Brain metastasis

Transcription

Brain metastasis

Richtlijn ‘Hersenmetastasen van solide tumoren’
Datum: 11 maart 2011
Landelijke Werkgroep
Neuro-Oncologie (LWNO)
richtlijn
Hersenmetastasen
van solide tumoren
1
Initiatief:
Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO)
Organisatie:
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)
In samenwerking met:
- Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
- Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN)
- Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
- Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
- Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
- Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
- Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)
- Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)
- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), lokatie Utrecht
Postbus 19079
3501 DB Utrecht
tel:
030 233 80 60
fax:
030 233 80 79
e-mail: vikc@vikc.nl
internet:http://www.ikcnet.nl
Deze richtlijntekst is tevens beschikbaar op www.oncoline.nl.
De intellectuele eigendomsrechten met betrekking tot de site www.oncoline.nl en afgeleide producten
van deze website berusten bij het IKNL en houder van de richtlijn. Het is de gebruiker van deze site
niet toegestaan de inhoud van richtlijnen (gedeeltelijk) te verveelvoudigen en/of openbaar te maken,
zonder de uitdrukkelijke schriftelijke toestemming van het IKNL en houder van de richtlijn. U kunt een
verzoek voor toestemming richten aan het IKNL, Postbus 19079, 3501 DB Utrecht. Het IKNL
behandelt dit verzoek samen met de relevante houder van de richtlijn.
Het is toegestaan een deeplink op te nemen op een andere website naar de website www.oncoline.nl
of naar richtlijnen op deze website.
Tevens mag de informatie op deze internetsite wel worden afgedrukt en/of gedownload voor
persoonlijk gebruik.
2
INHOUDSOPGAVE
Stroomdiagrammen ......................................................................................................................... 4
Algemene inleiding .......................................................................................................................... 6
Epidemiologie en etiologie ................................................................................... 9
Hoofdstuk 1
Incidentie en relatie met systemische maligniteiten ............................................................ 9
1.1
Pathogenese en pathofysiologie ........................................................................................ 9
1.2
Hoofdstuk 2
Diagnostiek ......................................................................................................... 11
Anamnese en neurologisch onderzoek............................................................................. 11
2.1
Neuroradiologische diagnostiek ....................................................................................... 11
2.2
Diagnostiek bij onbekende primaire tumor ........................................................................ 13
2.3
Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte afwijking bij een
2.4
patiënt bekend met een maligniteit ................................................................................... 15
Hoofdstuk 3
Behandeling ........................................................................................................ 17
Beslissing tot behandeling................................................................................................ 17
3.1
Whole Brain Radiotherapy (WBRT) .................................................................................. 19
3.2
SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT .................................................... 22
3.3
Systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen......................................... 27
3.4
Beleid bij synchrone hersenmetastasen ........................................................................... 32
3.5
Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen ................................................................ 34
3.6
Beleid bij recidief hersenmetastasen ................................................................................ 38
3.7
Symptomatische behandeling bij hersenmetastasen ........................................................ 41
3.8
Hoofdstuk 4
Follow-up ............................................................................................................ 47
Hoofdstuk 5
Hersenmetastasen en rijvaardigheid ................................................................. 49
Rijgeschiktheid bij hersenmetastasen ........................................................................................... 49
Hoofdstuk 6
Psychosociale zorg en begeleiding ................................................................... 50
Psychosociale problemen ................................................................................................ 50
6.1
Psychosociale zorg .......................................................................................................... 50
6.2
Functie- en beoordelingsschalen .......................................................................... 52
Bijlage 1:
RPA Classificatie ......................................................................................................................... 52
WHO Performance Status Scale .................................................................................................. 52
Karnofsky Performance Scale (KPS) ............................................................................................ 52
Mini Mental State Examination ..................................................................................................... 53
Bijlage 2:
Werkgroep en ondersteuning ................................................................................ 55
Samenstelling werkgroep ............................................................................................................. 55
Leden ........................................................................................................................................ 55
Financiering en ondersteuning ..................................................................................................... 56
Bijlage 3:
Werkwijze ................................................................................................................ 57
Knelpunten uit de praktijk en uitgangsvragen ...................................................... 59
Bijlage 4:
Knelpunteninventarisatie .............................................................................................................. 59
Uitgangsvragen ............................................................................................................................ 60
Bijlage 5:
Wetenschappelijke onderbouwing ........................................................................ 61
Verantwoording ...................................................................................................... 63
Bijlage 6:
Onafhankelijkheid werkgroepleden ....................................................................... 64
Bijlage 7:
Evidencetabellen .................................................................................................... 65
Bijlage 8:
Referenties................................................................................................................................... 142
3
STROOMDIAGRAMMEN
4
5
ALGEMENE INLEIDING
Aanleiding
Het optreden van hersenmetastasen is de meest voorkomende neurologische complicatie van solide
tumoren. Metastasering naar de hersenen van hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom)
komt ook regelmatig voor, maar wordt in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten, omdat het een
ander diagnostisch- en behandeltraject vraagt. Alle solide tumoren kunnen metastaseren naar de
hersenen, meestal laat in het beloop van de ziekte. Bij het frequent voorkomende longen
mammacarcinoom treden hersenmetastasen relatief vaak op. Ongeveer 10-30% van de patiënten
met gemetastaseerde solide tumoren ontwikkelt hersenmetastasen. Jaarlijks wordt bij ongeveer
75.000 patiënten in Nederland voor het eerst kanker vastgesteld (www.kankerregistratie.nl, bezocht
op 1 juli 2010). Door vergrijzing van de bevolking zal de incidentie van kanker toenemen. Omdat ook
de overleving van patiënten met kanker toeneemt, is de verwachting dat het aantal patiënten met
hersenmetastasen de komende decennia zal stijgen. Door toenemend gebruik van Magnetic
Resonance Imaging (MRI) en andere screeningsmethoden worden ook vaker asymptomatische
hersenmetastasen vastgesteld.
Hersenmetastasen kunnen ernstige en invaliderende klachten veroorzaken. Hoofdpijn, cognitieve- en
gedragsstoornissen, epileptische insulten en focale uitvalsverschijnselen treden meestal in de loop
van dagen tot weken op en hebben een grote impact op het dagelijks functioneren van patiënten en
hun naasten.
De overleving van patiënten met hersenmetastasen is gemiddeld slechts 3-4 maanden en wordt
bepaald door een aantal factoren, waarvan de aard van de primaire tumor, leeftijd, performance
status en de extracraniële tumoractiviteit de belangrijkste zijn (Gaspar, 1997;Sperduto, 2010). Bij het
nemen van beleidsbeslissingen is de prognose van de onderliggende ziekte van doorslaggevend
belang. Het doel van de behandeling is een optimale levenskwaliteit voor een zo lang mogelijke
periode. Voor welke behandeling wordt gekozen hangt onder andere af van de lokalisatie en het
aantal hersenmetastasen maar vooral van bovenstaande factoren. Naast neurochirurgische
behandeling en conventionele radiotherapie heeft radiochirurgie het afgelopen decennium een
belangrijke plaats gekregen in de behandeling van hersenmetastasen. Ook door nieuwe systemische
therapieën nemen de behandelopties voor hersenmetastasen toe. Ontwikkelingen op het gebied van
profylactische behandeling en de gevolgen hiervan op het beleid bij asymptomatische
hersenmetastasen zijn actueel in de huidige neuro-oncologische praktijk.
Voor bepaling van het beleid bij patiënten met hersenmetastasen is multidisciplinaire samenwerking
noodzakelijk.
In verband met de nieuwe inzichten en ontwikkelingen in diagnostiek en behandeling van patiënten
met hersenmetastasen is door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) en het Integraal
Kankercentrum Nederland (IKNL), voorheen de Vereniging van Integrale Kankercentra, besloten de
landelijke richtlijn voor hersenmetastasen uit 2001, na een eerste revisie in 2004, te herzien.
De huidige richtlijn bestaat uit
- tekst opgesteld op basis van evidence-based literatuuronderzoek ter beantwoording van
geïdentificeerde knelpunten uit de dagelijkse praktijk (evidence-based update): Hoofdstuk 2.3 en
2.4, 3.3 t/m 3.7.
- tekst van de vorige richtlijn geactualiseerd met relevante literatuur zonder dat daar systematisch
literatuuronderzoek voor heeft plaatsgevonden (redactionele update): Hoofdstuk 1, 2.1 en 2.2, 3.1
en 3.2, 3.8, 4, 5 en 6.
De totstandkoming van de gereviseerde richtlijn werd financieel en methodologisch ondersteund door
het IKNL.
6
Doelstelling
De richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijk. De
aanbevelingen zijn gebaseerd op een zo hoog mogelijke graad van wetenschappelijk bewijs en
consensus binnen de werkgroepleden. De richtlijn biedt de gebruikers inzicht in het tot stand komen
van de aanbevelingen. Uitgangspunt zijn de knelpunten die in de dagelijkse praktijk bij patiënten met
hersenmetastasen worden gesignaleerd. De richtlijn behelst het traject van diagnostiek, behandeling,
voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren.
De richtlijn kan worden gebruikt bij het geven van voorlichting aan patiënten en biedt
aanknopingspunten voor transmurale afspraken of locale protocollen ter bevordering van de
implementatie.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en
begeleiding van volwassen patiënten met hersenmetastasen van solide tumoren. Tot deze
professionals behoren:
- Basisbehandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen,
longartsen, (oncologie)verpleegkundigen, huisartsen
- Ondersteunende specialisten: radiologen, pathologen
- Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, psychologen,
psychiaters
Implementatie
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn is zoveel mogelijk rekening
gehouden met de implementatie van de richtlijn en met de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de
aanbevelingen.
De richtlijn wordt samengevat en integraal aangeboden op www.oncoline.nl. De richtlijn wordt onder
de aandacht gebracht van de leden van de LWNO, de Nederlandse ziekenhuizen,
oncologiecommissies, en betrokken wetenschappelijke en beroepsverenigingen. Om de bekendheid
en implementatie van de richtlijn verder te stimuleren zal deze worden besproken in de regionale
tumorwerkgroepen neuro-oncologie van het IKNL.
De werkgroep heeft geen indicatoren ontwikkeld om de mate van implementatie te meten. Dit is
vanwege de over het algemeen zeer progressief ongunstige verloop van de aandoening.
Houderschap
De richtlijn zal jaarlijks worden getoetst aan de wetenschappelijke ontwikkelingen door de LWNO.
Deze zal als eerstverantwoordelijke van de huidige richtlijn de voorzitter leveren voor deze
multidisciplinaire commissie. De commissie draagt de verantwoordelijkheid om tussentijdse peilingen
bij de beroepsgroepen te verrichten naar behoefte voor herziening(en) van de huidige richtlijn. Bij
essentiële ontwikkelingen kan in overleg met het IKNL worden besloten om tussentijdse
amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden. Zo nodig
wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om (delen van) de richtlijn te herzien.
