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ANGELA MAZZEO RADIOFÁRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUÇÃO E APLICAÇÕES DO TECNÉCIO SÃO PAULO 2007 UniFMU: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS ANGELA MAZZEO RADIOFÁRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUÇÃO E APLICAÇÕES DO TECNÉCIO Trabalho apresentado à disciplina de Trabalho de Conclusão de Curso, do curso de Farmácia/FMU, sob a orientação do Prof. Dr. Hernani Aranha São Paulo 2007 “Grandes realizações não são feitas por impulso,mas por uma soma pequenas realizações." Vincent Van Gogh AGRADECIMENTOS Agradeço primeiramente ao Prof. Dr. Hernani Aranha por ter aceitado orientar este trabalho e pro toda dedicação e empenho a ele destinado Agradeço à todos os funcionários da Sessão de Meio de Cultura do Instituto Butantan pelo apoio Agradeço à todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para a conclusão deste trabalho Resumo Os radiofármacos são preparações farmacêuticas que apresentam em sua composição um radionuclídio, que são geralmente, emissores de partículas gama. Estes são utilizados para diagnóstico e monitoramento de doenças, enquanto os emissores de partículas alfa e beta são empregados para tratamento de diversas patologias. O processo de biotransformação está diretamente relacionado com a natureza radioativa do composto, que incluem fatores como tipo de partícula emitida e tempo de meia-vida. Há varias formas de se produzir radiofármacos, entre elas : geradores de molibdênio, kits frios, kits liofilizados, kits com anticorpos marcados e a partir de células autólogas.Assim como todo medicamento, as preparações radiofarmacêuticas devem ser analisadas pelo Controle da Qualidade antes de sua expedição. O processo de produção deve seguir as Boas Práticas de Fabricação, de modo que sejam realizadas ações necessárias para que o produto seja manufaturado dentro dos padrões exigidos, sendo que o produto tenha qualidade e que seja seguro e eficaz . Um isótopo comumente empregado para a produção de radiofármacos é o 99m Tc, por possuir um tempo de meia-vida curto ( 6 horas ) e baixo teor energético, o equivalente a 140KeV, não sendo prejudicial ao paciente.A cintilografia óssea é uma prática que utiliza 99m Tc associado com difosfonatos para a obtenção de imagens ósseas indicando alterações teciduais tais como lesões, metástases e até mesmo câncer de próstata, uma vez que o osso é uma via de disseminação do mesmo. Palavra-chave: radiofármaco, produção, controle de qualidade e tecnécio Abstract Radiopharmaceuticals are medicines that have in its composition a radionuclide, gamma particle emitter used on diagnoses and diseases monitoring. Those alpha and beta particle emitter are used on several pathology treatments. The biotransformation process is directly related to the radioactive nature of the compound, which includes factors as emitted particle type and half-life. There are many ways to produce radiopharmaceuticals, for instance: molybdenum generators, cold kits, lyofilized kits, labeled antibodies kits and from autologous cells. As any medicines, these radiopharmaceuticals must be analyzed by a Quality Control before its release. The production process must follow the Good Manufacturing Practice rules, which assures safe and effective products. The main isotope used on radiopharmaceuticals is 99m Tc, that have a short half-life (6h) and low energy content (140keV) and does not jeopardize the patient health. Bone cintilography uses 99m Tc associated to diphosphonates to obtain bone images indicating tissue alteration like injuries, metastasis and prostate cancer. Key words: radiopharmaceuticals production, quality control, technetium. Lista de Figuras Figura 1………………………………………………………………………………12 Figura 2………………………………………………………………………………13 Figura 3………………………………………………………………………………15 Figura 4………………………………………………………………………………21 Figura 5………………………………………………………………………………22 Figura 6………………………………………………………………………………23 Figura 7………………………………………………………………………………28 Figura 8………………………………………………………………………………29 Figura 9………………………………………………………………………………30 Figura 10……………………………………………………………………………..31 Figura 11……………………………………………………………………………..35 Figura 12……………………………………………………………………………..40 Figura 13……………………………………………………………………………..48 Figura 14……………………………………………………………………………..51 Figura 15……………………………………………………………………………..52 Figura 16……………………………………………………………………………..52 Figura 17……………………………………………………………………………..54 Figura 18……………………………………………………………………………...56 Figura 19……………………………………………………………………………...56 Figura 20……………………………………………………………………………...59 Figura 21……………………………………………………………………………...61 Figura 22………………………………………………………………………………65 Figura 23………………………………………………………………………………68 Figura 24………………………………………………………………………………69 Figura 25………………………………………………………………………………69 Figura 26………………………………………………………………………………70 Figura 27………………………………………………………………………………71 Figura 28………………………………………………………………………………74 Figura 29………………………………………………………………………………79 Figura 30………………………………………………………………………………80 Figura 31………………………………………………………………………………80 Figura 32………………………………………………………………………………83 Figura 33………………………………………………………………………………85 Figura 34………………………………………………………………………………86 Figura 35………………………………………………………………………………87 Figura 36………………………………………………………………………………88 Figura 37………………………………………………………………………………89 Lista de Tabelas Tabela 1......................................................................................................................37 Tabela 2......................................................................................................................50 Tabela 3......................................................................................................................54 Sumário 1.0)INTRODUÇÃO 1.1)Radioatividade.........................................................................................................11 1.1.1) Histórico..............................................................................................................13 1.1.2)Descoberta do núcleo...........................................................................................14 1.2) Estrutura nuclear....................................................................................................16 1.2.1) Modelos nucleares..............................................................................................16 1.2.2) Cinética da desintegração nuclear......................................................................16 1.3) Isótopos..................................................................................................................16 1.3.1)Leis da Radioatividade........................................................................................18 1.4) Energia de ligação.................................................................................................19 1.5) Tipos de Decaimento.............................................................................................20 1.5.1) Radiação alfa......................................................................................................21 1.5.2) Radiação beta.....................................................................................................22 1.5.3) Radiação gama...................................................................................................23 1.6) Tempo de meia-vida..............................................................................................24 1.7)Reações nucleares: preparação de radioisótopos...................................................25 1.8) Fissão....................................................................................................................26 1.9) Fusão.....................................................................................................................27 1.10) Contadores..........................................................................................................28 1.11) Aceleradores de partículas..................................................................................29 2.0) DESENVOLVIMENTO 2.1)Farmácia nuclear....................................................................................................32 2.2)Visão geral da indústria radiofarmacêutica..........................................................33 2.3)Radiofármacos........................................................................................................34 2.3.1) Reações adversas................................................................................................35 2.3.2)Principais radiofármacos de uso clínico..............................................................36 2.4)Obtenção de imagens.............................................................................................38 2.5) Biotransformação..................................................................................................40 2.6) Características ideais.............................................................................................42 2.7) Produção................................................................................................................44 2.7.1)Pronto para uso....................................................................................................48 2.7.2) “ kits”..................................................................................................................49 2.7.2.1) “ kits liofilizados”............................................................................................51 2.7.3) Geradores de radionuclídeos..............................................................................54 2.7.4) Precursores.........................................................................................................58 2.7.5) Marcação de anticorpos monoclonais................................................................58 2.7.5.1)Método direto...................................................................................................59 2.7.5.2)Método indireto................................................................................................61 2.7.6)Armazenamento...................................................................................................62 2.8)Controle de qualidade.............................................................................................63 2.8.1)Radiocromatografia.............................................................................................65 2.8.2)Controle de qualidade no gerador de tecnécio....................................................67 2.8.3)Controle físico-químico de radiofármacos..........................................................68 2.8.3.1)Pureza química.................................................................................................68 2.8.3.2) Característica física.........................................................................................69 2.8.3.3) Característica organoléptica.............................................................................69 2.8.3.4) pH e força iônica..............................................................................................70 2.8.3.5) Umidade...........................................................................................................71 2.8.3.6) Teste de dissolução..........................................................................................72 2.8.4) Controle radioquímico........................................................................................73 2.8.4.1) Pureza radionuclídea........................................................................................73 2. 8.4.2)Concentração radioativa..................................................................................73 2.8.4.3) Atividade específica.........................................................................................74 2.8.5) Microbiológico....................................................................................................75 2.8.5.1) Esterilidade......................................................................................................75 2.8.5.2) Apirogenicidade...............................................................................................76 2.10)Garantia de qualidade............................................................................................77 2.10.1)Boas práticas de fabricação................................................................................77 2.10.2) Validação...........................................................................................................78 2.11) Tecnécio................................................................................................................79 2.11.1)Aplicação na cintilografia óssea.........................................................................83 2.11.2) Mecanismo de localização.................................................................................85 2.12)Imagens..............................................................................................................,...88 3.0)CONCLUSÃO.........................................................................................................91 4.0) REFERÊNCIAS.....................................................................................................93 5.0) ANEXO..................................................................................................................100 11 1.0) Introdução 1.1) Radioatividade A radiação é um fenômeno no qual ocorre a transição de energia através da matéria. Esta pode ser classificada de duas maneiras: a) radiação corpuscular; que possuem sua origem em desintegrações nucleares naturais ou artificiais ( radioisótopos) b)radiações eletromagnéticas, que refere-se à propagação da energia através do espaço.(FREITAS, 2000). As radiações também podem ser produzidas por explosão, sendo classificadas de como: a)radiação instantânea: que ocorre com a propagação de nêutrons raios gama abrangendo uma região de vários quilômetros quadrados b) radiação residual: esta pode causar graves danos em zonas afastadas, mesmo que estas não tenham sido atingidas pela explosão.Um clássico exemplo disso são os produtos da fissão oriundos de elementos remanescentes de uma bomba nuclear, permitem com que a radiação permaneça por dias, meses ou até mesmo anos.( ENCARTA, 1999) O terno radiação ionizante refere-se a processos nos quais se tem uma grande quantidade de energia capaz de ionizar uma molécula .Neste caso, se encontra um elétron no estado excitado consumindo uma quantidade de energia cujo valor é igual à diferença das energia de ligação dos 2 orbitais considerados, representando desta forma que para se ionizar um átomo é necessário utilizar uma energia igual à sua energia de ligação.( TUBIANA, 1989). Por meio de interações de ondas eletromagnéticas com a matéria , é possível desencadear uma série de ionizações, através das quais haverá processos de dissipação de energia , ocorrendo a transferência da mesma para átomos e moléculas. A radiação ionizante também pode ser produzida por feixes de partículas que contenham massa, por isso que elétrons de alto valor energético , como por exemplo partículas oriundas de desintegrações nucleares , são consideradas radiações ionizantes.(BIRAL, 2002) 12 No entanto, para que se possa compreender melhor este fenômeno é necessário o conhecimento sobre a estrutura atômica.O átomo representa a menor parte de um elemento , sendo este indivisível, e sua organização eletrônica está relacionada com o elemento químico a que pertence.Cada átomo possui um núcleo com carga elétrica positiva, elementos desprovidos de carga (denominados nêutrons) e ao seu redor estão partículas negativas denominadas elétrons , que estão organizados em orbitais.( LANGLAND, 2002) A trajetória destes elétrons nos orbitais está relacionada com o nível de energia que possuem, pois os mesmos são mantidos em seus orbitais pela energia de ligação, que é maior nas camadas internas e menor nas camadas mais externas.No entanto, um elétron pode ocupar um estado de energia maior , permanecendo assim em um estado denominado excitado.(FREITAS, 2000). Figura 1 :Estrutura do átomo: prótons, elétrons e nêutrons Fonte: TAUHATA, 2002 13 1.1) Histórico 1.1.1) Radioatividade A história da radioatividade tem início em 1895, quando Wilhelm Roentgen descobriu o raio-X , produzido por uma descarga elétrica, enquanto percorrida por um gás a baixa pressão. Este tipo de radiação durante sua emissão tinha a capacidade de penetrar objetos materiais, ao mesmo tempo que, o tubo de vidro no qual se aplicava a descarga elétrica ficava com coloração fluorescente, relacionando assim uma ligação entre os raio-X e a fluorescência.( HARVEY, 1969). Este fato pode ser explicado pelo fato dos elétrons, quando acelerados em um campo elétrico , colidem com o alvo metálico, reduzindo assim sua energia cinética e mudando de direção , e alguns deles, emitem a diferença de energia na forma de ondas eletromagnéticas, denominadas raio-X. Quanto maior a tensão aplicada no tubo , maior será a energia produzida e consequentemente maior será o poder de penetração .( TAUHATA, 2002). Figura 2: Captura eletrônica e emissão de raio-X Fonte: TAUHATA, 2002 Anterior ao advento de Roentgen, o cientista Henry Becquerel, já realizava estudos com substâncias fluorescentes, e após a descoberta dos raio-X, Becquerel começou a analisar as substâncias com que trabalhava a fim de verificar se as mesmas emitiriam raio-x. (HARVEY,1969). 