Clinical Hematology Wintrobe`s

Multiple Myeloma
An g e l a D i s pe nz i e r i
M a r t ha Q . La c y
P h i l i p R . G r e i pp
Mu l t i p l e m y e lo m a is a neo p la s ti c p la s m a c el l d y s c r a s ia ( P C D ) c ha r ac t er i z ed b y a c li ni c a l
p e n ta d : ( a ) a ne m i a , (b ) a m on oc l on a l p ro t ei n i n the s e r um o r u r in e o r b o th , ( c ) a b no r m a l
b o n e r ad i og r ap hs a nd bon e pa in , ( d) h y pe r c a lc em i a , a n d ( e ) r e na l i ns u ff ic ie n c y o r f ai lu r e .
W ith t he e xc e p ti o n o f m on o c l o na l g am m o pa t h y of u n d et e rm in e d s i g ni f ic an c e ( MG U S ) , i t is
t h e m os t c om m o n P C D, wi t h a n i nc i de nc e o f ab ou t 4 .5 pe r 1 0 0, 0 00 pe r ye a r i n th e Un i te d
S t a t es . So li t a r y p l as m a c y t o m a a nd pl a s m a c e l l leu k em ia ( P C L) a re r ec og ni z e d as s e pa r at e
e n t it i es a n d a r e m u c h les s p r e v al e nt . Th e u n de r ly i n g pa t ho g en es is of t he p l as m a c el l
m a li gn a nc ie s i s n ot we l l u n d er s to od b ut is a n a r ea o f a c t i v e i n v es t ig a ti o n. A t p re s e n t ,
a c c o r di ng t o t he W HO (W orld H e al t h O r g an i z a tio n ) an d R E AL ( R e v is ed E u r o pe a n -A m e r ic a n
L y m p ho m a ) c l as s i fi c a t ion s y s t em s , t he r e i s o nl y o n e c at e go r y f o r m u l ti p le m y e lo m a ( 1 ).
R e s ul t s o f c l i ni c a l t r ia ls a r e c o nf o un d ed b y t h is un d e rc la s s i fi c a t io n . E m e rg i ng in f o rm a ti on
a b o ut th e g e ne t ic u n de r pi n ni n g o f t h e d is ea s e , h owe v e r , wi l l l ik e l y c ha n ge t h is de fi c ie nc y .
Th e i n te r ac t io ns am on g th e pl as m a c e ll s , t he i r a nt i b od y p r od uc t , t h e l oc al b o n e a nd bo ne
m a r ro w e n v i r o nm en t , a nd o th e r o r ga n s a re c o m pl e x. Th e r e is no c u r e f o r m u lt i pl e m y e lo m a ,
b u t th e re a re m a n y e f f ec t i v e t re a tm en t s t ha t pr o lo n g a n d im p ro v e t he qu al i t y of li f e o f
p a t ie n ts wi t h t h e d is ea s e.
History
Earliest Diagnoses and Diagnostic Methods
S a m ue l So ll e y r ep o r te d th e fi r s t we l l - do c u m e n te d c as e o f m y e lo m a in S a ra h N e wb u r y in
1 8 4 4 ( m o ll i ti es os s i um ) (2 , 3 ) . S e v e r al y e ar s l a te r , W ill ia m Ma c In t y r e de s c ri b ed an d re c o r d ed
t h e p r o pe r ti es o f t he di s e a s e we n o w c al l m ul t ip le m y el om a i n Th om as A le xa n d e r Mc B e a n
( 4 ) . B ot h D rs . Ma c In t y r e a n d Be nc e J on es no t ed a n d d es c ri be d s om e o f th e pe c u li a r u r i ne
p r o pe r t ie s o f t h is s am e pa t i en t . O n he a ti n g, t he ur i n e wa s f ou n d t o “ a bo u nd i n a ni m a l
m a t te r , ” wh i c h d is s o l v e d o n th e a d di t io n o f n i t ri c a c id bu t re a pp ea r e d a f ter c oo li n g . Th e s e
u r i na r y p r ot e in s b ec am e k n o wn as B en c e J o ne s pr o t ei n s ( 5 ). Ma c I n t y r e a nd D a l r ym p le
d e s c r ib ed t he po s t m o r t em e xa m in a ti o n o f Mr . Mc B e a n 's b on es (4 ) . Th e f or m e r d es c ri be d th e
a f f ec t ed bo ne s a s s of t ene d an d f r a gi le , wi t h t h ei r i n te r io r s r e pl ac e d wi t h a s o ft “ ge la t in f o rm ”
b l oo d - r ed s u bs ta nc e . Dal r y m p le s u gg es t ed th a t th e di s e as e b e ga n i n t h e c a nc el l ou s b on e
a n d e xt e n d e d t h ro u gh the p e ri os t eu m . Th e n u c l ea t e d c e l ls , wh ic h f o rm e d t h e b u lk o f th e
g e la t in o us m a te r ia l , we r e h et e r og en e ou s i n s i z e a n d s ha p e, bu t th e m aj o ri t y we r e r o un d t o
o v a l . Ma n y o f t h e l a r ge r a n d m o r e i r r eg ul a r c e ll s f r e q ue n tl y c on t ai n ed t wo o r t h r ee n uc le i (3 ) .
Th e t e rm “m u lt i pl e m y e lom a ” wa s c oi ne d i n 1 8 73 b y v o n R us t i z k y (6 ) , wh o i n de pe n de n tl y
d e s c r ib ed a s im il a r p at i en t t o em p ha s i z e th e m ul ti p le bo n e t um o rs th a t we r e p re s e n t .
I n 18 8 9, P r of es s or O t t o K a h le r ( 7) d es c r ib e d a c a s e i n v ol v i n g a 4 6 - y e ar -o l d p h y s i c i a n wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a an d p ub l is he d a m a jo r r e v ie w o f t h e di s ea s e . He de s c r ibe d th e s k e le t al
p a in , al bu m i n u ri a , p al lo r , a n em ia , a p re c i p it a bl e ur i n a r y p r o te i n, an d t h e f in d in g s o n
n e c ro s c op y a nd li nk e d t he s e f in d in gs as p a r t o f a c l in ic al s y nd r om e , wh i c h b e a rs h is na m e
( m u lt ip l e m y el om a i s a ls o k n o wn a s K a hl e r d is eas e ) .
I n 18 9 8, W ebe r p r ed ic t ed t he us e fu ln es s o f ro e ntg e n x- r a y s in es ta b li s h i ng t he di a gn os is
( 3 , 8 ) a nd la t e r p os t ul a ted t ha t th e Be nc e J on es pr o t ei n wa s p r o du c e d i n th e bo n e m a r r o w
( 9 ) . W righ t (1 0 ) e m p h as iz e d t ha t m u lt i pl e m y e lo m a a r os e s p ec i fi c a l l y fr om p l as m a c el ls o f
t h e m a r ro w; J ac o bs on ( 11 ) r ec og n i z ed B en c e J o ne s p r o te i ns i n t h e b lo o ds t r e am ; a n d
W alte r s ( 1 2) c o nc l ud ed th a t th e B e nc e J on es p rot e i n wa s p ro b ab l y de r i v ed f r om b l oo d
p r o t ei ns th r ou g h t h e ac t io n of t he ab no r m a l c el ls i n th e b o ne m a r ro w. Th e t e c h ni q ue of bo n e
m a r ro w a s p ir a ti o n ( 1 3) fa c il i ta t ed th e d i ag no s i s o f m u l ti pl e m y e lo m a .
B a y n e - J o ne s a n d W ils o n ( 1 4 ) i de n ti f ie d t wo s im i la r b ut di s t i nc t g r ou ps o f B e n c e J o ne s
p r o t ei ns b y i m m un i z i ng ra b bi t s wi t h B en c e J o n es p r o t ei ns de r i v ed f ro m p at i e nt s . P r ec ip i ti n
t e s ts o n th es e Be nc e J on e s p r ep a ra t io ns r e v ea l ed t wo d is t in c t g ro u ps : I an d I I. U s i ng t he
O u c h te r lo n y t es t , K o rn g ol d an d L ip a r i s h o we d th at a n ti s e r a t o Be nc e J on es p ro t ei n a ls o
r e a c t e d wi t h m y el om a p ro t e in s . Th e t wo c l as s e s o f B en c e J o ne s p r o te in s h a v e be e n
d e s i g na t ed κ a nd λ as a t ri b u te to t he s e t wo m e n . In 1 96 2 , E d el m a n a n d G al l y ( 15 ) s h o we d
t h a t t h e li g ht c h a in s p re pa r e d f r om an Ig G m o n oc lo n al p ro t ei n a n d t he B enc e J on e s p ro t ei n
f r o m t he s a m e pa t ie n t 's u r i ne we r e id e nt ic a l.
S e r u m el e c t r op h o re s i s , d e s c r ib ed b y Ti s e l iu s i n 1 9 3 7 ( 16 ) , m a de i t po s s ib l e t o s ep a r at e
s e r um p r o te in s . L on gs wo r t h et al . (1 7 ) a p pl ie d e l ec t r op h or e s i s t o t he s t u d y o f m u lt ip l e
m y e l om a a nd de s c r ib e d th e ta l l, na r r o w- b as e d “ c hu r c h s p i re ” pe ak . Th e u s e o f f il t e r p ap e r
a s a s u p po r t f o r p r ot e in e l ec t r op ho r es is pe r m i t ted t he s e pa r a ti o n o f p r ot ei n in t o d is ti nc t
z o n e s t h at c o ul d b e s ta in e d wi t h v a r i ou s d y e s ( 18 ) . B ec au s e th is t ec hn i qu e wa s s im p le an d
i n e xp e n s i v e , t h is te s t bec am e u n i v e rs al l y a v ai la bl e in c l in ic al la b or a t or i es . P a pe r
e l ec t r op ho r es is wa s s u pp l an t ed b y fi l te r pa p er in 1 9 57 an d m os t re c e n tl y b y h i gh - r es ol u ti o n
e l ec t r op ho r es is on ag a r os e g e l. Im m u n oe le c t ro pho r e s i s ( 19 ) an d i m m un o fixa t i o n o r d i re c t
i m m u no el e c t r op h o re s i s (2 0 ) m a de it po s s ib l e t o de t ec t s m a l l m o n oc lo n al l ig h t c ha i ns n o t
r e c og ni z a b le b y el ec t ro ph o r es is . Th e im m u n og l ob u li n fr e e l ig h t -c ha in as s a y h as b ee n a dd e d
t o t he di ag n os ti c a r m a m e n t a ri um to de t ec t c i rc ula t i ng f re e l ig h t c ha in s i n t h e m aj o ri t y o f
p a t ie n ts h e nc et o f or t h d es i gn a te d n o ns ec r et o r y ( 21 ) .
K u n k e l ( 2 2 ) h y p ot h es i z ed t ha t m o no c l on a l p r ot e in s we r e th e p r od uc t of m a l ig n an t p l as m a
c e ll s a nd we r e th e e q ui v a l en t of no r m a l a n ti b od ies p ro d uc ed b y n o rm a l p la s m a c el ls . B ef o re
1 9 6 0, th e te rm “ ga m m a g l ob u li n ” wa s us e d f o r an y p r o te i n t ha t m ig r a te d i n th e g am m a
m o bi li t y r eg i on of t he el ec t r op h or e ti c p a tt e r n; ho we v e r , in 19 5 9, H e re m a ns ( 2 3 ) p r op os e d
t h e c on c ep t o f a f am il y of p r ot e in s wi t h a nt ib o d y a c ti v i t y . In 19 6 1 , in a Har v e y L e c tu r e ( 2 4 ),
W alde ns t r öm d is t in g ui s he d be t we e n m on oc l on a l a n d p ol y c l on al h y pe r g am m a gl o bu li n em ia .
I n 19 2 8, G es c hi c k te r and C o pe l an d ( 2 5 ) r e po r ted o n t he la r g es t c as e s e ri e s o f m ul ti p le
m y e l om a —1 3 c as es — and r e v i e we d t h e 4 12 c a s es r ep o r te d i n t h e l it e ra t ur e s i nc e 1 8 48 .
Th e y d o c u m en t ed a h ig he r in c i d en c e in m e n t h an wo m e n an d a n o v e r al l s u r v i v a l of ab o ut 2
y e a r s . Th e y e m p h as i z ed s i x f e a t ur e s : ( a) in v o l v em e nt o f t he s k el e ta l t r unk , (b ) pa t ho l og ic
r i b f ra c t u re s , ( c ) B e nc e J o n es p ro t ei nu r i a i n 6 5% o f c a s e s , ( d ) b ac k a c h e wi t h e a rl y
p a r ap l eg ia , ( e) an em i a in 7 7% of c a s e s , an d (f ) c h r on ic re n al di s e as e . Th e y d id no t n o te
a b n or m a l it i es o f bl oo d p ro t e in o r a n i nc re as e d e r yt h r oc y t e
P . 2 3 73
s e di m e n ta t io n ra t e ( 3 ) . In 1 93 1 , Ma g n u s -L e v y ( 26 ) d es c r ib e d a m y lo id os is a s a c om p li c a t io n
o f m u l ti pl e m y e lo m a . Sa lm o n, D u ri e , a nd Sm i th de v e l o pe d m et h od s t o q ua n t it a te t he to t al
b o d y bu r de n of tu m o r c e ll s (2 7 ) a nd t o s ta ge pa t ie n ts ( 28 ) in 19 70 a nd 197 5 , re s p ec t i v el y .
Earliest Treatments for Multiple Myeloma
I n 19 4 7 S n ap p er ( 29 ) r ep o r t ed th a t s ti lb am i di n e a l on g wi t h a lo w- a n im a l -p r o t ei n d ie t
r e l ie v e d m y e lo m a pa i n i n 1 4 o f 15 pa t ie n ts . S u bs e q u en t s tu d ie s d id no t c o n f ir m t h is b e ne f it .
U r e t h an e wa s b el i e v ed to b e e f fe c t i v e u n ti l 1 9 66 ( 3 0 ) . I t wa s f i rs t us ed in t h e tr e at m e n t o f
m u lt i pl e m y e lo m a b y Al wa l l i n 1 94 7 (3 1 ,3 2 ) a n d th e n b y L og e a n d R u nd l es in 19 4 9 ( 3 1, 3 2) .
Th e i r ea r l y ob s e r v a t io ns we r e e n c o u ra g in g , a nd th e us e o f u r e th an e b ec am e wi d es p re a d.
To xi c e f fe c t s i nc l ud ed s ev e r e a no r e xi a , na us ea , an d v om i ti n g. Le uk o pe n ia,
t h r om b oc y t op e ni a , a nd he p a ti c d am ag e a ls o o c c ur r e d (3 3 ) . I n 1 96 6 , h o we v e r , H o ll a nd et al .
( 3 0 ) p u bl is h ed th e re s u l ts o f a ra nd o m i z e d c on t r ol l ed t ri a l o f u r et h an e v e rs us pl ac e bo in 83
p a t ie n ts wi t h s y m p t om a tic m u l ti pl e m y e lo m a . Th ey f o u nd t ha t th e re wa s no d if f e re nc e i n a n y
o b je c ti v e m e as u re m e n t of im p r o v em en t be t we e n th e t wo g ro u ps a n d t h at th e m e di a n o v e ra l l
s u r v i v a l wa s hi g he r in the p la c e b o g ro u p. P r e v iou s l y u n t re a te d p a ti e nt s ha d a m e d ia n
s u r v i v a l o f 1 2 o r 5 m o n ths , de pe n di n g o n wh e t h e r t h e y re c ei v e d p la c e b o or u r e th an e ,
r e s pe c t i v e l y .
I n 19 5 0, Th o r n e t a l . ( 34) r e po r t ed th e fi r s t ob s e rv a t i o ns o n th e s al u ta r y ef f e c t s o f
a d r en oc o r ti c o t r op ic ho r m o n es on m y e l om a ( F ig . 99 . 1 ) . D u r in g t h at de c a d e, i t wa s
r e c og ni z e d th a t t he ad r en o c o r t ic ot r o pi c h or m o n es c o r ti s on e a nd p re d ni s on e we r e us ef u l
a g e nt s i n p at i en ts wi t h m u l t ip le m y el om a . C o r ti c os t e ro i ds d ec r e as ed bo n e p a in , i m p r o v e d
h y p e r c a lc em i a, in c re as ed h em og l ob in v a lu es , and d ec r ea s e d a b no rm a l s e r u m a nd ur i ne
g l ob u li n c on c e n t ra t io ns (3 3 ) . Ho we v e r , i t wa s n o t u n t il 19 67 t ha t h i gh - do s e c o rt ic o s t e ro i ds
we r e r e c og ni z e d a s e f fec t i v e a n ti ne o pl as t ic a g ent s ag ai ns t m u lt i pl e m y e lom a (3 5 ) .
B l o k h in e t a l. ( 36 ) re p o rte d be n ef i ts i n th r ee of s ix p a t i e n ts wi t h m ul t ip l e m y e l om a wh o we r e
t r e a te d wi t h s a rc ol y s in (a r ac em ic m i xt u r e of th e d - a nd l - is om e rs o f ph en y l a la n in e m u s ta r d ).
S u b s e q ue n tl y , th e d - and l -i s o m er s we r e t es t ed s e pa r a te l y , a n d t he an t im y e l om a ac t i v i t y
wa s f o u nd to r es id e i n t he l -i s o m er , m e lp ha l an . Be r g s a ge l e t al . (3 7 ) r e por t e d s ig n if ic a nt
i m p ro v e m e n t i n 1 4 o f 2 4 p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a wi t h t he us e o f m e l ph a la n ; t hi s
a c ti v i t y wa s qu ic k l y s ub s t a n ti a te d b y o t he r s ( 38 ) . S i m il a r e f fe c t i v e ne s s wa s no t ed wi t h
c y c lo p ho s p h am id e (3 9 ). S u b s e q ue n tl y , in t e rf e ro n- α , d o xo r u b ic in , c a rm us t in e , th al i do m i de ,
b o r t e z om ib , a n d l en al i dom i de ( 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45) h a v e e ac h b e en r ep o r te d to ha v e ac t i v it y
a s a s i ng l e a ge n t i n m y elo m a ( F ig . 9 9 .1 ) .
Figure 99.1. Landmark therapeutic innovations
(34,37,39,41,43,233,237,245,274,319,391,432,439,466,481,710,1002,1110). ASCT,
autologous stem cell transplant; CCT, conventional chemotherapy; VAD, vincristine,
doxorubicin, dexamethasone; VBMCP, vincristine, BCNU, melphalan, cyclophosphamide,
and prednisone (M-2 regimen).
Incidence and Epidemiology
Epidemiology of Myeloma
A p p r o xi m a te l y 16 , 57 0 n ew c a s es o f m u l ti pl e m y e lo m a a r e d ia gn os e d e ac h y e a r in th e U ni t ed
S t a t es , a n d 1 1, 3 10 de a th s a r e re c o r de d (4 6 ) . S EE R ( S u r v e il l an c e , Ep i dem i ol og y a n d E nd
R e s ul t s ) in c i d en c e da t a, a g e -a d ju s t e d r a te s f r om 1 9 9 2 t h ro ug h 1 9 98 , s h ow a n o v e r a ll
i n c i de n c e of 4. 5 p e r 1 0 0,0 0 0 p e r y ea r , wi t h t he inc i de nc e a m o n g wh i t es be i ng 4 .2 pe r
1 0 0 ,0 0 0 p er y e a r a nd am o n g b la c k s , 9 .3 pe r 10 0 ,0 0 0 p e r y ea r (4 7 ) . Ma l e - to - f em a le ra t io is
1 . 3 to 1 ( 46 ) . Th e m ed ian a ge at di a gn os is of m ye l om a i s 7 1 y e a rs . Mo r t al i t y r at es a re
c o ns is te n tl y h ig h e r am o ng m e n th an wo m e n a nd am o ng bl ac k s th a n wh i t es i n e ac h a g e
g r o up ( 47 ) . My e l o m a ac c o u n ts fo r 1 % o f al l m al ign a nc i es a n d 1 0% of al l he m at o lo gi c
m a li gn a nc ie s i n wh i t e s an d 20 % i n Af r ic an A m e r ic a ns (4 7 ) . I n te r na t io n al m o r ta li t y d at a
r e v e a l t h at th e h i gh es t ra t es o f m y el om a o c c u r in N o r th e rn E u ro p e, N o rth A m e r ic a , A us t r al ia ,
a n d Ne w Z e a la n d, an d the l o we s t r a te s a re in J a pa n , Yu g os la v i a , a nd G r ee c e ( 4 8) .
G e o g r ap h ic c lu s te rs ( 49 ) a n d f am il i al c l us te r s ( 5 0, 5 1 ,5 2 ,5 3 ,5 4 ,5 5 ) o f m y e lo m a am o ng fi r s td e g re e re l at i v es ha v e bee n do c u m e n te d . Mo d es t i n c re as es in m u lt i pl e m ye l om a ra t es we r e
o b s e r v e d wh e n i nc id en c e d at a fr om 19 7 3 t o 1 9 92 we r e c a lc u la t ed in ni ne p o pu la t io n - ba s e d
c a nc e r r e gi s t r ie s , wi t h f ur t h e r p r oj ec t ed in c re as es b y 2 00 7 (5 6 ) . Th i s i nc r ea s e is li k e l y a
r e s ul t o f h e ig h te n ed a war e n es s o f t h e d is ea s e .
Etiologic Factors
Radiation Exposures
Atomic Bomb Exposure
R e p o r ts o f in c r e as ed m ye l om a i nc id e nc e a nd m o rt a l it y a m o ng J a pa n es e at o m i c b om b
s u r v i v o rs ha v e s u gg e s t ed a n as s oc ia ti o n b e t we en i on i z in g ra d ia t io n a nd m u lt i pl e m y e lo m a .
E v a l u a ti on s o f c an c e r inc i de nc e (5 7 ) a nd m o r ta l ity ( 5 8 ) am on g J ap a ne s e a t om ic bo m b
s u r v i v o rs ha v e de m o ns t ra t e d a n i nc r ea s e d ri s k o f m ul t ip l e m y el om a wi t h in c r ea s i ng
r a d ia t io n d os e . Ho we v e r , wi t h a n a dd i ti o na l 1 2 y ea r s o f fo ll o w- u p f ro m p r ev i o u s r e po r ts , th e
f i n di ng s o f a n i nc r e as ed m y e l om a r is k a s s oc ia t ed wi t h a t om ic b om b i r r ad ia t i on we r e no t
m a in t ai ne d (5 9 ) .
Radiation-Related Occupation
A n e xc e s s of m y el om a de a t hs a m o n g U. S . ra d io lo g is ts wa s r ep o r te d i n t he 1 96 0s ( 60 ) .
M y e l o m a r is k wa s c o n s i de r e d t o b e t wo t i m e s h igh e r am on g r a di o lo gi s ts exp o s e d t o lo w
d o s e s o f ra di a ti o n t ha n am o ng ph y s ic ia ns no t e xp o s ed to r ad i at i on (6 1 ) . Ho we v e r , a m o n g
2 7 , 00 0 Ch i ne s e di a gn os ti c ra di o g ra p h y wo r k e r s , n o e xc e s s i nc i de nc e o f m y e l om a wa s
o b s e r v e d i n a 30 - y e a r p er i o d ( 6 2 ). A n a na l y s i s o f 1 1 5 ,0 0 0 wo r k e rs f ro m t he c o m b i ne d ro s t e r
o f f ou r d i f fe r en t n u c l ea r p l an t s s h o we d a p os i ti v e a s s oc ia t io n b e t we e n m ul t i pl e m y e lo m a
a n d ra di a ti o n e xp o s u re in o ld e r a ge g ro u ps (6 3 ) . N o i nc r ea s e s i n m u l ti p le m y e l om a
i n c i de n c e an d m or t al i t y h a v e be e n o bs e r v ed am on g B ri t is h ( 6 4 ) o r Ne w Z e a la n d ( 6 5 ) m i li t a r y
m e n wh o p a rt ic i pa t ed in a t m o s p h e ri c n uc le a r we ap o ns te s ti ng .
Diagnostic and Therapeutic X-rays
D i a g no s t ic x- r a y e xp o s u re h as n o t b ee n l i nk ed wi t h t he de v e lo pm e nt o f m u l t ip le m y el om a i n
m os t ep id em i ol o gi c s t u die s (6 6 ,6 7 ,6 8 ,6 9 ,7 0 ,7 1 ) . A l a rg e m ul t ic en t e r, p opu l a ti on - b as ed
c as e -c o nt r o l s t u d y s h o we d no e v id e nc e o f e xc e s s r is k o f m y el om a a m o n g i n di v i du a ls wh o
r e p o rt e d e xp o s u re of 1 0 o r m o r e d ia g no s ti c r ad i og r a ph s ( 7 2 ). O n e s tu d y re p o r te d t h at th e
o v e r a ll r is k f or m u l ti pl e m y e l om a wa s n ot hi g h (R R , 1 . 14 ) , b u t t h at th e r e wa s e v i d en c e of
i n c re as in g ri s k wi t h e xp o s u r e t o i nc r ea s i n g n um be r s o f ra d io g ra p hi c p r oc e d u re s ( 7 3 ).
P . 2 3 74
O f h is t o ri c i nt e r es t is t he f i nd i ng of an as s o c i a ti on b et we e n m y el om a a nd t h e u s e o f
Th o r o t r as t (6 7 ) . S t ud ie s o f t he ef f ec ts of t he r ap eu t ic i r ra di a ti o n o n m y el om a ri s k h a v e
s h o wn c o n fl ic t in g r es u lt s , b u t a s tu d y o f 1 80 , 00 0 wo m e n t re a te d fo r c e r v ic a l c a nc e r
d e m o ns t r at e d n o o v e r al l e xc e s s ri s k o f de v e lo p ing m y el om a (7 4 ) . S im il a r ly , a s t u d y of
1 4 , 00 0 p a ti e nt s s uf f e ri ng f r om an k y l os in g s po nd y li t is an d t r e at e d wi t h r ad ia t i on r e v ea le d n o
s i gn i fi c a n t i nc r ea s e in the r is k o f d e v el o pi n g m y elo m a ( 7 5) .
Workplace Exposures
Agricultural Occupations and Exposures
S e v e r a l e pi d em io lo g ic s tu d ie s h a v e e v a l ua t ed the r is k o f m y e lo m a am on g a g ri c ul t ur a l
wo r k e r s , wi t h p os it i v e a s s oc i at i on s r e po r t ed b y m a n y ( 7 6, 7 7, 7 8, 7 9, 8 0, 8 1 ) b u t n o t a ll of t he
s t ud i es (8 2 ,8 3 ,8 4 ) . K h ude r a nd Mu t g i (8 5 ) f o un d a r el a ti v e r is k o f 1 . 23 i n a m e t a -a n al y s is o f
s e v e r al s t ud i es .
Metal Industries
W ork e r s i n v a r io u s m e t al o c c up a ti o ns an d i nd us t ri e s h a v e b ee n re p or t ed to h a v e a n
i n c re as ed m y el om a ri s k ( 8 6 , 87 , 88 ) .
Benzene
B e n z e n e h as b e en s u gge s te d a s a po s s ib l e e ti olo g ic ag e nt fo r m u lt i pl e m y e l o m a ( 89 , 90 , 91 ) .
A c om p re h en s i v e r e v ie w o f pu b li s h e d li t e ra t u re fou n d n o e v i d en c e of a l ink be t we e n
b e n z e ne e xp o s u r e a n d m y e l o m a ( 92 ) . Su bs e qu en tl y , S o no d a a nd c o ll ea g ue s (9 3 ) c on d uc te d
a m e t a -a n al y s is o f c as e -c o nt r o l s t u di es an d s ho w e d no e xc e s s ri s k fo r th e d e v e lo pm e nt of
m u lt i pl e m y e lo m a . A m e ta - a na l y s i s b y W ong a n d R a a b e ( 9 4) o f m o r e t h an 3 5 0, 0 00
p e t r ol eu m wo r k e r s s i m i lar l y s ho we d n o i nc r ea s e d r i s k .
Lifestyle Factors
Cigarette Smoking and Alcohol Consumption
Mu l t i p l e s tu d ie s t o d a te h a v e fo u nd no e ti ol o gi c ro l e f o r c ig a re t t e s m ok in g o r al c o h ol
c o ns um p ti on in th e d e v e lo p m e n t o f m ul t ip le m y elo m a ( 9 5, 9 6, 9 7, 9 8 ).
Dietary Links
Ta v a n i e t a l. ( 99 ) s u gg es t e d a di e ta r y l in k f o r m u lt i p le m y e l om a a nd fo u nd a hi g he r ri s k
a m on g p eo p le c o ns um ing l ar g e q ua n ti t ie s o f li v er ( o dd s r a ti o [ O R ] , 2 . 0 ) an d bu t te r ( O R , 2 . 8) ,
a n d a lo we r r i s k a m o n g p e o pl e c on s u m i ng la r g e a m ou n ts o f v e ge t ab l es (O R , 0 . 4 ) . C o f fe e
a n d a lc o ho l h ad no as s oc i at i on wi t h m ul t ip l e m y el o m a . No as s o c i a ti o n o f m u lt i pl e m y e lo m a
a n d c on s u m p t io n o f re d m e at ha s b e en fo u nd (9 9) . B r o wn a nd c o ll ea g ue s ( 1 0 0 ) l oo k e d a t
d i e t a nd nu t r it io n a s ri s k f a c t o rs fo r m u lt i pl e m y e lo m a am o ng bl ac k s an d wh i t e s i n th e
U n i t ed S ta t es . El e v a te d r i s k s we r e a s s oc ia t ed wi t h ob es i t y in c om p a ri s o n t o pe op l e o f
n o r m a l we ig h t . O b es i t y wa s m o re f re q ue n t i n b lac k t h an in wh i t e c o n t ro ls . R e du c ed ri s k s
we r e a s s o c i at e d wi t h t he f r e qu e nt in t ak e o f c r uc ife r o us v e ge t ab l es , f is h , an d v i ta m i n C
s u pp l em en ts . Th e a u th o rs c o nc lu d ed t ha t t h e g r ea t e r u s e of v i t am in C s up p le m en ts b y
wh i t e s a n d t h e hi g he r f req u e nc y o f o be s i t y am on g b l ac k s m a y e xp l a i n p a r t o f t he hi gh e r
i n c i de n c e of m u lt i pl e m ye l om a a m o n g b la c k s c om p a re d wi t h wh i t es in t he U n it e d S t a te s .
Socioeconomic Status
S o m e i n v es ti g at o rs ha v e r e p or t ed t ha t th e re is a n i n v e rs e re la t io ns h ip be twe e n t h e r is k o f
m u lt i pl e m y e lo m a an d s oc i oe c o n om ic s t at us ( 10 1) a n d t ha t th is in v e r s e c or r e l at i on m a y
a c c o un t fo r a s u bs t an t ia l a m o u nt o f t he bl ac k a nd wh i t e di f f er e nt i al of m u l ti p le m y el om a
i n c i de n c e (1 0 2 ). E a rl ie r s t ud i es d i d n ot s h o w a lin k b e t we e n s oc io ec o no m i c s t at us an d
m y e l om a ( 1 03 ) .
Hair Dyes
P e r s on al us e o f h a ir d y es wa s e v al u at e d as a r is k f ac to r fo r m y e l om a ( 1 04 ) , in c l u di ng t wo
p r o s p ec t i v e s tu di es ( 10 5, 1 0 6 ). Th u n e t a l . ( 10 5 ) fo u n d t ha t wo m en us in g pe r m an en t ha i r
d y e s a r e n o t g en e r al l y at i nc r e as ed ri s k of f at a l c a n c e r . W om e n wi t h p ro l on g e d us e o f d a rk ,
p a r ti c ul a rl y b la c k , h ai r dy e s m a y h a v e i nc r ea s e d r i s k of f at a l n on - H od g k i n l y m ph om a a n d
m u lt i pl e m y e lo m a , b u t t he s e wo m e n a r e a s m a ll fr a c ti o n o f h ai r - d y e u s e r s . A s u bs e qu en t
m e ta - a na l y s i s b y C o r re a e t al . (1 07 ) s h o we d n o in c r ea s e d ri s k .
Precursor Medical Conditions
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
M G U S i s c o ns i de r ed a po t e nt i al pr e c u rs o r c on d it io n fo r m u lt i pl e m y e lo m a . I n a lo n g -t e rm
s t ud y o f p r o gn os is in MG U S , K y l e an d c ol le a gu es ( 1 0 8) id e nt i fi e d 1 ,3 8 4 pa t i en ts in
s o ut h ea s te r n Mi n n e s o t a i n wh o m MG U S wa s d i agn o s e d . D u r in g 1 1 ,0 0 9 p er s o n- y e a rs o f
f o l lo w- u p , 11 5 o f t h e 1 , 38 4 MG U S p a t i en ts p ro g re s s e d t o m ul t ip le m y el om a , I g M l y m p ho m a ,
p r i m a r y am y l oi d os is , m ac r o gl ob u li ne m i a , c h ro ni c l y m ph oc y t i c l eu k e m i a , or p la s m ac y t o m a .
Th e r i s k o f pr o g re s s io n of MG U S t o m u lt i pl e m y e lo m a -r e la t ed di s o r de r s i s t h us ~ 1% pe r
y e a r ( 10 9 ) . A m on g a gr ou p of 1 ,2 31 pa t ie n ts in Ita l y wi t h MG U S a n d s m old e r in g m ul t ip l e
m y e l om a, c u m u la t i v e t r an s fo r m a t io n p r o ba bi l it ie s a t 10 an d 1 5 y ea r s we r e 1 4 a n d 3 0% ,
r e s pe c t i v e l y (1 1 0) . A h i gh e r ra t e o f MG U S i n A f ric a n A m e r ic a ns a c c ou n ts f o r pa r t o f th e
i n c re as ed in c i d en c e o f m y e l o m a in th is po p ul a ti on ( 1 1 1) .
Chronic Antigenic Stimulation
R e p e at e d o r c h ro ni c a n tig e ni c s ti m u l at i on of t he im m u n e s y s t em m a y l ea d t o m y e l om a.
S e v e r a l c as e- c on t ro l le d s t ud i es h a v e s u gg es t ed th a t m y e lo m a r is k is as s oc i at e d wi t h a p as t
h i s t o r y of in f ec t io ns , i n fla m m a to r y c on di t io ns , c on n ec t i v e t is s u e d is o rd e rs , a u to im m u ne
i l ln es s e s , a nd al le r g y - r ela t e d d is o rd e rs (9 6 ,1 1 2, 11 3 ) . I nc r e as ed r is k s o f m y e l o m a ha v e be e n
o b s e r v e d i n p a ti en t s wi t h r h e um at o id ar t h ri t is (5 4 ,1 1 4 ,1 1 5) . O t he r s t ud i es o f in d i v id ua ls wi t h
t h es e c o nd it i on s h a v e s ho wn n o in c re as e d r is k o f m ul t ip l e m y el om a (1 1 6,1 1 7 ,1 1 8, 1 19 ) .
Viral Infections
P a t i en ts wi t h th e h um a n i m m u no d ef ic i en c y v i ru s m a y ha v e a n i nc re a s e d l ik e li ho o d o f
d e v e l op in g m y e lo m a ( 120 , 1 21 ) . I n a d di t io n , m y elo m a a nd he p at i ti s C m a y b e a s s oc i at e d
( 1 2 2 ,1 23 , 12 4 ) . Th e f in din g of hu m a n h e r pe s v i r us 8 h as be e n s u g ge s t e d a s a po s s i bl e
e t i ol og ic ag e nt ( 12 5 ) , b ut t hi s h as no t be en c o n fi rm e d ( 1 26 , 12 7 ,1 2 8, 1 29 ) .
Clinical Manifestations
Th e s y m pt om s o f m ul t ip le m y el om a m a y be no ns p e c i f ic a n d i nc lu d e f at i gu e , b o ne pa i n, ea s y
b r u is ab i li t y an d b l ee di n g, r ec u r r en t i n fe c t i on s , m a n i fe s t a ti o ns o f an em ia , h y p e r c a lc em i a,
l y t i c b on e l es i on s , h y p erv i s c o s i t y , t hr om b oc y t o pen i a , a nd h y po g am m a gl obu l in em i a ( F ig .
9 9 . 2 ). W eak ne s s , i nf ec t io n , b le e di ng , a nd we i gh t l os s a r e r e po r te d i n as m a n y a s 82 , 1 3, 1 3,
a n d 2 4 % o f p at i en ts , re s p e c t i v e l y (1 3 0, 1 31 , 13 2 ,13 3 ) . H y pe r c a lc em i a is p re s en t i n 1 8 to 30 %
o f pa t ie n ts (1 3 0, 1 31 , 13 2) . O n e t h i rd to t wo t hi r ds o f pa ti e n ts p r es e nt wi t h s p on t an e ou s b on e
p a in ( 13 0 ,1 3 1, 1 32 ) . “ Tum o r f e v e r ” i s p r es en t i n < 1 % o f p r es e nt i ng pa t ie nt s .
Anemia
Th e m os t c om m o n c li ni c a l fe a tu r e o f m ul t ip l e m ye l om a i s a ne m i a . A he m o g lo b in
c o nc en t r at i on of <1 2 0 g /L oc c u r s i n 4 0 t o 7 3 % o f p a t ie n ts a t pr e s e n ta t io n ( 1 3 0 ,1 31 , 13 2 ) a n d
c o nt r i bu t es t o th e we ak ne s s an d fa t ig ue o bs er v e d i n as m a n y as 8 2 % o f p a t ie n ts
( 1 3 0 ,1 31 , 13 2 ) . Th e a nem i a is no r m o c h r om ic , n or m oc y t i c in m o s t pa t ie n ts , b u t m a c ro c y to s i s
m a y be ob s er v e d as we l l. W hen th e re a re hi g h c on c en t r at i on s o f s er um im m u no g lo bu l in ,
r o u le a u f o rm at i on m a y be o bs e r v ed ( Fi g . 9 9. 3 ) . Th e c om b in a ti o n o f a ne m ia a nd
h y p e r p ro t ei n em ia le ad s to a m a rk ed in c re as e o f th e e r y th r oc y t e s e di m e n ta t i on r at e i n > 9 0%
o f c a s e s ( 1 34 ) .
P . 2 3 75
Figure 99.2. Signs and symptoms of 1,027 newly diagnosed myeloma patients seen at the
Mayo Clinic from 1985 trhrough 1998.
Th e a n em ia is re l at e d p ar t i al l y t o d ir e c t in f il t ra t ion a nd r ep la c e m e n t o f th e b o ne m a r ro w.
H e m og l ob in c o nc e nt r a ti on is al s o c o r r el a te d d i re c t l y wi t h t he pe r c e n ta g e of m y e lo m a c e ll s i n
S p h as e ( 1 35 ) , s ug g es tin g th a t t h e b on e m a rr o w c y t ok i ne m i li eu , pe rm is s i v e f o r m y el om a
c e ll pr o li f e ra t io n , is no t c o nd uc i v e to ef f ic ie n t e ry t h r o p oi es is . C y t ok in es , l i k e tu m o r ne c ro s i s
f a c to r - α ( TN F - α ) a nd in te r l eu k i n - 1 ( I L- 1 ) , m a y i nh i bi t er y t h r op o ie s i s ( 1 36) . F as li ga n d m e di a te d e r y t h r oi d a po p to s is i s a ls o i nc r ea s e d i n p a t ie n ts wi t h m y e lo m a ( 13 7 ) . F i na ll y ,
r e l at i v e er y t h r op o ie t in de f ic i en c y fr o m m y el om a -in d uc e d r en a l i ns uf f ic ie nc y a l s o c o n t ri bu t es
t o t he ob s e r v e d a ne m i a .
Monoclonal Proteins
Th e M p r o t e i n ( M c o m pon e n t, m y el om a p r o te in , or M s p i k e ) is a h al lm a rk o f t he di s e as e ;
9 7 % o f m y e lo m a pa t ie n ts ha v e ei t he r an in t ac t im m u n og l ob ul i n o r a f re e l i gh t c h ai n t h at c a n
b e de t ec te d b y p r o te in ele c t ro p ho r es is ( Fi g . 9 9. 4 ), im m un oe l ec t ro p ho r es is , o r
i m m u no f i xa t i on s t ud i es of t h e s e r um o r u ri n e ( 1 30, 1 3 2 ). Th os e c as es wi t ho u t a de t ec t ab le
m o no c l o na l p r ot e in ha v e b e en r ef e r re d to as n o ns ec r e to r y m y el o m a , wh ic h h ad ac c o un t ed
f o r ~1 t o 3 % o f m y el om a c as es . W ith t he im m u nog l ob u li n f r e e li g h t- c h a in a s s a y , s m a l l
q u a nt i ti es of f re e l i gh t -c h a in m o n oc lo na l p r o te i ns , pr e v i ou s l y n o t s e e n b y o l de r m e th o ds , a r e
d e t ec te d i n a p p ro xi m a t ely t wo t h i r ds of t he c as e s we h a d re f e r re d t o a s no n s e c re t o r y (2 1 ) .
H i s to r ic a ll y , m o no c l o na l p r o t ei ns ha v e ha d a v a lua b le r ol e i n t h e f ie l ds o f i m m u no lo g y a nd
m o le c u l ar bi o lo g y , fo r d is t in g ui s h in g MG U S f r o m m y e l om a a nd fo r c a lc ul at i n g m y el om a
t u m o r bu r de n an d k in e ti c s ( 27 , 10 8 ,1 3 8 ). P r ac ti c a ll y , b o th s e ru m a n d u ri n e M- p r o t e i n
c o nc en t r at i on s a r e us e d t o s t a ge m y e l om a p at i ent s an d t o d oc um e nt t he i r r e s po ns e t o
t r e a tm en t .
Figure 99.3. Rouleaux.
Figure 99.4. A: Serum protein electrophoresis. B: Immunofixation pattern.
A n M p r o t e in r ep r es en t s o v e r p r od uc t io n o f a h om o g e ne ou s i m m un og l ob u lin o r
i m m u no gl o bu l in f ra gm e nt . I n a s e ri es o f 1 ,0 2 7 n ewl y d i a g n os ed c as e s o f m y e l om a, t he
i m m u no gl o bu l in t y pe wa s I g G , I g A, I g D, an d fr e e l i gh t c ha i n o nl y ( B en c e J o ne s m y e lo m a ) i n
5 2 , 2 0 , 2 , a n d 1 6% of c as es , r es pe c t i v e l y (1 3 2) . F e we r t h an 1% o f m y el om as a re I g M; m o s t
I g M m o n oc lo n al p ro t ei ns a r e a s s oc ia t ed wi t h di agn o s e s o f MG U S , l y m ph om a , W ald en s tr öm
m ac r o gl ob u li n em i a , o r pri m a r y s y s te m i c a m y lo id os is ( 13 9 ) . N i ne t y - t h re e pe r c en t o f p a ti e nt s
h a v e a m o n oc lo n al p ro t ei n de t ec te d i n th ei r s e r um . Ab o u t 9 0% of m y e l om a p at i en ts ha v e
r e d uc t io ns in at le as t one o f t h ei r u n in v o l v e d im m u no g lo bu l in s ( 1 39 ) . Abo u t 7 0 % h a v e a
m o no c l o na l p r ot e in — o r fr a g m e n t t he r e of — de t ec te d in th e u r i ne .
Bone Disease
A p p r o xi m a te l y on e t h ir d t o t wo t hi r ds of pa t ie n ts p r e s e n t wi t h bo n e p ai n (1 3 0 ,1 3 1, 1 32 , 13 3 ).
Th e r e is an un c o u pl in g of t h e t ig h tl y r e gu la t ed bal a nc e b e t we e n os t eo c l a s t i c a nd
o s te o bl as t ic a c ti v i t y s e en u nd e r n o rm al c i rc um s ta n c e s . E v e n b e fo r e t h e d e v e l op m e n t o f
b o n e le s i o ns , e n ha nc e d o s te o bl as t ic re c ru i tm en t wi t h a n i nc r e as ed ge n era t i on of ne w
o s te oc l as ts is o bs e r v e d in e a rl y m u l ti pl e m y e l om a ( 1 4 0) . R eg a rd l es s o f t he i n it i at in g s i gn al ,
wh e t h e r IL - 1 β , I L -6 , an d s I L -6 R , TN F - α , MI P - 1 α , re c ep t o r ac t i v a to r o f N F -κ B ( R A N K ) li g an d ,
o r p ar a th y r o i d h o rm on e–r e l at e d p r ot e in ( P TH r P ) (1 4 1 ) , t he e v en t ua l o u tc om e i s b on e
d e s t r uc t io n (1 4 2) .
M y e l o m a b on e d is e as e is a m aj o r s ou rc e o f m o r bi d i t y a n d m a y p r es en t as a n a r e a o f
p e r s i s t e nt pa i n o r a s a va g u e m i g ra t o r y bo ne pa in , o ft e n i n t he lo we r b ac k an d p e l v is . Th e
t y p e , lo c a t io n , a nd du r a tio n of t he pa in ha s n o c ha r a c t e ri s ti c f ea t u re s . A t ti m es , p ai n a n d
t e n de r ne s s m a y b e s u d de n in on s e t , e s p ec i al l y wh e n a s s oc ia t ed wi t h a p at h o lo gi c f r ac t u re ,
a n d i s m o s t c o m m on l y p re c ip i ta t ed b y m o v em e nt . P e r s i s t e nt lo c a l i z ed pa in a ls o m a y b e
a s s o c i at e d wi t h a p a th o lo g ic f ra c t u r e.
A m y e lo m a t ou s l es io n m a y e xt e n d t h ro ug h th e c or t e x o f a v e r te b ra l b o d y a n d c au s e ei t he r
n e r v e ro o t o r s p in al c o r d c om p re s s io n i n < 2 % o f p a t ie n ts (1 3 1) . A lt e rn a ti v e l y , t he m y e l om a
c a n d is tu r b t h e m ec ha nic a l i nt e g ri t y of a v e rt e bra l bo d y , re s u l ti n g i n
P . 2 3 76
c om p r es s i on f ra c tu r e wi t h r e t ro pu ls i on of ei t he r pl a s m ac y t om a o r bo n y f rag m en ts in t o t h e
s p in al c a n al , a g ai n c au s in g ne u ro l og ic de f ic it s .
Figure 99.5. Myeloma bone disease. A: Skull. B: Compression fracture. C: Myelomatous
marrow involvmement by MRI. D: FDG-PET/CT, spine and rib involvement.
A p p r o xi m a te l y 75 % o f p at i e nt s h a v e p un c he d -o u t l y t i c l es io ns , os te o po r os is , or f ra c tu r es on
c o n v en t io n al ra d io g ra p hy . Th e v e r t e b ra e , s k ul l , ri b s , s t e rn u m , p ro xi m a l hu m e ri , a n d f em o ra
a r e i n v o l v ed m o s t f re q uen t l y ( 13 0 ,1 3 2, 1 33 ) ( Fi g. 9 9 . 5 ). A s m a ll s u bs e t o f p a t ie n ts h a v e d e
n o v o os t eo s c le r ot ic le s i on s (1 4 3) , an d o s t e os c l e ro s is i s s ee n i n a fe w p a t ie n ts a ft e r t h e ra p y
a n d m a y s e r v e a s a m a rk e r o f h e al i ng .
B e c au s e m y e l om a to us bo n e l es io n s a re c h a ra c ter i s ti c a ll y l y t ic , c o n v en t ion a l r a di o gr a ph y i s
s u pe r io r to t ec hn e ti um - 99 m b o ne s c an ni n g ( 1 44 ,1 4 5 ) . A b ou t t wi c e as m an y m y e lo m a t o us
b o n e le s i o ns ar e d e te c ted b y r ad i og r ap hs as b y bo n e s c a ns ; a n e xc e p t io n t o t hi s g en e ra l
f i n di ng is at th e l um b a r s p i ne an d th e ri b c ag e , wh e r e t h e t wo m et h od s a re e qu al l y r el i ab le
( 1 4 5 ). Th e r e h a v e b ee n re p o r ts s up p o rt i ng th e u s e o f t ec h ne t iu m - 9 9m s es t a m i b i s c an s .
Th e s e s c a ns a re al m o s t a s s en s i t i v e a s p la in r ad io g r ap hs f o r b on e d is ea s e i n u nt r e at e d
p a t ie n ts wi t h a c t i v e d is ea s e ( 1 46 ) . Th e y m a y be a b le t o d is ti n gu is h a c t i v e m y e lo m a t ou s
b o n e le s i o ns f ro m i na c t i ve l es io ns ( 14 6 ) a nd a re q u i te s e ns it i v e fo r b o ne m a r ro w
i n v o l v em e nt ( 14 7 ,1 4 8, 1 49 ) . Th e r e is a h ig h c on c or d a nc e b e t we e n s c in t ig ra p hi c f i nd in g s a nd
c l in ic al s t a tu s i n p a ti en t s u n de r go i ng c h em o th e rap y o r au t ol o go us s t em c e l l t r an s pl an t a ti on
( 1 5 0 ,1 51 ) . Fl uo r o de o xy g l u c o s e po s i t r on em is s i on t o m o g ra p h y (F D G - P E T) a l s o s h o ws
p r o m i s e in th e s ta g in g o f m y e lo m a , wi t h s en s i t i v i ty a n d s p ec if ic i t y ra t es o f 8 4 to 92 % a nd 83
t o 10 0 %, r es pe c ti v e l y (15 2 ) .
C o m pu t ed t om og r ap h y (C T) a n d m a gn e ti c r es o na n c e im ag i ng ( MR I ) a r e m o r e s e ns i ti v e t ha n
c o n v en t io n al ra d io g ra p hy . B o t h re v e al s p ec i fi c l es i on s i n 4 0% of s t a ge I m y e l om a p at i en ts
( 1 5 3 ). Th e pr e s e nc e o f la c un a e > 5 m m wi t h tr a be c ul a r d is r up t io n o n C T a p p ea rs t o b e
s e ns it i v e a n d s pe c i fi c f o r m y e lo m a . Th is in f o rm at io n m a y be us e fu l i n d is t in g ui s hi ng
b e t we e n s en i le an d m y e lo m at o us o s te o po r os is and c o m p r es s i o n f r ac t ur es ( 1 5 4 ). A m o ng
a s y m pt om a ti c m u l ti p le m y e l o m a pa t ie n ts wi t h n o rm a l r a di og r a ph s , 50 % h av e t u m o r - r el a te d
a b n or m a l it i es o n MR I o f t h e l o we r s p i ne ( 15 5 ).
P . 2 3 77
I n pa t ie n ts wi t h Du r i e S al m on s t ag e I m y el om a , MR I c an di s t i ng ui s h p at i ent s at hi g he r a n d
l o we r r is k s of p ro g r es s i on ( 1 56 ) . On e th i rd of p at ie n ts wi t h an ap p ar e nt l y s o li t ar y
p l as m a c y t om a o f b on e ha v e e v i de nc e o f ot h er pla s m a c el l tu m o r s o n MR I ( 1 5 7) .
MR I i s s up e r io r to ra d io gr a p hs fo r th e d e te c ti on of l es io ns in t he pe l v is and t he s p in e , b u t
o v e r a ll it is in f er i o r t o r ad i og r a ph s f o r d et e c t i ng b o n e in v o l v e m e n t i n m u l ti p le m y el om a (7 9
v s . 8 7% , re s p ec t i v el y ) ( 15 8 ) . O n MR I , v e r t e b r al f ra c tu r es du e to s p in al in f il t r a ti on o r
o s te o po r os is a re s e en in 4 8 % o f p a ti en t s wi t h s ym p to m a t ic m y e l om a, an d s pi n al c a na l
n a r r o wi n g wi t h im pi n ge m e n t o c c u rs in 20 % ( 1 55 ) . N a n ni et al . (1 5 9 ) c o m pa r e d MR I t o F D G P E T/ C T i n 2 8 ne wl y d i a gn o s e d m y e lo m a pa t ie n ts . I n 25 % o f t h e p at i en ts , F D G - P E T/ C T
d e t ec te d m o re l y ti c b o ne l es i on s , al l o f wh i c h we r e o ut o f t he fi e ld of v i e w o f MR I ; a n d i n
2 5 % o f th e p a ti en t s , MR I d e te c te d a n i n fi l tr a ti v e p a t te r n i n t h e s p i ne th a t wa s n o t d is c e r n ed
o n F D G - P E T/ C T.
MR I h a s b ee n s ai d t o hav e p r e di c t i v e v al u e i n p at i e nt s n e wl y d ia g no s e d wi t h m y e lo m a a nd
i n pa t ie n ts wh o h a v e re c e i v e d c he m o t he r a p y (1 60 , 1 61 ) . Th r ee pa t te r ns ar e d es c r ib e d : f oc al
l e s i on s , d if f us e i n v ol v e m e n t , a nd an in h om og e neo u s p at t e rn o f t in y l es io ns ag a in s t a
b a c k g ro u nd of no r m a l m a r r o w ( v a r i e ga t ed ) (1 6 1,1 6 2 ) . N o t s ur p r is in gl y , t he r e ar e
c o r re l at i on s am o ng MR I p a t te r ns of m a r r o w i n v olv e m e nt , bo n e m a r r o w p la s m a c y to s i s
( 1 6 1 ,1 63 , 16 4 ) , a nd t he c l i ni c a l s t ag e ( 1 62 , 16 4 ) . A f t e r t r e at m e n t , r es ol u tio n of m a r r o w
a b n or m a l it y o r p e rs is t en t a b no r m a li t y wi t h o ut en ha n c e m e n t c or r es p on ds to a c om pl e te
r e s po ns e (1 60 ) . In on e an a l y s i s , t he be s t in d ep en d e nt p ro gn o s t ic a to r s o f s u r v i v a l we r e t he
MR I f i n d i ng s a n d C - r ea c ti v e p r ot e in l e v e ls . E v en th o u gh pa t ie n ts wi t h t h e d i f fu s e pa t t er n
h a d m o re bo ne m a r r o w pl a s m ac y t os is , h i gh e r s e ru m c al c i um v a lu e s , hi g he r β 2 -m ic r o gl ob u li n
( β 2 - M) v a l u e s , a nd lo we r h em o gl o bi n c on c e n t ra tio n , th es e f ac t o rs we r e no t s i gn i fi c a n t o n
m u lt i v a ri a te a na l y s i s ( 165 ) . H o we v e r , gi v e n t h e exp e n s e o f MR I , i t c a nn o t b e re c o m m en d ed
f o r r ou t in e c li ni c a l u s e in a l l p at i en ts .
Hypercalcemia
H y p e r c al c e m i a o c c u rs i n 1 8 to 30 % o f p a ti e nt s . Ab o u t 1 3% ha v e c o nc en t ra t i on s > 11 m g / dl .
R a t e s o f h y p e rc al c e m i a a t p re s e n ta t io n h a v e b e en d ec r ea s i ng in t he la s t fe w d e c ad es ,
p e r ha ps be c au s e of t he e a r li e r d ia g no s i s o f p a ti en t s ( 1 30 , 13 1 ,1 3 2, 1 33 ) . Hy p e r c al c e m i c
p a t ie n ts m a y c om p la i n o f f a ti g ue , c o ns ti p at i on , n au s ea , o r c o n fu s i on . C al c iu m c an
p r e c i pi t a te i n th e k id n e ys an d a g g ra v a t e r e na l i ns u f fi c i en c y . In o rg a ni c p ho s ph a te is ra r el y
d e c re as e d, e xc e p t in c a s e s o f ac qu i re d F a nc on i s y n d r o m e ( 16 6 ).
Renal Insufficiency
A p p r o xi m a te l y 25 % o f m y e l o m a pa t ie n ts h a v e a s e r u m c re a ti ni n e v a l ue >2 m g /d L a t
d i ag n os is . An o th e r 2 5% h a v e m i ld l y el e v a te d c r ea t i ni ne v a lu e s
( 1 3 0 ,1 31 , 13 2 ,1 3 3, 1 67 , 168 , 1 69 , 17 0 ) . P a ti e nt s wi t h B e nc e J on e s o r I g D m y e l om a h a v e t h e
h i gh e s t r at es o f r en a l i ns u f f ic ie nc y ( 1 68 , 17 0 ) . F r ee l ig h t- c ha in p ro t ei n ur i a i s a r is k f ac to r fo r
r e n al f ai lu r e ( 1 71 ) . Co n t ri b u ti ng f ac to r s t o t h e r e na l in s u f fi c i e nc y as s o c i a te d wi t h m y e lo m a
k i dn e y s i nc lu d e h y p e rc alc em i a, de h y d r at i on , h y pe r u r ic em ia , a n d t he us e o f ne p h ro t o xi c
d r u gs (1 7 2 ). I f t he r en a l i n s u f fi c i e nc y r e v e rs es wi t h t he r ap y , as it do es in m o r e t ha n h a lf of
c as e s ( 17 2 ,1 7 3 ), s u r v i v al is fo u r fo l d t o s e v en f ol d h i gh e r th an in t ho s e in wh o m i t d oe s n o t
r e v e r s e ( 16 7 ,1 7 4 ). Fa c tor s p re di c ti ng f or r en a l f un c ti o n r ec o v e r y in c l u de a s e r um c r e at i ni n e
o f <4 m g / dl , s e ru m c al c iu m v al u e > 11 . 5 m g/ d l, p ro t e in u ri a < 1 g pe r 24 hou r s , a nd ad e qu a te
r e h y d r at i on ( 16 7 ) . F o r t ho s e p at i en ts wi t h m u lt i ple m y el om a a n d s e v er e re n al f ai lu r e wh o
s u r v i v e th e f i rs t 2 m o nt hs on di a l ys is , 40 % h a v e a n ob je c ti v e r es po ns e t o c he m o t he r a p y a n d
a m e d ia n s u r v i v al of al m o s t 2 y e a rs (1 75 ) .
Th e p a th o lo gi c l es io n o f m y e l om a k i d ne y c on s i s t s o f m o no c l on a l l ig h t c h a in s i n th e t u bu le s
i n th e f o rm o f d en s e , o f te n la m i na t ed , tu b ul a r c as t s . Th e s e c as t s c o n ta i n a l bu m i n a n d
Ta m m - H o rs fa l l p r ot e in . Li g h t c h a in s a r e n or m al l y f i l te r ed b y th e g l om e ru li a n d re ab s o r b ed
a n d c at a bo l i z ed in th e ne p h ro n ' s p r o xi m al tu b ul es . It is po s t u la t ed th a t t he s e s y s t em s
b e c o m e o v e r wh e lm ed , an d c as t s r es u lt . W hen o th e r c a us es c o nt r ib u ti n g to r e na l
i n s u f fi c i e nc y a re e xc l ud ed , t he r e is a g oo d c o r re la t i on be t we e n t h e e xt e n t o f m y e l om a c a s t
f o r m a t io n a n d t he s e v e r ity o f r en a l i ns uf f ic ie nc y ( 1 7 6 ,1 7 7) . Tu b ul a r a t ro p hy a n d
d e g en e ra t io n c o r re la t e w e l l wi t h r e na l d y s fu nc t io n ( 1 7 8) . Th e m os t c om m on f in d in gs on
a u t op s y i n c l ud e t u bu l ar a t r o ph y a nd fi b ro s i s (7 7% ) , tu b ul a r h y a li n e c a s ts ( 6 2 %) , tu b ul a r
e p i th el i al gi an t c e ll re a c ti o n ( 4 8% ) , a n d n ep h ro c al c in os is ( 42 % ). E v i de nc e o f ac ut e a n d
c h r on ic p y el on e ph r i ti s we r e ob s e r v e d i n 2 0 a nd 23 % of c a s e s , r es pe c ti v e ly . P l a s m a c e l l
i n f il t ra t es an d a m y lo id m a y b e o b s e r v e d i n 1 0 a nd 5 % o f c as es , r e s p ec t i ve l y ( 1 33 ) . Ra r el y ,
m y e l om a m a y b e a s s oc iat e d wi t h t h e ac q ui r ed F an c on i s y n d ro m e ( 16 6 ,1 79 ) .
A n im p or t an t fe a tu r e o f m y e l om a k i d ne y i s t ha t i t i s p r im a ri l y a t ub ul a r ra th e r th a n a
g l om e ru l a r di s ea s e (1 7 8 ). G l om e r ul a r f un c ti on is p r e s e r v e d i ni t ia ll y , a nd th e r e i s a
p r e do m i n an c e of im m u n og l ob u li n l ig h t -c ha i n p r ot ei n in th e u r in e i ns t ea d of t h e n on s p e c i fi c
p r o t ei n l os s o bs e r v ed in g l om e ru l a r di s ea s e . Th is f e a tu r e h el ps p re di c t t he r e na l l es io n :
n o ns p ec if ic p ro t ei n l os s ( i . e ., m o s t l y al b um in ) i s m o r e c o m p a ti b le wi t h p r im a r y s ys t em ic
a m y l oi d os is , l ig h t -c ha in d e p os it io n di s e as e o f t he k i d ne y , o r p r ot e in u ri a u n r el a te d to th e
p l as m a c e ll d ys c ra s i a (17 6 ) ; a f re e l i gh t -c ha i n p re d om i na nc e i s c o ns is t ent wi t h m y el om a
k i dn e y .
Infection
P a t i en ts wi t h m u lt ip l e m ye l om a a r e a t h i gh ri s k for b ac t e ri al in f ec t io ns an d f o r d y i n g o f
o v e r wh e l m i n g b ac t er em ia . O v e r a ll , t h e i nc id e nc e o f ba c t e ri a l s e p s i s v a r ies be t we e n 0. 8 a n d
1 . 4 i n fe c ti on s p e r p a ti en t- y e a r ( 18 0 ,1 8 1, 1 82 ) . Du ri n g t h e f i rs t 2 m o nt hs a fte r in i ti a ti n g
c h em ot h e ra p y th e i n fe c tio n in c i de n c e is a s h ig h as 4 .6 8 i n fe c t i on s p e r p at ie n t - y e ar ( 18 2 )
b u t d ec r e as es to 0. 4 4 t o 0 . 49 pe r pa t ie n t - y ea r in t h os e re ac h in g a pl a te a u p h as e ( 1 81 , 18 2 ) .
R i s k f ac to r s f o r i n fe c t i on a r e s e ru m c re a ti n in e v alu e s ≥ 2 m g /d l (1 80 , 18 2 ) an d de c re as e d
l e v e ls of po l y c l o na l s e rum im m u no g lo b ul in s ( 1 81 ,1 8 2 ) .
S i n c e th e 1 9 60 s , G r am - ne g a ti v e ba c i ll i h a v e be c om e m o re c o m m on pa t ho ge n s t ha n
S t r e p to c o c c us pn eu m o n ia e in pa t ie n ts wi t h m y e lom a (1 8 3) . A t d is ea s e ons e t , i nf ec t io ns wi t h
e n c a ps u la t ed o rg an is m s s uc h a s St r e pt oc oc c u s pn e u m o ni ae an d H ae m o ph i lu s i n fl ue n za e
a r e m os t c om m o n (1 8 3) . A f t e r d i ag no s i s , t he p ro po r t io n of in f ec ti o ns d u e to G r a m - n eg a ti v e
b a c i ll i a n d S t ap hy l oc oc c u s a u r eu s i nc r ea s e s m a rk e dl y , an d a r e re s p o ns ibl e fo r >9 0 % o f
d e a th s f r om i n fe c ti o n ( 183 ) . Th e m ec h an is m o f t he im m u n od e fi c i e nc y ob s e r v e d in th es e
p a t ie n ts i s n o t u nd e rs t ood c o m p l et e l y .
Hemostasis in Myeloma
Mu l t i p l e m y e lo m a c a n b e a s s oc ia t e d wi t h he m o s ta t ic ab n o rm al i ti es , m o re o f t en bl e ed in g
t h a n t h ro m b os is . Bl e ed i ng as a c om pl ic a ti on o f m y e l o m a m a y b e p re s e n t in as m a n y as o n e
t h i rd o f p at i en ts ( 18 4 ) a nd is r el a te d t o th r om bo c yt o p en ia , u re m i a , h y p er v is c o s i t y , an d
i n t er f e re nc e wi t h t h e f unc t io n o f c o ag ul a ti o n f ac to r s .
R a r e l y , m y e lo m a p ro t ei ns m a y a ls o i nt e r ac t wi t h c o ag u la ti o n p r ot e in s . Th e im m u n og l ob ul i n
m a y in t e rf e r e wi t h f ib r in m o no m e r ag g re g at i on ( 18 4 , 18 5 ) o r s e r v e a s a s pe c if ic in h ib i to r o f
t h r om b in (1 8 6 ), v o n W ille b r an d fa c t o r , a nd fa c to r V I I I (1 8 4) . H ep a ri n li k e an t ic o ag ul a n ts h a v e
b e e n o bs er v e d (1 8 7 ). N on s pe c i f ic i n hi bi t o rs m a y a l s o be p re s e n t, bu t un lik e th e s pe c i f ic
i n hi b it o rs , th e y do no t c or r e l at e wi t h c li ni c a l l y o bs e r v e d bl ee d in g t e nd e nc ie s (1 8 4) .
D e p r es s i o n o f c l o t ti ng f ac t o rs II , V , V I I , V I I I, X, an d fi b ri n og e n h as b e en de s c r i be d ( 1 84 ) .
Th e a s s oc ia t io n wi t h t h ro m bo s i s is le s s c l ea r bec a us e o f c oe xi s t i ng fa c tor s s u c h as o l d a ge
a n d i m m ob il i t y , wh ic h c on f o un d t h e i nt e r pr e ta t io n o f a v ai la b le da t a; ho we v e r , t he r is k o f
t h r om b os is m a y be in c rea s ed in m y e l om a p a ti en ts ( 18 4 ,1 8 8 ). In d i v id u al c a s es o f ab e r ra nc e
h a v e be e n r e po r te d . Mo no c lo n al p r o te i ns h a v e b ee n s h o wn t o b e r es p on s ib l e f o r t h e
d e v e l op m e n t o f l up us ant i c o a gu la n ts
P . 2 3 78
( 1 8 9 ,1 90 ) , a c qu i re d p r o te i n S d ef ic i en c y (1 9 1, 1 92 ) , ac qu i re d a c ti v a t ed p ro t e in C re s i s ta nc e
( 1 9 3 ), an d i n hi bi t io n o f tis s u e p l as m i no g en ac ti v at o r ( 19 4 ).
F e we r t h an 7% o f m y el om a p a ti e nt s h a v e a v is c os i t y >4 ( 13 0 ,1 32 ) . S y m p to m s o f
h y p e r v i s c os it y i nc lu d e b le e di n g, p ar t ic ul a rl y f r om t h e o r on as a l a re a s , pu rp u r a , d ec r ea s e in
v i s u al ac ui t y , re t in o pa t hy , n e u ro l og ic s y m p to m s , d y s p ne a , e xp a n d ed pl as m a v ol um e , a nd
c o ng es t i v e h ea r t fa il u r e. Mo s t p a t ie n ts b ec om e s y m p to m a t ic wh e n t h e s er um v i s c os it y i s 6
o r 7 c en t ip o is e ( no r m a l is ≤ 1 .8 c e nt i po is e ) .
“Acute Terminal Phase of Plasma Cell Myeloma” and Cause
of Death
B e r g s a ge l a n d P r u z a ns k i ( 1 9 5) de s c r ib e d t he “ ac u t e te rm i na l p h as e” o f pa t i en ts wi t h
m y e l om a, wh i c h t he y o bs e r v e d i n a bo u t o ne th i rd o f t h ei r p r e te r m i na l p a ti e n ts . Th e y d e fi n ed
t h e s y n d ro m e as r ap id l y p r o g re s s i v e d is ea s e wi t h a n u n e xp l a in ed f e v er a nd p an c y t op en i a
a n d a h y pe r c e ll u la r m a r ro w. E xt r a m e du ll a r y pl as m ac y t o m a s a r e a ls o n ot u n c o m m on
p r e t er m i n al l y ( 19 6 ). A s th e di s e as e p r o gr es s es , a n d a t a u to ps y , c u t an e ou s , v is c e r al , a n d
e v e n m e ni n ge al in v o l v em e nt is po s s ib le ( 19 6 ) . Be s id es “ pr o g re s s i v e d is ea s e, ” th e m os t
f r e q ue n t c a us es o f d ea t h a r e i n fe c t i on in 24 to 52% a nd r en al f ai lu r e i n ~ 20 %
( 1 3 3 ,1 72 , 19 5 ,1 9 6 ). A c u te l eu k e m i a , m y el o d y s p las t ic s y n d r om es , a nd he m o r r h ag e a r e t h e
c a us es of de a th in a m i no r i t y of pa t ie n ts ( 13 3 ,1 95 , 1 96 ) . I n o n e a u to ps y s e r i es , 8 5 % o f
p a t ie n ts h a d e v i de nc e o f e i th e r b ac t e ri al o r f un g al i nf ec t io n , a nd m y el om at o us in v o l v em e n t
wa s f o u nd in th e s pl e en , l i v e r , l y m p h n o de s , a nd k i dn e y s i n 4 5, 28 , 27 , a nd 1 0% of pa t ie n ts ,
r e s pe c t i v e l y . O th e r, le s s f r e qu e nt a re as of m y el om a to us in v o l v e m e n t we r e t he lu n g, pl e u ra ,
a d r en a l g la nd s , p an c re as , an d t es t is (1 3 3 ).
Histopathology
Th e b o ne m a r ro w m i c ro en v i r o nm en t is h os p it a bl e t o m a li gn a nt pl as m a c e lls t ha t c i rc ul a te
t h r o ug h t h e b lo od . Th e re i s a c om p le x i n t e ra c ti o n a m o n g t he m a li g na n t c lo n e , i ts
s u r ro u nd i ng s t r om al c e lls , an d t h e r em ai n in g i m m u ne c e ll s . Th e m o rp h olo g ic an d
i m m u no lo g ic ph en o t y pe s o f m y e l om a c e l ls c an v ar y , a n d t he y o f te n re s e m b l e n o rm al pl as m a
c e ll s . P la s m a c el ls ar e at l ea s t t wo t o t h r ee ti m e s t h e s i z e o f p e ri ph e r al l ym p ho c y t es a n d
a r e ro u nd to o v al , wi t h on e o r m o r e e c c en t r ic al l y p l ac e d n uc le i ( F ig . 9 9 . 6). Th e n uc le us ,
wh i c h c o n ta in s e i th e r d iff u s e o r c l u m p ed c h r om a ti n , i s d is pl ac e d f r om th e c e nt e r b y a n
a b u nd an c e o f r o ug h -s u rfa c ed en d op la s m ic r et ic u lu m — th e s it e of s p ec ia li z e d
i m m u no gl o bu l in s y n t he s is . In t r an uc le a r a n d c y t opl a s m ic i nc l us io ns a re no t u nc om m o n (1 9 7 ).
Th e r e is a p e ri nu c l e a r c le a r z o ne th a t i s t he s i te o f t he G ol g i a pp a ra t us , th e m ac h in e r y us ed
f o r im m u no g lo bu l in pa c k a g in g a n d g l y c o s y la t io n fo r s e c re t io n . D e r an g em en t s o f
i m m u no gl o bu l in s ec r e ti on a r e r es p on s i bl e f o r a n a s s o r tm en t of c y t o l og ic a b e r ra t io ns ,
i n c l ud i ng fl am i ng c e ll s , Mo t t c e l ls , R u s s el l b od i es , an d Ga u c h e r -l ik e c el ls . F la m i n g c el ls a r e
p l as m a c e ll s t ha t ha v e int e ns e l y e o s i no p hi li c c y t op l as m wi t h a m ag e nt a o r c a rm in e c ol o ri n g
o f t he i r m a r g in s , wh i c h is du e to pl ug g in g o f p e r ip h e ra l s ec r e to r y c h a nn els b y p re c i pi t at e d
i m m u no gl o bu l in or im m un o gl o bu l in f ra gm en t s . Th e s e c e l ls a r e m os t c om m o n l y s e en in Ig A
m y e l om a. Th e s a u ro c y t es a r e l a rg e fl am in g c el ls wi t h a p y k n o ti c n uc le us th a t i s p us he d to
t h e s id e . Mo t t c el ls ( g ra pe c e l ls o r m o r ul a f o rm s ) a r e pl as m a c e ll s f il le d wi t h de ns e
s p he r ic al im m u no g lo b ul in i nc lu s i on s ; t he s e in c l us i on s a r e c o l o rl es s , pi nk , o r b l ue . O th e r
i n c l us io n s a re R us s e l l bo d ie s a n d t he i r i n tr a nu c le a r c o un t e rp a rt s ( i nt r a nuc l ea r de ns e
b o di e s ) ; th es e a p pe a r c he r r y r e d a nd c a n b e a s la r g e a s s e v e r a l m i c ro m et e r s i n d ia m e t e r.
G a u c he r - li k e c e ll s a r e no t un c o m m o n in m y el om a i nf i lt r a te s ; t he s e c e ll s a r e m ac r o ph ag es
l a de n wi t h s ph i ng ol i pi ds r e l ea s e d b y t h e d y i ng pla s m a c el ls ( 19 8 ) . N o ne o f t he s e in t er e s t in g
i n c l us io n s a re s p ec i fi c f or m al ig n an c y , n o r d o t h ey h a v e p ro g no s t ic v a lu e .
Figure 99.6. Bone marrow. Myeloma cells on aspirate specimen.
I n m y el om a , t he r e i s o f ten d is c o r da nc e b e t we e n th e nu c l e us a n d c y t op la s m , th e f o rm e r
a p p ea r in g i m m at u r e a nd t h e l a tt e r h i gh l y di f fe r e nti a t ed . Ab o ut 20 % o f m y el o m a c as e s h a v e
p l as m a b la s t ic m o r ph ol o gy : a d if f us e c hr om a ti n p at t e r n, nu c l e us >1 0 µ m or n uc l eo lu s g r ea t e r
t h a n 2 µ m , re l at i v e l y l es s ab u nd a nt c y to p la s m , an d a c o n c e n tr ic a ll y p la c ed n uc le us wi t h
l i t tl e o r no ho f (1 9 9, 2 00 ). B o th di f f us e a nd no d ula r in f il t r at i on pa t te r ns c an b e o bs e r v ed ,
a l t ho ug h th e f o rm e r i s m o r e c om m o n . A m i no r i t y o f pa t ie n ts ha v e pl as m a c e ll s t ha t ha v e a
l y m p ho p la s m ac y t ic ap pea r a nc e . My e l o m a c el ls ar e c o m m on l y p re s e n t i n c o r ds a r o un d b on e
m a r ro w m i c ro v e s s el s . Th e r e i s a hi g h c o r r el a ti o n b e t we e n th e e xt e n t of b on e m a r ro w
a n gi o ge n es is , e v a lu a te d a s m ic r o v es s e l a r ea , and t he p ro li f e ra t in g fr ac t ion o f m ar r o w
p l as m a c e ll s i n p at i en ts wi t h m ul t ip l e m y el om a (20 1 , 20 2 ) . Mi l d m a r r o w f i br o s is m a y be
o b s e r v e d i n a s m a n y as 2 7 % o f c as es ; e xt e n s i v e f i b ro s i s i s r a re ( 20 3 ,2 0 4 ). L es s t ha n 1 % o f
c as e s h a v e a n e xt e n s i v e i d io pa t hi c g r an u lo m a t ous r ea c ti on ( 19 7 ) . G r o wt h p a t te r ns m a y b e
n o d ul a r, in f il t r at i v e , o r bo t h . I n c as es in wh i c h the m a r r o w i n v o l v em en t i s f o c a l ra t he r th a n
d i f fu s e , bo ne m a r r o w s pe c im en s f r om al t er n at e s i t es m a y v a r y .
-
Th e i m m un o ph e no t y p e of m y e lo m a c e ll s is c o m p le x. I n g e ne r al , m y e l om a c e ll s a r e C D 4 5 ,
+
+
C D 3 8 a nd C D 13 8 (2 0 5,2 0 6 ) . H o we v e r , t he r e is in c r ea s i ng e v id e nc e t h at a s u bs e t o f
+
+
m y e l om a c e l ls i s C D4 5 ( 2 0 6 ,2 07 ) , wi t h a n i nc r eas i ng p ro po r t io n o f C D 45 m y e lo m a c e ll s i n
l e s s a d v a nc ed di s e a s e (2 0 8 ,2 0 9) . C D 19 an d C D 20 a r e e ar l ie r B -c el l a n ti ge n s t ha t ar e
v a r i a bl y e xp r e s s e d o n m y e l o m a c e ll s ; s u r f ac e im m u no g lo bu l in is s ee n i n u p to on e th i rd of
p a t ie n ts . C D5 6 i s s t ro ng ly p o s i t i v e i n a bo u t 5 5 t o 7 8 % o f m y e lo m a c a s e s (2 0 6 ,2 1 0, 2 11 ) .
C D 5 6 - n eg a ti v e m y e l om a c e ll s t en d to be pr e s e n t in m o r e a g gr e s s i v e d is eas e , s uc h as en d s t ag e m y e lo m a o r P C L (2 1 1 ,2 1 2) . O t he r s u r fa c e a n t ig en s s uc h a s C D 1 0 (C A L L A ) , C D2 8 ,
C D 1 1 7 (c -k i t ), C D 1 3, C D3 3 , a n d C D 2 0 a r e p r es en t on a m in o ri t y o f p at i en t s ' m y e lo m a c e ll s
( 2 0 5 ,2 06 , 20 7 ,2 1 3, 2 14 ) . C o s ti m ul at o r y m o le c u l es i n v o l v ed in th e a c ti v a t ion o f B an d T
l y m p ho c y t es ( C D2 8 a n d C D 4 0 ) a re s e en in 40 and 7 0% of pa t ie n ts , re s p ec t i v el y ( 2 15 , 21 6 ) .
Th e l a be li n g i nd e x o f bon e m a r ro w p l a s m a c e l ls c a n b e u s e d t o i d en ti f y pl a s m a c e l l c l o na li t y
a n d ra t e o f d i v is io n . Th i s a s s a y ha s s om e v a l ue in d if f e re n ti a ti ng MG U S f r o m m y e lo m a an d
i n do l en t m y e lo m a f r om ac t i v e m y e lo m a ( 21 7 ,2 18 ). Th i s d e te r m i na t io n c an b e do n e b y 5 b r o m o - 2 -d e o xy u r i d in e i m m u no f lu o re s c e nc e s ta in in g ,
P . 2 3 79
t h y m id i ne la be l in g , o r f l ow c y t o m e t r y . I n g e ne r al , m y e l om a is a l o w- g r o wt h- f r a c t i on tu m o r
wi t h o n l y a s m al l p e rc en ta g e o f c el ls in t he S p h as e o f th e c el l c y c le at any g i v e n ti m e .
N o i nd i v i du al bo n e m a r ro w f i n d in g , h o we v e r , i s pa t h og n om on ic fo r a m a l ig n a nt pl as m a c e ll
p r o c e s s ; t h e b on e m a rr ow d i a g n os is o f m y e l om a r e l ie s o n p e rc en t ag e o f c l o na l b o ne m a r r o w
p l as m a c e ll s , wi t h 10 % ac c e p te d as a c u t of f . Th e c l in ic al di a gn os is , o f c o ur s e , is m a d e f r om
a s y n th es is of bo n e m ar ro w f i n d in gs an d o t he r c l in i c a l f e at u r es .
Diagnosis
Th e d i ag no s i s o f m ul t ip le m y el om a h a s n ot be e n s ub j ec t t o s t at ic no r m s . I n 19 7 3, t he
C h r o ni c L e uk em ia - My e l o m a Ta s k F o rc e (2 1 9) s e t f o r th gu i de li n es fo r th e d i ag n os is of
m y e l om a ( Ta b l e 9 9. 1 ) . Th e s e c r i te r ia , wh i c h b y to d a y ' s s t an da r ds a re no t s t ri n ge n t e no u gh ,
h a v e be e n r e pl ac ed b y a m o re m o de r n d e fi ni t io n ( Ta b l e 9 9 . 2) ( 22 0 ) . I n t he l as t 3 de c a de s ,
t h e te rm s a n d d ef i ni ti o ns o f MG U S , s m ol de r in g m y e l o m a , i n do le n t m y e lo m a , an d
s y m p to m a t ic m ul t ip l e m ye l om a (1 30 , 22 1 ,2 2 2, 2 23 ) h a v e e v o l v e d a nd a re no w t o b e re pl ac e d
b y t h e f o ll o wi n g d es ig n ati o ns : MG U S , i n ac t i v e ( s m o ld e ri n g ) m y el om a , a nd ac t i v e ( o r
s y m p to m a t ic ) m ul t ip le m y e l o m a ( 22 0 ).
Th i s in t e rn a ti on a ll y ac c ep t e d c l as s i f ic a ti on s c hem a i s d e ri v e d f r om m o r e t h a n 3 d ec a de s o f
e xp e r i e nc e o f t re a ti n g an d s t ud y i n g m ul ti p le m y el o m a pa t ie n ts . B e c a us e m u lt i pl e m y e lo m a
i n c l ud e s a s pe c tr um o f bi o lo g ic fe a tu r es , p h y s i c i an s s ho u ld no t fe el c o m pe l le d to s t a rt
t r e a tm en t a s a r es ul t o f a s i n gl e t h r es ho ld v a lu e . Th e d ia g no s i s o f a c t i v e m y e l om a is no t a
s t r ai g ht f o r wa r d p a th ol o gic on e ; r a th e r , i t i s a c li n ic a l d ia gn o s i s t ha t re q ui re s th ou g ht f ul
s y n t he s i s o f m ul t ip l e v a r ia b le s . P a ti e nt s wi t h D u r ie - S a lm on s t a ge I d is ea s e , wh o al s o m e e t
t h e c r it e r ia fo r s m o l de r ing o r a s y m p t om at ic m y e l om a , s ho ul d b e m a na ge d e xp e c t a n tl y .
Me d i a n p ro g r es s i on - f re e s u r v i v al in as y m pt om a tic s t a ge I p a ti en t s , ob s e rv e d wi t h o u t a n y
t h e r ap y , is 1 2 to >4 8 m on t hs ( 22 4 ,2 2 5, 2 26 , 22 7 ) ; f o r s im i la r s t ag e I I pa t ien t s , p ro g r es s i on f r e e s u r v i v al is 1 2 m on t hs ( 22 4 ) . N o s u r v i v al ad v a n t ag e h as be e n d em on s t r a t ed b y t re a ti ng
a s y m pt om a ti c m y el om a p a t ie n ts (2 2 3, 2 25 , 22 6 ,2 28 ) .
Treatment for Multiple Myeloma
B e f o re s t a r ti n g t he r ap y fo r m u l ti pl e m y e lo m a, a di s ti nc t io n m us t b e m ad e b e t we e n
s m o l de r in g (a s y m p t om at ic ) m y e l om a a nd ac t i v e m y e l o m a ( Ta b le 99 . 2) . A pp r o xi m a t el y 2 0%
o f pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e m y e l om a a r e r ec o gn i z ed b y c ha nc e wi t ho u t s ig ni fi c an t s y m pt om s ;
s uc h p a ti e nt s c an be c a re f u ll y m o n it o r ed wi t h ou t i n s t i tu t in g t h e ra p y . W eber e t a l . i de n ti f ie d
t h r e e r is k f ac t or s f o r p r og r e s s io n : s e r um M p r o t ein > 3 g / dl (3 0 g / L ), I g A is o t y p e , a nd B en c e
J o ne s p r ot e in e xc r e ti o n > 5 0 m g p e r d a y . Pa t ie n ts wi t h t wo o r m or e o f th es e fe a tu r es
r e q ui r e d t r ea tm e nt a t a m e di a n o f 1 7 m o n th s , wh e r e as th e a bs e nc e o f a ny a d v e r s e v a r ia b le s
wa s a s s oc i at e d wi t h p ro lo n g ed s t ab i li t y (m e di an , 9 5 m o nt hs ) ( p < .0 1 ) ( 2 29 ) . C es an a e t al .
i d en t i fi ed > 10 % b on e m ar r o w p l a s m ac y t os is , Be nc e J on e s p ro t ei n u ri a , a nd I g A is o t y p e as
r i s k fa c to r s f o r e v o lu t io n. O t h e r r is k f ac t o rs fo r p ro g r es s i on in c l u de c i rc u lat i n g p la s m a c e l ls
( 2 3 0 ) a nd m y e l om a c el ls t h a t p ro d uc e h ig h l e v e ls o f i n te r l eu k i n -1 β ( 23 1 ) .
Table 99.1 Chronic Leukemia-Myeloma Task Force Definition of Multiple Myeloma
(1973)
If M protein present in serum or urine, one or more of the following must be present:
Marrow plasmacytosis >5% in absence of underlying reactive process
Tissue biopsy demonstrating replacement and distortion of normal tissue by
plasma cells
More than 500 plasma cells/mm3 in peripheral blood
Osteolytic lesion unexplained by other causes
If M protein absent in serum and urine, there must be radiologic evidence of
osteolytic lesions or palpable tumors and one or more of the following must be
present:
Marrow plasmacytosis of >20% from 2 sites in absence of a reactive process
Tissue biopsy demonstrating replacement and distortion of normal tissue by
plasma cells
Data from Proposed guidelines for protocol studies. I. Introduction. II. Plasma cell
myeloma. 3. Chronic lymphocytic leukemia. IV. Chronic granulocytic leukemia.
Cancer Chemother Rep 1973;4:141–173.
Table 99.2 Criteria for Diagnosis of MGUS, SMM, and MM, International Working
Group
Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance
Serum monoclonal protein (<30 g/L)
Bone marrow <10% plasma cells
No evidence of other B-cell proliferative disorders
No related organ or tissue impairmenta,b
Smoldering Myeloma (asymptomatic)
Serum monoclonal protein (≥30 g/L) and/or
Bone marrow clonal plasma cells ≥10%
No related organ or tissue impairmenta
Multiple Myeloma (active or symptomatic)
Monoclonal protein present in serum and/or urine
Clonal bone marrow plasma cells or plasmacytoma
Related organ or tissue impairmenta
MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance; MM, multiple
myeloma; SMM, smoldering multiple myeloma.
a
The absence of CRAB (calcium elevation [>1 mg/dl above upper limit of normal],
renal dysfunction [creatinine >2 g/dl], anemia [hemoglobin 2 g/dl below lower limit
of normal], bone lesions [lytic lesions or osteoporosis with compression fracture]
attributable to the plasma cell disorder).
b
The existence of immunoglobulin light-chain amyloidosis or another paraneoplastic
disorder attributable to the monoclonal gammopathy, such as a peripheral
neuropathy, would be termed “monoclonal gammopathy associated with—.”
Source:Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple
myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working
Group. Br J Haematol 2003; 121:749–757
O n c e t h e d ec is io n h as be e n m ad e t o tr e a t f o r s ym p to m a t ic di s e as e , a l o ng - t e rm pl an f or
m a na g in g t h e d is ea s e s ho u ld be f o rm ul a te d b e fo re i ns ti t ut i ng th e r ap y . F igu r e 99 . 7 A, B
o u t li ne s a po s s ib l e t r ea tm e nt al g o ri t hm . B ec a us e h i gh - do s e t he r ap y wi t h h e m a t op o ie ti c s te m
c e ll s u pp o r t h as b e en ac c e pt e d a s a n im p or t an t tr e a tm e nt m o da l it y f o r p at i e nt s y ou ng e r
t h a n a ge 65 , c um ul a ti v e d o s e s o f a lk y l a to r - ba s e d t h e ra p y s h ou l d b e a v o ide d p ri o r t o t h e
c o ll ec t io n o f h em a to p oi et i c s te m c el ls i n p a ti e nt s c on s i d e re d c an d id a te s fo r hi g h -d os e
t h e r ap y .
Systemic Therapy
General Comments
H i s to r ic a ll y , bi f un c t i on a l a l k y la t in g a g en ts , s uc h as m e lp h al a n a nd c y c lo p ho s ph am i de , h a v e
b e e n t he fo u nd a ti o n o f th e r ap y f o r m ul t ip le m y elo m a. My e l o m a c el ls te n d t o pr o li f e ra t e
s l o wl y , an d al k y la t or s , wh o s e ef f ec t i v en es s d oe s n o t re l y he a v i l y o n c el l di v i s io n a nd D N A
r e p li c a t io n , a r e us e fu l the r a pe u ti c a ge n ts . P ri o r to 1 99 9 , t he bi f un c ti on a l a l k y la t o rs ,
n i t ro s ou r ea s , d o xo r u bi c in , an d g l uc oc o rt ic o id s we r e th e p r im a r y ag en t s s h o wn t o ha v e
s i ng le - a ge n t ac t i v i t y a g ai n s t m u l ti pl e m y e lo m a in v i v o ( 2 3 2) . Th es e d r u gs , a l on g wi t h
v i n c r is ti n e, ei t he r s i ng l y o r in c o m b i na t io n , h ad be e n t h e m a i ns ta y o f c hem o th e r ap y f o r
m y e l om a f r om th e e a rl y 1 9 6 0s t o th e p r es en t ( Fig . 99 . 1 ). U n ti l r e c e n tl y , th e hi gh e r re s p o ns e
r a t es s e en wi t h re g im ens t ha t c om bi n e m u l ti p le a c ti v e ag e nt s a s p a rt o f in i t ia l t h er a p y ha d
n o t re s u l te d i n i m p r o v ed o v e r a ll s u r v i v a l r a te s ( 2 33 ) .
I n t e rf e r on - α ha s b ee n i nc o r po r at e d i nt o i n du c ti on a n d m a i nt e na nc e p r o to c o l s wi t h m i ni m a l
b e n ef i t ( 4 0, 2 34 , 23 5 ,2 36 ). B o th au t ol o go us an d a ll o ge n ei c s te m c el l t r an s pl a n ta t io n h a v e
b e c o m e im po r t an t th e ra pe u t ic o p ti o ns s in c e Mc E l wa i n a n d P o wl e s ' d es c rip t i on in 19 83 ( 23 7 )
o f t he be ne f i t o f d os e i nte n s i f ic at i on of m e lp h al an
P . 2 3 80
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a. W it h t h e r ec o gn i t io n o f t h al i do m i de ' s ac t i v i t y a g ai ns t
m y e l om a i n 1 99 9 (4 3 ) a nd t he s u bs e qu en t de v e lop m en t o f bo r te z o m ib (4 4) a n d l en al i do m i de
( 4 5 ) , t h er e i s h o pe th a t th e ne xt 4 d ec a de s o f m ye l om a t r e at m e n t wi l l be e v e n m o r e
p r o m i s i ng t ha n t h e l as t.
Figure 99.7. Mayo stratification for myeloma and risk-adapted therapy. A: Risk
stratification. B: Possible treatment algorithm for patients with newly diagnosed myeloma for
patients not being treated on a clinical trial. Dex, dexamethasone; HR, high risk (see text);
lenalid, lenalidomide; MP, melphalan, prednisone; PR, partial response.
B e f o re di s c us s i n g i nd uc ti o n , t r an s p l an t at i on , m ain t e na nc e , a nd s a l v ag e th e r ap i es , t wo
g e n er a l c o nc e p ts wi l l b e r e v i e we d : in t e rp r et a ti o n o f s t u d y re s p o ns e d at a , a n d t h e e f fi c a c y o f
s i ng le c h em o th e ra p eu t ic a g en ts c o m m on l y us ed to t r ea t m y e lo m a. Fi g ur e 9 9 . 7 is an
a l go r i th m f o r t r ea t in g p a ti e n ts wi t h n e wl y d i ag no s e d m y e l om a. Ta b le 99 . 3 s e r v es as a
r e f e re nc e fo r c om m o n l y c i te d re g im en s .
Interpreting Study Response and Survival Data
F o u r p oi n ts a re em ph as iz e d r e ga r di n g t he in t e rp re t a ti o n a nd c om p a ri s o ns o f th e m y e lo m a
t r e a tm en t l i te r a tu r e . F i rs t , d ef in i ti o ns o f r es po ns e v a r y ( Ta b l e 9 9 .4 ) . Se c on d , d e fi n it i on s o f
e v a l u ab le pa t ie n ts m a y be d if f e re n t. Th i r d, c o nc u rr e n t c o rt ic os t e ro i d t he r ap y , e i th e r as p ar t
o f t he re g im en o r f o r o the r in d ic a ti on s , m a y c on fo u n d in t e rp r e ta t io n o f e f fi c ac y . Fi n al l y ,
p a t ie n t p op ul a ti o n r is k an d p ro gn os is m a y d if f e r s u bs ta n ti a ll y . Le a d -t im e b i as an d t r e at m e n t
o f MG U S o r s m o l de r in g m y e l om a c a n s i gn if ic a n tly d i s to r t s u r v i v al fi g ur es , a s c an ef f ec t i v e
s a l v ag e re gi m e n s .
Th e m ea s u r em e nt o f m ye l om a d is e as e b ur d en , an d th e r ef o re i ts re s p o ns e t o t h er a p y , i s
c om p le x, a n d i n v e s t i ga t or s ha v e us ed di f f er e nt m e t h od s t o d e fi ne r es po ns e ( Ta b le 9 9. 4 ) .
Th e f o u r m o s t c o m m on re s po ns e c r it e r ia ar e th os e o f t h e C h r on ic Le uk em i a - My e l o m a Tas k
F o r c e ( C L MTF ) ( 2 1 9 ) , t he S o ut h we s t O nc ol og y G r o u p ( SW O G ) ( 23 8 ,2 3 9 ), t h e E a s t e rn
C o o p e ra ti v e O n c o lo g y G r o u p ( E C O G ) ( 2 40 ) , a n d t h e Au t ol o go us B lo od and Ma r r o w
Tr a n s p la n t R e gi s t r y a nd I n t e rn a ti o na l B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt R eg is t r y ( IB M TR / A B M TR )
( 2 4 1 ). Th e s e r es po ns e c r i t e ri a a r e re le v a n t f r om a h is to r ic a l p ro s p e c t i v e b e c a us e th e y
s h ou l d al l b e s u pp la n te d b y t h e n e w I n te r na t io n al R e s po ns e Co ns e ns us Cr i t e ri a (2 4 2) .
A l t h ou gh al l p a r ti al l y t ak e i nt o a c c ou n t h em o gl obi n
P . 2 3 81
c a lc iu m , bo n e c ha ng es , a n d b o ne m a r ro w p l as m ac y t o s i s , t he m a in di s t i nc ti o n a m o n g t he m is
t h e ir c o ns i de r at i on of t he s e r um an d u r i ne M c om p on e nt s . W ith t h e e xc e p t i on of t he ol d
SW O G c r i te r ia ( 23 8 ,2 3 9), a pa r ti a l r es p on s e ( P R ) h as be e n c on s i de r e d t o b e a 5 0%
r e d uc t io n i n s er u m M c om p on e nt an d a >5 0 to 90% r e du c t i on in ur i ne M c o m po n en t . I n t h e
e a r li es t l i te r a tu r e , r es p on s e i nc lu d ed s uc h fa c t o rs as in c re as in g h em o gl ob i n c on c e n t ra t io n
o r p er f o rm an c e s t a tu s , or d ec r ea s i n g b lo o d u r ea n i t ro g en le v e ls . N ei t he r th e C L MTF n o r t he
SW O G c r i te r ia o ri gi n al l y h a d a c om p le t e r es p on s e c a t eg o r y , be c a us e i t wa s u n us ua l f o r th e
M p r o t e i n t o d is a pp e ar c o m pl e te l y . It wa s no t u n ti l th e a d v e nt o f h ig h -d os e m e l ph al a n t h at
i n v e s t i ga t o rs s uc h a s S el b y e t a l. ( 24 3 ) a n d G o r e e t al . b e ga n ( 2 44 ) to de fi n e a c om p le t e
r e m is s i on c a te g o r y . Th e ir d e fi ni t io n , u nl ik e m o re m o de r n d e fi ni t io ns , on l y i n c l ud e d
d i s a p pe a ra nc e o f M p r o te i n a s d et e rm i ne d b y e lec t r op h or e s i s , wh i c h is l es s s en s i t i v e t ha n
i m m u no el e c t r op h o re s i s or i m m un o fi xa t i o n . S u bs eq u e nt de f in i ti on s h a v e req u i re d
i m m u no f i xa t i on ne g at i v i ty t o q ua li f y as c o m p le t e r e m is s i on (2 4 1 ). U n ti l a bo u t 1 9 90 , a SW OG
o b je c ti v e r es po ns e wa s d e f in ed as a 7 5% r ed uc t io n in th e tu m o r m as s i nde x (n o t s er um M
p r o t ei n ), an d i m p r o v em en t wa s de f in e d as a 5 0 to 7 4% r ed uc t io n i n t h e tu m o r m a s s in de x
( 2 3 9 ). A ne w i t e ra t io n o f t h e SW O G re s p o ns e c ri te r i a u s e s t he M c o m p o ne n t ( ra t he r th a n
t h e tu m o r m as s i nd e x) a s t he pr im a r y m e as u re m e n t o f th e p l as m a c el l b ur d e n . Th e fi r s t
i t e ra t io n o f an in t e rn a ti on a l c on s e ns us de f in i ti o n o f m y el om a r e s p on s e we r e t he
I B M TR / A B M TR r e s p on s e c r it e r ia (2 4 1 ). A f te r n e ar l y 8 y e a rs o f us e, s e v e ra l de f ic ie nc ie s
we r e n o t ed , a n d t he I nt er n a ti o na l My e l o m a W ork in g G r ou p h a s r ec en t l y is s u ed a n e w
c o ns en s u s d e fi ni t io n c al le d th e In t er n at i on a l R es p o ns e C ri t e ri a ( I R C ) , wh ic h i nc l ud es th e
I n t e rg r ou p e F r an ç a is du M y é l o m e ( I F M) v e r y g o od p a rt i al re s p o ns e c at e go r y ( 2 45 ) , th e
a b il i t y to m e as u re r es pon s e us i ng th e s e ru m i m m u n o gl ob u li n f r ee li g ht c ha i n , a nd a n e w
c a te g o r y o f “s t ri n ge n t
P . 2 3 82
c om p le t e r es p on s e ” th a t r e q ui r es do c u m e n ta t io n o f t he ab s e nc e o f c lo n al it y ( 2 4 2 ).
Table 99.3 Commonly Cited Regimens and Their Dosage Schedules
Regimen
VCR
Mel
CTX
BCNU
ADR
Gluco
IMiD Bortez
MP
—
9
mg/
m2/d
,d
1–4
q4
wk
or
0.15
mg/
kg/d
,d
1–
7b
—
—
—
P 100
mg/d,
d 1–4
q4
wk
or P
60
mg/d,
d 1–
7b
—
—
CPa
—
—
0.25
g/m2
per
d, d
1–4
or 1
g/m2
IV
—
—
P 100
mg/d,
d 1–4
or P
50
mg,
qod
—
—
ABCM
c (251)
—
6
mg/
m2/d
,d
1–4
100
mg/
m2/d
,d
1–4
30
mg/
m2
IV, d
1
30
mg/
m2
IV, d
1
—
—
—
VBMC
Pd
0.03
mg/
0.25
mg/
10
mg/
0.5
mg/k
—
P1
mg/k
—
—
(274)
kg
IV,
d1
kg,
d 1–
7
kg
IV,
d1
g IV,
d1
g, d
1–7
VADd
(391)
0.2
mg/
m2 /
d
CI,
d 1–
4
—
—
—
9
mg/
m2/d
CI,
d1–4
D 40
mg/d,
d 1–
4, 9–
12,
17–
20
—
—
CVAMP
a (395)
0.4
mg/
d
CI,
d 1–
4
—
500
mg
IV,
d 1,
8,
15
—
9
mg/
m2/d
CI, d
1–4
Meth
ylpre
d1
g/m2/
d, d
1— 4
—
—
Regim
en
VC
R
Mel
CT
X
Cisp
latin
(CD
DP)
AD
R
Gluc
o
I
Mi
D
Bo
rte
z
DTPACE
d (672)
—
—
400
mg/
m2 /
d× 4
d,
CI
CI:
CD
DP
10
mg/
m2/d
×4
d&
Etop
40
m/m
2
/d ×
4d
both
by
CI
10
mg/
m2/d
×4
d, CI
40
mg/d
×4d
—
—
Thaldex
—
—
—
—
—
40
mg, d
Th
al
—
(441)
1–4,
9–12,
17–
20 or
d 1,
8, 15,
22
50
–
10
0
m
g/
d
Lendex
(439)
—
—
—
—
—
As
above
(441)
Le
n
25
m
g/
d,
d
1–
21
,q
28
d
—
MPT
(263,4
51)
—
0.25
mg/
kg,
d 1–
4q
6
wk
—
—
—
P2
mg/k
g, d
1–4,
q6
wk
Th
al
20
0
m
g/
d
—
Doxil/
Bortez
a (677)
—
—
—
—
Pegy
lated
dox
30
mg/
m2 , d
4
—
—
1.3
mg
/m2
,d
1,
4,
8,
11
VMPe
(459)
—
9
mg/
m2 ,
d 1–
4q
—
—
—
P 60
mg/m
2
,d
1–4 q
6 wk
—
1.3
mg
/m2
,d
1,
6
wk
4,
8,
11,
22,
25,
29,
&
32
IMiD, immune modulatory drug; ABCM, VBAP/VMCP without vincristine or
prednisone; ADR, doxorubicin (Adriamycin); BCNU, carmustine; CDDP, cisplatin;
CI, continuous infusion; CP, cyclophosphamide and prednisone; CTX,
cyclophosphamide; C-VAMP, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and
methylprednisolone; d, day; DT-PACE, dex, thalidomide, cisplatin, doxorubicin,
cyclophosphamide, etoposide; gluco, corticosteroid; IV, intravenous; Mel,
melphalan; MP, melphalan and prednisone; po, by mouth; MPT, MP and
thalidomide; P, prednisone; q, every; qod, every other day; VAD, vincristine,
doxorubicin, and dexamethasone; VAMP, vincristine, doxorubicin, and
methylprednisolone; VBAP, vincristine, BCNU, doxorubicin, and prednisone; M-2,
VBMCP; VCR, vincristine; VMCP, vincristine, melphalan, cyclophosphamide, and
prednisone; Thal, thalidomide; Rev, lenalidomide; VMP, MP and bortezomib; wk,
week.
a
Repeated at 3-wk intervals.
b
Repeated at 6-wk intervals.
c
AB and CM portions of regimen are given alternately every 3 wk.
d
Repeated every 5 wk.
e
Repeated every 6 wk for 4 cycles, and then repeated every 5 wk, with bortezomib
schedule changing to weekly administration for 4 wk followed by 1 wk rest.
Table 99.4 Response Criteria
Response
Study
% BMPC
M protein
Serum
Urine
Duratio
n (wk)
Stringent
CR (sCR)
IRC (242)
<5a
IF-b
IF-
0
Complete
response
IRCc
≤5
IF-
IF-
6
IBMTRc (241)
<5
IF-
IF-
6
SWOG (239)
<1a
IF-
IF-
8
ECOG (240)
≤3
CLMTF (219)
Not
define
d
Very good
partial
response
IRC
—
≥90%
reductio
n
<100
mg/24
h
—
Objective
response
SWOG
—
↓≥75%c
↓≥ 0%
8
Partial
Response
IRCd
—
↓≥50%
↓≥90%
6
ECOG/IBMTR
—
↓≥50%
↓≥90%
e
6
SWOG
(“Improvement”)
—
↓≥50%c
↓≥75%
8
CLMTFf
—
↓≥50%
↓≥50%
—
Minimal
response
IBMTR
—
↓≥25%
↓≥50%
—
Progressio
n
IRC/IBMTR/SWO
G
—
>25%g
>25%h
—
ECOG
—
≥50%i
≥50%h
—
IF-
IF-
6
—
BMPC, bone marrow plasma cells; IRC, International Response Consensus; IF,
immunofixation; CLMTF, Chronic Leukemia-Myeloma Task Force; CR, complete
response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; IBMTR, International
Blood and Bone Marrow Transplant Registry; IF, immunofixation; MR, minimum
response; PR, partial response; SWOG, Southwest Oncology Group.
a
Clonal plasma cells as measured by flow cytometry, immunohistochemistry, or
immunofluorescence.
b
Also requires normalization of serum immunoglobulin free light chain ratio.
Change in synthetic index and not monoclonal protein concentration.
d
Allows for immunoglobulin free light-chain responses in patients whose serum and
urine are not measurable.
e
Or <200 mg/24 hours.
f
Response also takes into account reduction in size of plasmacytomas, >2 g/dl Hb
rise, weight gain, correction of calcium, renal function, albumin.
g
Absolute increase must be at least 5 g/L.
h
Absolute increase must be >200 mg/24 hours.
i
For ECOG, absolute increase must be at least 20 g/L.
c
Th e r o v i n g d en om in a to r a l s o c r e at es c h al l en g es in i nt e r pr e ti n g t he r a pe u tic s t u di es . O f te n ,
a n in t en t - to - t re a t a n al y s is is no t u s e d to de s c ri b e r e s p o ns e r a te s o r s u r v i va l , wh ic h
a r t i fi c i al l y in f la t es th es e e n d po in t s . D e fi ni t io ns of e v a l ua bl e pa ti e n ts m a y o f t en in c l u de on l y
t h os e p a ti e nt s wh o re c e iv e d a n “ a de q ua t e” t ri a l (3 o r 6 m o nt h s ) o f t he r apy , t h e re b y
e xc l u d i ng pa t ie n ts wi t h ea r l y d ea t hs o r p ro g re s s ion . I n a dd i ti on , i n a s t e r oid - r es p on s i v e
t u m o r s u c h as m y e lo m a , c o in c i d en t u s e of p re d nis o ne o r d e xa m et h as on e ( 2 4 6 ,2 47 ) as an
a n t ie m e t ic o r as th e ra p y f o r h y pe r c a lc em i a m a y s e r i ou s l y c on f ou n d t he r es u lt s . F in al l y , th e
s t r ik in g h e te r og e ne i t y of p r o gn os e s in m y el om a pa t i en ts c a nn o t b e e xc l u de d as a m a jo r
c o nf o un d in g f ac t o r i n i nte r p r et i ng bo t h P h as e I I an d P ha s e I II t ri a ls . S e v e ra l pr o gn os t ic
i n di c a t o rs ha v e be e n id en t i fi e d, in c l u di ng s t a ge , β 2 - M, l a b e li ng in d e x, r e na l fu nc t io n , s er um
a l bu m i n , a nd c h r om os om a l ab no r m a l it i es . U n f or t un a t el y , t he i r p r ed ic t i v e v a l ue is li m i t ed an d
o n l y s k i m s th e s u rf a c e of m y e lo m a bi o lo g y an d p ro g n os is .
Efficacy of Single Chemotherapeutic Agents
Melphalan
B e r g s a ge l e t al . (3 7 ) d em o ns t ra t ed t he be ne f i t of m el ph a la n i n 1 4 o f 2 4 pa t i en ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . O th e rs ( Ta b le 99 . 5 ) h a v e s u b s t a n ti a te d th a t m e l ph al a n a s a s i ng l e a ge n t
r e s ul ts in r es po ns e ra t es o f 20 to 34 % a n d m e d ian o v e r al l s ur v i v a l o f 15 to 2 7 m o n th s
( 3 8 , 24 8 ,2 49 , 25 0 ,2 5 1 ).
Cyclophosphamide
K o r s t e t a l . we r e t he fi r s t t o re p o rt on t he ac ti v i t y o f o ra l c y c l o ph os p ha m i de . Twe n t y - f o u r
p e r c e n t o f m u l ti pl e m y e lo m a p at ie n ts ac hi e v ed a p a r ti al re s p o ns e ( 5 0% M- p r o t e i n re du c ti on ),
a n d 4 8 % h ad ob je c ti v e im p r o v em en t , t h at is , a n im p r o v em en t i n th e p e ri ph e r al bl o od v a lu es ,
b o n e m a r r o w f i nd in gs , or s e ru m b lo o d u r ea ni t ro ge n . Me d i an s u r v i v a l wa s 2 4 . 5 m o n th s i n a ll
2 0 7 p a ti e nt s a nd 32 m o nt h s i n t h e g ro u p t h at r ec e i v e d a t l e as t 2 m o nt hs o f
c y c lo p ho s p h am id e t h e rap y . Th e s i n gl e -a g en t a c tiv i t y o f c y c l op ho s p h am ide ( Ta b le 9 9. 5 ) h as
b e e n d em on s t r a te d i n a p l ac e bo -c o nt r o ll ed t ri a l (2 4 9 ) , i n m u l ti pl e s t ud ie s o f p re v i o us l y
u n t r ea t ed pa t ie n ts (2 5 2,2 5 3 ) , a nd in th os e wh o re l ap s ed or ha d re f r ac to ry d i s e as e (2 5 4 ).
Glucocorticoids
I n 19 5 0, Th o r n e t a l . ( 34) r e po r t ed th e fi r s t ob s e rv a t i o ns o n th e b e ne fi c i a l e f f ec ts of
a d r en oc o r ti c o t r op ic ho r m o n es in m y e l om a. A da m s a n d S k o o g ( 3 3) ob s er v ed a m a rk ed
d e c re as e i n t h e m y el om a s e ru m p r ot e in in 18 of 26 p at i en ts t re a te d wi t h c o r t ic os t e ro id s .
S u r p r is in gl y , Ma s s ( 25 5 ) f a il e d t o s ho w a d if f e re nc e b e t we e n t h e s u r v i v a l o f 55 pa t ie n ts
r a n do m l y a s s ig n ed to p re d ni s on e t h er a p y or pl ac e b o d es p it e c li ni c al i m p ro v e m en t i n th e
f o r m e r gr o up . Su b s e qu en t l y , hi gh - d os e c o r t ic os te r o id s h a v e b e en s h o wn t o p ro d uc e
r e s po ns e ra t es o f 40 to 5 0 % , i n p r e v io us l y un t rea t e d p at i en ts , an d 2 5% in r e f ra c t o r y o r
r e l ap s e d p a ti e nt s ( 3 5 ,2 47 , 2 56 , 25 7 ,2 5 8, 2 59 , 26 0 ,26 1 ) ; m ed i an s u r v i v a l o f re s po n di ng
p a t ie n ts i s 1 6 t o 2 2 m on th s (2 4 7, 2 58 , 25 9 ) . I n r e v ie wi n g t he i r e xp e r i e nc e w i t h s in g le - ag e nt
d e xa m e t ha s o n e a nd v i nc r i s ti ne , ad r ia m y c i n , d e xa m e th as o ne ( V A D ) , A l e xa n i an e t a l. ( 25 8 )
n o t ed th a t i n p a ti en t s wi t h r e f ra c t o r y di s e as e , r es p o ns e ra t es wi t h s in gl e -a g e nt
d e xa m e t ha s o n e a r e c o m p a r ab l e t o t h os e wi t h V AD ( 2 7 v s . 32 % ) . I n c on t ra s t , i n r el a ps ed
d i s e as e , r es p on s e r at es a c hi e v e d wi t h s i ng l e -a gen t de xa m e t h as on e a r e i nf e r io r t o t ho s e
wi t h V A D . Th e s e da t a a re n ot r an d om i z ed bu t ra th e r s e ri a l o bs e r v at i on s . O n o c c as io n ,
p a t ie n ts wh o do no t re s po n d t o h i gh - do s e de xa m e t h as on e c an be s a l v ag ed wi t h in t e rm it t en t
h i gh - d os e m e t h y lp r e dn is o l on e (2 5 9 ).
D e s pi t e t h ei r c on t r ib u ti on t o q ui c k e r a nd m o r e a bu n d an t re s p o ns es , t h er e a r e c o nf l ic ti n g
d a t a as t o wh e t h e r c o r t ic o s te r o id s p r ol on g s u r v i va l (2 4 8 ,2 50 , 26 2 ) . A s i ni t ia l th e r ap y f o r
e l de r l y pa t ie n ts , s in g le - ag e n t d e xa m e th as on e i s re s po ns i bl e f o r b o th hi ghe r t r ea tm e nt r e l at e d m or b id i t y a n d m or t a li t y c o m p a r ed to m e lph a la n -c o nt a in in g re g im en s (2 6 3) .
P . 2 3 83
Table 99.5 Early (1969 to 1982) Randomized Trials—Untreated Myeloma
Study
Agent
Schedule
2–4 mg/kg/d
N
RR (%) OS (mo)
Rivers and
Patno,
1969 (249)
CTX
54
21
Rivers and
Patno,
1969 (249)
CTX
4 mg/kg/d
49
28
13
M
0.1 mg/kg/d
54
34
15.5
Alexanian
et al., 1972
(250)
M qd
0.025 mg/kg/d
35
17
18
M
intermittent
0.25 mg/kg d 1–4
69
32
18
M alt. P
0.25 mg/kg d 1–4
28
61
24
Placebo
11.5a
3.5
& 1 mg/kg MWF
MRC, 1971
(252)
Alexanian
et al., 1972
(238)
Costa et al.,
1973 (248)
MRC, 1980
(253)
M concurr P
0.25 mg/kg d 1–4
& 2 mg/kg d 1–4
51
65
17
CTX
150 mg/d
114
NG
28b
M
4 mg/d
105
NG
24b
MP
M: 0.25 mg/kg &
P: 2 mg/kg d 1–4
83
52a
21
MP &
procarbazine
M: 0.2 mg/kg &
P: 2 mg/kg d 1–4
& Pro: 3 mg/kg d
2–10
79
41
23
M qd
0.15 mg/kg ×7,
maintenance 0.05
kg/d
53
20
27
(30,21)c
M qd & P
M: as above & P:
1.25 mg/kg/d
with taper 8 wk
70
39
NG
(53,9)
M qd, P, &
testosterone
M & P as above
& testosterone:
10 g/kg/wk
56
43
NG
(36,4)
MP
M: 10 mg /d d 1–
7; P: 40 mg/d d
1–7 q 3 wk
174
NG
32d,e
CTX IV
600 mg/m2 q 3
wk
179
MP
See above
71
24
NG
6b,e
Cornwell et
al., 1982
(276)
CMLP
C: 250 mg/m2 po
d 1–3; M: 5
mg/m2 d 1–3; L:
50 mg/m2 d 4; &
P: 40 mg/m2 d 1–
3 q 4 wk
61
NG
6
MP
M: 0.15 mg/kg d
1–7; P: 0.8 mg/kg
with taper
100
44f
27
Carmustine-P
Carmustine: 150
mg/m2 IV; P: 0.8
mg/kg with taper
124
34
21
Lomustine-P
Lomustine: 100
mg/m2 qd; P: 0.8
mg/kg with taper
137
30
21
Alt, alternating; C, cyclophosphamide; concurr., concurrently; CTX,
cyclophosphamide; IV, intravenous; L, lomustine; M, melphalan; MRC, Medical
Research Council Working Party on Leukaemia in Adults; NG, not given; OS,
overall survival; P, prednisone; po, by mouth; qd, daily.
a
Overall survival is significant at p=.03. No corticosteroids allowed in trial.
b
Survival estimated from survival curves.
c
Patients stratified for good and poor risk; median survival given as all patients (good
risk, poor risk). Authors note that much quicker response observed with prednisone
but worse survival with prednisone in poor-risk patients.
d
Patients were required to have BUN≤10 mM. Difference not significant (p=.16).
e
All patients had BUN >10 mM.
f
Response rate between melphalan and lomustine arms significant. Median survival
is not different.
Th e m ec ha n is m o f ac t io n o f th is d ru g c la s s i s c om p le x. C o r t i c o s t e r oi ds s u p p re s s th e
p r o du c ti on o f c y t ok in es th a t a r e i m p o r ta n t i n m y elo m a g r o wt h , s uc h as I L -6 a nd IL - 1 β , a nd
r e d uc e n uc le a r fa c t o r κ B a c ti v i t y , re s u l ti n g i n e nha n c e d a p op t os is (2 6 4, 2 65 , 2 66 , 26 7 ) .
Vincristine
A l t h ou gh v i nc r is ti n e h as n e v e r be en e v a lu a te d a s a s i ng l e a ge n t i n n e wl y d i ag n os ed
m y e l om a, i t h as l i tt l e ac ti v i t y a s a s in g le ag en t in r e f r ac to r y d is ea s e . Twe n t y - o n e p at i en ts
2
we r e t r e a te d wi t h a 0. 5 -m g b o lu s o f v in c ri s t in e fo l lo we d b y 0 .2 5 t o 0. 5 m g / m p er da y a s a
c o nt i nu o us i n fu s i o n o v e r 5 da y s on a 3 - we e k s c he d ul e . Two p a ti e nt s h a d t r a ns i en t
r e s po ns es ( 1. 2 a n d 2 .2 m o nt hs ) ( 26 8 ) . F in al l y , th e ac ti v i t y c re di t e d t o v in c r is ti n e as a
m a in t en a nc e t he r a p y i s a l s o am bi g uo us . Al t ho u gh s u p e ri o r s ur v i v a l (3 5 vs . 27 m o nt hs , p
= . 00 3 ) wa s re po r t ed in p a t ie n ts tr e at e d wi t h s i ng l e -a g en t m el p ha la n an d m ai n ta i ne d o n
b i m o n th l y v i nc r is ti n e ( 1 m g /m 2 ) a nd p re d ni s o ne (0 . 6 m g /k g f o r 7 d a y s ) , t he b en e fi t c ou l d
e a s i l y be at t r ib u te d t o p re d ni s on e a lo n e ( 2 69 ) .
A l e xa n i a n e t a l . ( 27 0 ,2 71 ) s u g ge s t e d t ha t re g im en s th a t i nc lu de d v in c ri s tin e r es ul t ed in
b e t te r pa t ie n t o ut c om e th a n p r o to c o ls th a t d id not i nc lu d e t hi s a ge n t . Th e t h e o r y b e hi nd i ts
p o s i t ed ut i li t y wa s th a t af t e r a n i n it i al k il l o f m y e lo m a c e l ls b y a lk y l a ti ng ag e n ts , t h e
s u bs eq u en t i nc r e as e i n th e m i to t ic i n de x m a d e m y e l o m a c e ll s m o r e s en s i ti v e t o v in c r is t in e
( 2 7 2 ). R e po r ts b y L e e e t a l ., S al m o n , a nd C as e ha v e b ee n c it e d a s c o n fi rm a to r y e v i de nc e
f o r ac ti v i t y o f v in c r is t in e i n m y e l om a ( 2 73 , 27 4 ,2 75 ) . H o we v e r , s e v e r al ra nd o m i z e d c on t r ol le d
t r i al s h a v e n o t s up po r t ed t h is pr em is e (2 7 6, 2 77 , 27 8 , 27 9 ) ( Ta b l e 9 9. 6 ) . Th e m o s t c o m p e ll in g
o f t he s e is t h e MR C I V Tr i a l i n My e l o m a to s i s , wh i c h ra n do m i z e d 5 3 0 n e wly d i a gn os e d
m y e l om a p at i en ts t o m o nt h l y m e lp h al an a nd pr e dn i s o n e, wi t h o r wi t h ou t m o n t hl y v i nc r is t in e .
Me d i a n s u r v i v a l i n b o th a r m s wa s 26 m o nt hs ( 278 ) . E v e n t ho u gh v i nc r is tin e ha s n ot be e n
s h o wn t o h a v e s i g ni f ic ant s in gl e - ag en t in v i v o a c ti v i t y o r to im pr o v e o v er a ll s u r v i v a l
( 2 6 8 ,2 78 , 27 9 ,2 8 0 ), it is in c lu d ed i n m ul t ip l e t he r ap e u ti c r e gi m e ns .
Anthracyclines
D o xo r u b i c in i s t h e m o s t c om m o n l y u s ed an t hr a c yc l in e i n t h e t r ea tm e nt o f m y e l om a, bu t it
h a s n ot be e n s tu d ie d a s a s i n gl e a g en t i n n e wl y di a gn o s e d m y e lo m a pa t ien t s . I ts ac ti v i t y as
a s i n gl e a g en t i n re la ps ed o r re f ra c to r y d is ea s e is m o de s t, wi t h re s po ns e r a t es of ab o u t
1 0 % (4 1 ,2 81 ) .
2
A P h as e I I t ri al o f m i t o xa n t r o ne as a s i ng l e a ge n t ( 1 2 m g /m e v e r y 3 we ek s ) y i el d ed a
p a r ti a l r es p on s e r at e o f 3 % ( 1 o f 3 5 ). A n a dd i ti ona l fo u r p a ti e nt s s h o we d c l in ic al
i m p ro v e m e n t l as ti n g 4 t o 7 m o n th s ( 2 82 ) . I d ar u bic i n is an o th e r a n th r ac y c li n e t h at ha s b ee n
P . 2 3 84
s t ud i ed in m u lt i pl e m y e lom a . Re s p o ns e r a te s o f 0 t o 27 % h a v e b ee n ob s e rv e d i n r e la ps ed
a n d re f ra c to r y p at i en ts wi t h s in g le - ag e nt o ra l re gim e ns (3 0 m g / we ek in th re e di v i de d do s e s
2
g i v e n 3 of 5 we ek s o r 4 0 m g /m e v e r y 3 we ek s ) (2 8 3 ,2 8 4) .
Etoposide
2
I n r el a ps ed an d r e f ra c to ry d i s e as e , s in gl e - ag e nt e t o po s i d e ( 20 0 to 25 0 m g / m o v e r 5 da y s )
h a s m i n im al ac ti v i t y ; in 85 p at i en ts t he re s po ns e ra t e wa s < 5 % ( 2 85 ) . Ba r lo g ie e t a l. ( 28 6 )
2
t r e a te d 1 4 p a ti e nt s wi t h 2 0 0 m g/ m b y c o n ti nu o us in f us io n , a nd 2 r e s p ond e d . I n a dd i ti o n,
t h e r e a re 2 a ne c do t al rep o r ts of ac t i v it y o f l o w- d o s e ( 2 5 t o 5 0 m g/ d a y ) o ra l et o po s i d e
( 2 8 7 ,2 88 ) .
Nitrosoureas
Th e n i t ro s o u re a s h a v e s in g le - a ge n t ac t i v i t y i n m y e l om a . I n a ra n do m i z e d tr i a l o f 3 61
p r e v i ou s l y u n t re a te d p a tie n ts ( Ta b le 99 . 5 ), ob j ec ti v e r es p on s e f re q ue nc ies wi t h c a rm us t in e
( B C N U ) ( 4 0 %) an d l om us t in e ( C C N U ) (4 2% ) we r e l o we r th a n t ha t of m e lph a la n (5 9 % ),
a l t ho ug h th e s u r v i v al fo r a l l g r ou ps wa s no t s ig n if ic a nt l y di f f er e nt ( 27 6 ) .
Table 99.6 MP versus Combination Chemotherapy as Induction: Selected Randomized
Trials
Study
Regimen
N
RR
(%)a
Overall P (RR)
Survival
(mo)
SWOG
727/1972
(238)
MP
125
40†
28
MP-Pcb
116
47
31
SECSG
343/1984
(359)
MP
187
29
36
BCP
186
37
36
CALGB
7161/1979
(353)
MP
126
56
MCBP
124
68
NCI-CMY1/1979
(583)
MP
125
MCBP
ECOG
4472/1982
(360)
P (OS)
NS
NS
NS
NS
NG
0.047
NS
40
b
28
NS
NS
239
39
31
MP
92
40
19
NS
NS
BCP
96
50
25
GATLA3-M73/1980 &
198
(361,1087)
MP
67
40
38
NS
NS
CPMeCCNU
83
40
30
GATLA3-M77/1984 &
1988
(361,937)
MP
145
33
42
NS
NS
MPCVMeCCNU
115
44
44
Pavia MM-75/
MP
39
41
54
NS
0.039
(1088)
Pept-VP
36
58
26
SWOG
7704/1983 &
1986
(368,369)
MP
77
32
b
23
VMCP/VCA
P
80
58
43
0.001
VMCP/VBA
P
80
49
43
0.028
MP
30
53
b
38
NS
NS
VMCP/VCA
P
42
55
27
VMCP/VBA
P
34
60
28
MP (IV)
146
47
34
NS
d
MCBP
140
56
29
Seq-MCBP
148
47
22
MCBPA
157
44
26
MP
47
19
†
30
NS
NS
VMCP
53
19
45
BC-Pept
33
3
58
MP
31
45
21
NS
NS
MDA7704/19
84 (271)
CALGB
7761/1986
(354)
IMMSG M77/1985 (279)
Gentofte,
0.004
c
Denmark/198
5 (277)
VMP
32
73
30
VBMCP
33
58
21
ECOG
2479/1997
(373)
MP
230
51
27
VBMCP
235
72
29
MRC MYEL4/1985 (278)
MP
261
N
G
26
VMP
269
Finnish
MM80/1987
(363)
MP
66
54
41
MOCCA
64
75
45
Norwegian
Trial 1986 &
1988
(364,385)
MP
48
48
29
VBMCP
44
54
33
MGCS stage
III/1989 (365)
MP
44
61
28
VMCP/VBA
P
42
52
24
MP
170
33
b
VMCP
150
33
MP
29
69
GMTG
MM01/1988
& 1991
(371,384)
MGCS stage
<0.0001
NS
NS
NS
< 0.02
NS
NS
NS
NS
NS
60
%4
y
OS
NS
<0.02
MP
46
NS
NS
26
II/1990 (370)
VMCP
25
56
33
MGCS stage
III/1990 (370)
MP
55
58
26
VMCP/VBA
P
53
57
24
MP
146
64
37
VMCP/VBA
P
158
77
32
MP
247
32
27
VMCP/VBA
P
241
45
32
MP
87
24
Pept-VP
83
24
MP
74
NOP
GMTG
MM02/1995
(374)
Meta-analysis
Group (233)
IMMSG M83/1991 (366)
PEETHEMA
85/1993 (372)
Pavia
1986/1994
(225)
NMSG/1993
(367)
NS
NS
0.02
NS
0.004
NS
All
24
NS
NS
64
31
NS
0.02
77
60
14
MP (IV)e
99
43
~37
0.01
NS
VBAMDe
105
64
MP vs. CCT
6,63
3
53
29
<0.0000
1
NS
A, doxorubicin; B, BCNU or carmustine; C, cyclophosphamide; CCT, combination
chemotherapy; D, dexamethasone; IV, intravenous; M, melphalan; MeCCNU,
methyl-CCNU; MOCCA, the additional C is for CCNU (lomustine); NG, not given;
NOP, mitoxantrone, vincristine, and prednisone; NS, not significant; P, prednisone;
Pcb, procarbazine; Pept, peptichemo; V, vincristine.
a
Except where stated, response is according to Myeloma Task Force criteria or
modification.
b
SWOG response criteria.
c
Significantly superior survival in combination chemotherapy arms compared to MP
in the 174 stage III patients but not in the 74 stage I or II patients.
d
The sequential arm was significantly worse than either the MP (p=.01) or the MCBP
(p=.02) and marginally worse than MCBPA (p=.09).
e
Part of an interferon trial; stage III patients only.
Data from Anonymous. Combination chemotherapy versus melphalan plus
prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from
27 randomized trials. Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol
1998;16:3832–3842.
