Pobierz plik - Nexter Sp. z oo
Transcription
Pobierz plik - Nexter Sp. z oo
Alergologia Współczesna kwartalnik dla lekarzy alergologów wydanie specjalne Problemy alergologii stosowanej Katowice VI - 2003 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) Spis treści OD REDAKCJI prof. dr hab. med. K. Jahnz–Różyk Od redakcji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . str. 1 prof. dr hab. med. M. Jutel Immunoterapia swoista – gdzie jesteśmy i dokąd zmierzamy . . . . . . . . . . str. 2 dr med. E. Bogacka Immunoterapia chorób alergicznych oczu . . . . . . . . . . . . str. 8 Szanowni Państwo! W dniach 25-28. 06. 2003 roku odbędzie się w Warszawie VIII. Międzynarodowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Alergologicznego. Znacząca część wykładów i przedstawianych prac będzie odnosiła się do zagadnień immunoterapii swoistej. W 13. numerze „Alergologii Współczesnej” chcemy pokazać, jakie problemy związane są z prowadzeniem leczenia odczulającego w niektórych chorobach alergicznych. Rozpoczynamy artykułem prof. M. Jutela, który pokazuje, jak kształtowały się na przestrzeni czasu poglądy na swoistą immunoterapię i jaka będzie jej przyszłość. Doktor E. Bogacka przedstawi Państwu problemy immunoterapii w alergii oka. Praktyka lekarska wskazuje, iż najbardziej dyskusyjne są efekty immunoterapii w zespole atopowego zapalenia skóry. Tym bardziej interesujące są więc wyniki ankiety przeprowadzonej wśród lekarzy odczulających w ZAZS i komentarz doc. M. Operacz. Kontynuujemy temat donosowych prób prowokacyjnych w alergologii – w III. części swojej pracy (poprzednie wydrukowano w numerze 11. i 12. Immunoterapia swoista w zespole atopowego zapalenia skóry – wyniki badania ankietowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 12 dr hab. med. M. Czarnecka-Operacz Immunoterapia swoista w zespole atopowego zapalenia skóry – komentarz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .str. 14 dr med. T. Targowski Monoklonalne przeciwciała rhu-MAB przeciwko ludzkiej immunoglobulinie E - nowa broń w walce z objawami alergii . . . . . . . . . . . . str. 18 dr med. K. Kowal Rola receptorów scavenger w immunoterapii . . . . . . . . . . . str. 23 dr hab. med. A. Emeryk Test prowokacji nosowej w praktyce alergologicznej . . . . . . . . . . .str. 25 dr M. Kupczyk, dr A. Zawodnik prof. dr hab. med. P.Kuna Testy skórne w praktyce – nowe techniki wykonania . . . . . . . . . str. 35 dr med. J. Nizio-Mąsior Czy wiecie, że . . . . . . . . . . . . . . . . str. 37 „Alergologii Współczesnej”) doc. A. Emeryk omawia tym razem praktyczne aspekty interpretacji wyników badań. W artykule dr T. Targowskiego spróbujemy odpowiedzieć na pytanie, czy przeciwciała przeciwko IgE będą leczeniem uzupełniającym swoistą immunoterapię. Interesująca jest także praca dr K. Kowala na temat roli receptora scavenger w immunoterapii. O nowych technikach wykonania testów skórnych mówi artykuł dr M. Kupczyka i wsp., a ciekawostki alergologiczne przygotowała dla Państwa dr J. Nizio-Mąsior. Życzymy miłej lektury 13. numeru naszego pisma. Prof. Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna Wydawca: NEXTER Sp. z o. o. ul Jordana 7b 40-056 Katowice tel. (0-32) 251-43-19 257-13-01 251-54-19 fax (0-32) 251-41-13 http//www.nexter.pl e-mail: nexter@nexter.pl NEXTER Sp. z o. o. jest autoryzowanym dystrybutorem firmy Allergopharma Skład, redakcja techniczna, korekta: ARTIS, tel. 0502 404 765 e-mail: artis@poczta. onet. pl Druk: Drukarnia TriadaPress K-ce, ul. Gliwicka 224 tel. (032) 254 17 90 ISSN 1507 – 6898 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Marek Jutel Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Strona 2 Swoista immunoterapia – gdzie jesteśmy i dokąd zmierzamy Rozwój swoistej immunoterapii Proces prowadzący do rozwoju SIT był stopniowy, często przypadkowy i oparty na błędnych przesłankach. We współczesnym rozumieniu swoista immunoterapia alergenowa (SIT) polega na podawaniu stopniowo wzrastających dawek szczepionki osobie uczulonej, aż do osiągnięcia dawki, która zapewnia złagodzenie objawów przy ponownej ekspozycji na dany alergen. Dzisiaj wiadomo także, że działanie SIT polega na przywróceniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. A zatem jest ona jedyną formą leczenia, która może wpływać na naturalny przebieg choroby. Jakkolwiek SIT została wprowadzona do lecznictwa przez Noona i Freeman’a ponad 90 lat temu i jej ogólne za- sady nie zmieniły się do dziś, jednak jej idea dojrzewała bardzo powoli od połowy XVIII wieku. W pierwszym okresie opierano się na zdobyczach mikrobiologii i poznaniu mechanizmów immunologicznych związanych z odpowiedzią immunologiczną na mikroby. Od początku XX. wieku immunoterapia jest szeroko stosowana w praktyce klinicznej, pomimo że nie dysponowano racjonalnymi przesłankami potwierdzającymi skuteczność SIT i wyjaśniającymi na poziomie molekularnym jej mechanizmy. Od połowy XX. wieku rozpoczął się okres racjonalnej immunoterapii w oparciu o intensywnie prowadzone badania kliniczne nad skutecznością kliniczną SIT i jej mechanizmami. Zastosowanie SIT przez Noon’a Freeman’a w 1911 roku opierało się na dwóch przesłankach. Po pierwsze, dzięki badaniom Wyman’a Blackley’a poznano czynniki etiologiczne wywołujące pyłkowicę – alergen. Ponadto od pewnego czasu opierając się na badaniach Pasteura i von Behringa prowadzono skuteczną immunizację zabezpieczającą przed wścieklizną, błonicą czy tężcem. Jak to często w nauce bywa, pierwsze koncepcje okazały się błędne. Planując swoje badania Dunbar przyjął przez analogię do immunologii infekcji, że objawy pyłkowicy są związane z działaniem toksyny pyłkowej. Dlatego też stosował bierną immunizację chorych z pyłkowicą za pomocą surowicy końskiej od zwierząt immunizowanych pyłkiem traw. Obecnie wiemy, jak błędne były to założenia. Na szczęście Noon i Freeman wyciągnęli wnioski z niepowodzeń Dunbara i rozpoczęli badania nad czynną immunizacją za pomocą pyłków traw. Nie sposób nie wspomnieć także o badaniach pracującego we Francji lekarza pochodzenia rosyjskiego Michaiła Besredki, który prowadził badania nad desensytyzacją, czyli szybkim odczulaniem zwierząt, u których występowała reakcja anafilaktyczna po kontakcie z antygenem, za pomocą jego maksymalnie tolerowanych dawek. Połączenie tych osiągnięć doprowadziło do narodzin swoistej immunoterapii alergenowej, która – jakkolwiek stale udoskonalana – jest stosowana do dziś. Jednakże w czasie pierwszych kilkudziesięciu lat od wprowadzenia SIT brakowało kontrolowanych badań klinicznych potwierdzających skuteczność tej formy leczenia. Stopniowo metodą empiryczną, dokonując wielu prób i popełniając błędy, wypracowywano skuteczne i bezpieczne schematy podawania szczepionek i ustalano wskazania dla SIT w kontekście empirycznym – na zasadzie odpowiedzi na terapię w zależności od rodzaju schorzenia alergicznego i/lub aler- Alergologia Współczesna nr 2 (13) genu użytego do odczulania. Jednakże niektóre parametry, jak np. optymalny czas trwania SIT, nie zostały ostatecznie określone do dnia dzisiejszego. Obecnie zaleca się prowadzenie SIT przez 3-5 lat, jednak decyzja o zaprzestaniu terapii powinna być podejmowana w oparciu o indywidualną analizę każdego pacjenta. Pierwsze kontrolowane badanie potwierdzające kliniczną skuteczność SIT zostało opublikowane dopiero w roku 1949 przez Bruun’a. W pierwszym okresie większość badań nie była prowadzona z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i placebo. W wielu pracach badane grupy nie były zdefiniowane. Autorzy często przedstawiali dane w odniesieniu do schorzenia alergicznego, nie rozróżniając poszczególnych alergenów, nie biorąc pod uwagę, że SIT jest alergenowo swoista. Z czasem wprowadzono jako standard oceny skutecznści SIT badania randomizowane z podwójnie ślepą próbą i placebo. Ponadto stopniowe poznanie mechanizmów SIT oraz rozwój technik immunologicznych umożliwiły stopniowe zastosowanie laboratoryjnych parametrów oceny skuteczności SIT w postaci oceny stężenia swoistych przeciwciał IgE, IgG, testu uwalniania histaminy z bazofilów itp. Jednak należy wyraźnie podkreślić, że do chwili obecnej poza oceną kliniczną, w tym próbami prowokacyjnymi, nie dysponujemy żadnymi parametrami laboratoryjnymi pozwalającymi na pewną ocenę skuteczności SIT. Powoduje to liczne komplikacje przy prowadzeniu badań klinicznych. Obecnie dysponujemy dość licznymi, wiarygodnymi, kontrolowanymi badaniami klinicznymi, które wykazały skuteczność SIT w leczeniu alergicznego nieżytu nosa i spojówek, astmy atopowej oraz alergii na jad owadów błonkoskrzydłych. Ukoronowaniem wysiłków zmierzających do uczynienia swoistej immunoterapii powszechnie akceptowaną formą leczenia było wydanie pod patronatem Światowej Organizacji Zdrowia konsensusu dotyczącego SIT. Zawarto w nim następujące stwierdzenia nt. SIT: 1. SIT powinna być stosowana w skojarzeniu z wszystkimi dostępnymi formami terapii chorób alergicznych w celu złagodzenia objawów alergii w maksymalnym możliwym zakresie. 2. Uzasadnienie dla podjęcia SIT opiera się na analizie możliwości kontrolowania objawów za pomocą leczenia farmakologicznego, dawki oraz rodzaju wymaganych farmaceutyków oraz możliwości unikania ekspozycji na alergen. 3. SIT jest wskazana u pacjentów, u których wykazano IgE-zależne podłoże reakcji na istotne alergeny. Ponieważ odpowiedź na SIT jest alergenowo-swoista, nie powinny być stosowane mieszaniny alergenów nie mające związku z uczuleniem danego pacjenta. 4. Główne czynniki, które decydują o skuteczności SIT obejmują prawidłową diagnostykę alergii i ustalenie wskazań, zapewnienie współpracy ze strony pacjenta (z reguły poniżej 50%), zastosowanie odpowiedniej, wysokiej jakości szczepionki, stosowanie odpowiednio wysokiej dawki podtrzymującej szczepionki. 5. Droga podania szczepionki oraz czas prowadzenia terapii mają istotne znaczenie dla skuteczności SIT. 6. Wskazania do prowadzenia SIT powinny być ustalane przez lekarzy wykształconych w dziedzinie alergologii. Specjaliści powinni kierować się znajomością lokalnie występujących alergenów, na które pacjent jest narażony w środowisku domowym i miejscu pracy. 7. Szczepionki powinny być podawane pod nadzorem odpowiednio wyszkolonych lekarzy. Optymalny czas trwania SIT nie jest ostatecznie określony. Zaleca się prowadzenie SIT przez 35 lat, jednak decyzja o zaprzestaniu terapii powinna być podejmowana w oparciu o indywidualną analizę każdego pacjenta. Obecnie zdajemy sobie także sprawę z konieczności brania pod uwagę zakładanej strategii SIT w kontekście leczenia bądź też prewencji schorzeń alergicznych, oczekiwań na czas trwania tolerancji alergenów po zaprzestaniu SIT. Znacznie lepiej rozumiemy, że SIT należy traktować z jednej strony jako terapię, która jest w stanie łagodzić objawy, a z drugiej strony stwarza ona możliwość zapobiegania rozwojowi tych schorzeń. Może ona zapobiegać rozwojowi astmy oskrzelowej u chorych Strona 3 Alergologia Współczesna nr 2 (13) z alergicznym nieżytem nosa oraz pojawieniu się dodatkowo uczulenia na liczne alergeny. SIT zmniejsza objawy astmy i zapotrzebowanie na leki. Nie wykazano jednoznacznego wpływu SIT na funkcje płuc. Wynika to z analizowania różnych parametrów, np. FEV1, PEF, które obrazują odmienne aspekty fizjologii układu oddechowego. Ponadto wykazano, że SIT powoduje obniżenie nieswoistej nadreaktywności oskrzeli, jednak wpływ SIT na swoistą nadreaktywność (po prowokacji alergenowej) jest wyraźnie większy. Jakość stosowanych szczepionek ma decydujące znaczenie dla skuteczności SIT i bezpieczeństwa pacjenta. W początkowym okresie SIT szczepionki były przygotowywane przez lekarzy z dostępnych w otoczeniu alergenów. Było to postępowanie nie tylko mało skuteczne, ale także bardzo niebezpieczne. Obecnie stosowane są ekstrakty standaryzowane pod względem siły działania, składu alergenowego i stabilności. Standaryzacja jest określana w jednostkach wagowych ze względu na zawartości głównych alergenów, oraz jednostkach biologicznych, które są określane według aktywności biologicznej (testy skórne) lub w testach in vitro (np. test hamowania RAST, SDS-PAGE, IgE immunoblotting, CRIE). Najczęściej stosowane są formy depot szczepionek, w których alergeny są związane z nośnikiem, np. wodorotlenkiem glinu, tyrozyną, itp. Mają one tę przewagę, iż powolniejsze uwalnianie alergenu zmniejsza występowanie reakcji niepożądanych miejscowych i uogólnionych, a ponadto działanie alergenu na układ immunologiczny jest przedłużone. Nie bez znaczenia jest także immunomodulacyjne działanie nośnika jako adiuwantu. Popularne stały się także ekstrakty chemicznie zmodyfikowanych alergenów - alergoidy, które charakteryzują się znacznie mniejszą zdolnością do aktywacji komórek efektorowych na drodze zależnej od IgE, natomiast wpływają na wytwarzanie tolerancji przez układ immunologiczny. Uogólnione reakcje anafilaktyczne stanowią główne ryzyko związane z SIT. Jednak przy zachowaniu odpowiednich standardów związanych z jakością szczepionki i warunkami jej podawania, SIT jest postępowaniem stosunkowo bezpiecznym. Większość zgonów podczas immunoterapii jest związana z błędami przy jej przeprowadzaniu. Jak wynika z danych z terenu USA w latach 1985-1993 wykonano ponad 52 miliony iniekcji alergenowych, w wyniku których wystąpiło 35 zgonów (0,67/milion iniekcji). Jest to w ujęciu procentowym wartość znacznie niższa od ilości zgonów związanych z zastosowaniem środków kontrastowych w radiologii (1/75 tys. iniekcji) oraz wartość zbliżona do odsetka zgonów związanych z iniekcjami penicyliny (0,45/milion iniekcji). Zalecany czas prowadzenia SIT oraz utrzymywanie się tolerancji po zaprzestaniu leczenia są nadal zagadnieniami kontrowersyjnymi. Całkowity czas trwania terapii niezbędny dla utrwalenia skutecznej tolerancji alergenu jest nadal nieznany. Decyzja o przerwaniu leczenia powinna zostać podjęta indywidualnie dla każdego pacjenta. Jednak czas leczenia nie powinien być krótszy niż Tabela 1. Stosowanie swoistej immunoterapii na świecie Strona 4 Kraj Liczba pacjentów na 1 milion mieszkańców USA Unia Europejska (średnio) Hiszpania Kraje Skandynawskie Francja Niemcy Wielka Brytania Szwajcaria Polska 7200 3 600 9100 (w tym 1,2% VIT) 600 (w tym 32% VIT) 8800 7000 25 3100 ? wg Horak, Expressions, 1999, 11, 6 Alergologia Współczesna nr 2 (13) 3-5 lat. Wykazano, ze czas prowadzenia SIT ma istotne znaczenie dla utrzymania efektu klinicznego SIT po zaprzestaniu leczenia. Hejjaoui stwierdził, że jeśli czas prowadzenia SIT był krótszy niż 35 miesięcy, to u 65% pacjentów wystąpił pełny nawrót dolegliwości po średnio 16 miesiącach od ostatniej iniekcji. Natomiast w grupie osób, u których SIT była prowadzona dłużej niż 35 miesięcy, tylko u 35 % pacjentów obserwowano nasilenia objawów astmy. W dyskusjach na temat celowości stosowania SIT często podnoszony jest argument dotyczący wysokich kosztów. Czy SIT jest leczeniem drogim? Rzeczywiście koszt szczepionek jest wysoki. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że SIT może zapobiegać rozwojowi astmy u osób z alergicznym nieżytem nosa i spojówek. Natomiast koszty leczenia astmy wynoszą w większości krajów 1-2% całkowitych kosztów opieki medycznej. Kumar i wsp. wykazali, że koszt stosowania SIT w leczeniu alergicznego nieżytu nosa zwraca się już po ok. 2 latach jej stosowania. Natomiast znamienną poprawę jakości życia można odnotować po pierwszym roku leczenia. Z tego względu SIT jest szeroko stosowana w wielu krajach rozwiniętych (tabela 1). Przyszłość immunoterapii Znaczny postęp w zrozumieniu mechanizmów nadwrażliwości oraz rozwój technik immunologicznych, który dokonał się w ostatnich latach, doprowadzą w przyszłości do poważnych zmian w metodach immunoterapii. Przez długi czas badania nad mechanizmami swoistej immunoterapii koncentrowały się na ocenie jej wpływu na syntezę przeciwciał. Jednak supresja syntezy przeciwciał IgE nie jest głównym mechanizmem tolerancji wytwarzanej podczas SIT, ponieważ pojawia się ona stosunkowo późno, w wielu przypadkach jest nieznaczna, a ponadto słabo koreluje z efektem klinicznym SIT. Podczas SIT występuje zmiana w zakresie syntezy subklas przeciwciał IgG – z IgG1 na IgG4. Jednak u większości osób poddanych SIT występuje słaba korelacja pomiędzy syntezą swoistych przeciwciał IgG, a efektem klinicznym. Dotyczy to zwłaszcza SIT z alergenami aeropochodnymi. Obecnie wiemy, że jej zasadnicze działanie jest związane z przywróceniem prawidłowego funkcjonowania mechanizmów obwodowej tolerancji, które występują u zdrowych osób. Podstawową rolę w tym procesie odgrywają alergenowo swoiste limfocyty T. Zmiana funkcjonalnego fenotypu swoistych limfocytów T – z charakterystycznego dla alergii – dominującego typu Th2 w kierunku Th1, następuje poprzez supresję tych komórek z następową reaktywacją pod wpływem cytokin obecnych w mi- krośrodowisku komórkowym. Supresja alergenowoswoistych limfocytów T pod wpływem SIT jest związana z aktywacją alergenowo swoistych limfocytów regulatorowych Treg, do których zaliczane są populacje Tr1 i Th3 wydzielające IL-10 i TGF beta. Ponieważ wydzielane przez poszczególne populacje limfocytów cytokiny odgrywają podstawową rolę w regulacji syntezy immunoglobulin oraz aktywacji komórek efektorowych, immunoterapia może na tej drodze hamować zarówno humoralny jak i komórkowy komponent zapalenia alergicznego. Ostatecznym efektem tych zjawisk jest zmniejszenie nadreaktywności narządów efektorowych oraz ograniczenie procesów związanych z zapaleniem alergicznym, a w konsekwencji kliniczna poprawa stanu pacjentów W najbliższej przyszłości będziemy dążyć do dalszego udoskonalania obecnie stosowanych metod swoistej immunoterapii, poprzez wprowadzenia lepiej wystandaryzowanych, wysoko oczyszczonych ekstraktów alergenowych. Należy pokreślić, że podstawowym pro- Strona 5 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Strona 6 blemem przy standaryzacji naturalnych ekstraktów alergenowych jest fakt, że są one nie do końca określonymi mieszaninami różnych alergenów zanieczyszczonymi cząsteczkami białek oraz innymi substancjami, nie będącymi alergenami. Będą także stosowane naturalnie występujące izoformy cząsteczek alergenowych, które charakteryzują się osłabieniem zdolności do aktywacji komórek efektorowych na drodze zależnej od IgE, natomiast skutecznie wpływają na wytwarzanie tolerancji przez układ immunologiczny. Coraz powszechniejsze stanie się także zastosowanie alergenów otrzymanych metodą rekombinacji DNA. Obecnie można uzyskać, głównie w komórkach E. coli lub drożdży, ekspresję wielu powszechnie występujących alergenów, np. roztoczy, pyłków roślin, sierści zwierząt, pleśni, itp. Otrzymane w ten sposób substancje alergenowe mają dokładnie określony skład i masę głównego alergenu oraz mogą być syntetyzowane w nieograniczonej ilości. Część z nich posiada ograniczoną zdolność do wiązania ze swoistymi przeciwciałami IgE, inne cechuje zbliżona do naturalnych alergenów aktywność mierzona testami skórnymi, testem RAST i testem transformacji limfocytów T. W celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa immunoterapii pojawiły się w ostatnich latach bardzo ciekawe koncepcje manipulacji na różnych poziomach odpowiedzi immunologicznej. Strategie te znajdą zastosowanie w leczeniu wielu chorób, w których patogenezie odgrywają rolę nieprawidłowości w odpowiedzi limfocytów T na antygen. Można tutaj wymienić obok chorób alergicznych, takie schorzenia jak cukrzyca typu pierwszego, stwardnienie rozsiane czy też kolagenozy. W immunoterapii chorób alergicznych podjęto próby zastosowania wielu metod, z których kilka wydaje się najbardziej obiecujących. Obejmują one terapię swoistą ukierunkowaną na limfocyty T z zastosowaniem immunogennych peptydów lub zmodyfikowanych alergenów oraz terapię plazmidami DNA. Metody nieswoiste są związane z zastosowaniem adjuwantów, przeciwciał przeciwko IgE i receptorom dla IgE, terapią cytokinową, inhibicją transkrypcji, terapią przeciwko cząstkom adhezyjnym, itp. Immunogenne peptydy, odpowiadające swoistym epitopom limfocytów T, działają na limfocyty T powodując ich anergię lub apoptozę, czyli zaprogramowaną śmierć komórki, co prowadzi do eliminacji swoistych alergenowo klonów limfocytów T. Podanie peptydów jest bezpieczne, ponieważ nie aktywują one komórek efektorowych na drodze zależnej od IgE. Ponadto synteza peptydów jest łatwa i tania w porównaniu z rekombinowanymi alergenami. Obecnie dysponujemy wynikami kilku badań klinicznych dotyczących immunoterapii chorób alergicznych z zastosowaniem peptydów. Zastosowanie peptydów (znamiennych epitopów) okazało się skuteczne w alergii na sierść i naskórek kota oraz pyłki ambrozji. Jednak w uczuleniu na te alergeny istotną rolę odgrywa tylko jeden główny alergen. Czy zastosowanie peptydów okaże się równie skuteczne w nadwrażliwości na inne alergeny, np. roztocze, gdzie występuje kilka istotnych alergenów, jest nadal niejasne. Ponadto porównanie skuteczności klasycznej immunoterapii i terapii peptydowej wypada na niekorzyść tej ostatniej. Immunoterapia peptydowa nie jest także pozbawiona niepożądanych objawów ubocznych. Inna możliwość to stosowanie bardziej kompletnego zestawu epitopów, uzyskanego drogą trawienia cząstki alergenu, lub modyfikacja cząstki alergenu poprzez polimeryzację z glutaraldehydem, formaldehydem, połączenie z innym polimerem (np. glikol polietylenowy), albo zamiana jednego lub kilku aminokwasów w cząsteczce alergenu poprzez manipulację na poziomie cDNA. Ponadto stwierdzono, że doustne podanie dużych dawek antygenów prowadzi do anergii swoistych antygenowo limfocytów. Najbardziej obiecująca wydaje się terapia doustna w leczeniu takich schorzeń jak stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów lub cukrzyca. Prowadzone są zatem badania nad skutecznością doustnej immunoterapii w chorobach alergicznych. Inna metoda polega na zastosowaniu tzw. szczepionek genowych, a więc wprowadzaniu do organizmu za pomocą odpowiedniego wektora, np. wirusa, fragmentów DNA kodujących cząsteczki odpowiednich alergenów. W ten sposób dochodzi do endogennej prezentacji alergenów limfocytom i prze- Alergologia Współczesna nr 2 (13) strojenia odpowiedzi immunologicznej. Stwierdzono w modelach eksperymentalnych, że wprowadzenie plazmidów DNA prowadzi do wzrostu aktywności typu Th1 i zmniejszenia aktywności typu Th2. Mechanizm tego zjawiska jest związany z endogenną prezentacją alergenów, a także naturą plazmidów DNA działających jako adjuwanty. Stwierdzono, że sekwencje plazmidów DNA poza regionami kodującymi alergen (np. β-galaktozydaza, antygen Hbs) promują aktywności limfocytów T typu Th1. Przypuszcza się, że plazmidy DNA lokalizują się w komórkach poza chromosomami i są prezentowane limfocytom T CD8+, na drodze zależnej od MHC klasy I. W konsekwencji zostaje pobudzona synteza IFN-γ, co stymuluje limfocyty typu Th1. Obecnie dysponujemy pierwszymi wynikami badań na zwierzętach, u których zastosowano szczepionki genowe z alergenem roztoczowym (Der p 5-DNA), które wykazały korzystnie działanie i doprowadziły do zmniejszenia zależnej od IgE odpowiedzi alergicznej. Również ta metoda charakteryzuje się eliminacją ryzyka reakcji uogólnionych zależnych od IgE. Nieznane jest jednak ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych, np. reakcji autoagresji. Terapia przeciwko cząstkom IgE i receptorom dla IgE jest postępowaniem nieswoistym. Zastosowano w praktyce klinicznej humanizowane przeciwciała mysie przeciwko ludzkim receptorom o wysokim powinowactwie dla IgE (FcεRI) lub fragmentom Fc przeciwciał IgE. Jak wykazali Fahy i wsp., podanie tych przeciwciał powoduje gwałtowny spadek IgE w surowicy oraz znaczne zmniejszenie objawów klinicznych po prowokacji alergenowej. Ponadto Helm i inni badacze podjęli próby zastosowania fragmentów peptydowych blokujących interakcję pomiędzy IgE i receptorami dla IgE. Inną nieswoistą metodą immunomanipulacji jest wprowadzenie do organizmu substancji czynnych – cytokin o działaniu „antyalergicznym” lub zablokowanie działania cytokin działających „proaalergicznie”. Podjęto udane próby terapii interferonem γ, interleukiną 12 i TGF-β. Ponadto możliwe jest podawanie antagonistów receptorów cytokinowych, jak np. antagonisty receptora dla interleukiny 1, czy też rozpuszczalnych receptorów dla interleukiny 1 i 4, które hamują wystąpienie wczesnej i późnej reakcji alergicznej. Zastosowano także humanizowane przeciwciała przeciwko cytokinom, np. interleukinie 5 i TNF-α. Inna metoda to terapia przeciw cząstkom adhezyjnym. Stosowane są humanizowane przeciwciała przeciwko cząstkom adhezyjnym oraz fragmenty peptydowe blokujące interakcję cząstek adhezyjnych. Możliwa jest także genetyczna manipulacja na poziomie DNA blokująca transkrypcję cytokin, mediatorów uwalnianych z komórek efektorowych lub cząstek adhezyjnych. Okudaira i wsp. opisali nowy lek immunosupresyjnyOM-01, będący selektywnym inhibitorem transkrypcji, który jest zdolny do zahamowania syntezy interleukiny 5. Okazał się on skuteczny w leczeniu astmy w modelu zwierzęcym. Ponadto hamowano syntezę poszczególnych czynników poprzez wprowadzenie oligodezoksynukleotydów „antysensowych”, które wiążą się z odpowiednimi fragmentami mRNA i hamują translację. Bardzo ciekawa propozycja zastosowania tzw. immunoprofilaktyki została przedstawiona przez Holt’a i wsp., którzy uważają, że rozwój chorób alergicznych jest związany z zakłóceniem prawidłowego przesunięcia aktywności limfocytów T z typu Th2 w kierunku Th1, zachodzącego około 12-24 miesiąca życia. W związku z tą obserwacją, u dzieci szczególnie predysponowanych wskazana byłaby immunoprofilaktyka, zastosowana właśnie w tym okresie życia. Miałaby ona polegać na podawaniu odpowiednich alergenów połączonych z adjuwantami, które działając za pośrednictwem komórek prezentujących antygen oraz interleukiny 12 promują aktywność typu Th1 i syntezę przeciwciał IgG. W obecnej chwili brakuje dostatecznych dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo wielu z przedstawionych form immunomanipulacji i trudno jednoznacznie powiedzieć, która z opisanych, bardzo intrygujących metod, zdobędzie sobie prawo bytu w praktyce klinicznej. Należy pamiętać, że są one połączone z potencjalnym ryzykiem poważnych niepożądanych objawów. n Strona 7 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Ewa Bogacka Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii AM we Wrocławiu Strona 8 Immunoterapia alergicznych chorób oczu Pierwsze wzmianki o alergii oczu pochodzą z 1650 p.n.e. – w tzw. Papirusie Smitha opisano chorobę „czerwonych oczu” towarzyszącą nieżytowi nosa. Pierwsze próby lekarskiego opisu alergii oczu podjął średniowieczny okulista z Salerno – Grapheus, kojarząc objawy oczne z nieżytem nosa (oculorhinitis) [22]. Mimo że od dawna znana, alergia spojówek nie wzbudza należytego zainteresowania wśród współczesnych okulistów i alergologów. Być może powodem jest nikła szkodliwość kliniczna najczęściej występujących alergii ocznych – sezonowego i całorocznego alergicznego zapalenia spojówek (Seasonal, Perennial Allergic Conjunctivitis – SAC, PAC). Okuliści, którzy zaczęli porządkować dotychczasową wiedzę, rozróżniają 7 obrazów klinicznych alergii oka [6]: 1. Ostre alergiczne zapalenie spojówek (AAC - ang. Acute Allergic Conjunctivitis), 2. Sezonowe alergiczne zapalenie spojówek (SAC - ang. Seasonal Allergic Conjunctivitis), 3. Całoroczne alergiczne zapalenie spojówek (PAC - ang. Perennial Allergic Conjunctivitis), 4. Wiosenne zapalenie rogówki i spojówek (VKC - ang. Vernal Keratoconjunctivitis), 5. Atopowe zapalenie rogówki i spojówek (AKC - ang. Atopic Keratoconjunctivitis), 6. Olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek (GPC - ang. Giant Papillary Conjunctivitis), 7. Kontaktowe zapalenie skóry powiek i spojówek (ConBC - ang. Contact Blepharoconjunctivitis). Pojawiają się doniesienia sugerujące tło alergiczne w chorobach oczu dotychczas niezwiązanych z zapaleniem alergicznym – jak zespół suchego oka, zapalenie twardówki, siatkówki czy nerwu wzrokowego [3]. Tak więc w najbliższych latach można oczekiwać rozszerzenia powyższej klasyfikacji o nowe jednostki chorobowe. Wiedza alergologiczna dotycząca zarówno epidemiologii chorób alergicznych wzroku, jak i ich leczenia jest skromna, ponieważ zwykle postrzegano alergiczne zapalenia spojówek jako objaw towarzyszący alergicznemu nieżytowi nosa. Dopiero w ostatnich latach pojawiły się prace oceniające występowanie alergii wzroku niezależnie od nieżytu nosa. Badania amerykańskie i angielskie wykazały obecność chorób alergicznych oczu u 5%-22% Anglików i Amerykanów [3, 5]. Badania Napoli z 2002 roku oceniają, że u 5-38% Włochów występuje alergia oczna, z czego 50-60% stanowi SAC, głównie u dzieci i młodzieży [18]. Również niedostateczna jest wiedza dotycząca immunoterapii chorób alergicznych oczu. W zaleceniach WHO z lat 1998 i 1999 wskazania do immunoterapii w rhinoconjunctivitis lub rhinitis w przebiegu uczulenia na pyłki roślin czy roztocza są poza dyskusją i posiadają kategorię dowodową A. Nie ma natomiast ustalonych wskazań do immunoterapii alergicznych chorób oczu jako oddzielnej jednostki chorobowej [24]. Tymczasem SAC i VKC mogą na wiele lat wyprzedzać inne manifestacje narządowe alergii. Dzięki badaniom Boniniego jest znany procent IgE-zależnych mechanizmów w alergiach ocznych i wynosi 96% w przypadku SAC, 61% u chorych na PAC, 55% w VKC i 33% w AKC [4]. Jednakże, aby ustalić wskazania do immunoterapii, konieczna jest wiedza na temat jej skuteczności w opanowywaniu objawów ocznych. Większość prac oceniających skuteczność SIT w rhinoconjunctivitis stosuje punktową skalę obja- Alergologia Współczesna nr 2 (13) wów, najczęściej sumaryczną (tzw. total score), gdzie dolegliwości oczne rzadko są oddzielnie oceniane [1, 24]. Poniżej przytoczono prace, gdzie score objawów był oceniany osobno dla oczu, nosa i oskrzeli a ich wyniki oznaczono odpowiednio jako: O - objawy oczne, N - nosowe i A - astmatyczne, w kolejności od najlepszego do najsłabszego efektu. Oznaczenie NS (not significant) stosowano w sytuacji, gdy poprawa analizowanego objawu nie różniła się statystycznie od grupy placebo. Ciekawym rozwiązaniem jest ocena skuteczności immunoterapii poprzez pomiar ECP (Eosinophil Cationic Protein) w filmie łzowym [13] czy obniżenie reaktywno- ści spojówki po prowokacji alergenowej dospojówkowej (Specific Conjunctival Provocation Test - SCPT), zastosowanych przez Giovane i Leonardiego. Skuteczność immunoterapii w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek w zależności od drogi podania przedstawiono w tabelach: podskórną – tab. 1, podjęzykową – tab. 2 i doustną/donosową – tab. 3. Wszystkie prace zebrane w tabelach były badaniami z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo (doubleblind, placebo-controlled - DBPC). Panuje powszechna opinia o mniejszej skuteczności SIT w opanowywaniu objawów ocznych w porównaniu ze skutecznością w alergicznym nieżycie Tab. 1 - SIT w rhinoconjunctivitis [1, 8, 9, 12, 16, 24] Autor rodzaj uczulenia Bousquet et al. pyłki traw Doltz et al. pyłki traw Pastorello et al. pyłki traw poprawa objawów N>O i A Juniper et al. pyłki ambrozji poprawa objawów N+O Drachenberg et al. pyłki traw ocena skuteczności poprawa objawów (total score) poprawa objawów (total score) poprawa objawów O>N>A Drachenberg et al. pyłki traw, drzew i chwastów poprawa objawów A>N, O - NS Wolf et al. pyłki traw poprawa objawów N>O Malling et al. pyłki brzozy poprawa objawów O+N Juniper et al. pyłek ambrozji poprawa objawów N+O Tab. 2 - SLIT w rhinoconjunctivitis [1, 14, 16, 17, 20, 21] Autor rodzaj uczulenia ocena skuteczności Passalacqua et al. roztocza poprawa objawów N+O Sabbah et al. pyłki traw Voudras et al. pyłek oliwki La Rosa et al. pyłek parietarii poprawa objawów N+O poprawa objawów (total score) poprawa objawów N+O oraz spadek nadreaktywności spojówek w teście SCPT poprawa objawów A>O, N - NS poprawa objawów O+N spadek zużycia leków w N+O+A poprawa total score (N+O) spadek zużycia leków Papageorgiou-Saxoni pyłek oliwki et al. Malling et al. pyłki brzozy Mitsch et al pyłki roślin, roztocza Khinchi M.S. et al. pyłki brzozy Strona 9 Alergologia Współczesna nr 2 (13) nosa. Na podstawie przedstawionych z pyłków (Aquagen-Alk). Po rocznej imwyników prac w tabelach 1, 2 i 3 wyda- munoterapii stwierdzono istotne obniżeje się, że ten pogląd należy zrewidować. nie ECP w filmie łzowym [13]. Arsovski Kolejnych dowodów dostarczają bada- oceniał efektywność SIT w otwartej prónia bez procedury DBPC. Schlinzing bie u 24 pacjentów z rhinoconjunctivioceniał skuteczność SIT w zależności tis w przebiegu uczulenia na pyłki traw. od czasu trwania terapii Pollinexem Skuteczność immunoterapii oceniana Tab. 3 - immunoterapia doustna (OIT) lub donosowa w rhinoconjunctivitis [1, 11, 15, 19] Moller et al. rodzaj uczulerodzaj SIT nia pyłek brzozy doustna Giovane et al. roztocze Autor doustna brak poprawy N+O poprawa objawów N i O spadek nadreaktywności spojówek w teście SCPT Leonardi et al. pyłki roślin donosowa objawy N+O - NS, redukcja leków, spadek nadreaktywności spojówek w teście SCPT Pacor M.L. et al. pyłki traw donosowa poprawa N+O Quatro. Badacz prowadził dwuletnią immunoterapię podskórną w otwartej próbie u 24 osób z rhinoconjunctivitis uczulonych na pyłki traw. Po pierwszym roku immunoterapii zanotował 40% redukcję objawów spojówkowych i 37% redukcję objawów nieżytu nosa, Strona 10 ocena skuteczności po 2 latach immunoterapii – dalszą poprawę objawów ocznych o 11%, a nosowych o 8% [23]. Również pozytywne wyniki SIT w rhinoconjunctivitis uzyskali badacze fińscy i macedońscy. Kari oceniał skuteczność SIT w otwartej próbie u pacjentów uczulonych na pyłki roślin. Po 7 pacjentów z uczuleniem na pyłki brzozy, tymotki i bylicy było odczulanych przez rok ekstraktem wodnym była zarówno punktową skalą objawów – osobno dla nosa i oczu – oraz testem prowokacyjnym dospojówkowym. Po roku odczulania stwierdzono istotną redukcję objawów: N>O oraz spadek reaktywności spojówek w teście SCPT [2]. Prace omawiające skuteczność SIT w chorobach oczu są nieliczne. Do takich należą prace Danek i Fauquerta. W polskiej pracy, 80 osób z SAC w przebiegu uczulenia na pyłki traw i drzew poddano SIT szczepionką Allergovit. W ciągu 3 letniej terapii uzyskano poprawę objawów ocznych u 70% pacjentów i zanotowano zmniejszanie się objawów w miarę trwania SIT [7]. Fauquert badał 22 dzieci z VKC. U dziewięciorga stwierdził uczulenie na: roztocza (4 osoby), pyłki traw (3 osoby), futro kota (1 osoba) i Alternarię (1 osoba). Uczulenie wykazano na podstawie dodatnich testów skórnych, sIgE w surowicy i ECP we łzach. Potwierdzenie alergii oka uzyskano po wykonaniu dospojówkowego testu prowokacyjnego. Do immunoterapii zakwalifikowano sześcioro dzieci. Poprawa kliniczna jaką uzyskano w wyniku odczulania pozwoliła na odstawienie leczenia miejscowego (tzn. głównie preparatów steroidowych) [10]. Na podstawie powyższego przeglądu prac widać lukę w wiedzy alergologicznej dotyczącej rozpoznawania i leczenia Alergologia Współczesna nr 2 (13) alergii ocznej. Potrzebne są dalsze badania immunoterapii w SAC, aby odpowiedzieć na pytanie, czy zapobiega ona rozwojowi pełnoobjawowej pyłkowicy u szczepionych osób. Konieczne jest poprawienie skuteczności w diagnozowaniu PAC, choroby występującej znacznie częściej niż to wynika z dostępnych statystyk, które opierają się jedynie na wyniku testów skórnych lub sIgE we krwi. Tymczasem wiadomo, że w około 30% PAC występuje jedynie miejscowa produkcja sIgE, możliwa do wykrycia we łzach chorego [5]. Nie wiadomo, czy miejscowa produkcja sIgE poprzedza alergię wielonarządową i czy jest wskazaniem do immunoterapii klasycznej. Być może w przyszłości alternatywą będzie immunoterapia miejscowa - dospojówkowa. Piśmiennictwo 1. ARIA Workshop Report- J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 5, 153s- 161s 2. Arsovski Z. et al.: The effect of specific immunotherapy (SIT) on grass pollen- induced rhinoconjunctivitis. Allergy, 2002, 57, suppl 73, abstr.131. 