14 Estudando a fluorescência de sais de urânio, Becquerel em 1896, verificou que este liberava um novo tipo de radiação sendo capaz de escurecer uma chapa fotográfica, de modo que a velocidade de emissão é diretamente proporcional à concentração da amostra (MASTERTON, 1990) Em 1898, Marie Sklodowska Curie e Pierre Curie , na tentativa de descobrir um novo elemento químico isolaram a partir de uma tonelada de minério um grama de um elemento que chamaram de Polônio em homenagem à Polônia( país de origem de ambos). Posteriormente, os Curie conseguiram isolar um outro elemento: o rádio.Estes adventos citados acima garantiram para os Curie e Becquerel o Prêmio Nobel da Física em 1903.( MASTERTON, 1990) No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiações: alfa( formada por partículas de carga positiva) e beta( partículas de carga negativa).As partículas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em relação à beta, Paul Villard, em 1900 identificou um terceiro tipo de radiação: a gama, que não apresentava carga elétrica.( PERUZZO, 2001). As radiações alfa e beta são corpusculares , enquanto a gama é uma onda eletromagnética, semelhante ao raio-X , diferenciando-se apenas pelo conteúdo de energia, pois os raios gama não são afetados pelo campo elétrico.( KOTZ, 2002) Com esta variedade de conhecimentos sobre radioatividade , elementos denominados radiofármacos forma introduzidos na prática médica com a finalidade de examinar o organismo avaliando suas funções. Soluções de iodeto de sódio já eram utilizadas em 1923 para urografia e angiografia. Posteriormente o dióxido de tório foi introduzido para a realização de arteriografia cerebrais, no entanto, estes agentes causavam inúmeras reação adversas. Em 1928, Swick introduziu derivado de iodado da piridona.(KOROLKOVAS, 1988). 1.1.2) Descoberta do núcleo Em 1897, J.J. Thomson admitiu que os elétrons deveriam fazer parte de uma estrutura atômica e que pelo fato do átomo ser eletricamente neutro deveria haver alguma estrutura que estabilizasse a carga negativa dos elétrons. (HARVEY, 1969). J.J. Thomson apresentou um modelo atômico denominado “ pudim de passas”. Neste modelo a carga positiva do átomo estava localizada por todo seu volume e os elétrons ( 15 as “passas” ) se encontravam vibrando em torno de pontos fixos no interior dessa esfera de carga representada pela figura do “pudim”.( HALLIDAY, 1995) Figura 3. Ilustra do modelo atômico de Thomson também denominado “pudim de passas” Fonte: RIBEIRO, 2007 Rutherford queria lançar partículas alfa em uma folha metálica delgada e medir seu desvio ao atravessar a mesma .Sendo as partículas alfa 7300 vezes mais pesada do que os elétrons e emitidas espontaneamente, para surpresa do cientista, uma fração muito pequena destas partículas foram espalhas com ângulos de aproximadamente 180 graus.Logo, Rutherford concluiu que para haver o desvio da partícula alfa, teria que haver uma força muito grande que somente seria obtida se a carga positiva do átomo ao invés de estar espalhada, como sugeria Thomson , esta estivesse no centro do átomo.( HALLIDAY,1995) Ernest Rutherford e colaboradores introduziram o conceito de que o átomo é indivisível e que teria um núcleo pesado , com carga positiva e vários elétrons com carga negativa, cujo número varia de acordo com o elemento.( TAUHATA, 2002). No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiações: alfa( formada por partículas de carga positiva) e beta( partículas de carga negativa).As partículas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em relação à beta. Em 1932 o cientista James Chadurck descobriu através de seus experimentos que um outro tipo de partículas era produzida em conseqüência do bombardeamento de partículas alfa no berílio, esta apresentava massa cujo valor era igual da massa do próton. No entanto, este tipo de partícula não apresentava carga elétrica, sendo assim chamada de nêutron.( HARVEY,1969). 16 1.2) Estrutura nuclear Atualmente o modelo nuclear compreende prótons , elétrons e nêutrons.O número de prótons é chamado de número atômico cujo símbolo é Z e o número de nêutrons é representado por sua vez pelo símbolo N e a relação entre o número total de prótons e nêutrons ( número de massa) em um núcleo é representado pela letra A, sendo que seu valor pode ser calculado a partir da seguinte fórmula: A= Z+N Por exemplo o elemento químico ouro( 197 Au ) possui número atômico igual a 79 e número de massa 197, aplicando-se a fórmula descrita acima verifica-se que o número de nêutrons é 118.( HALLIDAY, 1995) 1.2.1) Modelos nucleares Quanto aos modelos nucleares pode-se ter os seguintes: a) Modelo da gota líquida da estrutura nuclear: este modelo propõe que os núcleos colidam constantemente e que se forme um núcleo composto, com uma vida relativamente longa , quando um núcleo faz a captura de um projétil . b)Modelo da partícula independente: a estrutura nuclear propõem que cada núcleo se movimente , sem a presença de colisões , em uma órbita quantizada dentro do núcleo.O modelo prediz os níveis de núcleos e os números dos mesmos de associados à camadas fechadas de núcleons ; os nuclídios com qualquer um destes números de nêutrons ou prótons são particularmente estáveis . c)Modelo coletivo: neste os núcleons extras se movem em órbitas quantizadas em torno de um cerne central de camadas fechadas , tem muito êxito na previsão de muitas propriedades nucleares .( HALLIDAY, 1995) 1,2,2)Cinética de desintegração nuclear 17 A cinética de desintegração nuclear é representada pela velocidade de desintegração que é diretamente proporcional a quantidade de núcleos instáveis encontrados na amostra. Na fórmula da velocidade de desintegração, k representa a constante de proporcionalidade; t é o tempo e N a quantidade de núcleos “ pais” em uma determinada amostra como mostra a equação: Velocidade de desintegração = - dN / dt Sendo esta portanto uma reação de primeira ordem, a qual segue a cinética de primeira ordem cuja fórmula descreve N como o número de núcleos “pais” quando tempo t, sendo No equivalente a zero como pode ser visualizado na equação abaixo.(RUSSEL, 2004) ln N /No = - kt 18 1.3) Isótopos São nuclídeos que possuem o mesmo valor de Z( número atômico) e diferentes quantidades de nêutrons.( HALLIDAY, 1995) Atualmente é de conhecimento de que os elementos químicos apresentam diversos isótopos, alguns produzidos artificialmente e outros naturalmente . Pode-se citar, como exemplo os isótopos do oxigênio ; todos possuem núcleo com 8 prótons e seus isótopos possuem 8, 9 ou 10 nêutrons são de origem natural, enquanto aqueles com 6, 7, 11, ou 12 nêutrons são de origem artificial.( HARVEY, 1969). 1,3,1) Leis da Radioatividade 1ª lei da radioatividade: Lei de Soddy, 1911 A A -4 4 X = α Z + Y Z -2 2 Quando o núcleo de um átomo emite uma partícula α , o seu número de massa diminui 4 unidades e o seu número atômico 2 unidades. (ETAPA, 1986) 2ª lei da Radioatividade: Lei de Soddy-Fajjans e Russel, 1913 A X = Z 0 β A + Y -1 Z+1 Quando o núcleo de um átomo emite uma partícula β o seu número de massa não se altera e seu número atômico aumenta 1 unidade.( ETAPA, 1986) 19 1.4) Energia de ligação A energia de ligação nuclear pode ser definida como a quantidade de energia utilizada para decompor um núcleo em prótons e nêutrons.( HALLIDAY, 1995) Albert Einstein em 1905 , postulou a Teoria da Relatividade, na qual demonstrava a relação entre massa e energia (E) , alegando que a energia contida em um corpo é diretamente proporcional à sua massa (m) multiplicada pela velocidade da luz(c) elevada ao quadrado como pode ser observado na equação (1).Logo a variação de energia quando ocorre variação de massa é dada pela equação (2).( KOTZ, 2002) (1) E= m.c2 (2) ΔE= (Δm)c2 20 1.5) Tipos de decaimento Estudos realizados por Rutherford em 1990, demonstraram que o decaimento de uma substância radioativa não era constante em relação ao tempo , sendo portanto uma característica do elemento radioativo ter sua diminuição exponencialmente em relação ao tempo, indicando assim um processo estatístico. Fatores como pressão e temperatura exercem um efeito desprezível ou até mesmo nulo sobre a taxa de desintegração do núcleo radioativo. A equação da lei de decaimento é expressa por: N = No e -λt Onde N representa o número de núcleos remanescentes no tempo t , No indica a quantidade de núcleos no tempo tempo t igual a zero, λ a constante de desintegração.A atividade (R) da substância radioativa será representada pelo número de desintegrações radioativas por unidade de tempo, tendo Ro atividade equivalente no tempo zero R = λ N = Roe --λt No Sistema Internacional ( SI) tanto a atividade radioativa quanto a taxa de desintegração são indicados em becquerel( Bq) por segundo 1 Bq = 1 desintegração /s Todavia a unidade curie (Ci) é utilizada para indicar todos os tipos de radioatividade, onde a equivalência entre Ci e Bq é dada pela equação: 1Ci = 3,7 X 1010 desintegrações por segundo = 3,7 X 1010 Bq Entretanto pelo fato de 1 Ci indicar o decaimento por 1 grama de rádio, consistindo em uma unidade de grande valor numérico, também pode-se empregar unidades como milicurie (mCi) e microcurie ( μCi)..(TIPLER, 1999) 1.5.1)Radiação alfa (α) 21 Este tipo de radiação ocorre quando o número de prótons e nêutrons é aumentado, tornando o núcleo instável como consequência da repulsão elétrica entre os prótons , podendo ocasionar a emissão por parte do núcleo de partículas constituídas por 2 prótons e 2 nêutrons ( núcleo de 4He), descartando 2 cargas elétricas positivas ( 2 prótons e 2 nêutrons) totalizando 4 núcleons.Os elementos que emitem partículas alfa, possuem número atômico elevado, de modo que a emissão pode ocorre até espontaneamente.( TAUHATA, 2002) Segundo autores não existem isótopos estáveis com número atômico maior que 83 , a grande parte destes emitem radiação alfa com o intuito de estabilizar o núcleo. Por ser portadora de 2 cargas positivas a perturbação causada por esta em movimento é maior do que a de um elétron de alta energia. Sabendo disso , percebe-se que a perda de energia é maior quando ocorrem colisões( BIRAL, 2002). Os raios alfa, por serem núcleos de hélio são pesados e provocam ao longo de sua trajetória , ionizações muito próximas umas das outras, possuindo um percurso curto.( TUBIANA, 1989). Figura 4: Emissão de partícula alfa pelo núcleo Fonte: TAUHATA, 2002 22 A meia-vida de um núcleo que emite partículas alfa está diretamente relacionada com a energia, porque aquelas que emitem partículas de alto valor energético , possuem tempo de meia-vida curto.( HARVEY, 1969). 1.5.2)Radiação beta(β) É emitida por núcleos de massa pequena ou intermediária, por meio de elétrons oriundos do núcleos com carga positiva (β+) e negativa (β-), devido ao excesso de prótons ou nêutrons em relação a sua forma estável.( TAUHATA, 2002) As partículas beta possuem maior alcance e menor taxa de perda de energia, no entanto pelo fato de serem menores ao colidirem provocam mudanças bruscas em suas trajetórias, exigindo que o material de onde é incidida seja blindado por chumbo.( BIRAL, 2002). Figura 5: Ilustração de emissão beta Fonte: : TAUHATA, 2002 23 1.5.3)Radiação gama(γ) Após a emissão alfa ou beta, há elétrons no núcleo que ficaram fora do seu estado de equilíbrio, estando assim excitados, e ao atingirem o estado fundamental liberam esse excesso de energia sobre a forma de ondas eletromagnéticas denominada radiação gama.( TAUHATA, 2002) Este tipo de radiação é produzido quando ocorre transições no interior do núcleo de um átomo radioativo, sendo esta na prática fótons com elevado valor energético( maior do que a emitida pelo raio-X). Neste caso o núcleo não ocorre transmutação por parte do núcleo, sendo este processo chamado de isomérico, pois não ocorre mudança no número de prótons, e sim liberação da energia para fora do núcleo, este intervalo de tempo é denominado meta-estável.A emissão de raios gama ocorre geralmente após a emissão de partículas alfa e beta.( BIRAL, 2002). Figura 6: Emissão da radiação gama por parte do núcleo Fonte: TAUHATA, 2002 24 1.6) Tempo de meia-vida ( t ½ ) O tempo de meia-vida refere-se ao tempo necessário para reduzir à metade a atividade de um radionuclídeo , sendo esta uma característica de cada elemento independente de suas propriedades físico-químicas .( OLIVEIRA, 2006) No momento em que o núcleo se encontra instável ( com excesso de energia) os componentes do mesmo tendem a se acomodar em um estado de menor energia , para isto emitem partículas liberando o excesso de energia e ficando mais estáveis.( BIRAL, 2002) Segunda a Farmacopéia Brasileira (1977), a velocidade de decaimento radioativo é constante, dependendo diretamente da característica do radioisótopo, o tempo de meia –vida é a constante de transformação( λ ) Tempo de meia-vida = 0,693 / λ 25 1.7) Reações Nucleares : preparação de radioisótopos Os radioisótopos podem ser preparados em laboratório por meio de reações de bombardeamento , através da qual um núcleo é convertido em núcleo radioativo .Um exemplo clássico deste fenômeno é o que acontece com o 28 nêutron e forma 28 27 Al. Este absorve um Al que se apresenta na forma instável , que ao decair forma o isótopo Si, que é estável. Bombardeamento: 27 Al 28 + 10 n = Al 13 13 Decaimento: 28 Al 28 = Si 13 -0 + 14 e 1 A velocidade de decaimento radioativo pode ser medida a partir do número de partículas liberadas por unidade de tempo por meio de uma aparelho chamado contador Geiger.( MASTERTON, 1995) A velocidade de decaimento esta relacionada diretamente com a concentração como mostra a lei da velocidade de primeira ordem na equação abaixo: Log10 Xo/ X = kt /2,30 Onde Xo a quantidade de radioativo no tempo zero; X a quantidade de radioativo após o tempo t ; k a constante de primeira ordem, sendo que o valor de k pode ser calculado através da expressão: k = 0,693/ t 1/2 .( MASTERTON, 1995) 26 1.8) Fissão nuclear Alguns anos após a descoberta do nêutron, em Roma, Enrico Fermi e colaboradores observaram que novos elementos radioativos poderiam ser produzidos se fossem bombardeados por nêutrons na forma de projéteis. Fermi previu que o nêutron seria um bom projétil nuclear pois este ao contrário dos prótons e das partículas alfa, não sofrem ação da força coulombiana repulsiva quando se aproxima da superfície do núcleo.Em 1939 os cientistas Otto Hahn, Fritz Strassman e colaboradores deram continuidade ao trabalho de Fermi, usando nêutrons térmicos (nêutrons em equilíbrio térmico com a matéria e a temperatura ambiente) para bombardear soluções de sais de urânio.Posteriormente descobriu-se que o núcleo de urânio podia se dividir em duas partes após ter absorvido o nêutron térmico oriundo do processo de fissão como mostra a equação abaixo: 235 U + n = 236 U = 140 Xe + 94 Sr + 2N Os fragmentos de Xe e Sr são muito instáveis e na tentativa de se tornar mais estável, emitem nêutrons na forma de partículas beta.( HALLIDAY, 1995) Vale ressaltar que a reação de fissão nuclear pode produzir mais nêutrons do que o necessário de modo para desencadear uma reação em cadeia são utilizados somente 1 nêutron, no entanto a reação catalisada por ele pode gerar, por exemplo 3 nêutrons que irão induzir mais 3 reações de fissão que produzirá 9 nêutrons, sendo esta seqüência denominada reação em cadeia .Em um reator nuclear a velocidade de fissão pode ser controlada através do uso de barras de cádmio ou qualquer outro elemento que absorva nêutrons , de modo que a adição ou redução de barras no interior do reator pode aumentar ou diminuir a velocidade do processo.( KOTZ, 2002) 27 1.9) Fusão nuclear Este processo corre quando 2 núcleos ( leves ) se unem para formar um núcleo maior a partir da repulsão coulombiana que evita que 2 partículas se unam por consequência de forças nucleares atrativas.( HALLIDAY, 1995). Neste processo a quantidade de energia gerada é muito grande. O controle da fusão pode ser conseguido desde que sejam cumpridos os seguintes requisitos: alta temperatura, o plasma deve estar armazenado durante um determinado tempo para que ocorra a liberação de energia e esta deve estar na forma mais passível de aproveitamento.Quando a temperatura está alta, a matéria se encontra no estado de plasma .( KOTZ, 2002) O aparelho utilizado para o processo de fusão é o tokamak ( “ câmara magnética coloidal” ). Neste as partículas no estado de plasma ficam presas em um campo magnético e a força magnética atua sobre as cargas em movimento, impedindo desta forma que o plasma atinja as paredes.( HALLIDAY, 1995) 28 1.10) Contadores O contador é um instrumento utilizado para medir a radiação através da contagem de partículas alfa, beta, gama e elétrons; podendo ser utilizado para um ou dois tipos de partículas.Outra função deste aparelho é a de medir o teor de energia das partículas diferenciando quanto ao tipo de radiação.O contador Geiger foi o primeiro equipamento utilizado para contar partículas.( TAUHATA, 2002) Figura 7: ilustra um contador de Geiger Fonte: BECKETT, 1988 29 1.11) Aceleradores de partículas O processo de aceleração de partículas é dado por campos elétricos , eletromagnéticos e magnéticos os quais geram feixes intensos de partículas cujo valor energético é variável. Há 3 principais tipos de aceleradores: os de elétrons, os de Van der Graaff e os ciclotrons.No acelerador por elétrons, os mesmos são gerados por emissão termoiônica, em seguida carregados por uma onda estacionária até atingir a energia desejada .Já no acelerador de Van der Graaff são gerados campos eletrostáticos de alta voltagem e os ciclotrons usam da diferença de potencial elétrico juntamente com o campo magnético para defletir o feixe.