encefalita toxoplasmozica, care s-a rezolvat substantial dupa 4
saptamani de tratament acut (exista inca leziuni izolate vizibile in ultimul
MRT). La data externarii sale, pacientul este din punct de vedere clinic
intr-o stare destul de buna, cu orientare in intregime intacta. El se opune
categoric initierii terapiei antiretrovirale care i-a fost recomandata de
urgenta. Medicul sau l-a sfatuit impotriva oricarui tratament HIV (“ o
persoana poate muri in urma terapiei cu AZT; celelalte medicament nu
sunt cu mult mai bune”), si se opune oricum antibioticelor. Din acest motiv
el nu va continua profilaxia secundara pentru toxoplasmoza, si, mai mult,
el a prezentat diaree(criptosporidia), probleme dermatologice(dermatita
seboreica, afte), si pierderi considerabile in greutate(MAC?) din prima zi in
spital. La urma urmei, ceea ce avea el nevoie acum era recuperare.
In asemenea cazuri am cerut pacientilor sa confirme prin semnatura ca au
primit consiliere cu scop informativ. Fiecare pacient poate si trebuie sa
decida pentru propria persoana( daca este in cunostinta de cauza), dar ar
124
trebui informat corespunzator de consecintele actiunilor sale. Este
important sa transmitem acest mesaj pacientilor daca se razgandesc
(cand recidiveaza toxoplasmoza!), pot sa revina! In orice caz, dezbaterile
medicale cu dr. Duesbergian sunt, din experienta noastra nerodnice si pur
si simplu o pierdere de timp si energie.
Din fericire, asemenea cazuri sunt mai putin frecvente astazi. Scepticismul
initial cu privire la HAART a scazut semnificativ in lumina succeselor
coplesitoare din ultimii ani. Si, exista (slava Domnului) acum mai putina
publicitate legata de Peter Duesberg, cel putin in ceea ce priveste
respectul fata de activitatea HIV. Acest sector se micsoreaza.
Bibliografie: Principii de tratament
1. Blower SM, Aschenbach AN, Gershengorn HB, Kahn JO. Predicting the
unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Nat Med 2001, 7:101620. http://amedeo.com/lit.php?id=11533704
2. Cu-Uvin S, Caliendo AM, Reinert S, et al. Effect of HAART on
cervicovaginal
HIV-1 RNA. AIDS 2000, 14: 415-21.
3. Desquilbet L, Deveau C, Goujard C, et al. Increase in at-risk sexual
behaviour
among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort.
4. Dornadula G, Zhang H, Van Uitert B, et al. Residual HIV-1 RNA in blood
plasma of patients taking suppressive HAART. JAMA 1999, 282:1627-32.
5. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells
provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients
on effective combination therapy. Nat Med 1999, 5: 512-7.
6. Fischl M, Castro J, Monroig R, et al. Impact of directly observed therapy
on long-term outcomes in HIV clinical trials. Abstract 528, 8th CROI 2001,
Chicago, USA. http://hiv.net/ link.php?id=203
7. Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2002 Sep 1,31 Suppl 1:S10-5, discussion S24-5.
Review.
8. Friedland GH, Williams A. Attaining higher goals in HIV treatment: the
central importance of adherence. AIDS 1999, 13 Suppl 1: S61-72.
9. Furtado MR, Callaway DS, Phair JP, et al. Persistence of HIV-1
transcription
in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent
antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1614-22.
125
10. Garcia de Olalla P, Knobel H, Carmona A, et al. Impact of adherence and
HAART on survival in HIV-infected patients. J Acquir Imm Defic Syndr
11. Hogg R, Yip B, Chan K. Non-adherence to triple combination therapy is
predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and
women. Abstract TuOrB419, 13th International AIDS Conference 2000,
12. Hosseinipour M, Cohen MS, Vernazza PL, Kashuba AD. Can
antiretroviral
therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin
Infect Dis 2002, 34:1391-5. http://amedeo.com/lit.php?id=11981736
13. Kulkosky J, Nunnari G, Otero M, et al. Intensification and stimulation
therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally
suppressive HAART. J Infect Dis 2002, 186:1403-11.
14. Lafeuillade A, Khiri H, Chadapaud S, Hittinger G, Halfon P. Persistence
of HIV-1 resistance in lymph node mononuclear cell RNA despite effective
HAART. AIDS 2001, 15:1965-9.
15. Law MG, Prestage G, Grulich A, Van de Ven P, Kippax S. Modelling the
effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. AIDS
16. Lerner BH, Gulick RM, Dubler NN. Rethinking nonadherence: historical
perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Ann Intern Med
17. Maher K, Klimas N, Fletcher MA. Disease progression, adherence, and
response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans
Affairs Medical Center. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22:35863. http://amedeo.com/lit.php?id= 10634197
18. Mannheimer S, Friedland G, Matts J, et al. The consistency of adherence
to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons
in clinical trials. Clin Infect Dis 2002, 34: 1115-21.
19. Murri R, Ammassari A, De Luca A, et al. Self-reported nonadherence with
antiretroviral drugs predicts persistent condition. HIV Clin Trials 2001,
20. Nunnari G, Otero M, Dornadula G, et al. Residual HIV-1 disease in
seminal
cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without
on-going cellular infections. AIDS 2002, 16:39-45.
21. Paterson DL, Swindells S, Mohr J. Adherence to protease inhibitor
therapy
and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000,
126
22. Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral
eradication. Clin Infect Dis 2002, 34: 91-7.
23. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual
transmission of HIV type 1. N Engl J Med 2000, 342:9219.
24. Schwarze S. Getretener Quark wird breit, nicht stark: Was man von den
"AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann.
http://hiv.net/2010/news2001/n1219.htm
25. Sharkey ME, Teo I, Greenough T, et al. Persistence of episomal HIV-1
infection intermediates in patients on HAART. Nat Med 2000, 6: 76-81.
26. Siliciano R. Prospects for the eradication or long-term control of HIV
infection.
Abstract MoOr103, XIV International AIDS Conference 2002,
Barcelona, Spain.
27. Stoll M, Claes C, Schulte E, et al. Direct costs for the treatment of
HIVinfection
in a German cohort after the introduction of HAART. Eur J Med
Res 2002, 7:463-271
28. Stolte IG, Coutinho RA. Risk behaviour and sexually transmitted diseases
are on the rise in gay men, but what is happening with HIV? Curr Opin
Infect Dis 2002, 15:37-41. http://amedeo.com/lit.php?id=11964904
29. Tovanabutra S, Robison V, Wongtrakul J, et al. Male viral load and
heterosexual
transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. J Acquir
Immune Defic Syndr. 2002. 29:275-83.
30. Vernazza PL, Troiani L, Flepp MJ, et al. Potent antiretroviral treatment of
HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AIDS
31. Walsh JC, Horne R, Dalton M. Reasons for non-adherence to ART:
patients'
perspectives provide evidence of multiple causes. AIDS Care
2001, 13:709-720. http://amedeo.com/lit.php?id= 11720641
32. Zhang L, Ramratnam B, Tenner-Racz K, et al. Quantifying residual HIV-1
replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. N Engl
J Med 1999, 340: 1605-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10341272
127
4. Cand sa initiem HAART
Christian Hoffmann
„Este intrebarea cea mai importanta in terapia HIV” (A. Fauci)
Indicatia pentru terapia antiretrovirala se bazeaza pe evaluarea clinica,
numarul de celule CD4+ si incarcatura virala. Acesti 3 factori importanti
influenteaza daca terapia ar trebui inceputa, sau daca mai poate fi amanata.
La prima vedere, pare evident: cu cat numarul de CD4+ e mai mic si
incarcatura virala e mai mare, cu atat riscul SIDA e mai mare (Mellors et al
1997, Lyles et al 2000), si indicatia de tratament mai urgenta.
Oricum, cel mai bun moment pentru initierea terapiei este supus unor
dezbateri controversate. Riscul SIDA trebuie evaluat comparativ cu
toxicitatea pe termen lung si rezistenta. Dupa „loveste cu putere si devreme”
din 1996, care recomanda terapia din primele stadii ale infectiei, multi medici
au devenit intre timp mai ezitanti. Procuparile legate de toxicitatea pe termen
lung si de realizarea eradicarii ce nu poate fi realizata in viitorul apropiat, au
dus la criterii rigide (U.S: Yeni et al 2002, British guidelines: HIVA 2001,
http://www.bhiva.org/guidelines .pdf).
Criteriile furnizeaza doar puncte de referinta si nu sunt batute in cuie.
Deciziile trebuie luate in functie de caz, chiar daca unii furnizori de asigurari
de sanatate au tendinta de a ignora acest lucru si sa foloseasca aceste criterii
in avantajul lor. In unele cazuri, terapia ar putea fi inceputa mai devreme
decat e recomandat in aceste criterii; in alte cazuri, terapia ar putea (sau
chiar ar trebui) sa fie intarziata. Anumite criterii nationale (US guidelines: Yeni
et al 2002) recomanda tratament mai devreme decat altele. Criteriile britanice
(BHIVA 2001), in special, recomanda amanarea tratamentului pana cand
numarul CD4+ este <200/µl (sau care urmeaza unei scaderi rapide).
Tabelul 4.1: Cand sa incepem tratamentul: rezumatul recomandarilor
Criteriile asociatiei britanice HIV (BHIVA) pentru tratarea adultilor infectati cu
HIV folosind terapia antiretrovirala*
Prezentare
Infectie HIV primara
Markeri surogati
128
Recomandari
Daca se ia in
considerare tratamentul,
ar trebui sa se inceapa
cat mai devreme posibil,
cu siguranta in decursul
a 6 luni din momentul
infectarii; testare clinica
Infectie HIV
asimptomatica stabilita
Numarul CD4 >350
celule/ µl si orice
incarcatura virala
Numarul CD4 200-350
cel/ µl
Numarul CD4 <200 cel/
µl si orice incarcatura
virala
Afectiuni
grave/recurente
asociate HIV sau SIDA
daca este disponibila
Amanarea tratamentului
Incepeti tratamentul in
acestelimite, tinand cont
de rata de declin a CD4,
simptome, dorintele
pacientului si
incarcatura virala
Trateaza
Trateaza
„*BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee”.
Criteriile asociatiei britanice HIV (BHIVA) pentru tratarea pacientilor adulti
infectati cu HIV folosind terapia antiretrovirala. HIV Med 2001; 2:276-313.
Experiente din practica zilnica
Chiar daca indicatia pentru HAART pare evidenta, o discutie cu pacientul ar
trebui sa clarifice daca el/ea este intr-adevar pregatit sa inceapa tratamentul.
Problema nu este sa inceapa HAART, ci sa-l continue, zi dupa zi, luna dupa
luna. Decizia de a initia tratamentul este de obicei luata prematur. In unele
cazuri, pacientul se streseaza inutil sau ii lasa pe altii sa faca acest lucru.
Doar scaderea numarului de CD4+, o gripa prelungita care pare sa indice un
sistem imunitar slabit („N-am mai avut asa ceva niciodata”), letargia de
primavara, noi rezultate ale studiilor, un nou medicament promitator aparut in
ziar („Am auzit atatea despre T-20”), un partener care a inceput terapia – nici
una nu reprezinta indicatii pentru inceperea tratamentului.
Ca regula, trebuie timp inainte de a incepe terapia. Pacientul bine informat
are complianta cea mai buna. Recomandam pacientilor sa se prezinte pentru
mai multe consultatii in vederea pregatirii pentru tratament. Exista doua
exceptii: pacientii cu o infectie acuta HIV, si cei cu deficienta imunitara severa
sau SIDA.
Dar chiar si in prezenta majoritatii afectiunilor ce definesc SIDA, afectiunea
acuta poate adesea fi tratata prima, inainte de initierea terapiei antiretrovirale
cateva zile mai tarziu. Daca a fost planificata o vacanta prelungita, si
rezultatele nu sunt foarte rele, este mai bine sa amanam terapia pana la
momentul in care succesul tratamentului si efectele secundare pot fi
129
monitorizate. Pe de alta parte, pacientul gaseste mereu motive (stresul de la
serviciu, examene, schimbarea locului de munca) pentru a intarzia inceperea
tratamentului. Ei pot prezenta temeri irationale sau pur si simplu false
asteptari de la HAART si consecintele sale – inceputul terapiei nu inseamna
ca acea persoana nu mai poate sa lucreze!
Inceperea terapiei la pacientii simptomatici
Exista azi consensul ca fiecare pacient simptomatic ar trebui sa primeasca
terapie antiretrovirala. Toate infectiile oportuniste indicatoare de
imunodeficienta severa, cum ar fi CMV,MAC, toxoplasmoza sau PCP, si de
asemeni malignizarile SIDA, ar trebui sa beneficieze prin urmare de o initiere
rapida a terapiei, in special daca nu exista tratament specific disponibil, ca in
cazul PML.
Insa, termenul „simptomatic” care se aplica in general la pacientii in stadiul
WHO C (cu SIDA) si stadiul B (simptomatic, dar fara SIDA), poate crea
confuzii. Herpesul Zoster (stadiul B) poate surveni chiar si in cazul unei
deficiente imune minore si nu indica neaparat afectarea imunologica.
Trombocitopenia sau simptomele constitutionale pot avea de asemeni alte
cauze. Un alt exemplu: tuberculoza, care este o afectiune definitorie a SIDA
si astfel implica o indicatie de terapie, este o infectie oportunista facultativa.
Poate sa apara in lipsa imunodeficientei sau in imunodeficienta moderata.
Din experienta noastra, se justifica amanarea HAART la un pacient cu un
numar optim de celule CD4+.
Criteriile de tratament britanice (http://www.bhiva.org/guidelines.pdf)
mentioneaza special tuberculoza pulmonara ca fiind o exceptie posibila in
care tratamentul poate fi amanat. Un studiu de caz relevant este prezentat in
tabelul urmator.
Tabelul 4.2: Studiu de caz, in care tratamentul conform criteriilor a dus la mai
mult de 7 ani de supra-tratament( si presupus la mutatii de rezistenta).
Mai 95
Febr 96
Tuberculoza
pulmonara
(=SIDA)
Terminarea
tratamentului
pentru
tuberculoza
Pacientul refuza
HAART
(recomandat de
CD4+(%)
330(27)
Incarcatura virala
NA
437(29)
NA
130
Oct 97
Oct 98
Oct 99
Oct 00
Iun 02
urgenta)
Pacientul refuza
HAART
(recomdat de
urgenta)
Pacientul refuza
HAART
(recomdat de
urgenta)
Pacientul refuza
HAART
(recomdat de
urgenta)
Pacientul refuza
HAART
(recomandat)
Medicul nu
doreste sa
inceapa HAART
402(33)
29.500
440(30)
13.000
393(29)
13.500
520(30)
12.500
521(29)
7.440
NA= nedisponibile
Pe de alta parte, recomandam ca pacientii cu boala Hodgkin, care nu apare
in nici un criteriu, ar trebui in mod cert tratati cu HAART, indiferent de numarul
de celule CD4+ (Hoffmann et al 2002).
Inceperea terapiei la pacientii asimptomatici
Reducerea cu 350 celule CD4+/µl este importanta in numeroase criterii.
Peste 350 celule CD4+/µl, atitudinea este relativ simpla: Asteptare.
Complicatiile grave sunt rare in acest stadiu. Exista putine date care privesc
pacientii cu >350 celule CD4+/µl; o singura analiza matched-pair din Elvetia a
indicat un avantaj clinic redus, dar semnificativ, daca HAART era inceput
peste acest nivel (Opravil et al 2002, vezi mai jos).
Multi clinicieni prefera acum sa inceapa HAART mai tarziu. Neintelegeri au
aparut intre multi experti. O mare parte din ceea ce este acum dezbatut, de la
tratamentele stricte necrutatoare la o viziune exagerat de relaxata asupra
terapiei, se bazeaza in mare pe opinii subiective, posibil pe experienta
personala si de multe ori pur si simplu polemica.
131
Este raspunsul virologic mai putin durabil in cazul unui numar
redus de celule CD4+ si a unei incarcaturi virale crescute?
La prima vedere, multe grupuri de studiu au demonstrat ca raspunsul
virologic este mai scazut daca numarul de CD4+ la inceputul tratamentului
era redus si incarcatura virala era crescuta (Casado et al 1998, Mocroft et al
1998 si 2000, Miller et al 1999, Wit et al 1999, Deeks et al 1999, Chaisson et
al 2000, Grabar et al 2000, Le Moing et al 2000, Yamashita et al 2001,
Skowron et al 2001). Ar putea parea simplu: cu cat incarcatura virala e mai
mare, si numarul de celule CD4+ e mai mic, cu atat HAART are un succes
virologic mai redus. Cei care sustineau initierea de timpuriu a HAART citeaza
frecvent aceste date. Ei trec cu vederea 3 puncte importante:
In primul rand, acest lucru nu e valabil in cazul celor 2 grupuri mari in care au
fost observati/studiati numai pacienti care abia incepeau tratamentul (Cozzi
Lepri et al 2001, Phillips et al 2001). Acestea ne confirma observatiile noastre
ca, chiar si un pacient care abia a inceput tratamentul cu o incarcatura virala
ridicata si un numar redus de CD4+ are sanse de realizare a unei supresii a
incarcaturii virale suficiente si pe termen lung. In aceste conditii, valorile de
laborator initiale sunt mai putin importante – daca pacientul se conformeaza!
Chiar si in grupul francez APROCO, in care au existat diferente mai mari intre
pacientii care abia incepeau tratamentul si cei deja experimentati (Le Moing
et al 2002), pacientii care incepeau tratamentul cu o incarcatura virala ridicata
prezentau in cel mai bun caz o tendinta negativa nesemnificativa. Acea
incarcatura virala si numarul de CD4+ aveau valori predictive in toate studiile
de grup in cadrul carora majoritatea pacientilor (pana la 91%) inclusi era de
obicei pre-tratati cu NRTI, indica un lucru: la pacientii cu terapie prelungita
(terapie mono sau duala), succesul virologic al HAART ar putea fi compromis.
Terapia anterioara cu analogi nucleozidici a reprezentat un factor de risc
pentru esecul tratamentului virologic in multe grupuri (Casado et al 1998,
Deeks et al 1999, Chaisson et al 2000, Grabar et al 2000, Le MOing et al
2002). Din moment ce acum, din fericire, mai sunt foarte putini pacienti care
urmeaza monoterapie sau terapie duala, care trebuie sa treaca la HAART,
este justificat sa ne concentram exclusiv asupra pacientilor care incep
tratamentul.
In al doilea rand, riscul relativ de esec virologic era deseori crescut numai la
pacientii cu imunosupresie substantiala (<50-100 celule CD4+/µl) sau
incarcatura virala foarte mare (>100.000 copii/ml). La nivele mai mari de 200
celule CD4+/µl sau o incarcatura virala sub 100.000copii/ml, in mod normal
nu ar trebui observate diferente (vezi mai jos).
In al treilea rand, nu stiu daca vreunul din aceste studii au luat in considerare
complianta. Un pacient care incepe HAART in conditii de urgenta cu 30 celule
CD4+/µl (si care se presupune ca a mers la medic cu putin timp inainte sau
chiar dupa manifestarea clinica a SIDA) poate avea o idee diferita legata de
132
boala si sanatate si poate sa fie mai putin binevoitor decat cineva care cauta
un sfat, cu un numar bun de CD4+ si care incepe HAART dupa o reflectie
amanuntita. Aderenta reprezenta un indicator important in unul din putinele
studii in care a fost inclus (Le Moing et al 2002).
Este raspunsul imunologic mai putin durabil in cazul unui
numar scazut de celule CD4+ si o incarcatura virala crescuta?
Numerosi factori influenteaza cresterea numarului de CD4+: durata
imunosupresiei, varsta, dimensiunea timusului sau gradul de degenerare a
timusului. Se numara printre acestia si valorile de baza la initierea terapiei?
Uimitor este ca, mai multe grupuri nu au gasit nici o asociere intre ele
(Yamashita 2001, Pezzotto et al 2001, Cozzi – Lepri et al 2001). Oricum,
toate aceste studii au demonstrat ca crestera CD4+ este similara, desi
nivelee au ramas mai mici in cazul unui numar CD4+ scazut de la inceput. De
asemenea, din experienta noastra, reconstituirea imuna este foarte rar
completa dupa ce s-au inregistrat valori initiale reduse; cu cat este mai
afectat sistemul imun, cu atat e mai putin probabila aparitia unei recuperari
complete. In grupul elvetian, numarul scazut CD4+ de baza, reprezenta un
factor de risc evident pentru esecul obtinerii a 500 celule CD4+/µl dupa 4 ani
(Kaufmann et al 2002). De asemenea, este ingrijoratoare situatia a 10-15%
din pacienti cu un raspuns discordant, in cazul carora HAART a inregistrat
succes virologic, dar numarul CD4+ ramane scazut (Piketty et al 1998,
Renaud et al 1999).
Initierea tardiva a terapiei poate sa insemne ca reconstituirea imuna antigen
specifica ramane afectata, atat impotriva HIV, cat si a patogenilor oportunisti
sau de alta natura. Numeroase studii au sugerat ca reconsituirea imuna
calitativa nu apare initial in acelasi ritm cu reconstituirea cantitativa (Gochorov
et al 1998, Tortatjada et al 2000, Lederman et al 2001, Lange et al 2002). Se
poate face o analogie cu o parcela pustie unde vor creste buruieni inaintea
florilor. Prin urmare, care sunt consecintele clinice ale acestor date de
laborator? De ce SIDA se rezolva atat de impresionant si rapid la cresterea
celuleleor CD4+? De ce chiar si pacientii cu imunodeficiente severe pot
intrerupe profilaxia anti-infectioasa destul de in siguranta din moment ce
numarul de celule CD4+ a crescut >200/ µl? Aceste observatii clinice – cel
putin pe termen scurt – par sa contrazica proportia limitata a reconstituirii
imune observata curent.
Cand ramane crescut riscul de evolutie clinica dupa initierea
HAART?
Aproape toate studiile demonstreaza o corelatie intre numarul de CD4+ la
inceperea HAART si ratele atat a SIDA cat si a mortalitatii (Hogg et al 2000,
Grabar et al 2000, Cozzi – Lepri et al 2001, Kaplan et al 2001, Phillips et al
133
2001, Sterling et al 2001, Egger et al 2002). In special pacientii cu un numar
foarte redus de celule CD4+ (<50/ µl) continua sa fie expusi unui risc crescut
de SIDA (Hogg et al 2000). In alte grupuri, riscul continua sa fie crescut chiar
si sub un numar de CD4+ de 200 celule/ µl(Phillips et al 2001, Sterling et al
2001). Un grup italian a aratat ca riscul crescut de evolutie clinica era asociat
cu un numar de CD4+ care nu crestea si care ramanea sub 50 celule CD4+/
µl (Cozzi Lepri et al 2001).
Cel mai extins studiu pana acum legat de acest subiect a fost publicat in 2002
de ART Cohort Collaboration. Aici, cateva grupuri au fost alese , si aproape
13.000 pacienti care urmau HAART au fost analizati. Datele pareau clare
(Egger et al 2002). Nivele de baza CD4+ erau corelate in principal cu
probabilitatea de SIDA sau moarte. Comparat cu pacientii care au inceput
HAART avand sub 50 celule CD4+/ µl, riscurile erau semnificativ mai reduse
la pacientii cu nivele crescute de celule T helper (vezi tabelul de mai jos).
Tabelul 4.3: Riscul evolutiei in ART Cohort Collaboration (Egger et al 2002)
Nivelul de baza a celulelor CD4+/ µl
50-99 versus <50
100-199 versus <50
200-349 versus <50
>350 versus <50
Riscul relativ
0,74 (0,62-0,89)
0,52 (0,44-0,63)
0,24 (0,20-0,30)
0,18 (0,14-0,22)
Ar trebui remarcata diferenta moderata dintre grupurile peste 200 celule
CD4+/ µl. Incarcatura virala de baza era relevanta numai daca avea un nivel
foarte crescut, peste 100.000 copii/ µl. Toate grupurile au prezentat rate
foarte scazute de morbiditate si mortalitate. Insa, perioadele de observatie
erau de obicei scurte si tineau mai putin de 3 ani. Pe termen lung ar putea fi
demonstrate diferente mult mai semnificative.
Sub 200 celule CD4+/ µl
Studiile de grup disponibile furnizeaza dovezi relativ clare in ceea ce priveste
initierea tratamentului la mai putin de 200 celule CD4+/ µl valoarea prag, sub
care tratamentul nu ar mai trebui intarziat. Logic, cu cat mai important este
defectul imun, cu atat dureaza mai mult pentru ca sa apara o imbunatatire a
situatiei cu HAART, si pana atnci, pacientii sunt inca expusi riscului. Un
sistem imun distrus nu se poate reface rapid.
Insa, chiar si in aceste conditii, riscul SIDA dupa initierea HAART este doar
usor crescut. Intr-o analiza a pacientilor care abia au inceput tratamentul din
aceste 3 grupuri de studiu europene – grupul elvetian, grupul Frankfurt Clinic
si EuroSIDA – la pacientii cu mai putin de 200 celule CD4+/ µl la inceputul
tratamentului, au fost inregistrate 8,3 noi diagnosticari SIDA la 100 pacienti
134
ani; daca celulele CD4+ >350/ µl, incidenta era 1,8/100 pacienti ani. Ratele
mortalitatii erau de 2,9 versus 0,7/100 pacienti ani.
Sub 200 celule CD4+/ µl, riscul de infectii severe creste cu timpul, si initierea
rapida a HAART devine o urgenta. Dar, chiar si in astfel de cazuri, este vorba
mai mult de saptamani decat de zile. In prezent incepem profilaxia PCP la
pacientii care se prezinta pentru prima oara cu <200 celule CD4+/ µl. Primele
2-3 saptamani sunt folosite pentru procedurile de diagnostic (fundoscopie,
radiografii toracice, ultrasunete), si pentru a realiza consiliere cu caracter
informativ. Se ia de asemenea in considerare daca pacientul ar putea fi un
candidat pentru incadrarea intr-un studiu clinic si incercam sa obtinem o
impresie legata de statutul psihosocial al persoanelor (vezi capitolul 5).
HAART este inceput numai daca aceste probleme au fost rezolvate.
Tabelul 4.4: Studii legate de influenta nivelului de baza a CD4+ asupra
succesului tratamentului la pacientii cu 200-350 celule CD4+/ µl si la pacientii
cu >350 celule CD4+/ µl la initierea HAART.
Canadian
Cohort
(Chaisson
2000, n=553)
Italian Cohort II
(Cozzi Lepri
2001, n=1.421)
CDC database,
SUA
(Kaplan 2001,
n=10.885)
Baltimore
Cohort
(Sterling 2001,
n=530)
Swiss,
Frankfurt,
EuroSIDA
Cohorts
(Phillips 2001,
n=3226)
Swiss Cohort
(matched pair
Nivel mai redus Crestere mai
de SIDA, morti? pronuntata a
celulelor
CD4+?
NA
NA
Raspuns
virologic
imbunatatit?
Nu
(tendinta)
Nu
Nu
Nu
Nu
NA
NA
Nu
NA
NA
Nu
NA
Nu
Da
RR = 2,10
NA
NA
135
analysis
subgroup)
(Opravil 2002,
n=2x283)
Peste 200 celule CD4+/ µl
Peste 200 CD4+/ µl, situatia se complica. Majoritatea studiilor nu au putut sa
aduca dovezi pana acum in beneficiul initierii timpurii a terapiei (peste 350
celule CD4+/ µl). Tabelul de mai jos insumeaza studiile legate de acest
subiect.
In meta-analiza a 3 grupuri largi europene citate mai sus, diferenta era
minima. Rata SIDA era de 2,3 versus 1,8, rata mortalitatii 1,0 versus 0,7 la
100 pacienti ani. Aceasta inseamna un caz in plus de SIDA la 200 pacienti
ani. Studii vaste aleatorii ar fi probabil necesare pentru a detecta diferente
intre cele 2 grupuri de pacienti.
In mod surprinzator, un studiu de control din Elvetia, a prezentat o diferenta
relevanta (Opravil et al 2002). 283 pacienti, care au inceput HAART cu un
nivel >350 CD4+/ µl, au fost aranjati in functie de varsta, sex, numar CD4+,
incarcatura virala si grup de risc pentru infectia HIV cu pacientii de control
care nu au fost tratati timp de cel putin 12 luni. Dupa 3 ani, riscul SIDA era
mai mult de 2 ori mai mare in grupul netratat. Aceia care erau in favoarea
inceperii precoce a tratamentului vor gasi destule argumente de suport in
acest studiu. Insa, in afara problemelor metodologice considerabile datorate
design-ului acestui studiu, ramanaea o intrebare provocatoare la o privire mai
atenta a bolilor din categoria B 42 CDC si la cele 10 cazuri de SIDA care au
aparut in plus in grupul netratat: OHL (8 cazuri), candidoza orala (thrush)
(10), herpes Zoster (9), trombocitopenie (9), si cateva cazuri de tuberculoza,
pneumonie si esofagita – Candida, mai grave decat efectele secundare ale
terapiei antiretrovirale? Peste 1/3 (35%) din pacientii tratati au intrerupt
HAART, 51 datorita efectelor secundare gastro-intestinale, 25 datorita
problemelor SNC sau renale, sau lipodistrofiei. Exista intr-adevar avantaje
clinice in a incepe tratamentul devreme? Daca se ia in considerare toxicitatea
medicamentelor si reducerea asociata a calitatii vietii, acest avantaj pare sa
ceara un pret destul de mare.
In concluzie, rezultatele disponibile, in ciuda limitelor lor, sprijina tendinta
actuala de a intarzia initierea terapiei peste 200 celule CD4+/ µl. Conform
indrumarilor SUA, ar trebui luate in considerare urmatoarele aspecte, in cazul
pacientilor cu 200-350 celule CD4+/ µl, in plus fata de o incarcatura virala
crescuta (>50.000 copii/ml): rata pierderii celulelor CD4+(de exemplu
>100/an); aderenta potentiala, riscul individual al pacientului pentru toxicitate
(Yeni et al 2002). Aceasta evaluare a riscului se va modifica de indata ce vor
136
deveni disponibile combinatii cu o tolerabilitate mai buna pe termen lung.
Evaluarea indicatiilor de tratament trebuie din aceasta cauza re-examinata in
mod continuu in lumina noilor schimbari.
137
Indicatii practice pentru initierea terapiei la pacientii
asimptomatici
Sub 200 celule CD4+/µl, tratamentul ar trebui inceput cat mai devreme.
Insa, chiar si aici, ar trebui asigurat timpul necesar pentru a cunoaste
pacientul, de a furniza consiliere corespunzatoare si mai intai de a
incepe cu profilaxia sau procedurile de diagnostic (fundoscopie!) – nu
este vorba de obicei de inceperea tratamentului in decursul numai a
cateva zile!
Peste 200 celule CD4+/µl, mai este timp – istoricul individual al
pacientului trebuie luat in considerare.
O scadere de mai mult de 80-100 CD4+/µl pe an este prea mult! Nu
amanati prea mult!
Exista o variabilitate considerabila a valorilor de laborator. Din aceasta
cauza, o singura determinare a numarului CD4+ (mai ales cand
valoarea este intre 200-350/µl, ar trebui intotdeauna repetata inainte de
a incepe tratamentul.
Peste 350 celule CD4+/µl: Asteptati. Monitorizati cel putin la fiecare 3
luni.
Cu cat incarcatura virala este mai mare, cu atat mai frecvente ar trebui
sa fie determinarile CD4+: la o incarcatura virala > 50.000 copii/ml
controalele ar trebui realizate cel putin o data la fiecare 2 luni.
Initierea tratamentului ar putea fi justificata la nivele peste 350 celule
CD4+/µl – daca incarcatura virala este foarte crescuta, nivelul CD4+
scade rapid sau pacientul o cere (dupa o consiliere atenta).
Verificati inainte de termen daca un pacient ar putea fi potrivit pentru
incadrarea intr-un studiu clinic.
Argumente pro si contra initierii precoce (>350 celule
CD4+/µl)
• “Cu cat numarul de CD4+ este mai scazut, cu atat mai mult pacientul
va fi supus riscurilor mai tarziu”.
(Contra: Aceasta afirmatie se aplica in principal pacientilor cu
imunosupresie substantiala la care problema initierii terapiei nu este
dezbatuta. Cu cat incepe mai devreme, cu atat vor apare mai multe
reactii toxice pe termen lung!).
• “Un numar mai scazut CD4+ implica de multe ori faptul ca este
posibil un success imunologic – virologic moderat – intr-un anumit
moment, distrugerea sistemului imun este ireversibila!”.
138
(Contra: Acest lucru este adevarat in principal pentru pacientii cu
imunosupresie substantiala. In orice caz, raspunsul virologic nu pare sa
fie redus la pacientii care abia au inceput tratamentul).
• “Cu cat se asteapta mai mult, cu atat virusul devine mai potrivit via
generatia de quasispecii si variantele de “scapare” imuna, si cu atat
mai dificil este de tratat”.
(Contra: Ipoteza de laborator interesanta. Dar, unde sunt datele clinice
relevante?)
• “Cu cat starea pacientului este mai grava, cu atat toleranta la
HAART e mai scazuta”.
(Contra: Intelepciune medicala straveche, dovedita. Dar, se aplica aici,
unde ne referim la pacientii asimptomatici?)
• “HIV ar trebui tratata cat mai devreme posibil, ca orice alte boala
infectioasa”.
(Contra: HIV nu este asemenea oricarei alte boli infectioase. HIV nu
poate fi vindecata ca orice alta infectie bacteriana. Virusurile Herpes,
pentru care nu exista tratament, sunt tratate de asemenea dupa cum e
nevoie).
• “S-a dovedit ca pacientii sunt mai putin infectiosi cand urmeaza
tratamentul”.
(“Contra: Si ar putea fi mai expusi la comportament de risc. In plus,
riscul transmiterii mutatiilor rezistente primare creste”).
Argumente pro si contra initierii tardive (<200 celule
CD4+/µl)
• “Cu cat incepe mai devreme, cu atat mai devreme si mai sigur apar
efectele secundare”.
(Contra: Acest lucru ar putea fi adevarat. Intrebarea este: inca un an
fara terapie dar cu un risc crescut de SIDA, are vreun efect?)
• “Cu cat incepe mai devreme, cu atat riscul de dezvoltare a
rezistentei pe termen lung e mai mare”.
(Contra: OK, dar… pacientii care se conformeaza, care au o supresie
suficienta a incarcaturii virale, au destule sanse de a nu dezvolta
rezistenta, chiar si pe parcursul a mai multi ani).
• “Chiar si un sistem imun afectat se poate regenera; pana la urma,
profilaxia poate fi oprita in siguranta dupa o crestere a numarului de
CD4+”.
139
(Contra: Ar putea fi adevarat pentru anumiti pacienti, dar nu pentru toti.
Exista indicii ca raspunsul calitativ ramane afectat).
• “Nu e niciodata prea tarziu pentru a incepe terapia la valori ale CD4+
cuprinse intre 200-350”.
(Contra: Cine poate fi sigur? Unele boli asociate cu SIDA pot sa apara
destul de rar chiar si in acest caz; nu exista nici o certitudine ca PML
sau limfomul nu vor aparea, si in caz ca apar, sfaturile bune sunt greu
de gasit).
Bibliografie:
1. BHIVA Writing Committee, BHIVA Executive Committee. British HIV
Association
(BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with
antiretroviral therapy. HIV Med 2001, 2:276-313.
2. Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-term
respones
to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients.
AIDS. 1998, 12:F131-F135. http://amedeo.com/lit.php?id=9708403
3. Chaisson RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count
and viral load with response to HAART. JAMA 2000, 284:3128–29.
Originalarbeit:
http://jama.ama-assn.org/issues/v284n24/ffull/jlt12276.html#rc1r5
4. Cozzi Lepri A, Phillips AN, d'Arminio Monforte A, et al. When to start
HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA
5. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count
response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response
to both initial and salvage therapy. AIDS 1999, 13:F35-43.
6. Egger M, May M, Chene G, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients
starting HAART: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet
7. Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, Parizot C, Li T, Katlama C et al.
Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to
AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat
8. Grabar S, Pradier C, Le Corfec E, et al. Factors associated with clinical
and virological failure in patients receiving a triple therapy including a
protease inhibitor. AIDS 2000, 14:141-9.
9. Hoffmann C, Chow KU, Wolf E, et al. HIV-associated Hodgkin’s Disease
in the era of HAART – is there an improvement in survival? Abstract 504,
140
DGHO München 2002.
10. Hogg RS, Yip B, Chan KJ, et al. Rates of disease progression by baseline
CD4 cell count and viral load after initiating triple-drug therapy. JAMA
2001, 286:2568-77. Originalarbeit: http://jama.amaassn.
org/issues/v286n20/ffull/joc10361.html
11. Kaplan JE, Hanson DL, Jones JL, Dworkin MS. Viral load as an
independent
risk factor for opportunistic infections in HIV-infected adults and
adolescents. AIDS 2001, 15:1831-6.
12. Kaufmann G, Perrin L, Pantaleo G. CD4 T-lymphocyte recovery in
individuals
with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy
for 4 years: The Swiss HIV Cohort Study. Abstract LB4, 9th CROI
2002, Seattle, USA.
13. Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+
Tlymphocyte
nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on
phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin
Immunol
14. Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound
in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen.
15. Ledergerber B, Egger M, Opravil M, et al. Clinical progression and
virological
failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a
prospective cohort study. Swiss HIV Cohort Study. Lancet 1999,
16. Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with
antiretroviral
therapies. AIDS 2001, Suppl 2:S11-5.
17. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1
viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of
homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.
18. Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+
lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med.
1997, 126:946-954. http://amedeo.com/lit.php?id=9182471.
19. Miller V, Staszewski S, Sabin C, et al. CD4 lymphocyte count as a
predictor
of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. J Infect
Dis 1999, 180:530-3. http://amedeo.com/lit.php?id=10395876
141
20. Mocroft A, Devereux H, Kinloch-de-Loes S, et al. Immunological,
virological
and clinical response to highly active antiretroviral therapy treatment
regimens in a complete clinic population. AIDS 2000, 14:1545-1552.
21. Mocroft A, Gill MJ, Davidson W, Phillips AN. Predictors of a viral response
and subsequent virological treatment failure in patients with HIV
starting a protease inhibitor. AIDS 1998, 12:2161-2167.
22. Opravil M, Ledergerber B, Furrer H, et al. Clinical efficacy of early
initiation
of HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell
count > 350 x 10(6)/l. AIDS 2002, 16:1371-81.
23. Pezzotti P, Pappagallo M, Phillips AN, et al. Response to HAART
according
to duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001,
24. Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART
according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001,
25. Piketty C, Castiel P, Belec L, et al. Discrepant responses to triple
combination
antiretroviral therapy in advanced HIV disease. AIDS 1998,
26. Powderly WG, Saag MS, Chapman S, Yu G, Quart B, Clendeninn NJ.
Predictors of optimal virological response to potent antiretroviral therapy.
AIDS 1999,13:1873-1880.
27. Powderly WG. Long-term exposure to lifelong therapies. J Acquir Immune
Defic Syndr 2002, 29 Suppl 1: S28-40.
29. Skowron G, Street JC, Obee EM. Baseline CD4+ cell count, not viral
load, correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral
therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28: 313-9.
zidovudine
and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N
Engl J Med 1999, 341:1865-1873.
31. Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes,
and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.
32. Tortajada C, Garcia F, Plana M, Gallart T, Maleno MJ, Miro JM et al.
142
Comparison of T-cell subsets' reconstitution after 12 months of highly active
antiretroviral therapy initiated during early versus advanced states of
HIV disease. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 296-305.
33. Wit FW, van Leeuwen R, Weverling GJ. et al. Outcome and predictors of
failure of HAART: One-year follow-up of a cohort of HIV type 1-infected
persons. J Inf Dis 1999, 179: 790–798.
34. Yamashita TE, Phair JP, Munoz A, et al. Immunologic and virologic
response
to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001,
35. Yeni PG, Hammer SM, Carpenter CC, et al. Antiretroviral treatment for
adult HIV infection in 2002: updated recommendations of the International
AIDS Society-USA Panel. JAMA 2002, 288: 222-35.
143
5. Cum sa incepi tratamentul cu HAART
Christian Hoffmann
O abordare practica legata de primul regim de
tratament – Reguli importante
Cele mai frecvente regimuri initiale sunt reprezentate de 2 analogi
nucleozidici, combinati fie cu un PI (posibil stimulat), un NNRTI sau un
al treilea analog nucleozidic. Nici una din combinatii nu a fost
demonstrat clar a fi superioara alteia, si intr-o meta-analiza (si de
asemenea intr-o opinie favorabila) a 23 studii clinice a 3257 pacienti,
efectele virologice si imunologice erau asemanatoare pentru
majoritatea regimurilor. Un factor important era reprezentat pur si
simplu de numarul de tablete – cu cat mai putine tablete, cu atat mai
bine. Povara medicatiei este astfel o conditie importanta in alegerea
unui regim de tratament (Bartlett et al 2001).
Alegerea unui anumit regim poate fi frecvent adaptata la nevoile
individuale ale pacientului, cu luarea in considerare a compliantei, a
afectiunilor asociate si a medicatiei administrate concomitent. Oricum,
cea mai simpla terapie poate sa nu fie si cea mai buna.
10 criterii importante de luat in seama pentru regimurile initiale:
1. Prima lovitura trebuie sa fie o lovitura buna, adica incarcatura
virala trebuie sa descreasca – si sa fie nedetectabila la 3-6 luni
cel mai tarziu.
2. Regimul initial in mod ideal ar trebui administrat numai de doua
ori pe zi.
3. Daca exista probleme in ceea ce priveste complianta, ar trebui
luate in considerare regimurile o data – zilnic (desi exista date
limitate despre ele).
4. Terapia initiala nu ar trebui sa fie formata din toate cele 3 clase de
medicamente pentru a putea avea optiuni si mai tarziu.
5. Ar trebui luate masuri pentru evitarea toxicitatii suprapuse –
anumite medicamente alergenice nu ar trebui niciodata
administrate in acelasi timp.
6. Fiecare pacient ar trebui sa primeasca ART pe care sa poata sa-l
urmeze!
7. Nu insistati asupra combinatiilor superioare din punct de vedere
teoretic, daca realitatea cere altceva.
8. Toate medicamentele ar trebui sa se inceapa a fi luate in aceeasi
zi – nu e indicat sa se inceapa tratamentul cu unul sau 2
medicamente inainte.
144
9. Toti pacientii, in special cei care abia au inceput tratamentul, ar
trebui incurajati sa participle la studiile clinice!
10.
Parerile pro si contra legate de diferite combinatii ar trebui
discutate cu pacientul; de obicei, e timp destul.
Ce ar trebui clarificat dinainte?
Probleme legate de dozare
Poate pacientul intr-adevar sa ia medicamentul de 2, 3 sau chiar de 4 ori pe
zi? Este o privire realista in ceea ce priveste situatia individuala profesionala
sau sociala? Daca exista incertitudini, un regim mai simplu e de preferat
unuia care se presupune a fi mai eficient. In cazul multor utilizatori de
medicamente cu administrare IV nu se poate astepta sa ia 10 sau 20 tablete
pe zi de-a lungul anilor, urmand un protocol strict. Dar asemenea pacienti au
de asmenea nevoie de tratament, si se realizeaza studii ale combinatiilor ce
permit administrarea o data zilnic. Au fost descrise regimuri de succes cu
administrare o data pe zi pentru utilizarea de medicamente cu administrare IV
sub forma DOT(Terapie sub observatie directa) (Haberl et al 1998, Proenca
et al 2000, Conway et al.).
Pentru multi pacienti, numarul de tablete sau necesitatea unui anumit consum
alimentar sunt factori decisivi. Gama de regimuri initiale aprobate si
recomandate variaza de la 2 la 16 tablete pe zi. Multi gasesc inacceptabil
faptul ca trebuie sa ia pastilele la anumite ore in decursul zilei, sau pe
stomacul gol, sau cu alimente cu continut crescut de lipide. Pacientii din ziua
de azi au cerinte mai mari decat acum 3 sau 4 ani. Chiar si dimensiunile
tabletelor pot reprezenta o problema pentru unii pacienti. Asemenea subiecte
trebuie abordate inainte de a initia terapia.
Afectiuni asociate
Fiecare pacient trebuie sa fie chestionat in amanunt si examinat in ceea ce
priveste posibilele afectiuni asociate inainte de a incepe tratamentul. In
particular, hepatita cronica trebuie sa fie luata in considerare in alegerea unui
regim. Riscul de hepatotoxicitate grava la nevirapina sau ritonavir este foarte
mare la acesti pacienti (Den Brinker et al 2000, Martinez et al 2001, Saves et
al 1999, Sulkowski et al 2000+2002). Alte afectiuni trebuie de asemeni
retinute (vezi tabelul de mai jos).
145
Tabelul 5.1: Afectiuni asociate care necesita atentie la administrarea anumitor
medicamente. Aceste recomandari nu reprezinta contraindicatii absolute.
Afectiune
Hepatita C activa
Hepatita B activa
Anemie
Polineuropatie
Afectiuni renale
Diabet mellitus
HTA
Infarct miacardic
Psihoze, alte afectiuni SNC
Diaree cronica
Abuz activ de substante,
substitutie
Atentie la
Nevirapina, PI stimulate
Nevirapina, PI stimulate
(in contrast: lamivudina si tenofovirul par a fi
benefice)
Zidovudina, posibil de asemenea lamivudina
Stavudina, zalcitabina, didanozina
Indinavir, posibil de asemenea tenofovir
PI (in special daca un NIDDM prezinta risc de
a deveni IDDM!)
Indinavir
PI (potential benefice: nevirapina)
Efavirenz
Nelfinavir, alte PI
Probabil nici un NNRTI, nici ritonavir
Interactiuni cu alte medicamente
Interactiunile sunt importante daca avem in vedere combinarea regimurilor. In
timp ce interactiunile intre medicamentele antiretrovirale sunt bine cunoscute,
interactiunile cu alte medicamente administrate in acelasi timp sunt de cele
mai multe ori mai putin descrise. Nevoia urgenta de cercetare a fost recent
demonstrata intr-un studiu, in care interactiunile HAART si ale statinelor au
fost investigate. La voluntarii sanatosi, determinarea nivelului plasmatic a
demonstrat nivele crescute de simvastatina cu 3059% dupa dozarea in
paralel a ritonavir si saquinavir (Fichtenbaum et al 2002). Multe medicamente
ar trebui evitate in combinatie cu anumite medicamente antiretrovirale, pentru
ca interactiuni ce nu au fost luate in calcul pot aparea. Acestea includ
anumite contraceptive (Pilula). Daca medicamentele mielotoxice
(ganciclovir!) trebuie sa fie administrate in acelasi timp, ar trebui avuta grija
cu zidovudina. Pacientii care primesc aciclovir sufera de probleme renale din
cauza indinavirului mult mai des decat cei cu functie renala normala (Herman
et al 2001). Warfarina poate de asemenea sa reprezinte o problema- ritonavir
poate sa reduca semnificativ nivelul plasmatic (Llibre et al 2002). Alte
„probleme” tipice legate de medicamente includ remediile pentru migrena si
medicamentele prokinetice si sedative. Nu orice substanta poate fi discutata
aici. Multe sunt descrise in capitolele respective. In anumite cazuri,
instructiunile de folosire ar trebui consultate. Daca alte medicamente s-au
administrat deja, inceperea HAART ofera o sansa pentru re-evaluarea
regimului existent.
146
Medicamentele sau alcoolul pot de asemenea sa interactioneze cu HAART.
Pentru cei aflati in cadrul programelor de inlocuire, cerinta de metadona
poate fi semnificativ mai crescuta de anumite medicamente antiretrovirale
cum ar fi nevirapina sau efavirenz. Pe scurt, acest lucru este de asemeni
valabil in cazul ritonavirului si nelfinavirului. Alte combinatii pot duce la alte
efecte chiar si mai periculoase. Au fost inregistrate cateva decese dupa
administrarea simultana de ritonavir si amfetamina sau ecstasy, sau cu acidul
gama hidroxibutiric, narcotic comun (GHB, Samsonit® sau „ecstasy lichid”;
Hales et al 2000, Harrington et al 1999). Ritonavir in special poate inhiba
metabolizarea a diferite medicamente cum ar fi amfetamina, ketamine sau
LSD (excelenta analiza in Antoniou et Tseng 2002). Atat medicii cat si
pacientii sunt sfatuiti sa poarte o conversatie libera despre medicamente
inainte de inceperea terapiei. Marijuana si THC par a avea un potential redus
de interactiune (Kosel et al 2002).
Care clase de medicamente ar trebui folosite?
Toate combinatiile folosite in prezent ca regimuri initiale sunt formate din 2
analogi nucleozidici plus fie un PI, un NNRTI sau un al treilea analog
nucleozidic. Orice alte combinatii sunt experimentale sau nu se justifica
utilizarea lor in afara studiilor clinice. Avantajele si problemele acestor 3
strategii sunt subliniate in tabelul de mai jos.
Doi analogi nucleozidici plus un PI
Numai combinarea a 2 nuke plus un inhibitor de proteaze este sustinuta de
date provenite din studii aleatorii cu rezultate clinice (Hammer et al 1997,
Cameron et al 1998, Stellbrink et al 2000). Mai important, datele sunt
disponibile pentru perioade mai lungi decat pentru alte combinatii. Aceste
regimuri, insa, implica de multe ori o povara a medicatiei si relativ frecvent
efecte secundare, care face dificila urmarea tratamentului. Este posibil sa fie
suficient de robust in ceea ce priveste eficienta imunologica (Kaufman et al
2000) – care trebuie demonstrata in cazul NNRTI sau nuke.
Doi analogi nucleozidici plus un NNRTI
NNRTI au o eficienta egala, daca nu chiar presupus superioara pe markerii
surogat in comparatie cu combinatiile cu PI. Efavirenz s-a dovedit mai eficient
decat indinavirul in studiul double-blind 006 aleator. Insa, acest studiu a
inregistrat o rata destul de ridicata de renuntare, care este posibil sa
influenteze rezultatele in favoarea efavirenzului (Staszewski et al 1999). Intr-o
analiza de grup, efavirenz era din punct de vedere virologic, dar nu
imunologic sau clinic, superior unui PI (Friede et al 2001). In studiul ACTG
147
384 (vezi mai jos), efavirenz a fost mai eficient decat nelfinavir. In studiul
spaniol aleator, open-label COMBINE, a existat o tendinta in favoarea
nevirapinei fata de nelfinavir, dar diferenta nu era semnificativa (Podzamczer
et al 2002).
In studiul Atlantic, nu a putut fi observata nici o diferenta intre nevirapina si
indinavir. Avantajele regimului cu NNRTI sunt reprezentate de o „povara a
medicatiei” mai redusa si tolerabilitate buna. In contrast fata de PI, insa, date
din rezultate clinice nu sunt disponibile. De asemenea, nu exista date pe
termen lung sau studii ale pacientilor imunocompromisi sever. Un dezavantaj
al combinatiilor NNRTI il reprezinta rapida dezvoltare a rezistentei incrucisate.
