UMR 1037 - L`Inserm en région Midi

Transcription

Inserm
Délégation régionale
Midi-Pyrénées, Limousin
UMR 1037
Equipe 1
Arnaud BESSON
Inhibiteurs de CDK dans l'oncogénèse
et la suppression de tumeurs
Cette équipe de recherche fait partie du Centre de Cancérologie de
Toulouse (CRCT), un institut créé au 1er janvier 2011, labellisé par
l'Inserm et l'Université Paul Sabatier (UMR 1037). Cette équipe est
également labellisée par le CNRS (ERL 5294).
UMR 1037
LBCMCP - CNRS UMR5088
Universite Paul Sabatier, Batiment 4R3b1
118 Route de Narbonne
31062 Toulouse Cedex 09
Tel: 33(0)5 61 55 64 35
Fax: 33(0)5 61 55 81 09
abesson@cict.fr
Objectif scientifique
Les inhibiteurs de CDK de la famille Cip/Kip sont des suppresseurs de tumeurs en raison de leur capacité à bloquer la prolifération cellulaire
dans le noyau. Cependant, des données récentes indiquent que ces protéines ont également des fonctions indépendantes du cycle cellulaire,
potentiellement oncogèniques.
Nous avons découvert que p27 régule la dynamique du cytosquelette d'actine et la migration cellulaire par la modulation de l'activité de la
GTPase RhoA. En se liant à RhoA, p27 empêche l'interaction de RhoA avec ses activateurs, les facteurs d'échange des nucléotides guanine
(GEF). Pour évaluer l'importance de ces nouvelles fonctions in vivo, nous avons généré des souris knock-in dont le gène p27 comporte des
mutations ponctuelles qui abolissent sa capacité à interagir avec les cyclines-CDK (p27CK-). L'allèle p27CK- provoque de manière
dominante une augmentation de la tumorigénèse spontanées dans plusieurs organes, dont le poumon, par rapport aux animaux sauvage ou
p27-/ -. Dans le poumon, l’apparition de tumeurs corrèle avec l'expansion aberrante d'une population de cellules souches
bronchioalvéolaires. L’objectif principale de nos recherche est de déterminer si les membres de la famille Cip/Kip agissent comme
suppresseurs de tumeur en inhibant l’activité des complexes cycline-CDK, mais aussi comme oncogènes, notamment via la régulation de la
dynamique du cytosquelette et du devenir des cellules souches, et de déterminer les mécanismes impliqués.
Les projets développés dans le laboratoire sont :
-de définir le mécanisme moléculaire par lequel p27 régule la signalisation de Rho et de son implication dans la tumorigénèse.
-l’étude du rôle cycline-CDK indépendant de p27 durant la mitose et la cytocinèse.
-de déterminer le rôle de p27 dans la régulation des cellules souches bronchioalvéolaires.
-d'étudier les fonctions cycline-CDK indépendantes de p57Kip2.
Retombées attendues en santé
Déterminer si les inhibiteurs de CDK de la famille Cip/Kip
agissent à la fois en tant que suppresseurs de tumeurs ou en
oncogène suivant le contexte cellulaire. Nos travaux amènent
également de nouvelles connaissances des processus biologiques
fondamentaux, tels que la régulation de la cytocinèse ou les
mécanismes de control du devenir des cellules souches
pulmonaires. Nos résultats pourraient mener à la découverte de
nouvelles cibles thérapeutiques pour traiter les cancers.
Coopérations / Partenariats
Nous avons plusieurs collaborations avec des laboratoires
européens et nord américains. Nos recherches sont soutenues par
plusieurs associations caritatives, dont la Ligue Nationale Contre
le Cancer, l’Association pour la Recherche sur le Cancer, et la
Fondation pour la Recherche Médicale. Nous recevons également
le soutient de l’Institut National du Cancer.
Mots clés
Cycle cellulaire, oncogénèse, cancer du poumon, migration,
GTPases Rho, signalisation, modeles murins, mitose, cytocinèse,
p27 Kip1, p57 Kip2.
Formation à la recherche
Master 2 Recherche: Cancerologie
Ecole Doctorale Biologie - Santé - Biotechnologies de Toulouse
Principales publications du laboratoire
-Serres M.P., Zlotek-Zlotkiewicz E., Concha C., Gurian-West M., Daburon V., Roberts J.M. and A. Besson. Cytoplasmic p27 is oncogenic and cooperates with Ras
both in vivo and in vitro. 2011. Oncogene, in press.
-Dalvai M., Schubart K., Besson A.*†, and P. Matthias*. Oct-1 is required for mTOR induced G1 cell cycle arrest. 2010. Cell Cycle 9:3933-3944. *Equal contribution.
†Corresponding author.
-Concha C. and A. Besson. p27Kip1 is needed…for glioma invasion. 2010. Cell Cycle 9:1457.
-Besson A., S.F. Dowdy, and J.M. Roberts. CDK Inhibitors: Cell Cycle Regulators and Beyond. 2008. Dev. Cell. 14: 159-169. Review.
-Besson A., H.C. Hwang, S.L. Donovan, et al. Discovery of an oncogenic activity in p27Kip1 that causes stem cell expansion and a multiple tumor phenotype. 2007.
Genes Dev. 21: 1731-1746.
-Nguyen L., A. Besson, J. Heng, et al. p27Kip1 independently promotes neuronal differentiation and migration in the cerebral cortex. 2006. Genes Dev. 20: 1511-1524.
-Besson A., M. Gurian-West, X. Chen, et al. A pathway in quiescent cells that controls p27Kip1 stability, subcellular localization and tumor suppression. 2006. Genes
Dev. 20: 47-64.
-Besson A., R.K. Assoian, and J.M. Roberts. Regulation of the cytoskeleton: an oncogenic function for CDK inhibitors? 2004. Nature Rev. Cancer. 4: 948-955. Review.
-Besson A., M. Gurian-West, A. Schmidt, A. Hall, and J.M. Roberts. p27Kip1 modulates cell migration through the regulation of RhoA activation. 2004. Genes Dev.
18: 862-876.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037
Team 1
Arnaud BESSON
CDK Inhibitors in Tumor Suppression
and Oncogenesis
The team belongs to the recently created Cancer Research Center of
Toulouse (CRCT), an institute affiliated to the INSERM and University
Paul Sabatier (UMR1037). The team is also recognized by the CNRS
(ERL5294).
Arnaud Besson, Ph.D.
Cancer Research Center of Toulouse
LBCMCP - CNRS UMR5088
Batiment 4R3b1
Universite Paul Sabatier
118 Route de Narbonne
31062 Toulouse Cedex 09
France
Phone: 33-(0)5-61-55-64-35
Fax: 33-(0)5-61-55-81-09
abesson@cict.fr
Scientific objective
Cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors (CKIs) of the Cip/Kip family are tumor suppressors due to their ability to block cellular
proliferation in the nucleus. However, increasing evidence indicate that CKIs also have cyclin-CDK independent functions, that are
potentially oncogenic.
We found that p27 regulates actin cytoskeleton dynamics and cell migration through the modulation of RhoA activity. By binding RhoA,
p27 prevents the interaction of RhoA with its activators, the guanine nucleotide exchange factors (GEFs). To assess the importance of these
novel functions in vivo, we generated knock-in mice with a p27 gene carrying specific point mutations that abolish its ability to interact with
cyclins-CDKs (p27CK-). The p27CK- allele dominantly caused an increase in spontaneous tumorigenesis in multiple organs, including the
lung, compared to wild-type or p27-/- animals. In the lung, we found that tumors arising in p27CK- mice likely originated from the
aberrant expansion of a bronchioalveolar stem cell pool. We are exploring the mechanism of these novel p27 functions and investigate their
importance in cancer. We are also expanding our studies to the CKI p57Kip2.The main goal of the proposed research is to determine
whether CKIs act as tumor suppressors by restricting the activities of cyclin-CDK complexes, but also as oncogenes, possibly through the
regulation of cytoskeletal dynamics and stem cell fate, and to determine the mechanisms involved.
The projects developed in the lab include:
-To define the molecular mechanism by which p27 regulates Rho signaling and its involvement in tumorigenesis.
-Study the cyclin-CDK independent role of p27 during mitosis and cytokinesis.
-To determine the roles of p27 in bronchio-alveolar stem cell regulation.
-To investigate the cyclin-CDK independent functions of p57Kip2.
Expected health effects
We seek to determine whether CDK inhibitors of the Cip/Kip
family act both as tumor suppressors and oncogenes depending
on the cellular context. Our work also brings insight into
fundamental aspects of biology, such as the regulation of
cytokinesis or the mechanisms governing lung stem cell fate. Our
findings may help identify novel therapeutic targets to treat
cancers.
Cooperation and Partnerships
We have a number of scientific collaborations with other research
groups in Europe and North America.
Our research is kindly supported by several charities, including
the Ligue Nationale Contre le Cancer, Association pour la
Recherche sur le Cancer, and Fondation pour la Recherche
Medicale. We are aslo supported by the French National Cancer
Institute (INCa).
Key words
Cell cycle, oncogenesis, lung cancer, migration, Rho GTPases,
signalling, mouse models, mitosis, cytokinesis, p27 Kip1, p57
Kip2.
Research training
Master Research in Cancerology
Ecole Doctorale Biologie - Santé - Biotechnologies de Toulouse
Principal laboratory publications
-Serres M.P., Zlotek-Zlotkiewicz E., Concha C., Gurian-West M., Daburon V., Roberts J.M. and A. Besson. Cytoplasmic p27 is oncogenic and cooperates with Ras
both in vivo and in vitro. 2011. Oncogene, in press.
-Dalvai M., Schubart K., Besson A.*†, and P. Matthias*. Oct-1 is required for mTOR induced G1 cell cycle arrest. 2010. Cell Cycle 9:3933-3944. *Equal contribution.
†Corresponding author.
-Concha C. and A. Besson. p27Kip1 is needed…for glioma invasion. 2010. Cell Cycle 9:1457.
-Besson A., S.F. Dowdy, and J.M. Roberts. CDK Inhibitors: Cell Cycle Regulators and Beyond. 2008. Dev. Cell. 14: 159-169. Review.
-Besson A., et al. Discovery of an oncogenic activity in p27Kip1 that causes stem cell expansion and a multiple tumor phenotype. 2007. Genes Dev. 21: 1731-1746.
-Nguyen L., A. Besson, et al. p27Kip1 independently promotes neuronal differentiation and migration in the cerebral cortex. 2006. Genes Dev. 20: 1511-1524.
-Besson A., et al. A pathway in quiescent cells that controls p27Kip1 stability, subcellular localization and tumor suppression. 2006. Genes Dev. 20: 47-64.
-Besson A., R.K. Assoian, and J.M. Roberts. Regulation of the cytoskeleton: an oncogenic function for CDK inhibitors? 2004. Nature Rev. Cancer. 4: 948-955. Review.
-Besson A., M. Gurian-West, A. Schmidt, A. Hall, and J.M. Roberts. p27Kip1 modulates cell migration through the regulation of RhoA activation. 2004. Genes Dev.
18: 862-876.
Inserm
UMR 1037
Equipe 2
Dr. Jean-Sébastien HOFFMANN,
DR INSERM, Team Leader
Régulation de la réplication génomique
et instabilité génétique des cancers
Cette équipe fait partie du Centre de Recherche en Cancérologie de
Toulouse (CRCT), UMR 1037 Inserm / UPS. Elle est également labellisée
par le CNRS (ERL 5294).
CRCT INSERM / UPS UMR1037
IPBS CNRS, 205 Route de Narbonne
31077 Toulouse cedex 4
Au cours de la progression tumorale, l'adaptation des cellules malignes aux pressions de sélection provient d’une forte instabilité génétique,
engendrée principalement pendant la phase S, suite à des modifications du programme de réplication (stress réplicatif), mais les mécanismes
impliqués demeurent encore inexpliqués. La réplication du génome représente un vrai challenge pour la cellule car les fourches de
réplication rencontrent très fréquemment des obstacles de nature endogène ou exogène. Tout mécanisme affectant la stabilité des fourches
arrêtées ou modifiant la reprise contrôlée et appropriée de leur progression peut être une source d’instabilité génomique majeure. Nos
projets récents ont exploré le rôle dans ces mécanismes d’une famille d’ADN polymérases, les ADN polymérases translésionnelles (TLS)
décrites jusqu’à présent comme des acteurs de réparation ou de tolérance après endommagement de l’ADN. L’équipe a développé des
projets de recherche fondamentale identifiant de nouvelles fonctions de ces polymérases, notamment au cours de la réplication en absence
de dommage, et des approches translationnelles démontrant que des signatures spécifiques d’expression de ces polymérases dans les cancers
humains pouvaient représenter une source d’instabilité génomique importante et constituer des marqueurs diagnostiques, pronostiques
et/ou prédictifs. Notre futur projet vise à décrypter les bases moléculaires du stress réplicatif, à l’origine de l’instabilité génétique des cellules
tumorales. Nous focaliserons nos recherches sur deux mécanismes garants de la stabilité et le redémarrage des fourches bloquées : la
réplication translésion par des ADN polymérases spécialisées, et le point de contrôle de réplication.
Il est bien établi que l’instabilité génétique représente un élément
moteur dans le processus tumoral. Mais cette instabilité peut
aussi constituer un point faible des cancers, puisque
l’accumulation de cassures d’ADN, manifestation de cette
instabilité, rend les cellules tumorales dépendantes de voies de
réparation et de réplication de l’ADN efficaces pour assurer leur
survie. Nous sommes convaincus que les stratégies développées
dans ce programme de recherche vont révéler de nouveaux
mécanismes impliqués dans la genèse de l’instabilité génétique
dans une cellule normale et permettront de com
Collaborations Internationales :
•
Karen Vasquez, Anderson Cancer center, USA
•
Rick Wood, Anderson Cancer Center, USA
•
Ray Monnat, University of Seattle, USA
•
Takehico Nohmi, NIHS Tokyo, Japan
•
Luis Blanco, University of Madrid, Spain
•
Bernd Kaina and Ernesto Bockamp, University of mainz,
Germany
•
Carlos Machado, Belo-Horizonte, Brasil
•
Jean-Christophe Bourdon, Dundee University, UK
Mots clés
Réplication génomique ; Instabilité génétique ; ADN polymérases
spécialisées; point de contrôle de phase S; sites fragiles
JS Hoffmann et C Cazaux sont membres du comité
d'enseignement du Master 2 Recherche(Cancérologie)
DEPUIS 2007:
1. Pillaire M.J., Bétous R., C Conti, J Czaplicki, P Pasero, A Bensimon, Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2007). Upregulation of adaptive DNA polymerases beta and
kappa impedes fork progression without activating the replication checkpoint. Cell Cycle 6:4, 471-477. Article Recommended for Faculty of 1000
2. Bétous R., Rey L., Wang G., Pillaire M.J., Puget N., Selves J., Biard D.S.F., Shin-ya K., Vasquez K.M., Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2008). Role of TLS DNA
polymerases eta and kappa in processing naturally occurring structured DNA in human cells. Molecular Carcinogenesis, Special Issue on Genomic instability 48,
369-378.
