Neuronale Korrelate der Belohnungs - Ruhr

Transcription

Aus der
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin
der LWL-Klinik Bochum
-Universitätsklinikder Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Georg Juckel
Neuronale Korrelate der Belohnungs- und Emotionsverarbeitung
in Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung:
eine Untersuchung mittels funktioneller Kernspintomographie
Kumulative
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Björn Enzi
aus Bergisch Gladbach
2011
Dekan:
Prof. Dr. med. K. Überla
Referent:
Prof. Dr. med. G. Juckel
Koreferent: PD Dr. med. S. Adams
Tag der mündlichen Prüfung: 08.11.2012
Abstract
Enzi, Björn
Neuronale Korrelate der Belohnungs- und Emotionsverarbeitung in Patienten mit BorderlinePersönlichkeitsstörung: eine Untersuchung mittels funktioneller Kernspintomographie
Problem: Die Borderline-Persönlichkeitsstörung ist eine komplexe psychische Erkrankung mit einem
vielgestaltigen klinischen Bild. Charakteristische Symptome sind unter anderem eine instabile
Affektregulation mit starker Reaktivität der Stimmung sowie Störungen der Impulskontrolle. Obwohl die
Borderline-Persönlichkeitsstörung eine in der psychiatrischen Praxis bedeutsame Erkrankung mit
teilweise schwierigen Verläufen darstellt, sind die genauen neuronalen Grundlagen dieser Erkrankung
teilweise unverstanden. Aufgrund der beschriebenen Symptomatik konzentrierten sich vorhergehende
experimentelle Arbeiten vornehmlich auf den Bereich der Emotionsverarbeitung und der Affektregulation
unter Vernachlässigung etwaiger Alterationen des Motivations- und Belohnungssystems. Insbesondere
zur Interaktion zwischen Emotions- und Belohnungsverarbeitung liegen bei dieser Patientengruppe noch
keine experimentellen Untersuchungen vor.
Methode:
Im
Rahmen
Persönlichkeitsstörung
dieser
und
Studie
17
Magnetresonanztomographie (fMRT). Alle
Task“
(MID),
ein
etabliertes
untersuchten
weibliche
wir
17
Patientinnen
Kontrollprobanden
mit
mittels
Borderlinefunktioneller
Probanden absolvierten den „Monetary Incentive Delay
experimentelles
Paradigma
zur
verläßlichen
Aktivierung
des
Belohnungsystems, sowie ein selbstentwickeltes Paradigma zur Untersuchung der Interaktion zwischen
Emotionsverarbeitung
und
Belohnungsantizipation.
Zusätzlich
erfolgte
eine
umfangreiche
neuropsychologische Testung aller Probanden und Patienten.
Ergebnisse: Im bilateralen pregenualen anterioren Cingulum (PACC) zeigten Borderline-Patienten eine
gestörte neuronale Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation unter emotionaler
Stimulation. Im linken PACC wiesen die Patienten zudem eine schwächere Deaktivierung während der
Kontrollantizipation unter emotionaler Stimulation auf. In Belohnungsregionen wie dem linken Putamen
war die Differenzierungsfähigkeit zwischen Belohnung und Kontrolle nicht gestört, obwohl die Patienten
hier im Vergleich zu gesunden Probanden eine schwächere Deaktivierung bei der Kontrollantizipation
unter simultaner emotionaler Stimulation zeigten. Weitergehende Untersuchungen hinsichtlich
limbischer Strukturen wie der linken Amygdala bestätigten den Befund einer Hyperreagibilität dieser
Regionen in Borderline-Patienten, vornehmlich bei negativ-emotionaler Stimulation.
Diskussion: Die gestörte Differenzierung zwischen Belohnung und Kontrolle im bilateralen PACC unter
emotionaler Stimulation kann als das neuronale Korrelat einer gestörten Salienzzuschreibung
hinsichtlich motivationaler und emotionaler Prozesse in Borderline-Patienten betrachtet werden. Im
Zusammenhang mit der reduzierten Deaktivierung bei der Emotionsverarbeitung im PACC liegt eine
basale Störung der Belohnungsverarbeitung unter emotionaler Stimulation in Borderline-Patienten vor.
Die Ergebnisse bestätigen weiterhin die Hypothese einer Hyperreagibilität limbischer Strukturen in
Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörung und unterstreichen die zentrale Bedeutung der
Amygdala für die Neurobiologie dieser Erkrankung.
Inhaltsverzeichnis
Seite
1. Einleitung
1
2. Methodik
3
2.1 Datenerhebung
3
2.2 Probandenstichprobe
3
2.3 Patientenstichprobe
3
2.4 Neuropsychologische Testung
4
2.5 Strukturelle und funktionelle Kernspintomographie
4
2.6 Auswertung der erhobenen Daten
8
3. Ergebnisse
13
3.1 Soziodemographie und neuropsychologische Testung
13
3.2 Verhaltensdaten
13
3.3 Bildgebungsdaten
14
4. Diskussion
21
5. Literaturverzeichnis
26
Danksagung
Lebenslauf
Veröffentlichung
I
Verzeichnis der Abkürzungen
Abb.
Abbildung
ACC
anteriores Cingulum
ALM
Allgemeines Lineares Modell
ANOVA
Varianzanalyse (analysis of variance)
BA
Brodmann Areal
BDI
Beck-Depressions-Inventar
bzw.
beziehungsweise
DCC
dorsales Cingulum
DDF
Subskala “Schwierigkeit bei der Beschreibung von Gefühlen“
(“difficulties describing feelings”) des TAS-20
engl.
englisch
DIF
Subskala “Schwierigkeit bei der Identifikation von Gefühlen“
(“difficulties identifying feelings” ) des TAS-20
DSM-IV
Diagnostisches und statistisches Manual psychischer
Störungen, 4. Version (Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, 4th version)
EOT
Subskala “Extern-orientierter Denkstil” (“externally oriented
thinking”) des TAS-20
EPI
echo-planare Bildgebung (echo planar imaging)
et al.
et alii (und andere)
fx,y
Prüfgröße des F-Tests mit (x, y) Freiheitsgraden
FDR
Rate fälschlich entdeckter Voxel (false discovery rate)
fMRT
funktionelle Magnetresonanztomographie
FWE
„family-wise error“-Rate
hrf
Hämodynamische Responsfunktion (hemodynamic response
function)
ITI
Intertrial Intervall
k
Größe der Aktivierung in Voxeln
LPS-3
Leistungsprüfsystem-3
MNI
Montreal Neurological Institute
MID
Monetary Inventive Delay Task
MRT
Magnetresonanztomographie
MWT-A
Mehrfachwortschatzintelligenztest A
II
Ncl.
Nucleus
p
Signifikanzwahrscheinlichkeit
PACC
pregenuales anteriores Cingulum
SD
Standardabweichung (standard deviation)
SEM
Standardfehler des Mittelwertes (standard error of means)
SKID
Strukturiertes klinisches Interview für DSM-IV
sog.
sogenannte(n)
SPM
Statistical Parametric Mapping
t(x)
Prüfgröße des t-Tests (für abhängige oder unabhängige
Stichproben) mit x Freiheitsgraden
TAS-20
Toronto Alexithymie Skala
TE
Echozeit (time of echo)
TR
Repetitionszeit (time of repetition)
VLPFC
Ventrolateraler Präfrontalkortex
VMPFC
Ventromedialer Präfrontalkortex
vs.
versus
VS
Ventrales Striatum
VTA
Ventrales tegmentales Areal/ ventrales Tegmentum
z.B.
zum Beispiel
°
Grad
+
plus
-
minus
=
gleich
>
größer
<
kleiner
III
Verzeichnis der Tabellen
Seite
Tabelle 1: Soziodemographische Daten und neuropsychologische
14
Testung.
Tabelle 2: Koordinaten und statistische Details der Aktivierungen
16
des F-Kontrastes ’Interaktion [Gruppe] x [Aufgabe] über alle
Emotionen’.
Tabelle 3: Koordinaten und statistische Details des T-Kontrastes
20
’Interaktion [Gruppe] x [Belohnungsantizipation >
Kontrollantizipation] für negative Emotionen’.
IV
Verzeichnis der Abbildungen
Seite
Abbildung 1: Aufbau und zeitliche Abfolge des „Monetary Incentive
6
Delay Task“.
Abbildung 2: Aufbau und zeitliche Abfolge der Interaktionsaufgabe
7
zur Untersuchung des Zusammenhanges zwischen Belohnung und
emotionaler Stimulation.
Abbildung 3: Kontrast [’Belohnungsantizipation’ >
15
’Kontrollantizipation’] in (a) Kontrollprobanden: p[FWE]<0,05, k>10
und (b) Patienten: p[FDR]<0,02, k>10.
Abbildung 4: F-Kontrast Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] über alle
17
Emotionen (p[FDR] < 0,03; k > 10) und Signaländerung im (a) linken
PACC und (b) rechten PACC.
Abbildung 5: F-Kontrast Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] über alle
18
Emotionen (p[FDR] < 0,03; k > 10) und prozentuale Signaländerung
im (a) linken Putamen und im (b) rechten Tegmentum.
Abbildung 6: T-Kontrast positive Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’]
19
über negative Emotionen (p[FDR] < 0,03; k > 10) für die linken
Amygdala.
V
1. Einleitung
Die Borderline-Persönlichkeitsstörung stellt mit einer Lebenszeitprävalenz von
sechs Prozent und einer Punktprävalenz von ein bis zwei Prozent in Deutschland
eine im psychiatrischen Alltag sehr bedeutsame Erkrankung dar (Bohus and Lieb,
2010). Charakteristika dieser Erkrankung sind eine Instabilität der Affektregulation,
Störungen der Impulskontrolle und der interpersonellen Beziehungen sowie ein
gestörtes Selbstbild (Lieb et al., 2004). Aufgrund der vorherrschenden affektiven
Störungen bei Patienten mit Borderline-Störung konzentrierte sich die Forschung
unter
Zuhilfenahme
der
funktionellen
Bildgebung
vornehmlich
auf
die
Untersuchung der Emotionsverarbeitung in dieser Patientengruppe. Als eines in
dieser Hinsicht konsistentesten Ergebnisse konnte die Hyperaktivität der
Amygdala in Verbindung mit einer Hypoaktivität anatomisch und funktionell
verbundener präfrontaler Areale bei emotionaler Stimulation herausgearbeitet
werden (Herpertz et al., 2001, Mauchnik and Schmahl 2010, New et al., 2007), ein
Befund der durch eine gestörte fronto-limbische Inhibition erklärt werden konnte
(Minzenberg et al., 2007, Schulze et al., 2011). Allerdings zeigten auch andere
Hirnregionen wie beispielsweise der anteriore cinguläre Kortex (ACC), der
ventromediale Kortex, das Tegmentum und das ventrale Striatum funktionelle
Alterationen
während
der
in
Borderline-Patienten
(Minzenberg et al., 2007, Silbersweig et al., 2007). Auch bei der Diskrimination
zwischen emotionalen Stimuli mit sozialem und nicht-sozialem Bezug wiesen
Borderline-Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden einen gestörten
neuronalen Respons auf (Koenigsberg et al., 2009). Es zeigte sich in diesem
Zusammenhang eine Hypoaktivierung des ACC und des Sulcus intraparietalis,
eine reduzierte Deaktivierung der Amygdala sowie eine stärkere Aktivierung des
Sulcus temporalis superior und des Gyrus frontalis superior bei negativemotionalen, sozialen Stimuli (Koenigsberg et al., 2009). Als Ursache hierfür
wurde durch die Autoren eine gestörte kognitive Kontrolle beim Versuch der
Distanzierung von negativen Emotionen angeführt.
Auch die Verarbeitung von Belohnungsreizen ist mit einer emotionalen
Komponente assoziiert, wenngleich sich die genaue Differenzierung der
neuronalen Korrelate von Belohnungs- und Emotionsverarbeitung als schwierig
darstellt (Wittmann et al., 2008). Das sog. mesolimbische Belohnungssystem
umfasst unter anderem das Dopaminsystem des Mittelhirns, das ventrale Striatum
1
und Putamen, das anteriore Cingulum und den orbitofrontalen Kortex. Wichtige
regulatorische Strukturen umfassen die Amygdala, den Hippocampus und den
Thalamus (Haber and Knutson, 2010). Bereits diese Aufstellung der beteiligten
Hirnregionen unterstreicht die enge Verbindung zwischen der Belohnungs- und
Emotionsverarbeitung.
Obwohl
auf
der
Verhaltensebene
Störungen
der
Belohnungsverarbeitung, wie beispielsweise die Bevorzugung schnell verfügbarer
Geldgewinne (Dougherty et al., 1999), aufwiesen, untersuchte nur eine Studie die
neuronalen Korrelate der Belohnungsverarbeitung in dieser Patientengruppe
(Völlm et al., 2007). Allerdings wird der durch diese Studie aufgezeigte Befund
einer neuronalen Hyporeagibilität im mesolimbischen Belohnungssystem durch die
mit acht Patienten sehr geringe Fallzahl eingeschränkt.
Des weiteren wurde die direkte Interaktion zwischen Belohnung und Emotion bis
dato nur im Kontext der Gedächtnisbildung an Gesunden mittels funktioneller
Magnetresonanztomographie untersucht (Wittmann et al., 2008), in BorderlinePatienten liegen zu dieser Fragestellung keine Bildgebungsstudien vor.
Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Studie ein experimentelles
Versuchdesign entwickelt, welches eine Untersuchung der Interaktion zwischen
Belohnungs-
und
mittels
funktioneller
Kernspintomopgraphie ermöglicht. Ausgangspunkt war mit dem sog. „Monetary
Incentive Delay Task“ (Knutson et al., 2000) ein etabliertes experimentelles
Paradigma zur Untersuchung der antizipatorischen Belohnungsverarbeitung,
welches hinsichtlich einer simultanen Emotionspräsentation modifiziert wurde.
Im Hinblick auf die neuronalen Korrelate der Emotionsverarbeitung wurde
erwartet, daß sich die bekannte Hyperreagibilität der Amygdala in BorderlinePatienten auch in der vorliegenden Studie aufzeigen läßt. Basierend auf der
aktuellen Literatur (Lis et al., 2007) wurde weiterhin angenommen, daß BorderlinePatienten aufgrund der Hyperreagibilität limbischer Strukturen und deren enger
funktioneller Verbindungen zu dem sog. Belohnungssystem nicht zu einer
neuronalen Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation in der
Lage sind.
2
2. Methodik
2.1 Datenerhebung
Die Studie wurde mit Zustimmung der Ethikkommission der Otto-von-Guericke
Universität Magdeburg (29/07) sowie der Ethikkommission der Westfälischen
Wilhelms-Universität Münster im Zeitraum von Dezember 2008 bis März 2010
durchgeführt.
Nach einer umfangreichen Aufklärung über Kontraindikationen und Risiken der
angewandten
Methodik
sowie
einer
ausführlichen
Erläuterung
des
Versuchsablaufes gaben alle Versuchspersonen ihr schriftliches Einverständnis.
2.2 Probandenstichprobe
Die Kontrollstichprobe bestand aus 17 gesunden Probanden, die mittels
Aushängen im Klinikum der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster rekrutiert
wurden. Alle Kontrollprobanden waren weiblich, das Durchschnittsalter betrug
26,41 Jahre (± SD 6,97 Jahre, Altersbereich 19 bis 49 Jahre). 15 Probandinnen
waren rechtshändig, 2 waren linkshändig.
Ausschlußkriterien für die Teilnahme an der Studie waren die allgemeinen
Kontraindikationen
für
kernspintomographische
elektrische
oder
metallische
Implantate
Platzangst
und
Gehörprobleme
Untersuchungen,
jedweder
jedweder
Art,
wie
z.B.
Art,
Schwangerschaft,
das
Vorliegen
einer
behandlungsbedürftigen internistischen, neurologischen oder psychiatrischen
Erkrankung sowie die Einnahme psychotroper Medikation und von Medikamenten
mit potenziell zentral wirksamen Effekten wie Beta-Blocker.
2.3 Patientenstichprobe
Die Patientenstichprobe setzte sich aus 17 weiblichen Patienten zusammen, die
sich
aufgrund
einer
Borderline-Persönlichkeitsstörung
in
stationärer
oder
ambulanter fachpsychiatrischer Behandlung befanden. Das Durchschnittsalter
betrug 28,88 Jahre (± SD 9,34 Jahre, Altersbereich von 20 bis 48 Jahren). 15
Patientinnen waren rechtshändig, 2 waren linkshändig. Ausschlußkriterien für die
Teilnahme an der Studie waren, neben den oben aufgeführten allgemeinen MRTKontraindikationen,
Suchtstoffen,
ein
akuter
Missbrauch
behandlungsbedürftige
von
Alkoholika
internistische
oder
und
anderen
neurologische
Erkrankungen, strukturelle Auffälligkeiten in der anatomischen MRT-Bildgebung,
3
unterdurchschnittliches
Intelligenzniveau
sowie
unzureichende
Deutschkenntnisse.
2.4 Neuropsychologische Testung
Alle Versuchspersonen wurden im Vorfeld der kernspintomographischen Messung
einer umfangreichen neuropsychologischen Testung unterzogen.
Von
allen
Versuchspersonen
wurden
soziodemographische
Daten
(Alter,
Geschlecht, Nationalität, Schul- und Bildungslaufbahn, Familienstand, Alkohol-,
Nikotin- und Drogenkonsum sowie Medikamenteneinnahme) erhoben, sowie eine
Intelligenztestung (LPS-3 und MWT-A) durchgeführt. Die Händigkeit wurde mit
dem „Edinburgh Handedness Inventory“ untersucht. Zur Abbildung einer eventuell
vorhandenen depressiven Symptomatik füllten alle Versuchspersonen das BeckDepressions-Inventar (BDI) zeitnah zur MRT-Messung aus. Als weiteres
testpsychologisches Instrument wurde die Toronto-Alexithymie-Skala (TAS-20)
(Bach et al., 1996) genutzt. Zur Feststellung einer vorhandenen psychiatrischen
Erkrankung bzw. einer bestehenden psychiatrischen Komorbidität wurde mit allen
Versuchspersonen das Strukturierte Klinische Interview für DSM-IV (SKID) in
Bezug auf Achse-I-Störungen (Wittchen et al., 1997) und in Bezug auf Achse-IIStörungen (Fydrich et al., 1997) durchgeführt.
2.5 Strukturelle und funktionelle Kernspintomographie
2.5.1 Meßparameter
Die strukturellen und funktionellen Messungen wurden am Institut für Klinische
Radiologie des Universitätsklinikums Münster mittels eines
Achieva
Magnetresonanztomographiesystems
durchgeführt.
3-Tesla Philips
Zur
Akquisition
hochauflösender MRT-Bilder war das Gerät mit einer 8-kanaligen Sende- und
Empfangskopfspule ausgerüstet.
Zu Beginn der kernspintomographischen Untersuchung wurde zur weiteren
Meßplanung eine kurze T1-gewichtete Übersichtsaufnahme erstellt.
Anschließend wurde eine dreidimensionale und T1-gewichtete anatomische
Referenzaufnahme angefertigt. Hierfür wurden folgende Meßparameter genutzt:
TR = 6,9 ms, TE = 3,4 ms, Flip-Winkel α = 9°, Matrix 256 x 153 x 80, Bildfeld 256 x
204 x 160 mm3, räumliche Auflösung 1 x 1,33 x 2 mm3, rekonstruiert auf 0,5 x 0,5