Tabelul 5.2: Combinarea claselor de medicamente: Avantaje si dezavantaje.
2 nuke + PI
2 nuke + NNRTI
↑ multe date, cu rezultate
clinice si la pacientii
imunocompromisi
semnificativ
↑ date disponibile pe
termen lung
↑ echivalent, poate chiar o
mai buna supresie a
incarcaturii virale decat cu
PI
↑ povara medicatiei
scazuta! Ar putea fi
posibila administrarea o
data-zilnic
↑ lasa optiuni PI
↑ bariera genetica crescuta
pentru rezistenta (necesare
cateva mutatii de
rezistenta)
↓ povara medicatiei
↓ nu au fost dovedite
crescuta, partial, cerinte de efectele clinice (numai
dozare stricta
studii de markeri surogat)
↓ interactiuni
medicamentoase frecvente
↓ nu exista date la
pacientii sever
imunocompromisi
↓ anumite PI cu rezistenta
incrucisata lasa optiuni
limitate
↓ toxicitate pe termen lung,
lipodistrofie, dislipidemie
↓ aparitia rapida a
rezistentei incrucisate
complete
↓ initial e necesara
monitorizarea stricta ( in
special nevirapina), alergii
frecvente
148
2 nuke + al treilea
nuke
↑ povara medicatiei
este foarte redusa,
dozare usoara
↑ lasa multe
posibilitati
↑ putine interactiuni
↓ probabil mai
putin puternica, in
special la
incarcatura virala
mare.
↓ nu exista
rezultate clinice, nu
exista date pe
termen lung
Trei analogi nucleozidici
AZT+3TC+abacavir (Trizivir®, vezi mai jos) – este combinatia tripla NRTI cea
mai investigata, si este acum disponibila sub forma unei singure tablete. Cel
putin 2 studii au demonstrat ca la pacientii cu o incarcatura virala mare
(>100.000/ml), eficienta era inferioara combinatiilor PI (Staszewski et al 2001,
Vibhagool et al 2001). Din aceasta cauza, tripla combinatie pare mai putin
puternica. Date legate de combinatii triple cu nukes au fost de asemenea
publicate. Studiul Atlantic a furnizat date in plus despre d4T+ddI+3TC, si
exista rezultate si pentru AZT+ddI+3TC, de ex. (Lafeuillade et al 1997). Au
avut experiente bune cu d4T+ddI+abacavir (Hoffmann et al 2000). In studiul
CLASS aleator, combinarea d4T+3TC+abacavir s-a dovedit de asemenea
destul de eficienta (Bartlett et al 2002). In plus fata de un potential mai scazut
pentru interactiuni medicamentoase, un regim triplu nuke prezinta de
asemenea avantajul unei poveri reduse a medicatiei si permite pastrarea
NNRTI si PI pentru regimurile ulterioare.
Studiile care comparau aceste 3 strategii initiale diferite au fost destul de rare.
E de inteles, companiile farmaceutice prezinta un interes limitat de a risca
stabilirea inferioritatii unuia din produsele lor. Asemenea studii sunt de obicei
realizate independent, dar de obicei se desfasoara mai lent si uneori nu sunt
la fel de bine monitorizate.
Studiul Atlantic: 298 pacienti au fost alesi la intamplare pentru studiul openlabel, si au primit d4T+ddI+3TC versus d4T+ddI+nevirapina versus
d4T+ddI+Indinavr (Squires et al 2000). Dupa 48 saptamani, 49%, 49% si
respective 40% din pacienti au atins o incarcatura virala <50 copii/ml in
analiza ITT. In analiza celor care efectuau tratamentul (nu sunt incluse
renuntarile), insa, a fost observata o diferenta semnificativa in favoarea
indinavirului fata de 3TC, o tendinta a nevirapinei fata de 3TC si nici o
diferenta intre nevirapina si indinavir. Pentru incarcaturi virale mari (upper
quartile) , analiza ITT a dezvaluit o incarcatura virala sub nivelul de detectare
la 48%, 28% si, respectiv 26% din pacienti. Aceste diferente nu erau
semnificative. Design-ul studiului nu a permis detectarea unor diferente
semnificative.
ACTG 384: Acest studiu in desfasurare este destinat a aborda cateva
chestiuni relevante: este un regim quadruple mai bun decat unul triplu?
Regimurile care contin PI sunt superioare celor care contin NNRTI? Exista
diferente intre d4T+ddI si AZT+3TC ca nuke de baza? Un total de 980
pacienti au fost supusi aleator la 6 metode de tratament (Robbins et al 2002,
Shafer et al 2002): fie AZT+3TC sau d4T+ddI combinat cu efavirenz,
nelfinavir sau efavirenz+nelfinavir. Nu se stie cine primeste analogii
149
nucleozidici, celelalte medicamente sunt administrate open-label. Datele
preliminare dupa o perioada medie de 28 luni (cu un numar relativ crescut de
renuntari) sunt la fel de interesante dar si neclare. AZT+3TC era mai eficienta
decat d4T+ddI, dar numai in combinatie cu efavirenz, nu cu nelfinavir. Invers,
efavirenz era superior nelfinavirului, dar numai cu AZT+3TC ca baza.
Regimul cvadruplu era mai bun decat toate regimurile triple, dar nu in
comparatie cu cel mai eficient regim AZT+3TC+efavirenz. Ultimul, insa, a dus
la intreruperi premature la un numar relativ mare de pacienti. Toxicitatea
combinatiei d4T+ddI era mai mare decat cea a AZT+3TC.
Testarile CLASS: Acest studiu este de asemenea in desfasurare. Cu o baza
de ABC+3TC, urmatoarele 3 clase sunt testate: amprenavir/ritonavir sub
forma de combinatie PI stimulata, efavirenz ca NNRTI, si stavudina ca al
treilea analog nucleozidic. Datele provenite din primele 48 saptamani sunt
acum disponibile pentru 297 pacienti (Bartlett et al 2002). In analize ale
incarcaturii virale cu o limita de detectare de 400 copii/ml, diferentele intre
grupurile de studiu individuale nu au fost semnificative. Insa, analizele
ultrasensibile au demonstrat o diferenta semnificativa in favoarea grupului
NNRTI. Chiar si intr-un subgrup de pacienti cu o incarcatura virala>100.000
copii/ml, rezultatele pacientilor care primesc NNRTI erau superioare.
Interesant este ca, nu a putut fi demonstrata nici o diferenta intre cele 2
grupuri (regimuri PI stimulate versus triplu nuke), desi rata de esec virologic
pare a fi relativ crescuta la grupul cu triplu nuke.
INITIO: Acesta este un studiu multinational realizat pentru aproape 1.000
pacienti, care foloseste diferite diferite metode de abordare intr-un studiu
open-label, aleator. Grupurile principale sunt d4T+ddI plus fie efavirenz,
nelfinavir sau efavirenz+nelfinavir. Regimurile secundare sunt de asemenea
pre-determinate. Primele rezultate ale acestui studiu, care este planuit a fi
extins pe parcursul a mai multi ani, sunt asteptate in cursul anului 2003.
Principalul dezavantaj al acestui studiu este acela ca regimurile de tratament
studiate au devenit oarecum depasite, si in consecinta, vor exista probabil
rate crescute de renuntare (Mai multe informatii pot fi gasite la adresa web
http://hiv.net/link.php?id=165.)
150
Regimuri initiale recomandate
Combinatii posibile pentru terapia initiala sunt prezentate in tabelul 5.3.
Tabelul 5.3: Agenti retrovirali recomandati pentru tratamentul initial al
infectiei HIV*
Recomandari Coloana A
Coloana B
Zidovudine plus
Recomadate Efavirenz
lamivudine
calduros
Nevirapine
Stavudine plus lamivudine
Nelfinavir
Zidovudine plus
Ritonavir plus
didanosine
indinavir
Ritonavir plus
lopinavir
Ritonavir plus
saquinavir
Recomandate Abacavir**
Didanosine plus
ca alternative indinavir
lamivudine
(Stavudine plus
didanosine)
*Combinarea criteriilor US,UK si germane. Pentru detalii legate de
criteriile/indrumarile US, vezi „Criterii de utilizare a agentilor
antiretrovirali in randul adultilor si adolescentilor infectati cu HIV”,
MMWR 51(RR07), http://hiv.net/link.php?id=214; criteriile britanice
de tratament, vezi http://hiv.net/link.php?id=217.
** Nu exista date suficiente in ceea ce priveste abacavirul in afara
combinatiei fixe din Trizivir®.
De notat este ca, multe alte combinari sunt posibile. Acestea pot fi
acceptabile in cazuri individuale sau in studii de investigare, dar nu pot
fi date recomandari generale pentru utilizarea lor.
Terapii initiale in prezent inacceptabile includ ritonavir doza intreaga
(datorita efectelor secundare) sau amprenavir nestimulat sau saquinavir
(povara medicatiei). Nu exista de asemenea suficiente date legate de
amprenavir stimulat in terapia initiala. Delavirdina si tenofovir nu sunt
aprobate pentru terapia initiala. Din moment ce pana acum nu exista
suficiente date legate de abacavir in afara combinatiei sale fixe in
Trizivr®.
151
Terapii initiale de succes
AZT+3TC plus nevirapina sau efavirenz
Acestea sunt combinatii bune, simple, de la care de asemenea s-a luat
adio atunci cand au fost comparate cu combinatiile PI (Studiul 006,
studiul COMBINE, ACTG 384). Poate cauza initial greturi, si trebuie
luate in considerare alergiile asociate cu NNRTI. Tratamentul principal
cu nevirapina este esential, ca si monitorizarea efavirenzului pentru
posibilele efecte secundare asupra SNC. Dupa depasirea primei
saptamani, fara complicatii, aceste combinatii pot de multe ori sa fie
continuate timp de multi ani fara probleme majore. Desi nu exista
diferente in toxicitate in studiul de aprobare a Combivirului® (Eron et al
2000) am observat ca doza mai mare de 300mg zidovudina este prea
puternica pentru unii pacienti si poate duce la anemie. In asemenea
cazuri, AZT+3TC ca formule individuale pot fi incercate, reducand doza
de zidovudina la 250mg. Zidovudina nu trebuie intotdeauna inlocuita
imediat!
AZT+3TC+ABC
Aceasta este combinatia cea mai usoara in ceea ce priveste povara
medicatiei. Doua tablete de Trizivir® zilnic sunt greu de invins! Se
potriveste nu numai pacientilor cu probleme de complianta, dar si celor
cu o lista lunga de medicamente administrate simultan si un potential
crescut pentru interactiuni medicamentoase (tuberculoza si terapia
MAC, warfarina). Combinatia este de obicei bine tolerata, desi este
necesara consiliere intensiva asupra sindromului de hipersensibilitate.
De data recenta, a fost descris un caz de sindrom Stevens-Johnson
(Bossi et al 2002). Respectand doza de zidovudina, acelasi lucru se
aplica pentru Trizivir® ca si pentru Combivir® – ar putea fi prea mare
pentru anumiti pacienti.
Un dezavantaj al acestui regim este acela ca nu pare a fi la fel de
activ/puternic din punct de vedere virologic ca alte combinatii. In studiul
CNAAB 3005, AZT+3TC+ABC a fost testata double-blind in comparatie
cu AZT+3TC+indinavr. Desi dupa un an, acelasi numar de pacienti au
atins <400 copii/ml, studierea mai atenta a relevat o diferenta
importanta. La pacientii cu >100.000 copii/ml de baza, numai 31%
versus 45% au atins o incarcatura virala sub 50 copii/ml. Insa, studiul a
fost double-blind aleator, si toti pacientii au lat un total de 16 pastile pe
zi, impartite in 3 administrari. Ca rezultat, efectul pozitiv al compliantei
imbunatatite cu Trizivir® nu s-a aplicat (Staszwski et al 2001). In
CN3014, un studiu open-label, aleator, inferioritatea grupului cu
abacavir nu a fost nici pe departe la fel de impresionanta (Vibhagool et
152
al 2001). In orice caz, in general, preferam sa nu folosim aceasta
combinatie ca regim initial in cazurile cu o incarcatura virala crescuta si
imunosupresie semnificativa, in afara exceptiilor mentionate mai sus.
Unii medici resping complet acesta combinatie – ei sunt sustinuti de
date mai recente din ACTG A5095 care au comparat
AZT+3TC+abacavir cu AZT+3TC+efavirenz si
AZT+3TC+abacavir+efavirenz. Studiul a relevat ca esecul virologic era
mult mai posibil pentru AZT+3TC+abacavir.
AZT+ddI plus nevirapina sau efavirenz
In combinatie cu AZT+ddI, mai multe date sunt disponibile despre
nevirapina decat pentru efavirenz. AZT+ddI+nevirapina este probabil
cea mai veche combinatie HAART. A fost deja testata intre 1993-1996,
in studiul ACTG 193A. Aici s-a dovedit a fi superioara la pacientii in
stare avansata (<50 celule CD4+) in comparatie cu terapiile mono sau
duale cu privire atat la supravietuire si progresia bolii (desi nu este
semnificativ pentru cea din urma; Henry et al 1998).
AZT+ddI+nevirapina a fost de asemenea investigata in studiul INCAS si
ACTG 241 (Raboud et al 1999, D’Aquila et al 1996). In studiul INCAS,
AZT+ddI+nevirapina a scazut incarcatura virala sub nivelul de detectare
de 20 copii dupa un an la 51% din pacienti, comparativ cu 12% pentru
AZT+ddI, si 0% pentru AZT+nevirapina. Ratele progresiei clinice erau
de 12%, 25% si respectiv 23% (nesemnificative, p=0,08). In ACTG 241
(AZT+ddI+nevirapina versus AZT+ddI), desi nici o tendinta in favoarea
triplei combinatii la pacientii experimentati nu a fost demonstrata, studiul
nu a putut sa detecteze astfel de diferente.
d4T+3TC plus nevirapina sau efavirenz
Baza nuke de d4T+3TC este folositoare daca sunt prezente probleme
cu hematopoeza (anemie, leucopenie, sau trombocitopenie) sau daca
se asteapta aparitia acestora. Acest lucru se aplica pacientilor care
urmeaza chimoterapie sau tratamente cu ganciclovir. Trebuie luata in
considerare posibilitatea de neuropatie asociata cu d4T. Eficienta
antivirala ar trebui sa fie crescuta; in studiul Australian Oz Combo 2,
d4T+3TC in combinatie cu nevirapina era la fel de eficienta ca si
d4T+ddI sau AZT+3TC (French et al 2002).
d4T+ddI plus nevirapina sau efavirenz
Acesta va deveni probabil o combinatie importanta o data-zilnic, dupa
aprobarea d4T XR si nevirapina pentru dozarea o data-zilnic. Studiul Spanish
Scan a demonstrat ca d4T+ddI+nevirapina era de asemeni eficienta daca
didanozina si nevirapina erau administrate o data zilnic (Garcia et al 2000). In
153
studiul Australian OzCombo2, d4T+ddI in combinatie cu nevirapina era la fel
de eficient ca si d4T+3TC sau AZT+3TC (French et al 2002).
Doua nuke plus saquinavir/ritonavir
Combinatia AZT+ddC+saquinavir-HGC a fost prima combinatie PI pentru
care a fost demonstrat un beneficiu de supravietuire intr-un studiu aleator, de
fapt cel mai extins studiu aleator HIV pana azi (Stellbrink et al 2002). Astazi,
insa, saquinavir este in general adminstrat in forma sa stimulata si impreuna
cu alte NRTI. Fara ritonavir, povara medicatiei ar fi mult prea mare, si
biodisponibilitatea saquinavirului prea scazuta. Capsulele gelatinoase moi
furnizeaza o eficienta imbunatatita (Mitsuysu 1998), dar necesita un numar
mai mare de tablete. Combinatia stimulata de 1.000mg saquinavir si 100mg
ritonavir, ambele de doua ori pe zi, a fost de curand aprobata.
2 nuke plus lopinavir/ritonavir (LPV/r)
Acesta combinatie a devenit destul de cunoscuta, desi date convingatoare
pentru folosirea ei drept regim initial lipsesc inca. In primul studiu mai larg,
incarcatura virala in aproximativ 80% din pacienti care luau lopinavir/ritonavir
plus d4T+3TC era sub 50 copii/ml dupa un an (Murphy et al 2001). Acelasi
rezultat ar putea fi obtinut si cu alte combinatii. In combinatie cu d4T+3TC,
lopinavir/ritonavir, pare insa a fi superior nelfinavirului, dupa cum a fost
demonstrat intr-un studiu double-blind aleator. In saptamana 48, 67% versus
52% din pacienti aveau o incarcatura virala sub 50 copii/ml (Walmsley et al
2002). Daca intr-adevar acest medicament este mai eficient decat alte PI
stimulate este incert. Date provenite din Studiul MaxCmin2 se spera ca vor
clarifica acest aspect.
2 nuke plus indinavir/ritonavir
Regimurile HAART bazate pe folosirea indinavirului, sunt cateva din
regimurile care au fost cel mai mult testate. Eficacitatea a fost demonstrata in
numeroase studii. Exista cel putin un studiu cu rezultate clinice (Hammer et al
1997). In studiul double-blind aleator, AVANTI-2, 46% din pacientii care luau
AZT+3TC+indinavir aveau mai putin de 20 copii/ml dupa 52 saptamani, fata
de numai 4% in cazul celor care luau AZT+3TC (AVANTI2 2000). Chiar si
atunci cand au existat date mai vaste legate de utilizarea nestimulata de
indinavir la pacientii care nu au mai urmat tratament (sau putin tratati
anterior), (AVANTI2, STARTI+II, OzComboI, Merck 035, 006, ACTG 320,
CNA3005), indinavir nu ar mai trebui administrat fara stimulare. Doua
combinatii stimulate (800/100 si 400/400) au fost testate. Intr-un studiu
necontrolat, numarul pacientilor cu <500 copii/ml la analiza ITT era de 73%
dupa 72 saptamani (Lichterfeld et al 2002). Tolerabilitatea combinatiei
indinavir/ritonavir ar putea fi problematica. In studii de tipul BEST sau NICE,
154
trecerea de la indinavir la indinavir/ritonavir a dus la o usoara crestere atat in
ceea ce priveste efectele secundare, cat si rata de renuntare (Gatell et al
2000, Harley et al 2001, Shulman et al 2002). Tolerabilitatea este probabil
mai redusa decat pentru saquinavir/ritonavir.
Ce nukes ar trebui adaugate la combinatia indinavir/ritonavir? Probabil nu
conteaza. In studiul StartII s-a observat o tendinta in favoarea d4T+ddI
versus AZT+3TC (Eron et al 2000). In START I, d4T+3TC, si AZT+3TC erau
aproape echivalente (Squires et al 2000). Un studiu australian de asemeni,
nu a gasit nici o diferenta intre d4T+3TC, AZT+3TC si d4T+ddI (Carr et al
2000).
Doua nukes plus nelfinavir
Efectul virologic al combinatiei cu nelfinavir a fost pe deplin demonstrat, mai
ales atunci cand e utilizat cu baza de tratament AZT+3TC. In studiul de
aprobare double-blind Agouron 511, 55% din pacientii care primeau
nelfinavir aveau o incarcatura virala sub 50 copii/ml dupa 24 saptamani,
versus 4% in grupul placebo (Saag et al 2001). In Avanti-3, alt studiu aleator,
double-blind, efectul nelfinavirului era de aproximativ 1 log deasupra placebo
(Gartland 2001). In studiul Combine, nelfinavirul parea la fel de eficient ca
nevirapina, desi exista o tendinta favorabila pentru nevirapina (Podczamzer
et al 2002). Nelfinavirul, in orice caz, pare a nu fi la fel de eficient ca PI
stimulate. Intr-o comparatie directa cu lopinavir/r cu o baza de d4T+3TC, a
avut efecte mai putin bune fata de lopinavir/r (Walmsley et al 2002).
Combinatiile care includeau nelfinavir aveau o povara crescuta a medicatiei si
sunt asociate cu diaree. Din aceasta cauza sunt folosite acum mai putin
frecvent.
Combinatii viitoare
Combinatiile viitoare, trebuie sa fie mai eficiente, simple si mai bine tolerate.
In orice caz, nu putem intotdeauna astepta noi medicamente sa apara! Prin
urmare, exista trei modalitati de abordare care sunt in prezent investigate in
ceea ce priveste medicamentele disponibile: combinatii care necesita dozare
numai o data-zilnic; combinatii fara analogi nucleozidici; si combinatii care sa
foloseasca mai mult de 3 medicamente active. Aceste abordari se presupune
ca vor conduce la modificari importante in terapia antiretrovirala in urmatori 2
ani.
Zona „nuke-free”
Avansarea cunostintelor legate de toxicitatea mitocondriala a dus cu timpul la
modificarea directiilor in terapia antiretrovirala. In timp ce pana nu demult
analogii nucleozidici erau inca considerati componente esentiale, acesta
dogma a devenit acum mai putin absoluta. Aceste noi consideratii sunt
155
bazate pe observatii de tipul celor provenite dintr-un studiu pe termen lung in
care pacientii care primeau saquinavir/ritonavir au avut parte de un tratament
intensificat cu analogi nucleozidici sau nu (Cohen et al 2002). Datele obtinute
pe parcursul a 5 ani erau clare. Lipoatrofia era semnificativ mai redusa la
pacientii care luau numai PI – chiar daca acesta este un gen neobisnuit de
ART. Conform opiniei actuale, lipodistrofia pare a fi cauzata mai presus de
toate de combinarea nukes si PI. Combinatiile care contin numai PI (ex.
Saquinavir + lopinavir/r) este posibil sa fi subiecte de studiu in viitorul
apropiat. Pana in prezent, rezultatele provenite din studii legate de combinatii
PI cu abacavir, analogul nucleozidic care detine probabil cea mai redusa
toxicitate mitocondriala, nu au fost impresionante (McMahon et al 2001).
Testarile EASIER realizate in mai multe centre tinteste a stabili daca analogii
nucleozidici sunt chiar necesari: pacientii primesc indinavir/ritonavir si
efavirenz, si primesc aleator d4T sau nu. Primele rezultate la 74 pacienti
demonstreaza rezultate comparabile la markeri surogat; d4T nu a prezentat
nici un efect in plus (Stek et al 2002). In studiul BIKS, pacientii (unii cu
experienta de tratament) primeau o combinatie lipsita de nuke – lopinavir/r si
efavirenz (Allavena et al 2002); date preliminare indica de asemenea ca o
astfel de abordare s-ar putea dovedi de succes.
In orice caz, din moment ce terapiile fara nuke nu pot fi recomandate inca, cel
putin nu pentru terapiile initiale, dar par a deveni importante in viitor (Joly et al
2002).
O data zilnic
In prezent, numai patru medicamente sunt aprobate pentru dozarea o data pe
zi: didanozina, efavirenz, lamivudina si tenofovir. Alti candidati dintre analogii
nucleozidici includ stavudina, care va fi lansata in curand sub forma de
capsule cu eliberare treptata(extended release), si abacavir.
Nevirapina, de asemenea, pare a avea farmacocinetica favorabila (Van
Haeswijk et al 2000), si a fost deja folosita in cateva studii cum ar fi SCAN,
VIRGO sau Atlantic ca doza unica-zilnic de 400mg (Raffi et al 2000, Felipe et
al 2000). Daca datele provenite din studiul 2NN, care sunt asteptate la
jumatatea anului 2003, nu prezinta rezultate conflictuale, aprobarea pentru
dozarea o data zilnic a nevirapinei va fi probabila in viitorul apropiat.
Dar PI? In principal, combinatiile stimulate cu PI cu administrare o data-zilnic
au fost testate (analogii nucleozidici din aceste combinatii erau administrati in
continuare de 2 ori zilnic). O doza de 1.600mg saquinavir plus 100mg
ritonavir pare a fi eficienta (Kilby et al 2000, Cardiello et al 2002). Acelasi
lucru se aplica pentru o doza de 1.200mg de indinavir plus 400mg ritonavir
(Hugen et al 2000). Amprenavir si lopinavir/r sunt de asemenea candidati
156
posibili. In studiul M99-056, pacientii care nu aveau experienta in tratament
erau alesi la intamplare, avand un tratament de baza cu d4T+3TC, sa
primeasca lopinavir/r fie o data-zilnic (1x 6 tablete) sau obisnuita doza de 2x
zilnic (2x 3 tablete). La 48 saptamani, nu a putut fi demonstrata nici o
diferenta fie in succesul tratamentului sau in ceea ce priveste efectele
secundare (Eron et al 2002). Toate aceste combinatii stimulate au insa in
comun o povara a medicatiei crescuta – intre 6 si 9 tablete sau capsule. Cu
asemenea regimuri de tratament este de aceea improbabil sa se obtina o
mare relevanta, in special cu PI administrate o data-zilnic de tipul atazanavir
care va deveni disponibil in curand.
De aceea, de-a lungul urmatoarelor 12-24 luni vor deveni disponibile noi
optiuni pentru regimurile cu administrare o data-zilnic. Primele studii efectuate
la pacienti fara experienta de tratament prezinta rezultate promitatoare (vezi
tabelul de mai jos).
Regimurile „o data – zilnic” nu vor fi folosite numai ca terapie initiala;
numeroasse studii cerceteaza in prezent trecerea la astfel de regimuri.
Primele date arata ca si acest lucru pare a fi eficient. Intr-un studiu spaniol,
pacientii cu HAART stabil (>6 luni sub 200 copii/ml) erau alesi la intamplare
sa-si continue regimurile BID sau sa treaca la un regim „o data zilnic” cu
ddI+TFV+NVP. Printre cei 56 pacienti care au ajuns in saptamana a 24-a,
numai un singur pacient in fiecare din cele 2 grupuri a prezentat o crestere a
incarcaturii virale (Negredo et al 2002).
Tabelul 5.4: Studii „o data zilnic” la pacientii fara experienta in tratament.
n
combinatia
Molina 2000
40 ddI+EFV+emtricitabina
Mole 2001
10 ddI+3TC+IDV 1200/RTV 400
Maggiolo 2001
75 ddI+3TC+EFV
Skowron 2002
11 ddI+3TC+EFV+AFV
Rosenbach
2002
25 ABC+3TC+APV 1200/RTV
300
Procentaj
<50 copii/ml
93% dupa 24
saptamani
80% dupa 12
saptamani
77% dupa 48
saptamani
91% dupa 48
saptamani
In asteptare
In experienta noastra, o imbunatatire mult mai importanta in aderenta este
obtinuta la trecerea de la 3 la 2 doze zilnice, decat de trecerea de la 2 la una.
O meta-analiza recent publicata a demonstrat ca prin dozarea o data zilnic,
complianta e mai buna decat pentru dozarea de 3 sau 4 ori zilnic; diferenta
fata de doza de 2x pe zi nu era semnificativa (Claxton et al 2001).
157
Pacientii nu vor fi interesati de aceste studii; multi, probabil majoritatea, vor
dori sa foloseasca regimul „o data zilnic”. Acest lucru va modifica terapia
antiretrovirala.
Intensificarea terapiei cu 4-5 medicamente
Consumul larg raspandit care exista pentru utilizarea combinatiei triple ca
terapie initiala a fost recent sustinut intr-o meta-analiza (Jordan et al 2002) a
58 studii clinice aleatorii care au demonstrat riscul relativ pentru progresia
bolii a fi de aproximativ 0,6 fata de terapia duala.
Insa, unii clinicieni speculeaza ideea daca o abordare mai intesiva ar putea fi
folositoare la unii pacienti. Dezvoltarea rapida a rezistentei, care este mai
frecventa la pacientii cu o incarcatura virala crescuta, este o problema din ce
in ce mai mare. Anumiti medici au inceput deja terapia initiala cu 4 sau 5
medicamente, pentru ca apoi sa simplifice regimul printr-o combinatie tripla
din moment ce incarcatura virala a scazut sub nivelul de detectare dupa
cateva luni.
Acest concept, in principal teoretic, nu a fost inca validat. Exista indicatii
initiale provenite din studii largi aleatorii, cum ar fi ACTG 384 sau CLASS,
precum anumite terapii cvadruple, de exemplu, nu sunt mai bune decat
terapiile triple (Shafer et al 2002, Bartlett et al 2002). In contrast, studiul
aleator ACTG 388 a prezentat o diferenta: 517 pacienti cu infectie HIV relativ
avansata (<200 celule CD4+/µl sau o incarcatura virala crescuta) erau
distribuite aleator pentru a primi 3 diferite regimuri, cu tratament de baza de 2
nukes – indinavir versus indinavir+efavirenz versus combinatia dubla de PI
indinavir+nelfinavir. Cel mai impresionant rezultat era reprezentat de
performanta superioara in grupul indinavir+efavirenz. Acest studiu este unul
din primele studii de acest gen care demonstreaza ca o combinatie cvadrupla
furnizeaza eficienta crescuta. Grupul “cvadruplu” cu ambele PI, insa, nu era
la fel de plin de succes, datorita in principal efectelor secundare, mai mult
decat datorita dezvoltarii rezistentei (Fischl et al 2002). Insa, efectele
secundare din timpul regimurilor intensificate la pacienti fara experienta de
tratament reprezinta un motiv de ingrijorare. Pacientii pot fi descurajati de
povara crescuta a medicatiei si de o rata crescuta a efectelor secundare.
Ramane neclar la care pacienti si cu care medicament ar fi justificat un
asemenea tratament intensiv.
Insa, acest concept poate fi dezbatut cu pacientii bine informati si complianti.
In special in cazul pacientilor sever imunodeprimati care doar ce si-au revenit
dupa prima afectiune definitorie a SIDA, si care necesita supresie virala cat
mai rapida si cat mai de succes posibil, poate fi luat in considerare
tratamentul initial intensiv. In experienta noastra, chiar si terapiile complicate
158
devin relativ tolerabile cand pacientul si medicul stiu ca regimul de tratament
va fi redus semnificativ dupa cateva saptamani. O combinatie buna, in
experienta noastra, este AZT+3TC+ABC plus un PI stimulat, cum ar fi
lopinavir/r.
Probleme cu Terapia Initiala
Combinatiile considerate in general suboptimale includ toate formele de
mono –terapie si terapie duala, in special 2 analogi nucleozidici. Chiar si un
analog nucleozidic plus un NNRTI este nefavorabila, dupa cum a demonstrat
studiul INCAS (Montaner et al 1998). In plus, anumite situatii, subliniate mai
jos, ar trebui evitate.
Problema: Combinarea “medicamentelor-D”
Cei 2 analogi timidinici AZT+d4T nu ar trebui combinati in cadrul unui regim
triplu, pentru ca au efecte antagoniste; acest lucru a fost demonstrat recent in
vivo (Havlir et al 2000, Pollard et al 2002). Acelasi lucru este valabil pentru
combinarea a 2 analogi citidinici 3TC+ddC. Nukes ddI+ddC si d4T+ddC ar
trebui de asemenea evitate in combinatii datorita ratei crescute de efecte
secundare (polineuropatie). Cel putin un studiu, French MIKADO, a aratat ca
polineuropatia datorata d4T+ddC la pacientii stabili din punct de vedere
imunologic nu este la fel de frecventa, dupa cum era de asteptat pentru
aceasta combinatie (Katlama et al 1998). Desi combinarea d4T+ddI este, in
prezent, inca recomandata, reinnoirea aprobarii este necesara in lumina
probelor in crestere legate de toxicitatea mitocondriala. Vor trebui sa existe
noi discutii in anii ce urmeaza legat de acest subiect. Unii clinicieni resping
acum aceasta combinatie pentru terapia initiala. In afara lipoatrofiei,
polineuropatiei, acidozei lactice si pancreatitei, rapoarte recente legate de
slabiciunea neuromusculara progresiva dau de asemenea motive de
ingrijorare.
Problema: Medicamente individual nepotrivite
Forma nestimulata HGC a saquinavir (Inviraza ®) este acum nepotrivita,
pentru ca se obtin nivele plasmatice prea reduse. Studiul Euro-SIDA a
demonstrat ca pacientii aflati in tratament cu saquinavir-HGC prezentau un
risc semnificativ mai crescut de evolutie spre SIDA (RR 1,30) fata de indinavir
(Kirk et al 2001). In mod similar, studiul Master-1 aleator a demonstrat ca
saquinavir-HGC este semnificativ mai slab fata de indinavir (Carosi et al
2001). Oricum, studiul SV14604 privind saquinavir-HGC este pana in prezent
cel mai extins studiu HAART din toata lumea care are rezultate clinice. A
demonstrat o reducere de aproximativ 50% a SIDA cu AZT+ddC+SQV-HGC
fata de AZT+ddC (Stellbrink et al 2000). Ritonavir este de asemenea
nepotrivit ca medicament individual, pentru ca este prost tolerat la doza
159
intreaga. Saquinavir-SGC nu ar trebui luat in considerare din moment ce
povara medicatiei este prea mare; nu se poate astepta de la nici un pacient
azi sa ia 3x6 capsule zilnic. Amprenavir (pentru care exista date relativ bune:
Goodgame et al 2000), delavirdina si tenofovir ar trebui de asemenea excluse
din regimurile initiale, pentru ca nu au fost aprobate in acest scop.
Problema: Initierea administrarii abacavir plus NNRTI simultan
O noua combinatie care contine abacavir nu ar trebui sa includa un nou
NNRTI. Ambele pot cauza alergii, care se deosebesc cu greu unele de altele.
In cazul abacavirului, chiar si o alergie suspectata exclude re-expunerea, si
acest medicament important ar putea fi “pierdut” fara a fi necesar pentru
combinatiile viitoare. Astfel, daca abacavir si NNRTI se doreste a fi
administrate impreuna intr-o combinatie noua, initierea tratamentului cu cele
2 medicamente ar trebui sa se faca la intervale de cel putin 4-6 saptamani
distanta.
Problema: Combinarea NNRTI
Se cunosc prea putine in ceea ce priveste combinarea a 2 NNRTI. Nu exista
nici un argument solid pentru care 2 NNRTI ar trebui administrate in acelasi
timp. Toate NNRTI se comporta necompetitiv pentru acelasi loc, si in plus,
toate pot cauza urticarie(rash). Nivelele de efavirenz par a fi reduse
semnificativ in combinatie cu nevirapina (Veldkamp et al 2001). Acelasi lucru
este probabil adevarat pentru delavirdina (Harris 2000). Intr-un prim studiu
pilot, insa, acesta combinatie pare a fi eficienta. In cadrul unui design usor
neclar, atat pacientii fara experienta de tratament, cat si cei cu experienta au
primit o combinatie de NVP 400mg + EFV 600mg + ddI 400mg, toate o data
pe zi. Majoritatea pacientilor erau capabili sa atinga o incarcatura virala sub
nivelul de detectare (Maggiolo et al 2000). Intr-un alt studiu, acesta
combinatie s-a dovedit de asemenea a fi destul de incununata de succes
(Jordan et al 2000).
Cu toate astea, desi pana acum asemenea rezultate au fost limitate la
prezentari pe afise (poster presentations), primele date provenite din studiul
2NN (Studiul dublu non-nucleozide) a demonstrat ca o combinatie intre
efavirenz si nevirapina ar trebui evitata.
Problema: Simplificand HAART de succes la 2 medicamente
Ar putea fi redusa terapia tripla la 2 sau chiar un singur medicament? Din
1998, raspunsul a fost unul negativ. La acel moment, 3 studii aleatorii ce au
fost publicate dezaprobau teoria conform careia infectia HIV poate fi tratata,
similar leucemiei, printr-o terapie de inductie intensiva urmata de o terapie de
intretinere mai putin toxica.
160
In studiul French Trilege, 279 pacienti aflati in tratament HAART, erau
distribuiti aleator in 3 grupuri de studiu de diferite intensitati (Pialoux et al
1998, Flander et al 2002). La 18 luni, 83 pacienti aveau o incarcatura virala >
500 copii/ml – 10 cu AZT+3TC+IDV, 46 cu AZT+3TC si 27 cu AZT+IDV. Insa,
pacientii care urmau o terapie duala temporara nu au dezvoltat se pare vreo
rezistenta majora (Deschamps et al 2000). Dupa alte 18 luni dupa alegerea
aleatorie, nu au putut fi prezentate diferente. Un numar de pacienti aflati in
grupurile de terapie duala au trecut inapoi la regimul original.
Ce se poate spune despre inceperea cu terapia cvadrupla si simplifierea cu o
terapia duala? Acesta abordare a esuat de asemenea. In studiul ADAM
(Reijers et al 1998), pacienti care au fost tratati cu d4T+3TC plus
saquinavir+nelfinavir timp de cateva luni fie au intrerupt tratamentul cu
analogi nucleozidici sau au continuat cu administrarea medicamentelor.
Analiza intermediara a facut ca studiul sa fie oprit; dupa 12 saptamani
incarcatura virala a devenit detectabila in 9/14 (64%) dintre “cei care au
simplificat” versus 1/11 (9%) dintre cei care au continuat regimul initial!
Cel de-al treilea studiu, care a spulberat in final toate sperantele terapiei de
intretinere, a fost ACTG 343, care a recrutat 316 pacienti cu o incarcatura
virala <200 copii/ml de mai mult de 2 ani. Pacientii fie au continuat sa
primeasca AZT+3TC+IDV sau au trecut la un regim simplificat cu AZT+3TC
sau indinavir. Rata de esec a tratamentului (incarcatura virala >200 copii/ml)
era de 23% in ambele grupuri de intretinere versus numai 4% la pacientii care
au continuat terapia (Havlir et al 1998).
Oricat de atragatoare ar fi fost abordarea, se pare ca este blestemata – cel
putin la pacientii cu o incarcatura virala crescuta de baza.
Cazul nu este inca inchis, insa, pentru combinatiile duble cu PI. Succesul
terapiei de salvare (salvage) (vezi capitolul corespunzator) a aratat ca un
asemenea tratament ar putea sa fie eficient pana la urma. In studiul
Prometheus, pacientii care nu au mai luat PI si d4T (fie in parte, fie complet)
au primit aleator un regim pe baza de saquinavir/ritonavir plus/minus d4T.
Dupa 48 saptamani, 88% versus 91% din pacienti din analiza celor aflati in
timpul tratamentului aveau o incarcatura virala de <400 copii/ml. Insa, la
pacientii cu o incarcatura virala crescuta, strategia dubla PI s-a dovedit a fi
precara (Gisolf et al 2000).
Problema: Incepand treptat
Toate medicamentele ar trebui incepute simultan. Un anumit numar de studii
au cercetat daca numarul de medicamente ar trebui crescut treptat. Cel putin
din 1996 – era monoterapiei si terapiei duale – asemenea strategii ar trebui
sa fie invechite. In studiul Merck 035, diferente extrem de semnificative au
161
fost demonstrate intre pacienti care au primit 3 medicamente imediat si cei
care au inceput cu numai 2 medicamente (Gulick et al 1998). Studiul CNA
3003 (Ait-Khaled 2002) furnizeaza un alt exemplu: 173 pacienti fara
experienta de tratament au fost alesi la intamplare intr-un studiu double-blind
pentru a primi o combinatie de AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC. In
saptamana 16, pacientii din grupul cu terapie duala puteau trece open-label
la AZT+3TC+ABC sau sa adauge alte medicamente antiretrovirale daca
incarcatura virala era >400 copii/ml. In saptamana 16, incarcatura virala era
sub 400copii/ml in 10% in grupul cu terapie tripla versus 62% in grupul cu
terapie duala. Mai important, in grupul cu terapie duala, 37 (versus 3) pacienti
au dezvoltat mutatia M184V. desi abacavir a ramas eficient in majoritatea
cazurilor in care a fost adaugat si TAMs au reprezentat exceptia, acest
exemplu arata cat de rapid poate sa apara rezistenta. Astfel, initierea terapiei
triple treptat, dupa cum e practicata uneori datorita ingrijorarii legate de prea
multe efecte secundare, este gresita si periculoasa.
Bibliografie:
1. Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse
transcriptase
during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002,
2. Allavena C, Lafeuillade A, Bentana M, et al. Lopinavir/ritonavir-efavirenz:
preliminary assessment of a potent nucleoside-sparing dual antiretroviral
regimen. Abstract 5798, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona,
Spain.
3. Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and
antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613.
4. AVANTI 2. Randomized, double-blind trial to evaluate the efficacy and
safety of zidovudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine
plus indinavir in HIV-infected antiretroviral-naive patients. AIDS 2000,
5. Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the
effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1
infected adults. AIDS 2001, 15: 1369-77.
6. Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, et al. Abacavir/lamivudine in
combination
with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001
(CLASS) preliminary 48 week results. Abstract TuOrB1189, XIV International
7. Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodriguez AE, Shaefer MS.
Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonavir
162
or stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract
TuOrB1189, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
8. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, Caumes E. Stevens-Johnson syndrome
associated with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002,35:902.
9. Cardiello PG, van Heeswijk RP, Hassink EA, et al. Simplifying protease
inhibitor therapy with once-daily dosing of saquinavir soft-gelatin capsules/
ritonavir (1600/100 mg): HIVNAT study. J AIDS 2002, 29:464-70.
10. Carosi G, Castelli F, Suter F, et al. Antiviral potency of HAART regimens
and clinical success are not strictly coupled in real life conditions: evidence
from the MASTER-1 study. HIV Clin Trials 2001, 2:399-407.
12. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations
between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001,
13. Cohen C, Shen Y, Rode R, et al. Effect of Nucleoside (NRTI)
intensification
on prevalence of morphologic abnormalities (moas) at year 5 of ritonavir
plus saquinavir therapy in an HIV-infected cohort. Abstract 683, 9th
CROI 2002, Seattle, USA.
14. Conway B, Prasad J, Reynolds R, et al. Nevirapine and protease
inhibitorbased regimens in a directly observed therapy program for intravenous
drug users. Abstract 545, 9th CROI Seattle, USA.
15. D'Aquila RT, Hughes MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudine, and
didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with
HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann
Intern Med 1996, 124:1019-30.. http://amedeo.com/lit.php?id=8633815
16. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C
virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection.
17. Descamps D, Flandre P, Calvez V, et al. Mechanisms of virologic failure
in previously untreated HIV-infected patients from a trial of
inductionmaintenance
therapy. Trilege. JAMA 2000, 283: 205-11.
163
19. Eron JJ, Bernstein B, King M. Once-daily vs twice-daily kaletra (lopinavir/
ritonavir) in antiretroviral-naïve HIV+ patients: 48-week follow-up. Abstract
20. Eron JJ, Yetzer ES, Ruane PJ, et al. Efficacy, safety, and adherence with
a twice-daily combination lamivudine/zidovudine tablet formulation, plus a
protease inhibitor, in HIV infection. AIDS 2000, 14: 671-81.
21. Felipe G, Hernando K, Antonia SM, et al. An open randomized study
comparing D4T + DDI and nevirapine (qD) vs. D4T+DDI and nevirapine
BID in antiretroviral-naive, chronic HIV-1-infected patients in very early
stages: Spanish scan study. Final Results. Abstract 1156, XIII International
AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
22. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic
interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative
volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77.
23. Fischl M, Ribaudo H, Collier C, et al. A randomized trial comparing 2 4drug antiretroviral regimens with a 3-drug regimen in advanced hiv disease.
Astract 41, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
24. Flander P, Raffi F, Descamps D, et al. Final analysis of the Trilege
inductionmaintenance trial: results at 18 months. AIDS 2002, 16:561-8.
25. Frank I. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. J Acquir
Immune Defic Syndr 2002, Suppl 1:10-5.
26. French M, Amin J, Roth N, et al. Randomized, open-label, comparative
trial to evaluate the efficacy and safety of three antiretroviral drug
combinations
including two nucleoside analogues and nevirapine for previously
untreated HIV-1 Infection: the OzCombo 2 study. HIV Clin Trials 2002,
27. Friedl AC, Ledergerber B, Flepp M, et al. Response to first protease
inhibitorand efavirenz-containing antiretroviral combination therapy. The
Swiss HIV Cohort Study. AIDS 2001, 15: 1793-800.
28. Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, et al. Comparison of twice-daily
stavudine
plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early
stages of HIV infection: the scan study. AIDS 2000, 14:2485-94.
29. Gartland M. AVANTI 3: a randomized, double-blind trial to compare the
164
efficacy and safety of lamivudine plus zidovudine versus lamivudine plus
zidovudine plus nelfinavir in HIV-1-infected antiretroviral-naive patients.
Antivir Ther 2001, 6:127-34. http://amedeo.com/lit.php?id=11491417
30. Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment
intensification
in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/
saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study
Group. AIDS 2000, 14:405-13. http://amedeo.com/lit.php?id=10770543
31. Goodgame JC, Pottage JC Jr, Jablonowski H, et al. Amprenavir in
combination
with lamivudine and zidovudine versus lamivudine and zidovudine
alone in HIV-1-infected antiretroviral-naive adults. Amprenavir
PROAB3001 International Study Team. Antivir Ther 2000, 5: 215-25.
32. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential
initiation
of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection:
100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41.
zidovudine,
therapy. N Engl J Med 1997, 337: 734-9.
34. Haas DW, Arathoon E, Thompson MA, et al. Comparative studies of
twotimesdaily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine
and lamivudine. AIDS 2000, 14: 1973-8.
35. Haberl A, Gute P, Carlebach A, et al. Once-daily therapy (NVP/DDI/3TC)
for the IVDU HIV-1 infected population of the Frankfurt HIV cohort. Abstract
22398, 12th World AIDS Conference 1998, Geneva, Switzerland.
36. Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease
inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19.
CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials
Group 320 Study Team. N Engl J Med 1997, 337: 725-33.
38. Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening
interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA
and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4.
39. Harris M. Evaluation of the pharmacokinetics of the concurrent
administration
of two NNRTIs, nevirapine/delavirdine and nevirapine/efavirenz,
in patients receiving multi-drug rescue therapy. Abstract 14, 3rd International
165
Workshop on Salvage Therapy for HIV Infection 2000, Chicago,
USA.
40. Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, et al. Maintenance antiretroviral
therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after
triple-drug therapy. ACTG 343 Team. N Engl J Med 1998, 339:12618. http://amedeo.com/lit.php?id=9791141
41. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with
zidovudine
plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:3215. http://amedeo.com/lit.php?id=10882616
42. Henry K, Erice A, Tierney C, et al. A randomized, controlled, double-blind
study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase
inhibitor therapies (three-drug, two-drug, and alternating drug) for the
treatment of advanced AIDS. ACTG 193A Study Team. J AIDS Hum
Retrovirol
1998,19:339-49. http://amedeo.com/lit.php?id=9833742
43. Herman JS, Ives NJ, Nelson M, et al. Incidence and risk factors for the
development of indinavir-associated renal complications. J Antimicrob
Chemother 2001, 48:355-360.
44. Hoffmann C, Jaegel-Guedes E, Wolf E, et al. PI-sparing in ART-naive
HIV+ patients: Efficacy and Tolerability of D4T/DDI plus Efavirenz (EFV)
vs D4T/DDI plus Abacavir (ABC). Abstract WePeB4181, XIII International
AIDS Conference 2000, Durban, South Africa
45. Hugen PW, Burger DM, ter Hofstede HJ, et al. Dose-finding study of a
once-daily indinavir/ritonavir regimen. J Acquir Immune Defic Syndr 2000,
46. Joly V, Descamps D, Yeni P. NNRTI plus PI combinations in the
perspective
of nucleoside-sparing or nucleoside-failing antiretroviral regimens.
AIDS Rev 2002, 4:128-39. http://amedeo.com/lit.php?id=12416447
47. Jordan R, Gold L, Cummins C, Hyde C. Systematic review and
metaanalysis
of evidence for increasing numbers of drugs in antiretroviral
combination therapy. BMJ 2002, 324:757.
48. Jordan W, Jefferson R, Yemofio F, et al. Nevirapine (NVP) + efavirenz
(EFV) + didanosine (DDI): a very simple, safe, and effective once-daily
regimen. Abstract TuPeB3207, 13th International AIDS Conference 2000,
49. Katlama C, Calves V, Pellegrin JL, et al: MIKADO: Saquinavir soft-gel
capsule in combination with D4T/DDC. Abstract 12244, 12th World AIDS
Conference 1998, Geneva, Switzerland.
50. Kaufmann D, Pantaleo G, Sudre P, Telenti A. CD4-cell count in HIV-1infected individuals remaining viraemic with HAART. Lancet 1998,
166
351:723-4.
51. Kilby JM, Sfakianos G, Gizzi N, et al. Safety and pharmacokinetics of
once-daily regimens of soft-gel capsule saquinavir plus minidose ritonavir
in HIV-negative adults. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:2672-8.
53. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids
on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:54350. http://amedeo.com/lit.php?id=11872997
54. Lichterfeld M, Nischalke HD, Bergmann F, et al. Long-term efficacy and
safety of ritonavir/indinavir at 400/400 mg twice a day in combination with
two nucleoside reverse transcriptase inhibitors as first line antiretroviral
therapy. HIV Med 2002, 3:37-43. http://amedeo.com/lit.php?id=12059949
55. Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between
ritonavir
and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. 11918509
56. Maggiolo F, Migliorino M, Caprioli S, et al. Once-a-day therapy for HIV
infection. Abstract 1167, XIII International AIDS Conference 2000, Durban,
South Africa.
57. Maggiolo F, Migliorino M, Maserati R, et al. Virological and immunological
responses to a once-a-day antiretroviral regimen with didanosine, lamivudine
and efavirenz. Antivir Ther 2001, 6: 249-53.
58. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected
patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS
59. McMahon D, Lederman M, Haas DW, et al. Antiretroviral activity and
safety of abacavir in combination with selected HIV-1 protease inhibitors
in therapy-naive HIV-1-infected adults. Antivir Ther 2001, 6: 105-14.
61. Mole L, Schmidgall D, Holodniy M. A pilot trial of indinavir, ritonavir,
didanosine,
and lamivudine in a once-daily four-drug regimen for HIV infection.
J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27: 260-5.
62. Molina JM, Ferchal F, Rancinan C, et al. Once-daily combination therapy
with emtricitabine, didanosine, and efavirenz in HIV-infected patients. J
Infect Dis 2000, 182: 599-602. http://amedeo.com/lit.php?id=10915095
63. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial
167
comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for
HIV-infected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7.
64. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity
of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without
nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37.
65. Murphy RL, Brun S, Hicks C, et al. ABT-378/ritonavir plus stavudine and
lamivudine for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection:
48-week results. AIDS 2001, 15: F1-9.
66. Negredo E, Ribera E, Viciana P, et al. QD multicenter study: simplification
therapy with once daily NVP+DDI+TDF. Abstract LbPeB9017, XIV
International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
67. No authors listed. An open-label randomized trial to evaluate different
therapeutic strategies of combination therapy in HIV-1 infection: design,
rationale, and methods of the INITIO. Control Clin Trials 2001, 22:160-75.
68. Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F, et al. A randomized trial of three
maintenance regimens given after three months of induction therapy with
zidovudine, lamivudine, and indinavir in previously untreated HIV-1infected patients. Trilege. N Engl J Med 1998, 339: 1269-76.
69. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial
comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in
HIV-infected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:8190.
70. Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the
virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine
alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells
who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses
71. Proenca P, Sa S, Xavier A, et al. Once daily therapy with nevirapine/
didanosine/ lamivudine in a non adherent population Abstract Tu3231,
13th World AIDS Conference 2000, Durban, South Africa.
http://www.iac2000.org/abdetail.asp?ID=TuPeB3231
controlled
HIV. INCAS study team. J Acquir Immune Defic Syndr 1999, 22: 2606.http://amedeo.com/lit.php?id=10770346
73. Raffi F, Reliquet V, Ferre V, et al. The VIRGO study: nevirapine,
didanosine
and stavudine combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1infected adults. Antivir Ther 2000, 5: 267-72.
168
74. Reijers MH, Weverling GJ, Jurriaans S, et al. Maintenance therapy after
quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study.
Lancet 1998, 352: 185-90. http://amedeo.com/lit.php?id=9683207
75. Robbins G, Shafer R, Smeaton L, et al. Antiretroviral strategies in naive
HIV+ subjects: comparisons of sequential 3-drug regimens (ACTG 384).
Abstract LbOr20A, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona,
Spain.
76. Rosenbach KA, Allison R, Nadler JP. Daily dosing of HAART. Clin Infect
77. Ruane P, Parenti D, Hessenthaler S, et al. The PI-sparing compact quad
regimen of Combivir/abacavir/efavirenz is potent and well-tolerated in
antiretroviral therapy (ART) naïve subjects with high viral loads: 24-week
data. Abstract 221, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment
2001, Buenos Aires, Argentina.
78. Saag MS, Tebas P, Sension M, et al. Randomized, double-blind
comparison
of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients
(Agouron study 511). AIDS 2001,15:1971
79. Saravolatz LD, Winslow DL, Collins G, et al. Zidovudine alone or in
combination
with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the
AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. N Engl J Med
80. Saves M, Vandentorren S, Daucourt V, et al. Severe hepatic cytolysis:
incidence and risk factors in patients treated by antiretroviral combinations.
Aquitaine Cohort, France, 1996-1998. AIDS 1999, 13: F115-21.
83. Skowron G, Kuritzkes DR, Thompson MA, et al. Once-daily
quadrupledrug
therapy with adefovir dipivoxil, lamivudine, didanosine, and efavirenz
in treatment-naive HIV type 1-infected patients. J Infect Dis 2002,
84. Squires K, Johnson V, Katlama C, et al. The Atlantic Study: a
randomized,
open-labeled trial comparing two protease inhibitor (PI)-sparing antiretroviral
strategies versus a standard PI-containing regimen, final 48
week data. Abstract LbPeB7046, XIII International AIDS Conference
169
86. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavirlamivudinezidovudine
vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIVinfected
adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 115563. http://amedeo.com/lit.php?id=11231744
87. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavirlamivudinezidovudine
zidovudine
and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N
Engl J Med 1999, 341:1865-73. http://amedeo.com/lit.php?id=10601505
zidovudine
90. Stek M, Hirschel B, Benetucci J, et al. European and South American
study of indinavir, efavirenz and ritonavir (EASIER). Abstract Lb2208, XIV
91. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. randomised, multicentre
phase iii study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously
untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest
2000, 20:295-307.
92. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity
associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the
role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80.
93. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, Chaisson RE, Moore RD.
Hepatotoxicity
associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral
therapy: role of hepatitis C and B infections. Hepatology 2002, 35:182-9.
94. van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. The steady-state
pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing
170
in HIV-1-infected individuals. AIDS 2000, 14:F77-82.
95. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state
pharmacokinetics
of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV
type 1-infected persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42.
96. Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir is
comparable
to Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy naïve
adults: preliminary results of a 48-week open label study (CNA3014). Abstract
63, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2001,
Buenos Aires, Argentina.
nelfinavir
for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:203946. http://amedeo.com/lit.php?id=12087139
171
6. Cand sa schimbam HAART
Christian Hoffmann
HAART este schimbat din 3 motive principale:
1. Esecul tratamentului virologic sau
2. Efecte secundare acute sau
3. Toxicitate pe termen lung (sau preocupari legate de aceasta).
Modificari ale terapiei antiretrovirale sunt ceva obisnuit, in special in cursul
primilor unu sau doi ani. Tratamentul necesita modificari aproximativ in
fiecare secunda pacient in decursul primului an. Intr-un grup englez, 44% din
pacienti si-au modificat regimurile dupa 14 luni (Mocroft et al 2001); intr-un
studiu german, 53% din pacienti si-au schimbat medicamentele dupa numai
un an, in principal datorita efectelor secundare (Fätkenheuer et al 2001).
Esecul virologic al tratamentului
Fiecare modificare a tratamentului datorata esecului virologic necesita
experienta si un anumit grad de finete! Modificarea trebuie explicata cu grija
pacientului adeseori sceptic (“N-ar trebui sa pastrez celelalte medicamente
pentru mai tarziu?”). HAART ar trebui rapid schimbat in caz de supresie
virala insuficienta si/sau o crestere a viremiei plasmatice, pentru ca terapiile
suboptimale intotdeauna prezinta riscul de aparitie a unor noi mutatii de
rezistenta, care pot elimina viitoare optiuni de tratament via rezistentaincrucisata. In caz de esec virologic evident, ar trebui luate masuri fara
intarziere – cu cat se asteapta mai mult, cu atat se complica lucrurile mai
mult! Supresia virala insuficienta semnifica o incarcatura virala >50 copii/ml.
Unii medici, insa, accepta valori pana la 500 sau chiar 1.000 copii/ml. La
pacienti cu optiuni pentru regimurile urmatoare si o buna complianta,
consideram ca este lipsit de intelepciune (cu cateva exceptii descrise mai
jos). Argumentul frecvent al pacientilor “Dar ma simt bine! trebuie ignorat.
In caz de esec clinic al tratamentului (progresia bolii) sau esec imunologic
(stagnarea sau scaderea nivelului de limfocite T CD4+) in care incarcatura
virala este sub 50 copii/ml, succesul schimbarii terapiei este nesigur; HAART
de unul singur cu greu ar putea imbunatati asemenea situatii din moment ce
nu poate face mai mult decat sa inhibe replicarea virala.
Ar trebui considerate cateva intrebari in momentul in care luam in considerare
nevoile fiecarui pacient:
a) Care sunt motivele pentru care incarcatura virala este crescuta sau
inca crescuta?
O incarcatura virala >50 copii/ml nu inseamna neaparat ca au aparut mutatii
de rezistenta. Poate sa indice de asemenea nivele plasmatice insuficiente
(monitorizare daca este posibil!). Complianta este de asemenea importanta.
172
Posibilele dificultati ale regimului ar trebui abordate deschis: Este vorba de
numarul de pastile? Cauzeaza probleme restrictiile legate de consumul
alimentar? Ar fi mai bun un tratament o data pe zi? Mai exista si alte motive,
cum ar fi depresia? Riscul de dezvoltare a rezistentei datorita non-compliantei
ar trebui revizuit. Daca incarcatura virala nu scade sub nivelul de detectare
sau daca isi revine(rebound) ca urmare a terapiei initiale la un pacient
compliant (monitorizati blips la intervale scurte!), tratamentul ar trebui
modificat cat mai curand posibil.
b) Cat de vulnerabila este actuala combinatie – cat de rapid ar trebui
luate masuri?
Regimurile NNRTI sunt extrem de sensibile. Exista pericolul rezistentei
incrucisate, si este vitala o modificae promta a terapiei. Dezvoltarea rapida a
rezistentei poate fi de asteptat sa apara in cazul lamivudinei. Un regim care
include PI fara un NNRTI ar putea sa insemne un timp in plus. Dar motto-ul
se aplica in continuare: Cu cat incarcatura virala este mai crescuta la
momentul modificarii, cu atat sunt mai reduse sansele de succes. Nu ar trebui
sa se astepte prea mult timp.
c) Ce optiuni are pacientul si care sunt consecintele modificarii
terapiei?
Cu cat mai multe optiuni sunt disponibile inca, cu atat mai repede ar trebui
folosite. Terapia poate de multe ori sa fie intensificata destul de usor (e.g
adaugand abacavir plus un NNRTI), si in asemenea cazuri decizia de
modificare a regimului este mai putin dificila.
Pe de alta parte, ar avea sens de asemenea continuarea terapiei in cazul
unui pacient care ia 3 analogi nucleozidici. In timp ce acest lucru ar putea
duce la rezistenta la NRTI, permite scutirea folosirii NNRTI si PI.
In alte cazuri, intensificarea terapiei ar putea sa nu fie posibila. Un pacient
care urmeaza tratament cu medicamente apartinand tuturor celor 3 clase, si
care a avut parte de pre-tratament extensiv de obicei, ii raman mai putine
optiuni, si telul de a obtine o incarcatura virala sub nivelul de detectare s-ar
putea sa fie nevoie sa fie abandonat (vezi de asemenea “Terapia de
salvare”).
Modificari ca urmare a efectelor secundare
Nu fiecare efect secundar necesita modificarea imediata a regimului de
tratament. Ar trebui retinut faptul ca numarul de medicamente disponibile este
limitat. Efectele secundare gastrointestinale, care ar putea sa apara in
decursul primelor saptamani, nu sunt periculoase si de multe ori se
amelioreaza spontan sau pot fi tratate simptomatic. Acelasi lucru e valabil
173
pentru alte efecte secundare (vezi capitolul legat de “Managementul efectelor
secundare”). Oricum, anumite efecte secundare aproape intotdeauna
necesita intreruperea HAART. Acestea includ:
• Diaree severa, care persista in ciuda administrarii de loperamide
chiar si dupa cateva saptamani (de obicei datorita nelfinavir,
saquinavir sau ritonavir).
• Greturi severe, care persista in ciuda administrarii de
metoclopramida, necesita tratament continuu, sau duc la scaderi in
greutate (de obicei datorita zidovudinei si didanozinei).
• Anemie severa (zidovudina).
• Pancreatita (didanozina, de asemenea e posibil lopinavir/r).
• Acidoza lactica (cel mai adesea d4T+ddI, mai putin frecvent alti
analogi nucleozidici).
• Alergii severe cu implicarea membranelor mucoase, febra (abacavir,
NNRTI, amprenavir).
• Insuficienta renala, nefrolitiaza sau colica renala recurenta
(indinavir).
• Hepatotoxicitate cu transaminaze >100 U/l (nevirapina, ritonavir).
Incarcatura virala sub nivelul de detectare – Ingrijorari
in ceea ce priveste lipodistrofia
In ultimii ani, multi clinicieni au inceput sa modifice combinatiile care contin
PI, inlocuind PI cu NNRTI sau un al treilea analog nucleozidic (vezi: Murphy
si Smith 2002). Decizia acestora se datora ingrijorarii legate de problemele
metabolice, care sunt in principal atribuite PI, sau dorintei de a simplifica
terapia si de a imbunatati complianta. Multe studii “switch” necontrolate, au
acaparat conferintele in ultimii 2 ani. Cateva studii aleatorii au fost rezumate
in tabelul 6.1.
Impresia generala este aceea ca trecerea de la combinatiile care contineau
PI la cele care contineau NNRTI este sigura din punct de vedere imunologic
si virologic. Calitatea vietii este in general imbunatatita. Efectele secundare,
in orice caz, trebuie luate in considerare: nevirapina cauzeaza urticarie sau
hepatotoxicitate la 5-10% din pacienti, si efavirenz cauzeaza efecte
secundare la nivelul SNC. Nivelele lipidice sunt semnificativ imbunatatite de
nevirapina, in timp ce efectul efavirenzului este mult mai putin pronuntat.
Insa, daca lipodistrofia este imbunatatita intr-adevar, ramane inca neclar.
Trecerea la trei analogi nucleozidici poate implica un risc crescut de esec
virologic, mai ales la pacienti cu experienta de tratament sau in prezenta
mutatiilor rezistenta la NRTI.
Tabelul 6.1: Studii aleatorii cu trecerea de la PI la alte medicamente*
174
sursa
n
Treceti la
Barreiro 135 NVP
2000
Martinez 93 EFV
2001
cand virologic
24
Schimbare
Avantajoasa
Tendinta contra
schimbarii
Becker
2001
Carr
2001
48
346 EFV
ABC+NVP 24
+
ADF+HU
Clumeck 211 ABC
24
2001
Ruiz
106 NVP
48
2001
Negredo 77 NVP
48
2002
sau EFV
Opravil
2002
Fisac
2002
81
163 ABC
84
92
48
NVP sau
EFV sau
ABC
Schimbare
Avantajoasa
n.s.
Schimbare
Avantajoasa
n.s.
Efectl trecerii
Lipide nemodificate, LD
imbunatatit
Lipide partial
imbunatatite, LD
imbunatatit, LA inrautatit
Lipide nemodificate, LD
imbunatatit
Lipide imbunatatite, LD
imbunatatite, LA
inrautatite
Lipide imbunatatite
Lipide imbunatatite, LD
nemodificat
n.s.
Lipide imbunatatite
numai la NVP, LD
nemodificat
Tendinta contra Lipide imbunatatite
schimbarii
NVP/EFV
Lipide imbunatatite in
similar,
special in grupul NVP,
Tendinta contra LD nemodificat.
abacavir
*in toate studiile alegerea la intamplare era contra continuarii PI. Toate aveau
un design open-label. La momentul schimbarii, toti pacientii se aflau in
tratament cu PI de cateva luni cu incarcaturi virale sub nivelul de detectare. In
toate studiile calitatea vietii (daca era testata) era imbunatatita in grupul care
a realizat schimbarea.
LD=lipodistrofie, LA=lipoatrofie, n.s.=nesemnificativ (not significant).
175
7.Cum sa modifici HAART
Christian Hoffmann
Modalitatea de a schimba o terapie care are succes dar este intolerabila din
punct de vedere al efectelor secundare este de obicei simpla. Medicamentul
suspectat ar trebui inlocuit cu un alt medicament din aceeasi clasa.
Dificultatile apar daca se alterneaza medicamente care sunt contraindicate
datorita toxicitatii potentiale sau daca se suspecteaza mutatii rezistente la
aceste medicamente. In unele cazuri, incidenta efectelor secundare poate fi
folosita drept oportunitate de a modifica terapia sau de a reduce povara
medicatiei.
Cand modificam terapia datorita esecului virologic al tratamentului, acelasi
lucru se aplica ca si atunci cand incepem terapia. Complianta, problemele
legate de dozare, bolile asociate, co-medicatia si interactiunile
medicamentoase trebuie avute in vedere. Antecedentele de tratament si
existenta posibilelor mutatii de rezistenta sunt de asemenea importante.
Principiile de baza: Cu cat modificarea se produce mai rapid, cu atat mai
bine; si: Cu cat mai multe medicamente sunt schimbate, cu atat probabilitatea
de aparitie a succesului este mai mare pentru noul regim. Desi sunt de dorit
inaintea oricarei modificari in tratament, testele de rezistenta nu sunt
intotdeauna practice.
Tabelul 7.1: Modificare in prezenta mutatiilor de rezistenta cunoscute pentru
medicamente individuale (modificat dupa Soriano 2000).
Medicamentul anterior Mutatii
Noul medicament
rezistente
Nelfinavir
D30N
Alte PI
Nelfinavir
L90M
Nu saquinavir,
stimularea unui nou
PI, preferabil
lopinavir/r
Nevirapina
Y181C
Efavirenz
Nevirapina
K103N
Nu NNRTI
Stavudina
Nici una
Zidovudina
Stavudina
215,41
Didanozina,
lamivudina
Stavudina
MDR*
Didanozina
*MDR=multidrug resistence (rezistenta la mai multe medicamente).
In anumite cazuri, prescrierea unei anumite secvente de medicamente dintr-o
anumita clasa pare posibila; acest lucru a fost demonstrat pentru nelfinavir,
176
nevirapina si stavudina. Urmatorul tabel prezinta posibilitati de tratament in
prezenta mutatiilor de rezistenta individuale.
Daca cresterea incarcaturii virale este modesta, succesul tratamentului poate
fi obtinut chiar si cu modificari simple – daca se actioneaza rapid. In cazul a 2
nuke plus un NNRTI, de exemplu, tratamentul ar putea fi intensificat pur si
simplu prin adaugarea de abacavir sau tenofovir. Intr-un studiu cu placebo
controlat, 41% din pacienti aflati in tratament stabil cu ART cu o incarcatura
virala intre 400 si 5.000 copii/ml au atins o incarcatura virala <400 copii/ml la
48 saptamani dupa adaugarea numai de abacavir(Katlama et al 2001).
Asemenea rezultate ar putea fi si mai bune cu nivele de intrare/initiale mai
riguroase (de exemplu, modificarea terapiei nu la 5.000 dar deja la 500
copii/ml). Adaugarea de tenofovir la tratamentul stabil HAART a redus
incarcatura virala cu 0,62log (Schooley et al 2002). Am avut experiente
placute cu aceasta modalitate de abordare in cazurile cu o crestere minima a
incarcaturii virale (pana la 500 copii/ml) in absenta TAM. In orice caz, nu
exista inca date verificate legate de acest subiect.
La pacientii care au fost tratati exclusiv cu NRTI, (in particular dupa tratament
prelungit), aceasta strategie este in general lipsita de succes. Mutatii de
rezistenta excesive de obicei exista, astfel incat este necesara o modificare
completa a HAART. Cel putin 2 studii aleatorii (si partial blind) au aratat ca
cele mai multe avantaje se obtin prin trecerea la un NNRTI plus un PI plus cel
putin un nou analog nucleozidic. Acest lucru a fost demonstrat atat pentru
nelfinavir plus efavirenz si indinavir plus efavirenz (Albrecht et al 2001, Haas
et al 2001). La pacientii tratati anterior cu NRTI sau NNRTI, un PI trebuie
folosit. Se intra in domeniul terapiei de salvare cand da gres un regim bazat
pe PI (vezi capitolul urmator: „Terapia de salvare”).
Tabelul 7.2: Modificarea terapiei initiale fara a avea cunostinta de mutatii de
rezistenta*
Esecul
terapiei
initiale
3 nuke
Daca
incarcatura
virala
50-500
>500
2 nuke +
1NNRTI
50-500
>500
2 nuke + 1PI
50-500
>500
Modificare potential de succes
2 noi nuke plus TDF plus NNRTI
2 noi nuke plus NNRTI
(posibil plus PI)
3 nuke + TDF + in continuare NNRTI
2 noi nuke + PI (NNRTI in functie de
rezistenta)
Posibil noi PI stimulate sau stimularea PI din
prezent
2 noi nuke plus NNRTI + posibil TDF (plus
177
posibil noi PI stimulate sau stimularea PI din
prezent)
2 noi nuke plus NNRTI plus posibil TDF
2 nuke + 1PI
<50
(stimulat)
* Nota: Nu exista date suficiente disponibile in ceea ce priveste toate aceste
modificari. In cazuri individuale, ar putea fi recomandate alte modificari sau
pur si simplu asteptare.
Bibliografie:
1. Albrecht MA, Bosch RJ, Hammer SM, et al. Nelfinavir, efavirenz, or both
after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. N Engl J Med
2. Barreiro P, Soriano V, Blanco F, et al. Risks and benefits of replacing
protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term
successful triple combination therapy. AIDS 2000, 14: 807-12.
3. Becker S, Rachlis A, Gill J, et al. Successful Substitution of Protease
Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads - A
prospective,
randomized, multicenter, open-label study (DMP 049). Abstract
20, 8th CROI 2001, Chicago.
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/20.htm
4. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet
2000, 356: 1423-30
5. Carr A, Hudson J, Chuah J, et al. HIV protease inhibitor substitution in
patients with lipodystrophy: a randomized, controlled, open-label, multicentre
study. AIDS 2001, 15: 1811-22.
6. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with
abacavirbased
triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitorbased
HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1
RNA. AIDS 2001, 15: 1517-26. http://amedeo.com/lit.php?id=11504984
7. Fätkenheuer G, Römer K, Cramer P, Franzen C, Salzberger B. High rate
of changes of first antiretroviral combination regimen in an unselected
cohort of HIV-1 infected patients. Abstract 50, 8th ECCAT 2001, Athens,
Greece.
8. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metaboic and body composition
changes in patients switching from a PI-containing regimen to Abacavir,
Efavirenz or Nevirapine. 12 month results of a randomized study (Lipnefa).
Abstract ThPE7354, XIV International AIDS Conference 2002,
Barcelona, Spain.
9. Haas DW, Fessel WJ, Delapenha RA, et al. Therapy with efavirenz plus
indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase
178
inhibitor experience: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
J Infect Dis 2001,183:392-400. http://amedeo.com/lit.php?id=11133370
10. Katlama C, Clotet B, Plettenberg A, et al. Intensification of stable
background
therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients:
48-week data from a randomized, double-blind trial. HIV Med
11. Martinez E, Romeu J, Garcia-Viejo A, et al. An open randomized study
on the replacement of HIV-1 protease inhibitors by efavirenz in chronically
suppressed HIV-1-infected patients with lipodystrophy. Abstract 668,
8th CROI 2001, Chicago, USA.
http://www.retroconference.org//2001/abstracts/abstracts/abstracts/668.ht
m
12. Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to
secondline
protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS
13. Mocroft A, Youle M, Moore A, et al. Reasons for modification and
discontinuation
of antiretrovirals: results from a single treatment centre. AIDS
14. Murphy RL, Smith WJ. Switch studies: a review. HIV Med 2002, 3:14655. Review. http://amedeo.com/lit.php?id=12010362
15. Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and
clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to
efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression.
Clin Infect Dis. 2002, 34:504-10. http://amedeo.com/lit.php?id=11797178
16. Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. A randomized trial of simplified
maintenance therapy with abacavir, lamivudine, and zidovudine in HIV
infection. J Infect Dis 2002, 185: 1251-60.
17. Ruiz L, Negredo E, Domingo P, et al. Antiretroviral treatment
simplification
with nevirapine in protease inhibitor-experienced patients with HIVassociated
lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter,
randomized, controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27:
18. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, Tenofovir DF in
19. Soriano V. Sequencing antiretroviral drugs. AIDS 2001, 15: 547-551.
20. Van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, et al. Once-daily dosing of
saquinavir and low-dose ritonavir in HIV-1-infected individuals: a
pharmacokinetic
179
pilot study. AIDS 2000, 14: F103-10.
180
8. Terapia de salvare (Salvage therapy)
Christian Hoffmann
Context
Termenul “terapie de salvare” nu este definit clar. Este folosit in prezent
pentru a se face referire la diferite situatii atat in medicina HIV cat si in
oncologie creand confuzie. Unii clinicieni aduc in discutie terapia de salvare
numai daca toate clasele de medicamente au dat gres, in timp ce altii
folosesc termenul de la terapia de linie secunda incolo. Pana acum nu s-a
ajuns la un consens asupra definitiei. Noi o definim ca metoda de abordare
terapeutica cand cel putin un regim ce continea PI a dat gres.
Cercetarea noilor strategii de salvare este problematica din moment ce este
dificil sa se gaseasca populatii de studiu de pacienti suficient de extinse. Desi
pacientii cu virusuri multirezistente nu mai sunt greu de gasit, fiecare pacient
are anumite antecedente de tratament, mutatii de rezistenta diferite si din
aceasta cauza cerinte diferite pentru un regim “salvage”. In orice centre
clinice mai mari, se folosesc mai mult de 30-40 combinatii diferite. Prin
urmare, cateva studii aleatorii au fost realizate. Numai recent au fost initiate
studii mai extinse. Studiul OPTIMA (Options in Management with
Antiretrovirals = Optiuni de management a Antiretroviralelor), cerceteaza in
prezent diferite strategii, cum ar fi Mega-HAART sau intreruperea
tratamentului pentru 3 luni, la 1.700 pacienti inainte de a initia un nou regim
HAART. Rezultatele nu vor fi inca disponibile, si pana atunci, trebuie sa ne
bazam pe datele provenite din studii necontrolate, care prezinta de obicei
intre 20-100 pacienti “salvage”(salvage therapy).
Cel putin o concluzie importanta a rezultat din aceste studii: Cu cat
incarcatura virala e mai mare la un regim PI care da gres, cu atat mai reduse
sunt sansele de succes pentru combinatia viitoare/care o inlocuieste
(Chavanet et al 2001, Deeks et al 1999, Hall et al 1999, Paredes et al 1999,
Mocroft et al 2001).
Cu cat mai mult timp are virusul pentru a dezvolta rezistenta, cu atat mai de
necontrolat devine!
In plus, variate studii au aratat ca de obicei numai 30 la 50% din pacientii la
care au esuat regimurile PI sunt capabili sa prezinte o incarcatura virala sub
nivelul de detectare la o combinatie stimulata cum ar fi ritonavir/saquinavir
(Deeks et al 1998, Fätkenheur et al 1999, Hall et al 1999, Paredes et al
1999). Raspunsul la ritonavir/saquinavir ar putea fi usor imbunatatit daca
regimul initial continea nelfinavir (Tebas et al 1999); acest lucru se datoreaza
in principal mutatiei specifice D30N pentru nelfinavir.
181
Cele cateva studii salvage disponibile sunt prezentate in urmatorul tabel.
Tabelul 8.1: Studii salvage aleatorii
n
Terapia
anterioara
Hammer 481 1-3 PI
2002
Gulick
277 IDV, nici un
2000
NNRTI
Regimul de salvare
Succesul
Incarcaturii
virale
ABC+EFV+APV+AFV <200
Plus al doilea PI
Wk 24
<500
RTV/SQV+DLV
Wk 16
RTV/SQV+AFV
RTV/SQV+DLV+AFV
NFV+SQV+DLV
NFV+SQV+AFV
NFV+SQV+DLV+AFV
NFV+2 nukes
<200
NFV+NVP+2 nukes
Wk 36
succes
23%
35%
33%
20%
31%
47%
16%
36%
22%
52%
Jensen- 56 1 PI, nici un
Fangel
NNRTI
2001
Raguin 37 PI, NNRTI
LPV/r+APV
<50
32%
2002
LPV/r+APV+RTV
Wk 26
61%
* Succesul incarcaturii virale semnifica o incarcatura virala sub nivelul de
detectare la un anumit moment in timp. Toti pacientii aveau experiente
bogate cu NRTI. AFV=adefovir.
Studiul ACTG 398 recent publicat este pana in prezent cel mai mare studiu
salvage aleator (Hammer et al 2002). A folosit 481 pacienti cu o incarcatura
virala > 1.000copii/ml si pre-tratament extensiv, si au primit fie un al doilea PI
(in functie de tratamentul anterior) sau nu. Observatiile anterioare au fost
confirmate. Numai 31% din pacienti au atins o incarcatura virala <200
copii/ml dupa 24 saptamani. In grupul care primea 2 PI, rata era semnificativ
mai crescuta (35% versus 23%). Per ansamblu, raspunsul la regimul de
salvare era – pana la introducerea lopinavir/r – destul de modest (vezi:
Battegay et al 1999).
Salvare cu Lopinavir/Ritonavir (LPV/r)
Introducerea lopinavir/r (Kaletra ®) a imbunatatit considerabil terapia de
salvare. Chiar daca valoarea lopinavir/r poate fi contestata la pacientii fara
experienta de tratament sau cu privire la aparitiile deranjante ale
dislipidemiei, medicamentele raman de neegalat intre toate celelalte
componente aprobate pentru salvare. Bariera de rezistenta este crescuta
(Kempf et al 2001), si pot beneficia de tratament chiar si pacientii cu
tratament extensiv. Combinatiile care contin Lopinavir/r ar trebui din aceasta
cauza luate in considerare dupa esecul primelor PI. Raspunsul este deseori
surprinzator de bun, si cu cat nivelele plasmatice sunt mai ridicate, cu atat
182
mai bine (Boffito et al 2002). Cel putin 5-7, daca nu 8 mutatii la PI sunt
necesare pentru esecul lopinavir/r (Kempf et al 2001, Masquelier et al 2002).
La 70 pacienti cu un regim PI ce esueaza, scaderea incarcaturii virale avea o
valoare impresionanta 1,4log la 2 saptamani dupa simpla inlocuire a PI cu
lopinavir/r (Benson et al 2002). Un exemplu realist al efectului de salvare
deseori uimitor al lopinavir/r este prezentat in tabelul de mai jos.
Tabelul 8.2: Exemple de pacienti – succesul lopinavir/r in terapia de salvare
Data
Mar 93
Ian 95
Mai 96
Febr 97
Aug 97
Mar 98
Sept 98
Iul 00
Oct 00
Oct 02
(HA)ART
AZT
AZT+ddC
AZT+3TC+SQV
d4T+3TC+IDV
d4T+3TC+NFV
d4T+ddI+SQV/RTV+HU
AZT+3TC+NVP+LPV/r
Celule T CD4+
320
190
97
198
165
262
238
210
385
685
Incarcatura virala
N/A
N/A
N/A
126.500
39.500
166.000
44.000
186.000
<50
<50
Acest exemplu ilustreaza cateva fenomene: Raspunsul insuficient la noile
regimuri dupa esecul primelor PI; supresie virala insuficienta pe parcursul a 2
ani cu nivele celulare T CD4+ surprinzator de stabile, si in ultimul rand, un
raspuns durabil la lopinavir/r – dupa mai mult de 4 ani de tratament cu PI
suboptimal! Hipersusceptibilitatea NNRTI este posibil sa fi fost prezenta in
acest caz (vezi mai jos). La momentul trecerii la lopinavir/r, rezistenta
genotipica si fenotipica la diferiti analogi nucleozidici ( si PI) s-a dezvoltat.
Salvare cu dubla stimulare (double boosting)
O alta modalitate curenta de abordare in terapia de salvare este aceea de a
utiliza doze scazute de ritonavir (prezente pentru Kaletra®) pentru a stimula
nu numai lopinavir dar de asemeni alte PI de tipul saquinavir, amprenavir si
indinavir. Datele in vitro au aratat ca acest lucru este probabil cel mai eficient
cu saquinavir, din moment ce acolo pare sa existe sinergie intre cele 2
medicamente (Molla et al 2002). Mini-doza de ritonavir din Kaletra® (doza
standard) pare a fi suficienta pentru 1.000 mg saquinavir de doua ori pe zi
(bid), dupa cum au demonstrat datele farmacocinetice (Stephan et al 2002).
Interactiunile farmacocinetice nefavorabile care au fost demonstrate pentru
amprenavir si lopinavir/r, de exemplu (Back et al 2002), nu par sa afecteze
saquinavir si lopinavir/r. Combinatia anterioara, insa, pare sa obtina rezultate
rezonabile prin stimularea suplimentara cu ritonavir (200 mg) (Ragui et al
2002).
183
Pe de alta parte, un mic studiu de observatie a aratat raspunsuri mai bune la
combinarea lopinavir/r + saquinavir decat la lopinavir/r + amprenavir (Zala et
al 2002). Intr-un studiu german a unor pacienti cu vasta experienta de
tratament ( in medie 9 tratamente diferite!) carora le-a fost schimbat
tratamentul din diferite motive (rezistenta, toxicitate) cu o combinatie a
lopinavir/r +saquinavir, 19/33 pacienti au atins o incarcatura virala < 50
copii/ml dupa 24 saptamani (Staszewski et al 2002). Unii pacienti au intrerupt
terapia inainte de a incepe regimul de salvare.
Mega-, Giga-HAART
Conform sloganului „cu cat mai mlt, cu atat mai bine”, mai multe studii au
aratat ca diferite combinatii de tratament intensificate, descrise de asemenea
ca „Mega-HAART” sau „Giga-HAART” – ar putea intr-adevar sa fie eficiente.
Succesul acestor studii in principal necontrolate, pot fi dezbatute. Folosind
regimuri cu 5 sau 6 medicamente, s-a obtinut o supresie suficienta a
incarcaturii virale la un procent variabil de pacienti (22-52%; Grossman et al
1999, Miller et al 2000, Montaner et al 2001, Piketty et al 2002, Youle et al
2002).
Asadar, intreruperea tratamentului inainte de initierea unor asemenea
regimuri intense aduc avantaje in plus? Poate, dar nu stim. In studiul
GIGAHAART (Katlama et al 2002), pacientii cu experienta vasta de tratament
cu infectie HIV avansata (<100 limfocite T CD4+/µl, incarcatura virala
>50.000 copii/ml) au avut parte de schimbare dupa intreruperea tratamentului
de pana la 8 saptamani cu o combinatie de 7-8 medicamente: 3-4 analogi
nucleozidici, hidroxiuree si 3 PI. In grupul care a intrerupt tratamentul,
efectele dupa 24 saptamani erau semnificativ mai bune, scaderea incarcaturii
virale fiind de 0,29 versus 1,08log. In orice caz, acest rezultat promitator
trebuie inca sa fie confirmat.
Potrivit unor critici, toate studiile „salvage” pot fi considerate drept modalitati
de administrare pe termen scurt a cocktailurilor otravitoare. Insa, multe
dileme trebuie inca rezolvate. Regimurile Mega-HAART de obicei nu sunt
individualizate. In plus, succesul lor este in functie de 3 variabile: rezistenta,
nivele plasmatice si aderenta. Ultima este probabil sa fie intotdeauna dificila
cu asemenea terapii. Numai pacientii bine informati si extrem de complianti ar
trebui din aceasta cauza luati in considerare pentru regimurile Mega-HAART.
In plus, orice interactiuni medicamentoase sunt greu de prevazut in acest
context, si nivelele plasmatice ar trebui masurate de cate ori este posibil.
Majoritatea PI, insa, pot fi combinate unele cu altele, destul de bine fara a
cauza interactiuni sau toxicitati semnificative (Van Heeswijk et al 2001, Eron
et al 2001).
184
In ciuda tuturor discutiilor privind Mega sau Giga – HAART, pentru unii
pacienti principalul scop al tratamentului de a obtine o incarcatura virala sub
nivelul de detectare ar trebui abandonat. Uneori ar putea fi mai intelept sa
reducem obstacolele si sa asteptam noi optiuni cum ar fi tipranavir sau
inhibitorii de intrare. Acesti pacienti ar trebui monitorizati in centre mai mari
unde noi optiuni vor fi disponibile, si unde clinicienii au experienta cu
regimurile intensificate. Irosirea unui singur nou medicament ar trebui
evitata;daca e posibil ar trebui folosite 2 sau mai multe medicamente
eficiente!
Hipersusceptibilitatea NNRTI
Formele virale sunt considerate hipersusceptibile la anumite medicamente
daca IC50 (50% concentratie inhibitorie) pentru medicament este mai scazuta
decat cea a tipului „wild” in testele de rezistenta fenotipica. Acest fenomen
pentru care corespondentul biochimic este inca subiect de dezbatere, apare
in general foarte rar cu analogii nucleozidici, dar destul de frecvent cu NNRTI,
si in majoritatea cazurilor pentru virusuri care au dezvoltat mutatii rezistente
la analogi nucleozidici.
Hipersusceptibilitatea NNRTI a fost pentru prima oara descrisa in ianuarie
2000, cand s-a ajuns la concluzia ca pacientii care nu mai luasera NNRTI se
descurcau bine in particular cu terapia de salvare (Whitcomb 2000). Mai
multe studii prospective au descris de atunci acest fenomen in mai
indeaproape (Albrecht et al 2001, Haubrich et al 2002, Katzenstein et al
2002, Mellors et al 2002). Intr-o recent publicata analiza a mai mult de 17.000
probe sanguine, rata hipersusceptibilitatii la pacientii care nu au mai luat
NRTI la delavirdina, efavirenz si nevirapina era de 5%, 9% si respectiv 11%.
La pacientii experimentati in NRTI, ratele erau notabile 29%, 26% si 21%
(Whitcomb et al 2002). Par sa existe dovezi ca pacientii cu
hipersusceptibilitate la NNRTI au raspunsuri virologice mai bune. Din 177
pacienti experimentati in ceea ce priveste tratamentul (dar care nu au luat
NNRTI), 29% prezentau acest tip de IC50 scazut pentru unul sau mai multe
NNRTI (Haubrich et al 2002). Din cei 109 pacienti care au primit un nou regim
ce continea NNRTI, cei cu hipersusceptibilitate la NNRTI au avut rezultate
mai bune. Incarcatura virala era semnificativ mai redusa chiar si dupa 12 luni
(-1,2 versus -0,8log) si numarul de celule CD4+ era de asemenea mai
crescut.
Chiar daca semnificatia reala si corespondenta moleculara pentru acest
fenomen sunt inca nesigure, consecinta este clara: Pacientii cu mutatii NRTI
si fara rezistenta la NNRTI ar trebui intotdeauna sa primeasca un NNRTI in
noul lor regim.
185
Sfaturi practice pentru terapia de salvare
1. prima intrebare: Ce tratament anterior a urmat pacientul si pentru ce
perioada – daca acest aspect este neclar, ar trebui realizat un test de
rezistenta (nici un test de rezistenta in cursul perioadei de intrerupere a
tratamentului!).
2. dupa adresarea primului punct, folositi cat mai multe medicamente noi
(active) posibil, dar fiti atenti asupra potentialelor efecte secundare!
3. nu asteptati prea mult pentru modificare, oferind virusului posibilitatea de a
dezvolta alte mutatii de rezistenta-cu cat mai mare este incarcatura virala la
momentul modificarii, cu atat mai putine sunt sansele de succes.
4. folositi lopinavir/r! Luati de asemenea in considerare dubla stimulare
(double boosting), preferabil cu saquinavir.
5. a mai luat pacientul NNRTI? Daca nu, este momentul prielnic! Daca da, si
daca exista rezistenta la NNRTI: incetati administrarea NNRTI!
6. numarul de celule CD4+ si antecedentele permit intreruperi ale
tratamentului inaintea unui regim de salvare?
7. nu cereti prea mult de la pacient! Nu orice pacient este potrivit pentru
Mega- sau Giga-HAART.
8. incurajati pacientul! Inhibitorii de intrare, tipranavir sau TMC125 devin deja
disponibile, si nu exista asa ceva ca „ne-tratabil”. Ar putea fi de multe ori
posibil sa „se hiberneze” (asteptare a noi medicamente).
9. nu exploatati imediat un singur nou medicament – daca starea pacientului
si numarul de celule CD4+ permit, asteptati cel putin un al doilea nou
medicament.
Bibliografie
2. Back D, Khoo S, Gibbons S. The role of therapeutic drug level monitoring
in clinical practice. Abstract S20, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
3. Battgay M, Harr T, Sponagel L. Salvage treatment against HIV. Ann Med
4. Benson CA, Deeks SG, Brun SC, et al. Safety and antiviral activity at 48
weeks of lopinavir/ritonavir plus nevirapine and 2 nucleoside
inhibitors in HIV type 1-infected protease inhibitorexperienced
patients. J Infect Dis 2002, 185:599-607.
5. Boffito M, Arnaudo I, Raiteri R, et al. Clinical use of lopinavir/ritonavir in a
salvage therapy setting: pharmacokinetics and pharmacodynamics. AIDS
6. Chavanet P, Piroth L, Grappin M, et al. Randomized salvage therapy with
186
saquinavir-ritonavir versus saquinavir-nelfinavir for highly protease inhibitorexperienced HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2001, 2:408-12.
8. Deeks SG, Hecht FM, Swanson M, et al. HIV RNA and CD4 cell count
response to protease inhibitor therapy in an urban AIDS clinic: response
to both initial and salvage therapy. AIDS 1999, 13: F35-43.
9. Eron JJ, Haubrich R, Lang W, et al. A phase II trial of dual protease
inhibitor
therapy: amprenavir in combination with indinavir, nelfinavir, or
saquinavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 26: 458-61.
10. Fätkenheuer G, Hoetelmans RM, Hunn N, et al. Salvage therapy with
regimens containing ritonavir and saquinavir in extensively pretreated
HIV-infected patients. AIDS 1999, 13: 1485-9.
11. Grossman H, Frechette G, Reyes F. Mega-HAART: complex protective
regimens for HAART failure. Antiviral Therapy 1999, 4 (Supplement 1):
Abstract 23, 2nd International Workshop on Salvage Therapy for HIV
Infection
1999, Toronto, Canada.
12. Hall CS, Raines CP, Barnett SH, Moore RD, Gallant JE. Efficacy of
salvage
therapy containing ritonavir and saquinavir after failure of single
protease inhibitor-containing regimens. AIDS 1999, 13: 1207-12.
13. Hammer SM, Vaida F, Bennett KK, et al. Dual vs single protease inhibitor
therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. JAMA
14. Haubrich RH, Kemper CA, Hellmann NS, et al. The clinical relevance of
non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a
prospective
cohort analysis. AIDS 2002, 16:F33-40.
15. Jensen-Fangel S, Thomsen HF, Larsen L, Black FT, Obel N. The effect
of nevirapine in combination with nelfinavir in heavily pretreated HIV-1infected patients: a prospective, open-label, controlled, randomized
study. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 27:124-9.
187
16. Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatment
interruption
in patients with multiple therapy failures, CD4 cells <200 /mm3
and HIV RNA >50 000 cp/ml (GIGHAART ANRS 097). Abstract 5887,
XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
17. Katzenstein D, Bosch RJ, Wang N for the ACTG 364 Study Team.
Baseline
phenotypic susceptibility and virologic failure over 144 weeks among
nucleoside RT inhibitor experienced subjects in ACTG 364. Abstract 591,
9th CROI 2002, Seattle, USA.
18. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic
changes in HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the
protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease
inhibitorexperienced
patients. J Virol 2001, 75:7462-9.
19. Masquelier B, Breilh D, Neau D, et al. HIV-1 genotypic and
pharmacokinetic
determinants of the virological response to lopinavir-ritonavircontaining
therapy in protease inhibitor-experienced patients. Antimicrob
20. Mellors J, Bennett FVK, Hellmann NS for the ACTG 398 Study Team.
Efavirenz hypersusceptibility improves virologic response to multidrug
salvage regimens in ACTG 398. Abstract 45, 9th CROI 2002, Seattle,
USA. http://www.retroconference.org/2002/Abstract/12985.htm
21. Miller V, Cozzi-Lepri A, Hertogs K, et al. HIV drug susceptibility and
treatment response to mega-HAART regimen in patients from the Frankfurt
HIV cohort. Antivir Ther 2000, 5:49-55.
22. Mocroft A, Phillips AN, Miller V, et al. The use of and response to
secondline
protease inhibitor regimens: results from the EuroSIDA study. AIDS
23. Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, et al. In vitro antiviral interaction
of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother
24. Montaner JS, Harrigan PR, Jahnke N, et al. Multiple drug rescue therapy
for HIV-infected individuals with prior virologic failure to multiple regimens.
25. Paredes R, Puig T, Arno A, et al. High-dose saquinavir plus ritonavir:
long-term efficacy in HIV-positive protease inhibitor-experienced patients
and predictors of virologic response. J Acquir Immune Defic Syndr 1999,
26. Piketty C, Race E, Castiel P, et al. Phenotypic resistance to protease
188
inhibitors in patients who fail on HAART predicts the outcome at 48
weeks of a five-drug combination including ritonavir, saquinavir and efavirenz.
AIDS 2002, 14: 626-8.
27. Raguin G, Chene G, Morand-Joubert L, et al. Salvage therapy with
lopinavir/
ritonavir, amprenavir +/- an additional boost with ritonavir in HIV infected
patients with multiple treatment failure: Final 26-week results of
Puzzle 1 - ANRS104 study. Abstract H-1078, 42th ICAAC 2002, San Diego,
USA.
28. Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease
inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents
Chemother 2001, 45:3663-8.
29. Staszewski S, Dauer B, Stephan C, et al. Switch to a simple boosted
double protease inhibitor regimen of lopinavir/r and saquinavir without reverse
transcriptase inhibitors after multiple therapy failures. Abstract
4427, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
30. Stephan C, Lutz T, Kurowski M, et al. Lopinavir/Ritonavir versus Ritonavir
100 mg boosted Saquinavir plasma levels. Abstract 4561, XIV International
31. Tebas P, Patick AK, Kane EM, et al. Virologic responses to a ritonavir-saquinavir-containing regimen in patients who had previously failed nelfinavir.
32. van Heeswijk RP, Veldkamp A, Mulder JW, et al. Combination of protease
inhibitors for the treatment of HIV-1-infected patients: a review of
pharmacokinetics and clinical experience. Antivir Ther 2001, 6:201-29.
http://amedeo.com/lit.php?id=11782591&dopt=11878403
33. Whitcomb JM, Deeks S, Huang W. Reduced susceptibility to NRTI is
associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients.
Abstract 234, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.
http://www.retroconference.org/2000/abstracts/234.htm
34. Whitcomb JM, Huang W, Limoli K, et al. Hypersusceptibility to
nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical, phenotypic
and genotypic correlates. AIDS 2002, 16:F41-7.
35. Youle M, Tyrer M, Fisher M, et al. Brief report: two-year outcome of a
multidrug regimen in patients who did not respond to a protease inhibitor
regimen. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002, 29:58-61.
http://amedeo.com/lit.php?id=11782591&dopt=Abstract
36. Zala C, Patterson P, Coll P, et al. Virological response and safety at 48
weeks of double boosted protease inhibitors with lopinavir/r plus either
saquinavir or amprenavir in heavily pretreated HIV infected patients. Abstract
4492, XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
189
9. Cand sa oprim HAART
O recenzie curenta a intreruperilor de tratament
Christian Hoffmann
Cu greu se gaseste vreun alt subiect care sa fi generat discutii mai aprinse in
ultimii 4 ani decat intreruperea tratamentului. Insa, in dezbaterile asupra
riscurilor sau avantajelor posibile, multe aspecte sunt deseori confuze, fara a
se face diferentierea intre
• Intreruperi de tratament structurate(structured treatment interruption)
(STI)
• Tratament intermitent structurat (structured intermittent treatment)
• Perioade in care medicamentele nu sunt administrate (‚Drug holidays”)
• Administrarea neregulata a medicamentului, si
• Intreruperi permanente ale terapiei.
Motivele si scopurile intreruperilor de tratament pot varia foarte mult. Cand
este vorba de rationamente sau riscuri, ar trebui sa fie clar de ce se intrerupe
tratamentul:
• Din dorinta pacientului
• Pentru a imbunatati complianta si psihicul pacientului (dispare „sentinta
pe viata”)
• Pentru a reduce toxicitatea pe termen lung
• Din motive imunologice
• Ca strategie de salvare
Ar trebui sa se realizeze faptul ca majoritatea intreruperilor de tratament se
presupune ca apar fara ca clinicianul sa aiba cunostinta. Numai din acest
motiv, intreruperea tratamentului reprezinta un aspect important al terapiei
antiretrovirale, indiferent daca clinicianul este sau nu de acord cu ele.
Opunerea categorica la intreruperea tratamentului inseamna a trece cu
vederea realitatile tratamentului. Urmatoarele randuri rezuma principalele
descoperiri din ultimii ani. Acest capitol este limitat la pacientii cu infectie
HIV cronica; (pentru recomandari in ceea ce priveste pacientii cu infectie
acuta, vezi capitolul „Infectia HIV acuta”).
Ce se intampla cu incarcatura virala si nivelele de
limfocite T CD4+ in timpul intreruperilor de tratament?
Aproape toti pacientii care opresc tratamentul prezinta fenomenul de
rebound/revenire al incarcaturii virale in decursul a cateva saptamani,
chiar si pacientii cu niveluri HIV anterior nedetectabile de-a lungul a cativa
190
ani (Davey et al 1999, Chun et al 2000). Incarcatura virala de obicei revine
la o valoare deasupra nivelului de detectare in decursul a 10-20 zile
(Davey et al 1999, Harrigan et al 1999, Garcia et al 1999). Durata de timp
pana la dublarea incarcaturii virale plasmatice este de circa 1,6-2,0 zile.
Incarcatura virala in diferite segmente, cum ar fi SNC se modifica in
plasma(Garcia et al 1999, Neumann et al 1999, Smith et al 2001) si acest
lucru se aplica probabil si pentru sperma si lichidul vaginal; pacientii
trebuie prin urmare informati despre riscul crescut de transmitere a HIV.
Ocazional, o revenire initiala a incarcaturii virale este observata (De Jong
et al 1997, Birk et al 2001). Numai dupa cateva saptamani, incarcatura
virala se stabileste la nivelul sau initial, anterior tratamentului (Hatano et al
2000). Virusul care revine in mod evident nu provine din rezervoarele
latente; trebuie sa existe si alte populatii, din care aceste noi virusuri sa
provina in decursul unei perioade de timp atat de scurte (Chun et al 2000,
Ho 2000, Imamichi et al 2001).
Intreruperile tratamentului pot avea consecinte imunologice grave.
Numarul de celule CD4+ scade frecvent in decursul unei scurte perioade
de timp la nivelul inregistrat inainte de tratament. Intr-un studiu a 68
pacienti, momentul din timp calculat la care numarul de celule CD4+ preHAART initial era atins, era de numai 25 saptamani (Phillips et al 2001).
Succesul greu obtinut al HAART prin urmare a trecut in umbra rapid.
Pierderile celulelor T CD4+ variau mult intre pacienti, dar pot atinge 200
sau 300/µl in decursul a cateva saptamani. Cu cat mai mare e numarul de
celule T CD4+ si cu cat mai rapida este cresterea celulelor T CD4+ cu
HAART, cu atat mai rapida este descresterea (Sabin et al 2001, Tebas et
al 2002). Varsta pare de asemenea sa joace un rol – cu cat mai in varsta e
pacientul, cu atat mai extensiva este deteriorarea imunologica. Pierderile
de celule T CD4+ in timpul intreruperilor pot sa nu fie refacute atat de
rapid. Intr-un studiu prospectiv si controlat, am observat un dezavantaj clar
pentru pacientii cu intreruperi ale tratamentului. Dupa o perioada
urmatoare de 18 luni, acesti pacienti aveau o pierdere medie de 120 celule
T CD4+/µl in comparatie cu pacientii care le corespund, fara intreruperi ale
tratamentului (Jaeger et al 2002).
Riscurile: Dezvoltarea rezistentei, probleme clinice
Rezistenta virala trebuie anticipata oriunde exista replicare virala in
prezenta nivelelor de medicamente suboptimale, si cand mutatiile
rezistente au un avantaj selectiv asupra virusurilor de tip wild. Ca rezultat,
exista ingrijorari ca rezistenta se poate dezvolta in particular in timpul fazei
de eliminare a medicatiei (replicare virala crescuta cu nivele plasmatice
insuficiente) si la reinitierea tratamentului (replicare continua in ciuda
nivelelor plasmatice suficiente).
191
Insa, in cazul unei singure intreruperi a tratamentului, probabilitatea
dezvoltarii rezistentei la pacientii individuali poate sa nu fie in particular
crescuta, dupa cum Studiul francez COMET a aratat in 1999. La 10
pacienti, nici o rezistenta nu s-a dezvoltat in timpul intreruperilor de
tratament si dupa re-initierea terapiei, incarcatura virala era suprimata din
nou fara probleme (Neumann et al 1999). Dar, nu exista in prezent nici o
certitudine precum ca astfel de intreruperi pot sa nu duca la dezvoltarea
culturilor rezistente, care doar necesita mai mult timp pana cand sunt
capabile sa domine tipul wild (wild-type).
