Vasculites et thrombose

Vasculites et thrombose
Dr JB Nicolas
Service de Medecine Interne Generale
CHU Mont-Godinne
Plan
1. Les vasculites : rappels
2. Background
3. Bases physiopathologiques des thromboses
4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites
5. Cas clinique
6. Conclusions
Plan
1. Les vasculites : rappels
2. Background
3. Bases physiopathologiques des thromboses
4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites
5. Cas clinique
6. Conclusions
1. Définition :
Réaction cellulaire inflammatoire
intéressant les tuniques et le
pourtour des vaisseaux de tous
calibres depuis les veinules,
les capillaires, les artérioles,
les artères de moyen et de
gros calibre.
nih.gov
Nécrose fibrinoïde (media)
Inflammation
Thrombose
2. Atteintes cliniques
3. Classification
2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides – Arthritis & Rheumatism
•• >c-ANCA
50 ansanti-PR3 dans 50 à 80% des cas
•• p-ANCA
anti-MPO
dans 60% des cas
Céphalées
temporales
• Rare
AEG > 60anti-MPO
p-ANCA
Atteinte
ORL
ans
dans 75% des cas
•Eosinophilie
>mâchoire
10%
•• Claudication
Myalgies,nodulaire
Glomérulonéphrite
Atteinte
Aphtose
bucco-génitale
faiblessepulmonaire,
nécrosante
•• Asthme,
antécédents
allergiques
Amaurose
fugace
sténoses bronchiques
•hémorragies,
Livedo
Sténose
Erythème
uretères
noueux
•• Infiltrats
et
hémorragies
pulmonaires
inflammatoire
• Syndrome
Mono-, multiAtteinte
Glomérulonéphrite
Arthrites
pulmonaire
grosses
ou articulations
polynévrite
extra-capillaire
avec élevé
hémorragies
à
•• Sinusopathie
Infiltrat
granulo-gigantocellulaire
dans
•croissants
Atteinte rénale
Myalgies,
Uvéite
arthralgies
• Mono-,
multi- ou polynévrite
paroi
artérielle
• Thromboses
Association
Purpura
Inflammation
HBV
veineuses
granulomateuse
(> atteinte
de la
• Atteinte digestive
artérielle)
paroi vasculaire
• Infiltrats éosinophiles extravasculaires
Cutaneous leukocytoclastic vasculitis
Behçet’s disease
2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides – Arthritis & Rheumatism
4. Grands principes thérapeutiques
•
Evaluation initiale par scores : Five Factor Score (FFS), Birmingham Vasculitis
Activity Score (BVAS)  intérêt pour le choix thérapeutique, le pronostic et le suivi
sous traitement
•
Durée du traitement fonction du taux de rechutes (de 5% dans la PAN associée au
VHB à 50% dans la GPA)
•
Adaptation doses chez patients âgés ou fragiles
•
Gold Standard : corticoïdes +/- immunosuppresseurs
•
Immunosuppresseur le plus utilisé pour la mise en rémission : cyclophosphamide
(Endoxan®)
•
Autres immunosuppresseurs (entretien) : azathioprine (Imuran®), methotrexate
(Ledertrexate®), mycophénolate mofétil (Cellcept®), anti-TNF alpha, anti-CD20
(Rituximab®)
•
Autres traitements spécifiques : échanges plasmatiques, antiviraux (HBV et HCV),
triméthoprime-sulfaméthoxazole (Bactrim®), aspirine
•
Prévention anti-infectieuse (pneumocystis) et supplémentation vitamino-calcique
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1. Les vasculites : rappels
2. Background
3. Bases physiopathologiques des thromboses
4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites
5. Cas clinique
6. Conclusions
• Il existe de plus en plus d’évidences de liens entre la présence d’une
vasculite systémique et la survenue d’événements thrombo-emboliques
• Ceci a déjà été démontré au travers de plusieurs études
Dans les vasculites associées aux ANCA
On retrouve un risque de thrombose veineuse aiguë nettement majoré par rapport à la
population générale (+/- 1/1000) ou parmi les patients atteints d’une maladie
inflammatoire chronique
 initialement décrit en pédiatrie (von Scheven E et al. Arthritis Rheum 2003)
 et confirmé dans une large étude randomisée conduite par le WGET Research
Group (N Engl J Med 2005)
•
Risque plus élevé de thrombose veineuse
•
Le risque est beaucoup plus important lors des phases actives de la maladie
•
Pas de différence chez les patients sous AAS
•
Pas d’association entre la présence d’anticorps antiphospholipides et la survenue d’une TEV
