docInfeksionet me virusin e gripit të shpendëve H5N1
download 
Report Transcription
Infeksionet me virusin e gripit të shpendëve H5N1
Infeksionet me virusin e gripit të shpendëve H5N1 Wolfgang Presier - Christian Hoffmann Bernard Sebastian Kamps Përkthimi në pajtim me www.InfluencaReport.com Pjesët kryesore: Influenca 1 Influencaeshpendëve(aviane) 35 Virologjiaeinfluencëshumane 77 Patogjenezadheimunologjia 83 Gatishmëriapandemike 103 Vaksinat 122 Rezultatetlaboratorike 147 Manifestimiklinik 159 Mjekimidheprofilaksia 170 Barnat 190 Treguesiilëndës 227 Infeksionet me virusin e gripit të shpendëve H5N1 Bernd Sebastian Kamps Christian Hoffmann Wolfgang Preiser Botiminëgjuhënshqipeipërshtaturnëpajtimme: www.InfluenzaReport.com ShtëpiaBotueseALB-MED Dragash Prishtinë 2008 . FlyingPublisher Paris, 2006 IV Ed i to rë : Bernd Sebastian Kamps, M.D. Amedeo.com,Paris Christian Hoffmann, M.D. ifiInstitute,Hamburg Wolfgang Preiser, M.D., Ph.D. UniversityofStellenbosch,DisciplineofMedicalVirology,Tygerberg,SouthAfrica Ba sh k au t orë : Georg Behrens, M.D., Ph.D. KlinischeImmunologie,ZentrumInnereMedizinderMedizinischenHochschule,Hannover René Gottschalk, M.D. DerAbteilungInfektiologie,StadtgesundheitsamtFrankfurt/Main Lutz Gürtler, M.D., Ph.D. FriedrichLoefflerInstituteforMedicalMicrobiology,Greifswald Timm C. Harder, M.D., Ph.D. FriedrichLoefflerInstitute,FederalResearch InstituteforAnimalHealthOIE, NationalReferenceLaboratoyforAvianInflu enza,Greifswald–InselRiems Stephen Korsman, M.D. MedicalVirologyTygerbergNHLS, StellenboschUniversity, Tygerberg,SouthAfrica Gustavo Reyes-Terán, M.D. INER,ServiciodeInfectología,Mexico,D.F. Matthias Stoll, M.D., Ph.D. Abt.KlinischeImmunologie ZentrumInnereMedizinder MedizinischenHochschule,Hannover Ortrud Werner, M.D. FriedrichLoefflerInstitute,FederalResearch InstituteforAnimalHealthOIE, NationalReferenceLaboratoyforAvianInflu enza,Greifswald–InselRiems Gert van Zyl, M.D. FacultyofHealthSciences,Tygerberg,South Africa S h qip ërue s : Adnan Emini, Mirushe Emini, Dragash Klejda Hudhra, Delina Hudhra, Vlorë Red akt or ëprofe s io nalë : Prof. Dr. Isuf Dedushaj,Prishtinë Doktor shkence Svetllana Bitincka,Tiranë Dr.NazifAhmeti,Prizren Re d akt o r gj uhë sor : Dr. Ragip Mulaku,Prishtinë ©2006,FlyingPublisher–Paris,Francë ©2008,ALB-MED–Dragash,Kosovë Katalogimi në publikim (CIP) BibliotekaKombëtaredheUniversitaree Kosovës ISBN978-9951-460-04-0 Mjekësiaështëshkencë,ecilandryshonvazhdimisht.Editorëtdheautorëtekëtijlibrikanëbërë përpjekjetmaksimalepërtësiguruarinformacioninmëtësaktëdhemëtëkompletuartëpranishëm nëkohënepublikimit.Megjithatë,ngafaktisendryshimetaqtëshpejtanëshkencënemjekësisë, preventivësdhepolitikaveshëndetësore,sidhengamundësitëetëgabuarittënjeriut,nëpërmbajtje tëlibritmundtëhasenpasaktësiteknike,tipografikedhegabimetëtjera.Prandaj,lexuesitkëshillo henqëtëverifikojnëinformacionetedhënanëkëtëlibërmbibarnatmetëdhënatepublikuara ngavetëprodhuesiibarnave,ashtuqëlexuesitësigurohetplotësishtlidhurmerekomandimetpër dozën,metodëndhegjatësinëekohëssëdhëniessëbarit,sidhembikundërindikimetpëratobarna. Caktimiidozësdhemënyraemjekimitmbetetnëpërgjegjësinëeplotëtëmjekutqëmjekonpaci entin,nëbazëtëdijessëtijdhetëdhënaveqëdispononaipërgjendjenshëndetësoretëpacientittë tij.Informacioniështëprezantuar“siçështë”dhenukmundtëgarantohetpërmungesëgabimesh. Bashkautorët,editorët,shqipëruesi,FlyingPublisherdheALB-MED,përjashtojnëpërgjegjësinënga çdogabimosengathtësiosesirezultatidalëngashfrytëzimiikëtijinformacioni. Shënim:libriështëhartuarvetëmpërqëllimeedukativedhejopërdhëniekëshillashmedicinaleose përshërbimeprofesionale.Informacioninukduhettëpërdoretpërdiagnostikiminosemjekimin eproblemittëcaktuarshëndetësorosetësëmundjes.Ainukështëipërshtatshëmpërqëllimetë kujdesitprofesional.Lexuesitepërgjithshëmkëshillohentëbisedojnëmemjekunetyrelidhurme gjendjenshëndetësore.Nësetashmëkeni(osedyshonisemundtëkeni)ndonjëshqetësimshënde tësor,atëherësamëshpejtqëtëmundenishkonitemjekujuajpërtëbiseduarlidhurmetë. Parafjala Para tridhjetë vitesh mendohej se sëmundjet ngjitëse ishin në rënie e sipër. Tuberkulozi u mposht, variola ishte gati para çrrënjosjes, sëmundjet ngjitëse seksuale kuroheshin me më lehtësi, kurse pritej që sëmundjet e tjera, siç është malaria, do të shuheshin së shpejti. Madje disa ekspertë bënë paralajmërimin qesharak se do të ishte e mundur që të mbyllet një herë e mirë kapitulli i sëmundjeve ngjitëse. Natyrisht, kështu mendohej para fillimit të pandemisë së AIDS-it në vitin 1981, para zbulimit të virusit të hepatit C, si dhe shumë viruseve të tjera që janë në gjendje të shkaktojnë sëmundje te njeriu. Mbamendja e njerëzve nuk është e plotë, është e mangët. Do të mjaftonte një shikim i shkurtër i historisë së mjekësisë për të kuptuar që sëmundjet ngjitëse i kanë përcjellë njerëzit qysh se ata kanë filluar të jetojnë në komunitete jomigruese. Kurse sot, edhe pse jemi më të përgatitur për t’i parandaluar dhe për t’i luftuar sëmundjet ngjitëse, megjithatë, është e vërtetë gjithashtu, se edhe më tej na mbetet të bashkëjetojmë me shkaktarët e këtyre sëmundjeve. Prandaj, në mjedisin ku janë shtuar mundësitë për përhapjen e shpejtë të mikrobeve patogjeneve – qytetet e stërpopulluara, mobiliteti i lartë i njerëzve – roli dhe efektiviteti i komisioneve për kontrollin e sëmundjeve ngjitëse nuk mund të llogaritet se është i mjaftueshëm dhe të mbivlerësohet mundësia e tyre. Si pasojë e HIV-it, hepatitit C, tuberkulozit rezistent në barna dhe SARS-it, një pandemi katastrofike e influencës në të ardhmen mund të bëhet një kërcënim global i shëndetit publik, me të cilin do të duhej të ballafaqoheshin gjashtë miliardë e gjysmë njerëz. Kohët e fundit, një ndryshim i influencës së shpendëve (aviane) H5N1, ka shkaktuar shpërthime të shumta në tri kontinente dhe ka infektuar afërsisht 200 njerëz, duke përfunduar me vdekjen e më tepër se gjysmës së tyre. Koha dhe përmasa e pandemisë së ardhshme gati mund të parashihet, prandaj mbetet vetëm që me mençuri të bëhen përgatitjet e duhura. Pasqyra e influencës ofron një vështrim gjithëpërfshirës të influencës humane dhe aviane. Libri mund të gjendet në internet dhe të merret falas. Botimi i dytë është parashikuar për fundin e vitit. Pasqyra e influencës mund të përkthehet lirshëm në gjuhë të tjera (shih hollësitë në uebfaqe). Filozofia që zotëron publikimin e pasqyrës është botuar më herët në www.freemedicalinformation.com. Bernd Sebastian Kamps, Christian Hoffmann, dhe Wolfgang Preiser Paris, Hamburg, Tygerberg – 24 mars 2006 Përmbajtja Kapitulli I: Influenca 2006 ............................................................1 Efekti global ............................................................................................................................2 Epidemitë dhe pandemitë e influencës ...............................................................................................2 Pandemia e vitit 1918.......................................................................................................................................5 Pandemia e vitit 1957.......................................................................................................................................6 Pandemia e vitit 1968.......................................................................................................................................6 Gjendja e tanishme ..........................................................................................................................................7 Efekti individual......................................................................................................................8 Virusi i influencës ..................................................................................................................9 Parakushtet për evoluim të suksesshëm pandemik......................................................................9 Virologjia................................................................................................................................................................10 Rezervuari natyror dhe mbijetesa .......................................................................................................11 Përhapja ................................................................................................................................................................12 Evolucioni i tanishëm i H5N1....................................................................................................................13 Menaxhimi individual ........................................................................................................14 Profilaksia epidemike .....................................................................................................................................15 Mjekimi epidemik ............................................................................................................................................16 Profilaksia pandemike....................................................................................................................................17 Mjekimi gjatë kohës së pandemisë ......................................................................................................18 Menaxhimi global ...............................................................................................................19 Menaxhimi epidemik.....................................................................................................................................19 Menaxhimi pandemik ..................................................................................................................................19 Shpërndarja .........................................................................................................................................................23 Konkluzion............................................................................................................................................................23 Lidhje të dobishme.............................................................................................................24 Intervista.................................................................................................................................24 Referenca................................................................................................................................24 Kapitulli 2: Influenca e shpendëve (aviane) .............................35 Viruset .....................................................................................................................................37 Nikoqirët natyrorë...............................................................................................................40 Patogjeneza e HPAI.............................................................................................................42 Manifestimi klinik ................................................................................................................44 Patologjia................................................................................................................................45 LPAI............................................................................................................................................................................45 HPAI...........................................................................................................................................................................46 Diagnoza diferenciale .......................................................................................................47 Diagnoza laboratorike .......................................................................................................47 Marrja e mostrave ............................................................................................................................................47 Transportimi i mostrave ..............................................................................................................................48 Hapat diagnostikë............................................................................................................................................48 Transmisioni - bartja e virusit ..........................................................................................50 Bartja e virusit ndërmjet shpendëve....................................................................................................50 Bartja në njerëz .................................................................................................................................................52 Bartja te gjitarët e tjerë..................................................................................................................................53 Epidemiologjia .....................................................................................................................55 Shpendët e fermave.......................................................................................................................................55 Përmbajtja VII Njerëzit................................................................................................................................................................... 57 Pasojat ekonomike..............................................................................................................57 Masat për kontrollin e HPAI-së........................................................................................57 Vaksinimi................................................................................................................................59 Rreziku pandemik................................................................................................................61 Konkluzion.............................................................................................................................62 Referenca................................................................................................................................63 Kapitulli 3: Virologjia e influencës humane ..............................77 Struktura ................................................................................................................................77 Hemaglutinina................................................................................................................................................... 78 Neuraminidaza...................................................................................................................................................79 Proteina M2..........................................................................................................................................................80 Funksioni supozues i NS1............................................................................................................................80 Funksioni supozues i NS2............................................................................................................................80 Cikli i replikimit viral ...........................................................................................................81 Absorbimi i virusit ............................................................................................................................................81 Hyrja e virusit.......................................................................................................................................................81 Zhveshja e virusit..............................................................................................................................................81 Sinteza e RNA-së virale dhe e proteinave virale............................................................................81 Përhapja e virusit dhe infektiviteti..........................................................................................................82 Referenca................................................................................................................................82 Referenca speciale ..............................................................................................................82 Kapitulli 4: Patogjeneza dhe imunologjia.................................83 Hyrje......................................................................................................................................... 83 Patogjeneza...........................................................................................................................83 Hyrja e virusit: si hyn virioni në qelizën nikoqire?.........................................................................84 Ngjitja për qelizën e nikoqirit....................................................................................................................85 Ku kryhet replikimi primar?........................................................................................................................87 Si përhapet infeksioni te nikoqiri?..........................................................................................................87 Cila është përgjigjja e parë e nikoqirit?...............................................................................................88 Si bartet influenca te të tjerët?.............................................................................................................. 91 Imunologjia........................................................................................................................... 93 Përgjigjja imune humorale.........................................................................................................................94 Përgjigjja imune qelizore.............................................................................................................................96 Konkluzion.............................................................................................................................97 Referenca................................................................................................................................98 Kapitulli 5: Gatishmëria pandemike........................................103 Hyrje.......................................................................................................................................103 Pandemitë e mëhershme të influencës.......................................................................................... 103 Kërcënimi pandemik H5N1.....................................................................................................................103 Gatishmëria pandemike për influencën....................................................................104 Fazat e pandemisë....................................................................................................................................... 105 Periudha interpandemike dhe periudha e alarmit pandemik..........................105 Mbikëqyrja......................................................................................................................................................... 105 Jetësimi i shërbimit të diagnostikës laboratorike......................................................................107 Vaksinat................................................................................................................................................................108 Barnat antivirale .............................................................................................................................................109 Masat e përgjithshme.................................................................................................................................110 VIII Përmbajtja Periudha pandemike........................................................................................................113 Mbikëqyrja......................................................................................................................................................... 113 Kurimi dhe hospitalizimi............................................................................................................................114 Resurset humane: personeli i kujdesit shëndetësor ...............................................................115 Profilaksia me kufizim gjeografik dhe masat për veçim social..........................................115 Përcjellja e rasteve simptomatike........................................................................................................116 Kontrollimi kufitar....................................................................................................................................... 116 Higjiena dhe dezinfektimi........................................................................................................................116 Komunikimi i rrezikut..................................................................................................................................117 Konkluzion...........................................................................................................................117 Referenca............................................................................................................................. 118 Kapitulli 6: Vaksinat.................................................................. 122 Hyrje.......................................................................................................................................122 Zhvillimi i vaksinës............................................................................................................122 Historiku.............................................................................................................................................................. 122 Prodhimi vjetor i vaksinës...................................................................................................................... 123 Tipat e vaksinës së influencës................................................................................................................124 Efikasiteti dhe efektiviteti...............................................................................................127 Efektet anësore.................................................................................................................. 129 Rekomandimet për përdorim të vaksinës................................................................129 Indikacionet......................................................................................................................................................129 Kundërindikimet............................................................................................................................................ 132 Doza / përdorimi............................................................................................................................................133 Kompanitë dhe produktet.............................................................................................134 Strategjitë për përdorimin e vaksinës së influencës kur ekzistojnë furnizime të pamjaftueshme........................................................................................ 135 Metodat për kursimin e antigjenit......................................................................................................135 Metodat e racionalizimit dhe kundërshtimet..............................................................................136 Vaksina pandemike.......................................................................................................... 136 Zhvillimi...............................................................................................................................................................136 Vaksinat provuese..........................................................................................................................................138 Kapaciteti prodhues.....................................................................................................................................138 Tranzicioni..........................................................................................................................................................139 Zgjidhjet..............................................................................................................................................................139 Kundërthëniet................................................................................................................................................. 140 Organizimi..........................................................................................................................................................141 Bota ideale – 2025.........................................................................................................................................141 Burime...................................................................................................................................142 Materiale të dobishme për lexim dhe dëgjim............................................................................ 142 Referenca............................................................................................................................. 142 Kapitulli 7: Rezultatet laboratorike..........................................147 Hyrje.......................................................................................................................................147 Diagnoza laboratorike e influencës............................................................................147 Marrja e mostrave..........................................................................................................................................147 Roli klinik dhe vlera e diagnozës laboratorike..............................................................................148 Testet laboratorike............................................................................................................149 Metodat e drejtpërdrejta........................................................................................................................ 149 Metodat e izolimit.........................................................................................................................................150 Serologjia............................................................................................................................................................151 Përmbajtja IX Testet e shpejta...............................................................................................................................................153 Diagnoza diferenciale e sëmundjeve sikur gripi...................................................154 Diagnoza e infeksionit të dyshimit human me virus të influencës aviane...154 Hyrje.......................................................................................................................................................................154 Marrja e mostrave..........................................................................................................................................154 Modalitetet e diagnostikës serologjike............................................................................................155 Rezultatet e tjera laboratorike................................................................................................................155 Zhvillimet e reja dhe ardhmëria e diagnostikës së influencës..........................156 Konkluzion...........................................................................................................................156 Burime të dobishme në internet lidhur me diagnozën e influencës............. 157 Referenca............................................................................................................................. 157 Kapitulli 8: Manifestimi klinik..................................................159 Influenca e pakomplikuar e njeriut ............................................................................159 Komplikimet e influencës humane ............................................................................161 Pneumonia sekondare bakteriale........................................................................................................161 Pneumonia primare virale........................................................................................................................161 Pneumonia e përzier virale dhe bakteriale .................................................................................161 Keqësimi i sëmundjeve kronike pulmonale .................................................................................162 Krupa.....................................................................................................................................................................162 Vonimi i shërimit (mosshërimi).............................................................................................................162 Miositi ...................................................................................................................................................................162 Komplikimet kardiake.................................................................................................................................162 Sindromi i shokut toksik ...........................................................................................................................163 Sindromi Reye .................................................................................................................................................163 Komplikimet te pacientët me infeksion HIV.................................................................................164 Infeksioni i njerëzve me virusin e influencës aviane ............................................164 Pamja klinike ....................................................................................................................................................164 Kursi klinik...........................................................................................................................................................165 Referenca ............................................................................................................................ 166 Kapitulli 9: Mjekimi dhe profilaksia ........................................170 Hyrje ......................................................................................................................................170 Barnat antivirale ................................................................................................................170 Inhibitorët e neuraminidazës.................................................................................................................171 Inhibitorët e kanalit jonik M2 .................................................................................................................173 Mjekimi i influencës humane “klasike”......................................................................175 Mjekimi me antiviralë .................................................................................................................................175 Profilaksia antivirale......................................................................................................................................176 Situatat speciale .............................................................................................................................................177 Mjekimi i influencës humane H5N1 ...........................................................................179 Profilaksia e transmisionit ..............................................................................................180 Përcjellja e kontaktuesve .........................................................................................................................181 Profilaksia globale pandemike.....................................................................................182 Konkluzion ..........................................................................................................................183 Referenca ............................................................................................................................ 183 Kapitulli 10: Barnat ...................................................................190 Amantadina ........................................................................................................................190 Farmakokinetika.............................................................................................................................................191 Toksiciteti............................................................................................................................................................191 X Përmbajtja Efikasiteti.............................................................................................................................................................192 Rezistenca.......................................................................................................................................................... 192 Interaksioni farmakonik............................................................................................................................. 192 Rekomandime për përdorim................................................................................................................. 193 Kundërindikacionet......................................................................................................................................194 Përmbledhje..................................................................................................................................................... 194 Burime në internet........................................................................................................................................195 Referenca ...........................................................................................................................................................195 Oseltamivir ..........................................................................................................................197 Hyrje.......................................................................................................................................................................197 Struktura..............................................................................................................................................................197 Farmakokinetika.............................................................................................................................................198 Toksiciteti............................................................................................................................................................199 Efikasiteti.............................................................................................................................................................200 Rezistenca.......................................................................................................................................................... 202 Interaksioni farmakonik............................................................................................................................. 203 Rekomandimet për përdorim................................................................................................................203 Përmbledhje..................................................................................................................................................... 204 Burime në internet........................................................................................................................................206 Referenca ...........................................................................................................................................................206 Rimantadina........................................................................................................................211 Hyrje.......................................................................................................................................................................211 Struktura..............................................................................................................................................................212 Farmakokinetika.............................................................................................................................................212 Toksiciteti............................................................................................................................................................212 Efikasiteti.............................................................................................................................................................213 Trajtimi..................................................................................................................................................................213 Profilaksia............................................................................................................................................................213 Rezistenca.......................................................................................................................................................... 214 Ndërveprimet me medikamente...................................................................................................... 214 Këshilla për përdorim................................................................................................................................. 214 Përmbledhje..................................................................................................................................................... 215 Referenca ...........................................................................................................................................................216 Zanamiviri............................................................................................................................218 Hyrje.......................................................................................................................................................................218 Struktura..............................................................................................................................................................218 Farmakokinetika.............................................................................................................................................218 Toksiciteti............................................................................................................................................................219 Efikasiteti.............................................................................................................................................................220 Trajtimi..................................................................................................................................................................220 Profilaksia............................................................................................................................................................221 Rezistenca.......................................................................................................................................................... 222 Ndërveprimet me medikamentet...................................................................................................... 222 Këshilla për përdorim..................................................................................................................................222 Doza.......................................................................................................................................................................223 Përmbledhje..................................................................................................................................................... 223 Referenca............................................................................................................................................................224 Treguesi i lëndës........................................................................227 1 Kapitulli I: Influenca Bernd Sebastian Kamps dhe Gustavo Reyes-Terán Influenca pandemike, në njërën anë ngjason sh umë me fatkeqësi të madhe natyrore: besohet që do të arrij ajo e radhës, mirëpo askush nuk e përfill kohën e as kërcënimin real pandemik. Nga ana tjetër, shikuar nga shumë aspekte, ato dallojnë ndërmjet veti. Tërmetet në qytetet e Tokios ose San-Franciskos zgjasin me sekonda e deri në minuta – në planetin tonë pandemitë përhapen në formë valësh, njëra pas tjetër, për muaj dhe vite. Dhe pasojat janë krejt të ndryshme: influenca pandemike mund të marrë mijëra herë më shumë jetë se sa një cunami gjigant. Ashtu siç nuk mund të parashikohet influenca pandemike, i tillë është edhe vetë virusi. Ne nuk dimë asgjë mbi potencialin patogjen të valës së ardhshme pandemike. Pandemia e ardhshme mund të jetë krejtësisht beninje, siç ishte në vitin 1968 dhe 1957, ose krejtësisht malinje, siç u manifestua në vitin 1918. Ne nuk mund të dimë, as mbi atë, se pandemia e ardhshme a do të shkaktohet nga përhapja tmerruese e H5N1, ose nga ndonjë formë e re, krejt e ndryshuar. Ne nuk përfillim as sesi do të evoluon pandemia e radhës, sa shpejt ajo do të përhapet në Tokë, dhe sa valë do të ketë. Ne nuk dimë se cilat grupe moshore do të preken më së tepërmi. Ne nuk mund të dimë, nëse pandemia e radhës do të mbysë 2, 20 ose 200 milionë njerëz! Prandaj, te ne specialistët në shërbimet e kujdesit shëndetësor gjithnjë e më tepër po shtohet shqetësimi lidhur me rrezikun nga një pandemi e re. Influenca aktuale e shpendëve H5N1, me kalim të herë-pas-hershëm te njeriu, është brenga më e madhe për shkak të tërheqjes së paraleles intriguese mes virusit H5N1 dhe tipit të influencës të vitit 1918. Në qoftë se H5N1 fiton aftësinë e kalimit të lehtë nga njeriu në njeri, atëherë edhe me skenarin më konservator, globalisht parashihen disa qindra milionë vizita ambulatore, 25 milionë shtrirje spitalore dhe disa milionë vdekje (WHO Checklist 2005). Në rastet kur përballemi me kërcënim të panjohur, atëherë të menduarit dhe përgatitja për më të keqen është veprim i arsyeshëm. Meqenëse kërcënimi është mbarëbotëror, edhe strategjia duhet të jetë globale – detyrë kjo e vështirë kur dihet se planeti ynë është i ndarë në mbi 200 kombe. Të merresh me kombet dhe udhëheqësit e tyre është sikur të merresh me fëmijët në çerdhe parashkollore. Brenda këtij konteksti të vështirë, OBSH-ja po bën përpjekje vigane. Në paragrafët vijues do të përshkruhen pjesë të ndryshme nga përpjekjet kundër influencës: ndikimi global dhe individual i sëmundjes, vetë virusi si dhe menax- 2 Influenca himi global dhe individual i gjendjes, e cila mund të paraqitet një ditë, dhe të bëhet njëra nga krizat më sfiduese në historinë e kujdesit shëndetësor. Gjëja më e rëndësishme, e cila nuk bën të harrohet kurrsesi kur flitet për influencën pandemike, është se forma e saj e rëndë ngjason shumë pak me influencën stinore. Influenca pandemike nuk është influenca e rëndomtë stinore, siç jemi mësuar me të. Kjo duhet të mbahet si vath në vesh. Ju nuk do të kishit dashur kurrë që të ngatërroni një tigër për një mace. Efekti global Epidemitë dhe pandemitë e influencës Influenca (gripi) është sëmundje serioze respiratore, e cila mund të shkaktojë ndryshime sistemike dhe komplikime, të cilat mund të çojnë deri në mjekim spitalor dhe vdekje, e sidomos te të moshuarit. Globalisht, besohet se për çdo vit, shpërthimet e influencës epidemike shkaktojnë 3.5 milionë raste të sëmundjeve të ndryshme dhe afërisht 300 deri 500 mijë vdekje. Rreziku më i lartë për sëmurje serioze dhe i vdekje është te personat e moshës mbi 65 vjet, te fëmijët nën moshën 2 vjet, dhe te personat që kanë gjendje shëndetësore të atillë që i rendit ata në grupin e atyre me rrezik të lartë për zhvillim të komplikimeve të influencës (CDC 2005). Influenca e re epidemike e tipit A paraqitet çdo 1 deri 2 vjet me seleksionim të pjesëve të caktuara të mutacioneve pikore të dy glikoproteinave sipërfaqësore: hemaglutininës (HA) dhe neuraminidazës (NA). Variantet e reja tregojnë vetinë e fshehjes nga mbrojtja e nikoqirit human, për ç’shkak nuk mbetet imuniteti i qëndrueshëm kundër virusit shkaktues as pas infeksionit natyror as pas vaksinimit, siç ndodh te variola, ethet e verdha, poliomieliti dhe morbili. Këto ndryshime të përhershme, rëndom të vogla të antigjeneve të virusit të influencës A, emërtohen “devijime antigjenike” (“antigenic drift”) dhe janë shkaku i paraqitjes së influencës epidemike në mënyrë të rregullt (figura 1). Përveç kësaj, tashmë ekzistojnë dëshmi, se shtame multiple të të njëjtit subtip mund të bashkëqarkullojnë, të mbijetojnë dhe të përhapen në mënyrë të qartë epidemiologjike (Holmes 2005). Për dallim nga epidemitë, pandemitë janë ndodhi të rralla që paraqiten pas çdo 10 deri 50 vitesh. Ato janë të dokumentuara qysh nga shekulli XVI (WHO 2005b), dhe gjatë 400 vjetëve të fundit, janë regjistruar së paku 31 pandemi (Lazzari 2004). Gjatë shekulli XX janë paraqitur tri influenca pandemike (tab. 1). Tabela 1: “Ndërrimet antigjenike*” dhe pandemitë 1889 1918 1957 1968 Emëritmi Pandemia rezultuese Vdekje H2N2 H1N1 (“spanjol”) H2N2 (“aziatik”) H3N2 (“Hong Kong”) e moderuar shkatërruese e moderuar e lehtë ? 50-100 milionë 1 milion 1 milion * H = hemaglutinina; N=neuraminidaza Efektiglobal Për çdo vit, vaksina e gripit përmban tri soje dy soje A dhe një soj B - të cilat mund të ndryshojnë për çdo vit Pas vaksinimit, trupi juaj prodhon antitrupa infeksion-luftues kundër që të tri sojeve të vaksinës Antitrupi Nëse jeni ekspozuar ndaj cilitdo prej tri sojeve të gripit, antitrupat kapen për antigjenin HA të virusit të gripit, duke parandaluar virusin që të ngjitet për qeliza të shëndosha dhe t’i infektojë ato Gjenet e virusit të influencës, të ndërtuar nga RNA, janë më të prirur për mutacione sesa gjenet e ndërtuar nga DNA RNA virale Mutacioni Antitrupi Antigjeni HA Nëse ndryshon gjeni HA, atëherë antitrupi që kodohet prej tij, prodhohet me formë të ndryshuar Gjeni HA Antigjeni HA Nëse antigjeni HA ndryshon formën, antitrupat që përputheshin për të, tani më nuk munden më tej, duke i lejuar virusit, t’i infektojë qelizat e organizmit. Ky tip i mutacionit gjenetik quhet “devijim antigjenik” Fig. 1 “Devijimi antigjenik”(Antigenic drift. Nderim: National Institute of Allergy and Infectious Disease 3 4 Influenca Ndryshimi gjenetik që i mundëson sojit të gripit të kërcejë prej një speciesi shtazor në një tjetër, përfshirë edhe njeriun, quhet “ANTIGENIC SHIFT” - kërcim antigjenik. Kërcimi antigjenik mund të ndodhë në tri mënyra: Pa pësuar ndërrime gjenetike, influSoji i influencës së zogjve enca A e sojit të zogjve mund të kërcejë drejtpërdrejt prej patës ose ndonjë zogu tjetër ujor te njeriu. Zogu nikoqir HA antigjeni Pa pësuar ndërrime gjenetike, soji i zogjve i influencës A mund të kërcejë drejtpërdrejt prej patës ose ndonjë zogu tjetër ujor te një shtazë nikoqire ndërmjetëse dhe pastaj te njeriu. Na antigjeni Soji i influencës humane Soji i ri mund të evoluojë për t’u përhapur nga njeriu në njeri. Nëse kjo ndodh, mund të lindë pandemia. Njeriu nikoqir Pata ose zog tjetër ujor lëshon sojin avina të influencës A te një nikoqir ndërmjetës, si është pula ose derri Njeriu lëshon HA Na sojin human të antigjeni antigjeni influencës A te e njëjta pulë ose derr. (Mbani mend, reasortimenti mund të ngjajë te personi i infektuar nga dy soje të gripit.) Kur viruset infektojnë qelizën e njëjtë, virusi i ri ka gjene të përziera nga gjenet e sojit avian me gjenet e sojit human. Hyrja e virusit në qelizën e nikoqirit ndërmjetës Soji i ri i influencës Qeliza e nikoqirit ndërmjetës Përzierja gjenetike Nikoqiri i ndërmjetëm (derri) Fig. 2 Kërcimi antigjenik (antigenic shift). Nderim: National Institute of Allergy and Infectious Disease Soji i ri mund të përhapet nga nikoqi ndërmjetës te njeriu 5 Shkalla e mortalitetit të tyre ishte me përmasa katastrofike, të moderuara ose të lehta (Simonson 2004). Pandemia e vitit 1918 ishte shkaktuar nga virusi H1N1 me prejardhje të qartë nga shpendët (aviane) (Reid 1999), përderisa tipat pasues pandemikë – H2N2 në vitin 1957 dhe H3N2 në vitin 1968 – paraqisnin virus të rekombinuar të cilët përmbanin gjene të viruseve aviane: tre në vitin 1957 (hemaglutinina, neuraminidaza dhe RNA polimeraza PB1) dhe dy (hemaglutinina dhe PB1) në vitin 1968 (Kawaoka 1989). Këto ndryshime të mëdha në antigjenitetin e virusit të influencës emërtohen “ndërrime antigjenike” (“antigenic shift”) (figura 2). Influenca pandemike qarkullon në Tokë në formë të valëve të pandërprera botërore, njëra pas tjetrës, dhe nuk ekziston kurrfarë mënyre për parandalimin e përhapjes së një virusi të ri të influencës pandemike. Tipi i ri viral mund të arrijë çdo cep të Tokës, të infektojë praktikisht çdo njeri përbrenda një kohe prej disa vitesh. Shkalla e lartë e mortalitetit të pneumonisë dhe të influencës mund të mbetet e lartë për shumë vite, siç u tregua në rastin e SHBA-së për A(H3N2) stinët dominuese, gjatë një dekade pas vitit 1968, te personat e moshës 45 – 64 vjet (Simonsen 2004). Një shenjë tipike e influencës pandemike është kalimi i mortalitetit kah grupet më të reja moshore. Gjysma e numrit të vdekjeve të shkaktuara gjatë pandemisë së influencës së vitit 1968, dhe një pjesë e madhe e vdekjeve gjatë pandemive 1957 dhe 1918, janë shfaqur te personat e moshës nën 65 vjet (Simonson 1998). Pandemia e vitit 1918 Influenca e parë pandemike e shekullit XX ishte përhapur në Evropë, Azi dhe në Amerikë Veriore (Barry 2004, Taubenberger 2006), pak a shumë në mënyrë Fig. 3 Spitali emergjent gjatë epidemisë së influencës, Camp Funston, Kansas. Pamje nga epidemia e influencës 1918. © nga National Museum of Health & Medicine, Washington, D.C. http://InfluenzaReport. com/link.php?id=19 6 Influenca simultane, me anë të tri valëve gjatë periudhës kohore prej 12 muaj, mes viteve 1918 – 1919. Historikisht, ajo ishte pandemia më e llahtarshme, që vrau më tepër njerëz se sa Lufta e Parë Botërore, dhe merret në mënyrë të përafërt, se vdiqën më së paku 50 milionë njerëz (Johnson 2002). Vala e parë, e cila filloi në pranverën e vitit 1918, ishte shumë ngjitëse, por jo edhe aq letale. Vetëm vala e dytë, me fillimin e saj në shtator, përhapi formën më vdekjeprurëse të pandemisë. Virusi i 1918-tës ishte jashtëzakonisht virulent dhe shkaktoi shumë vdekje përmes pneumonisë sekondare bakteriale. Pneumonia primare virale mund të vriste brenda 2 ditëve të rinjtë, fillimisht plotësisht të shëndoshë. Rrjedhja klinike e rasteve më të rënda ishte aq e pazakontë, sa që mjekët dyshonin se kishte të bënte me influencë (WHO 2005b). Simptomat e 1918-tës ishin aq të pazakonshëm, sa që ajo fillimisht ishte diagnostikuar në mënyrë të gabuar si ethe dengue, kolerë ose tifo (Barry 2004). Në numrin më të vogël të rasteve të rënda, shumica e pacientëve tregonte influencë tipike, me temperaturë 3-5 ditore që kalonte me shërim të plotë (Kilbourne 2006). Për dallim nga pandemitë e mëvonshme, vdekjet gjatë pandemisë së vitit 1918 paraqiteshin te të rinjtë dhe personat e shëndoshë të moshës 15 deri 35 vjeç, dhe 99% e të gjitha vdekjeve te njerëzit më të rinj se 65 vjeç. Zbulimi i RNA-së së gjenomit të virusit të vitit 1918 nga materialet e arkivuara dhe konservimet me formalin të mushkërive të marra me autopsi, si dhe nga indet e ngrira të mushkërive të një viktime prej influencës që ishte varrosur në një dhe të ngrirë në nëntor të vitit 1918 (Taubenberger 1997), ka mundësuar kodimin e plotë të të gjitha sekuencave të segmenteve (tetë) virale RNA H1N1 të vitit 1918 (Taubenberger 2005). Sipas këtij studimi, virusi i 1918-tës nuk ishte virus rekombinant (sikurse ata të pandemive të 1957-tës dhe 1968-tës), por duket se ishte plotësisht i ngjashëm me atë të shpendëve të adaptuar te njerëzit. Pandemia e vitit 1957 Pandemia e vitit 1957 u shkaktua nga H2N2-shi, virus me efekte më të buta klinike sesa ai përgjegjës për pandeminë e vitit 1918. Shpërthimet shpesh ishin eksplozive, mirëpo numri i vdekjeve ishte shumë më i vogël. Mortaliteti kishte pamje më tipike, të ngjashme me atë nga epidemitë stinore, me numrin më të madh të vdekjeve të kufizuara te fëmijët nën 2 vjeç dhe te të moshuarit (WHO 2005b). Pacientët me sëmundje ekzistuese kronike dhe gratë shtatzëna rrezikoheshin sidomos nga zhvillimi i komplikimeve pulmonale (Louria 1957). Mortaliteti global më i madh i mundshëm për pandeminë e vitit 1957 është vlerësuar në 1, 2 milion vdekje. Pandemia e vitit 1968 Edhe pandemia e vitit 1968 ishte pandemi e butë. Mortaliteti i saj nuk krahasohej as me atë të epidemisë 1967 – 1968 (epidemia e fundit H2N2), e as me dy epidemitë H3N2 të viteve 1975 – 1976 dhe 1980 – 1981 (Simonsen 2004). Sipas vlerësimeve, numri i vdekjeve ishte rreth 1 milion njerëz, në SHBA, nga numri i përgjithshëm i të gjitha vdekjeve të ndërlidhura me influencën, afërsisht 50% 7 e tyre u paraqitën te popullata më e re se 65 vjeçe. Studimet sero-arkeologjike kanë dëshmuar se shumica e individëve të moshës 77 vjeç ose më të lartë, kishin H3 antitrupa para se t’i ekspozoheshin virusit të ri pandemik (Dowdle 1999), dhe ndoshta H3 antitrupat paraekzistues kanë mundur t’i mbronin të moshuarit (>77 vjeç) gjatë pandemisë H3N2 të vitit 1968. Prej vitit 1968, kishte vetëm një episod – i vitit 1976 – kur ishte parashikuar gabimisht fillimi i një pandemie të re (Dowdle 1997, Gaydos 2006, Kilbourne 2006). Gjendja e tanishme Pandemitë e mëdha janë paraqitur gjatë historisë mesatarisht çdo 30 vjet, dhe ekziston mendimi i përgjithshëm se do të paraqitet influenca pandemike e radhës. Parashikimi është i pamundshëm, se cilit tip të influencës do t’i takojë virusi i i pandemisë së ardhshme. Një kandidat potencial është tipi avian H5N1, i cili është bërë endemik te shpendët e egra të ujërave dhe te shpendët shtëpiake në shumë pjesë të Azisë Juglindore, e që aktualisht po përhapet nga Azia në Evropë dhe Afrikë. Hulumtimi i fundit ka treguar se vetëm dhjetë ndryshime në sekuencën e aminoacideve në proteinën e polimerazës bëjnë dallimin mes virusit të influencës së 1918-tës nga viruset aviane, dhe se numri i njëjtë i ndryshimeve është gjetur te viruset H5N1 jashtëzakonisht patogjene, aktualisht në qarkullim botëror (Taubenberger 2005). Deri më tani, influenca aviane H5N1 mbetet kryesisht sëmundje e zogjve. Kufizimi brenda llojit është i qartë: me gjithë infeksionin e dhjetëra milionë shpendëve në një sipërfaqe shumë të madhe gjeografike për më tepër se dy vjet, më pak se 200 raste njerëzish janë vërtetuar me anë laboratori (WHO 200601). Rastet humane, së pari herë të dokumentuara në vitin 1997(Yuen 1998), përkojnë me shpërthimet e influencës aviane H5N1 tejet patogjene për shpendtari. Te punëtorët shëndetësorë dhe te pjesëtarët e familjeve në kontakt është dokumentuar kalimi shumë i paktë nga njeriu në njeri i tipit H5N1 (Katz 1999, Buxton Bridges 2000). Edhe pse në këto grupe njerëzish janë zbuluar antitrupat H5, si indikatorë të infeksionit të kryer, megjithatë, nuk ka pasur paraqitje të asnjë rasti të sëmundjes serioze. Ekzistojnë shumë pak të dhëna për të treguar se pas infeksionit me tipin avian H5N1 tejet patogjen, deri në çfarë mase paraqiten infeksionet asimptomatike ose sëmundjet me pamje të butë klinike. Nëse infeksionet asimptomatike do të ishin të shpeshta, natyrisht do të ishte më pak alarmante përqindja e fatalitetit te njerëzit prej 55% për sëmundjet e rënda H5N1, si është raportuar më 21 mars 2006 (WHO 20060321). Megjithatë, këto episode mund të janë edhe përjashtime, së paku për rrethana të caktuara. Në studimin e bërë në një fshat kamboxhian, ku kishte shpërthim H5N1 në shpendë shtëpiake dhe me 4 raste fatale humane, me testimin e mostrave të gjakut të 351 fshatarëve nuk janë gjetur infeksione të tjera, edhe pse shumë prej tyre kishin pasur ekspozim serioz ndaj shpendëve të infektuara (ProMED 20060322.0893 dhe Buchy, kumtesë personale). Deri më tani, sëmundja kryesisht ka prekur fëmijët dhe të rinjtë. Nga 116 pacientë për të cilët janë publikuar të dhënat demografike në uebfaqen e OBSH-së, 8 Influenca nga dhjetori 2003 deri më 9 shkurt 2006, 50% ishin 16 vjeç ose më të rinj, 75% më të rinj se 30 vjeç dhe 90% më të rinj se 40 vjeç (Promed 20060211.0463). Shkaku i kësaj shpërndarje moshore (rreziku i ekspozimit, paqartësia në raportimin e sëmundjeve, faktorët e brendshëm të nikoqirit, e të tjerë) është i paqartë. Gjithashtu, nuk dihet se a luan rol, ose deri në cilën masë, predispozita gjenetike në rezistencën ose mosrezistencën në infeksionin me virusin e influencës H5N1 (Promed 20060216.0512). Pandemia e ardhshme pritet të shkaktojë sëmundje klinike në 2 miliardë njerëz. Skenari më i volitshëm, i llogaritur në bazë të modelit të pandemisë së butë të vitit 1968, parashikon 2 deri 7,4 milionë raste (WHO 2005b). Mirëpo, nëse merret si bazë numri i vdekjeve nga virusi i influencës së vitit 1918, atëherë për numrin e popullsisë së tanishme, parashikohet se globalisht mund të priten 180 deri në 360 milionë raste vdekjesh (Osterholm 2005). Efekti individual Fati i një individi gjatë shpërthimit të influencës, si epidemike ashtu edhe pandemike, është variabël. Vlerësohet se rreth gjysma e të infektuarve nuk tregojnë shenja infeksioni ose simptoma klinike. Kurse gjysma tjetër tregon pasqyra të ndryshme klinike, të cilat sillen prej simptomave respiratore pa temperaturë, me imitim të ftohjes së rëndomtë, ose sëmundjeve me temperaturë të lehtë e deri në shumë të lartë (Hoffmann 2006a), me mundësi të shkaktimit të çrregullimeve në mushkëri, zemër, tru, mëlçi, veshka dhe muskuj (Nicholson 2003). Rrjedhja klinike varet prej moshës së pacientit, shkallës së imunitetit ekzistues, tipareve të virusit, tymosjes së duhanit, sëmundjeve të tjera të pranishme, depresionit imun dhe shtatzënisë (Nicholson 2003). Vdekja paraqitet më së shpeshti si pasojë e pneumonisë virale primare ose e infeksionit respirator sekondar bakterial, veçanërisht te pacientët me sëmundje të mëhershme kardiopulmonale ose pulmonale. Rëndom, grupmoshat shumë të reja dhe të moshuarit kanë shkallë më të lartë të rrezikut për zhvillimin e komplikimeve serioze; por, ekziston një zhvendosje e mortalitetit kah grupet më të reja (Simonson 1998). Te njeriu, duket se reproduktimi i subtipave të influencës kufizohet në qelizat e epitelit respirator. Sapo të depërtojë virusi në qelizë, ai shkakton efekte komplekse citopatogjene, kryesisht në qelizat epiteliale cilindrike, ndalje të sintezës së proteinave të qelizës nikoqire. Mungesa e proteinave vitale të nikoqirit do të çojë qelizën nikoqire deri në vdekje nekrotike (Yuen 2005). Ekzistojnë shumë faktorë individual që ndërlidhen me mbrojtjen nga sojet e viruseve të influencës ose që rrisin rrezikun për përfundim fatal (Behrens and Stoll 2006), si dhe është e sigurt që kanë rol edhe faktorët gjenetikë që ndikojnë në ndjeshmërinë e individit. Imuniteti specifik ndaj epitopeve të veçanta virale ose imuniteti i kryqëzuar jo i plotë, mund t’i japin përgjigje pyetjes përse njerëzit >65 vjeç, ishin më pak të prekur nga pandemia e vitit 1918. Nuk dihet se a kanë rol mekanizmat e ngjashëm në shpërndarjen moshore specifike të shpërthimit të tashëm të influencës aviane H5N1 (ProMED 20060211.0463). Efektiindividual 9 Shkalla jo e rëndomtë e infeksionit H5N1 në njerëz fillimisht ju përshkruhej grupeve plotësuese të aminoacideve në vendin e ndarjes, e që është veti e viruseve të influencës A aviane shumë patogjene (Subbarao 1998). Prania e këtyre aminoacideve bazike, proteinat i bën të ndjeshme ndaj proteazave të indeve të llojeve të ndryshme dhe për shkak të zgjerimit të tropizmit indor të virusit, mundësohet përhapja ekstrapulmonale e virusit, (Yuen 2005). Shpjegimi tjetër mund të ndërlidhet me inteferonet, të cilat janë kyçe në parandalimin e përhapjes virale jashtë traktit respirator, e që H5N1 ndërvepron me këtë mbrojtje të lindur kundër infeksionit viral. Tanimë është vërtetuar se gjenet jostrukturore (NS) të viruseve H5N1 tejet patogjene, ndërmjetësojnë në rezistencën ndaj efektit antiviral të interferoneve dhe faktorit tumoral nekrotizues alfa, TNF-alfa (Seo 2002). Duket se viruset H5N1 induktojnë më fuqishëm transkripsion gjenik për citokinet proinflamatore, krahasuar me viruset H3N2 ose H1N1 dhe në makrofagje janë induktorë të fuqishëm të citokineve proinflamatore, e veçanërisht për TNF-alfa (Cheung 2002). Këta mekanizma ka të ngjarë të nxisin stuhi të citokineve dhe vdekjen (Peiris 2004). Te epidemitë interpandemike të influencës, shërimi nga influenca zakonisht është i mirë. Megjithatë, te rastet e rënda të influencës humane H5N1, mortaliteti i deritashëm ishte i konsiderueshëm (WHO 20060213). Tiparet dominuese klinike te rastet letale ishin dispnea, ARDS dhe dështimi i shumë organeve (Hoffmann 2006a), me kohën mesatare prej 9 ditësh (n=76), nga momenti i paraqitjes së simptomave të para e deri në vdekje (http://www.influenzareport.com/links. phpid=16). Virusi i influencës Sëmundjet ngjitëse janë rezultat i konfliktit të interesit në mes të makroorganizmit dhe mikroorganizmit. Ne nuk jetojmë të vetëm në Tokë. Parakushtet për evoluim të suksesshëm pandemik Një virus i influencës për t’u shndërruar në soj pandemik duhet të përmbushë një varg parakushtesh. Ai duhet: • të hyjë në trupin e njeriut dhe të shumohet brenda tij, • të shkaktojë sëmundje të njeriut dhe • të mund të kalojë shumë lehtë nga njeriu në njeri. Në rastin ideal, virusi duhet të jetë më patogjen sesa sojet e tjera konkurruese të virusit të influencës. Në situatën e tanishme, virusi potencial pandemik do të duhej të garojë me sojet në qarkullim e sipër H3N2 dhe H1N1. Parakusht për evoluim të suksesshëm pandemik të virusit është përshtatja e mirë tij: përshtatja në qelizat humane; aftësia për të marrë nën kontroll tërë mekanizmat e prodhimit në qelizën nikoqire, për t’i drejtuar ato për prodhimin e pasardhësve të vet; por gjithashtu te personi i infektuar të nxitë kollë dhe teshtimë, përmes të cilave përhap viruset pasardhëse. Çelësi i suksesit është virulenca (Noah 10 Influenca 2005, Obenauer 2006, Salomon 2006) dhe të qenit i ri: nëse virusi vërtet “lind” rishtar, shumica e njerëzve do të kenë pak ose aspak mbrojtje ndaj tij. Virusi i ri, virtualisht do të ketë qasje të pakufizuar te çdo njeri dhe do të gjejë terrenin ushqyes prej 6,5 miliardë njerëz. Ky paraqet njërën prej biomasave më të mëdha në Tokë. Kalimi prej një subtipi ekzistues të influencës në një të ri emërtohet “ndërrim antigjenik” (“antigenic shift”), sepse tiparet antigjenike të virusit të ri duhet të ndërrojnë në mënyrë dramatike për ti ikur sistemit imun, virtualisht, sistemit imun të tërë njerëzimit. Ndërrimi antigjenik është ndryshimi kryesor te viruset e influencës A, që rezulton me proteina të reja të hemaglutininës (HA) dhe/ose neuraminidazës (NA). Ky ndryshim mund të paraqitet te: 1) rekombinimi segmentor i gjenomeve në mes të dy viruseve prindorë, ose 2) mutacioni gradual i një virusi të shtazëve. Për të ngjarë rekombinimi, që të dy, edhe virusi i ri kandidat për tu shndërruar në soj pandemik, normalisht me origjinë aviane, edhe virusi human aktualisht në qarkullim, p.sh., H3N2 ose H1N1, duhet të infektojnë të njëjtën qelizë nikoqire të njeriut. Brenda qelizës, segmentet e gjeneve që të dy viruseve rekombinohen mes vete në një virus plotësisht të ri (ky rekombinimi nuk është reproduktim seksual, por për qëllime didaktike, edhe mund të kuptohet ashtu). Kjo ishte ngjarja që ndodhi në vitin 1957 dhe 1968 (fig. 2). Rekombinimi mund të mos jetë rruga më e mirë për virusin kandidat pandemik. Zbulimet e fundit lidhur me viruset rekombinuese që përmbajnë gjene të viruseve pandemike të 1918-tës, tregojnë se viruset me ekspresion të një ose më shumë gjeneve të 1918-tës ishin më pak virulentë se sa ata me konstelacion të të tetë gjeneve të gjitha së bashku (Tumpey 2005). Në të vërtetë, virusi i 1918-tës ishte i veçantë: duket se nuk ishte rezultat i rekombinimit të dy viruseve atëherë të pranishme, por virus plotësisht lloj avian, i cili me mutacione shkallore përshtatet gradualisht te njeriu (Taubenberger 2005). Vërtet është tërheqëse teoria spekuluese, se paraqitja e virusit të ri avian në vitin 1918, plotësisht i adaptuar te njeriu (n=1), ka mundur të jetë më vdekjeprurës sesa paraqitja e viruseve në vitin 1957 dhe 1968 (të krijuar me rekombinimi) (n=2), mirëpo, një spekulim i tillë nuk është shkencor. Interesante – po edhe brengosëse – se ndërrimi i disa aminoacideve në virusin e vitit 1918, të cilat e dallojnë atë nga sekuencat standarde të viruseve aviane, janë gjetur gjithashtu edhe te sojet H5N1 të virusit të influencës aviane tejet patogjen, që tregojnë se këto ndryshime mund të lehtësojnë shumimin viralë në qeliza humane dhe të shtojnë patogjenitetin e tyre (Taubenberger 2005). Virologjia Viruset A dhe B të influencës janë viruse të mbështjellë, me gjenom të segmentuar prej tetë segmenteve RNA njëzinxhirore negative prej 890 deri 2341 nukleotidesh, secili prej tyre (Gürtler 2006). Forma e virusit është sferike ose gjatësore, me diametër prej 80 deri 120 nanometër (fig. 4 dhe 5). Në pamje tërthore, virionet e influencës janë krijesa simetrike sikurse pizza me sallam, në qendër me një petë të rrumbullakët sallami, dhe shtatë petë të tjera të shpërndara përreth në largësi të barabarta (Noda 2006). Në bazë të antigjenitetit të glikoproteinave sipërfaqësore, hemaglutininës (HA) dhe neuraminidazës (NA), viruset e influ- Virusiiinfluencës 11 encës A ndahen më tej në gjashtëmbëdhjetë H (H1-H16 [Fouchier 2005]) dhe në nëntë N (N1-N9) subtipa. HA është antigjeni kryesor për antitrupat neutralizues dhe merr pjesë në lidhjen e virusit për receptorët e qelizës nikoqire. Aktualisht, te njerëzit qarkullojnë vetëm viruset e subtipave H1N1 dhe H3N2. Rezervuari natyror dhe mbijetesa Viruset e influencës A hasen te një numër i madh i llojeve të ndryshme, kryesisht zogj, e sidomos te ata të ujërave, te të cilët infeksioni më së shpeshti është intestinal, i fituar përmes ujit dhe është asimptomatik. Në Azinë Juglindore nikoqiri primar i virusit të influencës A është rosa shtëpiake, e cila gjithashtu ka rol qen- Fig. 4 Mikrografia transmisive elektronike me ngjyra e viruseve të influencës A aviane H5N1 (ngjyrë ari) të kultivuar në qeliza MDCK (ngjyrë të gjelbër). Nderim: CDC/ Cynthia Goldsmith, Jacqueline Katz, dhe Sharif R. Zaki, Public Health Image Library, http://phil.cdc. gov/Phil/home.asp Fig. 5 Mikrografia transmisive elektronike (TEM) me ngjyrosje negative tregon pamjet ultrastrukturore të një numri virionesh. Nderim: CDC/ Dr. F. A. Murphy, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/ home.asp 12 Influenca dror në gjenerimin dhe mbajtjen e virusit H5N1 (Li2004). Në Tajlandë është gjetur një lidhje e fortë në mes të virusit H5N1 dhe numrit të rosave, dhe në shkallë më të vogël me pulat dhe gjelat fushorë të egër, si dhe me moçalet dhe njerëzit. Fushat “moçalore”, të cilat shfrytëzohen për dy korrje orizi gjatë vitit, në të cilat kullosin lirshëm rosat e egra gjatë tërë vitit, duket se janë faktorë kritikë për përhapjen dhe mbijetimin e HPAI-së (Gilbert 2006). Viruset aviane tejet patogjene mund të mbijetojnë për kohë të gjatë në mjedis, veçanërisht në temperatura të ulëta (p.sh., në ujërat e kontaminuara me plehra shtazore). Në ujë, virusi mund të mbijetojë deri katër ditë në temperaturë prej 22°C, dhe më shumë se 30 ditë në 0°C. Në materialin e ngrirë, virusi, besohet se jeton pafundësisht. Studimet më të reja tregojnë se viruset H5N1 të izoluar në vitin 2004 janë bërë më të qëndrueshëm, ata mbesin gjallë 6 ditë në 37°C – viruset e izoluar gjatë epidemisë së 1997-tës mbijetonin vetëm 2 ditë (WHO 20041029). Viruset mbyten nga nxehtësia (56°C për 3 orë ose 60°C për 30 minuta) dhe dezinfektuesit e rëndomtë, siç janë formalina dhe produktet e joduara. Përhapja Influenca përhapet (transmetohet) kryesisht nga personi në person me anë të piklave (me diametër > 5 µm) të dala nga hunda dhe fyti i personit të infektuar që kollitet dhe teshtinë (fig. 6). Në ajër, partikulat virale nuk mbesin të suspenduara, kurse për përhapjen e tyre nevojitet kontakti i afërt (1 deri 2 m). Gjithashtu, përhapja mund të ndodhë pas kontaktit të drejtpërdrejtë lëkurë me lëkurë ose kontaktit jo të drejtpërdrejtë (me sekrecionet respiratore – prekja e sipërfaqeve të kontaminuara dhe pastaj prekja e syve, hundës ose gojës). Personat Fig. 6 Me një teshtimë të papenguar hidhen në ajër 2000 deri 5000 pikla të mbushura me baktere. © nga Prof. Andrew Davidhazy, Rochester Institute of Technology. Përdorim i lejuar. (http://www.rit.edu/~andpph) Virusiiinfluencës 13 e infektuar mund ta përhapin virusin e influencës afërsisht deri në dy ditë përpara dhe pesë ditë pas paraqitjes së simptomave. Fëmijët mund ta përhapin virusin për 10 ditë ose edhe më gjatë. Meqë viruset e influencës normalisht janë tejet specifikë për specie, ata vetëm rrallëherë përhapen edhe tek specie të tjera, për ti infektuar edhe ato. Kjo ndodh nga dallimi që kanë mes tyre për t’u lidhur me receptorët qelizorë. Viruset e influencës aviane lidhen për glikoproteinat e sipërfaqes qelizore që kanë grupe terminale funksionale sialil-galaktozile të lidhura me lidhje alfa 2-3, ndërsa viruset humane lidhen për receptorët që kanë grupet sialil-galaktozil terminale të lidhura me lidhje alfa 2-6. Prandaj, për një virus avian, që të mund të përhapet me lehtësi mes njerëzve, është fundamentale që të fitojë vetinë për t’u lidhur me qelizat që kanë receptorë sipërfaqësorë alfa 2-6, ashtu që të mund të depërtojë brenda në qelizë dhe të shumohet brenda saj. Përderisa zëvendësimet e vetëm një aminoacidi mund të ndryshojnë qartas specificitetin e receptorëve të viruseve aviane H5N1 (Gambaryan 2006), deri më tani nuk dihet se cilat mutacione të virusit H5N1 duhet të ngjajnë që ai të bëhet i transmetueshëm lehtë dhe përherë mes njerëzve, mirëpo dihet se ekzistojnë rrugët potenciale me anë të të cilave virusi H5N1 mund të pësojë mutacione dhe fitojë specifitet human (Stevens 2006). Nga viti 1959, infeksionet humane me viruse të influencës aviane janë shfaqur tepër rrallë. Nga qindra soje të viruseve A të influencës aviane, dihet vetëm për katër prej tyre që të kenë shkaktuar infeksione në njerëz: H5N1, H7N3, H7N7, dhe H9N2 (WHO 200601). Përveç prej H5N1, infeksionet humane rezultojnë përgjithësisht me simptomatik të lehtë dhe rrallë si sëmundje serioze (Du Ry van Beest Holle 2003, Koopmans 2004). Për virusin H5N1, duket se burimi kryesor për infeksionet humane janë kontaktet e afërta me zogjtë e ngordhur ose të sëmurë (p.sh., prerja, pastrimi, përpunimi dhe përgatitja) ose ekspozimi ndaj plehut të pulave në fushat e lojës (WHO 200601). Evolucioni i tanishëm i H5N1 Në kohën e tashme, infektimi i njeriut me H5N1 është relativisht i rrallë, edhe pse besohet se ekspozimi i njeriut ndaj këtij virusi do të duhej të ishte shumë më i madh, duke pasur parasysh infektimin e deritashëm të shpendëve. Ky fakt flet se barriera species-specifike e cila e pengon përhapjen e këtij virusi avian te speciet tjera, ende është mjaft e madhe për sojin H5N1 – edhe përkundër qarkullimit të tij për më tepër se 10 vjet në Tokë. Megjithatë, duket se vitet e fundit sojet H5N1 janë bërë më patogjene dhe kanë zgjeruar spektrin e veprimit të tyre: • Evolucioni i sojit H5N1 të influencës vazhdon më tej (Li 2004), dhe disa klone kanë veti për lidhje më të gjerë, e cila mund të jetë tregues edhe për njëfarë grade të përshtatjes së virusit në nikoqirët humanë (Le 2005). H5N1 ka zgjeruar spektrin e nikoqirëve të tij jo vetëm brenda specieve të shpendëve (Perkins 2002), po gjithashtu te gjitarët, duke infektuar edhe njeriun, tigrin, luanin, macen e shtëpisë dhe shqarthin e gurishtave (Keawcharoen 2004, Thanawongnuwech 2005, Amonsin 2006). • Virusi H5N1 ka veti patogjene gjithnjë e më të mëdha për minjtë dhe qelbësit (ang. ferrets) (Zitzow 2002, Govorkova 2004). 14 • • • • • • Influenca Kohët e fundit, është dëshmuar se rosa mund të hedhë deri në 17 ditë sojet H5N1 tejet patogjene (Hulse Post 2005). Në fundin e prillit të vitit 2005, në rezervuarin natyror të Kinës Qendrore, në liqenin Qinghai, ngordhën më tepër se 6000 zogj migrator. Para kësaj ngjarje, ishte e pazakonshme që shpendët e egra të ngordhnin prej viruseve tejet patogjene të influencës aviane (WHO 20050818). Viruset prej vendeve të ndryshme (Kinë (Liqeni Qinghai), Nigeri, Irak, Turqi, Rusi, Kazakistan, dhe Mongoli), treguan mutacion karakteristik që shoqërohej me vdekshmëri më të madhe të zogjve dhe të minjve. Stabiliteti i këtillë gjenetik disamujorë është i parëndomtë dhe ngre mundësinë që virusi – në formën e tij tejet patogjene – tani është përshtatur së paku te disa specie shpendësh migratore ujore dhe po bashkëjeton me këta zogj në ekuilibër evolutiv, pa shkaktuar dëmtime të pashme dhe të bartur nga këta zogj, udhëton shtigjeve të tyre migruese (WHO 20060220). Nga një studim i pabotuar i kryer gjatë vitit 2005 në Tajlandën Qendrore, 160 nga 629 qen, kishin antitrupa kundër H5N1 (Butler 2006). Për macet shtëpiake rëndom mendohet se janë rezistente ndaj influencës. Megjithatë, macet kur ushqehen me mish pulash të infektuara me virusin H5N1, sëmuren rëndë dhe përhapin virusin te macet e tjera (Kuiken 2004). Macet mund të ekskretojnë virusin jo vetëm via (nëpërmjet) rrugëve respiratore por gjithashtu via rrugëve digjestive (Rimmelzwaan 2006), duke demonstruar se është e mundshme përhapja përmes rrugëve potencialisht të reja me anë të dhe brenda gjitarëve. Në shkurtin e vitit 2006, në ishullin gjerman Ruegen, në macen e shtëpisë (WHO 20060228) dhe shqarthin e gurishtave (WHO 20060309) është gjetur influenca H5N1, në ç’vend kishin ngordhur dy javë më herët 100 zogj. Nga viruset human H5N1 të izoluar prej vitit 1997, nga 2003 deri 2004 izolantet humane H5N1 kanë treguar qartas shkallë më të lartë të virulencës për qelbanikët (Maines 2005). Menaxhimi individual Përpiqu mos i merr viruset, po nëse i ke marrë, provo mjekimin kundër tyre! Kjo thënie mjekësore në mënyrë teorike nënkupton: 1) tri vijat mbrojtëse profilaktike (profilaksa ndaj ekspozimit, vaksinimi, përdorimi profilaktik i barnave); dhe 2) një vijë mbrojtëse kuruese (barnat antiviralë). Nga vetë natyra e infeksioneve të influencës – individët e infektuar mund të jenë për të tjerët infektues edhe për 24 deri 48 orë para paraqitjes së simptomave të sëmundjes – gjatë rrjedhjes së epidemive dhe pandemive, teorikisht është e pamundur profilaksa në ekspozim, e sidomos për popullatën me lëvizje të shumta dhe me dendësi të lartë. Menaxhimiindividual 15 Profilaksia epidemike Profilaksia ndaj ekspozimit Masat themelore higjienike personale, të zbuluara para më se një shekulli, ende paraqesin gurthemelin e parë të profilaksës epidemike. Mjekët duhet të inkurajojnë pacientët dhe pjesëtarët e familjeve të tyre për t’i larë me rregull duart. Përgjithësisht, njerëzit duhet të këshillohen që të mos prekin me duar sytë, hundën ose gojën e tyre. Të pakësojnë efektin e teshtimës ose kollitjes me anë të çdo mjeti të mundshëm (WHO 2006a). Vaksinimi Vaksinimi kundër viruseve të influencës paraqet gurthemelin e dytë në parandalimin e influencës. Në hemisferën veriore të Tokës, rekomandohet që vaksinimi të filloj[ në tetor. Udhëzimet lidhur me përbërjen e vaksinës lëshohen për çdo vit, në bazë të hulumtimeve të hollësishme mbi sojet virale qarkulluese. Vaksinimi kundër tipit të egër dominues të virusit të influencës rekomandohet për të gjithë individët e grupeve me rrezikim të lartë, duke përfshirë edhe ata të moshës 65 vjeç e më të vjetër (CDC 2005), si edhe ata me sëmundje kronike, veçanërisht me diabet, sëmundje kronike të zemrës dhe të mushkërive, si dhe personat me imunitet të dobësuar nga sëmundjet ose terapia përcjellëse. Përveç kësaj, përgjithësisht rekomandohet vaksinimi i të gjithë personelit shëndetësor një herë në vit kundër influencës (CDC 2006b). Përqindja e vaksinimit kundër influencës varet nga shumë faktorë variabël, përfshirë udhëzimin e mjekut dhe mbulesën mediale (Ma 2006). Te të rriturit e vaksinuar dhe të shëndoshë, efikasiteti pas një doze mund të arrijë deri në 80-100%, kurse te të rriturit e pavaksinuar (ata që për herë të parë imunizohen kundër influencës), efikasiteti arrin përqindjen e njëjtë pas dozës së dytë. Te personat me vështirësi të tjera, të pranishme në momentin e vaksinimit (p.sh., infeksioni HIV, maligniteti, transplantimi renal), efikasiteti është më i ulët (Korsman 2006); megjithatë, në fund të fundit, mbrojtja varet prej asaj se kush e merr vaksinën si dhe nga shkalla e përputhjes në mes të vaksinës dhe virusit qarkullues të influencës (Wong 2005). Kohët e fundit është kryer rishikimi i provave për efikasitetin dhe efektivitetin e vaksinave të influencës për personat e moshës 65 vjeç e më tepër. Vaksinat me përputhje të mirë parandalonin shtrirjen në spital, pneumoninë, sëmundjet respiratore, sëmundjet kardiake si dhe vdekjen. Efektiviteti është më i mirë tek njerëzit që jetojnë në shtëpitë e pleqve se sa te personat e moshuar që jetojnë në bashkësi (Jefferson 2005). Vaksina e inaktivuar tek pacientët me sëmundje kronike obstruktive pulmonale redukton keqësimet (ekzacerbimet) e atyre sëmundjeve (Poole 2006). Vaksinat e influencës janë më efikase tek fëmijët më të vjetër se 2 vjeç, por ka shumë pak dëshmi për fëmijët nën dy vjeç (Smith 2006). Spreji nazal i vaksinës së gjallë duket se është më i mirë për parandalimin e sëmundjes së influencës sesa vaksina e inaktivuar. Barnat antiviralë Te grupe të përzgjedhura të popullatës, barnat antiviralë mund të jenë mundësi e vlefshme për ata individë të cilët nuk janë mbuluar ose mbrojtur mjaftueshëm me 16 Influenca anë të vaksinimit. Mirëpo duhet të theksohet se përdorimi profilaktik i barnave antiviralë ekzistues nuk duhet të kuptohet assesi si zëvendësim i vaksinimit të rregullt vjetor të rekomanduar nga shërbimet nacionale shëndetësore. Kandidat për përdorim kohëshkurtër profilaktik të barnave antivirale janë pacientët me rrezikim të lartë të cilët janë vaksinuar vetëm pasi të ketë filluar epidemia, gjithashtu dhe personat me rrezikim të lartë që kanë kontaktuar individë me sëmundje të influencës. Në disa raste, profilaksia mund të indikohet edhe kur epidemia ekzistuese shkaktohet nga soji, i cili nuk mbulohet nga vaksina. Për më tepër detaje, shih Hoffmann 2006b. Prej dy grupeve të barnave në dispozicion, kohët e fundit janë vënë nën presion adamantanet (amantadine, rimantadine) kur u zbulua se prevalenca globale e viruseve adamantane-rezistente të influencës është rritur në mënyrë të qartë nga 0.4 % (1994-1995) në 12.3 % (2003-2004) (Bright 2005). Besohet se rritja e incidencës së rezistencës në Kinë ishte për shkak të rritjes së përdorimit të amantadinës nga dhënia pa recetë pas paraqitjes së sindromës akute respiratore serioze (SARS) (Hayden 2006). Në Shtetet e Bashkuara, 109/120 (91 %) rasteve të izoluara të viruseve të influencës A (H3N2) gjatë sezonit 2005-2006 deri me 12 janar 2006, përmbanin një ndryshim aminoacidi në pozitën 31 të proteinës M2, i cili bën rezistencën ndaj amantadinës dhe rimantadinës (CDC 2006, Bright 2006). Në bazë të këtyre zbulimeve, CDC lëshoi rekomandim të përkohshëm, që në Shtetet e Bashkuara për sezonin e mbetur të influencës së vitit 2005-2006, të mos përdorej për kurim ose profilaks të influencës A as amantadina e as rimantadina. Për atë periudhë, nëse do të nevojitej të zgjidhej një bar antiviral për mjekim të influencës, rekomandohej përdorimi i oseltamivirit ose zanamivirit. Mjekimi epidemik Në rastet e pakomplikuara, pushimi në shtrat me hidratim adekuat është trajtimi i zgjedhjes së parë për shumicën e pacientëve adoleshentë dhe të rritur (Hoffmann 2006b). Mjekimi me antibiotikë duhet të rezervohet për mjekimin e pneumonive sekondare bakteriale. Barnat më të vjetër, rimantadina dhe amantadina, janë efektivë vetëm kundër virusit të influencës A (CDC 2005). Megjithatë, ekzistojnë shumë pak të dhëna për veprimin te të moshuarit; barnat kanë më tepër efekte anësore; dhe sezonin 2005/2006, CDC ka rekomanduar që ato të mos përdoren (shih më lart). Nëse janë përdorur rimantadine dhe amantadine, e rëndësishme është që të reduktohet paraqitja e viruseve rezistentë në barnat antiviralë. Prandaj, mjekimi me amantadinë ose rimantadinë duhet të ndërpritet sa më shpejt që të jetë e mundur, zakonisht pas 3 – 5 ditë mjekimi, ose brenda 24 – 48 ore pas shuarjes së shenjave dhe simptomave të sëmundjes (CDC 2005). Inhibitorët më të rinj të neuraminidazës janë licencuar për mjekimin e pacientëve të moshës 1 vjet e më tepër (oseltamivir) ose 7 vjeç dhe më tepër (zanamivir). Ata indikohen te pacientët me sëmundje akute të pakomplikuar që kanë simptome jo për më shumë se 2 ditë. Kohëzgjatja e rekomanduar e mjekimit për të dy barnat është 5 ditë. Menaxhimiindividual 17 Profilaksia pandemike Problem i madh për ne lidhur me sojin e ardhshëm pandemik të virusit të influencës është, se nuk ka vend në Tokë ku ai nuk mund të përhapet. Teorikisht, secili njeri do të mund të jetë i infektuar me virusin e ri, qoftë ai lypës në Paris ose president i një shteti të pasur perëndimor. Nëse virusin ju nuk do ta merrni gjatë valës së parë të pandemisë, sigurisht se do ta merrni gjatë valës së dytë. Dhe nëse ju nuk do ta merrni gjatë valës së dytë, ju do ta merrni gjatë njërës prej epidemive të radhës. Nëse soji i ri i virusit të influencës pandemike prin për sëmundjet e influencës te njerëzit, secili duhet të nxitë përgjigjen e antitrupave mbrojtëse kundër këtij virusi, sepse virusi do të mbetet të qëndrojë me ne për shumë vite. Antitrupat do të ofrojnë njëfarë mbrojtje kundër sojit të ri të influencës, por për t’u krijuar antitrupat, ju duhet ose të jeni të infektuar ose të vaksinuar. Supozohet se pak kohë pas paraqitjes së virusit të ri pandemik të influencës, për shumicën e pakrahasueshme të 6,5 miliardë njerëzve nuk do të ketë në dispozicion asnjë vaksinë. Pasi të jetë parë se virusi transmetohet në mënyrë efektive mes njerëzve, do të kalonte së paku 6 muaj kohë derisa të fillonte prodhimi i vaksinës korresponduese. Pastaj, furnizimet nuk do të mund të përmbushin kërkesat për vaksinë, dhe vite të tëra do të kalonin derisa të mund të prodhohej numër i mjaftueshëm i vaksinave për 6,5 miliardë njerëz. Përveç kësaj, kapacitetet prodhuese gjenden të përqendruara në Australi, Kanada, Francë, Gjermani, Itali, Japoni, Holandë, Mbretëri të Bashkuar dhe Shtetet e Bashkuara, prandaj, pritet që shpërndarja e vaksinës do të kontrollohet nga vetë kombet prodhuese (Fedson 2005). Ne të gjithë mund të marrim me mend se kush do të shërbehet së pari. Andaj, si logjike mund të merret, se shumica më e madhe e njerëzve që jetojnë sot në Tokë nuk do të kenë qasje për shumë muaj as në vaksinë e as në barnat antiviralë. Pa vaksinë në dispozicion ose me vaksinë të arritur shumë vonë, njerëzit do të përballen me nevojën e formulimit të strategjisë për veprim në situatën e krijuar pandemike. Përballje ose ikje, kjo do të ishte pyetja që shumë njerëz do t’i shtronin vetvetes. Përballja me virusin e ri pandemik dhe shpresimi për përfundim të mirë, mbetet çështje në kudër të dimensionit kohor. Realisht, ekzistojnë të dhëna kundërthënëse lidhur me kohën më kritike të infektimit: • Në epideminë e 1918-të, vala e parë që shpërtheu gjatë muajve të pranverës, ishte më pak vdekjeprurëse sesa e dyta, vala e vjeshtës (Barry 2004). Është besim i arsyeshëm se njerëzit e infektuar gjatë valës së parë kanë njëfarë mbrojtje gjatë valës së dytë. Kjo fletë në favor të përballjes sa më të hershme të mundshme me sojin e ri pandemik të influencës. • Mirëpo, më tepër të dhëna detajore nga vala e dytë e 1918-tës sugjerojnë të kundërtën: sa më vonë që dikush sëmuret gjatë rrjedhjes së valës së dytë, për aq më të vogla janë gjasat që ai ose ajo do të vdesë, dhe për aq sëmundja do të mund të jetë më e lehtë (Barry 2004). Qytetet e goditura më vonë, në përgjithësi pësonin më pak. Kështu, qytetet e bregut perëndimor të Amerikës, u goditën më vonë, kishin përqindje më të vogla të vdekjeve krahasuar me qytetet e bregut lindor; edhe Australia që nuk u godit nga vala e dytë deri më 1919, kishte përqindjen më të ulët nga çdo vend tjetër i zhvilluar (Barry 2004). 