x 1 mm3.
4
Für die funktionelle Bildgebung wurde mit der echo-planaren Bildgebung ein
Verfahren genutzt, welches sich im Rahmen der funktionellen Bildgebung als
bewährt und etabliert herausgestellt hat. Ein funktionelles Volumen oder
Ganzhirndatensatz bestand aus 32 T2*-gewichteten Einzelschichten, akquiriert
mittels Echoplanarbildgebung (single-shot echo-planar imaging, sshEPI). Es
wurden folgende Meßparameter genutzt:
TR = 2000 ms, TE = 30 ms, Flip-Winkel α = 90°, Matrix 64 x 64, Bildfeld 230 x 230
mm2, räumliche Auflösung 3,59 x 3,59 x 3,6 mm3. Die Schichten wurden parallel
zu der durch die anteriore und die posteriore Kommissur definierten Ebene
ausgerichtet. Die Akquisition der funktionellen Volumendatensätze erfolgte
„aszendierend-interleaved“, d.h. ausgehend von inferior wurden zunächst alle
ungeraden Schichten (1 bis 31) und anschließend alle geraden Schichten des
Volumens (2 bis 32) gemessen. Jeder funktionelle Meßdurchgang bestand aus
540
Volumen,
der
gesamte
Versuch
beinhaltete
bei
drei
funktionellen
Meßdurchgängen 1620 Volumen mit einer Dauer von 54 Minuten. Aufgrund von
T1-Sättigungseffekten wurden die ersten fünf Volumen jedes Meßdurchganges
verworfen, hierbei erfolgte keine Stimuluspräsentation.
2.5.2 Paradigma für die funktionelle Kernspintomographie
Vor der eigentlichen fMRT-Messung absolvierten alle Versuchspersonen einen
kurzen Probedurchgang von circa 5 Minuten, um sich mit dem Versuch vertraut zu
machen. Des weiteren diente der Probedurchgang zur Einschätzung des
individuellen Reaktionszeitniveaus der Versuchsperson.
Der gesamte Versuch beinhaltete drei funktionelle Meßdurchgängen von jeweils
17-minütiger Dauer. Der erste Durchgang bestand aus einer leicht modifizierten
Version des sog. „Monetary Incentive Delay Task“ (MID) (Knutson et al., 2000),
einem etablierten und vielfach genutztem Paradigma (de Greck et al., 2011).
Dieses Experiment beinhaltete zwei verschiedene Phasen, die Antizipation einer
möglichen Belohnung bzw. Bestrafung, sowie die Rückmeldung des tatsächlich
erspielten Geldgewinnes. Zunächst erschien ein sog. Hinweisreiz für 2000 ms,
durch den angegeben wurde, ob man im folgenden Geld gewinnen oder einen
monetären
Verlust
verhindern
konnte.
Des
weiteren
gab
es
eine
Kontrollbedingung, in der weder Gewinn noch Bestrafung möglich sind. Nach einer
variablen Antizipationsphase von 2250 bis 2750 ms erschien der sog. Zielreiz. Die
5
Abbildung 1: Prinzipieller Aufbau und zeitliche Abfolge des „Monetary Incentive
Delay Task“ (MID).
Versuchsperson wurde instruiert, bei Erscheinen des Zielreizes so schnell wie
möglich mit dem Zeigefinger eine Taste zu drücken. Für die Präsentation des
Zielreizes galt ein vorher anhand der Vortestung festgelegter Schwellenwert.
Dieser Schwellenwert passte sich im Laufe des Versuches an die tatsächliche
Testleistung der Versuchsperson an, so daß ungefähr
2
/3 der Durchgänge
erfolgreich absolviert wurden. Reagierte die Versuchsperson schneller als der
vorher festgelegte Schwellenwert, erhielt sie eine monetäre Belohnung bzw.
wurde nicht bestraft, reagierte sie langsamer erhielt sie keine Belohnung bzw.
wurde bestraft. Die Kontrollbedingung folgte dem gleichen Prinzip, die
Versuchsperson wurde explizit angewiesen auch in den Kontrolldurchgängen mit
Tastendruck auf die Präsentation des Zielreizes zu reagieren. Die Reaktionszeit
variierte zwischen 200 und 350 ms. Anschließend erfolgte eine Rückmeldung für
1650 ms über den erspielten Geldgewinn und den Gesamtgewinnbetrag. Es
wurden in dem Experiment drei Versuchsbedingungen (Belohnung, Bestrafung,
Kontrolle)
mit
der
Versuchsbedingungen
oben
dargestellten
wurden
durch
Abfolge
eine
gezeigt.
Die
variabel
einzelnen
gestaltete
Fixationskreuzperiode von 2500 bis 3500 ms, das sog. inter-trial intervall (ITI),
6
getrennt. Jeweils nach 10 bis 12 Versuchsbedingungen zeigte ein unterschiedlich
gestaltetes Fixationskreuz eine Ruhepause von 4000 bis 8000 ms an.
Die Präsentation beinhaltete insgesamt 110 Versuchsbedingungen. Es wurden 40
Belohnungsbedingungen,
40
Bestrafungsbedingungen
und
30
Kontrollbedingungen präsentiert. Durch die annähernd identische Anzahl der
einzelnen Bedingungen wurde eine valide statistische Auswertung sichergestellt
(Abbildung 1).
Im zweiten und dritten Durchgang wurde der oben dargestellte Versuch
modifiziert, um den Einfluß von Emotionen auf die Antizipationsphase zu
untersuchen. Der generelle Aufbau und der zeitliche Ablauf blieben unverändert,
allerdings wurde der Versuchsperson simultan zu dem Hinweisreiz ein
emotionales Bild präsentiert. Die Bilder wurden dem „International Affective
Picture System“ (Lang et al., 2008) entnommen und hinsichtlich ihrer emotionalen
Valenz in drei Kategorien (positiv, neutral und negativ) eingeteilt. Es ergaben sich
demnach 9 experimentelle Bedingungen (Belohnung mit positiver Emotion,
Belohnung mit negativer Emotion, Belohnung mit neutraler Emotion, Bestrafung
mit positiver Emotion, Bestrafung mit negativer Emotion, Bestrafung mit neutraler
Emotion und Kontrolle mit neutraler Emotion). Die Präsentation bestand ebenfalls
aus 110 Versuchsbedingungen, im Detail wurden 40 Belohnungsbedingungen (15
mit positiver Emotion, 15 mit negativer Emotion und 10 mit neutraler Emotion), 40
Bestrafungsbedingungen (15 mit positiver Emotion, 15 mit negativer Emotion und
10 mit neutraler Emotion) und 30 Kontrollbedingungen (10 mit positiver Emotion,
10 mit negativer Emotion und 10 mit neutraler Emotion) pro Durchgang präsentiert
(Abbildung 2).
Abbildung 2: Aufbau und zeitliche Abfolge der Interaktionsaufgabe zur
Untersuchung des Zusammenhanges zwischen Belohnung und emotionaler
Stimulation.
7
In allen drei Durchgängen erfolgte die Präsentation pseudo-randomisiert in einem
sog.
„event-related“-Versuchsdesign.
Alle
relevanten
Zeiten
(Antizipation,
Ruhebedingung und ITI) wurden variabel gestaltet, um die Effizienz des gewählten
Versuchsdesigns zu erhöhen (Huettel et al., 2004). Die Versuchsdarbietung
erfolgte mittels der Software Presentation 0.50 (Neurobehavioral Systems, Albany,
CA, USA) über einen handelsüblichen Laptop. Durch einen MRT-kompatiblen
LCD-Projektor wurde das Experiment auf einen an der Kopfspule befestigten
Spiegel projiziert, ferner wurde eine im Institut für klinische Radiologie hergestellte
MRT-kompatible Tastatur genutzt. Allen Versuchspersonen wurde vor dem
Versuch mitgeteilt, daß ihr erspielter Geldgewinn gleichzeitig die Entlohnung für
die Teilnahme an dem Experiment darstellt, zudem wurde ihnen vor Beginn des
Versuches der mögliche Geldgewinn in bar gezeigt.
2.6 Auswertung der erhobenen Daten
2.6.1 Auswertung der Verhaltensdaten
Die statistische Auswertung (Varianzanalyse mit Meßwiederholung) der in dem
Experiment erhobenen Verhaltensdaten (Reaktionszeit, Anzahl der erfolgreichen
Durchgänge) erfolgte mit Hilfe der Software SPSS 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL,
USA).
2.6.2 Auswertung der funktionellen und strukturellen Kerspintomographiedaten
Die Vorverarbeitung und statistische Auswertung erfolgte mittels der Software
Statistical Parametric Mapping (SPM5, Wellcome Department of Cognitive
Neurology, University College London, UK; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), der
Software MarsBar (http://marsbar.sourceforge.net/) (Brett et al., 2002) und Matlab
6.5.1 (The Mathworks Inc., Natick, MA, USA). Zur Konvertierung der
Bildgebungsdaten in das SPM-kompatible Nifti-Format wurde die Software
MRIcron (http://www.cabiatl.com/mricro/mricron/index.html) eingesetzt.
2.6.3. Vorverarbeitung
Nach der Umwandlung in das SPM-kompatible Nifti-Format erfolgt zunächst die
Korrektur
des
Schichtakquisitionszeitpunktes
(engl.
slice
timing).
Als
Referenzschicht wurde die erste Schicht gewählt. Anschließend erfolgte die
Bewegungskorrektur (engl. realignment) mit dem ersten akquirierten funktionellen
Volumen als Referenz. Bei einer Translationsbewegung von größer als 3 mm bzw.
8
einer Rotationsbewegung von größer 3° in einer der drei Hauptachsen [x,y, z]
wurde der entsprechende Versuchsdurchgang von der weiteren Analyse
ausgeschlossen, um eine Konfundierung der Ergebnisse durch Bewegungseffekte
zu
verhindern.
Nach
der
Koregistrierung
(engl.
coregistration)
des
hochauflösenden anatomischen Datensatzes und eines gemittelten funktionellen
Volumens
erfolgte
die
Normalisierung
(engl.
normalization)
in
einen
standardisierten stereotaktischen Raum. Für die vorliegende Studie wurde der
durch das Montreal Neurological Institute (MNI) definierte stereotaktische Raum
gewählt, das entsprechende Refernzgehirn ist in SPM5 implementiert. Für die
Normalisierung wurde ein indirektes Verfahren gewählt. Zunächst wurde der T1gewichtete anatomische Datensatz auf das ebenfalls T1-gewichtete MNIReferenzgehirn normalisiert, die durch dieses Verfahren gewonnen Parameter
wurden anschließend auf alle funktionellen Volumen angewandt. Zusätzlich wurde
die Voxelgröße
auf die finale Auflösung von 3 x 3 x 3 mm3 geändert. Zur
Verbesserung
des
interindividueller
Signal-Rausch-Verhältnisses
Unterschiede
zwischen
den
und
zur
Versuchspersonen
Reduktion
erfolgte
abschließend eine räumliche Glättung der funktionellen Daten (engl. smoothing)
mit einem Gauß’schen Kern von 8 x 8 x 8 mm3. Die anatomischen Aufnahmen
wurden nur zur Visualisierung der funktionellen Bilder eingesetzt.
2.6.4 statistische Auswertung
Zur Entfernung störender niederfrequenter Signalkomponenten erfolgte eine
zeitliche Filterung (engl. high pass filter, cut-off 100 s). Die statistische Auswertung
wurde im Rahmen des Allgemeinen Linearen Modells (ALM) vorgenommen
(Friston et al., 1994, Huettel et al., 2004), wobei jede Versuchsperson zunächst
einzeln ausgewertet wurde. Zu diesem Zweck wurde für jeden Probanden eine
sog. Designmatrix erstellt, welche die zeitliche Abfolge und Dauer aller relevanten
Versuchsbedingungen beinhaltet. Für die im ersten Durchgang präsentierten MIDAufgabe waren dies die Antizipation eines möglichen Gewinnes, Antizipation eines
möglichen Verlustes, Kontrollantizipation, die entsprechenden Rückmeldungen
(erfolgreich
oder
nicht
erfolgreich)
für
Gewinn
und
Verlust,
die
Kontrollrückmeldung sowie die Ruhebedingung. Zusätzlich wurden die im Rahmen
der Bewegungskorrektur gewonnen Translations- und Rotationsparameter für die
drei Hauptachsen [x, y, z] als nicht interessierende Regressoren in das Design
eingeschlossen, so daß insgesamt 16 Bedingungen modelliert wurden. In den
9
Interaktionsdurchgängen wurde der Fokus auf die Modulierung der Antizipation
durch emotionale Stimuli gelegt. Aus diesem Grund gingen alle möglichen
Kombinationen
zwischen
den
drei
Antizipationsbedingungen
(Belohnung,
Bestrafung und Kontrolle) und den emotionalen Stimuli (positiv, negativ und
neutral) sowie die Ruhebedingung in das Design ein. Auch hier wurden die
Bewegungsparameter
eingeschlossen,
so
daß
sich
auch
für
die
Interaktionsdurchgänge jeweils 16 Bedingungen ergaben. Diese Designmatrix
wurde mit einer in SPM5 hinterlegten Modellfunktion der hämodynamischen
Antwort (engl. hemodynamic response function, hrf) konvolviert, um eine
spezifische Modellfunktion für jeden Probanden zu erstellen.
Zur Analyse funktioneller Bildgebungsdaten wird das Allgemeine Lineare Modell
(ALM) in einer univariaten Form genutzt, das heißt jede Voxelzeitreihe wird als
abhängige Variable separat analysiert (Friston et al., 1994). Das ALM bietet somit
die Möglichkeit, die beobachteten Daten als gewichtete Kombination aus
verschiedenen Modellfaktoren und eines Fehlerterm darzustellen. Es erlaubt
somit,
den
Zusammenhang
einer
Voxelzeitreihe
mit
beliebig
vielen
Prädiktorvariablen zu erfassen (Goebel and Kriegeskorte, 2005).
Die folgende Formel eines linearen Modells entspricht einem univariaten linearen
Regressionsmodell und kann als Veranschaulichung dienen (Huettel et al., 2004):
[Gleichung 1]:
y = β1 x1 + β2 x2 + … + βn xn + βc c + ε
Hierbei steht y für die beobachtete Aktivität in der Voxelzeitreihe und x1 bis xn
bilden die Prädiktoren, die zur Erklärung der Aktivität der Voxelzeitreihe
herangezogen werden. Die Gesamtheit aller Prädiktoren bildet die oben erläuterte
Designmatrix. Die Beta- oder Parametergewichte β1 bis βn beschreiben, wie viel
ein Faktor x zu den beobachteten Daten beiträgt. Die Betagewichte werden so
„geschätzt“, daß die Modellzeitreihe den tatsächlichen Daten möglichst nahe
kommt, gleichzeitig soll der Fehlerterm ε minimiert werden. Die mittels des ALM
geschätzten Betagewichte repräsentieren somit, ob der entsprechende Prädiktor x
den Verlauf der Voxelzeitreihe hinreichend erklärt (Goebel and Kriegeskorte,
2005). Aus diesem Grund können sie auch als Maß für die Aktivität in einem
bestimmten Voxel oder einer bestimmten Hirnregion betrachtet werden, und
mittels der Software MarsBar (Brett et al., 2002) zur Berechnung der prozentuellen
Signaländerung bei einer experimentellen Bedingung x in einer definierten
10
Hirnregion herangezogen werden. c bildet eine gewichtete Konstante und soll hier
nicht weiter betrachtet werden.
Zur weiteren statistischen Auswertung wurden für jede Einzelversuchsperson im
Rahmen der sogenannten „first level“-Analyse Kontrastbilder berechnet, um die
Unterschiede
zwischen
den
Bedingungen
„Belohnungsantizipation“
und
„Kontrollantizipation“ für jeden Probanden separat darzustellen. Die resultierenden
Bilder für den Kontrast [Belohnungsantizipation > Kontrollantizipation] wurden
anschließend
im
Rahmen
der
Gruppenanalyse
zur
Berechnung
eines
Einstichproben-t-Tests in SPM5 separat für die beiden Untersuchungsgruppen
genutzt.
Hinsichtlich der beiden Interaktionsdurchgänge wurde zur Gruppenanalyse ein
anderes Verfahren genutzt. Für jede Versuchsperson wurden zunächst alle neun
möglichen Kombinationen zwischen der Antizipation (Gewinn, Bestrafung und
Kontrolle) sowie der Emotion (positiv, negativ und neutral) separat für jede
Versuchsperson definiert. Zum Gruppenvergleich wurden die sich ergebenden
Kontrastbilder für jede Versuchsperson und jede der neun Bedingungen mittels
eines in SPM5 implementierten faktoriellen Designs analysiert. Hierbei wurden der
Zwischensubjektfaktor
’Gruppe’
[Kontrollprobanden,
Patienten],
sowie
die
Innersubjektfaktoren ’Aufgabe’ [Antizipation von Belohnung, Bestrafung und
Kontrolle] und ’Emotion’ [positiv, negativ und neutral] definiert. Als Hauptkontrast
wurde die Interaktion zwischen ’Gruppe’ und ’Aufgabe’ kollabiert über alle
Emotionen (F-Kontrast) berechnet, zur Darstellung der Amygdala wurde zusätzlich
auf der Gruppenebene der positive Interaktionskontrast zwischen dem Faktor
’Gruppe’ und der Aufgabe [Belohnungsantizipation > Kontrollantizipation] nur für
negative Emotionen berechnet. Basierend auf diesen zwei Kontrasten wurden
mittels MarsBar (Brett et al., 2002) die prozentuale Signaländerung für alle in der
Designmatrix definierten Bedingungen extrahiert. Zu diesem Zweck wurden
sphärische Volumina von fünf Millimeter Radius um alle interessierenden
Regionen gelegt. Die Daten wurden mit der Software Microsoft Office Excel 2003
(Microsoft Corp., Redmont, WA, USA) graphisch dargestellt und weitergehend mit
der Software SPSS 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) statistisch analysiert (tTests für abhängige und unabhängige Stichproben). In dieser Studie wurden für
die Auswertung der prozentualen Signaländerung nur die experimentellen
Bedingungen ’Belohnungsantizipation’ und ’Kontrollantizipation’ mit den jeweiligen
Emotionen berücksichtigt und dargestellt.
11
Zum Ausschluß potentieller Medikationseffekte in den Patienten wurde für alle
extrahierten fMRT-Daten eine Varianzanalyse für Meßwiederholungen mit den
Innersubjektfaktoren ’Aufgabe’ und ’Emotion’ und dem Zwischensubjektfaktor
’Medikation’ mit SPSS 11.0 gerechnet (Donegan et al., 2003). Zusätzlich wurde
nach dem „Prinzip der funktionellen Lokalisierung“ (Enzi et al., 2009) unter
Zuhilfenahme der oben beschriebenen Kontraste auch die Signaländerung aus
der zuvor im ersten Durchgang präsentierten MID-Aufgabe extrahiert, die
graphische Aufarbeitung und statistische Auswertung erfolgte wie oben bereits
beschrieben. Bezugnehmend auf das Problem des multiplen Testens wurden in
dieser Studie alle Interaktionskontraste hinsichtlich der „Rate fälschlich entdeckter
Voxel“ (Goebel and Kriegeskorte, 2005) korrigiert, wie von Genovese und
Kollegen (2002) vorgeschlagen. Bei dieser sogenannten „false discovery rate“Korrektur (FDR) wird der durchschnittliche Anteil falsch-positiver Voxel unter allen
positiven Voxeln festgelegt, allgemein üblich und in dieser Studie verwendet