•
Pas de différence de prévalence de la mutation facteur V Leiden, G20210A de la prothrombine ou MTHFR
par rapport à la population générale
Tomasson G et al. Curr Opin Rheumatol. 2009
Dans la maladie de Behçet
• Risque plus élevé de thrombose veineuse (+/- 40% des patients)
• Très peu d’embolies pulmonaires (+/- 1/100)
• Relation spatiale entre la thrombose et l’inflammation
• Pas de différence de prévalence de la mutation facteur V Leiden, G20210A de la prothrombine ou MTHFR
par rapport à la population générale
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2. Background
3. Bases physiopathologiques des thromboses
4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites
5. Cas clinique
6. Conclusions
Ces associations étroites entre thrombose et inflammation semblent avoir 2 étiologies
potentielles :
1. La destruction structurelle vasculaire induite par la vasculite  effet local
Nécrose cellules
endothéliales
secondaire à
l’inflammation
Exposition facteur tissulaire
2. L’inflammation elle-même  effet local et systémique
In mouse models :
• ↑ expression gène de l’IL-6
durant thrombogenèse veineuse
• Blocage IL-6 :
↓ chemokine ligand 2
 ↓ fibrose paroi veineuse
Nécrose « fibrinoïde » dans
vasculites associées aux ANCA :
présence de fibrine en
immunohistochimie
J. Springer. Curr Opin Rheumatol 2013
Effet anticoagulant
INFLAMMATION
Effet procoagulant
INFLAMMATION
Inflammation  thrombose
Thrombose  inflammation
↑ cellules endothéliales circulantes exprimant FT (corrélation avec
activité de la maladie)
-Thrombine ↑ expression de P-sélectine, une molécule d’adhésion
impliquée dans le trafic leucocytaire
 Survenue de thromboses à distance des régions atteintes par la
vasculite
-Taux de P-sélectine soluble ↑ dans TVP et ↓ avec anticoagulation
Cytokines circulantes induisent expression FT sur cellules endothéliales
et monocytes intacts
- Dans modèles primates : inhibition P-sélectine favorise la résolution
des thromboses veineuses comme le fait l’enoxaparine
Activation plaquettes par facteurs endothéliaux (TXA2, vWF), PAF ou
thrombine
↑ P-sélectine
 production MCP-1, IL-6 et IL-8 via CD40L
 inflammation médiée par NF-κB
 libération de cytokines pro-inflammatoires (IL-1 β, CD40, RANTES,
PF4)
 inflammation médiée par les microparticules
Induction d’une dysfonction endothéliale étendue :
↓ production thrombomoduline et autres facteurs anticoagulants
(EPCR, tPA, PGI2)
 ↑ expression de facteurs procoagulants (TXA2, vWF, PAI-1, PAF,
VCAM-1, ICAM-1, FT)
Activation plaquettaire par cytokines  libération CD40L et VEGF (taux
corrélé à la sévérité de la maladie)  induction de l’expression de FT
sur monocytes et cellules endothéliales
G. Tomasson. Curr Opin Rheumatol. 2009
J. Springer. Curr Opin
Rheumatol 2013
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1. Les vasculites : rappels
2. Background
3. Bases physiopathologiques des thromboses
4. Atteintes spécifiques à certaines vasculites
5. Cas clinique
6. Conclusions
Maladie de Behçet
Physiopathologie des thromboses :
A. Dysfonction endothéliale
↓ NO chez patients avec Behçet actif
* stress oxydatif généré par les cellules inflammatoires
* polymorphismes génétiques de la NO-synthase plus fréquemment
retrouvés dans les populations de Behçet
diminution de la vasodilatation NO-induite et de l’effet anti-agrégant plaquettaire
B. Perturbations de la voie de la protéine C
- ↓ taux PCA
- ↓ taux EPCR (endothelial protein C receptor)
- ↑ résistance PCA
C. Microparticules
- ↑ plaquettes activées
- ↑ microparticules plaquettaires
Prise en charge thérapeutique :
-
↓ taux de TVP dans une RCT de 1990 (Yazici et al. NEJM) chez les patients recevant 2.5mg/kg/jour
d’azathioprine
-
Cohorte sud-coréenne (Ahn JK et al. Clin Rheumatol 2008) : ↑ récurrence de TVP sous anticoagulation
prolongée seule (> 6 mois) versus thérapie immunosuppressive +/- anticoagulation prolongée
-
Large étude française sur 807 patients (Desbois A et al. Arthritis Rheum 2012) : ↓ significative du risque