Actualisatie
De geldigheidstermijn voor de richtlijn (maximaal 5 jaar na vaststelling) wordt vanuit het IKNL
bewaakt. Om verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zo nodig zal de
richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen
inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede
zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in
individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is,
als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt
7
afgeweken, moet dit echter worden beargumenteerd, gedocumenteerd en, zo nodig, in overleg met
de patiënt worden gedaan.
Voor meer informatie over:
- Functie- en beoordelingsschalen: zie bijlage 1
- Werkgroep en ondersteuning: zie bijlage 2
- Werkwijze: zie bijlage 3
- Knelpunten uit de praktijk en uitgangsvragen: zie bijlage 4
- Wetenschappelijke onderbouwing: zie bijlage 5
- Verantwoording: zie bijlage 6
- Onafhankelijkheid werkgroepleden: zie bijlage 7
- Evidencetabellen: zie bijlage 8
Gebruikte afkortingen
BBB
CR
CT
CZS
ECOG
EORTC
GPA
IMRT
KPS
MMSE
MRI
MRS
MTC
NSCLC
PCI
PET
PR
QoL
RCT
RPA
RTOG
SCLC
SRS
TKI
WBRT
WHO
Blood Brain Barrier
Complete Remission
Computertomography
Central Nervous System
Eastern Cooperative Oncology Group
European Organisation for Research and Treatment of Cancer
Graded Prognostic Assessment
Intensity-Modulated Radiotherapy
Karnofsky Performance Status
Mini Mental State Examination
Magnetic Resonance Imaging
Magnetic Resonance Spectroscopy
Magnetisation Transfer Contrast
Non Small Cell Lung Cancer
Prophylactic Cranial Irradiation
Positron Emission Tomography
Partial Remission
Quality of Life
Randomized Controlled Trial
Recursive Partitioning Analysis
Radiation Therapy Oncology Group
Small Cell Lung Cancer
Stereotactic Radio Surgery
Tyrosine Kinase Inhibitors
Whole Brain Radiotherapy
World Health Organisation
8
HOOFDSTUK 1
EPIDEMIOLOGIE EN ETIOLOGIE
Redactionele update tot november 2010
1.1
Incidentie en relatie met systemische maligniteiten
De incidentie van hersenmetastasen hangt af van het type en stadium van de primaire tumor. Bij
obductiebevindingen uit de jaren ’80 bedroeg de incidentie van hersenmetastasen bij patiënten met
gemetastaseerde solide tumoren 25%, waarvan ongeveer de helft gedurende het leven was
gediagnosticeerd (Posner, 1995;textbook Berger) Ongeveer 50% van de hersenmetastasen
aangetoond bij obductie zijn enkelvoudige metastasen (Gavrilovic en Posner, 2005). Er wordt
gesproken van een solitaire hersenmetastase als er ook in de rest van het lichaam geen andere
metastasen aanwezig zijn.
Hoewel vrijwel elke systemische tumor kan uitzaaien naar de hersenen, bestaat er een duidelijke
relatie met bepaalde typen tumoren. De primaire tumoren bij patiënten met hersenmetastasen zijn
vooral longcarcinomen (30-60%), mammacarcinomen (20%) en melanomen (10%).
Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van deze tumoren. Metastasen van niercel-,
tractus digestivus- en gynaecologische tumoren en sarcomen komen minder frequent voor. In het
merendeel van patiënten met hersenmetastasen is sprake van elders manifeste gemetastaseerde
ziekte (Posner, 1995; textbook Berger;Nussbaum, 1996;Gavrilovic en Posner, 2005;Schouten, 2002).
De primaire tumor blijft onbekend bij 5-10% van de patiënten. Bij obductie wordt dan meestal een
long- of soms een niercel- of coloncarcinoom gevonden. Door uitbreiding van de
(chemo)therapeutische mogelijkheden bij gemetastaseerde ziekte zal naar verwachting de overleving
van patiënten toenemen. Daardoor zullen in de toekomst vaker hersenmetastasen worden
vastgesteld van tumoren die niet frequent naar de hersenen metastaseren.
Ongeveer 30% van de patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), 60% van de
patiënten met een kleincellig longcarcinoom (SCLC), 20% van de patiënten met een
mammacarcinoom stadium IV en 30% van de patiënten met een melanoom stadium IV ontwikkelen
symptomatische hersenmetastasen (textbook Berger;Gavrilovic en Posner, 2005;Pestalozzi, 2009).
Naast het type en stadium van de primaire tumor is de kans op hersenmetastasen ook afhankelijk van
genetische en biologische factoren, die per tumortype verschillen (Pestalozzi, 2006;Grinberg-Rashi,
2009).
In oudere obductie-studies bleek ongeveer de helft van de patiënten een enkelvoudige
hersenmetastase te hebben. (Posner, 1995; Gavrilovic en Posner, 2005). Multipele
hersenmetastasen komen het meest voor bij patiënten met een melanoom of SCLC.
1.2
Pathogenese en pathofysiologie
De klinische bevinding dat verschillende tumortypen voorkeurslokalisaties voor metastasering
hebben, heeft geleid tot de seed and soil hypothese: specifieke eigenschappen van de tumorcellen
leiden tot een specifieke affiniteit voor een bepaald orgaan (Posner, 1995;Hart, 1992). De genetische
veranderingen die ten grondslag liggen aan specifieke metastasering naar de hersenen zijn het
onderwerp van recent uitgebreid onderzoek (Bos, 2009;Nguyen, 2009). Desondanks is de
moleculaire basis voor metastasering naar de hersenen voor het grootste deel nog onbekend.
Hematogene metastasering is het meest voorkomende mechanisme (Gavrilovic en Posner, 2005).
Primaire tumoren metastaseren vaak naar de longen omdat tumorcellen vanuit de veneuze circulatie
via het hart in het pulmonale capillaire systeem terechtkomen. Primaire longcarcinomen en
longmetastasen verspreiden zich gemakkelijk naar de hersenen omdat 20% van de cardiale output
naar de hersenen gaat. In 70% van de patiënten met hersenmetastasen worden ook macroscopische
longmetastasen of een primair longcarcinoom aangetoond (Posner, 1995).
9
Hersenmetastasen nestelen zich bij voorkeur in de waterscheidingsgebieden (grenzen tussen de
vaatvoorziening) van de grote cerebrale vaten en in de capillairen en venulen op de overgang van
witte naar grijze stof. Tumorcellen of tumoremboliën lopen vast in de circulatie en hechten zich aan
orgaan-specifieke receptoren op het endotheel en basale membraan, waarna ze invaseren in het
parenchym. Distributie naar het supra- of intratentoriële deel van de hersenen is gerelateerd aan de
bloedvoorziening; 80% van de hersenmetastasen is in het cerebrum gelokaliseerd. Focale
symptomen worden veroorzaakt door verplaatsing van en druk op hersenweefsel door de metastase
en omgevend vasogeen oedeem. Het oedeem ontstaat door een deficiënte bloed-hersenbarrière
(blood-brain barrier; BBB) in nieuw gevormde tumorvaten of door aantasting van de BBB in normaal
omgevend hersenweefsel. Plasmavocht lekt naar het interstitium in de witte stof en volgt de witte
stofbanen in een vingervormig patroon. Het is niet duidelijk of oedeem op zichzelf toxisch is voor de
hersenen of dat alle symptomen veroorzaakt worden door het massa-effect (Posner, 1995). Vanwege
de vooral expansieve groei van hersenmetastasen treedt destructie van hersenweefsel minder vaak
op; effectieve behandeling van de hersenmetastasen leidt meestal tot substantiële verbetering of
herstel van neurologische klachten. Met name metastasen van het melanoom en het
niercelcarcinoom kunnen echter het hersenweefsel microscopisch invaseren. Irritatie van de cortex
door de tumor en/ of oedeem veroorzaakt epileptische insulten. Bij melanoommetastasen komt dat
relatief vaak voor. Gegeneraliseerde symptomen zijn het gevolg van verhoogde intracraniële druk
door de tumormassa en omgevend oedeem. Hydrocephalus en compressie van veneuze vaten of
sinussen veroorzaken ook verhoging van de intracraniële druk met bijpassende verschijnselen
(Posner, 1995).
Een intacte BBB is een vrijplaats voor microscopische hersenmetastasen die soms jaren slapend
achter de BBB aanwezig kunnen zijn. De introductie van effectieve systemische chemotherapie leidt
tot een toegenomen incidentie van hersenmetastasen als eerste plaats van recidief, doordat de
chemotherapie de intacte BBB niet kan passeren (Lin, 2007;Gavrilovic en Posner, 2005). In
aankleurende hersenmetastasen is de BBB verstoord hetgeen niet zonder meer inhoudt dat ieder
chemotherapeuticum de verstoorde BBB gemakkelijk passeert. Dit hangt o.a. ook af van de
electrische lading en lipofiliteit van het chemotherapeuticum, de binding aan plasma eiwitten, de
grootte van het molecuul en de functie van membraanpompeiwitten (Gerstner en Fine, 2007).
Conclusie
Hersenmetastasen zijn in 75% van de gevallen afkomstig van een drietal tumoren: longcarcinoom
(SCLC en NSCLC), mammacarcinoom en melanoom. In het merendeel van patiënten met
hersenmetastasen is sprake van elders manifeste gemetastaseerde ziekte.
Nussbaum, 1996;Gavrilovic en Posner, 2005
10
HOOFDSTUK 2
2.1
DIAGNOSTIEK
Anamnese en neurologisch onderzoek
De basis van de diagnostiek wordt gevormd door anamnese en neurologisch onderzoek. De meest
voorkomende presenterende symptomen zijn; hoofdpijn (25-50%), cognitieve- en gedragsstoornissen
(15-35%, in sommige studies oplopend tot 75%), epileptische insulten (10-25%), ataxie en
loopstoornissen (10-31%), focale uitval (15-33%) en woordvindstoornissen (9-15%). Minder vaak
vermelde klachten zijn misselijkheid en/of braken, duizeligheid, sensibiliteitsstoornissen en dysartrie
(Posner, 1995;Bezjak, 2002;Sturdza, 2008;Nussbaum, 1996). Bij symptomatische hersenmetastasen
is in 29% van de gevallen sprake van één symptoom, in 43% van twee symptomen en in 28% van
meer dan twee symptomen (Bezjak, 2002). Afwijkingen bij neurologisch onderzoek worden vaker
gevonden dan men op grond van de anamnese zou verwachten. Er is geen klassiek klinisch
syndroom en het ontbreken van ‘typische’ tumorhoofdpijn of neurologische afwijkingen bij onderzoek
sluiten hersenmetastasen zeker niet uit (Posner, 1995). De klassieke tumorhoofdpijn treedt ’s
ochtends vroeg op en verdwijnt na opstaan. Veel vaker is er sprake van aspecifieke hoofdpijn, echter
typische spierspannings-hoofdpijn of klassieke migraine aanvallen komen ook voor als presenterend
symptoom van hersenmetastasen. Bij elke vorm van nieuwe hoofdpijn bij een patiënt met een
maligniteit dient nader onderzoek te worden verricht: 15-20% van deze patiënten heeft
hersenmetastasen (Clouston, 1992) Overigens zijn neurologische klachten en verschijnselen bij
patiënten met een maligniteit vaak multi-causaal bepaald en moeten er behalve naar
hersenmetastasen ook naar andere, met name metabole en toxische, oorzaken worden gezocht.