(HALLIDAY, 1995) Figura 8: Acelerador de Van der Graaff Fonte: TAUHATA, 2002 30 Figura 9: Esquema de um ciclotron Fonte : TAUHATA, 2002 31 Figura 10: Acelerador de elétrons Fonte: TAUHATA, 2002 32 2.0) Desenvolvimento 2,1) Farmácia nuclear A primeira especialidade da área farmacêutica a ser reconhecida pelo Board of Pharmaceutical Specialties ( BPS) foi a Farmácia nuclear, nesta o objetivo central é associar o conhecimento técnico-científico do profissional farmacêutico visando a promoção de saúde para o indivíduo que faz uso de radiofármacos , seja para diagnósticos, seja para tratamento ; e também assegurando que as preparações radiofarmacêuticas sejam seguras e eficazes. Nesta atividade o farmacêutico deve ter uma visão macroscópíca (que envolve conhecimentos de medicina nuclear e suas respectivas vantagens e desvantagens) e microscópica que envolve todo o processo de manufatura). A prática da farmácia nuclear envolve s seguintes ações: • Aquisição de radiofármacos e produção • Controle de qualidade • Dispensação • Distribuição • Implantação de procedimentos operacionais padrão ( pop) • Prática de proteção contra radiação Grande parte das preparações radiofarmacêuticas são administradas via intravenosa , portanto é responsabilidade do farmacêutico nuclear garantir que o produto esteja estéril e revisar a prescrição ou pedido do hospital antes da administração da mesma. Para tanto o farmacêutico deve fazer cálculos de dosagem e decomposição radioativa para evitar maiores riscos de contaminação por parte do paciente. Outra competência do farmacêutico nuclear deve ser a habilidade de passar informações requeridas sobre o uso clínico de radiofármacos, em especial propriedades farmacocinéticas, efeitos adversos, posologia, vias alternativas de administração e os cuidados especiais em caso de gravidez e crianças.( ANSEL, 2000) 33 2.2) Visão geral da indústria radiofarmacêutica Indústrias farmacêuticas como Searle, Roche, Merck, Abbott e Squibb,. investiram na produção de radiofármacos buscando se diferenciar no mercado. A quantidade de produto utilizado na prática clínica é pequena quando comparada à posologia de drogas tradicionais , contudo o radiofármaco apresenta um elevado preço por dose. Esta realidade choca-se com a situação do mercado( pacientes utilizam drogas repetidamente).O mercado, tende a crescer devido a uma forte tendência das empresas investirem no desenvolvimento de radiofármacos para terapia baseados no utilizado para diagnóstico, todavia, na medicina nuclear nem sempre a eficácia de um produto justifica seu sucesso em termos mercadológicos, sendo que existem alternativas comprovadas e disponíveis para consumo. Produtos radiofarmacêuticos exigem do fabricante uma posição pró-ativa, de modo a providenciar um suporte adequado para o produto e ampla cobertura para atender os consumidores , As empresas de radifármacos tem mantido o preço de seus produtos numa faixa similar para os agentes de contraste especializados para a aplicação de imagem de radiologia, tomografia computadorizada e ressonância magnética. Esta postura tem feito com que o preço desses agentes sofra redução como consequencia da competição.(SATO, 2006) Segundo a Comissão Nacional de Energia Nuclear(CNEN), o custo de um radiofármaco para diagnóstico é de R$64,48 para cada 1mCi e a cada mCi adicionado, aumenta R$44,03 no valor total .(IEN, 2007) Os preços de radiofármacos empregados na terapia são mais elevados dos que os tradicionais radiofármacos , um exemplo é o Zvalin® que custa 21800 dólares por dose. (SATO, 2006) 34 2.3) Radiofármacos As preparações radiofarmacêuticas são drogas que apresentam em sua composição um radionuclídeo sendo utilizado para diagnóstico ou tratamento de doenças. ( LIU, 1999) Através deste advento, se obteve imagens de tecidos órgãos e sistemas do corpo humano da emissão de radiação gama por parte dos mesmos( TAUHATA, 2002) Os radiofármacos podem ter em sua composição moléculas orgânicas, inorgânicas ou macromoléculas. Estes fármacos podem ser classificados de duas maneiras: aqueles cujo processo de biotransformação é determinado pelas características físico-químicas e aqueles que possuem um alvo específico que pode ser um receptor ou uma estrutura biológica.( LIU, 1999) . Fatores como a estabilidade e o comportamento fisiológico são aspectos de grande importância no desenvolvimento de um radiofármaco, pois “ in vivo’’ , o fármaco pode se comportar de modo diferente em relação ao modelo químico em termos de termodinâmica , levando-se em consideração que o pH do sangue é 7,4 e que a temperatura corpórea é de 37°C. Os metais são uma fonte para o desenvolvimento de radiofármacos através de uma alteração no ambiente ao redor do metal permitindo uma ligação específica “ in vivo ” visando sua incorporação junto a molécula. A estabilidade do composto depende de sua geometria molcelular e propriedades químicas. ( JURISSON, 1993) 35 Figura 11: Estão ilustrados na tabela periódica a seguir, os principais metais utilizados na produção de radiofármacos, o tipo de radiação emitida por cada um ( alfa, beta ou gama) é indicado de acordo com a legenda. Figura 11: Metais utilizados na produção de radiofármacos, o tipo de radiação emitida por cada um FONTE: JURISSON, 1993 2.3.1) Reações adversas Administração de radiofármacos libera no organismo o mesmo teor de radioatividade quando o indivíduo é exposto a radiação ionizante , contudo durante a fase de reprodução, onde as células estão se multiplicando continuamente, são mais 36 sensíveis aos efeitos da radioatividade. Quando o indivíduo é exposto a altas doses os principais efeitos ocasionados são: leucopenia, anemia, inflamação cutânea e neoplasia.(MARTINDALE, 2005) 2,3.2)Principais radiofármacos de uso clínico De acordo com IPEN(1996), as principais aplicações dos radiofármacos são as seguintes: • Tálio-201: utilizados para avaliar o fluxo sanguíneo e detecção de áreas isquêmicas do coração e infarto do miocárdio • Irídio-111: é utilizado para diagnóstico de trombose, atrite reumatóide, arteroesclerose e alguns tipo de câncer, também pode ser usado para a marcação de leucócitos • Flúor-18: com ampla aplicação na neurologia, cardiologia e oncologia ; administrado na forma de fluordioxigucose, é utilizado para avaliação do metabolismo da glicose Substâncias marcadas com isótopos: • Iodo anfetamina: este composto é marcado com Iodo-123 e Iodo-131: são empregados para diagnosticar doenças cerebrais e fluxo sanguíneo cerebral • Iodofenilpentadecanioco: pode ser marcado com Iodo-123: muito utilizado em cardiologia para obtenção do miocárdio, sendo este uma alternativa ao Tálio-201 • Anticorpo monoclonal: ao ser marcado com tecnécio-99 auxilia o diagnóstico de carcinoma colo retal (imunocintilografia) 37 • Peptídios: ao serem marcados com tecnécio-99, auxiliam o diagnóstico de tumores específicos , sendo mais vantajosos do que os anticorpos monoclonais murínicos, pelo fato de não produzirem reações alérgicas • Reativos liofilizados de eritrócitos: são usados na diagnóstico de hemorragia digestiva , marcado pelo tecnécio-99 • HMPO: marcado com tecnécio-99 faz o mapeamento e seletivo de tumores , doenças cerebrais oriundas da interação fármaco-receptor e disfunções cerebrais Tabela 1: Principais radiofármacos e suas aplicações 38 Fonte: OLIVEIRA, 2006 39 2.4) Obtenção de imagens A tomografia de emissão de pósitrons (PET) permite a obtenção de imagens termos quantitativos de reações químicas e funções de vários órgãos e sistemas do corpo humano. Considerada uma espécie de auto-radiografia com baixa resolução, a PET, permite averiguar modificações na concentração do marcador no sangue ou no tecido a cada instante , podendo ser calculada de modo absoluto. Entretanto outras tecnologia como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética nuclear geram imagens anatômicas , sendo que a tomografia tem seu mecanismo relacionado com a propagação dos raios-X que passam pelo corpo registrados como uma fotografia. Para tanto a ressonância magnética produz informações a respeito das concentrações de hidrogênio e água e fluxo sanguíneo relativo. Portanto a grande vantagem da PET em relação as demais tecnologias é a possibilidade de detectar alterações funcionais que antecedem alterações anatômicas.Nesta emissão de pósitron, o mesmo percorre 1 milímetro no tecido até encontrar-se com um elétron ; o produto desta interação é a emissão de dois fótons com ângulo de 180° entre ambos, todavia se houver detectores de cintilação em cada lado do tecido ( que contêm o radioisótopo) ocorrerá a saída de uma quantidade de radiação gama sendo detectada por ambos produzindo imagens de alta resolução. Através da tecnologia de PET, pretende-se fazer estudo de novos radiofármacos no futuro por meio de análise farmacocinética de modo que será possível quantificar um fármaco , além de estudos de interação medicamentosa , em especial quando dois fármacos competem pelo mesmo receptor. (ANSEL, 2000) 40 2.5) Biotransformação Assim como qualquer outro medicamento, o radiofármaco quando administrado sofre o processo de biotransformação que compreende a distribuição, metabolização e excreção; esta última ocorre por meio de mecanismos já conhecidos ( como a excreção renal , biliar entre outras). No entanto, o processo ocorre de acordo com a lei de decaimento exponencial ( do material radioativo ), de modo que o intervalo de tempo necessário para reduzir à metade a concentração do radiofármaco no organismo é determinado pela meia-vida biológica. Logo, em um organismo humano a eliminação da preparação radiofarmacêutica se dará pelo decaimento físico da substância radioativa. Convém que dentro do período de meia-vida seja possível a obtenção da imagem para o diagnóstico e que, de preferência, o radionuclídeo presente na formulação não seja emissor de partículas alfa e beta e sim somente gama, pois a emissão das demais partículas culminariam em uma maior absorção de radiação por parte do paciente.( OLIVEIRA, 2006) Para que um radiofármaco produza as informações desejadas, é necessário que o mesmo esteja em sua menor dose ( diminuindo a exposição por parte do paciente) de modo que uma melhor qualidade de imagem possa ser obtida quando o radionuclídeo apresentar tempo de meia-vida curto e por meio de emissão de radiação gama, que possui baixo teor energético. Dos marcadores radioativos mais utilizados na radiofarmácia tem-se o tecnécio-99, que possui um tempo de meia-vida equivalente à 6 horas e a quantidade de energia emitida é de 140 KeV ( raios gama) sendo estes mais utilizados no diagnóstico. Para uso terapêutico é desejável a emissão de partículas alfa e beta para que as mesmas consigam atingir o órgão-alvo. As imagens obtidas podem ser classificadas como dinâmicas ou estáticas, sendo a primeira a que gera informações úteis através da velocidade de acúmulo e de remoção do radiofármaco em órgão-alvo. O estático reproduz dados referentes à morfologia, que compreende tamanho, forma e presença de lesões ( ANSEL, 2002) 41 Figura 12: Seringas para administração de radiofármacos Fonte: CORTÉS-BLANCO, 2003 42 2.6) Características ideais A preparação radiofarmacêutica mais adequada para o diagnóstico por imagem é aquela que apresenta a maior parte da sua energia sob a forma de raio gama , de modo que tenha um mínimo de energia em particular, porque este tipo de energia se espalha no tecido é pouco benéfico. No entanto, os radiofármacos mais utilizados na terapia são emissores de partículas alfa e beta, pois apresentam um alcance curto, diminuindo os danos às células adjacentes ( SATO, 2006) Na prática clínica, o paciente pode ficar exposto à radiação por um intervalo de tempo que pode variar de segundos à horas.( TAUHATA, 2002) Podemos considerar as seguintes características para marcadores radioativos: • Possuir alta afinidade e especificidade por um determinado órgão ou local • Emitir radiação gama com teor energético adequado para ser detectado por instrumentos • A radiação a qual o paciente é exposto deve ser limitada • Deve ser avaliado o custo e disponibilidade do material • O processo de seleção de radiofármacos deve seguir as etapas mencionadas abaixo: • Criar critérios para selecionar o melhor análogo corporal (radiofármaco específico) • Estabelecer o intervalo de tempo necessário para que o radioativo alcance o órgão ou alvo desejado, averiguando os efeitos nas regiões ao redor do mesmo, pois estas são afetadas podem interferir na imagem diagnóstica • Escolher um material com tempo de meio-vida curto, de modo que seja possível prepará-lo, distribuí-lo e posteriormente administrá-lo para o paciente visando sempre a menor dose possível, contudo também deve-se determinar a máxima dose 43 • Averiguar o tempo necessário para que o radiofármaco, ao ser administrado alcance o órgão/local alvo, permitindo assim saber quanto tempo demora para a geração de imagens • Determinar ações complementares, no intuito de melhorar a qualidade do diagnóstico, como por exemplo administrar tecnécio-albumina para fazer perfusão pulmonar e ao mesmo tempo fazer estudo de ventilação com xenônio. ( SATO, 2006) 44 2.7)Produção A radiofarmácia usa por meio de reatores nucleares e aceleradores de partícula para produzir radiofármacos, ou até mesmo, geradores de radioisótopos que visam o uso de um radioisótopo com tempo de meia-vida curto que teve sua origem a partir de um radioisótopo com tempo de meia –vida longo ; este último pode ser fabricado utilizando tecnologia como reator ou ciclotron ( SAHA, 1998) Em grande parte, as preparações radiofarmacêuticas são produzidas no interior de um reator nuclear por meio de um processo de ativação do núcleo, de maneira que os átomos estáveis sofrem reação de bombardeamento por uma quantidade excessiva de nêutrons, originando desta forma átomos instáveis e isótopos radioativos. Constituídos por uma resina de troca iônica ou de alumina dos geradores permitem a fixação do radioisótopo “ pai ’’ que possui um tempo de meia-vida longo sendo que a partir deste, com a decorrência do decaimento ocorre a formação do radioisótopo “filho”. Este último, com uso de eluentes adequados, pode ser separado pelo processo de eluição à substância radiofarmacêutica neste caso. O eluido pode ser empregado na prática clínica ou servir como base para formulação de radiofármacos mais complexos . O processo para obtenção do eluído deve ser estéril e apirogênico. O gerador deve conter uma proteção de chumbo com a finalidade de reduzir a exposição ao material radioativo por parte do operador. O processo como um todo deve ser rápido de modo a gerar radiofármacos sem resquícios do radionulídeo “ pai ” evitando desta forma contaminações por substância radioativa ( OLIVEIRA, 2006) Dentre os fatores que influenciam a preparação de substâncias radiofarmacêuticas podem-se citar: • Qualidade no processo de marcação • Estabilidade química entre a substância radioativa a qual a mesma vai se ligar • Característica físico-química : estrutura química, pH, propriedades biológicas • Armazenamento: o composto radioativo pode ser degradado sobre determinadas condições de temperatura e luminosidade • Radiólise: é conhecida como preparações muito específicas principalmente compostos marcados, podem sofrem sofrer decomposição por meio da 45 emissão de radiação gerando quebra da ligação química entre o radioisótopo e a molécula ou mesmo levando a formação de radicais livres que leva a formação de impurezas no composto. • Prazo de validade para preparação do radiofármacos refere-se ao tempo necessário para que a formulação seja utilizada de modo seguro e eficaz, no entanto, neste caso a eficácia depende de fatores tais como: excipientes, solventes, tipo de radiação emitida e tipo de ligação química entre o radioisótopo e moléculas com que ele se liga( SAHA, 1998) De acordo com Febrafarma (2007) a RDC( Resolução Diretoria Colegiada) número 50 estabelece que os fabricantes de radiofármacos devem possuir farmacêutico responsável técnico que deve assegurar: : • recursos humanos • segurança e a proteção de pacientes, profissionais e público; • plano de radioproteção; • programa de garantia de qualidade • educação permanente; • manutenção dos registros; • equipamentos de proteção individual e coletiva; Segundo a portaria as principais atribuições do farmacêutico nuclear são: • Estabelecer e assegurar o cumprimento dos protocolos, bem como as alterações necessárias; 46 • Elaboração e execução do Programa de Garantia da Qualidade; • Garantir que os procedimentos sejam executados de acordo com o Plano de Radioproteção; • Orientar e supervisionar o processo de produção • Fazer registro de procedimentos realizados • Notificar à Vigilância Sanitária a ocorrência de eventos adversos relacionados uso de radiofármacos assim como efeitos adversos decorrentes do trabalho no Serviço de Medicina Nuclear; Preparo e administração de radiofármacos, de acordo com RDC 50 • Os radiofármacos devem ser armazenados preservando a identidade, integridade, segurança, qualidade do mesmo. • Os radiofármacos cuja administração é via parenteral devem ser preparados e administrados dentro de 48 horas de acordo com o que estabelece as disposições da RDC/Anvisa nº. 214/06, • Os produtos devem ser inspecionados visualmente com o objetivo de averiguar a sua integridade física, ausência de corpos estranhos e as informações contidas nos rótulos de cada unidade do lote. • Exige-se que durante o processo de preparo, o operador esteja de avental de manga longa e luvas de procedimento que devem ser trocadas a cada etapa do processo ou quando sua integridade estiver comprometida. 