Interferon
D e s pi t e t h e e nc ou r ag i ng r e p or t s t ha t da il y h um an l e uk oc y t e i n te r f er o n ( 3 to 9 MU / d a y ) c o u ld
i n du c e r es po n s e s i n as m a n y o f 60 % o f m y e lo m a p a ti e nt s ( 4 0, 2 34 ) s u bs eq u e nt s t ud i es wi t h
r e c om bi na n t i n te r fe r o n - α y i e l de d ra t es o f 1 0 to 20 % ( 23 6 ,2 89 , 29 0 ,2 9 1, 2 92 ) . To xi c i t y wa s
n o t i nc o ns eq u en t ia l ( 2 92) . I n v it r o a c t i v i t y ha d g oo d p re di c ti v e v a lu e f o r i n v i v o c li ni c a l
r e s po ns e i n 2 6 p a ti en t s s t ud i ed ( 29 0 ). H o we v e r , i n t er f e ro n h as a s ti m u l ato r y e f fe c t i n a bo u t
o n e t h i rd of m y e l om a s am p le s t es t ed in v i t ro ( 290 ) .
Thalidomide
Th a l i do m i d e is t he fi r s t in t he c l as s o f d r ug s c al le d im m u ne m o du l at o r y dr u g s ( I Mi D s ) .
R e c og n it i on of th e ro l e of i nc r ea s e d
P . 2 3 85
a n gi o ge n es is i n th e p a tho g e ne s i s a nd p ro g re s s ion o f m y e lo m a ( 20 1 ), an d e v i d en c e of
t h a li do m i d e 's an t ia n gi oge n ic p ro pe r t ie s ( 2 93 , 29 4) , l ed to c l in ic a l t r ia ls in m u lt i pl e m y e lo m a
( 4 3 , 29 5 ). Th e ob s e r v e d re s po ns es in pa t ie n ts wi th o u t h ig h -g r a de an gi o gen e s i s s u g ge s t t ha t
t h a li do m i d e m a y a c t v i a o t h e r m e c h a ni s m s as we l l (2 9 6 ). I n v i t r o d at a s ugg e s t t ha t t h e d r ug
a n d i ts m e t ab ol i te s m a y in h ib i t a ng i og e ne s i s , bu t i n ad di t io n m a y m o du l ate a dh es i on
m o le c u l es o f m y e lo m a c e l ls an d t h ei r s u r ro u nd ing s tr om a , m od u la t e c y t ok i ne s , an d a f f ec t
n a t u ra l k il le r c e ll s . Th e re is e v id e nc e t ha t th a li do m id e a n d i ts a n al o gs i nd u c e ap o pt os is an d
G 1 g r o wt h a r re s t in m y e lo m a c e l ls (2 9 6) .
Th e f i rs t pu bl is h ed r ep o rt o f t h e u ti l it y o f t h al id om i de in pa t ie n ts wi t h r e la p s e d m y e lo m a wa s
b y S i n gh al e t a l. ( 43 ) . Eig h t y - f ou r pa t ie n ts wi t h re l ap s ed m y e l om a, 76 o f wh o m h ad r el a ps ed
a f t e r h ig h -d os e c h em ot he r a p y wi t h s t em c el l s upp o r t , we r e t r ea t ed wi t h es c a l at i ng do s e s o f
t h a li do m i d e. P a ti en t s we r e s t a r te d o n 2 0 0 m g eac h e v e n in g ; t he d os e wa s es c a la t e d e v e r y 2
we e k s if to l e ra t ed to a f in a l m a xi m al do s e of 80 0 m g d ai l y . Twe n t y - f i v e pe r c en t o f p a ti e nt s
h a d a t l e as t a 50 % r e du c t i o n i n t he i r s e ru m p ar a pr o t ei n . Pr e li m i n ar y e v i den c e o f r e s p on s e
wa s a p pa r e nt wi t h in 2 m o n t hs i n m o re th a n t h re e q u a rt e rs of t he pa t ie n ts wh o d i d re s p o nd .
O t h e r in v e s t i ga t or s h a v e c on f i rm ed pa r t ia l r es p ons e ra t es of 25 to 58 % , wit h an ad d it i on al 6
t o 26 % a c h i e v in g a m i nim a l r es p on s e , m ed i an r es p on s e du r a ti o n o f 9 to 1 2 m o nt hs , 2 - y ea r
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al o f 10 to 20 % , a nd 2 - y ear o v e r al l s u r v i v al of 4 8%
( 2 9 5 ,2 97 , 29 8 ,2 9 9, 3 00 , 301 , 3 02 , 30 3 ,3 0 4, 3 05 ) .
W hen t ha l id om id e i s u s ed as a s in gl e a g en t i n p re v i o us l y un t r ea t ed pa t ien t s , r es p on s e ra t es
o f 25 % m a y be ac hi e v e d ( 3 0 6, 3 07 , 30 8 ).
Th e r o le o f d os e i nt e ns ity i n t ha li d om id e e f fe c ti v e n es s is u nc le a r ( 3 02 , 309 ) . In t he or i gi n al
r e p o rt s , t he hi g he s t do s e t o le r a te d wa s a dm in is t er e d (4 3 ) . I n h ig h - ri s k pa ti e n ts th e re wa s a
s u gg es t io n t h at r es po n s e r a te s we r e h ig h er an d s u r v i v a l l on ge r in pa t ie n ts r ec ei v i n g h ig h
d o s e s o f t h al id om i de ( ≥ 60 0 m g /d a y ) ( 31 0 ) . H o we v e r , i n s o m e p at ie n ts , res p on s e s m a y b e
s e en wi t h do s e s as lo w a s 5 0 to 10 0 m g/ d a y (3 09 ) .
To xi c i t ie s a s s oc ia t ed wi th t ha l id om id e i nc l ud e f e ta l m a lf o rm a ti on s , c o n s t ip a t io n , we a k ne s s
o r f at i gu e , s o m n o le nc e , s k i n p r o bl em s , an d s en s o r y n e ur o pa t h y in m o re th a n o n e t hi r d o f
p a t ie n ts . Th er e i s a ls o an i nc r ea s e d ri s k o f th r om b o s i s i n p at i en ts t re a t ed wi t h t h al i do m i de ,
wh i c h ap p ea r s t o b e e xa c e r ba t ed b y th e u s e of c o n c u r r en t c om b in a ti on c h e m o t he r ap y , wi t h
r a t es as hi gh as 28 % ( 3 11 , 3 12 , 31 3 ) . O t h e r li f e -t h re a t en in g c om p li c a t io ns ha v e i nc lu d ed
S t e v e ns - J o h ns on s y nd r om e a n d h ep a ti t is (3 1 4, 3 15 ) .
Th a l i do m i d e is no w c o ns i d e re d a s t a nd a rd t he r apy f o r m u l ti pl e m y e lo m a , a l t ho ug h U . S.
F o o d a nd D r ug A dm in is t ra t i on ap p ro v a l fo r th is ind i c a t io n i s p en di n g .
Lenalidomide (CC-5013; Revlimid)
L e n al id om i de is a s m al l -m o le c u l e d er i v a ti v e o f t ha l id om i de an d a m e m b e r o f th e I Mi D c l as s .
L e n al id om i de is m o re pot e n t t h an th a li do m i d e i n m e di a ti ng di r ec t c y t o k i ne- r e l at e d a nd
i m m u no m o d ul a to r y e ff ec t s ag ai ns t hu m a n m ul t ip le m y el om a c el l l i ne s a nd p a ti e nt - d er i v e d
c e ll s i n v i t r o. I t i nd uc es a p o pt os is of m y el om a c el l s ; o v e rc om es c y t o k i ne a n d b o ne m a r ro w
s t r om al c e ll - m e di a te d d ru g r es is ta nc e ; h as an t ian g io g en ic e ff ec ts ; an d s ti m ul a te s h os t
a n t im y e lo m a T- a nd na t ur a l k il l e r c e l l im m u ni t y ( 45 , 3 16 ) . I n th e o r ig i na l P ha s e I s t ud y , 3 0%
o f pa t ie n ts re s po nd e d t o s in g le - ag e nt t he r ap y , wi t h a 6 -m o nt h m e di an du ra t i on of r es po ns e
( 4 5 ) . At 50 m g /d a y t he do s e -l im it i ng to xi c i t y wa s m y e l os up p r es s i on . I n the r a nd om i z ed
P h a s e I I t r ia l, t wo s c h edu l es we r e e v al u at e d: 25 m g d a il y a nd 15 m g t wi c e d ai l y . I n bo t h
a r m s , d r u g wa s g i v en onl y 2 1 o u t o f 2 8 d a y s . O v e r a ll , ~1 7% o f r el a ps ed o r r e fr a c t o r y
p a t ie n ts a c h i e v ed a p a rt ia l re s po ns e , i nc lu di n g a 4 % c om p le t e r es p on s e ra t e , wi t h a m ed i an
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v a l o f 4 . 6 m o nt hs f o r th e p at i e nt s re c ei v i ng o nc e -d a il y d o s i n g (4 5 ,3 1 6 ).
A n a dd i ti on a l 9 % o f p a tie n ts ac hi e v e d a m i ni m a l r e s po ns e . A s i d e f r om m y e l os u pp r es s i on ,
o t h e r g ra d e 3 –4 t o xi c it ies in c l u de d n e ur o pa t h y an d fa t ig u e i n 3 a n d 7 % of p a ti en t s ,
r e s pe c t i v e l y . I n t h e o pe n- l a be l Ph as e I I t ri al o f 2 22 p at i en ts , th e re wa s a 25 % pa r ti a l
r e s po ns e ra t e, wi t h a
P . 2 3 86
t i m e t o p ro g r es s i on of 5 .1 m o n th s (3 17 ) . L e na li d om i de ha s n e v e r b ee n s tud i ed as a s i n gl e
a g e nt in ne wl y d i a gn os ed m y el om a .
CC-4047 (Actimid)
C C - 4 0 4 7 is an o th e r I Mi D wi t h a c t i v i t y i n M M ( 3 1 8) ; 5 4% of p re v i o us l y tr e at e d p a ti e nt s
r e s po nd t o s i n gl e -a g en t t h e r ap y . Me d i a n p r og r es s i on - f re e s u r v i v al wa s 9 m o nt hs .
Bortezomib (Velcade)
B o r t e z om i b is th e fi rs t dru g in it s c la s s o f pr o te as o m e i nh ib i to r s . I t i s a b or o n ic ac id
d i pe p ti d e t ha t r e v er s i b l y a n d s el ec t i v el y i nh i bi ts th e p ro t ea s o m e , a n i n t ra c e l lu l a r c o m p l e x
t h a t d eg r a de s p ri m ar i l y ub i qu i ti n at e d p r ot e in s . The p r ot e as om e h as a k e y r o l e i n p r ot e in
d e g ra d at i on , c el l -c y c le re g ul a ti o n, an d ge ne e xp r e s s i on . Tu m o r c e ll s , in c lu d in g m ul t ip l e
m y e l om a c e l ls , a r e h ea v il y d e pe n de n t o n p ro t e as o m e -r e gu l at e d p ro t ei n s fo r t he i r g r o wt h
a n d i n te r ac t io n wi t h s tr om a l c e l ls . I n hi bi t io n o f the p r ot e as om e h as e m e r ge d as a n i m p o r ta n t
a n t it um o r t a rg e t, a n d bor t e z o m i b h as b ee n s h o wn in v it r o a nd i n v i v o t o c a us e g ro wt h a r re s t ,
t o in d uc e a po p to s i s , a nd t o i n hi b it an g io ge n es is .
I n m y el om a p a ti en t s , t he s am e s c h ed u le (d a y s 1 , 4 , 8, an d 1 1 , e v e r y 21 da y s ) o f t wo d os e
2
l e v e ls , 1 . 0 a nd 1 .3 m g /m , h as b e en s t ud i ed as s e c on d -l i ne th e r ap y as par t o f a ra n do m i z e d
P h a s e I I s t u d y . Pa t ie n ts h a d d e xa m e th as o ne ad de d to t he bo r te z o m ib ei the r b ec au s e th e y
h a d p r og r es s e d a f t er t wo c y c le s o r t h e y ha d n o t ac h ie v e d a pa r t ia l r es p ons e o r be t te r a ft e r
2
f o u r c y c le s . Th o ug h n o di r e c t c om p a ri s o ns we r e m a de , i n th e 1 . 3- m g / m a r m t h e re wa s a
t r e n d t o wa r d h i gh e r s i n gle - a ge n t r e s p on s e r at e s (3 8 v s . 3 0% ) , l es s f r eq u en t de xa m e t h as on e
u s ag e (4 6 vs . 57 % ), lo n ge r d ur a ti o n o f r e s p on s e (4 1 7 d a y s vs . 2 8 8 d a y s ), a n d l on g e r t im e
t o p ro g re s s i on (3 3 3 v s . 21 2 da y s ) , b u t h ig he r s e r io u s a d v e rs e e v e n ts . D o s e r e du c t i on wa s
2
n e c e s s a r y i n a hi g he r pro p o r ti on o f p at i en ts in the 1 .3 - m g /m ar m (3 5 vs . 1 1 % ) .
S i n gl e - ag en t re s po ns e ra t es in r el a ps ed / re f r ac t or y m y e l om a r a ng e f r om 28 t o 3 8% , wi t h a
m e di a n d ur a ti o n o f r es p on s e o f 8 m o nt hs ( 31 9 ,3 20 , 3 21 , 32 2 ) . I n t h e A P E X t r i al — t he
r a n do m i z e d tr i al c om p a rin g bo r t e z om ib to de xa m e t h as on e — th e re s p o ns e r a t es , p r o g re s s io n f r e e s u r v i v al , a n d o v e r al l s u r v i v al at 1 y ea r we r e s i gn i fi c a n tl y s u p e ri o r i n th e bo r t e z om ib t r e a te d p a ti e nt s c om pa r ed t o t h e d e xa m et h as on e -t r e a te d p a ti e nt s ( 3 20 ) . Al t h ou gh t he
o r i gi n al s t ud i es u s i n g t his d ru g i nc l ud ed on l y ei gh t c yc l es o f th e ra p y , 63 p a t ie n ts we r e
t r e a te d o n a n e xt e n s io n s t ud y wi t h o u t s i g ni f ic an t ly m o r e s er i ou s a d v e rs e e v e n ts t ha n we r e
s e en in th e p a r en t s t ud ies o f e ig h t c y c l es al on e (3 2 3 ) . I n p r e v io us l y un t r ea t e d m y el om a ,
r e s po ns e ra t es we r e 4 0% ( 3 24 ) .
Th e m os t c om m o n a d v e rs e e v e n ts as s o c i a te d wi th b o rt e z om i b a r e g as t ro in t es t in a l
d i s t u r ba nc es , fa t ig ue , per i p he r al ne u r op a th y , an d m y e lo s u p p re s s io n . S e v en t y - f i v e p e rc e nt
o f pa t ie n ts ha d s e ri ou s (g r a de 3– 4 ) a d v e rs e e v e nt s , t h e m o s t c o m m o n o f wh i c h we r e
t h r om b oc y t op e ni a , n eu t ro p e ni a, a ne m i a , g as t ro int e s ti na l d is t u rb a nc es , f a ti g ue , an d
n e u ro p at h y ( 32 0 ) .
Arsenic Trioxide
I n v i t ro , ar s en ic t ri o xi d e ( A TO ) i n d uc es g ro wt h i nh i bi t io n a n d a po p to s i s ( 32 5 ) . G en e ra t io n o f
r e a c t i v e o xy g e n s p ec ie s wi t h s ub s eq ue n t a c c um ul a t io n o f h y d r o ge n p e ro xi d e en h an c e s
A TO - i n d u c e d a p op t os is . B e c au s e gl u ta t hi o ne i s be l ie v e d to s a l v ag e f r e e ra d ic al s , m e t ho d s
t o r ed uc e g l ut a th i on e h av e b e en e xp l o r ed , t h e m o s t p op u la r of wh i c h is c o a dm i ni s t r a ti on o f
a s c o r bi c ac i d. I n v i t r o, thi s a p p ro ac h h as ap p ea r ed t o b e m or e e f f ec ti v e aga i ns t m y e lo m a
c e ll s o f p a ti en t s wi t h r ef ra c to r y d is ea s e t ha n t h os e wi t h ne wl y d i a gn os e d d i s e as e (3 26 ) .
A s a s in gl e a g en t i n re f ra c to r y d is ea s e , th e o v e ra l l p a rt i al r es po ns e ra t e i s 7 . 1% ( 32 7 ) , wi t h
a t o ta l o f o n e t hi r d a c h iev i n g a 2 5% r ed uc t io n i n M p r o t i n in on e s tu d y ( 328 ) .
Other Agents
B a r l og i e e t a l. ( 28 6 ) e xp l o r e d t h e u ti li t y o f c is pl a tin t he r a p y f o r p a ti e nt s wi th m y el om a .
2
F o u r te e n p at i en ts we r e tr e a t ed wi t h 1 0 m g /m f o r 7 da y s b y c on t in u ou s i nfu s io n , a nd t wo
r e s po nd e d. Th e d ru g h as b e en in c o r po r a te d i n to o t h e r r eg im e ns fo r re l aps e d d is ea s e
( 2 8 6 ,3 29 , 33 0 ) a n d i nd uc t i o n t he r a p y (3 31 ) .
C y t o s i ne ar a bi n os id e ( 3 32 ) , te n ip os i de (3 3 3 ), t opo t ec a n ( 3 34 ) , d e o xy c o f o rm y c in ( 33 5 ,3 3 6 ),
a n d p ac li t a xe l (3 3 7, 3 38 ) h a v e b ee n r e po r t ed t o pr o d uc e r es p on s e ra t es of 7 , 28 , 1 6 , 0 t o 1 5,
a n d 1 5 t o 2 9 %, r es pe c ti v e l y . To p o te c a n i nd uc e s s i g ni f ic an t to xi c i t y , in c l u din g ≥ g ra d e 3
g r a nu l oc y t op e ni a a n d t h ro m bo c y t op en i a i n 9 3 a nd 5 3 % o f p a ti en t s , r es pe c ti v e l y ( 3 34 ) .
P a t i en ts t re a te d wi t h p ac l i t a xe l we r e pr em e di c a t ed wi t h 40 m g of de xa m e th a s o n e e v e r y 21
d a y s (3 3 7, 3 38 ) , b r in g in g i n to qu es t io n wh e t he r the o bs e r v ed r es po ns es we r e at t r ib u ta bl e to
d e xa m e t ha s o n e o r p ac l ita xe l .
A g e n ts th a t d o n ot ap p ea r t o h a v e a n y ac ti v i t y in m y e lo m a in c l u de d ru gs t h a t a r e i nt e r es ti n g
f r o m a h is t o ri c a l p e rs p ec t i v e an d d r u gs th a t h a v e k n o wn ac t i v it y i n o th e r d is e as es . Ag e nt s
i n th e f o rm e r c a te go r y i nc l ud e d ia m i d in es , s uc h as s t i lb am id i ne ; 1 a m in oc y c lo p en t an ec a rb ox y l i c ac id ; am s ac r i ne (3 39 , 3 40 ) , a c l a ru b in ( 34 1 ) , c h lo r o z o to c i n
( 3 4 2 ), he xa m e t h y lm e la m i n e ( 3 43 ) , a n d a z a s e r in e ( 3 8 ) . O t h er a ge n ts wi t hou t ac t i v it y a ga i ns t
m y e l om a i nc lu d e m e t ho t re xa t e , 6 - m e rc a pt o pu r in e, 6 - th i og u an in e , 5 - fl u o rou r a c i l,
f l u or o de o xy u r i d i ne , h y d ro xy u r e a , m i to m yc i n C ( 38 ) , v i nb l as ti n e, v i nd es i ne ( 2 47 ) , c a rb op l at i n
( 3 4 4 ), bl e om y c i n (2 8 1 ), A TR A ( a l l - t ra ns - r e ti no ic a c id ) , f l ud a ra b in e (3 45 ) , 2 c h lo r od e o xy a d e n os in e (34 6 ) , f l a v op i ri d ol ( 34 7 ), an d im at i ni b ( 3 48 ) . Al t ho ug h D u ri e e t a l .
( 3 4 9 ) r e po r t ed a 5 7% res p on s e r at e wi t h c la r it h ro m y c i n , s ub s e q ue n t r e por t s d i d n ot
c o r ro b o ra t e t hi s r es p on s e r a te , a n d t he ac t i v it y ob s e r v ed in th e o r ig i na l re p o r t wa s
a t t r ib u te d t o c on c ur r e nt c o r ti c o s te r oi d t h e ra p y ( 35 0 , 35 1 ,3 5 2) .
Combination Chemotherapy for Induction
A c om bi n at i on of m u lt i ple ac t i v e a ge n ts in an ef fo r t to ac hi e v e s y n e r g y i s a lo g ic al c o r ol la r y .
Th e l as t th r ee de c ad es of t h e 2 0t h c en t u r y we r e s p e n t c o m b i ni n g a lk y l at o rs , an t hr a c yc l in es ,
c o r ti c o s te r oi ds , a n d i nt e rf e r o n. Th i r t y y e ar s o f s t ud y i n di c a t e t ha t th o ug h th e s e
c om b in a ti o ns a s i ni t ia l t he r a p y re s ul t ed i n h i gh e r r e s po ns e ra t es , t hi s d id n o t tr a ns la t e i nt o
l o ng e r o v e r a ll s u r v i v al r at e s t h an s t an d a rd m e lp ha l an an d pr e dn is o ne th e ra p y ( 2 33 ) ( Ta bl e
9 9 . 6 ) ( F ig . 9 9 .8 ) . Al t ho ug h it ha s b ee n s u gg es t ed t ha t pa t ie n ts wi t h m or e a d v a nc ed di s e as e
b e n ef i t f r om c om bi n at i on c he m o t he r a p y c om p ar ed t o m el ph a la n (2 51 , 27 2 ,3 5 3 ,3 5 4, 3 55 ) , t h at
h y p o t he s i s h as no t b e en p r o v e n ( 2 25 , 23 3 ). N o w t h a t I Mi D s a n d p r ot e as om e i nh ib i to r s h a v e
b e e n s h o wn t o h a v e a c t iv i t y , c li ni c al i n v e s t i ga t ors ha v e b eg un us in g th es e d r ug s i n
c om b in a ti o n. Fo r e xp e d ie n c y , t h es e r e gi m e ns wi ll b e s e p a ra t ed in t o f i v e c a t e go r ie s f o r
d i s c us s i on : Al k y la t o r -b as e d wi t h ou t a n th r ac y c li n es , an t hr a c yc l in e -c on t ai n in g r eg im en s ,
a n t h ra c yc l in e -c on t ai n in g r e gi m en s wi t h in t en s i f ied d os es of c o r ti c o s te r oi ds , re g im en s
i n c o r po r a ti n g i nt e r fe r on , a n d n o v e l t he r ap i es ( Ta bl e s 9 9. 6 ,9 9 .7 , 99 . 8 ) . A s a g e ne r al r ul e ,
p a t ie n ts wh o ar e b e in g c o n s i d er e d f o r s te m c e l l c o l le c ti on an d t ra ns pl a nt at i o n r ec e i v e n on –
a l k y la t o r- c o n t ai ni n g i nd uc t io n re g im en s , o r i f a lk y l a t or - c o n ta i ni n g r eg im e ns a re us ed , th e
n u m b e r o f c y c le s is r es t ri c te d to fo u r p r io r to s t em c e ll m o bi l i z at i on . Cl i nic a l r es e ar c h i n
m y e l om a is m o v i ng a t b re a k n ec k s pe ed , an d t h e c u r re n t p r e fe r r ed in du c tio n th e r ap ie s a r e
a l l i n t h e “ no v e l ” c a te go ry ( Ta b l e s 9 9. 7 a n d 9 9 .8 ). D e s c r ip t io ns of ol d er r eg i m e ns a re
p r o v i de d fo r t wo r ea s o ns : t o g i v e a hi s t o r ic al ba c k d r op ; a n d t o f am il i a ri z e t h e re a de r wi t h
t h es e re g im en s . A s “ no v e l ” th e ra p ie s m o v e t o f r on t - li n e, t he s e ol d er “ in d uc t io n ” re gi m e ns
wi l l b e i m p o rt a n t as s a l va g e re gi m e ns . In ti m e , we m a y b e a bl e to be t te r a s c e r ta i n b io lo g ic
d i f fe r e nc es (3 5 6) be t we e n m y el om a p a ti e nt s a n d d i r ec t s pe c i f ic t y pe s o f th e r ap y t o t h ei r
b i ol o g y .
I n t he s e tt i ng of in d uc ti on p ri o r to s t em c e ll c ol l ec t io n a n d t r an s p l an t at i on, m aj o r q ue s t i on s
r e v o l v e ar o un d “d o es i t m a t te r ” a n d is “ be s t r es po n s e ” ne c e s s a r y b e fo r e p r o c e ed i ng to s t em
c e ll c o ll ec t io n a nd t r an s p l an t a ti on . U nf o r tu n at e l y, n o c om pl e te d p r os pe c tiv e r a n do m i z e d t r i al
h a s y e t ad d re s s e d t hi s qu e s t i on . R et r os pe c ti v e an a l y s e s h a v e s ho wn t h at p a ti e nt s
p r o c e ed i ng to s t em c e ll tr a n s p la n ta t io n wi t h d ee pe r r es po n s e s d o b et t e r (3 5 7 ) ; h o we v e r ,
d o es th e b e t te r ou tc om e r e f le c t o n t he t he r ap i es th a t b r o ug h t t he pa t ie n t to t he be t t er
r e s po ns e ? O r do e s i t j us t r e fl ec t th e f a c t th a t p a tie n ts wh o
P . 2 3 87
h a v e c h em o th e ra p y - s e ns i t i v e d is e as e d o b et t e r? Is bi o lo g y o r t he r ap y p r o vi d in g th e b e tt e r
o u tc om e s in t he s e r et r os p e c t i v e a n al y s es ?
Figure 99.8. Melphalan and prednisone (MP) versus combined chemotherapy (CCT) as
induction. Results from 6,633 patients from 27 randomized trials. A: Overall survival. B:
Response duration. (From Anonymous. Combination chemotherapy versus melphalan plus
prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27
randomized trials. Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol 1998;16:3832–3842.
By permission of the American Society of Clinical Oncology.)
Melphalan ± Corticosteroids as Induction Therapy
S i n c e ea r l y re p o rt s b y B lo k hi n e t a l . ( 3 6 ) a nd B erg s ag e l e t a l. ( 37 ) , v a ri o us s c he d ul es of
m e lp h al an h a v e be e n t rie d , in c l u di n g c on t in u ou s d a i l y d os e, 6 t o 10 m g/ da y f o r 2 t o 3 we e k s ,
f o l lo we d b y m a in t en a nc e t h e ra p y of 0 .0 1 t o 0 . 03 m g /k g p e r d a y ; i n te r m i t ten t t ot al d os es o f
0 . 2 5 m g / da y g i v e n f o r 4 d a y s e v e r y 4 to 8 we ek s ; o r 0. 1 5 m g / k g pe r da y fo r 7 d a y s e v e r y 6
we e k s (2 5 0, 3 58 ) . Se v e r al s tu di es s u gg e s t th a t t he i nt e rm i tt e nt s c he d ul e is s u pe r i or t o
c o nt i nu o us d a il y d os in g (2 5 0 ,3 5 8)
Table 99.7 Induction for Patients Who Are Not Candidates for Hematopoietic Stem Cell
Transplantation, Recent Publications
Author
Facon (IFM
95-01)
(263)
Regimen Phase N
CR
(%)
VGP PR
R (%) (%)
OR
(%)
PFS
(mo)
OS
(mo)
Dex
3
127
1
0
4
1
4
2
12.
2
33
DexIFN
3
121
1
0
4
2
4
3
15.
2
32
MP
3
122
1
0
4
0
4
1
21.
1
34
MD
3
118
3
0
6
7
7
0
22.
9
40
Dex
3
235
—
—
—
—
—
25
Thaldex
3
235
—
—
—
—
—
25
Klueppenlb
erg, 2005
(1089)
LDThalDexZ
2
45
0
3
0
6
8
9
8
Ludwig,
2005 (450)
Thaldex
3
125/
2
1
0
2
7
1
5
5
2
—
—
MP
3
125/
2
3
1
2
2
0
3
5
—
—
MP
3
3
5
2
6
3
4
17.
5
30.
3
MPT
3
0
1
4
3
7
3
3
8
4
29.
5
NR
MP
3
126
2
1
0
3
6
4
8
~1
4
NR
Rajkumar,
2006 (446)
Facon (IFM
99-06)
(476)
Palumbo,
2006 (436)
2
y,
68
%
MPT
3
129
1
6
2
1
4
0
7
6
~2
5
NR
Dimopoulo
s, 2006
(1090)
MDT
2
50
1
0
0
6
2
7
2
TT
P
21.
2
mo
28.
2
Palumbo,
2006 (443)
MPR
1/
2
50
1
0
6
0
7
0
—
—
Offidani,
2006 (453)
ThaD
D
2
50
3
4
2
4
3
0
8
8
3-y
EF
S
57
%
16
mo
3
y,
74
%
16
mo
Mateos,
2006 (459)
VMP
2
60
3
2
1
1
4
5
8
8
EF
S
83
%
EF
S
90
%
Hussein,
2006 (454)
TDVd
2
53
3
6
1
3
3
4
8
3
28-
NR
at
50
mo
CR, complete response; Dex, dexamethasone; EFS, event-free survival; IFN,
interferon; LD-Thal-Dex-Z, low-dose thalidomide, dexamethasone, and zolendronic
acid; MD, melphalan, dexamethasone; MDT, MD and thalidomide; mo, months;
MP, melphalan, prednisone; MPR, MP and lenalidomide; N, number of patients; NR,
not reached; OR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free
survival; PR, partial response; T-DVd, thalidomide, pegylated doxorubicin,
vincristine, and dexamethasone; thal, thalidomide; ThaDD, thalidomide, pegylated
doxorubicin, and dexamethasone; TTP, time to progression; VGPR, very good
partial response; VMP, MP and bortezomib; y, year.
Th e c om bi n at i on of m e lph a la n a n d p r ed n is on e ( Ta b le s 9 9 .5 , 99 . 6, 9 9. 7 ) h as be e n s tu di e d
e xt e n s i v e l y (2 3 8, 2 48 ) . Re s po ns e ra t es a r e 4 0 to 6 0 % , a nd an t ic ip a te d m ed i an s u r v i v a ls a re
1 8 to 42 m o n th s
( 2 2 5 ,2 33 , 23 8 ,2 4 8, 2 50 , 253 , 2 71 , 27 7 ,2 7 8, 3 54 , 35 9 ,36 0 , 36 1 ,3 6 2, 3 63 , 36 4 ,3 6 5,3 6 6 ,3 6 7, 3 68 , 36 9 ,
3 7 0 ,3 7 1, 3 72 , 37 3 ,3 74 ) . Be c au s e o f t he v a r ia bl e ga s t ro i nt es t in a l t r ac t a bs or p t io n of
2
m e lp h al an , i n t ra v e n ou s re g im e ns o f 1 5 to 25 m g /m e v er y 4 we e k s al on g wi t h o r a l
p r e dn is o ne o r d e xa m et ha s on e h a v e b e en t ri e d an d r es ul t ed in re s p o ns e ra t es o f 5 0 t o 8 2%
( 3 7 4 ,3 75 ) .
Table 99.8 Induction Regimens for Hematopoietic Stem Cell Transplantation– Eligible
Patients
Reference
Regimen
Phase N
CR
(%)
VGPR PR
(%)
(%)
OR (%)
Rajkumar, 2003
(307)
Thal
2
29
0
0
34
34
Rajkumar, 2001
(306)
Thal
2
16
0
0
37
37
Weber, 2003
(308)
Thal
2
28
0
0
36
36
Rajkumar, 2006
(441)
Dex
3
104
0
0
41
41
Thal-Dex
3
99
4
0
59
63
Rajkumar, 2002
(445)
Thal-Dex
2
50
0
0
64
64
Weber 2003 (308)
Thal-Dex
2
40
16
0
56
72
Sidra, 2006 (668)
CDT
2
15
0
27
60
87
Rajkumar 2005
(439)
Rev-Dex
2
34
6
32
53
91
Niesvizky, 2006
(465)
BiRD
2
40
25
18
53
95
Jagannath, 2005
Bortez
2
32
3
9
28
40
(324,1091)
Bortez
+/- dex
2
32
6
19
63
88
Anderson, 2006
(457)
Bortez
2
60
10
0
28
38
Harousseau, 2005
(458)
BortezDex
2
20
0
47
67
Wang, 2005 (462)
VTD
2
36
19
0
73
92
Hussain, 2002
(405)
DVD
2
33
12
0
55
67
Rifkin, 2006
(407)
VAd
3
95
0
0
41
41
DVd
3
97
3
0
41
44
VAD
3
127
13
0
49
62
DVD
3
132
13
0
48
61
VAD
3
406/3
3
0
60
63
TAD
3
406/2
7
0
73
80
Hassoun, 2006
(455)
AD + TD
2
45
16
20
49
85
Zervas, 2004
(452)
T-DVD
2
39
10
0
64
74
Oakavee, 2005
(460)
PAD
2
21
24
0
71
95
Popat, 2005 (461)
LD-PAD
2
19
11
28
50
89
Dimopoulos,
2003 (406)
Goldschmidt,
2005 (448)
Badros, 2005
(463)
VDTPACE
1/2
11
9
9
92
100
Barlogie, 2006
(1092)
TT1
2
231
12
0
51
63
TT2 no
thal
3
323
10
0
30
40
TT2
+thal
3
345
19
0
41
60
Barlogie, 2006
(594)
See Table 99.7 for abbreviations.
P . 2 3 88
N o t un t il t he re p o rt b y Mc E l wa i n a n d P o wl e s ( 23 7) o n t h e s u c c es s fu l u s e o f hi g h -d os e
2
m e lp h al an ( 14 0 m g/ m i nt r a v e n ou s l y ) h ad do s e int e ns i t y be en s t u di e d in m y e l om a. I n
p r e v i ou s l y u n t re a te d p a tie n ts , S el b y et al . (2 4 3) c o n f ir m ed a 7 8% re s po ns e r a te , i nc l ud i ng
2 7 % o f p a ti e nt s wh os e M c om po n en t wa s n o l o nge r v i s i bl e b y p r o te in el ec t r o p ho r es is . Th is
d o s e in t en s i t y wi t h o ut s te m c el l s al v a g e wa s as s o c ia t ed wi t h p r o lo ng e d, s e v e r e
t h r om b oc y t op e ni a a n d l eu k op e ni a ( l as ti n g a m ed ia n of 24 an d 2 8 d a y s , r es p ec ti v e l y ) .
Tr e a t m en t - re l at e d m o r t ali t y wa s 1 9% . Th e b en e fi t o f m e lp ha l an do s e in t ens i fi c a t io n wa s
2
c o nf i rm e d b y o th e rs wh o u s e d a t t en ua t e d d os es (5 0 to 70 m g /m ) a n d r e po r t e d r es p on s e
r a t es of 50 t o 8 5% ( 37 6 ,3 7 7 ,3 7 8) . Th es e d os e s c h e d ul es ar e a s s oc i at e d wi t h 8 an d 6 da y s
o f s e v e r e n eu t r op e ni a a nd t h ro m b oc y t o pe n ia , re s p e c t i v e l y (3 7 7 ). D os es of 2 5 to 30 m g /m
2
wi l l e f fe c t r es po n s e s i n ~ 3 5 t o 40 % o f re la ps e d, r e f r ac t o r y p a ti e nt s ( 3 79 ,3 8 0 ) .
Cyclophosphamide ± Corticosteroids as Induction Therapy
S i n c e th e o r ig i na l re po r t b y K o r s t e t a l. ( 39 ) of the u ti l it y o f c y c l o ph os p ham i de in m y e l om a
p a t ie n ts , s e v e ra l s in gl e -a g e nt in d uc ti o n r eg im e ns ha v e b ee n s tu d ie d . D es p it e d oc um e n te d
e q ui v a l en c y fo r lo w- d o s e o r al r eg im e ns o f c y c lo ph o s p h am id e a nd m e lp h ala n ( 25 2 ),
i n du c ti on t he r ap i es o f m e l ph a la n a n d p r ed ni s o n e t e nd t o b e p re f e r re d o v er t h os e o f
c y c lo p ho s p h am id e a n d pr e d ni s o n e. Mo s t c o m m onl y , c y c l o ph os p ha m i de has be e n u s e d i n
m u lt i dr u g c om bi na t io ns fo r in d uc t io n , f o r t he r a p y i n re l ap s e , an d f o r s te m c e ll m o bi li z a t io n
r a t h er t ha n a s a s in g le ag e n t f o r i nd uc t io n , a s h as m e lp h al a n. Fo r ne wl y d i ag n os ed
m y e l om a, o ra l d a il y d os in g of c yc l op h os ph am id e ( 1 5 0 m g/ d a y ) (2 52 , 38 1 ,38 2 ) or in t r a v en o us
2
d o s e s o f 6 0 0 m g /m e v e ry 3 we e k s ( 2 53 ) , wi t h o r wi t h o u t p r e dn is o ne , h as r e s ul t ed in a
r e s po ns e ra t e o f ~ 25 % an d m e di a n s u r v i v a l o f 2 4 m on t hs .
Multidrug Combination Chemotherapy without Anthracycline for
Induction
Th e 1 9 70 s a nd 19 8 0s we r e a t es t in g g r o un d f o r va r i ou s c om bi na t io ns o f al k y l at o rs ,
c o r ti c o s te r oi ds , a n d d o xo r u bi c i n . Me l ph a la n /c y c lo p h os ph am id e /p r e dn is o ne ( 2 70 ) ,
c a rm us t in e / c y c l o ph os p ha m id e /p r ed n is on e (3 59 , 60 ) ,
m e lp h al an / c yc l op ho s ph am i de / a rm us ti n e/ p re d ni s on e ( MC B P ) ( 2 7 0, 3 53 ) , a nd
v i n c r is ti n e/ m e l ph al a n/ c yc l op h os ph am id e /p r e dn is o n e (V MC P ) ( 2 7 0 ) r es ul te d in r es po ns e
r a t es of 47 , 37 to 50 , 49 t o 68 , an d 6 2% , re s pe c t iv e l y . Me d i a n s u r v i v al s wit h t he s e re g im en s
we r e 2 5 to 36 m o n th s ( 27 0 , 35 3 ,3 5 9, 3 60 ) . L e e a nd C a s e (2 7 4 ) i nt r od u c e d t h e fi v e - d ru g
r e g im en o f v i nc r is t in e /c ar m us t in e /m el p ha la n /c y c lo p h os ph am id e /p r e dn is o ne ( V B MC P o r t h e
M- 2 r e g i m e n ) , wh i c h i nc lu d e d t he s a m e fo u r d r ugs as MC B P p l us v i nc r is tin e ; d os e
i n t en s i t ie s , ho we v e r , we r e d if f e re n t i n t he s e t wo re g im e ns . R e s p on s e r a te f o r V B MC P wa s
~ 8 5 % i n p re v i o us l y un t rea t e d p at i en ts , wi t h a m ed i an s u r v i v a l o f 3 8 m on th s (2 7 4, 3 83 ) . Th e
s uc c es s o f t he V B MC P r e g im e n s u p po r te d th e v al u e o f v in c ri s t i ne . H o we v e r , th e MR C I V
t r i al , wh i c h r an do m i z e d 5 3 0 p r e v io us l y u nt r ea t ed p a ti e nt s wi t h m y el om a to m e l ph al a n a nd
p r e dn is o ne v e rs us m e lp ha l an / v i nc r is t in e /p r ed n is on e , re v e a le d n o d i ff e re nc e i n e i th e r
r e s po ns e ra t e o r o v e r al l s u r v i v a l b et we e n th e t wo a r m s (2 7 8 ). V MC P h a s n o t p r o du c e d a n y
r e s po ns e o r s u r v i v a l a d va n t ag e o v e r m e lp h al an an d p re dn is o ne ( 37 1 ,3 8 4). F in a ll y , t he
M O C C A r e g i m e n , wh i c h is es s e n ti al l y V B MC P wi t h C C N U r e pl ac in g B C N U, r es u lt s i n
r e s po ns e ra t es s im il a r t o t h os e f o r V B MC P ( 7 5% ), b u t a ga in no s u r v i v a l be n e fi t i n
c om p a ri s o n t o m el p ha la n a n d p r ed ni s o n e ( 3 63 )
A l t h ou gh s u bs e qu en t ra nd o m i z e d t r i al s h a v e s u bs t a n ti a te d th e s up e ri o r res p on s e r at es o f
V B MC P o v e r s t a nd a r d m e l ph a la n a n d p r ed ni s o n e ( Ta b l e 9 9 .6 ) , t h e y h a v e n o t d em o ns t ra t ed
s u pe r io r
P . 2 3 89
s u r v i v a l ( 27 7 , 36 4 ,3 73 , 385 ) . In f ac t , t he m e ta - a na ly s i s p e r fo rm e d b y t he My e l o m a Tr i al is t s '
C o l l ab o ra t i v e G r o up ( 233 ) , in v o l v i ng 6, 6 33 pa t ien t s i n 2 7 r a nd om i z e d t r ial s , r e v e al e d a
s u pe r io r r es po ns e ra t e (6 0 . 2 v s . 5 3 .2 % , p < . 00 00 0 1 , t wo - t a il e d) bu t no s u r v i v a l be ne f i t f o r
c om b in a ti o n c h em o th e r ap y o v e r s t a nd a rd m e lp h al a n a nd p re d ni s o n e ( F ig . 9 9 .8 ) . A p r io r
m e ta - a na l y s i s o f 1 8 p ub li s he d t r i al s ( 3 ,8 14 pa t ie nt s ) a ls o d e m o ns t ra t ed n o b e ne f it f or
c om b in a ti o n c h em o th e r ap y i n te rm s o f s u r v i v al . Th e r e m ig h t b e a s u r v i v al a d v a n ta g e i n t he
s u bg r ou p o f pa t ie n ts wi th m o r e a g gr e s s i v e d is eas e (3 5 5) , bu t th is wa s n ot s ub s t a nt i at e d i n
t h e l a r ge r m e ta - an a l ys is ( 2 3 3 ).
Combination Chemotherapy with Anthracycline for Induction
Th e u s e o f a lk y l at o r /d o xo r u bi c i n - ba s e d c om bi n ati o n c he m o t he r ap y wa s s ti m ul a te d b y a
r e p o rt on t he be n ef i ts o f a c o m b i na t io n o f d o xo r u b i c i n a nd B C N U in pa t ien t s wh o h a d
b e c o m e r es is ta n t t o m elp h al a n ( 3 86 ) . Re g im en s s uc h a s MA P
( m e lp ha l an / do xo r u b ic i n/p r e dn is o ne ) , C A P ( c y c l op h os p ha m i de / do xo r u b i c in / p re d ni s o ne ) ,
V C A P ( v i n c ri s t in e an d CA P ) , a nd V B A P ( v i nc r is t in e / B C N U / d o xo r u b ic in / pr e d ni s o n e ) we r e
t r i ed ; b y SW O G re s p o ns e c ri t e ri a , o bj ec t i v e r es po n s e r at es we r e 41 , 46 , 6 4 , a n d 6 1% ,
r e s pe c t i v e l y (2 7 0, 3 87 ) . Me d i a n s u r v i v a l r a ng e d fr o m 3 0 t o 3 2 m o nt hs ; s ub s eq u en t a n al y s is
d e m o ns t r at e d a s up e r io r m ed i an s u r v i v a l f o r t he V B A P a rm o f 3 7 m o n th s ( 3 8 8 ).
E n t h us ia s m fo r a l te r n at in g V MC P a n d V B A P ( o r V C A P ) wa s g en e r at e d b y t h e SW O G s tu d y
o f 23 7 p a ti e nt s r a nd om i ze d to m e lp h al a n a nd pr ed n is o ne or t he ab o v e re gi m en s ( Ta b l e
9 9 . 9 ) ( 36 8 ,3 6 9 ). R es p ons e ra t es we r e s u pe r io r in t h e a lt e r na t in g c om bi n ati o n c he m o t he r ap y
a r m s c o m p a re d t o th e m e l ph a la n a r m . S u r v i v al wa s a ls o s u pe r io r i n th e c o m bi n at io n
c h em ot h e ra p y a rm s ( 43 v s . 2 3 m o n th s f o r m el p ha l an an d pr e dn is o ne , p = . 0 04 ) ( 38 7 ).
H o we v e r , a s u bs e qu e nt a n al y s is wi t h l o ng e r f o ll ow- u p s h o we d l es s s ep a ra t i on of t he
s u r v i v a l c u r v e s ( m e d ia n s u r v i v a l, 25 v s . 3 6 m on th s ) (3 88 ) . Th e s u r v i v al be n e fi ts o f t hi s
i n i ti al s t u d y we r e n o t r e pr o d uc ib l e b y o th e rs (2 7 1,3 6 5 ,3 6 6, 3 70 , 37 2 ,3 89 , 3 90 ) .
Th e V t h MR C m y e l om a tos is t ri a l r a nd om i z ed pa t ie n ts t o A B C M ( V B A P / V M C P wi t h o u t t h e
v i n c r is ti n e o r p r ed n is on e) o r m e lp ha l an as a s i ng le a ge n t o n t he ba s i s o f fin d in g s em a na t in g
f r o m t he I V MR C t r i al , wh i c h de m o ns t r at e d a l ac k o f b en e fi t a t t ri b ut a bl e to t he ad d it i on of
v i n c r is ti n e. Me d i a n s u r v iv a l i n t he A B C M g r o u p w a s s up e r io r to th a t o f t h e m el p ha la n - on l y
a r m (3 2 vs . 24 m o nt hs , p = . 00 0 3) ( 25 1 ) . W hen c or r e c te d f o r a d v e rs e p r ogn o s t ic f ac to r s
s uc h a s e l e v at e d β 2 - M v a l ue s , l o w h em og l ob in v a l ue s , r e na l i ns u ff ic i en c y, p e rf o rm a nc e
s t a tu s , an d s t ag e , t he s ig n i fi c a nc e o f th e s u r v i v al d if f e re nc e wa s p = . 00 3 ( 2 8 0) .
Table 99.9 Risk of IMiD-Associated Thromboembolism
Reference
Zangari 2004 (437)
N
Regimen
Prophylaxis
TE (%)
134
TT2
No
14
87
TT2 + Thal
No
34
35
TT2 + Thal
LD coumadin
31
62
TT2
Enox
15
68
TT2 + Thal
Enox
15
19
DVd-T
No
58
26
DVd-T
Late ASA
15
58
DVd-T
ASA
19
Rajkumar 2005
(439)
34
Len-Dex
ASA
0
Palumbo, 2006 (436)
65
MPT
No
17
64
MPT
Enox
3.1
50
MPR
ASA
2
Baz, 2005 (438)
Palumbo 2006 (443)
Rajkumar 2006
(441)
Rajkumar 2006
(440)
Knight 2006 (442)
102
Thal-Dex
No
17
102
Dex
No
3
132
Len-Dex
No
18
134
Len-LD-Dex
No
4
87
Len-Dex
+Epo
No
23
83
Len-Dex
No
5
67
Dex +Epo
No
7
103
Dex
No
1
Dex, dexamethasone; Enox, enoxoparin 40 mg/d; Epo, erythropoietin; LD, low dose,
TE, thromboembolism; Thal, thalidomide; TT2, total therapy 2, a complex
anthracylcine containing multiagent chemotherapy regimen.
Combination Chemotherapy with Doxorubicin and Dose-Intensive
Corticosteroids for Induction
Th e n e xt l e v e l o f c om bi na t i on c h em ot h e ra p y in c lu d es p ro g ra m s th a t c on ta i n a n th r ac y c li ne s
a n d h ig h - do s e c o r ti c o s ter o i ds . V A D -l ik e r e gi m e ns a r e c om m o nl y u s e d a s in d uc t io n t h e ra p y
b e f o re s t em c e ll c ol l ec tio n an d t r a ns pl an t a ti on . Th e s e re g im en s i nc lu de V A P ( 2 47 ) , V A D
( 3 9 1 ), V A MP ( v i n c r is ti n e/ d o xo r u b ic in / m e t h y lp r edn i s o lo n e ) ( 2 60 ) , a nd C - VA MP
( c y c lo p ho s p h am id e / v in c ri s ti n e/ d o xo r u bi c i n /m et h yl p r ed n is ol on e ) (2 6 0) , al l o f wh i c h h ad
b e e n t r ie d wi t h s a l ut a r y e f f ec t i n re la ps e d d is ea s e . S ub s e q ue n tl y , s e v e r al o f th es e re gi m e n s
we r e a p pl i ed in p re v i ou s ly u n t r ea t ed pa t ie n ts , a nd r es p on s e r at es we r e 50 t o 8 4%
( 3 9 2 ,3 93 , 39 4 ,3 9 5, 3 96 , 397 , 3 98 , 39 9 ,4 0 0, 4 01 ) . Th e c om pl e te r es po ns e ra t e o f C - V A MP wa s
h i gh e r th an t ha t o f V A MP a l on e , b ut s u r v i v a l wa s no t di f fe r en t ( 39 5 ). S ev e r a l ot h er
v a r i a ti o ns ha v e be e n r epo r t e d i n wh i c h a lt e rn a ti v e a nt h r ac y c l i ne s o r c o rt ic os t e ro i ds we r e
u s ed ( 36 7 ) . Me d i a n s ur v iv a l f o r p at i en ts t r ea t ed in i t ia ll y wi t h V A D is a b out 3 6 m on t hs (4 0 2) .
Th e r e s p o ns e r a te of s i ng l e -a g en t h i gh - do s e de x a m et h as on e i s a bo u t 4 3% ( 2 57 ) , wh ic h i s
o n l y 15 % l o we r t ha n f o r V A D . Th i s h as p ro m p t ed m y e l om a e xp e r t s t o u s e s i ng le - a ge n t
d e xa m e t ha s o n e i n l ie u of V A D f o r in d uc t io n i n t ho s e p at i en ts de s ti n ed fo r s t em c el l
c o ll ec t io n . O r a l, n on c o n ti n uo u s in f us i on al t he r apy h a s t h e a d v an t ag e o f av o i d a nc e o f
i m m e di a te pl ac em e nt of a l on g - te rm c e n t ra l v e n ou s c a th e te r (2 5 7 ). Th is s t r a t eg y h as be en
u s ed s u c c es s f ul l y , re s u l ti n g i n a de q ua t e c ol le c ti on s o f pe r ip h er a l b lo o d s te m c el ls wi t h ou t
a n y a pp a re n t a d v e rs e e f fe c ts on c om p le t e r em is s io n r at es o r p r og r es s i on - fr e e s u r v i v al in
s e v e r al s i ng le - a rm s t ud ie s (4 0 3, 4 04 ) . W ith th e ad v e n t o f ot h e r o ra l th e rap i es , s in g le - ag e nt
d e xa m e t ha s o n e h as be en l os in g f a v o r a s i nd uc t io n .
I n an o th e r a t te m pt to a vo i d t h e c o n ti n uo us in f us io n r eq ui r e d t o a dm in is t er V A D , s e v e r al
i n v e s t i ga t o rs h a v e e xp l o r e d th e u s e o f t he pe g y la t e d l ip os om al d o xo r u bi c i n . Th e
c om b in a ti o n o f v i nc r is t ine , pe g y l at e d l ip os om a l do xo r u b i c i n , a nd de xa m e th a s o n e ( D V D ) ha s
b e e n s t u di e d. R es po n s e r a t es f ro m s in gl e i ns t it u tio n s s u g ge s te d t h at D V D wa s m o re
c o n v en i en t a n d l es s t o xi c t ha n VA D ( 40 5 ) . Two r a n d om i z ed t ri al s c om pa ri n g D V D t o V A D —
u s in g e i th e r s ta n da r d h igh - d os e d e xa m e th as o ne (4 0 6 ) o r a t t en ua t e d d os es o f
d e xa m e t ha s o n e ( 4 07 ) — ha v e b ee n c om pl e te d . Res u lt s we r e c om pa r ab l e be t we e n a rm s wi t h
r e g a rd to r es po ns e ra t es , 4 2% in th e at t en u at e d-d e xa m e t ha s o n e t r ia l (4 07 ) a nd 61 % i n t h e
s t an d a rd - do s e de xa m e t ha s on e t r i al (4 0 6 ). Th e r e wa s m o re al o pe c i a i n t h e n o n– li p os om al
d o xo r u b ic i n a rm s a nd m o r e pa lm a r -p la n ta r e r y th ro d y s es t he s i a i n t h e li p os o m al do xo r u b ic i n
arms.
I n a r a nd om i z e d t r ia l o f 1 5 1 p a ti e nt s c o m pa r in g th e N O P r eg im en ( m i to xa n t r o ne , v in c ri s t i ne ,
a n d h ig h - do s e p re d ni s o ne ) t o m e l ph a la n a nd p red n is o ne , re s p o ns e r a te s we r e e q ui v a l en t
( ~ 6 0% ) , bu t o v e r al l s u r v iv a l wa s in f e ri o r i n t h e NO P a r m (1 4 vs . 31 m o nt hs , p = .0 2 ) ( 3 67 ) .
R e s po ns e ra t es of 80 % h a v e al s o be e n ac h ie v e d u s i n g t he C A D
( c y c lo p ho s p h am id e /d o xo r u b ic in / de xa m e t ha s on e ) r e g im en ( 40 8 ) . Th e ad d iti o n o f e t op os i de
t o C - V A D a p pe a rs to c o nt r i bu t e o nl y t o xi c i t y ( 40 9) .
Combination Chemotherapy with Interferon for Induction
I n t e rf e r on - α ( I N F ) a nd de xa m e t h as on e h a v e be en c o m b i ne d a s a n i nd uc t io n r eg im en in
p a t ie n ts wi t h n e wl y d i agn o s e d m y e lo m a an d a low t u m o r m as s . A r et r os pe c ti v e c o m p a ri s o n
s h o we d th a t t he r es po ns e r a te of t hi s r e gim e n ( 57 % ) wa s s im il a r t o th e r es p on s e r at e (4 8 %)
p r e v i ou s l y o bs e r v ed wi t h d e xa m e th a s o ne al o ne (4 1 0 ) . A r ec en t ra n do m i z e d t ri al c o m p a ri n g
MP , m e l p ha l an / de xa m e th a s o n e, de xa m e t ha s on e , a n d d e xa m e th as on e / IF N d i d n ot
d e m o ns t r at e a n y ad d ed b e n ef i t b y in c o r p or a ti n g I F N i nt o t h e t r ea t m e n t r eg i m e n (2 63 ) . Ah r e
e t al . (4 1 1 ) r an d om i z ed 5 5 pa t ie n ts to m e lp ha l an a n d p r ed ni s o n e
P . 2 3 90
o r in t e r fe r on ( 3 t o 6 MU d a il y ) ; r es po n s e ra t es in t h e m el p ha la n an d p r ed ni s on e a r m we r e
s i gn i fi c a n tl y h ig he r t ha n i n th e i n te r f e ro n a rm ( 44 v s . 14 % , p < . 00 1 ) .
I n t e rf e r on ha s b ee n c om b i ne d wi t h m el p ha la n a nd p r ed ni s o n e
( 4 1 2 ,4 13 , 41 4 ,4 1 5, 4 16 , 417 , 4 18 , 41 9 ,4 2 0) ; V MC P ( 4 1 4 ,4 2 1, 4 22 , 42 3 ); V MC P / V B A P ( 42 4 ) ,
p r e dn is o ne , c y c lo p ho s p ha m id e , d o xo r u bi c i n ( Ad r ia m y c i n ) , a nd c a rm u s t i ne ( B C N U ) ( P C A B )
( 4 2 5 ,4 26 ) ; V A D ( 4 27 ) ; VB MC P ( 4 2 8 ) ; V B A P (4 2 9) ; a nd c y c l op ho s p h am id e ( 4 3 0) as pa r t o f
a n in du c ti o n r eg im e n. Re s ul ts ha v e b ee n m i xe d . T wo m e t a -a na l y s e s h a v e b e en pe r f or m ed i n
a n at t em p t t o r ec o nc il e th e s e c o n fl ic ti n g r es u lt s (4 3 1 ,4 3 2) . Th e f i rs t , re por t e d i n 2 0 00 b y
L u d wi g an d F r i t z (4 3 1) , u s ed pu b li s h ed da t a a nd i nc l ud ed 1 7 in d uc t io n t r ia l s
( 4 1 2 ,4 13 , 41 4 ,4 1 5, 4 16 , 417 , 4 18 , 41 9 ,4 2 0, 4 22 , 42 3 ,42 4 , 42 5 ,4 2 6, 4 27 , 42 9 ,4 3 0) wi t h 2 , 33 3
e v a l u ab le pa t ie n ts ; t h e s e c on d , r e po r t ed b y Th e M y e l o m a Tr i a li s ts ' C ol l ab o r a ti v e G r ou p i n
2 0 0 1 ( 43 2 ) , u s e d p r im a ry d a t a f r om 12 in d uc ti o n t r i al s
( 4 1 2 ,4 13 , 41 4 ,4 1 5, 4 16 , 417 , 4 18 , 41 9 ,4 2 0, 4 22 , 42 4 ,42 5 , 42 6 ,4 2 8, 4 29 , 43 0 ,4 3 3) i n v o l v in g 2 , 46 9
p a t ie n ts . O v e ra l l, th e re s u l ts we r e s i m i la r . I n th e fi r s t m e t a -a n al y s is , t h e be n e fi ts
a t t r ib u ta bl e to th e a d di t io n of in t e rf e r on to th e i nd u c t i on r eg im en in c l u ded a 6 . 6% hi g he r
r e s po ns e ra t e ( p < .0 0 2 ) a n d a 4. 8 - a n d 3 .1 - m o n th p r ol on g at i on of r el a ps e - f r ee ( p < .0 1 )
a n d o v e r al l s u r v i v al ( p < . 0 1 ) , r es p ec ti v e l y ( 43 1 ) . I n t he s ec o nd m e ta - a na ly s i s , p at i en ts
r e c ei v i ng in t e rf e r on ha d a s l i gh t l y b e t te r re s p o ns e r a te ( 57 . 5 v s . 5 3 .1 % , p = . 01 ) an d
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al ( 3 0 v s . 25 % a t 3 y e a rs , p < .0 0 03 ) , wi t h a s up e r io r m e d ia n t im e t o
p r o g re s s io n o f ab ou t 6 m o n t hs . Th e s u r v i v a l a d v an t a ge of 2 m on t hs , h o we v e r , wa s n ot
s i gn i fi c a n t ( p = . 1) ( 43 2 ). F ig u r e 9 9. 9 d em o ns t ra te s p r o gr e s s io n -f r e e s u r v iv a l a nd o v e ra ll
s u r v i v a l i n p at i en ts r ec eiv i n g I F N as ei t he r in d uc ti o n o r m ai n t en an c e v e r s u s th os e wh o
r e c ei v e d n on e (4 3 2 ).
Th e s e m e ta - an a l ys es s ug g es t th a t i nc o rp o ra t io n o f in t e rf e r on in t o i nd uc t io n p ro v i de s a
m o de s t p ro l on ga t io n o f re s po ns e a n d p os s i bl y o f s u r v i v a l. Th e q u es ti o n i s wh e t h e r th es e
s i gn i fi c a n t d if f e re nc es a re c l i ni c a ll y r e le v a n t . W isl o f f e t a l . ( 4 34 ) e v a l ua t ed t he qu a li t y o f li f e
o f 58 3 p a ti e nt s r a nd om i ze d to ei t he r m e lp h al an an d p re dn is o ne o r m e l ph al a n , p r ed ni s o n e,
a n d i n te r f er o n as in d uc tio n . Du r i ng th e fi rs t y e ar o f t re a tm en t wi t h i n te r f e ro n , th e p a ti en t s
r e p o rt e d s i g ni f ic an t l y m or e f e v e r, c h il ls , d r y s k i n, f a ti g ue , pa in , na us ea / v om i ti n g, an d
a p p et i te lo s s th an t he c on t r ol p at ie n ts . A ft e r t h e fi r s t y e a r , h o we v e r , th e on l y s y m p t om
r e p o rt e d m o r e o f t en wa s d i z z i n es s . A lt h ou gh pa t ie n ts r ec ei v i n g i nt e r fe r on h a d a 5 - to 6 m o nt h p r o lo ng a ti o n o f t he r es p on s e an d p l at e au p h as e , t he r e wa s n o l a te q u al i t y - of - li f e
b e n ef i t o bs e r v ed to c o m p e ns a te fo r t he ea r l y i m pa i r m e n t. Th e a u th o rs que s ti o ne d t h e
c l in ic al v a lu e o f th e p l ate a u -p h as e p r ol on g a ti on a n d re po r t ed th a t o nl y 60 % of pa t ie n ts
c o nt i nu e d t o r ec e i v e i nt er f e r on a ft e r 2 4 m on t hs , s u g g es ti n g t ha t th ei r da t a m ig h t
u n d er es t im a te th e p o te n ti a l t o xi c i t y of th e d r u g. A c os t - ef f ec ti v e n es s es t im a t i on fo r
i n du c ti on wa s al s o pe r f or m e d. Th e a u th o rs c o nc lu d e d t ha t i n te r f e ro n a dm i n is t ra t io n a n d
m o ni t o ri ng e xp e ns e s am o u n te d t o $ U S 41 , 3 19 . 28 t o s a v e a y e a r o f l i fe of m y e l om a p at i en ts ,
a s s u m i ng a d os ag e o f 12. 1 MU / we e k ( 4 3 1 ).
A s t ud y o n p at i en t p r e fe re n c e al s o de s e r v e s m en ti o n . L ud wi g e t a l. ( 43 5 ) s u r v e y e d c a nc e r
p a t ie n ts a b ou t “a c c ep t abl e ” to xi c i t y o f a n u ni de n tif i e d d r ug , wh ic h h a d t he t o xi c i t y p ro f il e o f
i n t er f e ro n , r e la t i v e t o i ts h y p o t he t ic al be n ef i t. A bou t 50 % o f s u r v e y e d p at i en t s a c c ep t ed th e
t o xi c i t y o f a n u ni d en t if i ed d r ug if r em is s i on or s ur v i v a l o r b o th wo u l d b e im p r o v ed b y a t le as t
6 m o n th s . O f t ho s e pa t ien t s wh o re je c te d t h e 6 -m o n t h h y p ot h et ic a l b en e fi t, 2 5 t o 5 0 % we r e
wi l l i n g t o a c c ep t th e t o xi c i ti es if t he be n ef i ts we re ≥ 1 2 m on t hs .
Novel Therapies for Induction (Tables 99.7 and 99.8)
Complications Specific to Novel Therapies
Th e s e n e w d r u gs c a n c au s e t he c o m p li c at io n s s ee n wi t h o t he r ag e nt s , s uc h a s f a ti g ue ,
m y e l os up p r es s i on , f e v e rs , in f ec ti o ns , a nd ga s tr o in t es t in a l s y m p t om s ; ho we v e r , th e r e a r e
s e v e r al s i de ef f ec ts pa r t ic u la r to th es e ne w a g e nts — t he m o s t im po r t an t o f wh i c h a r e
t h r om b os is a n d p e ri ph e ra l ne u ro p at h y .
Figure 99.9. Interferon (IFN) chemotherapy as induction or maintenance therapy
influences progression-free and overall survival curves from the meta-analysis by the
Myeloma Trialists' Collaborative Group. Results from 24 randomized trials and 4,012
patients. Interferon curves include patients who received interferon as part of induction or of
maintenance program. A: Progression-free survival after 23 months with interferon and after
17 months without. B: Overall median survival after 40 months with interferon and after 36
months without. (From Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data
overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol 2001;113:1020–1034. By
permission of Blackwell Science.)
Thrombosis
Th r o m b os is i s a n im p o rta n t c om pl ic a ti o n i n p at i en t s u nd e r go in g tr e a tm ent wi t h I Mi D s . As
s i ng le ag e n ts , t he r e d o es no t ap pe a r to be an y he i gh t en e d r is k ; h o we v e r , c on c o m i t an t
c h em ot h e ra p y ( 43 6 ) —e s p e c i al l y an t h ra c y c l in e s (4 3 7 ,4 3 8) — h ig h -d os e c o rt i c o s te r oi ds
( 4 3 9 ,4 40 , 44 1 ) , a nd e r y thr o p oi e ti n (4 4 2) ap p ea r to i nc r e as e t he r is k o f t h rom b os is to as h i gh
a s 5 8 % ( Ta b l e 9 9. 9 ) . P ro p h y l ac ti c l o w- m ol ec u la r- we i g h t he pa r i n ( e .g . , e no xa p a r i n 4 0 m g
d a il y ) ( 4 36 , 43 7 )o r fu l l a nt i c o a gu la t io n wi t h Co um a d in ab r o ga t es th a t r is k . L o w- d o s e
C o u m a d in is n o t p r ot ec t iv e . D a il y a s p i ri n a ls o a pp e a rs to be p ro t ec ti v e ( 44 1 , 44 2 ,4 4 3) .
Peripheral Neuropathy
Th a l i do m i d e a nd bo r t e z om i b a r e k n o wn t o c au s e p e r ip h e ra l n eu r o pa t h y i n m o re th a n a th i rd
o f pa t ie n ts . Pa t ie n ts tr e at e d wi t h l en a li do m i d e a re a ls o a t r is k f o r n e ur o pa t h y , bu t b ec a us e
m os t s t ud y p a ti en t s r ec ei v i n g l en a li d om i d e h a v e b e e n p re v i o us l y t re a te d , t h e ra w r a t es a re
u n k n o wn . Th e ne u ro p at hy a s s o c i a te d wi t h t h al id om i de is a n i r r e v e rs ib l e s m a ll - fi b e r
p e r ip h e ra l n eu r o pa t h y t ha t ap p ea r s t o b e b o th tim e - a n d d os e -d ep e nd e nt.
Th e p e ri p he r al n eu r op a th y a s s oc i at e d wi t h bo r t ez o m i b h as b e en be t t er c h a r ac t er i z e d ( 4 44 ) .
I t c o m e s i n a ll fo r m s : s en s o r y , m ot o r , a nd pa in f ul. I n a r ec en t re v i e w o f 25 6 pa t ie n ts tr e at e d
in
P . 2 3 91
t wo P h a s e I I s tu d ie s , >80 % of pa t ie n ts ha d b as eli n e p e ri p he r al ne u r op a thy . Tr e a t m en t e m e rg en t ne u ro p at h y wa s r ep o r te d i n 3 5% o f p at ie n ts . G r ad e 1 o r 2 , 3 , a nd 4 n e u ro pa t h y
o c c u r r ed i n 22 , 1 3 , a nd 0 . 4 % o f p a ti en t s , r es pe c ti v e l y . G r a de 3 n eu r op a thy wa s m o r e l ik el y
t o oc c u r i n p a ti e nt s wi t h a b as el in e ne u ro p at h y . Se v e n t y - o ne pe r c e n t o f p at i e nt s wi t h
n e u ro p at h y ≥ g ra d e 3 an d/ o r r eq ui r i ng di s c on t in uat i o n e xp e r i en c e d re s o l ut io n to ba s e l in e o r
i m p ro v e m e n t.
Thalidomide Combinations for Induction Therapy
A s a s in gl e a g en t , r es p on s e r a te s o c c u r in a bo u t o n e t h i rd of pa t ie n ts (3 06 , 3 07 , 30 8 ) . Th e
c om b in a ti o n o f t ha l id om id e an d d e xa m e th as o ne re s ul ts in r es po ns e ra t es o f 63 t o 7 2%
( 3 0 8 ,4 45 , 44 6 ) . Th e t ha lid o m i d e/ d e xa m et h as on e c om b in a ti o n h as b e en c om p a re d t o
d e xa m e t ha s o n e a lo n e i n t wo s e p ar a te r an d om i z ed t r ia ls ( 44 6 ). I n t he s m al l e r o f t h e t wo
t r i al s (n = 2 07 ) , t h e o v e ra l l r es p on s e r at e o f th a lid o m i d e/ d e xa m et h as on e wa s s i gn if ic a n tl y
h i gh e r th an t ha t o f d e xa m e th as o ne al o ne ( 63 v s . 4 1 % ); ho we v e r , t o xi c i t y wa s g r e at e r u s i n g
t h e c om bi n at i on , wi t h g ra d e 4 – 5 t o xi c it y b ei n g 45 v s . 2 1 %, p < .0 0 1 ( 4 41) . I n t h e s e c o n d,
l a r ge r t ri al ( n = 47 0 p a tie n ts ) , ti m e to p ro g re s s ion wa s s i g ni fi c an tl y b e tt e r i n t h e
c om b in a ti o n a rm (1 7 . 4 m o n t hs , 9 5% C I : 8 . 1 m o n th s — no t re ac h ed v s . 6 .4 m o nt hs , 95 % CI :
5 . 6 to 7. 4 m on t hs ) . G ra de 3 –4 ad v e r s e e v en t s we r e hi g he r us in g t h e c om bi n a ti on t he r ap y :
d e e p v e i n t h ro m b os is ( DV T) / p u l m o na r y e m b ol is m ( P E ) 15 . 4 v e rs us 4 . 3% ; c e r eb r al is c h em ia
3 . 4 v e rs us 1. 3 %; m y o c ard i al in f a rc ti o n 4 .7 v e r s u s 1 . 3% , pe r ip h er a l n eu r opa t h y 3 .8 v e rs us
0 . 4 % ( 4 46 ) . Th is c om bi na t i on is c om m o nl y u s e d a s i n du c t i on in th e m on th s b e fo r e s t em c el l
c o ll ec t io n b ec a us e o f i ts h i gh r es po ns e ra t e a nd ea s e o f a dm in is t r at i on , u s i n g o nl y o r al
m e di c a t io ns . Th e r is k o f t h r om b os is a n d o th e r s ide e f fe c t s m ak e t he c o m bi n a ti on le s s
c o n v en i en t t h an o ri gi n al ly t h o ug h t . L im it e d us e o f t h al i do m i de p re –s t em c e l l m ob il i z a ti o n
d o es no t i m p a i r s t e m c e ll c o l le c t i on or e ng r af t m en t , al th o ug h p r e lim i na r y d a t a s u g ge s t t ha t
t h e r e m a y b e a de la y i n p l a te le t en g ra f tm e nt wi t h l o ng e r c on t in uo us us e (4 4 7 ) .
G o l d s c hm id t e t a l . ( 4 48 ) h a v e r ep o r te d p r el im in a ry r e s ul t s f r om t h e i nd uc t io n po r t io n o f t h e
H O V O N 5 0 / G M M G - H D 3 - Tr i a l , wh i c h is a P ha s e I II s tu d y o f t he ef f ec t o f tha l id om i de fo l lo we d
b y t r a ns pl a nt in m y e l om a p at i en ts up t o 6 5 y e a rs o f ag e . P a ti en t s we r e r an d om i z e d t o e it h e r
2
3 c y c l es of TA D ( t h al id om i de , 2 0 0 m g f or H O V O N / 4 0 0 m g f o r G M M G ; A d r i a m yc i n 9 m g/ m ,
d a y s 1 t o 4 ; d e xa m e th as o n e 4 0 m g, da y s 1 t o 4 , 9 t o 1 2 , 1 7 t o 2 1 ) o r V AD . Th e f i rs t g r ou p
o f 40 6 p a ti e nt s ( o f 1 , 05 0 i nc l ud ed ) a re e v al u ab le f o r th e c om p ar is o n o f VAD v e r s us TA D . A
t r e n d f o r a h i gh e r t o xi c i ty wa s o b s e r v e d i n t h e TA D a r m c om pa r ed wi t h th e V A D a r m
( d r o po u ts : 1 5 vs . 8% , p = . 10 ) , th o ug h t h e o v e r all ( 80 v s . 6 3% , p < .0 01 ) a n d c om pl e te
r e s po ns e (7 v s . 3 %, p = . 1 ) r at es we r e hi g he r wi th TA D . H o we v e r , p r el im in a r il y t h er e i s n o
d i f fe r e nc e i n o v e ra l l o r c o m pl e te r es po ns e a f te r he m at o po i et ic s t em c e ll t ra n s p l an t at i on
( H S C T) . C a v o e t a l . ( 4 49) p e r fo rm e d c as e m a t c h in g to c o m p a re pa t ie n ts tr e a t ed wi t h
t h a li do m i d e/ d e xa m e th as o n e ( TD ) o r V A D . L ik e the H O V O N / G M M G t r i a l , h ig h e r i nd uc t io n
r e s po ns e ra t es we r e s een ( 7 6 v s . 5 2 %) . To xi c i t y p r o fi l es we r e di f fe r en t , wi t h m o re
m y e l os up p r es s i on in th e V A D - t r e a te d p a ti en t s , but D V T wa s m o re c o m m on i n t h e TD
p a t ie n ts . Th e n um be r of p a t ie n ts wh o di ed an d wh o di d n o t m a k e i t t o t r an s pl a nt we r e al s o
c om p a ra bl e . Si m i la r nu m b e r s o f s te m c e l ls we r e c o l le c te d i n t h e TD a r m c o m pa r ed t o t he
6
V A D a r m , 7 .8 5 v e rs us 1 0. 5 ×1 0 C D3 4 /k g ( p = . 4 ). Th i s c om pa r is o n is c o nf o u nd e d b y th e
f a c ts t h a t t hi s wa s o nl y a c as e -m a tc h c o m p a r is on ( r a t he r th a n a ra n do m i z at i o n) a nd th a t t he
TD g r o u p re c e i v e d t ha l ido m id e n o t o nl y d u ri ng ind u c t i on bu t a ls o d u r in g tr a n s p la n ta t io n a n d
p o s t t r an s p l an t at i on .
Th o u g h t h al id om i de / de x a m et h as on e re s u l ts i n h ig h e r r es p on s e r at e s c o m p a r ed t o m e l ph al a n
a n d p r ed n is on e (4 5 0) , i t c a nn o t b e r ec om m e n de d a s i nd uc t io n fo r e l de r l y p a t ie n ts wh o ar e
n o t d es t in e d f o r p e ri ph e ra l bl oo d s t em c el l c ol l ec ti o n b ec a us e o f t h e hi g h to xi c i t y r a te s .
L u d wi g et al . ra n do m i z ed 3 50 el d er l y pa t ie n ts to e i t he r th al i do m i d e/ d e xa m e th as o ne o r
m e lp h al an an d p r e dn is on e . P re li m i n a r y d a ta dem o ns t ra t e a hi gh e r re s po n s e r at e u s i n g TD
( 5 2 v s . 3 5% , p < . 0 5) , but h ig h e r r a te s o f n eu r o pat h y ( 2 5 v s . 8 % ) , p s yc h olo g ic al t o xi c it y ( 2 0
v s . 8 %) , s k i n to xi c i t y ( 12 v s . 3% ) , a n d t h ro m b o ti c e v e n ts ( 8 v s . 3 % ) . Th e o n l y to xi c i t y m o r e
c om m o n l y s e en in th e MP a r m wa s m y el os u pp r es s i on .
I n c o n tr a s t , c om bi n in g m e l ph a la n , p r ed ni s on e , a nd t ha l id om id e i s q ui t e p ro m is in g i n e ld e r l y
p a t ie n ts wh o ar e n o t H SC T c a n di d at e s , an d , b as e d on th e re s u l ts of t wo r a n do m i z e d tr i al s
( 4 3 6 ,4 51 ) , m a n y wo u ld c o n s i d er t hi s p ro g r am to b e th e n e w s t an d ar d . Pa lu m bo et al .
r a n do m i z e d p a ti e nt s t o ei t h er s t a nd a rd - d os e o r al m e lp h al an an d p r e dn is on e ( MP ) f o r 6
m o nt hs o r t o m el p ha la n a n d p r ed n is on e f o r 6 m on t hs wi t h c o nc u r re n t t ha li d om id e ( MP T) t h a t
i s c on t in u ed in d ef i ni te l y ( 4 3 6 ). O v e r a ll re s po ns e r a t es we r e s i gn i fi c a n tl y h i gh e r wi t h t h e
MP T t h a n t he MP ( 7 6 . 0 v s . 47 . 6% ) , a s we r e t he ne a r -c o m p le t e o r c om pl e te r es p on s e r at es
( 2 7 . 9 v s . 7 . 2% ) an d t h e 2 - y e a r e v e n t - fr e e s ur v i v a l ra t es ( 54 v s . 2 7% , p = . 0 00 6 ) . Th e r e wa s
a t r en d t o wa r d im p ro v e d 3 - y e a r o v e r a ll s u r v i v a l i n f a v o r o f MP T ( 8 0 v s . 64% ) . Two c r i ti c i s m s
o f t hi s t r ia l a r e t ha t 6 m on t hs o f MP i s s h o r t o f s ta n d ar d b y a b ou t 6 m o nt hs an d th a t t hi s
t r i al ad d r es s e s a m ai n ten a nc e q u es ti o n as m u c h a s a n i n du c t i on qu es t io n.
Th e I F M 9 9 - 0 6 t r ia l b o ls te r s t h e r es u lt s o f t h e P a lu m bo t ri al , th o ug h i t h as n o t y et be e n
p u bl is h ed in p ri n te d f o rm ( 4 5 1) . In th e IF M 9 9 - 0 6 s t ud y , 4 36 pa t ie n ts we r e r a n do m i z e d t o 1
y e a r o f e it h e r MP T o r M P o r to t wo s e q ue n ti al m in i - au t ol o go us pe r ip h e ra l b l oo d s te m c el l
t r a ns p la n ts ( ME L 1 0 0) . H ig h e r r es p on s e r at e s a nd l o ng e r p r og r es s i o n- f r ee s u r v i v a l ( P F S )
we r e s e en fo r th e MP T c o m pa r ed t o e it h er t he MP o r ME L 1 0 0 g r ou ps , wi th r es p ec ti v e P F S
t i m e s o f 2 9 .5 , 1 7 .2 , an d 1 9 . 0 m o n th s . W ith a m e di a n f o ll o w- u p o f 32 m o nth s , t h er e i s a
s i gn i fi c a n t s u r v i v a l a d v an t a ge fo r th e p a ti e nt s o n t h e MP T a r m , wi t h re s pe c ti v e o v e ra l l
s u r v i v a l t im es no t re ac he d at 56 , 30 . 3, an d 3 8 .6 m o nt hs ( 45 1 ) . S o fa r , n o d a ta ha v e be e n
p r o v i de d re g ar d in g t h e pe r c en t o f p a ti e nt s i n t h e n o n th al i do m i d e a rm wh o r e c ei v e d
t h a li do m i d e r e gi m e ns as s al v a g e t he r a p y .
Th o u g h b o th MP T- v e r s u s - MP t r i a l s d em o ns t ra t ed h i gh e r re s p o ns e a nd s u rv i v a l e nd p oi n ts f o r
MP T, t h e y a ls o h a d a c on s is te n tl y h ig h e r t o xi c it y p r o fi le f o r t he th r e e- d r ug c o m b i na t io n
c om p a re d t o th e t wo - d r ug c o m b i na t io n . I n t h e P alu m bo s t ud y ( 4 36 ) , th e res p ec ti v e
p e r c e n ta ge o f p at i en ts ha v i n g g r ad e 3 – 4 a d v e rs e e v e n ts we r e as fo ll o ws : a t le as t 1 e v e nt ,
4 8 v e rs us 25 % (p = . 0 002 ) ; th r om b os is /e m b o li s m , 1 2 v er s us 2 % ; p e ri ph e ra l ne u ro p at h y , 10
v e r s us 1% ; in f ec ti o ns , 10 v e r s u s 2 % ; a nd ga s t r o in t es t in a l e v e nt s , 6 v e rs us 1% . Th e re wa s
n o s i gn i fi c a n t d if f e re nc e i n th e t o xi c d ea t h r a te be t we e n t he t wo a rm s ( 8 v s . 5 %) . Th e
a u t ho r s p oi n t o ut t ha t t he f i rs t 6 5 p a ti en t s r ec e i ve d no D V T p r op h y l a xi s , wh i l e t he fi n al 64
r e c ei v e d e no xa p a r i n ; 1 3 t h r om b oe m b ol ic e v e nt s oc c u r r e d in t he fi r s t g ro u p, b u t o nl y 2
o c c u r r ed i n s ec o nd g ro up , an d th a t wa s a ft e r d is c o nt i nu in g th e e n o xa p a rin .
D i m op o ul os et al . h a v e exp l o r e d a d i ff e re n t a dm ini s t ra t io n s c h ed u le of t ha li d om id e a l on g
wi t h m el p ha l an . Th e y tr ea t e d 5 0 p at i en ts 75 y e a rs o r o ld e r wi t h m e l ph al an , de xa m e t h as on e ,
a n d t h al id om i de . A c y c l e wa s 5 we e k s in du r at i on, a nd t he re s pe c t i v e d os e s a n d s c h ed ul es
2
2
o f t he th r ee d ru gs we r e m e lp h al an 8 m g/ m da y s 1 t o 4 ; d e xa m e th as on e 1 2 m g /m d a y s 1 to
4 a nd 14 to 18 ; an d t h al id o m i d e 3 00 m g d a y s 1 to 4 a n d 1 4 t o 1 8 . A pl a nn e d c ou r s e of
t r e a tm en t wa s t h r ee c y c le s a s a b o v e, bu t i f pa t ien t s r e s p on d ed , th e n e xt n i ne c yc l es we r e
a d m i ni s te r ed wi t h ou t th e d a y 14 – 18 th a li d om id e a n d d e xa m e th as o ne . Us in g th is p ro g ra m ,
6 2 % o f p a ti e nt s h ad a p ar t i al r es po ns e to th e r ap y a n d 1 0% ha d a c o m p le te r es p on s e .
Me d i a n t im e t o p r og r es s io n wa s 21 . 2 m o n th s , d eep v e n ou s t h ro m b o s i s a nd p e ri p he r al
n e u ro p at h y e ac h oc c u r r ed i n 9 % o f p a ti en t s , an d o v e r a ll s u r v i v a l wa s 2 5 m o nt hs .
P a l um bo e t a l. ha v e t re at e d 5 0 e l de r l y pa t ie n ts wh o we r e no t d e em ed c a nd i da t es fo r H S C T
wi t h m el p ha l an , p r ed n is on e , a n d l en al i do m i d e ( 443 ) . P at i en ts r ec ei v e d a s pi r i n a nd
c i p ro fl o xa c i n a s p r op h y laxi s . P r e l im in a r y re p o rt s d e m o ns t r at e d a n o v e r al l r e s po ns e ra t e o f
7 0 % , i nc lu di n g a 1 0 % c om p le t e r es p on s e r at e . Th i r t y - f i v e p er c en t o f p a tie n ts ha d g r a de 3– 4
a d v e r s e e v en t s , in c l ud i ng o ne th r om b oe m b ol ic ev e n t an d t wo de r m a t ol ogi c e v e n ts . Th e
m a jo r it y o f a d v e rs e e v e nt s c o ns is te d o f m y e l os upp r e s s io n .
P . 2 3 92
Z e r v a s e t a l . ( 4 52 ) tr e ate d 39 pa t ie n ts wi t h t h al id o m i d e, v i nc r is ti n e, pe g yl a t ed li po s o m a l
d o xo r u b ic i n, an d d e xa m et h as o ne an d a s s es s e d res p on s e a ft e r f o ur c yc l es . R e s po ns es we r e
s e en in 74 % , i nc lu di n g 10 % c om p le t e r es p on s e . G r a d e 3 – 4 t o xi c i ti es in c lu d e d n eu t ro p en i a
( 1 5 % ), t hr om b os is (1 0 % ), c on s t i pa t io n ( 1 0% ) , ra s h ( 5 %) , an d p e ri p he r al ne u r op a th y ( 5 % ).
T wo p a t ie n ts s u f fe r ed ear l y d e at hs s e c o nd a r y t o in f ec t io n . F o r t y -s e v e n p er c e nt of pa t ie n ts
we n t o n to s t em c e ll c o lle c ti o n a nd t ra ns p la n ta t ion .
O f f i d an i t r ea t e d 5 0 n e wly d i a gn os e d m u l ti p le m y e l om a p a ti en t s > 65 y e a rs ol d wi t h
t h a li do m i d e ( 1 00 m g /d a y) , d e xa m e th as on e (4 0 m g o n d a y s 1 t o 4 an d 9 to 1 2 ), an d
2
p e g y l at e d li p os om al do x o r u bi c i n (4 0 m g/ m o n da y 1 ) e v e r y 2 8 d a y s f o r a t o t al o f fi v e t o s i x
c y c le s . Th e o v e ra l l r es po n s e r at e wa s 8 8 % ( C R 3 4 % , V G P R / n C R [n e ar c o m pl e te r es po ns e ]
2 4 % , a nd P R 3 0 % ). Ti m e t o pr o g re s s io n , e v e nt - f re e s u r v i v a l, an d o v e r a ll s u r v i v a l p ro j ec t ed
a t 3 y ea r s we r e 6 0, 57 , an d 74 % , r es p ec ti v e l y . G ra d e 3 – 4 i nf ec t io ns an d th r o m b oe m b o li c
a c c i de n ts we r e ob s e r v e d i n 2 2 a n d 1 4% of pa t ie nt s , re s p ec t i v el y ( 4 53 ) .
H u s s e in e t a l. ( 45 4 ) t r eat e d 5 5 p r e v i ou s l y u nt r e ate d pa t ie n ts wi t h D Vd - T ( p e g y l at e d
l i po s o m al d o xo r u b ic i n, v in c r is ti n e, de c re as e d- f r equ e nc y d e xa m e th as o ne , an d th a li do m i d e )
f o r a m a xi m u m o f e i gh t c y c l es , fo l lo we d b y m a in te n a nc e wi t h m a xi m u m t ol e r at e d d os es of
t h a li do m i d e p lu s a lt e r na te - d a y or a l p r ed ni s on e . Th o u gh re s p o ns e r a te s we r e hi gh ( o v e ra ll
9 3 % , wi t h C R o f 3 6% ) , th e r e wa s s u b s t a nt i al to xi c i t y as s oc i at e d wi t h t he p r o g ra m . G r a de 3–
4 t o xi c i ti es in c l ud e d t h rom b oe m b o li c e v e nt s i n 2 5% , pe r ip h e ra l n e ur o pa t hy i n 22 % ,
n e u t ro pe n ia in 14 % , p neu m on i a in 12 % , p al m a r pl a n ta r er y t h r od y s es t he s ia i n 8 %, an d
t h r om b oc y t op e ni a i n 5 % . Th e m ed ia n PF S wa s 28. 2 m o n th s , an d th e o v e r al l s u r v i v al ( O S )
wa s n o t re ac h ed at 50 m o n t hs . No t e t ha t al t ho ugh t he pa t ie n ts of O f fi d an i e t al . (4 53 ) we r e
o l de r an d re c e i v e d l o we r d os es o f t ha l id om id e a nd n o v i nc r is t in e , s i m i l a r re s po ns e ra t es a n d
l e s s to xi c i t y we r e s e en .
H a s s o un e t a l. ( 45 5 ) t r eat e d 4 5 n e wl y d i ag n os ed m y e l om a p at i en ts wi t h do xo r u b i c i n a n d
d e xa m e t ha s o n e f o r 2 o r 3 m o n th s , f ol l o we d b y t ha l id om i de an d d e xa m e tha s on e f o r 2 m o n th s
( A D - TD r e g i m e n ), wi t h pr o p h y la c ti c a nt i bi o ti c s a nd d ai l y as pi r in ( 81 m g /d ay ) . Th i r t y - e i gh t
r e s po nd e d t o t h e ra p y ( 84 . 4 % ), wi t h s e v e n c o m p le t e re s p o ns es (1 5 .5 % ) , n i ne ne a r -c om p le t e
r e s po ns es ( 20 . 0% ) , a n d 2 2 pa r t ia l r es p on s e s ( 4 8.9 % ) . Pa t ie n ts to le r a te d th e t re a tm en t we l l,
a l t ho ug h fi v e pa t ie n ts d ev e l o p ed th r om bo e m b ol ic c om p li c a t io ns ( 11 % ).
B a z e t al . (4 56 ) t re a te d 1 6 pa t ie n ts wi t h h ig h - ri s k , ne wl y d i a gn os ed m y elo m a o r
r e l ap s e d / re f r ac to r y d is eas e wi t h a r s e ni c t r io xi d e , a s c o r bi c ac i d, t ha li d om ide , an d
d e xa m e t ha s o n e. F ou r p at i e nt s a c h ie v e d a p ar t ia l r e s po ns e , a nd th e P FS wa s 9 . 4 m on t hs .
N i n e te e n p er c en t o f p a tie n ts ha d th r om bo em b ol ic e v en t s .
Bortezomib as Induction Therapy
Th i r t y - e i gh t to 40 % o f n ewl y d i a g n os ed m y e l om a p a t ie n ts re s p o nd to s i ng le - a ge n t
b o r t e z om ib (3 2 4 ,4 57 ) . Th e ad di t io n o f de xa m e t ha s on e re s u l ts i n a n o v e ra l l r es p on s e r at e o f
6 7 to 88 % (3 2 4, 4 58 ) . A n u m b e r o f c om bi n at i on s h a v e be e n e xp l o r ed f or in d uc t io n .
Ma t e o s e t a l. ( 45 9 ) r e po rt e d o n th ei r P ha s e I /I I res u lt s wi t h V MP , b o r t e z om i b, m e lp h al an ,
a n d p r ed n is on e , i n 6 0 e ld e r l y pa t ie n ts n o t d ee m ed t o b e H S C T c a nd i da t es . P a ti e nt s we r e
t r e a te d wi t h f o ur 6 - we ek c y c le s f o ll o we d b y f i v e 5- we e k c y c l es . Th e f i na l do s e s c h ed ul e wa s
2
2
b o r t e z om ib (1 . 3 m g/ m on d a ys 1 , 4 , 8 , 1 1 , 2 2, 25 , 29 , an d 3 2 ), m e lp h al an ( 9 m g/ m o n d a ys
2
1 t o 4 ) , a nd p re d ni s o n e (6 0 m g /m d a il y o n d a ys 1 t o 4 ) . Th e a ut h or s e xc l u d e d t he th r e e
e a r l y de a th s a nd fo u r o th e r ea r l y wi t h dr a wa l s f r om t he i r r es p on s e an a l ys is an d re p o rt th e
f o l lo wi n g re s p o ns e r a te s : o v e r al l re s p on s e r a te 88 % ( 32 % C R, 11 % V G P R, a nd 45 % P R ).
Th e 1 6 -m o nt h e v e n t -f r e e s u r v i v al an d o v e r a ll s u rv i v a l we r e 8 3 a nd 90 % , re s pe c t i v e l y . Th e
m os t c om m o n a d v e rs e ev e n t s we r e m y e lo s u p pr es s i o n ( > 90 % ) , i nf ec t io n (7 5 % ) , as t he n ia
( 6 3 % ), ga s t ro in t es ti n al to xi c i t y ( > 55 % ) , a nd pe r ip h e ra l n e u ro pa t h y ( 55 % ). Th e m o s t c o m m on
g r a de 3– 4 to xi c i t ie s we r e t h ro m b oc y t o pe n ia ( 51% ) a nd ne u t ro p en ia ( 43 %) , p e ri ph e r al
n e u ro p at h y ( 17 % ) , a nd di a r r he a (1 6% ) . Pa t ie n ts wh o we r e > 7 5 y e ar s o f ag e we r e m o r e
p r o ne t o t he m o r e s e r i ous no n he m a t ol o gi c s i d e e ff e c ts (4 5 9) .
O a k e r v e e e t a l. ( 46 0 ) h av e t r e at e d 2 1 p r e v io us l y u n t r ea t ed pa t ie n ts wi t h PA D ( b o r te z o m i b ,
d o xo r u b ic i n, an d d e xa m et h as o ne ) . Pa t ie n ts re c e i ve d fo u r 2 1 -d a y c y c l es of b o r t e z om ib 1. 3
2
m g /m o n d a y s 1 , 4, 8, and 1 1; de xa m e t h as on e 4 0 m g o n d a y s 1 to 4 a nd 15 t o 1 8 ; a nd
2
d o xo r u b ic i n a t e s c al a ti ng d os es o f 4 .5 o r 9 m g /m / d a y as a c o n ti n uo us in t ra v e n o us i n fu s i o n
o v e r 4 d a y s . N i ne t y - f i v e p e r c e n t o f p a ti en t s ac h iev e d a t l ea s t a p a r ti al r es p o ns e , i nc lu d in g a
C R i n 24 % o f p a ti e nt s . Fi f t ee n g r a de 3– 4 a d v e rs e e v e n ts oc c u r r ed i n 12 pa t i en ts , wi t h t h e
m os t c om m o n s e ri o us a dv e r s e e v e nt s ( S A E ) in c l ud i ng i n fe c ti on s ( n = 7 ) an d s hi ng l es ( n = 3 ).
G r a d e 3 – 4 p e ri ph e r al neu r o pa t h y , p os t u ra l h y p o te n s i o n, na us e a a nd v om it i n g, at r i al
f i b ri l la t io n , a nd h y pe r gl y c em i a e ac h o c c ur r e d i n o n e p a ti e nt . Al l b u t o ne p a t ie n t p r oc ee de d
t o s t em c e ll c o ll ec t io n a nd t r an s p l an t at i on . Al t ho ug h no c a r di ac to xi c i t y wa s ob s e r v e d ,
c a r di ac bi om a rk e r s c r een i ng f o r s u b tl e t o xi c i ti es we r e n o t p e r fo r m e d .
P o p a t e t a l. ( 46 1 ) t r e at ed 1 9 p at i en ts wi t h p re v i ou s l y u n t re a te d m y e lo m a wi t h f o u r c y c l es o f
2
2
L D - P A D ( bo r t e z om ib 1 m g / m o n d a ys 1 , 4 , 8 , a nd 1 1; do xo r u b i c i n 9 m g /m b y i n t ra v e no u s
i n f us io n o n d a y s 1 –4 , and d e xa m et h as on e 4 0 m g o n da y s 1 t o 4 , 9 to 12 , a n d 1 7 t o 2 0 fo r
c y c le 1 —s ub s eq ue n t c our s es on l y da y s 1 t o 4 ) . Th i s p r og r am d i f fe r s f r om t h a t o f O ak e r v ee
i n th a t t h e d os e o f bo r tez o m i b wa s r e du c e d b y ab o u t 2 5% . Ei g h te en pa t ie n ts we r e e v a lu a bl e,
wi t h a n o v e r a ll re s po ns e r a t e o f 8 9% ( 2 C R . 1 n CR , 4 V G P R , 9 P R ) . A l l pa t i en ts
s uc c es s f ul l y m o bi li z e d s te m c el ls . To xi c i t y in f o rm a t i on wa s no t p r o v id e d.
W ang e t a l. ( 46 2 ) t r e at ed 3 6 p r e v io us l y un t r ea t ed p at i en ts wi t h V TD ( t ha li d om id e 5 0 to 20 0
2
m g /d a y ; bo r t e z om ib 1. 3 to 1 .9 m g /m d a y s 1 , 4 , 8, a nd 11 ; an d d e xa m e th as o ne 20 m g on
d a y s 1 t o 4 , 9 to 12 , a n d 1 7 to 20 ) . Al l p at i en ts re c ei v e d f u ll an t ic oa g ul a tio n . O v e r al l
r e s po ns e ra t e wa s 92 % , i n c l ud i ng a 1 9% C R r at e . Th e r e di d n o t a pp e ar t o b e an y v a l ue
2
a d d ed wi t h b o r te z o m i b do s es >1 . 3 m g / m .
I n a P h as e I / I I t r ia l , B ad ro s e t al . (4 63 ) c o m b in e d e s c a la t in g d os es o f b or te z o m ib wi t h th e
D T- P A C E r e g i m e n ( d e xa m e th as o ne , th al i do m i d e, c is pl a ti n , d o xo r u b ic in , c y c l o ph os p ha m i d e,
a n d e t op os i de ) . F o ur p ati e n ts h a d n o p r io r th e ra py , a n d s e v en ha d o n e p rio r c y c l e i nc lu d in g
D T ( n = 4 ) a n d D T- P A C E ( n = 3 ) . S t em c e ll s we r e c ol l ec te d a t a m e d ia n o f 1 3 d a y s (r a ng e
6
+
1 2 to 15 da y s ) in t o t he c y c l e , y ie ld i ng a m e d ia n of 2 0 .6 × 1 0 C D 34 s t em c el ls / k g ( ra n ge
6
7 . 8 to 33 . 3 × 1 0 ). A ll 11 p a ti e nt s r es p on d ed , wi th t wo C R / n C R s . G r a de 3– 4 he m a t ol o gi c
t o xi c i t y , in c l u di ng ne u t rop e ni c f e v e r re q ui r in g h os p i t al i z a ti on , wa s c om m on . Th e r e we r e
t h r e e D V Ts ( de s p i te en oxa p a r i n ) , s ig n if ic a nt ep is o d es of h y p ot e ns io n , i nc l u di n g s y nc o pe in
t wo , a n d t wo p a ti e nt s wi th g r ad e 3 di a r rh ea .
Lenalidomide as Induction Therapy
I n p re v i o us l y u n t re a te d pa t i en ts wi t h ac ti v e m y el om a , t h e c o m b i na t io n o f le n al i do m i d e a nd
d e xa m e t ha s o n e wi t h a nd wi t h o u t c la r it h r om y c i n y ie l ds o v e ra ll r es po ns e ra te s o f 91 to 95 % ,
wi t h c om pl e te r es po n s e /v e r y g o o d r es p on s e r at es o f 3 2 t o 3 8% ( 43 9 ,4 6 4). R a jk um a r e t a l .
( 4 3 9 ) t r ea t ed 34 pa t ie n ts wi t h l en a li do m i d e 2 5 m g o r al l y o n d a ys 1 t o 2 1 an d
d e xa m e t ha s o n e 4 0 m g on d a ys 1 t o 4 , 9 t o 1 2, an d 17 to 20 , bo t h r e pe a te d e v e r y 2 8 d a y s .
A s p ir i n wa s g i v en as D VT p r o p h y l a xi s . Th e o v e ral l re s p o ns e r a te wa s 91% , wi t h 6%
a c hi e v i ng a c o m p l et e re s p o ns e a n d 3 2% a v e r y go o d p a r ti al r es po ns e . G ra d e 3 – 4
n e u t ro pe n ia oc c u r r ed in 1 2 % o f p a ti e nt s . F o rt y - s e v e n pe r c e n t o f p a ti en t s e xp e r i e nc e d g r ad e
3 o r h i gh e r n on h em at o log i c t o xi c i t y , m o s t c o m m on l y f a ti gu e (1 5 %) . Si x p e r c e nt ea c h ha d
g r a de 3– 4 m us c l e we ak ne s s , an xi e t y , p ne um o ni t is , or r as h .
N i e s v i z k y e t al . ( 4 65 ) t rea t e d 4 0 p at i en ts wi t h c l ar i t h ro m y c i n , l en al i do m i de , an d
d e xa m e t ha s o n e. Th e ra t io n al e fo r th e c la r i th r om y c i n us e i s t h at it al t e rs th e he p at ic
m e ta b ol is m o f b o th dr u gs , re s ul ti n g i n h ig h er e ffe c ti v e do s es . Th e le n al ido m id e s c h ed u le
wa s a s a b o v e, bu t de xa m e th as o ne wa s ad m i ni s te r e d o nl y o nc e we ek l y . C l a r i th r om y c in wa s
g i v e n i n d os es of 5 00 m g t wi c e d ai l y . As p ir i n wa s gi v e n a s D V T p ro p h y laxi s . P r e l im in a r y
r e s ul ts in c l u de a 9 5% res p on s e r at e , i nc lu d in g 25 % C R an d 1 8% V G P R . F o r t y - e ig h t
P . 2 3 93
p e r c e n t o f p a ti en t s d e v elo p e d g ra d e 3 o r hi g he r ad v e r s e e v e nt s , i nc lu di n g 1 5 % wi t h
t h r om b oe m b ol is m , t wo o f wh i c h we r e fa t al . F o u r of t h e s e v e n th r om bo em bo l is m s o c c u r re d i n
p a t ie n ts wh o ha d d is c o n ti n ue d a s pi r in .
R i s k f ac to r s f o r t h ro m boe m bo li s m in pa t ie n ts re c e i v i ng I Mi D s in c l u de de x a m et h as on e
i n t en s i t y , er y t h r op o ie t in , a n d o th e r c on c o m i t an t c h e m o t he r ap y ( 4 40 , 44 2 )
Hematopoietic Stem Cell Transplantation
Autologous Transplant
To o v e r c om e r es is t an c e o f t he m y e l om a c e l ls to c o n v e n ti o na l -d os e c he m o th e r ap y , Mc E l wa i n
a n d Po wl e s (2 37 ) pi o ne er e d th e u s e o f hi g h -d os e m el p ha la n to t re a t m u l tip l e m y e lo m a an d
p l as m a c e ll le uk em i a. The t r ea tm e nt wa s c o m p li c a t e d b y p ro l on ge d m y e l os u pp r es s i o n.
B a r l og i e e t a l. ( 46 6 ) s ubs e qu e nt l y us ed a r e gi m en c o m b i ni n g hi g h -d os e m e l ph a la n wi t h
t o t al - b od y i r ra d ia t io n s up p o r te d b y a ut o lo go u s bo n e m a rr o w t r a ns pl a n ta tio n in m u lt i pl e
m y e l om a p at i en ts r e fr ac to r y t o V A D . Te n y e a rs l at e r , At t al e t a l. pu b li s h ed t h e f i rs t
p r o s p ec t i v e r a nd om i z ed c o nt r o ll ed t ri a l d em on s t ra t i ng an im p ro v e d o v e r all s u r v i v a l f o r
p a t ie n ts u n de r go i ng hi g h- d o s e th e r ap y wi t h au t olo g o us s t em c el l s up p or t c om p a re d t o
c o n v en t io n al c h em ot h e rap y ( 2 4 5) .
A l t h ou gh hi g h -d os e t h e ra p y f ol l o we d b y a u to lo g ou s s t em c el l t r a ns pl a nt a ti o n ( A S C T) i s n o t
c u r at i v e , i t i m p r o v es e v en t - f r ee an d o v e r al l s u r v iv a l ( Ta b le 9 9. 1 0) ( 24 5 ,46 7 , 46 8 ) Th re e o f
t h e fo u r “ n eg a ti v e ” s t ud ie s (4 6 9, 4 70 , 47 1 ) a r e l a rg e l y “ ea r l y ” v e rs us “d e lay e d ” t r an s p l an t
t r i al s , a nd th e fo u rt h “n eg a t i v e ” s t u d y e xc l ud ed f ro m ra n do m i z a t io n t h os e p a t ie n ts wh o di d
n o t re s p o nd to in d uc ti o n t h e r ap y ( 4 72 ) . Re s p o ns e r a t es wi t h A S C T a re 75% t o 9 0% , an d
c om p le t e r es p on s e r at es a r e 2 0 t o 4 0 % ( 2 45 , 46 7 ,4 6 8 ,4 6 9, 4 70 , 47 1 ,4 72 ) . An t e da t in g t h es e
r a n do m i z e d c o nt r ol l ed t ria l s , hi s to r ic al c om p a ri s on s a ls o s h o we d c on f li c t in g r es ul ts . Fo r
e xa m p l e , o ne hi s t o r ic al c o m pa r is on s t u d y fr om S pa i n s ug g es te d t h a t s u r v iv a l i n g oo d - ri s k
p a t ie n ts re c e i v i ng on l y c o n v e n ti o na l c he m o t he r ap y wa s s im il a r t o t h at r ep o r t ed in s e le c t e d
s e r ie s o f p at i en t s t r ea t ed wi t h A S C T ( 4 73 ) . In c on t r as t , t h e N o r di c My e l o m a St u d y G r ou p
( 4 7 4 ) p r os pe c t i v e l y e v a lu a t ed th e e f f ec t o f A S C T o n s u r v i v al in m y e l om a p a t ie n ts y ou n ge r
t h a n a ge 60 y e a rs a n d c o m pa r ed t he s u r v i v a l r a te s o f t ra ns pl a n te d p a ti ent s wi t h t h os e o f
h i s t o ri c c on t r ol s d e ri v e d f r o m p r e v io us N o rd ic pop u la t io n - ba s e d s tu d ie s of c on v e n ti on a l d o s e c h em o th e ra p y . Th ey f o u nd t ha t s u r v i v al wa s p r ol o ng e d wi t h t he hi gh -d o s e th e r ap y — 4 4
m o nt hs f o r c o n v e nt i on al c h em ot h e ra p y v e rs us > 60 m o n th s f o r p a ti e nt s t r ea t e d wi t h A S C T.
Table 99.10 Conventional Chemotherpay (CCT) versus Single Autologous
Hematopoietic Stem Cell Transplantation (ASCT); Randomized Trials
N
CR/VGPR (%) ORR (%)
PFS (mo)
OS (mo)
SCT (%)
CCT ASCT CCT ASCT CCT ASCT CCT ASCT CCT ASC
T
IFM9
0
(245,
475)
2
0
0
1
3
3
8
a
5
7
8
1
a
1
8
28
a
4
4
57
a
9
7
4
MRC
7
(467)
4
0
1
8
4
4
a
4
6
8
6
a
1
9.
6
31
.6
a
4
2
54
a
1
5
7
5
MAG
91
(469)
1
9
0
4
6
5
6
5
9
1
8.
7
25
.3
a
4
7.
6
47
.8
2
2
7
5
MAG
90
(470)
1
8
5
5
7
2
0
5
8
7
8
1
3
39
6
4
65
7
8
9
8
PEET
HMA
(472)
1
6
4
1
1
3
0
a
8
3
8
2
3
3
42
6
1
66
1
8
9
0
S932
1
(471)
5
1
6
1
7
1
5
9
0
9
3
7
y,
1
4
%
7
y,
17
%
7
y,
3
8
%
7
y,
38
%
3
4
8
2
MMS
Gb
(468)
1
9
4
6
2
5
a
6
6
7
2
1
6
28
a
4
2
58
+a
3
9
9
2
HOV
ON24c
(477)
3
0
3
1
3
2
8
a
8
6
9
0
2
3
24
a
5
0
55
—
—
CR/VGPR, complete response or very good partial response; ORR, any response
greater than or equal to a partial response; PFS, progression-free survival; OS,
overall survival; SCT, patients known to receive an autologous hematopoietic stem
cell transplant.
a
Significant.
b
Transplant arm is two low-dose (melphalan 100 mg/m2) autologous stem cell
transplants.
c
Often included in “double-transplant” tables because both arms received
melphalan 70 mg/m2 × 2 without stem cell support as induction therapy.
Figure 99.10. Conventional chemotherapy versus autologous hematopoietic stem cell
transplantation, IFM 90 Trial. (With permission, from Attal M, Harousseau JL, Stoppa
AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and
chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med
1996;335:91–97. Copyright © 1996 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.)
A s s h o wn in Ta b le 99 . 10, t h e I nt e r gr o up e F r a nç ais du My é l o m e (2 45 ) pu b li s he d t h e f i rs t
r a n do m i z e d tr i al c om p a rin g hi gh - d os e c he m o t he ra p y f ol l o we d b y a u to lo g ou s b o ne m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n wi t h c o n ve n t io na l c h em ot h er a p y (F i g . 9 9. 1 0 ). Two h u n d red p at i en ts wi t h
p r e v i ou s l y u n t re a te d m ult i p le m y e l om a we r e r a ndo m i z ed to r ec ei v e A S C T o r c o m b i na t io n
c h em ot h e ra p y ( C C T) . Th e 5 - y e ar e v e nt - f re e s u r v iv a l ( 2 8 v s . 1 0 %) an d o v e r a l l s u r v i v a l ra t es
( 5 2 v s . 1 2% ) we r e h i gh er i n t h e t r an s p l an t at i on gr o u p . A n u p da t ed an al y s is wi t h a m e d ia n
f o l lo w- u p o f 7 y ea r s c on fi r m ed th a t h ig h -d os e c h em o th e r ap y im p r o v es e v en t - f r ee s u r v i v a l
( m e di an , 28 v s . 1 8 m o n th s ) a s we ll as o v e ra ll s ur v i v a l ( m e di a n, 57 v s . 4 4 m on t hs ) (4 7 5 ).
Th e Me d i c a l R e s e a rc h C o u nc il V I I t r ia l wa s t h e s e c on d p u bl is he d s t ud y ad d r es s i ng t he
q u es t io n o f C C T v e r s u s A S C T ( 4 6 7 ) . Th is tr i al inc l ud e d 4 01 ra n do m i z e d p a t ie n ts . Th e t r ia l
f o u nd th a t t h e c o m p l et e r e s po ns e ra t es (8 v s . 4 4% ) , th e m ed i an e v en t - f ree s u r v i v a l (1 9 vs .
3 1 m o nt hs ) , an d t h e o v er a l l s u r v i v a l (4 2 v s . 54 m o n t hs )
P . 2 3 94
a l l s ig ni f ic an t l y fa v o r e d th e A S C T a rm , e v en th o ug h on l y 75 % o f th e p a ti en t s a s s ig n ed to
t h e tr a ns pl a nt g ro u p ac tu a ll y r e c e i v ed i t a nd 15% o f p a ti en t s i n C C T a rm r ec ei v e d s al v a g e
A S C T.
Th r e e t r ia ls ad d re s s ed th e “ ea r l y ” v e rs us “d e la y ed ” t r an s p la n t s t ra t eg y ( 46 9 , 47 0 ,4 7 1) . Th e
f i r s t wa s th e MA G 9 0 t r ia l, i n wh i c h F e rm a nd et al . d em o ns t ra t ed t ha t a m o ng t he 18 5
p a t ie n ts ra n do m i z e d t o ei t h er e ar l y o r l at e A S C T, t h e o v e r al l s u r v i v al in bo t h g r o up s wa s 6 4
m o nt hs , an d t h e p e rc en ta g es of t he r es pe c t i v e g ro u ps ac t ua ll y r ec e i v in g A S C T we r e 9 8 a nd
7 8 % , r es p ec ti v e l y ( 47 0 ) . Th i s t ri a l wa s im po r t an t b e c a us e i t g a v e pa t ie n ts a n d p h y s i c i an s
l i c e ns e t o o p t f o r t r a ns pla n ts ei t he r up - f r on t o r on a d e la y e d b as is . Mo s t c h os e t o t r a ns pl an t
e a r l y , b ec a us e t he t im e wi t h o u t s y s te m i c t h e ra p y ( TW i S T) wa s l o ng e r i n th e ea r l y th a n t he
d e la y e d A S C T g r ou p , p ot e n ti a ll y p ro v i d in g b e tt e r q u al i t y o f l i fe f or t he ea rl y - t r a ns pl a nt
g r o up . Th e MA G 9 1 t r ia l (4 6 9 ) r a nd om i z e d 1 90 pa ti e n ts u n de r th e a g e o f 56 y e a rs t o C C T o r
H S C T, b u t t hi s t r ia l a ls o e xa m i n e d t he ou t c o m e s o f ea r l y v e rs us la t e t r an s p l an t s . O n l y
p a t ie n ts 5 5 to 65 y e a rs of a ge we r e in c l u de d . E v en t - f r ee s u r v i v a l ( 19 v s . 25 m o n th s ) , b ut
n o t o v e r a ll s u r v i v al ( 47 . 6 v s . 47 . 8 m on t hs ) , wa s be t t e r i n t he A S C T a r m . De s pi t e t he 12 0 m o nt h fo ll o w u p , t h e o v er a l l s u r v i v a l s t at is t ic s a re c o n fo u nd e d b y t he fa c t t h a t o nl y 7 5% of
t h e “ A S C T” a rm re c e i v e d A S C T, a n d t h at 22 % o f th e “ C C T” a rm r ec ei v e d an H S C T. Th e
i n t er g r ou p t r i al ( S9 3 21 ) ra n d om i z ed 51 0 p a ti en t s a g e 7 0 o r y o un g er t o C CT o r H S C T ( 4 7 1 ) .
W ith a 7 6 -m o nt h fo ll o w- u p , 7 - y ea r o v e ra ll s u r v i v a l wa s n o d i ff e r en t b e t we en t he a rm s ;
h o we v e r o n l y 8 2 % o f t he “ A S C T” g r o up r ec ei v e d a n A S C T a nd 34 % o f th e “ C C T” g r o u p
r e c ei v e d a n A S C T. R em a r k ab l y , 7 y e a rs a f t e r a m y e l om a d ia g no s i s , 38 % o f pa ti e n ts we r e
s t il l a li v e .
Th e S p a ni s h C oo p er a ti v e G r o up p ro s p ec t i v e t r ia l wa s d is s i m i la r f ro m t h e o t h e r r an d om i z ed
t r i al s i n t h at on l y t ho s e pa t i en ts wh o r es po n de d to t he r a p y we r e ra n do m i z e d . At en r o ll m e n t,
2 1 6 p a ti e nt s we r e t r ea t ed i ni t ia ll y wi t h f ou r c y c les o f V B MC P a n d V B A D (v i n c r is ti n e,
c a rm us t in e , d o xo r u b ic in , a n d d e xa m e th as on e ) (47 2 ) , a n d o nl y 1 64 we r e ra n d om i z ed to
r e c ei v e ei gh t ad di t io n al c o u rs es o f c h em ot h e ra py o r i nt e ns if ic a ti o n wi t h h i gh - d os e t he r a p y
a n d s te m c el l t r an s pl an ta t i on . Th e re wa s no di f fer e n c e be t we e n t h e g r ou ps wi t h r es pe c t t o
c om p le t e r es p on s e r at es , o v e r al l re s p on s e r a te s , p r o gr es s i o n -f r e e s u r v i v al , o r o v e r al l
s u r v i v a l. Th e s e da t a d if fe r f r om t h os e o f o t he r t ra n s p l an t t r i al s . I t is po s s i b le t ha t p a ti e nt s
wi t h a n e xc e l l en t re s p o ns e to th e i n du c t i on th e r ap y g i v e n d o n ot r eq u i re c o n s o li d at i on wi t h
A S C T; o r t h at wi t h l o ng er f o ll o w- u p , s u r v i v al di f fer e n c e s wi l l em e rg e .
Th e M MS G 9 7 t r i al wa s un i qu e i n th a t i t r a nd om i ze d pa t ie n ts a g ed 50 t o 70 y e a rs o f a ge to
e i t he r m el p ha l an an d p r ed n is o ne or t wo h al f - do s e m el p ha la n t ra ns pl a nt s (4 6 8 ) . P a ti en t s
r e c ei v i ng m e lp h al a n a nd p r e dn is on e o n l y h a d s i gn i f ic an t l y wo r s e ou t c o m es . A s ig ni f ic an t
d i f fe r e nc e b et we e n t wo lo w- d o s e A S C T an d MP wa s n o t s ee n i n t h e I F M 9 9 9 -0 6 tr i al ( 47 6 ).
Th e H o v o n - 24 t ri a l is c om m o n l y g r o up ed in t he “s i ng le v e r s u s d ou b le ” tr an s pl a nt c a te g o r y ,
t h o ug h i t i s a c t u al l y an “in t e ns if i ed c h em ot h e ra p y wi t h o u t t r an s pl an t ” v e rs u s “i n te ns i fi e d
c h em ot h e ra p y fo l lo we d by h i g h -d os e c he m o t he r ap y a n d a s in g le A S C T” (4 7 7 ) . Th e m o s t
r e c en t a n al y s is o f th is t ria l de m o ns t r at es a s ig ni f ic a nt l y hi g he r c om p le t e re s po ns e ra t e a nd
e v e n t - f re e s u r v i v al in th e h i gh - do s e t re a tm e nt a rm . Th e d i ff e r en c e s i n e ve n t - f re e s u r v i v al ,
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al, a nd t ot a l t im e t o p r og r es s i o n we r e n ot s e e n u nt il t h e 4 - y e a r f ol l o w
u p ha d b e en re a c h ed . The a ut h o rs re p or t th a t t he l ac k o f d i ff e r en c e in o v er a l l s u r v i v a l i s
l i k e l y du e t o a “ hi g h p ro po r t io n ” o f pa t ie n ts f r om th e c o nt r o l a rm r ec ei v i ng H S C T a t f i rs t
r e l ap s e .
Table 99.11 Single versus Double Hematopoietic Stem Cell Transplantation,
Randomized Trials
Study
N
FU
(mo)
Event-Free Survival (mo)
Overall Survival (%)
Single
Double P
Single
Double P
IFM, 94
(481)
40
3
75
25
30
.03
48
58
.0
1
Bologn
a, 96
(482)
22
8
~4
8
21
31
.00
1
44%
at 6 y
63%
at 6 y
N
S
MAG,
95
(1093)
19
3
27
41
event
s
43
event
s
NS
27
death
s
22
death
s
N
S
Single versus Double Transplantation
A s t he e v id en c e wa s m ou n t in g t h at on e c ou r s e of d os e -i n te ns i fi e d c h em ot h e r ap y wi t h A S C T
wa s s u pe r io r to c o n v en t io n al c h em o th e ra p y , in v es t ig a to r s b eg a n e xp e r i m e n t in g wi t h t wo
c o ns ec u ti v e A S C Ts . Th e c on c e p t o f d o ub l e o r t an d em t ra ns p la n ts wa s p ro m ul g at e d b y D r .
B a r l og i e a nd c o ll ea g ue s a t t he U ni v e r s i t y of A rk an s as (3 3 1, 4 78 , 47 9 ,4 8 0) . Th e s e
i n v e s t i ga t o rs re p or t ed hig h c om p le t e r es p on s e r at e s a nd s u r v i v a l ( 3 31 , 478 , 4 79 , 48 0 ) . I n t h e
f i r s t r ep o r t o f “ t o ta l t h er ap y 1 , ” wh i c h in c l ud e d 2 31 p at i en ts wi t h ne wl y d i ag n os e d m y el om a ,
t h e o v e r a ll s u r v i v al wi t h t h is ap p r oa c h wa s 68 m on t hs ( 33 1 ) .
Th e r e h a v e b ee n p r el im in a r y d at a f r om t hr e e r a nd o m i z e d t r i al s t ha t i n di c a t e i nc r e as ed
r e s po ns e ra t es wi t h t a nde m tr a ns pl a nt a ti o n, bu t on l y t wo t h at de m o ns t r a te i m p r o v em e nt in
e v e n t - f re e a n d o v e ra l l s ur v i v a l ( 48 1 ,4 8 2, 4 83 ) ( Tab l e 9 9 .1 1 ) . I n t he la r g es t a n d m o s t m a t u re
s t ud y , t ha t i s , t he I F M 94 s tu d y , th e re wa s no di ff e r e nc e i n e v e nt - f r ee or o v e r a ll s u r v i v a l
b e t we e n d o ub le a nd s i ngl e au t ol og o us s t em c el l tr a n s p la n ts af t e r 2 y ea r s o f f ol lo w- u p ( 48 4 ) ;
h o we v e r , b y 4 y ea r s a nd b e y o nd , a s u r v i v a l b en ef i t wa s d e te c te d ( 4 81 ) . Th o u gh th e
r e s po ns e ra t e wa s no t s ig n i fi c a n tl y d if f e re n t b et w e e n t h e t wo g r ou ps ( c o m p l e te r es po ns e
a n d v e r y g o od pa r t ia l r es p o ns e 4 2 % i n t he s i ng l e-t r a ns p la n t a rm v s . 5 0% in t he do u bl e t r a ns p la n t g ro u p, p = . 15) , b ot h e v e n t - fr e e s u r v i v a l (2 5 v s . 30 m o n th s ) a nd o v e r al l s ur v i v a l
( 4 8 v s . 5 8 m o n th s ) we r e i m p ro v e d i n t h e d ou bl e - tr a n s p la n t a rm . Th e re s pe c ti v e 7 - y ea r
o v e r a ll ( 21 v s . 4 2% ) an d e v e n t -f r e e s u r v i v a l ra t es ( 10 v s . 2 0% ) al s o s i gn if i c a n tl y f a v o re d th e
d o u bl e -t r a ns pl an t gr o up ( F i g . 9 9. 1 1 ). In t hi s t r ia l , f o u r f ac t o rs we r e a s s oc ia t e d wi t h a l on g e r
s u r v i v a l: lo w β 2 - m ic r og l ob u li n l e v e ls a t di ag n os is ( p < .0 1 ), y o un g ag e ( p < . 05 ) , l o w l a c t a te
d e h y d ro g en as e (L D H ) a t d i ag no s i s (p < . 01 ) , a n d t h e t r ea t m e n t a rm to wh i c h t he pa t ie n t wa s
a s s i gn e d ( p < .0 5 ) . W hen t he au t ho r s d id an un pl a nn e d s ub g ro u p a na l y s is , th e y f ou nd t ha t
p a t ie n ts wh o be ne f i te d m os t f ro m t he t an de m t ra n s p l an t we r e t h os e wh o d i d n ot ac hi e v e a
v e r y g o o d p a rt i al re s p o ns e o r be t te r a ft e r t h ei r fi rs t t ra ns pl a nt .
C a v o e t a l . ( 4 82 ) h a v e m a d e s im il a r o bs e r v a ti on s b as e d o n p r el im in a r y dat a , i n c l ud i ng th e
b e n ef i t o f a s ec o nd t ra ns p l an t be in g l im i te d to th os e p a ti e nt s wh o d o n o t ac h ie v e a v e r y
g o o d p ar t ia l re s p o ns e o r b e t te r a f t er t he i r f i rs t t ra n s p l an t . Mo s t p at i en ts u n d er t he ag e o f 6 5
y e a r s s ho u ld ha v e en o ugh s te m c e l ls c ol l ec te d for a t l e as t t wo t r a ns pl a nt s .
Timing of Transplantation
A s lo n g as s t em c e ll s a re c o l le c t e d e a rl y , in th e c o nt e xt o f c o n v e nt io n al c h e m o t he r ap y
v e r s us as s i ng le au t ol o go u s s te m c e l l t r an s p l an t , t im i ng of t r an s p la n t —e i th e r as u p f ro n t
c o ns ol i da ti o n o r s al v a g e a t r el a ps e— d oe s n o t i nf lu e nc e o v e r al l s u r v i v al ( 46 9 , 47 0 ,4 7 1) .
P . 2 3 95
B e c au s e th e ti m e wi t h out c he m o t he r ap y i s l on ge r i n p a ti e nt s t r an s p l an t ed e a r l y i n th ei r
c o u rs e, m a n y op t fo r e a rl y t r a ns pl a nt . Th e s it u at io n is l es s c le a r wh e n one i nt r o du c e s t he
c o nc ep t of do u bl e t r an s pl a n ts , a s t he r el e v a nt da ta a r e n ot y e t a v a il a bl e . Ma n y p h y s i c ia ns
a r e ac ti n g o n t he r ea s o na b le p re m i s e t ha t t im i ng o f do u bl e t r a ns pl an t s d oe s n o t m at t e r, bu t
a l l t h re e ta n de m t r an s p lan t t ri a ls e v a l ua t ed ea r l y , “ b ac k t o b ac k ” t r an s p l ant s . Th e re ar e
e m e rg in g d a ta — b ut no ra n d om i z ed t ri al s — re g ar di n g t h e r ol e a s e c o n d t r an s pl a nt pl a y s a s
“ s a l v ag e ” t h er a p y a f t e r re l ap s e f r om t h e f i rs t . A l l t h a t c an be c o nc lu d ed f ro m th es e
r e t r os pe c ti v e an a l ys es is t h a t a s ec on d s al v a g e AS C T i s a f e as ib l e o pt i on i n s om e p a ti e nt s .
Figure 99.11. Single autologous versus double hematopoietic stem cell transplantation,
IFM 94 trial. A: Event-free survival. B: Overall survival. (With permission, from Attal M,
Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for
multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349: 2495–2502. Copyright ©2003 Massachusetts
Medical Society. All rights reserved.)
Th e E u r op e an G r o up fo r B l o od an d Ma r r o w Tr a n s p l an t a ti on R e gi s t r y ( E B M TR ) a n a l y z e d
“ p l an n ed ” an d “ u np l an ned ” s e c o n d t r an s p l an ts am o ng 7, 4 44 pa t ie n ts s p an n in g 9 y e a rs .
Th o u g h t h e s u r v i v a l wa s s h o rt e r a f te r th e s ec o nd t r a ns p la n t i n t he g ro up th a t h a d t he
“ u n pl a nn e d” an d p r es um a b l y de la y e d t ra ns pl a nt , t h e o v e r a ll s u r v i v al o f b ot h g ro u ps f r om t he
t i m e o f t he fi r s t t ra n s p lan t wa s s im i la r : 6 0 m on t hs f or t he pl an n ed g ro u p a n d 5 1 m on t hs fo r
t h e u n pl a nn ed g ro u p ( 485 ) .
A l v a r e s e t a l. s t u di ed r etr o s pe c t i v e l y th e o u tc om es o f 1 72 pa t ie n ts wh o re la p s e d a f te r a
s i ng le au t ol o go us A S C T ( 4 8 6 ). E ig h t y - th r e e h ad a s e c o n d A S C T a t r el ap s e , 7 d ie d , a nd
a n o th e r 8 3 h ad al t e rn a tiv e t h e ra p ie s . Th e m e di an e v e nt - f r ee s u r v i v a l wa s s i m i la r in th e t wo
g r o up s a t 1 . 3 y ea r s v e r s u s 0 . 9 y ea r s ( p = .7 3 ) , bu t t he r e wa s a t r e nd to wa r d l o ng e r o v e r al l
s u r v i v a l i n t he s e c o nd t ra n s p l an t g r ou p (2 . 9 vs . 1. 7 y e a rs , p = . 0 7) . Th e au t h o rs c au t io n ed
t h a t t h e wo r s e o u tc om e in t he la t t er g ro u p c o u ld p o t en t ia ll y b e a c c ou n te d f o r b y a po o re r
p e r f or m a n c e s t at u s in t he g r ou p n o t r ec ei v i n g a s e c on d t r a ns pl a nt . Mo s t no t a bl e , h o we v e r ,
wa s t h e d i ff e r en c e in o ve r a ll s u r v i v a l b et we e n t ho s e p at i en ts wh o h ad le s s t ha n a n 1 8 m o nt h re l ap s e - f re e s u r v iv a l a f te r th ei r fi r s t t r an s p l an t r el at i v e to th os e wh o ha d a r el ap s e f r e e s u r v i v al of 18 m o n ths o r l on g er : Th e re s p ec t iv e m ed i an o v e ra ll s u r v i v a l s we r e < 6
m o nt hs in t he fo r m e r and n ea r l y 3 y e a rs in th e l at t e r g r o up (p < . 0 00 0 1 ).
E l l ic e e t a l . ( 4 87 ) a n al y z e d th e o u tc om es of 26 pa t i en ts wh o h ad a s e c o nd t r an s p l an t u p on
r e l ap s e a ft e r a s i ng le t r an s pl a nt . Fr om t he da t e of r e la ps e , t he o v e ra l l s u rv i v a l o f p a ti en t s
u n d er g oi n g s e c o n d t r an s p l an t wa s 46 . 9 m o n th s , wh e r e a s t h at o f t he pa t ien t s r e c e i v in g
a l t er n a te s a l v ag e t h e ra py wa s 2 8 . 3 m on t hs . Th e m e di a n o v e ra l l s u r v i v a l an d e v en t - f re e
s u r v i v a l c a lc u la t ed f ro m t h e d a te o f s e c o n d A S C T we r e 3 8 .1 an d 1 4 .8 m o nt h s , r es p ec ti v e l y .