Neurologische verschijnselen ontwikkelen zich bij 75% van de patiënten subacuut (in de loop van
dagen tot weken). Bij 25% is de presentatie acuut, met epileptische insulten of klachten gelijkend op
een herseninfarct of –bloeding. In 5% blijkt er sprake van een bloeding in een metastase, met name
in metastasen van melanoom, chorio-, longen niercelcarcinoom (Posner, 1995;Nussbaum 1996) Bij
5-15% van de patiënten worden asymptomatische hersenmetastasen gevonden tijdens
screeningsonderzoek.
Het verdient aanbeveling de functionele toestand van patiënten vast te leggen met een algemeen
aanvaard scoringssysteem, zoals de schaal voor de Karnofsky Performance Status (KPS) of de
World Health Organisation (WHO) schaal (zie bijlage 1). Het behandelingsbeleid is namelijk mede
gebaseerd op de functionele toestand van de patiënt.
Conclusie
De meest voorkomende zich presenterende symptomen van hersenmetastasen zijn; hoofdpijn (2550%), cognitieve- en gedragsstoornissen (15-35%, in sommige studies oplopend tot 75%),
epileptische insulten (10-25%), ataxie en loopstoornissen (10-31%), focale uitval (15-33%) en
woordvindstoornissen (9-15%).
Posner, 1995;Nussbaum 1996;Bezjak, 2002;Sturdza, 2008
Aanbevelingen
Omdat de basis van de diagnostiek wordt gevormd door anamnese en neurologisch onderzoek,
verdient het de voorkeur deze te laten verrichten door een neuroloog. De functionele toestand van de
patiënt is mede bepalend voor het behandelbeleid en dient daarom vast gelegd te worden volgens
een van de algemeen gebruikte scoringssystemen (KPS of WHO) (zie bijlage 1).
Nieuwe neurologische klachten, waaronder hoofdpijn, bij een patiënt met een bekende primaire
tumor, dienen aanleiding te zijn tot beeldvormend onderzoek.
2.2
Neuroradiologische diagnostiek
11
Voor het bepalen van de behandeling is niet alleen de aan- of afwezigheid van metastasen van
belang, maar ook het aantal metastasen. In volgorde van sensitiviteit zijn de volgende technieken
beschikbaar: Computertomografie (CT) na toediening van intraveneus jodium houdend contrast, MRI
en MRI na intraveneuze gadolinium houdend contrast toediening (Cherryman, 1990;Davis, 1991;Sze,
1990;Grzesiakowska en Tacikowska, 2002;Yuh, 1995;Schellinger, 1999). Hierbij moet worden
aangetekend dat een onderzoek zonder intraveneuze contrast toediening niet langer als een
adequaat diagnostisch onderzoek kan worden beschouwd, dit geldt zowel voor CT als voor MRI.
Indien er geen MRI-scan beschikbaar is kan de sensitiviteit van CT worden verbeterd door gebruik
van een dubbele dosis contrast, eventueel gevolgd door een verlate opname (David 1991). De
sensitiviteit van een post-contrast MRI kan ook worden verhoogd door een dubbele dosis contrast toe
te dienen of door gebruik te maken van specifieke technieken zoals ‘magnetisation transfer contrast’
(MTC) (Mathews, 1997;Yuh 1995; Finelli, 1994;Knauth, 1996;Terae, 2007). Dubbele en drie-voudig
contrastdoseringen bij een MRI verhogen naast de sensitiviteit ook het aantal fout-positieven (Sze,
1998). Ook bij MRI verhoogt een tijdsinterval van 10 tot 20 minuten tussen contrast toediening en de
scan de sensitiviteit voor de detectie van met name kleine metastasen.(Yuh, 1995; Grzesiakowska en
Tacikowska, 2002). Voor de beeldvorming van leptomeningeale metastasen wordt verwezen naar de
betreffende richtlijn [link].
De sensitiviteit van een CT-scan met contrast voor de detectie van hersenmetastasen bij
symptomatische patiënten is ongeveer 90% (Friedman, 1985; Patchell, 1990). De sensitiviteit van CT
is lager dan de sensitiviteit van MRI (Sze, 1990;Schellinger, 1999;Suzuki, 2004). Ook uit andere
studies blijkt dat MRI gevoeliger is voor het opsporen van met name asymptomatische metastasen
(Hochstenbag, 2003;Seute, 2008), alhoewel er weinig goede vergelijkende studies zijn. Wel moet
worden opgemerkt dat met het voortschrijden van de techniek de sensitiviteit van CT is toegenomen,
maar dat geldt ook voor de MRI. FDG-Positron Emission Tomography (FDG-PET-CT) zonder
intraveneus jodiumhoudend contrast heeft een te lage sensitiviteit om als diagnostiekmodaliteit
gebruikt te kunnen worden (Kitajima, 2008;Yi, 2008).
Er zijn geen imaging kenmerken die hersenmetastasen definitief onderscheiden van een primaire
hersentumor of van niet-neoplastische afwijkingen zoals hersenabcessen, infecties of
demyeliniserende laesies. Hersenmetastasen tonen zich typisch als ringvormige aankleurende
afwijkingen omgeven door oedeem, gelegen op de subcorticale wit-grijs overgang. Bij multipele
laesies zal de differentiaaldiagnose in de regel weinig problemen opleveren. Bij solitaire afwijkingen
ligt dat anders. In tegenstelling tot de sensitiviteit is de specificiteit van een MRI of CT-scan bij een
enkelvoudige laesie ongeveer 80-90% en de fout-positieve beoordeling ligt in de orde van grootte van
5-10% (Friedman, 1989;Patchell, 1990). Bij een cysteuze laesie met rand aankleuring kan diffusie
gewogen MRI aanvullende informatie geven om een necrotische tumor te onderscheiden van een
hersenabces. Een hersenabces vertoont klassiek een beperkte diffusie in tegenstelling tot een
necrotische metastase of een glioblastoom. Deze bevindingen zijn echter niet specifiek (Hartmann,
2001;Desprechins, 1999;Reddy, 2006;Nadal-Desbarats, 2003). Er zijn aanwijzingen dat Magnetic
Resonance Spectroscopy (MRS) van waarde kan zijn bij de karakterisatie van een solitaire cerebrale
laesie, er is echter nog onvoldoende bewijs om dit in de richtlijn op te nemen (Hollingworth, 2006).
De kans bestaat dat een metastase niet als zodanig wordt herkend vanwege een bijzondere locatie of
een afwijkend aspect. De afwezigheid van aankleuring of oedeem sluit een metastase niet uit.
Hersenmetastasen kunnen zich ook in een ongebruikelijke locatie bevinden zoals: in de hypofyse,
glandula pinealis, plexus chorioideus of dura. Sommige hersenmetastasen kunnen bloedingen
vertonen, met name metastasen van melanomen, chorio-, longen niercelcarcinomen. Ook kunnen
hersenmetastasen een cysteus aspect hebben. Verkalkingen zijn zeer zeldzaam maar kunnen
voorkomen bij osteosarcoom- en colorectale en ovariumcarcinoommetastasen. Hersenmetastasen
van een melanoom kunnen door melanine een hyperintens aspect op T1-gewogen MRI opnamen
zonder contrasttoediening tonen. Bovenstaande overwegingen vormen een reden om een lage
drempel te hanteren voor het verrichten van een biopsie bij twijfel over de aard van de laesie.
Bij de follow-up van hersenmetastasen na radiotherapie kunnen perfusie en diffusie gewogen MRI
van waarde zijn bij de differentiatie tussen radionecrose en werkelijke progressie (Kang, 2009). Een
recente publicatie suggereert dat een T1/T2 mismatch correleert met een radiatie effect en een T1/T2
12
match correleert met een lokaal recidief. In deze studie was de sensitiviteit voor de identificatie van
necrose 83% met een specificiteit van 91% (Kano, 2010). Vervolgstudies moeten aantonen of deze
methode ook klinisch toepasbaar is.
Conclusies
Een MRI-scan met gadolinium houdend contrast is het meest sensitieve onderzoek voor het aantonen
van hersenmetastasen.
Schellinger, 1999;Suzuki, 2004;Hochstenbag, 2003;Seute, 2008;Cherryman, 1990;Davis, 1991;Sze,
1990;Grzesiakowska en Tacikowska, 2002;Yuh, 1995;Schellinger, 1999
Een goede tweede keuze is een CT-scan met een dubbele contrast dosis.
David, 1991
Een negatieve CT-scan bij een patiënt met neurologische verschijnselen sluit hersenmetastase(n)
niet uit en rechtvaardigt een MRI-scan.
FDG PET-CT zonder intraveneus jodium houdend contrast is ongeschikt om hersenmetastasen aan
te tonen of uit te sluiten.
Kitajima, 2008;Yi, 2008
Overige overwegingen
Post-operatieve aankleuring bemoeilijkt de beoordeling en daarom moet deze post-operatieve MRI
binnen 72 uur na de ingreep worden vervaardigd. Overigens is dit alleen bij CT aangetoond (Albert,
1994;Cairncross, 1985;Jeffries, 1981).
Aanbevelingen
Het verdient de voorkeur om bij de screening naar hersenmetastasen gebruik te maken van een postcontrast MRI. Om logistieke redenen kan ook gekozen worden voor een post-contrast CT, bij
voorkeur met een dubbele dosis contrast. De klinische waarde van additionele MRI technieken is nog
niet duidelijk.
Het verdient de voorkeur om bij patiënten die resectie van een metastase ondergaan een postoperative MRI met en zonder contrast te maken omdat de verdere therapie afhangt van eventuele
residuele tumor. Aangezien post-operatieve aankleuring de beoordeling bemoeilijkt moet deze postoperatieve MRI binnen 72 uur na de ingreep worden vervaardigd.