47 • Registro do número seqüencial de controle de cada um dos produtos( inclui dados como: seus fabricantes, lote, nome do paciente, quem preparou, quem administrou, atividade do radiofármaco. empregados durante o procedimento de preparo dos radiofármacos, • Deve ser realizada inspeção visual do produto final, averiguando a possível existência de existência de perfurações e/ou vazamentos, corpos estranhos ou precipitações na solução. • Os frascos do produto final que contenham dose unitária devem ter as seguintes informações nos rótulos: nome do radiofármaco, data e hora do preparo, atividade radioativa e volume. • O transporte de radiofármaco deve ser efetuado através recipientes blindados, de acordo com os critérios de radioproteção. • O controle de qualidade deve fazer análises do eluato dos geradores e dos radiofármacos segundo as especificações dos fabricantes, evidências científicas ou compêndios oficiais aceitos pela Anvisa. • O processo de marcação de leucócitos com a finalidade de reinjeção deve ser executado em uma Câmara de Segurança Biológica Classe II tipo A, atendendo os requisitos de radioproteção • Antes da administração do radiofármaco algumas informações devem ser verificadas tais como: nome do paciente, o radiofármaco a ser administrado e sua atividade. • A Garantia da Qualidade deve assegurar boas práticas de fabricação e administração dos radiofármacos, de modo que todas as ações sejam documentadas e monitoradas. 48 • Deve-se elaborar Programa de Gerenciamento de Rejeitos Radioativos de acordo com o estabelecido na RDC/Anvisa nº. 306 de 2004 • Serviço de Farmacovigilância, Deve-se Notificar à Vigilância Sanitária a ocorrência de efeitos adversos graves relacionados com os processos de trabalho no Serviço de Medicina Nuclear. Por meio de formulário eletrônico e investigar e registrar reações adversas relacionadas ao radiofármaco quando: a. o produto for administrado por equívoco a um paciente; b. ocorrerem reações adversas a medicamentos e radiofármacos; c. observarem alterações neurológicas ou cardiovasculares graves. 2.7.1) Tipos de preparações de radiofarmacêuticas De acordo com a Portaria nº 354 de 11 de agosto de 2006 os radiofármacos podem ser registrados como: • Radiofármacos prontos para o uso 49 • Kits: preparação ou conjunto de reagentes que devem ser reconstituídos ou combinados com um radionuclídeo para a síntese do radiofármaco final, normalmente antes da administração • Geradores de radionuclídeos: sistema que incorpora um radionuclídeo “ pai ” que, por decaimento, produz um radionuclídeo “ filho ” que pode ser removido por eluição, ou por algum outro método para ser utilizado como parte integrante de um radiofármaco • Precursores.: radionuclídeo produzido para a marcação de outra substância antes da administração. 2.7.1.1) Pronto para uso São fornecidos para pronto uso , pode-se efetuar uma diluição, reconstituição e fracionamento sendo que estas operações devem ser feitas sobre condições higiênicas e as doses devem ser etiquetadas e conter informações tais como: atividade , prazo de validade , precauções e identificação do composto ( OLIVEIRA, 2006) Estes radiofármacos são preparados minutos antes da sua administração, utilizando conjuntos de reativos liofilizados ("kits"), por meio de uma reação de complexação entre o fármaco e o tecnécio-99m ( a letra “m” indica que ele é metaestável), de modo que o metal entre em estado de oxidação e leve a formação do radiofármaco( MARQUES, 2001) Figura 13: ilustra esquema geral de oxi-redução e complexação das preparações com tecnécio ( 99mTc7+ O4 )- + Sn 2+ + FÁRMACO ↓H+ 99m Tcn+ - FÁRMACO + Sn4+ H2O [n+ = estado de oxidação (1 à 6) ] Fonte: MARQUES, 2001 50 Fatores como a qualidade do eluato empregado, os componentes do ‘’kit’’ e a correta execução dos procedimentos para efetuar as marcações podem alterar as reações de complexação, e gerar impurezas radioquímicas, tais como o próprio pertecnetato (99mTcO-4), devido a sua não-redução; o óxido de tecnécio (TcO2), também denominado de tecnécio hidrolisado e reduzido (TcHR), oriundo da redução e não-complexação do metal; e formação de outras espécies reduzidas e complexadas com arranjos diferentes ao esperado (MARQUES, 2001) 2.7.1.2) “kits ” É possível a preparação de radiofármacos a partir de "kits", neste caso, a qualidade do produto formado( radiofármacos de 99mTc ) é diretamente ligada ao agente redutor, principalmente o íon estanoso (Sn2+), cuja função é de produzir estados de oxidação reduzidos do 99mTc, a partir dos quais vão formar ligações com fármacos. Em situações de deficiência ou insuficiência do Sn2+, ocorre a geração de radiofármacos , os quais apresentarão baixo índice de pureza radioquímica. No entanto, se durante o processo de produção do "kit" for adicionado um excesso do íon, visando prevenir uma possível deterioração deste nesta etapa, ou durante o processo de armazenamento dos "kits".( MCBRIDE, 1979; CHERVU, 1982) A quantidade de íons estanoso pode interferir também no processo de biodistribuição: a quantidade recomendada é de 200 a 500μg de cloreto estanoso por 100 mg da fração fosfato.(ROCHA, 1979) Com o intuito de garantir a integridade da marcação realizada, são adicionados agentes estabilizantes, tais como o ácido ascórbico e o ácido gentísico, que seqüestram ânions ou radicais livres, que estão presentes na decomposição do agente redutor.( BERGER, 1982) Contudo o uso de agentes estabilizantes pode alterar o processo de biodistribuição do radiofármaco, como por exemplo quando se incorpora ácido ascórbico em "kits" de pirofostafo e gluconato . (MALJA, 1996) Em "kits" de MDP, o ácido gentísico favorece a formação de uma melhor relação do radiofármaco com tecido ósseo e partes moles, ascórbico. (HANDELAND, 1989) . em relação ao ácido 51 O pH é um fator de grande importância durante o procedimento de marcação pois este se não estiver dentro da faixa desejada pode gerar a formação de complexo com estrutura química e alterar o comportamento biológico.( LO, 1993) O ideal é que este esteja na faixa de 5,5 e 6,5.Todavia quando o valor do pH tende a neutralidade ou é mais básico aumenta a probabilidade da formulação perder a estabilidade e levar a produção de microcolóides em repouso após a marcação com 99m Tc.No entanto há fosfonatos que são mais estáveis em pH básico, entretanto são marcados com marcados 113In ou 111In.(ROCHA, 1979) FONTE: MARQUES, 2001 A tabela cima ilustra o efeito do pH na biotransformação do radiofármaco 99mTc-DMSA nos rins e np fígado. Vale ressaltar que outros fatores como o grau de pureza dos reagentes, a temperatura de armazenamento e o material de envase, podem afetar a qualidade de radiofármacos. (MARQUES, 2001) 2.7.1.2.1)Kits liofilizados Pode-se produzir ‘’kits’’ liofilizados nos quais o material é primeiramente congelado e aplicado sobre o mesmo pressão à vácuo, seguida pelo fornecimento de uma quantidade de calor suficiente para que material passe do estado sólido para o gasoso (sublimação). Geralmente neste caso, as temperaturas oscilam entre -10°C e -40°C e as pressões de 2,0 à , 1mmHg. 52 Para sucesso da liofilização é preciso que a pressão e a temperatura estejam abaixo do ponto triplo (ponto no qual se encontra a água nos três estados: sólido, líquido e gasoso)como mostra a figura abaixo.(LACHMAN, 2001) Figura 14: Diagrama de água Fonte: PRISMA, 2007 A reconstituição de kits liofilizados que compreende adicionar solução fisiológica sem a presença do radioisótopo, fracioná-los e em seguida guardálos em um "freezer" até o momento do uso altera a formulação original do "kit" e de acordo com as condições de armazenamento, o produto fica sujeito, a degradação do agente redutor, diminuindo a eficácia da marcação (PIERA, 1990; KUMAR, 1997) Outro detalhe que pode afetar qualidade da marcação é a limpeza das rolhas dos frascos dos radiofármacos. Neste procedimento não pode ser utilizando álcool iodado, porque o iodo por ser um agente oxidante ao reagir com os íons Sn2+, irá reduzir a eficácia da marcação do radiofármaco (HUNG , 1996). Outros fatores como a diluição, a temperatura, a qualidade da solução fisiológica, erro no processo de marcação e interações medicamentosas, 53 alteram a qualidade da marcação e a biotransformação produto.(MARQUES, 2002) Figura 15: Ilustra reagentes liofilizados armazenados em frascos Fonte: IPEN, 2006 Figura 16: Preparo de “kits” liofilizados Fonte: IPEN, 2006 do 54 2.7.1.4)Preparações radiofarmacêuticas : tecnécio-99 As substâncias radiofarmacêuticas que contêm tecnécio-99 em sua formulação são preparadas através de um “ kit ” liofilizado no qual é adicionado pertecnetato de sódio. No “kit” se encontra agentes químicos responsáveis pela biotransformação após a administração do fármaco, um agente redutor para reduzir o pertecnetato, aditivos, conservantes, antioxidantes , estabilizantes ( SAHA, 1998; RAKIAS, 1996) Segundo a Farmacopéia Européia ( 2005), durante o procedimento de rotulagem de deve-se colocar as seguintes informações : • Identificação do radiofármaco • Nome do preparador • Concentração radioativa • Prazo de validade • Atividade total • Indicações especiais O prazo de validade varia de acordo com a natureza radiofarmacêutica que pode abranger de 30 minutos à 6 horas ( OLIVEIRA, 2006) 2.7.1.4.1) Gerador de tecnécio Este sistema de produção de 99m Tc a partir do 99Mo é constituído por uma coluna cromatográfica empacotada com óxido de alumínio (Al2O3), na qual 99m é depositado o molibdato TcO4.(MARQUES, 2001) (99MoO2-4 ), o qual decai a 55 Figura 17: Diagrama de decaimento do molibdênnio em tecnécio Fonte: MARQUES, 2001 Como estes dois elementos possuem diferentes afinidades pelo Al2O3, permite que o 99m TcO-4, juntamente com seu isômero "não-radioativo" ou carreador (99TcO-4), sejam extraídos do gerador. Entretanto as vezes também são extraídos excessos de íons Al3+, 99MoO2-4 e compostos de tecnécio que se encontram em outros estados de oxidação, sendo so mesmos considerados impurezas observadas no eluato ; devendo ser quantificadas antes do uso, averiguando se o grau de aceitação está de acordo com o descrito na farmacopéia.(MARQUES, 2001) Tabela 3: Parâmetros da Farmacopéia Européia (EP) e Americana (USP) Fonte: MARQUES, 2001 Neste tipo de operação, rendimentos com valores inferiores à 90% para geradores de leito seco podem insinuar problemas no empacotamento da 56 coluna, com conseqüente aumento nos índices de contaminação. Contudo ensaios que visam a determinação deste parâmetro indicam o regime de eluição a ser seguido, porque é de conhecimento que a atividade máxima no eluato é alcançada em diferentes tempos, em função do 99m TcO-4 remanescente na coluna.( HUSÁK, 1982; MOORE, 1984). Recomenda-se que o processo de eluição faça parte da rotina de todos os geradores, independente se os seus eluatos sejam utilizados ou não, sendo que esta prática pode ocupar um intervalo de tempo de 24 horas ou em intervalos inferiores a este.( MURPHY, 1989) 57 Figura 18: Visão externa da câmera de produção http Fonte: IPEN, 2006 Figura 19: Produção no Gerador 99Mo-99mTc. Fonte: IPEN, 2006 58 2.7.1.4) Precursores Este tipo de preparação é feita a partir da marcação de amostras ( células de sangue do paciente) com o radioisótopo e em seguida administradas sendo considerada uma fórmula magistral injetável ( RAKIAS , 1986) 2.7.1.5) Radiomarcação de anticorpos monoclonais No processo de marcação de anticorpos monoclonais a escolha de uma radioisótopo é um fator que pode ser influenciado por vários aspectos tais como: • Meia-vida física e biológica • Essência da radiação emitida • Atividade específica • O processo de introdução da proteína deve ser simples • Estabilidade do sujeito a marcação • A rota metabólica do radioisótopo no organismo • Facilidade de detenção • O preço e a disponibilidade comercial A elaboração de preparações radiofármacêuticas depende de um sistema de marcação que encaminhe a formação de uma ligação consistente entre o radioisótopo selecionado e o anticorpo sem afetar significantivamente: a molécula do mesmo ; o processo de purificação e a avaliação do composto marcado adequando-as “in vivo” de modo que seja possível a visualização de componentes intracelulares empregados como antígenos e antígenos associados a tumores( radioimunodetenção). Ao serem ligados com um radioisótopo emissor de partículas alfa ou beta sobre elevadas doses são administrados na radioimunoterapia. Com a prática da radiomarcação de anticorpos, os traçadores radioativos mais visados para este processo são: Iodo-131, Índio-111 e Tecnécio-99m. Baseados nestas informações foram desenvolvidos vários métodos para a marcação de anticorpos monoclonais usando 131I e radiometálicos , principalmente o 99mTc Para realizar este processo, se forem usados anticorpos fornecidos comercialmente cuja especificidade e pureza passaram pelo controle de qualidade do fornecedor, não precisam sofrer nova análise antes do uso, no entanto, se forem produzidos em 59 laboratório há necessidade de serem caracterizados, por meio de metodologias específicas antes de passar pela radiomarcação. (OKADA, 1992) 2.7.1.5.1)Radiomarcação de Anticorpos monoclonais com 99mTc De acordo com Okada (1992), este procedimento pode ser efetuado de 2 maneiras: utilizando método direto de marcação ou método indireto de marcação. 2.7.1.5.1.1)Método direto de marcação Os anticorpos são estruturas que possuem sítios potenciais ao qual se ligam íons potenciais, todavia a estabilidade do radioisótopo possui certa limitação e os sítios de ligação do metal são de modo geral, inespecíficos e pouco definidos. Metodologias diretas são vantajosas por serem de execução simples, rápidas e apropriada para a formulação de “kits” comerciais. Nestes métodos a reação do anticorpo com reagente reduz algumas pontes de dissulfídicas em grupos sulfidrílicos livres que se ligam ao 99m Tc. Geralmente os métodos possuem uma seqüência comum de reações químicas apesar de que alguns agentes redutores podem variar para o anticorpo e para o [99mTc pertecnetato]. 2.7.1.5.1.2)Métodos alternativos de redução do anticorpo O processo de redução de anticorpos pode ser realizado pelos seguintes agentes: monotióis com 2-mercaptoetanol ou o 2-mercaptoetilamina; ditiotreitol.Também pode ser feito com íon estanoso , cujo método se chama “pretinning” devido ao fato do estanho exercer três funções: redução das pontes disulfídicas; formação de um complexo reversível com os grupos sulfidrílicos e redução do pertecnetato. A formação de um complexo intermediário é uma fase importante para posteriormente se fazer a marcação com o 99m Tc .Os grupos sulfidrílicos podem ser oxidados pela ação de oxigênio estimulado por traços de íons metálicos como Cu (II ) alcalino levando a formação de pontes dissulfídicas novamente. e Fe (III) em pH 60 2.7.1.5.1.3)Redução do íon [99mTc] pertecnetato O íon [99mTc] pertecnetato de sódio é encontrado facilmente em um gerador de 99m Tc / 99Mo em meio `a solução salina isotônica. Os agentes mais empregados para esta prática são íons estanosos e estudos demonstram que o ácido ascórbico é capaz de reduzir o anticorpo e o Na2S2O4 ( ditionito de sódio) para reduzir pertecnetato de sódio. Segundo dados literários, em 1990 , Mather e Ellison desenvolveram um método simples para a marcação direta de anticorpos, através do qual pontes diussulfidicas são quebradas por um agente redutor chamado 2-mercaptoetanol e após uma purificação; o anticorpo reduzido é marcado com 99mTc. Figura 20: Ilustra o processo de redução de anticorpos monoclonais Fonte: OKADA, 2002 61 2.7.1.5.1.2)Método indireto de marcação de anticorpo com 99mTc Este método emprega um agente quelante bifuncional para reduzir anticorpos. Os quelantes bifuncionais contêm radicais que se ligam fortemente a um determinado íon metálico ou podem possuir também um grupo funcional reativo que tem a capacidade de ligar-se covalentemente, por meio de aminoácidos disponíveis, à moléculas do anticorpo. Ácidos poliaminocarboxílicos são considerados bons agentes quelantes de íons metálicos.Neste tipo de marcação há duas formas de se proceder : visar primeiramente a formação do quelato radiometálico e posteriormente fazer a conjunção com o anticorpo, esta prática é vantajosa pois evitando a exposição do anticorpo a condição de quelação.A segunda forma indica que os agentes quelantes bifuncionais devem ser ligados primeiro ao anticorpo formando um imunoconjugado e depois fazer a ligação com o radiometal.Os principais quelantes bifuncionais usados na marcação indireta de anticorpos com 99mTc são: DTPA( dietileno triamina pentacétcio), metalotionína, dimetilcemicarbazona e diamida-dimercaptida. As desvantagens do método indireto estão relacionadas com a necessidade de efetuar várias etapas durante o procedimento da marcação , assim como na purificação, fato que dificulta a preparação de “kits” comerciais. 2.7.6) Armazenamento Artifícios para isolar o material radioativo que pode ser unindo ou encapsulando o mesmo para evitar a perda de radioatividade da formulação fontes consideradas não isoladas são formas farmacêuticas que contêm material radioativo na forma líquida, particulada ou gasosa são transportados em contêineres de aplicação. O armazenamento destes produtos deve ser adequado pois fatores como a temperatura e a luminosidade podem alterar a formulação ocasionando degradação de seus componentes bem como a oxidação e redução de espécies químicas afetando assim diretamente a radioatividade e as propriedades químicas (MARTINDALE, 2005) dos demais elementos presentes na formulação 62 O prazo de validade de um radiofármaco pode envolver dias, semanas ou meses. Para compostos radioativos com meia-vida de 60 dias ou menos o prazo de validade máximo são de 3 meia-vidas. Para os radiofármacos de vida longa o período de validade é de no máximo 6 meses após a data de fabricação do mesmo, com o término do prazo de validade o teor de radioatividade restante não será suficiente para a finalidade a qual o produto foi proposto.