G i v e n t he s m al l n um be r s o f pa ti e n ts , t he di f f er e nc e b e t we e n t h e t wo g r oup s wa s n o t
c o ns id e re d to be s t a ti s t ic a ll y s i g ni f ic an t .
Me h t a e t al . re po r t ed on 4 2 pa t ie n ts a l lo g ra f t ed fo r m y el om a a f t er no t re s p o n di ng t o o r a f te r
h a v i n g h ad pr o g re s s io n fo l lo wi n g au t ol o go us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n (48 8 ) . Th e y
c om p a re d t h os e c as es t o 4 2 p a i r- m a t c h e d c o n t ro ls t ha t u n de r we n t s a l v age a ut o lo g ou s s t e m
c e ll t r a ns pl an t a ti on . Th e 3 - y e a r e v en t - f re e s u r v i v a l wa s s i m i la r f o r b ot h gr o u ps (2 0 v s . 25 % ),
b u t o v e r a ll s u r v i v al wa s s i gn i fi c a n tl y h ig he r a ft e r a u t ol og o us t ra ns pl a nt a tio n ( 29 v s . 5 4% ) .
A l t h ou gh t he 3- y e a r p r o ba b il i t y of di s e as e p r o gr es s i o n wa s l o we r af t e r a llo g e ne ic
t r a ns p la n ta t io n ( 3 1 v s . 72 % ) , t h e d if f e re nc e c ou ld b e a t tr i bu t ed to t he hi gh 1 - y e ar t r ea tm e nt r e l at e d m or t al i t y of 43 % i n th e a l lo ge n ei c g r ou p . L e e e t a l . ( 4 89 ) ha s s h own t h a t pa t ie n ts
r e l ap s i n g a f te r t wo t ra ns p l an t s m a y d e ri v e be n ef it f r om a t hi r d t r an s pl an t a s l o ng as th e y
h a v e fa v o r a bl e p r og n os tic f ac to r s .
Long-Term Survival in Myeloma Patients
H i g h -d o s e c h em ot h e ra p y wi t h a u to lo g ou s s te m c el l t ra ns pl a nt a ti o n h as i m p r o v e d o u tc om es
i n pa t ie n ts wi t h m y e lo m a. Me r e l y b e in g e li g ib l e f or t r a ns pl an t is i ts e lf a f av o r a b le p ro g no s t ic
f a c to r . I n o n e s tu d y , o n l y 5 0 % o f p a ti en t s wh o we r e o f t r an s p l an t - el ig i bl e a g e we r e a c t u al l y
t r a ns p la n te d . Th e r ea s on s fo r n o t t r a ns pl an t in g th e ot h e r p at i en ts we r e po o r m e di c a l
c o nd i ti on ( 25 % ) a n d u ns p e c i f ie d re as on s (2 5% ) . D e s pi t e t h e c a v e a t o f s ele c ti o n,
u n p re c e d en t ed lo n g -t e rm s u r v i v al s a r e b ei n g s e en i n p op ul a ti o ns of t ra ns p l an t ed p at ie n ts .
Mo r e a u e t a l . ( 4 90 ) re p or t e d a 10 - y e a r s ur v i v a l of 9 % p e rc en t i n p a ti e nt s wi t h β 2 m ic r o gl ob u li n o f > 3 m g /L, c om pa r ed t o 4 1% fo r pa t i en ts wi t h β 2 -m ic r og lo bu l in o f ≤ 3 m g /L .
Th e s e s am e g r ou ps ha d m e di a n o v e ra l l s u r v i v a ls o f 31 v e r s u s 7 3 m o n th s . Mo r e t h a n o n e
t h i rd o f t he pa t ie n ts <5 5 y e a r s a t di ag n os is we r e a l i v e a t 1 0 y ea r s . I n t hi s r e t r os pe c ti v e
a n al y s is , th e 1 0 - y ea r s u rv i v a l wa s 3 5% fo r pa t ie nt s wh o c om p le t ed a s ec on d A S C T,
c om p a re d t o 2 0 % f o r t hos e wh o ha d o nl y o ne .
Th o u g h l on g - te r m s ur v i v a l wa s th e f oc us o f t he pr e v i o us pa pe r , 20 to 30% 8 - y e ar s u r v i v o r s
h a v e be e n d es c r i be d i n o t h e r c o h o rt s ( 4 71 , 49 1 ) .
Transplantation for Primary Refractory M yeloma
I n c o n tr a s t to t he e xp e r ie n c e wi t h m al i gn a nt l y m p h om a , s te m c e l l t r an s p la n t at i on ap p ea rs t o
b e ef f ec t i v e f o r p at i en ts wi t h p r im a r y r es is ta n t d is e as e ( 4 92 , 49 3 ,4 9 4) . P at i e nt s wi t h m u l ti pl e
m y e l om a, in wh o m f i rs t - lin e th e r ap y s u c h as V A D f a i ls , c an be s e ns it i v e to h i gh - do s e
c h em ot h e ra p y wi t h s t em c e ll re c on s t i tu t io n . A l e xa n i an e t a l. ( 49 2 ) r e po r t ed a d ec r e as e o f
7 5 % i n t um o r b u rd e n i n 5 6 % o f p a ti e nt s a nd a m a r k ed im pr o v e m e n t i n s ur v i v a l c o m p a r ed
wi t h m a tc he d h is t o ri c a l c o n t r ol s . K um a r e t a l. ( 494 ) al s o l oo k e d a t s t em c e l l t r an s pl an t a ti on
i n pr im a r y r ef r ac t o r y d is e a s e an d f o un d th a t t ho ug h th e r e wa s a l o we r c om p le t e r es p on s e
r a t e (2 0 vs . 35 % ) i n t he p r i m a r y r ef r ac t o r y pa ti e nt s , t h e 1 - y e a r p ro g r es s i on - f r ee s u r v i v a l
wa s s im il a r t o th a t o f p a ti e n ts wi t h c he m o s e ns i ti v e d is ea s e .
Hematopoietic Stem Cell Collection
A u t o lo go us p er i ph e ra l b lo o d s te m c el l t r an s pl an ta t i on ha s r e pl ac ed au t olo g o us b o ne m a r ro w
t r a ns p la n ta t io n b ec au s e e n g ra f tm e nt is
P . 2 3 96
m o r e r ap i d a nd th e r e is le s s c o n ta m i n at i on wi t h m y e l om a c e l ls (4 9 5, 4 96 ,4 9 7 ) .
H e m a to po i et ic s t em c e lls s h ou l d b e c ol le c t e d b ef o r e t h e p at i en t i s e xp o s e d to al k y la t in g
a g e nt s ( 4 98 , 49 9 ) , b ec aus e p r o lo ng e d m e l ph a la n e xp o s u r e l ea d s t o a n im p a i re d h a r v es t of
p e r ip h e ra l b lo o d s te m c el l s wh e n s t em c e ll s a r e m o bi li z e d wi t h c he m o t her a p y p lu s g r o wt h
f a c to r s ( 50 0 ) o r g ro wt h fa c to r s a lo n e ( 5 01 ) . E v en a f t er f ou r to s i x c y c l es of V MC P / V B A P ,
wh i c h is a r eg im e n c o n tai n in g l o w d o s e s o f m el pha l an , s u f fi c i en t s t em c el ls c o ul d n o t b e
c o ll ec t ed fo r t ra ns p la n ta ti o n i n ~ 1 0% of pa t ie n ts (2 4 5 ) . I n c o n t ra s t, s u c c es s f ul s t em c e ll
c o ll ec t io n i s ac h ie v e d i n 9 5 to 10 0 % o f m ul t ip le m y e l o m a pa t ie n ts tr e a te d wi t h V A D b e fo r e
m o bi li z a t io n wi t h h ig h - dos e c y c lo p ho s p ha m i d e ( 47 4 ) . Th e a bs ol u te nu m b er o f C D 34
+
c e ll s / k g is th e m os t re li ab l e a nd p ra c ti c a l m et h od f o r d e te r m i n in g t h e a deq u ac y o f a s t em
c e ll c o ll ec t io n .
Th e r e a re m a n y op t io ns f o r m o bi li z i n g r e gi m e ns , f r o m s i n gl e -a g en t g r a nu lo c y t e c ol o n y s t im ul a ti n g f ac t or ( G - C SF ) ( 5 01 ) to pe g y la t e d G -C S F ( 5 02 ) , t o a n as s o r tm e nt o f
c h em ot h e ra p y - pl us - g r o wt h f ac to r r eg im en s ( 5 03 ,5 0 4 ,5 0 5, 5 06 , 50 7 ). I n g en e r al ,
c h em ot h e ra p y m o bi li z a t io n r es ul ts in hi g he r C D 34 y i e ld s ( 5 03 , 50 8 ,5 09 ) . C h e m o t he r a p y
m o bi li z a t io n h as b ee n a s s oc i at e d wi t h lo we r t u m or c on t am in a ti o n o f t he s te m c el l p r o du c t
( 5 0 3 ,5 09 ) , b u t n o s u r v i va l be ne f i t h as b e en de m o n s t r a te d (5 1 0) . Th e C XC R 4 - a n ta g on is t
A MD 3 1 0 0 h as no t y e t b ee n ap p ro v e d b y t h e U . S . F o o d a nd D r ug A dm in is t ra t i on , b u t i t h as
a l r ea d y s h o wn e ff ic a c y in c l i ni c a l t r ia ls ( 51 1 ) .
Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Special
Populations
Th e m o rt a li t y r at e fr o m au t o lo go u s s t e m c e ll t r ans p la n ta t io n i s c u r r en t l y <5 % . Ag e > 6 5
y e a r s a l on e i s n ot a c on tr a i nd ic a ti o n f o r t r an s p l an t a ti o n, al t ho u gh th e r e ar e n o r an d om i z ed
d a t a p r o v in g o r d is p r o v ing i ts ut il i t y in th is ag e g ro u p . S uc h p a ti e nt s a r e c a n di d at e s f o r
t r a ns p la n ta t io n i f t h e y h av e g o od fu n c t io n al s t a tus an d l im i te d c om o rb i di tie s (5 1 2, 5 13 ) .
P a t i en ts wi t h re n al fa i lu re , in c l u di ng di a l ys is p at ie n ts , c a n s u c c es s fu ll y un d e rg o H S C T wi t h
2
m e lp h al an 14 0 m g /m , wi t h s i m i la r r es po ns e ra t es a n d p r og r es s i on - f r ee s ur v i v a l , an d a
p r o po r t io n wi ll e v e n h a ve r e v e rs al o f t he i r re na l fa i lu r e . Tr e a t m e n t- r e la t ed m o rb i di t y is
h i gh e r (5 1 4) , an d t h ei r ov e r a l l s ur v i v a l i s i n fe r io r t o t ha t o f th ei r di al y s is - in d e pe nd e nt
c o un t e rp a r ts (5 15 , 51 6 ) .
Conditioning Therapy and Stem Cell Transplantation
I n an e ff o r t t o im p r o v e au t o lo go u s s t e m c e ll t r ans p la n ta t io n , v a r i ou s p r epa r a ti v e r eg im e ns
h a v e be e n us e d. Th e r e ha s b e en on l y on e p r os p ec t i v e r a nd om i z e d c o n t ro ll e d t r ia l
c om p a ri ng c o n di ti o ni n g re g im e ns i n p a ti e nt s wi t h m y e l om a ( 5 17 ) . Mo r e au e t al . (5 1 7 )
2
r a n do m i z e d 2 8 2 p a ti en t s t o re c e i v e e i th e r m el p hal a n ( 1 40 m g /m ) p l us t o ta l - bo d y i r ra di a ti o n
2
o r m e l ph al a n a lo ne ( 20 0 m g /m ) . Th e r e wa s n o d if f e r en c e in r es po ns e ra te s o r e v en t - f re e
s u r v i v a l. S u r v i v al at 45 m o nt hs f a v o re d t h e m e l ph a la n - al on e a r m ( 6 5. 8 v s . 4 5 .5 % , p = . 05 ) .
To xi c i t y wi t h m e lp h al an a l on e wa s s ig n if ic a nt l y le s s . Mo s t in v e s t i ga t o rs ha v e n o w
2
d i s c on t in u ed th e u s e o f to t a l- b od y i r r ad ia t io n a n d g i v e o n l y m el p ha l an (2 00 m g / m ) as th e
p r e pa r a ti v e r eg im en .
O t h e r re g im en s i nc lu d ing v a r i ou s c o m b i na t io ns of m el ph a la n , b us ul f an , c y c l o ph os p ha m i d e,
i d a ru b ic in , e t op os i de , a nd / o r t h io t ep a h a v e b e en u s ed ( 51 8 ,5 1 9, 5 20 , 52 1 ,52 2 , 52 3 ) , wi t h o ut
2
a n y e v i de nc e o f s u pe r io ri t y o f t h es e r e gi m e ns o ve r m e l ph al a n 2 00 m g /m , a n d s e v e r a l wi t h
s i gn i fi c a n tl y m o r e t o xi c i ty ( 5 1 9 ,5 2 0 ) a nd m o rb i di ty ( 5 1 8 ) . I nn o v a ti v e t ri a ls s up p le m e n ti n g
m e lp h al an wi t h s k e l et a l ta r g e te d r a di a ti o n [s am a ri u m 1 53 - e th y l en e di am i net e t r am et h y l en e
p h os p ho na t e (5 24 ) an d ho l m i um 16 6 -1 , 4 ,7 , 10 - te t ra a z o c y c l od o - de c a n e- 1 ,4 ,7 , 10 t e t r am et h y l en e ph os p ho ni c a c i d (5 2 5) ] ha v e be e n r e p o rt e d. O t he r s h a v e be e n s tu d y i ng
b o r t e z om ib as a c h em os e n s i t i z e r f o r t he m e lp h ala n ( 52 6 ,5 27 , 52 8 ) .
D e s ik an e t a l. r et r os p ec ti v e l y c o m p a r ed th e e f f ec t o f d i ff e r en t c on d it i on ing r e gi m e ns us ed
f o r th e s ec o nd au t ol og o us t ra n s p la n t ( 5 29 ) . O ut c om es o f p at i en ts t re a te d wi t h m el p ha l an
2
2
2 0 0 m g/ m we r e b et t e r th a n t h os e c on di t io n ed wi t h m e lp h al an 2 00 m g /m p l us
2
2
c y c lo p ho s p h am id e 1 2 0 m g /m , a nd m e lp h al an 14 0 m g /m p l us t o ta l - bo d y i r r ad i at i on (1 , 1 25
cGy).
The Role of Purging
V i r t ua l l y a l l p er i ph e ra l b lo o d c el l p r od uc t s a r e c on t am i na t ed wi t h m al i gn an t c e ll s ( 5 30 , 53 1 ) .
I t is un c l e ar wh e t h er t he p u r gi n g o f t um o r c el ls f ro m th e c ol le c ti on o f h em a t o po ie t ic s t em
c e ll s is be n ef ic i al . Pu r gin g m a r ro w wi t h c y c l op hos p ha m i d e d er i v a ti v e s (53 2 ) or wi t h
m o no c l o na l a n ti bo d ie s (5 3 3 ,5 3 4, 5 35 ) i s f e as ib le a l t ho ug h as s oc i at e d wi t h p r ol o ng e d
+
m y e l os up p r es s i on af t e r tr a n s p la n ta t io n . C D3 4 s e l ec t io n o f p e r ip he r a l bl oo d p ro ge n it o r c el ls
p r o v i de d e f f ec ti v e he m a to p oi e ti c s up p or t in a g rou p of 55 pa t ie n ts wi t h a dv a n c ed m u lt i pl e
m y e l om a a f te r m y e l oa bl at i v e c h em o th e ra p y ( 53 6 ) . H o we v e r , o n e l ar g e P h as e II I ra n do m i z e d
+
t r i al ha s s ho wn n o c li n ic a l be ne f i t t o u s i ng C D 3 4 - s e le c t e d a ut o lo g ou s p er i p he r al bl o od
s t em c e ll s ( 5 37 ) . A n o th er r a nd om i z e d t r ia l s ho we d a n i nc r ea s e d ra t e o f i nf e c ti on wi t h ou t
i m p ro v e m e n t i n o v e r al l s u r v i v a l (5 3 8 ).
E a r l y wo r k s h o ws th a t f lo wi n g h em at o po ie t ic c e lls t hr o ug h p u ls ed el ec t r ic f i el ds ef f ec t i v el y
p u r ge s m y e lo m a c e ll s wi t h o ut s a c ri fi c i n g f un c ti o na l s t em c e ll s ( 53 9 ) . Thi s f i n di ng ha s n o t
y e t m ad e i t i n to th e c li n ic .
Allogeneic Transplant
A l l og e ne ic t ra ns p la n ta t ion e li m i na t es th e p r o bl em o f s t em c el l c o nt am i na tio n b y tu m o r c e ll s
t h a t i s in e v i t ab le wi t h aut o l og ou s s te m c el l t r a ns p l an t a ti on . Fu r t he r , t h e re is e v id e nc e o f a
g r a f t - v e rs us -m y e l om a e ffe c t wi t h a ll og r a ft i ng ( 54 0) . A l lo ge n ei c s te m c e l l t ra n s p l an t at i on
( a l lo g en ei c S C T) c a n l ead t o c om pl e te re s po ns e ra t es o f 2 2 t o 6 7% , i n c l udi n g m ol ec ul a r
r e m is s i on s i n a bo u t o ne t h i rd ( 49 5 ,5 4 1, 5 42 ) , a n d p r o lo n ge d d is e as e- f r ee s u r v i v a l i n
a p p ro xi m a t el y o ne q ua r te r t o o ne th i r d o f p at i en ts ( 47 1 ,4 9 5, 5 43 ) ( Ta bl e 99 . 1 2 ). Th e h i gh
t r e a tm en t - r el at e d m or t al it y ( 1 0 to 63 % ) a nd s i gn i fi c an t to xi c i t y f ro m g r af t -v e r s us - h os t
d i s e as e h a v e l im i te d t h e r o l e o f t h is p r oc e du r e i n t h e tr e at m e n t o f m y e lo m a ( 4 95 , 54 4 ,5 45 ) .
Th o u g h t h e re ar e n o pr os p ec ti v e r an d om i z ed t ri al s c om pa r i ng c o nd i ti on i ng r e gi m e ns in
p a t ie n ts re c e i v i ng al lo g en e ic t ra ns p la n ts , o ne r etr o s pe c t i v e m ul t ic en t e r an a l y s i s o f 1 39
p a t ie n ts u n de r go i ng m y e l o ab l at i v e c o nd it i on i ng s h o we d b et t e r o ut c o m es in p at i en ts
r e c ei v i ng m e lp h al a n/ t ot al - b od y i r r ad ia t io n ( TB I ) c o m pa r ed t o c y c l op h os pha m id e / TB I ,
i n c l ud i ng hi g he r C R ra t es ( 65 v s . 4 7% , p = . 0 85 ) , l o we r r el a ps e r a te s ( 3 7 v s . 8 1% , p
< . 00 0 1 ), an d l o ng e r 5 - y e a r o v er a ll s u r v i v a l ( 4 4 v s . 28 % , p = . 06 ) (5 4 6 ).
A s m a ll s i ng l e- c e n t er s t ud y o f 37 m y e l om a p at i ent s wh o un d er we n t m y el oa b la t i v e a ll o ge n ei c
S C T, b u t th a t h ad a m edi a n f o ll o w- u p o f 10 8 m ont h s , r ep o r te d th a t t he pa ti e n ts ' 5 - y ea r
o v e r a ll s u r v i v a l, p ro g r es s i on - f re e s u r v i v al , an d ev e n t - f r ee s u r v i v a l we r e 40 , 54 , an d 2 4% ,
r e s pe c t i v e l y (5 4 7) , de s p it e a 5 0% t re a tm en t - r el a te d m o r ta li t y a nd a m e d ian o v e r al l s ur v i v a l
o f 28 m o n th s . A t 1 0 y ea rs , ab ou t 30 % o f t h e p a tie n ts we r e al i v e . Ou t c o m e s we r e s im il a r f o r
t h e a l lo ge n ei c t r ea t m e n t a r m i n t h e S 9 32 1 I n te r g ro u p s tu d y ( 47 1 ) .
I n an o th e r s e ri es , o n l y 5 o f 80 pa t ie n ts we r e a l i ve wi t h o ut e v id e nc e o f d is e a s e at 4 t o 7
y e a r s a f t er an al l og e ne ic b o ne m a r ro w t r a n s p l an t f o r m u lt i pl e m y e lo m a ( 495 ) . I t m u s t b e
e m ph as i z e d t ha t th e m ajo r i t y of t he s e pa t ie n ts h ad c h em o th e r ap y - r e s i s t a nt d is ea s e be f o re
t r a ns p la n ta t io n . O u tc om e s fo r a l lo g en ei c S C T h av e i m p r o v e d o v e r t im e (54 8 ) . O f 6 90
a l lo g en e ic , m a t c h e d, s i bli n g d on o r tr a ns pl a nt s f o r m ul t ip l e m y el om a re p or te d to t he
E u r o pe a n G r o up f or B lo od a nd Ma r r o w Tr a n s p la n ta t i on r eg is t r y , 3 3 4 we r e p e r f or m e d
b e t we e n 1 9 83 an d 1 9 93 ( a l l wi t h b on e m ar r o w) an d 35 6 b e t we e n 1 99 4 a nd 1 99 8 . Th e 3 - y ea r
o v e r a ll s u r v i v a l wa s 3 5% f o r tr a ns pl a nt r ec ip ie n ts d u ri n g t h e e ar l ie r pe r io d a n d 5 5% fo r
r e c ip ie n ts of bo n e m a r r ow t r a n s pl a nt s d u ri n g t he l a t er p er i od . Th e im p r o ve m en t i n s u r v i v al
s i nc e 1 99 4 wa s t h e r es u lt o f a s i gn i fi c a n t r e du c t i on i n t r an s p l an t - re l at e d m o r t al i t y , fr om 46
t o 30 % a t 2 y e a rs ( 54 8 ).
P . 2 3 97
Table 99.12 Nonrandomized Comparisons of Autologous and Allogeneic Hematopoietic
Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma
Study
Bjorkstrand et al.
(549)
Varterasian et al.
(550)
Couban et al.
(551)
Reynolds et al.
(553)
Lokhorst et al.
(552)
Alyea et al. (554)
N
TRM
(%)
PFS (mo) P
OS (mo)
189
Auto
13
~22
189
Allo
41
~12
24 Auto
12
16.7
24 Allo
25
31
40 Auto
5
14
22 Allo
27
~11
Auto 35
6
2 y,
30%
Allo 21
19
2 y,
60%
50
Autoa
6
3 y,
67%
11
Alloa,b
18
3 y,
67%
166
Auto
13
2 y,
48%
.002
2 y,
74%
.006
4 y,
28%
NS
4 y,
41%
NS
66 Allo
b
24
2 y,
23%
NS
34
P
.001
18
NS
33.5
NS
38.6
—
>48
<.001
7
NS
2 y,
42%
NS
2 y,
60%
NS
3 y,
82%
NS
3 y,
82%
2 y,
51%
4 y,
18%
Arora et al. (555)
70
Autoc
17 Allo
6
31
4 y,
39%
1 y,
67%
NS
1 y,
86%
NS
4 y,
18%
NS
4 y,
50%
NS
1 y,
58%
1 y,
64%
4 y,
32%
4 y,
64%
MS, median survial; NS, not significant; TRM, treatment-related mortality.
a
Chemotherapy-sensitive patients only.
b
T-cell–depleted allogeneic stem cells.
c
Cyclphosphamide and total-body irradiation conditioning.
A l l og e ne ic t ra ns p la n ts p ro d uc e h i gh e r r a te s o f c om p le t e m o l ec ul a r r es p ons es . In a s er i es o f
2 2 9 m y e lo m a pa t ie n ts , al l og e ne ic t ra ns p la n ts re s u l t ed in a c o m p l et e re s po n s e of 38 % ,
c om p a re d wi t h 2 2% af t e r a u to l og o us t r a ns pl an t a tio n ( p < .0 1 ) ( 5 41 ) . Am ong p at i en ts
a c hi e v i ng a c l i ni c a l c om p l e te r es po ns e , 5 0% of th e al lo g en e ic t r a ns pl a nt g r o up ha d a
m o le c u l ar c o m p le t e r e s po n s e , c om p ar e d wi t h o nly 1 7 % o f th os e wh o ha d r e c ei v e d a n
a u t ol og o us t ra ns pl a nt ( 54 1 ) . Th e m e d ia n re la ps e- f r e e s u r v i v al fo r th os e wh o ha d a
m o le c u l ar c o m p le t e r e m is s i o n wa s 1 10 m o nt hs , c o m pa r ed wi t h 35 m o nt h s f o r th os e wh o d i d
n o t . Mo r e o v e r, in t ho s e wi t h a c o m p le t e m ol ec u la r r em is s i on , th e re la p s e r a t e wa s o nl y 1 6%
i n th e a l lo ge n ei c g r ou p an d 41 % i n t h e a ut o lo g ous g ro u p. Th is is s t r on g ev i d e nc e t h at
m o le c u l ar c o m p le t e r e s po n s e s a r e as s oc ia t ed wi th a l o ng e r r e la ps e - fr e e s u r v i v a l .
Th e r e h a v e b ee n s e v en c as e -c o nt r o l o r c oh o r t- c o n t r ol s t ud i es c om pa r i ng a u to l og o us t o
a l lo g en e ic s t em c el l t r a ns p la n ts ( Ta bl e 9 9 .1 2 ) (54 9 , 55 0 ,5 5 1, 5 52 , 55 3 ,5 5 4,5 5 5 ) . Th e la r ge s t
o f t he s e wa s b y B j o rk s t ra n d e t a l . ( 5 49 ) . I n th ei r r e t r os pe c ti v e an a l ys is o f d a ta c o m p il e d b y
t h e Eu r o pe an B lo o d a nd Ma r r o w Tr a n s p la n ta t io n G r o u p , t h er e wa s i n fe r io r s u r v i v al fo r
m y e l om a p at i en ts t r ea t ed wi t h al l og e ne ic bo ne m a r r o w t r a ns pl a nt s c om par e d to c a s e m a tc he d c o nt r ol s t r ea t e d wi t h a u to lo g ou s t r an s p la n ts ( 18 v s . 3 6 m on t hs ) ( 5 4 9 ). Th e s i x
s m a l le r s t ud i es , wh i c h ha d r el a ti v e l y s h or t fo l lo w- u p , s ho we d m i xe d r e s u lt s wi t h re g ar d to
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al a n d o v e r al l s ur v i v a l ; t r an s pl a nt - r el a te d m o rt a li t y, h o we v e r , wa s
c o ns is te n tl y h ig h e r i n t he a ll og e ne ic g ro u ps (1 9 to 2 5% ) .
O n l y o n e r ep o r t f a v o re d a l lo g en e ic t r a ns pl a nt a ti on ( 5 55 ) . Ho we v e r , p at i ent s in th e
a l lo g en e ic g r ou p we r e be t t e r -p r og n os is p a ti e nt s ; t h e y we r e s i gn i fi c a n tl y y o u n ge r a n d l es s
l i k e l y to ha v e I g A m y el om a . Th ou gh no t re a c h in g s t at is t ic al s i gn i fi c a nc e , t h e r e we r e m o r e
a u t ol og o us pa t ie n ts h a v in g th e i r t r an s p la n t a s s a lv a g e ( 37 v s . 2 3% ) . I n a dd i t io n ,
c y c lo p ho s p h am id e a n d to t a l- b od y i r r ad ia t io n we re us e d t o c on di t io n b o t h t h e a u to l og o us a n d
a l lo g en e ic t r a ns pl a nt pa ti e n ts . W ith fo l lo w- u p ti m e s fo r th e t wo g r o up s o f 2 4 an d 4 3 m on t hs ,
r e s pe c t i v e l y , t h e 1 - y e ar o v e r a ll s u r v i v a l wa s 8 6 an d 64 % , a nd th e 4 - y e a r O S wa s 5 0 an d
64%.
T wo o f t he s e s t u di es ha v e e v a lu a te d t h e r o le of T- c e ll d e pl e ti o n. Lo k h o rs t e t al . (5 5 2 )
c om p a re d a u to lo g ou s s te m c el l tr a ns pl a nt s t o T-c e ll –d e pl e te d a l lo ge n ei c s t em c e ll
t r a ns p la n ts . My e l o m a pat i e nt s we r e e li g ib le if t hey h a d c h em ot h er a p y -s e ns i ti v e di s e as e .
G e n e ti c ra nd om i z a ti o n w a s u s e d . Af t e r 4 4 m o n ths ' m e d ia n f o ll o w- u p , o v er a l l s u r v i v a l h a d
n o t y e t b ee n re ac he d i n e i t he r gr o up ( Ta b le 99 . 12 ) . Tr a ns p la n t- r e la t ed m o r t al i t y in th e
a l lo g en e ic g r ou p wa s 1 8% , c o m p a re d wi t h 6 % i n t h e a u to l og o us g r ou p . I n t h ei r P ha s e
s uc c es s o r I I I s tu d y ( H O VO N [ D u t c h - B el g ia n He m at o - O n c o lo g y C o op e ra t i v e G r o u p ] 2 4) , 53
n e wl y d i a gn os e d m y el om a p at i en ts wi t h an H L A -id e n ti c a l s ib li n g we r e a ll oc a te d to a p a rt ia l
T- c e l l– d ep l et e d a ll og e nei c S C T a ft e r i n du c t i on the r a p y (5 5 6 ). Th e o v er a ll r e s po ns e ra t e wa s
8 9 % , i nc lu di n g a 1 9 % c om p le t e r es p on s e . W ith a m e di a n f ol lo w- u p o f 3 8 m o nt hs , 33 ( 62 % )
h a d d ie d , 1 8 f r om t re a tm e n t - re l at e d m o r t al i t y . The m e d ia n p r og r es s i o n -f re e s u r v i v a l f r om
t h e a l lo ge n ei c S C T wa s 1 7 m o nt hs , an d m ed i an o v e r a ll s u r v i v a l wa s 2 5 m o nt hs . O nl y t h r ee
p a t ie n ts a r e i n c on t in u ing c o m p l et e re s p o ns e. Th e a ut h o rs c on c l u de th a t th e i r d a ta do no t
s u pp o r t T- c e ll –d e pl e te d m y e l oa b la ti v e al l og e ne ic S C T a s pa r t o f fi r s t - li n e t h e r ap y .
A l y e a et al . a ls o e v a l ua te d T- c el l– d ep l et e d a ll og ra f t s , fo l lo we d b y do n o r ly m p h oc y t e
i n f us io ns ( Ta b le 99 . 12 ) . Th i s ap p r oa c h ap p ea r ed t o be o f li m i t ed be n e fi t , wi t h a hi g h
t r e a tm en t - r el at e d m or t al it y , i n fe r io r 2 - y ea r P F S an d O S , b u t s im i l a r 4 - y e ar P F S an d O S
( 5 5 4 ).
B a l le n e t al . re v i e we d the N a ti o na l Ma r r o w D o n o r P r o g ra m ( N MD P ) e xp e r ie n c e of
m y e l oa b la ti v e al l og e ne ic t r a ns pl a nt s ( 5 57 ) . Th e re we r e 7 1 c on s ec ut i v e c as es f r om J ul y
1 9 8 9 t o F eb r u ar y 2 0 00 , wi t h a m e di a n a ge of 4 4 y e a r s ( ra ng e 2 2 to 60 y ea r s ) . Me d i a n t im e
t o un r e la t ed do no r t ra ns p l an t wa s 17 m o nt hs . Thi r t y - n in e p e rc e nt we r e T- c e ll –d e pl e te d . Th e
2 - y e a r s u r v i v al r at e wa s 2 7 % , a nd at 5 y ea r s o nl y 9 % o f pa ti e n ts we r e a li v e .
Nonmyeloablative Allogeneic Transplant
I n an o th e r e f fo r t to r ed uc e a l lo ge n ei c t r an s p l an t -r e l at e d m or t al i t y , “n on m ye l oa b la t i v e, ”
“ r e d uc ed - in t en s i t y ” o r “ m i n i ” s te m c e l l t r an s p l an t r e g im en s h a v e b e en s t ud i ed in pa t ie n ts
wi t h m ul t ip l e m y el om a . Th e p ri nc ip l e b eh in d th is a p p ro ac h i s t o h a r ne s s th e im p ro v e d
c om p le t e r es p on s e r at e a n d re la ps e - f re e m o rt a li ty s e en in a s ta n da r d f u ll a l lo g en e ic
t r a ns p la n t wh i l e e li m i n at in g th e h i gh t re a tm en t - r ela t e d m o r t al i t y ra t es . Th e m o rt a li t y r at e fo r
a l lo g en e ic
P . 2 3 98
t r a ns p la n ta t io n m us t b e re d uc e d b ef o r e i t c a n a s s u m e a m aj o r ro le in t he tr e a tm e nt of
m u lt i pl e m y e lo m a . Ta bl e 9 9 .1 3 c on t ai ns t he r es ult s f ro m t he fi r s t s t u di es e m pl o y i ng th is
r e d uc ed - i nt e ns it y c on di t io n in g a p p ro ac h . Ma n y s tu d ie s i nc lu d ed r el a ps ed o r r e fr a c t o r y
p a t ie n ts , wh ic h wa s t h oug h t to ac c o un t a t le as t i n p a r t f o r t he p oo r o u tc om e s . I t a ls o
b e c a m e ap p a re n t t ha t th is ap p r oa c h wa s le s s u s ef u l i n p a ti e nt s wh o h ad s i g ni f ic an t re s i d ua l
t u m o r bu r de n at th e ti m e o f th e n o nm y e lo ab l at i v e t r a ns pl a nt , wh i c h le d t o t h e c on c ep t o f a
p l an n ed au t ol o go us S C T f o ll o we d a c o u pl e o f m on t hs la t e r b y a re du c e d - in t e ns it y a ll o ge n ei c
s t em c e ll t ra ns pl a nt ( R I C S C T) . P r e l im in a r y re s u l ts o f t hi s l at t e r a pp r o ac h a r e s um m a r i z e d
i n Ta b le 99 . 13 .
Table 99.13 Reduced-Intensity Conditioning (RIC) for Allogeneic Hematopoietic Stem
Cell Transplantation for Multiple Myeloma
Study
N
Diagno Sibling/ Age, y RIC
Media CR/PR TRM, PFS, % OS, %
sis to MUD (range regime n FU, , no. %
(at time (at
RIC, Allogra )
na
mo
in mo) time, in
mo
ft
mo)
RIC
(range
)
Giralt
et al.
(558)
2
2
36
(3
–
13
5)
13/
9
5
1
(4
5
–
6
4)
F
M
1
5
7/
9
4
1
19
%
(24
)
Me
d
10
mo
Badros
et al.
(513,5
68)
6
0
N
S
49/
11
5
2
(3
8
–
6
8)
Me
l
10
0
or
F
MTB
I;
26
Au
to
→
RI
C
4
5
18
/3
6
3
4
26
%
(60
);
Me
d8
mo
34
%
(60
);
Me
d9
mo
Gerull
et al.
(1095)
5
2
35
(8
–
23
3)
32/
20
5
2
(3
6
–
6
8)
F21
0
cG
y
1
8
1/
8
1
7
29
%
(18
)
41
%
(18
)
Crawle
2
19
19
5
Va
2
10
2
21
41
y et al.
(560)
2
9
.2
(2
–
13
2)
2/3
7
2
(3
2
–
6
6)
rie
d
8
/5
3
2
%
(36
)
%
(36
)
PerezSimon
et al.
(1096)
7
0
—
—
5
4
(3
0
–
6
6)
F
M;
15
Au
to
→
RI
C
1
9
18
/4
0
2
4
Me
d
32
mo
Me
d
10
mo
Shima
zaki et
al.
(1097)
4
5
—
NS
5
3
(3
9
–
6
3)
Fbas
ed
2
5
9/
24
9
18.
8%
(36
)
38.
5%
(36
)
Galim
berti et
al.
(1098)
2
0
11
NS
5
1
(3
5
–
6
6)
Au
to
→
RI
C
3
5
N
S
2
0
51
%
(24
)d
58
%
(24
)d
Malon
ey et
al.
(561)
5
4
b
N
S
54/
0
5
2
(2
9
–
7
1)
Au
to
→
RI
C
2
2
c
25
/1
4
2
5
55
%
(24
)c
78
%
(24
)c
Kroger
et al.
(562,5
4
7
11
.2
(4.
24/
23
5
2
(3
Au
to
→
1
6
26
/1
3
1
1
54
%
(36
70
%
(36
63,564
)
7–
57
)
1
–
6
4)
RI
C
)
)
ATG, antithymocyte globulin; Bu, busulfan; CR, complete response; F, fludarabine;
FC, fludarabine and cyclophosphamide; FM, fludarabine and melphalan; FU, followup; Mel, melphalan; MM, multiple myeloma; MMF, mycophenolate; MTX,
methotrexate; MUD, matched unrelated donor; RIC, reduced-intensity conditioning;
NS, not stated; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PR, partial
response; TBI, total-body irradiation; TRM, treatment-related mortality.
a
All studies used cyclosporine as part of the graft-versus-host prophylaxis program.
b
Forty-eight percent with relapsed or refractory disease prior to autologous
transplant.
c
Time measured from autologous stem cell transplantation.
d
Time measured from RIC.
Th e f i rs t pu bl is h ed r ep o rt o f a R I C s e ri es c a m e f ro m G i ra lt e t a l. , wo r k i n g a t t he M. D .
A n d e rs on C a nc er C e nt e r ( Ta b l e 9 9 .1 3 ) . Th e y t r eat e d 2 2 p a ti e nt s , wh o we r e p r ed om in a nt l y
r e l ap s e d o r r ef r ac t o r y , wi t h a r ed uc e d- i nt e ns it y pr o g r am i nc l ud i ng fl u da r ab i ne an d
m e lp h al an . W it h a m ed i an f ol l o w- u p o f 1 5 m on t hs , t h e m e d ia n o v e r al l s u r vi v a l wa s 1 0
m o nt hs , an d 1 9 % we r e pr o g r es s i on - f r ee at 24 m on t hs ( 55 8 ) . Th e s a m e g ro u p c om pa r e d
s a l v ag e a u to l og ou s A S CT t o R I C S C T f o r p a ti e nts f ai li n g p ri o r A S C T. W ith a m ed i an fo l lo w
u p of 18 m o n th s f o r t he a u t ol og o us pa t ie n ts a n d 3 0 m o nt hs f o r t he al lo g en e ic g ro up , th e
r e s pe c t i v e PF S we r e 6 .8 a n d 7 .3 m o n th s a nd th e r e s pe c t i v e O S we r e 2 9 an d 13 m o nt h s
( 5 5 9 ).
I n v e s ti ga t o rs f ro m t he Un i v e r s i t y of A rk a ns as r epo r t e d t he r es ul ts o f R I C S C T i n 3 1 p oo r r i s k m y e l om a p a ti en t s ( 51 3 ) . Twe n t y - f i v e we r e HL A - c om pa t ib le s i bl i ng s , a n d 6 of t he
r e c ip ie n t -d o no r p a i rs we re u n re la t ed bu t m a tc he d ( Ta b l e 9 9 . 13 ) . Th e c o n dit i o ni ng r eg im e n
2
2
c o ns is te d of m e lp h al an 10 0 m g /m f o r re la t ed an d m el p ha la n 1 0 0 m g/ m plu s to t al - bo d y
i r r a di a ti on ( 25 0 c G y ) p lus f lu da r a bi ne f or un r e la te d al lo g r af t s . D on o r l y m p h oc y t e i n fu s i o ns
we r e i n i ti al l y gi v e n o n d ay s 2 1 , 4 2, an d 1 1 2 t o p at i e nt s wi t h n o c l i ni c a l e v id e nc e o f g r a f tv e r s us - h os t d is ea s e ( G VH D ) ; h o we v e r , be c a us e o f hi g h r a te s o f l y m ph oc y t e - i n du c e d G V H D ,
d o n or l y m p ho c y t e i nf us i on s we r e re s e r v e d f o r p a tie n ts wh o n ee de d to at t ain f ul l d o no r
c h im e ri s m o r wh o r eq ui re d e ra di c a t io n o f re s i d ual d is ea s e . Al l b u t o ne pa ti e n t h ad r ec ei v e d
o n e o r m o re t ha n t wo p r io r a ut o lo go us t ra n s p la n ts . Fi f t y - fi v e pe r c e n t o f t he p at i en ts ha d
p r o g re s s i v e d is ea s e a t th e ti m e o f t he al lo g r af t . A c u te G V H D d e v el op e d in 1 8 p at i en ts . Te n
p a t ie n ts p r o gr e s s ed to c h r o ni c G V H D —l im i te d i n 6 a nd e xt e n s i v e i n 4 p at ie n ts . Two p a t ie n ts
f a i le d t o e n g ra f t e v e n a f te r a s ec on d a l lo ge n ei c pe r i ph e r al b l oo d s t em c el l i n fu s i o n. A t a
m e di a n f ol lo w- u p o f 6 m o n t hs , 1 2 p a ti en t s ac h iev e d c o m pl et e re m i s s io n a n d a n ot h er 7 a
n e a r -c om pl e te r em is s i on, wh i l e 3 ac hi e v e d a pa r ti a l r em is s i o n. Th e r e we re 3 tr e at m e n t r e l at e d d ea t hs du r in g t he f i rs t 1 00 da y s an d a n oth e r 6 a ft e r 1 0 0 d a ys , fo r a n o v e ra ll
t r e a tm en t - r el at e d m or t al it y o f 28 % . Th r e e p a ti e nts di e d o f p r og r es s i v e m y e l om a . P a ti e nt s
wh o r e c ei v e d t r a ns pl a nt s wi t h p r og r es s i v e di s e as e o r wh o h a d r ec e i v ed m o r e th a n o ne pr i o r
a u t og r a ft ha d a s t a ti s t ic al l y h ig he r m o r ta l it y r a te . Th e a u th o rs al s o c o m p a re d th e i r
n o nm y e l oa bl a ti v e t ra n s p la n t e xp e r i e nc e t o th ei r pr i o r s t an da r d a l lo ge n ei c e xp e r i e nc e a n d
f o u nd th a t t h e n on m y el oa b la t i v e g r ou p h a d a l o we r m o r t al i t y d u ri n g t he f irs t y e a r ( p = .0 9 ) ,
m os t no t ab l y th e s ub s et wh o h a d re c e i v e d o nl y on e p ri o r a ut o lo g ou s t r ans p la n t ( p = . 05 ) .
C r a wl e y e t al . re p o rt e d th e ou tc om e of 22 9 p a ti en t s wh o re c e i v e d a n al l og r a f t f o r m y el o m a
wi t h r e d uc ed - in t en s i t y c on d i ti on i ng r eg im en s f r om 3 3 c en t e rs wi t h in th e Eur o p ea n G r ou p f o r
B l o od an d Ma r r o w Tr a n s p l an t a ti on ( 56 0 ) ( Ta bl e 99 . 1 3 ). Te n p e rc e nt o f p ati e n ts h a d a t l ea s t
t wo p r i o r s te m c el l t r an s p l an t s , an d 2 6 % h ad ne v e r r ec ei v e d an A S C T. S ev e n t y - e i gh t
p e r c e n t o f p a ti en t s r ec eiv e d m a t c h e d s i b li ng t ra ns p la n ts . Si xt e e n pe r c e n t h a d u n re l at e d
d o n or s . O n l y 20 % re c e i ve d bo n e m a r r o w s te m c el l s . C on d it i on in g re g im ens we r e
h e t e ro ge n eo us , bu t m os t we r e f l ud a r ab in e - ba s e d a n d T- c e ll – de p le t ed wi t h a n ti t h y m o c y te
g l ob u li n o r al em t u z um ab. Tr a n s p l an t at i on - r el a te d m o rt a li t y a t 1 y ea r wa s 2 2 % . Th e 3 - y ea r
o v e r a ll s u r v i v a l a nd p ro gr e s s i on - f re e s u r v i v al r ate s we r e 4 1 % a nd 21 % , re s pe c t i v e l y .
A d v e r s e O S wa s as s o c i at e d wi t h c he m o r es is t an t d i s e as e (r e la t i v e r is k , 2 .9 ) , m o r e t ha n o n e
p r i o r t r an s p l an t at i on ( re la t i v e ri s k , 2 . 0 ), an d m al e p a ti e nt s wi t h f em al e d on o r s ( r el a ti v e r is k ,
1 . 4 5 ). A d v e rs e P F S wa s a s s o c i at e d wi t h c h em o r es is t an c e a nd al em t u z um a b . G r ad es I I t o I V
a c ut e G V H D oc c u r re d i n 3 1 % . C h r on ic G V H D wa s a s s oc ia t e d wi t h be t te r OS a n d P F S a n d
we r e 8 4 % a nd 4 6% f o r l im i te d , 5 8 % a n d 3 0 % fo r e xt e n s i v e , an d 29 % an d 1 2 % in i ts ab s e n c e ,
s u gg es t in g t h at a g r a ft - v e r s us -m y e l om a e ff e c t is i m po r t an t (F i g. 99 . 12 ) . Th e au t ho r s
c o nc lu d ed th a t r e du c e d -in t e ns it y c on di t io n in g i s fe a s i bl e , b u t h ea v i l y p re t re a t ed pa t ie n ts
a n d p a ti e nt s wi t h p ro g r es s i v e di s e a s e do no t b e ne f i t.
Ma l o n e y a n d c o l le ag u es ( 5 6 1 ) r e po r t ed re s u l ts on 5 4 n e wl y d i ag n os ed m y e l om a p a ti en t s
wh o we r e t r e a te d wi t h a p l an n ed t an de m a u to lo go u s / n on m y el o ab la t i v e a llo g e ne ic s t em c e ll
t r a ns p la n ta t io n ( Ta b l e 99 . 1 3 ). A f te r i n du c t i on wi th f ou r c y c l es o f V A D c hem o th e r ap y ,
f o l lo we d b y A S C T u s i ng m e lp h al an 20 0 m g /m
2
P . 2 3 99
a s c on d it i on i ng , p a ti e nt s u n de r we n t a R I C S C T. Th e c on d it i on in g fo r th e s ec o nd t ra ns p la n t
wa s wi t h t o ta l - bo d y ir r a di a t io n ( 2 00 c G y ) . Ma t c h ed s i b li ng do n o r p e ri ph e ra l bl oo d s t em c el ls
we r e i n f us ed im m e di a te ly a f t e r t h e t o ta l -b o d y i r ra d ia t io n . Po s t g ra f t in g i m m u no s u p p re s s io n
i n c l ud e d m y c o p he n ol at e a n d c y c l o s p o ri n e. Fi f t y - two o f t h e 5 4 p at i en ts r ec e i v e d t h e p la n ne d
R I C S C T, wi t h a m e di a n t i m e be t we e n au t ol og o us a n d a ll og e ne ic t ra ns p lan t s o f 6 2 d a y s .
Th e g r a nu lo c y t e a nd pl a te l e t n ad i rs af t e r t he no nm y e l oa b la ti v e t r an s p la n t we r e 7 6 0 a nd
9 5 , 00 0 c el ls / µ l , r es pe c tiv e l y . A c ut e G V H D wa s s e e n i n 3 8% o f p at i en ts an d wa s gr a de I I i n
a l l b u t f ou r c as e s . Fo r t y -s i x p e r c e n t o f p a ti e nt s de v e l o pe d c hr o ni c G V H D t h a t r e qu i re d
t h e r ap y . A ll pa t ie n ts a c h ie v e d do n or e ng r af t m e n t. F i f t y -s e v e n p e rc en t o f pa t i en ts no t in
c om p le t e r es p on s e af t e r t h e fi rs t t ra ns pl a n t ac h iev e d a c om pl e t e r es po n s e a f t er t he s ec o nd
t r a ns p la n t. W it h a m e di an f ol l o w- u p o f s u r v i v in g p a t ie n ts o f 18 m o nt hs , 8 p a t ie n ts (1 5 %) ha d
d i ed o f t r an s p l an t - re l at ed c o m p l ic at i on s , 2 o f p r og r e s s i v e m y el om a , a nd 1 o f l u ng c a nc e r .
Figure 99.12. European Blood and Marrow Transplantation Registry data on the role of
reduced intensity conditioning allogeneic transplantation regimens. A: Overall and
progression-free survival. B: Overall survival relative to presence or absence of graft versus
host disease. (With permission, ferom Crawley C, Lalancette M, Szydlo R, et al. Outcomes
for reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple myeloma: an analysis of
prognostic factors from the Chronic Leukaemia Working Party of the EBMT. Blood
2005;105: 4532–4539. © the American Society of Hematology.)
K r o g e r e t a l. ( 56 2 ,5 6 3 ) ha v e a pp li e d a s im il a r s t ra t e g y , i nc lu d in g a pl a nne d s t an d a rd 2
i n t en s i t y au t og r a ft ( m e lph a la n 2 0 0 m g/ m ) fo l lo we d b y a do s e- r e du c e d reg i m e n (f lu d a ra bi n e
2
2
1 8 0 m g/ m , m e lp h al an 10 0 m g /m , a nd an t it h y m oc y t e gl ob u li n 1 0 m g/ k g on 3 d a y s ) b e fo r e
a l lo g r af t in g ( Ta bl e 9 9 .1 3) . G V H D p r op h y l a xi s i nc lu d e d c y c l os po r i ne an d m i n i -m et h ot r e xa t e .
N i n e p a ti e nt s r ec e i v ed all o g ra f ts f ro m r e la t ed do no r s a n d 8 f r om un r e la t ed d o no r s . Ac u te
G V H D s t a ge II t o I V o c c u r r e d i n 6 p a ti e nt s ( 3 8% ). C h r on ic G V H D d e v el ope d in 40 % o f th e
p a t ie n ts , b u t o nl y 1 p a ti en t e xp e r i en c e d e xt e n s i v e c h ro n ic G V H D re q ui r in g f u r th e r
i m m u no s u p pr e s s i v e t he ra p y . Th e 10 0 -d a y m o r ta l it y r a t e wa s 1 1% , an d wi th a m ed i an fo l lo wu p of 17 m o n th s a f te r a ut o l og ou s a n d 1 3 m o n th s a f t e r a ll og e ne ic t ra ns p lan t a ti o n, 13
p a t ie n ts (7 6 %) a re al i v e . Th e r a te o f c o m p l et e rem is s i o n wi t h ne g a ti v e i m m u no f i xa t i on
i n c re as ed f r om 1 8 % a ft er a u to g ra f t in g t o 7 3 % a fte r al l og r a ft i ng , a n d 1 2 r em a in f re e o f
r e l ap s e o r p r og r es s i on .
Th i s s a m e gr o up ha s a ls o r e po r te d o n th is ap p roa c h us i ng m a tc h ed un r ela t e d d on o rs ( 56 4 ).
T we n t y - o n e p a ti e nt s wi t h a d v a nc ed m u l ti pl e m y e lo m a we r e c o n di t io n ed wi t h a r e du c e d 2
i n t en s i t y c o nd i ti o ni n g r eg i m e n c on s i s t i ng of f lu dar a b in e (1 5 0 m g /m ) , m elp h al a n ( 1 00 to 14 0
2
m g /m ) , a nd an t it h y m o c yt e gl o bu li n ( A TG ; 10 m g /k g o n 3 da y s ) . Al l p a ti ent s ha d r e c e i v ed a t
l e as t o n e p r io r a u to l og ou s tr a ns pl a nt a ti o n, in 9 c a s es a s p a r t o f a n a u to log o us - al l og e ne ic
t a n de m p r ot oc o l. G r a de II t o I V ac u te G V H D wa s s e en in 8 p at i en ts ( 38 % ), a nd s e v e r e
g r a de I II / I V G V H D wa s ob s e r v ed in 4 p at i en ts ( 19% ) . S i x p a ti e nt s ( 3 7% ) de v e l o pe d c hr o ni c
G V H D , b u t o n l y 2 pa t ie n ts ( 12 % ) e xp e r i e nc ed e xt e n s i v e c h r on ic G V H D . Th e es ti m a t ed
p r o ba b il i t y o f no n re l ap s e m o rt a li t y a t 1 y ea r wa s 2 6 % . A f te r al l og r af t in g , th e r e wa s a n
o v e r a ll r es po ns e ra t e o f 9 0 % (4 0% c o m p le t e r e s po n s e an d 5 0 % p a rt ia l re s p o ns e ) . A f te r a
m e di a n f ol lo w- u p o f 1 3 m o nt hs , th e 2 - y e a r e s t im a t e d o v e r al l a nd p ro g re s s i on - f re e s u r v i v al
r a t es we r e 74 % (9 5% C I , 5 4 to 94 % ) a nd 53 % (9 5% C I , 2 9 t o 87 % ), r es pec t i v el y . A s h o rt e r
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al wa s s ee n i n p a ti e nt s wh o h ad al r ea d y e xp e r i en c e d r el ap s e t o p ri o r
a u t og r a ft s ( 2 6 v s . 8 6 %, p = .0 4 ) .
Table 99.14 Prospective Randomized Trials Comparing Tandem Autologous SCT to
Tandem Autologous-HLA Identical Reduced-Intensity Allogeneic SCT
Study
Garba
n et al.
(565,5
66)
Bruno
et al
(567)
N
Regimen
Age, y Complet Media Patien TRM, PFS, OS, %
(range) ed Both n FU, ts in %
%
SCTs, % mo
CR, %
.
21
9a
Auto
mel
200/220
± IL-6
Ab
58
(2
8–
65
)
76
2
4
33
5
0
at
5
y
4
4
at
5
6
m
o
65
Auto
mel/Allo
Bu/Flu/
ATG
54
(3
8–
65
)
71
2
8
43
8
0
at
5
y
3
3
at
5
y
73
Auto
mel
200/200
53
(3
3–
64
)
75
3
6
16
4
4
1
at
3
y
6
2
at
3
y
56
Auto
mel
200/Allo
TBI
54
(3
4–
65
)
100
3
6
46
11
7
5
at
3
y
8
4
at
3
y
FU, follow-up; OS, overall survivial; PFS, progression-free survivial; TRM,
treatment-related mortality.
a
High-risk patients as defined by the presence of deletion 13 by FISH and β2microglobulin of >3 mg/L.
T wo r a n d om i z ed c o nt r o lle d t ri al s c om pa r e d u p- f ro n t s eq u en t ia l a u to l og ous S C T t o
s e qu e nt i al au t ol og o us SC T, R I C a l lo g en e ic S C T ( 5 6 5 ) ( Ta b l e 9 9. 1 4) .
Th e f i rs t of th es e wa s the I F M9 9 0 3 /9 90 4 tr i al , i n wh i c h hi g h- r is k p a ti en t s , a s d e fi ne d b y a
β 2 - m ic r og lo b ul i n > 3 m g / L a n d d el e ti on 1 3 b y F IS H , we r e b io l og ic al l y r an d om i z e d t o e i th e r a
p l an n ed A S C T f o ll o we d b y a R I C S C T ( n = 65 ) o r t wo d o s e - in t en s i f ie d ta nd e m A S C Ts
f o l lo we d b y t re a tm en t wi th a nt i - IL - 6 m on oc lo n al an t i bo di es ( n = 21 9 ) ( 5 65 ,5 6 6 ) . O n an
i n t en t - to - t re a t a na l y s i s , o u tc om e s o f h ig h - ri s k m y e l o m a pa t ie n ts we r e n o d i ff e r en t b e t we e n
t h e g r o up s : m e di a n s u r v iv a l , 35 v e r s u s 4 1 m o n ths ; an d m ed ia n e v e n t - fr e e s u r v i v al , 2 5
v e r s us 30 m o n th s , r es pec t i v el y . Th e r e wa s a t re nd t o wa r d b e t te r o v e r a ll s u r v i v a l i n th e n o n–
a l lo g en e ic S C T a rm , 4 7 .2 v e r s u s 3 5 m on t h, p = 0. 0 7 , wh e n o nl y p at i en ts wh o c o m p le t ed
t h e ir t r ea tm e nt as s i gn m en t we r e c o ns id e r ed .
B r u n o e t a l . ( 5 67 ) h a v e pr e s en t ed in ab s t r ac t fo rm t he i r 3 - y e a r r es ul t s o f a p r os pe c t i v e
r a n do m i z e d tr i al of do u ble a ut o lo g ou s t r an s p la n ts v e r s us ta n de m a ut o - R I C. O u t c o m e s we r e
s i gn i fi c a n tl y
P . 2 4 00
b e t te r in th e a u to - R I C a rm , wi t h re s u l ts fa r o u ts t ri p pi n g t ho s e o f o th e r a u to - R I C s t u di es .
S o t he qu es t io n re m a i ns : W ho s ho ul d re c e i v e re du c ed - in t en s i t y c o n di t io ned S C T? Th e
a n s we r is n o t c le a r. S om e i n v es ti g at o rs , i n c l ud i ng o u rs el v e s , ha v e li m i t ed t h e a pp l ic at i on of
R I C S C T t o p at i en ts wi t h v e r y h i gh - r is k d is ea s e . H o we v e r , s om e a v a i la bl e d a ta s u gg e s t th a t
p a t ie n ts d e fi n ed as h i gh r i s k b y FI S H de l et i on 13 d o no t s ee m t o d o b e t te r wi t h R I C S C T
t h a n p at i en ts r ec ei v i n g ta n d em a u to l og ou s H S C T ( 5 6 5, 5 66 ) . O th e rs ha v e q u es t io n ed
wh e t h e r th e R I C, wh i c h c o nt a in e d a nt i th y m oc y t e g l ob u li n , wa s t oo im m u no s up p re s s i v e a n d
t h e r ef o re ab r o ga t ed a g ra f t - v e rs us - m y el om a e f f ec t . Da t a f r om Le e e t a l . s h o w t h a t p a ti en t s
wi t h m e ta ph a s e c y t o ge ne t ic ab n o rm al i ti es , wh ic h a r e i n p a r t a s u r ro ga t e fo r pl a s m a c e l l
p r o li f e ra t io n , a ls o d o wo r s e th an t he i r c ou n te r pa r ts wi t h no r m a l c y t og e ne t ic s ( 5 68 ) . Pa t ie n ts
wi t h c y t o ge n et ic ab n or m a l i ti es re c ei v i ng R I C S CT h a d a 3 6% li k e l ih oo d of r e la ps e a t 1 y e a r ,
i n c o nt r as t to 5% fo r pa t ie n ts wh o l ac k e d c y t og ene t ic ab n o rm al i ti es go in g i n t o R I C , e v e n i f
t h e y p re v i o us l y h a d c y t og e n et ic ab n or m a l it i es a t a n ea r li e r d a te ( 56 8 ).
U n t i l f u rt h e r r e fi ne m e n ts a r e m ad e a n d a dd i ti on a l c on f i rm at o r y s t u di es wi th l on ge r f ol lo w- u p
a r e c om p le t ed , t h e r o le o f no nm y e l oa b la t i v e a ll og e n ei c s t em c e ll t ra n s p lan t a ti o n as in i ti a l
t h e r ap y i n m y el om a m us t b e c on s i d e re d i n v es t ig at i o na l . S e e Ta b le 9 9. 1 3 fo r a dd i ti on a l
p r e li m i n ar y d a ta .
Donor Lymphocyte Infusions
A g r a ft - v e r s u s -m y e lo m a e f f ec t h as be e n n ot e d a ft e r th e a dm i ni s t r a ti o n o f d o n or pe r i ph e ra l
b l oo d m o no nu c l e a r c e l ls f o r r el ap s e a ft e r a ll o ge ne i c t r an s p l an t at i on (5 4 0,5 6 9 ) . D o no r
l y m p ho c y t e in f us i on ( D LI) h as be e n us e d i n t h re e wa y s i n m y e l om a p at i ent s . I n it i al l y , i t wa s
u s ed to t re a t re la ps e d o r r e s i d ua l d is ea s e a ft e r a f u l l m y el o ab la t i v e a ll o gen e ic s t em c e ll
t r a ns p la n t ( 54 0 ,5 6 9 ). S ub s eq u en t l y , i t wa s u s e d to s u p pl y T c e ll s t o p at i en t s wh o h a d
r e c ei v e d a n a ll o ge n ei c T- c e ll –d e pl e te d g r a ft ( 57 0, 5 7 1 ). Mo s t r ec en t l y , i t ha s b e en us ed in
R I C p r og r am s t o t r e at m ixe d c h im e r is m , as we l l as f or p re v i o us l y e s ta bl is h e d i nd ic t io n s
( 5 7 2 ,5 73 , 57 4 ) .
I n t he l a r ge s t D L I s e r i es f o r r el ap s e d m y e l om a ( n = 5 4 ) ( 5 75 ) , 5 2% o f p at ie n ts r es po n de d t o
d o n or l ym p ho c y te in f us ion s , 3 5% wi t h a p a rt i al res p on s e an d 1 7% wi t h a c om p le t e r es po ns e .
7
6
Th e m os t c om m o n s ta r t in g T- c el l d os e wa s 1 ×10 c e ll s /k g, wi t h a r an g e o f 1 × 10 to 5 × 10
c e ll s / k g . Fi f t y - fo u r p a ti en t s r e c e i v ed a t o ta l o f 9 5 D L I c o u rs es ( ra ng e , 1 to 7 c o u rs es ) fo r a
8
m e di a n o f 2 0 m o n th s (r an g e 4 to 90 m o n th s ). R e tr e a tm e nt wa s p ro m p t ed b y a la c k of
r e s po ns e o r la c k o f G V HD b y 3 m o nt h s . Th e m aj or i t y o f p a ti en t s r ec e i v ed s om e
c h em ot h e ra p y be f o re D LI . P r og r es s i o n- f r ee an d ov e r a l l s ur v i v a l we r e 1 9 an d 23 m o nt h s ,
r e s pe c t i v e l y . Ra t es o f o ve r a ll ac u te G V H D an d o f g r a de II I to I V a c u t e G V H D we r e 5 7 an d
2 0 % , r es p ec ti v e l y . R at es o f o v er a ll c h r on ic G V H D a n d o f e xt e n s i v e G V H D we r e 4 7 an d 3 0 %,
r e s pe c t i v e l y . A c ut e a n d c h r on ic G V H D fo l lo wi n g D L I we r e t he s t r on g es t pr e d ic t or s f o r
r e s po ns e (5 75 ) .
Th e b es t s t a rt i ng do s e for D L I ha s n ot y e t b e en es t ab l is he d . I ni t ia l re po r t s s ug g es t ed th a t a
8
T- c e l l d os e o f m o re t ha n 1 × 10 c el ls / k g , re s p o ns e t o r e in d uc ti o n t he r ap y , a n d
c h em ot h e ra p y - s e ns i ti v e d i s e as e b e fo r e a ll o ge n eic t ra n s p la n ta t io n (5 7 6) we r e pr e di c t i v e o f
b e s t ou t c o m e s , bu t th es e d at a h a v e n o t y et be e n c on f i rm ed b y s t ud i es wi th l ar g e r s a m p l e
s i z es an d fu r t he r fo ll o w- u p ( 57 3 ,5 75 , 57 7 ) .
V o n D on k e t a l . r e v i e wed t he i r e xp e r i e nc e wi t h do n o r l y m ph oc y t e i n fu s i o ns gi v e n fo r
r e l ap s e d (n = 4 8 ) o r p e rs i s te n t ( n = 1 5) m y el om a f o l lo wi n g R I C S C T ( 5 7 4 ) . A c u te an d
c h r on ic G V H D oc c u r r ed in 3 8% an d 4 3 % o f p at i ent s , re s p ec t i v el y . Th e r e w e r e s e v e n
t r e a tm en t - r el at e d d ea t hs . Th i r t y - e ig h t p e rc en t o f p a t ie n ts re s p o nd e d, wi t h h a lf ac hi e v i ng a
p a r ti a l r es p on s e an d h a lf a c o m p le t e r e s p on s e . W i t h a m e di a n f ol l o w- u p o f 1 4 m on t hs ,
o v e r a ll s u r v i v a l a f te r D LI wa s 2 3 .6 m o nt h s ( 1 .0 to > 5 0. 7 m o nt hs ) : 2 3 .6 m on t hs f or
n o n re s p o nd e rs an d n o t y e t r ea c h e d f o r r es p on d ers . In r es po n de rs , p ro g res s i o n -f r ee s u r v i v a l
a f t e r D L I wa s 2 7 .8 m o nth s (1 . 2 t o > 4 6. 2 m on t hs ). Th e o nl y s i g ni fi c an t p r og n os t ic fa c t o rs fo r
r e s po ns e t o D LI we r e the oc c u r r e nc e o f a c u t e a nd c h r o ni c G V H D .
Maintenance Therapy
S t r a t eg ie s f o r m ai n te n anc e th e ra p y c a n b e d i v id ed i nt o t wo b r o ad c a t eg o rie s : ( a ) c on t in u ed
i n du c ti on t he r ap y a d i n fin i t u m , a nd ( b ) a dd i ti on of a no v e l t h er a p y af t e r i nd u c t i on th e r ap y .
Th e f o rm e r s t ra t eg y wa s p r e v a le n t u n ti l r ec o gn i ti on o f t h e r is k o f d e v el o pi ng a lk y l at o r i n du c ed m y e l od y s pl as t ic s y n d ro m e s a nd le u k e m ia ( 5 78 , 57 9 ,5 80 , 58 1 , 58 2 ,5 8 3 ) . Th e la t te r
s t r at e g y ha s m a i nl y us e d i m m un e m od u la t o rs , i nc l u di n g p r ed ni s o n e , in t e r fe r o n , c e l lu la r
t h e r ap ie s , a nd , m o re r ec e n t l y , t h al id om i de an d l en a li d om id e . To d a te , t h e b e n ef i ts o f
m a in t en a nc e t he r a p y h av e b e en m a r gi na l a t be s t, b u t f o r s e v e r a l o f t he s e a g en ts , ad di t io n al
s t ud i es a r e re q ui r ed . No b e n ef i t h as b e en ob s e r v e d wi t h m ai n te n an c e le v a m is ol e (2 71 , 36 9 ) ,
a z a t h io p ri n e ( 5 84 ) , o r bac i ll us C al m e t te - G u é ri n (B C G ) ( 3 8 7 ).
Maintenance Chemotherapy
Th r o u g h t h e 1 97 0s an d 19 8 0s , s e v e ra l ra n do m i z ed s tu di es es t ab li s h e d t ha t al k y la t o r -b as e d
m a in t en a nc e t he r a p y d oe s n o t p r od uc e a s u r v i v al b en e fi t
( 2 2 5 ,2 53 , 27 8 ,2 8 0, 3 64 , 384 , 5 84 , 58 5 ,5 8 6) . In ge n e ra l , p a ti e nt s n o t r ec ei v i n g m ai n te n an c e ha d
s im i la r to s l ig h tl y s h o r te r r e m i s s io n d u ra t io n th an t h os e re c e i v i ng m a in t ena n c e
( 2 2 5 ,3 64 , 38 4 ,5 8 4, 5 86 , 587 ) b ut ha d h i gh e r r a te s of a s ec o nd r em is s i on (5 86 , 5 87 ) . So m e
s t ud i es s h o we d a t re n d to wa r d l on g e r s u r v i v a l i n t h e fo rm e r g r o up (2 7 8, 2 80 , 5 85 ) .
I n d uc ti o n t he r a p y i s c om m o nl y d is c o nt i nu e d a ft e r p l at e au is re ac h ed , d e fin e d a s n o c ha ng e
i n M p r o t ei n o f > 2 5% f or 4 t o 6 m o nt hs ( 22 5 ,2 7 8,5 8 8 ) . W ith a lk y l a to r - ba s e d th e r ap y , t he
a b il i t y to ac hi e v e a pl a tea u is a s i m p o rt a nt as th e d e g re e o f re s p o ns e ac h ie v e d
( 2 2 5 ,5 88 , 58 9 ,5 9 0, 5 91 , 592 ) . N o b en e fi t ha s b ee n d o c u m e n te d fo r tr e at m e nt b e y on d 1 2
m o nt hs ( 36 4 ) , a lt h ou g h it h as be en s u g ge s t e d —bu t no t v a li da t ed — t ha t p ro l on g ed p ri m a r y
c h em ot h e ra p y m a y b e b en e f ic ia l i n p a ti en t s ac h iev i n g le s s th an a p a r ti al re s po ns e , i .e . , a
m i ni m a l r e s p on s e o r s tab l e d is ea s e ( 59 3 ) .
A l k y l at o r -u nm a in t ai ne d re m is s i on s t en d to la s t abo u t 1 2 m on t hs ( 58 4 ). P a ti e n ts wh o re l ap s e
o f f al k y la t or - b as ed c h em o t h e ra p y ha v e r es po ns e r a t es of 25 t o 8 0% wi t h re s um pt i on of t he
o r i gi n al re g im en ( 22 5 ,3 87 , 5 86 , 58 7 ) . S ec o nd r es po n s e r at es a re lo we r i n pa t i en ts wh o
p r o g re s s or r el a ps e d u rin g m a in t en a nc e t ha n i n th o s e wh o r el a ps e wi t h o ut m ai n te na nc e
t h e r ap y i n t he c a s e of alk y l a to r - ba s ed th e ra p y ( 58 4 , 58 7 ) a nd I Mi D - b a s e d t h e r ap y ( 5 94 ) . I n a
s t ud y o f 1 1 5 n e wl y d ia g no s ed pa t ie n ts t re a te d wi th V B MC P f o r ~ 1 y ea r , a n i n it i al re s p o ns e
r a t e o f 8 2 % wa s ac h ie v ed , wi t h a m e d ia n d u ra t ion o f r es p on s e o f 2 2 m o n th s . Af t e r a f i rs t
r e l ap s e , 26 of 38 pa t ie n ts ( 68 % ) r e s p on d ed ag a in a n d h ad a m e d ia n d u ra t io n of r es po ns e o f
1 1 m o nt hs . A ft e r a s e c on d r el ap s e , 7 o f 1 6 p a ti en t s ( 4 4% ) r es po nd e d, wi t h a d u r at i on of
r e s po ns e o f 3 . 5 m on t hs (5 9 5 ) .
Corticosteroids as Maintenance Therapy
F o u r s tu d ie s d ea l wi t h c o r t ic os t e ro id s a s m a i nt en a nc e t h e ra p y . N on e j us t i f ie s a
r e c om m e nd a ti on o f p r edn i s o n e as a s ta n da r d m ai n t en an c e r eg im e n f o r a ll p a ti e nt s .
Th e m os t re c e n t s tu d y (SW O G 92 10 ) c o m p a re d p r e dn is o ne 10 m g e v er y o t h e r d a y t o
p r e dn is o ne 50 m g e v er y o t h e r d a y i n p a ti e nt s who h ad r es po n de d ( SW O G P R o r b e t te r ) to 6
t o 12 m o n th s o f a V A D -ba s ed p ro g ra m , t ha t i s , a c o r ti c o s te r oi d -i n te ns i v e p r o g ra m . F ro m t h e
t i m e o f r an d om i z at i on to t h e t wo di f fe r e nt al t e rn a te - d a y pr e dn is o ne s c he du l es , th e m ed ia n
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al f o r th e h ig h e r- d os e p r edn i s o n e a rm wa s 1 4 m o nth s , c om pa r ed t o 5
m o nt hs f o r t he lo we r d os e ( p = . 00 3 ). S u r v i v al al s o wa s m a r gi n al l y be t te r , a t 37 an d 2 6
m o nt hs ( p = .0 5 ) (5 96 ) . A l t h ou gh t he m o r e d os e-i n t en s i v e c o r ti c o s te r oi d m a in t en a nc e
s t r at e g y do es pr o v i de a lo n g er p ro g re s s i on - f re e s u r v i v a l i n c o r ti c o s t e r oi d -r e s po ns i v e
p a t ie n ts , t h es e d at a c ann o t b e g e ne r al i z e d. B y c o m pa r is on , af t e r a lk y l at or - b as e d t h er a p y
t h e m ed i an un m a i nt a in ed p r og r es s i on - f r ee s u r v i va l is 1 2 m on t hs in re s pon d in g p a ti e nt s
( 5 8 4 ).
P . 2 4 01
A n e ar l ie r ra n do m i z e d s tu d y , wh i c h c o m p a r ed dexa m e t h a s o ne m a in t en a nc e to in t er f e ro n
m a in t en a nc e a ft e r i n du c ti o n wi t h m e l ph al a n a nd de xa m e t h as on e , d em on s t ra t e d e qu i v a le nc e
t o in f e ri o ri t y o f d e xa m eth a s o n e c o m p a r ed wi t h i nt e r f e ro n . P a ti e nt s r ec e i ve d m a in t en a nc e
2
t r e a tm en t wi t h i n te r f er o n- α ( 3 MU 3 t i m e s a we e k ) o r de xa m e t ha s o n e ( 2 0 m g /m o r al l y da i l y
f o r 4 d a y s r ep e at e d m ont h l y ) un t il r el ap s e . R em is s i o n d u ra t io n wa s i de n tic a l ( 1 0 m o n th s );
h o we v e r , s i g ni f ic an t l y m o r e pa t ie n ts re s p o nd ed up o n re in s ti t ut i on of th e m e lp h al an an d
d e xa m e t ha s o n e a t d is eas e re l ap s e in th e i n te r f e ro n g ro up t ha n i n t h e d e xa m et h as on e g r o up
( 8 2 v s . 4 4% , p = . 0 01 ) (59 7 ) .
Th e C A L G B 7 46 1 s tu d y a d d re s s e d t hi s is s u e l es s di r ec t l y . Pa t ie n ts we r e t r e a te d i ni t ia l l y
wi t h a lk y l a to r th e r ap y a nd we r e r a nd om i z ed t o o bs e r v a ti o n o r v in c ri s t i ne an d p re dn is o ne as
m a in t en a nc e. S u r v i v al an d r es po ns e ra t es we r e s i gn i fi c a n tl y l on ge r an d h i gh e r i n t h e
v i n c r is ti n e– p re d ni s o ne m a i n te na n c e gr o up wh o ha d r ec ei v e d u p - fr o nt m e lp h al a n ( m e d ia n ,
3 5 . 3 v s . 2 7 .0 m o n th s ; p = . 00 3 ) b u t n o t i n p at i en ts wh o h ad re c ei v e d u p -f ro n t B C N U o r
CCNU (269).
F i n al l y , SW O G 8 62 4 , wh ic h e v a l ua t ed th e i n fl u enc e o f c o r ti c o s t e r oi d d os e i n te ns i t y on
r e s po ns e a n d s u r v i v a l , in d i re c tl y p ro v i d ed da t a on c o r t ic os t er o id m a in t ena n c e . Hi g he r
o b je c ti v e r es po ns e ra t es a n d m e d ia n s u r v i v al we r e o bs e r v ed in pa t ie n ts wh o r ec ei v e d
p r o lo n ge d a dm i ni s t r a ti on o f gl uc oc o rt ic o id s ( p r edn i s o n e 5 0 m g e v e r y o t her d a y ) be t we e n
c h em ot h e ra p y c o u rs es . P a t i en ts gi v e n V MC P / V B A P wi t h a nd wi t h ou t al t ern a t e -d a y
p r e dn is o ne ha d m ed i an o v e r a ll s u r v i v a ls of 40 ve r s us 3 1 m on t hs , re s p ec t i v e l y ( p = .0 2 ) . Th e
s u r v i v a l a d v an t ag e m a y h a v e be e n c o n fo u nd e d by t h e c om p le xi t y o f t he s t u d y ; di f fe r en t
t r e a tm en t p l an s we r e a s s i gn e d a ft e r 1 2 m on t hs of i nd uc t io n th e ra p y , de t er m i ne d b y t um o r
r e s po ns e (4 02 ) . Mo r e o v er , o ne c o ul d a r gu e th a t th e c o r ti c o s te r oi d wa s a p a r t o f th e
i n du c ti on r a th e r t ha n th e m ai n te n an c e p ro g ra m .
Interferon as Maintenance Therapy
After Conventional Chemotherapy
Th e i n it i al p o s i ti v e f in di ng s b y Ma n d e l li et al . (5 98 ) in 1 99 0 d em on s t ra t ed a s u pe r i or
d i s e as e - fr e e a nd o v e ra l l s u r v i v a l i n c h em o th e r ap y - r e s p o ns i v e p a ti en t s r and o m i z e d t o
m a in t en a nc e i nt e r fe r on -α . S u bs e qu e nt s t u di es ha v e y i e ld e d d i v er g en t res u lt s . L ud wi g a nd
F r i t z ( 43 1 ) a na l y z e d 1, 61 5 pa t ie n ts i n 1 3 m ai n ten a nc e t r i al s
( 3 7 4 ,4 19 , 42 2 ,5 9 8, 5 99 , 600 , 6 01 , 60 2 ,6 0 3, 6 04 , 60 5 ,60 6 , 60 7 ,6 0 8) ; th e My e l o m a Tr i a li s ts '
C o l l ab o ra t i v e G r o up ( 432 ) us e d t he in d i v id ua l d at a o f 1 ,5 4 3 p at i en ts en r ol l ed in 12
r a n do m i z e d tr i al s ( 3 74 , 40 2 , 41 9 ,4 2 2, 4 26 , 59 9 ,6 0 1,6 0 5 ,6 0 9, 6 10 , 61 1 ). R es u lt s we r e s im il a r i n
t h a t t h e f i rs t g r ou p f o un d a 4 .4 -m o nt h p r o lo ng a ti on o f r e la ps e - fr e e s ur v i v a l ( p < .0 1 ) a n d a
7 . 0 -m o nt h i nc r e as e i n o ve r a ll s u r v i v a l ( p < . 01 ) (43 1 ) . Th e l at t e r g r ou p r e po r t e d a 3 - y e a r
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al o f 27 v e rs us 19 m o n th s ( p < .0 00 0 1 ) i n f a v o r o f th e in t e rf e ro n
m a in t en a nc e g ro u p . I nt er f e r on - α p r ol on g ed th e ov e r a l l s ur v i v a l b y ~ 7 m on t hs ( p = .0 4 ) (4 32 )
( F i g . 9 9. 1 0 ). S u r v i v al ti m e f r om p r o g re s s io n t o d ea t h wa s s ig n if ic a nt l y wo r s e i n th e
i n t er f e ro n g r o up th a n i n th e c o nt r o l g ro u p ( o dd s ra t i o 1 .2 1 , p = . 00 7 ) . N o a n al y z e d f ac t or s
p r e di c te d f or th e in t e rf e ro n b e ne fi t ( i .e . , p re t r ea tm e nt h em o gl o bi n , c al c i um , β 2 - M, c r ea t in in e ,
s e x, p e r f or m a n c e s t at u s , o r im m u no g lo bu l in is ot y p e ) . Th e l e v el of r es po ns e ( c o m p l et e
r e s po ns e , p a rt i al re s p o ns e , s ta b le di s e as e ) o r i n te r f e ro n d o s e i n te n s i t y ( <1 2 v s . ≤ 1 2
MU / we e k ) a ls o d i d n ot p re d ic t fo r i n te r f e ro n e f fe c t ( 4 3 2) . In 20 0 0 t he c o s t o f t he 1- y e a r
s u r v i v a l b en e fi t i n p a ti e nt s t re a te d wi t h i nt e r fe r on a s m ai n te na n c e wa s $ U S 1 8 ,9 6 8,
a s s u m i ng a d os e o f 1 1 .6 MU / we e k ( 4 31 ) .
In Combination with Corticosteroids
C o r t ic os t e ro i ds h a v e b e en a dd e d t o m a i nt e na nc e i n t er f e ro n i n a n a t t em pt to i nt e ns if y t h e
p r o g ra m . S m a ll nu m b e rs o f pa ti e n ts h a v e b e en t re a t ed wi t h s t an d ar d m ain t e na nc e i n te r f er o n
a n d e i th e r d e xa m e th as on e ( 61 2 ) o r p r e dn is on e (4 0 1 ,6 1 2) . In on e s m a ll ra n d om i z ed s t ud y ,
t h e p r o gr e s s io n -f r e e s u rv i v a l wa s lo n ge r in th e c o r t ic os t e ro id - p lu s -i nt e r fer o n ar m t h an in th e
i n t er f e ro n - on l y ar m , a lt ho u g h m e d ia n s ur v i v a l wa s no t di f fe r en t ( 40 1 ). Th e c o m b i na t io n c an
a l s o in du c e f u rt h er p ar t ia l re m i s s i on s i n m o r e t ha n ha l f o f r es p on d in g p at i e nt s s o t r ea t ed
( 6 1 2 ) a nd m a y a ls o p ro l on g th e d u r at i on of a s ec o n d re m i s s io n ( 6 13 ) .
Interferon after High-Dose Chemotherapy with Stem Cell Support
F e we r d a ta a re a v ai l ab le a b ou t th e u t il it y o f i n te r fe r o n a f te r au t ol og o us s te m c el l
t r a ns p la n ta t io n . Th e r e i s o n e s m al l ra n do m i z e d t ri a l o f 8 5 p a ti e nt s ( 6 10 ) an d a l a rg e r
r e t r os pe c ti v e an a l ys is o f r e gi s t r y d a ta b y th e Eu ro p e an G r ou p f o r Bl o od an d Ma r r o w
Tr a n s p la n ta t io n ( 6 14 ) . Th e us e o f i n te r fe r o n i n t hi s s e tt i ng c a nn o t b e r ec om m e n de d o u ts id e
o f c l in ic a l t r ia ls .
2
C u n n in gh am e t a l. ( 61 0 ) r a n do m l y a s s ig n ed 85 pat i e nt s t o i n te r f er o n a t 3 MU / m t h r e e t im es
we e k l y o r to ob s e r v a t io n. Th e m e d ia n p r og r es s i on - f r ee s u r v i v a l i n t h e 4 3 p a t ie n ts
r a n do m i z e d to in t er f e ro n- α wa s 4 6 m o nt hs , c om pa r e d wi t h 2 7 m o n th s i n th e c o nt r o l p at i en ts
( p < .0 25 ) . Al t ho u gh th e re wa s a s ig n if ic a nt s u r v iv a l a d v an t ag e a t 54 m o nt h s , a t wh i c h t im e
1 2 % o f p a ti e nt s i n t h e i nt e r f e ro n g r ou p a n d 3 3% o f pa t ie n ts in th e n o -i n ter f e r on g ro u p h ad
d i ed ( p = .0 0 6 ), th is s u r v i v a l ad v a n ta g e wa s no lon g e r e v i de n t a t a m e di a n f o ll o w- u p of 77
m o nt hs .
Th e d a ta f ro m t h e E u ro pe a n G ro u p f o r B l oo d a n d Ma r r o w Tr a n s p la n ta t io n r e g is t r y in c l ud e d
4 7 3 p a ti e nt s wh o h ad r ec e i v ed m a in t en a nc e a nd 4 1 9 wh o h a d n ot . U nf o r tu n a te l y , th e t wo
g r o up s we r e p oo r l y m a tc h e d . Th e pa t ie n ts wh o did n ot r ec ei v e in t e rf e r on h a d s ig ni f ic a nt l y
m o r e p ri o r t h e ra p y , a hi gh e r s t ag e a t di ag n os is , an d a l on g er t im e t o t r an s p l an t a ti on . Th e y
we r e a l s o s i gn i fi c a n tl y o ld e r , a n d a h i gh e r p e rc ent a g e h ad r ec ei v e d t o ta l -b o d y i rr a di a ti o n–
c o nt a in in g c o nd i ti on i ng re g im e ns (6 14 ) . Al t ho u gh t h es e f ac t o rs we r e “s t at is t ic al l y c o r r ec te d
f o r ” in th e s u r v i v al an al y s is , th e i m b a la nc e m ak es in t e rp r e ta t io n o f t h is ret r o s p ec t i v e
c o ll ec t io n o f re g is t r y p a tie n ts p ro b le m a t ic . P r o gno s ti c f ac t o rs s uc h a s β 2 -M, C - r e a c t i v e
p r o t ei n , c y to g en e ti c s , a nd P C L I we r e n o t i nc lu ded i n t he an a l ys is . O v e r al l s u r v i v al wa s
s i gn i fi c a n tl y b et t e r i n t he p a ti e nt s wh o re c e i v ed int e r f e ro n ( 7 8 v s . 4 7 m o nth s , p = . 00 7 ) .
P a r a do xi c a l l y , t h er e wa s a m o r e p r om in en t s u r v i va l be ne f i t i n t ho s e pa t ie nt s wh o ac hi e v e d a
p a r ti a l r es p on s e ( 97 v s . 4 6 m o nt hs f o r in t e r fe r on v s . n o i nt e r fe r on , p = .0 3) r a t he r th an a
c om p le t e r es p on s e ( 64 vs . 51 m o nt hs , p = .1 ) , a nd t he pa r t ia l - re s p o ns e g ro u p h a d a b e tt e r
o v e r a ll s u r v i v a l t ha n th e c om p le t e -r e s p on s e g ro up .
Thalidomide as Maintenance Therapy
S e v e r a l t r ia ls a re e v al u at i n g t he t ol e ra bi l it y o f t ha l id om i de as m ai n te n an c e ( 6 15 , 61 6 ,6 17 ) ,
b u t v e r y fe w P h a s e I II dat a a re e v al u ab le a t t hi s ti m e, an d th e re f o re th a li do m id e
m a in t en a nc e c a n no t b e re c om m e nd e d as s t a nd a rd t he r a p y o f f -s t ud y . Th e t wo c o m p l et e d
t r i al s t h at ap p r oa c h th e q u es t io n a r e t h e I F M 9 9 -0 2 ( 61 8 ) a nd To t al Th e r ap y 2 s t u di es ( 59 4 ).
I F M 9 9 - 0 2 e v a l ua t es th e v a l u e o f m ai n te n an c e t ha l id om i de v e rs us no t ha lid o m i d e in lo w- r i s k
m y e l om a p at i en ts wh o ha v e u nd e rg o ne t an de m AS C T. Th o u g h th e 3 - y e a r e v e n t - f re e s u r v i v al
( 3 6 v s . 5 2% , p < . 0 09 ) an d th e 4 - y e a r o v e r al l s u rv i v a l ( 7 5 v s . 8 7 %, p = .04 ) f a v o re d t h e
t h a li do m i d e m a i nt e na nc e a r m , t he r e a r e s e v e r a l c a v e a ts t o t hi s t r ia l . Th e fi r s t is t ha t m ed i an
f o l lo w- u p is s h o rt at 39 m o nt hs . Th e s ec on d i s th a t o n l y 6 5 % o f t h e p at ie n ts on t he no m a in t en a nc e a rm ac tu a lly r e c ei v e d th al i do m i de at r e la ps e . Th e t hi r d is t ha t f e we r of th e n o m a in t en a nc e p at i en ts r ec e i v ed m o de r n s al v a g e th e r ap y wi t h l en al i do m i d e o r bo r t e z om ib at
r e l ap s e t ha n d id t he m a in t e na nc e g r o up (1 5 v s . 38 % ) . W ith s u c h a m o d es t s u r v i v al be n ef i t,
i t is p o s s ib le t ha t t h is fi nd i ng wi l l n o t s u r v i v e t he t e s t o f t im e .
Th e To t a l Th e ra p y 2 t r ia l wa s a c om p le x r e g i m e n i n wh i c h al l p a ti en t s r ec ei v e d in t en s i v e
i n du c ti on , ta n de m t r an s pl a n ta t io n , a nd c o ns ol i da ti v e c h em o th e r ap y ; pa t ien t s we r e t h en
r a n do m i z e d to r ec ei v e eit h e r n o t h al i do m i de t hr ou g h ou t o r th a li do m i d e a lo n g wi t h a ll
t h e r ap ie s a nd c o n ti nu e d a s m ai n te n an c e . Be c au s e o f t h e i nt e ns it y o f t h e p r o g ra m , i t is
d i f fi c u l t t o m ak e s we e pi ng g en e ra l i z at i on s a bo u t th e r ol e t h at th a li do m i d e p l a y e d as
m a in t en a nc e t he r a p y , b ut a fe w o b s e r v a t io ns a re wo r t h y o f n ot e : Th o u gh re s po ns e ra t es a n d
e v e n t - f re e s u r v i v al ra t es we r e s ig n if ic a nt l y
P . 2 4 02
b e t te r in th e g r o up r ec eiv i n g th a li do m i d e, t he o ve r a ll s u r v i v a l r a te s we r e n o di f fe r e nt . Th is
t r i al al s o il l us t ra t es th e d a n ge r o f c o nc en t r at i ng t o o m uc h o n e v e n t -f r e e a n d p r og r es s i o n f r e e e n dp oi n ts in th e c ont e xt o f m a i nt e na nc e tr i als . Fi n al l y , t h e q ue s t i on th a t u l ti m a t el y
n e e ds t o b e a d d re s s ed is wh e t h er s a l v a ge th e rap y wi l l b e as go o d a s m ai n t en an c e t he r ap y .
Immunotherapy as Maintenance Therapy
Dendritic Cell-Based Vaccination
I n an e ff o r t t o p r ol on g dur a t io n of r es po ns e a n d, h o p ef ul l y , s u r v i v a l, id i oty p e - t r ea t e d
d e n dr i ti c c el l v a c c i ne s a re b ei ng e xp l o r ed as a t he r a pe u ti c m od al i t y fo r m y e l o m a pa t ie n ts .
B - c el l m al i gn a nc ie s , in c lu d in g m ul t ip l e m y el om a , a r e un iq u e i n t he i r e xp r e s s i o n o f
i m m u no gl o bu l in (2 7 2 ). Th e im m u no g lo bu l in on m a l ig n an t c el ls c a n b e d is ti n gu is h ed f ro m
t h a t o n n o rm al B c el ls o r p l as m a c el ls b y v i r tu e of s pe c i f ic i d io t y p ic d e te rm i na n ts . De n dr i ti c
c e ll s a r e t he on l y k n o wn n a t u ra l c el ls th a t c a n pr es e nt an t ig e n t o n ai v e T c e l ls (6 1 9 ).
A n t i ge n -p u ls ed de n dr i ti c c e ll s c a n s uc c e s s f ul l y i nd u c e bo t h h um o ra l a n d c y t o t o xi c c e l lu la r
i m m u ne r es po ns es .
I d i ot y p ic v a c c in a ti on s a lo n e h a v e m e t wi t h li m i t ed s u c c es s i n h um an t ri a ls ( 62 0 ,6 2 1, 6 22 ) .
H o we v e r , v a c c i n at i on wi th p ri m ed de nd r i ti c c e l ls a p p ea rs t o b e a m o re pot e n t wa y t o i nd uc e
a n t it um o r i m m un i t y th an v a c c i n at i on wi t h pe p ti de a l on e (6 2 3, 6 24 , 62 5 ) . Tr i a l s a r e n o w
e xp l o r i n g t he us e o f d e nd r i ti c c el l– b as ed v a c c in at i o ns i n m ul t ip l e m y el om a ( 6 26 ) .
Management of Relapsed or Refractory Disease
R e l a ps ed an d re f ra c to r y m y e l om as h a v e di s t i nc t b i ol o gi es bu t a r e c om m on l y g r ou pe d
t o g et h e r i n d is c us s i o ns of c he m o t he r ap y r e gi m e ns an d tr i al s . D i ff e r en t ia tio n be t we e n
r e l ap s e s o c c u rr i ng on the r a p y an d o f f t h er a p y s ho u ld be m a d e, wi t h th e fo r m er ha v i n g a
p o o re r p ro gn o s i s . S im il ar l y , p r im ar y r e f ra c to r y — th e c o nd i ti o n in wh i c h t he d is e as e h as no t
r e s po nd e d t o i ni t ia l t h e ra p y — a n d s e c o n da r y r e f ra c to r y ( o r re s i s t a nt ) di s ea s e —s ho u ld be
d i s t i ng ui s h e d f r om ea c h o t h e r. Fi n al l y , wi t h t h e gr o wi n g li s t o f ac t i v e a g en t s n o w a v a i la bl e ,
t h e c la s s of ag e nt s o r the t r ea tm e nt m o d al it y t o wh i c h th e pa ti e nt is r ef r ac t o r y s h ou ld be
s p ec if i ed .
B e f o re t he in t r od uc t io n of h ig h - do s e c h em ot h e ra py wi t h s t em c e ll s u pp o r t, I Mi D s , a nd
p r o t eo s o m e in hi b it o rs , t re a tm e nt gu i de li n es we r e m o re s t r ai g ht f o r wa r d . I f t h e re l ap s e
o c c u r r ed du r in g a n u nm ai n t ai ne d re m i s s io n , r es um p ti o n o f t h e p at i en t ' s or i g in a l t he r ap y wa s
a g oo d ru le ( 58 7 ) . F if t y to 6 0% of pa t ie n ts re s po nd e d t o re p ea t t r e at m e n t if r e la ps e o c c u r re d
a f t e r u nm ai n ta i ne d r em is s i on s ( 3 87 , 58 6 ,5 8 7, 6 27 ) , wi t h a m e di an s u r v i v a l of a bo u t 1 0
m o nt hs ( 58 7 ,6 2 8 ). Th e m y e l om a c e l l d ou b li ng tim e a n d d u ra t io n o f re s po n s e te n d t o
d e c re as e wi t h e ac h s ub s e q u en t c ou r s e of t he r ap y ( 1 9 5, 3 04 , 59 5 ). I n t he c as e o f pr im a r y
r e f r ac t o r y d is e as e o r a c qu i r ed r es is ta n c e on th e rap y , t h e m a i ns ta y s of t re at m en t ha d b ee n
c l in ic al t ri a ls — an t h ra c yc l i ne - b as ed , c o rt ic o s t e ro id - b as ed , an d a lk y l a to r - ba s ed r eg im en s .
Table 99.15 Conventional Combinations for Relapsed, Refractory Disease
Author
Regimen
N
ORR
(%)
DOR
(mo)
OS (mo)
de Weerdt, 2001
(637)
Continuous lowdose CTX; Pred
42
38
—
—
Trieui, 2005 (1099)
Weekly CTX; Pred
66
41
—
28.6
Lenhard, 1994 (638)
CTX IV; Pred
48
29
—
8.6
Petrucci, 1989 (379)
IV Mel 25 mg/m2
34
34
16
8
Tsakanikas, 1991
(376)
IV Mel50-70
mg/m2
18
50
—
11.5
Barlogie, 1984
(391)
VAD
29
59
>12
—
Dimopoulos, 1996
(657)
HyperCVAD
58
40
8
15
Finnish Leukaemia
Group, 1992 (1100)
MOCCA
80
49
22
31
Lee, 2003 (672)
DT-PACE
148
32
—
—
Barlogie, 1989
(286)
EDAP
20
40
—
4.5
Bonnet, 1982 (645)
VBAP
151
25
—
7.6
CTX, cyclphosphamide; pred, predisone; mel, melphalan; DOR, duration of
response; DT-PACE, dexamethasone, thalidomine, cisplatin, doxorubicin,
cyclophosphamide, etoposide; EDAP, etoposide, dexamethasone, doxorubicin,
cisplatin; hyperCVAD, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone;
mo, months; MOCCA, melphalan, vincristine, cyclophosphamide, lomustine,
doxorubicin; N, number of patients; ORR, overall response rate (partial response or
better); OS, overall survival; VAD, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; VBAP,
vincristine, carmamustine, doxorubicin, prednisone.
Th e c u r re n t l an ds c a p e, ho we v e r , i s m or e c om p li c a t e d. N e w c om bi n at i on s i n c o r po r a ti n g t he
n e w a n d th e o ld ag e nt s a r e be in g te s t e d wo r l d wi d e , l e a v in g c li ni c i a ns wi th a n as s or t m e n t o f
o p t io ns bu t l i tt l e g ui d an c e o n h o w t o p r oc ee d . Doe s o n e u s e a s e r ie s o f s in g le ag e n ts ,
a d di n g a dd i ti o na l d r ug s a s th e s im pl e r r e gi m e n fa i ls ? An d i f s o, wh i c h a ge n t d o es o n e u s e
f i r s t ? O r d o es o n e b et on s y n e rg y a nd s t a r t wi t h a m ul t ia g en t p r o gr am a t f ir s t re l ap s e ? So
f a r , th e re a re no an s we rs t o t he s e qu es t io ns , and p at i en t a n d p h y s i c i an p r e f er e nc e g ui d e
t h e d ec is i on - m a k i ng p roc es s ra t he r th an d at a . M o r e o v e r, as we r e v i e w s al v a g e t h e ra pi es ,
o n e m us t re m e m b e r t ha t r e s po ns e ra t es f o r o l de r s a l v ag e re gi m e n s we r e ba s ed
p r e do m i n an t l y o n a lk y l a to r s a n d c o r t ic os te r o id s s a l v a gi n g a lk y l a to r a n d c or t i c o s t e r oi d
f a i lu r es . O ne wo u ld , fo r in s ta nc e , e xp e c t th e c y c lo p h os ph am id e p r e dn is o ne s a l v a ge r at e to
b e hi gh e r fo r th al i do m i de a n d d e xa m e th as on e fa ilu r e s t ha n m el p ha la n a n d p r e dn is on e
f a i lu r es , a l th o ug h t hi s h y p o t he s i s h as no t y et be en e xa m i ne d i n a n y fo r m al s tu di es .
U n t i l m y el om a i s a c u r abl e di s e as e i n a ll pa t ie n ts , c li ni c a l t r i al s wi l l pl a y a c r it ic a l r ol e i n
t h e tr e at m e n t o f th es e pa t i en ts . Th e y wi l l a s s is t in d ef i ni ng a b e tt e r c la s s if i c a t io n s y s te m f o r
t h e d is e as e, c l a ri f y wh i c h t r ea tm e nt s o f fe r th e m o s t v al ue , an d b r in g n e w e f f ec ti v e ag e nt s
i n t o s ta nd a r d c l i ni c a l p r ac t ic e . Th e s u bj ec t of c h em o th e r ap y f o r r e la ps ed o r r e fr a c t o r y
d i s e as e wi l l b e d i v id ed in t o fo u r s e c ti o ns : a lk y l ato r - b as ed r eg im e ns , a nt hr a c y c l i ne - ba s e d
r e g im en s wi t h o r wi t ho u t d os e - in t en s i f ie d c or t ic os t e ro i ds , n o v el t he r ap i es , a nd o th e r
t r e a tm en t m o da li t ie s .
Alkylator-Based Regimens for Relapsed or Refractory Disease
(Table 99.15)
Th e r e is c r os s - re s i s t a nc e am o ng th e a lk y l a to r s , b u t th is i s n o t a bs ol u te an d m a y be
c i rc um v e n te d b y i nc r ea s in g do s e in t en s i t y . W it hou t s i gn i fi c a n t d os e i n te ns i fi c a t io n , 5 to 20 %
o f pa t ie n ts wi t h m el p ha lan - r es is t an t di s e as e re s po n d t o c y c lo p ho s p ha m i de o r B C N U a s
s i ng le ag e n ts o r in c om bi n a ti on wi t h p re dn is o ne (6 2 8 ,6 2 9, 6 30 , 63 1 ,6 32 , 6 33 , 6 34 ) . Re s p o ns e
r a t es as hi gh as 30 to 38% c a n b e o b ta i ne d i f p r ed n is o ne i s a dm i ni s t e re d wi t h t h e
c y c lo p ho s p h am id e (6 35 ,6 3 6 ,6 3 7) . H ig h er do s e s o f c yc l op h os ph am id e (e .g . , 60 0 m g/ m
2
i n t ra v e n ou s l y f o r 4 c o ns e c ut i v e d a y s ) r e s u lt in r es p on s e r at es o f 2 9 t o 4 3% ( 2 54 , 63 8 ). B o th
r e s po ns e d u ra t io n a n d ov e r a l l s ur v i v a l
P . 2 4 03
t e n d t o b e s ho r t , ~ 3 a nd 9 m o n th s , r es p ec ti v e l y (2 5 4 ,6 3 8) . C on s o l id a ti ng t h e c he m o t h er a p y
i n t o a 1 - d a y s c h ed u le r ath e r th a n a 4 - da y s c h ed u le d oe s n ot im p ro v e r es po n s e r at es bu t
2
d o es in c re as e t o xi c i t y ( 63 9 ) . Si m i la r l y , a dm i ni s t ra t i on of 3 .6 g/ m o v e r 2 d a y s wi t h
p r e dn is o ne ap p ea r s t o pr o d uc e c om pa r ab l e r es po n s e s ( 6 40 ) .
D o s e i nt e ns i fi c a ti o n o f m e l ph a la n c an al s o be qu it e e ff ec t i v e a nd is th e b as is f or hi g h -d os e
t h e r ap y wi t h s t em c e ll s up p o r t ( 23 7 ) . S e lb y e t a l . ( 2 4 3 ) r e po r t ed th a t 6 6% o f pa t ie n ts wi t h
2
r e s is ta n t d is ea s e t re a te d wi t h 1 40 m g /m wi t h ou t s t em c e ll s u pp o r t r es po nd e d , b ut m e di a n
r e s po ns e d u ra t io n wa s on l y 6 m on t hs , a l l p at i en ts r el a ps in g wi t hi n a y e a r. Me d i a n ti m e s t o
l e uk oc y t e an d p la t el e t r ec o v e r y we r e 42 an d 3 7 da y s , r es pe c t i v e l y , a nd t he r e gi m e n - re la t ed
2
t o xi c i t y wa s 13 % . Do s e s o f 50 t o 7 0 m g / m r es ul t i n a 5 0% r es po ns e ra t e a n d l eu k oc y t e a nd
p l a te le t re c o v er y t im e o f 2 0 an d 1 6 d a y s , r es p ec tiv e l y ( 3 7 6, 3 77 ) . F u r th e r re d uc i ng th e
2
i n t en s i t y t o 3 0 m g / m e ve r y 2 m o n th s r es ul t s i n re s po ns e ra t es o f 38 % a nd a p r o gr e s s io n f r e e s u r v i v al of 10 m o n ths ( 38 0 ) .
V B MC P ( t h e M- 2 r e g i m en ) o r MO C C A p r o v i d es re s po ns es in 20 t o 3 0% of r e f ra c t o r y pa t ie n ts
( 2 4 6 ,3 63 , 64 1 ) wi t h a m ed i an s u r v i v a l o f a b ou t 1 1 m on t hs ( 24 6 ). C om bi n a ti o ns of c i s p la t in
wi t h B C N U , c y c l o ph os p ha m id e , a nd p re dn is o ne ha v e p r od uc e d r es p on s e s i n h e a v il y
p r e t re a te d p a ti e nt s (3 30 ); h o we v e r , th e a d di t io n of c is pl a ti n a nd bl e om y c i n t o V B A P d id no t
a p p ea r to pr o du c e be t t er o u tc om es th a n s ta n da r d V B A P ( 28 6 ,3 2 9, 3 30 ) .
2
D i m op o ul os et al . (6 4 2 ) e xp l o r e d a c o m b in a ti o n o f hi g h -d os e c y c l o ph os ph a m i d e ( 3 g /m )
2
a n d e t op os i de (9 0 0 m g/m ) fo ll o we d b y g r a nu lo c y t e - m ac r op h ag e c ol on y - s t im ul a ti n g f ac t or .
O f t h e 5 2 p a ti en t s wi t h ad v a n c e d a n d r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e lo m a t re a ted , 42 % re s p o nd e d.
Me d i a n t im e t o g r an u lo c y t e r e c o v e r y wa s 19 da y s , an d t h e m e d ia n d u ra t io n of r em is s i on
wa s 8 m o n th s .
Anthracycline-Based Regimens for Relapsed or Refractory
Disease
V a r i ou s p e rm ut a ti o ns o f d o xo r u b ic i n -c on t ai ni n g c h e m o t he r ap y r e gi m e ns —d o xo r u b ic i n a nd
c y c lo p ho s p h am id e ( A C) ( 3 8 6 ); do xo r u b i c i n , B C N U , c y c l o ph os p ha m i d e, an d p re dn is o ne
( A B C - P ) ( 6 43 ) ; C A P ( 644 ) ; V C A P (3 8 7) ; V B A P ( 64 5 , 64 6 ) ; a nd B A P ( 6 44 ) h a v e be e n t r ie d i n
p a t ie n ts wi t h r e la ps e d an d r ef r ac t o r y d is e as e, r es u lt i ng in re s po ns e r a t es o f 7 t o 2 8%
( 3 8 7 ,6 43 , 64 4 ,6 4 5 ). R es po n s e du r a ti on an d s u r v i va l te n d t o b e s ho r t — <6 an d 12 m o nt h s ,
r e s pe c t i v e l y . Re s p o nd ing p at i en ts t en d t o l i v e 7 t o 10 o r e v e n 2 2 m on t hs l o ng e r th an
n o n re s p o nd e rs ( 64 4 ,6 4 5,6 4 6 ) . P a ti en t s wh o h a v e r e l ap s e d d is e as e , r a th e r t h a n r es is t an t or
r e f r ac t o r y d is e as e, ha v e h i gh e r re s p o ns e r a te s ( i .e . , c l os e t o 3 0% ) .
A f t e r s t ud y i ng hi g h -d os e c y t os i ne a ra bi n os id e , c is p la t in , a n d e to p os id e as s i ng l e a ge n ts ,
B a r l og i e e t al . ( 33 1 ) di d p r e li m i n ar y s t ud i es wi t h D A P ( d e xa m e t ha s o n e, c y t o s in e a ra b in os id e ,
a n d c is pl a ti n ) a nd la t e r E D A P ( e t op os id e an d D AP ) . I n p a ti en t s wi t h r ef r ac t o r y di s e as e ,
r e s po ns e ra t es wi t h t h es e t r ea tm e nt s we r e 7 , 1 4 , 1 7 , 0 , a n d 4 0% , re s p ec ti v e l y . Me d i a n
s u r v i v a l i n p at i en ts t re a te d wi t h E D A P wa s 4 .5 m o n t hs . Th is re gi m e n i s m y e l o s u p pr e s s i v e,
wi t h m o re t ha n h al f of t re a t ed pa t ie n ts re q ui r in g p l a te le t t ra ns f us io ns an d 8 0 % r e qu i ri ng
h o s p i ta li z a t io n f o r n eu t ro p e ni c f e v er . In th e f i rs t m o nt h , t r ea tm e n t- r e la t ed m o rt a li t y wa s 1 5% .
I n t he c om p le x To t a l Th er a p y 2 p r o gr am , in wh i c h t h is re g im en wa s us ed as pa r t o f
i n du c ti on , th e re s p ec t i v e i nc r em e nt a l o bj ec t i v e an d c om p le t e r es p on s e r at e s we n t f r om 5 5
a n d 9 % t o 6 5 a n d 1 5% af t e r E D A P t he r a p y (3 3 1 ).
A n o t he r ap p ro ac h t o t re at i n g r el a ps ed o r r e f ra c t o ry m y e l om a i s b y au gm e nt i n g a nt h r ac y c l i ne
a n d v in c ri s t i ne wi t h h i gh- d o s e c o r ti c o s t e r oi ds . Ale xa n i a n et al . (2 4 7) de s c r i b ed V A P (b ol u s
2
2
v i n c r is ti n e 1 .5 m g o n day 1 , d o xo r u bi c i n 3 5 m g /m on da y 1 , a nd p re d ni s o n e 4 5 m g/ m f o r 5
d a y s re p ea t ed e v e r y 8 da y s f o r t h re e c o rt ic os t e ro i d p ul s e s ) ; r es p on s e ra te s a c c o rd i ng to
SW O G re s po ns e a nd im pr o v e m en t c r it e r ia we r e 47 % . Ba r lo g ie et al . (3 9 1 ) p u bl is he d th ei r
e xp e r i e nc e wi t h V A D, and n um e ro us v a r ia n ts h a ve f ol l o we d . Th e o v e ra l l re s po ns e ra t e wi t h
V A D i n 2 9 p a ti e nt s wh o h a d re f ra c to r y o r re s i s t an t di s e as e wa s 5 9 % ac c o r d in g to SW OG
c r i te r ia . In th e 2 0 p a ti e nts wh o h ad no t re c e i v e d p r i o r d o xo r u bi c i n , t h e r es p on s e r at e wa s
7 0 % . V A D di f fe r e d f r om V A P i n t h at th e fo r m e r i nc l ud e d c o n ti n uo us - in f us io n v i nc r is ti n e a nd
d o xo r u b ic i n a nd a s i xf o l d c o rt ic o s t e ro i d d os e i nt en s if ic a ti o n ( 3 91 ) . Th e ac t i v i t y o f V A D ha s
b e e n s u bs t an t ia t ed b y oth e r s ( 64 7 , 64 8 ,6 49 ) . In f ec t io n i s t h e m o s t im p or t an t c o m p li c a t io n ,
wi t h 3 8 % o f p a ti en t s h a vi n g f e v e r a n d 2 8% , a do c u m en t ed in f ec ti o us a g ent ( 3 91 ) . Ea r l y
i n t ra v e n ou s c at h et e r re m o v a l m a y oc c u r in ~1 6 % o f pa t ie n ts as a r es ul t o f t h r om bo s i s o r
i n f ec ti o n ( 2 58 ) .
V a r i an ts o f V A D in c l u de r e g im en s t h at al t e r t he ty p e o r d os e o f c o r ti c o s t er o i d, s c he d ul e o f
a d m i ni s t ra ti o n , t y p e o f an t h r ac y c l i ne us ed , a s wel l as t h e a dd i ti o n o f o th er d r ug s . Th e
e f f ec t i v en es s o f VA MP ( m e th y l p r ed ni s o l on e i n p la c e o f d e xa m e th as o ne ) a p p ea rs
c om p a ra bl e to V A D , wi t h a r es po ns e ra t e a nd o v er a l l s u r v i v a l o f 36 % a nd 2 0 m o nt hs ,
r e s pe c t i v e l y , i n p a ti en t s wi t h r e s i s ta n t di s ea s e ( 26 0 ) . B ro wm a n e t a l . ( 6 50) e v a l ua t ed m V A D , i n wh i c h a ll of t he v i n c r is ti n e a nd do xo r u b ic i n wa s g i v e n o n d a y 1 o ve r 2 h o ur s a n d t he
d e xa m e t ha s o n e o n d a y s 1 t o 4 an d 1 5 t o 1 8 o n l y ; t h e o v e r al l re s p on s e r a te wa s 2 7% (9 5 %
C I , 1 4 t o 4 0% ) wi t h a m ed i an s u r v i v a l o f 7 . 6 m on th s . Th e a ut h or s e xp r e s s e d c o nc e rn th a t
t h is r eg im e n m i g ht be les s e f fe c ti v e th a n s ta nd a rd V A D , bu t t h e c o n fi d en c e i nt e r v a ls o f th e
r e s po ns e ra t e we r e l ar g e. I n f ac t , t h e s am e b ol us s c h e du l e wa s us e d b y D im o po u lo s e t a l.
( a l be i t i n n e wl y d ia g no s ed p at i en ts ) as on e a rm of a ra n do m i z e d t r i al c om p a r in g b o lu s V A D
t o D V D ( V A D , b ut wi t h lip o s o m a l d o xo r u b ic in ) . Ou t c o m e s we r e i de n ti c al be t we e n t he t wo
a r m s ( 40 6 ) .
A l t e rn a ti v e an t h ra c y c l in es ha v e b ee n t r ie d , i nc lu di n g m it o xa n t r o ne ( N O P or m it o xa n t r o ne ,
v i n c r is ti n e, an d d e xa m e th a s o n e [ MO D ] ) ( 6 5 1 ,6 5 2, 6 5 3 ), wh i c h ha v e r es ul te d in r es po ns e
r a t es of 25 t o 4 0% ( 65 1 ,6 5 3 ) e pi r u bi c i n ( 3 99 , 65 4) , a nd li po s om al do xo r u bi c in (4 0 0 ). I n o ne
r a n do m i z e d s t ud y , pl a tea u du r a ti on wa s s i gn i fi c an t l y lo n ge r i n th e V A D g ro u p t h an in th e
M O D g r o u p , b ut t he r e wa s n o d i f fe r en c e in o v e ral l s u r v i v al ( 65 3 ) . S e v e r al i n v es t ig a to r s h a v e
a d d ed ot h er d ru gs t o t he V A D b as e wi t ho u t m e as u r a bl e b e ne f it . C on c u r r en t in t e rf e r on
( 4 2 7 ,6 55 ) ad ds no t hi n g to r es p on s e r at e o r o v e ral l s u r v i v al . In s i ng l e -a rm s t ud i es , t h er e
d o es no t a p pe a r t o b e an y a d v a n ta ge t o t he ad d it i o n o f c y c l o ph os p ha m i de t o V A D , V A MP , o r
v i n c r is ti n e, ep i ru b ic in , an d de xa m e t ha s o n e ( V E D) t o y ie l d C V A D , h y pe r CV A D , C - V A MP , o r
V E C D ( 2 5 7, 2 60 , 39 9 ,6 5 6,6 5 7 ) .
Novel Therapies for Relapsed or Refractory Disease
Thalidomide-Based Therapy for Relapsed or Refractory Disease
A s ha s b ee n m e nt io n ed , s i ng le - a ge n t t ha l id om id e c an in d uc e a re s p o ns e in 2 5 t o 5 8% o f
r e l ap s e d / re f r ac to r y p a ti en t s ( 2 95 , 29 7 ,2 9 8, 2 99 , 300 , 3 01 , 30 2 ,3 0 3, 3 04 ) . Th e re a pp e ar s t o b e
s y n e r g y b e t we e n t h al id om i de an d d e xa m e th as o ne ( 3 08 , 65 8 ). R es p on s e ra t es o f 4 1 t o 5 5%
( 6 5 8 ,6 59 , 66 0 ,6 6 1 ) h a v e b e e n o bs er v e d in pa ti e n ts wi t h r es is ta n t m y el o m a ( Ta b l e 9 9 .1 6 ) .
D o s es of de xa m e t ha s o ne h a v e r a ng e d f r om 4 m g a s a da il y c on t in uo u s do s e ( 6 61 ) to 40 m g
o n da y s 1 t h ro ug h 4 o f ea c h m o n th ( 65 8 ,6 6 0 ). D im o po u lo s e t a l. ( 65 8 ) a dm i ni s t e r ed
d e xa m e t ha s o n e f o r a n ad d i ti on a l 8 d a y s (d a y s 9 t o 12 an d 1 7 to 20 ) i n the f i rs t m on t h o nl y .
W ith t he s e c o m b i na t io n re g im e ns , t ha l id om id e dos e l e v e ls h a v e ra n ge d be t we e n 10 0 a n d
4 0 0 m g/ d a y , wi t ho u t a n y c le a r d os e – re s p on s e e ffe c t . P a ti en t s wh o a r e r es i s ta n t t o
d e xa m e t ha s o n e -b as e d (6 5 8 ,6 5 9) o r t ha l id om i de -b a s e d (6 62 ) r eg im e ns m a y r e s p o nd to t he
c om b in a ti o n o f t he s e t wo a g en ts . C ol em a n e t a l. (6 6 3 ) d es c ri be d a 10 0 % re s po ns e ra t e f o r
r e l ap s e d o r r ef r ac t o r y d is e as e t r ea t ed wi t h c l a ri th r o m yc i n, lo w- d o s e t ha l id o m i d e, an d
d e xa m e t ha s o n e. Th e s e re s ul ts ha v e y e t to be s ub s ta n ti a te d b y o t he r in v es t ig a to r s , an d
c l a ri th r om y c in al o ne is no t an e ff ec t i v e t r ea t m e n t ( 3 5 0, 3 51 , 35 2 ).
I n v e s ti ga t o rs ha v e c om b in e d t h al id om i de wi t h al k y l a t o rs ei t he r wi t h
( 6 6 4 ,6 65 , 66 6 ,6 6 7, 6 68 , 669 ) o r wi t ho u t c o r t ic os t ero i ds ( 67 0 ,6 71 ) , a c hi e v ing o v e r al l r es p on s e
r a t es as hi gh as 79 % , i nc l ud in g c om p le t e r es p ons e ra t es as h i gh as 2 6 %. O t h e rs ha v e
a d d ed th a li do m i d e t o a n th r a c yc l in e -b as e d t he r a pie s (4 5 2, 4 54 , 67 2 ,6 7 3) .
Ty p i c a l l y , t h al id om i de is a d m i ni s te r ed on c e ni g ht ly , b u t Di m o p ou l os e t a l . ( 6 6 5 ) h a v e t ak e n
2
a d if f e re n t a pp r oa c h b y c o m bi ni n g c y c l o ph os p ha m i d e ( 1 50 m g /m b y m ou t h t wi c e da il y , d a ys
P . 2 4 04
1 t h ro u gh 5) , th a li do m i de ( 4 00 m g P O o nc e d a il y , d a y s 1 th r ou g h 5 a n d 14 t h ro u gh 18 ) , a n d
2
d e xa m e t ha s o n e ( 2 0 m g /m P O o n c e da il y , d a ys 1 t h ro u gh 5 a nd 14 th r o ug h 18 ) . Th is wa s
r e p ea t ed e v e r y 28 da y s fo r t h re e c ou r s e s ; an d i n s u bs eq u en t c ou r s e s d r ug s we r e
a d m i ni s te r ed on da y s 1 th r o ug h 5 on l y . Th e o n l y g r a de 3– 4 to xi c i t y no t ed wa s
m y e l os up p r es s i on . Two p e r c e n t o f p a ti en t s d e v elo p e d p hl eb i ti s a nd 4% g ra d e 1 ne u ro p at h y .
G r a d e 1 c o ns t ip a ti on a nd s o m n o le nc e we r e e ac h s ee n i n a b ou t o n e t hi r d o f pa t ie n ts . Me d i an
t i m e t o p ro g r es s i on wa s 8 . 2 m on t hs , a n d m e d ia n o v e r a ll s u r v i v a l wa s 1 7. 5 m on t hs .
P . 2 4 05
Table 99.16 Novel Combinationations for Relapsed, Refractory Disease
Author
Regimen
Phase N
CR VGP PR OR
(%) R
(%) (%)
(%)
PFS/E OS
FS,
(mo)
(mo)
Thalidomide-based
Singhal,
1999
(43,310)
Thalidomid
e
2
16
9
—
—
—
3
0
2
y,
20
%
2
y,
48
%
Dimopo
ulos,
2001
(658)
Thal-Dex
2
44
—
—
5
5
5
5
4.2
12
.6
Offidani,
2003
(670)
Mel-Thal
2
27
1
2
0
4
8
6
0
2y
PF
S,
61
%
2y
O
S,
61
%
Palumbo
(retrospe
ctive),
2005
(1101)
Low-dose
Thal-Dex
Re
tro
43
0
—
4
7
4
7
20
N
R
Hovenga
, 2005
(671)
CTX Thal
2
38
1
1
0
6
4
7
5
30
20
GarciaSanz,
2004
(664)
CDT
2
71
2
0
5
3
5
5
2y
EF
S,
57
%
2y
O
S,
66
%
Dimopo
ulos,
2004
(665)
CDT
2
53
5
0
5
5
6
0
TT
P
8.2
17
.5
Kropff,
2003
(666)
CDT
2
60
3
0
6
5
6
8
11
19
Kyriako
u, 2005
(667)
Low-dose
CDT
2
52
1
7
0
6
2
7
9
—
—
Sidra,
2006
(668)
CDT
2
47
0
1
9
6
3
8
3
—
—
Palumbo
, 2006
(669)
MPT IV
2
24
0
1
3
2
9
4
2
9
—
Zervas,
2004
(452)
T-DVD
2
39
1
0
1
0
6
4
8
4
—
—
Hussein,
2006
(454)
T-DVd
2
49
2
0
2
4
3
1
7
5
15.
5
39
.9
Offidani,
2006
(673)
TDD
2
50
2
6
1
2
3
8
7
6
17
N
R
Bortezomib-based
Richards
on
(SUMM
IT),
2006
(321)
Bortezomi
b
2
19
3
4
6
1
8
2
8
7
17
Jagannat
h, 2004
(322)
Bortez-Dex
(1.0
mg/m2)
2
27
0
1
9
1
9
3
7
TT
P
10.
9
26
.7
Bortez-Dex
(1.3
mg/m2)
2
26
0
4
4
6
5
0
TT
P
7.0
N
R
Bortezomi
b
3
31
5
6
7
2
5
3
8
6
1
y,
80
%
Dex
3
31
2
1
1
1
6
1
8
—
1
y,
66
%
Kropff,
2005
(1102)
Bortez-Dex
2
15
7
—
6
7
7
4
—
—
Musto,
2006
(1103)
Bortezomi
b
2
21
1
0
0
3
3
4
3
—
—
Richards
on,
(APEX)
2005
(320)
Orlowsk
i, 2002
(44,677)
Bortezpegylated
dox
1
22
2
3
1
4
3
6
7
2
—
—
ChananKhan,
2005
(1104)
Bortezpegylated
dox-thal
Pil
ot
6
3
3
—
1
7
5
0
—
—
Jakubow
iak,
2005a
(1105)
Bortezpegylated
dox-Dex
2
20
3
3
—
2
2
5
5
—
—
Berenso
n, 2006
(683)
Bortez-MP
1/2
34
6
9
3
2
4
7
8
—
Ciolli,
2006
(681)
Low-dose
bortez-thaldex
2
18
1
1
—
3
3
4
4
—
—
Zangari,
2005a
(679)
BortezThal-Dex
2
85
0
—
5
5
5
5
9
22
Popat,
2005a
(461)
Bortez-IV
Mel
2
16
—
—
7
5
7
5
—
—
Reece,
2005a*
(682)
CTXBortez Pred
2
16
6
—
2
5
3
1
—
—
Kropff,
2005a
(1106)
CTXBortez Dex
2
50
1
0
—
6
6
7
6
10
N
R
at
10
m
o
Palumbo
, 2005a
(685)
BortezMP-Thal
1/2
20
1
0
1
0
3
5
5
5
—
—
Terpos,
2005a
(684)
BortezMD-Thal
2
25
8
—
4
8
5
6
—
—
Teoh,
2006a
(680)
BortezThal-Dex
2
14
4
3
2
1
2
9
9
3
—
—
0
1
3
1
7
—
—
Lenalidomide-based
Richards
on, 2006
(316)
Lenalidomi
de
1
10
2
0
Dimopo
ulos
(MM010),
2005a
(688)
Lenalidomi
de/dex
3
35
1/2
1
4
4
4
5
8
TT
P
13.
3
—
Dex
3
35
1/2
4
1
8
2
2
TT
P
5.1
—
Weber
(MM090),
2006a
(689)
Lenalidomi
de/dex
3
17
7
5
9
TT
P
11
—
Dex
3
17
7
2
1
TT
P
4.7
24
Richards
on,
2005a
(317)
Lenalidomi
de
2
22
2
2
5
TT
P
5.1
>1
5
0
0
2
5
Richards
on, 2005
(693)
BortezLenalid
1
19
5
5
Gerecke,
2005a
(692)
Lenalidpegylated
dox-Dex
1/2
6
Baz,
2005a
(691)
Pegylated
doxvincristineDexLenalid
1/2
45
1
3
1
1
Munshi,
2002
(327)
ATO
2
14
0
Hussein,
2004
(328)
ATO
2
23
AbouJawde,
2006
(694)
ATO-DexAA
2
Berenso
n, 2006
(696)
MAC
Wu,
2005a
(695)
Berenso
n, 2006a
(697)
4
2
5
3
—
—
1
0
0
—
—
3
5
5
9
—
—
0
7
7
—
—
0
0
0
3
3
b
—
—
20
—
—
—
3
0
10.
4
—
2
65
2
0
2
3
2
6
7
19
ATO-Dex
2
20
0
0
1
3
1
3
—
—
ATOBortez-AA
1/2
22
9
0
9
1
8
—
—
Other
Baz,
2006a
(456)
Dex/ATO/
Thal/AA
2
16
0
0
2
5
2
5
9.4
—
AA, ascorbic acid; ATO, arsenic trioxide; Bortez, bortezomib; CDT,
cyclophosphamide, dexamethasone, thalidomide (several different schedules); CR,
complete response; Dex, dexamethasone; EFS, event-free survival; IFN, interferon;
Lenalid, lenalidomide; MAC, melphalan, ATO, AA; MD, melphalan,
dexamethasone; mo, months; MP, melphalan, prednisone; MPT IV, intravenous
melphalan, prednisone, thalidomide; N, number of patients; NR, not reached; OR,
overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PR,
partial response; Retro, retrospective analysis; TDD, thalidomide, pegylated
doxorubicin, dexamethasone; T-DVD, thalidomide, pegylated doxorubicin,
vincristine, dexamethasone; T-DVd, T-DVD, but low dose dexamethasone; Thal,
thalidomide; TTP, time to progression; VGPR, very good partial response; y, years.
a
Abstract only.
b
Minimal response.
Mo s t p r o g ra m s a ls o i n c lu d e c o rt ic os t e ro i ds . Two e xc e p t io n s a re t he pr o toc o ls o f H o v en g a e t
a l . (6 7 1) an d O f fi da n i ( 67 0 ) . Ho v e n ga et al . (6 7 1) t r e at e d 3 8 p at i en ts wi t h c o n ti n ou s l o wd o s e c y c l op ho s p h am id e ( 1 0 0 t o 1 5 0 m g ) an d t h ali d om id e (m a xi m um do s e o f 40 0 m g ).
Me d i a n d os es o f th al i dom i de an d c y c l o ph os p ham i de we r e 10 0 a n d 9 5 m g / d a y , r e s p ec t i v el y .
S i xt y - f o u r p e rc e nt of pa t ie n ts ac hi e v e d a re s p o ns e ( wi t h 11 % C R ) . W ith a m e di a n f ol lo w- u p
o f 22 m o n th s , m e di a n P FS a n d O S we r e 3 0 a nd 20 m o n th s , r es p ec ti v e l y . Th e m os t c om m o n
s i de ef f ec ts we r e d ro ws in e s s , n e ur o to xi c i t y , an d c o ns ti p at i on wi t h g r a de 3 – 4 ra t es i n 2 0 , 1 6 ,
a n d 1 3 % o f p at i en ts , re s p e c t i v e l y . On e p a ti e nt dev e l o p ed a D V T. Two p a t ie n ts di e d a f te r
g r a de 4 i n fe c t i on s . O n e p a t ie n t d e v el o pe d s ec ond a r y ac u te m y el oi d l e uk em i a. O f fi d an i e t a l .
( 6 7 0 ) t r ea t ed 27 pa t ie n ts wi t h n ig h tl y t h al id om i de ( 1 0 0 t o 6 0 0 m g ) an d m elp h al a n 0 . 2
m g /k g /d a y fo r 4 d a y s e ve r y 2 8 d a y s u n ti l m a xi m um r es po ns e o r to xi c i t y . O v e r a l l re s p o ns e
r a t e wa s 6 0% , in c l ud i ng 1 2 % c om pl e te r es po ns es . A t a m e d ia n f o ll o w- u p of 1 5 m on t hs , b o th
t h e 2 - y e a r PF S an d O S we r e 6 1 % . Th e m a in s i de e f fe c t s we r e c on s t i pa t io n ( 82 % ),
s om n ol e nc e ( 4 1% ) , f a ti gu e ( 22 % ), s e ns o r y pe r iph e r al ne u r op a th y ( 5 6% ) , d e e p v e n ou s
t h r om b os is (1 1 %) , an d gr a d e 3 le uk op e ni a (3 0% ). H o we v e r , n o s e v e r e i n fe c ti o ns o c c u r re d .