Modelele matematice au aratat ca acest risc – cel putin teoretic – nu este
scazut, in special daca incarcatura virala creste la nivele mari (Dorman et
al 2000, Bonhoeffer et al 2000). Studii mai noi au demonstrat de curand ca
intreruperi ale tratamentului repetate in particular au un risc crescut, in
special pentru rezistenta la NNRTI, sau lamivudina (Martinez – Picade et
al 2002, Metzner et al 2002, Schweghardt et al 2002). Oricum, acestor
studii le lipseau un grup de control pentru a permite evaluarea totala a
riscului de rezistenta.
Tabelul de mai jos descrie exemplul unui pacient care se simtea bine din
punct de vedere clinic si care a cerut o intrerupere a tratamentului pentru
cateva saptamani. Stoparea si inceperea repetata a HAART probabil a
condus in ultimul rand la rezistenta in acest caz.
Tabelul 9.1: Exemplu pentru dezvoltarea rezistentei datorita intreruperilor
repetate ale tratamentului*
Data
HAART/comentarii
Cel. T
CD4+
288
540
Incarcatura
virala
67.000
<50
Iun 97 AZT+3TC+SQV
Oct 99 HAART intrerupt, pacientul simtinduse bine
Dec
Diagnostic de hipertiroidism
400
63.000
99
autoimun
Ian 00 AZT+3TC+NVP (+carbimazole)
260
74.000
Febr
Anemie (Hb 7,3g/dl)
347
1.500
00
HAART oprit din nou
Mar
d4T+3TC+NVP (+carbimazole)
00
Apr 00 Mutatii de rezistenta K103N, M184V 360
2.400
* In timpul primei intreruperi a tratamentului, pacientul a dezvoltat
hipertiroidism autoimun, tratarea caruia a dus la anemie severa dupa reinitierea HAART, astfel incat HAART a trebuit sa fie intrerupt din nou. Ca
rezultat, rezistenta s-a dezvoltat la NNRTI si lamivudina.
192
Fenomenele autoimune in contextul intreruperilor de tratament dupa cum a
fost observat la acesti pacienti nu au fost descrise anterior. Cresterea
acuta a incarcaturii virale care poate aparea, poate sa se prezinte
ocazional ca sindrom retroviral. Simptomele sunt similare infectiei acute
HIV, cu limfadenopatie, febra, astenie si stare de discomfort fizic (Colven
et al 2000, Kilby et al 2000, Zeller et al 2001).
In timpul intreruperilor de tratament, riscul SIDA pare sa fie scazut. In
grupul elvetian, riscul de progresie nu era crescut (Taffe et al 2002). Nu
am observat un risc mai crescut de SIDA dupa 18 luni la 127 pacienti care
au intrerupt tratamentul, fata de 252 studii de control corespondente
(Jaeger et al 2002). Oricum, majoritatea pacientilor erau stabili imunologic.
Cu cat mai scazut este numarul celulelor T CD4+, cu atat mai crescut este
riscul; intr-un studiu mai restrans la pacientii imunocompromisi
semnificativ, au aparut mai multe afectiuni definitorii SIDA (Deeks et al
2001).
STI la cererea pacientului, pentru reducerea toxicitatii
Intreruperea terapiei poate avea avantaje psihologice (Tuldra et al 2001).
Multi pacienti sunt usurati de povara terapiei continue, pe viata. Dorinta de
intrerupere a tratamentului ar trebui luata in serios. Se presupune ca
majoritatea pacientilor care-si exprima o astfel de dorinta vor intrerupe
tratamentul mai devreme sau mai tarziu oricum; astfel ca intreruperea ar
putea fi cel putin structurata!
Dar in ceea ce priveste efectele secundare? Nivelele lipidice crescute
(colesterol, trigliceride) scad destul de rapid dupa incetarea tratamentului
(Hatano et al 2000, Jaeger et al 2002). Insa, reducerea expunerii la
medicamente in timpul intreruperilor este improbabil sa fie atat de
semnificativa incat sa afecteze profilul riscului cardiovascular.
Testele de functionalitate hepatica crescute si acid lactic pot de asemenea
sa descreasca destul de rapid (Jaeger et al 2002). La multi pacienti,
simptomele de genul oboseala sau astenie dispar rapid. Un studiu recent
raportat a aratat ca ADN-ul mitocondrial se regenereaza de fapt in timpul
intreruperilor tratamentului (Cote et al 2002). N-a fost inca demonstrat
daca lipodistrofia se imbunatateste. Intreruperi scurte ale tratamentului nu
au avut nici un efect asupra schimbarilor morfologice (Hatano et al 2000).
Rezolvarea lipodistrofiei chiar dupa intreruperi mai lungi nu este deloc
sigura; avem un pacient care a fost tratat in timpul seroconversiei la care o
„buffalo hump” (ceafa de bizon) s-a dezvoltat dupa un an si jumatate, si
care nu s-a rezolvat la 2 ani de la intreruperea tratamentului.
193
STI – din motive imunologice
Nici un alt pacient nu a devenit la fel de faimos precum un barbat cu
infectie acuta tratat intr-o clinica particulara din Berlin acum cativa ani, si
care, cu o incarcatura virala de aproximativ 80.000 copii/ml, a inceput
HAART cuprins din didanozina, indinavir si hidroxiuree. Virusul a devenit
rapid nedetectabil. Dupa cateva dificultati – si 2 intreruperi scurte ale
tratamentului – HAART a fost in final intrerupt dupa 176 zile. Uimitor este
ca, chiar fara medicamente, viremia plasmatica in cazul acestui pacient a
ramas sub nivelul de detectare pentru mai mult de 4 ani.
Desi virusul era inca detectabil in nodulii limfatici, astfel excluzand
eradicarea, sistemul imun in acest caz – la care se facea referire prin
„pacientul Berlin” printre expertii in domeniu (Lisziewicz et al 1999) – era in
mod evident capabil de a controla infectia. Dar de ce? Era din cauza
initierii precoce a terapiei, hidroxiureei sau intreruperilor de tratament?
In timp ce astfel de strategii par promitatoare la pacientii infectati acut (vezi
de asemenea capitolul legat de „Infectia HIV acuta”), cazul pacientului din
Berlin a dus la o serie de incercari de a imbunatati raspunsul imun HIVspecific cu intreruperi temporare ale tratamentului, chiar si la pacientii
infectati cronic. Conform ipotezei „vaccinarii endogene”, rebound-ul
incarcaturii virale temporare ar intari raspunsul imun HIV-specific care se
inrautateste cu supresia virala in crestere la HAART.
Desi multi medici cu specialitatea imunologie au presupus ca aceasta
teorie nu avea nici un sens (in alte infectii, numai stimuli minimi sunt
necesari pentru a genera un raspuns imun suficient), rapoartele din
perioada 2000 si 2001 erau incurajatoare. Numeroase studii restranse, de
obicei ce implicau 2-6 pacienti, au fost discutate pe larg; fiecare
intrerupere succesiva parea a prelungi timpul pana la rebound viral sau
descreste rata de rebound, si in paralel, au existat imbunatatiri apreciabile
in raspunsurile imune ale celulelor T CD4+ sau CD8+ HIVspecifice(Carcelain et al 2000, Haslett et al 2000, Garcia et al 2001, Lori et
al 2000, Ortiz et al 1999, Papasavvas et al 2000, Ruiz et al 2001).
STI a fost in final „pus la incercare” in studiul SSITT Spanish-Swiss
(Hirschel et al 2002, Oxenius et al 2002): 133 pacienti au fost monitorizati
pe parcursul a 4 cicluri de 10 saptamani, fiecare a 8 saptamani HAART si
2 saptamani de intrerupere a tratamentului. Dupa 40 saptamani, HAART a
fost intrerupt definitiv. Succesul tratamentului – definit ca incarcatura virala
<5.000 copii/ml fara HAART dupa saptamana 52 – s-a inregistrat la 21/99
pacienti. Insa, 5/21 pacienti aveau o incarcatura virala redusa chiar inainte
de initierea HAART. Mai important, nici unul din cei 32 pacienti cu o
incarcatura virala pre- HAART >60.000 copii/ml nu a obtinut o incarcatura
194
virala de < 5.000 copii/ml. Acest prim studiu mai extins in infectia cronica a
demonstrat ca STI repetate pot scadea set point-ul incarcaturii virale
numai la cativa pacienti, de obicei la cei cu incarcatura virala initiala
redusa. Chiar daca anumite rapoarte sugereaza contrariul, in contrast cu
infectia acuta, imbunatatirea raspunsului imun HIV-specific pare putin
probabila in cadrul infectiei HIV cronice. Intreruperi ale tratamentului numai
din motive imunologice din aceasta cauza sunt astfel nejustificate si
periculoase.
STI – in rezistenta multi-medicamentoasa
La majoritatea pacientilor cu rezistenta multi-medicamentoasa,
intreruperea tratamentului duce la trecerea treptata inapoi la virusul de tip
wild si pierderea rezistentei. Din acest motiv, testarea rezistentei in timpul
intreruperilor tratamentului este putin folositoare din moment ce mutatiile
dispar chiar la 2 saptamani de la intreruperea tratamentului (Devereux et
al 1999).
Aceasta modificare este mai pronuntata in particular la pacientii cu
imunosupresie modesta. Timpul necesar modificarii este crescut in stadiile
mai avansate de boala si cu o durata mai lunga de tratament (Miller et al
2000, Izopet et al 2000). Mutatiile la PI sunt primele care dispar, in timp ce
mutatiile la NNRTI sunt cele mai prelungite; NNRTI probabil afecteaza
forma virala mai putin decat alte medicamente antiretrovirale (Deeks et al
2001, Birk et al 2001). Tipul „wild” se presupune ca doar domina mutatiile
rezistente. Dupa reinceperea tratamentului, mutatiile rezistente devin rapid
din nou detectabile (Delaugerre et al 2001).
Un studiu restrans a aratat ca mutatiile nu dispar in timpul cresterii rapide
a incarcaturii virale dupa intreruperea tratamentului, ci mai degraba in
timpul cresterii mai lente care precede faza de platou a incarcaturii virale.
Persistenta mutatiilor la medicamente in timpul cresterii initiale a
incarcaturii virale indica faptul ca formele mutante se pot inca replica
eficient (Birk et al 2001).
Cel putin 2 studii pana azi au aratat ca modificarea ce rezulta din
intreruperea tratamentului poate fi benefica pentru strategiile de salvare. In
grupul Frankfurt, modificarea a fost asociata cu raspunsuri imbunatatite la
regimul de salvare (Miller et al 2000). In studiul GIGAHAART (Katlama et
al 2002), pacientii care au intrerupt tratamentul inainte de a incepe un
regim de salvare, au avut o descrestere semnificativ mai mare a
incarcaturii virale dupa 24 saptamani (1,08 versus 0,29 log in grupul de
control).
195
Insa, daca aceste efecte sunt de durata si aduc beneficii pe termen lung
ramane neclar. In plus, la pacientii avansati din punct de vedere
imunologic, riscul intreruperii tratamentului trebuie luat in considerare. La
pacientii cu o trecere la tipul „wild”, incarcatura virala creste mai
semnificativ si celulele T helper scad la un nivel mai redus (Deeks et al
2001). Acest lucru confirma alte studii (Hawley – Foss et al 2001) si
propria noastra experienta, aceea ca chiar si pacientii cu rezistenta multimedicamentoasa beneficiaza clinic din continuarea tratamentului, desi
incarcatura virala ar putea sa nu fie inhibata suficient (vezi capitolul legat
de „Recuperare/Salvare”).
Virusurile multi-rezistente par a fi mai putin agresive decat cele de tip
„wild”, cel putin pentru o perioada. La pacientii care sunt complet
imunocompromisi si in pericol de a dezvolta infectii oportuniste, intreruperi
strategice ale tratamentului nu sunt din aceasta cauza de sfatuit.
Dimpotriva, ar trebui depuse toate eforturile pentru a retine virusul cat mai
departe posibil.
SIT – o strategie de viitor?
In faza initiala urmatoare intreruperii tratamentului, incarcatura virala de
obicei continua sa fie foarte scazuta. Viremia plasmatica abia atinge
nivelele pre-tratament dupa circa 4, uneori chiar 6 saptamani. Riscul de
dezvoltare a rezistentei este presupus a fi redus la nivele scazute a
replicarii virale (Bonhoeffer et al 2000). Indica acest lucru faptul ca
intreruperi ale tratamentului ultra-scurte pot fi folosite pentru a reduce
medicamentatia, costurile si toxicitatea pe termen lung? Intr-un studiu pilot
NIH a SIT (tratament intermitent structurat), 10 pacienti infectati cronic cu
mai mult de 300 celule CD4+/µl si o incarcatura virala < 50 copii/ml erau
trecuti la o combinatie de stavudina, lamivudina, ritonavir si indinavir (un
regim relativ robust in ceea ce priveste rezistenta si nivelele plasmatice).
Aceasta combinatie a fost administrata in 7 zile de tratament si 7 zile de
intrerupere pentru o perioada de cel putin 44 saptamani. Rezultatul uimitor
era: nici incarcatura virala nici ADN-ul proviral nu au crescut. Celulele
CD4+ si raspunsul imun au ramas neschimbate, ceea ce sugereaza ca
sistemul imun este probabil neafectat de astfel de pauze „ultra-scurte” in
tratament. O reducere semnificativa a nivelelor lipidice a aparut (Dybul et
al 2001). Unii pacienti insa, au prezentat cateva „blips” (cresteri temporare
ale incarcaturii virale) pana la >100 copii/ml. In acest moment, este
imposibil sa apreciem daca aceasta strategie de tratament va duce la un
risc mai crescut de rezistenta pe termen lung. Un studiu mai extins a
incadrat 90 pacienti care vor primi aleator fie tratament intermitent, fie
continuu. Daca acest concept se dovedeste a fi de succes, ar putea
modifica fundamental tratamentul antiretroviral. Pana la 50% din
medicamente ar putea fi economisite la pacientii cu supresie virala buna.
196
O alta abordare este in prezent investigata in SUA in studiul SMART
(http://hiv.net/link.php?id=167). 6.000 pacienti cu >350 celule CD4+/µl vor
fi incadrati si impartiti in 2 grupuri de studiu, unii pentru a primi terapie
continua, ceilalti pentru a intrerupe tratamentul ori de cate ori numarul de
celule CD4+ este >350/µl. Terapia va fi reinceputa cand celulele CD4+ au
scazut la <250/µl. Primii pacienti au fost incadrati in acest proiect foarte
ambitios in ianuarie 2002, si, avand in vedere nuamarul mare de pacienti,
primele rezultate nu pot fi asteptate inainte de 2004. Succesul acestui
studiu, insa, ar schimba fundamental abordarea curenta a HAART pe
durata vietii.
Intreruperea permanenta
Pot pacientii care, conform normelor actuale, au inceput HAART prea
devreme in timpul euforiei post-Vancouver sa opreasca tratamentul din
nou, pentru moment? Un studiu de observatie a 101 pacienti a aratat ca
acest lucru ar putea fi posibil la multi pacienti. 67% din pacientii acestui
studiu de la Universitatea John Hopkins au intrerupt HAART pe o perioada
medie de 74 saptamani. Cu cat nivelul de celule T CD4+ era mai crescut
la initierea terapiei, cu atat era posibila o intrerupere mai indelungata a
HAART (Parish et al 2002). Urmatorul tabel prezinta un astfel de exemplu.
Tabelul 9.2: Exemplu de intrerupere permanenta dupa initiere precoce,
numeroase intreruperi, pana acum fara deteriorarea celulelor CD4+*
Data
HAART/Comentariu
Celule
CD4+
330
300
380
Incarcatura
virala
15.000
<500
<50
03/96 d4T+3TC (multe intreruperi)
03/97 d4T+3TC+SQV (cateva intreruperi)
08/99 Intrerupere indelungata (9
saptamani)
11/99 ddI+3TC+NVP
491
110
09/00 Intrerupere
438
<50
02/01 Inca fara HAART
390
250
397
1.900
268
800
Set-point-ul incarcaturii virale scazute din ultimii ani este uimitor – a
beneficiat pacientul de intreruperea tratamentului?
(Nota: incarcatura virala a fost masurata prin mai multe metode pentru a
exclude erorile. Valorile relative ale CD4+ erau intre 13-15% pentru
intreaga perioada).
197
Oricum, nu exista in prezent informatii cu privire la avantajele sau
dezavantajele intreruperii tratamentului la astfel de pacienti. Decizia de
continuare sau intrerupere a tratamentului poate fi luata numai in functie
de caz.
198
Sfaturi practice pentru intreruperea tratamentului
Nu incercati sa convingeti pacientul sa intrerupa terapia – o
analiza clara a riscurilor/avantajelor nu este posibila in prezent!
Cei care nu au probleme legate de HAART nu ar trebui sa
intrerupa terapia – STI din motive imunologice nu au sens la
pacientii infectati cronic.
Dorinta pacientilor ar trebui respectata – ar trebui furnizate
informatii in legatura cu consecintele clinice (sindromul
retroviral), imunologice (pierderea celulelor CD4+) si virologice
(rezistenta).
Pacientii ar trebui sa fie constienti ca riscul de infectare este
crescut – chiar dupa supresie virala indelungata si completa,
incarcatura virala revine la valorile initiale dupa 4-6 saptamani
fara HAART.
Celulele CD4+ si incarcatura virala ar trebui monitorizate cel
putin lunar in timpul intreruperilor.
Riscul de rezistenta este probabil mai crescut la NNRTI (alegeti
regimuri robuste si opriti NNRTI cu una, doua zile mai devreme
daca este posibil – luati in considerare timpul de injumatatire al
medicamentului).
Evitati intreruperile la pacientii sever imunocompromisi –
avantaje in terapia de salvare nu au fost inca demonstrate.
Testarea rezistentei in timpul intreruperilor de tratament este
lipsita de sens – ar masura numai tipul „wild”!
Bibliografie:
1. Birk M, Svedhem V, Sonnerborg A. Kinetics of HIV-1 RNA and resistanceassociated mutations after cessation of antiretroviral combination
therapy. AIDS 2001, 15: 1359-68.
2. Bonhoeffer S, Rembiszewski M, Ortiz GM, Nixon DF. Risks and benefits
of structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection.
199
3. Chun TW, Davey RT Jr, Engel D, Lane HC, Fauci AS. Re-emergence of
HIV after stopping therapy. Nature 1999, 401:874-5.
4. Chun TW, Davey RT Jr, Ostrowski M, et al. Relationship between
preexisting
viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after
discontinuation of HAART. Nat Med 2000, 6:757-761.
5. Colven R, Harrington RD, Spach DH, Cohen CJ, Hooton TM. Retroviral
rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients
with chronic HIV infection. Ann Intern Med 2000, 133: 430-4.
6. Cote HC, Brumme ZL, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as
a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med
7. Davey RT Jr, Bhat N, Yoder C, et al. HIV-1 and T cell dynamics after
interruption of HAART in patients with a history of sustained viral
suppression.
Proc Natl Acad Sci U S A 1999, 96:15109-14.
8. De Jong MD, de Boer RJ, de Wolf F, et al. Transient overshoot of HIV-1
viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target
cell availability. AIDS 1997, 11:F79-84
9. Deeks SG, Wrin T, Liegler T, et al. Virologic and immunologic
consequences
of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIVinfected
patients with detectable viremia. N Engl J Med 2001, 344: 47280. http://amedeo.com/lit.php?id=11172188
10. Delaugerre C, Valantin MA, Mouroux M, et al. Re-occurrence of HIV-1
drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients
with multiple treatment failure. AIDS 2001, 15: 2189-91.
11. Devereux HL, Youle M, Johnson MA, Loveday C. Rapid decline in
detectability
of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy.
12. Dorman KS, Kaplan AH, Lange K, Sinsheimer JS. Mutation takes no
vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of
drugresistant
HIV-1? J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25: 398-402.
13. Dybul M, Chun TW, Yoder C, et al. Short-cycle structured intermittent
treatment of chronic HIV infection with highly active antiretroviral therapy:
effects on virologic, immunologic, and toxicity parameters. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2001, 98: 15161-6. Original-Artikel:
200
http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/26/15161
14. Garcia F, Plana M, Ortiz GM, et al. The virological and immunological
consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection.
15. Garcia F, Plana M, Vidal C, et al. Dynamics of viral load rebound and
immunological changes after stopping effective antiretroviral therapy.
AIDS 1999, 13: F79-86 http://amedeo.com/lit.php?id=10449278
16. Harrigan PR, Whaley M, Montaner JS. Rate of HIV-1 RNA rebound upon
stopping antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: F59-62.
17. Haslett PA, Nixon DF, Shen Z, et al. Strong HIV-specific CD4+ T cell
responses in a cohort of chronically infected patients are associated with
interruptions in anti-HIV chemotherapy. J Infect Dis 2000, 181: 1264-72.
18. Hatano H, Miller KD, Yoder CP, et al. Metabolic and anthropometric
consequences
of interruption of HAART. AIDS 2000, 14: 1935-42.
19. Hatano H, Vogel S, Yoder C, et al. Pre-HAART HIV burden approximates
post-HAART viral levels following interruption of therapy in patients with
sustained viral suppression. AIDS 2000, 14: 1357-63.
20. Hawley-Foss N, Mbisa G, Lum JJ, et al. Effect of cessation of HAART
during a discordant response: implications for scheduled therapeutic
interruptions.
Clin Infect Dis 2001, 33: 344-8.
21. Hirschel B, Fagaard C, Oxenius A, et al. SSITT: a prospective trial of
treatment interruption in HIV infection. Abstract 528, 9th CROI 2002, Seattle,
USA
22. Ho DD, Zhang L. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. Nat Med
23. Imamichi H, Crandall KA, Natarajan V, et al. HIV type 1 quasi species
that rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quasi
species present before initiation of therapy. J Infect Dis 2001, 183: 36-50.
24. Izopet J, Massip P, Souryis C, et al. Shift in HIV resistance genotype after
treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage
regimen. AIDS 2000, 14: 2247-55.
25. Jaeger H, Wolf E, Hoffmann C, et al. CD4 disadvantage and improved
blood lipids in a large controlled 18-month trial of treatment interruptions
(TIs). Abstract WePeB5880, XIV International AIDS conference 2002,
Barcelona, Spain.
26. Katlama C, Dominguez S, Duvivier C, et al. Benefits of treatment
interruption
201
in patients with multiple therapy failures, CD4 cells <200 /mm3
and HIV RNA >50 000 cp/ml (GIGHAART ANRS 097). Abstract 5887,
XIV International AIDS Conference 2002, Barcelona, Spain.
27. Kilby JM, Goepfert PA, Miller AP, et al. Recurrence of the acute HIV
syndrome
after interruption of ART in a patient with chronic HIV infection: A
case report. Ann Intern Med 2000, 133: 435-8.
28. Lisziewicz J, Rosenberg E; Lieberman J, et al. Control of HIV despite the
discontinuation of antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999, 340:1683-4.
29. Lori F, Lewis MG, Xu J, et al. Control of SIV rebound through structured
treatment interruptions during early infection. Science 2000, 290:1591-3.
30. Lori F, Lisziewicz J. Structured treatment interruptions for the
management
of HIV infection. JAMA 2001, 286: 2981-7.
31. Lori F, Maserati R, Foli A, et al. Structured treatment interruptions to
control
HIV-1 infection. Lancet 2000, 355: 287-8.
32. Martinez-Picado J, Morales-Lopetegi K, Wrin T, et al. Selection of
drugresistant
HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptions.
AIDS 2002, 16:895-9.
33. Metzner KJ, Bonhoeffer S, Fischer M, et al. Detection of minor
populations
of drug-resistant viruses in patients undergoingstructured treatment
interruptions. Antiviral Therapy 2000, 7(suppl 1): S73
34. Miller V, Sabin C, Hertogs K, et al. Virological and immunological effects
of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure.
AIDS 2000, 14: 2857-67 http://amedeo.com/lit.php?id=11153667
35. Neumann AU, Tubiana R, Calvez V, et al. HIV-1 rebound during
interruption
of HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. AIDS
36. Ortiz GM, Nixon DF, Trkola A, et al. HIV-1-specific immune responses in
subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of
HAART. J Clin Invest 1999, 140, R: 13-18.
37. Oxenius A, Price DA, Gunthard HF, et al. Stimulation of HIV-specific
cellular immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral
control in chronic HIV infection. Proc Natl Acad Sci U S A 2002,
202
38. Pappasavvas E, Ortiz GM, Gross R, et al. Enhancement of HIV type 1specific CD4 and CD8 T cell responses in chronically infected persons
after temporary treatment interruption. J Infect Dis 2000, 182:766-775.
39. Parish MA, Tarwater P, Lu M, Raines C, Gallant JE. Prolonged treatment
interruption after immunologic response to HAART. Abstract 1439, XIV
40. Phillips A, Youle M, Tyrer M, et al. CD4 count changes in people
interrupting
HAART therapy after a CD4 count increase. Abstract 361, 8th
m
41. Ruiz L, Carcelain G, Martinez-Picado J, et al. HIV dynamics and T-cell
immunity after three structured treatment interruptions in chronic HIV-1
infection. AIDS 2000, 15: F19-27.
42. Sabin A, Phillips A, Fusco J, et al. The effect of treatment interruption in
pts. with virologic failure: results from a multi-cohort collaborative study.
Abstract 365, 8th CROI 2001, Chicago, USA..
m
43. Schweighardt B, Ortiz GM, Grant RM, et al. Emergence of drug-resistant
HIV-1 variants in patients undergoing structured treatment interruptions.
AIDS 2002, 16:2342-2344.
44. Taffe P, Rickenbach M, Hirschel B, et al. Impact of occasional short
interruptions
of HAART on the progression of HIV infection: results from a cohort
study. AIDS 2002, 16: 747-55.
45. Tebas P, Henry K, Mondy K, et al. Effect of prolonged discontinuation of
successful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected
patients: implications for intermittent therapeutic strategies. J Infect Dis
46. Tuldra A, Fumaz CR, Ferrer MJ, et al. Psychological impact of structured
treatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral
loads. AIDS 2001, 15: 1904-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11579263
47. Zeller V, Charlois C, Duvivier C, et al. Pseudo-primary infection syndrome
following discontinuation of antiretroviral therapy. Antivir Ther 2001, 6:
203
10. Monitorizarea
Christian Hoffmann
Ce parametrii ar trebui inclusi in monitorizarea de laborator de rutina in
infectia HIV? Ce se poate astepta de la rezultate? Aceasta sectiune se ocupa
de incarcatura virala, celulele CD4+, examinari de rutina si nivele plasmatice .
Testele de rezistenta sunt subiectul unui alt capitol (“Testarea rezistentei
HIV”).
Incarcatura virala
Incarcatura virala reprezinta numarul de copii virale din sange. Pe langa
numarul de celule CD4+, incarcatura virala a devenit cel mai important
marker surogat pentru infectia HIV (Hughes et al 1997, Mellors et al 1997,
Lyles et al 2000, Ghani et al 2001), furnizand informatii de pret asupra
indicatiilor pentru terapia antiretrovirala si asupra valorii critice care determina
succesul terapiei. Alti markeri surogat folositi frecvent in trecut, cum ar fi p24,
neopterin sau microglobulina-ß2, sunt acum invechite. Analizele incarcaturii
virale masoara cantitatea de ARN-HIV (material genetic viral), care este
corelat direct cu nuamarul de virusuri. Unitatile sunt copiile virale/ml (sau
echivalenti genomici). O modificare de unul sau mai multi log este atribuita
modificarii incarcaturii virale de una sau mai multe puteri ale lui 10.
Numar de copii
10
50
100
500
1000
10000
50000
100000
1000000
Log10
1,0
1,7
2,0
2,7
3,0
4,0
4,7
5,0
6,0
Evaluare/ Apreciere
Cu cat mai mare este incarcatura virala, cu atat mai mare este riscul unei
scaderi a celulelor CD4+, care are ca urmare progresia bolii sau aparitia
afectiunilor asociate SIDA (Mellors et al 1997, Lyles et al 2000). O incarcatura
virala > 100.000copii/ml (5,0log) este in general considerata crescuta, o
valoare <10.000copii/ml – scazuta. Aceste valori nu au valoare absoluta si
servesc ca puncte de referinta.
204
Efectele viremiei plasmatice asupra statusului imun pot varia foarte mult de la
un individ la altul. Exista unii pacienti, a caror numar de celule CD4+ ramane
stabil pentru perioade relativ lungi in ciuda incarcaturii virale crescute, in timp
ce altii inregistreaza o scadere rapida in ciuda nivelelor relativ scazute ale
incarcaturii virale. Incarcatura virala este probabil, in general, mai scazuta la
femei decat la barbati. Intr-o meta-analiza, diferenta era 41% sau 0,23log
(95% interval limita 0,16 – 0,31 log) (Napravnik et al 2002). Motivul este
neclar. Este inca in discutie daca acest fenomen are impact asupra indicatiilor
de tratament.
Metode
3 metode sau analize sunt folosite in prezent pentru a masura incarcatura
virala: Reverse Transcription Poymerase Chain Reaction (RT-PCR),
branched chain ADN (b-ADN) (lant ramificat ADN); si Nucleic Acid SequenceBased Amplification (NASBA). Ele difera atat in ceea ce priveste nivelele de
detectare si in gama in care masuratorile pot fi considerae de incredere sau
reproductibile (vezi tabelul de mai jos). In toate metodele, cantitatea redusa
de ARN viral trebuie intai amplificata pentru a permite masuratorile. In cazul
PCR si NASBA, ARN-ul viral este transformat in cateva etape enzimatice si
apoi amplificat pana la valori ce pot fi masurate. ADN-B nu necesita aceasta
etapa enzimatica; amplificarea semnalului survine prin legarea fragmentelor
de ADN ramificat la ARN viral.
Desi variabilitatea in cadrul studiilor este destul de buna pentru toate cele 3
metode si ne putem astepta la valori reproductibile, variatiile metodologice
trebuie luate in considerare la interpretarea rezultatelor. Diferente de mai
putin de 0,3-0,5log nu sunt considerate semnificative.
O scadere de la 4,3 la 3,9log, de exemplu (ce corespunde unei descresteri de
la aprox. 20.000 la 8.000 copii virale/ml), nu semnifica neaparat o scadere a
incarcaturii virale. Acelasi lucru este valabil pentru cresteri ale incarcaturii
virale. Pot fi irelevante modificari de pana la trei ori. Pacienti care, dupa
simpla ascultare a unor cifre, isi fac frecvent griji fara a fi necesar sau devin
optimisti din false motive ar trebui atentionati asupra acestui aspect.
Tabelul 10.1: Metode de masurare, inclusiv versiunea testului, limita lineara si
nivelul de detectare, ar trebui indicate clar pentru medic pe fiecare rezultat de
test.
Companie
Metoda
Roche/Abbott
RT-PCR
Bayer/Chiron
b-ADN
Limita lineara de
analize
400 – 750.000
Ultrasensibile:
100-500.000
205
Organon
Nuclisens HIV-1
QT
40 – 10.000.000
Comparabilitate
Avantaje
50 – 75.000
Valori aprox. 2x
Mai mari decat
ADN-b
(versiunea 2.0
si 3.0)
Mai putine
rezultate fals
pozitive decat
ADN-b.
Valori aprox. 50% Valori aproximative
a PCR
ca pentru PCR
(versiunea 2.0 si
3.0)
La fel de bune
pentru toate
subtipurile (A-G),
relativ simpla din
punct de vedere
tehnic
La fel de bune
pentru toate
subtipurile, limita
lineara larga
Diferente considerabile exista intre cele 3 metode (Coste et al 1996) si
trecerea de la o metoda la alta nu este in general de sfatuit. Rezultatele
obtinute de ADN-b sunt de obicei mai reduse decat PCR cu un factor de 2.
Diferite subtipuri sunt de asmenea detectate, cu succes variabil in functie de
metoda folosita (Parekh et al 1999): ar trebui sa fim extrem de precauti in
cazul pacientilor din Africa si Asia cu subtipuri non-B, de exemplu, la care
incarcatura virala la prima vedere poate fi neasteptat de redusa. In asemenea
cazuri, folosirea unei alte analize ar putea fi chiar indicata. Insa, versiuni mai
noi cu primeri imbunatatiti sunt probabil superioare in masurarea cu
sensibilitate adecvata chiar a subtipurilor HIV neobisnuite. Toate analizele au
o limita dinamica lineara, in afara careia valorile exacte nu sunt chiar asa de
demne de incredere.
Exista 2 teste pentru PCR, analiza standard si cea ultrasensibila. Limita
lineara a analizei ultrasensibile se termina la 75.000 copii/ml, si asfel acest
test ar trebui folosit numai daca se asteapta o incarcatura virala redusa.
Se aplica urmatoarea regula: o metoda, un laborator! Laboratorul ar trebui sa
fie dotat si sa prelucreze de rutina un numar suficient de mare de teste.
Masuratorile ar trebui sa fie realizate cat mai curand posibil dupa luarea
sangelui, si colectarea corecta si transportul plasmei centrifugate sunt de
asemenea importante (luati legatura cu laboratorul dinainte in legatura cu
aceste aspecte).
Factori ce intervin
In afara variabilitatii metodologice, alti factori pot influenta nivelul incarcaturii
virale. Acestia includ vaccinarile si infectiile concurente. In timpul prezentei
infectiilor oportuniste active, incarcatura virala este in mod particular crescuta.
Un studiu a aratat o incarcatura virala crescuta de 5 – la 160 ori in cursul
tuberculozei active (Goletti et al 1996). In aceste situatii, determinarea
incarcaturii virale nu prea are sens. Dupa imunizare, de exemplu pentru gripa
206
(O’Brien et al 1995) sau pneumococ (Farber et al 1996), incarcatura virala ar
putea fi crescuta tranzitoriu (Kolber et al 2002). Cand survine limita maxima a
incarcaturii virale, la 1 la 3 saptamani dupa imunizare, masuratorile de rutina
ale incarcaturii virale ar trebui evitate in decursul a 4 saptamani de la
imunizare.
Cinetica virala in HAART
Introducerea masuratorii incarcaturii virale in 1996-1997 a schimbat
fundamental terapia HIV. Studiile extrem de importante ale lui David Ho si
grupului sau au aratat ca infectia HIV are importanta in dinamica in vivo (Ho
et al 1995, Perelson et al 1996). Modificarile incarcaturii virale in terapia
antiretrovirala reflecta in mod clar dinamica procesului de productie virala si
eliminare. Concentratia HIV-1 in plasma este de obicei redusa cu 99% chiar
la 2 saptamani dupa initierea HAART (Perelson et al 1997). Descresterea
incarcaturii virale urmeaza cineticii bifazice. In prima faza, adica in cursul
primelor 3 pana la 6 saptamani, a survenit o scadere extrem de rapida,
urmata de o faza mai indelungata in cursul careia incarcatura virala descreste
numai treptat (Wu et al 1999).
Cu cat incarcatura virala este mai mare la initierea terapiei, cu atat dureaza
mai mult sa scada sub nivelul de detectare. Intr-un studiu, limita era intre 15
zile cu o incarcatura virala de baza de 1.000 fata de 113 zile cu o valoare de
baza de 1 milion copii virale/ml (Rizzardi et al 2000). Urmatoarea schema
prezinta descresterea bifazica tipica a incarcaturii virale dupa nivele crescute
initial (in acest caz aproape 4 milioane copii/ml).
Figura 1: Descresterea bifazica tipica a incarcaturii virale in HAART.
Incarcatura virala era initial foarte crescuta, si a atins un nivel de sub 50
207
copii/ml numai in saptamana 32. De notat este cresterea temporara din
saptamana 24, care e posibil sa se datoreze variabilitatii metodologice.
HAART nu a fost schimbat.
Numeroase studii s-au concentrat asupra posibilitatii de prezicere la inceputul
tratamentului a succesului de tratament durabil (Demeter et al 2001, Kitchen
et al 2001, Lepri et al 2001, Thiabut et al 2000). Intr-un studiu a 124 pacienti,
o scadere de mai putin de 0,72log dupa o saptamana era premergatoare
esecului tratamentului virologic la mai mult de 99% din pacienti (Polis et al
2001). Insa, acest lucru are putina importanta clinica, si in opinia noastra, sa
incepi masurarea incarcaturii virale la numai una sau 2 saptamani dupa
initierea terapiei este lipsita de scop.
In primele luni, masuram incarcatura virala la fiecare 4 saptamani pana cand
a scazut sub nivelul de detectare – cel mai important tel! Apoi, incarcatura
virala poate fi masurata la fiecare 3 luni. In caz de rebound, monitorizarea
mai atenta devine necesara.
Dupa initierea terapiei, incarcatura virala ar trebui sa fie sub 5.000 copii/ml
dupa o luna. Valori mai crescute prezic esecul in a atinge valori sub detectare
(Maggiolo et al 2000).
Sfaturi practice pentru atitudinea legata de incarcatura
virala
Utilizati o singura analiza, daca e posibil.
Folositi un singur laborator dotat si cu experienta, daca e posibil.
Aveti in vedere variabilitatea analizelor (de pana la ½ log) si explicati
acest lucru pacientului!
Monitorizati incarcatura virala la fiecare 4 saptamani de nou HAART,
pana cand incarcatura virala este sub nivelul de detectare (50 copii/ml).
Apoi masurati incarcatura virala la intervale mai mari – in HAART de
succes, la fiecare 3 luni este suficient.
Fara HAART, masuratorile la fiecare 3 luni sunt suficiente.
Nu masurati la scurt timp dupa vaccinari sau in infectiile concomitente.
Rezultatele improbabile ar trebui reverificate dupa 2-4 saptamani. Notati
diferentele intre subtipuri (in unele cazuri ar putea fi mai bine sa se
foloseasca o alta metoda).
(vezi de asemenea “Scopuri si Principii ale Terapiei”)
Incarcatura virala poate fi masurata de asemenea in fluidele corporale, in
afara de sange sau plasma (de exemplu, lichidul cerebrospinal, vaginal
sau seminal). Insa, asemenea teste, se realizeaza de obicei din motive
stiintifice si nu sunt de rutina.
208
Celulele CD4+
Celulele CD4+ sunt limfocite T ce exprima pe suprafata lor receptorul
CD4. La aceasta subpopulatie de limfocite se mai face referire prin
celulele T helper. In afara incarcaturii virale, masurarea nivelului celulelor
CD4+ este cel mai important parametru sau marker surogat in medicina
HIV. Permite o estimare pe care se poate pune baza a riscului individual
de SIDA. Fiecare pacient HIV ar fi trebuit sa-si determine celulele CD4+ in
ultimele 6 luni! Sunt in general acceptate 2 valori de referinta: peste 400500 celule CD4+/µl, afectiunile severe asociate SIDA sunt foarte rare; sub
200 celule CD4+/µl, riscul de morbiditate legata de SIDA creste
semnificativ cu cresterea duratei de imunosupresie.
Ar trebui luate in considerare cateva aspecte cand determinam celulele
CD4+ (de obicei prin flow-citometrie). Mostrele de sange ar trebui
prelucrate in decursul a 18 ore. Valorile normal scazute sunt intre 400 si
500 celule/µl, in functie de laborator. Mostrele ar trebui intotdeauna trimise
la un singur laborator (dotat). Cu cat mai crescut este nivelul de celule
CD4+, cu atat mai mare este variabilitatea. Diferente de 50-100 celule/µl
nu sunt neobisnuite. Intr-un studiu, intervalele limita de 95% cu o valoare
reala de 500/µl erau intre 297 si 841/µl. La 200 celule CD4+/µl, intervalul
limita de 95% era intre 118 si 337/µl (Hoover 1993).
Masurarea celulelor CD4+ ar trebui repetata numai in cazul unor valori
destul de improbabile. Atata timp cat incarcatura virala ramane sub nivelul
de detectare, nu exista motive de ingrijorare, chiar si la scaderi mai mari
ale celulelor CD4+. In astfel de cazuri, ar trebui sa se faca referire la
valorile relative (procentajele CD4+) si raportul CD4+/CD8+(raportul de
celule CD4+ la celule CD8+); acestea sunt de obicei mai viguroase si mai
putin expuse la fluctuatii. Ca un punct de referinta general: cu valori >500
celule CD4+/µl, > 29% sunt de asteptat, cu < 200 celule CD4+/µl, < 14%.
Limita normala pentru valorile relative si rapoarte pot fi definite diferit de
laboratoare diferite.
209
Figura 2. Exemplu de pacient pentru variatiile celulelor CD4+/µl intr-o
perioada de 4 ani. Incarcatura virala era in mod continuu sub 50 copii/ml,
HAART a ramas neschimbat.
Clinicienii uita uneori ca, pentru pacient rezultatul numaratorii celulelor
Cd4+ este deseori de importanta existentiala. A merge la medic si a
discuta rezultatele testelor implica un grad ridicat de stres pentru multi
pacienti („mai rau decat notarea). Informarea pacientului, fara a reflecta in
legatura cu un rezultat slab poate duce la depresie reactiva. De la inceput,
pacientii trebuie informati despre variabilitatea posibila psihologica si
asociata metodei a testelor de laborator. In cazul unor rezultate neasteptat
de bune, ar trebui depus orice efort pentru a preveni euforia prematura. Pe
termen lung, se evita astfel pierderea timpului si discutiile, si pacientul este
crutat de un stres ne-necesar. Nu consideram ca este de sfatuit pentru
personal, in afara medicului (fara experienta HIV extensiva), de a informa
pacientul de rezultate.
Odata ce numarul de celule CD4+ ajunge in limite normale, in opinia
noastra masuratori la ½ an sunt de ajuns.
Factori influentatori
Alti cativa factori influenteaza numarul de celule CD4+ in afara variabilelor
legate de laborator. Acestea includ infectiile concomitente, leucopenia de
etiologie variata, si steroizii sau alte terapii imunosupresoare. Efortul
extrem (maraton!), procedurile chirurgicale sau sarcina pot de asemenea
sa duca la valori mai scazute. Apar chiar si variatii diurne; celulele CD4+
sunt mai reduse la pranz, si au valoarea cea mai mare seara in jurul orei 8
p.m. (Malone et al 1990). Stresul psihologic pare sa joace un rol neglijabil,
desi pacientul de multe ori presupune contrariul.
210
Cinetica celulelor CD4+ in HAART
Similar cu incarcatura virala, o crestere bifazica a celulelor CD4+ survine dupa initierea HAART
(Renaud et al 1999, Le Moing et al 2002), cu o crestere rapida in decursul
primelor 3, 4 luni, si o crestere mult mai lenta dupa aceea. Intr-un studiu a
aproape 1.000 pacienti, numarul celulelor CD4+ a crescut cu 21/µl pe luna
in timpul primelor 3 luni. In urmatoarele 21 luni, aceasta rata era de numai
5,5 celule CD4+/µl pe luna (Le Moing et al 2002). Cresterea rapida initiala
a celulelor CD4+ se datoreaza probabil redistributiei, care este urmata de
noua productie de celule T tinere (Pakker et al 1998). Apoptoza diminuata
poate de asmenea sa joace un rol (Roger et al 2002).
Anumiti cativa factori pot influenta proportia reconstituirii imune in decursul
HAART. Gradul de supresie virala este crucial – cu cat incarcatura virala
este mai redusa, cu atat mai pronuntat este efectul (Le Moing et al 2002).
Cresterea absoluta este mai mare daca numarul de celule CD4+ initial era
mare (Kaufmann et al 2000). Celulele T tinere inca prezente la initierea
terapiei reprezinta un factor foarte important pentru reconstituirea imuna
pe termen lung (Notermans et al 1999).
Varsta e de asemeea importanta. Cu cat timusul e mai mare, si procesul
de timopoeza este mai activ, cu atat mai semnificativa se presupune a fi
cresterea numarului de celule CD4+ (Kolte et al 2002); datorita degenerarii
timusului ca urmare a varstei, numarul celulelor CD4+ la pacientii mai in
varsta nu creste atat de mult ca la cei mai tineri (Viard et al 2001). Insa,
am vazut atat pacienti de 20 ani cu revenire a numarului de CD4+ complet
insuficienta cat si pacienti de 60 ani cu cresteri importante ale celulelor
CD4+.
In afara masurarii numarului celulelor CD4+, un alt numar de analize
permit testarea detaliata a capacitatii calitative sau functionale a sistemului
imun, de exemplu ca raspuns la antigene specifice (Gorochov et al 1998,
Lederman 2001, Lange et al 2002). O analiza buna a fost de curand
publicata (Telenti 2002). Aceste metode nu sunt in prezent necesare
pentru diagnosticul de rutina.
Sfaturi practice pentru atitudinea legata de celulele
CD4+
Ca si in cazul incarcaturii virale: folositi un singur laborator (dotat si
cu experienta).
Cu cat valorile sunt mai mari, cu atat mai mare este variabilitatea
(luati in considerare numerosi factori ce pot influenta) – comparati
211
valorile relative (procentajul) si raportul CD4+/CD8+ cu rezultatele
precedente!
Nu tulburati pacientul cu scaderi aparente – daca supresia virala
este suficienta, scaderea nu este de obicei legata de HIV! Numai
rezultate extrem de implauzibile ar trebui repetate.
Daca incarcatura virala este sub nivelul de detectare, masuratorile
de 3 ori pe luna ale celulelor CD4+ sunt suficiente.
Numarul de CD4+ si incarcatura virala ar trebui discutate de catre
medic.
Alte testari de rutina – Ce ar trebui monitorizat in timpul
anului?
In afara numarului de CD4+ si incarcaturii virale, alti cativa parametri ar trebui
monitorizati la pacientii HIV. Urmatoarele recomandari se aplica in cazul
pacientilor asimptomatici clinic, cu rezultate normale la evaluari de laborator
de rutina, care au urmat un tratament stabil timp de mai multe luni si care nu
iau terapie antiretrovirala. Bineinteles, daca se initiaza sau se modifica
tratamentul, sau daca pacientul are plangeri/nemultumiri, este necesara o
monitorizare mai frecventa. In functie de probleme, pot fi necesare testari
suplimentare. Un examen fizic complet ar trebui efectuat cu regularitate, si
acesta duce frecvent la descoperirea leziunilor Kaposi sau a unei micoze
(afte!). Cu cat mai scazut este numarul de celule CD4+, cu atat mai frecvent
ar trebui examinat pacientul.
Tabelul 10.2: Evaluari minime pe an la pacientii asimptomatici
Analiza sangelui, LDH,ALT,
AST, creatinina, bilirubina,
Fosfataza alc., lipaza,
γGT, glucoza
Incarcatura virala
Celule CD4+
Lipide
Examinare fizica
Examinare ginecologica
Fundoscopie daca celulele CD4+
< 200/µl
Pacient aflat in ART Netratat
Pe an
Pe an
4-6x
2-4x
4x
2-4x
1-2x
2-4x
1x
2-4x
2-4x
2-4x
1x
1-2x
1x
4x (si HAART)
La pacientii cu < 200 celule CD4+/µl, de obicei efectuam fundoscopii la
fiecare 3 pana la 6 luni pentru a exclude retinita CMV. Cooperarea stransa cu
un oftalmolog cu experienta este importanta. Cu cat mai bun este numarul
212
CD4+, cu atat mai putin frecvent sunt necesare fundoscopiile. Examinari
ginecologice regulate cu frotiuri PAP sunt de asemenea recomandate (vezi
de asemenea indrumarile europene: http://hiv.net/link.php?id=185). Oricum,
asemenea criterii/indrumari sunt interpretate foarte diferit.
In experienta noastra, cu exceptia situatiei cand exista o suspiciune specifica,
nu sunt necesare radiografii de rutina, examinari cu ultrasunete, serologii
multiple sau determinarea de acid lactic. In special in cazurile cu status imun
bun, pacientii pot fi uneori lasati in pace!
Un ECG anual este indicat dupa parerea noastra numai la pacientii cu un
anumit profil de risc (vezi de asemenea capitolul “HIV si afectiunile cardiace”).
Testul cu tuberculina (testul cutanat Mendel-Mantoux cu 5 IE (I.E. =
International Units)o data pe an) ar trebui repetat numai daca este initial
negativ.
Monitorizarea terapeutica a medicamentelor
(Therapeutic Drug Monitoring TDM) – Cand ar trebui
determinate nivelele plasmatice?
Nivelele plasmatice a multor medicamente antiretrovirale pot varia destul de
mult din diferite motive (complianta, metabolism, absorbtie). Dar, nivele
plasmatice suficiente sunt esentiale pentru succesul tratamentului virologic
(Acosta et al 2000). In studiul VIRADAPT, concentratii adecvate de PI erau si
mai esentiale decat cunoasterea mutatiilor de rezistenta (Durant et al 2000).
Importanta nivelelor plasmatice suficiente a fost de asemenea aratata pentru
NNRTI (Marzolini et al 2001, Veldkamp et al 2001).
Pe de alta parte, nivelele plasmatice foarte crescute sunt corelate cu o rata
mai crescuta de efecte secundare. Problemele renale raportate pentru
indinavir (Dielemann et al 1999), afectarea gastrointestinala cu ritonavir (Gatti
et al 1999), hepatotoxicitatea pentru nevirapina (Gonzalez et al 2002), sau
problemele SNC cu efavirenz (Marzolini et al 2001) erau toate asociate cu
nivele plasmatice crescute. Am observat ca pacientii care prezinta urticarie
(rash) la administrarea nevirapinei, aveau de asemenea concentratii
plasmatice crescute.
Determinarea concentratiilor medicamentelor in ser sau plasma (therapeutic
drug monitoring, TDM), a devenit astfel o unealta importanta in monitorizarea
terapiei. Cele mai bune analize se pot gasi in Back et al 2002, si Burger et al
2002. datorita complexitatii crescande a combinatiilor antiretrovirale, TDM al
inhibitorilor de proteaze si NNRTI vor deveni probabil mai importante in viitor.
213
Anumite probleme asociate cu TDM ii limiteaza gama larga de utilizare.
Determinarea analogilor nucleozidici, de exemplu, este lipsita de sens din
moment ce sunt transformati in metaboliti activi numai intracelular.
Determinarea NNRTI sau PI poate astfel determina nivelele unei singure
componente a unei combinatii (care da gres). Alte probleme includ nu numai
formele virale cu nivele diferite de rezistenta, diferite concentratii inhibitorii,
legare variabila a proteinelor, si variabilitate in functie de timp a nivelelor
plasmatice, dar de asemenea probleme metodologice cu analizele, ca si cu
lipsa unor limite definite clar. Multe incertitudini raman astfel in determinarea
nivelelor terapeutice ale medicamentelor. Pana cand vor fi disponibile date
provenite din studii aleatorii, care sa dovedeasca valoarea clinica a TDM, atat
masurarea cat si interpretarea rezultatelor ar trebui lasate in seama unor
centre specializate.
