Raport de cercetare privind frecvența și cauzele malformațiilor

Raport de cercetare privind frecvența și cauzele malformațiilor

UNIUNEA EUROPEANĂ
GUVERNUL ROMÂNIEI
GUVERNUL REPUBLICII SERBIA
Instrumente Structurale
2007 - 2013
Primăria Municipiului
Timișoara
Raport de cercetare privind frecvenṭa şi cauzele
malformaṭiilor fetale ȋn judeṭul Timiş
Research Report on the frequency and causes of fetal
malformations in Timis county
Autorii:
Conf. Univ. Dr. Eugenia Tăurescu
Ș.L. Dr. Doru – Ciprian Crișan
Conf. Univ. Dr. Dorin Grigoraș
Conf. Univ. Dr. Octavian Mazilu
Ș.L. Dr. Veronica Daniela Chiriac
Dr. Mihai Băcilă
Dr. Maria – Olimpia Oprea
Coordonator proiect:
Dr. Maria – Olimpia Oprea
SPITALUL
GENERAL
Vârșeț
1
Descrierea CIP este disponibilă la Biblioteca Națională a României
ISBN 978-606-8427-81-2
2
COPII SĂNĂTOȘI PENTRU O SOCIETATE SĂNĂTOASĂ
Cuprins
Partea I
Introducere ..................................................................................................................... 9
Capitolul 1. Epidemiologie. Factori de risc .................................................................. 11
Capitolul 2. Diagnosticul malformațiilor congenitale ...................................................21
Partea II
Capitolul 3. Bază de date pentru evidență malformaţii congenitale şi boli genetice din
judeţul Timiş .................................................................................................................. 37
Capitolul 4. Studiul malformațiilor fetale în maternitățile din județul Timiș în perioada
2010-2013 ...................................................................................................................... 49
Concluzii ....................................................................................................................... 71
Bibliografie.................................................................................................................... 73
HEALTHY CHILD HEALTHY SOCIETY
Content
Part I
Introduction ................................................................................................................ 77
Chapter 1. Epidemiology. Risk factors ........................................................................ 79
Chapter 2. Diagnosis of congenital malformations ...................................................... 89
Part II
Chapter 3. Database to track birth defects and genetic diseases in Timis County ..... 105
Chapter 4. Study of fetal malformations in maternity hospitals in Timis County in
2010 -2013 ................................................................................................................... 117
Conclusions ................................................................................................................. 138
Bibliography ............................................................................................................... 140
3
4
Proiectul ,,Dezvoltarea unui sistem regional transfrontalier de centre
medicale de excelenţă specializate în diagnosticul prenatal al malformaţiilor fetale în
regiunea Timişoara – Vârşeţ” este finanţat de Uniunea Europeană cu peste 1,7
milioane de euro prin intermediul Programului IPA de Cooperare Transfrontalieră
România – Republica Serbia.
Prin intermediul acestui proiect, implementat în parteneriat de Primăria
Municipiului Timișoara, Spitalul Clinic Municipal de Urgenţă Timişoara, Secţia de
Obstetrică – Ginecologie și Spitalul General din Vârşeţ (Serbia), se urmărește
îmbunătăţirea infrastructurii serviciilor de sănătate din zona de graniță româno-sârbă și
prin acţiuni transfrontaliere comune se dorește creşterea accesibilităţii populaţiei la
servicii noi de sănătate.
În mod concret vor fi dezvoltate două centre medicale de excelenţă în
diagnostic prenatal dotate cu echipamente de ultimă generaţie. Astfel la Timișoara,
fosta spălătorie a „Maternității Odobescu” urmează să fie radical transformată într-un
modern centru medical specializat în diagnosticul prenatal al malformaţiilor fetale.
La Vârșeț, Secţia de Obstetrică – Ginecologie va fi modernizată prin crearea
unei săli de operaţii, reabilitarea cabinetelor medicale precum şi dotarea acestora cu
echipamente de ultimă generaţie.
Pentru a putea creşte calitatea actului medical de care beneficiază populația
din zona transfrontalieră dorim să creştem competenţele și abilităţile personalului
implicat în realizarea actului medical. Proiectul oferă posibilități de instruire în
diagnosticul prenatal pentru 60 de medici, urmând ca la final să fie realizat un raport de
cercetare asupra frecvenţei şi cauzelor malformaţiilor fetale în zona transfrontalieră
Timişoara – Vârşeţ.
De asemenea, cel puţin 800 de femei vor beneficia de asistenţă medicală de
specialitate prin intermediul centrelor medicale de excelenţă în diagnostic prenatal şi
cel puţin 5.000 de femei vor fi informate asupra factorilor de risc în apariţia
malformaţiilor fetale.
Pe lângă avantajele economice şi sociale oferite de implementarea proiectului,
medicii și specialiștii implicați în acest proiect doresc să evidențieze că rezultatele
muncii lor se adresează în special viitorilor părinți și copiilor acestora.
5
The project „Development of a cross-border regional system of centers of
medical excellence specialized in the prenatal diagnosis of fetal malformations in the
Timisoara–Varset area” is financed by the European Union with more than EUR 1.7
million through the Romania - Republic of Serbia IPA Cross-Border Cooperation
Program.
Through this project, implemented through the partnership of the City Hall of
Timisoara Municipality, the Clinical Emergency Municipal Hospital in Timisoara, the
Department of Obstetrics and Gynecology, and the General Hospital of Varset (Serbia),
it is intended to improve the infrastructure of the healthcare services in the Romanian Serbian border area, and through shared cross-border actions is it intended to improve
the accessibility of the population to the new health services.
Actually, two centers of medical excellence specialized in prenatal diagnosis,
equipped with state-of-the-art equipment, shall be developed. Consequently, in
Timisoara, the former laundry of "Odobescu Maternity Hospital" shall be completely
transformed into a modern medical center specialized in the prenatal diagnosis of fetal
malformations.
In Varset, the Department of Obstetrics and Gynecology shall be modernized
with the construction of an operating room, the rehabilitation of the medical offices, and
their provision with state-of-the-art equipment.
In order to be able to improve the quality of the medical activity that the
population benefits from in the cross-border area, we desire to increase the abilities
and skills of the personnel involved in the performance of the medical activity. The
project provides training possibilities in the prenatal diagnosis field for 60 physicians,
and in the end there shall be compiled a research report on the frequency and causes of
the fetal malformations in the Timisoara -Varset cross-border area.
Moreover, at least 800 women shall benefit from specialized medical
healthcare through the centers of medical excellence in prenatal diagnosis, and at least
5,000 women shall be informed about the risk factors involved in the occurrence of
fetal malformations.
Besides the economic and social benefits provided by the project
implementation, the physicians and specialists involved in this project desire to
highlight the fact that the results of their work address mainly to the future parents and
to their children.
6
RAPORT DE CERCETARE PRIVIND FRECVENŢA ŞI CAUZELE
MALFORMAŢIILOR FETALE ȊN JUDEŢUL TIMIŞ
7
8
Partea I
INTRODUCERE
Malformațiile congenitale sunt anomalii de structură, funcție sau metabolism
care se manifestă de la naștere sau în prima parte a copilăriei. Oamenii de știință au
identificat aproximativ 4000 de anomalii la naștere, care variază de la forme minore
până la forme grave și foarte grave. De menționat că unele malformații congenitale sunt
incompatibile cu viața intrauterină (moarte fetală în uter) sau cu viața extrauterină,
ducând la o mortalitate perinatală semnificativă.
Apariția malformațiilor congenitale a constituit un fenomen biologic care a
surprins atât oamenii de știință, cât și laicii prin marea lor diversitate, de la simple
anomalii de organ până la adevărate monstruozități. Malformațiile congenitale sunt
prezente și raportate în toată istoria omenirii; documentele lumii antice egiptene și
greco-romane demonstrează că malformațiile congenitale nu erau o raritate. Astfel,
vechii evrei și romani vorbesc despre polidactilie (deget suplimentar), iar în picturile
egiptene este ilustrată hidrocefalia.
Din păcate, aceste aspecte anormale au fost atribuite unor forțe supranaturale,
astfel că tăcerea, lipsa de investigație sau imposibilitatea ei a acoperit secole întregi
problema malformativă (lumea antică și medievală).
Noțiunea de malformație congenitală, neavând o definiție unanim acceptată,
suscită și azi o polemică științifică deosebită. În zilele noastre, nașterea unui copil
malformat într-o familie constituie o adevărată dramă, cu repercursiuni psihice, socioeconomice, fapt care a determinat abordarea acestei probleme cu seriozitate, sub aspect
etiologic, profilactic, lucru posibil datorită dezvoltării dinamice a obstetricii, a
investigațiilor biologice (probe de sânge) și imagistice (ecografia), lucru care permite un
diagnostic precoce al unei eventuale malformații.
În prezent, studiul malformațiilor congenitale reprezintă un interes major pentru
sănătatea populațională deși, în acest domeniu, sunt multe aspecte necunoscute, din
9
cauza numărului foarte mare de factori teratogeni (malformativi) și a faptului că aceștia
pot interacționa între ei. Continuarea studiilor în domeniul malformațiilor congenitale
este de importanță maximă întrucât se decelează o frecvență crescută a acestor defecte
în populație.
S-a constatat că la naștere, frecvența medie a malformațiilor este de aproximativ
2–3%, procent care diferă în funcție de regiunea geografică, rasă, gradul de dezvoltare
socio-economică.
O clasificare exactă a malformațiilor întâmpină greutăți cauzate de diversitatea și
complexitatea lor, astfel că literatura de specialitate cuprinde mai multe tipuri de
clasificări.
Obstetrica modernă este solicitată de a pune în evidență malformațiile
congenitale, având în vedere impactul important al acestora asupra evoluției
demografice, mortalității perinatale și infantile, precum și grave efecte sociale,
psihologice, economice ale handicapurilor la copiii supraviețuitori.
10
Capitolul I
EPIDEMIOLOGIE. FACTORI DE RISC
Datorită faptului că mediul ambiant devine tot mai nociv, se constată o creștere a
numărului malformațiilor congenitale peste tot în lume. Această creștere este explicată
și de posibilitățile și acuratețea metodelor de diagnostic prenatal.
Incidența reală a acestui tip de patologie este greu de stabilit cu precizie întrucât
sunt autori care iau în discuție elemente diferite de apreciere, anomaliile minore sunt
dificil de diagnosticat cu metodele curente, iar dezvoltarea tehnologică diferită duce la o
depistare în funcție de dispunerea unor mijloace care țin de tehnica de vârf.
Anomaliile congenitale se apreciază în statisticile naționale și internaționale
între 1,5 – 3%. Se admit ca și factori de risc:

vârsta mamei peste 35 de ani (riscul trisomiei 21 crește cu vârsta)

prezența unei anomalii cromozomiale cunoscute la oricare dintre genitori

existența unei anomalii cromozomiale cunoscute (sindrom Down) la un
membru al familiei

maladie congenitală genetică a soțului (distrofia musculară Duchenne,
hemofilia, maladii legate de cromozomul X)

existența în antecedentele femeii a sarcinilor cu făt cu anomalii
cromozomiale, malformații, avorturi spontane precoce

femei expuse la radiații, consumatoare de medicamente cu potențial
teratogen, purtătoare ale unei maladii metabolice (diabet zaharat)

multitudinea factorilor de risc, din păcate neidentificați.
11
FIZIOPATOLOGIE. ETIOPATOGENIE
Tulburarea
proceselor
dezvoltare
în
de
etapele
ontogenezei determină apariția
de anomalii congenitale care pot
fi:

structurale
(malformații
congenitale)

metabolice (boli congenitale)
Malformațiile congenitale pot
consta în:

dezvoltarea incompletă sau
lipsa de dezvoltare a unui
organ

absența
involuției
unor
formațiuni care trebuie să
dispară
în
procesul
unei
morfogeneze normale

resorbția anormală a unor
țesuturi.
Anomaliile congenitale au o frecvență relativ crescută în rândul populației,
obstetricianul având un rol esențial în conturarea categoriei gravidelor cu risc, prin
screening genetic la prima consultație prenatală.
Populația feminină cu risc crescut este cea cu vârsta peste 35 de ani, cu expunere
la factori teratogeni, fizici sau chimici, cu antecedente de avorturi spontane repetate, cu
feți născuți cu anomalii congenitale. În categoria factorilor de risc se includ și
anomaliile congenitale ale soțului sau ale oricărui membru de familie pe linie directă, a
oricăruia din genitori.
12
Etiologia anomaliilor congenitale cuprinde:

factori genetici care sunt implicați în peste 10% din anomaliile
congenitale, dar care actualmente se pot evidenția prin utilizarea unei
tehnologii performante

factori de mediu externi, care ar produce 10% din anomaliile congenitale
diagnosticate

factori asociați (genetici și de mediu extern) care produc marea
majoritate a anomaliilor congenitale. În această situație este dificil de
diferențiat contribuția efectivă a fiecăruia în parte

factori necunoscuți – multe anomalii congenitale rămân fără factor
cauzal stabilit.
Factorilor genetici le conferim un capitol aparte, întrucât diagnosticul lor devine
în prezent posibil datorită progresului medicinii în general și al segmentului de genetică
în special.
Factorii ecologici se clasifică în:

fizici

chimici și medicamentoși

biologici și materni.
Dintre factorii fizici efectul teratogen important pentru embrion și făt îl au
radiațiile ionizante și energia termică. Conform statisticilor se consideră că doze mai
mari de 200 de razi induc întârzierea în creșterea prenatală, afectarea sistemului nervos
central și deficiențe oculare fetale. La om, se consideră că perioada de maximă
sensibilitate este cuprinsă între 2 – 6 săptămâni de la concepție, astfel că 50% dintre
copiii malformați provin din mame care au fost iradiate în această perioadă.
Energia termică cauzează apariția displaziilor nervoase și acționează în fazele
precoce ale embriogenezei.
Factorii mecanici, mai puțin studiați, par a fi implicați în dezvoltarea fătului,
producînd deformații ca luxația congenitală de șold, artrogripoza.
Agenți fizici

Raze X: microcefalie, spina bifidă, palatoschizis, malformații ale membrelor

Hipertermie: anencefalie, spina bifidă, retard mintal, defecte faciale,
malformații cardiace, omfalocel, malformații ale membrelor
13
Factorii chimici și medicamentoși
Interesul pentru efectul teratogen al substanțelor chimice și medicamentoase s-a
produs odată cu catastrofa talidomidei (1961). Anomaliile congenitale sunt posibile în
contextul creșterii poluării chimice a mediului, a agenților terapeutici chimici, a
practicării automedicației fără prescripție medicală în perioada de sarcină.
Dintre medicamentele cu efect teratogen sunt recunoscute antibioticele
(cloramfenicol, streptomicină, tetraciclină), medicația oncologică, antiinflamatoare de
tip cortizon, antitiroidiene, stimulente ale sistemului nervos central (amphetamine,
serotonine), anticonvulsivante (fenitoin), agenți antifolici, vaccinuri.
Compușii chimici ambientali, cum ar fi intoxicațiile cu plumb, cadmiu,
hidrocarburi aromatice, compuși organici cu mercur, au un impact negativ asupra
embriofătului.
Consumul de alcool etilic în gestația precoce crește riscul de naștere a unor copii
cu malformații diverse.
Fumatul crește riscul de sarcină ectopică, avort, naștere prematură, moarte fetală.
Consumul de cafea și efectul ei asupra sarcinii este controversat, cei mai mulți
autori admit că un consum modest prezintă un risc mic de afectare embrio-fetală, în
timp ce alții contrazic această teorie.
Agenți chimici

Thalidomida: malformații ale membrelor, malformații cardiace

Aminopterina: anencefalie, hidrocefalie, cheilopalatoschizis

Difenilhidantoina (fenitoina): sindrom hidantoinic fetal (defecte faciale,
retard mintal)

Acid valproic: defecte ale tubului neural, malformații cardiace, craniofaciale și ale membrelor

Trimetadiona: palatoschizis, malformații cardiace, anomalii urogenitale
și scheletice

Litiu: malformații cardiace

Amphetamine: cheilopalatoschizis, malformații cardiace

Warfarina: condrodisplazie, microcefalie

Inhibitori ai Eca (enzima de conversie a angiotensinei): retard al creșterii,
deces fetal

Cocaina: retard al creșterii, microcefalie, tulburări de comportament,
gastroschizis
14

Alcool: sindrom alcoolic fetal, fante palpebrale înguste, hipoplazie de
maxilar, malformații cardiace, retard mintal

Izoretinoin (vitamina A): embriopatia cauzată de vitamina A (urechi
hipoplazice și cu formă anormală, hipoplazie mandibulară, palatoschizis,
malformații cardiace)

Solvenți industriali: greutate mică la naștere, malformații cranio-faciale
și defecte de tub neural

Mercur organic: simptome neurologice similare cu cele prezente în
paralizia cerebrală

Plumb: retard al creșterii, tulburări neurologice
Hormoni:

Agenți androgeni (etisteron, noretisteron): masculinizarea organelor
genitale feminine (fuzionarea labiilor, hipertrofie clitoridiană)

Dietilstilbestrol (DES): malformații ale uterului, trompelor uterine și
porțiunii superioare a vaginului; cancer vaginal; malformații testiculare

Diabet matern: malformații diverse; cele mai frecvente sunt defectele
cardiace și ale tubului neural

Obezitate maternă: malformații cardiace, omfalocel.
Factorii biologici și materni
Vârsta mamei peste 35 de ani poate influența nașterea unui copil cu defecte
cromozomiale.
Starea de nutriție a femeii gravide este implicată în dezvoltarea fătului,
deficiența vitaminelor, substanțelor minerale, aminoacizilor esențiali sporind incidența
malformațiilor congenitale.
Stările patologice ale mamei (afecțiuni cronice, dismetabolii ereditare materne)
pot induce malformații la copii.
15
Agenți infecțioși:

Virus rubeolic: cataractă, glaucom, malformații cardiace, surditate,
anomalii dentare

Citomegalovirus: microcefalie, retard mintal, deces fetal

Virus herpes simplex: microftalmie, microcefalie, displazie retiniană

Virusul varicelei: hipoplazie a membrelor, retard mintal, atrofie
musculară

HIV: microcefalie, retard al creșterii fetale

Toxoplasmoza: hidrocefalie, calcificări cerebrale, microftalmie

Sifilis: retard mintal, surditate

Diabet matern: malformații diverse, cele mai frecvente fiind defectele
cardiace și ale tubului neural