3. Rey L., Sidorova J., Puget N., Boudsocq F., Biard D.S.F., Monnat R., Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2009). Human DNA polymerase eta is required for common
fragile site stability during unperturbed replication.
Mol. Cell. Biol., 29, 3344-3354.
4. Terrados G., Capp J.P, Canitrot Y., García-Díaz M., Bebenek K., Kirchhoff T., Villanueva A., Boudsocq F., Bergoglio V., Cazaux C., Kunkel T.A., Hoffmann J.S*.
and Blanco L* (2009) Characterization of a natural mutator variant of human DNA polymerase  which promotes chromosomal instability by compromising
NHEJ, PLoS ONE 4(10): e7290
5. Pillaire, M.J., Selves J., Gordien K., Gouraud P.A., Gentil C., Danjoux M., Do C., Negre V., Bieth A., Guimbaud R., Trouche D., Pasero P., Méchali M., Hoffmann J.
S., and Cazaux C*. (2010). A “DNA replication” signature of progression and negative outcome in colorectal cancer. Oncogene, 29, 876–887
Inserm
Regional Authority
UMR 1037
Team 2
Dr. Jean-Sébastien HOFFMANN,
DR INSERM, Team Leader
Regulation of genomic Replication
and genetic instability in Cancers
The Cancer Research Center of Toulouse (CRCT) will be associated with
INSERM, Toulouse III University - Paul Sabatier. This team is also
associated by CNRS (ERL 5294).
CRCT INSERM / UPS UMR1037
IPBS CNRS, 205 Route de Narbonne
31077 Toulouse cedex 4 - FRANCE
Genetic instability plays a major role in cancer. Recent results suggest that this instability is mostly generated in S phase, during the
duplication of the genome. However, the molecular mechanisms involved in this replication stress in cancer cells have remained elusive.
DNA replication represents a critical process because endogenous and exogenous events challenge genome stability by interfering with the
progression of replication forks. Failure to protect stalled forks or to process them appropriately for replication restart results in the
accumulation of genomic aberrations (“replication stress”). Our recent research projects explored the importance in these processes of a
recently-discovered DNA polymerases family, called specialized or translesion synthesis (TLS) DNA polymerases whose role thus far was
known to take over from stalled replicative polymerases and allow synthesis through a variety of DNA lesions. We performed (i) basic
science to identify unexplored new functions of TLS DNA polymerases during the normal process of DNA replication in absence of
external damage as well as (ii) translationnal approaches aiming to understand how cancer cells use altered expression pattern of TLS genes
to promote genomic instability and validate specific expression patterns of these genes as diagnostic, prognostic and/or predictive markers.
We will investigate the molecular mechanisms involved in the replication stress that trigger genetic instability in cancer cells by focusing on
two mechanisms dealing with arrested forks (i) translesion synthesis (TLS) by the TLS DNA polymerases, specialized enzymes that can
synthesize DNA through lesions that cannot be replicated by the replicative DNA polymerases and (ii) the DNA replication checkpoint
(DRC), an essential pathway for the maintenance of genomic integrity. By using human cell lines and transgenic mice model systems, we
will address the role of the functional interplay between both pathways for the replication of
This program will provide new clues to understand how genetic
instability arises in normal cells and how cancer cells handle with
this instability to replicate their genome, especially when exposed
to anticancer agents directed against replication forks.
International Collaborations :
•
Karen Vasquez, Anderson Cancer center, USA
•
Rick Wood, Anderson Cancer Center, USA
•
Ray Monnat, University of Seattle, USA
•
Takehico Nohmi, NIHS Tokyo, Japan
•
Luis Blanco, University of Madrid, Spain
•
Bernd Kaina and Ernesto Bockamp, University of mainz,
Germany
•
Carlos Machado, Belo-Horizonte, Brasil
•
Jean-Christophe Bourdon, Dundee University, UK
Key words
Genomic Replication; genetic Instability; specialialized DNA
polymerases; Replication checkpoint ; Fragile sites
Research training
JS Hoffmann and C Cazaux are members of the Teaching
Council of the Master of Cancerology
SINCE 2007 :
1. Pillaire M.J., Bétous R., C Conti, J Czaplicki, P Pasero, A Bensimon, Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2007). Upregulation of adaptive DNA polymerases beta and
kappa impedes fork progression without activating the replication checkpoint. Cell Cycle 6:4, 471-477. Article Recommended for Faculty of 1000
2. Bétous R., Rey L., Wang G., Pillaire M.J., Puget N., Selves J., Biard D.S.F., Shin-ya K., Vasquez K.M., Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2008). Role of TLS DNA
polymerases eta and kappa in processing naturally occurring structured DNA in human cells. Molecular Carcinogenesis, Special Issue on Genomic instability 48,
369-378.
3. Rey L., Sidorova J., Puget N., Boudsocq F., Biard D.S.F., Monnat R., Cazaux C., and Hoffmann J.S*. (2009). Human DNA polymerase eta is required for common
fragile site stability during unperturbed replication.
Mol. Cell. Biol., 29, 3344-3354.
4. Terrados G., Capp J.P, Canitrot Y., García-Díaz M., Bebenek K., Kirchhoff T., Villanueva A., Boudsocq F., Bergoglio V., Cazaux C., Kunkel T.A., Hoffmann J.S*.
and Blanco L* (2009) Characterization of a natural mutator variant of human DNA polymerase  which promotes chromosomal instability by compromising
NHEJ, PLoS ONE 4(10): e7290
5. Pillaire, M.J., Selves J., Gordien K., Gouraud P.A., Gentil C., Danjoux M., Do C., Negre V., Bieth A., Guimbaud R., Trouche D., Pasero P., Méchali M., Hoffmann J.
S., and Cazaux C*. (2010). A “DNA replication” signature of progression and negative outcome in colorectal cancer. Oncogene, 29, 876–887
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 3
Gilles Favre
GTPases Rho
dans la progression tumorale
Cette équipe de recherche fait partie de l'UMR 1037 Inserm / Université
Paul Sabatier ou Centre de recherche en cancérologie de Toulouse.
Inserm U 1037 (CRCT)
Institut Claudius Regaud
20-24, rue du Pont St Pierre
Tel : 05.61.42.42.23
Fax : 05.61.42.46.31
favre.gilles@claudiusregaud.fr
L’objectif général de l’équipe est double, i) comprendre les mécanismes de dérégulation des voies de signalisation cellulaire dans la survenue
et la maintenance des processus tumoraux et leurs conséquences dans la réponse aux thérapeutiques antitumorales, ii)proposer et valider de
nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sur les processus de l'oncogénèse. Nous nous intéressons particulièremment aux protéines Rho et
à leurs régulateurs. Ils interviennent dans les voies de signalisation des récepteurs cellulaires, conduisant à des modifications de l'adhérence,
la prolifération, la motilité, et de la balance survie/mort cellulaire.
Nous développons quatre modèles pour l'étude du rôle des voies Rho:
• Prolifération / survie et invasion cellulaire dans les cancers du poumons et les mélanomes ;
• Dialogue entre les voies de signalisation cytoplasmique et les récepteurs des oestrogènes dans les cancers du sein ;
• Présentation antigénique des cellules de mélanome ;
• Réponse aux stress génotoxiques, tel que les radiations ionisantes et les UV, et à l'hypoxie tumorale.
Des données originales sont ainsi attendues sur la régulation de la fonction de protéines clés en cancérologie telles que l'EGFR, le récepteur
des oestrogènes, les intégrines ou les molécules du CMH-I. Enfin, notre objectif est de continuer à contribuer, dans le cadre d'une interface
bidirectionnelle entre les fondamentalistes et les cliniciens de l'équipe, au développement de thérapeutiques innovantes.
Comprendre le rôle des Rho dans les voies de signalisation de
l'oncogénèse et de la réponse aux thérapeutiques antitumorales.
Identifier de nouveaux biomarqueurs et de nouvelles cibles
thérapeutiques. Proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques
basées sur la modulation de la fonction des protéines de la
signalisation oncogénique.
Mots clés
cancer, oncogénèse, voies de signalisation cellulaire, Rho
GTPases, Régulateur des protéines Rho, Récepteurs des
oestrogènes, Radiations ionisantes, UV, cancers du sein, cancers
du poumon, mélanomes, glioblastomes, Biotechnologies
Equipe d'accueil pour le M2R de Cancérologie et de
Pharmacologie de l'école doctorale Biologie-SantéBiotechnologie de Toulouse; étudiants en BTS, L2, M1, M2, BTS
et doctorants. Participations aux enseignements de Pharmacie,
Médecine et sciences.
•Locales : Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan.
INSERM U563 (Fournié JJ) Laboratoire de Biologie Moléculaire
des Eucaryotes du CNRS, (Trouche D., Richard-Foy H.), Institut
de Pharmacologie et de Biologie Structurale du CNRS
(Monsarrat B.), Groupe de RMN Biomédicale du CNRS (Mallet
M) Services cliniques de l’Institut Claudius Regaud et du CHU de
Toulouse pour la recherche clinique.
•Nationales : Pathologie des Récepteurs Nucléaires, Montpellier.
INSERM U439 Montpellier (Balaguer P.), Centre de Recherche
Biologie Moléculaire du CNRS Montpellier (Debant A., Ph Fort).
Département de Recherche en Cancérologie INSERM U601,
Nantes (Paris F.), Centre Jean Perrin, (Verelle P).
•Internationales : Moffit Cancer Institute, Tampa, Université de
Floride, USA (Sebti S.),. Cancer Research Program, Garvan
Institute of Medical Research, Sydney. (Sutherland R.).
•Industriels : Institut De Recherche Pierrre FABRE (C. Bailly),
Sanofi Aventis (F. Bono).
-Baron R, Fourcade E, Lajoie-Mazenc I,et al. RhoB prenylation is driven by the three carboxyl-terminal amino acids of the protein: evidenced in vivo by an
anti-farnesyl cysteine antibody. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000,97:11626-31.
-Ader I, Toulas C, Dalenc F, et al. RhoB controls the 24 kDa FGF-2-induced radioresistance in HeLa cells by preventing post-mitotic cell death. Oncogene, 2002,21:
5998-6006.
-Mazieres J, Antonia T, Daste G, et al. Loss of RhoB expression in human lung cancer progression. Clin Cancer Res, 2004,10:2742-50.
-Milia J, Teyssier F, Dalenc F, et al. Farnesylated RhoB inhibits radiation-induced mitotic cell death and controls radiation-induced centrosome overduplication. Cell
Death Differ, 2005,12:492-501.
-Tilkin-Mariame AF, Cormary C, Ferro N, et al. Geranylgeranyl transferase inhibition stimulates anti-melanoma immune response through MHC Class I and
costimulatory molecule expression. FASEB J, 2005,19:1513-5.
-Skuli N, Monferran S, Delmas C, et al. Activation of - RhoB by hypoxia controls hypoxia-inducible factor-1alpha stabilization through glycogen synthase kinase-3 in
U87 glioblastoma cells. Cancer Res, 2006,66:482-489.
-Lajoie-Mazenc I, Tovar D, Penary M. et al. MAP1A light chain-2 interacts with GTP-RHOB to control EGF-dependent EGF-R signaling J Biol Chem, 2007,PMID:
18056259.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 3
Gilles Favre
Rho GTPases
in tumor progression
This team is part of the Cancer Research Center of Toulouse, UMR 1037
Inserm / University Toulouse III - Paul Sabatier.
Institut Claudius Regaud
20-24, rue du Pont St Pierre
Tel : 05.61.42.42.23
Fax : 05.61.42.46.31
favre.gilles@claudiusregaud.fr
Rho proteins are key actors of the cell receptor signaling pathways, leading to significant changes in adhesion, proliferation, motility and in
the survival/death balance, whose deregulations are involved in tumorigenesis. Our goal is to elucidate the associated molecular mechanisms
and to decipher their consequences in oncogenesis to develop new therapeutic approaches. The project includes 4 interrelated programs:
• We participated to the identification of the role of RhoB in cell transformation and in the response to genotoxic stresses. We will
determine the mechanisms of its loss of expression in tumor progression, its mechanism of action in the control of the EGFR trafficking and
its role in metastatic spreading.
• We determined the involvement of Rho proteins in the cell response to estrogens. We will evaluate their respective role in the negative
control of the estrogen receptor-mediated transcription.
• We will evaluate the role of the Rho proteins and their mechanisms of action in melanomas, that allow the control of the antigenic
presentation and the expression of the costimulatory molecules.
• We already highlighted the importance of the Rho proteins in the control of the environment in response to ionizing radiations and we
will now analyze the role of the biological pathways involved in cell adhesion and tumor invasion associated to radioresistance and tumor
hypoxia.Original data are expected for a better understanding of the regulation of major proteins involved in cancerology such as EGFR,
estrogen receptors, integrins or MHC-I molecules. On the basis of our experience obtained by using farnesyltransferase inhibitors, our goal
is to contribute to the development of new therapeutic strategies, by a close and back and forth collaboration between the basics and
clinicians researchers of the group.
To understand the role of Rho signalling pathways in oncogenesis
and therapeutic response. To characterise and to validate new
biomarkers and new therapeutic targets. To develop innovative
therapeutics based on the modulation of signalling molecule
functions.