wurde p[FDR] < 0,05. Zusätzlich wurde die Größe der Aktivierungen (engl. extent
threshold) auf mindestens 10 Voxel festgelegt.
12
3. Ergebnisse
3.1 Soziodemographie und neuropsychologische Testung
Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe
und dem Patientenkollektiv hinsichtlich Geschlecht, Händigkeit, Alter und
Intelligenz. Allerdings zeigten 15 von 17 Borderline-Patienten einen BDI-Wert von
größer 18 und somit eine mittlere bis schwere Ausprägung der depressiven
Symptomatik. Auch im Vergleich zu den Kontrollprobanden ergaben sich
hinsichtlich des BDI signifikante Unterschiede zwischen den untersuchten
Gruppen. Für die Patientengruppe ergaben sich als psychiatrische Komorbidität
4,53 (± SD 1,84) Achse-I-Diagnosen nach DSM-IV und 3,47 (± SD 1,51) Achse-IIDiagnosen. Hinsichtlich der Achse-I des DSM-IV waren die Majore Depression (12
von 17 Patienten) und die soziale Phobie (11 von 17 Patienten) die
vorherrschenden Krankheitsbilder, auf der Achse-II des DSM-IV erfüllten alle
Patienten
die
Kriterien
für
eine
Borderline-Störung.
Während
die
Kontrollprobanden keine psychotrope Medikation einnahmen, waren in der
Patientengruppe
psychiatrische
11
von
Medikation
17
Studienteilnehmern
angewiesen
auf
eine
(Antidepressivum:
regelmäßige
fünf
Patienten;
Neuroleptikum: ein Patient; Antidepressivum und Neuroleptikum: vier Patienten;
Antidepressivum, Neuroleptikum und Sedativum: ein Patient).
Im TAS-20-Fragebogen ergaben sich signifikante Unterschiede im t-Test für
unabhängige Stichproben sowohl für den Gesamtwert des TAS-20, als auch für
die Subskalen „Schwierigkeit bei der Identifikation von Gefühlen“ (DIF) und
„Schwierigkeit bei der Beschreibung von Gefühlen“ (DDF) (Tabelle 1).
3.2 Verhaltensdaten
Die während der fMRT-Messung erhobenen Verhaltensdaten (erfolgreich
absolvierten
Spieldurchgänge
und
Reaktionszeiten)
wurden
mittels
Varianzanalyse für Meßwiederholungen (Innersubjektfaktor ’Aufgabe’ [Belohnung,
Bestrafung, Kontrolle], Zwischensubjektfaktor ’Gruppe’ [Gesunde, Patienten])
analysiert. Hinsichtlich der erfolgreichen Spieldurchgänge ergaben sich für die
Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] sowohl für den MID (f2,31 = 0,454; p = 0,639), als
auch für den Interaktionsteil (f2,31 = 0,323; p = 0,726) des fMRT-Experimentes
nicht-signifikante Ergebnisse.
13
Tabelle 1: Soziodemographische Daten und neuropsychologische Testung.
t-Test für unabhängige Stichproben mit 32 Freiheitsgraden
Neuropsychologische
Testung
1
Geschlecht [m/w]
Mittleres Alter [Jahre]
(Mittelwert; ± SD)
Altersspannweite
[Jahre]
Händigkeit
[rechts/links]
LPS-3
(Mittelwert; ± SD)
MWT-A
(Mittelwert; ± SD)
BDI
(Mittelwert; ± SD)
TAS-20 > 60 [Anzahl]
TAS-20
(Mittelwert; ± SD)
TAS-20: DIF
(Mittelwert; ± SD)
TAS-20: DDF
(Mittelwert; ± SD)
TAS-20: EOT
(Mittelwert; ± SD)
Ebenso
ergab
die
Gesunde
Patienten
t-Test1
0/17
26,41 (± 6,97)
0/17
28,88 (± 9,34)
19 – 49
20 – 48
--t = -0,874
p = 0,389
---
15/2
15/2
---
120,18 (± 9,44)
113,06 (± 12,16) t = 1,906
p = 0.066
120,76 (± 12,69) 112,12 (± 12,78) t = 1,979
p = 0,056
1,71 (± 2,93)
32,71 (± 9,17)
t = 13,267
p < 0,001**
0/17
8/17
--35,65 (± 8,16)
60,69 (± 9,21)
t = -8,276
p < 0,001**
9,88 (± 1,97)
24,65 (± 3,39)
t = -15,54
p < 0,001**
9,00 (± 2,60)
17,18 (± 3,26)
t = -8,081
p < 0,001**
16,76 (± 5,26)
18,82 (± 4,57)
t = -1,218
p = 0,232
Interaktion
[’Gruppe’
x
’Aufgabe’]
hinsichtlich
der
Reaktionszeiten weder für den MID (f2,31 = 0,287; p = 0,683), noch für den
Interaktionsteil (f2,31 = 1,014; p = 0,374) signifikante Unterschiede.
3.3 Bildgebungsdaten
3.3.1 Aktivierungen im Belohnungssystem
Der
Einstichproben-t-Test
für
den
Kontrast
[Belohnungsantizipation
>
Kontrollantizipation] des MID zeigte ein konsistentes Aktivierungsmuster sowohl
für die Kontrollprobanden (p[FWE] < 0,05; k > 10) als auch für die BorderlinePatienten (p[FDR] < 0,02, k > 20). Die Aktivierungen waren in typischen Regionen
des Belohnungssystems wie dem bilateralen ventralen Striatum, dem bilateralen
ventralen tegmentalen Areal (VTA) und dem Putamen lokalisiert. Es zeigten sich
allerdings auch Aktivierungen in weiteren Regionen wie dem bilateralen
dorsomedialen Thalamus, dem supplementärmotorischen Kortex, der Inselrinde
und dem Cerebellum (Abbildung 3).
14
Abbildung 3: Kontrast [’Belohnungsantizipation’ > ’Kontrollantizipation’] in (a)
Kontrollprobanden: p[FWE] < 0,05; k > 10 und (b) Patienten: p[FDR] < 0,02; k >10.
3.3.2 Vergleich zwischen Gesunden und Patienten
Hinsichtlich des Interaktionsteils des Experimentes wurde zum Gruppenvergleich
der F-Kontrast für die Interaktion zwischen ’Gruppe’ und ’Aufgabe’ kollabiert über
alle Emotionen berechnet (p[FDR] < 0,03; k > 10). In diesem Kontrast zeigten sich
signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl in Kernregionen des
Belohnungssystems (bilateraler Ncl. caudatus, bilaterales VTA und linkes
Putamen),
als
auch
in
anatomisch
verbundenen
Regionen
der
Emotionsverarbeitung (bilaterales pregenuales anteriores Cingulum (PACC),
ventromedialer Präfrontalkortex (VMPFC),
dorsales
Cingulum
(DCC) und
dorsomedialer Thalamus) (Tabelle 2).
Hinsichtlich der MID-Aufgabe zeigten die Kontrollprobanden im linken PACC (MNIKoordinaten: -9, 42, 15) die Fähigkeit, signifikant zwischen Belohnungsantizipation
und Kontrollantizipation zu differenzieren, wohingegen Borderline-Patienten nicht
zu
einer
neuronalen
Differenzierung
zwischen
diesen
experimentellen
Bedingungen in der Lage waren. In Bezug auf die Interaktionsaufgabe des fMRTExperimentes waren die Kontrollprobanden in der Lage, unabhängig von der
simultan
gezeigten
Emotion
zwischen
der
Belohnungs-
und
der
Kontrollantizipation zu differenzieren. Im Gegensatz hierzu zeigten die Patienten
eine signifikante Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation
nur bei der simultanen Präsentation eines neutral-emotionalen Stimulus.
15
Tabelle 2: Koordinaten und statistische Details der Aktivierungen des FKontrastes ’Interaktion [Gruppe] x [Aufgabe] über alle Emotionen’.
Region
Koordinaten
[MNI]
linker PACC
-9, 42, 15
rechter PACC
15, 42, 9
linker VMPFC
-9, 60, 9
rechter DCC
9, 30, 30
linker dorsomedialer Thalamus
-3, -12, 21
rechter dorsomedialer Thalamus 6, -12, 18
linker Precuneus/ BA7
-3, -66, 45
linker Precuneus/ BA 18
-6, 72, 15
rechter Cuneus/ BA 18
9, 81, 21
linkes Putamen
-15, 9, -6
linkes VTA
-3, -15, -6
rechtes VTA
9, -15, -6
linker Ncl. caudatus
-6, 18, 6
rechter Ncl. caudatus
9, 24, 6
p [FDR] f-Wert
z-Wert
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
3.66
4.12
3.96
3.65
3.84
3.85
3.52
3.42
3.84
4.32
4.04
3.91
3.56
4.72
9.26
11.29
10.56
9.22
10.03
10.05
8.69
8.31
10.03
12.25
10.94
10.35
8.85
14.33
Im Vergleich zu den Kontrollprobanden zeigten die Patienten eine signifikant
reduzierte neuronale Deaktivierung bei den Bedingungen ‘Kontrollantizipation +
negative Emotion’ und ‘Kontrollantizipation + positive Emotion’ (Abbildung 4a).
Im rechten PACC (MNI-Koordinaten: 15, 42, 9) zeigten beide Gruppen die
Fähigkeit zur Differenzierung zwischen Kontroll- und Belohnungsantizipation bei
fehlender emotionaler Stimulation. Im Interaktionsteil zeigte sich für die gesunden
Probanden ein dem linken PACC vergleichbares Muster mit erhaltener neuronaler
Differenzierung zwischen Kontroll- und Belohnungsantizipation unabhängig von
der gezeigten Stimulation, wohingegen die Patienten zwischen Kontroll- und
Belohnungsantizipation nur bei neutralen Emotionen differenzieren konnten
(Abbildung 4b).
Als typische Regionenen des Belohnungssystems wurde das linke Putamen (MNIKoordinaten: -15, 9, 6) und das rechte ventrale Tegmentum (MNI-Koordinaten:
9, -15, -6) näher betrachtet.
Im linken Putamen waren sowohl die Kontrollprobanden als auch die Patienten in
der Lage zwischen Kontroll- und Belohnungsantizipation zu differenzieren. Obwohl
beide Gruppen zu einer neuronalen Differenzierung in der Lage waren, zeigte sich
ein statistischer Trend hinsichtlich einer verstärkte Deaktivierung für die
Bedingung ‘Kontrollantizipation‘ in gesunden Probanden verglichen mit BorderlinePatienten. In der Interaktionsaufgabe zeigten die Kontrollprobanden und die
Patienten
eine erhaltene Differenzierungsfähigkeit zwischen den Bedingungen
‘Kontrollantizipation‘ und ‘Belohnungsantizipation‘ unabhängig von der simultan
16
Abbildung 4: F-Kontrast Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] über alle Emotionen
(p[FDR] < 0,03; k > 10) und Signaländerung im (a) linken PACC und (b) rechten
PACC (Fehlerbalken: SEM).
17
Abbildung 5: F-Kontrast Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] über alle Emotionen
(p[FDR] < 0,03; k > 10) und prozentuale Signaländerung im (a) linken Putamen
und im (b) rechten Tegmentum (Fehlerbalken: SEM).
18
präsentierten Emotion. Zusätzlich wiesen die Patienten im Vergleich zu den
Kontrollprobanden eine signifikant reduzierte neuronale Deaktivierung bei den
Bedingungen ‘Kontrollantizipation + negative Emotion’ ‘Kontrollantizipation +
positive Emotion’ und ‘Kontrollantizipation + neutrale Emotion’ auf (Abbildung 5a).
In Bezug auf das rechte ventrale Tegmentum zeigte sich ein vergleichbares
neuronales Aktivierungssmuster mit erhaltener Differenzierung zwischen der
Kontroll- und der Belohnungsantizipation unabhängig von der gezeigten Emotion.
Ebenfalls wiesen die Patienten im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine
reduzierte Deaktivierung bei der Bedingung ‘Kontrollantizipation + negative
Emotion’ ‘Kontrollantizipation + positive Emotion’ und ‘Kontrollantizipation +
neutrale Emotion’ auf (Abbildung 5b).
Zur besseren Darstellung der Amygdala und verbundener limbischer und
paralimbischer Regionen (Tabelle 3) wurde der positive Interaktionskontrast
zwischen dem Faktor ’Gruppe’ und der Aufgabe [Belohnungsantizipation >
Kontrollantizipation] nur für negative Emotionen berechnet (p[FDR] < 0,03; k > 10).
In der linken erweiterten Amygdala (MNI-Koordinaten: -24, -18, -3) zeigten sowohl
Kontrollprobanden als auch Borderline-Patienten die Fähigkeit, zwischen der
Kontroll-
und
der
Belohnungsantizipation
zu
differenzieren.
In
der
Interaktionsaufgabe konnten Kontrollprobanden zwischen den Bedingungen
’Kontrollantizipation’ und ’Belohnungsantizipation’ unabhängig von der gezeigten
Emotion
differenzieren.
zeigten
ein
vergleichbares
Abbildung 6: T-Kontrast positive Interaktion [’Gruppe’ x ’Aufgabe’] über negative
Emotionen (p[FDR] < 0,03; k > 10) für die linken Amygdala (Fehlerbalken: SEM).
19
Differenzierungsmuster nur bei positiv- bzw. neutral-emotionaler Stimulation.
Zusätzlich ergab sich für die Bedingung ‘Kontrollantizipation + negative Emotion’
ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden untersuchten Gruppen
(Abbildung 6).
(Hinsichtlich weitergehender statistischer Details für alle Regionen wird auf das
Ergänzungsmaterial
(engl.
supplementary
material)
der
dieser
Arbeit
zugrundeliegenden Veröffentlichung verwiesen.)
Tabelle 3: Koordinaten und statistische Details des T-Kontrastes ’Interaktion
[Gruppe]
x
[Belohnungsantizipation
>
Kontrollantizipation]
für
negative
Emotionen’.
Name der Region
linker PACC
rechter PACC
linker VLPFC
rechter VLPFC
linker Gyrus temporalis sup.
linker Precuneus
rechter Precuneus
linkes Putamen/ VS
rechtes Putamen/ VS
rechter Ncl. Caudatus
linke erweiterte Anygdala
rechter Gyrus parahippocamp.
linker dorsomedialer Thalamus
rechtes VTA
Koordinaten
[MNI]
-9, 42, 3
9, 45, 3
-33, 39, 3
36, 42, 3
-51, 6, -15
-18, -63, 6
12, -60, 6
-15, 9, -6
21, 6, -6
21, 24, 9
-24, -18, -3
39, -15, -18
-3, -12, 21
9, -15, -6
p [FDR]
t-Wert
z-Wert
0.023
0.025
0.023
0.02
0.023
0.02
0.02
0.02
0.024
0.022
0.02
0.022
0.02
0.02
3.27
3.17
3.28
3.73
3.31
4.18
3.7
4.5
3.24
3.57
3.73
3.56
4.12
4.47
3.24
3.14
3.25
3.68
3.27
4.11
3.65
4.42
3.2
3.53
3.68
3.52
4.06
4.39
3.3.3 Medikationseffekte
Zum Ausschluß möglicher Medikationseffekte in den Patienten wurde eine
Varianzanalyse für Meßwiederholungen mit den Innersubjektfaktoren ’Aufgabe’
und ’Emotion’, sowie dem Zwischensubjektfaktor ’Medikation’ berechnet. Während
sich für die Interaktionen zwischen ’Medikation’ und ’Aufgabe’, ’Medikation’ und
’Emotion’, sowie zwischen ’Medikation’, ’Aufgabe’ und ’Emotion’ im Hinblick auf
das linken Putamen, den rechten PACC und die linke Amygdala nicht-signifikante
Resultate ergaben, zeigten sich für die Interaktion zwischen ’Medikation’ und
’Aufgabe’ signifikante Ergebnisse im linken PACC (f2,14 = 5,521; p = 0,017), dem
linken Tegmentum (f2,14 = 7,055; p = 0,008) und dem rechten Tegmentum (f2,14 =
6,988; p = 0,008).
20
4. Diskussion
Im
Rahmen
dieser
Studie
wurde
die
neuronale
Interaktion
zwischen
Belohnungsantizipation und Emotionsverarbeitung in Patienten mit BorderlinePersönlichkeitsstörung untersucht. Es zeigte sich, daß Borderline-Patienten in
emotionsverarbeitenden
Regionen
wie
dem
bilateralen
PACC
nicht
zur
Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation unter (positiver und
negativer) emotionaler Stimulation in der Lage waren. In Kernregionen des
Belohnungssystems wie dem bilateralen VTA sowie dem linken Putamen zeigten
die Patienten eine prinzipiell erhaltene Differenzierungsfähigkeit zwischen
Belohnungs- und Kontrollantizipation, allerdings imponierte in diesen Regionen
eine reduzierte Deaktivierung bei der Kontrollantizipation unter (positiver,
negativer und/oder neutraler) emotionaler Stimulation. Des weiteren zeigten die
Patienten in limbischen Regionen wie der linken Amygdala eine gestörte
Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation bei negativemotionaler
Stimulation,
zusätzlich
wiesen
sie
im
Vergleich
zu
den
Kontrollprobanden eine reduzierte Deaktivierung bei der Kontrollantizipation unter
negativ-emotionaler Stimulation auf.
Die Interpretation der Daten hinsichtlich der Differenzierungsfähigkeit zwischen
Belohnungs- und Kontrollantizipation ohne simultane emotionale Stimulation wird
durch
die
geringe
Anzahl
an
funktionellen
Bildgebungsstudien
zum
Belohnungssystem in Borderline-Patienten stark eingeschränkt (Lis et al., 2007).
In behavioralen Belohnungsexperimenten wie beispielsweise der Zeitdiskontierung
(engl. delay discounting) wiesen Borderline-Patienten eine Präferenz für schnell
verfügbare Gewinne auf, was zu der Annahme einer Hypersensitivität auf
belohnende Reize in dieser Patientengruppe führte (Dougherty et al., 1999,
Lawrence et al., 2010). Dieser Befund konnte auf neuronaler Ebene durch die bis
dato einzige fMRT-Studie zur Belohnungsverarbeitung in Borderline-Patienten
(Völlm et al., 2007) nicht bestätigt werden. Vielmehr zeigten die Patienten in dieser
Arbeit im Vergleich zu Kontrollprobanden eine reduzierte Aktivierung in Strukturen
des Belohnungssystems wie dem (ventralen) Mittelhirn und dem bilateralen Ncl.
caudatus, allerdings bei einer sehr geringen Fallzahl von acht Patienten. Im
Gegensatz hierzu konnten durch die vorliegende Studie weder eine Hyper- noch
eine Hyposensitivität hinsichtlich belohnender Reize bei fehlender emotionaler
21
Stimulation
aufgezeigt
werden,
so
daß
nicht
von
einer
Störung
des
Belohnungssystems per se ausgegangen werden kann.
In Bezug auf die Interaktion zwischen Belohnungs- und Emotionsverarbeitung
liegen
keine
Bildgebungsstudien
bei
vor,
allerdings
untersuchte eine aktuelle Arbeit mittels funktioneller Kernspintomographie den
Zusammenhang zwischen Belohnung, Emotion und der Gedächtnisbildung in
gesunden Probanden (Wittmann et al., 2008). Im Rahmen der vorliegenden Studie
zeigte sich unter simultaner emotionaler Stimulation in typischen Hirnregionen des
Belohnungssystems wie dem linken VS und dem bilateralen ventralen Tegmentum
eine
erhaltene
Differenzierungsfähigkeit
zwischen
Belohnungs-
und
Kontrollantizipation. Allerdings zeigten die Patienten eine reduzierte Deaktivierung
bei der Kontrollantizipation unter emotionaler Stimulation im rechten ventralen
Tegmentum sowie dem linken Putamen, welche als neuronales Korrelat der
bekannten emotionalen Hyperreagibilität interpretiert werden kann.
Aufgrund ihrer wichtigen regulatorischen Bedeutung für das Belohnungssystem
(Haber and Knutson, 2010) liegt der Schluß nahe, daß die Amygdala eine wichtige
Rolle bei der Interaktion zwischen Belohnungs- und Emotionsverarbeitung spielen
dürfte. Ebenso weist die Amygdala eine enge funktionelle Konnektivität zum
ventralen Striatum, sowie zu kortikalen Arealen wie dem rostralen ACC (BA 32)
und dem dorsalen ACC (BA 24) auf (Roy et al., 2009). In mehreren funktionellen
Bildgebungsstudien zeigte sich auch im Belohnungskontext eine Aktivierung der
Amygdala (Haber and Knutson, 2010), wobei unklar ist, ob diese Aktivität durch
den Wert des Stimulus, d.h. die Valenz, oder durch die damit verbundene
emotionale Intensität, d.h. das Arousal, ausgelöst wird (Anderson et al., 2003,