de TVP récurrentes sous immunosuppresseurs et glucocorticoïdes
 Les recommandations EULAR (European League Against Rheumatism) de 2008 approuvent
l’usage d’immunosuppresseurs (glucocorticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide et
ciclosporine A) dans le traitement des TVP aiguës dans la maladie de Behçet, tout en
décourageant l’usage des agents antiagrégants, anticoagulants et fibrinolytiques
 En cas d’initiation d’une anticoagulation, un monitoring étroit est requis compte-tenu du
risque hémorragique particulier (anévrismes artères pulmonaires)
Vasculites des petits vaisseaux
•
Risque de thrombo-embolie veineuse dans la granulomatose avec polyangéite (Wegener), la
granulomatose éosinophilique avec polyangéite (Churg-Strauss) et la polyangéite
microscopique similaire à celui des patients avec TVP récurrentes dans la population générale
(incidence ~ 7 TEV par 100 patients-années)
Allenbach Y et al. Ann Rheum Dis 2009
•
Pas de données sur les TVP asymptomatiques ni sur l’intérêt d’un screening chez ces patients
•
Peu de données sur les stratégies préventives : intérêt des statines à préciser (effet antiinflammatoire)
Glynn RJ et al. NEJM 2009 : rosuvastatin significantly reduce the occurrence of
symptomatic veinous thromboembolism in a large randomized trial
•
Le risque thrombotique artériel est également majoré dans la GPA, PAM et le Churg-Strauss
–
14% des patients avec GPA ou PAM auront un événement cardiovasculaire endéans les 5 ans du
diagnostic
Suppiah R et al. Arthritis Care Res 2011
–
Taux de mortalité cardiovasculaire annuel standardisé pour l’âge 3.7 fois celui attendu dans la
population générale
–
ANCA anti-PR3 (protéinase 3) sont protecteurs
–
ANCA anti-MPO (myeloperoxydase) augmentent le risque cardio-vasculaire
–
Pas d’évidence d’augmentation du risque de stroke
 contrôle aggressif des FDRCV chez ces patients
Physiopathologie des thromboses :
•
Postulat théorique :
stress oxydatif induit par neutrophiles activés par les ANCA entraîne une dysfonction
endothéliale qui peut générer des thromboses
•
Cependant, aucune relation claire n’a pu être établie entre la positivité des ANCA et la
survenue d’événements thrombo-emboliques
•
Chez patients avec ANCA anti-PR3, on retrouve des Ac anti-cPR3 (anticomplémentaires PR3)
dirigés contre la partie antisens de l’ADN de la PR3
 propriété de blocage de la conversion du plasminogène en plasmine
 la présence d’Ac anti-cPR3 est potentiellement prédictive de la formation de TVP
Bautz DJ et al. J Am Soc Nephrol 2008
Pendergraft WF et al. Nat Med 2004
•
Dans Churg-Strauss, l’hyperéosinophilie joue un rôle prothrombotique via le relargage de
diverses protéines contenues dans des granules préformés :
- Facteur tissulaire (FT)  activation facteur X
- Major basic protein (MBP)
-Inhibition activation facteur XII  ↓ génération plasmine
-Blocage des effets anticoagulants de l’héparine exogène et liée à l’endothelium
-Stimulation production PF4  blocage héparine
- Eosinophil cationic protein (ECP)
- Inhibition activation protéine C médiée par thrombomoduline
- Eosinophil peroxydase (EPOx)  stimulation expression FT par cellules endothéliales
Vasculites des gros vaisseaux
•
Pas de majoration du risque de survenue de thrombose veineuse dans Takayasu ou artérite à
cellules géantes (Horton)
•
Nette majoration du risque de thromboses artérielles (5-20% d’AVC et AIT)
 probablement en partie secondaire à une athérosclérose précoce due à la
dysfonction endothéliale
•
Evidence claire concernant la prévention des événements cérébro-vasculaires et perte de
vision dans la GCA par la prescription d’aspirine à faible dose (75-150mg/jour)
Nesher G et al. Arthritis Rheum 2004
•
Dans le Takayasu, la thérapie antiplaquettaire par AAS a un effet protecteur
clair sur la survenue d’événements ischémiques (HR 0.055, 95% CI 0.0060.514, p 0.011), tandis que les anticoagulants et immunosuppresseurs n’ont
aucun effet
de Souza AW et al. Circ J 2010