Key words
Cancer, oncogenesis, signalling pathways, Rho GTPases, Rho
regulators, Estrogen receptors, Ionizing radiations, UV, hypoxia,
breast cancer, lung cancer, melanomas, glioblastomas,
biotechnologies.
Research training
The team welcomes Master Research and PhD students in
Cancerology and Pharmacology "Ecole doctorale Biologie-SantéBiotechnologie de Toulouse" as well as University students in L3,
M1, M2. Involved in the training in Pharmacy, Medicine and
Sciences.
•Local: Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan. INSER
U563 ( Fournié JJ) Laboratoire de Biologie Moléculaire des
Eucaryotes du CNRS, (Trouche D., Richard-Foy H.), Institut de
Pharmacologie et de Biologie Structurale du CNRS (Monsarrat
B.), Groupe de RMN Biomédicale du CNRS (Mallet M) Clinical
grous from the Institut Claudius Regaud and CHU de Toulouse
for clinical research.
•National: Pathologie des Récepteurs Nucléaires, Montpellier.
INSERM U439 Montpellier (Balaguer P.), Centre de Recherche
Biologie Moléculaire du CNRS Montpellier (Debant A., Ph Fort).
Département de Recherche en Cancérologie INSERM U601,
Nantes (Paris F.), Centre Jean Perrin, (Verelle P).
•International: Moffit Cancer Institute, Tampa, Université de
Floride, USA (Sebti S.),. Cancer Research Program, Garvan
Institute of Medical Research, Sydney. (Sutherland R.).
•Industy: Institut De Recherche Pierrre FABRE (C. Bailly), Sanofi
Aventis (F. Bono).
-Baron R, Fourcade E, Lajoie-Mazenc I,et al. RhoB prenylation is driven by the three carboxyl-terminal amino acids of the protein: evidenced in vivo by an
anti-farnesyl cysteine antibody. Proc Natl Acad Sci U S A, 2000,97:11626-31.
-Ader I, Toulas C, Dalenc F, et al. RhoB controls the 24 kDa FGF-2-induced radioresistance in HeLa cells by preventing post-mitotic cell death. Oncogene, 2002,21:
5998-6006.
-Mazieres J, Antonia T, Daste G, et al. Loss of RhoB expression in human lung cancer progression. Clin Cancer Res, 2004,10:2742-50.
-Milia J, Teyssier F, Dalenc F, et al. Farnesylated RhoB inhibits radiation-induced mitotic cell death and controls radiation-induced centrosome overduplication. Cell
Death Differ, 2005,12:492-501.
-Tilkin-Mariame AF, Cormary C, Ferro N, et al. Geranylgeranyl transferase inhibition stimulates anti-melanoma immune response through MHC Class I and
costimulatory molecule expression. FASEB J, 2005,19:1513-5.
-Skuli N, Monferran S, Delmas C, et al. Activation of - RhoB by hypoxia controls hypoxia-inducible factor-1alpha stabilization through glycogen synthase kinase-3 in
U87 glioblastoma cells. Cancer Res, 2006,66:482-489.
-Lajoie-Mazenc I, Tovar D, Penary M. et al. MAP1A light chain-2 interacts with GTP-RHOB to control EGF-dependent EGF-R signaling J Biol Chem, 2007,PMID:
18056259.
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 4
Thierry Levade
Sphingolipides, morts cellulaires
et progression tumorale
Cette équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm UMR1037, mixte
avec l'Université Paul Sabatier (CRCT, Centre de Recherche en
Cancérologie de Toulouse).
Inserm UMR 1037 (CRCT)
CHU de Rangueil
1, avenue Jean Poulhès - BP 84225
31432 Toulouse cedex 4 - France
Tel. +33 (0)5 61 32 20 60
ou +33 (0)6 14 14 72 61
Fax. +33 (0)5 61 32 20 84
thierry.levade@inserm.fr
Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent la mort cellulaire, nos études analysent les effets et modes d'action des
sphingolipides (et des enzymes ou protéines qui contrôlent leur métabolisme et leur trafic) dans le contrôle des voies de mort cellulaire.
Ainsi, notre projet vise à définir de nouvelles cibles du métabolisme lipidique capables d'interférer avec les programmes de mort cellulaire et,
par conséquent, d'altérer la progression tumorale.
Nos études doivent aboutir, d'une part, à une meilleure
compréhension des fonctions que les sphingolipides régulent
dans les phénomènes de mort cellulaire, et d'autre part, à de
nouvelles stratégies thérapeutiques qui optimisent le traitement
de pathologies tumorales ou dégénératives.
Contrat CERPER/Laboratoires Pierre Fabre («Sphingolipides et
mélanome»).
Mots clés
Sphingolipides, apoptose, céramide, métabolisme, caspases,
mélanome, leucémies, chimiothérapie, microenvironnement
tumoral.
Enseignement (théorique et pratique) et encadrement d'étudiants
en BTS, Maîtrise ou Thèse; encadrement de jeunes chercheurs
post-doctorants
- Autefage H, Albinet V, Garcia V, Berges H, Nicolau ML, Therville N, Altié MF, Caillaud C, Levade T, Andrieu-Abadie N. (2009) The lysosomal serine protease CLN2
regulates TNF alpha-mediated apoptosis in a Bid-dependent manner. J Biol Chem 284:11507-16.
- Montfort A, de Badts B, Douin-Echinard V, Martin P, Iacovoni J, Nevoit C, Therville N, Garcia V, Bertrand MA, Bessières MH, Trombe MC, Levade T, Benoist H,
Ségui B. (2009) FAN stimulates TNFα-induced gene expression, leukocyte recruitment and humoral response. J Immunol, 183:5369-78.
- Lafont E, Milhas D, Carpentier S, Garcia V, Jin ZX, Umehara H, Okazaki T, Schulze-Osthof K, Levade T, Benoist H, Ségui B. (2010). Caspase-mediated inhibition of
sphingomyelin synthesis is involved in FasL-triggered cell death. Cell Death Differ, 17:642-54.
- Colié S, Van Veldhoven PP, Kedjouar B, Bedia C, Albinet V, Sorli SC, Garcia V, Djavaheri-Mergny M, Bauvy C, Codogno P, Levade T, Andrieu-Abadie N. (2009)
Disruption of sphingosine 1-phosphate lyase confers resistance to chemotherapy and promotes oncogenesis through Bcl-2/Bcl-xL upregulation. Cancer Res, 69:
9346-53.
- Sabourdy, F., Selves, J., Astudillo, L., Laurent, C., Brousset, P., Delisle, M.B., Therville, N., Andrieu-Abadie, N., Ségui, B., Récher, C., Levade, T. 2011. Is active acid
sphingomyelinase required for the anti-proliferative response to rituximab? Blood in press.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 4
Thierry Levade
Sphingolipids, cell death
and tumor progression
An Inserm Team working in the Unit 1037, in association with Paul
Sabatier University (CRCT, The Cancer Research Center of Toulouse).
Inserm UMR 1037 (CRCT)
CHU de Rangueil
Tel. +33 (0)5 61 32 20 60
or +33 (0)6 14 14 72 61
Fax. +33 (0)5 61 32 20 84
thierry.levade@inserm.fr
In order to better understand the molecular mechanisms that regulate cell death, we are analysing the effects and modes of action of
sphingolipids (and of the enzymes/proteins which control sphingolipid metabolism and trafficking) in the modulation of cell death
pathways. Hence, our project aims at defining novel targets in lipid metabolism able to interfere with cell death programs and,
consequently, to halt tumour progression.
Our research programs are expected to result in a better
understanding of the many functions that sphingolipids
modulate, and to provide the bases for novel therapeutic
strategies in cancer and degenerative disorders.
Collaborative studies with CERPER/Laboratoires Pierre Fabre
(«Sphingolipids and melanoma»).
Key words
Sphingolipids, apoptosis, ceramide, metabolism, caspases,
melanoma, leukemia, chemotherapy, tumor microenvironment.
Research training
Teaching, training and supervising of undergraduate and
graduate students
- Autefage H, Albinet V, Garcia V, Berges H, Nicolau ML, Therville N, Altié MF, Caillaud C, Levade T, Andrieu-Abadie N. (2009) The lysosomal serine protease CLN2
regulates TNF alpha-mediated apoptosis in a Bid-dependent manner. J Biol Chem 284:11507-16.
- Montfort A, de Badts B, Douin-Echinard V, Martin P, Iacovoni J, Nevoit C, Therville N, Garcia V, Bertrand MA, Bessières MH, Trombe MC, Levade T, Benoist H,
Ségui B. (2009) FAN stimulates TNFα-induced gene expression, leukocyte recruitment and humoral response. J Immunol, 183:5369-78.
- Lafont E, Milhas D, Carpentier S, Garcia V, Jin ZX, Umehara H, Okazaki T, Schulze-Osthof K, Levade T, Benoist H, Ségui B. (2010). Caspase-mediated inhibition of
sphingomyelin synthesis is involved in FasL-triggered cell death. Cell Death Differ, 17:642-54.
- Colié S, Van Veldhoven PP, Kedjouar B, Bedia C, Albinet V, Sorli SC, Garcia V, Djavaheri-Mergny M, Bauvy C, Codogno P, Levade T, Andrieu-Abadie N. (2009)
Disruption of sphingosine 1-phosphate lyase confers resistance to chemotherapy and promotes oncogenesis through Bcl-2/Bcl-xL upregulation. Cancer Res, 69:
9346-53.
- Sabourdy, F., Selves, J., Astudillo, L., Laurent, C., Brousset, P., Delisle, M.B., Therville, N., Andrieu-Abadie, N., Ségui, B., Récher, C., Levade, T. 2011. Is active acid
sphingomyelinase required for the anti-proliferative response to rituximab ? Blood in press.
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 5
Hervé Prats
Angiogenèse tumorale et contrôle
de l’expression génique
Cette équipe de recherche fait partie de l'unité Inserm 1037, mixte avec
l'université Paul Sabatier (CRCT ou Centre de Recherche sur le Cancer
de Toulouse).
CHU de Rangueil
1, avenue Jean Poulhès- BP 84225
Tel. +33 (0)5 61 32 21 46
Fax. +33 (0)5 61 32 21 41
Herve.Prats@inserm.fr
L’équipe se consacre à l’étude de plusieurs facteurs majeurs de l’angiogenèse tumorale: Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et le
FGF-2 (Fibroblast Growth Factor-2) et l'Apeline en se focalisant sur un aspect peu exploré du contrôle de l’expression génique: la
traduction. Nous avons montré que les ARNm du FGF-2 et du VEGF possèdent plusieurs codons initiateurs de la traduction, AUG et CUG,
permettant la synthèse de plusieurs isoformes. Par ailleurs l'utilisation des différents codons des ARNm du FGF-2 et du VEGF est contrôlée
ex vivo et in vivo par des éléments structuraux de l’ARNm, les sites d'entrée interne des ribosomes (IRES), et que les différentes isoformes
produites possèdent des activités et des localisations subcellulaires différentes.
Nous poursuivons l’étude des aspects moéculaires de l’expression des génes codant ces deux facteurs ainsi que létude de la fonction des
isoformes de FGF et VEGF. L’objectif général est d’identifier les mécanismes de contrôle de leur expression afin de disposer de nouvelles
cibles pour moduler leur synthèse et/ou leurs activités.
- Evaluation de l'intérêt des traitements antiangiogéniques
couplés à de la chimiothérapie dans le traitement de cancer.
- Identification de nouvelles cibles moléculaires dans un domaine
peu exploré de l'expression génique : la traduction.
- Stratégie de blocage de l'expression d'angiogènes par
oligonucléotides modifiés. Application : cancers et pathologies de
l'angiogenèse.
BIKFALVI Andreas (Bordeaux)
TESHIMA-KONDO Shigetada (Tokushima, Japan)
CARON Marc (Durham, USA)
KREJCI Pavel (Brno, Czeck Republic)
WU Wen-Guey (Hsinchu, Taiwan)
SCOTT Ian (Toronto, Canada)
BAERTSCHI A (Genève, Switzerland)
Mots clés
Contrats :
INCa Gliostress
INCa ChemoRenCan
ARC
ANR
INA-Bio-Santé
(Anti-)Angiogenèse, FGF-2, VEGF-A, TSP-1, Apeline, CXCL4L1,
traduction, IRES, régulation de l’expression génique, hypoxie.
3 masters recherche " cancérologie ", 1 master pro, 4 étudiants en
thèse.
- Decorsière A. et al., Essential role for the interaction between hnRNP H/F and a G quadruplex in maintaining p53 pre-mRNA 3′-end processing and
function during DNA damage. Genes & Dev., 2011
- Dubrac A. et al., Functional divergence between 2 chemokines is conferred by single amino acid change. Blood. 2010 Nov 25;116(22):4703-11.
- Magnan R. et al., J Biol Chem. 2010 Dec 14.
- Gomez-Brouchet A. et al., Galectin-1 is a powerful marker to distinguish chondroblastic osteosarcoma and conventional chondrosarcoma. Hum Pathol. 2010 Sep;
41(9):1220-30.
- Dutertre M. et al., Exon-based clustering of murine breast tumor transcriptomes reveals alternative exons whose expression is associated with metastasis. Cancer Res.
2010 Feb 1;70(3):896-905
- Karaa ZS. et al., The VEGF IRESes are differentially susceptible to translation inhibition by miR-16. RNA. 2009 Feb;15(2):249-54.
- Fallot S. et al., Alternative-splicing-based bicistronic vectors for ratio-controlled protein expression and application to recombinant antibody production. Nucleic
Acids Res. 2009 Nov;37(20):e134.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 5
Hervé Prats
Tumor Angiogenesis and Control
of Gene Expression
An Inserm Team working in the Unit 1037, in association with Paul
Sabatier University (CRCT, Cancer Research Center of Toulouse).
CHU de Rangueil
Tel. +33 (0)5 61 32 21 46
Fax. +33 (0)5 61 32 21 41
Herve.Prats@inserm.fr
Our program is focused on the identification of the molecular mechanisms involved in both the synthesis and the modes of action of two
major angiogenic factors : FGF2 and VEGF. We will study the tumor expression of various factors involved in angiogenesis and hypoxia and
we will develop specific vectors for an efficient antiangiogenic approach.