3. Bogacka E.: Epidemiologia alergicznych chorób oczu. Pol. Merk. Lek 2003 (w druku) 4. Bonini S. i wsp.: Allergic Concjunctivitis. Dev. Ophtalmol., Basel Krater, 1999, 30, 54-61. 5. Buckley RJ.: Allergic eye disease- a clinical challenge. Clin.Exp. Allergy, 1998, 28, suppl 6, 39-43. 6. Czajkowski J. i wsp.: Etiologiczny podział alergicznych chorób oczu w: Alergiczne choroby oczu, red. J. Czajkowski, Górnicki Wyd. Med. Wrocław, 2003, 69-72. 7. Danek K. et al.: Effectiveness evaluation of the specific immunotherapy in seasonal allergic conjunctivitis. Allergy, 2002, 57, suppl 73, abstr.738. 8. Drachenberg KJ. et al.: Short-course specific Immunotherapy (SIT) adjuvanted by Monophosphoryl Lipid A (MPL). A multi-centre, double- blind, placebo-controlled study. Poster nr 103, Posters of Allergy Therapeutics of XIX Congress EAAACI, Lisbon,2000. 9. Drachenberg K.J. et al.: Three-year short- term Specific Immunotherapy (SIT):). A multi-centre, double- blind, placebo-controlled study with L-Tyrosine-adsorbed Pollen Allergoids. Poster nr 107, Posters of Allergy Therapeutics of XIX Congress EAAACI, Lisbon,2000. 10. Fauquert J.L. et al.: Allergy in vernal kerato-conjunctivitis in children. All. Clin. Immunol. Int.1997, suppl 4,poster 137. 11. Giovane A.L. et al.: A tree-year double-blind placebo controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clin.Exp. Allergy, 1994, 24, 53-59. 12. Juniper E.F. et al.: Polyethylene glycol-modified ragweed pollen extract in rhinoconjunctivitis. J.Allergy Clin. Immunol. 1985, 75, 578-585. 13. Kari O. et al.: Tear fluid ECP and specific immunotherapy. All. Clin. Immunol. Int.1997, suppl 4, poster 127. 14. Khinchi M.S. et al.: Clinical efficacy of sublingual-swallow and subcutaneous immunotherapy in patients with allergic rhinoconjunctivitis due to birch pollen. A double –blind, double-dummy placebo-controlled study. Allergy, 2000, 55,supl 63,24. 15. Leonardi A et al.: Variazioni dei parametri oculari dopo immunoterapia specifica nasale nel trattamento delle congiuntiviti allergiche. Biol.Ocul. 1994,73,4. 16. Malling H.J.: Clinical efficacy of sublingual- swallow and subcutaneous immunotherapy in patients with allergic rhinoconjuncitvitis due to birch pollen. Symposium Stallergenes: New Perspectives for Specific immunotherapy, EAACI 2000, Lisbon, 4-5. 17. Mitsch A. et al.: Spezifische Immunotherapie sublingual applizierbar. TW Padiatrie 1996, 9,11/12, 628-631. 18. Napoli G. i wsp.: Allergic conjunctivitis in young patients: diagnostic and therapeutic perspectives. Allergy, 2002, 57, suppl 73, abstr.737. 19. Pacor M.L. et al.: Efficacia dell’immunotepaia locale nella oculorinite allergica da Graminacee. Giorn.It.Allergol. Immunol.Clin. 1994, 4, 199-204. 20. Papageorgiou-Saxoni F. et al.: Double blind placebo-controlled evaluation of sublingual immunotherapy with standardized olive tree pollen extract in patients with allergic rhinoconjunctivitis and mild asthma due to olive tree pollen sensitizatrion. Allergy,1977,37,57, suppl,161. 21. Passalacqua G. et al.: Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite induced rhinoconjuctivitis. Lancet, 1998, 351, 629-632. 22. A Del Prete et al.: A history of allergic oculorhinoconjunctivitis. Allergy, 2002, 57, suppl 73, abstr.1152. 23. Schlinzig E.M.: Short - term immunotherapy with a tyrosine- adsorbed pollen allergois adjuvanted by monophosphoryl lipid A (MPL) in the practice of an allergologist. Posters of Allergy Therapeutics, XXI Congress of the EAACI, Naples, 2002, 16-17. 24. WHO Position Paper: Allergen immunotherapy. Allergy, 1998, 44, 53,13-14. n Strona 11 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Immunoterapia swoista w zespole atopowego zapalenia skóry – wyniki badania ankietowego Strona 12 Immunoterapia swoista nie jest powszechnie akceptowaną metodą leczenia pacjentów cierpiących na zespół atopowego zapalenia skóry (ZASZ). W praktyce bywa stosowana w starannie wyselekcjonowanych przypadkach. Pojawiają się również prace naukowe potwierdzające skuteczność immunoterapii u pacjentów z ZAZS uczulonych na alergeny powietrznopochodne. Poprosiliśmy kilku lekarzy praktyków o podzielenie się swoimi doświadczeniami na temat prowadzenia tej specyficznej grupy pacjentów. Poniżej podsumowanie wyników ankiety: 1. Jak mogę scharakteryzować odczulanych przeze mnie chorych z ZAZS (dolna granica wieku u dzieci, obraz kliniczny - współistnienie alergicznego nieżytu nosa lub astmy oskrzelowej, czas trwania obserwacji przed odczulaniem)? Odczulana grupa chorych z ZAZS mieści się w tym samym przedziale wiekowym, co inni pacjenci poddawani immunoterapii swoistej. Ankietowani lekarze rozpoczynali odczulanie najwcześniej u dzieci w 5-7 r. ż. Obserwowano również kilka przypadków korzystnego efektu szczepionki zawierającej roztocza kurzu domowego u dzieci w wieku 3-5 lat ze współistniejącym obturacyjnym zapaleniem oskrzeli (dr E. Wawrzyniak). Prawie wszyscy ankietowani podkreślali konieczność dłuższej – kilkuletniej (nawet do 10 lat) – obserwacji pacjenta przed rozpoczęciem immunoterapii. Tylko w jednym przypadku opierano się na obserwacji trwającej od 2 miesięcy do 1 roku (dr M. Piotrowski). Niekiedy różnicowano okres obserwacji dla przypadków ZAZS ze współistniejącymi innymi chorobami alergicznymi - ok. 1 roku, w odróżnieniu od izolowanego zapalenia skóry - ok. 2 lat (dr hab. A. Bręborowicz, dr B. Adamczyk). Zastosowanie immunoterapii rezerwowano dla przypadków ZAZS o średniociężkim lub ciężkim przebiegu. Przeważnie towarzyszyły im również objawy alergicznego nieżytu nosa lub astmy oskrzelowej, chociaż ich współistnienie nie przesądzało o kwalifikacji do odczulania (dr Z. Sankowski). 2. Co mnie skłoniło do rozważenia immunoterapii swoistej? a) mało skuteczne leczenie objawowe b) progresja objawów ze strony innych narządów c) efekt profilaktyczny SIT d) inne. Najczęściej wskazywano, że o rozpoczęciu immunoterapii przesądził ciężki, nawrotowy przebieg ZAZS ze słabą odpowiedzią na leczenie objawowe. Kryterium pomocniczym była progresja objawów ze strony innych narządów. 3. Na jakich badaniach diagnostycznych opieram się przy kwalifikacji (testy skórne, swoiste IgE, inne np. atopowe testy płatkowe)? Ankietowani lekarze wskazywali na testy skórne, poparte oznaczeniem sIgE w surowicy, zgodne z wywiadem i obrazem klinicznym. W wybranych przypadkach uzupełniano diagnostykę o atopowe testy płatkowe, które jednakże nie są dostępne większości wypowiadających się lekarzy. Niekiedy diagnostykę indywidualizowano, uznając testy skórne za wystarczające w przypadkach pyłkowicy i współistniejących objawów ze strony układu oddechowego. Oznaczenia sIgE wykonywano w przypadku uczulenia na roztocza lub izolowanych zmian skórnych (Dr hab. A. Bręborowicz). 4. Które alergeny najczęściej włączam do szczepionki? Zdecydowana większość ankietowanych podawała roztocza kurzu domowego, nawet jako jedyny alergen stosowany do immunoterapii swoistej w ZAZS. Rzadziej stosowane są alergeny pyłkowe, pod warunkiem wyraźnego nasilenia zmian skórnych w sezonie pylenia, sporadycznie sierści zwierząt i pleśnie (dr M. Piotrowski). 5. Jak przebiegała immunoterapia? Czy zdarzało się zaostrzenie zmian skórnych? Jakie było wówczas moje postępowanie? Alergologia Współczesna nr 2 (13) Zwracano uwagę, że prowadzenie immunoterapii w ZAZS jest trudniejsze niż w innych jednostkach chorobowych. Tylko lekarze obserwujący pacjentów przez ok. 10 lat przed SIT nigdy nie stwierdzili istotnego pogorszenia zmian skórnych, a występujące zaostrzenia były podobne jak przed immunoterapią. Pozostali w pojedynczych przypadkach obserwowali zaostrzenie zmian skórnych - głównie w fazie leczenia początkowego. Do ich opanowania wystarczała na ogół intensyfikacja leczenia objawowego oraz modyfikacja schematu dawkowania (powtarzanie dawek, dawki pośrednie, wydłużenie odstępów). W ciężkich postaciach ZAZS po okresie przerwy i leczenia farmakologicznego podejmowano kolejną próbę immunoterapii (Dr E. GrubskaSuchanek). Jeżeli zaostrzenia powtarzały się regularnie po kolejnych dawkach szczepionki lub pogorszenie stanu skóry utrzymywało się przewlekle, przerywano immunoterapię (dr hab. A. Bręborowicz, dr B. Adamczyk). 6. Jak oceniam efekt SIT? Czy zdarzały się niepowodzenia - gdzie widzę ich przyczynę? Przy właściwej kwalifikacji SIT jest na ogół skuteczna. Efekt nie jest tak spektakularny, jak w innych schorzeniach alergicznych. Nawet po długotrwałym odczulaniu sporadycznie dochodzi do całkowitego ustąpienia zmian skórnych. Można natomiast oczekiwać długotrwałych remisji, łagodniejszego przebiegu zaostrzeń, np. zajęcia mniejszego obszaru skóry oraz wyraźnego zmniejszenia uczucia świądu skóry. Jako przyczynę niepowodzeń wskazywano przypadki, w których alergeny inhalacyjne nie były jedyną przy- czyną zmian skórnych, a wpływ na przebieg choroby miało wiele czynników, np. zapalenie neurogenne, czynniki nieswoiście drażniące (dr hab. A. Bręborowicz, dr Z. Sankowski). Zdarzały się również u pacjentów, którzy źle reagowali na wszystkie stosowane metody terapii (dr E. GrubskaSuchanek). 7. Których chorych z ZAZS, moim zdaniem, NIE należy odczulać? W logicznym związku z odpowiedzią na pytanie nr 2 wskazywano na pacjentów, u których inne metody leczenia dawały zadowalający efekt. Nie powinno się odczulać alergenami, dla których nie wykazano swoistych IgE lub ekspozycja nie prowadzi do ewidentnego zaostrzenia zmian skórnych. Duże ryzyko niepowodzenia istnieje w przypadku pacjentów uczulonych na wiele alergenów, zwłaszcza gdy zmiany skórne wywołują nie tylko alergeny wziewne. Niektórzy ankietowani nie odczulają pacjentów z izolowanym ZAZS (dr E. Wawrzyniak) oraz z nasiloną lichenizacją w obrazie zmian skórnych (dr M. Piotrowski). Redakcja „Alergologii Współczesnej” składa podziękowania wszystkim uczestnikom ankiety: dr Beacie Adamczyk, Warszawa dr hab. Annie Bręborowicz, Poznań dr E. Grubskiej-Suchanek, Gdańsk dr Mirosławie Kowalskiej, Koszalin dr Maurycemu Piotrowskiemu, Poznań dr Zbigniewowi Sankowskiemu, Koszalin dr Elżbiecie Wawrzyniak, Gorzów Wlkp. dr Aleksandrze Wilkowskiej, Gdańsk oraz pozostałym lekarzom, którzy nie zgodzili się na ujawnienie nazwiska. Zapraszamy Państwa serdecznie na naszą stronę internetową: http:/www.nexter.pl Strona 13 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Magdalena Czarnecka-Operacz Katedra i Klinika Dermatologii oraz Ośrodek Diagnostyki Chorób Alergicznych Akademia Medyczna w Poznaniu Strona 14 Komentarz do wyników badania ankietowego przeprowadzonego na temat zastosowania immunoterapii swoistej w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłym i nawrotowym schorzeniem zapalnym należącym do grupy chorób atopowych, które do chwili obecnej pozostaje dla nas niezwykle trudnym problemem klinicznym. Już sama nazwa, jak i podziały oraz odmiany tego schorzenia są przedmiotem wielu dyskusji prowadzonych zarówno wśród dermatologów jak i alergologów [1, 2, 3]. Biorąc zaś pod uwagę fakt, że etiopatogeneza AZS w wielu swoich aspektach jest niejasna, trudno oczekiwać by leczenie pacjentów cierpiących na to schorzenie było łatwe i zawsze skuteczne. Dodatkowo warto pamiętać, że chorzy na AZS stanowią populację szczególnie narażoną na rozwój objawów atopii za strony innych narządów poza skórą (głównie ze strony układu oddechowego). Wiadomo bowiem, że u chorych prezentujących izolowane objawy AZS aż w 60-80% przypadków uzyskuje się dodatnie wyniki testów prowokacji oskrzelowej [4, 5, 6], co świadczy o utrzymywaniu się minimalnego, przewlekłego stanu zapalnego w obrębie układu oddechowego w formie „klinicznie niemej”. Jest to niezwykle istotny element warunkujący całokształt działań profilaktyczno-leczniczych, jakie powinny zostać podjęte w przypadku chorych na AZS. Współczesne metody leczenia obejmują postępowanie prewencyjne, które praktycznie nie odbiega od zasad prewencji stosowanej w przypadku wszystkich chorób atopowych, leczenie ogólne polegające na stosowaniu leków przeciwhistaminowych, przeciwzapalnych oraz immunosupresyjnych oraz terapię miejscową, na którą składają się preparaty antybiotykowe, glikokortykosteroidowe, leki immunosupresyjne będące inhibitorami kalcyneuryny, miejscowe środki przeciwświądowe oraz właściwa pielęgnacja skóry atopowej. Dodatkowymi metodami, które znalazły zastosowanie w leczeniu AZS, są fototerapia, balneoterapia, a w wy- branych przypadkach – psychoterapia, obejmująca zarówno pacjentów cierpiących na AZS jak i ich rodziny. Jest to zatem postępowanie wielokierunkowe, wymagające niejednokrotnie współpracy wielospecjalistycznej i bardzo indywidualnego doboru właściwych metod terapii. W niektórych przypadkach chorych na AZS obserwuje się wyraźny związek występowania zaostrzeń stanu zapalnego skóry z ekspozycją na działanie alergenów powietrznopochodnych, takich jak roztocze kurzu domowego czy alergeny pyłku roślin. U pacjentów tych uzyskuje się zwykle dodatnie wyniki skórnych testów punktowych z ww. alergenami, natomiast w surowicy krwi stwierdza się wysokie poziomy antygenowo swoistych IgE skierowanych przeciwko alergenom powietrznopochodnym indukującym zaostrzenia stanu zapalnego skóry. Można zatem udowodnić IgE-zależne podłoże objawów klinicznych i opisani pacjenci stanowią grupę chorych na AZS, w przypadku których warto rozważyć zastosowanie immunoterapii swoistej (SIT). Metoda ta, przyjęta i uznana w odniesieniu do alergii na jady owadów żądlących, alergicznego nieżytu nosa i wybranych przypadków astmy oskrzelowej, budzi nadal pewne wątpliwości w przypadkach chorych na AZS. Oczywiście racjonalne podstawy do stosowania SIT w AZS są bardzo jasne, jednak dotychczas istnieje niewiele dobrze udokumentowanych badań dotyczących tego problemu [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15]. W Katedrze i Klinice Dermatologii oraz Ośrodku Diagnostyki Chorób Alergicznych AM w Poznaniu od kilku lat prowadziliśmy badania i obserwacje w zakresie możliwości zastosowania tej metody leczenia w wybranych przypadkach chorych na AZS [16, 17, 18, 19, 20, 21]. Przeprowadziliśmy też 12-miesięczne badanie w warunkach próby podwójnie ślepej kontrolowanej placebo (wyniki przygotowywane Alergologia Współczesna nr 2 (13) są do publikacji), udowadniające skuteczność SIT w wyselekcjonowanych przypadkach chorych na AZS z dobrze udokumentowaną IgE-zależną alergią powietrznopochodną. Jest to zatem metoda stanowiąca skuteczną alternatywę dla metod klasycznych, które, niestety nie zawsze są wystarczająco efektywne u chorych na AZS. Dodatkowo biorąc pod uwagę fakt, że SIT wpływa na naturalny przebieg schorzenia atopowego zmniejszając ryzyko rozwoju objawów alergii ze strony układu oddechowego, warto rozważyć tę metodę terapii w niektórych, ściśle określonych przypadkach AZS. Komentując przedstawione tutaj wyniki ankiety przeprowadzonej wśród lekarzy stosujących SIT w terapii AZS, pragnę zwrócić uwagę na następujące elementy: 1. Ograniczenia wiekowe odnośnie rozpoczynania SIT w przypadkach AZS nie różnią się od ogólnie przyjętych zasad, natomiast zależeć mogą dodatkowo od specyfiki ośrodka prowadzącego leczenie. 2. Niektórzy lekarze podkreślali konieczność dłuższej, czasami wieloletniej obserwacji chorych na AZS przed podjęciem decyzji odnośnie włączenia SIT w ich terapii. Uważam, że przesadnie długie zwlekanie z taką decyzją może, niestety, zaowocować rozwojem objawów alergii ze strony układu oddechowego u chorych na AZS z alergią powietrznopochodną. Dlatego też, jeżeli jesteśmy w stanie udowodnić IgE-zależne tło objawów klinicznych u chorego, nie ma przeciwskazań do zastosowania SIT, a stosowane wcześniej klasyczne metody terapii nie były wystarczająco skuteczne, należy rozważyć możliwość włączenia SIT bez konieczności długiej obserwacji klinicznej. Oczywiście, jeśli współistnieją już objawy alergii ze strony układu oddechowego i są one podstawowym wskazaniem do zastosowania SIT, należy zastosować się do zasady obserwacji chorego – przykładowo przez jeden okres pylenia roślin na które pacjent jest uczulony itd. 3. SIT stosować można zarówno w przypadkach izolowanego AZS, jak i w przypadkach współistnienia AZS z objawami ze strony innych narzą- dów poza skórą, oczywiście u chorych spełniających wszystkie kryteria kwalifikacji do prowadzenia SIT. 4. SIT stosować można zarówno w przypadkach o średnio-ciężkim jak i ciężkim nasileniu objawów klinicznych. Naturalnie, jeśli przebieg schorzenia jest szczególnie ciężki, pacjent wymaga zwykle dodatkowego zastosowania innych metod terapeutycznych (leki przeciwzapalne, przeciwświądowe itd. ) przynajmniej przez początkowy okres leczenia. 