18 Influenca Fenomeni i vërejtur më së shpeshti te sëmundjet infektuese është se mikrrobet patogjene bëhet më pak virulente me evoluimin e tyre në popullatën humane. Kjo do të favorizonte opsionin e dytë, p.sh., për shmangie ndaj virusit të ri të influencës për sa më gjatë që të jetë e mundur. Një përparësi shtesë e kësaj zgjedhje është, se disa muaj pas fillimit të pandemisë, kaosi fillestar në të cilin pashmangshëm do të ndeshet sistemi shëndetësor gjatë shpërthimeve të mëdha, së paku do të zgjidhet pjesërisht. Opsioni më ekstrem për shmangie nga influenca do të ishte arratisja në skajet e largëta të globit – fshatin malor në Korzikë, shkretëtirën e Libisë, ose në Samoa (Barry 2004). Kjo mund të ketë sukses, por edhe jo. Nëse bëhet i pashmangshëm konfrontimi direkt dhe i pambrojtur me virusin e ri, ende është e mundshme njëfarë mbrojtje: maska e fytyrës (mirëpo a do të jenë në dispozicion kudo? dhe për sa kohë?) dhe izolimi social (mosshkuarja nëpër takime, qëndrimi sa më gjatë që të jetë e mundur në shtëpi) – po çfarë nëse ju punoni si arkëtare në supermarketin e stërmbushur të Parizit; si drejtues i trenit të metrosë së Londrës; si nëpunës në sportelin e postës në Berlin? Nëse nuk do të punoni për disa muaj, prej nga do të merrnit të holla? A mund të ndaheni plotësisht nga bota? Nga stili i jetës suaj? Mjekimi gjatë kohës së pandemisë Ne nuk e dimë se a do të jetë i ndjeshëm soji i ardhshëm pandemik i influencës ndaj barnave ekzistues antiviralë. Nëse pandemia do të shkaktohej prej virusit H5N1, indibitorët e neuraminidazës oseltamivir dhe zanamivir do të mund të ishin kyç për planifikimin pandemik (Moscona 2005). Sërish, shumica e njerëzve në Tokë nuk do të kenë qasje në këto barna. Rezervat e tyre janë shumë të vogla dhe nuk do të mund të ndërtohen me lehtësi kapacitetet e reja prodhuese. Edhe në vendet që kanë krijuar stoqet e oseltamivirit, shpërndarja e barit të pamjaftueshëm krahas nevojave, do të bëjë probleme të konsiderueshme në etikën e mjekimit. Në disa vende me dallime të theksuara sociale (p.sh., disa shtete të Afrikës dhe Amerikës Latine; ShBA-të), mund të shkaktohen rrëmuja sociale. Përvoja e nxjerr nga mjekimi i sëmundjes H5N1 te njeriu është e kufizuar dhe raportet klinike të publikuara deri në ditët e sotme përfshijnë vetëm disa pacientë (Yuen 1998, Chan 2002, Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005, WHO 2005, de Jong 2005). Veçanërisht, doza optimale dhe kohëzgjatja e mjekimit me oseltamivir te sëmundja H5N1 është e pasigurt, dhe janë propozuar rekomandimet e para vijuese (WHO 2005): • Filloni mjekimin me oseltamivir sa më herët që të jetë e mundur. Meqë infeksionet H5N1 vazhdojnë të kenë përqindje të lartë të mortalitetit, nëse ekzistojnë prova për praninë e replikimit viral merr në konsideratë fillimin e mjekimit edhe deri në 8 ditë pas fillimit të paraqitjes së simptomave (WHO 2005, de Jong 2005). • Konsideroni rritjen e dozës së oseltamivirit te sëmundjet e rënda (për të rriturit, 150mg, dy herë në ditë) dhe vazhdimin e mjekimit për kohë më të gjata (7 – 10 ditë ose më gjatë) (WHO 2006d). Edhe pse oseltamiviri përgjithësisht tolerohet mirë, sidomos efektet anësore gastrointestinale mund të bëhen më të rënda me rritjen e dozave, veçanërisht mbi 300 mg/ditë (WHO 2006d). Për më shumë hollësi, shih Hoffmann 2006b. Menaxhimiglobal 19 Menaxhimi global Menaxhimi i rasteve të shpërthimeve epidemike të influencës është i definuar në mënyrë të qartë, mirëpo është më pak i qartë për rastet pandemike. Menaxhimi epidemik Esenca e intervenimit mjekësor gjatë periudhës interpandemike është vaksinimi (shih pasqyrën në CDC 2005). Meqë viruset e influencës vazhdimisht pësojnë mutacione, formulimi i vaksinës duhet të rihulumtohet për çdo vit. Prodhimi i vaksinës është procedurë e konsoliduar shumë mirë: gjatë tërë vitit, qendrat për mbikëqyrje të influencës, në 82 shtete nga të gjitha anët e botës, monitorojnë sojet qarkulluese të influencës dhe vëzhgojnë trendin e zhvillimeve. Pastaj, OBSHja cakton sojet që më së shumti do të mund të reprezentojnë sojet që do të jenë në qarkullim gjatë stinëve dimërore të vitit të ardhshëm, dhe prodhuesit e vaksinave fillojnë prodhimin e vaksinës. Vendimi mbi kompozimin e “koktejit” të ardhshëm merret çdo vit në muajin shkurt për dimrin vijues të hemisferës veriore (WHO 2006b) dhe në muajin shtator për dimrin vijues të hemisferës jugore (për më tepër hollësi, shih Korsman 2006 dhe figurën në http://influenzareport.com/ link.php?id=15). Parashikimi i ndryshimeve evolutive të hemaglutininës virale nuk është i lehtë dhe jo gjithmonë me sukses. Në vitet kur soji i parashikuar nuk përputhet me sojin e botës reale, mbrojtja nga vaksina e influencës mund të jetë më e ulët se 30 %. Menaxhimi pandemik – Shih gjithashtu Reyes-Terán 2006 dhe WHO 2006c – Pandemitë serioze të influencës janë të rralla dhe paraqesin ngjarje të paparashikueshme. Menaxhimi i situatave të paparashikueshme kërkon njëfarë llogaritje paraprake të madhësisë së problemit që gjendet para nesh. Ndikimi në shëndetin e njerëzve mund të jetë i llojllojshëm dhe mund të shprehet me: • numrin e individëve të infektuar, • numrin e individëve të sëmurë, • numrin e pacientëve të hospitalizuar dhe • numrin e vdekjeve. Në përgjithësi mendohet se gjatë vitit të parë të pandemisë së ardhshme do të infektohen 2 miliardë njerëz me virusin e ri dhe se gjysma prej tyre do të kenë simptoma. Më pak të sakta janë vlerësimet lidhur me numrin e njerëzve që do të kenë nevojë për mjekim në spital si dhe për numrin e vdekjeve. Gjatë pandemisë së vitit 1957 dhe 1968, mortaliteti i skajshëm (ekscesiv) ishte vlerësuar në rreth një milion për secilën pandemi. Kjo ndryshon krejtësisht nga pandemia e influencës e vitit 1918, vlerësohet se kanë vdekur 50 milionë njerëz. Mortaliteti skajor gjatë pandemive të fundit të influencës sillej nga 26 deri 2777 për 100,000 banorë (tab. 2). Me llogaritjet për numrin e sotshëm të popullsisë, këto shifra do të shndërroheshin në 1,7 milion deri 180 milionë vdekje. 20 Influenca Në vendet si Franca, Spanja dhe Gjermania, mortaliteti vjetor nga të gjitha shkaqet është rreth 900 vdekje për 100,000 banorë. Prandaj, pandemia katastrofike me një kurs prej vetëm disa muajsh, do të mund të shkaktonte tri herë më tepër vdekje seç paraqiten zakonisht gjatë një viti. Në të vërtet, në të gjitha vendet do të paraqiteshin çrregullime ekonomike dhe sociale në shkallë të ndryshme. Në botën e medieve të fuqishme, me mbulesën e ngjarjes katastrofike, sigurisht se do të krijohej një atmosferë të ngjashme me ato të skenarëve të luftës. Për dallim, episodi pandemik i butë i ngjashëm me atë të vitit 1968 do të kalonte afërsisht pavënëre dhe pa efekt të konsiderueshëm në sistemet nacionale të kujdesit shëndetësor dhe ekonominë globale. Brenga se bota do të mund të kalonte edhe një herë nëpër skenarin e njëjtë të vitit 1918 bazohet në vrojtimet e dala, se përhapja aktuale e virusit H5N1 ka karakteristika shumë të ngjashme me virusin e pandemisë së vitit 1918 (Taubenberger 2005). Megjithatë, nëse virusit H5N1 do të jetë virusi kandidat për pandeminë e ardhshme katastrofike të influencës, pse atëherë ai deri më tani nuk ka fituar aftësinë e përhapjes së lehtë në mes të njerëzve? Gjatë viteve të kaluara, H5N1 ka pasur edhe kohën edhe mundësinë për të ndryshuar në një soj pandemik. Pse nuk ka ngjarë kjo? Dhe nëse nuk ka arritur për gati 10 vjet, pse do të ndryshonte në të ardhmen? Është e vërtet se nga 16 nëntipat H të influencës, vetëm për tre (H1, H2 dhe H3) dihet që kanë shkaktuar pandemi te njerëzit (1918, 1957, 1968 dhe ndoshta 1889 [Dowdle 2006]), dhe madje është supozuar se viruset H5 janë të paaftë për transmetim efecient nga njeriu në njeri. A do të zbulojmë një ditë se viruset H5 nuk kanë virulencë të mjaftueshme për të shkaktuar pandemi humane, sepse të gjithë nëntipat e mundshme nuk mund të rekombinohen për të formuar soj funksional pandemik human? Këtë ne ende nuk e dimë. Përveç mutacionit gradual, me anë të të cilit virusi avian i influencës mund të transformohet në virusin human të influencës, mënyra e dytë përmes së cilës mund të gjenerohen viruset e reja pandemike është rekombinimi gjenetik. Pasojë e këtij fenomeni ishin dy pandemitë, pandemia e vitit 1957 dhe 1968. Të dyja ishin relativisht të buta dhe krejt ndryshe prej asaj çfarë kishte ngjarë në vitin 1918. Ekzistojnë disa dëshmi, që viruset e rekombinuar të vitit 1918 mund të ishin më pak virulentë sesa ata me ekspresion të koordinuar të të gjithë tetë gjeneve të virusit të vitit 1918 (Tumpey 2005). Kjo, a do të thotë se pandemitë Tabela 2: Numri i vdekjeve për pandemitë e shek. XX dhe parashikimet për pandeminë e ardhshme Popullsia Numri i vdekjeve për 100,000 banorë 1918 1957 1968 1.8 miliard 3.8 miliardë 4.5 miliardë 50 milionë 1 milion 1 milion 2777 26 26 e radhës 6.5 miliardë 1.7 milion 180 milionë 26 2777 Sipas të dhënave nga http://www.census.gov/ipc/www/world.html dhe http://www.prb.org/Content/NavigationMenu/PRB/Educators/Human_ Population/Population_Growth/Population_Growth.htm Menaxhimiglobal 21 e dala nga rastet rekombinuese të një virusi human dhe një virusi avian janë më të buta, krahasuar me pandemitë që shkaktohen prej një virusi që grumbullon ngadalë mutacionet për të “migruar” nga shpendët e ujërave te njeriu, si nikoqiri i ri i tyre? As këtë ne nuk mund ta dimë. Katastrofa e 1918-tës mund edhe të mos përsëritet kurrë më. Po është fakt se ka ngjarë influenca pandemike e 1918-tës, dhe se planifikimi i mirë nënkupton përgatitjen edhe për më të keqen. Meqë është e pamundur që të parashikohet se pandemia e ardhshme a do të rezultojë me ~20 ose ~2000 vdekje për 100,000 banorë, bashkësia ndërkombëtare do të duhej të përgatitej për numrin 2000. Tri vijat e mbrojtjes janë pengimi i përhapjes së virusit, barnat dhe vaksina. Pengimi i përhapjes së virusit Pengimi i përhapjes së virusit (ang. containment) dhe eliminimi i sojit pandemik të virusit të influencës në vendin e origjinës së tij vlerësohet si i mundshëm nëse kombinohet profilaksa antivirale dhe masat për izolim social (Ferguson 2005, Longini 2005). OBSH-ja për arritjen e këtij qëllimi, kohët e fundit ka filluar të krijojë rezerva ndërkombëtare prej 3 milionë kurash komplete të barnave antiviralë për shpërndarje në lokacionin ku së pari herë lind influenca pandemike (WHO 20000824). Nëse pandemia nuk do të mund të pengohej në stadin e hershëm të përhapjes së saj, intervenimi shumë i shpejtë, së paku do të mund të vononte përhapjen ndërkombëtare dhe për të pasur kohë për të ndërmarrë diç më shumë. Kriteret kyçe për suksesin e kësaj strategjie tashmë janë përpiluar (Ferguson 2005). Megjithatë, nuk dihet strategjia optimale për përdorimin e rezervës ndërkombëtare të barnave antiviralë, sepse asnjëherë më parë nuk është provuar ndalja e influencës pandemike në momentin e lindjes në vendin e burimit të saj. Barnat Në kohën kur pandemia do të jetë në zhvillim e sipër, dhe në kohën kur vaksina ende nuk do të jetë në dispozicion, përgjigja nacionale varet nga qasja në barnat antiviralë. Meqë kërkesa për barnat do të tejkalojë mundësitë e furnizimit me to, disa qeveri shtetesh kanë vlerësuar si mundësi reale rezervimin e barnave antiviralë, ose në formë të kapsulave ose të rezervave të përbërësve aktivë farmaceutikë. Debati ende nuk ka përfunduar lidhur me atë se cilat barna duhet rezervuar. Deri më tani, kryesisht oseltamiviri është zgjedhur për mbushjen e rezervave me inhibitorë të neuraminidazës. Pas zbulimit të viruseve rezistuese në oseltamivir tek infeksionet serioze H5N1, në arsenalin për mjekimin e infeksioneve të virusit të influencës A (H5N1) do të duhej të përfshiheshin edhe barna të tjera antivirale, për të cilat viruset e influencës rezistues në oseltamivir kanë treguar ndjeshmëri (de Jong 2005), me fjalë tjera: zanamivir. Dobia prej rezervimit të adamantaneve është më pak e qartë. Izolatet H5N1 të marra nga pacientët në Kinë gjatë vitit 2003, si dhe një vijë e viruseve aviane dhe humane H5N1 në Tajlandë, Vietnam dhe Kamboxhë, ishin rezistues ndaj adamantaneve (Hayden 2006). Megjithatë, kohët e fundit sojet e izoluara nga 22 Influenca ato qarkulluese në Indonezi, Kinë, Mongoli, Rusi dhe Turqi, duket se janë të ndjeshëm në amantadinë (Hayden 2005). Shikuar nga efekti ekonomik, ekzistojnë të dhëna se edhe rezervimi i inhibitorëve të shtrenjtë të neuraminidazës mund të jetë i leverdishëm në mjekimin e pacientëve, dhe nëse sigurohen rezerva adekuate, edhe për dhënie si profilaks postekspzuese personave të kontaktit të ngushtë (Balicer 2005). Kur krahasohen strategjitë për rezervimin e këtyre barnave për mjekim dhe parandalim të influencës në Singapur, vetëm strategjia e mjekimit tregon përfitime optimale ekonomike: rezervimi i barnave antivirale për 40% të popullsisë, do të shpëtonte 418 jeta dhe $414 milionë, me çmimin prej $52.6 milionë për një cikël afati përdorues të barnave antiviralë të rezervuar. Strategjia e profilaksës ishte me leverdi ekonomike te subpopullacionet e rrezikut të lartë, të cilat pësojnë 78% të rasteve të vdekjeve, dhe te pandemitë që kanë përqindjen e vdekjeve > 0.6%. Profilaksia te pandemitë me përqindje të fatalitetit prej 5% do të shpëtonte 50,000 jeta dhe $81 milionë (Lee 2006). Pasi që të ketë filluar pandemia, besohet se vendet pa rezerva të barnave antiviralë nuk do të ishin në gjendje të blinin stoqe të reja. Prandaj është sugjeruar që qeveritë të marrin vendime ligjore, të cilat do tu mundësonin prodhuesve lokalë të barnave gjenerike, fillimin e prodhimit të antiviralëve sipas ligjeve nacionale të patentave ose ti importojnë barnat me çmime të favorshme (Lokuge 2006). Në Evropë, disa qeveri provojnë të krijojnë rezerva të ihibitorit të neuraminidazës oseltamivir për 25% të popullsisë. Numri i dozave mjekuese të nevojshme për arritjen e shkallës së këtillë “të mbulesës” bazohet në mjekimin standard prej 75 mg, dy herë në ditë, për 5 ditë rresht. Mirëpo, nëse do të nevojitej përshkrimi i dozave dyherë më të larta dhe 2herë për kohë më të gjatë (WHO 2005, WHO 2006d) te një numër i konsiderueshëm i pacientëve, atëherë del se rezervat e llogaritura për 25% të popullatës do të harxhoheshin shumë më shpejt seç llogaritet. Për informacion më të hollësishëm rreth kurimit medikamentoz të influencës, shih Hoffmann 2006b. Vaksinat Në kushtet ideale, në ditën e fillimit të pandemisë do të duhej të kishim në dispozicion 6.5 miliardë doza vaksine; më tej, do të duhej të kishim 6.5 miliardë shiringa të gatshme për injektim të vaksinës; dhe gjithashtu, do të duhej të kishim numër të pakufizuar të personelit shëndetësor të gatshëm për dhënien e vaksinës. Ne nuk jetojmë në botën ideale. Aktualisht, bota disponon me kapacitetin vjetor prodhues vetëm për rreth 300 milionë vaksina trivalente të influencës, shumica prej të cilave prodhohet vetëm në nëntë shtete (Fedson 2005). 300 milionë doza trivalente të influencës bëjnë 900 milionë doza njëvalente, të mjaftueshme për vaksinimin e 450 milionë njerëzve me një vaksinë iniciale dhe një dozë freskuese – nëse vaksina H5N1 do të ishte imunogjenikisht e shkallës së kënaqshme. Aktualisht vaksinat e influencës përgatiten në vezët e embrionuara të pulave, proces që është përsosur para më se 50 vjetve (Osterholm 2005). Ndoshta, me teknologjitë e reja do të arrihet prodhimi i sasive më të mëdha (Palese 2006). Vaksina ideale do të siguronte mbrojte kundër të gjitha subtipave të influencës Menaxhimiglobal 23 A (Neirynck 1999, Fiers 2004, De Filette 2006), mirëpo këto vaksina gjenden ende në stadin eksperimental dhe nuk do të jenë për prodhim industrial edhe për shumë vite. Shpërndarja Kur furnizimet me barna dhe vaksina janë të kufizuara, autoritetet e sistemit shëndetësor duhet të vendosin se kush do të ketë përparësi furnizimi me barnat dhe vaksinat e këtilla. Kush do furnizoheshin së pari: të rinjtë apo të moshuarit (Simonsen 2004)? Nëse për standard të matjes së efektivitetit të intervenimit mjekësor merret numri i parandalimit të vdekjeve, atëherë do t’u jepej përparësi grupeve të moshuara – me supozimin se tek ata do të ketë një përgjigje adekuate me antitrupa ndaj vaksinës pandemike. Mirëpo, nëse çështja është të minimizohet humbja e viteve të jetës, atëherë, vaksina ndoshta do të përdorej më së miri nëse do t’u jepej të rinjve dhe të rriturve të moshës mesatare (Simonsen 2004). Qeveria e Australisë ka njoftuar, se në rastin e pandemisë, rezerva e saj me barna antiviralëve do të jetë e kufizuar dhe e rezervuar për personat e listës racionale konfidenciale (Lokuge 2006). Cilët persona janë në atë listë? Mjekët, zjarrfikësit, forcat policore, apo politikanët dhe personat shumë të rëndësishëm (VIP-at)? Ekspertët kërkojnë, që para fillimit të pandemisë të hartohet korniza për caktimin e grupeve me përparësi, dhe se ajo kornizë duhet miratuar paraprakisht dhe të jetë e përshtatshme aty për aty, në përputhje me nivelin real të pandemisë katastrofike (Simonson 2004). Konkluzion Lajmi i mirë nga hulumtimi epidemiologjik është se pandemitë e kaluara, para paraqitjes së tyre, kishin dhënë shenjat paralajmëruese. Në pranverën e vitit 1918, vala paralajmëruese pandemike ishte paraqitur 6 muaj para valës së dytë fatale të vjeshtës së atij viti (Olson 2005). Virusi aziatik H2N2 i influencës ishte tipizuar qysh në verën e hershme të vitit 1957, mirëpo, mortaliteti signifikant në SHBA nuk u paraqit deri në tetor – dhe në vitin 1968, në Evropë, vala pandemike e mortalitetit arriti kulmin e saj më të lartë pikërisht pas një viti nga paraqitja e parë e sojit pandemik (Simonson 2004). Studimet epidemiologjike të pandemive të shek. XX mundësojnë njëfarë përfytyrimi të asaj se çfarë do të mund të ndodhë kur të paraqitet influenca e ardhshme pandemike (Simonson 2004): • Parashikimi i ndikimit në mortalitet është i vështirë, mirëpo besohet shumë për zhvendosje kah grupmoshat më të reja dhe se numri më i madh i vdekjeve do të bie tek njerëzit nën 65 vjeç. • Influenca pandemike gjithmonë nuk është si shtrëngata e befasishme, dhe me rikthim të qiellit të hapur. Anasjelltas, shkalla e mortalitetit mund të mbetet e lartë edhe për shumë vite – gjatë së cilës kohë, kërkesa për vaksinën efektive do të jetë e madhe. • Në shekullin e njëzetë, që te tri pandemitë, numri më i madh i vdekjeve rezultuese paraqitej 6 muaj deri në një vit pas shfaqjes së parë të virusit pandemik, gjë që sugjeron se vrojtimi intensiv dhe në kohën e duhur i 24 Influenca mortalitetit specifik për grupet moshore dhe viruseve të reja të influencës, mund të sigurojnë kohë të mjaftueshme për prodhim dhe shpërndarje të vaksinës dhe barnave antivirale, për parandalimin e një numri, në mos më të madhit, të vdekjeve. Pandemia e ardhshme do të vijë, porse ne nuk e dimë se kur do të vijë. Ne nuk e dimë as se sa serioze do të jetë ajo. A do të jetë e butë si dy pandemitë e fundit, e 1968-tës dhe 1957-tës, kur soji i ri pandemik rezultoi nga rekombinimi i sojeve paraekzistuese humane të influencës me një soj avian? Ose, a do të jetë po aq katastrofike si ishte pandemia e 1918-tës? Vetëm e ardhmja do të dëshmojë të vërtetën. Të jemi të përgatitur! Lidhje të dobishme Influenza.SpecialIssueoftheJournalofEmergingInfectiousDiseases,2006.http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/index.htm PandemicInfluenza:Confrontingae-emergentThreat.SpecialIssueoftheJournal ofInfectiousDiseases,1997.http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/contents/ v176nS1.html Intervista InterviewwithDr.JeffreyTaubenberger.Spanishandavianflupandemics.Nature Podcast,6October2006–http://www.nature.com/nature/podcast/v437/n7060/ nature-2005-10-06.mp3 InterviewwithDr.FrederickHaydenonantiviralresistanceininfluenzaviruses.23 February2006–http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/8/785/DC1 InterviewwithDr.AnneMosconaontheclinicalimplicationsofoseltamivirresistance. 22December2005–http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2633/DC1 InterviewwithDr.MichaelOsterholmonpreparingforaninfluenzapandemic.5May 2005–http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1 Referenca 1. 2. 3. Amonsin A, Payungporn S, Theamboonlers A, et al. Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand. Virology 2006; 344: 480-91. Epub 2005 Sep 27. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16194557 Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12493796 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/51/1/123 Apisarnthanarak A, Kitphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 1321-4. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no7/04-0415.htm Referenca 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 25 Balicer RD, Huerta M, Davidovitch N, Grotto I. Cost-benefit of stockpiling drugs for influenza pandemic. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1280-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102319 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no08/04-1156.htm Barry JM. 1918 revisited: lessons and suggestions for further inquiry. In: Board on Global Health. The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? The National Academies Press 2004. Available from http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/58.html Basler CF, Reid AH, Dybing JK, et al. Sequence of the 1918 pandemic influenza virus nonstructural gene (NS) segment and characterization of recombinant viruses bearing the 1918 NS genes. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2746-51. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11226311 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/5/2746 Behrens G, Stoll M. Pathogenesis and Immunology. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/pathogen.htm Bright RA, Medina MJ, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: 1175-81. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198766 Bright RA, Shay DK, Shu B, Cox NJ, Klimov AI. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006; 295: 891-4. Epub 2006 Feb 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16456087 Butler D. Thai dogs carry bird-flu virus, but will they spread it? Nature 2006; 439: 773. http:// amedeo.com/lit.php?id=16482119 Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6. http://amedeo.com/lit.php?id=16267514 Buxton Bridges C, Katz JM, Seto WH, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1), Hong Kong. J Infect Dis 2000; 181: 344-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10608786 - Full text at http://www.journals. uchicago.edu/JID/journal/issues/v181n1/990819/990819.html CDC 1997. Isolation of Avian Influenza A(H5N1) Viruses from Humans - Hong Kong, MayDecember 1997. MMWR 1997; 46: 1204-7. Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00050459.htm CDC 1998. Update: Isolation of Avian Influenza A(H5N1) Viruses from Humans - Hong Kong, 1997-1998. MMWR 1998; 46: 1245-47. Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00050775.htm CDC 2005. Centers for Disease Control. Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2005; 54 (RR08): 1-40. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5408a1.htm CDC 2006. High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents--United States, 2005-06 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 44-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16424859 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5502a7.htm CDC 2006b. Influenza vaccination of health-care personnel: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1-16. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16498385 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5502a1.htm 26 Influenca 18. CDC 2006c. Increased antiviral medication sales before the 2005-06 influenza season - New York City. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 277-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16543882 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5510a3.htm 19. Chan PK. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34: Suppl 2: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11938498 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v34nS2/010992/010992.html 20. Cheung CY, Poon LL, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12480361 21. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol11no02/04-1061.htm 22. Claas EC, Osterhaus AD, van Beek R, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 1998; 351: 472-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9482438 http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673697112120/fulltext 23. de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352: 686-91. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15716562 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/7/686 24. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005b; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16371632 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667 25. Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957-1030. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10590322 26. Diggory P, Fernandez C, Humphrey A, Jones V, Murphy M. Comparison of elderly people ´s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir: randomised controlled trial. BMJ 2001; 322: 577-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11238150 - Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/322/7286/577 27. Dowdle WR. Influenza A virus recycling revisited. Bull World Health Organ 1999; 77: 820-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10593030 - Full text at http://whqlibdoc.who. int/bulletin/1999/Vol77-No10/bulletin_1999_77(10)_820-828.pdf 28. Dowdle WR. Influenza Pandemic Periodicity, Virus Recycling, and the Art of Risk Assessment. Emerg Infect Dis; 12: 34-9. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol12no01/05-1013.htm 29. Dowdle WR. Pandemic influenza: confronting a re-emergent threat. The 1976 xperience. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9240699 30. Du Ry van Beest Holle M, Meijer A, Koopmans M, de Jager C. Human-to-human transmission of avian influenza A/H7N7, The Netherlands, 2003. Euro Surveill 2005; 10. Full text at http:// www.eurosurveillance.org/em/v10n12/1012-222.asp 31. Fedson DS. Preparing for pandemic vaccination: an international policy agenda for vaccine development. J Public Health Policy 2005; 26: 4-29. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15906873 - Full text at http://www.palgravejournals.com/jphp/journal/v26/n1/pdf/3200008a.pdf 32. Ferguson NM, Cummings DA, Cauchemez S, et al. Strategies for containing an emerging Referenca 27 influenza pandemic in Southeast Asia. Nature 2005; 437: 209-14. Epub 2005 Aug 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16079797 33. Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W. A “universal” human influenza A vaccine. Virus Res 2004; 103: 173-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15163506 34. Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls. J Virol 2005; 79: 2814-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709000 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/ content/full/79/5/2814?view=long&pmid=15709000 35. Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 1356-61. http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/5/1356 36. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A. Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A (H5) viruses. Virology 2006; 344: 432-8. Epub 2005 Oct 13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16226289 37. Gao W, Soloff AC, Lu X, et al. Protection of mice and poultry from lethal H5N1 avian influenza virus through adenovirus-based immunization. J Virol 2006; 80: 1959-64. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16439551 38. Garner JS, and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospitals. Part II. Recommendations for isolation precautions in hospitals. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1996; 24: 32-52. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_isolation_ptII.html 39. Gaydos JC, Top FH, Hodder RA, Russell PK. Swine Influenza A Outbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976. Emerg Infect Dis 2006; 12: 9-14. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/ vol12no01/05-0965.htm 40. Gilbert M. Free-grazing Ducks and Highly Pathogenic Avian Influenza, Thailand. Emerg Infect Dis 2006; 12: 227-34. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16494747 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no02/05-0640.htm 41. Goto H, Kawaoka Y. A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 10224-8. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9707628 - Full text http://www.pnas.org/cgi/content/full/95/17/10224 42. Goto H, Wells K, Takada A, Kawaoka Y. Plasminogen-binding activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influenza A virus. J Virol 2001; 75: 9297-301. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11533192 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/19/9297?pmid=11533192 43. Govorkova EA, Rehg JE, Krauss S, et al. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004. J Virol 2005; 79: 2191-8. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15681421 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/79/4/2191 44. Gürtler L. Virology of Human Influenza. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/virol.htm 45. Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. Science 2001; 293: 1840-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11546875 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/293/5536/1840 46. Hayden F, Klimov A, Tashiro M, et al. Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses. Antivir Ther 2005; 10: 873-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16430192 28 Influenca 47. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10536125 - Full text http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336 48. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without ostexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Epub 2004 Jan 26. Abstract:http://amedeo.com/lit. php?id=14745701 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html 49. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11058672 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/343/18/1282 50. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 874-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9302301 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/337/13/874 51. Hayden FG. Antiviral Resistance in Influenza Viruses - Implications for Management and Pandemic Response. N Engl J Med 2006; Volume 354:785-8. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/8/785 52. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 410-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10819336 53. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Epub 2004 Sep 28. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15478068 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/45/4/1216 54. Hien TT, Liem NT, Dung NT, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Engl J Med 2004; 350: 1179-88. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14985470 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/12/1179 55. Hoelscher MA, Garg S, Bangari DS, et al. Development of adenoviral-vector-based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice. Lancet 2006; 367: 475-81. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16473124 56. Hoffmann C, Kamps BS. Clinical presentation. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006a. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/cp.htm 57. Hoffmann C, Kamps BS. Treatment and Prophylaxis. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006b. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/tr.htm 58. Hoffmann C, Rockstroh J, Kamps BS. HIV Medicine 2005. Flying Publisher, Wuppertal, 2005. - Full text at http://www.HIVMedicine.com 59. Holmes EC, Ghedin E, Miller N, et al. Whole-genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistent lineages and reassortment among recent H3N2 viruses. PLoS Biol 2005; 3: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16026181 - Full text at http://www. pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16026181 60. Hulse-Post DJ, Sturm-Ramirez KM, Humberd J, et al. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 10682-7. Epub 2005 Jul 19. Abstract http://amedeo.com/lit.php?id=16030144 Referenca 29 61. Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet 2005; 366: 1165-74. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198765 62. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 “Spanish” influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76: 105-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11875246 63. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 - Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/163/14/1667 64. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999; 180: 1763-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10558929 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n6/990415/990415. html 65. Kawaoka Y, Krauss S, Webster RG. Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza A viruses in the 1957 and 1968 pandemics. J Virol 1989; 63: 4603-8. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=2795713 - Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=2795713 66. Keawcharoen J, Oraveerakul K, Kuiken T, et al. Avian influenza H5N1 in tigers and leopards. Emerg Infect Dis 2004; 10: 2189-91. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15663858 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no12/04-0759.htm 67. Kilbourne ED. Influenza pandemics of the 20th century. Emerg Infect Dis 2006; 12: 9-14. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1254.htm 68. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15337401 69. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS014067360415589X/fulltext 70. Korsman S. Vaccines. In: Influenza Report 2006. Flying Publisher, Wuppertal, 2006 - Available from http://www.influenzareport.com/ir/vaccines.htm 71. Kuiken T, Rimmelzwaan G, van Riel D, et al. Avian H5N1 influenza in cats. Science 2004; 306: 241. Epub 2004 Sep 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15345779 72. Lazzari S, Stohr K. Avian influenza and influenza pandemics. Bull World Health Organ 2004; 82: 242. http://amedeo.com/lit.php?id=15259251 - Full text at http://www.who.int/entity/bulletin/volumes/82/4/242.pdf 73. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009 74. Lee VJ. Economics of neuraminidase inhibitor stockpiling for pandemic influenza, singapore. Emerg Infect Dis 2006; 12: 95-102. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16494724 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0556.htm 75. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15241415 76. Li S, Schulman J, Itamura S, Palese P. Glycosylation of neuraminidase determines the neurovirulence of influenza A/WSN/33 virus. J Virol 1993; 67: 6667-73. Abstract: http:// 30 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. Influenca amedeo.com/lit.php?id=8411368 - Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=8411368 Lokuge B, Drahos P, Neville W. Pandemics, antiviral stockpiles and biosecurity in Australia: what about the generic option? Med J Aust 2006; 184: 16-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16398625 - Full text at http://www.mja.com.au/public/issues/184_01_020106/lok10852_fm.html Longini IM Jr, Nizam A, Xu S, et al. Containing pandemic influenza at the source. Science 2005; 309: 1083-7. Epub 2005 Aug 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16079251 Louria DB, Blumenfeld HL, Ellis JT, Kilbourne ED, Rogers DE. Studies on influenza in the pandemic of 1957-1958. II. Pulmonary complications of influenza. J Clin Invest 1959; 38: 21365. Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=13620784 Ma KK, Schaffner W, Colmenares C, Howser J, Jones J, Poehling KA. Influenza vaccinations of young children increased with media coverage in 2003. Pediatrics 2006; 117: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16452325 Maines TR, Lu XH, Erb SM, et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals. J Virol 2005; 79: 11788-800. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16140756 Matrosovich M, Tuzikov A, Bovin N, et al. Early alterations of the receptor-binding properties of H1, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals. J Virol 2000; 74: 8502-12. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10954551 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/74/18/8502 Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis 1999; 180: 254-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10395837 - Full text http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n2/990003/990003.html Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson JM Jr, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 31-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10404908 - Full text at http://jama.ama-assn. org/cgi/content/abstract/282/1/31 Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005; 353: 1363-73. http:// amedeo.com/lit.php?id=16192481 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/13/1363 Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein. Nat Med 1999; 5: 1157-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10502819 Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10866439 Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 2003; 362: 1733-45. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=14643124 Noah DL, Krug RM. Influenza virus virulence and its molecular determinants. Adv Virus Res 2005; 65: 121-45. http://amedeo.com/lit.php?id=16387195 Noda T, Sagara H, Yen A, et al. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. Nature 2006; 439: 490-492. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437116 Obenauer JC, Denson J, Mehta PK, et al. Large-scale sequence analysis of avian influenza isolates. Science 2006; 311: 1576-80. Epub 2006 Jan 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16439620 Referenca 31 92. Olson DR, Simonsen L, Edelson PJ, Morse SS. Epidemiological evidence of an early wave of the 1918 influenza pandemic in New York City. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 11059-63. Epub 2005 Jul 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16046546 - Full text at http:// www.pnas.org/cgi/content/full/102/31/11059 93. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839 94. Palese P. Making better influenza virus vaccines? Emerg Infect Dis 2006. Available from http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1043.htm 95. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004; 363: 617-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987888 96. Perkins LE, Swayne DE. Pathogenicity of a Hong Kong-origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus, geese, ducks, and pigeons. Avian Dis 2002; 46: 53-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11924603 97. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062 98. Poole P, Chacko E, Wood-Baker R, Cates C. Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437444 99. ProMED 20060211.0463. Avian influenza, human - Worldwide (02); Demographics of human avian influenza. Archive number 20060211.0463. Available at http://www.promedmail.org/ 100. ProMED 20060216.0512. Avian Influenza, human: Genetic risk? Promed number 20060216.0512. Accessed on 17 February 2006 - Available at http://www.promedmail.org/ 101. ProMED 20060224.0603. South Korea - asymptomatic human infection. Promed number 20060224.0603. Accessed on 25 February 2006 - Available at http://www.promedmail.org/ 102. ProMED 20060322.0893. Avian Influenza’s Human-attack Pathway Revealed. Promed number 20060322.0893. Accessed on 23 March 2006 - Available at http://www.promedmail.org/ 103. Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK. Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 1651-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9990079 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/96/4/1651 104. Reyes-Terán. Pandemic Preparedness. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006a. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/pp.htm 105. Rimmelzwaan GF, van Riel D, Baars M, et al. Influenza A Virus (H5N1) Infection in Cats Causes Systemic Disease with Potential Novel Routes of Virus Spread within and between Hosts. Am J Pathol 2006; 168: 176-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16400021 106. Salomon R, Franks J, Govorkova EA, et al. The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A/Vietnam/1203/04. J Exp Med 2006; Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16533883 107. Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, et al. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976-1977. Am J Epidemiol 1979; 110: 105-23. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=463869 108. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses. Nat Med 2002; 8: 950-4. Epub 2002 Aug 26. 32 Influenca Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12195436 109. Shortridge KF. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect 1992; 7: 11-25. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1609163 110. Shortridge KF. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect 1992; 7: 11-25. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1609163 111. Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ, Fukuda K. Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J Infect Dis 1998; 178: 53-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9652423 - Full text http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?JIDv178p53PDF 112. Simonson L. Pandemic influenza and mortality: past evidence and projections for the future. In: Board on Global Health. The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? The National Academies Press 2004. Available from http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/89.html 113. Smith S, Demicheli V, Di Pietrantonj C, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst Rev 2006. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437500 114. Stevens J, Blixt O, Tumpey TM, Taubenberger JK, Paulson JC, Wilson IA. Structure and Receptor Specificity of the Hemagglutinin from an H5N1 Influenza Virus. Science 2006; Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16543414 115. Subbarao K, Klimov A, Katz J, et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness. Science 1998; 279: 393-6. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9430591 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/279/5349/393 116. Taubenberger JK, Morens DM. 1918 influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis 2006; 12: 15-22. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0979.htm 117. Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, Fanning TG. Initial genetic characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus. Science 1997; 275: 1793-6. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=9065404 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/275/5307/1793 118. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature 2005; 437: 889-93. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=16208372 119. Thanawongnuwech R, Amonsin A, Tantilertcharoen R, et al. Probable tiger-to-tiger transmission of avian influenza H5N1. Emerg Infect Dis 2005; 11: 699-701. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15890122 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no05/05-0007.htm 120. Thorson A, Petzold M, Chuc NTK, Ekdahl K. Is Exposure to Sick or Dead Poultry Associated With Flulike Illness? Arch Intern Med 2006; 166: 119-123. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16401820 121. Tiensin T, Chaitaweesub P, Songserm T, Chaisingh A, Hoonsuwan W, Buranathai C, et al. Highly pathogenic avian influenza H5N1, Thailand, 2004. Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2005 Oct 19. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no11/05-0608.htm 122. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10697061 - Full text at http://jama.amaassn.org/cgi/content/full/283/8/1016 123. Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 2005; 310: 77-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16210530 124. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against Referenca 125. 126. 127. 128. 129. 130. 131. 132. 133. 134. 135. 136. 137. 138. 139. 140. 33 influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Epub 2002 Oct 4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849 Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Epub 2002 Oct 4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849 Uiprasertkul M, Puthavathana P, Sangsiriwut K, et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1036-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16022777 Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 - Full text at http://jama.amaassn.org/cgi/content/ abstract/285/6/748 WHO 20000824. Donation of three million treatments of oseltamivir to WHO will help early response to an emerging influenza pandemic. http://www.who.int/mediacentre/news/ releases/2005/pr36/en/index.html - Access 14 January 2006. WHO 2004. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A(H5N1). Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/ clinicalmanage/en/index.html - accessed on 14 January 2006. WHO 20041029. Laboratory study of H5N1 viruses in domestic ducks: main findings. http:// www.who.int/csr/disease/avian_influenza/labstudy_2004_10_29/en. Accessed 30 October 2005. WHO 2005. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO). Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. - Full text at http://content. nejm.org/cgi/content/extract/353/13/1374 WHO 20050818. Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds. Available from http:// www.who.int/csr/don/2005_08_18/en - Accessed on 26 January 2006. WHO 20051223. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. 23 December 2005. Accessed at http://www.who.int/csr/ disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_12_23/en/index.html WHO 2005b. Avian influenza: assessing the pandemic threat. Available from http://www.who. int/csr/disease/influenza/WHO_CDS_2005_29/en - Accessed on 16 January 2006 WHO 200601. Avian influenza (“ bird flu”) - Fact sheet. January 2006. Available from http:// www.who.int/csr/disease/avian_influenza/avianinfluenza_actsheetJan2006/en/index.html - Accessed on 26 January 2006. WHO 20060114. Cumulative number of confirmed human cases of avian Influenza A /(H5N1) reported to WHO. Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en - Accessed on 17 January 2006. WHO 20060220. Avian influenza: significance of mutations in the H5N1 virus. Available from http://www.who.int/csr/2006_02_20/en/index.html - Accessed on 25 February 2006. WHO 20060228. H5N1 avian influenza in domestic cats. Available from http://www.who.int/csr/don/2006_02_28a/en/index.html Accessed on 28 February 2006. WHO 20060309. Avian influenza - H5N1 infection found in a stone marten in Germany. Available from http://www.who.int/csr/don/2006_03_09a/en/index.html - Accessed on 15 March 2006. WHO 20060321. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. Accessed on 23 February 2006 from http://www.who.int/csr/ 34 Influenca disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_03_21/en/index.html 141. WHO 2006a. World Health Organization Writing Group. Nonpharmaceutical interventions for pandemic influenza, national and community measures. Emerg Infect Dis. 2006 Jan. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1371.htm 142. WHO 2006b. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 20062007 northern hemisphere influenza season. Available at http://www.who.int/csr/disease/ influenza/recommendations2007north/en/index.html Accessed on 14 March 2006. 143. WHO 2006c. WHO pandemic influenza draft protocol for rapid response and containment. Available at http://InfluenzaReport.com/link.php?id=18 - Accessed 17 March 2006. 144. WHO 2006d. Advice on use of oseltamivir. Available from http://InfluenzaReport.com/link. php?id=17; accessed 17 March 2006. 145. WHO Checklist 2005. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. Available from http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_ 4/en/index.html - Accessed on 16 January 2006. 146. WHO Situation Updates. Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/ updates/en/index.html - Accessed on 26 January 2006. 147. Winkle S. Kulturgeschichte der Seuchen. Komet; Frechen 1997. 148. Wong SS, Yuen KY. Influenza vaccination: options and issues. Hong Kong Med J 2005; 11: 381-90. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16219958 - Full text at http://www.hkmj.org. hk/hkmj/abstracts/v11n5/381.htm 149. Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9482437 - Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/ article/PIIS0140673698011829/fulltext 150. Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11: 189-99. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15951584 - Full text at http://www.hkmj.org. hk/hkmj/abstracts/v11n3/189.htm 151. Zambon MC. Epidemiology and pathogenesis of influenza. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl : 3-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10877456 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/44/suppl_2/3 152. Zitzow LA, Rowe T, Morken T, Shieh WJ, Zaki S, Katz JM. Pathogenesis of avian influenza A (H5N1) viruses in ferrets. J Virol 2002; 76: 4420-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11932409 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/76/9/4420 35 Kapitulli 2: Influenca e shpendëve (aviane) Ortrud Werner dhe Timm C. Harder Influenca tejet patogjene aviane, ose siç ishte emërtuar “fowl plague” (murtaja e pulave), në Itali më 1878-tën (Perroncito 1878), njihej si sëmundja ngjitëse e pulave e fituar nga zogjtë. Sipas vatrës së parë epidemike (pjesa e sipërme e luginës së lumit Po) është emërtuar edhe si “sëmundja lombardiane”. Ndonëse Centanni dhe Savonuzzi në vitin1901 identifikuan një agjent filtrues përgjegjës për shkaktimin e sëmundjes, ai agjent së pari herë u karakterizua nga Schäfer si virusi influencës A së në vitin 1955 (Schäfer 1955). Te nikoqiri natyror i viruseve, zogjtë e egër të ujërave – rezervuari i virusit – përgjithësisht infeksioni kishte rrjedhje plotësisht asimptomatike, pasi se bashkë-jetonin në ekuilibër pothuaj të përkryer nikoqiri me biotipat e virusit të influencës A të patogjenitetit të ulët (Webster 1992, Alexander 2000). Kur sojet e patogjenitetit të ulët të virusit avian (LPAIV=low pathogenic avian influenza virus) transmetohen nga rezervuari avian nikoqir te speciet e shpendëve shumë të ndjeshme, siç janë pulat dhe rosat (i ashtuquajturi hapi i transmisionit transspecior!), përgjithësisht shkaktohen vetëm simptoma të buta. Megjithatë, në rastet kur speciet e shpendëve kalojnë disa cikle të infeksioneve, këto soje mund të pësojnë seri mutacionesh, që rezultojnë me përshtatje të tyre për nikoqir të ri. Viruset e influencës A të subtipave H5 dhe H7, jo vetëm që kalojnë nëpër fazën e përshtatjes për nikoqirin e ri, por përmes mutacioneve insertuese mund të bëjnë kalime të përnjëhershme në forma tejet patogjene (HPAIV=highly pathogenic avian influenca viruses), duke shkaktuar sëmundje të vrullshme sistemike dhe fatale. Viruset HPAI të natyrës së këtillë mund të lindin papritur de novo te shpendët e infektuara me progenitorët LPAI të subtipave H5 dhe H7. HPAI te shpendët karakterizohet me fillim të papritur, sëmundje të rëndë të shkurtër, dhe mortalitet te speciet e ndjeshme që arrin virtualisht 100%. Nga shkaku i humbjeve jashtëzakonisht të mëdha të industrisë së shpendtarisë, HPAIit i kushtohet kujdes i veçantë në kuadër të veterinarisë dhe në nivel botëror, trajtohet si sëmundje për lajmërim të menjëhershëm te autoritetet për rastet që dyshohen për të. Për shkak të potencialit të shkaktimit të HPAIV, gjithashtu edhe LPAI të shkaktuara nga subtipat H5 dhe H7 konsiderohen si sëmundje për lajmërim të menjëhershëm (OIE 2005). Para vitit 1997, fatmirësisht, HPAI ishte sëmundje e rrallë, globalisht me vetëm 24 shpërthimeve primare të regjistruara prej vitit 1950 (tab. 1). Mirëpo kohët e fundit influenca aviane ka fituar vëmendjen botërore kur soji tejet patogjen i subtipit H5N1, që ekzistonte në Kinën Jugore edhe para vitit 1997, fitoi status enzotik në shpendëri gjatë gjithë Azisë Juglindore, dhe papritur “shpërtheu barrierat ndërklasore” (Perkins dhe Swayne 2003), kur kaloi nga zogjtë te gjitarët (macet, derrat, njerëzit). Edhe pse kjo nuk ishte një ngjarje plotësisht e papritur (Koopmans 2004, Hayden dhe Croisier 2005), një numër i konsiderueshëm i rasteve të dokumentuara në njerëz, të shoqëruara me sëmundje Tabela 1: Shpërthimet e mëhershme të HPA influencës* Viti Vendi/Rajoni Infektimi i zogjve shtëpiakë Soji 1959 1963 1966 1976 Skocia Anglia Ontario (CA) Viktoria (Au) A/chicken/Scotland/59 (H5N1) A/turkey/England/63 (H7N3) A/turkey/Ontario/7732/66 (H5N9) A/chicken/Victoria/76 (H7N7) 1979 Gjermania 2 tufë zogjsh (të raportuara) 29000 pula deti të rritura 8100 pula deti të rritura 25000 pula vezësh, 7000 zogj, 16000 rosa 1 tufë prej 600000 pulash, 80 pata 3 ferma komerciale pulash deti (numri total i pa raportuar) 17 milionë zogjsh në 452 tufë; shumica pula ose pula deti, disa thëllëza dhe pula guineje 800 pula deti mishi; 8640 pula deti, 28020 pula, 270000 rosa të shpopulluara 24000 zogj të rritur, 27000 pula vezësh, 69000 zogj, 118418 pula me tip të paspecifikuar 8000 pula deti Anglia 1983 - 85 Pennsylvania (SHBA) 1983 Irlanda 1985 Viktoria (Australi=Au) 1991 Anglia 1992 Viktoria (Au) 1994 Queensland (Au) Meksika** 1994 -95 1994 Pakistani** 1997 Hong-Kong (Kina) Italia** 1997 -00 2002 -05 2002 2003 2004 2004 2004 Azia JL** Çile Holanda Belgjika Gjermania Kanada (B.C.)** SHBA (TX) Afrika e Jugut 12700 zogj të rritur, 5700 rosa, 22000 pula vezësh nuk ekziston numri total, 360 tufë të pulave komerciale janë shpopulluarë 3.2 milionë shpendë dhe shpendë të rritura 1.4 milion pula dhe lloje tjera të shpendëve shtëpiake 413 ferma, rreth 14 milionë shpendë Kina, Hong Kong, Indonezia, Japonia, Kamboxhia, Laosi, Malajzia, Tajlanda, Vietnami, rreth 150 milionë shpendë 255 ferma, 30 milionë shpendë, 8 ferma, 3 milionë shpencë, 1 fermë, 80000 zogj në rritje 53 tufë, 17 milionë pula 6600 zogj në rritje 23700 zogj që ecin, 5000 zogj A/chicken/Germany/79 (H7N7 A/turkey/England/199/79 (H7N7) A/chicken/Pennsylvania/1370/83 (H5N2) A/turkey/Ireland/1378/83 (H5N8) A/chicken/Victoria/85 (H7N7) A/turkey/England/50-92/91 (H5N1) A/chicken/Victoria/1/92 (H7N3) A/chicken/Queensland/667-6/94 (H7N3) A/chicken/Puebla/8623-607/94 (H5N2) A/chicken/Pakistan/447/95 (H7N3) A/chicken/Hong Kong/220/97 (H5N1) A/turkey/Italy/99 (H7N1) A/chicken/East Asia/2003-2005 (H5N1) A/chicken/Chile/2002 (H7N3) A/chicken/Netherlands/2003 (H7N7) A/chicken/Canada-BC/ 2004 (H7N3) A/chicken/USA-TX/2004 (H5N2) A/ostrich/S.Africa/2004 (H5N2) * modifikuar nga Capua dhe Mutinelli, 2001 ** shpërthimet me përhapje të konsiderueshme në ferma të shumta ekonomike. Shumcia e shpërthimeve të tjera shoqëroheshin vetëm me përhapje aspak/të kufizuar nga ferma e fillimit. 37 të rënda dhe fatalitet individual, ngriti një brengë serioze lidhur me potencialin pandemik të sojit H5N1 (Klempner dhe Shapiro 2004; Webster 2006). Ekzistojnë dëshmi të mëtejshme, të cilat do të diskutohen në vijim, e të cilat sugjerojnë, se virusi H5N1 ka pësuar rritje të potencialit patogjenik për disa specie të gjitarëve. Kjo, me të drejtë, ka shkaktuar brengosje publike mbarëbotërore (Kaye and Pringle 2005). Viruset Viruset e influencës janë partikula me formë sferike ose gjatësore, me deri në tetë segmente, dhe gjenom RNA njëzinxhiror të polaritetit negativ. Viruset e influencës hyjnë në familjen Orthomyxoviridae dhe klasifikohen në tipat A, B dhe C, bazuar në ndryshimet antigjenike të proteinave të tyre nukleare dhe matriksore. Viruset e influencës aviane (AIV) ju takojnë tipit A. Kohët e fundit është botuar një vështrim i shkëlqyeshëm mbi strukturën dhe mënyrën e replikimit të viruseve të influencës (e.g. Sidoronko and Reichl 2005). Determinantet kryesore antigjenike të viruseve të influencës A dhe B janë hemaglutinina (H ose HA) dhe neuraminidaza (N ose NA) e glikoproteinave transmembranore, me aftësi të nxitjes së përgjigjes imune subtip-specifike, e cila mbron plotësisht brenda subtipit, por vetëm pjesërisht për subtipat e tjerë. Sipas antigjenitetit të këtyre glikoproteinave, viruset e influencës A aktualisht renditen në gjashtëmbëdhjetë subtipa H (H1 – H16) dhe nëntë N (N1 – N9). Këta subtipa vërtetohen kur bëhet analiza filogjenetike e nukleotideve dhe sekuencave të aminoacideve të gjeneve HA dhe NA (Fouchier 2005). Nomenklatura konvencionale për izolatet e virusit të influencës kërkon caktimin e tipit të virusit të influencës, specien nikoqire (nuk shënohet në rastin e origjinës humane), lokacionin gjeografik, numrin serik dhe vitin e izolimit. Për tipin A të virusit të influencës, subtipat e hemaglutininës dhe neuraminidazës shënohen në kllapa. Një nga sojet parentale aviane të shpërthimit aktual të H5N1 të vijës aziatike, është izoluar nga pata (ang. goose) në rajonin kinez Guangdong: prandaj, ai soj është shënuar me A/goose/Guangdong/1/96 (H5N1) (Xu 1999). Kurse izolati me prejardhje nga rasti i parë i dokumentuar human i infeksionit të vijës aziatike H5N1 nga Hong Kongu (Claas 1998) është shënuar si A/HK/156/97 (H5N1). Hemaglutinina, proteinë e glikoziluar dhe acetiluar, e ndërtuar nga 562 – 566 aminoacide, gjendet e inkorporuar në mbështjellësin viralë. Koka globlulare me domenin e saj të jashtëm është përgjegjëse për lidhje me receptorët qelizorë të përbërë nga oligosakaridet, të cilët në pjesën skajore kanë derivatet e acidit neuraminik (Watowich 1994). Domeni i jashtëm i glikoproteinës së dytë transmembranore, neuraminidazës (NA), shfaq aktivitet enzimatik sialolitik dhe liron virionet e kapura nga sipërfaqja e qelizës së infektuar gjatë procesit të lirimit. Ky funksion parandalon agregimin e tyre gjatë daljes, dhe ndoshta lehtëson kalimin e virusit nëpër shtresën e mukusit, i cili gjendet mbi qelizat epiteliale të indit të cakut (Matrosovich 2004a). Kjo ka bërë neuraminidazën si cak të barnave antiviralë (Garman dhe Laver 2004). Për proceset e absorbimit efikas, si dhe të lirimit 38 Influencaeshpendëve(aviane) të virioneve, rolin kyç e luajnë aksionet e koordinuara mirë të glikoproteinave antagoniste HA dhe NA të sojit përkatës viral (Wagner 2002). Kapja e virioneve të influencës A për proteinat sipërfaqësore të qelizave arrihet me anën e glikoproteinave HA virale trimere. Kapja është shtresore, me njohjen e llojeve të ndryshme terminale të acidit sialik (acidi N-acetil- ose N-glikolilneuraminik), tipit të lidhjes glikozidike për galaktozën e parafundit (α2-3 ose α2-6) dhe kompozimi të përbërësve të mëtejshëm të fragmenteve të brendshme të oligosakaridit sialilolik të pranishëm në sipërfaqe (Herrler 1995, Gambaryan 2005). Te nikoqirët e ndryshëm të viruseve të influencës, shumëllojshmëria e olikosakarideve sialiloike përcakton kufizimet e viruseve për specie dhe inde përkatëse. Përshtatja e glikoproteinave virusale HA dhe NA për tipat specifikë të receptorëve të llojeve të caktuara të qelizave të nikoqirëve, është parakusht për shumëzim efikas (Ito 1999, Banks 2001, Matrosovich 1999+2001, Suzuki 2000, Gambaryan 2004). Përshtatja përfshin transformimin e njësive lidhëse të receptorëve të proteinës HA, që krijohet pas transmisionit interspecior të virusit (Gambaryan 2006). Në fig. 1 janë prezantuar tipa të ndryshëm receptorësh. Përgjithësisht, viruset e influencës A tregojnë afinitetin më të lartë për acidin sialik të lidhur me lidhje α2-3, dhe ky është tipi dominues i receptorit në indet epiteliale të origjinës endodermike (mushkëritë, zorrët) tek ata zogj, të cilët janë cak i këtyre viruseve (Gambaryan 2005a, Kim 2005). Për dallim, viruset e përshtatur të influencës te njeriu, primarisht veprojnë me mbetjet e lidhura me lidhje 2-6, të cilat predominojnë te qelizat epiteliale pa cilie të rrugëve respiratore të njeriut. Këto afinitete receptorike përcaktojnë një pjesë të barrierës e cila parandalon transmisionin e lirë të viruseve aviane te njeriu (Suzuki 2000, Suzuki 2005). Kohët e fundit është treguar, se ekziston një popullacion i qelizave epiteliale me cilie në traken e njeriut, të cilat, me dendësi të ulët, kanë disa glikokonjugate të ngjashme me receptorin avian, (Matrosovitch 2004b), dhe po ashtu te pulat disa qeliza përmbajnë me përqendrim të ulët receptor sialilë të ngjashëm me ata humanë, (Kim 2005). Kjo mund të shpjegojë se përse njerëzit nuk janë plotësisht të pandjeshëm në infektim me disa soje të veçanta aviane të virusit (Beare dhe Webster 1991). Te derrat, gjithashtu dhe te thëllëzat, që të dy tipat e receptorëve janë të pranishëm me dendësi më të lartë, çka teorikisht këto specie bëhen sikurse vend i përzierjes për sojet aviane dhe humane (Kida 1994, Ito 1998, Scholtissek 1998, Peiris 2001, Perez 2003, Wan dhe Perez 2005). Virioni, pas lidhjes së suksesshme për receptorin e përshtatshëm, internalizohet (futet brenda, brendësohet) brenda kompartimentit endosomal me anë të mekanizmit të varur nga klatrina dhe atij të pavarur nga klatrina (Rust 2004). Në këtë kompartiment, virusi i shmanget degradimit përmes ngjitjes së membranës virale me atë endolizozomale: në këtë proces ndërmjetëson transporti i protoneve nëpër kanalin e proteinës 2 të matriksit viralë (M2) kur vlera e pH në endozomë është 5; kaskada e ndryshimeve hapësinore të proteinës M1 matriksore virale (M1) dhe fillimi i formimit të kompleksit HA glikoproteinik homotrimerik. Si rezultat, zbulohet domeni fusogjenik shumë lipofilë i secilit monomer HA, të cilët hyjnë në membranën endolizosomale, dhe me këtë iniciohet fuzioni i membranës virale me atë lizozomale (Haque 2005, Wagner 2005). Tetë segmentet gjenomike RNA virale, të mbyllura nga shtresa mbrojtëse, nukleokapsida (N) proteinike (kompleksi ribonukleoproteinikë, RNP), lirohen në 39 beta 1,2 pula, kali derri, foka, H5 alfa1,6 1,6 alfa N-acetil-glukozamina pulëbardha pula, (H7) Fukoza alfa 1,3 beta 1,3 rosa beta 1,4 shtazët, shpezët Galaktoza kali, shpezët, H7 Acidi N-glikolilneuraminik beta 2,3 shtazët, shpezët beta 2,6 njeriu Acidi N-acetilneuraminik gjitarët, shpezët Fig. 1 Pasqyra e afiniteteve receptorike të viruseve të influencës A (sipas të dhënave nga Gambaryan 2005) citoplazmë. Më tej ato transportohen në bërthamë për transkripsion në mRNA dhe zhvillohet replikimi pasues i RNA gjenomike me anë të një procesi me kontroll delikat prej shumë faktorëve qelizorë dhe viralë (Whittaker 1996). RNA polimeraza e varur nga RNA (RdRp) formohet nga kompleksi i proteinave virale PB1, PB2 dhe PA, dhe për këtë proces nevojitet RNA e enkapsuluar (RNPs). Pas translacionit të proteinave virale dhe bashkimit të nukleokapsidave, të cilat tërheqin RNA gjenomike të replikuar, virionet progjene ngrihen në formë bulash nga membrana qelizore, në të cilën më herët janë insertuar glikoproteinat virale. Rregullimi mes nukleokapsidës helikase dhe proteinave virale mbështjellëse bëhet prej proteinës virale matrikse-1 (M1), e cila formon struktura sferike nën mbështjellësin viral. Reproduksioni viralë te qelizat plotësisht tolerante është i shpejtë (për më pak se 10 orë) dhe proces i efektshëm (Rott 1979, Neumann 2004). Te viruset e influencës është zbuluar, se për shkak të aktivitetit të RdRp-së virale të shoqëruar me gabime, paraqitet numër i lartë mutacionesh (≥ 5 x 10-5 ndërrime nukleotidesh për nukleotid dhe cikël replikimi), afërsisht një ndërrim i nukleotidit brenda gjenomit gjatë një replikimi (Drake 1993). Në rast se në nivelin e nikoqirit ose në nivelin e popullacionit, gjatë replikimit veprojnë faktorë të ndryshëm selektivë (siç janë antitrupat neutralizues, lidhjet suboptimale për receptorë ose substancat kimike antivirale), mund të lindin mutantë me veti të caktuara. Pastaj, ata mund të dominojnë brenda pseudospeciesit viralë brenda nikoqirit ose popullacionit. Mutantët me veti më të favorshme selektive (p.sh., me shmangie të neutralizimit, riformësimit të njësive përgjegjëse për lidhje me receptorë) mund veçohen dhe të bëhen variante dominuese. Nëse atakohen determinantet antigjenike të glikoproteinave membranore HA dhe NA, dhe kjo me mekanizma imunologjikë, atëherë, kjo mënyrë ndryshimi quhet antigenic drift (ndryshimi i vogël antigjenik, devijim antigjenik) (Fergusson 2003). 40 Influencaeshpendëve(aviane) Anasjelltas, antigenic shift (ndërrimi i madh antigjenik), shënon ndërrimin e papritshëm dhe rrënjësor të determinanteve antigjenike, ose me fjalë të tjera, ndërrimin e subtipave HA dhe/ose NA, brenda vetëm një cikli replikues. Kësisoji ndodh në qelizat, të cilat infektohen njëkohësisht prej dy ose më tepër viruseve të influencës A të subtipave të ndryshëm. Pasi se distribuomi i segmenteve të replikuara virale gjenomike në parakrijesat virale bulëzuese bëhet në mënyrë të pavarur nga origjina e secilit segment prej subtipit, mund të formohen përnjëherë parakrijesa të rekombinuara, të cilat bartin informacion gjenetik të viruseve parentale të ndryshme (i ashtuquajturi reassortants) (Webster dhe Hulse 2004, WHO 2005). Përderisa viruset pandemike humane të influencës së vitit 1957 (H2N2) dhe 1968 (H3N2) kishin gjenezë të qartë të krijimit të tyre me anë të rekombinimit mes virusit human dhe avian, virusi i influencës që shkaktoi “gripin spanjoll” në vitin 1918 duket se është krijuar plotësisht nga burimet aviane (Belshe 2005). Nikoqirët natyrorë Zogjtë e egjër ujorë pjesëtarë të rendit Anseriformes (rosat dhe patat) dhe Charadriiformes (pulëbardhat dhe zogjtë bregdetarë), janë bartës të llojeve të shumta të subtipave të virusit të influencës A, dhe ndoshta edhe përbëjnë rezervuarin natyror të të gjithë viruseve të influencës A (Webster 1992, Fouchier 2003, Krauss 2004, Widjaja 2004). Përderisa mendohet se të gjitha llojet e zogjve janë të ndjeshme, disa lloje të shpendëve shtëpiake – pulat, pulat e detit, pulat guineane, shkurtat, fazanët – njihen si shumë të ndjeshme ndaj pasojave të infeksionit. Viruset e influencës A aviane, përgjithësisht, nuk shkaktojnë sëmurjen e nikoqirit të tyre natyror. Thënë më saktë, viruset mbeten në qetësi evolutive që molekularisht kuptohet prej fraksionit të vogël të mutacioneve J/S (jo sinonime vs. sinonime) të cilat tregojnë për evolucion të pastër (Gorman 1992, Taubenberger 2005). Duket se shtëpiaku dhe virusi jetojnë në gjendjen e tolerancës së ekuilibruar të dyanshme, të pashme klinikisht si mungesë e sëmundjes por me replikim të papengueshëm viralë. Në rastet e këtilla, nikoqiri mund të qesë jashtë tij sasi të mëdha virusi, deri në 108.7 x 50% të dozës infektuese për vezë (EID50) për gram feces (Webster 1978). Kur viruset transmetohen te speciet shumë të ndjeshme, paraqiten zakonisht simptoma të buta të infeksionit ose edhe fare të mos paraqiten. Viruset e fenotipit të këtill emërtohen si viruse të patogjenitetit të ulët (LPAIV) dhe kryesisht shkaktojnë zvogëlim të vogël të lëshimit të vezëve te pulat për vezë ose zvogëlim të vogël të peshës trupore te pulat që rrriten për mish (Capua dhe Mutinelli 2001). Mirëpo, sojet e subtipave H5 dhe H7 kanë potencial për mutacion në forma virale tejet patogjene pas transmisionit dhe përshtatjes te nikoqiri i ri shpendor. Paraqitja e formave tejet patogjene H5 dhe H7 ose edhe të subtipave të tjera te zogjtë e egër asnjëherë nuk është dëshmuar më herët (Webster 1998). Prandaj, edhe mund të mendohet se format tejet patogjene, të mos jenë rezultat i ndërhyrjes së njeriut në sistemin e ekuilibruar në mënyrë të natyshme. Menjëherë pasi të jenë paraqitur fenotipet HPAIV te shpendët shtëpiake, ato mund të transmetohen prej shpendëve horizontalisht, prapa në popullatën e egër 41 Rezervuari: zogjtë e egër të ujërave LPAIV H5/H7 H5N1/Azi Shpzët shtëpiake ujore Shpzët shtëpiake galiforme: adaptimi viralë Tipet 16H-, 9N Mutacionet spontane në vendin e shkëputjes së HA-së (faktorët tjerë poligjenikë?): HPAIV Përhapja laterale, shpërthimi i sëmundjes Fig. 2 Skema e patogjenezës dhe e epidemiologjisë së influencës aviane. LPAIV= low pathogenic avian influenza virus; HPAIV=highly pathogenic avian influenza virus; HA=proteina e hemaglutininës; vijat pikore me shigjetë paraqesin barrierën e species të zogjve. Ndjeshmëria e zogjve të egër ndaj sëmundjes së induktuar nga HPAIV duket se ndryshon mjaft shumë nga specia në specie, mosha dhe soji viral. Deri në paraqitjen e viruseve aziatike H5N1 HPAI, kalimi i infeksionit HPAIV te popullacioni i zogjve të egër ngjante në mënyrë sporadike dhe kufizohej brenda një lokacioni (me të vetmin përjashtim të ngordhjes së dallëndysheve të detit në Afrikën e Jugut në vitin 1961 [Becker 1966]), prandaj, në të kaluarën, në përhapjen e HPAIV, zogjve të egër nuk ju është dhënë asnjë funksion i rëndësishëm epidemiologjik (Swayne dhe Suarez 2000). Kjo ka mundur të ndryshojë thellësisht prej fillimit të vitit 2005, kur është vrojtuar një shpërthim i madh i infeksionit me viruse aziatike H5N1-HPAI në mesin e mijëra zogjve të egër ujorë në rezervuarin natyror të Liqenit Qinghai, në pjesën veriperëndimore të Kinës (Chen 2005, Liu 2005). Si pasojë e kësaj ka mundur të jetë përhapja e këtij virusi gjatë vitit 2005 në drejtim të Evropës (OIE 2005). Hollësitë dhe pasojat e këtij procesi përshkruhen në vazhdim. 42 Influencaeshpendëve(aviane) Patogjeneza e HPAI Patogjeniteti, si karakteristikë e përgjithshme e viruseve të influencës A, është veti poligjenike, dhe mes tjerash,varetë kryesisht nga konstelacioni “optimal” gjenor i nikoqirit të afektuar dhe tropizmit indor, efikasiteti i replikimit dhe mekanizmat imunologjikë mbrojtës. Më tej, faktorët specifikë për specie dhe nikoqirë kontribuojnë në efektin e infeksionit, i cili, pas transmisionit interspecior apriori është i paparashikueshëm. Forma tejet patogjene e influencës aviane, deri më tani është shkaktuar ekskluzivisht vetëm nga viruset e influencës A të subtipave H5 dhe H7. Mirëpo, në fakt, vetëm pak përfaqësues prej subtipave H5 dhe H7 e përbëjnë biotipin tejet patogjen (Swayne dhe Suarez 2000). Zakonisht, viruset H5 dhe H7 qëndrojnë pa ndryshuar te nikoqirët e tyre natyrorë, në formën e patogjenitetit të ulët të tyre. Nga ky rezervuar, viruset me rrugë të ndryshme mund të kalojnë te shpendët shtëpiake (shih më poshtë). Pas periudhave të ndryshme të qarkullimit, deri më tani të pavërtetuara, në popullacionet e ndjeshme të shpendëve (dhe sigurisht pas adaptimit), këto viruse mund të pësojnë mutacione graduale dhe kalojnë në forma tejet patogjene (Rohm 1995). Studimet për sekuencën e nukleotideve kanë treguar që shumica e HPAIV-ve kanë tipare të përbashkëta në kuadër të gjeneve të tyre HA, të cilat te shpendët shtëpiake mund të shërbejnë si marker të virulencës (Webster 1992, Senne 1996, Perdue 1997, Steinhauer 1999, Perdue dhe Suarez 2000). Në mënyrë që të jenë infektivë, virionet e influencës A duhet pasur të inkorporuara proteinat HA të cilat janë procesuar endoproteolitikisht prej prekursorit HA0 deri në dimerë HA1,2 (Chen 1998). Nënnjësitë e krijuara N-terminale HA2 përmbajnë peptidin fuzogjen, i cili përbëhet prej domenit tejet lipofil (Skehel 2001). Ky domen ka rëndësi vitale gjatë procesit të fuzionit të membranës virale dhe lizozomale, sepse ai nxit procesin e penetrimit të segmenteve të gjenomit viral në citoplazmën e qelizës nikoqire. Vendi i shkëputjes në HA të LPA viruseve (me patogjenitet të ulët) përbëhet nga dy aminoacide në pozitat -1/-4 (H5) dhe -1/-3 (H7) (Wood 1993). Me këto vende mund të reagojnë tripsin-proteazat specifike indore, të cilat gjenden sidomos në sipërfaqen e epitelit respirator dhe gastrointestinal. Prandaj, replikimi më i mirë i viruseve LPAI besohet të kryhet më së shumti në këto vende, së paku te nikoqirët e tyre natyrorë. Anasjelltas, vendi i shkëputjes te viruset HPAI, në përgjithësi, ka edhe aminoacide të tjera (argininë dhe/ose lizinë) të cilat bëjnë që të jetë e ndjeshme në veprimin e endoproteazave sikur-subtilizine specifike për sekuenca të pajtueshmërisë minimale -RX-K/R-R- (Horimoto 1994, Rott 1995). Proteazat e llojit të këtill (p.sh., furina, konvertaza e proproteinave) janë aktive virtualisht te të gjitha indet nëpër gjithë trupin. Prandaj, viruset që bartin mutacione të këtilla tregojnë përparësi duke pasur replikim të papenguar sistemik. Ky proces është dokumentuar për disa raste. Për shembull, në Itali, një virus LPAI H7N1 që qarkullonte për disa muaj te një popullacion i pulave dhe pulave të detit, në dhjetor 1999 ndryshoi papritur në virus HPAI H7N1, i cili dallohej nga paraardhësi i tij vetëm nga vendi i hapjes polibazike, dhe shkaktoi sëmundje shkatërrimtare (Capua 2000). Supozohej se gjeni HA i subtipave H5 dhe H7 përmban struktura të veçanta sekondare RNA, të cilat nxitin mutacionet insertuese (dyfishimet e kodonit) 43 Tabela 2: Pasqyra e lokuseve të gjenomit që mund të kenë rol për patogjenitetin e rritur të viruseve H5N1 tejet patogjen aziatik për gjitarët Gjeni, proteina Mutacioni Efektet Referenca HA skaji polibazik endoproteolitik i hapjes përparësi për diseminim dhe replikim sistemik (te shpezët, gjitarët) të ndryshme NA 19-25 aa delecione në rajonin e trungut adaptim për zhvillim në pula dhe pula deti? Matrosovich 1999, Giannecchini 2006 PB2 627K replikim i përmirësuar sistemik te minjtë Hatta 2001, Shinya 2004 701N patogjenitet i rritur te minjtë Li 2005 PB1 13P, 678N Gabriel 2005 NP 319K aktivitet i përmirësuar i polimerazës, që është në favor të procesit të adaptimit të hershëm species-specifik NS-1 92E shmangia e lehtësuar përgjigjeve imune të lindura, tek derrat zbrazja intestinale e virusit e zvogëluar Seo 2004 përmes mekanizmit rikopjues të njësive të polimerazës virale te sekuencat e pasura me purine, dhe se kodojnë skajin endoproteolitik të këtyre vendeve shkëputëse të proteinave HA (Garcia 1996, Perdue 1997). Ky dhe sigurisht edhe mekanizma të tjerë, siç është zëvendësimi i nukleotideve ose rekombinimi intersegmental (Suarez 2004, Pasick 2005), mund të çojnë deri në inkorporim të mbetjeve të tjera aminobazike. Më vonë është vërtetuar me anë të eksperimenteve, krijimi i HPAIV prej prekursorit LPAIV, të cilët janë krijuar nga kalimi i vazhdueshëm in vitro dhe in vivo përmes metagjenezës së drejtuar topike (Li 1990, Walker dhe Kawaoka 1993, Horimoto dhe Kawaoka 1995, Ito 2001). Anasjelltas, largimi i vendit polibazik të hapjes me anë të gjenetikës reverzë bën atenuimin e fenotipit HPAI (Tian 2005). Megjithatë, ekzistojnë soje virusale te të cilat sekuenca e nukleotideve bën kodimin e vendit të hapjes së HA-së dhe ku fenotipi nuk përputhen sipas parashikimit me patotipin: te H7N3 HPAIV kileas i cili është krijuar nga rekombinimi intersegmtor i mbetjeve bazike aminoacidike vetëm në pozitën -1, -4 dhe -6 (Suarez 2004). Shembuj të ngjashëm ekzistojnë edhe te H5 (Kawaoka 1984). Në anën tjetër, një izolat H5N2 nga Teksasi ka treguar se përmban sekuencë të pajtueshme të vendit të hapjes të HPAIV, i cili klinikisht është klasifikuar si LPAI 44 Influencaeshpendëve(aviane) (Lee 2005). Këto të dhëna përsëri dëshmojnë për patogjenitet të komplikuar të viruseve të influencës. Nga të dhënat e grumbulluara në teren, për fat, duket se lindja e HPAI fenotipave është ngjarje shumë e rrallë. Gjatë dyzet viteve të fundit, në gjithë botën, vetëm 24 shpërthime HPAI primare janë shkaktuar nga HPAIV, të cilat duket se në këtë mënyrë lindin de novo në teren (tab. 1). Më tej, HPAIV është treguar i aftë të infektojë gjitarët, dhe në veçanti njerëzit. Kjo është observuar posaçërisht për shkaktarin aziatik H5N1 (WHO 2006). Patogjeniteti i varur nga nikoqiri për HPAIV H5N1 te gjitarët është studiuar në një numër speciesh model: minjtë (Lu 1999, Li 2005a), qelbësit (Zitzow 2002, Govorkova 2005), majmunët cynomolgous (Rimmelzwaan 2001) dhe derrat (Choi 2005). Përfundimi i infeksionit varej nga soji i viruseve dhe speciesi i nikoqirit. Duket se qelbësit pasqyrojnë patogjenitetin human më tepër sesa minjtë (Maines 2005). Besohet se një numër i markerve gjendet i kyçur në patogjenitet dhe se janë gjetur në segmente të ndryshme të gjenotipit Z të H5N1 (tab. 2). Mes këtyre mekanizmave të interferencës me mekanizmin e mbrojtjes së parë të nikoqirit, siç është sistemi i interferonit, kanë zgjuar interesim produktet e gjenit NS-1 . Është demonstruar eksperimentalisht me anë të gjenetikës reverze, që proteinat NS-1 të disa sojeve H5N1 mbajnë acid glutaminik në pozitën 92, janë të afta të demonstrojnë efektin antiviralë të interferonit dhe TNF-alfa, dhe eventualisht të fuqizojnë replikimin brenda nikoqirit të infektuar dhe pakësojnë lirimin e viruseve nga ai (Seo 2002+2004). Më tej, dëmtimi i ndërmjetësuar nga mekanizmat imun, si pasojë e lirimit të citokineve nga roli i NS-1, mund të jetë përgjegjës për dëmtimet pulmonale (Cheung 2002, Lipatov 2005). Mirëpo, asnjë nga mutacionet (tab. 2) e prezantuara, nuk mjaftojnë si të vetme për patogjenitetin në gjitarë (Lipatov 2003). Prandaj, duket se te gjitarët, në masë të madhe në specifikën e patotipit ndikon konstelacioni optimal i gjeneve në mënyrën që varet nga nikoqiri (Lipatov 2004). Manifestimi klinik Në vazhdim të periudhës së inkubacionit, zakonisht prej disa ditësh (mirëpo rrallëherë deri në 21 ditë), në vartësi nga karakteristikat e izolatit, doza e inokulimit, specia, dhe mosha e shpendit, manifestimi klinik i influencës aviane ndryshon te shpendët dhe simptomat janë mjaft jo specifike (Elbers 2005). Prandaj, është e pamundshme diagnoza e bazuar vetëm në manifestimet klinike. Simptomat që paraqiten pas infeksionit me viruse LPAI mund të jenë mjaft diskrete: puplat e shpupurishura, zvogëlimi i përkohshëm i numrit të vezëve të lëshuara ose humbja e peshës trupore, së bashku me sëmundje të lehta respiratore (Capua and Mutinelli 2001). Disa soje LPAI, si është shkaktari aziatik H9N2, i përshtatur mirë për replikim në pula, mund të shkaktojë shenja të dallueshme më qartë dhe gjithashtu mortalitet signifikant (Bano 2003, Li 2005). 45 Në formën e saj tejet patogjenikë, sëmundja e pulave dhe pulave të detit karakterizohet prej paraqitjes së papritur të simptomave serioze dhe mortalitetit që mund të arrijë 100% brenda 48 orësh (Swayne dhe Suarez 2000). Përhapja në kuadër të tufës varet nga mënyra e rritjes së shpendëve: tek tufat të cilat rriten të lira dhe ku është i mundshëm kontakti direkt dhe përzierja e shpendëve, përhapja e infeksionit është më e shpejtë sesa te ato që mbahen nëpër kafaz, por edhe te këto, pas disa ditësh do të përfshijë infeksioni gjithë tufën (Capua 2000). Shpeshherë afektohet vetëm një pjesë e fermës. Shumica e shpendëve ngordhin pa kurrfarë shenjash paraprake, prandaj dhe mund të dyshohet për helmin të tyre (Nakatami 2005). Duhet të përmendet, se izolate të caktuara të virusit HPAI mund të provokojnë sëmundje të rëndë te një specie aviane, mirëpo jo te një tjetër: në tregjet e shpendëve të gjalla në Hong-Kong, para depopullacionit komplet në vitin 1997, H5N1 HPAIV u izolua te 20% e pulave, kurse vetëm 2,5% te rosat dhe patat, përderisa speciet e tjera galiforme, të trumcakëve dhe papagajve jepnin teste negative. Pulat ishin të vetmet me manifestime klinike të sëmundjes (Shortridge 1998). Tek popullacionet industriale të shpendëve, si shenjë e pranisë së sëmundjes në tufë mund të jetë ngritja e shpejtë iniciale e shpenzimit të ujit dhe ushqimit, e cila shpejt pasohet me rënie. Te tufat e pulave për prodhim të veve, tipike është ndërprerja e lëshimit të veve. Zogj individual të prekur nga HPAIV shpesh tregojnë apati të rëndë dhe jo lëvizshmëri (Kwon 2005). Mund të hetohet edema e hetueshme në pjesët e kokës të pambuluara nga puplat, cianoza e xhufkës dhe këmbëve, diarreja ngjyrë jeshile si dhe frymëmarrja e vështirësuar. Te pulat për ve, fillimisht mund të shihen vetë me luspë të butë, dhe me përparimin e sëmundjes ndërpritet lëshimi i veve (Elbers 2005). Te speciet më pak të ndjeshme, siç janë pulat e detit, rosat dhe patat, pamjen klinike e dominojnë simptomat nervore, siç janë tremori, qëndrimi i pazakonshëm (torticollis) dhe problemet në koordinim (ataksia) (Kwon 2005). Gjatë një shpërthimi të HPAI në Saksoni të Gjermanisë në vitin 1979, patat notonin në rrathë të vegjël, e cila shenjë drejtoi dyshimin për HPAI. Pamja klinike e infeksionit me viruset e influencës aviane te njerëzit diskutohet hollësisht në kapitullin Manifestimi klinik i influencës humane. Patologjia LPAI Dëmtimet ndryshojnë me sojin e virusit, specien dhe moshën e nikoqirit. Në mënyrë të përgjithshme, vetëm te pulat dhe pulat e detit ekzistojnë ndryshime të qarta mikroskopike, e sidomos gjatë infektimeve me sojet, të cilat janë përshtatur te nikoqirët e përmendur (Capua dhe Mutinelli 2001). Te pulat e detit janë përshkruar sëmundjet sinusitis, tracheitis dhe sacculitis, si dhe infeksionet sekondare bakteriale. Te rosat është përshkruar pancreatitis. Te pulat, më së 46 Influencaeshpendëve(aviane) shpeshti janë parë ndryshimet e lehta të organeve respiratore. Përveç këtyre, te pulat për ve janë dëshmuar ndryshimet në organet reproduktive (ovariume, tubin ovarial, peritonitin vitelin). HPAI Ndryshimet makro-/histopatologjike të HPAI nxjerrin në shesh ngjashmërinë et tyre me ato të numëruara te pjesa e manifestimit klinik. Në mënyrë tentative janë krijuar katër klasa të ndryshimeve patologjike (Perkins dhe Swayne 2003): (i) Forma perakute (vdekja brenda 24-36 orëve post infectionem, kryesisht e hasur te disa specie galiforme) dhe akute e sëmundjes nuk tregon ndryshime të mëdha karakteristike patologjike: hidroperikardi diskret, edema e lehtë intestinale, si dhe nganjëherë janë hasur gjakderdhja e serozave mezenteriale dhe perikardiale në formë petehijesh (Mutinelli 2003a, Jones dhe Swayne 2004). Pulat e infektuara me viruset e sojit aziatik H5N1 tregonin nganjëherë gjurmë të hemorragjive dhe sasi signifikante të mukusit në trake (Elbers 2004). Gjithashtu mund të shiheshin edhe eksudate seroze në hapësirat trupore dhe edemë të mushkërive. Gjakderdhjet punktiforme në mukozën proventrikulare, të cilat janë përshkruar shpesh në librat e mëhershëm, janë parë vetëm në raste të veçanta te shpendët shtëpiake të infektuara me sojet aziatike H5N1 (Elbers 2004). Në organe të shumta mund të hetohen lezione të ndryshme histologjie së bashku me antigjenin viral (Mo 1997). Së pari herë virusi është parë në qelizat endoteliale. Më vonë, qelizat e infektuara nga virusi janë zbuluar edhe në miokard, gjëndra mbiveshkore dhe pankreas. Po ashtu infektohen neuronet dhe qelizat gliale të trurit. Patogjenetikisht, mund të parafytyrohet rrjedhje e ngjashme me ato të shkaktuara nga viruset endoteliotropike, te të cilat, aktivimi endotelial dhe leukocitar çon në hyrje sistemike dhe të pakontrolluar të citokineve me predisponim për të shkaktuar insuficiencë kardiopulmonale dhe multiorganore (Feldmann 2000, Klenk 2005). (ii) Në shtazët të cilat tregojnë fillim të ngadalshëm të simptomave dhe rrjedhje të stërzgjatur të sëmundjes, pamjen e sëmundjes e dominojnë simptomat neurologjike dhe, histologjikisht, lezionet josupurative të trurit (Perkins dhe Swayne 2002a, Kwon 2005). Mirëpo, virusi gjithashtu mund të izolohet edhe prej organeve të tjera. Kjo rrjedhje është përshkruar tek infektimet eksperimentale të patave, pulave të detit, emusët dhe speciet e tjera, me shtame aziatike të sojit HPAI H5N1. Te shpendët për ve mund të shihen inflamacione të ovareve dhe tubave ovare pas rupturës së folikulit, i ashtuquajturi, peritoniti vitelin. (iii) Te rosat, pulëbardhat dhe te harabelat shtëpiakë, është gjetur vetëm replikim i kufizuar viral. Këta zogj kanë treguar vetëm pneumoni të lehtë intersticiale, alveolit, dhe në raste të posaçme, miokardit limfatik dhe histolitik (Perkins dhe Swayne 2002a, 2003). (iv) Në eksperimentet e përshkruara nga Perkins dhe Swayne (2003), te pëllumbat dhe gargullat është dëshmuar të jenë rezistentë ndaj infeksionit H5N1. Megjithatë, Werner dhe të tjerë, (para publikimit) ishin në gjendje të nxitnin sëmundje neurologjike kronike encefaliti josupurativë (Klopffeisch 2006), tek 5/16 pëllumbat me dhënie të izolatit aktual indonezian HPAI H5N1. 