2.3
Diagnostiek bij onbekende primaire tumor
Evidence-based update tot november 2010
Van de patiënten bij wie hersenmetastasen worden geconstateerd, is 64% bekend met een maligniteit
(Agazzi, 2004). De relatieve frequentie van de aard van de primaire tumoren is verschillend tussen
patiënten met een bekende en een onbekende primaire tumor. In geval van hersenmetastasen bij een
onbekende primaire tumor wordt vaker een longcarcinoom (60% versus 40%) gevonden en minder
vaak een mammacarcinoom (2% vs 20%) of melanoom (3% vs 10%). Slechts in 14% wordt de
primaire tumor buiten de thorax gevonden (niercelcarcinoom (4%), coloncarcinoom (3%), melanoom
(3%), mammacarcinoom (2%)), en bij een kwart van de patiënten wordt zelfs nooit een primaire tumor
gevonden (Agazzi, 2004). Aangezien de meerderheid van de patiënten die zich primair presenteert
met hersenmetastasen een longcarcinoom als onderliggende maligniteit heeft, zal in eerste instantie
het aanvullend onderzoek hierop gericht moeten zijn, zeker als er bij anamnese en lichamelijk
onderzoek geen aanwijzingen zijn voor een andere maligniteit en de patiënt rookt of heeft gerookt.
Het blijkt dat met een X-thorax 10%-40% van de longcarcinomen gemist worden, die met CT-scan
wel worden aangetoond (Van de Pol, 1996;Latief, 1997).
Indien een primair longcarcinoom niet is aangetoond middels CT onderzoek, is het de vraag of
uitgebreid onderzoek naar een andere primaire tumor van meerwaarde is. De prognose van patiënten
die zich presenteren met een hersenmetastase(n) van onbekende origine is niet slechter dan van
patiënten met een bekende primaire tumor (D'Ambrosio en Agazzi, 2007) en soms zelfs beter
(Nguyen, 1998). Gunstige prognostische factoren voor patiënten die zich presenteren met een
hersenmetastase(n) van onbekende origine zijn: behandeling middels SRS of neurochirurgie gevolgd
door WBRT, ontslag naar huis na behandeling en afwezigheid van systemische ziekte (D'Ambrosio
13
en Agazzi, 2007). Bij deze gunstige factoren is de mediane overleving ruim een jaar. De factor
ontslag naar huis zal waarschijnlijk een indicator zijn voor een goede performance status voorafgaand
aan de behandeling zoals eerder onderzoek aantoonde (Gaspar, 1997). Het ging bij deze studie om
patiënten met een KPS van > 70%.
In diverse studies is onderzoek gedaan naar de aanvullende waarde van de FDG-PETscan voor het
aantonen van een primaire tumor. De sensitiviteit en de specificiteit voor het ontdekken van de
primaire tumor zijn respectievelijk 78% en 94% (Jeong, 2002). De toegevoegde waarde t.o.v. de CTscan varieert; in 0% (Kim, 1998) tot 4% (Jeong, 2002) van de patiënten was de CT-thorax negatief,
terwijl de PET wel positief was. De PET-scan had bij andere primaire lokalisaties in 7% een
toegevoegde waarde, maar in 9% van de patiënten was de PET-scan negatief terwijl CT-scans wel
positief waren (Jeong, 2002). Hoewel onderzoek naar onbekende primaire tumoren in het algemeen
heeft aangetoond dat inzet van de PET-scan mogelijk kosteneffectief is, is dit waarschijnlijk niet het
geval bij hersenmetastasen omdat de primaire tumor zich meestal in de long bevindt (Sengupta,
1995). Hier is geen vergelijkend onderzoek over beschikbaar.
De afwezigheid van extracraniële ziekte is een belangrijke indicator voor overleving na behandeling
van hersenmetastasen (D'Ambrosio en Agazzi, 2007) en het is daarom logisch dat extracraniële
ziekteactiviteit zoveel mogelijk moet worden uitgesloten. Anamnese en lichamelijk onderzoek geven
in 20% van de gevallen (exclusief patiënten met longcarcinomen) aanknopingspunten voor verder
onderzoek dat tot de lokalisatie van de primaire tumor leidt (Van de Pol, 1996). Naast anamnese en
lichamelijk onderzoek (en op basis daarvan uitgevoerd aanvullend onderzoek), kan oriënterend
laboratorium onderzoek naar nieren leverfuncties (inclusief LDH) een aanwijzing geven of
extracraniële ziekte waarschijnlijk is. Standaard aanvullend onderzoek naar levermetastasen, met
echo of CT, kan overwogen worden omdat deze geassocieerd zijn met een slechte prognose.
Volgens een eerdere aanbeveling (Van de Pol, 1996) dient men het onderzoek alleen op indicatie
verder uit te breiden dan een CT-thorax. Dit was echter in het kader van het zoeken naar een primaire
tumor en niet in het kader van een prognose inschatting. Omdat de uitgebreidheid en
activiteit/progressiviteit van extracraniële ziekte geassocieerd is met een slechte prognose zou de
aanwezigheid van levermetastasen mee moeten worden genomen in de beslissing of een radicale
behandeling zoals neurochirurgisch ingrijpen of stereotactische bestraling zinvol is.
Bij een initieel onbekende tumor blijken metastasen in 4% van de gevallen afkomstig te zijn van een
niercelcarcinoom (Agazzi, 2004). Bij deze tumor loont het waarschijnlijk de moeite om indien er elders
geen metastasen zijn, de primaire tumor te verwijderen met grote kans op langdurige systemische
remissie. Hoewel er vooralsnog geen evidence is dat dit inderdaad leidt tot langdurige
overlevingswinst (de getallen uit de studies zijn met betrekking hierop zijn te klein om daar conclusies
uit te trekken) lijkt het logisch om de diagnostiek ook uit te breiden naar de nieren. Deze diagnostiek
kan plaatsvinden in de vorm van een echo of, wat logistiek handiger is, door de CT-thorax uit te
breiden met een CT-abdomen.
Er is geen literatuur over de frequentie van testiscarcinomen bij patiënten die zich initieel presenteren
met een hersenmetastase(n). Toch wordt dit in de praktijk waargenomen. Omdat het een relatief goed
behandelbare tumor is dient men hierop alert te zijn bij (jonge) mannen en bij lichamelijk onderzoek
ook de testes te palperen. Het initieel bepalen van tumormarkers lijkt niet zinvol, aangezien bij CTthorax/abdomen het typische metastaseringspatroon extracranieel toch gevonden zal worden.
De waarde van aanvullende histologische diagnose
Indien middels anamnese / lichamelijk onderzoek / CT-thorax/abdomen geen primaire tumor wordt
gevonden, is de volgende stap in het diagnostisch proces het verkrijgen van een histologische
diagnose indien dit therapeutische consequenties heeft. Er moet uiteraard veilig een biopsie of een
resectie van de hersenmetastase(n) verricht kunnen worden. Meestal blijkt het te gaan om een
adenocarcinoom. Beperkte immuno-histochemische analyse kan al richting geven aan de primaire
tumor. Diverse retrospectieve series hebben aangetoond dat met name TTF-1, CK-7 en CK 20 een
meerwaarde hebben. TTF-1 +. CK-7 +, CK-20 – duidt op een mogelijk primair longcarcinoom terwijl
TTF-1 -, CK 7- en CK-20 + wijst in de richting van een gastrointestinale maligniteit (Perry,
1997;Drlicek, 2004;Prok en Prayson, 2006;Strickland-Marmol, 2007). HMB45/vimentine/S100 kan
14
passen bij een melanoom (Giordana, 2000;Drlicek, 2004). In hoeverre immunohistochemie een
aanvullende waarde heeft naast een CT-thorax/abdomen is niet uitgezocht (Taweevisit, 2003;
Wesseling, 2007).
Indien immunohistochemisch onderzoek van de verwijderde hersenmetastase(n) richting geeft aan de
oorsprong van de primaire tumor, kan verder onderzoek hiernaar worden verricht. Afhankelijk van
waar de primaire tumor zich bevindt en de te verwachten complicaties bij groei, is surveillance door
een oncologisch georiënteerde specialist op zijn plaats.
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met een of meer hersenmetastasen zonder bekende maligniteit
in 60% op basis van een primair longcarcinoom is, in 26% blijft de primaire tumor onbekend.
B: Agazzi, 2004
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat met een CT-scan 10-40% meer longcarcinomen worden gevonden ten
opzichte van een X-thorax bij patiënten met een of meer hersenmetastasen afkomstig van een (in
eerste instantie) onbekende primaire maligniteit.
B: Van de Pol, 1996
C: Latief, 1997
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat de toegevoegde waarde van een PET-CT t.o.v. een CT- thorax/abdomen met
betrekking tot het vinden van een primaire tumor slechts 0-4% is.
C: Kim, 1998;Jeong, 2002
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat immunohistochemisch onderzoek na resectie of biopt van een
hersenmetastase richting kan geven aan de lokalisatie van de primaire tumor.
C: Drlicek, 2004;Perry, 1997;Prok en Prayson, 2006;Strickland-Marmol, 2007;Giordana, 2000
Volledigheid in diagnostiek is niet altijd te bereiken en er moet worden voorkomen dat door
tijdsverlies, vanwege uitbreiding van diagnostiek naast de genoemde CT-thorax/abdomen, patiënten
dusdanig verslechteren dat optimale therapie onmogelijk wordt.
Aanbevelingen
Diagnostiek naar een primaire tumor bij patiënten die zich presenteren met hersenmetastasen dient
plaats te vinden d.m.v. anamnese en lichamelijk onderzoek, en CT-thorax/abdomen (of CT-thorax
met echo abdomen). Er lijkt geen indicatie te zijn voor het verrichten van een PET-scan.
De werkgroep beveelt aan om patiënten, bij wie de diagnostiek binnen 2 weken niet leidt tot diagnose
van de primaire tumor, te verwijzen naar de neurochirurg voor histologische diagnostiek van de
hersenmetastase(n), indien dit therapeutische consequenties heeft. Het streven is om bij deze
patiënten binnen 4 weken vanaf de beeldvorming een histologische diagnose te verkrijgen.
2.4
Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte
afwijking bij een patiënt bekend met een maligniteit
Cerebrale afwijkingen verdacht voor hersenmetastasen kunnen zich op verschillende manieren en in
verschillende situaties presenteren. Er is vaak sprake van multipele afwijkingen in de hersenen, maar
soms ook van een solitaire afwijking. De afwijkingen worden meestal ontdekt naar aanleiding van
neurologische symptomen, maar kunnen ook asymptomatisch zijn en ontdekt worden bij screening of
bij onderzoek dat om andere redenen is verricht. In sommige gevallen doet zich de vraag voor of
histologische verificatie vereist is. Het zal duidelijk zijn dat deze vraag alleen relevant is indien er
therapeutische consequenties aan de uitslag worden verbonden.