( FARAMACOPÉIA BRASILEIRA, 1977) Figura 21: Armazenamento de radiofármacos Fonte: IPEN, 2007 63 2.8.0)Controle de qualidade O controle de qualidade assegura a realização de práticas tais como as Boas Práticas de Fabricação, a amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização, documentação e aos procedimentos de liberação os quais representam ações necessárias e relevantes com o objetivo de evitar que produto cuja qualidade não é satisfatória seja liberados. Portanto o controle de qualidade deve estar presente em todas as decisões relacionadas com a qualidade do produto.Compete ao controle de qualidade as seguintes ações: • As instalações e equipamentos devem ser adequados • Pessoal treinado POP (Procedimento Operacional Padrão ) deve ser estabelecidos e autorizados • Os procedimentos aprovados permitem a realização de amostragens, inspeção, ensaios da matéria-prima dos materiais de embalagem, dos produtos intermediários, dos produtos a granel, e dos produtos acabados e quando necessário para o monitoramento das condições ambientais das áreas. • Deve ser feita amostragem de: matérias primas, material de embalagem , dos produtos intermediários, dos produto a granel, dos produtos acabados • As metodologias devem ser validadas • Deve-se registrar devem todos os procedimentos de amostragem, inspeções, e ensaios, de modo que possam ser rastreados em caso de desvios, sendo posteriormente corrigidos e documentados • A composição do produto acabado deve estar conforme os dados de registro, tanto nos aspectos quantitativos quanto qualitativos, o mesmo envasado em material adequado e rotulado • Os resultados obtidos durante o processo de inspeção e dos ensaios devem ser registrados • Durante o procedimento de avaliação dos lotes, ações como a revisão e a avaliação da documentação • Anteriormente a aprovação( envolve verificação da conformidade e especificações), nenhum lote pode ser liberado • A quantidade de amostras retiradas(matérias primas e do produto acabado) devem corresponder ao suficiente para que, caso necessário for, possam ser 64 executados análise no futuro , entretanto o produto devem ser armazenado em suas embalagens finais. O controle de qualidade deve também estabelecer, validar e implementar procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias ativas utilizadas, verificar a correta rotulagem, dos recipientes, de materiais e dos produtos garantir a estabilidade dos princípios ativos e garantir que os produtos estejam monitorados, participar da investigação de reclamações relacionadas com a qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental( MORETTO, 2001) Cada radiofármaco exige um controle de qualidade específico que depende de sua natureza química, no entanto é necessário salientar que a principal diferença entre uma preparação radiofarmacêutica e uma forma farmacêutica não radioativa é o prazo de validade . Na primeira situação a validade compreende a um intervalo de tempo de vai de horas à no máximo dias enquanto a segunda este prazo pode variar de 2 à 4 anos em média. Muitas vezes o radiofármaco deve ser produzido, aprovado pelo controle de qualidade e administrado no mesmo dia ; para tanto é primordial que as boas práticas de fabricação sejam, seguidas para evitar que por exemplo, uma preparação seja administrada sem passar por testes de esterilidade e apirogenicidade.(RAKIAS , 1996) De acordo com OLIVEIRA(2006)O controle de qualidade realiza para preparações farmacêuticas não radioativas os seguintes testes: • Ensaios da forma farmacêutica • Controle físico-químico: característica física, pH e força iônica, isotonicidade (para injetáveis) e pureza química • Controle microbiológico: esterilidade e apirogencidade Para radiofármacos há necessidade de se realizar ensaios específicos : • Atividade total • Atividade específica • Concentração radioativa • Pureza do radionulídeo • Pureza radioquímica Uma das técnicas mais utilizadas no controle de qualidade de radiofármacos é cromatografia ascendente. Nesta uma amostra do produto é colocada em um suporte , sendo este a fase estacionária, e arrastada por um solvente que representa a fase móvel. Para radiofármacos lipofílicos pode-se 65 utilizar a técnica de extração por meio de solvente, em que os radiofármacos lipofílicos são extraídos da fase aquosa por solventes lipofílicos, como o acetato de etila ou o clorofórmio. A grande vantagem desta metodologia é que esta é prática , rápida e permite que se determine a atividade nas fases líquidas por meio de um calibrador de dose.(MARQUES, 2001) Segundo Pauwels (1977), há outras técnicas para se realizar o controle de qualidade de radiofármacos, todavia são empregadas com menos freqüência como: • cromatografia de permeação em gel • eletroforese em papel Esta última, é utilizada em radiofármacos derivados de 99m Tc-DTPA, 99m Tc-IDA, 99m Tc-MDP, entre outros. O diferencial desta técnica é que pode-se mensurar a atividade na coluna por meio de uma gamacâmara.(DARTE, 1980) 2.8.1)Radiocromatografia A radiocromatografia é um procedimento que segue as mesmas diretrizes que a cromatografia convencional. Nesta se adiciona uma pequena quantidade de amostra do material a ser analisado em uma extremidade de uma fita. Em seguida coloca-se o solvente mais adequado para o material radioativo. O objetivo deste teste é verificar o grau de pureza radioquímica, pois a presença de impureza radioquímica pode ocasionar localização indesejada e alteração na qualidade da imagem cintilográfica. Para esclarecer melhor este processo, pode–se utilizar radiofármacos marcados com 99m como exemplo. Neste caso é feita a pesquisa de pertecnetato livre , 99m Tc Tc reduzido e hidrolisado insolúvel. Quando é feita a cromatografia de camada fina, o solvente escolhido é a acetona, que permite que o pertecnetato migre enquanto o 99m Tc-difosfonato e o 99m Tc reduzido e hidrolisado permanecem na origem. Contudo quando deseja-se analisar o 99mTc reduzido e hidrolisado, é empregado a fita de sílica gel e o solvente mais adequado é a salina , de modo que o pertecnetato e o 99mTc-difosfonato migram, enquanto que o 99mTc reduzido e hidrolisado permanecem na origem. Este sistema associado 66 permite que uma avaliação de cada um dos três componentes seja feita .( UFRGS, 2006) Figura 22 : esquema de um processo de radiocromatografia Fonte: UFRGS , 2006 67 2.8.2)O controle de qualidade do gerador de tecnécio A prática do controle de qualidade do eluato do gerador,envolve ações como verificação do calibrador de dose usado na determinação da eficiência do processo de eluição e da pureza radionuclídica (99Mo) , de modo que a quantificação dos radioisótopos esteja dentro da conformidade.( WILLIANS, 1981) Em seguida, com o calibrador ajustado, o grau de eficiência da eluição pode ser determinado, de maneira muito simples; apenas deve-se adequar a atividade esperada, em função de três fatores: a atividade do decaimentos do HUSÁK, 1982) 99 99 Mo, Mo/99mTc e o intervalo de tempo entre as eluições.( 68 2.8.3)Controle físico-químico de radiofármacos 2.8.3.1)Pureza química A pureza radioquímica é expressa pela percentagem de radionuclídeo encontrada na forma indicada( Farmacopéia Brasileira, 1977) Determina-se a quantidade total de radiofármaco e a presença de contaminantes químicos não radioativos principalmente se forem metais pesados, substâncias tóxicas ou que alteram o comportamento físico-químico e biológico do radiofármaco através de análises qualitativamente e quantitativamente por meio de metodologias analíticas : ensaios de gota (spot test), espectrofotometria de UV-VISÍVEL, espectroscopia de absorção atômica, cromatografia em camada delgada e extração por solvente. ( IPEN, 2006) Há com grande frequencia alterações na qualidade de radiofármacos, ocasionados pela presença de íons Al3+,que causam: floculação do 99m Tc-enxofre coloidal(o produto pode ficar retido nos capilares pulmonares); aglutinação dos eritrócitos ; produção de radioisótopos através da reação do íon Al 3+ com 99m Tc- 99m Tc- difosfonato( resultando na visualização da atividade hepática e esplênica; neste caso indesejável); aumento no tamanho das partículas do 99mTc-microagregado de albumina( pode ter ocasioanar aumento da concentração do deste nos pulmões; dissociação do complexo 99m Tc-DTPA( produzindo aumento da concentração de tecnécio livre interferindo na taxa da filtração glomerular); e alteração da captação do 99m TcO-4 pela tireóide em concentrações de Al3+ superiores a 4 g/ml.( LIN, 1971; . CHIA, 1983) Quando detectada elevados índices do íon no eluato,o procedimento a ser feito é o seguinte: o gerador deve ser eluído várias vezes até que se obtenha uma de solução dentro dos limites desejado.( LIN, 1971) O uso de medicamentos que aumentam as concentrações do íon Al3+ no organismo, podem interferir no comportamento dos radiofármacos, como por exemplo o do DTPA.)( SPECHT, 1987) A pureza química pode ser determinada por técnicas quantitativa e semiquantitativa, através da verificação do teor do íon Al3+, porque grande parte das 69 reações de complexação do íon por agentes quelantes específicos,dão origem a um composto colorido. Dentre os agentes complexantes mais utilizados são a eriocromocianina, utilizando técnica de espectrofotométrica, a alizarina-S, empregada para análise de gota em placa, e o aluminon, utilizado para análise de gota em papel.( HOORY, 1986; MITTA, 1986) 2.8.3.2)Característica física Observa-se a cor e a presença de partículas estranhas , quando a preparação for de natureza coloidal ou agregados deve-se avaliar o tamanho e o número de partículas , porque o tamanho de uma partícula é um fator determinante durante o processo de biotransformação.( SAHA, 1998) 2.8.3.3)Características organolépticas A preparação radiofarmacêutica, em especial as injetáveis (exceto suspensões coloidais) , não podem apresentar partículas visíveis quando observada com lâmpada de tungstênio, sobre fundo branco e negro, todavia devem possuir um aspecto límpido e sua coloração deve corresponder à especificação do material, porque uma alteração na aparência física pode refletir em seu comportamento biológico. ( IPEN, 2000 ) Figura 23: Amostra sendo analisada sobre fundo negro Fonte: IPEN, 2006 70 2.8.3.4)Força iônica e pH A estabilidade da preparação está diretamente relacionada com o valor do pH, portanto exige-se que o mesmo seja próximo de 7,4 ( valor do pH do sangue ). No entanto, caso necessário for é permitido alargar a faixa de pH devido ao tamponamento do sangue .A medição do pH pode ser feita através do uso de um papel indicador, o qual , após contato com a solução irá apresentar uma coloração que será característica de um determinado valor ou um pHmetro.Fatores como a osmolaridade, isotonicidade e força iônica devem ser avaliados em formas injetáveis.( SAHA, 1998) Figura 24: pHmetro Fonte: IPEN, 2006 Figura 25: Papel indicador 71 Fonte: IPEN, 2006 A força iônica representa a concentração de cargas em uma dada solução. Conforme a força iônica aumenta o coeficiente de atividade de um determinado íon diminui, compostos não ionizados e apresentado a quantidade de cargas positivas igual a de negativas (neutro) não contribui para a força iônica da solução.(SEGEL, 1979) A osmolaridade compreende ao número de espécies dissolvidas , 1 Osmol representa refere-se a um mol( molécula-grama) de moléculas ou íons contidos em uma determinada solução.A isotonicidade é um termo utilizado para comparar a pressão osmótica( que se refere ao número de partículas em uma solução) entre os dois compartimentos , sendo o valor desta igual em ambos. ( ANSEL, 2000) 2.8.3.5)Umidade A umidade em um radiofármaco pode variar, sendo esta um fator importante sobre a atividade e o armazenamento do produto, porque uma quantidade excessiva de água prejudicaria a efetividade da preparação de reagentes liofilizados ou kits utilizados para marcação com 99m Tc, de modo que o ativo entraria em estado de decomposição ou não teria seu efeito máximo. Dentre as metodologias utilizadas para determinar teor de umidade em uma amostra pode-se citar o coulométrico de Karl-Fischer, o qual permite a determinação quantitativa da água em uma solução anidra de dióxido de enxofre e iodo.( IPEN, 2006) Figura 26: Coulométrico de Karl-Fisher Fonte: IPEN, 2006 72 2.8.3.6)Teste de dissolução Esta avaliação é feita quando o radiofármaco é envasado em cápsulas gelatinosas, com a finalidade de determinar se a quantidade do princípio ativo, que é liberada durante o processo de dissolução (sob condições específicas) é equivalente e enunciada no rótulo produto, é sob condições específicas( IPEN , 2000) Figura 27: Equipamento utilizado para teste de dissolução Fonte: IPEN, 2006 73 2.8.4)Controle radioquímico 2.8.4.1)Pureza radionuclídea É expressa através da percentagem de radioatividade total encontrada na forma do radionuclídeo indicado. (Farmacopéia Brasileira, 1977) O modo de produção ou preparação de um radiofármaco pode gerar eventualmente impurezas radionuclídeas como por exemplo em uma preparação de 99m Tc conter 99 Mo eluído. A presença de impureza pode alterar a qualidade de imagem e aumentar a dose de radiação para o paciente, podendo ser retirada das preparações por meio de métodos químicos.( OLIVEIRA, 2006) De acordo com Saha (1998) e a Farmacopéia Portuguesa (1997), a pureza radionuclídea pode ser avaliada utilizando parâmetros tais como: tipo de radiação emitida e teor energético da mesma; a análise pode ser feita utilizando técnica de espetrometria gama.Para os compostos que emitem radiação beta pode-se usar espectrometria beta e cintilação líquida. Impurezas radioquímicas também podem ser formas de 99m Tc em, sendo importante a detecção destas pois podem alterar a atividade biológica do radiofáramco. outros estados de oxidação. (CÍFKA, 1982) O 99 Mo é considerado uma impureza radionuclídica, sua detecção é de vital importância para prevenir a exposição do paciente à radiação beta, e consequentemente ter a qualidade das imagens alterada por causa da função da emissão de radiação gama, com alto teor energético.Em caso de contaminação, pode-se efetuar regeneração do eluato passando-o pela coluna de um gerador recém-eluído cujo resultado foi negativo para 99Mo.( LO, 1969) 2.8.4.2)Concentração radioativa A concentração radioativa refere-se ao teor de radioatividade em uma unidade de volume de uma solução.(Farmacopéias Brasileira, 1977) Pode ser avaliada com auxílio de um medidor de atividade, de modo que se conheça o volume total da amostra.( SAHA, 1998) 74 2.8.4.3) Atividade específica Envolve uma característica do eluato de 99m TcO-4 , o princípio é parte integrantes das análises feitas pelo controles de qualidade, mas interfere na qualidade dos radiofármacos. Esta é definida como a relação entre a atividade da espécie radioativa (99mTcO-4) e a massa total da espécie (99mTcO-4 + 99 TcO4).(MARQUES, 2001) 75 2.8.5)Microbiológico As Boas Práticas de Fabricação, determinam técnicas assépticas para produção e fracionamento de radiofármacos. Pelo fato destas preparações serem administradas em humanos há necessidade de ser esterilizadas, por exemplo, por técnicas tais como: calor úmido, calor seco, filtração por membrana e irradiação gama. O teste de esterilidade deve ser realizado sob fluxo laminar, de modo asséptico, incubando-se amostras do radiofármaco em meios de cultura que oferecem condições para o crescimento dos mais diversos microorganismos.(IPEN, 2006) 2.8.5.1)Esterelidade O termo esterilidade indica ausência de microorganismos em uma determinada preparação. Em produtos injetáveis exige-se que passem por processo de esterilização, que depende do solvente, excipiente, e natureza da mesma.( OLIVEIRA, 2006) Dentre outros métodos, o mais utilizado para esterilizar radiofármacos são o calor úmido ( que dever ser utilizado somente para compostos termoestáveis) , a esterilização por membrana filtrante ( esta é considerada a mais adequada para o preparo de radiofármaco, pois a quantidade de volume é pequena, e a metodologia é rápida , podendo ser utilizada para produtos termolábeis( RAKIAS, 1996) De acordo com a Farmacopéia Européia ( 2005) os ensaios de esterilidade são feitos a a partir da incubação em meio de cultura de amostras de produto , sob fluxo laminar, de modo asséptico Figura 28: Incubação de amostra em meio de cultura 76 Fonte: IPEN, 2000 2.8.5.2)Apirogenicidade É de extrema importância que os produtos de radiofarmacêuticos sejam apirogênicos pois o pirogênio são produzidos pelo metabolismo de bactérias ( endotoxinas) sendo solúveis , capazes de induzir hipertermia e além disso são termoestáveis. O fato de uma solução estar estéril não significa que a mesma esteja apirogênica pois a esterilização não destrói o pirogênio presente na formulação , logo no processo de manufatura de um radiofármaco deve-se utilizar processo asséptico ( OLIVEIRA, 2006) O teste de apirogenicidade é feito da seguinte forma: injeta-se em um coelho via endovenosa uma solução estéril com a preparação a ser analisada; se ocorrer aumento na temperatura corpórea indica a presença de pirogênio na solução. Há outro teste para avaliar a presença de pirogênio , este é considerado mais rápido que o citado anteriormente e é denominado L.A.L. ( Limulus amooestbocytes lysati) no qual se mensura o nível de endotoxinas utilizando lisado é de amebócitos do Limulus pottyphemus. Sendo que as mesmas ao entrarem em contato com o microorganismo precipitam, turvam ou gelificam a preparação em um intervalo de 1 hora ( FARMACOPÉIA EUROPÉIA , 2005) 77 2.9.0)Garantia da qualidade A garantia da qualidade deve assegurar que os radiofármacos sejam produzidos de acordo com os padrões de qualidade requeridos, com o intuito de serem utilizados para os fins propostos. Dentre as competências da garantia da qualidade estão: • assegurar que os radiofármacos sejam projetados e desenvolvidos de acordo com as Boas Práticas de Fabricação e as exigências da mesma cumpridas • Processo de produção e controle estejam especificados • Descrição de cargo e função e as respectivas responsabilidades • Uso correto de matérias- primas e materiais de embalagem • Execução de ensaios necessários para avaliar matérias-primas, produtos intermediários, produtos a granel e,produtos terminado, além de calibrações e validações • Os radiofármacos devem armazenados, distribuídos e manuseados, de modo que a qualidade seja mantida durante o prazo de validade • Auto-inspeção e /ou auditoria interna de qualidade visando avaliar a efetividade e a aplicação dos sistema de garantia de qualidade É importante salientar que o fabricantes é o responsável pela qualidade, garantindo que o produto é adequado à finalidade descrita no registro, de modo que o radiofármaco tenha segurança e eficácia. (MORETTO, 2001) 2.9.1)Boas Práticas de Fabricação(BPF) As BPF está contida na garantia de qualidade, tendo como objetivo assegurar que os produtos sejam produzidos e controlados de acordo com rígidos padrões de qualidade. Esta prática reduz os riscos inerentes por meio ensaios executados em produtos acabados, redução do risco de contaminação-cruzada e contaminação por partículas, troca ou mistura de produtos. As BPF asseguram que: • O processo de produção seja definido e sistematicamente revisado • As etapas criticas do processo devem passar pelo processo de validação • Infra-estrutura necessária: pessoal qualificado e treinado, espaço e instalação adequada , equipamento e serviço adequado, materiais e recipiente, rótulos 78 corretos, procedimentos e instruções aprovadas, armazenamento e transporte adequado, instalação , equipamento e pessoal qualificado para controle em processo • Os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara inequívoca • Operadores treinados • Deve ser feito registro durante o processo de produção, gerando informações que demonstrem as instruções tenham sido seguidas • Os desvios da qualidade devem ser registrados e investigados; e o registro e histórico completo de fabricação e distribuição dos lotes devem ser guardados, que forma que permitir o rastreamento do lote O fabricante deve ter um sistema capaz de recolher qualquer lote, após a venda do mesmo e as reclamações ( por parte do consumidor ) devem ser examinadas , registradas e as possíveis causas da alteração na qualidade investigadas.