- Evaluation of the antiangiogenic treatment of interest coupled
with chemotherapy in the treatment of cancer.
- Identification of new molecular targets in a little explored area
of gene expression: translation.
- Strategy for blocking the expression of angiogenic by modified
oligonucleotides. Application: cancer and pathology of
angiogenesis.
BIKFALVI Andreas (Bordeaux)
TESHIMA-KONDO Shigetada (Tokushima, Japan)
CARON Marc (Durham, USA)
KREJCI Pavel (Brno, Czeck Republic)
WU Wen-Guey (Hsinchu, Taiwan)
SCOTT Ian (Toronto, Canada)
BAERTSCHI A (Genève, Switzerland)
Key words
Current fundings :
INCa Gliostress
INCa ChemoRenCan
ARC
ANR
INA-Bio-Santé
Tumor (Anti-)Angiogenesis, FGF-2, VEGF-A, TSP-1, Apelin,
CXCL4L1, translation, IRES, regulation of gene expression,
hypoxia.
Research training
3 Research Masters "cancer", 1 master pro, 4 PhD students.
- Decorsière A. et al., Essential role for the interaction between hnRNP H/F and a G quadruplex in maintaining p53 pre-mRNA 3′-end processing and
function during DNA damage. Genes & Dev., 2011
- Dubrac A. et al., Functional divergence between 2 chemokines is conferred by single amino acid change. Blood. 2010 Nov 25;116(22):4703-11.
- Magnan R. et al., J Biol Chem. 2010 Dec 14.
- Gomez-Brouchet A. et al., Galectin-1 is a powerful marker to distinguish chondroblastic osteosarcoma and conventional chondrosarcoma. Hum Pathol. 2010 Sep;
41(9):1220-30.
- Dutertre M. et al., Exon-based clustering of murine breast tumor transcriptomes reveals alternative exons whose expression is associated with metastasis. Cancer Res.
2010 Feb 1;70(3):896-905
- Karaa ZS. et al., The VEGF IRESes are differentially susceptible to translation inhibition by miR-16. RNA. 2009 Feb;15(2):249-54.
- Fallot S. et al., Alternative-splicing-based bicistronic vectors for ratio-controlled protein expression and application to recombinant antibody production. Nucleic
Acids Res. 2009 Nov;37(20):e134.
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 6
Dr. Stéphane Pyronnet, Ph.D.
Signalisation dépendante de la PI3K
et contrôle traductionnel dans les tumeursp
ancréatiques et hypophysaires
Cette équipe de recherche fait partie du CRCT (Centre de Recherche en
Cancérologie de Toulouse), unité Mixte de Recherche Inserm-1037
Université Paul Sabatier de Toulouse.
CHU de Rangueil
Tél: 05 61 32 24 02 / Fax: 05 61 32 24 03
stephane.pyronnet@inserm.fr
Notre activité scientifique majeure a été focalisée ces dernières années sur les voies de signalisation anti-oncogéniques des récepteurs de
somatostatine (sst). Nos travaux ont permis de décrire des mécanismes moléculaires de transmission du signal originaux lesquels ont
conduits à une meilleure compréhension de la biologie des tumeurs. A l'aide d'études cliniques, nous avons prouvé que ces connaissances
sont primordiales pour pouvoir prédire la réponse thérapeutique de la somatostatine et pour définir de nouvelles stratégies anti-tumorales.
Bien que crucial dans la régulation des l'expression des gènes, le rôle du contrôle traductionnel dans la carcinogenèse en général et dans les
tumeurs du pancréas et de l'hypophyse en particulier reste mal connu. Cependant, de nos découvertes sur la signalisation oncosuppressive
somatostatine/sst a émergé l'hypothèse selon laquelle la voie PI3K/mTOR et son effecteur le complexe d'initiation de la traduction eIF4F
sont essentiels. Pour vérifier cette hypothèse, nos projets de recherche ont pour objectifs:
1- explorer le rôle de la voie PI3K/mTOR/eIF4F dans la progression et la biologie du cancer du pancréas et à découvrir de nouvelles cibles
thérapeutiques et/ou diagnostiques grâce à de nouveaux modèles génétiques.
2- décortiquer comment la PI3K et les facteurs d'initiation de la traduction (connus et nouveaux) fonctionnent à l'échelle moléculaire,
comment ils sont contrôlés en amont par le couple somatostatine/sst et comment ils régulent en aval l’expression traductionnelle de
nouveaux gènes;
3- évaluer le bénéfice thérapeutique de nouvelles approches de thérapies géniques et pharmacologiques ciblant cette voie (sst, PI3K et
mTOR) chez des patients porteurs de tumeurs pancréatiques et hypophysaires.
De nos découvertes devraient émerger de nouvelles cibles
thérapeutiques et de nouveaux marqueurs diagnostiques des
tumeurs pancréatiques et hypophysaires. Une activité de l'équipe
consiste à valider l'utilisation de nouveaux analogues des
récepteurs de somatostatine et de nouveaux inhibiteurs de la voie
PI3K/mTOR. Un protocole de chimiosensibilisation du cancer
du pancréas chez l'homme (essai clinique de phase) par transfert
de gènes incluant sst2 débutera prochainement.
- Cancéropole GSO, ANR, RTRS, Pôle de Compétitivité Cancer
Bio-Santé, Région Midi-Pyrénées.
- Services Cliniques de Gastro-Entérologie, d’Hépathologie et
d’Endocrinologie (Hôpitaux de Toulouse, Beaujon/Clichy et
Limoges).
- Avec le privé, CAYLA (thérapie génique) – PFIZER (tumeurs
hypophysaires) – BIOMEASURE (analogues de la somatostatine)
- NOVARTIS (analogues de la somatostatine et rapalogues).
Mots clés
PI3K, signalisation, eIF4F, initiation de la traduction,
somatostatin et récepteurs de somatostatin , biologie des
tumeurs, microenvironnement, cancers du pancréas, tumeurs
endocrines, cibles thérapeutiques, thérapie anti-néoplasique.
- Enseignement : L1, L2, L3, M1 et M2 (Université Paul Sabatier
Toulouse, Université Paris VII).
- Accueil de stagiaires : BTS – M1 et M2 – doctorants.
- Accueil de post-doctorants.
- Lahlou H, Fanjul M, Pradayrol L, et al. Restoration of functional gap junctions through IRES-dependent synthesis of endogenous connexins in density-inhibited
cancer cells. Mol Cell Biol,2005, 25:4034-45.
- Bousquet C, Guillermet-Guibert J, Saint-Laurent N, et al. Direct binding of p85 to sst2 somatostatin receptor reveals a novel mechanism for inhibiting PI3K
pathway. EMBO J. 2006, 25(17):3943-54.
- Koritzinsky M, Magagnin MG, van den Beucken T et al. Gene expression during acute and prolonged hypoxia is regulated by distinct mechanisms of translational
control. EMBO J. 2006 25:1114-25.
- Guillermet-Guibert J, Saint-Laurent N, Davenne L, et al. Novel synergistic mechanism for sst2 somatostatin and TNFalpha receptors to induce apoptosis: cross-talk
between NF-kappaB and JNK pathways. Cell Death Differ. 2007; 14:197-208.
- Graupera M, Guillermet-Guibert J, Foukas LC, et al. Angiogenesis selectively requires the p110alpha isoform of PI3K to control endothelial cell migration. Nature.
2008 453:662-6.
- Laklaï H, Saint-Laurent N, , Dumartin L, et al. Indentification of thrombospondin-1 as a critical paracrine effector of somatostatin receptor sst2 tumor suppressive
activity on pancreatic tumor growth and angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 20;106(42):17769-74.
- Azar R, Alard A, Susini C, et al. 4E-BP1 is a target of Smad4 essential for TGFbeta-mediated inhibition of cell proliferation. EMBO J. 2009 18;28(22):3514-22.
- Alard A, Fabre B, Anesia R, et al. NAD(P)H quinone-oxydoreductase 1 (NQO1) protects eIF4GI from degradation by the proteasome. Mol Cell Biol. 2009 In press.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 6
Dr. Stéphane Pyronnet, Ph.D.
PI3K-signaling and translational control
in pancreatic and pituitatyr tumors
This research group belongs to the CRCT (Cancer Research Center of
Toulouse), INSERM UMR-1037 Université Peul Sabatier.
CHU de Rangueil
Tél +33 (0)5 61 32 24 02
stephane.pyronnet@inserm.fr
Our scientific activity was focused during the last years on the characterization of the oncosuppressive signaling pathways elicited by
somatostatin receptors (sst). We have described original intracellular anti-oncogenic molecular pathways which have allowed insights into
fundamental aspects of tumor biology. Together with clinical studies, we have proven that these knowledges are of critical importance to be
able to predict somatostatin therapeutic response and to propose novel pertinent anti-tumor strategies.
Although crucial in the regulation of gene expression, how translational control plays a role in cancer in general and in pancreatic and
pituitary tumors in particular remains to be elucidated. From our expertise in the molecular mechanisms underlying somatostatin receptors
onco-suppressive activity, has emerged the hypothesis that PI3K/mTOR signaling and its effector the translation initiation complex eIF4F
are essential. To address this question, our project is aimed at:
1- exploring the role of the PI3K/mTOR/eIF4F pathway in pancreatic cancer progression and biology and unravelling relevant in vivo
therapeutic and/or prognostic targets using novel genetic animal models;
2- deciphering how PI3K and how known and novel translation initiation factors function at the molecular level, how they are controlled by
somatostatin/sst, and how they can reveal novel translationally regulated genes.
3- evaluating the therapeutic benefits of novel gene therapy and pharmacological strategies targeting this pathway (sst, PI3K or mTOR) in
patients bearing pancreatic and pituitary tumors.
From our discoveries should emerge the identification of novel
therapeutic targets and diagnostic markers for pancreatic and
piyuitary tumors. One aspect of the clinical research we are
conducting concerns the validation of new somatostatin analogs
and new PI3K/mTOR inhibitors for tumor treatment. In
addition, a sst2-gene therapy protocol aimed at chemosensitizing
human pancreatic cancers (phase I clinical trial) will start in
2010.
- Cancéropole GSO, ANR, RTRS, Pôle de Compétitivité Cancer
Bio-Santé, Région Midi-Pyrénées.
- Gastro-Enterology, Hepathology and Endocrinology
Departments(Toulouse, Beaujon/Clichy and Limoges Hospitals )
- with private companies: CAYLA (gene therapy) – PFIZER
(pituitary tumors) – BIOMEASURE (somatostatin analogs) NOVARTS (somatostatine analogs and rapalogs).
Key words
PI3K, signaling pathways, eIF4F, translation initiation,
somatostatin and somatostatin receptors, tumor biology,
microenvironment, pancreatic cancers, endocrine tumors,
therapeutic targets, anti-neoplastic therapy.
Research training
- Teaching activities: L1, L2, L3, M1 and M2 (Toulouse III and
Paris VII Universities).
- Tutoring of students: Undergraduate, Masters, PhD, post-docs.
- Currently: 3 PhD students and 2 post-docs.
- Lahlou H, Fanjul M, Pradayrol L, et al. Restoration of functional gap junctions through IRES-dependent synthesis of endogenous connexins in density-inhibited
cancer cells. Mol Cell Biol,2005, 25:4034-45.
- Bousquet C, Guillermet-Guibert J, Saint-Laurent N, et al. Direct binding of p85 to sst2 somatostatin receptor reveals a novel mechanism for inhibiting PI3K
pathway. EMBO J. 2006, 25(17):3943-54.
- Koritzinsky M, Magagnin MG, van den Beucken T et al. Gene expression during acute and prolonged hypoxia is regulated by distinct mechanisms of translational
control. EMBO J. 2006 25:1114-25.
- Guillermet-Guibert J, Saint-Laurent N, Davenne L, et al. Novel synergistic mechanism for sst2 somatostatin and TNFalpha receptors to induce apoptosis: cross-talk
between NF-kappaB and JNK pathways. Cell Death Differ. 2007; 14:197-208.
- Graupera M, Guillermet-Guibert J, Foukas LC, et al. Angiogenesis selectively requires the p110alpha isoform of PI3K to control endothelial cell migration. Nature.
2008 453:662-6.
- Laklaï H, Saint-Laurent N, , Dumartin L, et al. Indentification of thrombospondin-1 as a critical paracrine effector of somatostatin receptor sst2 tumor suppressive
activity on pancreatic tumor growth and angiogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 20;106(42):17769-74.
- Azar R, Alard A, Susini C, et al. 4E-BP1 is a target of Smad4 essential for TGFbeta-mediated inhibition of cell proliferation. EMBO J. 2009 18;28(22):3514-22.
- Alard A, Fabre B, Anesia R, et al. NAD(P)H quinone-oxydoreductase 1 (NQO1) protects eIF4GI from degradation by the proteasome. Mol Cell Biol. 2009 In press.
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 7
Pierre BROUSSET
Génétique moléculaire
des tumeurs hématopoïétiques
Cette équipe fait partie du Centre de recherche en cancérologie de
Toulouse, Unité mixte de recherche 1037 Inserm / UPS.