Determinarea nivelelor plasmatice este in prezent recomandata in
urmatoarele situatii:
Combinatii complexe de medicamente si administrarea concomitenta
de medicamente ce ar putea duce la interactiuni.
Lipsa eficientei unui medicament sau a unei combinatii.
Probleme legate de absorbtie suspectate.
Aparitia de efecte toxice.
Functie hepatica afectata semnificativ.
Bibliografie:
1. Acosta EP, Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV.
Pharmacodynamics
of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000,
Suppl 2:S151-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10860900
2. Back D, Gatti G, Fletcher C, et al. Therapeutic drug monitoring in HIV
infection: current status and future directions. AIDS 2002, Suppl 1:S5-37.
Review. http://amedeo.com/lit.php?id=12035820
3. Burger DM, Aarnoutse RE, Hugen PW. Pros and cons of therapeutic drug
monitoring of antiretroviral agents. Curr Opin Infect Dis 2002, 15:17-22.
http://amedeo.com/lit.php?id= 11964901
4. Coste J, Montes B, Reynes J, et al. Comparative evaluation of three
assays
for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. J Med Virol 1996,
5. Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and
clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment
with indinavir, zidovudine, and lamivudine. ACTG Protocol 320. Ann
Intern Med 2001, 135: 954-64. http://amedeo.com/lit.php?id=11730396
6. Dieleman JP, Gyssens IC, van der Ende ME, de Marie S, Burger DM.
Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in
214
HIV-infected patients. AIDS 1999, 13:473-8.
7. Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor
plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypicguided
therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS
8. Farber CM, Barath AA, Dieye T. The effects of immunization in HIV type
1 infection. N Engl J Med 1996, 335:817; discussion 818-9.
9. Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, et al. The relationship between ritonavir
plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring.
AIDS 1999, 13:2083-9. http://amedeo.com/lit.php?id= 10546861
10. Ghani AC, de Wolf F, Ferguson NM, et al. Surrogate markers for disease
progression in treated HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;
28: 226-31.. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11694828
11. Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium
tuberculosis
on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol
toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1.
13. Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and
CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the
CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998, 4: 215-21.
14. Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma
virions
and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6.
15. Hoover DR. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS
status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993, 6:537-9.
16. Hughes MD, Johnson VA, Hirsch MS, et al. Monitoring plasma HIV-1
RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment
of antiretroviral therapeutic response. ACTG 241 Protocol Virology
Substudy Team. Ann Intern Med 1997; 126: 929-38.. Abstract:
17. Kaufmann GR, Bloch M, Zaunders JJ, Smith D, Cooper DA. Long-term
immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent
antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: 959-69.
18. Kitchen CM, Kitchen SG, Dubin JA, Gottlieb MS. Initial virological and
immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome.
Clin Infect Dis 2001; 33: 466-72. http://amedeo.com/lit.php?id=11462181
19. Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma
215
HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously
undetectable
viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.
20. Kolte L, Dreves AM, Ersboll AK, et al. Association between larger thymic
size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART.
J Infect Dis 2002, 185:1578-85. http://amedeo.com/lit.php?id=12023763
21. Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+
Tlymphocyte
nadir and the effect of HAART on phenotypic and functional
immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61.
22. Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase
in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.
23. Lederman MM. Immune restoration and CD4+ T-cell function with
antiretroviral
therapies. AIDS 2001, Suppl 2:S11-5.
24. Lepri AC, Miller V, Phillips AN, et al. The virological response to HAART
over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load
and the weeks 4-8 viral load. AIDS 2001, 15: 47-54.
25. Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1
viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of
homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.
26. Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients
on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV
RNA level after 1 month of treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2000,
27. Malone JL, Simms TE, Gray GC, et al. Sources of variability in repeated
T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total
lymphocyte
count fluctuations and diurnal cycle are important. J Acquir Immune
Defic Syndr 1990, 3:144-51. http://amedeo.com/lit.php?id=1967309
28. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can
predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.
29. Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+
lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med
1997, 126:946-954. http://amedeo.com/lit.php?id=9182471.
30. Napravnik S, Poole C, Thomas JC, Eron JJ Jr. Gender difference in HIV
216
RNA levels: a meta-analysis of published studies. J Acquir Immune Defic
Syndr 2002, 31:11-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12352145
31. Notermans DW, Pakker NG, Hamann D, et al. Immune reconstitution
after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1infected adults. J Infect Dis 1999, 180: 1050-6.
32. O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can
be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza
vaccination. Blood 1995, 86:1082-9.
33. Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of
peripheral
blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a
composite of redistribution and proliferation. Nat Med 1998, 4: 208-14.
34. Parekh B, Phillips S, Granade TC, et al. Impact of HIV type 1 subtype
variation on viral RNA quantitation. AIDS Res Hum Retroviruses 1999,
35. Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIV-1infected compartments during combination therapy. Nature 1997,
36. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1
dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral
generation time. Science 1996, 271:1582-6.
37. Polis MA, Sidorov IA, Yoder C, et al. Correlation between reduction in
plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral
treatment and longer-term efficacy. Lancet 2001, 358: 1760-5
39. Rizzardi GP, DeBoer RJ, Hoover S, et al. Predicting the duration of
antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. J Clin Invest
40. Roger PM, Breittmayer JP, Durant J, et al. Early CD4(+) T cell recovery in
HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a
downregulation
of apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2002, 185:
41. Telenti A. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection.
Clin Microbiol Infect 2002, 8:137-43.
42. Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of
HIV-1 infection according to the viral response during the first year of
217
antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14: 971-8.
43. Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine
HIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95.
44. Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery
in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA
study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.
45. Walter EA, Gilliam B, Delmar JA, et al. Clinical implications of identifying
non-B subtypes of HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2000, 31:798-802.
46. Wu H, Kuritzkes DR, McClernon DR, et al. Characterization of viral
dynamics
in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral
therapy: relationships to host factors, cellular restoration, and virologic
end points. J Infect Dis 1999, 179: 799-807.
218
Capitolul 4:
Managementul efectelor secundare
Christiane Schieferstein
Efectele secundare ale HAART reprezinta o problema obisnuita in
medicina HIV. Prin urmare, tratamentul infectiei HIV a devenit un act
complicat de realizare a unui echilibru intre avantajele supresiei HIV de
durata si riscurile de toxicitate medicamentoasa. Mai mult de jumatate
dintre pacienti modifica terapia in decursul primelor cateva luni cu HAART
datorita efectelor secundare. Aproximativ 20% din toti pacientii refuza chiar
sa inceapa HAART datorita temerilor legate de efectele secundare
(Highleyman 2000).
Pacientul ar trebui consiliat in detaliu in ceea ce priveste potentialele
efecte secundare, astfel incat el sau ea sa fie in masura sa le recunoasca
si – in anumite cazuri – sa-si consulte medicul care-l trateaza din timp.
Aceasta abordare poate salva vieti, de exemplu in cazul reactiilor de
hipersensibilitate la abacavir, si urmarilor distructive ireversibile ala
efectelor secundare, cum ar fi polineuropatia, pot fi prevenite prin
diagnosticare precoce. A fi pregatit pentru posibilitatea aparitiei de
probleme si oferirea unor solutii potentiale, imbunatateste atat acceptarea
tratamentului cat si complianta. Insa, pacientii nu ar trebui sa fie speriati de
toate acestea informatii – instructiunile de utilizare extensive sunt de multe
ori destul de amenintatoare. Ar putea fi dificil sa distingem intre
simptomele asociate infectiei HIV si cele cauzate de terapia antiretrovirala.
Stabilirea cu precizie a antecedentelor, inclusiv orice alt medicament
administrat in acest timp (inclusiv produsele “over-the-counter”) este
extrem de importanta. Intensitatea, variatiile si reproductibilitatea
plangerilor sunt importante de luat in seama – inainte de considerarea
simptomelor ca fiind efecte secundare ale tratamentului, ar trebui excluse
alte posibile cauze.
Trebuie subliniat ca majoritatea pacientilor sunt capabili sa tolereze destul
de bine HAART, chiar pe parcursul a mai multor ani. Totusi, monitorizarea
tratamentului de catre un clinician HIV, chiar la pacienti asimptomatici,
este recomandata cel putin la intervale de 3 luni. Evaluari standard includ
aflarea antecedentelor, examenul fizic si determinarea semnelor vitale si
greutatii corporale.
Efecte secundare gastrointestinale
Efectele secundare gastro-intestinale sunt cele mai frecvent intalnite
efecte secundare la aproape toate medicamentele antiretrovirale – analogi
nucleozidici, NNRTI, si in special la inhibitorii de proteaze – si apar in
219
special in timpul fazelor initiale ale terapiei. Simptomele tipice includ
discomfort abdominal, pierderea apetitului, diaree, greturi si varsaturi.
Pirozisul, durerile abdominale, meteorismul si constipatia pot de
asemenea sa apara. Greata reprezinta un simptom obisnuit la regimurile
ce contin zidovudina; diareea apare frecvent la zidovudina, didanozina si
la toate PI, in particular nelfinavir, ca si pentru saquinavir si lopinavir/r.
In plus fata de impactul de multe ori considerabil asupra vietii de zi cu zi,
efectele secundare gastro-intestinale pot duce la deshidratare, malnutritie
si pierderi in greutate, si nivele plasmatice scazute ale medicamentelor.
In majoritatea cazurilor, simptomele apar la inceputul terapiei. Pacientii ar
trebui informati ca aceste efecte secundare se remit de obicei dupa 4 pana
la 6 saptamani de tratament. Daca efectele secundare gastro-intestinale
apar pentru prima oara dupa perioade mai lungi cu HAART, alte cauze
sunt posibile.
Daca administrarea pe stomacul gol duce la greturi si varsaturi,
majoritatea medicamentelor pot fi luate de asemenea in timpul meselor.
Cand un medicament (de exemplu – didanozina, indinavir, rifampin)
trebuie administrate pe stomacul gol, cantitati mici de biscuiti sarati cu
continut redus de grasimi pot micsora starea de greata. Ceaiurile sau
dulciurile cu ghimbir, menta sau musetel ar putea de asemenea fi
folositoare. Ar trebui avuta grija cu mancarurile grase si produsele lactate.
Cafeaua, fumatul, alcoolul, aspirina si mancarurile foarte condimentate ar
trebui evitate daca este posibil.
Daca este necesar tratament simptomatic, s-a dovedit folositoare
metoclopramida. Dimenhydrinate, cimetidina, ranitidina sau ondansetron
pot fi de asemenea folosite. Medicamente antiemetice nu ar trebui
administrate la cerere, ci luate regulat, ideal cu 30-45 minute inaintea
HAART. Dupa cateva saptamani, dozele pot fi in general scazute treptat.
In cazul diareei, ar trebui excluse alte cauze cum ar fi infectiile sau
intoleranta la lactoza. Tabletele cu tarate de ovaz (oat bran) s-au dovedit a
fi folositoare si ieftine pentru diareea asociata PI. Sunt luate impreuna cu
terapia antiretrovirala (doza zilnica 1.500 mg). Ca alternativa, psyllium
(Plantain of Mediterranean regions whose seeds swell and become
gelatinous when moist and are used as a mild laxative) ar putea fi eficient.
Diareea asociata nelfinavirului este alinata cu calciu, luat sub forma de
carbonat de calciu, la o doza de 500 mg de doua ori pe zi (bid).
Piatra de temelie a tratamentului simptomatic este loperamida care inhiba
miscarile intestinale (initial 4 mg, urmat de 2 mg, pana la maxim 16 mg
zilnic). Daca loperamida nu este eficienta, tinctura de opiu reprezinta o
220
alternativa. Pancrelipaza, o enzima pancreatica sintetica, s-a demonstrat
de asemenea a fi eficienta pentru diareea asociata PI. In unele cazuri, o
combinatie a unor medicamente diferite poate fi potrivita.
Daca survine o deshidratare semnificativa si pierderea de electroliti, cola si
biscutii sarati, bauturile pentru sportivi, ceaiurile de plante sau solutiile de
electroliti ar putea fi folosite (vezi: Sherman et al 2000, Bartlett et al 2001,
Carr et al 2001, Highleyman 2002, Schwarze 2002).
Tulburari SNC
Pana la 40% din pacienti, tratamentul cu efavirenz duce la efecte
secundare la nivelul SNC, cum ar fi ameteli/vertij, insomnie, si cosmaruri;
chiar si modificari de dispozitie, depresii si depersonalizari pot aparea.
Aceste efecte secundare sunt observate in principal in timpul primelor zile
si saptamani de tratament. Intreruperea terapiei devine necesara doar la
3% din pacienti. Exista o legatura intre nivelele plasmatice crescute de
efavirenz si aparitia simptomelor la nivelul SNC (Marzolini et al 2001).
Lorazepamul poate diminua aceste efecte secundare, si haloperidolul pote
fi administrat pentru atacurile de panica si cosmaruri. Pacientii ar trebui
informati despre natura acestor simptome, si ca se asteapta de obicei
rezolvarea acestora dupa o perioada scurta de timp. Aceste efecte
secundare se observa rareori la alti NNRTI (Highleyman 2000).
Polineuropatia periferica
Polineuropatia periferica este in majoritatea cazurilor cauzata de analogii
nucleozidici zalcitabina, didanozina, si stavudina. De obicei se manifesta
printr-o distributie simetrica distala si paralizie sensorimotorie. Pacientii se
plang de parestezii si dureri la nivelul mainilor si picioarelor, care de multe ori
debuteaza treptat dupa cateva luni de terapie. Infectia HIV propriu-zisa poate
duce la polineuropatie periferica, dar forma indusa medicamentos devine
aparenta mult mai devreme si se poate dezvolta in decursul unei perioade
scurte de timp. Pacientii ar trebui informati ca ar trebui sa-si consulte medicul
curant cat mai devreme posibil daca tulburarile tipice apar/se dezvolta.
Factori suplimentari de risc pentru polineuropatie cum ar fi deficienta de
vitamina B12, abuzul de alcool, diabetul mellitus sau tratamente cu alte
medicamente neurotoxice, de exemplu INH, ar trebui adresate intr-o
manierea potrivita.
Simptomele se amelioreaza frecvent in decursul primelor 2 luni dupa
intreruperea medicamentelor responsabile, dar pot creste initial in intensitate
221
si nu sunt intotdeauna complet reversibile. Tratamentul este dificil, si nu
exista terapie specifica.
In afara tratamentului simptomatic, metode cum ar fi acupunctura sau
stimularea nervoasa transcutanata au fost testate, cu succes variabil. Pantofii
stramti sau statul in picioare pe perioade lungi sau mersul indelungat ar trebui
evitate; dusurile reci pot ameliora durerea inainte de culcare. Rolul factorilor
de crestere a structurilor nervoase umane de recombinare urmeaza a fi
definit (McArthur et al 2000).
Probleme renale
Problemele renale apar in special in tratamentul cu indinavir, si sunt cauzate
de cristalele de indinavir, care pot fi descoperite in urina la pana la 20% din
pacienti. Aproximativ 10% din pacienti dezvolta nefrolitiaza, care nu e vizibila
pe radiografii, insotita de colici renale. Insuficienta renala este rara (Olyaei et
al 2000, Kopp 2002). Simptomele de colica acuta includ dureri de spate si
dureri costale, precum si dureri abdominale, care pot iradia in regiunea
inghinala sau genitala( a testiculelor). Poate aparea de asemenea hematurie.
Evaluarile ar trebui sa includa un examen fizic, teste de urina si teste ale
functiei renale si ultrasunete. Pentru terapia acuta, analgezia i.v. (de exemplu
metamizole 1 pana la 2,5g) sau diclofenac (de exemplu 100 – 150 mg) poate
fi administrata in combinatie cu medicamente spasmolitice (de exemplu
butilscopolamina, 20 mg i.v.). acestea usureaza de obicei simptomele destul
de rapid, si pot fi repetate dupa cateva minute daca simptomele continua.
Daca aceasta abordare este lipsita de succes, poate fi administrata petidina
50-100 mg i.v. sau i.m. Lichidele ar trebui administrate cu moderatie in timpul
colicilor.
Pentru profilaxie, un aport zilnic de 1,5l de lichide este recomandat, care ar
trebui sa fie crescut in timpul perioadelor cu vreme calda si in consumul de
alcool. Intreruperea terapiei ca urmare a unui singur episod de colica nu este
necesar de obicei. In cazul colicilor recurente, insa, indinavir ar trebui
intrerupt.
Medicamentele AINS, chinolonele, ampicilina, foscarnet, aciclovir,
sulfonamidele (cotrimoxazol, sulfadiazine) si allopurinolul pot de asemenea
sa cauzeze nefrolitiaza, si ar trebui prin urmare folosite cu grija in combinatie
cu indinavir (Boubaker et al 1998).
Hepatotoxicitatea
Testele de functionalitate hepatica crescute pot fi cauzate de medicamente,
hepatita virala sau abuz de alcool. Ele apar la 2-18% din pacientii cu HAART,
independent de clasele de medicamente folosite (Bartlett et al 2001).
222
Hepatotoxicitatea severa si insuficienta hepatica au fost observate in timpul
tratamentului cu nevirapina, si pacientii care luau PI, indinavir si ritonavir cu
afectiuni hepatice pre-existente, ar trebui sa primeasca aceste medicamente
numai sub monitorizare stricta (Sulkowski et al 2000/2002).
Reactiile hepatotoxice apar in diferite momente de timp pentru diferite clase
de medicamente: analogii nucleozidici duc la steatoza hepatica, care este
probabil cauzata de toxicitatea mitocondriala si apare de obicei dupa mai mult
de 6 luni de tratament (Carr et al 2001).
NNRTI cauzeaza de multe ori o reactie de hipersensibilitate in decursul
primelor 12 saptamani. Intr-un studiu, hepatotoxicitatea severa a fost
observata la 15,6% din pacientii cu nevirapina si 8% din pacientii cu
efavirenz. Acei pacienti care luau PI concomitent si erau co-infectati cu
virusul hepatiei B si/sau virusul hepatiei C prezentau riscul cel mai crescut
(Sulkowski et al 2002). PI pot duce la hepatotoxicitate in orice stadiu al
tratamentului – din nou, pacientii cu hepatita virala cronica sunt in principal
expusi acestui risc. O posibila cauza este sindromul de reconstituire imuna in
HAART, cu activitate citolitica sporita impotriva virusurilor hepatitei. Dintre PI,
hepatita toxica apare cel mai frecvent la pacientii care iau ritonavir (Sulkowski
et al 2000).
Testele de functionalitate hepatica ar trebui monitorizate de doua ori pe
saptamana la inceputul tratamentului cu nevirapina si PI (mai frecvent la
pacientii cu afectiuni hepatice pre-existente). Teste lunare sunt in general
suficiente pentru toate celelalte medicamente. Daca enzimele hepatice (ALT,
AST) sunt moderat crescute (<3,5 ori limita superioara normala) in absenta
simptomelor clinice, tratamentul poate fi continuat sub monitorizare atenta.
Daca enzimele hepatice sunt crescute mult de 3,5 ori limita maxima normala,
teste de diagnosticare suplimentare ar trebui efectuate, inclusiv o ecografie
abdominala. In cazuri de co-infectie cu hepatita B sau C, tratamentul acestor
afectiuni ar trebui luat in considerare. Cu alte afectiuni hepatice pre-existente,
ar putea fi folositor sa se determine nivelele plasmatice ale medicamentelor.
Intreruperea tratamentului s-ar putea sa nu fie necesara.
Anemia, leucopenia
5 pana la 10% din pacientii care iau zidovudina, dezvolta anemie (Carr et al
2001). Neutropenia apare mai putin frecvent. Cei mai afectati sunt pacientii
cu infectie HIV avansata si mielosupresie pre-existenta, la chimoterapie sau
co-medicatie cu alte medicamente mielotoxice. Monitorizarea lunara a
sangelui este importanta, pentru ca anemia se poate dezvolta chiar si dupa
ani de tratament. In caz de anemie severa, ar trebui intrerupta administrarea
zidovudinei; rareori, ar putea fi necesara o transfuzie sangvina. Tratamentul
cu eritropoietina sau G-CSF este o optiune, dar ar trebui evitata ca optiune pe
223
termen lung daca e posibil, datorita costurilor crescute asociate. Anemia este
observata mai putin frecvent la stavudina, lamivudina si abacavir; leucopenia
poate aparea la indinavir, abacavir sau tenofovir. Pentru mai multe informatii
legate de trombocitopenie, vezi capitolul intitulat “Trombocitopenia asociata
HIV”.
Alergiile
Alergiile apar de aproximativ 100 de ori mai frecvent la persoanele infectate
HIV decat la populatia generala (Roujeau et al 1994). Alergiile la
medicamentele antiretrovirale apar la toate NNRTI, la fel ca si in cazul
analogului nucleozidic, abacavir (vezi mai jos) si PI, amprenavir. Nevirapina si
delavirdina pot cauza o usoara urticarie la 15 pana la 20% din pacienti, dintre
care 7% vor intrerupe tratamentul. Urticaria este observata mai putin frecvent
la efavirenz, pentru care numai 2% din pacienti intrerup administrarea
medicamentelor (Carr et al 2001). Abacavir determina o reactie de
hipersensibilitate la aproximativ 2-4% din pacienti, care ar putea fi letale (vezi
Hewitt 2002). O predispozitie genetica pentru reactia de hipersensibilitate
(HSR) la abacavir a fost adusa in discutie. 2 studii au gasit o corelatie intre
tipul HLA (in particular HLA-B 57) si aparitia HSR (Hetherington et al 2002,
Mallal et al 2002).
Alergii la NNRTI
Alergia la NNRTI este o reactie reversibila, sistemica si in mod tipic se
prezinta sub forma unei eruptii eritematoase, maculopapulare, pruriginoase si
confluente, distribuite in principal la nivelul trunchiului si membrelor. Febra
poate precede eruptia. Alte simptome includ (partial severe) mialgie,
oboseala si ulceratiile mucoase. Alergia debuteaza de obicei in a 2-a sau a 3a saptamana de tratament. Daca simptomele apar dupa 8 saptamani de la
initierea terapiei, alte medicamente ar trebui suspectate. Reactii severe de
tipul sindromului Stevens-Johnson, necroliza epidermala toxica (sindromul
Lyell’s) sau hepatita anicterica sunt rare.
Aproximativ 50% din alergiile NNRTI se rezolva in ciuda continuarii terapiei.
Antihistaminicele pot fi de folos. Tratamentul ar trebui intrerupt imediat in
cazurile cu implicarea membranei mucoase, basici, exfolieri, disfunctii
hepatice (transaminaze > 5 ori limita maxima normala) sau febra > 39ْْ C.
Tratamentul profilactic cu glucocorticosteroizi nu a aratat nici un avantaj
pentru prevenirea alergiei la nevirapina intr-un studiu double-blind, cu
placebo controlat (Knobel et al 2001).
Hipersensibilitatea la abacavir
224
Eruptia asociata cu reactia de hipersensibilitate la abacavir este de multe ori
discreta, in contrast cu reactiile pielii la nevirapina si efavirenz; la 30% din
pacienti pot sa nu apara deloc (Hewitt 2002). 80% din pacienti au febra. In
plus fata de o stare de rau/discomfort fizic general (care se inrautateste de la
o zi la alta!), alte simptome frecvente includ efectele secundare gastrointestinale cum ar fi greturile, varsaturile, diareea si durerile abdominale.
Simptomele respiratorii cum ar fi dispneea, tusea si durerile de gat sunt rare.
Modificari ale analizelor sangelui, cresterea transaminazelor hepatice,
fosfataza alcalina, creatinina si LDH pot insoti HSR. De obicei nu apare
eozinofilie. A fost descris un caz de sindrom Stevens-Johnson (Bossi et al
2002). HSR apare dupa o perioada medie de 8 zile, si in decursul primelor 6
saptamani in 93% din cazuri.
HSR este diagnosticat clinic. Diagnosticul diferential cu infectiile care intervin
este deseori dificil. Criteriile in favoarea HSR includ dezvoltarea de simptome
in decursul primelor 6 saptamani de tratament, deterioararea cu fiecare doza
administrata si prezenta efectelor secundare gastro-intestinale.
Daca abacavir este intrerupt la timp, HSR este complet reversibil in cateva
zile. Daca HSR nu este diagnosticata, poate fi fatala. Dupa intreruperea
abacavirului, un tratament in plus de suport include hidratarea intravenoasa si
posibil steroizi.
Din momentul in care diagnosticul de HSR a fost stabilit, reluarea
abacavirului poate fi fatala si este strict contraindicata. Daca a existat numai o
suspiciune vaga de HSR, este posibila reluarea administrarii medicamentului
in spital. Cand tratamentul a fost intrerupt, ar trebui notat ca HSR poate sa
apara dupa reinceperea tratamentului, chiar si fara sa fi existat o HSR
anterioara.
Tratamentul cu abacavir necesita consiliere detaliata in legatura cu posibila
aparitie si simptomele HSR. Pacientii ar trebui sa stie pe cine sa contacteze
in caz de suspectare a HSR, de preferat si in timpul noptii si in weekend-uri.
Este important insa, sa nu speriem pacientul pana la limita la care ei insisi sa
intrerupa tratamentul prea devreme.
Acidoza lactica
In comparatie cu hiperlactacidemia asimptomatica, care apare la aproximativ
15% din pacientii tratati cu NRTI (Carr et al 2001, Gerard et al 2000), acidoza
lactica este o complicatie rara, dar care pune in pericol viata pacientului.
Apare cel mai frecvent la tratamentul cu stavudina si didanozina. Factorii de
risc sunt obezitatea, sexul feminin si sarcina. NRTI se presupune a cauza
toxicitate mitocondriala prin inhibarea polimerazei ADN mitocondriale.
Incidenta este de aproximativ 3,9/1000 NRTI pacienti ani (John et al 2001).
225
Simptomele clinice, cum ar fi oboseala, greturile si varsaturile, durerile
abdominale, pierderile in greutate si dispneea sunt foarte nespecifice si se
pot dezvolta acut sau mai treptat. Rezultatele analizelor sangelui arata
niveluri ridicate de acid lactic cu sau fara acidoza metabolica ( sangele ar
trebui recoltat intr-un tub racit oxalat fluorurat cu transportare pe gheata si
masurarea nivelului de acid lactic la 4 ore). CPK, LDH, lipaza, amilaza, γGT
si anion gap ar putea fi crescute; bicarbonatul seric ar putea fi scazut.
Steatoza hepatica poate fi deseori observata la examinarea cu ultrasunete
sau CT.
Un studiu a aratat ca nivelele de acid lactic seric cresc semnificativ dupa
initierea terapiei NRTI, apoi raman stabile, intre 1,5 si 3 mmol/l (John et al
2001). Cazuri de acidoza lactica severa au aparut fara hiperlactacidemie
simptomatica anterioara. Nivelele de acid lactic nu ar trebui de aceea
monitorizate de rutina , din moment ce cresterile nu au caracter predictiv si
pot duce la modificari ce nu sunt necesare in tratament (Brinkman 2000). In
contrast, nivelele de acid lactic ar trebui testate imediat la pacientii
simptomatici ce se plang de oboseala, scadere brusca in greutate, tulburari
abdominala, greturi, varsaturi sau dispnee brusca.
Pentru nivelele de acid lactic intre 2 si 5 mmol/l, se recomanda asteptarea
atenta cu monitorizarea regulata (vezi Brinkman 2001). Daca profilul de
rezistenta permite, tratamentul cu NRTI ar putea fi modificat, de exemplu
trecere de la d4T/ddI la abacavir, zidovudina sau tenofovir. La valori de peste
5 mmol/l, tratamentul cu NRTI ar trebui oprit imediat si initiat tratamentul de
sustinere; de exemplu, corectia acidozei. Mortalitatea pacientilor cu nivele de
acid lactic peste 10 mmol/l este de aproximativ 80% (Carr et al 2001).
Diferite medicamente au fost folosite pentru tratarea acidozei lactice cu
succes limitat, inclusiv complexul de vitamine B, coenzima Q10, vitamina C si
L-carnitina. Aceste metode de tratament se bazeaza pe rapoarte de caz, nu
studii. Intr-un studiu restrans, 6 pacienti au fost tratati cu succes cu complexul
de vitamine B intravenos (100 mg tiamina, 20 mg riboflavina, 200 mg
nicotinamida, 20 mg piridoxina, 20 mg dexapantenol) plus L-carnitina
(1000mg) de 2x pe zi(Brinkman 2000). Acest tratament este administrat
intravenos pana cand nivelele de acid lactic scad sub 3 mmol/l, si apoi se
continua oral. Normalizarea nivelelor de acid lactic dureaza o perioada medie
de 8 saptamani dupa ce terapia a fost intrerupta (Bartlett et al 2001).
Pancreatita
In plus fata de acidoza lactica, pancreatita este o alta potentiala complicatie
fatala, probabil cauzata de toxicitatea mitocondriala. Nu se deosebeste de
pancreatita de orice alta etiologie, nici clinic, nici prin teste de laborator. Este
226
cauzata in principal de didanozina, si ocazional de stavudina, lamivudina si
zalcitabina. Combinarea de stavudina plus didanozina plus hidroxiuree poarta
un risc crescut de pancreatita. Consumul de alcool si tratamentul cu
pentamidina reprezinta de asemenea factori de risc.
Terapia antiretrovirala ar trebui oprita imediat. Tratamentul este la fel ca
pentru pancreatita de orice etiologie. Simptomele si modificarile paraclinice
(de laborator) de obicei se remit rapid (Carr et al 2001).
Necroza avasculara
Necroza avasculara apare in aproximativ 0,4% din pacientii HIV, si de aceea
este semnificativ mai frecventa decat in populatia generala (Cheonis 2002). O
asociere cu PI a fost emisa, pana acum fara dovada unei corelatii directe.
Factorii de risc pentru necroza avasculara sunt abuzul de alcool,
hiperlipidemia, tratamentul cu steroizi, hipercoagulabilitatea,
hemoglobinopatia, accidentarile, abuzul de nicotina si pancreatita cronica.
Cea mai obisnuita localizare a necrozei este capul femural si cea mai putin
frecventa, capul humerusului. Initial, pacientii se plang de dureri la exercitare
de presiune pe articulatia afectata, cu simptome care se inrautatesc cu
fiecare zi si saptamana. Fazele initiale ar putea fi asimptomatice, dar sunt
urmate de dureri osoase severe si mobilitate redusa. Necroza capului femural
produce dureri in regiunea soldului sau regiunea inghinala, care pot iradia la
genunchi.
Toti pacientii cu HAART, in special cei cu factori de risc suplimentari
(steroizi!) ar trebui monitorizati atent daca durerea de sold apare pentru prima
oara. Chiar si la cei cu durere osoasa sau de sold moderata, o MRI ar trebui
realizata cat mai devreme. MRI este mai sensibila decat radiografia
conventionala. Diagnosticarea precoce si tratamentul pot scuti pacientii de
durere, pierderea mobilitatii si interventiile chirurgicale.
Daca diagnosticul se confirma, pacientii ar trebui indrumati catre un chirurg
ortoped cat mai curand posibil. Exista strategii diferite de tratament
disponibile, care reduc afectarea osului si a articulatiilor, precum si durerea, si
care depind de stadiul bolii, localizare si gradul de severitate. In fazele initiale,
reducerea greutatii pe zona afectata cu carje este de multe ori suficienta.
“Surgical core decompression” este o optiune: se dau cateva gauri in colul
sau capul femural, cauzand dezvoltarea a noi vase de sange si astfel
reducand presiunea din interiorul osului. In stadiile mai avansate, sansele de
succes scad cu dimensiunea necrozei. Alternativa – osteotomia – are
dezavantajul de a reduce mobilitatea pacientului pentru perioade lungi de
timp. In cazurile severe, o endoproteza totala (TEP) este de obicei necesara.
227
Alti factori de risc trebuie identificati si eliminati. Daca este posibil, ar trebui
intrerupta administrarea de steroizi si tratamentul cu PI ar trebui modificat.
Fizioterapia este recomandata. Medicamentele AINS (de exemplu ibuprofen)
reprezinta tratamentul de electie pentru analgezie.
Osteopenia/Osteoporoza
Persoanele infectate HIV au o densitate osoasa mai redusa decat persoanele
neinfectate. Densitatea osoasa este determinata prin masurarea absorbtiei
radiatiei X (de ex. DEXA scan) sau undelor de ultrasunete. Rezultatele sunt
date sub forma numarului de deviatii standard ( scorul T (the T-score)), fata
de valoarea medie la persoanele tinere si sanatoase. Valori intre -1 si -2,5
deviatii standard (SD) sunt cunoscute sub numele de osteopenie, valori peste
-2,5 SD ca osteoporoza. In plus fata de infectia HIV, alti factori cum ar fi
malnutritia, tesuturile grase diminuate, tratamentul cu steroizi, imobilizarea si
tratamentul cu PI si NRTI par a juca un rol in patogeneza acestei afectiuni.
Osteopenia si osteoporoza sunt de multe ori asimptomatice. Osteoporoza
apare in principal la nivelul vertebrelor, bratelor si soldurilor.
Urmatoarele teste ar trebui efectuate la toti pacientii cu SIDA: o radiografie de
coloana lombara in incidenta standard anteroposterioara si laterala,
masurarea densitatii osoase (DEXA scan) a coloanei lombare si soldului;
teste ale sangelui de laborator, inclusiv Calciu, fosfat si fosfataza alcalina.
Osteopenia ar trebui tratata cu 1000 UI vitamina D zilnic si o dieta bogata in
calciu sau tablete de calciu cu o doza de 1.200mg/zi. Pacientii ar trebui
sfatuiti sa faca miscare si sa renunte la alcool si nicotina. In cazurile cu
osteoporoza, aminobifosfonatele ar putea fi adaugate (Bartl 2002, Tebas et al
2000, Cheonis 2001).
Lipodistrofia, Dislipidemia
Efectele secundare pe termen lung ale HAART includ tulburari metabolice
cum ar fi lipodistrofia, hiperlipidemia si rezistenta la insulina. Exista multiple
tulburari pentru care etiologia nu este stabilita cu certitudine. Multe afectiuni
nu pot fi atribuite unor anumite medicamente sau clase de medicamente.
Pentru detalii vezi capitolul intitulat: “Sindromul de lipodistrofie”.
Hiperglicemia, Diabet mellitus
In timp ce hiperlipidemia este de obicei observata in primele luni de terapie,
nivelele de glucoza sangvina crescute ar putea fi de asemenea observate
mai tarziu. Hiperglicemia este cauzata de rezistenta la insulina, ca in diabetul
tip II. Mecanismul este reprezentat probabil de afectarea determinata de
tratament a transportului de glucoza si/sau influentarea fosforilarii
intracelulare a glucozei. Hiperglicemia survine la tratamentul cu PI in special
228
cu indinavir – si, mai putin frecvent, la NRTI (Hardy et al 2001, Modest et al
2001). Varsta mai inaintata, un index sporit de masa corporala,
hipercolesterinemia si hipertrigliceridemia sunt asociate cu un risc crescut de
dezvoltare a rezistentei la insulina. Pacientii cu acesti factori de risc sau
diabet mellitus pre-existent necesita monitorizare atenta. Pacientii ar trebui
informati asupra simptomelor de avertizare ca polidipsia, polifagia si poliuria.
Nivelul de glucoza sangvina scade din momentul in care terapia a fost
intrerupta. Daca va reveni sau nu in cele din urma la valoarea normala, este
inca neclar. Nu exista suficiente date pana acum pentru a determina daca
tratamentul cu PI ar trebui sau nu intrerupt la diabetul mellitus recent
diagnosticat. Diabetul mellitus evident cu complicatii oculare, renale si
cardiovasculare este rar.
Episoade crescute de sangerare la hemofilici
Pacientii HIV cu hemofilie A sau B, in tratament cu inhibitori de proteaze, pot
avea episoade crescute de sangerare spontana la nivelul articulatiilor si
tesuturilor moi. Foarte rar, a aparut sangerarea intracraniana si
gastrointestinala, in medie la 22 zile dupa inceperea terapiei. Etiologia este
neclara (Bartlett et al 2001).
Bibliografie
1. Bartl R. Osteoporose bei AIDS-Patienten: Rationale Diagnostik und
Therapie. In: Hoffmann C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die Auseinandersetzung
geht weiter. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie, 2002.
2. Bartlett JG, Gallant JE. 2001 - 2002 Medical Management of HIV Infection.
Published by John Hopkins University, Division of Infectious Diseases.
2001. http://hiv.net/link.php?id=16
3. Bossi P, Roujeau JC, Bricaire F, et al. Stevens-Johnson syndrome
associated
with abacavir therapy. Clin Infect Dis 2002, 35:902
4. Boubaker K, Sudre P, Bally F, et al. Changes in renal function associated
with indinavir. AIDS 1998, 12:F249-54.
5. Brinkman K, Vrouenraets S, Kauffmann R, et al. Treatment of nucleoside
reverse transcriptase inhibitor-induced lactic acidosis. AIDS 2000,
14:2801-2.
6. Brinkman K. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate
measurements. AIDS 2001, 15:795-7.
7. Carr A, Cooper DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet
8. Carr A, Morey A, Mallon P, et al. Fatal portal hypertension, liver failure,
and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced
229
hepatitis and lactic acidaemia. Lancet 2001, 357:1412-4.
9. Carr A, Samaras K Thorisdottir A, et al. Diagnosis, prediction, and natural
course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia,
and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999, 353:2093-9.
10. Cheonis N. Osteonecrosis and HIV Disease. BETA. 2002 Winter; 15:229. http://www.sfaf.org/treatment/beta/b49/b49osteonecrosis.html
11. Cheonis N. Osteoporosis and HIV Disease. BETA. 2001 SummerFall;14:26-34. http://hiv.net/link.php?id=17
12. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous disease and
drug reactions in HIV infection. N Engl J Med. 1993, 328:1670-4.
13. Gerard Y, Maulin L, Yazdanpanah Y, et al. Symptomatic
hyperlactataemia:
an emerging complication of antiretroviral therapy. AIDS 2000,
14. Hardy H, Esch LD, Morse GD. Glucose disorders associated with HIV
and its drug therapy. Ann Pharmacother 2001, 35:343-51.
16. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002,
17. Highleyman L. Adverse effects associated with antiretroviral therapy.
BETA, Spring, 2000. http://hiv.net/link.php?id=18
18. Highleyman L. Managing nausea, vomiting, and diarrhea. BETA. 2002
Spring;15(2):29-39. http://hiv.net/link.php?id=15
19. John M, Moore CB, James IR, et al. Chronic hyperlactatemia in
HIVinfected
patients taking ART. AIDS 2001, 15:795-7.
20. Knobel H, Miro JM, Domingo P, et al. Failure of a short-term prednisone
regimen to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind
placebocontrolled
trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28:14-18.
21. Kopp JB. Renal Dysfunction in HIV-1-infected Patients. Curr Infect Dis
Rep 2002, 4:449-460. http://amedeo.com/lit.php?id=12228033
22. Lichterfeld M, Spengler U, Rockstroh J. Hepatotoxizität der
antiretroviralen
Therapie. Arzneimitteltherapie. 2001, 19:250 - 258.
23. Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, et al. Association between presence
of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1
230
reverse-transcriptase inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359:727-32.
24. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can
predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1infected patients. AIDS 2001, 15:71-5.
25. McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, et al. A phase II trial of nerve
growth factor for sensory neuropathy associated with HIV infection.
ACTG Team 291. Neurology 2000, 54:1080-8.
26. Modest GA, Fuller J. Abacavir and diabetes. N Engl J Med 2001,
344:142-4.
27. Olyaei AJ, deMattos AM, Bennett WM. Renal toxicity of protease
inhibitors.
Curr Opin Nephrol Hypertens 2000, 9:473-6.
28. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N
Engl J Med 1994, 331:1272-85.
29. Schwarze S. Die "dunkle Seite der HAART" - Nebenwirkungen und wie
man sie in den Griff bekommt. In: Hoffman C, Jäger H (Hrsg.): AIDS. Die
Auseinandersetzung geht weiter. Landsberg/ Lech: Verlag Moderne Industrie
mi, 2002.
30. Sherman DS, Fish DN. management of protease inhibitor - associated
Diarrhea. Clin Infect Dis 2000, 30:908-14.
31. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, et al. Hepatotoxicity associated
with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of
Hepatitis C or B Infection. JAMA 2000, 283: 74 - 80.
32. Sulkowski MS, Thomas DL, Mehta SH, et al. Hepatotoxicity associated
nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of Hepatitis
C and B Infection. Hepatology 2002, 35:182-189.
33. Tebas P, Powderly WG, Claxton S, et al. Accelerated bone mineral loss
in HIV-infected patients receiving potent antiretroviral therapy. AIDS
2000, 14:F63-7. http://amedeo.com/lit.php?id=10770534
231
Capitolul 5:
Sindromul de lipodistrofie
Georg M.N. Behrens si Reinhold E. Schmidt
Context
Sindromul de lipodistrofie HIV este de importanta majora in terapia HIV, nu
doar datorita prevalentei sale crescute. Exista acum dovezi ca anormalitatile
metabolice intretin un risc semnificativ de afectiuni cardiovasculare cu
consecinte inca necunoscute. In plus, alte cateva studii au raportat o calitate
redusa a vietii la pacientii cu modificari ale aspectului fizic, care au dus la o
aderenta redusa a terapiei. In ciuda impactului sindromului lipodistrofiei
asupra managementului HIV, se cunosc destul de putine lucruri despre
patogeneza, prevenirea acesteia, diagnostic si tratament. Date curente indica
o patogeneza mai degraba multi-factoriala in timp ce infectia HIV, terapia
acesteia, si factorii legati de pacient contribuie in mare masura. Lipsa unei
definitii clare reflecta heterogenitatea clinica, limiteaza un diagnostic clar si
afecteaza compararea rezultatelor intre studiile clinice. Strategiile terapeutice
si preventive au avut pana acum un succes limitat sau nu au avut succes
deloc. Astfel, recomandarile generale includ modificari ale dietei, si activitate
fizica, modificarea terapiei cu medicamente antiretrovirale (inlocuirea
inhibitorilor de proteaze, cu NNRTI sau trecerea de la d4T la AZT sau
abacavir), si in cele din urma, utilizarea medicamentelor metabolic active. Aici
insumam patogeneza, diagnosticul si optiunile de tratament ale sindromului
lipodistrofiei HIV bazate pe literatura de actualitate.
Manifestari clinice
Lipodistrofia a fost descrisa initial drept o afectiune caracterizata prin
pierderea regionala sau generalizata de grasime subcutanata. Formele
neasociate-HIV, cum ar fi lipodistrofia congenitala sau lipodistrofia partial
familiala, sunt de frecventa foarte redusa. In general, aceste forme sunt
asociate cu anormalitati metabolice complexe si sunt dificil de tratat.
Termenul de “sindrom de lipodistrofie” in HIV a fost introdus pentru o
afectiune medicala complexa ce include redistribuirea aparent anormala a
grasimii si tulburarile metabolice observate la pacientii HIV care primesc
terapie cu inhibitori de proteaze (Carr et al 1998). De atunci, alte afectiuni,
cum ar fi osteopenia si hiperlactemia, au fost rezumate in diagnosticul de
sindrom de lipodistrofie. Dar, chiar dupa ani de la prima descriere, inca nu
exista nici un consens asupra unei definitii pentru sindromul de lipodistrofie la
pacientii HIV. Astfel, diagnosticul de lipodistrofie se bazeaza de multe ori mai
232
mult pe o interpretare mai individuala decat pe o clasificare evaluata. In
ultimul rand, modificarile in distributia grasimii trebuie considerate ca fiind mai
degraba procese dinamice cu diverse trasaturi si o intensitate neregulata dea lungul timpului.
Lipodistrofia asociata HIV include modificari atat clinice cat si metabolice. Cel
mai remarcabil semn clinic este pierderea grasimii subcutanate (lipoatrofie) la
nivelul fetei (periorbital, temporal), si la nivelul extremitatilor. Cea din urma
ocazional duce la aparitia de vene proeminente asemanatoare varicelor.
Pierderea grasimii periferice poate fi insotita de o acumulare a grasimii
viscerale care poate cauza simptome usoare gastro-intestinale. Obezitatea
viscerala, ca unica trasatura a redistribuirii anormale a grasimii, pare sa apara
la un numar minoritar de pacienti. In contrast cu descrierile precedente,
pernutele dorso-cervicale de grasime la pacientii HIV par a fi mai mari fata de
cele observate la populatia de control, dar nu au o frecventa mai ridicata
(Zolopa et al 2003). Pacientii HIV de sex feminin uneori se plang de mariri
dureroase ale sanilor care au fost atribuite sindromului de lipodistrofie.
Ramane neclar daca ginecomastia la pacientii de sex masculin este o
componenta a sindromului. In prezent, se strang dovezi precum
componentele clinice majore – lipoatrofia, adipozitatea centrala si combinarea
amandorura – rezulta din procese de dezvoltare patogenice diferite.
Frecventa sindromului de lipodistrofie a fost estimata a fi intre 30 si 50%,
bazat pe studii cross-sectional ( studii in care prezenta sau absenta unei
afectiuni sau a altei variabile legate de starea de sanatate sunt determinate
pentru fiecare membru al populatiei de studiu in parte intr-un anumit
moment). Un studiu prospectiv pe o perioada de 18 luni a dezvaluit o
frecventa 17%. Lipodistrofia a fost observata cel mai frecvent la pacientii care
primeau un regim ce continea un inhibitor de proteaze, desi aproape toate
combinatiilie de medicamente antiretrovirale pot fi asociate cu redistribuirea
grasimii. Riscul sindromului creste cu durata tratamentului, varsta pacientului
si nivelul de imunodeficienta. Lipodistrofia a fost observata in timpul terapiei
atat a starilor acute si cronice de infectie HIV si chiar urmatoare profilaxiei
post-expunere. Copiii pot fi afectati, asemeni adultilor, de redistribuirea clinica
a grasimii la scurt timp dupa initierea sau modificarea terapiei antiretrovirale.
Evolutia componentelor clinice individuale ale sindromului lipodistrofiei este
variabila. Pierderea grasimii subcutanate a fost observata in timpul terapiei
exclusive cu NRTI, dar se dezvolta mai rapid in cazul unei combinatii a NRTI
si inhibitori de proteaze. Rapoarte singulare de caz descriu chiar modificari
ale aspectului fizic compatibile cu fenotipul lipodistrofiei la pacientii care nu au
mai urmat terapie antiretrovirala.
Frecvent, tulburari metabolice complexe sunt asociate cu modificarile
descrise ale formei corpului. Acestea includ rezistenta la insulina periferica si
hepatica, diabet tip 2, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, acizi grasi
233
liberi crescuti (FFA= free fatty acids) si HDL scazut (high density lipoprotein).
Deseori aceste anormalitati metabolice apar sau se deterioreaza inainte de
manifestarea redistribuirii grasimii. Frecventa rezistentei la insulina si
intolerantei la glucoza a fost raportata in literatura de 20 pana la 50% in
functie de design-ul studiului si metodele de determinare/masurare. Pacientii
lipodistrofici prezinta cele mai mari rate de tulburari metabolice. Diabetul
evident este mai putin frecvent cu o rata de aparitie intre 1 si 6%.
Hiperlipidemiile reprezinta un efect secundar frecvent observat al terapiei antiretrovirale, in special
in combinatii ce includ inhibitori de proteaze. Dat fiind faptul ca multi pacienti
HIV se prezinta cu nivele HDL deja scazute, acestea nu mai sunt reduse in
plus de medicamentele antiretrovirale. Hipertrigliceridemiile reprezinta
anormalitati lipidice esentiale, fie singure sau in combinatie cu
hipercolesterinemia. Nivelele lipidice de obicei ating un platou si raman
stabile dupa cateva saptamani dupa initierea sau modificarea terapiei HIV.
Toti inhibitorii de proteaze duc potential la hiperlipidemie, desi in masuri
diferite. De exemplu, Ageneraza (Amprenavir ®) pare a fi mai putin frecvent
asociata cu dislipidemia. In contrast, ritonavir (Norvir ®) duce de multe ori la
hiper-trigliceridemie legata de nivelul de medicamente. Cresteri de 200% a
nivelului de trigliceride si de 30-40% a nivelului colesterolului au fost descrise
dupa terapia pe termen scurt cu ritonavir. Observatii similare au fost facute la
persoanele sanatoase.
Dislipidemiile induse terapeutic sunt caracterizate de LDL (low density
lipoproteins) si VLDL (very low density lipoproteins) crescute. O caracterizare
detaliata a dezvaluit o crestere a apolipoproteinei B, C III si E. Niveluri
crescute de lipoproteine (a) au fost descrise la cei care primeau inhibitori de
proteaze. Hipercolesterolemia usoara poate sa apara in timpul terapiei cu
efavirenz (Sustiva ®, Stocrin ®), dar nu e tipica pentru terapia cu nevirapina
(Viramune ®) sau NRTI. Este important de notat ca infectia HIV insasi este
asociata cu un metabolism lipidic afectat. In timpul progresiei bolii, nivelul de
colesterol total si HDL scad si nivelul de trigliceride totale creste. Cea din
urma este cauzata se presupune de concentratia de citokine crescute (
TNFα, IFNγ) si o lipogeneza sporita in plus fata de un clearance al
trigliceridelor postprandial afectat.
Recent, au fost descrise mai multe semne si simptome in asociere cu
sindromul de lipodistrofie. Legatura lor patogenetica cu redistribuirea grasimii
si modificarile metabolice nu au fost inca complet evaluate. Astfel, studiile
viitoare trebuie sa evalueze daca afectiuni cum ar fi pielea uscata, unghii
incarnate, necroza aseptica de sold, osteopenia si osteoporoza sunt legate
de sindromul de lipodistrofie sau sunt cauzate de medicamente independente
sau efecte legate de boala.
234
HAART, Sindromul de lipodistrofie si Riscul
cardiovascular
Redistribuirea grasimii si tulburarile in metabolismul glucozei si grasimilor
seamana cu o situatie clinica care este cunoscuta ca “sindromul metabolic” la
pacientii HIV-negativi. Aceasta afectiune include simptome de tipul
adipozitatii centrale, rezistenta la insulina si hiper-insulinemie, hiper-lipidemie
( LDL crescute, Lp (a) hiper-trigliceridemie si HDL scazute) si hipercoagulopatie. Dat fiind riscul cardiovascular bine stabilit ce rezulta din acest
sindrom metabolic, exista tot mai multe ingrijorari in ceea ce priveste un
potential risc crescut de infarct miocardic legat de terapie la pacientii HIV.