47 Diagnoza diferenciale Sëmundjet vijuese duhet të merren në shqyrtim për diagnozë diferenciale të HPAI për shkak të vetive të tyre për të shkaktuar sëmundje me fillim të përnjëhershëm (të papritur), që ka mortalitet të lartë ose gjakderdhje të lafshës: a) sëmundja velogjenike Newcastle, b) laryngotracheitis infectiva (te pulat), c) lija e rosave, d) helmimi akut, e) kolera akute e pulave (pasteurellosis) dhe sëmundjet e tjera septikemike, f ) celuliti bakterial i napës Format me pamje klinike, jo aq të rëndë të HPAI, mund të shkaktojnë edhe kon- fuzione edhe më të mëdha. Prandaj, për marrjen e të gjitha masave të mëtejshme, hulumtimet e shpejta laboratorike janë të rëndësisë së parë (Elbers 2005). Diagnoza laboratorike Marrja e mostrave Mostrat duhet të merren nga disa mbetje trupash të freskëta dhe prej zogjve të sëmurë të një tufe zogjsh. Teorikisht, marrja adekuate e mostrave do të duhej të kishte baza statistikore, dhe diagnoza të vendosej në nivel të tufës së zogjve. Gjatë marrjes së mostrave nga zogjtë e dyshuar për HPAI, patjetër duhet të respektohen standardet e sigurisë për të evituar ekspozimin e marrësve të mostrave ndaj HPAIV potencialisht zooantroponike (Bridges 2002). Udhëzimet janë dhënë prej CDC-së (CDC 2005). Për testet virologjike, zakonisht strishot e marra prej kloakës dhe orofaringut mundësojnë hulumtim të mirë laboratorik. Materiali i ngjitur për strisho duhet të përzihet me 2-3ml lëng të mediumit transportues izotonikë steril i cili përmban antibiotikë dhe proteina (p.sh. 0,5% [peshë/vëllim] albumina të serumit të gjedhëve – bovin ) deri në 10% të serumit të gjedhëve ose infuzionit tru-zemër. Gjatë autopsisë, e cila kryhet nën kushte të sigurta për personelin dhe nën masat për pengimin e përhapjes së sëmundjes (shih më lart), për qëllim të izolimit të virusit merren mostra nga truri, trakea/mushkëritë, lieni dhe përmbajtja e zorrëve. Për nevoja serologjike, merren mostra të gjakut nativë. Numri i mostrave të marra duhet të mjaftojë për zbulim të besueshmërisë prej 95% për parametrin e prevalencës 30%. Influencaeshpendëve(aviane) Transportimi i mostrave 48 Strishot, indet dhe gjaku duhet të transportohen në medium të ftohtë, mirëpo nuk lejohet ngrirja e tyre. Nëse koha e transportimit llogaritet të jetë më e gjatë se 48 orë, atëherë këto mostra duhet të ngrihen dhe të transportohen me akull të thatë. Në të gjitha rastet, duhet të përmbushen të gjitha rregullat për transportim të sigurt (p.sh. rregullat IATA) për të parandaluar përhapjen e sëmundjes dhe ekspozimin aksidental të personelit gjatë transportimit. Këshillë shumë me vend është, që para dërgimit të mostrave, të kontaktohet laboratori, i cili do të pranoj dërgesën e mostrave për diagnostikë, e edhe më mirë, nëse kontaktimi do të bëhet para marrjes së tyre. Hapat diagnostikë Zbulimi i drejtpërdrejtë i infeksioneve AIV Parimisht ekzistojnë dy mënyra (paralele) diagnostike të cilat provojnë (i) me anë të metodave klasike për ta izoluar dhe subtipizuar virusin (shih OIE Manual 2005) dhe (ii) molekularisht për ta zbuluar dhe karakterizuar gjenomin viral. (i) Në mënyrë klasike, virusi AI izolohet me inokulim të lëngut të strishos ose homogjenatit indor te embrioni i veve të pulës të moshës 9 deri 11 ditë të vjetra, zakonisht përmes qeskës korioalantoike (Woolcock, 2001). Në varësi nga tipi patogjenikë, embrionet mund ose edhe nuk vdesin brenda pesëditësh të observimit, dhe pothuajse gjithmonë nuk vërehen kurrfarë ndryshimesh as në membranën e alantoisit, e as në embrion (Mutinelli 2003b). Vetë e inokuluara me material që ka pasur HPAIV, zakonisht vdesin brenda 48 orësh. Prania e agjentit hemaglutinues mund të zbulohet në lëngun e mbledhur nga alantoisi. Hemaglutinimi (HA) është një teknikë jo aq e ndjeshme, e cila kërkon praninë e së paku 106.0 partikula për mililitër. Nëse në inokulim virusi është me përqendrim të vogël, te disa shtame LPAIV mund të jenë të nevojshme deri në dy pasazha të mëtejshme në embrionet e veve, për t’u arritur shumëzimi i mjaftueshëm i virusit që të mund të zbulohet me anë të metodës HA. Në rastin e HPAIV-së, për shumëzim të suksesshëm të hemaglutinineve, mund të jetë më e përshtatshme, nëse për pasazhin e dytë përdoret inokulimi i holluar. Izolatet hemaglutinine karakterizohen antigjenikisht me anë të testit të inhibimit të hemaglutinimit (HI), duke përdorur antiserumet (mono-) specifike kundër subtipit H 16, dhe për kontrollim, kundër tipave të ndryshëm të paramyksoviruseve aviane, të cilat gjithashtu tregojnë aktivitet hemaglutinues. Në vazhdim mund të caktohet subtipi NA me anë të testit të inhibimit të neuraminidazës, sërish duke pasur nevojë për serumin subtip-specifik (Aymard 2003). Në rast se paraqiten izolatet e H5-shit ose H7-shit, duhet të përcaktohet indeksi i patogjenitetit intravenozë (IVPI) të tyre, për të bërë dallimin mes LP dhe HP biotipave (Allan 1977). Kjo arrihet me inokulimin intravenozë të izolatit viralë të rritur në ve në dhjetë zogj pule të moshës prej 6 javësh (0.1 ml të lëngut alantoik të holluar 1 me 10, i cili ka titër më të madh se 1 në 18). Zogjtë observohen për një kohë prej dhjetë ditësh për paraqitjen e simptomave klinike. Rezultatet përmblidhen me një indeks që tregon për HPAI virus, kur vlera e tij është më e madhe se 1,2. Dhe thënë ndryshe, dëshmohet prania e HPAI 49 izolatit nëse së paku shtatë prej dhjetë zogjve (75%) të inokuluar vdesin gjatë kohës së observimit. Procedura klasike e përshkruar mund të ndihmojë në vendosjen e diagnozës brenda pesë ditësh, mirëpo nganjëherë mund të kalojnë edhe dy-javë për të dëshmuar praninë e AIV. Përveç kësaj, parakusht për këtë mënyrë diagnostike janë edhe mjetet kualitative diagnostike (vetë SPF, antiserumet specifike për subtipat H dhe N) si dhe personeli i ushtruar. Deri më sot, nuk ekzistojnë kultura qelizore për izolimin e AIV të cilat kanë ndjeshmërinë e embrionit të vezës së pulës (Seo 2001). (ii) Mënyrë më e shpejtë, sidomos atëherë kur kërkohet përjashtimi i infeksionit, është ajo me teknikën molekulare, e cila gjithashtu është sekuencore: prania e RNAsë specifike për influencën A zbulohet me anë të reaksionit zinxhiror të polimerazës së transkripsionit reverzë (RT-PCR), i cili synon fragmentet e gjeneve M, segmentin më të ruajtur të gjenomit të virusit të influencës (Fouchier 2000, Spackman 2002), ose gjenin e nukleokapsidës (Dybkaer 2004). Kur fitohet rezultat pozitiv, atëherë lëshohen fragmentet amplifikuese RT-PCR të gjeneve të hemaglutininës së subtipave H5 dhe H7, për të zbuluar pranin e AI viruseve (Dybkaer 2004, Spackman 2002). Kur sërish testi tregohet pozitiv, vazhdohet me diagnozën molekulare të patotipit (LP ose HP) me anë të fragmenteve sekvencionale të HA gjenit, i cili përmban edhe skajin e shkëputur endoproteolitik. Izolatet që prezantojnë me aminoacidet bazike multiple klasifikohen si HPAI. PCR dhe teknika të tjera zbuluese të DNA-së, janë përgatitur për zbulimin e sojeve të vijës aziatike H5N1 (Collins 2002, Payungporn 2004, Ng 2005). Subtipat H5/H7 mund të zbulohen me anë të analizës kanonike RT-PCR kurse në vazhdim me analizë sekvenciale zbulimi i nënnjësisë HA-2 (Phipps 2004). Gjithashtu ekzistojnë primerë specifikë për çdo subtip NA. Karakterizimi i plotë mund të arrihet brenda tri ditëve, veçanërisht kur përdoren teknikat më të reja PCR (Perdue 2003, Lee and Suarez 2004). Sido që të jetë, tani gjenden në zhvillim çipat DNA, të cilët do të mundësojnë tipizimin e mëtejshëm të viruseve AI (Li 2001, Kessler 2005). Diagnoza përjashtuese është e mundshme brenda një dite pune të vetme. Mangësitë e diagnostikës molekulare janë çmimi i cili duhet të paguhet për pajisjet dhe materialet shpenzuese, mirëpo në anën tjetër, me më pak personel mund të analizohen më shumë mostra dhe në kohë më të shkurtër, krahasuar me izolimin e virusit me anë të embrionit të vesë. Megjithatë, nuk duhet të fshihet, se çdo reaksion PCR ose hibridizim, në krahasim me izolimin e viruseve nga vetë, mban pasigurinë, e cila lidhet me mutacionet specifike të izolatit të pranishëm për vendet reaguese të primerit dhe/ose probës, të cilat mund të çojnë në rezultat të rrejshëm negativ të testit. Prandaj, kombinimi i metodave molekulare (p.sh. për qëllime skrinimi) dhe klasike (p.sh. për karakterizimin final të izolatit dhe për konfirmimin e diagnozës te një rast indeksor) mund të ndihmojë në baraspeshimin e mangësive që të dy principeve. Testet e shpejta janë përgatitur për zbulim me anë të imunofluorescencës të antigjenit viralë në gjurmët indore dhe prerjet (seksionet) kriostate, ose teknikës së veçantë enzimatike ELISA, si dhe dip-stick lateral flow systems për lëngjet e strishove. Deri më tani, këto teknika janë treguar më pak të ndjeshme sesa izolimi i virusit ose PCR-ja, prandaj dhe është e vështirë që për dëshmimin e diagnozës, ato të merren si ligjore, sidomos në rastet indeksore (Davison 1998, Selleck 2003, Cattoli 2004). Përdorimi 50 në veterinë i të ashtu quajturve pen side tests ende është në stadet fillestare dhe punohet në zhvillimin e mëtejshëm të tyre. Zbulimi jo i drejtpërdrejtë i infeksioneve AIV Serologjia mund të jetë metodë e përshtatshme për hulumtime skrining në kuadër të një ferme shpendësh (Beck 2003). Për zbulimin e antitrupave specifikë AIV në mostrat e serumeve të zogjve, ose në të verdhën e vezëve të lëshuara, testi i inhibimit të hemaglutinimit (HI) me përdorim të antigjeneve të subtipeve referente, ende paraqet standardin më të mirë. Antitrupat grup-specifik (virusi i influencës tipi A) kundër proteinës së nukleokapsidës gjithashtu mund të zbulohet me imunoprecipitim xhelë-agari dhe me ELISA test (Meulemans 1987, Snyder 1985, Jin 2004). Formatet ELISA kompetitive mundësojnë kontrollimet e serumeve të të gjitha llojeve të zogjve, pavarësisht se a gjenden në dispozicion konjugatet species-specifike (Shafer 1998, Zhou 1998). Është raportuar një ELISA format për zbulimin e antitrupave H7-specifikë (Sala 2003), mirëpo ende nuk gjendet në përdorim një test i tillë për zbulimin e antitrupave H5-specifikë në serumet e shpendëve. Kinetika e antitrupave subtip specifikë varet nga karakteristika e zinxhirit viral, dhe në vend të parë, nga speciesi i nikoqirit. Te zogjtë e ngjashëm me pulën, antitrupat mund të zbulohen me siguri gjatë javës së dytë pas ekspozimit të tyre; antitrupat mund të zbulohen në të verdhin e vezës pas disa ditësh (Beck 2003). Prodhimi dhe zbulimi i antitrupave te zogjtë e llojit Anatidae është shumë më i ndryshueshëm (Suarez dhe Shultz-Cherry 2000). Transmisioni - bartja e virusit Bartja e virusit ndërmjet shpendëve Viruset e influencës aviane të patogjenitetit të ultë, te shpendët e ujërave gjenetikisht kanë qarkullim të qëndrueshëm (Webster 1992). Cikli i infeksionit në mesin e shpendëve varet prej zinxhirit të bartjes (transmisionit) fekalooralë. Përveç bartjes direkte prej nikoqirit në nikoqir, te gjitarët (njerëzit, derrat dhe kuajt) e rëndësishme është edhe bartja indirekte via ujit të kontaminuar me viruse dhe sendeve të tjera të kontaminuara, ndër të cilat dominon bartja aerosole. Te shpendët, titri më i madh i matur i ekskrecioinit ka arritur deri në 108.7 x 50 % të dozës infektuese të vesë (EID50) për gram glasa (Webster 1978). Mesatarja e titrit është më e vogël. Viruset e influencës aviane, me gjithë strukturën e tyre morfologjike të ndërlikuar virale, kanë aftësi të madhe për të ruajtur infektivitetin e tyre në kushtet e jashtme, sidomos në ujërat sipërfaqësorë (Stallknecht 1990a+b, Lu 2003). Viruset në ujë kanë ruajtur infektivitetin e tyre edhe për më tepër se 100 ditë në 17°C. Virusi i mbajtur nën temperaturën–50°C mund të ruhet për kohë të pacaktuar. Të dhënat e ofruara prej Ito dhe të tjerë (1995) si dhe Okazaki dhe të tjerë (2000), kanë dhënë dëshmi, se në rajonet palearktike, viruset e influencës aviane kanë mbijetuar gjatë dimrit në ujin e ngrirë të liqenit, 51 në mungesë të nikoqirit të tyre natyror. Zogjtë e kthyer gjatë stinës së ardhshme, me qëllim shumimi, ose pasardhësit e ndjeshëm të tyre, riinfektohen nga viruset e liruar rastësisht nga shkrirja e ujit të akullnajave. Në bazë të këtyre të dhënave është ngritur hipoteza, se viruset e influencës mund të ruhen për shumë vite në akullin ambiental (Smith 2004), dhe se mund të riciklohen nga rezervuarët e këtillë viruset shumë të vjetër antikë (Rogers 2004). Infektimi i tufave të ndjeshme të zogjve me viruse LPAI të subtipit H5 ose H7, paraqet hallkën më të ndjeshme të zinxhirit të infeksionit, të cilat mund të çojnë deri në zhvillimin de novo të biotipave tejet patogjenë. Rreziku që infeksioni të bartet nga zogjtë e egër te zogjtë e fermave është më i madh, nëse këta të fundit lëvizin lirshëm, ndajnë ujin e pijes me zogjtë e egër, ose përdorin ujin ose ushqimin që mund të jetë i kontaminuar nga hedhurinat e zogjve të egër (Capua 2003, Henzler 2003). Zogjtë infektohen nga kontakti direkt me shtazët virus-ekskretuese ose ekskrecionet e tyre ose nga kontakti me vektorët (abiotikë) të cilët janë të kontaminuar me material që përmban viruse. Pasi të arrijnë të hyjnë viruset te shpendët shtëpiake ose të fermave, LPAIV mund të varet ose të mos varet nga faza e adaptimit të tij në specien e hyrë të shpendëve, para se të ekskretohet në sasi të mjaftueshme që të shkaktohet bartja horizontale brenda asaj ferme/tufe zogjsh ose edhe te tufa të tjera zogjsh. Kur krijohet HPAIV nga tufa e zogjve të infektuar nga LPAIV, ai përhapet me rrugë të njëjtë. Tregjet e ashtuquajtura “të lagshta”, ku bëhet shitja e shpendëve të gjalla në kushte të dendësisë së madhe, janë përhapësit e shumëfishtë të infeksionit (Shortridge 1998, Bulaga 2003). Masat për sigurinë biologjike, të cilat synojnë izolimin e fermave të mëdha, parandalojnë në mënyrë të efektshme bartjen nga ferma në fermë me rrugë mekanike, siç bëhet me anë të pajisjeve të kontaminuara, automobilave, ushqimeve, kafazeve ose veshmbathjeve – e sidomos me anë të këpucëve. Një analizë e epizootisë italiane HPAI në vitin 1999/2000 ka nxjerrë në shesh rreziqet vijuese për bartje të viruseve: lëvizja e tufës së infektuar (1.0%), kontakti i drejtpërdrejtë gjatë transportimit në thertore (8.5%), banimi në afërsi të tufës së infektuar prej 1 km (26.2%), makinat e përdorura për transportimin e ushqimit, shtrojës ose shpendëve të ngordhura (21.3%), kontaktet e tjera jo të drejtpërdrejta përmes ndërrimit të punëtorëve të fermave, makinave punuese, e të tjera (9.4%) (Marangon dhe Capua 2005). Gjatë epizootisë italiane nuk ka pasur shenja për bartje aerogjene. Mirëpo, gjatë shpërthimeve në Holandë (2003) dhe Kanada (2004), është marrë në konsideratë edhe bartja aerogjene (Landman dhe Schrier 2004, Lees 2004). Roli i vektorëve të gjallë, siç janë minjtë ose mizat, që mund të veprojnë vetëm si “vektorë mekanikë” ndërsa vetë nuk janë të infektuar, është nënvlerësuar shumë tepër, mirëpo, sigurisht se nuk paraqesin faktorin kryesor. Deri në paraqitjen e sojit aziatik H5N1 të HPAIV-së, ri-hyrja (kthimi) i HPAIVsë prej shpendëve të buta në popullacionet e shpendëve të egra, nuk ka pasur kurrfarë roli signifikant. Mirëpo, në prill të vitit 2005, në liqenin Qinghai të Kinës Veriore paraqitet sëmundja e shkaktuar nga soji aziatik H5N1 e cila përfshiu mijëra pata kokë-tullace dhe specie të tjera migrator patash (Chen 2005, Liu 2005). Prandaj, në të ardhmen gjithsesi duhet të merret parasysh bartja e sojit aziatik H5N1 të virusit përmes zogjve të egër, në kuadër të koncepteve preventive (e diskutuar më poshtë). 52 Prej fundit të vitit 2003, në Azi janë paraqitur disa viruse H5N1 të cilët janë mjaft patogjenikë për pulat, por jo për patat (Sturm-Ramirez 2005). Infeksionet eksperimentale me izolatet e këtilla treguan përzierje heterogjenike sipas analizave gjenetike dhe sipas kapaciteteve për formimin e pllakeve në kulturat qelizore (Hulse Post 2005). Patat që mbijetuan infeksionin me këto izolate, treguan se në ditën e 17 ekskretonin popullacionin viral, i cili kishte humbur potencialin patogjenik për patat. Kur në terren përdoren shenjat klinike për skrinimi të pranisë së HPAIV H5N1, patat, për këtë virus, mund të bëhen si “kali i Trojës” (Webster 2006). Bartja në njerëz Bartja e viruseve të influencës aviane te njerëzit, e cila çon në zhvillimin të sëmundjes së hetueshme klinikisht, është ngjarje e rrallë (tabela 3). Vlerësuar nga potenciali i ekspozimit të miliona njerëzve ndaj HPAIV H5N1 në Azinë Juglindore, numri aktual i rasteve humane të dokumentuara, i cili rritet vazhdimisht viteve të fundit, nga vështrimi krahasues, duhet të konsiderohet i vogël (http:// www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/en). Tabela 3: Infeksionet e dokumentuara të njerëzve me virus të influencës aviane* Data Shteti Soji Raste Simptomat Burimi (vdekje) 1959 SHBA H7N7** 1 respiratore udhëtim tejoqeanik 1995 Britania H7N7 1 konjunktivit patat shtëpiake e Madhe (liqeni i përbashkët me shpendët e egra) 1997 Hong Kong H5N1** 18(6) respiratore ferma e shpendëve /pneumonia 1998 Kina H9N2 5 e panjohura i panjohur (Guangdong) 1999 Hong-Kong H9N2 2 respiratore ferma e shpendëve; i panjohur 2003 Hong-Kong H5N1** 2(1) respiratore i panjohur shk. 2003 Holanda H7N7** 89(1) konjunktivit ferma e shpendëve mars (pneumonia, në raste fatale insuficienca respiratore) 2003 Hong-Kong H9N2 1 respiratore i panjohur dhjet. 2003 New York H7N2 1 respiratore i panjohur 2003 Vietnami H5N1** 3(3) respiratore ferma e shpendëve 2004 Vietnami H5N1** 29(20) respiratore ferma e shpendëve 2004 Tajlanda H5N1** 17(12) respiratore ferma e shpendëve 53 2004 2005 2005 2005 2005 2005 2006 Kanada Vietnami Tajlanda Kina Kamboxhia Indonezia Turqia H7N3** H5N1** H5N1** H5N1** H5N1** H5N1** H5N1** 2 61(19) 5(2) 7(3) 4(4) 16(11) 3(3) konjunktivit respiratore respiratore respiratore respiratore respiratore respiratore ferma e shpendëve ferma e shpendëve ferma e shpendëve ferma e shpendëve ferma e shpendëve ferma e shpendëve ferma e shpendëve * Burimi: Avian influenza – assessing the pandemic threat. WHO, http://www.who.int/csr/disease/influenza/WHO_CDS_2005_29/en/, e marrë me 06 January 2006. ** Tejet patogjenikë për shpendët e fermave Ndërlidhja e parë e sojit aziatik HPAIV H5N1 me sëmundjen respiratore të njeriut është observuar në Hong-Kong në vitin 1997, kur vdiqën 6 nga 18 njerëzit e infektuar me H5N1. Këto raste epidemiologjikisht lidhen me një shpërthim të H5N1 tejet patogjenikë në tregjet e zogjve të gjallë (Yuen 1998, Claas 1998, Katz 1999). Rreziku për transmision direkt të viruseve H5N1prej zogjve në njerëz, duket se është më i madh te personat që kanë kontakt të afërt me shpendët e gjalla të infektuara, ose sipërfaqet ose objektet shumë të kontaminuara me glasa të atyre shpendëve. Rreziku nga ekspozimi konsiderohet të jetë substancial gjatë therjes, heqjes së pendëve, copëtimit të mishit dhe përgatitjes së shpendëve për zierje (http://www.who.int/csr/don/2005_08_18/en/). Virusi i sojit aziatik HPAI H5N1 mund të zbulohet nga të gjitha indet – përfshirë edhe mishin – e trupit të ngordhur të shpendit. Në rastet e këtilla, është raportuar, se personi që ka bërë therjen ose përgatitjen për konsumim të zogut të sëmurë, është sëmurë rëndë për vdekje, ndërsa pjesëtarët e tjerë të familjes që kanë ngrënë së bashku gjellën e përgatitur nga mishi i infektuar, nuk janë sëmurë (http://www.who. int/csr/don/2005_10_13/en/index.html). Soji H9N2 në Hong-Kong SAR në vitin 1999 ka shkaktuar te dy fëmijë simptoma të buta, të ngjashme me gripin, dhe në mes të dhjetorit 2003 te një fëmijë (Saito 2001, Butt 2005). Në këtë kohë, soji qarkullues H9N2 në shpendë të fermave ka shkaktuar simptoma signifikante dhe përqindje letale te llojet tejet të ndjeshme, siç janë pulat dhe pulat e detit. Deri në kohët e sodit, nuk ekziston dëshmi, se mishi i zier mirë i shpendëve ose prodhimet e shpendëve, janë burimi i infeksioneve humane me sojin aziatik H5N1. OBSH-ja rekomandon, si rregull të përgjithshme, që mishi të zihet mirë, ashtu që të gjitha pjesët e mishit të arrijnë temperaturën e brendshme prej 70°C. Në këtë temperaturë, viruset e influencës inaktivizohen, dhe i përgatitur kështu, bëhet i sigurt çdo mish i freskët i shpendëve i kontaminuar me virus H5N1 (WHO 2005). Bartja te gjitarët e tjerë Viruset e influencës aviane janë bartur te lloje të ndryshme të gjitarëve, në raste të ndryshme. Edhe në këto raste, në ciklet pasardhëse të replikimit dhe adaptimit, mund 54 të hasen soje të reja epidemiologjike. Sidomos derrat kanë qenë të përfshirë shpeshherë gjatë kalimeve të këtilla “interklasore”. Në popullatën e derrave në Evropë, kryesisht dominon virusi H1N1 i ngjashëm me atë të shpendëve (Heinen 2002) dhe një virus H1N2, virus reasortant human-avian, i izoluar së pari herë në Britani të Madhe në vitin 1992, dhe që është i pranishëm qysh prej atëherë (Brown 1998). Në SHBA, qarkullon një reasortant trefishë (H3N2) në mes të atij klasik H1N1, human H3N2 dhe subtipit avian (Olsen 2002). Subtipat e tjerë, të cilët sigurisht se janë me origjinë nga ai avian (p.sh. H1N7, H4N6), janë gjetur shumë rrallë herë kryesisht te derrat (Brown 1997, Karasin 2000). Një virus H9N2 me prejardhje aviane është i përhapur mesatarisht në popullatën e derrave në Kinën Lindore (Xu 2004). Përveç derrave, është treguar se edhe kuajt dhe gjitarët detarë mund të fitojnë viruset e influencës A nga burimet e shpendëve (Guo 1992, Ito 1999). Është përshkruar infeksioni natyror i luanëve dhe maceve të tjera të mëdha me H5N1 në kopshtin zoologjik në Tajlandë, pasi që shtazët janë ushqyer me mishin e pulave të infektuara (Keawcharoen 2004, Quirk 2004, Amosin 2005). Kanë pasuar sëmundjet e rënda me shkallë të lartë të mortalitetit. Gjithashtu, në të njëjtin kopsht zoologjik janë paraqitur transmisione nga macja-në-mace (Thanawongnuwech 2005). Ky ka qenë raporti i parë i infeksioneve me virusin e influencës te llojit Felidae. Macet evropiane qimeshkurtra mund të infektohen eksperimentalisht me virusin H5N1 (Kuiken 2004). Në Vietnam, në vitin 2004, janë grumbulluar 3000 mostra serumi të marrë nga derrat endacakë, të cilat janë testuar serologjikisht për dëshmimin e ekspozimit të derrave ndaj virusit H5N1 (Choi 2005). Me testin e neutralizimit dhe analizën Western bot, është vërtetuar se vetëm 0.25% e mostrave kanë qenë sero-pozitive. Me infeksione eksperimentale është dëshmuar, se derrat mund të infektohen me viruset H5N1 të izoluar në Azi në vitin 2004 prej burimeve humane dhe aviane. Simptomat e vetme të hetueshme klinikisht për praninë e infeksionit kanë qenë kolla e lehtë dhe ngritja e temperaturës trupore, për katër ditë pas infeksionit. Së paku për 6 ditë, virusi ka mundur të izolohet nga indet e rrugëve të sipërme respiratore. Titri më i lartë nga strishoja e hundës është gjetur në ditën e dytë pas infeksionit, mirëpo, asnjëri nga derrat e infektuar nuk e ka bartur sëmundjen te derrat tjerë në kontakt. Viruset H5N1 tejet letale qarkullues në Azi, duket se kanë aftësi natyrore që të infektojnë derrat. Sido që të jetë, incidenca e infeksioneve të këtilla ka qenë relativisht e vogël. Nën kushtet eksperimentale, asnjëri nga viruset testues aviane dhe humane H5N1 nuk është bartur në mes të derrave (Choi 2005). Bazuar në këto observime, ndoshta derrat aktualisht nuk luajnë rol në epidemiologjinë e sojit aziatik të H5N1. Në Gjermani, Holandë dhe Belgjikë, shpërthimi epidemik në pranverën e vitit 2003 i influencës aviane H7N7 tejet patogjenikë për shpendtari, ka shkaktuar infeksion dhe sëmundje të lehtë, kryesisht konjunktivit, te 89 punëtorët e fermave, të cilët u janë ekspozuar shtazëve dhe trupave të tyre të ngordhur (Koopmans 2004). Infeksioni i një veterinari ka shkaktuar një sindromë të insuficiencës respiratore akute dhe ka marrë rrjedhë fatale (Fouchier 2004). Përveç kësaj, gjatë shpërthimit holandez, infeksioni H7N7 është vërtetuar serologjikisht dhe virologjikisht te disa kontaktues familje, katër prej të cilëve kanë treguar konjunktivit (Du Ry van Beest Holle 2005). 55 Në raste të tjera të infeksionit të njerëzve, në Itali dhe Japoni, janë dokumentuar infeksione natyrore (asimptomatike) me soje LPAIV të subtipave H9, H7 dhe H5 (Zhou 1996, Puzelli 2005, Promed 20060110.0090). Në një raport të pavërtetuar (anekdotal) (Promed Mail 20050826), është përmendur infeksioni me H5N1 me përfundim letalë i tri maceve të racës cibet të lindura në kafesë të parkut nacional në Vietnam. Burimi i infeksionit mbetet i pasqaruar. Njëzet macet e tjera cibetane të të njëjtit lloj, të cilat ishin në kafazin pranë, nuk janë sëmurë fare. Viruset e influencës aviane asnjëherë nuk janë hetuar te minjtë, lepujt dhe te gjitarët tjerë të pranishëm në tregjet për shitje të shpendëve të gjalla në Hong-Kong, ku 20% e pulave janë treguar pozitive në sojin aziatik të H5N1 (Shortridge 1998). Epidemiologjia Shpendët e fermave Deri në fundin e vitit 2003, HPAI është konsideruar si sëmundje e rrallë e shpendëve të fermave. Prej vitit 1959, janë raportuar vetëm 24 shpërthime epidemike primare në tërë botën (tabela 1). Shumica është paraqitur në Evropë dhe në Amerikë. Numri më i madh ka pasur kufizim gjeografik, me vetëm pesë prej tyre që kanë rezultuar me përhapje signifikante te një numër i fermave, dhe vetëm një që ka pasur përhapje internacionale. Asnjëra prej tyre nuk ka arritur madhësinë e shpërthimit epidemik aziatik të H5N1 të vitit 2004 (WHO 2004/03/02). Deri në ditët e sotme, të gjitha shpërthimet e formës tejet patogjene janë shkaktuar nga viruset e influencës A të subtipave H5 dhe H7. Te shpërthimet e kaluara, faktorët kryesorë për përhapjen e HPAIV-së kanë qenë tregtia ilegale ose lëvizja e zogjve të gjallë të infektuar ose produkteve të tyre të papërpunuara, dhe bartja pa dashje mekanike e viruseve përmes lëvizjes së njerëzve (udhëtarët, refugjatët, etj). Një dimension i ri shpërthimeve epidemike HPAI njihet në fund të vitit 2003. Prej gjysmës së dytë të dhjetorit 2003, e deri në fillim të shkurtit 2004, janë raportuar shpërthime epidemike të virusit të sojit aziatik HPAI H5N1 në fermat e shpendëve në Kore, Vietnam, Japoni, Tajlandë, Kamboxhia, Laos, Indonezi dhe Kinë. Paraqitja simultane në disa shtete e epidemive të mëdha të influencës H5N1 tejet patogjene te shpendët e fermave, ka qenë ngjarja e pa precedent. Të gjitha përpjekjet e bëra me synim zhdukjen e sëmundjes, deri më tani kanë dështuar. Edhe pse u grumbu-lluan dhe u shkatërruan si masë preventive rreth 150 milionë zogj, H5N1 tani konsiderohet endemike në shumë pjesë të Indonezisë dhe Vietnamit, si dhe në disa pjesë të Kamboxhias, Kinës, Tajlandës, dhe ndoshta gjithashtu dhe të Laosit. Virusi origjinal, i paraqitur për të parën herë në vitin 1997, ka qenë nga prindërit reasortant, duke përfshirë së paku virusin H5N1 të patës shtëpiake (A/goose/ Guangdong/1/96, dhënës i HA-së) dhe virusin H6N1, ndoshta nga pata e egër (A/teal/Hong-Kong/W312/97, dhënës i NA-së dhe i segmenteve për proteinat e 56 brendshme), i cili ka kaluar shumë cikle reasortuese me viruse të tjera të panjohur të influencës aviane (Xu 1999, Hoffmann 2000, Guan 2002b). Tashmë janë përshkruar disa gjenotipa të ndryshëm të sojit H5N1 (Cauthen 2000, Guan 2002a+2003). I ashtuquajturi gjenotipi “Z” ka dominuar shpërthimet qysh prej dhjetorit të vitit 2003 (Li 2004). Në prillin e vitit 2005, u arrit një nivel tjetër i epizootisë, kur për herë të parë, soji H5N1 fitoi qasje në shkallë më të madhe te popullacioni i zogjve të egër (Chen 2005, Liu 2005). Në Liqenin Qinghai në Kinën Veriperëndimore, u infektuan disa mijëra pata me kokë pa qime, lloj migrator. Në këtë vend gjithashtu u infektuan edhe disa lloje të pëllumbave dhe të kormoraneve. Në verën dhe vjeshtën e hershme të vitit 2005, kur për herë të parë u raportuan shpërthimet H5N1 në vendet gjeografikisht fqinje, si Mongolia, Kazakistani dhe Siberia Jugore, atëherë për përhapje të virusit u fajësuan zogjtë shtegtarë. Shpërthimet e mëtejshme në fund të vitit 2005 u paraqitën përgjatë dhe ndërmjet shtigjeve fluturuese të shpendëve migratorë, prej brendisë së Azisë kah Lindja e Mesme dhe Afrika, goditet Turqia, Rumunia, Kroacia dhe Gadishulli Krime. Në të gjitha rastet (përveç atyre në Mongoli dhe Kroaci) është zbuluar se janë prekur që të dy llojet, edhe shpendët e fermave edhe shpendët e egra. Shpeshherë rastet indekse në shpendë të fermave të cilat janë afër liqeneve dhe kënetave të populluara me zogj të egër të ujërave (akuatikë). Kjo duket se çon në dyshimin drejtpërdrejtë kah ajo, se zogjtë akuatikë migratorë bëjnë përhapjen e viruseve, dhe duhet të mos harrohet se, soji aziatik i virusit HPAI H5N1 deri më tani është gjetur vetëm te zogjtë e sëmurë ose të ngordhur. Statusi i vërtetë i H5N1 në popullacionet e zogjve të egjër akuatikë dhe roli i tyre në përhapjen e infeksionit mbetet enigmatik. Në kohën e tashme, mundet që vetëm të spekulohet lidhur me atë, që zogjtë e egjër akuatikë, a janë në gjendje për ta bartur virusin në distanca të mëdha përgjatë kohës së inkubacionit të virusit, dhe se disa specie vërtet a mbesin mobile edhe me gjithë infeksionin e tyre me H5N1 (a do të mund të fluturonin aq larg të sëmura/infektuara). Në ndërkohë, studimet në Kinë kanë dëshmuar për praninë e disa gjenotipave të rinj të sojeve aziatike të virusit H5N1 te tre zogj harabela (Kou 2005). Kurrfarë simptomash nuk kanë treguar as vetë harabelat nga të cilët janë izoluar këta gjenotipa, e as patat e infektuara eksperimentalisht me këto viruse. Mirëpo, pas bartjes së tyre te pulat, është shkaktuar HPAI i vrullshëm. Meqenëse harabelat e ndryshëm nga e njëjta tufëzogjsh bartnin disa gjenotipa të ndryshëm mes vete, që ndoshta kanë origjinën prej reasortimentit me viruseve AI të prejardhjes së panjohur, është dyshuar, se te këto shtazë ka ngjarë bartja e viruseve të ngjashme me H5N1 para disa kohësh (muajsh?). Këto të dhëna dëshmojnë edhe për një hap të keqësimit: harabelat për shkak të shprehive të tyre jetësore, janë ndërmjetës ideal në mes të zogjve të egër dhe zogjve të fermave (të butë) dhe mund të bëjnë bartjen andejkëndej të HPAI viruseve ndërmjet këtyre popullacioneve. Gjithashtu është raportuar nga Tajlanda dhe Hong Kongu për infeksione individuale, të kufizuara lokale, të harabelave (sëmundje ose ngordhje). Endemiciteti i HPAIV-së te zogjtë shtegtarë siç janë harabelat, laraskat ose shturrat, të cilët jetojnë në kontakt të ngushtë me vendbanimet e njerëzve, jo vetëm që mund të bëjë presion të madh në industrinë lokale të shpendëve, por gjithashtu edhe të rrisë rrezikun e ekspozimit për njerëzit. (Nestorowicz 1987). 57 Njerëzit Deri me datën 30 dhjetor 2005, janë raportuar 142 raste H5N1 humane. Epidemitë humane aktualisht janë të kufizuara në Kamboxhia, Tajlandë, dhe në Vietnamin si epiqendër (65.5% e të gjitha rasteve). 72 persona kanë vdekur (50.7%). Për më tepër informacione, shih kapitullin “Epidemiologjia”. Pasojat ekonomike Shpërthimet epidemike të influencës aviane tejet patogjene, në tërësi, mund të jenë shkatërruese si për një fermer të vetëm, ashtu edhe për industrinë e shpendëve të një rajoni të goditur (shih tabelën 1). Humbjet ekonomike, shkaktohen drejtpërdrejt vetëm pjesërisht prej ngordhjes së shpendëve në ferma nga infeksioni HPAI. Pjesën më të madhe të humbjeve e shkakton zbatimi i masave për të parandaluar përhapjen e mëtejshme të sëmundjes. Pasojat nutricionale mund të jenë po aq shkatërrimtare në shtetet në zhvillim, te të cilat shpendët janë burim i rëndësishëm i proteinave shtazore në të ushqyerit e popullsisë. Pasi të jetë përhapur epizootia, atëherë vështirë se ajo do të mund të vendoset nën kontroll, dhe mund të marrë disa vite derisa të arrihet ajo (WHO 2004/01/22). Masat për kontrollin e HPAI-së Për shkak të pasojave shkatërrimtare ekonomike, HPAI është subjekt i mbikëqyrjes vigjilente mbarëbotërore dhe legjislacionit rigoroz(Pearson 2003, OIE Terrestrial Animal Health Code 2005). Masat të cilat duhet të merren kundër HPAI varen prej situatës epidemiologjike në rajonin e qëlluar. Në Bashkimin Evropian (BE), në të cilin HPAIV nuk është endemik, vaksinimi profilaktik kundër influencës aviane, përgjithësisht është i ndaluar. Prandaj, shpërthimet e HPAI në shpendët e fermave pritet të jenë të dukshme prej rrjedhës letale klinike të sëmundjes. Si rrjedhojë e kësaj, në rastet e shpërthimeve të këtilla, vendosen masa agresive kontrolluese, p.sh., shënimi i fermave/vendeve të prekura, me qëllimin e eliminimit të menjëhershëm të viruseve HPAI dhe mbajtjen e epizootisë në gjendjen indekse. Për këtë qëllim, krijohen zona të kontrollit dhe të mbikëqyrjes rreth rasteve indekse me diametër, i cili ndryshon nga shteti në shtet (3 deri 10 kilometër, respektivisht, në BE). Mbyllja në karantinë e fermave të infektuara, shkatërrimi i shpejtë i të gjithë zogjve të infektuar ose ekspozuar dhe largimi i sigurt i kërmave të shpendëve, janë masat standarde kontrolluese për parandalimin e përhapjes horizontale (laterale) në fermat e tjera (OIE – Terrestrial Animal Health Code). Me rëndësi kryesore është që gjatë shpërthimit të pamundësohet lëvizja e shpendëve të gjalla, dhe po ashtu, e prodhimeve prej shpendëve, si brenda vetë shtetit ku është paraqitur shpërthimi, ashtu edhe në mes të shteteve. 58 Më tej, për rajonet joendemike, me qëllim të zvogëlimit të rrezikut të zhvi-llimit de novo të HPAIV prej fermave të këtyre vendeve, këshillohet kontrollimi i subtipave H5 dhe H7 të LPAI në popullacionin e shpendëve të fermave dhe që mbahen në shtëpi. Problem specifik i këtij koncepti të eradikimit mund të paraqitet në zonat (i) me dendësi të madhe të popullacioni të shpendëve të fermave (Marangon 2004, Stegemann 2004, Mannelli 2005) dhe (ii) atje ku dominojnë fermat e vogla të shpendëve që mbahen brenda oborrit të shtëpisë dhe lihen të lëvizin lirshëm (Witt dhe Malone 2005). Për shkak të afërsisë së ngushtë në fermat e këtilla shtëpiake dhe të strukturës specifike të industrisë së shpendëve, përhapja e sëmundjes është më e shpejtë sesa e masave eradikuese. Prandaj, gjatë shpërthimit në Itali të vitit 1999/2000, nuk janë shkatërruar vetëm fermat e infektuara ose të kontaktuara, por edhe tufat e zogjve me radius prej 1 km nga ferma e infektuar, që ishin të rrezikuara nga infeksioni. Kështu që eradiksioni zgjati për katër muaj dhe përfundoi me shkatërrimin e 13 milionë zogjve (Capua 2003). Krijimi i zonave mbrojtëse prej një deri në disa kilometra rreth çdo ferme të infektuar, mundësoi eradikimin e suksesshëm të HPAIV në Holandë në vitin 2003 dhe në Kanada në vitin 2004, të cilat përfshinin të gjitha shpendët brena zonës. Prandaj, jo vetëm nga sëmundja, por edhe nga shkatërrimi preventiv i shtazëve çoi në humbjen e 30 milionë respektivisht 19 milionë zogjve. Autoritetet e Hong-Kongut në vitin 1997 bënë shkatërrimin e tërë popullacioni të shpendëve të fermave brenda tri ditësh (me të 29-tin, 30-tin, dhe 31-tin dhjetor, 1,5 milion zogj). Zbatimi i një mase të këtill kishte për synim eradikimin e menjëhershëm të HPAIV-së me çmimin e shkatërrimit edhe të shpendëve të painfektuara, dhe mund të jetë e realizueshme për fermat komerciale edhe në zonat urbane. Mirëpo kjo ka ndikim signifikant në industrinë e shpendëve dhe nxit reaksionet etike në publik kundër shkatërrimit të miliona shpendëve të shëndosha të painfektuara brenda zonave mbrojtëse. Është më se e vështirë të zbatohen masat e këtilla në zonat rurale me ferma tradicionale të shpendëve në të cilat pulat dhe patat lëvizin lirshëm, dhe në hapësira të hapura, janë në kontakt me zogjtë e egër ose edhe ndajnë burimin e ujit me ta. Përveç kësaj, patat shtëpiake tërheqin patat e egra dhe paraqesin një lidhje signifikante në zinxhirin e transmisionit në mes të zogjve të egër dhe tufave shtëpiake (WHO 2005). Këto rrethana mund të sigurojnë kushtet për viruset HPAI që të fitojnë status endemik. Endemiciteti i HPAI për rajone të caktuara paraqet rrezik të përhershëm për fermat e shpendëve. Pasi se kufizimet e përmendura më lart nuk mund të mbahen për periudha të gjata kohore pa dëmtuar seriozisht industrinë e shpendëve, ose, në vendet në zhvillim, pa çuar deri në mungesa serioze të furnizimit të popullsisë me proteina, duhet të konsiderohen masa të tjera. Vaksinimi është zbatuar mjaft shumë në rrethanat e këtilla, dhe mund të jetë një mjet plotësues në procesin e eradikimit të shpërthimeve në rajonet joendemike. 59 Vaksinimi Vaksinimi në botën e veterinës synon të arrijë katër qëllime: (i) mbrojtjen nga sëmundja klinike, (ii) mbrojtjen nga infeksioni me virus virulent, (iii) mbrojtjen prej ekskrecionit të virusit, dhe (iv) diferencimin e shtazëve të infektuarve prej atyre të vaksinuara me metoda serologjike (i ashtuquajturi principi DIVA= differentiation of infected from vaccinated animals). Në fushën e vaksinimit kundër influencës, as vaksinat ekzistuese komerciale, e as ato në testim eksperimental, nuk kanë treguar se i përmbushin të gjitha këto qëllime (Lee dhe Suarez 2005). Qëllimi i parë, i cili është mbrojtja prej sëmundjes klinike të shkaktuar nga HPAIV, është përmbushur prej shumicës së vaksinave. Rreziku i infektimit të shpendit të vaksinuar me virus të egër virulent ose ekskrecion të tij është i reduktuar, por jo edhe tërësisht i përjashtuar. Kjo mund të paraqet problem signifikant epidemiologjik në rajonet endemike, në të cilat kryhet vaksinimi i përgjithshëm: zogjtë e vaksinuar që duken të shëndoshë, mund të jenë të infektuar dhe të ekskretojnë virus të egër “të maskuar” nga vaksina. Për qëllimin kryesor të masave kontrolluese, efektiviteti i reduktimit të ekskrecionit të virusit është shumë i rëndësishëm, e që është eradikimi i virusit të egër virulent. Efektiviteti mund të kuantifikohet me anë të faktorit të replikimit r0. Duke pasur për bazë, se tufa e shpendëve e vaksinuar dhe e infektuar, përhap infeksionin më tej, mesatarisht te më pak se një tufë tjetër të zogjve (r0 < 1), sipas llogaritjeve matematikore, virusi virulent ka prirje për vetëshuarje (van der Goot 2005). Kur kemi të bëjmë me vaksinimin kundër virusit H5N1 me potencial zoonotik, reduktimi i ekskrecionit të virusit gjithashtu redukton rrezikun e transmisionit të tij te njerëzit, pasi që duket se nevojitet një dozë signifikante e virusit për të depërtuar barrierat mbrojtëse të llojit mes zogjve dhe njerëzve. Në mes tjerash, te zogjtë e vaksinuar, teknika DIVA mundëson gjithashtu përcjelljen e infeksioneve me virus të egër me anë të mjeteve serologjike. Për nevoja praktike, duhet të observohen disa aspekte (Lee dhe Suarez 2005): a) për shkak të potencialit të tyre për reasortimet gjenetik, dhe gjithashtu në rastin e subtipave H5 dhe H7, rreziku i mutacionit spontan çon në rritje të patogjenitetit, vaksinat nuk duhet të krijohen nga viruset e influencës të aftë për replikim. Prandaj, vaksinat e atenuara të gjalla janë të dala nga përdorimi. b) mbrojtja e shpendëve të fermave prej HPAI më së shumti varet prej antitrupave HA-specifik. Prandaj, virusi i vaksinës duhet t’i takojë të të njëjtit subtip H, sikurse është virusi i egër. Për nevoja të vaksinimit të shpendëve nuk është e domosdoshme përputhja ideale në mes të vaksinës dhe të virusit të egër, siç kërkohet për vaksinim të njerëzve. Te shpendët, për mbrojtje mund të mjaftojë induksioni kryqëzues reaktiv për homosubtip, meqenëse nga vaksinimi ekzistues i shpendëve në përmasa të vogla, nuk është bërë ndryshimi antigjenik i virusit të influencës aviane, i nxitur nga vetë vaksina. c) duhet të zbatohet strategjia markuese (DIVA) (Suarez 2005). Si mundësi alternative, për monitorim mund të përdoren në observim zogjtë e pavaksinuar. 60 Deri më tani janë zhvilluar shumë koncepte vaksinuese. Numri më i madh prej tyre bazohen në virus të plotë vaksinash por të ndryshuar, të cilët duhet të aplikohen me injektim te çdo shtazë. Vaksinat homologe të çaktivizuara, të bazuara në sojin aktual HPAI, induktojnë mbrojtje të mirë, por serologjikisht nuk mundësojnë dallimin mes zogjve të vaksinuar dhe atyre të infektuar. Meqenëse vaksina prodhohet prej virusit ekzistues HPAI, atëherë është e kuptueshme mundësia e vonesës së përdorimit të vaksinave të këtilla në praktikë. Vaksinat heterologe të çaktivizuara, për dallim, mund të përdoren si vaksina markere atëherë kur virusi i vaksinës ka subtip HA të njëjtë, por të ndryshëm NA, krahasuar me virusin e egër (p.sh. vaksina H5N9 vs. H5N2 HPAI). Me anë të zbulimit të antitrupave specifikë për subtipin NA, mund të arrihet dallimi mes shpendëve të vaksinuara prej atyre të infektuara (Cattoli 2003). Mirëpo, këto metoda mund të jenë shumë laboratorike dhe me ndjeshmëri të pamjaftueshme. Prapëseprapë, vaksinat e këtilla mund të mbahen në bankën e vaksinave që përmbajnë disa subtipa H5 dhe H7 me subtip të ndryshëm NA. Besohet se gjenetika reverze do të ndihmojë shumë në prodhimin e vaksinave me përdorim edhe në veterinë edhe në mjekësi, me kombinim të dëshiruar NxNy në ambientin e favorshëm gjenetik (Liu 2003, Neumann 2003, Subbarao 2003, Lee 2004, Chen 2005, Stech 2005). Aktualisht, vaksinat heterologe të çaktivizuara gjenden në përdorim praktik në vatrat kritike të H5N1 në Azinë Juglindore, Meksikë, Pakistan dhe Italinë Veriore (p.sh. Garcia 1998, Swayne 2001). Është propozuar si sistem alternativ DIVA me përdorim të vaksinave të çaktivizuara, zbulimi i antitrupave specifikë NS-1 (Tumpey 2005). Këta antitrupa janë krijuar në titra të lartë te zogjtë e infektuar natyralisht, por në titra shumë më të ulët kur janë përdorur vaksinat e çaktivizuara. Vaksinat inxhinierike të rekombinuara në vektor të gjallë bëjnë ekspresionin e gjenit H5 ose H7 të HA-së te viruset ose bakteret me aftësi për të infektuar llojet e shpendëve (p.sh. mes të tjerëve, poks-virusi i shpendëve [Beard 1991, Swayne 1997+2000c], virusi i laringotraheitisit [Lueschow 2001, Veits 2003] ose virusi i sëmundjes Newcastle [Swayne 2003]). Pasi që ato janë vaksina të gjalla, përdorimi i tyre i përgjithshëm via ujit ose spërkatjes, është i realizueshëm. Edhe pse mundësojnë dallim të qartë DIVA, imuniteti i fituar më herët prej baktereveviruseve vektore do të kufizojë në mënyrë të theksuar suksesin e vaksinimit. Në Meksikë dhe SHBA janë fituar disa përvoja nga përdorimi në praktikë i rekombinanteve të poks-virusit të shpendëve. Më së fundi, është dëshmuar në mënyrë eksperimentale me sukses të plotë përdorimi i proteinave HA të eksprimuara në mënyrë rekombinante dhe i vaksinimit DNA, duke përdorur plazmidet që eksprimojn HA (Crawford 1999, Kodihalli 1997). Tash bëhen plane për vaksinimin në përmasa nacionale në disa shtete të Azisë Juglindore (Normile 2005). 61 Rreziku pandemik Që të fillojë një pandemi e re, duhet të plotësohen tri kushte: a) paraqitja (ose riparaqitja) e një virusi të influencës subtip HA, i paparë në popullatën njerëzore së paku për një gjeneratë, dhe i cili b) infekton dhe shumëzohet në sasi të mjaftueshme te njerëzit, dhe c) përhapet me lehtësi dhe pandërprerë në mes të njerëzve. Kjo tregon se rreziku nga një pandemi e re e influencës humane nuk lidhet vetëm me paraqitjen e HPAI H5N1. Deri më tani, H5N1 përmbush vetëm dy nga këto kushte: ai – për shumicën dërrmuese të popullsisë – është subtip i ri dhe ka infektuar dhe shkaktuar disa sëmundje të rënda dhe shumë letale, deri më tani te më shumë se 140 njerëz. Nuk ekziston imunitet kundër viruseve të ngjashëm H5N1 te shumica e popullatës njerëzore. Një pandemi e re do të ishte në prag nëse soji aziatik H5N1 do të fitonte veti të reja, duke u adaptuar gradualisht ose me anë të reasortmentit me një virus tashmë të adaptuar në njerëz, për një transmision efikas nga njeriu-në-njeri (Guan 2004). Është treguar in vitro, se me ndërrimin simultan të dy aminoacideve në vendin e receptorit për lidhje të proteinës HA tek soji aziatik HPAIV H5N1 (Q226L dhe G228S) përmirësohet lidhja e tij për receptorët human të tipit 2-6, siç janë te viruset e tjera të influencës A të adaptuar në njerëz (Harvey 2004). Gambaryan dhe të tjerë (2006) tashmë kanë identifikuar dy izolate humane, të cilat kanë origjinën prej një babe dhe djalit të tij të infektuar me H5N1 në Hong-Kong në vitin 2003, i cili, për dallim nga të gjitha izolatet e tjera H5N1 nga njerëzit dhe shpendët, ka treguar afinitet më të lartë për receptorët 2-6, për shkak të mutacionit unik S227N në vendin e lidhjes së receptorit HA1. Kjo mundësi ndoshta është shumë afër ose ndoshta tashmë veç ka ndodhur përderisa lexohet ky libër – askush nuk mund ta dijë, e as ta parashikojë. Gjasat për paraqitjen e një ngjarje të tillë korelon drejtpërdrejtë me sasinë e virusit që qarkullon në shpendë dhe nga kjo, dhe të rrezikut për ekspozim të njerëzve. Prandaj, dhe luftimi i H5N1 në burimin e tij do të zvogëlonte rrezikun pandemik që del nga ky virus. Në mënyrë heretike është propozuar në një forum diskutimi në internet, se nëse do të shpenzohej vetëm një e dhjeta e investimeve të cilat janë parashikuar të bëhen për zhvillimin e vaksinës humane H5 specifike, në çrrënjosjen e H5N1 në shpendë, do të kishte efekt më të madh sesa vaksinimi i njerëzve për mbrojtje të popullatës njerëzore prej epidemisë H5N1. Prej izolimit të parë në njerëz në vitin 1997, H5N1 ka dështuar në përmbushjen e këtij hapi të fundit kah pandemiciteti për njerëzit si nikoqir të tij. Mirëpo, studimet e fundit tregojnë, se me kalimin e viteve është rritur virulenca e H5N1 ndaj gjitarëve dhe se spektri i nikoqirëve është zgjeruar: 1. H5N1 i izoluar prej patave shtëpiake në shikim të parë të shëndosha në pjesën tokësore të Kinës prej vitit 1999 deri 2002, dhe në Vietnam prej vitit 2003, është bërë gjithnjë e më patogjen për gjitarët (Chen 2004). 2. H5N1 ka zgjeruar spektrin e nikoqirëve të tij, duke infektuar me rrugë natyrore dhe mbytur llojet e gjitarëve (macet, tigrat), të cilat fillimisht merreshin si rezistente ndaj infeksionit me viruset e influencës së shpendëve (http://www.who.int/csr/don/2004_02_20/en/ index.html). 62 Megjithatë, nuk duhet të largohet nga mendja, se përderisa në Azi ngjan situata e H5N1, në ndërkohë mund të jenë paraqitur viruse të tjera, ndoshta edhe me potencial pandemik të shkallës edhe më të madhe. Për shembull, sojet e subtipit H9N2 që nuk gjendeshin në Azi para 1980-tës, jo vetëm që janë përhapur shumë nëpër popullacionet e shpendëve të Azisë, porse kanë kaluar me sukses në popullacionet e derrave në Kinën Juglindore dhe Lindore (Shortridge 1992, Peiris 2001, Xu 2004). Receptori i këtyre viruseve tregon specifika të ngjashme me ato të viruseve të adaptuar në njerëz (Li 2005b, Matrosovich 2001). Këta virus H9 kanë spektër të gjerë nikoqirësh, gjenetikisht janë të shumëllojshëm dhe mund të infektojnë drejtpërdrejt njeriun. Soji H9N2, i cili ishte përgjegjës për infeksionet e njerëzve në Hong-Kong, kishte gjenotip të ngjashëm me atë të viruseve H5N1 të vitit 1977 (Lin 2000). Konkluzion Rëndësia e influencës aviane (AI) tejet patogjene, si sëmundje shkatërrimtare për shpendët, është rritur dukshëm gjatë dekadës së fundit. Paraqitja e viruseve AI të subtipave H5 dhe H7 të patogjenitetit të ulët (LP) nga një rezervuar i shpendëve të egra ujore, ka qenë nisma e këtij procesi. Mbetet për t’u ndriçuar, se a ndryshon, dhe nëse po, përse ndryshon prevalenca e LP H5 dhe H7 në rezervuarët e tij. Lidhur me statusin endemik të sojit aziatik HPAI H5N1 në popullacionet e shpendëve të buta në Azinë Jug-Lindore, duke shkaktuar daljet e herëpashershme në popullacione të zogjve migratorë, duket se është në prag shifti paradigmor në epidemiologjinë e HPAI kah endemiciteti në pupullacionet e zogjve të egër migratorë. Duke marrë në konsideratë pjesën aviane dhe veterinare të ngjarjes, ende mbesin shumë pyetje pa përgjigje: 1. A ka krijuar tashmë soji aziatik HPAIV H5N1 status endemik në popullacionet e zogjve të egër migratorë? 2. A mund të evoluoj virusi HPAI në fenotip të atenuar në llojet e shpendëve të egra, por duke ruajtur virulencën e tij për shpendët e buta? 3. A kanë ndonjë rol gjitarët tokësorë në përhapjen e HPAIV? 4. A ekziston sekuenca gjenomike që kodon vendin ndarës endoproteolitik të proteinës HA, i cili ka prirje për mutacion vetëm te subtipat H5 dhe H7? 5. Çfarë do të ishte efekti i vaksinimit të përgjithshëm të shpendëve të buta kundër H5N1 në Azi – parandalimi i përhapjes virale ose nxitmi i driftit antigjenik dhe ikja? 6. Se shiftet në prevalencën e LPAI subtipave H5 dhe H7 në rezervuarët e tyre natyrorë, a kanë gjithashtu ndikim potencial në rrugën evolutive? Në mënyrë të veçantë, pyetja e parë ka rëndësi shumë të madhe – jo vetëm për fushën e veterinës. Endemiciteti i sojit aziatik HPAIV H5N1 në zogjtë migratorë do të rrezikonte në mënyrë të përhershme fermat e shpendëve. Ky rrezikim do të 63 mund të neutralizohej vetëm me biomasa të rrepta sigurie, duke përfshirë edhe ndalimin e fermave të shpendëve me lëvizje të lirë të tyre. Si alternativë, duhet të konsiderohet vaksinimi i përgjithshëm i shpendëve të fermave. Si rrezikim i dytë, endemiciteti në zogjtë migratorë gjithashtu mund të çojë në prani të virusit HPAI H5N1 në ambient (liqene, bregdete, etj.) dhe mund të paraqet rrezik potencial shtesë për njerëzit. Deri më tani, nuk ka raporte për transmision prej zogjve të egjër ose ambientit te njerëzit. Nga të gjitha infeksionet e raportuara të njerëzve, duke përfshirë edhe ato të fundit nga Turqia, del se, para se të ndodhë infeksioni i njeriut, ngjan amplifikimi i virusit dhe kontakti i ngushë i tij me shpendët shtëpiake. Kompleksiteti dhe pasojat potenciale të semipandemisë aktuale zooantroponotike në zogj të virusit HPAI H5N1, kërkon aksione të harmonizuara dhe të qëlluara prej shkencëtarëve, politikanëve dhe nga publiku. Referenca 1. Alexander DJ. A review of avian influenza in different bird species. Vet Microbiol 2000; 74: 3-13 Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10799774 2. Allan WH, Alexander DJ, Pomeroy BS, Parsons G. Use of virulence index tests for avian influenza viruses. Avian Dis 1977; 21: 359-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=907578 3. Amonsin A, Payungporn S, Theamboonlers A, et al. Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand. Virology 2005; Sep 26; [Epub ahead of print] Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16194557 4. Aymard M, Ferraris O, Gerentes L, Jolly J, Kessler N. Neuraminidase assays. Dev Biol (Basel) 2003; 115: 75-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15088778 5. Banks J, Speidel ES, Moore E, Plowright L, Piccirillo A, Capua I, Cordioli P, fioretti A, Alexander DJ. Changes in the haemagglutinin and the neuraminidase genes prior to the emergence of highly pathogenic H7N1 avian influenza viruses in Italy. Arch Virol. 2001;146: 963-73. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11448033 6. Bano S, Naeem K, Malik SA. Evaluation of pathogenic potential of avian influenza virus serotype H9N2 in chicken. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 817-22. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14575070 7. Beard CW, Schnitzlein WM, Tripathy DN. Protection of chicken against highly pathogenic avian influenza virus (H5N2) by recombinant fowlpox viruses. Avian Dis 1991; 35: 356-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1649592 8. Beare AS, Webster RG. Replication of avian influenza viruses in humans. Arch Virol. 1991;119: 37-42. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1863223 9. Beck JR, Swayne DE, Davison S, Casavant S, Gutierrez C. Validation of egg yolk anti-body testing as a method to determine influenza status in white leghorn hens. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 1196-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575141 10. Becker WB. The isolation and classification of Tern virus: influenza A-Tern South Africa—1961. J Hyg (Lond) 1966; 64: 309-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=5223681 11. Belshe RB. The origins of pandemic influenza--lessons from the 1918 virus. N Engl J Med. 2005; 353: 2209-11. 12. Bridges CB, Lim W, Hu-Primmer J, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among poul-try workers, Hong Kong, 1997-1998. J Infect Dis 2002; 185: 1005-10. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11930308 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/ v185n8/011256/011256.html 64 13. Brown IH, Harris PA, McCauley JW, Alexander DJ. Multiple genetic reassortment of avian and human influenza A viruses in european pigs, resulting in the emergence of an H1N2 virus of novel genotype. J Gen Virol 1998; 79: 2947-2955. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9880008 14. Brown IH, Hill ML, Harris PA, Alexander DJ, McCauley JW. Genetic characterisation of an influenza A virus of unusual subtype (H1N7) isolated from pigs in England. Arch Virol 1997; 142: 1045-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9191869 15. Bulaga LL, Garber L, Senne DA, et al. Epidemiologic and surveillance studies on avian influenza in live-bird markets in New York and New Jersey, 2001. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 996-1001. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575100 16. Butt KM, Smith GJ, Chen H, Zhang LJ, Leung YH, Xu KM, Lim W, Webster RG, Yuen KY, Peiris JS, Guan Y. Human infection with an avian H9N2 influenza A virus in Hong Kong in 2003. J Clin Microbiol. 2005 Nov;43(11):5760-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16272514 17. Capua I, Mutinelli F. Low pathogenicity (LPAI) and highly pathogenic (HPAI) avian influenza in turkeys and chicken. In: Capua I, Mutinelli F. (eds.), A Colour Atlas and Text on Avian Influenza, Papi Editore, Bologna, 2001, pp. 13-20 18. Capua I, Mutinelli F, Marangon S, Alexander DJ. H7N1 avian influenza in Italy (1999-2000) in intensively reared chicken and turkeys. Av Pathol 2000; 29: 537-43 19. Capua I, Marangon S, dalla Pozza M, Terregino C, Cattoli G. Avian influenza in Italy 1997-2001. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 839-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575074 20. Cattoli G, Terregino C, Brasola V, Rodriguez JF, Capua I. Development and preliminary validation of an ad hoc N1-N3 discriminatory test for the control of avian influenza in Italy. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 1060-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575111 21. Cattoli G, Drago A, Maniero S, Toffan A, Bertoli E, Fassina S, Terregino C, Robbi C, Vicenzoni G, Capua I. Comparison of three rapid detection systems for type A influenza virus on tracheal swabs of experimentally and naturally infected birds. Avian Pathol 2004; 33: 432-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15370041 22. Cauthen AN, Swayne DE, Schultz-Cherry S, Perdue ML, Suarez DL. Continued circula-tion in China of highly pathogenic avian influenza viruses encoding the hemagglutinin gene associated with the 1997 H5N1 outbreak in poultry and humans. J Virol 2000; 74: 6592-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10864673 – Full text http://jvi.asm.org/cgi/content/ full/74/14/6592 23. Centanni E, Savonuzzi O, cited by Stubbs E.L.: “Fowl plague.” Diseases of Poultry. 4th ed.; 1965. 24. Centers for Disease Control (CDC). Interim Guidance for Protection of Persons Involved in U.S. Avian Influenza Outbreak Disease Control and Eradication Activities. Accessed on 28th-Dec2005: http://www.cdc.gov/flu/avian/pdf/protectionguid.pdf 25. Chen J, Lee KH, Steinhauer DA, Stevens DJ, Skehel JJ, Wiley DC. Structure of the hemagglutinin precursor cleavage site, a determinant of influenza pathogenicity and the ori-gin of the labile conformation. Cell 1998; 95: 409-17. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9814710 26. Chen H, Deng G, Li Z, et al. The evolution of H5N1 influenza viruses in ducks in southern China. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 10452-7. Epub 2004 Jul 2. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15235128 – Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/28/10452 27. Chen H, Smith GJ, Zhang SY, Qin K, Wang J, Li KS, Webster RG, Peiris JS, Guan Y. Avian flu: H5N1 virus outbreak in migratory waterfowl. Nature 2005; 436: 191-2. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=16007072 28. Cheung CY, Poon LL, Lau AS, Luk W, Lau YL, Shortridge KF, Gordon S, Guan Y, Peiris JS. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12480361 29. Choi YK, Nguyen TD, Ozaki H, Webby RJ, Puthavathana P, Buranathal C, Chaisingh A, Auewarakul P, Hanh NT, Ma SK, Hui PY, Guan Y, Peiris JS, Webster RG. Studies of H5N1 influenza 65 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. virus infection of pigs by using viruses isolated in Viet Nam and Thailand in 2004. J Virol 2005; 79: 10821-5 16051873 Claas EC, Osterhaus AD, van Beek R, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 1998; 351: 472-7. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9482438 Collins RA, Ko LS, So KL, Ellis T, Lau LT, Yu AC. Detection of highly pathogenic and low pathogenic avian influenza subtype H5 (EurAsian lineage) using NASBA. J Virol Methods 2002; 103: 213-25. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12008015 Crawford J, Wilkinson B, Vosnesensky A, et al. Baculovirus-derived hemagglutinin vac-cines protect against lethal influenza infections by avian H5 and H7 subtypes. Vaccine 1999; 17: 2265-74. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10403594 Davison S, Ziegler AF, Eckroade RJ. Comparison of an antigen-capture enzyme immuno-assay with virus isolation for avian influenza from field samples. Avian Dis. 1998; 42: 791-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9876850 Drake JW. Rates of spontaneous mutation among RNA viruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90: 4171-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8387212 – Full text at http://www.pnas. org/cgi/reprint/90/9/4171 Du Ry van Beest Holle M, Meijer A, Koopmans M, de Jager C. Human-to-human trans-mission of avian influenza A/H7N7, The Netherlands, 2003. Euro Surveill 2005; 10 [Epub ahead of print]. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16371696 Dybkaer K, Munch M, Handberg KJ, Jorgensen PH. Application and evaluation of RT-PCRELISA for the nucleoprotein and RT-PCR for detection of low-pathogenic H5 and H7 subtypes of avian influenza virus. J Vet Diagn Invest 2004; 16: 51-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14974847 Elbers AR, Kamps B, Koch G. Performance of gross lesions at postmortem for the detec-tion of outbreaks during the avian influenza A virus (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003. Avian Pathol 2004; 33: 418-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15370039 Elbers AR, Koch G, Bouma A. Performance of clinical signs in poultry for the detection of outbreaks during the avian influenza A (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003. Avian Pathol 2005; 34: 181-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16191700 Feldmann A, Schafer MK, Garten W, Klenk HD. Targeted infection of endothelial cells by avian influenza virus A/FPV/Rostock/34 (H7N1) in chicken embryos. J Virol 2000; 74: 8018-27. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10933711 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/ content/full/74/17/8018 Ferguson NM, Galvani AP, Bush RM. Ecological and immunological determinants of influenza evolution. Nature. 2003; 422: 428-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12660783 Fouchier RA, Bestebroer TM, Herfst S, Van Der Kemp L, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD. Detection of influenza A viruses from different species by PCR amplification of con-served sequences in the matrix gene. J Clin Microbiol 2000; 38: 4096-101. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11060074 Fouchier RA, Olsen B, Bestebroer TM, et al. Influenza A virus surveillance in wild birds in Northern Europe in 1999 and 2000. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 857-60. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=14575077 Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, Broekman JM, Kemink SA, Munster V, Kuiken T, Rimmelzwaan GF, Schutten M, Van Doornum GJ, Koch G, Bosman A, Koop-mans M, Osterhaus AD. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjuncti-vitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 1356-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745020 – Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/ full/101/5/1356 Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls. J Virol 2005; 79: 2814-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709000 66 45. Gabriel G, Dauber B, Wolff T, Planz O, Klenk HD, Stech J. The viral polymerase mediates adaptation of an avian influenza virus to a mammalian host. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 18590-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16339318 46. Gambaryan AS, Tuzikov AB, Pazynina GV, Webster RG, Matrosovich MN, Bovin NV. H5N1 chicken influenza viruses display a high binding affinity for Neu5Acalpha2-3Galbeta1-4(6HSO3)GlcNAc-containing receptors. Virology. 2004; 326: 310-6. 47. Gambaryan A, Yamnikova S, Lvov D, et al. Receptor specificity of influenza viruses from birds and mammals: new data on involvement of the inner fragments of the carbohydrate chain. Virology 2005; 334: 276-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15780877 48. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A. Evolution of the re-ceptor binding phenotype of influenza A (H5) viruses. Virology 2006; 344: 432-8. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16226289 49. Garcia M, Crawford JM, Latimer JW, Rivera-Cruz E, Perdue ML. Heterogeneity in the hemagglutinin gene and emergence of the highly pathogenic phenotype among recent H5N2 avian influenza viruses from Mexico. J Gen Virol 1996; 77: 1493-504. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=8757992 50. Garcia A, Johnson H, Srivastava DK, Jayawardene DA, Wehr DR, Webster RG. Efficacy of inactivated H5N2 influenza vaccines against lethal A/Chicken/Queretaro/19/95 infec-tion. Avian Dis 1998; 42: 248-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9645315 51. Garman E, Laver G. Controlling influenza by inhibiting the virus’s neuraminidase. Curr Drug Targets 2004; 5: 119-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15011946 52. Giannecchini S, Campitelli L, Calzoletti L, De Marco MA, Azzi A, Donatelli I. Comparison of in vitro replication features of H7N3 influenza viruses from wild ducks and turkeys: po-tential implications for interspecies transmission. J Gen Virol 2006; 87: 171-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16361429 53. Gorman OT, Bean WJ, Webster RG. Evolutionary processes in influenza viruses: diver-gence, rapid evolution, and stasis. Curr Top Microbiol Immunol 1992; 176: 75-97. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=1600756 54. Govorkova EA, Rehg JE, Krauss S, Yen HL, Guan Y, Peiris M, Nguyen TM, Hanh TH, Puthavathana P, Long HT, Buranathai C, Lim W, Webster RG, Hoffmann E. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004. J Virol 2005; 79: 2191-2198. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15681421 55. Guan Y, Peiris JS, Lipatov AS, et al. Emergence of multiple genotypes of H5N1 avian influenza viruses in Hong Kong SAR. Proc Natl Acad Sci U S A 2002a; 99: 8950-5.. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=12077307 – Full text http://www.pnas.org/cgi/content/ full/99/13/8950 56. Guan Y, Peiris JS, Poon LL, et al. Reassortants of H5N1 influenza viruses recently iso-lated from aquatic poultry in Hong Kong SAR. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 911-3. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=14575085 57. Guan Y, Peiris M, Kong KF, et al. H5N1 influenza viruses isolated from geese in South-eastern China: evidence for genetic reassortment and interspecies transmission to ducks. Virology 2002b; 292: 16-23. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11878904 58. Guan Y, Poon LL, Cheung CY, Ellis TM, Lim W, Lipatov AS, Chan KH, Sturm-Ramirez KM, Cheung CL, Leung YH, Yuen KY, Webster RG, Peiris JS. H5N1 influenza: a protean pandemic threat. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 8156-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15148370 – Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/21/8156 59. Guo Y, Wang M, Kawaoka Y, Gorman O, Ito T, Saito T, Webster RG. Characterization of a new avian-like influenza A virus from horses in China. Virology 1992; 188: 245-55. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=1314452 60. Haque ME, Koppaka V, Axelsen PH, Lentz BR. Properties and Structures of the Influenza and HIV Fusion Peptides on Lipid Membranes: Implications for a Role in Fusion. Biophys J. 2005; 89:3183-94. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16183890 67 61. Harvey R, Martin AC, Zambon M, Barclay WS. Restrictions to the adaptation of influenza a virus h5 hemagglutinin to the human host. J Virol. 2004; 78: 502-7. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=14671130 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/78/1/502 62. Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. 2001; Science 293: 1840-1842. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11546875 63. Hayden F, Croisier A. Transmission of avian influenza viruses to and between humans. J Infect Dis 2005;192: 1311-4. 64. Heinen P (2002). Swine influenza: a zoonosis. Vet. Sci. Tomorrow, September 2003. http:// www.vetscite.org/publish/articles/000041/print.html 65. Henzler DJ, Kradel DC, Davison S, et al. Epidemiology, production losses, and control measures associated with an outbreak of avian influenza subtype H7N2 in Pennsylvania (1996-98). Avian Dis 2003; 47: Suppl: 1022-36. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14575105 66. Herrler G, Hausmann J, Klenk HD. Sialic acid as receptor determinant of ortho- and paramyxoviruses. In: Rosenberg A (ed), Biology of the Sialic Acids, Plenum Press NY, 1995: p. 315-336 67. Hoffmann E, Stech J, Leneva I, et al. Characterization of the influenza A virus gene pool in avian species in southern China: was H6N1 a derivative or a precursor of H5N1? J Virol 2000; 74: 6309-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10864640 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/74/14/6309 68. Horimoto T, Nakayama K, Smeekens SP, Kawaoka Y. Proprotein-processing endoprote-ases PC6 and furin both activate hemagglutinin of virulent avian influenza viruses. J Virol 1994; 68: 6074-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8057485 – Full text at http://www. pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=8057485 69. Horimoto T, Kawaoka Y. Molecular changes in virulent mutants arising from avirulent avian influenza viruses during replication in 14-day-old embryonated eggs. Virology 1995; 206: 755-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7831837 70. Hulse-Post DJ, Sturm-Ramirez KM, Humberd J, et al. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 10682-7. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16030144 71. Ito T, Kawaoka Y, Nomura A, Otsuki K. Receptor specificity of influenza A viruses from sea mammals correlates with lung sialyloligosaccharides in these animals. J Vet Med Sci 1999; 61: 955-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10487239 72. Ito T, Okazaki K, Kawaoka Y, Takada A, Webster RG, Kida H (1995). Perpetuation of influenza A viruses in Alaskan waterfowl reservoirs. Arch.Virol. 140, 1163-1172. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=7646350 73. Ito T, Goto H, Yamamoto E, et al. Generation of a highly pathogenic avian influenza A virus from an avirulent field isolate by passaging in chicken. J Virol 2001; 75: 4439-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11287597 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/ full/75/9/4439 74. Ito T, Couceiro JN, Kelm S, et al. Molecular basis for the generation in pigs of influenza A viruses with pandemic potential. J Virol 1998; 72: 7367-73. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9696833 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/72/9/7367 75. Jin M, Wang G, Zhang R, Zhao S, Li H, Tan Y, Chen H. Development of enzyme-linked immunosorbent assay with nucleoprotein as antigen for detection of antibodies to avian influenza virus. Avian Dis 2004; 48: 870-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15666868 76. Jones YL, Swayne DE. Comparative pathobiology of low and high pathogenicity H7N3 Chilean avian influenza viruses in chicken. Avian Dis 2004; 48: 119-28. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15077805 68 77. Karasin AI, Brown IH, Carman S, Olsen CW. Isolation and characterization of H4N6 avian influenza viruses from pigs with pneumonia in Canada. J Virol 2000; 74: 9322-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10982381 78. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999; 180: 1763-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10558929 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n6/990415/990415. html 79. Kawaoka Y, Naeve CW, Webster RG. Is virulence of H5N2 influenza viruses in chicken associated with loss of carbohydrate from the hemagglutinin? Virology 1984; 139: 303-16. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=6516214 80. Kaye D, Pringle CR. Avian influenza viruses and their implication for human health. Clin Infect Dis 2005; 40: 108-12. Epub 2004 Dec 7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15614699 81. Keawcharoen J, Oraveerakul K, Kuiken T, et al. Avian influenza H5N1 in tigers and leop-ards. Emerg Infect Dis 2004; 10: 2189-91. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15663858 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no12/04-0759.htm 82. Kessler N, Ferraris O, Palmer K, Marsh W, Steel A. Use of the DNA flow-thru chip, a threedimensional biochip, for typing and subtyping of influenza viruses. J Clin Microbiol. 2004; 42: 2173-85. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15131186 83. Kida H, Ito T, Yasuda J, et al. Potential for transmission of avian influenza viruses to pigs. J Gen Virol 1994; 75: 2183-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8077918 84. Kim JA, Ryu SY, Seo SH. Cells in the respiratory and intestinal tracts of chicken have different proportions of both human and avian influenza virus receptors. J Microbiol 2005; 43: 366-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16145552 85. Klenk HD. Infection of the endothelium by influenza viruses. Thromb Haemost 2005 ; 94: 2625. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16113814 86. Klempner MS, Shapiro DS. Crossing the species barrier – one small step to man, one giant leap to mankind. N Engl J Med 2004; 350: 1171-2. Epub 2004 Feb 25. http://amedeo.com/lit. php?id=14985471 87. Klopfleisch R, Werner O, Mundt E, Harder T, Teifke JP. Neurotropism of highly pathogenic avian influenza virus A/chicken/Indonesia/2003 (H5N1) in experimentally infected pigeons (Columbia livia f. domestica). Vet Pathol 2006; in press 88. Kodihalli S, Haynes JR, Robinson HL, Webster RG. Cross-protection among lethal H5N2 influenza viruses induced by DNA vaccine to the hemagglutinin. J Virol 1997; 71: 3391-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9094608 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/ reprint/71/5/3391 89. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987882 90. Krauss S, Walker D, Pryor SP, Niles L, Chenghong L, Hinshaw VS, Webster RG. Influenza A viruses of migrating wild aquatic birds in North America. Vector Borne Zoono-tic Dis 2004; 4: 177-89. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15631061 91. Kuiken T, Rimmelzwaan G, van Riel D, et al. Avian H5N1 influenza in cats. Science 2004; 306: 241. Epub 2004 Sep 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15345779 92. Kwon YK, Joh SJ, Kim MC, Sung HW, Lee YJ, Choi JG, Lee EK, Kim JH. Highly patho-genic avian influenza (H5N1) in the commercial domestic ducks of South Korea. Avian Pathol 2005; 34: 367-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16147575 93. Landman WJ, Schrier CC. Avian influenza: eradication from commercial poultry is still not in sight. Tijdschr. Diergeneeskd 2004; 129: 782-96. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15624878 94. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009 69 95. Lee CW, Suarez DL. Application of real-time RT-PCR for the quantitation and competitive replication study of H5 and H7 subtype avian influenza virus. J Virol Methods. 2004; 119: 1518. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15158597 96. Lee CW, Swayne DE, Linares JA, Senne DA, Suarez DL. H5N2 avian influenza outbreak in Texas in 2004: the first highly pathogenic strain in the United States in 20 years? J Virol 2005; 79: 11412-21. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16103192 97. Lee CW, Senne DA, Suarez DL. Generation of reassortant influenza vaccines by reverse genetics that allows utilization of a DIVA (Differentiating Infected from Vaccinated Ani-mals) strategy for the control of avian influenza. Vaccine 2004; 22: 3175-81. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15297071 98. Lee CW, Suarez DL. Avian influenza virus: prospects for prevention and control by vaccination. Anim Health Res Rev. 2005; 6: 1-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16164006 99. Lees W. The 2004 outbreak of highly pathogenic avian influenza (H7N3) in British Colum-bia. Cahnet Bull 2004; 9: 4-10. http://www.cahnet.org/bulletinsE/CahnetBulletin9english.pdf 100. Li J, Chen S, Evans DH. Typing and subtyping influenza virus using DNA microarrays and multiplex reverse transcriptase PCR. J Clin Microbiol. 2001; 39: 696-704. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11158130 101. Li KS, Xu KM, Peiris JS, et al. Characterization of H9 subtype influenza viruses from the ducks of southern China: a candidate for the next influenza pandemic in humans? J Virol 2003; 77: 6988-94. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12768017 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/77/12/6988 102. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15241415 103. Li SQ, Orlich M, Rott R. Generation of seal influenza virus variants pathogenic for chicken, because of hemagglutinin cleavage site changes. J Virol 1990; 64: 3297-303. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=2191148 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=2191148 104. Li C, Yu K, Tian G, Yu D, Liu L, Jing B, Ping J, Chen H. Evolution of H9N2 influenza vi-ruses from domestic poultry in Mainland China. Virology 2005b; 340: 70-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16026813 105. Li Z, Chen H, Jiao P, Deng G, Tian G, Li Y, Hoffmann E, Webster RG, Matsuoka Y, Yu K . Molecular basis of replication of duck H5N1 influenza viruses in a mammalian mouse model. 2005a; J Virol 79; 12058-12064. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16140781 106. Lin YP, Shaw M, Gregory V, Cameron K, Lim W, Klimov A, Subbarao K, Guan Y, Krauss S, Shortridge K, Webster R, Cox N, Hay A. Avian-to-human transmission of H9N2 subtype influenza A viruses: relationship between H9N2 and H5N1 human isolates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 9654-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10920197 – Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/97/17/9654 107. Lipatov AS, Krauss S, Guan Y, et al. Neurovirulence in mice of H5N1 influenza virus genotypes isolated from Hong Kong poultry in 2001. J Virol 2003; 77: 3816-23. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=12610156 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/77/6/3816 108. Lipatov AS, Govorkova EA, Webby RJ et al. Influenza: Emergence and control. J Virol 2004; 78: 8951-8959. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15308692 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/78/17/8951 109. Lipatov AS, Andreansky S, Webby RJ, Hulse DJ, Rehg JE, Krauss S, Perez DR, Doherty PC, Webster RG, Sangster MY. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice: the role of cytokines and B- and T-cell responses. J Gen Virol 2005; 86: 1121-30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15784906 – Full text at http://vir. sgmjournals.org/cgi/content/full/86/4/1121 110. Liu M, Wood JM, Ellis T, Krauss S, Seiler P, Johnson C, Hoffmann E, Humberd J, Hulse D, Zhang Y, Webster RG, Perez DR. Preparation of a standardized, efficacious agricul-tural H5N3 vaccine by reverse genetics. Virology. 2003; 314: 580-90. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14554086 70 111. Liu J, Xiao H, Lei F, et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus infection in migratory birds. Science 2005; 309: 1206. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16000410 112. Lu X, Tumpey TM, Morken T, Zaki SR, Cox NJ, Katz JM. A mouse model for the evalua-tion of pathogenesis and immunity to influenza A (H5N1) viruses isolated from humans. J Virol 1999; 73: 5903-11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10364342 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/73/7/5903 113. Lu H, Castro AE, Pennick K, Liu J, Yang Q, Dunn P, Weinstock D, Henzler D. Survival of avian influenza virus H7N2 in SPF chickens and their environments. Avian Dis. 2003; 47: 1015-21. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575104 114. Luschow D, Werner O, Mettenleiter TC, Fuchs W. Vaccination with infectious laryngotracheitis virus recombinants expressing the hemagglutinin (H5) gene. Vaccine. 2001 Jul 20;19(30):4249-59. http://amedeo.com/lit.php?id=11457552 115. Maines TR, Lu XH, Erb SM, et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals. J Virol 2005; 79: 11788-800. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16140756 116. Mannelli A, Ferre N, Marangon S. Analysis of the 1999-2000 highly pathogenic avian influenza (H7N1) epidemic in the main poultry-production area in northern Italy. Prev Vet Med. 2005 Oct 19; [Epub ahead of print]. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16243405 117. Marangon S, Capua I, Pozza G, Santucci U. field experiences in the control of avian influenza outbreaks in densely populated poultry areas. Dev Biol (Basel) 2004; 119: 155-64. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15742627 118. Marangon S, Capua I. Control of AI in Italy: from „Stamping-out“-strategy to emergency and prophylactic vaccination. In: Proc. Internat. Conf on Avian Influenza, Paris 2005; O.I.E., p. 29. 119. Matrosovich MN, Zhou N, Kawaoka Y, Webster R. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chicken, and wild aquatic birds have distinguish-able properties. J Virol. 1999; 73: 1146-55. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9882316 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/73/2/1146 120. Matrosovich MN, Krauss S, Webster RG. H9N2 influenza A viruses from poultry in Asia have human virus-like receptor specificity. Virology 2001; 281: 156-62. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11277689 121. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 2004b; 101: 4620-4. Epub 2004 Mar 15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15070767 – Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/13/4620 122. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Neuraminidase is im-portant for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. J Virol. 2004a; 78: 12665-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15070767 – Full text at http://www.pnas. org/cgi/content/full/101/13/4620 123. Meulemans G, Carlier MC, Gonze M, Petit P. Comparison of hemagglutination-inhibition, agar gel precipitin, and enzyme-linked immunosorbent assay for measuring antibodies against influenza viruses in chicken. Avian Dis 1987; 31: 560-3. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=2960313 124. Mo IP, Brugh M, fletcher OJ, Rowland GN, Swayne DE. Comparative pathology of chicken experimentally inoculated with avian influenza viruses of low and high pathogenic-ity. Avian Dis 1997; 41: 125-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9087329 125. Mutinelli F, Capua I, Terregino C, Cattoli G. Clinical, gross, and microscopic findings in different avian species naturally infected during the H7N1 low- and high-pathogenicity avian influenza epidemics in Italy during 1999 and 2000. Avian Dis 2003a; 47: Suppl: 844-8. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=14575075 126. Mutinelli F, Hablovarid H, Capua I. Avian embryo susceptibility to Italian H7N1 avian influenza viruses belonging to different lineages. Avian Dis 2003b; 47: Suppl: 1145-9. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=14575131 71 127. Nakatani H, Nakamura K, Yamamoto Y, Yamada M, Yamamoto Y. Epidemiology, pathol-ogy, and immunohistochemistry of layer hens naturally affected with H5N1 highly patho-genic avian influenza in Japan. Avian Dis 2005; 49: 436-41. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16252503 128. Neumann G, Hatta M, Kawaoka Y. Reverse genetics for the control of avian influenza. Avian Dis. 2003;47(3 Suppl):882-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575081 129. Neumann G, Brownlee GG, Fodor E, Kawaoka Y. Orthomyxovirus replication, transcrip-tion, and polyadenylation. Curr Top Microbiol Immunol 2004; 283: 121-43. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15298169 130. Nestorowicz A, Kawaoka Y, Bean WJ, Webster RG. Molecular analysis of the hemagglutinin genes of Australian H7N7 influenza viruses: role of passerine birds in maintenance or transmission? Virology 1987; 160: 411-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3660587 131. Ng EK, Cheng PK, Ng AY, Hoang TL, Lim WW. Influenza A H5N1 detection. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1303-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102326 – Full text at http:// www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no08/04-1317.htm 132. Normile D. Avian influenza. China will attempt largest-ever animal vaccination campaign. Science. 2005; 310: 1256-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16311302 133. OIE. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals. Chapter 2.1.14. Avian influenza. http://www.oie.int/eng/normes/mmanual/A_00037.htm – Accessed 28 December 2005 134. OIE. Terrestrial Animal Health Code. Chapter 2.7.12. Avian influenza. http://www.oie.int/eng/ normes/mcode/en_chapitre_2.7.12.htm – Accessed 28 December 2005 135. OIE 2005 (World Organisation for Animal Health). Highly pathogenic avian influenza in Mongolia: in migratory birds. http://www.oie.int/eng/info/hebdo/ais_55.htm – Accessed 31 octobre 2005. 136. Okazaki K, Takada A, Ito T, et al. Precursor genes of future pandemic influenza viruses are perpetuated in ducks nesting in Siberia. Arch Virol 2000; 145: 885-93. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10881676 137. Olsen CW. The emergence of novel swine influenza viruses in North America. Virus Res 2002; 85:199-210. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12034486 138. Pasick J, Handel K, Robinson J, et al. Intersegmental recombination between the hemagglutinin and matrix genes was responsible for the emergence of a highly pathogenic H7N3 avian influenza virus in British Columbia. J Gen Virol 2005; 86: 727-31. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15722533 139. Payungporn S, Phakdeewirot P, Chutinimitkul S, Theamboonlers A, Keawcharoen J, Oraveerakul K, Amonsin A, Poovorawan Y. Single-step multiplex reverse transcriptionpolymerase chain reaction (RT-PCR) for influenza A virus subtype H5N1 detection. Viral Immunol 2004; 17: 588-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15671756 140. Pearson JE. International standards for the control of avian influenza. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 972-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575096 141. Peiris JS, Guan Y, Markwell D, Ghose P, Webster RG, Shortridge KF. Cocirculation of avian H9N2 and contemporary ‘human‘ H3N2 influenza A viruses in pigs in southeastern China: potential for genetic reassortment? J Virol 2001; 75: 9679-86. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11559800 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/20/9679 142. Perez DR, Lim W, Seiler JP, et al. Role of quail in the interspecies transmission of H9 influenza A viruses: molecular changes on HA that correspond to adaptation from ducks to chicken. J Virol 2003; 77: 3148-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12584339 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/77/5/3148 143. Perdue ML, Garcia M, Senne D, Fraire M. Virulence-associated sequence duplication at the hemagglutinin cleavage site of avian influenza viruses. Virus Res 1997; 49: 173-86. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9213392 72 144. Perdue ML, Suarez DL. Structural features of the avian influenza virus hemagglutinin that influence virulence. Vet Microbiol 2000; 74: 77-86. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10799780 145. Perdue ML. Molecular diagnostics in an insecure world. Avian Dis 2003; 47: 1063-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575112 146. Perkins LE, Swayne DE. Pathogenicity of a Hong Kong-origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus, geese, ducks, and pigeons. Avian Dis 2002a; 46: 53-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11924603 147. Perkins LE, Swayne DE. Susceptibility of laughing gulls (Larus atricilla) to H5N1 and H5N3 highly pathogenic avian influenza viruses. Avian Dis 2002b; 46: 877-85. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12495048 148. Perkins LE, Swayne DE. Comparative susceptibility of selected avian and mammalian species to a Hong Kong-origin H5N1 high-pathogenicity avian influenza virus. Avian Dis. 2003;47(3 Suppl):956-67. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575094 149. Perroncito CE. [it. Typhoid epizootic in gallinaceous birds.] Epizoozia tifoide nei gallinacei. Torino: Annali Accademia Agricoltura 1878; 21:87–126. 150. Phipps LP, Essen SC, Brown IH. Genetic subtyping of influenza A viruses using RT-PCR with a single set of primers based on conserved sequences within the HA2 coding region. J Virol Methods 2004;122:119-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15488629 151. ProMED 20050826.2527. Avian influenza H5N1, Civets 2005. Archive number 20050826.2527. Available at http://www.promedmail.org/pls/promed 152. ProMED 20060110.0090. Japan: Mild Avian Influenza Virus Infection Too Risky to Ignore. Archive number 20060110.0090. Available at http://www.promedmail.org/pls/promed 153. Puzelli S, Di Trani L, Fabiani C, et al. Serological analysis of serum samples from humans exposed to avian H7 influenza viruses in Italy between 1999 and 2003. J Infect Dis 2005; 192: 1318-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16170747 – Full text at http://www. journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v192n8/34097/34097.html 154. Quirk M. Zoo tigers succumb to avian influenza. Lancet Infect Dis 2004; 4:716. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15593440 155. Rimmelzwaan GF, Kuiken T, van Amerongen G, Bestebroer TM, Fouchier RA, Osterhaus ADME. Pathogenesis of influenza A (H5N1) virus infection in a primate model. J Virol 2001; 77: 3148-3156. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11413336 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/75/14/6687 156. Rogers SO, Starmer WT, Castello JD. Recycling of pathogenic microbes through survival in ice. Med Hypotheses 2004; 63: 773-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15488645 157. Rohm C, Horimoto T, Kawaoka Y, Suss J, Webster RG. Do hemagglutinin genes of highly pathogenic avian influenza viruses constitute unique phylogenetic lineages? Virology 1995; 209: 664-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7778300 158. Rott R, Orlich M, Scholtissek C. Correlation of pathogenicity and gene constellation of influenza A viruses. III. Non-pathogenic recombinants derived from highly pathogenic parent strains. J Gen Virol 1979; 44: 471-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=521799 159. Rott R, Klenk HD, Nagai Y, Tashiro M. Influenza viruses, cell enzymes, and pathogenicity. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: S16-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7551406 160. Rust MJ, Lakadamyali M, Zhang F, Zhuang X. Assembly of endocytic machinery around individual influenza viruses during viral entry. Nat Struct Mol Biol 2004; 11: 567-73. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=15122347 161. Saito T, Lim W, Suzuki T, et al. Characterization of a human H9N2 influenza virus isolated in Hong Kong. Vaccine 2001; 20: 125-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11567756 162. Sala G, Cordioli P, Moreno-Martin A, et al. ELISA test for the detection of influenza H7 antibodies in avian sera. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 1057-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14575110 73 163. Schäfer W. Vergleichende sero-immunologische Untersuchungen über die Viren der Influenza und klassischen Geflügelpest. Zeitschr Naturforschung 1955; 10b: 81-91 164. Scholtissek C, Hinshaw VS, Olsen CW. Influenza in pigs and their role as the intermediate host. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds.), Textbook of Influenza, Blackwell Scientific, Oxford, 1998; p 137-145 165. Selleck PW, Lowther SL, Russell GM, Hooper PT. Rapid diagnosis of highly pathogenic avian influenza using pancreatic impression smears. Avian Dis 2003; 47 (3 Suppl): 1190-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14575140 166. Senne DA, Panigrahy B, Kawaoka Y, et al. Survey of the hemagglutinin (HA) cleavage site sequence of H5 and H7 avian influenza viruses: amino acid sequence at the HA cleavage site as a marker of pathogenicity potential. Avian Dis 1996; 40: 425-37. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=8790895 167. Seo SH, Goloubeva O, Webby R, Webster RG. Characterization of a porcine lung epithe-lial cell line suitable for influenza virus studies. J Virol 2001; 75: 9517-25. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11533214 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/19/9517 168. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape host antiviral cytokine responses. 2002; Nat Med 8: 950-954. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12195436 169. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. The NS1 gene of H5N1 influenza viruses circumvents the host anti-viral cytokine responses. Virus Res 2004; 103: 107-13. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15163498 170. Shafer AL, Katz JB, Eernisse KA. Development and validation of a competitive enzyme-linked immunosorbent assay for detection of type A influenza antibodies in avian sera. Avian Dis. 1998; 42: 28-34. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9533078 171. Shinya K, Hamm S, Hatta M, Ito H, Ito T, Kawaoka Y. PB2 amino acid at position 627 affects replicative efficiency but not cell tropism of Hong Kong H5N1 influenza viruses in mice. Virology 2004; 320: 258-266. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15016548 172. Shortridge KF. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect 1992; 7: 11-25. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=1609163 173. Shortridge KF, Zhou NN, Guan Y, et al. Characterization of avian H5N1 influenza viruses from poultry in Hong Kong. Virology. 1998 Dec 20;252(2):331-42. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9878612 174. Sidorenko Y, Reichl U. Structured model of influenza virus replication in MDCK cells. Biotechnol Bioeng 2004; 88: 1-14. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15384040 175. Skehel JJ, Cross K, Steinhauer D, Wiley DC. Influenza fusion peptides. Biochem Soc Trans. 2001; 29: 623-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11498040 176. Smith AW, Skilling DE, Castello JD, Rogers SO. Ice as a reservoir for pathogenic human viruses: specifically, caliciviruses, influenza viruses, and enteroviruses. Med Hypotheses 2004; 63: 5606. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15324997 177. Snyder DB, Marquardt WW, Yancey FS, Savage PK. An enzyme-linked immunosorbent assay for the detection of antibody against avian influenza virus. Avian Dis 1985; 29: 136-44. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3985870 178. Spackman E, Senne DA, Myers TJ, et al. Development of a real-time reverse transcrip-tase PCR assay for type A influenza virus and the avian H5 and H7 hemagglutinin sub-types. J Clin Microbiol 2002; 40: 3256-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12202562 179. Stallknecht DE, Shane SM, Kearney MT, Zwank PJ. Persistence of avian influenza vi-ruses in water. Avian Dis 1990a; 34: 406-11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2142420 180. Stallknecht DE, Kearney MT, Shane SM, Zwank PJ. Effects of pH, temperature, and salin-ity on persistence of avian influenza viruses in water. Avian Dis 1990b; 34: 412-8. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=2142421 181. Stech J, Garn H, Wegmann M, Wagner R, Klenk HD. A new approach to an influenza live 74 182. 183. 184. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193. 194. 195. 196. 197. vaccine: modification of the cleavage site of hemagglutinin. 2005; Nat Med 11: 683-689. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15924146 Stegeman A, Bouma A, Elbers AR, et al. Avian influenza A virus (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003: course of the epidemic and effectiveness of control measures. J In-fect Dis 2004; 190: 2088-95. Epub 2004 Nov 15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15551206 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v190n12/32647/32647. html Steinhauer DA. Role of hemagglutinin cleavage for the pathogenicity of influenza virus. Virology 1999; 258: 1-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10329563 Sturm-Ramirez KM, Ellis T, Bousfield B, et al. Reemerging H5N1 influenza viruses in Hong Kong in 2002 are highly pathogenic to ducks. J Virol 2004; 78: 4892-901. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15078970 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/78/9/4892 Suarez DL, Schultz-Cherry S. Immunology of avian influenza virus: a review. Dev Comp Immunol. 2000; 24: 269-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10717293 Suarez DL, Senne DA, Banks J, Brown IH, Essen SC, Lee CW, Manvell RJ, Mathieu-Benson C, Moreno V, Pedersen JC, Panigrahy B, Rojas H, Spackman E, Alexander DJ. Recombination resulting in virulence shift in avian influenza outbreak, Chile. Emerg Infect Dis 2004; 10: 693-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15200862 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/ EID/vol10no4/03-0396.htm Suarez DL. Overview of avian influenza DIVA test strategies. Biologicals. 