Obezitate maternă: malformații cardiace, omfalocel.
Clasificarea malformațiilor congenitale. Forme clinice
1. Malformațiile sistemului nervos și probleme senzoriale
Sunt caracterizate prin dificultate de învățare, retard mintal, tulburări de
comportament sau de vorbire, convulsii și probleme locomotorii.
Defecte congenitale: autismul, sindromul Down, sindromul Prader-Willi și
sindromul X fragil sau Martin-Bell.
Problemele senzoriale includ orbirea, cataracta, surditatea.
16
2. Tulburările metabolice includ fenilcetonuria și hipotiroidismul, care pot fi
letale, chiar dacă nu produc manifestări vizibile.
3. Tulburările degenerative pot să nu fie evidente la naștere, dar pe parcurs
induc deteriorarea progresivă a stării de sănătate (adrenoleucodistrofia legată
de X, sindromul Rett, distrofia musculară și tulburările lizozomale).
Malformații congenitale frecvente
1. Cheiloschizis / labioschizis și palatoschizis apar atunci când țesuturile
buzelor sau cele din cavitatea bucală nu se dezvoltă normal în timpul
evoluției fetale. Labioschizisul este deschiderea dintre buza superioară și
nas. Palatoschizisul este despicătura dintre cerul gurii și cavitatea nazală.
Aceste tipuri de anomalii congenitale pot fi reparate chirurgical după naștere.
2. Paralizia cerebrală nu este diagnosticată timp de câteva săptămâni sau luni
de la naștere, în funcție de severitatea afecțiunii. Termenul se referă la un
ansamblu de manifestări care afectează coordonarea mișcărilor și determină
leziuni ale creierului. Persoanele cu paralizie cerebrală au dificultăți în a-și
controla mușchii – gravitatea acestui simptom variază de la un caz la altul.
Aproximativ 70% din persoanele cu paralizie cerebrală au și alte
handicapuri, adesea retard mintal. Unii copii pot avea dificultăți locomotorii,
alții nu pot fi în măsură să înghită, iar alții nu pot articula cuvinte. În cele
mai multe situații cauza paraliziei cerebrale nu este cunoscută. Printre cele
cunoscute se numără:

rubeola declanșată în timpul sarcinii

incompatibilitatea Rh (dintre mamă și copil)

prematuritatea

leziuni ale creierului în ultimul trimestru de sarcină.
Paralizia cerebrală poate avea cauze genetice dar și diverse leziuni cerebrale
sau chiar meningita, manifestată după naștere. Terapia de îmbunătățire a
abilităților motorii, chirurgia și alte tipuri de tehnologie asistată pot contribui
la îmbunătățirea mobilității și a controlului muscular. Logopedia și terapia
ocupațională sunt de ajutor în procesul de recuperare.
17
3. Piciorul strâmb congenital sau piciorul varus equin este un termen folosit
pentru a descrie un grup de defecte structurale ale piciorului și gleznei.
Oasele, mușchii, articulațiile și vasele de sânge sunt formate neadecvat.
Pacienții cu această boală se confruntă cu probleme locomotorii deoarece
vârful piciorului este îndreptat în jos. Piciorul varus equin apare mai ales în
rândul băieților, iar până în prezent nu au fost stabilite cauzele. Tratamentul
poate fi instituit după naștere și funcționează în 95% din cazuri fără să
implice operația. Nereușita acestuia implică necesitatea intervenției
chirurgicale, alături de alte tipuri de terapie.
4. Luxația congenitală de șold apare atunci când partea superioară a coapsei
(capul femural) nu rămâne fixată în interiorul cavității osului iliac sau când
porțiunea coxală este adâncită, iar șoldul se poate disloca ușor, articulația
devenind instabilă. Acest lucru se poate întâmpla în cazul unuia sau a
ambelor șolduri. Afecțiunea se manifestă la 1 – 2 nou-născuți din 1000, mult
mai des în cazul fetelor decât al băieților. De obicei, boala este detectată la
naștere și tratată imediat prin aplicarea unui bandaj flexibil în zona afectată
pentru o perioadă de 6 – 9 luni. Dacă nu este diagnosticată la timp,
tratamentul se realizează prin intervenție chirurgicală.
5. Hipotiroidismul congenital, apare la 1 din 3000-4000 de nașteri. Glanda
tiroidă a copilului este absentă sau insuficient dezvoltată, fapt care implică
incapacitatea producerii unei cantități normale de hormon tiroidian care
susține dezvoltarea normală a organismului, mai ales a creierului. Dacă
această boală nu este depistată și tratată (prin terapie de substituție
hormonală orală) în primele săptămâni de viață, poate induce întârzierea
dezvoltării fizice și retard mintal permanent.
6. Sindromul alcoolismului fetal este caracterizat prin deficiențe de creștere
însoțite de retard mintal, trăsături faciale anormale, dar și probleme la nivelul
sistemului nervos central. Acest sindrom nu poate fi vindecat sau tratat dar
poate fi prevenit prin evitarea consumului de alcool în timpul sarcinii.
7. Defectele de tub neural apar în prima lună de sarcină, atunci când se
formează structura pe baza căreia se dezvoltă creierul și măduva spinării. În
18
mod normal această structură implică închiderea completă a tubului neural
embrionar, care se finalizează în aproximativ 29 de zile după concepție. În
cazul în care tubul nu se închide complet, copilul suferă de defecte de tub
neural. Copiii cu aceste malformații nu supraviețuiesc mult timp după
naștere. Cele mai frecvente forme de defecte de tub neural sunt:

spina bifidă

anencefalia
8. Defecte congenitale ale inimii:

Defectul septal ventricular sau atrial

Persistența canalului arterial

Stenoza de valvă aortică sau stenoza pulmonară

Coarctația de aortă

Transpoziția de vase mari

Sindromul hipoplaziei părții stângi a inimii

Tetralogia Fallot
9. Defectele tractului gastrointestinal:

Atrezie de esofag sau dezvoltarea incompletă a esofagului
19

Hernie diafragmatică

Stenoza pilorică

Boala Hirschsprung sau megacolonul congenital

Gastroschisis, omfalocel

Atrezia anală
10. Defectele genetice diagnosticate sunt:

Sindromul Down

Fibroza chistică (mucoviscidoza)

Sindromul X fragil

Distrofia musculară

Fenilcetonuria

Anemia cu celule în seceră (siclemia)

Boala Tay-Sach
și vor fi tratate la capitolul anomaliilor genetice, anomalii detectate prin
screening neonatal, cu metode neinvazive și invazive, în serviciile dotate cu aparatură
performantă pentru medicina materno – fetală.
20
Capitolul II
DIAGNOSTICUL MALFORMAȚIILOR CONGENITALE
Screeningul neonatal stabilește dacă o mamă are o infecție sau alte afecțiuni
nocive pentru făt și descoperă dacă fătul prezintă anumite malformații.
Anomaliile congenitale care pot fi detectate prin screening neonatal sunt:

Defectele de tub neural (spina bifida, anencefalia)

Sindromul Down

Alte aberații cromozomiale

Tulburări metabolice moștenite

Defecte cardiace congenitale

Malformații renale și gastrointestinale

Palatoschizis și labioschizis

Defecte congenitale ale membrelor

Tumori congenitale.
Măsuri preventive înainte de a rămâne însărcinată
Femeile care intenționează să rămână însărcinate trebuie să se asigure că sunt
vaccinate împotriva unor boli, că nu suferă de boli cu transmitere sexuală și că au luat
doza recomandată de acid folic. Pot începe să ia vitamine prenatale înainte de
conceperea copilului.
Pe cât posibil, se vor evita medicamentele inutile în timpul sarcinii, inclusiv cele
fără prescripție medicală. Dacă femeia sau partenerul are un istoric medical familial
care include boli genetice, dacă cuplul are deja un copil cu malformații congenitale sau
dacă pacienta face parte dintr-o grupă cu risc ridicat (datorită vârstei, etniei sau a
antecedentelor medicale) trebuie să consulte un specialist în genetică, înainte de a
rămâne însărcinată.
21
Măsuri preventive în timpul sarcinii
Informațiile despre transformările genetice și factorii implicați în dezvoltarea
malformațiilor congenitale sunt necesare.
Cea mai bună strategie pe care o femeie gravidă o poate adopta pentru a crește
șansele de a avea un copil sănătos este să se asigure că are suficientă grijă de organismul
ei în timpul sarcinii prin:

evitarea fumatului, inclusiv a fumatului pasiv

evitarea alcoolului

evitarea drogurilor

dietă sănătoasă și administrarea de vitamine prenatale

exerciții fizice specifice sarcinii

odihnă adecvată

consultație prenatală adecvată cantitativ și eficientă calitativ, cu evidențierea
factorilor de risc pentru o eventuală malformație congenitală a fătului.
Genetica, căreia îi conferim un capitol special, este studiul modelului
de
moștenire.
În mod normal, fiecare individ are 46 de cromozomi în fiecare celulă. Cei mai
mulți fetuși primesc 23 de cromozomi de la fiecare părinte. Cromozomii sunt structuri
găsite în fiecare celulă a corpului. De obicei, există 22 de perechi de cromozomi nonsex numiți autozomi, și o pereche de cromozomi ai sexului. La sexul masculin, perechea
de cromozomi ai sexului este XY iar la sexul feminin perechea XX.
22
60% din toate defectele congenitale nu au nici o cauză cunoscută. Defectele
cromozomiale reprezintă doar aproximativ 6% din toate defectele congenitale.
Multifactorialele (sau o combinație de genetică și de mediu), dețin aproximativ 20% din
anomaliile congenitale. Teratogenii sunt agenți cunoscuți ce provoacă malformații
congenitale. Aceștia pot fi medicamente (legale și/sau ilegale), factori ecologici
nefavorabili sau o infecție maternă. Teratogenii determină aproximativ 4 – 5% din toate
defectele congenitale.
Diagnosticul prenatal al bolilor genetice
O tulburare genetică nu poate fi suspectată dacă nu există un istoric familial
cunoscut, anomalii care cauzează suspiciune remarcate în timpul unei ecografii, sau sunt
cunoscuți factori materni care provoacă îngrijorare, cum ar fi o infecție, ingestia de
droguri, expunerea la un teratogen, sănătatea maternă.
Există unele teste prenatale care pot determina o căutare mai aprofundată pentru
o potențială problemă. Testele care ne fac să suspicionăm o problemă sunt numite teste
de screening. Aceste teste evidențiază posibilitatea sau riscul apariției unei probleme,
dar ele nu oferă un diagnostic specific.
Screening-ul de prim trimestru este conceput pentru a identifica femeile care pot
prezenta un risc crescut de a avea un copil cu sindrom Down sau Trisomie 18. Aceasta
implică o măsurătoare ecografică numită „translucența nucală” și o probă de sânge
matern. Din probele de sânge se măsoară două substanțe chimice conținute în sângele
matern.
Translucența nucală este o măsurătoare ecografică a lichidului acumulat în
spatele gâtului copilului. Cantitatea celor două substanțe chimice din sângele mamei
împreună cu măsurarea translucenței nucale și vârsta mamei, sunt folosite pentru a
evalua probabilitatea unui copil de a avea sindrom Down sau Trisomie 18.
Screening-ul de prim trimestru se face de obicei după 11 și înainte de 14
săptămâni de gestație. Rezultatul se află în aproximativ 6 – 7 zile. Dacă screening-ul
este pozitiv înseamnă că riscul calculat de a avea un copil cu sindrom Down este mai
mare sau egal cu riscul unei femei în vârstă de 35 de ani.
Teste prenatale suplimentare, cum ar fi prelevarea de probe din vilozitățile
coriale (CVS) sau amniocenteza, se indică pentru orice femeie cu un screening pozitiv.
Aceste două teste ne permit să analizăm cromozomii copilului, dar ele nu ne pot spune
totul despre copil. O discuție cu medicul
sau consilierul genetic poate ajuta la
înțelegerea acestor proceduri, beneficiile, riscurile și totodată limitele acestor opțiuni.
23
Triplul test sau AFP-3 test este un test de sânge oferit celor mai multe femei
gravide. Acest screening relevă riscul crescut pentru ca un copil să sufere de o boală
genetică, în special sindromul Down și trisomia 18, sau un defect de tub neural. Acest
test se face de obicei după 15 săptămâni și înainte de 21 săptămâni de gestație.
În triplul test, trei substanțe chimice sunt măsurate din sângele unei femei
însărcinate: alfa-fetoproteina, gonadotropina corionică umană și estriolul. Cantitatea și
combinația fiecăreia dintre aceste substanțele chimice ajută la evaluarea riscului pentru
sindrom Down, Trisomie 18 sau defectele de tub neural.
Este important de știut că un screening pozitiv nu înseamnă că bebelușul are una
dintre aceste afecțiuni. Un rezultat pozitiv al testului înseamnă că trebuie să se
investigheze în continuare cu teste prenatale suplimentare, cum ar fi o ecografie sau o
amniocenteză. De asemenea, un screening negativ nu înseamnă că bebelușul nu are
probleme. Acest screening este pentru defecte congenitale specifice, dar nu este un
screening pentru toate defectele pe care un copil le poate prezenta la naștere.
Testele de diagnostic sunt efectuate pentru a obține un diagnostic. Aceste teste
sunt recomandate în funcție de istoricul medical, mediul familial, rezultatul unui test
anterior sau rezultatele unui test de screening. Aceste teste pot fi invazive, pentru a
furniza informații de diagnostic.
Puncția vilozităților coriale este un test invaziv efectuat la vârsta gestațională
de 10 – 12 săptămâni. Vilozitățile coriale sunt proiecții microscopice asemănătoare unui
deget, care alcătuiesc placenta.
Celulele din placentă ne pot da informații despre genele și cromozomii copilului,
deoarece copilul și placenta sunt formați din același ovul fecundat. O probă din corion
se obține prin una din cele două metode. Un mic tub gol poate fi trecut din vagin, prin
colul uterin, ecografic ghidat, pentru a recolta un mic eșantion de vilozități coriale. Altă
metodă utilizează un ac care este introdus prin peretele abdominal și este de asemenea
ecografic ghidat pentru a recolta proba. Proba este apoi testată pentru anomalii
cromozomiale.
Un alt test pentru anomalii cromozomiale este amniocenteza. Acest test se face
la vârsta gestațională de 16 – 18 săptămâni. Aceasta este, de asemenea, un test invaziv.
Un ac este introdus prin peretele abdominal în uter și o cantitate de lichid amniotic este
extras și trimis la laborator. Durează, de obicei 10 – 14 zile pentru a obține rezultatele
finale.
24
Un test cu răspuns rapid și exact este disponibil pentru unele tulburări
cromozomiale (fluorescența și hibridizarea in situ – FISH) care ne dau rezultate
preliminare în 24 până la 48 de ore.
Ecografia este un test neinvaziv efectuat aproape în mod obișnuit, tuturor
femeilor gravide. Aceasta oferă o imagine a copilului în uter. Ecografic putem privi
anatomia fătului. Suntem acum capabili să vizualizăm copiii prin ecografie la vârste
gestaționale mai mici decât în trecut. Ne aflăm într-un proces continuu de învățare, legat
de ceea ce este normal la această vârstă gestațională. Prin urmare, în cazul în care o
anumită parte a anatomiei fătului cauzează suspiciune, ecografia trebuie repetată pentru
a vedea dacă se schimbă prin procesul de dezvoltare.
Ultrasunetele, de asemenea, ne oferă informații despre poziția copilului,
cantitatea de lichid amniotic, poziția și structura placentei, lungimea colului uterin și
poate oferi mai multe determinări specializate ale fluxului de sânge și velocității în
inimă și cordonul ombilical.
Ecografia nu ne poate da un diagnostic exact al anomaliilor genetice, dar poate
oferi informații cu privire la anomaliile anatomice.
Trisomia 13
Trisomia 13 înseamnă că există trei cromozomi 13, în loc de doi cromozomi 13.
Trisomia 13 are o incidență raportată de 1 la 2.200 până la 7.600 de născuți vii. Acest
defect cromozomial, este asociat cu anomalii congenitale majore.
Dintre cele mai frecvente se includ: holoprozencefalie (cele două emisfere
cerebrale sunt fuzate) sau alte modificări ale sistemului nervos central, dezvoltarea
centrului feței anormală, inclusiv buza de iepure, și defecte cardiace congenitale. Mulți
fetuși cu Trisomie 13 mor înainte de a ajunge la termen putând fi avortați spontan. 50 –
80% din copiii cu Trisomie 13, care se nasc în viață, vor muri la vârsta de 1 lună, și 75
– 90% mor până la vârsta de 6 luni. Foarte rar, persoanele afectate au supraviețuit până
la maturitate.
Trisomia 18
Trisomia 18 este un termen folosit pentru a descrie prezența a trei cromozomi
18, în loc de doi. Trisomia 18 are o incidență raportată de 1 la 3.000 până la 7.000 de
născuți vii. Acest defect cromozomial este asociat cu anomalii congenitale majore.
25
Anomaliile cel mai frecvent asociate includ: restricție de creștere intrauterină, defecte
cardiace, picior strâmb congenital, omfalocel. În Trisomia 18 apar anomalii craniene.
Aceste anomalii includ: un cap de formă neobișnuită cu un diametru
occipitoparietal larg și diametru frontal îngust, care a fost, de asemenea, descris ca
„semnul căpșunii", din cauza formei capului văzut ecografic.
Mai multe studii au demonstrat că 50% din copiii cu Trisomie 18 au murit la
vârsta de o săptămână de gestație, iar 90% la șase luni. Există un mic procent care va
supraviețui dincolo de copilărie. Sexul feminin este mai susceptibil de a supraviețui
(deși nu pentru o perioadă îndelungată de timp) decât cel masculin și tulburarea este
întâlnită mai frecvent la femei decât la bărbați (3:1).
Trisomia 21
Trisomia 21 este un termen folosit pentru a descrie prezența a trei cromozomi
21, în loc de doi. Un alt nume pentru Trisomia 21 este sindromul Down.
Sindromul Down are o incidență raportată de 1 la 800 de nou-născuți vii. Riscul
de incidență crește cu vârsta avansată a mamei.
Anomaliile congenitale observate cel mai frecvent includ: higroma chistică
(acumulare anormală de fluide în jurul zonei gâtului), grosimea pliului cutanat din zona
cefei, hidrops (acumulare anormală de fluide în două zone ale corpului, cum ar fi în
jurul inimii, în jurul plămânilor, în abdomen sau sub piele), defecte cardiace,
hidronefroză (o parte din rinichi are colecție anormală de lichid) și osoase (anomalii ale
scheletului).
Sindromul Klinefelter (47, XXY cariotip)
Aceștia sunt copiii de sex masculin cu un cromozom X suplimentar. Mulți vor
rămâne nediagnosticați până la vârsta adultă, atunci apărând problemele de fertilitate.
Fetușii sunt de obicei identificați în timpul amniocentezei efectuate pentru vârsta
avansată a mamei. Sindromul nu este diagnosticat în urma unei ecografii.
Unele dintre trăsăturile sindromului Klinefelter sunt:

băieții sunt de obicei mai înalți decât în mod normal (în percentila 75
pe grafice de creștere)

pubertatea se va instala în mod normal, dar se poate lua în
considerare terapia cu suplimente de testosteron după mijlocul
adolescenței