Morrison
and
Salzmann,
2010).
Für
letztere
Interpretation
spricht
im
Zusammenhang mit der vorliegenden Studie die Beobachtung, daß sich
hinsichtlich der linken Amygdala Gruppenunterschiede nur für die Bedingung der
Kontrollantizipation mit negativ-emotionaler Stimulation ergaben, wohingegen die
Belohnungsverarbeitung prinzipiell nicht beeinträchtigt war.
Die auffällige Hyperreagibilität limbischer und paralimbischer Hirnregionen als
Konsequenz einer vornehmlich negativ-emotionalen Stimulation stellt einen
bekannten und durch mehrere fMRT-Studien belegten Befund in BorderlinePatienten dar (Herpertz et al., 2001, Donegan et al., 2003, Minzenberg et al.,
2007, Mauchnik and Schmahl 2010). In Ergänzung dieses Befundes zeigten die
vorgenannten Studien ebenfalls Auffälligkeiten in anatomisch eng verbunden
22
Regionen, wie beispielsweise dem anterioren Cingulum, dem ventromedialen
Präfrontalkortex und dem ventralen Striatum.
Ein Hauptbefund der vorliegenden Arbeit an Borderline-Patienten war die gestörte
Differenzierung zwischen Belohnungs- und Kontrollantizipation ausschließlich
unter positiv- und negativ-emotionaler Stimulation im bilateralen pregenualen
anterioren Cingulum (PACC). Im Gruppenvergleich zeigte sich gegenüber den
gesunden Probanden zudem eine reduzierte Deaktivierung im linken PACC bei
der Kontrollantizipation unter positiv- und negativ-emotionaler Stimulation.
Zusammen mit dem orbitofrontalen Kortex weist das anteriore Cingulum eine enge
anatomische Konnektivität mit subkortikalen Strukturen wie dem ventralen
Striatum und der Amygdala auf (Haber and Knutson, 2010), was dessen
Bedeutung für motivationale, kognitive und emotionale Prozesse unterstreicht. Die
gefundenen Aktivierungen im PACC konnten der sog. „affektiven Untereinheit des
anterioren cingulären Kortex“ (Bush et al., 2000) zugeordnet werden, einer
Region, die eine herausragende Rolle in der „Zuschreibung von Salienz in Bezug
auf motivationale und emotionale Prozesse sowie der Emotionsregulation“ (Bush
et al., 2000) spielt. Im Zusammenhang mit der engen funktionellen Konnektivität
zwischen dem PACC und der Amygdala sowie dem ventralen Striatum (Postuma
and Dagher, 2006, Roy et al., 2009) kann daher von basalen Störung der
Belohnungsverarbeitung in Borderline-Patienten bei simultaner emotionaler
Stimulation ausgegangen werden. Ein abgeschwächtes Aktivierungsmuster in
präfrontalen Regionen wie dem anterioren Cingulum (Wingenfeld et al., 2009) und
dem orbitofrontalen Kortex (Silbersweig et al., 2007), vornehmlich im Kontext der
Regulierung negativer Emotionen, kann als ein Hauptbefund in der Neurobiologie
der Borderline-Störung angesehen werden (Schulze et al., 2011). Als Erklärung für
diesen Befund wird eine „defiziente inhibitorische Kontrolle präfrontaler Areale auf
die Amygdala“ (Schulze et al., 2011) angeführt, was durch eine aktuelle Studie
mittels Positronenemissionstomographie bestätigt wurde (New et al., 2007).
Als ein zusätzlicher Mechanismus kann das gestörte Selbstbild (Lieb et al., 2004)
bzw. eine eingeschränkte selbstreferenzielle Verarbeitung in Borderline-Patienten
zu den aufgezeigten Befunden beitragen. Das sog. „kortikal-subkortikale
Mittelliniensystem“ (Northoff et al., 2006), welches auch das ventrale Striatum und
das anteriore Cingulum umfasst, gilt als Kernregion für die selbstreferenzielle
Verarbeitung, d.h. die Zuschreibung einer persönlichen Relevanz im Hinblick auf
externe Stimuli (Enzi et al., 2010, Northoff and Bermpohl, 2004). Aus klinischer
23
Sicht sind Störungen der selbstreferenziellen Verarbeitung vereinbar mit dem oft
beobachteten inkohärenten und instabilen Selbstbild in Borderline-Patienten
(Doering et al., 2010).
Zusätzlich muß bei der Interpretation der Befunde beachtet werden, daß auch
Patienten mit einer depressiven Episode bei emotionaler Stimulation ein ähnliches
Muster mit reduzierter Deaktivierung in kortikalen Mittellinienregionen aufweisen
(Grimm et al., 2009), was sicherlich im Zusammenhang mit der hohen
Komorbidität
zwischen
Borderline-Störung
und
depressiven
Erkrankungen
betrachtet werden muß (Lieb et al., 2004). Kortikale Mittellinienregionen spielen
zudem eine wichtige Rolle im sog. Hirnruhezustandsnetzwerk (engl. default mode
network) (Buckner et al., 2008), einem funktionellen System, welches seine
höchste Aktivität bei fehlender Fokussierung eines Individuums auf externe Stimuli
zeigt. Aus diesem Zusammenhang ergibt sich die besondere Bedeutung für die
selbstreferentielle Verarbeitung, aber auch für Mentalisierung, autobiographisches
Gedächtnis und die Beobachtung des kognitiven, affektiven und emotionalen
Status einer Person (Spreng et al., 2009). Zudem konnte eine aktuelle Arbeit zum
Hirnruhezustand zeigen, daß Borderline-Patienten im linken frontopolaren Kortex
sowie der linken Insula im Vergleich zu Kontrollprobanden eine gestörte
funktionelle Konnektivität aufweisen (Wolf et al., 2011).
Abschließend soll noch auf die Limitationen der vorliegenden Studie eingegangen
werden. Aus methodischer Sicht wäre es sinnvoll gewesen, neben dem „Monetary
Incentive Delay Task“ (MID) als reine Belohnungsaufgabe, auch die genutzten
emotionalen Bilder unabhängig von der Interaktionsaufgabe separat zu zeigen.
Des weiteren wurde die Antizipation von Bestrafung in die vorliegende Auswertung
nicht einbezogen, da sie aus psychologischer Sicht eher als „milde Belohnung“
angesehen werden muß. Aufgrund des genutzten Algorithmus der MID-Aufgabe
wird die Reaktionszeitvorgabe so gewählt, dass
erfolgreich
absolviert
Bestrafungsantizipation
werden.
und
die
Aus
diesem
2
/3 der Spieldurchgänge
Grund
Belohnungsantizipation
im
zeigen
die
Kontrast
zur
Kontrollantizipation ein sehr stark überlappendes Bild an Aktivierung, vornehmlich
in subkortikalen Regionen des Belohnungssystems (Knutson et al., 2000). Ein
weiteres Problem stellt die Medikation der psychiatrischen Patienten in dieser
Studie dar, obwohl versucht wurde, den Medikationseffekt als konfundierende
Variable darzustellen und zu bewerten. Zumindest für das bilaterale Tegmentum
24
und das linke pregenuale Cingulum konnte ein Medikationseffekt allerdings nicht
vollständig ausgeschlossen werden. Ebenso stellt die Komorbidität eine nicht zu
unterschätzende Herausforderung für funktionelle Bildgebungsstudien in der
Psychiatrie dar. In der vorliegenden Studie zeigten die Patienten im bilateralen
PACC ein Aktivierungsmuster, welches auch bei Untersuchungen an depressiven
Patienten auffällig war. Zusätzlich wiesen 15 der 17 untersuchten in einer
Selbstbeurteilungsskala ein klinisch relevantes depressives Zustandsbild auf, 12
Patienten erfüllten die Diagnosekriterien für eine depressive Episode (engl. major
depression) nach DSM-IV. Allerdings gehört eine starke Reaktivität der Stimmung
in Verbindung mit affektiver Labilität zu den Kernsymptomen der BorderlineStörung (Lieb et al., 2004), so dass ein Ausschluß dieser Patienten nicht
gerechtfertigt erscheint. Ebenso bleibt anzumerken, daß auch die Antizipation von
Belohnung selbst eine gewisse emotionale Komponente beinhaltet. Die enge
funktionelle und anatomische Konnektivität zwischen Regionen der Emotions- und
Belohnungsverarbeitung
zeigt
sich
auch
in
der
Einbeziehung
primär
emotionsverarbeitender Regionen wie dem ACC in das sog. Belohnungssystem
durch die aktuelle Literatur (Haber and Knutson, 2010). Insofern ist eine strikte
Trennung zwischen diesen beiden funktionellen Systemen sowohl methodisch als
auch konzeptuell schwierig (Wittmann et al., 2008). Es hat sich gezeigt, daß im
Rahmen von fMRT-Studien keine konsistente Aktivierung der Amygdala im
Kontext von Belohnungsexperimenten aufgezeigt werden konnten (Haber and
Knutson, 2010). Eine Ursache hierfür kann die rasche Habituation der Amygdala
bei emotionaler Stimulation darstellen (Breiter et al., 1996), ein Effekt der in den
Interaktionsdurchgängen durch die wechselnden emotionalen Bilder (und das
hiermit verbundene Arousal) abgeschwächt wurde.
Zusammenfassend kann die vorliegende Studie aufzeigen, daß die klinisch
relevanten Störungen der Emotionalität in Borderline-Patienten eine Beeinflussung
der
Belohnungsverarbeitung
bzw.
der
Differenzierungsfähigkeit
zwischen
belohnenden und nicht-belohnenden Reizen zur Folge haben. Als Ursache
können die bekannte Hyperreagibilität limbischer Strukturen wie der Amygdala
sowie eine gestörte präfrontal-limbische Koppelung angesehen werden.
25
5. Literaturverzeichnis
Anderson, A. K., Christoff, K., Stappen, I., Panitz, D., Ghahremani, D. G., Glover,
G., Gabrieli, J. D. E., Sobel, N. (2003). Dissociated neural representations of
intensity and valence in human olfaction. Nat. Neurosci. 6, 196-202
Bach, M., Bach, D., de Zwaan, M., Serim, M., Böhmer, F. (1996). Validation of the
german version of the 20-item Toronto Alexithymia Scale in normal persons and
psychiatric patients. Psychother. Psychosom. Med. Psychol. 46, 23-28
Bohus, M. and Lieb, K. (2010). Borderline-Persönlichkeitsstörungen.
in Voderholzer, U. and Hohagen, F. (Hrsg.). Therapie psychischer Erkrankungen.
Urban und Fischer Verlag, München, 341-353
Breiter, H. C., Etcoff, N. L., Whalen, P. J., Kennedy, W. A., Rauch, S. L., Buckner,
R. L., Strauss, M. M., Hyman, S. E., Rosen, B. R. (1996). Response and
habituation of the human amygdala during visual processing of facial expression.
Neuron 17, 875-887
Brett, M., Anton, J., Valabrgue, R., Poline, J. (2002). Region of interest analysis
using an SPM toolbox. NeuroImage 16, abstract 497
Buckner, R. L., Andrews-Hanna, J. R., Schacter, D. L. (2008). The brain’s default
mode network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann. N. Y. Acad. Sci.
1124, 1-38
Bush, G., Luu, P., Posner, M. I. (2000). Cognitive and emotional influences in
anterior cingulate cortex. Trends Cogn. Sci. 4, 215-222
De Greck, M., Scheidt, L., Bölter, A. F., Frommer, J., Ulrich, C., Stockum, E., Enzi,
B.,
Tempelmann,
C.,
Hoffmann,
T.,
Northoff,
G.
(2011).
Multimodal
psychodynamic psychotherapy induces normalization of reward related activity in
somatoform disorder. World J. Biol. Psychiatry 12, 296-308
26
Doering, S., Hörz, S., Rentrop, M., Fischer-Kern, M., Schuster, P., Benecke, C.,
Buchheim,
A.,
Martius,
P.,
Buchheim,
P.
(2010).
Transference-focused
psychotherapy v. treatment by community psychotherapists for borderline
personality disorder: randomised controlled trial. Br. J. Psychiatry 196, 389-395
Donegan, N. H., Sanislow, C. A., Blumberg, H. P., Fulbright, R. K., Lacadie, C.,
Skudlarski, P., Gore, J. C., Olson, I. R., McGlashan, T. H., Wexler, B. E. (2003).
Amygdala Hyperreactivity in Borderline Personality Disorder: Implications for
Emotional Dysregulation. Biol. Psychiatry 54, 1284-1293
Dougherty, D. M., Bjork, J. M., Huckabee, H. C. G., Moeller, F. G., Swann, A. C.
(1999). Laboratory measures of aggression and impulsivity in woman with
borderline personality disorder. Psychiatry Res. 85, 315-326
Enzi, B., de Greck, M., Prösch, U., Tempelmann, C., Northoff, G. (2009). Is our
self nothing but reward? Neuronal overlap and distinction between reward and
personal relevance and its relation to human personality. PlosOne 4, e8429
Friston, K. J., Holmes, A., Worsley, K., Poline, J. B., Frith, C., Frackowiak, R. S. J.
(1994). Statistical parametric maps in functional imaging: a general linear
approach. Hum. Brain Mapp. 2, 189-210
Fydrich, T., Renneberg, B., Schmitz, B., Wittchen, H. U. (1997). Strukturiertes
Klinisches Interview für DSM-IV, Achse II: Persönlichkeitsstörungen. Hogrefe
Verlag, Göttingen
Genovese, C., Lazar, N., Nichols, T. (2002). Thresholding of statistical maps in
functional neuroimaging using the false discovery rate. NeuroImage 15, 870-878
Goebel, R. and Kriegeskorte, N. (2005). Datenanalyse für funktionell bildgebende
Verfahren.
in Walter, H. (Hrsg.). Funktionelle Bildgebung in Psychiatrie und Psychotherapie.
Schattauer Verlag, Stuttgart, 31-58
27
Grimm, S., Boesiger, P., Beck, J., Schuepbach, D., Bermpohl, F., Walter, M.,
Ernst, J., Hell, D., Boeker, H., Northoff, G. (2009). Altered negative BOLD
response in the default moder network during emotion processing in depressed
subjects. Neuropsychopharmacology 34, 932-943
Haber, S. N. and Knutson, B. (2010). The reward circuit: linking primate anatomy
and human imaging. Neuropsychopharmacology 35, 4-26
Herpertz, S. C., Dietrich, T. M., Wenning, B., Krings, T., Erberich, S. G., Willmes,
K., Thron, A., Sass, H. (2001). Evidence of abnormal amygdala functioning in
borderline personality disorder: a functional MRI study. Biol. Psychiatry 50, 292298
Huettel, S. A., Song, A. W., McCarthy, G. (2004). Functional Magnetic Resonance
Imaging. Sinauer Associates, Sunderland, 321-358
Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E., Hommer, D. (2000). Fmri visualization of
brain activity during a monetary incentive delay task. NeuroImage 12, 20-27
Koenigsberg, H. W., Fan, J., Ochsner, K. N., Liu, X., Guise, K. G., Pizzarello, S.,
Dorantes, C., Guerreri, S., Tecuta, L., Goodman, M., New, A., Siever, L. J. (2009).
Neural correlates of the use of psychological distancing to regulate responses to
negative social cues: a study of patients with borderline personality disorder. Biol.
Psychiatry 66, 854-863
Lang, P. J., Bradley, M. M., Cuthbert, B. N. (2008). International Affective Picture
System (IAPS): Affective ratings of pictures and instruction manual. University of
Florida, Gainsville
Lawrence, K. A., Allen, J.S., Chanen, A. M. (2010). Impulsivity in borderline
personality disorder: reward-based decision-making and its relationship to
emotional distress. J. Pers. Disord. 24, 786-799
Lieb, K., Zanarini, M. C., Schmahl, C., Linehan, M. M., Bohus, M. (2004).
Borderline personality disorder. Lancet 364, 453-461
28
Lis, E., Greenfield, B., Henry, M., Guilé, J. M., Dougherty, G. (2007).
Neuroimaging and genetics of borderline personality disorder: a review. Rev.
Psychiatr. Neurosci. 32, 162-173
Mauchnik, J. and Schmahl, C. (2010). The latest neuroimaging findings in
borderline personality disorder. Curr. Psychiatry Rep. 12, 46-55
Morrison, S. E. and Salzmann, C. D. (2010). Re-valuing the amygdala. Curr. Opin.
Neurobiol. 20, 221-230
Minzenberg, M. J., Han, J., New, A. S., Tang, C. Y., Siever, L. J. (2007). Frontolimbic dysfunction in response to facial emotion in borderline personality disorder:
An event-related fMRI study. Psychiatry Res. 155, 231-243
New, A. S., Hazlett, E. A., Buchsbaum, M. S., Goodman, M., Mitelman, S. A.,
Newmark, R., Trisdorfer, R., Haznedar, M. M., Koenigsberg, H. W., Flory, J.,
Siever, L. S. (2007). Amygdala-Prefrontal Disconnection in Borderline Personality
Disorder. Neuropsychopharmacology 32, 1629-1640
Northoff, G. and Bermpohl, F. (2004). Cortical midline structures and the self.
Trends Cogn. Sci. 8, 102-107
Northoff, G., Heinzel, A., de Greck, M., Bermpohl, F., Dobrowolny, H., Panksepp,
J. (2006). Self-referential processing in our brain - a meta-analysis of imaging
studies on the self. NeuroImage 31, 440-457
Postuma, R. B. and Dagher, A. (2006). Basal Ganglia Functional Connectivity
Based on a Meta-Analysis of 126 Positron Emission Tomography and Functional
Magnetic Resonance Imaging Publications. Cereb. Cortex 161, 1508-1521
Roy, A. K., Shehzad, Z., Margulies, D. S., Kelly, A. M. C., Uddin, L. Q., Gotimer,
K., Biswal, B. B., Castellanos, F. X., Milham, M. P. (2009). Functional Connectivity
of the Human Amygdala using Resting State fMRI. NeuroImage 45, 614-626
29
Schulze, L., Domes, G., Krüger, A., Berger, C., Fleischer, M., Prehn, K., Schmahl,
C., Grossmann, A., Hauenstein, K., Herpertz, S. C. (2011). Neural Correlates of
Cognitive Reappraisal in Borderline Patients with Affective Instability. Biol.
Psychiatry 69, 564-573
Silbersweig, D., Clarkin, J. F., Goldstein, M., Kernberg, O., Tuescher, O., Levy, K.,
Brendel, G., Pan, H., Beutel, M., Pavony, M. T., Epstein, J., Lenzenwenger, M. F.,
Thomas, K. M., Posner, M. I., Stern, E. (2007). Failure of frontolimbic inhibitory
function in the context of negative emotion in borderline personality disorder. Am.
J. Psychiatry 164, 1832-1841
Spreng, R. N., Mar, R. A., Kim, A. S. (2009). The common neural basis of
autobiographical memory, prospection, navigation, theory of mind, and the default:
a quantitative meta-analysis. J. Cogn. Neurosci. 21, 489-510
Völlm, B., Richardson, P., McKie, S., Elliott, R., Dolan, M., Deakin, B. (2007).
Neuronal correlates of reward and loss in cluster B personality disorders: a
functional magnetic resonance imaging study. Psychiatry Res. 156, 151-167
Wolf, R. C., Sambataro, F., Vasic, N., Schmid, M., Thomann, P. A., Bienentreu, S.