5. Zastosowanie SIT w AZS absolutnie nie zwalnia lekarza z zalecania kontynuacji intensywnej pielęgnacji skóry (właściwe nawilżanie i natłuszczanie skóry atopowej) oraz ograniczenia ekspozycji na uczulające alergeny powietrznopochodne. 6. Lekarze wypełniający ankiety włączali SIT w przypadkach AZS o względnie ciężkim i nawrotowym przebiegu, gdy leczenie klasycznymi metodami nie było wystarczająco skuteczne i w sytuacjach, gdy dołączały się objawy ze strony innych narządów poza skórą. Jest to bardzo słuszne i racjonalne postępowanie, jako że przypadki o łagodnym przebiegu zwykle dobrze reagują na leczenie konwencjonalne. Natomiast należałoby zastanowić się czy, rozwój objawów alergii ze strony układu oddechowego u pacjenta z AZS nie świadczy o tym, że późno trafił on do specjalisty i zastosowanie SIT wzięto pod uwagę zbyt późno. 7. Podstawą kwalifikacji chorych na AZS do SIT powinno być dokładne przeprowadzenie badania podmiotowego i przedmiotowego, a następnie uzupełnienie uzyskanych informacji badaniami alergologicznymi. Należą do nich skórne testy punktowe oraz oznaczenie antygenowo swoistych surowiczych IgE skierowanych przeciwko podejrzanym alergenom. Naturalnie, badania te powinny być przeprowadzone przy zastosowaniu wiarygodnych, czułych i swoistych metod diagnostycznych, co niestety nie zawsze się zdarza w codziennej praktyce alergologicznej. Niektóre metody oznaczeń surowiczych as IgE mają jedynie wartość diagnostyki przesiewowej i nie powinny być podstawą do włączenia SIT Strona 15 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Strona 16 u chorych na AZS. Uważam również, że ograniczenie diagnostyki do wykonania skórnych testów punktowych w przypadku chorych na AZS kwalifikowanych do SIT może być przyczyną popełnienia błędu. Skóra w przypadku AZS jest podstawowym narządem docelowym procesu chorobowego i wyniki skórnych testów punktowych wymagają uzupełnienia o oznaczenia surowiczych as IgE. Wspominane przez niektórych lekarzy atopowe testy płatkowe wykonuje się raczej sporadycznie i obecnie stosowane są one głównie w celach naukowo-badawczych. Nadal istnieją pewne kontrowersje dotyczące najwłaściwszego stężenia alergenów i podłoża do atopowych testów płatkowych i dlatego w codziennej praktyce alergologicznej na razie nie są one powszechnie stosowane. 8. W odniesieniu do alergenów powietrznopochodnych włączanych przez lekarzy do szczepionek alergenowych, przeważały alergeny roztoczowe oraz alergeny pyłku roślin, takich jak trawy i zboża lub drzewa. W niektórych przypadkach SIT prowadzonej w naszym ośrodku alergologicznym stosujemy też szczepionki zawierające ekstrakty alergenów zwierzęcych oraz pleśniowych. Jednak w zdecydowanej większości stosujemy – podobnie do ankietowanych lekarzy – alergeny roztoczowe i pyłku roślinnego. Również dane literaturowe odnośnie stosowania SIT w leczeniu AZS dotyczą głównie chorych uczulonych na alergeny roztoczowe, a następnie na alergeny pyłku roślinnego. Na temat skuteczności szczepionek alergenowych zawierających alergeny grzybów pleśniowych wiadomo jest obecnie relatywnie niewiele. 9. Całkowicie zgadzam się z opinią ankietowanych lekarzy, że prowadzenie SIT w przypadku chorych na AZS jest znacznie trudniejsze niż przykładowo u chorych na alergiczny nieżyt nosa. W przypadku, kiedy dochodzi do zaostrzenia stanu zapalnego skóry, należy dokonać modyfikacji schematu stosowania szczepionek alergenowych (zmniejszyć podawaną dawkę szczepionki lub wydłużyć nieco okres przerwy pomiędzy injekcjami). Należy pamiętać, że w przebiegu AZS do zaostrzenia stanu zapalnego skóry może dochodzić pod wpływem bardzo zróżnicowanych czynników, zarówno zewnątrz jak i wewnątrzpochodnych. Przykładowo – wszelkie infekcje bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, stres lub działanie czynników fizykalnych, takich jak temperatura, prowadzić może do wzmożenia świądu skóry, nasilenia odczynu rumieniowego oraz stanu zapalnego w obrębie skóry. Tak więc nie tylko ekspozycja na uczulający chorego atopen, lecz wiele innych elementów może powodować utrudnienia w przebiegu stosowanego leczenia. Warto o tym pamiętać i dokładnie przedyskutować wszystkie wspomniane elementy z pacjentami – kandydatami do SIT. Zmniejszy to ryzyko ewentualnego zniechęcenia czy niezadowolenia w przebiegu terapii, którą trzeba przecież prowadzić bardzo regularnie i przewlekle tak samo jak w przypadku innych schorzeń atopowych. Zaostrzenia stanu klinicznego w przebiegu SIT wymagają czasami włączenia dodatkowego leczenia przeciwzapalnego, przeciwalergicznego itd., lecz zwykle można je z łatwością opanować i dla doświadczonego lekarza praktyka nie powinny stanowić one problemu. 10. Oczywistym jest fakt, że w przypadkach alergii poliwalentnej u chorego na AZS kliniczny efekt SIT jest mniejszy. Czasami decydujemy się na włączenie kolejnej szczepionki po osiągnięciu dawki podtrzymującej szczepionki pierwszej, jednak tylko w przypadkach doskonałego porozumienia z pacjentem, który świadomie decyduje się na taki rodzaj terapii (wieloletnie leczenie, koszty zakupu kilku szczepionek, gorszy spodziewany efekt leczenia itd.). Zastosowanie SIT w leczeniu AZS wymaga dużego doświadczenia klinicznego ze strony lekarza, jak też cierpliwości i odpowiedzialności ze strony pacjentów. Jednak biorąc pod uwagę problemy, z jakimi spotykamy się w leczeniu AZS, w wybranych przypadkach, w których dominującą rolę patogenetyczną odgrywa IgE-zależna alergia powietrznopochodna, Alergologia Współczesna nr 2 (13) warto zastosować właśnie tę metodę leczenia. Raz jeszcze pragnę podkreślić, że efektu klinicznego możemy spodziewać się jedynie w przypadkach właściwie wyselekcjonowanych chorych oraz jeśli dokonano odpowiedniego doboru składu szczepionki alergenowej, czyli przeprowadzono rzetelną diagnostykę alergologiczną. Stosowanie SIT w innych przypadkach chorych na AZS będzie, niestety, nieskuteczne i narazi pacjentów na niepotrzebne koszty i rozczarowanie. Piśmiennictwo: 1. Hanifin J.M.: Atopiform dermatitis: do we need another confusing name for atopic dermatitis? Br.J.Dermatol.,2002,147:430-432. 2. Rudzki E., Parapura K.: Czy podział atopowego zapalenia skóry ma znaczenie praktyczne ? Przegl.Dermatol.,2003,1: 59-64. 3. deWeck A.L.: Letter to editor: A revised nomenclature for allergy – reflexions of an old timer. Allergy, 2002,57: 747-750. 4. Corbo G.M., Ferrante E., Macciocci B.: Bronchial hyper-responsiveness in atopic dermatitis. Allergy, 1989,44:595598. 5. Dohi M.,Okudaira H.: Bronchial responsiveness to mite allergen in atopic dermatitis without asthme. Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.,1990,92:138-142. 6. Fabrizi G., Corbo G.M., Ferrante E.: The relationship between allergy,clinical symptoms and bronchial responsiveness in atopic dermatitis.Acta Derm.Venereol. Suppl.1992,176:68-73. 7. Di Prisco de Fuenmayor M.C., Champion R.H.: Specific hyposensitization in atopic dermatitis. Br. J. Dermatol., 1979, 101: 697-707. 8. Kaufman H.S., Roth H.L.: Hyposensitization with alum precipitated extracts in atopic dermatitis: a placebo controlled study. Annals of Allergy, 1974, 32: 321-330. 9. Korossy S., Vincze E., Csizer Z. i wsp.: Theory and practice of specific desensitization therpay of allergic skin diseases. Orv. Hetil., 1972, 113: 2579-2584. 10 Ring J.: Successful hyposensitization treatment in atopic eczema: results of a trial in monozygotic twins. Br J. Dermatol., 1982, 93: 597-602. 11.Trofimowicz A., Rzepecka E., Hofman J.: Clinical effects of specific immunotherapy in children with atopic dermatitis. Roczn.Ak.Med. Białystok, 1995, 40: 414-422. 12.Willemse A., Van den Brom W.E., Rijnberk A.: Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J. Am Vet. Med. Assoc., 1984, 184: 1277-1280 13.Czarnecka-Operacz M.: Allergy vaccines in the treatment of atopic dermatitis. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 2001; 7: 5-8. 14.Czarnecka-Operacz M.:Total IgE and antigen specific IgE in patients with atopic dermatitis and airborne allergy treated with specific immunotherapy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 2001; 7: 16-26. 15.Czarnecka-Operacz M.,Sobieska M., Silny W.:Serum levels of IFN-γ, IL-2R, IL-4, IL-5 and IL-10 in the course of specifc immunotherapy of patients with atopic dermatitis. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol., 2001; 7: 27-33. 16.Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Miejsce immunoterapii swoistej w leczeniu wybranych przypadków chorych na atopowe zapalenie skóry. Przewodnik lekarza, 2001; 3, 118-222. 17.Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część I – ocena kliniczna. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2001; 2: 90-105. 18. Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część II –ocena kliniczna ciąg dalszy. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2001; 4: 221-235. 19.Czarnecka-Operacz M, Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część III – ocena natychmiastowej reakcji skórnej w odniesieniu do wybranych alergenów środowiskowych. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002; 1:26-37. 20.Czarnecka-Operacz M.,Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część IV - surowiczy poziom całkowitego IgE i antygenowo swoistych IgE w przebiegu leczenia. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002;2: 64-78. 21.Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Analiza wpływu szczepionek alergenowych na przebieg atopowego zapalenia skóry u pacjentów z alergią powietrznopochodną. Część V – surowiczy poziom IL-4, IL-5, IL-10, IFN-γ oraz sIL-2R w przebiegu leczenia. Postępy Dermatologii i Alergologii, 2002; 3: 142-151. n Strona 17 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Tomasz Targowski Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie Monoklonalne przeciwciała (rhu-MAb) przeciwko ludzkiej immunoglobulinie E – nowa broń w walce z objawami alergii Na rozwój zapalenia alergicznego są szczególnie podatne osoby z atopią – genetyczną predyspozycją do zależnej od immunoglobuliny E (IgE) odpowiedzi immunologicznej na alergeny wziewne lub pokarmowe [8,10,11]. Obecnie wiadomo, że dzięki specyficznej budowie fragmentu Fcε łańcucha aminokwasowego, immmunoglobulina E ma zdolność łączenia się ze swoistymi receptorami o wysokim powinowactwie (FcεRI), obecnymi na powierzchni mastocytów, granulocytów zasadochłonnych i komórek Langerhansa, a także z błonowymi receptorami o niskim powinowactwie jest nasilenie cytotoksyczności i fagocytozy zależnej od IgE [19]. Na początku lat 90. ubiegłego wieku, zapobieganie degranulacji komórek tucznych i zasadochłonnych stało się możliwe dzięki opracowaniu mysiego monoklonalnego przeciwciała, o wysokim powinowactwie do domeny Fcε łańcucha IgE, odpowiedzialnej za łączenie się immunoglobuliny z receptorem FcεRI obecnym na powierzchni w/w rodzajów komórek [12,20,22] (ryc. 2). Obcość antygenowa i słabe działanie efektorowe mysiego przeciwciała u ludzi znacznie ograniczały kliniczną przydatność przyszłego leku. Wkrótce więc, po transpozycji fragmentu Ryc. 1. Budowa receptorów FcεRI i FcεRII dla IgE [wg 15] Strona 18 (FcεRII, CD23) limfocytów B i eozynofilów [6,20]. Interakcja alergenu z kompleksem IgE-FcεRI, prowadzi do degranulacji komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych oraz uwolnienia wielu mediatorów (zwłaszcza histaminy i leukotrienu D4), odpowiedzialnych za rozwój wczesnej reakcji zapalnej w przebiegu astmy oskrzelowej [6,20]. Z kolei, następstwem połączenia się antygenu z kompleksem IgE-FcεRII mysiej sekwencji aminokwasowej przeciwciała na immunoglobulinę ludzką klasy G, uzyskano rekombinowane przeciwciało ludzkie (rhuMAb-E25) o ponad 95% antygenowej zgodności gatunkowej z genomem człowieka [15,19]. Badaniach in vitro wykazały, że po prowokacji alergenowej rhu-MAb-E25 trwale łączy się z wolną IgE: 1. blokując jej wiązanie się z receptorem FcεRI, Alergologia Współczesna nr 2 (13) Ryc 2. Mechanizm działania anty-IgE 2. hamując degranulację komórek tucznych po prowokacji alergenowej, 3. nie oddziaływując z IgE związaną z receptorem Fc, 4. nie wpływając na pozostałe klasy immunoglobulin. Jak już wspomniano, podstawowym mechanizmem działania rhu-MAb-u jest blokowanie IgE-zależnej degranulacji mastocytów i bazofilów, będącej kluczowym mechanizmem wczesnej reakcji alergicznej. Niemniej przypuszcza się, iż przeciwciała anty-IgE mogą odgrywać pewną rolę w hamowaniu reakcji późnej, dla której charakterystyczny jest dodatni tropizm eozynofilów do miejsca zapalenia alergicznego, w wyniku blokowania receptora IgE o niskim powinowactwie (obecnego np. na powierzchni limfocytów T pomocniczych) [2,6,9,14]. Pomimo oryginalnych doniesień dotyczących wpływu monoklonalnych przeciwciał anty-IgE na późną reakcję alergiczną, rola immunoglobulin E, a zwłaszcza receptora o niskim powinowactwie FcεRII, w tym mechanizmie nadal jest niejasna. Badania prowadzone wśród osób chorych na pyłkowicę dowiodły, że zastosowanie przeciwciał anty-IgE (w dawce zależnej od początkowego stężenia IgE w surowicy; - IgE ≤ 150 IU/ml; 300 mg podskórnie wyjściowo i po 4 tygodniach - IgE > 150 IU/ml; 300 mg podskórnie wyjściowo, po 3 i 6 tygodniach) zapewnia pełną kontrolę objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u 21% chorych, w porównaniu z 2 % przyjmującymi placebo [1]. Leczenie przeciwciałami anty-IgE łagodzi również objawy alergicznej astmy oskrzelowej. Milgröm i wsp. [15] podając chorym dożylnie placebo lub przeciwciała [w dawce wysokiej: 5.8 µg/ ng/ml IgE/kg m. c. lub niskiej: 2.5 µg/ ng/ml IgE/kg m. c; wyjściowo (1/2 dawki), po 4 dniach (1/2dawki), a od 7 dnia (pełną dawkę) co 14 dni przez 20 tygodni], zaobserwowali w grupie leczonej rhu-MAbem zmniejszenie poziomu wolnej frakcji IgE w surowicy aż o 95%. Oceniany w tym badaniu indeks natężenia objawów astmy (w skali 7-punktowej), był istotnie wyższy w grupie placebo w porównaniu z grupą leczoną rhu-MAb-em i wynosił średnio 3.1± 0.1 u otrzymujących placebo, 2.8± 0.1 u leczonych niską dawką rhu-MAb (p = 0.005) i 2.8 ±0.1 u leczonych dawką wysoką (p = 0.008). Stwierdzili również zmniejszenie zużycia steroidów doustnych o ponad 50% u 78% chorych leczonych wysoką dawką przeciwciał (p = 0.04) i 57% leczonych dawką małą (p = n. s.) w porównaniu z 33% przyjmujących placebo, oraz zmniejszenie o więcej niż połowę dziennego zapotrzebowania na glikokor- Strona 19 Alergologia Współczesna nr 2 (13) tykosteroidy wziewne u 51% leczonych wysoką dawką przeciwciał, 49% leczonych dawką niską i 38% przyjmujących placebo (p = n.s.). Działania niepożądane po zastosowaniu przeciwciał anty-IgE u ludzi są łagodne, przemijające i występują z podobną częstotliwością jak u chorych przyjmujących placebo [6,13,15]. Busse i wsp. [6], badając chorych na astmę alergiczną, zaobserwowali poważne działania niepożądane u 2.6% osób leczonych przeciwciałami (vs. 2.3% przyjmujących placebo), przy czym żadne z nich nie było bezpośrednio związane z lekiem lub zaostrzeniem astmy oskrzelowej (badania III fazy). Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym przeciwciał anty-IgE jest łagodna pokrzywka, zwykle ustępująca po zastosowaniu doustnych antyhistaminików. Milgrom i wsp. [15] stwierdzili to powikłanie u 17 badanych, spośród 317 chorych na alergiczną astmę, w ciągu godziny po podaniu wysokich dawek rhu-MAb-u. Dotychczas nie obserwowano zwiększonego ryzyka powstawania przeciwciał anty-rhu-MAb po leczeniu przeciwciałami anty-IgE [15]. Interesującą koncepcją leczniczą chorób alergicznych, zwłaszcza IgE-zależnego zapalenia błony śluzowej nosa i alergicznej astmy oskrzelowej, jest po- łączenie immunoterapii swoistej (SIT) z terapią monoklonalnymi przeciwciałami anty-IgE. Obecnie wiadomo, że immunoterapia swoista jest jedyną metodą pozwalającą na trwałą lub przynajmniej kilkuletnią kontrolę objawów alergii [7,13,17]. Co więcej, SIT istotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów astmy oskrzelowej u dzieci chorych na pyłkowicę [16]. Niestety, wiadomo również, że u osób uczulonych na kilka alergenów, skuteczność odczulania jest niższa, a ryzyko wystąpienia powikłań SIT wyższe [4,24]. Zastosowanie u tych chorych SIT w połączeniu z monoklonalnymi przeciwciałami rhu-MAb, blokującymi IgEzależny mechanizm reakcji na kontakt z alergenem, może dawać szansę na lepszą kontrolę objawów alergicznych oraz mniejsze prawdopodobieństwo działań niepożądanych immunoterapii. Dotychczas opublikowano wyniki tylko jednego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii [13]. Badaniem tym objęto 225 dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 17 roku życia, uczulonych jednocześnie na pyłki brzozy i traw. Chorych losowo kwalifikowano do jednego z czterech reżimów leczniczych: immunoterapii swoistej przeciwko alergenom brzozy z dodatkowym podawaniem placebo (I) lub przeciwciał anty-IgE (II), immunoterapii przeciwko Ryc. 3. Indeks objawów chorobowych i zużycia leków w sezonie pylenia brzozy [wg 13] 1 vs. 2, p= 0.003 2 vs. 3, p= 0.08 3 vs. 4, p= 0.1 Strona 20 Alergologia Współczesna nr 2 (13) alergenom traw z podawaniem placebo (III) bądź przeciwciał anty-IgE (IV). Odczulanie rozpoczęto co najmniej 14 tygodni przed sezonem pylenia brzozy. Standardowa terapia składała się z 12 cotygodniowych wstrzyknięć podskór- pylenia brzozy pomiędzy chorymi „odczulanymi na brzozę”, a chorymi „odczulanymi na trawy” (I vs. III, II vs. IV, ryc. 3.), sugerujący niewielką skuteczność immunoterapii przeciwko alergenom brzozy, autorzy tłumaczą wczesnym początkiem Ryc. 4. Indeks objawów chorobowych i zużycia leków w sezonie pylenia traw [wg 13]. 