( MORETTO, 2001) 2.9.2)Validação A validação é um processo que integra as BPF, direcionada por protocolos prédefinidos, determina como processos e procedimentos devem ser estabelecidos. Práticas como revalidações periódicas, devem ser realizadas, para que seja assegurado a capacidade de atingir os resultados desejados.A validação de ser: concorrente, prospectiva e / ou retrospectiva. Ao se introduzir uma nova metodologia ou formulação a mesma deve ser validada para melhor adequação à rotina de produção, de modo que o processo de produção reproduza produtos uniformes e dentro dos padrões de qualidade exigidos( MORETTO, 2001) 79 2.10)O Tecnécio O tecnécio é o elemento químico mais utilizado na preparação de radiofármacos de imagem porque emite radiação gama cujo valor energético é igual a 140KeV e apresenta um tempo de meia vida igual á 6 horas, que abrange o tempo suficiente para seu preparo e administração. O tecnécio é um elemento de transição ( Z= 43), é um isótopo instável ; estudos sobre suas propriedades químicas tem sido desenvolvidos desde 1970 por causa de um dos isótopos o 99mTc, ser o mais usado na medicina nuclear. O tempo de meia –vida curto pode gear uma inconveniência, durante o processo de produção, ocorrendo a formação de mobilidênio 99Mo , que direciona o equilíbrio transitório entre o radioisótopo Mo com tempo de meia vida de 66 horas e o radioisótopo “filho” tecnécio com tempo de meia –vida de 6 horas 99 Mo 99 Tc → 2,12x108 anos → → 66 horas → 99 Tc → 6 horas 99 Ru ( estável ) O processo de eluição seletiva permite a separação do tecnécio do molibdênio da seguinte forma: em uma coluna de alumina contendo 99MoO4 2- é colocado 99mTcO4- com salina estéril , gerando assim um equilíbrio transitório resultando no isolamento ótimo da atividade máxima do 99 Tc com acúmulo mínimo de 99Tc durante 23 a 24 horas sendo ideal para hospitais. Este procedimento é rotineiro na farmácia nuclear, havendo a necessidade de se adquirir toda semana eluato de 99mTcO4- para a formulação de radiofármacos.Os auxiliares de diagnóstico derivado do tecnécio são classificados em duas classes: tecnécio essencial e tecnécio marcado. No tecnécio essencial o tecnécio apresenta-se como integrante da formulação, e o tecnécio marcado, será empregado como marcador, como por exemplo em anticorpos, peptídios e hormônios. Esta atividade bifuncional é dada por grupos metais e que contêm um grupo funcional que faça ligação covalente auxiliando o sítio alvo como passageiro.Com o objetivo de fazer uma avaliação de determinada função orgânica ou mesmo analisar o “status” de uma patologia por meio de imagens uma série de radiofármacos derivados do tecnécio, foram desenvolvidos, sendo o primeiro destes os agentes de mapeamento ósseo, que produzem imagens dos ossos , estando o tecnécio em um estado de 80 oxidação +4 , geralmente associado com difosfatos na forma de hidroximetilenoposfonato ( HMDP) e metilenodifosfanato (MDP) que acumulam em sítios de atividade de crescimento de osso, como metástases ósseas e fraturas. (JURISSON, 1999) Umas das características mais importantes do tecnécio é a grande variação do número de óxido-redução, sendo possível encontrá-lo em diferentes estados de oxidação e cooordenação geométrica. ( LIU, 1999) Figura 29: decaimento do tecnécio em função do tempo Fonte: BECKETT, 1988 81 Figura 30: indica a estrutura de um gerador de tecnécio Fonte: BECKETT, 1988 Figura 31: estratégia para desenvolvimento de radiofármacos FONTE: LIU, 1999 A figura 31 mostra 2 estratégias para desenvolvimento de radiofármacos baseado no tecnécio, sabendo que o tecnécio é uma molécula bifuncional, quando o mesmo se liga a receptores pode gerar imagens do mesmo tanto intracelular quanto extracelular. A 82 integração envolve a substituição de uma parte de alta-afinidade conhecida co-receptor com um requisito “ não natural” de 99mTc quelante, diminuindo as mudanças no sítio de conformação e a afinidade com o receptor. Sendo a principal causa da ligação do tecnécio ao receptor, o fato dele ser um quelante. Infelizmente esta aproximação, com freqüência, gera resultados como mudanças na molécula marcada ou diminuição da afinidade com o receptor ( HOM, 1997) Aparentemente a substituição de C-C ou C-heteroátomo unido com Tc-N ou Tc-S a coordenação tem um significante impacto no sítio e na coordenação da molécula marcada, as quais são críticas para interação com o receptor. A adição e introdução do [ Tc=O]3+ no centro poderia ser vantajoso para mudar a característica lipofílica .( LIU, 1999) Quanto as reações adversas ao tecnécio é apenas relatado hipersensibilidade, e as formas farmacêuticas encontradas são: • Uso tópico: estudo intrauretral e nasolacrimal • Via oral: estudo do cérebro e tireóide • Via intravenosa (Pertecnetato de sódio) : gerando imagens do sangue, cérebro, glândulas salivares e osso Para a obetnção de imagens ósseas os radiofármacos derivados do tecnécio mais usados são: medranato, oxidramato e pirofosfato. (MARTINDALE, 2005) 83 2.11)Radiofármacos usados na cintilografia óssea O tecido ósseo é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio na forma de hidroxiapatita [ Ca10(PO4)6(OH)2] , a qual adiciona a sua estrutura outros sais e íons , sendo esta responsável pela função e apoio mecânico do esqueleto ósseo.(ULUDAG, 2002) De acordo com SUBRAMANIAM (1974), os radiofármacos mais utilizados na cintilografia óssea são marcados com tecnécio e possuem fósforo em sua formulação, estando divididos em 4 grupos: • polifosfato( P-O-P): é o grupo mais simples, contêm pirofosfatos que possuem 2 átomos de fósforo • disfosfonatos (P-C-P): nestes a ligação química mais forte que o anterior, porque há um átomo de carbono entre os dois átomos de fósforo • imidodifosfato (P-N-P): possui um nitrogênio no meio de 2 átomos de fósforo • análogos (P-C-N-P): contêm análogos dos agentes quelantes EDTA e DTPA. É de conhecimento que os bifosfonatos possuem elevada afinidade com a hidroxiapatita, esta característica possibilitou a desenvolvimento de formas de liberação de fármacos na estrutura óssea e na medula óssea. Os bifosfonatos, através de mecanismo fisco –químico, podem prevenir a calcificação, pelo fato de se comportarem como cristais após serem adsorvidos pela superfície óssea, também podem agir inibindo a reabsorção óssea , neste caso agindo nas células dos osteoclastos.(CASTRO, 2004) Este grupo assemelha-se estruturalmente aos pirofosfatos, que são encontrados normalmente no soro e na urina, agem como reguladores fisilógicos da calcificação e reabsorção óssea(EZRA, 2000) 84 Figura 32: semelhança na estrutura química do ácido bifosfônico( primeira molécula da esquerda para a direita ) e pirofosfórico. FONTE: CASTRO, 2004 A complexação do bifosfato ( BF) com 99m Tc , acumula-se preferencilmete no osso e em locais com lesão, sendo os BFs empregados como transportadores, tais como : HEDP(1-dihidroxietilideno-1,1-difosfanato) ; MDP( metileno-1,1-difosfanato) e HMDP( 1-hidroximetano-1,1-difosfonato).( ULUDAG, 2002) Os radioisótopos bifosfonatos tem sido empregados clinicamente para tratamento de paciente com tumor ósseo por reduzir a dor e e inibir a progressão do tumor.( McEWAN, 2000) Dentre os métodos mais utilizados para detectar metástases nos ossos, a cintilografica óssea com difosfonatos marcados com 99mTc é a mais usada ( LEE,2000) Além do diagnóstico de doenças ósseas , este método também diagnostica câncer de próstata pelo fato do osso ser a via de disseminação mais comum da doença(RIGAUD, 2002) No entanto o processo de captação dos difosfonatos por parte do osso esta diretamente relacionado com o fluxo sanguíneo local, entretanto, apesar deste mecanismo não estar totalmente elucidado, estudos indicam que, provavelmente estas moléculas são incorporadas pelos cristais de hidroxiapatita presentes na superfícies óssea. O radiofármaco mais utilizado para este tipo de diagnóstico é o MDP-99mTc , devido ao fato de permitir uma ótima visualização (contraste) entre um tecido com traços de doença e um tecido normal. Outra grande vantagem da cintilografia, é que é possível observar metástases múltiplas no esqueleto ósseo como um todo, indicando também áreas com provável risco de fraturas e lesões. (O´SULLIVAN, 2002) Dados literários demonstram que pacientes que não apresentavam dor ósseas, 43% destes obtiveram cintilografia óssea positiva.( SHAFFER, 1976) 85 11,1)Mecanismo de localização Segundo Subramanian, (1979), o mecanismo de ação depende da reação das superfícies potenciais de intercâmbio do íon inorgânico e da reação com as várias frações orgânicas. Agentes como 85Sr, 87m Sr , 18 Fe 99m Tc, Sn-fóforo. São responsáveis pelo processo de intercâmbio ou absorção. O Sr possui mecanismo semelhante ao do cálcio e se intercambiam pela substituição catiônica em hidroxiapatita. O 18 F faz substituição aniônica com o íon hidroxila ou , com o bicarbonato, na matriz óssea . Complexos que contêm 99m Tc – Sn- fósforo interagem, por meio dos grupos fósforo com o cálcio da hidroxiapatita e com proteínas de elevado peso molecular. O agente de mapeamento ósseo., deve conter as seguintes características: • Disponíbilidade • Fácil preparação • Fácil esterilização • Ausência de reações adversas • Baixa dose de radiação, podendo ser empregado doenças benignas e em crianças • Efeitos não farmacológicos • Elevada eficiência • Captação óssea elevada • Rápida depuração do tecido mole e baixa retenção • Capacidade para proporcionar imagens eficientes pela câmera a cintilações O radiofármaco, semelhante ao 18 99m Tc-MDP possuem difusão sanguínea mais elevada, F, devido a sua capacidade de ligação à proteínas plasmáticas, demonstrando assim que o pirofosfato e do polifosfato possuem depuração sanguínea maior que os difosfonatos .( SUBRAMANIAN,, 1979) O HEDP e MDP apresentam taxa de excreção urinária cumulativa dentro de um intervalo de tempo de 24 horas ; no entanto o MDP, é excretado primeiro em relação ao HEDP.( RECHER, 1973). 86 Figura 33 : processo de excreção em função do tempo Fonte: SUBRAMANIAN,, 1979 Estest compostos são recuperados na urina após um intervalo de tempo equivalente à 24 horas apenas 52% do 14C-HEDP, quando comparado ao 99m Tc – HDEP que possui cerca de 80% da dose recuperada, indicando desta maneira que o 99m Tc quando administrado como HEDP , provavelmente é excretado de outra maneira além do complexo difosfonato. O pirofosfato e polifosfato, são observados valores semelhantes de excreção urinária no período de duas á 24 horas após a injeção , mas inferiores as do complexos difosfonato. Portanto compostos que contêm 99mTc em sua composição possuem excreção urinária é maior do que o 18F e o 85 Sr, como mostra a figura, a qual expressa uma analise da curva de retenção exponencialmente voluntários normais SUBRAMANIAN, 1979) que utilizaram radiofármacos para cintilografia em óssea.( 87 Figura 34:Relação entre tempo e porcentagem de radiofármaco na urina Fonte: ROCHA, 1979 Uma das vantagens da cintilografia óssea é o fato da mesma ser executada facilmente, não requer pré-medicação ou preparo do paciente. Esta produz a informação diagnóstica em um período equivalente a 2 horas após a injeção intravenosa de 99mTc –MDP. Não há relatos de morbilidade com o uso da metodologia. Este exame permite a visualização de tumores (primário ou secundário) doenças inflamatórias, artrite, fraturas, doenças metabólicas, doenças de Paget, vascularidade reativa , osteoporose traumática ou migratória passageira, além de O valor principal detectar lesões sua localização, extensão, número e distribuição.( SUBRAMANIAN,, 1979) 88 12.0)Imagens Na cintilografia óssea observa-se pontos onde há maior retenção de tecnécio que indicam cintilografia óssea positiva, ou seja há alguma alteração naquela parte do tecido ósseo Figura 35: Paciente com artrose na coluna dorsal,lesões escleróticas difusas e adenocarcinoma de próstata Fonte: NUCLEOMED, 2007 89 Figura 36: ossificação heterotópica em paciente paraplégico Fonte: NUCLEOMED, 2007 90 Figura 37:. Osteosarcoma com metástase pulmonar Fonte: NUCLEOMED, 2007 91 3.0)CONCLUSÃO Os radiofármacos são preparações que podem ser utilizadas como auxiliar de diagnóstico ou no tratamento e prevenção de doenças . As formulações que contêm em sua composição emissores de partículas alfa e betas são empregadas para tratamento de diversas patologias, em especial o câncer. Os compostos emissores de partículas gama, são amplamente empregados na prática clínica para a realização de diagnóstico por imagem. Associados com tecnologia de PET ( Tomografia de Emissão de Pósitrons) produz imagens em termos quantitativos de reações químicas e funções de vários órgãos e sistemas do corpo humano, apresentando maior vantagem em relação à outras tecnologias como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética nuclear por detectar alterações funcionais que antecedem alterações anatômicas, ao contrário das demais que geram apenas imagens anatômicas. O radiofármaco deve ser administrado , de preferência , em sua menor dose com o intuito de reduzir o risco de exposição do paciente à radioatividade. O radionuclídeo ideal para prática diagnóstica deve ser aquele cujo tempo de meiavida é curto e a radiação gama possui baixo teor energético.Dentre estes agentes o mais utilizado é o 99m Tc, que apresenta meia-vida equivalente à 6 horas e a quantidade de energia emitida é de 140 KeV ( raios gama). O tecnécio tem uma atividade bifuncional que permite que o mesmo se ligue a receptores e que exerça uma atividade quelante, quando empregado na cintilografia óssea. O mesmo é conjugado com difosfonatos, os quais são adsorvidos na superfície óssea, de modo que o mesmo decaia na forma de radiação gama, gerando assim imagens do tecido ósseo. Qualquer alteração no tecido ósseo são facilmente detectadas pela metodologia, assim como lesões , tendências à fraturas e até mesmo câncer de próstata, uma vez que o osso é a via de disseminação deste tipo de câncer. Há diferentes formas de se produzir um radiofármaco, a partir de geradores de tecnécio, células autólogas, kits entre outros. No entanto , todos os produtos finais devem passar por análises do controle de qualidade, assim como o processo de produção deve ser documentado, suas etapas validadas, e os profissionais devidamente treinados Assim como qualquer outra preparação farmacêutica, os radiofármacos devem 92 possuir atributos como segurança e eficácia, para tanto o fabricante deve zelar pela qualidade . O profissional farmacêutico deve promover o uso racional de radiofármacos , seja para diagnósticos, seja para tratamento, para tanto cabe ao mesmo ter conhecimento de medicina nuclear assim como seus “prós” e “contras”. A indústria radiofarmacêutica encontra nos radiofármacos um mercado diferenciado, ao contrário dos medicamentos tradicionais. Estes produtos apresentam um preço elevado preço por dose ( a dose administrada é única), este fato entra em choque com a “cultura” dos pacientes os quais estão habituados com a idéia de tomar uma terapêutica repetidamente. Em termos mercadológicos, o radiofármaco exige por parte do fabricante uma divulgação do produto bem estruturada, associada com suporte técnico para a correta manipulação uma vez que nem sempre a eficácia de um produto justifica seu uso pois o consumidor pode encontrar, tratamentos alternativos e à baixo custo. num primeiro momento, 93 4.0)REFERÊNCIAS ANDERSON, C.A.; WELCH, M.J. Radiometal-labeled agents ( non-technetium) for diagnostic imaging. Chem. Rev., v.99, p.2219-2234, 1999. ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, JÚNIOR.L.V. Radiofármacos e preparações diversas. In:______. Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistema de liberação de fármacos. 6.ed. São Paulo: Premier, cap.14, 2000. BRASIL, ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Disponível em http://www.saude.ba.gov.br/divisa/arquivos/legislacao/CP_N_35_NUCLEAR_IN_VIV O.pdf. Acesso em 30 de outubro de 2007. BECKETT, A.H.; STENLAKE, J.B. 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ANEXO Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº Dispõe sobre o Registro de Radiofármacos A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006; considerando a definição de medicamento presente no art. 4º inciso II da Lei 5.991 de 1973; considerando o disposto no § 1, inciso IX do art. 3º da Portaria nº 354 de 11 de agosto de 2006, que atribui à ANVISA a competência de regulamentar, controlar e fiscalizar radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia, que envolvam risco à saúde pública; considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos de registro uma vez que a legislação não atende às especificidades destes produtos; considerando a necessidade de garantir a qualidade e avaliar o custo/benefício dos radiofármacos, atentando-se para os critérios estritos que devem orientar esses procedimentos; considerando as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS), sobre Certificação de internacional; Qualidade de Produtos Farmacêuticos, objeto do comércio 101 adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação: Art. 1º Fica aprovado o Regulamento Técnico que trata do registro de radiofármacos, em anexo. Art 2º Fica concedido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias a contar da data de publicação em "Diário Oficial da União", para que as empresas, radiofarmácias, clínicas e institutos produtores de radiofármacos no País procedam à devida adequação a esta legislação, a fim de obter o registro para a comercialização de radiofármacos. DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO REGULAMENTO TÉCNICO PARA REGISTRO DE RADIOFÁRMACOS Os procedimentos regulatórios necessários para controlar radiofármacos são em grande parte determinados pelas fontes destes produtos e pelos métodos de fabricação, que radiofarmácias incluem o centralizadas, preparo em em centros radiofarmácias nucleares, de institutos, hospitais, indústrias em e hospitais. A meiavida física de alguns radionuclídeos é tão curta que, nestes casos, a preparação final deve ser feita imediatamente antes da administração para o paciente. Isto leva ao uso de produtos semi-fabricados como geradores de radionuclídeos, precursores e kits, cujas especificações são fundamentais para a qualidade, segurança e eficácia dos radiofármacos. Este Regulamento aplica-se às seguintes categorias de classificação de radiofármacos e estabelece os critérios e a documentação necessária para o registro de: • Radiofármacos prontos para o uso; • Kits; • Geradores de radionuclídeos; e • Precursores. Capítulo 1: GLOSSÁRIO 102 Para os fins desta resolução são adotadas as seguintes definições: 1. Atividade específica: radioatividade do radionuclídeo relacionada à massa unitária do elemento ou composto. 2. Concentração radioativa: é a radioatividade do radionuclídeo contida no volume unitário e geralmente referida como atividade por volume. 3. Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso. 4. Gerador: sistema que incorpora um radionuclídeo pai que, por decaimento, produz um radionuclídeo filho que pode ser removido por eluição ou por algum outro método para ser utilizado como parte integrante de um radiofármaco. 5. Kit: preparação ou conjunto de reagentes que devem ser reconstituídos ou combinados com um radionuclídeo para a síntese do radiofármaco final, normalmente antes da administração. 6. Matéria-prima: qualquer substância ativa ou inativa, com especificação definida, utilizada na produção de medicamentos. 7. Medicamento de referência: medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. 8. Medicamento novo ou inovador: medicamento comercializado no mercado nacional composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem, 103 ou o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ação, ou aquele definido pela ANVISA que tenha comprovado eficácia, segurança e qualidade. 9. Medicamento similar: aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. 10. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. 11. Meia-vida biológica: tempo necessário para um organismo remover, por eliminação biológica, metade da quantidade de uma substância administrada. 12. Meia-vida efetiva: tempo necessário para um radionuclídeo em um organismo diminuir sua atividade pela metade como um resultado combinado da eliminação biológica e do decaimento radioativo. 13. Meia-vida física: tempo necessário para metade de uma população de átomos de um radionuclídeo decair para outra forma nuclear. 14. Precursor: radionuclídeo produzido para a marcação de outra substância antes da administração. 15. Pureza química: razão, em porcentagem, da massa da substância presente na forma química declarada e o total da massa contida na fonte, desprezados excipientes ou solventes. 16. Pureza radionuclídica: razão, expressa em porcentagem, da atividade do radionuclídeo determinada 104 espectrometricamente, relacionada com a radioatividade total da preparação radiofarmacêutica. A tolerância à presença de impureza radionuclídica será expressa na monografia do radiofármaco. 17. Pureza radioquímica: razão, expressa em porcentagem, da radioatividade do radionuclídeo em questão presente na preparação radiofarmacêutica na forma química declarada, relacionada ao total da radioatividade do radionuclídeo presente na fonte. 18. Radioatividade total: a radioatividade do radionuclídeo expressa por unidade (frasco, cápsula, ampola, gerador, etc). 19. Radiofármaco: medicamento com finalidade diagnóstica ou terapêutica que, quando pronto para o uso, contém um ou mais radionuclídeos. 20. Radiofármaco de uso consagrado: radiofármaco que está sendo comercializado por um longo período de tempo e que tem sido reconhecido como tendo eficácia e segurança. Capítulo 2: ASPECTOS GERAIS 1. Somente os radiofármacos registrados na ANVISA, fabricados ou importados por estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e licenciados pelo governo estadual, poderão ser comercializados e distribuídos no país. 2. A autorização prevista nesta norma não será exigida para a preparação extemporânea de um radiofármaco por pessoa qualificada para sua aplicação em um centro ou instituição legalmente autorizado para isso, se forem realizados exclusivamente a partir de geradores, kits e precursores autorizados e de acordo com as instruções do fabricante. 3. No momento de protocolar a solicitação do registro, a empresa solicitante deve pagar a taxa de fiscalização sanitária correspondente. 4. Para os radiofármacos de uso consagrado (anexo 2) e radiofármacos similares, a taxa de fiscalização 105 sanitária tem o mesmo valor da cobrada para os medicamentos similares. Para os radiofármacos novos, a taxa de fiscalização sanitária tem o mesmo valor da cobrada para os medicamentos novos. 5. Caso o radiofármaco a ser registrado contenha algum produto biológico na sua formulação, o solicitante do registro deve apresentar documentação que comprove que o produto biológico está registrado no Brasil. 6. Caso o radiofármaco esteja registrado e seu processo de fabricação seja alterado, o titular de registro deve submeter à ANVISA a solicitação de alteração do registro. 7. O Registro do radiofármaco tem validade de 5 (cinco) anos. O detentor do Registro do radiofármaco deve solicitar sua revalidação 6 (seis) meses antes de expirar sua validade, comprovando documentalmente que, durante o período de validade de seu Registro o produto foi comercializado no país, de acordo com a legislação vigente. 8. O radiofármaco cuja solicitação de revalidação de Registro não for protocolada na ANVISA, dentro dos prazos determinados pela legislação vigente, terá seu Registro caducado pela ANVISA, depois de expirada sua validade. 9. O detentor do registro do radiofármaco que tenha seu Registro cancelado, somente poderá obter um novo Registro do mesmo produto, se iniciar novamente os trâmites necessários para obter o Registro do radiofármaco, de acordo com a legislação vigente. 10. O Registro do radiofármaco e a Renovação do Registro somente serão válidos após publicação de seu deferimento, conforme legislação vigente. 11. As notificações de Alteração do texto de bula e Alteração de rotulagem, somente serão válidas depois de aceitação da referida notificação pela área de registro. 12. Ao protocolar o pedido de registro do radiofármaco, a empresa solicitante deve entregar a documentação referente à validação do procedimento de transporte do produto a registrar, quando aplicável. 106 13. As alterações de registro devem seguir os processos especificados no GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES E INCLUSÕES PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS. 14. A ANVISA poderá realizar análise de controle de lotes comercializados para fins de monitoramento da qualidade e conformidade do radiofármaco registrado em laboratórios oficiais. A ANVISA poderá solicitar às empresas treinamento para seus técnicos a fim de capacitá-los a este monitoramento, quando necessário. 15. Para os radiofármacos de uso consagrado (Anexo 2) já comercializados no Brasil o proponente do registro deve apresentar relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica ou dados da literatura para comprovar a eficácia e segurança através de estudos clínicos publicados International em revistas indexadas Pharmaceutical (Medline, Abstracts ou Chemical Biological Abstracts, Abstracts). Biosis, Devem ser apresentados ensaios pré-clínicos para todos os radiofármacos. 16. O conceito de similaridade é aplicado apenas aos conjuntos de reagentes para marcação e deverá ser apresentado um teste de equivalência farmacêutica com o reagente eleito como medicamento de referência. 17. Os radiofármacos já registrados na ANVISA terão que se adequar a esta legislação no momento da renovação e não poderão ser eleitos como referência enquanto não estiverem adequados. 18. Excepcionalmente, no caso de radiofármacos utilizados no tratamento ou diagnóstico de doenças graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clínicos fase II já concluídos e os estudos clínicos fase III em andamento que demonstram uma alta eficácia diagnóstica, terapêutica ou preventiva e/ou se não existir outra terapia ou droga alternativa comparável para aquele estágio da doença, o solicitante pode requerer o registro do produto junto a ANVISA. Se o registro for concedido pela ANVISA, sua segurança e eficácia será monitorada e avaliada continuamente no Brasil, pelo sistema de Farmacovigilância. 19. No caso de um novo radiofármaco, apresentar protocolos de pesquisas clínicas e resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislação vigente. 107 20. No caso de novo radiofármaco importado que venha a fazer estudo clínico fase III no Brasil, apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de acordo com a legislação vigente. 21. No caso em que a fase III venha a ser realizada com produto novo fabricado no País, apresentar previamente notificação para a produção de lotes piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAÇÃO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS. Capítulo 3: DOCUMENTOS NECESSÁRIOS À FORMAÇÃO DE PROCESSOS DE REGISTRO DE RADIOFÁRMACOS DIAGNÓSTICOS E TERAPÊUTICOS 1. Orientações Gerais 1.1. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitação de Registro deve apresentar 1 (uma) via de toda a documentação solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas informações gravadas em linguagem eletrônica tipo pdf (o número de série do disco deve estar explicitado na documentação). 1.2. A documentação deve ter as páginas seqüencialmente numeradas pela empresa e deve ser assinada pelo representante legal e pelo responsável técnico da empresa, o qual também deverá rubricar todas as páginas da parte técnica da documentação. 1.3. Todos os documentos encaminhados à ANVISA, assim como todas as informações contidas em rótulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem estar escritos em língua portuguesa atendendo à legislação em vigor. 1.4. Os documentos oficiais em língua estrangeira apresentados para fins de registro devem ser acompanhados de tradução juramentada na forma da lei. 1.5. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitação de Registro deve ordenar a documentação apresentada de acordo com a numeração indicada no item 2.(Documentação) do Capitulo 3 desta resolução. 1.6. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitação de Registro deve informar sobre as normativas Internacionais, Nacionais ou Internas da empresa, utilizadas na determinação das especificações do radiofármaco. 108 2. Documentação Esta seção traz a documentação necessária para o registro do radiofármaco e instruções específicas para as importações e para as renovações de registro. O detalhamento técnico para efeito de execução e atendimento às exigências legais pertinentes ao registro ou as alterações destes, estarão dispostas em guias específicos por temas. Do Registro Documento 01: Formulários de petição de registro - FP.1 e FP.2, no que couber (modelo da ANVISA); Documento 02: Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de Vigilância Sanitária, devidamente autenticada e/ou carimbado pelo banco ou comprovante de isenção, quando for o caso; Documento 03: Cópia da Licença de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvará Sanitário; cópia do Certificado de Autorização de Funcionamento da Empresa ou de sua publicação em Diário Oficial da União (DOU). Documento 04: Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizada, emitida pelo Conselho Regional de Farmácia comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistência do farmacêutico responsável habilitado para aquele fim. Documento 05: Histórico da situação de Registro em outros países, quando for o caso. Documento 06: Cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto. 109 Documento 07: Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA, para a linha de produção na qual o radiofármaco será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção para emissão do certificado de BPFC. Este protocolo será válido desde que a linha de produção pretendida esteja satisfatória na última inspeção para verificação do cumprimento de BPFC realizada. Documento 08: Quando aplicável, apresentar Relatório de Farmacovigilância atualizado, de acordo com a legislação em vigor, com dados obtidos de estudos clínicos e da comercialização do produto. Documento 09: Documento indicando: -Nome e endereço do fabricante do princípio ativo, quando aplicável. -Nome e endereço do fabricante do radiofármaco. Documento 10: Cópia do documento normativo Internacional, Nacional ou Interno da empresa que determina as especificações do radiofármaco. Documento 11: Relatório Técnico do produto contendo: 1) Informações sobre as características físico-químicas do(s) princípio(s) ativo(s), como segue, quando aplicável: 1a) fórmula estrutural; 110 1b) fórmula molecular; 1c) peso molecular; 1d) sinonímia e referência completa; 1e) forma física; 1f) ponto de fusão; 1g) solubilidade; 1h) propriedades organolépticas (cor, odor, textura, ...); 1i) polimorfismo, descriminando as características do polimorfo utilizado e de outros relacionados ao princípio ativo. 1j) descrever a relação sal/base e os excessos utilizados; 1k) espectro de infravermelho da molécula; 1l) pH; 1m) outras análises necessárias à correta identificação e quantificação da(s) molécula(s), apresentadas pelo produtor ou a critério da ANVISA. 2) Informações sobre o radiofármaco 2a) Denominação do produto 2b) Forma Farmacêutica e apresentação 2c) Vias de administração 2d) Composição qualitativa. Deve ser indicada a origem do radionuclídeo, o tipo de radiação e qualquer composto essencial para a marcação. Para os geradores, devem ser indicados tanto os radionuclídeos originais, como seus produtos de transformação. 2e) Composição quantitativa (concentração radioativa). A radioatividade deve ser expressa em Becquerel (Bq) e em Curie (Ci). 111 2f) Identificação: descrever o decaimento radioativo, a meia-vida física e a energia da radiação. 2g) Medida da radioatividade total: acompanhada da data e da hora em que a medida foi realizada. 2h) Armazenamento – para kits, indicar as condições de armazenamento antes e após a reconstituição. 3) Descrição dos testes sobre propriedades radionuclídicas e radioquímicas: 3a) Pureza radionuclídica. 3b) Pureza radioquímica. 3c) Atividade (atividade específica e concentração radioativa). 3d) Pureza química 3e) Pureza enantiomérica 4) Informações sobre as propriedades farmacológicas: 4a) Classificação do radiofármaco: diagnóstico ou terapêutico 4b) Posologia: indicar a faixa de atividade por uso e especificar a indicação se existirem diferentes combinações de dose por indicação. 4c) Meia-vida biológica; 4d) Biodistribuição; 4e) Propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicologia na forma aplicável ao radiofármaco, incluindo o radionuclídeo e a porção não radionuclídica (carreador). 4f) Enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível, quando aplicável. 