2005; 33: 221-6 Epub 2005 Oct 28. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16257543 Suzuki Y, Ito T, Suzuki T, Holland RE Jr, Chambers TM, Kiso M, Ishida H, Kawaoka Y. Sialic acid species as a determinant of the host range of influenza A viruses. J Virol 2000; 74:11825-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11090182 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/ content/full/74/24/11825 Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. Biol Pharm Bull 2005; 28: 399-408. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15744059 Swayne DE, Suarez DL. Highly pathogenic avian influenza. Rev Sci Tech 2000a; 19: 463-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10935274 Swayne DE, Beck JR, Kinney N. Failure of a recombinant fowl poxvirus vaccine contain-ing an avian influenza hemagglutinin gene to provide consistent protection against influenza in chicken preimmunized with a fowl pox vaccine. Avian Dis 2000b; 44: 132-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10737653 Swayne DE, Beck JR, Mickle TR. Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protect-ing chicken against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus. Avian Dis 1997; 41: 910-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9454926 Swayne DE, Beck JR, Perdue ML, Beard CW. Efficacy of vaccines in chicken against highly pathogenic Hong Kong H5N1 avian influenza. Avian Dis 2001; 45: 355-65. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11417815 Swayne DE, Garcia M, Beck JR, Kinney N, Suarez DL. Protection against diverse highly pathogenic H5 avian influenza viruses in chicken immunized with a recombinant fowlpox vaccine containing an H5 avian influenza hemagglutinin gene insert. Vaccine 2000c; 18: 1088-95. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10590330 Swayne DE, Suarez DL, Schultz-Cherry S, et al. Recombinant paramyxovirus type 1-avian influenza-H7 virus as a vaccine for protection of chicken against influenza and Newcastle disease. Avian Dis 2003; 47: Suppl: 1047-50. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14575108 Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature. 2005 Oct 6;437(7060):889-93. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=16208372 Thanawongnuwech R, Amonsin A, Tantilertcharoen R, et al. Probable tiger-to-tiger transmission of avian influenza H5N1. Emerg Infect Dis 2005; 11: 699-701. Abstract: http://amedeo. 75 198. 199. 200. 201. 202. 203. 204. 205. 206. 207. 208. 209. 210. 211. 212. 213. com/lit.php?id=15890122 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no05/05-0007. htm Tian G, Zhang S, Li Y, Bu Z, Liu P, Zhou J, Li C, Shi J, Yu K, Chen H. Protective efficacy in chicken, geese and ducks of an H5N1-inactivated vaccine developed by reverse genet-ics. Virology 2005; 341: 153-62. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16084554 Tumpey TM, Alvarez R, Swayne DE, Suarez DL. Diagnostic approach for differentiating infected from vaccinated poultry on the basis of antibodies to NS1, the nonstructural protein of influenza A virus. J Clin Microbiol 2005; 43: 676-83. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15695663 van der Goot JA, Koch G, de Jong MC, van Boven M. Quantification of the effect of vaccination on transmission of avian influenza (H7N7) in chickens. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102: 18141-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16330777 – Full text at http:// www.pnas.org/cgi/content/full/102/50/18141 Veits J, Luschow D, Kindermann K, et al. Deletion of the non-essential UL0 gene of infec-tious laryngotracheitis (ILT) virus leads to attenuation in chicken, and UL0 mutants ex-pressing influenza virus hemagglutinin (H7) protect against ILT and fowl plague. J Gen Vi-rol 2003; 84: 3343-52. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14645915 Wagner R, Matrosovich M, Klenk HD. Functional balance between haemagglutinin and neuraminidase in influenza virus infections. Rev Med Virol 2002; 12: 159-66. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11987141 Wagner R, Herwig A, Azzouz N, Klenk HD. Acylation-mediated membrane anchoring of avian influenza virus hemagglutinin is essential for fusion pore formation and virus infec-tivity. J Virol 2005; 79: 6449-58. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15858028 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/79/10/6449 Walker JA, Kawaoka Y. Importance of conserved amino acids at the cleavage site of the haemagglutinin of a virulent avian influenza A virus. J Gen Virol 1993; 74: 311-4. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=8429306 Wan H, Perez DR. Quail carry sialic acid receptors compatible with binding of avian and human influenza viruses. Virology. 2005 Dec 1; [Epub ahead of print]. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16325879 Watowich SJ, Skehel JJ, Wiley DC. Crystal structures of influenza virus hemagglutinin in complex with high-affinity receptor analogs. Structure 1994; 2: 719-31. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=7994572 Webster RG, Yakhno MA, Hinshaw VS, Bean WJ, Murti KG. Intestinal influenza: replica-tion and characterization of influenza viruses in ducks. Virology 1978; 84: 268-78. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=23604 Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawaoka Y. Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol Rev 1992; 56: 152-79. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=1579108 Webster RG. Influenza: An emerging disease. Emerg Infect Dis 1998; 4: 436-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9716966 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/eid/ vol4no3/webster.htm Webster RG, Hulse DJ. Microbial adaptation and change: avian influenza. Rev Sci Tech. 2004; 23: 453-65. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15702713 Webster RG, Peiris M, Chen H, Guan Y. H5N1 outbreaks and enzootic influenza. Emerg Infect Dis 2006; 12: 3-8 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1024.htm Whittaker G, Bui M, Helenius A. The role of nuclear import and export in influenza virus infection. Trends Cell Biol. 1996 Feb;6(2):67-71. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15157497 WHO 2004/01/22. Avian influenza H5N1 infection in humans: urgent need to eliminate the animal reservoir. http://www.who.int/csr/don/2004_01_22/en/index.html – Accessed 31 October 2005. 76 214. WHO 2004/03/02. Avian influenza A(H5N1)- update 31: Situation (poultry) in Asia: need for a long-term response, comparison with previous outbreaks. http://www.who.int/csr/ don/2004_03_02/en/index.html – Accessed 31 Octobre 2005. 215. WHO 2004/08/20. Avian influenza: H5N1 detected in pigs in China. http://www.who.int/csr/ don/2004_08_20/en/index.html – Accessed 30 October 2005. 216. WHO 2004/10/29. Laboratory study of H5N1 viruses in domestic ducks: main findings. http:// www.who.int/csr/disease/avian_influenza/labstudy_2004_10_29/en – Accessed 30 October 2005. 217. WHO 2005/08/18. Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds - update 28. http:// www.who.int/csr/don/2005_08_18/en/index.html – Accessed 31 October 2005. 218. WHO 2005. Avian Influenza: Assessing the pandemic threat. http://www.who.int/csr/disease/ influenza/H5N1-9reduit.pdf 219. WHO 2006. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/en 220. WHO Global Influenza Program Surveillance Network. Evolution of H5N1 avian influenza viruses in Asia. Emerg Infect Dis. 2005; 11: 1515-21. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16318689 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no10/05-0644.htm 221. Widjaja L, Krauss SL, Webby RJ, Xie T, Webster RG. Matrix gene of influenza a viruses isolated from wild aquatic birds: ecology and emergence of influenza a viruses. J Virol 2004; 78: 87719. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15280485 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/ content/full/78/16/8771 222. Witt CJ, Malone JL. A veterinarian’s experience of the spring 2004 avian influenza out-break in Laos. Lancet Infect Dis 2005; 5: 143-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15766647 223. Wood GW, McCauley JW, Bashiruddin JB, Alexander DJ. Deduced amino acid se-quences at the haemagglutinin cleavage site of avian influenza A viruses of H5 and H7 subtypes. Arch Virol 1993; 130: 209-17. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8503786 224. Woolcock PR, McFarland MD, Lai S, Chin RP. Enhanced recovery of avian influenza virus isolates by a combination of chicken embryo inoculation methods. Avian Dis 2001; 45: 10305. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11785874 225. Xu X, Subbarao, Cox NJ, Guo Y. Genetic characterization of the pathogenic influenza A/Goose/Guangdong/1/96 (H5N1) virus: similarity of its hemagglutinin gene to those of H5N1 viruses from the 1997 outbreaks in Hong Kong. Virology 1999; 261: 15-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10484749 226. Xu C, Fan W, Wei R, Zhao H (2004). Isolation and identification of swine influenza recombinant A/Swine/Shandong/1/2003 (H9N2) virus. Microbes Infect 6: 919-25. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15310468 227. Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9482437 228. Zhou N, He S, Zhang T, Zou W, Shu L, Sharp GB, Webster RG. Influenza infection in humans and pigs in southeastern China. Arch Virol. 1996;141(3-4):649-61. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=8645101 229. Zhou EM, Chan M, Heckert RA, Riva J, Cantin MF. Evaluation of a competitive ELISA for detection of antibodies against avian influenza virus nucleoprotein. Avian Dis 1998; 42: 51722. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9777152 230. Zitzow LA, Rowe T, Morken T, Shieh WJ, Zaki S, Katz JM. Pathogenesis of avian influ-enza A (H5N1) viruses in ferrets. J Virol. 2002; 76: 4420-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11932409 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/76/9/4420 77 Kapitulli 3: Virologjia e influencës humane Lutz Gürtler Viruset e influencës së njerëzve bëjnë pjesë në familjen e ortomiksoviruseve, e cila përbëhet nga: virusi i influencës A, B dhe C dhe togoviruset (te këpushat). Për njerëzit, me rëndësi epidemiologjike janë vetëm viruset e influencës A dhe B. Përcaktuesit antigjenikë kryesorë të virusit të influencës A dhe B janë glikoproteinat transmembranore: hemaglutinina (H ose HA ) dhe neuraminidaza (N ose NA). Bazuar në veprimin antigjenik të këtyre glikoproteinave, viruset e influencës A ndahen më tej në 16 nëntipa H (H1 – H16 ) dhe 9 nëntipa N (N1 –N9). Nomenklatura e plotë e izolateve të virusit të influencës nënkupton: specifikimin e tipit të virusit të influencës (A ose B), specien e nikoqirit (pa përmendur nëse është i origjinës njerëzore), vendin gjeografik, numrin serik, vitin e izolimit, dhe në fund, në kllapa shënohen variantet H dhe N, si p.sh. A/patë/Guangdong/1/ 96(H5N1). Viruset e influencës zakonisht transmetohen nëpërmjet piklave të ajrit, dhe në vijim, kontaminojnë mukozën e rrugëve të frymëmarrjes. Ata janë të aftë që të depërtojnë shtresën mucine të sipërfaqes së jashtme të rrugëve të frymëmarrjes dhe të hyjnë brenda në qelizat epiteliale respiratore, si dhe në qeliza të llojeve të tjera. Replikimi është shumë i shpejtë: vetëm pas 6 orësh, nga qelizat e infektuara lirohen viruset e para të influencës. Pjesë të proteinave virale, siç janë peptidi i fuzionit (shkrirjes) dhe NS2, veprojnë si toksinë që nxitin prodhimin e virusit të influencës. Rritja e shpejtë bakterore, zakonisht e Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus dhe Haemophilus influenzae , mund të fillojë qysh në fazë shumë të hershme të replikimit viral (për më shumë hollësi, shih kapitullin e Patogjenezës). Struktura Viruset e influencës janë viruse me një fije të vetme RNA, me pamje pleomorfe dhe me një diametër afërsisht 120 nanometër. Pjesët e dala jashtë të hemaglutininës dhe neuraminidazës, mbulojnë sipërfaqen e grimcës virale (figura 1). Gjenomi e virusit të influencës A dhe B përbëhet nga 8 segmente të veçanta të mbuluar nga proteinat e nukleokapsidit. Këto së bashku përbëjnë ribonukleoproteinën (RNP), dhe secili segment bën kodimin e një proteine të rëndësishme funksionale: 1. Proteina polimerazë B2 (PB2) 2. Proteina polimerazë B1 (PB1) 3. Proteina polimerazë A (PA) 4. Hemaglutinina (HA ose H) 5. Proteina e nukleokapsidit (NP) 78 6. Neuraminidaza (NA ose N) 7. Proteina e matriksit (M): M1 ndërton matriksin;dhe vetëm në viruset e influencës A, M2 vepron si pompë kanali jonik për të pakësuar ose për të ruajtur pH-në e endosomit. 8. Proteinat jostrukturore (NS); funksioni i NS2 është hipotetik. Polimeraza aktive RNA-RNA, që është përgjegjëse për transkriptimin (përkthimin) dhe replikimin (dyfishimin), formohet nga PB2, PB1 dhe PA. Ajo ka aktivitet të endonukleazës dhe është e lidhur për RNP. Proteinat NS1 dhe NS2 kanë funksion rregullator në qelizën e infektuar, për të nxitur sintezën e komponentëve viralë (shih më poshtë). Mbështjellësi i virusit është membranë dyshtresore lipidike e cila ka origjinën nga qeliza e cila ka prodhuar virusin, dhe që përmban dalje të shumta të formuara nga HA, NA dhe proteina M2. Shtresa lipidike mbështjell matriksin e formuar nga proteina M1. Virusi i influencës C përmban vetëm 7 segmente të gjenomit dhe në sipërfaqen e tij gjendet vetëm një glikoproteinë. Meqenëse te njerëzit ka patogjenitet të vogël, ai, me këtë rast nuk do të diskutohet në hollësi. Hemaglutinina Hemaglutinina (HA ose H) është një glikoproteinë që përmban 2 ose 3 vende glikozilimi, me një peshë molekulare rreth 76,000. Ajo përshkon membranën lipidike në mënyrë të tillë, që pjesa më e madhe, e cila përmban të paktën 5 Figura 1: Struktura e një virusi të influencës A. Copyright-i i pamjes nga Dr. Markus Eickmann, Instituti i Virologjisë, Marburg, Gjermani. Përdorim me leje. – http://www.biografix.de 79 domene antigjenike, del mbi sipërfaqen e jashtme. HA shërben si një receptor që lidhet me acidin sialik (acidi N-acetil-neuraminik) dhe nxit hyrjen e grimcës virale nëpërmjet shkrirjes membranore (fuzionit). Hemaglutinina është antigjeni kryesor i virusit të influencës; vendet antigjenike janë A, B (mban vendin lidhës për receptorin e qelizës nikoqire), C, D dhe E. Vendet antigjenike janë të paraqitura në kokën e molekulës, ndërsa këmbët janë të zhytura në shtresën lipidike. Trupi i molekulës së HA përmban rajonin mbështetës dhe domenin që nevojitet për shkrirjen membranore kur virusi infekton një qelizë të re. Në pH të ultë, peptidi i fuzionit (shkrirjes) kthehet në një pozicion të brendshëm. HA formon trimere, kurse disa trimere formojnë një pore fuzioni. Mutacionet e rëndësishme në vendet antigjenike zvogëlojnë ose frenojnë lidhjen e antitrupave neutralizues, duke i lejuar kështu një nëntipi të ri viral përhapje brenda një popullate jo të imunizuar. Kjo dukuri quhet shmangie antigjenike (drift antigjenik ose devijim antigjenik). Mutacionet që shkaktojnë shmangie antigjenike janë shpjegimi molekular për epidemitë sezonale të influencës gjatë kohës së dimrit në zonat klimatike të buta. Përgjigjja imune ndaj vendeve antigjenike të HA përcillet me prodhim të antitrupave neutralizues, i cili është baza për zhdukjen e infeksionit te një individ, dhe ndonjëherë është pjesë e imunitetit të kryqëzuar që haset te të moshuarit kur shfaqet soj i ri viral pandemik. Kërcimi antigjenik (antigenic shift) – i quajtur gjithashtu si ripërzierje gjenomi (reasortiment gjenomi) ose vetëm ripërzierje (reasortiment) – ndodh kur në një virus ndërrohet plotësisht tipi HA, për shembull, H1 ndërrohet me H5 duke shkaktuar formimin e një virusi mozaik. Kjo mund të ngjajë kur një qelizë infektohet njëkohësisht nga dy viruse të ndryshëm të influencës dhe gjatë replikimit, shkëmbehen segmentet e gjenomeve të tyre. Kjo dukuri e ripërzierjes së gjenomit është vrojtuar shpesh te shpendët e ujërave, e sidomos te rosat. Ndonëse pas infeksionit, shpendët rrallëherë shfaqin simptoma, përmes glasave të tyre, virusi vazhdon të hidhet jashtë në mjedis për muaj me rradhë. Neuraminidaza Sikurse HA, edhe neuraminidaza (NA ose N) është glikoproteinë që po ashtu del mbi sipërfaqe të partikulën së virusit. Ajo formon një strukturë tetramerike me peshë mesatare molekulare rreth 220,000. Molekula NA pjesën kryesore të saj e ka të ngritur mbi sipërfaqen e jashtme të virusit, përshkon shtresën lipidike, dhe në brendinë virale ka një bisht të vogël. NA vepron si enzimë, duke shkëputur acidin sialik nga molekula e HA, nga molekula të tjera NA dhe nga glikoproteina dhe nga glikolipide të sipërfaqes së qelizës. Ajo shërben gjithashtu si një vend i rëndësishëm antigjenik, dhe për më tepër, duket se është e domosdoshme për depërtimin e virusit përmes shtresës së mucinës së epitelit respirator. Shmangia antigjenike (antigenic drift) mund të ndodhë edhe te NA. NA përmban disa mbetje të rëndësishme aminoacidesh, të cilat, në rast se mutojnë, mund të shkaktojnë rezistencë ndaj inhibitorëve të neuraminidazës. Mutacionet e vërejtura përfshijnë: • R292K • H274Y, R152K, E119V 80 Shkronjat shënojnë aminoacidet (R, argininë; K, lizinë; H, histidinë; Y, tirozinë; E, acid glutamik; V, valinë): shkronja e parë shënon aminoacidin origjinal, kurse e e fundit aminoacidin e paraqitur pas mutacionit. Kur aminoacidi argininë (R) zëvendësohet nga lizina (K) në pozicionin 292 të glikoproteinës së neuraminidazës, mund të shfaqet rezistencë e plotë. Mutacioni i R në K lidhet me shkëmbimin e vetëm një nukleotidi në gjenin N, dhe AGA bëhet AAA. Pozicioni 292 është kaq shumë i rëndësishëm, sepse mutacioni mund të induktojë rezistencë jo vetëm ndaj oseltamivirit, po edhe ndaj zanamavirit dhe dy promedikamente të tjera të reja. Proteina M2 Kur partikula e virusit merret brenda endosomit (brendësohet), rritet aktiviteti i kanalit jonik M2, dhe kështu jonet vërshojnë brenda partikulës virale, duke shkaktuar ulje të pH-së. Si pasojë e kësaj, dobësohet lidhja HA-M1, partikula hapet, peptidi i fuzionit në kuadër të HA ndryshon pozitën, dhe HA shkrihet me shtresën e brendshme të membranës së endosomit. Ribonukleoproteinat dalin në citoplazmën e qelizës së infektuar dhe transportohen në bërthamën e saj, ku dhe shpërbëhet ky kompleks, dhe nga ky çast fillon procesi i sintezës së RNA-së virale. Aktiviteti i proteinës M2 frenohet nga amantadina, rimantadina dhe substanca të ngjashme. Funksioni supozues i NS1 RNA-ja mesazhere humane në fundin e saj 5’ bart pjesën poli-A. NS1, me peshë mesatare molekulare rreth 26,000, formon dimerë, të cilët frenojnë daljen nga bërthama të molekulave mRNA që përmbajnë poli-A, duke i dhënë kështu prioritet RNA-së virale e cila transportohet në ribozome dhe translatohet më pastaj. NS1 mund të frenojë gjithashtu “splicing” (këputje-ngjitjen) e pre-mRNA-së. Për më tepër, NS1 ndoshta te qelizat e infektuar me virus mund të jetë në gjendje të mposhtë përgjigjen në interferon, duke rezultuar në prodhimin të papenguar të viruseve. Funksioni supozues i NS2 NS2 është një molekulë e vogël me peshë mesatare molekulare rreth 11,000. Në partikulën virale, ajo mund të jetë e lidhur për proteinën M1. Funksioni i saj mendohet të jetë lehtësimi i transportimit nga bërthama në citoplazmë i RNP-ve rishtas të sintetizuara, e me këtë, dhe shpejtimi i prodhimit të viruseve. 81 Cikli i replikimit viral Absorbimi i virusit Virusi i influencës ngjitet për sipërfaqen e qelizës duke lidhur pjesën e jashtëm të HA-së për acidin sialik të glikoproteinave dhe glikolipideve të membranës së qelizës. Lidhja e acidit sialik me galaktozën e parafundit është alfa 2,3 (te shpendët) apo alfa 2,6 (te njerëzit), dhe përcakton specificitetin e bartësit (nikoqirit). Meqenëse karbohidratet komplekse që përmbajnë acid sialik gjenden te shumë lloje qelizash të organizmit, atëherë ky kapacitet lidhës i HA-së shpjegon se përse mund të infektohen lloje të ndryshme qelizash në organizmin e nikoqirit. Hyrja e virusit Pas ngjitjes,virusi merret brenda nga qeliza nëpërmjet procesit të endocitozës të ndërmjetësuar nga receptorët e mbuluar nga klatrina. Kur brendësohet virusi, molekulat e klatrinës lirohen, dhe fshikëza (vezikula) që mban virusin në tërësi shkrihet me endosome. Përmbajtjet e vezikulës zakonisht treten brenda fagozomit nëpërmjet uljes graduale të pH-së. Zhveshja e virusit Kur arrihet niveli i caktuar i pH-së, ulja e mëtejshme ndalohet nga veprimi i proteinës M2, e cila indukton shfrenimin e pjesshëm të peptidit të fuzionit të HA-së. Kjo lejon shkrirjen e HA për membranën e vezikulës dhe daljen e ribonukleoproteinave (RNP-ve) në citoplazmë, siç u përshkrua më sipër. Fluksi i hyrjes së joneve nga endosomi në partikulën e virusit çon në shkëputje të lidhjeve të ndryshme mes proteinave virale; prishen agregimet e proteinës M1 dhe RNPja nuk mund të mbahet më tej e lidhur për kompleksin e proteinës M1. Zhveshja (zbulimi) e virusit mbaron brenda 20-30 minutash nga absorbimi i tij. Sinteza e RNA-së virale dhe e proteinave virale RNP-të transportohen deri në bërthamë, ku kompleksi i polimerazës lidhet për RNA-në virale, këput RNA-në virale në sajë të aktivitetit lloj endonukleaze të saj, dhe njëkohësisht çon në zgjatje të saj. Prodhimi i RNA-së virale kufizohet nga NP-ja në favor të mRNA. Që të dy transportohen në citoplazmë, ku proteinat virale prodhohen në ribozome. Një pjesë e mRNA virale finalizohet përmes “splicing” të katalizuar nga enzimat qelizore, ashtu që të mund sintetizohen proteinat virale, si, p.sh., i M1 dhe NS2, pa kurrfarë shkëputje të mëtejshme. Disa nga proteinat e reja virale transportohen në bërthamë, ku lidhen me RNA-në virale për të formuar RNP-të e reja virale. Disa proteina të tjera të posasintetizuara virale përpunohen më tej në rrjetin endoplazmik dhe aparatin e Golxhit, ku kryhet glikozilimi i tyre. Këto proteina të modifikuara transportohen në membranën e qelizës dhe ngjiten për shtresën lipidike dyfishe. Kur ato në membranën plazmatike arrijnë përqendrim të mjaftueshëm, agregohen dhe kondensohen në RNP 82 dhe proteina M1, për të formuar partikulën virale. Në fund, partikula shtyhet jashtë membranës dhe çlirohet nga aktiviteti i neuraminidazës. Koha nga hyrja deri te prodhimi i virusit të ri mesatarisht është 6 orë. Përhapja e virusit dhe infektiviteti Pamjet imunohistologjike tregojnë se në shtresën e mukozës së traktit respirator gjenden vatra qelizash virusprodhuese, gjithashtu edhe në zorrë, shtresat endoteliale, miokardë dhe në tru. Me anë të sekrecioneve nazale hidhen miliona partikula virale për mililitër, kurse ngjashëm, partikula e aerosolit prej 0,1 mikrolitri të nxjerrë me teshtimë, përmban më shumë se 100 partikula të viruseve. Një HID (dozë infektive humane) e vetme e virusit të influencës mund të jetë midis 100 dhe 1000 partikulave. Të paktën, gjatë fazës së hershme të infeksionit të gripit, virusi mund të gjendet gjithashtu në gjak dhe në lëngjet e tjera trupore. Infektiviteti i grimcave të virusit të influencës ruhet në vartësi të temperaturës, pH-së, fortësisë së ujit dhe rrezatimit UV. Në 4°C, gjysmëjeta e infektivitetit në ujë është rreth 2-3 javë. Për shkak të strukturës lipidike dyshtresore, mbijetesa në kushtet e ambientit të jashtëm normal, duhet të jetë më e shkurtër. Infektiviteti i partikulën së virusit të influencës çaktivizohet lehtësisht nga të gjithë dezinfektuesit alkoolikë, klorikë dhe aldehidikë. Për aq sa dihet deri më tani, temperaturat mbi 70°C, asgjësojnë infektivitetin viral për pak sekonda. Referenca Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ. Textbook of Influenza. Blackwell Science, Oxford, 1998. Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: The viruses and their Replication. In: Fields Virology fourth edition, Knipe DM, Howley PM eds, Lippincott, Philadelphia 2001, pp 1487-1531 Wright PF, Webster RG. Orthomyxoviruses. In: Fields Virology fourth edition, Knipe DM, Howley PM eds, Lippincott, Philadelphia 2001, pp 1533-1579 Referenca speciale Wetherall NT, Trivedi T, Zeller J, Hodges-Savola C, McKimm-Breschkin JL, Zambon M, Hayden FG. Evaluation of neuraminidase enzyme assays using different substrates to measure susceptibility of influenza virus clinical isolates to neuraminidase inhibitors: report of the neuraminidase inhibitor susceptibility network. J Clin Microbiol 2003; 41: 742-750. Full text at http://jcm.asm.org/cgi/content/full/41/2/742?view=long&pmid=12574276 83 Kapitulli 4: Patogjeneza dhe imunologjia Georg Behrens dhe Matthias Stoll Hyrje Virusi i influencës është bërë i njohur për nga aftësia e tij unike për të shkaktuar epidemi rekurente dhe pandemi globale, gjatë të cilave paraqitet në mënyrë eksplozive sëmundja respiratore akute febrile te të gjitha grupmoshat. Dy kualitete të influencës janë përgjegjëse për përhapjen epidemike të virusit. E para, është aftësia e tij që të paraqitet dhe të qarkullojë në rezervuarët e shpendëve dhe të derrave me ndihmën e reasortimit gjenetik ose transmisionit të drejtpërdrejtë dhe përhapja pasuese jo e rregullt, kohë pas kohe, edhe te njerëzit. E dyta, është ndryshimi i shpejtë dhe i paparashikueshëm antigjenik i caqeve kryesore imunogjene pasi të ketë hyrë te njeriu. Viruset që janë tejet kontagjiozë (infeksiozë) dhe që shkaktojnë morbiditet të jashtëzakonshëm me raste fatale të shumta, paraqesin kërcënim shumë të frikshëm për njerëzimin. Influenca në vete bart potencial për të shkaktuar një skenar të këtillë. Virusi i influencës, si agjent patogjenik për njerëzit, është duke qarkulluar në pupullacionin e njerëzve, së paku, qysh prej shekullit XVI (Cox & Kawaoka 1998) dhe është duke shkaktuar epidemi rekurente të sëmundjes respiratore febrile çdo 1 deri 3 vjet. Përveç kësaj, në çdo shekull kanë ngjarë disa pandemi, të cilat janë zhvilluar shpejt dhe kanë përfshirë të gjitha pjesët e botës për shkak të paraqitjes së virusit të ri ndaj të cilit e gjithë popullata nuk kishte imunitet. Karakteristikat e pandemisë përfshijnë paraqitjen jashtë sezonës së zakonshme, transmisionin jashtëzakonisht të shpejtë, shpërthimet e njëkohshme në shumë vende të globit tokësor dhe përqindja e madhe e goditjes së të gjitha grupeve moshore, e edhe të personave të rinj të shëndoshë. Duke pasur parasysh rritjen e popullsisë dhe të udhëtimeve ndërkombëtare si dhe turizmit, epidemitë e kohës po fitojnë potencial për përhapje edhe më të shpejt. Për të kuptuar më hollësisht këtë kërcënim, që buron nga epidemia globale, ky kapitull synon të përshkruajë të dyja, patogjenezën e sëmundjes dhe kundërshtimin në mes virusit dhe sistemit imun të organizmit. Patogjeneza Patogjeniteti dhe virulenca e virusit të influencës determinohet nga më tepër faktorë me veprim në mes vete: A) Faktorët e nikoqirit: a. prania e receptorëve të cakut te qelizat e nikoqirit, 84 b. dispozicioni i enzimave në qelizat e nikoqirit, të cilat janë vitale për hyrjen dhe shumëzimin e virusit, c. gjendja e imunokompetencës së nikoqirit individual, d. imuniteti specifik kundër epitopeve të veçanta virale te nikoqiri individual dhe popullacioni i cakut dhe e. aftësia e sistemit imun për të kontrolluar replikimin viral në mënyrë efektive, pa shkaktuar dëmtime serioze kolaterale për nikoqirin gjatë përgjigjes së tij inflamatore. B) Faktorët e virusit: a. aftësia për t’u ngjitur për qelizën e nikoqirit, b. aftësia e virusit për t’u përhapur, c. kufizimi i efekteve citopatogjenike për të mundësuar një baraspeshim përkatës në mes të reprodukimit viral dhe kontrollimit të tij prej nikoqirit, d. aftësia e ikjes prej mbikëqyrjes imunologjike me anë të evolucionit të variacioneve antigjenike të udhëhequr nga seleksioni i përgjigjes imune, e. aftësia e ikjes prej mbikëqyrjes imunologjike me anë të rekombinimi të sojeve të ndryshme të virusit të sëmundjeve zoonoze dhe f. përshtatjes së përgjigjes imune për të qetësuar efektivitetin e mekanizmit mbrojtës të nikoqirit. Hyrja e virusit: si hyn virioni në qelizën nikoqire? Rruga kryesore përmes së cilës bartet influenca nga një personin deri te personi tjetër është ajo me aerosol dhe pikla. Pastaj përmes rrugës respiratore, influenca hyn brenda nikoqirit. Në mushkëritë e njeriut gjenden afërsisht rreth 300 milionë zgjerime fundore të rrugëve respiratore, të ashtuquajtura alveole, që kanë për funksion shkëmbimin gazor mes gjakut dhe atij inspirator. Sipërfaqja e përgjithshme absorbuese e mushkërive sillet prej 80-120 m2. Shkalla e ventilacionit të njeriut në qetësi është rreth 6 litër ajër për minutë, gjatë të cilit në mushkëri hyjnë edhe një numër i madh i partikulave të huaja dhe piklave, të cilat në përmbajtje të tyre mund të kenë edhe virus. Depozitimi i partikulave të huaja varet prej madhësisë së tyre: inhalimi i partikulave shumë të vogla nuk rezulton me absorbim të tyre përmes sistemit alveolar dhe bronkial. Piklat e vogla me diametër afërsisht 1 deri 4 µm, precipitojnë në rrugët e vogla ajrore. Partikulat shumë më të mëdha, ose nuk mund të hyjnë në sistemin respirator ose depozitohen në rrugët e sipërme ajrore (fig. 1A). Mekanizma të shumtë mbrojtës të nikoqirit, duke përfshirë edhe barrierat mekanike, bllokojnë infeksionet e traktit respirator. Trakti respirator mbulohet nga shtresa mukociliare e ndërtuar nga qelizat ciliare, qelizat mukus-sekretuese dhe gjëndrat (fig. 1B). Partikulat e huaja në hapësirën e hundës ose në traktin e sipërm respirator, bien në mukus, barten deri në faring dhe gëlltiten. Nga trakti i poshtëm respirator, partikulat e huaja barten lart me anë të lëvizjeve të cilieve të qelizave epiteliale. Në alveole, të cilat nuk disponojnë cilie ose mukus, përgjegjës për shkatërrimin e partikulave të huaja janë makrofagjet (fig. 1). 85 Ngjitja për qelizën e nikoqirit Caku kryesor i viruseve të influencës janë qelizat epiteliale cilindrike të traktit respirator. Këto qeliza mund të jenë të ndjeshme në infeksion nëse te këto gjendet receptori viral dhe ai është funksional. Pra, receptorët viralë janë determinuesit e tropizmit. Megjithatë, ky model i thjeshtësuar shpeshherë është i pamjaftueshëm për të shpjeguar tropizmin viral, meqenëse shpërndarja e receptorëve te nikoqiri përgjithësisht është më e gjerë sesa është vrojtuar tropizmi i virusit. Vendi lidhës i hemaglutininës (HA) së virusit të influencës, që është përgjegjës për lidhje me receptorin viral në membranën e qelizës nikoqire, lidhet për skajin galaktozik të acidit sialik, prania e të cilit është parakusht që të ndodhë ngjitja e virusit për qelizë (Weis 1988). Fusha të caktuara të vendit lidhës të HA-së janë tejet specifike në mes të subtipave të virusit të influencës (Daniels 1984). Nikoqirët mund të parandalojnë ngjitjen me anë të disa mekanizmave: (1) përgjigjja imune specifike dhe sekrecioni i antitrupave specifik IgA, (2) mekanizmat jospecifik, siç është pastrimi mukociliar ose prodhimi i mukoproteinës, që mund të lidhet për HA-në virale, dhe (3) A B Gjëndra limfoide tonzilare Gjuha Ezofagu Trakea Broku Bronku Nyja limfatike bronikale Bronkiola Bronkiola Alveola Makrofagu alveolar Alveola Fig. 1 Vendet e hyrjes së influencës në traktin respirator. (A) Është paraqitur struktura anatomike dhe funksionale e rrugëve ajrore të njeriut. Së pari, influenca infekton rrugët e sipërme të frymëmarrjes dhe qelizat ciliare në bronke dhe bronkiole. Simptomat rezultuese klinike përfshijnë tracheitis, bronchitis, bonchiolitis dhe bronchopneumonia. Përgjigjja imunologjike adaptive iniciohet në nyjat limfatike përgjatë rrugëve ajrore. (B) Epiteli respirator për t’u mbrojtur nga patogjenet që vijnë nga jashtë, është i pajisur posaçërisht me një shtresë të mukusit (bronke), qelizave ciliare (bronke dhe bronkiole) dhe makrofagjeve alveolare (alveole). 86 Hyrja Vezikula e myllur Endozomi Translacioni Bërthama Sinteza e proteinave të mbështjellësit viral Bulëzimi Retikulumi endoplazmatik Aparati Golgi Fig. 2 Cikli i replikimit të virusit të influencës A. Lidhja dhe hyrja e virusit, fuzionimi me membranën endozomale dhe lirimi i RNA-së, replikimi brenda bërthamës, sinteza e proteinave strukturore dhe të mbështjellësit viral, bulëzimi dhe lirimi i virioneve të aftë për të infektuar qelizat epiteliale fqinje (Përshtatur nga Cox & Kawaoka 1997) ndryshimi gjenetik i receptorit nikoqir (Matrosovich 2000). Si rezultat, virusi avian duhet të pësoj mutacione në nivel të vendit lidhës për receptor të HA-së për të kapërcyer barrierat e llojeve në mes të zogjve dhe njerëzve. Te derrat, në inde është i shprehur njëkohësisht polimorfizmi i acidit sialik dhe i lidhjes për galaktozë, i njëjtë me atë të pranishëm te shpendët dhe te njeriu. Prandaj, te derrat mund të ngjajë infeksioni i tyre edhe me virus të influencës humane edhe aviane. Kohët e fundit është dëshmuar, se viruse të caktuara të influencës aviane mund të lidhen te njeriu dhe te zogjtë për qeliza të tjera caku (Matrosovich 2004). Kjo mund të shpjegojë paraqitjen e disa rasteve të vrojtuara qysh prej vitit 1990 me transmision të influencës aviane prej shpendëve të fermave drejtpërdrejt te njeriu. H5N1 dhe disa subtipa të tjerë të virusit të influencës A kanë aftësi që të lidhen për receptorë në syrin e njeriut (Olofson 2005). Po aq sa është e rëndësishme lidhja e virusit të influencës, njëlloj është edhe ndarja e virusit prej qelizës nikoqire. Ndarja është roli funksional i neuraminidazës virale (Chen 1998). Virulenca e virusit të influencës varet nga kompatibiliteti i neuraminidazës me hemaglutininën. Virusi virulent, i cili ka pësuar mutacione të hemaglutininës, që të ruajë virulencën e tij, duhet të pësojë edhe mutacione kompensuese të neuraminidazës (Baigent & McCauley 2003, Hulse 2004). Si rrjedhojë e kësaj, është zbuluar se virulenca e viruseve të influencës rezistues ndaj inhibitorëve të neuraminidazës, është e zvogëluar (Yen 2005). Pasi të jetë afruar mirë virusi për membranën e qelizës, formohet kompleksi, i cili më pastaj brendësohet (me anë të endocitozës). Hyrja e joneve të H+ në vezikulat endocitotike, si ngjarje fiziologjike, rrit aciditetin e brendshëm vezikular. 87 Pas kësaj, HA-ja virale pëson ndryshime hapësinore të molekulës së saj, gjë që mundëson prodhimin e proteinës fuzionuese. Pjesa spirale e HA-së mbështillet edhe më tej dhe afron edhe më tepër mes veti membranën virale dhe endozomale, dhe kështu fillon fuzioni i tyre. Për të mundësuar lirimin e RNA-së virale në citoplazmë, jonet H+ tani pompohen në brendi të partikulës virale me anë të kanalit jonik M2. Si rezultat, RNA virale ndahet nga M1 pas shkëputjes së lidhjes pH-sensitive në mes të M1 dhe kompleksit ribonukleinik, që ngjan pas fuzionit të membranës virale me atë endozomale. Pastaj, RNA-ja virale në mënyrë të varur nga ATP-ja, bartet në bërthamë, për translacion dhe transkripcion (Flint 2004). Ku kryhet replikimi primar? Shpeshherë për formimin e partikulës së pjekur infektive të virusit nevojiten proteazat qelizore, të cilat bëjnë ndarjen e proteinave virale. Krahas receptorëve përgjegjës për hyrjen e virusit, ekzistojnë edhe faktorë të tjerë të cilët determinojnë vendin e replikimit. Te njerëzit, replikimi i virusit të influencës kryesisht kufizohet në qelizat epiteliale të rrugëve të sipërme dhe të poshtme respiratore. Kjo ngjanë kështu, sepse ekziston ekspresioni i kufizuar i serinëproteazës, triptazës-Clara, që sekretohet prej qelizave Clara jociliare të epitelit bronkial. Enzima e pastruar këput zinxhirin polipeptidik HA nga prekursori HA0 të pjesës jashtëqelizore, dhe me këtë bëhet aktivimi i HA-së së virioneve, pra, vironi bëhet infektiv. Mirëpo, disa soje shumë virulente të influencës aviane, kanë insercione gjenetike në vendin e ndarjes së HA-së nga HA0, gjë që bën të mundshëm katalizimin nga cilado proteazë e pranishme. Kjo mund të shkaktojë ndryshimin e tropizmit të tyre dhe vende të tjera për replikim te shtazët dhe te njeriu (Gamblin 2004). Tropizmi indor i influencës aviane (H5N1) nuk është i definuar deri në fund te njeriu. Me një rast, RNA virale është zbuluar në mushkëri, zorrë dhe lien, me ndihmën e reaksionit zinxhiror të polimerazës së transkripsionit reverzë. Mirëpo, RNA-ja me përdredhje pozitive, si indikator i replikimit të virusit, është gjetur vetëm në mushkëri dhe zorrë (Uiprasertkul 2005). Prej kësaj lënë të kuptohet, se replikimi viral H5N1 te njerëzit mund të jetë i kufizuar vetëm në traktin respirator dhe intestinal, për dallim nga infeksioni i diseminuar te gjitarët e tjerë dhe zogjtë. Si përhapet infeksioni te nikoqiri? Virusi i influencës, pasi të ketë infektuar qelizat epiteliale të traktit respirator, fillon replikimin e tij brenda orësh dhe krijohet numër i madh i virioneve. Partikulat infektive lirohen në rrugët ajrore prej membranës së qelizës epiteliale me anë të të ashtu quajturit proces të bulëzimit. Virionet e dala infektojnë qelizat e afërta, dhe kështu favorizohet përhapje e shpejtë e virusit në mushkëri. Ndryshimet në vendin e ndarjes së HA-së, të shkaktuara nga mutacionet natyrore, mund të ndikojnë në mënyrë dramatike në tropizmin dhe patogjenitetin e influencës. Si rezultat, ai mund të njihet edhe prej proteazave të tjera. Kjo mund të shpjegojë se përse, shumë nga personat e infektuar me influencën aviane (H5N1) në Hong Kong, krahas atyre respiratore, kishin simptoma gastrointestinale, hepatike dhe renale, dhe se përse viruset nga këta pacientë ishin neuro- 88 virulent te minjtë (Park 2002). Se këto simptoma, a ishin rezultat i përhapjes hematogjene të virusit te nikoqiri ose ishin dëshmi për rrugë të tjera jopulmonale, mbetet e paqartë. Mirëpo, edhe mutacioni në NA mund të shpjegojë pjesërisht natyrën pantropike të influencës. Për shembull, soji i influencës i fituar në mënyrë laboratorike WSN/33, një variant i virusit të influencës humane të izoluar për të parën herë, ndryshe nga shumica e sojeve të influencës humane, mund të replikohet in-vitro edhe pa praninë e tripsinës, ose pa shtim të saj. Në këtë virus, një delecion që heq vendin e glikolizimit te mbetja numër 46 e NA-së, bën që neuraminidaza të lidhet dhe të sekuestrojë plazminogjenin. Kjo çon në rritje të përqendrimit të prekursorit të proteazës, dhe kjo, te ndarja më e madhe HA-së. Këto zbulime tregojnë për mënyra, se si viruset e influencës (ndoshta edhe viruset e tjera) mund të bëhen shumë patogjen për njerëzit (Goto & Kawaoka 1998). Është interesante, se studimet me virusin e rekonstruktuar gjenetikisht të influencës pandemike spanjolle të vitit 1918 (H1N1), kanë treguar për mekanizëm tjetër të ndarjes së HA të ndihmuar nga NA, i cili mund të jetë relevant për replikimin dhe virulencën e virusit të asaj kohe (Tumpey 2005). Dhe në fund, studimet në shtazë kanë dëshmuar, se vendi i inokulimit mund të determinojë rrugën e përhapjes së virusit të influencës te nikoqiri. Për shembull, soji NWS neurotropik arrin në tru me rrugë hematogjene kur ai inokulohet në mënyrë intraperitoneale, mirëpo, kur inokulohet në hundë, ai arrin sistemin nervor qendrorë via neuroneve shqisore (Flint 2004). Kjo është demonstruar edhe me virusin H5N1 Hong-Kong (Park 2002). Cila është përgjigjja e parë e nikoqirit? Edhe pse është sëmundje e shpeshtë, te influenca humane ende nuk janë kuptuar plotësisht proceset specifike inflamatore ose mekanizmat rregullues të përgjigjes imune, si dhe patogjeneza e efekteve citopatologjike. Shumica e të dhënave vijnë nga studimet e sëmundjeve të shtazëve, ndër të cilat ajo aviane është më e përhapura. Por, patofiziologjia e modeleve të këtilla mund të ndryshojë thellësisht prej asaj humane. Citokinet dhe temperatura Pyetje kryesore është, se si një infeksion, i lokalizuar kryesisht në traktin respirator, mund të shkaktojë aq simptoma të rënda të përgjithshme. Si edhe te shumë sëmundje të tjera infektuese, edhe te influenca, përgjigjja imune është ajo që kontribuon në paraqitjen e shenjave dhe simptomave klinike, dhe poashtu, në kontrollimin e infeksionit. Ky mekanizëm imunologjik mund të shkaktojë efekte si lokale ashtu edhe sistemike. Citokinet, që prodhohen me shpejtësi pas infeksionit nga qelizat epiteliale dhe imunologjike të mukozës respiratore, janë hormone lokale të cilat aktivizojnë qelizat, e sidomos të atyre të sistemit imun. Hemokinet janë nëngrup i citokineve të cilat veprojnë si agjent kemotaktik për qelizat e sistemit imun. Për shembull, infeksioni i influencës në qelizat dendritike plazmocitoide dhe myeolide indukton sekrecionin e një vargu të hemokineve, të cilat mundësojnë tërheqjen e koordinuar të efektorëve të ndryshëm imunologjikë (Piqueras 2005, Schmitz 2005). Citokinet më të rëndësishme shërbejnë si pirogjene endogjene dhe ato involvohen në patogjenezën e temperaturës (zjarrmisë): IL- 89 1α/β, TNF α/β, IL-6, interferoni (IFN) α/γ, IL-8, dhe proteinat inflamatore të makrofagjeve – macrophage inflammatory protein (MIP)-1α. Shumica e këtyre citokineve janë zbuluar në strishot nazofaringeale të njerëzve të cilët janë infektuar eksperimentalisht ose natyralisht me virusin e influencës (Grydon 2005). Mendohet se citokinet, të prodhuara lokalist ose sistematikisht, pas reaksionit të tyre me pirogjenet ekzogjene (p.sh. viruset e influencës), përmes fagociteve, arrijnë sistemin nervor qendror. Në hipotalamus gjendet një zonë e vogël, e quajtur Organum vasculosum laminae terminalis, që ka barrierë të reduktuar hepato-cerebrale dhe që lejon kalimin e pirogjeneve. Në këtë vend, në vartësi nga doza, ato induktojnë prodhimin e prostaglandineve, sidomos të prostaglandinës E2. Këta mediatorë ngrenë pikën e rregullimit termostatik dhe akordojnë mekanizmin kompleks termorregullues, për të rritur temperaturën trupore. Fakti se asnjë citokinë e përmendur më lartë nuk korelon me seriozitetin e sëmundjes te infeksioni i influencës, dëshmon në favor të pleiotropisë së tyre dhe të kryqëzimit të rrugëve sinjalizuese. Relevanca e citokineve gjithashtu mund të ndryshojë në mes të sojeve të influencës ose te personat e ndryshëm. Te infeksionet e influencës me sojin Hong-Kong H5N1 të vitit 1997, mendohet se produktet e koduara nga gjeni NS ndikojnë në paraqitjen e citokineve proinflamatore (sidomos të TNFα) (Cheung 2002, Lipatov 2005, Chan 2005). Studimet për të identifikuar pjesë të tjera të virionit të cilat induktojnë lirimin e citokineve kanë treguar se, RNA-ja dyzinxhirore (ds), si nga mushkëritë e minjve të infektuar ashtu edhe sintetikisht e fituar nga viruset influencës, kur është injektuar në ventrikulin trunor të minjve, ka pasur veprim pirogjen. dsRNA e këtillë lirohet nga qelizat e infektuara kur ato vdesin, dhe mund të stimulojnë prodhimin e citokineve. Nga studimet e fundit tregohet se, në qelizat epiteliale pulmonale prodhohet receptori që njeh dsRNA, i ashtuquajturi dsRNA-sensing Toll-like receptor (TLR) 3, dhe se ky TLR3 ndikon drejtpërdrejt në përgjigjen imunologjike të qelizave epiteliale respiratore (Guillot 2005, Akira & Takeda 2004). Te njeriu, duket se nxitja e përgjigjes imune kundër viruseve të influencës varet nga njohja e RNA-së njëzinxhirore (ss) përmes TLT8, e jo nga njohja e dsDNA përmes TLR3. Gjithashtu pjesë të partikulave virale mund të jenë pirogjenet (shkaktare të temperaturës), siç janë virosomet pa RNA, por me përmbajtje të lipoideve virale, HA dhe NA. Mirëpo, disa pjesë të virionit nuk janë pirogjene, dhe kjo ndoshta shpjegon, se përse vaksinat me virus të plotë shkaktojnë simptoma të ngjashme me influencën, kurse vaksinat prej nënnjësive virale nuk shkaktojnë (Brydon 2005). Simptomat respiratore Te infeksioni me virus të influencës zakonisht paraqitet hiperreaksioni i sistemit bronkial (Utell 1980, Little 1978), obstruksioni kryesisht i rrugëve të vogla ajrore (Hall 1976) dhe zvogëlimi i kapacitetit të difuzionit të gazrave (Horner 1973). Hiperreaksioni dhe obstruksioni i bronkeve mund të qëndrojnë për kohë më të gjatë, sidomos te sëmundjet alergjike (Kondo & Abe 1991), dhe mund të jenë si rezultat i veprimit të citokineve proinflamatore, të cilat pengojnë krijimin e tolerancës ndaj alergjenëve aerosolizues (Tsitoura 2000). 90 Te infeksionet e njerëzve me influencë, janë të rralla inflamacionet alveolare, të cilat japin pamjen klinike si pneumoni primare virale. Zakonisht ato paraqiten së bashku me inflamacionin e rrugëve të sipërme dhe të poshtme inflamatore, me humbje të qelizave me cilie, gjendje e cila pasohet me fusha hiperemike ose hemorragjike, membrana hijaline dhe infiltrate të qelizave neutrofile dhe mononukleare (Yeldandi & Colby 1994). Për dallim prej pneumonisë primare virale, te influenca e njeriut janë të shpeshta superinfeksionet bakteriale, të cilat dhe shkaktojnë morbiditet serioz dhe kryesisht mortalitet te personat e moshuar. Janë identifikuar disa faktorë, të cilët do të mund të shpjegonin rritjen e rrezikut për infeksione bakteriale të traktit respirator, duke përfshirë dëmtimin e qelizave cilindrike epiteliale, prishjen e barrierës qelizore epiteliale (Mori 1995), dobësimin e pastrimit mukociliare (Levandovsi 1985), shtimin e adherencës bakteriale (McCullers 2002) dhe ndryshimet funksionale të neutrofileve (Abramson 1986, Cassidy 1988).. Efektet citopatike Influenca humane shkakton efekte komplekse citopatike, kryesisht në qelizat e epitelit cilindrik të traktit respirator, të cilat rezultojnë me sëmundje akute të mushkërive dhe rrugëve respiratore. Infeksioni dhe replikimi i viruseve të influencës në traktin respirator çon në dëmtime të qelizës përmes uljes së prodhimit të proteinave për nevojat e vetë nikoqirit (qelizës së infektuar) (Katze 1986, SanzEsquerro 1995) dhe nxitur apoptozën (Wiley 2001a). Apoptoza, e cila është quajtur edhe vdekja e programuar e qelizës, është seri i ngjarjeve qelizore që rezultojnë me asgjësimin e plotë të qelizës dhe përmbajtjes së saj. Apoptoza mund të nxitet nga mekanizma të ndryshëm, dhe karakterizohet prej një varg ndryshimesh morfologjike, duke përfshirë shkëputjet e citoskeletit, kondensimin e citoplazmës dhe të kromatinës, humbjen e funksionit të mitokondrive, fragmentimin e DNA-së, dhe së fundi formimin e një partikule të vogël të mbështjellë me membranë, e cila pastrohet prej qelizave fagocituese si janë makrofagjet dhe qelizat dendritike. Apoptoza e induktuar prej virusit të influencës ndërmjetësohet prej mekanizmave të varur prej Fas dhe sinjaleve të pavarur prej Fas, siç është formimi i kompleksit FADD/caspase-8 prej proteinëkinazës R (PKR), e cila nxit kaskadën caspase. PKR është faktori kyç rregullator te shumë rrugë apoptotike dhe induktohet prej IFN dhe aktivohet prej dsDNA (Brydon 2005). Si rrugë të tretë për apoptozë, influenca aktivizon transformim β growth factor (TGF)-β via neuraminidazës virale. NA mund të aktivizojë TGF-β latent në sipërfaqen e qelizës duke mundësuar shndërrimin e TGF-β në formën e tij aktive. TGF-β nxit kaskada sinjalesh, të cilat çojnë në aktivimin e kinazës c-Jun N-terminale (JNK) ose proteinëkinazës me aktivizim nga stresi – stress activated protein kinase (SAPK), dhe që rezulton me aktivizimin e faktorëve të transkripsionit dhe ekspresionit të gjeneve rregullues pro-apoptotic. Kjo rrugë, së bashku me efektet e proteinës së vogël në stabilitetin e membranës së mitokondrive, të koduar nga një segment +1 alternativ në kuadër të proteinës PB1 (Chen 2001), ka qenë i përfshirë në apoptozën e limfociteve dhe mund të shpjegojë limfopeninë e vrojtuar gjatë infeksionit akut. Dëmtimi i indeve të mushkërive, që paraqitet pas infeksionit me virus të influencës është shoqëruar me një stres oksidativ qelizor, krijimin e llojeve reaktive të 91 oksigjenit (ROS), dhe induksionin e sintetazës-2 të oksidit të nitrogjenit, i cili shkakton formimin e ndërmjetësve reaktivë nitrogjenikë. Mirëpo anti-oksidantët, in vitro kishin efekt të vogël në apoptozën e qelizave të vijës bronkiolare. Simptomat e infeksionit H5N1 Influenca aviane është një sëmundje infektuese e zogjve e shkaktuar prej sojit të tipit A të virusit të influencës. Deri më sot të gjitha shpërthimet epidemike të patogjenitetit të lartë janë shkaktuar prej subtipave H5 dhe H7 të virusit të influencës A. Ende është e paqartë se influenca aviane te njerëzit (H5N1) a ka efekte të njëjta citopatike, siç u përmendën më lart. Rreth kësaj janë bërë vetëm numër i vogël studimesh të rasteve të rënda ose fatale. Mirëpo, është e mundshme paraqitja e sëmundjes pa simptome ose në formë të butë (Buxton Bridges 2000, Katz 1999) dhe se incidenca e saj mund të nënvlerësohet. Simptomat më të shpeshta fillestare të influencës humane H5N1 ishin temperatura e lartë, dhe, te pacientët e shtrirë në spital, pneumonia, faringjiti, simptomat e zorrëve, konjunktiviti dhe encefaliti akut (Yuen 1998, Tran 2004, Yuen & Wong 2005). Pacientët adultë me shenjat fillestare të pneumonisë, shpesh përjetonin sëmundje të ngjashme me ARDS. Në rastet fatale të influencës-H5N1, është përshkruar sindromi hemofargocitik reaktiv, si stadi përfundimtar. Përveç sëmundjeve pulmonale me dëmtime difuze dhe fibrozë intersticiale, janë përshkruar edhe ato jashtëpulmonale, si nekroza centro-lobulare hepatike ekstensive, nekroza tubuare renale akute dhe shterrja (deplecioni) limfatike (To 2001), edhe pse në këto ndryshime nuk është gjetur virusi me izolim, ose reaksionin e zinxhirit të polimerazës së transkripsionit reverzë ose ngjyrosjes imunologjike. Janë gjetur vlera të rritura të receptorëve të interleukinës-2, interleukinës-6 dhe interferonit-gama. Përveç këtyre, në raste të tjera të influencës H5N1 humane, në indin e mushkërive është dëshmuar edhe tumor necrosis factor-alpha mRNA (Uiprasertkul 2005). Për dallim nga viruset human H1N1 (Hayden 1998), soji Hong-Kong H5N1 i vitit 1997 ka treguar se përmes produkteve të gjenit NS mund të nxitë citokinet proinflamatore, duke përfshirë IL-10, IFNβ, RANTES, IL-6 dhe veçanërisht TNFα (Cheung 2002, Lipatov 2005, Chan 2005). Autorët e këtyre studimeve supozojnë se në infeksionet humane fatale me subtipin H5N1 avian, replikimi fillestar i virusit të influencës ka çuar në hipercitokinemi, e cila është komplikuar nga sindromi i hemofagocitozës reaktive, i cili tek infeksionet e influencës A H5N1 me nëntipat e rëndomta humane, mund të ketë patogjenezë të ndryshme (To 2001). Superinfeksionet bakteriale nuk janë gjetur te rastet fatale të influencës aviane H5N1 (To 2001). Ky observim mund të jetë rezultat i asaj, se rastet e këtilla më të rënda kanë pasur përfundim fatal të shpejtë, që hipotetikisht, nuk ka pasur kohë për zhvillimin e superinfeksioneve. Si bartet influenca tek të tjerët? Transmisioni respirator varet prej krijimit të partikulave ajrore viruspërmbajtëse dhe aerosolit. Aerosoli krijohet gjatë të folurit të zakonshëm dhe frymëmarrjes së zakonshme. Hedhja përmes hundës bëhet me teshtimë, dhe është më efektive nëse infeksioni shkakton sekrecion nazal. Me një teshtimë hidhen deri në 20,000 92 pikla, për dallim prej disa qindrave të cilat hidhen gjatë një kolle. Piklat më të mëdha, për pak metra bien në tokë. Piklat e tjera udhëtojnë në distanca të ndryshme, varësisht prej madhësisë që kanë. Piklat me diametër 1-4µm mund të mbesin në ajër për kohë të gjatë dhe të arrijnë në rrugët e poshtme të frymëmarrjes. Transmisionet eksperimentale të influencës kanë treguar, se inhalimi bronkial i piklave të vogla është më infektues krahasuar me inokulimin e piklave të mëdha në rrugët e sipërme respiratore ose për konjunktivat (Alford 1966, Little 1979, Bridges 2003). Nëse virusi replikohet herët gjatë kursit të infeksionit në traktin e poshtëm respirator, kjo do të rezultojë me pikla më të vogla, me përmbajtje më të madhe virale dhe infektiviteti më të lartë, sepse ende nuk është krijuar imunosurvelanca specifike. Transmisioni i H5N1 prej shtazëve te njerëzit mund të paraqitet në mënyra të ndryshme, me kontakt direkt (dhe indirekt) me shpendët e infektuara. Për të ardhur deri te shpërthimi epidemik i influencës A, është e domosdoshme shkalla e lartë e infektimeve. Prandaj, epidemitë dimërore në Evropë dhe Amerikën Veriore mund të shpjegohen prej kontaktit më të afërt mes njerëzve dhe qëndrimit të tyre në hapësira më pak të ajrosura. Virusi i influencës është i adaptuar për të mbijetuar (nga shkaqe të panjohura) më mirë në ajër me lagështi relative më të vogël dhe në temperatura më të ulëta të jashtme (Hemmes 1960). Influenca aviane (H5N1), për shkak të transmisionit me pikla, mund të jetë më pak i adaptuar: koha e inkubacionit është më e gjatë (Chotpitayasunondh 2005), e çka teorikisht rezulton me më pak raste fillestare të infeksioneve simultane. Replikimi dhe simptomat intestinale ju paraprijnë atyre respiratore për deri në një javë (Apisarnthanarak 2004), gjë që mundëson paraqitjen e përgjigjes imunologjike specifike para fillimit të përhapjes së piklave infektive. Si rezultat, replikimi nazofaringealë te influenca aviane është më e vogël sesa te influenca humane (Peiris 2004), porse koha e replikimit viral është më e gjatë (Beigel 2005). Deri më tani transmisioni i H5N1 në mes të njerëzve ka qenë i rrallë (Buxton Bridges 2000, Ungchusak 2005) dhe mund të thuhet jo efikas. Si përfundim, virusi i influencës aviane (H5N1) sigurisht se duhet të ketë disa kalime (pasazha) për të fituar vetinë e transmisionit nga njeriu në njeri, dhe në fund, të arrijë shkallë infektiviteti që do të mjaftojë për të gjeneruar epidemi ose pandemi. 93 Imunologjia Influenca shkakton infeksion akut të nikoqirit dhe inicion kaskada të reaksioneve imune, duke aktivuar pothuajse të gjitha pjesët e sistemit mbrojtës imunologjikë. Pjesa më e madhe e përgjigjes iniciale natyrore, duke përfshirë lirimin e citokineve (IFNα/β), ardhjen migruese të granulociteve ose qelizave natyrore vrasëse (Mandelboim 2001, Achdount 2003), si dhe aktivimi qelizor, janë përgjegjës Viruset e influencës Përgjigjja imune humorale Përgjigjja imune qelizore Limfocite B Qeliza dentritike Virusi/antigjeni Qeliza plazma antitrupaQeliza T ndihmëse (Th) e aktivuar Qeliza efektore Eliminimi viral Qeliza T citotoksike (CTL) e aktivuar Qeliza efektore CTL Mbytja e qelizës së infektuar Qeliza epiteliale e infektuar Fig. 3 Përgjigjja imune në infeksion me virusin e influencës me ndërmjetësimin humoral dhe qelizor. Pjesa humorale e sistemit imun përbëhet nga limfocitet-B (majtas), të cilat pas reaksionit me influencën shndërrohen në qeliza plazma antitrupa sekretuese. Përgjigjja qelizore (djathtas) fillon me prezantimin e antigjenit via molekulës MHC I (me ngjyrë të zezë) dhe MHC II (me ngjyrë blu) nga qeliza dendritike, e cila pastaj çon në aktivimin, proliferimin dhe diferencimin e qelizave T antigjen-specifike (CD4 ose CD8). Këto qeliza pastaj marrin funksion si qeliza efektore, ose për të ndihmuar drejtpërdrejt me lirim të citokineve, ose, pas njohjes antigjenike, për të marrë pjesë në asgjësimin e qelizave të infektuara (përshtatur nga Flint 2004). Nuk është prezantuar përgjigjja imune qelizore memoruese dhe format e ndryshme të imunitetit natyror (të lindur) të induktuar nga influenca. 94 për paraqitjen akute të simptomave klinike (shih më lart). Imuniteti natyror i lindur është parakusht vital për reaksionin imun adaptiv (të fituar), së pari, për të kufizuar replikimin fillestar viral dhe ngarkimin antigjenik, dhe së dyti, për shkak se limfocitet-antigjen-specifike të përgjigjes imune adaptive aktivohen nga molekulat kostimuluese që prodhohen nga qelizat e sistemit imun natyror (të lindur) gjatë reagimit të tyre me viruset (figura 3). Mirëpo, viruset e influencës kodojnë në proteinën 1 jostrukturore (NS1) mekanizmin për të dobësuar dhe për të kundërshtuar përgjigjen IFN α/β. NS1 duket se kontrollohet nga dsRNA virale, e cila pamundëson njohjen e molekulave të rrezikshme nga senzorët qelizorë, e që të cilët përndryshe do të nxitnin lirimin e IFN α/β (Garcia-Sastre 1998, Garcia-Sastre 2005). Përgjigjja imune adaptive (e fituar) kërkon disa ditë për të arritur efektivitetin e saj, por pastaj ndihmon për të ndaluar përhapjen virale, për të asgjësuar virusin, dhe së fundi, për të krijuar përgjigje memoruese, e cila rezulton me rezistencë jetësore për riinfeksionet me virus homolog. Mbrojtja kryqore me subtipa të influencës është vrojtuar vetëm në raste të rralla dhe zakonisht infeksionet nuk lënë pas mbrojtje kryqore për subtipat e influencës ose në mes të tipave A dhe B (Treanor 2005). Infeksionet e influencës induktojnë edhe antitrupat sistemike edhe lokale (imuniteti humoral), si dhe përgjigjen e qelizave citotoksike T (imuniteti qelizor), ku secili prej tyre është i rëndësishëm për këndellje dhe rezistencë në riinfeksione. Përgjigjja imune humorale Antitrupat (p.sh., IgG, IgA) prodhohen nga qelizat plazma, të cilat janë stadi final në zhvillimin e qelizave B, por parakusht për këtë është që qelizat-B të kenë njohur antigjenin dhe të kanë qenë stimuluar prej qelizave-T-CD4 dhe prej citokineve me prejardhje nga qelizat-T (figura 3). Ndryshe nga qelizat-T, qelizat-B mund të njohin antigjenin në formën e tij native. Specificiteti i antigjenit caktohet prej rirenditjes së lirë të gjeneve që kodojnë prodhimin e rajoneve hipervariabile të imunoglobulinave, për sa kohë qeliza gjendet ende në palcën e eshtrave. Pastaj, qelizat-B native hyjnë në qarkullim dhe udhëtojnë via rrjedhës së gjakut dhe limfës, nëpër inde dhe organe limfatike. Në nyjat limfatike, qelizat-B native njohin antigjenet e ngjashëm me antitrupat e tyre sipërfaqësorë, aktivizohen, kalojnë nga prodhimi i IgM në prodhim të IgG (ndërrimi i klasës), rrisin specificitetin dhe afinitetin e imunoglobulinave të tyre, dhe diferencohen në qeliza plazma ose qeliza-B-memoruese, duke vazhduar të ndahen në praninë e citokineve. Përderisa IgA transportohet nëpër epitelin mukozal të rrugëve të sipërme ajrore, ku ajo shërben për të neutralizuar dhe pastruar infeksionin viral, IgG primarisht është përgjegjës për mbrojtjen e traktit respirator të poshtëm (Palladino 1995, Renegar 2004). Infeksioni i influencës çon në prodhim sistemik të antitrupave kundër që të dy glikoproteinave të influencës HA dhe NA, si dhe kundër proteinave M dhe NP. Për shembull, imunoglobulinat HA-specifike, duke përfshirë IgM, IgA dhe IgG, paraqiten brenda 2 javësh nga inokulimi i virusit. Zhvillimi i antitrupave anti-NA bëhet paralelisht me zhvillimin e atyre që frenojnë HA. Maksimumi i titrit të antitrupave arrihet mes javës së 4- 95 të dhe të 7-të pas infeksionit, dhe vazhdohet me zvogëlim të barabartë. Antitrupat edhe pas vitesh mbesin të zbulueshëm, edhe nëse nuk ngjan ekspozim i sërishëm. Antitrupat anti-HA mbrojnë prej që të dyjave, sëmundjes dhe infeksionit me virus homolog, kurse induksioni i antitrupave neutralizues është një nga qëllimet kryesore të vaksinimit. Serumet me titër HA-frenues prej 1:40 ose më i madh, ose titri i serumeve neutralizuese prej 1:8 ose më i madh, duhet të mbrojnë nga infeksioni. Te personat e moshuar, për mbrojtje të plotë, nevojitet nivel më i lartë i antitrupave (Treanor 2005). Për dallim nga antitrupat anti-HA, antitrupat anti-NA nuk bëjnë neutralizimin e infektivitetit të virusit, porse në vend të kësaj, bëjnë zvogëlimin e lirimit të viruseve nga qeliza e infektuar (Johansson 1989). Kjo ndodh kështu sepse neuraminidaza shkëput mbetjen e acidit sialik të receptorit qelizor për të cilin është e lidhur partikula e porsaformuar virusale. Antitrupi anti-NA mund të mbrojnë prej sëmundjes dhe rezulton me pakësim të hedhjes së virusit dhe lehtësim të simptomave. Efekte të ngjashme supozohet se kanë edhe antitrupat kundër proteinës M2 të virusit të influencës A, edhe pse në mënyrë të përgjithshme, antitrupat kundër antigjeneve të brendshme nuk janë joneutralizues, zhduken më shpejt dhe nuk shihet se kanë rol në imunitetin protektivë. Përgjigjja mukozale imune kundër influencës, ashtu siç është matur në sekrecionet hundore, karakterizohet prej pranisë së IgA dhe IgG1 kundër HA. Niveli i antitrupave mukozale anti-HA IgG korelon mirë me nivelin përkatës në serum, duke pasqyruar difuzionin pasiv prej kompartimentit sistemik, ndërsa IgA prodhohet lokalist. Studimet tregojnë se rezistenca në reinfeksione kryesisht ndërmjetësohet prej antitrupave IgA HA-specifikë, edhe pse IgG mund të jetë relevant gjithashtu (Renegar 2004). Qoftë antitrupat mukozale ose sistemike të vetme mund të bëjnë mbrojtje nëse janë të pranishme me përqendrime të mjaftueshme, kurse mbrojte optimale kundër influencës sigurohet atëherë kur janë të pranishme që të dy antitrupat, serumalë dhe nazalë (Treanor 2005). Antitrupat gjatë mbrojtjes prej influencës reagojnë duke bërë neutralizimin e virusit ose lizën e qelizës së infektuar via komplementit ose toksicitetit qelizor të varur nga antitrupat (ADCC). Nikoqirët që mbijetojnë një infeksion akut viral dhe pastrohen nga virusi, përgjithësisht, bëhen imun ndaj reinfeksioneve me të njëjtin virus. Megjithëkëtë, infeksionet akute të shkaktuara nga virusi i influencës përsëriten kohë pas kohe, me gjithë pastrimin aktiv imun. Kjo ndodh, sepse virusi i influencës tregon plasticitet struktural duke toleruar ndërrime të shumë aminoacideve në proteinat strukturore, edhe pa humbur infektivitetin e tij. Si shembull, molekula e receptorit HA për lidhje me acidin sialik, përgjegjës për hyrje të virusit në qelizën e cakut, gjithashtu është caku kryesor për antitrupat neutralizues dhe limfocitet-T citotoksike, të cilat përbëjnë presionin e vazhdueshëm imunologjik. Ky seleksionim ose dallim, që del nga gabimet gjatë kopjimit, me kohë rezulton me variante të vogla të HA të cilat i mundësojnë virusit për t’i ikur njohjes imune humorale (antigenic drift). Këto ndryshime janë përgjegjëse për përhapjet epidemike vjetore të influencës dhe kërkesën për formulim të vaksinave të reja para çdo epidemie vjetore. Për krahasim, ndërrimi antigjenik (antigenic shift) nënkupton ndryshim të madh të proteinës sipërfaqësore të virionit, meqë gjenet kodojnë proteina plotësisht të reja pas rekombinimi ose reasortimentit të gjenomeve ose segmenteve të gjenomit. Antigenic drift mund të ngjajë çdo herë që gjenomi replikohet. Për dallim, antigenic shift mund të ngjajë vetëm nën rrethana të caktuara, relativisht është i rrallë, dhe shumë e besueshme, për shkaktar të pandemive. 96 Përgjigjja imune qelizore Qelizat dendritike duket se luajnë rolin kryesor në inicimin dhe drejtimin e përgjigjes së limfociteve-T. Ato janë qeliza me shpërndarje të rrallë, grup leukocitesh migratore me prejardhje nga palca e eshtrave, të cilat janë të specializuara për pranim, transport, përpunim dhe prezantim të antigjeneve para qelizave-T (figura 3). Sipas modelit themelor të veprimit, qelizat dendritike rezidente në mushkëri njohin antigjenin e patogjenit të invaduar, aktivizohen, dhe në vazhdim udhëtojnë deri në nyjat limfatike lokale drenuese (Legge & Braciale 2003). Përpunohet mostra antigjenike dhe më pastaj, si peptid hidhet në sipërfaqe të qelizës, i cili prezantohet me ndihmën e kompleksit molekular të histokompatibilitetit të madh (MHC) (Silver 1992). Në nyjat limfatike, tashmë qelizat dendritike të pjekura, nxisin në mënyrë eficiente përgjigjen imune prej çdo qelize-T me receptor që është specifik për kompleksin MHC-peptidi i huaj në sipërfaqen e qelizës dendritike (Shortman & Liu 2002). Antigjenet endogjene prej infeksionit viral i qelizave dendritike përpunohen dhe me anë të molekulave MHC I prezantohen për qelizat-T CD8 . Antigjenet ekzogjene via molekulave MHC II prezantohen për limfocitet-T CD4. Në mënyrë alternative, qelizat dendritike mund të prezantojnë antigjenet të cilët i kanë marrë prej qelizave të infektuara, ose nga transferimi prej qelizave dendritike fqinje në nyjat limfatike, e të cilat pastaj iniciojnë përgjigje të qelizës-T CD8 me anë të procesit të quajtur prezantim-kryqor (cross-presentation) (Belz 2004, Heath 2004, Wilson 2006). Qeliza-T e aktivizuar rishtas merr funksion të qelizës efektore dhe migron në vendin e infeksionit në mushkëri, ku ato ushtrojnë aktivitetet e tyre antivirale (figura 3). Pas shërimit nga infeksioni, mbetet memorja imunologjike, e cila siguron që individi të kontrollojë më mirë infeksionin pasues me të njëjtin patogjen (Ahmed & Gray 1996). Memorja mbahet nga qelizat-T antigjenspecifike të cilat mbesin në numër më të madh, kanë nevojë më të vogël për sinjale kostimuluese krahasuar me qelizat-T native, dhe reagojnë më shpejt në restimulimin antigjenik (Woodland & Scott 2005). Gjithashtu ekziston dëshmi në favor të akumulimit specifik në mushkëri të qelizave-T memoruese CD8 specifike për influencën, për mbrojtje të menjëhershme imunologjike kundër riinfeksioneve pulmonale (de Bree 2005, Wiley 2001b). Gjatë infeksionit të influencës, që të dy llojet, qelizat-T memoruese CD4 dhe CD8 reagojnë dhe ndërmjetësojnë në kontrollimin imunologjik të re-infeksionit, i cili për dallim nga infeksioni primar, gjatë të cilit pastrimi viral varej prej limfociteve-T CD8 (Woodland 2003). Karakteristik tjetër e rëndësishme, për shembull te infeksioni i influencës, është se limfocitet-T CD4 ndihmojnë limfocitet-B për të prodhuar antitrupa anti-HA dhe antiNA (figura 3). Epitopet e HA-së të njohur nga qelizat-T ndihmëse CD4 nuk janë të njëjtë me ata që njihen nga antitrupat. Qelizat-T ndihmëse (Th) gjithashtu mund të promovojnë krijimin e limfociteve-T citotoksike CD8 specifike për virus. Më tej, qelizat Th mund të ndahen së paku në qeliza Th1 dhe Th2, bazuar në tipin e citokineve që ato prodhojnë. Te minjtë, infeksioni i influencës indukton përgjigje të fuqishme Th1, porse gjithashtu në mushkëritë e shtazës së infektuar janë gjetur edhe citokinet Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Te infeksionet e influencës, limfocitet-T citotoksike CD8 (CTL) njohin epitopet e HA ose proteinave të brendshme M, NP ose PB2 të prezantuara nga molekulat MHC I (Treanor 2005). Varësisht nga specificiteti i tyre antigjenik, CTL-të mund të jenë subtipspecifike ose, në rast se ato njohin antigjenet interne, të tregojnë reagim kryqore të gjerë me sojet e influencës A. Eksperimentet në 97 shtazë, duke përdorur transferin adoptiv të CTL-ve, kanë sqaruar proliferimin e tyre dhe skemën migratore gjatë infeksionit (Lawrence & Braciale 2004, Lawrence 2005), si dhe potencialin e tyre për ndërmjetësim në shërimin prej infeksionit të influencës. Mirëpo, ato nuk janë absolutisht të nevojshme për kontrollimin e influencës. Te njerëzit, përgjigjja e limfociteve-T arrin shkallën më të lartë afërsisht pas 14 ditësh nga infeksioni, dhe se nivelet e CTL-ve specifike për influencën, te të rriturit korelojnë me zvogëlimin e kohës dhe të nivelit të replikimit të virusit. Qelizat-T CD8 memoruese mund të luajnë rol në zbutjen e sëmundjes dhe ndihmojnë shërimin pas reinfeksionit. Nga studimet më të reja në shtazë dëshmohet se, përgjigjja imune në reinfeksion në mushkëri përbëhet prej disa fazave të ndryshme në mes vete, të cilat nga aspekti kohor dhe anatomik, janë të ndara. Faza e parë ndërmjetësohet prej qelizave-T memoruese, të cilat janë rezidente në rrugët ajrore të mushkërive (Woodland & Radall 2004). Është e rëndësishme se këto qeliza janë në gjendje të reagojnë në shenjën e parë të infeksionit, kur ngarkimi viral ende është shumë i ulët. Pasi që nuk janë në gjendje që të shumohen, si pasojë e rrethanave kufizuese në rrugët ajrore, ato mund të prodhojnë citokine, të cilat mund të limitojnë replikimin viral dhe përhapjen në qelizat epiteliale të afërta. Faza e dytë e përgjigjes ndërmjetësohet prej qelizave-T memoruese të cilat grumbullohen shpejtë në rrugët ajrore qysh ditët e para të përgjigjes. Në fazën e tretë ngjan ekspansioni i qelizave-T memoruese të formuara në organet sekondare limfoide. Këto qeliza memoruese proliferojnë në organet limfoide për disa ditë dhe arrijnë në rrugët ajrore tek pas rreth 5 ditësh nga infeksioni (Woodland & Randall 2004). Se këto modele komplekse të gjeneruara prej eksperimenteve në shtazë, a mund të vlejnë për situatën që zhvillohet te njeriu, është e paqartë. Mirëpo, njohja më e mirë e tipave të përgjigjeve imune te njerëzit dhe gjenerimit dhe mbajtjes së përgjigjes efektive me qeliza-T memoruese gjatë infeksionit të influencës, është esenciale për përmirësimin e strategjive të ardhshme vaksinuese. Konkluzion Ne kemi parë se si infeksioni me virus të influencës çon në zhvillimin akut të sëmundjes respiratore febrile. Patogjeneza karakterizohet prej replikimit të shpejtë dhe përhapjes së virusit në mushkëri, duke shkaktuar inflamacion lokal dhe sistemik dhe lirim citokinesh. Këto ngjarje, së bashku me përgjigjen imune adaptive, ndihmojnë në zvogëlimin e shumëzimit të viruseve, eliminimin e viruseve dhe në shpejtimin e shërimit të sëmundjes. Përgjigjja imune humorale dhe qelizore, e provokuar prej infeksionit ose vaksinimit, individit ose popullatës, ju siguron imunitet mbrojtës kohëgjatë kundër sojeve të afërta virale. Mirëpo, influenca mund t’i ikë këtij imuniteti të nxitur nga infeksioni ose vaksinimi, me anë të antigenic shift dhe draft, që rezulton me shpërthime epidemike dhe pandemike. Përmirësimet teknike, përfshirë edhe studimet gjenetike dhe funksionale, do të ndihmojnë për të kuptuar më në thellësi patogjenezën e sojeve të influencës që zotërojnë aktualisht ose në të kaluarën historike. Kjo dije dhe të kuptuarit e përparuar të mekanizmave të mbrojtjes imune te mushkëritë e njeriut, më në fund do të facilitojnë zhvillimin e mënyrave më të mira mjekuese dhe të vaksinave më efektive, kundër sojeve aktuale dhe të ardhshme të influencës, për shpërndarje në tërë botën. 98 Referenca 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Abramson JS, Wheeler JG, Parce JW, et al. Suppression of endocytosis in neutrophils by influenza A virus in vitro. J Infect Dis 1986; 154: 456-63. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=3734493 Achdout H, Arnon TI, Markel G, et al. Enhanced recognition of human NK receptors after influenza virus infection. J Immunol 2003; 171: 915-23. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12847262 Ahmed R, Gray D. Immunological memory and protective immunity: understanding their relation. Science 1996; 272: 54-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8600537 Akira S, Takeda K. Toll-like receptor signalling. Nat Rev Immunol 2004; 4: 499-511. http:// amedeo.com/lit.php?id=15229469 Alford RH, Kasel JA, Gerone PJ, Knight V. Human influenza resulting from aerosol inhalation. Proc Soc Exp Biol Med 1966; 122: 800-4. http://amedeo.com/lit.php?id=5918954 Apisarnthanarak A, Kitphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 1321-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15324560 Baigent SJ, McCauley JW. Influenza type A in humans, mammals and birds: determinants of virus virulence, host-range and interspecies transmission. Bioessays 2003; 25: 657-71. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12815721 Beigel JH, Farrar J, Han AM, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 Belz GT, Smith CM, Kleinert L, et al. Distinct migrating and nonmigrating dendritic cell populations are involved in MHC class I-restricted antigen presentation after lung infection with virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 8670-5. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15163797 Bridges CB, Kuehnert MJ, Hall CB. Transmission of influenza: implications for control in health care settings. Clin Infect Dis 2003; 37: 1094-101. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=14523774 Brydon EW, Morris SJ, Sweet C. Role of apoptosis and cytokines in influenza virus morbidity. FEMS Microbiol Rev 2005; 29: 837-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102605 Buxton Bridges C, Katz JM, Seto WH. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1), Hong Kong. J Infect Dis 2000; 181: 3448. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10608786 Cassidy LF, Lyles DS, Abramson JS. Synthesis of viral proteins in polymorphonuclear leukocytes infected with influenza A virus. J Clin Microbiol 1988; 26: 1267-70. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=3045149 Chan MC, Cheung CY, Chui WH, et al. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells. Respir Res 2005; 6: 135. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16283933 Chen W, Calvo PA, Malide D, et al. A novel influenza A virus mitochondrial protein that induces cell death. Nat Med 2001; 7: 1306-12. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11726970 Cheung CY, Poon LL, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12480361 Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15752436 Cox NJ, Kawaoka Y. Orthomyxoviruses: Influenza. In: Topley & Wilson’s Microbiology and Microbial Infections, 9th ed., Collier L, Balows A., Sussman M., eds., Edward Arnold, London Vol.1, 1997: 385-433. 99 19. Daniels RS, Douglas AR, Skehel JJ, et al. Antigenic analyses of influenza virus haemagglutinins with different receptor-binding specificities. Virology 1984; 138: 174-7. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=6208680 20. de Bree GJ, van Leeuwen EM, Out TA, Jansen HM, Jonkers RE, van Lier RA. Selective accumulation of differentiated CD8+ T cells specific for respiratory viruses in the human lung. J Exp Med 2005; 202: 1433-42. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16301748 21. Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM. Principles of virology. Molecular biology, pathogenesis, and control of animal viruses. 2nd Edition, ASM Press, Washington, DC, USA, 2004 22. Gamblin SJ, Haire LF, Russell RJ, et al. The structure and receptor binding properties of the 1918 influenza hemagglutinin. Science 2004; 303: 1838-42. Epub 2004 Feb 5. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=14764886 23. Garcia-Sastre A, Egorov A, Matassov D, et al. Influenza A virus lacking the NS1 gene replicates in interferon-deficient systems. Virology 1998; 252: 324-30. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9878611 24. Garcia-Sastre A. Antiviral response in pandemic influenza viruses. Emerg Infect Dis 2006 (in press). 25. Goto H, Kawaoka Y. A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 10224-8. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9707628 26. Guillot L, Le Goffic R, Bloch S, et al. Involvement of toll-like receptor 3 in the immune response of lung epithelial cells to double-stranded RNA and influenza A virus. J Biol Chem 2005; 280: 5571-80. Epub 2004 Dec 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15579900 27. Hall WJ, Douglas RG Jr, Hyde RW, Roth FK, Cross AS, Speers DM. Pulmonary mechanics after uncomplicated influenza A infection. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 141-8. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=1247227 28. Hayden FG, Fritz R, Lobo MC, Alvord W, Strober W, Straus SE. Local and systemic cytokine responses during experimental human influenza A virus infection. Relation to symptom formation and host defense. J Clin Invest 1998; 101: 643-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9449698 29. Heath WR, Belz GT, Behrens GM, et al. Cross-presentation, dendritic cell subsets, and the generation of immunity to cellular antigens. Immunol Rev 2004; 199: 9-26. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15233723 30. Hemmes JH, Winkler KC, Kool SM. Virus survival as a seasonal factor in influenza and polimyelitis. Nature 1960; 188: 430-1. http://amedeo.com/lit.php?id=13713229 31. Horner GJ, Gray FD Jr. Effect of uncomplicated, presumptive influenza on the diffusing capacity of the lung. Am Rev Respir Dis 1973; 108: 866-9. http://amedeo.com/lit. php?id=4741881 32. Hulse DJ, Webster RG, Russell RJ, Perez DR. Molecular determinants within the surface proteins involved in the pathogenicity of H5N1 influenza viruses in chickens. J Virol 2004; 78: 9954-64. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15331729 33. Ishikawa E, Nakazawa M, Yoshinari M, Minami M. Role of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune response to influenza virus infection in mice. J Virol 2005; 79: 7658-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15919918 34. Johansson BE, Bucher DJ, Kilbourne ED. Purified influenza virus hemagglutinin and neuraminidase are equivalent in stimulation of antibody response but induce contrasting types of immunity to infection. J Virol 1989; 63: 1239-46. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=2915381 35. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999; 180: 1763-70. http://amedeo.com/lit.php?id=10558929 100 36. Katze MG, DeCorato D, Krug RM. Cellular mRNA translation is blocked at both initiation and elongation after infection by influenza virus or adenovirus. J Virol 1986; 60: 1027-39. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3023655 37. Kondo S, Abe K. The effects of influenza virus infection on FEV1 in asthmatic children. The time-course study. Chest 1991; 100: 1235-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1935277 38. Lawrence CW, Braciale TJ. Activation, differentiation, and migration of naive virus-specific CD8+ T cells during pulmonary influenza virus infection. J Immunol 2004; 173: 1209-18. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15240712 39. Lawrence CW, Ream RM, Braciale TJ. Frequency, specificity, and sites of expansion of CD8+ T cells during primary pulmonary influenza virus infection. J Immunol 2005; 174: 5332-40. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15843530 40. Legge KL, Braciale TJ. Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph nodes is limited to the early phase of pulmonary infection. Immunity 2003; 18: 265-77. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12594953 41. Levandowski RA, Gerrity TR, Garrard CS. Modifications of lung clearance mechanisms by acute influenza A infection. J Lab Clin Med 1985; 106: 428-32. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=4045299 42. Lipatov AS, Andreansky S, Webby RJ, et al. Pathogenesis of Hong Kong H5N1 influenza virus NS gene reassortants in mice: the role of cytokines and B- and T-cell responses. J Gen Virol 2005; 86: 1121-30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15784906 43. Little JW, Douglas RG Jr, Hall WJ, Roth FK. Attenuated influenza produced by experimental intranasal inoculation. J Med Virol 1979; 3: 177-88. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=479857 44. Little JW, Hall WJ, Douglas RG Jr, Mudholkar GS, Speers DM, Patel K. Airway hyperreactivity and peripheral airway dysfunction in influenza A infection. Am Rev Respir Dis 1978; 118: 295303. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=358877 45. Mandelboim O, Lieberman N, Lev M, et al. Recognition of haemagglutinins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells. Nature 2001; 409: 1055-60. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11234016 46. Matrosovich M, Tuzikov A, Bovin N, et al. Early alterations of the receptor-binding properties of H1, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals. J Virol 2000; 74: 8502-12. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10954551 47. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 4620-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15070767 48. McCullers JA, Rehg JE. Lethal synergism between influenza virus and Streptococcus pneumoniae: characterization of a mouse model and the role of platelet-activating factor receptor. J Inf Dis 2002; 186: 341-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12134230 49. Mori I, Komatsu T, Takeuchi K, Nakakuki K, Sudo M, Kimura Y. In vivo induction of apoptosis by influenza virus. J Gen Virol 1995; 76: 2869-73. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=7595397 50. Olofsson S, Kumlin U, Dimock K, Arnberg N. Avian influenza and sialic acid receptors: more than meets the eye? Lancet Infect Dis 2005; 5: 184-8. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15766653 51. Palladino G, Mozdzanowska K, Washko G, Gerhard W. Virus-neutralizing antibodies of immunoglobulin G (IgG) but not of IgM or IgA isotypes can cure influenza virus pneumonia in SCID mice. J Virol 1995; 69: 2075-81. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7884853 52. Park CH, Ishinaka M, Takada A, The invasion routes of neurovirulent A/Hong Kong/483/97 (H5N1) influenza virus into the central nervous system after respiratory infection in mice. Arch Virol 2002; 147: 1425-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12111416 101 53. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004; 363: 617-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14987888 54. Piqueras B, Connolly J, Freitas H, Palucka AK, Banchereau J. Upon viral exposure myeloid and plasmacytoid dendritic cells produce three waves of distinct chemokines to recruit immune effectors. Blood 2005; Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16317096 55. Renegar KB, Small PA Jr, Boykins LG, Wright PF. Role of IgA versus IgG in the control of influenza viral infection in the murine respiratory tract. J Immunol 2004; 173: 1978-86. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15265932 56. Sanz-Ezquerro JJ, Zurcher T, de la Luna S, Ortin J, Nieto A. The amino-terminal one-third of the influenza virus PA protein is responsible for the induction of proteolysis. J Virol 1996; 70: 1905-11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8627716 57. Schmitz N, Kurrer M, Bachmann MF, Kopf M. Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection. J Virol 2005; 79: 6441-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15858027 58. Shortman K, Liu YJ. Mouse and human dendritic cell subtypes. Nat Rev Immunol 2002; 2: 15161. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11913066 59. Silver ML, Guo HC, Strominger JL, Wiley DC. Atomic structure of a human MHC molecule presenting an influenza virus peptide. Nature 1992; 360: 367-9. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=1448154 60. Taubenberger JK. Influenza virus hemagglutinin cleavage into HA1, HA2: no laughing matter. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 9713-5. http://amedeo.com/lit.php?id=9707539 61. To KF, Chan PK, Chan KF, et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J Med Virol 2001; 63: 242-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11170064 62. Tran TH, Nguyen TL, Nguyen TD, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Engl J Med 2004; 350: 1179-88. http://amedeo.com/lit.php?id=14985470 63. Treanor JJ. Influenza virus. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Churchill Livingstone; 2004: 2060-2085. 64. Tsitoura DC, Kim S, Dabbagh K, Berry G, Lewis DB, Umetsu DT. Respiratory infection with influenza A virus interferes with the induction of tolerance to aeroallergens. J Immunol 2000; 165: 3484-91. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10975869 65. Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 2005; 310: 77-80. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16210530 66. Uiprasertkul M, Puthavathana P, Sangsiriwut K, et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1036-41. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16022777 67. Ungchusak K, Auewarakul P, Dowell SF, et al. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). N Engl J Med 2005; 352: 333-40. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15668219 68. Utell MJ, Aquilina AT, Hall WJ, et al. Development of airway reactivity to nitrates in subjects with influenza. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 233-41. http://amedeo.com/lit.php?id=7362132 69. Weis W, Brown JH, Cusack S, Paulson JC, Skehel JJ, Wiley DC. Structure of the influenza virus haemagglutinin complexed with its receptor, sialic acid. Nature 1988; 333: 426-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3374584 70. Wiley JA, Cerwenka A, Harkema JR, Dutton RW, Harmsen AG. Production of interferongamma by influenza hemagglutinin-specific CD8 effector T cells influences the development of pulmonary immunopathology. Am J Pathol 2001a; 158: 119-30. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11141485 102 71. Wiley JA, Hogan RJ, Woodland DL, Harmsen AG. Antigen-specific CD8(+) T cells persist in the upper respiratory tract following influenza virus infection. J Immunol 2001b; 167: 3293-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11544317 72. Wiley JA, Tighe MP, Harmsen AG. Upper respiratory tract resistance to influenza infection is not prevented by the absence of either nasal-associated lymphoid tissue or cervical lymph nodes. J Immunol 2005; 175: 3186-96. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16116209 73. Wilson NS, Behrens GMN, Lundie RJ, Systemic activation of dendritic cells by TLR ligands or malaria infection impairs cross cross-priming and anti-viral immunity. Nat Immunol 2006 (in press) 74. Woodland DL. Cell-mediated immunity to respiratory virus infections. Curr Opin Immunol 2003; 15: 430-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12900275 75. Woodland DL, Randall TD. Anatomical features of anti-viral immunity in the respiratory tract. Semin Immunol 2004; 16: 163-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15130500 76. Woodland DL, Scott I. T cell memory in the lung airways. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 126-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16113480 77. Yeldandi AV, Colby TV. Pathologic features of lung biopsy specimens from influenza pneumonia cases. Hum Pathol 1994; 25: 47-53. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=8314260 78. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083 79. Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. http://amedeo. com/lit.php?id=9482437 80. Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11: 189-99. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15951584 103 Kapitulli 5: Gatishmëria pandemike Gustavo Reyes-Terán dhe René Gottschalk Hyrje Pandemitë e mëhershme të influencës Dihet për paraqitjen e tri pandemive (epidemive botërore) të influencës deri më tash, të gjitha të shkaktuara nga viruset e influencës A. Kur paraqitet ndryshim signifikant së paku në njërën nga proteinat sipërfaqësore të virusit të influencës, HA dhe NA, atëherë askush nuk ka imunitet ndaj këtij virusi tërësisht të ri. Nëse virusi fiton veti për transmision efikas nga njeriu-në-njeri dhe mund të replikohet te njeriu, duke shkaktuar sëmundje serioze, atëherë mund të paraqitet pandemia. Kështu ka ngjarë në vitin 1918 (“gripi spanjoll”, i shkaktuar nga subtipi H1N1), në vitin 1957 (“gripi aziatik”, i shkaktuar nga subtipi H2N2) dhe në vitin 1968 (“gripi i Hong-Kong-ut”, i shkaktuar nga subtipi H3N2). Vlerësimet konservative sugjerojnë se mortaliteti i pandemisë së vitit 1918 ishte 20 deri 40 milionë. Mirëpo, studimet e fundit nga Afrika dhe Azia tregojnë se numri i viktimave në mbarë botën mund të ketë qenë në mes 50-100 milionë (Johnson 2002). Ekspertët e influencës kanë vlerësuar, se pandemia e ardhshme, për dy vjet, vetëm në vendet e industrializuara, mund të rezultojë deri në 130 milionë vizita ambulatore, 2 milionë hospitalizime dhe 650,000 vdekje. Efekti në shtetet në zhvillim besohet se do të jetë më i madh (WHO 2004). Paraqitja e një pandemie të influencës të tipit të 1918-tës në ditët e sotme, globalisht, llogaritet se do të shkaktonte 180-360 milionë vdekje (Osterholm 2005). Kërcënimi pandemik H5N1 Deri më tani (janar 2006), në Lindjen e Largët kanë raportuar nëntë shtete për shpërthime epidemike në shpendët e fermave të virusit avian të influencës H5N1 tejet patogjenik: në Kore, Vietnam, Japoni, Tailandë, Kamboxhë, Laos, Indonezi, Kinë dhe Malajzi. Epidemitë në Japoni, Malajzi dhe Kore kanë qenë të kontrolluara me sukses, mirëpo, duket se virusi ka mbetur endemik në disa nga shtetet e prekura. Epidemitë në Azinë Juglindore kanë rezultuar me vdekjen ose shkatërrimin e më se 150 milionë zogjve dhe me pasoja serioze për agrikulturën, e sidomos për shumicën e fermerëve ruralë, të cilët bazohen në ferma të vogla oborresh për të siguruar ushqimin dhe të ardhurat e tyre. Epidemitë e fundit të sojit virusal të njëjtë në zogj në Rusi, Kazakistan, Turqi, Rumuni dhe Kroaci, japinë dëshmi se ai është përhapur përtej vatrave iniciale (WHO 2005a, WHO 2005b). Rastet humane të influencës A aviane (H5N1), shumica e të cilave ndërlidhen me kontaktin e tyre direkt me shpendët e vdekura ose të sëmura në zonat rurale, 104 Tabela 1: Numri kumulativ i rasteve të konfirmuara humane të influencës A aviane/H5N1, të raportuara në OBSH deri në janar 25, 2006 (OBSH 2005c) * Raste** Vdekje Vietnam 93 42 Tajlandë 22 14 Kamboxhia 4 4 Indonezi 19 14 Kinë 10 7 Turqi 4 2 Gjithsejt 152 83 * OBSH raporton vetëm rastet e konfirmuara nga laboratori. ** Numri i përgjithshëm i rasteve përfshin dhe numrin e vdekjeve janë vërtetuar në gjashtë shtete: Vietnam, Tailandë, Kamboxhia, Indonezi, Kinë dhe Turqi (shih tabelën 1). Numrat e rasteve humane të konfirmuara të infeksioneve me influenca A aviane (H5N1) raportohen te OBSH-ja dhe azhurnohen rregullisht në uebfaqen e OBSH-së (WHO 2005c). Hulumtimet e fundit flasin për atë, se virusi i 1918-tës ka mundur të mos jetë virus reasortant (sikurse ata të pandemive të vitit 1957 dhe 1968), por më tepër soj i pastër i tipit avian, i cili është adaptuar te njerëzit (Taubenberger 2005). Ekzistojnë disa të dhëna se, patogjeniteti i lartë i virusit të 1918-tës ndërlidhet me adaptimin në mënyrë të menjëhershme të virusit të influencës aviane te njerëzit. Ngjashmëria intrigante në numrin e ndryshimeve në proteinat e polimerazës në të dy sojet, atë të 1918-tës dhe atë në qarkullim kohët e fundit, sojet tejet patogjenikë të viruseve H5N1 aviane, që kanë shkaktuar fatalitet te njerëzit (Taubenberger 2005), është arsye për brengosje. Duke konsideruar se H5N1 antigjenikisht është i ri, është tejet patogjenik për njerëzit dhe se mund të fitojë aftësi për transmision efikas nga njeriu-në-njeri, Organizata Botërore për Shëndetësi (OBSH) në vitin 1997 ka bërë thirrjen për të gjitha shtetet që të përgatiten për pandeminë e radhës, e cila është vlerësuar “si e pashmangshme dhe me siguri si e afërt” (BWHO 2004), dhe ka bërë azhurnimin e planit të vet të gatishmërisë pandemike në prill 2005 (WHO 2005d). Gatishmëria pandemike për influencën Planifikimi është esencial për reduktimin ose ngadalësimin e transmisionit të sojit pandemik të influencës dhe për uljen, ose së paku për ngadalësimin e shpejtësisë së paraqitjes kohore të rasteve, hospitalizimeve dhe vdekjeve. Gatishmëria do të ndihmojë në menaxhimin e shërbimeve esenciale dhe do të reduktojë efektin ekonomik dhe social të pandemisë (WHO 2004). Modelet epidemiologjike tregojnë, se pandemia do të kishte efektin më të madh në shtetet më të varfëra, si rezultat i mbikëqyrjes dhe resurseve të kufizuara të kujdesit shëndetësor, dhe po ashtu edhe i shëndetit të dobët të përgjithshëm dhe statusit nutricional jo të kënaqshëm të popullsisë (WHO 2004). 105 Fazat e pandemisë Në mënyrë që të caktohet rendi i aksioneve gjatë zhvillimeve kryesore të caktuara pandemike, Plani i OBSH-së për gatishmërinë globale në influencë (WHO 2005d), përmban disa faza. Çdo fazë shoqërohet me aksione ndërkombëtare dhe kombëtare publike shëndetësore. Aksionet nacionale që duhet të kryhen gjatë çdo faze ndahen më tej sipas statusit nacional epidemiologjik. OBSH-ja rekomandon fuqishëm që shtetet të marrin në konsideratë aksionet nacionale, të propozuara në Planin e OBSH-së për gatishmërinë globale në influencë, kur të përpilojnë ose azhurnojnë planin nacional. Përmbledhja e këtyre fazave prezantohet në tabelën 2. Sot, bota (janar 2006) gjendet në fazën e tretë, meqenëse subtipi i ri i virusit të influencës po shkakton sëmundje te njerëzit, porse ende nuk po qëndron dhe transmetohet në mënyre efikase ndërmjet njerëzve. Periudha interpandemike dhe periudha e alarmit pandemik Mbikëqyrja Mbikëqyrja është definuar si “grumbullim sistematik, analiza dhe interpretimi i pandërprerë i të dhënave pasojë-specifike me përdorim në planifikim, zbatim dhe vlerësim të përvojave të shëndetit publik”, dhe jo vetëm si grumbullim i thjeshtë i të dhënave (Flahault 1998). Prandaj, sistemi kohor, efikas dhe reprezentues i mbikëqyrjes, është baza e kontrollit të sëmundjeve me prirje për përhapje epidemike (PPHSN 2004). Për të qenë e mundshme që të hetohet grupi i pazakonshëm, ose numri i rasteve të sëmundjes, të cilat mund të jenë pasojë e një virusi të ri të influencës, për çdo shtet, është esenciale të ketë një sistem të paralajmërimit të hershëm për sëmundjet e njeriut. Me pjesëmarrje në Rrjetën globale të mbikëqyrjes së influencës, shteti kontribuon në hetimin e viruseve të influencës me potencial pandemik. Tipi i mbikëqyrjes do të varet prej asaj se soji me potencial pandemik i virusit të influencës a është zbuluar për të parën herë te shtazët shtëpiake, te shtazët e egra apo te njeriu, si dhe në çfarë sipërfaqe gjeografike është zbuluar ai soj i ri ose pritet se do të qarkullojë (WHO 2005e). Mbikëqyrja duhet të rezultojë me aksione. Përpara se të caktohen prioritetet e mbikëqyrjes, shtetet duhet të definojnë objektivat e mbikëqyrjes. Shpejtësia e konfirmimit laboratorik do të afektojë shpejtësinë e zbatimit të masave kontrolluese. OBSH rekomandon fuqishëm ndarjen e analizës së sojeve me potencial pandemik prej diagnozës rutine të influencës. Sistemi raportues nacional dhe internacional duhet të ketë parasysh Rregulloren internacionale shëndetësore (IHR 2005). Gjatë periudhës interpandemike dhe periudhës së alarmit pandemik (faza 1-5), mbikëqyrja në të gjitha shtetet duhet të synojë identifikimin e shpejtë të sojit 106 Tabela 2: Fazat sipas Planit të OBSH-së për gatishmëri globale në influencë të vitit 2005 (bazuar në WHO 2005d). Periudha/faza Ngjarja Periudha interpandemike Faza 1 Te njeriu nuk detektohen subtipa të viruseve të influencës. Te shtazët mund të jetë i pranishëm subtipi i virusit të influencës që ka shkaktuar infeksione te njeriu. Nëse është i pranishëm te shtazët, konsiderohet me rrezika të ulët për infektim ose për sëmundje të njeriut. Faza 2 Te njeriu nuk detektohet asnjë subtip i ri i virusit të influencës. Mirëpo, subtipi i virusit të influencës që qarkullon në shtazë paraqet rrezik substanciala për sëmundje të njerëzve. Periudha e alarmit pandemik Faza 3 Infeksion/-e human/-e nga subtipi i ri, por jo me transmision nga njeriu-në-njeri, ose së paku vetëm në rrethana të përhapjes nga kontakti i ngushtë. Faza 4 Grup/-e të vogla me transmision të limituar nga njeriu-në-njeri, por përhapja është tejet e lokalizuar, me sugjerim që virusi nuk është adaptuar aq mirë te njeriub. Faza 5 Grup/-e më të mëdha, por transmisioni nga njeriunë-njeri ende e lokalizuar, me sugjerim që virusi po bëhet gjithnjë e më shumë i adaptuar te njeriu, mirëpo, ende nuk mund të jetë plotësisht transmisiv (rreziku substancial pandemik)b. Periudha pandemike Faza 6 Faza pandemike: transmision i rritur dhe i qëndrueshëm në popullatën gjeneraleb. Periudha postpandemike Kthimi në periudhën interpandemike. a. Dallimi në mes të fazës 1 dhe fazës 2 bazohet në rrezikun për infektim ose për sëmundje që rezulton nga sojet qarkulluese të influencës në shtazë. Dallimi do të mund të bazohej në faktorë të ndryshëm dhe në rëndësinë e tyre relative sipas gjendjes aktuale të dijes shkencore. Faktorët mund të përfshijnë: patogjenitetin në shtazë; paraqitjen te shtazët shtëpiake dhe të fermave ose vetëm te ato të egra; se virusi a është enzotik apo epizotik, gjeografikisht i lokalizuar ose i përhapur; informacione të tjera nga gjenomi viral; dhe/ose informacione të tjera shkencore. b. Dallimi në mes të fazës 3, fazës 4 dhe fazës 5 bazohet në vlerësimin e rrezikut të pandemisë. Mund të konsiderohen faktorë të ndryshëm dhe në rëndësinë e tyre relative sipas gjendjes aktuale të dijes shkencore. Faktorët mund të përfshijnë: shkallën e transmisionit; lokacionin gjeografik dhe përhapjen; seriozitetin e sëmundjes; pranin e gjeneve të sojeve humane (nëse derivohen nga sojet animale); informacionet e tjera për gjenomin viral; dhe/ ose informacionet e tjera shkencore. 107 qarkullues dhe hetimin e hershëm dhe raportimin e sojit me potencial pandemik te shtazët dhe te njeriu. Shtetet e prekura nga rreziku pandemik, gjithashtu duhet të determinojnë sesa është e përhapur epidemia, dhe se a është paraqitur transmisioni nga njeriu-në-njeri dhe me çfarë efikasiteti bëhet ai. Aktivitetet gjatë kësaj periudhe duhet të përfshijnë: mbikëqyrjen laboratorike; sistemin raportues të rasteve klinike duke përfshirë edhe raportimin nga spitalet; sistemin për paralajmërim të hershëm për të hulumtuar grupet e sëmundjeve respiratore akute; sistemin themelor për mbikëqyrjen e shtazëve; dhe bashkëpunimin me laboratorin referent për identifikimin e viruseve të influencës të pa-tipizueshëm. Aktivitetet e shteteve të prekura nga shpërthimet epidemike te shtazët gjithashtu duhet të përfshijnë hulumtimin e rastit dhe përcjelljen e kontakteve, hulumtimin e grupeve dhe monitorimin shëndetësor të grupeve me rrezikim të lartë. Në aktivitetet e dëshirueshme të mbikëqyrjes gjatë fazës prepandemike mund të përfshijnë mbikëqyrjen e pneumonisë dhe monitorimin e rezistencës në medikamentet anti-virale (WHO 2004). Mbikëqyrja e bazuar në spitalet roje (Sentinel hospital-based surveillance) është thelbësore për përcjelljen në kohë të masave të shëndetit publik dhe hulumtimet laboratorike. Rrejta nacionale e spitaleve roje duhet të detektojë individët me sëmundje respiratore akute në mesin e pacientëve të hospitalizuar, vdekjeve të papritura të shkaktuara nga sëmundja respiratore akute, ose grupet e sëmundjes respiratore akute serioze në komunitet. Stafi shëndetësor në spitalet roje duhet të kalojë trajnime specifike për reagimin gjatë pandemive të influencës. Në trajnime dhe aftësime duhet të përfshihen edhe punëtorët e tjerë shëndetësorë, personeli laboratorik, vullnetarët dhe të tjerët, të cilët mund të punojnë jashtë fushës së tyre të kompetencës, prandaj duhet të konsiderohet gjithsesi trajnimi i tyre. Jetësimi i shërbimit të diagnostikës laboratorike Siç është përshkruar nga OBSH-ja (WHO 2005e), duhet të ekzistojë patjetër kapaciteti diagnostik themelor për konfirmim të shpejtë të infeksioneve humane të dyshimta se janë nga soji i ri i virusit të influencës. Në shtetet me resurse të kufizuara, duhet të themelohet rrjeta e laboratorëve që kanë ekspertizën e tyre (p.sh. për testet diagnostike të influencës). Në fazën interpandemike, të gjitha shtetet duhet të kenë qasje së paku në një laborator, i cili ka mundësi të kryejë diagnostikën rutine të influencës, tipizimin dhe subtipizimin, por jo domosdoshmërisht të identifikoj edhe sojet. OBSH-ja duhet të njoftohet për laboratorët e këtillë. Kapaciteti minimal laboratorik i këtyre laboratorëve përfshijnë imunofluorescencën (IF) dhe reaksionin zinxhiror të polimerazës së transkripsionit reverzë (RT-PCR). Në mungesë të laboratorëve që mund të ofrojnë diagnostikën rutinore të influencës, tipizimin dhe subtipizimin, shtetet mund të përdorin pajisjet komerciale për detektim të shpejtë të antigjeneve. Mirëpo, shtetet duhet të veçojnë resurset ose t’i kërkojnë ato në shtetet e tjera, në mënyrë që të ndërtojnë laboratorët e nevojshëm për mbikëqyrjen epidemiologjike. Nën kushte optimale, duhet të jetë në dispozicion inventari kombëtar i laboratorëve me nivele mbrojtëse 3 dhe 4 të biosigurisë (BSL). Mirëpo, shtetet në zhvillim zakonisht nuk kanë laboratorë BSL-4 dhe shumë pak ose asnjë BSL-3. Prandaj, laboratorët ekzistues BSL-3 duhet të adaptohen që të punojnë lokalist (në këtë mënyrë diagnoza do të jetë më e shpejtë), ose me ndërmjetësimin e OBSH-së mund të bëhen 108 marrëveshje me laboratorët BSL-3 ose BSL-4 në shtete të tjera. Në stadet e hershme të pandemisë, do të ketë nevojë më të madhe për testim kur diagnostikohet soji pandemik i influencës te pacientët me sëmundje që nuk mund të dyshohen për ngjashmëri me influencën. Pasi të jetë manifestuar mirë pandemia, testimi i të gjitha rasteve nuk do të jetë i mundshëm. Laboratorët, duhet t’u japin punëtorëve shëndetësor këshilla të rregullta të azhurnuara. Për shtetet, plani i të cilave për gatishmëri pandemike përfshinë përdorimin e barnave antivirale, duhet të jenë në funksion pajisjet laboratorike për monitorimin e rezistencës në barna. Patjetër duhet të kryhet raportimi ditor i rasteve te autoritetet nacionale dhe OBSH-ja, duke përfshirë edhe informacionin për burimin e mundshëm të infeksionit (WHO 2005e). Vaksinat Terapia antivirale dhe vaksinimi janë të vetmet mundësi për kontrollimin e infeksionit me virus të influencës (Yen 2005, Korsman 2006). Vaksinimi paraqet mbrojtjen më të mirë kundër influencës (van Dalen 2005), mirëpo nuk mund të krijohet një vaksinë e përshtatshme përpara se të paraqitet një soj i ri virusi. Normalisht, krijimi merr së paku gjashtë muaj kohë për t’u zhvilluar vaksina dhe prodhuar në sasi të mëdha (Flemming 2005). Mirëpo edhe atëherë, shumica e shteteve pa kapacitete prodhuese të vaksinave nuk do të kenë qasje në vaksinë gjatë valës së parë pandemike, si rezultat i kapaciteteve prodhuese globale të limituara për, dhe përqendrimit të këtyre kapaciteteve në shtetet e zhvilluara. Shtetet me kapacitete prodhuese duhet të mbështesin dhe të sigurojnë me të gjitha mjetet, se gjatë pandemisë do të mund të ngjajë produksioni i shpejtë dhe në shkallë të gjerë. Te disa shtete të zhvilluara, qeveritë e konsiderojnë si përgjegjësi të tyre sigurimin e mbrojtjes më të lartë të mundshme në kohën e lindjes së pandemisë. Për shembull, Qeveria e Holandës aktualisht negocion me prodhuesit për të siguruar, që vaksina kundër çdo soji pandemik të ardhshëm të influencës do të jetë në dispozicion në Holandë, në kohën më të shpejtë të mundshme pas zhvillimit të saj (van Dalen 2005). Përderisa, shtetet pa kapacitete për prodhimin e vaksinave, duhet të përgatiten për programin e vaksinimit që do të zbatohet menjëherë pasi të jetë në dispozicion vaksina kundër pandemisë (WHO 2005e). Planet për përdorimin e vaksinës duhet të përmbajnë: caktimin e klinikave për kryerjen e imunizimit masiv, strategjitë për sigurimin e stafit dhe trajnimin, strategjitë për kufizimin e shpërndarjes për personat e grupeve me prioritet, kapacitetin e zinxhirit të ftohtë për ruajtje të vaksinës, identifikimin e depove aktuale dhe potenciale rezervë, sigurimi i vaksinës (parandalimi i vjedhjes) gjatë transportimit të saj, deponimi dhe ruajtja brenda klinikës. Disa shembuj të grupeve me prioritet janë punëtorët që rrisin shtazët dhe zogjtë, veterinarët dhe fermerët në rast të influencës animale ose aviane; punëtorët shëndetësorë dhe punëtorët në shërbimet esenciale kur pandemia është në prag ose e zhvilluar (WHO 2005e). 109 Barnat antiviralë Barnat antiviralë përfshijnë inhibitorët M2, të cilët janë bllokues të kanaleve jonike (amantadina dhe rimantadina), dhe inhibitorët e neuraminidazës (oseltamiviri dhe zanamiviri) (Hoffmann 2006b). Brenga gjatë përdorimit të çdo bari antiviral është paraqitja e varianteve rezistente. Mjekimi me inhibitorët M2 mund të shkaktojë te së paku 30% e individëve lajmërimin e varianteve rezistente plotësisht patogjene dhe të transmetueshme (Hayden 1997). Përveç kësaj, inhibitorët M2 nuk veprojnë in vitro kundër H5N1 (Lipatov 2004). Pas mjekimit me inhibitorët e neuraminidazës, variantet rezistente janë gjetur fillimisht te 4% deri 8% e fëmijëve dhe < 1% e të rriturve (McKimm-Breschkin 2003, Stilianakis 2002), dhe më vonë janë identifikuar te 18% e fëmijëve japonezë gjatë mjekimit të tyre me oseltamivir (Kiso 2004). Kohët e fundit është raportuar për lajmërimin e varianteve rezistente të influencës A (H5N1) gjatë mjekimit me oseltamivir të dy pacientëve vietnamezë (de Jong 2005). Që nga koha kur janë izoluar prej dy pacientëve viruset e influencës A H5N1 me gjenin e NA-së me ndryshimin H274Y, ky ndryshim ka shkaktuar rezistencë të madhe në oseltamivir (Gubareva 2001). Me gjithë faktin se oseltamiviri është administruar në doza dhe kohëzgjatje të rekomanduar (75mg dy herë në ditë, për pesë ditë rresht, me reduktim të dozës sipas peshës në rastin e fëmijëve më të rinj se 13 vjeç) dhe mjekimi ka filluar në kohën kur pritet dobia më e madhe klinike (brenda 48 orësh pas paraqitjes së simptomave), që të dy pacientët kanë vdekur. Këto observime flasin se zhvillimi i rezistencës në bar ka kontribuar në dështimin e terapisë te këta pacientë. Autorët përfundojnë me mendimin se duhet të bëhen vlerësime plotësuese të strategjive për përmirësimin e efikasitetit të antiviralëve (p.sh., përdorimit të dozës më të madhe, për kohë më të gjatë, ose terapisë së kombinuar). Gjithashtu duhet të hulumtohen rrugë të reja të administrimit të antiviralëve, meqenëse janë raportuar ndryshime farmakokinetike te pacientët e sëmurë rëndë nga influenca (Hien 2004). Ekzistojnë brengosje se fëmijët dhe pacientët me të meta intelektuale ose pacientët me koordinim të penguar nuk mund të inhalojnë zanamivirin ashtu siç kërkohet (Imuta 2003). Mirëpo, pasi se mund të lajmërohet rezistenca kundër oseltamivirit gjatë regjimit aktual të rekomanduar, dhe se zanamiviri mund të ketë më pak prirje për të zhvilluar mutacione rezistente (Moscona 2005), zanamiviri mund të vendoset në arsenalin e antiviralëve për mjekimin e infeksioneve me virusin e influencës A (H5N1). Krijimi i stoqeve të barnave Disa qeveri, kohët e fundit, kanë vendosur për krijimin e stoqeve të oseltamivirit. Natyrisht, sasia për stoqe e oseltamivirit varet prej resurseve ekzistuese të shtetit dhe madhësisë së popullsisë. OBSH-ja ka rekomanduar, që para kohe, të krijohen stoqe të barnave antivirale (Abbott 2005). Për shembull, qeveria holandeze, në stoqe ka vendosur afërsisht 225,000 kura të oseltamivirit (Groeneveld 2005). Mirëpo, shumë shtete në zhvillim nuk do të jenë në gjendje për të krijuar stoqe të barnave antivirale. 110 Kohët e fundit është studiuar raporti dobi/shpenzim i krijimit të stoqeve dhe strategjia optimale për shfrytëzimin e tyre për popullatën e Izraelit, duke marrë për bazë të dhënat (numri i epizodave të sëmundjes, vizitat e mjekëve, hospitalizimet dhe vdekjet) e nxjerra nga pandemitë e mëhershme të influencës. Janë llogaritur shpenzimet e sistemit shëndetësor dhe humbjet e përgjithshme ekonomike (vlera e ditëve të humbura të punës, por jo dhe vlera potenciale e jetëve të humbura) (Balicer 2005). Janë definuar tri strategji për përdorimin e oseltamivirit gjatë pandemisë: përdorimi terapeutik, profilaksia paraekspozuese për kohët gjatë dhe profilaksia postekspozuese për kohë të shkurtër për personat e kontaktit të ngushtë me pacientët me influencë (me pacientët indeks në mjekim). Dy strategjitë e para duhet të përfshijnë ose tërë popullatën ose vetëm ata me rrezik të lartë për komplikime. Efektet ekonomike të secilës prej të tri strategjive janë krahasuar me ato të mosintervenimit. Janë vlerësuar shpenzimet e krijimit të stoqeve dhe është llogaritur raporti dobi/shpenzim. Raporti më i favorshëm dobi/shpenzim (kosto-efektiviteti) është gjetur në rastet kur barnat e stoqeve antivirale janë administruar ose vetëm për masat terapeutike ose vetëm si postprofilaks kohëshkurtër për kontaktuesit e ekspozuar, dhe kjo strategji është emërtuar si “profilaksia me cak” (Longini 2004). Objektiva e strategjisë me cak është që të minimizojë përdorimin e barit, duke maksimalizuar efektin e tij. Prandaj, në shtetet në zhvillim, profilaksia e cakut posaçërisht është e rëndësishme për të ruajtur resurset. Pasi që në shumë shtete në zhvillim, nuk pritet përdorimi i agjentëve antiviralë, përdorimi në shtetet e zhvilluara varet prej asaj se bari a gjendet në furnizim të lirë apo jo (shih tabelën 3). Fare nuk rekomandohet krijimi i stoqeve personale të oseltamivirit (Brett 2005, Moscona 2005) pasi se kjo do të çonte në përdorimin e dozave të pamjaftueshme ose kurim jo adekuat terapeutik, dhe kjo do të ndihmoj lajmërimin e varianteve rezistente në oseltamivir. Përveç kësaj, krijimi personal i stoqeve me oseltamivir pakëson më tej furnizimet aktuale të cilat qysh tani janë të pamjaftueshme për të plotësuar kërkesën. Secili spital duhet të krijojë stoqe me antibiotikë për mjekimin e Staphylococcus aureus dhe të infeksioneve të tjera sekondare. Masat e përgjithshme Intervenimet jomedicinale janë treguar relevante për kontrollimin e sëmundjeve infektive emergjente. Në Tajlandë është planifikuar pjesëmarrja e komunitetit në nivele të ndryshme të programit nacional kundër influencës aviane H5N1. Punëtorët e shëndetësisë publike, veterinës, vullnetarët për shëndetësi të fshatrave dhe të tjerë, marrin pjesë në kampanjën kombëtare për mbikëqyrje të sëmundjes që ka filluar në tetor të vitit 2004, sipas udhëzimeve të dhëna prej autoriteteve nacionale (Barnett 2005). Fakti se në Tajlandë gjatë vitit 2004 janë infektuar 17 pacientë me H5N1, kurse gjatë vitit 2005 vetëm 5, ndoshta reflekton suksesin fillestar të këtij programi nacional kundër influencës aviane H5N1 (WHO 2005c). Kërkohet koordinim ndërmjet-sektorial me kyçje të sektorit joshëndetësor (sidomos atij të agrikulturës, ekonomisë, social dhe të brendshëm). Rrjetat 111 profesionale jashtë sektorit shëndetësor (p.sh., në drejtësi, edukim, turizëm) duhet të përfshihen po ashtu në procesin planifikues. Komunikimi masiv në medie rreth rrezikut para paraqitjes së pandemisë mund të zvogëlojë barrierat e komunikimit rreth rrezikut gjatë pandemisë (USDHHS 2005). Komunikimi rreth rrezikut para pandemisë me popullatën në rrezik dhe me popullsinë në përgjithësi është i rëndësisë së jashtëzakonshme për zbutjen e tensioneve sociale. Me anë të mjeteve për komunikim masiv (TV, radio), popullata e përgjithshme duhet të marrë informacionet esenciale lidhur me relevancën e masave higjienike, masave preventive, aksioneve që nuk rekomandohen, praktikave të rrezikshme dhe për çështjet tjera relevante. Mediet për komunikim masivë duhet të kontribuojnë në vetëdijesimin lidhur me rrezikun nga influenca pandemike Aktivitetet trajnuese për profesionistët shëndetësorë lidhur me gatishmërinë pandemike janë të dobishme në ngritjen e kompliancës së punëtorëve shëndetësorë ndaj procedurave për kontrollin e infeksionit dhe pajisjeve mbrojtëse. Së fundi, ushtrimet simuluese pandemike janë të rëndësishme për të mësuarit se çka duhet të bëhet në rast se paraqitet pandemia. Në kryeqytetin e Vietnamit, në Hanoi, kanë marrë pjesë rreth 1000 punëtorë shëndetësorë dhe civilë në ushtrimin e paparashikuar emergjent, për të praktikuar përgjigjen zyrtare në rastin e pandemisë së influencës aviane. Ushtrimi është organizuar nga autoritetet e qytetit, me përfshirje të njerëzve nga lagjet, spitalet, njësite ushtarake dhe të sigurisë nga distrikti Hanoi’s Long Bien, ku dhe u zhvillua ushtrimi (Thanhnien 2005). Vaksinimi sezonal kundër influencës • • • • • • Vaksina rutine e influencës duhet të administrohet te grupet e rrezikuara për të zvogëluar gjasat për infeksion të dyfishtë, me sojin qarkullues sezonal të influencës dhe me sojin potencial pandemik, çka do të krijonte kushte për reasortiment. Vaksinimi me vaksinë të çaktivizuar të influencës rekomandohet për personat vijues, të cilët rrezikohen seriozisht nga komplikimet e influencës (ACIP 2005): Personat e moshës mbi 65 vjeç; rezidentët e shtëpive për kujdes dhe të institucioneve të tjera për kujdes kohëgjatë, të cilat strehojnë persona të cilësdo moshë që kanë gjendje medicinale kronike; Të rriturit dhe fëmijët, të cilët kanë të meta kronike të sistemit pulmonal dhe kardiovaskular, përfshirë astmën (hipertensioni nuk llogaritet në gjendjet me rrezikim të lartë); Të rriturit dhe fëmijët, të cilët kanë pasur nevojë për masa të rregullta medicinale ose hospitalizim gjatë vitit paraprak për shkak të sëmundjes së tyre metabolike kronike (përfshirë diabetes mellitus), me mosfunksionim renal, hemoglobinopati ose imunosupresion (duke përfshirë edhe imunosupresionin e shkaktuar prej barnave ose nga HIV); Të rriturit dhe fëmijët, të cilët kanë cilëndo gjendje (p.sh., disfunksionin kongnitiv, lëndimet e palcës së kurrizit, çrregullime konvulsive, ose të 112 • • • tjera neuromuskulare) të cilat mund të dëmtojnë funksionin respirator ose largimin e sekrecioneve respiratore ose të rrisin rrezikun për aspirim të tyre. Fëmijët dhe adoleshentët (të moshës 6 muaj deri 18 vjeç) të cilët marrin terapi kronike me aspirinë, dhe prandaj, mund të rrezikohen nga zhvillimi i sindromës Reye nëse infektohen me virusin e influencës. gratë që do të jenë shtatzënë gjatë sezonës së influencës; dhe fëmijët e moshës 6-23 muaj. Zotimi politik Një ndër faktorët më signifikant është gatishmëria politike dhe sociale për të pranuar ekzistencën dhe raportuar përhapjen e sëmundjes. Pa këtë faktor kyç, nuk mund të ndërmerret asnjë aksion i mëtejshëm nacional në parandalimin e pandemisë. Mbështetja nga nivelet e larta politike dhe zotimi i tyre, janë të domosdoshme për zhvillimin e planit të gatishmërisë. Bashkëpunimi rajonal i rritur dhe rrjetëzimi, jo vetëm që mund të çoj në mbështetje mes vete të njerëzve të kyçur në planifikim, mirëpo gjithashtu mund të përdoret si një mjet për të rritur presionin internacional dhe me këtë dhe zotimin politik (WHO 2004). Shënimet për periudhën postpandemike, veçanërisht ato të vitit 1918, tregojnë se ngjarja pandemike mund të ka pasoja shkatërrimtare për secilin shtet nga efekti i saj në strukturat shoqërore-ekonomike nacionale dhe politike (PPHSN 2004). Çështjet legale dhe etike Patjetër duhet të jetë në fuqi legjislacioni përkatës, para se të arrijë ngjarja pandemike. Në situatën e katastrofës nacionale, siç është ajo e pandemisë, duhet të ekzistojë mbështetja e masave shëndetësore publike prej sistemit ligjor nacional, në mënyrë që ato të mund të zbatohen me efikasitet. Për shembull, Akti i karantinës zakonisht autorizon shërbimet e autorizuara dhe personelin përkatës që të marrin masat e domosdoshme për çrrënjosjen ose kontrollimin e përhapjes së sëmundjes infektuese (PPHSN 2004). Nëse vaksinimi bëhet i domosdoshëm për ndalimin e pandemisë, mund të lindë nevoja për masa të ngjashme shtrënguese. Strategjia globale për kontrollin progresiv të influencës aviane tejet patogjenikë Përhapja në mënyrë progresive e influencës aviane tejet patogjene (highly pathogenic avian influenza - HPAI) në rajonet e reja, kërkon intervenim proaktivë të shteteve në rrezik, veçanërisht të atyre me pozitë gjeografike përgjatë rrugëve migruese të zogjve të egjër shtegtarë. Nevojiten masa mbikëqyrëse, të zbulimit dhe gatishmërisë emergjente. Ndërgjegjësimi publik, së bashku me edukimin dhe trajnimin e stafit veterinar dhe paraprofesional, fermerët, tregtarët, transportuesit e shpendëve dhe mbledhësit e veve, do të duhej të siguronin ose parandalimin e sëmundjes ose zbulimin dhe kontrollin e saj, në mënyrë që të pamundësohet krijimi dhe mbajtja e influencës në sistemin e kolonizuar rishtas nga virusi (FAO 2005). 113 FAO dhe OIE, në bashkëpunim me OBSH-në, kanë marrë iniciativën që të fillojnë procesin për zhvillimin e strategjisë globale për kontrollin progresiv dhe çrrënjosjen e HPAI. Synimi i përgjithshëm i strategjisë është eventualisht të eliminojë HPAI prej sektorit të shpendëve shtëpiake në Azi dhe Evropë, dhe të parandalojë përhapjen e mëtejshme të HPAI në shtetet e pa infektuara, e me këtë të pakësojë rrezikun global prej pandemisë humane, duke promovuar prodhimet e sigurta të shpendarisë, shtuar tregtimin e qëndrueshëm rajonal dhe internacional në shpendari dhe produkte të shpendarisë, duke rritur standardet e sigurisë në ushqimin e njerëzve dhe të shtazëve dhe duke përmirësuar ekzistencën e të gjithë aktorëve në sektorin e shpendarisë, veçanërisht të pjesëve të varfëra rurale (FAO, OIE, WHO 2005). Ekzistojnë mundësi të shumëfishta për kontrollimin HPAI: (1) parandalimi i kontaktit në mes të shpendëve të egra dhe shtëpiake me përdorimin e shtëpive të mbyllura dhe ujit të trajtuar; (2) parandalimi i kontaktit në mes të shpendëve ujore shtëpiake dhe pulave me përdorimin e shtëpive të mbyllura dhe ujit të trajtuar dhe me përjashtimin e shpendëve ujore nga “tregjet e lagështa”; (3) asgjësimi i viruseve të influencës H5/H7 prej fermave të pulave të mbytura ose me përdorimin e vaksinës për parandalimin e sëmundjes dhe transmisionit; (4) parandalimi ose pakësimi i kontaktit në mes të shpendëve të fermave, derrave dhe njerëzve, dhe mundësia e furnizimit me vaksina dhe barna antivirale (Webster 2006). Periudha pandemike Gjatë fazës pandemike, objektiva parësore duhet të jetë kufizimi i përhapjes së pandemisë. Është thënë më herët, se suksesi varet prej identifikimit të hershëm të grupit (klusterit) të parë të rastit të shkaktuar prej sojit pandemik (Ferguson 2004), dhe zbulimit të pjesës më të madhe të rasteve në rrjedhje e sipër (Ferguson 2005). Prandaj, shikuar nga kjo pikë, mbikëqyrja optimale është vitale për kufizimin e suksesshëm të përhapjes së pandemisë. Mbikëqyrja Mbikëqyrja pandemike duhet të përfshijë monitorimin e ngjarjeve vijuese: pranimet e rasteve të dyshimta në spitale ose të konfirmuara me soj pandemik të influencës, vdekjet në mesin e rasteve të dyshimta ose të konfirmuara nga soji pandemik, mungesat në punë të punëtorëve në shërbimet e shpallura si vitale, vaksinimet rutinë dhe vaksinimet kundër sojit pandemik (nëse ekzistojnë), komplikimet postvaksinale në vaksinën kundër sojit pandemik (nëse ekzistojnë), grumbullimin e të dhënave për përdorim të mëvonshëm për llogaritjen e efektivitetit të vaksinës kundër sojit pandemik, monitorimin e përdorimit të vaksinës pneumokoksiale, komplikimet postvaksinale nga përdorimi i saj (nëse kjo vaksinë është në dispozicion është përdorur dhe përdoret), dhe monitorimi i barnave antivirale dhe komplikimeve të cilat mund të lidhen me përdorimin e tyre. Përveç këtyre, kuptohet se duhet të sigurohet mekanizmi për grumbullimin e të dhënave, interpretimin e tyre dhe transformimin e nevojshëm për nevoja të 114 Tabela 3: Përdorimi i rekomanduar i agjentëve antiviralë sipas Ministrisë Holandeze për Shëndetësi (adaptuar nga Groenveld 2005) 1. Kur arrin së pari herë pandemia në Holandë Kurimi Sigurimi i profilaksës për Pacientët indeksa familjarët, banorët e shtëpisë dhe kontaktuesit e tjerë të pacientëve indeks: profilaksia postekspozuese 2. Në pandeminë manifeste ose në rastin e hyrjes së virusit në shkallë të madhe nga jashtë Nëse inhibitorët Kurimi i e NA nuk janë të grupeve të rrezikutb, pamjaftueshëm për profesionistëvec, dhe furnizim të lirë (kur është relevante) njerëzve në grupin me rrezik specifik-pandemika; përndryshe njerëzve të shëndoshë: kur ata hospitalizohen për shkak të komplikimeve Nëse inhibitorët Kurimi i Sigurimi i profilaksës për e NA janë të pacientëve që tregojnë pacientët individuald dhe grupet pamjaftueshëm për simptoma konsistente me e rrezikut, profesionistët, dhe (kur furnizim të lirë influencës është relevante) njerëzit në grupet me rrezik specifik-pandemike a. b. c. d. e. Sa më shpejt që është e mundur, menjëherë me paraqitjen e simptomave të para: nëse terapia nuk fillon brenda 48 orëve, ajo mund të mos jetë efektive. Pacientët me të meta serioze respiratore, pulmonale ose kardiovaskulare, ose çrregullime funksionale, të cilët, nëse infektohen me virusin pandemik të influencës, mund të rrezikohen seriozisht nga funksionimi i pamjaftueshëm pulmonal ose kardiovaskular, pacientët me diabet të varur nga insulina. Të gjithë personat me përgjegjësi për diagnostikë, kurim dhe kujdes ndaj pacientëve me influencë, ose për menaxhim logjistik të resurseve të domosdoshme. Kur nga mjeku përgjegjës për pacientin individual, konsiderohet e nevojshme. Pas vaksinimit dhe përderisa virusi gjendet në qarkullim. vendimmarrjes. Duhet të zbatohet raportimi ditor i rasteve te autoriteti nacional dhe OBSH-ja, duke përfshirë edhe informacionin për burimin e mundshëm të infeksionit (WHO 2005e). Kurimi dhe hospitalizimi Përderisa numri i të infektuarve të jetë ende i vogël, pacientët e dyshimtë ose të konfirmuar me influencë A (H5N1) duhet të hospitalizohen dhe izolohen për monitorim klinik, testim të duhur diagnostik dhe terapi antivirale. Që të dy, pacienti dhe familja e tij, kanë nevojë për edukim në mbajtjen e higjienës personale dhe për masa kontrolluese të infeksionit. Menaxhimi bazohet në ku- 115 jdesin mbështetës me dhënie zëvendësuese të oksigjenit dhe mbështetje ventilatore. Pacientët e dyshimtë në influenca A (H5N1) duhet të marrin menjëherë inhibitorët të NA-së, përderisa priten rezultatet e testeve diagnostike laboratorike (WCWHO 2005). Për më tepër hollësi, shih Hoffmann 2006. Resurset humane: personeli i kujdesit shëndetësor Për punëtorët shëndetësorë në kontakt me pacientët, rekomandohen maska mbrojtëse të nivelit të lartë (cerifikim NIOSH N-95 ose ekuivalente), veshje me mëngë të gjata, mbrojtës të fytyrës ose të syve dhe dorëza. Nëse mund të realizohet, duhet të kufizohet numri i punëtorëve shëndetësorë në kontakt të drejtpërdrejtë me pacientët dhe hapësirat ku ata qarkullojnë. Punëtorët shëndetësorë të përfshirë në procedura të rrezikut të lartë (p.sh., procedurat që gjenerojnë aerosol), duhet të konsiderohen për profilaks paraekspozuese (WCWHO 2005). Profilaksia me kufizim gjeografik dhe masat për veçim social Për vlerësimin e morbiditetit dhe të mortalitetit të lidhur me influencën mund të përdoren modele të ndryshme. Sado që modelet aktuale në përdorim të vendeve të zhvilluara nuk mund të përdoren prej vendeve në zhvillim, disa prej parimeve interesante mund të konsiderohen për më vonë. Me anë të mjeteve të modelit simulues të transmisionit të influencës në Azinë Juglindore, kohët e fundit është sugjeruar, se eliminimi i pandemisë në lindje e sipër është i realizueshëm kur kombinohet profilaksa me kufizim gjeografik dhe masat për veçim (izolim) social, nëse numri bazik i reproduktimit të virusit të ri është nën 1.8 (Ferguson 2005). Numri bazik i reproduktimit R0 (Anderson 1992) tregon vlerën numerike të transmisionit të çdo agjenti, dhe definohet si mesatare numerike e rasteve sekondare të gjeneruara prej rastit tipik primar, te e gjithë popullata dyshuese. Sëmundja mund të përhapet nëse R0 > 1, mirëpo nëse R0 < 1, atëherë zinxhiri i transmisioneve, pashmangshëm do të shuhet. Prandaj, synimi i politikave të kontrollit është që R0 të reduktohet nën vlerën 1. Megjithatë, nga ky model simulues, Ferguson ka ardhur në përfundim se, një numër i kritereve duhet të përmbushet, për t’u arritur gjasa të larta të suksesit: (1) identifikimi i shpejtë i klasterit të rastit origjinal, (2) zbulimi i shpejtë dhe i saktë i rastit dhe dhënia e terapisë grupeve të qëlluara, (3) shpërndarja dhe dhënia efektive e terapisë popullatës (me përfshirje të shkallës së lartë), (4) krijimi i mjaftueshëm i stoqeve, (5) kooperimi i popullsisë në zbatimin e strategjisë dhe, veçanërisht, me masat e marra për veçim social, (6) kooperimi internacional në zhvillimin e politikave, mbikëqyrjen pandemike dhe zbatimin e strategjisë për kontrollim të ngjarjes. Veçimi pritet të mos jetë i suksesshëm nëse R0 tejkalon vlerën prej 1.8 për sojin e ri pandemik. Nga modeli simulues stohastik të influencës me përdorim të metodës së ngjashme (Longini 2005), është sugjeruar se, kombinimi i profilaksisë antivirale gjeografike, para-vaksinimi dhe karantina, mund të mbajnë sojet me R0 deri në 2.4. Faktikisht, OBSH-ja ka mirëpritur dhe mbështet që të dy raportet nga përgjigjet simuluese. Mirëpo, në ato gjenden edhe argumente kritike lidhur me 116 modelet simuluese. Për shembull, është vërejtur se në artikullin e tij, Longini bazohet në atë se oseltamivir do të ishte me veprim të mirë gjatë pandemisë, mirëpo oseltamiviri mund të mos jetë efektiv në të gjitha viruset e reja aviane (Chung 2005). Për më tepër, oseltamivir ka qenë joefektiv në 50% të pacientëve në Tajlandë (Fergusson 2005). Duke pasur parasysh se ka të bëjë me influencën aviane pandemike që ndryshon pamjen vazhdimisht, nevojitet të ekzistojë plani rezervë për skenarin më të keq të mundshëm. Një model i skenarit më të keq jep informacione të vlefshme për planifikimin e resurseve, për shembull, numrin e ventilatorëve, kapacitetin e kujdesit intensiv, madje edhe për shërbimet funerale të cilat do të nevojiteshin (Chung 2005). Masat për veçim social janë përdorur gjatë pandemive të kaluara dhe mbesin si një mundësi e rëndësishme për reagimin në pandemitë e ardhshme (WHO 2005f ). Këto masa përfshijnë kufizimet e lëvizjes ose të udhëtimit (hyrjen dhe daljen nga zonat, ku është paraqitur infeksioni, mbyllja e institucioneve edukative, ndalimi i grumbullimeve në numër të madh njerëzish, izolimi i personave të infektuar, dhe të atyre që dyshohet se mund të jenë të infektuar, karantinimi i individëve të ekspozuar ose udhëtarëve prej zonave ku është paraqitur soji pandemik i influencës (WHO 2005e). Megjithatë, mbetet të vërtetohet vlera e disa masave kufizuese të cilat janë zbatuar me sukses për pengimin e SARS-it, në rastin e paraqitjes së influencës. Shkak për këtë është arsyeja se pacientët e infektuar me SARS nuk janë infektivë para paraqitjes së simptomave të parë të sëmundjes, për dallim nga pacientët e influencës, të cilët janë infektivë para paraqitjes së simptomave të para (Ho 2004). Përcjellja e rasteve simptomatike Parashihet se influenca do të mund të kontrollohet shumë vështirë duke përcjellë rastet e paraqitura, për shkak të nivelit shumë të lartë të transmisioneve parasimptomatike. Përveç kësaj, përcjellja e kontakteve (kontaktuesve) për influencën sigurisht se do të jetë joreale, për arsye të periodës kohore shumë të shkurtër të inkubacionit (2 ditë) dhe të infeksiozitetit (3-4 ditë) të sëmundjes (Fraser 2004). Kontrollimi kufitar Gjatë shpërthimit epidemik të SARS-it, zakonisht udhëtarëve që udhëtonin me aeroplan ju është bërë matja e temperaturës trupore. Në këtë mënyrë, udhëtarëve me temperaturë të rritur u është ndaluar hyrja në aeroplan. Në afërsi të çdo aeroporti është caktuar një spital për strehimin, diagnostikimin dhe mjekimin e secilit udhëtar të gjetur me temperaturë në aeroport (Ho 2004). Mirëpo, me anën e pajisjes skrinuese me rreze infra të kuqe kanë mundur të zbulohen vetëm pacientët, të cilët tashmë kishin simptoma të sëmundjes së influencës. Higjiena dhe dezinfektimi Rekomandimet për “higjienë respiratore”, siç është mbulimi i gojës me rastin e kollitjes dhe mospështymja, janë bërë më tepër në bazë të besimit për efikasitetin 117 e tyre sesa nga studimet e kontrolluara (CDC 2003). Virusi i influencës mund të mbijetojë në sipërfaqet e jashtme ambientale dhe besohet se transmisioni mund të bëhet me duar ose fomite (fomites) (WHO 2006). Shumica e studimeve kontrolluese, por jo të gjitha, kanë treguar se larja e duarve ka efekt mbrojtës me reduktim të infeksioneve të rrugëve të sipërme respiratore; se shumica e infeksioneve të studiuara ishin virale, mirëpo vetëm përqindje e vogël e shkaktuar nga influenca (Fasley 1999). Nuk ka studime të cilat në mënyrë të veçantë shtjellojnë influencën (WHO 2006). Komunikimi i rrezikut Duhet të përpilohet strategjia për komunikimin e rrezikut, me fleksibilitet të mjaftueshëm për të rritur intensitetin e tij gjatë fazave të ndryshme të pandemisë. Duhet të identifikohen mediet më të përshtatshme dhe më efektive të cilat mund të angazhohen gjatë komunikimit. Këshillohet që të emërohet një zëdhënës zyrtar gjatë fazës interpandemike i cili do të vazhdojë të kryejë këtë detyrë gjatë fazave vijuese të pandemisë. Burimet e informacioneve duhet të jenë të besueshme dhe të pranueshme për publikun, p.sh, OBSH, CDC, FAO. Do të ishte ideale që zëdhënësi të jetë dikush me autoritet. Duhet të evitohet krijimi i frikës dhe panikut, ndërsa informacionet praktike duhet të jenë të lira për çdokë (PPHSN 2004). Konkluzion Pandemia e përmasave të mëdha e influencës do të ketë pasoja katastrofale, me rrezikim të pallogaritshëm të shëndetit të njeriut, ekonominë globale dhe stabilitetin politik dhe social në shumicën e shteteve. Resurset e fuqishme financiare dhe infrastruktura e mirë shëndetësore mund të ndihmojë në zbutjen e këtyre pasojave; mirëpo, duket se shtetet në zhvillim do të ballafaqohen me stoqe të pamjaftueshme të barnave antivirale ose fare nuk do t’i kenë ato, si dhe pa vaksinë relevante. Rreziku pandemik në shtetet në zhvillim lidhet ngushtë me ekspozimin e njerëzve. Në disa shtete të Afrikës, Amerikës Latine dhe Azisë Juglindore, njerëzit flenë në vende të njëjta me shpendët. Në Azinë Juglindore dhe më tej, tregjet e shpendëve të gjalla paraqesin rrezik për transmision të virusit te njerëzit (Webster 2004). Për të reduktuar ekspozimin e njerëzve, në shumë pjesë të botës nevojitet edukimi popullsisë lidhur me atë se si duhet të mbahen fermat e shpendëve, si dhe ndërrimi i mirëfilltë i pikëpamjeve kulturore karshi interaksionit njeri-shtazë (World Report 2005). Përderisa të jetë në dispozicion një vaksinë humane efektive për virusin H5N1, janë esenciale masat e thjeshta parandaluese lidhur me përgatitjen e ushqimit, mbajtjen e shpendëve dhe evitimin e kontaminimit të ujit (Hayden 2005). Prandaj, gatishmëria pandemike në vendet në zhvillim duhet të planifikojë fonde për edukim publik për të gjeneruar ndryshime kulturore dhe përmirësime higjienike. Nga OBSH-ja është vënë theksi në pesë aktivitete esenciale për reduktimin e rrezikut pandemik: 118 • • reduktimi i ekspozimit human, rritja e kapaciteteve për kufizim të shpejtë të pandemisë (krijimi i stoqeve të mjaftueshme të barnave antivirale për profilaksi të synuar të kombinuar me masat për veçim social), • fuqizimi i sistemit të paralajmërimit të hershëm, • hulumtimi i shpejtë i rasteve dhe klastereve dhe • krijimi i kapacitetit të përgjithshëm për kujdes shëndetësor. Nëse transmisioni i sojit të ri pandemik fillon në mes të njerëzve, shpejtësia me të cilën influenca do të përhapet do të varet prej asaj, sesa herët është zbuluar ai soj, dhe sa shpejt mund të mobilizohet komuniteti ndërkombëtar dhe ofrojë ndihmën e nevojshme, përfshirë sigurimin e barnave antiviralë për përdorim profilaktik. Prandaj, përveç planit të gatishmërisë nacionale, qeveritë në mënyrë aktive duhet të synojnë bashkëpunimin internacional me shtetet rrethuese fqinje (Ho 2004). Drejtori gjeneral i OBSH-së Lee Jong-Wook, ka tërhequr vërejtjen, “se pa kooperim internacional, asnjë komb nuk mund të konsiderojë veten të sigurt”. Në takimin e organizuar nga OBSH në Gjenevë në nëntor 2005, përfaqësuesit e disa shteteve me të ardhura të ulëta nacionale, kanë shprehur brengën për mungesën e aktiviteteve për promovimin e shpërndarjes së barabartë të stoqeve të barnave dhe vaksinave, në rastin e pandemisë. Shumë shtete janë tepër të varfëra për të blerë stoqet e barnave dhe nuk kanë kapacitet për prodhimin e vaksinës ose versioneve gjenerike të barnave (World Report 2005). Kombet perëndimore po krijojnë stoqet e barnave antivirale dhe po zhvillojnë vaksina, duke lënë shtetet e varfëra dhe me të ardhura mesatare që të brengosen, se ato nuk do të kenë qasje ndaj këtyre shpëtuesve potencialë të jetës. Në këtë takim, asnjë nga propozimet nuk ka vënë në pah drejtpërdrejt përgjigjen lidhur me qasjen e barabartë ndaj barnave dhe vaksinave në rastin e paraqitjes së pandemisë (Enserink 2005). Mbështetja e shteteve në zhvillim prej kombeve perëndimore duhet t’i paraprij pandemisë. Pasi të fillonë pandemia, ajo do të ishte e vonuar. Pandemitë nuk kanë kufij, prandaj kooperimi internacional dhe shpërndarja e barabartë e resurseve duhet të fillojë sa më shpejt që të jetë e mundur. Referenca 1. 2. 3. 4. 5. ACIP 2005. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). July 13, 2005 / 54 (Early Release); 1-40. Available at: http://www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/rr54e713a1.htm Anderson RM, May RM. Infectious Diseases of Humans: Dynamics and Control. Oxford Univ. Press, Oxford, 1992. Axbbott A. Avian flu special: What’s in the medicine cabinet? Nature 435;407-409. Available from http://www.nature.com/nature/journal/v435/n7041/full/435407a.html Balicer RD, Huerta M, Davidovitch N, Grotto I. Cost-benefit of stockpiling drugs for influ-enza pandemic. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1280-2. Full text at http://www.cdc. gov/ncidod/EID/vol11no08/04-1156.htm Barnett DJ, Balicer RD, Lucey DR, et al. A systematic analytic approach to pandemic influenza preparedness planning. PLoS Med 2005; 2: 1-7. Full text at http://medicine. plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pmed.0020359 119 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. Brett AS, Zuger A. The run on tamiflu - should physicians prescribe on demand? N Engl J Med 2005; 353: 2636-37. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/353/25/2636 Brown H. Nations set out a global plan for influenza action. Lancet 2005; 366: 1684-5. BWHO 2004. World is ill-prepared for “inevitable” flu pandemic. Bull World Health Organ 2004; 82:317-318. CDC 2003. Centers for Disease Control and Prevention. Respiratory hygiene/cough etiquette in healthcare settings 2003 Dec 17 [cited 2005 Nov 18]. Available at: http://www. cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/resphygiene.htm Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Full text at http:// www.cdc.gov/ncidod/eid/vol11no02/04-1061.htm Chung PH. Preparing for the worst-case scenario. Science 2005; 310:1117-8. CP/BSB 2003. Clinical Pharmacology/Biopharmaceutics Summary Background 2003. http://www.fda.gov/cder/foi/esum/2004/21246slr010,21087slr016_Tamiflu_Pharm_ Biopharm_BPCA.pdf de Jong MD, Thanh TT, Khank TH, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667-72. Full text at http://content. nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667 Enserink M. Meeting seeks global consensus, highlights global disparities. Science 2005; 310: 1103. Fal Falsey AR, Criddle MM, Kolassa JE, McCann RM, Brower CA, Hall WJ. Evaluation of a handwashing intervention to reduce respiratory illness rates in senior day-care centers. Infect Control Hosp Epidemiol 1999; 20: 200-2. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10100548 FAO 2005. FAO Avian influenza disease emergency. Update on the avian influenza situa-tion (as of 12/11/2005) – Issue no. 36. Available at: http://www.fao.org/ag/againfo/ subjects/documents/ai/AVIbull036.pdf FAO, OIE, WHO 2005. A Food and Agriculture Organisation (FAO), World Organisation for Animal Health (OIE) in collaboration with World Health Organisation (WHO) Global Strategy for the Progressive Control of Highly Pathogenic Avian Influenza (HPAI). No-vember 2005. Available at: http://www.fao.org/ag/againfo/resources/documents/ empres/AI_globalstrategy.pdf Ferguson NM, Cummings DA, Cauchemez S, et al. Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia. Nature 2005; 437: 209-14. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=16079797 Ferguson NM, Fraser C, Donnelly CA, Ghani AC, Anderson RM. Public health risk from the avian H5N1 influenza epidemic. Science 2004; 304: 968-69. Flahault A, Dias-Ferrao V, Chaberty P, Esteves K, Valleron AJ, Lavanchy D. Flu Net as a tool for global monitoring of influenza on the Web. JAMA 1998; 280: 1330-2. Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/280/15/1330 Fleming D. Influenza pandemics and avian flu. BMJ 2005;331:1066-9. Fraser C, Riley S, Anderson RM, Ferguson NM. Factors that make an infectious disease outbreak controllable. PNAS 2004; 101: 6146-51. Full text at http://www.pnas.org/cgi/ content/abstract/101/16/6146 Groeneveld K, van der Noordaa J. Use of antiviral agents and other measures in an influenza pandemic. The Neth J Med 2005; 63: 339-43. Full text at http://www.zuidencomm. nl/njm/getpdf.php?id=437 Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, Hayden FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis 2001; 183: 523-31. Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/ v183n4/000943/000943.html 120 25. Hayden F, Croisier A. Transmission of Avian Influenza Viruses to and between Humans. The J Infec Dis 2005; 192: 1311-4. 26. Hayden FG. Antivirals for pandemic influenza. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9240696 27. Hien TT, Nguyen TL, Nguyen TD, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Viet-nam. N Engl J Med 2004; 350: 1179-88. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ abstract/350/12/1179 28. Ho MS, Su IJ. Preparing to prevent severe acute respiratory syndrome and other respira-tory infections. Lancet Infect Dis 2004; 4: 684-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15522680 29. Hoffmann C, Kamps BS. Drugs. In: Influenza Report 2006; Wuppertal 2006. Available from http://InfluenzaReport.com/ir/drugs.htm 30. Hoffmann C, Korsman S, Kamps BS. Treatment and Prophylaxis. In: Influenza Report 2006; Wuppertal 2006. Available from http://InfluenzaReport.com/ir/tp.htm 31. IHR 2005. International Health Regulations 2005. Available at: http://www.who.int/gb/ ebwha/pdf_files/WHA58/WHA58_3-en.pdf 32. Imuta F, Toyoda M, Toyoda T. New application method of zanamivir with a straw. Pediatr Int 2003; 45: 366-7. 33. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: Global mortality of the 1918–20 “Spanish” influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76: 105-15. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11875246 34. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15337401 35. Korsman S. Vaccines. In: Influenza Report 2006; Wuppertal 2006. Available from http:// InfluenzaReport.com/ir/vaccines.htm 36. Lipatov AS, Govorkova EA, Webby RJ, et al. Influenza: emergence and control. J Virol 2004; 78: 8951-9. Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/78/17/ 8951?view=long&pmid=15308692 37. Longini IM Jr, Halloran ME, Nizam A, Yang Y. Containing pandemic influenza with antivi-ral agents. Am J Epidemiol 2004; 159: 623-33. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15033640 38. Longini IM Jr, Nizam A, Xu S, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, Cummings DA, Halloran ME. Containing pandemic influenza at the source. Science. 2005 Aug 12;309(5737):10837. 39. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/47/ 7/2264?view=long&pmid=12821478 40. Moscona A. Oseltamivir resistance--disabling our influenza defenses. N Engl J Med 2005; 353: 2633-6. http://amedeo.com/lit.php?id=16371626 – Full text at http://content.nejm. org/cgi/content/full/353/25/2633 41. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839 42. PPHSN 2004. Pacific Public Health Surveillance Network Guidelines for Influenza Prepar-edness & Control and Influenza Pandemic Preparedness (Part II). Prepared in Consulta-tion with the PPHSN Influenza Specialist Group (ISG). Available at: http://www. spc.org.nc/phs/pphsn/Publications/Guidelines/Influenza/PPHSN_Influenza_pandemicguidelines-partII-final_draft-oct04.pdf 43. Stilianakis NI, Perelson NS, Hayden FG. Drug resistance and influenza pandemics. Lan-cet 2002; 359: 1862-3. 121 44. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature 2005; 437: 889-93. Full text at http://www. nature.com/nature/journal/v437/n7060/pdf/nature04230.pdf 45. Thanhnien 2005. http://www.thanhniennews.com/healthy/?catid=8&newsid=10854 46. USDHHS 2005. United States Department of Health and Human Services 2005. Draft pandemic influenza preparedness and response plan. Annex 9: Communication and education. Available at: http://www.hhs.gov/nvpo/pandemicplan/annex9.communication. pdf 47. van Dalen PJ, Wijdenes C. Preparing for the next influenza pandemic. Neth J Med 2005; 63: 337-8. Full text at: http://www.zuidencomm.nl/njm/getpdf.php?id=436 48. Vardi A, Levin I, Berkenstadt H, et al. Simulation-based training of medical teams to manage chemical warfare casualties. Isr Med Assoc J 2002; 4: 540-4. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=12120468 49. WCWHO 2005. The Writing Committee of the World Health Organisation (WHO) Consul-tation on Human Influenza A/H5. Avian Influenza A (H5N1) Infection in Humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/353/13/1374 50. Webster RG, Peiris M, Chen H, Guan Y. H5N1 outbreaks and enzootic influenza. Emerg Infect Dis 2006; 12: 3-8. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/051024.htm 51. Webster RG. Wet markets--a continuing source of severe acute respiratory syndrome and influenza? Lancet. 2004 Jan 17;363(9404):234-6. 52. WHO 2004: Informal consultation on influenza pandemic preparedness in countries with limited resources. Kuala Lumpur, Malaysia 23–25 June 2004. Department of Communicable Disease Surveillance and Response. http://www.who.int/csr/resources/publications/ influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2004_1/en/index.html 53. WHO 2005a: Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds - update 28. Situation assessment and implications for human health. 18 August 2005. http://www.who. int/entity/csr/don/2005_08_18/en/index.html 54. WHO 2005b: Geographical Spread of H5N1 in Birds-update 34: 20 October 2005. http:// www.who.int/csr/don/2005_08_18/en/index.html 55. WHO 2005c: Situation Updates: Accessed on January 25, 2006. http://www.who.int/csr/ disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_01_25/en/index.html 56. WHO 2005d: WHO global influenza preparedness plan: The role of WHO and recommendations for national measures before and during pandemics. Available at: http://www. who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_5/en/ index.html 57. WHO 2005e: Checklist for influenza pandemic preparedness planning 2005. http://www. who.int/csr/resources/publications/influenza/FluCheck6web.pdf 58. WHO 2005f: Avian influenza: assessing the pandemic threat. http://www.who.int/csr/ disease/influenza/WHO_CDS_2005_29/en/index.html. 59. WHO 2005G: WHO Statement. Available at: http://www.who.int/mediacentre/news/ statements/2005/s08/en/index.html 60. WHO 2006. World Health Organisation Writing Group. Nonpharmaceutical interventions for pandemic influenza, international measures. Emerg Infect Dis. 2006; 12: 81-7. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1370.htm 61. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083 122 Kapitulli 6: Vaksinat Stephen Korsman Hyrje Vaksinat janë entitete jopatogjene që bëjnë sistemin imun të reagojë në mënyrë të tillë, që kur të paraqitet patogjeni specifik i prezantuar nga vaksina, të jetë në gjendje ta njoh atë – dhe të përgatisë një përgjigje imune mbrojtëse, edhe pa e takuar më herët organizmi atë patogjen më herët në tërësi. Viruset e influencës janë me njerëzimin për më se 300 vjet, duke shkaktuar epidemi pas çdo disa vitesh dhe pandemi pas disa dekadash. Ato, për çdo vit, në mbarë botën përfundojnë me 250,00 – 500, 000 vdekje, me 3-5 milionë raste të sëmundjeve të rënda, me infektim të 5-15% të popullsisë mbarëbotërore (WHO 2003). Sot, ne kemi mundësi për të prodhuar 300 milionë doza në vit të vaksinave trivalente – të mjaftueshme për epidemitë aktuale në vendet e Perëndimit, mirëpo të pamjaftueshme për të përballuar pandeminë (Fedson 2005). Vaksina e influencës është efektive në parandalimin e sëmundjes dhe vdekjes, veçanërisht te grupet me rrezik të lartë, dhe OBSH-ja, në kontekst të vaksinimeve rutinore, raporton se “vaksina e influencës është masa preventive më efektive në dispozicion” (WHO 2005e). Lidhur me frikën ekzistuese të një pandemie të influencës në prag, “vaksinimi dhe përdorimi i barnave antivirale, janë dy nga masat më të rëndësishme reaguese për të pakësuar morbiditetin dhe mortalitetin gjatë zhvillimit të pandemisë” (WHO 2005d). Zhvillimi i vaksinës Historiku Koncepti i vaksinimit është zbatuar qysh në Kinën e Vjetër, kur qelbi nga pacientët me linë e vogël ju është inokuluar njerëzve të shëndoshë, në mënyrë që të pamundësojnë marrjen natyrore të lisë së vogël. Ky koncept është prezantuar herët në shekullin XVIII në Evropë, dhe në vitin 1796, Edward Jenner bëri eksperimentin e parë në njerëz, duke përdorur linë e lopëve për vaksinim (vacca, latinisht: lopë) kundër lisë së vogël. Në vitin 1931, është zbuluar rritja virale në vezët e embrionuara të pulës, dhe në vitin 1940, ushtria e ShBA-së ka zhvilluar vaksinën e parë joaktive të aprovuar për influencën, e cila është përdorur gjatë Luftës së Dytë Botërore (Baker 2002, Hilleman 2000). Përparime të mëdha janë bërë në kuadër të vaksinologjisë dhe imunologjisë, dhe vaksinat po bëhen gjithnjë e më të sigurta dhe me prodhim më masiv. Sot, falë përparimeve të teknologjisë 123 molekulare, ne jemi shumë pranë krijimit të vaksinës së influencës me anë të manipulimeve gjenetike të gjeneve të influencës (Couch 1997, Hilleman 2002). Prodhimi vjetor i vaksinës Të gjitha vaksinat në përdorim të sotshëm përfitohen nga virusët që rriten në vezët e pulave, dhe përmbajnë nga 15 µg prej secilit nga tri sojet e selektuar për vaksinën e atij viti – dy soje të influencës A (H1N1 dhe H3N2) dhe një soj të influencës B. Prej seleksionimit të sojeve për përdorim në vaksinës, e deri te vaksina finale, është proces i gjatë që mund të marrë 6-8 muaj kohë. Seleksioni i sojeve vjetore të vaksinës Gjatë tërë vitit, 110 qendra nacionale të mbikëqyrjes së influencës dhe 4 qendra bashkëpunuese të OBSH-së, në 82 shtete anekënd botës, përcjellin trendet e sojeve qarkulluese të influencës. Grumbullohen të dhënat gjenetike dhe identifikohen mutacionet e pranishme. OBSH-ja identifikon sojet që më së shumti besohet se do të qarkullojnë gjatë sezonës dimërore të vitit të ardhshëm, dhe ky informacion ndahet me prodhuesit e vaksinës, të cilët fillojnë përgatitjet për prodhimin e vaksinës. Ky vendim bëhet çdo vit në shkurt për dimrin e ardhshëm të hemisferës veriore, dhe në shtator për dimrin e ardhshëm të hemisferës jugore. Detajet për takimin e parashikuar për shkurt 2006 mund të shihen në uebfaqen e OBSH-së (WHO 2005k). Për sezonin dimëror të hemisferës veriore prej fundit të vitit 2004 e deri në fillim të 2005-së, rekomandimet ishin si vijon (WHO 2005h-i): • Virus të ngjashëm A/New Caledonia/20/99(H1N1) • Virus të ngjashëm A/Fujian/411/2002(H3N2) • Virus të ngjashëm B/Shanghai/361/2002 Për sezonin dimëror të hemisferës jugore të mesit të 2005, rekomandimet ishin: • Virus të ngjashëm A/New Caledonia/20/99(H1N1) • Virus të ngjashëm A/Wellington/1/2004(H3N2) • Virus të ngjashëm B/Shanghai/361/2002 Për sezonin dimëror të hemisferës veriore 2005-2006, rekomandimet ishin: • Virus të ngjashëm A/New Caledonia/20/99(H1N1) • Virus të ngjashëm A/California/7/2004(H3N2) • Virus të ngjashëm B/Shanghai/361/2002 Për sezonin dimëror të hemisferës jugore të mesit të 2005, rekomandimet ishin: • Virus të ngjashëm A/New Caledonia/20/99(H1N1) • Virus të ngjashëm A/California/7/2004(H3N2) • Virus të ngjashëm B/Malaysia/2506/2004 124 Për shembull, A/New Caledonia/20/99(H1N1) do të thotë se ai është një virus i influencës A, tipi H1N1, izolati i 20-të prej New Caledonia i vitit 1999. Nga sa u paraqit më lart, shihet se virusi i influencës A H1N1 në vaksinë ende prezanton sojin qarkullues, kurse virusi H3N2 ka ndryshuar me kohën. U dëshmua më vonë, se A/Fujian/411/2002 nuk ishte parashikim i qëlluar për vitin 2004. Në të vërtetë, shkalla e dështimit të vaksinës ishte në vlera të larta të pazakonta gjatë sezonit dimëror 2004/2005. Veprimet në prodhimin e vaksinës Menjëherë pasi OBSH-ja shpall sojet e pritshme për qarkullim për sezonin e ardhshëm, prodhuesit e vaksinës fillojnë të bëjnë sojet e reja të vaksinës. Nëse soji i zgjedhur për t’u prezantuar në vaksinë është i njëjtë me atë të përdorur për vaksinën e mëparshme, procesi është më i shpejtë. Së pari, CDC-ja, ose burimi tjetër referent, merr sojet që do të përdoren dhe i rrit ata në kombinim me sojin e quajtur PR8 (H1N1 A/PR/8/34) i cili është i atenuar, pra ai nuk është patogjen e as i aftë për t’u replikuar te njeriu (Beare 1975, Neumann 2005). Kjo mundëson paraqitjen e reasortimentit, që rezulton me virus, i cili përmban gjashtë gjene PR8 së bashku me HA dhe NA të sojit sezonal. Ky virus i ri në vijim inkubohet në vezët e embrionuara të pulës për 2-3 ditë, pas së cilës kohë mblidhet lëngu alantoik, dhe centrifugohen partikulat e virusit në lëng të dendësisë së lartë, në mënyrë që të arrihet përqendrimi dhe pastrimi i tyre deri në densitet specifik. Pastaj, viruset inaktivizohen me përdorimin e formaldehidit ose beta-propiolaktonit, shkatërrohen më tej me detergjente, dhe bëhet pastrimi i HA dhe NA. Së fundi, përqendrimet standardizohen sipas sasisë së paraqitur të hemaglutinacionit (Hilleman 2002, Potter 2004, Treanor 2004). Diku në qershor/korrik, testohen sojet për të siguruar sasinë, pastërtinë dhe potencën. Pas kësaj, tri sojet – dy sojet e influencës A dhe një soj i influencës B, të cilët janë prodhuar në mënyrë të ndarë – kombinohen në një vaksinë të vetme, verifikohet përmbajta e tyre dhe paketohen në shiringa për shpërndarje. Kapaciteti prodhues Aktualisht bota ka kapacitet prodhues vjetor prej rreth 300 milionë vaksina trivalente të influencës, shumica e të cilave prodhohet në nëntë shtete – Australi, Kanada, Francë, Gjermani, Itali, Japoni, Holandë, Britani të Madhe dhe Shtete të Bashkuara të Amerikës. Në vitin 2003, janë përdorur jashtë këtyre shteteve dhe Evropës Perëndimore vetëm 79 milionë doza të vaksinës. 13.8 milionë vaksina të tjera janë prodhuar dhe përdorur në Hungari, Rumuni dhe Rusi (Fedson 2005). Në vit janë prodhuar afërsisht 4-5 milionë doza të vaksinës me virus të gjallë të atenuar. Tipat e vaksinës së influencës Sot, të gjitha tipat e vaksinave të influencës në përdorim mund të ndahen në vaksina me virus të mbytur dhe vaksina me virus të gjallë. Në fazën e zhvillimit 125 gjenden edhe vaksina të tjera të këtyre dy tipave, si dhe disa të tjera, që nuk hyjnë në asnjërën nga këta tipa, për të cilat vaksina përdoren teknika të manipulimit gjenetik. Vaksinat jo të gjalla Vaksinat jo të gjalla (me virus të mbytur) mund të ndahen në vaksina me virus të tërë jo të gjallë dhe vaksina të fragmenteve ose nënnjësive virale. Në fillim janë zhvilluar vaksinat me virus të tërë. Virusi i vaksinës është rritur në qeskën alantoike të vezëve të embrionuara të pulës, më pastaj është bërë pastrimi dhe përqendrimi me përdorimin e eritrociteve, dhe në fund, është kryer inaktivim me formaldehidë ose beta-propiolakton. Më vonë, kjo metodë e pastrimit dhe përqendrimit është zëvendësuar me pastrimin centrifugal, dhe pastaj, sipas gradës së dendësimit centrifugal, në të cilën partikulat virale me densitet të caktuar precipitojnë në nivel të caktuar të tretjes me dendësi të rritur. Në vazhdim, metodave të pranishme për pastrim/koncentrim ju është shtuar edhe pastrimi me membranë filtruese (Hilleman 2002, Potter 2004). Vaksinat me virus të tërë janë të sigurta dhe tolerohen mirë, me një efikasitet prej 60-90% te fëmijët dhe të rriturit. Vaksinat e fragmenteve janë prodhuar në mënyrë të njëjtë si edhe vaksina me virus të tërë, mirëpo partikulat virale janë copëtuar me përdorimin e detergjenteve, ose, në të kaluarën, me përdorim të eterit. Vaksinat e nënnjësive përbëhen prej HA dhe NA të pastruara, kurse pjesët e tjera përbërëse të virusit largohen. Vaksinat e fragmenteve dhe nënnjësive shkaktojnë reaksione më të pakta lokale sesa vaksina me virusin e tërë, dhe se, edhe dhënia e një doze të vetme krijon nivel adekuat të antitrupave në popullatën e ekspozuar ndaj virusit të ngjashëm (Couch 1997, Hilleman 2002, Potter 2004). Mirëpo, kjo mund të mos jetë e mjaftueshme nëse paraqitet soji i ri pandemik i virusit të influencës, dhe se besohet që dhënia e dy dozave do të ishte e mjaftueshme. Vaksinat e influencës me virus të inaktivuar, përgjithësisht administrohen me rrugë intramuskulare, ndërsa janë kryer edhe hulumtime për dhënie intradermale (Belshe 2004, Cooper 2004, Kenney 2004) dhe intranazale (mukozale). (Langley 2005). Vaksinat e gjalla Në SHBA, qysh nga korriku i vitit 2003, në dispozicion janë vaksinat e influencës me virus të gjallë të atenuar e të përshtatur për të jetuar në të ftohtë (cold-adapted live attenuated influenza virus vaccines -CAIV vaccines), për administrim intranazal, dhe për shumë vite, vaksina e këtillë gjendet në përdorim në shtetet e ish Bashkimit Sovjetik. Vaksina përbëhet prej virusit mostër të atenuar, në të cilin janë insertuar gjenet për HA dhe NA. Viruset e përdorur si mostër janë: A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) dhe B/Ann Arbor/1/66 (Hoffman 2005, Palese 1997, Potter 2004). Virusi mostër i vaksinës është i adaptuar në të ftohtë – me fjalë të tjera, ai është adaptuar që të rritet më së miri në 25 gradë cesius, çka do të thotë se në temperaturën normale trupore të njeriut, ai atenuohet. Procesi i adaptimit shihet 126 se ka shkaktuar mutacione të qëndrueshme në gjenet e që të tri polimerazave të virusit, dhe kjo në PA, PB1 dhe PB2 (Hilleman 2002, Potter 2004). Përparësitë e aplikimit të vaksinës me virus të gjallë në mukozën e hundës janë zhvillimi i imunitetit neutralizues lokal, zhvillimi i përgjigjes imune të ndërmjetësuar nga qelizat dhe përgjigjja imune që mbetet për kohë më të gjatë dhe me reagim-kryqësor (Couch 1997). Te vaksina CAIV është brengosës përdorimi i saj te pacientët me imunitet të çrregulluar (siguria?) dhe interferenca me sojet e tjera të pranishëm të viruseve brenda vaksinës, e cila mund të rezultojë me pakësim të efektivitetit. Dëmtimi i sipërfaqes së mukozës, shumë më pak se sesa shkaktohet nga virusi i tipit të egër të influencës, mund të çojë në dyshim për infeksione sekondare. Megjithatë, çështjet e sigurisë nuk shihen si problem për individët me imunitet të mirë. Për brengosje më të madhe është mundësia e reversionit gjenetik – kur mutacionet që shkaktojnë atenuimin, kthehen sërish në gjendjen e tyre të egër – dhe reasortimenti me viruset e influencës të tipit të egër, duke krijuar soj të ri. Megjithatë, nga studimet e kryera për të provuar këtë mundësi, nuk kanë hetuar asnjë problem deri në kohën e tashme (Youngner 1994). Zhvillimi i teknologjive dhe vaksinave Është besuar se aprovimi i kulturave qelizore, nga qelizat e veshkës së qenit Madin-Darby (MDCK) ose Vero (të veshkës së majmunit të gjelbër afrikan), për prodhimin e vaksinës humane, ndoshta do të mund të zëvendësojë përdorimin e vezëve të pulës, që do të rezultonte me kapacitet më të madh prodhues dhe me proces laboratorik-kultivues më pak intensiv. Mirëpo, themelimi i një stabilimenti të tillë merr kohë dhe është i kushtueshëm, dhe se shumica e prodhuesve të vaksinave janë në fillimin e këtij procesi. Gjenetika reverze mundëson manipulime specifike në gjenomin e influencës, duke ndërruar segmentet me ata të dëshiruar (Palase 1997, Palese 2002b). Bazuar në këtë teknikë janë zhvilluar disa metoda që bazohen në plazmide, për ndërtimin e viruseve të reja për vaksina (Neumann 2005), mirëpo ende nuk janë gati për përdorim komercial. Një numër i plazmideve, pjesë të vogla rrethore të DNA-së, që përmbajnë gjenet dhe rajonet promotore të virusit të influencës, janë transfektuar (bartur) në qeliza, të cilat pastaj janë të afta që të shumëzojnë segmentet e gjenomit dhe proteinave virale, për të formuar partikula të reja të virusit. Nëse kjo metodë do të mund të përdorej në shkallë të lartë, ajo do të thjeshtonte dhe shpejtonte zhvillimin e vaksinave të reja – në vend të punës së procesit të gjatë dhe të komplikuar në prodhimin e vaksinave me virus të gjallë të atenuar, duke lejuar të ngjajë reasortimenti i gjenomit viral në vezë, e pastaj për të kërkuar për sojin me asortiment korrekt (6 gjene prej sojit mostër të vaksinës, dhe HA dhe NA prej sojit të selektuar për vaksinën e re), prodhuesit e vaksinës, thjesht do të mund të insertonin gjenet HA dhe NA në një plazmid. Tashmë janë testuar vaksinat DNA për mikrobe patogjene të ndryshme virale dhe bakteriale. Parimi mbi të cilin funksionon vaksina, është inokulimi i DNA-së në virus, e cila DNA merret nga qelizat-antigjen-prezentuese që lejojnë prodhimin e proteinave virale në citosolin e tyre. Pastaj këto hetohen nga sistemi imun, dhe 127 rezulton me që të dy përgjigjet imune: humorale dhe qelizore (Hilleman 2002). Vaksinat për proteinat funksionale merren në konsideratë, mes tjerash, edhe për proteinat M2 dhe NP. Është shpresuar se, me krijimin e imunitetit për proteinat funksionale, p.sh., proteinave që nuk ndryshojnë në aspektin antigjenik, si janë HA dhe NA, do të arrihej prodhimi i vaksinave të cilat nuk do të duhej që të “zbuloheshin” çdo vit. Pikërisht kjo është në agjendën e OBSH-së për vaksinën e pandemisë (Couch 2005). Një vaksinë e këtillë është treguar efektive te shtazët laboratorike, mirëpo nuk ka të dhëna nga studimet njerëzore. Vaksinat “gjenerike” të bazuara në HA, me synim zonat funksionale të pandryshueshme të proteinës, gjithashtu gjenden në shqyrtim (Palese 2002b). Adjuvantët janë përdorur te një numër i vaksinave kundër patogjeneve të tjera, dhe hulumtohet për rolin e tyre te vaksina e influencës. Qëllimi i adjuvantit është që të rrisë përgjigjen imune në vaksinë, gjë e cila mund të bëjë të mundshme ose uljen e dozës së antigjenit, ose efikasitetin më të madh, ose edhe që të dyja. Alumi (sulfat potasium alumini) është i vetmi adjuvant i regjistruar në SHBA për vaksinën e influencës, dhe MF59 (emulsion vaj/ujë), prej vitit 1997, përdoret në Evropë (Wadman 2005). Vaksina që ka si adjuvans proteinat e membranës së jashtme të Neisseria meningitidis, është treguar e suksesshme gjatë fazës së hershme të testimeve klinike (Langley 2005). Në hulumtim e sipër është atenuimi me delecion të gjenit NS1 ose ulje të aktivitetit të NS1. NS1 prodhon proteinën që frenon funksionin e interferonit alfa (IFNα). Nëse virusi i egër i influencës infekton njeriun, atëherë proteina NS1 antagonizon IFNα, e cila ka efekt antiviral. Në rastin e infeksionit me virus që nuk ka NS1, atëherë ai shpejt do të mposhtet nga sistemi imun, e që do të rezultojë me një përgjigje imune, por pa simptoma të dukshme (Palese 2002b). Viruset e influencës me të meta replikimi mund të krijohen me deletimin e gjeneve M2 ose NS2 (Hilleman 2002, Palese 2002b). Mund të replikohet vetëm për një herë të vetme, me përfundim para formimit të partikulave virale infektive. Ekspresioni proteinik rezulton me përgjigje imune, dhe se nuk ekziston rreziku i përhapjes së infeksionit te qelizat ose te njerëzit e tjerë. Efikasiteti dhe efektiviteti Përgjigjja me antitrupa, definohet duke matur titrin e frenimit të hemaglutinimit, përdoret si treguesi serologjik i përgjigjes imunologjike në vaksinë, ose për efikasitetin e vaksinës. Te individët të cilët janë imunizuar më herët nga ekspozimi i tyre ndaj virusit të subtipit të njëjtë (individët primoimunë), përgjigjja e antitrupave është e ngjashme me atë të shkaktuar ndaj vaksinave të llojeve të ndryshme. Mirëpo, te individët pa ekspozim të këtillë të mëhershëm (as përmes vaksinimit e as përmes infeksionit natyror), përgjigjja është më e dobët te vaksinat me fragmente ose nënnjësi, te të cilët kërkohet të jepen dy doza. Te të rriturit e shëndoshë primoimunë, pas dozës së parë, efikasiteti sillet prej 80-100%, përderisa te të rriturit pa imunizim primar (joprimoimun), efikasiteti i shkallës së këtillë arrihet pas dozës së dytë. Në grupmoshat e tjera të popullatës, efikasiteti është më i vogël: 128 Tabela 1: Efikasiteti i vaksinimit kundër influencës* Grupet e popullatës Efikasiteti Të rriturit e shëndoshë dhe 80-100 % shumica e fëmijëve Me sëmundje renale (kronike) 66 % Me transplantim renal 18-93 % Në hemodializë 25-100 % Me transplantim të palcës së eshtrave Me kancer Me infeksion HIV 24-71 % 18-60 % 15-80 % *adaptuar nga Pirofzki 1998, Potter 2004, Musana 2004 Efektiviteti, zakonisht definohet me parandalimin e sëmundjes, përgjithësisht është më i ulët (me efektivitet prej 70-90%) te fëmijët dhe të rriturit e shëndoshë të moshës nën 65 vjet. Tek ata me moshë mbi 65 vjet, vlerat janë rreth 30-40 %. Mirëpo, vaksina është efektive prej 20-80% në parandalimin e vdekjes nga influenca te personat më të vjetër se 65 vjet, me reduktim të mëtejshëm të mortalitetit në rastet me rivaksinim vjetor (Govaert 1994, Gross 1995, Nichol 1994, Partriarca 1985, Voordouw 2004). Te pacientët me infarkt të mëhershëm miokardi (MI), studimi prej Gurfinkel e të tjerë (2004) ka treguar për pakësim të rrezikut për vdekje brenda një viti (6% te grupi i vaksinuar, 13% te grupi kontrollues) dhe të kombinimit vdekje, përsëritja e MI ose rehospitalizimit (22% versus 37%), ndoshta për shkak të efektit jospecifik të përgjigjes imune. Planifikohen studime të mëtejshme për të vlerësuar efektin e vaksinimit të influencës në sindromën koronare akute. Vaksinimi i punëtorëve të kujdesit kundër influencës, gjithashtu redukton ekspozimin e popullsisë së ndjeshme në influencë. Në disa grupe të shëndosha janë kryer studime mbi efektivitetin, në kuptimin e përfitimeve shëndetësore karshi kostos, (Bridges 2000, Langley 2004, Monto 2000, Wilde 1999). Nga ato rezulton, se është e sigurt që individi i vaksinuar përfiton në pikëpamje të shëndetit të tij, ashtu si dhe nga pakësimi i ditëve të mungesës nga puna, mirëpo, vaksinimi i të rriturve të shëndoshë të punësuar mund të mos bëjë kursime financiare nëse krahasohet me humbjen e produktivitetit dhe të ditëve nga të sëmurit e tyre. Rekomandohet vaksinimi i profesionistëve të kujdesit shëndetësor, jo vetëm nga përfitimet shëndetësore dhe pakësimi i ditëve të mungesës nga puna, por edhe sepse besohet që të punësuarit në spitale e kanë zakon që të shkojnë në punë edhe pse kanë sëmundje me temperaturë akute. Studimet e mëhershme kanë treguar se, vaksinimi i punëtorëve të kujdesit shëndetësor, pakëson përhapjen e infeksioneve në spitale dhe në shtëpi kujdesi (Pachuki 1989, Potter 1997). 129 Efektet anësore Sindromi Guillain-Barré shihet si efekti më i rrezikshëm anësor i vaksinës së influencës, përveç asaj të manifestimit të alergjisë në ve. Mirëpo, ai është i rrallë: numri vjetor i raportuar zvogëlohet prej vlerës 0.17 për 100,000 të vaksinuar për vitin 1993-1994, në vlerën 0.04 në vitin 2002-2003 (Haber 2005). Efektet më të shpeshta anësore janë dhembja, skuqja dhe ënjtja e vendit të injektimit (10-64 %) që zgjasin për 1-2 ditë, si dhe efektet anësore sistemike, si janë kokëdhembja, temperatura, dobësia dhe mialgjia, te afërsisht 5% e të vaksinuarve (Belshe 2005, Musana 2004, Potter 2004). Këto efekte anësore, në pjesën më të madhe të tyre, shkaktohen nga përgjigjja imune lokale, e cila me prodhimin e interferonit çon në efekte sistemike. Efektet anësore lokale janë më të shpeshta te vaksinat me virus të tërë sesa vaksinat me fragmente ose nënnjësi, dhe gjithashtu më të shpeshta te vaksinimi me rrugë intradermale sesa me rrugë intramuskulare. Meqenëse vaksinat e inaktivuara nuk përmbajnë virus të gjallë, ato nuk mund të shkaktojnë infeksione të influencës – shpeshherë sëmundja eventuale respiratore gabimisht merret si influencë nga vaksinimi. Vaksinat e influencës me virus të atenuar përmbajnë viruse të gjallë; mirëpo, efektet anësore janë të rralla, ndër të cilat më së shumti janë rrjedhja dhe mbyllja e hundëve, dhembjet në grykë dhe kokëdhembja, dhe herë pas here me dhembje barku, vjellje dhe mialgji (Musana 2004). Këto vaksina nuk rekomandohen për përdorim te fëmijët e moshës nën 5 vjet, edhe pse studimi nga Piedra e të tjerë (Piedra 2005) ka treguar se janë të sigurta te fëmijët e moshës mbi 18 muaj. Ekzistojnë kundërshtime lidhur me efektin e tyre të mundshëm në keqësimin e astmës te fëmijët e moshës në mes të 18-34 muaj (Bergen 2004, Black 2004, Glezen 2004). Mirëpo duhet të theksohet se, këto vaksina duhet të lihen anash te pacientët me imunitet të çrregulluar. Rekomandimet për përdorim të vaksinës Indikacionet Grupet përfshirëse Grupet primare që duhet të përfshihen në vaksinim mund të mbahen lehtë në mend me anë të shkurtesës – FLU-A (“gripi-A”) (Musana 2004). F – (facilities) institucionet, si janë për kujdesin shëndetësor ose kujdesin e përhershëm, L – (likelihood of transmission) gjasat për transmision te personat me rrezik të lartë – punëtorët shëndetësorë dhe të shërbimeve të kujdesit mund ta transmetojnë influencën te pacientët, ashtu siç mund ta bëjnë edhe të punësuarit e tjerë të angazhuar në institucionet që ju shërbejnë grupeve të popullatës me rrezik të lartë, dhe po ashtu edhe njerëzit, të cilët jetojnë me individët me rrezik të lartë. 130 U – (underlying medical conditions) gjendjet ekzistuese medicinale (sëmundjet e pranishme) si janë diabetes mellitus, zemra kronike ose sëmundja e mushkërive, shtatzënia, kanceri, imunodeficienca, sëmundja e veshkave, pranues i organit të transplantuar dhe të tjera. A – (age) mosha > 65 vjet, ose në mes të 6-23 muajsh. Pasi se rreziku nga influenca rritet linearishtë mbi moshën prej 50 vjet, disa promovojnë vaksinimin e atyre në mes të moshës 50 dhe 64 vjet, e disa të atyre të moshës mbi 65 vjet. Në një studim mbi qëndrimet e këtilla shëndetësore profesionale në Angli, që të dy anët janë pothuajse të barabarta mes vete (Joseph 2005). Në SHBA rekomandohet vaksinimi i atyre mbi moshën 50 vjet, përderisa në Kanada ofrohet vaksinimi për të gjithë mbi moshën 6 mujore. Në kohën e pandemisë së tanishme potenciale, është e rëndësishme përfshirja edhe e grupeve të tjera – në Lindjen e Largët vaksinohen punëtorët e fermave të shpendëve, për të parandaluar infeksionin me sojet qarkulluese të influencës humane. Kjo vaksinë nuk do të sigurojë mbrojtje kundër sojeve të influencës aviane, mirëpo do të ndihmojë për të parandaluar infeksionin e dyfishtë, nëse paraqitet infeksioni me influencën aviane, e me këtë, edhe zvogëlimi i mundësive për reasortiment i të dy sojeve te njeriu nikoqir i tyre. Për arsyen e njëjtë, këshillohen udhëtarët për në zonat ku është e pranishme influenca aviane, që të vaksinohen kundër influencës humane (Beigel 2005). Udhëzimet Organizata Botërore e Shëndetësisë lidhur me atë se kush duhet marrë vaksinën e influencës (WHO 2005b-c, WHO 2005f) ka bërë rekomandimet vijuese: • Rezidentët e institucioneve për të moshuarit dhe personat me aftësi të kufizuara. • Të moshuarit, individët e painstitucionalizuar me sëmundje kronike të zemrës ose të mushkërive, me sëmundje metabolike ose renale, ose me imunodeficiencë • Të gjithë individët > 6 muaj moshë me cilëndo nga gjendet e listuara më lart. • Individët e moshuar mbi pragun nacional të caktuar të moshës, pavarësisht prej faktorëve të tjerë të rrezikut. Grupet e tjera të definuara në bazë të të dhënave dhe mundësive nacionale, siç janë kontaktuesit e njerëzve me rrezik të lartë, shtatzënat, punëtorët e kujdesit shëndetësor dhe të tjerët me përgjegjësi kyçe në shoqëri, si dhe fëmijët e moshës 6-23 muaj. Rekomandimet e CDC-së janë të ngjashme, me disa shtesa të tjera (Harper 2004, CDC 2005): • Rezidentët e shtëpive të kujdesit dhe të institucioneve të kujdesit kohëgjatë • Personat e moshës 2-64 vjet me gjendje kronike të pranishme medicinale • Të gjithë fëmijët e moshës 6-23 muaj • Të rriturit e moshës > 65 vjet – me rrezik të lartë 131 • • • • Të rriturit e moshës > 50 vjet – rekomandohen Të gjitha gratë që do të jenë shtatzënë gjatë sezonit të influencës Fëmijët e moshës 6 muaj – 18 vjet me terapi kronike me Aspirin® Punëtorët e kujdesit shëndetësor me angazhim në kujdesin e drejtpërdrejtë të pacientëve • Kujdestarët jashtështëpiakë dhe kontaktuesit familjarë të fëmijëve të moshës 0-23 muaj Afrika e Jugut ka rekomandimet vijuese (përmbledhur nga Scoub 2005), për të gjithë ata që mund të marrinë vaksinë, e të cilat ndahen në katër kategori: • Kategoria 1 – personat me rrezik (p.sh., me rrezik për komplikim të influencës) o o o o o • të gjithë personat e moshës mbi 65 vjet personat me sëmundje kronike të zemrës ose sëmundje kronike të mushkërive personat imunosupresivë shtatzënia – gratë të cilat do të jenë në trimestrin e dytë ose të tretë gjatë sezonit dimëror. Vaksinimi është i kundërindikuar në trimestrin e parë. fëmijët me sëmundje kronike pulmonale ose sëmundje kardiake, si edhe fëmijët imunosupresivë. Fëmijët me Aspririn® në terapi të tyre, duhet gjithashtu të imunizohen për shkak të rrezikut të sindromës Rey. Kategoria 2 – kontaktuesit e personave me rrezik të lartë – punëtorët e kujdesit shëndetësor, kujdestarët e të moshuarve dhe të pacientëve me rrezik të lartë dhe personat që jetojnë me personat me rrezik të lartë. • Kategoria 3 – vaksinimi për shkak të vendit të punës • Kategoria 4 – mbrojtja personale. Rekomandimet e Australisë (Hall 2002): • çdonjëri i moshës 65 vjet ose më i vjetër • vendësit (indigjenët) dhe njerëzit e ishujve Torres Strait të moshës 50 vjet ose më të vjetër • njerëzit 6 muaj e më të vjetër me sëmundje kronike që kërkojnë mbikëqyrje të vazhdueshme medicinale ose kanë qenë të hospitalizuar gjatë vitit të kaluar • njerëzit 6 muaj e më të vjetër me sëmundje kronike të mushkërive ose sistemit qarkullues (përveç astmës) • rezidentët e shtëpive të kujdesit ose institucionet e kujdesit kohëgjatë • fëmijët e moshës prej 6 muaj deri 18 vjet me terapi kohëgjatë të Aspirin®-ës (sepse kurimi me Aspirin® i vënë ata në rrezik të sindromës Reye nëse ata marrinë temperaturë) • punëtorët e kujdesit shëndetësor dhe të tjerët që ofrojnë kujdes për grupet e rrezikut të lartë të mësipërme. • Grupet e tjera të cilat mund të konsiderohen për imunizim ndaj influencës janë shtatzënat, udhëtarët nga vendet e largëta dhe personat e infektuar me HIV. 132 Shumica e shteteve me udhëzime, do të kenë rekomandime të ngjashme. Kanadaja, me gjithë faktin se ka rekomandime të ngjashme për grupet me prioritet për përfshirje, ajo inkurajon vaksinimin e secilit mbi moshën 6 mujore (Orr 2004). Nëse pandemia bëhet realitet, atëherë rekomandimet ka të ngjarë të vlejnë për çdo njeri. Mirëpo, punëtorët e vijës së parë, si personeli i kujdesit shëndetësor, si dhe forcat policore dhe personeli ushtarak, mund të paraqesin grupet me prioritet më të lartë për përfshirje. Kundërindikimet Kundërindikimet për vaksinim ndaj influencës janë: • Alergjia në ve – vaksinat prodhohen prej veve, prandaj dhe mund të paraqiten reaksione alergjike serioze ndaj tyre, si është shoku anafilaktik. • Sëmundja akute febrile – vaksinimi duhet të shtyhet. Sëmundjet minore, si është infeksioni i lehtë i traktit të sipërm respirator ose riniti alergjik, nuk paraqesin kundërindikacion. • Trimestri i parë i shtatzënisë në të kaluarën është parë si kundërindikacion. Mirëpo, rekomandimi ACIP ka ndryshuar në vitin 2004, dhe aktualisht udhëzimet thonë se vaksinimi mund të bëhet në çdo tremestër (Bettes 2005, Harper 2004). • Sindromi i mëhershëm Guillain-Barré në të kaluarën është konsideruar si kundërindikim, por tash ky nuk paraqet kundërindikacion për përdorimin e vaksinave të inaktivuara (Fleming 2005). Kundërindikacionet për vaksinim me vaksinë të gjallë të atenuar janë (Medimmune 2005): • Mosha < 5 ose > 65 vjet. • Pacientët me imunitet të çrregulluar – është kundërindikacion përdorimi i vaksinës së gjallë të atenuar, prandaj, në vend të kësaj duhet të përdoret vaksina e inaktivuar. Duhet pasur kujdes kur vaksina i jepet personit, i cili mund të jetë në kontakt me pacientin me imunitet të çrregulluar, pasi se kjo në vitin 2004 ka shkaktuar ngatërresa, kur furnizimi është i kufizuar furnizimi me vaksinë (Manion 2005). Të infektuarit me HIV mund të mos kenë dobësim signifikant të imunitet gjatë viteve të para të infeksionit të tyre me HIV, prandaj dhe lejohet që te këta pacientë të jepen vaksina të caktuara të gjalla e të atenuara, si është kundër morbilit dhe varicelës. Ekzistojnë pak informacione për përdorimin e vaksinës së influencës së atenuar të gjallë te njerëzit e infektuar me HIV, por ai që ekziston, sugjeron se kjo vaksinë është e sigurt te të rriturit, të cilët sipas CDC-së, janë në klasën A1-2, dhe te fëmijët të cilët sipas CDC-së janë N1-2 ose A1-2, përkatësisht, asimptomatikë ose me simptoma të lehta, te të rriturit me numër të qelizave CD4 më të lartë se 200/µl (King 2000, King 2001). Që të dy studimet përfundojnë, se është pak e besueshme se mund të rezultojnë efekte signifikante të padëshirueshme nga vaksinimi i pakujdesshëm ose nga ekspozimi ndaj virusit të atenuar. 133 • • • Sindroma e mëhershme Guillain-Barré Fëmijët nën moshën 18 vjet të cilët marrin Aspirin® për terapi nuk duhet të marrin vaksinë të gjallë, pasi se ajo përcillet nga rreziku i sindromën Reye. Në vend të saj, ata duhet të marrin vaksinë të inaktivuar. Në konsideratë duhet të merren edhe: o Ende nuk është dëshmuar siguria e përdorimit të vaksinës te astmatikët dhe pacientët me gjendje medicinale në rrjedhje e sipër e cila rrezikon nga infeksioni me tipin e egër të influencës o Ende nuk është dëshmuar siguria e përdorimit te shtatzënat lidhur me teratogjenitetin dhe daljen në qumësht, prandaj këshillohet dhënia e vaksinës së inaktivizuar o Dhënia parenterale është kundërindikacion – mënyra korrekte e administrimit është via spreji nazal. o Duhet të shmanget administrimi i saj së bashku me vaksinat e tjera – brenda 4 javësh para ose pas vaksinës së gjallë, dhe brenda 2 javësh para ose pas vaksinës së inaktivuar. Doza / përdorimi Vaksina e inaktivuar Fëmijët • 6-35 muaj – 0.25 ml në pjesën anterolaterale të kofshës (në deltoid vetëm nëse ekziston masë muskulore e mjaftueshme) • 3-8 vjet – 0.5 ml në pjesën anterolaterale të kofshës (në deltoid, si më lart) Të rriturit • 9 vjet e më tej – 0.5 ml në muskulin deltoid Vaksina e gjallë e atenuar Fëmijët (5-8 vjet) • Vaksina e parë – 2 doza , 60 ditë ndërmjet • Vaksinimi i mëhershëm – 1 dozë për sezon Të rriturit (9-49 vjet) • 1 dozë për sezonn 134 Kompanitë dhe produktet Në adresën vijuese ueb-faqja e FDA-së: http://www.fda.gov/cber/flu/flu.htm Tabela 2 tregon disa nga vaksinat e pranishme për influencën, me lidhjet për FDA dhe insertin e paketimit. Tabela 2. Vaksinat e influencës dhe prodhuesit Prodhuesi Emri tregtar Faqja në FDA Sanofi Pasteur Fluzone Fluzone – preservative free Inactivated Influenza Vaccine (Split Virion) BP Inactivated Influenza Vaccine (Split Virion) For Pediatric Use Inflexal V Vaxigrip Mutagrip GlaxoSmith Kline Fluarix Chiron Vaccines Fluvirin Enzira Wyeth Agrippal Solvay Healthcare Influvac Sub-Unit Invivac MASTA MASTAFLU Inserti i paketimit http://www.fda. http://poisonevercure.150m. gov/cber/products/ com/vaccines/package_inserts/ inflave071405.htm AP-Fluzone_2003-04.pdf http://www.fda. gov/cber/products/ inflave071405p2.htm http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=6207 http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=16610 http://www.fda. gov/cber/products/ inflgla083105.htm http://www.fda. gov/cber/products/ inflchi091405.htm http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=13078 http://www.medsafe.govt.nz/ Profs/Datasheet/v/Vaxigripinj.htm http://home.intekom.com/pharm/ ranbaxy/mutagrip.html http://emc.medicines.org. uk/emc/assets/c/html/displaydoc. asp?documentid=2038 http://home.intekom.com/pharm/ cipla/fluvirin.html http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=16606 http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=7788 http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=2080 http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=15191 http://emc.medicines.org. uk/eMC/assets/c/html/DisplayDoc. asp?DocumentID=12737 135 SmithKlineBeecham X-Flu MedImmune Vaccines FluMist* http://www.fda. gov/cber/products/ inflmed081805.htm http://poisonevercure.150m. com/vaccines/package_inserts/ flumist.pdf *FluMist është e vetmja vaksinë e gjallë e atenuar e influencës në kohën e tashme. Të gjitha të tjerat janë të inaktivuar. Strategjitë për përdorimin e vaksinës së influencës kur ekzistojnë furnizime të pamjaftueshme Metodat për kursimin e antigjenit Tashmë janë hulumtuar disa metoda për pakësimin e sasisë së antigjenit në vaksinë. Si më e rëndësishmja prej tyre është përdorimi i adjuvantëve dhe shfrytëzimi i një pjese të sistemit imun përgjegjës për fillimin e përgjigjes imune – qelizat dendritike. Adjuvantët tashmë përdoren për një numër vaksinash, si janë ato për Diphtheria/Tetanus/Pertussis (DtaP) dhe Hemophilus influenzae (Hib). Shembuj të adjuvantëve janë alumi (komponim i aluminit), lipozomet, emulsionet si është MF59, proteinat e kapsulës së Neisseria meningitidis, komplekset imunostimuluese (ISCOMs), dhe interleukina-2. Të gjitha këto bëjnë fuqizimin e përgjigjes imune ndaj vaksinës, duke mundësuar dhënien e dozave më të vogla, por duke mbajtur përgjigje të mjaftueshme mbrojtëse (Couch 1997, Langley 2005, Potter 2004). Qelizat dendritike mund të shfrytëzohen duke e dhënë vaksinën në mënyrë intradermale, meqë ato induktojnë përgjigjen e qelizave-T, si dhe të formimit të antitrupave të varur nga qelizat-T (La Montagne 2004, Steinman 2002). Vaksinimi intradermal është perfeksionuar shumë mirë për dhënien e vaksinës së hepatitit B dhe rabiesit, si dhe kohët e fundit (por dhe prej një studimi të kryer në vitin 1948) janë bërë hulumtime me sukses të konsiderueshëm për vaksinën e influencës (Weller 2005). 