15
Er is geen onderzoek gepubliceerd naar de waarde van het nemen van biopten bij patiënten met
verdenking op hersenmetastasen. In de dagelijkse praktijk worden de volgende factoren gewogen bij
de beslissing tot histologische verificatie:
• Solitaire versus multipele laesies
• Het neuroradiologische aspect
• Past het optreden van hersenmetastasen in het (verwachte) beloop van de bekende maligniteit bij
de desbetreffende patiënt. Dit is gerelateerd aan:
- het stadium van de maligniteit bij diagnose
- het interval tussen de diagnose en het optreden van de afwijkingen in de hersenen. Uit
onderzoek blijkt dat 97% van de hersenmetastasen t.g.v. een longcarcinoom optreedt binnen
2 jaar na diagnose; bij andere primaire tumoren (mammacarcinoom, colorectaal carcinoom,
niercarcinoom en melanoom) treedt 45% op binnen 2 jaar en 92% binnen 5 jaar (Schouten,
2002).
- de aan- of afwezigheid van extracraniële metastasen
• De therapeutische consequenties die aan de uitslag worden verbonden (mede in relatie tot de
lichamelijke toestand, de levensverwachting en de wens van de patiënt)
Conclusie
Niveau 4
De richtlijnwerkgroep is van mening dat de volgende factoren de kans groter maken dat cerebrale
afwijkingen niet berusten op hersenmetastase(n) van de bekende primaire tumor:
• solitaire afwijking
• atypisch neuroradiologisch aspect
• vroeg stadium van de maligniteit (uitgezonderd longcarcinoom)
• een lang (>2 jaar voor het longcarcinoom en >5 jaar voor andere tumoren) interval tussen
diagnose en het optreden van de intracerebrale afwijking(en)
• afwezigheid van extracraniële metastasen
Aanbevelingen
De werkgroep beveelt aan dat bij verdenking op hersenmetastasen optimale klinische en
radiologische diagnostiek wordt verricht ten aanzien van de extracraniële ziekteactiviteit.
In de volgende situaties wordt histologische verificatie van voor hersenmetastasen verdachte
afwijkingen bij een bekende primaire tumor wel aanbevolen:
• atypisch neuroradiologisch beeld van de afwijking(en); hieronder valt ook de situatie van multipele
afwijkingen bij immuungecompromitteerde patiënten, waarbij de mogelijkheid van
hersenabcessen niet kan worden uitgesloten
• metachrone (in het beloop van de ziekte) presentatie van intracerebrale afwijkingen bij patiënten
met een bekende primaire tumor, die onder controle is, en zonder actieve metastasering elders in
het lichaam;. of een interval >2 jaar (bij longcarcinoom) of >5 jaar (bij andere diagnoses) tussen
primaire diagnose en het optreden van intracerebrale afwijkingen.
• metachrone presentatie van durale afwijking die niet kan worden onderscheiden van een primaire
tumor zoals een meningeoom
In de volgende situaties wordt histologische verificatie van voor hersenmetastasen verdachte
afwijkingen bij bekende primaire tumor niet aanbevolen:
• ontbreken van therapeutische consequenties van de uitslag
• multipele voor hersenmetastasen verdachte afwijkingen
• metachrone presentatie van solitaire afwijking in de hersenen en actieve metastasering elders in
het lichaam (d.w.z. metastasen vastgesteld tijdens follow-up, in tegenstelling tot synchrone
metastasen, die ten tijde van de primaire tumor worden gediagnosticeerd)
16
HOOFDSTUK 3
3.1
BEHANDELING
Beslissing tot behandeling
Patiënten met hersenmetastasen hebben een slechte prognose wat betreft overleving, deels door
meestal actieve extracraniële ziekteactiviteit en deels door de levensbedreigende hersenmetastasen
zelf. Het doel van behandeling van de hersenmetastasen is in de eerste plaats verbetering of behoud
van neurologisch functioneren. In een minderheid van de patiënten zal het behandeldoel tevens
verlenging van overleving zijn.
Het bepalen van de beste behandeling voor een individuele patiënt met hersenmetastasen is complex
en vereist een multidisciplinaire benadering. Voor de meeste patiënten staat het verbeteren of
behouden van kwaliteit van leven in de behandeling voorop. Corticosteroïden resulteren meestal in
verbetering van neurologische symptomen. Het verrichte onderzoek laat geen duidelijke conclusies
toe over de (mate van) verdere verbetering van neurologische symptomen (na behandeling met
corticosteroïden) door WBRT (whole brain radiotherapy; zie ook 3.2). Er zijn aanwijzingen dat er na
WBRT een achteruitgang optreedt van het cognitief functioneren van patiënten met
hersenmetastasen. Deze achteruitgang is echter ten dele ook gerelateerd aan progressie van de
hersenmetastasen.
Zoals in 3.2 en 3.3 wordt besproken zijn er vrijwel geen gerandomiseerde studies die het effect van
radiotherapie en/of chirurgie op overleving vergelijken met een onbehandelde controle-arm. Er kan
derhalve geen door onderzoek onderbouwde uitspraak worden gedaan over het effect van
behandeling op de overleving van patiënten met hersenmetastasen.
Er zijn geen valide modellen die een betrouwbare voorspelling mogelijk maken welke patiënten wel
en welke patiënten geen baat zullen ondervinden van behandeling ten aanzien van de kwaliteit van
leven. Daarom wordt bij de keuze van behandeling met name uitgegaan van de prognose ten aanzien
van de overleving. Patiënten met een slechte prognose zijn wat overleving betreft niet gebaat bij een
uitgebreide behandeling, terwijl dat voor patiënten met een relatief goede prognose wel een optie kan
zijn.
Het merendeel van de behandelde patiënten krijgt WBRT, radiochirurgie (SRS) of een combinatie van
beide, al dan niet na chirurgie. Ook met behandeling hebben de meeste patiënten een
levensverwachting die in maanden wordt uitgedrukt.
De van oudsher meest gebruikte prognostische index is de recursive partitioning analysis (RPA)
classificatie van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Deze classificatie is gebaseerd op 4
parameters: leeftijd, Karnofsy Performance Status (KPS), aan- of afwezigheid van extracraniële
metastasen en de status van de primaire tumor (Tabel 1) en gebaseerd op de data van randomized
controlled trials (RCTs) in de VS betreffende effectiviteit van WBRT. Op basis van deze data werd
20% van de patiënten ingedeeld in klasse 1, 65% in klasse 2 en 15% in klasse 3 (Gaspar,
1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000).
Tabel 1. RPA classificatie
Mediane overleving
Klasse 1
Klasse 2
Klasse 3
- KPS ≥ 70, leeftijd < 65 jaar
- Geen extracraniële metastasen
- Primaire tumor onder controle
Alle andere patiënten met KPS ≥70
Alle patiënten met KPS < 70
1-Jaars overleving
7.1 maanden
30%
4.2 maanden
2.3 maanden
15%
5%
Omdat er geen studies met een onbehandelde controle-arm verricht zijn, is de waarde van de RPAclassificatie als predictieve factor (d.w.z. voorspellend voor het effect van behandeling) niet bekend.
17
Bovendien is de RPA gebaseerd op data van patiënten uit RCT’s; deze patiënten hebben in het
algemeen een langere overleving dan patiënten die niet in trialverband behandeld zijn. Patiënten uit
klasse 1 worden over het algemeen actief behandeld, evenals de meeste patiënten uit klasse 2. Voor
patiënten uit klasse 3 wordt meestal gekozen voor symptomatische behandeling.
Andere prognostische factoren zijn onder andere histologie van de primaire tumor, geslacht, serum
lactaat dehydrogenase, het interval tot het ontstaan van hersenmetastasen, het aantal
hersenmetastasen en neurologische uitval (Lagerwaard, 1999;Nieder, 2009;Raizer, 2008). Daarnaast
worden er per type tumor specifieke prognostische factoren onderscheiden, bijvoorbeeld
receptorstatus en HER2/neu-expressie in mammacarcinomen (Dawood, 2009;Lin, 2008;Pestalozzi,
2006;Pestalozzi, 2009).
In een recent artikel werden zes verschillende prognostische indices met elkaar vergeleken (Nieder,
2009). Performance status en extracraniële tumoractiviteit komen in alle indices als belangrijke
prognostische factoren naar voren; de relevantie van andere factoren wordt echter verschillend
gewogen.
Een recente nieuwe score van de RTOG is de Graded Prognostic Assessment (GPA, Tabel 2), met
vier in plaats van drie prognostische klassen (Nieder, 2008;Nieder, 2008;Nieder, 2009;Sperduto,
2008). In de GPA worden punten toegekend aan leeftijd, KPS, het aantal hersenmetastasen en de
aanwezigheid van extracraniële metastasen. De status van de primaire tumor wordt niet
meegenomen.
Tabel 2. Graded prognostic assessment (GPA)
Score
0
Age
>60
KPS
<70
No. of CNS metastases
>3
Extracranial metastases
Present
0.5
50–59
70–80
2–3
-
1.0
<50
90–100
1
None
Op basis van de GPA-score worden de patiënten in vier prognostische groepen verdeeld (Tabel 3). In
het onderzoek van Sperduto was de verdeling als volgt: Klasse 1: 10%; klasse 2: 16%; klasse 3: 61%;
klasse 4: 13% (Sperduto, 2008). De RPA-classificatie is ontwikkeld op basis van gegevens bij
patiënten die werden behandeld met WBRT en later gevalideerd voor SRS en chirurgie. Ditzelfde
geldt voor de GPA-classificatie (Nieder, 2008;Nieder, 2008).
Tabel 3. GPA-score en mediane overleving
Klasse
1
2
3
4
(Nieder, 2008;Sperduto, 2008)
Score
3.5 – 4
3
1.5 – 2.5
0–1
Mediane overleving (maanden)
11.0 – 18.9
5.3 – 9.8
3.5 – 5.5
1.9 – 3.7
Ook met deze nieuwe index blijft de vraag bestaan hoeveel en welke parameters een ideale index
zou moeten bevatten en of het wel zinvol is verschillende tumortypen te analyseren met eenzelfde
index (Nieder, 2009). Daarom is in aanvulling op de GPA de disease-specific (DS)-GPA ontwikkeld
(Sperduto, 2010). In deze DS-GPA werd de oorspronkelijke GPA bevestigd voor longcarcinomen.
Voor het melanoom en niercelcarcinoom bleek de KPS en het aantal hersenmetastasen prognostisch
significant en voor mammacarcinoom en gastro-intestinale tumoren alleen de KPS. Voor het
mammacarcinoom betekent dit dat een patiënt met een KPS van < 70 (DS-GPA score 0) een
mediane overleving heeft van 6 maanden, en met een KPS van 100 (DS-GPA score 4) een
overleving van ruim 18 maanden.
18
De RPA, GPA en DS-GPA tonen aan dat 1 allesomvattende, gevalideerde prognostische index nog
niet voorhanden is. Naast KPS zijn waarschijnlijk tumorspecifieke factoren de meest belangrijke
factoren met betrekking tot de prognose.