Mo e h l e r e t a l. ad d ed et op o s i d e t o t ha l id om id e , c yc l op h os ph am id e , a nd d exa m e t h a s o ne an d
r e p o rt e d a 6 8 % r es p on s e r a te in r el ap s e d a n d r ef r a c t o r y pa t ie n ts (6 7 4 ); th i s p r og r am wa s
a s s o c i at e d wi t h a 3 6 % ra t e o f s e v e r e i nf ec t io ns .
D T- P A C E i s a c om bi na t io n of fi v e d ru g s ( Ta b le 99 . 3 ) a n d is an in t eg r al pa r t of To t a l
Th e r a p y 2 a n d 3 , p il o te d b y B a r lo g ie an d c ol le a gu e s a t t h e U n i v e rs it y o f A r k a ns as . L ee e t a l.
( 6 7 2 ) d es c r i be d t h ei r e xp e r ie nc e u s i n g t hi s c om bi n a ti on in 23 6 p r e v i ou s l y t r e at e d p at i en ts
p r i o r t o s te m c el l c ol le c t io n . Ne a r l y t wo th i rd s (n = 1 48 ) ha d s ho wn p r o g res s i v e di s e a s e
a f t e r t he i r p r io r th e r ap y . A f t e r t wo t o fo u r c y c le s o f D T- P A C E , o f t he 22 9 e v a l u ab le pa t ie n ts ,
2 1 pa t ie n ts a c h i e v ed a CR , 2 9 p a ti en t s a n C R , and 4 4 p at i en ts a P R. R es p o ns e wa s n o t
a f f ec t ed b y c he m o s en s i t iv i t y t o p re c e di n g c he m o th e r ap y . Th e m o s t c o m m o n g ra de 3– 4
t o xi c i t ie s we r e m y e lo s u pp r e s s io n ( 3 9% ) , n e ut r o pe n ic fe v e r ( 9% ) , n a us ea a n d v om it i ng ( 6% ) ,
s t om a ti t is (4 % ), an d th r om b oe m b o li s m (5 % ). Tr e at m en t - r el a te d m o rt al i t y wa s 4 % . O f n ot e ,
b e f o re ro u ti n e t h ro m b os is p ro p h y la xi s , t hr om b oem b ol ic e v en ts oc c u r r ed in 3 7% of c yc l es
( o n e t h ir d o f wh i c h we r e l i ne - as s o c i a te d th r om bos es ) .
O f f i d an i e t a l . ( 6 73 ) t re a te d 50 p re v i ou s l y u n t re a te d pa t ie n ts wi t h Th a D D , a c o m b i na t io n o f
2
t h a li do m i d e ( 1 00 m g d a ily ) , p e g y la t ed li p os om al d o xo r u b ic i n ( 4 0 m g / m on d a y 1 e v e r y 28
d a y s ) , a nd de xa m e t h as on e ( 40 m g P O o n d a y s 1 t o 4 a nd 9 t o 1 2 ) . Twe n t y - s i x p e r c en t o f
p a t ie n ts a c h i e v ed a c om p l e te r es po ns e , 6 % a n ea r - c o m pl et e re s p o ns e , 6% a v e r y go od
p a r ti a l r es p on s e , a n d 3 8% a p a r ti al r es po ns e , f o r a n o v e r a ll re s p o ns e r a te o f 76 % . Th e
m e di a n e v e nt - f r ee s u r v i va l wa s 1 7 m o nt hs , a n d th e m e di a n o v e ra l l s u r v i v a l ha s n ot be e n
r e a c h ed . G r ad e 3 no n hem a to l og ic to xi c i t y oc c u r re d in 12 % o f p a ti e nt s , t hr o m bo em bo l ic
d i s e as e i n 1 2 %, an d s e ve r e i n f ec ti o n i n 1 6% .
H u s s e in e t a l. ( 45 4 ) t r eat e d 5 5 p a ti e nt s wi t h D V d- T ( s a m e as O f fi d an i , e xc e pt t ha t
d e xa m e t ha s o n e wa s g i v en o n o nl y 4 d a y s p e r c y c le ) f o r a m a xi m um of ei g ht c y c l es , fo ll o we d
b y m ai n te n an c e wi t h m axi m u m t ol e ra t ed do s e s of t h al id om i de pl us al t er na t e - da y o r al
p r e dn is o ne . Th ou g h r es po n s e r at es we r e hi g h ( O R 7 5 %, wi t h 20 % C R ), t he r e wa s
s u bs ta n ti a l t o xi c i t y a s s oc i at e d wi t h t he p ro g ra m . G r a d e 3 – 4 t o xi c i ti es in c lu d e d
t h r om b oe m b ol ic e v e nt s in 2 5% , p e r ip he r a l n eu r op a t h y i n 2 2 %, ne u t ro p en ia i n 1 4% ,
p n e um on ia in 12 % , p al m a r / pl a n ta r e r y t h r od y s es th e s i a i n 8 % , a nd th r om bo c y t op e ni a i n 5 % .
Th e m ed i an P F S wa s 1 5.5 m o n th s , a nd th e O S wa s 3 9 .9 m o n th s .
Bortezomib-Based
Th e r a p ie s f o r Re l ap s e d o r R e f ra c t o r y D is e as e. Si n gl e - ag en t r es po ns e ra te s i n
r e l ap s e d / re f r ac to r y m y e lo m a r a ng e f r om 28 to 38% , wi t h a m e d ia n r e s p ons e d u r at i on of 8
m o nt hs ( 31 9 ,3 2 0, 3 21 , 322 ) ( Ta b le 99 . 16 ) . In v i t ro, t h er e i s s ig ni f ic an t s y ne r g y b et we e n
b o r t e z om ib an d b o th c h em o th e r ap y ( 6 75 ) a n d i oni z i n g r a di a ti o n ( 67 6 ) . Cl in i c a l t r ia ls
e xp l o i t in g th is s y n e r g y ar e b eg in n in g t o e m e r g e a n d a r e d es c ri be d i n th e f o ll o wi n g .
O r l o wk s i e t a l . ( 4 4, 6 77 ) tr e a t ed 24 pa t ie n ts i n t h ei r P ha s e I tr i al of bo r t e zo m ib pl us
l i po s o m al d o xo r u b ic i n. Si xt y - s e v e n p e rc en t of th ei r pa t ie n ts ac hi e v e d a PR o r be t t er , wi t h a
C R r a t e o f 2 1 %. G r a de 3 o r 4 a d v e rs e e v e n ts s een i n a t l ea s t 1 0% of pa t ie n ts in c l u de d
t h r om b oc y t op e ni a (4 3% ) , l y m ph o pe n ia (4 0 % ), ne ut r o p en ia ( 17 % ) , f at i gu e (1 4 % ) , p ne um on i a
( 1 4 % ), pe r i ph e ra l n e ur o pa t h y ( 12 % ) , f eb r il e n e ut ro p e ni a ( 1 0% ) , a n d d ia r r he a ( 10 % ).
Z a n ga r i e t a l . ( 6 78 , 67 9 ) h a v e p re li m i n a ri l y re p o rte d th e i r e xp e r i en c e wi t h b o r t e z om ib ,
t h a li do m i d e, an d d e xa m et h as o ne ( V T + D ) . I n a Ph a s e I t r ia l wi t h a 2 × 2 de s ig n , t he y
e s c a la t ed bo r t e z om ib and t ha l id om id e d o s e s . I f no p a rt i al re s p o ns e wa s s e e n a f te r th r e e
c y c le s o f V T, de xa m e t has o ne wa s ad de d (2 0 m g t h e d a y o f a nd af t e r b o rte z o m ib do s i n g) .
Th e o v e r a ll re s p o ns e r a te wa s 5 5% ; EF S an d O S we r e 9 an d 2 2 m on t hs , re s pe c t i v e l y .
M y e l o s up p r es s i on wa s th e m os t c om m o n g r a de 3 – 4 t o xi c i t y . Pe r ip h e ra l n e u ro p at h y
wo r s e n e d a bo v e ba s e li ne i n 5 t o 9% of th es e h ea v i l y p r et r ea t ed pa t ie n ts . I n an o th e r s tu d y
p r e s e n te d i n a bs t r ac t f o rm , ad di t io n o f bo r te z o m ib t o t h al id om i de an d d e xa m et h as on e
i n c re as ed t he c om p le t e re s po ns e ra t e f r om 7 . 7 t o 4 2 .9 % (6 8 0) .
2
C i o ll i e t al . (6 81 ) e xp l o r e d t h e r eg im en L D -V TD ( V e l c a de / bo r t e z om ib 1 . 0 m g /m o n da y s 1 , 4,
8 , an d 1 1 e v e r y 2 8 d a y s ; d e xa m e th a s o ne 24 m g on d a ys 1 , 2 , 4 , 5 , 8 , 9, 11 , an d 1 2 ; a nd
t h a li do m i d e 1 00 m g ea c h e v e n in g ) f o r u p t o e i gh t c y c le s . P a ti e nt s r ec e i v ed t h e ra p eu t ic
wa r f a r i n a s D V T p ro p h y la xi s . Th e o v e r al l r es p ons e ra t e wa s 4 1% , wi t h 11 % of pa t ie n ts
a c hi e v i ng a C R . A ft e r a m e di a n f ol lo w- u p o f 1 1 m o nt hs , 6 p at i en ts ha d di e d .
R e e c e e t a l. ( 68 2 ) h a v e tr e a t ed 16 pa t ie n ts wi t h bo r t e z om i b, c yc l op ho s ph am i de , a n d
p r e dn is o ne as pa r t o f a n o n go in g Ph a s e I s tu d y . P r e l im in a r y in f or m a t io n s u g g es ts th a t t he r e
i s a c ti v i t y wi t h th is p ro g ra m . S o fa r , t h e o v e r al l re s po ns e ra t e is 31 % , i nc l u di n g o ne pa t ie n t
wi t h a ne a r -c om p le t e r es p o ns e .
B e r e ns on e t a l. ( 68 3 ) h av e t r e at e d 3 5 p a ti en t s wi t h r el a ps ed , re f r ac to r y m y e l o m a in a P h as e
I / I I tr i al c om b in in g bo r tez o m i b a nd m e lp h al an . Th e i r m a xi m um t o le r a te d d o s e is a m a xi m u m
o f ei g ht 28 - d a y c y c le s o f b o r te z o m i b 1 . 0 m g/ m
2 on
d a y s 1 , 4 , 8, an d 1 1 , a nd m e l ph al a n 0 . 1
m g /k g o n d a y s 1 th r ou g h 4 . Th e o v e r al l re s p o ns e r a t e wa s 4 7% , in c l ud i ng a c o m b i ne d
C R / V G P R r a t e o f 1 5 %. Th e au t ho r s em p ha s i z e tha t fi v e o f t he s i x p a t i en ts t r e at e d h ad a
r e s po ns e t o th e ra p y . The m a i n s i d e e f fe c t s we r e s e v e re m y el os up p r es s i on , f at ig u e , a nd
p e r ip h e ra l ne u r op a th y . Pa t i en ts ha v e s uf f e re d f r om na us ea , v om it i ng , d ia rr h e a , c o ns ti p at i on ,
f e v e r , a n d r as h .
Te r p o s e t al . (6 8 4) ha v e t r e at e d 3 1 p a ti en t s wi t h r e l ap s e d o r r ef r ac t o r y m y e l o m a wi t h V MD T,
2
a c o m b i na t io n o f b o r te z om i b ( 1 .0 m g /m o n d a y s 1 , 4 , 8 , a nd 11 ) , m el p ha la n ( 0. 1 5 m g / k g on
2
d a y s 1 t o 4 ) , d e xa m e th as o ne ( 12 m g /m o n d a y s 1 t o 4 an d 1 7 t o 2 0 , a nd t h a li do m i d e ( 1 00
m g d a il y ) . P at i en ts we r e t r e a te d f o r u p to ei gh t 28- d a y c y c l es . I n th ei r p re lim i na r y r ep o r t o n
2 5 of t he s e pa t ie n ts , 5 6% ac h ie v e d a n o b je c t i v e r e s po ns e , i nc lu di n g 8 % wi t h a c o m p le t e
r e s po ns e . A d v e rs e e v e n ts in c l u de d f a ti g ue ( 56 % ), t h r om bo c y t op en i a ( 1 2% g r a de 3 /4 ) ,
n e u t ro pe n ia ( 8% gr a de 3/ 4 ) , a n em ia ( 8% gr a de 3 ), n eu r o pa t h y (4 8 % g ra d e 1 / 2 , n o g ra d e 3 / 4
o b s e r v e d ) , i nf ec t io ns ( 36% , in c l u di ng t wo h e rp es z o s t e r c as es ) , a nd h y pon a t r em ia (1 2 % ).
N o p at i en t e xp e r i e nc e d a D V T, wh i l e t wo pa t ie n ts di e d as a r e s u l t o f s e ps is .
I n a P h as e I s t ud y , P a lum b o e t a l . ( 68 5 ) t r e at e d 2 0 pa t ie n ts wi t h V MP T, a c o m b i na t io n o f
2
2
o r a l m el ph a la n ( 6 m g /m o n d a y s 1 to 5 ), p re d ni s o n e (6 0 m g/ m on d a ys 1 t o 5) , an d
t h a li do m i d e ( 1 00 m g c ont i n uo us l y ) wi t h d os e e s c a l a ti on s o f b o r te z o m i b (do s e l e v el s r a ng in g
2
f r o m 1 to 1. 6 m g /m a dm i n is t er e d o n d a y s 1 , 4 , 15 , an d 2 2 o f ea c h 5 - we ek c yc l e ). A fu ll
c o u rs e wa s d ef i ne d a s s ix c y c l e s . Te n p at i en ts had a re s p o ns e, in c l u di ng two c o m pl e te
r e s po ns es , o n e n ea r - c om p le t e r es p on s e , a n d s ev e n p a rt i al re s p o ns es . He r p es z os t e r wa s a
c om m o n c om p li c a ti o n wi th o u t ac y c l o v ir p ro p h y la xi s .
O t h e r in t er es t in g c om bi na t i on s b ei n g e xp l o r ed inc l ud e s am a ri um Sm 1 53 le xi d r o n am ( a
b o n e- s e e k i ng r ad io n uc lid e ) an d b o rt e z o m i b ( 6 86) ; a nd th e c om bi n a ti on of b o r te z o m i b ,
m e lp h al an , a n d p eg y l a ted d o xo r u bi c i n (6 8 7 ).
P . 2 4 06
Lenalidomide-Based Therapy for Relapsed or Refractory Disease
. U s in g l en a li d om i d e a s a s i n gl e a g en t , ~ 18 t o 2 5% o f r e la ps e d o r r e f ra c tor y p a t ie n ts
a c hi e v e d a p a r ti al r es pon s e, an d th e m ed ia n du ra t i on of r es po ns e fo r re s p o n di ng pa t ie n ts
wa s 2 0 m o nt hs ( 31 6 ,3 1 7) ( Ta b l e 1 5 ). I n a ra nd om i z e d P h as e I I t r i al of len a li d om id e , t he
a d di t io n o f de xa m e t ha s on e ( 40 m g o n d a y s 1 to 4 a n d 1 5 t o 1 8 ) f o r p a ti en ts no t re s po nd i ng
t o 2 m on t hs o f l e na l id om i d e r e s u l te d i n p a rt i al res p on s e r at es in an ad d it io n al 22 % o f
p a t ie n ts (3 1 6) . Th e c om b i na t io n o f le na l id om id e a n d d e xa m e th as o ne ha s b e e n s t u di e d i n
t wo l a r g e P h as e I I I t r ia ls ( 6 8 8, 6 89 ) . Th e r es u lt s of t h e t wo t r ia ls we r e c o m p a r ab l e, wi t h 59 %
o f pa t ie n ts re s po nd i ng to t h e c om bi na t io n , i nc lu d in g a 1 4% c om p le t e r es po n s e r at e . Th i s
wa s s i gn if ic a n tl y b et t e r th a n wh a t wa s o bs e r v ed wi t h s in g le - ag e nt de xa m e t h as on e ( P R
2 2 . 5% an d C R 2 % ). I n ad d i ti on , bo t h t im e t o p r og r e s s io n ( 1 1 t o 1 3 m on t hs v s . ~ 5 m on t hs )
a n d o v e r al l s u r v i v al ( no t r e a c h ed v s . 2 4 m on t hs ) we r e s u pe r io r in th e
l e na l id om i de / de xa m e t has o ne a rm . A s u b gr o up an a l y s i s wa s p er f o rm ed t o a s s es s t he e ff ec t
o f p ri o r t h er a p y wi t h t h ali d om id e (6 9 0 ). R eg a r dl es s o f wh e th e r th al i do m i de h ad be e n us e d
p r e v i ou s l y , t he le n al id om i d e /d e xa m e th as o ne a rm o u t pe r f or m e d de xa m e t has o ne on al l
m e t ri c s . Ho we v e r , t h er e wa s a t r en d t o wa r d be t ter l en a li d om id e /d e xa m e tha s on e
p e r f or m a n c e i n pa ti e nt s wh o h a d n o t r ec e i v ed p rio r t ha li d om id e : C R ( 1 7. 6 v s . 8. 1 % ); an d
TTP ( 1 3 . 6 v s . 8 . 5 m on t hs ) .
B a z e t al . (6 91 ) ha v e t rea t e d 4 5 r e la ps ed , r ef r ac to r y p a ti e nt s wh o we r e e v a l ua b le fo r
r e s po ns e wi t h D V d - R (s ta n d ar d D Vd pl us le n al i do m id e 1 0 m g d ai l y ) fo r fou r t o s i x c y c l es ,
f o l lo we d b y le n al id om i de a n d p r ed ni s o n e. S i x h a d a C R ( 13 % ), 5 h a d a n CR ( 1 1 % ), an d 1 6
h a d a P R (3 5 %) . Mo s t c om m o n to xi c i t ie s we r e m ye l os u pp r es s i on , i n fe c ti on, a nd
t h r om b oe m b ol ic e v e nt s . W ith a m ed i an fo l lo w- u p o f 7 .3 m o nt hs , 23 pa t ie nt s pr o g re s s ed an d
1 6 di ed .
A n um b e r o f c o m b i na t io ns a re be i ng e xp l o re d , i nc l u di n g l en al i do m i d e, do x o r u bi c i n , a nd
d e xa m e t ha s o n e ( 6 92 ) ; an d le na l id om i de , b o r te z om i b, an d d e xa m e t ha s o ne ( 6 9 3) . B ot h
c om b in a ti o ns a r e s ho wi n g e v i de nc e o f a c ti v i t y .
Arsenic Trioxide Combinations for Relapsed or Refractory Disease
A s a s in gl e a g en t , a rs e nic t ri o xi d e ( A TO ) r es u lt s in p a rt i al re s p o ns e r a te s o f ab o ut 7%
( 3 2 7 ); i f 2 5% re d uc ti o n in t he M- p r o t e in c o nc en t ra t i on is i nc l ud ed as “ re s p o ns e , ” t he r at es
a r e as h i gh as 3 3 % ( 3 28) ( Ta b l e 9 9 .1 5 ). Th e c om b i na t io n o f de xa m e t ha s on e , A TO , wi t h an d
wi t h o u t a s c o rb ic ac id , r es u lt e d i n r es p on s e r at es o f 30 ( 69 4 ) a nd 1 3% (6 95 ) , r es pe c t i v e l y .
Me l p h a l an , A TO , a nd as c o r bi c ac i d ( MA C ) p r o v i de d a 2 6% r es po ns e ra t e ( 6 9 6 ). E a rl y
r e s ul ts wi t h ot h er c o m b in a t io ns a re s h o wn in Tab l e 9 9 .1 6 (4 56 , 69 7 ) .
Other Agents for Relapsed or Refractory Disease
I n t e rf e r on ha s b ee n s hown t o m od ul a t e t he m u lt id r u g r es is t a nc e p he no t y p e an d t o re i nd uc e
c h em os en s i t i v it y i n p a ti en t s wi t h c h em o r es is ta n t m u lt i pl e m y e lo m a . In one s tu d y ,
n o n re s p o nd i ng pa t ie n ts re c ei v e d t h e s am e c h em ot h e r ap y t o wh i c h t h e y we r e r es is t an t ,
p r e c e de d b y a 5 -d a y c o ur s e o f i n te r f e ro n . A n o b je c ti v e r es po ns e wa s a c hi e v e d i n 4 of 14
p a t ie n ts (2 8 .6 % ) ( 6 98 ) .
S e v e r a l i n v es t ig a to rs hav e c om bi n ed in t e rf e r on wi t h d e xa m e t ha s o ne ( 402 , 6 99 ) or
m e th y l p r ed ni s o l on e (7 00) a s t he r a p y fo r p a ti e nt s wi t h r e l ap s e d o r re f r ac t or y d i s e as e . W ith
r e s po ns e ra t es o f 29 to 6 6 % (6 99 , 70 0 ) i t i s d i ff ic u l t t o i s o l at e th e c o rt ic os t e r oi d an d
i n t er f e ro n e f f ec ts . Th e re i s n o c le a r e v i d en c e th a t t h e r es p on s e r at e o r t he s u r v i v al ti m e
i m p ro v e d c om pa r ed wi t h s im i la r tr e a tm en ts wi t h ou t in t e rf e r on (6 5 5 ).
B e c au s e pa t ie n ts wi t h m u l t ip le m y el om a r e f ra c to ry t o a lk y l at i ng ag en t s f r eq u e nt l y e xp r e s s
P - g l y c op r ot e in , wh i c h i s a s s o c i at e d wi t h t he m u lt id r u g r es is t a nc e p he no t y p e , c y c lo s p o ri n e, a
m u lt i dr u g r es is t an c e r e ve r s al ag en t , h as be e n c om b in e d wi t h V A D i n p a tie n ts wi t h r ef r ac t o r y
o r p ro g r es s i v e d is e as e . N o b en e fi t wa s o bs e r v e d ( 7 0 1, 7 02 ) . As a r es ul t of t h e f in di n gs of a
P h a s e I /I I tr i al in pa t ie n ts wi t h m y e l om a ( 7 03 ) , PS C 8 3 3, a m ul t id r ug - r es is t an c e gl y c o pr o te i n
m o du l at o r , h as b e en in c o r p o ra t ed in t o a s m a ll Ph a s e I II s t u d y o f V A D v er s us V A D a n d P S C
8 3 3 i n t h e r e la ps ed / r ef r ac t o r y s e tt i ng ( 70 4 ). Th e re wa s n o d if f e re nc e i n r es p on s e r at e ,
p r o g re s s io n - f re e s u r v i v al, o r o v e r a ll s u r v i v al in t he P S C 83 3 a r m , t ho ug h th e r e wa s m o r e
t o xi c i t y .
Th e h um a n a nt i - C D 20 ant i b od y h as d e m o ns t ra t ed s om e e f fe c t i n p at ie n ts wi t h m y e lo m a .
A b o u t 2 0% of pa t ie n ts wi t h m y el om a h a v e C D2 0 exp r e s s i on on th e i r pl a s m a c e l ls . I n o n e
s t ud y , 1 o f 19 pa t ie n ts ha d a p a rt i al re s p o ns e t o t h e r ap y ; an ad d it i on al 5 h a d s ta b le di s e as e
( 7 0 5 ).
B e c au s e v a s c ul a r e nd o th e li a l g r o wt h fa c t o r h as b e e n s h o wn t o b e i n v ol v e d in m y e l om a
p a t ho g en es is ( 70 6 ), s e v e r a l i n v es t ig a to rs ha v e ev a l u a te d d i ff e r en t a n ti - VE G F t h e ra p eu ti c
s t r at e gi es . So m l o e t al . (7 0 7 ) h a v e e xp l o r e d t he ro l e o f t h e a n ti - V E G F a n tib o d y r hu MA B
b e v a c i z u m a b v e rs us be v a c i z um ab an d th al i do m i de i n a ra n do m i z e d Ph as e I I t ri al . Twe l v e
p a t ie n ts h a v e b e en en r o ll e d . Me d i a n t im e t o pr o gr e s s i on fo r th e 6 pa t ie n ts t re a te d wi t h
b e v a c i z u m a b a l on e wa s 2 ( r an g e 1 to 4 ) m o n th s . P r o g r es s i on - f re e s u r v i v al f o r t he 5
e v a l u ab le pa t ie n ts t re a ted wi t h be v a c i z um ab an d t h a li do m i d e wa s 6 + , 7, 8 + , 1 0 , a nd 30 +
m o nt hs , wi t h 2 pa t ie n ts s t i ll o n s t u d y an d i n r es p on s e. Z an ga r i e t a l . h a v e e v a l u at e d
S U 5 4 1 6, a s m al l -m o le c u le V E G F r ec ep t o r- 2 i n hi bit o r , i n 2 7 p a ti e nt s wi t h m y e l o m a in a
m u lt ic e nt e r Ph as e I I s t udy ( 7 0 8 ) . G r a de 3 /4 to xi c it i es we r e r a re l y ob s e r v ed ; t he m os t
f r e q ue n t wa s t hr o m b oc y to p e ni a ( 1 2% ) . Th e re we r e t h re e t h r om bo em b ol ic e p is o de s a nd fi v e
c as e s o f n e w- o ns e t h y p er t e ns i on . Th e re we r e no o b je c ti v e r es po ns es , a n d o v e r a ll m e di an
s u r v i v a l wa s 42 we e k s ( ra n g e, 3 t o > 9 2 we e k s ) . A d ec r e as e i n m e d ia n V EG F p l as m a l e v e ls
wa s o b s e r v e d i n p a ti en t s wi t h s ta b le di s e as e (n = 7 ) c om p a re d t o p a ti e nt s wi t h p r og r es s i v e
d i s e as e (n = 5 ) .
Th e H s p 9 0 c ha p e ro ne in h ib i to r 17 - A A G is s h o win g p ro m i s e in c om b in a tio n wi t h b o r te z o m i b
i n m y e l om a p at i en ts . In a P h as e I t ri al , C ha na n -K h a n e t a l . t r ea t ed 20 pat i e nt s ( 7 09 ) . O f t h e
1 2 bo r t e z om ib - r ef r ac t o r y p a ti e nt s , o ne pa t ie n t h ad a n e a r- c om pl e te re s p on s e a nd an o th e r
f i v e ha d a 25 % re d uc ti o n i n t h ei r s e r um M p r o te i n.
Radiation Therapy
A s ea r l y as th e m id - 19 2 0s t he r e wa s r ec o gn i ti on th a t e xt e r n a l -b e am ra d ia ti o n t h e ra p y c o ul d
p r o m o t e im m e d ia t e r el i ef o f pa in , he al i ng of pa t ho l og ic f r ac tu r es , a n d r es o l u ti on o f
e xt r a m e d ul la r y p la s m ac y t o m a s ( 2 5 ,7 10 , 71 1 ) . U n t il t he 19 5 0s , r a di a ti o n t he r a p y wa s th e o nl y
e f f ec t i v e t r ea tm e nt a v ai la b le f o r t he m a na g em en t o f pl as m a c e ll tu m o r s . W ith t he ad v e n t o f
s y s t em ic c he m ot h er a p y , i n di c a t io ns f o r i r ra d ia ti on we r e p ri m ar i l y p a ll ia t ion o f b on e p a in an d
s o li t ar y p l as m ac y t o m a s . C o n c e r n f o r m ai n ta i ni ng b o n e m a r r o w r e s e r v e a ls o c o ns t r ai ns t he
u s e o f r a di a ti o n i n p at i ent s wi t h m ul t ip l e m y el om a. S y k es et al . (7 1 2 ,7 13 ) s h o we d th a t
r a d ia t io n h as lo n g -t e rm e f f ec ts on t he bo ne m a r ro w; t h e m a jo r it y o f p a ti en t s r e c e i v in g
c o nc en t r at e d l oc al do s e s o f 3, 5 00 c G y o r m o r e s ho we d p e rs is t en t l oc a li z ed m a r r o w a p la s i a .
O n e m u s t a dm i n is te r en ou g h ra di a ti o n t o p r o v id e p a ll i at i on , wi t ho u t j eo p a rd i z i ng
o p p or t un i ti es f or f ur t h er s y s t em ic th e ra p y . In a r et r o s p ec t i v e r e v i e w, N o ri n ( 7 1 4) ha s f o un d
t h a t o bj ec t i v e i m p r o v em e n t wa s l ac k i n g wh e n the t um o r d os e wa s b el o w a c u m u l at i v e d o s e
( s i ng le - d os e e qu i v al e nt ) o f 1 ,0 00 c G y . Fo r p a ll ia t io n , th e r ec o m m en da t io n i s th e re f o re a
c um u la t i v e d os e o f 1 , 500 c G y , c o r re s po nd i ng to a t um o r d os e o f 3 , 40 0 c G y , i n 10 t o 1 5
f r a c t i on s ( 7 14 , 71 5 ) . L ei gh e t a l. ( 71 6 ) re c o m m end e d a to t al c u m u la t i v e do s e o f 1 , 00 0 c G y i n
t h es e s am e p a ti e nt s . Th e r e i s c on t r o v e rs y as to wh e t h e r th e d u r at i on of re s po ns e c o r re la t es
wi t h t h e r a di a ti o n d os e in m y el om a p a ti e nt s (7 16, 7 1 7 ).
I n c o n tr a s t , th e c on v e n tio n al wi s d om h as be e n t ha t pa t ie n ts wi t h s ol i ta r y p l as m a c y t om a o f
b o n e s h o ul d r e c e i v e h igh e r do s e s i n a n a t te m p t a t c u r e. A l th ou g h t he op ti m al do s e ha s n ot
b e e n es t ab l is he d b y r a nd o m i z e d c on t r ol le d tr i al s , 4 , 00 0 t o 5 , 00 0 c G y e nc o m pa s s in g a l l
d i s e as e wi t h a m a rg i n o f n o rm a l t is s u e is r ec om m e nd e d b y m o s t e xp e r ts ( 7 1 8, 7 19 , 72 0 ). A
r e c en t s t ud y o f 2 03 pa t ien t s wi t h s o l it a r y pl as m a c y t o m a o f b o ne ha s b r ou gh t t hi s p ri nc i pl e
i n t o q ue s t i on ( 72 1 ). Th es e a u th o rs f ou nd t ha t t he r a pe u ti c d os es >3 , 00 0 c G y h a d n o b ea r i ng
o n lo c a l c on t r ol .
P . 2 4 07
R a d i at i on c a n o ft e n s pa re p at i en ts f ro m u n de r go in g s u r ge r y ( 72 2 ) . I n a r ec e nt r et r os p ec ti v e
a n al y s is of 35 c a s e s o f pa t i en ts wi t h c e r v ic a l l es io n s a nd s p in a l i ns ta b il it y , i t wa s f o un d t h at
1 9 of t he 20 pa t ie n ts e xp e r i en c e d re s o l ut i on of pai n , 1 5 o f wh o m r ec e i v ed r a d ia t io n a l on e .
O f t h e 1 0 p a ti en t s wi t h s u f f ic ie n t f ol l o w- u p d a ta , n o n e s h o we d c l in ic al p rog r e s s io n o f
i n s t a bi li t y .
Sequential Half-Body (Hemibody) Irradiation
Th e f i rs t re p o rt of us i ng wh o l e - b od y i r r ad ia t io n t o t r e at m y el om a wa s b y M e d in g e r a nd
C r a v e r ( 72 3 ) i n 1 9 42 . Par t i al o r c om pl e te re l ie f o f p a in wa s no t ed i n th e m a j o ri t y o f p at i en ts .
O n c e e f fe c ti v e s y s t em ic c h em ot h e ra p y c a m e i n t o wi d e us e , t h is a p p ro ac h b ec am e l es s
p o p ul a r u nt i l 1 97 1 , wh e n B e r gs a ge l ( 7 24 ) po s t u lat e d th a t s e q ue n ti al he m ib o d y r ad ia t io n
c o ul d b e a m e an s o f d e bu l k i ng t um o r. H e s ug ge s te d th a t i f a do s e of ~ 72 5 c G y we r e g i v e n
t o t he up pe r ha l f o f t h e bo d y a nd 1, 0 00 c G y to t he l o we r ha l f, a t he o r et ic al 3 -l o g k i l l c o u ld
b e ac hi e v e d a nd s u r v i v a l p r ol o ng e d. A f te r a s e r ies o f r e tr o s p ec t i v e s tu di es
( 6 0 6 ,7 25 , 72 6 ,7 2 7, 7 28 , 729 , 7 30 , 73 1 ,7 3 2) an d a r an d om i z e d s t u d y (3 9 0, 7 33 ) e v a lu a ti ng i ts
r o l e i n t he e ar l ie r p h as es o f m y el om a , h em ib o d y i r r a di a ti on ha s o nc e a g ain f al l en ou t o f
f a v o r . In pa t ie n ts wh o hav e e n d -s ta g e d is ea s e , wi t h po o r p a in c o nt r ol , th is t r e at m e n t m a y
s t il l b e i m p o r ta n t.
Th e m aj o ri t y o f s er i es i nv o l v i n g h em i bo d y or s e qu e n ti al he m i b od y r a di a tio n a re
r e t r os pe c ti v e an d i nc l ude p at i en ts wh o we r e ei t he r r es is t an t to or r el a ps in g f ro m a lk y l at o r b a s e d t h e ra p y . Si g ni f ic an t r el ie f of bo n e p ai n o c c u r r e d i n 8 0 t o 9 0% o f p ati e n ts
( 6 0 6 ,7 25 , 72 6 ,7 2 7, 7 28 , 729 , 7 30 , 73 1 ,7 3 2) , an d t h e m e di a n d ur a ti o n o f s ur v iv a l wa s 5 t o 1 1
m o nt hs ( 71 5 ,7 2 7 ) O b je c ti v e b io c h em ic a l r es po n s e oc c u r r e d i n 2 5 t o 5 0% o f pa t ie n ts
( 6 0 6 ,7 27 , 73 4 ) . P a in r el ief t y p ic a ll y oc c u r r ed 1 t o 2 d a ys a ft e r i ns t it u ti o n of t h er a p y , wi t h a
m a xi m a l r es p on s e in 1 to 2 we e k s (7 2 5) . Th e m os t c om m o n s id e e f f ec ts we r e m o de r a te
m y e l os up p r es s i on , p n eum o ni t is , n au s e a , v om it i ng , di a r rh e a, an d s t om at i ti s (7 1 5, 7 25 ) . I f an
o r a l l ea d s hi e ld wa s n o t u s ed , m uc os i ti s a ls o oc c u r r e d ( 7 15 ) . Na d ir s o c c ur r e d wi t hi n 3
we e k s (7 2 7 ), an d wh i te c e l l c ou n t a nd pl a te le t c ou n t re c o v e r y o c c ur r e d b y a b ou t 6 we e k s
( 7 1 5 ,7 27 ) . D ec r em en ts in p ul m o n ar y f u nc ti o n oc c u r re d i n a b ou t h a lf o f t he t r ea t ed pa t ie n ts
( 7 1 5 ). Th e m os t s e ri o us c om p li c a t io n wa s r a di a tio n - in d uc ed pn e um on i ti s , wh i c h wa s s ee n i n
1 4 % o f p a ti e nt s ( 7 27 ) . Th e op t io n o f s eq u en t ia l ha l f -b o d y ra d ia t io n t h e ra py m u s t be
b a la n c e d a ga i ns t u np r e di c ta b le an d v a r y in g d eg re e s o f p an c y t op e ni a a nd a l te r n at i v e
t r e a tm en t o p ti o ns (7 3 4 ).
B e r g s a ge l ' s p os tu l at e (72 4 ) an d p r el im in a r y da t a f r om s e v e r al s m al l s tu d ie s (7 2 6, 7 30 , 73 1 )
l e d t wo c o op e ra t i v e g r oup s tu di es ( SW OG 82 2 9 an d C A L G B 8 0 03 ) to in c o rp o r a te s y s t em ic
r a d ia t io n t h e ra p y as c o ns o li da t io n th e ra p y ( 39 0 ,73 3 ) . Ne i th e r s tu d y d em on s t ra t ed a
m e an i ng f ul a d v a n ta ge t o p a ti e nt s r ec e i v in g a d ju v a n t h em i bo d y r ad ia t io n (3 9 0 ,7 3 3) , an d
h e m i b od y r ad i at i on is u s e d on l y fo r pa i n p al li a ti on i n e nd - s t a ge c h em ot h er a p y - r e f ra c t o r y
m y e l om a p at i en ts .
Pathogenesis, Pathophysiology, and Prognosis
P a t h og en e s i s a nd pr o gno s is wi l l b e c o v e r e d t og et h e r , b ec au s e in m a n y ins t an c e s t h e re is
a n in t im at e re la t io ns h ip b e t we e n th em . To d a te no s i n gl e m ol ec ul a r d e fe c t c an ac c o un t fo r
t h e p a th o ge n es is o f m u lti p le m y el om a , t ho u gh us in g s i ng le - n uc le o ti d e p oly m o r p hi s m s an d
g e n e e xp r e s s i on pr o fi l ing , s e v e r al c a nd i da t e g ene s h a v e be en id e nt i fi e d a s b e in g d i ff e r en t
b e t we e n MG U S a n d M M ( 7 3 5 ,7 36 ) . Ma l i gn a nt pl as m a c e ll s a r e l on g -l i v e d c e ll s , t y p ic al l y
wi t h l o w p r o li f er a ti v e r a te s a n d l ab e li ng in d ic es (1 9 9 ,7 3 7) . A p os t ge r m i nal c e l l o f o r ig in is
i n di c a t ed b y th e i r s o m a t ic a ll y h y p e rm ut a te d , r e a rr a n ge d i m m un o gl o bu li n g e n es (7 38 ) . A
m u lt i tu d e o f a bn o rm a li ti es ha s b e en i d en t if i ed in s i gn al i ng pa t h wa y s , a p op t o ti c m ec ha ni s m s ,
t h e b o ne m a r r o w m i c ro en v i r o nm en t , a n d t he c e ll c y c le . Fa c to rs in c l u di n g t h e l e v e l o f g en e
e xp r e s s io n , p r ot e in e xp re s s i on , a n d g en e p r o du c t p ho s p h o r y la t io n s ta t us o f c e ll - c y c l e
m o le c u l es m a y al l b e r e le v a n t fo r th e p r op a ga t ion o f t h e m a li g na n t p la s m a c e l ls .
E xt r a c e l lu l a r s i g na li n g a lt e r a ti o ns i nc l ud e c ha ng es in s t r om al c e ll , os te o bla s t , os t eo c l as t ,
v e s s el e n do t he l ia l c el l , an d im m u ne c e ll in t e ra c t io n s . Th e s e c h an g es m a y i n t u r n r es u lt in
a c ti v a t io n , a dh es i on , a nd c y t ok in e p r od uc t io n tha t f ue l m y e lo m a c e ll pr o li f e ra t io n a n d
s u r v i v a l ( F ig . 9 9 .1 3 ) .
Figure 99.13. Putative pathogenic mechanisms in myeloma. IGF, insulinlike growth factor;
IL, interleukin; MIP, macrophage inflammatory factor; MMP, metalloproteinase; NCAM,
neural cell adhesion molecule; TNF, tumor necrosis factor; VEGF, vascular-derived
endothelial growth factor; VLA, very late antigen.
Bone Marrow Microenvironment
Th e r e is a s y n er g is ti c , pa t h ol og ic r el a ti o ns hi p b et we e n m y e lo m a c e ll s a nd t he c e ll s
c om p r is in g t h e b on e m a rr o w m i c ro e n v ir o nm en t , in c lu di n g f ib r o bl as ts , os te o bl a s t s , an d
o s te oc l as ts . Th e s t ro m a l c el ls in t he m a r ro w o f m y e l o m a pa t ie n ts p r o du c e h i gh le v e ls of
i n t er l eu k i n -6 ( I L- 6 ) i n v itr o ( 73 9 ) . Th e I L -6 s e r v es a s a gr o wt h a nd s u r v i v al f ac t or f or be n ig n
a n d m al ig n an t pl as m a c el l s , wh i c h p ro d uc e I L -1 β ( 7 4 0 ,7 41 ) , V E G F, a nd m a c r op ha g e
i n f la m m at o r y p ro t ei n -1 α ( MI P - 1 α ) ( 7 4 2 , 74 3 ) . I n t ur n , IL - 1 β a n d MI P - 1 α r e gu l a te an d a c t i v a te
o s te oc l as ts ( 74 0 ,7 44 , 7 45 ) .
A c el l a d he s i on m o le c ul e b e lo ng i ng to t he im m u no g lo b ul i n s u p er f am il y , CD 5 6 ( N - C A M) , i s
s t r on g l y e xp r e s s e d i n m o s t p la s m a c el ls of m y elo m a p at i en ts ( 74 6 ) a n d is be l ie v e d t o p l a y a
r o l e i n m y el o m a ho m i ng a n d c el l a d he s i on t o t he m a r ro w. I n c re as e d l e v els o f t he ad h es io n
m o le c u l es l y m ph oc y t e fun c ti o n– as s o c i a te d a n ti g en ( L F A) - 3 (2 1 2) , LF A - 1 (C D 1 1 a ) (7 4 7) , an d
v e r y l a t e a nt i ge n -4 ( V L A- 4 ) a re e xp r e s s ed on t he m y e lo m a c e ll s i n t h e m aj o r it y o f p a ti e nt s .
V L A - 4 m a y ac t t o b i nd m y e l o m a c e ll s t o f i br o ne c ti n in bo ne m a r r o w ( 7 48 ) , wh i c h u n de r
a p p ro p r ia t e c o n di t io ns c a n s i gn i fi c a n tl y i nc r ea s e I L - 6 p r od u c t io n b y s t ro m a ( 7 49 ) . Ce ll – c e ll
c o nt ac t be t we e n m a r ro w s t r om al c e ll s a nd m y el om a c el ls v i a V C A M- 1 and α 4 β 1 - in t eg r in
e n h an c e s p r od uc t io n o f o s te oc l as t -s t im ul a ti ng ac t i v i t y ( 75 0 ) . H y a l u ro n an , a
g l y c os am in o gl y c an c om po n e nt of t he bo ne m a r r ow e xt r a c e ll u la r m a t ri x, a p p e ar s t o b e a
s u r v i v a l a nd p ro li f e ra t io n f a c t o r f o r m y e lo m a c e ll s ( 7 5 1) . N ot c h r ec ep t o rs a r e e xp r e s s ed in
e a r l y he m a t op oi e ti c s tem c e ll s , a nd N ot c h li g and s a r e e xp r e s s e d o n b o ne m a r r o w s te m c el ls
( B MS C s ) . M y e l o m a c el ls e xp r e s s i n g N o tc h re c e p to r s a r e a c t i v a te d b y t h e B MS C N o t c h
l i ga n d, p ro t ec t in g t h e m ye l om a c el ls f ro m d r ug - ind u c e d a p op t os is . I n a d dit i o n, th is
i n t er a c t i on al s o ac ti v a t es N o tc h s i g na l in g i n B M S C s , le ad i ng to s e c re t ion o f I L -6 , V E G F , a nd
I G F - 1 ( 75 2 ). C e ll - a dh es ion d r ug re s i s ta nc e ( C A M- D R ) i s a we l l - re c o g ni z e d e n ti t y ( 75 3 ) .
Th e e n do t he li a l m i c ro v as c u l a r e n v ir o nm en t ha s a l s o be e n s h o wn t o b e im p o rt a nt in m u lt i pl e
m y e l om a b io l og y ( 20 1 ) . Th e r e
P . 2 4 08
i s a hi g h c o r r el a ti o n b etwe e n t h e e xt e n t of bo n e m a r ro w a n g io g en es is , e v a l ua t ed as
m ic r o v es s e l a r e a, an d t he p r ol if e r at i ng ( S -p h as e ) f r ac t io n o f m a r ro w p l a s m a c el ls in pa t ie n ts
wi t h m ul t ip l e m y el om a an d in th os e wi t h MG U S ( 2 0 1 ,7 5 4, 7 55 ) . VE G F pl ay s a n i m p o r ta n t r ol e
i n an gi o ge n es is b y a c t i ng as a p o te n t i nd uc e r o f v a s c ul a r p e rm ea bi l it y a s we l l a s s e r v i n g as
a s p ec i fi c e nd o th e li a l c e ll m i t og e n. P la s m a c el ls in t he bo n e m a r r o w f r om m u lt i pl e m y e lo m a
p a t ie n ts e xp r e s s VE G F (7 5 6 ,7 5 7) , wh i c h c a n t h ere b y i nt e r ac t wi t h t he Fl t -1 a nd K D R hi gh a f f in i t y V E G F r ec e pt o rs th a t a r e h i gh l y e xp r e s s ed o n b o ne m a r r o w m y el o id a nd m o no c y t ic
c e ll s s u r r ou n di n g t he t um o r (7 54 ) .
I n v e s ti ga t o rs ar e b e gi n nin g to un d e rs ta n d t he c om p le x i n t e r ac ti o ns b e t wee n os te o c l as ts ,
o s te o bl as t s , an d m y e lo m a c e l ls . Th e r ec ep t o r a c t iv a t o r of N Fκ B ( R A N K ) , wh i c h is fo un d o n
o s te oc l as ts , i n te r ac t s wi t h R A N K li g an d ( R A N KL ) f o u nd on os te o bl as t s a nd b on e m a rr o w
s t r om al c e ll s . Th e s e in t er a c ti o ns c on t r ib u te to bon e de s t r uc t io n (7 5 8) . My e l om a c el ls al s o
p r e v e n t d if f e re n ti a ti on o f o s te ob l as ts th r o ug h s ec r e t io n of th e W nt -s ig n al a n t ag o ni s t D K K 1
( 7 5 9 ). MI P - 1 a is pr o du c ed b y m y el om a c el ls an d s e r v es as an in du c er o f o s te oc l as t
f o r m a t io n (7 60 ) . In tu r n , o s te oc l as ts p ro du c e a nu m be r of fa c to r s t ha t s t im u la t e m y el om a
c e ll s , in c l u di ng I L -6 (1 4 1) .
Cytokines and Cell Signaling
Th e s ea r c h f or a g r o wt h f a c to r fo r m y e l om a c e l ls c u lm in a te d i n t h e i de n ti f ic a ti o n o f I L -6 ,
f o r m e r l y k n o wn as B -c el l g r o wt h f ac to r o r h y b ri d om a g r o wt h f ac to r ( 76 1 ). IL - 6 i s a m o n g t he
m os t im po r ta n t p r ol i fe r a ti o n a nd s u r v i v a l f ac t o rs in m y el om a (7 6 2 ). P re d om i na n tl y p r od uc ed
b y b o ne m a r r o w s tr om a l c e ll s —m ac r op ha g es , f i bro b la s ts , o s t e ob la s ts , o s te o c l as ts , an d
m o no c y t es (F i g. 99 . 13 ) (7 6 3 ) —i t s e r v es as a g rowt h f a c to r an d a s a n a n tia p o pt o ti c f ac t o r
( 7 6 4 ,7 65 , 76 6 ,7 6 7 ). I n t he m a j o ri t y of c a s e s , m y elo m a c e l ls a n d c el l l in es a r e c a pa bl e o f
p r o du c i n g I L -6 an d th e IL - 6 re c e p t or , re s u l ti n g i n a u to c ri n e s t im u la t io n (76 4 , 76 5 ,7 6 6, 7 67 ) .
I L - 6 t r a ns m i ts m es s a g es i n t ra c e ll u la r l y th r o ug h th e s i gn al - t r an s d uc i ng p ro t e in gp 1 30 , wh ic h
c a n ac t i v a te t wo p at h wa y s : t he J A K - S TA T p a t h wa y ( 7 6 8) a nd th e Ra s - MA P k in as e p a th wa y
( 7 6 9 ). Th r o ug h t h e f o rm e r p at h wa y , wh i c h i nc l ude s J A K - 2 a nd S TA T3 , t he a nt i ap o pt o ti c
p r o t ei ns Mc l - 1 (7 68 ) an d B c l - X L ( 77 0 ) a r e u p -r e gu l a te d ; t h ro u gh th e l a tt e r p a th wa y ,
t r a ns c ri p ti on f ac to r s s uc h as E L K -1 , A P -1 , a n d NF - I L - 6 ( 76 8 ) a r e u p - re g ula t e d. N F -κ B ( 77 1 )
a n d I L - 6 ( 77 2 ,7 7 3 ) m a y a l s o m e di a te th e o bs e r ve d in c re as e i n t h e a nt i apo p t ot ic p ro t ei ns
B c l -2 ( 77 4 ,7 7 5 ), Mc l - 1 (77 2 ) , a n d B c l - X L ( 7 72 , 77 3, 7 7 6, 7 77 ) . Th e o v e r al l e ff e c t o f t he s e
p a t h wa y s is p r e v e nt i on of a po p to s i s a nd e nh an c em e nt o f m u l ti pl e m y e l om a p r ol if e r at i on . I n
a d di t io n , t h e c o ns t i tu t i v e a c ti v a t io n o f S TA T3 m ay a l s o be im po r t an t i n the p at h og e ne s i s o f
m u lt i pl e m y e lo m a , i n de pe n d en t o f IL - 6 ( 7 78 ) . Mo r e o v e r , C D4 0 a c ti v a t io n o f m y el om a c el ls
c a n a lt e r t h e c el l s u r f ac e p h en o t y pe , t ri gg e ri n g au t oc r i ne IL - 6 s ec r et i on re g ul a ti n g m y el o m a
c e ll c y c le in a p 53 - d ep end e n t f as hi o n ( 7 79 ) .
O t h e r c y t o k i ne s a nd g rowt h f a c to r s p r od uc e d b y m y e l om a a nd s t r om al c e ll s th a t m a i nt ai n
m y e l om a g r o wt h (7 8 0 ) inc l ud e I L - 1 β ( 7 81 , 78 2 ,7 83 ) , V E G F , i ns ul in l ik e g r owt h f a c to r ( I G F )
( 7 8 4 ,7 85 , 78 6 ,7 8 7, 7 88 , 789 ) , an d t um o r n ec r os is fa c to r - α ( 79 0 ,7 9 1 ). A be r ra n t e xp r e s s i o n o f
I L - 1 β m a y be a c ri t ic al s te p in th e tr a ns it i on of M G U S t o m u l ti pl e m y e lo m a ( 7 40 , 78 3 ). I L -1 β
u p - r eg u la t es p r o du c t i on o f I L- 6 , c ha n ge s e xp r e s s i o n o f c el l a d he s i o n m o lec u le s , an d h a s
b e e n s h o wn t o h a v e o s t eo c la s t - ac t i v a ti ng f ac to r ac t i v i t y . A l th o ug h I L - 1 β do e s n ot s t im u la t e
m y e l om a c e l l p r ol if e r at i on d ir e c t l y , b y v i r t u e o f i ts e ff ec t on s t r om al c e ll s i n th e m a r ro w i t
i n du c es p r od u c t i on of IL -6 ( 7 41 ) a n d I L -8 ( 79 2 ) . M y e l o m a c e l ls a r e c ap a bl e of e xp r e s s in g
a n d s ec r et i ng V E G F a n d r e s p o nd in g to th e c y t ok in e in an au t oc r in e f as h ion ( 7 42 , 74 3 ).
Mo r e o v e r , s t ro m a l a n d m i c r o v as c u la r en do t he l ia l c e ll e xp o s u r e t o V E G F i nd u c e s a n
i n c re as e i n I L -6 s e c re t ion ( 7 42 ) , wh ic h t h en fu r t he r s t im u la t es m y e l om a c e l ls . Th e p r ec is e
r o l e t h at ba s i c f ib r o bl as t g r o wt h f ac to r ( bF G F ) , an o t he r po t en t a n gi og e ni c f a c t o r , p la y s i n
t h e g r o wt h o f m y el om a c e l ls is u n de r ac ti v e in v e s t i g at i on (7 9 3 ). H ig h e r b FG F l e v e ls h a v e
b e e n f ou n d i n m o r e a d v an c ed s t a ge s o f m u l ti p le m y e l om a ( 7 93 ) . I G F , wh ic h i s b el i e v ed to
s i gn al t h ro ug h th e p ho s ph a t id y l in os i to l - 3 ′- k i n as e ( P I - 3 K ) p a th wa y ( 7 8 4 ) , is c a pa b le of
d i r ec tl y s ti m u l at i ng m y e lo m a c e l l g r o wt h a n d e nha n c i n g m y el om a c el l re s p o ns i v e ne s s to IL 6 t h ro u gh m i to g en - ac ti v a t e d p r o te i n k i n as e ( 7 87 ) a n d a ls o i n hi bi t in g a p op to s is b y i nc r ea s i n g
e xp r e s s io n o f B A D ( 7 84 ).
Cell Cycle
R e g u la t or y s ig n al s u nd e rl y i n g p r ol i fe r a ti on o f m y el o m a c e ll s i nc lu de in c re as e d c y c l in D 1
e xp r e s s io n , h y p e rm et h y la t i on of t he c y c li n -d e pe nd e n t k i n as e ( C D K ) pa t h wa y r e g ul a to r y
g e n e p 16 (7 9 4 ), m u t at i on s o f th e ra s o nc og e ne (7 9 5 ,7 9 6) , lo s s o f p5 3 ( 79 5 , 79 6 ) , a nd
p o s s ib l y o v e re xp r e s s i o n o f c - m y c i n p r og r es s i v e d i s e as e (7 97 ) .
A p p r o xi m a te l y on e– t hi r d o f m y el om a p a ti en t s h a ve u p -r e gu l at i on of c y c li n D 1 b y
i m m u no hi s to c h em is t r y ; th e pl as m a c e ll s o f t h es e s am e p a ti e nt s t e nd to hav e h i gh e r
p r o li f e ra t i v e r a te s ( 7 98 ) . Th e t ( 11 ; 14 ) ( q1 3 ;q 3 2) tr a n s l oc a ti on , wh i c h ju xt a p o s e s t h e
i m m u no gl o bu l in he a v y - c h a in p ro m o t e r a nd th e c y c l in D 1 g en e , is s e e n i n ~ 2 5 % o f m ul ti p le
m y e l om a p at i en ts ( 79 9 ,80 0 , 80 1 ,8 0 2, 8 03 ) . Be r gs ag e l e t a l . h a v e p os t ul a ted t ha t ac ti v a t io n o f
o n e o f th e t h re e c y c li n D g e ne s is an in i ti a ti n g e ve n t i n m y e lo m a ( 80 4 ) .
B o t h p 1 5 a nd p1 6 a r e i m p o r t an t c el l c y c l e i n hi b ito r s t h at s u p pr es s c el l p ro l i fe r at i on th r o ug h
i n hi b it i on of C D K 4 o r C DK 6 o r b o th , th e re b y p re v e n t in g t h e p ho s p h or y l a tio n of t he
r e t in o bl as t om a g en e ( R B) . A l th o ug h l a rg e d e le t ion s o f p1 5 a nd p 16 ar e rar e in m y el om a (0
t o 12 % o f c as es ) ( 80 5 ,80 6 , 80 7 ) , s e l ec ti v e m e t h yl a t io n o f t h es e g en es , a fo r m o f
t r a ns c ri p ti on a l i na c t i v a tio n , o c c u rs in as m an y a s 6 7 a n d 7 5% of c a s e s , r es p ec ti v e l y
( 8 0 8 ,8 09 , 81 0 ) . Mo s t d ata , in c l u di ng ou r o wn ( 811 , 8 12 ) s u gg es t th a t h y p er m e th y l a ti o n o f p 16
o r p 15 is a s s oc ia t ed wi t h d is e as e p r og r es s i on ( 811 , 8 12 ) .
K - a nd N - r as m u ta t io ns h a v e be e n d es c r i be d i n 2 5 to 10 0 % o f n e wl y d i ag n os e d m u l ti pl e
m y e l om a p at i en ts ( 79 6 ,81 3 , 81 4 ) , d ep en d in g o n th e te c h n iq u e us e d f o r d et e c ti on . A p 5 3
t u m o r - s u p pr es s or ge n e de l e ti on is pr e s e n t i n le s s t h an on e th i rd of pl as m a c el ls f ro m n e wl y
d i ag n os ed m y e lo m a pa t ie n ts (8 1 5 ), a n d m u ta t io ns a r e e v e n le s s c om m o n ( 8 16 , 81 7 ,8 1 8, 8 19 ).
Th e c - m y c p ro t ei n a nd c -m y c R N A a r e o v e r e xp r e s s e d i n ~ 25 % o f m u lt ip l e m y e l om a p at i en ts
( 8 2 0 ,8 21 ) . R ea r r an g em en t s o f c - m y c ge n e a re p re s en t i n ~1 5% o f p at i en ts wi t h m u lt i pl e
m y e l om a o r p r im a r y P C L ( 8 2 2) . D y s re g ul a ti on o f c - m y c a pp ea r s t o b e c aus e d p r in c i pa l l y b y
c om p le x g e n om ic r ea r r an g em e nt s t h at oc c u r d u r in g la t e s ta ge s o f m ul t ip le m y el om a
p r o g re s s io n (7 9 7) .
Prognosis and Staging
S u r v i v a l o f m u lt i pl e m y e lo m a p at i en ts v a r ie s f r om m on t hs to m o r e t ha n a d e c a d e ( 58 9 , 82 3 ).
Th e r e a re no p re c i s e m et h o ds o f id en t i f y in g t h e s u b s e t o f ne wl y d i a gn os ed p at i en ts wh o a re
b e s t s e r v e d b y s ta nd a r d -i n t en s i t y t he r ap i es , b y m a i n te na n c e th e ra p ie s , b y n o v e l t he r a pi es ,
o r b y m o r e i nt e ns i v e r e gim e ns s uc h a s h em a to po ie t ic s t em c e ll t ra ns p la n ta t i on . P ro gn o s t ic
f a c to r s a re ne e de d f o r pa t i en t c ou ns e li n g, th e r ape u t ic d ec is i on m a k i ng , an d c l in ic al t ri a l
s t r at i fi c a t io n .
S t a g in g i s o ne fo r m o f p ro g n os ti c m o d el i ng . Th e D u r i e - Sa lm o n s y s t em ( Ta b le 99 . 1 7) , wh i c h
u n t il re c en tl y wa s t h e m os t wi d el y a c c ep t ed m u lt ip l e m y e lo m a s t ag i ng s ys t e m , s e p a ra t es
p a t ie n ts p r e do m i na n tl y by t u m or b ur d en an d re nal f un c ti on ( 28 ) . As th e b io l og y o f m y e lo m a
i s b e t te r u n de r s t o od , n o ve l m a rk e rs r ef l ec ti n g m ye l om a c el l k in e ti c s , s ig na l in g , g en e ti c
a b e r ra t io ns , a n d a po p to s i s h a v e e c l i ps ed th e pr og n os t ic s ig n if ic a nc e o f t um o r b u rd e n a s a
p r e di c to r o f s u r v i v a l.
A l t h ou gh t he D u ri e - Sa lm o n s y s t em h a s s o m e p rog n os t ic u t il i t y (2 8 ) , o th e r b i ol og ic v a r ia b le s
a p p ea r to be m o r e v a l uab l e ( 3 88 , 82 4 ,8 2 5, 8 26 , 827 , 8 28 , 82 9 ,8 3 0) . A t t he t im e o f it s i nc ep t io n ,
t h e Du r i e- S a lm on s t a gi ng s y s t em wa s an el e ga n t s y s te m t h at in c o r p or a ted i nf o rm a ti o n a bo u t
i m m u no gl o bu l in pr o du c tio n an d h a lf - li f e, he m og lob i n , c a lc i um , c re a ti n in e , a n d e xt e n t o f
b o n e di s ea s e to de r i v e
P . 2 4 09
m a th em a ti c a l l y th e t o ta l m y e l om a c e l l b u rd en ( 28) . Q u a nt i fi c a t io n o f b o ne l e s i on s u s e d i n
t h is s t a gi ng s ys t em , h o we v e r , is n o t a l wa y s r el iab l e a s a p r o gn os t ic fa c t or ( 8 27 ) in th a t
p a t ie n ts c la s s i fi ed as s t ag e I II s o le l y on th e b a s i s o f bo ne le s i o n c ri t e ri a do n ot ha v e a
p o o re r p ro gn o s i s .
Table 99.17 Durie-Salmon Staging System
Criterion
Measured Myeloma Cell Mass
(cells× 1012/m2)
Stage I
All of the following:
Hemoglobin >100 g/L
Serum calcium <12 mg/dl
On radiograph, normal bone structure (scale
0)a or solitary bone plasmacytoma only
Low M-component production rates
IgG <50 g/L
IgA <30 g/L
Urine light-chain M component on
electrophoresis <4 g/24 hours
<0.6 (low)
Stage II
Fitting neither stage I nor III
0.6–1.2 (intermediate)
Stage III
One or more of the following:
Hemoglobin <85 g/L
Serum calcium >12 mg/dl
Advanced lytic bone lesions
High M-component rates
High M-component rates
IgG >70 g/L
IgA >50 g/L
Urine light-chain M component on
electrophoresis >12 g/24 h
Subclassification
>1.2 (high)
A: Serum creatinine <2 mg/dl
B: Serum creatinine ≥2 mg/dl
a
Scale of bone lesions: normal bones, 0; osteoporosis, 1; lytic bone lesions, 2; and
extensive skeletal destruction and major fractures, 3.
From Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma.
Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features,
response to treatment, and survival. Cancer 1975;36:842–854.By permission of the
American Cancer Society.
O t h e r v a ri a bl es , i nc l ud i ng p at i en t a g e, pe r f o rm anc e s t at us , s e r um a l bu m in , im m u no g lo b ul in
i s ot y p e , a nd bo n e m ar r ow p l a s m a c e ll i n fi l t ra t io n, h a v e l on g b e en r ec og n iz e d t o p r ed ic t
s u r v i v a l ( 83 1 , 83 2 ), an d s u b s e q ue n t m o d el s h a v e in c o rp o ra t ed t he s e fa c to rs
( 2 5 3 ,5 89 , 83 0 ,8 3 3 ) ( Ta b le 9 9. 1 8 ). My e l o m a b io l og y i s b e tt e r a d dr es s ed by i n c re as e d
c o nc en t r at i on s o f s e ru m β 2 - M, C - r e a c ti v e p ro t ei n , c i rc ul a ti n g pl a s m a c e l ls b y p e r ip he r a l
b l oo d l a be li n g i nd e x, o t he r s e r um m a rk e rs , b o ne m a r ro w P C L I , an d c h ro m o s om al
a b n or m a l it i es (3 8 8, 8 24 , 82 5 , 82 8 ,8 2 9, 8 30 ) . W hen d e s i g ni ng a n e w s ta g in g s y s t em , o ne m u s t
c h oo s e be t we e n re a di l y a v a i la b le , i n e xp e ns i v e m a r k er s , wh i c h f r eq u en t l y d e s c r ib e t h e h os t
m o r e t ha n t h e i nt r i ns ic pr o p e rt i es o f th e m y e lo m a, o r m o re es o te r ic , e xp e n s i v e m a r k e r s ,
wh i c h r ef l ec t t h e i nt r in s ic bi o lo g y of t he in di v i d ua l pa t ie n t 's m y e l om a c e l ls . E ac h o f t he s e
s y s t em s ha s v al u e, bu t th e go al is to r ea c h a c ons e ns us an d t o s t an da r d iz e d is c u s s i on s a nd
c om p a ri s o ns am on g c li n ic a l t r ia ls an d o u tc om es . A n i nt e rn a ti o na l c on s e ns u s p a ne l h as
a d d re s s e d t hi s is s u e a n d d e v e lo p ed th e I n te r n at io n al S t ag in g S y s t em ( I SS ) f o r m ul t ip le
m y e l om a; i t i nc or p o ra t es s e ru m a lb um i n l e v el s a nd β 2 -m ic r o gl ob u li n (4 91 ) . Th o u g h t hi s
s t ag i ng s y s t em s a ti s f i es t h e fo rm e r c on d it i on — it is in e xp e n s i v e an d re a di ly a v a i l ab le — i t
d o es no t g e t t o th e h ea r t o f m y e l om a c e l l b io lo g y a s g e ne t ic c h an ge s d o . In v e s ti g at o rs in
t h e m y e lo m a c o m m un i t y h a v e p re f e rr e d s e v e r a l ge n e ti c c l as s i f ic a ti on s ys te m s ; th e n e xt s t ep
wi l l b e t o a r r i v e a t a c o ns e ns us s y s t em f o r th is as we l l . W ith th es e b a s i c c o nc ep t s i n m i n d,
v a r i o us pr o gn os t ic m a rk e r s wi l l b e d is c us s e d i n de p e nd en t l y , a n d Ta b l es 9 9 . 18 an d 9 9 .1 9
s um m a r i z e s e v e ra l i n v es t i g at o rs ' e ff o r ts to in t r odu c e m o r e m ea n in g fu l s tag i ng s ys t em s .
Individual Prognostic Markers
β 2 -Microglobulin
β 2 - M c o n c en t ra t io n i s t he s tr o ng es t an d m os t r e lia b le p ro g no s t ic f ac to r for m ul t ip le m y el om a
t h a t i s r ou t in e l y a v a i la ble ( Ta b le 9 9. 1 8) . It de p end s n o t o nl y o n t um o r b u rd e n b u t a ls o o n
r e n al f un c t i on . El e v a te d β 2 - M v a l u e s pr e di c t ea r l y d e at h (8 2 5, 8 28 , 83 4 ) . F or m u la s t o c or r ec t
t h e β 2 - M c o n c e n t ra t io ns f o r th e e f f ec ts of r en al ins u f fi c i en c y ha v e no t i m p ro v e d it s
p r e di c ti v e v a lu e ( 8 35 ) ; th e β 2 - M v a l u e i s s t i ll pr og n os t ic i n m y e lo m a p at ien t s wi t h n o rm al
r e n al f un c t i on (8 2 4 ). β 2 -M v a l u e a ls o p r e di c t s h igh - d os e t h e ra p y ou tc om e ( i . e ., e v en t - f re e
a n d o v e r al l s u r v i v al ) ( 245 , 8 37 , 83 8 ,8 3 9, 8 40 , 84 1 ) . H o we v e r , t h e B r i ti s h Me d i c a l Re s e a rc h
C o u nc i l h as s ho wn t h a t a f t e r 2 y ea r s o f s u r v i v al , t h e i ni t ia l β 2 - M c o n c e n tra t i on lo s e s i ts
p r o gn os t ic v a lu e (8 36 ) .
C-Reactive Protein
F r e nc h i n v es t ig a to r s f i rs t s ho we d t h at C - r ea c t i v e p r o t ei n wa s us e fu l a s a u n i v a ri a te an d
m u lt i v a ri a te ( 82 8 ) p r og no s ti c m ar k er in m u l ti pl e m y e l om a ( Ta b l e 9 9. 1 8) . Th e s e fi nd i ng s
we r e s u bs ta n ti a te d i n g ro u ps of pa t ie n ts f ro m t he Ma y o C l i n ic ( 82 5 ) . C - r ea c ti v e p ro t ei n
v a l u es al s o p re di c t h ig h -d o s e th e r ap y o ut c o m e ( 80 3 ) . Ho we v e r , C - r e ac ti v e p r o te i n
c o nc en t r at i on do es no t ap p e ar t o b e us e fu l a s a m a rk e r o f d is e as e s ta t us ( 8 4 2) .
Lactate Dehydrogenase
I n c re as e d l ac ta t e d eh y d ro g e na s e v a lu es id e nt i f y a g r ou p o f p a ti e nt s wi t h p o o r p r og n os is
a n d a g gr es s i v e d is ea s e , s om e ti m e s a l ym p ho m a lik e d is e as e c ha r ac t er i z e d b y t um o r m as s e s
a n d re t ro p e ri t on ea l a d eno p a th y wi t h a s ho r t c li n ic a l c o u rs e ( 8 43 , 84 4 ,8 45 ) . O n l y 7 to 11 % o f
p a t ie n ts wi t h n e wl y d i agn o s e d m y e lo m a ha v e an i n c re as ed c o nc e nt r a ti on o f L D H (1 32 , 8 45 ) .
Bone Marrow Plasma Cell Number and Morphology
Th e q u an t it y , g ro wt h p a tte r n s , an d m o rp h ol og ic f ea t u r es o f b o ne m a r r o w p la s m a c el ls ha v e
b e e n e v a lu a te d a s p r og no s ti c a t o rs fo r pa t ie n ts wit h m y el om a wi t h v a r i ab le r e s u l ts
( 8 3 3 ,8 46 , 84 7 ,8 4 8, 8 49 ) . A l t h ou gh t he es ti m a t io n o f pe r c e n t b on e m a r ro w p l as m a c y t os is i s
n o t a l wa y s r ep r o du c i bl e ( 8 4 6 ,8 47 ) , i n v e s t ig a t or s h a v e r ep o r te d p r og n os ti c s ig n if ic a nc e
( 8 3 3 ,8 49 ) . Ba r t l e t a l . ( 83 3 ) c o ns t ru c t e d a n i nt r ic a t e s t ud y o f b on e m a r row c h a r ac t e ri s ti c s o f
m y e l om a p at i en ts ( Ta b le 9 9 .1 8 ) . Th e a rc hi t ec t ur al p at t e rn of g ro wt h — i nc lu d in g i n te r s ti ti a l,
i n t er s ti t ia l /s he e ts , i n te rs t i t ia l /n o du la r , n o du l ar , an d pa c k ed — c o r r el a te s wi t h s u r v i v al
( 8 3 3 ,8 49 ) , a s d o es t h e pl a s m a c e l l m o r p ho lo g y (8 3 3 ) . A c c o rd in g to B ar t l e t al . (8 3 3 ),
m y e l om a c e l l h is to l og ic fe a t u re s c a n b e c la s s i fi ed i n to s i x t y p e s : (a ) Ma r s c h a lk o t y p e —
p r e do m i n an t l y n o rm a l- a pp e a ri n g p la s m a c e l ls wi th a m ea n s i z e o f 2 1 µ m ; ( b ) s m al l c el l
t y p e — s m al l , r o un d , a nd ly m p h op l as m ac y t o id wi t h a m e a n s i z e o f 1 3 µ m ; ( c ) c le a v e d t y p e —
n o tc h ed , c le a v e d , o r e v en c o n v o lu t ed nu c l e i o f v a r i ab l e s i z e ; (d ) po l y m o rp h o us t y p e —
m a rk e d c e l lu la r po l y m o rp h is m a nd m u lt i nu c l e ar i ty , wi t h i n te r s p e rs ed gi a nt p la s m a c el ls an d
c y t o pl as m i c i nc lu s i o ns ; (e ) as y n c h r o no us t y pe —m a rk e d as y n c hr o no us m a t u r at i on of th e
n u c l e us a n d c y t op la s m , la r g e e c c en t r ic n uc l ei , f r eq u e nt nu c l e ol i, a nd a p ron o u nc ed
p e r in uc l ea r “h o f ”; an d ( f) b l as ti c t y p e — pl as m a bl as t s wi t h la r g e n uc le i , p rom i ne n t c e n t ra l l y
l o c a t ed nu c l e ol i wi t h a m o d e ra t e r im o f b as op hi l ic c y t o pl as m , an d a f ai n t pe r i nu c l e a r h of
( Ta b l e 9 9 . 18 ) . Ne i th e r o f t h es e m o rp ho l og ic fe a tur e s — ar c h i te c tu r e o r p l as m a c el l
p h e no t y p e —h as be en a pp l ie d wi d el y .
O t h e r in v e s t i ga t or s h a v e d em o ns t ra t ed t he po we r f u l p r o gn os t ic s ig n if ic a nc e o f i m m at u re o r
p l as m a b la s t ic pl as m a c el l s ( 19 9 , 20 0 ,8 26 , 84 5 ,8 5 0, 8 5 1, 8 52 , 85 3 ,8 5 4) . P la s m a bl as t ic
m o r ph ol o g y i s a s s oc ia t ed wi t h a h ig h P CL I , a hi gh e r l e v e l o f s IL - 6 R , a nd r a s m ut a ti o ns
( 8 2 6 ).
P . 2 4 10
E l e c t r on m i c ro s c op y c onf i r m s th a t im m a t u re nu c le a r m o rp h ol o g y a n d n uc le a r c y t o pl as m i c
a s y n c h r on y c or r e la t e wi t h o ne an o th e r a nd wi t h po o r pr o gn os is ( 85 5 ) . N uc l e a r im m at u ri t y
a n d t h r ee c y t o pl as m i c ab n o rm al i ti es — s c a tt e re d p a t te r ns of m i t oc ho n dr i a, s in g le - s a c
l o op l ik e s t ru c t u re s , a nd n u m e r ou s i n tr a m i to c ho nd r i al g ra nu l es — ha v e be en as s o c i a t ed wi t h
p o o r o u tc om e.
Table 99.18 Noncytogenetic Prognostic and Staging Systems in Newly Diagnosed
Multiple Myeloma Patients (Standard-Intensity Chemotherapy Unless Stated
Otherwise)
Study
No. of
Patients
Risk or Stage
Durie and
Salmon, 1980
(28,1107)
150
IA
IIA & IIB
IIIA
IIIB
11
27
50
13
Defined in
Table 4.17
61
54
30
15
MRC, 1980
(253)
485
Low
22
BUN ≤8 mM
and Hb >100
g/L
>48
Intermediate
56
Not meeting
other criteria
~34
High
22
BUN >10 mM
and Hb ≤75 g/L
~24
Low grade
71
Marschalko and
small PCa
40
Intermediate
grade
28
Cleaved,
polymorphous
asynchronous
PC
20
High grade
2
Plasmablastic
PC
8
Low
30
PCLI <0.4% and
β2-M <4 mg/L
48
Intermediate
25
PCLI ≥0.4% or
β2-M ≥4 mg/L
29
High
45
PCLI ≥0.4% and
β2-M ≥4 mg/L
12
Bartl et al.,
1987 (833)
Greipp et al.,
1988 (824)
674
100
Patients Features
(%)
OS (mo)
Bataille et al.,
1992 (828)
Greipp et al.,
1993 (825)
San Miguel et
al., 1995 (830)
Finnish
Leukaemia
Group, 1999
(589)
162
107
120
324
Low
50
β2-M and CRP
<6 mg/L
54
Intermediate
35
β2-M or CRP ≥6
mg/L
27
High
15
β2-M and CRP
≥6 mg/L
6
Low
14
PCLI <1% and
β2-M <2.7 mg/L
71
Intermediate
54
PCLI ≥1% or
β2-M ≥2.7 mg/L
40
High
32
PCLI ≥1% and
β2-M ≥2.7 mg/L
17
Ib
26
REb <6 or SM:
((a–d)=0
>80
II
52
6 ≤ RE ≤ 8.5 or
SM: 0 > ((a–d)≤
3
36
III
22
RE >8.5 or SM:
((a–d) ≥4
9
I
61
Hb ≥100 g/L
and BMPC
<70%
57
II
25
Hb <100 g/L or
BMPC ≥70%
45
III
14
Hb <100 g/L
and BMPC
≥70%
25
Crowley et al.,
2001 (388)
International
Staging
System (491)
1,026
8,056
I
13
β2-M <2.5 mg/L
53
II
43
β2-M ≥2.5 but
<5.5 mg/L
41
III
33
β2-M ≥5.5 mg/L
and alb >3 g/dl
24
IV
11
β2-M ≥5.5 mg/L
and alb <3 g/dl
16
I
29
β2-M <3.5 mg/L
and alb ≥3.5
g/dl
62
II
38
Not stage I or III
45
III
33
β2-M ≥3.5 mg/L
29
Alb, albumin; β2-M, β2-microglobulin; BMPC, bone marrow palsma cells; BUN,
blood urea nitrogen; CRP, C-reactive protein; ECOG, Eastern Cooperative Oncology
Group; MRC, Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults;
OS, overall survival; PC, plasma cells; PCLI, plasma cell labeling index; SWOG,
Southwest Oncology Group.
a
See text for details. The Bartl staging system is a plasma cell (PC) morphology–
based staging system.
b
From risk equation (RE) and simplified model (SM): RE: (2.2 * %S phase PC)
+(0.8 (β2-M) +(1.2 * ECOG) + (0.9 * age). SM: (a) S phase ≥ 3% (+2); (b) β2-M ≥ 6
µg/ml (+1); (c) ECOG ≥ 3 (+1); (d) age ≥ 69 (+1); absence of each (+0).
Plasma Cell Labeling Index
Th e P C L I of bo n e m a r r ow p l a s m a c e ll s is a r e pr od u c i bl e a n d p o we r f ul p rog n os t ic fa c t o r i n
m u lt i pl e m y e lo m a ( 82 4 ,82 5 , 83 0 ,8 5 6) ( Ta b le 99 . 18 ) . Th e P CL I is d e te r m i ne d f ro m a n
i m m u no f lu o re s c en c e s l i de - b as ed as s a y ( 1 99 ) . Cel l s i n D N A S ph as e o f t he c e l l c y c l e
i n c o r po r a te b ro m o d eo xy u r i di n e, wh i c h c a n b e rec o gn i z e d b y us in g a m o no c lo n al a n ti b od y .
S - p h as e c el ls ar e th en m a r k ed wi t h a s e c o n d a nt ib o d y , a n d p la s m a c el ls ar e r ec og n i z ed b y
m o r ph ol o g y a n d r e ac ti v i ty wi t h a n t ih um a n im m u no g lo b ul i n κ a nd λ li g ht c h a in s . A n i nc r e as ed
P C L I p re d ic ts a s h o r t r em is s i o n a nd s u r v i v a l b ut d o es no t p r e di c t r es po ns e t o t h er a p y . Al l
l a r ge s t u di es pu bl is h ed to d at e h a v e c o nf i rm ed t he i nd ep e nd e nt p ro g no s t ic v a lu e o f th e
P C L I f or s u r v i v a l a f te r t re a tm e nt wi t h c o n v en t io na l c h em ot h e ra p y ( 82 4 ,8 26 , 8 51 , 85 7 ) o r
h i gh - d os e t he r a p y (8 3 8) . O t h e r m et h od s f o r d e te rm i ni ng p ro l if e ra t io n i nc l ud e K i6 7
i m m u no hi s to c h em ic a l s ta i ni n g ( 8 58 , 85 9 ) , a nd det e r m i n at io n of S p h as e by f l o w c y t o m e t r y
( 8 3 0 ,8 60 , 86 1 ) . W it z ig et a l . (8 6 2, 8 63 ) h a v e al s o d e m o ns t r at e d t he p ro g nos t ic v a lu e o f t h e
p e r ip h e ra l b lo o d l ab el i ng i n de x.
Immunophenotype of Myeloma Cells
A s di s c us s e d p r e v io u s l y , t h e p he n ot y p e of m a li gna n t p l as m a c el ls is di v e rs e
( 2 0 5 ,2 06 , 20 7 ,2 1 0, 2 11 , 213 , 2 14 ) an d p o te n ti al l y d yn a m i c ( 8 64 , 86 5 ) . I n v es tig a t o rs h a v e
d e m o ns t r at e d t ha t s u r fa c e e xp r e s s i on of C D 4 5, CD 5 6 , a n d C D1 1 7 p or t e nds a b e tt e r
p r o gn os is ( 20 7 ,2 0 9 ) a nd e xp r e s s i o n o f C D2 8 a n d C D 4 4 , a wo r s e p r og n os is ( 20 7 ,8 6 6 ).
P a t i en ts wi t h th e t ( 1 1; 1 4) t r a ns lo c a t io n a r e m or e l i k e l y to ha v e s u r f ac e e xp r e s s io n o f C D 56 ,
a n d C D1 1 7. P a ti en t s wi t h n on h y p er d ip l oi d m y e lom a h a v e i nc r e as ed e xp r e s s i on of bo t h
C D 2 0 an d C D 28 in th e ab s en c e o f r ea c ti v i t y fo r C D 5 6 an d C D 11 7 —a l l p oo r p ro g no s ti c
f i n di ng s (2 07 ) .
Cytogenetics, Fluorescence in Situ Hybridization, and Other
Genetic Abnormalities
Th e f i rs t c y t o ge n et ic ab no r m al it i es i n m y e lo m a we r e do c u m e n te d n e ar l y 30 y e a rs ag o (F i g.
9 9 . 14 ) . I n th e p as t d ec ad e it ha s b ec om e i nc r eas i ng ap p ar e nt t ha t c y t o ge n e ti c t es t in g i s a n
i n t eg r al el em e nt of es t abl i s h in g p r o gn os is an d a tr e a tm e nt pl a n f o r a ll ne wl y d i ag no s ed
m y e l om a p at i en ts . N ea r ly a l l m y e lo m a pa t ie n ts ha v e a bn o rm al c h r om os om es b y
f l u or e s c en c e in s i tu h y b ri d i z a ti on ( F I S H ), in c l ud i ng d el e ti on s , a ne u pl oi d y , a n d
t r a ns l oc at i on s (8 6 7, 8 68 ), al t ho u gh a bn o rm a l k a r yo t y p es a r e s e e n in o nl y 1 8 t o 3 0% o f c a s e s .
Th i s ap p a re n t d is c r e pa nc y i s e xp l a in e d b y t he gen e r al l y lo w p r o li f e ra t i v e ra t e o f m y e l om a
c e ll s a nd th e re q ui r em ent o f o b ta i ni ng pl as m a c e ll s (a n d n ot ju s t t he r ap idl y d i v i di ng no r m a l
m y e l oi d
P . 2 4 11
p r e c u r s o rs ) in m e t ap ha s e t o g en e r at e c on v e n ti o na l c y t o ge n et ic s (8 69 , 87 0, 8 7 1 ). Th e r ef o re ,
a n y a bn o rm al i t y in c o n v en t i on al c y to g en e ti c s i d ent i f ie s a g r o up wi t h a hi g he r p ro l if e r at i v e
r a t e (8 72 ) an d a pa r t ic ula r l y p oo r p r o gn os is . Th er e is an e xc e ll e nt c o r r el at i o n b et we e n
a b n or m a l c on v e n ti o na l c y t o g e ne t ic s a nd a h ig h pl a s m a c e l l p r ol if e r at i v e ra t e (8 7 3, 8 74 ) . W ith
i n t er p ha s e F I S H, s e v e r al c h ro m o s o m a l a b no r m a lit i es , s uc h a s i m m un og l ob u li n h e a v y - c h a in
t r a ns l oc at i on s a nd de le t io n of c h r om os om e 1 3 , a re o bs e r v ed at eq u al f re qu e nc i es a m o n g
t h e s pe c t ru m o f p la s m a p r o li f e ra t i v e d is o rd e rs f ro m MG U S t o m u l ti p le m y e l om a t o P CL
( 8 7 5 ,8 76 ) .
Figure 99.14. History of cytogenetic discovery.
S e v e r a l “ m o l ec ul a r c la s s i f ic a ti o n” s ys t em s h a v e be e n p r op os e d b as ed on g e n e e xp r e s s i on
p r o fi l in g (8 77 , 87 8 , 87 9 ,88 0 ) ; h o we v e r , th o ug h th es e s y s te m s m a y un r a v e l t h e p a th o ge n es is
o f m y el om a , t he y a r e n ot r e a d y f o r g e ne r al c l in ic al a pp li c a t io n . I n c on t r as t , c y t o ge n et ic
c l as s i fi c a t io n s y s te m s a re e as il y a pp li e d i n t he c li n ic at p re s e n t. Th e r e is d i s p u te as to
wh i c h ge n et ic t es ts s h oul d be do n e. Me t a p ha s e c y t o g e ne t ic a n d F I S H te s ti n g e ac h h as it s
o wn a d v a n ta g es an d d is a d v a n ta g es . Th e a dd ed v a l u e o f m e ta ph a s e c y t og e n et ic s is
a d di t io n al ne g at i v e p r o gn o s t ic in f o rm at i on p ro v i de d b y th e a bi l it y t o g e ne ra t e a pl as m a c e ll
k a r y o t y pe — i .e . , i t c ap t u re s p r o li f er a ti o n i n a dd i tio n to in f o rm at i on ab o ut p l oi d y s t a tu s a nd
s p ec if ic s t r uc t u ra l a bn o rm a li t ie s . Th e d is a d v an t ag e is th a t c e r t ai n i n te r s t it i a l a bn o rm al i ti es
a n d t r a ns lo c a t io ns m a y b e m is s e d . I n c on t r as t , a s t an da r d m y e lo m a F I S H p a ne l wi ll c o n ta in
p r o be s f o r t h e c o m m o n tr a n s l oc a ti on s a n d s t r uc tu r a l a bn o rm a li ti es a nd wi l l d e te c t th em
r e g a rd l es s o f t he p ro li f e ra t i v e ra t e o f t h e p la s m a c e ll s ; pl o id y s ta t us c an al s o b e es t im a te d
b y t h e t r is om y i nd e x. F I SH , h o we v e r , p ro v i de s n o i n f or m at io n on th e p r ol i fe r a ti v e i nd e x o f
t h e m y e lo m a c e ll s . I de a lly , b o t h m e t ap h as e c y t oge n e ti c s a n d F I S H s ho u ld b e d o ne fo r al l
n e wl y d i a gn os e d p at i en ts , bu t i f th e c os t i s p ro h ib i t i v e, th e te s t t ha t i s m or e r ea d il y
a v a i la b le s h ou l d b e p e rfo r m ed .
Mo n o a l l el ic lo s s o f c h r om os om e 1 3 (d e l 1 3 ) o r i ts lo n g a rm ( de l 1 3q ) , wh e n de t e rm in ed b y
m e ta p ha s e c y to g en e ti c s , i s a po we r f u l a d v e rs e p ro g n os ti c f ac t o r i n p at i en ts t re a te d wi t h
s t an d a rd c h em ot h e ra p y (3 5 6 ,8 2 9, 8 81 ) o r wi t h hi gh - d os e c he m o t he r ap y a nd h em at o po i et ic
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n ( 3 3 1, 4 80 , 80 3 ,8 82 , 8 83 ) (Ta b l e 99 . 18 ) . Ap p ro xi m at e l y 50 % o f ne wl y
d i ag n os ed m u l ti pl e m y e lo m a p at i en ts ha v e d el 13 o r d e l 1 3q b y F I S H ( 874 , 8 76 , 88 4 ) . O u r
g r o up ha s s ho wn t h a t d el 1 3q is a s s oc ia t ed wi t h s p ec if ic bi o lo gi c f e at u r es , i nc lu d in g a
h i gh e r fr e qu e nc y o f λ -t y pe m u l ti p le m y e l om a, s l igh t f em al e p r ed om i na nc e , h i gh e r P C L I , a nd
a h ig he r f re q ue nc y o f a s e r u m M c o m po ne n t o f < 10 g /L ( 35 6 ) . P a ti e nt s wi t h t he de l et i on b y
F I S H h a v e wo r s e o v e r a ll s u r v i v al wi t h s t an d ar d c h e m o t he r ap y ( 3 56 , 82 9 ,87 4 ) , h i gh - do s e
t h e r ap y ( 8 84 , 88 5 ), an d in t e r fe r on t re a tm e nt ( 35 6) . Th e ab s e n c e of ab n orm a li t ie s o f
c h r om os om e 1 3 a nd 11 b y c on v e n t io na l c y t o ge ne t ic s i s as s o c i a te d wi t h lo n g er c o m p le t e r e s po ns e d u ra t io n , e v e n t- f r e e s u r v i v al , a n d o v e r al l s u r v i v al in pa t ie n ts t rea t e d wi t h hi g h d o s e th e r ap y ( 3 31 ) . Th e p r o gn os t ic s i gn i fi c a nc e of d el 13 q b y F I S H i s l es s t h an t ha t f o r d e l
1 3 b y c o n v en t io na l c y t o ge n e ti c s , b ec a us e t he la t te r t es t i nc o rp o r at es bo t h t h e c hr o m o s o m a l
a b n or m a l it y a nd a h ig h ra t e o f pl as m a c e ll pr o li f er a t io n , wh e r ea s t he fo r m e r c a p tu r es on l y
t h e c h ro m o s o m a l a b no rm a li t y .
H y p o d i pl oi d m y e lo m a h as a wo r s e p ro gn os is t han d ip lo i d o r h y p e r di pl o id m y e l om a. Th i s h as
b e e n d em on s t r a te d b y f lo w c y t o m et r ic m e t ho ds (8 8 1 ,8 8 6, 8 87 ) a n d m et a ph a s e c y t o g en e ti c s
( 8 8 3 ,8 88 , 88 9 ,8 9 0, 8 91 ) . C o n t r o v e rs y e xi s ts ab o ut wh e t h e r th e d el e ti o n 1 3q a dd s a n y
a d di t io n al p ro gn o s t ic in fo r m at i on to a h y p od i pl oid k a r y o t y p e ( 8 88 , 89 1 ,8 92 ) .
U p t o 7 5% o f p at i en ts wi t h m u l ti pl e m y e lo m a ha v e t r an s l oc a ti o ns i n v o l v ing t he he a v y - c ha i n
g e n e o n c h r om os om e 1 4. Th e s e t r an s l oc a ti o ns i nc l ud e i ll e gi t im at e s wi t c h r e c om bi na t io ns o f
t h e v a ri a bl e r e gi o ns o f th e im m u no g lo bu l in he a vy - c h a in ge ne a t 1 4q 3 2. P a r t ne r s o f t h e
t r a ns l oc at i on s i nt o t h e I gH s wi t c h r e gi on o n c h r om os om e 1 4 i n c l ud e c h rom os om e s 1 1, 4, 6 ,
a n d 1 6 (8 93 ) . Th e m os t c om m o n t ra ns lo c a t io n i n m ul t ip l e m y el om a i s t ( 11 ; 1 4 ) ( q1 3 ;q 3 2 )
( 8 7 0 ,8 92 ) , wh i c h in c r e as e s e xp r e s s i o n o f c y c l i n D 1 ( 8 02 ) , a p ro t ei n i n v olv e d i n c e l l -c y c l e
p r o g re s s io n . Th e p re v a l en c e o f t ( 11 ; 1 4) ( q1 3 ;q 3 2) i s 2 0% in m u lt i pl e m y e lom a
( 8 7 0 ,8 92 , 89 4 ) . P r e v i ou s p u bl ic a ti o ns ha d s ug ge s te d th a t t h is t r a ns lo c a t io n wa s a s s oc ia t ed
wi t h a n a d v e rs e o u tc om e i n m ul t ip l e m y el om a (8 03 , 8 29 ) , b u t m o r e re c e n t d a t a r e fu t e t hi s
h y p o t he s i s ( 8 94 ) . Th e t (6 ; 1 4 ) ( p2 1 ;q 3 2 ) is al s o as s o c i a te d wi t h a ne u t ra l p r o gn os is ( 89 5 ) .
Th e t ( 4 ;1 4 ) (p 16 . 3 ;q 3 2) is p re s e n t i n 1 5% o f m u l tip l e m y e lo m a pa t ie n ts
( 8 9 6 ,8 97 , 89 8 ,8 9 9, 9 00 ) . Th i s t ra ns l oc at i on r es ul ts in t he up - r eg ul a ti o n o f f i b ro b la s t g ro wt h
f a c to r re c e p to r 3 ( F G F R3 ) a nd in th e h y b r id t r ans c ri p t I g H / MMS E T ( 8 9 6 ,8 9 7 ) . Th e t (1 4 ;1 6 )
( q 3 2 ;q 23 ) is a ls o s e en in a s m al l s ub s e t (~ 5 % ) o f p a ti e nt s wi t h m u l ti p le m y e l o m a ( 89 2 ,8 97 ) .
B o t h c on v e y a v e r y po o r p r o gn os is . In on e s t ud y th e r e wa s a ti gh t as s oc i ati o n o f d e l 1 3
a b n or m a l it i es a n d h ig h β 2 - M v a l u e s wi t h t h e u nf av o r a b le t (4 ; 14 ) an d t( 1 4;1 6 ) ab no r m a l it ie s
( 8 2 2 ).
P . 2 4 12
Th e f r e qu e nc y o f h ig h β 2 - M o r d e l 13 wa s o n e h alf t h at in pa t ie n ts wi t h t h e t ( 1 1; 1 4 )
a b n or m a l it y . Th i s s u g ges t s t ha t th e p o or p ro g nos is as s o c i a te d wi t h d el 13 m a y b e b ec a us e
o f o th e r n on r an d om , a s s o c ia t ed c h r om os om al abn o r m a li t ie s . F on s e c a et a l . (9 0 1) ha v e
r e c en t l y d em o ns t ra t ed t ha t t hr e e d is ti nc t s t ag i ng g r o up s c an be de f in e d by t h e pr e s e nc e o f
t ( 1 4 ;1 6 ) ( q 32 ; q2 3 ) , t ( 4; 14 ) ( p1 6 .3 ; q3 2 ) , d el e ti o n 1 7 p 13 , a n d d el 13 q b y F IS H ( Ta b l e 9 9 .1 9 ) .
Table 99.19 Genetic-Based Prognostic and Staging Systems in Newly Diagnosed
Multiple Myeloma Patients (Patients Treated with Standard-Intensity Chemotherapy
Unless Stated Otherwise)
Study
Konigsberg
et al., 2000
(829)
Fonseca,
2003 (901)
Smadja et al.,
2001a (888)
Tricot, 1995c
(803)
N
Risk or Stage
88
275
159
155
Patients Features
(%)
OS (mo)
Low
36
No F-∆ 13q and
β2-M ≤4 mg/L
102
Intermediate
40
F-∆13q or β2-M
>4 mg/L
46
High
24
F-∆13q and β2-M
>4 mg/L
11
Low
39
Absence of F∆13q, t(4;14),
t(14;16), and F-∆
17p13
50
Intermediate
37
F-∆ 13q
42
High
24
t(4;14), t(14;16),
or ∆ 17p13
25
Low
35
β2-M ≤3 mg/L and
nonhypodiploidb
52
Intermediate
42
β2-M >3 mg/L or
hypodiploidb
30
High
23
β2-M >3 mg/L and
hypodiploidb
11
Low
76
Absence of M∆13q, and M∆11qb
>48
Intermediate
17
M-∆13q OR M-∆
11qb
>50
High
3
M-∆13q AND M-
12
∆11qb
Facon et al.,
2001d (884)
Fassas 2002c
(1108)
Chieccio
2006a(1109)
110
1,475
470
Low
20
No FISH del 13q
and β2-M <2.5
mg/L
>111
Intermediate
50
F-∆13q or β2-M
≥2.5 mg/L
47
High
30
F-∆13q and β2-M
≥2.5 mg/L
25
Low
67
No karyotypic
abnormality
51
Intermediate
16
Not hypodiploid,
but karyotypic abn
other than M∆13q
36
High
17
Hypodiploid or
M-∆13q
19
Low
53
no F-∆13q
NR
Intermediate
26
F-∆13q only
29
High
18
F-∆13q + poor
IgHt OR F-∆ p53
20
Very high
3
F-∆13q + poor
IgHt AND F-∆
p53
13
β2-M, β2-microglobulin; F-∆, fluorescence in situ hybridization deletion; IgHt, poor
prognosis IgH translocation; M-∆, metaphase cytogenetic deletion; NR, not reached;
OS, overall survival.
a
Patients received either standard chemotherapy or high-dose chemotherapy with
transplant.
b
Metaphase cytogenetics.
c
Tandem transplant study, rather than conventional chemotherapy.
d
High-dose melphalan, single transplant, or tandem transplant.
A n o t he r ne w c y t o ge n et ic p r o gn os t ic m a rk e r is t he g a in of 1q 2 1 i n m y el om a . A bn o rm al i ti es o f
b o t h t he s h o r t a nd lo ng a r m s of c h r om os om e 1 ha v e b ee n n o te d s in c e t he f i rs t c y t og e ne t ic
s t ud i es o f m y e l om a ( 8 69, 9 0 3 ) ( F ig . 9 9 .1 4 ) . Mo r e r e c en t l y , H a na m u r a e t al. d em on s t ra t ed
t h a t t h e f r eq ue n c y o f 1 q2 1 am pl i fi c a t io ns in c re as e s fr om m o n oc lo na l g am m o pa t h y o f
u n d et e rm in e d s i g ni f ic an c e ( 0 %) , to o v e rt m u l ti pl e m y e l om a ( 4 3% ) , a n d f in al l y t o r e la ps e
( 7 2 % ). A m p li f ic at i on s o f 1 q 2 1 a re c o nc u r re n t wi t h d y s r eg u la t ed e xp r e s s ion o f c - MA F ,
M M S E T/ F G F R 3 , o r d el e tio n 13 ( 90 2 ). C a nd id a te ge n es fo r th e m ol e c u la r m e c ha n is m of
p r o gn os is im pa r t ed b y the 1 q2 1 a m p li c at i on i n c l ud e C D S 1 B, B C L -9 , or R AB 2 5 , b u t t hi s h as
n o t b e en c o nf i rm e d b y o th e r s ( 73 6 ) .
Tr i s o m y i s c om m o n b y F IS H a n d i nc lu d es c h ro m os om e s 3 , 6 , 9 , 1 1 , a nd 15 ( 9 04 ) . I n a n ot h e r
s t ud y , t r is om y o f 3 , 7 , a nd 1 1 ac c ou n te d f o r > 5 0% o f th e h y p e r di pl o id c as es ( 90 5 ) .
Tr i s o m i es of c h r om os om e s 6 , 9, an d 1 7 we r e a s s o c ia t ed wi t h p r o lo ng e d s u r v i v a l (9 0 6 ).
Mu t a t i o ns o f r as ha v e bee n no t ed in 30 to 50 % o f M M p a t i e n ts , wi t h i nc r ea s in g p r e v al e nc e
i n th e a d v a nc ed s t a ge s o f t he di s e as e (7 95 , 81 3 ) a n d s h o r te r s u r v i v a l ( K -r a s ) ( 7 96 ) .
Mu t a t i o ns o f r as we r e fi rs t ob s e r v e d i n f u lm i n an t d i s e as e (9 07 ) bu t ha v e al s o b ee n o bs e r v e d
i n 27 to 39 % o f ne wl y d ia g n os ed c as es ( 79 5 ,7 9 6) . P a ti e nt s wi t h r as m u tat i o ns h a d a m ed i an
s u r v i v a l o f 2 .1 y e a rs , v e rs us 4 y ea r s f o r p at i en ts wi t h wi l d - t y p e ra s ( 7 96 ) .
Th e i n ac ti v a t in g m u ta t ion o f p 53 , lo c u s 1 7p 1 3, is r a r e i n f r es hl y e xp l a n t ed m y el om a c el ls
b u t i s c om m o n i n h um an m y e l om a c e l l l in es an d in p at i en ts wi t h a t e rm in al p ha s e of
m y e l om a ( 9 07 ) . Su c h m ut a t io ns ha v e be e n o bs e rv e d i n ~ 5% o f c a s e s o f ea r l y m u l ti pl e
m y e l om a, v e r s u s 2 0 t o 40 % of c a s e s o f P CL ( 81 6, 8 1 7, 8 18 , 81 9 ) . D e le t io ns o f p5 3 a s
d e t ec te d b y F I S H ar e p re s en t i n 9 t o 3 3% of pa t ie n ts wi t h ne wl y d i a gn os e d m y e l om a
( 8 1 5 ,9 08 ) an d c on f e r a po o r e r m e d ia n s u r v i v al ( 15 . 9 v s . >3 8 m o nt hs ) ( 81 5) .
E p i ge n et ic ph e no m e n a, s uc h a s m et h y l at i on of th e p1 6 ( Me t - p 16 ) p r om o te r r eg i on , h a v e
b e e n as s o c i a te d wi t h p r og r e s s io n i n t h e p la s m a c e l l d y s c r as i as (7 9 4, 9 09 ,9 1 0 ,9 1 1) . Me t - p 1 6
i s u nc om m o n i n MG U S / s m o ld e ri n g m u l ti p le m y e l om a , i nc r ea s e s i n f r eq u enc y wi t h a d v an c i n g
s t ag es o f t he di s e as e (81 1 , 91 1 ) , a nd is c om m o n i n e xt r a m e d ul la r y m u l ti p le m y el om a ,
i n c l ud i ng P C L.
Z h a n e t a l. ( 73 5 ,9 1 2 ) s tud i ed t he ge n e e xp r e s s i on o f 7 4 m y e lo m a pa t ie n ts b y us in g h ig h d e ns i t y o l ig o nu c l eo t id e m ic r o ar r a y s i n te r r og a ti ng a bo u t 6 ,8 0 0 g en es . O n h i er a rc h ic al
c l us te r i ng an al y s is , fo u r d i s t i nc t s ub g ro u ps o f m y e l om a ( MM1 , M M2 , M M3 , a n d M M4 ) we r e
i d en t i fi ed . Th e e xp r e s s i on p at t e rn of M M1 wa s s im i la r to no r m a l P C s a n d M G U S , wh e r e a s
M M4 wa s s im i la r to M M c e ll li ne s . C l in ic al v a r ia bl e s l in k e d t o p o o r p ro g nos is , in c l ud i ng
a b n or m a l k a r y o t y pe an d h i gh s e r um β 2 - M l e v e ls , we r e m os t pr e v a le n t i n M M4 .
O v e r e xp r e s s io n o f ge n es i n v o l v ed in D N A m e ta b ol i s m a n d c e l l- c y c l e c on t ro l we r e ob s e r v e d
i n M M4 . N o v e l c a nd i da t e M M d i s e a s e ge n es h a v e b e en id e nt i fi ed .
Angiogenesis
S e v e r a l s tu d ie s h a v e d em o ns t ra t ed t he pr o gn os t ic s i gn i fi c a nc e o f in c re as e d m ic r o v es s e l
d e ns i t y (i . e. , an gi o ge n es i s ) i n m ul t ip le m y el om a (2 0 1 ) . Th e fi r s t de s c r ip t ion wa s a
c om p r eh e ns i v e s t u d y of m u lt i pl e m y e lo m a an d MG U S t h a t s ho we d a s t ro ng as s o c i a ti o n wi t h
d i ag n os is an d wi t h a n i nc r e as ed S -p h as e f r ac t ion o f p la s m a c el ls m e as u re d b y th e P CL I
( 2 0 1 ). Th i s f in di n g wa s c o r r o bo r a te d i n a pr o s p ec t i v e c l in ic a l t r ia l ( 9 13 ) . Me d i a n s u r v i v a ls
we r e 4 . 4 a n d 2 y ea r s i n p a t ie n ts wi t h l o w, i nt e rm e d ia t e , a nd hi g h m i c ro v es s e l d e ns it y ,
r e s pe c t i v e l y . Ho we v e r , in t hi s s tu d y o f o nl y 7 4 pa t i en ts t he r e wa s n o i nde p e nd en t
p r o gn os t ic s i gn i fi c a nc e fo r a ng io g en es is in a m od e l t h at in c l u de d P CL I , β 2 - M, a n d t he
p e r c e n ta ge o f m a r r o w p la s m a c el ls ( 91 3 ) . I n a no th e r s t ud y , a ng io g en es is f a i le d t o p r e di c t
s u r v i v a l ( 77 1 ) . I t i s n o t k n o wn wh e t h e r l e v e ls o f an g io g en ic
P . 2 4 13
c y t o k i ne s s uc h a s V E G F , b F G F , o r he pa t oc y t e g ro wt h f a c t o r a r e a s s oc ia te d wi t h p o o r
s u r v i v a l, al t ho u gh c o nc en t r a ti o ns a r e r e du c e d d ur i n g e f fe c t i v e c h em ot h era p y ( 7 93 ) .
Lymphocyte Subsets
L o w n u m b e rs of C D 4 (h el p e r T) c e ll s a t d ia g no s i s a r e a s s oc ia t ed wi t h wo r s e p r o gn os is
( 9 1 4 ,9 15 ) ; th e p r og n os tic im po r t an c e o f C D 4 T c e l ls is p r es e nt th r o ug h out t h e c o u rs e o f
d i s e as e , i nc lu d in g a f te r th e c om p le t io n o f c he m oth e r ap y a nd a t r el a ps e ( 91 6 ) .
I n t he po s t t r an s p l an t at i on s e t t in g , t he nu m b e r o f c i rc u la ti n g l y m ph oc y t es a p p ea rs t o b e a n
i m po r t an t p r og n os ti c f ac to r . P o rr a ta e t a l. ( 91 7 ) de m on s t r a te d l o we r r el a ps e ra t es an d
p r o lo n ge d s u r v i v al fo r pat i e nt s wi t h h ig he r ab s o l ut e l y m p ho c y t e c o u nt s a f te r a ut o lo go us
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n, s ug ge s ti ng an e ar l y g raf t - v e r s u s -t u m o r e f f ec t. Th e m e di a n o v e ra l l
s u r v i v a l a nd p ro g re s s io n- f r e e s u r v i v al fo r m y e l om a p at i en ts we r e s i gn i fi c an t l y lo n ge r i n
p a t ie n ts wi t h a n a bs o lu te l y m p h oc y t e c ou n t o f ≥50 0 c e ll s / µ l on da y 1 5 t han f o r p at i en ts wi t h
a n ab s o l ut e l y m ph oc y t e c o un t <5 00 c e ll s / µ l ( 33 vs . 12 m o nt hs ; 16 v s . 8 m o n t hs ) .
R e s ea r c h e rs at t he U ni v e r s it y o f Ar k a n s a s m a d e a s i m i l ar ob s er v a t io n . I n a t r ia l d es ig n ed t o
e v a l u at e t h e r o le of m o re i nt e ns e c o n di t io n in g , ly m p h oc y t e re c o v e r y , e v al u a te d a s a
s u r ro g at e fo r i m m u ne rec o v e r y , wa s i n fe r i or in m o r e i n t en s i v e l y t re a te d pa t i en ts . D es pi t e
i d en t ic al c o m p le t e re m i s s i on r at es , e v e n t - fr e e s ur v i v a l a nd o v e ra ll s u r v i va l we r e
s i gn i fi c a n tl y d ec r ea s e d am o ng pa t ie n ts re c e i v i ng m o r e i nt e ns i v e c o n di t io nin g ( 52 9 ).
Other Prognostic Factors
O t h e r fa c t o rs t ha t h a v e ad v e r s e p r og no s ti c v a l ue i n c l ud e d e c r e as ed s t a in in g of bo n e
m a r ro w p l a s m a c e l ls f o r a c id ph os p ha t as e ( 9 18 ) , i n c re as ed c i r c u la t in g p l as m a c e ll s a s
m e as u re d b y t he pe r i ph er a l b l oo d l a be li n g i nd e x ( 8 6 3 ) , a po p to t ic i n de x ( 2 1 8 ) , i nc r ea s ed s I L 6 R ( 8 26 , 91 9 ) , s e r um ne op t e ri n (3 6 6 ), α 1 - an t it r y p s i n (9 2 0 ), C - t er m i n al te l op e p ti de o f t y p e I
c o ll ag e n ( 9 21 , 92 2 ) , s e r um bo n e s i a lo p ro t ei n (9 2 3) , B 1 2 -b i nd in g p r o te i n ( 92 4 ) , s ol u bl e C D5 6
( 9 2 5 ), s o lu b le Fc re c ep to r ( C D 1 6 ) ( 92 6 ) , s ol ub l e s y n d ec an o r C D 1 3 8 ( 92 7) , a nd s e r um IL - 6
l e v e ls ( 92 0 ,9 28 , 92 9 ) . A l th o u gh IL - 6 i s k n o wn t o ha v e a m aj o r ro le in m y elo m a p at h og e ne s i s ,
C - r e a c t i v e p r o te in le v e ls c o r re la t e we ll wi t h th is m o r e e xp e n s i v e an d l es s r e a di l y a v ai la b le
p r o gn os t ic te s t. Th e r e a re m i xe d r e s u l ts on th e p ro g n os ti c v a l ue of s e r um t h y m id i ne k i na s e
( 9 3 0 ,9 31 ) .
Drug Resistance
O n e f o rm o f d r u g r es is t an c e is m a r k e d b y m u l ti d ru g r es is ta nc e - 1 e xp r e s s io n on pl as m a c e ll s
a s d em o ns t ra t ed b y im m u n oc y t o c h em is t r y ( 93 2 ). Th e p r es e nc e o f t h is P -gl y c o p ro t ei n i n t h e
c e ll m em b r an e o f p l as m a c el ls o f p at i en ts wi t h m ul t i pl e m y e lo m a is a s s oc ia t e d wi t h a p oo r
p r o gn os is . D r ug r es is ta nc e m ea s ur e d b y im m u n oc y t o c h em ic a l d et ec t io n of l un g re s i s t a nc e
p r o t ei n i s hi g hl y c or r e la te d wi t h fa il u r e o f r es p ons e to m e lp ha l an an d p o or s ub s e q ue n t
s u r v i v a l ( 93 3 ) .
Significance of the Extent of Response after Therapy
Significance of Response after Standard-Intensity Chemotherapy
R e s po ns e i s o f te n u s e d a s a m e as u re o f e ff ic a c y, a nd it is of t en as s u m e d t h a t c o m p l et e
r e m is s i on s a r e a p r e re q ui s it e f o r c u re . In d ee d , p at i e nt s t r ea t ed wi t h s t an da r d - in t en s i t y
c h em ot h e ra p y wi t h re s p on s i v e d is ea s e t en d t o l i ve a m ed i an of 18 m o n th s l o ng e r t h an do
p a t ie n ts wi t h r e s i s t a nt dis e as e ( 3 8, 2 38 , 59 1 ) . H o we v e r , tu m or r es po ns e m ay s p ea k m o re to a
p a t ie n t 's tu m o r bi o lo g y th a n i t d o es to th e t h e ra py i n qu es t io n . Mo s t s ta nd a r d -i n te ns i t y
c h em ot h e ra p y s t u di es s ug g es t th a t t he de g r ee of r e s po ns e d o es n o t c or r e la t e wi t h s u r v i v al
( 5 9 1 ,5 93 , 93 4 ,9 3 5, 9 36 ) . R a t h e r, t he ab il i t y to ac hi e v e a p la t ea u o f a t le as t 6 m o n th s '
d u r a ti on is as i m p o r ta n t, i f n o t m o re im po r ta n t , t ha n th e d e g re e o f re s p o ns e to th e ra p y
( 5 8 8 ,5 89 , 59 0 ) . Th e d at a f r o m o nl y t h re e (2 5 1, 3 68, 3 6 9 ) o f 2 7
( 2 3 3 ,2 77 , 35 4 ,3 5 9, 3 62 , 363 , 3 66 , 38 5 ,9 3 7) r an d om i ze d in du c ti o n t r ia ls s u gg es t th a t t he
o b s e r v e d h ig h e r r es p on s e r a te t ra ns l at es in t o l ong e r o v er a ll s u r v i v a l ( Ta b le 9 9. 6 ) .
Th e i m p o r ta nc e o f re s p on s e k i n et ic s i s a ls o a c on t r o v e rs ia l to pi c . S om e da t a s up p o rt t he
p r e m i s e th a t t ho s e wi t h th e m os t r ap id r es po ns es t o al k y la t or - b as ed th e r ap y h a v e a s h o r te r
r e m is s i on du r at i on an d s u r v i v a l (5 8 6 ), wh e r e as o th e r da t a c o n t ra di c t t hi s a s s u m p ti o n ( 5 91 ) .
Significance of a Complete Response after High-Dose Therapy
I t is un c l e ar wh e t h er t he a c hi e v em e nt o f a c om pl et e r es po ns e a s d e fi ne d by t h e
d i s a p pe a ra nc e o f th e M p r o t ei n b y im m u n of i xa t i on o f t h e s e r um an d u r in e a f t er hi g h -d os e
t h e r ap y wi t h he m a t op o iet i c s te m c el l s u p po r t i s of p r og n os ti c v a l ue . Mu l t ip l e s tu d ie s h a v e
p r o du c e d i nc o ns is t en t res u lt s ( 2 45 , 47 9 ,5 4 4, 9 38 , 93 9 , 94 0 ,9 4 1) . S e v er a l o f th e s e s t u di es
( 2 4 5 ,5 44 , 93 9 ) d i d n ot us e t he m o r e s t ri ng e nt de f in i t io n o f “c om pl e te r es pon s e ”; th e y r el i ed
o n th e a bs e nc e o f a n M p r o t ei n o n a n e le c tr o ph or e t ic pa t te r n ra t he r th a n i m m u no f i xa t i on
n e g at i v i t y . Th es e s tu di es s ho u ld be in t e rp r et e d wi t h c a u ti on be c a u s e th e y d o no t i nc l ud e
s e v e r al of th e m os t p o we r f ul d et e rm in a nt s o f p r og n os is — P C L I a nd c y t o g en e t ic s
( 3 3 1 ,8 03 , 82 4 ,8 2 5, 8 30 ) .
O n e o f t he s e is a r e t ro s pe c ti v e s t u d y o f 34 4 p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a t r ea t ed wi t h
h i gh - d os e c h e m o t he r ap y f o ll o we d b y a u to l og o us s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n. P a ti e nt s we r e n o t
t r e a te d u n if o rm l y . Th e 5 -y e a r o v e r al l s ur v i v a l wa s 4 8 % i n t ho s e wh o h ad no M p r o t e in on
i m m u no f i xa t i on an d 2 1 % i n t h os e wi t h a p e rs is t en t M p r o t ei n (9 4 0) . In ano t h e r s t u d y ,
R a ws t o n et al . re p o rt e d b e t te r o v e ra ll s u r v i v a l i n p a t ie n ts a c h i e v in g a c o m p l e te r es po ns e
e i t he r b y i m m un o fi xa t i o n o r b y fl o w c y t om e t r y (9 42 ) . In y e t a n ot h e r s t u d y , D a v i e s a nd
c o ll ea g ue s ( 9 41 ) r ep o rt ed a s e ri es of 9 6 p at i en ts wh o r e c ei v e d h i gh - do s e t h e r ap y a nd we r e
a s s e s s ed fo r th e e f f ec t of r es p on s e on s u r v i v a l . Al t h ou gh t he r e wa s a tr e nd t o wa r d
i m p ro v e d p r og r es s i o n- f re e s u r v i v a l am o ng pa t ien t s wi t h a n im m u n of i xa t io n - ne g at i v e
c om p le t e r es p on s e c o m pa r e d wi t h p at i en ts wi t h a p a r ti al r es po ns e (4 9 .4 v s . 41 . 1 m o n th s , p
= . 26 ) , th e re wa s no im pr o v e m en t i n o v e r a ll s u r v iv a l . A le xa n i a n e t a l . ( 9 43 ) r ep o r te d o n a
s e r ie s o f 6 8 p a ti en t s t r ea t e d wi t h de xa m e t h as one - b as ed in d uc ti o n t he r a py f o l lo we d b y e ar l y
h i gh - d os e t he r a p y ; r es u lts we r e c o m p a re d to th os e o f 5 0 p a ti en t s wh o we r e u na bl e to
r e c ei v e hi gh - d os e t he r a py b e c a u s e of s o c i oe c o n om ic r ea s o ns . P at ie n ts wh o ac hi e v e d a n
i m m u no f i xa t i on - ne g at i v e c om pl e te r es po ns e b y ei t h er m e a ns (i . e. , h i gh - do s e o r s t an da r d
c h em ot h e ra p y ) ha d s up er i o r o v e r a ll s u r v i v al c o m p a r ed t o p at i en ts wh o ac h i e v e d a p a r ti al
r e s po ns e o r le s s . Th e im p l ic a ti on o f t he s e da t a i s t h a t a c om pl e te r es po ns e m a y b e a n
i m po r t an t s u r ro ga t e m ark e r o f l o ng s u r v i v a l a nd le s s ag g r es s i v e m y e l om a b i ol og y . I n y et
a n o th e r s tu d y , R aj k u m a r e t al . (9 44 ) r ep o r te d a c o m pl e te r es po ns e i n 3 3% o f 1 26 m u l ti pl e
m y e l om a p at i en ts wh o un d e r we n t s te m c el l t r an s p l an t a ti on . Th e re wa s no d i ff e r en c e in th e
o v e r a ll s u r v i v a l o r p r o gre s s i on - f re e s u r v i v al be t we e n p a ti e nt s wh o a c h ie v e d a c o m p l et e
r e s po ns e a n d t ho s e wh o d i d n o t; r at h e r, o v e ra ll s u r v i v a l wa s s ig n if ic a nt l y i n f lu en c e d b y t h e
l e v e l o f t h e P C L I (4 93 ) .
Special Cases of Myeloma
Nonsecretory Multiple Myeloma
N o n s e c re t o r y m ul t ip l e m y e l o m a ac c o un t s f o r 1 to 5 % o f m y e l om a c a s e s
( 1 3 0 ,9 45 , 94 6 ,9 4 7, 9 48 , 949 ) . W it h m or e s en s i t i v e te s ti n g s u c h as im m u no f ixa t i o n ( 9 50 ) a n d
f r e e l ig h t -c ha i n as s a y s (2 1 ) , a m a jo r i t y o f th es e “n o ns ec r e to r y ” p at ie n ts ar e f ou n d t o b e l o w
s ec r e to r s o r o l ig os ec r e tor y . I m m u no p er o xi d a s e o r i m m un o fl u o re s c en c e s t ud i es s h ou l d b e
p e r f or m e d fo r al l p at i en ts in wh o m n o ns ec r et o r y m y e l om a is s u s p ec t ed . Mo r e t h a n 8 5 % o f
c as e s h a v e a c y t o pl as m ic m o no c l o na l p r o te in ; in t h e re m a i nd e r, no m o n oc l o na l p r o te i n c a n
b e de t ec te d i n th e c y t op la s m ( 94 8 ,9 4 9, 9 51 ) . I n di v i d ua ls in t hi s l at t e r g r oup a r e r e fe r r ed to
a s “n o np r od uc e rs . ” Fr om a c l in ic a l s ta nd p oi n t, bot h a re te r m e d “n o ns ec r eto r y . ”
A t p r es en t at i on , h y p e rc al c em ia an d a n em ia m a y b e p re s e n t. A re d uc ti o n in b ac k g r ou n d
i m m u no gl o bu l in s is c o m m o n ( 9 48 , 94 9 ) . Th e r e i s m i ni m a l t o n o ri s k o f m y e l om a k id n e y
( 9 4 6 ,9 48 ) . L y t i c b on e d is e a s e is p r es e nt in m o s t p a t ie n ts (9 4 5, 9 46 , 94 7 ,9 48 ) . Me d i a n
P . 2 4 14
s u r v i v a l o f t he s e p at i en ts is at le as t a s g o od as fo r t ho s e wi t h s ec r e to r y m y e l om a
( 9 4 5 ,9 47 , 94 8 ) . R e s p o ns e is di f fi c ul t t o d oc um e nt, b u t wi t h th e ne w s e r um a s s a y s ,
q u a nt i ta t io n o f fr e e l ig h t c h ai ns is p o s s ib le in ab ou t t wo t hi r ds of t he s e pa ti e n ts (2 1 ) .
Immunoglobulin D Myeloma
I g D m y el om a a c c ou n ts fo r a bo u t 2 % o f a ll c as e s o f m y el om a ( 9 52 ) . Th e pr e s en c e of a
m o no c l o na l I g D i n t h e s er u m u s u a ll y i nd ic a te s m ye l om a , b ut t hr e e c as es of I g D MG U S h a v e
b e e n d oc um en t ed ( 94 6 ). P a t i en ts wi t h Ig D m y el om a g e ne r al l y p re s e n t wi th a s m a ll ba n d o r
n o e v id e nt M s p ik e o n s er u m p r o te in el ec t r op h o res is . Th e ir c l in ic a l p re s ent a t io n i s s im i l a r t o
t h a t o f p a ti e nt s wi t h B enc e J on e s m y el om a (l ig h t- c h ai n m y e lo m a ) i n th a t b o t h h a v e a h i gh e r
i n c i de n c e of r en al in s u f f ic i en c y a n d c oi nc id e nt am y l o id os is as we l l a s a hi g he r de g r ee of
p r o t ei nu r ia t ha n i n I g G or I g A m y e lo m a ( 95 2 ) . I gD m y e l om a p at i en ts , h owe v e r , a p p ea r to
h a v e a h ig h er f re q ue nc y o f m o no c l o na l λ li g ht c h ain s th an κ l ig h t c ha in s (9 52 ) . W it h a n
i n c i de n c e of 19 to 27 % , e xt r a m e d ul la r y i n v ol v e m e n t i s m or e p r e v a le n t i n p a t ie n ts wi t h I g D
m y e l om a ( 9 53 , 95 4 ,9 5 5) . S u r v i v a l wi t h I g D m y e l om a h as be e n r e po r t ed to b e i n fe r io r t o t ha t
wi t h o t he r fo r m s of m y elo m a, wi t h a m e d ia n o f 12 t o 1 7 m on t hs (9 5 3, 9 54, 9 5 5 ). In t he Ma y o
C l i ni c s e ri es , h o we v e r , m e di a n s u r v i v a l wa s 3 1 m o nt hs in pa t ie n ts di ag no s ed af t e r 1 98 0
( 9 4 6 ,9 56 ) .
Immunoglobulin E Myeloma
I g E m y e l om a i s a ra r e f or m of m y el om a . A di s p r op o r ti o na t e n um be r of c a s e s a r e P CL ,
a l t ho ug h th e s am pl e s i z e i s s m a ll , wi t h o nl y a bo u t 4 0 c as es of I g E m y el om a r e po r te d i n th e
l i t er a tu r e (9 5 7, 9 58 ) .
Plasma Cell Leukemia
P C L is a r a r e f o rm o f pl as m a c e ll d y s c r as ia . Be t we e n 2 an d 4 % (9 04 , 95 9 ,9 6 0 ) o f m al i gn an t
p l as m a c e ll d ys c ra s i a c as es a re P C L . B y d ef i ni t ion , t he r e a r e > 20 % p l as m a c e l ls i n th e
9
p e r ip h e ra l b lo o d, wi t h an a bs o lu t e p la s m a c el l c ou n t o f >2 × 1 0 / L . S om e a u t ho r s ac c e p t t h e
d i ag n os is wi t h o n l y o n e o f t he s e c r i te r ia ( 94 6 ) . Th e p re s e n ta t io n m a y b e p r i m a r y , de no v o ,
o r s e c o n da r y , e v ol v i n g f ro m a n e xi s t i ng c a s e of m y e l o m a as p a r t o f t h e t e rm i na l p ha s e o f
t h e d is e as e. A bo u t 6 0 t o 7 0 % o f c as es a r e p r im ar y ( 9 5 9 ) .
A l t h ou gh t he r e is o v e rl ap , t he ph en o t y p e o f p la s m a c el ls f ro m p a ti en t s wi t h p ri m a r y P C L i s
d i f fe r e nt f ro m t ho s e o f m y e l o m a pa t ie n ts . P CL pla s m a c el ls m o r e f r eq u ent l y e xp r e s s t he
C D 2 0 an t ig e n ( 9 04 ) th a n t h os e o f m ul t ip l e m y el om a (5 0 v s . 17 % ) , a nd the y o f t en la c k C D 56
a n t ig en ( 21 0 ,9 0 4 ), wh i c h i s p r es en t o n th e m aj o rit y o f m y e l om a c el ls (9 0 4) . C D 5 6 i s
c o ns id e re d i m p o r ta n t i n a n c h o ri n g p la s m a c el ls to b on e m a rr o w s t r om a, an d it s a bs en c e is
a s s o c i at e d wi t h a p o or pr o g no s i s ( 2 11 , 21 2 ) . C D 28 is m o r e f r eq u en t l y e xp r e s s e d o n
m a li gn a nt pl as m a c e ll s in s e c o n da r y t ha n i n p r im a r y P C L , wh i c h is c on s i s t e n t wi t h a n
o b s e r v a t io n m ad e i n m y el o m a , i . e. , th a t a c q ui s i t ion o f t h e C D 2 8 a n ti ge n on p la s m a c e l ls
a p p ea rs t o c o r r el a te wi t h a n i nc r e as ed p ro li f e ra t i ve r a te an d d is e as e p r og re s s i on ( 96 1 ) .
P C L p la s m a c el ls h a v e hi g he r p ro li f e ra t i v e r a te s (9 0 4 )a n d m o r e c om pl e x k a r y o t y p es t ha n
m y e l om a p la s m a c el ls (96 0 ) . B y c om p ar a ti v e ge no m ic h y b r i di z a t io n a nd by F I S H t ec h ni qu es ,
l o s s es o n 13 q ( 9 62 , 96 3 ) a n d m on os om y 1 3 ( 9 04 ) e xi s t i n > 8 0% of P C L p ati e n ts (9 6 2, 9 63 ) .
L o s s es on c h r om os om e 1 6 al s o oc c u r i n ~ 8 0% of c as es ( 96 3 ). G a in s i n 1q a r e p re s en t i n
a b o ut ha l f o f t h e p at i en ts b y FI S H ( 90 4 ) , b ut in al l b y c om pa r a ti v e ge n om ic h y b ri d i z at i on
( 9 6 3 ). I n a dd i ti on , P C L pa t i en ts ha v e un i qu e l os s e s o f 2q an d 6 p (9 63 ) . Ov e r e xp r e s s io n o f
P R A D 1 / c y c l in D 1 , wh i c h p l a y s a n im p o rt a nt r ol e in c o n t ro l o f th e c el l c y c le , ha s a ls o b ee n
o b s e r v e d i n P CL ( 96 4 ).
Th e c li n ic al pr e s e n ta ti o n o f pr im a r y P C L i s m o r e a g g re s s i v e t h an th a t o f m u lt i pl e m y e lo m a ,
wi t h a h i gh e r p r es e nt i ng t u m o r b u rd en a nd h ig h er f r e q ue nc ie s of e xt r a m edu l la r y i n v o l v em en t ,
a n em i a, th r om b oc y t op e ni a , h y p e rc a lc em ia , re n al i m pa i rm en t (9 0 4, 9 59 , 96 0, 9 6 5 ), in c re as e d
l e v e ls o f s e r um la c ta t e de h y d r og e na s e a nd β 2 - M, a n d p la s m a c el l p r o li f era t i v e ac ti v i t y ( 90 4 ) .
Th e i nc i de nc e o f l y t i c b on e le s i on s i s s l i gh t l y l o we r t ha n t h at us u al l y ob s er v e d i n m u l ti pl e
m y e l om a ( 9 04 , 96 6 ) .
Th o u g h t h e c l i ni c a l a nd la b o ra t o r y fe a tu r es of p rim a r y an d s ec on d a r y P CL a r e s im il a r
( 9 6 6 ,9 67 ) , th e re s p on s e t o t he r ap y a nd o v e ra l l s ur v i v a l in p ri m a r y a nd s e c o n d ar y P C L go
f r o m p oo r to wo r s e ( 9 59 ,9 6 0 ,9 6 6, 9 67 ) . Hi g he r re s p o ns e ra t es c an be ac h ie v e d wi t h
m u lt i ag en t c h em ot h e ra py r a t h e r t ha n s in g le - al k y la t o r p r og r am s ( 4 7 t o 6 6% v s . 8 to 1 3% )
( 9 0 4 ,9 59 , 96 0 ,9 6 6 ). R eg im e ns s uc h a s V MC P / V B A P , V A D , an d c om bi na t io n
c y c lo p ho s p h am id e a n d et o p os id e h a v e re s u l te d in m e d ia n s u r v i v al s o f 1 8 t o 20 m o nt hs ,
c om p a re d wi t h 2 to 6 m on t hs wh e n s i ng le - a ge n t th e r ap y i s us e d ( 9 04 , 95 9 ,9 6 0 ,9 6 6) .