băieții sunt infertili
26

băieții sunt supuși unui risc pentru probleme de dezvoltare și de
vorbire, neuromotorii și întârzieri de învățare.
Acondroplazia
Acondroplazia este o tulburare genetică autosomal dominantă a dezvoltării
oaselor. Aceasta afectează 1 din 25.000 de nou-născuți vii și apare în mod egal la
ambele sexe și la toate rasele. Persoanele afectate au brațe și picioare scurte, cu o
dimensiune normală a trunchiului. Capul este de obicei mare, uneori, din cauza
hidrocefaliei, iar fruntea este proeminentă.
Acondroplazia este rezultatul unei gene anormale situată pe unul din
cromozomii 4 pereche. 80% din aceste cazuri nu sunt moștenite. Ambii părinți sunt de
mărime normală cu cromozom 4 normal, dar o nouă mutație are loc dintr-un motiv
necunoscut. Dacă un părinte are această mutație și celălalt părinte nu, urmașii lor au o
șansă de 50% să fie afectați. În cazul în care ambii părinți au acondroplazie, ei au o
șansă de 50% să transmită urmașilor boala, 25% șanse să nu o transmită și o șansă de
25% să moștenească gene anormale de la ambii părinți, ceea ce duce la anomalii
scheletice severe care duc la o moarte timpurie.
27
Boala Tay-Sachs
Tay-Sachs este o boală ereditară a sistemului nervos central, care este
incompatibilă cu viața. Un purtător Tay-Sachs are o genă normală și o genă Tay-Sachs
ceea ce o
face o boală autozomal recesivă. Aceasta apare cel mai frecvent la
descendenții din Europa Centrala și de Est, (Ashkenazi ) evrei. Aproximativ 1 din
fiecare 30 de evrei americani este purtător al genei Tay- Sachs. Purtătorul duce o viață
normală, sănătoasă și lungă, dacă nu are alte probleme de sănătate. Ambii părinți ar
trebui să fie purtători și fiecare va contribui cu gena afectată pentru ca urmașul să fie
bolnav.
Un copil cu Tay-Sachs pare a fi normal la naștere și până la aproximativ 4 – 6
luni. Copilul afectat nu are o enzimă necesară pentru descompunerea anumitor substanțe
grase în creier și în celulele nervoase. La câteva luni copilul nu va mai zâmbi, nu se va
rostogoli. În cele din urmă își pierde capacitatea de prinde, de a apuca, devenind într-un
final orb și paralizat. Moartea survine la vârsta de 5 ani.
Dacă ambii părinți sunt purtători de Tay-Sachs, urmașii lor au șansa de 50% să
fie purtători de genă Tay-Sachs, șansa de 25% de a dezvolta boala, primind gena defectă
de la fiecare părinte și șansa de 25% să moștenească gene normale de la fiecare părinte.
Fenilcetonuria (PKU)
Fenilcetonuria (PKU) este o boală autozomal recesivă, o tulburare moștenită a
metabolismului corpului. Metabolismul este procesul de descompunere a substanțelor
alimentare pentru a fi utilizate de către organism. Un individ afectat nu are enzima
necesară prelucrării aminoacidului fenilalanină. Fără tratament aceast peptid se
acumulează în sânge și provoacă retard mental. Tratamentul implică urmarea un regim
alimentar special, care este scăzut în fenilalanină.
Începând cu anii 1960, toți nou-născuții din Statele Unite sunt testați pentru
această tulburare la scurt timp după naștere. Aproximativ 1 din 15.000 de copii născuți
este afectat. Ambii părinți ai acestor nou-născuți sunt purtători, dar nu bolnavi. Urmașii
lor au o șansă de 50% de a fi purtători; 25 moștenesc gena defectă de la ambii părinți și
sunt bolnavi; 25% au șansa de a moșteni numai gene normale de la părinți, fără a fi nici
măcar purtători. Copilul afectat pare normal la naștere, dar va dezvolta simptome de
apatie și pierdea interesului pentru mediul înconjurător de la 3 până la 6 luni de la
naștere.
28
Problema de azi este reprezentată de femeile care au fost diagnosticate în
copilărie cu această boală, care urmează să aibă acum copii. Aceste femei au început să
mănânce un regim alimentar normal și să nu mai urmeze restricțiile de fenilalanină.
Rezultatul este un nivel foarte ridicat de fenilalanină în sânge, care poate fi devastatoare
pentru produsul de concepție. Aceste femei ar trebui să fie consiliate prenatal pentru a
relua dieta specială cu cel puțin trei luni înainte de concepție și pe parcursul sarcinii
pentru a preveni afectarea copiilor lor.
Fibroză chistică (FC)
Fibroză chistică (FC) este o boală cu transmitere autosomal recesivă, o tulburare
moștenită care afectează respirația și digestia. Nu există niciun tratament. Ambii părinți
sunt purtători, dar nu sunt bolnavi. Un copil cu FC a moștenit o genă defectă de la
fiecare părinte.
Urmașii au șansa de 50% de a deveni un purtător sau să moștenească gena
defectă de la un părinte, șansa de 25% de a fi bolnavi, și șansa de 25% să moștenească
numai gene normale.
În fibroza chistică, pancreasul și plămânii sunt cele mai afectate organe.
Mucusul și alte secreții devin groase și lipicioase. Acest mucus gros poate bloca
plămânii și cauza probleme respiratorii și infecții pulmonare frecvente, care în cele din
urmă distrug plămânii. Secrețiile îngroșate secretate de pancreas pentru digestia
alimentelor, sunt în imposibilitatea de a ajunge la intestinul subțire. Acest lucru poate
duce la probleme digestive, inclusiv la incapacitatea de a câștiga în greutate sau la
imposibilitatea de creștere într-un ritm normal.
Simptomele de fibroză chistică vor varia de la ușoare până la severe. Unii pot
merge la școală și la facultate și pot participa la unele exerciții fizice, în timp ce alții
sunt prea bolnavi pentru a participa la școală în mod regulat. Bărbații afectați de FC sunt
de obicei infertili, femeile au fertilitatea redusă.
Fibroza chistică nu afectează aspectul sau inteligența unei persoane. Persoanele
afectate supraviețuiesc până la 30 sau 40 de ani.
Sindromul de X fragil
Sindromul de X fragil este cea mai comună formă de retard mental moștenit la
bărbați. Acesta afectează 1 din 4000 bărbați și 1 din 8.000 de femei.
29
În 1991, un cercetător a descoperit o „mutație” într-o genă situată pe
cromozomul X, drept cauză a sindromului de X fragil. Mutație înseamnă adăugarea sau
eliminarea de material genetic. O mică secțiune a materialului genetic din această
locație se repetă de prea multe ori. În mod normal, există 6 – 40 repetări ale acestei
secțiuni. Dacă există 6 – 200 repetări, aceasta este o pre-mutație, și mai mare de 200
repetări, este o mutație. Cu o singură mutație gena va opri producția de proteină pe care
în mod normal o face. Lipsa acestei proteine specifice determină simptomele
sindromului de X fragil.
O mamă purtătoare de pre – mutație are șansa de 50% de a transmite gena
anormală copiilor ei. Bărbații sunt în general mai grav afectați, deoarece aceștia au doar
un cromozom X și un cromozom Y, comparativ cu o femeie care are doi cromozomi X.
Deoarece această genă defectă este transmisă din generație în generație, este probabil să
crească și numărul de repetări și să devină o mutație completă. Un om poate fi, de
asemenea, un purtător neafectat de o pre-mutație a genei de X fragil. Acest bărbat va
trece de la pre – mutație (de obicei, nu se extinde) pentru toate fiicele sale, dar la nici
unul dintre fiii săi. Aceste fete nu au, în general, vreun simptom, dar sunt purtătoare și
pot transmite boala copiilor lor.
Persoanele afectate au diferite grade de retard mental sau dizabilități de învățare,
probleme comportamentale și emoționale, inclusiv caracteristici de autism.
Anomaliile cromozomiale
Anomaliile cromozomiale pot afecta orice cromozom, inclusiv cromozomii
sexuali. Anomaliile cromozomiale afectează numărul sau structura cromozomilor și pot
fi vizibile cu un microscop într-un test numit: analiza cariotipului.
Anomaliile numerice apar atunci când o persoană are una sau mai multe copii
suplimentare ale unui cromozom (unul în plus este trisomie, iar doi în plus este
tetrasomie) sau când lipsește un cromozom (monosomie).
Anomalii structurale apar atunci când o parte a unui cromozom este anormală.
Uneori, o parte a unui cromozom, sau acesta în totalitate, se alătură incorect unui alt
cromozom (translocație). Uneori, piese de cromozomi lipsesc (numita deleție: atunci
când o parte a unui cromozom lipsește), sau au fost duplicate.
Unele anomalii cromozomiale provocă moartea embrionului sau a fătului înainte
de naștere. Alte anomalii cauzează probleme, cum ar fi dizabilități intelectuale, statură
mică, tulburări cardiace, convulsii, sau palatoschizis.
30
Cu cât vârsta femeii este mai înaintată, cu atât șansa de a dezvolta o anomalie
cromozomială crește. Acest lucru nu este valabil și pentru bărbați. Odată cu înaintarea
în vârstă a unui bărbat, șansa de a concepe un copil cu o anomalie cromozomială este
doar ușor crescută.
Anomalii genetice
Pot apărea mici modificări (mutații), într-o anumită genă. Aceste modificări nu
afectează structura cromozomilor și, prin urmare, nu pot fi văzute pe analiza
cariotipului. Este necesară o testare genetică mai elaborată.
Unele mutații într-o genă produce probleme puține sau foarte ușoare. Alte
mutații provocă tulburări grave, cum ar fi anemia cu celule în seceră, fibroza chistică și
distrofia musculară.
Pe măsură ce medicina avansează, geneticienii găsesc tot mai multe defecte
genetice care să explice patologiile copiilor.
Rămâne însă neclar modul în care au loc cele mai multe anomalii genetice.
Majoritatea anomaliilor genetice apar spontan. Unele substanțe sau agenți din mediu
sunt capabile să deterioreze și să provoace mutații ale genelor, iar aceste mutații pot fi
transmise de la părinte la copil. Aceste substanțe sunt numite mutageni.
Substanțele mutagene, cum ar fi radiațiile și Agentul Orange, pot provoca
anumite tipuri de cancer și malformații congenitale. Având două copii ale unei gene
anormale, rezultatul este boala cu afectare gravă, cum ar fi fibroza chistică sau boala
Tay-Sachs.
Beneficiile diagnosticului prenatal
Screening-ul prenatal oferă mamelor posibilitatea de a-și cunoaște trăsăturile
genetice și șansele de a transmite anumite boli urmașilor, înainte de concepție.
După concepție, diagnosticul prenatal oferă diverse beneficii. Diagnosticul
prenatal urmărește dezvoltarea sarcinii și identifică eventualele complicații care pot
apărea în timpul nașterii.
Acesta poate fi de ajutor în îmbunătățirea evoluției sarcinii prin tratamente
fetale. Screening-ul poate ajuta cuplurile să decidă dacă doresc să continue sarcina și
pregătește cuplurile pentru aducerea pe lume a unui copil cu o anomalie.
31
Cerințe preliminare de diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal este recomandat în următoarele cazuri:

femeia însărcinată are 35 ani sau este mai în vârstă, în momentul
sarcinii

părinții mamei sau ai tatălui au avut un copil cu o anomalie
cromozomială

există o istorie de avorturi recurente, sau soțul ei a avut o soție în
trecut care a suferit mai multe avorturi spontane

dacă există o istorie de consangvinitate parentală

cuplul este cunoscut a fi purtător de o translocație cromozomială

femeia însărcinată are diabet zaharat tip 1, epilepsie sau distrofie
musculară

femeia este expusă la infecții virale, cum ar fi rubeola sau
citomegalovirus

femeia este expusă la medicație excesivă sau la mediu nociv
ambiental

există în familia ei sau a soțului o istorie de sindrom Down sau alte
anomalii cromozomiale

dacă în familia ei sau a soțului există un istoric de defect al unei
singure gene
32

rudele ei de sex masculin au distrofie musculară Duchenne sau
hemofilie severă

femeia este suspectată de a avea alte gene dăunătoare pe cromozomul
X

fătul este diagnosticat in utero a avea unele tulburări ereditare de
metabolism

fătul are un risc crescut pentru NTD (defecte de tub neural).
Prezentare generală
Anomaliile congenitale reprezintă 20 – 25% din decesele perinatale. Multe boli
genetice pot fi depistate precoce în timpul sarcinii, folosind diverse tehnici neinvazive și
invazive. Aceste tehnici sunt:
Tehnici neinvazive

vizualizări fetale:
o cu ultrasunete
o ecocardiografie fetală
o imagistică prin rezonanță magnetică (IRM)
o radiografia

screening pentru defecte de tub neural (NTDs) – măsurarea în serul
matern de alfa-fetoproteină (MSAFP)

screening pentru sindromul Down fetal:
o măsurare MSAFP
o măsurare estriol neconjugat matern
o măsurare în serul matern de beta gonadotropină corionică umană (hCG)
o măsurarea inhibinei

separarea celulelor fetale din sângele mamei

evaluarea raportului de metilare a ADN-ului specific-fetal [1]
Tehnici invazive

vizualizări fetale:
o embrioscopie
o fetoscopie

prelevarea de probe de țesut fetal:
o amniocenteza
o prelevare probe de vilozități coriale (CVS)
o prelevare de probe de sânge din cordonul ombilical percutanat (PUBS)
33
o biopsie percutanată a pielii
o alte biopsii de organe, inclusiv mușchi și biopsie hepatică

biopsie
a
obținut
blastocystului
prin
fertilizare
in
vitro
preimplantațională

investigațiile citogenetice:
o detectarea aberațiilor cromozomiale
o hibridizare fluorescentă in situ

tehnici de genetică moleculară:
o analiza corelată cu ajutorul markerilor microsatelit
o polimorfismul lungimii fragmentelor de restricție (RFLPs)
o polimorfismul unei singure nucleotide (SNP) – cip ADN-ului, hibridizare
dinamică-alele specifice (DASH)
Tehnici invazive
Vizualizare fetală
Embrioscopia este realizată în primul trimestru de sarcină (vârsta de gestație
până la 12 săptămâni). Pentru această tehnică, un endoscop rigid este introdus prin colul
uterin în spațiul dintre amnios și corion, în condiții sterile și sub ghidaj ecografic, pentru
vizualizarea embrionului în vederea stabilirii diagnosticului de malformații structurale.
Fetoscopia
Fetoscopia se efectuează în al doilea trimestru de sarcină (după 16 săptămâni de
gestație). În această tehnică, un endoscop de calibru mic este introdus în cavitatea
amniotică printr-o mică incizie în abdomenul matern, în condiții sterile și sub ghidaj
ecografic, pentru vizualizarea embrionului în ideea detectării anomaliilor structurale
greu de observat. De asemenea, este utilizat pentru recoltare de sânge și țesut fetal.
Fetoscopia este asociată cu un risc de 3 – 5% de avort spontan și prin urmare,
aceasta este înlocuită de o scanare ecografică detaliată.
Amniocenteza – prelevare a probelor de țesut fetal.
Amniocenteza este o procedură invazivă, bine stabilită, sigură, de încredere și
exactă, efectuată la 15 – 18 săptămâni de gestație. Se realizează sub ghidaj ecografic.
Un ac de calibru 22 traversează partea inferioară a abdomenului mamei în cavitatea
amniotică din interiorul uterului, colectându-se 10 – 20 ml de lichid amniotic care
conține celule amniotice, tegument fetal și epiteliu din tractului urinar. Aceste celule
sunt crescute în culturi pentru cromozomi, pentru analize moleculare biologice și
biochimice.
34
Este utilizat supernatant pentru măsurarea substanțelor, cum ar fi fluid amniotic
AFP, hormoni, enzime.
Rezultatele studiilor citogenetice și biochimice pe culturile de celule amniotice
sunt corecte într-o proporție de 90% . În al treilea trimestru de sarcină, lichidul amniotic
poate fi analizat pentru determinarea maturității pulmonare fetale.
Riscurile amniocentezei sunt rare, dar includ 0,5 – 1% pierderea sarcinii și
sensibilizare maternă Rh.
Prelevarea probelor de țesut fetal:

eșantion de vilozități coriale

prelevarea de sânge ombilical percutanat

biopsie de piele percutană

alte biopsii de organe, inclusiv ficat și biopsie musculară

biopsie preimplantațională a blastocistului obținut prin fertilizare in
vitro.
35
36
Partea II
Capitolul III
BAZĂ DE DATE PENTRU EVIDENȚĂ MALFORMAŢII
CONGENITALE ŞI BOLI GENETICE DIN JUDEŢUL TIMIŞ1
În Europa, din 1980 s-a realizat un sistem reţea de supraveghere epidemiologică
a anomaliilor congenitale coordonat de un sistem central EUROCAT, informaţiile
medicale fiind consemnate în Registre de malformaţii congenitale.
Această acţiune a avut drept scop decelarea de noi factori de risc şi a determinat
o creştere continuă a proporţiei de anomalii detectate. În România, în anul 1984 s-a
realizat „Registrul naţional de malformaţii congenitale şi boli genetice” şi fişe de
evidenţă pentru urmărirea evoluţiei.
În ţările cu experienţă în supravegherea ecografică a sarcinii s-a ajuns la
concluzia că registrul naţional de malformaţii nu aduce date suficiente privind valorile
de prevalenţă deoarece unele cazuri subclinice rămân nediagnosticate (bicuspidia
valvelor aortice), altele nu sunt înregistrate ca de exemplu, malformaţiile grave care au
determinat moartea intrauterină a fătului sau la care diagnosticul prenatal a condus la
întreruperea cursului sarcinii cu feţi suferind de malformaţii cardiace congenitale.
Material şi metodă
Pentru a putea înțelege mai bine cele descrise în acest capitol precizăm
următoarele definiții.
DATELE – partea simbolică şi independentă a unei consemnări sau comunicări,
obținute în baza unui experiment real sau mintal. Datele pot fi evaluate, ordonate,
prelucrate primind semnificații și devenind pentru destinatar INFORMAȚIE, în măsura
în care poate produce cunoștințe.
O bază de date fiind definită ca un set de date structurate, legate funcţional,
stocate pe suporturi tehnice adresabile şi accesate de mai mulţi utilizatori de o manieră
1
Autori: Anca Tudor, Călin Muntean
37
selectivă şi într-un timp oportun, are ca și scop înmagazinarea datelor care să permită
obţinerea informaţiei dorite în orice moment. În cazul nostru scopul este de a stoca
datele nou-născuților malformați cât și ale mamelor lor pentru a obţine un plus de
informaţie asupra factorilor de risc care intervin în apariția malformațiilor la copii.
O structură de date este practic o colecție de date pe care s-au definit anumite
relații și pentru care există un mecanism de selecție și identificare a componentelor
colecției.
Odată cu apariţia BD, datele se pot organiza acum sub forma unor fişiere
integrate cu următoarele avantaje:

organizarea fizică a datelor e independentă de programele de aplicaţii

se pot constitui fişiere logice (tabele) în funcţie de baza de date

se remarcă un control integrat al datelor prin:
o reducerea redundanţei datelor
o accesul la date la nivel de câmp
o eliminarea inconsistenţelor
o asigurarea controlului concurenţei
o asigurarea integrităţii datelor
o îmbunătăţirea securităţii datelor
o asigurarea accesului la date după chei multiple
o organizarea datelor realizată de „data management”
o creşterea independenţei datelor, prin asigurarea transparenţei
detaliilor referitoare la organizarea conceptuală, structurile de
stocare şi strategiile de acces ale utilizatorilor la nivel logic şi
fizic.
Baza de date a fost proiectată după modelul relaţional, acesta fiind astăzi cel mai
folosit model de date în întreaga lume, reprezentând un model de tip entitate-relaţie
bazat pe elaborarea unui model conceptual. Modelul relaţional al unei baze de date
permite extinderea bazelor de date la nivelul calculatoarelor personale şi se bazează pe
teoria matematică a seturilor (toate operaţiile sunt încheiate cu succes, iar rezultatele
operaţiilor sunt predictibile). Un astfel de model e descris cu ajutorul unui număr mic de
concepte care se referă la relaţii (structuri de date bidimensionale ce au proprietăţi
speciale), rânduri (datele aflate în cadrul relaţiilor), coloane (câmpurile datelor din
rândurile corespunzătoare) şi chei (mecanismul de identificare şi asociere a rândurilor
aflate în unul sau mai multe tabele). Baza de date a pacienţilor a fost structurată pe 9
tabele relaţionate după câmpul comun ce conţine numărul foii de observaţie al mamei
38
(pentru tabelele ce conțin datele copiilor), respectiv după câmpul comun ce conține
numărul foii de observație al copilului (pentru tabelele ce conțin datele mamelor).
Acestea sunt:

„lot control” ce conține 76 de înregistrări ale mamelor ce au născut copii fără
malformații (util pentru efectuarea comparațiilor cu datele mamelor ce au
născut copii malformați)