40 %, 20 %, dhe 10 % e dozës standarde intramuskulare prej 15 µg antigjen, shkakton përgjigje të ngjashme me atë të dozës së plotë të dhënë në mënyrë intramuskulare (Belshe 2004, Cooper 2004, Kenney 2004). Meqenëse titri i antitrupave është i mjaftueshëm për mbrojtje, por kohëzgjatja e tyre mund të mos jetë aq e gjatë seç induktohet me vaksinim intramuskular. Të vaksinuarit e moshës mbi 60 vjet në mënyrë intradermale duket se kanë përgjigje më të dobët, prandaj dhe do të ishte më e qëllueshme dhënia e injeksionit intramuskular te ky grup (Belshe 2004). Gjithashtu ende është e paqartë, se çfarë është raporti dozë-përgjigje në mes të dhënies intramuskulare dhe intradermale (Kilbourne 2005). Studimet e mëtejshme do të sqarojnë këto pikëpyetje. Një e metë është se, reaksionet lokale mund të jenë më intesive, me dhembje më të mëdha, ënjtje dhe skuqje; mirëpo, ende të shkallës së lehtë. 136 Metodat e racionalizimit dhe kundërshtimet Në rastin e mungesës së vaksinës, siç ngjau në sezonin e influencës në vitin 2004/5, si dhe në situatën pandemike, disa individë të caktuar, si janë punëtorët e sektorit shëndetësor dhe në industrinë e shpendarisë, si dhe ata në vijë të parë të ekspozimit, duhet të kenë përparësi ndaj grupeve të tjera, për qasje në vaksinë. Siç ka ngjarë edhe në të kaluarën, udhëheqësit, ndoshta do mund të identifikonin grupet për vaksinim të menjëhershëm, ashtu që të mundësohet funksionimi maksimal i shërbimeve vitale, përderisa grupet e tjera mund të presin derisa të jenë në dispozicion furnizimet më të mëdha (MacReady 2005, Treanor 2004). Në rastin e pandemisë, kjo mund të jetë shumë problematike, mirëpo përvoja e fundit me mungesën e vitit 2004/5 ka treguar se ajo është menaxhuar mirë prej të gjithëve (Lee 2004), përveç disa rasteve kur kompanitë kanë blerë gjithë vaksinat, duke lënë praktikat private dhe shërbimet publike shëndetësore të pa furnizuara (MacReady 2005). Në Mbretërinë e Bashkuar, tanimë janë zhvilluar debate të ashpra lidhur me atë se kush duhet të marrë i pari vaksinën pandemike H5N1 – punëtorët shëndetësorë, ose punëtorët e fermave të shpendëve – nëse influenca aviane H5N1 do të godiste Britaninë (Day 2005). Vaksina pandemike Qëllimi i kësaj pjese nuk është që të jetë një referencë e hollësishme për zhvillimin e vaksinës së influencës aviane. Kjo është një fushë me përparime të shpejta shkencore, dhe se arritjet e shkencëtarëve të përfshirë do të ndryshojnë vaksinologjinë e influencës dhe në përgjithësi, të vaksinologjisë. Për 10 vjet nga tash, duket se ne do të jemi në gjendje që t’i shohim pas vaksinat tona të tanishme të influencës dhe të kemi mendimin për to se kanë qenë tejet primitive. Detajet dhe progresi i shkruar këtu, do të jenë të vjetra nesër. Kjo pjesë do të japë vetëm një pasqyrë të orientimeve dhe problemeve me të cilat ballafaqohemi për këtë moment, dhe se ku do të mund të jemi në të ardhmen e afërt në këtë fushë. Zhvillimi Siç kemi parë më herët në këtë libër, vaksinimi kundër influencës është arma më strategjike, jo vetëm në luftën tonë kundër influencës sezonale, mirëpo kundër pandemisë që mund të jetë nesër, vitin e ardhshëm, ose dekadën e ardhshme. Ne duhet të përgatitemi qysh tash. Organizata Botërore e Shëndetësisë po punon me udhëheqësit e vendeve dhe prodhuesit e vaksinës në gjithë botën, për të kryer përgatitjet për pandeminë e ardhshme, për të cilën është ngritur frika, se ajo do të shpërthejë prej influencës ekzistuese aviane H5N1 (WHO 2005g). Edhe pse ajo është një proces i pandalshëm, sojet fillestare të influencës aviane H5, si është A/Duck/Singapore/97 (H5N3), janë identifikuar për përdorimin e tyre në zhvillimin e vaksinës (Stephenson 2005). Mirëpo, duhet të theksohet, se fokusi nuk është vetën në sojin H5 – nuk injorohen H2, H6, H7, dhe H9, edhe 137 pse janë gjetur te viruset humane të influencës vetëm H1, H2, H3, N1 dhe N2 (Kilbourne 1997). Nevojat tona më urgjente janë a) krijimi i stoqeve të barnave antiinfluencë, b) vaksina e cila përputhet me sojin pandemik, c) testimi dhe aprovimi i vaksinës, dhe d) kapaciteti për prodhim të mjaftueshëm për të siguruar mbrojtje të mirë të gjithë popullsisë botërore. Në kohën e tashme, të gjitha këto ende janë ende në fazën fillestare të tyre. Vaksina e përshtatshme kërkon njohjen e sojit të pandemisë, dhe derisa nuk fillon pandemia tjetër, nuk do të dimë me siguri të lartë, se cili do të jetë ai soj. Përpjekjet e tashme po bëhen me një numër të sojeve, kryesisht sojeve H5, siç besohet se ka shumë të ngjarë, që në kohën e tashme, ai të jetë origjina për sojin pandemik. Për zhvillimin e shpejtë të një vaksine të këtill nevojitet të zhvillohet një teknologji plotësisht e re për të. Aktualisht, po përdoren disa metoda për zhvillimin e vaksinës kandidate. • Janë në zhvillim e sipër sistemet e kulturave qelizore, me përdorim të vijave qelizore Vero ose MDCK, me të cilat do të rritet kapaciteti prodhues për vaksinën. Qelizat mund të rriten në mikrromabjtës – enë qelqore – për të mundësuar kultura të vëllimeve të mëdha (Osterholm 2005). Mirëpo, kjo do të marrë disa vite dhe kërkohen fondet e nevojshme financiare. (Fedson 2005). • Gjenetika reverse po përdoret për caktimin e vaksinave kandidate – për shembull, gjenet H5N1 virulente janë hequr prej sojit laboratorik. Është e rëndësishme, që të atenuohet virulenca e virusit, duke pasur parasysh shkallën e rritur të mortalitet të influencës aviane H5N1 aktuale tejet patogjenik, pasi të hyjë ajo te njeriu nikoqir. Ndërsa shkalla e tanishme e mortalitetit H5N1 te njeriu nuk do të reflektojë domosdoshmërit shkallën e mortalitetit të një pandemie eventuale, para se ajo të përdoret në vaksinë, duhet t’i kushtohet kujdes serioz patogjenitetit të sojit aktual H5N1. • Janë në zhvillim e sipër sistemet plazmide – disa ekzistojnë, dhe të tjerë po përshkruhen në literaturën shkencore. Virusi gjenerik i influencës do të jepte 6 gjene në formë plazmidi, dhe pasi të jetë identifikuar soji pandemik, nga ai do të merreshin gjenet HA dhe NA. Zhvillimi i vaksinës DNA po tregon suksese të kufizuara. • Është testuar H5N3 jopatogjen me një adjuvant – përgjigjja imune do të jetë vetëm kundër H5, por këtu aspekt i rëndësishëm është përdorimi i një soji të atenuar (Horimoto 2001). • Po merret në konsiderim virusi i gjallë i atenuar i përshtatur në të ftohtë. Kjo madje mund të hapë më tepër mundësi për reasortiment potencial, mirëpo, ai mund të marrë edhe një kohë të konsiderueshme për të demonstruar siguri në popullata të caktuara, si janë të moshuarit dhe fëmijët. • Prej 2002 deri 2004 kanë ekzistuar vaksinat H5N2 të inaktivuara për shpendari, dhe duket se kanë krijuar mbrojtje kundër H5N1, porse 138 kërkohet që vaksina humane të jetë më e përshtatshme sesa vaksina e shpendarisë (Lipatov 2004). Vaksinat provuese Në mënyrë që të jetë e sigurt, që kur të vijë koha të mund të prodhohet me shpejtësi vaksina, dhe të vërtetohet se do të jetë e sigurt, imunogjenike dhe protektivë, OBSH-ja ka kërkuar nga prodhuesit e vaksinës dhe nga shkencëtarët, që të fillojnë të zhvillojnë vaksina të reja në bazë të sojeve, të cilat mund të jenë të afërta me atë të sojit eventual pandemik. Besohet se vaksinat e këtilla kurrë nuk do të përdoren, por zhvillohen për të demonstruar, se në momentin kur do të nevojitet vaksina pandemike, parimi do të jetë i mirë, kurse teknologjia e provuar si e suksesshme në vaksinat e mëhershme – prej nga dhe shprehja “vaksina provuese”. Aspekt i rëndësishëm në gjithë këtë është zhvillimi i vaksinave të krijuara para kohe të cilat nuk do të kenë nevojë për studime të mëdha para se ato të futen në treg. Ato duhet të përmbajnë antigjenin viral ndaj të cilit njerëzit nuk janë ekspozuar më herët, si p.sh. antigjenit H5N1, dhe kompanitë duhet t’i kalojnë ato nëpër provimet klinike për të caktuar imunogjenitetin, dozën, sigurinë dhe licencohen menjëherë për përdorim sipas procedurave të njëjta të rrepta si dhe për vaksinat e tjera. Aktualisht, ekziston një sistem ekspres (i përshpejtuar) për vaksinën e inaktivuar të influencës kundër influencës humane sezonale – i gjithë procesi, prej identifikimit të sojeve për përdorim, deri në injektimin te pacienti në dhomën e konsultave, merr rreth 6-8 muaj, sepse vaksina është një nga të krijuarat për provim, dhe vetëm aspekte të veçanta duhet të vërtetohen para se të licencohet për përdorim. I njëjti sistem duhet të jetë në shfrytëzim për vaksinën e pandemisë (Fedson 2005, WHO 2004a-b). Kapaciteti prodhues Në situatën ideale, 12 miliardë doza të vaksinës monovalente do të ishin të gatshme për përdorim, në mënyrë që t’i administroheshin nga dy doza të vaksinës secilit të rritur që jeton në planetin e Tokës. Kurse realiteti është se ne nuk kemi kaq shumë vaksina në dispozicion. Aktualisht, kapaciteti botëror i prodhimit të vaksinës është për 300 milionë doza të vaksinës trivalente për vit. Kjo bën deri në 900 milionë doza të vaksinës njëvalente, nëse i gjithë prodhimi do të drejtohej për të bërë vaksinën pandemike. Duke konsideruar atë, se së paku dy doza do të nevojiten për një njeri, kapaciteti aktual do të mund të shërbente vetëm për 450 milionë njerëz. Kjo paraqet një komplikim të mëtejshëm nga faktit se, doza e antigjenit që do të kërkohet ende nuk dihet, mirëpo studimet tregojnë se ajo mund të jetë më e lartë se sa ajo aktuale e vaksinës së influencës humane (Fedson 2005). Edhe më herët ka pasur vështirësi nga furnizimet e pamjaftueshme të vaksinës – së fundi, në sezonin dimëror të vitit 2004/5, dhe në situatën tejet kërcënuese gjatë pandemisë së vitit 1968. Përveç kësaj, shumë shtete nuk kanë kapacitetet e tyre prodhuese, dhe do të varen nga kapacitetet e shteteve të tjera. A do të jenë në gjendje që këto shtete t’i ndajnë sasitë e vaksinës me të tjerat që nuk do t’i kenë? 139 Tranzicioni Osterholm ka shtruar pyetjen (Osterholm 2005), “Çka nëse pandemia do të fillonte... - sonte? - brenda një viti? - brenda dhjetë vjetëve? The New England Journal of Medicine ka bërë një intervistë me Dr Osterholm, që mund të dëgjohet online ose të shkarkohet nga: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1 Nëse pandemia do të fillonte tash, ne do të duhej që të mbështetemi në masat jovaksinuese për së paku 6 muajt e parë të pandemisë, madje edhe pas kësaj kohe, vëllimi i prodhuar i barnave dhe i vaksinës nuk do të ishte i mjaftueshëm për çdonjërin, dhe do të nevojitej domosdo njëlloj sistemi racionalizues ose seleksionues. Prodhimi i vaksinës dhe i barnave do të shtohej me shpejtësi – mirëpo pas kalimit të një kohe nga fillimi i pandemisë, meqenëse për kohë të shkurtë nuk do të krijonte asnjë ndryshim. Sistemi botëror i kujdesit shëndetësor do të duhet të planifikojë mirë, ashtu që të përballojë distribuimin e barnave dhe vaksinave pasi që ato të jenë prodhuar – aktualisht, dyshohet se sistemi ekzistues do të mund të përballonte distribuimin dhe administrimin e vaksinës, duke mos llogaritur presioni që do të bëhej me paraqitjen e pandemisë. Vaksinat mund të jenë të pranishme vetëm për valën e dytë të pandemisë, e cila zakonisht shkakton mortalitet më të lartë sesa vala iniciale. Nëse pandemia fillon pas një kohe prej disa vjetëve, besohet se ne do të kemi njëfarë përvoje në zhvillimin e vaksinave provuese deri atëherë, kështu që vaksina do të mund të prodhohej më shpejt duke përdorur teknologjitë që kemi tani nën hulumtim e sipër. Megjithatë do të krijoheshin vonesa signifikante, dhe besohet se edhe atëherë do të mund të paraqiteshin mungesat, dhe do të kërkohej racionalizimi i përdorimit. Ne nuk e dimë se kur do të paraqitet pandemia – porse fillimi i përgatitjeve tona qysh tani është esencial. Nëse pandemia vonon për disa vite, ne ndoshta mund të kemi kapacitetet e nevojshme prodhuese të vaksinës, për të minimizuar pasojat katastrofike. Zgjidhjet OBSH-ja sugjeron strategji të ndryshme për zgjidhjen e këtyre problemeve (WHO 2005d) dhe është duke punuar me qeveritë, shkencëtarët, kompanitë e barnave dhe vaksinës, dhe pjesëtarët e tjerë të rëndësishëm kudo në botë, për të gjetur zgjidhjet më të mira. Strategjitë për shpejtimin e zhvillimit të vaksinës pandemike Shkurtimi i kohës në mes të paraqitjes së virusit pandemik dhe fillimit të prodhimit komercial të vaksinës. 1. Duhet të krijohen dhe kalojnë provimet klinike vaksinat kandidate “pandemike”. Kjo do të kërkojë adoptimin e ekipit të centralizuar të vlerësimit për të kontrolluar rezultatet e studimeve dhe dhënë licencat për përdorim të vaksinës. Nuk do të jetë e realizueshme që kjo të bëhet nga secili ekip i vlerësimit të barit në nivel shteti. Vaksina duhet të krijohet përmes eks- 140 perimenteve provuese, në mënyrë që të shpejtohet krijimi i saj – ashtu si edhe tash për vaksinën e influencës, që nevojiten vetëm studime të shkurtra për të vërtetuar imunogjenitetin dhe sigurinë e saj. 2. Duhet të bëhet rritja e domosdoshme e kapaciteteve globale prodhuese – për shembull, me kalim të prodhimit të vaksinës në kultura qelizore. Mjet tjetër i rëndësishëm për përmirësimin e prodhimit është rritja e shpenzimit – duke përdorur më tepër vaksinat e pranishme sot, jo vetëm që do të pakësohen sëmundjet aktuale të influencës ndihmohet parandalimi i reasortimenti te njerëzit e infektuar nga të dy sojet e virusit, por edhe do të mundësojë rritjen e vërtetë të kapaciteteve prodhuese për vaksinën. Përmirësimi i efikasitetit 1. Duhet të hulumtohen më hollësisht metodat antigjen-kursyese, si injektimi intradermal, pasi se ato sigurojnë kursim të antigjenit për potencial të njëjtë - 1 µg i antigjenit (për soj) të vaksinës së tashme mund të reduktohet në sasi të konsiderueshme. Nëse ne do të përdornim 1/8 e dozës, 900 milionë dozat aktuale monovalente do të mund të bëheshin deri në 7.2 miliardë doza – të mjaftueshme për 3.6 milionë njerëz, më tepër se gjysma e popullsisë së botës (Fedson 2005). 2. Duhet të studiohen më tej adjuvantët – se a mund të rritet imunogjeniteti, më pak antigjen do të nevojitej për përgjigje imune mbrojtëse. 3. Duhet të zhvillohen dhe testohen më anë të provave klinike vaksinat provuese, për të caktuar formën më kursimtare antigjenike dhe orarin më të mirë vaksinues (Fedson 2005, Kilbourne 2005). 4. Duhet të zhvillohen teknologjitë e reja për prodhimin e vaksinave, p.sh., me gjenetikën reverse, dhe njohja e epitopeve të influencës për të dizajnuar vaksina edhe më efektive. Kundërthëniet Duhet të përfundojë një numër i kundërshtimeve që përcjellin zhvillimin e vaksinës së re kundër influencës (Fedson 2005, Osterholm 2005). Financiare – për metodën e krijimit të virusit nga kultura qelizore ekzistojnë disa patenta dhe implikimet legale për shtete të ndryshme, me të cilat duhet të diskutohen dhe zgjidhen këto çështje. A do të përfitojnë pronarët e pasurisë intelektuale? Duhet të krijohen vaksinat provuese, dhe ndoshta asnjëherë nuk do të përdoren e as të shiten. Kush do të financojë këto përpjekje? Racionalizimi – në rastin e mungesës së vaksinës, grupet e rrezikut më të lartë duhet të vaksinohen të parat, krahas atyre në vijë të parë për kontrollin e pandemisë. Në rast të këtill, duhet të rishikohet definimi “grup me rrezik të lartë” – p.sh. a do të përfshijë në vete fëmijët? Kush do të marrë i pari vaksinë – tashmë kemi tensionet e para rreth kësaj në Mbretërinë e Bashkuar: punëtorët e fermave të shpendëve ose punëtorët shëndetësorë? (Day 2005) 141 Do të duhej të sigurohej qasja e barabartë – vendet pa prodhim të vaksinës, shtetet e varfëra dhe shtetet në zhvillim do të duan të gjitha që të kenë furnizime të barabarta të vaksinës sikur shtetet që i prodhojnë ato. Çështjet e përgjegjësive – për shkak të vaksinimit të shtuar me vaksinën aktuale, kujdes më i madh duhet t’u kushtohet përgjegjësive. Disa shtete kanë ligje që kufizojnë dhe/ ose i mbulojnë disa nga përgjegjësit e kompanive që prodhojnë vaksinat – inkurajimi i ligjeve të tilla do t’u mundësojnë kompanive të vaksinave që të jenë më të lira në zhvillimin e vaksinës së re, dhe të rrisin furnizimin me vaksinën e tashme. Kur të vijë koha për futjen e shpejtë të vaksinës pandemike në përdorim, një legjislacion i kësaj natyre duhet të jetë në fuqi. Organizimi Barnett ka shfrytëzuar matriksin e Haddon-it për të treguar llojet e planeve që duhet të kryhen në stadet e ndryshme të pandemisë, prej atyre parapandemike deri në ato postpandemike (Barnett 2005). OBSH-ja do të ketë rol të rëndësishëm në gjithë procesin. Në vitin 2001, është themeluar Agjenda globale për mbikëqyrjen dhe kontrollin e influencës - Global Agenda for Influenza Surveillance and Control (Webby 2003, Stohr 2005). Roli i saj është që të rrisë mundësitë tona të mbikëqyrjes, në mënyrë që të pandemia hetohet më saktë, dhe të bëhen përgatitjet deri në sezonin e influencës. Gjithashtu është ngarkuar me detyrën për grumbullimin e dijes mbi influencën dhe shtimin e pranueshmërisë së vaksinës dhe përdorimin e saj, në mënyrë që të kryhen përgatitjet tona para pandemisë së ardhshme (WHO 2005j). OBSH-ja gjithashtu duhet të udhëheqë në ngritjen e problemeve të kapaciteteve prodhuese, legjislacionit dhe shpejtësisë së prodhimit të vaksinës, dhe hulumtimeve që duhet të kryhen, në mënyrë që të arrihet deri në pikën, ku kjo do jetë e realizueshme. Nëse nevojitet, OBSH-ja të ndërmjetësojë kundërshtimet rreth financimit, patentave dhe pasurisë intelektuale, barazisë për shtetet në zhvillim dhe për shtetet pa prodhim të vaksinës, dhe racionalizimin e vaksinës kur furnizimet nuk përmbushin kërkesën e popullsisë prej më se 6 miliardë njerëzve. Bota ideale – 2025 “Synimi ynë duhet të jetë zhvillimi i vaksinës së re të bazuar në kultura qelizore që përmbajnë antigjenet të cilat janë të pranishme te të gjithë nëntipat e virusit të influencës, të cilët nuk ndryshojnë çdo vit, dhe që ajo do të mund të jetë në dispozicion të gjithë popullsisë botërore. Ne kemi nevojë për një qasje internacionale për financim publik të vaksinës që do të paguajë kapacitetet prodhuese ekscesivë të nevojshme gjatë kohës së pandemisë” (Osterholm 2005. 142 Burime Materiale të dobishme për lexim dhe dëgjim Audio-materiale (për dëgjim) • • Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. Audio content: http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1 Belshe RB. The origins of pandemic influenza--lessons from the 1918 virus. N Engl J Med 2005; 353: 2209-11. Audio content: http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/21/2209/DC1 Burime shkrimesh online • • • • • • • US Department of Health and Human Services. The official U.S. government Web site for information on pandemic flu and avian influenza. http://pandemicflu.gov/research/ Centers for Disease Control (CDC), USA. Influenza (flu). http://www.cdc.gov/flu/ World Health Organisation (WHO). Epidemic and Pandemic Alert and Response Influenza. http://www.who.int/csr/disease/influenza/en/index.html World Health Organisation (WHO). Epidemic and Pandemic Alert and Response Avian Influenza. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/index.html World Health Organisation (WHO). Responding to the avian influenza pandemic threat. Recommended strategic actions. 2 September 2005 http://www.who.int/entity/csr/ resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_8/en/index.html WHO. Recommendations for Influenza Vaccine Composition. http://www.who.int/csr/ disease/influenza/vaccinerecommendations1/en/ Journal of Infectious Diseases, 1997, vol 176, suppl 1, Pandemic Influenza: Confronting a Reemergent Threat http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/contents/v176nS1.html Referenca 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Baker JP, Katz SL. Childhood vaccine development: an overview. Pediatr Res 2004; 55: 347-56. Epub 2003 Nov 19. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14630981 Barnett DJ, Balicer RD, Lucey DR, et al. A Systematic Analytic Approach to Pandemic Influenza Preparedness Planning. PLoS Med 2005; 2: http://amedeo.com/lit.php?id=16255619 Beare AS, Schild GC, Craig JW. Trials in man with live recombinants made from A/PR/8/34 (H0 N1) and wild H3 N2 influenza viruses. Lancet 1975; 2: 729-32. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=52768 Beigel JH, Farrar J, Han AM, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 Belshe RB, Newman FK, Cannon J, et al. Serum antibody responses after intradermal vaccination against influenza. N Engl J Med 2004; 351: 2286-94. Epub 2004 Nov 3. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15525713 Belshe RB. The origins of pandemic influenza--lessons from the 1918 virus. N Engl J Med 2005; 353: 2209-11. http://amedeo.com/lit.php?id=16306515; for audio content: http://content.nejm. org/cgi/content/full/353/21/2209/DC1 Bettes B, Hawks D, Schulkin J. Influenza Vaccination in Pregnancy: Practices Among Obstetrician-Gynecologists --- United States, 2003--04 Influenza Season. MMWR Weekly 2005; 54: 1050-1052. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5441a4.htm 143 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1655-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11015795 Centers for Disease Control. Interim Guideline: Planning for a Possible U.S. Influenza Vaccine Shortage, 2005-06. (Accessed on 20 November 2005 at http://www.cdc.gov/flu/professionals/ vaccination/pdf/vaccshortguide.pdf ) Cooper CL, Davis H, Cameron DW. Influenza vaccination with 1/10th the full dose. N Engl J Med 2004; 351: 2339-40. http://amedeo.com/lit.php?id=15564552 Couch RB, Keitel WA, Cate TR. Improvement of inactivated influenza virus vaccines. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9240693 Cassetti MC, Couch R, Wood J, Pervikov Y. Report of meeting on the development of influenza vaccines with broad spectrum and long-lasting immune responses, World Health Organization, Geneva, Switzerland, 26-27 February 2004. Vaccine 2005; 23: 1529-33. http://amedeo.com/lit. php?id=15754468 Day M. Experts disagree over who should get avian influenza vaccine. BMJ 2005; 331: 986. http://amedeo.com/lit.php?id=16254300 Fedson DS. Preparing for pandemic vaccination: an international policy agenda for vaccine development. J Public Health Policy 2005; 26: 4-29. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15906873 Fleming D. Influenza pandemics and avian flu. BMJ 2005; 331: 1066-9. http://amedeo.com/lit. php?id=16269494 Glezen WP, Piedra PA, Longini IM, Halloran ME. Safety of cold-adapted live influenza vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23: 593-4 http://amedeo.com/lit.php?id=15194854 Govaert TM, Thijs CT, Masurel N, Sprenger MJ, Dinant GJ, Knottnerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. A randomized double-blind placebo-controlled trial. JAMA 1994; 272: 1661-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7966893 Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995; 123: 518-27. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7661497 Gurfinkel EP, Leon de la Fuente R, Mendiz O, Mautner B. Flu vaccination in acute coro-nary syndromes and planned percutaneous coronary interventions (FLUVACS) Study. Eur Heart J 2004; 25: 25-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14683739 Haber P, DeStefano F, Angulo FJ, et al. Guillain-Barre syndrome following influenza vaccination. JAMA 2004; 292: 2478-81. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15562126 Hall R. Influenza vaccination. Australian Prescriber 2002; 25:5-7. Harper SA, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Bridges CB. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2004; 53: 1-40. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15163927 Hien TT, de Jong M, Farrar J. Avian influenza--a challenge to global health care structures. N Engl J Med 2004; 351: 2363-5. http://amedeo.com/lit.php?id=15575048 Hilleman MR. Realities and enigmas of human viral influenza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine 2002; 20: 3068-87. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12163258 Hilleman MR. Vaccines in historic evolution and perspective: a narrative of vaccine discoveries. Vaccine 2000; 18: 1436-47. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10618541 Hoffmann E, Mahmood K, Chen Z, et al. Multiple gene segments control the temperature sensitivity and attenuation phenotypes of ca B/Ann Arbor/1/66. J Virol 2005; 79: 11014-21. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16103152 Horimoto T, Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 129-49. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11148006 Joseph C, Elgohari S, Nichols T, Verlander N. Influenza vaccine uptake in adults aged 50-64 144 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. years: Policy and practice in England 2003/2004. Vaccine 2005; Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16289767 Kenney RT, Frech SA, Muenz LR, Villar CP, Glenn GM. Dose sparing with intradermal injection of influenza vaccine. N Engl J Med 2004; 351: 2295-301. Epub 2004 Nov 3. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=15525714 Kilbourne ED. Intradermal vaccination against influenza. N Engl J Med 2005; 352: 1044-6 http:// amedeo.com/lit.php?id=15762000 Kilbourne ED. Perspectives on pandemics: a research agenda. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9240691 King JC Jr, Fast PE, Zangwill KM, et al. Safety, vaccine virus shedding and immunogenicity of trivalent, cold-adapted, live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus-infected and noninfected children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 112431. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11740317 King JC Jr, Treanor J, Fast PE, et al. Comparison of the safety, vaccine virus shedding, and immunogenicity of influenza virus vaccine, trivalent, types A and B, live cold-adapted, administered to human immunodeficiency virus (HIV)-infected and non-HIV-infected adults. J Infect Dis 2000; 181: 725-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10669363 La Montagne JR, Fauci AS. Intradermal influenza vaccination--can less be more? N Engl J Med 2004; 351: 2330-2. Epub 2004 Nov 3. http://amedeo.com/lit.php?id=15525715 Langley JM, Faughnan ME. Prevention of influenza in the general population. CMAJ 2004; 171: 1213-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15534315 Langley JM, Halperin SA, McNeil S, et al. Safety and immunogenicity of a Proteosometrade mark-trivalent inactivated influenza vaccine, given nasally to healthy adults. Vaccine 2005; Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16303215 Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain-Barre syndrome and the 1992-1993 and 1993-1994 influenza vaccines. N Engl J Med 1998; 339: 1797-802. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=9854114 Lee TH. Rationing influenza vaccine. N Engl J Med 2004; 351: 2365-6. http://amedeo.com/lit. php?id=15575049 Lipatov AS, Govorkova EA, Webby RJ, et al. Influenza: emergence and control. J Virol 2004; 78: 8951-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15308692 Macready N. Distribution anomalies hinder access to flu vaccine in the US. BMJ 2005; 331: 1044. http://amedeo.com/lit.php?id=16269489 Manian FA. Intradermal vaccination against influenza. N Engl J Med 2005; 352: 1044-6 http:// amedeo.com/lit.php?id=15761999 MedImmune Vaccines, Inc. FluMist 2005-2006 Formula. 2005. http://www.fda.gov/cber/label/ inflmed080505LB.pdf Monto AS. Preventing influenza in healthy adults: the evolving story. JAMA 2000; 284: 1699-701. http://amedeo.com/lit.php?id=11015802 Musana KA, Yale SH, Mazza JJ, Reed KD. Practical considerations to influenza vaccination. Clin Med Res 2004; 2: 256-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15931366 Neumann G, Fujii K, Kino Y, Kawaoka Y. An improved reverse genetics system for influenza A virus generation and its implications for vaccine production. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 16825-9. Epub 2005 Nov 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16267134 Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vaccination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994; 331: 778-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8065407 Orr P. An Advisory Committee Statement (ACS). National Advisory Committee on Immunization (NACI). Statement on influenza vaccination for the 2004-2005 season. Can Commun Dis Rep 2004; 30: 1-32. http://amedeo.com/lit.php?id=15239483 145 48. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. http:// amedeo.com/lit.php?id=15872196; for audio content: http://content.nejm.org/cgi/content/ full/352/18/1839/DC1 49. Pachucki CT, Pappas SA, Fuller GF, Krause SL, Lentino JR, Schaaff DM. Influenza A among hospital personnel and patients. Implications for recognition, prevention, and control. Arch Intern Med 1989; 149: 77-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2912418 50. Palese P, Zavala F, Muster T, Nussenzweig RS, Garcia-Sastre A. Development of novel influenza virus vaccines and vectors. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9240694 51. Palese P (2002a), Garcia-Sastre A. New directions in vaccine research. J Clin Invest 2002; 109: 1517-8. http://amedeo.com/lit.php?id=12070295 52. Palese P (2002b), Garcia-Sastre A. Influenza vaccines: present and future. J Clin Invest 2002; 110: 9-13. http://amedeo.com/lit.php?id=12093881 53. Piedra PA, Gaglani MJ, Riggs M, et al. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9 years, and 10 to 18 years of age in a communitybased, nonrandomized, open-label trial. Pediatrics 2005; 116: Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16140685 54. Pirofski LA, Casadevall A. Use of licensed vaccines for active immunization of the immunocompromised host. Clin Microbiol Rev 1998; 11: 1-26. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9457426 55. Potter CW. Influenza. In: Zuckerman AJ, Pattison JR, Banatvala JE, editors. Principles and Practice of Clinical Virology. 5th ed. Chichester, England: John Wiley & Sons, 2005;271-297. 56. Potter J, Stott DJ, Roberts MA, et al. Influenza vaccination of health care workers in long-termcare hospitals reduces the mortality of elderly patients. J Infect Dis 1997; 175: 1-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8985189 57. Public Health Agency of Canada. Statement on influenza vaccination for the 2004–2005 season. Canada Communicable Disease Report 2004; 30: ACS-3. (Accessed on 29 November 2005 at http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-rmtc/04pdf/acs-dcc-30-3.pdf ) 58. Schoub BD. Recommendations pertaining to the use of viral vaccines: influenza, 2005. S Afr Med J 2005; 95: 104. http://amedeo.com/lit.php?id=15751203 59. Steinman RM, Pope M. Exploiting dendritic cells to improve vaccine efficacy. J Clin Invest 2002; 109: 1519-26. http://amedeo.com/lit.php?id=12070296 60. Stephenson I, Bugarini R, Nicholson KG, et al. Cross-reactivity to highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses after vaccination with nonadjuvanted and MF59-adjuvanted influ-enza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: a potential priming strategy. J Infect Dis 2005; 191: 12105. Epub 2005 Mar 14. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15776364 61. Stohr K. Avian influenza and pandemics--research needs and opportunities. N Engl J Med 2005; 352: 405-7. Epub 2005 Jan 24. http://amedeo.com/lit.php?id=15668221 62. Treanor J. Weathering the influenza vaccine crisis. N Engl J Med 2004; 351: 2037-40. Epub 2004 Oct 18. http://amedeo.com/lit.php?id=15492296 63. Voordouw AC, Sturkenboom MC, Dieleman JP, et al. Annual revaccination against influenza and mortality risk in community-dwelling elderly persons. JAMA 2004; 292: 2089-95. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15523069 64. Wadman M. Race is on for flu vaccine. Nature 2005; 438: 23. http://amedeo.com/lit. php?id=16267526 65. Webby RJ, Webster RG. Are we ready for pandemic influenza? Science 2003; 302: 1519-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14645836 66. Weller TH. Intradermal vaccination against influenza. N Engl J Med 2005; 352: 1044-6 http:// amedeo.com/lit.php?id=15758019 67. WHO 2003. Influenza Fact Sheet. (Accessed on 15 December 2005 at http://www.who. int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html) 146 68. WHO 2004a. Production of pilot lots of inactivated influenza vaccines from reassortants derived from avian influenza viruses - Interim biosafety risk assessment. (Accessed on 26 April 2005 at http://www.who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_ RMD_2003_5/en/index.html) 69. WHO 2004b. Vaccines for pandemic influenza. (Accessed on 30 November 2005 at http:// www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2004_3/en/) 70. WHO 2005a The World Health Organization Global Influenza Program Surveillance Network. Evolution of H5N1 Avian Influenza Viruses in Asia. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1515-1521. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16318689 71. WHO 2005b. WHO intercountry-consultation. Influenza A/H5N1 in humans in Asia. Manila, Philippines, 6-7 May 2005 (Accessed on 1 December 2005 at http://www.who.int/csr/ resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_7_04.pdf ) 72. WHO 2005c. Influenza vaccine. (Accessed on 1 December 2005 at http://www.who.int/ vaccines/en/influenza.shtml) 73. WHO 2005d. Responding to the avian influenza pandemic threat - Recommended strategic actions. (Accessed on 30 November 2005 at http://www.who.int/csr/resources/publications/ influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_8/en/index.html) 74. WHO 2005e. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. (Accessed on 26 April 2005 at http://www.who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_ CSR_GIP_2005_4/en/) 75. WHO 2005f. Influenza vaccines. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 279-87. http://amedeo.com/lit. php?id=16171031 76. WHO 2005g. H5N1 avian influenza: first steps towards development of a human vaccine. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 277-8. http://amedeo.com/lit.php?id=16171030 77. WHO 2005h. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2005-2006 influenza season. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 71-5. http://amedeo.com/lit. php?id=15771207 78. WHO 2005i. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006 influenza season. Wkly Epidemiol Rec 2005; 80: 342-7. http://amedeo.com/lit. php?id=16240985 79. WHO 2005j. WHO global influenza preparedness plan. (Accessed on 26 April 2005 at http:// www.who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_5/en/) 80. WHO 2005k. WHO Consultation on the Composition of Influenza Vaccine for the Northern Hemisphere 2006-2007. (Accessed on 15 December 2005 at http://www.who.int/csr/disease/ influenza/vaccinesnorth2006_7/en/index.html) 81. Wilde JA, McMillan JA, Serwint J, Butta J, O´Riordan MA, Steinhoff MC. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. JAMA 1999; 281: 908-13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10078487 82. Youngner JS, Treanor JJ, Betts RF, Whitaker-Dowling P. Effect of simultaneous admini-stration of cold-adapted and wild-type influenza A viruses on experimental wild-type influ-enza infection in humans. J Clin Microbiol 1994; 32: 750-4. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=8195389 147 Kapitulli 7: Rezultatet laboratorike Gert van Zyl Hyrje Prej se është karakterizuar në vitin 1933 për të parën herë virusi i influencës, janë zhvilluar teknika të ndryshme diagnostike (Webster 1998). Këto teknika diagnostike mund të përdoren për vërtetimin e diagnozës klinike. Në këtë kapitull do të diskutohet roli i këtyre testeve më të rëndësishme, si dhe përparësitë dhe të metat e pranishme. Mirëpo, edhe testi më i mirë ka pak vlerë të paktë, nëse marrja e mostrave nuk është kualitative dhe e saktë dhe pa informim të nevojshëm të pacientit. Diagnoza laboratorike e influencës Marrja e mostrave Mostra respiratore Marrja e mostrës gjatë kohës optimale ka rëndësi të madhe, meqenëse për mostrat respiratore, rezultatet më të mira fitohen brenda katër ditësh prej paraqitjes së simptomave. Mund të merren mostra të ndryshme respiratore. Shpëlarjet nazale dhe aspirimet nazofaringeale duket se janë më sensitive sesa strishot e fytit. Te pacientët e intubuar, mund të mblidhet aspirati trakeal dhe lavazhi bronkial (WHO 2005a). Shpëlarjet dhe aspiratet duhet të përmbajnë epitelium të mjaftueshëm respirator për testin e imunofluorescencës. Megjithatë, edhe mostrat me numër të pamjaftueshëm të qelizave janë të përshtatshme për metodat e tjera, si është, p.sh., zbulimi i shpejtë antigjenik, izolimi viral dhe reaksioni zinxhiror i polimerazës së transkripsionit reverzë (RT-PCR). Strishot duhet të transportohen në medium transporti viral për të parandaluar tharjen e tyre. Të gjitha mostrat duhet të arrijnë në laboratorë sa më shpejt që të jetë e mundur, për të mënjanuar çfarëdo dëmtimi. Nëse pritet se mund të ketë çfarëdo vonese gjatë transportimit, rekomandohet që bartja të bëhet në mediumin transportues viral në akull ose me ftohës në temperaturë 2-8 gradë celsius. Mostrat e gjakut Mostrat e gjakut (serumale dhe/ose të gjakut të plotë) merren me qëllim të hulumtimit të antitrupave serologjikë (definimin e pranisë së antitrupave kundër 148 influencës). Mostrat serumale akute dhe rekonvaleshente 14-21 ditë pas mostrës së parë, duhet të merren për të demonstruar rritjen signifikante (së paku 4-herë) të titrit të antitrupave për sojin specifik. Roli klinik dhe vlera e diagnozës laboratorike Menaxhimi i pacientit Diagnostika e shpejtë ka rëndësi nëse konsiderohet intervenimi terapeutik me barnat e shtrenjta antivirale. Që këto barna të jenë efektive, marrja e tyre duhet të fillojë brenda 48 orësh pas fillimit të simptomave të para (WHO 2005a). Kandidatë për kurim të hershëm janë pacientët me sëmundje të pranishme dhe me rrezik të rritur për komplikime serioze (shih kapitullin “Prezantimi klinik”). Në veçanti, kur influenca diagnostikohet te pacientët e moshuar, mjeku duhet të jetë i vetëdijshëm për rrezikun substancial nga infeksioni i mundshëm sekondar bakterial me Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae dhe Streptococcus pneumoniae. Përveç kësaj, testimi i shpejtë për virus të influencës luan rol në kontrollimin e infeksioneve spitalore, në reduktimin e përhapjes së infeksionit nga pacienti në pacient ose nga punëtorët e infektuar shëndetësorë te pacientët me rrezik të lartë. Këto teste gjithashtu mund të përdoren për të diagnostikuar influencën te udhëtarët ose shpërthimet epidemike në komunitete gjysmë të mbyllura, si janë personeli i anijeve të udhëtarëve (WHO 2005a). Së fundi, diagnoza e influencës ka vlerë prognostike te të rinjtë e shëndoshë te të cilët sëmundja ka rrjedhë të shkurtë dhe të butë. Mbikëqyrja Mbikëqyrja sentinele e influencës përdor teste të llojllojshme, të cilat duket se nuk kanë standardizim të njëjtë kudo në botë, edhe brenda vetë Evropës (Meerhoff 2004). Teknikat e ndryshme kanë përparësitë dhe mangësitë e ndryshme. Prandaj për qëllime të mbikëqyrjes përdoret kombinim testesh. Teknikat e shpejta direkte, si është RT-PCR (Bigl 2002) ose EIA, mundësojnë zbulimin e hershëm të epidemive dhe mund të përdoren për të bërë ndarjen në mes të influencës A dhe B. Izolimi i virusit nga vezët e embrionuara të pulës ose kultura qelizore janë të domosdoshme për të bërë subtipizimin e viruseve. Subtipat HA dhe NA determinohen me anë të testit të frenimit (inhibimit) të hemaglutinimit dhe RTPCR. Sekuencimi i produkteve PCR përdoret për të formuar epidemiologjinë molekulare të virusit qarkullues. Ky test së bashku me titrin e inhibimit të hemaglutinineve, i mundëson OBSH-së që të rekomandojë vaksinat e përshtatshme të cilat me gjasat më të mëdha, do të bëjnë mbrojtjen kundër sojeve qarkulluese të influencës. Mbikëqyrja po ashtu është e rëndësishme për politikat e shëndetësisë publike, pasi se efekti i epidemisë në shëndetin e popullsisë dhe raporti dobishpenzim i intervenimit (p.sh. të vaksinimit) mund të motivojë vendimmarrësit për ta vendosur parandalimin e influencës ndër prioritetet e tyre. 149 Testet laboratorike Në shqyrtim duhet të merren shumë faktorë para se të vendoset se cili test duhet të përdoret. Gjithashtu duhet të konsiderohet edhe sensitiviteti, specificiteti, koha deri në arritjen e rezultatit, përsëritshmëria e testit, lehtësia e kryerjes dhe kostoja e testit. Përgjithësisht, RT-PCR është më sensitive sesa kombinimi i çfarëdo dy metodave të tjera (Zambon 2001). Sensitiviteti i kulturës varet shumë prej laboratorit se ku kryhet ai. Serologjia tenton të jetë më pak e shtrenjtë se sa RT-PCR mirëpo, pasi se kërkon mostrat akute dhe të rekonvaleshencës së gjakut, diagnoza është vetëm retrospektive. Kultura tradicionale kërkon shumë kohë, mirëpo teknikat e kulturave shell vial mundësojnë diagnozën brenda 48-72 orësh. Metodat e drejtpërdrejta Ekzistojnë metoda të ndryshme për detektimin e drejtpërdrejtë të viruseve të influencës. Disa metoda, si është testi imuno-enzimatik (enzyme immunoassays - EIA), mund të jetë i përshtatshëm për testim pranë shtratit të pacientit, të tjerët, si është imunofluoresenca e drejtpërdrejtë që kërkon përgatitjen e preparatit testues brenda klinikës dhe pastaj dërgim e tij në laboratorin qendror (Allwinn 2002). RT-PCR mund të kryhet vetëm në laboratorët e pajisur mirë dhe me personel të ushtruar. Këto metoda të përmendura mund të zbulojnë ose që të dy tipat e influencës A dhe B, ose të bëjnë dallimin mes tipave (influenca A dhe B). E vetmja teknikë e drejtpërdrejtë, e cila ka potencial për të kryer dallimin në mes të subtipave (respektivisht në bazë të HA dhe NA) është RT-PCR. Imunofluoreshenca Për imunofluorescencën e drejtpërdrejtë (direkte), qelizat epiteliale respiratore potencialisht të infektuara fiksohen për preparat, dhe antigjenet virale që përmbajnë qeliza detektohen me anë të një antitrupave specifikë të shënuar me fluoresencë (imunofluorescenca direkte) ose detektohen me anë të antiantitrupave të shënuar gjithashtu me fluoreshencë (imunofluorescenca indirekte). Që në të dy rastet, reaksionet bëhen të pashme nën mikroskop fluoreshent dhe qelizat pozitive dallohen prej intensitetit të ngjyrës dhe morfologjisë së fushave fluoreshente. Imunofluoreshenca direkte tenton të japë rezultate më të shpejta, mirëpo përgjithësisht është më pak sensitive se sa imunofluorescenca indirekte. Poashtu, imunofluorescenca indirekte ka përparësinë, se mund të përdoret kompleti i antiserumeve për të bërë skrinimin e infeksionit viral duke përdor për ngjyrosje fluorescente të njëjtin konjugat anti-antitrup (në përdorim të zakonshëm janë antitrupat kundër miut, të konjuguara me fluorescein izotiocianat; Stevens 1969). Imunofluoreshenca mundëson diagnostikim të shpejtë të mostrave respiratore përderisa të jenë të pranishme në numër të mjaftueshëm qelizat epiteliale respiratore në mostër. Mirëpo, gjatë raportit ekzistojnë dallime inter-individuale të testeve të imunofluorescencës, sepse interpretimi është subjektiv dhe saktësia varet prej kompetencës dhe ekspertizës së operatorit. 150 Hulumtimi imun enzimatik ose hulumtimi imun kromatografik Hulumtimi imun enzimatik (enzyme immunoassays, EIA) përdor antitrupat e drejtuar kundër antigjenit viral të lidhur (konjuguar) për enzimë. Pason hapi i inkubimit me substrat kromogjenik dhe ndryshimi i ngjyrës është indikator për pranin e antigjenit viral. Hulumtime të caktuara imunoenzimatike si edhe teste të ngjashme me përdorim të imunokromatografisë, e mundësojnë testimin pranë shtratit të pacientit (Allwinn 2002), i cili kryhet brenda 10-30 minuta. Këto eseje (hulumtime) të shpejta, përgjithësisht janë më të shtrenjta sesa imunofluorescenca direkte ose kultura virale. Sensitiviteti i EIA-së shkon prej 64% deri 78% (Allwinn 2002). Teste të ndryshme të shpejta mund të detektojnë njërën nga influenca A ose B pa bërë dallimin e tipit, vetëm virusin e influencës A, ose të detektojnë që të dyja, influencën A dhe B duke identifikuar edhe tipin. Mirëpo, asnjëri nga këto teste të shpejta nuk mund të bëjë dallimin në mes të subtipave që infektojnë njeriun (H1N1 dhe H3N2) ose subtipat e influencës aviane (FDA, 2005). Lista e testeve të shpejta në përdorim mund të merret nga linku vijues: http://www.cdc.gov/flu/professionals/labdiagnosis.htm. Reaksioni zinxhir i polimerazës së transkripsionit reverzë (RT-PCR) RT-PCR është një proces gjatë të cilit RNA fillimisht konvertohet në DNA komplementare (cDNA) dhe pastaj një seksion i gjenomit amplifikohet me anë të përdorimit të primerëve, të cilët lidhen specifikisht për këtë fushë synuese. Kjo mundëson amplifikim eksponencial të segmenteve të vogla të acidit nukleinik përmes aksionit të enzimës polimerazë termostabile të DNA-së, e cila mundëson njohjen tejet sensitive të segmenteve shumë të vogla të gjenomit viral. RT-PCR jo vetëm që ka sensitivitet superior (Steininger 2002) porse ai gjithashtu mund të përdoret për të bërë dallimin në mes të subtipave dhe për të kryer analizën fillogjenetike (Allwinn 2002). Dëmtimi i RNA-së së mostrave të arkivuara mund të pakësoj sensitivitetin e RT-PCR (Frisbie 2004). Prandaj, mostra duhet të procesohet sa më shpejt që mundet, pas marrjes së saj. Metodat e izolimit Izolimi i virusit ose i kulturës është një teknikë me të cilën mostra e marrë inokulohet në sistemin e kulturës së gjallë, dhe më vonë, në këtë sistem hetohet prania e infeksionit viral. Meqenëse kultura amplifikon sasinë e virusit, ajo është më specifike sesa metodat direkte, përveç të RT-PCR (e cila gjithashtu bën amplifikim, po të një pjese të gjenit, e jo të gjithë virusit). Izolimi i virusit është i dobishëm vetëm atëherë kur sistemi i gjallë ose qelizat janë sensitive për virusin që synohet të izolohet. Izolimi kërkon transportim të shpejtë të mostrave deri në laborator, sepse vonesat mund të çojnë në ç’aktivim të virusit (Allwinn 2002). 151 Kultura e vezëve të embrionuara Mostrat inokulohen në kavitetinë amniotikë të veve të embrionuara të pulës (embrioneve të moshës 10-12 ditë). Rendimente të larta të virusit mund të mblidhen pas 3 dite nga inkubacioni (WHO 2005d). Meqenëse teknika kërkon furnizim me ve të fertilizuara të pulës dhe inkubator special, ajo më nuk përdoret për diagnozë rutine të infeksionit të influencës. Mirëpo, izolimi në ve siguron sasi shumë të mëdha të virusit dhe është sistem shumë sensitiv. Prandaj laboratorët referencë shfrytëzojnë këtë sistem të kulturës për të siguruar sensitivitet të lartë dhe për të arritur prodhim të stoqeve të viruseve për monitorim epidemiologjik. Kultura qelizore Kulturat konvencionale: për të izoluar virusin e influencës përdoren vija-qelizore të ndryshme, më së shpeshti qelizat primare të veshkave të majmunit dhe qelizat Madin-Darby të veshkave të qenve (MDCK). Disa autorë rekomandojnë përdorimin e tripsinës për të lehtësuar hyrjen e virusit në vij-qelizore (WHO 2005d). Kultura konvencionale qelizore merr deri në dy javë kohë, por është tepër shumë sensitive. Vërehen efektet citopatike, si është sincijimi, dhe truptha bazofilikë intracitoplazmikë të inkluzionit. Prania e virusit të influencës mund të zbulohet me anë të hemadsorbcionit, duke përdor eritrocitet e kavjes (Weinberg 2005) ose prej imunofluorescencës nga qelizat e kulturës. Më vonë, gjithashtu mund të përdoret edhe për të caktuar tipin e virusit të izoluar. Imunofluorescenca ka sensitivitet më të lartë në zbulimin e kulturave pozitive sesa hemadsorbimi. Kulutura shell vial: kultura shell vial mundëson caktimin e diagnozës brenda 48 orësh (Allwinn 2002). Kjo arrihet me centrifugim të inokulumit në kulturën qelizore njështresore dhe performimin e imunofluorescencës para se të shihen efektet citopatogjenike. Mirëpo kultura shell vial mund të jetë më pak sensitive sesa kultura konvencionale (Weinberg 2005). Shtazët laboratorike Qelbësit përdoren shpesh në institucionet shkencore si model të infeksionit të influencës humane, mirëpo nuk kanë rol në diagnostikën rutine. Serologjia Serologjia bazohet në detektimin e antitrupave specifikë në serum (ose në lëngjet e tjera trupore) kundër virusit të influencës. Serologjia mund të detektojë totalin e antitrupave, por edhe të jetë specifike për klasë të veçantë (IgG, IgA, ose IgM). Për diagnozën e influencës në përdorim gjenden teknika të ndryshme serologjike: ihibimibimi i hemaglutinimit (HI), fiksimi i komplimentit (CF), hulumtimi imuno-enzimatik (EIA) dhe imunofluorescenca indirekte. 152 Diagnoza serologjike ka vlerë të paktë në diagnozën e influencës akute. Që të mund të diagnostikohet influenca akute, titri duhet të rritet së paku për 4-herë, për të cilën gjë kërkohen që të dy mostrat, akute dhe e rekonvaleshencës. Mirëpo, ajo mund të ketë vlerë për diagnostikën e pacientëve të infektuar në të kaluarën e tyre. Serologjia gjithashtu përdoret për të determinuar përgjigjen në vaksinimin në influencë (Prince 2003). Serologjia ka vlerë më të madhe klinike për pacientët pediatrikë pa ekspozim të mëhershëm në influencë, sepse ekspozimi i mëhershëm mund të çoj në përgjigje antitrupash heterologë (Steininger 2002). Inhibimi i hemaglutinimit (HI) Testet HI janë teste laboratorike intensive dhe që marrin kohë, dhe që kërkojnë disa kontrolle për standardizim. Mirëpo, reagjentët e testit janë të lirë dhe gjenden lehtë. Përdoren lloje të ndryshme të eritrociteve të grupit “O”, si të kavjeve, shpendëve dhe të njeriut. Zakonisht përdoret një hollim prej 0,4 – 0,5% eritrocite. Serumi i pacientit paraprakisht trajtohet për të larguar HA jospecifike dhe inhibitorët e mundshëm. Pastaj përgatitja e hemaglutinuesit viral që shkakton hemaglutinim të pashëm (zakonisht 4 njësi hemaglutinimi) preinkubohet me dilucione (hollime) dyfishe të serumit mostër. Dilucioni më vogël i serumit që inhibon hemaglutnimin paraqet titrin HI. HI është më tepër sensitiv sesa fiksimi i komplementit (Julkunen 1985, Prince 2003) dhe ka përparësi shtesë që ai është më specifik në diferencimin në mes të subtipave të HA-së (Julkunen 1985). Fiksimi i komplementit (CF) Testet për fiksimin e komplementit bazohen në aftësinë e kompleksit antigjenantitrup në harxhimin e komplementit – çka rezulton në mospraninë e komplementit për të lizuar eritrocitet e sensitizuara të deleve. Këto teste janë intensive laboratorike dhe kërkojnë kontrolle për çdo procedure. Mirëpo reagjentët janë të lirë dhe gjenden lehtë. Testet CF janë më pak sensitiv sesa HI, si në diagnozën e infeksionit akut ashtu edhe në determinimin e imunitetit pas vaksinimit (Prince 2003). Hulumtimet imuno-enzimatike (EIA) Testet EIA janë më sensitive sesa testet HI ose CF (Bishai 1978, Julkunen 1985). Janë në përdorim lloje të ndryshme komerciale të testeve EIA. Testet që detektojnë IgG dhe IgA janë më sensitive sesa testet për IgM (Julkunen 1985), por nuk janë treguese për infeksion akut. Imunofluoreshenca indirekte (e tërthortë) Imunofluorescenca indirekte nuk gjendet në përdorim të zakonshëm si metodë për detektimin e antitrupave kundër virusit të influencës. 153 Testet e shpejta Vlera klinike e testit diagnostik të influencës në masë të madhe varet nga koha për fitimin e rezultatit të atij testi. Testet e para diagnostike që janë zhvilluar për diagnozën e influencës janë izolimi i virusit dhe testet serologjike. Në atë kohë, është dashur dy javë kohë për të përjashtuar infeksionin e influencës. Edhe pse testet shell vial kanë shkurtuar kohën për fitimin e rezultatit të izolimit të virusit, zakonisht ata nuk konsiderohen si teste të shpejta. Zhvillimi i testeve direkte, si është i imunofluorescencës, ka bërë të mundur diagnozën brenda pak orëve (1 deri 2 inkubime dhe hapat e larjes). Mirëpo, testet e imunofluorescencës kërkojnë personel të shkathët laboratorësh dhe mikroskop imunofluorescentë. Revolucion në diagnostikën e shpejtë të influencës ka bërë zhvillimi i testeve të shpejta antigjenike (shumica e të cilëve bazohen në parimin EIA ose të imunokromatografisë). Këto teste e bëjnë të mundshme diagnozën e influencës brenda 10-30 minutave. Disa nga këto teste janë aq të thjeshta për t’u kryer sa që këto teste mund t’i bëjë edhe personeli klinik i paushtruar për punë laboratorike, të cilat teste kanë marrë emrin edhe si teste buzë-shtratit ose në-vendin-e-kurimit. Reaksionet RT-PCR që përmbajnë hapin me xhel-elektroforezë, fillimisht merrnin kohë, mirëpo zhvillimet e fundit të teknologjisë në kohëreale ka bërë që diagnoza me RT-PCR të kryhet brenda dy orëve. Edhe pse testet antigjenike përgjithësisht janë më të përshtatshmit për përdorim, megjithatë ata nuk janë aq sensitivë sa është imunofluorescenca direkte, izolimi ose RT-PCR. Tabela 1 ka përmbledhur karakteristikat e metodave të ndryshme testuese të pranishme për diagnozën e influencës. Tabela 1: Krahasimi i karakteristikave të testeve* Testi Sensitiviteti Koha deri në rezultat Detektimi direkt Testet e shpejta -2 +2 (EIA / kromatografia) Imunofluoreshenca 0 +1 Xhel-elektroforeza +2 0 RT-PCR RT-PCR në kohë-reale +2 +1 Kultura virale Kultura virale rutine +2 -2 Kultura shell vial +1 0 Serologjia EIA +2 -2 Inhibimi i hemaglutinimit +1 -2 Fiksimi i komplementit 0 -2 Lehtësia e Përballueshmëria kryerjes +2 0 +1 +1 -1 -2 -1 -2 -1 -1 +2 +1 +1 -1 -2 +1 +2 +2 154 *Kriteretrelativepërpërballueshmërinëetesteve(shkalla5pikëshe) -2:karakteristikëshumëepafavorshme -1:karakteristikëepafavorshme 0:karakteristikëmesatare +1:karakteristikëefavorshme +2:karakteristikëshumëefavorshme Diagnoza diferenciale e sëmundjeve sikur gripi Janë përshkruar shumë simptoma të ndryshme sikur gripi: temperatura, kolla, mbyllja e hundëve, kokëdhembja, pamundësia dhe mialgjia. Mirëpo, nuk ekziston asnjë definicion i qartë e as uniformiteti në përdorimin e shprehjes “sikurgrip”. Gjatë epidemisë, simptomat klinike të temperaturës, kollës, simptomat seroze hundore dhe humbja e oreksit, janë shumë parashikuese për influencën (Zambon 2001). Mirëpo, shumë infeksione të tjera mund të tregohen me sikur-grip-simptoma. Në to përfshihen infeksionet virale, bakteriale, mykoplazmike, hlamidale dhe fungale, dhe po ashtu edhe infestacionet parazite. Fillimisht mund tregohen me simptoma sikur-gripi edhe infeksionet që kërcënojnë jetën te të rinjtë e shëndoshë, si janë ethet virale hemorragjike, ose infeksionet si është legjionela që janë jetëkërcënuese te grupet në rrezik, si janë të moshuarit. Prandaj, me rëndësi është që të konsiderohet një diagnozë diferenciale e gjerë e cila do të drejtohet prej historisë së pacientit, në të cilën përfshihen udhëtimet, ekspozimi profesional, kontakti me shtazë dhe individë të sëmurë, historia e simptomave si dhe epidemiologjia lokale e sëmundjes. Diagnoza e infeksionit të dyshimit human me virus të influencës aviane Hyrje Sqarimi i saktë dhe i shpejtë i rasteve të dyshimta në infeksion H5N1 me anë të diagnozës laboratorike është i rëndësisë së shkallës më të lartë për fillimin dhe rrjedhjen e mjekimit të nevojshëm si dhe masat për kontrollimin e infeksionit. Izolimi i virusit prej mostrave të rasteve të dyshimta për influencë aviane duhet të bëhen në laboratorët e specializuar referentë, së paku të nivelit 3 të biosigurisë. Marrja e mostrave Mostrat për detektimin ose izolimin e virusit duhet të merren brenda 3 ditëve pas fillimit të simptomave dhe të transportohen në mënyrë të shpejtë në laborator. 155 Aspirati nazofaringeale, strishoja nazale, shpëlarja nazale, strishoja nazofaringeale ose strishoja orofaringeale, të gjitha janë të përshtatshme për diagnozë. Mirëpo, aspirati nazofaringeale është mostra e zgjedhjes së parë. Në rastet kur pacientët janë të intubuar, mund të merren apiratet transtrakeale dhe lavazha bronkoalveolare. Në të njëjtë kohë, për diagnozë serologjike duhet të merren edhe mostrat serumale akute dhe të rekonvaleshencës (WHO 2005b). Modalitetet e diagnostikës serologjike Identifikimi i shpejtë i agjentit infektues si virus i influencës A mund të kryhet me testet e shpejta ordinare (të zakonshme) të influencës, të cilët bëjnë dallimin në mes të tipave. Mirëpo, metodat komerciale kromatografike të shpejta kanë sesitivitet vetëm deri në 70% për influencën aviane, krahasuar me atë të kulturës (Yuen 2005). Diagnoza direkte e infeksioneve të influencës H5N1 mund të kryhet me imunofluorescencë indirekte në mbajtëset qelqore ku janë të fiksuara qelizat respiratore, me përdorimin për detektim të kombinimeve të kompleteve të antitrupave monoklonalë tip influence A/H5-specifik, kompleteve të antitrupave monoklonalë tip influence B-specifik, dhe antitrupave monoklonalë tip influence A/H1 dhe A/H3-specifik (në dispozicion nga OBSH-ja), si dhe FITC kundër minjve. Ky test mundëson diferencimin e shpejtë të infeksioneve të influencës humane H5 prej tipave dhe nëntipave të tjerë të influencës, mirëpo nuk mund të përjashtojë infeksionin H5N1 për shkak të sensitivitetit të pamjaftueshëm. Prandaj, gjithashtu duhet të kryhet edhe kultura dhe/ose RT-PCR, të cilat janë më sensitive. Virusi mund të izolohet në ve të embrionuara të pulës, qeliza Madin Darby të veshkave të qenve (MDCK) ose qeliza të veshkave të majmunëve Rhesus (LLC-MK2) (de Jong 2005, Yuen 2005). Gjithashtu për virusin A/H5 të influencës aviane të lejueshme edhe vijat e tjera të zakonshme qelizore, si janë qelizat Hep-2 ose RD. Efektet citopatike janë jospecifike dhe infeksioni i qelizave me virusin e influencës A mund të hetohet me anë të imunofluorescencës së nukleoproteinave. Për subtipizimin e këtyre viruseve mund të përdoren HI-ja e supernatanatit të kulturës qelizore, Imunofluoreshenca H5-specifike (me përdorim të antitrupave monoklonalë kundër H5) ose RT-PCR. Ekzistojnë primerët për hetimin e që të dy gjeneve, gjenit H5 dhe N1 të virusit të influencës aviane, me anë të RT-PCR (WHO 2005c). Gjithashtu janë në dispozicion edhe primerët H9-specifikë (WHO 2005c) Detektimi i influencës A/H5 me anë të RT-PCR në kohë reale ofron një metodë të shpejtë dhe shumë sensitive për diagnozën e infeksionit H5N1 (Ng 2005). Serologjia: ngritja 4-fishe e titrit prej mostër akute deri te mostra e rekonvaleshencës, është po ashtu diagnostike për pacientët që janë këndellur nga sëmundja (Yuen 2005). Rezultatet e tjera laboratorike Rezultate të shpeshta janë lekukopenia dhe veçanërisht limfopenia (e cila është treguar si shenjë e prognozës së keqe te pacientët nga Tajlanda), trombocitopenia dhe nivelet lehtësisht të ngritura të transaminazave (Beigel 2005). 156 Zhvillimet e reja dhe ardhmëria e diagnostikës së influencës Janë hetuar disa trende në diagnostikën e influencës. Disponueshmëria e barnave antiinfluencë që duhet të administrohen në fazën e hershme të infeksionit për të qenë efektive, ka vendosur theksin në diagnozën e hershme, çka ka çuar në zhvillimin e shumë testeve të shpejta, si EIA dhe imunokromatografike, aq të thjeshta sa që mundësojnë testim pranë shtratit. Në kohën e tashme, vlera e këtyre testeve është e kufizuar nga sensitiviteti i tyre relativisht të ulët për diagnostikën e influencës aviane. RT-PCR në kohë reale ofron alternativë tejet sensitive dhe specifike. Përparimet teknologjike RT-PCR në kohë reale po e bëjnë gjithnjë e më shumë të mundshme, meqenëse instrumentet po bëhen në dimensione më të vogla, më efikase dhe më lehtë të përdorshëm. Prandaj, RT-PCR në kohë reale tashmë ka fituar rëndësi të madhe në gatishmërinë për pandeminë e influencës, meqenëse ky test do t’u mundësojë laboratorëve të kryejnë diagnoza të shpejta, sensitive dhe specifike të rasteve humane të influencës aviane. E vetmja dobësi e saj e mbetur është kostoja relativisht e lartë; mirëpo tregu tejet konkurrues tashmë këto teste i ka bërë më të përballueshëm. Konkluzion Teknikat molekulare diagnostike luajnë gjithnjë e më shumë rolin prominent në diagnostikën laboratorike të influencës. Testet e shpejta direkte, gjithashtu janë bërë një mjet i rëndësishëm për hulumtimin e sëmundjeve sikur influenca. Edhe më tutje, kultura virale mbetet e rëndësishme, veçanërisht për laboratorët referentë, sepse ajo është e lirë, sensitive dhe mundëson karakterizimin e viruseve. Përveç kësaj, ndryshe prej testeve molekulare, ajo është “e pagabueshme” dhe mund të detektojë sojin e ri, i cili nuk ka qenë i pranishëm më herët. Vlera kryesore e serologjisë së influencës qëndron në hulumtimet epidemiologjike të epidemive vjetore, transmisioneve nga shpendët te njeriu dhe provimet e barnave dhe të vaksinave. Ajo ka vlerë të limituar për diagnozën rutine. Ne këtu mund të përmbledhim se diagnoza virologjike e influencës është me vlerë për pacientin individual, hulumtimet epidemiologjike dhe kontrollimin e infeksionit. Seleksionimi i përshtatshëm i testit të caktuar determinohet prej karakteristikave të testit dhe nevojave specifike diagnostike ose shëndetit publik. Testi diagnostik pozitiv është dallimi në mes të dikujt me sëmundje sikur gripi dhe atij me diagnozë përfundimtare të influencës ose në mes të rastit dyshues human të influencës aviane me rastin e konfirmuar. 157 Burime të dobishme në internet lidhur me diagnozën e influencës http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5408a1.htm http://www.fda.gov/cdrh/oivd/tips/rapidflu.html http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/RapidTestInfluenza_web.pdf http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/humanspecimens/en/print.html http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/avian_labtests2.pdf http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/whocdscsrncs20025rev.pdf Referenca 1. Allwinn R, Preiser W, Rabenau H, Buxbaum S, Sturmer M, Doerr HW. Laboratory diagnosis of influenza--virology or serology? Med Microbiol Immunol (Berl) 2002; 191: 157-60. Epub 2002 Aug 30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12458351 2. Beigel JH, Farrar J, Han AM, et al. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 3. Bigl S, Briem I, Drechsler R, Kluge D, Muller L, Nowotnik G. Acute respiratory diseases/influenza sentinel 2000/2001. Med Microbiol Immunol (Berl) 2002; 191: 151-6. Epub 2002 Sep 14. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12458350 4. Bishai FR, Galli R. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of antibodies to influenza A and B and parainfluenza type 1 in sera of patients. J Clin Microbiol 1978; 8: 648-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=217892 5. de Jong MD, Hien TT. Avian influenza A (H5N1). J Clin Virol 2005; Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=16213784 6. FDA: Cautions in Using Rapid Tests for Detecting Influenza A Viruses. US Food and Drug Administration: Office of In Vitro Diagnostic Device Evaluation and Safety, 2005. (Accessed December 15 2005 at http://www.fda.gov/cdrh/oivd/tips/rapidflu.html 7. Frisbie B, Tang YW, Griffin M, et al. Surveillance of childhood influenza virus infection: what is the best diagnostic method to use for archival samples? J Clin Microbiol 2004; 42: 1181-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15004072 8. Julkunen I, Pyhala R, Hovi T. Enzyme immunoassay, complement fixation and hemagglutination inhibition tests in the diagnosis of influenza A and B virus infections. Purified hemagglutinin in subtype-specific diagnosis. J Virol Methods 1985; 10: 75-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3882733 9. Meerhoff TJ, Paget WJ, Aguilera JF, van der Velden J. Harmonising the virological surveillance of influenza in Europe: results of an 18-country survey. Virus Res 2004; 103: 31-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15163485 10. Ng EK, Cheng PK, Ng AY, Hoang TL, Lim WW. Influenza A H5N1 detection. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1303-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102326 11. Prince HE, Leber AL. Comparison of complement fixation and hemagglutination inhibition assays for detecting antibody responses following influenza virus vaccination. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10: 481-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12738654 12. Steininger C, Kundi M, Aberle SW, Aberle JH, Popow-Kraupp T. Effectiveness of reverse transcription-PCR, virus isolation, and enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of influenza A virus infection in different age groups. J Clin Microbiol 2002; 40: 2051-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12037063 158 13. Stevens TD, Watkins HM. Rapid identification of viruses by indirect immunofluorescence: standardization and use of antiserum pool to nine respiratory viruses. Appl Microbiol 1969; 17: 384-93. http://amedeo.com/lit.php?id=4305395 14. Webster RG. Influenza: an emerging disease. Emerg Infect Dis 1998; 4: 436-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9716966 15. Weinberg A, Mettenbrink CJ, Ye D, Yang CF. Sensitivity of diagnostic tests for influenza varies with the circulating strains. J Clin Virol 2005; 33: 172-5. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15911434 16. WHO recommendations on the use of rapid testing for influenza diagnosis. Geneva: World Health Organisation, 2005. (Accessed November 25, 2005, at http://www.who.int/csr/disease/ avian_influenza/guidelines/RapidTestInfluenza_web.pdf ) 17. WHO guidelines for the collection of human specimens for laboratory diagnosis of avian influenza infection. Geneva: World Health Organisation, 2005. (Accessed November 26, 2005 at http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/humanspecimens/en/print. html) 18. Recommended laboratory tests to indentify avian influenza A virus in specimens from humans. Genvea: World Health Organisation, 2005 (Accessed November 26, 2005 at http:// www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/avian_labtests2.pdf ) 19. WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance. Geneva: World Health Organisation, 2005 (Accessed November 28, 2005 at http://www.who.int/csr/resources/ publications/influenza/whocdscsrncs20025rev.pdf ) 20. Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11: 189-99. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15951584 21. Zambon M, Hays J, Webster A, Newman R, Keene O. Diagnosis of influenza in the community: relationship of clinical diagnosis to confirmed virological, serologic, or molecular detection of influenza. Arch Intern Med 2001; 161: 2116-22. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11570941 159 Kapitulli 8: Manifestimi klinik Christian Hoffmann dhe Bernd Sebastian Kamps Influenca e pakomplikuar e njeriut Pas një periode të shkurtër prej 1–2(–4) ditë, fillimi i sëmundjes zakonisht është i përnjëhershëm me simptomat tipike sistemike: temperaturë e lartë dhe ethe, pafuqi e madhe, rraskapitje dhe të ndjerit i sëmurë, kokëdhembje ose dhembje të muskujve, si dhe shenjat e rrugëve respiratore, si kollë jo-produktive, dhembje fyti dhe rinitis (CDC 2005) (tabela 1 dhe 2). Te fëmijët, të shpeshta janë edhe otitis media, nauzeja dhe vjellja (Peltola 2003). Në raste të rralla, pamja fillestare mund të jetë jotipike (konvulsione febrile, Ryan-Poirier 1995; sepsa bakteriale, Dagan 1984). Tabela 1: Simptomat tipike të influencës së pakomplikuar Fillimi i menjëhershëm Sistemike: ethe, kokëdhembje, mialgji (e gjymtyrëve, muskujve të gjatë të shpinës, muskujve të syve; te fëmijët: e muskujve gastroknemius), të ndjerit i sëmurë, rraskapitja Respiratore: kollë i thatë, rrjedhje hundësh – mund të mungojë te të moshuarit, te të cilët mund të shfaqin në vend të saj konfuzione dhe dridhje Shpesh paraqitet ngjirja e zërit, tharja ose dhembja e fytit, përderisa simptomat sistemike dobësohen Krupe (vetëm te fëmijët) Tabela 2: Frekuenca e simptomave kryesorë* Simptoma (%) Temperatura≥ 37.8°C 68 Ethet** 90 Kolla 93 Kongjestioni nazal 91 Dobësia 94 Humbja e oreksit 92 Dhembja e fytit 84 Kokëdhembja 91 Mialgjia 94 *në 2,470 pacientë me influencë të konfirmuar nga laboratori (përshtatur nga Monto 2000) **definohet si ndjenë subjektive e pacientëve që kanë pasur temperaturë dhe të ftohtë 160 Shkalla e pamjes klinike varet prej simptomave respiratore jofebrile që imitojnë të ftohtët e zakonshëm, e deri në rraskapitje të rëndë pa shenja dhe simptoma respiratore, veçanërisht të moshuarit. Shkalla e simptomave lidhet me shkallën e temperaturës. Temperatura dhe simptomat sistemike zgjasin në mënyrë tipike 3 ditë, rrallë herë deri 4-8 ditë, dhe gradualisht largohen; mirëpo, kolla dhe pamundësia mund të mbesin edhe për më tepër se 2 javë. Ngritjet e sërishme të temperaturës janë të rralla. Të dhënat fizike janë përmbledhur në tabelën 3. Këndellja e plotë mund të marrë 1-2 javë, ose më gjatë, veçanërisht te të moshuarit. Tabela 3: Të dhënat fizike të influencës së pakomplikuar Temperatura: ngritje e shpejtë në 38–40°C (deri në 41°C, veçanërisht te fëmijët), qëndron zakonisht 3 ditë (deri në 4–8 ditë), tërhiqet gradualisht; ngritjet e sërishme janë të rralla Fytyra: e skuqur Lëkura: e nxehtë dhe e lagshtë Sytë: ujor, të skuqur Hunda: me rrjedhje Veshët: me ndezje Membranat mukozale: hiperemike Nyjat limfatike cervikale: të fryra (veçanërisht te fëmijët) Të rriturit janë infektues së paku 24 orë para fillimit të simptomave e deri rreth 7 ditë pas paraqitjes. Madje fëmijët janë infektivë edhe më gjatë: fëmijët e rinj mund të hedhin viruse për disa ditë para fillimit të sëmundjes së tyre (Frank 1981) dhe mund të jenë infekciozë për > 10 ditë (Frank 1981). Personat me çrregullime serioze imunologjike mund të hedhin viruse të influencës për javë të tëra ose edhe muaj (Klimov 1995, Boivin 2002). Gjatë periodave joepidemike, mund të jetë e vështirë që të dallohen simptomat respiratore të shkaktuara nga influenca prej simptomave të shkaktuar nga patogjenet e tjera respiratore (shih Rezultatet laboratorike). Mirëpo, fillimi i menjëhershëm i sëmundjes, temperatura, pamundësia dhe rraskapitja dallojnë në mënyrë karakteristike prej ftohjes së zakonshme (tabela 4). Tabela 4. Influencë apo ftohje e zakonshme? Simptoma Influenca Temperatura zakonisht e lartë, zgjat 3–4 ditë Kokëdhembja po Lodhja dhe/ose mund të zgjatë deri 2–3 javë dobësia Dhembjet e zakonshme, shpesh të rënda Rraskapitja e hershme, nganjëherë e rëndë Zënia e hundëve nganjëherë Dhembja e fytit nganjëherë Kolla po Ndjenja jo e mirë e zakonshme, nganjëherë e rëndë në gjoks Komplikimet Bronchitis, pneumonia; në rastet e rënda edhe jetë-kërcënuese Ftohja e zakonshme e pazakontë e pazakontë mesatare e lehta e lehtë e shpeshtë e shpeshtë e pazakontë mesatare deri të moderuar Kongjestioni i sinuseve 161 Komplikimet e influencës humane Komplikimi më i shpeshtë i influencës është pneumonia. Forma më e shpeshtë është pneumoninë sekondare bakteriale kurse më e rëndë pneumonia primare e influencës. Mirëpo gjatë shpërthimeve epidemike shpeshherë paraqitet pneumonia e përzierë, virale dhe bakteriale. Influenca mund të keqësojë (ekzacerbojë) sëmundjet e zemrës ose të mushkërive, ose gjendjet e tjera kronike. Gjithashtu infeksionet e influencës janë shoqëruar me encefalopati (McCullers 1999, Morishima 2002), myelit transvers, miozit, miokardit, perikardit dhe sindromën Reye. Pneumonia sekondare bakteriale Pneumonia sekondare bakteriale më së shpeshti shaktohet prej Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, dhe Haemophilus influenzae. Në mënyrë tipike, fillimisht pacientët mund të këndellen prej sëmundjes akute të influencës për 2 deri 3 ditë, para se të rritet sërish temperatura. Shenjat dhe simptomat klinike janë konsistentë me të pneumonisë sekondare bakteriale klasike: kolla, sputumi purulent dhe shenjat fizike dhe të rrezeve-X të konsolidimit. Ngjyrosja gram dhe kultura e mostrës së sputumit mund të determinojnë etiologjinë. Sëmundja kronike kardiake dhe pulmonale janë gjendje predisponuese për pneumoni sekondare bakteriale, si është edhe mosha e shtyrë. Zakonisht kurimi i menjëhershëm me antibiotik të qëlluar është i mjaftueshëm. Pneumonia primare virale Klinikisht, pneumonia primare virale prezantohet si episodi akut i influencës i cili nuk tërhiqet në mënyrë spontane. Gjendja klinike keqësohet me temperaturë rezistuese, dispne dhe cianozë. Fillimisht, shenjat fizike mund të mos bien aq në sy. Në rastet më të rënda, mund të jenë të pranishme ralet difuze. Në këtë stad, rëntgenogrami tregon infiltrime difuze intersticiale dhe sindromën akute të distresit respirator (ARDS) me hipoksi të theksuar. Titrat viralë në kulturat e mostrave të sekreteve respiratore ose të indit pulmonal, janë të lartë. Pneumonia primare e influencës me hemorragji pulmonale ka qenë karakteristike prominente e pandemisë së vitit 1918. Përveç kësaj, gratë shtatzëna dhe individët me sëmundje kardiake (stenozë mitrale) dhe pengesa kronike pulmonale, kanë qenë më tepër të rrezikuara gjatë pandemisë së vitit 1957. Pneumonia e përzier virale dhe bakteriale Pneumonia e përzier e influencës tregon karakteristikat klinike të të dyjave, pneumonisë primare dhe sekondare. Ajo shumë shpeshherë paraqitet te pacientët me pneumoni kronike ose sëmundje kardiovaskulare të pranishme. Disa pacientë kanë rrjedhje të ngadalshme progresive, të tjerët mund të tregojnë përmirësime të përkohshme, të cilat vazhdojnë me keqësime klinike. Mjekimi synon asgjësimin e patogjenit bakterial të involvuar në inflamacion. 162 Keqësimi i sëmundjeve kronike pulmonale Pranohet për shumë kohë, se patogjenet infekcioze luajnë rol të rëndësishëm në patogjenezën e sëmundjes kronike respiratore (Monto 1978). Te pacientët me bronkit kronik, infeksioni klinik i influencës mund të çoj deri në humbjen permanente të funksionit të mushkërive. Te fëmijët, astma e induktuar nga influenca, gjatë dy ditëve të para të sëmundjes mund të keqësohet vazhdimisht, kurse rekonvaleshenca në mënyrë tipike është më e gjatë (së paku 7 ditë) (Kondo 1991). Gjithashtu virusi i influencës implikohet në patogjenezën e sulmeve astmatike te të rriturit (Techtahl 1997). Krupa Krupa është komplikimi tipik i infeksionit të influencës te fëmijët. Pamja klinike e krupës së shkaktuar nga viruset e influencës mund të jenë më seriozë se ajo e shkaktuar nga viruset e parainfluencës (Peltola 2002). Vonimi i shërimit (mosshërimi) Në shpërthimet epidemike të influencës, të moshuarit me gjendje të rënduar shëndetësore, janë në rrezik të veçantë. Shkalla e vdekjeve nga pneumonia dhe influenca llogaritet prej nën 10 deri në 600 për 100,000 të të shëndoshëve, krahasuar me të rriturit me sëmundje kronike. Në një studim, shkalla më e lartë e vdekjeve (870 për 100,000) është paraqitur te individët me që të dy sëmundjet, kardiovaskulare dhe pulmonale (Barker 1982). Me rëndësi edhe më të madhe, rreziku për vdekje mund të zgjatet edhe përtej javëve të para pas komplikimeve të influencës – dhe eventualisht, vdekja të shkaktohet nga keqësimi i funksionit të pranishëm pulmonal, kardiovaskular ose renal (Saah 1986). Miositi Miositi është komplikim i rrallë i infeksionit me virus të influencës B dhe më pak të influencës A. Pothuajse është raportuar kryesisht te fëmijët, më së shpeshti te djemtë sesa te vajzat. Intervali mesatar në mes të fillimit të influencës dhe fillimit të miozitit akut beninj të fëmijëve, është 3 ditë (Agyeman 2004). Përfshihen muskujt gastroknemius, të vetëm ose së bashku me grupet e tjera muskulore në 69% respektivisht 31% të rasteve. Përqendrimi i kreatinin-fosfokinazës në gjak, përgjithësisht është i ngritur (Hu 2004). Simptomat zakonisht tërhiqen brenda 3 dite dhe rrallëherë mund të qëndrojnë për disa javë. Kur mioziti shfaqet te pacientët e moshuar, me rëndësi është që të bëhet dallimi në mes të miozitit nga influenca prej formave të tjera miopatike (Oba 2000). Komplikimet kardiake Miokarditi është zhvillim i rrallë gjatë infeksionit të influencës. Në një kohortë të paselektuar të pacientëve me infeksion akut të influencës serologjikisht të konfirmuar (n=152), prevalenca e nivelit të rritur të kreatinin-kinazës ka qenë 12%. 163 Duhet shtuar se, troponina I kardiake dhe niveli T nuk kanë qenë të ngritura te asnjëri prej pacientëve. Autorët kanë nxjerrë përfundimin se, prevalenca e miokarditit gjatë infeksionit akut të influencës, substancialisht ka qenë më e ulët sesa është menduar, ndërsa dëmtimet e muskujve skeletorë zakonisht janë të shpeshta (Greaves 2003). Në një studim për determinizmin e frekuencës, magnitudës dhe kohëzgjatjes së disfunksionit miokardial te pacientët e rritur të rinjtë, paraprakisht të shëndoshë, janë gjetur shenja jonormale elektrokardiografike në 53%, 33%, 27%, dhe 23% të pacientëve në ditët 1, 4, 11, dhe 28, mirëpo asnjëra nga shenjat nuk është konsideruar të jetë me rëndësi klinike. Asnjë pacient nuk ka pasur ndryshime signifikante në vëllimin hudhës ose lëvizje jonormale të mureve të zemrës. Asnjëri prej pacientëve nuk ka pasur të ngritur indeksin CK-MB ose nivelin e troponinës I (Ison 2005). Sindromi i shokut toksik Sindromi i shokut toksik (toxic shock syndrome - TSS) mund të shfaqet si komplikim i influencës (CDC 1986, MacDonald 1987, Tolan 1993). Një prej shenjave identifikuese të sëmundjes është hipotensioni i rënë shpejt, serioz dhe nganjëherë refraktar (Chesney 1981). Diagnoza TSS bazohet në definimin klinik të rastit (Reingold 1981), dhe zakonisht në mostrën e sputumit mund të demonstrohet Staphylococcus aureus toksinë-prodhuese. Diagnoza diferenciale e shokut të papritur me pamje të këtillë klinike përfshin miokarditin dhe shokun septik. Diferencimi i këtyre sëmundjeve mund të jetë i vështirë, shpeshherë duke kërkuar monitorim hemodinamik, testime aerologjike dhe kultura prej mostrave të përshtatshme klinike (CDC 1986). Sindromi Reye Sindromi Reye karakterizohet me kombinimin e sëmundjes së mëlçisë me encefalopati joinflamatore. Është entitet jospecifik kliniko-patologjik dhe shprehje përshkruese, e cila mbulon një grup të çrregullimeve heterogjene. Pothuajse gjithmonë shoqërohet me infeksionet virale të mëhershme, si është influenca, të ftohurit dhe morbilli, diagnoza diferenciale përfshin encephalitis, meningitis, diabetes, mbidozimin e barnave, helmimin, ose sëmundjen psikiatrike. Sindroma Reye te influenca është komplikim serioz, i cili mund të shfaqet, sidomos te fëmijët, e në veçanti me virus të influencës B. Ekziston lidhje e fortë në mes të administrimit të aspirinës dhe sindromat Reye (Starko 1980, Waldman 1982, Halpin 1983). Prej se është mësuar për këtë shoqërim, nuk rekomandohet përdorimi i salicilateve për fëmijët dhe trembëdhjetëvjeçarët me infeksion akut viral respirator. Si rezultat i mosrekomandimit, incidenca e sindromës Reye ka rënë në mënyrë bindëse (Barrett 1986). Në shpërthimin e parë epidemik të influencës aviane te njerëzit në Hong-Kong në vitin 1997, një fëmijë ka vdekur prej pneumonisë së influencës, ARDS, sindromës Reye, dështimeve të shumta të organeve dhe koagulimi i diseminuar intravaskular (Claas 1998). 164 Komplikimet te pacientët me infeksion HIV Pamja klinike e influencës te pacientët e infektuar e HIV nuk ndryshon prej asaj te grupet e tjera të pacientëve (Skiest 2001). Manifestimet e pazakonta klinike janë të rralla, dhe shkalla e komplikimeve pulmonale është e ngjashme me atë të pacientëve HIV-negativë. Mirëpo, në seri të vogla, është raportuar se shkalla e hospitalizimit është më e lartë sesa që shihet zakonisht te individët HIV-negativë (Skiest 2001, Fine 2001). Duket se vetëm HAART është në gjendje që të reduktojë numrin e hospitalizimeve të shoqëruar me influencë (Neuzil 2003). Influenca mund të jetë më pak benigne te pacientët me AIDS, respektivisht te stadet më të përparuara të imunosupresionit. Në SHBA, te këta pacientë influenca ka qenë e shoqëruar me shkallë ekscesivë, substancialisht më të lartë, të vdekjeve krahasuar me atë të popullatës së përgjithshme dhe me atë të popullatës 65 vjet e më tepër (Lin 2001). Infeksioni i njerëzve me virusin e influencës aviane Sojet e virusit të influencës aviane para pak kohësh janë identifikuar si shkaktari i sëmundjes së njeriut. Në shumicën e rasteve, manifestimi klinik te njeriu është i butë. Në vitin 1996 është izoluar virusi avian H7 prej një gruaje me conjunctivitis (Kurtz 1996). Në vitin 1999, soji H9N2 është izoluar në Hong-Kong prej dy fëmijëve me simptoma të buta të influencës (Peiris 1999, Horimoto 2001). Katër vjet më vonë, në një shpërthim epidemik të subtipit H7N7 të sojit tejet patogjen në Holandë, conjunctivitis ishte shenja prominente në mesin e 89 personave të infektuar; vetëm 7 individë kishin sëmundje sikur-influenca, e cila përgjithësisht ishte e butë. Mirëpo, u paraqit një rast fatal i pneumonisë te një burrë (Fouchier 2004): dy ditë pas vizitës së një ferme shpezësh të afektuar nga influenca aviane, mjeku i veterinës 57-vjeç tregoi lodhje, kokëdhembje dhe temperaturë. 8 ditë më vonë, te ai u zhvillua pneumonia, dhe gjendja e tij pastaj u keqësua. Ai vdiq pas 4 dite nga pneumonia akute. Soji i vetëm i influencës aviane që vazhdimisht shkakton sëmundje të rëndë te njeriu është serotipi H5N1, së pari herë i diagnostikuar te njeriu në Hong-Kong në vitin 1997 (CDC 1997, Yuen 1998). Deri më tani, numri i rasteve humane, për fat të mirë, ka qenë relativisht i vogël (152 deri me 23 janar 2006), mirëpo numri i rasteve-fatale është i lartë (83/152) (WHO 20051223). Manifestimi klinik i infeksionit të influencës H5N1 te njeriu nuk është i definuar mirë sipas dijes që kemi, e cila bazohet nga përshkrimi i disa pacientëve të hospitalizuar. Gjerësia e spektrit është prej infeksionit josimptomatik (Katz 1999, Buxton Bridges 2000, Thorson 2006) e deri te pneumonia fatale dhe dështimet e shumëfishta organore. Pamja klinike Simptomat iniciale të influencës H5N1 mund të përfshijnë temperaturën (në mënyrë tipike > 38°C), kokëdhembjen, lodhjen, mialgjinë, dhembjen e fytit, 165 kollën dhe rinit (edhe pse simptomat e rrugëve të sipërme respiratore mund të mungojnë), manifestimet gastrointestinale dhe conjunctivitis (Yuen 1998, Chan 2002). Të gjitha këto simptoma janë jospecifike dhe gjithashtu mund të jenë të shoqëruara me virusin aktualisht qarkullues të influencës të subtipave H1N1 dhe H3N2. Në dy raporte, shenja prominente, krahas dispnes (Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005), ka qenë diarreja (Hien 2004). Diarreja ujore mund të jetë e pranishme mjaft para simptomave pulmonale (Apisarnthanarak 2004). Një raport tjetër përshkruan një djalë të moshës 4 vjeç me diarre të rëndë, që vazhdon me konvulsione, komë dhe vdes me diagnozën supozuese klinike encephalitis – më vonë virusi H5N1 i influencës aviane është zbuluar në mostrat e lëngut cerebrospinal, jashtëqitjeve, grykës dhe serumit (de Jong 2005). Rezultatet laboratorike të pacientëve me infeksion të rëndë të influencës H5N1 aviane përfshijnë leukopeninë, limfopeninë, funksionin e çrregulluar të mëlçisë me enzime të rritura të saj, koha e zgjatur e koagulimit dhe çrregullimet renale. Duket se limfocitet paraqesin parametrin më të ndjeshëm për identifikimin e pacientëve që janë në rrezik të progresionit të sëmundjes serioze (Chan 2002). Kursi klinik Sipas gjendjes deri në dhjetor 2005, afërsisht gjysma e pacientëve të diagnostikuar me infeksion klinik të influencës aviane H5N1, kanë vdekur. Shumica e këtyre pacientëve kanë pasur sëmundje të rënda me qëndrim në spital. Te pacientët me pengesa në frymëmarrje dhe përfundim fatal, dispnea zhvillohej mesatarisht pas 5 dite (gjerësia 1-16) në një seri (Chotpitayasunondh 2005). Radiografitë jonormale të toraksit tregojnë infiltrime intersticiale, infiltrime njollore lobare me pamje të llojllojshme (një lob, lobe të shumëfishta, shpërndarje unilaterale ose bilaterale). Përfundimisht, pamja radiografike përparon deri në pamjen difuze bilaterale të qelqit të bluar, me karakteristika klinike kompatibile me ARDS (Chotpitayasunondh 2005). Në raportin nga Vietnami, abnormalitetet më të mëdha rëntgenografike përfshijnë infiltrimin ekstensiv bilateral, kolapsin lobar, konsolidimet fokale dhe brokogramet ajrore. Të gjithë pacientët gjatë kohës së hospitalizimit tregonin keqësime dramatike të shenjave prezente në radiografitë torakale. Koha mesatare prej paraqitjes së temperaturës e deri në ARDS ishte 6 ditë (gjerësia 4-13) në një seri (Chotpitayasunondh 2005). Gjatë ventilimit mekanik mund të zhvillohet pneumotoraksi (Hien 2004). Derdhjet e pleurave nuk janë të zakonshme. Ekzistojnë informacione kundërthënëse për faktorët e rrezikut që lidhen me seriozitetin e sëmundjes dhe vdekjen. Në shpërthimin epidemik të vitit 1997 në Hong Kong, faktorët shoqërues të sëmundjeve të rënda përfshijnë moshën më të lartë, hospitalizimin e vonuar, përfshirja e rrugëve të poshtme respiratore dhe numri total i ulët i leukociteve ose limfopenia në pranim spitalor (Yuen 1998). Në këtë raport, pacientët e moshës nën 6 vjeç, zakonisht kishin sëmundje respiratore akute vetëkufizuese me temperaturë, rrjedhje hundore dhe dhembje fyti. Për krahasim, infeksionet e fundit aviane H5N1 kanë shkaktuar shkallë të lartë të vdekjes në mesin e motakëve dhe fëmijëve të rinj (Chotpitayasunondh 2005). Numrat e raportuar janë shumë të vegjël për të kuptuar, se për këto dallime, a janë përgjegjës faktorët lokalë – p.sh. koha prej fillimit të simptomave deri te 166 shtrirja në spital – apo faktorët e virulencës virale. Meqenëse sojet H5N1 kanë evoluar gjatë 10 viteve të kaluara (Webster 2006), ndoshta gjithashtu dhe karakteristikat klinike të infeksionit të influencës aviane te njerëzit, kanë ndryshuar me kohën. Përparimi i infeksionit të rëndë H5N1 duket se është i ndryshëm prej sëmundjeve të rënda të vrojtuara gjatë pandemive të mëhershme të influencës. Asnjë nga pacientët me sëmundje të rëndë të raportuar prej Hong Kong-ut (Yuen 1998) dhe Vietnamit (Hien 2004) nuk ka pasur shenja të pneumonisë sekondare bakteriale, që sugjeron se përfundimi fatal ishte për shkak të pneumonisë primare virale shumë të rëndë. Kjo veti është reminiscente (rikujtuese) për pandeminë e vitit 1918, dhe patogjenetikishtë mund të jetë shkak i “stuhisë citokine” (Barry 2004). Referenca 1. Agyeman P, Duppenthaler A, Heininger U, Aebi C. Influenza-associated myositis in children. Infection 2004; 32: 199-203. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15293074 2. Apisarnthanarak A, Kitphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 1321-4. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no7/04-0415.htm 3. Barker WH, Mullooly JP. Pneumonia and influenza deaths during epidemics: implications for prevention. Arch Intern Med 1982; 142: 85-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=7053739 4. Barrett MJ, Hurwitz ES, Schonberger LB, Rogers MF. Changing epidemiology of Reye syndrome in the United States. Pediatrics 1986; 77: 598-602. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=3960627 5. Barry JM. 1918 Revisited: Lessons and suggestions for further inquiry. In: The threat of pandemic influenza: are we ready? The National Academies Press, Washington, D.C., 2005. Full text at http://www.nap.edu/books/0309095042/html 6. Boivin G, Goyette N, Bernatchez H. Prolonged excretion of amantadine-resistant influenza a virus quasi species after cessation of antiviral therapy in an immunocompromised patient. Clin Infect Dis 2002; 34: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11807683 7. Buxton Bridges C, Katz JM, Seto WH, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1), Hong Kong. J Infect Dis 2000; 181: 344-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10608786 – Full text at http://www.journals. uchicago.edu/JID/journal/issues/v181n1/990819/990819.html 8. CDC 1986– Centers for Disease Control 1986. Toxic shock syndrome associated with influenza – Minnesota. MMWR 1986;35:143-4. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/ mmwrhtml/00000695.htm 9. CDC 1997 – Centers for Disease Control. Isolation of avian influenza A(H5N1) viruses from humans--Hong Kong, May-December 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46: 1204-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9414153 – Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/ preview/mmwrhtml/00050459.htm 10. CDC 2005– Centers for Disease Control. Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2005; 54 (RR08): 1-40. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5408a1.htm 11. Chan PK. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34: Suppl 2: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11938498 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v34nS2/010992/010992.html 167 12. Chesney PJ, Davis JP, Purdy WK, Wand PJ, Chesney RW. Clinical manifestations of toxic shock syndrome. JAMA 1981; 246: 741-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7253137 13. Cheung CY, Poon LL, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12480361 14. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Full text at http://www.cdc. gov/ncidod/eid/vol11no02/04-1061.htm 15. Claas EC, Osterhaus AD, van Beek R, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 1998; 351: 472-7. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9482438 – http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/ PIIS0140673697112120/fulltext 16. Dagan R, Hall CB. Influenza A virus infection imitating bacterial sepsis in early infancy. Pediatr Infect Dis 1984; 3: 218-21. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=6377255 17. de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352: 686-91. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15716562 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/7/686 18. Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, et al. Influenza A among patients with human immunodeficiency virus: an outbreak of infection at a residential facility in New York City. Clin Infect Dis 2001; 32: 1784-91. Epub 2001 May 16. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11360221 19. Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 1356-61. http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/5/1356 20. Frank AL, Taber LH, Wells CR, Wells JM, Glezen WP, Paredes A. Patterns of shedding of myxoviruses and paramyxoviruses in children. J Infect Dis 1981; 144: 433-41. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=6273473 21. Greaves K, Oxford JS, Price CP, Clarke GH, Crake T. The prevalence of myocarditis and skeletal muscle injury during acute viral infection in adults: measurement of cardiac troponins I and T in 152 patients with acute influenza infection. Arch Intern Med 2003; 163: 165-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12546606 – Free full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/ content/full/163/2/165 22. Halpin TJ, Holtzhauer FJ, Campbell RJ, et al. Aspirin and Reye´s syndrome. JAMA 1983; 249: 3177. http://amedeo.com/lit.php?id=6854845 23. Hien TT, Liem NT, Dung NT, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Engl J Med 2004; 350: 1179-88. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14985470 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/12/1179 24. Horimoto T, Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 129-49. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11148006 – Full text at http:// cmr.asm.org/cgi/content/full/14/1/129 25. Hu JJ, Kao CL, Lee PI, et al. Clinical features of influenza A and B in children and association with myositis. J Microbiol Immunol Infect 2004; 37: 95-8. http://www.jmii.org/content/ abstracts/v37n2p95.php 26. Ison MG, Campbell V, Rembold C, Dent J, Hayden FG. Cardiac findings during uncomplicated acute influenza in ambulatory adults. Clin Infect Dis 2005; 40: 415-22. Epub 2005 Jan 10. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15668866 – Full text at http://www.journals. uchicago.edu/CID/journal/issues/v40n3/34270/34270.html 27. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999; 180: 1763-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10558929 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n6/990415/990415. html 168 28. Klimov AI, Rocha E, Hayden FG, Shult PA, Roumillat LF, Cox NJ. Prolonged shedding of amantadine-resistant influenzae A viruses by immunodeficient patients: detection by polymerase chain reaction-restriction analysis. J Infect Dis 1995; 172: 1352-5. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=7594676 29. Kondo S, Abe K. The effects of influenza virus infection on FEV1 in asthmatic children. The time-course study. Chest 1991; 100: 1235-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1935277 30. Kurtz J, Manvell RJ, Banks J. Avian influenza virus isolated from a woman with conjunctivitis. Lancet 1996; 348: 901-2. 31. Lin JC, Nichol KL. Excess mortality due to pneumonia or influenza during influenza seasons among persons with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 2001; 161: 4416. Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/161/3/441 32. MacDonald KL, Osterholm MT, Hedberg CW, et al. Toxic shock syndrome. A newly recognized complication of influenza and influenzalike illness. JAMA 1987; 257: 1053-8. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=3806893 33. McCullers JA, Facchini S, Chesney PJ, Webster RG. Influenza B virus encephalitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 898-900. http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?CIDv28p898PDF 34. Monto AS, Ross HW. The Tecumseh study of respiratory illness. X. Relation of acute infections to smoking, lung function and chronic symptoms. Am J Epidemiol 1978; 107: 57-64. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=623090 35. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000; 160: 3243-7. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11088084 – Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/ full/160/21/3243 36. Morishima T, Togashi T, Yokota S, et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin Infect Dis 2002; 35: 512-7. Full text at http://www.journals. uchicago.edu/CID/journal/issues/v35n5/011461/011461.html 37. Neuzil KM, Coffey CS, Mitchel EF Jr, Griffin MR. Cardiopulmonary hospitalizations during influenza season in adults and adolescents with advanced HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 34: 304-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14600576 38. Oba K, Nishihara A, Okamura K, et al. Two cases of acute myositis associated with influenza A virus infection in the elderly. J Nippon Med Sch 2000; 67: 126-9. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10754602 – Full text at http://www.jstage.jst.go.jp/article/jnms/67/2/67_ 126/_article/-char/en 39. Peiris M, Yuen KY, Leung CW, Chan KH, Ip PL, Lai RW, et al. Human infection with influenza H9N2. Lancet. 1999;354:916–7. 40. Peltola V, Heikkinen T, Ruuskanen O. Clinical courses of croup caused by influenza and parainfluenza viruses. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 76-8. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11791108 41. Reingold AL, Hargrett NT, Shands KN, et al. Toxic shock syndrome surveillance in the United States, 1980 to 1981. Ann Intern Med 1982; 96: 875-80. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=7091960 42. Ryan-Poirier K. Influenza virus infection in children. Adv Pediatr Infect Dis 1995; 10: 125-56. http://amedeo.com/lit.php?id=7718204 43. Saah AJ, Neufeld R, Rodstein M, et al. Influenza vaccine and pneumonia mortality in a nursing home population. Arch Intern Med 1986; 146: 2353-7. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=3778069 44. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses. Nat Med 2002; 8: 950-4. Epub 2002 Aug 26. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=12195436 45. Skiest DJ, Kaplan P, Machala T, Boney L, Luby J. Clinical manifestations of influenza in HIV-infected individuals. Int J STD AIDS 2001; 12: 646-50. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=11564331 169 46. Skiest DJ, Machala T. Comparison of the effects of acute influenza infection and Influenza vaccination on HIV viral load and CD4 cell counts. J Clin Virol 2003; 26: 307-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12637080 47. Starko KM, et al. Reye´s syndrome and salicylate use. Pediatrics, 1980;66:859-864. Full text at http://pediatrics.aappublications.org/cgi/content/full/102/1/S1/259 48. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997; 112: 591-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=9315789 – Full text: http://www.chestjournal.org/cgi/reprint/112/3/591.pdf 49. Tolan RW Jr. Toxic shock syndrome complicating influenza A in a child: case report and review. Clin Infect Dis 1993; 17: 43-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8353244 50. Waldman RJ, Hall WN, McGee H, Van Amburg G. Aspirin as a risk factor in Reye‘s syndrome. JAMA 1982; 247: 3089-94. http://amedeo.com/lit.php?id=7077803 51. Webster RG, Peiris M, Chen H, Guan Y. H5N1 Outbreaks and Enzootic Influenza. Emerg Infect Dis 2006; 12: 3-8. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1024.htm 52. WHO 20051223. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. 23 December 2005. Accessed at http://www.who.int/csr/ disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_12_23/en/index.html 53. Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9482437 – Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/ article/PIIS0140673698011829/fulltext 170 Kapitulli 9: Mjekimi dhe profilaksia C. Hoffmann, S. Korsman and B.S. Kamps Hyrje Shumica e pacientëve me influencë të pakomplikuar humane, veçanërisht e adoleshentëve dhe e të rriturve të rinj, mund të mjekohen në mënyrë simptomatike dhe nuk kanë nevojë për intervenim specifik. Mirëpo, te personat më të vjetër, kurimi me barna antiviralë është një zgjidhje e mirë. Këto barna duhet të merren në konsiderim edhe për individët me rrezik të lartë, veçanërisht për pacientët me gjendje medicinave të pranishme, si dhe për një numër të situatave speciale. Inhibitorët e neuraminidazës janë efektivë kundër të gjitha varianteve që kanë shkaktuar sëmundje te njeriu, duke përfshirë edhe virusin e pandemisë 1918 (Tumpey 2005). Te influenca humane H5N1, mjekimi me një inhibitor oral të neuraminidazës, oseltamivir, duket se është efektiv në disa raste, mirëpo mund të dështojë në të tjera. Kohët e fundit janë raportuar soje rezistuese (de Jong 2005). Përveç kësaj, duket se doza dhe kohëzgjatja e terapisë është e ndryshme te rastet e rënda H5N1. Në rastin e pandemisë së ardhshme, barnat antiviralë mund të luajnë rol të rëndësishëm në fazën e hershme, kur të mos jetë ende në dispozicion vaksina kundër sojit të ri, ose për aq gjatë sa të jetë vaksina me furnizime të pamjaftueshme. Barnat antivirale Prej katër barnave që gjenden aktualisht në dispozicion për mjekimin e infeksioneve të influencës A (dy inhibitorë të neuraminidazës dhe dy inhibitorë të kanaleve jonike M2), vetëm inhibitorët e neuraminidazës, oseltamiviri dhe zanamiviri, janë aktivë gjithashtu kundër influencës B. Të gjitha barnat kanë efektivitet më të madh nëse fillohet dhënia e tyre brenda pak orësh nga fillimi i simptomave, dhe janë të licencuar përgjithësisht për fillim të përdorimit brenda 48 orësh prej simptomës së parë. Ata mund të modifikojnë shkallën e seriozitetit të sëmundjes, si dhe të reduktojnë intensitetin e simptomave të influencës dhe të shkurtojnë kohëzgjatjen e sëmundjes për rreth 1-3 ditë. Mirëpo, se deri në çfarë mase terapia antivirale bën reduktimin e komplikimeve serioze dhe hospitalizimit, ende është subjekt debatesh. Suksesi i mjekimit është, se pjesërisht, i ndryshueshëm prej kohës në mes të fillimit të simptomave dhe fillimit të mjekimit me antiviralë: sa më shpejt që fillohet me mjekimin pas paraqitjes së simptomave, për aq më mirë. Inhibitorët e neuraminidazës, oseltamiviri dhe zanamiviri, kanë më pak efekte anësore se sa inhibitorët e kanaleve jonike N2, rimantadina dhe amantadina, 171 dhe duket se rezistenca farmakonike zhvillohet më rrallë. Farmakologjia klinike, efektet anësore dhe profili i rezistencës së këtyre barnave, diskutohen në detaje në kapitullin vijues mbi barnat. Inhibitori i neuraminidazës, oseltamiviri (Tamiflu®), aktualisht është bari i zgjedhjes së parë për mjekimin e influencës humane H5N1. Inhibitorët e neuraminidazës Këto barna – të paraqitura në vitin 1999 dhe 2000 – interferojnë me funksionin normal të neuraminidazës së influencës duke imituar acidin sialik, substratinë natyror të neuraminidazës (Varghese 1992, Varghese 1995). Neuraminidaza virale është përgjegjëse për shkëputjen e mbetjeve të acidit sialik nga virioni i porsaformuar, duke luajtur rol esencial në lirimin e tyre dhe lehtësuar përhapjen e virusit brenda traktit respirator. Kur t’i ekspozohen inhibitorit të neuraminidazës, virionet e influencës agregojnë në sipërfaqe të qelizës nikoqire, duke limituar përhapjen e infeksionit në kuadër të sekrecioneve mukozale (McNicholl 2001) dhe reduktuar infektivitetin viral (shih figurën në: http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/13/1363/F1). Më tej, të dhënat eksperimentale sugjerojnë që roli i neuraminidazës së influencës mund të jetë esencial në stadin e hershëm të invazionit viral në qelizat epiteliale ciliare të rrugëve ajrore të njeriut (Matrosovich 2004). Dizajni i inhibitorëve të neuraminidazës ka qenë rezultat i analizës së strukturës tridimenzionale të neuraminidazës së influencës, me anën e së cilës u zbulua vendi dhe struktura e vendit katalitik (Colman 1983). Studime të shumta të trajtimit të të rriturve të shëndosh kanë treguar se inhibitorët e neuraminidazës, kur merren 36 deri 48 orë pas fillimit të simptomave, e shkurtojnë sëmundjen simptomatike për 1 deri 2 ditë (Hayden 1997, Monto 1999, Treanor 2000, Nicholson 2000, Hedrick 2000, Cooper 2003, Whitley 2001, Aoki 2003). Fillimi i hershëm i trajtimit është vendimtar për efikasitetin e mjekimit (Aoki 2003, Kawai 2005). Kur ai fillon brenda 12 orëve të para pas paraqitjes së temperaturës, inhibitorët e neuraminidazës shkurtojnë kohëzgjatjen e sëmundjes më tepër se 3 ditë, në krahasim me trajtimin që ka filluar pas 48 orësh. Kohëzgjatja e temperaturës, serioziteti i simptomave dhe koha deri në kthimin e aktivitetit normal, gjithashtu korelojnë me kohën e inicimit të intervenimit antiviral. Në Kanada, studimi në një numër shtëpish për kujdes kohëgjatë ka treguar që rezidentët e shtëpive të kujdesit shëndetësor (nursing home), të cilët janë trajtuar me oseltamivir brenda 48 orësh pas paraqitjes së simptomave, kanë pasur më pak gjasa që të mjekohen me antibiotikë, që të hospitalizohen, ose që të vdesin (Bowles 2002). Efektet anësore ishin të rralla (4.1 %), kurse më të shpeshtat ishin diarreja (1.6 %), kolla (0.7 %), konfuzioni (0.5 %) dhe nauzea (0.5 %). Një studim tjetër ka sugjeruar se trajtimi me oseltamivir i sëmundjes së influencës zvogëlon komplikimet e rrugëve të poshtme të frymëmarrjes, përdorimin e antibiotikëve dhe hospitalizimin e që të dy grupeve të të rriturve të shëndoshë dhe të atyre “në-rrezik” (Kaiser 2003). 172 Hulumtimet për preventivën kanë treguar se inhibitorët e neuaraminidazës të administruar profilaktikisht, e reduktojnë rrezikun për zhvillimin e influencës për 60-90% kur jepen në fillim të shpërthimit epidemik (Monto 1999b, Cooper 2003). Kur administrohen profilaktikisht për kontaktuesit familjar të një rasti indeks të influencës, efikasiteti protektiv kundër influencës klinike gjeneralishtë ishte > 80 % (Hayden 2000, Kaiser 2000, Welliver 2001, Monto 2002). Inhibitorët e neuraminidazës tolerohen përgjithësisht mirë. Efekti kryesor anësor i oseltamivirit është çrregullimi i përkohshëm gastrointestinal (nauzea, vjellja). Në veçanti, profili i sigurisë i observuar i oseltamivirit dhe zanamivirit është më i favorshëm krahas inhibitorëve M2 rimantadine dhe amantadine (Freund 1999, Doucette 2001). Rrallëherë, nga oseltamiviri mund të paraqiten reaksione serioze hipersenzitive/të lëkurës, prandaj, dhe pacientët duhet të porositen që të ndalin marrjen e oseltamivirit dhe të kontaktojnë mjekun e tyre nëse reaksioni shkakton simptoma të rënda alergjike ose ekzemë (FDA 2005). Spazma bronkiale dhe rënia e funksionit të mushkërive (FEV1 ose peak expiratory flow) janë raportuar te disa pacientë me gjendje kronike ekzistuese pulmonale, si është astma ose sëmundja pulmonale kronike obstruktive, pas marrjes së zanamivirit. Prandaj, zanamiviri nuk rekomandohet gjeneralishtë për trajtimin e pacientëve që kanë sëmundje respiratore dhe, gjithashtu, duhet të përjashtohet te pacientët që zhvillojnë bronkospazmë ose ata me çrregullime funksionale respiratore (Relenza 2003). Potenciali për intereaksionin farmakon-farmakon është i ulët, për që të dy, oseltamivirin dhe zanamivirin. Në rastin e oseltamivirit, mund të paraqitet inhibimi kompetitivë i ekskrecionit me anë të transportit anionik në qelizat epiteliale tubulare renale. Probenecidi për më shumë se dyfish mund të shtojë ekspozimin sistemik ndaj karboksilatit të oseltamivirit (Hill 2002). Paraqitja natyrore e sojeve virale rezistencës ndaj inhibitorëve të neuraminidazës besohet se nuk ekziston te influenca A humane (McKimm-Breschkin 2003). In vitro, mutacionet NA E119V, R292K, H274Y, dhe R152K shoqërohen me rezistencë në oseltamivir (McKimm-Breschkin 2003). Disa mutacione, p.sh., mutacioni R292K dhe H274Y, çojnë në enzime funksionalishtë defektë me kapacitet të komprometuar viral, dhe sugjerohet se viruset që përmbajnë këto mutacionet nuk mund të jenë signifikante për konsekuenca klinike për njeriun (Tai 1998, Carr 2002, Ives 2002, Herlocher 2004). Mirëpo, raporti më i fundit përshkruan sojin rezistent H5N1 që mbanë mutacionin H274Y që ka shkaktuar viremi te dy pacientë, të cilët më pastaj kanë vdekur prej influencës aviane (de Jong 2005). Zanamiviri duket se mbetet aktiv in vitro kundër disa sojeve oseltamivir-rezistente (McKimm-Breschkin 2003, Mishin 2005). Pas përdorimit klinik, incidenca e zhvillimit të sojeve rezistente është më e vogël te të rriturit dhe adoleshentët më të vjetër se 13 vjet, se sa te të fëmijët. Një studim në sojet e pranishme zbuloi mutacionet e neuraminidazës prej 9/50 fëmijë (18%) që merrnin oseltamivir (Kiso 2004). Këto zbulime janë arsye për brengosje, meqenëse fëmijët janë një vektor i rëndësishëm i transmisionit për përhapjen e virusit të influencës në komunitet. Në rastin e pandemisë H5N1, frekuenca e rezistencave rezultuese pas trajtimit me oseltamivir të pacientëve pediatirikë H5N1, është e pasigurt, mirëpo ka të ngjarë që të mos jetë më e vogël sesa ajo e 173 observuar te fëmijët e infektuar me virusin aktual qarkullues human të influencës (Hayden 2005). Inhibitorët e neuraminidazës janë efektivë kundër virusit, i cili kishte shkaktuar pandeminë e vitit 1918 (Tumpey 2002). Indikacionet për përdorimin e inhibitorëve të neuraminidazës Oseltamiviri (Tamiflu®) dhe zanamiviri (Relenza®) aktualisht janë të licencuar për trajtimin e influencës A dhe B. Ata duhet të përdoren vetëm pasi të jenë paraqitur simptomat dhe brenda 48 orësh. Në rastin ideal, fillimi i marrjes brenda 12 orësh nga fillimi i sëmundjes. Përveç kësaj, oseltamiviri – por jo edhe zanamiviri (në përjashtim të dy shteteve) – është i licencuar gjithashtu për profilaksi kur përdoret brenda 48 orësh nga ekspozimi në influencë dhe kur qarkullon influenca në komunitet; ai është i licencuar po ashtu për përdorim në rrethana të veçanta (p.sh. kur vaksinimi nuk mbulon sojin infektues) për të parandaluar epideminë potenciale të influencës. Oseltamiviri dhe zanamiviri duket se kanë efikasitet të përafërt, mirëpo, ata ndryshojnë për nga mënyra e marrjes dhe durueshmëria. Zanamiviri merret me inhalacion dhe tolerohet mirë; mirëpo, fëmijët, veçanërisht ata nën 8 vjet moshë, zakonisht nuk janë në gjendje që ta përdorin si duhet sistemin inhalues, dhe gjithashtu edhe njerëzit më të moshuar mund të kenë vështirësi gjatë përdorimit (Diggory 2001). Oseltamiviri merret në formë të pilulave, mirëpo te disa pacientë mund të shkaktojë nauze dhe vjellje. Inhibitorët e kanalit jonik M2 Amantadina dhe rimantadina janë adamantane-amina simetrike treciklike. Në vitin 1960 është zbuluar se ato inhibojnë sojet e influencës (Stephenson 2001). Ato janë aktive vetëm kundër virusit të influencës A (influenca B nuk posedon proteina M2), kanë më tepër efekte anësore sesa inhibitorët e neuraminidazës, dhe mund të selektojnë viruset e transmetueshëm e rezistentë në barna. Inhibitorët M2 bllokojnë një kanal jonik që formohet prej proteinës M2 e cila përshkon membranën virale (Hay 1985, Sugrue 1991) dhe është i nevojshëm për zhveshjen e virusit (për më tepër detaje, shih kapitullin për barnat). Që të dy barnat janë efektive nëse trajtimi fillon brenda 24 orëve prej fillimit të sëmundjes, duke reduktuar temperaturën dhe simptomat për 1-2 dite (Wingfield 1969, Smorodintsev 1970, van Voris 1981). Profilaksa ditore gjatë një sezone të influencës zvogëlon përqindjen e infeksionit për 50–90 % (Dawkins 1968, Dolin 1982, Clover 1986). Mirëpo, profilaksia pasekspozimit e pjesëtarëve të familjes shihet si problematike. Në një studim, rimantadina ishte joefektive në mbrojtjen e pjesëtarëve të familjes prej infeksionit të influencës A (Hayden 1989). Simptomat gastrointestinale janë efekti anësore më i rëndësishëm i amantadinës dhe rimantadinës. Përveç kësaj, amantadina ka spektër të gjerë të toksicitetit, që mund të jetë pjesërisht atribut e efektit antikolinergjë të barit. Gjithashtu, mund 174 të paraqiten efekte të vogla anësore reversibile të SNQ-së gjatë trajtimit 5-ditorë deri te një e treta e pacientëve (van Voris 1981). Frekuencë e njëjtë e efekteve anësore është gjetur edhe kur bari është testuar te vullnetarët e moshës rinore të shëndoshë për një periudhë prej 4-javësh. Në mesin e 44 individëve, efektet anësore (marramendja, nervozizmi dhe pagjumësia) janë toleruar mirë nga shumica e subjekteve, mirëpo 6 vullnetarë kanë ndërprerë marrjen e amantadinës për shkak të ankesave të përmendura. Shuarja e efekteve anësore është paraqitur te më shumë se gjysma e atyre që kanë vazhduar marrjen e amantadinës. 16 vullnetarë kishin performancë më të vogël në kryerjen e detyrave, që kërkon përqendrim të vazhdueshëm (Bryson 1980). Gjatë studimit të efekteve profilaktike të rimantadinës dhe amantadinës te një grup prej 450 vullnetarësh, ato ishin të krahasueshme. Sëmundja sikur-influenca është paraqitur te 14% e grupit të rimantadinës dhe në 9% të grupit të amantadinës (Dolin 1982). Largimi nga studimi për shkak të efekteve anësore në SNQ ka qenë më i shpeshtë në grupin e amantadinës (13%) sesa të rimantadinës (6%). Potenciali për interaksion farmakonik është më i lartë për amantadinën, veçanërisht kur jepet së bashku me stimuluesit e SNQ-së. Agjentët me veprime antikolinergjike mund të fuqizojnë efektet e amantadinës sikur antikolinergjike. Për më shumë hollësi shih kapitullin “Barnat”. Mutacionet pikore në gjenin M çojnë në ndryshime të aminoacideve në rajonin transmembranor të proteinës M2 dhe mund të shkaktojnë rezistencë të shkallës së lartë për amantadinën. Baza gjenetike e paraqitjes së rezistencës duket se është substituimi i vetëm një aminoacidi në pozitën 26, 27, 30, 31 ose 34 në pjesën transmembranore të kanalit jonik M2 (Hay 1985). Mutantët janë po aq virulent dhe të transmetueshëm sa edhe vetë tipi i egër i virusit. Te një model avian, ata ishin po ashtu gjenetikisht stabilë, duke mos treguar reversion në tipin e egër pas gjashtë pasazheve në zogj për një periudhë më të madhe se 20 ditë (Bean 1989). Sojet e këtilla mund të zhvillohen deri te një e treta e pacientëve të trajtuar me amantadinë ose rimantadinë; te individët me imunitet të çrregulluar, përqindja madje mund të jetë edhe më e madhe (Englund 1998). Virusi i influencës A (H3N2) rezistentë në barna mund të gjendet te fëmijët e trajtuar me rimantadinë dhe te të rriturit edhe 2 ditë pas fillimit të trajtimit (Hayden 1991). Disa soje H5N1, të cilat kanë shkaktuar sëmundje humane në Azinë Juglindore janë rezistente kundër amantadinës dhe rimantadinës (Peiris 2004, Le 2005), përderisa izolatet prej sojeve qarkulluese në Indonezi dhe, në kohët e fundit, në Kinë, Mongoli, Rusi, Turqi dhe Rumuni, janë sensitive në amantadinë (Hayden 2005). Në këtë kohë, adamantanet gjenden në një trysni, meqë është zbuluar se 91% e viruseve të influencës A H3N2, të izoluar prej pacientëve në SHBA gjatë sezonit aktual të influencës, përmbanin një ndryshim aminoacidik në pozitën 31 të proteinës M2, që shkakton rezistencë ndaj amantadinës dhe rimantadinës. Në bazë të këtyre rezultateve, CDC ka rekomanduar që as amantadina e as rimantadina të mos përdoren për trajtim ose profilaks të influencës A në SHBA për sezonin e mbetur të influencës 2005-06 (CDC 2006). Disa autorë kanë sugjeruar që përdorimi i amantadinës dhe rimantadinës gjeneralishtë të mos mbështetet (Jefferson 2006). 175 Indikacionet për përdorimin e inhibitorëve M2 Studimet krahasimtare tregojnë që rimantadina tolerohet më mirë sesa amantadina në doza të njëjta (Stephenson 2001). Përparësia e amantadinës është ajo se është e lirë, 0.50 €/ditë në disa shtete të Evropës, krahasuar me 5 €/ditë për rimantadinën dhe 7 €/ditë për oseltamivirin. Mjekimi i influencës humane “klasike” Në rastet e pakomplikuara, për shumicën e pacientëve adoleshentë dhe të rriturit e moshës së re, trajtimi i zgjedhjes së parë është pushimi në shtrat dhe hidratimi adekuat. Nëse nevojitet, mund të konsiderohet trajtimi me acid acetil-salicilik (0.6–0.9 g çdo 3–4 orë) – kokëdhembja, temperatura dhe mialgjia lehtësohen zakonisht brenda orësh. Mirëpo, salicilatet nuk duhet të përdoren te fëmijët 18 vjet e më të vegjël për shkak të rrezikut nga sindroma Reye. Në këto raste, alternativa të zakonshme janë acetaminofeni ose ibuprofeni. Obstruksioni nazal mund të trajtohet me sprej ose pika, dhe kolla me vaporizim uji. Supresantët e kollës nevojiten për një pakicë pacientësh. Pasi të qetësohet temperatura, është i rëndësishëm kthimi në mënyrë graduale ndaj aktiviteteve të zakonshme. Kjo vlen sidomos për pacientët që kanë pasur formë të rëndë të sëmundjes. Trajtimi me antibiotik duhet të ruhet për trajtimin e pneumonisë sekondare bakteriale. Në rastin ideal, zgjedhja e barit do të bëhej sipas rezultateve të ngjyrosjes Gram dhe kulturës së mostrës respiratore. Mirëpo, në praktikën ditore, përherë nuk mund të determinohet etiologjia, prandaj dhe trajtimi është empirik, me përdorimin e barnave antibakterialë efektivë kundër patogjeneve më të përhapura në rrethanat ekzistuese (më të rëndësishmet S. pneumoniae, S. aureus dhe H. influenzae). Në rastet më të rënda, trajtimi mbështetës përfshin kontrollin e lëngjeve dhe të elektroliteve, dhe në fund, oksigjenin suplementues, intubacionin dhe ventilacionin asistues. Për informacion më të hollësishëm lidhur me menaxhimin e influencës humane H5N1, shih më poshtë. Mjekimi me antiviralë Oseltamiviri indikohet për trajtimin e sëmundjes së pakomplikuar akute të infeksionit të influencës te pacientët e moshës 1 vjet e më të moshuar, të cilët nuk kanë qenë simptomatikë për më tepër se 2 ditë. Kohëzgjatja e rekomanduar e trajtimit me oseltamivir është 5 ditë (mirëpo mund të jetë më e gjatë te infeksionet e rënda H5N1). Gjithashtu kursi 7-ditor i oseltamivirit indikohet për profilaksën e influencës te grupi i njëjtë i moshave (BE: ≥ 13 vjet). Zanamiviri indikohet për mjekimin e sëmundjes së pakomplikuar akute të infeksionit të influencës te pacientët e moshës 7 vjeç dhe më të vjetër dhe të cilët 176 kanë qenë simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. Me përjashtim të dy shteteve, zanamiviri nuk është licencuar për përdorim profilaktik. Kohëzgjatja e trajtimit zakonisht është 5 ditë. Rimantadina dhe amantadina janë joefektive kundër virusit të influencës B, prandaj dhe indikohen vetëm për profilaks dhe trajtim të sëmundjes së shkaktuar nga virusi i influencës. Për të reduktuar lajmërimin e viruseve rezistente në barnat antiviralë, trajtimi me amantadine ose rimantadine duhet të ndërpritet menjëherë pasi të lejohet nga shenjat klinike, zakonisht pas 3 – 5 ditësh të trajtimit ose brenda 24-48 orësh pas shuarjes së shenjave dhe simptomave (CDC 2005). Ju lutemi për kujdes, se në SHBA, CDC ka rekomanduar që as amantadine e as rimantadine të mos përdoren për trajtim ose profilaksi të influencës A në Shtetet e Bashkuara për sezonin e mbetur të influencës 2005-06 (CDC 2006). Profilaksia antivirale Një numër studimesh kanë treguar se inhibitorët e neuraminidazës janë efektivë në preventivën e influencës klinike te të rriturit e shëndoshë të ekspozuar ndaj kontakteve të afërta (Hayden 2000, Welliver 2001, Hayden 2004). Ata gjithashtu janë përdorur për profilaksi sezonale (Monto 1999, Hayden 1999). Në të gjitha këto studime, inhibitorët e neuraminidazës janë efektivë deri 70 – 90% të rasteve në preventivën e sëmundjes klinike të shkaktuar nga infeksioni i influencës A dhe B. Me përjashtim të dy shteteve, oseltamiviri është i vetmi inhibitor i neuraminidazës aktualisht i aprovuar për përdorim profilaktik. Adamantanet mund të konsiderohen për profilaksi ndaj sojit qarkullues të influencës A. Kostoja, komplianca dhe efektet anësore potenciale duhet ë konsiderohen kur vendoset për kohën dhe kohëzgjatjen e profilaksës antivirale kundër infeksionit të influencës. Që të jetë efektive si profilaksi sezonale, barnat duhet të merren përgjatë tërë periudhës së shpërthimit epidemik në komunitet, gjeneralishtë për më tepër se 6 javë. Kjo qasje ndoshta mund të mos jetë kostoefektive, veçanërisht kur krahasohet me vaksinimin vjetor (Patriarca 1989). Në situatën pandemike, madje mund të ketë edhe më pak mundësi për profilaks nëse soji pandemik i ardhshëm do të jetë rezistentë ndaj inhibitorëve M2 (si ishte rasti me serotipin e veçantë të sojit qarkullues H5N1 në Azinë Juglindore në vitin 2004 dhe 2005), dhe nëse vazhdohet që inhibitorët e neuraminidazës të janë me furnizime të pamjaftueshme. Nëse kjo ngjan, shumica e barnave në dispozicion sigurisht se do të rezervoheshin për trajtim dhe profilaksia mund të kufizohet për grupet synuese me rrezik të rritur nga ekspozimi (personeli shëndetësor, dhe të tjerët). Te influenca sezonale, profilaksia duhet të konsiderohet për situatat vijuese (adaptuar prej CDC 2005): • Personat në rrezik të lartë të cilët janë vaksinuar pasi të ketë filluar aktiviteti i influencës Kur është administruar vaksina e influencës përderisa viruset e influencës janë në qarkullim, duhet të konsiderohet kemoprofilaksia për 2 javë për personat me rrezik të lartë. Fëmijët e moshës < 9 vjet, që marrin vaksinë të influencës për herë të parë, mund të kenë nevojë për 6 javë profilaks (p.sh., profilaksa për 4 javë pas dozës së parë të vaksinës dhe 2 javë të tjera të profilaksës pas dozës së dytë). 177 • Personat kujdestarë për ata që janë në rrezik të lartë Personeli i kujdesit shëndetësor, nëse infektohet me virus të influencës, mund ta përhapë sëmundjen. Gjatë kulmit të aktivitetit të influencës, profilaksia me barna antivirale mund të konsiderohet për personat e pavaksinuar të cilët kanë kontakte të shpeshta me personat me rrezik të lartë. Ndër personat me kontakte të shpeshta përfshihen të punësuarit në spitale, klinika dhe shtëpi të kujdesit kohë-gjatë, familjarët, motrat medicinale patronuese dhe punëtorët vullnetarë. Nëse epidemia shkaktohet nga varianti i sojit të influencës, që nuk mund të kontrollohet prej vaksinës, atëherë duhet të konsiderohet kemoprofilaksa për të gjithë personat, pa marrë parasysh statusin e tyre të vaksinimit. • Personat që kanë imunitet të çrregulluar Kemoprofilaksa mund të konsiderohet për personat me rrezik të lartë për të cilët pritet që të kanë përgjigje joadekuate antitrupash në vaksinën e influencës. Kjo kategori përfshinë personat e infektuar me HIV, kryesisht ata me sëmundjen HIV të progreduar. • Personat e tjerë Kemoprofilaksa përgjatë tërë sezonit të influencës ose gjatë kulmit të aktivitetit të influencës mund të jetë e përshtatshme për personat në rrezik të lartë të cilët nuk duhet të vaksinohen. • Personeli i institucioneve që strehon personat me rrezik të lartë Ekziston një varg i dëshmive që profilaksa tër institucionale në shtëpitë e kujdesit, e dhënë menjëherë pasi të jetë hetuar aktiviteti i influencës, mund të jetë masë shtesë për strategjinë e kontrollimit të shpërthimit infra-institucional (Peters 2001, Bowles 2002, Monto 2004). Prandaj, kur paraqitet shpërthimi i konfirmuar ose i dyshuar i influencës, kemoprofilaksa duhet të fillojë sa më shpejt që të jetë e mundur, të administrohet për të gjithë rezidentët në mënyrë të vazhdueshme për 2 javë, pavarësisht prej asaj se a kanë marrë ata vaksinë të influencës gjatë rastit të mëhershëm. Nëse mbikëqyrja tregon se vazhdon të paraqiten raste të reja, kemoprofilaksa duhet të vazhdojë deri afërsisht pas 1 jave pas përfundimit të epidemisë. Doza për çdo rezident duhet të caktohet individualisht. Gjithashtu, kemoprofilaksa duhet t’u ofrohet stafit të pavaksinuar, i cili kujdeset për personat në rrezik të lartë. Profilaksia duhet të konsiderohet për të gjithë të punësuarit, pavarësisht prej statusit të tyre vaksinues, nëse shpërthimi epidemik është shkaktuar nga soji i influencës që nuk përputhet mirë me vaksinën. Situatat speciale Fëmijët Oseltamiviri: fëmijët e moshës 1 deri 12 vjet bëjnë pastrimin e metabolitit aktiv oseltamivir-karboksilatë me përqindje më të madhe sesa fëmijët e moshave të tjera dhe të rriturit, që rezulton me ekspozim më të ulët. Rritja e dozës në 2 mg/ kg dyherë në ditë, rezulton me ekspozim të njëjtë ndaj barit krahasuar me atë të dozës standarde për të rriturit prej 1 mg/kg dyherë në ditë (Oo 2001). Fëmijët e moshës së paku 1 vjeçe mund ta metabolizojnë dhe ekskretojnë në mënyrë efikase 178 oseltamivirin (Oo 2003), mirëpo te fëmijët më të rinj, përdorimi i oseltamivirit është i kontraindikueshëm (FDA 2005). Zanamiviri: në BE, zanamiviri është i licencuar për përdorim te fëmijët e moshës prej 12 vjet e më të rritur (SHBA: 7 vjet). Amantadina, rimantadina: për shkak të efikasitetit më të ulët dhe rrezikut për zhvillimin e efekteve anësore gastrointestinale dhe SNQ-së, autorët nuk rekomandojnë administrimin e amantadinës dhe rimantadinës për fëmijë. Funksioni i dëmtuar renal Oseltamiviri: te të shëndoshët, koha e përgjysmimit të eliminimit nga plazma terminale është 1.8 h. Te pacientët me funksion të dëmtuar renal, klirensi i metaboliteve pakësohet linearisht me klirensin e kreatininës, dhe mesatarisht është 23 h pas administrimit te individët me klirens të kreatininës < 30 ml/min (Doucette 2001). Reduktimi i dozës në 75 mg njëherë në ditë rekomandohet për pacientët me klirens të kreatininës < 30 ml/min (1.8 l/h) (He 1999); për profilaksi rekomandohet doza prej 75 mg çdo të dytën ditë. Nuk ekziston asnjë rekomandim i dozës për trajtim ose profilaksi për pacientët që janë në kurim dialize renale. Zanamiviri: prodhuesi deklaron që nuk nevojitet përshtatja e dozës gjatë kursit 5-ditor të trajtimit të pacientëve me funksion renal të dëmtuar lehtë deri të moderuar ose të dëmtuar rëndë (Relenza). Rimantadine: insuficienca renale rezulton me përqendrim të rritur plazmatik të metaboliteve të rimantadinës. Hemodializa nuk bën largimin e rimantadinës. Rekomandohet reduktimi në 100 mg/ditë për pacientët me klirens të kreatininës < 10 ml/min. Nuk kërkohen dozat suplemente për ditën e dializës (Capparelli 1988). Te pacientët me insuficiencë më pak të theksuar renale, dhe te personat e moshuar, rimantadina duhet të monitorohet për efektet anësore. Amantadina: rekomandohet reduktimi i dozës për individët > 60 vjet dhe me klirens kreatinine < 40 ml/min. Udhëzimet për dozimin e amantadinës në bazë të klirensit të kreatininës gjenden në fletën përcjellëse (inserti) të paketimit. Pacientët duhet të observohen me kujdes për reaksionet anësore. Kur ato paraqiten, atëherë duhet të konsiderohet reduktimi i mëtejshëm i dozës ose ndërprerja e barit. Amantadina nuk largohet gjatë hemodializës Funksioni i dëmtuar hepatik Oseltamiviri: metabolizmi i oseltamivirit nuk është i dëmtuar te pacientët me insuficiencë të moderuar të mëlçisë, dhe nuk kërkohet përshtatja e dozës te këta pacientë (Snell 2005). Zanamiviri: nuk është studiuar te personat me funksion hepatik të çrregulluar. Rimantadina: për personat me insuficiencë të rëndë hepatike, rekomandohet reduktimi i rimantadinës. Amantadina: reaksionet anësore të amantadinës janë hetuar shumë rrallë në mesin e pacientëve me sëmundje të mëlçisë. 179 Çrregullimet konvulsive Konvulsionet (ose aktivitetet sikur-konvulsione) janë raportuar rrallëherë nga observimet e pacientëve me histori të konvulsioneve, të cilët nuk merrnin medikacionin e tyre antikonvulsiv përderisa kuroheshin me amantadinë dhe rimantadinë. Shtatzënia Të gjitha barnat e përmendur më lart, gjatë shtatzënisë duhet të përdoren vetëm nëse potenciali i dobisë arsyeton potencialin e rrezikimit të fetusit (Pregnancy Category C). Mjekimi i influencës humane H5N1 Përvoja në trajtimin e sëmundjes H5N1 te njeriu është e kufizuar – deri me 8 mars 2006, në OBSH janë raportuar 175 raste të konfirmuara (WHO 2006), dhe raportet e botuara klinike deri më tani përfshijnë vetëm pak pacientë (Yuen 1998, Chan 2002, Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005, WHO 2005, de Jong 2005). Bazuar në të dhënat ekzistuese, trajtimi i sëmundjes së influencës së shkaktuar nga soji qarkullues H5N1 mund të jetë paksa i ndryshuar prej trajtimit të influencës “klasike” (WHO 2006b). Mirëpo, duhet për të shënuar se, rekomandimet aktuale janë preliminare dhe shumë ka të ngjarë që ato të ndryshojnë me grumbullimin e të dhënave të mëtejshme: • Pacientët dyshues në influencë H5N1 duhet të marrin menjëherë inhibitor të neuraminidazës përderisa priten rezultatet laboratorike (WHO 2005). • Oseltamiviri (Tamiflu®) për kohën e tashme vlen si bari i zgjedhjes së parë. • Te sëmundja e rëndë konsiderohet rritja e dozës së oseltamivirit (150 mg dyherë në ditë te të rriturit) dhe vazhdimi i trajtimit për periudhë më të gjatë (7–10 ditë ose më gjatë) (WHO 2005, WHO 2006b). • Rezistenca mund të paraqitet dhe t’i paraprijë keqësimit klinik (de Jong 2005). • Trajtimi me oseltamivir mund të jetë me efekte të dobishme madje nëse fillohet edhe 8 ditë pas paraqitjes së simptomave, nëse gjenden dëshmi për praninë e replikimit viral (WHO 2005, de Jong 2005). Kortikosteroidet janë përdorur shpeshherë, me rezultate kundërthënëse. Në një seri, 6 prej 7 pacientëve të cilët janë trajtuar me kortikosteroide, kanë vdekur (Hien 2004). Janë përdorur ribavirina, interferoni alfa dhe barnat e tjerë imunomodulatorë, mirëpo pa rezultate të bindshme. Në rastet e rënda, pas pak ditësh nga pranimi në spital, mund të jetë e nevojshme mbështetja ventilatore dhe kujdesi intensiv (Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005). 180 Profilaksia e transmisionit Pasi të është hedhur dyshimi për infeksion H5N1, menjëherë duhet të merren masat e sigurisë për të minimalizuar përhapjen nozokomiale. Nëse konfirmohet diagnoza, duhet të identifikohen kontaktuesit e mundshëm të rastit indeks, për të facilituar intervenimin e hershëm me terapi antivirale, në mënyrë që të reduktohet morbiditeti dhe mortaliteti dhe të kufizohet përhapja e mëtejshme e sëmundjes (WHO 2004). Masat e përgjithshme për kontrollin e infeksionit Masat për kontrollin e infeksionit përfshijnë zbatimin e masave të sigurisë standarde (Garner 1996) për të gjithë pacientët që kurohen në spital. Nëse diagnoza e infeksionit të influencës H5N1 konsiderohet në bazë të shenjave klinike, atëherë duhet të zbatohen masa shtesë të sigurisë, derisa të arrihet diagnoza përfundimtare. Masat speciale për kontrollin e infeksionit Virusi i influencës transmetohet me pikla dhe nukleuse fine pikore (ajrore). Përveç kësaj, gjithashtu është i mundshëm transmisioni nga kontakti direkt dhe jo-direkt. Edhe pse tani nuk ka shënime që virusi H5N1 bartet në mes të njerëzve, OBSH rekomandon masat vijuese të sigurisë (WHO 2004): • Përdorimin e maskave të efikasitetit të lartë, krahas masave të sigurisë për piklat dhe kontaktit. • Pacientët duhet të strehohen në kthina me presion negativ. • Pacientët duhet të izolohen në dhoma një-shtretërshe. Nëse nuk ekzistojnë dhomat një-shtretërshe, pacientët kohort të vendosen ndaras në dhomat shumë-shtretërshe ose ndarjet spitalore. • Shtretërit e pacientëve duhet të vendosen me largësi më tepër se 1 m mes tyre, dhe preferohet, me barriera ndarëse fizike mes tyre (p.sh. perde, ndarëse). Për të mbrojtur punëtorët e kujdesit shëndetësor (healthcare workers - HCWs) dhe personelin tjetër spitalore, duhet të respektohen rekomandimet vijuese (WHO 2004): • HCWs duhet të mbrojnë vetveten me maska të efikasitetit të lartë (respiratorët e aprovuar evropianë CE, ose amerikanë US NIOSH me certifikatë N-95), mantel, mbrojtës fytyre ose syze dhe dorëza. Kohët e fundit është sqaruar përdorimi i maskave nga punëtorët e kujdesit shëndetësorë gjatë kushteve pandemike (WHO 2005b). Maska kirurgjike kur përdoret në mënyrë konsistente mund të reduktojë rrezikun për infektim, mirëpo jo në vlera signifikante (Loeb 2004). • Kufizimi i numrit të HCWs të cilët kontaktojnë direkt me pacientin/tët; këta HCWs nuk duhet të kujdesen për pacientët e tjerë. • Gjithashtu duhet të limitohet numri i të punësuarve të tjerë të spitalit 181 • • • • • (p.sh., pastruesit, personeli i laboratorit) që kanë qasje në hapësirat ku gjenden këta pacientë. Të gjithë HCWs e caktuar duhet të jenë të ushtruar mirë për masat e sigurisë për kontrollin e infeksionit. Të kufizohet numri i vizitorëve dhe ata të pajisen me pajisje të përshtatshme për mbrojtjen e personelit dhe të udhëzohen për përdorim të drejtë. Kërkoni nga HCWs me kontaktim direkt, që të monitorojnë temperaturën e vet trupore dy-herë në ditë dhe të raportojnë çdo zhvillim afebril te autoritetet spitalore. HCWs të cilët kanë temperaturë > 38ºC, dhe të cilët kanë pasur kontakt direkt me pacientin, duhet të mjekohen menjëherë. Ofrimi i profilaksës pasekspozuese (për shembull, oseltamiviri 75 mg në ditë, moralisht, 7 ditë) për çdo HCW që mund të ketë pasur kontakt potencial me piklat e pacientit, kur ishte pa pajimet adekuate për mbrojtjen e personelit. HCWs që nuk ndihen mirë nuk duhet të involvohen në kujdesin direkt të pacientëve pasi se ata janë më të ndjeshëm dhe ka shumë gjasa që tek ata mund të zhvillohet sëmundje e rëndë, nëse i ekspozohen virusit të influencën A (H5N1). Largimi korrekt i hedhurinave duke i vendosur ato në qeska me mbyllje të sigurt me ngjitje dhe të padepërtueshme, dhe të cilat duhet të jenë të shënuara qartë me shenjën “Biohazard” dhe të digjen. Veshjet dhe materialet e ripërdorshme, që kanë mundur të jenë në kontakt me pacientët, duhet të mblidhen veçmas dhe të dezinfektohen. Përcjellja e kontaktuesve Duhet të bëhet identifikimi i kontaktuesve dhe persona të tjerë që kanë pasur mundësi t’i ekspozohen burimit të përbashkët të infeksionit. Kontaktuesit (kontaktet) janë personat, të cilët kanë ndarë hapësira të përbashkëta (në familje, familje të gjerë, spital ose institucione të tjera qëndrimi, baraka ushtarake ose kampe rekreacioni) me personin të cilit i caktohet diagnoza e influencës A(H5N1), përderisa ky/kjo i/e fundit ishte në periudhën e përhapjes së infeksionit (p.sh., prej 1 dite para paraqitjes së simptomave deri në 7 ditë pas fillimit të simptomave, ose deri në ditën e caktuar prej autoriteteve nacionale të shëndetit publik, ose deri në datën e dhënë në seksionin “Politika e lëshimit”) (WHO 2004). Këta persona duhet të monitorohen për 7 ditë rresht nga ekspozimi i fundit ndaj pacientit të implikuar, ose burimit të përbashkët, dhe kërkohet që të kontrollojnë temperaturën e vet dyherë në ditë. Nëse personi që monitorohet merr temperaturë (> 38ºC) dhe fillon të kollitet, ose të ketë pengesa në frymëmarrje, ai ose ajo duhet të mjekohet menjëherë (WHO 2004). Politika e lëshimit OBSH-ja rekomandon që masat e sigurisë për kontrollin e infeksionit për pacientët e rritur mbesin në fuqi për 7 ditë pas tërheqjes së temperaturës. Studimet 182 e influencës së mëhershme humane kanë treguar se fëmijët më të rinj se 12 vjet mund të hedhin jashtë viruse për 21 ditë pas fillimit të sëmundjes. Prandaj, masat për kontrollin e infeksionit për fëmijët, në rastin ideal, duhet të mbesin për këtë periudhë kohore (WHO 2004). Atje ku kjo nuk është e mundshme (për shkak të mungesës së resurseve lokale), familja duhet të edukohet për masat e higjienës personale dhe masat për kontrollin e infeksionit (p.sh., larja e duarve dhe përdorimi i letrës ose maskës kirurgjike i cili ende kollitet). Fëmijët nuk duhet të ndjekin mësimet gjatë kësaj periudhe (WHO 2004). Profilaksia globale pandemike Ekzistojnë disa dëshmi se izolimi dhe eliminimi i një soji të paraqitur pandemik të influencës në burimin e tij të origjinës (indekse) është i mundshëm me përdorimin e kombinimit të profilaks antivirale dhe masave për izolim (veçimin) social (Ferguson 2005). Autorët kanë përdorë një model të simulimit të transmisionit të influencës në Azinë Juglindore për të vlerësuar efektivitetin potencial të profilaksës së masave synuese me përdorimin e barnave antiviralë, dhe kanë parashikuar se stoku prej 3 milionë kurash të barnave antiviralë do të duhej të ishte i mjaftueshëm për eliminimin e sojit të paraqitur. OBSH-ja kohët e fundit ka filluar krijimin e një stoku ndërkombëtar të barnave antiviralë që do të bartej në rajonin e fillimit të një pandemie të influencës (WHO 20000824). Nëse pandemia nuk mund të izolohet në burimin e saj, intervenimi i shpejtë së paku do të mund të ngadalësonte përhapjen ndërkombëtare dhe me këtë të fitohej në kohë. Që të mund të punoj kjo strategji, duhet të bëhet plotësimi i një numri të kritereve kyçe për arritjen e gjasave të larta për sukses (Ferguson 2005): 1. Identifikimi i shpejtë i klasterit origjinal të rastit, 2. Detektimi i shpejtë dhe sensitiv i grupeve synuese si dhe fillimi i trajtimit të tyre me barna, preferohet brenda 48 orëve prej paraqitjes së rastit, 3. Kryerja efektive e trajtimit të pjesës më të madhe të popullatës së synuar, preferohet > 90 %, 4. Stoqe të mjaftueshme të barnave, preferohet për 3 milionë ose më tepër kura të oseltamivirit (aktualisht OBSH-ja disponon me këtë stok). 5. Bashkëpunimi i popullatës me strategjinë e izolimit dhe, në veçanti, për çdo masë të marrë për izolim social, 6. Bashkëpunimi internacional në zhvillimin e politikave, mbikëqyrjen epidemike dhe zbatimin e strategjisë së kontrollit Duhet të shënohet se, ideja për ndaljen e pandemisë në burim të saj ose për vonimin e përhapjes së saj ndërkombëtare, është atraktive, mirëpo aktualisht si hipotezë e patestuar. Deri në kohën e tashme, nuk është bërë asnjë përpjekje që 183 t’i ndryshohet rrjedhja natyrore e pandemisë pasi të ketë filluar ajo në popullatën njerëzore. Veprimet logjistike të nevojshme për shpërndarjen e barnave për popullata të mëdha janë të konsiderueshme. Përveç kësaj, sojet e para pandemike virale nuk do të duhej të ishin shumë kontagjioze, dhe virusi do të duhej të ishte i kufizuar vetëm për sipërfaqe të vogël gjeografike. Ekzistojnë shumë “nëse”, dhe përfundimi është tërësisht i pasigurt. Megjithatë, duke pasur parasysh pasojat potencialisht katastrofike të një pandemie të influencës, strategjia e OBSH-së për krijimin e stoqeve të barnave për intervenim të shpejtë dhe të hershëm, është një nga pjesët e shumta të vlefshme të planifikimit për gatishmëri globale pandemike. Konkluzion Licencimi i inhibitorëve të neuraminidazës ishte një hap i rëndësishëm për kontrollin më efikas të infeksionit human të influencës. Sot, inhibitorët e neuraminidazës janë të vetmet barna efektive kundër viruseve të izoluara kohët e fundit tejet patogjene të influencës aviane. Mirëpo, raportet për sojet H5N1 tejet rezistente në barna tregojnë edhe një herë për përvojën tonë që kishim me infeksionet e tjera virale, si është HIV: ne kurrë nuk kemi mjaft barna për të trajtuar pacientët tanë, dhe ne gjithmonë do të kemi nevojë për një bar më të ri dhe një më të mirë. Përpjekje të mëdha janë para nesh për të zhvilluar më tepër barna dhe ndoshta madje edhe të supervaksina që përfshijnë antigjenet e pranishme në të gjitha subtipat e virusit të influencës, të cilat nuk ndryshojnë nga viti në vit, dhe të cilat mund të vendosen në dispozicion të gjithë popullsisë botërore (Osterholm 2005). Këto përpjekje do të jenë të kushtueshme, mirëpo vetëm në kuptim të të hollave: asgjë nuk mund të krahasohet me humbjen e jetës, që do të jetë pasojë e pandemisë së ardhshme të influencës. Referenca 1. 2. 3. 4. 5. Air GM, Laver WG. The neuraminidase of influenza virus. Proteins 1989; 6: 341-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2482974 Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12493796 – Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/ full/51/1/123 Bean WJ, Threlkeld SC, Webster RG. Biologic potential of amantadine-resistant influenza A virus in an avian model. J Infect Dis 1989; 159: 1050-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=2723453 Bowles SK, Lee W, Simor AE, et al. Use of oseltamivir during influenza outbreaks in Ontario nursing homes, 1999-2000. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 608-16. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11982659 Bryson YJ, Monahan C, Pollack M, Shields WD. A prospective double-blind study of side effects associated with the administration of amantadine for influenza A virus prophylaxis. J Infect Dis 1980; 141: 543-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7373087 184 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6. http:// amedeo.com/lit.php?id=16267514 Capparelli EV, Stevens RC, Chow MS, Izard M, Wills RJ. Rimantadine pharmacokinetics in healthy subjects and patients with end-stage renal failure. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 53641. http://amedeo.com/lit.php?id=3365917 Carr J, Ives J, Kelly L, et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo. Antiviral Res 2002; 54: 79-88. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12062393 CDC 1999 – Centers for Disease Control. Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10632443 – Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4814a1. htm CDC 2005 – Centers for Disease Control. Prevention and control of influenza. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2005; 54: 1-40. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16086456 – Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5408a1.htm CDC 2006. CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005–06 Influenza Season. Available from http://www.cdc.gov/flu/han011406.htm – Accessed 13 February 2006. Chan PK. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34: Suppl 2: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11938498 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v34nS2/010992/010992.html Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Full text at http://www.cdc. gov/ncidod/eid/vol11no02/04-1061.htm Clover RD, Crawford SA, Abell TD, Ramsey CN Jr, Glezen WP, Couch RB. Effectiveness of rimantadine prophylaxis of children within families. Am J Dis Child 1986; 140: 706-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3521258 Colman PM, Varghese JN, Laver WG. Structure of the catalytic and antigenic sites in influenza virus neuraminidase. Nature 1983; 303: 41-4. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=6188957 Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326: 1235. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12791735 – Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/ full/326/7401/1235 Dawkins AT Jr, Gallager LR, Togo Y, Hornick RB, Harris BA. Studies on induced influenza in man. II. Double-blind study designed to assess the prophylactic efficacy of an analogue of amantadine hydrochloride. JAMA 1968; 203: 1095-9. http://amedeo.com/lit.php?id=4870515 de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16371632 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667 Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957-1030. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10590322 Diggory P, Fernandez C, Humphrey A, Jones V, Murphy M. Comparison of elderly people´s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir: randomised controlled trial. BMJ 2001; 322: 577-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11238150 – Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/322/7286/577 185 21. Dolin R, Reichman RC, Madore HP, Maynard R, Linton PN, Webber-Jones J. A controlled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med 1982; 307: 580-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7050702 22. Doucette KE, Aoki FY. Oseltamivir: a clinical and pharmacological perspective. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1671-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11825310 23. Englund JA, Champlin RE, Wyde PR, et al. Common emergence of amantadine- and rimantadine-resistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults. Clin Infect Dis 1998; 26: 1418-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9636873 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?CIDv26p1418PDF 24. FDA – Food & Drug Administration. FDA Approves Tamiflu for Prevention of Influenza in Children Under Age 12. Accessed on 8 January 2006 from http://www.fda.gov/bbs/topics/ news/2005/NEW01285.html 25. Ferguson NM, Cummings DA, Cauchemez S, et al. Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia. Nature 2005; 437: 209-14. Epub 2005 Aug 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16079797 26. Freund B, Gravenstein S, Elliott M, Miller I. Zanamivir: a review of clinical safety. Drug Saf 1999; 21: 267-81. http://amedeo.com/lit.php?id=10514019 27. Garner JS, and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospitals. Part II. Recommendations for isolation precautions in hospitals. Am J Infect Control 1996; 24: 32-52. Full text at at http://www.cdc.gov/ncidod/ dhqp/gl_isolation_ptII.html 28. Hay AJ, Wolstenholme AJ, Skehel JJ, Smith MH. The molecular basis of the specific anti-influenza action of amantadine. EMBO J 1985; 4: 3021-4. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=4065098 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=4065098 29. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Oakes MG, Soo W. Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza A virus in families. N Engl J Med 1989; 321: 1696-702. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2687687 30. Hayden FG, Sperber SJ, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Pyke S. Recovery of drug-resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1741-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1952841 – Full text at http://www. pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=1952841 31. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. N Engl J Med 1997; 337: 874-80. http://amedeo.com/lit.php?id=9302301 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/337/13/874 32. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10536125 – Full text http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336 33. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11058672 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/343/18/1282 34. Hayden FG. Perspectives on antiviral use during pandemic influenza. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001; 356: 1877-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11779387 – Full text at http://www.influenzareport.com/link.php?id=11 35. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745701 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html 186 36. Hayden F, Klimov A, Tashiro M, et al. Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses. Antivir Ther 2005; 10: 873-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16430192 37. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 410-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10819336 38. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Epub 2004 Sep 28. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15478068 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/ content/abstract/45/4/1216 39. Holsinger LJ, Nichani D, Pinto LH, Lamb RA. Influenza A virus M2 ion channel protein: a structure-function analysis. J Virol 1994; 68: 1551-63. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=7508997 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=7508997 40. Ives JA, Carr JA, Mendel DB, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res 2002; 55: 307-17. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12103431 41. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367: 303-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16443037 42. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 – Full text at http:// archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/163/14/1667 43. Kawai N, Ikematsu H, Iwaki N, et al. Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza: a multicenter study from Japan of the 2002-2003 influenza season. Clin Infect Dis 2005; 40: 1309-16. Epub 2005 Mar 16. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15825034 44. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15337401 45. Leneva IA, Goloubeva O, Fenton RJ, Tisdale M, Webster RG. Efficacy of zanamivir against avian influenza A viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1216-24. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11257037 – Full text at 46. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15241415 47. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009 48. Loeb M, McGeer A, Henry B, et al. SARS among critical care nurses, Toronto. Emerg Infect Dis 2004; 10: 251-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15030692 – Full text at http://www. cdc.gov/ncidod/EID/vol10no2/03-0838.htm 49. Matrosovich MN, Matrosovich TY, Gray T, Roberts NA, Klenk HD. Neuraminidase is important for the initiation of influenza virus infection in human airway epithelium. J Virol 2004; 78: 12665-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15507653 – Full text at http://jvi.asm. org/cgi/content/full/78/22/12665 50. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12821478 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/7/2264 187 51. McNicholl IR, McNicholl JJ. Neuraminidase inhibitors: zanamivir and oseltamivir. Ann Pharmacother 2001; 35: 57-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11197587 52. Mishin VP, Hayden FG, Gubareva LV. Susceptibilities of antiviral-resistant influenza viruses to novel neuraminidase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4515-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16251290 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/ articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16251290 53. Moscona A. Oseltamivir resistance – disabling our influenza defenses. N Engl J Med 2005; 353: 2633-6. http://amedeo.com/lit.php?id=16371626 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/ content/full/353/25/2633 – Audio at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2633/ DC1 54. Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis 1999; 180: 25461. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10395837 – Full text at http://www.journals. uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n2/990003/990003.html 55. Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000; 160: 3243-7. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11088084 – Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/160/21/3243 56. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson JM Jr, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 31-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10404908 – Full text at http://jama.ama-assn. org/cgi/content/abstract/282/1/31 57. Monto AS, Rotthoff J, Teich E, et al. Detection and control of influenza outbreaks in wellvaccinated nursing home populations. Clin Infect Dis 2004; 39: 459-64. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15356805 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/ journal/issues/v39n4/33140/33140.html 58. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005; 353: 1363-73. http://amedeo.com/lit.php?id=16192481 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/353/13/1363 59. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10866439 60. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839 61. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004; 363: 617-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987888 62. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062 63. Relenza (zanamivir for inhalation). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2003 (package insert). Accessed from http://www.InfluenzaReport.com/link.php?id=5 64. Smorodintsev AA, Zlydnikov DM, Kiseleva AM, Romanov JA, Kazantsev AP, Rumovsky VI. Evaluation of amantadine in artificially induced A2 and B influenza. JAMA 1970; 213: 1448-54. http://amedeo.com/lit.php?id=4915518 65. Snell P, Dave N, Wilson K, et al. Lack of effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of oral oseltamivir and its metabolite oseltamivir carboxylate. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 598-601. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15842560 66. Stephenson I, Nicholson KG. Influenza: vaccination and treatment. Eur Respir J 2001; 17: 128293. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11491177 – Full text at http://erj.ersjournals. com/cgi/content/full/17/6/1282 188 67. Sugrue RJ, Hay AJ. Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses: evidence that it forms a tetrameric channel. Virology 1991; 180: 617-24. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=1989386 68. Symmetrel (package insert). Endo Pharmaceuticals Inc., Chadds Ford, 2003. http:// influenzareport.com/link.php?id=6 69. Tai CY, Escarpe PA, Sidwell RW, et al. Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3234-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9835519 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/12/3234?pmid=9835519 70. Tamiflu (package insert). Gilead Sciences, Foster City, 2005. Accessed on 8 January 2005 from http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf 71. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10697061 – Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/283/8/1016 72. Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 2005; 310: 77-80. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16210530 73. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 – Full text at http://www.pnas. org/cgi/content/full/99/21/13849 74. Van Borm S, Thomas I, Hanquet G, et al. Highly pathogenic H5N1 influenza virus in smuggled Thai eagles, Belgium. Emerg Infect Dis 2005; 11: 702-5. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15890123 – Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no05/05-0211.htm 75. Van Voris LP, Betts RF, Hayden FG, Christmas WA, Douglas RG Jr. Successful treatment of naturally occurring influenza A/USSR/77 H1N1. JAMA 1981; 245: 1128-31. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=7007668 76. Varghese JN, Epa VC, Colman PM. Three-dimensional structure of the complex of 4guanidino-Neu5Ac2en and influenza virus neuraminidase. Protein Sci 1995; 4: 1081-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7549872 – Full text at http://www.proteinscience. org/cgi/content/abstract/4/6/1081 77. Varghese JN, McKimm-Breschkin JL, Caldwell JB, Kortt AA, Colman PM. The structure of the complex between influenza virus neuraminidase and sialic acid, the viral receptor. Proteins 1992; 14: 327-32. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1438172 78. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 – Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/ abstract/285/6/748 79. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11224828 80. WHO 20000824. Donation of three million treatments of oseltamivir to WHO will help early response to an emerging influenza pandemic. http://www.who.int/mediacentre/news/ releases/2005/pr36/en/index.html – Access 14 January 2006. 81. WHO 2004. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A (H5N1). Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/ clinicalmanage/en/index.html – accessed on 14 January 2006. 82. WHO 2005. The Writing Committee of the World Health Organization. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. – Full text at http://content. nejm.org/cgi/content/extract/353/13/1374 189 83. WHO 2005b. Use of masks by health-care workers in pandemic settings. Available from http://www.who.int/entity/csr/resources/publications/influenza/Mask%20Clarification10_ 11.pdf – Accessed on 14 January 2006. 84. WHO 2006. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. Accessed on 10 March 2006 from http://www.who.int/csr/disease/avian_ influenza/country/cases_table_2006_03_08/en/index.html 85. WHO 2006b. Advice on use of oseltamivir. Available from http://InfluenzaReport.com/link. php?id=17; accessed 17 March 2006. 86. Wingfield WL, Pollack D, Grunert RR. Therapeutic efficacy of amantadine HCl and rimantadine HCl in naturally occurring influenza A2 respiratory illness in man. N Engl J Med 1969; 281: 579-84. http://amedeo.com/lit.php?id=4897137 87. Yen HL, Monto AS, Webster RG, Govorkova EA. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005; 192: 665-72. Epub 2005 Jul 15. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16028136 88. Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=9482437 – Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/ article/PIIS0140673698011829/fulltext 190 Kapitulli 10: Barnat Bernd Sebastian Kamps, Christian Hoffmann Amantadina Amantadina frenon dyfishimin e viruseve të influencës A duke ndërhyrë në zhveshjen e virusit brenda qelizës. Ashtu si rimantadina, ajo është një inhibitor M2 që bllokon kanalin jonik të formuar nga proteina M2 që përshkon membranën virale. Virusi i influencës hyn në qelizën bujtëse të tij nëpërmjet endocitozës së ndërmjetësuar nga receptorët.Pas kësaj, është i nevojshëm acidifikimi i vezikulave (fshikëzave) endocitotike për disocijimin e proteinës M1 nga komplekset ribonukleoproteinike. Vetëm pas kësaj, pjesëzat ribonukleoproteinike importohen në bërthamë nëpërmjet poreve të saj. Jonet e hidrogjenit që duhen për acidifikim kalojnë përmes kanalit M2. Amantadina bllokon këtë kanal. Amantadina është e efektshme ndaj të gjithë nëntipeve të influencës A, që kanë shkaktuar më parë sëmundje te njerëzit (H1N1, H2N2 DHE H3N2),por jo ndaj virusit të influencës B, sepse proteina M2 është unike për viruset e influencës A. Si për parandalimin dhe për trajtimin e influencës A, amantadina ka një efikasitet të ngjashëm me rimantadinën. Studime krahasuese tregojnë se efektet anësore ishin shumë më të zakonshme me amantadinën sesa me rimantadinën. Amantadina nuk është vepruese ndaj shtamet e nëntipit H5N1 të influencës aviare të cilat kohët e fundit kanë shkaktuar sëmundje te njerëzit. Përveç influencës, amantadina mund të indikohet gjithashtu në indikohet gjithashtu në trajtimin e sëmundjes së Parkinsonit dhe reaksioneve ekstrapiramidale të induktuara nga medikamentet. Për më tepër, ajo mund të jetë e efektshme si plotësuese e terapisë së kombinuar të bazuar në interferon tek pacientët me hepatit kronik C, ku ka dështuar terapia e mëparshme e hepatitit C. Me kosto ditore prej 0,50 € në ditë në disa vende evropiane, amantadina është pa dyshim trajtimi më i lirë për influencën A, krahasuar me kostot ditore prej 5 € për rimantadinën dhe 7 € për oseltamivirin. Përdorimi i amantadinës ka lidhje me shfaqjen e shpejtë të varianteve rezistente ndaj medikamenteve.Shtamet rezistente të influencës A janë gjenetikisht të qëndrueshme dhe plotësisht të transmetueshme, dhe potenciali patogjenik është i krahasueshëm me atë të shtameve të tipit të egër të virusit. Në pacientët me imunitet të kompromentuar, virusi rezistent mund të strehohet për periudha të zgjatura. Sipas një studimi që vlerësoi më shumë se 7000 mostra të virusit të influencës A të përftuara nga1994 deri në 2005, rezistenca medikamentoze ndaj amantadinës dhe rimantadinës është rritur në gjithë botën nga 0,4% në 12,3%. Mostra të virusit të marra në 2004 në Korenë e Jugut, Taivan, Hong-Kong dhe Kinë treguan frekuenca të rezistencës medikamentoze prej 15%, 23%, 70% dhe 74%, përkatësisht. Disa autorë kanë sugjeruar se përdorimi i amantadinës dhe 191 rimantadinës duhet të kundërshtohet hapur. Së fundi, 109 nga 120 (91%) viruset H3N2 të influencës A të izoluara nga pacientët në SHBA përmbanin një ndryshim aminoacidi në pozicionin 31 të proteinës M2, çka i jep rezistencë ndaj amantadinës dhe rimantadinës.Duke u bazuar në këto rezultate, Qendra për Kontrollin e Sëmundjeve rekomandoi që si amantadina ashtu edhe rimantadina të mos përdoren për trajtimin ose profilaksinë e influencës A në Shtetet e Bashkuara për pjesën tjetër të sezonit 2005-06 të influencës. Farmakokinetika Amantadina përthithet mirë nga goja dhe përqendrimet maksimale të drogës (Cmax) janë drejtpërdrejt dozëvartëse për doza mbi 200 mg/ditë. Dozat mbi 200 mg/ditë mund të japin rritje jopërpjesëtimore të Cmax. Në vullnetarë të shëndoshë, përqendrimet e pikut u arritën pas 3 orësh dhe gjysmëjeta ishte 17 orë (mesatarja: 10 deri 25 orë). Amantadina ekskretohet kryesisht në urinë nëpërmjet filtrimit glomerular dhe sekretimit tubular. Në individë me moshë më të madhe se 60 vjeç, klirensi plazmatik i amantadinës zvogëlohet dhe gjysmëjeta plazmatike dhe përqendrimet plazmatike janë të rritura. Klirensi zvogëlohet gjithashtu në pacientët me insuficiencë renale (pamjaftueshmëri veshkore): gjysmëjeta e eliminimit rritet dy ,tre herë ose më shumë kur klirensi i kreatininës është më i vogël se 40 ml/min dhe arrin tetë ditë te pacientët në hemodializë kronike. Amantadina nuk largohet me hemodializë. Meqenëse shpejtësia e jashtëqitjes së amantadinës rritet shumë kur urina është acide, administrimi i medikamenteve acidifikues të urinës mund të rrisë eliminimin e saj nga organizmi. Toksiciteti Simptomat gastrointestinale- kryesisht nauzea por gjithashtu të vjellat, diarrea, konstipacioni dhe humbja e oreksit- janë efektet anësore kryesore. Për më tepër, amantadina ka një gamë të gjerë helmueshmërie, e cila mund t’i kushtohet efekteve antikolinergjike të drogës dhe disa efekteve anësore të rikthyeshme në SNQ që mund të ndodhin gjatë një trajtimi 5 ditor në një numër të konsiderueshëm pacientësh. Meqenëse shfaqja e efekteve anësore është dozëvartëse, efektet e padëshiruara janë veçanërisht të zakonshme te të moshuarit dhe tek ata me funksion veshkor të dëmtuar. Efektet anësore fillojnë brenda dy ditëve nga fillimi i medikamentit dhe zakonisht zhduken shpejt pas ndërprerjes së trajtimit. Toksiciteti në SNQ mund të paraqitet me marrje mendsh, nervozizëm dhe pagjumësi. Në një provë parandaluese katër javore, këto simptoma ndodhën në rreth 33% të individëve të rinj. U vu re gjithashtu aftësi e ulur në kryerjen e punëve që kërkojnë vëmendje.Efekte të tjera anësore në SNQ përfshijnë ankth, vështirësi në përqendrim, pagjumësi dhe prag të ulur të konvulsioneve. Në një krahasim të drejtpërdrejtë të përdorimit profilaktik të amantadinës dhe rimantadinës,më shumë pacientë që merrnin amantadinë (13% kundër 6% të rimantadinës) u tërhoqën nga studimi për shkak të efekteve anësore. 192 Efekte anësore të shfaqura më rrallë (1-5%) janë:depresioni,ankthi dhe irritueshmëria, halucinacionet, konfuzioni, anoreksia, tharja e gojës, konstipacioni, ataksia,livedo retikularis, edema periferike, hipotensioni ortostatik, dhimbja e kokës, gjumësia, çrregullim i ëndërrimit, ankthi, tharje e mukusit të hundës, diarrea dhe lodhja. Janë raportuar vdekje nga mbidozimi i amantadinës. Doza akute letale më e ulët e raportuar është 1 gram. Në të kaluarën, disa pacientë tentuan vetëvrasjen me mbidozim të amantadinës. Si rezultat, rekomandohet që të përshkruhet sasia minimale e barit. Toksiciteti akut mund t’i kushtohet efekteve antikolinergjike të amantadinës. Prandaj, mbidozimi i drogës ka dhënë toksicitet kardiak, respirator, renal ose në sistemin nervor qendror. Nuk ka antidot specifik. Për më shumë informacion, shih informacionin përshkrues (Symmetrel 2003). Efikasiteti Në një raport të Cochrane, prej 15 provash të kontrolluar me placebo për efektin profilaktik të amantadinës, amantadina parandaloi 61% të rasteve të influencës dhe 25% të rasteve të sëmundjeve të ngjashme me influencën por nuk pati efekt në rastet asimptomatike. Në trajtim, amantadina shkurtoi mjaft kohëzgjatjen e etheve (në 0,99 ditë), por nuk pati efekt në strehimin nazal të virusit të influencës A. Efikasiteti i ulur i amantadinës së bashku me shpeshtësinë relativisht të lartë të efekteve anësore i bëri autorët të konkludonin se përdorimi i amantadinës duhet të kundërshtohet në influenca pandemike dhe sezonale. Rezistenca Mutacionet pikësore në gjenin M çojnë në ndryshime të aminoacideve në regionin transmembranor të proteinës M2 dhe mund të japin rezistencë të nivelit të lartë ndaj amantadinës. Vendet (sitet) e pesë aminoacideve të përfshira janë 26, 27, 30 dhe 34. Përdorimi i amantadinës për trajtim ka qenë i lidhur me shfaqjen e shpejtë të viruseve rezistente të aftë për t’u transmetuar, duke kompromentuar fuqinë e saj si një parandaluese (profilaksi) përveç efikasitetit të saj si trajtim. Mutantët janë po aq virulentë dhe të transmetueshëm sa tipi i egër i virusit. Në një model aviar, ata ishin gjithashtu gjenetikisht të qëndrueshëm, duke mos treguar asnjë rikthim në tipin e egër pas disa kalimesh te shpendët. Këto rezultate sugjerojnë se mutantët rezistentë mund të kenë mundësi të rrezikojnë përdorimin efektiv të amantadinës për kontrollin e influencës epidemike. Interaksioni farmakonik Efektet e amantadinës u shtohen efekteve sedative të alkoolit dhe barnave të tjera sedative si benzodiazepinave, antidepresivëve triciklikë, diciklominave, disa antihistaminikëve, agonistëve e opiateve dhe disa medikamenteve antihipertensive. Kombinime të tilla mund të shkaktojnë marrje mendsh, konfuzion, dhimbje koke të lehtë ose të fikët. Bashkadministrimi i kininës ose kinidinës me amantadinë është parë se zvogëlon 193 klirensin renal të amantadinës me rreth 30%. Bashkadministrimi me tioridazinën mund të përkeqësojë dridhjen (tremorin) në pacientët e moshuar me sëmundjen e Parkinsonit. Rekomandime për përdorim Amantadina nuk parandalon totalisht përgjigjen imune të bujtësit ndaj infeksionit me influencë A – individët që marrin medikamentin mund të zhvillojnë përsëri përgjigje imune ndaj sëmundjes natyrale ose ndaj vaksinimit dhe mund të mbrohen kur ekspozohen në një kohë të mëvonshme ndaj viruseve antigjenikisht të ngjashëm. BE Në BE, indikacionet për trajtimin e influencës A variojnë midis shteteve anëtare (përsa i përket indikimit për trajtim dhe/ose profilaksi te të rriturit; ose te të rriturit dhe fëmijët; ose vetëm te të rriturit dhe adoleshentët). SHBA Në SHBA, amantadina indikohet për trajtimin e sëmundjes së pakomplikuar të traktit respirator të shkaktuar nga shtame të virusit të influencës A. Trajtimi duhet të fillohet sa më shpejt që të jetë e mundur, preferohet brenda 24 deri 48 orë pas shfaqjes së simptomave, dhe duhet vazhduar për 24 deri 48 orë pas zhdukjes së shenjave klinike. Amantadina indikohet gjithashtu për profilaksi kundër shenjave dhe simptomave të infeksionit të virusit të influencës A kur vaksinimi i hershëm nuk është i mundur ose kur vaksina është e kundërindikuar ose e padisponueshme.Doza profilaktike duhet të fillohet para një shpërthimi të influencës A dhe para ose pas kontaktit me individë me sëmundje të traktit respirator shkaktuar nga virusi i influencës A. Amantadina duhet të vazhdohet për të paktën 10 ditët që pasojnë ekspozimin e njohur. Kur profilaksia fillohet me vaksinë të virusit të influencës A të çaktivizuar, ajo duhet të administrohet për 2 deri në 4 javë pas dhënies së vaksinës (d.m.th. derisa të zhvillohet përgjigja e antitrupave mbrojtës). Kur vaksina e virusit të influencës A të çaktivizuar është e padisponueshme ose e kundërindikuar, duhet të administrohet amantadina për kohëzgjatjen e infeksionit të njohur të influencës A në komunitet për shkak të ekspozimit të përsëritur dhe të panjohur. Doza ditore e amantadinës për të rritur është 200mg; dy tableta 100mg (ose katër lugë çaji shurup) si një dozë e vetme ditore. Doza ditore mund të ndahet në një tabletë 100mg dy herë në ditë. Në qoftë se ndodhin efekte në sistemin nervor qëndror me një dozë të vetme ditore, një regjim dozimi i ndarë mund t’i zvogëlojë këto shqetësime. Në persona 65 vjeç ose më shumë doza ditore e amantadinës është 100mg. Amantadina me dozë të ulët (100mg/ditë) mund të ulë toksicitetin dhe mund të mbajë efikasitetin profilaktik të vërejtur me 200mg/ 194 ditë. Në një studim eksperimental sfidë në 78 subjekte, duke përdorur doza prej 50mg, 100mg ose 200mg/ditë, nuk pati ndryshime domethënëse ndërmjet grupeve me sëmundjen e gripit apo strehimit të virusit. Në pacientët më të moshuar, dozimi individual i amantadinës, i bazuar në klirensin e kreatininës së pacientit,është efektiv duke zvogëluar dhe efektet anësore. Në pacientët pediatrikë, doza ditore totale më të ulëta duhet të llogariten në bazë të 4,4 deri 8,8 mg/kg/ditë (2 deri në 4 mg/lb/ditë). Megjithatë, për arsye të efikasitetit relativisht të ulët të amantadinës dhe rrezikut të lartë të shfaqjes së efekteve anësore gastrointestinale dhe në SNQ, autorët nuk rekomandojnë administrimin e amantadinës tek fëmijët. Kundërindikacionet Amantadina kundraindikohet në dëmtim të rëndë të funksionit renal dhe në pacientët me epilepsi. Gjithashtu, ajo duhet të përdoret me kujdes te pacientët e moshuar (funksion renal i dëmtuar?). Amantadina mund të shkaktojë midriazë dhe për këtë arsye nuk duhet t’u jepet pacientëve me glaukomë me kënd të ngushtë të patrajtuar. Siguria e amantadinës te gratë shtatzana nuk është provuar. Doza e amantadinës mund të kërkojë rregullim të kujdesshëm në pacientët me insufiçencë kongjestive të zemrës, edemë periferike ose hipotension ortostatik. Duhet të tregohet kujdes kur administrohet amantadina në pacientët me një histori pushi (rashi) ekzematoz të përsëritur ose në pacientët me psikozë ose disa psikoza të pakontrolluara nga agjentë kemoterapeutikë. Përmbledhje Amantadina gjendet në disponim si tableta ose kapsula 100 mg dhe si shurup që përmban 50mg/5ml. Klasa medikamentoze: M2-inhibitorët Indikacionet: trajtimi dhe parandalimi i influencës A Dozimi: 100 mg në ditë si për trajtim dhe për profilaksi. Për profilaksi, amantadina duhet të fillohet sa më shpejt që të mundet pas ekspozimit dhe të vazhdohet për të paktën 10 ditë. Dozim i veçantë: personat me funksion të ulur veshkor dhe personat e moshuar mund të duan doza më të ulëta (ose me shpeshtësi më të ulët). Farmakokinetika: përthithje e mirë me përqendrim piku pas 3 orësh dhe gjysmëjetë 17 orë. Ekskretohet e pandryshuar në urinë nëpërmjet filtrimit glomerular dhe sekretimit tubular. Klirens i ulur në individët > 60 vjeç dhe në pacientët me pamjaftueshmëri veshkore: gjysmëjeta rritet kur klirensi i kreatininës është më pak se 40ml/min. Amantadina nuk eliminohet nga hemodializa. Kundraindikacionet: psikozë, pacientët me episode epileptike të trajtuara pamjaftueshmërisht. 195 Ndërveprimet: stimuluesit e sistemit nervor qendror; kinina dhe kinidina; tioridazina. Efektet anësore: simptoma gastrointestinale dhe në SNQ. Komente/Këshilla: studime jo të mirëkontrolluara janë bërë në gratë shtatzëna për të vlerësuar sigurinë e amantadinës. Amantadina nuk duhet t’i përshkruhet grave shtatzëna. Amantadina ekskretohet në qumështin e gjirit në përqendrime të ulëta. Ndonëse nuk ka asnjë informacion të disponueshëm për efektet te foshnjet, prodhuesi rekomandon që amantadina të përdoret me kujdes te nënat në laktacion. Pacientët që marrin amantadinë dhe vënë re efekte në sistemin nervor qëndror ose errësim të shikimit, duhet të jenë të kujdesshëm në makinë ose kur punojnë në situata ku vigjilenca dhe koordinimi i përshtatshëm motor janë të rëndësishme. Amantadina ruhet në temperaturë dhome ndërmjet 15 dhe 30°C (59 dhe 86°F). Burime në internet SHBA: http://influenzareport.com/link.phpid=6 Referenca 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Bean WJ, Threlkeld SC, Webster RG. Biologic potential of amantadine-resistant influ-enza A virus in an avian model. J Infect Dis 1989; 159: 1050-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=2723453 Boivin G, Goyette N, Bernatchez H. Prolonged excretion of amantadine-resistant influ-enza a virus quasi species after cessation of antiviral therapy in an immunocompromised patient. Clin Infect Dis 2002; 34: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11807683 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v34n5/010857/010857.html Bright RA, Medina MJ, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: 1175-81. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198766 Bryson YJ, Monahan C, Pollack M, Shields WD. A prospective double-blind study of side effects associated with the administration of amantadine for influenza A virus prophy-laxis. J Infect Dis 1980; 141: 543-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7373087 CDC 2006. CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005–06 Influenza Season. Available from http://www.cdc.gov/flu/han011406.htm – Accessed 13 February 2006. Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957-1030. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10590322 Dolin R, Reichman RC, Madore HP, Maynard R, Linton PN, Webber-Jones J. A con-trolled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med 1982; 307: 580-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7050702 Fleming DM. Zanamivir in the treatment of influenza. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 799-805. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12740002 196 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Gaudry SE, Sitar DS, Smyth DD, McKenzie JK, Aoki FY. Gender and age as factors in the inhibition of renal clearance of amantadine by quinine and quinidine. Clin Pharmacol Ther 1993; 54: 23-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8330461 Hay AJ, Wolstenholme AJ, Skehel JJ, Smith MH. The molecular basis of the specific anti-influenza action of amantadine. EMBO J 1985; 4: 3021-4. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=4065098 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=4065098 Holsinger LJ, Nichani D, Pinto LH, Lamb RA. Influenza A virus M2 ion channel protein: a structure-function analysis. J Virol 1994; 68: 1551-63. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=7508997 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=7508997 Jefferson T, Deeks JJ, Demicheli V, Rivetti D, Rudin M. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=15266442 Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367: 303-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16443037 Kolbe F, Sitar DS, Papaioannou A, Campbell G. An amantadine hydrochloride dosing program adjusted for renal function during an influenza outbreak in elderly institutional-ized patients. Can J Clin Pharmacol 2003; 10: 119-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14506511 Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15241415 Lim JK, Wooten D, Siegel R, Cheung RC. Amantadine in treatment of chronic hepatitis C virus infection? J Viral Hepat 2005; 12: 445-55. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16108758 Monto AS, Gunn RA, Bandyk MG, King CL. Prevention of Russian influenza by aman-tadine. JAMA 1979; 241: 1003-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=368354 Reuman PD, Bernstein DI, Keefer MC, Young EC, Sherwood JR, Schiff GM. Efficacy and safety of low dosage amantadine hydrochloride as prophylaxis for influenza A. Anti-viral Res 1989; 11: 27-40. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2712549 Sears SD, Clements ML. Protective efficacy of low-dose amantadine in adults chal-lenged with wild-type influenza A virus. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1470-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3435099 Stephenson I, Nicholson KG. Influenza: vaccination and treatment. Eur Respir J 2001; 17: 128293. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11491177 – Full text at http://erj.ersjournals. com/cgi/content/full/17/6/1282 Sugrue RJ, Hay AJ. Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses: evidence that it forms a tetrameric channel. Virology 1991; 180: 617-24. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=1989386 Symmetrel (package insert). Endo Pharmaceuticals Inc., Chadds Ford, 2003. http:// influenzareport.com/link.php?id=6 Van Voris LP, Betts RF, Hayden FG, Christmas WA, Douglas RG Jr. Successful treat-ment of naturally occurring influenza A/USSR/77 H1N1. JAMA 1981; 245: 1128-31. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=7007668 197 Oseltamiviri Hyrje Oseltamiviri është një frenues i fuqishëm dhe përzgjedhës i enzimës neuraminidazë të virusit të influencës A dhe B. Enzima neuraminidazë është përgjegjëse për shkëputjen e mbetjeve të acidit sialik në virionet e reja të formuara dhe luan një rol të rëndësishëm në lirimin dhe shpërndarjen e virioneve pasardhëse. Kur ekspozohen ndaj oseltamivirit, virionet e influencës agregohen në sipërfaqen e qelizës bujtëse, duke limituar kështu shtrirjen e infeksionit brenda sekrecioneve mukozale dhe duke zvogëluar infektivitetin viral. Oseltamiviri indikohet në profilaksinë e influencës dhe në trajtimin e sëmundjes akute të pakomplikuar për shkak të influencës në pacientët prej 1 viti ose më shumë të cilët kanë qenë simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. Shtamet H5N1 zakonisht janë të ndjeshme ndaj oseltamivirit, por nuk ka të dhëna për efikasitetin e tij klinik. Studime klinike kanë treguar se inhibitorët e neuraminidazës mund të ulin kohëzgjatjen e simptomave që lidhen me gripin nëse fillohen brenda 48 orëve të shfaqjes. Efikasiteti klinik është rreth 60-70% dhe, për trajtimet që fillojnë brenda 48 orëve, simptomat si mialgjia, ethet dhe dhimbja e kokës u ulën me rreth 0,7-1,5 ditë. Trajtimi është më i efektshëm nëse fillohet brenda 30 orësh nga fillimi i simptomave në pacientët febrilë. Trajtimi me oseltamivir nuk duket se ndikon negativisht në përgjigjen qelizore primare imune in vivo ndaj infeksionit me virusin e influencës. Oseltamiviri zakonisht tolerohet mirë, me efekt anësor të vetëm me rëndësi klinike shqetësimin e lehtë gastrointestinal. Kohët e fundit, medikamenti ka qenë i lidhur me një numër rastesh çrregullimesh psiqike dhe dy vetëvrasje adoleshentësh në Japoni. Megjithatë, aktualisht nuk ka asnjë provë të një lidhjeje shkakësore midis marrjes së oseltamivirit dhe vetëvrasjes. Struktura Oseltamiviri është një promedikament etil ester i cili duhet të hidrolizohet për t’u shndërruar në formën aktive, oseltamivir karboksilat [3R,4R,5S]-4-acetamido-5amino-3-(1-etilpropoksi)-1-ciklohekzen-1-karboksilat fosfat. Zbulimi i oseltamivirit u bë i mundur nëpërmjet projektimit racional të drogave duke përdorur strukturat kristalore me rreze X të analogëve të acidit sialik të lidhur me sitin aktiv të neuraminidazës së virusit të influencës. Oseltamiviri u zhvillua nga modifikimet në skeletin analog të acidit sialik (duke përfshirë shtimin e një vargu anësor lipofilik) që lejojnë përdorimin oral të medikamentit. Struktura kimike është si më poshtë: 198 Gjatë zhvillimit të tij të hershëm, oseltamiviri dhe metaboliti i tij aktiv njiheshin si GS4104 dhe RO 64-0796, dhe GS4071 dhe RO 64-0802, përkatësisht. Farmakokinetika Pas administrimit oral, oseltamiviri thithet nga trakti gastrointestinal. Pas shndërrimit në metabolitin aktiv oseltamivir karboksilat në mëlçi, ai shpërndahet në të gjithë trupin, përfshirë traktin e sipërm dhe të poshtëm respirator.Biodisponibiliteti absolut i metabolitit aktiv nga oseltamiviri i administruar nga goja është 80%. Metaboliti aktiv zbulohet në plazmë brenda 30 minutash dhe arrin përqendrimet maksimale pas 3 deri në 4 orë. Pas arritjes së përqendrimeve plazmatike të pikut, përqendrimi i metabolitit aktiv zvogëlohet me një gjysmëjetë aparente prej 6 deri 10 orë. Gjysmëjeta përfundimtare e eliminimit plazmatik është 1,8 orë te të rriturit e shëndetshëm. Në pacientët me dëmtime veshkore, klirensi i metabolitit ulet në mënyrë lineare me klirensin e kreatininës, dhe arrin mesatarisht 23 orë pas administrimit oral në individët me klirens kreatinine <30ml/min (1,8l/h). Për këta pacientë rekomandohet një zvogëlim i dozës në 75 mg një herë në ditë. Lidhja me proteinat plazmatike është 3%. Medikamenti dhe metaboliti aktiv ekskretohen nëpërmjet filtrimit glomerular dhe sekretimit tubular aktiv pa metabolizim të mëtejshëm. Asnjë nga komponimet nuk bashkëvepron me oksidazat me funksion të përzier të citokromit P450 apo me glukuronoziltransferazat. Prandaj, mundësia për bashkëveprime bar-bar është e ulët, gjë që duket se kufizohet nga bashkëveprimet që lindin nga frenimi konkurrues i ekskretimit me anë të transportuesit anionik i qelizave epiteliale tubulare renale. Probenecidi bllokon sekretimin renal të oseltamivirit,më shumë se dyfishimim e ekspozimit sistemik të oseltamivir karbiksilatit. Ky konkurrim nuk besohet të jetë domethënës nga ana klinike, por ka pasur spekulime në përdorimin e probenecidit për të “zgjatur” rezervat e oseltamivirit në situata të mungesës pandemike. Metabolizimi i oseltamivirit nuk ndikohet në pacientët me dëmtime hepatike dhe nuk nevojitet rregullim i dozës. Në individë të moshuar, ekspozimi ndaj metabolitit aktiv në gjendjen e qëndrueshme është rreth 25% më i madh krahasuar me individët më të rinj; megjithatë nuk nevojitet rregullim i dozës. Fëmijët e vegjël me moshë 1 deri 12 vjeçare e eliminojnë metabolitin aktiv oseltamivir karboksilat me një shpejtësi më të madhe se fëmijët më të rritur dhe të rriturit, duke rezultuar në ekspozim më të shkurtër. Rritja e dozës në 2mg/kg dy herë në ditë solli ekspozime ndaj barit të krahasueshme me dozën ditore standarte 1mg/kg dy herë në ditë të përdorur te të rriturit. Foshnjet deri në 1 vjeç mund ta metabolizojnë dhe ta ekskretojnë në mënyrë të efektshme oseltamivirin. Në fëmijët më të vegjël, përdorimi i oseltamivirit kundërindikohet (shih Toksiciteti). 