Inserm UMR 1037
CHU Purpan - BP 3028
05.61.77.22.55 / 75.25
brousset.p@chu-toulouse.fr
De part sa structure alliant une partie hospitalière et une partie de recherche fondamentale, notre équipe s'est spécialisée dans la
caractérisation et la modélisation des évènements moléculaires responsables d’hémopathies malignes. Historiquement, notre intérêt s’est
porté sur les gènes de fusion impliquant le gène codant la kinase ALK dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC). Depuis,
nous avons élargi notre champ de recherche aux leucémies aiguës et aux mécanismes de régulation de l'expression génique dans les
hémopathies malignes. De façon schématique, notre équipe articule ses recherches autour de trois principaux thèmes :
1/ Rôle des ARN non codants dans les hémopathies malignes : régulation de l’expression de cibles oncogéniques ou anti-apoptotiques par
des microARNs ou des snoRNAs et recherche de signatures moléculaires spécifiques d’hémopathies malignes; 2/ Etude des protéines de
fusion X-ALK et de leur impact sur la lymphomagenèse : rôle des protéines de liaison aux ARNm (AUBP) et des miRNAs dans
lymphomagénèse dépendante de ALK. Nous nous intéressons en particulier à la protéine stabilisatrice HuR dont l'activité est modulée par la
tyrosine kinase NPM-ALK. Parallèlement, et grâce au développement de modèles murins conditionnels de lymphomes X-ALK positifs, nous
avons également démontré l’importance des oncogènes X-ALK dans la régulation de l'expression des miRNAs et le contrôle de leurs cibles
(miR29b/ARNm Mcl1 et miR16/ARNm VEGF); 3/ Recherche de nouvelles causes moléculaires dans les leucémies aiguës en se concentrant
sur le décryptage de la physiopathologie de PAX5, gène pivot de la lymphopoïèse B et principal oncogène des leucémies aiguës
lymphoblastiques B (LAL-B). Nous avons ainsi montré que PAX5 était la cible la plus fréquente d’altérations somatiques dans les LAL-B de
l’adulte (40%) et que sa régulation complexe doit être finement contrôlée pour éviter les accidents de différenciation lymphoïde B
Meilleure connaissance des mécanismes de l’oncogenèse dans les
hémopathies malignes et identification de marqueurs
diagnostiques, pronostiques et nouvelles cibles thérapeutiques.
Mots clés
Lymphomes, Leucémies Aigües, translocations chromosomiques,
tyrosine kinase X-ALK, miRNAs, snoRNAs, protéine de liaison
aux ARNm (AUBPs), PAX 5, différenciation lymphoïde B.
• Locales et régionales : Laboratoire de Biologie Moléculaire des
Eucaryotes du CNRS, (J. Cavaille), Centre de Biologie du
développement (D. Morello)
• Nationales : CHU Mondor, Créteil (Pr Ph. Gaulard), Institut de
cancérologie Gustave Roussy, Paris (Dr L. Brugières), Faculté de
Médecine, Unité Mixte de Recherche 6101 CNRS, Limoges (Pr
M. Cogné).
• Internationales : membres de l'Eria (European Research
Initiative on ALCL), Dr. Felipe Prosper (Pamplona, Spain).
• Industrielles : Institut de Recherche Pierre FABRE, Sanofi
Aventis.
Equipe d'accueil pour le M2R de Cancérologie et de
physiopathologie de l'école doctorale
Biologie-Santé-Biotechnologie de Toulouse; étudiants en BTS,
L2, L3, M1, M2, BTS et doctorants. Participations aux
enseignements de Médecine et Sciences.
Desjobert, C, Renalier, MH, Bergalet, J, et al. MiR-29a down-regulation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas contributes to apoptosis blockade through
MCL-1 overexpression. Blood,2011;117(24): 6627-6637.
Dejean, E, Renalier, MH, Foisseau, M, et al. Hypoxia-microRNA-16 downregulation induces VEGF expression in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive
anaplastic large-cell lymphomas. Leukemia,2011.
Bergalet, J, Fawal, M, Lopez, C, et al. HuR-Mediated Control of C/EBP{beta} mRNA Stability and Translation in ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphomas. Mol
Cancer Res,2011;9(4): 485-496.
Giuriato, S, Foisseau, M, Dejean, E, et al. Conditional TPM3-ALK and NPM-ALK transgenic mice develop reversible ALK-positive early B-cell lymphoma/leukemia.
Blood,2010;115(20): 4061-4070.
Coyaud, E, Struski, S, Prade, N, et al. Wide diversity of PAX5 alterations in B-ALL: a Groupe Francophone de Cytogenetique Hematologique study. Blood,2010;
115(15): 3089-3097.
Familiades, J, Bousquet, M, Lafage-Pochitaloff, M, et al. PAX5 mutations occur frequently in adult B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia and PAX5
haploinsufficiency is associated with BCR-ABL1 and TCF3-PBX1 fusion genes: a GRAALL study. Leukemia,2009;23(11): 1989-1998.
Bousquet, M, Quelen, C, Rosati, R, et al. Myeloid cell differentiation arrest by miR-125b-1 in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with the t(2;
11)(p21;q23) translocation. J Exp Med,2008;205(11): 2499-2506.
Lamant, L, de Reynies, A, Duplantier, MM, et al. Gene-expression profiling of systemic anaplastic large-cell lymphoma reveals differences based on ALK status and
two distinct morphologic ALK+ subtypes. Blood, 2007; 109(5)2156-2164.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 7
Pierre BROUSSET
Molecular Genetics
in Hematopoietic Tumors
This team is part of the Cancer Research Center of Toulouse, Unit 1037
Inserm / University Toulouse III - Paul Sabatier
Inserm UMR 1037
05.61.77.22.55 / 75.25
brousset.p@chu-toulouse.fr
Due to its structure that combines clinical and fundamental researches, our team has specialized in the characterization and modeling of
molecular events responsible for hematological malignancies. Historically, our interest has focused on the fusion genes involving the gene
encoding the ALK kinase in anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Since then, we have expanded our research to acute leukemia and
regulatory mechanisms of gene expression in hematological malignancies. Schematically, our team focuses its research on three main
themes: 1 / The role of non-coding RNAs in hematological malignancies: regulation of expression of oncogenic or anti-apoptotic targets by
microRNAs and snoRNAs and search for specific molecular signatures of hematological malignancies, 2 / Study of X-ALK fusion proteins
and their impact on lymphomagenesis: role of mRNA binding proteins (AUBP) and miRNAs in ALK-dependent lymphomagenesis. We are
particularly interested in the stabilizing protein HuR whose activity is modulated by the tyrosine kinase NPM-ALK. At the same time, and
through the development of conditional mouse models of X-ALK positive lymphomas, we have also showed the importance of X-ALK
oncogenes in regulating the expression of miRNAs and their respective targets (miR29b/Mcl1 mRNA and miR16 /VEGF mRNA); 3 / Search
for new molecular causes in acute leukemia with a focus on unraveling the pathophysiology of PAX5, pivotal gene of B-cell lymphopoiesis
and main oncogene in B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). We have shown that PAX5 was the most frequent target of somatic
alterations in B-ALL in adults (40%) and its complex regulation must be finely controlled to avoid accidents in lymphoid B-cell
differentiation.
Better knowledge of oncogenesis mechanisms in malignant
hematopoietic neoplasms and identification of diagnostic and
prognostic markers and new therapeutic targets.
Key words
Lymphomas, Acute Leukaemias, chromosomal translocations ,
tyrosine kinase X-ALK, miRNAs, snoRNAs, mRNA binding
proteins(AUBPs), PAX 5, B-cell differentiation.
• Local: Laboratoire de Biologie Moléculaire des Eucaryotes du
CNRS, (J. Cavaille), Centre de Biologie du développement (D.
Morello)
• National: CHU Mondor, Créteil (Pr Ph. Gaulard), Institut de
cancérologie Gustave Roussy, Paris (Dr L. Brugières), Faculté de
Médecine, Unité Mixte de Recherche 6101 CNRS, Limoges (Pr
M. Cogné).
• International : membres de l'Eria (European Research Initiative
on ALCL), Dr. Felipe Prosper (Pamplona, Spain).
• Industry : Institut de Recherche Pierre FABRE, Sanofi Aventis.
Research training
The team welcomes Master 2 Research and PhD students in
Cancerology and physiopathology "Ecole doctorale
Biologie-SantéBiotechnologie de Toulouse" as well as University students in L2,
L3
M1, M2. Involved in the training in Medicine and Sciences
Desjobert, C, Renalier, MH, Bergalet, J, et al. MiR-29a down-regulation in ALK-positive anaplastic large cell lymphomas contributes to apoptosis blockade through
MCL-1 overexpression. Blood,2011;117(24): 6627-6637.
Dejean, E, Renalier, MH, Foisseau, M, et al. Hypoxia-microRNA-16 downregulation induces VEGF expression in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive
anaplastic large-cell lymphomas. Leukemia,2011.
Bergalet, J, Fawal, M, Lopez, C, et al. HuR-Mediated Control of C/EBP{beta} mRNA Stability and Translation in ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphomas. Mol
Cancer Res,2011;9(4): 485-496.
Giuriato, S, Foisseau, M, Dejean, E, et al. Conditional TPM3-ALK and NPM-ALK transgenic mice develop reversible ALK-positive early B-cell lymphoma/leukemia.
Blood,2010;115(20): 4061-4070.
Coyaud, E, Struski, S, Prade, N, et al. Wide diversity of PAX5 alterations in B-ALL: a Groupe Francophone de Cytogenetique Hematologique study. Blood,2010;
115(15): 3089-3097.
Familiades, J, Bousquet, M, Lafage-Pochitaloff, M, et al. PAX5 mutations occur frequently in adult B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia and PAX5
haploinsufficiency is associated with BCR-ABL1 and TCF3-PBX1 fusion genes: a GRAALL study. Leukemia,2009;23(11): 1989-1998.
Bousquet, M, Quelen, C, Rosati, R, et al. Myeloid cell differentiation arrest by miR-125b-1 in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with the t(2;
11)(p21;q23) translocation. J Exp Med,2008;205(11): 2499-2506.
Lamant, L, de Reynies, A, Duplantier, MM, et al. Gene-expression profiling of systemic anaplastic large-cell lymphoma reveals differences based on ALK status and
two distinct morphologic ALK+ subtypes. Blood, 2007; 109(5)2156-2164.
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 8
Stéphane Manenti / Christian Récher
Signalisation et cycle cellulaire
dans les hémopathies malignes :
application au traitement
des leucémies
Toulouse (CRCT), UMR 1037 Inserm / Université Toulouse III - Paul
Sabatier. Elle est également labellisée par le CNRS (ERL 5294).
INSERM UMR 1037, CRCT,
CHU Purpan, Bat B,
BP 3028, 31024 Toulouse Cedex 3
stephane.manenti@inserm.fr
Notre équipe étudie les voies de signalisation cellulaire dérégulées dans les hémopathies malignes myéloïdes (leucémies aiguës (LAM) et
syndromes myéloprolifératifs) et la façon dont ces voies modulent la fonction de certains acteurs du cycle cellulaire et des points de
contrôle. Nous étudions l'expression anormale de certaines tyrosine kinases (Lyn , récepteur Ron) dans les lignées et les cellules primaires de
patients atteints de LAM, et la fonction de ces kinases dans ces cellules. Nous étudions également les modes de régulation de deux acteurs du
cycle cellulaire, la kinase CHK1 et la phosphatase CDC25A, en aval de tyrosines kinases à potentiel oncogénique, telles que le récepteur muté
FLT3-ITD, dans les leucémies aiguës myéloïdes, et la kinase mutée JAK2V617F dans la maladie de Vaquez. Nous avons également mis en
place un modèle animal de xénogreffe de cellules leucémiques, les souris NSG, qui nous permet de tester l'intérêt d'inhibiteurs de certaines
des enzymes que nous étudions (RON, CDC25A, CHK1..) comme outils thérapeutiques potentiels. Nous utilisons également ce modèle
animal pour étudier les caractéristiques biologiques et métaboliques des cellules leucémiques résistant aux traitements classiques
(anthracyclines, agents génotoxiques...). La plupart de ces études sont réalisées sur des lignées leucémiques établies, mais également sur des
cellules primaires prélevées chez les patients atteints de ces pathologies. Cette approche est facilitée par les liens privilégiés établis avec le
service et le laboratoire d'hématologie du CHU Purpan, services au sein desquels travaillent plusieurs membres de l'équipe.
Mise à jour de nouveaux mécanismes de régulation et de
nouvelles fonctions d'acteurs clé du cycle cellulaire; Identification
de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans les
pathologies étudiées; Identification des mécanismes de résistance
des cellules leucémiques aux agents thérapeutiques.
Nous collaborons avec des équipes toulousaines sur la régulation
d'acteurs du cycle cellulaire (B. Ducommun, ITAV), la
caractérisation d'acteurs de la réplication dans les leucémies (JS
Hoffmann/C Cazaux, CRCT) et l'identification de sites de
phosphorylation de CDC25A par spectrométrie de masse (B
Monsarrat/ O Schiltz, IPBS). Nous collaborons également avec
l'équipe de M Piechaczyk (IGMM) à Montpellier sur la
caractérisation de modifications de CDC25A et sur le processus
de sumoylation dans les leucémies. Nous avons enfin une
collaboration étroite avec l'équipe de M Carroll à Philadelphie
(USA) sur la caractérisation des cellules souches leucémiques
humaines dans des modèles murins de xénogreffes.
Mots clés
cell cycle; signaling; tyrosine kinases; acute myeloid leukemia;
myeloproliferative disease
Plusieurs chercheurs de notre équipe participent aux
enseignements du M2R de Cancérologie de Toulouse et aux
jurys d'examen de cette filière. Des stagiaires de filières de M1 et
de BTS effectuent chaque année des stages au sein du laboratoire.
Mazars A, Fernandez-Vidal A, Mondesert O, Lorenzo C, Prévost G, Ducommun B, Payrastre B, Racaud-Sultan C, Manenti S. A caspase-dependent cleavage of
CDC25A generates an active fragment activating Cyclin-Dependent Kinase 2 during apoptosis. Cell Death and Differentiation. 2009, 16:208-18
Fernandez-Vidal, A, Mazars, A, Gauthier, E, Prévost, G, Payrastre, B, Manenti, S. Up-regulation of the CDC25A phosphatase down-stream of the NPM/ALK oncogene
participates to Anaplastic Large Cell Lymphoma enhanced proliferation. Cell Cycle. 2009, 8:1373-9
Renner, A, Dos Santos, C, Recher, C, Bailly, C, Creancier, L, Kruczynski, A, Payrastre, B, and Manenti, S. Polo-like kinase 1 is over-expressed in acute myeloid
leukemias and its inhibition preferentially targets the proliferation of leukemic cells. Blood. 2009, 114(3): 659-62
Gallay, N., Dos Santos, C., Cuzin, L., Bousquet, M., Simmonet , V., Gouy, M., Chaussade, Attal, M., Payrastre, B., Demur C. and Récher, C. The level of AKT
phosphorylation on threonine 308 but not on serine 473 is associated with high-risk cytogenetics and predicts poor overall survival in acute myeloid leukaemia.