„malformați 2010 - 2013” conține datele copiilor malformați în 2010 – 2013

„mame 2010 - 2013” conține datele mamelor copiilor malformați născuți în
2010 – 2013.
Mărimile asupra cărora este orientat studiul poartă numele de variabile sau
caracteristici.
În studiul efectuat avem variabile numerice (se mai numesc cantitative sau
cardinale) sunt cele ale căror valori sunt exprimate prin numere, pornind de la o unitate
de măsură bine definită. Valoarea numerică propriu-zisă depinde de unitatea de măsură
şi de precizia instrumentului de măsură. Un alt tip de variabile sunt cele ordinale (se mai
numesc variabile rang) –
sunt exprimate prin numere conform unei scări (scale)
convenţionale care acceptă relaţia de ordine (mai mare, mai mic, egal) sau ataşează
eventual valori numerice conform unor criterii convenţionale. Specific variabilelor
ordinale este exprimarea prin numere, dar absenţa unei unităţi de măsură.
Trebuie să reamintim și variabile calitative (se mai numesc nominale) – sunt
exprimate prin nume sau simboluri ce definesc diferite „clase” de calităţi; între calităţile
39
claselor nu se poate (în general) stabili o relaţie de ordine; cele mai frecvente sunt
calităţile definite dihotomizant.
Structura tabelei „lot control” este următoarea:
40
Tabelele copiilor malformați sunt de forma:
Tabelele mamelor copiilor malformați sunt de forma:
Datele au fost preluate (prin export) în mare parte din baza de date DRG ale
spitalelor de obstetrică – ginecologie din județ (numărul foii de observație din foile
mamelor și ale copiilor, data internării, externării, denumirea stării la externare, codurile
și denumirile diagnosticelor la internare și cele principale – codurile ICD-10).
Trebuie precizat că statistica internațională clasifică bolile și problemele de
sănătate înrudite (mai cunoscută prin abrevierea ICD), atribuie coduri pentru
clasificarea bolilor și a unei mari varietăți de semne, simptome, acuze, circumstanțe
sociale și cauze externe de leziune sau boală. Prin acest sistem, fiecare problemă de
41
sănătate poate fi pusă într-o categorie unică și i se atribuie un cod de maximum șase
caractere. Categoriile cuprind grupuri de boli asemănătoare.
Clasificarea internațională a bolilor este publicată de Organizația Mondială a
Sănătății (OMS) și este folosită în toată lumea pentru statistica medicală (mortalitate,
morbiditate, etc.), de sistemele de asigurări de sănătate și în aparatele electronice de
automatizare a deciziilor în medicină. Acest sistem este proiectat să promoveze
comparabilitatea internațională în colectarea, procesarea, clasificarea și prezentarea
acestor statistici. ICD este o clasificare de bază a Familiei de clasificări internaționale a
OMS (WHO-FIC). Cea de-a 10-a revizie (ICD-10) este utilizată de statele membre
OMS începând din 1994.
Codurile de malformații folosite au fost:
Cod malformatie
Denumire malformatie
Q03.0, Q01.2
Malformații ale apeductului Sylvius, Encefalocel occipital
Q03.8
Alte hidrocefalii congenitale
Q03.9
Hidrocefalia congenitală, nespecificată
Q04.00
Malformații congenitale ale corpului calos, nespecificate
Q04.36
Hidranencefalia
Q04.60
Chist cerebral congenital, nespecificat
Q05.72
Spina bifidă lombară fără hidrocefalie, închisă, chistică,
acoperită cu piele sau membrană
Q06.9
Malformația congenitală a măduvei spinării, nespecificată
Q07.9
Malformația congenitală a sistemului nervos, nespecificată
Q16.1
Absența, atrezia sau strictura conductului auditiv (extern)
Q17.0
Pavilion supranumerar
Q20.3
Comunicație ventriculo-auriculară discordantă
Q20.5
Comunicația atrioventriculară discordantă
Q20.8
Alte malformații congenitale ale cavităților și orificiilor
cardiace
Q20.9
Malformația congenitală a cavităților și orificiilor cardiace,
nespecificată
Q21.0
Defect septal ventricular
Q21.1
Defect septal atrial
Q23.4
Defect septal atrial
Q24.8
Alte malformații congenitale cardiace specificate
42
Q24.9
Malformația congenitală cardiacă, nespecificată
Q25.0
Permeabilitatea canalului arterial
Q25.4
Alte malformații congenitale ale aortei
Q25.8
Alte malformații congenitale ale arterelor mari
Q27.0
Absența congenitală și hipoplazia arterei ombilicale
Q30.0
Atrezia choanelor
Q36.9
Fisura labială unilaterală
Q37.1
Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală
Q37.4
Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală
Q37.5
Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală
Q38.1
Anchiloglosia
Q38.2
Macroglosia
Q38.5
Malformații congenitale ale palatului, neclasificate altundeva
Q39.0
Atrezia esofagului, fără fistulă
Q39.11
Atrezia esofagului cu fistula între trahee și punga esofagiană
superioară
Q39.19
Atrezia esofagului cu fistulă traheo-esofagiană
Q40.9
Malformația congenitală a tractului digestiv superior,
nespecificată
Q41.0
Absența, atrezia și stenoza congenitală a duodenului
Q41.9
Absența, atrezia și stenoza congenitală a intestinului subțire,
parte nespecificată
Q43.5
Ectopia anusului
Q45.81
Abseța (completă) (parțială) a căilor digestive, neclasificate
altundeva
Q45.9
Malformația sistemului digestiv, nespecificată
Q52.2
Fistulă recto-vaginală congenitală
Q53.0
Testicul ectopic
Q53.1
Testicul necoborât, unilateral
Q53.9
Testicul necoborât, nespecificat
Q54.0
Hipospadias balanic
Q54.1
Hipospadias penil
Q54.9
Hipospadias, nespecificat
Q55.8
Alte malformații congenitale specificate ale organelor
genitale masculine
43
Q61.1
Rinichi polichistic, autosomal recesiv
Q62.0
Hidronefroza congenitală
Q64.11
Extrofia cloacală
Q66.0
Piciorul strâmb equinovarus
Q66.2
Varus al metatarsului
Q66.3
Alte deformații congenitale de varus ale piciorului
Q66.4
Picior strâmb calcaneovalgus
Q66.6
Alte deformații congenitale de valgus ale piciorului
Q66.8
Alte deformații congenitale ale piciorului
Q66.9
Deformația congenitală a piciorului, nespecificată
Q67.0
Asimetria facială
Q68.1
Deformații congenitale ale mâinii
Q69.1
Police supranumerar
Q69.2
Deget(e) de la picioare supranumerar(e)
Q71.6
Mâna în forma de clește de rac
Q75.9
Malformația congenitală a craniului și oaselor feței,
nespecificată
Q77.4
Acondroplazia
Q79.0
Hernia congenitală a diafragmului
Q79.2
Exomfalos
Q79.3
Gastroschizis
Q82.5
Nev congenital non-neoplazic
Q89.89
Alte malformații congenitale specificate
Q90.0
Trisomia 21, nedisjuncția meiotică
Q90.9
Sindromul Down, nespecificat
Q91.3
Sindromul Edwards, nespecificat
Q99.8
Alte anomalii cromozomiale specificate
De asemenea trebuie precizat că sistemul de clasificare în grupe de diagnostice
(Diagnosis Related Groups – DRG) reprezintă o schemă de clasificare a pacienţilor în
funcţie de diagnostic, asemănător sistemului de clasificare internaţional a bolilor
(International Classification of Diseases - ICD), în care diagnosticele sunt clasificate în
clase şi subclase. În sistemul DRG se utilizează un criteriu suplimentar de clasificare, și
anume costul resurselor consumate pentru îngrijirea pacientului. În acest fel, prin
sistemul DRG, pacienţii pot fi clasificaţi simultan atât după patologie cât şi după costul
44
îngrijirilor, ceea ce asigură posibilitatea de a asocia tipurile de pacienţi cu cheltuielile
spitaliceşti efectuate.
Prin sistemul grupelor de diagnostice (DRG) se analizează caracteristicile
fiecărui pacient externat (vârsta, sex, durată de spitalizare, diagnostice principale şi
secundare, proceduri, starea la externare și greutatea la naştere (în cazul nou-născuţilor),
iar în funcţie de acestea pacienţii sunt clasificaţi într-o categorie distinctă (o grupă de
diagnostice).
Astfel, sistemul DRG realizează o „fotografie” a rezultatelor spitalului. Grupele
de diagnostice sunt concepute în lumina standardizării rezultatelor spitalului (rezultate
exprimate în termenii pacienţilor externaţi, „omogenizaţi” în interiorul acestor grupe) şi
merg într-o direcţie opusă aforismului „nu există boli, ci bolnavi”. Aceste două surse
primare de date au folosit la culegerea iniţială a datelor, completările ulterioare fiind
realizate din foile de observație clinică (FO). Datele din foaia de observaţie clinică
generală care formează setul minim de date la nivel de pacient.
Datele copiilor mai conțin greutatea la naștere si sexul. Tabelele copiilor sunt
legate de cele ale mamelor ca în figura:
Pentru a facilita introducerea datelor de interes în studiul nostru, s-a creat un
ecran de culegere a datelor, iar pentru a evita cât mai mult erorile de introducere s-au
impus reguli de validare asupra câmpurilor din structurile tabelelor componente bazei
de date.
45
Prin acest formular se completează tabelele cu vârsta gestațională a mamei
(VG), grupa sanguină și Rh-ul, dacă are sau nu alergii, numărul de sarcini și cel de
nașteri, scorul Apgar al nou-născutului (la 5’), dacă are sau nu anemie, infecție
urinară/genitală, valorile WBC, GR si PDW (cu codurile: 0 pentru valori normale, 1
pentru valori scăzute și 2 pentru valori crescute) se mai completează dacă mama are
diabet zaharat, hipertensiune arterială și antecedentele directe și colaterale, dacă
fumează, consumă alcool, condițiile de muncă (cu codul 1 pentru condiții
46
corespunzătoare și 2 pentru necorespunzătoare), dacă a consumat în timpul sarcinii
vitamine, antibiotice, hormoni, ovule, antispastice, anticoagulante și antiinflamatorii cât
și mediul de proveniența și localitatea mamei (pentru a stabili dacă se afla în zona
defavorizată).
Astfel baza de date este pregătită pentru prelucrări ulterioare prin metode
biostatistice cunoscute ale datelor cât și prin tehnici de datamining, pentru a obţine
informații utile în practica și cercetarea medicală.
47
48
Capitolul IV
STUDIUL MALFORMAȚIILOR FETALE ÎN MATERNITĂȚILE
DIN JUDEȚUL TIMIȘ ÎN PERIOADA 2010-20132
1. Introducere
Prelucrarea statistică a datelor din acest capitol corespunde protocolului de lucru
stabilit în cadrul proiectului la care se referă prezentul Raport.
Pentru prelucrarea statistică s-a folosit software adecvat tipurilor de prelucrări,
acesta fiind menționat în paragraful dedicat acestui aspect.
Datele utilizate au fost preluate din baza de date construită în cadrul proiectului
și descrisă în capitolul IV al Raportului.
Pentru facilitarea interpretării medicale a rezultatelor și a formulării concluziilor
și recomandărilor ce decurg din proiect în urma prelucrării datelor, au fost semnalate, ca
observații, toate situațiile în care au apărut diferențe semnificative între loturi.
2. Loturile de studiu
Pentru interpretarea rezultatelor prelucrării statistice, s-au utilizat datele din lotul
analizat, denumit în continuare „Study” sau „Studiu” comparativ cu lotul martor,
denumit în continuare „Control”.
Având în vedere faptul că prezentul proiect se referă la un studiu retrospectiv,
datele utilizate au avut un caracter heterogen, uneori incomplete, astfel încât numărul
cazurilor (n) pentru care au fost disponibile datele diferă de la parametru la parametru,
fiind trecut de fiecare dată în tabelele de rezultate.
3. Software
Prelucrările statistice au fost realizate cu ajutorul pachetelor de programe Excel,
SPSSv.17 si Epi Info 7. Pentru variabilele numerice s-au calculat indicatorii tendinței
centrale şi de dispersie, iar comparațiile dintre variabile s-au făcut utilizând testul
parametric de semnificație t-nepereche. Pentru variabilele nominale s-au întocmit tabele
de frecvență și comparațiile, respectiv asocierile s-au realizat cu ajutorul testului de
2
Autori: Anca Tudor, Călin Muntean și Gheorghe-Ioan Mihalaș
49
concordanță χ2. Analiza riscului s-a făcut prin calculul și interpretarea indicelui odds
ratio (OR).
4. Sumar teoretic privind parametrii și statisticile utilizate în studiu
4.a. Prelucrările efectuate au cuprins:

descrieri statistice standard ale parametrilor statistici (medie, deviație
standard, eroarea standard a mediei, intervale de încredere)

teste statistice uzuale (testul t nepereche în cazul variabilelor numerice,
respectiv testul chi-pătrat [chi-square] pentru procente)