R e s po ns e a n d s ur v i v a l ra t es wi t h s ec o nd a r y P C L r e m a i n lo w ( 9 6 6 , 96 7 ). W hen t ha l id om id e
a n d d e xa m e th as o ne a re u s ed , re s p o ns es ar e p os s i bl e ( 9 68 , 96 9 ) (p e rs on al o bs e r v at i on ) ,
wh i c h is n o t s u rp r is in g g iv e n t he hi g h r es p on s e r at e s o bs e r v ed in pa t ie n ts wi t h h i gh P C LI s
i n ou r th al i do m i d e t r ia l (9 7 0 ) . Th e r e a r e a ne c d o ta l re p o rt s o f a c ti v i t y of bo r t e z om i b i n t he s e
p a t ie n ts (9 7 1, 9 72 , 97 3 ) . S o m e p at i en ts de r i v e e x c e ll en t r es po ns es an d 2 - t o 3- y e a r d is e as e f r e e s u r v i v al s a f te r a u to lo g o us s t em c el l t r a ns pl an t a ti o n ( 9 74 , 97 5 ,9 76 , 977 , 9 78 ) . Sa c c a ro et
a l . (9 7 9) r ep o r te d o n t h e c um ul a ti v e ou t c o m e s o f P C L p at i en ts un d e rg oi n g h em a to p oi e ti c
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n r e p or t ed in t he li t er a tu re . Me d i a n s u r v i v a l p os t –a u t ol og o us H S C T
wa s 3 6 m o nt hs , wh e r ea s i t wa s o n l y 1 2 m on t hs aft e r al lo g en ic H S C T. Two a u th o rs ha v e
i n de p en d en t l y n o te d th e p r e s e nc e o f a n i nc r e as ed n um be r of c i rc u la t in g la r g e g r an u la r
l y m p ho c y t es a f te r s t em c e l l t r an s pl an t a ti on ( 97 4 ,9 8 0 ) ; d is ap pe a r an c e of th e s e c e ll s i n o ne
p a t ie n t c o i nc id e d wi t h r el a ps e (9 74 ) . Th e s ig ni f ic a n c e an d i m p li c at i on of th e s e ob s e r v a t io ns
a r e y e t t o b e d e te r m i ne d.
Osteosclerotic Myeloma (POEMS Syndrome)
O s t e os c l e ro t ic m y e lo m a i s a r a re v a ri a nt o f m y elo m a ( ≤ 3 .3 % o f c as es ) ( 98 1 ) . Th e re is a
s t r ai g ht os te o s c le r ot ic v a r i an t th a t is s i m i la r to m u lt i pl e m y e lo m a in th a t a n em ia , s ig n if ic a nt
b o n e m a r r o w p la s m ac y t os is , h y pe r c a lc em ia , an d r e n al in s u f fi c i e nc y oc c u r ( 1 4 3) . S ur v i v a l i n
t h es e p a ti e nt s i s c o m p a ra b le t o t ha t o f c l as s ic m u l t ip le m y el om a p a ti en t s . Th e r e i s , h o we v e r,
a m o r e i n te r es t in g f o rm , wh i c h is k n o wn as C ro w- F u k a s e s y nd r om e , P E P (p l as m a c e ll
d y s c ra s i a , e nd o c r i no p ath y , p ol y n e u ro p at h y ) s y nd r o m e , Tak a ts uk i s y n d rom e , a nd P O E MS
s y n d r om e ( p ol y n eu r o pa th y , o r ga n om eg al y , e nd oc r i no pa t h y , M p r o te i n, and s k in c h a ng es )
( 9 8 2 ,9 83 , 98 4 ,9 8 5 ). Th i s v a r i a n t is as s o c i a te d wi th m u l ti p le pa r an e op la s tic ph e no m e n a, an d
i t s n a tu r al hi s t o r y is no t s im i la r to th a t o f c la s s ic m u lt i pl e m y e lo m a . Th e ac r o n ym P O E MS
c a pt u r es s e v e ra l o f th e do m in a nt fe a tu r es o f t he s y n d r o m e , b u t i t o m i ts t he s c l e ro t ic b o ne
l e s i on s , C a s t l em an di s ea s e, pa p il le d em a , p er i phe r a l e de m a , as c i te s , p oly c y t h e m i a ,
t h r om b oc y t os is , f a ti g ue , a n d c lu b bi ng c o m m on l y o b s e r v e d i n t h e d is o rd e r. N o t al l f e at u re s
a r e re q ui r ed t o m a k e t he d i ag no s i s ; a t a m i ni m u m , h o we v e r , a p at i en t m us t h a v e : ( a )
p e r ip h e ra l n eu r o pa t h y , (b ) os t eo s c le r o ti c m y el o m a ( i .e . , a c l on al pl as m a c e l l d y s c r as i a a nd
a t le as t on e s c l e ro ti c b on e le s i on ) o r C a s t l em an d i s e as e , a nd (c ) at le as t o n e o f th e o t he r
p r e v i ou s l y m en t io ne d fea t u r es (9 8 5) . Th e p e ak in c id e nc e o f P O E MS s y n d r o m e is i n t h e f i ft h
a n d s i xt h de c ad es of li f e, a nd t he r e is a m al e p r ed o m i n an c e (9 8 3, 9 85 , 98 6) .
A l t h ou gh t he pr e c i s e m ec h an is m o f P O E MS s y n dr o m e is un k n o wn , V E G F a p p ea rs t o b e a
d r i v i ng f ac to r in th is di s or d e r (9 8 7, 9 88 , 98 9 ) . D es p i t e t he p re s e nc e o f os teo s c l e ro t ic b o ne
l e s i on s , wh i c h m i c ro s c o pi c al l y c o nt a in c l on al pl a s m a c el l i n fi l t ra t es , b on e m a r ro w a s p ir a te
a n d b io p s y o f th e i li ac c re s t t y p ic a ll y y i e ld on l y ~5 % m o no c l o na l l am bd a pl a s m a c e l ls
( 9 8 2 ,9 85 , 98 7 ) .
Tr e a t m en t fo r th is di s o r de r is fa r f ro m s ta n da r di z e d . Mo s t a g r ee th a t f o r an is o la t ed
p l as m a c y t om a, i rr a di a ti on is t he pr e fe r r e d t r ea tm e n t (9 9 0, 9 91 , 99 2 ,9 9 3) . R a d i at i on th e ra p y
p r o du c e s s ub s ta n ti al im pr o v e m en t o f th e n e ur o pat h y i n m or e th an h al f o f th e pa t ie n ts
P . 2 4 15
wh o h a v e a s in gl e l es i on o r m u lt i pl e l es io ns in a li m it e d a re a . I f th e re a re wi d e s p r ea d
l e s i on s , c h em o t he r ap y an d , p o te n ti a ll y , pe r ip h e ra l bl oo d s t em c el l tr a ns pl a n ta t io n s ho ul d be
c o ns id e re d (9 9 4 ). R es pon s es o f s y s t em ic s y m pt om s a nd s k in c h an g es te nd t o p r ec ed e th os e
o f t he ne u ro p at h y , wi t h th e fo r m e r be gi n ni n g t o re s po n d wi t h i n a m on t h an d th e l a t te r wi t hi n
3 t o 6 m o nt hs .
Th e m os t c om m o n c au s es o f d ea t h a r e c a r di o r es p i r at o r y f ai lu r e , p r og r es s i v e i na ni t io n ,
i n f ec ti o n, c a pi l la r y le a k –l i k e s y n d r om e, an d re n al f a il u re ( 98 2 ,9 8 5 ). Th e ne u r op a th y m a y b e
u n r el e nt i ng an d c on t r ib ut e t o p ro g r es s i v e i n an i ti on a nd e v en t ua l c a rd io r es p i r at o r y f ai lu r e
a n d p n eu m o ni a . St r ok e an d m y o c ar d ia l i n fa r c t io n , wh i c h m a y o r m a y n o t be r el a t ed to th e
P O E MS s y n d r om e (9 85 ) , a r e a ls o o bs e r v e d c a us e s o f de a th . Pa t ie n ts d o n o t d i e o f c la s s ic
m y e l om a ( i .e . , p r og r es s iv e b o ne m a r r o w f ai l ur e or h y p e rc al c em ia ) .
Treatment of Complications and Supportive Care
Pharmacologic Therapy of Myeloma Bone Disease
M y e l o m a b on e d is e as e is a s ig ni f ic an t c o nt r ib u t or t o m o rb i di t y , a n d t he r e i s e xp a n d i ng
i n f or m at io n ab ou t th e re la t i on s h ip s b e t we e n b on e t u r no v e r an d p la s m a c ell g ro wt h a n d
s u r v i v a l ( 14 2 , 75 8 ,9 95 , 996 , 9 97 ) . L oc a ll y ac t in g o s t e oc l as to g en ic an d re s o rp t i v e fa c t o rs b y
b o t h os t eo b la s t s a n d s t ro m al c e ll s a r e d ep en d ent o n a nu m b e r o f i n te r ac ti o ns be t we e n th em
a n d t h e m y el om a c e ll s . Th i s ne o pl as t ic u n it r el ea s es i n fl am m a t o r y an d er o s i v e c y t ok in es ,
s uc h a s I L - 1 β, I L- 3 , I L -6 , I L - 11 , TN F - α , an d a pa ra t h y r o id ho rm o ne - r el a ted p r ot e in ,
h e p at oc y t e gr o wt h f ac to r, b as ic fi b ro b la s t g ro wt h f a c to r , m et a ll op r o te as es , a n d m a c ro p ha g e
i n f la m m at o r y p ro t ei n -1 α ( 1 4 2 ,9 97 ) .
Th e s t an da r d m e th od o f f o l lo wi n g p a ti e nt s i s wi t h p e ri o di c ( e v e r y 6 t o 1 2 m o nt hs ) s k el e ta l
r a d io g r ap hs ; t h e u s e of m o r e s o p hi s t ic a te d i m a g in g m o da li t ie s h as be e n d e s c r ib ed in a
p r e v i ou s s ec ti o n. C r os s -li n k e d N -t e lo pe p ti d es of ty p e I c o ll ag e n, wh i c h c an b e m e as u r ed in
t h e s e ru m o r u r i ne , a p pea r t o b e a s e ns it i v e i n di c a t o r o f b o ne tu r n o v e r ( 922 , 9 98 ) , a n d
u r i na r y l e v el s s ho w a s tro n g p os i ti v e c o r r el at i on wi t h t h e d y n am ic hi s t om o r p ho m e t r ic i n di c e s
o f bo n e r es o r pt io n (9 9 9 ). S e r um le v e ls of bo n e m e t a bo li s m m a rk e rs s u c h a s o s te oc a lc in ,
MI P - 1 α , R A N K L , a n d os te o p et e gr i n h a v e b ee n s tu d ie d a n d s ho wn t o b e ab e r r an t l y
e xp r e s s ed in pa t ie n ts wi th ac t i v e m y e lo m a ( 14 2 ). D e s pi t e c ar e fu l m on i to r in g , p a ti e nt s a r e a t
r i s k fo r s k el e ta l e v e n ts . B e s id es t re a ti n g t he un de r l y i ng di s e as e wi t h c hem o th e r ap y ,
b i s p h os ph on a te s h a v e be e n t h e m a i ns ta y o f p h a rm ac o lo g ic t h e ra p y of m ye l om a to us bo n e
d i s e as e . O t h e r d r ug s , s uc h a s b o ne -s e ek in g ra dio n uc li d es (5 2 4, 6 86 , 10 0 0) a n d i nh ib i to r s o f
t h e re c e p to r ac ti v a t o r o f n u c l e ar f ac to r κ B ( R A N K) s ig n al in g k no wn a s o s te o p ro t eg e r in
( 1 0 01 ) , a r e b e in g t es t ed .
Mo n t h l y i n t ra v e n ou s a dm i n is t ra t io n o f pa m i d ro n ate h as b e en s h o wn t o r e du c e t he li k e l ih oo d
o f a s k e le t al e v en t b y a lm os t 50 % i n p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a ( 1 002 ) .
B i s ph os p ho na t es in hi b it d i s s ol u ti on o f t he h y d ro x y a p a t it e c r y s ta ls an d d own - r e g u l at e th e
m a jo r os te oc l as t f u nc ti on s . Af t e r i nt e rn a li z a t io n , t h e n i t ro g en -c o nt a in i ng b i s p h os ph on a te s
i n t er f e re wi t h th e b i os y n th e t ic m e v al o na t e p at h wa y b y i n hi b it i ng fa r n es y l di p ho s ph on a te
s y n t ha s e, wi t h th e re s u l ti n g i na b il i t y o f os te oc l as t s to fo r m t h e r u ff l ed bo rd e r s o f t he i r
m em b r an e n ee d ed t o ac ti v a t e b o ne r es o rp ti o n . I n t h is s t ud y , 3 92 pa t ie n ts wi t h s t ag e I I I
m y e l om a a nd at le a s t one l y t ic l e s i on r ec ei v e d e it h e r p l ac eb o o r p a m i d ron a t e, 90 m g
i n t ra v e n ou s l y a dm in is t e re d as a 4 -h o u r in f us i on m o nt h l y fo r 2 1 c y c le s ( F ig . 99 . 15 B ) .
S k e le t al e v en ts ( pa t ho l og i c f r ac tu r e , r a di a ti on o r s u r ge r y , an d s pi n al c o rd c om p r es s i on ) an d
h y p e r c a lc em i a we r e as s e s s e d m on t hl y . A t 1 2 m on t hs , th e re we r e f e we r s k e le t al - r el a te d
e v e n ts in t he pa m i d ro n ate g r ou p t h an in pl ac eb o -t r e a te d p a ti e nt s ( 2 8 v s . 4 4 % ; p < . 00 1 )
( 1 0 02 , 10 0 3 ). W it h l on g e r f o ll o w- u p of 21 m o n th s , t h e d i ff e r en c e be t we e n gr o u ps pe r s i s t e d
b u t n a r ro we d s li gh t l y , t o 2 8 % i n t h e p am id r on a te g r o up v e r s u s 5 1% in th e p l ac e bo gr o up ( p
< . 01 5 ) (1 0 04 ) . Th is p r os p e c t i v e s t ud y s u b s e qu e nt l y l ed th e U . S. F oo d a nd D r u g
A d m in is t ra t io n (F D A ) t o a p p ro v e t he us e o f t h e dr u g i n th is s e t ti ng .
Figure 99.15. Bone risk in multiple myeloma. A: Natural history of bone events in patients
with newly diagnosed myeloma (1945 to 2001) without bisphosphonate support. (With
permission, from Melton LJ 3rd, Kyle RA, Achenbach SJ, et al. Fracture risk with multiple
myeloma: a population-based study. J Bone Miner Res 2005;20:487–493.) B: Pamidronate
versus placebo in newly diagnosed myeloma patients. (With permission, from Berenson JR,
Lichtenstein A, Porter L, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple
myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J Clin Oncol
1998;16:593–602.)
E q u i v al e nc y o f p am id r ona t e a n d z o l ed r on ic ac id h a s b ee n d em o ns t ra t ed in t wo r a nd om i z e d
c l in ic al t ri a ls , a ra n do m iz e d P h as e I I t r i al (1 0 04 ) a n d a r an do m i z e d Ph a s e I I I tr i al ( 10 05 ) . In
t h e Ph as e II I tr i al , p a ti e nt s wi t h m ul t ip l e m y el om a o r b re as t c an c e r , wh o ha d l y ti c d is ea s e ,
we r e t r e a te d wi t h z o l ed ro n ic ac id ( 4 o r 8 m g p e r d o s e ) or p am i d r on a te ( 90 m g ) e v e r y 3 t o 4
we e k s . Th e i nf us i on ti m e f o r z ol e d ro ni c a c i d wa s i n c re as ed f r om 5 to 15 m i n u te s d u ri ng t he
t r i al be c au s e of an in c rea s e i n c re a ti n in e o c c u rr in g m o r e f r eq u en tl y a m o ng p at i en ts
r e c ei v i ng t he ra p id in f us io n . Re n al p ro bl em s c on t in u e d t o oc c ur m o r e o f ten am o ng pa t ie n ts
r a n do m i z e d to 8 m g z o led r o ni c a c i du m , a nd th e ir d o s e wa s s u bs eq u en t l y re d uc e d t o 4 m g .
Th e s am pl e s i z e wa s b as e d o n s ho wi n g n o ni n fe r io r i t y of z o le d r on ic ac id to p am id r on a te . A
t o t al of 1 ,6 4 8 p at i en ts we r e en r ol le d ; 5 1 0 h ad m u l t ip le m y el om a a nd t he r e m ai nd e r h a d
m e ta s ta t ic b r e as t c an c e r. Th e p or t io n o f pa t ie n ts wi t h a n y S R E af t e r 1 3 m o n t hs d i d n ot
d i f fe r am on g t h e t h re e tre a tm e nt s a n d di d n o t d i ffe r b et we e n th e b r e as t c an c e r a nd m u lt i pl e
m y e l om a p at i en ts . In F eb r u a r y 2 0 02 , th e F D A app r o v e d a n e xp a n d ed in d ic a ti o n f o r
z o l e d ro n ic a c i d fo r th e t re a tm e nt o f p at i en ts wi t h b o n e m e t as t as es t h a t inc l ud e d i ts u s e in
m u lt i pl e m y e lo m a .
P . 2 4 16
D e s pi t e t h e f ac t t h at t he l o ng e s t fo l lo w- u p o f p at ie n t i n t h es e s tu d ie s wa s 2 4 m o nt hs , th e
r e c om m e nd a ti on o f t he Am e r ic an S oc ie t y of C li n ic a l O nc ol o g y wa s to c o nt in u e t h es e a ge n ts
i n de f in i te l y a t m o n th l y int e r v a ls ( 10 0 6) . Th e ra t ion a le f o r p ra c ti c e wa s no t d a ta - d ri v e n , b u t
b a s e d o n s e v e ra l t h eo r e ti c al be ne f i ts . Th e f i rs t w a s th a t p at i en ts ha v e c on t i nu ed b on e
d i s e as e t h r ou g ho u t t he c o u r s e of th e i r d is ea s e . Th e s ec o nd wa s p re di c a t ed o n t he in v i t ro
a n d i n v i v o ( m u r in e ) d a ta t h a t bi s ph os ph o na t es exe r t a n t i tu m o r ac t i v it y ( 99 5 ) .
I n t he s h or t te r m , t he dru g s we r e we l l to l e ra t ed— o c c as i on a l e pi s o de s o f m il d p y r e xi a , r e na l
f u nc t io n i m p a i rm en t , m ya l gi as , an d h y p oc a lc em ia oc c u r r e d. H o we v e r , b y 2 0 03 , a v a s c u la r
o s te o ne c ro s i s o f t h e j a w ( O N J ) h ad be en d es c r ib ed as a n e w c om pl ic a ti o n a s s o c i at e d wi t h
t h e ir us e (1 00 7 ,1 0 08 , 100 9 , 10 1 0, 1 01 1 ,1 01 2 ,1 0 13, 1 0 14 , 10 1 5, 1 01 6 ,1 01 7 , 10 1 8 ) .
B i s ph os p ho na t e -a s s oc ia te d O N J h as be e n d es c r ib e d i n v a ri ou s m al ig n an c i e s , in c l u di ng
m u lt i pl e m y e lo m a , b r e as t c an c e r , a n d p ro s ta t e c an c e r. A m an a ge m e n t a lgo r i th m f o r O NJ
h a s r ec e nt l y be e n p ub li s h e d (1 01 9 ) . I t h as be e n s e en in bo t h t he m a n di ble a nd th e m a xi l l a
b u t i s m or e fr e qu e nt in th e fo r m e r . Th e e ti o lo g y o f O N J i s u nc le a r , b ut it i s l ik e l y
m u lt i fa c to r ia l i n o r ig i n. Al t h ou gh m o s t pa t ie n ts wh o d e v el o p O N J h a v e ha d r e c e n t d en t al o r
o r a l s ur g ic al p ro c e d ur es ( 7 0 % ), t he re m ai nd e r d ev e l o p s po n ta n eo us O N J ( 1 0 12 ) . P ro p os ed
m ec h an is m s i n c l ud e th a t i n hi bi t io n o f os te oc l as t a c ti v i t y r ed u c e s b on e t u rn o v e r an d
r e m od el i ng an d t h at bi s ph o s p h on a te s p r e v en t re le a s e of bo n e -s pe c i f ic fac t o rs th a t p r om ot e
b o n e f o rm at i on (1 0 20 ) . In a dd i ti on , bi s p h os ph ona t es , pa r ti c u l a rl y z o l ed r on i c ac i d, m a y h a v e
a n t ia ng i og e ni c e f fe c t s , an d im pa i re d b l oo d s up p ly h a s b e en i m pl ic at e d i n t h e d e v e lo pm e nt
o f O N J . F in a ll y , he a li ng o f an op e n b on y o r al wo u n d i s c h a ll e ng ed b y ba c t e r ia l i ns u lt f ro m
o r a l m i c ro f lo r a .
Table 99.20 Mayo Clinic Consensus Statement for Bisphosphonate Use in Patients with
Multiple Myeloma
Clinical Scenario
Guideline
MM and lytic disease evident on
plain radiographs
Intravenous bisphosphonates should be
administered monthly.
No lytic disease evident on plain
radiographs, but osteopenia or
osteoporosis on bone mineral
density studies
It is reasonable to start intravenous
bisphosphonates in these patients.
Smoldering MM
Not recommended outside context of a
clinical trial.
Duration of bisphosphonate
Patients should receive infusions of
bisphosphonates monthly for 2 y.
After 2 y:
If the patient has achieved remission and is
in stable plateau phase off treatment, the
bisphosphonates can be discontinued.
If the MM still requires active treatment,
the frequency of bisphosphonate infusions
can be decreased to every 3 mo.
Choice of bisphosphonate
In patients with newly diagnosed MM, we
favor use of pamidronate over zoledronic
acid.
Dental evaluation and follow-up of
patients taking bisphosphonates
Encourage patients to have comprehensive
dental evaluation before receiving any
bisphosphonate treatment.
Undergo invasive dental procedures before
starting bisphosphonate treatment.
See a dentist at least annually and
maximize preventive care; report oral/dental
symptoms promptly.
Manage new dental problems
conservatively and avoid dental extractions
unless absolutely necessary.
See an oral and maxillofacial surgeon if
surgery is required.
Practice good dental hygiene.
Encourage physicians to
Withhold bisphosphonate treatment for at
least 1 mo before the procedure and do not
resume until the patient has recovered from
invasive dental procedures.
Source: Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement
for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006;81:1047–
1053.
Th e t r u e i nc id e nc e o f t his c o m p li c a t io n i s h a rd t o e s ti m a t e. D u ri e a n d c o l le a g ue s ( 10 1 5 )
p e r f or m e d a W eb- ba s e d s u r v e y o f 1 ,2 0 3 p at i en ts wi t h m y e lo m a a nd br e as t c an c e r an d fo un d
a n in c i de n c e of 6. 8 % i n p a t ie n ts wi t h MM a n d 4 .4 % in pa t ie n ts wi t h b r eas t c a nc e r. Th e d a ta
a l s o s u gg es t ed t ha t t h e in c id e nc e wa s hi g he r in pa t i en ts t re a te d wi t h z ol ed r o ni c a c i d t h an in
t h os e tr e at e d wi t h p am idr o n a te (1 0 15 ) .
I n an o th e r s t ud y , B am ia s e t al . e s t im a te d i nc i de nc e ra t es i n m y e l om a p at ie n ts o f 9 .9 %
( 1 0 14 ) , a n d f ou n d t h at the t im e o f e xp o s u r e wa s s t r o n gl y as s o c i a te d wi t h de v e l o pm en t o f
O N J , a nd th a t r a te s we re h ig he r in z o le d r on ic ac i d – tr e a te d p a ti en t s . P at ie n ts wh o
d e v e l op ed O N J re c e i v e d a m e di a n n um be r of 35 in f us i on s ( r a ng e , 1 3 t o 68 ) , c om p a re d t o 1 5
i n f us io ns ( ra n ge , 6 t o 7 4) f o r p a ti e nt s wi t h n o O N J . Me d i an t im e o f e xp o s u r e to
b i s p h os ph on a te s wa s 3 9. 3 m o n th s f o r p at i en ts wi t h O N J (r a ng e , 1 1 t o 8 6 m o nt hs ) ,
c om p a re d wi t h 1 9 m o n t hs ( 4 t o 8 4 .7 ) fo r pa t ie n ts wi t h n o o s t e on ec r os is . Th e l ik e li ho o d o f
d e v e l op in g O N J wa s 1% i n th e f i rs t y e ar o f t r ea tm e n t , i nc r ea s i n g t o 2 1% at 3 y e a rs of
t r e a tm en t fo r z o le d ro n ic a c id – t re a te d p a ti en t s , wh e r ea s i n t h e n on - z o le d ro n ic ac id – t re a te d
p a t ie n ts th e r a te s we r e 0 t h e f i rs t 2 y e a rs a n d 7 % a f t er 4 y ea r s o f t r ea t m en t .
Th e s e o bs e r v a ti o ns p r om p te d th e Ma y o C l in ic My e l o m a G r ou p to p ro f fe r a C o ns en s u s
G u i d el i ne S ta t em en t ( Tab l e 9 9 .2 0 ) ( 1 02 0 ) . Th e re c om m e nd a ti o n is o f 2 ye a r s o f m on t hl y
t h e r ap y f o r p at i en ts wi t h m y e l om at o us bo ne di s e as e , f o ll o we d b y e i th e r c es s a t io n o f th e r ap y
i n pa t ie n ts wh o a r e o f f ac t i v e t r ea t m e n t f o r t he i r m y e l om a, o r c on t in ua t ion o f
b i s p h os ph on a te t he r ap y e v e r y 3 m o n th s f o r t ho s e wh o a r e re c e i v i ng on go in g th e r ap y f o r
t h e ir m y el om a . Th e s e r ec om m e n da t io ns a re bo ls te r e d b y t wo r e c e n t o bs e rv a t i o ns . Th e f i rs t
i s th e n a tu r al hi s t o r y o f m y e l om a b on e
P . 2 4 17
d i s e as e i n t h e d a y s b ef or e bi s ph os ph o na t e u s e ; th e pe r io d wi t h t h e h ig hes t ra t es of bo n e
d i s e as e i s t he f ir s t 2 y ear s ( 10 21 ) . Th e s ec on d i s a r ep o r t b y t he IF M g r o up t ha t
p a m i d ro n at e u s e a ft e r t an d em t ra ns p la n t f o r l o w- r i s k pa t ie n ts d o es no t p ro v i d e a n y
s i gn i fi c a n t r e du c t i on in s k e le t al e v en ts ( 61 8 ) .
Nonpharmacologic Treatment of Myeloma Bone Disease
W hen l y t ic l e s i on s a r e d is c o v e r e d i n l on g b o ne s , t h e ri s k o f f ra c t u r e h as be e n d em o ns t ra t ed
t o be v e r y hi g h i f p ai n i s a g g ra v a t ed b y fu nc t io n al u s e o f t ha t l im b o r if t he l es i on oc c u pi es
m o r e t ha n t wo t h i rd s o f th e di am e te r of th a t b on e. S u c h l e s i on s s ho ul d b e s t ab il i z e d b y
i n t er n al fi xa t i o n (1 0 22 ) . E n d os t ea l re s o r pt i on of o n e h al f th e c o rt ic a l wi d t h o f t h e f em u r
we a k e ns t he bo n e b y 70% . S u rg ic al t re a tm e nt s ho u ld be c o ns i de r ed fo r th e s e le s i o ns a s
we l l ( 1 02 3 ) . O n c e a b one h as fr a c t u re d , h ea l in g c a n oc c ur , es pe c i al l y i f pr o p e r i nt e r na l
f i xa t i o n i s p e rf o rm e d a nd i f p a ti e nt s h a v e a n a n ti c i p a te d s u r v i v al of >6 m on t hs . Mu c h o f th e
d a t a r e ga r di n g m a l ig na n t b o ne di s e as e a r e d e ri v ed f r om p a ti e nt s wi t h c a r c i n om a ra t he r th an
m u lt i pl e m y e lo m a . In pa ti e n ts wi t h c a rc in om a m eta s ta t ic to bo n e, m o de s t p o s t o pe r a ti v e
r a d ia t io n d os es ( ≤ 3 ,0 00 c G y ) a s a dj u v a nt t he r apy a r e as s o c i a te d wi t h b ett e r he a li ng ( 10 2 4) ,
b u t th e r o le of ad j u v an t ra d ia t io n th e ra p y in m u l tip l e m y e lo m a pa t ie n ts i s le s s c l ea r . Mu l t ip l e
m y e l om a is o ft e n c h em o th e r ap y - s en s i t i v e ; a dj u v an t s ys t em ic c h em ot h e ra py i n m u l ti pl e
m y e l om a p at i en ts m a y be m o r e a p pr o p ri a te th a n a d ju v a n t ra di a ti o n t he r ap y . I n g e ne r al ,
r a d ia t io n t h e ra p y s h ou l d b e us ed fo r pa i n r el i ef in c he m o t he r a p y - re f r ac t ory d i s e as e ,
b e c a us e i t re l ie v e s p ai n i n 80 to 90 % o f pa t ie n ts wi t h b o n y m e ta s t a s e s ( 10 2 5 ) , l on g -t e rm in
5 5 to 70 % (1 0 26 ) .
P e r c ut a ne ou s v e rt e br o pla s t y is o c c as io n al l y an op t i on fo r pa t ie n ts wi t h v er t e b ra l b o d y
c om p r es s i on f ra c tu r e. Pa i n r e li e f is ge n e ra ll y a pp a r en t wi t h in 1 t o 2 da y s a f t er in j ec ti o n a nd
p e r s i s t s f o r a t l e as t s e v er a l m o nt hs an d u p to s e ve r a l y e a rs ( 10 2 7 ). C om pli c at i on s a r e
r e l at i v e l y ra r e , a lt h ou g h s om e s t ud ie s re po r t ed a h i gh in c i d en c e o f c l i ni c a ll y i ns i gn i fi c a n t
l e ak a ge of bo n e c e m e n t i n t o t he pa r a v e r te b ra l ti s s u es . Co m p r es s i o n o f s pi n al ne r v e r oo ts o r
n e u ra l gi a a s a re s u l t o f th e le ak a ge of po l y m e r an d pu lm o na r y em b ol is m h a v e al s o be e n
r e p o rt e d. P e rc ut a ne o us k y p h op l as t y is a ls o a n op t i on ( 10 28 ) . To da t e, the r e ar e n o
r a n do m i z e d tr i al s t o i n for m c l in ic ia n s as to wh i c h p r oc e du r e i s m o r e e f fe c t i v e .
Spinal Cord Compression
I n a p ap e r p u bl is he d i n 19 7 9 , i t wa s es t im a te d t ha t ne a r l y 1 0 % o f p at i en ts wi t h m y e lo m a
e i t he r pr es e nt wi t h s p in al c o r d c om p re s s io n o r tha t it de v e l op s d u ri n g t he c o u rs e o f t h e
d i s e as e (1 02 9 ) ; wi t h h igh e r a wa r en es s o f m y e lom a a n d b et t e r im a gi n g t ec h no l og y , th e
i n c i de n c e i s l ik el y l o we r n o w. C o r d c om p re s s i on , h o we v e r , r em a in s a n im po r t a nt an d
e m e rg en t s u bj ec t . Th e us u al s t an d a rd t re a tm en t is hi g h -d os e c o rt ic os t e ro id s a n d r a di a ti on
t h e r ap y ( 1 03 0 ,1 03 1 ,1 0 32, 1 0 33 ) . O n r a re oc c a s i o ns , s u r gi c a l d ec om p re s s ion m a y b e
c o ns id e re d . Be c a us e m os t m y e l om at o us l es i on s a r i s e f ro m t he v e r te b r al b o d y , a n a n te r i or
s u r gi c a l a pp r o ac h is ge ne r a ll y u s e d , wh i c h m a y c o n t ri b u te ad di t io n al m o rbi d i t y . O n e s m a ll
r a n do m i z e d tr i al ad d re s s i n g t h e q ue s t i on of r ad i at i o n v e r s u s l am in ec t om y a n d ra di a ti o n
s h o we d n o b e ne f it a tt r ibu t a bl e t o l am i ne c t om y ( 10 3 1 ) ; s i m i la r l y , a la r g e r re t r os p ec ti v e
s e r ie s f ou n d n o b en e fi t (1 0 3 0) . If t he de f ic it is a re s ul t o f c om p r es s i on b y t h e p l as m a c el l
t u m o r ( ra t h er t ha n a bo ne f r ag m e n t r e t ro p ul s e d by a p a th ol o gi c c o m pr es s io n f ra c t u r e ),
o u tc om e s wi t h r ad ia t io n t h e r ap y a r e p ro b ab l y equ a l ( o r s up e r io r ) t o s u rg ic a l i nt e r v e nt i on in
a r a di os en s i t i v e t um o r s u c h as m y el om a (1 03 0 , 10 3 1 ) .
H i g h -d o s e c o r ti c o s t e r oi ds m a y p r o v id e i m m ed ia t e p a in r el ie f a n d im p r o v em e nt in ne u r ol og ic
f u nc t io n (1 0 32 , 10 33 ) . The o pt im a l c o r t ic os te r o id d o s e ha s n o t b ee n e s t a bl i s h ed , bu t
c om m o n d o s e s c h e du l es f o r m e ta s t a ti c d is ea s e in c lu d e d e xa m et h as on e in a n i ni t ia l b ol us o f
1 0 m g i n t ra v e n ou s l y o r 10 0 m g i n t ra v e n ou s l y f ol lo we d b y 4 m g o r al l y 4 t im es da i l y (1 0 34 ) ;
o r a 1 0 0- m g in t r a v en o us b o lu s f ol l o we d b y 9 6 m g i n 4 di v i d ed do s e s f o r 3 d a y s fo ll o we d b y
t a p e ri ng do s e s (1 03 2 ,1 03 3 ) .
Hypercalcemia
P a t i en ts wi t h m u lt ip l e m ye l om a a r e a t ri s k o f s e v er e h y p er c al c e m i a t h at c an p r ec ip i ta t e
a c ut e re n al fa i lu r e, h y per t e ns i on , n a us ea , v om i tin g , p a nc r ea t it is , c a rd i ac a r r h y t hm ia , c om a ,
a n d d e at h . Th e e xt r a c el lu l a r v o l um e d ep l et i on as s oc i at e d wi t h h y p er c al c em i a s h o ul d b e
c o r re c te d b y v i g o ro us h yd r a ti o n ( 7 27 , 10 3 5) f ol lo we d b y a n a n ti r es o r pt i v e ag e n t s u c h as
i n t ra v e n ou s b is p ho s p ho na t e . S e r um c al c i um v a lue s u s u a ll y d ec li n e r ap i dly , r e a c h in g t h e
n o r m a l r a ng e wi t hi n 2 to 3 d a ys in > 80 % o f c as es . I t o c c as i on al l y go es be lo w n o r m al at t he
n a di r . C or t ic os t e ro id s c an a ls o r e du c e s e r um c alc i um c on c en t ra t io n i n ~ 60 % of pa t ie n ts wi t h
h y p e r c a lc em i a ( 10 3 6 ).
G a l l iu m n it r a te , m i th r am y c i n , a nd c a lc i to ni n a r e in t e r es ti n g f r om a hi s to r ic a l p e rs pe c t i v e .
S i n c e th e a d v e nt o f b is ph o s p h on a te s , t he y a r e no t o ft e n us e d. G a ll iu m n it r a t e t he r a p y h a d
b e e n s h o wn t o b e s up e rio r t o m a xi m a l l y a p p ro v ed d os es of c a lc it o ni n f o r a c ut e c o nt r ol o f
c a nc e r -r e la t ed h y pe r c a lc e m ia ( 10 37 ) .
Hematologic Complications Including Anemia, Secondary
Leukemia, Hyperviscosity, and Cryoglobulinemia
Anemia
Th e a n em ia of m u l ti pl e m y e l om a c a n re s u l t f r om m an y f ac t o rs . W hen th e a n em ia is d u e
s o le l y to m y el om a to us bo n e m a rr o w i n fi l t ra t io n , c h e m o t he r ap y r e m e di es th e p ro bl em . O t he r
p a t ie n ts h a v e a r el a ti v e e r y t h r op o ie t in de f ic ie nc y r e la t e d t o r e na l i nj u r y du e to t he m y e l om a
o r t o a ge - r el a te d c ha n ges . In th e s e pa t ie n ts , a s in a n y p a ti e nt wi t h r en al in s uf f ic ie nc y ,
m o de s t do s es o f re c o m b in a n t e r y t h ro p oi et i n a r e ef f e c t i v e . F o r p at i en t s wi t h c h em o th e r ap y i n du c ed an em ia , re c om bin a n t e r y t h ro p oi et i n m a y b e ef f ec t i v e a t h ig h e r d os es ( 15 0 to 30 0
I U / k g t h re e t im es we e k l y o r 40 , 00 0 I U we e k l y ) . Two p l a c e b o -c on t ro l le d t r ia l s i n m y el om a
p a t ie n ts d em o ns t ra t e s ign i f ic an t l y i m p r o v e d h em og l ob i n l e v el s a nd a r e duc e d n um be r of r ed
c e ll t ra ns f us io ns in pa t ien t s r e c e i v in g e r y t h r op oi et i n (1 0 38 , 10 39 ) . An in a pp r o p ri a te l y lo w
e n d og en o us e r y t h r op o ie ti n c o nc en t r at i on is t h e m o s t i m p o rt a nt f ac to r p re di c ti n g r es p on s e
( 1 0 40 )
Secondary Myelodysplasia and Acute Leukemia
Th e m os t o m i n ou s c a us e o f an em ia in t he s e tt i ng o f p re v i o us l y t r e at e d m u lt i p le m y e l om a is
a s e c o n da r y m y el o d y s p la s ti c s y n d ro m e o r ac u te l e uk em i a. K y l e e t a l. ( 578 ) we r e am o ng th e
f i r s t t o r ec o gn i z e t h at c y t o t o xi c ag en t s c a n i n du c e m y el o d y s p la s i a a n d ac u t e m y e lo i d
l e uk em i a ( 57 8 ,5 7 9, 5 80 , 58 1 ) . Th e r is k o f a s ec o nda r y m y e lo d y s p l as ti c s y nd r o m e or ac u te
l e uk em i a is ~3 % a t 5 y ea r s a n d 1 0% at 8 t o 9 y ea r s (1 04 1 , 10 42 ) , wi t h e s ti m at es as hi gh as
2 5 % a t 1 0 y ea r s ( 1 04 3 ) , wi t h m ul t ip l e o th e r e s t im a t es s o m e wh e r e i n be t we e n (3 73 , 58 2 ,5 8 3 ).
S o m e a ut h o rs h a v e s ug ge s te d th a t h ig he r c u m u lat i v e do s e s o f m el p ha la n a r e i m pl ic at e d a s
a r is k f o r a c u t e l eu k e m i a ( 1 0 41 ) . O th e rs ha v e s h own n o d if f e re nc e i n i nc i de n c e ba s e d o n
t h e n um b e r o f c ou rs e s o f c he m o t he r a p y o r th e c um u la t i v e m e l ph al a n d os e b e t we e n p a ti en t s
wh o d i d a n d d id no t d e ve l op ac u te le uk em i a ( 104 2 ) . I n th e F i nn is h s tu d y, t h e m e a n n um be r
o f c h em o th e ra p y c yc l es wa s 1 9 . 7 a nd 18 . 5 i n p ati e n ts wi t h a nd wi t h o ut s ec o nd a r y le uk em i a;
m e an c um u la t i v e m el ph al a n d os es we r e 1, 4 40 and 1 ,4 0 0 m g , re s pe c t i v e l y ( 1 0 42 ) . Al th o ug h
c y c lo p ho s p h am id e h as be e n s ho wn t o be le uk em o g e ni c , da t a s u g ge s t t hat i t i s l es s s o th a n
m e lp h al an ( 10 4 1, 1 04 4 ,10 4 5 ) . A f te r s e c o nd a r y leu k em ia is d i ag n os ed , m ed i an s u r v i v a l t e nd s
t o be s h o rt — a bo u t 2 m on t hs ( 10 4 2 ).
P . 2 4 18
Th e o c c u r re nc e o f c o nc ur r e n t a c u t e l eu k e m i a i n m u lt i pl e m y e lo m a s u gg es t s t ha t th e re m a y
b e a p r oc li v i t y fo r ac u te le u k e m i a t o d e v e lo p i n pa t i en ts wi t h m y e l om a ( 1 04 6 , 10 4 7) . A ft e r
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n f o r m y e lo m a , th e ri s k o f m y e lo d y s pl as ti c s y n d rom e a p pe a rs to be
r e l at e d t o p r io r c h em o the r a p y ra t h er t ha n t o t h e t r a ns p la n t i ts el f , a t l e as t i n o n e
r e t r os pe c ti v e s e r ie s ( 1 048 ) .
Cryoglobulinemia
A p p r o xi m a te l y 5% of m y e l om a g am m a g lo bu l in s exh i b i t r e v e rs ib l e p r ec ip i ta t i on in th e c ol d ,
s o -c a ll ed c r y o g lo b ul in s , f o r m i n g ei t h er a f l oc c u len t p re c i p it a te o r a g e l- l ik e c o a gu l um wh e n
t h e s e ru m i s c o o le d ( 1 049 ) .
Hyperviscosity
P l a s m ap h er es is r el i e v es t h e s y m p t om s o f h y p e r vi s c os i t y , b u t t h e b en e fi t o f t hi s t r ea tm e nt in
t h e a bs e nc e o f c on c u r r en t c h em o th e ra p y is s h o rt- l i v e d ( 1 05 0 ) .
Renal Failure
N o r m al c r e at i ni ne v a lu es a r e p r es e nt in ~5 0 % o f m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts a t d ia gn os is
( 1 3 0 ,1 31 , 13 2 ,1 3 3, 1 67 , 168 , 1 69 , 17 0 ) , a nd on l y 15 t o 25 % h a v e a c re a ti ni n e v a l u e > 2 m g/ d l
( 1 3 2 ,1 73 ) . Pa t ie n ts in wh o m t he r en a l f ai lu r e i s re v e r s ed ha v e be t te r o v e ra l l s ur v i v a l th a n
t h os e wi t h ou t i m p r o v em en t ( 17 1 ,1 7 4) . Fa c to rs t hat i nc r ea s e r en al t ub ul a r c as t fo r m a t io n
i n c l ud e d e h y d ra t io n , i nf ec t io n , a nd h y pe r c a lc em i a. Ma i n t a in i ng a 2 4- h ou r fl u id in t ak e o f a t
l e as t 3 L c an im pr o v e ren a l f u nc ti o n ( 1 71 ) .
B e c au s e li gh t c h ai ns wi th t he lo we s t is oe le c t ri c po i n ts te nd t o b e m o r e n ep h r o to xi c i n
a n im al m o d el s , a v oi d an c e o f a l o w o r ac i di c u ri n ar y p H i s r ec om m e n de d . O r a l o r
i n t ra v e n ou s b ic a rb o na t e i s u s e f ul in t he s e tt i ng of a c u t e r e na l f a il u re ( 10 51 ) . Th e MR C 3 r d
M y e l o m at os is Tr i a l r a ndo m i z ed m u lt i pl e m y e lo m a p at i en ts wi t h s i gn i fi c a nt r e na l f a il u re to
o r a l s od iu m b ic a rb o na t e t o ne u t ra li z e u ri n e p H (or n o t ), wi t h a t r en d t o wa r d b et t e r s u r v i v a l
i n th e b ic a r bo na t e r e c i pie n ts ( 17 1 ) .
Th e u s e o f p la s m ap h er es is in t he s e tt i ng of r en a l f a il u re r em ai ns c o n tr o v er s i al . Th e re ar e
t h r e e r an d om i z ed t ri a ls ad d r es s i ng t hi s q ue s t i on , wi t h c on f li c ti ng r es ul t s . O n e s m al l
r a n do m i z e d s t ud y o f p a tie n ts wi t h ac ti v e m y el om a a nd p ro g re s s i v e r e na l fa i lu r e s ug g es te d
b e n ef i t i n a s ub s e t of pa ti e n ts (1 0 52 ) . Twe n t y - o n e p a ti e nt s we r e r a nd om i ze d to r ec ei v e
e i t he r fo r c e d d iu r es is and c h em o th e r ap y ( 1 0 p at ie n ts ) o r f o rc ed di u re s i s , c h em ot h e ra p y , a n d
p l as m a p he r es is (1 1 p a tie n ts ) . Th e re wa s a t r en d t o wa r d be t t er ou t c o m e in t he
p l as m a p he r es is gr o up , bu t t he di f fe r en c e wa s no t s t at is t ic al l y s i gn i fi c a n t. I t is un c l e ar
wh e t h e r th e l ac k o f s ig n if i c a nc e i s d ue t o t he s m a l l s am pl e s i z e o r t o a n e q ui v a l en c e o f t he
t wo t h e r ap e ut ic s t r a te gi es . Th e s tu d y d id de m o ns t r a t e t ha t th e s e v e ri t y o f m y e l om a c a s t
f o r m a t io n c o r re la t ed di r ec t l y wi t h l ac k o f i m p r o v em e nt , re g a rd le s s of t re a tm e nt s t r a te g y .
A n o t he r ra n do m i z e d s t udy i n m y el om a p a ti en t s wi t h s e v e r e r e na l c om p ro m i s e c o m p a r ed
p l as m a e xc h an g e ( a nd he m od i al y s is wh e n n ee d ed ) wi t h pe r i to ne a l d ia l y s is ( 10 5 3) . A ll
p a t ie n ts re c e i v e d c h em ot h e r ap y a nd c o r ti c o s te r oid s . O f t he 29 pa t ie n ts in t h e s t ud y , 24
r e c ei v e d d ia l y s i s a n d 5 m a in t ai ne d s e ru m c r ea t in i ne c o nc e nt r a ti on s o f >5 m g / dl wi t h ou t
d i al y s is . Th i rt e en of t he 1 5 pa t ie n ts i n th e p la s m a p h er es is ( he m o d ia l y s i s g r o up r ec o v e re d
r e n al f un c t i on , re ac hi n g s e r um c r ea t in in e v a lu es o f ≤ 2 .5 m g /d l i n m os t c as es , wh e r ea s o n l y
2 p at i en ts in t he pe r it o ne a l d ia l y s i s g r ou p h a d en o u gh i m pr o v em e n t t o s to p di al y s is . Th e 1 -
y e a r s u r v i v a l ra t es we r e 6 6 an d 2 8 %, r es pe c t i v e ly ( p < .0 1 ) . Th e s t u d y ' s d e s i g n wa s f la we d
i n th a t o ne g ro u p r ec ei v e d pe r i to ne a l d ia l y s i s a nd t he o th e r h em od i al y s is ; t h e q ue s t i on
a b o ut th e ro l e o f p la s m ap h e re s i s i s n ot ad e qu a tel y s e tt l ed .
Th e l a rg e s t an d m os t re c e n t tr i al wa s a n eg a ti v e s t ud y ( 1 05 4 ) . O n e h u nd re d an d f o u r
p a t ie n ts wi t h n e wl y d i agn o s e d m y e lo m a an d a c re a t in in e o f 2. 3 m g /d l we re r a nd om i z ed t o
c o n v en t io n al c h em ot h e rap y wi t h o r wi t h ou t 5 to 7 s es s i o ns of pl as m a e xc ha n g e o v e r 1 0
d a y s . Th e p ri m ar y o u tc om e wa s a c o m p os i te m ea s u re of de a th , di al y s is d e p en de nc e , o r
2
g l om e ru l a r f il t ra t io n ra t e o f <3 0 m l /m in / 1. 7 3 m . At 6 m o nt hs t he en dp o in t wa s r e ac h ed in
5 8 % o f th e p la s m a e xc h a n g e g ro u p a nd 69 % o f th e c o nt r o l g ro u p. A t 6 m o n t hs , 7 of t he 39
c o nt r o l p at i en ts ( 18 % ) an d 5 o f 5 8 p la s m a e xc h an g e p a ti e nt s ( 9 %) we r e o n di al y s is . At 6
m o nt hs , 33 % o f e ac h g r ou p ha d d i ed . C ri t ic is m s of t hi s s tu d y in c l u de d th e p a t ie n t s e l ec ti o n,
i n c l ud i ng th e a b s e nc e o f r e n al bi op s y , t h e u s e of r e l at i v e l y i n ef f ec t i v e c o nv e n t i on al
c h em ot h e ra p y , a n d s m a ll s am pl e s i z e . P a ti e nt s w e r e el ig i bl e i f t h e s e r um c r e at i ni ne le v e l
wa s a t le as t 2 . 3 m g/ d l wi t h an in c re as e > 0 .6 m g / dl i n t he p re c e d in g 2 we ek s d es pi t e
c o r re c ti on o f h y p e rc al c em i a, h y po v o l em ia , a n d m e t a bo li c a c i d os is . Th i s im p li es th a t
i n s t i tu t io n o f p l as m a e xc h a n ge wa s d e la y e d a n d th a t th e re c o ul d h a v e b e en o th e r u n de r l y in g
p a t ho lo g ic re n al le s i on s o t h e r t ha n c as t n e ph r opa t h y , wh i c h wo u l d n ot be r e s p o ns i v e t o
p l as m a e xc h an g e. Mo r e t h a n t wi c e a s m a n y p at i en t s o n t h e p la s m a e xc h an g e g r ou p h a d
m e lp h al an an d p r e dn is on e as i n th e c on t r ol gr o up , wh i c h c o u ld ha v e c o nfo u n de d t h e r es ul t s
b e c a us e b o th o v e ra l l r es p o ns e ra t es a r e l o we r a nd t im e t o re s p on s e is lo ng e r wi t h
m e lp h al an an d p r e dn is on e th a n wi t h V A D .
Infection Management
I n f ec t io ns ar e a m a j or c au s e o f m o rb id i t y i n m y e lo m a p at i en ts ( 10 5 5, 1 05 6) . P n eu m o ni a s a nd
u r i na r y t r ac t i n fe c t i on s c a u s e d b y S t r ep t oc oc c u s p n e u m on ia e , Ha e m o ph ilu s i n fl u en za e , a nd
E s c h e r ic hi a c ol i a r e m o s t f r eq u en t (1 8 3, 1 05 7 ,1 0 58 , 1 05 9 ) . Th e s u s c ep t ib il it y t o in f ec ti o n
v a r i e s wi t h t he ph as e o f i l ln es s ( 1 82 , 10 6 0 ). In one p r os pe c t i v e s t ud y , t he o v e r a ll s e r io us
i n f ec ti o n r a te wa s 0. 9 2 in f ec t io n p e r p a ti e nt - y e a r a n d wa s f ou r ti m e s h ig he r d ur i ng pe r io ds
o f ac t i v e d is ea s e ( 1. 9 0) th a n i n p la t ea u - ph as e m y e l om a (0 . 49 ) (1 8 1 ). In a r e t r os pe c ti v e
s t ud y e v a l ua ti n g t h e s e qu e n ti al in c i d en c e o f in f ec t io n , t h e f i rs t 2 m o nt hs o f in i ti al
c h em ot h e ra p y em e rg e d a s a pa r t ic ul a rl y h ig h - ri s k pe r i od , wi t h n ea r l y ha l f o f th e p a ti e nt s
e xp e r i e nc i ng at le as t one c l i ni c a ll y s ig ni f ic an t in fe c ti o n ( 1 82 ) . I n fe c ti on s la t e i n t h e c ou r s e
o f m u l ti pl e m y e lo m a m a y b e a n i n e v it a bl e re s u l t of l on g -s t an d in g i m m un os u p p re s s io n a n d
o v e r wh e l m i n g t um o r b u rd e n . P r e v e nt i on of in f ec ti o n i s a c r it ic a l g oa l f o r im p r o v in g s u r v i v al .
P r e v e n ti o n o f i n fe c t i on s b y u s e o f v a c c in e s is an a t t r ac ti v e s t r a te g y . U nf o rt u n at e l y ,
r e s po ns es to v a c c in es a re p oo r am on g m y e lo m a p a t ie n ts (1 9 1, 1 06 1 ,1 0 62 ,1 0 6 3) . P at ie n ts
wi t h m y e lo m a we r e in v e s t i g at e d t o a s s es s wh e t h er i m m un o lo gi c r is k f ac t o rs p re d is po s i ng t o
s e r io us in f ec ti o n c o u ld be i de n ti f ie d ( 1 81 ) . Sp ec i fi c a n ti b od y t i te rs t o p ne um oc o c c al
c a ps ul a r p ol y s ac c h a ri d es an d te t an us an d d i ph t he r i a t o xo i d s we r e s i g ni fi c a n t l y re d uc ed
c om p a re d wi t h t he c o n t ro l po pu l at i on . L o w a n t ipn e um oc oc c a l a n d a nt i - Es c h e r ic hi a c ol i t i te r s
c o r re l at e d wi t h r is k o f s er i o us i n f ec ti o n. In ad d it i on , am on g 4 1 i m m un i z e d p a t ie n ts ,
r e s po ns es to pn e um oc oc c us v a c c in e a n d t e ta nu s a n d d ip h t he r ia to xo i d s we r e po o r. I g G
s u bc la s s l e v e ls we r e s i gn i f ic an t l y re d uc ed , a n d a p o o r I g G re s p o ns e t o p ne u m o c o c c us
v a c c i n e im m u n i z a ti on wa s as s o c i a te d wi t h a n i nc re a s e d ri s k o f s e pt ic em i a. Th e p r ed om i na n t
s i te o f in f ec t io n wa s t h e r e s pi r at o r y t ra c t. D ec r eas e d c o n c e n tr a ti o ns o f the u ni n v ol v e d
i m m u no gl o bu l in s we r e s ig n i fi c a n tl y as s o c i a te d wi t h a t le a s t on e s e ri o us i nf e c ti on ( 18 1 ) .
Th e t wo m os t c om m o n p re v e n t io n s t ra t eg i es c on s is t of p ro ph y l a xi s wi t h ant i b io t ic s ( 10 6 4) o r
i n t ra v e n ou s i m m un o gl obu l in ( I V Ig ) (1 0 64 ) . A r and o m i z e d , p la c e b o- c on t rol l ed t ri a l o f
t r i m e t ho p ri m -s ul f am et h oxa z o l e ( T MP - S M X) d e m on s t ra t ed a s i g ni f ic an t dec r e as e i n s e v e r e
i n f ec ti o ns a m o n g n e wl y d i ag n os ed m y el om a p a tie n ts r an d om i z ed to TMP - S M X c o m p a re d
wi t h c on t r ol s ( 1 06 5 ) . F if ty - s e v e n p a ti e nt s a bo u t to b eg in c h em o th e r ap y f or m ul t ip le m y el om a
we r e r a n do m l y a s s ig n ed t o p ro p h y la xi s f o r 2 m on th s o r to no p ro p h y la xi s (c o nt r o l) .
A n t i bi o ti c p ro p h y la xi s c on s is te d o f TMP - S M X ( 1 6 0 / 8 00 m g o r a ll y e v e r y 12 h o u rs )
a d m i ni s te r ed f or t he fi r s t 2 m o n th s o f i ni t ia l c he m o t h e ra p y . Ba c t e r ia l i n fe c t i o n oc c u r r e d in
P . 2 4 19
1 1 c o nt r o l p at i en ts bu t i n o n l y 2 pa t ie n ts as s i gn ed t o r ec e i v e T MP - S M X ( p = .0 0 4) . Ei g ht
s e v e r e i nf ec t io ns oc c u r re d in c o nt r o ls , c om pa r ed wi t h o ne in a TMP - S M X p a t ie n t ( p = . 01 0 ).
S e v e r e i n f ec ti o ns i nc l ude d 5 c a s es o f p n eu m o n ia ( 3 wi t h s e ps is ) , 2 u r in a ry t r a c t i nf ec t io ns
wi t h c om pl ic a ti n g p ne um o n ia o r s ep s i s , 1 d i v e rt ic u l i ti s wi t h pe r f o ra t io n , a nd 1
s t ap h y l oc oc c a l s c a ld e d s k i n s y nd r om e . Th e r a te of b ac t er i al in f ec ti o n wa s 2 . 4 3 p e r p at i en t y e a r f o r c o n t ro ls an d 0 . 29 p e r p at i en t - y ea r f or t he T MP - S M X g r o u p ( p = .0 0 1 ) . To xi c i t y ( s k i n
r a s h i n 6 p a ti e nt s , n au s ea i n 1 p a ti e nt ) wa s no t l i fe - t h re a te n in g b u t r e qu i red d is c o nt i nu a ti o n
o f TMP - S M X i n 2 5 % o f pa t i en ts . A ra nd om i z e d, do u bl e - bl in d p l ac eb o -c o ntr o l le d t r i al
d e m o ns t r at e d t ha t I VI g s i g ni f ic an t l y re d uc ed t he n u m b e r o f i n fe c t i on s i n hi g h - ri s k p a ti e nt s
wi t h p l at e au - ph a s e m u lt ip l e m y e lo m a ( 10 64 ) . Ei gh t y - t wo s uc h p a ti e nt s r ec e i v ed ei t he r I VI g
( 0 . 4 g /k g p e r m on t h ) o r an e qu al v o l um e o f p la c eb o fo r 1 y e a r . Th er e we re n o e pi s o d es o f
s e pt ic em i a o r p n eu m o ni a i n p a ti e nt s r ec e i v in g I V Ig , c o m p a re d wi t h 1 0 i n pl a c e b o p at i en ts ( p
= . 00 2 ) . Th er e we r e 3 8 s e r i ou s i n fe c t i on s i n 4 70 p a t ie n t -m on t hs f o r th e p la c eb o g r ou p ,
c om p a re d wi t h 1 9 i n 4 49 p a ti e nt - m o n th s f o r t h e IV I g g ro u p ( p = .0 1 9 ). A po o r an t ib od y
r e s po ns e t o p n eu m o c o c c a l v ac c i n at i on ( le s s th an t wo f o l d i nc r ea s e ) id e nt i fi e d p a ti en t s wh o
h a d m a xi m um b e ne f it f r om I V Ig . Ho we v e r , I V I g is e xp e n s i v e a n d i nc on v e n ie n t a n d c a n b e
a s s o c i at e d wi t h t o xi c it y . Th e r e f o re , us e o f t hi s a ge n t i s r ec o m m en de d o n l y f o r p a ti e nt s wi t h
a s i g ni f ic an t h is t o r y o f s e v e r e in f ec ti o ns .
Differential Diagnosis
Th e d i ag no s i s o f m ul t ip le m y el om a i s m ad e f r om a c o ns t el la t io n o f fi n di ng s , i nc lu d in g
a n em i a, m o no c l o na l p r ote i ns , b o ne le s i o ns , r e na l c om pl ic a ti o ns , h y p e rc alc em i a, an d b o ne
m a r ro w p l a s m ac y t os is . O f t e n th e d ia g no s i s is s tr a i gh t f or wa r d , bu t ot h er d i s e as e e n ti t ie s
a s s o c i at e d wi t h h y p e rg am m a g lo b ul in em i a o r m ono c lo n al b o ne m a r r o w p las m a c e ll s m us t
a l s o be c o ns id e r ed . Th es e i nc l ud e re ac t i v e p la s m ac y t o s i s , MG U S , p r i m ar y s y s t em ic
a m y l oi d os is , W ald en s t r öm m a c r o gl o bu li n em ia , l i gh t - c h a in de po s i t io n d is ea s e, ac q ui r ed
F a nc o ni s y n d r om e, s o li ta r y p l as m ac y t o m a , o s te os c l e r ot ic m y e l om a o r P OE MS s y n d r o m e,
a n d P CL .
Reactive Plasmacytosis and Polyclonal
Hypergammaglobulinemia
R e a c ti v e pl as m a c y to s i s a n d p ol y c l on al h y pe r g am m a gl o bu li n em ia m us t be d i s t i ng ui s h e d f r om
a c l o na l p r oc es s . P a ti en ts wi t h li v e r d is e as e , c h r on i c i nf ec t io ns in c l u di n g hu m an
i m m u no d ef ic i en c y v i ru s , c o nn ec t i v e t is s u e d is e as e s , o t he r l y m p ho p ro li f e rat i v e di s o r d er s ,
a n d c a rc in om a c an ha v e i n c re as ed bo n e m ar r o w p l as m a c y t os is (p ol y c lo na l ) a n d
h y p e r ga m m a gl ob u li ne m ia ( p ol y c lo na l ) (2 4 ,1 19 ) . Th e s e c on d it i on s s ho ul d n o t b e c on f us e d
wi t h m ul t ip l e m y el om a o r MG U S , wh i c h a re c l on al p r oc es s e s .
MGUS
T wo p e r c e n t o f p a ti e nt s > 5 0 y ea r s o ld ha v e MG U S , wh i c h i s a b e ni gn c o un t e r pa r t o r
p r e c u r s o r l es i on of m u l tip l e m y e lo m a ( 10 8 ). I t i s c h a ra c t e ri z e d b y a n M p ro t e in in th e s e ru m
o r u ri n e, wi t h ou t e v id e nc e o f m ul ti p le m y e l om a o r o t he r s e r io us ga m m op a th y - r e l at e d
d i s o r de r . MG U S p a t ie n ts d o n o t h a v e b o ne m a r row s u p p r es s i on , l y t i c b one l es io ns ,
h y p e r c a lc em i a, r en al f ai lu r e , o r s us c e p ti b il i t y to in f ec t io n . S t a nd a rd c l in ic a l fe a tu r es do no t
a c c u r at e l y p r e di c t wh i c h p a t ie n ts wi l l r em a in s t ab le , an d m ul t ip l e m y el om a d e v e lo ps in ~1 %
p e r y e ar ( 10 8 ) . Th e c l in ic a l d is ti nc t io n b e t we e n M G U S a n d as y m pt om a ti c m ul t ip l e m y el om a
i s d e ri v e d f ro m a n a r bi t ra r y d e fi n it io n ( Ta bl e 9 9 .2 ) , al t ho u gh th e u n de r l y in g bi ol o gi c
c o nd i ti on s m a y pr o v e to b e di f fe r e nt .
Th e g r e at es t c h al le n ge s i n di f fe r en t ia t in g MG U S f r o m m y e lo m a oc c u r i n pa t i en ts wh o h a v e
M G U S a n d ( a ) s e n il e o s te o p or os is , ( b) r en a l in s uf f i c i en c y f ro m a no t he r c au s e, o r ( c )
h y p e r c a lc em i a d ue to h yp e r pa r a th y r o id is m . A p p ro xi m a t e l y 5 0 % o f wo m e n > 6 0 y e a rs h a v e
o s te o po r os is , a n d a fr a c ti o n o f t h es e h a v e v e rt e bra l c om p r es s i on f ra c t u r es . C T s c an of th e
s p in e m a y h e lp di s t i ng u is h b e t we e n s en il e o s te op o r os is an d m y e lo m a t ous bo n e d is ea s e .
S i m il a rl y , r en al in s uf f ic ien c y du e to lo ng - s ta nd i ng d i ab e te s , h y pe r t en s i o n, o r n on s t e r oi da l
d r u g u s e is n o t u nc om m o n . In s uc h c as es , a pa t ie n t m a y s t il l h a v e MG U S ( o r as y m p t om a ti c
m y e l om a, f or t ha t m a tt e r) a n d “ en d - o rg an da m a ge . ” Th e k e y is wh e t he r the d am ag e i s
a t t r ib u ta bl e to th e p l as m a p r ol if e r at i v e d is o r de r or a n ot h er c a us e . I n s om e i ns t an c e s , r e na l
b i op s y m a y b e r eq u i re d to c l a ri f y t hi s i s s ue .
Primary Systemic Amyloidosis
P r i m a r y s y s te m i c am y l o id o s i s is a r a r e d is o rd e r th a t i s c ha r ac t er i z e d b y th e de p os it i on of
a m y l oi d f i br i ls . Th es e f ibr i ls a re c o m p os e d o f im m u no g lo bu l in li gh t -c h ai n f r a gm en t s in a β p l ea t ed s h e et c o n fo rm a tio n . It s h ou l d b e s u s p ec te d wh e n a pa t ie n t wi t h a m on oc l on a l
p r o t ei n i n t h e s e r um o r ur i n e p r es en t s wi t h ne p hro t ic - r an g e p r ot e in u ri a (pr i m ar i l y a l bu m i n )
wi t h o r wi t h o u t re n al in s u f f ic ie nc y , c a rd io m y op a th y , h e pa t om eg a l y , o r p er i p he r al n eu r o pa t h y.
P a t i en ts us ua l l y p r es e nt wi t h we i g h t l o s s o r fa t ig ue . A ne m i a i s r a r e a t p r es e n t at i on .
S y m p t om s r el a te d to th e a f f ec te d o r g an ar e a ls o s e en . A m on oc lo n al li gh t c ha i n is f ou nd in
t h e s e ru m o r u r i ne i n nea r l y 9 0% of pa t ie n ts wi t h a m y lo i do s i s . Mo s t o f t he r e m a i ni ng
p a t ie n ts h a v e m o no c l on al p la s m a c e l ls d e te c ta bl e i n t h e b on e m a r ro w; m ed i an pe r c e n ta g e
o f c l on a l p la s m a c e l ls i n t h es e p a ti e nt s i s o nl y 5% . A h is t ol o gi c d ia g no s is is m a de b y
d e m o ns t r at i ng th e a m y loi d fi b ri ls — g re e n b i re f ri n ge n c e un d er p ol a ri z e d l igh t b y us in g a
C o n g o r e d s t a in , o r 8 - t o 1 0 - nm n o nb r an c h i ng fi br i ls b y el ec t r on m ic r os c op y . Th e f at
a s pi r a te is p os i ti v e 70 t o 8 0 % o f t h e t im e. Th e bon e m a r ro w d e m on s t r a te s a m y lo i d d ep os i ts
a p p ro xi m a t el y h al f th e t im e . Ne a rl y 9 0% o f p at i en t s wi t h am y l o id ha v e a b o n e m a r r o w o r fa t
a s pi r a te s p ec im en th a t is po s i t i v e f o r a m y lo id . In t h e r em a in i ng 10 % , a b io p s y s p ec im en of
t h e a f f ec te d o r g an is p os i t i v e .
Waldenström Macroglobulinemia
W alde ns t r öm m ac r og lo bu l in em i a s h o ul d n o t b e c o n f us ed wi t h Ig M m y e l om a , wh ic h
c om p r is es o n l y ~1 % o f m y e l o m a c a s e s ( 13 2 ) . P a tie n ts wi t h W al de ns t r öm m ac r o gl ob u li n em i a
m a y ha v e a ne m i a , h y p e rv i s c o s i t y , B s y m pt o m s , bl e ed i ng , a n d n eu r ol o gi c s y m p to m s .
S i g ni f ic an t l y m p ha de n opa t h y o r s pl en om e ga l y m ay a l s o be p re s e n t . L y t ic b o n e di s ea s e is
m a rk e dl y u nc om m o n; i f it i s p re s e n t , c o ns i de r wh e t h e r t he pa t ie n t h as IgM m y e l o m a . I n
W alde ns t r öm m ac r og lo bu l in em i a, bo n e m a r r o w bi o ps y t y p ic al l y r e v ea ls inf i l t ra t io n wi t h
c l on al l y m p h op la s m ac y t ic c e ll s ( C D 2 0 -p os i ti v e ) . Th e n a tu r a l hi s to r y a nd tr e a tm e nt op t io ns
f o r W al de ns t r öm m ac r og lo b ul i ne m i a a r e d i ff e re n t f r o m t ho s e o f m u l ti p le m y e l o m a ( 10 66 ) .
Light-Chain Deposition Disease
Th e n o na m y lo i do ge n ic l ig h t -c h ai n d ep o s i ti o n d is e a s e s ( L C D D s ) a re d ue to p at h ol o gi c
p r o t ei n d ep os i ti o n i n v a r io u s t is s u es an d o r ga n s . U n l ik e t h e l ig h t -c ha in dep o s i ts ob s er v e d i n
p a t ie n ts wi t h p r im a r y s y s t e m i c a m y lo id os is , th es e i n fi l t ra t es a r e n o t c o n gop h il ic b y li gh t
m ic r os c o p y , an d b y e le c tr o n m ic r os c o p y no n b ra nc h in g f i b ri ls a r e n o t o bs er v e d . In s te a d,
a m o rp ho u s n od ul a r d e pos i ts ar e s e en .
L C D D m a y o c c u r wi t h o r wi t h o u t c o e xi s ti n g m u l ti pl e m y e l om a. R e na l i n v olv e m e nt is m os t
c om m o n , f o ll o we d b y c a rd i ac an d h e pa t ic d e po s i ts . C li ni c a l l y , L C D D c a n be d if f e re n ti a te d
f r o m m u l ti p le m y e l om a an d p ri m a r y s ys t em ic am yl o id os is b y th e fo ll o wi n g f i n di ng s . A s i n
p r i m a r y s ys t em ic am y l oid o s i s , ea r l y in th e d is e as e c ou r s e t he li gh t -c h ai n d e po s i ts ha v e a
p r e di l ec ti o n f o r t he r en a l g l om e ru li r at h e r t ha n t he t ub u le s . Th i s r es ul t s i n n o ns el ec t i v e
p r o t ei nu r ia , th a t i s , a p r ed o m i n an c e of al b um in u ria , wh i c h is no t
P . 2 4 20
u s ua l i n m ul t ip le m y el om a . I t is im po s s ib l e wi t h o ut t is s u e b i op s y to di s t i ngu i s h c l in ic al l y t he
c a r di om y o p at h y an d h e pa t o pa t h y fr o m p ri m a r y s ys t em ic am y l oi do s i s . I n LC D D , t h e
u n d er l y i ng c l on e i s m o r e c om m o nl y m on oc l on al κ r a t he r th a n λ .
Th e p r o gn os is of pa t ie n ts wh o h a v e t hi s d is o rd e r d e pe n ds o n wh e th e r th er e is un d er l y i ng
m u lt i pl e m y e lo m a . In one r e t ro s p ec t i v e s tu d y of 1 9 pa t ie n ts wi t h L C D D , 5- y e a r ac t ua r ia l
p a t ie n t s u r v i v a l a n d s u r v i v a l f re e o f e n d -s ta g e r en a l d is ea s e we r e 7 0 a nd 3 7 %, r es pe c ti v e l y
( 1 0 67 ) .
Acquired Fanconi Syndrome
F a nc o ni s y n d r om e is a ra r e c om p li c a t io n o f p l as m a c el l d y s c ra s i as c h a rac t e ri z e d b y d if f us e
f a i lu r e i n r e ab s o r p ti on a t t h e l e v el o f t he p ro xi m a l r e n al tu b ul e a nd r es ul t in g in gl y c os u ri a ,
g e n er a li z e d a m i n oa c i du ri a , a n d h y p op h os ph a te m ia ( 1 79 ) . F a nc on i f i rs t d es c ri b ed th e
s y n d r om e i n c h i ld r en . Sub s eq u en t l y , a c q ui r e d f o rm s we r e d es c ri be d i n a du l ts . Ac q ui r ed
F a nc o ni s y n d r om e is us ua l l y as s oc i at e d wi t h MG U S . O v e r t h em at o lo gi c m a l ig n an c i es m a y
o c c u r , s uc h as m u l ti pl e m y e l om a, W alde ns t r öm m ac r o gl ob u li n em i a , o r oth e r
l y m p ho p ro l if e r at i v e d is o rd e r s . Th e p r o gn os is is go o d i n t h e a bs en c e o f o ve r t m a li gn a n t
d i s e as e . C l in ic a l m a n if es t a t io ns in c l u de s l o wl y p ro g r es s i v e r en al f ai lu r e an d bo n e p ai n d ue
t o os t eo m a la c i a . Th e d iag n os is of F an c o ni s y nd ro m e c a n b e m a de wh e n a p at i en t wi t h a
m o no c l o na l p la s m a c el l d i s o r de r p re s e n ts wi t h am i no ac i du r ia , p h os ph a tur i a , a n d gl y c os u ri a .
E l e c t r ol y t e ab n or m a l it i es t y p i c a ll y i nc lu d e h y p ok al e m i a , h y p op h os ph a te m ia , an d
h y p o u ri c e m i a . B en c e J on e s pr o te i nu r ia i s u s ua lly p r e s en t a nd i s a lm os t a l wa y s o f t h e κ t y p e .
R a r e pa t ie n ts h a v e b e en r e p or t ed wi t h Fa nc o ni s y n d r o m e as s o c i at e d wi t h λ B en c e J o ne s
p r o t ei nu r ia .
Tr e a t m en t c o ns is ts o f s up p le m en t at io n wi t h p h os p h o ru s , c a lc i um , a nd v i ta m in D .
C h e m o t he r a p y m a y be nef i t p a ti e nt s wi t h r a pi dl y pr o g r es s i v e re n al fa i lu r e o r s y m p t om at ic
m a li gn a nc y .
Solitary Plasmacytomas
Solitary Plasmacytoma of Bone (Intramedullary Plasmacytoma)
S o l it a r y pl as m a c y t om a of b on e i s a ra r e fo rm o f pl a s m a p r ol if e r at i v e d is e as e . I ts t r ue
i n c i de n c e ha s n ot be e n d e s c r ib ed , bu t i t a c c o un ts f or ~ 2 t o 5 % o f m al ig na n t p l as m a c el l
d y s c ra s i as t r ea t ed at la rg e r ef e r ra l c en t e rs (2 2 3,1 0 6 8, 1 06 9 ). I n m o s t s e r ie s , t h e d ef i ni ti o n
h a s r e qu i re d t h e f ol l o wi ng c h a r ac te r is t ic s : ( a) hi s t o l og ic p ro o f t ha t th e s oli t a r y le s i o n is a
p l as m a c y t om a; ( b) no o th e r bo ne le s i o ns o n m e ta s ta t ic bo ne s u r v e y ; (c ) < 5 % p l as m a c el ls
f r o m a ra n do m b on e m a rr o w b i o ps y s i t e ; a nd ( d) th e ab s e nc e o f an em ia , hy p e r c al c e m i a , o r
r e n al in s u f fi c i e nc y t ha t ha d no at t r ib u ta b le c a us e. S o m e de f in i ti o ns a ll o w f o r < 10 % b o ne
m a r ro w p l a s m a c e l ls (7 18 ) , an d o t he r s h a v e r es t ri c te d th e q ua n ti t y o f t h e s e r um o r u ri ne M
s p ik e. O t he r s h a v e e xc l ud e d p a ti e nt s wh o d e v el op e d d is s e m i n at e d m y el om a wi t hi n a y e a r
a f t e r d ia g no s i s o f t h e s o li t a r y pl as m a c y t om a ( 1 070 ) . Th e In t er n at i on a l My e l om a W ork in g
G r o u p h as a do p te d t h e ab o v e de f in i ti on , bu t a d ds t h a t i f MR I i s do n e, i t s ho u ld no t
d e m o ns t r at e a n y o th e r ar e a s o f m ar r o w i n v o l v em e n t (2 2 0) .
Th e r e is a c le a r m al e p re p o nd e ra nc e , a nd th e m e d ia n a g e is 5 5 y ea r s ( 71 8 , 10 7 0, 1 07 1 ,1 07 2 ).
P l a s m ac y t om as m os t c om m o n l y a r is e f r om t he axi a l s k e l et o n, pa r t ic ul a rly t h e v e r te b ra l
b o di e s . P ai n i s t he us ua l p r es e nt a ti o n. S pi n al c o rd o r n e r v e ro o t c o m p r es s i on m a y al s o b e
p r e s e n t. I f t he pa t ie n t a ls o h as e v i de nc e o f a pe ri p he r a l n eu r op a th y , a nd e s pe c i a ll y i f t he
b o n e le s i o n i s s c le r o ti c , o n e s ho u ld c o ns id e r t h e d i ag n os is of P O E MS . Mo n o c l o na l p r ot e in s
a r e pr es e n t in ~ 50 % o f pa t i en ts ( 71 8 ,1 0 70 ) .
C a r e f ul s t ag i ng s h ou l d be d on e i n a ll pa t ie n ts , i nc l ud in g a c o m p l et e b l oo d c el l c ou n t , p ro t ei n
e l ec t r op ho r es is an d i m m u n o fi xa t i o n o f th e s e ru m a n d u r in e , s er u m im m u no g lo b ul i n f r ee li gh t
c h ai ns , a c o m p l et e ra di og r a ph ic s k el e ta l s u r v e y , a n d ra nd om bo n e m ar r ow a s p i r at i on an d
b i op s y . A t a m in im um , im m u n oh is t oc he m i c a l s t ai n s s h o ul d b e d o ne on the b on e m a rr o w t o
i d en t i f y a c l on e a p a rt f rom t he s o li t ar y p la s m ac y to m a. MR I o f t he en t i re s p i ne an d pe l v is
s h ou l d al s o b e d on e t o de t e rm i ne wh e t he r th e l es i o n i s s o l it a r y . Us in g MR I , Mo u l o po u lo s e t
a l . (1 5 7) f ou nd un e xp e c te d bo n e m a r r o w i n v ol v em e nt in 4 o f 1 2 p a ti e nt s wi t h a p pa r en t l y
s o li t ar y p l as m ac y t o m a s o f bo n e. F D G - P E T m a y al s o p r o v id e u s e f ul in f or m a t i on .
F r o m a h is t o ri c a l p e rs p ec t i v e , s o l it a r y pl as m a c y to m as o f bo n e we r e t r ea te d s u r gi c a ll y wi t h
o r wi t h o ut ad j u v an t ra d iat i o n ( 1 07 3 ). P r es en t - da y , s in g le - m o da l it y , d ef in i tiv e r a d ia t io n
t h e r ap y is th e t re a tm en t o f c h oi c e . Al t h ou gh t he o p t im al do s e ha s n ot b ee n es ta b li s h e d b y
r a n do m i z e d c o nt r ol l ed t ria l s , 4 ,0 00 t o 5 ,0 0 0 c G y e n c o m p as s i n g a ll di s e as e wi t h a m a rg in of
n o r m a l t is s u e i s r ec om m e n d ed b y m os t e xp e r t s on t he ba s i s o f re t r os pe c t iv e l oc a l r e la ps e
r a t e d a ta ( 71 8 ,7 1 9, 7 20 , 10 7 4 ) . Th i s p r in c i pl e , h o we v e r , ha s b ee n c ha l le n ge d b y re c e n t d a ta
t h a t s ho w n o di f fe r e nc e in l oc al c o nt r o l as lo n g as t he th e ra p eu t ic do s e is > 3 ,0 0 0 c G y ( 7 21 ) .
Me d i a n 1 0- y e a r d is e as e -f r e e s u r v i v al is ~ 2 5 t o 4 0% ( 7 18 , 10 75 ) . Me d i an tim e to fa il u r e, t ha t
i s , l oc al r el ap s e, ap p ea ra n c e of an o th e r p l as m ac y t o m a , o r d is s e m i n at e d m y e l om a, is ab ou t
2 y e a rs ( 71 8 ,7 2 1, 1 07 5 ) . R i s k f ac to r s f o r e v o lu t ion t o m y e lo m a in c l ud e a bs e nc e o f a
m o no c l o na l p r ot e in at p re s en t at i on ( no ns ec r e to r y d is e as e ), de p r es s i on of i m m u no gl o bu l in
v a l u es at p re s e n ta t io n , pe r s is te nc e o f th e m on oc lo n al p ro t ei n a f t er t re a tm e n t (1 0 75 ) ,
a b n or m a l i m m un o gl o bu lin f r ee li gh t - c h ai n ra t io at p r es e nt a ti o n ( 10 7 6 ), t um o r s i z e o f > 5 c m ,
a n d a no n v e r te b ra l p r es e n t at i on ( 72 1 ). Th e pe r s is t en c e o f a m on oc l on a l p r o t ei n a f te r
r a d ia t io n t h e ra p y do es no t gu a r an t ee re l ap s e ( 223 , 7 18 ) , e v e n a f t er > 10 ye a r s o f f ol l o w- u p
( 1 0 75 ) . In ra r e i ns t an c e s , t h e m a xi m u m r e du c t i on o f m y e l om a p r ot ei n m a y t a k e s e v e r al
y e a r s a f t er c o m p le t io n o f t h e r a di a ti o n t he r ap y ( 22 3 , 71 8 ) . Me d i a n s u r v i v al f o r a l l p at i en ts
p r e s e n ti ng wi t h s o li t ar y p l as m a c y t om a o f b on e —b a s e d o n d a ta f ro m p a ti en t s s ta g ed be f o re
r o u ti n e u s e of MR I a n d bo n e m a rr o w c l on al i t y s t ud i es — wa s ~1 0 y ea r s
( 7 1 8 ,7 21 , 10 6 9, 1 07 5 ,1 0 77 ) . Fo r th os e wh o p ro g res s e d to m y e l om a, t he m ed i an s u r v i v a l wa s
4 4 m o nt hs a ft e r t h e s ta r t o f c h em ot h e ra p y (2 2 3 ). A d j u v an t c h em ot h e ra p y h a s n ot be e n
s h o wn t o p ro d uc e a s u r vi v a l ad v a n ta g e a nd c a r rie s th e r is k o f tr e at m e n t - re l a te d
m y e l od y s pl as t ic s y n d r om e s o r ac u te l e uk em ia ; it c a nn o t b e r ec om m e n de d.
W ith i nc r ea s i ng l y s e ns i tiv e d i ag n os ti c t ec h ni qu es , t h e in c i d en c e o f s o l it a ry m y e l om a wi ll
d e c re as e , b ut p ro b ab l y th e r el ap s e r at e wi l l t oo .
Extramedullary Plasmacytoma
S o l it a r y e xt r a m ed ul l a r y pl a s m ac y t om as r ep r es en t ~ 3 % o f a l l p la s m a c el l ne o pl a s m s ( 10 7 8) .
Th e y m o s t c o m m on l y af fe c t m en in th e ir ea r l y 60s an d o c c u r i n t h e u pp e r r e s pi r at o r y t ra c t
( p a r an as a l s i n us es , n os e , na s o p ha r y n x, a n d to ns i ls ) . Th e y a ls o o c c u r i n l y m p h n od es , l u ng ,
t h y r o i d, ga s t r o in t es ti n al t r a c t , li v e r , s pl ee n , p a nc r e a s , te s te s , b re as t , o r s k i n ( 1 07 9 ).
A m y l o id in v o l v em en t of th e pl as m a c y t om a oc c u r s o n o c c as i on . Al t ho ug h ext r a m e d u ll a r y
p l as m a c y t om as a r e n o t c o m m o n i n n e wl y d ia g no s e d m u lt i pl e m y e lo m a , c las s i c m y e lo m a
m us t be e xc l ud e d b y t hor o u gh s t a gi ng . A m on oc lo n al p ro t ei n i n t h e s er um a n d u r in e , l y t ic
b o n e le s i o ns , a n em ia , ren a l i ns u ff ic i en c y , a nd h yp e r c a lc em ia s h o ul d b e exc l u d e d .
H i s to l og ic a ll y , an e xt r a m e d ul l a r y p l as m ac y t o m a s h o ul d b e di f fe r en t ia t ed f ro m re ac t i v e
p l as m a c y t os is , p la s m a c e l l g r an u lo m a , p o o rl y di f fe r e n ti a te d n eo p la s m s , an d im m u no b la s t ic
l y m p ho m a . So m e e xt r a -m e du ll a r y pl as m a c y t om as m a y r e pr es e n t m a r gi n al z o n e B - c e ll
l y m p ho m a s t h at ha v e und e r go n e p la s m ac y t ic di f fe r e n ti a ti on ( 10 8 0) . D im op o ul o s e t a l.
( 1 0 78 ) c o m p il e d 1 28 e xt r a m ed u ll a r y p l as m ac y t o m a p at i en ts f ro m e ig h t p ubl i s h ed s e r ie s
( 1 0 69 , 10 7 9, 1 08 1 ,1 0 82 , 10 8 3 ,1 0 84 , 10 85 , 10 8 6 ) a nd s u m m a ri z e d th ei r c l in ic a l c o u rs e. Th e
l o c a l f a il u re r at e wa s 7 %, m ul ti f oc al e xt r a m ed ul l ar y r e l ap s e oc c u r r ed in 13% , an d c la s s ic
m y e l om a d e v el o pe d i n 15 % . L oc a l r a di a ti on t he ra p y is t he t re a tm en t o f c h o ic e , a nd ad j u v an t
c h em ot h e ra p y is n o t r e c o m m e nd e d. Th e 1 0 - y e a r d i s e as e - fr e e s ur v i v a l i s 7 0 to 80 % . O z s a hi n
e t al . (1 0 76 ) c om p il ed 52 p a ti e nt s t h ro u gh a Ra r e C a n c e r N e t wo r k s t u d y . Th e r e f i nd in gs
we r e s im i la r , wi t h a 5 - y ea r p ro g r es s i on r at e o f a bo u t 2 5 % a nd a 5 - y e a r s ur v i v a l a pp r oa c h i ng
90%.
P . 2 4 21
References
1 . H a r ri s N L , J af f e ES , St e i n H , et al . A r e v is e d Eu r o pe a n - Am er ic a n c l a s s if i c a t io n o f
l y m p ho i d n eo pl as m s : a pr o p os al f ro m t h e I n te r na ti o na l L y m p ho m a S tu d y Gr o u p . B lo o d
1 9 9 4; 8 4: 1 36 1– 1 39 2 .
2 . D al r y m pl e J . O n t he m i c r os c o pi c a l c ha r ac t e r o f m ol l it ie s o s s iu m . D u bl in Q J Me d S c i
1 8 4 6; 2 :8 5 –9 5 .
3 . K y l e R A . Mu l t ip l e m y el o m a : a n o d y s s e y o f di s c o v e r y . B r J H ae m a t ol 200 0 ; 11 1 :1 0 35 –1 0 44 .
4 . C la m p J R. S om e a s p ec t s o f t h e f i rs t r ec o r de d c as e o f m u lt i pl e m y e lo m a . La nc e t
1 9 6 7; 2 :1 3 54 –1 3 56 .
5 . B en c e J o ne s H. C h em i c al pa t ho lo g y . La nc e t 18 4 7 ;2 : 88 – 92 .
6 . v o n Ru s t i z k y J . Mu l t i pl e s m y el om . D eu ts c he Z C h i r u rg i e 1 87 3 ;3 : 16 2 –1 72 .
7 . K ah l er O . Zu r S y m p t om a to l og ii de s m ul t ip le m M y l e o m s ; B eo ba c ht u ng vo n A lb um os u ri e .
P r a g e r Me d W oc h en s c h 1 8 8 9; 1 4: 4 5.
8 . W eb e r F P . Ge n e ra l l y m p ha d en om a to s i s o f b one s , o ne f or m o f ‘ m u l ti p le m y e l om a. ’ J
P a t h ol 18 98 ; 5 :5 9– 6 4 .
9 . W eb e r F P , Hu tc h is on R , Ma c L e o d J J R . Mu l t ip le m y el om a (m y e lo m a t os is ) , wi t h Be nc e
J o ne s p r ot e id in th e u r ine ( m y el o pa t hi c , al b um os u r i a o f Br a ds ha w, K a h le r' s d is ea s e ) . Am J
Me d S c i 19 0 3; 1 26 : 64 4 –66 5 .
1 0 . W ri gh t J H . A c as e o f m ul t ip l e m y el om a . B u ll J o hn s H o pk in s Ho s p 19 33 ; 5 2: 1 56 .
1 1 . J ac o bs on V C . A c a s e o f m ul ti p le m y e l om a ta wi t h c h ro n ic n e ph r i ti s s ho wi n g B e nc e J o n es
p r o t ei n i n u r in e a n d bl o od s e r um . J U r ol 19 1 7; 1 :16 7 – 17 8 .
1 2 . W alt e rs W . B e nc e J on e s p r ot e in u ri a : a re p o rt o f t hr e e c a s es wi t h m et ab o li c s tu d ie s .
J A MA 1 9 2 1 ;7 6 :6 4 1– 6 45 .
1 3 . A ri nk in MI . D i e in t ra v i t a le U nt e rs uc h un gs m e t ho d ik de s K n oc he nm a rk s . F o li a Ha em a to l
1 9 2 9; 3 8: 2 33 –2 4 0.
1 4 . Ba y n e -J o ne s S , W ils o n DW . Im m un ol o gi c a l re a c t i on s o f Be nc e J on es p r o te i ns . I I .
D i f f e re nc es be t we e n B enc e J on e s p ro t ei ns f r om va r i ou s s ou r c e s . B ul l J ohn s H op k i ns H os p
1 9 2 2; 3 3: 1 19 –1 2 5.
1 5 . Ed e lm an G M, G a l l y J A . Th e na t u re o f B en c e J o n es p ro t ei ns : c he m i c a l s im i la r it i es to
p o l y p ep ti d e c ha in s o f m y e l om a g lo b ul i ns a n d n o rm a l g am m a - gl ob u li ns . J E xp Me d
1 9 6 2; 1 16 : 20 7– 2 27 .
1 6 . Ti s e li us A . El ec t ro p ho r e s i s o f s er um gl o bu li n . I I . El ec t r op h or e ti c a na l ys is o f n or m al a n d
i m m u ne s e r a. B io c h em J 1 9 37 ; 31 : 14 6 4– 14 7 7.
1 7 . L o ng s wo r t h L G , Sh ed l o v s k y T, Ma c I n n es D A . E l ec t r op h or e ti c p a tt e rn s o f no rm a l a nd
p a t ho lo g ic al hu m a n b l ood s e r um an d p l as m a . J Exp Me d 1 9 3 9 ;7 0 :3 99 – 413 .
1 8 . Ku nk e l H G , Ti s el iu s A . E l ec t ro p ho r es is of p rot e i ns o n fi lt e r p a pe r . J Ge n P h ys i ol
1 9 5 1; 3 5: 8 9– 11 8 .
1 9 . G r ab a r P , W ill i am s CA . Mé t h o d e p e rm et t an t l 'é t u de c o nj u gu ée de s p r op r i ét é s
é l ec t r op ho r é ti q ue s e t im m u no c h im i qu es d 'u n m éla n g e d e p ro t éi n es . Ap pl ic a ti o n a u s é r um
s a ng u in . Bi oc hi m Bi op h ys A c t a 1 9 53 ; 10 : 19 3 –1 94 .
2 0 . W ils on A T. D i re c t im m u no e le c t r op h o re s i s . J Im m u n ol 19 6 4; 9 2: 4 31 –4 34 .
2 1 . D ra y s on M, Ta n g L X, D r e w R , e t al . Se r um f ree l ig h t- c ha in m e as u re m en t s f o r i de n ti f y i ng
a n d m on i to r in g p a ti e nt s wi t h n o ns ec r et o r y m u l ti ple m y el om a . Bl oo d 2 0 01 ;9 7 : 29 0 0– 29 0 2.
2 2 . Ku nk e l H G . Th e ‘a bno r m al it y ’ o f m y el om a p r ot e i ns . Ca nc e r Re s 1 96 8 ;2 8 : 13 5 1– 13 5 3.
2 3 . He r em a ns J F . I m m uno c he m i c a l s tu d ie s o n p r ot e i n p at h ol og y . Th e im m u n o gl ob u li n
c o nc ep t . Cl i n C h im Ac ta 1 9 5 9; 4 :6 3 9– 64 6 .
2 4 . W ald e ns t ro m J . S t udi e s o f c on di t io ns as s o c i at e d wi t h d is t ur b ed ga m m a g lo b ul i n
f o r m a t io n (g am m o p at hi es ) . H ar v e y L ec t 1 9 61 ; 57 :2 1 1 –2 31 .
2 5 . G es c h ic k t e r CF , C ope l an d M M. Mu l t i pl e m y e lo m a. A rc h Su r g 1 9 28 ; 16 :8 0 7 –8 63 .
2 6 . Ma g n us - Le v y A . B e nc e -J o ne s - Ei we i s s un d Am y l o id . Z K li n Me d 19 3 1;1 1 6 :5 1 0.
2 7 . Sa lm o n S E , Sm it h BA . I m m un o gl ob u li n s y n the s is a n d t o ta l b od y t um or c el l n um b er in
I g G m u l ti p le m y e l om a. J C l i n I n v es t 19 7 0; 4 9: 1 11 4– 1 1 21 .
2 8 . Du r i e B G , S al m o n SE . A c l in ic a l s ta gi n g s y s te m fo r m ul t ip l e m y el om a. C o r r el a ti on o f
m e as u re d m y e lo m a c e ll m as s wi t h p r es en t in g c lin i c a l f e at u r es , r es p on s e t o t re a tm en t , a n d
s u r v i v a l. C an c e r 19 7 5; 3 6: 8 4 2– 8 54 .
2 9 . Sn a pp e r I . St i lb am i din e an d p e nt am i di ne in m u l t ip le m y el om a . J A MA 19 4 7 ;1 3 3: 1 57 –1 6 1.
3 0 . Ho l la n d J R , H os l e y H , S c ha r la u C , e t a l. A c o n t r ol le d t r i al of u re t ha ne t r ea tm e nt in
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 66 ; 27 : 32 8 –3 42 .
3 1 . Al wa l l N . U re t ha ne an d s t il b am id in e i n m ul t ip le m y el om a ; r e po r t o n 2 c a s es . L a nc et
1 9 4 7; 2 :3 8 8– 38 9 .
3 2 . L o ge J P an d R un dl es RW . Ur e th a ne ( et h y lc ar b a m a t e) t he r ap y i n m ul ti p le m y el om a .
B l o od 19 4 9; 4 :2 0 1.
3 3 . Ad am s W S, Sk oo g W A . Th e m a n ga ge m e n t o f m u lt i pl e m y e lo m a . J C h ro n ic D is
1 9 5 7; 6 :4 4 6.
3 4 . Th o rn GW , F o rs ha m P H , F r a wl e y R F , e t a l . Th e c l in ic al us e fu ln e s s o f A C TH a n d
c o r ti s o n e. N E ng l J Me d 1 9 5 0; 2 42 : 82 4 .
3 5 . Sa lm o n S E , Sh a dd uc k R K , a n d S c h i ll in g A. I nt e r m i t te n t h ig h - do s e p red n is o ne ( N S C 1 0 0 23 ) th e ra p y f or m u l tip l e m y e lo m a . C an c e r C he m ot h e r R e p 1 96 7 ;5 1 :1 79 – 1 87 .
3 6 . Bl ok h in N , L a ri o no v L , P e re v o dc h ik o v a N , et a l . Cl i ni c a l e xp e r i e nc es wi t h s a rc ol y s in in
n e o pl as ti c d is e as es . A n n N Y A c a d Sc i 1 95 8 ;6 8 :11 2 8 –1 13 2 .
3 7 . Be r gs a ge l D E, S p ra gu e C C , Au s t i n C , et al . Ev a l u a ti on o f n e w c he m o th e r pe u ti c a ge n ts
i n th e t r e at m e n t o f m ul t ip l e m y e lo m a . I V. L -P h eny a l a ni n e m us ta r d ( N S C -8 8 0 6) . C an c e r
C h e m o t he r R ep 19 6 2; 2 1:8 7 – 99 .
3 8 . Be r gs a ge l D E, G r i ff i th K M, H a u t A , e t a l . Th e t r e a tm en t o f pl as m a c e ll m y e l om a. A d v
C a n c e r R es 19 67 ; 10 : 3 11– 3 5 9.
3 9 . Ko r s t D R , C li f fo r d GO , F o wl e r W M, e t a l . Mu lt i p le m y e l om a. I I. A na l y s i s o f
c y c lo p ho s p h am id e t h e rap y i n 1 6 5 p at i en ts . J A MA 1 9 64 ; 18 9 .
4 0 . Me l ls t ed t H , A a h re A, B j o rk ho lm M, e t al . In t er f e r on t he r ap y i n m y e lo m a t os is . La nc e t
1 9 7 9; 2 :6 9 7.
4 1 . Al b er t s D S , S alm o n S E . A d ri am y c i n ( N S C - 123 1 2 7) in t he t re a tm en t o f a lk y l a to r - r es is t an t
m u lt i pl e m y e lo m a : a pi l ot s t ud y . C an c er C h em ot he r R e p 1 97 5 ;5 9 :3 4 5– 35 0.
4 2 . Sa lm o n S E . Ni t r os our e a s i n m u l ti pl e m y e l om a. C a nc e r Tr ea t m e n t R e p 1 9 7 6; 6 0: 7 89 –7 9 4.
4 3 . Si n gh al S , Me h t a J , D e s ik an R , e t al . An t it um o r ac t i v it y o f th al i do m i de i n re f r ac to r y
m u lt i pl e m y e lo m a . N En gl J Me d 19 99 ; 34 1 :1 5 65 –1 5 7 1.
4 4 . O r lo ws k i R Z , St i nc hc o m be TE , Mi t c h el l BS , et a l . P h as e I t ri al o f t he pr o t e as om e
i n hi b it o r P S- 3 41 in pa t ien t s wi t h r e f ra c t o r y he m a to l og ic m a li g na nc i es . J Cli n O nc ol
2 0 0 2; 2 0: 4 42 0– 4 42 7 .
4 5 . Ri c h a r ds on P G , Sc hlo s s m an R L, W el le r E , e t a l . I m m u no m o du l at o r y d ru g C C - 50 1 3
o v e r c om es d r u g r es is t anc e a n d is we l l to le r a te d in p at i en ts wi t h r el ap s e d m u lt i pl e m y e lo m a .
B l o od 20 0 2; 1 00 : 30 6 3– 3 06 7 .
4 6 . J em al A , Si eg e l R , W ard E, et al . C an c e r s ta t is t ic s , 20 0 6. C A C an c er J Cl i n
2 0 0 6; 5 6: 1 06 –1 3 0.
4 7 . Ho we H L , W in go P A , Th u n MJ , e t a l . A n nu al re p o r t t o t he na t io n o n the s ta t us o f c a nc e r
( 1 9 73 t hr o ug h 1 9 98 ) , f e at u r in g c a nc e rs wi t h r ec en t in c re as i ng t re nd s . J Na t l Ca nc e r In s t
2 0 0 1; 9 3: 8 24 –8 4 2.
4 8 . Cu z i c k J . Mu l t i pl e m y e l o m a . C an c e r Su r v 1 99 4 ; 19 – 20 : 45 5– 4 74 .
4 9 . Sc h wa r t z G G . Mu l t i p le m y el om a : c lu s t e rs , c lue s , a nd di o xi n s . Ca nc e r E p i de m i o l
B i o m a r k e rs P r e v 1 9 97 ; 6 :4 9 – 56 .
5 0 . Ma l d on a do J E , K y le R A . F am il i al m y e l om a. Re p o r t o f e ig h t f am il i es a nd a s t ud y o f
s e r um p r o te in s i n t h ei r re l a ti v e s . A m J Me d 1 9 74; 5 7 :8 7 5– 8 84 .
5 1 . G r os bo is B , J eg o P , A t t a l M, e t a l. F am il ia l m u l t ip le m y el om a : r e po r t of f i ft e en fa m i l ie s .
B r J Ha e m a t ol 19 99 ; 10 5 :7 6 8 –7 70 .
5 2 . B ro wn L M, L i n et MS , G r e e nb e r g R S , et al . Mu l t ip le m y el om a a nd f am il y h is t o r y o f
c a nc e r am o ng bl ac k s and wh i t es in t he U . S . C a nc e r . 1 99 9 ;8 5 :2 3 85 – 23 90 .
5 3 . L y n c h H T, W ats on P , Ta r a n t ol o S, et al . P he no t y p ic he t e ro g en ei t y i n m u lt i pl e m y e lo m a
f a m i l ie s . J C l in O nc ol 200 5 ; 23 : 68 5 –6 93 .
5 4 . L a nd g re n O , L in e t MS , Mc Ma s t e r ML , e t a l. Fa m il ia l c ha r ac t e ri s t ic s o f a u to im m u n e a nd
h e m a t ol o gi c di s or d e rs i n 8 , 40 6 m ul t ip l e m y el om a p a ti e nt s : a p o pu la t io n - ba s ed c a s e -c o n tr o l
s t ud y . I n t J C a nc e r 2 00 6; 1 1 8: 3 09 5 –3 09 8 .
5 5 . Al t ie r i A , C he n B, B er m e jo J L , e t a l . F am il ia l r i s k s a nd t em po r al in c i de n c e t re n ds o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J C a n c e r 20 0 6; 4 2: 1 66 1 –1 67 0 .
5 6 . B ra y I , B re nn a n P and B o ff e t ta P . R e c e n t t r end s a n d f u tu r e p r oj ec t io ns o f l y m p ho id
n e o pl as m s — a B a y es i an a g e -p e r io d -c oh o r t a na l y s i s . Ca nc e r Ca us es C on t ro l 20 01 ; 1 2: 8 13 –
820.
5 7 . Ic hi m a r u M, I s h im a ru T, Mi k a m i M, e t a l . Mu l tip l e m y e lo m a am on g a t om ic bo m b
s u r v i v o rs in H i ro s h im a an d N ag as ak i , 1 95 0 –7 6 : re l a ti on s h i p t o ra di a ti o n do s e a bs o rb e d b y
m a r ro w. J N a tl C an c e r Ins t 19 82 ; 69 : 32 3 –3 2 8.
5 8 . Sh im i z u Y, K a to H , Sc h ul l W J . S t ud ie s o f t h e m o r ta li t y o f A - b om b s u r v i v o r s . 9 . Mo r t al i t y ,
1 9 5 0– 19 8 5: P a rt 2 . C a nc e r m o r t al i t y b as e d o n t he r e c e n tl y r e v is e d d os es (D S 8 6 ) . Ra d ia t
R e s 19 90 ; 12 1 :1 2 0– 1 41 .
5 9 . P re s t o n D L , Ku s u m i S , To m on a ga M, e t al . Ca n c e r in c i de nc e i n a t om ic bo m b s u r v i v o r s .
P a r t II I . L e uk em ia , l y m ph o m a an d m ul t ip le m y el om a , 1 95 0 –1 9 87 . Ra d ia t R e s 19 94 ; 13 7 : S6 8 –
S97.
6 0 . L e wi s E B . L eu k e m i a , m ul t ip l e m y el om a , a nd a p la s ti c a ne m i a i n Am e ric a n r a di ol o gi s t s .
S c i en c e 19 6 3; 1 42 : 14 92 .
6 1 . Ma t a no s k i G M, S e l ts e r R , Sa r t we l l P E, e t al . Th e c u r re n t m o r t al i t y ra te s o f ra d io l og is ts
a n d o t he r ph y s ic ia n s pe c i a li s ts : s pe c i f ic c au s e s of d ea t h . A m J Ep id em i ol 1 9 7 5; 1 01 : 19 9–
210.
6 2 . W ang J X, B oi c e J D J r , L i B X, e t al . Ca nc e r am o ng m e di c a l d i ag no s ti c x- r a y wo r k e r s i n
C h i n a. J N a tl C an c e r In s t 1 98 8 ;8 0 :3 4 4– 3 50 .
6 3 . W ing S , Ri c h a rd s o n D , W olf S , e t a l . A c a s e c o nt r o l s t u d y of m u lt i pl e m y e l om a a t f o u r
n u c l e ar f ac il it i es . An n Ep i de m i o l 2 00 0 ;1 0 :1 4 4– 15 3 .
6 4 . Mu i r h ea d C R, B in g ha m D , H a y l oc k R G , e t a l. F o ll o w u p o f m o r ta li t y an d in c i de n c e of
c a nc e r 1 95 2 -9 8 i n m en fr o m t h e U K wh o p ar t ic ipa t e d i n t he U K ' s a tm os ph e r ic nu c l ea r
we a p o n te s ts a n d e xp e r im e nt a l p r og r am m e s . O c c u p E n v ir o n Me d 20 03 ; 60 :1 6 5 –1 72 .
6 5 . Pe a rc e N , P r io r I, Me t h v e n D , e t a l . F ol lo w u p o f N e w Z ea l an d p a r ti c i pa n ts in B r it is h
a t m o s p h e ri c n uc le a r we ap o ns te s ts i n th e P a c i fi c . B r Me d J 19 90 ; 30 0 : 1 1 61 – 1 16 6 .
6 6 . Fr i ed m a n G D . Mu l ti pl e m y e l om a: r el a ti o n t o pr o p o xy p h e n e a nd o th e r dr u g s , r ad ia t io n
a n d o c c up a ti o n. I nt J E pid e m i ol 19 8 6; 1 5 :4 24 – 42 6.
6 7 . An d e rs s o n M, S t o r m H H . C a nc e r i nc i de nc e am o ng D an is h Th o ro t r as t -e xp o s e d p a ti e nt s .
J N a tl C an c e r In s t 1 99 2 ;8 4 : 13 1 8– 13 2 5.
6 8 . Da r b y S C , Ke n da ll GM, F e l l TP , e t a l. A s um m a r y of m o r t al it y a n d i nc i d en c e o f c a n c e r i n
m e n f r om th e Un i te d Ki ng d om wh o pa r t ic ip a te d in t he U ni t ed K in g do m 's a t m o s p h e ri c n uc le a r
we a p o n te s ts a n d e xp e r im e nt a l p r og r am m e s . B r Me d J ( C l in R es E d) 1 988 ; 2 96 : 33 2 –3 38 .
6 9 . Bo f fe t t a P , S te ll m a n S D , G a r f in k e l L . A c as e -c o nt r o l s t u d y of m u lt i pl e m y e l om a n es t ed in
t h e Am e ri c a n Ca nc e r Soc i et y p r os pe c ti v e s t ud y . I n t J C an c e r 19 8 9; 4 3: 5 54 – 5 59 .
7 0 . Cu z i c k J , D e S t a v ol a B . Mu l t i pl e m y e lo m a — a c as e -c o nt r o l s t u d y . B r J C a n c e r
1 9 8 8; 5 7: 5 16 –5 2 0.
7 1 . Da v i s F G , B oi c e J D J r , H ru b ec Z, e t al . C an c e r m o r t al i t y i n a r ad ia t ion - e xp o s e d c o h or t
o f Ma s s ac hu s e t ts tu b e rc u l os is pa t ie n ts . Ca nc e r R e s 19 89 ; 49 : 61 3 0– 6 13 6 .
7 2 . Ha t c h e r J L, B a ri s D , O l s h an A F, et al . D ia g nos t ic ra d ia t io n a n d t he r is k o f m u l ti pl e
m y e l om a ( U n it e d S t at e s ). C a nc e r Ca us es C on t r ol 2 0 01 ; 12 : 75 5 –7 61 .
7 3 . Bo ic e J D , J r , Mo r i n M M , G l a s s A G , et al . D iag n os t ic x- r a y p r oc e du r es a n d r is k o f
l e uk em i a, l ym p ho m a , a nd m u l ti p le m y e l om a. J A MA 1 9 91 ; 26 5 :1 2 90 –1 2 94 .
7 4 . Bo ic e J D J r , D a y N E , A n d er s en A , e t a l. S ec on d c a nc e rs fo ll o wi n g ra dia t i on t re a tm en t
f o r c e r v ic a l c a nc e r . A n in t e r na t io na l c ol l ab o ra t ion am o ng c a nc e r r e gi s t r ies . J N a tl C an c e r
I n s t 1 98 5 ;7 4 :9 5 5– 97 5 .
7 5 . Da r b y S C , Do l l R , G il l S K , e t a l. Lo n g t e rm m o r t al i t y af t e r a s in g le t rea t m e n t c ou r s e wi t h
X- r a y s i n pa t ie n ts t r e at ed f o r a nk y l os in g s po n d y lit i s . B r J C an c e r 19 8 7; 5 5:1 7 9 –1 90 .
7 6 . Se m e nc i w R M, Mo r r i s o n H I , Ri e de l D , e t a l. Mu l t i p l e m y e lo m a m o r ta lit y a n d a g ri c u l tu r al
p r a c t ic es in th e P ra i ri e pr o v i n c e s o f Ca n ad a . J O c c u p Me d 1 99 3 ;3 5 :5 57 – 56 1 .
7 7 . Pu k k al a E, N o tk ol a V. C a nc e r i nc id e nc e a m o ng F in n is h f a rm e rs , 1 97 9 –9 3 . Ca n c e r
C a u s e s Co n t ro l 1 99 7 ;8 : 25 – 3 3.
7 8 . W ik l un d K, D ic h J . Ca n c e r ri s k s am o ng m a le f a r m e r s i n S we d e n . E u r J C a nc er P r e v
1 9 9 5; 4 :8 1 –9 0 .
7 9 . Ro n c o G , Co s ta G , Ly n g e E . Ca nc e r r is k a m on g D an is h a n d I t al ia n f a rm e rs . B r J I n d
Me d 1 9 9 2 ;4 9 :2 2 0– 2 25 .
P . 2 4 22
8 0 . K ri s t e ns en P , A n de r s e n A , I r ge ns L M, e t al . I nc i de nc e a n d r is k f ac t o rs o f c a nc e r a m o ng
m e n a nd wo m en in N o r we g ia n a g r ic ul t u re . Sc an d J W or k E n v i ro n H ea l th 19 9 6 ;2 2 :1 4 –2 6 .
8 1 . So n od a T, Is hi d a T, Mo r i M, e t a l. A c as e -c on t r ol s t u d y o f m u lt i pl e m y e l o m a in J a pa n :
a s s o c i at i on wi t h oc c u pa ti o na l fa c t o rs . As ia n Pa c J C a nc er P r e v 20 05 ; 6 :3 3– 3 6 .
8 2 . Ce r h an J R , C an t o r KP , W illi a m s on K , e t a l . Ca n c e r m o r ta li t y am o ng Iowa f a r m e rs :
r e c en t re s u l ts , t im e t r e nd s , a nd li f es t y l e f ac t or s (U n i t ed S ta t es ) . Ca nc e r C a u s e s Co n t ro l
1 9 9 8; 9 :3 1 1– 31 9 .
8 3 . Na n ni O , Fa lc in i F, Bu i a tt i E, e t a l. Mu l t i pl e m y e l o m a an d wo r k i n a g ri c u l t ur e : re s u l ts o f
a c a s e - c o n t ro l s tu d y i n Fo r l i, I ta l y . C an c e r C au s es C o nt r ol 19 9 8; 9 :2 7 7– 2 83 .
8 4 . Pa h wa P , Mc D u f f ie HH , D o s m an J A, et al . E xp o s u r e t o a n im al s a nd s e l ec t ed r is k fa c to r s
a m on g Ca n ad i an fa r m r es i de n ts wi t h Ho d gk in ' s d is e as e, m u l ti pl e m y e lo m a, o r s o ft ti s s u e
s a rc om a . J Oc c u p En v i r on Me d 2 0 03 ; 45 : 85 7 –8 6 8.
8 5 . Kh u de r S A , Mu t g i A B. Me t a - a n al y s es of m u lt ip l e m y e lo m a an d f a rm i ng . Am J I nd Me d
1 9 9 7; 3 2: 5 10 –5 1 6.
8 6 . G al la g he r R P , Th re l fa l l W J . C a nc er m o r t al it y i n m e ta l wo r k e r s . C a n M e d As s o c J
1 9 8 3; 1 29 : 11 91 – 11 9 4.
8 7 . Fr i ts c h i L , Si em ia t y c k i J . L y m ph om a , m y e lo m a a nd oc c u pa t io n : r es u lts o f a c as e -c on t r ol
s t ud y . I n t J C a nc e r 1 99 6; 6 7 :4 9 8– 5 03 .
8 8 . Mc L au g hl i n J K, Ma l k e r H S , L i ne t MS , e t a l . Mu l t i p l e m y e lo m a an d o c c u pa t io n i n S we d en .
A r c h En v i r on H ea l th 19 88 ; 4 3: 7 –1 0 .
8 9 . Ri ns k y R A , Sm it h A B, H o r nu n g R , et al . Be n ze n e a n d l eu k e m i a . A n e pi d em io l og ic r is k
a s s e s s m e nt . N En gl J M e d 19 8 7; 3 16 : 10 44 – 10 5 0.
9 0 . G ol ds t ei n B D. Is e xp o s u re to be n z e ne a c au s e o f h um an m u l ti pl e m y el o m a ? An n N Y
A c a d S c i 19 9 0; 6 09 : 22 5 –2 3 0 .
9 1 . De c ou f le P , B l at t ne r W A, B la i r A. Mo r t a li t y am o ng c h em ic al wo r k e rs e xp o s e d to be n z en e
a n d o t he r ag en t s . E n v i ron R e s 1 98 3 ;3 0 :1 6– 2 5.
9 2 . Be r gs a ge l D E, W on g O , B e r gs ag e l P L , e t a l. B e n z e n e a nd m u lt i pl e m y e l o m a : a p p ra is al
o f t he s c i e nt i fi c e v i de nc e. B l oo d 1 9 99 ; 94 : 11 7 4– 118 2 .
9 3 . So n od a T, N ag a ta Y, Mo r i M, e t a l . Me t a - an a ly s i s o f m ul t ip l e m y el om a a n d b en z e n e
e xp o s u r e . J Ep id em i ol 20 0 1 ;1 1 :2 4 9– 25 4 .
9 4 . W ong O , R aa b e G K . A c r it ic a l r e v ie w o f c an c e r e pi de m i o lo g y in th e pe t r ol e um i n du s tr y ,
wi t h a m e t a -a na l y s i s o f a c om bi n ed da t ab as e o f m o r e t ha n 3 5 0, 0 00 wo r k e r s . R e gu l To xi c o l
P h a r m a c o l 2 00 0 ;3 2 :7 8 –98 .
9 5 . Th om ps on MA , K y l e R A , Me l t o n LJ 3 r d , e t a l . E f f ec t o f s t at i ns , s m ok i ng a nd ob es i t y o n
p r o g re s s io n o f m o no c l ona l ga m m op a th y o f u n de te r m in ed s i gn i fi c a nc e : a c a s e -c on t r ol s t ud y .
H a e m a t ol o gi c a 20 0 4; 8 9:6 2 6 –6 28 .
9 6 . G r am en z i A , B u t ti no I , D ' A v a n z o B , e t a l . Me d i c al hi s t o r y an d t h e r is k o f m u l ti pl e
m y e l om a. B r J C an c e r 19 9 1 ;6 3 :7 6 9– 77 2 .
9 7 . B ro wn L M, E v e r e t t GD , G i bs o n R, et al . Sm ok i n g a nd r is k o f n on - H o dgk i n 's l ym p ho m a
a n d m ul t ip le m y el om a . Ca n c e r C au s e s Co n t ro l 1 99 2 ; 3: 4 9– 5 5.
9 8 . B ro wn s o n R C . C ig a re t t e s m ok i ng an d ri s k o f m y e l om a. J N a tl C a nc er I n s t
1 9 9 1; 8 3: 1 03 6– 1 03 7 .
9 9 . Ta v a ni A , L a Ve c c hia C , G al l us S , e t a l. R e d m ea t in t ak e a nd c a nc e r r i s k : a s t u d y i n
I t a l y . I n t J Ca nc e r 2 0 00 ;8 6 : 42 5 –4 28 .
1 0 0 . B r o wn L M, G r i d le y G , P o t te r n L M, e t a l. D iet a nd nu t r it i on as ri s k fac t o rs fo r m u lt ip l e
m y e l om a am o ng bl ac k s a n d wh i te s i n t he U n it e d S t a t es . Ca nc e r Ca us e s C o n t r ol
2 0 0 1; 1 2: 1 17 –1 2 5.
1 0 1 . K o es s e l S L , Th ei s MK , V a u g h a n TL , e t a l. S o c io ec o no m i c s t a t us a nd t he in c i d en c e of
m u lt i pl e m y e lo m a . Ep i dem i ol og y 1 9 96 ; 7: 4 –8 .
1 0 2 . B a ri s D, B r o wn L M, S i l v e rm an D T, e t a l . S oc i oe c o n om ic s t at us an d m u lt i pl e m y e lo m a
a m on g U S b la c k s a nd wh i t es . A m J Pu b li c H e al th 2 00 0 ;9 0 :1 2 77 –1 2 81 .
1 0 3 . J o h ns t on J M, G r u f f e r m an S , B o u rg ue t C C , e t al . So c i o ec on om ic s t at u s a nd r is k o f
m u lt i pl e m y e lo m a . J E pid e m i ol C om m u n it y H e al th 1 98 5 ;3 9 :1 7 5– 17 8 .
1 0 4 . B r o wn L M, E v e r e t t G D , B u r m e is t e r L F , e t a l. H a i r d y e us e a nd m u lt ip l e m y e lo m a in
wh i t e m e n . Am J Pu b li c H e a l th 19 9 2; 8 2: 1 67 3 –1 67 4 .
1 0 5 . Th u n MJ , A lt ek r us e S F , N am bo o di r i M M, e t a l . Ha i r d y e us e a nd r is k o f fa t al c a nc e rs i n
U . S . wo m e n. J N a tl C a nc e r I ns t 1 99 4 ; 86 : 21 0– 2 15.
1 0 6 . G r o ds t ei n F , H en nek e ns C H , Co ld i t z G A , e t a l . A p r os pe c t i v e s t ud y of p e rm an e nt ha i r
d y e us e an d h em a to po i et i c c an c e r . J N at l Ca nc e r I n s t 19 9 4; 8 6: 1 46 6 –1 47 0.
1 0 7 . C o r r ea A , J a c k s o n L , Mo h a n A , e t a l. U s e of h a ir d y es , h e m a t op oi e tic ne o pl as m s , a n d
l y m p ho m a s : a l i te r at u r e re v i e w. I I . L ym p ho m a s a nd m u l ti p le m y e l om a. C anc e r I n v e s t
2 0 0 0; 1 8: 4 67 –4 7 9.
1 0 8 . K y l e R A , Th e r ne a u T M, R a j k um a r S V, et al . A l o ng - te r m s tu d y o f p rog n os is in
m o no c l o na l g am m o pa t h y o f un de t e rm in e d s i g ni f ic a n c e . N En gl J Me d 2 0 02 ; 3 46 : 56 4 –5 69 .
1 0 9 . K y l e R A . D i ag no s i s o f m u l ti pl e m y e lo m a . Sem i n O n c o l . 2 00 2 ;2 9 :2 – 4.
1 1 0 . C e s a na C , Kl e rs y C , B a r ba r an o L , et al . P rog n os t ic fa c t o rs fo r m a li gn a n t
t r a ns f o rm at i on in m o no c lo n al ga m m o pa t h y o f un de t e rm i ne d s ig ni f ic an c e an d s m o l de r in g
m u lt i pl e m y e lo m a . J C li n O n c ol 20 0 2; 2 0: 1 62 5– 1 63 4 .
1 1 1 . L an d gr e n O , G r i dl ey G , Tu r e s s o n I , et al . Ris k o f m on oc l on a l g am m op a t h y o f
u n d et e rm in e d s i g ni f ic an c e ( MG U S ) a n d s u bs e qu en t m u l ti pl e m y e lo m a am on g A f ri c a n
A m e ri c an an d wh i te v e ter a n s i n t he U ni t ed S ta t es . B l oo d 2 0 06 ; 10 7 :9 0 4– 906 .
1 1 2 . G r e ge r s e n H , P e de rs e n G , S v e nd s en N , e t al . Mu l t i pl e m y e lo m a fo l lowi n g a n e p is od e
o f c o m m un i t y - ac qu i re d pn e um oc oc c a l b ac t e ra em ia o r m en i ng i ti s . A pm is 20 0 1 ;1 0 9: 7 97 –8 0 0.
1 1 3 . B o u rg ue t C C , L og ue E E . An t ig e ni c s ti m u la t io n an d m ul t ip le m y el om a. A p ro s p ec t i v e
s t ud y . C a nc e r 1 99 3 ;7 2 :21 4 8 –2 15 4 .
1 1 4 . K a tu s i c S , B ea r d C M, K u r l a n d L T, e t a l . O c c u r re n c e of m a li g na n t n eo p la s m s i n t he
R o c he s te r , Mi n ne s ot a , rh e um a to i d a r th r it is c o ho rt . A m J Me d 19 85 ; 7 8: 5 0–5 5 .
1 1 5 . I s o m a k i H A , Ha k u lin e n T, J o ut s e n la h ti U . Exc e s s r is k o f l y m p h om as , l eu k e m i a a n d
m y e l om a i n p at i en ts wi t h r h e um at o id ar t h ri t is . J Ch r o ni c Di s 1 97 8 ;3 1 :6 9 1–6 9 6 .
1 1 6 . L e wi s D R, P o tt e rn L M, B r o wn L M, e t al . Mu l t i p le m y e l om a am o ng bl ac k s an d wh i te s i n
t h e Un i te d S ta t es : t h e r ol e of c h r on ic an t ig e ni c s ti m ul a ti on . C an c e r C au s es C o nt r ol
1 9 9 4; 5 :5 2 9– 53 9 .
1 1 7 . K o ep s e ll TD , D a li n g J R , W eis s N S , e t al . An ti g en ic s t im u la t io n a nd t he oc c u r r e nc e o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Am J E p i de m i o l 1 98 7 ;1 2 6: 1 051 – 1 06 2 .
1 1 8 . L in e t MS , H a r l o w S D a n d Mc L a u gh l in J K . A c as e -c o nt r o l s t u d y of m ul t i pl e m y e lo m a in
wh i t e s : c h ro ni c a n ti ge n ic s t im ul a ti on , o c c u pa t io n , a n d d r ug us e. C an c er Re s 1 9 87 ; 47 : 29 7 8–
2 9 8 1.
1 1 9 . D is p en z i e ri A , G er tz MA , Th e r n e au TM, e t a l . R e tr o s p ec t i v e c o h o rt s t u d y o f 1 48
p a t ie n ts wi t h p ol y c lo n al g a m m op a th y . Ma y o C l i n P r o c 2 0 01 ; 76 : 47 6– 4 87 .
1 2 0 . G o e de r t J J . Th e Epi d em io l og y o f a c q u ir e d im m u n od e fi c i e nc y s y nd r om e m al i gn a nc ie s .
S e m in O nc ol 20 0 0 ;2 7 :3 90 – 4 01 .
1 2 1 . G r u li c h A E , W an X, L a w M G , e t al . R is k o f c a n c e r in pe op l e wi t h A I DS . A I D S
1 9 9 9; 1 3: 8 39 –8 4 3.
1 2 2 . Mo n t e l la M, C r i s po A , F r ig e ri F , e t a l . H C V an d tu m o r s c or r e la t ed wi th im m u n e s y s t em :
a c a s e - c o n t ro l s tu d y i n an a r ea of h y pe r e nd em ic i ty . L e uk R es 20 01 ; 25 : 77 5– 7 8 1.
1 2 3 . G h a ra g o z lo o S, K ho s hn o od i J , S h ok r i F . Hep a t it is C v i ru s i n fe c t i on in p at i en ts wi t h
e s s e nt i al m i xe d c r y og l obu l in em i a, m u l ti pl e m y e lom a a n d c h r o ni c l y m p h oc y t i c le uk em ia .
P a t h ol O nc ol R es 20 0 1; 7: 1 3 5– 1 39 .
1 2 4 . Yo s h ik a wa M, I m a zu H , U ed a S, e t a l. P r e va l en c e o f h ep a ti t is C v i ru s i n fe c ti on in
p a t ie n ts wi t h n on - H o dg k in ' s l ym p ho m a an d m ul t ipl e m y e l om a. A re p o rt f rom J a pa n . J Cl i n
G a s t r oe n te r ol 19 9 7; 2 5: 71 3 – 71 4 .
1 2 5 . R e t ti g MB , Ma H J , V e s c i o R A , et al . Ka p os i 's s a r c o m a - as s o c i a te d h er p e s v ir u s in f ec t io n
o f bo n e m a r r o w d e nd r it ic c el ls f ro m m ul t ip le m y elo m a p at i en ts . Sc i en c e 19 9 7 ;2 7 6: 1 85 1–
1 8 5 4.
1 2 6 . H j al g ri m H, F ri s c h M, Me l b y e M. I n c i d en c e r a t es of c l as s i c a l Ka p os i' s s a r c o m a an d
m u lt i pl e m y e lo m a do no t c o r re la t e . B r J C an c er 19 9 8 ;7 8 :4 1 9– 42 0 .
1 2 7 . Ta r t e K , C h an g Y, K l e in B . Ka po s i ' s s a rc om a - a s s oc ia t ed he r pe s v i rus an d m ul t ip l e
m y e l om a: la c k of c r i te r i a f o r c au s al it y . B l oo d 1 999 ; 9 3: 3 15 9 –3 16 3 ; d is c u s s i o n 3 16 3 –3 1 54 .
1 2 8 . C a nn o n MJ , F l an d er s W D, P e ll e tt P E . O c c u rr e n c e of p ri m a r y c a nc e rs i n a s s oc ia t io n
wi t h m ul t ip l e m y el om a an d K ap os i ' s s a r c o m a in th e U ni t ed S ta t es , 1 9 73 –1 9 9 5. In t J C an c er
2 0 0 0; 8 5: 4 53 –4 5 6.
1 2 9 . Te d es c hi R , K v a r n un g M, K n e k t P , e t a l . A pr o s pe c t i v e s e ro e pi de m i o lo g ic al s t u d y o f
h u m a n h e rp e s v ir us - 8 i n fe c ti o n a nd th e ri s k of m ul t i pl e m y e lo m a . B r J C a nc e r 2 0 01 ; 84 : 12 2 –
125.
1 3 0 . K y l e R A . Mu l t i pl e m y e l o m a : re v i e w o f 86 9 c as es . Ma y o C l i ni c P r oc 197 5 ; 50 : 29 – 40 .
1 3 1 . R ic c ar d i A , G ob b i PG , U c c i G , e t al . Ch a ng in g c l in ic al p re s e n ta t io n o f m u l ti pl e
m y e l om a. E u r J Ca nc e r 1 9 9 1; 2 7: 1 40 1– 1 40 5 .
1 3 2 . K y l e R A , G e r t z MA , W it z ig TE , e t a l. R e v i e w o f 10 27 pa t ie n ts wi t h n ewl y d i a g n os ed
m u lt i pl e m y e lo m a . Ma y o C l i n Pr o c 2 00 3 ;7 8 :2 1– 3 3.
1 3 3 . K a pa di a S B. Mu l t i ple m y el om a : a c l in ic op a tho l og ic s t u d y o f 62 c o ns ec u ti v e l y au t op s i e d
c as e s . Me d i c i n e ( B al t ) 19 8 0 ;5 9 :3 8 0– 39 2 .
1 3 4 . O s s e rm a n E F . Pl as m a C el l My e l o m a . I I . Cl in i c a l As pe c t s . N E ng l J Me d 1 9 5 9 ;2 6 1: 9 52 –
960.