Conclusies
De RPA-classificatie is de meest gebruikte en gevalideerde index om de prognose ten aanzien van
de overleving van patiënten met hersenmetastasen te voorspellen.
Gaspar 1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000
De GPA en DS-GPA zijn nieuwere prognostische indices, die ook aantal hersenmetastasen en
tumortype betrekken in de index.
Nieder, 2008;Nieder, 2008;Nieder, 2009;Sperduto, 2008;Sperduto, 2010
Zowel in de RPA, als GPA en DS-GPA is de KPS de belangrijkste factor.
Gaspar 1997;Sperduto, 2008;Sperduto, 2010
Bij gebrek aan bewezen predictieve factoren wordt de keuze om wel of niet te behandelen vooral
bepaald door de prognose, het te verwachten resultaat van de behandeling en de bijwerkingen, en de
wens van de patiënt. Bij het inschatten van de prognose kan gebruik gemaakt worden van de
bestaande classificatiesystemen, zoals de RPA. De recentere GPA en DS-GPA laten wat meer
differentiatie toe in prognose. Met name de DS-GPA betrekt ook het tumortype in de index, wat in de
praktijk in de beslissing tot behandeling een belangrijke factor is. Omdat de RPA uitgebreid
gevalideerd is en algemeen in gebruik, vindt de werkgroep dat deze index vooralsnog de voorkeur
heeft. Om op basis van de RPA classificatie alleen tot een beslissing tot behandeling te komen is niet
goed mogelijk. Patiëntspecifieke factoren, het aantal hersenmetastasen en tumorspecifieke factoren
zullen in de beslissing tot behandeling worden meegewogen.
Gelet op de mediane overleving zal behandeling van de hersenmetastasen in ieder geval worden
overwogen bij de RPA-klasse 1 en 2 en zal in het algemeen een terughoudend beleid worden
gevoerd bij RPA klasse 3.
Aanbeveling
De richtlijnwerkgroep is van mening dat het beleid van patiënten met hersenmetastasen besproken
moet worden in een multidisciplinaire oncologische / neuro-oncologische werkgroep.
De keuze van behandeling van een patiënt met hersenmetastasen wordt bepaald door de prognose,
voor de tumorsoort specifieke prognostische factoren, de te verwachten effecten van de behandeling
en de wens van de patiënt. Voor de inschatting van de prognose wordt vooralsnog gebruik van de
RPA-classificatie aanbevolen. Uitgaande van de RPA dient behandeling overwogen te worden bij een
RPA klasse 1 en 2, en wordt over het algemeen een terughoudend beleid gevoerd bij een RPA
klasse 3.
3.2
Whole Brain Radiotherapy (WBRT)
Met totale schedelbestraling ofwel Whole Brain Radiotherapy (WBRT) wordt bestraling van het
hersenweefsel als geheel bedoeld. Deze behandeling wordt beschouwd als standaardbehandeling
van hersenmetastasen en wordt algemeen toegepast. Een beperkt aantal geselecteerde patiënten
komt in aanmerking voor operatieve verwijdering van een meestal enkelvoudige metastase.
Stereotactische radiotherapie is een vorm van radiotherapie waarbij met hoge preciesie een
hersenmetastase bestraald kan worden. Dit kan eenmalig met een hoge dosis; men spreekt dan van
Radiosurgery (Stereotactic Radiosurgery; SRS). Tot recent was SRS slechts mogelijk in een beperkt
aantal centra. Inmiddels zijn de mogelijkheden om SRS uit te kunnen voeren in de meeste grote
radiotherapeutische centra aanwezig. Ook kan stereotactische preciciebestraling met meerdere
fracties toegepast worden bij hersenmetastasen. Men spreekt dan van Stereotactic Radiotherapy
(SRT of FSRT). SRT wordt meestal toegepast bij de grotere metastasen, of in sommige centra in
plaats van SRS. De huidige bewijsvoering voor de plaats van stereotactische bestraling is geheel
gebaseerd op SRS, en derhalve wordt in deze richtlijn alleen de plaats van SRS als
19
behandelmodaliteit besproken. Er zijn momenteel geen resultaten beschikbaar van prospectieve
vergelijkende studies tussen SRS en SRT bij hersenmetastasen, maar SRT series laten uitkomsten
zien die vergelijkbaar zijn met de middels SRS behaalde resultaten.
Neurochirurgische resectie, WBRT en SRS kunnen alleen of in verschillende combinaties worden
toegepast. De behandeling van hersenmetastasen van kiemceltumoren en SCLC wordt apart
besproken omdat de systeemtherapie hier een grotere rol speelt.
WBRT en overleving
Hoewel beschouwd als standaardbehandeling is de waarde van WBRT ten opzichte van best
supportive care niet goed onderzocht. Er is slechts één gerandomiseerde studie (Horton, 1971) die
WBRT + best supportive care (inclusief corticosteroïden) heeft vergeleken met best supportive care.
Het betreft een studie met slechts 48 patiënten en bovendien van voor het CT-tijdperk. De mediane
overleving was 10 weken in de best supportive care arm en 14 weken in de WBRT + corticosteroïden
arm. De duur van de remissie van de klachten was langer in de WBRT arm. Er zijn geen statistische
analyses gedaan zodat evidentie over de invloed op de overleving van WBRT ten opzichte van best
supportive care ontbreekt.
In de meeste studies bij patiënten die worden behandeld met WBRT varieert de mediane overleving
van 2-6 maanden (Lagerwaard, 1999;Pease, 2005;Tsao, 2003;Tsao, 2006;Wong, 2008). Hierbij moet
men erop bedacht zijn dat (op basis van selectie) de overleving van patiënten met hersenmetastasen
die in studieverband worden behandeld naar alle waarschijnlijkheid groter is dan die van patiënten die
niet participeren in een studie. De bovengenoemde getallen overschatten dus vermoedelijk de
werkelijke mediane overleving.
WBRT en kwaliteit van leven
In oudere studies met WBRT (Borgelt, 1980;Cairncross, 1980;Katz, 1981;Sneed, 1996) werd
symptomatische respons gerapporteerd bij 64-85% van de patiënten met hersenmetastasen.
Symptoomrespons c.q. kwaliteit van leven was echter niet het primaire eindpunt van deze studies. De
definitie van een respons was niet goed omschreven, er werd geen gebruik gemaakt van
gestandaardiseerde en gevalideerde meetinstrumenten, en in veel studies werd bovendien geen
duidelijk onderscheid gemaakt tussen het effect van behandeling met corticosteroïden en dat van
radiotherapie op de kwaliteit van leven.
In een aantal publicaties, deels recentelijk, is het effect van radiotherapie op de kwaliteit van leven bij
multipele hersenmetastasen als primair eindpunt (mede) onderzocht. De kwaliteit van leven betrof de
globale kwaliteit van leven of deelaspecten daarvan, zoals (neurologische) symptomen, neurologischof neurocognitief functioneren, of performance status. (Addeo, 2007;Bezjak, 2002;Chang,
2009;Chow, 2005;Corn 2008;Doyle, 2007;Gerrard, 2003;Hird 2010;Kondziolka, 2005;Murray,
2000;Pan, 2008;Pease, 2005;Regine, 2004;Scott, 2007;Sehlen, 2003;Wong, 2008;Wong,
2009;Yaneva, 2006). Bij deze studies is gebruik gemaakt van diverse meetinstrumenten (Functional
Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G) en Brain subscale instrument (FACT-BR),
European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC
QLQ-C30), soms in combinatie met de EORTC Brain Module (BM), Edmonton Symptom Assessment
Scale (ESAS), Spitzer Quality of Life Index (SQLI), Profile of Moods States-Short Form (POMS),
Karnofsky Performance Scale (KPS), ECOG/WHO performance status en andere, specifieke voor de
studie ontwikkelde kwaliteit van leven-instrumenten).
De heterogeniteit van de studies ten aanzien van inclusiecriteria c.q. selectie van patiënten,
verschillen in behandeling, eindpunten en gebruikte meetinstrumenten, en de soms hoge mate van
uitval maken het moeilijk om conclusies te trekken ten aanzien van het effect van WBRT op kwaliteit
van leven. In veel studies werd bovendien geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen het effect van
behandeling met corticosteroïden en dat van radiotherapie op de kwaliteit van leven. De resultaten
suggereren dat er slecht een beperkte invloed is van WBRT op neurologische symptomen en kwaliteit
van leven.
20
De RPA-classificatie (Gaspar, 1997;Gaspar, 2000;Nieder, 2000, zie 3.1) is zowel voor als na
behandeling gecorreleerd met kwaliteit van leven (Wong, 2009). Veranderingen in kwaliteit van leven
zijn gecorreleerd aan de overleving (Corn, 2008;Pan, 2008;Scott, 2007;Sehlen 2003;Wong, 2009).
Bijwerkingen van WBRT
Naast de (meestal tijdelijke) bijwerkingen op korte termijn zoals alopecia, misselijkheid, hoofdpijn en
vermoeidheid (Tsao, 2006), zijn vooral de mogelijke late bijwerkingen m.b.t. het cognitief functioneren
de reden dat de behandeling met WBRT tot discussie leidt. De veel geciteerde publicatie van
DeAngelis (DeAngelis 1989) waarin 12 patiënten met progressieve dementie na WBRT werden
beschreven, is van beperkte betekenis vanwege de gedateerdheid van het onderzoek, een
onduidelijke beschrijving van de onderzochte populaties en een hoge fractiedosis van de toegediende
radiotherapie.
Effecten op neurocognitie bij patiënten met hersenmetastasen na WBRT, gemeten met de globale
MMSE test (zie bijlage 1), werden beschreven in de RTOG 91-04 studie. De MMSE score daalde als
gevolg van progressie van de hersenmetastasen (Regine, 2002). Ook in de gerandomiseerde
prospectieve trial waarin SRS + WBRT werd vergeleken met SRS bleek dat controle van de
tumoractiviteit in de hersenen de belangrijkste factor is om de MMSE score te stabiliseren. Na 3 jaar
echter hadden patiënten in de SRS+WBRT arm vaker een > 3 punts afname van de MMSE
(stabilisatie ≤ 3 punt MMSE 14.7 % SRS+WBRT versus 51.9% SRS alleen) mogelijk door lange
termijn effecten van de WBRT (Aoyama, 2007).
De verschillende cognitieve domeinen werden in enkele studies met uitgebreidere neurocognitieve
testen onderzocht. In een prospectieve studie (Li, 2007) bleef het neurocognitief functioneren na
WBRT stabiel bij radiologische regressie van de metastasen en nam af bij tumorprogressie.