Aceste temeri sunt sustinute de rapoarte de hipertensiune arteriala in
HAART, o rata crescuta de fumatori printre pacientii HIV si nivele crescute de
activator tisular de plasminogen ( tissue plasminogen activator tPA) si
inhibitor-1 de activator de plasminogen (plasminogen activator inhibitor-1 PAI1) la pacientii cu lipodistrofie. Desi multe din studiile in principal retrospective
care se ocupau cu acest subiect sunt neconcludente, date recente dintr-un
studiu extins, international ( D:A:D study) furnizeaza dovezi pentru un risc
relativ crescut de infarct miocardic la 27% in timpul primilor 7 ani de HAART
(Friis-Møller et al 2003). Este oricum, de notat faptul ca varsta, sexul
masculin, fumatul si afectiuni pre-existente ale arterei coronare erau inca
asociate cu un risc mai crescut de dezvoltare a episoadelor cardiovasculare
decat HAART in acest studiu.
Alte cateva studii au folosit ultrasonografia pentru a masura grosimea intimei
carotidei sau functia endoteliala pentru a prevedea riscul cardiovascular.
Unele din aceste studii au obtinut rezultate anormale la teste, care se corelau
fie cu utilizarea inhibitorilor de proteaze sau prezenta dislipidemiei (Currier et
al 2003). Rezultatele urmatoare pe termen lung vor fi necesare pentru a
dovedi aceste observatii preliminare.
Desi exista oarece semne de crestere a ratei de afectiuni arteriale coronare in
timpul HAART, avantajul replicarii virale inhibate si functiei imune
imbunatatite care duc la morbiditate si mortalitate redusa, argumenteaza clar
pentru folosirea medicamentelor antiretrovirale conform criteriilor
internationale curente. Pare evident, insa, ca factorii de risc cardiovasculari
pre-existenti la anumiti pacienti trebuie considerati mai atent inainte de
inceperea sau modificarea HAART. Recomandari precum Programul National
de Educatie – Colesterol (National Cholesterol Education Program NECP) au
fost propuse pentru pacientii ne-infectati HIV cu riscuri similare. Aceste criterii
sunt propuse de unii autori si pentru pacientii HIV. In mod clar, sunt necesare
mai multe studii clinice pentru a evalua daca aceste recomandari se aplica la
235
pacientii HIV si pentru a determina valoarea clinica a terapiei cu
medicamente ce reduc lipidele la acesti pacienti. Cel mai important, exista
numai informatii incomplete in legatura cu interactiunile medicamentoase ale
medicamentelor ce scad lipidele si ale medicamentelor antiretrovirale, bazate
pe studii pilot cu un numar limitat de pacienti. Acumularea factorilor de risc
pre-existenti si legati de medicamente va atrage din punct de vedere clinic
mai multa atentie pentru ca prin imbunatatirea morbiditatii si mortalitatii
asociate HIV, HAART va spori un factor de risc suplimentar relevant cardiovascular: varsta pacientilor care sunt tratati eficient cu medicamente
antiretrovirale.
Patogeneza
Pentru o mai buna intelegere a patogenezei anormalitatilor metabolice
complexe, este util sa separam aspectele individuale ale sindromului de
lipodistrofie: adipocite/ redistribuirea grasimii, metabolism lipidic si
metabolismul carbohidratilor. Se face acest lucru pentru ca este foarte posibil
ca sindromul de lipodistrofie sa nu fie un sindrom stereotipic ci mai degraba
un amalgam de trasaturi clinice diferite, probabil de cauze multifactoriale.
Studii publicate in ultimii ani ofera dovezi pentru 2 presupuneri fundamentale:
prima, lipoatrofia si lipoacumularea rezulta din motive divergente sau numai
partial suprapuse patogenetice. A doua, NRTI, NNRTI, PI si chiar
medicamentele din fiecare clasa contribuie la sindromul de lipodistrofie si
caracteristicile sale individuale prin mecanisme diferite, probabil suprapuse si
in mod sigur sinergice.
NRTI si lipodistrofia
Tiparele redistribuirii grasimii la pacientii care primesc exclusiv NRTI sunt
deosebite de cele observate la pacienti in timpul terapiei PI. Pierderea de
grasime periferica este simptomul major observat la NRTI, desi cateva studii
clinice descriu o crestere a grasimii intra-abdominale minima la acesti
pacienti, care este evident mai redusa decat pentru PI. Dat fiind acest lucru,
in mod obisnuit, numai o crestere usoara a trigliceridelor a fost observata,
terapia NRTI exclusiva parand a avea un impact minor asupra metabolismului
lipidic. FFA crescuti postprandial la pacientii cu lipodistrofie, impreuna cu
experimentele in vitro, au dus la formularea ipotezei ca NRTI pot afecta
proteinele de legare a acizilor grasi (FABP – fatty acid binding proteins) care
sunt responsabile pentru incorporarea de grasime celulara si transportul
intracelular al grasimii. In contrast, adaugarea de stavudina (Zerit®) la un
regim PI dual nu a determinat o crestere suplimentara a nivelului de
colesterol total sau trigliceride.
Este bine stiut ca terapia NRTI pe termen lung poate cauza toxicitate
mitocondriala. Manifestarea clinica a acestor efecte secundare se prezinta
236
sub forma unor simptome de genul steatoza hepatica, hiperlactatemie severa
si polineuropatie. Ca explicatie pentru aceste simptome, a fost propusa
“ipoteza pol-g”, care mai tarziu a fost extinsa pentru a dezvalui lipoatrofia
observata la NRTI (Brinkman et al 1999). Pentru a mentine un nivel
bioenergetic corespunzator pentru functionarea celulara precisa, toate
celulele active metabolic depind de sinteza persistenta de ADN mitocondrial
(mt) mediat de polimeraza g. Mitocondriile necesita aport constant de
nucleozide pentru acest proces. Polimeraza g ADN mitocondrial retine atat
activitatea polimerazei ADN cat si activitatea polimerazei ADN ARNdependenta. Cea din urma este probabil responsabila pentru activitatea
revers transcriptazei HIV si astfel susceptibilitatea sa pentru interactiunile cu
NRTI.
Date experimentale au dezvaluit ca pentru incorporarea de NRTI in
mitocondrie, fosforilarea lor ulterioara si incorporarea in ADN, trebuie
indeplinite anumite cerinte farmacodinamice. Aceste cerinte, care includ
activitatea timidin-kinazei, specificitate de transport a deoxinucleotidelor a
membranei mitocondriale si altele, sunt se pare diferite pentru zidovudina
(Retrovir) si stavudina (Zerit®), lucru care explica asocierea predominanta
dintre lipoatrofie si terapia cu stavudina.
Mecanismele enuntate ale disfunctiei mitocondriale induse de NRTI sunt
compuse din inhibitie competitiva, incorporare in ADN mt rezultand depletia
ADN mt, afectarea enzimelor mitocondriale, separarea fosforilarii oxidative si
inductiei apoptozei. Depletia ADN mt si modificarile structurale din
mitocondrii, care duc la rate crescute de apoptoza la nivelul adipocitelor
subcutanate, au fost confirmate de unele studii. In ciuda legaturii
experimentale dintre toxicitatea mitocondriala si tesuturile grase ca posibil
organ tinta, gradul pana la care afectarea mitocondriala contribuie la
anormalitati de distribuire a grasimii este inca in dezbatere. In contrast, este
foarte raspandita ideea ca afectarea mitocondriala este responsabila pentru
alte efecte secundare legate de NRTI, cum ar fi miopatia, hiperlactatemia,
steatoza microveziculara, si steatohepatita cu acidoza lactica.
Inhibitori de proteaze si lipodistrofia
PI sunt responsabile pentru majoritatea anormalitatilor metabolice ale
sindromului de lipodistrofie. Numeroase studii raporteaza cresteri ale nivelelor
de trigliceride totale si lipoproteine bogate in trigliceride (VLDL) insotite de
nivele crescute de LDL dupa initierea terapiei cu PI (Walli et al 1998). Invers,
acesti parametri s-au imbunatatit substantial in majoritatea studiilor dupa
oprirea PI sau la trecerea la abacavir (Ziagen ®) sau nevirapina (Viramune).
Modificari hiperlipidemice sunt frecvent asociate cu hiperinsulinemie si/sau
rezistenta la insulina.
237
S-a sugerat ideea bazata pe experimentele in vitro ca PI de tipul saquinavir
(Invirase ®/ Fortovase ®), indinavir (Crixivan ®), si ritonavir (Norvir ®) sunt
capabile sa inhibe degradarea proteazomala a apolipoproteinei B ducand la
acumularea intracelulara a acestei lipoproteine si eliberare excesiva ca
raspuns la FFA (Liang et al 2001). Utilizand izotopi stabili in vivo, alti autori au
demonstrat o crestere dramatica a turnover-ului FFA insotita de lipoliza
crescuta si clearance scazut al VLDL bogate in trigliceride si chilomicroni
(Shekar et al 2002).
Aceste modificari inclina inspre un metabolism lipidic mediat de insulina
postprandial afectat, din moment ce insulina inhiba in mod normal lipoliza pe
de o parte, si creste incorporarea de FFA, sinteza de trigliceride, si oxidarea
grasimilor in favoarea oxidarii glucozei pe de alta parte. Ramane neclar pana
in prezent daca afectarea actiunii insulinei duce in cele din urma la
dislipidemie sau daca hiperlipidemia este responsabila de functionarea
redusa a insulinei ( reduced insulin function) si rezistenta la insulina in
periferie. Se presupune ca ambele mecanisme sunt importante dat fiind faptul
ca unele PI (de exemplu indinavir) s-a demonstrat ca induc rezistenta la
insulina fara aparitia de modificari in metabolismul lipidic dupa administrarea
pe termen scurt (Noor et al 2001, Noor et al 2002), in timp ce alte PI ( de
exemplu ritonavir) s-a demonstrat a fi cauza in principal a hiperlipidemiei fara
aparitia de modificari majore in metabolismul glucozei (Purnell et al 2000).
Totusi, studii clinice comparative, privind asocierea a diferite PI cu rezistenta
la insulina, lipsesc inca.
Este drept sa speculam ca anormalitatile lipidice, si in particular nivelele
crescute FFA, contribuie substantial la rezistenta la insulina periferica si
centrala a muschilor scheletici si ficatului, se presupune datorita acumularii
sporite de lipide in aceste organe (Gan et al 2002). Data fiind aceasta
ipoteza, adipozitatea viscerala poate reflecta adaptarea organismului ca
raspuns la concentratiile FFA crescute si o incercare de a minimiza afectarea
lipotoxica a altor organe.
Mai multe experimente in vitro au indicat ca apoape toate PI pot duce
(potential) la rezistenta la insulina in adipocite. Administrarea pe termen scurt
a indinavirului a cauzat o stare acuta si reversibila de rezistenta periferica la
insulina la voluntarii tineri, care a fost determinata intr-o analiza (“euglycemichyperinsulinemic clamp”). Aceste efecte sunt cauzate cel mai probabil de
inhibarea transportului de glucoza mediat de GLUT-4, transportorul
predominant implicat in incorporarea celulara de glucoza stimulat de insulina
la oameni (Murata et al 2002). La unii pacienti cu lipodistrofie, afectarea
suplimentara a fosforilarii glucozei poate contribui la rezistenta la insulina
(Behrens et al 2002). Se presupune ca acest lucru se datoreaza unei supresii
afectate mediate de insulina a lipolizei si cresterea ulterioara a nivelului FFA
(Behrens et al 2002, Van der Valk et al 2001). Rezistenta periferica la insulina
238
poate de asemenea sa fie responsabila pentru o crestere a consumului de
energie de repaus in lipodistrofia HIV si o termogeneza mai putin activa
mediata de insulina.
Indinavirul poate de asemeni induce rezistenta la insulina prin inhibarea
translocarii, procesarea sau fosforilarea SREBP-1c (sterol regulatory
element-binding protein 1c) (Caron et al 2001, Bastard et al 2002). SREBP-1,
fie direct, sau printr-un receptor g activat proliferator de peroxizomi (PPAR g),
regleaza incorporarea de FFA si sinteza, diferentierea si maturarea
adipocitelor, si incorporarea de glucoza de catre adipocite. In mod similar,
functiile acestor factori s-au presupus a fi afectate in formele mostenite de
lipodistrofie.
Diagnostic
Atat lipsa unei definitii oficiale si nesiguranta legata de patogeneza si
posibilele consecinte pe termen lung, duc la o discutie continua despre
criteriile/indrumarile potrivite pentru evaluarea si managementul sindromului
de lipodistrofie HIV si anormalitatilor sale metabolice. In afara studiilor clinice,
diagnosticul se bazeaza in principal pe aparitia semnelor aparent clinice si
raportarea lor de catre pacienti. Acest lucru pare suficient pentru evaluarea
clinica de rutina in special cand modificarea aspectului fizic se dezvolta destul
de rapid si sever. Totusi, pentru investigatii clinice, in special epidemiologice
si de interventie, sunt necesare determinari mai demne de incredere. Dar, in
acest moment, nici o tehnica nu a demonstrat o sensibilitate, specificitate sau
valoare predictiva suficienta pentru a diagnostica definitiv sindromul de
lipodistrofie-HIV prin comparatie cu rezultatele obtinute in cadrul populatiei
“normale”. O definitie propusa de Carr et al (1999)a fost frecvent utilizata
pana acum (Tabelul 1). Un studiu recent desfasurat in mai multe centre
pentru dezvoltarea unui obiectiv si a unei definitii cu aplicabilitate larga
propune un model ce include varsta, sexul, durata infectiei HIV, stadiul HIV,
raportul talie/sold, “anion gap” (diferenta dintre suma cationilor si anionilor din
plasma sau ser), HDL colesterol seric, transportul de grasime
trunchi/periferie, procentul de grasime la nivelul picioarelor si raportul de
grasime intra-abdominala/extra-abdominala. Utilizand acesti parametri,
diagnosticul lipodistrofiei avea o sensibilitate de 79% si o specificitate de
80%. Desi acest model este in principal pentru cercetare si contine date
detaliate privind compozitia corpului, modele si sisteme de notare alternative,
incorporarea numai a datelor clinice si metabolice, a dat de asemenea
rezultate rezonabile (pentru mai multe informatii vezi
http://www.med.unsw.edu.au/nchecr).
Tabelul 1. Posibile semne si simptome ale sindromului de lipodistrofie
asociat HIV
239
(dupa Carr et al 1999) Toate cerintele de la A la D trebuie
indeplinite; cel putin o afectiune de la A si B trebuie sa fie prezente.
A
Una sau mai multe simptome (rapoarte ale pacientilor, examen
fizic) aparute de la initierea HAART:
1. Pierdere de grasime subcutanata periferica (fata, maini picioare)
2. Adipozitate centrala (abdomen, pernute de grasime dorso-cervicale,
mariri ale dimensiunii sanilor la femei)
B
Una sau mai multe tulburari metabolice de la inceperea HAART:
1. Trigliceride pe nemancate > 200 mg/dl (5,3 mmol/l)
2. Colesterol pe nemancate > 200 mg/dl (2,2 mmol/l)
3. Peptida-C pe nemancate > 7,5 ng/ml (2,5nmol/l)
4. Afectarea metabolismului glucozei
- afectarea glucozei pe nemancate 110-126 mg/dl (6,1-7,0 mmol/l)
- afectarea tolerantei glucozei 140-200 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l)
- Diabet mellitus: glucoza pe nemancate ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l,
glucoza la 2 ore ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
5. Hiperlactatemie .> 2,1 mmol/l
C
Nici o afectiune definitorie a SIDA activa, sau alta afectiune severa
in ultimele 3 luni.
D
Nu exista terapie curenta cu steroizi sau tratament cu
imunomodulatoare.
In ciuda limitelor individuale, cateva tehnici sunt potrivite pentru masurarea
distributiei regionale a grasimii. Acestea includ dual energy x-ray
absorbtiometry (DEXA), computer tomografie (CT), rezonanta magnetica
nucleara (MRI) si sonografia. Masuratorile antropometrice sunt mult mai
sigur, ieftin si usor de realizat decat tehnicile de imagistica. Numai
circumferinta taliei, precum si diametrul sagital, sunt masuri mult mai
sensibile si specifice decat raportul talie/sold. Determinarea repetata a
grosimii pielii poate fi utila pentru monitorizarea individuala pe termen lung
dar trebuie realizata de o persoana cu experienta.
Principalele tehnici imagistice (MRI, CT, DEXA) deosebesc tesuturile in
functie de densitate. Masuratorile printr-o singura sectiune (single slice) ale
abdomenului si extremitatilor (tesutul adipos subcutanat = SAT, tesutul
adipos visceral = VAT) si reconstituiri tridimensionale mai complexe au fost
folosite pentru a calcula grasimea corporala regionala sau totala. Limitele
acestor metode includ cel mai important, costurile lor, disponibilitatea si
expunerea la radiatii (CT). Prin urmare, CT si MRI ar trebui luate in
considerare pentru practica clinica de rutina numai pentru pacientii selectati
240
(de exemplu depuneri de grasime dorso-cervicale extinse, DD=diagnostic
diferential pentru procese non-benigne si infectii). DEXA este potrivita pentru
examinarea grasimii apendiculare, care este formata aproape in intregime din
SAT si a fost folosita cu succes in studii epidemiologice. Totusi, SAT si VAT
nu pot fi deosebite de DEXA, fapt care limiteaza evaluarea modificarilor in
grasimea trunchiului. Aplicatiile sonografiei pentru a masura anumite
compartimente adipoase, inclusiv cele de la nivelul fetei, necesita
investigatori cu experienta si au fost minim aplicate in infectia HIV pana
acum. Analiza impedantei bioelectrice estimeaza compozitia intregului corp si
nu poate fi recomandata pentru masurarea distributiei de grasime anormala.
Pacientii ar trebui de rutina chestionati si examinati in ceea ce prveste factorii
de risc cardio-vasculari, cum ar fi fumatul, hipertensiunea, adipozitatea,
diabetul tip II si istoricul familial. Pentru o evaluare de valoare a nivelelor
lipidice sanguine este recomandat sa se obtina proba de sange dupa postirea
de cel putin 8 ore. Colesterolul si trigliceridele totale, impreuna cu colesterolul
LDL si HDL ar trebui obtinute inainte de initierea sau de trecerea la o noua
terapie antiretrovirala puternica si repetate intre 3 si 6 luni dupa initierea sau
schimbarea terapiei. Glucoza pe nemancate ar trebui evaluata cu o frecventa
cel putin similara. Testul de toleranta la glucoza orala (OGTT) este un
instrument exact si de nadejde in evaluarea rezistentei la insulina si
intolerantei la glucoza. Un OGTT ar putea fi indicat la pacientii la care se
suspecteaza rezistenta la insulina ca in cazul celor cu adipozitate (BMI> 27
kg/m2), antecedente de diabet gestational si un nivel de glucoza pe
nemancate intre 110 si 126 mg/dl (glucoza pe nemancate modificata). Un test
de toleranta la glucoza intravenos sau hyperinsulinemic-euglycemic clamp
pare posibil numai in studiile clinice. Diagnosticul de diabet se bazeaza pe
nivelurile de glucoza pe nemancate>126 mg/dl, nivel de glucoza>200mg/dl
independent de statusul dietei sau un nivel de glucoza OGTT la 2 ore peste
200 mg/dl. Factori suplimentari care pot duce sau participa la dezvoltarea
hiperlipidemiei si/sau rezistentei la insulina trebuie intotdeauna luati in
considerare (de exemplu consumul de alcool, disfunctia tiroidiana, afectiunile
hepatice si renale, hipogonadismul, medicamentele administrate concomitent
ca steroizi, blocanti ai receptorilor ß, tiazide, etc).
Terapia
Pana acum, cele mai multe incercari de a imbunatati sau chiar de a inversa
distributia anormala a grasimii prin modificarea tratamentului antiretroviral, au
avut un succes modest. In particular, pierderea grasimii periferice pare a fi
rezistenta la majoritatea interventiilor terapeutice. Componentele metabolice
ale sindromului ar putea fi mai usor de imbunatatit (Tabelul 2).
Tabelul 2. Optiuni terapeutice pentru lipodistrofia asociata HIV si
complicatiile metabolice inrudite
241
Modificari ale stilului de viata (reducerea aportului de grasimi saturate si
clesterol, cresterea activitatii fizice, renuntarea la fumat);
Modificarea terapiei antiretrovirale ( inlocuirea PI, inlocuirea stavudinei
(Zerit®))
Statine (de exemplu Atorvastatin (Sortis ®), Pravastatin (Pravasin ®))
Fibrate (de exemplu Gemfibrozil (Gevilon ®) sau Bezafibrat (Cedur ®))
Metformin (de exemplu Glucophage ®)
Hormoni de crestere umana de recombinare (de exemplu Serostim ®)
Interventie chirurgicala
Avantajul clinic, totusi, al terapiei de scadere a lipidelor sau sensibilizare a
insulinei la pacientii HIV cu lipodistrofie ramane de demonstrat. In lumina
riscului potential crescut cardiovascular la cei care primeau terapie
antiretrovirala, un grup de testari clinice SIDA american (American AIDS
Clinical Trial Group (ACTG)) a publicat recomandari bazate pe NCEP
National Cholesterol Education Program pentru preventia primara si
secundara a afectiunilor arterei coronare la pacientii seronegativi (Tabelul 3).
In plus, recomandari mai detaliate ale International AIDS Society USA Panel
au fost publicate pentru a furniza indrumari pentru medicii implicati activ in
asistenta HIV. Insa, aceste recomandari ar trebui considerate ca fiind mai
degraba preliminare, dat fiind numarul limitat pana acum, marimea si durata
studiilor clinice pe care se bazeaza.
Tabelul 3. Recomandari de terapii preliminare pentru hiperlipidemia asociata
HAART
Recomadari
Categoria de risc
Fara diabet, fara
CHD
< 2 RF
≥ 2 RF
CHD
Diabet mellitus
Fara CHD, fara
RF
CHD sau RF
LDL “tintit”
Dieta daca LDL
Medicamente
care reduc
lipidele daca LDL
< 160 mg/dl
< 130 mg/dl
< 100 mg/dl
≥ 160 mg/dl
≥ 130 mg/dl
≥ 100 mg/dl
≥ 190 mg/dl
≥ 160 mg/dl
≥130 mg/dl
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
≥ 130 mg/dl
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
> 100 mg/dl
CHD: afectiuni cardiace coronare, RF: factori de risc pentru CHD
242
Varsta ( barbati ≥ 45 ani, femei ≥ 55 ani sau menopauza prematura fara
inlocuire hormanala, antecedente familiale pozitive de CHD prematura (la
rudele de gradul I < 55 ani si rude de sex feminin de gradul I < 65 ani),
fumatul, hipertensiunea ( tensiune ≥ 140/90 mm Hg sau administrarea de
medicamente antihipertensive), HDL < 40 mg/dl (1,0 mmol/l). Daca HDL
colesterol este peste > 60 mg/dl (1,6 mmol/l), scadeti un factor de risc din
total (dupa Dubé et al 2000 si Schambelan et al 2002)
Modificari ale stilului de viata
Dietele sunt in mod obisnuit acceptate drept primele optiuni terapeutice
pentru hiperlipidemie, in special hipertrigliceridemia. Cand este posibil,
restrictiile de acest gen (legate de dieta) ale aportului total de grasime de 2535 % din totalul aportului caloric ar trebui sa fie o parte a tratamentului in
asociere cu medicamentele ce scad lipidele. Ar trebui luata in considerare
consultarea unor dieteticieni profesionisti si experimentati pentru pacientii HIV
si partenerii acestora. Pacientii cu hipertrigliceridemie excesiva ( > 1.000
mg/dl) pot beneficia de o dieta foarte redusa in grasimi si abstinenta la alcool
pentru a reduce riscul de pancreatita, in special daca exista antecedente
familiale pozitive sau sunt administrate medicamente concomitent care pot
dezvolta un risc de aparitie a pancreatitei. Exercitiile regulate pot avea efecte
benefice, nu numai asupra trigliceridelor si rezistentei la insulina, dar probabil
de asemenea asupra redistributiei grasimii, si ar trebui avute in vedere la toti
pacientii infectati HIV. Toti pacientii ar trebui sfatuiti si sprijiniti sa renunte la
fumat pentru a reduce riscul cardiovascular.
Masuri specifice
Date fiind indicatiile extensive precum PI sunt vinovatele care contribuie
substantial la efectele secundare metabolice, numeroase incercari au fost
facute pentru a inlocui componenta PI a unui regim cu nevirapina, efavirenz
sau abacavir. Intr-adevar, aceste “switch-studies” (studii de inlocuire) au
demonstrat imbunatatiri substantiale, desi nu normalizarea lipidelor serice
si/sau rezistentei la insulina la multi pacienti. Totusi, modificarile lipodistrofice
au esuat in a se imbunatati din punct de vedere clinic desi tehnicile de
imagistica au dezvaluit cateva recuperari minore. In conditii de includere si de
studiu foarte stricte, majoritatea pacientilor au mentinut supresia virala
completa dupa modificarea HAART, dar nu toate aceste studii au inclus
grupuri de control cu terapie antiretrovirala nemodificata. Cele mai
avantajoase modificari ale parametrilor metabolici au fost observate dupa
inlocuirea PI cu nevirapina sau abacavir. Aceasta optiune insa nu este
intotdeauna potrivita si avantajul clinic al supresiei virale eficiente si functiei
imune imbunatatite trebuie considerate in lumina antecedentelor de
medicamente administrate, incarcaturii virale curente si mutatiilor de
rezistenta. Cand optiunile sunt limitate, medicamentele antiretrovirale care
243
pot duce la cresteri ale lipidelor nu ar trebui refuzate de teama exacerbarii
suplimentare a tulburarilor lipidice.
Agentii de reducere a lipidelor ar trebui luati in considerare pentru tratamentul
hipertrigliceridemiei severe, LDL crescut sau o combinatie a ambelor.
Inhibitori de reductaza HMG-CoA au fost folositi cu succes in combinatie cu
modificari ale dietei la pacientii HIV cu colesterol total si LDL colesterol
crescut. Multe dintre statine ( ca si itraconazole, eritromicina, diltiazem etc) au
aceleasi cai de metabolizare cu PI prin sistemul 3A4 citocrom P450, astfel
ducand potential la efecte secundare suplimentare datorita nivelelor
plasmatice crescute de statine care pot ulterior cauza toxicitate hepatica si
musculara. Pe baza studiilor farmacocinetice si clinice limitate, atorvastatin
(Sortis ®) si pravastatin (Pravasin ®) administrate in cantitate de 20-40 mg o
data pe zi, sunt agentii favoriti pentru o terapie monitorizata atent la pacientii
infectati cu HIV aflati in tratament HAART. Lovastatin (Mevinacor ®) si
simvastatin (Zocor ®) ar trebui evitate datorita potentialelor lor interactiuni cu
PI.
Analogii de acid fibric de tipul gemfibrozil sau fenofibrate sunt deosebit de
eficienti in reducerea nivelului de trigliceride si ar trebui avute in vedere la
pacienti cu hipertrigliceridemie severa ( > 1.000 mg/dl). Analogii acidului fibric
pastreaza un efect de sprijinire a activitatii lipazei lipoproteinelor si pot astfel
sa reduca nivelul de LDL. In ciuda potentialului lor efect sinergic, coadministrarea de analogi de acid fibric si statine la pacientii cu HAART ar
trebui folosita cu grija numai la pacientii selectionati, din moment ce ambele
pot cauza rabdomioliza. In plus, este rationala initierea terapiei cu o statina,
urmata de adaugarea analogului de acid fibric dupa 4 luni daca raspunsul
este suboptimal si necesita intensificarea in continuare a tratamentului.
Niacina s-a aratat ca imbunatateste numai minim hiperlipidemia indusa de
HAART dar creste rezistenta la insulina periferica si de aceea nu este in
prezent recomandata pentru pacientii HIV care primesc HAART. In ultimul
rand, ar trebui subliniat ca efectele pe termen lung ai agentilor de reducere a
lipidelor si impactul lor asupra rezultatelor cardiovasculare, in special la
pacientii HIV cu hipertrigliceridemie moderata sau severa, sunt necunoscute.
Metformin a fost evaluat pentru tratatmentul sindromului de lipodistrofie.
Unele studii au dezvaluit un efect pozitiv asupra parametrilor rezistentei la
insulina si potentiala reducere a grasimii intra-abdominale ( dar de asemenea
subcutanata!), desi nu era clinic evidenta. Tiazolidinedionele, cum ar fi
rosiglitazone (Avandia ®) sau pioglitazone (Actos ®) au posibilitatea de a
imbunatati sensibilitatea la insulina prin stimularea PPAR ? si alte
mecanisme. Rosiglitazone a fost folosita cu succes pentru a trata distributia
anormala a grasimii in cazul lipodistrofiilor genetice. Studii preliminare ale
pacientilor HIV, totusi, au evidentiat numai o imbunatatire minima in distributia
anormala a grasimii, dar o crestere a sensibilitatii la insulina.
244
Hormonul de crestere de recombinare (de exemplu Serostim ®) la doze de 6
mg/d (mg per day = mg pe zi) s.c. de-a lungul unei perioade de 8-12
saptamani a fost demonstratat in unele studii restranse a fi o interventie de
succes pentru reducerea acumularii de grasime viscerala. Din pacate, aceste
imbunatatiri s-a demonstrat a inversa intreruperea terapiei cu hormoni de
crestere. Studii cu doze de intretinere mai reduse nu au fost inca realizate.
Efectele secundare posibile asociate cu terapia cu hormoni de crestere includ
artralgia, edemul periferic, rezistenta la insulina si hiperglicemie.
Interventia chirurgicala (liposuctiunea) pentru tratamentul hipertrofiei grase
locale a fost realizat cu succes dar pare a fi asociata cu un risc crescut de
infectie secundara, si reaparitia acumularii de grasime este posibila. Pentru
tratamentul lipoatrofiei faciale, injectii subcutanate cu acid poli-L-lactic si
grasimi autologe au fost eficient folosite la un numar limitat de pacienti HIV
(Valantin et al 2003, Lafaurie M et al 2003). Evaluari ulterioare in studii cu
evolutie pe termen lung sunt necesare pentru a evalua pe deplin valoarea
acestor metode.
Bibliografie
Bastard JP, Caron M, Vidal H, Jan V, Auclair M, Vigouroux C et al.
Association
between altered expression of adipogenic factor SREBP1 in lipoatrophic
adipose
tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation
and insulin resistance. Lancet 2002; 359(9311):1026-1031.
Behrens G, Dejam A, Schmidt H, Balks HJ, Brabant G, Korner T, Stoll M,
Schmidt RE. Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid
metabolism
in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F6370.
Behrens GM, Stoll M, Schmidt RE. Lipodystrophy syndrome in HIV infection:
what is it, what causes it and how can it be managed? Drug Saf 2000; 23:5776.
Behrens GMN, Boerner A-R, Weber K, v d Hoff J, Ockenga J, Brabant G,
Schmidt RE. Impaird glucose phosphorylation and transport in skeletal
muscle
causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J Clin
Invest 2002; 110:1319-1327.
Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA,Reiss, P. Mitochondrial toxicity induced
by
nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the
pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet
1999;354:1112-1115.
245
Caron M, Auclair M, Vigouroux C, Glorian M, Forest C, Capeau J. The HIV
protease inhibitor indinavir impairs sterol regulatory element- binding protein1
intranuclear localization, inhibits preadipocyte differentiation, and induces
insulin
resistance. Diabetes 2001; 50(6):1378-1388.
Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective
case definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control study.
Lancet 2003;361:726-35
Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, Cooper DA. A
syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance
in
patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8.
Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA.
Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitorassociated
lipodystrophy, hyperlipidaemia,and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet
1999; 353:2093-9.
Currier J, Kendall M, Henry K, Torriani F, Storey S, Shikuma C, Mickelberg K,
Alston B, Basar M, Zackin R, Hodis H. Carotid intima-media thickness in
HIVinfected
and uninfected adults: ACTG 5078. Abtracts of the 10th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract
131.
Dube MP, Sprecher D, Henry WK, Aberg JA, Torriani FJ, Hodis HN,
Schouten
J, Levin J, Myers G, Zackin R, Nevin T, Currier JS. Preliminary guidelines for
the evaluation and management of dyslipidemia in adults infected with human
immunodeficiency virus and receiving antiretroviral therapy:
recommendations
of the Adult AIDS Clinical Trial Group Cardiovascular Disease Focus Group.
Clin Infect Dis 2000; 31:1216-24.
Friis-Møller N, Weber R, D’Arminio Monforte A, El-Sadr W, Reiss P, DabisF,
Morfeld L, De Witt S, Pradier C, Calvo G, Law M, Kirk O, Sabin C, Lundgren
JD.
Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial
infarction:
the D:A:D study. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 130.
Gan SK, Samaras K, Thompson CH, Kraegen EW, Carr A, Cooper DA,
Chisholm DJ. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict
disturbance
in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy.Diabetes
2002;51:3163-9.
246
John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy
syndrome.
Antivir Ther 2001;6:9-20.
Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, Finel H, Porcher R, Madelaine I, Molina JM.
Treatment of facial lipoatrophy with injections of polylactic acid in HIV-infected
patients. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 720
Liang J-S, Distler O, Cooper DA, Jamil H, Deckelbaum RJ, Ginsberg HN,
Struley SL. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation
by
the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced
hyperlpidemia.
Nat Med 2001; 7:1327-1331
Mallal SA, John M, Moore CB, James IR, McKinnon EJ. Contribution of
nucleoside
analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in
patients with HIV infection. AIDS 2000; 14:1309-16.
Meininger G, Hadigan C, Laposata M, Brown J, Rabe J, Louca J et al.
Elevated
concentrations of free fatty acids are associated with increased insulin
response
to standard glucose challenge in human immunodeficiency virus-infected
subjects
with fat redistribution. Metabolism 2002; 51(2):260-266.
Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter
isoform
Glut4 at physiologic concentrations. AIDS 2002; 16(6):859-863.
Nolan D, John M, Mallal S. Antiretoviral therapy and the lipodystrophy
syndrome,
part 2: concepts in aetiopathogenesis. Antivir Ther 2001; 6:145-60.
Noor MA, Lo JC , Mulligan K, Schwarz JM, Halvorsen RA, Schambelan M et
al.
Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001;
15(7):F11-F18.
Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, Lo JC, Schwarz JM, Mulligan K et al.
Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: a
randomized,
placebo-controlled study. AIDS 2002; 16(5):F1-F8.
Purnell JQ, Zambon A, Knopp RH, Pizzuti DJ, Achari R, Leonard JM et al.
Effect
of ritonavir on lipids and post-heparin lipase activities in normal subjects.
AIDS 2000; 14(1):51-57.
Saint-Marc T, Partisani M, Poizot-Martin I, Rouviere O, Bruno F, Avellaneda
R,
247
Lang JM, Gastaut JA, Touraine JL. Fat distribution evaluated by computed
tomography
and metabolic abnormalities in patients undergoing antiretroviral
therapy: preliminary results of the LIPOCO study. AIDS. 2000; 14:37-49.
Schambelan M, Benson CA, Carr A, Currier JS, Dube MP, Gerber JG,
Grinspoon
SK, Grunfeld C, Kotler DP, Mulligan K, Powderly WG, Saag MS.
Management
of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for
HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA
panel.
J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:257-275.
Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visnegarwala F, RodriguezBarradas MC, Sharma M, Reeds PJ, Balasubramanyam A. Metabolic basis of
HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab.
2002;283:E3327.
Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, Laglenne E, Pauchard M, Schoen H,
Katz P, Costagliola D, Katlama C. Polylactic acid implants (New-Fillâ) in the
correction of facial lipoatrophy in HIV—infected patients (VEGA study):
results
at 72 weeks. Abtracts of the 10th Conference on Retroviruses and
Opportunistic
Infections, Boston, 2003, Feb 10-14, abstract 719
van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, Ackermans MT, Lange JM, Endert
E
et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin
resistance
in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15(16):2093-2100.
Walli R, Herfort O, Michl GM, Demant T, Jager H, Dieterle C et al. Treatment
with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and
impaired
oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients . AIDS 1998;
12(15):F167-F173.
Zolopa A, Benson C, Bacchetti P, Tien PC, Grunfeld C. Buffalo hump in men
with HIV infection: larger, but not more common. Abtracts of the 10th
Conference
on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, 2003, Feb 10-14,
abstract 734.
248
Analize pentru testarea rezistentei
Capitolul 6: Testarea rezistentei HIV
Eva Wolf
Dezvoltarea formelor virale rezistente este unul din principalele motive de
esec ale terapiei antiretrovirale. Daca exista rezistenta la anumite clase de
medicamente, numarul regimurilor alternative de tratament este limitat si
succesul virologic al terapiei ulterioare, sau asa-numitele regimuri de salvare,
poate fi de scurta durata.
Dezvoltarea rapida a variantelor rezistente se datoreaza turnover-ului crescut
al HIV – aproximativ 10 milioane de noi particule virale sunt produse in
fiecare zi(!) (Perelson et al 1996) – si ratei de eroare extrem de crescute a
revers transcriptazei HIV. Acest lucru duce la o rata crescuta de mutatii si
productie constanta de noi forme virale, chiar in absenta tratamentului. In
prezenta medicamentelor antiretrovirale, formele rezistente sunt selectate
drept specii dominante (Drake et al 1993).
Analize pentru testarea rezistentei
S-au stabilit 2 analize pentru masurarea rezistentei sau sensibilitatii HIV la
medicamentele antiretrovirale – testele de rezistenta genotipica si fenotipica.
Ambele analize sunt disponibile in comert ( teste de rezistenta genotipica: de
exemplu HIV-1 TrueGene™, Visible Genetics; ViroSeq™; Applied
Biosystems; ViroGene™ LabCorp/Virco; GenoSure™, LabCorp; GENChec™,
Virco; GeneSeq™, Virologic; InnoLipa®, Bayer; teste de rezistenta fenotipica: de exemplu Antivirogram®,
Virco; PhenoSense™, ViroLogic; Phenoscript™, VIRalliance).
Costul total – in functie de analiza si laboratorul folosit – variaza de la 350 la
500 Euro pentru cel genotipic, si este aproximativ de doua ori mai mare
pentru cel fenotipic.
Problema cu ambele metode este aceea ca o cantitate minima de virusi este
necesara pentru a realiza testul. O incarcatura virala sub 500-1.000 copii/ml
de multe ori nu permite detectarea rezistentei.
Determinarea fenotipului
Testele de rezistenta fenotipica implica cuantificarea directa a sensibilitatii
medicamentelor.
249
Replicarea virala este determinata in culturile celulare sub presiune selectiva
a concentratiilor crescande ale medicamentelor antiretrovirale si este
comparata cu tipul “wild”.
Concentratiile medicamentelor sunt exprimate ca valori IC50 (50%
concentratie inhibitorie). IC50 este concentratia medicamentului necesar
pentru inhibarea replicarii virale cu 50%. Sensibilitatea virusului este
exprimata ca IC50 comparat cu asa numita valoare cut-off . Valoarea cut-off
indica cu ce factor IC50 al unei culturi HIV poate fi crescuta in comparatie cu
tipul wild, in timp ce este inca clasificat ca sensibil. Determinarea valorii cutoff este de importanta cruciala pentru interpretarea rezultatelor!
In prezent, 3 cut-off diferite sunt folosite. Cut-off tehnic este o masura a
variabilitatii metodologice a analizei si este aproximativ 2,5 ori mai mare
decat IC50. cut-off biologic, de exemplu valoarea comparativa pe o
antivirograma, include variabilitatea inter-individuala a culturilor virale la
pacientii HIV care nu au mai urmat ART, si este usor mai crescuta decat cutoff tehnic. Cut-off-ul biologic, insa, nu permite prevederea raspunsului clinic la
un medicament. Cut-off clinic indica pana la ce nivele ale IC50 se poate inca
astepta un succes virologic.
Dezavantaje ale testarii fenotipice includ o procedura prea lunga si costurile
ridicate ale analizei.
Determinarea genotipului
Analizele genotipice se bazeaza pe analiza mutatiilor asociate cu rezistenta.
Acestea sunt determinate de secventierea directa a genomului HIV amplificat
sau de tehnicile de hibridizare specifice cu tipul “wild” sau oligonucleotide
mutante. Testele de genotip detecteaza numai mutanti virali formati din cel
putin 20 pana la 30% din populatia totala si reprezinta o masuratoare
indirecta a rezistentei la medicamente. Mutatii care sunt asociate cu
sensibilitate redusa au fost descrise in amanunt pentru majoritatea
medicamentelor HIV, dar numarul crescut de modele de rezistenta diferite,
care poate cuprinde si mutatii compensatorii, fac ca determinarea gradului de
rezistenta la anumite medicamente sa fie dificila.
Analiza modelelor de rezistenta genotipica se bazeaza pe corelatia dintre
genotip si fenotip. Exista date disponibile provenite din studii in vitro,
observatii clinice si testari duplicat, in care mutatiile localizate genotipic au
fost investigate pentru rezistenta fenotipica.
Unele din cele mai importante baze de date pentru profilurile de rezistenta si
sistemele interpretationale sunt disponibile la urmatoarele adrese web:
Stanford-Database: http://hiv.net/link.php?id=24
250
Los Alamos-Database: http://hiv.net/link.php?id=25
geno2pheno (Arevir): http://hiv.net/link.php?id=26.
Furnizorii comerciali ai testelor de rezistenta ofera de asemenea criterii
pentru interpretarea in sistemele lor (de exemplu VirtualPhenotype™, Virco;
TruGene™, Visible Genetics; Retrogram™,
Virology Networks).
Discutia despre rezistenta genotipica in acest capitol este limitata la
secventierea revers transcriptazei si proteazei la modelele de rezistenta care
reies din tratament.
Context
In cadrul secventei de nucleotide a genomului HIV, un grup de 3 nucleotide,
denumite codon, defineste un anumit aminoacid in secventa de proteine.
Mutatii de rezistenta sunt descrise folosind un numar, care arata pozitia
codonului relevant, si 2 litere. Litera care precede numarul corespunde
amino-acidului specificat de catre codonul din aceasta pozitie pentru virusul
de tip “wild”. Litera de dupa numar descrie aminoacidul care este produs din
codonul modificat.
Mecanisme de rezistenta
NRTI: Analogii nucleozidici si nucleotidici (NRTI) sunt pro-medicamente si
devin eficiente numai dupa ce sunt transformate in trifosfati. Analogii
nucleotidici necesita numai 2 in loc de 3 etape de fosforilare. NRTI fosforilate
intra in competitie cu dNTP aparut in mod natural(desoxynucleotide
triphosphates). Incorporarea unui NRTI fosforilat in ADN-ul proviral blocheaza
alungirea suplimentara a ADN-ului proviral si duce la intreruperea lantului.
Exista 2 mecanisme biochimice care duc la rezistenta la NRTI (De Mendoza
et al 2002). Inhibitia sterica (sterical inhibition) este cauzata de mutatii ce
permit revers transcriptazei sa recunoasca diferente structurale intre NRTI si
dNTP. Incorporarea NRTI este apoi impiedicata in favoarea dNTP (de
exemplu in cazul mutatiei M184V; Naeger 2001). Fosforiliza prin ATP
(adenozin trifosfat) sau pirofosfat duce la indepartarea NRTI-ului deja
incorporat din lantul in crestere de ADN. Acesta este cazul pentru
urmatoarele mutatii: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y si K219Q (Meyer et
al 2000). Fosforiliza duce la rezistenta incrucisata intre NRTI, intr-un grad
care poate varia intre substante (AZT, d4T > ABC > ddC, ddi > 3TC).
PI: rezistenta la PI de obicei se dezvolta treptat petru ca trebuie sa se
acumuleze mai multe mutatii. La acest lucru se face referire de asemenea
prin bariera genetica. Pentru PI, se face o distinctie intre mutatiile primare si
251
secundare. Mutatiile primare sunt localizate in cadrul zonei active a enzimei
tinta, proteaza HIV, si reduc capacitatea inhibitorului de proteaze de a se lega
de enzima. Mutatiile primare pot duce de asemenea la activitate redusa a
proteazei. Mutatiile secundare sunt localizate in afara zonei active si de obicei
apar dupa mutatiile primare, ducand la rezistenta fenotipica. Ele
compenseaza reducerea formei virale cauzata de mutatiile primare. Totusi,
diferetierea dintre mutatiile primare si secundare poate oferi numai o estimare
aproximativa a gradului de rezistenta.
Transmiterea formelor HIV rezistente
Relevanta clinica a mutatiilor deja prezente la initierea tratamentului este inca
neclara. Intr-un studiu retrospectiv a 115 pacienti, nu a fost descoperita
rezistenta fenotipica la PI. Rezistenta fenotipica la NNRTI pentru nevirapina a
fost observata la 10% din pacienti, pentru delavirdina la 25% si pentru
efavirenz la 4%. Mai putin de 1% din pacienti prezentau rezistenta fenotipica
la NRTI. 13% din pacienti au primit un medicament antiviral in cadrul
regimului initial care avea o activitate redusa (Miller et al 1999a). Efectul
negativ anticipat al mutatiilor pre-existente asupra succesului tratamentului la
pacientii care nu au mai luat ART nu au putut fi confirmate intr-un studiu
retrospectiv pe 34 pacienti cu seroconversie (Balotta et al 1999).
Studiile clinice
Relevanta clinica a testarii rezistentei inaintea modificarii terapiei, a fost
demonstrata in mai multe studii prospective, controlate, atat pentru testarile
rezistentei genotipice (Durant et al 1999, Baxter et al 1999, Tural et al 2001),
cat si fenotipice (Cohen et al 2000). Pacientii ai caror medici curanti au fost
informati asupra existentei mutatiilor inainte ca terapia sa fie modificata de
obicei prezentau descresteri mai semnificative ale incarcaturii virale decat
pacientii la care tratamentul a fost modificat fara cunoasterea profilului de
rezistenta.
Interpretarea profilurilor de rezistenta genotipica
NRTI
Pentru anumite NRTI, cum ar fi lamivudina, si pentru NNRTI, se poate
dezvolta un grad inalt de rezistenta cu o singura mutatie (Havlir et al 1996,
Schuurman et al 1995). Din acest motiv, asemenea medicamente ar trebui
folosite numai in regimurile extrem de eficiente. Insa, intr-o analiza
retrospectiva a 5 studii extinse, rezultatul tratamentului nu s-a dovedt a fi
inferior in prezenta mutatiei M184V lamivudin-specifice. Motivul ar putea fi ca
mutatia M184V duce la replicare virala redusa si forma virala redusa (Sharma
252
et al 1999). In monoterapia cu lamivudina, dupa 52 saptamani, incarcatura
virala a ramas 0,5 log sub nivelele initiale in ciuda dezvoltarii precoce a
mutatiei M184V (Eron et al 1995).
Termenul “TAM” – mutatii ale analogilor timidinici (thymidine analog
mutations) – este relativ nou. TAM include mutatiile M41L, D67N, K70R,
L210W, T215Y si K219Q, care au fost initial observate in terapia cu
zidovudina (Larder et al 1989). Se cunoaste acum ca aceste mutatii pot fi
determinate de stavudina (Loveday et al 1999). 3 sau mai multe TAM sunt
asociate cu o reducere relevanta a sensibilitatii la stavudina (Shulman et al
2001). Termenul “NAM” (mutatii ale analogilor nucleozidici = nucleoside
analog mutations) este de asemenea folosit in loc de TAM, din moment ce
aceste mutatii sunt asociate cu rezistenta incrucisata la toti ceilalti analogi
necleozidici, cu exceptia lamivudinei.
Mutantii virali, izolati la pacientii la care tratamentul cu zidovudina, lamivudina
sau abacavir a dat gres, de obicei au o rezistenta fenotipica ce poate fi
masurata. 2 TAM au drept rezultat o sensibilitate scazuta la zidovudina de 5,5
ori , 3 NAM de 29 ori si 4 NAM sau mai multe de > 100 ori. Utilizarea
abacavirului in cazul unei reduceri a sensibilitatii mai mari de 7 ori nu mai
garanteaza succesul. De obicei sunt necesare cel putin 3 NAM in plus fata de
mutatia M184V (Harrigan et al 2000).
Dezvoltarea unei rezistente fenotipice masurabile la stavudina sau
didanozina a fost observata mai putin frecvent, si a fost mai moderata in
caracter (Larder et al 2001). Cut-off clinic pentru stavudina si didanozina se
presupune a se afla sub valoarea cut-off tehnic. Rezistenta fenotipica de
aceea nu este masurabila, cel putin partial. Datele clinice indica faptul ca
tenofovirul este eficient chiar in prezenta NAM de tipul D67, K70R, T215Y/F
sau K219Q/E. Insa, daca 3 sau mai multe NAM includ M41L sau L210W, se
poate astepta un raspuns virologic redus (Drug Resistence Mutations Group
of the IAS-USA 2001).
M184V, mutatia asociata lamivudinei, precum si mutatia L74V, observata in
tratamentul cu didanozina, si mutatiile NNRTI-specifice, L100I si Y181C, pot
avea un efect antagonist asupra dezvoltarii rezistentei (Vandamme et al
1999).
M184V induce resensibilizarea la zidovudina si stavudina, cu conditia ca sa
nu existe mai mult de 3 alte mutatii prezente asociate zidovudinei sau
stavudinei (Shafer 1995, Naeger et al 2001). Intr-un studiu al rezistentei
genotipice si fenotipice constituit din 9.000 probe, 94% din cazurile cu M184V
aveau o crestere mai mare de 10 ori a rezistentei la lamivudina. O combinatie
a M41L, L210W si T215Y a crescut rezistenta la zidovudina cu mai mult de
10 ori in 79% din cazuri. Daca mutatia M184V era de asemenea prezenta,
253
numai 52% aveau o crestere mai mare de 10 ori a rezistentei la zidovudina
(Larder et al 1999a). Mutatia M184V a crescut de asemenea sensibilitatea la
tenofovir (Miler et al 2001). In contrast cu acest lucru, prezenta M184V plus
NAM multiple sau mutatii in poziile 65, 74 sau 115 au crescut rezistenta la
didanozina, zalcitabina si abacavir (Harrigan et al 2000, Lanier et al 2001).
Asa-numita rezistenta la mai multe medicamente (multidrug resistance MDR)
la toti analogii nucleozidici – cu exceptia lamivudinei – se instaleaza daca
apare vreuna din combinatiile urmatoare: T69SSX, adica mutatia T69S plus o
insertie a 2 amino-acizi (SS, SG sau SA) intre pozitia 69 si 70, plus o mutatie
asociata zidovudinei sau Q151M, plus o alta mutatie MDR (V75I, F77L sau
F116; Masquelier et al 2001).
Mutatia MDR, Q151M, duce la rezistenta intermediara la zidovudina,
stavudina, didanozina, zalcitabina si abacavir (Shafer 2002a). Este destul de
neobisnuit, cu o frecventa de sub 5%. In contrast, Q151M nu duce la
pierderea activitatii tenofovirului. In loc de asta, insertia T69S induce o
crestere de aproximativ 20 ori in rezistenta la tenofovir (Miller et al 2001).
Mutatia L74V apare la didanozina sau abacavir si duce la o crestere de 2-5
ori a rezistentei la didanozina sau zalcitabina (Winters et al 1997). Pierderea
eficacitatii cu aproximativ un factor de 2-3, pentru abacavir nu este
considerata relevanta din punct de vedere clinic si necesita si alte mutatii
(Tisdale et al 1997).