1 vs. 2, p < 0.001 1 vs. 4, p <0.001 3 vs. 4, p= 0.001 nych rosnących dawek alergenu (buildup phase), a następnie 5 dawek podtrzymujących alergenu, podawanych co 4 tygodnie (maintenance phase). Z kolei przeciwciała anty-IgE (0.016 mg/kg m. c. na jednostkę IgE w ml surowicy) lub placebo podawano podskórnie w czterotygodniowych odstępach, przez 24 tygodnie od początku fazy podtrzymującej immunoterapii. Okazało się, że dołączenie do SIT leczenia przeciwciałami antyIgE, wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem o 35-45% natężenia objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i redukcją zużycia o 78-81% leków objawowych w okresie pylenia. W sezonie pylenia brzozy, chorych otrzymujących dodatkowo przeciwciała anty-IgE (II, IV) cechował zdecydowanie niższy indeks objawów alergicznych w porównaniu z leczonymi wyłącznie immunoterapią swoistą (I, III). Nie był natomiast zauważalny dodatkowy wpływ na indeks objawów przeciwciał anty-IgE u chorych poddanych immunoterapii przeciwko alergenom brzozy (ryc. 3). Brak różnic w natężeniu objawów alergii w okresie sezonu pylenia brzozy, który uniemożliwił osiągnięcie u chorych odpowiednio wysokiej dawki kumulacyjnej SIT przed sezonem, zwłaszcza, że w sezonie pylenia traw skuteczność, zarówno samej SIT przeciwko alergenom traw, jak i immunoterapii w połączeniu z przeciwciałami anty-IgE była ewidentna ((III vs. I, IV vs. II, ryc. 4.). Warto nadmienić, że charakter i stopień nasilenia działań niepożądanych, po łącznym stosowaniu immunoterapii swoistej i przeciwciał anty-IgE, nie różnił się istotnie od tych, które stwierdzono w grupie leczonej wyłącznie immunoterapią swoistą. Co więcej, wyprysk alergiczny, który pojawił się u 6.5% chorych leczonych wyłącznie SIT, nie pojawił się u żadnego chorego otrzymującego prócz SIT przeciwciała anty-IgE. Podsumowując, uzupełniające leczenie przeciwciałami anty-IgE, może stać się w niedalekiej przyszłości cennym wspomożeniem immunoterapii swoistej, pozwalającym na zwiększenie skuteczności klinicznej immunoterapii, a nawet na zmniejszenie ryzyka niektórych dzia- Strona 21 Alergologia Współczesna nr 2 (13) łań niepożądanych. Ten rodzaj leczenia prawdopodobnie będzie przynosił największe korzyści uczulonym na wiele alergenów, u których efekty SIT są mniej zadowalające, a ryzyko działań niepożądanych, włącznie z zaostrzeniem objawów alergii, większe. Szczególne uza- sadnione wydaje się dołączanie przeciwciał anty-IgE do immunoterapii swoistej u chorych na alergiczny nieżyt nosa lub astmę z towarzyszącym atopowym zapaleniem skóry, u których istnieje podwyższone ryzyko zaostrzenia objawów skórnych podczas immunoterapii. PIŚMIENNICTWO: 1. Adelroth E., Rak S. & wsp.: Recombinant humanized mAb-E25, an anti-IgE mAb, in birch pollen-induced seasonal allergic rhinitis. Allergy Clin Immunol. 2000, 106(2), 253-259. 2. Bisberg D. Froehlich J. & wsp.: Multiple administrations of the anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody E25 (rhuMab-E25) reduces free IgE levels in a dose dependent manner in adolescents and children with moderate to severe allergic asthma. J. Clin. Pharmacol. 1996,36 859. 3. Barnes P.J.: Anti-IgE therapy in astma: rationale and therapeutic potential. Int. Arch. Allergy Immunol. 2000,123, 196-204. 4. Bousquet J., Becker W.M. & wsp.: Differences in clinical and immunologic reactivity of patients allergic to grass pollens and to multiple-pollen species. Efficacy of a double-blind, placebo –controlled, specific immunotherapy with standarized extracts. J Allergy Clin. Immunol. 1991; 88: 43-53. 5. Busse W., Corren J. & wsp. Omalizumab anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J. Allergy Clin Immunol. 2001,108 (2), 184-190. 6. Coyle A.J., Wagner K. & wsp.: Central role of immunoglobulin (Ig) E in the induction of lung eosinophil infiltration and T helper 2 cell cytokine production: inhibition by a non-anaphylactogenic anti-IgE antibody. J. Exp. Med. 1996, 183, 1303-1310. 7. Durham S.R., Walker S.M. & wsp.: Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 468-475. 8. European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) – Italy: Determinants of bronchial responsiveness in the European Community Respiratory Health Survey in Italy: Evidence of an independent role of atopy, total serum IgE levels, and asthma symptoms. Allergy 1998, 53, 673-681 9. Fahy J.V., Fleming H.E. & wsp.: The effect of anti-IgE monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997, 155, 1828-1834. 10.Fox J.A., Hotaling T.E. & wsp.: Tissue distribution and complex formation with IgE of an anti-IgE antibody after intravenous administration in cynomolgus monkeys. J. Pharmacol. Exp.Ther. 1996, 279, 1000-1008. 11.Gunnar J.: Fundamentals of IgE. XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology. 12.Jardieu P.M., Fick R.B. Jr.: IgE inhibition as a therapy for allergic disease. Int. Arch. Allergy Immunol. 1999, 118, 112-115. 13.Kuehr J., Brauburger J. & wsp.: Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in polysensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 274-80. 14.Menz G., Ying S. & wsp.: Molecular concepts of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. Allergy 1998,53, 15-21. 15.Milgrom H. Fick R.B Jr. & wsp.: Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. N. Engl. J. Med. 1999, 341 (26) 1996-1973. 16.Möller C., Dreborg S. & wsp.: Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT- Study). J. Allergy Clin. Immunol. 2002; 109: 251-256. 17.Norman P.S.: Immunotherapy: past and present. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 1-10. 18.Platss-Mills T.: Onset and persistence of allergic airway disease. XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology. 19.Presta L.G.Lahr S.J & wsp.: Humanization of an antibody directed against IgE. J. Immunol. 1993, 151 (5), 2623-2632. 20.Presta L., Shields R. & wsp.: The binding site on human immunoglobulin E for its high affinity receptor. J. Biol. Chem. 1994, 269 (42), 26368-26373. 21.Schoenhoff M., Bates D. & wsp.: Pharmacokinetics/pharmacodynamics following administration of a recombinant humanized monoclonal anti-IgE antibodyin the cynomolgus monkey. J. Allergy Clin. Immunol. 1995, 95, 356. 22.Shields R.L., Werther W.R & wsp.: Anti-IgE monoclonal antibodies that inhibit allergen-specific histamine release. Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 107, 412-413. 23 Soler M., Gupta N & wsp.: Decreased exacerbations and steroid use during omalizumab (rhuMAb-E52) treatment of moderate to serve allergic asthma. XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology. 24.Walker S.M., Varney V.A. & wsp.: Grass pollen immunotherapy: efficacy and safety during a 4-year follow-up st. n Strona 22 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Rola receptorów scavenger w immunoterapii Zarówno swoista, jak i nieswoista reakcja odpornościowa jest ukierunkowana na wyeliminowanie obcych lub zbędnych cząsteczek oraz ograniczenie ich szkodliwego wpływu na organizm gospodarza. Sprawnie funkcjonująca nieswoista odpowiedź odpornościowa jest konieczna do powstania efektywnie funkcjonujących mechanizmów odpowiedzi swoistej w postaci komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Wytworzenie swoistych antygenowo klonów komórek T oraz swoistych antygenowo przeciwciał umożliwia precyzyjne usunięcie obcych cząsteczek z organizmu człowieka. Wiele chorób o podłożu immunologicznym, w tym również choroby alergiczne, charakteryzują się nieprawidłowościami w odpowiedzi immunologicznej prowadzącymi do uszkodzenia tkanek gospodarza. Jedną z metod leczenia ukierunkowaną na wyeliminowanie przyczyny powyższych zjawisk jest zastosowanie immunoterapii w celu modulacji odpowiedzi immunologicznej i zahamowania destrukcyjnego procesu zapalnego. Zarówno w alergologii, jak i w innych dziedzinach medycyny trwają liczne prace mające na celu poznanie mechanizmów immunologicznych leżących u podstaw wielu chorób i dzięki temu skonstruowaniu szczepionki, za pomocą której można by było skorygować dany defekt odpowiedzi immunologicznej. Antygeny występujące w strukturach mikroorganizmów, jak np. białka bakterii, wykazują dużą immunogenność tj. zdolność do aktywacji układu odpornościowego. W wyniku kontaktu tych mikroorganizmów z układem obronnym człowieka rozwija się proces zapalny i szybko powstają swoiste komórki T, a następnie swoiste przeciwciała. Zaangażowanie swoistych mechanizmów obronnych pozwala w krótkim czasie i bardzo efektywnie zneutralizować a następnie usunąć z organizmu te obce mikroorganizmy. Antygeny występujące w postaci rozpuszczalnej w wodzie charakteryzuje znacznie mniejsza immunogenność. Stwarza to sporo problemów przy stosowaniu czystych białek w formie szczepionek do immunoterapii. W celu uzyskania pożądanego efektu konieczne jest stosowa- nie dodatkowych środków zmierzających do zwiększenia immunogenności. Takie substancje zwiększające immunogenność nazywane są adiuwantami. Są to substancje o różnorodnej budowie chemicznej i różnym mechanizmie działania. W większości wypadków polega on na indukowaniu miejscowego stanu zapalnego powodującego napływ i aktywację makrofagów, a co za tym – idzie zwiększony wychwyt i prezentację antygenu. Niestety większość adiuwantów powoduje również miejscową destrukcję tkanek, co może prowadzić do wyzwolenia reakcji autoimmunologicznej. Jednym z nielicznych adiuwantów zaaprobowanych do stosowania u ludzi jest wodorotlenek glinu. Stosowany w szczepionkach jest stosunkowo bezpiecznym adiuwantem, ale może on skłaniać odpowiedź immunologiczną w kierunku pro-alergicznym indukując produkcję interleukiny 4 (IL-4). W celu uzyskania wyższej skuteczności stosowanych szczepionek istnieje konieczność poszukiwania metody zwiększenia immunogenności białek bez wywoływania nieswoistej reakcji zapalnej. Selekcja cząsteczki jako „obcej” przez komórki fagocytujące zachodzi na poziomie receptorów błonowych komórek fagocytujacych, które mają zdolność rozpoznawania elementów nie spotykanych w strukturze komórek gospodarza. Ta zdolność rozróżnienia „swój-obcy” opiera się na pewnych „wzorach struktury”, które są często charakterystyczne dla całej klasy związków lub grupy organizmów. Dlatego też receptory te zostały nazwane „pattern recognition receptors” – PRR (receptory rozpoznające wzór). Najbardziej spektakularnym przykładem PRR jest receptor mannozowy. Mannoza nie występuje w strukturach komórek ssaków, natomiast jest częstym elementem struktur komórek bakteryjnych. Receptor mannozowy rozpoznaje różne makrocząsteczki, które zawierają mannozę, w dużej mierze niezależnie od pozostałego składu chemicznego danej cząsteczki. Do PRR należą także receptory typu scavenger. Nazwa tych receptorów od słowa angielskiego scavenger – zmiatacz powstała po odkryciu, iż receptory te wiążą bardzo różnorodne substancje poczynając od oksy- Krzysztof Kowal Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku Strona 23 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Strona 24 dacyjnie zmienionych lipoprotein, poprzez apoptotycznie zmienione komórki, kwasy tłuszczowe, a skończywszy na takich substancjach jak siarczan dekstranu czy kwas poliguanylowy. Jednakże jedną z najbardziej ciekawych cech tych receptorów jest ich zdolność wiązania bardzo różnorodnych białek jedynie nieznacznie zmodyfikowanych, na przykład poprzez przyłączenie rodników maleinylowych do grup ε-aminowych aminokwasu lizyny. Taka modyfikacja zmienia strukturę białek w ten sposób, że stają się one podobne do siebie i są rozpoznawane przez receptory scavenger. Ta zmiana „wyglądu zewnętrznego” powoduje, że powstające w odpowiedzi na immunizację takim zmienionym białkiem przeciwciała często reagują krzyżowo z innymi zmodyfikowanymi w ten sam sposób białkami. Z drugiej strony, związanie takiego zmodyfikowanego białka z receptorem scavenger powoduje niemal selektywny jego wychwyt przez makrofagi. W ten sposób makrofagi mogą odgrywać dominującą rolę w prezentacji antygenu komórkom T. Prezentacja antygenu przez makrofagi indukuje silną odpowiedź immunologiczną o typie Th1, która charakteryzuje się zwiększoną produkcją interferonu gamma (IFN-γ) i zahamowaniem pro-alergicznie działających cytokin, takich jak IL-4 i IL-5. Zarówno albuminę zmodyfikowaną poprzez przyłączenie reszt kwasu maleinylowego, jak i kwas poliguanylowy próbuje się wykorzystać jako nośniki. Przyłączenie do takiej zmodyfikowanej albuminy lub kwasu poliguanylowego fragmentu alergenu roztoczy kurzu domowego Der p1, wobec którego organizm wytwarza swoiście reagujące limfocyty T, powoduje selektywny wychwyt kompleksu przez makrofagi i indukcję odpowiedzi immunologicznej Th1. Tak więc ukierunkowując w ten sposób wychwyt alergenu, powoduje indukcję odpowiedzi o typie Th1 nawet wobec tak silnego stymulatora odpowiedzi Th2, jakim jest alergen roztoczy kurzu domowego. Z punktu widzenia alergologa nie tyle istotne jest wywoływanie odpowiedzi immunologicznej wobec powszechnie występujących alergenów co raczej możliwość ewentualnej modyfikacji już ustabilizowanej odpowiedzi immunologicznej. Przeprowadzone na zwierzętach uczulonych na alergeny roztoczy kurzu domowego badania wykazały, że podawanie fragmentu białka Der p1 w po- łączeniu z nośnikiem powodującym wychwyt powyższego kompleksu przez receptory scavenger powoduje zmniejszenie produkcji IL-5, a wzrost produkcji IFN- γ przez limfocyty T stymulowane alergenami roztoczy kurzu domowego. Ponadto u zwierząt tych zaobserwowano obniżenie stężenia IgE w surowicy, a wzrost ochronnych przeciwciał IgG swoistych wobec alergenu Der p1. Powyższe zmiany immunologiczne związane były z zahamowaniem odpowiedzi zapalnej na prowokację alergenem Der p1. Przejawiało się to, między innymi, zmniejszonym napływem eozynofilów do miejsca wstrzyknięcia alergenu. Przed ewentualnym zastosowaniem takich zmodyfikowanych szczepionek u ludzi trzeba odpowiedzieć na szereg pytań, takich jak: 1. czy dłuższe stosowanie szczepionek nie spowoduje wytworzenia przeciwciał przeciwko nośnikowi, tj. chemicznie zmodyfikowanej albuminie? 2. czy znaczna zmienność antygenów zgodności tkankowej pozwoli na wyodrębnienie dominujących fragmentów poszczególnych alergenów, które mogłyby być zastosowane u wszystkich uczulonych osób? 3. czy u atopików receptory scavenger są „dostępne” przed, jak i czy nie dojdzie do zmniejszenia ekspresji tych receptorów w trakcie immunoterapii? Niewiele dotychczas wiemy na temat mechanizmów regulujących ekspresję receptorów scavenger na powierzchni fagocytów jednojądrowych u osób ze schorzeniami alergicznymi. Wiadomo, że cytokiny biorące udział w zapalnej reakcji alergicznej, takie jak IL-4, IL-6, IL-13 czy czynnik wzrostu granulocytów i makrofagów (GM-CSF), odgrywają istotną rolę w regulacji syntezy tych białek. In vitro cytokiny wykazują często przeciwstawny wpływ na poziom ekspresji poszczególnych receptorów na powierzchni komórek. Niestety nie wiemy, jaka jest główna, dominująca rola tych białek u osób z chorobami alergicznymi. Receptory typu scavenger wydają się odgrywać istotną rolę w regulacji procesu zapalnego, w tym również alergicznej reakcji zapalnej. Ponadto stanowią one ciekawy cel przyszłych badań nad możliwością skonstruowania lepszych skuteczniejszych szczepionek. n Alergologia Współczesna nr 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) TEST PROWOKACJI NOSOWEJ (TPN) W PRAKTYCE ALERGOLOGICZNEJ Część III - metody oceny i interpretacja wyniku TPN Po donosowej aplikacji alergenu u osoby nadwrażliwej można oczekiwać pojawienia się szeregu objawów klinicznych. Dzieli się je na objawy główne (właściwe, z nosa) i towarzyszące (z innych narządów) [1, 2, 3] (Tabela 1). Objawy towarzyszące występują rzadko podczas TPN, przede wszystkim podczas TPNa u osób szczególnie Andrzej Emeryk Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Akademii Medycznej w Lublinie IgA), jak i gruczołowych (nienaczyniowych): sekrecyjnego IgA, lizozymu, laktoferryny, ze względną przewagą tych ostatnich. W trakcie tej prowokacji wystąpi też niewielkiego stopnia obturacja nosa, lecz tak jak powyższe zmiany, tylko w prowokowanej jamie nosowej [6, 7]. Z kolei po jednostronnej prowokacji histaminą dominować będą objawy podrażnieniowe Tabela 1. Objawy spotykane najczęściej podczas TPNa. Objawy główne Świąd nosa Kichanie Wyciek z nosa Zatkanie (blokada) nosa Objawy towarzyszące • • • • • • • Łzawienie Świąd i obrzęk podniebienia, gardła Zatykanie uszu Świąd skóry Pokrzywka Kaszel Duszność nadwrażliwych [4]. Wymienione powyżej objawy główne i towarzyszące pojawiają się przede wszystkim we wczesnej fazie reakcji alergicznej (EPR). Z punktu widzenia diagnostyki alergologicznej bardziej przydatna jest ocena objawów klinicznych w EPR, niż w późnej fazie reakcji alergicznej (LPR). W badaniach nad patofizjologią nieżytów nosa istotna jest ocena obu faz reakcji alergicznej. Uczulony pacjent najczęściej już po 1-2 minutach od donosowej aplikacji alergenu zgłasza świąd nosa. Po 2-3 minutach pojawia się kichanie i hypersekrecja nosowa, po około 5-10 minutach wyciek nosowy znacznie nasila się, a po 15-20 minutach obserwuje się dominację blokady nosa [5]. Charakter i intensywność objawów zasadniczych i towarzyszących zależy głównie od rodzaju czynnika prowokującego i stanu patofizjologicznego nosa. Dla przykładu: po jednostronnej prowokacji metacholiną u osób zdrowych w wyniku stymulacji receptorów M1 i M3 dominować będzie zależna od dawki hypersekrecja