•
Pas d’évidence de diminution de l’incidence des événements thrombotiques
artériels par les statines dans la GCA et le Takayasu
Narvaez J et al. Semin Arthritis Rheum 2007
Plan
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5. Cas clinique
6. Conclusions
Mr P.M., 58 ans
•
06/2011 : douleur et obstruction nasales d’évolution défavorable malgré antibiothérapies
répétées et traitement locaux. Apparition de fièvre, d’épistaxis, de céphalées frontales et de
sensations d’oreille droite bouchée
•
Consultation en ORL fin 08/2011
- IRM sinus : pansinusopathie
- fibroscopie nasale : aspect de granulomatose hémorragique
- réalisation de biopsies : infiltrat granulomateux avec palissade histiocytaire associé à une
inflammation lymphoplasmocytaire éosinophilique avec images de vasculite et de cellules
géantes multinucléées autour de plages de nécrose
 tableau évocateur d’une granulomatose avec polyangéite (Wegener)
•
Bilan d’extension :
- CT scan pulmonaire : verre dépoli dans segment postérieur du LSD et petite opacité
rétractile sous-pleurale dans segment apical du LID + petites opacités lingulaires
- Fibroscopie bronchique et lavage broncho-alvéolaire : sans particularités.
- Biologie : CRP 113 mg/L, hyperleucocytose neutrophile modérée, fonction rénale normale,
ANCA 1/80 de fluorescence type c-ANCA et de spécificité anti-PR3 (164)
- Absence de protéinurie ou d’hématurie microscopique
•
En 09/2011, instauration d’un traitement par Medrol 32mg/jour et Imuran 150mg/jour
 régression de la symptomatologie ORL, de la fièvre et des céphalées
 normalisation de la CRP en 11/2011
 normalisation de l’image radiologique pulmonaire
•
En 01/2012, sous Medrol 12mg/jour et Imuran 150mg/jour : absence de syndrome
inflammatoire, ANCA 1/40 et anti-PR3 à 103
•
En 05/2012, sous Medrol 8 mg/jour et Imuran 150mg/jour, apparition de céphalées nocturnes
temporales épisodiques. CRP normale
•
Vu le caractère de plus en plus invalidant des céphalées, réalisation d’une IRM cérébrale fin
06/2012, sans grande particularité en dehors de la persistance d’une discrète sinusopathie
•
Consultation en neurologie : diagnostic de céphalées de tension retenu et prescription
d’amitriptyline
•
En 08/2012 : céphalées insupportables et AEG motivant une consultation en salle d’urgences
 IRM cérébrale : pachyméningite
diffuse prédominant au niveau de la fosse postérieure
 ponction lombaire : 55 élts/µL dont 41% de lymphocytes et 53% de macrophages, hyperprotéinorachie,
glycorachie normale. Bactériologie négative. PCR Herpes négative. Recherche de mycobactéries et
cryptocoque négative.
 Diagnostic de pachyméningite secondaire à la vasculite de Wegener (GPA)
•
Instauration d’un traitement par Medrol 64mg/jour et bolus de cyclophosphamide (Endoxan) à la
dose de 600 mg/m² puis 700mg/m² (6 bolus au total)
•
L’évolution clinique est rapidement favorable. En 11/2012, les ANCA et les anti-PR3 sont
négativés.
•
Instauration d’un traitement d’entretien par methotrexate à la dose de 25mg/semaine et
régression très progressive des doses de Médrol.
•
Fin 01/2013 : apparition de douleurs du mollet droit  réalisation d’un écho-doppler veineux
objectivant la présence d’une TVP poplito-jambière s’étendant aux veines jumelles.
 instauration d’une anticoagulation par enoxaparine puis Sintrom pour une durée
empirique de 6 mois.
Questions :
-
TVP ne survenant pas lors d’une phase active de la maladie chez un patient actif…
-
Combien de temps maintenir l’anticoagulation? Pas de recommandations…
-
Intérêt d’une prophylaxie systématique? (non recommandé actuellement)
Plan
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5. Cas clinique
6. Conclusions
Conclusions
•
Vasculites = maladies systémiques à spectre très polymorphe
•
Interactions étroites entre inflammation et thrombose
•
Très peu de consensus sur le traitement des thromboses associées aux vasculites
•
Nombreuses cibles thérapeutiques potentielles
•
Recherche et recrutement nécessaires
Merci de votre attention