Mutatia K65R duce la o rezistenta intermediara la didanozina, abacavir,
zalcitabina, lamivudina si tenofovir (Shafer 2002a) ca si la
reducerea/afectarea formei virale.
Mutatia V75T, care este asociata cu o crestere de aproximativ 5 ori a
rezistentei la stavudina, didanozina si zalcitabina, este numai rareori
observata (Lacey et al 1994).
In grupuri mari de pacienti, determinari cantitative ale sensibilitatii au aratat
ca pana la 29% din pacientii care au mai luat NRTI au o hipersusceptibilitate
la NNRTI (o reducere a concentratiei inhibitorii cu un factor de 0,3-0,6). O
reducere a sensibilitatii la zidovudina sau lamivudina corelata cu o
susceptibilitate la NNRTI crescuta (Whitcomb et al 2000). In orice caz, aceste
rezultate nu au influentat strategiile de tratament pana acum.
NNRTI
O singura mutatie poate conferi un grad inalt de rezistenta la unul sau mai
multe NNRTI. Mutatia K103N relativ frecventa duce la o crestere de 20-30 ori
a rezistentei la toate NNRTI disponibile (Petropolus et al 2000). Utilizarea in
254
continuare a NNRTI in prezenta acestei mutatii din aceasta cauza nu este
recomandata.
V106A duce a o crestere de 30 ori in rezistenta la nevirapina si rezistenta
intermediara la efavirenz. A98G, K101E si V108 duc la rezistenta scazuta la
toate NNRTI disponibile. Rezistenta intermediara la efavirenz si delavirdina si
rezistenta scazuta la nevirapina deriva din mutatia L101I. Y181C/I cauzeaza
o crestere 30-ori in rezistenta la nevirapina, si numai un raspuns temporar la
efavirenz. G190A este asociat cu un grad inalt de rezistenta la nevirapina si o
rezistenta intermediara la efavirenz si delavirdina. G190S si Y188C/L/H sunt
mutatii care determina un grad inalt de rezistenta la nevirapina si efavirenz
(Shafer 2002b, De Mendoza et al 2002).
PI
Spectrul mutatiilor la PI a fost descris pe larg. Desi exista un nivel crescut de
rezistenta incrucisata intre saquinavir, nelfinavir, indinavir si ritonavir, mutatiile
primare sunt relativ specifice pentru fiecare medicamente. Daca tratamentul
este modificat devreme cu o alta combinatie PI, adica inainte de acumularea
catorva mutatii, regimul ulterior ar putea fi inca de succes.
Polimorfisme in pozitiile 10, 20, 36, 63, 71, 77 si 93 nu duc la rezistenta ca
atare, dar compenseaza pentru activitatea redusa a proteazei cauzata de
mutatiile primare (Nijhuis et al 1999).
Profilul tipic de rezistenta specific nelfinavirului cu mutatia primara D30N si
alte mutatii secundare au determinat numai un grad redus de rezistenta
incrucisata la indinavir, ritonavir sau saquinavir (Larder et al 1999a). Daca
mutatiile M46I, V82A si L90M si alte cateva mutatii secundare erau prezente,
probele s-au dovedit a fi rezistente la ritonavir in 77% din cazuri, la nelfinavir
– 73%, indinavir – 53% si saquinavir in 45%. O analiza retrospectiva a
esecurilor tratamentului in studiul NV15436, a demonstrat ca mutatia L90M
era asociata atat cu rezistenta la saquinavir cat si la nelfinavir (Craig et al
1999).
O comparatie a capacitatii de replicare a unui virus cu o singura mutatie a
proteazei, D30N sau L90M, cu virusul de tip “wild” a demonstrat o afectare
semnificativa a formei virale in prezenta mutatiei D30N determinata de
nelfinavir. In contrast, mutatia L90M, care este determinata de saquinavir,
duce numai la o reducere moderata a capacitatii de replicare, care poate fi
compensata de polimorfismul L63P ce apare frecvent.
Invers, mutatia L63P de-abia influenteaza capacitatea replicativa redusa a
mutantilor D30N (Martines et al 1999).
255
G48V apare in principal pentru saquinavir si duce la o crestere de 10-ori a
rezistentei la saquinavir – in combinatie cu L90M, duce la rezistenta crescuta,
de peste 100-ori, la saquinavir (Jakobson et al 1995).
V82A (/T/F/S) apare in principal la indinavir si/sau ritonavir – si in combinatie
cu alte mutatii, duce la rezistenta incrucisata la alte PI (Shafer 2002c).
Mutatiile ce se dezvolta frecvent la indinavir, cum ar fi M46I/ L63P/ V82T/
I84V sau L10R/ M46I/ L63P/ V82T/ I84V sunt la fel ca si cele de la tipul wild.
Mutatia I84V duce la aparitia rezistentei clinice la toate PI (Kempf et al 2001).
Tiparul de rezistenta pentru amprenavir este diferit de cel al altor PI.
Amprenavir cel mai frecvent duce la mutatiile I50V, I54L sau I54M, care sunt
asociate cu sensibilitate redusa la toate PI, dar in particular la amprenavir
(Snowden et al 2000). Intr-un studiu a 132 pacienti cu experienta la PI partial
extensiva, 71% cu o reducere a sensibilitatii la 1-3 Pi > 2 ori si 37% dintre
probe cu o sensibilitate redusa la 4 PI erau inca sensibile la amprenavir.
Mutatiile L10I/ R/V/F, M46I/L, I54L/V, I84V si L90M erau asociate cu
rezistenta la amprenavir (Schmidt et al 2000).
Nu au fost descrise mutatii specifice pentru lopinavir pana acum. Insa, mutatii
in pozitiile 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71, 82, 84, 90 sunt asociate cu o
sensibilitate redusa ca si in cazul tuturor celorlalte PI (Kempf et al 2001). In
particular, mutatiile K20M/R si F53L in combinatie cu alte cateva mutatii au
dus la o reducere semnificativa a sensibilitatii.
Raspunsul la pacienti care aveau experienta cu PI este corelat cu numarul de
mutatii prezente. Cu pana la 5 mutatii, IC50 este crescut cu o valoare medie
de 2,7 , pentru 6-7 mutatii cu o valoare de 13,5 si cu cel putin 8 mutatii cu o
valoare/factor de 44. Totusi, lopinavir pare inca a avea o eficienta buna in
ciuda unor rezistente incrucisate la indinavir, ritonavir, saquinavir si nelfinavir.
Intr-un grup de pacienti cu experienta in PI, 63% au prezentat o reducere a
sensibilitatii la PI-ul anterior cu cel putin un factor de 4, numai 5% au
prezentat o reducere semnificativa a susceptibilitatii fenotipice la lopinavir.
Chiar si prezenta mutatiilor de rezistenta de tipul L10I/R, I54V, A71V/T,
V82A/F/T, care sunt asociate cu susceptibilitate la lopinavir redusa, nu sunt
corelate cu eficienta mai redusa dupa 6 sau 12 luni. Aceasta eficienta buna
se datoreaza nivelelor plasmatice crescute ale lopinavirului in combinatie cu
ritonavir, care – pentru virusul de tip “wild” – sunt > 30 ori peste concentratia
EC50 din timpul intregului interval de dozare si- in acest caz, inca depaseste
concentratia EC50 cu un factor de cel putin 12 (Kempf et al 2000).
256
Noi medicamente
Urmatorul capitol descrie profilurile de rezistenta al catorva noi medicamente
antiretrovirale.
AG1549 (capravirine), un NNRTI de generatia a IIa. Pare a avea activitate
chiar si in prezenta Y181C, care este asociata cu pierderea sensibilitatii la
nevirapina si delavirdina, sau mutatia la NNRTI – K103N, care confera
rezistenta la toate NNRTI disponibile in prezent (Dezube et al 1999, Potts et
al 1999).
TMC 125, un NNRTI de generatia a doua, care este eficient atat impotriva
virusurilor de tip “wild” cat si virusurilor cu mutatii la NNRTI de tipul L100I,
K103N, Y181C, Y188L si/sau G190A/S (gazzard et al 2002).
DPC083, un alt NNRTI de generatia a doua cu un profil farmacocinetic bun.
Este eficient impotriva mutatiilor singulare de tipul K100I sau K103N, ca si in
prezenta mutatiilor duble K103N + Y181C, K103N + V108I sau K103N +
P225H, care sunt observate in esecul terapiei cu nevirapina, delavirdina si
efavirenz (Fiske et al 2000).
Tipranavir (TPV), primul inhibitor de proteaze non-peptidic, care prezinta
eficienta buna impotriva virusurilor rezistente la PI. In testarile de rezistenta
fenotipice, 90% din culturile cu un grad inalt de rezistenta la ritonavir,
saquinavir, indinavir si nelfinavir erau inca sensibile la tipranavir (Larder et al
2000). Intr-un studiu a 41 pacienti, pre-tratati cu cel putin 2 PI, tratametnul cu
TPV/RTV – a ramas eficient dupa 48 saptamani la 35 pacienti. O crestere
mai mare de 10 ori a rezistentei la tipranavir a aparut la un singur pacient.
Numarul si tipul mutatiilor la PI inainte de initierea TPV/RTV nu erau asociate
cu raspunsul virologic. In 4 din 6 culturi cu susceptibilitate redusa, mutatiile
intr-un punct (point mutations) V82T si L33 (I, F sau V) au aparut (Schwartz
et al 2002).
Exista un numar limitat de date disponibile legate de profilul de rezistenta al
atazanavir (Reyataz ®), un nou PI azapeptidic. Se presupune ca exista
rezistenta incrucisata partiala cu alte PI – 30-67% din culturile virusului cu
sensibilitate redusa la 3-4 PI erau de asemenea mai putin sensibile la
atazanavir (Colonno 2000). Mutatia primara la atazanavir pare a fi in pozitia
88 (N88S; Gong et al 2000). La pacientii fara experienta de tratament, tratati
cu atazanavir, dezvoltarea mutatiei I50L – frecvent in cominatie cu A71V – a
dus la o reducere a sensibilitatii la atazanavir, dar de asemenea la o
sensibilitate crescuta la amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir si saquinavir
(Colonno et al 2002).
257
La pacientii cu experienta in PI, acumularea altor mutatii la PI, in particular
I84V, duce simultan la o reducere suplimentara a sensibilitatii la alte PI.
Rezumat
Studii controlate au aratat ca testarea rezistentei imbunatateste tratamentul
antiretroviral la pacientii HIV. Desi criteriile tratamentului HIV recomanda in
general testarea rezistentei, si primele studii farmaco-economice
demonstreaza ca aceste teste pot fi chiar eficiente in ceea ce priveste costul
(Weinstein et al 2001), testele de rezistenta inca nu sunt acoperite de
asigurarea de sanatate publica in multe tari.
In prezent, atat testele genotipice si fenotipice demonstreaza ca se poate
pune o baza pe intra si inter-analize. In orice caz, interpretarea profilurilor de
rezistenta a devenit foarte complexa si necesita o updatare constanta a
criteriilor. Determinarea limitelor asociate cu rezistenta fenotipica la
medicamente, relevanta din punct de vedere clinic este de importanta
cruciala pentru utilizarea eficace a testarii fenotipice.
Chiar daca esecul tratamentului necesita luarea in seama a altor factori
cauzali, cum ar fi complianta pacientilor, metabolizarea medicamentelor si
nivelele medicamentelor, testarea rezistentei este de importanta foarte mare
in terapia antiretrovirala.
258
Tabele de rezistenta
Tabelul 1: Mutatii care duc la rezistenta la RTI (modificat dupa ANRS – Ac 11
Groupe Resistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 si De Mendoza
2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International
AIDS Society-USA 2001)
RTI
Mutatii de rezistenta
Zidovudine T215 Y/F (in special cu alte TAMs*)
≥3 din urmatoarele mutatii: M41L, D67N,
K70R, L210W,
K219Q/E
Q151M (in special cu A62V/F77L/F116Y)
T 69 SSX (insertie)**
Stavudine V75M/S/A/T
T215Y/F (de obicei in combinatie cu alte
TAMs*)
≥3 TAMs*
Abacavir
≥5 din urmatoarele mutatii M41L, D67N, L74V,
M184V,
L210W T215Y/F
M184V+L74V+/-115F +/-K65R
Lamivudine M184V/I
Didanosine L74V
T215 Y/F si ≥3 din urmatoarele mutatii: M41L,
D67N, K70R, L210W, K219Q/E
K65R (rezistenta partiala)
M184V (rezistenta partiala)
Zalcitabine T69D/N/S
L74V
K65R (rezisteta partiala)
M184V (rezistenta partiala)
Tenofovir T 69 SSX (insertie)**
259
DF
≥3 TAMs cu M41L sau L210W
K65R (rezistenta partiala)
*TAMs = thymidine analog mutations = mutatii ale analogilor
timidinici
** T69 SSX in combinatie cu T215Y/F si alte TAM duc la un
grad inalt de rezistenta la toate NRTI si tenofovir
Tabelul 2: Mutatii ce duc la rezistenta la NNRTI ( modificat dupa ANRS – AC
11 Groupe Resistance, Sept. 2002, http://hiv.net/link.php?id=138 si De
Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of te
International AIDS Society-USA 2001).
Mutatii asociate cu un grad inalt de rezistenta sunt prezentate cu font ingrosat
(bold).
NNRTIs
Efavirenz
Mutatii de rezistenta
L100l
K101E
K103N
Y181C
Y188L
G190S/A
P225H
M230L
Nevirapine A98G
L100l
K101E
K103N
V106A
Y181C/I
Y188C/H
G190A/S
M230L
Delavirdine A98G
L100l
K101E
K103N,T
V106A
Y181C
Y188C/L
M230L
260
P236L
*Tabelul 3: Mutatii ce duc la rezistenta la PI (modificat dupa ANRS – AC 11
Groupe Resistance, Sept.2002, http://hiv.net/link.php?id=138, si De
Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the
International AIDS Society-USA 2001)
Pi
Mutatii primare
Alte mutatii asociate cu
importante*
rezistenta*
Indinavir
M46l/L
V32I, F53L, I54V/L, L90M
V82A/F/S/T
L84V
Saquinavir G48V
F53L, I54V/L, V82A/F/S/T
L84V
L90M
Nelfinavir
D30N
M46l/L, G48V, F53L, I54V/L,
L84V
V82A/F/S/T
N88S/D
L90M
Ritonavir
V82A/F/S/T
V32I, M46l/L, I50V, F53L,
L84V
I54V/L, L90M
Amprenavir I50V (in special cu M46I, L10l, V32l, M46l/L, l47V, l54L/M/V,
I47V)
V82A/F/I/T/S, l84V, L90M
Lopinavir
≥6-8 din urmatoarele
mutatii: L10F/I/R/V,
K20M/R, L24l, M46l/L,
l50V, F53L, l54L/T/V,
L63P, A71l/L/V/T,
V82A/F/T, l84V, L90M
Atazanavir I50L – frecvent in
I84V, N88S
Date
combinatie cu A71V preliminare
Tipranavir ≥3 din urmatoarele mutatii:
Date
L33I/F/V, V82T, I84V, L90M
preliminare
* Mutatiile secundare in pozitiile 10, 20, 36, 63, 71, 77 si 93, care sunt in afara
zonei active, pot creste rezistenta in prezenta mutatiilor primare.
261
Bibliografie:
1. Balotta C, Berlusconi A, Pan A, et al. Virologic and immunologic outcome
in recent seroconverters bearing resistance-related mutations treated
with NRTI or NRTI plus PI regimens. Abstract 370, 7th ECCATH 1999,
Lisbon, Portugal.
2. Baxter JD, Mayers DL, Wentworth DN, Neaton JD, Merigan TC. A pilot
study of the Short-term effects of antiretroviral management based on
plasma genotypic antiretroviral resistance testing (GART) in patients failing
antiretroviral therapy. Avstract LB8, 6th CROI 1999, Chicago, USA.
3. Chaix C, Grenier-Sennelier C, Durant J, et al. Economic Evaluation of
drug resistance genotyping for the adaptation of treatment in HIV-infected
patients in the VIRADAPT study. Abstract 105, 3rd International Workshop
on HIV Drug Resistance and Treatment Strategies 1999, San Diego,
CA, USA.
4. Cohen C, Kessler H, Hunt S, et al. Phenotypic resistance testing
significantly
improves response to therapy: final analysis of a randomized trial
(VIRA 3001). Antiviral The. 2000, 5: (supl 3): 67. Abstract 84.
5. Colonno R et al. BMS-232632 sensitivity of a panel of HIV-1 clinical
isolates
resistant to one or more approved protease inhibitors. Antiviral
Therapy 2000, 5: Abstract 8.
6. Colonno RJ, Friborg J, Rose RE, Lam E, Parkin N. Identification of amino
acid substitutions correlated with reduced atazanavir susceptibility in patients
treated with atazanavir-containing regimens. Antiviral Ther 2002,
7:S4. Abstract 4.
7. Craig C, Goddard C, Whittaker L et al. HIV-1 genotype and phenotype
during dual therapy (NV15436 sub-study). Abstract 103, 7th ECCATH
1999, Lisbon, Portugal.
8. De Mendoza C, Gallego O, Soriano V. Mechanisms of Resistance to
Antiviral Drugs – Clinical Implications. AIDS Rev 2002, 4: 64-82.
9. Dezube BJ, Jacobs MS, Leoung G, et al. A second generation
nonnucleoside
reverse transcriptase inhibitor, AG1549, in patients with HIV1: a phase I study. Abstract 200, 7th ECCAT 1999, Lisbon, Portugal.
10. Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc
Natl Acad Sci U S A. 1993, 90:4171-4175.
11. Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS Society-USA
2001. Special Contribution. Drug Resistance Update. Dec. 2001: Volume
9: Issue 6.
12. Durant J, Clevenbergh P, Halfon et al. Drug-resistance genotyping in
HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999,
262
13. Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine,
zidovudine,
or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per
cubic millimeter. N Engl J Med 1995, 333:1662-1669.
14. Fiske WD, Brennan JM, Harrison RR, et al. Pharmacokinetics of a
SecondGeneration NNRTI, DPC 083, after Multiple Oral Doses in Healthy
Volunteers. Abstract 99, 7th CROI 2000, San Francisco, USA..
15. Gazzard B, Pozniak A, Arasteh K, et al. TMC125, a next-generation
NNRTI, demonstrates high potency after 7 days therapy in
treatmentexperienced
HIV-1-infected individuals with phenotypic NNRTI resistance.
Abstract 4, 9th CROI 2002, Chicago, USA.
16. Gong YF, Robinson BS, Rose RE, et al. In vitro resistance profile of the
HIV type 1 protease inhibitor BMS-232632. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 2000, 44:2319-2316.
17. Harrigan PR, Stone C, Griffin P, et al. Resistance profile of the HIV type 1
reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and
combination therapy. J Infect Dis 2000, 181:912-920.
18. Havlir DV, Gamst A, Eastman S, Richman DD. Nevirapine-resistant HIV:
kinetics of replication and estimated prevalence in untreated patients. J
Virol 1996, 70:7894-7899. http://amedeo.com/lit.php?id=8892912
19. Jacobsen H, Yasargil K, Winslow DL, et al. Characterization of HIV type 1
mutants with decreased sensitivity to proteinase inhibitor Ro 31-8959.
Virology
20. Kempf D, Xu Y, Brun S, et al. Baseline genotype and phenotype do not
predict response to ABT-378/Ritonavir in PI-experienced patients at 24
and 48 weeks. Abstract 731, 7th CROI 2000, San Francisco, USA.
21. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, et al. Identification of genotypic
changes in HIV protease that correlate with reduced susceptibility to the
protease inhibitor lopinavir among viral isolates from protease
inhibitorexperienced
patients. J Virol 2001, 75:7462-9.
22. Lacey SF, Larder BA. Novel mutation (V75T) in HIV type 1 reverse
transcriptase
confers resistance to 2',3'-didehydro-2',3'- dideoxythymidine in
cell culture. Antimicrob.Agents Chemother 1994, 38:1428-1432.
23. Lanier ER, Kubota M, Yau L, et al. Diverse effects of NRTI-associated
263
mutations on resistance to abacavir, stavudine and zidovudine in the
ZORRO trial. Abstract 1761, 41st ICAAC 2001, Chicago, USA.
http://hiv.net/link.php?id=27
24. Lange J, Hill A, Ait-Khaled M, et al. Does the M184V mutation affect the
efficacy of HAART. Abstract 384, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.
25. Larder B, de Vroey V, Dehertogh P, et al. Predicting HIV-1 phenotypic
resistance from genotype using a large phenotype-genotype relational
database. Abstract 106, 7th ECCATH 1999, Lisbon, Portugal.
26. Larder BA, Kemp SD. Multiple mutations in HIV-1 reverse transcriptase
confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science 1989,
27. Larder BA, Bloor S. Analysis of clinical isolates and site-directed mutants
reveals the genetic determinants of didanosine resistance. Antivir Ther
2001, 6:38.
28. Larder B, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease
inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000: 14: 1943-8.
29. Loveday C, Devereux H, Huckett L, Johnson M. High prevalence of
multiple
drug resistance mutations in a UK HIV/AIDS patient population.
30. Martinez-Picado J, Savara AV, Sutton L, et al. Replicative fitness of
protease
inhibitor-resistant mutants of HIV type 1. J Virol 1999, 73:37443752. http://amedeo.com/lit.php?id=10196268
31. Masquelier B, Race E, Tamalet C, et al. Genotypic and phenotypic
resistance
patterns of HIV type 1 variants with insertions or deletions in the
reverse transcriptase (RT): multicenter study of patients treated with RT
inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1836-42.
32. Meyer PR, Matsuura SE, Schinazi RF, So AG, Scott WA. Differential
removal of thymidine nucleotide analogues from blocked DNA chains by
HIV reverse transcriptase in the presence of physiological concentrations
of 2'-deoxynucleoside triphosphates. Antimicrob Agents Chemother
33. Miller V, Hertogs K, Bloor, et al. Prevalence of phenotypic and genotypic
resistance in recently infected, antiretroviral inexperienced patients: The
German HIV-research initiative cohort. Abstract 381, 7th ECCATH 1999,
Lisbon, Portugal.
34. Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of
tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples.
Nucleosides
Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8.
264
35. Naeger LK, Margot NA, Miller MD. Increased drug susceptibility of HIV-1
reverse transcriptase mutants containing M184V and zidovudineassociated
mutations: analysis of enzyme processivity, chain-terminator
removal and viral replication. Antivir Ther 2001, 6:115-26.
36. Nijhuis M, Schuurman R, de Jong D, et al. Increased fitness of drug
resistant
HIV-1 protease as a result of acquisition of compensatory mutations
during suboptimal therapy. AIDS 1999, 13:2349-59.
37. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo:
virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time.
Science 1996, 271:1582-1586. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114
38. Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL, et al. A novel phenotypic drug
susceptibility assay for HIV type 1. Antimicrob Agents Chemother 2000,
39. Potts KE, Fujivara T, Sato A, et al. Antiviral activity and resistance profile
of AG1549, a novel hiv-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor.
Abstract 12, 6th CROI 1999, Chicago, USA.
40. Schmidt B, Walter H, Marcus U, et al. Cross-Resistance to Amprenavir in
PI-Treated Patients. Abstract 276, 7th CROI 2000, San Francisco, USA..
41. Schuurman R, Nijhuis M, van Leeuwen R, et al. Rapid changes in HIV
type 1 RNA load and appearance of drug-resistant virus populations in
persons treated with lamivudine (3TC). J Infect Dism 1995, 171:14111419. http://amedeo.com/lit.php?id=7539472
42. Shulman NS, Winters MA, Shafer RW, et al. Subtle changes in
susceptibility
to stavudine predict virologic response to stavudine monotherapy
after zidovudine treatment. Antiviral Ther 2001, 6(Suppl 1):124. Abstract
124.
43. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. resistance to tipranavir is uncommon
in a randomized trial of tipranavir/ritonavir (tpv/rtv) in multiple PI-failure
patients. Abstract 562, 9th CROI 2002, Chicago IL, USA.
44. Sharma PL, Crumpacker CS. Decreased processivity of HIV type 1
reverse
transcriptase (RT) containing didanosine-selected mutation
Leu74Val: a comparative analysis of RT variants Leu74Val and lamivudineselected Met184Val. J Virol 1999, 73:8448-56.
45. Shafer RW, Iversen AK, Winters MA, et al. The AIDS Clinical Trials
Group 143 Virology Team. Drug resistance and heterogeneous long-term
virologic responses of HIV type 1-infected subjects to zidovudine and
didanosine
combination therapy. J Infect Dis 1995, 172:70-78.
265
46. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 19982002a. http://hiv.net/link.php?id=28
47. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 19982002b. http://hiv.net/link.php?id=29
48. Shafer R. Stanford HIV RT and Protease Sequence Database 19982002c. http://hiv.net/link.php?id=30
49. Snowden W, Shortino D, Klein A, et al. Development of amprenavir
resistance
in NRTI-experienced patients: alternative mechanisms and correlation
with baseline resistance to concomitant NRTIs [abstract 108].
Antivir Ther 2000; 5(Supplement 3):84.
50. Tural C, Ruiz L, Holtzer C, et al. Utility of HIV genotyping and clinical
expert advice - The Havana trial. Abstract 434, 8th CROI 2001, Chicago,
USA..
51. Tisdale M, Alnadaf T, Cousens D. Combination of mutations in HIV type 1
reverse transcriptase required for resistance to the carbocyclic nucleoside
1592U89. Antimicrob Agents Chemother 1997, 41:1094-1098.
52. Vandamme AM, Van Laethen and de Clercq E. Managing resistance to
anti-HIV drugs. Drugs 1999, 57:337/361.
53. Weinstein MC, Goldie SJ, Losina E, et al. Cost-Effectiveness of
resistance
testing in HIV. Ann Intern Med 2001, 134:440-450.
54. Whitcomb J, Deeks S, Huang W, et al. Reduced susceptibility to NRTI is
associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients.
Abstract 234, 7th CROI 2000 San Francisco, CA, USA.
55. Winters MA, Shafer RW, Jellinger RA, et al. HIV type 1 reverse
transcriptase
genotype and drug susceptibility changes in infected individuals
receiving dideoxyinosine monotherapy for 1 to 2 years. Antimicrob.
266
Abacavir (ABC)
Capitolul 7: Profiluri ale medicamentelor
Bernd Sebastian Kamps
Christian Hoffmann
Abacavir (ABC)
Reactia de hipersensibilitate, desi rara, complica folosirea abacavir-ului.
Abacavir ar trebui prescris de clinicienii HIV!
De altfel, Abacavir este bine tolerat, cauzand probabil toxicitate mitocondriala
mai redusa decat alte NRTI, si posibil cu un viitor mai bun. Din pacate, exista
rezistenta incrucisata la multe alte NRTI.
Denumire comerciala: Ziagen ®, Trizivir ®
Mod de prezentare: Ziagen ®: tablete 300 mg; 20 mg/ml solutii orale, 240
ml
Trizivir ®: Tablete continand 300 mg abacavir si 150 mg lamivudina si 300 mg
zidovudina
Clasa de medicamente: NRTI
Producator: GlaxoSmithKline
Indicatii: Infectia HIV
Doza orala: 300 mg bid. Abacavir poate fi administrat cu sau fara mancare.
Efecte secundare: Abacavir cauzeaza un sindrom de hipersensibilitate
(HSR) in circa 2 pana la 6% din pacienti. Acesta apare de obicei in decursul
primelor 6 saptamani dupa/de la initierea tratamentului. Pruritul si rashul sunt
obisnuite, dar ar putea de asemenea sa fie absente. HSR se poate insoti
numai de febra si stare de discomfort fizic ce se dezvolta treptat. Afectarea
gastro-intestinala (greturi, varsaturi, diaree, dureri abdominale) si oboseala
sunt de asemenea posibile, dar nu neaparat legate de HSR. Teste de
functionalitate hepatica crescute, insomnia si ametelile (vertij) sunt rare.
Exista probabil o predispozitie genetica pentru HSR.
Comentarii/ Avertizari: Abacavir este contraindicat in cazurile de
hipersensibilitate la abacavir diagnosticate anterior si dupa intreruperea
terapiei, daca o HSR anterioara nu poate fi exclusa retrospectiv. Pacientii ar
trebui sfatuiti cu grija asupra HSR, dar nu inspaimantati. Cu simptome
usoare, (vezi mai jos), abacavir nu ar trebui oprit prea repede, pentru ca o
267
infectie care intervine poate “simula” HSR. Terapia ar putea fi continuata
pentru 1 sau 2 zile sub observatie atenta. Reinitierea administrarii
medicamentului care ar fi putut cauza o reactie alergica este contraindicata
dupa o HSR suspectata, pentru ca o reactie alergica repetata poate fi fatala.
Pacientilor ar trebui sa li se spuna sa consulte un doctor imediat, daca cel
putin 2 din urmatoarele simptome apar:
Febra
Greutate in respiratie, dureri de gat sau tuse
Rash (eritem si/sau prurit)
Greturi sau varsaturi sau diaree sau dureri abdominale
Oboseala extrema sau dureri difuze sau stare de discomfort
Interactiuni: 0,7 g/kg etanol (de exemplu 0,5 l vin) creste AUC al abacavir cu
41% si creste timpul de injumatatire cu 26%.
Surse Internet:
USA: http://hiv.net/link.php?id=53
Amprenavir (APV)
Bibliografie:
1. Carr A, Workman C, Smith DE, et al. Abacavir substitution for nucleoside
analogs in patients with hiv lipoatrophy: a randomized trial. JAMA 2002,
2. Clumeck N, Goebel F, Rozenbaum W, et al. Simplification with
abacavirbased
triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitorbased
highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with
undetectable plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001, 15: 1517-1526.
3. Fallon J, Ait-Khaled M, Thomas DA, et al. HIV-1 genotype and phenotype
correlate with virological response to abacavir, amprenavir and efavirenz
in treatment-experienced patients. AIDS 2002, 16: 387-396.
5. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002, 34:
6. Loeliger AE, Steel H, McGuirk S, Powell WS, Hetherington SV. The
abacavir
hypersensitivity reaction and interruptions in therapy. AIDS 2001.
15: 1325-6.
7. Mallal S, Nolan D, Witt C, et al. Association between presence of HLAB*
268
5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1
inhibitor abacavir. Lancet 2002, 359: 727-32.
9. Sankatsing SU, Prins JM. Agranulocytosis and fever seven weeks after
starting abacavir. AIDS 2001, 15: 2464-5.
10. Toerner JG, Cvetkovich T. Kawasaki-like syndrome: abacavir
hypersensitivity?
Clin Infect Dis 2002; 34: 131-3.
11. Wasmuth JC, Herhaus C, Römer K, et al. Efficacy and safety of abacavir
plus efavirenz as a salvage regimen in HIV-infected individuals after 48
weeks. AIDS 2002, 16: 1077-8.
12. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent
hypersensitivity
reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir
with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429.
Agenerase ® vezi Amprenavir
Amprenavir (APV)
Datorita poverii crescute a medicamentului, dozarea nestimulata a
amprenavirului nu prea este acceptata azi. Cand este stimulat cu ritonavir,
amprenavir este potrivit pentru terapia de salvare datorita unui profil de
rezistenta interesant. Disponibilitatea a prodrug (forma a unui medicament
care este metabolizata in organism inainte de a deveni medicamentul real)
fos-amprenavir se presupune ca va face ca acest medicament sa devina mai
atractiv in viitor.
Denumire comerciala: Agenerase ®
Forme de prezentare:
Amprenavir (APV)
50 mg capsule
150 mg capsule
15 mg/ml solutie orala, 240 ml
Clasa de medicamente: Inhibitor de proteaze
269
Indicatii: Infectia HIV cu tratament anterior cu PI
Doza orala: 8 capsule amprenavir bid de 150 mg fiecare (1.200 mg bid) sau
4 capsule amprenavir bid de 150 mg fiecare (600 mg bid) plus 100 mg
ritonavir bid sau 8 capsule amprenavir qd de 150 mg fiecare (1.200 mg qd)
plus 200 mg ritonavir qd.
Doza de amprenavir solutie: 1,5 ml/kg bid. Nota importanta:
Biodisponibilitatea amprenavirului solutie orala este 14% mai scazuta decat a
formei capsulate; ca rezultat, capsulele de Agenerase ® si solutia orala nu
sunt inter-schimbabile pe baza de miligram-per-miligram. Solutia de
amprenavir se dozeaza in cantitate mai mare: 17 mg/kg tid (=1,1 ml/kg tid),
cu o doza maxima totala de 2.800 mg zilnic.
Ajustarea dozei in afectarea hepatica:
Scorul Child-Pugh 5-8: 450 mg bid; 9-12: 300 mg bid
Efecte secundare: In majoritate gastro-intestinale cu greturi, varsaturi,
diaree, flatulenta, tenesme, parestezii periorale. Ocazional cefalee, oboseala,
rash in 5-10% din pacienti, de obicei in saptamana a doua de tratament.
Sindromul Stevens-Johnson este rar (<1%).
In combinatie cu ritonavir, apar mai frecvent cresteri ale colesterolului,
trigliceridelor si transaminazelor. Toleranta la glucoza scazuta, rar diabet
mellitus. Lipodistrofie.
Comentarii/Avertizari: Amprenavir este contraindicat in sarcina si la copiii
sub 4 ani; si ca tratament concomitent cu rifampicina, ergotamine, cisapride,
bepridil, pimozide, midazolam si triazolam. Tratamentul concomitent cu
amiodarona, warfarina, lidocaina, anti-depresive tri-ciclice, quinidine,
ciclosporine si tacrolimus ar trebui evitate. Amprenavir nu este recomandat
pentru tratamentul concomitent cu lovastatin, simvastatin, carbamazepina,
fenobarbital, fenitoina sau sildenafil (Viagra ® : incidenta crescuta de
hipotensiune, priapism!).
A se utiliza cu atentie la pacientii cu antecedente de alergie la sulfonamide.
Tratamentul concomitent cu rifabutin: Reduceti doza de rifabutin cu 50%.
Amprenavir ar trebui administrat cu cel putin o ora inainte sau dupa antacide
sau didanozina. Ajustarea dozelor (masurati nivelele plasmatice!) ar trebui
luata in considerare in combinatie cu lopinavir.
Solutia de amprenavir contine 50% propilen glicol. De aceea este
contraindicat la copiii mai mici de 4 ani, femei insarcinate, pacienti cu
270
insuficienta renala sau hepatica, si pentru administrarea concomitenta cu
disulfiram sau metronidazole.
Surse Internet:
USA: Capsule: http://hiv.net/link.php?id=61, Solutie:
http://hiv.net/link.php?id=62, Combinatie cu ritonavir:
http://hiv.net/link.php?id=63
Bibliografie:
1. Demarles D, Gillotin C, Bonaventure-Paci S, et al. Single-dose
pharmacokinetics
of amprenavir coadministered with grapefruit juice. Antimicrob
Atazanavir (AZV)
Agents Chemother 2002, 46: 1589-90.
2. Dube MP, Qian D, Edmondson-Melancon H, et al. Prospective, intensive
study of metabolic changes associated with 48 weeks of amprenavirbased
antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2002, 35: 475-81.
3. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. Amprenavir inhibitory quotient and
4. Fätkenheuer G, Römer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D.
Pharmacokinetics
of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in
highly pretreated HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5.
5. Gallego O, Corral A, de Mendoza C, Soriano V. Prevalence of the HIV
protease mutation N88S causing hypersensitivity to amprenavir. Clin Infect
Dis 2002, 34:1288-9.
6. Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between
amprenavir
and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8.
7. Mauss S, Schmutz G, Kuschak D. Unfavourable interaction of amprenavir
and lopinavir in combination with ritonavir? AIDS 2002; 16: 296-7.
8. Pereira AS, Smeaton LM, Gerber JG, et al. The pharmacokinetics of
amprenavir, Zidovudine, and Lamivudine in the genital tracts of men infected
with HIV. J Infect Dis 2002; 186: 198-204.
9. Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, et al. Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits
lopinavir cross-resistance and reduced replication capacity. AIDS
10. Sadler BM, Gillotin C, Lou Y, et al. Pharmacokinetic study of HIV protease
inhibitors used in combination with amprenavir. Antimicrob Agents
271
Chemother 2001, 45: 3663-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11709366
11. Zachary KC, Hanna GJ, D’Aquila RT. HIV type 1 hypersusceptibility to
amprenavir in vitro can be associated with virus load response to treatment
in vivo. Clin Infect Dis 2001, 33: 2075-7.
Atazanavir (AZV)
Atazanavir este primul PI cu administrare o data pe zi, si are o putere
antivirala care ar trebui sa fie comparata cu nelfinavir. In comparatie cu PI
stimulate, atazanavir este usor mai slab, dar are un profil lipidic favorabil.
Daca acest lucru va avea vreun efect asupra lipodistrofiei trebuie inca
demonstrat.
Prima aprobare se asteapta in primavara lui 2003.
Denumire comerciala: Reyataz ®
Mod de prezentare: Capsule 200 mg
Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze (PI)
Producator: Bristol-Myers Squibb
Doza orala: 400 mg qd, la masa daca este posibil.
Efecte secundare: Cresteri relativ frecvente ale bilirubinei, care pana acum
nu au limitat tratamentul. Diaree in aproximativ 30%. In plus, greturi,
varsaturi, cefalee, dureri abdominale. Aceste tulburari se rezolva de obicei in
decursul primelor saptamani de tratament. In contrast cu alte PI: nici o
dislipidemie. Efectul asupra lipodistrofiei ramane necunosct.
Comentarii/Avertizari: Tratamentul concomitent cu efavirenz reduce nivelele
plasmatice de atazanavir. Intr-un studiu(O’Mara et al 2002), acest lucru a fost
compensat de administrarea suplimentara a 200 mg ritonavir.
Rifabutin nu exercita nici un efect asupra farmacocineticii atazanavirului.
Bibliografie:
1. Agarwala S, Mummaneni V, Randall D, et al. Pharmacokinetic effect of
rifabutin on atazanavir with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract
445, 9th CROI 2002, Washington, USA.
272
http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13619.htm
2. Murphy R et al. Switch to atazanavir from nelfinavir associated with
cholesterol
and triglyceride improvement:12 week results from BMS AI424044. Fourteenth International AIDS Conference, Barcelona, abstract
LbPeB9013, 2002. http://hiv.net/link.php?id=65
3. Piliero P, Cahn C, Pantaleo G, et al. Atazanavir: A Once-Daily Protease
Inhibitor with a Superior Lipid Profile: Results of Clinical Trials Beyond
Week 48. Abstract 706, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
4. Preston S, Piliero P, O’Mara E, et al. Evaluation of steady-state interaction
between atazanavir and efavirenz. Abstract 443, 9th CROI 2002, Seattle,
5. Robinson BS, Riccardi KA, Gong YF, et al. BMS-232632, a highly potent
HIV protease inhibitor that can be used in combination with other available
antiretroviral agents. Antimicrob Agents Chemother 2000, 44:20932099. Original-Artikel:
6. Squires KE, Thiry A, Giordano M, for the AI424-034 International Study
Team. Atazanavir QD and efavirenz QD with fixed-dose ZDV+3TC:
Comparison of antiviral efficacy and safety through wk 24 (AI424-034).
Abstract H-1076, 42nd ICAAC 2002, San Diego, USA.
Combivir ®
Mod de prezentare: Tablete continand 150 mg lamivudina si 300 mg
zidovudina.
Clasa de medicamente: Inhibitor nucleozidic de revers transcriptaza (NRTI)
Doza orala: o tableta bid.
In cazul reducerii functiei renale (clearance-ul creatininei sub 50 ml/min) si
anemiei, Combivir ® ar trebui inlocuit cu medicamentele individuale pentru a
ajusta dozele de lamivudina si zidovudina.
Avertizari si Efecte secundare: vezi capitolele legate de lamivudina si
zidovudina.
Surse Internet:
273
Delavirdine (DLV)
Coviracil ® vezi Emtricitabine
Crixivan ® vezi Indinavir
d4T vezi Stavudine
ddC vezi Zalcitabine
ddI vezi Didanosine
Delavirdina (DLV)
Delavirdina este foarte rar utilizata, datorita metodei de dozare nepractice si
interactiunilor medicamentoase, si a fost complet marginalizata de celelalte 2
NNRTI nevirapine si efavirenz. Totusi, medicamentul prezinta un anumit
potential teoretic. Este destul de bine tolerat (nu exista hepatotoxicitate, nu
exista probleme la nivelul SNC), si creste nivelele de indinavir si saquinavir.
Daca ar exista mai multe date disponibile, delavirdina ar putea fi o alternativa
la ritonavir pentru stimulare. Prezinta obisnuita rezistenta incrucisata pentru
NNRTI.
Denumire comerciala: Rescriptor ®
Mod de prezentare:
Tablete 100 mg
Tablete 200 mg
Clasa de medicamente: Inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza
(NNRTI)
Producator: Pfizer
Doza orala: 400 mg tid
Efecte secundare: Rash, de obicei ce apare in decursul primelor 6
saptamani de tratament. In cazurile necomplicate, tratament simptomatic cu
antihistaminice. Daca apar efecte sistemice de genul febrei, conjunctivitei,
274
mialgiei si artralgiei, delavirdina ar trebui intrerupta. Greturi, transaminaze
crescute.
Comentarii/Avertizari: Delavirdina este contraindicata in tratamentul
concomitent cu rifabutin, rifampin, carbamazepina, fenitoin, alprazolam,
astemizole, fenobarbital, cisapride, midazolam, terfenadine si triazolam.
Exista putine date in ceea ce priveste combinatia cu nelfinavir, lopinavir si
ritonavir. Nivelele de amprenavir par a fi reduse de delavirdina.
Delavirdina interactioneaza cu numeroase medicamente prin reducerea
activitatii – CYP3A. creste AUC a sildenafil, dapsone, claritromicin, quinidine
si warfarina. Nivelele de delavirdina sunt scazute de didanozina, blocanti H2,
carbamazepina, fenitoina si antacide.
Pacientii ar trebui sa stie ca pot de asemenea sa dizlove delavirdina in apa:
amestecati tabletele intr-un pahar timp de cateva minute si beti. Clatiti
paharul cu o cantitate redusa de apa si beti restul.
Surse Internet:
Bibilografie:
1. Castro JG, Gutierrez L. Rhabdomyolysis with acute renal failure probably
related to the interaction of atorvastatin and delavirdine. Am J Med 2002,
112: 505.
2. Conway B. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens:
evaluation of nevirapine and delavirdine. Clin Infect Dis 2000, Suppl
2:S130-4. http://amedeo.com/lit.php?id=10860897
3. Harris M, Alexander C, O'Shaughnessy M, Montaner JS. Delavirdine
increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. AIDS
2002; 16: 798-9.
4. Smith D, Hales G, Roth N, et al. A randomized trial of nelfinavir, ritonavir,
or delavirdine in combination with saquinavir-SGC and stavudine in
treatment-experienced HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2001,
2:97-107.http://amedeo.com/lit.php?id=11590517
5. Wood R, Hawkins DA, Moyle G, et al. Second placebo-controlled study in
naive individuals confirms the role of delavirdine in highly active antiretroviral,
protease-sparing treatment. Abstract 624, 6th CROI 1999, Chicago,
USA. http://www.retroconference.org/99/abstracts/624.htm
275
Didanozina (ddI)
Un NRTI important, bine cercetat si utilizat frevent. Combinatia cu stavudina
poate fi problematica datorita faptului ca se cumuleaza toxicitatile. Desi
dozarea o data zilnic este posibila, medicamentul trebuie administrat pe
stomacul gol, si multe medicamente antiretrovirale trebuie luate la anumite
intervale inainte sau dupa didanozina.
Denumire comerciala: Videx ®
Mod de prezentare:
Tablete tamponate: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg
Capsule EC: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg
2 g/100 ml pudra cu uz pediatric
4 g/200 ml pudra cu uz pediatric
Doza orala: 400 mg qd (greutate corporala > 60 kg) sau 250 mg qd (greutate
corporala < 60 kg). Didanozina trebuie administrata pe stomacul gol, cu cel
putin 2 ore dupa sau 1 ora inainte de masa.
Efecte secundare: Diaree, greturi, cefalee, rash. Pancreatita, chiar dupa o
perioada mai lunga de tratament! Polineuropatie periferica. Rareori acidoza
lactica, in special in combinatie cu stavudina.
Comentarii/Avertizari: Pancreatita acuta si cronica reprezinta contraindicatii
– atentie la pacientii alcoolici! Daca este posibil, tratamentul concomitent cu
medicamente care pot cauza pancreatita (de exemplu pentamidine
intravenos) ar trebui evitate. Urmatoarele medicamente ar trebui folosite cu
atentie: etambutol, cisplatin, disulfiram, etionamida, INH, vincristina, etc (
neuropatie periferica).
Tratamentul concomitent cu indinavir, zalcitabina, dapsone, ketoconazol,
itraconazol, sau tetracicline ar trebui administrat cu 2 ore inainte sau dupa
didanozina. Este necesara reducerea dozei in tratamentul concomitent cu
tenofovir!
276
Initial, monitorizarea lunara a amilazei, sangelui, transaminazelor, bilirubinei.
Pacientii ar trebui informati asupra riscului de pancreatita. Didanozina ar
trebui intrerupta daca exista suspiciune de pancreatita, fara reluare ulterioara.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Conway B, Wainberg MA, Hall D, et al. Development of drug resistance
in patients receiving combinations of zidovudine, didanosine and nevirapine.
2. Damle BD, Mummaneni V, Kaul S, Knupp C. Lack of effect of
simultaneously
administered didanosine encapsulated enteric bead formulation
(Videx EC) on oral absorption of indinavir, ketoconazole, or ciprofloxacin.
Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 385-91.
3. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing
nucleoside
with CD4 cell counts from 200 to 500/ul N Engl J Med 1996, 335:108190. http://amedeo.com/lit.php?id=8813038
4. Marzolini C, Chave JP, Telenti A, Brenas-Chinchon L, Biollaz J. Impaired
absorption of rifabutin by concomitant administration of didanosine. AIDS
2001, 15: 2203-4.
5. Moyle GJ, Gazzard BG. Differing reverse transcriptase mutation patterns
in individuals experiencing viral rebound on first-line regimens with stavudine/
didanosine and stavudine/lamivudine. AIDS 2001, 15: 799-800.
Efavirenz (EFV)
Efavirenz este un NNRTI frecvent folosit, cu putere antiretrovirala
necontestata. Are multiple efecte secundare la nivelul SNC, pentru care
patogeneza nu este suficient inteleasa. Interactiunile medicamentoase au fost
documentate pentru o varietate de medicamente mai des prescrise
pacientilor HIV.
Denumire comerciala: Sustiva ®, Stocrin ®
Mod de prezentare:
Capsule 50 mg
Capsule 100 mg
Capsule 200 mg
277
Capsule 600 mg
Clasa de medicamente: NNRTI
Producator: Bristol-Myers Squibb, MSD
Indicatii: Infectia HIV.
Doza orala: 600 mg zilnic (3 capsule qd de 200 mg fiecare sau 1 capsula qd
de 600 mg), de preferat inainte de culcare.
Efecte secundare: Cosmaruri, confuzie, ameteli, somnolenta, alterarea
gandirii, afectarea capacitatii de concentrare, insomnii, depersonalizari.
Aceste simptome SNC se rezolva de obicei substantial dupa cateva
saptamani. Rashul (15%) poate de asemenea sa apara in primele saptamani,
dar cazurile de aparitie a veziculelor, descuamarilor si ulcerarilor sunt rare.
Cresterea functiilor hepatice si enzimelor biliare, in special γGT;
hipercolesterinemie, hipertrigliceridemie.
Comentarii/ Avertizari: Contraindicat in sarcina!
Contraindicat in tratamentul concomitent cu ergotamine, astemizole,
cisapride, midazolam, terfenadine si triazolam. Nu ar trebui combinat cu
pilulele contraceptive.
Nu ar trebui administrat in combinatie cu saquinavir sau amprenavir fara
stimulare cu ritonavir (nivele plasmatice insuficiente ale saquinavirului si
amprenavirului).
Ajustarea dozelor in combinatie cu
Lopinavir: Cresteti doza de lopinavir la 4 capsule bid
Indinavir: Cresteti doza de indinavir la 1.000 mg tid
Rifabutin: Cresteti doza de rifabutin la 450 pana la 600 mg/zi
Metadona: Posibila cresterea dozei de metadona cu 20 pana la 40%.
Cand modificam terapia de la un PI la efavirenz, terapia de suprapunere este
recomandata pentru o saptamana.
Efavirenz nu ar trebui administrat la mese cu continut mare de grasime,
pentru ca reduce absorbtia.
Surse Internet:
USA: http://hiv.net/lik.php?id=88
Bibliografie:
1. Boffito M, Rossati A, Reynolds HE, et al. Undefined duration of opiate
278
withdrawal induced by efavirenz in drug users with hiv infection and
undergoing
chronic methadone treatment. AIDS Res Hum Retroviruses
2002, 18: 341-2.
2. Casado JL, Moreno A, Hertogs K, Dronda F, Moreno S. Extent and
importance
of cross-resistance to efavirenz after nevirapine failure. AIDS
Res Hum Retroviruses 2002, 18: 771-5.
3. Clotet B. Quality of life, emotional status, and adherence of HIV-1infected patients treated with efavirenz versus protease inhibitorcontaining
regimens. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 29: 244-53.
4. Estrada V, De Villar NG, Larrad MT, et al. Long-term metabolic
consequences
of switching from protease inhibitors to efavirenz in therapy for
HIV-infected patients with lipoatrophy. Clin Infect Dis 2002, 35: 69-76.
5. Fundaro C, Genovese O, Rendeli C, Tamburrini E, Salvaggio E.
Myelomeningocele
in a child with intrauterine exposure to efavirenz. AIDS
2002, 16: 299-300.
zidovudine
Emtricitabin (FTC)
Emtricitabin este un NRTI bine tolerat, comparabil cu lamivudina in ceea ce
priveste profilul de rezistenta. Poate fi administrat o data pe zi.
Denumire comerciala: Coviracil ®
Cererea SUA de aprobare in Sept. 2002
Producator: Triangle Pharmaceuticals, acum: Gilead
279
Doza orala: 200 mg qd
Efecte secundare: Rare. Cel mai frecvent dureri de cap (cefalee), greturi,
efecte gastrointestinale.