D., Wolf, N. D. (2011). Aberrant connectivity of resting-state networks in borderline
personality disorder. J. Psychiatry Neurosci. 36, doi: 10.1503/jpn.100150
Wingenfeld, K., Rullkoetter, N., Mensebach, C., Beblo, C., Mertens, M., Kreisel, S.,
Toepper, M., Driessen, M., Woermann, F. G. (2009). Neural correlates of the
emotional Stroop in borderline personality disorder. Psychoneuroendocrinology
34, 1144-1151
Wittchen, H. U., Zaudig, M., Fydrich, T. (1997). SKID-I: Strukturiertes Klinisches
Interview für DSM-IV, Achse I. Hogrefe Verlag, Göttingen
Wittmann, B.C., Schiltz, K., Boehler, C.N., Düzel, E. (2008). Mesolimbic interaction
of emotional valence and reward improves memory function. Neuropsychologia
46, 1000-1008
30
Danksagung
Im Zusammenhang mit dieser Arbeit möchte ich einigen Menschen für ihre
Unterstützung ganz herzlich danken.
Mein ganz besonderer Dank geht an Herrn Prof. Dr. Dr. Georg Northoff für die
Möglichkeit, dieses spannende Projekt zu verwirklichen. Darüber hinaus danke ich
ihm für seine hilfreiche Unterstützung und die humorvolle, anregende Atmosphäre
in seiner Arbeitsgruppe.
Herrn Prof. Dr. Georg Juckel danke ich für die Bereitschaft zur Begutachtung der
Arbeit und die zahlreichen hilfreichen Anmerkungen.
Herrn Prof. Dr. Stephan Doering danke ich für den großen Einsatz und die
Unterstützung, die er in dieses gemeinsame Projekt eingebracht hat.
Herrn Prof. Dr. Cornelius Faber danke ich für die kompetente technische
Begleitung in Münster und für die großzügige Bereitstellung von Meßzeit.
Herrn Prof. Dr. Martin Brüne danke ich für die kritische Durchsicht der Arbeit.
Aus der Magdeburger Arbeitsgruppe von Prof. Northoff danke ich vor allem
meinem alten Zimmergenossen Herrn Dr. Moritz de Greck für die unschätzbare
und wertvolle Unterstützung in nahezu allen Lebenslagen, angefangen von der
Einführung in die Bildgebung, SPM und Matlab bis hin zu sportlichen Aktivitäten.
Auch wenn er mich nie von der Existenz des Unbewußten überzeugen konnte,
waren die vielen fruchtbaren Diskussion, seine Hilfe bei meinen unbeholfenen
Programmierversuchen und vor allem seine Offenheit und sein Humor eine
unschätzbare Hilfe. Ebenso danke ich Frau Dipl.-Biol. Christine Wiebking, Yan
Fan MSc und Niall Duncan MLitt für die schöne Zeit in Magdeburg und die netten
gemeinsamen Stunden abseits der Arbeit.
In Münster gebührt mein Dank Frau Dr. Judith Bahmer und Herrn Dipl.-Psych.
Jens Hinrichs für ihre Hilfe bei der Probandenrekrutierung und der Testung der
Patienten. Frau Nina Nagelmann danke ich für die praktische Durchführung der
MRT-Messungen.
Ganz besonders danke ich meinen Eltern Mirja und Hans Enzi sowie meinem
Bruder Hans-Jörgen für ihr Vertrauen in mich und ihre Unterstützung in allen
Lebenslagen.
Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name:
Björn Enzi
Geburtsdatum/-ort:
22.09.1979, Bergisch Gladbach
Schulausbildung und Studium:
1986 bis 1990:
Städt.
Gemeinschaftsgrundschule
Fontanestraße,
Leverkusen
1990 bis 06/1999:
Städt.
Dietrich-Bonhoeffer-Gymnasium,
Bergisch
Gladbach, Abschluß: Allgemeine Hochschulreife
10/2000 bis 03/2007:
Studium der Humanmedizin an der Universität zu Köln
05/2007:
Approbation als Arzt, Bezirksregierung Köln
Berufliche Tätigkeiten:
08/1999 bis 07/2000:
Zivildienst im Evangelischen Krankenhaus, Bergisch
Gladbach
01/2001 bis 12/2001:
Studentische Hilfskraft im Pflegedienst, Evangelisches
Krankenhaus, Bergisch Gladbach
02/2004 bis 01/2005:
Studentische Hilfskraft, Institut für Biochemie I der
Universität zu Köln (Direktorin: Prof. Dr. A. A. Noegel)
09/2007 bis 03/2010:
Wissenschaftlicher Mitarbeiter der Klinik für Psychiatrie,
Psychotherapie und Psychosomatische Medizin der
Otto-von-Guericke Universität Magdeburg (Direktor:
Prof. Dr. B. Bogerts) im Labor für funktionelle
Bildgebung und Neurophilosophie (Direktor: Prof. Dr.
Dr. G. Northoff)
seit 04/2010:
Wissenschaftlicher
Universitätsklinik
Psychotherapie
Mitarbeiter
Bochum,
und
Klinik
der
für
Präventivmedizin
LWL-
Psychiatrie,
der
Universität Bochum (Direktor: Prof. Dr. G. Juckel)
Ruhr-
Veröffentlichungen:
Enzi B, de Greck M, Prösch U, Tempelmann C, Northoff G (2009). Is our self
nothing but reward? Neuronal Overlap and Distinction between Reward and
Personal Relevance and its Relation to Human Personality. PlosOne, 4(12): e8429
De Greck M*, Enzi B*, Prösch U, Gantman A, Tempelmann C, Northoff G (2010).
Decreased neuronal activity in reward circuitry of pathological gamblers during
processing of personal relevant stimuli. Human Brain Mapping 31(11): 1802-12
*geteilte Erstautorenschaft
Fan Y, Wonneberger C, Enzi B, de Greck M, Ulrich C, Tempelmann C, Bogerts B,
Doering S, Northoff G (2010). The narcissistic self and its psychological and neural
correlates: An exploratory fMRI study. Psychological Medicine 13: 1-10
Duncan NW, Enzi B, Wiebking C, Northoff G (2011). Involvement of glutamate in
rest-stimulus interaction between perigenual and supragenual anterior cingulate
cortex:
A
combined
fMRI-MRS
study.
Human
Brain
Mapping,
doi:
10.1002/hbm.21179
De Greck M, Scheidt L, Bölter AF, Frommer J, Ulrich C, Stockum E, Enzi B,
Tempelmann C, Hoffmann T, Northoff G (2011). Multimodal psychodynamic
psychotherapy induces normalization of reward related activity in somatoform
disorder. World J Biol Psychiatry 12(4): 296-308
Enzi B, Doering S, Faber C, Hinrichs J, Bahmer J, Northoff G (2011). Reduced
deactivation in reward circuitry and midline structures during emotion processing in
borderline
personality
disorder.
World
J
Biol
Psychiatry,
doi:10.3109/15622975.2011.579162
De Greck M, Scheidt L, Bölter AF, Frommer J, Ulrich C, Stockum E, Enzi B,
Tempelmann C, Hoffmann T, Han S, Northoff G (2011). Altered brain activity
during emotional empathy in somatoform disorder. Human Brain Mapping,
doi: 10.1002/hbm.21392
The World Journal of Biological Psychiatry, 2011; 0: 1–12
ORIGINAL INVESTIGATION
Reduced deactivation in reward circuitry and midline structures
during emotion processing in borderline personality disorder
BJOERN ENZI1∗, STEPHAN DOERING2∗, CORNELIUS FABER4, JENS HINRICHS3,
JUDITH BAHMER3 & GEORG NORTHOFF5
1Department
of Psychiatry & Psychotherapy, University of Bochum, Bochum, Germany, 2Department of Psychoanalysis &
Psychotherapy, Medical University Vienna,Vienna, Austria, 3Department of Psychosomatics & Psychotherapy, University of
Muenster, Muenster, Germany, 4Department of Clinical Radiology, University of Muenster, Muenster, Germany, and 5Mind,
Brain Imaging and Neuroethics, University of Ottawa Institute of Mental Health Research, Ottawa, Canada
Abstract
Objectives. Borderline personality disorder (BPD) is characterized by a pervasive affective dysregulation. While recent imaging studies demonstrated the neural correlates of abnormal emotion processing in BPD and recently one study reported
alterations of the reward circuit in this patient group, the exact neural mechanisms underlying the impact of abnormal
emotion on reward behavior remain unclear. Methods. We therefore conducted an fMRI study in healthy controls and BPD
patients to investigate the modulation of the anticipation of reward by simultaneously presented emotional pictures. Results.
BPD patients revealed a disturbed differentiation between reward and non-reward anticipation in the bilateral pregenual
anterior cingulate cortex if a positive or negative emotional picture is presented simultaneously. In the ventral striatum and
the bilateral ventral tegmental area, BPD patients and healthy controls are able to differentiate between reward and nonreward even under emotional stimulation, but BPD patients show a reduced deactivation in the above mentioned regions
compared to healthy controls. Conclusions. Altered emotion processing in BPD patients is likely to affect the reward system.
More basic deficits in reward circuitry and other midline regions’ level of resting state activity may contribute to this
effect.
Key words: Borderline personality disorder, reward, emotion, functional imaging, functional magnetic resonance imaging
Introduction
Borderline personality disorder (BPD) is a complex
clinical condition that is characterized by an instability in affect regulation, impulse control, interpersonal
relationships, and self-image (Lieb et al. 2004). The
clinical relevance of the pervasive emotional dysregulation led to several imaging studies investigating
neuronal mechanisms during emotional processing.
One of the most consistent findings in these studies
is a hyperactivity in the amygdala and a hypoactivity
in prefrontal regions, especially in reaction to aversive emotional stimuli, that was interpreted as a
disturbed fronto-limbic inhibition (Herpertz et al.
2001; Mauchnik and Schmahl 2010). Other regions
showing abnormalities during emotional processing
∗These
in BPD patients include the anterior cingulate cortex
(ACC), the adjacent ventromedial prefrontal cortex
(VMPFC) as well as other subcortical regions like the
midbrain and the ventral striatum (VS) (Minzenberg
et al. 2007; Silbersweig et al. 2007; Mauchnik and
Schmahl 2010). A recent functional imaging study
investigated the discrimination of social and nonsocial emotional stimuli (Koenigsberg et al. 2009).
Compared to healthy subjects, BPD patients showed
a hypoactivation of the ACC and the intraparietal
sulcus (IPS), less deactivation of the amygdala, and
greater activation in the superior temporal sulcus
and superior frontal gyrus after negative social emotional stimuli. Koenigsberg and colleagues (2009)
concluded that BPD patients engage less cognitive
authors contributed equally to this work.
Correspondence: Georg Northoff, MD, PhD, PhD, Research Unit Director, Mind, Brain Imaging and Neuroethics, Royal Ottawa
Healthcare Group, University of Ottawa Institute of Mental Health Research, 1145 Carling Avenue, Room 6959, Ottawa, ON, Canada
K1Z 7K4. Tel: 1 613 7226521, ext. 6801. E-mail: georg.northoff@rohcg.on.ca
(Received 11 August 2010 ; accepted 5 April 2011)
ISSN 1562-2975 print/ISSN 1814-1412 online © 2011 Informa Healthcare
DOI: 10.3109/15622975.2011.579162
2
B. Enzi et al.
control regions when employing a distancing strategy to regulate emotional reactions, which might
contribute to their affective instability.
A specific situation that is associated with particular emotional activation is reward. The so-called
reward system in the brain represents a complex network including various subcortical and cortical brain
regions, like, e.g., midbrain dopaminergic neurons,
VS, ventral putamen, ACC and the orbital frontal
cortex. Regulating structures of the reward system
are dorsal prefrontal cortex, amygdala, hippocampus, thalamus, lateral habenular nucleus, and specific brainstem structures (Haber and Knutson
2010). In this context, it is important to distinguish
the anticipation of reward from processing a rewarding outcome. Knutson and colleagues developed the
so-called monetary incentive delay task, which allows
to investigate the anticipation phase and the feedback phase separately. They reported activations in
typical reward regions like, e.g., the nucleus accumbens, the caudate nucleus and the putamen, as well
as in mesial forebrain structures (including insula
and mesial prefrontal cortex) during reward anticipation, while a rewarding outcome activated mainly
the ventromedial frontal cortex (Knutson et al. 2000,
2001, 2003).
Several psychiatric disorders have been demonstrated to be associated with alterations of the reward
system. Adults with ADHD (Ströhle et al. 2008),
detoxified alcoholics (Beck et al. 2009), and schizophrenics (Juckel et al. 2005) showed a reduced ventral
striatal activation during reward anticipation, whereas
major depression is associated with an increased ACC
activation during anticipation of reward. So far, only
one neuroimaging study investigated the reward system in cluster B personality disorders (Völlm et al.
2007). Völlm and collegues (2007) reported an
absence of neuronal responses in the PACC, the caudate bordering to the VS, and the midbrain including
the ventral tegmental area (VTA) to rewarding outcomes in eight patients with borderline and/or antisocial personality disorder. The exact origin of altered
neural activity in the reward system in borderline
patients remains unclear though. Either it may stem
from reward itself or, at least in part, from abnormal
emotion processing that recruits overlapping regions,
e.g., amygdala, VS, ACC, and midbrain areas. This
could be tested by investigating the interaction
between reward and emotion processing which has
not yet been done in BPD subjects, whereas a recent
study in healthy subjects investigated the interaction
between reward and emotion and its impact on
memory formation (Wittmann et al. 2008).
Based on the results reported above it was assumed
that borderline patients – due to their affective dysregulation – show an alteration of reward anticipation
particularly in combination with negative emotional
stimuli. To investigate this interaction, we used a
modified version of the well-established Monetary
Incentive Delay Task (Knutson et al. 2000) in combination with the presentation of emotional pictures
(negative, positive, neutral) during the anticipation
of reward. Concerning our control subjects, we
hypothesized that there is no influence of emotion
on the above described differentiation between
reward and no outcome in so-called reward regions
(putamen, ventral striatum, ventral tegmental area)
and in closely linked regions relevant for emotion
processing (pregenual anterior cingulate cortex). For
borderline patients, we hypothesized that emotion
processing influences the reward/non-reward differentiation in the above-mentioned regions. According
to the current literature (Donegan et al. 2003), we
expected to observe a hyperreactivity to emotional
stimulation in borderline patients for the bilateral
amygdala and a disturbed reward/non-reward differentiation under emotional stimulation in the very
same region.
Material and methods
Ethics statement
The presented study was approved by the ethics
committees of the Universities of Münster and
Magdeburg, Germany. After a detailed explanation
of the study, all subjects gave their written informed
consent.
Subjects
We investigated 17 healthy, female subjects with no
psychiatric, neurological or medical illnesses (average age 26.41 6.97 years, range 19–49 years, 15
right-handed, two left handed), and 17 carefully
matched patients suffering from borderline personality disorder (all female, average age 28.88 9.34
years, range 20–48 years, 15 right-handed, two
left-handed).
Borderline patients suffered from 4.53 1.84
DSM-IV Axis I diagnoses and 3.47 1.51 DSM-IV
Axis II diagnoses according to SCID-I and -II
(Fydrich et al. 1997; Wittchen et al. 1997) (for details
see Supplementary material available online). In the
control group, two subjects were diagnosed with specific phobia (insects).
All healthy subjects were free from psychiatric
medication. Among the borderline group, 11 patients
took regularly psychiatric medication (only antidepressants: five patients; only neuroleptics: one patient;
antidepressants and neuroleptics: four patients; antidepressants, neuroleptics, and sedatives: one patient)
Reward and emotion in borderline personality disorder
(for details see Supplementary material available
online).
All subjects completed four well-established neuropsychological tests: the LPS-3 (German: Leistungsprüfsystem-3; Horn, 1983) and MWT-A (German:
Mehrfachwortschatzintelligenztest A; Lehrl et al.
1991) as measurements of general intelligence, Beck
Depression Inventory (BDI; Hautzinger et al. 1994),
and the Toronto Alexythymia Scale (TAS; Bach
et al. 1996).
Experimental paradigm
Before scanning, all subjects completed a short practice version of the task to familiarise with the experiment. We used the behavioural data, i.e. the reaction
times, obtained in this practice session, as an
estimate of each individual’s reaction time.
The fMRI scanning session was divided into three
scanning runs. In the first scanning run, subjects had
to perform a modified version of the well-established
monetary incentive delay task (Knutson et al. 2001),
requiring that the subject press a button with the
index finger of their right hand within a certain time
of a target image (a black square in the centre of the
screen; see Supplementary Figure 1) being displayed.
The length of this time period was determined in
accordance with the average reaction time obtained
in the pre-scan trial run, allowing the difficulty of the