prelucrări statistice avansate, de analiză a riscului, în situațiile în care
testele statistice semnalau posibilitatea unor diferențe semnificative, iar
parametrii asociați se încadrau în categoria de interpretare ca factor de
risc asociați (calculul indicatorului „odds-ratio” OR împreună cu
intervalul său de încredere).
În toate cazurile (interpretarea semnificației, respectiv lățimea intervalelor de
încredere) s-a utilizat pragul de semnificație de 0.05 (5%), corespunzător nivelului de
confidență de 95%.
În descrierea rezultatelor sunt prezentate valorile utilizate pentru interpretare.
Enumerăm în continuare parametrii utilizați în interpretarea rezultatelor pentru
raport calculați conform relațiilor din [13].
4.b. Parametrii statistici din analiza descriptivă (descriptive statistics summary)
Media aritmetică a fost folosită ca indicator al tendinţei centrale.
Domeniul de valori (amplitudinea), reprezentat de valoarea minimă și maximă este un indicator simplu, furnizând doar informaţii asupra ordinului de mărime al
variabilităţii (se foloseşte mai rar, de obicei în prezentarea părţii introductive a
studiului).
Deviația standard este indicatorul de dispersie care arată gradul de împrăştiere
al valorilor curbei în jurul mediei.
4.c. Teste statistice
Diferenţele observate în cursul unor studii pot fi clasificate în 2 categorii:
a. diferenţe ce pot fi atribuite întâmplării (variabilităţii de eşantionare); acestea
vor fi numite diferenţe nesemnificative
b. diferenţe ce pot avea alte cauze numite diferenţe semnificative.
50
Evidențierea semnificației diferențelor observate se realizează prin aplicarea
procedurilor din categoria testelor statistice prin care se calculează parametrul p, ce
reprezintă probabilitatea ca diferențele observate să poată apărea din întâmplare. În
funcție de valoarea lui p se formulează decizia testului statistic astfel:
•
p ≥ 0.05 – diferenţe nesemnificative – NS, prag de semnificaţie α=0.05
•
p < 0.05 – diferenţe semnificative – S, prag de semnificaţie α=0.05
•
p < 0.01 – diferenţe foarte semnificative
•
p < 0.001 – diferenţe extrem de semnificative.
În alegerea testului potrivit trebuie să ținem seama atât de tipul de distribuție al
valorilor (teste parametrice pentru distribuții normale, respectiv neparametrice în
celelalte cazuri), precum și de tipul variabilei analizate (numerice, ordinale, procentuale
etc.).
i) Pentru compararea variabilelor numerice am utilizat testul t (Student)
nepereche, fiind comparații între loturi independente (formate din indivizi diferiți).
ii) În cazul variabilelor categorice (tip da/nu), se realizează comparația
proporțiilor categoriilor în cele două loturi, reprezentate uzual printr-un tabel de
contingență 2 x 2. În aceste situații (cele mai frecvente în cadrul prezentului proiect) s-a
aplicat testul χ2 a lui Pearson (care are menirea de a verifica dacă proporţiile diferitelor
clase pe un rând/coloană sunt aproximativ aceleaşi şi pe celelalte rânduri/coloane).
În toate cazurile, prin aplicarea testului statistic obținem valoarea p, după care
luăm decizia statistică și medicală privind comparația și corelația.
4.d. Analiza riscului
Factorii de risc reprezintă cauze ipotetice (indiferent de natură - comportament,
condiţie, caracteristică fizică sau de mediu) ce determină creşterea probabilităţii ca un
individ sănătos să dezvolte a anumită boală.
Uzual datele din analiza riscului se prezintă sub forma unui tabel de contingenţă,
cel mai frecvent 2 x 2 (cu două linii şi două coloane) în care întregul lot de N indivizi
este împărţit în grupul de indivizi expuşi (L1), respectiv neexpuşi (L2). Din fiecare
grup, o parte dezvoltă boala, (N11 din L1, respectiv N21 din L2), o parte nu (N12 din
L1, respectiv N22 din L2).
51
B+
B-
E+
N11
N12
L1
E-
N21
N22
L2
C1
C2
N
Studiul realizat este de tip retrospectiv clasic („case-control”) pentru care lotul
analizat cuprinde „cazurile” în care a apărut malformația şi investigăm în care din aceste
cazuri a existat o expunere la factorul de risc (urmărim în sens invers temporal) şi
identificăm apoi prezenţa / absenţa factorului de risc şi pentru un lot martor (control).
Parametrul utilizat în acest tip de studiu, care ne indică prezența/absența
factorului de risc, este indicele „odds ratio”, notat OR și care reprezintă probabilitatea
de apariţie a bolii la cei expuşi faţă de probabilitatea de a nu apărea boala la cei expuşi.
O valoare supraunitară indică o probabilitate mai mare de apariție a afecțiunii în cazul
lotului expus, comparativ cu cel neexpus. Pentru interpretare trebuie calculat și
intervalul de încredere cu nivel de confidență 95%, având certitudinea calificării
factorului ca risc potențial numai dacă întregul interval este supraunitar.
52
5. Rezultate
Prelucrările au fost făcute prin analiza cea mai potrivită, pentru fiecare variabilă
studiată, urmărindu-se diferențele între cele două loturi. În continuare, pe paragrafe, se
dezvoltă
prelucrările
tuturor
variabilelor,
însoțite
de
concluzia
statistică
corespunzătoare.
1. Vârsta mamelor
Sample
N
Mean
Std.
Std. Error
Deviation
Mean
Minimum Maximum
Control
76
31.6
6.83
0.78
18
47
Study
258
29.8
5.81
0.36
16
46
Între vârstele pentru cele 2 loturi diferențele sunt nesemnificative (t nepereche,
p=0.051).
Am împărțit în grupe de vârstă de câte 5 ani și avem:
Lotul CONTROL:
Grupă vârstă
Frequency
Percent
Cumulative Percent
<20
3
3.9
3.9
20-24
10
13.2
17.1
25-29
18
23.7
40.8
30-34
18
23.7
64.5
35-39
19
25.0
89.5
>40
8
10.5
100
Total
76
100
53
Lotul STUDIU:
Grupă vârstă
Frequency
Percent
Cumulative
Percent
<20
7
2.7
2.7
20-24
41
15.9
18.6
25-29
82
31.8
50.4
30-34
72
27.9
78.3
35-39
40
15.5
93.8
>40
16
6.2
100.0
Total
258
100
Histogramele pe grupe de vârsta, pentru cele 2 loturi
54
2. Starea la externare
Sample
DenStare Externare
Total
Ameliorat
Vindecat
0
76
76
0%
100.0%
100.0%
8
254
262
3.1%
96.9%
100.0%
Control
Study
Nu s-au observat asocieri între tipul lotului și starea la externare (chi-square test,
p=0.207).
3. Nivelul de studii
Lot
Control
Study
P
Școala
Studii
postliceală
superioare
19
10
30
76
18.4%
25.0%
13.2%
39.5%
100.0%
34
43
62
37
86
262
13.0%
16.4%
23.7%
14.1%
32.8%
100.0%
(*) 0.026
0.68
0.81
0.83
0.28
Ciclu
Ciclu
primar
gimnazial
3
14
3.9%
Liceu
Total
(*) OBS.1. Proporția malformațiilor este semnificativ crescută în cazul femeilor
care au absolvit doar ciclul primar (chi test, p=0.026).
55
Histogramele după nivelul educațional, pentru cele 2 loturi
Ca urmare a observației de mai sus (*) OBS.1, am realizat și analiza riscului de
a naște copii malformați pentru mamele care au absolvit doar ciclul primar. Datele sunt
centralizate în următorul tabel de contingență:
Lot Studiu
Lot control
Total
E+(ciclul primar)
34
3
37
E-(Rest)
228
73
301
Total
262
76
338
Există o asociere între apariția malformațiilor și nivelul educațional (chi test,
p=0.026) și faptul că mamele au absolvit doar ciclul primar reprezintă factor de risc
pentru apariția malformațiilor la nou-născuți (indicele OR=3.629) cu un interval de
95% încredere integral supraunitar (1.083, 12.163).
56
4. Ocupația
Lot
Elev/
Fără ocupație/
student
Șomer
2
Salariat
Total
30
44
76
2.6%
39.4%
57.9%
100.0%
7
107
148
262
2.7%
40.8%
56.5%
100.0%
0.984
0.834
0.826
Control
Study
P
Diferențele între proporțiile pentru cele 2 loturi după ocupații sunt
nesemnificative (test chi square).
5. Vârsta gestațională
Sample
N
Mean
Std.
Std. Error
Deviation
Mean
Control
76
40.2
2.39
0.27
Study
258
38.9
1.87
0.12
OBS.2. Media vârstei gestaționale pentru lotul cu malformații este semnificativ
scăzută față de cea a lotului de control (t nepereche, p=0.007, cu pragul de semnificație
0.01). Este o semnificație așteptată și nu se efectuează analiza riscului deoarece vârsta
gestațională este consecință, nu factor de risc.
6. Grupa sanguină
Grupa Sanguină
sample
Control
Study
P
Total
0
A
B
AB
18
22
13
5
58
31.03%
37.93%
22.41%
8.62%
100%
47
48
19
11
125
37.60%
38.40%
15.20%
8.80%
100%
0.397
0.952
0.23
0.968
57
Proporțiile între loturi după grupele sanguine diferă nesemnificativ (chi square
test, valorile p sunt trecute în tabelul anterior).
Histogramele după grupele sanguine, pentru cele 2 loturi
7. Rh-ul sanguin
Lot
Rh -
Rh +
Total
Control
6
52
58
22.39%
77.61%
100.0%
22
106
128
45.64%
54.36%
100.0%
Study
Proporția malformațiilor este nesemnificativ crescută pentru femeile cu Rh
negativ (chi square test, Yate’s corrected, p=0.323).
Făcând analiza riscului (program Epi Info 7) am obținut OR=1.799, cu intervalul
de 95% confidenta de (0.687, 4.706), adică Rh-ul negativ reprezintă risc pentru apariția
malformațiilor din lotul studiat.
OBS.3. Valoarea ridicată a indicelui OR trebuie reținută pentru acest factor,
chiar dacă prin dimensiunea lotului de control (sub 30 în acest caz) nu s-a putut asigura
o semnificație statistică.
58
Histogramele cazurilor după Rh și lotul studiat
Pentru mamele cu Rh negativ au ieșit diferențe nesemnificative între paritatea la
lotul de studiu comparativ cu lotul de control (p=0.860).
Sample
N
Mean
Std.
Std. Error
Deviation
Mean
Control
6
1.33
0.516
0.211
Study
21
1.38
0.590
0.129
8. Alergiile
Lot
Fără alergii
Cu alergii
Total
Control
58
4
62
93.5%
6.5%
100.0%
138
9
147
93.9%
6.1%
100.0%
Study
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după prezența alergiilor (chi
square test, p=0.93) – adică malformațiile nu au fost influențate de alergiile mamei.
59
9. Anemia
Lot
Fără anemie
Cu anemie
Total
Control
31
36
67
46.3%
53.7%
100.0%
78
98
176
44.3%
55.7%
100.0%
Study
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după prezența anemiei (chi
square test, p=0.785) – adică malformațiile nu au fost influențate de anemia mamei.
10. Diabetul zaharat
Lot
Fără DZ
Cu DZ
Total
Control
65
0
65
100.0%
0%
100.0%
144
1
145
99.3%
0.7%
100.0%
Study
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după prezența DZ (chi square
test, p=0.68) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența diabetului zaharat
al mamei.
11. Hipertensiunea arterială
Lot
Fără HTA
Cu HTA
Total
Control
60
5
65
92.3%
7.7%
100.0%
142
3
147
97.9%
2.1%
100.0%
Study
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după prezența HTA (chi
square test, p=0.115) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența HTA a
mamei.
60
12. Fumatul și consumul de alcool
Lot
Nefumător
Fumător
Total
Control
56
15
71
78.9%
21.1%
100.0%
129
38
167
77.2%
22.8%
100.0%
Study
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după fumat (chi square test,
p=0.783) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența fumatului.
Nici o mamă nu a declarat că a consumat alcool pe perioada sarcinii.
13. Utilizarea vitaminelor
Lot
Fără vitamine
Cu vitamine
Total
Control
31
40
71
43.7%
56.3%
100.0%
62
105
167
37.1%
62.9%
100.0%
Study
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea vitaminelor (chi
square test, p=0.345) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea
vitaminelor.
14. Utilizarea antibioticelor
Lot
Fără antibiotice
Cu antibiotice
Total
Control
68
3
71
95.8%
4.2%
100.0%
156
11
167
93.4%
6.6%
100.0%
Study
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după utilizarea antibioticelor
(chi square test, p=0.684) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea
antibioticelor.
61
15. Utilizarea hormonilor
Lot
Fără hormoni
Cu hormoni
Total
59
12
71
83.1%
16.9%
100.0%
146
21
167
87.4%
12.6%
100.0%
Control
Study
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea hormonilor
(chi square test, p=0.497) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea
hormonilor.
16. Utilizarea ovulelor
Lot
Fără ovule
Cu ovule
Total
Control
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
161
6
167
96.4%
3.6%
100.0%
Study
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după utilizarea ovulelor (chi
square test, p=0.622) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea ovulelor.
17. Utilizarea antispasticelor
Lot
Fără antispastice
Cu antispastice
Total
58
13
71
81.7%
18.3%
100.0%
141
26
167
84.4%
15.6%
100.0%
Control
Study
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea
antispasticelor (chi square test, p=0.702) – adică malformațiile nu au fost influențate de
utilizarea antispasticelor.
62
18. Utilizarea anticoagulantelor
Lot
Fără anticoagulante
Cu anticoagulante
Total
Control
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
114
2
167
98.3%
1.7%
100.0%
Study
Nu
s-au
găsit
diferențe
semnificative
între
loturi
după
utilizarea
anticoagulantelor (chi square test, p=0.665) – adică malformațiile nu au fost influențate
de utilizarea anticoagulantelor.
19. Utilizarea antiinflamatoarelor
Lot
Control
Study
Fără antiinflamatoare
Cu antiinflamatoare
Total
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
100
4
104
96.2%
3.8%
100.0%
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea
antiinflamatoarelor (chi square test, p=0.625) – adică malformațiile nu au fost
influențate de utilizarea antiinflamatoarelor.
63
20. Gesta, para și I.A.
Sample
N
Mean
Std. Deviation
Std. Error
Mean
Gesta
Para
IA
Control
71
3.14
2.738
0.325
Study
168
2.26
1.540
0.119
Control
71
2.35
2.415
0.287
Study
168
1.69
1.044
0.081
Control
69
8.86
0.713
0.086
Study
225
8.76
0.986
0.066
Reprezentarea grafică a mediilor valorilor Gesta și Para pentru fiecare lot
OBS.4. Numărul sarcinilor și ale nașterilor sunt semnificativ mai puține în cazul
lotului de studio comparative cu lotul de control (unpaired t test, p=0.017, respectiv,
p=0.026). Între scorurile Apgar nu sunt diferențe semnificative (unpaired t test,
p=0.685).
64
21. Rezultate WBC, GR, PDW (0=valori normale, 1=valori scăzute, 2=valori
crescute)
Lot
Control
Study
WBC
WBC
Total
0
2
24
41
65
36.9%
63.1%
100.0%
76
64
140
54.3%
45.7%
100.0%
OBS.5a. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute WBC este
semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,
p=0.024).
65
Lot
Control
Study
GR
GR
Total
0
2
26
39
65
40.0%
60.0%
100.0%
86
54
140
61.4%
38.6%
100.0%
OBS.5b. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute GR este
semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,
p=0.006).
66
Lot
Control
Study
PDW
PDW
Total
0
2
13
52
65
20.0%
80.0%
100.0%
56
84
140
40.0%
60.0%
100.0%
OBS. 5c. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute PDW este
semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,
p=0.007).
67
22. Distribuția procentuală a malformațiilor
Tip malformații
N
%
APARAT LOCOMOTOR
102
38.90%
CARDIACE
33
12.60%
DERMATOLOGICE
2
0.80%
DIAFRAGMATICE
2
0.80%
DIGESTIVE
17
6.50%
GENETICE
10
3.80%
GENITALE
13
5.00%
NESPECIFICATE
36
13.70%
ORL
21
8.00%
PERETE ABDOMINAL
3
1.10%
RENALE
10
3.80%
SISTEM NERVOS
13
5.00%
68
23. Mediul de proveniență
Lot
Control
Study
Rural
Urban
Total
30
46
76
39.5%
60.5%
100.0%
113
149
262
43.1%
56.9%
100.0%
Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după mediul de proveniență (chi
square test, p=0.571) – adică malformațiile nu au fost influențate de mediul de
proveniență al mamei.
24. Zone defavorizate – UAT incluse în Zona Defavorizată
Lot
Control
Study
Da
Nu
Total
5
71
76
6.6%
93.4%
100.0%
18
244
262
6.9%
93.1%
100.0%
Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după zona de proveniență
defavorizată (chi square test, p=0.865).
69
70
CONCLUZII
1. Estimarea numărului de malformații fetale în maternitățile județului Timiș, în
perioada 2010 – 2013, prezintă valori relativ stabile, fără să înregistreze o
creștere alarmantă conform statisticilor mondiale. Cu toate acestea, participarea
lor la mortalitatea neonatală este evidentă.
2. Numărul cel mai mare al malformațiilor fetale a fost înregistrat la grupele de
vârstă 20 – 40 ani, grupele cu fertilitate maximă, dar îndeosebi după 35 de ani,
vârstă care reprezintă un factor de risc recunoscut.
3. Nivelul educațional insuficient al femeii gravide a contribuit la creșterea
numărului de malformații fetale, această categorie de gravide neapelând la
consultația prenatală.
4. Paradoxal, în studiul efectuat, procentul malformațiilor fetale nu a fost strict
influențat de mediul de proveniență al gravidei, alimentație, grup sanguin, Rh,
vârstă gestațională, afecțiuni asociate sarcinii (diabet zaharat, anemii, HTA,
alergii). De asemenea, nu s-a constatat o legătură cu utilizarea antibioticelor,
antiinflamatoarelor, tratamentului hormonal și anticoagulant în timpul sarcinii.
Consumul de alcool nu a fost recunoscut de nicio gravidă, iar fumatul nu pare să
fi influențat starea fătului la lotul luat în studiu. Cu toate acestea, acești factori
de risc nu trebuie minimalizați, și poate că nu au fost suficient evidențiați în
documentele medicale.
5. Malformațiile fetale cele mai frecvente au interesat aparatul locomotor, cardiovascular, sistem nervos central, digestiv, malformațiile genetice și cele cu
etiologie nespecificată.
6. Concluziile studiului, aparent nesemnificative referitor la factorii de risc pentru
malformațiile fetale, ne impulsionează să efectuăm un studiu prospectiv cu
conturarea strictă a acestor factori.
7. Consultația prenatală trebuie să fie adecvată sub raport cantitativ și calitativ,
utilizând metodele cele mai performante pentru depistarea malformațiilor fetale.
8. Educația sanitară, organizarea sistemului de sănătate, dotarea centrelor de
medicină materno-fetală, societatea, sunt solicitate să participe la acțiunea de
prevenire a malformațiilor fetale pentru a asigura o națiune sănătoasă, pentru
evitarea eșecurilor reproducerii umane.
71
9. Impactul asupra societății a nașterii unor copii cu malformații face ca acest
aspect de patologie antenatală să rămână o problemă de actualitate.
10. „Nașterea unui copil sănătos este un lucru de care trebuie să fim mândri” –
Claude Bernard
72
BIBLIOGRAFIE
[1] Brambati B., Lanzani A., Tului L. – Ultrasound and biochemical assessment of first
trimester pregnancy. In: Chapman M., Grudzinskas J.G., Chard T., eds. The Embryo:
Normal and Abnormal Development and Growth. New York: Springer-Verlag, 181194, 1991
[2] Crețu R. Teză de doctorat – Studii citogenetice și moleculare privind diagnosticul
prenatal al bolilor cromozomiale, 2012
[3] Evans M.I. – Prenatal Diagnosis, Ed. McGraw-Hill, 2006
[4] Human Reproduction vol.20, no.2, European Society of Human Reproduction and
Embryology, 2004
[5] Ifrim M., Sălăgean V., Vinți I. – Riscul malformativ în reproducerea umană, Ed.
Medicală, București, 1978
[6] John M.G., van Vugt, Lee P. Shulman – Prenatal medicine, Ed. Taylor&Francis,
2006
[7] Luca V. – Diagnostic și conduită în sarcina cu risc crescut, Ed. Medicală, București,
1989, 502-531
[8] Neagoș Daniela, Bohîlțea L., Crețu Ruxandra – Anomalii cromozomiale umane aspecte genetice în diagnosticul prenatal, Ed. All, București, 2013
[9] Neagoș Daniela, Bohâlțea L., Crețu R., Anton M. – Genetică Umană – Practică, Ed.
Medicală, 2012
[10] Roșca E., Ifrim M. – Embriologie umană normală și patologică, 2007
[11] Simionescu A., Lungeanu A. – Citogenetica obstetricală în epoca postgenomică,
Ed. Universitară “Carol Davila”, 2005
[12] Ștefănescu D.T., Călin G.A., Ștefănescu F.C. – Genetică medicală. Progrese
recente, Ed. Tehnică, 1998
[13] Mihalaș GI, Lungeanu D. Biostatistica. Seria Studii Doctorale (2011) Ed. Victor
Babeș, Timișoara, ISBN
[14] Armitage P, Colton T (eds). Encyclopedia of Biostatistics 8 vol. (2005) Wiley,
ebook ISBN 047084907X
[15] https://office.live.com/start/Excel.aspx
[16] www.spss.com
[17] Epi Info 7 http://wwwn.cdc.gov/epiinfo/
73
74
RESEARCH REPORT ON THE FREQUENCY AND CAUSES OF
FETAL MALFORMATIONS IN TIMIS COUNTY
75
76
Part I
INTRODUCTION
The congenital malformations are structural, functional or metabolic
abnormalities present at birth or during the first years of life. The scientists identified
around 4,000 birth defects, ranging from minor forms up to severe and very severe
forms. We must mention that certain birth defects are incompatible with intrauterine life
(intrauterine fetal death) or with extrauterine life, leading to a significant perinatal
mortality.
The occurrence of congenital malformations represented a biological
phenomenon that surprised both the scientists, and the laypersons, due to their large
diversity, from simple organ abnormalities to real monstrosities. The birth defects are
present and reported in all history of humanity; the documents of the ancient Egypt,
Greece and Rome prove that congenital malformations were not a rarity. Consequently,
old Jews and Romans used to talk about polydactyly (extra finger), and hydrocephalus
is presented in the Egyptian pictures.
Unfortunately, these abnormal aspects were attributed to supernatural forces, so
that the silence, the absence or the impossibility of the investigation covered for
centuries the aspect of malformations (Ancient and Medieval world).
The notion of congenital malformation, without an unanimously approved
definition, causes many controversies even nowadays. Currently, the birth of a
malformed child in a family represents a real drama, with psychical and social and
economic repercussions, which lead to the approach of this issue with great seriousness,
under an etiological and prophylactic aspect, which was possible due to the dynamic
development of obstetrics, of the biological investigations (blood samples), and of
imaging (ultrasound), which leads to an early diagnosis of a potential malformation.
The study of the congenital malformations currently represents a major interest
for the population health, although in this field, there are many unknown aspects, due to
77
the very large number of teratogenic (malformative) factors and to the fact that the latter
may interact with each other. The continuation of the studies in the field of congenital
malformations is of maximum importance since a high frequency of these defects is
detected within the population.
It was noticed that the average frequency of malformations at birth is of
approximately 2-3%, a percentage varying with the geographic area, the race, and the
social and economic development.
An exact classification of the malformations experiences difficulties due to their
diversity and complexity, so that the literature comprises several types of classifications.
Modern Obstetrics is required to highlight the congenital malformations, taking
into account their important impact on the demographic evolution, on the perinatal and
infantile morality, as well as the severe social, psychological, and economic effects of
disabilities on the surviving children.
78
Chapter I
EPIDEMIOLOGY. RISK FACTORS
Due to the fact that the environment becomes more and more harmful, an
increased number of congenital malformations is noticed all over the world. This
increase can also explained by the possibilities and accuracy of the prenatal diagnosis
methods.
The real incidence of this type of pathology is difficult to be accurately
determined since there are authors who take into account different assessment elements,
minor abnormalities are difficult to diagnose with the current methods, and the different
technological development leads to a detection based on the provision of means
belonging to the top technology.
The congenital abnormalities are assessed, in the national and international
statistics, between 1.5 and 3%. There are allowed as risk factors:

the age of the mother over 35 years (the risk of trisomy 21 increases with
age)

the presence of a known chromosome abnormality in either genitor

the existence of a known chromosome abnormality (Down Syndrome) in a
family member

a genetic congenital disease of the husband (Duchenne muscular dystrophy,
hemophilia, conditions related to X chromosome)

the existence in the woman's history of pregnancy with chromosome
abnormalities, malformations, early miscarriages

women exposed to radiations, consumers of drugs with teratogenic potential,
carriers of a metabolic disorder (diabetes mellitus)

the multitude of risk factor, unfortunately unidentified.
79
PHYSIOPATHOLOGY. ETIOPATHOGENY
The perturbation of the
development
processes
in
the
stages of ontogenesis leads to the
occurrence
of
congenital
abnormalities that may be:

structural
(congenital
malformations)

metabolic
(congenital
diseases)
The
congenital
malformation may consist of:
 the
development
incomplete
of
absence
of
development of an organ
 the absence of involution of
a formation that must disappear
during a normal morphogenesis
 the abnormal resorption of
certain tissues.
The congenital abnormalities have a rather high frequency in the general
population, and the Obstetrician plays an essential role in outlining the pregnant women
at risk, by genetic screening during the first prenatal visit.
The high risk female population is the one with the age over 35 years, with
exposure to teratogenic, physical or chemical factors, with history of recurrent
miscarriages, with babies born with congenital abnormalities. The category of risk
factors also includes the congenital abnormalities of the husband or of any immediate
family member, of either genitor.
80
The etiology of the congenital abnormalities includes:

the genetic factors involved in more than 10% of the congenital
abnormalities but that can be currently outlined using advanced
technologies

the external environment factors, that would cause 10% of the
diagnosed congenital abnormalities

the associated (genetic and external environment) factors that cause
most of the congenital abnormalities. In this situation, it is difficult to
differentiate the effective contribution of each particular factor

unknown factors - many congenital abnormalities remain without a
determined causal factor.
The genetic factors shall be discussed in a specific chapter, since their diagnosis
is currently possible due to the progress of medicine in general and of the genetic
segment in particular.
The ecological factors are classified as: physical, chemical, medicinal, biological
and maternal.
Among the physical factors, the important teratogenic effect for the embryo and
fetus is represented by the ionizing radiations and the thermal energy. According to the
statistics, it is considered that doses higher than 2000 rads induce the delay of prenatal
growth, the impact on the central nervous system, and the ocular deficiencies in fetuses.
In humans, the period of maximum sensibility is considered to be between 2 and 6
weeks after conception, so that 50% of the malformed babies come from mothers who
were subject to radiations during this period.
The thermal energy leads to the occurrence of nervous dysplasia and it acts
during the early stages of embryogenesis.
The mechanical factors, less studied, seem to be involved in the development of
the fetus, causing disorders such as the congenital hip dislocation, arthrogryposis.
Physical agents:

X-rays: microcephaly, spina bifida, palatoschisis, malformations of
the limbs

Hyperthermia: anencephaly, spina bifida, mental retardation, facial
defects, cardiac defects, omphalocele, malformations of the limbs
81
Chemical and medicinal factors
The interest for the teratogenic effect of the chemical and medicinal substances
occurred with the catastrophe of thalidomide (1961). The congenital abnormalities are
possible in the context of the increase of chemical pollution of the environment, of the
chemical therapeutic agents, and of the self-medication without medical prescription
during the pregnancy.
Among the drugs with teratogenic effect some of the most common are
antibiotics (chloramphenicol, streptomycin, tetracycline), the oncological medication,
anti-inflammatory medication such as cortisone, antithyroid drugs, stimulants of the
central nervous system (amphetamine, serotonin), anticonvulsant drugs (phenytoin),
antifolate agents, vaccines.
The ambient chemical compounds, such as lead, cadmium, aromatic
hydrocarbons, mercury organic compounds poisoning, have a negative impact on the
embryo-fetus. The consumption of ethyl alcohol during pregnancy increases the risk of
giving birth to babies with various malformations. Smoking increases the risk of ectopic
pregnancy, miscarriage, premature birth, and fetal death. The consumption of coffee and
its effect on the pregnancy is controversial, most authors stating that a modest
consumption implies a low risk of embryo-fetal affectation, while others contradict this
theory. Chemical agents:

Thalidomide: malformations of the limbs, heart malformations

Aminopterin: anencephaly, hydrocephalus, cheilopalatoschisis

Diphenylhydantoin (phenytoin): fetal hydantoinic syndrome (facial
defects, mental retardation)

Valproic acid: neural tube defects, heart defects, craniofacial and
limb malformations

Trimethadione: palatoschisis, heart defects, urogenital and skeletal
anomalies

Lithium: heart defects

Amphetamines: cheilopalatoschisis, heart defects

Warfarin: chondrodisplasia, mycrocephaly

ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors: growth retardation,
fetal death

Cocaine: rowth retardation, mycrocephaly, behaviour disorders,
gastroschisis
82

Alcohol: fetal alcohol syndrome, narrow palpebral fissures, maxillary
hypoplasia, heart defects, mental retardation

Isoretinoin (vitamin A): embryopathy caused by vitamin A
(hypoplastic ears with abnormal form, mandibular hypoplasia,
palatoschizis, heart defects)

Industrial solvents: low birth weight, craniofacial malformations, and
neural tube defects

Organic mercury: neurological symptoms similar to the ones present
in brain paralisis

Lead: growth retardation, neurological disorders
Hormones

Androgenic agents (ethisterone, norethisterone): masculinization of
female genitalia (fused labia, clitoral hypertrophy)

Diethylstilbestrol (DES): malformation of the uterus, uterine tubes,
and upper vagina; vaginal cancer; malformed testicles

Maternal diabetes: variety of malformations; heart and neural tube
defects most common

Maternal obesity: cardiac defects, omphalocele.
Biological and maternal factors
The age of the mother over 35 years may influence the birth of a baby with
chromosome defects.
The nutrition of the pregnant woman is involved in the development of the fetus,
and the deficiency of vitamins, mineral substances, essential amino acids increases the
incidence of congenital malformations.
The pathological states of the mother (chronic diseases, maternal hereditary
dismetabolies) may cause malformations in children.
83
Infectious agents:

Rubella virus: cataract, glaucoma, heart defects, deafness, dental
anomalies

Cytomegalovirus: mycrocephaly, mental retardation, fetal death

Herpes simplex virus: microphthalmia, mycrocephaly, retinal
dysplasia

Varicella virus: limb hypoplasia, mental retardation, muscular
atrophy

HIV: microcephaly, fetal growth retardation

Toxoplasmosis:
hydrocephalus,
cerebral
calcifications,
microphthalmia

Syphilis: mental retardation, deafness

Maternal diabetes: variety of malformations, heart and neural tube
defects most common