Er is maar één prospectieve gerandomiseerde studie naar het cognitief functioneren na WBRT met
een controle groep zonder WBRT. De studie randomiseerde patiënten met 1-3 hersenmetastasen
tussen SRS en SRS+WBRT. Deze studie werd gestopt bij 58 patiënten met 96% waarschijnlijkheid
dat SRS+WBRT patiënten meer cognitieve achteruitgang hadden in het geheugen domein ondanks
een betere intracraniële tumorcontrole (Chang, 2009).
WBRT met andere dosis/fractioneringsschema
Bij patiënten met goede prognostische factoren zijn prospectieve studies verricht ter verbetering van
de behandelresultaten met WBRT. Negen prospectieve gerandomiseerde studies waarbij
verschillende dosis/fractioneringsschema’s werden geëvalueerd werden samengevat in een
Cochrane review. Geen enkel schema bleek superieur (Tsao, 2006). Dit werd recent nog eens
bevestigd in een uitgebreid systematische review (Gaspar, 2010). De meest gebruikte
fractioneringsschema’s zijn 5x4 Gy of 10x3 Gy.
Conclusies
Er kan geen uitspraak worden gedaan over de invloed van WBRT op de overleving van patiënten met
hersenmetastasen.
Tsao, 2006;Horton, 1971
De mediane overleving van patiënten met multipele hersenmetastasen, die behandeld worden met
WBRT varieert in de meeste studies van 2 tot 6 maanden.
Lagerwaard, 1999;Pease, 2005;Tsao, 2003;Tsao, 2006;Wong, 2008
Er kan geen uitspraak worden gedaan over de invloed van WBRT op de kwaliteit van leven van
patiënten met hersenmetastasen.
Wong, 2008
Er is een correlatie tussen (veranderingen in) kwaliteit van leven van patiënten met hersenmetastasen
en overleving.
Corn, 2008;Pan, 2008;Scott, 2007;Sehlen, 2003;Wong, 2009
Er zijn aanwijzingen dat er na WBRT een achteruitgang optreedt van het cognitief functioneren van
patiënten met hersenmetastasen. Deze achteruitgang is ten dele gerelateerd aan progressie van
hersenmetastasen, maar is ook ten dele een bijwerking van WBRT.
Aoyama, 2007;Corn, 2008;DeAngelis, 1989;Li, 2007;Regine, 2002 Chang, 2009
21
De in de literatuur vermelde doseringen en fractioneringsschema’s van WBRT laten geen onderling
verschil zien in overleving of op neurologisch functioneren van patiënten met hersenmetastasen.
Gaspar, 2010;Tsao, 2006;
Uit de literatuur vallen geen eenduidige conclusies te trekken. Hoewel WBRT als
standaardbehandeling voor multipele hersenmetastasen wordt beschouwd is de precieze
meerwaarde van WBRT t.o.v. ondersteunende behandeling met steroïden niet goed onderzocht.
In de dagelijkse praktijk blijken patiënt- en tumorspecifieke factoren doorslaggevend voor het wel of
niet behandelen met WBRT. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van de RPA classificatie (zie 3.1).
Aanbevelingen
WBRT als enige behandeling wordt aanbevolen bij >3 hersenmetastasen en RPA-klasse 1. Bij RPAklasse 2 geven patiënt- en tumorspecifieke factoren (met name tumorsoort en controle van
extracraniële ziekte) de doorslag om wel of niet te behandelen met WBRT.
Bij RPA-klasse 3 wordt in het algemeen een terughoudend beleid aanbevolen.
Indien wordt gekozen voor WBRT, worden fractioneringsschema’s van 5x4 of 10x3 Gy aanbevolen.
3.3
SRS / neurochirurgische resectie met of zonder WBRT
Een beperkt aantal geselecteerde patiënten komt in aanmerking voor operatieve verwijdering van een
meestal enkelvoudige metastase. Tot recent was stereotactische eenmalige precisiebestraling
(Stereotactic Radiosurgery: SRS) of gefractioneerde stereotactische bestraling (Stereotactic
Radiotherapy; SRT of FSRT) slechts mogelijk in een beperkt aantal centra. Inmiddels zijn de
mogelijkheden om SRS/SRT uit te kunnen voeren in de meeste grote radiotherapeutische centra
aanwezig. SRT wordt meestal toegepast bij de grotere metastasen, of in sommige centra in plaats
van SRS. De huidige bewijsvoering voor de plaats van stereotactische bestraling is geheel gebaseerd
op SRS, en derhalve wordt in deze richtlijn alleen de plaats van SRS als behandelmodaliteit
besproken. Er zijn momenteel geen resultaten beschikbaar van prospectieve vergelijkende studies
tussen SRS en SRT bij hersenmetastasen, maar SRT series laten uitkomsten zien die vergelijkbaar
zijn met de middels SRS behaalde resultaten.
Neurochirurgische resectie, WBRT en SRS kunnen alleen of in verschillende combinaties worden
toegepast.
3.3.1 Neurochirurgische resectie
Bij patiënten met een solitaire hersenmetastase is er in bepaalde situaties een indicatie voor operatie.
Operatie is geïndiceerd voor:
het verkrijgen van een histologische diagnose;
een hersenmetastase met een significant massa-effect waarbij verwacht kan worden dat de
neurologische situatie verslechtert bij toepassing van radiotherapie;
een solitaire hersenmetastase welke te groot is om effect te verwachten van SRS;
progressie van een symptomatische hersenmetastase na eerdere SRS.
Neurochirurgische resectie gevolgd door WBRT versus WBRT alleen
In drie prospectief gerandomiseerde studies werd het effect van neurochirurgische resectie gevolgd
door WBRT vergeleken met WBRT alleen. De patiënten in de arm met de neurochirurgische resectie
gevolgd door WBRT hadden in twee studies (Patchell, 1990;Vecht, 1993) een significant langere
absolute overleving en een langere overleving met goede performance. In een andere studie was er
geen verschil in overleving in vergelijking met de patiënten in de WBRT arm, deze laatste studie
includeerde echter ook patiënten met performance <70 en met uitgebreide extracraniële
ziekteactiviteit (Mintz, 1996). Een meta-analyse van deze drie trials (Hart, 2005) concludeerde dat er
geen overlevingswinst was van resectie gevolgd door WBRT, met mogelijk wel winst in functioneel
22
onafhankelijke overleving en reductie van overlijden door een neurologische oorzaak. Het is echter de
vraag of deze meta-analyse van slechts deze drie studies met verschillende inclusiecriteria een
betrouwbare conclusie kan geven.
Is WBRT standaard na neurochirurgisch resectie?
Indien een neurochirurgische resectie heeft plaatsgevonden is tot nu de standaardbehandeling
postoperatief WBRT, zoals dit ook werd geadviseerd in de vorige richtlijn hersenmetastasen.
Resultaten van diverse recente en minder recente studies (Patchell, 1998; Aoyama, 2006;Chang,
2009), alsmede de resultaten van EORTC trial 22952-26001 (zie hieronder) (Kocher, 2011) stellen
opnieuw de plaats van WBRT na resectie ter discussie.
Een gerandomiseerde studie onderzocht resectie + WBRT versus resectie alleen (Patchell, 1998). In
deze studie werden 95 patiënten gerandomiseerd met een enkelvoudige hersenmetastase en met
een KPS≥ 70 nadat met postoperatieve MRI een complete resectie was vastgesteld. Primaire
eindpunt was radiologische controle van tumoractiviteit in de hersenen. Bij een mediane follow up van
43 weken had 82% radiologische tumorcontrole in de resectie + WBRT arm versus 30% in de arm
met uitsluitend resectie. Dit betrof controle zowel ter plaatse van de oorspronkelijke metastase (10%
lokale recidieven versus 46%) als alleen elders in de hersenen (8% versus 24%). Secundaire
eindpunten waren absolute overleving (niet verschillend RR 0.91 (0.59-1.4)), overlijden door
neurologische oorzaak (operatie+WBRT 14% versus 44%), overlijden door extracraniële
tumoractiviteit (operatie + WBRT 84% versus 46%) en overleving met KPS ≥ 70 (niet verschillend RR
0.84 (0.61-1.17). Niet onderzocht werden neurotoxiciteit, kwaliteit van leven (QoL) en eventuele
salvage behandelingen na recidief.
De EORTC trial 22952-26001 is de belangrijkste studie naar de waarde van WBRT na zowel
neurochirurgische resectie als SRS (Kocher, 2011) De studie randomiseerde 359 patienten met 1-3
hersenmetastasen tussen WBRT of geen WBRT. Primaire behandeling was neurochirurgische
excisie of SRS. Het primaire eindpunt was overleving met een performance WHO <-2. Er was geen
verschil tussen beide armen (WBRT 9.5 maanden (7.8-11.9) versus 10 maanden (8.1-11.7) zonder
WBRT) Secundaire eindpunten waren de progressievrije overleving (WBRT mediaan 4.6 maanden
(3.9-6.1) versus zonder WBRT 3.4 (3.1-3.9), met vaker intracraniele progressie (en intracraniele
progressie als oorzaak van overlijden) bij de arm zonder WBRT (78% versus 48% met WBRT). Tot
en met 2 jaar na operatie was het lokaal recidief percentage 59% zonder WBRT en 27 % met WBRT
en nieuwe metastasen elders in de hersenen 42% versus 23%. Salvage behandeling was meer
frequent in de arm zonder WBRT (51% versus 16%). Acute toxiciteit was iets meer frequent in de
WBRT arm maar geen verschil in totale overleving of type primaire behandeling. Kwaliteit van leven
studie wordt apart gepubliceerd maar cognitief functioneren is niet onderzocht.
De voorlopige conclusie op basis van deze enige twee prospectieve gerandomiseerde studies naar
de plaats van WBRT na resectie is dat er geen winst is in absolute overleving en overleving met KPS
≥ 70 met postoperatief WBRT. Wel moet rekening worden gehouden met meer recidieven ter plaatse
van het operatiegebied en met nieuwe hersenmetastasen.
Indien en zolang het aantonen van progressieve of nieuwe asymptomatische hersenmetastasen
relevant is voor de behandeling kunnen 3-maandelijkse MRI controles worden afgesproken. Bij
progressie of recidief kan SRS worden herhaald of WBRT worden gegeven (zie 4).
Recente ontwikkelingen
Er zijn studies met SRS van de operatieholte na resectie van hersenmetastasen (Do, 2009) Deze
strategie wordt toegepast in verschillende centra (Kalkanis, 2010). Prospectieve studies ontbreken
echter.
Recente publicaties beschrijven ook resectie van meerdere hersenmetastasen in een operatie sessie
met neuronavigatie technieken (Andrews, 2008;Schackert, 2001) of de combinatie van resectie van
een metastase met SRS/WBRT gericht op de overblijvende metastasen (Limbrick, 2009;Iwadate,
2002).