199 Toksiciteti Efektet anësore më të shpeshta janë nauzea dhe të vjellat, të cilat zakonisht janë të një shkalle të ulët deri të moderuar dhe ndodhin zakonisht brenda 2 ditëve të para të trajtimit. Efektet anësore të mëposhtme janë identifikuar gjatë përdorimit të oseltamivirit pas-marketingut. Në shumë raste, nuk është e mundur të vlerësohet saktësisht shpeshtësia e tyre apo të vendoset një lidhje shkakësore ndaj ekspozimit të oseltamivirit: • Rash(skuqje), enjtje e fytyrës ose e gjuhës, nekrolizë epidermale toksike • Hepatit, teste të funksionit të mëlçisë jo normale • Aritmi • Konvulsione, konfuzion • Rëndim(përkeqësim) i diabetit Përdorimi i oseltamivirit nuk duket se është i lidhur me rrezik të rritur për reaksione të lëkurës; megjithatë, raporte anektodike përshkruajnë reaksione të izoluara në lëkurë, si p.sh. rasti i rashit të përgjithshëm pas përdorimit profilaktik të oseltamivirit dhe zanamivirit në dy pacientë me hepatomë të lidhur me cirrozën e mëlçisë. Pas një raporti të hollësishëm të të dhënave të disponueshme, kohët e fundit FDA ka kërkuar që reaksionet e rënda të mbindjeshmërisë në lëkurë t’i shtohen etiketës së produktit të oseltamivirit. Pacientët duhet të paralajmërohen të ndërpresin marrjen e oseltamivirit dhe të kontaktojnë me punonjësit e kujdesit shëndetësor nëse shfaqin rash të rëndë apo simptoma alergjike (FDA 2005). Përdorimi i oseltamivirit në foshnjet më pak se 1 vjeç nuk rekomandohet pasi studimet në minjtë e vegjël treguan toksicitet të mundshëm të oseltamivirit për këtë grupmoshë. Për më tepër, nivele të larta të medikamentit u gjetën në trurin e minjve 7 ditësh, të cilët u ekspozuan ndaj një doze të vetme prej 1000mg/kg oseltamivir fosfati (rreth 250 herë doza e rekomanduar në fëmijë). Studime të mëtejshme treguan se nivelet e oseltamivir fosfatit në tru ishin afërsisht 1500 herë më të larta se ato të vërejtura te kafshët e rritura. Rëndësia klinike e këtyre të dhënave paraklinike për foshnjea është e panjohur. Megjithatë, me pasigurinë e parashikimit të ekspozimit në foshnjet me barriera gjak-tru (hemato-encefalike) të paformuara plotësisht, rekomandohet që oseltamiviri të mos administrohet në fëmijët më të vegjël se 1 vjeç, moshë në të cilën barriera gjak-tru humane mendohet se është e zhvilluar plotësisht. Oseltamiviri është një medikament i kategorisë C në shtatzënësi, sepse ka të dhëna të pamjaftueshme në njerëz mbi të cilat të bazohet një vlerësim rreziku të oseltamivirit në gratë shtatzëna apo fetusin në zhvillim. Tek minjtë në laktacion, oseltamiviri ekskretohet në qumësht, por ai nuk është studiuar te nënat në laktacion dhe nuk dihet nëse oseltamiviri ekskretohet në qumështin human. Pas raportimeve të çrregullimeve psiqike në pacientët e trajtuar me oseltamivir, autoritetet japoneze kanë shtuar në listën e efekteve anësore për informimin e pacientëve efektet psikiatrike si p.sh. iluzionet. 200 Efikasiteti Trajtimi Oseltamiviri, 75mg për 5 ditë,i administruar te të rriturit e shëndetshëm përveç gripit febril të marrë në mënyrë natyrale,kur fillohej 36 orë pas fillimit të simptomave, zvogëlonte kohëzgjatjen e sëmundjes deri në 1,5 ditë dhe intensitetin e sëmundjes deri në 38%. Fillimi më i herët i terapisë lidhej me një shërim më të shpejtë: fillimi i terapisë brenda 12 orëve pas shfaqjes së temperaturës e zvogëlonte kohëzgjatjen mesatare totale të sëmundjes 3 ditë më shumë se ndërhyrja pas 48 orësh. Për më tepër, administrimi më i hershëm i oseltamivirit e ulte kohëzgjatjen e temperaturës(etheve), intensitetin e simptomave dhe kohën e rikthimit në veprimtarinë normale. Rritja e temperaturës trupore në 39°C ishte një tregues i një kohëzgjatjeje më të madhe të temperaturës.Efekti i oseltamivirit mund të jetë i dukshëm brenda 24 orëve nga fillimi i trajtimit. Një tejanalizë me 10 placebo kontroll, prova të bardha të dyfishta sugjerojnë se trajtimi me oseltamivir i sëmundjes së influencës zvogëlon komplikacionet e traktit të poshtëm respirator,përdorimin e antibakterorëve dhe shtrimin në spital si te të rriturit e shëndetshëm dhe në ata “në rrezik”. Efikasiteti dhe siguria e oseltamivirit te pacientët me sëmundje kronike respiratore (bronkit kronik, emfizemë obstruktive, astmë bronkiale ose bronkoektazi) ose sëmundje kardiake kronike nuk është përcaktuar qartë. Në një test të vogël të rastësishëm, oseltamiviri zvogëloi në mënyrë domethënëse incidencën e komplikacioneve (11% kundër 45%) dhe përdorimin e antibiotikëve (37% kundër 69%) në grupin e trajtuar krahasuar me grupin e kontrollit. Kostoja e trajtimit të influencës dhe komplikacioneve të saj ishte e krahasueshme ndërmjet dy grupeve. Trajtimi me oseltamivir mund të jetë më pak i efektshëm për influencën B sesa për influencën A (për efikasitetin kundër shtameve H5N1, shih më poshtë). Një model vendimi kosto-dobi, duke përfshirë të dhëna epidemiologjike dhe të dhëna nga provat klinike të medikamenteve antivirale, arriti në përfundimin se përfundimin se për pacientët e vaksinuar me rrezik të lartë ose për të pavaksinuarit, trajtimi empirik me oseltamivir duket se është kostoefektiv gjatë sezonit të influencës, ndërsa për pacientët e tjerë, fillimi i trajtimit duhet të presë rezultatet e testimit të shpejtë diagnostikues. Profilaksia Kur përdoret në individë të infektuar eksperimentalisht, përdorimi profilaktik i oseltamivirit rezultoi në një numër të ulur infeksionesh (8/12 në grupin placebo dhe 8/21 në grupin me oseltamivir) dhe sëmundjesh respiratore të lidhura me infeksionin (4/12 kundër 0/21; p=16;efikasiteti,61%). Këto rezultate u konfirmuan nga një provë klinike në 1559 të rritur të shëndetshëm, të paimunizuar me moshë 18 deri 65 vjeç, të cilët morën oseltamivir oral (75mg ose 150mg në ditë) ose placebo për gjashtë javë gjatë një periudhe piku të veprimtarisë së influencës 201 lokale. Rreziku i influencës midis subjekteve që morën oseltamivir (1,2%) ishte më i ulët se midis subjekteve që morën placebo (4,8%), duke i dhënë oseltamivirit një efikasitet mbrojtës prej 74 për qind. Një tejanalizë e shtatë provave parandaluese tregoi se profilaksia me oseltamivir e uli rrezikun e shfaqjes së influencës me 70-90%. Kur administrohet për profilaksi të kontakteve familjare të një rasti tregues të influencës (IC), një herë në ditë për 7 ditë brenda 48 orësh nga fillimi i simptomave në IC, oseltamiviri ka një efikasitet mbrojtës të përgjithshëm kundër influencës klinike prej 89%. Në një provë të rastësishme(të randomizuar),12,6% (26/206) të episodeve të influencës klinike të konfirmuara laboratorikisht ndodhën në grupin placebo kundrejt 1,4% (3/209) në grupin e oseltamivirit. Në një studim tjetër të randomizuar efikasiteti i profilaksisë pasekspozimit (PEP) dhe trajtimi i rasteve IC të sëmurë u përcaktua: kontakteve familjare të rasteve treguese me një sëmundje të ngjashme me gripin (të përcaktuar nga temperatura ≥37,8°C plus kollë dhe/ose rinit)iu dha në mënyrë të rastësishme PEP me oseltamivir për 10 ditë ose trajtim në kohën e shfaqjes së sëmundjes gjatë periudhës pas ekspozimit. Të gjitha rastet treguese morën trajtim me oseltamivir për 5 ditë. U gjet se PEP(profilaksia pas ekspozimit) ka një efikasitet mbrojtës 68% ndaj influencës së provuar, krahasuar me trajtimin vetëm të rasteve treguese: 13% (33/258) e episodeve të sëmundjes së influencës në grupin placebo kundër 4% (10/244) në grupin e oseltamivirit (p=0017). Një analizë kosto-efektivitet bazuar në një model analitik vendimi nga një perspektivë qeveri-paguese llogariti se përdorimi i profilaksisë pasekspozimit me oseltamivir është me kostoefektive se profilaksia me amantadinë dhe se moszbatimi i profilaksisë. Megjithatë,një tejanalizë e kohëve të fundit,tregoi një efikasitet relativisht të ulët të oseltamivirit, duke i çuar autorët në përfundimin se oseltamiviri nuk duhet të përdoret në kontrollin e gripit sezonal dhe duhet të përdoret vetëm në një epidemi dhe pandemi serioze krahas masave të tjera në shëndetin publik. Popullatat e përzgjedhura të pacientëve Një studim i kryqëzuar,i kontrolluar me placebo hetoi efikasitetin e oseltamivirit oral një herë në ditë për 6 javë si profilaksi ndaj influencës klinike të konfirmuar laboratorikisht në 548 njerëz të moshuar delikatë (domethënë me moshë 81 vjeç,>80% të vaksinuar) që jetonin në azile. Krahasuar me placebo, oseltamiviri rezultoi se ulte 92% incidencën e influencës klinike të konfirmuar laboratorikisht (1/276=0,4% kundër 12/272=4,4%). Oseltamiviri pakësoi gjithashtu në mënyrë domethënëse incidencën e komplikacioneve dytësore. Fëmijët: trajtimi me oseltamivir nga goja në pacientët pediatrikë pakësoi kohëzgjatjen mesatare të sëmundjes me 36 orë dhe gjithashtu kollën, rinitin dhe kohëzgjatjen e etheve. Për më tepër, diagnostikimet e reja të otitis media u pakësuan me 44% dhe incidenca e përshkrimit të antibiotikëve nga mjekët u zvogëlua.Në një studim të kohëve të fundit, oseltamiviri ishte i mirë-toleruar midis fëmijëve astmatikë dhe mund të ndihmojë në uljen e kohëzgjatjes së simptomave dhe në përmirësimin e funksionit të mushkërive. Pacientët e trajtuar me oseltamivir përjetuan gjithashtu më pak përkeqësime të astmës(51% kundër 68%). 202 Efikasiteti i oseltamivirit në trajtimin e subjekteve me sëmundje kardiake kronike dhe/ose sëmundje respiratore nuk është vërtetuar.Nuk disponohet asnjë informacion në lidhje me trajtimin e influencës te pacientët në gjendje mjekësore të tilla të rënda apo të paqëndrueshme sa të konsiderohen në rrezik kërcënues për hospitalizim. Te pacientët që i janë nënshtruar transplantit të palcës së kockës, oseltamiviri mund të jetë një bar i mundshëm gjatë 6 muajve të parë pas transplantit në rastet kur strategjitë e vaksinimit parandalues janë të pamundura për shkak të imunogjenicitetit të pakët të vaksinës gjatë kësaj periudhe. Efikasiteti ndaj Influencës Aviare (gripit të shpendëve) H5N1 Studimet in vitro kanë treguar një veprimtari të fuqishme antivirale ndërmjet shtameve të influencës A dhe B duke përfshirë shtamet aviare H4N1 dhe H9N2 të shfaqura në rastet humane në Hong Kong. Një raport i rasteve të influencës H5N1, i hartuar nga OBSH, tregoi se strehimi viral dhe infektiviteti i rasteve treguese mund të pakësohej. Megjithatë, dobia klinike e oseltamivirit në infeksionet e influencës aviare te njerëzit mbetet e papërcaktuar qartë. Vrojtime të kohëve të fundit tregojnë se në disa pacientë me infeksion nga virusi H5N1, trajtimi me dozën e rekomanduar të oseltamivirit frenon në mënyrë jo të plotë replikimin viral, duke bërë të mundur zhvillimin e rezistencës ndaj medikamentit. Është ende subjekt diskutimesh nëse oseltamiviri duhet të përdoret në doza më të larta, apo për periudha më të gjata kohore sesa rekomandohet aktualisht. Një çështje tjetër e hapur është fillimi i trajtimit vonë gjatë kursit të sëmundjes, kur ka prova të replikimit të vazhdueshëm viral. Ka disa prova shumë të kufizuara se edhe fillimi i vonë i trajtimit pakëson ngarkesën virale në nivele të padetektueshme dhe mund të ketë kontribuar në mbijetesën e disa pacientëve. Këto zbulime janë të pajtueshme me studimet në minjtë e inokuluar me H5N1. Një regjim 5 ditor me 10mg/kg/ditë mbrojti 50% të minjve, regjimet 8 ditore treguan një përqindje mbijetese 80%. Në një tjetër studim, trajtimi me oseltamivir rriti mbijetesën te minjtë nga 0% në 75%, edhe kur terapia u vonua për 5 ditë pas infeksionit me virusin e influencës. Dozat më të larta të oseltamivirit te njerëzit mund të jenë të sigurta. Të dhëna nga studimet e shtrirjes së dozave tregojnë se kurset 5 ditore prej 150mg dy herë në ditë dhe kurset 6 javore prej 75 mg dy herë në ditë për profilaksi ishin po aq të toleruara sa regjimet e aprovuara të dozimit. Efikasiteti kundër shtameve të influencës 1918 Viruset rekombinante që zotërojnë 1918 NA ose si 1918 HA dhe 1918 NA u frenuan në mënyrë efektive në kulturat indore dhe te minjtë nga oseltamiviri, duke treguar se oseltamiviri do të ishte i efektshëm kundër një virusi të ngjashëm me 1918 ose një rishfaqjeje të 1918-ës. Rezistenca In vitro, mutacionet e NA E119V, R292K, H274Y, dhe R152K janë të lidhur me rezistencën ndaj oseltamivirit.Shtamet virale që përmbajnë mutacionin R292K nuk replikoheshin aq shumë sa virusi i tipit të egër në kulturë dhe ishin 10000 herë më pak infeksiozë se virusi i tipit të egër në një model miu. Gjithashtu, 203 mutacioni H274Y uli aftësinë replikuese në kultura qelizore deri në 3 logaritme, kërkoi një dozë 100 herë më të lartë për infeksionin e kafshëve dhuruese, dhe u transmetua më ngadalë se tipi i egër. Është treguar se nëse mutacionet rrezikojnë përshtatshmërinë virale, ato mund të jenë pa rëndësi klinike. Rastet e publikuara kohët e fundit të rezistencës së nivelit të lartë ndaj oseltamivirit në një shtam H5N1 hodhën dyshime mbi këtë hipotezë. Në këtë rast, trajtimi me dozën e rekomanduar të oseltamivirit, ndonëse filloi një ditë pas shfaqjes së simptomave, nuk e frenoi në mënyrë efikase replikimin viral dhe përfundimisht çoi në zhvillimin e një shtami rezistent ndaj medikamentit. Shkaku i kësaj-replikimi i shpejtë viral ose farmakokinetika e përndryshuar në pacientët e sëmurë rëndë- është i paqartë. Ndërkohë që incidenca e zhvillimit të shtameve rezistente të influencës sezonale H1N1 dhe H3N2 ka qenë e ulët midis të rriturve dhe adoleshentëve (0,3%), studimet pediatrike kanë treguar përqindje më të larta. Një studim gjeti mutacione të neuraminidazës te viruset në 9/50 e pacientëve(18%), gjashtë prej të cilëve kishin mutacione në pozicionin 292 dhe dy në pozicionin 119. Për arsye se fëmijët mund të jenë një burim i transmetimit të virusit, madje edhe pas 5 ditësh trajtim me oseltamivir, implikimet e këtyre rezultateve duhet të hetohen më tej. Është vënë re in vitro rezistenca e kryqëzuar midis mutantëve të influencës oseltamivir-rezistent dhe mutantëve të influencës zanamivir-rezistent.Dy nga tre mutacionet e induktuara nga oseltamiviri (E119V,H274Y dhe R292K) te neuraminidaza në rastet klinike ndodhin në të njëjtat mbetje aminoacidesh si dy nga tre mutacionet (E119G/A/D, R152K dhe R292K) e vërejtura te virusi zanamivir-rezistent. Interaksioni farmakonik Informacioni i marrë nga studimet farmakologjike dhe farmakokinetike tregon se ndërveprimet klinikisht domethënëse me medikamentet janë të pagjasa. As oseltamiviri dhe as oseltamivir karboksilati nuk janë substrate për ihibim, apo inhibitorë të izoformave të citokromit P450. Rekomandimet për përdorim BE Oseltamiviri (Tamiflu®) është aprovuar brenda Bashkimit Evropian. Indikacionet e trajtimit dhe dozat i korrespondojnë autorizimit të marketingut të SHBA. SHBA Në SHBA, oseltamiviri indikohet për trajtimin e sëmundjes akute të pakomplikuar të shkaktuar nga infeksioni i influencës te pacientët me moshë 1 vjeç ose më shumë të cilët kanë qenë simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. Për më tepër, oseltamiviri indikohet për profilaksinë e influencës te pacientët 1 vjeç ose më të rritur. Doza standarte për trajtimin e pacientëve 13 vjeç e lart është 75 mg për 5 ditë. 204 Pacientët pediatrikë ose të rriturit që nuk mund të gëlltisin kapsulat, marrin oseltamivir 30, 45 dhe 60 mg suspension oral dy herë në ditë. Doza e rekomanduar: Pesha trupore ≤15 kg (≤ 33lb) > 15 kg deri në 23 kg (>33 lb deri 51 lb) > 23 kg deri në 40 kg (>51 lb deri 88lb) > 40 kg (> 88lb) Doza e rekomanduar për 5 ditë 30 mg dy herë në ditë 45 mg dy herë në ditë 60 mg dy herë në ditë 75 mg dy herë në ditë Një kapsulë 75 mg mund të jetë një formulim i përshtatshëm te fëmijët (p.sh. mbi 8 vjeç) të cilët janë të aftë të gëlltisin formë doza të ngurta. Për profilaksi,doza e rekomanduar është 75 mg një herë në ditë për të paktën 7 ditë. Doza e rekomanduar orale e suspensionit të oseltamivirit për pacientët pediatrikë 1 vjeç dhe më shumë pas kontaktit me një individ të infektuar: Pesha trupore ≤ 15 kg (≤ 33 lb) > 15 kg deri 23 kg (>33 lb deri 51 lb) > 23 kg deri 40 kg (>51 lb deri 88 lb) > 40 kg (> 88 lb) Doza e rekomanduar për 7 ditë 30 mg një herë në ditë 45 mg një herë në ditë 60 mg një herë në ditë 75 mg një herë në ditë Përmbledhje Oseltamiviri është një frenues përzgjedhës i neuraminidazës.Trajtimi duhet të fil- lojë brenda 48 orësh pas shfaqjes së simptomave, por është më efektiv nëse mund të fillohet sa më shpejt (<24 orë). Përgjithësisht, medikamenti tolerohet mirë. Oseltamiviri nuk është një zëvendësues i vaksinimit të hershëm në bazë vjetore, siç rekomandohet nga autoritetet kombëtare. Efikasiteti, dozimi optimal dhe kohëzgjatja e trajtimit në infeksionin H5N1 është ende për t’u përcaktuar. Emri tregtar: Tamiflu® Kapsula 75 mg (paketim blister me 10) Pluhur për suspension oral (pezulli nga goja) , për t’u tretur në ujë (12 mg/ml; e disponueshme në shishe qelqi që përmbajnë 25 ml suspension). Klasa medikamentoze: frenues i neuraminidazës. Fabrikuesi: Hoffman-La Roche. 205 Indikacionet: sëmundje akute e pakomplikuar e shkaktuar nga infeksioni i influencës te pacientët 1 vjeç ose më shumë, që kanë qenë simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. Profilaksi e influencës në pacientët më shumë se 1 vjeç. Doza standarte për trajtim: 75 mg për 5 ditë Pacientët pediatrikë ose të rriturit, që nuk mund të gëlltiten, marrin suspension oral. Doza e rekomanduar: shih më sipër. Doza standarte për profilaksi: 75 mg një herë në ditë për të paktën 7 ditë pas kontaktit me një individ të infektuar. Pacientët pediatrikë ose të rriturit që nuk mund të gëlltitin, marrin suspension oral. Doza e rekomanduar: shih më sipër. Dozimi i veçantë: pacientët me një klirens kreatinine në serum midis 10 dhe 30 ml/min trajtohen me 75 mg një herë në ditë për 5 ditë; doza profilaktike është 75 mg çdo ditë tjetër ose 30 mg suspension oral çdo ditë. Nuk disponohen regjime të rekomanduara dozimi për pacientët që i nënshtrohen hemodializës rutinë dhe trajtimit të vazhdueshëm me dializë peritoneale me sëmundje renale të shkallës së fundit. Farmakokinetika: oseltamiviri përthithet i pandryshuar nga trakti gastrointestinal pas administrimit oral dhe shndërrohet gjerësisht në oseltamivir karboksilat. Oseltamivir karboksilati eliminohet në urinë me një gjysmëjetë 6 deri 10 orë. Kundraindikacionet: oseltamiviri nuk indikohet për trajtimin e influencës në pacientët pediatrikë më pak se 1 vjeç. Oseltamiviri duhet të përdoret gjatë shtatzënësisë vetëm nëse përfitimi i mundshëm justifikon rrezikun e mundshëm ndaj fetusit (Kategoria C në shtatzani). Ndërveprimet: ndërveprimet domethënëse me medikamentet janë të pagjasa. Efektet anësore: efektet anësore më të shpeshta janë nauzea dhe të vjellat të cilat zakonisht janë të shkallës së lehtë deri mesatare dhe ndodhin zakonisht në 2 ditët e para të trajtimit. Komente/Këshilla: pacientët duhet të këshillohen të fillojnë trajtimin me oseltamivir sa më shpejt të mundin pas shfaqjes së parë të simptomave të gripit. Në mënyrë të ngjashme, parandalimi duhet të fillohet mundësisht sa më shpejt pas ekspozimit. Shqetësimet kalimtare gastrointestinale mund të pakësohen nga marrja e oseltamivirit pas një vakti të lehtë. Nuk kërkohet asnjë rregullim doze për pacientët geriartrikë. Bashkëadministrimi me ushqim nuk ka efekt të konsiderueshëm në përqendrimin plazmatik të pikut dhe SNL (sipërfaqen nënlakore). Ruajini kapsulat në 25°C (77° F);shmangia e lejuar nga 15°C deri në30°C (59° deri në 86° F). Rekomandohet që suspensioni oral të përgatitet nga farmacisti para se t’i jepet pacientit (shihni informacionin e produktit në Internet). 206 Ruajeni suspensionin e përgatitur në frigorifer në 2° deri në 8°C (36° deri në 46° F) por jo në ngrirje. Oseltamiviri nuk është një zëvendësues i vaksinës kundër gripit. Pacientët duhet të vazhdojnë të marrin një vaksinë vjetore kundër gripit sipas udhëzimeve kombëtare mbi praktikat e imunizimit. Burime në internet BE: http://influenzareport.com/link.php?id=14 SHBA: http://influenzareport.com/link.php?id=1 Referenca 1. Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir in-creases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12493796 – Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/ full/51/1/123 2. Burger RA, Billingsley JL, Huffman JH, Bailey KW, Kim CU, Sidwell RW. Immunological effects of the orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus-infected and uninfected mice. Immunopharmacology 2000; 47: 45-52. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10708809 3. Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6. 4. Calfee DP, Hayden FG. New approaches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56: 537-53. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9806102 5. Carr J, Ives J, Kelly L, et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensi-tivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for in-fectivity and replicative ability in vivo. Antiviral Res 2002; 54: 79-88. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12062393 6. Centers for Disease Control. Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1-9. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10632443 – Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4814a1. htm 7. Chokephaibulkit K, Uiprasertkul M, Puthavathana P, et al. A child with avian influenza A (H5N1) infection. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 162-6. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15702046 8. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326: 1235. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12791735 – Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/ full/326/7401/1235 9. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influ-enza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16371632 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667 10. Doucette KE, Aoki FY. Oseltamivir: a clinical and pharmacological perspective. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1671-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11825310 11. Dreitlein WB, Maratos J, Brocavich J. Zanamivir and oseltamivir: two new options for the treatment and prevention of influenza. Clin Ther 2001; 23: 327-55. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=11318072 207 12. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, Suter P, Oo C, Ward P. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Saf 2003; 26: 787-801. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12908848 13. FDA – Food & Drug Administration. FDA Approves Tamiflu for Prevention of Influenza in Children Under Age 12. Accessed on 8 January 2006 from http://www.fda.gov/bbs/topics/ news/2005/NEW01285.html 14. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000; 355: 827-35. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10711940 15. Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, Hayden FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis 2001; 183: 523-31. Epub 2001 Jan 11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11170976 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v183n4/000943/000943.html 16. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor osel-tamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999a; 282: 1240-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10517426 – Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/282/13/1240 17. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibi-tor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999b; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10536125 – http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336 18. Hayden FG, Jennings L, Robson R, et al. Oral oseltamivir in human experimental influ-enza B infection. Antivir Ther 2000; 5: 205-13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11075941 19. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexpo-sure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745701 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html 20. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 471-84. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10628898 21. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15478068 22. Hill G, Cihlar T, Oo C, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion-correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metab Dispos 2002; 30: 13-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11744606 – Full text at http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/full/30/1/13 23. Hurt AC, Barr IG, Durrant CJ, Shaw RP, Sjogren HM, Hampson AW. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance in human influenza viruses from Australia. Commun Dis Intell 2003; 27: 542-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15508516 24. Hurt AC, Barr IG, Hartel G, Hampson AW. Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South East Asia to the neuraminidase inhibitors zanamivir and osel-tamivir. Antiviral Res 2004; 62: 37-45. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15026200 25. Ives JA, Carr JA, Mendel DB, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res 2002; 55: 307-17. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12103431 26. Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, Dutkowski R. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 225-32. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15750458 27. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch In-tern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 – Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/163/14/1667 208 28. Kaji M, Fukuda T, Tanaka M, Aizawa H. A side effect of neuraminidase inhibitor in a patient with liver cirrhosis. J Infect Chemother 2005; 11: 41-3. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15729487 29. Kawai N, Ikematsu H, Iwaki N, et al. Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza: a multicenter study from Japan of the 2002-2003 influenza season. Clin Infect Dis 2005; 40: 1309-16. Epub 2005 Mar 16. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15825034 30. Kemink SA, Fouchier RA, Rozendaal FW, et al. A fatal infection due to avian influenza-A (H7N7) virus and adjustment of the preventive measures. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2190-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15559415 31. Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Structure-activity relationship studies of novel car-bocyclic influenza neuraminidase inhibitors. J Med Chem 1998; 41: 2451-60. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=9651151 32. Kim CU, Chen X, Mendel DB. Neuraminidase inhibitors as anti-influenza virus agents. Antivir Chem Chemother 1999; 10: 141-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10480735 33. Kirkbride HA, Watson J. Review of the use of neuraminidase inhibitors for prophylaxis of influenza. Commun Dis Public Health 2003; 6: 123-7. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=12889291 34. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15337401 35. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987882 36. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009 37. Leneva IA, Roberts N, Govorkova EA, Goloubeva OG, Webster RG. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res 2000; 48: 101-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11114412 38. Lew W, Chen X, Kim CU. Discovery and development of GS 4104 (oseltamivir): an orally active influenza neuraminidase inhibitor. Curr Med Chem 2000; 7: 663-72. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10702632 39. Lin JT, Yu XZ, Cui DJ, et al. A multicentre, randomized, controlled trial of oseltamivir in the treatment of influenza in a high-risk Chinese population. Curr Med Res Opin 2006; 22: 75-82. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16393433 40. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, et al. Use of Oseltamivir to control influenza complications after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 111-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15094755 41. Massarella JW, He GZ, Dorr A, Nieforth K, Ward P, Brown A. The pharmacokinetics and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir (Ro 64-0796/GS4104) in healthy adult and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 836-43. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=10934667 42. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs 2001; 61: 263-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11270942 43. McCullers JA. Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect Dis 2004; 190: 519-26. Epub 2004 Jun 30. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15243927 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/ journal/issues/v190n3/32166/32166.html 44. McGeer AJ, Lee W, Loeb M, et al. Adverse effects of amantadine and oseltamivir used during respiratory outbreaks in a center for developmentally disabled adults. Infect Con-trol Hosp Epidemiol 2004; 25: 955-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15566030 209 45. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antim-icrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12821478 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/47/7/2264?pmid=12821478 46. McNicholl IR, McNicholl JJ. Neuraminidase inhibitors: zanamivir and oseltamivir. Ann Pharmacother 2001; 35: 57-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11197587 47. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10866439 48. Nordstrom BL, Oh K, Sacks ST, L´Italien GJ. Skin reactions in patients with influenza treated with oseltamivir: a retrospective cohort study. Antivir Ther 2004; 9: 187-95. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=15134180 49. Oo C, Barrett J, Hill G, et al. Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children. Paediatr Drugs 2001; 3: 229-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11310719 50. Oo C, Barrett J, Dorr A, Liu B, Ward P. Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-influenza prodrug oseltamivir and aspirin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1993-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12019123 – Full text at http://aac.asm. org/cgi/content/full/46/6/1993?pmid=12019123 51. Oo C, Hill G, Dorr A, Liu B, Boellner S, Ward P. Pharmacokinetics of anti-influenza prod-rug oseltamivir in children aged 1-5 years. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 411-5. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=12910331 52. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the pro-phylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062 53. Risebrough NA, Bowles SK, Simor AE, McGeer A, Oh PI. Economic evaluation of osel-tamivir phosphate for postexposure prophylaxis of influenza in long-term care facilities. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 444-51. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15743287 54. Rothberg MB, Bellantonio S, Rose DN. Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy. Ann Intern Med 2003; 139: 321-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12965940 – Full text at http://www.annals. org/cgi/reprint/139/5_Part_1/321.pdf 55. Sander B, Gyldmark M, Hayden FG, Morris J, Mueller E, Bergemann R. Influenza treat-ment with neuraminidase inhibitors Cost-effectiveness and cost-utility in healthy adults in the United Kingdom. Eur J Health Econ 2005; 6: 244-52. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15875227 56. Sato M, Hosoya M, Kato K, Suzuki H. Viral shedding in children with influenza virus in-fections treated with neuraminidase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 931-2. Ab-stract: http:// amedeo.com/lit.php?id=16220098 57. Schmidt AC. Antiviral therapy for influenza : a clinical and economic comparative review. Drugs 2004; 64: 2031-46. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15341496 58. Shijubo N, Yamada G, Takahashi M, Tokunoh T, Suzuki T, Abe S. Experience with osel-tamivir in the control of nursing home influenza A outbreak. Intern Med 2002; 41: 366-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12058885 59. Snell P, Dave N, Wilson K, et al. Lack of effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of oral oseltamivir and its metabolite oseltamivir carboxylate. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 598-601. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15842560 60. Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ 2003; 168: 49-56. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=12515786 – Full text at http://www.cmaj.ca/cgi/content/ full/168/1/49 210 61. Tai CY, Escarpe PA, Sidwell RW, et al. Characterization of human influenza virus vari-ants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3234-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9835519 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/12/3234?pmid=9835519 62. Takahashi K, Furuta Y, Fukuda Y, et al. In vitro and in vivo activities of T-705 and osel-tamivir against influenza virus. Antivir Chem Chemother 2003; 14: 235-41. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=14694986 63. Tamiflu (package insert). Gilead Sciences, Foster City, 2005. Accessed on 8 January 2005 from http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf 64. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuramini-dase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10697061 – Full text at http://jama. ama-assn.org/cgi/content/full/283/8/1016 65. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 – Full text at http://www.pnas. org/cgi/content/full/99/21/13849 66. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005; 55: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709056 67. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influ-enza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 – Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/ full/285/6/748 68. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11224828 69. Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/ content/extract/353/13/1374 70. Woodhead M, Lavanchy D, Johnston S, Colman P, Fleming D. Neuraminidase inhibitors: progress in the management of influenza. Int J Clin Pract 2000; 54: 604-10. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11220989 71. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemo-ther 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083 72. Yen HL, Monto AS, Webster RG, Govorkova EA. Virulence may determine the neces-sary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005; 192: 665-72. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16028136 211 Rimantadina Hyrje Rimantadina është një frenuese e kanalit jonik M2 që frenon në mënyrë pecifike replikimin e viruseve të influencës A duke ndërhyrë në procesin e zhveshjes së virusit. Inhibitorët M2 bllokojnë kanalin jonik të formuar nga proteina M2 e cila përshkon membranën virale. Virusi i influencës hyn në qelizën bujtëse të tij nëpërmjet endocitozës së ndërmjetësuar nga receptorët. Më pas , nevojitet acidifikimi i vezikulave endocitotike për shpërbashkimin e proteinës M1 nga komplekset ribonukleoproteinike.Vetëm pas kësaj, pjesëzat ribonukleoproteinike importohen në bërthamë nëpërmjet poreve të bërthamës.Jonet e hidrogjenit që nevojiten për acidifikim, kalojnë përmes kanalit M2. Rimantadina bllokon këtë kanal. Ky medikament është i efektshëm ndaj gjithë nëntipeve të influencës A që kanë shkaktuar më parë sëmundje te njerëzit (H1N1, H2N2 dhe H3N2),por jo ndaj virusit të influencës B, sepse proteina M2 është unike për viruset e influencës A. Rimantadina nuk është vepruese ndaj shtameve të nëntipit H5N1 të influencës aviare të cilat kohët e fundit kanë shkaktuar sëmundje te njerëzit. Si për parandalimin dhe për trajtimin e influencës A, rimantadina ka një efikasitet të krahasueshëm me amantadinën, por një mundësi më të vogël për të shkaktuar efekte anësore. Zhvillimi i antitrupave neutalizues ndaj shtameve të influencës nuk duket se ndikohet nga rimantadina.Megjithatë, prania e IgA në sekrecionet nazale u pakësua ndjeshëm në një studim. Një studim i botuar kohët e fundit tregoi një rritje alarmante në incidencën e viruseve H3N2 të influencës A amantadinë-rezistente dhe rimantadinë-rezistente gjatë dhjetëvjeçarit të shkuar. Në një studim të botuar së fundi, i cili vlerësoi më shumë se 7000 viruse të influencës A të përftuar nga e gjithë bota nga 1994 deri në 2005, rezistenca medikamentoze ndaj amantadinës dhe rimantadinës u rrit nga 0,4% në 12,3%. Viruset e marra në vitin 2004 nga Korea e Jugut, Tajvani, Hong-Kongu dhe Kina treguan frekuenca të rezistencës medikamentoze prej 15%, 23%, 70% dhe 74%, përkatësisht. Disa autorë kanë sugjeruar se përdorimi i amantadinës dhe rimantadinës duhet të kundërshtohet. Së fundi, 109 nga 120 (91%) e viruseve H3N2 të influencës A të izoluar nga pacientët në SHBA përmbanin një ndryshim në pozicionin 31 të proteinës M2, që u jep atyre rezistencë ndaj amantadinës dhe rimantadinës. Në bazë të këtyre rezultateve, Qendra për Kontrollin e Sëmundjeve rekomandoi që as amantadina dhe as rimantadina të mos përdoren për trajtimin apo profilaksinë e influencës A në Shtetet e Bashkuara për pjesën tjetër të sezonit 2005-06 të influencës. Në shumë vende, rimantadina nuk është e disponueshme. 212 Struktura Nga ana kimike, rimantadina hidroklorure është alfa-metiltriciklo-[3,3,1,1/3,7] dekan-1-metanaminë hidrokloruri, me një peshë molekulare 215,77 dhe formulën strukturore të mëposhtme: Farmakokinetika Te të rriturit e shëndetshëm, përqendrimet plazmatike të pikut arrihen 6 orë pas administrimit oral.Gjysmëjeta e eliminimit të dozës së vetme është rreth 30 orë si te të rriturit dhe te fëmijët. Pas administrimit oral, rimantadina metabolizohet gjerësisht në mëlçi dhe më pak se 25% e dozës ekskretohet e pandryshuar në urinë. Në personat e moshuar, eliminimi është i zgjatur, me vlera mesatare të SNL dhe përqendrime piku 20 deri 30% më të larta se te të rriturit e shëndetshëm. Në sëmundjet kronike të mëlçisë, farmakokinetika e rimantadinës nuk përndryshohet ndjeshëm; megjithatë, në pacientët me pamjaftueshmëri të rëndë hepatike, SNL dhe gjysmëjeta e eliminimit janë të rritura. Pamjaftueshmëria renale sjell përqendrime të rritura plazmatike të metabolitëve të rimantadinës. Hemodializa nuk e largon rimantadinën. Pra, doza e rimantadinës duhet të zvogëlohet në pacientët me sëmundje renale të shkallës së fundit. Nuk nevojiten doza shtesë në ditët e dializës. Toksiciteti Simptomat gastrointestinale janë efektet anësore më të shpeshta të lidhura me përdorimin e rimantadinës. Efekte të tjera anësore të vërejtura gjatë provave klinike (të gjitha <3%) përfshinin nauzenë, të vjellat, anoreksinë dhe tharjen e gojës si dhe simptomat në SNQ (pagjumësi, marramendje, nervozizëm). Megjithatë, një studim mbi sigurinë dhe efikasitetin e përdorimit afatgjatë profilaktik në azile (shtëpi të pleqve) nuk tregoi ndryshime statistikisht të rëndësishme në frekuencat e simptomave gastrointestinale apo në sistemin nervor qendror ndërmjet grupeve të trajtuara dhe grupeve placebo. Efekte anësore më pak të shpeshta (0,3 deri 1%) ishin diarrea, dispepsia, vështirësitë në përqendrim, ataksi, gjumësi, ankth, depresion, rash, tinitus dhe dispne. Rrallë mund të japin konvulsione në pacientët me histori konvulsionesh, të cilët nuk marrin mjekim antikonvulsivant. Në këto raste, rimantadina duhet të ndërpritet. 213 Zakonisht, simptomat zhduken shpejt pas ndërprerjes së trajtimit. Siguria dhe farmakokinetika e rimantadinës në pamjaftueshmërinë hepatike dhe renale është vlerësuar vetëm pas administrimit me një dozë të vetme. Për arsye të rrezikut të grumbullimit të rimantadinës dhe metabolitëve të saj në plazmë, duhet të tregohet kujdes kur trajtohen pacientë me insuficencë renale ose hepatike. Studime jo të kontrolluara mirë janë kryer në gratë shtatzëna për të vlerësuar sigurinë e amantadinës. Prandaj, ne rekomandojmë që rimantadina të mos përshkruhet për gratë shtatzëna. Gjithashtu, rimantadina nuk duhet të administrohet te nënat gjatë laktacionit për shkak të efekteve anësore të vërejtura te të vegjlit e minjve të trajtuar me rimantadinë gjatë periudhës së laktacionit. Studime krahasuese tregojnë se rimantadina tolerohet më mirë se amantadina në doza ekuivalente. Në një krahasim të drejtpërdrejtë të përdorimit profilaktik të amantadinës dhe rimantadinës, u larguan nga studimi më shumë pacientë që merrnin amantadinë (13%) sesa rimantadinë (6%) për arsye të efekteve anësore në sistemin nervor qëndror. Efikasiteti Rimantadina nuk është vepruese kundër shtameve të nëntipit H5N1 të influencës aviare të cilat kohët e fundit kanë shkaktuar sëmundje te njerëzit. Rimantadina mund të jetë efektive si për parandalimin dhe për trajtimin e infeksionit të influencës A nga shtamet humane “klasike” (H1N1, H2N2 dhe H3N2). Efikasiteti i rimantadinës është i krahasueshëm me atë të amantadinës. Megjithatë, në një studim Cochran të 3 provave të kontrolluara me placebo mbi efektet profilaktike të rimantadinës, ajo kishte vetëm efekte të moderuara në rastet e influencës dhe sëmundjeve të ngjashme me influencën. Si trajtim, rimantadina shkurtoi mjaft kohëzgjatjen e etheve, por nuk pati ose pati efekt të moderuar në strehimin nazal të viruseve të influencës A. Efikasiteti i ulët i rimantadinës bashkë me përqindjen relativisht të lartë të efekteve anësore i çoi autorët në konkluzionin se përdorimi i të dy medikamenteve bllokuese të kanalit jonik M2, rimantadinës dhe amantadinës, duhet të kundërshtohet në influencën sezonale dhe pandemike. Trajtimi Në prova të hershme që përfshinin pacientë me infeksion nga virusi i nëntipit H3N2 të influencës A, trajtimi me rimantadinë (200 mg/ditë për 5 ditë) lidhej me uljet e konsiderueshme të titrave virale në sekrecionet nazale, temperaturën maksimale, kohën deri në deferveshencë (37 orë më e shkurtër) , dhe simptoma sistemike të krahasuar me placebon. Rimantadina duket relativisht e sigurt edhe midis individëve të vaksinuar më të moshuar që jetonin në azile. Te kjo popullatë, rekomandohet një ulje e dozës në 100 mg/ditë. Te të rriturit e infektuar eksperimentalisht, rimantadina nuk pati efekt në rezistencën nazale, klirensin mukociliar, shenjat nazale ose në simptomat dhe shenjat e komplikacioneve otologjike. 214 Profilaksia Përqindjet e efikasitetit të raportuara nga provat profilaktike variojnë gjerësisht. Një raport i studimeve klinike tregoi se rimantadina ishte 64% efikase në parandalim, dhe shkurtonte ndjeshëm kohëzgjatjen e temperaturës me 1,27 ditë. Rimnatadina mund të jetë e efektshme gjithashtu te fëmijët. Rezistenca Mutacionet pikësore në gjenin M që sjellin ndryshimet aminoacidike në proteinën M2 mund të çojnë në rezistencë të nivelit të lartë ndaj rimantadinës. Mutantët janë po aq virulentë dhe po aq të transmetueshëm sa virusi i tipit të egër dhe shkaktojnë një sëmundje influencale tipike. Shtame të tilla mund të zhvillohen në mbi një të tretën e pacientëve të trajtuar, ndonëse në individët e imunokompromentuar, përqindja mund të jetë dhe më e lartë. Virusi i influencës A rezistent ndaj barit (H3N2) mund të rimarrë veten te fëmijët dhe të rriturit e trajtuar me rimantadinë edhe 2 ditë pas fillimit të trajtimit. Transmetueshmëria është një aspekt i rëndësishëm kur përdoret rimantadina. Një studim i mëparshëm tregoi dështimin e parandalimit të infeksionit të influencës për shkak të transmetimit evident të shtameve virale rezistente ndaj medikamentit. Studimi arriti në përfundimin se rimantadina ishte e paefektshme në mbrojtjen e pjesëtarëve të familjes nga infeksioni i influencës A. Nëntipi H5N1 i virusit të influencës aviare, i cili ka qenë i shoqëruar me sëmundjen humane në Azinë Lindore midis vitit 2003 dhe fillimit të 2004-ës, është rezistent ndaj rimantadinës (mbetja e asparaginës në pozicionin 31 të proteinës M2). Gjatë dekadës së fundit, rezistenca medikamentoze ndaj amantadinës dhe rimantadinës është rritur nga 0,4% në 12,3%. Ndërveprimet me medikamentet Nuk janë identifikuar ndërveprime klinikisht të rëndësishme ndërmjet rimantadinës dhe barnave të tjera.Cimetidina duket se e rrit klirensin e rimantadinës me 18%. Acetaminofeni zvogëlon përqendrimin e pikut dhe vlerat e SNL të rimantadinës me 11%. Aspirina zvogëlon përqendrimet plazmatike të pikut dhe SNL të rimantadinës me rreth 10%. Këshilla për përdorim Në BE, produktet mjekësore që përmbajnë rimantadinë janë aprovuar në shkallë kombëtare (për informacion shtesë, kontrolloni informacionin përshkrues). Në SHBA, rimantadina është lejuar të përdoret për profilaksi te të rriturit dhe fëmijët, ndërsa për trajtim ajo përdoret vetëm te të rriturit. Rimantadina (Flumadine®) është e disponueshme si tableta 100 mg të veshura me film dhe si shurup për administrim oral. 215 Të rriturit Në SHBA, doza e rekomanduar si për profilaksi dhe për trajtim është 100 mg. Rekomandohet një ulje e dozës në 100 mg në ditë te pacientët me: • Disfunksion të rëndë hepatik • Pamjaftueshmëri renale ( klirensi i kreatininës ≤ 10 ml/min) • Pacientët e moshuar të azileve Pacientët me çfarëdo shkalle të pamjaftueshmërisë veshkore duhet të monitorohen nga afër, duke bërë sipas rastit rregullime të dozës. Për trajtim, rimantadina duhet të fillohet brenda 48 orësh pas fillimit të shenjave dhe simptomave të infeksionit të influencës A. Terapia duhet të vazhdohet për rreth shtatë ditë pas shfaqjes fillestare të simptomave. Fëmijët Në SHBA, rimantadina është e lejuar vetëm për përdorim profilaktik. Fëmijët më pak se 10 vjeç duhet të marrin 5 mg/kg por të mos i tejkalojnë 150 mg. Fëmijët 10 vjeç ose më shumë marrin dozën e të rriturve. Kujdes: rimantadina duhet të përdoret me kujdes te pacientët me epilepsi. Përmbledhje Emri tregtar: Flumadine® Klasa medikamentoze: Frenues M2 Indikacionet: profilaksi (të rritur dhe fëmijë) dhe trajtim (vetëm te të rriturit) të infeksionit të influencës A. Trajtimi duhet të fillohet brenda 48 orëve pas shfaqjes së simptomave. Doza standarde për trajtim: 100 mg Rekomandohet një ulje e dozës në 100 mg në ditë për pacientët me disfunksione të rënda hepatike, pamjaftueshmëri renale (ClKr≤ 10 ml/min) dhe te pacientët e moshuar të azileve. Doza standarte për profilaksi: 100 mg. Rekomandohet një ulje e dozës në 100 mg në ditë për pacientët me disfunksione të rënda hepatike, pamjaftueshmëri renale (ClKr≤ 10 ml/min) dhe te pacientët e moshuar të azileve.Fëmijët më të vegjël se 10 vjeç duhet të marrin 5 mg/kg por të mos i tejkalojnë 150 mg. Fëmijët 10 vjeç ose më shumë marrin dozën e të rriturve. Farmakokinetika: përqendrimi plazmatik i pikut arrihet 6 orë pas administrimit oral. Gjysmëjeta e eliminimit është 30 orë. Eliminim i zgjatur te pacientët e moshuar. Metabolizim i gjerë në mëlçi – më pak se 25% ekskretohet e pandryshuar në urinë. Përqendrim i rritur plazmatik në pacientët me pamjaftueshmëri të rëndë hepatike dhe renale. Ndërveprimet: nuk ka ndërveprime të rëndësishme. Efektet anësore: simptomat gastrointestinale. 216 Referenca 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Anderson EL, Van Voris LP, Bartram J, Hoffman HE, Belshe RB. Pharmacokinetics of a single dose of rimantadine in young adults and children. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31: 1140-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3662473 – Full text at http://www. pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=3662473 Belshe RB, Smith MH, Hall CB, Betts R, Hay AJ. Genetic basis of resistance to riman-tadine emerging during treatment of influenza virus infection. J Virol 1988; 62: 1508-12. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3282079 Belshe RB, Burk B, Newman F, Cerruti RL, Sim IS. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance. J Infect Dis 1989; 159: 430-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2915166 Brady MT, Sears SD, Pacini DL, et al. Safety and prophylactic efficacy of low-dose ri-mantadine in adults during an influenza A epidemic. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 1633-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2285274 Bright RA, Medina MJ, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: 1175-81. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198766 Bui M, Whittaker G, Helenius A. Effect of M1 protein and low pH on nuclear transport of influenza virus ribonucleoproteins. J Virol 1996; 70: 8391-401. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=8970960 – Full text at http://jvi.asm.org/cgi/reprint/70/12/8391?pmid=8970960 Capparelli EV, Stevens RC, Chow MS, Izard M, Wills RJ. Rimantadine pharmacokinetics in healthy subjects and patients with end-stage renal failure. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 53641. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3365917 CDC 2006. CDC Recommends against the Use of Amantadine and Rimantadine for the Treatment or Prophylaxis of Influenza in the United States during the 2005–06 Influenza Season. Available from http://www.cdc.gov/flu/han011406.htm – Accessed 13 February 2006. Clover RD, Crawford SA, Abell TD, Ramsey CN Jr, Glezen WP, Couch RB. Effective-ness of rimantadine prophylaxis of children within families. Am J Dis Child 1986; 140: 706-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3521258 Clover RD, Waner JL, Becker L, Davis A. Effect of rimantadine on the immune response to influenza A infections. J Med Virol 1991; 34: 68-73. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=1885945 Crawford SA, Clover RD, Abell TD, Ramsey CN Jr, Glezen P, Couch RB. Rimantadine prophylaxis in children: a follow-up study. Pediatr Infect Dis J 1988; 7: 379-83. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=3292997 Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957-1030. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=10590322 Dolin R, Reichman RC, Madore HP, Maynard R, Linton PN, Webber-Jones J. A con-trolled trial of amantadine and rimantadine in the prophylaxis of influenza A infection. N Engl J Med 1982; 307: 580-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7050702 Doyle WJ, Skoner DP, Alper CM, et al. Effect of rimantadine treatment on clinical manifestations and otologic complications in adults experimentally infected with influenza A (H1N1) virus. J Infect Dis 1998; 177: 1260-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9593010 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?JIDv177p1260PDF Englund JA, Champlin RE, Wyde PR, et al. Common emergence of amantadine- and rimantadine-resistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults. Clin Infect Dis 1998; 26: 1418-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9636873 – Full text at http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?CIDv26p1418PDF 217 16. Hall CB, Dolin R, Gala CL, et al. Children with influenza A infection: treatment with rimantadine. Pediatrics 1987; 80: 275-82. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=3302925 17. Hayden FG, Minocha A, Spyker DA, Hoffman HE. Comparative single-dose pharmacokinetics of amantadine hydrochloride and rimantadine hydrochloride in young and eld-erly adults. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28: 216-21. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=3834831 – Fulltext at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender. fcgi?pubmedid=3834831 18. Hayden FG, Monto AS. Oral rimantadine hydrochloride therapy of influenza A virus H3N2 subtype infection in adults. Antimicrob Agents Chemother 1986; 29: 339-41. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=3521480 19. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Oakes MG, Soo W. Emergence and appar-ent transmission of rimantadine-resistant influenza A virus in families. N Engl J Med 1989; 321: 1696-702. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2687687 20. Hayden FG, Sperber SJ, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Pyke S. Recovery of drug-resistant influenza A virus during therapeutic use of rimantadine. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1741-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1952841 21. Holazo AA, Choma N, Brown SY, Lee LF, Wills RJ. Effect of cimetidine on the disposi-tion of rimantadine in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 820-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2764530 – Full text at http://www.pubmedcentral.gov/ articlerender.fcgi?pubmedid=2764530 22. Jefferson T, Deeks JJ, Demicheli V, Rivetti D, Rudin M. Amantadine and rimantadine for preventing and treating influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD001169. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15266442 23. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, Jones M, Di Pietrantonj C, Rivetti A. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367: 303-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=16443037 24. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15241415 25. Monto AS, Ohmit SE, Hornbuckle K, Pearce CL. Safety and efficacy of long-term use of rimantadine for prophylaxis of type A influenza in nursing homes. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2224-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8619572 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/reprint/39/10/2224 26. Patriarca PA, Kater NA, Kendal AP, Bregman DJ, Smith JD, Sikes RK. Safety of pro-longed administration of rimantadine hydrochloride in the prophylaxis of influenza A virus infections in nursing homes. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26: 101-3. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=6476812 27. Stephenson I, Nicholson KG. Influenza: vaccination and treatment. Eur Respir J 2001; 17: 128293. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11491177 – Full text at http://erj.ersjournals. com/cgi/content/full/17/6/1282 28. Sugrue RJ, Hay AJ. Structural characteristics of the M2 protein of influenza A viruses: evidence that it forms a tetrameric channel. Virology 1991; 180: 617-24. Abstract: http://amedeo. com/lit.php?id=1989386 29. Wills RJ, Belshe R, Tomlinsin D, et al. Pharmacokinetics of rimantadine hydrochloride in patients with chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther 1987; 42: 449-54. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=3665342 30. Wintermeyer SM, Nahata MC. Rimantadine: a clinical perspective. Ann Pharmacother 1995; 29: 299-310. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7606077 218 Zanamiviri Hyrje Zanamiviri është një pudër që inhalohet nga goja e aprovuar aktualisht në 19 vende për trajtimin dhe në dy vende për profilaksinë e influencës A dhe B. Zanamiviri është një frenues konkurrues i glikoproteinës neuraminidazë, e cila është e domosdoshme në ciklin infektiv të viruseve të influencës. Ai imiton acidin sialik, substratin natyror të neuraminidazës. Zanamiviri administrohet me inhalacion, që e çon barin direkt në traktin respirator, ku është llogaritur se përqendrimi është më shumë se 1000 herë më i lartë se IC50 për neuraminidazën. Efekti frenues fillon brenda 10 sekondash. Kur dyshohet për përfshirje sistemike të infeksionit të influencës – siç është sugjeruar së fundi nga disa raporte mbi influencën aviare H5N1 te njerëzit – zanamiviri mund të mos jetë medikamenti i përshtatshëm. Gjatë viteve të fundit, disa shfaqje efektesh kanë rezultuar në ndryshime të informacionit përshkrues të zanamivirit, i cili tani përmban paralajmërime për bronkospazmë, dispne, rash,urtikarie (kruajtje) dhe reaksione të tipit alergjik, duke përfshirë edemën faciale dhe orofaringeale. Megjithatë, me përjashtim të këtyre episodeve të rralla, medikamenti ka një profil të mirë sigurie nëse fillohet herët. Bashkadministrimi i zanamivirit të inhaluar nga goja me vaksinën trivalente të çaktivizuar të influencës nuk duket të ndikojë negativisht në prodhimin e antitrupave antihemaglutininë; një përgjigje mbrojtëse e antitrupave zhvillohet brenda 12 ditësh. Struktura Emri kimik i zanamivirit është acidi 5-(acetilamino)-4-[(aminoiminometil)amino]-2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-D-glicero-D-galakto-non-2-enonik. Ai ka formulën strukturore të mëposhtme: Farmakokinetika Të dhënat mbi zanamivirin e inhaluar oral tregojnë se 10-20% e komponimit aktiv arrin mushkëritë. Pjesa tjetër depozitohet në orofarinks dhe rreth 4% nga 17% të dozës së inhaluar përthithet sistemikisht. Përqendrimet e pikut në serum 219 arrihen brenda 1 deri në 2 orë pas një doze 10 mg. Lidhja me proteinat plazmatike është e kufizuar (<10%). Zanamiviri ekskretohet i pandryshuar në urinë dhe një dozë e vetme eliminohet plotësisht për 24 orë. Gjysmëjeta në serum e zanamivirit pas administrimit me inhalim oral varion nga 2,5 në 5,1 orë. Studime kanë treguar se zanamiviri i administruar intravenoz shpërndahet në mukozat respiratore dhe mbron nga infeksioni dhe sëmundja pas inokulimit eksperimental të virusit të influencës A human. Toksiciteti Zanamiviri ka një profil të mirë sigurie dhe në përgjithësi, rreziku i shfaqjes së efekteve anësore respiratore është i ulët.Rezultatet nga studimet në kafshë in vitro dhe in vivo sugjerojnë se zanamiviri ka toksicitet akut të ulët dhe nuk ka toksicitet sistemik të rëndësishëm apo iritim të traktit respirator në ekspozime plazmatike më shumë se 100 herë më të larta se ato të përdorimit klinik. Dozat e rekomanduara të zqanamivirit zakonisht nuk ndikojnë negativisht në funksionin pulmonar te pacientët me çrregullime respiratore. Megjithatë, në disa pacientë, është raportuar bronkospazma dhe një ulje në funksionin e mushkërive (FEV1 ose vëllimi pik i ekspirimit) pas përdorimit të zanamivirit. Në shumicën e rasteve, këta pacientë kanë kushte pulmonare bazë si astma ose sëmundja pulmonare obstruktive kronike. Për shkak të rrezikut të efekteve të rënda anësore, zanamiviri zakonisht nuk rekomandohet për trajtimin e pacientëve me sëmundje bazë të rrugëve të frymëmarrjes. Zanamiviri duhet të ndërpritet gjithashtu në pacientët ku shfaqet bronkospazma ose që kanë rënie të funksionit respirator. Nëse simptomat janë të rënda, mund të nevojitet trajtimi i menjëhershëm dhe hospitalizimi. Reaksionet alergjike, përfshirë edemën orofaringeale dhe rashet serioze të lëkurës mund të ndodhin rrallë gjatë trajtimit me zanamivir. Në këto raste, medikamenti duhet të ndërpritet dhe të përdoret trajtimi i përshtatshëm. Është raportuar se frekuenca e efekteve të tjera anësore është pothuaj identike për grupet e trajtuara dhe për grupet placebo: diarre, nauze, marramendje, dhembje koke, më rrallë diskomfort, dhimbje barku, dhe urtikarie, të shfaqura me frekuenca të ngjashme gjë që mund të ketë lidhje me inhalimin e eksipientit laktozë. Anomalitë më të shpeshta laboratorike në studimet e fazës 3 të trajtimit përfshinin rritje të enzimave hepatike dhe CPK (fosfokreatinkinazës), limfopeninë dhe neutropeninë. Këto u raportuan në përpjesëtime të ngjashme në marrësit e zanamivirit dhe të placebos me eksipient laktozën për trajtimin e sëmundjes akute influenza-like. Megjithatë, te fëmijët ndërmjet 5 dhe 12 vjeçarë, shenjat dhe simptomat nazale (zanamiviri 20%,placebo 9%), kolla (zanamiviri 16%,placebo 8%) dhe diskomforti e dhembja e grykës/bajameve (zanamiviri 11%, placebo 6%) u raportuan më shpesh me zanamivirin se me placebon.Në një nëngrup me sëmundje respiratore kroniike u raportuan efekte anësore respiratore më të ulëta (si astmë, kollë apo infeksione respiratore virale, që mund të përfshijnë simptoma të ngjashme 220 me influenzën) në 7 prej 7 marrësve të zanamivirit dhe në 5 prej 12 marrësve të placebos. Efektet anësore të mëposhtme janë identifikuar gjatë përdorimit pas marketingut të zanamivirit, por nuk është e mundur të vlerësohet sakt frekuenca e tyre apo të vendoset një marrëdhënie shkakësore për ekspozimin ndaj zanamivirit: • Reaksione alergjike ose të ngjashme me alergjinë, përfshirë edemën orofaringeale. • Aritmi, sinkop • Konvulsione • Bronkospazmë, dispne Zanamiviri nuk është studiuar te gratë shtatzëna. Te studimet në kafshë nuk është evidentuar shkaktimi i difekteve në lindje ose probleme të tjera. Te minjtë, zanamiviri ekskretohet në qumësht, por ai nuk është studiuar te nënat në laktacion dhe nuk ka asnjë informacion mbi ekskretimin e mundshëm të zanamivirit në qumështin human. Efikasiteti Zanamiviri i inhaluar shkurton kohën mesatare të lehtësimit të simptomave kryesore të influencës deri në 2,5 ditë nëse merret 48 orë pas fillimit të simptomave. Këto përfitime janë të shprehura sidomos te pacientët e sëmurë rëndë dhe te individët ≥50 vjeç, të cilët kanë sëmundje bazë, ose që konsiderohen në rrezik të madh. Pacientët me një temperaturë më të ulët ose me simptoma më të lehta duket se përfitojnë më pak nga trajtimi me zanamivir. Kur përdoret për profilaksi, zanamiviri ul në mënyrë të konsiderueshme numrin e familjeve me raste të reja të influencës krahasuar me placebon, dhe parandalon rastet e reja të influencës në kujdesin shëndetësor afatgjatë. Trajtimi Eksperienca e parë klinike me zanamivirin përfshinte pacientë nga studime të veçanta të rastësishme në 38 qendra në Amerikën Veriore dhe 32 qendra në Evropë në 1994-1995. Këto studime treguan një shkurtim rreth një ditor të kohës së lehtësimit të simptomave në pacientët e trajtuar (4 ditë në vend të 5 ditëve). Një përfitim dhe më të madh nga trajtimi (3 ditë) u pa te pacientët që kishin simptoma të rënda në fillim. Një përfitim 3 ditor nga trajtimi u vu re gjithashtu te pacientët me moshë >50 vjeç, krahasuar me 1 ditë te pacientët me moshë <50 vjeç. Në pacientët me rrezik të lartë pati një përfitim 2,5 ditor nga trajtimi. Për më tepër, zanamiviri ka qenë i efektshëm te pacientët me rrezik të zhvillimit të komplikacioneve të lidhura me influencën si mosha ≥ 65 vjeçare dhe prania e sëmundjes kronike bazë ku përfshihet astma, sëmundja pulmonare obstruktive kronike, sëmundjet kardiovaskulare, diabeti melit dhe imunokompromentimi. Infeksionet e influencës mund të çojnë në komplikacione të traktit respirator që trajtohen me antibiotikë. Një tejanalizë e 17 provave klinike raportoi se 17% e 221 marrësve të placebos zhvillonin një shfaqje të efekteve respiratore që çonte në përdorim të antibiotikëve, kryesisht për bronkit akut ose sinusit akut, ndërsa midis pacientëve të trajtuar me zanamivir, incidenca e shfaqjes së efekteve respiratore që çonte në përdorim antibiotiku ishte 11%. Megjithatë, ky fakt nuk ka mbetur pa shpjegim. Në hartimin e një plani kujdesi shëndetësor të gjerë (>2300 pacientë të trajtuar), u pa se modelet e komplikacioneve të influencës qenë të ngjashme te pacientët e trajtuar me zanamivir dhe te pacientët e patrajtuar. Profilaksia Një sërë provash të randomizuara kanë provuar efikasitetin e zanamivirit në parandalimin e influencës. Në një studim që përfshinte të rritur të shëndetshëm, u administrua 10 mg një herë në ditë ose placebo me inhalim oral në fillim të shfaqjes së influencës. Profilaksia vazhdoi për një periudhë 4 javore. Zanamiviri ishte 67% efikas në parandalimin e influencës klinike (6% [35/554] të influencës klinike në grupin placebo kundrejt 2% [11/553] në grupin e zanamivirit) dhe 84% efikas në parandalimin e sëmundjeve me temperaturë. Një tjetër provë klinike studioi familje me dy deri në pesë anëtarë dhe me të paktën një fëmijë 5 vjeçar ose më të madh. Sapo shfaqej një sëmundje e ngjashme me influencën në një pjesëtar të familjes, familja merrte ose zanamivir (10 mg zanamivir të inhaluar një herë në ditë për 10 ditë) ose placebo. Në familjet që merrnin zanamivir, 4% e familjeve pati të paktën një rast të ri me influencë, krahasuar me 19% te familjet që merrnin placebo. Kohëzgjatja mesatare e simptomave ishte 2,5 ditë më e shkurtër në grupin e zanamivirit se në grupin placebo (5,0 kundrejt 7,5 ditëve). Një zvogëlim i ngjashëm i rrezikut u tregua në një studim ku zanamiviri u administrua pas kontaktit të ngushtë me një rast tregues të sëmundjes së ngjashme me influencën. Në një studim të zanamivirit të inhaluar për parandalimin e influencës në familje, 4% e marrësve të zanamivirit kundrejt 19% të marrësve të placebos patën të paktën një kontakt që shfaqi influencë simptomatike, të konfirmuar laboratorikisht (efikasiteti mbrojtës 81%). Efikasiteti mbrojtës ishte i lartë për individët (82%) dhe kundër të dy llojeve të influencës A e B (78% dhe 85%, përkatësisht, për anëtarët e familjes). Fëmijët Në një provë te fëmijët me moshë nga 5 në 12 vjeç, zanamiviri shkurtoi kohën mesatare të lehtësimit të simptomave me 1,25 ditë krahasuar me placebon. Pacientët e trajtuar me zanamivir u rikthyen në veprimtaritë normale shumë më shpejt dhe morrën mjaft më pak mjekime qetësuese se pacientët e trajtuar me placebo. Pra, zanamiviri është i sigurt te fëmijët – nëse ata mund ta marrin atë. Fëmijët, veçanërisht ata nën 8 vjeç, zakonisht janë të paaftë të përdorin sistemin shpërndarës (të administrimit) për inhalimin e zanamivirit në mënyrë të përshtatshme (duke mos prodhuar vëllim inspirator të matshëm përmes diskhalerit ose duke prodhuar vëllime piku inspiratore nën 60 ml/min, të konsideruara op- 222 timale për pajisjen). Meqë mungesa e shpejtësisë inspiratore të matshme është e lidhur me përqendrime të papërshtatshme ose të padetektueshme në serum, përshkruesit duhet të vlerësojnë me kujdes aftësinë e fëmijëve të vegjël për të përdorur sistemin e shpërndarjes kur marrin në konsideratë përshkrimin e zanamivirit. Kur zanamiviri përshkruhet për fëmijët, ai duhet të përdoret vetëm nën mbikqyrjen e të rriturve dhe me kujdes për përdorim të duhur të sistemit të shpërndarjes. Situata të veçanta Terapi të veçanta në të cilat është përdorur zanamiviri përfshijnë leuçeminë limfoblastike akute dhe transplantin e qelizave alogjenike të trungut. Raporti i dytë nuk gjeti asnjë toksicitet të shkaktuar nga zanamiviri dhe shërim të shpejtë të simptomave të influencës. Nuk pati vdekshmëri për shkak të influencës te këta pacientë. Shtamet e influencës aviare Në një studim të realizuar te minjtë në vitin 2000, zanamiviri rezultoi efikas në trajtimin e viruseve të influencës aviare H9N2, H6N1 dhe H5N1 të transmetueshëm tek gjitarët. Rezistenca Zhvillimi i rezistencës është i rrallë. Deri tani, nuk është izoluar asnjë virus rezistent ndaj zanamivirit në individët imunokompetent pas trajtimit. Për më tepër, të gjithë shtamet zanamivir-rezistente të rritura in vitro janë dobësuar.Mutacionet e njohura të rezistencës janë dhe nëntip i virusit të influencës dhe medikament specifike. Ka të dhëna për modele të ndryshme ndjeshmërie dhe rezistencë të kryqëzuar ndërmjet frenuesve të neuraminidazës, por asnjë studim nuk ka vlerësuar deri tani rrezikun e shfaqjes së rezistencës së kryqëzuar në praktikën klinike. Ndërveprimet me medikamentet Zanamiviri administrohet nëpërmjet inhalacionit dhe niveli i ulët i përthithjes së barit sjell përqendrime të ulta në serum dhe ekspozim modest ndaj zanamivirit pas inhalimit. Zanamiviri nuk metabolizohet dhe mundësia për ndërveprime bar-bar klinikisht të rëndësishme është e vogël. Zanamiviri nuk është substrat dhe as nuk ndikon në izoenzimat (CYP) e citokromit P450 (CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1 dhe 3A4) në mikrozomet e mëlçisë humane. Nuk ka asnjë bazë teorike për supozimin e ndërveprimeve metabolike ndërmjet zanamivirit dhe komponimeve të tjera të bashkë administruara. Këshilla për përdorim • Zanamiviri indikohet për trajtimin e sëmundjes akute të pakomplikuar 223 të shkaktuar nga viruset e influencës A e B te pacientët e rritur dhe pediatrikë (BE: 12 vjeç ose më shumë; SHBA: 7 vjeç ose më shumë) që kanë qenë simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. • Zanamiviri nuk rekomandohet për trajtimin e pacientëve me sëmundje bazë të rrugëve të frymëmarrjes (si astma ose sëmundja pulmonare obstruktive kronike). Zanamiviri (Relenza®) merret me inhalacion për arsye të biodisponibilitetit të ulët oral të tij. Çdo Rotadisk Relenza® përmban 4 blistera me fletë dyfishe dhe secili blister përmban 5 mg zanamivir (plus 20 mg laktozë e cila përmban proteinat e qumështit). Përmbajtja e çdo blisteri inhalohet duke përdorur një pajisje plastike të quajtur “Diskhaler”. Në këtë rast, një blister shpohet dhe zanamiviri shpërndahet në ajër kur pacienti inhalon përmes pipëzës. Sasia e drogës së çuar në traktin respirator varet nga faktorët e pacientit si vëllimi inspirator. Pacientët duhet të udhëzohen për përdorimin e sistemit të shpërndarjes dhe udhëzimet duhet të përfshijnë një demonstrim – gjë që mund të jetë e vështirë në praktikën e sotme mjekësore. Kur përshkruhet për fëmijët, zanamiviri duhet të përdoret vetëm nën mbikëqyrjen dhe udhëzimin e të rriturve. Ka pasur shqetësime lidhur me aftësinë e personave të moshuar për përdorimin e pajisjes inhaluese të zanamivirit. Një studim me 73 pacientë (me moshë ndërmjet 71 dhe 99 vjeç) nga pavione që ofronin kujdes shëndetësor për të moshuarit në një spital të madh të përgjithshëm arriti në përfundimin se shumica e personave të moshuar nuk mund ta përdornin pajisjen inhaluese dhe se trajtimi me zanamivir për të moshuarit me influencë nuk kishte gjasa të ishte efektiv. Doza Doza e rekomanduar e zanamivirit për trajtimin e influencës në pacientët e rritur dhe pediatrikë me moshë 7 vjeç dhe më shumë është 10 mg (= dy herë në ditë 2 inhalacione të njëpasnjëshme të një blisteri 5 mg) për 5 ditë. Në ditën e parë të trajtimit, dy doza duhet të merren të ndara të paktën 2 orë distancë nga njëra tjetra.Në ditët në vazhdim, dozat duhet të merren rreth 12 orë distancë njëra tjetrës. Nuk nevojitet asnjë rregullim doze në pacientët me pamjaftueshmëri renale. Pacientët me disfunksione pulmonare duhet të kenë gjithmonë të disponueshëm një bronkodilatator me veprim të shpejtë dhe të ndërpresin zanamivirin nëse shfaqet vështirësi respiratore. Përmbledhje Emri tregtar: Relenza® Klasa medikamentoze: frenues i neuraminidazës Fabrikuesi: GlaxoSmithKline Indikacionet: zanamiviri indikohet për trajtimin e sëmundjes akute të pakomplikuar të shkaktuar nga viruset e influencës A e B te pacientët e rritur dhe pediatrikë (BE: 12 vjeç ose më shumë; SHBA: 7 vjeç ose më shumë) që kanë qenë 224 simptomatikë për jo më shumë se 2 ditë. Doza standarte për trajtim: 10 mg (= dy herë në ditë 2 inhalacione të njëpasnjëshme të një blisteri 5 mg) për 5 ditë. Doza standarte për profilaksi: në shumicën e vendeve, zanamiviri nuk është aprovuar për profilaksi. Farmakokinetika: 10 deri 20 përqind e komponimit aktiv arrin mushkëritë, pjesa tjetër depozitohet në orofarinks.4% nga 17% e dozës së inhaluar përthithet sistemikisht. Përqendrimet e pikut në serum arrihen brenda 1 deri në 2 orësh. Lidhje e kufizuar me proteinat plazmatike (<10%). Ekskretim i barit të pandryshuar në urinë.Gjysmëjeta në serum pas administrimit me inhalim oral është 2,5 deri në 5,1 orë. Kujdes: zanamiviri nuk rekomandohet për trajtimin e pacientëve me sëmundje bazë të rrugëve të frymëmarrjes (si astma ose sëmundja pulmonare obstruktive kronike). Ndërveprimet: nuk parashikohen ndërveprime medikamentoze farmakokinetike klinikisht të rëndësishme bazuar në të dhënat nga studimet in vitro. Efektet anësore: zanamiviri ka një profil të mirë sigurie dhe rreziku për efekte respiratore është përgjithësisht i ulët. Informacion për pacientin: përdorimi i zanamivirit për trajtimin e influencës nuk ka treguar ulje të rrezikut të transmetimit të influencës te të tjerët. Ka rrezik për bronkospazmë, veçanërisht në rastet e sëmundjes bazë të rrugëve të frymëmarrjes, dhe pacienti duhet të ndërpresë zanamivirin dhe të kontaktojë mjekun e tij nëse përjeton simptoma të rritura respiratore gjatë trajtimit si përkeqësim i gulçimit, mos mbushje me frymë ose shenja të tjera ose simptoma të bronkospazmës. Një pacienti me astmë ose sëmundje pulmonare obstruktive kronike duhet t’i bëhen të ditura rreziqet dhe duhet të kenë në dispozicion një bronkodilatator me veprim të shpejtë. Pacientët që duhet të marrin bronkodilatator me inhalacion në të njëjtën kohë me zanamivirin duhet të këshillohen të përdorin bronkodilatatorët para marrjes së zanamivirit. Ruajtja në 25°C (77° F); shmangiet e lejuara janë 15°C deri në 30°C (59°deri në 86° F). Burimet në internet: SHBA: http://influenzareport.com/link.phpid=5\ Referenca 1. 2. Calfee DP, Peng AW, Cass LM, Lobo M, Hayden FG. Safety and efficacy of intravenous zanamivir in preventing experimental human influenza A virus infection. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1616-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10390212 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/43/7/1616 Cass LM, Efthymiopoulos C, Marsh J, Bye A. Effect of renal impairment on the pharma- 225 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. cokinetics of intravenous zanamivir. Clin Pharmacokinet 1999a; 36: Suppl 1:13-9 Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=10429836 Cass LM, Efthymiopoulos C, Bye A. Pharmacokinetics of zanamivir after intravenous, oral, inhaled or intranasal administration to healthy volunteers. Clin Pharmacokinet 1999b; 36: Suppl 1:1-11 Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10429835 Cole JA, Loughlin JE, Ajene AN, Rosenberg DM, Cook SE, Walker AM. The effect of zanamivir treatment on influenza complications: a retrospective cohort study. Clin Ther 2002; 24: 182439. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12501877 Cox RJ, Mykkeltvedt E, Sjursen H, Haaheim LR. The effect of zanamivir treatment on the early immune response to influenza vaccination. Vaccine 2001; 19: 4743-9. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=11535325 Daniel MJ, Barnett JM, Pearson BA. The low potential for drug interactions with zanamivir. Clin Pharmacokinet 1999; 36: Suppl 1:41-50 Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10429839 de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child present-ing with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352: 686-91. Abstract: http://amedeo.com/lit. php?id=15716562 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/7/686 Diggory P, Fernandez C, Humphrey A, Jones V, Murphy M. Comparison of elderly peo-ple´s technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir: randomised con-trolled trial. BMJ 2001; 322: 577-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11238150 – Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/322/7286/577 Freund B, Gravenstein S, Elliott M, Miller I. Zanamivir: a review of clinical safety. Drug Saf 1999; 21: 267-81. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10514019 Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999; 341: 1336-43. Abstract: http:// amedeo.com/lit.php?id=10536125 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ abstract/341/18/1336 Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=11058672 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ abstract/343/18/1282 Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9. Ab-stract: http://amedeo.com/lit.php?id=11058672 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/ full/343/18/1282 Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 874-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9302301 – Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/337/13/874 Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 410-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10819336 Johny AA, Clark A, Price N, Carrington D, Oakhill A, Marks DI. The use of zanamivir to treat influenza A and B infection after allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 113-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11850704 Kaiser L, Henry D, Flack NP, Keene O, Hayden FG. Short-term treatment with zanamivir to prevent influenza: results of a placebo-controlled study. Clin Infect Dis 2000; 30: 587-9. http:// amedeo.com/lit.php?id=10722450 – Full t. at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/ issues/v30n3/990655/990655.html Kaiser L, Keene ON, Hammond JM, Elliott M, Hayden FG. Impact of zanamivir on antibi-otic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults. Arch Intern Med 2000b; 160: 3234-40. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11088083 – Full text at 226 http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/160/21/3234 18. Lalezari J, Campion K, Keene O, Silagy C. Zanamivir for the treatment of influenza A and B infection in high-risk patients: a pooled analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2001; 161: 212-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176734 – Full text at http:// archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/161/2/212 19. Leneva IA, Goloubeva O, Fenton RJ, Tisdale M, Webster RG. Efficacy of zanamivir against avian influenza A viruses that possess genes encoding H5N1 internal proteins and are pathogenic in mammals. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1216-24. Ab-stract: http://amedeo. com/lit.php?id=11257037 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/45/4/1216 20. Loughlin JE, Alfredson TD, Ajene AN, et al. Risk for respiratory events in a cohort of patients receiving inhaled zanamivir: a retrospective study. Clin Ther 2002; 24: 1786-99. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12501874 21. Macdonald L. New influenza drugs zanamivir (Relenza) and oseltamivir (Tamiflu): unexpected serious reactions. CMAJ 2000; 163: 879-81, 883-5. http://InfluenzaReport.com/link. php?id=3 22. Maeda M, Fukunaga Y, Asano T, Migita M, Ueda T, Hayakawa J. Zanamivir is an effec-tive treatment for influenza in children undergoing therapy for acute lymphoblastic leu-kemia. Scand J Infect Dis 2002; 34: 632-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12238587 23. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antim-icrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12821478 – Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/47/7/2264 24. Mishin VP, Hayden FG, Gubareva LV. Susceptibilities of antiviral-resistant influenza viruses to novel neuraminidase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4515-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16251290 25. Monto AS, Pichichero ME, Blanckenberg SJ, et al. Zanamivir prophylaxis: an effective strategy for the prevention of influenza types A and B within households. J Infect Dis 2002; 186: 1582-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12447733 – Full text at http://www.journals. uchicago.edu/JID/journal/issues/v186n11/020679/020679.html 26. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson JM Jr, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999b; 282: 31-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10404908 – Full text at http://jama.amaassn.org/cgi/content/full/282/1/31 27. Monto AS, Webster A, Keene O. Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl : 23-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10877459 – Full text at http://jac. oxfordjournals.org/cgi/reprint/44/suppl_2/23 28. Relenza (zanamivir for inhalation). Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline, 2003 (package insert). Accessed from http://www.InfluenzaReport.com/link.php?id=5 29. Varghese JN, McKimm-Breschkin JL, Caldwell JB, Kortt AA, Colman PM. The structure of the complex between influenza virus neuraminidase and sialic acid, the viral receptor. Proteins 1992; 14: 327-32. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1438172 30. Varghese JN, Epa VC, Colman PM. Three-dimensional structure of the complex of 4guanidino-Neu5Ac2en and influenza virus neuraminidase. Protein Sci 1995; 4: 1081-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=7549872 – Full text at http://www.proteinscience. org/cgi/content/abstract/4/6/1081 31. Webster A, Boyce M, Edmundson S, Miller I. Coadministration of orally inhaled zanamivir with inactivated trivalent influenza vaccine does not adversely affect the pro-duction of antihaemagglutinin antibodies in the serum of healthy volunteers. Clin Phar-macokinet 1999; 36: Suppl 1:51-8 Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10429840 32. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemo-ther 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083 227 Treguesi i lëndës A Absorbimi 81 - interaksioni farmakonik192 - efikasiteti 192 - farmakokinetika 191 - rezistenca 192 - përmbledhje 194 - toksiciteti 191 Adjuvantët 127 Aerosoli 84 Alveolat 84 Amantadina 190 Anseriformes 40 Antigenic drift 2, 39 Antigenic shift 2, 40 Efektet anësore të vaksinës 129 Efektet citopatike 90 Efektet sikur-antikolinergjike 174 Epidemiologjia 55 Epidemitë 2 B Barnat antiviralë shih Barnat Barnat 190 Bartja - te njerëzit 51 - te gjitarët e tjerë 53 Brendësimi 38 Bronkospazmë 172 C Çështjet legale 112 Charadriiformes 40 Cikli i replikimit 81 Citokinet 88 H H5 35 H5N1 5, 13 - simptomat 91 H7 35 Haemophilus influenzae 77, 148, 161 Hemaglutinina 37, 77, 78 Higjiena 116 HPAIV 45 Hulumtimi imun enzimatik 150 Hulumtimi imun kromatografik 150 Humbja e oreksit 159 Hyrja - e virusit 81 D Devijimi antigjenik 2, 39 Dezinfektimi 116 Diagnoza laboratorike 147 - e influencës aviane 47 Diagnoza - e infeksionit të dyshimtë 154 - diagnoza diferenciale 154 - - aviane 46 DNA 49, 89, 126 Dobësia 129, 159 Dozimi 133 Efektet anësore në SNQ 173 I IgA 151 IgG 151 IgM 151 Imunofluoreshenca 149 Imunologjia 92 Influenca - aviane 35 - aviane, te njeriu 159 - tipat 124 Infuenca aviane shih Influenca Inhibimi i hemaglutinimit 152 Inhibitorët e neuraminidazës 171 F Faktorët e nikoqirit 83 Fiksimi i komplementit 152 G Gatishmëria - pandemike 104 Gjenetika reverze 43, 126 Gjitarët 14 228 Treguesiilëndës K Kalimi i mortalitetit 2 Kokëdhembja 164 Kolli 159 Kompanitë 133 Komplikimet e influencës humane 161 - kardiake 162 - te pacientët me HIV 164 Komunikimi masiv i rrezikut 111 Kongjestini nazal 159 Krijimi i stoqeve 109 Krupa 162 Kultura e sputumit 161 Kultura e vezëve të embrionuara 150 Kultura qelizore 151 Kultura qelizore 126 Kundërindikimet 132 Kursimi antigjenik 135 L Lodhja 160 LPAIV 45 M M2 127 Makrrofagjet 84 Manifestimi klinik 159 - te shpendët 44 Marrja e mostrave 154 Marrje mend, marramendja 173 Masat për kontrollin e HPAI-së 56 Mbikëqyrja 105, 113, 151 MDCK 126 Menaxhimi i pacientit 148 Metodat e izolimit 150 Mialgjia 159 Mjekimi - epidemik 16 - pandemik 18 Mosshërimi, vonimi i shërimit 162 Mukusi 84 Mutacionet 9 Myositis 162 N Nauzea 191, 199 Ndarja e virusit nga qeliza 86 Ndërrimi, kërcimi antigjenik, 2, 40 Nervozizmi 174 Neuraminidaza 79, 197 Ngjitja shih absorbimi Ngjyrosja Gram 161 Nikoqirët natyrorë 40 Nomenklaltura 37 NS1 80 NS2 80 Numri i vdekjeve 19 O Oseltamivir 197 - interaksioni farmakonike 203 - efikasiteti 200 - farmakokinetika 198 - primare 161 - rezistenca 202 - përmbledhje 204 - toksicitetit 199 P Pagjumësia 173 Pandemia 2 - 1918 5 - 1957 6 - 1968 6 - fazat 105 - rreziku 60 - ushtrimet simuluese 111 pandemic 139 Pasqyra klinike 8 Patogjeneza 41, 83 Patologjia - aviane 45 Pengimi i përhapjes së virusit 21 Përcjellja e kontaktuesve 181 Përcjellja e rasteve simptomatike 116 Përgjigjja e nikoqirit 88 Përgjigjja imune - humorale 94 - qelizore 95 Përhapja e virusit 82 Përhapja, transmisioni 12 - në mes shpendëve 50 Përqindja e fatalitetit 7 Pikla 84 Pneumonia - bakteriale 161 Treguesiilëndës 229 - e përzier 161 Politika e lëshimit nga spitali 181 Production 127 Profilaksia 14, 180 Profilaksia sezonale 174 Profilaksia 180 Proteina jostrukturore 78 Proteina M1 37 - inhibitorët M2 173 Proteina M2 37, 80 Proteina matrikse 77 Sindroma Reye 163 Sindromi i shokut toksik 163 Situatat speciale - fëmijët 177 - funksioni i dëmtuar renal 178 - funksioni i dëmtuar hepatik 178 - shtatzënësia 179 - çrregullimet konvulsive 179 Sore throat 160 Staphylococcus aureus 77, 111 Streptococcus pneumoniae 77, 148 Q Qelizat ciliare 84 Qelizat epiteliale 84 Qinghai, liqeni 14 T Tamiflu shih oseltamivir Temperatura 160 Testet e shpejta 152 Testet - e shpejta 152 R RdRp 39 Reaksionet e tejndjeshmërisë në lëkurë 172 Rekombinimi 10 Relenza shih Zanamivir Replikimi 87 Rezervuari natyror 10 Rezistenca 192, 202, 222 Rezultatet laboratorike 147 Rhinitis 159 Ribonukleoproteina 77 Rimantadina 210 - interaksioni i barnave 214 - ndërveprimet 214 - efikasiteti 213 - farmakokinetika 212 - rezistenca 213 - përmbledhja 215 - toksiciteti 212 RNP 38 RT-PCR 48, 148, 153 - në kohë reale 153 S Serologjia 151 Shpendët akuatikë 56 Shpendët e fermave 55 Shpërndarja moshore 8 Sindroma Guillain-Barré 129 U Uncoating, zhveshja virale 81 V Vaksinat 122 Vaksinat provuese 137 Vaksinimi 15, 122 - rekomandimet 129 - në veterinë 58 - sezonal 111 Veçimi social 183 Virologjia 10, 37 Vjellja 159, 172 Z Zanamiviri 217 - interaksioni farmakonike 222 - efikasiteti 220 - farmakokinetika 218 - rezistenca 213 - përmbledhje 223 - toksicitetit 218 Zh Zhvillimi i vaksinës 122 Katalogimi në botim – (CIP) Biblioteka Kombëtare dhe Universitare e Kosovës 616.9 Kamps, Bernd Sebastian Infeksionet me virusin e gripit të shpezëve H5NI : pasqyra e influencës 2006 / Bernd Sebastian Kamps, Chistian Hoffmann, Wolfgang Prieser ; Adnan Emini...[et.al.]. - Dragash ; Prishtinë : ALB-MED, 2007 (Ferizaj : “Dino Graf”). - X, 229 f. ; 19 cm. Parafjala : f. [V] 1. Hoffmann, Christian 2. Prieser, Wolfgang 3. Emini, Adnan ISBN 978-9951-460-04-0 Shtëpia Botuese lidh mjekësinë shqiptare me shkencën moderne Influenca pandemike ngjan shumë me fatkeqësitë e mëdha natyrore, mirëpo askush nuk e përfill as kohën e as kërcënimin real pandemik. Tërmetet zgjatin me sekonda e deri në minuta, kurse pandemitë përhapen në formë valësh, njëra pas tjetër, për muaj dhe vite. Ashtu siç nuk mund të parashikohet influenca pandemike, po ashtu nuk mund të parashikohet as virusi shkaktues. Pandemia mund të jetë beninje, sikurse ajo e viteve 1957/1968, ose krejtësisht malinje, siç ka qenë ajo më 1918. Ne nuk mund të marrim me mend se nga pandemia e radhës a do të vdesin 2, 20 apo 200 milionë njerëz. Ky libër ofron informacionin më të ri shkencor lidhur me përhapjen e infeksioneve të gripit të shpendëve dhe kalimin e tij te njeriu, mjekimin, përpjekjet për zhvillimin e vaksinës dhe përgatitjet e njerëzimit para se të godet pandemia e radhës. EUR 24.95 USD 30.95 LEK 3095 www.alb-med.com