1 3 5 . F os s a A , B r a nd ho r s t D , My k l e b us t J H , e t al . R e l a ti o n b et we e n S - ph as e f r ac ti o n o f
m y e l om a c e l ls a n d a ne m i a in pa t ie n ts wi t h m ul ti pl e m y e l om a. E xp H e m at ol 1 99 9 ;2 7 :1 6 21 –
1 6 2 6.
1 3 6 . Mu s t o P , F al c o n e A, D ' A r e n a G , et al . C li ni c a l re s ul ts of r ec om bi n an t e r y t h r op oi e ti n i n
t r a ns f us io n - de pe n de n t pa t i en ts wi t h re f r ac t or y m u l t ip le m y el om a : r ol e o f c y t o k i ne s a n d
m o ni t o ri ng o f e r y t hr o po ie s is . Eu r J H ae m a t ol 199 7 ; 58 : 31 4 –3 19 .
1 3 7 . S i l v es t ri s F , Ca f fo r io P , Tu c c i M, e t a l. N e gat i v e r eg u la ti o n o f e r y t h r ob l as t m a tu r at i on
b y F a s - L ( + )/ TR A I L ( + ) h ig h l y m a li gn a nt pl a s m a c e l ls : a m a jo r pa t ho g en e tic m e c h a ni s m o f
a n em i a in m u l ti pl e m y e lom a . B l oo d 2 0 02 ; 99 : 13 0 5– 1 3 13 .
1 3 8 . K y l e R A , F in k e ls t ein S , El v e b ac k L R , e t a l . I n c i d en c e of m o n oc lo na l p r o t ei ns in a
Mi n n e s o ta c o m m un i t y wit h a c lu s t e r o f m ul t ip l e m y e l o m a . Bl o od 19 7 2; 40 :7 1 9 –7 24 .
1 3 9 . K y l e R A a nd G a r to n J P . Th e s p ec t r um of IgM m o n o c l o na l g am m o p ath y i n 4 3 0 c a s es .
Ma y o C l i n P r oc 19 8 7; 6 2:7 1 9 –7 31 .
1 4 0 . B a ta i ll e R, C ha p pa rd D , Ma r c e ll i C , et al . R ec r u it m e n t o f n e w o s te ob la s ts an d
o s te oc l as ts is th e e a rl i es t c ri t ic al e v en t in th e p a th o g en es is of hu m a n m ul ti p le m y el om a . J
C l i n I n v es t 19 9 1; 8 8: 6 2– 66 .
1 4 1 . R o od m a n G D . Ro l e o f t he bo ne m a r r o w m i c ro e n v i ro nm e nt in m u l ti pl e m y e lo m a . J B on e
Mi n e r a l R es 20 0 2; 1 7: 1 921 – 1 92 5 .
1 4 2 . S i l v es t ri s F , L om b ar d i L , D e Ma t t e o M, e t al. My e l o m a bo ne di s ea s e : p a th o ge n et ic
m ec h an is m s an d c li ni c a l a s s es s m en t . L e uk Re s 2 0 0 7; 3 1: 1 29 .
1 4 3 . L ac y MQ , G e r t z MA , H a ns o n C A , e t al . Mu l t ip l e m y e lo m a as s o c i a te d wi t h d i f fu s e
o s te os c l e r ot ic bo n e l es ion s : a c l in ic al en t it y d is t in c t f r om os te os c l e r ot ic m y e l om a ( P O E MS
s y n d r om e ). Am J H em a to l 19 97 ; 5 6: 2 88 –2 9 3.
1 4 4 . K y l e R A , J o ws e y J , K e l l y PJ , e t al . Mu l t ip le -m y e l om a b on e d is e as e. Th e c om pa r a ti v e
e f f ec t o f s o di um fl uo r i de a n d c al c i um c a r bo n at e or p la c eb o . J E n gl J Me d 1 9 7 5; 2 93 : 13 34 –
1 3 3 8.
1 4 5 . L in ds t r om E, Li n ds tr o m F D . Sk e le t al s c i n ti g ra p h y wi t h te c h n et i um d i ph o s p h on a te in
m u lt i pl e m y e lo m a — a c om p a ri s o n wi t h s k el e ta l x- r a y . A c ta Me d S c a n d 1 98 0 ; 20 8 :2 8 9– 29 1 .
1 4 6 . C a t al an o L , Pa c e L , C a l if a no C , e t a l . De t ec ti o n o f f o c a l m y e lo m a le s io n s b y
t e c h n et i um - 99 m -s es ta MI B I s c i nt ig r a ph y . H a em ato l og ic a 1 9 99 ; 84 : 11 9 –1 24 .
1 4 7 . A l e xa n d ra k i s MG , K y r i a k ou D S , P a s s am F , et a l. V al u e o f Tc -9 9m s es t am ib i
s c i n ti g r ap h y in th e d e te c t i o n o f b on e l es i on s i n m u l t ip le m y el om a : c o m p a r is o n wi t h Tc - 9 9m
m e th y l e ne di p ho s p ho n a te . A nn H em a to l 2 00 1 ;8 0 :3 4 9 –3 53 .
1 4 8 . B a ll ea r i E, V il la G , G a r r e S , e t a l . Te c hn e ti um - 9 9m -s es t am ib i s c i nt i gr a p h y in m u lt i pl e
m y e l om a a nd r el a te d g am m o p at h ie s : a u s e f ul too l fo r th e i d en t if ic a ti o n an d fo l lo w- u p o f
m y e l om a b on e d is e as e. H a e m a t ol o gi c a 20 0 1; 8 6:7 8 – 84 .
1 4 9 . F on t i R , D el V ec c h io S , Za nn e t ti A , e t a l . B on e m a r ro w u p t ak e o f 99m Tc - MI B I i n
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . E u r J N uc l Me d 20 0 1 ;2 8 :2 1 4– 22 0 .
1 5 0 . P ac e L , C at a la n o L , D e l Ve c c hi o S , e t a l. P re d ic t i v e v a l ue of t ec hn e ti u m -9 9m s es t am ib i
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a a nd po t en t ia l ro l e i n t h e f ol l o w- u p . E u r J N uc l Me d
2 0 0 1; 2 8: 3 04 –3 1 2.
1 5 1 . S v a l di M, Ta p p a C , G e b e r t U, e t a l. Te c h n et iu m - 99 m - s es ta m i b i s c in t ig r a ph y : a n
a l t er n a ti v e ap p ro ac h fo r d i ag n os is an d f o ll o w- u p o f ac t i v e m y el om a l es i ons a ft e r h ig h - do s e
c h em ot h e ra p y an d a u to lo g o us s t em c el l t r a ns pl an t a ti o n. A nn H em a to l 2 00 1 ; 80 : 39 3 –3 97 .
P . 2 4 23
1 5 2 . S c h i r rm ei s te r H , B om m e r M, B u c k K , e t a l . In i t ia l r es u lt s i n t h e as s es s m e nt of m u l ti pl e
m y e l om a us i ng ( 18 ) F - F DG P E T. E u r J Nu c l Me d 2 0 0 2; 2 9: 3 61 –3 6 6.
1 5 3 . L a ro c h e M, A s s o un J , Si xo u L , et al . C om pa ri s on of MR I a n d c om p ut ed t om og r a ph y i n
t h e v a ri o us s t ag es of pl as m a c e ll di s o r d er s : c o r r el a t io ns wi t h b i ol og ic a l a nd h is to l og ic al
f i n di ng s . My e l o m e - Mi d i -P y r e n e es G r ou p . Cl in E x p R h eu m a t ol 19 9 6; 1 4: 1 71 – 1 76 .
1 5 4 . L ec ou v e t F E, V an de B e rg B C , Ma l g he m J , et a l. Ma g n e ti c re s o n an c e a n d c o m p u t ed
t o m o g r ap h y im ag in g i n m u lt i pl e m y e lo m a . Se m i n Mu s c u lo s k e le t Ra d io l 20 0 1 ;5 : 43 – 55 .
1 5 5 . P e r tu is e t E , Be l la ic h e L, Li o te F , e t a l . Ma g n e t ic re s o n an c e im ag i ng o f th e s pi n e i n
p l as m a c e ll d ys c ra s i as . A r e v i e w. R e v R h um En gl E d 1 9 96 ; 63 : 83 7– 8 45 .
1 5 6 . Ma r i e t t e X, Z a g da ns k i A M, G u e r m a z i A , e t al . P r og no s ti c v a l ue of v er t e b ra l l es i on s
d e t ec te d b y m ag n et ic r es o na nc e i m a g in g i n p a ti en t s wi t h s ta ge I m ul t ip le m y e l om a. B r J
H a e m a t ol 19 9 9; 1 04 : 72 3 –7 2 9 .
1 5 7 . Mo u l o p ou lo s L A , Dim o po u lo s MA , W eb e r D , e t al . Ma g n e ti c r es o na nc e im a gi ng in t he
s t ag i ng of s o li t a r y p l as m a c y t om a o f b o ne . J C li n O n c o l 1 99 3 ;1 1 :1 31 1 –1 3 15 .
1 5 8 . L ec ou v e t F E, Ma l g he m J , Mi c ha u x L , e t a l. Sk e le t al s u r v e y in ad v a nc e d m u lt i pl e
m y e l om a: r ad i og r ap h ic ve r s us MR i m ag in g s u r v ey . B r J Ha em a to l 1 9 99 ; 10 6 : 35 – 39 .
1 5 9 . N a nn i C , Z am ag n i E , F a rs ad M, e t al . R ol e o f ( 18 ) F - F D G P E T/ C T i n t h e a s s es s m en t of
b o n e in v o l v e m e n t i n n e wl y d i ag no s ed m u lt i pl e m ye l om a : p r el im in a r y r es ul ts . E ur J N uc l Me d
Mo l I m a gi n g. 20 0 6; 3 3: 5 25 – 5 31 .
1 6 0 . Mo u l o p ou lo s L A , Dim o po u lo s MA , A l e xa n i a n R , e t a l. Mu l t i pl e m y e lom a : MR p a t te r ns of
r e s po ns e t o tr e at m e n t . Ra d io l og y 1 99 4 ;1 9 3: 4 41 –4 4 6 .
1 6 1 . Mo u l o p ou lo s L A , Var m a D G , Di m o po u lo s MA , e t a l . Mu l t i p le m y e l om a: s pi na l MR
i m ag in g i n p a ti e nt s wi t h u n t r ea t ed ne wl y d i a gn os e d di s e as e . R a di o lo g y 19 9 2 ;1 8 5: 8 33 –8 4 0.
1 6 2 . S t ab l er A , Ba u r A , B a r t l R, e t a l. C on t r as t en h a nc em en t a n d q ua n ti ta t i v e s ig n al
a n al y s is in MR i m a gi ng o f m u l ti pl e m y e lo m a : as s e s s m en t o f fo c a l a nd di f fu s e g r o wt h
p a t te r ns in m a r r o w c o r r el a t ed wi t h b i op s i es an d s u r v i v a l ra t es . AJ R Am J R o e n tg e no l
1 9 9 6; 1 67 : 10 29 – 10 3 6.
1 6 3 . K us um o to S , J in n ai I , I to h K , et al . Ma g n e ti c r e s o n an c e im ag in g pa t te r n s i n p at i en ts
wi t h m ul t ip l e m y el om a . Br J H ae m a t ol 19 97 ; 99 : 649 – 6 55 .
1 6 4 . Mo u l o p ou lo s L A , Gik a D , A n ag n os to p ou lo s A , e t a l . P r og n os ti c s ig nif i c a nc e o f
m a gn e ti c r es o na nc e i m ag i ng o f b on e m a rr o w i n pr e v i o us l y un t r ea t ed pa t ien t s wi t h m u l ti p le
m y e l om a. A nn O nc o l 2 005 ; 1 6: 1 82 4 –1 82 8 .
1 6 5 . L ec ou v e t F E, V an de B e rg B C , Mi c ha u x L , et a l. S t ag e I I I m ul t ip le m y e l o m a : c li n ic al an d
p r o gn os t ic v a lu e o f s pi na l bo ne m a r r o w MR i m a gi n g . R a di ol o g y 19 98 ; 20 9 :6 5 3 –6 60 .
1 6 6 . Ma l d o n ad o J E , V e los a J A , K y le R A , e t a l . F an c on i s y n d ro m e in ad u lt s . A m a ni f es t at i on
o f a l at e n t f o rm o f m y e l om a . A m J Me d 19 7 5 ;5 8 :35 4 – 36 4 .
1 6 7 . B l ad e J , F e rn a nd e z- L l am a P , B os c h F, et al . R e n al fa i lu r e i n m ul ti p le m y e lo m a :
p r e s e n ti ng f ea t ur e s a nd p r e di c to rs o f o ut c o m e in 9 4 pa t ie n ts fr om a s in gl e i ns t it u ti o n. A rc h
I n t e rn Me d 1 99 8 ;1 5 8: 1 889 – 1 89 3 .
1 6 8 . K n ud s e n L M, H i p p e E , H j or t h M, e t a l . R e na l f u nc t io n i n n e wl y d ia g nos e d m u l ti p le
m y e l om a — -a de m o g ra p hi c s t ud y o f 1 35 3 p a ti e nt s . Th e N o r di c My e l o m a Stu d y G r o up . E ur J
H a e m a t ol 19 9 4; 5 3: 2 07 – 21 2 .
1 6 9 . R e po r t o n th e s ec on d m y e l om at o s i s t r ia l a f te r f i v e y e a rs o f f ol l o w- u p. Me d i c al
R e s ea r c h C ou nc i l 's W or k i n g Pa r t y on Le uk a em ia in A d ul ts . B r J Ca nc e r 1 98 0 ; 42 : 81 3 –8 22 .
1 7 0 . I r is h A B , W ine a r ls C G , L i t tl e wo o d T. P re s en t a ti o n a nd s u r v i v a l o f pa t i en ts wi t h s e v e r e
r e n al f ai lu r e a nd m y el om a . Q J Me d 1 9 97 ; 90 : 77 3– 7 8 0.
1 7 1 . A n al y s is a n d m a n ag e m e n t o f r e na l f a il u re in f ou r t h MR C m y e l o m a t os is t ri a l. MR C
wo r k i n g p a r t y o n l e uk aem i a i n a du l ts . B r Me d J (C l i n Re s E d ) 1 9 84 ; 2 8 8:1 4 1 1– 14 1 6.
1 7 2 . Ma c L e nn a n I C , Co op e r E H , C h ap m a n C E , e t a l . R e na l fa il u r e in m y elo m at os is . E ur J
H a e m a t ol S up p l 1 98 9 ;5 1: 6 0 –6 5 .
1 7 3 . K n ud s e n L M, H j o r t h M, H i p p e E . R e na l fa il u re i n m u l ti p le m y e l om a: re v e r s ib il i t y an d
i m pa c t on t he pr o gn os is . N o r d ic My e l o m a S t ud y G r o u p . Eu r J H ae m a t ol 20 0 0 ;6 5 :1 7 5– 18 1 .
1 7 4 . B e r ns te i n S P , Hu m e s H D . R e v e r s i bl e re n al i n s u f fi c i e nc y in m u l ti pl e m y e l om a. A rc h
I n t e rn Me d 1 98 2 ;1 4 2: 2 083 – 2 08 6 .
1 7 5 . To r r a R , B l ad e J , Ca s es A , e t a l. P a ti en t s wi t h m u l ti pl e m y e lo m a r equ i r in g l o ng - te r m
d i al y s is : p r es e nt i ng fe a tu r e s , r es po ns e t o th e ra py , a n d o u tc om e i n a s e rie s o f 20 c as es . B r
J H a em at o l 1 99 5 ;9 1 :8 54– 8 5 9.
1 7 6 . H i ll G S , Mo r e l - Ma r og e r L, Me r y J P , et al . R en a l l es io ns in m u l ti pl e m y e l o m a : th ei r
r e l at i on s h i p t o a s s oc ia t ed p r ot e in ab no r m a l it ie s . A m J K id n e y D is 1 9 83 ; 2:4 2 3 –4 38 .
1 7 7 . Mo n t s e n y J J , K le ink n ec ht D , Me y r i e r A , e t al . Lo n g -t e rm ou tc om e a c c o r di ng t o r en a l
h i s t o lo gi c a l l es i on s i n 1 18 p at i en ts wi t h m o no c l o na l ga m m op a th i es . N e ph ro l D ia l Tr an s pl an t
1 9 9 8; 1 3: 1 43 8– 1 44 5 .
1 7 8 . D e F ro n z o R A , C o ok e C R , W rig ht J R , et al . Re n al f un c t i on in pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e
m y e l om a. Me d i c i n e ( B a lt) 1 9 78 ; 57 : 15 1– 1 66 .
1 7 9 . Ma C X, L a c y MQ , R o m pa l a J F , et al . Ac qu i re d Fa nc o ni s y n d r om e is a n in do l en t
d i s o r de r in th e a bs e nc e o f o v e rt m u l ti pl e m y e lo m a . B lo o d 2 00 4 ;1 04 : 4 0– 42.
1 8 0 . E s p e rs e n F , Bi r ge ns H S , He r t z J B, e t al . C ur r e n t p a tt e rn s o f b ac t e ri al i nf ec t io n i n
m y e l om at os is . Sc a nd J In f ec t D is 1 9 84 ; 16 : 16 9 –17 3 .
1 8 1 . H a r g re a v es R M, L ea J R , G r i f fi t hs H , e t a l. Im m u n ol o gi c a l f ac t o rs a nd r is k o f i n fe c t i on
i n pl a te au ph a s e m y e l om a . J C l in P at h ol 19 95 ; 48 :2 6 0 –2 66 .
1 8 2 . P e r ri R T, H e bb e l RP , O k en M M. I n f l ue nc e of t r ea t m e n t a nd r es po ns e s ta t us o n
i n f ec ti o n r is k i n m u l ti p le m y e l om a. A m J Me d 1 9 81 ; 7 1: 9 35 – 94 0 .
1 8 3 . S a v a ge D G , Li nd e nb a um J , G a r re t t TJ . B ip ha s ic p a t te r n o f b ac t e ri al i n f ec ti o n i n
m u lt i pl e m y e lo m a . An n In t e r n Me d 1 9 82 ; 96 : 47 – 50 .
1 8 4 . L ac k n e r H . H em os ta t ic ab n o rm al i ti es as s oc ia t e d wi t h d y s p r o te in em i as . S em i n H em at o l
1 9 7 3; 1 0: 1 25 –1 3 3.
1 8 5 . S a if MW , Al le g r a CJ , G r ee n be r g B . B le ed i ng d ia t he s i s i n m u l ti p le m y e l o m a . J
H e m a to t he r S te m C e ll Re s 2 0 01 ; 10 : 65 7 –6 6 0.
1 8 6 . C o l we l l N S , To ll e fs e n D M, B l i nd e r MA . I d ent i f ic at i on of a m on oc l on al t h ro m b in in h ib i to r
a s s o c i at e d wi t h m u l ti pl e m y e l om a a nd a s e v er e ble e di n g d is o rd e r . B r J H ae m at o l
1 9 9 7; 9 7: 2 19 –2 2 6.
1 8 7 . K h oo r y MS , N e s h eim ME , B o wi e E J , e t a l . Ci r c ul at i ng he p a ra n s ul f ate p r ot e og l y c a n
a n t ic oa g ul an t f ro m a p a tie n t wi t h a pl as m a c e ll dis o r de r . J Cl i n I n v es t 1 9 80 ; 6 5: 6 66 – 67 4 .
1 8 8 . C a t o vs k y D , I k o k u N B , P i tn e y W R, e t a l . Th r o m bo em bo l ic c om pl ic a tio n s i n
m y e l om at os is . B r Me d J . 1 9 70 ; 3: 4 38 – 43 9 .
1 8 9 . S h in ag a wa A , K oj im a H , K ob a y as h i T, e t a l . L u p us a n ti c o a gu la n t -l ik e a c ti v i t y ob s e r v e d
i n a d im er ic la m b d a p r ote i n p r od uc e d b y m y el om a c e l ls . I n t J He m a t ol 200 1 ; 73 : 52 6 –5 31 .
1 9 0 . Ya s i n Z , Q ui c k D , Th i ag a r aj an P , e t a l . L ig h t- c h ai n p a ra p ro t ei n s wi t h l u pu s
a n t ic oa g ul an t ac ti v i t y . Am J H em a to l 1 9 99 ; 62 : 99– 1 0 2.
1 9 1 . D e it c he r S R , E r ba n J K , L im e nt a ni S A . A c q uir e d f re e p r ot e in S d e fi c i en c y as s o c i a te d
wi t h m ul t ip l e m y el om a : a c as e re po r t . Am J H em at o l 1 9 96 ; 51 : 31 9 –3 23 .
1 9 2 . D ' A n g el o A , Ma z z o l a G , B e rg m a n n F , e t a l . A u t o im m u ne p ro t ei n S de f ic i en c y : a
d i s o r de r p re di s p o s i ng t o t h r om b os is . Ha em a to lo g ic a 1 9 95 ; 80 : 11 4 –1 2 1.
1 9 3 . Z an g a ri M, S a g ha f ifa r F , A n ai s s ie E , e t a l . Ac t i v a te d p r ot e in C re s i s ta n c e in th e
a b s e nc e o f fa c t o r V L ei de n m u ta t io n i s a c om m o n f i nd i ng in m u lt i pl e m y elo m a a nd is
a s s o c i at e d wi t h a n i nc rea s ed r is k o f t h ro m b o ti c c o m pl ic a ti on s . B l oo d Co ag u l F i br i no l y s i s
2 0 0 2; 1 3: 1 87 –1 9 2.
1 9 4 . G a r ga n P E, P lo p li s V A , S c h e u J D . A fi b r in s p e c i f ic m on oc l on a l a nt i bo d y wh i c h
i n t er f e re s wi t h t he f ib r ino l y t ic e ff ec t o f ti s s ue pl as m i n og e n ac t i v a to r . Th rom b H ae m o s t
1 9 8 8; 5 9: 4 26 –4 3 1.
1 9 5 . B e r gs ag el D E , P ru z a n s k i W . Tr e at m e n t o f p la s m a c el l m y e lo m a wi t h c y t o t o xi c a g en ts .
A r c h I n te r n Me d 19 7 5; 1 35 : 1 72 – 17 6 .
1 9 6 . Mc A r t h u r J R , At h ens JW , W int r o be M M, e t al . Me l p h al an an d m y e l om a . E xp e r i e nc e wi t h
a l o w- d os e c on t in u ou s re g im e n. A nn In t e rn Me d 1 9 7 0; 7 2: 6 65 –6 7 0.
1 9 7 . L a rs on R S , S u k p an ic h na n t S , G r ee r J P , e t al. Th e s p ec t r um o f m u lt i ple m y el om a :
d i ag n os ti c a n d b io lo g ic al i m p l ic at i on s . H um P at h ol 1 99 7 ;2 8 :1 3 36 –1 3 47 .
1 9 8 . K a pf f C T, J a n dl J H . B l o od al t as a n d s o u rc e bo o k o f h em a to lo g y . 19 9 1. B o s t o n, To r o nt o ,
L o n do n : L it t le , B ro wn .
1 9 9 . G r e ip p P R , R a y m o nd N M, K y l e R A , e t a l. Mu l t i pl e m y e lo m a : s ig n if ic an c e o f
p l as m a b la s t ic s u b t y pe in m o rp h ol og ic a l c l as s i f ic at i o n. B lo o d 1 98 5 ;6 5 :3 05– 3 1 0.
2 0 0 . B a y r d E D. B on e m ar r o w o n s t e r na l a s p i ra t ion i n m u l ti p le m y e l om a. Bl o od 19 4 8 ;3 : 98 7–
1 0 1 8.
2 0 1 . V ac c a A , Ri b at t i D , R o n c a l i L , e t a l . B o ne m a r r o w a n gi o ge n es is a n d p r o g re s s io n i n
m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H a e m a t ol 19 9 4; 8 7: 5 03 – 50 8 .
2 0 2 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , W it z i g TE , e t a l . B o n e m a rr o w a n gi o ge n es is in pa t ie n ts
a c hi e v i ng c om p le t e r es po n s e af t e r s te m c el l t r ans p la n ta t io n f o r m ul t ip le m y e l om a. Le u k e m i a
1 9 9 9; 1 3: 4 69 –4 7 2.
2 0 3 . A b il dg a a rd N , B e ndi x- H a n s e n K, K r is te ns e n J E , et al . Bo n e m a r r o w f ib r o s i s a nd
d i s e as e a c ti v i t y in m u lt i pl e m y e l om a m o n it o r ed b y t h e a m i no t e rm in a l p ro p ep t i de of
p r o c o ll a ge n I I I i n s e ru m . B r J Ha em a to l 1 9 97 ; 99 :6 4 1 –6 48 .
2 0 4 . K r z y z a n i ak R L , B us s D H , C oo pe r MR , e t al . Ma r r o w f i b r os is an d m ul ti p le m y el om a . A m
J C li n Pa t ho l 1 9 88 ; 89 : 63– 6 8 .
2 0 5 . S a n Mi g u e l J F, G a rc i a -S a n z R , Go n z a le z M, e t al . I m m un o ph e no t y p e a n d D N A c e ll
c o nt e nt in m u l ti pl e m y e lom a . B a il li e r es Cl i n H a em a t o l 1 99 5 ;8 : 73 5 –7 59 .
2 0 6 . L in P , O we n s R , Tr ic o t G , e t a l. F lo w c y t o m et r i c im m u n op h en o t y pi c an a l y s i s o f 3 06
c as e s o f m u l ti p le m y e l om a . A m J Cl i n P a th o l 2 00 4 ; 12 1 :4 8 2– 48 8 .
2 0 7 . Ma t e o G , C as t el la no s M, R a s i l lo A , e t a l . G e n e ti c a bn o rm al i ti es an d p a t te r ns o f
a n t ig en ic e xp r e s s i on i n m u lt i pl e m y e lo m a . Cl i n Ca n c e r R es 2 0 05 ; 11 : 36 6 1– 3 6 67 .
2 0 8 . Mo r e a u P , R o bi l la r d N , A v e t - Lo is e au H , e t a l. P a ti e nt s wi t h C D 4 5 n e ga t i v e m ul t ip l e
m y e l om a r ec e i v in g h ig h -d o s e th e r ap y h a v e a s h or t e r s u r v i v a l t ha n t h os e wi t h C D 4 5 po s i t i v e
m u lt i pl e m y e lo m a . Ha em a t o lo gi c a 2 00 4 ;8 9 :5 47 – 55 1 .
2 0 9 . K um a r S, R aj k u m a r S V , K im li n ge r T, et al . C D 4 5 e xp r e s s io n b y b o ne m a r r o w p l as m a
c e ll s in m u lt i pl e m y el om a : c l in ic al an d b io lo g ic al c o rr e la t io ns . L eu k em i a 2 0 0 5; 1 9: 1 46 6– 1 47 0 .
2 1 0 . P e ll a t- D e c e un y n c k C , B a r il le S , J eg o G , e t a l . Th e a bs en c e o f C D 5 6 ( N C A M) o n
m a li gn a nt pl as m a c e ll s is a h al lm a rk of pl as m a c e l l l eu k e m i a a n d o f a s pe c ia l s ub s e t o f
m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk em i a 1 99 8 ;1 2 :1 9 77 –1 9 82 .
2 1 1 . V a n R i et I , D e W aele M, R e m e ls L , et al . E xp r e s s io n o f c y t o ad he s i o n m ol ec u le s ( C D 5 6 ,
C D 5 4 , C D 18 an d C D 29 ) b y m y e lo m a pl a s m a c e l ls . B r J H a em at o l 1 99 1 ;7 9 :4 2 1 –4 27 .
2 1 2 . B a rk e r HF , H am il t on MS , B a l l J , e t a l . E xp r e s s i on of ad h es io n m ol ec u le s L F A -3 an d N C A M o n n o r m a l a n d m a l ig n a nt hu m a n p l as m a c el ls . B r J Ha em a to l 1 9 92 ; 81 : 3 31 – 33 5 .
2 1 3 . S a n Mi g u e l J F, G o nz a l e z M, G a s c on A , e t a l. I m m un o ph en o t y p ic h e te r o ge n ei t y o f
m u lt i pl e m y e lo m a : i n fl u en c e o n t he bi o lo g y an d c l i ni c a l c ou r s e o f t he di s ea s e. C as t el l an o L e o ne s ( S pa i n ) C o op e ra ti v e G r o up f or t he S tu d y o f Mo n o c l o na l G am m o pat h i es . B r J
H a e m a t ol 19 9 1; 7 7: 1 85 – 19 0 .
2 1 4 . O c qu e te a u M, O r f a o A , G a rc ia - S an z R , e t al . E xp r e s s i on of t he C D 11 7 an t ig e n ( c - K i t )
o n no r m a l a nd m y el om a to u s p la s m a c el ls . Br J Ha e m a t ol 19 9 6; 9 5: 4 89 –4 93 .
2 1 5 . P e ll a t- D e c e un y n c k C , B a r il le S , Pu t hi e r D , et a l. A dh es i on m o le c u l es o n h um a n
m y e l om a c e l ls : s ig ni f ic an t c h an g es i n e xp r e s s i o n r e la t e d t o m a l ig na n c y , tu m o r s p r e ad in g ,
a n d i m m o rt a li z a ti o n . C a nc e r Re s 1 99 5 ; 55 : 36 47 – 36 5 3 .
2 1 6 . P o pe B , B r o wn R D , G i b s on J , e t al . B7 - 2 -p os i t i v e m y e lo m a : in c i de nc e, c li ni c a l
c h a ra c t e ri s ti c s , p r og n os ti c s ig n if ic a nc e, an d i m p l ic a ti o ns fo r tu m o r im m u no t h e ra p y . Bl o od
2 0 0 0; 9 6: 1 27 4– 1 27 9 .
2 1 7 . G r e ip p P R , K y l e R A. C l in ic a l, m o r ph o lo gi c a l , a n d c e l l k i n et ic di f f er e nc es am o ng
m u lt i pl e m y e lo m a , m on oc l on al ga m m o pa t h y o f und e t e rm in ed s i gn i fi c a nc e , a n d s m ol d e ri ng
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 83 ; 62 : 16 6 –1 71 .
2 1 8 . W it zi g TE , Ti m m M, L a rs o n D , et al . Me a s ure m en t o f ap op t os is an d p r o li f e ra t io n o f
b o n e m a r r o w p la s m a c el ls in pa t ie n ts wi t h p l as m a c el l p r ol i fe r a ti v e di s o r d er s . B r J Ha em a to l
1 9 9 9; 1 04 : 13 1– 1 37 .
2 1 9 . P r o po s e d g ui d el in es f or p ro t oc ol s t u di es . I . I n t r od uc t io n . I I . P l as m a c e ll m y e l om a. 3 .
C h r o ni c l y m ph oc y t i c le u k e m ia . IV . C h ro ni c g r an u lo c y t ic le uk em ia . C an c e r C h e m o t he r R ep
1 9 7 3; 4 :1 4 1– 17 3 .
2 2 0 . C r i te r ia f or t he c l as s i fi c a t io n o f m o no c l on a l g a m m op a th i es , m ul ti p le m y e l om a a nd
r e l at e d d is o rd e rs : a r ep or t o f t h e I nt e r na t io na l My e l om a W ork in g G r ou p . Br J H ae m a t ol
2 0 0 3; 1 21 : 74 9– 7 57 .
2 2 1 . K y l e R A , G r e ip p P R. 3 . Th e l ab o ra t o r y i n v e s t i g at i on of m o no c l o na l ga m m o pa t hi es .
Ma y o C l i n P r oc 19 7 8; 5 3:7 1 9 –7 39 .
2 2 2 . K y l e R A , G r e ip p P R. S m o l de r in g m ul t ip l e m ye l om a . N E ng l J Me d 1 98 0 ; 30 2 :1 3 47 –1 3 49 .
P . 2 4 24
2 2 3 . A l e xa n ia n R . L oc al iz e d a nd in d ol en t m y e l om a . B lo o d 1 98 0 ;5 6 :5 2 1– 525 .
2 2 4 . P e es t D, Le o R , B l oc h e S , et al . L o w- d o s e re c om bi n an t i n te r le uk i n -2 t h e ra p y in
a d v a nc e d m u l ti p le m y e l om a . B r J H a em at o l 1 99 5 ;8 9 : 32 8 –3 37 .
2 2 5 . R ic c ar d i A , Uc c i G , L u o ni R , e t a l . Tr e a tm e nt o f m u lt ip l e m y el o m a ac c o r d in g to th e
e xt e n s i on of t he di s e as e: a pr os p ec ti v e , r an do m is e d s tu d y c o m p a ri n g a le s s wi t h a m o r e
a g g re s s i v e c y s to s t a ti c po l ic y . C oo p e ra t i v e G r o up o f S tu d y an d Tr e at m e n t o f Mu l t i pl e
M y e l o m a. B r J C an c e r 19 9 4 ;7 0 :1 2 03 –1 2 10 .
2 2 6 . H j o rt h M, H e l lq ui s t L , H ol m b e r g E , e t al . I n iti a l v er s us d e fe r r ed m e lph a la n - p re dn is o ne
t h e r ap y f o r as y m p to m a t ic m u l ti pl e m y e lo m a s t a ge I — a r a nd om i z e d s t u d y . M y e l o m a G r o up of
W es te r n S we d e n . E u r J H a e m a t ol 19 9 3; 5 0: 9 5– 1 02 .
2 2 7 . F ac on T, Me n a r d J F , Mi c h a u x J L , e t a l. P r og n os t ic fa c t o rs in lo w t um o u r m a s s
a s y m pt om a ti c m u l ti p le m y e l o m a : a r ep o r t o n 9 1 pa t i en ts . Th e G ro u pe d ' E tu d es et de
R e c he r c h e s u r l e My e l o m e ( G E R M) . A m J H em a to l 19 95 ; 4 8: 7 1– 75 .
2 2 8 . R ic c ar d i A , Mo r a O , Ti n e ll i C , e t a l . L on g -t e rm s u r v i v a l o f s ta g e I m u lt i p le m y e l om a
g i v e n c he m o t he r a p y j us t a f t er di a gn os is o r a t p r og r e s s io n o f t h e d is ea s e : a m u l ti c e n t re
r a n do m i z e d s t ud y . C o ope r a ti v e G r o up of S t ud y an d Tr e a tm en t o f Mu l t i pl e M y e l o m a . B r J
C a n c e r 20 0 0; 8 2: 1 25 4 –1 26 0 .
2 2 9 . W ebe r D M, D i m o p ou l os MA , Mo u l o p o ul os LA , e t a l . P r og n os ti c f e at ur e s o f
a s y m pt om a ti c m u l ti p le m y e l o m a . B r J Ha em a to l 19 9 7 ;9 7 :8 1 0– 81 4 .
2 3 0 . W it zi g TE , K y l e R A , O ' F a l lo n W M, e t a l . D e te c ti o n o f p e ri p he r al bl o od p la s m a c e l ls a s
a p r ed ic t or o f d is ea s e c ou r s e i n p at i en ts wi t h s m ou l de r i ng m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H ae m a t ol
1 9 9 4; 8 7: 2 66 –2 7 2.
2 3 1 . Xi o n g Y, D on o v a n K A , K l in e MP , e t a l. I de nt i f ic at i on of t wo g r ou ps of s m o ld e ri n g
m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts wh o a re ei t he r hi g h o r l o w p r o du c er s o f i n te r le uk i n -1 . J In t e rf e ro n
C y t o k i ne R es 2 0 06 ; 26 : 83 – 9 5.
2 3 2 . Tr e a tm e nt o f m y el om a . Co m p a ri s o n o f m e lph a la n , c hl o ra m b uc i l, an d a z a t hi o p ri ne . A rc h
I n t e rn Me d 1 97 5 ;1 3 5: 1 57– 1 6 2.
2 3 3 . A n on y m ou s . C om b in a t io n c he m o t he r a p y v e rs us m e lp h al a n p lu s p r edn i s o n e as
t r e a tm en t fo r m ul t ip l e m ye l om a : a n o v e r v i e w o f 6 ,6 3 3 p a ti e nt s f r om 27 ra nd o m i z e d t r i al s .
M y e l o m a Tr i a li s ts ' C ol l ab o r a ti v e G r ou p . J Cl i n O n c ol 19 9 8; 1 6: 3 83 2– 3 84 2.
2 3 4 . G u t te r m a n J U , Bl um e ns c h ei n G R , Al e xa n i an R , et al . L e uk oc y t e i n te r f e ro n - in du c e d
t u m o r r eg r es s i on in hu m a n m e ta s ta t ic b r e as t c anc e r , m u l ti p le m y e l om a, an d m a li gn a nt
l y m p ho m a . An n In t er n Me d 19 8 0; 9 3: 3 99 –4 0 6.
2 3 5 . A l e xa n ia n R , G u t te rm a n J , L e v y H . In t er f e ron t r ea tm e nt f o r m u l ti pl e m y e l om a. C li n
H a e m a t ol 19 8 2; 1 1: 2 11 – 22 0 .
2 3 6 . Q u es a da J R , H a wk in s M, H o r n in g S, et al . Co l la b o ra t i v e p ha s e I -I I s tu d y o f
r e c om bi na n t D N A -p r od uc e d le uk oc y t e i n te r f e ro n (c l on e A) in m e t as ta t ic bre a s t c a nc e r ,
m a li gn a nt l y m p h om a, and m u l ti p le m y e l om a. Am J Me d 1 98 4 ; 77 : 42 7– 4 32 .
2 3 7 . Mc E l wa i n T, P o wl e s R . H i gh - do s e in t r a v en o us m e lp h al a n f o r p la s m a -c e ll le uk ae m i a
a n d m y e lo m a . L a nc e t 1 98 3 ; 2: 8 22 – 82 4 .
2 3 8 . A l e xa n ia n R , B o nn et J , G e h an E , e t a l . C om b i na t io n c h em ot h er a p y fo r m u l ti pl e
m y e l om a. C a nc er 1 97 2 ;30 : 3 82 – 38 9 .
2 3 9 . Mc L a u gh l in P , A l e xa n ia n R . My e l o m a pr o te in k i n et ic s f o ll o wi n g c h em o th e r ap y . B lo o d
1 9 8 2; 6 0: 8 51 –8 5 5.
2 4 0 . O k en M M, K y l e R A , G r e i pp P R , e t a l . Co m p le t e re m i s s io n i n du c t i on wi t h c om bi n ed
V B MC P c h e m o th e ra p y an d in t e rf e ro n ( rI F N al ph a 2 b ) i n p a ti e nt s wi t h m u l ti p le m y el om a .
L e uk L y m p ho m a 19 9 6; 2 0: 4 4 7– 4 52 .
2 4 1 . B l ad e J , S am s on D , R e e c e D , e t a l . C r i te r ia f o r e v al u at i ng di s e as e res p on s e an d
p r o g re s s io n i n p a ti e nt s wi t h m ul t ip l e m y el om a tre a t ed b y h i gh - do s e t he r ap y a n d
h a em o po ie t ic s t em c e ll tr a n s p la n ta t io n . My e l o m a S u bc om m i t t ee of th e E BM T. E u r o p e an
G r o u p fo r Bl o od an d Ma r r o w Tr a n s p l an t . B r J H a em a to l 1 9 98 ; 10 2 :1 1 15 –1 12 3 .
2 4 2 . D u r ie B G , Ha r o us s ea u J L , Mi g ue l J S , e t a l . In t e r na t io na l u n if o rm r es p o ns e c r it e ri a fo r
m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk em i a 2 00 6 ;2 0 :1 4 67 –1 4 73 .
2 4 3 . S e lb y P J , Mc E l wa i n TJ , N a nd i A C , e t a l. Mu l t i p le m y e l om a t r ea t ed wi t h hi g h d os e
i n t ra v e n ou s m el ph a la n . B r J Ha e m a t ol 19 87 ; 66 : 55 – 6 2.
2 4 4 . G o r e ME , S e lb y P J , V i n er C , e t al . I n te ns i v e t r e at m e n t o f m ul t ip l e m ye l om a a n d c ri t er i a
f o r c om p le t e r em is s i o n. L a nc e t 1 98 9 ;2 : 87 9 –8 8 2.
2 4 5 . A t ta l M, H a r o us s e au J L , S to p pa A M, e t al . A p r os p ec ti v e , ra n do m i z e d t ri al o f
a u t ol og o us bo ne m a r r o w t r a ns pl a nt a ti o n a nd c h em o th e r ap y i n m u l ti p le m y e l o m a .
I n t e rg r ou p e F r an c a is du M y e l o m e [ s e e c om m e n ts ] . N E ng l J Me d 1 99 6 ;3 35 : 9 1– 9 7.
2 4 6 . O k en M M, L e n h ar d R E J r , Ts i a ti s A A , et al . C o n t r ib u ti on o f p re d ni s on e to t he
e f f ec t i v en es s o f h e xa m e th y l m el am in e i n m ul t ip l e m y e l om a. C a nc er Tr e a t R e p 19 8 7; 7 1: 8 07 –
811.
2 4 7 . A l e xa n ia n R , Ya p BS , B o de y G P . P r ed n is one p ul s e th e r ap y f o r r e f rac t o r y m y e l om a.
B l o od 19 8 3; 6 2: 5 72 – 57 7 .
2 4 8 . C o s t a G , E n gl e RL , S c hi ll i ng A , e t a l . Me l p ha l an an d pr e dn is o ne : a n e f f ec t i v e
c om b in a ti o n f o r t he t re a tm e nt o f m u l ti pl e m y e l om a . Am J Me d 1 9 73 ; 54 : 589 – 5 99 .
2 4 9 . R i v e rs S L , P a tn o ME . C y c l op ho s ph am id e v s m el p ha la n i n tr e at m en t o f pl as m a c e ll
m y e l om a. J A MA 1 9 69 ; 207 : 1 32 8 –1 33 4 .
2 5 0 . A l e xa n ia n R , H a u t A , K h an A U , e t a l . Tr e a tm e nt f or m u l ti pl e m y e lom a . Co m b in a ti o n
c h em ot h e ra p y wi t h di f fe re n t m el p ha la n do s e re g im e ns . J A MA 1 9 6 9; 20 8 :16 8 0 –1 68 5 .
2 5 1 . Ma c L e nn a n I C , Ch ap m an C , Du n n J , e t a l. Co m bi n ed c h em ot h e ra p y wi t h A B C M v e r s u s
m e lp h al an fo r t re a tm en t o f m y el om a to s i s . Th e Me d i c a l Re s e a rc h Co u nc il W ork i n g P a rt y f o r
L e uk a em ia in Ad u lt s . L an c et 19 9 2; 3 39 : 20 0 –2 0 5.
2 5 2 . My e l o m a to s i s : c o m p a r is on o f m e l ph al a n a nd c y c l op h os ph am i de th e ra p y . B r Me d J .
1 9 7 1; 1 :6 4 0– 64 1 .
2 5 3 . Tr e a tm e nt c o m p a ri s o n s i n t he t hi r d MR C m y e l om a to s i s t r ia l . Me d i c al R e s ea rc h
C o u nc i l 's W or k i ng P a rt y o n Le uk a em ia in A du lt s . B r J Ca n c e r 1 9 80 ; 4 2 : 823 – 8 30 .
2 5 4 . L en h ar d R E J r , O k en M M, B a r n e s J M, e t al . H i g h -d o s e c y c lo p ho s p h am i de . An ef f ec t i v e
t r e a tm en t fo r ad v a nc e d re f r ac t o r y m ul t ip l e m y el om a . Ca nc e r 1 98 4 ; 5 3 :1 45 6 – 14 60 .
2 5 5 . Ma s s R E . A c o m p a ri s on of t he ef f ec t o f p r e dn i s o n e a nd a p la c e bo in t h e tr e at m e n t o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Ca n c e r C h em ot h e r R e p 1 96 2 ;1 6 : 25 7 –2 59 .
2 5 6 . Mc I n t y r e O R , Pa j ak TF , K y l e R A , e t a l . R e s po n s e r at e a n d s u r v i v a l i n m y e lo m a pa t ie n ts
r e c ei v i ng p re d ni s o ne al on e . Me d P ed i at r O nc o l 19 8 5 ;1 3 :2 3 9– 24 3 .
2 5 7 . A l e xa n ia n R , D i m o po u lo s MA , D e la s a l le K , et a l. P r im a r y d e xa m e th a s o n e t r e at m e n t o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 92 ; 80 : 88 7 –8 90 .
2 5 8 . A l e xa n ia n R , B a rl o gi e B , D i xo n D . H ig h - do s e g l uc oc o rt ic o id t re a tm en t o f re s i s ta n t
m y e l om a. A nn I nt e rn Me d 1 98 6 ;1 0 5: 8 –1 1 .
2 5 9 . G e r t z MA , G a r t o n J P , G r e ip p P R , e t a l. A pha s e I I s t ud y o f h ig h -d o s e
m e th y l p r ed ni s o l on e in r ef r a c t o r y o r r el ap s e d m u l ti p le m y e lo m a . Le uk em i a 1 9 9 5; 9 :2 1 15 –2 1 18.
2 6 0 . F o rg es o n G V , S el by P , L ak h an i S , et al . In fu s ed v i nc r is ti n e a nd ad r ia m y c i n wi t h h ig h
d o s e m e th y l p r ed ni s ol on e ( V A MP ) i n a d v an c e d pr ev i o u s l y t r ea t ed m u lt i pl e m y e l om a p at i en ts .
B r J Ca n c e r 1 9 88 ; 58 : 46 9– 4 7 3.
2 6 1 . Ti p l ad y CW , Su m m e r f ie l d G P . C o nt in u ou s lo w- d o s e d e xa m e th as o ne i n re la p s e d o r
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a . [ l et t e r; c o m m en t ]. [s e e c om m e n ts ] . Br J H a em a to l
2 0 0 0; 1 11 : 38 1 .
2 6 2 . P a l v a I P , Al a - Ha r ja K , A lm q v is t A , e t a l . C o r ti c os te r o id is n o t b en e fi c ia l in m u lt i pl e d r u g c om bi na t io n c h em ot h e r ap y f o r m u l ti p le m y e lo m a. Fi n ni s h Le uk a em ia G r o u p . Eu r J
H a e m a t ol 19 9 3; 5 1: 9 8– 1 01 .
2 6 3 . F ac on T, Ma r y J Y, P e g ou r i e B , e t al . De xa m e th as o ne - b as ed re g im e n s v e r s u s
m e lp h al an - p re d ni s o n e f or e ld e r l y m ul t ip l e m y el om a p a ti e nt s i ne l ig ib l e f o r h i gh - do s e t he r ap y .
B l o od 20 0 6; 1 07 : 12 9 2– 1 29 8 .
2 6 4 . F ei nm a n R , K ou r y J , Th a m es M, e t a l . R o le o f N F -k a pp a B i n t he r es c u e of m u l ti pl e
m y e l om a c e l ls fr o m gl u c o c o rt ic o id - in d uc ed ap o pto s is b y b c l - 2 . B lo o d 1 999 ; 9 3: 3 04 4 –3 05 2 .
2 6 5 . K a r ad ag A , O y a jo bi B O , A p pe r le y J F , e t a l. H u m an m y el om a c el ls pro m ot e th e
p r o du c ti on o f i nt e rl e uk in 6 b y p ri m a r y h um an os t eo b la s ts . Br J H a em at o l 20 0 0 ;1 0 8: 3 83 –3 9 0.
2 6 6 . D e Bo s s c h e r K, V an d e n B e rg h e W , Ve rm e ule n L, e t a l. G l uc oc or t ic oid s re p re s s N F k a pp a B -d r i v e n g en es b y d i s t u r bi ng t he in t er ac t io n o f p6 5 wi t h t he ba s a l tr an s c r i pt i on
m ac h in e r y , i r r es pe c ti v e o f c o ac t i v at o r l e v e ls i n th e c e ll . P ro c N a tl A c a d S c i U S A .
2 0 0 0; 9 7: 3 91 9– 3 92 4 .
2 6 7 . K a wa n o M, Ta n a k a H , I s h ik a wa H , et al . In t er l e uk in - 1 a c c el e ra t es au to c r in e g r o wt h of
m y e l om a c e l ls th r ou g h i nt e r le u k i n -6 in hu m a n m y e l om a . B l oo d 1 98 9 ;7 3 :2 14 5 – 21 48 .
2 6 8 . J a c k s o n D V , C as e L D , P op e E K, e t a l. S in gle a ge n t v i nc r is t in e b y i n fu s io n i n re f ra c to r y
m u lt i pl e m y e lo m a . J C li n O n c ol 19 8 5; 3 :1 5 08 –1 5 12 .
2 6 9 . C o r n we l l G G 3 r d, Pa j ak TF , K oc h wa S , e t a l. V i nc r is ti n e a nd p re dn is o n e p r ol o ng th e
s u r v i v a l o f p at i en t s r ec eiv i n g in t r a v en ou s o r or a l m e lp h al an fo r m u l ti pl e m y e l o m a : C an c e r
a n d L e uk em ia G r ou p B exp e r i e n c e . J C li n O nc ol 1 9 8 8; 6 :1 4 81 –1 4 90 .
2 7 0 . A l e xa n ia n R , S a lm on S , Bo n ne t J , e t al . Com b in a ti on t he r ap y f o r m ul t i pl e m y e lo m a .
C a n c e r 19 7 7; 4 0: 2 76 5 –2 77 1 .
2 7 1 . A le xa n i a n R , D r ei c er R . C h em o th e ra p y f o r m u l t ip le m y e lo m a . Ca nc e r 1 9 8 4; 5 3 :5 8 3– 58 8 .
2 7 2 . S a lm on S E . I m m uno g lo b ul i n s y n th es is an d tu m o r k i n et ic s o f m ul t ip le m y e lo m a . S em in
H e m a to l 1 97 3 ;1 0 :1 3 5– 1 44 .
2 7 3 . L ee BJ , S ah ak ia n G, C l a rk s o n B D, et al . P roc e ed i ng s : C om bi n at i on c h e m o t he r ap y o f
m u lt i pl e m y e lo m a wi t h a lk e r an , c y t o xa n , v i nc r is tin e , p r e dn is on e , a nd B CN U . C a nc e r
1 9 7 4; 3 3: 5 33 –5 3 8.
2 7 4 . C a s e D C J r , L e e D J 3 r d , C l a rk s o n B D . Im p rov e d s u r v i v a l ti m e s i n m u lt i p le m y e l om a
t r e a te d wi t h m el ph a la n , p r e dn is o ne , c y c lo p ho s p ha m id e , v i nc r is t in e a n d BC N U : M- 2 p r o t oc o l.
A m J Me d 1 9 77 ; 63 : 89 7 –9 0 3 .
2 7 5 . S a lm on S E . E xp a n s i o n o f t h e g r o wt h f ra c t i on i n m u l ti p le m y e l om a wi t h al k y la t in g
a g e nt s . B lo o d 1 97 5 ;4 5 :11 9 – 12 9 .
2 7 6 . C o r n we l l G G 3 r d, Pa j ak TF , K oc h wa S , e t a l. C o m p a ri s o n o f or a l m e lp h al a n, C C N U ,
a n d B C N U wi t h a nd wi t ho u t v in c ri s t i ne an d p r e dni s on e i n t h e t r ea tm e nt o f m ul t ip l e m y el om a .
C a n c e r an d L e uk em ia G ro u p B e xp e r i en c e . C an c e r 1 98 2 ;5 0 :1 66 9 –1 6 75 .
2 7 7 . H a ns en O P , C la us en N A , D ri v s h ol m A , e t al . P h as e II I s t ud y o f i n te rm i tt e n t 5 -d r u g
r e g im en ( V B C MP ) v e r s us in t e rm it t en t 3- d r ug r eg im e n ( V MP ) v e r s u s i nt e rm i tt e n t m e l ph al a n
a n d p r ed n is on e ( MP ) i n m y e l om at os is . Sc a nd J H a e m a t ol 19 8 5; 3 5: 5 18 – 52 4 .
2 7 8 . Ma c L e nn a n I C , Cu s i c k J . O b je c t i v e e v a l ua t io n of t he ro l e o f v in c ri s t in e in in du c ti on a nd
m a in t en a nc e t he r a p y f o r m y e l om at os is . Me d i c a l Re s ea r c h C ou nc i l W ork in g P a r t y on
L e uk a em ia in Ad u lt s . B r J C a nc er 19 8 5 ;5 2 :1 53 – 15 8 .
2 7 9 . Tr i b al t o M, A m a d o ri S , C a nt o ne t ti M, e t al . Tr e a tm e nt of m u l ti pl e m y el o m a : a
r a n do m i z e d s t ud y o f t h r ee d if f e re n t r e gi m e ns . L eu k R es 1 9 85 ; 9: 1 04 3 –1 049 .
2 8 0 . Ma c L e nn a n I C , Ke lly K , C r o c k s o n R A, et al . R e s ul t s o f t he MR C m y e l o m at os is t ri a ls fo r
p a t ie n ts e n te r e d s i nc e 19 8 0 . H e m a t ol O nc ol 19 88 ; 6 :1 4 5– 1 58 .
2 8 1 . B e nn e tt J M, S i lb e r R , E z d i nl i E, e t a l. P ha s e I I s tu d y o f a d ri am y c in a n d b le o m yc i n i n
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . C a nc e r Tr e a t R ep 1 97 8 ;6 2 :1 3 67 –1 3 69 .
2 8 2 . A l be r ts D S , Ba lc e r za k S P, B on n et J D, e t a l. P h a s e I I t r ia l o f m it o xa n tr o n e i n m ul ti p le
m y e l om a: a So u th we s t On c ol o g y G ro u p S t ud y . C an c e r Tr e a t Re p 1 9 85 ; 69 :1 3 2 1– 13 2 3.
2 8 3 . S um p te r K , P o wl e s R L , R a je N , e t a l . O r a l i da r u bi c i n a s a s i ng le ag en t t he r ap y i n
p a t ie n ts wi t h r e la ps e d o r r e s i s t a nt m u l ti pl e m y e lom a . L eu k L y m ph om a 1 9 99 ; 3 5: 5 93 – 59 7 .
2 8 4 . C h is es i T, Ca p ni s t G , d e D om i n ic is E , e t a l. A p ha s e I I s tu d y of id a ru b ic in ( 4 d e m e t ho xy d a u n o r ub ic i n ) i n a d v a nc ed m y el om a . E u r J C a nc e r C l in O nc o l 1 9 8 8; 2 4: 6 81 –6 8 4.
2 8 5 . G o c k e rm an J P , B art o l uc c i A A, N el s on MO , e t al . Ph as e II e v al u at i on o f e t op os id e i n
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a : a S ou t he as t er n C anc e r St u d y G r ou p Tr ia l . Ca n c e r Tr e a t R e p
1 9 8 6; 7 0: 8 01 –8 0 2.
2 8 6 . B a rl o gi e B, V el as q ue z W S, A le xa n i a n R , et a l . Et o po s i d e, de xa m e t ha s on e , c y t a ra bi n e,
a n d c is pl a ti n i n v in c ri s t i ne , do xo r u b i c i n , a nd de xa m e th as o ne - r e fr ac t o r y m y e l om a . J Cl in
O n c o l 1 98 9 ;7 : 15 14 – 15 1 7.
2 8 7 . To k i wa F , U t s u n om iy a A , N ak a ha r a K, et al . [ A c as e o f r e f ra c t o r y m u lt i p le m y e l om a
e f f ec t i v el y t r ea t ed wi t h lo n g - t e rm o ra l e to p os id e] . G a n To Ka g ak u R y o h o 1 9 93 ; 20 : 53 3 –5 36 .
2 8 8 . K a to Y, Ta k e da H , Mi h a r a H , e t al . O r al lo w- d o s e et o po s i d e t he r ap y f o r r ef r ac t o r y
m u lt i pl e m y e lo m a wi t h ext r a m e d u ll a r y i n v o l v em en t . In t e rn Me d 1 99 5 ; 3 4:1 0 2 3– 10 2 6.
2 8 9 . C o s t a n z i J J , Co o per MR , S c a r f f e J H , e t a l . P h a s e I I s t u d y of r ec om bi n an t al ph a - 2
i n t er f e ro n i n re s i s t a nt m u l t ip le m y el om a . J Cl in O n c o l 1 98 5 ;3 : 65 4– 6 59 .
P . 2 4 25
2 9 0 . B r e nn in g G , A h r e A a n d N i ls s o n K . C o rr e la t io n be t we e n i n v it r o a n d in v i v o s e ns i ti v i t y
t o hu m a n l e uc oc y t e i n te rf e r o n i n p at i en ts wi t h m ul t i pl e m y e lo m a . Sc an d J H a e m a t ol
1 9 8 5; 3 5: 5 43 –5 4 9.
2 9 1 . A h r e A , Bj o rk ho lm M, Me l l s t e dt H , e t a l . Hum a n l eu k o c y t e i nt e r fe r on a n d i nt e rm i tt e nt
h i gh - d os e m e l ph a la n - p re d ni s on e a dm in is t r at i on i n th e t r e at m e n t o f m ul t ip l e m y e lo m a : a
r a n do m i z e d c li n ic al t ri al f r o m t he My e l o m a G ro u p o f C en t r al S we d en . C anc e r Tr e at R ep
1 9 8 4; 6 8: 1 33 1– 1 33 8 .
2 9 2 . O h n o R , Ki m u r a K, A m ak i I , et al . Tr e a tm en t o f m u lt ip l e m y el o m a wi th r ec om b in an t
h u m a n l e uk oc y t e A in t e r fe r o n . C a nc e r Tr e a t Re p 1 9 8 5; 6 9: 1 43 3– 1 43 5 .
2 9 3 . D ' A m at o RJ , L o ug hn a n MS , F l y n n E , e t a l . Th a li d om id e i s a n i nh i bi tor o f a n gi o ge ne s i s .
P r o c Na t l A c a d Sc i U S A 1 9 94 ; 91 : 40 8 2– 40 8 5.
2 9 4 . K e n y on B M, B r o wn e F , D ' Am a to R J . E f fe c t s o f th al i do m i d e a nd r el ate d m e ta b ol i te s i n a
m o us e c or n ea l m od e l o f n e o v as c u l a ri z a ti o n . E xp E y e R e s 1 9 97 ; 64 : 97 1– 9 78 .
2 9 5 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , D is pe n z i e ri A , e t a l . Th al i do m i de in th e t re a tm e nt o f
r e l ap s e d m ul t ip l e m y el om a . Ma y o C l in P ro c 2 0 00 ; 7 5: 8 97 – 90 1 .
2 9 6 . R a jk um a r S V . C ur r en t s t a tu s o f t h al id om i de in t he t re a tm en t of c a nc er . O n c o l og y
2 0 0 1; ( J u l y ) : 86 7– 8 74 ; .
2 9 7 . B e r to li n i F , Mi n g ro ne W , Al ie t ti A , e t a l . Th ali d om id e i n m ul t ip l e m y elo m a,
m y e l od y s pl as t ic s y n d r om e s a n d h is ti oc y t o s i s . A nal y s is o f c l i ni c a l r es u lt s an d of s u r r og a te
a n gi o ge n es is m a rk e rs . An n O nc o l 2 00 1 ;1 2 :9 87 – 99 0 .
2 9 8 . H u s M, D m o s z y n s k a A , So r ok a -W oj ta s zk o M, e t a l . Th al i do m i de t rea t m e n t o f re s i s t a nt
o r r el a ps ed m u lt i pl e m y el o m a pa t ie n ts . Ha em a to lo g ic a 2 0 01 ; 8 6 :4 0 4– 40 8 .
2 9 9 . J u l iu s s on G , C el s i ng F , Tu r es s o n I , e t a l . F re q u en t g o od pa r ti a l r em is s i o ns f ro m
t h a li do m i d e i nc lu di n g b es t re s po ns e e v e r i n pa ti en t s wi t h a d v an c e d re f r ac t o r y a nd r el ap s ed
m y e l om a. [s e e c o m m e nts ] . B r J H a em a to l 2 00 0 ;10 9 : 89 – 96 .
3 0 0 . K n el le r A , Ra an a ni P , H a r da n I , et al . Th e rap y wi t h t h al id om i de in r ef r a c t o r y m u l ti pl e
m y e l om a p at i en ts — t he re v i v a l of an ol d d r u g. B r J H a em at o l 2 00 0 ;1 08 : 391 – 3 93 .
3 0 1 . B l ad e J , E s te v e J , R o s in o l L , e t a l . Th a li d om i de in re f r ac t or y a n d r el a ps in g m ul t ip l e
m y e l om a. S em in O nc o l 20 0 1 ;2 8 :5 8 8– 59 2 .
3 0 2 . My e r s B , C r o uc h D , D o l an G . Th al i do m i d e t re a tm e nt in ad v a n c e d r e f ra c to r y m y e lo m a .
B r J Ha e m a t ol 20 00 ; 11 1 :9 8 6 .
3 0 3 . To s i P , R on c o n i S , Z a m a g ni E , e t a l . S al v a ge t he r a p y wi t h t h al id om id e in m u lt i pl e
m y e l om a p at i en ts r el a ps in g af t e r a ut o lo g ou s p e rip h e ra l b l oo d s te m c el l t ra n s p l an t at i on .
H a e m a t ol o gi c a 20 0 1; 8 6:4 0 9 –4 13 .
3 0 4 . K um a r S, G e r t z MA , D i s p e n z ie r i A, et al . R es p on s e r at e , d u ra b il it y o f r e s p o ns e, an d
s u r v i v a l a ft e r th al i do m i de t he r a p y f o r re l ap s e d m u l t ip le m y el om a .[ c o m m en t ] . Ma y o C l in ic
P r o c 2 0 03 ; 78 : 34 –3 9 .
3 0 5 . S c h e y S A , Ca v e n agh J , J o h ns on R , e t a l . A n U K m y e lo m a fo r um ph as e I I s tu d y o f
t h a li do m i d e; lo n g t e rm fol l o w- u p a n d r ec om m e n dat i o ns fo r tr e at m en t . L eu k R e s
2 0 0 3; 2 7: 9 09 –9 1 4.
3 0 6 . R a jk um a r S V , Di s pe n z i e ri A , F o ns ec a R , et a l . Th al i do m i de f or p re v io u s l y u nt r e at e d
i n do l en t o r s m ol de r i ng m u l t ip le m y el om a . L eu k e m i a 20 01 ; 1 5: 1 27 4– 1 27 6 .
3 0 7 . R a jk um a r S V , G e rt z MA , L a c y MQ , e t a l . Th al i do m i d e as in i ti a l t he r a py f o r ea r l y - s t a ge
m y e l om a. Le u k e m i a 2 003 ; 1 7: 7 75 – 77 9 .
3 0 8 . W ebe r D , R a nk in K , G a v i n o M, e t a l . Th a l id om i de al on e o r wi t h de xa m e th as o ne f or
p r e v i ou s l y u n t re a te d m ult i p le m y e l om a. J C l in O nc o l 2 00 3 ;2 1 :1 6 –1 9 .
3 0 9 . P i ni M, B a r al d i A , Pi e t ra s an t a D , et al . L o w- d o s e of t ha li d om id e i n t he t r ea tm e nt o f
r e f r ac t o r y m y e lo m a . H aem a to l og ic a 2 0 00 ; 85 : 11 11 – 1 11 2 .
3 1 0 . B a rl o gi e B, D es ik a n R , E d dl em on P , e t a l . Ext e n d e d s u r v i v a l i n a d v an c ed an d
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a a f t er s i ng l e -a ge n t t ha l id om i de : i d en t if ic a ti o n o f p ro g no s t ic
f a c to r s in a p h as e 2 s t udy o f 1 69 pa t ie n ts . B l oo d 2 0 0 1; 9 8: 4 92 –4 9 4.
3 1 1 . Z an g a ri M, A n a is s i e E , B a rl o gi e B , et al . In c re a s e d ri s k o f de ep - v e i n th r o m b os is in
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a re c e i v in g th al i do m i d e a nd c h em o th e r ap y . Bl o od
2 0 0 1; 9 8: 1 61 4– 1 61 5 .
3 1 2 . O s m a n K , C om en z o R a nd R a jk um a r S V . Dee p v e no us t hr om b os is and t ha l id om id e
t h e r ap y f o r m u l ti p le m y e lo m a. N E ng l J Me d 20 0 1; 3 4 4: 1 95 1 –1 95 2 .
3 1 3 . C a m b a L , Pe c c at o r i J , Pe s c a ro ll o A , e t a l. Th a li d om id e a n d t h ro m b os is in pa t ie n ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Ha em a t o lo gi c a 2 00 1 ;8 6 :1 10 8 –1 1 0 9.
3 1 4 . R a jk um a r S V , G e rt z MA , W i t z ig TE . Li f e -t h r ea t e ni ng t o xi c e p id e rm al n e c ro l y s i s wi t h
t h a li do m i d e t he r a p y fo r m y e l om a. N E ng l J Me d 2 0 0 0; 3 43 : 97 2– 9 73 .
3 1 5 . F o wl e r R a nd Im r ie K . Th a l id om id e - as s o c i a te d he p at i ti s : a c as e r e por t . A m J H e m a t ol
2 0 0 1; 6 6: 3 00 –3 0 2.
3 1 6 . R ic h a rd s o n P G , B l oo d E , Mi t s i ad e s C S , e t al. A r an d om i z ed ph as e 2 s t ud y o f
l e na l id om i de th e ra p y f o r p a t ie n ts wi t h r e la ps e d o r r e la p s e d a nd r ef r ac t o r y m u lt i pl e m y e lo m a .
B l o od 20 0 6; 1 08 : 34 5 8.
3 1 7 . R ic h a rd s o n P, J a gan n a th S , H u s s ei n M, e t al . A m ul t ic en t e r, s i ng l e -ar m , o p en - la b el
s t ud y t o e v a l ua t e t he e ff ic ac y a n d s a f et y o f s in g le- a g en t le na l id om id e i n pa t i en ts wi t h
r e l ap s e d a n d r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e lo m a ; p r el i nin a r y r es ul t s . A S H An n ual Me e t i n g
A b s t ra c t s 2 0 05 ; 10 6 :1 56 5.
3 1 8 . S c h e y S A , F i el ds P , B a r t le t t J B , e t a l. P ha s e I s t u d y of an im m u no m od u la t o r y
t h a li do m i d e a na l og , C C -4 0 4 7, in r el ap s e d o r r ef ra c to r y m ul ti p le m y e l om a . J C li n On c ol
2 0 0 4; 2 2: 3 26 9– 3 27 6 .
3 1 9 . R ic h a rd s o n P G , B a rl o gi e B , B e re ns o n J , e t al . A p h as e 2 s t ud y o f b o rt e z o m i b i n
r e l ap s e d , r e f ra c to r y m y elo m a. N E ng l J Me d 20 0 3; 3 4 8: 2 60 9 –2 61 7 .
3 2 0 . R ic h a rd s o n P G , S on n e v e ld P , S c h us t e r MW , e t a l . B o r te z o m i b o r hi gh - d os e
d e xa m e t ha s o n e f o r r e la ps e d m u l ti p le m y e l om a. N E n g l J Me d 2 0 05 ; 35 2 : 24 8 7 –2 49 8 .
3 2 1 . R ic h a rd s o n P G , B a rl o gi e B , B e re ns o n J , e t al . E xt e n d ed f ol lo w- u p o f a p ha s e I I t r ia l i n
r e l ap s e d , r e f ra c to r y m u l ti p le m y el om a :: fi n al ti m e- t o - e v en t r es ul ts f ro m t he S U M MI T t r i a l .
C a n c e r 20 0 6; 1 06 : 13 1 6– 13 1 9 .
3 2 2 . J a g an n at h S, B a rl og i e B, B e re ns on J , e t a l. A p h as e 2 s t ud y o f t wo do s es o f
b o r t e z om ib in re l ap s e d or r e f ra c to r y m y el om a . B r J H a em at o l 2 00 4 ;1 27 : 165 – 1 72 .
3 2 3 . B e r en s o n J R , J ag an n a th S , B a r lo gi e B, e t al . S af e t y of p ro l on ge d the r a p y wi t h
b o r t e z om ib in re l ap s e d or r e f ra c to r y m u l ti pl e m y el o m a . Ca n c e r 2 0 05 ; 10 4 : 2 1 4 1– 21 4 8.
3 2 4 . J a g an n at h S, D u ri e B G , W olf J , et al . B or t e zo m ib th e r ap y a lo ne an d in c o m b i na t io n
wi t h d e xa m e t ha s o ne f o r p r e v i ou s l y u n t re a te d s ym p to m a t ic m u lt i pl e m y e lo m a. B r J H ae m a t ol
2 0 0 5; 1 29 : 77 6– 7 83 .
3 2 5 . R o us s e lo t P , L ab a um e S, Ma r o l l ea u J P , e t al . A rs e ni c t r io xi d e a nd m e l a rs op r o l in d uc e
a p o pt os is in pl as m a c e ll l i ne s a nd in pl as m a c e ll s f r om m y el om a p a ti en t s . C a n c e r R es
1 9 9 9; 5 9: 1 04 1– 1 04 8 .
3 2 6 . K a lm ad i S R, H us s e in MA . Th e e m e rg in g ro l e o f ar s e n ic t ri o xi d e a s a n
i m m u no m o d ul a to r y ag e n t i n t h e m an ag em e nt o f m u l t ip le m y el om a . A c t a H ae m at o l
2 0 0 6; 1 16 : 1– 7 .
3 2 7 . Mu n s h i N C , Tr i c o t G , D e s i k an R , e t a l . C l in ic a l ac t i v i t y o f a r s e n ic tr io xi d e f o r t h e
t r e a tm en t o f m u lt i pl e m ye l om a . L eu k e m i a 2 0 02 ; 16 : 1 83 5 –1 83 7 .
3 2 8 . H u s s ei n MA , S a le h M, R a v a n d i F , e t a l . P h as e 2 s t u d y o f ar s en ic t ri oxi d e i n pa t ie n ts
wi t h r e l ap s e d o r re f r ac t or y m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H a em at o l 2 00 4 ;1 25 : 470 – 4 76 .
3 2 9 . B o nn e t J D , A l e xa n ia n R , Sa lm on S E , e t a l . A d d i ti on o f c i s p l at i n a nd b l eo m y c i n t o
v i n c r is ti n e- c a r m u s ti ne - do xo r u b i c i n - pr e dn is o ne (V B A P ) c o m bi na t io n i n t he t r ea tm e nt o f
r e l ap s i n g o r re s i s t a nt m ul t i pl e m y e lo m a : a S ou t hwe s t O n c ol og y G r o u p s tu d y . C a nc er Tr e a t
R e p 19 8 4; 6 8: 4 81 – 48 5 .
3 3 0 . B r o un G O J r , P et r us k a P J , H i ra m o t o R N , e t a l . Ci s p l at i n, B C N U , c y c lo p h os ph am id e ,
a n d p r ed n is on e i n m ul t ipl e m y e l om a. C a nc er Tr ea t R ep 1 98 2 ;6 6 :2 37 – 24 2.
3 3 1 . B a rl o gi e B, J a ga n na t h S, D es ik a n K R , et al . To t a l th e ra p y wi t h ta n dem t ra ns p la n ts fo r
n e wl y d i a gn os e d m u l ti ple m y el om a . Bl oo d 1 9 99 ;9 3 : 55 – 65 .
3 3 2 . K a nt a rj i an H , D re ic e r R , Ba r l og ie B , e t a l . H i g h -d os e c y t os i ne a ra bi no s id e i n m ul t ip le
m y e l om a. E u r J Ca nc e r C l i n O nc ol 19 84 ; 20 : 22 7 –2 3 1 .
3 3 3 . Ti r e ll i U , C a r bo ne A, Z a go ne i V, e t a l. P ha s e I I s t ud y o f te ni p os id e ( VM- 2 6 ) i n m u l ti pl e
m y e l om a. A m J C l in O nc o l 19 85 ; 8 :3 2 9– 33 1 .
3 3 4 . K r a ut E H , C ro wl e y J J , W ade J L , e t a l. E v a lua t i on of t op o te c a n i n r e s is t an t an d
r e l ap s i n g m u l ti p le m y e l om a : a S ou t h we s t O nc o log y G r o u p s tu d y . J C li n On c ol 19 9 8; 1 6: 5 89 –
592.
3 3 5 . G r e v e r MR , C r o wl e y J , S al m o n S, e t al . P has e II in v e s ti ga t io n o f p e nt o s ta t in i n m ul t ip l e
m y e l om a: a So u th we s t On c ol o g y G ro u p s tu d y . J N a t l C an c e r In s t 19 9 0; 8 2: 1 7 78 – 17 79 .
3 3 6 . B e lc h A R , H en d er s o n J F , B ro x LW . Tr e a tm en t o f m u l ti pl e m y e lo m a wi t h
d e o xy c o f o rm y c i n. C an c er C h em o th e r Ph a rm ac ol 1 9 8 5; 1 4: 4 9– 52 .
3 3 7 . D im o po u lo s MA , A r b u c k S , H u be r M, e t al . P r i m a r y t h er a p y of m u lt ip l e m y e lo m a wi t h
p a c l i ta xe l ( t a xo l ) . A nn On c ol 19 9 4; 5 :7 5 7– 75 9 .
3 3 8 . Mi l l e r HJ , L e on g T, K h a nd e k a r J D , e t al . Pa c l i t a xe l as th e i ni t ia l t r e atm e nt o f m u l ti pl e
m y e l om a: an E as t er n C oo p e ra t i v e On c ol og y G r o up S t ud y ( E 1 A 93 ) . Am J Cl i n On c o l
1 9 9 8; 2 1: 5 53 –5 5 6.
3 3 9 . A hm a nn F R , Me y s k e n s F L J r , J o n es S E , e t a l . Ph as e I I e v al u at i on of a m s ac ri n e ( m A MS A ) i n s ol i d t um o rs , m y e l om a, an d l y m p ho m a: a U ni v e r s i t y of A r i z on a a n d So u th we s t
O n c o lo g y G r ou p St u d y . C a n c e r Tr e a t R e p 1 98 3 ;6 7 : 69 7 –7 00 .
3 4 0 . G r e ip p P R , C o le m an M, A n d e rs o n K , et al . P h a s e I I t r ia l o f a m s ac r in e in pa t ie n ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Me d -P e d ia t r - O nc ol 1 98 9 ;1 7 :76 – 7 8.
3 4 1 . G o c k e rm an J P , Si l be r m an H , B a r to l uc c i A A. P h a s e I I e v a lu a ti on o f ac l a r ub ic i n i n
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a : a S ou t he as t er n C anc e r St u d y G r ou p Tr ia l . Ca n c e r Tr e a t R e p
1 9 8 7; 7 1: 7 73 –7 7 4.
3 4 2 . C o r ne ll C J J r , P aj ak TF , Mc I n t y r e O R . Ch l oro z o t oc i n: ph a s e II e v al ua t i on in pa t ie n ts
wi t h m y e lo m a . C an c e r Tr e a t Re p 19 84 ; 68 : 68 5 –6 86 .
3 4 3 . C o he n HJ , Ba r t ol uc c i A A. H e xa m e th y l m e l am i n e a nd p re d ni s o n e i n t he t r ea tm e nt o f
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a . A m J Cl i n O n c o l 1 9 82 ; 5 :2 1 –2 7 .
3 4 4 . B a rl o gi e B, C r o wl e y J , Sa lm o n S E , e t a l . P ha s e I I s t ud y o f c ar b op l at in ( C B D C A ) in
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a . A S ou t h we s t O n c o l og y G r o u p s tu d y . In v e s t Ne w D r u g s
1 9 9 4; 1 2: 5 3– 55 .
3 4 5 . K r a ut E H , C ro wl e y J J , G r e v e r MR , e t al . Pha s e I I s t ud y o f f lu d a ra bi ne p ho s p h at e i n
m u lt i pl e m y e lo m a . A S o ut h we s t O nc o lo g y G r ou p s t ud y . I n v es t Ne w D r u g s 1 9 90 ; 8: 1 99 – 20 0 .
3 4 6 . D im o po u lo s MA , K a n t a rj i an H M, E s t e y E H , et a l. 2 - Ch l o ro de o xy a d e no s in e i n t h e
t r e a tm en t o f m u lt i pl e m ye l om a . B l oo d 1 99 2 ;8 0 :1 62 6 .
3 4 7 . D is p en z i e ri A , G er tz MA , L a c y MQ , e t al . Fla v o p i ri d ol in pa t ie n ts wi th r el a ps ed o r
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a : a ph as e 2 t ri al wi t h c l in ic al an d p h a rm ac od y n a m i c e nd - po i nt s .
H a e m a t ol o gi c a 20 0 6; 9 1:3 9 0 –3 93 .
3 4 8 . D is p en z i e ri A , G er tz MA , L a c y MQ , e t al . A p h as e I I t ri al o f im a ti ni b i n pa t ie n ts wi t h
r e f r ac t o r y / re la ps e d m y e lo m a. Le uk L y m p h om a 2 00 6 ; 47 : 39 – 42 .
3 4 9 . D u r ie B G M, V i l la r e te L , F a r v a rd A , e t a l . C l ar i t h ro m y c i n ( B i a xi n ) as pr i m ar y t r ea t em n t
f o r m y e l om a. B lo o d 1 99 7; 9 0 :2 5 78 a .
3 5 0 . Mo r e a u P , H u y n h A, F ac o n T, e t a l . L ac k o f e f f ic ac y o f c la r it h r om y c in i n a d v an c e d
m u lt i pl e m y e lo m a . In t er gr o u pe F ra nc a is du My e l o m e (I F M) [ l e t te r ] . L eu k em i a 1 99 9 ;1 3 :4 9 0–
491.
3 5 1 . S t e wa r t A K , Tr u d el S , A l - Be r o ut i B M, e t a l . L a c k o f r es po ns e t o s ho rt - t e rm us e o f
c l a ri th r om y c in ( B I A XI N ) in m u l ti p le m y e l om a [ le t te r ] . Bl o od 19 99 ; 9 3: 4 44 1 .
3 5 2 . Mo r r i s TC , R a na g ha n L, Mo r r i s on J , et al . Ph a s e I I t r ia l o f c la r i th r om y c i n a n d
p a m i d ro n at e th e ra p y in m y e l om a. Me d O n c ol 200 1 ; 18 : 79 – 84 .
3 5 3 . H a r le y J B , P aj ak TF , Mc I n t y r e O R , e t al . I m p r o v e d s u r v i v al of in c re as e d -r is k m y e lo m a
p a t ie n ts o n c om bi n ed t rip l e -a lk y l a ti n g- a ge n t t h era p y : a s tu d y o f t he C A LG B . B l o od
1 9 7 9; 5 4: 1 3– 22 .
3 5 4 . C o op e r MR , Mc I n t y r e O R , P r op e r t K J , e t a l. S i n gl e , s eq ue n ti a l, an d m u lt i pl e a lk y l a ti ng
a g e nt th e r ap y f o r m u l ti p le m y el om a : a C A L G B Stu d y . J C l in O nc o l 1 98 6 ;4: 1 3 31 – 13 39 .
3 5 5 . G r e go r y W M, R ic har d s MA , Ma l p a s J S . C o m b i na t io n c h em ot h er a p y ve r s us m el p ha la n
a n d p r ed n is ol o ne in th e tr e a tm e nt of m u l ti pl e m y el o m a : a n o v e r v i e w o f pub l is he d t ri al s . J
C l i n O nc ol 19 92 ; 10 : 33 4 –3 4 2 .
3 5 6 . F on s e c a R , H ar r i ngt o n D , O k en M M, e t a l. Bi o lo g ic al an d p r og n os ti c s i gn i fi c a nc e o f
i n t er p ha s e f lu o re s c en c e i n s i tu h y b ri di z a t i on de t ec t io n o f c h ro m os om e 1 3 a b n or m a l it i es
( d e lt a 13 ) in m u lt i pl e m y el o m a : a n e as t e rn c o op e ra t i v e o nc o lo g y g ro u p s t ud y . C a nc e r Re s
2 0 0 2; 6 2: 7 15 –7 2 0.
3 5 7 . A l v a r es CL , D a v ie s F E , H o r to n C, e t a l. Lo ng - t e rm ou tc om es o f p r e v io u s l y u nt r e at e d
m y e l om a p at i en ts : r es pon s es to in du c ti on c h em o th e r ap y a nd hi g h -d os e m e l ph a la n
i n c o r po r a te d wi t hi n a r is k s t r a ti f ic at i on m o de l c an h el p t o d i r ec t t he us e o f no v e l tr e at m e n ts .
B r J Ha e m a t ol 20 05 ; 12 9 :6 0 7 –6 14 .
3 5 8 . G e o rg e R P , P o th J L, G o r d on D , e t a l . Mu l t i p le m y el om a — -i n te r m i t t en t c om bi n at i on
c h em ot h e ra p y c o m p a re d t o c o nt i nu ou s t h e ra p y . C a n c e r 19 7 2; 2 9: 1 66 5 –1 67 0 .
P . 2 4 26
3 5 9 . C o he n HJ , Si l be rm an H R , To r n y os K , e t a l . C o m pa r is o n o f t wo l o ng -t e r m c h e m o t he r ap y
r e g im en s , wi t h o r wi t h o ut a ge n ts to m o di f y s k el e ta l re p ai r , i n m ul t ip l e m y el o m a . Bl o od
1 9 8 4; 6 3: 6 39 –6 4 8.
3 6 0 . A b r am s o n N , Lu r ie P , Mi e t l o ws k i W L, e t a l. P h a s e I II s t ud y o f i n te r m i t t en t c a rm us t in e
( B C N U ) , c y c l o ph os p ha m id e , a n d p r ed ni s o n e v e r s u s i n te r m i t te n t m el ph a lan a nd p re dn is o ne
i n m y e l om a. C a nc er Tr ea t R ep 1 98 2 ;6 6 :1 27 3 –1 27 7 .
3 6 1 . P a v l o vs k y S , Co r r ad o C , Sa n ta r el li MT, e t a l . A n u pd a te of t wo r a ndo m i z ed t ri al s i n
p r e v i ou s l y u n t re a te d m ult i p le m y e l om a c o m p a r in g m el p ha la n a n d p r ed n is on e v e rs us t hr e e a n d f i v e - dr u g c om bi na t ion s : a n Ar g en t in e G ro u p fo r t he Tr e a tm en t of Ac u te L eu k e m i a St u d y .
J C li n O nc ol 19 8 8; 6 :7 6 9– 7 7 5.
3 6 2 . B e r gs ag el D E . Tr e at m en t of pl as m a c e ll m y e l o m a . An n u R e v Me d 1 9 79 ; 3 0: 4 31 – 44 3 .
3 6 3 . P a l v a I P , Ah r en b erg P , Al a - H a rj a K , et al . Tr e a tm e nt of m u l ti pl e m y el o m a wi t h a n
i n t en s i v e 5 -d r ug c o m b ina t i on o r in t e rm it t e nt m e lp h al a n a nd p re d ni s o ne ; a r a nd om is ed
m u lt ic e nt r e t r i al . F i nn is h L e uk ae m i a G ro u p . E u r J H a e m a t ol 1 9 87 ; 38 : 50 – 54 .
3 6 4 . K i ld ah l - An d e rs en O, B j a rk P, B on d e v ik A , e t a l . Mu l t i p le m y e l om a i n c e nt r a l a nd
n o r t he r n N o r wa y 1 9 81 – 19 8 2 : a fo ll o w- u p s t ud y o f a r an d om i z ed c l in ic al t ria l of 5 -d r ug
c om b in a ti o n t he r ap y v e r s us s t a nd a rd t he r ap y . Eu r J H a em a to l 1 98 8 ;4 1 :47 – 5 1.
3 6 5 . O s te r b o rg A , A h re A , B j o rk ho lm M, e t al . Alt e r n at i ng c om b in a ti on c he m ot h e ra p y
( V MC P / V B A P ) i s no t s u pe r i o r t o m el ph a la n /p r ed ni s on e i n t h e t r ea tm e nt o f m ul t ip l e m y el om a
p a t ie n ts s t ag e I I I —a r and o m i z e d s tu d y f r om MG C S . E u r J H ae m a t ol 19 89 ; 4 3: 5 4– 6 2.
3 6 6 . B oc c a d o ro M, Ma r m o n t F, Tr i ba l to M, e t al . Mu l t i p l e m y e lo m a : V MC P / V B A P a lt e rn a ti n g
c om b in a ti o n c h em o th e r ap y i s n o t s u p e ri o r t o m elp h al a n a nd p re d ni s o ne ev e n i n h ig h - ri s k
p a t ie n ts . J Cl i n O n c o l 1 99 1 ; 9: 4 44 – 44 8 .
3 6 7 . K e ld s e n N, B je r r um OW , D a hl I M, e t a l . Mu l t i p le m y el om a t r e at e d wi t h m i t o xa n t r on e i n
c om b in a ti o n wi t h v i nc r is ti n e a nd p re d ni s o l on e ( N O P r e g im en ) v e rs us m e lp h al a n a nd
p r e dn is o lo n e: a p ha s e I II s t ud y . N o rd ic My e l o m a S t u d y G r o up ( N MS G ) . E u r J H a em a to l
1 9 9 3; 5 1: 8 0– 85 .
3 6 8 . S a lm on S E , H a ut A , B o n ne t J D , e t al . Al t er na t i ng c om b in a ti o n c h em ot h e r ap y a nd
l e v a m i s o l e im p ro v e s s u rv i v a l i n m u l ti p le m y e l om a : a S o ut h we s t O nc ol o g y G r o u p St u d y . J
C l i n O nc ol 19 83 ; 1 :4 53 – 46 1 .
3 6 9 . D u r ie B G , Di xo n D O , C a r t e r S , et al . I m pr ov e d s u r v i v a l d u r at i on wi th c o m b i na t io n
c h em ot h e ra p y in d uc ti o n f o r m u lt i pl e m y e lo m a : a S o u t h we s t O n c o lo g y G r ou p S tu d y . J C li n
O n c o l 1 98 6 ;4 : 12 27 – 12 3 7.
3 7 0 . H j o rt h M, H e l lq ui s t L , H ol m b e r g E , e t al . I n iti a l t r ea t m e n t i n m u l ti p le m y e l om a: no
a d v a n ta g e o f m ul ti d r ug c h e m o t he r ap y o v e r m e lp ha l an - p r ed ni s o n e. Th e My e l om a G ro u p o f
W es te r n S we d e n . B r J Ha e m a t ol 19 9 0; 7 4: 18 5 –19 1 .
3 7 1 . P e es t D, C ol d e we y R , D e ic h er H . O v e r al l vs . t u m o r - re l at e d s ur v i v a l in m u l ti p le
m y e l om a. G e rm a n My e l o m a Tr e at m e n t G ro u p. E ur J C an c e r 19 91 ; 27 : 67 2 .
3 7 2 . B l ad e J , S a n Mi g u el J F , A lc al a A , et al . Al t er n a ti n g c om bi na t io n V CMP / V B A P
c h em ot h e ra p y v e rs us m el p ha l an / p re dn is o ne in t he t r ea tm e nt o f m u l ti p le m y e l o m a : a
r a n do m i z e d m ul t ic en t r ic s t ud y o f 4 8 7 p at i en ts . J C l i n O nc ol 19 93 ; 11 : 11 6 5– 1 1 71 .
3 7 3 . O k en M M, H a r r i n g to n D P , Ab r am s o n N , et al . C om pa r is o n o f m el ph a la n an d p r ed n is on e
wi t h v i n c ri s ti ne , c a rm us t in e , m el p ha la n , c y c l o ph os p ha m i d e, an d p r e dn is on e in th e tr e at m e n t
o f m u l ti pl e m y e lo m a : re s u l ts o f E as t e rn C oo p er a tiv e O n c ol o g y G r ou p St u dy E 2 4 7 9. C a nc er
1 9 9 7; 7 9: 1 56 1– 1 56 7 .
3 7 4 . P e es t D, D ei c h e r H , C o l de we y R , e t al . A c om p a ri s o n o f p o l yc h em ot he r a p y an d
m e lp h al an / p re d ni s o ne f or p r im a r y re m i s s io n i n duc t io n , a nd in t e rf e r on - al ph a fo r m a in t en a nc e
t r e a tm en t , i n m ul t ip le m ye l om a . A p ro s p ec t i v e t r ial o f t he G e rm a n My e l o m a Tr e a tm e nt
G r o u p . Eu r J C an c e r 19 95 ; 2 :1 4 6– 1 51 .
3 7 5 . S c h e y S A , Ka z m i M , I r el a nd R , e t a l . Th e us e o f i nt r a v e no us in t e rm ed i a te do s e
m e lp h al an an d d e xa m e tha s on e a s i nd uc t io n tr e atm e nt in t he m a na ge m e n t o f de no v o
m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J H a e m a t ol 19 9 8; 6 1: 3 06 – 31 0 .
3 7 6 . Ts a k a ni k as S, P ap an a s t as i ou K , S t am a te l ou M, e t a l . I n te r m e di a te do s e o f i n tr a v e no us
m e lp h al an in ad v a nc e d m u lt i pl e m y e lo m a . O nc olo g y 1 99 1 ;4 8 :3 6 9– 3 71 .
3 7 7 . L ok ho r s t H M, S o n ne v e l d P, W ij e rm an s PW , e t al . In t e rm ed ia t e -d os e m e lp h al an ( I D M)
c om b in e d wi t h G - C S F (f il g r as ti m ) i s a n e ff e c t i v e a n d s af e i n du c t i on th e r ap y f o r a u to l og o us
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n i n m ul t ip l e m y el om a . B r J H a em at o l 1 99 6 ;9 2 :4 4–4 8 .
3 7 8 . B a rl o gi e B, D ic k e KA , A l e xa n i an R . H i gh dos e m el p ha l an fo r re f r ac to r y m y e lo m a — t he
M. D . A n d e r s on e xp e r ie nc e . He m a t ol O nc o l 1 98 8 ;6 : 1 67 – 17 2 .
2
3 7 9 . P e t ru c c i M T, A v v i s a t i G , Tr i ba l to M, e t al . In te r m ed ia t e -d os e (2 5 m g/m ) i n t ra v e n ou s
m e lp h al an fo r pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e m y el om a i n re l ap s e o r r e f ra c to r y t o s ta n d ar d tr e at m en t .
E u r J H a em a to l 1 98 9 ;4 2 :2 3 3 –2 37 .
3 8 0 . P a lu m b o A, P il e ri A, Tr i o l o S , e t al . Mu l t ic y c l i c , do s e - i nt e ns i v e c h em o t h e ra p y
s u pp o r te d b y h em op o ie t ic p ro g en i to r s in r e fr ac t o ry m y e l om a p a ti en t s . B one Ma r r o w
Tr a n s p la n t 1 99 7 ;1 9 :2 3– 29 .
3 8 1 . S a lo k a n ne l S J , P a lv a I P , Ti m o n en T, e t a l. C y c l o ph os p ha m i d e i n t he t r ea tm e nt o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl u t 19 7 1 ;2 3 :1 2 9– 13 2 .
3 8 2 . C h oi O S , En g li s h A , H i l to n J H , e t al . C y c l oph o s p h am id e i n t h e t r ea tm e nt o f
m y e l om at os is . C an Me d A s s o c J 1 9 67 ; 97 : 11 3 3– 11 3 9 .
3 8 3 . C a s e D C J r , So n neb o r n HL , Pa u l S D , e t al . C o m bi n at i on c h em ot h e rap y f o r m ul t ip l e
m y e l om a wi t h B C N U , c y c l o ph o s p ha m i d e, v i nc r is tin e , m el p ha la n , a n d p re dn i s o n e ( M- 2
p r o t oc ol ) . On c ol og y 1 985 ; 4 2: 1 37 – 14 0 .
3 8 4 . P e es t D, D ei c h e r H , C o l de we y R , e t al . I n duc t io n a n d m a i nt e na nc e th e r ap y i n m ul t ip le
m y e l om a: a m ul t ic en t e r tr i a l o f MP v e r s us V C MP . E u r J C a nc er C li n O nc ol 1 9 88 ; 24 : 10 6 1–
1 0 6 7.
3 8 5 . K i ld ah l - An d e rs en O, B j a rk P, B on d e v ik A , e t a l . Mu l t i p le m y e l om a i n c e nt r a l N o r wa y
1 9 8 1– 19 8 2: a r a nd om i z ed c l i ni c a l t r ia l o f 5- d r ug c om b in a ti o n t he r ap y v e r s us s t a nd a rd
t h e r ap y . Sc a nd J H a em at o l 1 9 86 ; 37 : 24 3 –2 48 .
3 8 6 . A l be r ts D S , Du r ie BG , S a lm o n S E . Do xo r u b ic i n/ B . C . N . U . c h em o th e r ap y f o r m ul t ip l e
m y e l om a i n r e la ps e . L anc e t 1 97 6 ;1 : 92 6 –9 2 8.
3 8 7 . Al e xa n i an R , S al m on S , G u t te r m a n J , et al . C h e m o im m u n ot h e ra p y f or m ul t ip l e m y e lo m a .
C a n c e r 19 8 1; 4 7: 1 92 3 –1 92 9 .
3 8 8 . C r o wl e y J , J a c ob s on J , A le xa n i a n R . S t an d ar d - d os e t h er a p y fo r m ul t ip l e m y e lo m a : Th e
S o u t h we s t O n c o lo g y G r ou p e xp e r ie nc e . Se m i n He m at o l 2 00 1 ;3 8 :2 0 3– 20 8.
3 8 9 . D u r ie B G , St oc k - Nov a c k D, S al m o n S E, e t a l. P r o gn os t ic v al u e o f p r et r e a tm en t s e ru m
b e t a 2 m ic r og l ob ul i n i n m y e l om a: a So u th we s t On c ol o g y G ro u p S t ud y . B lo o d 1 9 90 ; 75 : 82 3–
830.
3 9 0 . S a lm on S E , Te s h D, C r o wl e y J , e t a l . C h em o t h e ra p y is s up e r io r to s e q u en ti a l h em ib o d y
i r r a di a ti on f or r em is s i on c o ns ol i da ti o n i n m ul ti p le m y e l om a: a So u th we s t On c ol o g y G ro u p
s t ud y . J Cl in O nc o l 1 99 0; 8 : 15 7 5– 1 58 4 .
3 9 1 . B a rl o gi e B, Sm i th L, A l e xa n i an R . E f f ec ti v e tr e a tm e nt of ad v a n c e d m u l t ip le m y el om a
r e f r ac t o r y t o a lk y l a ti n g ag e n ts . N E n gl J Me d 1 984 ; 3 10 : 13 5 3– 13 5 6.
3 9 2 . A l e xa n ia n R , B a rl o gi e B , Tu c k e r S . V A D - b as e d r eg im en s a s p r im ar y tr e a tm e nt fo r
m u lt i pl e m y e lo m a . Am J H e m a to l 1 99 0 ;3 3 :8 6 –8 9 .
3 9 3 . S am s o n D , G a m i n ara E , N e wl an d A , e t a l. I nf u s i o n o f v in c r is t in e a n d d o xo r u b ic i n wi t h
o r a l d e xa m e th as o ne as fi r s t -l in e t h e ra p y fo r m u lt ip l e m y e lo m a . L a nc e t 1 989 ; 2 :8 8 2– 8 85 .
3 9 4 . A t ta l M, H u g ue t F, S c h la i fe r D , e t a l . I nt e ns i v e c o m b i ne d t h e ra p y fo r p r e v i ou s l y
u n t r ea t ed ag g re s s i v e m ye l om a . B l oo d 1 99 2 ;7 9 :1 13 0 – 11 36 .
3 9 5 . R a je N , Po wl e s R , K u l k a r ni S , e t a l . A c o m pa r i s o n o f v in c ri s t i ne an d d o xo r u b ic i n
i n f us io na l c h em ot h er a p y wi t h m et h y l p re dn is o lo n e ( V A MP ) wi t h t he ad d it i on o f we ek l y
c y c lo p ho s p h am id e ( C -V AMP ) a s i n du c t i on t re a tm e n t fo ll o we d b y a u t og r af ti n g i n p r e v io us l y
u n t r ea t ed m y e l om a. B r J H a e m a t ol 1 9 97 ; 97 : 15 3 –1 6 0 .
3 9 6 . K a rs A , Ce li k I , Ka ns u E , e t a l. Ma i n t en a nc e t h e r ap y wi t h al p ha - in t e rfe r o n f o ll o wi n g
f i r s t - li n e V A D in m u l ti pl e m y e lo m a . E ur J H a em ato l 19 97 ; 5 9: 1 00 –1 0 4.
3 9 7 . A n de r s o n H, S c a r f fe J H , R a ns on M, e t al . VA D c he m o t h er a p y a s rem is s i o n i nd uc t io n
f o r m u lt i pl e m y e lo m a . B r J C an c e r 19 9 5; 7 1: 3 26 –3 3 0 .
3 9 8 . S e ge r en C M, S o n n ev e l d P , v a n de r H ol t B, et a l. V in c ri s t i ne , d o xo r u bi c in an d
d e xa m e t ha s o n e ( V A D ) ad m in is t e re d a s r a pi d i nt ra v e n o us i n fu s i o n f o r f i rs t- l i ne t re a tm en t i n
u n t r ea t ed m u lt i pl e m y e lom a . B r J H a em at o l 1 99 9 ;1 0 5 :1 2 7– 13 0 .
3 9 9 . F os s a A , Mu e r M, K a s pe r C , e t a l . B o lu s v i nc r is t in e a n d e pi r ub ic i n wi t h
c y c lo p ho s p h am id e a n d de xa m e t h as on e ( V E C D ) as in d uc ti o n a nd s a l v ag e t r e a tm en t i n
m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk em i a 1 99 8 ;1 2 :4 2 2– 42 6 .
4 0 0 . Ts i a ra S N , Ka ps al i E , C h r is to u L , et al . Ad m i n is t ra t io n o f a m o d if i ed c h em ot h e ra p eu ti c
r e g im en c o n ta in i ng v i nc ri s ti n e, li p os om al do xo r u bi c in an d d e xa m e th as o ne t o m u l ti pl e
m y e l om a p at i en ts : p re lim i na r y d at a . E u r J H ae m a t o l 2 00 0 ;6 5 :1 1 8– 12 2 .
4 0 1 . S a lm on S E , C r o wl ey J J , B a lc e r z ak S P , e t a l. I n te r f er o n v e r s u s i n te r fe r o n p lu s
p r e dn is o ne r em is s i on m ai n t en an c e t he r ap y f o r m ul t i pl e m y e lo m a : a S ou t hwe s t O n c ol og y
G r o u p S tu d y . J C li n On c o l 19 98 ; 1 6: 8 90 –8 9 6.
4 0 2 . S a lm on S E , C r o wl ey J J , G ro g an TM, e t a l . C o m bi n at i on c h em ot h e rap y , g lu c o c or t ic oi ds ,
a n d i n te r f er o n a lf a i n th e t r e at m e n t o f m ul t ip l e m ye l om a : a So u th we s t O nc o l og y G r o u p s tu d y
[ s ee c o m m en ts ] . J C li n O n c o l 1 99 4 ;1 2 :2 40 5 –2 4 14 .
4 0 3 . A n ag n os to p ou lo s A, A l em a n A , W ill ia m s P , et a l. A u to lo g ou s s te m c e ll t r an s p l an t at i on
( A S C T) a f t e r n o nm y e lo s u p p re s s i v e i nd u c t i on th er a p y wi t h de xa m e t h as one a lo ne is s a fe an d
e f f ec t i v e f o r n e wl y d ia g no s ed m u lt i pl e m y e lo m a (M M ) p t s wh o r ec ei v e hi gh d os e
c h em ot h e ra p y ( H D C ) . Blo o d 2 0 01 ; 98 : 28 58 a .
4 0 4 . K um a r S, La c y MQ , D i s p e n z ie r i A, et al . Si ng l e a ge n t d e xa m e th as o ne f o r p r e- s te m c e l l
t r a ns p la n t i nd uc t io n t h era p y f o r m ul ti p le m y e l om a . B on e Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 0 04 ; 34 : 48 5 –
490.
4 0 5 . H u s s ei n MA , W ood L , H s i E , e t a l . A P ha s e II t r ia l o f p e g y la t ed li p os om a l d o xo r u bi c i n ,
v i n c r is ti n e, an d re du c ed -d o s e de xa m e t ha s o n e c om b in a ti on t he r ap y i n n ewl y d i a g n os ed
m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts . C an c e r 20 0 2; 9 5: 2 16 0– 2 1 68 .
4 0 6 . D im o po u lo s MA , P o u l i A , Ze r v a s K , et al . P ro s pe c t i v e ra n do m i z e d c om p a ri s o n o f
v i n c r is ti n e, do xo r u b i c i n a n d d e xa m e th as o ne ( V AD ) a dm i ni s t e r ed as i n t rav e n o us bo l us
i n je c ti on an d V A D wi t h l ip o s o m a l d o xo r u b ic in as fi r s t -l in e t r e at m e n t i n m ult i p le m y e l om a.
A n n O nc ol 2 00 3 ;1 4 :1 03 9– 1 0 44 .
4 0 7 . R i fk in R M, G r e g o r y S A , Mo h r b a c h e r A , et al . P e g y l at e d l ip os om al doxo r u b i c in ,
v i n c r is ti n e, an d d e xa m e th a s o n e p ro v i d e s ig ni f ic an t r ed uc t io n i n t o xi c i t y c o m pa r ed wi t h
d o xo r u b ic i n, v i nc r is ti n e, a n d d e xa m e th as o ne in pa t i en ts wi t h ne wl y d i a gno s ed m u lt i pl e
m y e l om a: a Ph as e I I I m ul t ic e nt e r ra nd om i z e d t r ia l. C a nc e r 2 00 6 ;1 0 6: 8 48 –8 5 8 .
4 0 8 . S z e l en y i H , Kr e us e r E D , K ei l ho l z U , e t a l . Cy c l o ph os p ha m i d e, ad r iam y c in an d
d e xa m e t ha s o n e ( C A D ) is a hi g hl y e f fe c t i v e t h e ra py f o r pa t ie n ts wi t h a d v a nc e d m u l ti p le
m y e l om a. A nn O nc o l 2 001 ; 1 2: 1 05 – 10 8 .
4 0 9 . G i le s F J , W ic k h am N R , R a p op o r t B L , e t a l . C y c l o ph os p ha m i d e, et o po s id e , v i nc r is t in e ,
a d r ia m y c i n , a nd de xa m e th a s o n e ( C E V A D ) re g im en i n r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e l om a: an
I n t e rn a ti o na l On c o l og y St u d y G r o up ( I O S G ) p h as e I I p r o to c o l . A m J He m at o l 2 0 00 ; 63 : 12 5 –
130.
4 1 0 . D im o po u lo s MA , W e b e r D, D el as a ll e K B, et a l . Co m b i na t io n t h e ra p y wi t h i n te r f e ro n d e xa m e t ha s o n e f o r n e wly d i a gn os e d p at i en ts wi t h m u l ti p le m y e l om a. C anc e r 1 9 93 ; 72 : 25 8 9–
2 5 9 2.
4 1 1 . A h r e A , Bj o rk ho lm M, O s t e r b o r g A , et al . Hig h do s e s o f n a tu r al al p ha - i nt e r fe r o n ( al p ha I F N ) in t he t re a tm en t o f m u lt i pl e m y e lo m a — a p il ot s tu d y f ro m t h e My e l o m a G r o up o f C e nt r a l
S we d e n ( MG C S ) . E u r J H a e m a t ol 19 8 8; 4 1: 1 23 – 13 0 .
4 1 2 . C o r r ad o C, P a v lo v s k y S , S as la s k y J . R a nd om i z e d t r ia l c om pa r in g m e l ph a la n p r e dn is o ne wi t h or wi t h ou t r ec om bi n an t a l ph a -2 in t e r fe r on ( r - al ph a 2I F N ) in m u l ti p le
m y e l om a. P r oc Am S oc C l i n O nc ol 19 89 ; 8 :2 58 .
4 1 3 . G a r c i a -L a r an a J , S te e gm a nn J , Pe r e z O t e y z a J . Tr e a tm e nt o f m u l ti ple m y el om a wi t h
m e lp h al an - p re d ni s o n e (MP ) v e r s u s m e lp h al a n- p re d ni s on e a nd al p ha - 2b - in t e r fe r on ( MP - I F N ) .
R e s ul t s o f a C oo pe r a ti v e S p a ni s h G r ou p . Co n g I nt S o c H a em at o l I S H 19 92 ; 2 4: 3 01 .
4 1 4 . V e la - O j ed a J , V a z qu e z V , G a rc ia R ui z E . A r a n do m i z e d c li n ic al t ri al c om p a ri ng
c h em ot h e rp y wi t h o r wi t ho u t i n te r f e ro n a l fa - 2b in n e wl y d i a gn os e d p at i en ts wi t h m u lt i pl e
m y e l om a. I V I n te r n at i ona l W or k s ho p o n Mu l t ip l e M y e l o m a, R oc h es te r , Mi n n es o ta , U S A ,
1 9 9 3.
4 1 5 . Mo n t u o r o A , D e R os a L , D e B l as io A , e t a l . A l p ha - 2 a- i nt e r fe r o n/ m e l ph a la n /p r e dn is o ne
v e r s us m e lp h al a n/ p re d nis o ne in p re v i ou s l y u n t rea t e d p at i en ts wi t h m u lt i pl e m y e l om a. B r J
H a e m a t ol 19 9 0; 7 6: 3 65 – 36 8 .
4 1 6 . I n te r fe r o n -a lp h a 2 b a d d ed to m e lp h al an - p re dn i s o n e f o r i ni ti a l a nd m a in t e na nc e t h e ra p y
i n m u lt i pl e m y e lo m a . A ra n d om i z ed , c on t r ol le d tr ia l . Th e N o r di c My e l o m a S t u d y G r o up . An n
I n t e rn Me d 1 99 6 ;1 2 4: 2 12– - 2 22 .
P . 2 4 27
4 1 7 . O s te r b o rg A , B j or k ho l m M, B j o r em a n M, e t al . N a tu r al in t e rf e ro n - al pha i n c o m b i na t io n
wi t h m el p ha l an / pr e dn is on e v e rs us m e lp h al a n/ p red n is o ne i n th e t r e at m e n t o f m u l ti pl e
m y e l om a s ta g es I I an d I II : a ra nd om i z e d s tu d y f rom t he My e l o m a G r o up o f C e n t ra l S we d en .
B l o od 19 9 3; 8 1: 1 42 8 –1 4 34 .
4 1 8 . C o op e r MR , D e a r K, Mc I n t y r e O R , et al . A ra n d om i z ed c l in ic al t ri a l c o m pa r in g
m e lp h al an / p re d ni s o ne wi t h o r wi t h o ut in t e r fe r on al f a -2 b i n n e wl y d i ag n os ed p at i en ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a : a C anc e r a n d L eu k e m i a G ro u p B s tu d y . J C li n O nc ol 199 3 ; 11 : 15 5 –1 60 .
4 1 9 . C a pn is t G , Ve s p i gna n i M, S p r ia no M, e t al . Im p ac t o f i n te r f e ro n a t i nd u c t i on
c h em ot h e ra p y an d m ai n te n a nc e t r ea tm e nt f or m ul t i pl e m y e lo m a . P re li m i na r y r e s u l ts o f a
m u lt ic e nt e r s tu d y b y th e I t a li a n n on - H od g k i n 's L ym p ho m a C oo p e ra t i v e S tu d y G r o up
( N H L C S G ) . A c ta O nc ol 19 9 4 ;3 3 :5 2 7– 52 9 .
4 2 0 . Mo n t u o r o A , D e Ro s a L , P e s c ad o r L . I n te r f e ro n al f a -2 b - MP v e r s us MP a l on e i n
p r e v i ou s l y u n t re a te d p a tie n ts wi t h m u lt i pl e m y e lom a : p r el im in a r y r es ul t s fr o m a m u lt ic e nt e r
s t ud y . 2 4t h Co n g re s s of t h e In t er n at i on a l S oc ie t y o f H em at o lo g y , L o nd o n, 1 9 92 .
4 2 1 . L ud wi g H , C oh e n AM, H u b e r H , e t al . In t e rfe r o n a l fa - 2b wi t h V MC P c om p a re d t o V MC P
a l on e fo r i n du c ti on an d in t e r fe r on al f a -2 b c om pa re d to c o n tr o ls fo r re m i s s io n m a in t en a nc e i n
m u lt i pl e m y e lo m a : i n te r im r es ul ts . E ur J C a nc e r 1 9 9 1; 2 7: S 4 0– S 45 .
4 2 2 . L ud wi g H , C oh e n AM, P o l l i ac k A , et al . In t erf e r o n- a lp h a f o r i nd uc t io n a n d m a i nt e na nc e
i n m u lt i pl e m y e lo m a : re s u l ts o f t wo m ul ti c en t er r an d om i z e d t r ia ls an d s um m a r y of o th e r
s t ud i es . An n On c o l 1 9 95; 6 : 46 7 – -4 76 .
4 2 3 . S c h e it h au e r W , Co rt e l e z z i A, F ri t z E , e t al . C o m bi n ed al ph a - 2 C -i n te rf e r o n/ V MC P
p o l y c h em o th e r ap y v e r s us V MC P p o l y c he m o t he r ap y a s i nd u c t io n th e ra p y in m u l ti p le
m y e l om a: a p r os pe c ti v e r a n do m i z e d tr i al . J Bi o l R e s po ns e Mo d . 19 8 9; 8 :10 9 – 11 5 .
4 2 4 . C a s a s s us P , Ma h e B , F ai n O . Do u bl e r a nd om i z e d c o m p a r is on of in te r f e ro n - a ( I F N -a )
wi t h V MC P / V B A P r e g i m en as t he in du c ti on ph a s e a n d o f t wo d os e s o f I F N- a l ph a i n p l at e au
p h as e o f u n t re a te d m ul t ip l e m y e lo m a : R es ul ts of t h e KI F m u lt ic e nt e r t r ia l . V I I nt e r na ti o na l
W ork s ho p o n Mu l t ip l e M y e l o m a , Bo s to n , 1 99 7 .
4 2 5 . J o s hu a D E, P en n y R , Ma t t h e ws J P , e t a l . Au s t ra li a n L eu k a em i a S t ud y G r o u p My e l o m a
I I : a r a nd om i z ed t ri a l o f in t e ns i v e c om bi na t io n c he m ot h e ra p y wi t h o r wi t ho u t i n te r f e ro n i n
p a t ie n ts wi t h m y e lo m a . B r J Ha e m a t ol 19 97 ; 97 : 38 – 4 5.
4 2 6 . A v i l es A, A la t r is te S , Ta l a v e r a A , e t al . Al t er n a ti n g c om bi na t io n c hem o th e r ap y a nd
i n t er f e ro n i m p r o v es s u r v iv a l i n p oo r pr o gn os is m ul t i pl e m y e lo m a . Cl i n O n c o l 19 95 ; 7 :9 7 –1 01 .
4 2 7 . G e r t z MA , K a l is h LA , K y l e R A , e t a l. P ha s e I I I s t ud y c om pa r in g v in c ri s ti n e, do xo r u b i c i n
( A d r i am y c i n ) , a nd de xa m e t h as on e ( V A D) c h em o the r a p y wi t h V A D p lu s r ec o m bi n an t
i n t er f e ro n a l fa - 2 i n re f rac t o r y or r el a ps ed m u lt i ple m y el om a . An Ea s te r n C o o p e ra ti v e
O n c o lo g y G r ou p s t ud y . Am J C l in O nc ol 1 99 5 ;1 8 :4 7 5 –4 80 .
4 2 8 . O k en M M, L e o n g T, L e nh a rd R E J r , e t al . The a dd i ti on o f i nt e r fe r on or h ig h do s e
c y c lo p ho s p h am id e t o s t an d a rd c h em o th e ra p y in th e t re a tm en t o f pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e
m y e l om a: ph a s e II I E as te r n C oo p er a ti v e O n c o lo gy G r o u p C li ni c a l Tr i al E ST 9 4 8 6 . Ca nc e r
1 9 9 9; 8 6: 9 57 –9 6 8.
4 2 9 . G a l v e z C , Pi r e R, Bo n am as s a M. Mu l t i p l e m y e l o m a : tr e at m en t wi t h VA B P wi t h o r
wi t h o u t re c o m b i na n t a lf a- 2 b i n t er f e ro n i n m ul t ip le m y e lo m a . In : 1 8 t h I nt e rn a t io na l C on g re s s
o f C he m ot h er a p y , St oc k h o lm , S we d en , 1 9 93 .
4 3 0 . A i tc hi s o n R , W illi am s A, Sc h e y S , e t a l. A ra n d om is ed t ri al o f c y c l oph o s p h am id e wi t h
a n d wi t ho u t l o w d os e a lph a - in t e rf e r on in th e t r e atm e nt o f n e wl y d ia g no s e d m y e lo m a . Le uk
L y m p ho m a 19 9 3; 9 :2 4 3– 24 6 .
4 3 1 . L ud wi g H , F ri t z E . In t e r fe r on in m u l ti pl e m y el o m a — s u m m a r y o f t re a tm e nt r es ul t s a nd
c l in ic al im pl ic a ti o ns . A c ta O n c o l 2 0 00 ; 39 : 81 5– 8 21 .
4 3 2 . I n te r fe r o n as t he r apy f o r m u l ti pl e m y e lo m a : a n in di v i d ua l p a ti e nt da ta o v e r v i e w o f 2 4
r a n do m i z e d tr i al s a nd 401 2 pa t ie n ts . Br J H a em ato l 20 01 ; 1 13 : 10 20 – 10 3 4.
4 3 3 . P r ei s P, Sc h ei t ha u er W , F ri t z E , e t a l . V MC P c he m o t he r a p y wi t h o r wi t h o ut in t e rf e r on a l ph a - 2 i n n e wl y d ia g no s e d pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e lo m a . O nk ol o gi e 1 98 9 ; 12 : 27 – 29 .
4 3 4 . W is lo f f F , H jo r th M, K a as a S, e t a l. E f fe c t o f i n te r f e ro n o n t h e h ea l th -r e l at e d q ua l it y o f
l i f e o f m u l ti p le m y e l om a p a t ie n ts : r es u lt s o f a N o rd i c r a nd om i z ed t ri a l c o m p a r in g m el p ha la n -
p r e dn is o ne to m e lp h al a n- p r e dn is o ne +a l ph a -i n te rf e r o n. Th e N or d ic My e l om a St u d y G r ou p .
B r J Ha e m a t ol 19 96 ; 94 : 32 4 – 33 2 .
4 3 5 . L ud wi g H , F ri t z E , N e u d a J , e t a l. P at i en t pr e f e re nc e s f o r i nt e r fe r on a l fa in m u lt i pl e
m y e l om a. J C l in O nc o l 19 9 7 ;1 5 :1 6 72 –1 6 79 .
4 3 6 . P a lu m b o A, B ri n gh en S , C ar a v i ta T, e t a l . O ra l m e lp ha l an an d p r e dn is o ne
c h em ot h e ra p y pl us th a lid o m i d e c o m p a re d wi t h m e l ph a la n a n d p r ed ni s o n e a l on e i n e ld e r l y
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a : r a nd om is ed c o n t ro l le d tr i al . L a nc et 20 0 6 ;36 7 : 82 5 –8 31 .
4 3 7 . Z an g a ri M, B a r lo g ie B , A na is s i e E , e t a l. D ee p v e in th r om b os is i n p at i e nt s wi t h m u l ti pl e
m y e l om a t r ea t ed wi t h tha l id om i de an d c he m o t her a p y : ef f ec ts o f p r op h y lac t ic an d t h er a pe u ti c
a n t ic oa g ul a ti on . B r J Hae m at o l 2 00 4 ;1 2 6: 7 15 –7 21 .
4 3 8 . B a z R , L i L , Ko t tk e -Ma r c h a n t K, e t a l. Th e rol e of as pi r in in t he p re v en t i on of
t h r om b ot ic c o m p li c a t io ns o f th al i do m i d e a nd an t hr a c y c l i ne - ba s e d c he m ot he r a p y fo r m u lt i pl e
m y e l om a. Ma y o C l i n P roc 20 0 5; 8 0: 1 56 8 –1 5 74 .
4 3 9 . R a jk um a r S V , H a ym a n S R , L ac y MQ , e t a l . C o m bi n at io n th e ra p y wi t h l e na l id om i de pl us
d e xa m e t ha s o n e ( R e v / D ex) f o r n e wl y d i a gn os e d m y e l om a. B lo o d 2 00 5 ;1 06 : 4 05 0 –4 05 3 .
4 4 0 . R a jk um a r S V , Bl o od E . L e na l id om id e a n d v e n o us t h r om bo s i s i n m u lt i p le m y e l om a. N
E n g l J Me d 20 0 6; 3 54 : 207 9 – 20 80 .
4 4 1 . R a jk um a r S V , Bl o od E , Ve s o l e D , et al . Ph as e II I c li n ic al t ri al o f t ha li d om id e p l us
d e xa m e t ha s o n e c o m pa r ed wi t h de xa m e t h as on e a lo n e i n n e wl y d i ag no s ed m u lt i pl e m y e lo m a :
a c l i ni c a l t r ia l c oo r d in a ted b y t he E as te r n Co o pe ra t i v e O nc ol o g y G r ou p . J C l i n O nc ol
2 0 0 6; 2 4: 4 31 –4 3 6.
4 4 2 . K n ig h t R , D eL a p R J , Z el d is J B . L e na li d om ide a nd v e no us t hr om b os is i n m ul t ip l e
m y e l om a. N E ng l J Me d 2 0 0 6; 3 54 : 20 79 – 20 8 0.
4 4 3 . P a lu m b o A, Fa lc o P, B e ne v o l o G , e t al . O r al l e na li d om id e p lu s m el p ha l an an d
p r e dn is o ne ( R - MP ) f o r ne wl y d i a g no s e d m ul t ip le m y e l om a. J C l in O nc o l (Me e t i n g A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 7 51 8 .
4 4 4 . R ic h a rd s o n P G , B r ie m be r g H, J a ga n na t h S , e t al . Fr e qu e nc y , c h a ra c te r i s t ic s , an d
r e v e r s i b il i t y o f pe r ip h er al n eu r op a th y d u ri n g t r ea tm e nt o f a d v an c e d m ul t ipl e m y e l om a wi t h
b o r t e z om ib . J C li n On c o l 2 0 06 ; 24 : 31 1 3– 31 2 0.
4 4 5 . R a jk um a r S V , H a ym a n S , G e r t z MA , e t al . Co m bi n at io n th e ra p y wi t h t h a li do m i d e p lu s
d e xa m e t ha s o n e f o r n e wly d i a gn os e d m y el om a . J C l i n O nc ol 20 02 ; 20 : 43 1 9– 4 3 23 .
4 4 6 . R a jk um a r S V , H us s e i n M, C a t al an o J , e t al . A m ul t ic en t e r, r an d om i z ed , do u bl e -b l in d ,
p l ac e bo -c o nt r o ll ed t ri a l of t h al id om i de pl us de xa m e t h as on e v e rs us de xa m et h as o ne al o ne as
i n i ti al th e r ap y f o r n e wl y d i ag n os ed m u l ti pl e m y e lo m a. J C l in O nc o l ( Me e t in g A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 7 51 7 .
4 4 7 . G h o br i al I , D is p en z ie r i A , B u nd y K , e t al . Pre t r a ns pl an t in du c ti on wi t h t ha l id om id e d e xa m e t ha s o n e d oe s n o t a d v e rs e l y a f f ec t s te m c e l l c ol le c ti on in pa t ie n ts wi t m u l ti pl e
m y e l om a. P r oc A S C O 2 00 2 ; 21 : 41 8 a.
4 4 8 . G o l ds c hm i dt H , So nn e v e l d P , B re i tk re u z I , e t a l . H O V O N 5 0 / G M MG - H D 3 - Tr i a l : P h as e
I I I s t ud y o n t h e e f fe c t o f t h a li do m i d e c o m bi ne d wit h hi g h d os e m e l ph a la n in m y el om a
p a t ie n ts u p to 65 y e a rs . B l o od 20 0 5; 1 06 ( 1 1) : 12 8a ( a bs t r 4 24 ) .
4 4 9 . C a v o M, Z a m a gn i E, To s i P, et al . S up e ri o r c om p le t e r em is s i o n/ v e r y g o o d p ar t ia l
r e m is s i on ra t e wi t h p e ri - tr a n s p la n t a dm in is t r at i on o f t ha li d om id e -d e xa m e tha s on e f o r n e wl y
d i ag n os ed m u l ti pl e m y e lo m a. B lo o d 2 00 5 :[ 5 47 4 ].
4 5 0 . L ud wi g H , D r ac h J , To t h o v a E , e t a l . Th al id om i de - de xa m e t ha s on e v e rs us m e lp h al a np r e dn is o lo n e as fi r s t li n e t r e at m e n t i n e ld e r l y p a tie n ts wi t h m u lt i pl e m y e lom a : a n i n te r im
a n al y s is . Se s s io n t y pe : or a l s es s i o n. 20 0 5: [ 78 2 ] .
4 5 1 . F ac on T, Ma r y J , H a r o us s e a u J , e t a l. S up er i o r it y o f m el p ha la n - pr e dn i s o n e ( MP ) +
t h a li do m i d e ( TH A L ) o v e r MP a n d a u to lo g ou s s tem c e ll t ra ns p la n ta t io n i n t h e tr e at m e n t o f
n e wl y d i a gn os e d el d e rl y p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . J Cl in O n c o l ( Me e t i ng A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 1 .
4 5 2 . Z e r v as K , D im o po u lo s MA , H a t z i c h a ri s s i E , e t al . P ri m a r y t r ea tm e nt o f m u l ti pl e
m y e l om a wi t h t ha li d om ide , v i nc r is ti n e, li p os om al d o xo r u b ic i n a nd de xa m e th a s o n e ( T- V A D
d o xi l ) : a p h as e I I m ul t ic en t e r s tu d y . A nn O nc o l 2 00 4 ; 15 : 13 4 –1 38 .
4 5 3 . O f f id a ni M, C o r v a t ta L , P i e rs an t el li MN , e t al . Th a li d om i d e , d e xa m eth a s o n e a nd
p e g y l at e d li p os om al do x o r u bi c i n ( Th a D D ) f o r n ewl y d i a g n os ed m u lt i pl e m y e l om a p at i en ts
o v e r 6 5 y e a rs . Bl o od 200 6 ; 10 8 :2 1 59 .
4 5 4 . H u s s ei n MA , B a z R , S r k al o v ic G , e t al . Ph as e 2 s t ud y o f p eg y l a te d l ip o s o m a l
d o xo r u b ic i n, v i nc r is ti n e, d e c re as e d- f r eq u en c y d exa m e t h a s o ne , an d t h al ido m id e i n n e wl y
d i ag n os ed an d re l ap s e d -r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a . Ma y o C l in P ro c 2 0 06 ; 8 1: 8 89 – 89 5 .
4 5 5 . H a s s ou n H, R e ic h L, K l im ek V M, e t a l . Do xo r u b ic in an d de xa m e t ha s on e fo l lo we d b y
t h a li do m i d e a nd de xa m e th a s o n e is an ef f ec t i v e w e l l t o le r at e d i ni t ia l t h er ap y f o r m ul t ip l e
m y e l om a. B r J H ae m a t ol 2 0 06 ; 13 2 :1 5 5– 16 1 .
4 5 6 . B a z R C , Ke l l y M, R e e d J , e t a l . P h as e I I s t ud y o f de xa m e t ha s o n e, as c o r bi c ac i d,
t h a li do m i d e a nd a rs en ic t r i o xi d e ( D A TA ) in hi g h r is k p r e v io us l y un t r ea t ed (P U ) a n d
r e l ap s e d / re f r ac to r y ( R R ) m u lt i pl e m y e lo m a ( M M) . J C li n O nc ol ( Me e t i ng A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 1 75 35 .
4 5 7 . A n de r s o n K, R ic ha rd s on P , Ch a na n - Kh a n A , e t al . Si ng l e -a ge n t b o rt ez o m i b i n
p r e v i ou s l y u n t re a te d m ult i p le m y e l om a ( M M) : R e s u l ts o f a p h as e I I m ul t ic en t e r s tu d y . J C li n
O n c o l ( Me e t i ng A bs t r ) 20 0 6 ;2 4 :7 5 04 .
4 5 8 . H a r ou s s ea u J L , A t ta l M, C o i t eu x V , e t al . Bo r t e z om i b ( V E L C A D E ( r) ) p l us
d e xa m e t ha s o n e as in d uc t i o n t r ea tm e nt p ri o r t o a ut o l og ou s s te m c el l t r a ns p l an t a ti on in
p a t ie n ts wi t h n e wl y d i agn o s e d m ul t ip le m y el om a : p r el im i na r y r es u lt s o f a n I F M P h a s e I I
s t ud y . A S C O 2 00 5 :6 6 53 .
4 5 9 . Ma t e o s MV , H e r na nd e z J M, H e r n an d e z MT, e t al . Bo r t e z om ib pl us m e l ph a la n a n d
p r e dn is o ne in el d er l y un tr e a t ed pa t ie n ts wi t h m ul ti p le m y el om a : r es u lt s o f a m u l ti c e n te r
p h as e I / I I s tu d y . Bl o od 20 0 6 ;1 0 8: 2 16 5– 2 17 2 .
4 6 0 . O a k e r v e e H E, P op at R , C u r r y N , e t a l. P A D c om b in a ti o n t he r ap y ( P S- 3 4 1 /b o rt e z o m i b ,
d o xo r u b ic i n a nd de xa m e th a s o n e) f o r p re v i o us l y un t r e at e d p at i en ts wi t h m u l t ip le m y el om a .
B r J Ha e m a t ol 20 05 ; 12 9 :7 5 5 –7 62 .
4 6 1 . P o pa t R , O a k e r v e e H E , C u r r y N , e t al . Re d uc e d d os e P A D c o m b i na t io n th e r ap y ( P S 3 4 1 /b o r te z o m i b , a d ri am y c i n a nd de xa m e t ha s o n e ) f o r p r e v i ou s l y u nt r e at e d p a ti e nt s wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . A S H A n n ua l Me e t in g Ab s tr 200 5 ; 10 6 :2 5 54 .
4 6 2 . W ang M, D e l as al le K , G i r al t S , e t a l. R a pi d c o nt r o l o f p r e v io us l y un t re a t ed m u lt i pl e
m y e l om a wi t h b or t e z om ib - t h al id om i de - de xa m e t ha s on e f o ll o we d b y e a r l y in t e ns i v e t he r a p y .
B l o od 20 0 5: 1 06 : 23 1 a ( ab s t r 7 84 ) .
4 6 3 . B a d ro s A , Ra p op o r t A , G o lo u be v a O , e t al . P h a s e I t r ia l o f bo r te z o m i b ( V ) i n
c om b in a ti o n wi t h “ D T- P A C E ” : t o xi c i t y , s te m c el l c o l le c ti on an d e n g ra f tm ent i n n e wl y
d i ag n os ed m u l ti pl e m y e lo m a ( M M) p a t i e nt s ( P t s ) . A S H A n nu a l Me e t i n g A bs t r 2 0 05 ; 10 6 :2 7 47 .