nosowa z podwyższonym poziomem zarówno białek naczyniowych (albuminy, IgG, (świąd nosa, kichanie), a w mniejszym stopniu obustronny wyciek i zatkanie nosa [8, 9, 10]. Po stronie prowokowanej obserwowano również wzrost stężenia białek w wydzielinie nosowej, głównie naczyniowych (jako wynik wzmożonej przepuszczalności naczyń), natomiast w jamie nosowej przeciwległej zmiany podobne do zmian po prowokacji karbacholem [11]. Po jednostronnej prowokacji alergenem u osoby uczulonej zazwyczaj (choć nie zawsze) występują wszystkie objawy zasadnicze, a czasami towarzyszące, z wyraźnie zaznaczoną obturacją jamy nosowej prowokowanej [1, 12]. U części chorych dochodzi do nadmiernej sekrecji histaminy w obu jamach nosowych i obturacji jamy nosowej przeciwległej, nie prowokowanej [13]. Przebieg i rezultat TPNa ocenia się różnymi metodami, które można podzielić na subiektywne i obiektywne (Tabela 2 na stronie następnej). Metody subiektywne Są dwie metody subiektywnej oceny TPN: (a) punktowa ocena objawów zasadniczych i towarzyszących, mogących Strona 25 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) pojawić się po prowokacji (tzw. scoring kliniczny) oraz (b) rynoskopia przednia. Ocena wyniku TPNa jedynie przy pomocy rynoskopii przedniej nie jest obecnie polecana, ze względu na zbyt duży subiektywizm. Rynoskopia może być jedynie badaniem uzupełniającym ocenę TPNa, zwłaszcza przy zastosowaniu skali wizualno-analogowej, co zwiększa jej obiektywność [5]. Opracowano wiele systemów punktowej oceny objawów klinicznych, głównie kazała, że trafna ocena wyniku TPNa u dzieci poprzez analizę objawów klinicznych jest możliwa jedynie u ok. 60% badanych [19]. Corren i wsp. nie znalazł wręcz żadnej korelacji między skalą kliniczną a obiektywnym wskaźnikiem blokady nosa, co według tego autora deprecjonuje kliniczną ocenę wyniku TPNa jako jedynej stosowanej metody [20]. Opisano różne systemy punktowej oceny objawów klinicznych występujących podczas TPN. Nie ma jednakże sys- Tabela 2. Metody oceny swoistego testu prowokacji nosowej [wg 14, 15, 16]. SUBIEKTYWNE OBIEKTYWNE 1. systemy punktacji objawów klinicznych (scoring) 2. rynoskopia przednia 3. ocena bioptatów z błony śluzowej nosa 4. ocena ilości (objętość lub waga) i składu wydzieliny nosowej - technika płukania - mikrossania 5. pomiar drożności nosa (opór dla przepływu powietrza, natężenie przepływu powietrza) 6. pomiar powierzchni przekroju poprzecznego 7. pomiar przepływu krwi 8. liczba kichnięć lub salw kichania dla dorosłych. Wykazano, że taka ocena jest powtarzalna, koreluje dość dobrze z poziomem mediatorów zapalnych w popłuczynach nosowych oraz z dawką podawanego w TPN alergenu w badaniach u dorosłych [17]. Jednakże ocena objawów u dzieci, takich jak: świąd nosa, podniebienia czy uszu oraz, do pewnego stopnia, także wielkość wycieku z nosa, nie może być w pełni obiektywna i wystarczająca do prawidłowej oceny TPNa, co potwierdzają własne obserwacje kliniczne oraz doniesienia innych autorów [18]. Na przykład Fernandes i wsp. wy- temu punktowego powszechnie zaakceptowanego dla oceny TPNa. Przykłady prostego (do zastosowania w codziennej praktyce alergologicznej) oraz bardziej rozbudowanego (ewentualnie do badań naukowych) systemu punktacji objawów klinicznych przedstawiono w Tabeli 3 i w Tabeli 4. Najczęściej podawaną wartością graniczną, powyżej której uznaje się TPNa za dodatni, to 30-40% maksymalnej liczby punktów dla danego systemu punktacji [1, 21, 22]. Belia i wsp. [23] podał prosty i praktyczny scoring jakościowy oparty na Tabela 3. Punktowa ocena objawów klinicznych w swoistym teście prowokacji nosowej (TPNa) wg Belia i wsp. [23]. Strona 26 Punktowa ocena objawów klinicznych w TPNa Swędzenie nosa, kichanie, wyciek wodnisty z nosa, zatkanie nosa, obrzęk śluzówki nosa, brak - 0 pkt przekrwienie spojówek, gardła, nosa, obecny - 1 pkt świszczący oddech (wheezing) Skala 0 - 9 pkt; TPNa dodatni - co najmniej 4 pkt Alergologia Współczesna nr 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) Tabela 4. Schemat systemu punktowego oceny objawów klinicznych w swoistym teście prowokacji nosowej (TPNa) wg Bousquet’a i wsp. [1]. Objaw Kichanie: Liczba punktów 3 - 5 razy ponad 5 razy Wyciek wodnisty z nosa: umiarkowany z przodu (a) po tylnej ścianie gardła (b) (a) + (b) umiarkowane (a) + (b) wyraźne Zatkanie nosa: brak pacjent oddycha z trudnością jedno nozdrze zablokowane oba nozdrza zablokowane nosa podniebienia lub ucha Świąd: Zapalenie spojówek: Skala: 0 - 12 pkt szacowaniu objawów w skali 0-1 (brak objawów - 0 pkt, objaw obecny - 1 pkt), przy czym TPNa uznaje się za dodatni, gdy chory prezentuje objawy oceniane na co najmniej 4 pkt, czyli powyżej 43% możliwych (Tabela 3). Bousquet i wsp. opracował z kolei scoring ilościowy oparty tylko na objawach z górnych dróg oddechowych (nos, podniebienie, uszy, spojówki) [1]. Jest to jedna z najczęściej używanych metod oceny TPNa. Schemat tego systemu punktowego, w którym TPNa uznaje się za dodatni, gdy chory zaprezentuje objawy oceniane na co najmniej 5 pkt (czyli powyżej 41% możliwych do uzyskania) przedstawiono w Tabeli 4. Aktualne zalecenia W każdej próbie donosowej z alergenem, niezależnie od wieku pacjenta należy rejestrować objawy kliniczne główne i towarzyszące, wg jednej z dostępnych skal klinicznych o charakterze jakościowym bądź ilościowym [17, 24]. Metody obiektywne Najczęściej używane metody obiektywne, to: 1. ocena bioptatów z błony śluzowej nosa, 2. ocena ilości i składu wydzieliny nosowej (technika płukania, mikrossania), 3. liczba kichnięć, 4. pomiar drożności nosa (opór, przepływ powietrza), 5. pomiar powierzchni przekroju poprzecznego lub objętości jam nosa, 1 3 1 1 2 3 0 1 2 3 1 1 1 TPNa dodatni - co najmniej 5 pkt 6. pomiar przepływu krwi przez nos. Stosowanych jest obecnie wiele sposobów uzyskiwania wydzieliny nosowej (pobieranie do lejka, na papierowy filtr, płukanie do butelki, płukanie i ssanie, bezpośrednie ssanie) [25] oraz metod uzyskiwania komórek z błony śluzowej nosa (zeskrobywanie, biopsja) [26]. Metody te mają zastosowanie głównie w badaniach naukowych nad patofizjologią zapalenia alergicznego błony śluzowej nosa oraz w ocenie mechanizmów działania i skuteczności donosowych leków przeciwzapalnych i przeciwhistaminowych. Dla oceny TPNa wykazano też przydatność oznaczania stężeń alergenowo swoistych IgE w wydzielinie nosowej przed i po prowokacji alergenem [27], a także mediatorów wyzwalanych podczas EPR (histaminy, PGD2, TAMEesterazy, tryptazy) w wydzielinie nosowej lub popłuczynach nosowych, które dość dobrze korelowały z objawami klinicznymi ze strony nosa [17, 28, 29, 30]. Jednakże ze względu na pracochłonność oraz wysokie koszty, metody te rzadko znajdują zastosowanie w diagnostyce alergologicznej. Wydaje się, że jedynym obiektywnym objawem łatwo dostępnym w ocenie klinicznej jest liczba kichnięć notowanych po podaniu alergenu. Większość badaczy podaje wartość progową na 5 kolejnych kichnięć [28, 31, 32], inni Strona 27 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) natomiast sugerują, że wystarczy salwa z 3 kolejnych kichnięć, aby TPNa uznać za dodatni [17, 29]. Przeważa jednak pogląd, że mniejsza liczba kichnięć wskazuje raczej na nieswoistą nadreaktywność błony śluzowej nosa, niż na reakcję swoistą związaną z aplikacją alergenu [31]. Podstawowe metody badania drożności nosa i ich przydatność w TPN Obiektywne badanie drożności nosa może być dokonane przy pomocy 4 zasadniczych metod [33]: 1. wyznaczenia oporu dróg nosowych dla przepływającego powietrza (Nasal Airway Resistance - NAR), 2. oceny nosowego przepływu powietrza, 3. oceny przepływu krwi przez nos, 4. pomiaru objętości lub powierzchni przekroju poprzecznego jam nosowych. Pomiar przepływu nosowego krwi oddaje drożność nosa w sposób pośredni. Istnieją tu dwie główne metody: termografia nosowa oraz rynotermometria [25]. Drożność nosa może być też oceniana przez bezpośredni pomiar powierzchni przekroju poprzecznego lub objętości jam nosowych. Wykorzystywane są tutaj nowoczesne techniki badawcze: rynometria akustyczna, rynometria ciśnieniowa, rynoskopia fiberooptyczna, morfometria nosa z wykorzystaniem tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). W praktyce morfomeria nosa nie ma jednak istotnego zastosowania w TPNa [33]. Zestawienie obiektywnych metod wykorzystywanych do oceny drożności nosa podczas TPN przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Obiektywne metody oceny drożności nosa [18] Opór dróg nosowych RMM Pletyzmografia całego ciała Rynomanometria oscylacyjna Metoda okluzji Nosowy przepływ powietrza NPIF NPEF RSM RSG Nosowy przepływ krwi Przekrój lub objętość jam nosowych Termografia nosowa Morfometria (CT, MRI) Rynotermometria Rynoskopia, Rynostereometria Rynometria akustyczna Pomiar objętości jam nosowych met. Gleesona Rynometria ciśnieniowa Strona 28 Pomiar NAR można przeprowadzić dwoma głównymi sposobami bezpośrednimi: metodą rynomanometrii (RMM) oraz pletyzmografii całego ciała, a także metodami pośrednimi: techniką wymuszonych oscylacji oraz metodą okluzji [34, 35, 36]. Pomiar przepływu nosowego powietrza bezpośrednio odzwierciedla drożność nosa, a dla jego oceny stosuje się: pikflometrię nosową wdechową (NPIF) i wydechową (NPEF), rynospirometrię (RSM) oraz rynospirografię (RSG). Rynomanometria Rynomanometria jest metodą najczęściej stosowaną w obiektywizacji TPNa. Jej istotą jest jednoczasowy pomiar gradientu ciśnienia pomiędzy przednim odcinkiem przewodów nosowych a nosogardłem oraz wywołanego przepływu nosowego powietrza. Istnieją dwie techniki RMM używane do oceny TPNa: RMM przednia (RMMA) oraz RMM tylna (RMMP). W RMMA wartości ciśnienia oraz przepływu (a po przekształceniach matematycznych oporu) są mierzone i ob- Alergologia Współczesna nr 2 (13) liczane oddzielnie dla każdej jamy nosowej. Nos pacjenta objęty jest maską połączoną z pneumotachografem, przy czym jedno nozdrze (aktualnie nie badane) zaklejane jest plastrem. NAR wylicza się najczęściej przy przepływie 100150 ml/s lub różnicy ciśnień 0,10-0,15 kPa [35, 37]. Zaletą RMMA jest fakt, iż nie wymaga w ścisłej współpracy pacjenta i badanie to może być wykonywana nawet u dzieci już 5-6 - letnich. Zasadniczą wadą tej metody jest instalowanie końcówek pomiarowych w nozdrzach przednich, co może wywoływać reakcje odruchowe modyfikujące rzeczywisty NAR [38]. W RMMP nos pacjenta objęty jest maską, w której mieści się pneumotachometr mierzący tzw. ciśnienie przednie, odpowiadające ciśnieniu w przednim odcinku przewodów nosowych. Tzw. ciśnienie tylne, odpowiadające ciśnieniu w nozdrzach tylnych, mierzone jest za pośrednictwem sondy umieszczonej w jamie ustnej, utrzymywanej przez badanego wargami przy zamkniętych ustach [37]. Najczęściej pomiaru dokonuje się przy przepływie 250 ml/ s lub ciśnieniu 0,05 kPa [35, 37]. Choć RMMP uważana jest za metodę bardziej „fizjologiczną” niż RMMA, jej wadą jest konieczność ścisłej współpracy pacjenta (sonda w jamie ustnej nie powinna dotykać podniebienia i gardła) oraz brak możliwości pomiaru NAR osobno w obu jamach nosowych [34, 38]. Zaletą tej metody jest natomiast unikanie instalowania końcówek pomiarowych w nozdrzach przednich oraz brak wpływu cyklu nosowego na wartość NAR przy pomiarach wielogodzinnych (w ocenie LPR). Obie metody RMM bardzo dobrze ze sobą korelują w ocenie TPNa [39]. Obecnie w TPNa częściej stosuje się RMMA [24]. Kryterium dodatniego wyniku TPNa w ocenie RMM: najczęściej przyjmuje się wzrost NAR o co najmniej 100% w stosunku do wartości po aplikacji roztworu kontrolnego [35, 40, 41]. Pomiar nosowego szczytowego przepływu wydechowego i wdechowego Istota tej metody sprowadza się do rejestracji maksymalnego natężenia przepływającego powietrza przez nos podczas wdechu (Nasal Peak Inspiratory Flow - NPIF) lub podczas wydechu (Nasal Peak Expiratory Flow - NPEF) przy pomocy różnego typu pikflometrów. Najczęściej są to odpowiednio adaptowane pikflometry używane do badania przepływów oskrzelowych. Pomiar NPEF do oceny drożności nosa wprowadził Taylor i wsp. w 1973 r., używając klasycznego pikflometru Wright’a połączonego z anestezjologiczną maską twarzową [42]. Aby zmniejszyć zależność wielkości NPEF od wysiłku wydechowego i stanu drożności oskrzeli badanego, zastosował tzw. indeks blokady nosa (ang. blockage index - BI), który wyraża się wzorem: BI = PEFRo - PEFRn / PEFRo, gdzie: PEFRo - wartość szczytowego przepływu wydechowego przez usta, PERFn - wartość szczytowego przepływu wydechowego przez nos. Indeks ten dobrze koreluje z NAR mierzonym przy pomocy RMM, a współczynnik zmienności BI jest nawet mniejszy od współczynników z badań rynomanometrycznych [42]. Zasadniczą wadą badania NPEF jest konieczność wykonania maksymalnego wysiłku wydechowego, co wymaga pełnej współpracy ze strony badanego. Ogranicza to zastosowanie tej metody do dzieci powyżej 6. roku życia. Inną ujemną cechą NPEF jest niedokładność pomiaru w przypadku dużej niedrożności nosa, gdyż w tym przypadku chory może obawiać się wykonania manewru maksymalnie szybkiego i silnego wydechu przez nos ze względu na ból związany z zatkaniem uszu [42]. U części badanych wartość NPEF może być ponadto zaniżona ze względu na dużą obturację oskrzeli [43]. Pomimo tych niedogodności pomiar Strona 29 Alergologia Współczesna nr 2 (13) NPEF jest nadal stosowany w ocenie drożności nosa w TPNa, także u dzieci, ze względu na prostotę badania i niskie koszty wykonania [44]. Kryterium dodatniego wyniku TPNa ocenianego przy pomocy NPEF: spadek wartości NPEF o co najmniej 20-50% w odniesieniu do wartości początkowej (lub po podaniu roztworu kontrolnego) [45, 46, 47]. Strona 30 Pomiar NPIF wprowadził Benson i wsp. już w 1971 roku [cyt. za 48], jednak dopiero badania Youlten’a i wsp. doprowadziły do szerszego zastosowania tej metody oceny drożności nosa. Właśnie ten ostatni badacz skonstruował własny aparat oparty na pikflometrze Wright’a połączonym z anestezjologiczną maską twarzową, będący w istocie „odwrotnym pikflometrem”, obecnie powszechnie dostępnym [49]. Główne zalety metody NPIF to: niski koszt, większa wygoda i lepsza akceptacja przez badanego w porównaniu do badania NPEF, a także wysoka powtarzalność i duża zgodność z wartościami NAR badanymi metodą RMM [3, 47, 50]. Wadami z kolei są: konieczność współpracy badanego, brak możliwości zapisu wartości NPIF podczas dużej niedrożności nosa (gdy przepływ spada < 20 l/min. ) lub zapadnięcia się skrzydełek nosa podczas wdechu, a także mniejsza czułość i powtarzalność w porównaniu do RMM [47, 48]. Pomiary NPIF mają mniejszą powtarzalność od NPEF, ale też są w mniejszym stopniu niż NPEF uzależnione od drożności oskrzeli [43, 50]. Kryterium dodatniego wyniku TPNa ocenianego przy pomocy NPIF: spadek wartości NPIF po podaniu alergenu ≥ 20% [31] lub wg innych autorów > 40% [51] lub nawet > 50% w porównaniu do wartości początkowej (lub po roztworze kontrolnym) [52]. Rynometria akustyczna Rynometria akustyczna (RA) jest najnowszą metodą spośród omawianych, służącą do badania powierzchni przekroju jam nosowych lub ich objętości w różnych stanach fizjologicznych i patologicznych nosa [53]. Zasada pomiaru polega na aplikacji do jednej jamy nosowej impulsu dźwiękowego (wytworzeniu fali ciśnieniowej w drogach nosowych), a następnie na zarejestrowaniu fali odbitej przy pomocy mikrofonu piezoelektrycznego. Komputerowa analiza zarejestrowanych sygnałów umożliwia obliczenie powierzchni przekroju poprzecznego lub objętości jamy nosowej w wybranym miejscu jamy nosowej [54]. RA jest dobrze tolerowana przez dzieci, a nawet przez noworodki [Pedersen cyt. za 55]. Jednakże artefakty występują częściej u dzieci, niż u dorosłych, rozdzielczość metody wynosi jedynie 3,3 mm, istnieją trudności techniczne i metodyczne z oceną wielkości małżowin nosowych i badania nosagardła, a sama metoda jest droga [55]. W Polsce pierwsze próby zastosowania RA do oceny swoistych TPN przeprowadził w latach 90. ubiegłego wieku Samoliński [55]. RA jest metodą o wysokiej specyficzności i czułości (odpowiednio: 93% oraz 66%) w diagnozowaniu chorych na astmę oskrzelową podejrzanych o nietolerancję aspiryny [56]. Ocena zmian drożności nosa tą metodą podczas TPN z histaminą wydaje się być mniej dokładna od badania NPIF, NPEF oraz RMMA [44]. Kryterium dodatniego wyniku TPNa w RA: zmniejszenie powierzchni przekroju poprzecznego jamy nosowej o co najmniej 30% w porównaniu do wartości początkowej (lub po roztworze kontrolnym) [51]. Rynospirografia Podstawy teoretyczne i praktyczne zastosowanie rynospirografii (RSG) zawdzięczamy Betlejewskiemu [57], który w latach 1970-1985 opracował udoskonaloną wersję rynospirografu, tzw. elek- Alergologia Współczesna nr 2 (13) trorynospirograf kliniczny [58]. Istotą tej metody jest zastosowanie przepływomierza laminarnego ze zwężką oraz rejestracja przepływu powietrza podczas spokojnego oddychania (oddychanie objętością oddechową) przez nos przy zamkniętych ustach. W czasie wdechu, zgodnie z prawami Bernouliego i Poisulle’a, w odcinku przed zwężką pojawia się podciśnienie, a w odcinku za zwężką nadciśnienie. W fazie wydechu zachodzą zjawiska odwrotne. Różnica ciśnień przenosi się przez przewody odprowadzające na membranę przetwornika ciśnienia (kondensator membranowy). Zmiany potencjału po jego wzmocnieniu w układzie wzmacniającym są rejestrowane na rejestratorze jako tzw. krzywa rynospirograficzna oraz uwidoczniane na monitorze. Najważniejszym parametrem krzywej RSG przydatnym w ocenie TPNa okazała się amplituda krzywej rynospirograficznej [18]. RSG została