5) Modelo de texto de bula. 112 A embalagem de radiofármacos, geradores, kits e precursores deve conter texto de bula com todas as informações pertinentes, segundo a legislação vigente. Algumas especificidades das preparações radiofarmacêuticas devem ser incluídas: - nome do produto e descrição de seu uso; - conteúdo do kit; - identificação e exigências de qualidade referentes aos materiais de radiomarcação utilizados no preparo do radiofármaco: a. instruções de preparo do radiofármaco, incluindo a faixa de atividade e o volume, ambos com indicação das exigências de armazenagem para o radiofármaco preparado; b. a meia-vida física do radiofármaco preparado; c. alertas e precauções referentes aos componentes e ao radiofármaco preparado, incluindo aspectos relativos à radioproteção; d. a farmacologia e toxicologia na forma aplicável aos radiofármacos, incluindo a via de eliminação e a meia-vida efetiva; e. a posologia recomendada do radiofármaco e especificar a indicação se houver várias combinações diferentes de atividade/indicação; f. as precauções a serem tomadas pelos manipuladores e pacientes durante o preparo e administração do produto e as precauções especiais para o descarte do recipiente e de porções não consumidas; g. indicar os métodos e especificações necessárias para verificar a pureza radioquímica. 6) Modelo de rótulo de embalagem primária e secundária. Além das exigências mínimas de informação da regulamentação vigente, deve conter: 6a) A radioatividade por dose unitária: - para gases e líquidos: a quantidade de radioatividade total no recipiente ou a concentração de radioatividade por ml numa data e, se necessário, a hora, juntamente com o volume no recipiente. 113 - para sólidos: a quantidade de radioatividade total numa data e, se necessário, a hora. - para cápsulas: a radioatividade por cápsula numa data e, se necessário, a hora e o número de cápsulas no recipiente. 6b) O símbolo internacional de radioatividade. 6c) Nome e concentração de qualquer conservante antimicrobiano. 7) Produção e Controle de Qualidade: 7a) Composição completa da formulação com todos os seus componentes especificados pelos nomes técnicos correspondentes e sinônimos de acordo com a Denominação Comum Brasileira - DCB (se houver), ou DCI ou, na sua ausência, a denominação CAS; 7b) descrição da quantidade de cada substância expressa no sistema métrico decimal ou unidade padrão, informando ainda as substâncias utilizadas como veículo ou excipiente; 7c) funções que as substâncias desempenham na fórmula; 7d) indicar a respectiva referência de especificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outros compêndios oficiais autorizados pela legislação vigente. 7e) tamanho mínimo e máximo da capacidade de produção de um lote a ser produzido; 7f) descrição de todas as etapas da produção, contemplando os equipamentos empregados; 7g) metodologia dos controles em processo; 7h) Código ou convenção utilizados pela empresa para identificação do lote de produção; 7i) Controle de qualidade de todas as matérias-primas. Pode ser substituído por certificados do fornecedor destes materiais, desde que: exista uma história de produção confiável; o produtor ou fornecedor seja regularmente auditado; seja 114 realizado pelo menos um teste de identidade específica pelo produtor do radiofármaco acabado. - descrição pormenorizada das especificações dos parâmetros de análise; - métodos analíticos de identificação e quantificação dos componentes da formulação e de seus principais contaminantes. Os valores de referência de cada parâmetro constarão de compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, de acordo com a legislação vigente, citando-se as respectivas referências bibliográficas. No caso de não se tratarem de compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, apresentar especificações com os métodos analíticos devidamente validados para o(s) princípio(s) ativo(s), indicando a sua fonte bibliográfica ou de desenvolvimento. Neste último caso, apresentar tradução juramentada caso o idioma não seja o inglês nem o espanhol. 7j) Controle de qualidade do produto terminado: - descrição detalhada de todos os métodos analíticos; - especificações acompanhadas de referência bibliográfica; - gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável. 7k) especificações do material de embalagem primária. 8) Prazo de validade: deve ser especificada e justificada a validade do produto quando fornecido pelo fabricante e após a reconstituição, quando aplicável, levando em conta produtos de degradação radioquímicos e radionuclídicos. Para kits, a estabilidade do preparado deve ser definida e devem ser submetidos dados com os detalhes dos níveis máximo e mínimo de radioatividade e outros fatores relevantes na preparação do produto. Para radiofármacos preparados em frascos multi-dose, deve ser documentada a estabilidade destes produtos durante o uso e deve ser estabelecido o prazo de utilização. 9) Dados Complementares: 9a) Citar a inscrição da substância ou componentes básicos da fórmula em farmacopéia, formulários ou publicações oficiais de padronização farmacêutica e ou periódicos de conceituação científica; 115 9b) Anexar a bibliografia sobre o produto e a literatura pertinente. A ANVISA poderá solicitar trabalhos que considere necessários à avaliação da documentação científica, com duplicata para arquivo; 9c) No caso de produtos constituídos por associação de duas ou mais substâncias ativas, fornecer evidência científica que comprove a eficácia e a segurança da associação e demonstre o benefício que justifique a mesma; 9d) Outros elementos que sejam próprios ou necessários, inclusive os destinados a ajuizar causa e efeito, de modo a facilitar conclusões corretas por parte das autoridades sanitárias. Documento 12: Relatório de Experimentação Terapêutica, elaborado e apresentado de acordo com o disposto nas legislações vigentes. a) Relatório de ensaios pré-clínicos: toxicidade aguda e sub-aguda, toxicidade reprodutiva e atividade mutagênica. Para radiofármacos diagnósticos, o Relatório de Experimentação Terapêutica deve seguir as especificidades destes produtos (Anexo 1). b) Relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica de acordo com a legislação específica. Os dados devem ser acompanhados de referências bibliográficas quando disponíveis. A apresentação destas informações deve seguir a ordem: estudos clínicos fase I (quando aplicável), II, III. A ANVISA poderá rever os dados dos estudos clínicos fase III para averiguar se as amostras e as diferenças de resultados entre os grupos que receberam diferentes intervenções foram suficientes para a obtenção de significância estatística e clínico-epidemiológica. c) No caso de associações de radiofármacos, ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial, além dos demais itens, o proponente deve apresentar o resultado dos seguintes estudos: - estudos farmacológicos relativos entre os princípios ativos associados e cada princípio ativo isolado que garantam que as eficácias dos princípios ativos em associação não são afetadas; 116 - ensaios clínicos controlados para cada indicação terapêutica, provando que associações com as mesmas doses tenham um efeito aditivo ou sinérgico sem aumento dos riscos quando comparados com cada princípio ativo isoladamente; d) No caso de novas formas farmacêuticas, concentrações, nova via de administração e indicações no País com princípios ativos sintéticos ou semisintéticos por parte de empresas não detentoras de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s), o proponente não precisa apresentar os relatórios de ensaios clínicos solicitados em a e b. Entretanto, deverão apresentar nas circunstâncias especificadas abaixo, os seguintes ensaios: 1- Os resultados dos estudos de Fase III para as empresas que descobrirem uma nova indicação terapêutica no País para um radiofármaco registrado por uma outra empresa, na mesma concentração e mesma forma farmacêutica. 2- Os resultados dos estudos de Fase II e III para as empresas que descobrirem uma nova concentração, e/ou forma farmacêutica, e/ou via de administração no País para a mesma indicação terapêutica para um fármaco registrado por uma outra empresa. Estes estudos estão dispensados, sendo substituídos pela prova de biodisponibilidade relativa quando estiverem dentro da faixa terapêutica já aprovada. Documento 13: 1) Relatório contendo o preço atualizado no varejo do medicamento em países onde ele já esteja sendo comercializado, acompanhado da respectiva fonte de informação. Em caso de produto novo ainda não comercializado em outro País, encaminhar proposta de preço do produto no varejo. A falta deste documento não impedirá a submissão, mas impedirá a aprovação final. Da Importação Os fabricantes ou seus representantes que pretendem importar radiofármacos, além dos dispositivos anteriores, terão que: a) Especificar a fase do radiofármaco a importar como produto terminado, produto a granel ou na embalagem primária; 117 b) Apresentar autorização da empresa fabricante do medicamento para o registro, representação comercial e uso da marca no Brasil, quando cabível; c) Cópia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado, por linha de produção; c.1) No caso da ANVISA ainda não ter realizado inspeção na empresa fabricante, será aceito comprovante do pedido de inspeção sanitária da ANVISA, acompanhado do certificado de boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de produção, emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante. c.2) A ANVISA poderá, conforme legislação específica, efetuar a inspeção da empresa fabricante no país ou bloco de origem. d) Apresentar comprovante de registro emitido pela autoridade sanitária de um país onde esteja localizada a empresa e o respectivo texto de bula. A falta deste documento não impedirá a submissão, mas impedirá a aprovação final. e) Apresentar metodologia de controle de qualidade de natureza física, físicoquímica, química, microbiológica e biológica a ser realizada pelo importador, de acordo com a forma farmacêutica, do produto terminado, granel ou na embalagem primária. Caso o método não seja farmacopêico, enviar a validação da metodologia analítica. f) Para radiofármacos importados a granel, Certificado de Boas Práticas de Fabricação emitido pela ANVISA para a linha de embalagem realizada no País. g) Para radiofármacos importados a granel, deve ser especificada e justificada a validade do produto quando fornecido pelo fabricante e após a reconstituição, quando aplicável, levando em conta produtos de degradação radioquímicos e radionuclídicos. h) Contar o prazo de validade do produto a granel importado a partir da data de fabricação do produto no exterior e não da data de embalagem aqui no Brasil, respeitando o prazo de validade registrado na ANVISA. Da Renovação do Registro 118 Todas as empresas, no primeiro semestre do último ano do qüinqüênio de validade do registro já concedido, deverão apresentar os seguintes documentos para efeito de renovação à ANVISA: a) Formulário de petição devidamente preenchido; b) Comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou comprovante de isenção, quando for o caso; c) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia; d) Apresentar documento comprobatório de venda no período de vigência do registro e os números das notas fiscais e a relação de estabelecimentos compradores em um máximo de 3 (três) notas por forma farmacêutica. Poderá ser apresentada uma declaração referente às apresentações comerciais não comercializadas para as quais a empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma apresentação daquela forma farmacêutica tenha sido comercializada. e) A última versão de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. f) Listagem que contemple todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do D.O.U., ou na ausência, cópia do protocolo da(s) petição(ões) correspondente(s); g) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de três lotes importados nos últimos três anos do controle de qualidade de natureza física, físico-química, química, microbiológica e biológica, de acordo com a forma farmacêutica, realizado pelo importador no Brasil. h) Dados relativos aos estudos de fase IV, se houver. i) Dados de farmacovigilância de acordo com o modelo PSUR/ICH. Estes dados poderão ser requisitados 119 pela ANVISA antes dos prazos de renovação. ANEXO 1 INFORMAÇÕES CLÍNICAS ESPECÍFICAS PARA OS RADIOFÁRMACOS DIAGNÓSTICOS 1. Indicação e eficácia - determinada pela avaliação de sua habilidade em fornecer informação clínica útil em um local clínico definido, relacionada às suas indicações propostas para uso: (a) delineação da estrutura – localizar estruturas anatômicas e caracterizar sua anatomia; (b) avaliação funcional ou bioquímica – apresentar medidas confiáveis das funções ou dos processos fisiológico, bioquímico ou molecular. (c) detecção ou avaliação de patologia – demonstrar precisão suficiente na identificação ou caracterização da patologia. (d) acompanhamento diagnóstico ou terapêutico do paciente – demonstrar que o teste é útil no acompanhamento diagnóstico ou terapêutico do paciente. (e) Para uma função que não se encontra dentro das categorias de indicação identificadas acima, a empresa deve consultar a ANVISA sobre como estabelecer a eficácia do radiofármaco diagnóstico para esta função. 2. Precisão e utilidade da informação diagnóstica - é determinada pela comparação com uma avaliação confiável do status clínico atual. Uma avaliação confiável do status clínico atual pode ser fornecida por um padrão diagnóstico ou por padrões de precisão demonstrada. Na ausência de tal padrão diagnóstico, o status clínico deve ser determinado de outra maneira como, por exemplo, pelo acompanhamento do paciente. 3. Segurança - deve ser estabelecida a dose de radiação de um radiofármaco diagnóstico pelas avaliações de dosimetria de radiação em humanos e modelos animais apropriados. Não é preciso estabelecer a dose máxima tolerada. 4. As reações adversas do radiofármaco diagnóstico. 120 5. Resultados de experiência humana com o radiofármaco diagnóstico (radionuclídeo ou reagente liofilizado) para outros usos. 6. Resultados de qualquer experiência humana prévia com o radiofármaco diagnóstico, quando a mesma entidade química foi utilizada em um produto estudado previamente. . 7. A quantidade de novos dados de segurança necessários dependerá das características do produto e da informação disponível a respeito da segurança do radiofármaco diagnóstico obtido de outros estudos e usos. Tal informação deve incluir, mas não é limitada a: - atividade; - instruções adicionais detalhadas para a preparação extemporânea e o controle de qualidade de tais preparações; - tempo máximo de armazenamento (as condições de armazenamento como a temperatura e a luz podem levar à degradação do composto radioativo, por isso, as condições de armazenamento deverão ser controladas); - via de administração; - meia-vida biológica do reagente liofilizado; - meia-vida física do radionuclídeo e meia-vida biológica e efetiva do radiofármaco; - resultados de estudos clínicos e pré-clínicos. ANEXO 2 Radiofármacos de Uso Consagrado 1. Moléculas Marcadas • MIBG-131I (Metaiodobenzilguanidina) • MIBG-123I (Metaiodobenzilguanidina) 121 • SAH-131 I (Soro Albumina Humano) • O-iodo-hipurato de sódio -131I • Lipiodol-131I • EDTA- 51 Cr (Sal de Crômio III do Ácido Etilenodiaminotetracético) • SAH-51Cr (Soro Albumina Humano) • EDTMP-153 Sm (ácido etilenodiaminotetrametilenfosfônico) • Hidroxiapatita-153 Sm • FDG-18 F (2- Flúor – 2 deoxi – D - Glicose) • Octreotideo-DTPA-111In • Octreotato-DOTA-177Lu • Citrato-90 Y • Hidroxiapatita-90 2. Radioisótopos Primários • 67Ga (Citrato de Gálio) • 51Cr (Cromato de Sódio) • 123I (Iodeto de Sódio) • 131I (Iodeto de Sódio) • 131I (Cápsula) • 201Tl (Cloreto de Tálio) • Gerador de 99mTc 3. Reagentes Liofilizados para Marcação com 99mTc Y 122 • DTPA: Ácido Dietilenotriaminopentacético • DMSA (III): Ácido Dimercaptosuccínico • DMSA (V): frasco A: Ácido Dimercaptosuccínico; frasco B: solução de bicarbonato de sódio 4,2% • GHA: Glucoheptonato de Cálcio • DISIDA: Ácido Diisopropiliminodiacético • MDP: Ácido Metilenodifosfônico • Piro: Pirofosfato de Sódio • SAH: Soro Albumina Humano • DEXTRAN - 500 • DEXTRAN - 70 • Sn Col: Estanho coloidal • MAA: Macroagregado de Soro Albumina Humano Desnaturado • EC: FRASCO “A”: Etilenodicisteina; FRASCO “B”: solução de fosfato de sódio pH 4,5 • ECD: FRASCO “A”: Etilenodicisteina Dietil Éster; FRASCO “B”: solução de tampão fosfato pH 7,5 • Fitato: Fitato de Sódio • MIBI: Metoxiisobutilisonitrila • Glucarato: ácido glucárico • Exametazina REFERÊNCIAS 1. EMEA. Directive 89/343/EEC 123 2. FDA. Title 21 Food and Drugs – Chapter I – Food and Drug Administration. Department of Health and Human Services – Subchapter F – Biologics – Part 601 – Licencing – Subpart D – Diagnostic Radiopharmaceuticals. 3. Schmitt-Rau, Karlheinz. The Regulatory Status of Radiopharmaceuticals in Europe. J. Clin Pharmacol 1990; 30: 866-870. 4. IAEA (International Atomic Energy Agency). Nuclear Medicine Resources Manual – Chapter 7 – Quality Assurance and Quality Control Protocols for radiopharmaceuticals 5. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO Technical Report Series 908. Thirty-seventh Report, Geneva 2003. 6. Farmacopéia Brasileira (1988). 4.ed., São Paulo: Atheneu, São Paulo. 7. United States Pharmacopeia – USP, ed. 29-NF 24, Rockville, United States Pharmacopeial Convention, 2005. 8. European Pharmacopoeia (2004), 5th edition, Council of Europe (COE) European Directorate for the Quality of Medicines. 9. Regulamento Técnico para Medicamentos Novos ou Inovadores com Princípios Ativos Sintéticos ou Semi-Sintéticos. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº 136, DE 29 DE MAIO DE 2003, Anvisa. 10. Regulamento Técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação de Registro dos Produtos Biológicos Terminados. Resolução da Diretoria Colegiada – RDC Nº 315, DE 26 DE OUTUBRO DE 2005. 124