4 6 4 . N i es v i z k y R , Pe k l e K , G e l bs ht e in U Y, e t a l . B i R D
( B i a xi n ( r ) / R e v li m i d ( r )/ D exa m e t h a s o ne ) c o m b in a tio n th e r ap y ( R x) r e s u lt s in h ig h c om pl e te
r e m is s i on s ( C R ) an d o v er a l l r es p on s e s i n m y e lo m a ( M M) wi t h p oo r p ro g nos t ic fe a tu r es .
B l o od 20 0 5; 1 06 : 19 0 a ( ab s t r 6 42 ) .
4 6 5 . N i es v i z k y R , J a y aba l an D S , Fu rs t J R , et al . C l a r i th r om y c in , l en a li d om i de an d
d e xa m e t ha s o n e c o m bi nat i o n t he r a p y a s p r im a r y tr e a tm e nt of m u l ti pl e m y el o m a . J C li n On c ol
( Me e t i n g Ab s t r) 20 0 6; 2 4 :7 5 4 5.
4 6 6 . B a rl o gi e B, H al l R , Z a n de r A , e t a l. H i gh - dos e m el p ha l an wi t h a u to l og o us bo n e m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a . Bl o od 19 86 ; 6 7: 12 9 8– 1 30 1 .
4 6 7 . C h il d J A , Mo r g an GJ , D a v ie s F E , e t a l . Hi gh- d o s e c h em ot h e ra p y wi t h h em a to p oi e ti c
s t em - c e ll r es c u e f o r m ul ti p le m y el om a . N E ng l J Me d 2 0 0 3 ; 3 48 : 18 7 5– 1 88 3 .
4 6 8 . P a lu m b o A, B ri n gh en S , Pe t r uc c i MT, e t a l . In t e rm e di a te - do s e m e lp ha l an im p ro v e s
s u r v i v a l o f m y e lo m a pa t ie n ts ag e d 5 0 t o 7 0 : r es ul t s o f a r an do m i z e d c o nt ro l le d tr i al . Bl o od
2 0 0 4; 1 04 : 30 52 – 30 5 7.
4 6 9 . F e rm an d J P , Ka ts ah i an S , Di v i n e M, e t a l. H i g h -d o s e th e ra p y a nd au t o lo go u s b lo od
s t em - c e ll t ra ns p la n ta t io n c om pa r e d wi t h c o n v e nt io n al t r ea tm e nt in m y e l om a p a ti e nt s a ge d
5 5 to 65 y e a rs : l o ng - te rm r es ul ts o f a ra n do m i z ed c o n t ro l t r i al f ro m t he Gr o u p My e l o m e A u t o gr e f fe . J C li n On c ol 2 0 0 5; 2 3: 9 22 7– 9 23 3 .
4 7 0 . F e rm an d J P , Ra v a ud P , C he v r e t S, et al . H ig h - do s e t he r ap y a nd au to l og o us pe r ip h er a l
b l oo d s t em c el l tr a ns pl an t a ti o n i n m u l ti p le m y e l om a : u p -f r o nt o r r es c u e tre a tm e nt ? R es ul ts
o f a m ul ti c en t er s e q ue n tia l ra n do m i z e d c li n ic al t ria l . Bl o od 19 98 ; 92 : 31 3 1–3 1 3 6.
4 7 1 . B a rl o gi e B, K y l e R A , A n de r s o n K C, e t a l. S tan d a rd c h em o th e ra p y c om p a re d wi t h h ig h d o s e c h em o ra d io t he r ap y f o r m ul t ip l e m y el om a : f in a l r e s u l ts o f p h as e I I I US I n te r g r ou p Tr ia l
S 9 3 21 . J C li n O nc ol 20 06 ; 2 4: 9 29 – 93 6 .
P . 2 4 28
4 7 2 . B l ad e J , Ro s i no l L , S u r e da A , e t a l . H i gh - d os e th e ra p y in t en s i f ic a ti on c o m p a r ed wi t h
c o nt i nu e d s t a nd a r d c h em o th e r ap y i n m u l ti p le m y e l o m a pa t ie n ts re s p o ndi n g t o t h e i ni t ia l
c h em ot h e ra p y : l o ng - t er m r e s u l ts fr o m a p r os p ec tiv e r a n do m i z e d t r i al fr o m t h e Sp a ni s h
c o op e ra t i v e g r ou p P E TH E MA . B l o o d 20 0 5; 1 06 : 375 5 – 37 59 .
4 7 3 . B l ad e J , S a n Mi g u el J F , Fo n ta n il la s M, e t a l. S u r v i v a l o f m ul ti p le m y e l om a p a ti en t s wh o
a r e po t en t ia l c an di d at es f o r ea r l y hi gh - d os e t he r ap y i n te ns i fi c a t io n / a u to t ra n s p l an t at i on an d
wh o we r e c o n v en t io n al l y t r e at e d. J C l in O nc o l 1 99 6 ; 14 : 21 6 7– 21 7 3.
4 7 4 . L en h of f S , H j or t h M, H o lm be r g E, e t a l. Im pa c t o n s u r v i v al of hi g h- do s e t he r a p y wi t h
a u t ol og o us s t em c e ll s u pp o r t i n p a ti e nt s y o u ng e r t h a n 6 0 y e a rs wi t h ne wl y d i ag no s ed
m u lt i pl e m y e lo m a : a po pu l a ti on - b as ed s t ud y . N o rd i c My e l o m a S tu d y G r oup . B lo o d
2 0 0 0; 9 5: 7 –1 1 .
4 7 5 . H a r ou s s ea u J L , A t ta l M. Th e r o le o f s t em c el l t ra ns pl a nt a ti o n i n m u l tip l e m y e lo m a .
B l o od R e v 20 0 2; 1 6: 2 45 –2 5 3 .
4 7 6 . F ac on T, H u li n C , Be n b ou bk e r L , e t a l . Ma j or s up e ri o r it y o f m el ph a lan – p re d ni s o n e ( MP )
+ t ha l id om i de ( TH A L ) o v e r MP a n d au t ol o go us s te m c el l tr a ns pl a nt a ti o n in t he t re a tm en t of
n e wl y d i a gn os e d el d e rl y p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . B l oo d 2 00 5 :1 0 6; 23 0 a (a bs t r 7 8 0) .
4 7 7 . S o nn e v e ld P , v a n de r H o lt B , V e ll e ng a E, et a l . I n te ns i v e v e rs us d o ub l e i n te ns i v e
t h e r ap y i n u nt r ea t e d m u lt i p le m y e l om a: fi n al an a ly s i s o f t h e H O V O N 24 Tr i a l . A S H A nn u al
Me e t i n g A bs t r 2 00 5 ;1 0 6;7 1 5 a ( ab s t r 2 54 5 ).
4 7 8 . V es o le D H , Ba r lo g ie B , J a ga nn a th S , e t a l . H i g h -d o s e th e ra p y f o r r ef r a c t o r y m u l ti pl e
m y e l om a: im p ro v e d p r o gn o s i s wi t h b et t e r s u p po r ti v e c a r e a n d d ou bl e t ra ns p la n ts . Bl oo d
1 9 9 4; 8 4: 9 50 –9 5 6.
4 7 9 . B a rl o gi e B, J a ga n na t h S, V es ol e D H , e t a l . S u p e ri o ri t y o f t a nd em aut o l og ou s
t r a ns p la n ta t io n o v e r s t and a r d t h er a p y fo r pr e v i ous l y un t r ea t ed m u lt i pl e m y e l o m a . Bl o od
1 9 9 7; 8 9: 7 89 –7 9 3.
4 8 0 . D e s i k a n R, B a rl og i e B , S a wy e r J , e t a l . R e s ul t s o f h ig h - do s e th e r ap y f o r 10 0 0 p at i en ts
wi t h m ul t ip l e m y el om a : du r a bl e c om pl e te r em is s io n s a nd s u pe r i or s u r v i v al i n t he ab s e nc e o f
c h r om os om e 1 3 a bn o rm al i ti e s . B lo od 2 00 0 ; 9 5: 4 00 8 – 40 10 .
4 8 1 . A t ta l M, H a r o us s e au J L , Fa c o n T, et al . Si ng l e v e rs us d o ub l e a ut ol og o us s t em - c e ll
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a . N En gl J M e d 20 0 3; 3 49 : 24 95 – 25 0 2.
4 8 2 . C a v o MA , C e l li ni C , Z a m a gn i E, e t a l. S up e rio r i t y of do u bl e o v e r s i ng le a ut o lo g ou s
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n a s f i rs t -l i ne th e r ap y f o r m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 2 0 04 ; 10 4 :a bs t r
536.
4 8 3 . H a r ou s s ea u J L, Mo r e a u P , A tt a l M, e t al . S te m -c e ll tr a ns pl a nt a ti o n in m u l ti pl e m y e l om a.
B e s t P r ac t R es Cl i n H a em a to l 2 0 05 ; 18 : 60 3 –6 18 .
4 8 4 . A t ta l M, H a r o us s e au J L , Fa c o n T, et al . D oub l e a u to lo g ou s t r an s p l ant a t io n i m p r o v es
s u r v i v a l o f m ul ti p le m y e lo m a p at i en ts : fi n al an al y s is o f a p r os p ec ti v e r an do m i z ed s t ud y o f
t h e “I n te r g ro u pe F ra nc o ph o n e d u My e l o m e ” (I F M 9 4 ) . Bl oo d 2 0 02 ; 10 0 ;5 a (a b s t r 7 ).
4 8 5 . Mo r r i s C , I ac o be ll i S , B r a nd R , e t a l . B e ne f it a nd ti m i n g o f s ec on d tra n s p l an t at i on s i n
m u lt i pl e m y e lo m a : c li n ic a l fi n di ng s a nd m e t ho d olo g ic al li m i t a ti on s i n a Eur o p ea n G r ou p f o r
B l o od an d Ma r r o w Tr a n s p l an t a ti on R e gi s t r y s tu d y. J Cl i n O n c o l 2 00 4 ; 22 : 16 7 4 –1 68 1 .
4 8 6 . A l v a r es CL , D a v ie s F E , H o r to n C, e t a l. Th e r o l e o f s ec on d a u to g r af ts i n t h e
m a na g em en t o f m y e l om a a t fi r s t r el ap s e . H ae m a to l og ic a 2 0 06 ; 91 : 14 1 –1 42 .
4 8 7 . E l ic e F , Ra im o nd i R , To s e tt o A , e t a l. P r ol ong e d o v e r al l s u r v i v al wi t h s ec o nd on d e m a n d a ut o lo go us t r ans p la n t i n m u l ti p le m y e l om a . A m J H em at o l 2 00 6 ;8 1 : 42 6 –4 31 .
4 8 8 . Me h t a J , Tr i c o t G , J a g a nn a th S , e t a l . S al v ag e au t ol o go us or al l og e ne i c t r an s p l an t at i on
f o r m u lt i pl e m y e lo m a r ef ra c to r y t o o r re l ap s i n g a fte r a f i rs t - li ne au t og r a ft ? B o n e Ma r r o w
Tr a n s p la n t 1 99 8 ;2 1 :8 87 –8 9 2 .
4 8 9 . L ee C K , Ba r lo gi e B , Z a ng a ri M, e t a l. Tr a ns pl a n ta t io n a s s a l v a ge th e ra p y f o r h ig h - ri s k
p a t ie n ts wi t h m y e lo m a in r e la p s e . Bo n e Ma r r o w T r a n s p la n t 2 00 2 ;3 0 :8 7 3– 87 8 .
4 9 0 . Mo r e a u P , Mi s b a hi R , Mi l p i e d N , et al . L o ng- t e r m r es ul t s ( 1 2 y e a rs ) o f hi g h -d os e
t h e r ap y i n 1 27 pa t ie n ts wi t h d e n o v o m u lt ip l e m ye l om a . L eu k e m i a 2 0 02 ; 16 : 1 83 8 –1 84 3 .
4 9 1 . G r e ip p P R , S a n Mi g u e l J , Du r ie B G , e t al . I nt e r n at i on al s t a gi ng s ys t em f or m u l ti pl e
m y e l om a. J C l in O nc o l 20 0 5 ;2 3 :3 4 12 –3 4 20 .
4 9 2 . A l e xa n ia n R , D i m o po u lo s MA , D e la s a l le K B , e t al . My e l o a bl a ti v e t he ra p y f o r p r im a r y
r e s is ta n t m ul ti p le m y e l om a . S t em C el ls 19 9 5; 2 :11 8 – 12 1 .
4 9 3 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , La c y MQ , e t al . Au t o lo go u s s t e m c e ll t r ans p la n ta t io n f o r
r e l ap s e d a n d p r im ar y r e fr a c to r y m y el om a . Bo ne Ma r r o w Tr a n s p la n t 1 99 9 ;2 3 : 12 6 7– 12 7 2.
4 9 4 . K um a r S, La c y MQ , D i s p e n z ie r i A, et al . H igh - d os e t h e ra p y an d a u to lo g o us s t em c el l
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a po o rl y r e s po n s i v e to in i ti a l t he r ap y . B o n e Ma r r o w
Tr a n s p la n t 2 00 4 ;3 4 :1 61 –1 6 7 .
4 9 5 . B e ns in g er W I, B uc k n e r C D , An as e tt i C , e t a l. A l lo g en ei c m ar r o w t r a ns p la n ta t io n f o r
m u lt i pl e m y e lo m a : a n a na l y s is o f ri s k fa c to r s o n o u tc om e . Bl oo d 1 9 96 ; 88 :2 7 8 7– 27 9 3.
4 9 6 . H a r ou s s ea u J L , A t ta l M, D i v i n e M, e t a l . C om p a ri s o n o f a u to l og ou s b o n e m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n a nd pe r ip h e ra l b l oo d s te m c el l t ra n s p l an t at i on af t e r f i rs t re m is s i on in d uc ti o n
t r e a tm en t i n m ul t ip l e m ye l om a . B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt 19 9 5; 1 5: 9 63 –9 69 .
4 9 7 . L a rs s o n K , Bj o rk s tra n d B, Lj u ng m a n P. Fa s te r e ng r af t m e n t b ut no r ed u c t i on in
i n f ec ti o us c om pl ic a ti o ns a f t e r p e ri ph e r al bl oo d s te m c el l tr a ns pl a nt a ti o n c o m pa r ed t o
a u t ol og o us bo ne m a r r o w t r a ns pl a nt a ti o n. S up p or t C a r e Ca n c e r 1 9 98 ; 6: 3 78 – 3 83 .
4 9 8 . G e r t z MA , L a c y MQ , I n wa r d s D J , e t a l. E a rl y h a r v es t an d l a te t ra ns pla n t at i on as a n
e f f ec t i v e t he r a pe u ti c s t r at e g y in m u l ti pl e m y e lo m a. B o ne Ma r r o w Tr a n s p l an t 19 9 9; 2 3: 2 21 –
226.
4 9 9 . Tr i c ot G , J a ga n na t h S , V es ol e D , e t a l . P e ri ph e r al bl o od s t em c e ll t ran s pl a nt s f o r
m u lt i pl e m y e lo m a : i d en t ifi c at i on of f a v or a bl e v a ri ab l es fo r r ap id en g r af t m en t in 22 5 p a ti e nt s .
B l o od 19 9 5; 8 5: 5 88 – 59 6 .
5 0 0 . G o l ds c hm i dt H , He ge n b ar t U , W allm e ie r M, et a l. F ac to r s i nf l ue nc i ng c o ll ec t io n o f
p e r ip h e ra l b lo o d p r og en it o r c e ll s f ol l o wi n g h ig h -do s e c y c l o ph os ph a m i de an d g ra nu l oc y t e
c o lo n y - s t im u la t in g f ac to r i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e m y el om a . B r J H ae m a t ol 19 97 ; 98 : 7 36 –7 4 4.
5 0 1 . K r o ge r N , Z el l er W , H a s s a n H T, e t a l . S u c c es s fu l m ob il i z a ti o n o f p e rip h e ra l b l oo d s te m
c e ll s i n h ea v i l y p re t re a ted m y el om a p a ti e nt s wi t h G - C S F a l on e . A nn H em at o l 1 9 98 ; 76 : 25 7 –
262.
5 0 2 . B r u ns I , S te id l U , Kr o n en we t t R , et al . A s ing l e d os e o f 6 o r 1 2 m g of p eg f il g ra s ti m f o r
p e r ip h e ra l b lo o d p r og en it o r c e ll m o bi li z a t io n re s ul t s i n s i m i l a r y i e ld s o f C D 3 4 + p r o ge ni t o rs
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a. Tr a n s f us i on 20 0 6 ;4 6 :1 8 0– 18 5 .
5 0 3 . G a z i t t Y, Ti a n E , Bar l o gi e B, e t a l. D if f e re n tia l m o bi li z a t io n o f m y e l om a c el ls an d
n o r m a l h em a to po i et ic s te m c el ls in m u l ti pl e m y e lo m a a f te r tr e a tm en t wi t h c y c lo ph o s p ha m i d e
a n d g r an u lo c y t e- m a c ro ph a g e c o l on y - s ti m u la t in g f a c to r . Bl oo d 1 9 96 ; 87 : 805 – 8 11 .
5 0 4 . G o l ds c hm i dt H , He ge n b ar t U , Ha as R , e t a l . Mo b i l i z a t io n o f pe r ip h er al b lo od p ro g en i to r
2
c e ll s wi t h hi g h -d os e c y c lo p h os ph am id e (4 o r 7 g /m ) a n d g r an ul oc y t e c o lon y - s t im ul a ti n g
f a c to r i n p a ti e nt s wi t h m u l t ip le m y el om a . B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt 19 9 6; 17 : 6 91 – 69 7 .
5 0 5 . F it o us s i O , Pe r r ea u V , B oi r o n J M, e t a l . A c o m pa r is on o f t o xi c it y f o llo wi n g t wo d i ff e re n t
d o s e s o f c y c l o ph os p ha m i d e f o r m ob il i z a ti o n o f p er i p he r al bl o od p ro g en it o r c el ls in 11 6
m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts . B on e Ma r r o w Tr a n s pl an t 20 0 1; 2 7: 8 37 – 84 2 .
5 0 6 . C o rs o A , A r c a in i L , C a b e rl o n S , et al . A c om b i na t io n o f de xa m e t ha s on e ,
c y c lo p ho s p h am id e , e to po s id e , a nd c is p la t in is l es s t o xi c an d m o re e ff ec t iv e t h an hi g h -d os e
c y c lo p ho s p h am id e f o r p er i p he r al s t em c e ll m o bi l iz a t i o n i n m u l ti p le m y e l om a . Ha em a to l og ic a
2 0 0 2; 8 7: 1 04 1– 1 04 5 .
5 0 7 . A r o ra M, B u r n s LJ , B a r k er J N, e t a l. R an d om i z e d c o m p a r is on of g ran u lo c y t e c ol on y s t im ul a ti n g f ac t or v e r s u s g r a nu lo c y t e -m ac ro p ha ge c o l on y - s ti m u l at i ng fa c to r pl u s i nt e ns i v e
c h em ot h e ra p y fo r pe r ip he r a l b lo o d s te m c e l l m o bi l i z a ti on an d a u to l og o us t r a ns p la n ta t io n i n
m u lt i pl e m y e lo m a . Bi ol Bl o od Ma r r o w Tr a n s p l an t 2 0 0 4; 1 0: 3 95 –4 0 4.
5 0 8 . A l eg r e A , To m a s J F, Ma r t i n e z - C h am o r ro C , e t al . C om pa r is on o f p er ip h e ra l b l oo d
p r o ge n it o r c el l m ob il i z a tio n in pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e m y e lo m a : h i gh - do s e c y c lo p ho s p h am id e
p l us G M- C S F v s G - C S F a l on e . Bo ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt 19 9 7; 2 0: 2 11 –2 17 .
5 0 9 . C r em e r FW , Ki el K , W all m e i er M, e t al . Le uk a p h er es is p ro d uc ts in m u l t ip le m y el om a :
l o we r t um o r l oa d af t e r m o b il i z a ti o n wi t h c yc l op h os p ha m i d e p lu s g ra n ul oc y t e c o lo n y s t im ul a ti n g f ac t or ( G - C SF ) c o m p a r ed wi t h G - C S F a l on e . E xp H e m a to l 1 998 ; 2 6: 9 69 – 97 5 .
5 1 0 . D i ng li D , N o wa k o ws k i G S , D i s p en z i e r i A , e t a l . C y c l op h os ph am i de m o b il i z a ti o n d oe s
n o t i m p r o v e o u tc om e i n p a t ie n ts re c e i v i ng s t em c e l l t r an s pl an t a ti on fo r m u l t ip le m y el om a .
C l i n L y m ph om a My e l o m a 2 0 06 ; 6: 3 84 – 38 8 .
5 1 1 . D e v i ne S M, F l om e nb e r g N, V es ol e D H , e t a l. R a pi d m ob i li z a t io n o f CD 3 4 + c el ls
f o l lo wi n g a d m i ni s t r a ti o n o f t he C XC R 4 a n ta go n is t A MD 3 1 0 0 t o p a ti en t s wi t h m u l ti pl e
m y e l om a a nd no n - H od gk i n ' s l y m ph om a . J Cl i n O nc o l 2 00 4 ;2 2 :1 0 95 –1 1 02 .
5 1 2 . S i eg el D S , De s i k a n K R , Me h t a J , et al . Ag e i s n o t a pr o gn os t ic v a ri ab l e wi t h
a u t ot r a ns pl an t s f o r m u l tip l e m y e lo m a . Bl o od 19 99 ; 9 3: 5 1– 5 4.
5 1 3 . B a d ro s A , Ba r lo g ie B , Mo r r i s C , e t a l . H i gh re s po ns e ra t e i n r e f ra c t o ry a n d p o o r -r is k
m u lt i pl e m y e lo m a af t e r al l o tr a ns pl a nt a ti o n us i ng a n on m y el o ab la t i v e c on di t i on in g re g im en
a n d d o no r l y m ph o c y te inf u s i o ns . [ e r ra t um ap pe a rs in B lo o d 2 00 1 J ul 15 ; 98 ( 2 ) :2 7 1; B lo o d
2 0 0 1 S ep 1 5; 9 8( 6 ) :1 6 53 ]. B l oo d 2 0 01 ; 9 7 :2 5 74 – 25 7 9 .
5 1 4 . S a n Mi g u e l J F, L ahu e r t a J J , G ar c i a - S an z R , e t al . Ar e m y e l om a p at ie n ts wi t h r en al
f a i lu r e c an di d at es f or aut o l og ou s s te m c el l t r a ns p l an t a ti on ? H em at o l J 2 00 0 ; 1: 2 8– 3 6.
5 1 5 . L ee C K , Z a ng a ri M, B a r lo g ie B , e t a l . D i al y s i s - de pe n de n t r e na l f a il u re i n p at i en ts wi t h
m y e l om a c a n be re v e r s ed b y hi g h -d os e m y e lo a bla t i v e th e ra p y an d a u to t ra n s p l an t . B o ne
Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 4 ;3 3 : 82 3 –8 28 .
5 1 6 . K n ud s e n L M, N i e l s en B , G im s i ng P , e t a l . A ut o l og ou s s te m c el l t r a ns p l an t a ti on in
m u lt i pl e m y e lo m a : o u tc om e i n p a ti e nt s wi t h r e na l f a il u re . E ur J H a em a to l 2 0 0 5; 7 5: 2 7– 33 .
5 1 7 . Mo r e a u P , F ac on T, A t t al M, e t al . C om pa r is o n of 20 0 m g /m ( 2) m e lp ha l an an d 8 G y
t o t al bo d y i r ra di a ti o n p lus 14 0 m g /m ( 2) m e lp h al an as c o n di ti o ni n g r eg im en s fo r p e r ip he r a l
b l oo d s t em c el l tr a ns pl an t a ti o n i n p at i en ts wi t h ne wl y d i a g no s e d m ul t ip le m y e l om a: f in al
a n al y s is of t he In t e rg r oup e F ra nc o ph on e du My e l o m e 9 50 2 ra nd o m i z e d t r ia l . Bl o od
2 0 0 2; 9 9: 7 31 –7 3 5.
5 1 8 . F en k R, S c h ne i de r P , K r o pf f M, e t al . Hi g h-d o s e id a ru b ic in , c y c lo p ho s ph am i de an d
m e lp h al an as c o nd i ti on i ng f o r a ut o lo g ou s s te m c el l t ra ns pl a nt a ti o n i nc r ea s e s tr e at m en t r e l at e d m or t al i t y i n pa ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a : r es ul ts o f a ra n do m i s ed s tu d y . B r J
H a e m a t ol 20 0 5; 1 30 : 58 8 –5 9 4 .
5 1 9 . C a r ri o n Ga l in do R S r , S e r ra n o D , P er e z - C or r a l A, e t a l. H ig h - do s e c h e m o t he r ap y a n d
a u t ol og o us pe r ip h er a l b lo o d s te m c el l r e s c ue ( Aut o - S C T) i n m ul t ip le m y elo m a ( M M)
p a t ie n ts : b us ul f an + m elp h al a n -1 4 0 ( B u Me l ) v e rs u s ( v s ) m e lp h al a n- 2 00 (Me l - 2 0 0 ) as
c o nd i ti on i ng r eg im en s . J C l i n O n c o l ( Me e t in g Ab s t r ) 2 00 6 ;2 4 :7 61 2 .
5 2 0 . H u ij g en s P C , D ek k er - V a n Ro e s s el H M, J o nk h o f f A R , et al . H ig h -d os e m el p ha la n wi t h
G - C S F - s t im ul a te d wh o le b l oo d re s c ue f ol lo we d b y s t em c el l h a r v es t in g a nd
b u s u l ph an / c yc l op h os ph am i de wi t h a u to l og o us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n i n m u lt i pl e m y e lo m a .
B o n e Ma r r o w Tr a n s pl a nt 2 0 01 ; 27 : 92 5 –9 31 .
5 2 1 . S c h i ll e r G , N im e r S , V e s c io R , e t al . Ph as e I- I I s t u d y o f bu s u l fa n a nd
c y c lo p ho s p h am id e c on d it i o ni ng f or t r an s p la n ta t ion i n a d v an c e d m ul t ip l e m y e l o m a . Bo n e
Ma r r o w Tr a n s p la n t 1 99 4 ;1 4 : 13 1 –1 36 .
5 2 2 . L ah u er t a J J , G r an de C , B la de J , et al . My e l o a bl a ti v e t r ea tm e nt s f o r m u lt i pl e m y e lo m a :
u p d at e o f a c o m p a ra t i v e s t ud y o f d i ff e r en t re g im en s u s e d i n p a ti e nt s f r om t h e Sp a ni s h
r e g is t r y fo r t ra ns p la n ta t io n in m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk L y m p ho m a 20 0 2; 4 3: 6 7 –7 4 .
5 2 3 . C a p ri a S, P et r uc c i M T, P u l s on i A , e t a l. H igh - d os e i da r u bi c i n , b us ulp h a n a nd
m e lp h al an fo r au t ol o go us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n in m u lt i pl e m y e lo m a re s po ns i v e to D A V
c h em ot h e ra p y : c om p ar is o n wi t h a hi s to r ic al c o n tro l . Ac ta H a em at o l 2 00 6 ;1 1 5 :9 – 14 .
5 2 4 . D is p en z i e ri A , W is em a n G A , La c y MQ , e t a l. A P h as e I s t ud y o f 1 5 3 Sm - E D TMP wi t h
f i xe d h i gh do s e m e lp h al an as a p e ri p he r al bl o od s t e m c el l c on di t io n in g r e gi m en in pa t ie n ts
wi t h m ul t ip l e m y el om a . Le u k e m i a 2 0 05 ; 19 : 11 8 –1 25 .
P . 2 4 29
5 2 5 . G i r al t S , B e ns in ge r W , G o od m a n M, e t a l . 1 66 H o - D O T MP p l u s m e l pha l an f ol lo we d b y
p e r ip h e ra l b lo o d s te m c el l t ra ns pl a nt a ti o n i n p at i en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a : r es ul ts o f t wo
p h as e 1 / 2 t r ia ls . Bl o od 20 0 3 ;1 0 2: 2 68 4– 2 69 1 .
5 2 6 . H o ll m i g K, S to v e r T, Ta l am o G , e t a l . A d di t io n of bo r t e z om ib ( V el c ad e ( tm ) ) to hi gh
d o s e m e lp h al an ( V el - Me l ) a s a n e f fe c t i v e c on d it i on i ng r eg im e n wi t h au t ol og o us s t em c e ll
s u pp o r t i n m u l ti pl e m y e lo m a ( M M) . B l o o d 2 0 04 ; 10 4 ; 2 6 6a ( ab s t r 92 9 ) .
5 2 7 . P a lu m b o A, A v o nt o I , B r un o B, e t a l. In t e rm ed i a te - do s e m e lp h al a n ( 10 0
2
m g /m ) /b o rt e z o m i b /t h al ido m id e /d e xa m e th as o ne an d s t em c e ll s u pp o r t i n pa t i en ts wi t h
r e f r ac t o r y o r re l ap s e d m y e l o m a . Cl i n L y m ph om a M y e l o m a 2 00 6 ;6 : 47 5 –4 77 .
5 2 8 . K a uf m a n J L , W alle r E K , To r r e C , e t a l. A ran d om i z e d p ha s e I t r ia l o f m el p ha la n +
b o r t e z om ib as c on d it i on in g fo r au t ol o go us t ra ns pl a n t f o r m y el om a . J Cl i n O n c o l ( Me e t i ng
A b s t r ) 2 00 6 ;2 4 :1 75 5 0 .
5 2 9 . D e s i k a n K R, Tr i c o t G , D h o da pk a r M, e t a l . Me l p h a l an pl us t ot al bo dy i r r a di a ti o n ( ME L TB I ) o r c y c l op h os ph am i de ( ME L - C Y) a s a c o nd i tio n in g re g im en wi t h s ec on d au t ot r a ns pl an t
i n re s po nd i ng pa t ie n ts wit h m y el om a i s i nf e ri o r c om p a re d t o h is t o ri c a l c on tr o l s r ec ei v i n g
t a n de m t r an s p l an ts wi t h m e lp h al an al o ne . Bo n e Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 0 ;2 5 : 48 3 –4 87 .
5 3 0 . G a li m b e r ti S , Mo r ab i t o F , Gu e r ri n i F , e t a l . P e r i ph e ra l b l oo d s te m c el l c o nt am i na t io n
e v a l u at e d b y a h ig h l y s en s it i v e m ol ec u la r m e th o d f a il s t o p r ed ic t ou tc om e o f
a u t ot r a ns pl an t ed m u l ti ple m y el om a p a ti e nt s . B r J H a e m a t ol 2 0 03 ; 12 0 :4 0 5– 4 1 2.
5 3 1 . G e r t z MA , W it z i g TE , P i ne d a A A , e t a l . Mo no c lo n al p l as m a c e ll s i n th e bl oo d s t em c el l
h a r v e s t f ro m p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a a r e a s s o c i at e d wi t h s h o r te n ed r el a ps e -f r e e
s u r v i v a l a ft e r tr a ns pl a nt at i o n. B on e Ma r r o w Tr a n s p l an t 19 9 7; 1 9: 3 37 –3 4 2.
5 3 2 . R e ec e D E, B a rn e tt MJ , C o n n o rs J M, e t a l. Tr e a tm e nt of m u l ti pl e m y el o m a wi t h
i n t en s i v e c h em o th e ra p y f o l lo we d b y au t ol o go us B M T u s i n g m ar r o w p u r ged wi t h 4 h y d r o pe r o xy c y c l o p ho s p ha m id e . B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt 19 9 3; 1 1: 1 39 –1 46 .
5 3 3 . S e id en MV , S c h lo s s m a n R , A nd e rs en J , e t al. Mo n o c lo n al an t ib o d y -pu r g ed bo n e
m a r ro w t r a n s p la n ta t io n th e r ap y f o r m ul t ip le m y elo m a. Le uk L y m p h om a 1 99 5 ; 17 : 87 – 93 .
5 3 4 . A n de r s o n K C, A nd er s e n J , S oi f f er R , e t al . Mo n o c l o na l a n ti bo d y - p urg e d b o ne m a r ro w
t r a ns p la n ta t io n t h er a p y fo r m u l ti pl e m y e lo m a. B loo d 19 9 3; 8 2: 2 56 8– 2 57 6 .
5 3 5 . Tr i c ot G , G a z i tt Y, L e em h ui s T, e t a l . C o ll ec t i o n, tu m or c o n ta m i na t ion , an d e n g ra f tm en t
k i ne t ic s o f h ig hl y p u ri f ied h em at o po i et ic p ro ge n ito r c e ll s t o s up p o rt hi g h do s e t he r a p y i n
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 98 ; 91 : 44 8 9– 44 9 5.
5 3 6 . S c h i ll e r G , V es c i o R , F r e y t es C , e t a l . A u to lo g o us C D 34 -s e le c t e d b lo o d p r og e ni t o r c e l l
t r a ns p la n ts f o r p a ti e nt s wi t h a d v a nc ed m u l ti pl e m y e l om a [ s e e c om m e n ts ] . B on e Ma r r o w
Tr a n s p la n t 1 99 8 ;2 1 :1 41 –1 4 5 .
5 3 7 . S t e wa r t A K , V es c i o R , S c hi ll e r G , e t a l. P u rgi n g o f a u to l og o us p e ri p he r a l -b lo o d s te m
c e ll s us i ng C D 34 s e le c tio n do es no t i m p r o v e o v er a l l o r p r o gr es s i o n -f r e e s u r v i v a l af t e r h ig h d o s e c h em o th e ra p y f or m u lt i pl e m y e lo m a : re s u l ts o f a m ul t ic en t e r r a nd om i z e d c o n t ro l le d
t r i al . J C li n O nc ol 20 0 1; 19 : 3 77 1 –3 77 9 .
5 3 8 . G o l ds c hm i dt H , Bo uk o Y, B ou r h is J H , e t al . C D 3 4 + s el ec t ed P B P C T r e s ul ts in an
i n c re as ed in f ec t i v e r is k wi t h o u t p r o lo ng a ti o n o f ev e n t f re e s u r v i v al in ne w l y d i ag no s ed
m y e l om a: a r a nd om is e d s t ud y f r om th e E B MT ( a b s t r ) . B l oo d 2 0 00 ; 96 : 55 8a.
5 3 9 . C r a iu A , S a it o Y, Lim o n A , et al . F l o wi n g c e ll s th r ou g h p ul s e d e le c t ric f ie ld s e f fi c i e nt l y
p u r ge s s te m c el l p r ep a rat i o ns o f c o nt am i na t in g m y e l o m a c e ll s wh i l e p r es er v i n g s t em c e ll
f u nc t io n . B l oo d 2 0 05 ; 10 5: 2 2 35 – 22 38 .
5 4 0 . Tr i c ot G , V es ol e DH , J ag a nn a th S , e t a l . G ra f t - v e rs us - m y el om a e f f ec t : p r oo f of
p r i nc ip l e. B lo o d 1 99 6 ;8 7: 1 1 96 – 11 98 .
5 4 1 . Ma r t i n e ll i G , Te r r a gn a C , Z am a gn i E, et al . Mo l e c u l ar r em is s i on af t er a ll o ge n ei c o r
a u t ol og o us t ra ns pl a nt a tio n of he m a t op o ie t ic s t em c e ll s f o r m ul t ip le m y elo m a. J C l in O nc o l
2 0 0 0; 1 8: 2 27 3– 2 28 1 .
5 4 2 . C o r r ad in i P, C a v o M, L o k h o rs t H , e t a l. Mo l e c ul a r r em is s i o n a f te r m y e l o a bl at i v e
a l lo g en e ic s t em c el l t r a ns p la n ta t io n p r ed ic t s a b et t e r re l ap s e - f re e s u r v i v al i n p a ti e nt s wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 2 0 03 ; 10 2 :1 9 27 –1 9 29 .
5 4 3 . C a v o M, B a n di ni G , B e n ni M, e t al . Hi g h -d os e b us ul f an an d c y c lo ph os p ha m i d e a re an
e f f ec t i v e c o n di t io ni n g r eg i m e n f o r a ll o ge n ei c b one m a r r o w t r a ns pl an t a ti on i n c he m o s e n s i ti v e
m u lt i pl e m y e lo m a . Bo n e Ma r r o w Tr a n s p la n t 1 99 8 ;2 2 : 27 – 32 .
5 4 4 . G a h r to n G , Tu r a S , L j un g m a n P , et al . Al l oge n ei c b o ne m a r ro w t r a n s p l an t a ti on in
m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r ope a n G ro u p f o r B o ne Ma r r o w Tr a n s p l an t at i on . N En g l J Me d
1 9 9 1; 3 25 : 12 67 – 12 7 3.
5 4 5 . G a h r to n G , Tu r a S , L j un g m a n P , et al . An upd a t e o f p r og n os ti c f ac t o rs f or al l og e ne ic
b o n e m a r r o w t r an s pl an t at i o n i n m u l ti pl e m y e l om a u s in g m at c h e d s ib li n g d on o r s . E u ro pe a n
G r o u p fo r Bl o od an d Ma r r o w Tr a n s p l an t at i on . St em C el ls ( D a y t ) . 1 99 5 ;1 3 (s u pp l 2 ) : 12 2– 1 25 .
5 4 6 . H u n te r H M, P e g gs K , P o wl e s R, et al . A na l ys is o f o ut c o m e f ol lo wi n g a l lo g en e ic
h a em o po ie t ic s t em c e ll tr a n s p la n ta t io n fo r m y e lom a u s i n g m y el o ab l at i v e c o nd i ti on i ng —
e v i d e nc e f o r a s up e r io r ou t c o m e us in g m el p ha l an c om b in e d wi t h t ot al bo d y i r r ad i at i on . B r J
H a e m a t ol 20 0 5; 1 28 : 49 6 –5 0 2 .
5 4 7 . K e nn e d y G A , B u tl e r J , Mo r t o n J , e t a l. My e l o a b la t i v e a ll o ge n ei c s te m c e ll
t r a ns p la n ta t io n f o r a d v an c ed s t a ge m u lt ip l e m y elo m a: v e r y l on g -t e rm fo l low u p o f a s i n gl e
c e nt e r e xp e r i e nc e . C l in L a b Ha em a to l 2 0 06 ; 28 : 18 9 – 19 7 .
5 4 8 . G a h r to n G , S v e ns s o n H , Ca v o M, e t al . P rog r e s s i n a l lo ge n ic b o ne m a r ro w a n d
p e r ip h e ra l b lo o d s te m c el l t ra ns pl a nt a ti o n f o r m ult i p le m y e l om a: a c om pa ri s on be t we e n
t r a ns p la n ts p e r fo r m e d 19 8 3 –9 3 a nd 19 9 4– 8 a t Eu r o pe a n G r o up f o r B lo o d a n d Ma r r o w
Tr a n s p la n ta t io n c en t re s . B r J Ha e m a t ol 20 01 ; 11 3: 2 0 9– 2 16 .
5 4 9 . B j or k s t r an d BB , Lj un g m a n P, S v e ns s o n H, et a l. A ll o ge n ei c b on e m arr o w
t r a ns p la n ta t io n v er s us au t o lo go u s s t e m c e ll t r ans p la n ta t io n i n m ul t ip le m y e l o m a : a
r e t r os pe c ti v e c a s e -m a tc h e d s tu d y f r om t h e E u r op e a n G r o up fo r B lo o d a nd Ma r r o w
Tr a n s p la n ta t io n . B lo o d 19 9 6 ;8 8 :4 7 11 –4 7 18 .
5 5 0 . V a r te r as ia n M, J ana k i ra m a n N, K a ra n es C , e t al . Tr a ns pl a nt a ti o n i n p a t ie n ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a : a m u l ti c en t e r c o m p a r at i v e a n aly s i s o f p e ri p he r al bl o od s t em c e ll an d
a l lo g en e ic t r a ns pl a nt . Am J C l in O nc ol 1 99 7 ;2 0 :4 6 2 –4 66 .
5 5 1 . C o ub a n S , S te wa r t A K , L oa c h D , e t a l . Au t olo g o us a n d a ll og e ne ic t ran s pl a nt a ti o n f o r
m u lt i pl e m y e lo m a at a s in g le c e n t re . Bo n e Ma r r o w Tr a n s pl a nt 19 9 7; 1 9: 7 83 – 7 89 .
5 5 2 . L ok ho r s t H M, S o n ne v e l d P, C o rn e li s s en J J , e t al . In d uc ti o n t he r ap y wi t h v i n c ri s ti ne ,
a d r ia m y c i n , d e xa m et h as o n e (V A D ) an d i n te r m e d ia t e - do s e m e lp ha l an ( I DM) f o l l o we d b y
a u t ol og o us or al l og e ne ic s t em c el l t r a ns pl an t a ti on i n n e wl y d ia g no s e d m ul t i pl e m y e lo m a .
B o n e Ma r r o w Tr a n s pl a nt 1 9 99 ; 23 : 31 7 –3 22 .
5 5 3 . R e y n ol ds C , R at a nat h a r at h or n V , A d am s P , e t al . Al l og e ne ic s t em c el l t ra ns pl a nt a ti o n
r e d uc es di s e as e p r o gr es s i on c om p a re d t o a u to l og o us t ra ns p la n ta t io n i n pa t i en ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Bo n e Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 1 ;2 7 : 80 1 –8 07 .
5 5 4 . A l y e a E , W ell e r E, S c h lo s s m a n R , et al . O u tc om e a f t e r a ut ol o go us an d al lo g en e ic s t em
c e ll t ra ns p la n ta t io n f o r pa t i en ts wi t h m u lt i pl e m y el o m a : i m p ac t of g ra f t - v e rs us - m y el om a
e f f ec t . B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt 20 0 3; 3 2: 1 14 5– 11 5 1 .
5 5 5 . A r o ra M, Mc G l a v e P B , B u r ns L J , e t a l. R es u l ts o f a ut o lo go us an d all o ge n ei c
h e m a t op o ie ti c c el l t r a ns p l an t th e r ap y f o r m u l ti p le m y el om a . Bo ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt
2 0 0 5; 3 5: 1 13 3– 1 14 0 .
5 5 6 . L ok ho r s t H M, S e g e re n C M, V e r d on c k LF , e t a l . Pa r t ia ll y T- c e ll - de p le te d al lo g en e ic
s t em - c e ll t ra ns p la n ta t io n f o r fi rs t - li n e t r ea tm e nt of m ul ti p le m y e l om a : a p ro s pe c t i v e
e v a l u at io n of pa t ie n ts tr ea t e d i n t he ph as e II I s t ud y H O V O N 2 4 M M. J C l in O n c o l
2 0 0 3; 2 1: 1 72 8– 1 73 3 .
5 5 7 . B a ll en K K , Ki ng R , C a r s to n M, e t a l . Ou t c om e o f un r el a te d t r a ns pl an t s i n p a ti en t s wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Bo n e Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 5 ;3 5 : 67 5 –6 81 .
5 5 8 . G i r al t S , A le m an A , A n a gn o s t o po ul os A , e t al . Fl u da r ab i ne /m e lp h al an c on d it i on in g fo r
a l lo g en e ic t r a ns pl a nt a ti on i n p at i en ts wi t h m u lt i ple m y el om a . Bo ne Ma r r o w Tr a n s pl a nt
2 0 0 2; 3 0: 3 67 –3 7 3.
5 5 9 . Q a z i l ba s h MH , S a l ib a R , De Li m a M, e t al . S e c on d a u to l og ou s o r a l lo g e ne ic
t r a ns p la n ta t io n a f te r th e f a i lu r e o f f i rs t a u to g r af t in p at i en ts wi t h m u lt i pl e m y e l om a. C a nc er
2 0 0 6; 1 06 : 10 84 – 10 8 9.
5 6 0 . C r a wl e y C , La l an c et t e M, S z y d l o R , e t al . Ou t c o m e s f o r re du c ed - in t en s it y a ll o ge n ei c
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a : a n a n al y s is o f p ro g no s ti c f ac to r s f ro m th e Ch r on ic
L e uk a em ia W or k i ng P a rty o f t he E B MT. B l o o d 2 00 5 ; 10 5 :4 5 32 –4 5 39 .
5 6 1 . Ma l o n e y D G , Mo l i na A J , S ah e bi F , e t a l. A llo g r a ft i ng wi t h n o nm y e loa b la t i v e
c o nd i ti on i ng fo l lo wi n g c y t o r e du c t i v e a u to g r af ts f or t h e t r ea tm e n t o f p at i en ts wi t h m u lt i pl e
m y e l om a. B lo o d 2 00 3 ;1 02 : 3 44 7 –3 45 4 .
5 6 2 . K r o ge r N , S c h we r d tf e g e r R , Ki e hl M, e t al . Au t o lo go u s s t e m c e ll t r ans p la n ta t io n
f o l lo we d b y a d os e - re duc e d a ll og r a f t i nd uc es hi gh c o m p l et e re m i s s io n ra te i n m u l ti p le
m y e l om a. B lo o d 2 00 2 ;1 00 : 7 55 – 76 0 .
5 6 3 . K r o ge r N . A u to l og ou s - al lo g en ei c t a nd em s te m c el l tr a ns pl a nt a ti o n in p at i en ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk L y m p ho m a 20 0 5; 4 6: 8 13 –8 2 1 .
5 6 4 . K r o ge r N , S a y e r H G, S c h we r d tf e ge r R , e t a l . U n r e la t ed s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n i n
m u lt i pl e m y e lo m a af t e r a r e d uc ed - in t en s i t y c o n di ti o ni n g wi t h p re t r an s p l an ta t i on
a n t it h y m o c y t e g lo b ul in is h i gh l y ef f ec t i v e wi t h lo w t r a ns pl a nt a ti o n- r e la t ed m o r ta li t y . B lo o d
2 0 0 2; 1 00 : 39 19 – 39 2 4.
5 6 5 . G a r ba n F, A t ta l M, Mi c h a l le t M, e t al . P ro s pe c ti v e c o m p a ri s o n o f au to l og o us s t em c e ll
t r a ns p la n ta t io n f o ll o we d b y d os e - r ed uc ed al l og r a ft ( I F M9 9 - 0 3 t r ia l ) wi t h t an d em au t ol o go us
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n ( I F M9 9 - 0 4 t r i al ) i n h i gh -r i s k de no v o m u l ti pl e m y e l om a . B l oo d
2 0 0 6; 1 07 : 34 74 – 34 8 0.
5 6 6 . Mo r e a u P , H u ll i n C , G a r b an F , e t a l . Ta n d em au t ol o go us s t em c e ll tr a n s p la n ta t io n i n
h i gh - r is k d e n o v o m ul ti p le m y el om a : f i na l r es u lt s o f t he pr os p ec t i v e a nd ran d om i z e d I F M 9 9 0 4 p ro t oc ol . Bl oo d 20 06 ;1 0 7 :3 9 7– 40 3 .
5 6 7 . B r u no B , R o t ta M, P a t r ia r c a F , e t a l. D o ub le a ut o lo g ou s t r an s p la n t v e r s us t an de m
a u t ol og u s – no n m y e lo a bla t i v e a l lo ge n ei c t r an s p l an t f or ne wl y d i a gn os e d m u lt i pl e m y e lo m a .
A S H A n n ua l Me e t in g A b s t r . 20 0 5; 1 06 : 46 .
5 6 8 . L ee C K , Z a ng a ri M, F a s s as A, e t a l. C lo n al c y t o ge n e ti c c h a ng es an d m y e lo m a r el a ps e
a f t e r r e du c e d i n te ns i t y c o n di t io n in g a ll o ge n ei c t ra n s p l an t at i on . Bo ne Ma r r o w Tr a n s p l an t
2 0 0 6; 3 7: 5 11 –5 1 5.
5 6 9 . L ok ho r s t H M, S c h a tt e n be r g A, C o rn el is s en J J , et al . D on o r l eu k o c y t e i n fu s i o ns a r e
e f f ec t i v e i n r el a ps ed m u lt i p le m y e l om a a f te r a l lo ge n ei c b o ne m a r ro w t r a n s p l an t a ti on . B lo od
1 9 9 7; 9 0: 4 20 6– 4 21 1 .
5 7 0 . A l y e a E , W ell e r E, S c h lo s s m a n R , et al . T- c e l l– d ep l et e d a ll og e ne ic b o n e m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n f o ll o we d b y d o no r l ym p ho c y t e in fu s io n i n p a ti en t s wi t h m ul t i pl e m y e lo m a :
i n du c ti on o f g r af t - v e rs us - m y e l om a e ff e c t . Bl o od 20 0 1 ; 9 8: 9 34 – 93 9 .
5 7 1 . P e gg s K S , Ma c k i n no n S , W ill ia m s C D , e t a l . R e d uc ed - i nt e ns it y t r an s p l an t a ti on wi t h in
v i v o T- c e l l d ep l et io n a n d a d ju v a n t d os e -e s c al a ti ng d on o r l y m ph oc y t e i n fus i on s f o r
c h em ot h e ra p y - s e ns i ti v e m y e l om a: li m i t ed e ff ic ac y o f g ra f t - v e rs us - t um o r ac t i v i t y . B i ol Bl o od
Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 3 ;9 : 2 57 – 26 5 .
5 7 2 . P e gg s K S , Th om s on K , H ar t D P , e t a l . D o s e- e s c a la t ed do n or l y m p hoc y t e in f us io ns
f o l lo wi n g re d uc ed in t en s it y t r a ns pl a nt a ti o n: t o xi c ity , c h im er is m , a nd di s e as e r es p on s e s .
B l o od 20 0 4; 1 03 : 15 4 8– 1 55 6 .
5 7 3 . A y u k F , Sh im o ni A , N a g l er A , e t a l . E f f ic ac y a n d t o xi c i t y of lo w- d o s e e s c a la t in g d o no r
l y m p ho c y t e i n fu s i o n g i v en a f t e r re d uc ed i nt e ns it y c o n di ti o ni n g a l lo g ra f t f or m u lt i pl e m y el om a.
L e uk em i a 2 00 4 ;1 8 :6 5 9– 66 2 .
5 7 4 . v a n d e D on k NW , Kr o g e r N , H eg e nb a r t U , et a l . P r o gn os t ic fa c t o rs for d o no r
l y m p ho c y t e in f us i on s f ol lo wi n g n on - m y el oa b la t i v e a l lo ge n ei c s te m c e l l t r an s pl a nt a ti o n in
m u lt i pl e m y e lo m a . Bo n e Ma r r o w Tr a n s p la n t 2 00 6 ;3 7 : 11 3 5– 11 4 1.
5 7 5 . L ok ho r s t H M, W u K , V e r do n c k L F , e t a l . Th e o c c u r r en c e of g ra f t - v e rs u s - ho s t di s e as e i s
t h e m aj o r p r ed ic t i v e f ac to r f o r r es p on s e to do n o r l y m p ho c y t e in f us i on s i n m u lt i pl e m y e lo m a .
B l o od 20 0 4; 1 03 : 43 6 2– 4 36 4 .
5 7 6 . L ok ho r s t H M, S c h a tt e n be r g A, C o rn el is s en J J , et al . D on o r l y m p h oc y te i nf us i on s f o r
r e l ap s e d m ul t ip l e m y el om a a f t er al l og e ne ic s t em - c e ll t ra ns pl a nt a ti o n: p red i c t i v e fa c t o rs fo r
r e s po ns e a n d l on g -t e rm o u tc om e . J Cl i n O n c o l 20 0 0 ;1 8 :3 0 31 –3 0 37 .
5 7 7 . P e gg s K , Ma c k i n non S . G r af t - v e rs us - m y el om a : a r e d u ra bl e re s p o ns e s a c l in ic a l r e al it y
f o l lo wi n g d o no r l ym p ho c y t e i n fu s i on ? L e uk em ia 20 0 4 ;1 8 : 1 54 1 –1 54 2 ; a u tho r r ep l y 15 4 2–
1 5 4 3.
5 7 8 . K y l e R A , P ie r r e R V, B a y r d E D . Mu l t ip le m y elo m a a nd ac u te m y e l om on o c y ti c l eu k em i a .
N E n g l J Me d 19 7 0; 2 83 :1 1 2 1– 11 2 5.
5 7 9 . N o r de ns o n N . My e l o m at os is : a c l i ni c a l r e v i ew o f 3 1 0 c as es . Ac ta Me d S c a n d
1 9 6 6; 4 45 (s u pp l ) :1 7 8– 186 .
P . 2 4 30
5 8 0 . O s s e rm a n E F , Tak at s uk i K a nd Ta la l N . Th e p a t ho g en es is of “ am y l oid o s i s . ” S em in
H e m a to l 1 96 4 ;1 : 3– 8 5.
5 8 1 . E d wa r d s G A , Za wa d z k i ZA . E xt r a o s s eo us les i on s i n p la s m a c el l m y el o m a : a r ep o r t o f
s i x c a s e s . A m J Me d 1 9 67 ; 4 3: 1 94 – 20 5 .
5 8 2 . G o n z a le z F , Tr uj i ll o J M, A l e xa n i a n R. Ac u t e l e uk em i a in m u l ti pl e m y el o m a . An n I n te r n
Me d 1 9 7 7 ;8 6 :4 4 0– 4 43 .
5 8 3 . B e r gs ag el D E , Ba ile y A J , L a ng le y G R , e t a l. Th e c h em o th e r ap y o n pl a s m a -c el l
m y e l om a a nd th e i n c i de nc e o f ac ut e l e uk em ia . N E n g l J Me d 19 7 9; 3 01 : 743 – 7 48 .
5 8 4 . C o he n HJ , Ba r t ol uc c i A A, F or m a n W B, et al . C o n s o li d at i on an d m ai n te n a nc e t he r a p y i n
m u lt i pl e m y e lo m a : ra n dom i z e d c o m p a r is on of a ne w a p p r o ac h t o t he r a p y a f t e r i ni t ia l
r e s po ns e t o tr e at m e n t . J C l i n O n c o l 1 9 86 ; 4: 8 88 –8 9 9 .
5 8 5 . R e m i s s io n m ai n te na n c e th e r ap y f o r m u l ti p le m y e lo m a . A rc h I n te r n Me d 19 7 5; 1 35 : 14 7–
152.
5 8 6 . B e lc h A , Sh e ll e y W , B e r gs a ge l D, et al . A ran d om i z e d t r ia l o f m ai n ten a nc e v e rs us no
m a in t en a nc e m e l ph al a n a n d p r ed n is on e i n re s p on d in g m ul t ip l e m y el om a p a t ie n ts . B r J
C a n c e r 19 8 8; 5 7: 9 4– 9 9.
5 8 7 . A l e xa n ia n R , G e h an E , H a ut A , e t a l . U n m a int a i ne d re m i s s io ns in m u lti p le m y el om a .
B l o od 19 7 8; 5 1: 1 00 5 –1 0 11 .
5 8 8 . C o rs o A , N o z z a A , L a z z a r i no M, e t al . P la t ea u ph as e i n m ul t ip le m y el o m a : a n e n d -p oi n t
o f c o n v e nt io n al - do s e c he m ot h e ra p y . Ha e m a t ol ogi c a 1 99 9 ;8 4 :3 3 6– 34 1 .
5 8 9 . A n on y m ou s . L on g - te r m s u r v i v al in m u l ti pl e m y e l om a: a Fi nn is h Le uk a e m i a G r ou p s tu d y .
B r J Ha e m a t ol 19 99 ; 10 5 :9 4 2 –9 47 .
5 9 0 . N a gu r a E, Ic h ik a wa A , K am i y a O , e t a l. A ran d om i z e d s t u d y c om p a rin g V MC P a n d
M M P P i n t he t re a tm e nt of m ul ti p le m y e l om a . C a nc e r Ch em o th e r Ph a rm ac o l 19 97 ; 3 9: 2 79 –
285.
5 9 1 . B l ad e J , L op e z - G u ill e r m o A , B os c h F , e t a l . I m pa c t o f r es p on s e t o t re a tm e nt on
s u r v i v a l i n m u l ti pl e m y e lo m a: r es ul t s in a s e ri es o f 24 3 p a ti e nt s . B r J H aem a to l
1 9 9 4; 8 8: 1 17 –1 2 1.
5 9 2 . D u r ie B G , J ac ob s o n J , Ba r lo g ie B , e t a l . Ma g n i t ud e o f re s p o ns e wi t h m y e l om a f r on t li n e
t h e r ap y d oe s n ot p re d ic t o u tc om e : i m p o r ta nc e o f ti m e t o p r og r es s i o n in s ou t h we s t o nc o lo g y
g r o up c h em o th e ra p y t ri a ls . J C li n O nc ol 20 0 4; 2 2:1 8 5 7– 18 6 3.
5 9 3 . O i v a n en TM, K e l l ok u m pu - Le h ti n en P , K o i v is t o A M, e t al . R es po ns e le v e l an d s u r v i v al
a f t e r c o n v e n ti on a l c h em o t h e ra p y fo r m u lt i pl e m ye l om a : a Fi nn is h L e uk aem i a G r o up s t u d y .
E u r J H a em a to l 1 99 9 ;6 2 :1 0 9 –1 16 .
5 9 4 . B a rl o gi e B, Tr i c o t G, A n ai s s ie E , e t a l . Th a l id o m i d e a nd he m a t op oi e ti c -c e ll
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a . N En gl J M e d 20 0 6; 3 54 : 10 21 – 10 3 0.
5 9 5 . P ac c a g ne l la A , C h ia r i on - S il e ni V , S o es an M, e t a l . S ec o nd an d t h i rd r e s po ns es to t he
s am e i n du c t i on r eg im en i n re l ap s i n g p at i en ts wi t h m u l ti p le m y e l om a. C anc e r 1 9 91 ; 68 : 97 5 –
980.
5 9 6 . B e r en s o n J R , C ro wl e y J J , G r o ga n TM, e t a l. Ma i n t e n a nc e t he r a p y wi th a lt e r na t e- d a y
p r e dn is o ne im p ro v e s s u rv i v a l i n m u l ti p le m y e l om a p at i en ts . Bl o od 20 0 2; 99 : 3 16 3 –3 16 8 .
5 9 7 . A l e xa n ia n R , W ebe r D , D im o po u lo s M, e t a l. R a n d om i z ed t ri al o f a lp ha - i nt e r fe r o n o r
d e xa m e t ha s o n e as m a in te n a nc e t r ea tm e nt f or m ul t i pl e m y e lo m a . Am J H em a to l
2 0 0 0; 6 5: 2 04 –2 0 9.
5 9 8 . Ma n d e ll i F, A v v i s a t i G , A m ad o ri S , e t a l . Ma i n t e na nc e t r e at m e n t wi t h r e c om bi na n t
i n t er f e ro n a l fa - 2 b i n p at ie n ts wi t h m u lt i pl e m y e lom a re s p o nd in g to c o n v en t i on al in d uc ti o n
c h em ot h e ra p y . N En gl J Me d 1 9 9 0 ;3 2 2: 1 43 0 –1 434 .
5 9 9 . D r a y s o n MT, C h a pm a n C E , D un n J A , e t a l . MR C t r i a l o f a l ph a2 b - in te r f e ro n
m a in t en a nc e t he r a p y i n fi r s t p la t ea u p h as e o f m ult i p le m y e l om a. MR C W o rk i ng P ar t y o n
L e uk a em ia in Ad u lt s . B r J H a em at o l 1 99 8 ;1 01 : 195 – 2 02 .
6 0 0 . S a lm on S E , B ec k o rd J , P u gh R P , e t a l . a lp ha - I n te r f er o n f o r r em is s i on m a i nt e na nc e :
p r e li m i n ar y r e po r t o n th e S o u th we s t O nc o lo g y G ro u p St u d y . S e m i n O n c o l 1 9 9 1; 1 8: 3 3– 36 .
6 0 1 . B r o wm a n G P , B e rgs a ge l D, S ic he r i D , e t a l. R a n do m i z e d tr i al of in t er f e r on
m a in t en a nc e i n m u l ti pl e m y e l om a: a s tu d y o f t he N a t i on a l C a nc e r I ns ti t u te o f C an a da
C l i ni c al Tr i al s G r o up . J C l i n O nc ol 19 95 ; 13 : 23 5 4– 2 3 60 .
6 0 2 . B e r gs ag el D , B ro wm a n G , S ic he r i D. R a nd om i z e d t r ia l o f i n te r f e ro n -a l ph a m ai n te n an c e
i n m y e l om a p at i en ts r es p o n di ng t o m e l ph al a n a nd p r ed ni s o n e ( M Y- 6 ) . V I I n t e rn a ti o na l
W ork s ho p o n Mu l t ip l e M y e l o m a , Bo s to n , 1 99 7 .
6 0 3 . V e la - O j ed a J , Ga r c ia - R u i z E M, P a d il la - G o n za l e z Y. A l ph a i n te r f er o n ( I F N ) f or t he
m a in t en a nc e p ha s e of pa t i en ts ( P TS ) wi t h m u l ti pl e m y e l om a ( M M) . Th e M e xi c a n e xp e r ie n c e .
I V I n te r na t io n al W or k s hop o n Mu l t i p le My e l o m a, B o s to n , 1 99 7 .
6 0 4 . W es t in J , C or t el e z z i A , Hj o r th M, e t al . In t e rf e r o n t he r ap y d u ri n g t he p l a te au p ha s e of
m u lt i pl e m y e lo m a : a n u pd a t e o f t h e S we d i s h s t udy . E u r J C a nc e r 1 99 1 ;2 7 :S 4 5 – S4 8 .
6 0 5 . B l ad e J , S a n Mi g u el J F , Es c u d e ro ML , e t a l . Ma i n t e n an c e t re a tm en t wi t h i n te r f e ro n
a l ph a - 2b in m u lt i pl e m y el o m a : a p ro s p ec t i v e r a ndo m i z ed s t ud y f r om P E TH E MA ( P r o g r a m f o r
t h e St u d y an d Tr ea t m e n t o f H em at o lo gi c al Ma l i gna n c i es , Sp a ni s h S oc ie t y o f H em a to lo g y ) .
L e uk em i a 1 99 8 ;1 2 :1 1 44 –1 1 4 8.
6 0 6 . Mc S we e n e y E N , To b i as J S , Bl ac k m a n G , et a l . Do u bl e h em i bo d y ir r ad i a ti on ( D H B I ) i n
t h e m an a ge m e n t o f re la ps e d a nd p ri m a r y c h em o re s is ta n t m ul t ip le m y el om a . C li n O nc ol
1 9 9 3; 5 :3 7 8– 38 3 .
6 0 7 . G r o is bo is B , Ma r y J Y, Mi c h a u x J L . I n te r f er on m a i nt e na nc e t h e ra p y in m u l ti p le m y e l om a
p a t ie n ts a c h i e v in g p l at ea u ph as e a f te r in d uc ti o n t h e r ap y : a m ul ti c e n t er r an d om i z e d t r ia l . V I
I n t e rn a ti o na l W ork s h op o n Mu l t i pl e My e l o m a , Bos t on , 19 97 ( ab s tr ) .
6 0 8 . P o wl e s R , R aj e N , C u n n in gh am D , e t al . Ma i n t en an c e t he r ap y f o r rem is s i o n i n m y el om a
wi t h I n t ro n A f o ll o wi n g h ig h - do s e m e lp h al a n a nd e i t he r an au t ol og o us b o ne m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n o r p e r ip he r a l s te m c el l r es c u e . Ste m C el ls 1 9 95 ; 13 ( s u p pl 2 ) : 1 14 –1 1 7.
6 0 9 . W es t in J . In t er f e ro n t h e ra p y du r in g th e p la t ea u ph as e o f m ul t ip l e m ye l om a : a n u pd a te
o f a S we d i s h m u l ti c e n te r s t ud y . S em in O nc o l 1 991 ; 1 8: 3 7– 4 0.
6 1 0 . C u nn i ng ha m D, P owl e s R , Ma l p as J , et al . A r a nd o m i z e d t r ia l o f m ai n t en an c e
i n t er f e ro n fo ll o wi n g h i gh -d o s e c h em o th e ra p y in m u l t ip le m y el om a : l on g -t e rm f ol lo w- u p
r e s ul ts . B r J Ha em a to l 19 9 8 ;1 0 2: 4 95 –5 0 2.
6 1 1 . P u ls on i A, A v v i s a t i G , Te r e s a P e t ru c c i M, e t a l . Th e I ta l ia n e xp e r i e nc e o n i nt e r fe r on as
m a in t en a nc e t r ea tm e nt in m u l ti p le m y e l om a: t en y e a r s a f t er [ le t te r ] . B l ood 1 99 8 ;9 2 :2 1 84 –
2 1 8 6.
6 1 2 . P a lu m b o A, B oc c a do r o M, G a r i no L A , e t a l. Mu l t i p l e m y e lo m a : i n te ns i f i ed m a in t en an c e
t h e r ap y wi t h r ec om bi n ant i nt e r fe r o n- a lp h a- 2 b p lus gl uc oc o r ti c o i ds . E u r J H a e m a t ol
1 9 9 2; 4 9: 9 3– 97 .
6 1 3 . P a lu m b o A, B oc c a do r o M, G a r i no L A , e t a l. In t e r fe r on pl us gl uc o c o r tic o id s as
i n t en s i f ie d m ai n te na n c e t h e r ap y p r ol on gs t um or c o n t r ol i n re l ap s e d m y e lom a . A c ta
H a e m a t ol o gi c a 19 9 3; 9 0:7 1 – 76 .
6 1 4 . B j or k s t r an d B, S v e ns s o n H , G o l ds c hm i dt H , e t al . Al p ha - in t e rf e r on m a i n te na n c e
t r e a tm en t i s a s s oc ia t ed wi t h i m p r o v e d s u r v i v a l a ft e r hi g h- d os e t r ea t m e n t a n d a u to l og ou s
s t em c e ll t ra ns pl a nt a ti o n i n p a ti e nt s wi t h m u l ti pl e m y e lo m a : a r e t ro s p ec t i ve r e gi s t r y s tu d y
f r o m t he E u ro p ea n G ro up f o r B l oo d a nd Ma r r o w Tr a n s p la n ta t io n ( E B MT) . B o n e Ma r r o w
Tr a n s p la n t 2 00 1 ;2 7 :5 11 –5 1 5 .
6 1 5 . B r in k er B T, W alle r E K , L eo n g T, e t a l . Ma i n te n a nc e t he r a p y wi t h t h ali d om id e i m p r o v es
o v e r a ll s u r v i v a l a f te r au to l og o us he m a t op oi e ti c pr o g en i to r c e ll t ra ns p la n ta t i on fo r m u lt i pl e
m y e l om a. C a nc er 2 00 6 ;10 6 : 21 7 1– 21 8 0.
6 1 6 . S a he bi F , S p ie lb e r ge r R , Ko g ut N M, e t a l. Ma i n te na n c e th a li do m i d e fo l lo wi n g s i ng l e
c y c le au t ol o go us pe r i ph er a l b l oo d s t em c el l t r a ns p l an t in pa t ie n ts wi t h m ul t i pl e m y e lo m a .
B o n e Ma r r o w Tr a n s pl a nt 2 0 06 ; 37 : 82 5 –8 29 .
6 1 7 . S t e wa r t A K , C h en CI , H o ws o n -J an K , e t a l . R e s ul t s o f a m ul t ic en t e r r a n do m i z e d p h as e
I I t ri a l o f t h al id om i de and p r ed ni s o n e m a i nt e na nc e th e ra p y f or m u l ti pl e m y e l o m a af t e r
a u t ol og o us s t em c e ll t ran s pl a nt . Cl i n C a nc e r R e s 2 0 04 ; 10 : 81 7 0– 81 7 6.
6 1 8 . A t ta l M, H a r o us s e au J -L , L e y v r a z S , et al . Ma i n t e n a nc e t he r a p y wi th t ha l id om id e
i m p ro v e s s u r v i v a l i n m ul ti p le m y el om a p a ti en t s . Bl o od 20 0 6 ; 1 08 : 32 89 .
6 1 9 . B a nc he r ea u J , St e in m an R M. D e n d ri t ic c e lls an d th e c on t r ol of im m u n i t y . Na t u re
1 9 9 8; 3 92 : 24 5– 2 52 .
6 2 0 . O s te r b o rg A , H e n ri k s s o n L , Me l l s t e dt H . I d iot y p e im m u ni t y ( n at u ra l an d v ac c i n e i n du c ed ) i n e a r l y s ta g e m u lt i pl e m y e lo m a . Ac t a O n c o l 2 00 0 ;3 9 :7 97 – 80 0 .
6 2 1 . C o s c ia M, Ma r i a n i S , B a t ta gl i o S , e t al . L o ng - t e rm fo l lo w- u p o f id i ot y p e v ac c i n a ti on in
h u m a n m y e lo m a as a m ai n t en an c e t he r ap y a f te r h i gh - d os e c h e m o t he r ap y . L eu k e m i a
2 0 0 4; 1 8: 1 39 –1 4 5.
6 2 2 . R e ic ha r d t V L , Mi l a zz o C , B r u gg e r W , e t a l . Id i o t y pe v a c c in a ti on o f m u l t ip le m y el om a
p a t ie n ts u s i n g m o n oc y t e- d e r i v ed de n dr i ti c c el ls . H a e m a t ol o gi c a 20 0 3; 8 8:1 1 3 9– 11 4 9.
6 2 3 . H s u FJ , B en ik e C, F a g no ni F , e t a l . V ac c i na t i on of pa t ie n ts wi t h B -c e l l l y m ph om a u s i n g
a u t ol og o us an t ig en - p ul s e d de n dr i ti c c el ls . Na t Me d 19 9 6; 2 :5 2 –5 8 .
6 2 4 . B a ne r je e D K , D h oda p k a r MV , Ma t a y e v a E , e t al . E xp a n s i on o f F O XP 3 h ig h re g ul a to r y T
c e ll s b y hu m a n de nd r i ti c c e ll s ( D C s ) i n v i t r o a nd af t e r i n je c t i on of c y to k i n e -m a tu r e d D C s i n
m y e l om a p at i en ts . B lo od 2 0 06 ; 10 8 :2 6 55 –2 6 61 .
6 2 5 . Mi l a z z o C , R e ic ha rd t V L, Mu l l e r MR , e t a l . In d uc t io n o f m y e lo m a- s p ec i fi c c y t ot o xi c T
c e ll s us i ng de n dr i ti c c el ls t ra n s f ec t ed wi t h tu m o r -d e r i v ed R N A . Bl o od 20 03 ; 1 01 : 97 7 –9 82 .
6 2 6 . R e ic ha r d t V L , B r os s a r t P . D en d ri t ic c e ll s in c l in ic al t ri a ls fo r m ul t ip l e m y e lo m a .
Me t h o d s Mo l Me d 2 0 05 ; 10 9 : 12 7 –1 36 .
6 2 7 . P ac c a g ne l la A , C a r te i G , F o s s er V , e t a l . Tr ea t m e n t o f m ul t ip le m y el om a wi t h M- 2
p r o t oc ol an d wi t ho u t m a in t e na nc e t h e ra p y . Eu r J C a n c e r C li n O nc ol 19 83 ;1 9 : 13 4 5– 13 5 1.
6 2 8 . K y l e R A , G a il a ni S , S e l ig m a n B R , e t a l. Mu l t ip l e m y e lo m a r es is ta n t t o m el p ha la n :
t r e a tm en t wi t h c y c l o ph os p h am i de , p r ed n is on e , a nd B C N U . C an c e r Tr e a t Re p 19 7 9; 6 3: 1 26 5–
1 2 6 9.
6 2 9 . B e r gs ag el D E , Sp r ag u e C C , A us t in C , e t a l . E v a l u a ti on o f n e w c h e m ot h e r pe u ti c a ge n ts
i n th e t r e at m e n t o f m ul t ip l e m y e lo m a . I V. L -P h eny a l a ni n e m us ta r d ( N S C -8 8 0 6) . C an c e r
C h e m o t he r R ep 19 7 2; 2 1.
6 3 0 . K y l e R A , S el i gm an B R , W all ac e H J J r , e t a l . Mu t i p l e m y e lo m a r es is t an t t o m e l ph al a n
( N S C - 8 8 06 ) t re a te d wi t h c y c lo p ho s p h am id e ( N S C- 2 6 27 1 ) , p r ed ni s on e ( N SC - 1 0 0 23 ) , a nd
c h lo r oq u in e ( N S C -1 87 2 08 ) . C an c e r C he m o t he r Re p — P a rt 1 1 97 5 ;5 9 :5 5 7–5 6 2 .
6 3 1 . C o he n HJ , Si l be rm an H R , La r s e n W E, e t al . C o m bi n at i on c h em ot h e rap y wi t h
i n t er m i t t en t 1 - 3 -b is ( 2 -c hlo r o e th y l ) 1 - n it r os o ur e a (B C N U ) , c y c l o ph os p ha m id e , a n d
p r e dn is o ne fo r m u lt i pl e m y e l om a. B lo o d 1 97 9 ;5 4: 8 2 4– 8 36 .
6 3 2 . B u z a id A C , Ga r e wa l H S , G r ee n be r g B R . Ma n a g em en t o f m y e l od y s pla s ti c s y n d ro m e s .
A m J Me d 1 9 86 ; 80 : 11 4 9– 1 1 57 .
6 3 3 . B l ad e J , F el i u E , Ro z m a n C , et al . C r os s - r es is t an c e t o a lk y l at i ng age n ts in m u l ti pl e
m y e l om a. C a nc er 1 98 3 ;52 : 7 86 – 78 9 .
6 3 4 . B e r gs ag el D E , Co w a n D H , Ha s s el b ac k R H . P l a s m a c e l l m y el om a : r es p on s e o f
m e lp h al an - r es is t an t p a tie n ts t o h ig h -d os e i n te r m it t e n t c y c l op h os ph am i de . C a n Me d A s s oc J
1 9 7 2; 1 07 : 85 1– 8 55 .
6 3 5 . B r a nd es LJ , I s ra el s L G . Tr e a tm en t of ad v a nc e d p la s m a c el l m y el o m a wi t h we e k l y
c y c lo p ho s p h am id e a n d al t e rn a t e- d a y p r e dn is o ne . C a n c e r Tr e at R e p 1 98 2 ;6 6 : 14 1 3– 14 1 5.
6 3 6 . W ils o n K, S he l le y W , B el c h A , e t a l . W eek ly c y c l op h os ph am id e a n d a l te r n at e -d a y
p r e dn is o ne : a n e f f ec ti v e s ec o nd a r y th e r ap y i n m ul t i pl e m y e lo m a . Ca nc e r Tr e a t Re p
1 9 8 7; 7 1: 9 81 –9 8 2.
6 3 7 . d e W eer d t O , v a n de D o nk NW , V e th G , e t al . C on t in u ou s l o w- d os e c y c l o ph os p ha m i d ep r e dn is o ne is e f f ec ti v e an d we l l t o le r a te d i n p a ti en t s wi t h a d v an c e d m ul t ipl e m y e l om a.
N e t h e rl an d s J Me d 2 0 01 ;5 9 : 50 – 56 .
6 3 8 . L en h ar d R E , D a ni e ls MJ , O k en M M, e t a l . An a gg r es s i v e hi g h d os e c y c l o ph os p ha m i d e
a n d p r ed n is on e re gi m e n f o r ad v a nc e d m u l ti p le m y e l o m a . L e uk L ym p ho m a 1 9 94 ; 13 : 48 5 –4 89 .
6 3 9 . L en h ar d R E J r , K a lis h L A , O k e n MM, e t a l . Ti m ed - s e qu e nt i al hi gh - d os e
c y c lo p ho s p h am id e a n d v i n c ri s t in e i n th e t r e at m e nt o f m ul t ip le m y el om a . Ca n c e r
1 9 9 4; 7 3: 2 11 3– 2 11 8 .
6 4 0 . P a lu m b o A, B oc c a do r o M, B r u n o B , e t al . C yc l op h os ph am id e (3 . 6 g /m 2 ) t h e ra p y wi t h
G - C S F s up p o rt fo r r es is ta n t m y e lo m a . H ae m a t ol og i c a 19 9 4; 7 9: 51 3 –5 18 .
6 4 1 . C a v o M, G a l i en i P , Ta s s i C, e t al . M- 2 p r o toc o l f o r m e l ph a la n - re s i s t an t an d re l ap s i ng
m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J H a e m a t ol 19 8 8; 4 0: 1 68 – 17 3 .
6 4 2 . D im o po u lo s MA , D e l a s a ll e K B, C h am pl in R , e t al . C y c l o ph os p ha m i de a n d e to p os id e
t h e r ap y wi t h G M- C S F f o r V A D - r e s i s t a nt m u lt i pl e m y e l om a. B r J H ae m a t ol 1 9 93 ; 83 : 24 0 –2 44 .
6 4 3 . P r es a nt C A a n d K l ah r C . Ad r i am y c i n , 1 , 3- b is ( 2 - c h lo r o et h y l ) 1 ni t r os ou r e a ( B C N U , N S C
N o . 40 9 96 2 ) , c y c l o ph os ph a m i d e pl u s p re d ni s o n e ( A B C - P ) i n m e l ph al a n re s i s ta n t m ul ti p le
m y e l om a. C a nc er 1 97 8 ;42 : 1 22 2 –1 22 7 .
P . 2 4 31
6 4 4 . K y l e R A , P aj ak TF , H e n d e rs on E S , e t a l. Mu l t i pl e m y e lo m a re s i s ta n t t o m e lp h al an :
t r e a tm en t wi t h d o xo r u b ic i n , c y c lo ph o s p ha m i d e, c a r m us ti n e ( B C N U ) , a n d p r e dn is o ne . C an c e r
Tr e a t R e p 1 98 2 ;6 6 :4 5 1–4 5 6 .
6 4 5 . B o nn e t J , A le xa n i an R , S al m o n S, et al . Vi nc r is t in e , B C N U , do xo r u b ic i n, an d
p r e dn is o ne ( V B A P ) c o m bi n a ti on in t he t re a tm en t o f r el a ps in g o r re s i s ta n t m u lt i pl e m y e lo m a :
a S o ut h we s t O nc ol og y G r o u p s tu d y . C an c e r Tr e a t R e p 1 9 82 ; 66 : 12 6 7– 1 27 1.
6 4 6 . B l ad e J , Ro z m an C , Mo n t s e r r at E , e t a l . Tr e a t m e n t o f a lk y l a ti n g r es is t an t m u lt i pl e
m y e l om a wi t h v i nc r is t in e, B C N U , do xo r u b i c i n a n d p r e dn is on e ( V B A P) . Eu r J C an c e r C li n
O n c o l 1 98 6 ;2 2 :1 19 3 –1 1 97 .
6 4 7 . S t en z i n ge r W , B lo m k e r A, H id d em an n W , et a l . Tr e at m e n t o f re f ra c tor y m u lt i pl e
m y e l om a wi t h t he v i nc r is t i n e- a dr i am y c i n - de xa m et h as o ne ( V A D ) re gi m e n . B l u t 1 9 90 ; 61 : 55 –
59.
6 4 8 . Mo n c o n du i t M, L e Lo e t X, B e r n ar d J F , et a l. C o m bi n at i on c h em o th e rap y wi t h v i n c r is ti n e,
d o xo r u b ic i n, de xa m e t h as o n e f o r re f ra c to r y o r re lap s in g m ul t ip le m y el om a . B r J Ha e m a t ol
1 9 8 6; 6 3: 5 99 –6 0 1.
6 4 9 . A n de r s o n H, S c a r f fe J H , L am be r t M, e t a l . V A D c he m o t he r a p y — to xi c i t y an d e f fi c a c y —
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a a nd ot h e r l y m ph o id m a li g na nc i es . He m a t o l O n c o l
1 9 8 7; 5 :2 1 3– 22 2 .
6 5 0 . B r o wm a n G P , B el c h A , S k i ll i ng s J , e t a l. Mo d i f ie d a d ri am y c in - v i nc r is t i n ed e xa m e t ha s o n e ( m - V A D) i n p r im a r y re f r ac t or y a nd r el a ps ed pl as m a c e ll m y e l o m a : a n N C I
( C a n a da ) p i lo t s t ud y . The N a ti o na l Ca nc e r I n s t i tut e o f C a na d a C l in ic al Tr ia l s G r o up . B r J
H a e m a t ol 19 9 2; 8 2: 5 55 – 55 9 .
6 5 1 . G i m s in g P, B je r r um OW , B r an d t E , et al . R efr a c to r y m y el om a to s i s t r ea t e d wi t h
m i to xa n t r o n e i n c o m b i nat i o n wi t h v i nc r is ti n e a nd p r e dn is o ne ( N O P - r eg im en ) : a p ha s e I I
s t ud y . Th e N o rd ic My e l o m a St u d y G r ou p ( N MS G ) . B r J H a em at o l 1 99 1 ;7 7 :7 3 – 79 .
6 5 2 . W is lo f f F , G im s i ng P , H e de n us M, e t al . Bo lu s th e ra p y wi t h m i to xa n t r o n e a nd
v i n c r is ti n e i n c o m b i na t ion wi t h hi g h -d os e p r ed n is o n e ( N O P -b o lu s ) in r es is t a n t m ul ti p le
m y e l om a. N o rd ic My e l o m a S t ud y G r o u p ( N MS G ) . E u r J H a em a to l 1 99 2 ;4 8 :7 0 – 74 .
6 5 3 . P h il li ps J K , S he r la w- J o hn s o n C, P ea r c e R , et a l. A ra n do m i z e d s t ud y o f MO D v e r s u s
V A D i n t h e t r ea t m e n t o f re l ap s ed an d r e s i s t a nt m u l t ip le m y el om a . L eu k L ym p ho m a
1 9 9 5; 1 7: 4 65 –4 7 2.
6 5 4 . V i nc en t M, G o s s G , S i n of f C , e t a l . B i - we ek ly v i n c r is ti n e, ep i r ub ic in a n d
m e th y l p r ed ni s o l on e i n a lk y l a to r - r e fr ac t o r y m u lt ip le m y el om a . Ca nc e r Ch em o th e r Ph a rm ac ol .
1 9 9 4; 3 4: 3 56 –3 6 0.
6 5 5 . A l e xa n ia n R , B a rl o gi e B , G u t te r m a n J . Al ph a- i n te r f e ro n c om bi n at i on th e r ap y o f
r e s is ta n t m y e lo m a . Am J C l i n O n c o l 1 9 91 ; 14 : 18 8– 1 9 2.
6 5 6 . A d am Z, E lb l L , Vo rl i c e k J , e t a l. Tr e a tm en t o f r ef r ac t o r y m ul t ip l e m ye l om a wi t h
v i n c r is ti n e, ad r ia m y c i n , d e xa m e t ha s o n e, an d wi th r e pe a te d a pp l ic at i on of c y c lo ph o s p ha m i d e
( C - V A D ) . Ac t a Me d A us tr i a c a 19 94 ; 21 : 11 1 –1 1 5.
6 5 7 . D im o po u lo s MA , W e b e r D, K an t a rj ia n H , e t a l . H y pe r C V A D f or V A D -r e s is ta n t m ul ti p le
m y e l om a. A m J H e m a t ol 1 9 9 6; 5 2: 7 7– 81 .
6 5 8 . D im o po u lo s MA , Z e r v a s K , Ko u v a ts ea s G , e t a l . Th a l id om i de an d d e xa m et h as on e
c om b in a ti o n f o r r e fr a c t o ry m u l ti pl e m y e lo m a . A nn O n c ol 20 0 1; 1 2: 9 91 –9 9 5.
6 5 9 . W ebe r D M, G a v i n o M, D e l a s al l e K , et al . Tha l id om i de al o ne or wi t h d e xa m e t ha s o n e f o r
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 99 ; 94 ( s u p pl 1 ) : 60 1 a (a b s t r 26 8 6 ).
6 6 0 . P a lu m b o A, G i ac c on e L, B e rt o la A , e t a l . L ow- d o s e th a li do m i d e p lu s d e xa m e t ha s o n e is
a n ef f ec t i v e s a l v a ge th e ra p y f o r a d v an c e d m y e l om a . Ha em a to l og ic a 2 00 1; 8 6 :3 9 9– 4 03 .
6 6 1 . My e r s B , G r i m l e y C, D o la n G . Th al id om i de an d lo w- d o s e d e xa m et h as o n e i n m y e lo m a
t r e a tm en t . [ l et t e r; c o m m e n t ] . B r J H ae m a t ol 20 0 1; 1 1 4: 2 45 .
6 6 2 . W ebe r D M, R a nk i n K , G a v i n o M, e t a l. Th a lid o m i d e wi t h de xa m e t ha s o n e f o r re s i s t a nt
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 2 0 00 ; 96 ( s u p pl 1 ) : 16 8 a (a b s t r 71 9 ) .
6 6 3 . C o le m a n M, L e on a rd J P , N a hu m K , e t al . Non - m y e lo s u p pr es s i v e t he ra p y wi t h B L T- D
( B i a xi n , lo w d o s e t ha li d om i de an d d e xa m e th as o ne ) is hi g hl y ac t i v e i n W ald e ns t r om ' s
m ac r o gl ob u li n em i a an d m y e l om a ( a bs t ra c t ) . Bl oo d 20 0 0; 96 : 16 7 a.
6 6 4 . G a r c i a - Sa n z R , G on z a l e z - P o r ra s J R , H e r nan d e z J M, e t a l . Th e o ra l c om b in a ti o n o f
t h a li do m i d e, c yc l op h os ph a m i d e a nd de xa m e t ha s o n e ( Th a C y D e x) i s e f fe c ti v e i n
r e l ap s e d / re f r ac to r y m ul tip l e m y e lo m a . L e uk em ia 2 0 0 4; 1 8: 8 56 –8 6 3.
6 6 5 . D im o po u lo s MA , H a m i lo s G , Z om as A, e t a l. P u l s e d c y c l o ph os p ha m i de , t ha li d om id e
a n d d e xa m e th as o ne : a n o r a l r e gi m e n f o r p r e v io us l y t re a te d p a ti e nt s wi t h m u lt i pl e m y e lo m a .
H e m a to l J 2 0 04 ; 5: 1 12 –11 7 .
6 6 6 . K r o pf f MH , L a ng N , B i s pi ng G , et al . H y p er f ra c ti o na t ed c y c l op ho s p h am i de in
c om b in a ti o n wi t h pu ls e d d e xa m e t ha s o n e a nd th a lid o m i d e ( H y p e r C D T) i n p ri m a r y re f ra c to r y
o r r el a ps ed m u lt i pl e m y el o m a . B r J Ha em a to l 2 0 03 ; 1 22 : 6 0 7– 6 16 .
6 6 7 . K y r i ak o u C , Th om s o n K , D ' S a S , e t a l . L o w- d o s e th a li d om i d e i n c om b i na t io n wi t h o r al
we e k l y c y c l o ph os p ha m i de a nd pu ls e d d e xa m et h as o ne is a we l l to le r a te d a n d e f fe c ti v e
r e g im en in pa t ie n ts wi t h r e l ap s e d a n d r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H a e m a t ol
2 0 0 5; 1 29 : 76 3– 7 70 .
6 6 8 . S i dr a G , W ill ia m s CD , R u s s el l N H , e t a l. C om b in a ti on c h em o th e ra p y wi t h
c y c lo p ho s p h am id e , t ha l id o m i d e a nd de xa m e t ha s o n e f o r p a ti e nt s wi t h r e fra c to r y , n e wl y
d i ag n os ed o r r e la ps e d m y e l o m a . H ae m a t ol og ic a 2 0 0 6; 9 1: 8 62 –8 6 3.
6 6 9 . P a lu m b o A, A v o nt o I , B r un o B, e t a l. In t r a v en o us m e lp h al an , th a li dom i de an d
p r e dn is o ne in r ef r ac t o r y a n d re la ps e d m u l ti p le m y e l o m a . Eu r J H a em at o l 2 0 0 6; 7 6: 2 73 –2 7 7.
6 7 0 . O f f id a ni M, Ma r c o n i M, C o r v a t t a L , e t a l. Th a l id om i de pl us o ra l m el ph a la n fo r ad v a nc e d
m u lt i pl e m y e lo m a : a ph as e II s t u d y . H a em a to lo g ic a 2 0 03 ; 88 : 14 3 2– 1 43 3 .
6 7 1 . H o v e ng a S , D a en e n S M, d e W olf J T, e t al . Co m bi n ed th al i do m i d e a nd
c y c lo p ho s p h am id e t r e atm e nt f or r ef r ac t o r y or r ela p s e d m ul t ip le m y el om a p a t ie n ts : a
p r o s p ec t i v e p ha s e I I s tud y . A n n He m a t ol 20 0 5; 84 : 3 11 – 31 6 .
6 7 2 . L ee C K , Ba r lo gi e B , Mu n s h i N , e t a l . D TP A C E : a n e f fe c t i v e , n o v el c om b in a ti on
c h em ot h e ra p y wi t h th al i do m id e f o r p r e v io u s l y t r eat e d p a ti e nt s wi t h m y el om a . J C l in O nc ol
2 0 0 3; 2 1: 2 73 2– 2 73 9 .
6 7 3 . O f f id a ni M, C o r v a t ta L , Ma r c on i M, e t a l. L ow- d o s e th a li do m i d e wi t h p e g y l at e d
l i po s o m al d o xo r u b ic i n a nd h ig h -d os e d e xa m e t ha s o n e f o r re la ps e d/ r e fr ac to r y m ul t ip le
m y e l om a: a p r os pe c ti v e , m ul t ic en t e r, ph as e II s t ud y . H a em a to l og ic a 2 00 6 ;9 1 : 13 3 –1 36 .
6 7 4 . Mo e h l e r TM, N e b e n K , B en n e r A , e t al . Sa l va g e t h e ra p y fo r m u lt i pl e m y e l om a wi t h
t h a li do m i d e a nd C E D c he m ot h e ra p y . Bl o od 20 01 ;9 8 : 38 4 6– 38 4 8.
6 7 5 . Ma MH , Ya n g H H , Pa r k er K , e t a l . Th e p ro t ea s om e i nh i bi to r P S - 34 1 m a rk e dl y e nh a nc es
s e ns it i v i t y of m u lt i pl e m ye l om a t um o r c el ls to c h em o th e r ap eu t ic ag e nt s . Cl i n Ca nc e r Re s
2 0 0 3; 9 :1 1 36 –1 1 44 .
6 7 6 . G o e l A , Di s p e n z ie r i A , G e y e r S M, e t a l . S y n e r g is ti c a c t i v i t y of t he pro t e as om e i nh i bi t or
P S - 3 4 1 wi t h n on -m y e l oab l a ti v e 15 3 - Sm - E D TMP s k e le t al l y ta r g et e d r ad i ot he r a p y in an
o r t h ot o pi c m o d el of m u lt ip l e m y e lo m a . Bl o od 20 06 ; 10 7 :4 0 63 – 40 70 .
6 7 7 . O r l o ws k i R Z , V o or he e s P M, G a r c i a R A , et al. P h as e 1 t ri al o f t he p rot e as om e i n hi bi t o r
b o r t e z om ib an d p e g y la t ed l ip os om al do xo r u b i c i n in p at i en ts wi t h ad v a nc e d h em a to l og ic
m a li gn a nc ie s . B lo o d 2 005 ; 1 05 : 30 5 8– 30 6 5.
6 7 8 . Z an g a ri M, B a r lo g ie B , H o llm i g K , et al . Ma r k e d ac t i v i t y o f v e lc ad e p lu s th al i do m i de ( V
+ T) i n ad v a nc e d a nd r ef ra c to r y m ul ti p le m y e l om a ( M M ) . A S H A n n ua l Me e t in g A bs t r
2 0 0 4; 1 04 : 14 80 .
6 7 9 . P i ne da - R om a n M, Z a n g ar i M, v a n R he e F, et a l . V TD c om b in a ti o n t her a p y wi t h
b o r t e z om ib - th a li d om id e -d e xa m e t ha s o n e is hi g hl y e f f ec ti v e in ad v a nc e d an d r ef r ac t o r y
m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk em i a 2 00 8 ;2 2 :1 4 19 –1 4 27 .
6 8 0 . Te o h G , Ta n D , H wa n g W , et al . Ad d it io n of b o r t e z om ib to th a li d om ide , de xa m e t h as on e
a n d z ol e dr o ni c a c i d ( V TD - Z r e gi m e n ) s ig ni f ic an t ly i m p ro v e s c om pl e te r em i s s i on r at es in
p a t ie n ts wi t h r e la ps e d/ r ef r a c t o r y m u l ti pl e m y e lo m a . J C l in O nc ol ( Me e t i ng A b s t r )
2 0 0 6; 2 4: 1 75 37 .
6 8 1 . C i ol li S , L e on i F , G ig l i F , e t al . L o w d os e Ve lc a de , th al i do m i d e a nd de xa m e t h as on e
( L D - V TD ) : a n e f fe c ti v e re g im e n f o r r el a ps ed an d r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a p a ti e nt s . L eu k
L y m p ho m a 20 0 6; 4 7: 1 71 –1 7 3 .
6 8 2 . R e ec e D E, P i z a R od r i gu e z G , C he n C , e t a l. P h as e I- I I Tr i al o f bo r t ez o m i b p lu s o r al
c y c lo p ho s p h am id e a n d pr e d ni s o n e i n r e la ps ed and r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y el o m a . J C li n
O n c o l 2 00 8 ; i n p re s s .
6 8 3 . B e r en s o n J R , Ya ng H H , S a dl e r K, e t a l. P has e I/ I I t r ia l a s s es s i n g b ort e z o m i b a n d
m e lp h al an c o m b in a ti o n th e r ap y f o r t h e t r ea tm e nt o f pa t ie n ts wi t h re la p s e d o r r ef r ac t o r y
m u lt i pl e m y e lo m a . J C li n O n c ol 20 0 6; 2 4: 9 37 –9 4 4.
6 8 4 . Te r p os E , An ag n os to p o ul os A , K as t r it is E , e t a l . Th e c o m b i na ti o n o f bo r t e z om i b,
m e lp h al an , d e xa m e t ha s on e an d i n te r m i t te n t t ha l id o m i d e ( V MD T) i s a n e f fe c ti v e t re a tm e nt
f o r r el ap s e d / re f r ac to r y m y e l o m a : re s u l ts of a P h as e II c l in ic a l t ri a l. B lo o d 2 0 0 5; 1 06 : 11 0a
( a b s t r 36 3 ) .
6 8 5 . P a lu m b o A, Am b r os i n i MT, P r e g n o P , e t al . V e l c a de
TM
pl u s m e l ph al an , p re d ni s o ne , an d
t h a li do m i d e ( V - MP T) f o r a d v a nc e d m u l ti p le m y e l om a . A S H A nn u al Me e t i ng a bs t r ac ts . Bl o od
2 0 0 5; 1 06 : 71 7a ( ab s tr 255 3 ) .
6 8 6 . Ye h H S , S wi f t R A , F e r r e tt i D, e t a l. P ha s e I s t ud y o f b o rt e z o m i b a nd 1 5 3 Sm -l e xi d r o n am
c om b in a ti o n f o r r e fr a c t o ry a n d re l ap s e d m ul t ip le m y e l om a. J C l in O nc o l (Me e t i n g A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 7 61 4 .
6 8 7 . C h a ri A , K a pl an L , L i nk e r C, e t al . P ha s e I /II s tu d y o f b or t e z om ib in c om b in a ti o n wi t h
l i po s o m al d o xo r u b ic i n a nd m e l ph al a n i n r e la ps e d o r r e fr a c t o r y m u lt i pl e m ye l om a . A S H
A n n ua l Me e t in g Ab s tr 200 5 ; 10 6 :5 1 82 .
6 8 8 . D im o po u lo s MA , S p e n c e r A , A t t al M, e t al . St u d y o f l en al i do m i de pl us d e xa m e th a s o ne
v e r s us de xa m e t h as on e al o ne in r el a ps ed o r r e fr ac t o r y m ul t ip l e m y el om a (M M ) : r e s ul t s o f a
p h as e 3 s t u d y ( MM- 0 1 0 ) . B l o od 20 05 ; 10 6 : a bs t r 6.
6 8 9 . W ebe r D M, C h e n C , N i es v i z k y R , et al . Le nal i do m i d e p lu s h ig h -d os e d e xa m e t ha s o n e
p r o v i de s i m p r o v ed o v e ral l s u r v i v al c o m p a re d to hi g h -d os e d e xa m e t ha s o ne a l on e f o r
r e l ap s e d o r r ef r ac t o r y m u l t ip le m y el om a ( M M) : r e s u lt s o f a N o rt h Am e ri c an p ha s e I II s t u d y
( M M - 0 0 9 ) . J C li n O nc ol (Me e t i n g A bs t r ) 2 00 6 ; 2 4:7 5 2 1.
6 9 0 . W ang M, K n ig h t R, D i m op o ul os M, e t al . Com p a ri s o n o f l e na li d om ide i n c o m b i na t io n
wi t h d e xa m e t ha s o ne t o de xa m e t h as on e a l on e i n pa t i en ts wh o h a v e r ec ei v e d p ri o r
t h a li do m i d e i n r e la ps ed o r r e fr a c t o r y m u lt i pl e m ye l om a . J Cl in O n c o l ( Me e t i ng A bs t r )
2 0 0 6; 2 4: 7 52 2 .
6 9 1 . B a z R , Ch o ue i ri TK , J a wd e R A , e t a l . D o xi l (D ) , v i n c r is t in e ( V ), r ed uc e d f re q ue nc y
d e xa m e t ha s o n e ( d ) a n d R e v l i m i d
(R)
( D Vd - R ) R es u l ts in a h ig h re s p o ns e ra t e i n p a ti e nt s wi t h
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a ( R M M) . A S H A n n ua l Me e t i n g A bs t r B l oo d 2 005 ; 1 06 : 71 9 a ( ab s t r
2 5 5 9) .
6 9 2 . G e r ec k e C , Kn op S , To p p MS , e t al . A m ul t ic e n t e r p ha s e I /I I Tr i al e v al u a ti ng t he s a fe t y
a n d e f fi c a c y of le n al id om i d e [ R e v l im id a
(R)
, C C -5 01 3 ] i n c om bi n at i on wi t h do xo r u b i c i n a n d
d e xa m e t ha s o n e ( R A D ) in p a ti e nt s wi t h r el a ps ed or r e f ra c to r y m u l ti pl e m y el o m a . A S H A n nu a l
Me e t i n g ab s t r ac t s . B lo o d 2 0 05 ; 1 0 6: 3 67 b (a bs t r 51 3 6 ) .
6 9 3 . R ic h a rd s o n P, S c h lo s s m an R , Mu n s h i N, e t a l . A p ha s e 1 t r ia l o f l e na l id om i de
( R E V L I MI D
(R)
) wi t h bo r t ez o m i b ( V E L C A D E
(R)
) i n re l ap s ed an d r e f ra c to r y m u l t ip le m y el om a .
A S H A n n ua l Me e t in g a bs t r a c t s . B l oo d 2 00 5 ;1 0 6: 11 0 a (a bs t r 3 6 5) .
6 9 4 . A b ou - J a wd e R M, R e e d J , Ke ll y M, e t a l . E f fic ac y a n d s a f et y r e s u l ts wi t h t h e
c om b in a ti o n t he r ap y o f ar s e ni c t r io xi d e , de xa m e th a s o n e, an d a s c o rb ic ac id i n m u l ti p le
m y e l om a p at i en ts : a p has e 2 t ri a l. Me d O n c ol 2 00 6 ; 23 : 26 3 –2 72 .
6 9 5 . W u K , v a n D r o og e nb r o ec k J , B ek s a c M, e t al . Tr e a tm en t wi t h a r s e n ic t r i o xi d e , as c o r b ic
a c id an d d e xa m e th as o ne i n a d v a nc ed m y el om a pa t i en ts : pr e li m i na r y f i nd in g s o f a
m u lt ic e nt e r , p ha s e I I s tud y . A S H A n nu al Me e t i ng a b s t r ac t s . B lo od 2 00 5 ;1 06 : 3 67 b (a bs t r
5 1 3 5) .
6 9 6 . B e r en s o n J R , Bo c c ia R , S ie ge l D , e t a l. E f fic ac y a n d s a f et y o f m el p ha l an , a rs en ic
t r i o xi d e an d a s c o rb ic ac id c o m b i na t io n t h e ra p y in p a ti e nt s wi t h r el a ps ed or r e f ra c to r y
m u lt i pl e m y e lo m a : a p ros p ec ti v e , m u lt ic e nt r e , p ha s e I I , s i n gl e -a r m s tu d y . B r J Ha e m a t ol
2 0 0 6; 1 35 : 17 4– 1 83 .
6 9 7 . B e r en s o n J R , Ma t ou s J V , F e r re t t i D , et al . A p h as e I / II s t u d y o f ar s e n ic t ri o xi d e ,
b o r t e z om ib , a n d as c o r b ic ac id in r el a ps ed or r e fra c to r y m ul ti p le m y e l om a . J C li n On c ol
( Me e t i n g Ab s t r) 20 0 6; 2 4 :7 6 1 1.
6 9 8 . I a ff a io li R V , F ac c h in i G , To r to r ie l lo A , e t a l . Mo d u l a t io n o f c he m o s ens i ti v i t y b y al p ha
i n t er f e ro n i n m ul t ip l e m ye l om a a n d n on - H od gk i n 's l y m p ho m a . J E xp Th e r O n c o l 1 99 6 ;1 : 22 6–
230.
6 9 9 . S a n Mi g u e l J F, Mo r o M, B l a d e J , e t a l . C om b i na t io n o f in t er f e ro n a nd d e xa m et h as on e
i n re f r ac t or y m ul t ip le m ye l om a . H em a t ol O nc ol 19 9 0 ;8 : 18 5 –1 89 .
7 0 0 . G a n jo o R K, J o hn s on PW , E v an s ML , e t al . R e c om bi n an t i n te r f e ro n -a l ph a 2 b an d h ig h
d o s e m e th y l p re d ni s o l one i n r el a ps ed an d re s i s tan t m u l ti pl e m y e lo m a . H em a to l O nc ol
1 9 9 3; 1 1: 1 79 –1 8 6.
P . 2 4 32
7 0 1 . S o nn e v e ld P , S uc i u S , W eije r m a ns P , e t a l . C y c l o s p o ri n A c o m b i ne d wi t h v i n c ri s ti ne ,
d o xo r u b ic i n a nd de xa m e th a s o n e ( V A D ) c om p ar e d wi t h V A D a lo n e i n p at i ent s wi t h a d v a nc ed
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a : a n E O R TC - H O V O N r a n d om i z ed ph as e I I I s tud y ( 0 6 91 4 ) . B r J
H a e m a t ol 20 0 1; 1 15 : 89 5 –9 0 2 .
7 0 2 . W ebe r D , D im o po ulo s M, S i ni c ro p e F , e t a l . V A D - c y c lo s p o ri n e t h er a py f o r V A D r e s is ta n t m ul ti p le m y e l om a . L eu k L y m ph om a 1 9 95 ; 1 9: 1 59 – 16 3 .
7 0 3 . S o nn e v e ld P , Ma r i e J P , Hu is m a n C , e t a l. Re v e r s al of m u lt i d ru g r e s is t an c e b y S D Z
P S C 8 3 3, c o m b in e d wi t h V A D ( v i nc r is t in e , d o xo r ub i c i n , d e xa m et h as on e ) in r e f ra c t o r y
m u lt i pl e m y e lo m a . A p has e I s t u d y . L e uk em ia 199 6 ; 10 : 17 4 1– 17 5 0.
7 0 4 . F r ie d en be r g W R, Ru e M, B l o od E A , e t a l . Ph a s e I II s t u d y o f P S C -8 33 ( v a ls p od a r ) i n
c om b in a ti o n wi t h v i nc r is ti n e , d o xo r u bi c i n , a nd dexa m e t h a s o ne ( v a ls po d a r/ V A D ) v e r s u s V A D
a l on e i n p a ti e nt s wi t h r ec u r ri n g o r re f r ac to r y m u l ti p le m y el om a (E 1 A 95 ) : a t r i al of th e
E a s te r n Co o pe r a ti v e O nc o lo g y G r ou p . Ca nc e r 2 00 6 ; 10 6 :8 3 0– 83 8 .
7 0 5 . Tr e o n S P, P il a rs k i L M, B e l c h A R , et al . C D2 0 - di r ec t ed s e r ot h e ra p y i n pa t ie n ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a : b i ol ogi c c on s i d e ra t io ns an d t he r a pe u ti c a pp l ic at i on s . J I m m u no t he r
2 0 0 2; 2 5: 7 2– 81 .
7 0 6 . K um a r S, W it z i g TE, Ti m m M, e t a l. E xp r e s s io n of V E G F a n d i ts re c ep t o rs b y m y e l om a
c e ll s . Le uk em i a 2 00 3 ;1 7 :2 0 2 5– 20 3 1.
7 0 7 . S om l o G , B el la m y W , Z im m e rm a n TM, e t a l. P h as e I I ra n do m i z e d t r ia l of be v a c i z u m ab
v e r s us be v a c i z u m ab an d t h al i do m i de f or r el a ps ed/ r e f r ac to r y m u l ti p le m y e lo m a. B lo o d
2 0 0 5; 1 06 : ab s t r 25 7 1.
7 0 8 . Z an g a ri M, A n a is s i e E , S t op ec k A , e t al . Ph as e II s t u d y o f S U5 4 16 , a s m a l l m o l ec ul e
v a s c ul a r e nd o th e li al g rowt h f a c to r t y r os in e k in as e r ec e pt o r i nh i bi t o r, in pa t i en ts wi t h
r e f r ac t o r y m ul t ip le m y el om a . Cl in C a nc er R es 20 04 ; 1 0: 8 8– 9 5.
7 0 9 . C h an a n -K h an A , Ric h a rd s o n P, A ls in a M, e t a l . P h as e 1 c li n ic al t ri a l o f K O S - 95 3 +
b o r t e z om ib ( B Z) in r el a ps e d r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e l o m a ( M M) . J C l in O nc o l ( Me e t in g Ab s t r)
2 0 0 6; 2 4: 3 06 6 .
7 1 0 . S t on e W J . Mu l t i p le m y e l om at a . Am J R oe n tge n ol 19 2 4 ;1 2 :5 43 – 54 5 .
7 1 1 . J a c o x JW , K a hn E A. Mu l t i p le m y e l om a wi t h s p in al c o r d i n v ol v e m e n t . A m J R o en t ge n ol
1 9 3 3; 3 0: 2 01 –2 0 5.
7 1 2 . S y k es MP , S a v e l H , C h u F C H , e t a l. Lo n g -t er m ef f ec ts o f t he r ap e u ti c i r r ad i at i on up on
b o n e m a r r o w. C a nc e r 1 96 4 ; 17 : 11 4 4– 11 4 8.
7 1 3 . S y k es MP , C h u F CH , S a v e l H, e t a l. Th e e f fe c ts of v a r y i ng do s a g es o f i r ra di a ti o n u po n
s t e rn a l- m a r r o w r e g en e rat i o n. R ad i ol o g y 1 9 64 ; 83 :1 0 8 4– 10 8 7.
7 1 4 . N o r in T. R o en t ge n tr e a tm e nt of m y el om a wi th s p ec i al c o ns id e r at io n to t he do s a g e.
A c t a Ra di o l 1 95 7 ;4 7 :4 6 –5 7 .
7 1 5 . R o s t om A Y, O ' C a t ha i l S M, F o l k e s A. S y s tem ic i r ra di a ti o n i n m u l ti ple m y el om a : a r ep o rt
o n ni ne t e en c as es . B r J H a e m a t ol 19 8 4; 5 8: 4 23 – 43 1 .
7 1 6 . L ei g h B R , Ku r t ts TA , Ma c k C F , e t a l . R a di a tio n th e r ap y f o r t he pa l li a ti o n o f m ul t ip l e
m y e l om a. I nt J R a di a t O n c ol B io l P h y s 1 9 93 ; 25 : 80 1 – 80 4 .
7 1 7 . A d am ie t z I A , S c h o be r C , Sc h ul te RW , e t a l . P a l li a ti v e r ad io t he r a p y i n p l as m a c el l
m y e l om a. R a di o th e r O n c o l 19 91 ; 2 0: 1 11 –1 1 6.
7 1 8 . F r as s i c a D A , F r as s ic a FJ , S c h r a y MF , e t al . S o l it a r y pl as m a c y t om a of b on e : Ma y o
C l i ni c e xp e r i e nc e. I nt J R a d i at O nc o l B i ol Ph y s 19 8 9 ;1 6 :4 3 –4 8 .
7 1 9 . Me n d e n ha ll C M, Th a r TL , Mi l l i on R R . So li t a ry p l as m a c y t om a o f b o ne a n d s of t ti s s ue .
I n t J R ad i at O nc o l B i ol Ph y s 19 8 0 ;6 : 14 97 – 15 0 1.
7 2 0 . Mi l l W B. R a di a ti o n th e r ap y i n m ul t ip le m y el om a . Ra di o lo g y 19 7 5; 1 15 :1 7 5 –1 78 .
7 2 1 . K n ob el D , Zo uh a i r A , Ts a n g RW , e t a l . P r o gn o s t ic f ac to r s i n s o l it a r y p l as m a c y t om a o f
t h e b o ne : a m u l ti c e n te r R a r e C an c e r N e t wo r k s tu d y . B MC C a n c e r 2 00 6 ;6: 1 1 8.
7 2 2 . R a o G , H a C S , C h ak r a ba r ti I , e t a l . Mu l t i pl e m y e l om a o f t h e c e r v i c a l s p in e : t r ea tm e nt
s t r at e gi es fo r pa i n a nd s p i na l i ns t ab i li t y . J N eu r os u r g S pi n e 2 00 6 ;5 : 14 0 –14 5 .
7 2 3 . Me d i n g er F G , C ra v e r L F. To t al b od y i r ra d ia ti o n wi t h r e v i e w o f c as es . A m J R oe n tg e no l
1 9 4 2; 4 8: 6 51 –6 7 1.
7 2 4 . B e r gs ag el D E . To tal b od y i r ra d ia t io n f o r m ye l om a to s i s . B r Me d J 1 97 1 ; 2: 3 25 .
7 2 5 . J a f f e J P, B os c h A , R a i c h P C . Se qu e n ti al hem i - bo d y ra d io t he r ap y i n a d v a nc e d m u l ti p le
m y e l om a. C a nc er 1 97 9 ;43 : 1 24 – 12 8 .
7 2 6 . B os c h A , F r i as Z . Ra d io t he r a p y i n th e t r ea tm e nt o f m u l ti pl e m y e l om a . I nt J R a di a t
O n c o l B io l Ph y s 19 88 ; 15: 1 3 63 – 13 69 .
7 2 7 . S i ng e r F R , Ri t c h PS , L ad TE , e t a l. Tr e a tm e n t o f h y pe r c a lc em ia o f m a li gn a nc y wi t h
i n t ra v e n ou s e t id r on a te . A c on t r ol le d , m ul t ic en t e r s t ud y . Th e H y p e rc al c e m i a S tu d y G r o up .
A r c h I n te r n Me d 19 9 1; 1 51 : 4 71 – 47 6 .
7 2 8 . Th o m a s PJ , D a ba n A , B o nt o u x D . D o ub l e h em i bo d y i rr a di a ti on in c h em o th e r ap y r e s is ta n t m ul ti p le m y e l om a . Ca nc e r Tr ea t R ep 19 8 4 ;6 8 :1 1 73 –1 1 75 .
7 2 9 . To bi as J S, R ic h a rds J D , Bl ac k m an G M, e t a l . H em i bo d y i r ra d ia ti o n in m ul t ip le m y el om a .
R a d i ot h er O n c o l 1 98 5 ;3 :1 1 – 16 .
7 3 0 . Tr o u s s a rd X, R o us s e l A , R e m a n O , e t a l. H em i bo d y i rr a di a ti on in s t ag e I II m u lt i pl e
m y e l om a: r es ul t s o f 2 0 pa t i en ts . N ou v R e v F r Hem a to l 1 9 88 ; 30 : 21 3 –2 18 .
7 3 1 . R o wl a n d C G , G a r r et t MJ , C r o wl e y F A . H al f b o d y r ad ia t io n i n p l as m a c el l m y e lo m a . C li n
R a d i ol 19 83 ; 34 : 50 7 –5 1 0.
7 3 2 . Q a s i m M M. Te c h n i qu e s a nd r es ul ts o f h al f bo d y i r ra d ia t io n ( H BI ) in m e ta s ta t ic
c a rc i no m a s a nd m y e l om a s . Cl in O n c o l 1 97 9 ;5 : 65– 6 8 .
7 3 3 . Mc I n t y r e O R , Te f f t M, P r o p e r t K , e t a l . Me l p h a la n a n d p r ed n is on e p lu s to t al bo ne
m a r ro w i r r a d ia ti o n a s i ni ti a l t r ea t m e n t f o r m u l ti p le m y e lo m a . In t J R ad i at On c ol B io l P h y s
1 9 8 8; 1 5: 1 00 7– 1 01 2 .
7 3 4 . J a c ob s P , l e Ro u x I , K i ng H S . Se qu e nt i al hal f - bo d y i r ra d ia ti o n a s s a lv a g e th e r ap y i n
c h em ot h e ra p y - r es is t an t m u lt i pl e m y e lo m a . Am J C l i n O nc ol 19 88 ; 11 : 10 4 –1 0 9 .
7 3 5 . Z ha n F, H a rd in J , Ko r d s m ei e r B , et al . G lo ba l ge ne e xp r e s s i on pr o fi li n g o f m ul t ip l e
m y e l om a, m o no c l o na l g am m o p at h y o f u nd e te r m i ne d s i gn i fi c a nc e , a nd no rm a l b on e m a rr o w
p l as m a c e ll s . B lo o d 2 002 ; 9 9: 1 74 5 -1 7 57 .
7 3 6 . W alk e r B A , L eo n e P E , J e n ne r MW , e t a l . I nt e g r at i on of gl o ba l S N P -b a s e d m ap p in g a nd
e xp r e s s io n a r r a y s r e v e als k e y r e gi on s , m e c h a ni s m s , a nd ge n es i m p o r ta n t i n t h e
p a t ho g en es is of m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 20 0 6; 10 8 : 17 3 3– 17 4 3.
7 3 7 . D r e wi n k o B , Al e xa ni a n R, B o y e r H , et al . The g r o wt h fr ac t io n o f hu m a n m y e l om a c el ls .
B l o od 19 8 1; 5 7: 3 33 – 33 8 .
7 3 8 . S a ho t a S S , L e o R , H a m bl i n TJ , et al . Ig V H g e n e m u t at i on a l p at t e rn s i n di c a t e d if f e re n t
t u m o r c e ll s t a tu s i n h um a n m y e l om a a nd m o no c lo n al ga m m o pa t h y o f un de t e rm i ne d
s i gn i fi c a nc e . B l oo d 1 99 6; 8 7 :7 4 6– 7 55 .
7 3 9 . Me r i c o F , B er g ui L, G r e g o r et t i MG , e t a l . C y t o k in es in v o l v e d i n t he p ro g r es s i on o f
m u lt i pl e m y e lo m a . Cl i n Exp I m m u no l 1 99 3 ; 92 : 27 –3 1 .
7 4 0 . L us t J A , D o no v a n KA . Th e r ol e o f i n te r l eu k i n- 1 b et a i n t h e p at h og e nes is o f m u l ti pl e
m y e l om a. H em a to l O nc ol C l i n N o r th Am 1 99 9 ;1 3 :1 1 1 7– 11 2 5.
7 4 1 . C a r te r A , Me r c h a v S , S i l v ia n - D ra xl e r I , et al. Th e r ol e o f i n t er l eu k i n -1 a nd tu m o u r
n e c ro s i s f ac t or - a lp ha in h u m a n m ul t ip le m y el om a. B r J H a em at o l 1 99 0 ;7 4 :4 2 4 –4 31 .
7 4 2 . D a nk ba r B , P a d ro T, L eo R , e t al . Va s c ul a r e n d ot h el ia l g r o wt h fa c to r a n d i nt e rl e uk in - 6
i n pa r ac r in e t um o r -s t r om a l c e ll in t er ac t io n s in m ul t i pl e m y e lo m a . Bl o od 200 0 ; 95 : 26 3 0– 26 3 6.
7 4 3 . P o da r K , Ta i YT, D a v i e s F E , e t a l . V as c ul a r e n do t he li a l g r o wt h fa c t or t r i gg e rs s ig n al i ng
c as c ad es m e di a ti ng m u l ti p le m y el om a c el l g r o wt h a n d m i g r at i on . Bl oo d 2 00 1 ; 98 : 42 8 –4 35 .
7 4 4 . H a n J H , Ch oi S J , Ku r i ha r a N, e t a l. Ma c r o pha g e i n fl am m a t o r y p r o te in- 1 a lp h a is an
o s te oc l as t og en ic f ac to r in m y el om a th a t is in d epe n d en t o f re c e p to r ac ti v at o r of nu c l e a r
f a c to r k a pp a B l ig a nd . Blo o d 2 0 01 ; 97 : 33 49 – 33 5 3.
7 4 5 . R o od m a n G D . Bi ol og y o f os te oc l as t a c t i v a ti on i n c a nc e r . J Cl i n O n c o l 2 0 01 ; 19 : 35 6 2–
3 5 7 1.
7 4 6 . V a n C am p B , D u r ie B G , S p i er C , e t al . Pl as m a c el ls in m u l ti pl e m y e lo m a e xp r e s s a
n a t u ra l k il le r c e ll - a s s oc ia t e d a nt i ge n : C D 5 6 ( N K H - 1 ; Le u - 19 ) . Bl oo d 1 9 90 ; 7 6: 3 77 – 38 2 .
7 4 7 . A hs m a n n E J , L ok hor s t H M, D e k k e r AW , e t al. L y m ph oc y t e fu nc t io n -as s o c i a te d an ti g en 1 e xp r e s s i on on pl as m a c e ll s c o r r el a te s wi t h t um o r g ro wt h i n m ul t ip le m ye l om a . B l oo d
1 9 9 2; 7 9: 2 06 8– 2 07 5 .
7 4 8 . U c hi y a m a H , B a r ut B A , Mo h r b a c h e r A F , e t al . A dh es i on of hu m a n m y e l om a -d e r i v ed c e ll
l i ne s t o b o ne m a r ro w s t ro m al c e ll s s ti m u la t es in te r l eu k i n - 6 s e c re t io n . B l oo d 19 9 3; 8 2: 3 71 2–
3 7 2 0.
7 4 9 . H i de s h im a T, C ha uh a n D, P od a r K, e t a l. No v e l th e r ap ie s t a rg e ti n g t h e m y e lo m a c e ll
a n d i ts bo n e m a r r o w m ic r o e n v i ro nm e nt . Se m i n On c ol 20 0 1; 2 8: 6 07 –6 1 2.
7 5 0 . Mi c h i ga m i T, S hi m iz u N , W illi am s PJ , e t a l . C e l l -c el l c on t ac t b e t we en m a r r o w s t ro m a l
c e ll s a nd m y e l om a c el ls v i a V C A M- 1 a n d a l ph a (4) b e t a( 1 ) -i n te g r in en ha n c e s p r o du c t i on of
o s te oc l as t -s t im ul a ti ng ac t i v i t y . B lo od 20 0 0; 9 6 :1 953 – 1 96 0 .
7 5 1 . V i nc en t T, J o u rd an M, S y MS , e t a l . H y al u r on i c ac i d i nd uc es s u r v i v a l a n d p r ol if e r at i on
o f hu m a n m y e lo m a c e ll s t h r o ug h a n i n te r le uk i n- 6 -m e di a te d p a th wa y i n v o l vi n g t h e
p h os p ho r y l at i on of r e ti nob l as t om a p r ot e in . J Bi o l C h e m 2 00 1 ;2 7 6: 1 47 2 8– 14 7 3 6.
7 5 2 . H o ud e C , L i Y, S o ng L , e t a l . O v e r e xp r e s s i on o f t h e N O TC H l i g an d J A G 2 i n m al ig n an t
p l as m a c e ll s f r om m ul t ip le m y el om a p a ti e nt s a n d c e ll li ne s . B lo o d 2 00 4 ;1 04 : 3 69 7 –3 70 4 .
7 5 3 . L an d o ws k i TH , O l as h a w N E , A g r a wa l D , e t al . C el l a d he s i o n- m e d ia t ed d r ug re s i s ta nc e
( C A M- D R ) i s a s s oc i at e d wi t h a c ti v a t io n o f N F- k app a B ( Re l B /p 5 0) in m y elo m a c e l ls .
O n c o ge ne 20 0 3 ;2 2 :2 41 7– 2 4 21 .
7 5 4 . B e ll am y W T, R ic h ter L , Fr u ti g e r Y, e t al . E xp r e s s io n o f v as c u la r en do t h el ia l g r o wt h
f a c to r a n d i ts r ec ep t or s in h em at o po i et ic m a li g nan c ie s . C a nc er R es 19 9 9;5 9 : 72 8 –7 33 .
7 5 5 . R a jk um a r S V , G r ei pp P R . A ng io g en es is in m u l t ip le m y el om a . B r J H ae m at o l
2 0 0 1; 1 13 : 56 5 .
7 5 6 . R i ba s C, C ol l eo ni GW , S il v a MR , e t al . P ro gn o s t ic s i gn i fi c a nc e o f v as c u l a r e nd o th el i al
g r o wt h f ac t or im m u no e x p r e s s io n i n t h e c o n te xt o f a d v e rs e s ta n da r d p r ogn o s t ic f ac to r s i n
m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J H a e m a t ol 20 0 4; 7 3: 3 11 – 31 7 .
7 5 7 . K im li n ge r T, K li n e M, K u m a r S , e t a l . D i f fe re n t ia l e xp r e s s i on o f v a s c u l a r e nd o th e li al
g r o wt h f ac t or s a n d t he i r r e c ep t or s i n m ul t ip le m ye l om a . H a em a to lo g ic a 20 0 6 ;9 1 :1 0 33 –1 0 40 .
7 5 8 . Ya c c o b y S , W ez e m a n MJ , Z an g a ri M, e t al . I n h ib i to r y e ff ec t s o f o s t eo b la s ts a n d
i n c re as ed bo n e f o rm a ti on o n m y el om a i n n o v e l c u l t ur e s y s t em s an d a m ye l om a to us m o us e
m o de l . H a em a to lo g ic a 20 0 6 ;9 1 :1 9 2– 19 9 .
7 5 9 . Ti a n E, Z ha n F , W al k e r R , et al . Th e r o le of t h e W nt -s ig n al in g a n ta g on i s t D K K 1 i n t he
d e v e l op m e n t o f o s t e ol y t ic le s i o ns i n m ul t ip l e m y el o m a . N En gl J Me d 2 0 03 ; 3 49 : 24 8 3– 24 9 4.
7 6 0 . C h oi SJ , O ba Y, G a z i t t Y, e t al . An t is en s e inh i bi t io n o f m ac r o ph ag e in f l am m a to r y
p r o t ei n 1 - al p ha bl oc k s bo n e d es t r uc ti o n i n a m ode l of m y el om a b on e d is ea s e. J C l in In v e s t
2 0 0 1; 1 08 : 18 33 – 18 4 1.
7 6 1 . N o r da n R P, Mo c k BA , N e c k e rs L M, e t a l. The r ol e of pl as m a c y t om a g r o wt h f ac t or in t he
i n v i t ro r es po ns es of m u ri n e p la s m ac y t o m a c e ll s . A n n N Y A c ad Sc i 1 98 9 ;5 5 7 :2 0 0– 20 5 .
7 6 2 . Xu F H , S ha r m a S , G a r d n e r A , e t al . I n te r l eu k in - 6 -i n du c e d i nh i bi t io n o f m u lt ip l e
m y e l om a c e l l a po p to s i s : s u pp o r t f o r t he h y po t he s is t ha t p r o te c t i on is m ed ia t e d v i a i n hi bi t io n
o f t he J N K / S A P K p a th wa y . B l o od 19 9 8; 9 2: 2 41 – 251 .
7 6 3 . K l ei n B , Zh a ng XG , J o u rd an M, e t al . P ar a c r in e r at h er t ha n a u to c ri ne r e g ul a ti o n o f
m y e l om a -c el l g r o wt h an d d i ff e r en t ia t io n b y i nt e rl eu k in - 6 . B lo o d 1 98 9 ;7 3 :51 7 – 52 6 .
7 6 4 . F r as s a ni t o MA , C u s m a i A , Io di c e G , et al . Au t oc r i ne in t er l eu k i n -6 p ro d uc t io n a n d h ig hl y
m a li gn a nt m u l ti pl e m y e lom a : r e la t io n wi t h r es is t an c e t o d r ug - in d uc ed ap op t os is . Bl o od
2 0 0 1; 9 7: 4 83 –4 8 9.
7 6 5 . K l ei n B , B at a il le R . C y t o k i ne ne t wo r k i n h um a n m u lt i pl e m y e lo m a . Hem a to l O nc ol C li n
N o r t h Am 1 9 92 ; 6 :2 73 – 284 .
7 6 6 . K l ei n B , Zh a ng XG , L u Z Y, e t a l. In t e rl e uk in -6 i n h um an m u lt i pl e m y e lo m a. B lo o d
1 9 9 5; 8 5: 8 63 –8 7 2.
7 6 7 . L ic ht e ns te i n A , Tu Y, F a d y C , e t a l. In t e rl e uk i n -6 i n hi b it s a po p to s i s o f m a li g na n t
p l as m a c e ll s . C el l Im m un o l 1 99 5 ; 16 2 :2 48 – 25 5 .
7 6 8 . P u th i er D , Ba t ai l le R a n d A m i o t M. I L -6 up - re g ul a te s m c l - 1 i n h um an m y e lo m a c e ll s
t h r o ug h J A K / S TA T r a t her t h an r as / MA P k in as e pa t h wa y . E u r J Im m u n ol 19 9 9 ;2 9 :3 9 45 –3 9 50 .
7 6 9 . F r en c h J D, Ts c h um p e r R C , J el in ek D F . Di s s e c ti o n o f t h e s i g na ll i ng re q ui r em e nt s o f
i n t er l eu k i n -6 - s ti m u la t ed m y e l om a c e l l g r o wt h . Ac t a O nc o l 2 00 0 ;3 9 :7 7 7– 78 1 .
7 7 0 . C a tl e t t- F al c o n e R, L a n do ws k i TH , O s h i ro MM, e t a l . Co n s t i tu t i v e ac ti v a t i on of S ta t 3
s i gn al i ng c o n fe rs r es is t an c e t o a po p to s i s i n h um a n U 26 6 m y e lo m a c e ll s . I m m u ni t y
1 9 9 9; 1 0: 1 05 –1 1 5.
7 7 1 . Mi t s i ad es N , Mi t s iad e s C S , P ou la k i V , e t a l . B i ol o gi c s eq ue l ae of nuc l ea r fa c t o r -k a pp a B
b l oc k a d e i n m u l ti pl e m y el o m a : th e ra p eu t ic a p pl ic a t i on s . B lo o d 2 00 2 ; 9 9: 40 7 9 –4 08 6 .
P . 2 4 33
7 7 2 . J o u r da n M, D e V os J , Me c h ti N , e t a l . Re g ula t i on of Bc l - 2- f am il y p r o te i ns in m y e l om a
c e ll s b y t hr e e m y e lo m a s u r v i v a l fa c t o rs : in t er l eu k in - 6 , i n te r f er o n -a lp h a a nd i ns u li n -l ik e
g r o wt h f ac t or 1 . C e ll D eat h D i ff e r 2 00 0 ; 7: 1 24 4– 1 25 2 .