Leukemia 2009, 23: 1029-1038
Renner, A, Creancier, L, Dos Santos, C, Fialin C, Recher, C, Bailly, C, Kruczynski, A, Payrastre, B and Manenti, S. A functional link between Plk1 and the mTOR
pathway ? Cell Cycle, 2010 , 9(9):1690-6.
Sarry JE, Murphy K, Perry R, Sanchez PV, Secreto A, Keefer C, Swider CR, Strzelecki AC, Cavelier C, Récher C, Mansat-De Mas V, Delabesse E, Danet-Desnoyers G,
Carroll M. Human acute myelogenous leukemia stem cells are rare and heterogeneous when assayed in NOD/SCID/IL2Rγc-deficient mice. J Clin Invest. 2011;
121(1):384-95
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 8
Stéphane Manenti / Christian Récher
Cell signaling and cell cycle
in myeloid malignancies:
application to leukemia therapy
INSERM UMR 1037, CRCT,
CHU Purpan, Bat B,
BP 3028, 31024 Toulouse Cedex 3, France
stephane.manenti@inserm.fr
Our team investigates the cell signaling pathways deregulated in myeloid malignancies (acute myeloid leukemias and myeloproliferative
disease) and how these pathways affect the functions of key cell cycle and checkpoint actors. We study the modified expression of some
tyrosine kinases (Lyn, RON receptor, JAK2) in primary cells and established cell lines representative of these pathologies. We also investigate
the regulaiton mechanisms of some key cell cycle actors downstream of oncogenic tyrosine kinases, like the FLT3-ITD mutated reacptor in
AML, or the mutated JAK2V617F kinase in polycythemia vera or other myeloproliferative disorders. We recently introduced in the team an
animal model of leukemic cells xenograft , the NSG mice, which gives us the possibility to test the impact of various pharmacological
inhibitors against these different enzymes as potential therapeutic tools. We also use this animal model to study the bilogical and matabolic
characteristics of leukemic cells resistant to the classical therapeutic treatments (genotoxics and anthacyclines). most of these studies are
performed in established leukemic cell lines as well as in primary cells from patients. This is facilitated by the close proximity between the
team and the hematology service and laboratory of the Purpan hospital, in which some members of the team have important
responsabilities.
Identify new regulations and new fucntions of key cell cycle
actors; Identify new therapeutic targets for the myeloid
malignancies; Identify new resistance mechanisms to therapeutic
drugs.
We have collaborations with teams in Toulouse concerning the
cell cycle regulation (B. Ducommun), the mechanisms of DNA
replication involved in resistance to aracytin (JS Hoffmann/C
Cazaux) and on CDC25A phosphorylations analysis (B
Monsarrat/O Schiltz), in Montpellier concerning CDC25A
modifications (M Piechaczyk/G Bossis). We also collaborate with
the team of M Caroll, in Philadelphia (USA) for the
characterization of leukemic stem cells in mouse models.
Key words
cell cycle; signaling; tyrosine kinases; acute myeloid leukemia;
myeloproliferative disease
Research training
Investigators from the team have teaching activities in the master
2 of Cancerology of Toulouse. Students from the master 1 and
from technician schools also come to the lab each year for
periods of several weeks, included in their cursus.
Mazars A, Fernandez-Vidal A, Mondesert O, Lorenzo C, Prévost G, Ducommun B, Payrastre B, Racaud-Sultan C, Manenti S. A caspase-dependent cleavage of
CDC25A generates an active fragment activating Cyclin-Dependent Kinase 2 during apoptosis. Cell Death and Differentiation. 2009, 16:208-18
Fernandez-Vidal, A, Mazars, A, Gauthier, E, Prévost, G, Payrastre, B, Manenti, S. Up-regulation of the CDC25A phosphatase down-stream of the NPM/ALK oncogene
participates to Anaplastic Large Cell Lymphoma enhanced proliferation. Cell Cycle. 2009, 8:1373-9
Renner, A, Dos Santos, C, Recher, C, Bailly, C, Creancier, L, Kruczynski, A, Payrastre, B, and Manenti, S. Polo-like kinase 1 is over-expressed in acute myeloid
leukemias and its inhibition preferentially targets the proliferation of leukemic cells. Blood. 2009, 114(3): 659-62
Gallay, N., Dos Santos, C., Cuzin, L., Bousquet, M., Simmonet , V., Gouy, M., Chaussade, Attal, M., Payrastre, B., Demur C. and Récher, C. The level of AKT
phosphorylation on threonine 308 but not on serine 473 is associated with high-risk cytogenetics and predicts poor overall survival in acute myeloid leukaemia.
Leukemia 2009, 23: 1029-1038
Renner, A, Creancier, L, Dos Santos, C, Fialin C, Recher, C, Bailly, C, Kruczynski, A, Payrastre, B and Manenti, S. A functional link between Plk1 and the mTOR
pathway ? Cell Cycle, 2010 , 9(9):1690-6.
Sarry JE, Murphy K, Perry R, Sanchez PV, Secreto A, Keefer C, Swider CR, Strzelecki AC, Cavelier C, Récher C, Mansat-De Mas V, Delabesse E, Danet-Desnoyers G,
Carroll M. Human acute myelogenous leukemia stem cells are rare and heterogeneous when assayed in NOD/SCID/IL2Rγc-deficient mice. J Clin Invest. 2011;
121(1):384-95
Inserm
UMR 1037 (CRCT)
Equipe 9
Jean-Jacques Fournié
Immunociblage thérapeutique
des tumeurs B
Toulouse (CRCT), UMR 1037 Inserm / UPS. Elle est également labellisée
par le CNRS (ERL 5294).
(website: http://194.57.223.128/crct/)
Centre de recherche en cancérologie de Toulouse
UMR 1037 Inserm / UPS / ERL CNRS
CHU Purpan - BP 3028-31024 Toulouse cedex 3
Tél : 33(0)5 62 74 83 64
Fax : 33(0)5 62 74 45 58
jean-jacques.fournie@inserm.fr
Nous cherchons à developper des innovations thérapeutiques pour l'hémato-oncologie (myélome multiple, leucémies et lymphomes B
essentiellement) au moyen de nouvelles molécules ciblant les cellules tumorales et leur environnement immunologique.
Nos thèmes de recherche actuels:
• La mobilisation par de nouvelles molécules (phosphoantigènes, IMIds, TKi, P-dendrimères) des cellules effectrices de l'immunité innée
(lymphocytes T gamma delta, cellules NK) contre les leucémies B, lymphomes B et myélomes.
• L'activité directe des mêmes composés sur ces cellules malignes (signalisation intracellulaire, stress génotoxique, interactions avec le
microenvironnement.
• L'efficacité préclinique et l'essai clinique de ces molécules.
• L'étude fonctionnelle de l'hématopoïèse normale et leucémique.
• Les transferts intercellulaires (trogocytose) en oncologie.
Améliorer le présent et créer le futur des immunothérapies
anticancéreuses.
Roche
Agence Nationale de la Recherche
Institut National du CAncer
Association pour la Recherche sur le Cancer
Ligue Nationale de Lutte Contre le Cancer
Réseau Thématique de Recherche et de Soin
Cancéropole Grand Sud-Ouest
Mots clés
Cancer,Leucémie, Lymphome, Myélome, Lymphocytes,
Médicaments,Phosphoantigènes,Thérapie, Immunothérapie
Master 2 Recherche Oncologie
Master 2 Recherche Immunologie
Capietto, A.H., Martinet, L., Cendron, D., Fruchon, S., Pont, F., and Fournie, J.J. (2010). Phosphoantigens overcome human TCRVgamma9+ gammadelta Cell
immunosuppression by TGF-beta: relevance for cancer immunotherapy. J Immunol 184, 6680-6687.
Gertner-Dardenne, J., Bonnafous, C., Bezombes, C., Capietto, A.H., Scaglione, V., Ingoure, S., Cendron, D., Gross, E., Lepage, J.F., Quillet-Mary, A., et al. (2009).
Bromohydrin pyrophosphate enhances antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity induced by therapeutic antibodies. Blood 113, 4875-4884.
Gross, E., L'Faqihi-Olive, F.E., Ysebaert, L., Brassac, M., Struski, S., Kheirallah, S., Fournie, J.J., Laurent, G., and Quillet-Mary, A. (2010). B-chronic lymphocytic
leukemia chemoresistance involves innate and acquired leukemic side population cells. Leukemia 24, 1885-1892.
Kheirallah, S., Caron, P., Gross, E., Quillet-Mary, A., Bertrand-Michel, J., Fournie, J.J., Laurent, G., and Bezombes, C. (2010). Rituximab inhibits B-cell receptor
signaling. Blood 115, 985-994.
Ysebaert, L., Gross, E., Kuhlein, E., Blanc, A., Corre, J., Fournie, J.J., Laurent, G., and Quillet-Mary, A. (2010). Immune recovery after
fludarabine-cyclophosphamide-rituximab treatment in B-chronic lymphocytic leukemia: implication for maintenance immunotherapy. Leukemia 24, 1310-1316.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037 (CRCT)
Team 9
Jean-Jacques Fournié
Therapeutic immunotargeting
of B-cell tumors
(see website: http://194.57.223.128/crct/)
Cancer Research Center of Toulouse
UMR 1037 Inserm / UPS / ERL CNRS
CHU Purpan - BP 3028-31024 Toulouse cedex 3
Tél : 33(0)5 62 74 83 64
Fax : 33(0)5 62 74 45 58
jean-jacques.fournie@inserm.fr
We aim at developping therapeutic innovations for hemato-oncology (mainly B-cell leukemia, lymphoma and multiple myeloma)using new
drugs targeting the tumor cell and its immunological environment.
Our current research activities:
• the recruitment by new drugs(phosphoantigens, P-dendrimers, IMIds, TKi)of innate immunity effector cells (gamma delta T lymphocytes,
NK cells) against B-cell leukemia, lymphoma and myeloma.
• The direct activity of these drugs on the tumor cell itself (cell signaling, genotoxic stress, interactions with microenvironment).
• The preclinical efficacy and clinical trials of these drugs.
• The functional study of normal and leukemic hematopoiesis.
• The intercellular transfers (trogocytosis) in oncology
To improve the present and create the future of cancer
immunotherapies.
Roche
Agence Nationale de la Recherche
Institut National du CAncer
Association pour la Recherche sur le Cancer
Ligue Nationale de Lutte Contre le Cancer
Réseau Thématique de Recherche et de Soin
Cancéropole Grand Sud-Ouest
Key words
Cancer,Leukaemia, Lymphoma, Myeloma, Lymphocytes,
Drugs,Phosphoantigens,Therapy, Immunotherapy
Research training
Master 2 Research Oncology
Master 2 Research Immunology
Capietto, A.H., Martinet, L., Cendron, D., Fruchon, S., Pont, F., and Fournie, J.J. (2010). Phosphoantigens overcome human TCRVgamma9+ gammadelta Cell
immunosuppression by TGF-beta: relevance for cancer immunotherapy. J Immunol 184, 6680-6687.
Gertner-Dardenne, J., Bonnafous, C., Bezombes, C., Capietto, A.H., Scaglione, V., Ingoure, S., Cendron, D., Gross, E., Lepage, J.F., Quillet-Mary, A., et al. (2009).
Bromohydrin pyrophosphate enhances antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity induced by therapeutic antibodies. Blood 113, 4875-4884.
Gross, E., L'Faqihi-Olive, F.E., Ysebaert, L., Brassac, M., Struski, S., Kheirallah, S., Fournie, J.J., Laurent, G., and Quillet-Mary, A. (2010). B-chronic lymphocytic
leukemia chemoresistance involves innate and acquired leukemic side population cells. Leukemia 24, 1885-1892.
Kheirallah, S., Caron, P., Gross, E., Quillet-Mary, A., Bertrand-Michel, J., Fournie, J.J., Laurent, G., and Bezombes, C. (2010). Rituximab inhibits B-cell receptor
signaling. Blood 115, 985-994.
Ysebaert, L., Gross, E., Kuhlein, E., Blanc, A., Corre, J., Fournie, J.J., Laurent, G., and Quillet-Mary, A. (2010). Immune recovery after
fludarabine-cyclophosphamide-rituximab treatment in B-chronic lymphocytic leukemia: implication for maintenance immunotherapy. Leukemia 24, 1310-1316.
Inserm
UMR 1037
Equipe 10
Pr Louis Buscail
Marqueurs moléculaires et biothérapie
du cancer pancréatique
et du carcinome hépatocellulaire
Cette équipe de recherche fait partie de l'UMR Inserm 1037 ou CRCT
pour Centre de recherche en cancérologie de Toulouse, mixte avec
l'université Paul Sabatier.
CHU de Rangueil
05 61 32 24 09 / Fax: 05 61 32 24 03
louis.Buscail@inserm.fr
• Développement scientifique, preuve de concept et bases pré-cliniques in vitro et in vivo (modéles animaux originaux développés dans
l'équipe) de thérapie génique et cellulaire du cancer du pancréas et du carcinome hépatocellulaire (vecteurs viraux, gènes de
chimiosensibilisation à la gemcitabine, gènes suppresseurs de tumeur, cellules mésenchymateuses dérivés du tissu adipeux humain).
• Accompagnement scientifique d'essais cliniques de thérapie génique et cellulaire.
• Identification de nouveaux marqueurs moléculaires du cancer pancréatique : études cliniques multicentriques pour valider.
prospectivement des résultats antérieurs sur le transcriptome et sur l’analyse de la mutation de l’oncogène k-ras en tant que marqueurs
diagnostiques), marqueurs de chimiosensibilité et de chimiorésistance à la gemcitabine).
• Profil d’expression des microARN et phénomènes épigénétiques au cours du cancer du pancréas (méthylation,
acétylation)(microdisssection des lésions pré-néoplasiques sur des modèles transgéniques et pièces de TIPMP).
• Marqueurs moléculaires du carcinome hépatocellulaire et des macronodules de régénération sur cirrhoses (en particulier facteurs de
transcription dont KLF6; régulation épigénétique de ces marqueurs).
• Essais cliniques de phase I-II de thérapie génique et/ou cellulaire
appliqués au cancer du pancréas et au carcinome
hépatocellulaire.