Bibliografie:
1. Benson C, et al. Overview of the comparative effectiveness of triple
combination
therapy regimens of emtricitabine (FTC) and lamivudine (3TC) in
antiretroviral-naive HIV-1 infected adults. XIV International AIDS Conference,
Barcelona 2002. Abstract TuPeB4430. http://hiv.net/link.php?id=91
2. Delehanty J, Wakeford C, Hulett L, et al. A phase I/II randomized,
controlled
study of FTC versus 3TC in HIV-infected patients. Abstract 16, 6th
3. Molina J, Perusat S, Ferchal F, et al. Once-daily combination therapy with
emtricitabine, didanosine and efavirenz in treatment-naive HIV-infected
adults: 64-week follow-up of the ANRS 091 trial. Abstract 321, 8th CROI
2001, Chicago, USA.
m
4. Van Der Horst C, Sanne I, Wakeford C, et al. Two randomized, controlled,
equivalence trials of emtricitibine to lamivudine. Abstract 18, 8th
http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/18.htm
Enfuvirtide vezi T-20
Epivir ® vezi Lamivudine
Fortovase ® vezi Saquinavir
Fuzeon ® vezi T-20
Hivid ® vezi Zalcitabine
280
Indinavir (IDV)
Un PI eficient si bine cercetat, folosirea caruia este usor limitata datorita
problemelor localizate la nivelul pielii, rinichilor si problemelor intestinale.
Exista rezistente incrucisate multiple la alte PI, dar medicamentul are o buna
penetrare la nivelul SNC. Astazi, indinavir este in general folosit cu stimulare
cu ritonavir, care simplifica dozarea.
Denumire comerciala: Crixivan ®
Mod de prezentare:
Capsule 200 mg
Capsule 333 mg
Capsule 400 mg
Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze (PI)
Producator: Merck
Doza orala: In combinatie cu ritonavir: 800 mg bid (2 capsule 400 mg bid)
plus 100 mg ritonavir bid (o capsula 100 mg bid) sau 400 mg bid (o capsula
400 mg bid) plus 400 mg ritonavir bid (4 capsule 100 mg bid).
Fara stimulare cu ritonavir: 800 mg tid (2 capsule 400 mg tid) cu o ora inainte
sau 2 ore dupa mese. Functie hepatica afectata: 600 mg tid (3 capsule 200
mg tid).
Efecte secundare: Nefrolitiaza (in pana la 25%). Mai putin frecvent:
nefrotoxicitate cu creatinina serica crescuta. Diaree, greturi, varsaturi.
Un sindrom sicca (sindrom Sjogren) apare relativ frecvent (piele uscata, gura
uscata, ochi); unghii incarnate si paronichie; rar alopecie. Hiperbilirubinemie
asimptomatica.
Lipodistrofie (“Crixbelly”), dislipidemie, afectarea metabolismului glucozei.
Comentarii/ Avertizari: Utilizarea concomitenta a rifampicin, astemizole,
terfenadine, cisapride, triazolam, ergotamine, simvastatin, lovastatin, sau St.
John’s wort este contraindicata.
Sunt necesare urmatoarele ajustari ale dozei:
Rifabutin: 1.000 mg indinavir tid + 150 mg rifampicin
Lopinavir: 600 mg indinavir bid
281
Ketoconazol si itraconazol: 600 mg indinavir tid
Sildenafil: maximum 25 mg sildenafil/48h.
Nestimulat, indinavir trebuie administrat pe stomacul gol. Cel putin 1,5 l de
lichide ar trebui consumate zilnic pentru a preveni nefrolitiaza. Simptomele ar
trebui explicate (hematurie, durere laterala). Aparitia nefrolitiazei si afectarii
pielii sunt corelate cu nivelele plasmatice.
Didanozina descreste absorbtia indinavirului. Combinatia acestor 2
medicamente de aceea este in general evitata.
In combinatie cu ritonavir, indinavir poate fi luat de 2 ori zilnic si la mese. Este
inca necesar un aport suficient de lichide.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Begovac J, Bayer K, Krpan D, Kusec V. Osteosclerosis and periostal new
bone formation during indinavir therapy. AIDS 2002, 16: 803-4.
5. Dieleman JP, Sturkenboom MC, Jambroes M, et al. risk factors for
urological
symptoms in a cohort of users of the hiv protease inhibitor indinavir
sulfate: The ATHENA Cohort. Arch Intern Med 2002, 162: 1493-501.
282
7. Gallego O, de Mendoza C, Perez-Elias MJ, et al. Drug resistance in
patients
experiencing early virological failure under a triple combination including
indinavir. AIDS 2001, 15: 1701-1706.
8. Gatell JM, Lange J, Arnaiz JA, et al. A randomized study comparing
continued
indinavir (800 mg tid) vs switching to indinavir/ritonavir (800/100
mg bid) in HIV patients having achieved viral load suppression with indinavir
plus 2 nucleoside analogues The BID Efficacy and Safety Trial
(BEST). Abstract WeOrB484, XIII International AIDS Conference 2000,
10. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia
with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000;133:359. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10877738
CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997,
13. Kopp JB, Falloon J, Filie A, et al. Indinavir-associated interstitial nephritis
and urothelial inflammation: clinical and cytologic findings. Clin Infect Dis
14. Lacarelle B. High indinavir Cmin is associated with higher toxicity in
patients
on indinavir-ritonavir 800/100 mg twice-daily regimen. J Acquir Immune
Defic Syndr 2002, 29: 374-7.
15. Nolan D, Upton R, McKinnon E, et al. Stable or increasing bone mineral
density in HIV-infected patients treated with nelfinavir or indinavir. AIDS
16. Noor MA, Lo JC, Mulligan K, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy
HIV-seronegative men. AIDS 2001, 15: F11-F18.
283
zidovudine
19. Voigt E, Wickesberg A, Wasmuth JC, et al. First-line ritonavir/indinavir
100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in
a German multicentre study: 48-week results. HIV Med 2002, 3:277-282.
Invirase ® vezi Saquinavir
Kaletra ® vezi Lopinavir
Lamivudine (3TC)
Medicament bine tolerat, dar dezvoltare rapida a rezistentei. Lamivudine este
frecvent folosit drept component al tabletelor cu combinatie fixa. Combivir ®
si Trizivir ®. Este eficient de asemenea impotriva virusului hepatitei B.
Denumire comerciala: Epivir ®, Combivir ®, Trizivir ®
Mod de prezentare: Epivir ®: tablete 150 mg; tablete 300 mg; 10 mg/ml
solutie orala, 240 ml
Combivir ®: Tablete continand 150 mg lamivudine si 300
mg zidovudine.
Trizivir ®: Tablete continand 150 mg lamivudine si 300
mg zidovudine si 300 mg abacavir.
Clasa: NRTI
Doza orala Epivir ®: 300 mg qd sau 150 mg bid. Este necesara ajustarea
dozei la un clearance redus al creatininei:
284
Clearanceul
creatininei
(ml/min)
30–49
15–29
5–14
<5
Doza
150 mg qd
150 mg prima doza, apoi 100 mg qd
Copiii primesc 4mg/kg, cu un maxim de 150 mg bid.
Doza orala Combivir ®: o tableta bid, continand 150 mg lamivudine si 300
mg zidovudine.
Doza orala Trizivir ®: o tableta bid, continand 150 mg lamivudine si 300 mg
zidovudine si 300 mg abacavir.
Pacientii cu un clearance al creatininei < 50 ml/min, sau cu afectare a functiei
hepatice, nu ar trebui sa primeasca Combivir ® sau Trizivir ®, ci mai degraba
tablete de zidovudine si lamivudine.
Efecte secundare: Oboseala, greturi, varsaturi, diaree, dureri de cap,
insomnii, mialgiile si artralgiile pot aparea, dar se datoreaza de obicei altor
medicamente din combinatie (vezi sectiunile despre zidovudine si abacavir).
Polineuropatia periferica, pancreatita si acidoza lactica sunt rare.
Comentarii/ Avertizari: Lamivudine necesita ajustarea dozei in conformitate
cu functia renala.
Surse Internet:
USA: Epivir®: http://hiv.net/link.php?id=49, Combivir®:
http://hiv.net/link.php?id=50, Trizivir®: http://hiv.net/link.php?id=51
Bibliografie:
1. Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and
clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment
with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2001,
135: 954-964. http://amedeo.com/lit.phpid=11730396
2. Jankelevich S, Mueller BU, Mackall CL, et al. Long-term virologic and
immunologic responses in HIV type 1-infected children treated with indinavir,
zidovudine, and lamivudine. J Infect Dis 2001, 183: 1116-1120.
http://amedeo.com/lit.phpid=11237839
285
3. Kirkland LR, Fischl MA, Tashima KT, et al. Response to
lamivudinezidovudine
plus abacavir twice daily in antiretroviral-naive, incarcerated
patients with HIV infection taking directly observed treatment. Clin Infect
Dis 2002, 34: 511-8. http://amedeo.com/lit.phpid=11797179
4. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al.
Lamivudinezidovudine
combination for prevention of maternal-infant transmission of
HIV-1. JAMA 2001, 285: 2083-93. http://amedeo.com/lit.phpid=11311097
5. Miller V, Stark T, Loeliger AE, Lange JM. The impact of the M184V
substitution
in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. HIV Med
6. Sension MG, Bellos NC, Johnson J, et al. Lamivudine 300 mg QD versus
continued lamivudine 150 mg BID with stavudine and a protease inhibitor
in suppressed patients. HIV Clin Trials 2002, 3:361-70.
7. Thabut D, Thibault V, Benhamou Y, et al. Successful control of
subfulminant
hepatitis related to lamivudine- resistant hepatitis B virus in an HIVinfected
patient. AIDS 2001, 15: 2463-4.
Lopinavir (LPV)
Kaletra ® este un PI foarte eficient si relativ bine tolerat. Kaletra este un
medicament ideal pentru terapia de salvare, pentru ca are o putere uimitoare
la pacientii cu experienta in PI cu multiple mutatii de rezistenta. Ramane de
dovedit daca Kaletra ® este superior celorlalte PI stimulate in terapia initiala
sau nu. Dezavantajele includ nivele lipidice extrem de mari si interactiuni
medicamentoase.
Denumire comerciala: Kaletra ®
Mod de prezentare: Capsule cu 133,3 mg lopinavir (LPV) + 33,3 mg ritonavir
(RTV); flacoane de 180 capsule.
Solutii cu 80 mg lopinavir + 20 mg ritonavir per ml; flacoane a 160 ml.
Pastrati la rece!
Producator: Abbott
286
Doza orala: 3 capsule bid sau 5 ml solutie bid la mese. In combinatie cu
efavirenz sau nevirapine, doza ar trebui crescuta la 4 capsule bid sau 6,5 ml
solutie bid. Masurati nivelele plasmatice!
Efecte secundare: In principal diaree, greturi, si dislipidemie. De asemenea:
dureri de cap, si transaminaze crescute.
Comentarii/ Avertizari: Interactiunile medicamentoase sunt numeroase.
Toate medicamentele metabolizate de sistemul de enzime CYP3A sau
CYP2D6 sunt contraindicate flecainide, propafenone, astemizole, terfenadine,
ergotamine, cisapride, pimozide, midazolam, triazolam.
Rifampicin si St. John’s wort reduc eficienta lopinavirului.
Atentie cu: lovastatin, simvastatin (miopatie, rabdomioliza), carbamazepine,
fenobarbital, fenitoin sau sildenafil (hipotensiune), amiodarone, warfarin,
lidocaina, antidepresive triciclice, quinidine, ciclosporine, tacrolimus. Masurati
nivelele plasmatice la pacientii cu teste de functionalitate hepatica reduse, in
special in cazurile cu hepatita B sau C concomitenta sau transaminaze
semnificativ crescute.
Daca lopinavir este combinat cu didanozina, didanozina trebuie administrata
cu o ora inainte sau 2 ore dupa lopinavir. Solutia de lopinavir contine alcool,
de aceea nu se foloseste co-medicatia cu disulfiram sau metronidazole.
Atentie la administrarea pilulei (contraceptia nu este sigura).
Cand este folosit cu rifabutin, doza de rifabutin ar trebui redusa cu 75%, adica
150 mg qd la fiecare 2 zile.
Ar putea fi necesara cresterea dozei de metadona.
Surse Internet:
Bibliografie:
inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor-experienced patients. J Infect Dis 2002, 185: 599-607.
287
2. Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal
symptoms in patients receiving methadone and the protease inhibitor
lopinavir-ritonavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 1143-5.
3. Eyer-Silva WA, Neves-Motta R, Pinto JF, Morais-De-Sa CA. Inflammatory
oedema associated with lopinavir-including HAART regimens in advanced
HIV-1 infection: report of 3 cases. AIDS 2002, 16: 673-4.
4. Kempf DJ, Isaacson JD, King MS, Brun SC, Xu Y, Real K et al.
identification
of genotypic changes in human immunodeficiency virus protease that
correlate with reduced susceptibility to the protease inhibitor lopinavir
among viral isolates from protease inhibitor- experienced patients. J Virol
5. Khanlou H, Graham E, Brill M, Farthing C. Drug interaction between
amprenavir
and lopinavir/ritonavir in salvage therapy. AIDS 2002, 16: 797-8.
6. Lascoux AS, Lesprit P, Bertocchi M, Levy Y. Inflammatory oedema of the
legs: a new side-effect of lopinavir. AIDS 2001, 15: 819.
7. Molla A, Mo H, Vasavanonda S, Han L, Lin CT, Hsu A et al. In vitro
antiviral
interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Antimicrob
Agents Chemother 2002, 46: 2249-53.
8. Prado JG, Wrin T, Beauchaine J, Ruiz L, Petropoulos CJ, Frost SD et al.
Amprenavir-resistant HIV-1 exhibits lopinavir cross-resistance and reduced
replication capacity. AIDS 2002, 16: 1009-17.
9. Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir
for the initial treatment of HIV infection. N Engl J Med 2002, 346:
Nelfinavir (NFV)
Un PI relativ bine tolerat si bine investigat, dar este mai putin puternic decat
PI stimulate. Un regim PI bazat pe Nelfinavir este mai putin puternic (potent)
decat regimurile NNRTI. Principalele probleme sunt reprezentate de povara
crescuta a medicatiei si diareea frecventa. Datorita profilului de rezistenta
favorabil (dupa esecul tratamentului cu nelfinavir, alte PI pot inca sa fie
eficiente), este potrivit ca PI de linie I.
Denumire comerciala: Viracept ®
Mod de prezentare: tablete 250 mg
Pudra orala 50 mg/g, 144 g
288
Producator: Roche
Doza orala: 1.250 mg bid sau 750 mg tid la mese.
Efecte secundare: Diaree! Meteorism, si greturi pot sa apara. Lipodistrofie,
dislipidemie, toleranta redusa la glucoza.
Comentarii/ Avertizari: Contraindicate in co-medicatia cu rifampicin, pilula
contraceptiva, astemizole, terfenadine, cisapride, triazolam, ergotamine,
simvastatin, lovastatin si St. John’s wort.
In combinatie cu rifabutin: 150 mg rifabutin qd si cresteti doza de nelfinavir la
1.000 mg tid.
Metadona: Daca apar simptome determinate de abstinenta, doza poate fi
crescuta.
Sildenafil: maximum 25 mg/48 h.
Nelfinavir ar trebui administrat la mese. Diareea poate fi de obicei controlata
cu loperamide ( 2 mg pana la maximum de 16 mg/zi).
Stimularea cu ritonavir nu este de sfatuit, pentru ca nivelele nu sunt
modificate semnificativ.
Surse Internet:
Bibliografie:
2. Fitzgibbon JE, Gaur S, Walsman SM, et al. Emergence of drug resistance
mutations in a group of HIV-infected children taking nelfinavircontaining
regimens. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1321-8.
3. Mortier E, Pouchot J, Vinceneux P, Lalande M. Ergotism related to
interaction
between nelfinavir and ergotamine. Am J Med 2001, 110: 594.
289
4. Phanuphak P. Dose-escalating study of the safety and pharmacokinetics
of nelfinavir in HIV-exposed neonates. J Acquir Immune Defic Syndr
5. Resch W, Ziermann R, Parkin N, Gamarnik A, Swanstrom R.
Nelfinavirresistant,
amprenavir-hypersusceptible strains of HIV type 1 carrying an
n88s mutation in protease have reduced infectivity, reduced replication
capacity. J Virol 2002, 76: 8659-66.
6. Walsmley S, Bernstein B, King M, et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir
Nevirapine (NVP)
Nevirapina este un NNRTI frecvent prescris. Ca in cazul tuturor NNRTI, o
singura mutatie intr-un punct este suficienta pentru a dezvolta o rezistenta de
nivel inalt. Nevirapina este foarte utila pentru simplificarea regimurilor HAART
de succes. Are o tolerabilitate buna pe termen lung cu un profil lipidic
favorabil. Principala problema, in afara de dezvoltarea rezistentei, este
hepatotoxicitatea in primele luni de tratament (vezi mai jos).
Nevirapina este eficienta pentru profilaxia transmiterii mama-fat.
Denumire comerciala: Viramune ®
10 mg/ml suspensie, 240 ml
Clasa de medicamente: Inhibitor non-nucleozidic de revers transcriptaza
(NNRTI)
Producator: Boehringer – Ingelheim
Doza orala: 1 tableta bid. Incepeti intotdeauna cu o cantitate foarte redusa
care va fi ulterior crescuta in decursul urmatoarelor zile!
Doza initiala ( 1 tableta/zi timp de 2 saptamani) reduce frecventa aparitiei
rash-ului. Pentru reinceperea tratamentului dupa intreruperea acestuia, “leadin dosing” nu este in general necesara daca medicamentul a fost bine tolerat
inainte. Datorita timpului de injumatatire lung (half-life), nevirapine ar trebui
intrerupt cu 3 zile inainte de administrarea altor medicamente de baza, pentru
290
a preveni dezvoltarea rezistentei. Nevirapine poate fi administrat pe stomacul
gol sau la mese.
Efecte secundare: In principal hepatotoxicitate, rash. Mai putin frecvent:
febra, greturi, somnolenta, dureri de cap, mialgii. Aceste efecte secundare pot
sa apara cu sau fara hepatotoxicitate si/sau rash. γGT sunt frecvent crescute.
Pentru a detecta hepatotoxicitatea ( ce apare in 15%; definita drept crestere a
transaminazelor pana la cel putin 3 ori limita superioara a normalului), testele
de functionalitate hepatica ar trebui monitorizate bi-saptamanal in primele 2
luni. Dupa aceea, sunt necesare teste lunare, din moment ce mai mult de
jumatate din episoadele hepatotoxice apar dupa primul sfert din tratament. In
cazuri de hepatotoxicitate, tratamentul trebuie intrerupt pana cand testele de
functionalitate hepatica au revenit la nivelele initiale. Tratamentul este
reinceput cu 200 mg qd. Doza poate fi crescuta pana la 200 mg bid numai
dupa o perioada mai lunga de observatie. Daca enzimele hepatice cresc din
nou, nevirapine ar trebui intrerupta permanent. Site-ul web al EMEA
furnizeaza indrumari detaliate: http://hiv.net/link.php?id=120.
Un rash, de multe ori pruritic, de obicei ce apare in decursul primelor 6
saptamani de tratament, poate fi tratat cu anthistaminice daca membranele
mucoase nu sunt implicate si daca transaminazele sunt normale.
Medicamentele cu aplicare topica sunt eficiente pentru prurit. Nevirapine
trebuie intrerupt daca apare rash sever; in aceste cazuri, pot fi folositi steroizi
(de exemplu prednisolon 1 mg/kg pentru 3-5 zile). Nevirapine ar trebui de
asemenea intrerupta daca apar alte simptome sistemice (febra, conjunctivita,
mialgii, artralgii, stare de discomfort fizic). Daca rash-ul apare in decursul
primelor 2 saptamani de tratament, doza nu ar trebui sa fie crescuta pana
cand rash-ul nu s-a rezolvat complet. Tratamentul profilactic cu steroizi nu
este indicat.
Comentarii/ Avertizari:
Folositi cu atentie in disfunctie hepatica (determinati nivelele plasmatice).
Contraindicat pentru co-medicatia cu rifampicin, ketoconazol, St. John’s wort
si pilula.
Derivati de Azole: fluconazol ar trebui folosit pentru tratamentul antimicotic.
Ajustarea dozei in combinatie cu
Indinavir: cresteti doza de indinavir pana la 1.000 mg tid.
Metadona: daca apar simptome determinate de abstinenta doza s-ar
putea sa fie nevoie sa fie marita.
Lopinavir: posibila cresterea dozei de Kaletra ® pana la 4 capsule bid
(masurati nivelele plasmatice!).
Nevirapine are un profil favorabil pe termen lung. In particular, nivelele lipidice
sunt de obicei influentate favorabil. γGT este aproape intotdeauna crescuta in
291
timpul tratamentului pe termen lung. Valori de pana la 150 U/l pot fi tolerate.
Nevirapine nu ar trebui administrat in profilaxia post-expunere.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Antinori A, Baldini F, Girardi E, et al. Female sex and the use of antiallergic
agents increase the risk of developing cutaneous rash associated
with nevirapine therapy. AIDS 2001, 15: 1579-81.
2. Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J, et al. Pharmacokinetic interactions of
nevirapine and methadone and guidelines for use of nevirapine to treat
Injection drug users. Clin Infect Dis 2001, 33.
4. Domingo P, Matias-Guiu X, Pujol RM, et al. Switching to nevirapine
decreases
insulin levels but does not improve subcutaneous adipocyte
apoptosis in patients with highly active antiretroviral therapy-associated
lipodystrophy. J Infect Dis 2001, 184: 1197-201.
5. Fagot JP, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck JN, et al. Nevirapine and the
risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. AIDS
6. Fätkenheuer G, Romer K, Kamps R, Salzberger B, Burger D.
Pharmacokinetics
of amprenavir and lopinavir in combination with nevirapine in
highly pretreated HIV-infected patients. AIDS 2001, 15: 2334-5.
toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16: 290-1.
8. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected
patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS
9. Mirochnick M, Siminski S, Fenton T, Lugo M, Sullivan JL. Nevirapine
pharmacokinetics in pregnant women and in their infants after in utero
exposure. Pediatr Infect Dis J 2001, 20: 803-5.
10. Negredo E, Cruz L, Paredes R, et al. Virological, immunological, and
clinical impact of switching from PIs to nevirapine or to efavirenz in patients
with HIV infection and long-lasting viral suppression. Clin Infect Dis
292
11. Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker
who received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and
nevirapine after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34:
418-419.
12. Sinkala M, Stout JP, Vermund SH, Goldenberg RL, Stringer JS. Zambian
women's attitudes toward mass nevirapine therapy to prevent perinatal
transmission of HIV. Lancet 2001, 358: 1611-2.
13. Suzuki K, Kaufmann GR, Mukaide M, et al. Novel deletion of hiv type 1
reverse transcriptase residue 69 conferring selective high-level resistance
to nevirapine. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17: 1293-6.
14. Van der Valk M, Kastelein JJ, Murphy RL, et al. Nevirapine-containing
antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an antiatherogenic
lipid profile. AIDS 2001, 15: 2407-2414.
15. Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine
HIV-1-infected individuals. AIDS 2001, 15: 1089-1095.
16. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent
hypersensitivity
reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir
with or without nevirapine. AIDS 2001, 15: 2423-2429.
Norvir ® vezi Ritonavir
Rescriptor ® vezi Delavirdine
Retrovir ® vezi Zidovudine
Ritonavir (RTV)
Datorita efectelor secundare gastrointestinale, doza terapeutica de ritonavir
este cu greu acceptabila si rareori prescrisa. In orice caz, ritonavir a devenit
un medicament important pentru stimularea altor inhibitori de proteaze. In
aceste combinatii, cand se folosesc doze mai reduse, efectele secundare ale
293
ritonavirului sunt tolerabile. Trebuie luate in considerare numeroase
interactiuni medicamentoase.
Denumire comerciala: Norvir ®
Mod de prezentare: capsule 100 mg
Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze
Producator: Abbott
Doza orala: In cazurile rare, in care se foloseste ritonavirul ca unic PI, doza
de 600 mg bid (cresteti doza in decursul a 2 saptamani: 300 mg bid in zilele
1-2, 400 mg bid in zilele 3-5, 500 mg bid in zilele 6-13).
Folosirea optima a ritonavirului, in orice caz, este pentru stimularea altor PI!
Doze zilnice in combinatie cu
Saquinavir (Fortovase ® sau Invirase ®):
100 mg ritonavir + 1.000 mg saquinavir bid
Sau
400 mg ritonavir bid + 400 mg saquinavir bid
Indinavir (Crixivan ®):
100 mg ritonavir bid + 800 mg indinavir bid
Sau
400 mg ritonavir bid + 400 mg indinavir bid
Amprenavir (Agenerase ®):
100 mg ritonavir bid + 600 mg amprenavir bid
Sau
200 mg ritonavir qd + 1.200 mg amprenavir qd
Lopinavir (Kaletra ®): Combinatie fixa, vezi lopinavir.
Efecte secundare: Foarte frecvente la dozele terapeutice: greturi, varsaturi,
diaree, dureri de cap, parestezii periorale si senzatii de curentare la nivelul
bratelor si membrelor inferioare. Transaminaze crescute si γGT, de multe ori
dislipidemie semnificativa, toleranta redusa la glucoza si, foarte rar, diabet
melltius. Lipodistrofia in tratamentul de lunga durata.
Comentarii/ Avertizari: Chiar si dozele reduse pentru stimulare folosite in
combinatie cu alte PI au multiple interactiuni medicamentoase! Urmatoarele
medicamente sunt contraindicate: rifampicin, amiodarone, astemizole,
bepiridil, terfenadine, encainide, flecainide, cisaprde, triazolam, ergotamine,
simvastatin, lovastatin, quinidine si St. John’s wort. Sildenafil ar trebui evitat!
294
Ar trebui avuta grija si nivelele plasmatice masurate atat pentru ritonavir si
(daca este posibil) pentru urmatoarele co-medicatii: Metadona,
imunosupresoare (ciclosporine, tacrolimus), antibiotice macrolide
(eritromicina, claritromicina), steroizi, antagonisti de calciu, antidepresoare
triciclice, alte antidepresoare (fluoxetine, paroxetine, sertraline), neuroleptice
(haloperidol, risperidone, thioridazine), medicamente antimicotice
(ketoconazol, itraconazol), carbamazepina, tolbutamida, rifabutin, teofilina si
warfarina.
Surse Internet:
Bibliografie:
inhibitors in HIV type 1--infected protease inhibitor-experienced patients. J Infect Dis 2002, 185: 599-607.
placebocontrolled
4. Clarke S, Mulcahy F, Bergin C, et al. Absence of opioid withdrawal
symptoms in patients receiving methadone and the protease inhibitor
lopinavir-ritonavir. Clin Infect Dis 2002, 34: 1143-5. Abstract:
6. Duval X, Lamotte C, Race E, et al. amprenavir inhibitory quotient and
7. Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G, et al. Pharmacokinetic enhancement of
inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Antimicrob
295
9. Moreno S, Podzamczer D, Blazquez R, et al. Treatment of tuberculosis in
HIV-infected patients: safety and antiretroviral efficacy of the concomitant
use of ritonavir and rifampin. AIDS 2001; 15: 1185-7.
10. Saah AJ, Winchell GA, Nessly ML, Seniuk MA, Rhodes RR, Deutsch PJ.
Pharmacokinetic profile and tolerability of indinavir-ritonavir combinations
in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 2710-5.
11. Sadler BM, Piliero PJ, Preston SL, Lloyd PP, Lou Y, Stein DS.
Pharmacokinetics
and safety of amprenavir and ritonavir following multiple-dose,
co-administration to healthy volunteers. AIDS 2001, 15:1009-18.
12. Spiegel M, Schmidauer C, Kampfl A, Sarcletti M, Poewe W. Cerebral
ergotism under treatment with ergotamine and ritonavir. Neurology 2001,
57:743-4.
nelfinavir
14. Wensing AM, Reedijk M, Richter C, Boucher CA, Borleffs JC. Replacing
ritonavir by nelfinavir or nelfinavir/saquinavir as part of HAART leads to
an improvement of triglyceride levels. AIDS 2001, 15:2191-3.
Saquinavir (SQV)
Unul din primele PI, si, singurul cu 2 forme de prezentare disponibile. Relativ
“benign” (bine tolerat cu exceptia problemelor gastrointestiale, nu exista
probleme serioase pe termen scurt). Povara a medicatiei intolerabila daca nu
este stimulat. Datorita biodisponibilitatii reduse, forma de prezentare a fost
imbunatatita de la Invirase ® la Fortovase ®, care din pacate este mai putin
bine tolerata. Conform datelor recente, Invirase ®, care aproape a fost
abandonata, este la fel de eficienta cand este stimulata cu ritonavir. Destul de
straniu, Invirase ® este semnificativ mai scumpa. Rezistenta incrucisata cu
alte PI este frecventa.
Denumire comerciala: Fortovase ®, Invirase ®
Mod de prezentare: capsule 200 mg (Invirase ®)
Capsule gelatinoase moi 200 mg
296
Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze
Producator: Hoffmann – La Roche
Doza orala: Tratamentul fara stimulare (numai ca exceptie): 1.200 mg tid (6
capsule tid). Se prefera in general combinatia cu ritonavir.
Fortovase ® sau Invirase ®: 1.000 mg bid plus 100 mg ritonavir bid este
optim. O alternativa este 400 mg ritonavir bid plus 400 mg Fortovase ® sau
Invirase ®.
Efecte secundare: In principal gastro-intestinale: diaree, greturi, discomfort
abdominal, meteorism. Foarte rar cresterea transaminazelor sau γGT, dureri
de cap. Ca si pentru alte PI, lipodistrofia, dislipidemia si toleranta redusa la
glucoza, pot aparea in tratamentul pe termen lung.
Comentarii/ Avertizari: Contraindicat in tratamentul concomitent cu
rifampicin, astemizole, terfenadine, cispride, triazolam, ergotamine,
simvastatin, lovastatin si St. John’s wort.
Daca saquinavir nu este combinat cu alti inhibitori de proteaze trebuie
administrat in timpul meselor.
Surse Internet:
Bibliografie:
5. Gisolf EH, van Heeswijk RP, Hoetelmans RW, Danner SA. Decreased
297
exposure to saquinavir in HIV-1-infected patients after long-term antiretroviral
therapy including ritonavir and saquinavir. AIDS 2000, 14: 801-5.
6. Kurowski M, Sternfeld T, Hill A, Moecklinghoff C. comparative
pharmacokinetics
and short-term safety of twice daily (bid) fortovase/ritonavir and
invirase/ritonavir. Abstract 432, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
8. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, et al. The effect of garlic supplements
on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002, 34:
untreated or minimally pretreated hiv-infected patients. Clin Drug Invest
2000, 20:295-307.
Stavudine (d4T)
Stavudine este un analog de timidine ca si zidovudine. Tolerabilitatea
subiectiva este buna; medicamentul a fost considerat mult timp cel putin
echivalent zidovudinei. Indrumarile mai noi sunt mai precaute, datorita
neuropatiei si datelor legate de toxicitatea mitocondriala (lipoatrofie, acidoza
lactica), in special la combinarea cu didanosine. Noi capsule de 75 mg si 100
mg vor deveni disponibile in scurt timp, permitand dozarea/ administrarea o
data – zilnic.
Denumire comerciala: Zerit ®
Mod de prezentare:
Capsule 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg
Capsule cu eliberare treptata, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, si 100 mg, disponibile
mai tarziu in 2003
298
Doza orala: 40 mg bid ( greutate corporala > 60 kg), sau 30 mg bid ( greutate
corporala < 60 kg). in insuficienta renala:
Greutate Clearance-ul creatininei Clearance-ul creatininei sub 26 ml/min
26-50 ml/min
(incl. pacientii dializati)*
< 60 kg 15 mg bid
15 mg qd
> 60 kg 20 mg bid
20 mg qd
* Hemodializa: pacientii ar trebui sa ia Zerit dupa dializa si de asemeni in
zilele in care nu se efectueaza dializa.
Efecte secundare: Neuropatie periferica, in special in combinatie cu
didanosine (pana la 24 %). In mai multe studi, stavudine a fost pusa in
legatura cu lipoatrofia mai mult decat alte NRTI. Totusi, urmatoarele efecte
sunt mai putin frecvente decat pentru zidovudine: diareea, greturile,
varsaturile, durerile de cap. Foarte rar, dar potential fatale: acidoza lactica,
care survine in principal in combinatie cu didanosine (in special in sarcina!).
Alte efecte secundare: steatoza hepatica, pancreatita.
Comentarii/ Avertizari: Stavudine nu ar trebui combinata cu zidovudine
datorita efectelor antagoniste.
Daca e posibil, nici un tratament concomitent cu alte medicamente
neurotoxice (zalcitabine, ethambutol, cisplatin, INH, vincristine, etc).
Stavudine poate fi administrata pe stomacul gol sau la mese usoare. Daca
apar simptome de neuropatie periferica, tratamentul cu stavudine ar trebui
intrerupt.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Joly V, Flandre P, Meiffredy V, et al. Efficacy of Zidovudine compared to
Stavudine, both in combination with Lamivudine and indinavir, in HIVinfected
nucleoside-experienced patients with no prior exposure to Lamivudine,
Antimicrob Agents Chemother 2002, 46: 1906-13.
2. Rey D, L'Heritier A, Lang JM. Severe ototoxicity in a health care worker
who received postexposure prophylaxis with stavudine, lamivudine, and
nevirapine after occupational exposure to HIV. Clin Infect Dis 2002, 34:
418-419
3. Rongkavilit C, Thaithumyanon P, Chuenyam T, et al. Pharmacokinetics of
stavudine and didanosine coadministered with nelfinavir in HIV-exposed
neonates. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45: 3585-90.
299
4. Shalit P, Farrell P, Lindgren P. Long-term safety and efficacy of nevirapine,
stavudine and lamivudine in a real-world setting. AIDS 2001, 15:
804-5.
5. Yogev R, Lee S, Wiznia A, et al. Stavudine, nevirapine and ritonavir in
stable antiretroviral therapy- experienced children with human
immunodeficiency
virus infection. Pediatr Infect Dis J 2002, 21: 119-125.
Stocrin ® vezi Efavirenz
Sustiva ® vezi Efavirenz
T-20 (Enfuvirtide)
T-20 este prototipul unei noi clase de medicamente – inhibitori de intrare.
Este bine tolerat, dar poate fi administrat numai ca injectie. Va fi important
pentru terapia de salvare in viitor.
Denumire comerciala: Fuzeon ®
Mod de prezentare: Fiole, 90 mg; furnizate ca trusa pentru 30 zile cu
instrumente necesare pentru auto-injectare. Pudra este reconstituita cu apa
sterila inainte de injectarea subcutanata.
Clasa de medicamente: Inhibitori de fuziune (sau inhibitori de intrare).
Indicatii: T-20 in combinatie cu alti agenti antiretrovirali este indicat in
tratamentul infectiei HIV-1 la pacientii cu experienta de tratament cu dovezi
legate de replicarea HIV-1 in ciuda terapiei antiretrovirale continue.
Doza: 90 mg subcutanat bid. La pacientii de pediatrie de la 6 ani pana la 16
ani, o doza de 2 mg per kg din greutatea corpului (maximum 90 mg)
administrat de 2 ori zilnic, ce duc la concentratii plasmatice similare celor
obtinute la pacientii adulti care primesc 90 mg de 2 ori zilnic.
Efecte secundare: In general bine tolerat. Reactiile la locul de injectare sunt
cele mai frecvente Reactii adverse asociate cu utilizarea T-20. In studiile
clinice Phase III, 98 la suta din pacienti au avut cel putin o reactie locala la
locul de injectare. Manifestarile reactiilor la locul de injectare pot include
300
dureri si discomfort, indurare, eritem, noduli si chisturi, prurit si echimoze
(schimbati locul de injectare).
Reactiile de hipersensibilitate au fost asociate cu T-20 (<1%) si au reaparut la
reluarea administrarii medicamentului. Simptomele unei reactii alergice pot
include urticarie, febra, greturi si varsaturi, frisoane, rigiditate, hipotensiune si
transaminaze serice crescute.
Bibliografie:
1. Clotet B, Lazzarin A, Cooper D, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination
antiretrovirals in Europe and Australia. Abstract LbOr19A. XIV International
2. Henry K, Lalezari J, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide (T-20) in combination
antiretrovirals in North America and Brazil. Abstract LbOr19B, XIV
International
entry. Nat Med. 1998, 4:1302-1307.
4. Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics,
and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor
of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res
Hum Retroviruses 2002, 18:685-93.
5. Lalezari J, Cohen C, Eron J, and the T20-205 study group. Forty eight
week analysis of patients receiving T-20 as a component of multidrug
salvage therapy. Abstract LbPp116, XIII International AIDS Conference
6. Lalezari J, DeJesus E, Northfelt D, et al. A week 48 assessment of a
randomized, controlled, open-label phase II trial (T20-206) evaluating 3
doses of T-20 in PI-experienced, NNRTI-naïve patients infected with HIV1. Abstract 418, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
7. Lalezari JP, Henry K, O'Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 Fusion
Inhibitor,
for Drug-Resistant HIV Infection in North and South America. N
Engl J Med 2003; published at www.nejm.org on Mar 13, 2003. Full-text
article: http://hiv.net/link.php?id=215
301
Tenofovir (TDF)
Tenofovir DF este prodrug al analogului nucleotidic aciclic tenofovir, si are o
biodisponibilitate orala buna. Este eficient de asemenea impotriva virusului
hepatitei B. Tenofovir, cel putin conform datelor curente, are o tolerabilitate
buna.
Denumire comerciala: Viread ®
Clasa de medicamente: Inhibitor nucleotidic de revers transcriptaza
Producator: Gilead
Indicatii: Infectia HIV tratata anterior (aprobarea pentru terapia initiala se
asteapta in 2003).
Doza orala: 300 mg qd, luata la masa.
Efecte secundare: In general bine tolerat. In mai multe studii, efectele
secundare erau comparabile cu cele raportate pentru placebo. Foarte rar:
cresterea enzimelor hepatice; posibil leucopenie.
Nu se cunoaste in prezent daca tratamentul pe termen lung cu tenofovir
poate duce la modificari ale densitatii osoase. Studii pe animale au aratat
modificari ale densitatii osoase la doze de 30 ori mai mari decat doza
terapeutica. In contrast cu predecesorul sau, adefovir, nu au existat indicatii
de nefrotoxicitate – totusi, nu exista inca date disponibile pe termen lung!
Comentarii/ Avertizari: Tenofovir nu ar trebui prescris pacientilor cu un
clearance al creatininei mai mic de 60 ml/min. In cazuri de disfunctie renala
usoara, parametrii de retentie ar trebui monitorizati lunar. Tratamentul
concomitent cu tenofovir si alte medicamente care sunt eliminate prin secretie
tubulara activa pot duce la concentratii serice crescute ale ambelor
medicamente: cidofovir, aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir.
Utilizati cu atentie in combinatii cu didanozine: comedicatia cu tenofovir
creste Cmax si AUC al didanozinei cu 28 % si respectiv 44%. Desi datele
publicate pana acum nu arata o incidenta crescuta a efectelor secundare
tipice didanozinei, doza de didanozine ar trebui redusa la 250 mg. Tenofovir
ar trebui luat cu 2 ore inainte sau 1 ora dupa didanozine.
302
Urmeaza sa se realizeze studii controlate ale utilizarii tenofovirului in sarcina.
In studiile pe maimute, tenofovir era eficient in profilaxia transmiterii SIV, dar
a determinat de asemenea tulburari de crestere.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Barditch-Crovo P, Deeks SG, Collier A, et al. Phase I/II trial of the
pharmacokinetics,
safety, and antiretroviral activity of tenofovir disoproxil fumarate
in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2001,
2. Birkus G, Hitchcock JM, Cihlaret T. Mitochondrial toxicity of nrtis: in vitro
assessment and comparison with tenofovir. Abstract 708, 9th CROI 2002,
3. Bochet M, Tubiana R, Benhamou Y, et al. Tenofovir disoproxil fumarate
suppresses lamivudine resistant HBV-replication in patients coinfected
with HIV/HBV. Abstract 675, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
http://www.retroconference.org/2002/Abstract/13910.htm
4. Margot NA, Johnson A, Cheng A, et al. Final 48-week genotypic and
phenotypic analyses of study 907: tenofovir df (tdf) added to stable
background
regimens. Abstract 414, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
5. Miller MD, Margot NA, Hertogs K, Larder B, Miller V. Antiviral activity of
tenofovir (PMPA) against nucleoside-resistant clinical HIV samples.
Nucleosides
Nucleotides Nucleic Acids 2001, 20:1025-8.
6. Miller MD, Margot MA, Lu B. Effect of baseline nucleoside-associated
resistance on response to tenofovir df (tdf) therapy: integrated analyses
of studies 902 and 907. Abstract 43, 9th CROI 2002, Seattle, USA.
7. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in
8. Staszewski S, Gallant J, Pozniak AL, et al. Efficacy and saefty of tenofovir
disoproxil fumarate versus stavudine when used in combination with
lamivudine and efavirenz in HIV-1 infected patients naive to antiretroviral
therapy: 48-week interim results. Abstract LB17, XIV International AIDS
Conference 2002, Barcelona, Spain.
303
Tipranavir
Tipranavir este primul PI non-peptidic si prezinta eficienta buna impotriva
virusurilor rezistente la PI. Are o biodisponibilitate orala scazuta si din
aceasta cauza necesita stimulare cu ritonavir.
Tipranavir este inca in investigatii clinice.
Clasa de medicamente: Inhibitori de proteaze non-peptidic (NPPI)
Producator: Boehringer – Ingelheim
Doza orala: Tipranavir este testat in studiile Phase III in doza de 500 mg bid
plus 200 mg ritonavir bid.
Efecte secundare: Diaree, varsaturi, dureri de cap, dureri abdominale. Rar:
ameteli, oboseala, transaminaze crescute.
Comentarii/ Avertizari: Co-medicatia cu rifampicin si delavirdine este
contraindicata. Antacidele reduc nivelul de tipranavir cu 30%.
Bibliografie:
1. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease
inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000, 14:1943-8.
2. McCallister S, Sabo J, Galitz L, Mayers D. An open-label steady state
investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their
effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers
3. Rusconi S, La Seta Catamancio S, Citterio P, et al. Susceptibility to PNU140690 (tipranavir) of HIV type 1 isolates derived from patients with multidrug
resistance to other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemotherapy
4. Schwartz R, Kazanjian P, Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon
in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients
5. Wang Y, Daenzer W, Wood R, et al. The safety, efficacy and viral
dynamics
analysis of tipranavir, a new-generation PI, in a phase II study in
304
antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Abstract 673, 7th CROI, San
Francisco, USA. http://www.retroconference.org/2000/abstracts/673.htm
Trizivir ®
Aceasta combinatie a dus la o reducere semnificativa a poverii
medicamentelor. Este cea mai simpla combinatie tripla disponibila in prezent.
Vezi de asemenea medicamentele zidovudine, lamivudine si abacavir.
Mod de prezentare:
Tablete continand 150 mg lamivudine si 300 mg zidovudine si 300 mg
abacavir.
Clasa de medicamente: Inhibitori nucleozidici de revers transcriptaza
Doza orala: 1 tableta bid. In cazuri de functie renala afectata (clearance-ul
creatininei mai mic de 50 ml/min), medicamentele ar trebui administrate
separat pentru a permite dozelor de lamivudine si zidovudine sa fie ajustate.
Efecte secundare: In majoritate gastro-intestinale, vezi fiecare medicament.
Reactia de hipersensibilitate la abacavir (vezi abacavir). Sunt posibile efecte
suplimentare in legatura cu toxicitatea mitocondriala.
Comentarii/ Avertizari: Supraveghere atent pentru a depista reactiile de
hipersensibilitate (vezi abacavir). Vezi fiecare medicament.
Surse Internet:
Bibliografie:
patients with HIV infection taking directly observed treatment. Clin Infect
3. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudinezidovudine
305
4. Vibhagool A, Cahn P, Schechter M, et al. Abacavir/Combivir (ABC/COM)
is comparable to Indinavir/Combivir in HIV-1-infected antiretroviral therapy
naïve adults: preliminary results of a 48-week open label study
(CNA3014). Abstract 63, 1st IAS Conference on HIV Pathogenesis and
Treatment 2001, Buenos Aires, Argentina.
Videx ® vezi Didanosine
Viracept ® vezi Nelfinavir
Viramune ® vezi Nevirapine
Viread ® vezi Tenofovor
Zerit ® vezi Stavudine
Ziagen ® vezi Abacavir
Zalcitabine (ddC)
Unul din primele medicamente antiretrovirale. In prezent, este folosit foarte
rar datorita dozarii complicate, riscului de polineuropatie si rezistentei
incrucisate cu didanosine. Este posibil sa fie mai putin puternic decat
didanosine si stavudine.
Denumire comerciala: Hivid ®
Mod de prezentare:
Tablete 0,375 mg
Tablete 0,75 mg
306
Doza orala: 0,75 mg tid. Ajustarea dozei pentru insuficienta renala:
Clearance al creatininei de 40 pana la 10 ml/min: 0,75 mg bid, CrCl < 10
ml/min: 0,75 mg qd.
Efecte secundare: Neuropatie periferica (pana la 30%), stomatita cu ulceratii
orale (pana la 4%), pancreatita (< 1%). Rar, rash, acidoza lactica, steatoza
hepatica.
Comentarii/ Avertizari: Zalcitabine este contraindicat la pacientii cu
polineuropatie pre-existenta. Folositi cu atentie in caz de antecedente de
pancreatita.
Zalcitabine nu ar trebui administrat cu medicamente neurotoxice, de exemplu
ethambutol, cisplatin, disulfiram, ethionamide, INH, vincristine. Combinatii ale
didanozinei si stavudinei nu sunt recomandate, din moment ce exista putine
date disponibile si risc de rezistenta incrucisata. Combinatia cu zidovudine
este cea mai buna.
Surse Internet:
Bibliografie:
1. Adkins JC, Peters DH, Faulds D. Zalcitabine. An update of its
pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in the management
of HIV infection. Drugs 1997; 53: 1054-80.
Zidovudine (AZT)
Cel mai vechi si mai bine investigat medicament HIV. Datorita efectelor
secundare gastro-intestinale si mielotoxice, medicamentul nu a fost la moda o
perioada. Totusi, ramane un component important al multor regimuri HAART
chiar si azi, in particular pentru ca are o buna penetrare la nivelul SNC si o
toxicitate mitocondriala relativ redusa (tolerabilitate buna pe termen lung!).
Denumire comerciala: Retrovir ®, Combivir ®, Trizivir ®
Mod de prezentare:
Retrovir ®: capsule 100 mg, 250 mg, 300 mg
10 mg/ml sirop, 240 ml
Fiole 20 ml (intravenos), 10 mg/ml
307
Combivir ®: tablete continand 300 mg zidovudine si 150 mg lamivudine.
Trizivir ®: Tablete continand 300 mg zidovudine si 150 mg lamivudine si 300
mg abacavir.
Indicatii: Infectia HIV. Prevenirea transmiterii HIV de la mama la fat.
Doze: 250 mg bid sau 200 mg tid. Pentru Combivir ® si Trizivir ® 300 mg bid.
Clearance al creatininei sub 20 ml/min: 300 pana la 400 mg zilnic.
Hemodializa: 300 mg zilnic. Insuficienta hepatica: 100 mg tid.
Efecte secundare: Greturi, varsaturi, discomfort abdominal, dureri de cap,
mialgii, ameteli. Anemia macrocitara (MCV aproape intotdeauna crescut),
foarte rar neutropenie. Cresteri ale LDH, CPK si transaminaze pot sa apara.
Episoadele de acidoza lactica sunt rare.
Comentarii/ Avertizari: Nu combinati cu stavudine! Exista mielotoxicitate
crescuta in utilizarea concomitenta a altor medicamente mielosupresive, in
special ganciclovir, dar de asemenea cotrimoxazole, dapsone, etoposide,
pyrimethamine, interferon, daunorubicin, vinblastine, vincristine, sulfadiazine,
amfotericina B si ribavirin.
Ribavirin antagonizeaza activitatea antivirala a zidovudinei in vitro. Utilizarea
concomitenta a zidovudinei si ribavirinei ar trebui din aceasta cauza evitata.
Initial, monitorizati lunar analiza sangelui, transaminazele, CPK si bilirubina.
Tulburarile gastro-intestinale pot fi tratate simptomatic si de obicei se reduc
dupa cateva saptamani. Anemia se poate dezvolta chiar si dupa cateva luni.
Zidovudine ar trebui sa fie intotdeauna o componenta a profilaxiei de
transmitere!
Surse Internet:
USA: Retrovir® tablets: http://hiv.net/link.php?id=66
Retrovir® IV infusion: http://hiv.net/link.php?id=67
Combivir®: http://hiv.net/link.php?id=68
Trizivir®: http://hiv.net/link.php?id=69
Bibliografie:
1. Blower S. Transmission of zidovudine resistant strains of HIV-1: the first
wave. AIDS 2001, 15: 2317-8.
308
2. Burger DM, Meenhorst PL, Koks CHW, Beijnen JH. Drug interactions
with Zidovudine. AIDS 1993, 7:445-60.
4. Dabis F, Elenga N, Meda N, et al. 18-Month mortality and perinatal
exposure
to zidovudine in West Africa. AIDS 2001, 15: 771-779.
5. Ekpini RA, Nkengasong JN, Sibailly T, et al. Changes in plasma HIV-1RNA viral load and CD4 cell counts, and lack of zidovudine resistance
among pregnant women receiving short-course zidovudine. AIDS 2002,
6. Fischl MA: The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of
patients
with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled
trial. N Engl J Med 1987, 317:185 -91.
zidovudine,
therapy. N Engl J Med 1997, 337:734-9. 7228]
8. Hester EK, Peacock JE Jr. Profound and unanticipated anemia with
lamivudinezidovudine combination therapy in zidovudine-experienced patients
with HIV infection. AIDS 1998, 12:439-40.
patients with HIV Infection taking directly observed treatment. Clin Infect
10. Leroy V, Karon JM, Alioum A, et al. Twenty-four month efficacy of a
maternal
short-course zidovudine regimen to prevent mother-to-child transmission
of HIV-1 in West Africa. AIDS 2002, 16: 631-41.
11. Mandelbrot L, Landreau-Mascaro A, Rekacewicz C, et al.
Lamivudinezidovudine
combination for prevention of maternal-infant transmission of
HIV-1. JAMA 2001, 285: 2083-93.
12. Pellegrin I, Garrigue I, Caumont A, et al. Persistence of
zidovudineresistance
mutations in HIV-1 isolates from patients removed from zidovudine
therapy for at least 3 years and switched to a stavudinecontaining
309
regimen. AIDS 2001, 15: 1071-3.
13. Songok EM, Kakimoto K, Genga I, et al. Prenatal short-course zidovudine
reduces mortality in children born to HIV-positive mothers in rural Kenya.
J Infect Dis 2001, 183: 1540-2.
q.d. abbr . Latin quaque die (every day) – in fiecare zi
t.i.d. abbr. Latin ter in die (three times a day)- de trei ori pe zi
bid abbr. Latin bis in die twice a day- de doua ori pe zi.
U
U
U
U
.
310
HIV Medicine 2003 – www.HIVMedicine.com
311

OANA KLARA PAPUC

Transcription

Similar documents

Balkancar DV1792.33.20

MINISTERUL SĂNĂTĂŢII INSTITUTUL NAŢIONAL DE BOLI