Maternal obesity: cardiac defects, omphalocele.
Classification of congenital malformations. Clinical forms
1. Malformations of the nervous system and sensory disorders
They are characterized by learning disabilities, mental retardation, behavior or
speech disorders, seizures, and locomotor disorders.
Congenital defects: autism, Down syndrome, Prader-Willi syndrome, and
Fragile x syndrome or Martin-Bell syndrome.
The sensory disorders include blidness, cataract, deafness.
84
2. The metabolic disorders include phenylketonuria and hypothyroidism that
can be lethal, even if they do not cause visible symptoms.
3. The degenerative disorders may not be determined at birth, but in time they
cause the progressive deterioration of the health (X-linked adrenoleukodystrophy, Rett
syndrome, muscular dystrophy, and lysosomal disorders).
Frequent congenital malformations
1. Cheiloschisis / labioschisis, and palatoschisis occur when the tissues of
lips or the ones in the mouth cavity do not normally develop during the
fetal evolution. Labioschisis is the opening between the upper lip and
nose. Palatoschisis is the opening between the roof of the mouth and the
nasal cavity. These types of congenital abnormalities may be surgically
fixed after birth.
2. Brain paralysis cannot be diagnosed for several weeks or months after
birth, depending on the severity of the disease. The term refers to a series
of symptoms that affect the coordination of the movements and
determine brain lesions. The persons with brain paralysis have
difficulties in controlling their muscles - the severity of this symptom
varies from one case to another. Approximatively 70% of the persons
with brain paralysis also have other disabilities, most often, mental
retardation. Some children may have locomotor difficulties, others
cannot swallow, and others cannot articulate words. In most cases the
cause of brain paralysis is not known. Among the most frequent, we
could mention:

rubella with onset during pregnancy

RH incompatibility (between mother and child)

prematurity

brain lesions during the last trimester of pregnancy.
Brain paralysis may also have genetic causes, but also various brain
lesions or even meningitis, with symptoms displayed after birth. The
therapy used to improve the motor abilities, surgery, and other types of
assisted technology may contribute to the improvement of mobility and
85
muscle control. Speech and occupational therapy are also useful during
the recovery process.
3. Congenital club foot or talipes equinovarus is a term used to describe
a group of structural defects of the foot and ankle. The bones, joints, and
blood vessels are inadequately formed. The patients with this disease
struggle with locomotor problems since the tip of the foot points
downwards. The talipes equinovarus foot occurs especially in boys, and
its causes have not been determined so far. The treatment may be
initiated after birth and it is successful in 95% of the cases, without
surgery being necessary. Its insuccess involves the need of surgery, along
with other types of therapy.
4. Congenital hip dislocation occurs when the upper part of the thigh
(femoral head) does not remain fixed inside the cavity of the in nominate
bone or when the coccyx segment is scooped, and the hip can be easily
dislocated, as the joint becomes unstable. This can happen in the case of
one or both hips. The disease manifests every 1-2 newborns out of 1.000,
much more often in the case of girls than of boys. The disease is usually
detected at birth and immediately treated by applying a flexible bandage
in the affected area for a period of 6-9 months. If not diagnosed in time,
the treatment is performed by surgery.
5. Congenital hypothyroidism occurs in 1 of 3.000-4.000 births. The
thyroid of the child is absent or insufficiently developed, which leads to
the incapacity to produce a normal amount of thyroid hormone - it
supports the normal development of the body and especially of the brain.
If this disease is not detected and treated (by oral hormone replacement
therapy) during the first weeks of life, it may cause the retardation of the
physical development and permanent mental retardation.
6. The fetal alcohol syndrome is characterized by growth deficiencies
accompanied by mental retardation, abnormal facial features, but also
problems of the central nervous system. This syndrome cannot be cured
86
or treated, but it can be prevented by avoiding the consumption of
alcohol during pregnancy.
7. The neural tube defects occur during the first month of pregnancy,
when the structure based on which the brain and spine develop is formed.
This structure normally implies the complete closure of the embryonic
neural tube, which is completed approximately 29 days after conception.
If the tube does not completely close, the child suffers from neural tube
defects. Children with such malformations do not survive long after
birth. The most frequent forms of neural tube defects are:

spina bifida

anencephaly
8. Congenital heart defects:

Ventricular or atrial septal defect

Persistence of the arterial canal

Aortic valve stenosis or pulmonic stenosis

Aorta coarctation

Transposition of the great vessels

Hypoplastic left heart syndrome

Tetralogy of Fallot
87
9. Gastrointestinal tract defects:

Esophageal atresia or incomplete development of the esophagus

Diaphragmatic hernia

Pyloric stenosis

Hirschsprung's disease or congenital megacolon

Gastroschisis, omphalocele

Anal atresia
10. The diagnosed genetic defects are:

Down syndrome

cystic fibrosis (mucoviscidosis)

Fragile X syndrome

Muscle distrophy

Phenylketonuria

Sickle cells anemia (sicklemia)

Tay-Sach disease
shall be treated in the chapter presenting the genetic anomalies, the anomalies detected
by neonatal screening, with noninvasive and invasive methods, within the services
provided with advanced equipment for maternal-fetal medicine.
88
Chapter II
DIAGNOSIS OF CONGENITAL MALFORMATIONS
The neonatal screening determines if a mother has an infection or other disorders
harmful for the baby and they identify if the fetus has certain malformations.
The congenital anomalies that can be detected by neonatal screening are:
 Neural tube defects (spina bifida, anencephaly)
 Down syndrome
 Other chromosome aberrations
 Inherited metabolic disorders
 Congenital heart defects
 Kidney and gastrointestinal malformations
 Palatoschisis and labioschisis
 Congenital defects of the limbs
 Congenital tumors.
Preventive measures before becoming pregnant
Women who intend to become pregnant must make sure they are vaccinated
against certain diseases, that they do not have any sexually transmitted diseases, and
that they took the recommended dosage of folic acid. You can start taking the prenatal
vitamins before conceiving the baby.
As much as possible, avoid useless drugs during pregnancy, the over the counter
drugs inclusively. If you or your partner have a family medical history that includes
genetic diseases, if you have a baby with congenital malformations, or if you belong to
a high risk group (due to age, ethnicity, or medical history), take into account discussing
with a genetic specialist before becoming pregnant.
Preventive measures during pregnancy
Get informed about the genetic transformations and the factors involved in the
development of the congenital malformations.
89
The best strategy that a pregnant woman can adopt to increase the chances of
having a healthy baby is to make sure she takes enough care of her body during
pregnancy, by:

avoiding smoking, passive smoking inclusively

avoiding alcohol

avoiding drugs

a healthy diet and administration of prenatal vitamins

exercises specific to pregnancy

proper rest

prenatal visits, quantitatively and qualitatively adequate, outlining the
risk factors for a potential congenital malformation of the baby.
Genetics, to which we assign a special chapter, is the study of the heritage
pattern.
Normally, each individual has 46 chromosomes in each cell. Most fetuses
receive 23 chromosomes from each parent. The chromosomes are structures found in
each body cell. Usually there are 22 pairs of non-sex chromosomes called autosomes,
and a pair of sex chromosomes. If you are a male, the most frequent pair of sex
chromosomes is XY, and if you are a female, the most frequent one is the XX pair.
60% of all birth defects have no known cause. The chromosome abnormalities
represent approximatively 6% of all birth defects. The multifactorial disorders (or a
combination of genetic and environmental factors) own approximately 20% of the
congenital anomalies. The teratogens are known agents causing congenital
malformations. They can be drugs (legal and/or illegal), unfavorable environmental
90
factors, or a maternal infection. The teratogens determine around 4 – 5% of all birth
defects.
The prenatal diagnosis of genetic diseases
A genetic disorder cannot be suspected if there does not exist a known family
history, anomalies causing suspicions that are identified during an ultrasound, or known
maternal factors causing concern, such as an infection, the ingestion of drugs, the
exposer to a teratogen, or the maternal health.
There are some prenatal tests that can lead to a more thorough research of a
potential problem. The tests that make us suspect a problem are called screening tests.
These tests outlines the possibility or the risk of developing a certain problem, but they
do not provide a specific diagnosis.
The fist trimester screening is designed to identify the women who are subject
to a high risk of having a baby with Down syndrome or with Trisomy 18. This involves
an ultrasound measurement called „nuchal translucency" and a maternal blood test.
Based on the blood tests there are measured two chemicals comprised in the maternal
blood.
The nuchal translucency is an ultrasound measurement of the fluid accumulated
at the back of the baby's neck. The amount of the two chemicals in the maternal blood
together with the measurement of the nuchal translucency and the mother's age, are used
to assess the possibility of a baby to have Down syndrome or Trisomy 18.
The fist trimester screening is usually performed after 11 and before 14 weeks of
gestation. The result is obtained in around 6-7 days. If the screening is positive, it means
that the calculated risk of having a baby with Down syndrome is higher or equal to the
risk of a 35 years woman.
Additional prenatal tests, such as the chorionic villus sampling (CVS) or
amniocentesis are indicated for anyone with a positive screening. These two tests allow
us to analyze the baby's chromosomes, but they do not tell us everything about the baby.
A talk with the physician or with the genetic councilor can help you understand these
procedures, the benefits, risks, and also the limitations of these options.
The triple test or AFP-3 test is a blood test provided for most pregnant women.
This screening reveals the high risk for a baby to suffer from a genetic disease,
especially Down syndrome and Trisomy 18, or from a neural tube defect. This test is
usually performed after 15 and before 21 weeks of gestation.
91
In the triple test, three chemicals are measured in the blood of a pregnant
woman: alpha-phetoprotein, human chorionic gonadotropin, and estriol. The amount
and combination of each such chemical helps with the assessment of the risk of Down
syndrome, Trisomy 18 or neural tube defects.
It is important to remember that a positive screening does not mean that the baby
has one of these disorders. A positive result of the test means that additional prenatal
tests, such as an ultrasound or am amniocentesis, must be used for further
investigations. Moreover, a negative screening does not mean the baby has no problems.
This screening is for the specific birth defects, but it is not a screening for all defects a
baby can have at birth.
The diagnosis tests are carried out to provide a diagnosis. These tests are
recommended depending on the family history, family environment, the result of a
previous test, or the results of a screening test. These tests can be invasive, to supply
diagnosis information.
The chorionic villus sampling is an invasive test performed at a gestational age
of 10-12 weeks. The chorionic villi are a microscopic projection, similar to a finger,
forming the placenta. The cells in the placenta can provide information about the baby's
genes and chromosomes, since the baby and the placenta are formed from the same
fecundated ovule. A sample of the chorion is obtained using one of the two methods. A
small empty tube can be passed from the vagina, through the cervix, guided using the
ultrasound, to collect a small sample of chorionic villi. Another method uses a needle
that is introduced through the abdominal wall, also guided using the ultrasound, to
collect the sample. Then the sample is tested for chromosome abnormalities.
Another test for chromosome abnormalities is amniocentesis. This test is
performed at the gestational age of 16-18 weeks. This is also an invasive test. A needle
is introduced through the abdominal wall in the uterus and an amount of amniotic fluid
is extracted and sent to the laboratory. It usually takes 10-14 days to obtain the final
results. A rapid response test is available for certain chromosome abnormalities.
Fluorescence in situ hybridization (FISH) shall provide preliminary results in 24 up to
48 hours, and it proved to be very accurate.
The ultrasound is a noninvasive test currently performed in a normal manner to
all pregnant women. It provides an image of the baby in uterus. We can see the anatomy
of the fetus using the ultrasound. We are now capable of visualizing babies using
ultrasound, at younger gestational ages than in the past. We are in a continuous process
of learning about normal items at this gestational age. Consequently, if a certain
92
segment of the baby's anatomy causes suspicion, the ultrasound must be repeated to see
if it changes during the development process. Ultrasounds also provide us information
regarding the position of the baby, the amount of amniotic fluid, the position and
structure of the placenta, the length of the cervix, and many other specialized
determinations of the blood flow and velocity in the heart and umbilical cord. The
ultrasound cannot provide an exact diagnosis of genetic anomalies, but it can provide us
information regarding the anatomic anomalies.
Trisomy 13
Trisomy 13 means there are three number 13 chromosomes rather than the usual
two. Trisomy 13 has a reported incidence of 1 in 2.200 to 7.600 live births. This
chromosomal defect is associated with major congenital anomalies.
The most common of which include: holoprosencephaly (the two cerebral
hemispheres are fused) or other central nervous system abnormalities, abnormal
midface development including clefting, and congenital heart defect. Many fetuses with
Trisomy 13 die before they reach term and/or are miscarried. Fifty to eighty percent of
infants with Trisomy 13 that are born alive will die by the age of 1 month, and 75 to 90
percent have died by age 6 months. Very rarely, affected persons have survived to
adulthood.
Trisomy 18
Trisomy 18 is a term used to describe the presence of three number 18
chromosomes rather than the usual two. Trisomy 18 has a reported incidence of 1 in
3.000 to 7.000 live births. This chromosomal defect is associated with major congenital
anomalies. The most commonly associated abnormalities include: intrauterine growth
restriction, cardiac defects, club foot/feet or rocker bottom feet, and omphalocele.
Cranial abnormalities are seen with Trisomy 18. These abnormalities include: an
unusually shaped head with a wide occipitoparietal and narrow frontal diameter, which
has also been described as the "strawberry sign" because of the shape of the head view
on ultrasound.
Several studies reviewed demonstrated 50% of babies with Trisomy 18 had died
by one week of age, and 90 percent by six months. There is a small percentage that will
survive beyond infancy. Females are more likely to survive (although not for an
extended length of time) than males and the disorder is seen more often in females than
males (3:1).
93
Trisomy 21
Trisomy 21 is a term used to describe the presence of three number 21
chromosomes rather than the usual two. Another name for Trisomy 21 is Down
syndrome.
Down syndrome has a reported incidence of 1 in 800 live births. The risk of
incidence increases with advanced maternal age.
The most commonly seen congenital abnormalities include: cystic hygroma
(abnormal fluid accumulation around the neck area), nuchal-fold thickness (skin on the
back of the neck is thicker than normal), hydrops (abnormal fluid accumulation in two
areas of the body such as around the heart, around the lungs, in the abdomen or under
the skin), cardiac defects, renal hydronephrosis (part of the kidney has abnormal
collection of fluid) and skeletal abnormalities.
Klinefelter syndrome (47, XXY karyotype)
These are male infants with an extra X chromosome. Many will go undiagnosed
until maturity as adults undergoing infertility workups.
Fetuses are typically identified during amniocentesis performed for advanced
maternal age. The syndrome is not normally identified based on an ultrasound.
Some of Klinefelter syndrome features includes:

Boys are typically taller than normal (in the 75th percentile on
growth charts)

Puberty will be entered normally but may consider testosterone
supplementation therapy after mid-adolescence

Boys are infertile

Boys are at risk for developmental problems and speech, neuromotor,
and learning delays.
94
Achondroplasia
Achondroplasia is an autosomal dominant genetic disorder of bone growth. It
affects 1 in 25.000 live births and occurs equally in both sexes and all races. Affected
individuals have short arms and legs with a normal torso size. The head is usually large,
sometimes due to hydrocephalus, and the forehead is prominent.
Achondroplasia is the result of an abnormal gene located on one of the
chromosome 4 pair. Eighty percent of these cases are not inherited. Both parents are
normal size with normal chromosome 4, but a new mutation occurs for an unknown
reason. If one parent has the condition and the other parent does not, their offspring
have a 50 percent percent chance of being affected. If both parents have achondroplasia,
they have a 50 percent chance of their offspring inheriting the condition, 25 percent
chance of not inheriting the condition, and a 25 percent chance of inheriting the
abnormal gene from both parents, which results in severe skeletal abnormalities that
lead to an early death.
95
Tay-Sachs disease
Tay-Sachs is an inherited disease of the central nervous system that is
incompatible with life. A Tay-Sachs carrier has one normal gene and one Tay-Sachs
gene making it an autosomal recessive disease. It occurs most frequently in central and
eastern European descendants, (Ashkenazi) Jews.
Approximately 1 in every 30 American Jews is a carrier of the Tay-Sachs gene.
The carrier leads a normal, healthy and full life, if they do not have other health
problems. Both parents would need to be carriers and each would contribute the affected
gene to have an affected baby.
A baby with Tay-Sachs will appear normal at birth and for approximately 4 to 6
months. The affected baby lacks an enzyme necessary for breaking down certain fatty
substances in the brain and nerve cells. At a few months of age the baby will gradually
stop smiling or turning over. Eventually they lose their ability to grasp or reach out and
become blind and paralyzed. Death occurs by age 5.
If both parents are carriers of Tay-Sachs, their offspring have a 50% chance of
being a carrier for Tay-Sachs, a 25% chance of contracting the disease by receiving a
defective gene from each parent and a 25% chance of inheriting normal genes from each
parent.
Phenylketonuria (PKU)
Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive, inherited disorder of body
metabolism. Metabolism is the process of breaking down food to be used by the body.
An affected individual lacks an enzyme necessary to process the protein, phenylalanine.
Without treatment this protein builds up in the bloodstream and causes mental
retardation. Treatment involves following a special diet that is low in phenylalanine.
Since the 1960s, all newborns born in the United States are screened for this
disorder shortly after birth. Approximately 1 in every 15.000 babies born is affected.
Both parents of these newborns are carriers, but are unaffected.
Their offspring have a 50% chance of being carriers; 25% chance of being
affected and inheriting the defective gene from both parents; and a 25% chance of
inheriting only normal genes from his/her parents, without even being carriers. The
affected baby appears normal at birth but will develop symptoms of listlessness and lose
interest in their surroundings by age 3 to 6 months.
The issue today is females who have been diagnosed in infancy with the disease
who are now having babies. These women may have begun to eat a normal diet and no
96
longer follow the phenylalanine restrictions. The result is a very high level of
phenylalanine in their blood, which can be devastating to their offspring. These women
should be counseled prenatally to resume the special diet for at least three months prior
to conception and throughout their pregnancy to prevent defects in their babies.
Cystic fibrosis (CF)
Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive, inherited disorder that affects
breathing and digestion. There is no cure. Both parents are carriers, but are unaffected.
A child with CF has inherited a defective gene from each parent.
Future offspring have a 50% chance of becoming a carrier or inheriting the
defective gene from one parent, a 25% chance of being affected and a 25% chance of
inheriting only normal genes.
With cystic fibrosis the pancreas and lungs are most affected. Mucus and other
secretions become thick and sticky. This thick mucous can clog the lungs and causes
breathing problems and frequent lung infections, which eventually damages the lungs.
The thickened secretions made by the pancreas for digestion of food, are unable to reach
the small intestine. This can lead to digestive problems including inability to gain
weight or grow at a normal rate.
The symptoms of cystic fibrosis will range from mild to severe. Some will
attend school and college and participate in some exercise, while others are too ill to
attend school regularly. Males affected by CF are commonly infertile, females have
reduced fertility.
Cystic fibrosis does not affect a person's appearance or intelligence. The affected
individuals survive to 30 or 40 years of age.
Fragile X syndrome
Fragile X syndrome is the most common inherited form of mental retardation in
males. It affects 1 in 4,000 males and 1 in 8.000 females.
In 1991, a researcher discovered a „mutation" in a gene located on the X
chromosome, as the cause of the Fragile X syndrome. Mutation means the addition or
deletion of genetic material. A small section of the genetic material at this location is
repeated too many times. Normally there are 6 to 40 repeats of this section. If there are
60 to 200 repeats, this is a pre-mutation, and greater than 200 repeats is a mutation.
With a mutation the gene will „turn off” and not produce the protein that it normally
97
would make. The lack of this specific protein causes the symptoms of fragile X
syndrome.
A pre-mutation carrier mother has a 50% chance of passing on the abnormal
gene to her offspring. Males are generally more severely affected because they have
only one X chromosome and one Y chromosome, as compared to a female who has two
X chromosomes. As this defective gene is passed on it is likely to expand in the number
of repeats and become a full mutation. A man can also be an unaffected carrier of a premutation fragile X gene. This male will pass on the pre-mutation (does not usually
expand) to all his daughters but to none of his sons. These daughters generally have no
symptoms, but are carriers and may pass it on to their children.
Affected individuals have varying degrees of mental retardation or learning
disabilities and behavioral and emotional problems, including autistic-like features.
Chromosomal abnormalities
Chromosomal abnormalities may affect any chromosome, sex chromosome
inclusively. Chromosomal abnormalities affect the number or structure of chromosomes
and may be visible with a microscope in a test called karyotype analysis.
Numerical abnormalities occur when a person has one or more extra copies of a
chromosome (one extra is trisomy, and two extra is tetrasomy) or is missing a
chromosome (monosomy).
Structural abnormalities occur when part of a chromosome is abnormal.
Sometimes part or all of a chromosome incorrectly joins with another chromosome
(called translocation). Sometimes parts of chromosomes are missing (called deletion:
when part of a chromosome is missing) or have been duplicated.
Some chromosomal abnormalities cause the death of the embryo or fetus before
birth. Other abnormalities cause problems such as intellectual disability, short stature,
heart problems, seizures, or a cleft palate.
The older a pregnant woman is, the greater the chance that her fetus will have a
chromosomal abnormality (see Chromosomal abnormalities). The same is not true of a
man. As a man gets older, the chance of conceiving a baby with a chromosomal
abnormality is only slightly increased.
98
Genetic abnormalities
Small changes (mutations) may occur in a specific gene. These changes do not
affect the structure of the chromosomes and thus cannot be seen on karyotype analysis.
More specific genetic testing is required.
Some mutations in a gene cause few or only mild problems. Other mutations
cause serious disorders such as sickle cell anemia, cystic fibrosis, and muscular
dystrophy.
Increasingly, medical scientists are finding specific genetic causes of children's
diseases.
It remains unclear how most genetic abnormalities occur. Most genetic
abnormalities appear spontaneously. Some substances or agents in the environment are
capable of damaging and causing mutations in genes, and these mutations may be
passed from parent to child. These substances are called mutagens.
Mutagens, such as radiation and Agent Orange, can cause some cancers and
birth defects. Having two copies of an abnormal gene can lead to serious diseases or
conditions, such as cystic fibrosis or Tay-Sachs disease.
Benefits of prenatal diagnosis
Prenatal screening enables mother to know their genetic features and the chances
of passing certain diseases to their offspring, before conception.
After conception, prenatal diagnosis provides various benefits. Prenatal
diagnosis determines the outcome of pregnancy and identifies possible complications
that can arise during birth.
It can be helpful in improving the outcome of pregnancy using fetal treatment.
Screening can help couples determine whether to continue the pregnancy and prepares
couples for the birth of a child with an abnormality.
99
Prerequisites of prenatal diagnosis
Prenatal diagnosis is recommended in the following cases:

the pregnant woman is 35 years or older at the time of delivery

the parents of the mother or of the father have had a previous child with a
chromosomal abnormality

she has a history of recurrent abortions, or her husband's previous wife
experienced several miscarriages

a history of parental consanguinity is present

the couple is known to be carriers of a chromosomal translocation

the pregnant woman is affected with type 1 diabetes mellitus, epilepsy,
or myotonic dystrophy

she is exposed to viral infections, such as rubella or cytomegalovirus.