task to be modulated according to the individual’s
ability, and varied between 0.2 and 0.35 s. Furthermore, we wanted to ensure that in approximately
60% of all trials the required response was successful.
Prior to this target image being displayed, a symbol
indicating what the possible outcomes of the task
would be – either reward, punishment, or no-outcome
– was shown for 2 s, followed by a 2.25–2.75-s anticipation period. The trial type indicator took the form
of a black circle with a small white circle within it at
one of the cardinal points. Each position represented
a different trial type (e.g., a circle in the “North”
position would represent a reward trial). During the
anticipation period a light-coloured cross was
displayed in the centre of the screen.
In reward trials, completing the task successfully
resulted in the subject winning Є1, whilst failure
meant that they would neither win nor lose anything.
During punishment trials, a response within the
required time period resulted in the subject neither
winning nor losing money, whilst an unsuccessful
response resulted in Є1 being deducted from their
total. Finally, in no-outcome trials no money was
either won or lost, regardless of whether the subject
responded within the required time period or not.
Subjects were, however, instructed to still respond to
the cue as quickly as possible. In total, 40 reward
3
and punishment trials and 30 no outcome trials were
displayed in a pseudo-random order. Each trial was
followed by a feedback stage during which the subject was informed of the outcome. The amount of
money won or lost in the preceding trial was displayed, along with the running total for their winnings, for a period of 1.65 s. Trials were separated
by a 2.5–3.5-s inter-trial interval, during which the
same light-coloured cross as that shown during the
anticipation period was displayed. The anticipatory
period for reward (ant rew), punishment (ant pun)
and no-outcome (ant noc) trials were included in our
design matrix along with their respective feedback
periods.
In the second and third run a modified version of
the above described monetary incentive delay task
was presented (Figure 1). Simultaneously with the
presentation of the outcome indicating symbol, i.e.
reward, punishment or no outcome, an emotional
picture was presented, resulting in a 3 3 factorial
design. The pictures were taken from the International Affective Picture System (Lang et al. 1999)
and were categorized according to their affective
norms (positive, negative or neutral emotion). The
total number of conditions was balanced to ensure
the calculation of valid contrasts in SPM5 (e.g.,
30 reward trials with positive emotion, 30 reward
trials with negative emotion and 20 reward trials
with neutral emotion). All different time periods
(cue, anticipation, target, feedback and ITI) were
Figure 1. Structure of a single trial, representing the interaction
between reward and a positive emotional picture.
4
B. Enzi et al.
equal to the above mentioned monetary incentive
delay task without emotional modulation.
In all functional runs, a separate baseline condition (duration 4.5–5.5 s), was presented pseudorandomized after approximately 10 trials. All
participants received the amount of money they had
earned during the whole experiment.
fMRI data acquisition and analysis
Functional data was collected using a 3-Tesla whole
body MRI system (Philips Achieva) equipped with a
Philips transmit and receive head coil. Using a midsagittal scout image, a stack of 32 T2∗-weighted single-shot
echo-planar images (sshEPI) was aligned parallel to the
bicommissural plane. During each functional run 540
whole brain volumes were acquired (matrix 64 64,
field-of-view 230 230 mm, spatial resolution:
3.59 3.59 3.60 mm, TE 30 ms, TR 2000 ms,
flip angle 90°). Prior to the functional scanning session,
a high-resolution, T1-weighted anatomical 3D gradient
echo scan was acquired for each subject (matrix
256 153 80, FOV 256 204 160 mm, spatial
resolution 1 1.33 2 mm reconstructed to
0.5 0.5 1 mm, TE 3.4 ms, TR 6.9 ms, flip
angle 9°, two averages).
The functional data were preprocessed and statistically analysed using the SPM5 software package
(Wellcome Department of Cognitive Neuroscience,
University College London, UK; http://www.fil.ion.
ucl.ac.uk) and MATLAB 6.5.1 (The Mathworks
Inc, Natick, MA, USA). The first five volumes were
discarded due to saturation effects. After temporal
correction and correction for between-scan motion
artifacts by realignment to the first volume, the anatomical scan was coregistered to a mean functional
image. The normalization was generated by warping
the subject’s anatomical T1-weighted scan on the
T1-template provided by SPM5 (MNI stereotactic
space) and applying these parameters to all functional images. The images were resampled to a voxel
size of 3 3 3 mm3 and smoothed with an isotropic 8-mm full-width half-maximum Gaussian kernel.
The time-series fMRI data were filtered using a high
pass filter and cut-off of 100 s.
For the monetary incentive delay task without
emotional modulation presented in the first run, all
relevant conditions, i.e. anticipation of reward, anticipation of punishment, anticipation of no outcome,
their feedback phase according to task performance
(success vs. no success) and the baseline condition
were modeled, resulting in 10 conditions. Additionally, the six realignment parameters were entered as
regressors of no interest. With regard to the interaction runs, we were mainly interested in the emotional
modulation of the anticipation phase. Therefore, we
modelled all combinations of the conditions “task”
(anticipation of reward, punishment and no outcome) and “emotion” (positive, negative and neutral), as well as our baseline condition as regressors.
Including the realignment parameters, this resulted
in 16 conditions. A statistical model for each subject
was computed by convolving a canonical haemodynamic response function with the above-mentioned
design (Friston et al. 1994, 1998).
Regionally specific condition effects were tested by
employing linear contrasts for each subject and each
condition of interest. In a first step, we were mainly
interested in the differentiation between “reward”
and “no outcome” in healthy subjects and borderline
patients, so we calculated the contrast [“anticipation
of reward” “anticipation of no outcome”] for each
subject. The resulting contrast images were submitted to a second-level random-effects analysis by calculating an one-sample t-test to the images acquired
for all subjects in the above mentioned condition.
For the emotion-reward interaction task, we defined
all possible combinations between “task” (reward, punishment and no outcome) and “emotion” (positive,
negative and neutral) separately on the first level. Using
the “full factorial”-option implemented in SPM5, we
calculated an ANOVA with the factors “group” (healthy
vs. borderline patients), “task” (reward, punishment
and no outcome) and “emotion” (positive, negative
and neutral). As contrast of interest we concentrated
on the f-contrast [interaction “group” “task”], collapsed over all emotions. Furthermore, we calculated
the t-contrast [positive interaction “group” “task:
anticipation of reward anticipation of no outcome”]
only for negative emotions. Following the “functional
localizer approach” (de Greck et al. 2008) and using
the two above-mentioned contrasts, we also extracted
independent raw data from the monetary incentive
delay task without emotional modulation, i.e. the conditions “anticipation of reward” and “anticipation of no
outcome”. To control for the multiple testing problem
we performed a voxel-wise false discovery rate correction (Genovese et al. 2002). The anatomical localization of significant activations was assessed with reference
to the standard stereotactic atlas by superimposition of
the SPM maps on an averaged brain of all subjects.
Using sphere shaped regions of interest (ROI;
radius 5 mm) centered upon the peak voxel within
each area of interest, beta-values for each condition
were extracted and transformed into percent signal
change using the Marseille Region of Interest Toolbox (MarsBaR; http://marsbar.sourceforge.net/)
software package (Brett et al. 2002).
All further statistical analysis (repeated measurement ANOVA, t-tests for dependent and independent samples) are calculated using the software
package SPSS 11 (SPSS Inc., Chicago, IL).
Results
Neuropsychological data
Healthy subjects and borderline patients did not differ significantly with regard to age (t(32) –0.874,
P 0.389) and intelligence (LPS-3: t(32) 1.906,
P 0.066; MWT-A: t(32) 1.979, P 0.056),
whereas the BDI score indicated that borderline
patients were more depressed than healthy subjects. In
total, 15 out of 17 borderline patients showed a
BDI 18 (mean BDIhealthy: 1.7 2.9; mean BDIpatients:
32.7 9.2; t(32) 13.267, P 0.001).
According to the TAS, eight out of 17 borderline
patients scored higher than 60. Borderline patients
scored significantly higher than healthy subjects on
the subscale “difficulties indentifying feelings” (DIF)
(mean DIFhealthy: 9.88 1.97, mean DIFpatients:
24.65 3.39; t(32) –15.54, P 0.001). The subscale “difficulties describing feelings” (DDF) revealed
also a deficit in borderline personality disorder (mean
DDFhealthy: 9.0 2.6, mean DDFpatients: 17.18 3.26;
t(32) –8.081, P 0.001), whereas the subscale
“externally-oriented thinking” (EOT) showed no difference between healthy and borderline patients
(mean EOThealthy: 16.76 5.26, mean EOTpatients:
18.82 4.57; t(32) –1.218, P 0.232).
5
associated with reward processing, including the bilateral ventral striatum (VS), the putamen, the bilateral
ventral tegmental area (VTA), and the dorsomedial
thalamus in healthy subjects (P[FWE] 0.05, k 10),
as well as in borderline patients (P[FDR] 0.02,
k 20) (Figure 2).
Comparison between healthy subjects and borderline
patients. In order to compare significant differences
in signal changes between healthy subjects and borderline patients, we calculated the f-contrast “interaction [group task]” collapsed over all emotions,
P[FDR] 0.03, k 10 voxel. This contrast yielded
significant differences in main regions of the reward
system including bilateral PACC, bilateral caudate,
bilateral VTA, and left putamen, as well as closely
related regions like the bilateral dorsomedial thalamus, the cuneus/precuneus, and the ventromedial
prefrontal cortex (VMPFC) (Figure 3, Supplementary Figure 2 and Table 1).
Behavioural data
We compared the total number of successful trials
using a repeated measurement ANOVA (withinsubject factor “task” – reward, punishment, and
no outcome – and between-subject factor “group”).
For the monetary incentive delay task, the interaction group task (F(2,31) 0.454, P 0.639)
failed significance, as well as for the interaction task
(F(2, 31) 0.323, P 0.726).
For comparison of the reaction times, we calculated a repeated measurement ANOVA with the
within subject factor “task” (no outcome, punishment, reward) and the between subject factor “group”
(healthy, borderline patients). For the monetary
incentive delay task (F(2,31) 0.287, P 0.683)
and the interaction task (F(2,31) 1.014, P 0.374),
the interaction task group failed significance.
Functional imaging data
Activation in reward circuitry. We first investigated
whether our paradigm reliably activates the reward
system in healthy subjects and borderline patients.
For that purpose we calculated one-sample t-tests for
the contrast [anticipation of reward anticipation
of no outcome] for each group separately. We were
able to detect a consistent set of regions typically
Figure 2. Contrast [anticipation of reward] [anticipation of no
outcome] in healthy controls and patients suffering from borderline
personality disorder. Statistical parametric maps were thresholded
at P [FWE] 0.05, k 10 for healthy subjects (n 17), and P
[FDR] 0.02, k 10 for borderline patients (n 17).
6
B. Enzi et al.
Figure 3. F-contrast “interaction [group task]” collapsed over all emotions thresholded at P [FDR] 0.03, k 10 voxel, showing the
neuronal response and the percent signal change in the left PACC (a), the right PACC (b) and the left putamen/VS (c).
In the left PACC (MNI co-ordinates at [–9, 42,
15]), healthy subjects are able to differentiate significantly between reward and no outcome
(t(16) –5.516, P 0.001), whereas borderline
patients show no significant differentiation between
the above mentioned conditions (t(16) –0.872,
P 0.396). In the very same region, healthy subjects
are able to differentiate significantly between reward
7
Figure 3. (Continued).
and no outcome, even if an emotional picture is presented, whereas borderline patients are only able to
differentiate between reward and no outcome if a
neutral emotion is presented (t(16) –2.3, P 0.035).
Moreover, borderline patients show a significantly
reduced deactivation in the left PACC compared to
healthy subjects for the conditions “no outcome negative emotion” (t(32) –2.294, P 0.028) and “no
outcome positive
emotion” (t(32) –3.215,
P 0.003) (Figure 3a).
In the right PACC (MNI: 15, 42, 9), both groups
are able to differentiate between the conditions
“reward” and “no outcome” (healthy: t(16) –6.198,
p 0.001; borderline patients: t(16) –2.6,
P 0.019). Concerning the emotional modulation,
healthy subjects are able to differentiate significantly
between reward and no outcome, even if an emotional picture is presented), whereas borderline
patients are only able to differentiate between reward
and no outcome if an neutral emotion is presented
(t(16) –4.706, P 0.001) (Figure 3b).
As typical, so-called reward regions, we investigated the left putamen/ventral striatum (VS) and the
bilateral midbrain/ ventral tegmental area (VTA).
Table I. MNI coordinates of activations: interaction [group task].
ROI name
Left PACC
Right PACC
Left VMPFC
Right dorsal cingulate cortex
Left dorsomedial thalamus
Right dorsomedial thalamus
Left precuneus/BA7
Left cuneus/BA 18
Right cuneus/BA 18
Left putamen
Left VTA
Right VTA
Left caudate
Right caudate
Coordinates [MNI]
P [FDR]
f value
z value
–9, 42, 15
15, 42, 9
–9, 60, 9
9, 30, 30
–3, –12, 21
6, –12, 18
–3, –66, 45
–6, 72, 15
9, 81, 21
–15, 9, –6
–3, –15, –6
9, –15, –6
–6, 18, 6
9, 24, 6
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
0.024
9.26
11.29
10.56
9.22
10.03
10.05
8.69
8.31
10.03
12.25
10.94
10.35
8.85
14.33
3.66
4.12
3.96
3.65
3.84
3.85
3.52
3.42
3.84
4.32
4.04
3.91
3.56
4.72
Interaction [group task], collapsed over all emotions, F-test, P[FDR] 0.03, k 10.
VMPFC, ventromedial prefrontal cortex; PACC, pregenual anterior cingulate cortex; VTA, ventral tegmental area; BA, Brodmann area.
8
B. Enzi et al.
In the left VS (MNI: –15, 9, –6), healthy subjects
(t(16) –6.678, P 0.001) and borderline patients
(t(16) –5.332, P 0.001) are both able to differentiate significantly between reward and no outcome.
Although both groups can differentiate between
reward and no outcome, healthy subjects show an
increased deactivation for the condition “no outcome”
compared to borderline patients (t(32) –1.792,
P 0.083). Concerning the interaction task, healthy
subjects as well as borderline patients are able to differentiate significantly between reward and no outcome if an emotional picture is presented. Moreover,
we were able to detect a significant difference between
healthy subjects and borderline patients for the conditions “no outcome negative emotion” t(32) –3.878,
P 0.001), “no outcome positive emotion” (t(32)
–4.119, P 0.001) and “no outcome neutral
emotion” (t(32) –2.456, P 0.02) (Figure 3c).
Furthermore, borderline patients showed significantly reduced deactivation during the anticipation of
no outcome in the bilateral VTA, especially if a simultaneous emotional picture, i.e., positive or negative as
distinguished from neutral, is presented (Figure 4).
In the left VTA (MNI: –3, –15, –6; healthy:
t(16) –8.144, P 0.001; borderline patients:
t(16) –3.998, P 0.001) and the right VTA (MNI:
9, –15, –6; healthy: t(16) –6.652, P 0.001; borderline patients: t(16) –4.468, P 0.001), both
groups are able to differentiate between reward and
no outcome.
In addition, in the left VTA, healthy subjects as
well as borderline patients are able to differentiate
significantly between reward and no outcome if an
emotional picture is presented. Moreover, we were
able to detect a significant difference between healthy
subjects and borderline patients for the condition