• Validation des marqueurs moléculaires isolés et des
phénomènes épigénétiques sur les ressources biologiques de
l'équipe (cDNAthèque, DNAthèques de cancer du pancréas et de
CHC).
• Validation cliniques au cours d'études prospectives
multicentrique à partir de prélèvements biopsiques panréatiques
(biopsies sous echoendoscopie) et hépatiques.
Mots clés
Cancer du pancréas, carcinome hépatocellulaire, thérapie
génique, thérapie cellulaire, microARN, épigénétique,
chimiosensibilisation, oncogènes, nodules de régénération sur
cirrhose, recherche translationnelle, recherche clinique,
biothérapies
Cooperation/partenariat:
Cayla-Invivogen (Toulouse); Polyplus (Strasbourg); Equipes des
dpts Cancers des unités Inserm 858 et 563 à Toulouse ; Pr L.
Casteilla and Dr B. Cousin, CNRS, IFR 31 (Toulouse); ICR
(Toulouse) ; Pr C. Jorgensen, INSERM U844 et réseau Genostem
(Montpellier);Réseau Collaboratif Multicentrique Français de
Pancréatologie (CH Beaujon, Clichy, CHU Nord, Marseille,
Centre Val d'Aurelle, Montpellier); Groupe d'Etude Français du
Carcinome Hépatocellulaire ; Pr G. Capellà, (Barcelone,
Espagne); Pr AV Schally (Miami, FL, USA) ; Pr D Strayer
(Philadelphie, Pen, USA); Dr A Oppenheim (Tel Aviv, Israrël);
CIC Biothérapie (Toulouse); Inserm Transfert ; Cancéropôle
GSO ; Région Midi-Pyrénées.
Financements:Inca, Association pour la Recherche contre le
Cancer (ARC), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM),
Agence Nationale pour la Recherche (ANR), AFEF (Association
Française pour l’Etude du Foie)
M2R Physiopathologie moléculaire et cellulaire intégrées,
Université Paul Sabatier Toulouse. Formation Doctoral Biologie
Santé, Université Paul Sabatier. M2pro vectorologie et M2pro
médicaments et essais cliniques, Université Paul Sabatier.
- N. Benali, P. Cordelier, D. Calise, & al. Inhibition of growth and metastatic progression of pancreatic carcinoma in hamster following sst2 receptor gene expression
and administration of cytotoxic somatostatin analog AN-238. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97:9180-9185.
- Torrisani J., Bouisson M., Puente E., & al. Transcription of sst2 somatostatin receptor gene in human pancreatic cancer cells is altered by single nucleotide promoter
polymorphism. Gastroenterology 2001, 120:200-209.
- Vernejoul F, Faure P, Benali N, & al. Antitumor effect of in vivo somatostatin receptor subtype 2 gene transfer in primary and metastatic pancreatic cancer models.
Cancer Res 2002;62:6124-31.
- Cordelier P, Esteve JP, Najib S, & al. Regulation of neuronal nitric-oxide synthase activity by somatostatin analogs following SST5 somatostatin receptor activation. J
Biol Chem. 2006;281:19156-71.
- Vernejoul F, Ghenassia L, Souque A, & al. Gene therapy based on gemcitabine chemosensitization suppresses pancreatic tumor growth. Mol Ther. 2006;14:758-67.
- Peron JM, Bureau C, Gourdy P, & al. Treatment of experimental murine pancreatic peritoneal carcinomatosis with fibroblasts genetically modified to express IL12: a
role for peritoneal innate immunity. Gut. 2007;56 107-14.
- Sirach E, Bureau C, Péron JM, & al. KLF6 transcription factor protects hepatocellular carcinoma-derived cells from apoptosis. Cell Death Differ. 2007;14:1202-10.
- Asnacios A, Courbon F, Rochaix P, & al. Indium-111-pentetreotide scintigraphy and somatostatin receptor subtype 2 expression: new prognostic for malignant
well-differentiated endocrine tumors. J Clin Oncol 2008, in press.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037
Team 10
Pr Louis Buscail
Molecular targets and biotherapy
of pancreatic cancer
and hepatocellular carcinoma
An Inserm Team working in the Inserm Unit 1037 or Cancer Research
Center of Toulouse, in association with Paul Sabatier University.
CHU de Rangueil
05 61 32 24 09 / Fax: 05 61 32 24 03
louis.Buscail@inserm.fr
• Scientific development, proof of concept, in vitro and in vivo pre-clinical experiments of gene and cellular therapy for pancreatic
carcinoma and hepatocellular carcinoma (viral vectors, gene for chemosensitization of gemcitabine, tumor suppressor genes, human
adipose-derived mesenchymal stem cells).
• Scientific follow up of clinical trials of gene and cellular therapies.
• Identification of new molecular markers for pancreatic cancer: multicentre studies to prospectively validate previous results on
transcriptoma and on k-ras oncogene mutation analysis for the diagnosis; molecular markers of chemosensitization and chemoresistance
for gemcitabine.
• Expression profiling of microRNA and epigenetics of pancreatic cancer (méthylation, acétylation)(microdissection of preneoplastic lesions
from transgenic mice and IPMT human tissues.
• Molecular markers for hepatocellular carcinoma and regenerative macronodules on cirrhosis (transcription factor including Klf6;
epigenetic regulation of these factors).
• Phase I-II clinical trials of gene and/or cellular therapy for
pancreatic carcinoma ou hépatocelular carcinoma.
• Validation of isolated molecular markers and epigenetic events
on biological ressources of the team (cDNA and DNA library of
pancreatic carcinoma ou hépatocellular carcinoma).
• Clinical validation with prospective multicenter studies on
pancreatic (fine needle aspiration biopsy under endoscopic
ultrasound) and hepatic cancer.
Cooperation/partners:
Cayla-Invivogen (Toulouse); Polyplus (Strasbourg); Equipes des
dpts Cancers des unités Inserm 858 et 563 à Toulouse ; Pr L.
Casteilla and Dr B. Cousin, CNRS, IFR 31 (Toulouse); ICR
(Toulouse) ; Pr C. Jorgensen, INSERM U844 et réseau Genostem
(Montpellier);Réseau Collaboratif Multicentrique Français de
Pancréatologie (CH Beaujon, Clichy, CHU Nord, Marseille,
Centre Val d'Aurelle, Montpellier); Groupe d'Etude Français du
Carcinome Hépatocellulaire ; Pr G. Capellà, (Barcelone,
Espagne); Pr AV Schally (Miami, FL, USA) ; Pr D Strayer
(Philadelphie, Pen, USA); Dr A Oppenheim (Tel Aviv, Israrël);
CIC Biothérapie (Toulouse); Inserm Transfert ; Cancéropôle
GSO ; Région Midi-Pyrénées.
Funding: Inca, Association pour la Recherche contre le Cancer
(ARC), Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), Agence
Nationale pour la Recherche (ANR), AFEF (Association
Française pour l’Etude du Foie)
Key words
Pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma, expression viral
vectors, gene therapy, cellular therapy, microRNA, epigenetics,
chemosensitization, oncogenes, regenerative macronodules on
cirrhosis, translational research, clinical research, biotherapy
Research training
Master Molecular and cellular Physiopathology, Toulouse, Paul
Sabatier University. Doctoral Formation health and Biology ;
Master professional vectorology ; M2professional Medication
and Clinical Trial, Paul Sabatier University.
- N. Benali, P. Cordelier, D. Calise, & al. Inhibition of growth and metastatic progression of pancreatic carcinoma in hamster following sst2 receptor gene expression
and administration of cytotoxic somatostatin analog AN-238. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97:9180-9185.
- Torrisani J., Bouisson M., Puente E., & al. Transcription of sst2 somatostatin receptor gene in human pancreatic cancer cells is altered by single nucleotide promoter
polymorphism. Gastroenterology 2001, 120:200-209.
- Vernejoul F, Faure P, Benali N, & al. Antitumor effect of in vivo somatostatin receptor subtype 2 gene transfer in primary and metastatic pancreatic cancer models.
Cancer Res 2002;62:6124-31.
- Cordelier P, Esteve JP, Najib S, & al. Regulation of neuronal nitric-oxide synthase activity by somatostatin analogs following SST5 somatostatin receptor activation. J
Biol Chem. 2006;281:19156-71.
- Vernejoul F, Ghenassia L, Souque A, & al. Gene therapy based on gemcitabine chemosensitization suppresses pancreatic tumor growth. Mol Ther. 2006;14:758-67.
- Peron JM, Bureau C, Gourdy P, & al. Treatment of experimental murine pancreatic peritoneal carcinomatosis with fibroblasts genetically modified to express IL12: a
role for peritoneal innate immunity. Gut. 2007;56 107-14.
- Sirach E, Bureau C, Péron JM, & al. KLF6 transcription factor protects hepatocellular carcinoma-derived cells from apoptosis. Cell Death Differ. 2007;14:1202-10.
- Asnacios A, Courbon F, Rochaix P, & al. Indium-111-pentetreotide scintigraphy and somatostatin receptor subtype 2 expression: new prognostic for malignant
well-differentiated endocrine tumors. J Clin Oncol 2008, in press.
Inserm
UMR 1037
Equipe 11
Elizabeth Cohen-Jonathan Moyal
Radiorésistance tumorale,
des voies de signalisation
à l'essai clinique
Cette équipe appartient au Centre de recherche en cancérologie de
Toulouse (CRCT) ou UMR 1037 Inserm / Université Toulouse III-Paul
Sabatier.
CRCT UMR1037,
Institut Claudius Regaud,
20-24 rue du Pont St Pierre,
31052 Toulouse, France
Depuis plusieurs années, nous développons un axe de recherche en transfert en radiothérapie dans le but d’optimiser l’efficacité de la
radiothérapie dans les tumeurs connues pour être radiorésistantes : après avoir décrypté les voies biologiques contrôlant la radiorésistance
tumorale et le micro-environnement en particulier l’hypoxie et l’angiogenese in vitro puis in vivo sur modèle orthotopique, nous réalisons
des études pré-cliniques validant l’intérêt de l’inhibition des cibles potentielles identifiées en amont par des thérapies ciblées en association à
la radiothérapie. Nous développons ensuite des essais cliniques de phases précoces issus des résultas du laboratoire associant les inhibiteurs
de ces cibles à la radiothérapie, dans le traitement de tumeurs radiorésistantes dont les glioblastomes (GBM)ou les carcinomes pulmonaires.
Tous les essais ainsi développés intègrent également des études de marqueurs biologiques de réponse à ces associations thérapeutiques ainsi
que de l’imagerie métabolique et fonctionnelle. Ainsi, nous avons démontré l’implication du FGF-2 et des intégrines ainsi que de leur voie
d’aval dans la radiorésistance, l’hypoxie et l’angiogenese des GBM. Nous avons étudié la valeur prédictive de ces protéines dans la réponse
clinique à la radio -chimiothérapie d’autres types tumoraux tels que les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, confirmant ainsi l
’intérêt de ces protéines comme cibles thérapeutiques à inhiber afin d ’accroître la radiosensibilité tumorale de certaines tumeurs. Notre
équipe développe à présent une thématique complémentaire concernant l’implication des facteurs micro-environnementaux dans la
réponse à la radiothérapie des tumeurs digestives. Nous avons créé un congres international « ‘Novel targeting drugs and radiotherapy:from
the bench to the clinic » qui se tient depuis 2005 tous les 2 ans à Toulouse et qui deviendra à partir de juin 2012 le congres ESTRO sur les
associations radio-chimiothérapie.
Plusieurs essais cliniques issus des résulats obtenus dans cette
équipe sont developpés à l'Institut Claudius Regaud.
Abramson Family Cancer Research Institute, University of
Pennsylvania, Philadelphia (MC Simon)
Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades
Neurodegenerativas, Madrid (I. Galve-Roperh) and INSERM
U711, La Salpetriere (M Sanson)
Division of Neurosurgery, University Hospitals of Geneva (I
Radovanovic)
LPCNO-INSA (S Lachaize) and INSERM U825 (P Celsis)
Dpt of Radiations and Clinical Study Office Institut Claudius
Regaud
CHU : Neurology and Neurosurgery departments; Pneumology
Dpt
Anatomopathology Dpts of CHU and Institut Claudius Regaud
Institut Curie ( J Hall; A Fourquier, S.Roman Roman)
Mots clés
Radiorésistance,radiotherapie, hypoxie, angiogenese, FGF-2,
integrines, Glioblastome, carcinome pulmonaire, carcinome
rectal, cellules souches, recherche en transfert.
Ecole doctorale Biologie-Santé-Biotechnologie Toulouse
- Ader I, Delmas C, Bonnet J, Rochaix P, Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan Moyal E .Oncogene , 22 , 8861-8869,2003.
- Delmas C, End D, Rochaix P., Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan E. Clin.Cancer.Res. 9, 6062-8,2003.
- Milia J , Teyssier F, DalencF, Ader I, Delmas C, Pradines A, Lajoie-Mazenc I, Baron R, Bonnet J, Cohen-Jonathan E, Favre G, Toulas C. Cell Death and
differentiation,12,492-501, 2005
- Skuli N, Monferran S, Delmas C, Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan-Moyal E. Cancer Res, 66,482-489, 2006.
-Cohen-Jonathan Moyal E, Laprie A, Delannes M, Poublanc M, Dalenc F, Berchery D, De Porre P, Alaux B, Toulas C. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 68 :
1396–1401, 2007
- Monferran S, Skuli N, Delmas C, Favre G, Bonnet J, Cohen-Jonathan E, Toulas C. Int J. Cancer , 123 : 357-364, 2008.
- Skuli N., Monferran S., Delmas C., Favre G., Toulas C.,Cohen-Jonathan-Moyal E. Cancer Res, 69: 3308-3316, 2009
-Massabeau C, Rouquette I, Lauwers-Cances V, Delisle MB, Bachaud JM, Armand JP, Mazieres J, Toulas C , Cohen-Jonathan Moyal E. Int J Radiat Biol Phys 75:
696-702, 2009
Inserm
Regional Authority
UMR 1037
Team 11
Elizabeth Cohen-Jonathan Moyal
Tumor radioresistance,
from signalling pathways
to therapy
This team belongs to the Cancer Research Center of Toulouse (CRCT)
or UMR 1037 Inserm, Université Paul Sabatier.