the mother is exposed to excessive medication or to environmental
hazards

in her or her spouse's family, a history of Down syndrome or some other
chromosomal abnormality is present

a history of single gene disorder is present in her or her spouse's family

her male relatives have Duchenne muscular dystrophy or severe
hemophilia

she is suspected of having some other harmful gene on her X
chromosomes

the fetus is diagnosed in utero to have some hereditary error of
metabolism

the fetus is detected to be at increased risk for a NTD.
100
Overview
Congenital abnormalities account for 20-25% of perinatal deaths. Many genetic
disorders can be detected early in pregnancy using various noninvasive and invasive
techniques. These techniques are outlined below.
Noninvasive techniques:

fetal visualization
o ultrasound
o fetal echocardiography
o magnetic resonance imaging (MRI)
o radiography

screening for neural tube defects (NTDs) - measuring maternal serum
alpha-fetoprotein (MSAFP)

screening for fetal Down syndrome
o measuring MSAFP
o measuring maternal unconjugated estriol
o measuring maternal serum beta-human chorionic gonadotropin
(HCG)
o measuring inhibin

separation of fetal cells from the mother's blood

assessment of fetal-specific DNA methylation ratio[1]
Invasive techniques:

fetal visualization:
o embryoscopy
o fetoscopy

fetal tissue sampling:
o aniocentesis
o chorionic villus sampling (CVS)
o percutaneous umbilical blood sampling (PUBS)
o percutaneous skin biopsy
o other organ biopsies, including muscle and liver biopsy

preimplantation biopsy of blastocysts obtained by in vitro
fertilization

cytogenetic investigations:
o detection of chromosomal aberrations
101
o fluorescent in situ hybridization

molecular genetic techniques:
o linkage analysis using microsatellite markers
o restriction fragment length polymorphisms (RFLPs)
o single nucleotide polymorphisms (SNPs) - DNA chip,
dynamic allele-specific hybridization (DASH)
Invasive techniques
Fetal visualization
Embryoscopy is performed in the first trimester of pregnancy (up to 12 weeks’
gestation). In this technique, a rigid endoscope is inserted via the cervix in the space
between the amnion and the chorion, under sterile conditions and ultrasound guidance,
to visualize the embryo for the diagnosis of structural malformations.
Fetoscopy
Fetoscopy is performed during the second trimester (after 16 weeks’ gestation).
In this technique, a fine-caliber endoscope is inserted into the amniotic cavity through a
small maternal abdominal incision, under sterile conditions and ultrasound guidance, for
the visualization of the embryo to detect the presence of subtle structural abnormalities.
It also is used for fetal blood and tissue sampling.
Fetoscopy is associated with a 3-5% risk of miscarriage; therefore, it is
superseded by detailed ultrasound scanning.
Amniocentesis – fetal tisue sampling
Amniocentesis is an invasive, well-established, safe, reliable, and accurate
procedure performed at 15-18 weeks of gestation. It is performed under ultrasound
guidance. A 22-gauge needle is passed through the mother's lower abdomen into the
amniotic cavity inside the uterus, and 10-20 mL of amniotic fluid that contains cells
from amnion, fetal skin, fetal lungs, and urinary tract epithelium are collected. These
cells are grown in culture for chromosomal, biochemical, and molecular biologic
analyses.
Supernatant amniotic fluid is used for the measurement of substances, such as
amniotic fluid AFP, hormones, and enzymes.
The results of cytogenetic and biochemical studies on amniotic cell cultures are
more than 90% accurate. In the third trimester of pregnancy, the amniotic fluid can be
analyzed for determination of fetal lung maturity.
Risks with amniocentesis are rare but include 0.5-1.0% fetal loss and maternal
Rh sensitization.
102
Fetal tissue sampling:

chorionic villus sampling

percutaneous umbilical blood sampling

percutaneous skin biopsy

other organ biopsies, including liver and muscle biopsy

preimplantation biopsy of blastocysts obtained by in vitro fertilization
103
104
Part II
Chapter III
THE DATA BASE FOR THE RECORDING OF CONGENITAL
MALFORMATIONS AND GENETIC DISORDERS IN THE TIMIS
COUNTY3
In Europe, since 1980 there has been created a network system of epidemiologic
surveillance of congenital anomalies, coordinated by a central system called
EUROCAT, and the medical information is recorded in Congenital Malformations
Records.
This action had as objective the identification of new risk factors and it
determined a continuous increase of the rate of detected anomalies. In Romania, in 1984
there were created the „National Register of Congenital Malformations and Genetic
Disorders” and records used to follow up the evolution.
In the countries with experience in the ultrasound surveillance of the pregnancy
there was reached the conclusion that the national register of malformations does not
provide sufficient data regarding the prevalence values since certain subclinical cases
remain undiagnosed (bicuspid aortic valves disease), others are not recorded, such as the
severe malformations that lead to the intrauterine death of the fetus, or where the
prenatal diagnosis lead to the termination of the pregnancy with fetuses suffering from
congenital heart malformations.
Material and method
To be able to better understand the aspects described in this chapter, we would
like to present the following definitions.
DATA - the symbolic and independent segment of a record or communication,
obtained based on a real or mental experiment. The data can be assessed, ordered,
processed in terms of significations, and thus becoming INFORMATION for the
recipient, to the extent it can produce knowledge.
3
Authors: Anca Tudor, Călin Muntean
105
A data base being defined as a set of structural data, functionally linked, stored
on addressable technical media and accessed by several users in a selective manner and
in a proper moment, it has as purpose the storage of the data that can allow the retrieval
of the desired information at any time. In our case, the purpose is to store the data
regarding the malformed newborns and of their mothers in order to obtain additional
information regarding the risk factors that intervene during the occurrence of
malformations in babies. A data structure is practically a collection of data that certain
relationships are defined upon, and for which there exists a selection and identification
mechanism for the components of the collection.
Along with the creation of DB, the data can be organized now as integrated files,
with the following benefits:

the physical organization of the data is independent from the application
programs

logical files (tables) can be created depending on the data bas

an integrated control of the data can be noticed due to:
o the decrease of data redundancy
o the access to the data at the field level
o the rejection of inconsistencies
o the provision of competition control
o the provision of data integrity
o the improvement of data safety
o the provision of access to data using multiple keys
o the organization of data achieved by „data management”
o the increase of data independence, by providing the transparency of
details pertaining to the conceptual organization, to the storage
structures, and to the access strategies of the users, at a logical and
physical level.
The data base was designed based on the relational model, and the latter is
currently the most widely used model of data in the world, representing a model of
entity-relation type, based on the creation of a conceptual model. The relational model
of a data base allows the extension of the data bases at the level of PCs and it is based
on the mathematic theory of sets (all operations are successfully completed, and the
results of the operations are predictable). Such a model is described with the help of a
low number of concepts referring to relationships (bidimensional data structures with
special properties), rows (data within the relationships), columns (fields of data in the
106
corresponding rows), and keys (identification and association mechanism of rows in one
or more tables). The data base of the patients was structured in 9 tables, related by the
shared field containing the number of the mother's medical record (for the tables
containing the babies' data), by the shared field containing the number of the baby's
medical record, respectively (for the tables containing the mothers' data).
They are:
control lot
malformations 2010
malformations 2011
malformations 2012
malformations 2013
mothers 2010
mothers 2011
mothers 2012
mothers 2013

„lot control” containing 76 records of the mothers who gave birth to children
without malformations (useful for the performance of comparisons with the
data of the mothers who gave birth to malformed children)

„malformed 2010 - 2013” contains the data of the malformed babies born in
2010 – 2013

„mothers 2010 - 2013” contains the data of the mothers of the malformed
babies born in 2010 - 2013
The sizes the study is oriented to are called variables or features.
In the performed study we have numeric variables (also called quantitative or
cardinal), the ones whose values are expressed using numbers, starting from a welldefined measuring unit. The numeric value depends on the measuring unit and on the
accuracy of the measuring tool. Another type of variables are the ordinal ones (also
called ranking variables) - they are expressed using numbers, according to a
conventional scale that accepts the order relationship (larger, smaller, equal) or that may
attach numeric values according to certain conventional criteria. Specific to the ordinal
variables is the expression using numbers, but without a measuring unit.
We must also remind the qualitative variables (also called nominal) - they are
expressed using numbers or symbols defining various „classes” of features; among the
107
qualities of the classes there cannot be (generally) determined an order relationship;
most frequent ones are the qualities defined in a dichotomized manner.
The structure of the „lot control” table is as follows:
control lot
NFO mother
DateAdmission
DateDischarge
DateBirth
DP1Code
DP1Name
EducationLevelName
OccupationName
GA
Blood group
RH
Allergies
Gesta
Para
IA
Anemia
Urinary/genital infection
WBC
GR
PDW
DM
HBP
Antecedents 1
Antecedents 2
Antecedents parents 1
Antecedents parent 2
WorkConditions
Smoking
Alcohol
Vitamins
Antibiotics
Hormones
Ovules
Antispasmodic d.
Anticoag. d.
Anti-inflamm. d.
CountyPatient
LocalityPatient
EnvironmentPatiens
108
The tables with the malformed children are:
malformations 2010
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Gender
G Int
Ext state
DP1Code
DP1Name
The tables with the mother of the malformed children are:
mothers 2010
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Age
DischargeStateName
DICode
DIName
DP1Code
DP1Name
GA
Blood group
RH
Allergies
The data were taken over (exported) mostly from the DRG data vase of the OBGYN hospitals in the county (the number of the medical record in the sheets of the
mothers and babies, the date of the admission, of the discharge, the name of the date
upon discharge, the codes and names of the diagnoses upon admission and the main
ones - the ICD-10 codes).
We must specify that the international statistic classification of diseases and of
related health problems (also known as ICD) assigns codes for the classification of the
109
diseases and for a large variety of signs, symptoms, complaints, social circumstances,
and external causes of lesion or disease. Using this system, each health problem may be
classified as belonging to a unique category and it can receive a code with maximum six
characters. The categories comprise groups of similar diseases.
The international classification of the diseases is published by the World Health
Organization (WHO) and it is used all over the world for the medical statistics
(mortality, morbidity, etc.), by the health insurance systems, and by the electronic
devices used to automatize the medical decisions. This system is designed to promote
the international comparability for the collection, processing, classification, and
presentation of these statistics. ICD is a basic classification of the WHO's Family of
International Classifications (WHO-FIC). The 10th revision (ICD-10) has been used by
the WHO member states since 1994.
The codes of malformations used were:
Malformation
Malformation name
code
Q03.0, Q01.2
Malformations of aqueduct of Sylvius, Occipital Encephalocele
Q03.8
Other congenital hydrocephalus
Q03.9
Congenital hydrocephalus, unspecified
Q04.00
Congenital malformation of corpus callosum, unspecified
Q04.36
Hydranencephaly
Q04.60
Congenital cerebral cysts, unspecified
Q05.72
Lumbar spina bifida without hydrocephalus, closed, cystic,
covered with skin or membrane
Q06.9
Congenital malformation of the spine, unspecified
Q07.9
Congenital malformation of the nervous system, unspecified
Q16.1
Absence, atresia, or stricture of auditory canal (external)
Q17.0
Accessory auricle
Q20.3
Discordant ventriculoarterial communication
Q20.5
Discordant atrioventricular communication
Q20.8
Other congenital malformations of cardiac chambers and
connections
Q20.9
Congenital malformation of cardiac chambers and connections,
unspecified
Q21.0
Ventricular septal defect
Q21.1
Atrial septal defect
110
Q23.4
Atrial septal defect
Q24.8
Other specified congenital malformations of heart
Q24.9
Specified congenital malformation of heart, unspecified
Q25.0
Patent ductus arteriosus
Q25.4
Other congenital malformations of aorta
Q25.8
Other congenital malformations of great arteries
Q27.0
Congenital absence and hypoplasia of umbilical artery
Q30.0
Choanal atresia
Q36.9
Cleft lip, unilateral
Q37.1
Cleft hard palate with unilateral cleft lip
Q37.4
Cleft hard palate with unilateral cleft lip
Q37.5
Cleft hard palate with unilateral cleft lip
Q38.1
Ankyloglossia
Q38.2
Macroglossia
Q38.5
Congenital malformations of palate, not elsewhere classified
Q39.0
Atresia of oesophagus without fistula
Q39.11
Atresia of oesophagus with fistula between trachea and upper
oesophageal pouch
Q39.19
Atresia of oesophagus with tracheo-oesophageal fistula
Q40.9
Congenital malformation of upper alimentary tract, unspecified
Q41.0
Congenital absence, atresia and stenosis of duodenum
Q41.9
Congenital absence, atresia and stenosis of small intestine, part
unspecified
Q43.5
Ectopic anus
Q45.81
Absence (complete)(partial) of alimentary tract not elsewhere
classified
Q45.9
Congenital malformation of digestive system, unspecified
Q52.2
Congenital rectovaginal fistula
Q53.0
Ectopic testis
Q53.1
Undescended testicle, unilateral
Q53.9
Undescended testicle, unspecified
Q54.0
Hypospadias, balanic
Q54.1
Hypospadias, penile
Q54.9
Hypospadias, unspecified
Q55.8
Other specified congenital malformations of male genital organs
111
Q61.1
Polycystic kidney, autosomal recessive
Q62.0
Congenital hydronephrosis
Q64.11
Cloacal exstrophy
Q66.0
Talipes equinovarus
Q66.2
Metatarsus varus
Q66.3
Other congenital varus deformities of feet
Q66.4
Talipes calcaneovalgus
Q66.6
Other congenital valgus deformities of feet
Q66.8
Other congenital deformities of feet
Q66.9
Congenital deformity of feet, unspecified
Q67.0
Facial asymmetry
Q68.1
Congenital deformity of hand
Q69.1
Accessory thumb(s)
Q69.2
Accessory toe(s)
Q71.6
Lobster-claw hand
Q75.9
Congenital malformation of skull and face bones, unspecified
Q77.4
Achondroplasia
Q79.0
Congenital diaphragmatic hernia
Q79.2
Exomphalos
Q79.3
Gastroschisis
Q82.5
Congenital non-neoplastic naevus
Q89.89
Other specified congenital malformations
Q90.0
Trisomy 21, meiotic nondisjunction
Q90.9
Down syndrome, unspecified
Q91.3
Edwards syndrome, unspecified
Q99.8
Other specified chromosome abnormalities
We must also mention that the classification system into Diagnosis Related
Groups (DRG) represents a classification scheme of patients depending on diagnosis,
similar to the International Classification of Diseases (ICD), where the diagnosis are
classified in classes and subclasses. The DRG system uses an additional classification
criterion, i.e. the cost of the resources consumed for the patient's health care. This way,
using the SRG system, patients can be simultaneously classified both based on
pathology, and on the cost of the care, which provides the possibility to associate the
types of patients with the performed hospital expenses.
112
Using the diagnosis groups system (DRG), the features of each discharged
patient are analyzed (age, gender, hospitalization period, main and secondary diagnoses,
procedures, status upon discharge and weight at birth (in the case of newborns), and
depending on these patients are classified in a distinctive category (diagnoses group).
Consequently, the DRG system obtains a „photo” of the hospital results. The
diagnoses groups are created based on the standardization of the hospital results (results
expressed in the terms of the discharged patients, „homogenized” inside these groups)
and they are headed in a direction opposite to the aphorism „there are no diseases, but
sick people”. These two main data sources were used for the initial collection of the
data, and the subsequent addenda were achieved from the clinical medical records
(MR). The data in the general clinical medical record forming the minimum set of data,
at a patient level.
The data of the children also contain the birth weight and gender. The tables
with the children are linked to the ones of the mothers, just like in the picture:
malformations 2010
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Gender
G Int
Ext state
DP1Code
malformations 2012
DP1Name
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Gender
G Int
Ext state
DP1Code
DP1Name
mothers 2011
mothers 2010
malformations 2011
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Age
DischargeStateName
DICode
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Gender
G Int
Ext state
DP1Code
malformations 2013
DP1Name
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Gender
G Int
Ext state
DP1Code
DP1Name
DIName
mothers
2012
DP1Code
type
DP1Name
NFO mother
GA
NFO child
Blood
group
DateAdmission
DateDischarge
RH
Age
Allergies
DischargeStateName
DICode
DIName
DP1Code
DP1Name
GA of data of
To facilitate the input
Blood group
collection screen, and to avoid
as much
RH
Allergies
interest in our study,
as possible the input
type
NFO mother
NFO child
DateAdmission
DateDischarge
Age
DischargeStateName
DICode
DIName
DP1Code
type
DP1Name
NFO mother
GA child
NFO
DateAdmission
Blood group
DateDischarge
RH
Age
Allergies
DischargeStateName
mothers 2013
DICode
DIName
DP1Code
DP1Name
GA created a data
there was
Blood group
data there
RH were imposed
Allergies
validation rules for the fields in the structures of the tables comprised in the data base.
113
control lot
NFO mother
Antecedents parents 1
Work conditions
DateAdmission
Smoking
DateDischarge
Alcohol
DateBirth
Vitamins
DP1Code
DP1Name
Care provided to the mother for a
uterine scar caused by an intervention
EducationLevelName
Higher education
OccupationNam
e
GA
Employee
Antibiotics
Hormones
Ovules
Antispasmodic d.
Anticoagulant d.
Blood Group
RH
Anti-inflamm.d.
d.
Allergies
AntiCountyPatient
inflamm. d.
LocalityPatient
EnvironmentPatient
Anemia
Urinary / genital infection
DM
HBP
Antecedents 1
ovarian cyst
Antecedents 2
Antecedents parents 1
HBP
Using this form, the tables are filled in with the gestational age of the mother
(GA), the blood group and RH factor, if she has allergies or not, the number of
pregnancies and of births, the Apgar score of the newborn (at 5 minutes), if she has
anemia or not, urinary/genital infection, the WBC, GR, and PDW values (with the
codes: 0 for normal values, 1 for low values, and 2 for high values); there is also
specified if the mother has diabetes mellitus, high blood pressure, and direct and
collateral antecedents, if she smokes, drinks alcohol, her working conditions (1 for
appropriate conditions, and 2 for inappropriate ones), if she took vitamins during the
114
pregnancy, antibiotics, hormones, ovules, antispasmodic, anticoagulant, and antiinflammatory drugs, as well as the origin environment and locality of the mother (to
determine if she comes from a less-favored region).
Thus, the data base is prepared for subsequent processing using the biostatistic
known methods for the data, as well as the datamining techniques, in order to obtain
useful information for the medical practice and research.
115
116
Chapter IV
STUDY OF FETAL MALFORMATIONS IN MATERNITIY
HOSPITALS IN TIMIS COUNTY FOR THE PERIOD 2010-2013 4
1. Introduction
The statistic processing of the data in this chapter corresponds to the work
protocol determined within the project that this Report makes reference to.
For the statistic processing a software appropriate for the types of processing
was used, and it is mentioned in the paragraph dedicated to this aspect.
The used data were taken over from the data base created within the project and
described in chapter III of the Report.
To facilitate the medical interpretation of the results and to draw the conclusions
and recommendations derived from the project based on the data processing, there were
specified, as remarks, all situations where significant differences between the lots
occurred.
2. Study Lots
For the interpretation of the statistic processing results, the data in the analyzed
lot were used, hereinafter called „Study”, compared to a witness lot, hereinafter called
„Control”.
Taking into account the fact that this project refers to a retrospective study, the
used data has a heterogeneous character, sometimes incomplete, so that the number of
the cases (n) that the data were available for differs with each parameter, being
introduced each time in the results table.
3. Software
The statistic processing was achieved using the software packs Excel, SPSSv.17,
and Epi Info 7. For the numeric variables there were calculated the indexes of the
central trend and dispersion, and the comparisons between variables were performed
using the parametric significance unpaired t test. For the nominal variables there were
created frequency tables and the comparisons and the associations, respectively, were
4
Authors: Anca Tudor, Călin Muntean and Gheorghe-Ioan Mihalaș
117
performed using the χ2concordance test. The risk analysis was carried out using
calculations and the interpretation of the odds ratio (OR) index.
4. Theoretical summary of the parameters and statistics used for this study
4.a. The performed processing comprised:

standard statistic descriptions of the statistic parameters (average,
standard deviation, standard error of the average, confidence intervals),

usual statistic tests (unpaired t test for the numeric variables, the chisquare test, respectively, for percentages);

advanced statistic processing for risk analysis in the cases where the
statistic tests signaled the possibility of significant differences, and the
associated parameters fell in the interpretation category as associated risk
factors (the calculation of the odds ratio (OR) index together with its
confidence interval).
In all cases (the interpretation of the significance, the width of the confidence
intervals, respectively) the significance threshold of 0.05 (5%) was used, corresponding
to the confidence interval of 95%.
In the description of the results there are presented the values used for
interpretation.
Next we shall present the parameters used for the interpretation of the results for
the report, calculated based on the relationships in [13].
4.b. Statistic parameters in the descriptive analysis (descriptive statistics
summary)
The arithmetic mean was used as index of the central trend.
The range (amplitude), represented by the minimum and maximum value - is a
simple index, supplying only information regarding the order of magnitude of the
variability. (It is used more rarely, usually for the presentation of the introductory
section of the study.)
The standard deviation is the dispersion index that shows the spreading degree
of the curve values around the mean.
4.c. Statistic tests
The difference noticed during certain studies can be classified in 2 categories:
a. differences that can be assigned to hazard (sampling variability); they
118
shall be called insignificant differences
b. differences that can have other causes, called significant differences.
The outlining of the significance of the noticed differences is performed by
applying the procedures in the category of statistic tests used to calculate the p
parameter, representing the probability that the identified difference could occur by
accident. Depending on the value of p, the decision of the statistic test is created as
follows:

p ≥ 0.05 – insignificant differences – IS, significance threshold α=0,05

p < 0.05 – significant differences – S, significance threshold α=0,05

p < 0.01 – very significant differences

p < 0.001 – extremely significant differences.
In the selection of the appropriate test we must take into account both the
distribution type of the values (parametric tests for normal distributions, non-parametric
for the other cases, respectively), and the type of the analyzed variable (numeric,
ordinal, percentage, etc.).
i) For the comparison of the numeric variables we have used the unpaired t test
(Student), making comparisons between independent lots (formed of different
individuals).
ii) In the case of categoric variables (yes/no), the comparison of the proportions
of categories is performed in the two lots, usually represented by a contingency table 2 x
2. In such situations (the most numerous within this project), Pearson's χ2 test was
applied (it is designed to verify if the proportions of various classes on one row/column
are approximately the same as for the other rows/columns).
In all cases, by applying the statistic test, we obtain the p value, and then we can
take the statistic and medical decision regarding the comparison and correlation.
4.d. Risk analysis
The risk factors represent hypothetical causes (regardless of their nature behavior, condition, physical or environment feature) that determine the increase of the
probability that a healthy person can develop a certain disease.
Usually, the data in the risk analysis are presented as a contingency table, most
frequently 2 x 2 (with two rows and two columns), where the entire lot of N individuals
is divided into the group of exposed individuals (L1) and unexposed ones (l2),
respectively. From each group, a segment develops the disease, (N11 out of L1, N21 out
of L2, respectively), another one does not (N12 out of L1, N22 out of L2, respectively).
119
B+
B-
E+
N11
N12
L1
E-
N21
N22
L2
C1
C2
N
The performed study is of classical retrospective type („case-control”) - here the
analyzed lot contains the „cases” where the malformation occurred and we investigate
in which such cases there existed an exposure to the risk factor (we follow in a reverse
temporal director) and then we identify the presence / absence of the risk factor for a
witness (control) lot, as well.
The parameter used for this type of study, indicating the presence / absence of
the risk factor, is the „odds ratio” index, written as OR, which represents the probability
of disease onset to the persons exposed compared to the probability of no disease to the
ones exposed. An over-unity value indicates a higher probability o disease occurrence in
the case of the exposed lot, compared to the non-exposed one. For the interpretation
there must also be calculated the confidence interval 95%, being certain of the
qualification of the potential risk factor only if the entire interval is over-unity.
120
5. Results
The processing was carried out using the most appropriate analysis, for each
studied variable, following the differences in the two lots. Next, in each paragraph, there
shall be developed the processing of all variables, accompanied by the corresponding
statistic conclusion.
1. Age of the mothers
Std.
Std. Error
Deviation
Mean
31.6
6.83
0.78
18
47
29.8
5.81
0.36
16
46
Sample
N
Mean
Control
76
Study
258
Minimum Maximum
Between the ages for the 2 lots, the differences are insignificant (unpaired t,
p=0.051).
We divided in age groups of 5 years and we have:
CONTROL Lot:
Age group
Frequency
Percent
Cumulative Percent
<20
3
3.9
3.9
20-24
10
13.2
17.1
25-29
18
23.7
40.8
30-34
18
23.7
64.5
35-39
19
25.0
89.5
>40
8
10.5
100
Total
76
100
121
STUDY Lot:
Age group
Frequency
Percent
Cumulative Percent
<20
7
2.7
2.7
20-24
41
15.9
18.6
25-29
82
31.8
50.4
30-34
72
27.9
78.3
35-39
40
15.5
93.8
>40
16
6.2
100.0
Total
258
100
Histogram per age group, for the 2 lots
122
2. State upon discharge
DenState Discharge
Sample
Total
Improved
Cured
0
76
76
0%
100.0%
100.0%
8
254
262
3.1%
96.9%
100.0%
Control
Study
There were not noticed associations between the type of the lot and the state
upon discharge (chi-square test, p=0.207).
3. Level of studies
Lot
Control
Study
P
Post-
Primary
Secondary
High
school
school
school
3
14
19
10
30
76
3.9%
18.4%
25.0%
13.2%
39.5%
100.0%
34
43
62
37
86
262
13.0%
16.4%
23.7%
14.1%
32.8%
100.0%
0.026
0.68
0.81
0.83
0.28
secondary
school
Higher
Total
education
(*) REMARK 1. The proportion of the malformations is significantly elevated
in the case of women who only graduated Primary School (chi test, p=0.026).
123
Primary
Secondary
High
School
Post
second
school
University
Histogram per level of education, for the 2 lots
Based on the remark above (*)REMARK 1, we also performed the risk analysis
regarding the birth of malformed babies for the mothers who only graduated Primary
School. The data are centralized in the following contingency table:
Study Lot
Control Lot
Total
E+(Primary school)
34
3
37
E-(Rest)
228
73
301
Total
262
76
338
There exists an association between the occurrence of malformations and the
level of education (chi test, p=0.026) sand that fact that the mothers graduated only the
Primary School represents a risk factor for the development of malformations in
newborns (OR index =3.629) with an over-unity confidence interval of 95% (1.083,
12.163).
124
4. Occupation
Lot
Pupil /
Unemployed
Employee
Total
2
30
44
76
2,6%
39.4%
57.9%
100.0%
7
107
148
262
2.7%
40.8%
56.5%
100.0%
0.984
0.834
0.826
student
Control
Study
P
The differences between the proportions for the 2 lot are insignificant (chi square test)
5. Gestational age
Sample
N
Mean
Std. Deviation Std. Error Mean
Control
76
40.2
2.39
0.27
Study
258
38.9
1.87
0.12
REMARK 2. The mean of the gestational age for the malformation lot is
significantly lower than the one of the control lot (unpaired t, p=0.007, with the
significance threshold 0.01).
It is an expected significance and the risk analysis is not performed since the
gestational age is a consequence, not a risk factor.
6. Blood group
Blood group
Sample
Control
Study
P
Total
0
A
B
AB
18
22
13
5
58
31,03%
37,93%
22,41%
8,62%
100%
47
48
19
11
125
37,60%
38,40%
15,20%
8,80%
100%
0.397
0.952
0.23
0.968
125
The proportions between the lots by blood groups differ insignificantly (chi
square test, p values are recorded in the previous table).
Histograms per blood group, for the 2 lots
7. Blood Rh
Lot
Rh -
Rh +
Total
Control
6
52
58
22.9%
77.61%
100.0%
22
106
128
45.64%
54.36%
100.0%
Study
The proportion of the malformations is insignificantly elevated in the case of
women with negative RH (chi square test, Yate’s corrected, p=0.323)
Performing the risk analysis (Epi Info 7 software) we obtained OR=1.799, with
the confidence interval 95% of (0.687, 4.706), i.e. the negative RH represents a risk for
the occurrence of malformations in the studied lot.
REMARK 3. The high value of OR index must be remembered for this factor,
even if due to the size of the control lot (under 30, in this case) a statistic significance
could not be provided.
126
Histograms of cases per RH and studied lot
For mothers with negative RH, there occurred insignificant differences between
the parity in the study lot compared to the control lot (p=0.860).
Sample
N
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
Control
6
1.33
0.516
0.211
Study
21
1.38
0.590
0.129
8. Allergies
Lot
Control
Study
Without allergies
With allergies
Total
58
4
62
93.5%
6.5%
100.0%
138
9
147
93.9%
6.1%
100.0%
There were not identified any significant differences between the lots based on
the presence of allergies (chi square test, p=0.93) – i.e. the malformations were not
influenced by the mother's allergies.
127
9. Anemia
Lot
Without anemia
With anemia
Total
31
36
67
46.3%
53.7%
100.0%
78
98
176
44.3%
55.7%
100.0%
Control
Study
There were not noticed any significant differences between the lots based on the
presence of anemia (chi square test, p=0.785) – i.e. the malformations were not
influenced by the mother's anemia.
10. Diabetes mellitus
Lot
Without DM
With DM
Total
65
0
65
100.0%
0%
100.0%
144
1
145
99.3%
0.7%
100.0%
Control
Study
There were not identified any significant differences between the lots based on
the presence of DM (chi square test, p=0.68) – i.e. the malformations were not
influenced by the presence of the mother's diabetes mellitus.
11. High blood pressure
Lot
Without HBP
With HBP
Total
60
5
65
92.3%
7.7%
100.0%
142
3
147
97.9%
2.1%
100.0%
Control
Study
There were not noticed any significant differences between the lots based on the
presence of HBP (chi square test, p=0.115) – i.e. the malformations were not influenced
by the presence of mother's HBP.
128
12. Smoking and consumption of alcohol
Lot
Nonsmoker
Smoker
Total
Control
56
15
71
78.9%
21.1%
100.0%
129
38
167
77.2%
22.8%
100.0%
Study
There were not identified any significant differences between the lots after
smoking (chi square test, p=0.783) – i.e. the malformations were not influenced by the
presence of smoking. No mother declared having consumed alcohol during the
pregnancy.
13. Use of vitamins
Lot
Without vitamins
With vitamins
Total
Control
31
40
71
43.7%
56.3%
100.0%
62
105
167
37.1%
62.9%
100.0%
Study
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of vitamins (chi square test, p=0.345) – i.e. the malformations were not influenced by
the use of vitamins.
14. Use of antibiotics
Lot
Without antibiotics
With antibiotics
Total
Control
68
3
71
95.8%
4.2%
100.0%
156
11
167
93.4%
6.6%
100.0%
Study
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of antibiotics (chi square test, p=0.684) – i.e. the malformations were not influenced by
the use of antibiotics.
129
15. Use of hormones
Lot
Without hormones
With hormones
Total
Control
59
12
71
83.1%
16.9%
100.0%
146
21
167
87.4%
12.6%
100.0%
Study
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of hormones (chi square test, p=0.497) – i.e. the malformations were not influenced by
the use of hormones.
16. Use of ovules
Lot
Without ovules
With ovules
Total
Control
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
161
6
167
96.4%
3.6%
100.0%
Study
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of ovules (chi square test, p=0.622) – i.e. the malformations were not influenced by the
use of ovules.
17. Use of antispasmodic drugs
Lot
Control
Study
Without
With antispasmodic
antispasmodic drugs
drugs
58
13
71
81.7%
18.3%
100.0%
141
26
167
84.4%
15.6%
100.0%
Total
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of antispasmodic drugs (chi square test, p=0.702) – i.e. the malformations were not
influenced by the use of antispasmodic drugs.
130
18. Use of anticoagulant drugs
Lot
Control
Study
Without anticoagulant
With anticoagulant
drugs
drugs
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
114
2
167
98.3%
1.7%
100.0%
Total
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of anticoagulant drugs (chi square test, p=0.665) – i.e. the malformations were not
influenced by the use of anticoagulant drugs.
19. Use of anti-inflammatory drugs
Lot
Control
Study
Without anti-
With anti-
inflammatory drugs
inflammatory drugs
70
1
71
98.6%
1.4%
100.0%
100
4
104
96.2%
3.8%
100.0%
Total
There were not noticed any significant differences between the lots after the use
of anti-inflammatory drugs (chi square test, p=0.625) – i.e. the malformations were not
influenced by the use of anti-inflammatory drugs.
131
20. Gesta, para, and I.A.
Gesta
Para
IA
Std. Error
Sample
N
Mean
Std. Deviation
Control
71
3.14
2.738
0.325
Study
168
2.26
1.540
0.119
Control
71
2.35
2.415
0.287
Study
168
1.69
1.044
0.081
Control
69
8.86
0,713
0,086
Study
225
8.76
0,986
0,066
Mean
The graphic representation of the Gesta and para values for each lot
REMARK 4. The number of pregnancies and births is significantly lower in the
case of the study lot compared to the control lot (unpaired t test, p=0.017, p=0.026,
respectively). Between the Apgar scores there are no significant differences (unpaired t
test, p=0.685).
132
21. WBC, GR, PDW results (0=normal values, 1=low values, 2=high values)
Lot
Control
Study
WBC
WBC
0
2
24
41
65
36.9%
63.1%
100.0%
76
64
140
54.3%
45.7%
100.0%
Total
REMARK 5.a The proportion of the mothers in the study lot with high WBC
values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square
test, p=0.024).
High WBC
Normal WBC
133
Lot
control
Study
GR
GR
0
2
26
39
65
40.0%
60.0%
100.0%
86
54
140
61.4%
38.6%
100.0%
Total
REMARK 5.b. The proportion of the mothers in the study lot with high GR
values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square
test, p=0.006).
Normal GR
High GR
134
Lot
Control
Study
PDW
PDW
0
2
13
52
65
20.0%
80.0%
100.0%
56
84
140
40.0%
60.0%
100.0%
Total
REMARK 5c. The proportion of the mothers in the study lot with high PDW
values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square
test, p=0.007).
Normal PDW
High PDW
135
22. Percentage distribution of the malformations
Type of malformation
N
%
LOCOMOTOR APPARATUS
102
38.90%
CARDIAC
33
12.60%
DERMATOLOGICAL
2
0.80%
DIAPHRAGMATIC
2
0.80%
DIGESTIVE
17
6.50%
GENETIC
10
3.80%
GENITAL
13
5.00%
UNSPECIFIED
36
13.70%
ENT
21
8.00%
ABDOMINAL WALL
3
1.10%
RENAL
10
3.80%
NERVOUS SYSTEM
13
5.00%
136
23. Origin environment
Lot
Control
Study
Rural
Urban
Total
30
46
76
39.5%
60.5%
100.0%
113
149
262
43.1%
56.9%
100.0%
There were not identified any significant differences between the lots based on
the origin environment (chi square test, p=0,571) – i.e. the malformations were not
influenced by the mother's origin environment.
24. Less-favored areas - UAT included in less-favored area
Lot
Control
Study
Yes
No
Total
5
71
76
6.6%
93.4%
100.0%
18
244
262
6.9%
93.1%
100.0%
There were not noticed any significant differences between the lots based on the
less-favored origin area (chi square test, p=0.865).
137
CONCLUSIONS
1. The estimate of the number of fetal malformations in the maternity hospitals
in the Timis County for the period 2010-2013 presents rather stable values,
without recording an alarming increase according to the the international
statistics. However, their participation to the neonatal mortality is evident.
2. The highest number of fetal malformations was recorded for the age groups
20-40 years, the groups with maximum fertility, but especially after the age
of 35, an age representing a determined risk factor.
3. The insufficient level of education of the pregnant woman contributed to the
increase of the number of fetal malformations, as this category of pregnant
women have not asked for prenatal consultations.
4. Paradoxically, in the performed study, the percentage of the fetal
malformations was not strictly influenced by the pregnant woman's
environment origin, nutrition, blood group, RH, gestational age, disorders
linked to pregnancy (diabetes mellitus, anemias, HBP, allergies). Moreover,
there was not noticed any connection with the use of antibiotics, antiinflammatory drugs, hormone and anti-coagulant treatment
during
pregnancy. The consumption of alcohol was not acknowledged by any
pregnant woman, and smoking does not seem to have influenced the state of
the fetus in the study lot. However, these risk factors must not be minimized,
and maybe they were not sufficiently outlined in the medical documents.
5. The most frequent fetal malformations referred to the locomotor system, the
cardio-vascular system, the central nervous system, the digestive system, the
genetic malformations, and the ones with unspecified etiology.
6. The conclusions of the study, apparently insignificant regarding the risk
factors for the fetal malformations, urge us to carry out a prospective study
where these factors should be strictly outlined.
138
7. The prenatal consultation must be appropriate from a quantitative and
qualitative point of view, using the most advanced methods for the
identification of the fetal malformations.
8. The sanitary education, the organization of the health system, the provision of
maternal-fetal centers with equipment, the society are not required to
participate in the activity of preventing fetal malformations, to ensure a
healthy nation, to avoid the failures of human reproductions.
9. The impact on the society cased by the birth of a malformed child make this
aspect of antenatal pathology remain a present problem.
10. „The birth of a healthy baby is a thing we must be proud of”– Claude
Bernard
139
Bibliography
[1] Brambati B., Lanzani A., Tului L. – Ultrasound and biochemical assessment of first
trimester pregnancy. In: Chapman M., Grudzinskas J.G., Chard T., eds. The Embryo:
Normal and Abnormal Development and Growth. New York: Springer-Verlag, 181194, 1991
[2] Crețu R. Teză de doctorat – Studii citogenetice și moleculare privind diagnosticul
prenatal al bolilor cromozomiale, 2012
[3] Evans M.I. – Prenatal Diagnosis, Ed. McGraw-Hill, 2006
[4] Human Reproduction vol.20, no.2, European Society of Human Reproduction and
Embryology, 2004
[5] Ifrim M., Sălăgean V., Vinți I. – Riscul malformativ în reproducerea umană, Ed.
Medicală, București, 1978
[6] John M.G., van Vugt, Lee P. Shulman – Prenatal medicine, Ed. Taylor&Francis,
2006
[7] Luca V. – Diagnostic și conduită în sarcina cu risc crescut, Ed. Medicală, București,
1989, 502-531
[8] Neagoș Daniela, Bohîlțea L., Crețu Ruxandra – Anomalii cromozomiale umane aspecte genetice în diagnosticul prenatal, Ed. All, București, 2013
[9] Neagoș Daniela, Bohâlțea L., Crețu R., Anton M. – Genetică Umană – Practică, Ed.
Medicală, 2012
[10] Roșca E., Ifrim M. – Embriologie umană normală și patologică, 2007
[11] Simionescu A., Lungeanu A. – Citogenetica obstetricală în epoca postgenomică,
Ed. Universitară „Carol Davila”, 2005
[12] Ștefănescu D.T., Călin G.A., Ștefănescu F.C. – Genetică medicală. Progrese
recente, Ed. Tehnică, 1998
[13] Mihalaș GI, Lungeanu D. Biostatistica. Seria Studii Doctorale (2011) Ed. Victor
Babes, Timisoara, ISBN
[14] Armitage P, Colton T (eds). Encyclopedia of Biostatistics 8 vol. (2005) Wiley,
ebook ISBN 047084907X
[15] https://office.live.com/start/Excel.aspx
[16] www.spss.com
[17] Epi Info 7 http://wwwn.cdc.gov/epiinf
140