“no outcome negative emotion” (t(32) –2.803,
P 0.009).
In the right VTA, we were able to detect a similar
pattern for the modulation of reward processing
by emotions in both groups, i.e. healthy controls
and borderline patients. Both groups are able to
differentiate between reward and no outcome regardless of the shown emotion. Furthermore, the emotional
modulation of the condition “no outcome” showed a
significant group difference between healthy subjects
and borderline patients (“no outcome negative emotion”: t(32) –3.192, P 0.003; “no outcome positive emotion ” : t (32) – 2.503, P 0.018; “ no
outcome neutral emotion ” : t (32) – 1.924,
P 0.063) (Figure 4b).
Based on previous studies examinating the impact
of negative emotion processing on amygdala activity
in borderline personality disorder, we calculated the
t-contrast “positive interaction [group] [task]”
only for negative emotions, P[FDR] 0.03, k 10
voxels, in SPM5. This yielded significant signal
changes in the left extended amygdala and related
regions like the right parahippocampal gyrus. Interestingly, Borderline patients were unable to properly
differentiate between anticipation of reward and no
outcome in the amygdala only in the presence of
negative emotions.
Moreover, in the left extended amygdala borderline patients show less deactivation during the condition “no outcome plus negative emotion” compared
to healthy subjects. In the right parahippocampal
gyrus, significant group differences for the conditions “no outcome plus negative emotion”, “no outcome plus positive emotion” and “no outcome plus
neutral emotion” were detected, reflecting a stronger
activation, and thus hyperreactivity, in borderline
patients (see Supplementary Material and Supplementary Figure 2 for details).
Medication effect. Since some of our patients were on
medication, we also calculated the interaction of
medication with signal changes. We henceforth calculated a repeated measurement ANOVA with the
factors “task” (reward, punishment, no outcome)
and “emotion” (positive, negative, neutral) and the
between subject factor “medication” for the Borderline patients in order to exclude possible medication
effects. This yielded non-significant results for the
interaction medication task emotion and medication emotion in all of the above-mentioned
regions (only the interaction medication task
turned out to be significant for the left PACC and
the bilateral VTA; see Supplementary Material for
statistical details concerning all regions). Nevertheless, we cannot completely exclude possible medication effects for the bilateral VTA and the left PACC,
since our study was not designed to deal with medication effects in borderline disorder.
Discussion
We here investigated the neural interaction between
reward anticipation and emotion processing in BPD.
Borderline patients were not able to differentiate
between reward and no outcome if a positive or
negative emotional picture is presented simultaneously. This pattern of abnormal differentiation was
observed in the bilateral PACC and the right parahippocampal gyrus. In the bilateral VTA and the left
ventral striatum, healthy subjects and borderline
patients were both able to differentiate between
reward and no outcome, but borderline patients
showed a reduced deactivation concerning the condition “no outcome” with (positive, negative and/
or neutral) emotional modulation. This finding demonstrates for the first time the impact of emotion
9
Figure 4. F-contrast “interaction [group task]” collapsed over all emotions thresholded at P [FDR] 0.03, k 10 voxel, showing the
neuronal response and the percent signal change in the left (a) and right midbrain (b).
processing on the reward circuitry in borderline
patients.
The relative hyperactivity of the amygdala as a
consequence of negative emotional stimuli is in line with
previous imaging studies in BDP patients (Herpertz
et al. 2001; Donegan et al. 2003; Minzenberg et al.
2007; Silbersweig et al. 2007; Mauchnik and Schmahl,
2010). In addition to the abnormal amygdala activity,
10 B. Enzi et al.
these studies demonstrated altered signal changes in
ACC, VMPFC, midbrain areas, and VS.
Our results shed new light on the interaction of
the partly overlapping brain areas of the reward system and those active during emotion processing. In
borderline patients the reward sytem is altered during (negative or positive) emotional states. More precisely, brain regions typically involved in reward
processing, like, e.g., VTA, AS, and PACC, show disturbed differentiation between reward and no outcome after an emotional stimulus. A crucial role in
this mutual interaction might play the amygdala,
which is know to moderate the reward system (Haber
and Knutson 2010). It can be hypothesized that the
hyperactivity of the amygdala elicited by, e.g., a negative emotional stimulus triggers the ongoing activity
in the reward system. As a consequence, it can be
assumed that the reward system in BPD patients is
not impaired per se, but is disturbed by altered
processing of affective states.
One main finding of the present study consists the
abnormal differentiation between reward and no
outcome in BPD patients in the left and right PACC.
In this brain region, borderline patients are only able
to differentiate neuronally between reward and nonreward if a neutral or no emotional stimulation
occurs. This so-called “affective subdivision of the
ACC” (Bush et al. 2000) is closely connected to the
amygdala and the ventral striatum and functionally
involved in “assessing the salience of emotional and
motivational information and the regulation of emotional responses” (Bush et al. 2000). In subcortical
regions like the ventral striatum and the ventral tegmental area, borderline patients are able to differentiate significantly between reward and no outcome
regardless of the emotion presented simultaneously.
But compared to healthy controls, BPD patients
show a significantly reduced deactivation in the above
mentioned regions concerning the condition “no outcome” with negative, positive, and neutral emotional
stimulation. Because of the close anatomical connections between these regions and the amygdala (Postuma and Dagher 2006), our results indicate a basic
disturbance in reward differentiation caused by an
emotional dysregulation in BPD patients.
An additional mechanism may have contributed
to our findings: The basically disturbed sense of self
in BPD patients.
Reduced deactivation in emotional states observed
in subcortical–cortical midline structures like, e.g., the
PACC or the VS indicates an altered neural activity
in BDP patients. Psychologically, the subcorticalcortical midline structures have been associated with
self-relatedness, i.e., the attribution of the personal
relevance to external stimuli (Northoff and Bermpohl
2004; Northoff et al. 2006; Northoff and Panksepp
2008; Enzi et al. 2010). Based on our findings, one
would thus assume alterations in self-relatedness
which is indeed well in accordance with clinical observations of an unstable and incoherent self in borderline patients (Doering et al. 2010; Hörz et al. 2010).
It should be noted, that patients suffering from
major depressive disorder showed a similar disturbed
neuronal response during emotional stimulation in
the pregenual anterior cingulate cortex (Grimm
et al. 2009), probably due to co-occurrence between
borderline personality disorder and major depressive
disorder (Grant et al. 2008).
There are three noteworthy limitations of our
study. (1) We did not control for emotional perception independent of reward as we did for reward
independent of emotions. Hence, our paradigm cannot be considered a full-fledged interaction design
which would be necessary to make the assumption
of a specific alteration in reward emotion interaction as distinguished from deficits in emotion or
reward themselves. (2) We focused on reward and its
interaction with emotion while we neglected punishment or aversion. This is in part due to the fact that
the punishment condition in the MID must rather
be considered as “mild reward”, i.e. subjects succeed
in 2/3 in avoiding punishment, than true punishment
or aversion. Hence, future studies may be necessary
to investigate the interaction between punishment/
aversion and emotion in BDP (Völlm et al. 2007).
(3) The BPD patients were not free of medication.
We tried to rule out a medication effect by comparing
medicated with non-medicated BPD patients, which
revealed almost no significant group differences. (4)
Another inherent problem of all sudies caried out in
patients suffering from borderline pesonality disorder
is psychiatric comorbidity, like, e.g., major depressive
disorder (Donegan et al. 2003; Grant et al. 2008).
In conclusion, we here demonstrate for the first
time the impact of emotion processing on neuronal
activity in the reward system in borderline personality disorder. This indicates that the emotional disturbances in BPD have wide ranging impact beyond the
emotional domain which converges with clinical
symptoms of altered reward behavior in these patients
(Dougherty et al. 1999) and probably even the interpersonal attachment problems of BPD patients
(Fonagy and Bateman 2006). Manualized psychological treatments of borderline patients like dialectic-behavior therapy (DBT; Linehan 1993) or
transference-focused psychotherapy (TFP; Clarkin
et al. 2006) focus on emotional dysregulation in
interpersonal relationships. Our results confirm the
clinically derived view that potentially rewarding
interpersonal situations can result in an increased
emotional reaction during the treatment of borderline
patients.
Acknowledgments
We are grateful for the excellent technical and clinical support from the Institute of Clinical Radiology,
University of Muenster, Germany (Nina Nagelmann),
the Alexianer Hospital Muenster, Germany (Dr
Klaus Telger, Dr Michael Platte), and the LWLHospital Lengerich (Dr Elisabeth Ehmann-Hänsch,
Dr Christoph Theiling), Germany. We are indebted
to the German Research Foundation (SFB 779/A6),
the Canada Research Chair Program, the CIHR,
the Hope of Depression Research Foundation
(HDRF), and the EJLB-Michael Smith Foundation
for financial support to GN.
Statement of Interest
None to declare.
References
Bach M, Bach D, deZwaan M, Serim M, Böhmer F. 1996. Validation of the german version of the 20-item Toronto Alexithymia
Scale in normal persons and psychiatric patients. Psychother
Psychosom Med Psychol 46:23–28.
Beck A, Schlagenhauf F, Wüstenberg T, Hein J, Kienast T,
Kahnt T, et al. 2009. Ventral striatal activation during reward
anticipation correlates with impulsivity in alcoholics. Biol
Psychiatry 66:734–742.
Brett M, Anton J, Valabrgue R, Poline J. 2002. Region of interest
analysis using an SPM toolbox. Presented at the 8th International Conference on Functional Mapping of the Human Brain,
June 2–6, 2002, Sendai, Japan. Neuroimage 13:210–217.
Bush G, Luu P, Posner MI. 2000. Cognitive and emotional influences in anterior cingulate cortex. Trends Cogn Sci 4:
215–222.
Clarkin JF, Yeomans FE, Kernberg OF. 2006. Psychotherapy for
borderline personality. Focusing on object relations. Washington, DC: American Psychiatric Publishing.
De Greck M, Rotte M, Paus R, Moritz D, Thiemann R, Proesch
U, et al. 2008. Is our self based on reward? Self-relatedness
recruits neural activity in the reward system. Neuroimage
39:2066–2075.
Doering S, Hörz S, Rentrop M, Fischer-Kern M, Schuster P,
Benecke C, et al. 2010. Transference-focused psychotherapy v.
treatment by community psychotherapists for borderline personality disorder: randomised controlled trial. Br J Psychiatry
196:389–395.
Donegan NH, Sanislow CA, Blumberg HP, Fulbright RK, Lacadie
C, Skudlarski P, et al. 2003. Amygdala hyperreactivity in borderline personality disorder: implications for emotional dysregulation. Biol Psychiatry 54:1284–1293.
Dougherty DM, Bjork JM, Huckabee HCG, Moeller FG, Swann
AC. 1999. Laboratory measures of aggression and impulsivity
in woman with borderline personality disorder. Psychiatry Res
85:315–326.
Enzi B, de Greck M, Prösch U, Tempelmann C, Northoff G.
2009. Is our self nothing but reward? Neuronal overlap and
distinction between reward and personal relevance and its relation to human personality. PlosOne 4:e8429.
Fonagy P, Bateman AW. 2006. Mechanisms of change in mentalization-based treatment of BPD. J Clin Psychol 62:411–430.
11
Friston KJ, Holmes A, Worsley K, Poline JB, Frith C, Frackowiak
RSJ. 1994. Statistical parametric maps in functional imaging:
a general linear approach. Hum Brain Map 2:189–210.
Friston KJ, Fletcher P, Josephs O, Holmes A, Rugg MD, Turner
R. 1998. Event-related fMRI: characterizing differential
responses. Neuroimage 7:30–40.
Fydrich T, Renneberg B, Schmitz B, Wittchen HU. 1997.
Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV, Achse II:
Persönlichkeitsstörungen. Göttingen: Hogrefe.
Genovese C, Lazar N, Nichols T. 2002. Thresholding of statistical
maps in functional neuroimaging using the false discovery rate.
Neuroimage 15:870–878.
Grant BF, Chou P, Goldstein RB, Huang B, Stinson FS,
Saha TD, et al. 2008. Prevalence, correlates, disability, and
comorbidity of DSM-IV borderline personality disorder: results
from the Wave 2 national epidemiologic survey on alcohol and
related conditions. J Clin Psychiatry 69:533–545.
Grimm S, Boesiger P, Beck J, Schuepbach D, Bermpohl F,
Walter M, et al. 2009. Altered negative BOLD response in the
default moder network during emotion processing in depressed
subjects. Neuropsychopharmacology 34:932–943.
Haber SN, Knutson B. 2010. The reward circuit: linking primate
anatomy and human imaging. Neuropsychopharmacology
35:4–26.
Hautzinger M, Bailer M, Worall H, Keller F. 1994. BeckDepressions-Inventar (BDI). Bern: Huber.
Herpertz SC, Dietrich TM, Wenning B, Krings T, Erberich SG,
Willmes K, et al. 2001. Evidence of abnormal amygdala functioning in borderline personality disorder: a functional MRI
study. Biol Psychiatry 50:292–298.
Horn W. 1983. L-P-S Leistungsprüfsystem. Göttingen: Hogrefe.
Hörz S, Rentrop M, Fischer-Kern M, Schuster P, Kapusta N,
Buchheim P, et al. 2010. Strukturniveau und klinischer Schweregrad der Borderline-Persönlichkeitsstörung. Z Psychosom
Med Psychother 56:136–149.
Juckel G, Schlagenhauf F, Koslowski M, Wüstenberg T, Villringer
A, Knutson B, et al. 2005. Dysfunction of ventral striatal
reward prediction in schizophrenia. Neuroimage 29:409–416.
Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. 2000. Fmri visualization of brain activity during a monetary incentive delay
task. Neuroimage 12:20–27.
Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. 2001.
Dissociation of reward anticipation and outcome wuth eventrelated fMRI. Neuroreport 12:3683–3687.
Knutson B, Fong GW, Bennett SM, Adams CM, Hommer D.
2003. A region of mesial prefrontal cortex tracks monetarily
rewarding outcomes: characterization with rapid event-related
fMRI. Neuroimage 18:263–272.
Koenigsberg HW, Fan J, Ochsner KN, Liu X, Guise KG,
Pizzarello S, et al. 2009. Neural correlates of the use of psychological distancing to regulate responses to negative social
cues: a study of patients with borderline personality disorder.
Biol Psychiatry 66:854–863.
Lang PJ, Bradley MM, Cuthbert BN. 1999. International affective picture system (IAPS). University of Florida: The Center
for Research in Psychophysiology.
Lehrl S, Merz J, Burkhard G, Fischer B. 1991. Mehrfachwortschatz-Intelligenztest (MWT). Erlangen: Perimed.
Lieb K, Zanarini MC, Schmahl C, Linehan MM, Bohus M. 2004.
Borderline personality disorder. Lancet 364:453–461.
Linehan MM. 1993. Cognitive-behavioral treatment of borderline
personality disorder. New York: The Guilford Press.
Mauchnik J, Schmahl C. 2010. The latest neuroimaging findings
in borderline personality disorder. Curr Psychiatry Rep 12:
46–55.
Minzenberg MJ, Han J, New AS, Tang CY, Siever LJ.
2007. Fronto-limbic dysfunction in response to facial emotion
12 B. Enzi et al.
in borderline personality disorder: An event-related fMRI
study. . Psychiatry Res 155:231–243.
Northoff G, Bermpohl F. 2004. Cortical midline structures and
the self. Trends Cogn Sci 8:102–107.
Northoff G, Panksepp J. 2008. The trans-species concept of self
and the subcortical-cortical midline system. Trends Cogn Sci
12:259–264.
Northoff G, Heinzel A, deGreck M, Bermpohl F, Dobrowolny H,
Panksepp J. 2006. Self-referential processing in our brain – a metaanalysis of imaging studies on the self. Neuroimage 31:440–457.