CRCT UMR1037,
Institut Claudius Regaud,
20-24 rue du Pont St Pierre,
31052 Toulouse, France
For several years, we have developed a translational research programme in radiotherapy in the aim of optimizing the radiotherapy
efficiency in the radioresistant tumours: after having deciphered the biological pathways controlling the tumoral radioresistance and the
micro-environment, in particular hypoxia and angiogenesis using in vitro and in vivo orthotopic models, we perform pre-clinical studies
validating the interest of inhibiting potential targets previously identified by targeted drugs in association with the radiotherapy. We develop
then early phases clinical trials designed from the lab results associating the inhibitors of these targets with the radiotherapy, in the
treatment of radioresistant tumours as glioblastoma (GBM) or lung carcinoma. These trials also integrate biological studies of surrogate
markers of response to these therapeutic associations as well as metabolic and functional imaging. We demonstrated the implication of
FGF-2 and of the integrins and their downstream effectors in the radioresistance, the hypoxia and the angiogenesis of the GBM. We also
showed the predictive value of these proteins in the clinical response to the radio - chemotherapy of other tumors such as lung carcinoma,
thus confirming the interest of these proteins as therapeutic targets to inhibit in order to increase the tumor radiosensitivity of certain
tumours. In addition, we also study the implication of the microenvironment in the response to the radiotherapy of the digestive tumours.
Because of the strong implication of our team in research in transfer, we created and organized the international meeting “`Novel targeting
drugs and radiotherapy: from the bench to the clinic” which is held since 2005 every 2 years in Toulouse and which will become from June
2012 the ESTRO meeting on radio-chemotherapy combination.
Several clinical trials designed from the results obtained in this
team are currenly developped at the comprehensive cancer center
Institut Claudius Regaud of Toulouse.
Abramson Family Cancer Research Institute, University of
Pennsylvania, Philadelphia (MC Simon)
Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades
Neurodegenerativas, Madrid (I. Galve-Roperh) and INSERM
U711, La Salpetriere (M Sanson)
Division of Neurosurgery, University Hospitals of Geneva (I
Radovanovic)
LPCNO-INSA (S Lachaize) and INSERM U825 (P Celsis)
Dpt of Radiations and Clinical Study Office Institut Claudius
Regaud
CHU : Neurology and Neurosurgery departments; Pneumology
Dpt
Anatomopathology Dpts of CHU and Institut Claudius Regaud
Institut Curie ( J Hall; A Fourquier, S.Roman Roman)
Key words
Radioresistance,radiotherapy, hypoxia, angiogenesis, FGF-2,
integrins, Glioblastoma, lung carcinoma,rectal carcinoma, Stem
cells, translational research.
Research training
Ecole doctorale Biologie-Santé-Biotechnologie Toulouse
- Ader I, Delmas C, Bonnet J, Rochaix P, Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan Moyal E .Oncogene , 22 , 8861-8869,2003.
- Delmas C, End D, Rochaix P., Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan E. Clin.Cancer.Res. 9, 6062-8,2003.
- Milia J , Teyssier F, DalencF, Ader I, Delmas C, Pradines A, Lajoie-Mazenc I, Baron R, Bonnet J, Cohen-Jonathan E, Favre G, Toulas C. Cell Death and
differentiation,12,492-501, 2005
- CELLS. Skuli N, Monferran S, Delmas C, Favre G, Toulas C, Cohen-Jonathan-Moyal E. Cancer Res, 66,482-489, 2006.
- .Cohen-Jonathan Moyal E, Laprie A, Delannes M, Poublanc M, Dalenc F, Berchery D, De Porre P, Alaux B, Toulas C. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 68 :
1396–1401, 2007
- Monferran S, Skuli N, Delmas C, Favre G, Bonnet J, Cohen-Jonathan E, Toulas C. Int J. Cancer , 123 : 357-364, 2008.
-Skuli N., Monferran S., Delmas C., Favre G., Toulas C.,Cohen-Jonathan-Moyal E. Cancer Res, 69: 3308-3316, 2009
-Massabeau C, Rouquette I, Lauwers-Cances V, Delisle MB, Bachaud JM, Armand JP, Mazieres J, Toulas C , Cohen-Jonathan Moyal E. Int J Radiat Biol Phys 75:
696-702, 2009
Inserm
UMR 1037
Equipe 12
Marc Poirot
Métabolisme des stérols et innovations
thérapeutiques en oncologie
Cette équipe fait partie de l'UMR 1037 Inserm - Université Toulouse III Paul Sabatier (CRCT ou Centre de recherche en cancérologie de
Toulouse). Les chercheurs permanents sont : Frederic Courbon
(MCU-PH), Michel Record (DR Inserm)et Sandrine Silvente-Poirot
(CR1 CNRS)
UMR 1037 (CRCT)
Tél : 05.61.42.46.48
Marc_Poirot@hotmail.com
Notre équipe a mis en évidence une nouvelle voie métabolique en série stérol. Ce métabolisme génère des composés qui sont des
sécrétagogues puissants agissant sur la différenciation cellulaire.
L'activité anti-cancéreuse de certains métabolites issus de ce métabolisme a été démontrée et fait intervenir la sécrétion de matériel
antigénique par les exosomes (petites vésicules lipidiques). Ces exosomes vont activer les cellules présentatrices d'antigènes et déclencher la
réponse T cytotoxique contre la tumeur. Un de ces composés, la dendrogenine A est développée par la société Affichem, avec qui nous avons
un partenariat fort, afin d'être évaluée chez l'homme comme agent anticancéreux présentant un mécanisme d'action innovant.
Nous nous intéressons à caractériser ce métabolisme dans des situations normales et pathologiques et à identifier les régulateurs positifs et
négatifs de ce métabolisme. Notre démarche tend à concilier la recherche fondamentale et les applications médicales qui en découlent
(thérapeutique et diagnostique) avec un objectif de valorisation (5 brevets ont été déposés ces 5 dernières années) en partenariat avec
l'industrie.
Amélioration les connaissances de l'implication du métabolisme
des lipides, des steroïdes, des amines biogeniques et des vésicules
de sécrétion dans l'oncogenèse et la différenciation cellulaire.
Développement de nouvelles molécules à visée diagnostique et
thérapeutiques. Développement de marqueurs diagnostiques
pour le cancer et de marqueurs de réponses aux thérapies
anti-cancéreuses.
Locale et régionale: "Laboratoire de synthèse et de physicochime
de molécules d'intérêt biologique" (Dr C. Picard)
Mots clés
cancer, metabolisme, lipides, steroïdes, hormones peptidiques,
secrétion, exosomes, récepteurs membranaires, récepteurs
nucléaires, différenciation cellulaire, pharmacologie, chimie
médicinale, imagerie, drug design, molecular modeling.
Nationale: Dr J-F Savouret (Inserm UMR-747, Paris), Dr P
Coopman (CNRS UMR 5539, Montpellier), Dr P Balaguer
(Inserm 824, Montpellier)
,Dr F Carriere (CNRS UPR-9025 Marseille), Dr E Fouquet (ISM
CNRS UMR 5255, Bordeaux), Dr P Fernandez (Médecine
Nucléaire, Bordeaux).
Internationales: Pr M Ulfendahl (Karolinska Iinstitute),
Stokholm, Suède), Pr T Kobayashi (Riken Institute, Tokyo,
Japan), Pr G Prestwich (Dpet Med Chem, Salt Lake City, USA)
Industriels: Affichem, Ipsen, Spi-Bio, Sanofi-Aventis.
Equipe d'accueil pour le M2R de cancérologie de l'école doctorale
Biologie-Santé-Biotechnologie et de Génie Electrique
Electrotechnique; accueil niveau 3ième année d'université (LP,
M1,M2), BTS et doctorants. Participation à divers enseignements
Paillasse M et al. (2009) Signaling through cholesterol esterification: a new pathway for the cholecystokinin 2 receptor involved in cell growth and invasion. J Lipid Res
50(11):2203-2211.
de Medina P, Silvente-Poirot S, & Poirot M (2009) Tamoxifen and AEBS ligands induced apoptosis and autophagy in breast cancer cells through the stimulation of
sterol accumulation. Autophagy 5(7):1066-1067.
de Medina P et al. (2009) Ligands of the antiestrogen-binding site induce active cell death and autophagy in human breast cancer cells through the modulation of
cholesterol metabolism. Cell Death Differ 16(10):1372-1384.
de Medina P et al. (2009) Synthesis of New Alkylaminooxysterols with Potent Cell Differentiating Activities: Identification of Leads for the Treatment of Cancer and
Neurodegenerative Diseases. Journal of Medicinal Chemistry. in press
Payre B et al. (2008) Microsomal antiestrogen-binding site ligands induce growth control and differentiation of human breast cancer cells through the modulation of
cholesterol metabolism. Mol Cancer Ther 7(12):3707-3718.
Hamdi SM et al. (2008) Potential role of phospholipase D2 in increasing interleukin-2 production by T-lymphocytes through activation of mitogen-activated protein
kinases ERK1/ERK2. Biochim Biophys Acta 1781(5):263-269.
Asnacios A et al. (2008) Indium-111-pentetreotide scintigraphy and somatostatin receptor subtype 2 expression: new prognostic factors for malignant
well-differentiated endocrine tumors. J Clin Oncol 26(6):963-970.
Subra C Laulagnier K, Perret B, & Record M (2007) Exosome lipidomics unravels lipid sorting at the level of multivesicular bodies. Biochimie 89(2):205-212.
Inserm
Regional Authority
UMR 1037
Team 12
Marc Poirot
Sterol metabolism and Therapeutic
innovations in Oncology
This Team is part of the UMR 1037 Inserm-University Toulouse III Paul Sabatier (CRCT, The Cancerology Research Center of Toulouse).
Permanent staff: Frederic Courbon (MCU-PH), Michel Record (DR
Inserm) and Sandrine Silvente-Poirot (CR1 CNRS)
UMR 1037 (CRCT)
Tél : 05.61.42.46.48
Marc_Poirot@hotmail.com
Our team highlighted a new metabolic pathway in the sterol series. This metabolism generates compounds which are powerful
secretagogues acting on cellular differentiation.
We have shown that some of these new metabolites display an anticancer action in mice utilizes the antigenic secretion of material by the
exosomes (small lipidic vesicles). These exosomes activate the cells presentating antigens and then the cytotoxic response T against the
tumour. One of these compounds, dendrogenine A is developed by the Affichem company, with which we have a strong partnership, in
order to be evaluated in man as anti-cancer agent that display a new and innovating mechanism of action.
We are interested to characterize this metabolism in normal and pathological situations and to identify the positive and negative regulators
of this metabolism.
To improve the knowledge of the implication of lipids, steroids
and biogenic amines metabolisms, and small vesicles secretion in
oncogenesis and cell differentiation. To develop new chemical
entities for diagnosis and therapy. To develop diagnostic markers
for cancer and surrogate markers for new anticancer compounds.
Local and régionale: "Laboratoire de synthèse et de physicochime
de molécules d'intérêt biologique" (Dr C. Picard)
Key words
cancer, metabolism, lipids, steroids, peptidic hormones,
secretion, exosomes, membrane receptors, nuclear receptors, cell
differentiation, pharmacology, medicinal chemistry, imaging,
drug design, molecular modeling.
Research training
National: Dr J-F Savouret (Inserm UMR-747, Paris), Dr P
Coopman (CNRS UMR 5539, Montpellier), Dr P Balaguer
(Inserm 824, Montpellier)
,Dr F Carriere (CNRS UPR-9025 Marseille), Dr E Fouquet (ISM
CNRS UMR 5255, Bordeaux), Dr P Fernandez (Médecine
Nucléaire, Bordeaux).
International: Pr M Ulfendahl (Karolinska Iinstitute), Stokholm,
Suède), Pr T Kobayashi (Riken Institute, Tokyo, Japan), Pr G
Prestwich (Dpet Med Chem, Salt Lake City, USA)
Industry: Affichem, Ipsen, Spi-Bio, Sanofi-Aventis.
The team welcomes Master 2 Research from the "Ecole Doctorale
Biologie-Santé-Biotechnologie" and "Génie Electrique
Electrotechnique" of Toulouse, as well as 3rd year university level
(LP, M1, M2), PTS and PhD students. Involved in various
training
Paillasse M et al. (2009) Signaling through cholesterol esterification: a new pathway for the cholecystokinin 2 receptor involved in cell growth and invasion. J Lipid Res
50(11):2203-2211.
de Medina P, Silvente-Poirot S, & Poirot M (2009) Tamoxifen and AEBS ligands induced apoptosis and autophagy in breast cancer cells through the stimulation of
sterol accumulation. Autophagy 5(7):1066-1067.
de Medina P et al. (2009) Ligands of the antiestrogen-binding site induce active cell death and autophagy in human breast cancer cells through the modulation of
cholesterol metabolism. Cell Death Differ 16(10):1372-1384.
de Medina P et al. (2009) Synthesis of New Alkylaminooxysterols with Potent Cell Differentiating Activities: Identification of Leads for the Treatment of Cancer and
Neurodegenerative Diseases. Journal of Medicinal Chemistry. in press
Payre B et al. (2008) Microsomal antiestrogen-binding site ligands induce growth control and differentiation of human breast cancer cells through the modulation of
cholesterol metabolism. Mol Cancer Ther 7(12):3707-3718.
Hamdi SM et al. (2008) Potential role of phospholipase D2 in increasing interleukin-2 production by T-lymphocytes through activation of mitogen-activated protein
kinases ERK1/ERK2. Biochim Biophys Acta 1781(5):263-269.
Asnacios A et al. (2008) Indium-111-pentetreotide scintigraphy and somatostatin receptor subtype 2 expression: new prognostic factors for malignant
well-differentiated endocrine tumors. J Clin Oncol 26(6):963-970.
Subra C Laulagnier K, Perret B, & Record M (2007) Exosome lipidomics unravels lipid sorting at the level of multivesicular bodies. Biochimie 89(2):205-212.

UMR 1037 - L`Inserm en région Midi

Transcription

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