prowadzona do alergologii dziecięcej dzięki pracom ośrodka lubelskiego pod koniec lat 80. ubiegłego wieku [59]. Istotną zaletą rynospirografii jest prostota i taniość metody, możliwość oceny zmian w drożności każdej z jam nosowych osobno, a przede wszystkich możliwość badania dzieci już od 3 r. ż. (a podczas snu dzieci młodszych) [60]. W badaniach własnych wykazano, iż rynospirograficzna ocena wyniku TPNa bardzo dobrze koreluje z oceną rynomanometryczną (r = 0,91, p <0,001) i pomiarem NPEF (r = 0,94, p < 0,001) [18]. Kryterium dodatniego wyniku TPNa w ocenie rynospirograficznej u dzieci jest spadek wielkości amplitudy krzywej rynospirograficznej co najmniej o 32% w porównaniu do wartości początkowej (lub po roztworze kontrolnym) [61]. Rynospirometria Nazwa wskazuje, że jest to spirometria wykonana podczas oddychania przez nos. Do jej wykonania adaptuje się klasyczne spirometry (np.: Vitalograph, Bronchoscreen) przez dodanie anestezjologicznej maski twarzowej [62, 63] lub używa się gotowych urządzeń do rejestracji i oceny krzywej przepływobjętość, np.: abc Rhino [64]. Ocena drożności nosa w TPNa polega na pomiarze odpowiednich wskaźników krzywej przepływ-objętość rejestrowa- nej podczas oddychania nos: MEF25-75 (nasilony przepływ śródwydechowy między 25 a 75 % pojemności życiowej płuc), PEF (szczytowy przepływ wydechowy), FEV1 (nasilona objętość wydechowa pierwszosekundowa) oraz FIV0,5 (nasilona objętość wdechową półsekundową przez nos) [63, 64, 65]. Do pomiaru tych wskaźników wymagany jest manewr maksymalnie szybkiego i głębokiego wdechu oraz wydechu, co może jednak fałszować pomiar za względu na zapadanie się chrzęstnej części nosa podczas manewru wdechowego. Zasadniczą wadą RSM jest bezwzględna konieczność współpracy badanego, a zatem wiek dziecka uniemożliwia stosowanie tej metody u dzieci poniżej 6 roku życia. Obecnie jest to metoda mająca małe znaczenie kliniczne w ocenie TPNa, między innymi ze względu na brak standardów interpretacyjnych. Pomiar przepływu nosowego krwi Metody badania przepływu nosowego krwi można podzielić na bezpośrednie i pośrednie. Do metod pośrednich należą: bezpośrednia obserwacja, kolorymetria oraz technika rozcieńczenia radioaktywnego ksenonu, przy czym praktycznie nie mają one zastosowania w TPN. Metody pośrednie to: termografia nosowa oraz rynotermometria. Istotą pierwszej metody jest ocena temperatury twarzy (w tym nosa) kamerą termograficzną [66], druga natomiast polega na pomiarze temperatury nosa przy pomocy specjalnego termometru donosowego [67]. Obie metody wykorzystują fakt wzrostu temperatury nosa po donosowym podaniu alergenu czy histaminy. Są to techniki nieinwazyjne, dobrze korelujące z pomiarem NPEF i NPIF, a termografia nie wpływa ponadto na zmianę warunków badania [67, 68]. Ograniczone zastosowanie pomiarów przepływu nosowego krwi do obiektywizacji TPNa wynika z małej czułości i specyficzności oraz wysokich kosztów badania. Aktualne zalecenia W oparciu o najnowsze standardy wykonywania i oceny TPNa, aktualnie zaleca się oceniać zmiany w drożności nosa podczas TPNa jedną z następujących metod: RMM, RA, NPIF NPEF, RSG, rzadziej innymi [18, 69, 70, 71]. Strona 31 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Wybierając obiektywną metodę oceny odpowiedzi nosa podczas TPN należy pamiętać o zasadniczych elementach, istot- nie determinujących decyzję (ryc. 1). Wybór ten powinien zależeć od: a) celu prowokacji i oczekiwanych efektów, b) rodzaju i techniki przeprowadzania TPNa, c) zakładanego stopnia obiektywności oceny wyniku TPNa, d) liczby planowanych TPNa (u danego chorego i danego dnia), e) wieku badanych osób, f) dostępności specjalistycznej aparatury, g) kosztów badania. na jest ocena kliniczna w połączeniu z jedną z obiektywnych metod oceny drożności nosa [70,71]. Proponowane wersje to: 1. wersja uproszczona, do wykorzystania w ambulatoryjnej diagnostyce alergologicznej, powinna zawierać metody umożliwiające ocenę jakościową TPN o umiarkowanej powtarzalności. Wydaje się, że wystarczy tutaj zastosowanie prostej jakościowej oceny punktowej oraz pomiar NPIF tylko w EPR. 2. wersja złożona, do wykorzystania w ambulatoryjnej praktyce alergologicznej, powinna zawierać metody umożliwiające ocenę jakościową i ilo- Rycina 1. Schemat postępowania podczas planowania, prowadzenia i oceny TPN (16, 69 w modyfikacji własnej). prowokacja odpowiedź właściwy system doboru i aplikacji czynnika prowokującego specyficzna, niespecyficzna wczesna, późna ocena rodzaj testowanej hipotezy, zakładany stopień obiektywności, dostępność i koszty aparatury, wiek badanych wybór odpowiedniej metody W pediatrii istotną rzeczą przy wybościową TPN o umiarkowanej powtarze metody obiektywizacji wyniku TPNa rzalności. Konieczna jest tutaj rozbujest wiek dziecka, gdyż ten element dedowana ilościowa ocena punktowa terminuje zdolność do współpracy oraz badanie RMM lub RSG przepropodczas badania. W oparciu o własne wadzone tylko w EPR. doświadczenia oraz dane z literatury 3. wersja „naukowa”, do wykorzystamożna zaproponować następujący algonia w badaniach naukowych powinrytm (Tabela 6) [18]. na zawierać metody ilościowe o wyTabela 6. Wybór metody obiektywizacji wyniku TPNa w zależności od wieku dziecka [18]. Strona 32 Wiek dziecka Metoda obiektywnej oceny TPNa do 5 r. ż. > 5 r. ż. > 7 r. ż. RA, RSG RA, RSG, RMMA RA, RMMA, RSG, RMMP, NPEF, NPIF Podsumowanie Wydaje się, że w zależności od poziomu diagnostycznego i celu prowokacji nosowych TPNa można przeprowadzać w 3 wersjach. W każdej z nich koniecz- sokiej powtarzalności. Niezbędna jest rozbudowana ilościowa ocena punktowa oraz zastosowanie RA, RMM lub RSG z ewentualną analizą popłuczyn nosowych w EPR i LPR. Alergologia Współczesna nr 2 (13) Alergologia Współczesna nr 2 (13) Piśmiennictwo 1. Bousquet J, Lebel B, Dhivert H et al.: Nasal challenge with pollen grains, skin-prick tests and specific IgE in patients with grass pollen allergy. Clin Allergy 1987; 17: 529-536. 2. Droszcz W.: Badania mikrobiologiczne, immunologiczne, biochemiczne i alergologiczne. W: Droszcz W, Kowalski J, Pawlicka L, Szymański A, red.: Diagnostyka chorób układu oddechowego. PZWL, Warszawa 1987; 207-258. 3. Youlten LJF.: Nasal and conjunctival provocation testing. W: Lessof MH, Lee TH, Kemeny DM, red. Allergy. An International Textbook. J. Wiley and Sons Ltd. Chichester-New York-Brisbone-Toronto-Singapure 1987; 305-315. 4. Davies HJ.: Measurement of nasal patency using a Vitalograph. Clin Allergy 1978; 8: 517-523. 5. Samoliński B.: Testy (próby) prowokacyjne w diagnostyce alergicznego nieżytu nosa. W: Chazan R (red.): Pneumonologia i alergologia praktyczna – badania diagnostyczne i terapia. Alfa-medica press 2001, 18. 5. Borum P, Gronborg H, Brofeldt S et al.: Nasal reactivity in rhinitis. Eur J Respir 1983; 64 (Suppl.128): 65-71. 6. Boyd G.: Allergic conditions of the nose in asthmatic patients. W: Mackay I, red. Rhinitis. Mechanisms and management. Royal Society of Medicine Services Limited. London, New York 1989; 225-230. 7. Baraniuk JN.: Neural mechanism in allergic rhinitis. Satellite Symposium. XVI ICACI’97. 1997 (Abstracts); 6-14. 8. Brofeldt S, Mygind N, Sorensen CH et al.: Biochemical analysis of nasal secretions induced by methacholine, histamine and allergen provocations. Am Rev Respir Dis 1986; 113: 1138-1142. 9. Corrado OJ, Gould CAL, Kassab JY et al.: Nasal response of rhinitis and non-rhinitis subjects to histamine and methacholine: a comparative study. Thorax 1986; 41: 863-868. 10.Raphael GD, Meredith SD, Baraniuk JN et al.: The pathophysiology of rhinitis. II. Assessment of the sources of protein in histamine-induced nasal secretions. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 791-800. 11.Clark PS.: The diagnosis of perennial rhinitis due to house dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus) demonstrated by nasal provocation tests. Ann Allergy 1987; 59: 25-28. 12.Wagenmann M, Baroody FM, Cheng CC et al.: Bilateral increases in histamine after unilateral allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 426-431. 13.Wang D, Clement P.: Assessment of early- and late-phase nasal obstruction in atopic patients after nasal allergen challenge. Clin Otolaryngol 1995; 20: 368-373. 14.Wihl JA.: Methods for assessing nasal reactivity. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl.128): 175-179. 15.Druce HM, Schumacher MJ.: Nasal provocation challenge. Report of the Committee on Upper Airway Allergy. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 261-264. 16.Lebel B, Bousquet J, Morel A et al.: Correlation between symptoms and the threshold for release of mediators in nasal secretions during nasal challenge with grass-pollen grain. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 869-877. 17.Emeryk A.: Rynospirograficzna ocena testu prowokacji nosowej u dzieci chorych na astmę oskrzelową. PRIMOOFFSET sc. Lublin, 2000, 64-85. 18.Fernandes FR, Sele D, Naspitz C et al.: Diagnostic value of nasal provocation testing and rhinomanometry in allergic rhinitis. J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: 184-188. 19.Corren J, Adinoff AD, Irvin C.: Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 611-618. 20.Bachert C, Berdel D, Enzmann H et al.: Richtlinien fur die Durchfuhrung von nasalen Provokationstests mit Allergen bei Erkrankungen der oberen Luftwege. Allergologie 1990; 13: 53-55. 21.Castells M, Schwartz LB.: Tryptase levels in nasal-lavage fluid as an indicator of the immediate allergic response. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 348-355. 22.Belia V, Peralta G, Oddo S et al.: Applicability of a simple nasal provocation tests in etiologic diagnosis of bronchial asthma. Respiration 1984; 45: 81-87. 23.Bousquet J i wsp.: Alergiczny nieżyt nosa i jego wpływ na astmę. Raport ARIA. Medycyna Praktyczna 2002; 7: 1-263. 24.Druce HM.: Nasal provocation challenge-strategies for experimental design. Ann Allergy 1988; 60: 191-195. 25.Pipkorn U, Karlsson G, Enerback L.: Nasal mucosal response to repeated challenge with pollen allergen. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 729-736. 26.Botey J, Gutierrez V, Pena MJ et al.: Specific IgE antibodies in nasal secretions: correlation with serum values and clinical tests. Ann Allergy 1993; 70: 26-29. 27.Andersson M, Kogerer B, Andersson P et al.: Allergen-induced nasal hyperreactivity appears unrelated to the size of the nasal and dermal immediate allergic reaction. Allergy 1987; 42: 631-637. 28.Castells M, Schwartz LB.: Tryptase levels in nasal-lavage fluid as an indicator of the immediate allergic response. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 348-355. 29.Nacleiro RM, Meier HL, Adkinson NF et al.: In vivo demonstration of inflammatory mediator release following nasal challenge with antigen. Eur J Respir Dis 1983; 64 (Suppl.128): 26-32. 30.Osterballe O.: Nasal and skin sensitivity during specific immunotherapy with two major allergens 19, 25 and partially purified extract timothy grass pollen. Allergy 1982; 37: 169-174. 31.Wihl JA.: Methodological aspects of nasal allergens challenges based on a tree-year tree pollen immunotherapy study. Allergy 1986; 41: 357-364. 32.Malm L.: Measurement of nasal patency. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 19-23. 33.Ghaem A, Dessanges JP, Lockhart A et al.: Exploration par Rhinomanometrie des malades atteints d’allergie respiratoiret. Bull Eur Physiopathol Respir 1986; 22: 443-449. 34.Schumacher MJ.: Rhinomanometry. J Allergy Clin Immunol 1989; 83: 711-718. 35.Tawfik B, Sullivan KJ, Chang HK.: A new method to measure nasal impedance in spontaneously breathing adults. J Appl Physiol 1991; 71: 9-15. 36.Samoliński B, Krzeski A, Nyckowska J.: Zasady badania jam nosowych techniką rynomanometrii aktywnej. Otolaryng Pol 1994; 48: 92-107. 37.Clement PAR, Hirsch C.: Rhinomanometry - A review. Otorhinolaryngology 1984; 46: 173-191. 38.Ghaem A, Martineaud JP, Lockhart A et al.: Nasal provocation test. Bull Eur Physiopathol Respir 1986; 22 (Suppl.8): 1106s. 39.Emeryk A, Górnicka G, Żywicka G.: Propionian flutikazonu (Flixonase) w terapii pyłkowego nieżytu nosa u dzieci. Post Aerozoloterapii 1995; 3: 7-14. 40.Testa B, Mesolella C, Testa F et al.: Comparison of STP and NPT in the ascertainment of nasal mucosa as shock organ. Rhinology 1996; 34: 160-162. Strona 33 Alergologia Współczesna nr 2 (13) 41.Taylor G, Path D, Macneil AR et al.: Assessing degree of nasal patency by measuring peak expiratory flow rate through the nose. J Allergy Clin Immunol 1973; 52: 193-198. 42.Phagoo SB, Pride NB.: Assessment of nasal patency by nasal peak flow: effects of coexisting bronchial obstruction. Eur Respir J 1991; 4 (Suppl.14): 583s. 43.Hellgren J, Jarlstedt J, Dimberg L et al.: A study of some current methods for assessment of nasal obstruction. Eur Respir J 1996; 9 (Suppl.23): 18s. 44.Baki A, Ucar B.: Diagnostic value of the nasal provocation test with Dermatophagoides pteronyssinus in childhood asthma. Allergy 1995; 50: 751-754. 45.Inacio FC, Vinhas de Sousa A, Couto A et al.: Nasal provocation tests in asthma: comparative study of different methods. Allergol Immunopathol 1987; 15: 244s. 46.Wihl JA, Malm L.: Rhinomanometry and nasal peak expiratory and inspiratory flow rate. Ann Allergy 1988; 61: 50-55. 47.Gleeson MJ, Youlten LJF, Shelton DM et al.: Assessment of nasal airway patency: a comparison of four methods. Clin Otolaryngol 1986; 11: 99-107. 48.Youlten LJF.: The peak nasal inspiratory flow meter: a new instrument for the assessment of the response to immunotherapy in seasonal allergic rhinitis. Allergol Immunopath 1980; 8: 344-349. 49.Enberg RN.: The reproducibility of peak nasal inspiratory flow (PNIF). Ann Allergy 1989; 62: 247-250. 50.Terrien MH, Rahm F, Spertini F.: Comparison of two antihistamines, terfenadine vs fexofenadine, in a nasal provocation test with allergen: a double-blind cross-over study. Allergy 1998; 53 (Suppl.): 109s. 51.Jimenez-Timon S, Vigaray J, Cimarra M et al.: Nasal challenge in patients allergic to Alternaria. Allergy 1997; 52 (Suppl.): 208-209. 52.Lenders H, Pirsig W.: Diagnostic value of acoustic rhinometry: patients with allergic and vasomotor rhinitis compared with normal controls. Rhinology 1990; 28: 5-9. 53.Hilberg O, Jackson AC, Swift DL et al.: Acoustic rhinometry: evaluation of nasal cavity geometry by acoustic reflections. J Appl Physiol 1989; 66: 295-303. 54.Samoliński B.: Analiza wyników rynometrii akustycznej na potrzeby diagnostyki rynoalergologicznej. Praca habilitacyjna. Akademia Medyczna w Warszawie, 1998. 55. Casadevall J, Mullol J, Picado C.: Acoustic rhinometry in the diagnosis of aspirin-induced asthma by lysine-aspirin challenge. Eur Respir J 1997; 10 (Suppl.25): 476s. 56.Betlejewski S.: Obiektywne badanie drożności nosa w eksperymencie i klinice. Część II. Otolaryng Pol 1972; 26: 381-390. 57.Betlejewski S, Kończal W, Sobecki Z.: Elektrorynospirograf kliniczny. Otolaryng Pol 1984; 38: 543-547. 58.Emeryk A.: Rhinospirography as a new method estimation of the nasal provocation test in asthmatic children. The Congress of Allergology and Clinical Immunology of the Socialist Countries (Abstracts). Warsaw-Jachranka 1988; 115s. 59.Emeryk A, Tuszewski T.: Rynospirograficzna metoda badania oddechu u małych dzieci. Ped Pol 1986; 61: 270-274. 60.Emeryk A.: Rhinospirographic method of estimation of variability of nasal airflow in children. Ann Univ Marie Curie Sklodowska 2002; 57: supl. 9, 61-71. 61.Chmielik M.: Wpływ oporu nosa na czynność układu oddechowego dzieci z przerosłym migdałkiem gardłowym i migdałkami podniebiennymi. Przegl Ped 1980; 10: 445-447. 62.Davies HJ.: Measurement of nasal patency using a Vitalograph. Clin Allergy 1978; 8: 517-523. 63.Rhinomanometr-abcRhino.: Instrukcja obsługi. AbcMED Sp. z o.o. Kraków 1992. 64.Inacio FC, Vinhas de Sousa A, Couto A et al.: Nasal provocation tests in asthma: comparative study of different methods. Allergol Immunopathol 1987; 15: 244s. 65.Kuś J.: Możliwość zastosowania termografii do oceny reakcji alergicznej podczas nosowej próby prowokacyjnej u chorych na astmę oskrzelową. Pneum Pol 1979; 67: 543-551. 66.Seppey M, Hessler C, Bruchez M et al.: Use of external thermography in a nasal provocation test. Allergy 1988; 43 (Suppl.): 106-109. 67.Kuś J, Krakówka P.: The effectiveness of nasal provocation tests for the diagnosis of atopic bronchial asthma. Allergol Immunopathol 1983; 11: 233-241. 68.Melillo G, Bonini S, Cocco G et al.: Provocation tests with allergens. Allergy 1997; 52: suppl. 5-36. 69.Malm L, Gerth-van-Wijk R, Bachert C.: Guidelines for nasal provocations with aspects on nasal patency, airflow, and airflow resistance. Rhinology 1999; 37: 133-135. 70.Litvyakova LKI, Baraniuk JN.: Nasal provocation testing: a review. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86: 355-365. n KOMUNIKAT Uprzejmie informujemy, że alergeny do testów prowokacyjnych Strona 34 produkcji Allergopharma Joachim Ganzer KG można zamawiać w firmie Nexter Sp z o. o. Cena brutto jednego alergenu lub roztworu kontrolnego wynosi 135 PLN. Czas oczekiwania na realizację zamówienia - ok. 2 tygodni. Lista dostępnych alergenów jest podobna do oferty testów skórnych i można ją znaleźć w Katalogu Produktów Alergenowych oraz na stronie www.nexter.pl Alergologia Współczesna nr 2 (13) Testy skórne w praktyce – nowe techniki wykonania testów Pomimo postępu, który dokonał się w immunodiagnostyce w ciągu ostatnich lat punktowe testy skórne pozostają jedną z najczęściej stosowanych metod diagnostycznych w codziennej praktyce lekarza alergologa. Umożliwiają nam one zbadanie korelacji informacji uzyskanych od pacjenta w trakcie zbierania wywiadu i wynikających z innych badań dodatkowych. W poprzednich numerach „Alergologii Współczesnej” przedstawiono podstawowe informacje dotyczące techniki wykonania i interpretacji testów skórnych (SPT) [1] oraz wyniki badań nad wykorzystaniem jednego lancetu do wykonania serii testów u jednego pacjenta [2, 3]. Ze względu na duże znaczenie praktyczne i popularność testów skórnych wiele ośrodków prowadzi badania, których celem jest udoskonalenie tej metody diagnostycznej. Nelson i wsp. [4] zbadali powtarzalność wyników, liczbę prób fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych przy wykorzystaniu dostępnych na rynku amerykańskim urządzeń do nałożenia testów skórnych typu „Multitest” (MultiTest II, Duo Tip – Test, Quintest, DermaPik) . Przewagą tych metod jest łatwość wykonania i zdecydowanie szybszy czas nałożenia prób. Wykazano jednak znaczącą różnicę w wielkości reakcji skórnych, liczbie reakcji fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych, które w zależności od stosowanej metody wahały się od 0% do 12% (! ) . Do podobnych wniosków doszli Illi i wsp. [5] porównując zastosowanie różnych metod SPT w badaniach epidemiologicznych. Wyniki cytowanych prac potwierdzają słuszność zaleceń Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej, według których do testów skórnych powinny być stosowane lancety specjalnie zaprojektowane do tego celu [6]. Gwarantuje to odpowiednią powtarzalność wyników i redukuje ryzyko uzyskania fałszywie pozytywnego lub fałszywie negatywnego wyniku. Jednym z etapów procesu wykonywania testów skórnych, który może zostać zmodyfikowany, jest sposób nakładania testowanych ekstraktów alergenowych. W badaniach przeprowadzonych w naszym ośrodku [7] porównaliśmy dwie metody SPT: zmodyfikowaną i tradycyjną, którą potraktowano jako metodę wzorcową. W metodzie tradycyjnej nakłuwano za pomocą jednorazowego lancetu naskórek przez wcześniej nałożoną kroplę alergenu. Metoda zmodyfikowana polegała na tym, że tuż przed nakłuciem lancet zanurzano w roztworze testowanego alergenu. Standaryzowane ekstrakty alergenów firmy Allergopharma, roztwór kontroli dodatniej (0,1% histamina) i kontroli ujemnej umieszczono w 96 – dołkowej komorze (Nunc, Dania), po 60 µl roztworu w dokładnie oznakowanym dołku. Badaną grupę stanowiło 21 alergików. U każdego z badanych wykonanojednocześnie testy skórne na przedramionach obiema metodami. Zastosowano zalecane okresy karencji leków mogących wpływać na reaktywność skóry. Wyniki odczytano po 15 minutach. Analiza statystyczna wykazała brak istotnej różnicy pomiędzy wynikami uzyskanymi za pomocą obu metod. Współczynnik zmienności dla histaminy (CV) , który jest jednym z zalecanych sposobów weryfikacji różnych metod wykonywania testów skórnych [8], wyniósł dla metody tradycyjnej 12,9%, a dla badanej 22%, co jest wartością zbliżoną do zalecanej (CV20%) . Zaobserwowano trzy reakcje fałszywie dodatnie: 2 w metodzie tradycyjnej i 1 w medodzie zmodyfikowanej. Analiza ekonomiczna wykazała, że metoda badana jest tańsza, co wynika z ponad M. Kupczyk, A. Zawodnik, P.Kuna Klinika Pneumonologii i Alergologii IMW UM w Łodzi Strona 35 Alergologia Współczesna nr 2 (13) dwukrotnie niższego zużycia ekstraktów alergenowych (Tabela 1) . Podsumowując, wyniki przedstawionego badania wykazują, że zaproponowana metoda wykonywania punktowych testów skórnych może być uznana za alternatywę dla metody tradycyjnej. W metodzie zmodyfikowanej ominięty jest etap nakładania wielu kropli testo- wanych alergenów, co skraca czas badania. Nie ma też problemu spływania nałożonych kropli alergenu, co w praktyce niekiedy bardzo utrudnia prawidłowe wykonanie testów skórnych. Istotny wydaje się również czynnik ekonomiczny, gdyż jesteśmy świadkami epidemii chorób alergicznych i wzrostu zapotrzebowania na ich diagnostykę. Tabela 1. Analiza ekonomiczna – porównanie metody tradycyjnej i zmodyfikowanej metoda tradycyjna metoda zmodyfikowana liczba nakłuć z 60 µl roztworu alergenowego 15* 36 cena ekstraktu alergenowego niezbędnego do 100 nakłuć 5,7 PLN** 2,4 PLN** cena ekstraktu alergenowego niezbędnego do przetestowania 1000 pacjentów 684 PLN*** 288 PLN *** * 4,08 µl – średnia objętość jednej kropli wyliczona jako średnia z 70 kropli; ** cena jednej 3 ml butelki większości ekstraktów to 43 PLN *** 12 nakłuć w zestawie u jednego pacjenta (na potrzeby publikacji w języku polskim ceny przedstawiono w PLN na podstawie cennika dostępnego on-line na stronach Nexter Sp z o. o. (www.nexter.pl) z dnia 09.05.03). Piśmiennictwo: 1. Wiśniewska-Barcz B, Orłowska E.: Testy skórne w diagnostyce alergologicznej. Alergologia Współczesna 2001; 4(09):15. 2. Kupczyk M, Kupryś I, Górski P, Kuna P.: Not one lancet for multiple SPT. Allergy 2001; 56:256. 3. Kupczyk M, Kuna P.: Czy można stosować jeden nożyk do wykonania serii testów u jednego pacjenta, wycierając go przed kolejnymi nakłuciami? Alergologia Współczesna 2003; 6(12):17. 4. Nelson H, Lahr J, Buchmeier A, McCormick D.: Evaluation of devices for skin prick testing. J Allegy Clin Immunol 1998; 101:153-6. 5. Illi S, Garcia-Marcos L, Hernando V, Guillen JJ, Liese A, von Mutius E.: Reproducibility of skin prick test results in epidemiologic studies: a comparison of two devices. Allergy 1998; 53:353-358. 6. Allergen standarisation and skin tests. Position paper. Allergy 1993; 48(suppl.14): 48. 7. Zawodniak A, Kupczyk M, Górski P, Kuna P.: Comparison of standard and modified SPT method. Allergy 2003; 58:257-259. 8. Dreborg S, Basomba A, Belin L i wsp.: Biological equilibration of allergen preparations: methodological aspects and reproducibility. Clinical Allergy 1987; 17:537-550. Strona 36 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Czy wiesz, że… ... ogrzanie w kuchence mikrofalowej redukuje alergenowość jabłka. U 4 pacjentów uczulonych na jabłko wykonano doustną próbę prowokacyjną z użyciem świeżego owocu i jabłka poddanego ogrzaniu przez 2 minuty przy 800W. Wszyscy pacjenci tolerowali jabłko ogrzane w kuchence mikrofalowej. Analogicznie wypadły wyniki testów skórnych; dodatnie odczyny uzyskano ze świeżym owocem, nie stwierdzono reakcji na ogrzane jabłko. W badaniu immunoblot stwierdzono dwa białka wiążące IgE - o masie 42 i 36 kD - w wyciągu z ogrzanego jabłka, podczas gdy w świeżym owocu identyfikowano tylko alergen o masie 42 kD. Tak więc ogrzanie w kuchence mikrofalowej poprawia tolerancję jabłka u uczulonych pacjentów. Wystąpienie tolerancji można przewidzieć wykonując testy punktowe prick-prick. Nowy alergen o masie 36 kD, powstały w czasie ogrzewania, jest prawdopodobnie pozbawiony znaczenia klinicznego. …prażone orzechy laskowe nadal wywołują objawy u wrażliwych pacjentów. Zbadano 17 pacjentów uczulonych na pyłek brzozy z dodatnią podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo próbą prowokacyjną (DBPCFC) z surowymi orzechami laskowymi. Orzechy poddano prażeniu przez 40 minut w temp. 140°C. U 5 osób DBPCFC z prażonymi orzechami była nadal pozytywna. Zgłaszane objawy były na ogół łagodne i ograniczały się do zespołu alergii jamy ustnej. Wyniki badania wskazują na potrzebę starannego znakowania żywności na obecność niewielkich ilości orzechów, nawet pomimo poddania ich długotrwałej obróbce termicznej. …rekombinowane białko transferowe lipidów jest już wykorzystywane do celów diagnostycznych. W numerze 11. „Alergologii Współczesnej” opisywaliśmy nowo odkryty panalergen roślinny - białko transferowe lipidów. Rekombinowane białko orzecha laskowego (Cor a 8) wykorzystano do badania immunoblot z surowicami 26 hiszpańskich pacjentów. W 18 przypadkach stwierdzono obecność sIgE dla Cor a 8, z czego 13 pacjentów było uczulonych monowalentnie na ten alergen. Potwierdza to znaczenie kliniczne białka transferowego lipidów, szczególnie wśród pacjentów z krajów śródziemnomorskich. W innym badaniu potwierdzono, że rekombinowane białko transferowe lipidów brzoskwini i jabłka (Pru p 3, Mal d 3) ma identyczną z alergenem natywnym zdolność wiązania sIgE i może być przydatne do celów diagnostycznych. …opisano przypadek sezonowego zespołu nerczycowego skojarzonego z sezonowym alergicznym nieżytem nosa. U 36-letniej pacjentki występowały przez 3 kolejne lata nawroty zespołu nerczycowego w sezonie pylenia traw. Towarzyszyło im zapalenie spojówek, blokada i wyciek z nosa, kichanie. W każdym przypadku stosowano leczenie wysokimi dawkami prednizonu, uzyskując zupełne ustąpienie objawów zespołu nerczycowego. W testach skórnych stwierdzono umiarkowane odczyny z pyłkami traw i drzew oraz słabo dodatnie z pyłkiem ambrozji, roztoczami i pleśniami. Biopsja nerek ujawniła „zmiany minimalne” z mezangialnymi depozytami IgM. W sezonie pylenia traw dobowa utrata białka z moczem wyniosła 7,7 g. Ziarna pyłku mogą wywołać miejscową reakcję nadwrażliwości typu I w obrębie narażonych błon śluzowych. Jednakże nawracający, sezonowy J. Nizio-Mąsior Nexter/ Allergopharma Strona 37 Alergologia Współczesna nr 2 (13) zespół nerczycowy u opisanej pacjentki sugeruje, że absorpcja i nerkowa depozycja pyłków może wywołać również kłębkowe zapalenie manifestujące się zespołem nerczycowym. Skuteczne leczenie steroidami systemowymi skłania do stosowania profilaktycznej steroidoterapii w sezonie pylenia. Przeciwwskazana jest natomiast immunoterapia, z uwagi na ryzyko wyzwolenia nawrotu zespołu nerczycowego. Strona 38 …objawy pyłkowicy mogą nasilić się w czasie pobytu w krajach śródziemnomorskich. Sezon urlopowy wiąże się z dużą częstością wyjazdów do krajów śródziemnomorskich. Nie zawsze jest to pobyt nad samym morzem, gdzie ekspozycja na wszelkie pyłki roślin jest niewielka. Warto więc wiedzieć, jakie są podobieństwa i różnice w narażeniu na alergeny pyłkowe w stosunku do naszej strefy klimatycznej. W rejonie Morza Śródziemnego można wyróżnić trzy sezony pylenia: n zimowy (od grudnia do końca marca), kiedy w atmosferze dominują pyłki drzew z rodziny Cupressaceae (cyprys i jałowiec), Corilaceae (leszczyna), Acaciae, Betulaceae (brzoza). n letni (od kwietnia do lipca); pylą trawy (które są główną przyczyną objawów pyłkowicy), parietaria i oliwka. Od marca do maja pyli również platan, szczególnie w południowej Francji i Hiszpanii. n sezon późnego lata - jesieni (od sierpnia do października) z drugim, mniej nasilonym szczytem pylenia parietarii, niekiedy traw. W atmosferze pojawiają się pyłki chwastów, takich jak bylica i Chenopodiaceae (komosa). Parietaria, pospolity chwast obecny na wybrzeżu Hiszpanii, południowej Francji, Włoch, Chorwacji, Albanii i Gre- cji, należy do wspólnej rodziny z pokrzywą – Urticaceae. Jak dotychczas brak jednoznacznego potwierdzenia reaktywności krzyżowej obu gatunków. Pacjenci uczuleni na pokrzywę mogą jednak odczuwać zaostrzenie objawów po narażeniu na pyłek parietarii, który pojawia się w atmosferze wczesną wiosną i utrzymuje do października. W ostatnich latach szczegółowo scharakteryzowano strukturę alergenową pyłku oliwki, wykazując liczne podobieństwa z alergenami pyłkowymi Europy Środkowej (patrz: tabelka na następnej stronie). Do wyjaśnienia pozostaje znaczenie kliniczne obserwowanych homologii, ale u części wrażliwych pacjentów uczulonych na trawy, drzewa lub chwasty, pyłek oliwki może wywołać dolegliwości. W ostatnich latach obserwuje się wzrost występowania brzozy na obszarach parkowych, szczególnie w północnych Włoszech. Jej szczyt pylenia pojawia się w kwietniu, nieco wcześniej niż w Polsce. Opóźnione w stosunku do naszego klimatu jest natomiast pylenie bylicy i babki – przypada na koniec lata i jesień. Alergologia Współczesna nr 2 (13) Masa Częstość sIgE Symbol Funkcja cząsteczkowa u uczulonych alergenu biologiczna (kDa) pacjentów (%) Ole e 1 18/20 60 - 90 Ole e 2 15 Profilina 20 Ole e 3 9 Białko wiążące wapń 20 - 25 Ole e 4 32/36 Ole e 5 16 Ole e 6 6 Ole e 7 10 Ole e 8 Ole e 9 Homologiczne alergeny pyłkowe Rodzina Oleaceae: Fra e 1(jesion), Syr v 1(lilak), Lig v 1(ligustr) - wysoka reaktywność krzyżowa. Alergeny nie spokrewnionych pyłków (trawy - Lol p 11, babka - Pla l 1, komosa - Che a 1) mimo podobieństwa budowy słabo reagują krzyżowo. 80 35 - 15 - 45 Art v 3 (bylica), Par j 1 (parietaria) 19 Dysmutaza nadtlenkowa Białko transferowe lipidów Kalmodulina Bet v 2 (brzoza), Cyn d 12, Phl p 12 (trawy), Hel a 2 (słonecznik) Bet v 4 (brzoza), Cyn d 7, Phl p 7 (trawy), Aln g 4 (olcha), Syr v 3 (lilak), Fra e 3 (jesion) - 15 Jun o 2 (jałowiec) 45 β-glukanaza - - Opracowano na podstawie: 1. Skamstrup Hansen K., Ballmer-Weber BK., Lüttkopf D. i wsp.: Roasted hazelnuts - allergenic activity evaluated by double-blind, placebo-controlled food challenge. Allergy 2003; 58: 132-138. 2. Santaolalla M., Baeza ML., Zapatero L. i wsp.: Tolerance to apple after microwave heating. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 352. * 3. Schocker F., Lüttkopf D., Cistero-Bahima A. i wsp.: Recombinant hazelnut LTP, Cor a 8: a useful tool in the in vitro diagnosis of hazelnut allergy. J Allergy Clin immunol 2003; 111: 248.* 4. Zuidmeer L., Rafalska I., Tellez-Besoli N. i wsp.: Production of recombinant apple and peach LTP in Pichia pastoris. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 325.* 5. Betschel SD., Vadas P.: Seasonal nephrotic syndrome associated with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 178* 6. D’Amato G. Liccardi G.: Allergenic pollen and urban air pollution in the Mediterranean area. ACI International 2003; 15: 73-78. 7. Lombardero M., Obispo T., Calabozo B. i wsp.: Cross-reactivity between olive and other species. Role of Ole e 1-related proteins. Allergy 2002; 57: Suppl. 71: 29-34. * Prace przedstawione w postaci posterów w trakcie 60. Zjazdu Amerykańskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej w dn. 7-12.03.2003r. n Strona 39 Alergologia Współczesna nr 2 (13) Zasady przyjmowania i ogłaszania prac w „Alergologii Współczesnej”. Redakcja zwraca się z prośbą do wszystkich Autorów pragnących zamieścić swe prace na łamach „Alergologii Współczesnej” o dokładne zapoznanie się z niniejszymi zasadami i ścisłe ich przestrzeganie: 1. „Alergologia Współczesna” zamieszcza prace omawiające postępy w alergologii ze szczególnym uwzględnieniem problemów swoistej immunoterapii. Są to: - prace poglądowe, - streszczenia prac oryginalnych łączące się z zagadnieniami alergologicznymi, - obserwacje kazuistyczne, - streszczenia z czasopism zagranicznych, - listy do Redakcji, - sprawozdania ze zjazdów naukowych. 2. Prace należy nadsyłać na dyskietkach 3,5”, płytach CD-R w programie MS WORD lub pocztą e-mail na adres firmy Nexter (nexter@nexter.pl) lub redaktora naczelnego (krozyk@poczta.onet.pl) . 3. Objętość pracy (łącznie z piśmiennictwem, tabelami i rycinami) nie powinna przekraczać 20 stron maszynopisu. 4. Tekst musi być napisany z podwójnym odstępem między wierszami (dotyczy to także piśmiennictwa, tabel itd.). Zastosowane skróty powinny być objaśnione albo w tekście, albo w przypisie. 5. Prace powinny być przygotowane starannie, zgodnie z zasadami pisowni polskiej, ze szczególną dbałością o komunikatywność i polskie mianownictwo medyczne. 6. Na początku pracy należy podać pełne imię i nazwisko autora (autorów), tytuł pracy po polsku, nazwę instytucji, z której praca pochodzi. 7. Piśmiennictwo powinno być uszeregowane alfabetycznie wg nazwisk autorów i tytułów prac zbiorowych (w przypadku wydawnictw zwartych) . 8. Każda pozycja piśmiennictwa musi zawierać: I. w przypadku wydawnictwa ciągłego (artykułu z czasopisma): a) nazwisko autora i inicjał jego imienia, b) tytuł pracy, c) skrót tytułu czasopisma, d) rok, tom, numer czasopisma, numery stron (od - do), na których znajduje się praca. W przypadku Strona 40 kilku autorów pracy należy podać nazwisko i inicjał imienia pierwszych 3. ch z nich oraz skrót „i wsp.”. np. Wiśniewski T., Kowalski J., Bogdańska L. i wsp.: Alergeny wziewne. Alergol. Wsp., 12, 3, 5-9, II. w przypadku wydawnictwa zwartego (publikacji książkowej): a) nazwisko autora i inicjał jego imienia, b) tytuł książki, c) nazwę wydawnictwa, d) miejsce i rok wydania. np. Kowalski A.: Postępy w Alergologii, Medpress, 2000, Warszawa, III. w przypadku wydawnictwa zwartego zbiorowego: a) nazwisko i inicjał imienia autora cytowanego rozdziału, b) tytuł rozdziału, c) literę „w:”, d) tytuł dzieła, z którego rozdział pochodzi, e) nazwisko i inicjał imienia redaktora dzieła, skrót w nawiasie (red.) f) nazwę wydawnictwa, g) miejsce i rok wydania, h) strony, na których znajduje się praca. np Kowalski A,: Alergeny wziewne w „Postępy w Alergologii”, B. Kamiński (red), PZWL, Warszawa 2002, 53-58., IV. w tekście pracy powołanie na źródło należy zaznaczyć liczbą odpowiadającą pozycji tego źródła w spisie piśmiennictwa. Liczbę źródeł należy ograniczyć do ok. 30. 9. Ryciny. Materiał ilustracyjny mogą stanowić fotografie lub rysunki kreskowe, czarno-białe lub w kolorze, utrwalone na nośniku elektronicznym (dyskietka) 10. Należy dodatkowo podać dokładny adres pierwszego autora (służbowy i prywatny), numer telefonu oraz adres e-mail. 11. Do pracy należy dołączyć oświadczenie, że praca nie została równocześnie złożona w redakcji innego czasopisma. 12. Redakcja zastrzega sobie prawo poprawiania mianownictwa i usterek stylistycznych oraz dokonywania skrótów bez uzgodnienia z Autorem. 13. Za prace zamówione przez Redakcję wypłacane są honoraria. 14. Autor otrzymuje bezpłatnie 1 egzemplarz zeszytu, w którym opublikowano jego pracę. n