7 7 3 . R e nn e r S, W eis z J , K r a j e ws k i S , e t a l . E xp r e s s i o n o f BA X i n pl as m a c e l l d y s c r as i as .
C l i n Ca nc e r Re s 2 00 0 ;6 :2 3 7 1– 23 8 0.
7 7 4 . L ad a n y i M, W an g S, N i es v i z k y R , e t al . P ro to - o nc og e ne an a l ys is in m u lt i pl e m y e lo m a .
A m J P a th ol 19 9 2; 1 41 : 94 9 – 95 3 .
7 7 5 . Mi g u e l - G a rc ia A , O r e r o T, Ma t u t es E , e t a l . b c l -2 e xp r e s s io n i n p la s m a c el ls f ro m
n e o pl as ti c g am m o p at h ies an d re ac t i v e p la s m ac y to s is : a c om p a ra t i v e s tu dy . H a e m a t ol o gi c a
1 9 9 8; 8 3: 2 98 –3 0 4.
7 7 6 . C h eu n g W C, Va n Ne s s B . Th e b on e m a r ro w s t r om al m ic r o en v i r on m en t in f lu e nc es
m y e l om a t he r a pe u ti c r es p o ns e i n v it r o . L eu k e m i a 2 0 01 ; 15 : 26 4 –2 71 .
7 7 7 . D a lt o n W S, J o v e R. D r u g re s i s t a nc e i n m ul tip l e m y e lo m a : a p p ro ac h es t o c i r c u m v en t io n .
S e m in O nc ol 19 9 9 ;2 6 :2 3– 2 7 .
7 7 8 . R a wa t R , R ai n e y GJ , Th om ps o n C D , et al . C o n s ti tu t i v e a c t i v a ti o n o f S TA T3 i s
a s s o c i at e d wi t h t he ac qui s it i on of an in t e rl eu k i n 6- i n de p en d en t p h en o t y pe b y m u ri n e
p l as m a c y t om as a n d h y b ri d om as . Bl o od 20 0 0; 9 6: 35 1 4 –3 52 1 .
7 7 9 . A n de r s o n K. A d v anc es in t he bi ol o g y o f m u lt i p le m y e l om a: t he r ap e uti c a p pl ic a ti on s .
S e m in O nc ol 19 9 9 ;2 6 :1 0– 2 2 .
7 8 0 . V a n R i et I , D e G r eef C , A ha r c h i F , e t al . Es ta b li s h m en t a n d c h a r ac ter i z a t io n of a
h u m a n s t ro m a - d ep en d ent m y e lo m a c e ll li ne ( M M5 . 1 ) an d i ts s t r om a -i n de pe n d en t v a ri an t
( M M5 . 2 ) . L e uk em i a 1 99 7; 1 1 :2 8 4– 2 93 .
7 8 1 . L ic ht e ns te i n A , Be re n s o n J , No r m a n D, e t a l. P r o du c t i on of c y to k i n es b y b on e m a r ro w
c e ll s o bt a in e d f r om p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a . B lo o d 1 98 9 ; 7 4: 1 26 6 –1 2 7 3.
7 8 2 . C o s t es V , Po r ti e r M, L u Z Y, e t a l . I n te r le u k in - 1 i n m ul t ip l e m y el om a : p r o du c e r c e ll s a nd
t h e ir r ol e i n t h e c on t ro l of I L -6 p ro d uc ti o n. B r J Ha e m a t ol 19 9 8; 1 03 : 11 52 –1 1 6 0.
7 8 3 . L ac y MQ , D o n o v a n K A , H e im ba c h J K, et al . C o m pa r is o n o f i nt e r le uk in - 1 be t a
e xp r e s s io n b y i n s i t u h y br i d i z at i on in m o no c l o na l g a m m op a th y o f u n de t erm i ne d s ig ni f ic an c e
a n d m ul t ip le m y el om a . Bl o od 19 9 9 ;9 3 :3 00 – 30 5 .
7 8 4 . G e N L a nd R u di k o f f S . I ns ul in - l ik e g ro wt h f ac t o r I is a du a l e ff e c t o r of m ul ti p le
m y e l om a c e l l g r o wt h . Blo o d 2 0 00 ; 96 : 28 56 – 28 6 1.
7 8 5 . A s o s i n gh K , Gu n th er t U , B ak k us MH , e t a l. In v i v o in d uc ti o n o f i ns ul in - l ik e g r o wt h
f a c to r - I r ec e pt o r a n d C D 4 4 v 6 c o n fe rs ho m i n g a nd a dh es i on to m u r in e m ul t i pl e m y e lo m a
c e ll s . C an c er R es 20 0 0;6 0 : 30 9 6– 31 0 4.
7 8 6 . V a nd e rk e rk en K , De G r e e f C , As os i ng h K, et a l. S el ec t i v e i ni t ia l i n v iv o h om i ng pa t te r n
o f 5 T2 m u lt ip l e m y el o m a c el ls in t he C 57 B L / Ka l wR i j m o us e. B r J C an c e r 2 0 0 0; 8 2: 9 53 –9 5 9.
7 8 7 . J e l in ek D F , W it zi g TE , A r e n d t B K . A r o le fo r i ns u li n -l ik e g r o wt h fa c tor i n t h e r e gu la t io n
o f I L- 6 - re s po ns i v e h um an m y el om a c el l l i ne g ro wt h . J Im m u n ol 1 9 97 ; 15 9 :4 8 7 –4 96 .
7 8 8 . G e o rg i i - He m m in g P, W ik lu n d H J , L ju n gg r en O , e t al . I ns u li n -l ik e g r owt h f a c to r I i s a
g r o wt h a nd s u r v i v a l f ac to r in h um an m u lt i pl e m ye l om a c el l l in es . Bl o od 19 9 6 ;8 8 :2 2 50 –2 2 58 .
7 8 9 . F r eu n d G G , K u la s D T, W a y B A, e t a l. Fu n c ti o na l i ns u li n a n d in s ul in -l i k e gr o wt h f ac t or - 1
r e c ep t or s a r e p r ef e r en t ial l y e xp r e s s e d i n m u l ti p le m y e l om a c e l l l in es as c om p a re d t o B l y m p ho b la s t o id c e ll l i ne s . C a nc e r Re s 1 99 4 ; 5 4 :31 7 9 –3 18 5 .
7 9 0 . H i de s h im a T, C ha uh a n D, S c h lo s s m a n R , e t a l . Th e r ol e o f tu m o r nec r os is f ac to r al ph a
i n th e p a th o ph y s io l og y of h um an m u l ti pl e m y e lo m a : t he r ap e ut ic ap p li c a t ion s . On c og en e
2 0 0 1; 2 0: 4 51 9– 4 52 7 .
7 9 1 . J o u r da n M, Ta r t e K , L e go u ff e E , e t a l. Tu m or n ec r os is f ac to r is a s u r vi v a l an d
p r o li f e ra t io n f ac t o r f o r hu m an m y e l om a c el ls . Eur C y t o k in e Ne t w 1 9 99 ; 10: 6 5 –7 0 .
7 9 2 . K l in e M, D o no v a n K, W ell ik L , et al . C y t ok ine a nd c h em ok in e p r o fi les in m u l ti pl e
m y e l om a; s i gn i fi c a nc e of s t ro m a l i n te r ac t io n a n d c o r re l at i on of I L- 8 p r o duc t io n wi t h d is ea s e
p r o g re s s io n . L eu k Re s 20 0 7 ;3 1 :5 9 1– 59 8 .
7 9 3 . S e z e r O , N i em ol l er K , J ak ob C , e t a l . R e la t io n s h i p b et we e n bo n e m ar r o w a n g io g en es is
a n d p la s m a c el l i n fi l tr a tio n an d s e ru m b et a 2 -m ic ro g lo b ul i n le v e l s i n p at i ent s wi t h m ul t ip l e
m y e l om a. A nn H em a to l . 2 0 0 1; 8 0: 5 98 –6 0 1.
7 9 4 . N g MH , K a n A , C h un g YF , e t a l. C om bi n ed m o r ph ol o gi c a l a n d in t e rph a s e fl u o re s c en c e
i n s i tu h y b ri di z a t i on s t udy i n m u l ti pl e m y e lo m a o f C h i n es e p at i en ts . Am J P a t h ol
1 9 9 9; 1 54 : 15 –2 2 .
7 9 5 . N e r i A , Mu r p h y J P, C r o L , e t a l . R a s o nc og en e m u ta t io n i n m ul t ip l e m y e l om a. J E xp
Me d 1 9 8 9 ;1 7 0: 1 71 5 –1 725 .
7 9 6 . L iu P , L eo n g T, Q u a m L , et al . Ac ti v a t i ng m u t a ti o ns o f N - a n d K - r as i n m u lt i pl e
m y e l om a s h o w d i f fe r en t c l in ic al as s o c i a ti o ns : a na l y s is o f th e Ea s t e r n C oo p e ra t i v e On c ol og y
G r o u p Ph as e II I tr i al . Bl oo d 19 9 6; 8 8: 2 69 9– 2 70 6 .
7 9 7 . S h ou Y, Ma r t e l l i ML , G a b r ea A , e t a l . D i v e rs e k a r y o t y p ic ab no r m a l it ie s o f th e c -m y c
l o c u s as s oc ia t ed wi t h c -m y c d ys r e gu la t io n a n d tu m o r p ro g r es s i on in m u lti p le m y el om a . P r oc
N a t l Ac ad S c i U S A . 200 0 ; 97 : 22 8 –2 33 .
7 9 8 . L ai R , Me d ei r os LJ , W ils on C S , e t a l . E xp r e s s i o n o f t h e c e l l- c y c l e - rel a t ed p ro t ei ns E2 F 1 , p5 3 , m dm - 2, p2 1 wa f - 1, a nd K i -6 7 i n m ul t ip le m y e l o m a : c o r re la t io n wi t h c y c li n - D 1
i m m u no r ea c ti v i t y . Mo d Pa t h ol 19 9 8; 1 1: 6 42 –6 4 7.
7 9 9 . C h es i M, B e r gs ag el P L , B re n ts LA , et al . D ys r e gu la t io n o f c y c li n D1 b y t r a ns lo c a t io n
i n t o a n Ig H ga m m a s wi t c h r e gi o n i n t wo m u lt i pl e m y e l om a c el l l i ne s . B lo od 1 99 6 ;8 8 : 67 4– 6 81 .
8 0 0 . W eh H J , B a rt l R , Se e g er D , e t al . Co r r el a ti on s b e t we e n k a r y ot y p e a nd c y t ol og ic
f i n di ng s i n m ul t ip le m y elo m a. Le uk e m i a 1 99 5 ;9 : 21 1 9 –2 12 2 .
8 0 1 . F on s e c a R , H o y e r J D , A g ua y o P , e t a l . Cl in ic a l s i g ni f ic an c e of t he t ra n s l oc a ti o n
( 1 1 ; 14 ) ( q1 3 ;q 3 2) in m u lt ip l e m y e lo m a . L e uk L ym ph o m a 19 9 9; 3 5: 5 99 – 60 5 .
8 0 2 . H o y e r J D , H an s o n C A , F o ns ec a R , et al . The ( 1 1; 1 4) ( q 13 ; q3 2 ) t r an s lo c at i on in m u lt i pl e
m y e l om a. A m o rp h ol o gi c a n d im m u n oh is t oc he m i c a l s t ud y . A m J Cl in P a tho l 20 00 ; 1 13 : 83 1–
837.
8 0 3 . Tr i c ot G , B ar l og ie B, J ag an n at h S , e t a l. P oor p r og n os is i n m ul t ip l e m y e l o m a is
a s s o c i at e d o nl y wi t h p ar ti a l o r c om pl e t e d el et i on s o f c h ro m os om e 1 3 o r a bn o r m a li t ie s
i n v o l v in g 1 1 q a nd no t wi th o th e r k a r y ot y p e ab no rm a li t ie s . B lo o d 1 99 5 ;8 6 :4 2 5 0– 42 5 6.
8 0 4 . B e r gs ag el P L, K ue hl W M, Zh a n F , e t a l . C y c li n D d y s r eg u la t io n : a n ea r l y a nd un i f y in g
p a t ho g en ic e v en t i n m ul ti p le m y el om a . B l oo d 2 005 ; 1 06 : 29 6 –3 03 .
8 0 5 . Ta s ak a T, Be r e ns on J , V es c i o R , e t a l. A na ly s i s o f t h e p 16 I N K 4 A , p 15 I N K 4 B a n d
p 1 8 I N K4 C ge n es i n m ul t ip l e m y e lo m a . B r J Ha em a t o l 1 99 7 ;9 6 :9 8 –1 02 .
8 0 6 . O g a wa S , H an ga is hi A , Mi y a wa k i S , e t al . L os s o f t h e c y c l i n- d ep e nd en t k i na s e 4 i n hi b it o r (p 16 ; MTS 1 ) g e n e is fr e qu e nt in an d h i gh l y s p ec i fi c t o l y m ph o id tu m o rs i n p r im a r y
h u m a n h em a to p oi e ti c m al i gn a nc ie s . B lo o d 1 99 5 ;86 : 15 4 8– 1 55 6 .
8 0 7 . Z an d ec k i M, F a c o n T, P r e u d ho m m e C , et al . Th e r e ti n ob la s to m a ge ne ( R B - 1 ) s ta t us i n
m u lt i pl e m y e lo m a : a r epo r t on 35 c a s e s . Le uk L ym p ho m a 19 9 5; 18 : 49 7 –50 3 .
8 0 8 . U r as h im a M, Te o h G , O g a t a A , et al . Ro l e of C D K 4 an d p 1 6I N K 4 A i n i n te r le u k i n -6 m e di a te d g r o wt h of m u l tip l e m y e lo m a . L e uk em ia 1 9 9 7; 1 1: 1 95 7– 1 96 3 .
8 0 9 . G u il l e rm G , G y a n E, W olo wi e c D, e t al . p1 6 (I N K 4 a ) a n d p 15 ( I N K 4b ) g e n e m e t h y la t io ns
i n pl as m a c e ll s f r om m o no c lo n al g a m m op a th y o f un d e te r m i ne d s ig n if ic a nc e. B l oo d
2 0 0 1; 9 8: 2 44 –2 4 6.
8 1 0 . N g MH , To KW , Lo KW , e t a l. F re q ue n t d ea th - a s s oc ia t ed p ro t ei n k ina s e p r om ot e r
h y p e r m e t h y la t io n i n m ul ti p le m y el om a . C l in C an c e r R es 20 0 1; 7 : 1 72 4 –1 72 9 .
8 1 1 . Mc C l u r e R F, V an W i e r S A , G r e ip p P R, e t a l. D e l et i on of t he tu m o r s up p r es s o r ge ne
p 1 6 i n m ul t ip le m y el om a ( M M ) a s de t e rm in e d b y in t e r ph as e f l uo r es c e n t i n-s i tu h y b ri d i z at i on
( F I S H ) an d i ts r el a ti o n t o m e th y l a ti on o f i ts p r om ot e r r eg io n . B l oo d 2 0 01 ; 98 : 1 74 b .
8 1 2 . W ink l e r J M, G o n z a le z - P a z N , Mc C l u r e R F, et a l. D e le t io n o f t h e t um or s up p re s s o r g e ne
p 1 6 i n m ul t ip le m y el om a ( M M ) a s de t e rm in e d b y in t e r ph as e f l uo r es c e n t i n-s i tu h y b ri d i z at i on
( F I S H ) an d i ts r el a ti o n t o m e th y l a ti on o f i ts p r om ot e r r eg io n . B l oo d 2 0 01 ; 98 : 1 74 b (a bs t r
4 3 8 1) .
8 1 3 . Ma t o z a k i S, N ak ag awa T, N a k a o Y, e t a l. R AS g e ne m u ta t io ns in m u l ti p le m y el om a a n d
r e l at e d m on oc lo n al ga m m o pa t hi es . Ko b e J Me d S c i 1 9 91 ; 37 : 3 5 –4 5 .
8 1 4 . K a la k o n da N , R o t hwe l l D G , S c a r f f e J H , e t al . D e te c t i on of N - R as c od o n 6 1 m ut a ti o ns i n
s u bp o pu la t io ns o f t um o r c e ll s i n m u l ti p le m y e l om a a t p r es en t a ti on . Bl o od 2 0 0 1; 9 8: 1 55 5–
1 5 6 0.
8 1 5 . D r ac h J , Ac k e rm a nn J , F r it z E , et al . P re s en c e o f a p5 3 g e ne de le t io n in pa t ie n ts wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a p re di c ts f or s h o r t s u r v i v a l a f te r c o n v en t io n al - do s e c h em o t h e ra p y . Bl o od
1 9 9 8; 9 2: 8 02 –8 0 9.
8 1 6 . C o r r ad in i P, I ng hi r am i G , A s to l fi M, e t al . I na c ti v a t io n o f tu m o r s u pp re s s o r g e ne s , p5 3
a n d Rb 1 , i n p la s m a c el l d y s c ra s i as . Le uk em i a 1 99 4 ; 8: 7 58 – 76 7 .
8 1 7 . Ma z a r s G R , P o r ti e r M, Z h a n g XG , e t a l . Mu ta t i on s o f t h e p 53 ge n e in h um a n m y el om a
c e ll li ne s . O n c o g en e 1 992 ; 7 :1 0 15 – 10 18 .
8 1 8 . N e r i A , Ba l di ni L , Tr e c c a D , e t a l . p 53 ge ne m u ta t io ns in m u l ti pl e m y e l om a a r e
a s s o c i at e d wi t h a d v an c ed f o rm s o f m a l ig na n c y . Bl o od 19 9 3 ;8 1 :1 28 – 13 5 .
8 1 9 . P r e ud ho m m e C, F ac o n T, Z a nd ec k i M, e t al . R a r e o c c u r re nc e o f P5 3 g e ne m u ta t io ns in
m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H a e m a t ol 19 9 2; 8 1: 4 40 – 44 3 .
8 2 0 . S e l v an a y a ga m P , Bl i c k M, N a r ni F , e t a l . A l te r a ti o n a nd ab n o rm al e xp r e s s io n o f t h e c m y c on c o g en e i n h um an m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 88 ; 71 : 30 – 35 .
8 2 1 . B r o wn R D , P op e B, L u o XF , e t al . Th e o nc opr o t ei n ph en o t y pe o f p la s m a c el ls f ro m
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . L eu k L y m ph om a 1 9 9 4; 1 6: 1 47 –1 5 6.
8 2 2 . A v e t - Lo is e au H , Ger s o n F , Ma g r an g ea s F , et a l. R e ar r a ng em e nt s o f th e c - m y c
o n c o g en e a r e p r es en t i n 1 5 % o f p r im a r y hu m a n m u l t ip le m y el om a t um o rs . B l o od
2 0 0 1; 9 8: 3 08 2– 3 08 6 .
8 2 3 . K y l e R A . L on g -t e rm s u r v i v al in m u lt i pl e m y e lo m a. N E ng l J Me d 19 8 3; 3 0 8: 3 14 – 31 6 .
8 2 4 . G r e ip p P R , K a t zm an n J A , O ' F al l on W M, e t al . V al u e o f b et a 2 - m i c ro gl o bu l in le v e l a n d
p l as m a c e l l l a be li n g i n dic es a s p r o gn os t ic fa c to rs i n pa ti e nt s wi t h ne wl y d i ag n os ed m y e lo m a .
B l o od 19 8 8; 7 2: 2 19 – 22 3 .
8 2 5 . G r e ip p P R , L us t J A , O ' F a l lo n W M, e t a l . P la s m a c el l l a be li n g i nd e x a nd b et a 2 m ic r o gl ob u li n p r ed ic t s u rv i v a l i nd ep e nd e nt o f t h ym i di ne k i na s e a nd C - re ac t i v e p r ot e in in
m u lt i pl e m y e lo m a . Bl o od 1 9 93 ; 81 : 33 8 2– 33 8 7.
8 2 6 . G r e ip p P R , L eo ng T, B e nn e tt J M, e t a l . P l as m a bl as t ic m o rp h ol og y — an i nd ep e nd e nt
p r o gn os t ic fa c to r wi t h c lin i c a l a nd la b o ra t o r y c o r re l a te s : E as t er n C oo pe r a ti v e O n c o l og y
G r o u p ( E C O G ) My e l o m a Tr i a l E 94 8 6 r e po r t b y t he E C O G M y e l o m a L ab o r ato r y G r o u p . B lo o d
1 9 9 8; 9 1: 2 50 1– 2 50 7 .
8 2 7 . R a po p o rt B L, F al k s o n H C , F a lk s o n G . P r og no s ti c f ac t o rs a f f ec ti n g t he s u r v i v a l o f
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . A r et r os p ec ti v e an a l y s i s o f 8 6 p a ti en t s . S A f r Me d J
1 9 9 1; 7 9: 6 5– 67 .
8 2 8 . B a ta i ll e R, B oc c a dor o M, K l e i n B , e t al . C - rea c ti v e p ro t ei n a n d b et a -2 m i c ro g lo bu l in
p r o du c e a s im pl e a n d p owe r f u l m y el om a s t ag in g s y s t em . Bl oo d 1 9 92 ; 80 : 73 3 – 73 7 .
8 2 9 . K o ni gs b er g R , Z oj er N , A c k e rm an n J , e t a l . P r e d ic ti v e r ol e o f i n te r p ha s e c y t og e ne t ic s
f o r s u r v i v a l o f p a ti en t s wi t h m ul t ip l e m y el om a . J C l i n O nc ol 20 00 ; 18 : 80 4 –8 1 2 .
8 3 0 . S a n Mi g u e l J F, G a rc i a -S a n z R , Go n z a le z M, e t al . A n e w s ta gi n g s y s t e m f o r m ul t ip le
m y e l om a b as ed on t he nu m be r of S - ph as e p la s m a c e l ls . B l oo d 1 9 95 ; 85 : 44 8 – 45 5 .
8 3 1 . P r o gn os t ic f e at u r es i n t h e t hi r d MR C m y e l om a to s i s t r ia l . Me d ic al R es e a rc h C o un c i l ' s
W ork i n g P a rt y o n L e uk ae m ia in A du l ts . B r J C a nc e r 1 9 80 ; 42 : 83 1 –8 40 .
8 3 2 . A l e xa n ia n R , B a lc e rz a k S , Bo n ne t J D , e t a l . P r o g no s ti c f ac to r s i n m ult i p le m y e l om a.
C a n c e r 19 7 5; 3 6: 1 19 2 –1 20 1 .
8 3 3 . B a r tl R , F r is c h B , Fa t e h - Mo g ha d am A , e t a l. H i s to lo g ic c la s s i fi c a t io n a n d s ta gi n g o f
m u lt i pl e m y e lo m a . A r e t ro s pe c t i v e an d p r os pe c ti v e s tu d y of 67 4 c as es . Am J C l in P at h ol
1 9 8 7; 8 7: 3 42 –3 5 5.
8 3 4 . B a ta i ll e R, C he v a l ier J , Ro s s i M, e t a l. B on e s c i n ti g r ap h y in pl as m a - c e l l m y e lo m a . A
p r o s p ec t i v e s tu d y of 70 p a t ie n ts . Ra di o lo g y 19 8 2; 1 4 5: 8 01 – 80 4 .
8 3 5 . O r t e ga F, G o n z al e z M, Mo r o MJ , e t a l. P r ogn o s t ic e ff ec t of be t a 2 -m ic r o gl ob u li n i n
m u lt i pl e m y e lo m a . Me d C l i n (B a rc ) 19 9 2; 9 9: 6 45– 6 4 8.
8 3 6 . C u z i c k J , De S ta v o la B L , C o op e r E H , e t a l. L o n g- t e rm p r o gn os t ic v alu e of s e r um be t a 2
m ic r o gl ob u li n i n m y e lo m a t os is . B r J Ha em a to l 1 99 0 ; 75 : 5 0 6– 5 10 .
8 3 7 . B j or k s t r an d B, G o lds t on e A H , L ju ng m an P , et a l. P r og n os ti c f ac t o rs in a ut o lo g ou s s t e m
c e ll t ra ns p la n ta t io n f o r m u l t ip le m y el om a : a n E B M T R e g i s tr y s tu d y . E u ro pea n G r ou p fo r
B o n e Ma r r o w Tr a n s pl a nta t i on . L e uk L y m p ho m a 19 9 4 ; 1 5: 2 65 – 27 2 .
P . 2 4 34
8 3 8 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , La c y MQ , e t al . Be t a 2 -m ic ro g lo b ul in an d bo n e m a rr o w
p l as m a c e ll in v o l v em e nt p r e di c t c o m p l et e re s p o nd e r s am o ng pa t ie n ts u n de r g oi n g b lo od c e ll
t r a ns p la n ta t io n f o r m y e lom a . B o ne Ma r r o w Tr a n s pl a n t 1 99 9 ;2 3 :1 2 61 –1 2 66 .
8 3 9 . Ma j o l in o I, V ig n et t i M, Me l o n i G , et al . Au t olo g o us t r a ns pl a nt a ti on in m u lt i pl e m y e lo m a :
a G I T MO r e t r o s p ec t i v e an a l y s i s o n 2 90 pa t ie n ts . G r u p p o I t al ia n o Tr a p ia n ti d i Mi d o ll o Os s e o .
H a e m a t ol o gi c a 19 9 9; 8 4:8 4 4 –8 52 .
8 4 0 . L em ol i R M, Ma r t i n el l i G , Z am ag n i E , e t a l . En g r a ft m e n t, c l in ic a l, an d m o le c u l ar f ol lo wu p of pa t ie n ts wi t h m ul t ip l e m y e lo m a wh o we r e re i n fu s e d wi t h h ig h l y p u rif i e d C D 3 4 + c e ll s t o
s u pp o r t s i n gl e o r ta n de m h i gh - do s e c h em o th e ra py . B l o od 20 0 0; 9 5: 2 23 4 –22 3 9 .
8 4 1 . Tr i c ot G , S pe nc e r T, S a wy e r J , e t al . P re di c ti n g l on g - te r m ( > o r = 5 ye a r s ) e v e nt - f re e
s u r v i v a l i n m u l ti pl e m y e lo m a p at i en ts f ol lo wi n g pla n n ed ta n de m a ut o t ra ns p l an t s . B r J
H a e m a t ol 20 0 2; 1 16 : 21 1 –2 1 7 .
8 4 2 . B r o wn R D , S no wd o n L , Uh r E , e t a l. C - r ea c ti v e p r ot e in ( C R P ) l e v el s d o no t re f le c t
d i s e as e s t at us in pa t ie n ts wi t h m u lt i pl e m y e lo m a . L e uk L y m p ho m a 19 93 ; 9 :5 0 9 –5 12 .
8 4 3 . S im o ns s o n B , B re nn i ng G , K al la n de r C , e t al . P r og no s ti c v a l ue of s er u m l ac t ic
d e h y d ro g en as e ( S -L D H ) i n m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J C li n I n v es t 19 87 ; 17 : 336 – 3 39 .
8 4 4 . B a rl o gi e B, Sm a ll wo o d L , Sm it h T, et al . H ig h s e r um l e v e ls o f l a c t ic d e h y d ro ge n as e
i d en t i f y a hi g h -g r ad e l y m p h om a -l ik e m y e lo m a . A nn I n te r n Me d 1 9 89 ; 11 0 :52 1 – 52 5 .
8 4 5 . D im o po u lo s MA , B a r l o gi e B, S m i th TL , et al . H i g h s e r um la c ta t e d eh y d r o ge n as e l e v el
a s a m a r k e r fo r d r u g r es is t an c e a nd s h or t s u r v i v al i n m u l ti pl e m y e l om a. An n In t e rn Me d
1 9 9 1; 1 15 : 93 1– 9 35 .
8 4 6 . C a v o M, B a c c a ra n i M, G o b b i M, e t a l. P r og no s ti c v al ue o f b on e m a rro w p l a s m a c el l
i n f il t ra t io n i n s t ag e I m u lt i p le m y e l om a. B r J H aem a to l 1 9 83 ; 55 : 68 3 –6 90 .
8 4 7 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , D is pe n z i e ri A , e t a l . Me t h od s f o r e s t im a ti on o f b on e m a r ro w
p l as m a c e ll in v o l v em e nt i n m y e l om a: p re d ic ti v e v a l ue f o r r es po n s e an d s ur v i v a l in p at ie n ts
u n d er g oi n g a ut o lo go us s t e m c el l t r an s p l an t at i on . A m J H em a to l 2 0 01 ; 68 : 26 9 – 27 5 .
8 4 8 . P as q ua l et t i P , C ol lac c i a ni A , Ma c c a r on e C, e t al . P ro g no s t ic f ac to r s i n m u lt i pl e
m y e l om a: s e le c ti on us i ng C o x' s p r o po r t io na l h a z a r d m o de l . B io m e d Ph a rm ac o th e r
1 9 9 6; 5 0: 2 9– 35 .
8 4 9 . B a r tl R , F r is c h B . C l i ni c a l s ig n if ic a nc e o f b on e m a r ro w b i o ps y a nd pla s m a c el l
m o r ph ol o g y i n M M a n d MG U S . P a t ho l Bi ol 19 9 9 ;47 : 1 58 – 16 8 .
8 5 0 . G o as g ue n J E , Z a nde c k i M, Ma t h i o t C , e t a l . Ma t u r e p l as m a c el ls as in d ic a to r of be t te r
p r o gn os is in m u l ti pl e m y e l om a . N e w m e th o do lo g y f o r th e a s s es s m en t o f p la s m a c el l
m o r ph ol o g y [s ee c om m en t s ]. Le uk R es 19 9 9; 2 3:1 1 3 3– 11 4 0.
8 5 1 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , La c y MQ , e t al . Pl a s m ab l as ti c m o r p ho lo g y i s a n i nd e pe n de n t
p r e di c to r o f po o r s ur v i v a l a ft e r a u to l og o us s t em -c e l l t r an s pl an t a ti on fo r m u l t ip le m y el om a . J
C l i n O nc ol 19 99 ; 17 : 15 5 1– 1 5 57 .
8 5 2 . G r i gn a ni G , G ob b i P G , F o rm is a no R , e t a l . A p r og n os t ic i n de x f o r m u l t ip le m y el om a . B r
J C a nc er 19 9 6 ;7 3 :1 10 1 –1 1 0 7.
8 5 3 . C a r te r A , Ho c h e rm an I , L in n S , e t a l. P r og n os t ic s i gn i fi c a nc e o f p l as m a c el l
m o r ph ol o g y i n m ul t ip l e m y e l om a. C a nc er 1 98 7 ;60 : 1 06 0 –1 06 5 .
8 5 4 . P a ul e B, Q u il la r d J , B i s s on M, e t al . P ro g nos t ic s i gn i fi c a nc e o f p l as m a c el l m o rp h ol og y
i n m u lt i pl e m y e lo m a . Nou v R e v F r H em a to l 1 98 8 ;3 0 : 20 9 –2 12 .
8 5 5 . K u r ab a y as hi H , Ku bo t a K, S hi r ak u ra T, e t a l . P r e di c ti on o f p r og no s i s b y e l ec t ro n
m ic r os c o p ic a n al y s is o f m y e l om a c e l ls . An n He m a t o l 1 99 6 ;7 3 :1 6 9– 17 3 .
8 5 6 . R a jk um a r S V , G r ei pp P R . P ro g no s t ic f ac to r s i n m ul t ip l e m y el om a . H em a to l O nc ol C li n
N o r t h Am 1 9 99 ; 13 : 12 9 5–1 3 1 4.
8 5 7 . B oc c a d o ro M, Ma r m o n t F, Tr i ba l to M, e t al . E a r l y r es po n de r m y e l om a : k i ne t ic s t ud i es
i d en t i f y a pa t ie n t s ub g rou p c h a ra c t e r i z ed b y v e r y p o o r p ro g no s i s . J C l in On c ol 19 8 9; 7 :1 1 9–
125.
8 5 8 . D r ac h J , G at t r in g er C , G l as s l H , e t al . Th e b io l og ic a l a nd c l in ic a l s i g ni f ic a nc e o f t h e K I 6 7 g ro wt h f r ac ti o n i n m u lt i p le m y e l om a. H em a to l O n c o l 1 99 2 ;1 0 : 1 25 –1 3 4.
8 5 9 . G i r in o M, R i c c a rd i A , L uo n i R , et al . Mo n oc lo n al an t ib o d y Ki - 6 7 as a m a rk e r o f
p r o li f e ra t i v e ac t i v i t y i n m o n oc l on al ga m m op a th i es . A c ta H ae m a t ol 19 9 1; 8 5: 2 6 –3 0 .
8 6 0 . Tr e n d le MC , L e on g T, K y l e R A , e t al . P ro g nos t ic s i gn i fi c a nc e o f th e S- p h as e f r ac t io n o f
l i gh t -c h ai n - re s tr ic t ed c y to p la s m ic im m u no g lo bu l in ( c I g ) p os i ti v e pl as m a c e l ls in pa t ie n ts wi t h
n e wl y d i a gn os e d m u l ti ple m y el om a e n r ol le d o n Ea s te r n Co o pe r a ti v e O nc ol o g y G r ou p
t r e a tm en t tr i al E 94 8 6. Am J H em a to l 1 9 99 ; 61 : 232 – 2 37 .
8 6 1 . P o pe B , B r o wn R , G i b s on J , e t al . Th e b one m a r r o w p l as m a c el l l a be l in g i n de x b y f l o w
c y t o m e t r y . C y t om e tr y 1 99 9 ; 38 : 28 6 –2 92 .
8 6 2 . W it zi g TE , D ho d ap k a r MV , K y l e R A , et al . Qu a n ti t at i on of c i rc u la t in g p e r ip h e ra l b lo o d
p l as m a c e ll s a nd th e i r r el a t io ns hi p to di s e as e a c t iv i t y i n pa t ie n ts wi t h m ul tip l e m y e lo m a .
C a n c e r 19 9 3; 7 2: 1 08 – 11 3.
8 6 3 . W it zi g TE , G e r t z MA , L us t J A , e t a l . P e ri p he r a l b lo o d m o n oc lo n al pla s m a c el ls as a
p r e di c to r o f s u r v i v a l i n pa t i en ts wi t h m u lt i pl e m y el o m a [s ee c o m m en ts ] . Blo o d
1 9 9 6; 8 8: 1 78 0– 1 78 7 .
8 6 4 . N a da v L , Ka t z B Z , B a r o n S , et al . Th e g en er a t io n an d r e gu l at i on of fu n c t i on al di v e r s i t y
o f m a li g na n t p la s m a c e l ls . C an c e r R es 20 06 ; 66 : 86 0 8 –8 61 6 .
8 6 5 . Ya c c o b y S . Th e p he n o t y pi c p la s t ic i t y of m ye l om a p la s m a c el ls as exp r e s s e d b y
d e di f f e re n ti a ti on in t o a n i m m a tu r e , r es i li en t , a n d a p o pt os is - r es is t an t p h eno t y p e . Cl in C a nc e r
R e s 20 05 ; 11 : 75 9 9– 7 60 6 .
8 6 6 . S a n Mi g u e l J F, G u tie r r e z N C , Ma t e o G , e t a l. C o n v e nt i on al di a gn os t ic s i n m ul t ip le
m y e l om a. E u r J Ca nc e r 2 0 0 6; 4 2: 1 51 0– 1 51 9 .
8 6 7 . D r ac h J , An g er l e r J , S c hu s t e r J , e t a l . I n te rp h as e f l uo r es c e nc e i n s itu h y b r id i z a ti on
i d en t i fi es c h r om os om al ab n o rm al i ti es in pl as m a c e l ls f ro m p at i en ts wi t h m o n oc l on al
g a m m op a th y o f u n de t erm i ne d s ig ni f ic an c e. B lo od 1 99 5 ;8 6 :3 9 15 –3 9 21 .
8 6 8 . Z an d ec k i M, L a i J L , F a c o n T. Mu l t ip l e m y el om a : a lm os t a l l p at ie n ts ar e c y t og en e ti c a l l y
a b n or m a l . B r J H a em at o l 1 9 96 ; 94 : 21 7 –2 27 .
8 6 9 . D e wa l d GW , K y l e RA , H i c k s G A , e t al . Th e c l i ni c a l s ig n if ic a nc e o f c y to g e ne ti c s tu d ie s
i n 10 0 p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y el om a , p la s m a c el l l e uk em ia , or am y l oi d os i s . B l oo d
1 9 8 5; 6 6: 3 80 –3 9 0.
8 7 0 . S a wy e r J R , W ald r on J A , J a g an na t h S, et al . C y t o g e ne t ic f i nd in g s i n 2 0 0 p a ti e nt s wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Ca n c e r G e ne t C y t og e ne t 19 95 ; 8 2: 4 1– 4 9.
8 7 1 . S m a d ja N V , F r uc har t C , Is na r d F , et al . C hro m os om al an a l ys is in m u l t ip le m y el om a :
c y t o ge n e ti c e v i de nc e o f two d i f f e re n t d is ea s e s . Le u k e m i a 1 9 98 ; 1 2 :9 6 0– 96 9 .
8 7 2 . R a jk um a r S , Fo ns ec a R , L ac y M, e t a l. A bno r m al c y t o ge n et ic s p r ed ic t po o r s ur v i v a l
a f t e r h ig h -d os e th e ra p y a n d a u to l og ou s b lo o d c el l t ra ns pl a nt a ti o n i n m u l tip l e m y e lo m a . Bo n e
Ma r r o w Tr a n s p la n t 1 99 9 ;2 4 : 49 7 –5 03 .
8 7 3 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , D e wa l d GW , et al. C y t o g en e ti c a bn o rm al i tie s c o r re la t e wi t h
t h e p l as m a c el l l a be li n g in d e x a n d e xt e n t o f b on e m a r ro w i n v o l v e m e n t i n m y e l o m a . C an c e r
G e n e t C y t og en e t 1 99 9 ; 11 3 : 73 – 77 .
8 7 4 . Z oj e r N, K on i gs be rg R , Ac k e r m a n n J , e t a l. D e l e ti o n o f 1 3q 1 4 r em ain s a n i n de p en de n t
a d v e r s e p ro gn os t ic v a r iab l e i n m ul t ip le m y el om a d e s p i te it s f r eq u en t de t ec t io n b y i n te r ph as e
f l u or e s c en c e in s i tu h y b ri d i z a ti on . Bl o od 20 0 0; 9 5:1 9 2 5– 19 3 0.
8 7 5 . A v e t - Lo is e au H , L i J Y, Mo r i n e a u N , e t a l. M o n os om y 1 3 i s as s o c i a ted wi t h t he
t r a ns i ti o n o f m o n oc lo n al g a m m op a th y o f u n de t erm i ne d s ig ni f ic an c e t o m ul t i pl e m y e lo m a .
I n t e rg r ou p e F r an c o p ho ne d u My e l o m e . Bl oo d 1 99 9 ; 94 : 25 8 3– 25 8 9.
8 7 6 . F on s e c a R , O k e n MM, H a r r i n g t on D , e t a l . D e l e ti on s o f c h ro m o s o m e 1 3 in m u lt i pl e
m y e l om a i de n ti f ie d b y i nte r p ha s e F I S H u s u al l y den o t e l a rg e d el e ti o ns o f th e q a rm o r
m o no s o m y . L e uk em ia 200 1 ; 15 : 98 1 –9 86 .
8 7 7 . A g ne ll i L , Bi c c ia t o S , Ma t t i o li M, e t al . Mo l ec u la r c l as s i fi c a t io n o f m ul t i pl e m y e lo m a : a
d i s t i nc t t r an s c r ip t io n al pro f i le c h a ra c t e ri z e s p a ti en t s e xp r e s s i ng C C N D 1 an d ne g at i v e f o r
1 4 q 32 t ra ns lo c at io n s . J C l i n O nc ol 20 05 ; 23 : 72 9 6– 7 3 06 .
8 7 8 . B e r gs ag el P L, K ue hl W M. Mo l e c u la r pa t ho g en e s i s a nd a c on s e qu e nt c l as s i fi c a t io n o f
m u lt i pl e m y e lo m a . J C li n O n c ol 20 0 5; 2 3: 6 33 3– 6 33 8 .
8 7 9 . Z ha n F, H ua n g Y, C o l la S , e t a l . Th e m o le c ul a r c la s s i fi c a t io n o f m ul t ip l e m y e lo m a .
B l o od 20 0 6; 1 08 : 20 2 0.
8 8 0 . F on s e c a R , H ar r i ngt o n D , B l oo d E , et al . A m o le c u l ar c l as s i f ic at i on o f m u l ti pl e
m y e l om a ( M M) b a s e d o n c y t o ge n et ic ab n or m a l it ie s d e te c te d b y i nt e r ph as e F I S H , is po we r f u l
i n id en t i f y in g d is c re t e g ro u ps of pa t ie n ts wi t h d is s im i la r p r o gn os is . Bl o od 2 0 0 1; 9 8: 7 33 a .
8 8 1 . C h ng W J , Sa n ta n a -D a v i l a R , V an W ier S A, e t al . P ro g no s t ic f ac to r s f o r h y pe r di p lo i dm y e l om a: e ff ec t s o f c hr om os om e 1 3 de le t io ns and I g H t r a ns lo c a t io ns . L eu k em ia
2 0 0 6; 2 0: 8 07 –8 1 3.
8 8 2 . Tr i c ot G , S a wy e r J R , J ag a nn a th S , e t a l . Un i qu e ro l e o f c y t og e ne t ic s in t he pr o gn os is
o f pa t ie n ts wi t h m y e lo m a r e c e i v i ng hi gh - d os e t he ra p y a nd au t ot r a ns pl a nt s . J C li n On c ol
1 9 9 7; 1 5: 2 65 9– 2 66 6 .
8 8 3 . S e on g C, D e la s a ll e K , H a y e s K , e t al . P ro gno s ti c v al ue o f c y t og en e tic s i n m ul t ip le
m y e l om a. B r J H ae m a t ol 1 9 98 ; 10 1 :1 8 9– 19 4 .
8 8 4 . F ac on T, A v e t - Lo is e a u H, G u il l er m G , e t a l. C h r om os om e 1 3 ab no r m a l i ti es id en t i fi ed b y
F I S H a na l y s i s a nd s e r um b e ta 2 - m ic r og lo b ul i n p rod u c e a p o we r f ul m y e l om a s ta gi n g s y s t em
f o r pa t ie n ts re c e i v i ng hi gh - d os e t h e ra p y . Bl oo d 20 0 1 ;9 7 :1 5 66 –1 5 71 .
8 8 5 . W ore l N, G r e in i x H , A c k e rm a nn J , et al . D ele t i on of c h r om os om e 1 3q 1 4 d e te c t e d b y
f l u or e s c en c e in s i tu h y b ri d i z a ti on ha s p r og n os ti c i m pa c t on s u r v i v a l a f te r h i gh - d os e t he r a p y
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a. A nn H em a to l 20 0 1 ;8 0 :3 4 5– 34 8 .
8 8 6 . B a rl o gi e B, A le xa n i a n R , Di xo n D , e t a l. P r og n os t ic i m p l ic at i on s o f t um o r c el l D N A a nd
R N A c o nt e nt in m u lt i pl e m y e l om a. B lo o d 1 98 5 ;6 6: 3 3 8– 3 41 .
8 8 7 . Mo r g a n RJ , J r , G onc h o ro f f N J , K a t z m a n n J A, e t a l . D e te c ti o n o f h y p od i pl o id y us i ng
m u lt i -p a r am et e r f l o w c y to m et r ic an a l ys is : a p ro gn o s t ic in d ic at o r i n m ul t ipl e m y e l om a. A m J
H e m a to l 1 98 9 ;3 0 :1 9 5– 2 00 .
8 8 8 . S m a d ja N V , B a s t a rd C , B ri g au d ea u C, e t a l. H y p o d ip l oi d y is a m a jo r p r o gn os t ic fa c to r
i n m u lt i pl e m y e lo m a . Bl oo d 20 0 1; 9 8: 2 22 9– 2 23 8 .
8 8 9 . G o u ld J , Al e xa n i a n R , G o o da c re A , e t a l . P la s m a c el l k a r y o t y pe in m u l t ip le m y el om a .
B l o od 19 8 8; 7 1: 4 53 – - 45 6.
8 9 0 . D e be s - Ma r u n C S, De wa l d GW , B r y an t S , e t a l . Ch r om os om e a b no r m a l i ti es c l us te r in g
a n d i ts im p li c a t io ns f o r pa t h og e ne s i s an d p ro g nos is i n m y el om a . L eu k e m ia 20 0 3; 1 7: 4 27 –4 3 6 .
8 9 1 . S h au g hn es s y J J r , Ti a n E , Sa wy e r J , et al . P r o g no s ti c im p ac t o f c y to g e ne ti c a n d
i n t er p ha s e f lu o re s c en c e i n s i tu h y b ri di z a t i on - de f in e d c h ro m o s o m e 13 de l et i o n i n m u l ti pl e
m y e l om a: ea r l y r es ul ts of t o ta l t h e ra p y II . B r J Hae m at o l. 20 0 3; 1 20 : 44 – 52 .
8 9 2 . F on s e c a R , D eb es -Ma r u n C S , P ic k e n E B , e t a l . Th e r ec u r re n t I g H t r an s lo c a t io ns a re
h i gh l y as s o c i a te d wi t h no n h y p er d ip l oi d v a r i an t m u l t ip le m y el om a . B l oo d 20 0 3 ;1 0 2: 2 56 2–
2 5 6 7.
8 9 3 . C h es i M, K u eh l W M, B e r gs ag e l P L . R ec u r r en t im m u no g lo b ul in ge n e t r a ns l oc at i on s
i d en t i f y d is t in c t m o l ec ul ar s ub t y p es of m y e l om a . A n n O nc ol 2 00 0 ; 1 1: 1 31– 1 3 5.
8 9 4 . F on s e c a R , Bl o od EA , O k en M M, e t a l . My e l o m a a nd th e t( 1 1 ;1 4 ) ( Q13 ; Q 3 2 ) ; e v i de nc e
f o r a b io lo g ic al l y de f in e d u n iq ue s u bs e t o f p a ti e nts . Bl o od 20 0 2; 9 9: 3 73 5 .
8 9 5 . S h au g hn es s y J J r , G a b r e a A , Q i Y, e t al . C yc l in D 3 a t 6 p2 1 i s d y s r egu l a te d b y
r e c ur r e nt c h r om os om al tr a n s l oc a ti on s t o i m m un og l ob u li n l oc i i n m ul t ip le m y e l om a. B lo o d
2 0 0 1; 9 8: 2 17 –2 2 3.
8 9 6 . C h es i M, N a r di ni E , B r e n ts L A , et al . F r e qu en t t ra ns l oc at i on t (4 ; 14 ) ( p1 6 . 3; q3 2 .3 ) in
m u lt i pl e m y e lo m a is a s s o c ia t ed wi t h i nc r e as ed exp r e s s i on an d a c t i v a ti n g m u ta t io ns o f
f i b ro b la s t g ro wt h f ac t o r re c ep t o r 3 . N a t G en e t 1 99 7 ; 16 : 26 0 –2 64 .
8 9 7 . C h es i M, N a r di ni E , L im R S , e t a l . Th e t ( 4; 14 ) t r an s l oc a ti on in m y el om a d y s r eg u la t es
b o t h F G F R 3 a nd a n o v e l g e ne , M MS E T, r e s u l ti ng i n I g H / M MS E T h y b r i d t ra n s c r ip ts . Bl o od
1 9 9 8; 9 2: 3 02 5– 3 03 4 .
8 9 8 . R ic h el d a R , R on c h et t i D , B a ld in i L , et al . A no v e l c h r om os om al t ra ns lo c at i on t (4 ;
1 4 ) ( p1 6 .3 ; q 3 2 ) i n m u l ti pl e m y e l om a i n v ol v e s t h e f i b ro b la s t g ro wt h - f a c t o r re c ep t o r 3 g e ne .
B l o od 19 9 7; 9 0: 4 06 2 –4 0 70 .
8 9 9 . A v e t - Lo is e au H , L i J Y, F a c o n T, et al . Hi g h i n c i de n c e of t ra ns l oc at i on s
t ( 1 1 ;1 4 ) (q 1 3; q 32 ) an d t (4 ; 1 4 )( p 16 ; q3 2 ) i n p a ti en ts wi t h pl as m a c e ll m a li gn a nc i es . C a nc e r
R e s 19 98 ; 58 : 56 4 0– 5 64 5 .
9 0 0 . F on s e c a R , C on t e G , G r e i pp P R . L a bo r a to ry c o r r el a te s i n m u l ti p le m y e l om a: ho w
u s ef u l f o r p r og no s i s ? B loo d R e v 20 01 ; 15 : 97 – 10 2 .
9 0 1 . F on s e c a R , Bl o od E, R u e M, e t a l . C l in ic al an d bi ol o gi c im p li c a t io ns o f r ec u r re n t
g e n om ic a b er r a ti o ns i n m y e l om a. B lo o d 2 00 3 ;1 01 : 4 56 9 –4 57 5 .
P . 2 4 35
9 0 2 . H a na m u r a I , S te wa r t J P , H u an g Y, e t a l. F req u e nt ga i n o f c h r om os om e b a nd 1q 2 1 i n
p l as m a - c e ll d y s c r as ia s de t ec t ed b y fl u o re s c en c e i n s i tu h y b ri di z a t i on : i nc id e nc e i nc r ea s es
f r o m MG U S t o r e l ap s e d m y e l om a a nd is re l at e d to p r og no s i s a n d di s ea s e p r o gr es s i o n
f o l lo wi n g ta n de m s t e m - c e l l t r an s pl an t a ti on . Bl o od 2 00 6 ;1 0 8: 1 72 4– 1 73 2 .
9 0 3 . L ia n g W , Ho pp e r J E, R o wl e y J D . Ka r y o t y p ic a b n or m a l it i es a n d c l i ni c al as p ec ts of
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a a n d r el a te d p a r apr o t ei n em ic di s o r de r s . C an c e r 1 97 9 ;4 4 :6 3 0–
644.
9 0 4 . G a r c i a - Sa n z R , O r fa o A , G o n z a le z M, e t a l. P r i m a r y p la s m a c el l l eu k e m ia : c li n ic al ,
i m m u no p he no t y p ic , D N A p l oi d y , a n d c y t og e ne ti c c h a ra c t e ri s ti c s . Bl oo d 1 99 9 ; 93 : 10 3 2– 10 3 7.
9 0 5 . D r ac h J , Sc hu s te r J , N o wo t n y H , et al . Mu l t ip l e m y e lo m a : h i gh in c i d en c e o f
c h r om os om al an e up lo i d y a s d e te c t e d b y in t e rp h as e fl uo r es c e nc e i n s i tu hy b r i d i z a ti on .
C a n c e r R es 19 95 ; 55 : 3 854 – 3 85 9 .
9 0 6 . P e r e z - Si m o n J A , Ga r c ia - S an z R , Ta b e rn e ro MD , e t a l . Pr o gn os t ic v al u e o f n um e r ic al
c h r om os om e a be r r a ti on s i n m ul t ip l e m y el om a : a F I S H a na l y s i s o f 1 5 d if f er e n t c h ro m o s o m e s .
B l o od 19 9 8; 9 1: 3 36 6 –3 3 71 .
9 0 7 . P o r ti e r M, Mo l e s J P, Ma z a r s G R , e t a l . p 53 a n d R A S g en e m ut a ti o ns i n m ul t ip l e
m y e l om a. O n c o ge n e 1 992 ; 7 :2 5 39 – 25 43 .
9 0 8 . A v e t - Lo is e au H , L i J Y, G o d o n C , et al . P5 3 d e le t io n i s n o t a fr e qu e nt e v e n t i n m u l ti pl e
m y e l om a. B r J H ae m a t ol 1 9 99 ; 10 6 :7 1 7– 71 9 .
9 0 9 . A r o ra T, J e l in ek D F. D i f fe r en t ia l m y e lo m a c el l re s p o ns i v en es s t o i n ter f e r on - a lp ha
c o r re l at es wi t h di f fe r e nt ia l in du c ti on o f p 19 ( I N K 4d ) a nd c y c li n D2 e xp r e s s i o n . J B i ol C he m
1 9 9 8; 2 73 : 11 79 9 –1 1 80 5 .
9 1 0 . L o Y M, W on g I H , Zh a n g J , e t a l. Q u an t it a ti v e a na l y s i s o f a be r r a nt p16 m e t h y la t io n
u s in g re al - t im e q ua n ti t at iv e m e th y l a ti on - s p ec i fi c po l y m e ra s e c h ai n re ac t ion . C an c er R es
1 9 9 9; 5 9: 3 89 9– 3 90 3 .
9 1 1 . U c hi da T, K i no s h i ta T, O h n o T, e t a l. H y p e rm e th y l a ti o n o f p 16 I N K 4 A g e ne p ro m o t e r
d u r in g th e p r og r es s i o n of p la s m a c el l d y s c r as i a. L e uk em i a 2 00 1 ;1 5 :1 5 7– 16 5 .
9 1 2 . Z ha n F, Ti a n E , Bum m K , et al . G en e e xp r e s s i o n p r of i li ng o f h um an p l as m a c e ll
d i f fe r e nt ia t io n a n d c l a s s if i c a t io n o f m ul t ip l e m y elo m a b as ed on s i m i la r i ti es t o d is ti nc t s t ag es
o f la t e -s ta g e B - c e l l d e v el o pm e nt . Bl o od 20 03 ; 10 1: 1 1 28 – 11 40 .
9 1 3 . R a jk um a r S V , L e ong T, R o c h e P C , e t a l. P ro g n os ti c v a l ue of b on e m a r ro w
a n gi o ge n es is i n m ul t ip l e m y e l om a. C li n C an c e r Re s 2 0 00 ; 6: 3 11 1 –3 1 16 .
9 1 4 . S a n Mi g u e l J F, G o nz a l e z M, G a s c on A , e t a l. L y m ph oi d s u bs et s a nd p r o gn os t ic fa c to rs
i n m u lt i pl e m y e lo m a . Coo p e ra t i v e G ro u p f o r t he S t u d y o f Mo n o c lo na l G am m o p at h ie s . B r J
H a e m a t ol 19 9 2; 8 0: 3 05 – 30 9 .
9 1 5 . K a y N E , L e on g T, Bo n e N, e t a l. T- h e lp e r p he n o t y pe s i n t he bl o od o f m y e l om a p at i en ts
o n E C O G p ha s e I II t ri al s E 9 4 86 / E 3 A9 3 . B r J H aem a to l 1 9 98 ; 10 0 :4 5 9– 46 3.
9 1 6 . K a y N E , L e on g TL , B o n e N, e t a l. B lo od le v el s o f i m m u ne c e ll s p re d ic t s ur v i v a l i n
m y e l om a p at i en ts : r es ul ts o f a n E as t e rn C oo p e rat i v e O nc o lo g y G r o up ph as e 3 t ri a l f o r n e wl y
d i ag n os ed m u l ti pl e m y e lo m a p at i en ts . Bl o od 20 01 ; 9 8: 2 3– 2 8.
9 1 7 . P o r ra t a L F , G e r t z M A , I n wa r d s D J , e t a l. E a rl y l y m ph oc y t e r ec o v e r y pr e d ic ts s u pe r i or
s u r v i v a l a ft e r a u to l og o us h em a to p oi e ti c s te m c e l l t r a ns p la n ta t io n i n m ul ti p le m y el om a o r
n o n - H od gk in l y m p ho m a . B l o od 20 0 1; 9 8: 5 79 – 58 5 .
9 1 8 . S a ee d S M, S t oc k - No v a c k D , Po h lo d R , e t a l. P r o gn o s t ic c o r r el at i on of p la s m a c el l a c i d
p h os p ha t as e a nd be t a -g lu c u ro ni d as e i n m u l ti p le m y e l om a: a So u th we s t On c ol o g y G ro u p
s t ud y . B l oo d 1 99 1 ;7 8 :3 28 1 – 32 87 .
9 1 9 . K y r t s o n is MC , D e d ou s s is G , Ze r v a s C , et al . S o l ub le in t e rl eu k i n - 6 r ec e pt o r (s IL - 6 R ) , a
n e w p r o g no s t ic fa c to r in m u lt i pl e m y e lo m a . B r J H a e m a t ol 19 9 6; 9 3: 3 98 – 40 0 .
9 2 0 . Me r l i n i G , P e rf e t ti V, G o b bi P G , e t a l . Ac ut e p h as e p r o te in s a n d p ro gn o s i s i n m u l ti p le
m y e l om a. B r J H ae m a t ol 1 9 93 ; 83 : 59 5 –6 01 .
9 2 1 . E l om aa I, V i rk k u nen P , R is te li L , e t a l. S e rum c o nc e nt r a ti on o f t he c ro s s - l in k e d
c a r bo xy t e r m i n al te l op ep ti d e o f t y p e I c ol la g en ( I CTP ) i s a u s e f ul pr o gn os t ic in d ic at o r i n
m u lt i pl e m y e lo m a . B r J C a n c e r 19 9 2; 6 6: 3 37 – 34 1.
9 2 2 . F on s e c a R , Tr e nd l e MC , L e o n g T, et al . P rog n os t ic v al u e o f s e ru m m a rk e rs of bo n e
m e ta b ol is m i n u nt r e at e d m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts . B r J Ha em a to l 2 0 00 ; 10 9 : 24 – 29 .
9 2 3 . W oit ge HW , P ec h e rs t o rf e r M, H o r n E, et al . S e r u m b on e s ia lo p r ot e in a s a m a rk e r o f
t u m o u r b u rd e n a nd ne o pla s ti c b on e i n v o l v em en t an d as a p ro g no s t ic f ac to r i n m ul t ip l e
m y e l om a. B r J C an c e r 20 0 1 ;8 4 :3 4 4– 35 1 .
9 2 4 . A r n al ic h F , Z am o r an o A F, Ma r t i n e z - H e rn a nd e z P , et al . Ad d it i on al pr e d ic ti v e v a l ue of
s e r um u ns a tu r a te d v it a m i n B 12 pr o te i ns i n m ul t ip le m y el om a . J Me d 19 9 0;2 1 : 27 7 –2 86 .
9 2 5 . K a is e r U , O ld e nb u rg M, J a q ue s G , e t a l. S olu b le C D 5 6 ( N C A M) : a n ew d i f f e r en t ia l d i ag n os ti c a n d p ro g no s tic m a r k e r i n m ul t ip l e m y el o m a . An n He m a t ol 19 9 6; 7 3 :1 2 1– 1 26 .
9 2 6 . Ma t h i o t C, Ma r y J Y, Ta r t o u r E, e t al . S ol ub l e C D 1 6 (s C D 1 6 ), a m ar k er o f m al i gn a nc y in
i n di v i d ua ls wi t h m o no c l on a l g am m o p at h y o f u nd et e r m i n ed s i gn i fi c a nc e ( M G U S ) . B r J
H a e m a t ol 19 9 6; 9 5: 6 60 – 66 5 .
9 2 7 . S e id el C , Su n da n A, H j o rt h M, e t al . Se r um s y n d ec an - 1 : a n e w i n de pe n d en t p r og n os ti c
m a rk e r i n m ul t ip le m y el om a . B l oo d 2 0 00 ; 95 : 38 8 –3 9 2 .
9 2 8 . B a ta i ll e R, J o u rd a n M, Z h a n g XG , e t a l . S e r um le v e ls o f i nt e rl e uk in 6, a po t en t
m y e l om a c e l l g r o wt h fa c to r , as a r e fl ec t o f d is e as e s e v e r i t y i n p l as m a c e ll d y s c ra s i as . J C li n
I n v e s t 1 98 9 ;8 4 :2 0 08 –2 01 1 .
9 2 9 . N a c h ba u r D M, H e r ol d M, Ma n e s c hg A , e t a l . S e r u m le v e l s o f i nt e rl e uk i n - 6 i n m u l ti p le
m y e l om a a nd ot h e r h em a t o lo gi c a l d is o r de r s : c o r re l a ti on wi t h di s e as e a c tiv i t y a n d o t he r
p r o gn os t ic pa r am e te r s . A n n H em at o l 1 99 1 ;6 2 :5 4– 5 8 .
9 3 0 . B ac k H, J a ge n bu r g R , R o d je r S , e t a l. S e rum de o xy t h y m i d i ne k i na s e : no he l p i n t he
d i ag n os is an d p r og n os is o f m o no c l o na l g am m o p ath y . B r J H a em at o l 1 99 3 ;8 4 : 74 6 –7 48 .
9 3 1 . B r o wn R D , J os h ua D E , N e ls o n M, e t a l. S e ru m th y m id in e k in as e as a p r og no s ti c
i n di c a t o r f o r p a ti en t s wi t h m u l ti p le m y e l om a: r es u l ts f ro m t h e MR C ( U K ) V t r i al . Br J
H a e m a t ol 19 9 3; 8 4: 2 38 – 24 1 .
9 3 2 . G r o ga n TM, S p i e r CM, S a l m o n S E , et al . P -gl y c o p ro t ei n e xp r e s s i on in h um a n p la s m a
c e ll m y e l om a: c o r r el a ti on wi t h p ri o r c he m o t he r apy . B l o od 19 9 3; 81 : 49 0 –49 5 .
9 3 3 . F il i pi ts M, D r a c h J , P o h l G , e t a l. E xp r e s s i on o f th e l u ng re s i s ta nc e pr o t ei n pr e di c t s
p o o r o u tc om e i n p at i en ts wi t h m ul t ip le m y el om a . C l i n Ca nc e r Re s 1 99 9 ;5 :2 4 2 6– 24 3 0.
9 3 4 . P a lm er M, B e l c h A , H a n s o n J , e t a l . Re as s es s m e nt of t he re l at i on s h ip b et we e n Mp r o t ei n d ec r em en t an d s u r v i v a l i n m ul t ip l e m y el om a . B r J C a nc e r 1 98 9 ;5 9: 1 1 0– 1 12 .
9 3 5 . B a ld in i L , R ad ae l li F , C h io r bo li O , et al . N o c o r re l at i on be t we e n re s po n s e an d s u r v i v al
i n pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y e l om a t r ea t ed wi t h v i nc r is t in e , m e l ph a la n , c y c lo p h os ph am id e ,
a n d p r ed n is on e . C a nc e r 1 9 9 1; 6 8: 6 2– 67 .
9 3 6 . Ma r m o n t F , L e v is A, F al d a M, e t a l. L ac k of c o r re l at i on be t we e n o b jec t i v e r e s p on s e
a n d d e at h ra t e i n m u l ti ple m y el om a p a ti e nt s t r e ate d wi t h o r a l m e l ph al a n an d p re dn is o ne .
A n n O nc ol 1 99 1 ;2 : 19 1– 19 5 .
9 3 7 . P a v l o vs k y S , S a s l av s k y J , Te z a n os P in t o M, e t a l . A r an d om i z e d t ri al o f m el ph a la n a nd
p r e dn is o ne v e rs us m e lp ha l an , p re dn is o ne , c y c lo ph o s p h am id e , Me C C N U , a n d v i nc r is ti n e i n
u n t r ea t ed m u lt i pl e m y e lom a . J Cl i n O n c o l 1 9 84 ; 2:8 3 6 –8 40 .
9 3 8 . G a h r to n G , Tu r a S , L j un g m a n P , et al . P ro g no s ti c f ac t o rs i n a l lo ge n eic bo n e m a r r o w
t r a ns p la n ta t io n f o r m ul t ip l e m y e lo m a [s ee c o m m e n ts ] . J C li n On c o l 1 9 95 ;1 3 : 13 1 2– 13 2 2.
9 3 9 . B j or k s t r an d B, Lj u ng m an P , B i r d J M, e t a l . A u t o lo go us s t em c e ll t ran s pl a nt a ti o n in
m u lt i pl e m y e lo m a : re s u l ts o f t he E u ro pe a n G r o u p f o r Bo n e Ma r r o w Tr a n s p l a n ta t io n . S t em
C e l ls 19 9 5; 2 :1 4 0– 1 46 .
9 4 0 . L ah u er t a J J , Ma r t i ne z - L o pe z J , Se r na J D , et a l . R e m i s s io n s ta t us de fi n ed b y
i m m u no f i xa t i on v s . e le c t ro p h or es is a ft e r a u to l og ou s tr a ns pl a nt a ti o n h as a m a jo r i m pa c t on
t h e o u tc om e o f m ul t ip l e m y e l om a p at i en ts . B r J H a e m a t ol 20 0 0; 1 09 : 43 8 –4 4 6 .
9 4 1 . D a v i es F E, Fo r s y t h P D , R a ws t r o n A C , et al . Th e i m p ac t of at t ai n in g a m in im a l d is ea s e
s t a te af t e r h ig h -d os e m elp h al a n a nd au t ol o go us t ra n s p l an t at i on fo r m u lt i ple m y el om a . Br J
H a e m a t ol 20 0 1; 1 12 : 81 4 –8 1 9 .
9 4 2 . R a ws t r o n A C , D a v ie s FE , D as G u pt a R , e t al . Fl o w c y t o m e t ri c d is ea s e m o n it o ri n g i n
m u lt i pl e m y e lo m a : th e r el a t io ns hi p b e t we e n n o rm a l an d n e op la s ti c p la s m a c el ls p re d ic ts
o u tc om e a f t e r t r an s p la n ta t i on . Bl o od 20 02 ; 10 0 : 30 9 5 –3 10 0 .
9 4 3 . A l e xa n ia n R , W ebe r D , G i r al t S , e t a l. Im p ac t o f c om pl e te r em is s i on wi t h i n te ns i v e
t h e r ap y i n p at i en ts wi t h re s po ns i v e m ul t ip l e m y elo m a. B on e Ma r r o w Tr a n s p l an t
2 0 0 1; 2 7: 1 03 7– 1 04 3 .
9 4 4 . R a jk um a r S V , Fo ns e c a R , D is pe n z i e ri A , e t a l . Ef f ec t o f c om p le t e r es p on s e on ou t c o m e
f o l lo wi n g a u t ol og o us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n f o r m y e lo m a . B on e Ma r r o w Tr a n s p la n t
2 0 0 0; 2 6: 9 79 –9 8 3.
9 4 5 . D r e ic e r R an d Al e xa n ia n R . N o ns ec r e to r y m u l t ip le m y el om a . A m J He m at o l
1 9 8 2; 1 3: 3 13 –3 1 8.
9 4 6 . B l ad e J , K y l e R A . No n s e c re t o r y m y e lo m a , im m u no g lo bu l in D m y e lo m a, a nd pl as m a c e ll
l e uk em i a. H em a to l O n c o l C l i n N o r th Am 1 99 9 ;1 3 :1 2 5 9– 12 7 2.
9 4 7 . B o u ra n ta s K . N on s ec r e to r y m u l ti p le m y e l om a . E u r J Ha em a to l 1 9 96 ;5 6 : 10 9 –1 11 .
9 4 8 . Ca v o M, G a l i e ni P , G o b b i M, e t al . N o ns ec re t o r y m u l ti pl e m y el om a . P r e s en ti n g fi nd i ng s ,
c l in ic al c o u rs e a nd p ro gn o s i s . A c t a Ha em a to l 1 98 5 ; 74 : 27 – 30 .
9 4 9 . R u bi o - Fe li x D , G i r a lt M, G i r a l d o MP , e t a l. No n s e c re t o r y m ul t ip l e m ye l om a . C a nc e r
1 9 8 7; 5 9: 1 84 7– 1 85 2 .
9 5 0 . To r m e y W P. Lo w c on c en t r at i on m o no c l o na l a n d o li g oc lo n al ba nd s i n s e ru m a nd u ri n e
u s in g t h e S e bi a H y d ra g el P r o te in E le c t r o ph o re s i s S y s t em [l e t te r ] . C l in C he m L a b Me d
1 9 9 8; 3 6: 2 53 –2 5 4.
9 5 1 . Tu r e s s on I , G r u bb A . N o n -s ec r et o r y o r l o w- s ec r e to r y m y el o m a wi t h in t r ac e ll ul a r k ap p a
c h ai ns . R ep o rt o f s i x c a s e s a n d r e v i e w o f t h e l it e ra t u r e. Ac t a Me d Sc a nd 19 7 8 ;2 0 4: 4 45 –4 5 1.
9 5 2 . B l ad e J , L us t J A , Ky l e R A . Im m u no g lo bu l in D m ul t ip l e m y el om a : p r es e nt i ng fe a tu r es ,
r e s po ns e t o th e ra p y , an d s u r v i v al in a s e r i es o f 53 c a s e s . J Cl in O n c o l 1 99 4 ; 12 : 23 9 8– 24 0 4.
9 5 3 . S h im am ot o Y. I g D m y e l om a: c l in ic a l c h a r ac t e r is t ic s an d a n e w s ta gin g s y s t em b a s e d
o n an al y s is of J a p an es e p a t ie n ts . Ca nc e r De t ec t P r e v 1 9 95 ; 19 : 42 6– 4 35 .
9 5 4 . J a nc e le wi c z Z , Ta k a t s u k i K , S ug a i S , e t a l. I g D m u lt i pl e m y el om a . Re v i e w o f 1 3 3 c a s e s .
A r c h I n te r n Me d 19 7 5; 1 35 : 8 7– 9 3.
9 5 5 . F ib b e W E, J an s e n J . P r o gn os t ic fa c t o rs in IgD m y e l om a: a s tu d y of 21 c a s e s . S c a n d J
H a e m a t ol 19 8 4; 3 3: 4 71 – 47 5 .
9 5 6 . B l ad e J , K y l e R A . Ig D m on oc lo n al ga m m op at h y wi t h l on g -t e rm f ol lo w- u p . B r J H a em a to l
1 9 9 4; 8 8: 3 95 –3 9 6.
9 5 7 . K a ir em o KJ , L i nd ber g M, P r y t z M. I g E m y el om a : a c as e p r es e nt a ti o n a n d a r e v ie w o f
t h e l i te r a tu r e . S c a n d J C l i n L ab I n v es t 1 99 9 ;5 9 : 45 1 – 45 6 .
9 5 8 . Ma c r o M, A n d r e I , C o m b y E , e t a l. I g E m u l tip l e m y e lo m a . L e uk L ym ph o m a
1 9 9 9; 3 2: 5 97 –6 0 3.
9 5 9 . K y l e R A , Ma l d o na do J E , B a y r d E D . P la s m a c e ll le uk em ia . R ep o r t o n 1 7 c as e s . A rc h
I n t e rn Me d 1 97 4 ;1 3 3: 8 13– 8 1 8.
9 6 0 . D im o po u lo s MA , P a l u m b o A, D el as a ll e K B, et a l. P r im a r y p l as m a c el l l e uk a em ia . Br J
H a e m a t ol 19 9 4; 8 8: 7 54 – 75 9 .
9 6 1 . R o bi ll a r d N , J e go G, P e ll a t - De c e u n y nc k C , et a l. C D 2 8, a m ar k er as s o c ia t ed wi t h
t u m o r a l e xp a n s i on in m ul t i pl e m y e lo m a . Cl i n C a nc e r Re s 1 99 8 ; 4: 1 52 1– 1 52 6 .
9 6 2 . A v e t - Lo is e au H , And r e e - As hl e y L E, Mo o r e D 2 n d, e t a l. Mo l e c u l a r c y t o g e ne t ic
a b n or m a l it i es i n m ul t ip l e m y e lo m a an d p l as m a c el l l e uk em ia m e as u re d u s in g c om p a ra t i v e
g e n om ic h y b r id i z a ti o n. Ge n es C h ro m o s o m e s Ca nc e r 1 9 97 ; 19 : 1 2 4– 1 33 .
9 6 3 . G u t ie r r e z N C , He r na n d e z J M, G a r c ia J L , e t a l . Di f f er e nc es i n ge ne t ic c h an g es be t we e n
m u lt i pl e m y e lo m a an d p la s m a c el l l e uk em ia de m o n s t r a te d b y c om pa r a ti v e g en om ic
h y b r i di z a t io n . L eu k e m i a 2 0 0 1; 1 5: 8 40 –8 4 5.
9 6 4 . S h im a z ak i C , G o to H , A r ak i S , e t a l. O v e r e xp r e s s io n o f P R A D1 / c yc l in D 1 i n p l as m a c e ll
l e uk em i a wi t h t (1 1 ;1 4 ) (q1 3 ; q3 2 ) . I nt J H a em a to l 1 9 9 7; 6 6: 11 1 –1 15 .
9 6 5 . P r u z a ns k i W , Pl a t ts ME , O g r y z l o MA . L e uk em ic f or m o f i m m un oc y t i c d y s c ra s i a (p l as m a
c e ll le uk em ia ) . A s tu d y of t e n c a s e s a n d a re v i e w o f th e l i te r a tu r e. A m J Me d 1 9 6 9 ;4 7 :6 0 –7 4.
P . 2 4 36
9 6 6 . N o el P , K y l e R A . P la s m a c el l l e uk em ia : a n ev a l u a ti on o f r es p on s e to t h e r ap y . Am J
Me d 1 9 8 7 ;8 3 :1 0 62 – 10 68.
9 6 7 . P as q ua l et t i P , Fe s tu c c i a V , C ol la c c ia n i A , et a l. P la s m a c el l l eu k e m ia . A re p o rt on 11
p a t ie n ts a n d r e v i e w o f t he l it e ra t u re . Pa nm i ne r v a Me d 1 9 9 6 ;3 8 :1 7 9– 1 84 .
9 6 8 . Ts i a ra S , Ch ai d os A , K a ps al i H, e t a l. Th a lid o m i d e a dm in is t ra t io n for t h e t r ea tm e n t o f
r e s is ta n t p la s m a c el l l euk em i a. A c t a Ha em a to l 2 00 3 ; 10 9 :1 5 3– 15 5 .
9 6 9 . W ohr e r S, Ac k e r m an n J , B al di a C , e t a l. E f fe c ti v e t re a tm e nt of p ri m ar y p l as m a c e ll
l e uk em i a wi t h th a li d om i de a nd de xa m e t ha s o n e —a c a s e r ep o r t. H em a to l J 2 0 04 ; 5: 3 61 – 36 3 .
9 7 0 . R a jk um a r S V , Di s pe n z i e ri A , L ac y MQ , e t a l. R e s p o ns e r a te an d d u ra b li t y o f r es p on s e
wi t h t h al i do m i de t he r ap y f o r re l ap s e d m ul t ip le m ye l om a ( MM) . B l o o d 20 01: 6 8 5a bs t r .
9 7 1 . E s p a r is - O ga n do A , A l e g re A , A g ua d o B , e t al . B o rt e z om i b is an e ff ic ie n t a g en t i n
p l as m a c e ll le uk em i as . In t J C a nc e r 2 00 5 ;1 1 4: 6 65 – 6 67 .
9 7 2 . F in n eg a n D P , Ke t tle P , D ra k e M, e t a l. B o rte z o m ib is e f f ec ti v e in p rim a r y pl as m a c e ll
l e uk em i a. Le uk L y m p hom a 2 0 06 ; 47 : 16 7 0– 1 67 3 .
9 7 3 . A t ae r gi n S , A r pa c i F , K a y a A, et al . V A D c om b in a ti on c h em o th e ra p y f o ll o we d b y
b o r t e z om ib m a y be an e ff e c ti v e t re a tm en t i n s ec on d a r y pl as m a c e ll le uk em i a. Am J H e m a t ol
2 0 0 6; 8 1: 9 87 .
9 7 4 . P a ni z o C , Ri f on J , R o d r ig u e z -W il he lm i P , et a l . L on g - te r m s u r v i v a l i n p r im a r y pl as m a
c e ll le uk em ia a ft e r t h e rap y wi t h V A D , au t ol o go us b l oo d s te m c el l t r an s pl an t a ti o n a nd
i n t er f e ro n - al ph a . A c ta Ha e m a t ol 19 9 9; 1 01 : 19 3– 19 6 .
9 7 5 . S ic a S, C hi u s o lo P , S a l ut a ri P , e t a l . L on g -la s ti n g c o m p l et e re m i s s ion i n p la s m a c e l l
l e uk em i a a ft e r a g gr e s s i ve c h em o th e r ap y a nd C D3 4 - s e le c te d a u to lo g ou s p e r ip h e ra l b lo o d
p r o ge n it o r c el l t r a ns pl ant : m o l ec ul a r f ol l o w- u p o f m i ni m a l r e s i du a l d is ea s e. B o ne Ma r r o w
Tr a n s p la n t 1 99 8 ;2 2 :8 23 –8 2 5 .
9 7 6 . H o v e ng a S , d e W olf J T, K l ip H , e t a l . C o ns oli d a ti on t he r ap y wi t h a ut ol o go u s s t em c e ll
t r a ns p la n ta t io n i n p la s m a c e l l l eu k e m i a a f te r V AD , h ig h - do s e c y c l op ho s ph a m i d e a nd E D A P
c o u rs es : a re p o rt o f t h ree c a s e s a n d a re v i e w o f t h e l i te r a tu r e . B on e Ma r r o w Tr a n s p l an t
1 9 9 7; 2 0: 9 01 –9 0 4.
9 7 7 . Ye h K H , Li n MT, Ta n g J L , e t a l . L on g - te r m di s ea s e - f re e s u r v i v al a ft e r a u to l og o us b o ne
m a r ro w t r a n s p la n ta t io n in a p r im a r y pl as m a c e ll le u k a em i a: de t ec ti o n o f m i ni m a l r e s i du a l
d i s e as e i n t h e t r an s p l an t m a r ro w b y t h i rd - c o m p l em e nt a r it y - d e te r m i ni n g r eg i on - s p ec i fi c
p r o be s . B r J H ae m a t ol 19 9 5 ;8 9 : 9 14 – 91 6 .
9 7 8 . Ya n g C H , L i n MT, T s a y W , e t a l . A u to lo g ou s b o ne m a r ro w t r a n s p l an ta t i on fo r pl as m a
c e ll le uk em ia : r ep o rt o f a c as e . Tr a n s p l an t P ro c 19 9 2 ;2 4 :1 5 31 –1 5 32 .
9 7 9 . S ac c a r o S, F on s e c a R , V ei ll o n D M, e t a l. Pr i m ar y p la s m a c el l l eu k em i a: r ep o r t o f 1 7
n e w c a s e s t r ea t ed wi t h au t o lo go u s o r a ll o ge n ei c s t em - c e ll t ra ns p la n ta t io n a n d r e v i e w o f t h e
l i t er a tu r e . A m J He m at ol 2 0 0 5; 7 8: 2 88 –2 9 4.
9 8 0 . S a je v a MR , G r e c o M M , C a s c a v i l la N , e t a l . E f f e c t i v e a u to l og ou s p e rip h e ra l b l oo d s te m
c e ll t ra ns p la n ta t io n i n p la s m a c el l l e uk em ia fo l lowe d b y T- l a r g e g r an u la r l y m p ho c y t e
e xp a n s i on : a c a s e re p o rt. B o ne Ma r r o w Tr a n s p l an t 19 9 6; 1 8: 2 25 – 22 7 .
9 8 1 . E v i s o n G , E v an s K T. S c l e r ot ic bo n e d ep os i ts i n m ul t ip l e m y el om a [ l ett e r ] . B r J R a di ol
1 9 8 3; 5 6: 1 45 .
9 8 2 . N a k a ni s h i T, S ob ue I , To y o k u r a Y, e t a l. The C r o w- F u k a s e s y nd r om e : a s tu d y o f 1 02
c as e s in J a p an . Ne u r ol og y 1 9 84 ; 34 : 71 2 –7 2 0.
9 8 3 . D r i ed ge r H , P ru z a ns k i W . P l as m a c el l n e op la s ia wi t h p e r ip he r a l p ol y n e u ro p at h y . A
s t ud y o f fi v e c as es an d a r e v i e w o f th e l i te r a tu r e. Me d i c i n e 1 98 0 ;5 9 :3 01 – 31 0 .
9 8 4 . B a r d wi c k P A, Z v a if le r N J , G i ll G N , et al . Pl as m a c e ll d y s c r as ia wi t h p o l y n eu r op a th y ,
o r g an om e ga l y , e n do c ri no p a th y , M p r o t ei n , a n d s k i n c h a ng es : th e P O E MS s y n d ro m e . R ep o r t
o n t wo c a s e s a nd a r e v i ew o f t h e l i te r a tu r e . Me d i c i n e ( B a lt ) 19 8 0; 5 9: 3 11 – 32 2 .
9 8 5 . D is p en z i e ri A , K y le R A , L ac y MQ , e t a l . P O E MS s y n d r o m e : d ef in i ti o ns an d l o ng - t er m
o u tc om e . Bl oo d 2 0 03 ; 101 : 2 49 6 –2 50 6 .
9 8 6 . Ta k a ts uk i K , Sa n ada I . Pl as m a c e ll d ys c ra s ia wi t h po l y n eu r o pa t h y an d en d oc ri n e
d i s o r de r : c li n ic al an d l a bo r a t or y f e at u r es o f 1 0 9 re p o r te d c as es . J pn J C lin O n c o l
1 9 8 3; 1 3: 5 43 –5 5 5.
9 8 7 . S o ub r ie r MJ , D u bo s t J J , Sa u v e z i e B J . P O E M S s y n d ro m e : a s t u d y of 25 c a s e s a n d a
r e v i e w o f t he l i te r a tu r e . F r e nc h St u d y G r ou p o n P O E MS S y n d r o m e . Am J Me d 1 9 9 4; 9 7: 5 43 –
553.
9 8 8 . H a s h ig uc h i T, A r im u r a K , Ma t s u m u r o K , et a l . Hi g hl y c o n c e n tr a te d va s c u la r en do t h el ia l
g r o wt h f ac t or in pl a te l et s i n C ro w- F u k as e s y n d rom e . Mu s c l e N e r v e 2 0 00 ;2 3 : 10 5 1– 10 5 6.
9 8 9 . W ata na b e O , A r im ur a K , Ki t aj im a I , e t al . G re a t l y ra is e d v a s c ul a r e nd o t he li a l g r o wt h
f a c to r ( V E G F ) in P O E MS s y n d ro m e [ le t te r ] . L an c et 1 99 6 ;3 4 7: 7 02 .
9 9 0 . Mo r l e y J B , Sc h wi e ge r A C . Th e r e la t io n b e t we e n c h ro ni c p ol y n e u ro p at h y a nd
o s te os c l e r ot ic m y el om a . J N e ur o l N e u ro s u r g Ps y c h i a tr 1 96 7 ;3 0 :4 32 – 44 2 .
9 9 1 . D a v i s L , D r ac hm a n D . My e l o m a ne u ro p at h y . A r c h Ne u r ol 1 9 72 ; 27 : 50 7– 5 1 1.
9 9 2 . P h il ip s E D , el - Ma h di A M, H u m p hr e y R L , e t al . Th e e f f ec t o f t h e r a di a ti o n t r e at m e n t o n
t h e p o l y ne u ro p at h y o f m u l t ip le m y el om a . J Ca n As s o c Ra d io l 1 97 2 ;2 3 :1 0 3– 1 0 6.
9 9 3 . I wa s hi t a H, O h ni s h i A , A s a da M, e t al . Po l yn e u ro p at h y , s k i n h y p e r pig m en t at i on , e d em a,
a n d h y p e r t ri c h os is in l o c a l i z ed os t eo s c le r o ti c m ye l om a . N e u ro lo g y 1 97 7 ;27 : 6 75 – 68 1 .
9 9 4 . D is p en z i e ri A , Mo r en o - A s p it a A , S u ar e z G A , e t al . Pe r ip h er a l b lo o d s t e m c el l
t r a ns p la n t ( P B S C T) i n s ixt e e n p a ti e nt s wi t h P O EMS s y n d r o m e, an d a r e v ie w o f t he li t e ra t u re .
B l o od 20 0 4: 2 00 4 - 20 05 – 20 4 6 .
9 9 5 . A b e M, H i u r a K , W ild e J , et al . Os t e oc la s t s e n h an c e m y e l om a c e l l g ro wt h a n d s ur v i v a l
v i a c e l l- c el l c on t ac t: a v ic i ou s c y c l e b e t we e n b one d es t ru c ti on an d m y e lom a e xp a n s io n .
B l o od 20 0 4; 1 04 : 24 8 4– 2 49 1 .
9 9 6 . S t e wa r t J P , Sh a ug hn e s s y J D J r . R o le of os te o bl a s t s u pp r es s i o n i n m u l t ip le m y el om a . J
C e l l Bi oc he m . 2 00 6 ;9 8 :1– 1 3 .
9 9 7 . Te r p os E , Po li t ou M, S z y d l o R , e t a l . S e ru m l e v e ls of m a c ro ph a ge in fl a m m at o r y
p r o t ei n -1 al p ha ( MI P - 1 a lp h a ) c or r e la t e wi t h t he ext e n t o f bo n e d is ea s e and s u r v i v a l i n
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . B r J H a em at ol 2 00 3 ; 12 3 : 1 06 – 10 9 .
9 9 8 . Te r p os E , Pa le r m o s J , Ts i o no s K , et al . E ff ec t of pa m i d ro n at e ad m i nis t r at i on on
m a rk e rs of bo n e t u rn o v er a n d d is ea s e ac ti v i t y i n m u lt i pl e m y e lo m a . Eu r J H a e m a t ol
2 0 0 0; 6 5: 3 31 –3 3 6.
9 9 9 . A b il dg a a rd N , Gl e r up H , R un g b y J , e t a l . Bi oc h em ic al m a rk e rs of b one m e t ab o li s m
r e f le c t os t eo c l a s t ic an d o s te o bl as t ic a c ti v i t y in m u l t ip le m y el om a . E u r J Ha e m a t ol
2 0 0 0; 6 4: 1 21 –1 2 9.
1 0 0 0. Iu l ia no F , A b r u z z es e E , Mo l i c a S , e t a l . Sam a r iu m ( S m )1 5 3 e th y l e ne d i am in e
t e t r am et h y l en e p h os ph on a t e ( S m -1 53 - E D TMP ) t a r g e te d r a di o th e ra p y a nd z o l ed r on ic ac id is
a n ef f ec t i v e o pt i on fo r eld e r l y wi t h s y m pt om a ti c re f r ac t o r y m ul t ip l e m y el om a . B l oo d
2 0 0 3; 1 02 : 44 6a – 44 7 a.
1 0 0 1. B od y J J , G r ei pp P, C o le m a n R E , e t a l . A ph a s e I s tu d y o f A MG N - 0 0 0 7 , a re c o m b i na n t
o s te o p ro t eg e ri n c on s tr u c t , in pa t ie n ts wi t h m ul t ip le m y el om a o r b re as t c a rc i no m a r el a te d
b o n e m e t as t as es . C a nc er . 2 00 3 ;9 7 :8 8 7– 89 2 .
1 0 0 2. B e re ns on J R, Li c ht e ns t ei n A, P o rt e r L , et al . E f fi c a c y o f pa m i d ro n ate i n r e du c i ng
s k e l et a l e v e nt s i n p a ti ent s wi t h a d v a nc ed m u lt i ple m y el om a . My e l o m a A re d ia S t ud y G r o up .
N E n g l J Me d 19 9 6; 3 34 :4 8 8 –4 93 .
1 0 0 3. B e re ns on J R, Li c ht e ns t ei n A, P o rt e r L , et al . Lo n g -t e rm pa m i d ro n ate t r ea tm e nt o f
a d v a nc e d m u l ti p le m y e l om a p a ti e nt s r e du c e s s k e le t a l e v e nt s . My e l o m a A re d ia S t ud y G r o up .
J C li n O nc ol 19 9 8; 1 6: 5 93 – 6 02 .
1 0 0 4. B e re ns on J R, R os e n L S, H o we l l A , et al . Zo l ed r o ni c ac i d r e du c e s s k e le t al - r el a te d
e v e n ts in pa t ie n ts wi t h os t eo l y t ic m e ta s ta s e s . C an c e r 2 00 1 ;9 1 : 1 19 1 –1 200 .
1 0 0 5. R os en L S , G o r do n D , A n to n io B S , e t a l. Z ol e d ro n ic a c i d v e rs us pa m i d r on a te in t he
t r e a tm en t o f s k e l et a l m e ta s ta s e s i n p a ti en t s wi t h b r e as t c an c e r o r os t eo l y ti c l es i on s o f
m u lt i pl e m y e lo m a : a ph as e II I , d ou b le - bl i nd , c om p a r a ti v e t ri al . C an c e r J 20 0 1 ;7 : 37 7 –3 87 .
1 0 0 6. B e re ns on J R, H il l ne r B E , K y le R A , e t a l . Am e r ic an S oc ie t y of C li n ic a l O nc ol o g y
c l in ic al p ra c ti c e gu id e li ne s : t h e r ol e o f bi s p h os pho n a te s i n m u l ti p le m y e l om a . J Cl i n O n c o l
2 0 0 2; 2 0: 3 71 9– 3 73 6 .
1 0 0 7. Ma r x R E . P a m i d ron a t e ( A r ed i a ) a nd z o le d ro n a te ( Zo m e t a ) i nd uc e d a v a s c u la r ne c ro s i s
o f t he j a ws : a g r o wi n g ep i de m i c . J O ra l Ma xi l l o f ac S u rg 20 0 3; 6 1: 11 1 5– 11 1 7 .
1 0 0 8. C a rt e r G D , Go s s AN . B i s p ho s p h on a te s a nd a v a s c u la r ne c ro s i s o f t he j a ws . Au s t D en t
J . 20 03 ; 48 : 26 8 .
1 0 0 9. Lu g as s y G , S h ah am R , Ne m e t s A , et al . Sev e r e os t eo m y el i ti s o f t h e j a w i n l o ng - t er m
s u r v i v o rs of m u l ti pl e m y el o m a : a ne w c l in ic a l e nt i ty . A m J Me d 2 0 04 ; 11 7 :44 0 – 44 1 .
1 0 1 0. Mi g l io r a ti C A . Bi s ph o s p h an a te s a nd o ra l c av i t y a v a s c u la r bo ne ne c ro s is . J Cl i n O n c o l
2 0 0 3; 2 1: 4 25 3– 4 25 4 .
1 0 1 1. Ta r as s o f f P, C s e rm ak K . A v as c u la r ne c ro s i s o f th e j a ws : ri s k fa c to rs in m e t as ta t ic
c a nc e r p at i en ts . J O r al Ma xi l l o f a c S u rg 2 00 3 ;6 1 :1 2 3 8– 12 3 9.
1 0 1 2. R ug g ie r o S L , Me h ro t r a B, R os e nb e rg TJ , e t a l . O s t eo ne c ro s i s o f t h e j a ws as s o c i a te d
wi t h t h e u s e of bi s p h os ph o n at es : a r e v ie w o f 6 3 c as e s . J O r a l Ma xi l l o f ac S u r g 2 0 04 ; 62 : 52 7 –
534.
1 0 1 3. B ag a n J V, Mu r i l lo J , J im e ne z Y, e t al . A v as c u la r j a w o s te o ne c ro s i s in as s o c i a ti o n wi t h
c a nc e r c h em o th e r ap y : s e r i es of 10 c a s e s . J O r a l P a t ho l Me d 20 0 5; 3 4: 1 20– 1 2 3.
1 0 1 4. B am ia s A , Ka s t ri tis E , Ba m i a C, e t a l. O s t eo n ec r os is of t he ja w i n c a n c e r af t e r
t r e a tm en t wi t h b is p ho s ph o n at es : i nc i de nc e a n d ri s k f ac to r s . J C l in O nc o l 2 0 0 5; 2 3: 8 58 0–
8 5 8 7.
1 0 1 5. D u ri e B G , K a t z M, C r o wl e y J . Os t eo n ec r os i s o f th e j a w a n d b is ph os p h o na t es . N E n gl
J Me d 2 00 5 ; 35 3 :9 9– 1 02 ; d is c u s s io n 19 9– 1 02 .
1 0 1 6. Ma r x R E , S a wa t a r i Y, F o r t in M, e t al . Bi s pho s ph o na t e- i nd uc e d e xp o s e d b on e
( o s te o ne c ro s i s / os t eo p et ro s is ) o f th e j a ws : ri s k fac t o rs , re c o gn i ti o n, p re v en t i on , a n d
t r e a tm en t . J O r al Ma xi l l o f a c Su r g 2 00 5 ;6 3 :1 5 67 –1 5 7 5.
1 0 1 7. B ad r os A , W eik e l D , S a la m a A , e t a l . O s t eo n ec r os is of t he ja w i n m u l t ip le m y el om a
p a t ie n ts : c li ni c a l f e a tu r es an d ri s k fa c t o rs . J C li n O n c ol 20 0 6; 2 4: 9 45 –9 5 2.
1 0 1 8. K an a t O , O z e t A , A r p a c i F, et al . Bi s ph os ph o n at e -a s s oc i at e d os t eon e c ro s i s o f t h e
j a ws : C as e re p or t s a nd an a l y s i s o f 1 84 c a s e s . J C l i n O nc ol ( Me e t in g Ab s tr ) 2 00 6 ;2 4 :1 8 59 5 .
1 0 1 9. Mi g l io r a ti C A , Ca s ig l ia J , E ps te i n J , e t a l . Ma n a g i n g t h e c a r e o f p a ti e n ts wi t h
b i s p h os ph on a te - as s o c i a te d os te o ne c ro s i s : an A m e r i c a n A c ad em y o f O ra l Me d i c i n e p os it io n
p a p er . J Am D e nt As s o c 2 0 0 5; 1 36 : 16 58 – 16 6 8.
1 0 2 0. La c y MQ , D i s pe n z ie r i A , G e r t z MA , e t al . Ma y o c l i ni c c o n s e ns us s t at e m e n t f o r t h e us e
o f bi s p h os ph o na t es i n m u l t ip le m y el om a . Ma y o C l i n P r oc 20 0 6; 8 1: 1 04 7–1 0 5 3.
1 0 2 1. Me l t o n LJ 3 rd , K y le R A , Ac h en ba c h S J , e t a l . F r ac t u re r is k wi t h m u lt i p le m y e l om a: a
p o p ul at i on - ba s ed s t ud y . J B on e Mi n e r Re s 2 00 5 ;2 0 : 48 7 –4 93 .
1 0 2 2. Mi r e l s H . Me t a s t a ti c d is e as e i n l on g b o ne s . A p r op os e d s c o ri n g s y s te m fo r d i ag n os in g
i m pe n di ng pa t ho l og ic f rac t u re s Cl in O r t ho p 1 9 89 :2 5 6 –2 64 .
1 0 2 3. Mc B r o om R J , C hea l EJ , H a y es W C. S t re n gt h r ed uc t io ns f ro m m et as t a t ic c o r ti c a l
d e f ec ts in lo ng bo n es . J O r t h o p Re s 1 98 8 ;6 : 36 9 –3 7 8 .
1 0 2 4. G a in o r B J , B uc h ert P . F ra c t u r e h ea li n g i n m e ta s ta t ic b o ne di s e as e . C l i n O r t h op
1 9 8 3: 2 97 –3 0 2.
1 0 2 5. A ll en K L, J o h ns on TW , Hi b bs G G . E ff ec t i ve b on e p a ll ia t io n a s r e la te d to v a r io us
t r e a tm en t re g im en s . C a nc e r 1 9 76 ; 37 : 98 4 –9 87 .
1 0 2 6. To n g D , G il l ic k L , H e n d ri c k s o n F R . Th e p a ll i a ti on o f s y m p t om at ic os s e ou s
m e ta s ta s e s : f in al r es ul ts o f th e s tu d y b y th e R ad ia t i on Th e r ap y O n c o lo g y G r o u p . Ca nc e r
1 9 8 2; 5 0: 8 93 –8 9 9.
1 0 2 7. Le v i n e S A , Pe r in LA , H a y e s D , et al . An e v id e nc e -b a s e d e v a lu a ti o n o f pe r c u t an e ou s
v e r t e b ro p la s t y . Ma n a g Ca r e 20 00 ; 9 :5 6– 6 0, 6 3.
1 0 2 8. P fl u gm ac he r R , K an d z i o ra F , S c h r o ed e r R J , e t a l . P e rc u ta n eo us ba ll o on k y ph o pl as t y
i n th e t r e at m e n t o f p a th ol o gi c a l v e r te b ra l b o d y f r ac t u re an d d e fo r m i t y in m u l t ip le m y el om a : a
o n e - y ea r f ol lo w- u p . Ac t a R a d io l 2 0 06 ; 47 : 36 9– 3 76.
1 0 2 9. B en s o n W J , S c a r f fe J H , To d d I D, e t al . S pin a l -c o rd c o m p r es s i on in m y e l om a. B r Me d
J 19 7 9; 1 :1 5 41 – 15 4 4.
1 0 3 0. G il b e rt RW , K im J H , P o s n e r J B . E p id u ra l s p i na l c o rd c o m p r es s i on fr o m m et a s t a ti c
t u m o r : d i ag n os is a n d t r ea t m e n t . A n n N e u ro l 1 97 8; 3 : 40 – 51 .
1 0 3 1. Yo u n g R F , Po s t EM, K i n g G A . Tr e a tm en t of s pi na l e p id u ra l m et a s t as es . R an d om i z ed
p r o s p ec t i v e c o m p a r is on o f la m i n ec to m y an d ra dio t h e ra p y . J N eu r os u rg 19 8 0 ;5 3 :7 4 1– 74 8 .
1 0 3 2. G r ee n be r g H S, K im J H, P os ne r J B . E pi du ra l s p in al c o r d c om p re s s io n f ro m m e t as t at ic
t u m o r : re s u l ts wi t h a new t r e a t m en t p r o to c o l . A nn N e u ro l 1 98 0 ; 8: 36 1 –3 66 .
P . 2 4 37
1 0 3 3. S o re ns en S , He l we g - La r s e n S, Mo u r i ds e n H , e t a l . E f f ec t o f h ig h - do s e
d e xa m e t ha s o n e i n c a r c i no m at o us m e ta s t a ti c s pi na l c o r d c o m p r es s i o n t r eat e d wi t h
r a d io t he r a p y : a ra n do m i s e d t ri al . E ur J C a nc e r 1 99 4 ; 1: 2 2– 2 7.
1 0 3 4. V ec ht C J , H a a xm a- R e i c h e H, v a n Pu t te n W L , e t al . In i ti a l b ol us of c o n v e n ti o na l
v e r s us hi g h -d os e d e xa m e t h as on e i n m et a s t a ti c s p i na l c o rd c o m p r es s i on . N e u r ol o g y
1 9 8 9; 3 9: 1 25 5– 1 25 7 .
1 0 3 5. G uc a lp R , Th er i aul t R , G il l I , e t a l . Tr ea t m e n t o f c a nc e r- as s oc ia t ed h y p e rc a lc em ia .
D o u b le - bl i nd c om p a ri s o n o f ra p id an d s lo w i n t r a ve n o us i n fu s i o n r eg im e ns o f pa m i d ro n at e
d i s o di u m a nd s a li ne al o ne . A rc h In t er n Me d 1 99 4 ; 1 5 4: 1 93 5 –1 94 4 .
1 0 3 6. Mu n d y G R , W ilk i ns o n R , H ea t h D A. C om par a t i v e s tu d y o f a v a il a bl e m e di c a l t h e ra p y
f o r h y pe r c a lc em i a o f m a li g na n c y . A m J Me d 19 8 3; 7 4 :4 2 1– 4 32 .
1 0 3 7. W ar r el l R P , J r, Is ra e l R, F ri s o n e M, e t a l. G a l l iu m n it r a te fo r ac u te t r e a tm en t o f
c a nc e r -r e la t ed h y pe r c a lc e m ia . A r a nd om i z e d, do ub l e -b l in d c om pa r is on t o c a lc it o ni n . A n n
I n t e rn Me d 1 98 8 ;1 0 8: 6 69– 6 7 4.
1 0 3 8. G a r to n J P , G e r t z MA , W it z i g TE , e t a l . E po e t in al f a f o r t he t re a tm en t o f t he an em i a o f
m u lt i pl e m y e lo m a . A p r os p ec ti v e , r an do m i z e d , p la c eb o -c o nt r ol l ed , d o ub le- b l in d t r i al . A rc h
I n t e rn Me d 1 99 5 ;1 5 5: 2 069 – 2 07 4 .
1 0 3 9. D am m a c c o F , Ca s t o l di G , Ro d je r S . E f fi c a c y o f e po e ti n a l fa in th e t re a tm e nt o f
a n a em ia of m u lt i pl e m y e lo m a. B r J H ae m a t ol 20 01 ; 1 13 : 17 2 –1 79 .
1 0 4 0. O s t e r bo r g A , B oo ga e r ts MA , C i m in o R, e t al . R ec om bi n an t hu m a n e ry t h r o p oi e ti n i n
t r a ns f us io n - de pe n de n t an e m i c p at i en ts wi t h m u lt ip l e m y e lo m a an d n o n- H od g k i n ' s
l y m p ho m a — a ra nd om i z ed m u l ti c e n te r s t ud y . Th e E u r o pe a n S t ud y G r o u p of E r y t h r op o ie ti n
( E p o et i n B e ta ) Tr e a tm ent i n Mu l t i p le My e l o m a a nd N o n - Ho d gk in ' s L y m ph om a . B l oo d
1 9 9 6; 8 7: 2 67 5– 2 68 2 .
1 0 4 1. C u z ic k J , E r s k in e S , E d el m a n D , e t a l. A c o m pa r is on o f t he in c i d enc e o f th e
m y e l od y s pl as t ic s y n d r om e a nd ac ut e m y e l oi d l eu k a e m i a f o ll o wi n g m el ph a la n an d
c y c lo p ho s p h am id e t r e atm e nt f or m y el om a to s i s . A r e po r t to th e Me d ic a l R e s ea r c h C ou nc i l 's
W ork i n g P a rt y o n L e uk ae m ia in A du l ts . B r J C a nc e r 1 9 87 ; 55 : 52 3 –5 29 .
1 0 4 2. Ac u te le uk a em ia an d ot h e r s e c o n da r y n eo pl a s m s in pa t ie n ts t re a te d wi t h c on v e n ti o na l
c h em ot h e ra p y fo r m u lt i ple m y el om a : a Fi n ni s h Leu k ae m i a G ro u p s tu d y . Eu r J H a em a to l
2 0 0 0; 6 5: 1 23 –1 2 7.
1 0 4 3. B e rg s a ge l D E . C he m ot h e ra p y of m y el om a : d r u g c o m b i na t io ns v e rs u s s in g le ag e nt s ,
a n o v e r v ie w, a n d c om m en t s o n a c u t e l eu k e m i a i n m y e lo m a . H em at o l O n c ol 1 98 8 ;6 : 15 9 –1 66 .
1 0 4 4. W es t W O. Ac u te er y t h r o id le uk em i a a f te r c y c l o ph os p ha m i d e t he r apy f o r m u l ti pl e
m y e l om a: r ep o r t o f t wo c a s es . So u th Me d J 1 97 6 ;6 9 : 13 3 1– 13 3 2.
1 0 4 5. G r ee n e MH , H a r r i s E L , G e rs he ns o n D M, e t a l . Me l p ha la n m a y be a m o r e p ot e nt
l e uk em o ge n t h an c y c lo ph o s p h am id e . A n n I nt e r n Me d 1 9 8 6 ;1 0 5: 3 60 – 36 7 .
1 0 4 6. C le a r y B , B i nd e r RA , K a le s A N , et al . Si m u lt a n eo us p re s e n ta t io n o f a c ut e
m y e l om on oc y t i c l eu k e m ia a nd m u lt i pl e m y e lo m a . C a n c e r 1 9 78 ; 41 : 13 8 1– 13 8 6 .
1 0 4 7. R os ne r F a nd G r un wa l d H . Mu l t ip l e m y el om a te rm i na t in g i n a c u t e le u k e m i a . R e po r t o f
1 2 c as e s a nd re v i e w o f th e li t er a tu r e . A m J Me d 1 9 7 4; 5 7: 9 27 –9 3 9.
1 0 4 8. G o v i nd a ra j an R , J a g a nn a th S , F li c k J T, e t a l . P re c e di n g s ta n da r d th e r ap y i s t he li k e l y
c a us e o f MD S a f t er a ut o tr a n s p la n ts fo r m u lt i pl e m y e l o m a . B r J Ha em a to l 19 9 6 ;9 5 :3 4 9– 35 3 .
1 0 4 9. W in t ro b e M, B u e l l M. H y p e r p r o t e in em i a as s o c ia t ed wi t h m ul t ip l e m ye l om a . B u ll J o hn s
H o p k i ns H os p 1 9 33 ; 52 : 15 6 .
1 0 5 0. S ia m i G A , Si am i FS . P l as m a ph e re s i s a n d pa r a p ro t ei n em ia : c r y o p ro te i n -i n du c e d
d i s e as es , m o no c l on a l g am m o p at h y , W al de ns t r om 's m a c ro gl o bu li n em ia , h y p e r v i s c os it y
s y n d r om e, m u l ti pl e m y e lo m a, li g ht c h ai n d is e as e, a n d am y l o id os is . Th e r Ap h e r 1 99 9 ;3 : 8– 1 9.
1 0 5 1. Sm o le ns P , V e nk at a c h a la m M, S t e i n J H . My e l o m a k i dn e y c a s t ne p hr o p a th y i n a ra t
m o de l o f m ul t ip l e m y el om a . K i dn e y I nt 19 8 3; 2 4:1 9 2 –2 04 .
1 0 5 2. J o hn s o n W J , K y l e R A , P i ne d a A A , e t al . Tre a tm e nt o f r en a l f ai l u re a s s o c i at e d wi t h
m u lt i pl e m y e lo m a . Pl as m a p h er es is , he m o di a l y s i s , a n d c h em o t he r ap y . A rc h I n t er n Me d
1 9 9 0; 1 50 : 86 3– 8 69 .
1 0 5 3. Zu c c h el li P , P as q ua l i S , C ag n ol i L , e t a l . Co n t r ol le d p l as m a e xc h a ng e t ri al in ac u te
r e n al f ai lu r e d ue t o m u l tip l e m y e lo m a . Ki d ne y I n t 1 9 8 8; 3 3: 1 17 5– 1 18 0 .
1 0 5 4. C la r k A D , S he t t y A , S o ut a r R . R e na l f a il u re a nd m u lt i pl e m y e lo m a : p a th o ge n es is a n d
t r e a tm en t o f r en al fa i lu r e a n d m a n ag em e nt o f u nde r l y i ng m y el om a . B lo o d R e v 1 9 99 ; 13 : 79 –
90.
1 0 5 5. J a c o bs on D R , Zo lla - P a z n e r S . Im m u no s u pp r e s s io n a nd in f ec t io n i n m ul t ip l e m y el om a .
S e m in O nc ol 19 8 6 ;1 3 :2 82 – 2 90 .
1 0 5 6. P a ra di s i F , C o r ti G, C i ne l li R . I n fe c t i on s i n m u lt i pl e m y e lo m a . In f ec t D i s Cl in N o r th Am
2 0 0 1; 1 5: 3 73 –3 8 4.
1 0 5 7. Me y e r s B R , Hi r s c hm a n S Z , A xe l r od J A . C u rr e n t p a tt e r ns o f in f ec ti o n i n m ul t ip l e
m y e l om a. A m J Me d 1 9 72 ; 5 2: 8 7– 9 2.
1 0 5 8. S ha ik h B S, Lo m b ar d R M, A p p e lb a um P C , et a l. C h an gi n g p at t e rn s of i nf e c t io n s i n
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . O n c o l og y 1 98 2 ;39 : 7 8– 8 2.
1 0 5 9. D ou g hn e y K B , W illi a m s D M, P e n n R L . Mu l t ip l e m y e lo m a : i n fe c ti ou s c om p li c a t io ns .
S o u t h Me d J 19 88 ; 81 : 8 55 – 8 58 .
1 0 6 0. R a y ne r H C , Ha y n es A P , Th om ps on J R , et al . P e rs pe c t i v es in m u l ti ple m y el om a :
s u r v i v a l, p ro g no s t ic fa c to r s a n d d is ea s e c o m p li c a t i on s i n a s in g le c e nt r e b e t we e n 1 9 75 an d
1 9 8 8. Q J Me d 1 9 91 ; 79 :5 1 7 –5 25 .
1 0 6 1. La z a r us H M, L e d er m a n M, L u b in A , e t a l . Pn e um oc oc c a l v ac c i n at io n: t h e r es po n s e of
p a t ie n ts wi t h m ul t ip le m ye l om a . A m J Me d 19 8 0; 69 : 4 19 – 42 3 .
1 0 6 2. La n de s m an S H , Sc h if f m a n G . A s s es s m en t o f t he an t ib od y r e s p on s e t o pn eu m o c oc c a l
v a c c i n e i n h ig h - ri s k po pul a t io ns . Re v I n fe c t D is 19 8 1 ; 3 (s u pp l ): S 1 84 – S 197 .
1 0 6 3. B ut l er J C, B r ei m an R F , Ca m p b el l J F , e t a l. P n eu m o c o c c al p ol y s ac c h a ri de v a c c in e
e f f ic ac y . A n e v a lu a ti o n of c ur r e nt r ec om m e nd a ti on s . J A MA 1 9 9 3; 2 70 : 1 8 26 – 1 83 1 .
1 0 6 4. C ha p el H M, L e e M, H a r g re a v es R , e t al . Ran d om is e d t r ia l o f i n t ra v en o us
i m m u no gl o bu l in as p r o phy l a xi s a g ai ns t i n fe c ti on in p la t ea u -p h as e m ul ti p le m y e lo m a . Th e U K
G r o u p fo r Im m u no gl o bu l in R e pl ac em e nt Th e r ap y in Mu l t i p le My e l o m a. La nc e t
1 9 9 4; 3 43 : 10 59 – 10 6 3.
1 0 6 5. O k e n M M, P o m e roy C , W eis do r f D , e t a l. Pr o p h y la c ti c a nt i bi o ti c s f or t h e p r e v en t io n o f
e a r l y i n f ec ti o n i n m u l ti ple m y el om a . Am J Me d 19 9 6 ;1 0 0: 6 24 –6 2 8.
1 0 6 6. G a rc ia - S a n z R , M o n t ot o S, To r r e qu e br a da A , e t a l. W al de ns t r om m a c r og lo b ul in a em ia :
p r e s e n ti ng f ea t ur e s a nd o u tc om e i n a s e r ie s wi t h 2 1 7 c as es . B r J H a em a to l 20 01 ; 1 15 : 57 5–
582.
1 0 6 7. H ei lm a n R L , Ve lo s a J A , H o ll e y K E , e t a l. Lo n g - te rm f ol lo w- u p a nd re s po ns e to
c h em ot h e ra p y in pa t ie n ts wi t h li gh t - c ha i n d ep os it i o n d is ea s e . Am J K id n ey D i s 19 9 2; 2 0: 3 4–
41.
1 0 6 8. C on k l i n R , Al e xa n ia n R . Cl in ic a l c l a s s if ic a tio n of pl as m a c e ll m y el om a . A r c h I nt e rn
Me d 1 9 7 5 ;1 3 5: 1 39 – 14 3 .
1 0 6 9. K no wl i n g MA , H a rwo o d A R , B e rg s a g el D E . C o m pa r is on of e xt r a m ed u ll a r y
p l as m a c y t om as wi t h s ol i ta r y a n d m u l ti p le pl as m a c e ll tu m o r s o f b on e . J Cli n O nc ol
1 9 8 3; 1 :2 5 5– 26 2 .
1 0 7 0. D im op o ul os MA , M o u lo p ou l os L A , Ma n i at is A , e t a l . S ol i ta r y p la s m ac y t o m a of bo n e
a n d a s y m p t om at ic m u lt i pl e m y e l om a. B lo o d 2 00 0 ;9 6 : 20 3 7– 20 4 4.
1 0 7 1. W oo d ru f f R K , Ma l p a s J S , W hit e F E . So li t ar y p l as m a c y t om a. I I: S ol it a r y p la s m ac y t om a
o f bo n e. C a nc er 19 7 9 ;4 3: 2 3 44 – 23 47 .
1 0 7 2. O z s ah i n M, Ts a n g RW , P o or t m a ns P , e t a l . O u t c om es an d p a tt e rn s o f f ai lu r e i n
s o li t ar y p l as m ac y t o m a : a m ul t ic en t e r R a r e C a nc er N e t wo r k s t ud y o f 2 5 8 pa t i en ts . In t J
R a d i at O nc o l B i ol Ph y s 20 0 6 ;6 4 :2 1 0– 21 7 .
1 0 7 3. B at a il le R , Sa n y J . S o li t a r y m y e l om a: c l in ic a l an d p r og n os ti c f e at u re s o f a r e v ie w o f
1 1 4 c as es . Ca nc e r 1 9 81 ;4 8 : 84 5 –8 51 .
1 0 7 4. Mi l l W B, A nd G r i ff it h R . Th e r o le of r ad ia t ion t he r a p y i n t h e m an ag em e nt o f p la s m a
c e ll tu m o r s . C a nc e r 1 980 ; 4 5: 6 47 – 65 2 .
1 0 7 5. Li e br os s R H , H a CS , C o x J D , e t a l. S ol i ta r y b o ne pl as m a c y t om a: ou tc om e a n d
p r o gn os t ic fa c to rs f ol lo w i n g r a di o th e r ap y . In t J Ra d ia t O nc o l B io l Ph y s 199 8 ; 41 : 10 6 3– 10 6 7.
1 0 7 6. D in g li D , K y l e R A , R a j k u m a r S V , e t a l . Im m u n o gl ob u li n f r ee li g ht c ha i ns an d s ol i ta r y
p l as m a c y t om a o f b on e . B l o od 20 0 6; 1 08 : 19 7 9– 1 98 3 .
1 0 7 7. B o le k TW , Ma r c u s R B , Me n d e nh a ll N P . S o li t a r y p la s m ac y t om a o f bo n e an d s o f t ti s s ue.
I n t J R ad i at O nc o l B i ol Ph y s 19 9 6 ;3 6 :3 29 – 33 3 .
1 0 7 8. D im op o ul os MA , K i a m o u ri s C, Mo u l o po ul o s L A . So l it a r y pl as m a c y t om a o f bo ne an d
e xt r a m e d ul la r y p la s m ac y t o m a . H em at o l O n c o l Cl in N o r th Am 1 99 9 ;1 3 :1 249 – 1 25 7 .
1 0 7 9. Ga l ie ni P , C a v o M, P ul s o ni A , e t a l . C li ni c a l o u tc om e of e xt r a m e dul l a r y p la s m ac y t om a .
H a e m a t ol o gi c a 20 0 0; 8 5:4 7 – 51 .
1 0 8 0. H us s o ng JW , Pe r k i n s S L , S c h n it z e r B , e t a l. E xt r a m e du l la r y p la s m ac y t o m a . A f o rm of
m a r gi na l z on e c el l l y m pho m a? Am J C l in P at h ol 19 9 9 ;1 1 1: 1 11 –1 1 6.
1 0 8 1. Ma y r N A , W en B C , H u s s e y D H , e t al . Th e ro l e o f ra di a ti o n t he r a p y in t he t re a tm en t of
s o li t ar y p l as m ac y t o m a s . R a d i ot h er O n c o l 1 99 0 ;1 7: 2 9 3– 3 03 .
1 0 8 2. B ri n c h L, H an n is da l E , A b r ah am s e n AF , e t a l . E xt r a m e du l la r y pl a s m ac y t o m a s a nd
s o li t ar y p l as m a c el l t um ou r s o f b o ne . Eu r J H a em a t o l 1 99 0 ;4 4 : 1 32 – 13 5 .
1 0 8 3. S hi h L Y, D u n n P , L e u ng W M, e t a l . L oc al is e d pl as m a c y t om as i n Ta iwa n : c om p ar is o n
b e t we e n e xt r a m e du l la r y p l as m a c y t om a a nd s o li t ar y p l as m a c y t om a o f b on e. B r J C a nc e r
1 9 9 5; 7 1: 1 28 –1 3 3.
1 0 8 4. W oo d ru f f R K , W hi tt l e J M, Ma l p a s J S . S ol it ar y p l as m a c y t om a. I : E xt r a m ed u ll a r y s o ft
t i s s ue pl as m a c y t om a. C an c e r 1 97 9 ;4 3 :2 3 40 –2 3 43.
1 0 8 5. C o r wi n J , L in d be rg R D . S ol i ta r y pl a s m ac y to m a o f b on e v s . e xt r a m ed u ll a r y
p l as m a c y t om a a nd th e ir r e l at i on s h i p t o m ul ti p le m y e l om a. C a nc er 1 97 9 ;43 : 10 0 7– 1 01 3 .
1 0 8 6. H ol l an d J , Tr e n k ne r D A , W as s e rm an TH , et a l. P la s m ac y t om a . Tr e at m en t re s ul ts an d
c o n v e rs io n t o m y e lo m a . C a n c e r 19 9 2; 6 9: 1 51 3 –1 51 7 .
1 0 8 7. C a v ag n a ro F, Le i n J M, P a v l o v s k y S, e t a l. C o m pa r is o n o f t wo c om bi n a ti on
c h em ot h e ra p y r eg im en s f o r m u lt i pl e m y e lo m a : m e t h y l - C C N U , c y c lo ph o s ph a m i d e, an d
p r e dn is o ne v e rs us m e lp ha l an an d pr e dn is o ne . Can c e r Tr e a t Re p 1 9 80 ; 64 :7 3 – 79 .
1 0 8 8. R ic c a r di A , Me r l i n i G , Mo n t e c uc c o C , e t a l . P e p t ic he m i o , v i nc r is t in e a n d p r ed n is on e
v e r s us m e lp h al a n a nd pre d ni s on e a s i nd uc t io n t he r a p y in m u lt i pl e m y e lo m a . E u r J Ca nc e r
C l i n O nc ol 19 86 ; 22 : 78 7 –7 9 1 .
1 0 8 9. K lu ep p el b er g U , Sh a pi r a I, Sm i th E , e t a l . Tr e a t m en t o f ne wl y d i a gn o s e d , i nn e r -c it y
m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts wi t h lo w- d o s e t ha li d om i d e i n c om bi na t io n wi t h de xa m e t h as on e
a n d z ol e dr o na t e: a p h as e I I t r i al . Bl oo d 2 0 05 ; 11 :5 1 8 0.
1 0 9 0. D im op o ul os MA , A n a g no s t o po ul os A , Te r pos E , e t a l . P r im a r y t re a tm e nt wi t h pu ls e d
m e lp h al an , d e xa m e t ha s on e an d t h al id o m i de fo r eld e r l y s y m p to m a t ic p a ti e nt s wi t h m ul t ip l e
m y e l om a. H a em at o lo gi c a 2 0 06 ; 91 : 25 2 –2 54 .
1 0 9 1. J a ga n na t h S , D ur ie B G , W ol f J , e t a l . B o r te z o m ib th e r ap y a lo n e a nd i n c o m b i na t io n
wi t h d e xa m e t ha s o ne f o r p r e v i ou s l y u n t re a te d s ym p to m a t ic m u lt i pl e m y e lo m a. S es s i on t y p e:
o r a l s es s i on . B r J Ha em a t o l 2 00 5 ;1 2 9: 7 76 –7 8 3.
1 0 9 2. B a rl og i e B , Tr ic o t G , R a s m us s e n E, e t a l. To t a l th e r ap y 2 wi t h ou t th a li d om id e i n
c om p a ri s o n wi t h t o ta l t he r a p y 1: r ol e o f i n te ns i fie d in du c ti o n a nd po s t t r an s pl a nt a ti o n
c o ns ol i da ti o n t h er a pi es . B l o od 20 0 6; 1 07 : 26 3 3– 2 63 8 .
1 0 9 3. Fe r m a n d J P, Ma r o l l ea u J P , Al be r t i C , et al . I n s i ng le v e rs u s t an d em h i gh do s e
t h e r ap y ( H D T) s up p o rt e d wi t h a u to lo g ou s b lo o d s t e m c el l ( A B S C ) t ra ns p lan t a ti o n us i ng
u n s e l ec te d o r C D 34 en r ic h ed A B S C : p r el im in a r y r e s ul ts of a t wo b y t wo d e s ig n ed
r a n do m i z e d tr i al in 23 0 yo u n g p at i en ts wi t h m ul t ipl e m y e l om a ( M M) . B l o o d 2 0 0 1; 9 8: 8 15 a
( a b s t r 33 8 7) .
1 0 9 4. C ha m p l in R , Kh our i I , K o r nb la u S , e t a l. A ll o ge n ei c h em a to po i et ic tr a n s p la n ta t io n a s
a d o pt i v e i m m un o th e ra p y . I n du c t i on of g ra f t - v e rs us - m a l ig na nc y a s p r im ar y t h e ra p y . H em at o l
O n c o l C l in N o rt h Am 1 9 99 ; 1 3: 1 04 1 –1 05 7 .
1 0 9 5. G e ru l l S , G oe r n er M, B e n n e r A , e t a l . L on g- t e r m o ut c o m e o f n on m ye l oa b la t i v e
a l lo g en e ic t r a ns pl a nt a ti on i n p at i en ts wi t h hi gh - r is k m ul t ip le m y el om a . B on e Ma r r o w
Tr a n s p la n t 2 00 5 ;3 6 :9 63 –9 6 9 .
1 0 9 6. P e re z - S im o n J A , S u r e da A , F e rn a nd e z - A v i l es F, e t a l. R ed uc e d -i n te n s i t y c o n di ti o ni n g
a l lo g en e ic t r a ns pl a nt a ti on is as s o c i a te d wi t h a h ig h in c i de n c e of e xt r a m ed u ll a r y r el ap s es i n
m u lt i pl e m y e lo m a pa t ie n ts . Le uk em ia 2 00 6 ;2 0 :5 42 – 5 45 .
1 0 9 7. S hi m a z a k i C , F u ji i H , Yo s h id a T, e t al . Re du c ed - in t en s i t y c o n di t io nin g al lo g en e ic s t em
c e ll t ra ns p la n ta t io n f o r m u l t ip le m y el om a : r es u lt s f r o m t he J a p an My e l o m a S t u d y G r ou p . I n t
J H em a to l 2 0 05 ; 81 : 34 2–3 4 8 .
1 0 9 8. G a lim b e rt i S, B ene d e tt i E, Mo r a b i to F , e t a l . P ro gn o s t ic r ol e o f m in i m a l r e s i du a l
d i s e as e i n m ul t ip le m y elo m a p at i en ts a ft e r n o n-m y e l oa b la ti v e al l og e ne ic t r a ns pl a nt a ti o n.
L e uk R es 20 05 ; 2 9: 9 61 –96 6 .
P . 2 4 38
1 0 9 9. Tr i e u Y, Tr u d e l S, P o n d G R , e t a l . W eek l y c y c lo p ho s p h am id e a n d al t e rn a t e- d a y
p r e dn is o ne : a n e f f ec ti v e , c on v e n ie n t, an d we l l -t o le r a t ed or a l t r ea tm e n t f o r r e la p s e d m ul t ip le
m y e l om a a f te r au t ol og o us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n . Ma y o C l in P r oc 20 05; 8 0 :1 5 78 – 15 82 .
1 1 0 0. C om bi n at i on c h em o t h e ra p y MO C C A i n r es is t an t an d r e la ps i ng m u lt ip l e m y e lo m a .
F i n ni s h Le uk a em ia G r oup . E u r J Ha em a to l 1 9 92 ;4 8 : 37 – 40 .
1 1 0 1. P al um bo A , F a lc o P , A m b r os i ni MT, e t a l . Th a li d om id e p l us d e xa m e th a s o n e is an
e f f ec t i v e s a l v a ge r eg im en f o r m y el om a pa ti e nt s re l ap s i n g a f te r au t ol og o us t ra n s p la n t. E u r J
H a e m a t ol 20 0 5; 7 5: 3 91 – 39 5 .
1 1 0 2. K r op f f MH , B i s p ing G , W enni n g D , et al . Bo r t e z om i b i n c o m b i na t ion wi t h
d e xa m e t ha s o n e f o r r e la ps e d m u l ti p le m y e l om a. Le u k R e s 2 00 5 ;2 9 :5 8 7– 590 .
1 1 0 3. Mu s t o P, Fa lc o ne A , S a np a ol o G , e t a l. B or t e z o m i b ( Ve lc ad e ) f o r p ro g r es s i v e
m y e l om a a f te r au t ol og o us s t em c e ll t ra ns p la n ta t io n an d t h al id o m i de . L e uk R es
2 0 0 6; 3 0: 2 83 –2 8 5.
1 1 0 4. C ha n an - K ha n A, M i l le r K C . Ve lc ad e , d o xi l an d th a li do m i d e ( V D T) i s a n ef f ec t i v e
s a l v ag e re gi m e n fo r pa tie n ts wi t h r el ap s e d a n d re f r ac t o r y m ul t ip l e m y el om a . L eu k
L y m p ho m a 20 0 5; 4 6: 1 10 3– 1 1 04 .
1 1 0 5. J a k u bo wi a k AJ , B ra c k e t t L , K e nd a ll T, e t a l. C o m b in a ti o n t he r a p y wit h v e lc ad e , d o xi l ,
a n d d e xa m e th as o ne ( V DD ) f o r p a ti e nt s wi t h r el a ps e d/ r e f ra c t o r y m u lt i pl e m y e l o m a ( M M) .
A S H A n n ua l Me e t in g A b s t r 2 00 5 ;1 0 6: 5 17 9 .
1 1 0 6. K r op f f M, B i s pi n g G , L i eb is c h P , e t a l . B o r te z o m ib in c om b in a ti o n wi t h h i gh - do s e
d e xa m e t ha s o n e a nd c o n ti n uo u s lo w- d o s e o r al c y c l o ph o s p ha m i d e f o r r e la ps e d m u l ti p le
m y e l om a. A S H A nn ua l Me e t in g Ab s t r 20 0 5; 10 6 :25 4 9 .
1 1 0 7. D u ri e B G , S al m on S E , Mo o n TE . P r e t re a tm e n t tu m o r m as s , c e ll k i ne t ic s , a nd
p r o gn os is in m u l ti pl e m y e l om a . B l oo d 1 98 0 ;5 5 :3 64 – 3 72 .
1 1 0 8. Fa s s as A B , S p en c e r T, S a wy e r J , e t al . Bot h h y po d ip l oi d y an d d el et i o n o f
c h r om os om e 1 3 i nd e pe nd e n tl y c o n fe r po o r p r og no s is i n m ul t ip l e m y el om a. B r J H a em at o l
2 0 0 2; 1 18 : 10 41 – 10 4 7.
1 1 0 9. C hi ec c h i o L , P r o the r o e R K, Ib r a hi m A H , et a l . De l et i on of c h r om os om e 1 3 d e te c te d b y
c o n v en t io n al c y t o ge n et ic s is a c ri t ic al pr o gn os t ic f a c to r i n m y e lo m a. Le uk e m ia
2 0 0 6; 2 0: 1 61 0– 1 61 7 .
1 1 1 0. O s s e rm an E F , D i Re L B , D i R e J , e t a l . I de n ti c al t wi n m a r ro w t r a ns p lan t a ti o n i n
m u lt i pl e m y e lo m a . Ac t a H a e m a t ol 19 8 2; 6 8: 2 15 – 22 3 .