Postuma RB, Dagher A. 2006. Basal ganglia functional connectivity based on a meta-analysis of 126 positron emission tomography and functional magnetic resonance imaging publications.
Cereb Cortex 161:1508–1521.
Silbersweig D, Clarkin JF, Goldstein M, Kernberg O, Tuescher O,
Levy K, et al. 2007. Failure of frontolimbic inhibitory function
Supplementary material available online
Comorbidity and psychotropic medication in
the patient sample
Supplementary Table 1. Comorbidity among the
borderline patients
Supplementary Table 2. Psychotropic medication in
the borderline patients
Statistical details
Medication effect in borderline patients for all
regions
Supplementary Table 3. MNI coordinates of activations: Positive Interaction [group “ant rew ant
noc”] for negative emotions
in the context of negative emotion in borderline personality
disorder. Am J Psychiatry 164:1832–1841.
Ströhle A, Stoy M, Wrase J, Schwarzer S, Schlagenhauf F, Huss
M, et al. 2008. Reward anticipation and outcomes in adult
males with attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuroimage
39:966–972.
Völlm B, Richardson P, McKie S, Elliott R, Dolan M, Deakin B.
2007. Neuronal correlates of reward and loss in cluster B personality disorders: a functional magnetic resonance imaging
study. Psychiatry Res 156:151–167.
Wittchen HU, Zaudig M, Fydrich T. 1997. SKID-I: Strukturiertes
Klinisches Interview für DSM-IV, Achse I. Göttingen:
Hogrefe.
Wittmann BC, Schiltz K, Boehler CN, Düzel E. 2008. Mesolimbic interaction of emotional valence and reward improves
memory function. Neuropsychologia 46:1000–1008.
1
Supplementary Material for Enzi B, Doering S, Faber C, Hinrichs J, Bahmer J & Northoff G. Reduced
deactivation in reward circuitry and midline structures during emotion processing in borderline personality
disorder. World J Biol Psychiatry, 2011, doi 10.3109/15622975.2011.579162
Comorbidity and psychotropic medication in
the patient sample
Comorbidity in the patient sample
One patient (5.9%) had one comorbid axis I diagnosis, two (11.8%) had two, three (17.6%) had
three, five (29.4%) had five, four (23.5%) had six,
and two (11.8%) had seven axis I diagnoses.
Including BPS, one patient (5.9%) had one axis II
diagnosis, three (17.6%) had two, seven (41.2%)
had three, two (11.8%) had four, one (5.9%) had
five, and three (17.6%) had six axis II diagnoses.
Psychotropic medication
Eleven (75.7%) out of 17 borderline patients received
psychotropic medication. Supplementary Table 2
gives detailed information on the medication of the
eleven medicated patients.
Statistical details
and ‘no outcome’ (healthy: t(16) 6.198,
p 0.001; borderline patients: t(16) 2.6,
p 0.019). Concerning the emotional modulation,
between reward and no outcome, even if an emotional picture is presented (reward negative emotion
vs
no
outcome negative
emotion:
t(16) 3.649, p 0.002; reward positive emotion vs no outcome positive emotion: t(16) 6.9,
p 0.001; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotion: t(16) 5.057, p 0.001),
whereas borderline patients are only able to differentiate between reward and no outcome if an neutral
emotion is presented (t(16) 4.706, p 0.001)
(Figure 3b).
Left putamen/ left ventral striatum
In the left VS, healthy subjects (t(16) 6.678,
p 0.001) and borderline patients (t(16) 5.332,
p 0.001) are both able to differentiate significantly
between reward and no outcome. Although both
Left PACC
In the left PACC (MNI co-ordinates at [9, 42, 15]),
between reward and no outcome (t(16) 5.516,
p 0.001), whereas borderline patients show no significant differentiation between the above mentioned
conditions (t(16) 0.872, p 0.396). In the very
same region, healthy subjects are able to differentiate
significantly between reward and no outcome, even if
an emotional picture is presented (reward negative
emotion vs no outcome negative emotion: t(16)
4.217, p 0.001; reward positive emotion vs no
outcome positive emotion:t(16) 5.263,p 0.001;
reward neutral emotion vs no outcome neutral
emotion: t(16) 6.203, p 0.001), whereas borderline patients are only able to differentiate between
reward and no outcome if a neutral emotion is presented (t(16) 2.3, p 0.035). Moreover, borderline patients show a significantly reduced deactivation
in the left PACC compared to healthy subjects for the
conditions ‘no outcome negative emotion’ (t(32)
2.294, p 0.028) and ‘no outcome positive
emotion’ (t(32) 3.215, p 0.003) (Figure 3a).
Right PACC
In the right PACC (MNI: 15, 42, 9), both groups are
able to differentiate between the conditions ‘reward’
Supplementary Table 1. Comorbidity among the borderline
patients.
DSM-IV diagnosis
axis I
substance-related disorders (without
current dependence or intoxication)
bipolar II disorder
major depressive disorder
agoraphobia
panic disorder without agoraphobia
panic disorder with agoraphobia
specific phobia
social phobia
generalized anxiety disorder
obsessive compulsive disorder
somatization disorder
posttraumatic stress disorder
anorexia nervosa
bulimia nervosa
eating disorder not otherwise specified
axis II
paranoid personality disorder
schizoid personality disorder
antisocial personality disorder
borderline personality disorder
narcissistic personality disorder
avoidant personality disorder
dependent personality disorder
obsessive-compulsive personality disorder
depressive personality disorder
passive-aggressive personality disorder
n
4
2
12
2
1
7
7
11
2
9
1
5
5
5
4
8
1
3
17
2
9
4
7
5
3
2
Supplementary Table 2. Psychotropic medication in the borderline patients.
Patient code
antidepressant (mg per day)
P1
P2
P3
P4
escitalopram (20),
mirtazapin (30)
escitalopram (15)
P7
P8
venlafaxin (225)
trimipramin (25),
fluoxetin (20)
venlafaxin (225)
venlafaxin (300)
P9
P10
P11
P12
P14
paroxetin (40)
duloxetin (30)
venlafaxin (150)
venlafaxin (225)
groups can differentiate between reward and no
outcome, healthy subjects show an increased deactivation for the condition ‘no outcome’ compared
to borderline patients (t(32) 1.792, p 0.83).
Concerning the interaction task, healthy subjects
(reward negative emotion vs no outcome negative
emotion: t(16) 5.904, p 0.001; reward positive emotion vs no outcome positive emotion:
t(16) 5.731, p 0.001; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotion: t(16) 6.556,
p 0.001) as well as borderline patients (reward negative emotion vs no outcome negative emotion:
t(16) 2.085, p 0.053; reward positive emotion vs no outcome positive emotion: t(16) 3.331,
p 0.004; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotion: t(16) 4.822, p 0.001)
and no outcome if an emotional picture is presented.
Moreover, we were able to detect a significant difference between healthy subjects and borderline patients
for the conditions ‘no outcome negative emotion’
(t(32) 3.878, p 0.001), ‘no outcome positive emotion’ (t(32) 4.119, p 0.001) and ‘no
outcome neutral
emotion’
(t(32) 2.456,
p 0.02) (Figure 3c).
Left ventral tegmental area
In the left VTA (MNI: 3, 15, 6; healthy:
t(16) 8.144, p 0.001; borderline patients:
t(16) 3.998, p 0.001) and the right VTA
(MNI: 9, 15, 6; healthy: t(16) 6.652,
p 0.001; borderline patients: t(16) 4.468,
p 0.001), both groups are able to differentiate
between reward and no outcome.
In addition, in the left VTA, healthy subjects
emotion: t(16) 7.236, p 0.001; reward positive emotion vs no outcome positive emotion:
neuroleptics (mg per day)
sedatives (mg per day)
quetiapin (200)
promethazin (50)
lorazepam (0,5),
zolpidem (5)
melperon (50)
amisulprid (100),
promethazin (75)
pipamperon (40)
pipamperon (40)
t(16) 8.290, p 0.001; reward neutral emotion
vs no outcome neutral emotion: t(16) 8.367,
p 0.001) as well as borderline patients (reward negative emotion vs no outcome negative emotion:
t(16) 3.776, p 0.002; reward positive emotion
vs no outcome positive emotion: t(16) 5.788,
p 0.001; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotion: t(16) 6.207, p 0.001)
and no outcome if an emotional picture is presented.
Moreover, we were able to detect a significant difference between healthy subjects and borderline patients
for the condition ‘no outcome negative emotion’
(t(32) 2.803, p 0.009).
Right ventral tegmental area
In the right VTA, we were able to detect a similar pattern for the modulation of reward processing by emotions (healthy: reward negative emotion vs no
outcome negative
emotion:
t(16) 5.238,
p 0.001; reward positive emotion vs no outcome positive emotion: t(16) 5.145, p 0.001;
reward neutral emotion vs no outcome neutral
emotion: t(16) 6.317, p 0.001; borderline
patients: reward negative emotion vs no outcome negative emotion: t(16) 3.822, p 0.002;
reward positive emotion vs no outcome positive
emotion: t(16) 5.475, p 0.001; reward neutral
emotion vs no outcome neutral emotion:
t(16) 6.906, p 0.001). Furthermore, the emotional modulation of the condition ‘no outcome’ showed
a significant group difference between healthy subjects
and borderline patients (‘no outcome negative emotion’: t(32) 3.192, p 0.003; ‘no outcome positive emotion’: t(32) 2.503, p 0.018; ‘no
outcome neutral
emotion’:
t(32) 1.924,
p 0.063).
3
Left extended amygdala
Left (extended) amygdala (MNI co-ordinates at
[24, 18, 3]) derived from the SPM contrast
‘Interaction [group] [task]’ only for negative emotions, p[FDR] 0.03, k 10 voxel.
In the left amygdala, healthy subjects are able to differentiate significantly between reward and no outcome, even if an emotional picture is presented
emotions: t(16) 3.664, p 0.002; reward positive emotion vs no outcome positive emotions:
t(16) 5.587, p 0.001; reward neutral emotion
vs no outcome neutral emotions: t(16) 3.702,
p 0.002), whereas borderline patients are only able
to differentiate between reward and no outcome if
positive and neutral emotions are presented
(reward positive emotion vs no outcome positive
emotions: t(16) 2.844, p 0.012; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotions:
t(16) 2.841, p 0.012) and not if a negative emotional stimuli is displayed (reward negative emotion
vs no outcome negative emotions: t(16) 0.086,
p 0.933). Moreover, borderline patients show an
increased response for the condition ‘no outcome negative emotion’ compared to ‘no outcome neutral
emotion’ (t(16) 3.542, p 0.016).
In the left amygdala, healthy subjects
(t(16) 4.964, p 0.001) and borderline patients
(t(16) 3.291, p 0.005) are both able to differentiate significantly between reward and no outcome.
Moreover, the emotional modulation of the condition ‘no outcome’ by negative emotions showed a
significant group difference between healthy subjects
and borderline patients (‘no outcome negative
emotion’: t(32) 2.110, p 0.043), i.e. borderline patients show less deactivation in the left
extended amygdala.
patients show an increased response during presentation of the condition ‘no outcome negative emotion’ compared to ‘no outcome neutral emotion’
(t(16) 2.762, p 0.014).
In the very same region, healthy subjects are able
to differentiate between reward and no outcome
(t(16) 5.476, p 0.001), whereas borderline
patients cannot differentiate between the above mentioned conditions (t(16) 1.639, p 0.121).
Furthermore, concerning the emotional modulation of the condition ‘no outcome’ we were able to
detect significant group differences between healthy
subjects and borderline patients (‘no outcome negative emotion’: t(32) 3.911, p 0.001;
‘no outcome positive emotion’: t(32) 2.517,
p 0.017; ‘no outcome neutral emotion’:
t(32) 2.162, p 0.038) reflection an emotional
hyperreactivity of the right parahippocampal gyrus.
Medication effect in borderline
patients for all regions
Left PACC
(MNI co-ordinates at [-9, 42, 15]). For the borderline
patients, a repeated measurement ANOVA with the
factors ‘task’ (reward, punishment, no outcome) and
‘emotion’ (positive, negative, neutral) and the
between subject factor ‘medication’ was calculated
in SPSS to exclude possible medication effects. The
interaction [‘task’ ‘emotion’ ‘medication’] failed
significance (F(4,12) 1.490, p 0.266), as well as
the interaction [‘emotion’ ‘medication’] (F(2,
14) 0.031, p 0.970). The interaction [‘task’
‘medication’] showed a significant result (F(2,
14) 5.521, p 0.017), so that we cannot completely exclude a medication effect for this region.
Right PACC
Right parahippocampal gyrus
Right parahippocampal gyrus (MNI co-ordinates at
[39, 15, 18]) derived from the SPM contrast
‘Interaction [group] [task]’ only for negative emotions, p[FDR] 0.03, k 10 voxel.
Healthy subjects are able to differentiate significantly between reward and no outcome, even if an
emotional picture is presented (reward negative
emotion vs no outcome negative emotions:
t(16) 5.899, p 0.001; reward positive emotion
vs
no
outcome positive
emotions:
t(16) 2.359, p 0.031; reward neutral emotion vs no outcome neutral emotions: t(16) 2.5,
p 0.024), whereas borderline patients are not able
to differentiate between reward and no outcome if
an emotional picture is presented simultaneously
with the reward indicating symbol. Borderline
(MNI co-ordinates at [15, 42, 9]). For the borderline
the interactions [‘emotion’ ‘medication’] (F(2,
14) 1.258, p 0.314) and [‘task’ ‘medication’]
(F(2, 14) 2.029, p 0.168).
Left putamen/VS
(MNI co-ordinates at [-15, 9, -6]). For the borderline
4
the interactions [‘emotion’ ‘medication’] (F(2,
14) 0.283, p 0.757) and [‘task’ ‘medication’]
(F(2, 14) 0.589, p 0.570).
the interaction [‘emotion’ ‘medication’] (F(2,
14) 1.523, p 0.252). The interaction [‘task’ ‘medication’] showed a significant result (F(2,
Left extended amygdala
Left midbrain/VTA
(MNI co-ordinates at [-3, -15, -6]). For the borderline
the interaction [‘emotion’ x ‘medication’] (F(2,
14) 0.563, p 0.582). The interaction [‘task’ ‘medication’] showed a significant result (F(2,
Right midbrain/VTA
(MNI co-ordinates at [9, -15, -6]). For the borderline
For the borderline patients, a repeated measurement
ANOVA with the factors ‘task’ (reward, punishment,
no outcome) and ‘emotion’ (positive, negative, neutral)
and the between subject factor ‘medication’ was calculated in SPSS to exclude possible effects due to psychiatric medication. The interaction [‘task’ ‘emotion’ ‘medication’] failed significance (F(4,12) 1.158,
p 0.377), as well as the interactions [‘emotion’
‘medication’] (F(2, 14) 2.131, p 0.156) and
[‘task’ ‘medication’] (F(2, 14) 0.394, p 0.681).
Right parahippocampal gyrus
For the borderline patients, a repeated measurement
ANOVA with the factors ‘task’ (reward, punishment,
no outcome) and ‘emotion’ (positive, negative, neutral) and the between subject factor ‘medication’ was
calculated in SPSS to exclude possible medication
effects. The interaction [‘task’ ‘emotion’ ‘medication’] failed significance (F(4,12) 0.570, p 0.690),
as well as the interactions [‘emotion’ x ‘medication’]
(F(2, 14) 0.183, p 0.834) and [‘task’ ‘medication’] (F(2, 14) 0.037, p 0.964).
Supplementary Table 3. MNI coordinates of activations: Positive Interaction [group
ROI name
left PACC
right PACC
left VLPFC
right VLPFC
left gyrus temp. sup.
left precuneus
right precuneus
left putamen/ VS
right putamen/ VS
right caudate
left amygdala
right gyrus parahippocamp.
left dorsomed. thalamus
right VTA/ midbrain
coordinates [MNI]
9, 42, 3
9, 45, 3
33, 39, 3
36, 42, 3
51, 6, 15
18, 63, 6
12, 60, 6
15, 9, 6
21, 6, 6
21, 24, 9
24, 18, 3
39, 15, 18
3, 12, 21
9, 15, 6
‘ant rew ant noc’] for negative emotions.
p [FDR]
t-value
z-value
0.023
0.025
0.023
0.02
0.023
0.02
0.02
0.02
0.024
0.022
0.02
0.022
0.02
0.02
3.27
3.17
3.28
3.73
3.31
4.18
3.7
4.5
3.24
3.57
3.73
3.56
4.12
4.47
3.24
3.14
3.25
3.68
3.27
4.11
3.65
4.42
3.2
3.53
3.68
3.52
4.06
4.39
Positive Interaction [group ‘ant rew ant noc’] for negative emotions, t test, p[FDR] 0.03, k 10.
PACC: pregenual anterior cingulate cortex, VLPFC: ventrolateral prefrontal cortex, VMPFC: ventromedial prefrontal cortex, VS: ventral
striatum, VTA: ventral tegmental area.
5
Supplementary Figure 1. Structure of the Monetary Incentive Delay Task.
6
Supplementary Figure 2. Positive Interaction [group] [reward neutral anticipation] for negative emotions, thresholded at P[FDR]
0.03, k 10.

Neuronale Korrelate der Belohnungs - Ruhr

Transcription

Similar documents

Borderline-PersÃ¶nlichkeitsstÃ¶rung

PersÃ¶nlichkeitsstÃ¶rungen - Klinische Psychologie Mainz

Talent Management and Executive Reward

ekg langzeit

GMTTB Jahrestagung Bildgebung bei HWS Beschwerden

Das Gute in sich aufnehmen

Informationen zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (1,1 MB, PDF)

Massoth Katalog 2016

Aurum #3 Winter 2015 - Urban Health Concept

2001 - Uni Marburg