23
3.3.2 Stereotactic radiosurgery (SRS)
SRS wordt toegepast bij een geselecteerde groep patiënten waarbij een langere overleving te
verwachten valt (RPA klasse I en II). Uit retrospectieve analyses en case series blijkt dat het aantal
en het volume van de metastasen eveneens prognostische betekenis hebben (Weltman, 2000).
Joseph (Joseph, 1996) vond dat <3 hersenmetastasen een significant prognostische factor is voor
langere overleving. Karlsson (Karlsson, 2009) beschreef dat een solitaire hersenmetastase en de
afwezigheid van extracraniële tumoractiviteit gecorreleerd waren aan langere overleving. Varlotto
((Varlotto, 2003) toonde een relatie aan tussen tumorvolume (grootste diameter 3.5 - 4 cm) en
toename van kans op toxiciteit en afnemende kans op tumorcontrole. Er zijn geen klinische trials met
SRS bij meer dan 4 hersenmetastasen waarbij de meerwaarde van SRS is onderzocht t.o.v. WBRT.
Om deze redenen wordt de indicatie voor SRS momenteel meestal beperkt tot maximaal 3-4
hersenmetastasen met een maximale diameter van 3.5 - 4 cm bij patiënten met een KPS≥70 en
zonder een snel progressieve of onbehandelbare extracraniële tumoractiviteit.
Er is één gepubliceerde gerandomiseerde trial (RTOG 9508) (Andrews, 2004), waarin WBRT + SRS
vergeleken werd met WBRT bij patiënten met 1-3 hersenmetastasen (n=333). Alleen patiënten uit
RPA klasse I en II werden geïncludeerd. Er vond stratificatie plaats voor het aantal metastasen en de
status van de primaire tumor. Voor de patiënten met een hersenmetastase was de gemiddelde
overleving significant langer in de WBRT+SRS arm (6.5 maanden versus 4.9 maanden). Post hoc
analyse toonde een significant gunstig effect van de gecombineerde behandeling op een aantal
secundaire eindpunten; KPS na 6 maanden verbeterd of stabiel (43% versus 27%), afname of staken
gebruik dexamethason (54% versus 33 %) en radiologische controle na 1 jaar (82% versus 71%).
Overlijden door een neurologische oorzaak (28% versus 31%) of overlijden door extracraniële ziekte
(50% versus 54%) waren niet significant verschillend .
De andere gepubliceerde gerandomiseerde trial bij patiënten met 2-4 hersenmetastasen (Kondziolka,
1999) werd gestopt bij interim analyse met 27 patiënten, vanwege het grote verschil in lokale
tumorcontrole in de beide armen. Lokale controle, gedefinieerd als geen toename in grootte van de
metastasen en geen toename van de symptomen, was bij 1 jaar 92% in de WBRT+SRS arm versus
0% in de WBRT arm. Door het kleine aantal patiënten werd geen significant verschil in overleving
aangetoond (11 maanden voor WBRT + SRS, 7 maanden voor WBRT).
Retrospectieve studies beschrijven de vergelijking tussen WBRT en SRS met rapportage van betere
survival en lokale controle met SRS (Muller-Riemenschneider, 2009;Linskey, 2010). Linskey (Linskey,
2010) publiceerde recent een systematische review en kwam met evidence based guidelines: in deze
review worden studies aangehaald waarin een betere overleving werd gevonden met SRS (Li,
2000;Wang 2002;Lee, 2008;Rades, 2007), een betere overleving met SRS in RPA klasse I en II,
maar niet in klasse III (Datta, 2004), en tenslotte geen verschil in overleving (Kocher, 2004).
Is neurochirurgische resectie of SRS de voorkeursbehandeling bij een solitaire hersenmetastase?
Eén gerandomiseerde studie tussen neurochirurgische resectie + WBRT en SRS (Muacevic, 2008)
(64 patiënten met een solitaire operabele hersenmetastase met RPA klasse I of II) werd voortijdig
gestopt wegens een te lage instroom van patiënten. Er werd geen significant verschil gevonden in
functionele uitkomst of mediane overleving (9.5 maanden voor neurochirurgie + WBRT vs. 10.3
maanden voor SRS). Lokale controle na 1 jaar was 82% vs. 97% voor SRS. Nieuwe metastasen
elders in het brein werden gevonden in 3% in de neurochirurgie + WBRT arm versus 26% in de SRS
arm.
Er is nog geen bewijs of neurochirurgische resectie dan wel SRS de voorkeursbehandeling is. Drie
nog niet gepubliceerde gerandomiseerde trials waarvan 2 gesloten en 1 nog open is, vergelijken
neurochirurgische resectie versus SRS (Kalkanis, 2010). In de EORTC-trial 22952-26001 was er een
verschil in lokale tumorcontrole tussen neurochirurgische resectie zonder WBRT (59% lokaal recidief)
en SRS zonder WBRT (31%) (Kocher, 2011). Tot verdere gegevens en resultaten van deze trials
bekend zijn, lijkt SRS de voorkeursbehandeling te zijn aangezien SRS een niet-invasieve behandeling
is, de risico’s op morbiditeit aanzienlijk kleiner zijn, een betere lokale tumorcontrole heeft (indien geen
WBRT wordt gegeven) en een klinische opname niet noodzakelijk is. Echter, er blijven situaties
waarbij operatie de voorkeur heeft zoals voor verkrijging van histopathologische verificatie, indien
24
directe decompressie belangrijk is zoals bij afsluitingshydrocephalus, en als de tumor te groot is voor
SRS, in het algemeen 3.5 tot 4 cm. Bij voorkeur vinden deze afwegingen in een multidisciplinair
overleg plaats.
Is WBRT standaard na SRS?
In met name de USA werd SRS standaard gevolgd door WBRT, in de Nederlandse centra wordt na
SRS veelal een MRI controle programma gevolgd.
Een gerandomiseerde studie onderzocht SRS + WBRT versus SRS alleen (Aoyama, 2006) bij
patiënten met 1-4 hersenmetastasen. De studie werd gestopt na interim analyse met 132 patiënten
wegens het niet kunnen bereiken van het primaire eindpunt (805 patiënten nodig). Het primaire
eindpunt was een verschil in totale overleving. De mediane follow-up duur was 7.8 maanden. Er was
geen verschil in mediane of 1 jaars overleving (SRS+WBRT 7.5 maanden, 39% (27%-50%) versus
SRS 8.0 maanden, 28% (18%-39%). Secundaire eindpunten waren radiologisch recidief in het brein
(na 1 jaar 47% in de SRS+WBRT arm versus 76%) , overlijden door neurologische oorzaak (23%
SRS+WBRT versus 19%), KPS ≥ 70 na 1 jaar (34% SRS+WBRT versus 27%), neurologische status
niet verslechterd bij 1 jaar (72% SRS+WBRT versus 70%). Neurotoxiciteit werd eveneens
onderzocht. Er was geen verschil in late effecten van radiotherapie zoals radionecrose,
leukencephalopathie, lethargie en epilepsie (n=7 SRS+WBRT versus n=3). In de studie werd
driemaandelijks een controle MRI gemaakt. Bij radiologisch recidief werd “salvage” behandeling
gegeven (SRS of WBRT). Salvage behandeling werd vaker toegepast in de SRS arm: 43% versus
15%. QoL werd niet onderzocht.
Een andere prospectief gerandomiseerde studie werd gesloten wegens lage patiënten instroom. Een
analyse van 19 geïncludeerde patiënten met wel of geen WBRT na SRS of resectie liet geen verschil
zien in overleving of kwaliteit van leven (QoL); wel waren er meer intracraniële recidieven in de arm
zonder WBRT (Roos, 2006).
De EORTC trial 22952-26001 (Kocher, 2011) is reeds hierboven besproken en liet geen verschil zien
in overleving met performance WHO ≤ 2 tussen de armen met en zonder WBRT. Ook in deze trial
werden in de arm SRS zonder WBRT tot en met 2 jaar meer intracraniele recidieven gezien zowel
lokaal (31% versus 19%) als ook nieuwe metastasen elders in de hersenen (48% versus 33%).
De gerandomiseerde studie van Chang (Chang, 2009), hierboven besproken, met afname van
neurocognitief functioneren in het geheugendomein na WBRT liet eveneens meer intracraniële
recidieven zien in de arm zonder WBRT (SRS+WBRT 73% recidief-vrij na 1 jaar versus SRS alleen
27% recidief-vrij na 1 jaar).
Dezelfde afwegingen als na neurochirugische resectie voor het weglaten van WBRT zijn van
toepassing na SRS. Afzien van WBRT direct na SRS betekent minder kans op cognitief verlies in het
geheugendomein en heeft geen negatief effect op de overleving. Wel neemt de kans op intracranieel
recidief toe. Vroeg opsporen van een recidief middels MRI controle en vervolgens behandelen
voordat dit recidief symptomatisch wordt is in Nederland een algemeen gevolgde strategie. Of deze
strategie relevant is voor elke patiënt en voor elk moment in de follow-up is een afweging. Zie verder
3.6, 3.7 en 4.
Recente ontwikkelingen in de radiotherapie van hersenmetastasen
Niet-gerandomiseerde studies beschrijven nieuwe benaderingen met radiotherapie.
Met SRT of gefractioneerde stereotactische radiotherapie lijken dezelfde resultaten geboekt te
kunnen worden als met SRS (Kim, 2010). Met IMRT technieken is het mogelijk simultaan WBRT te
geven met een hoge dosis precisie bestraling op de metastasen (Lagerwaard, 2009). Daarnaast is
het mogelijk om WBRT te geven met selectieve sparing van de hippocampus regio (i.v.m. preventie
cognitieve stoornissen) (Gutierrez, 2007) en gefractioneerde hoge dosis bestraling ter plaatse van de
hersenmetastasen (Fahrig, 2007). De combinatie WBRT met o.a. targeted drugs en chemotherapie
wordt onderzocht (Lind, 2009;Olson, 2010). SRS bij 4 of meer hersenmetastasen wordt in
retrospectieve studies beschreven (Karlsson, 2009;Bhatnagar, 2006). Het is nog onduidelijk wat de
plaats gaat worden van deze nieuwe benaderingen in de behandeling van hersenmetastasen.
25
3.3.3 SCLC
Zie de richtlijn SCLC [link].
Profylactische bestraling (PCI) is geindiceerd bij patiënten met zowel SCLC-LD als ED, die na
behandeling geen ziekteprogressie hebben en in een goede toestand zijn, omdat PCI de overleving
significant verhoogt.
WBRT en chemotherapie vormen de standaard voor behandeling van hersenmetastasen bij SCLC.
SRS heeft geen duidelijke plaats in de behandeling van hersenmetastasen van SCLC. Wel wordt
SRS vermeld als behandeling in retrospectieve series en in één prospectieve serie (Bhatnagar, 2006;
Serizawa, 2002;Li, 2000). Verder kan SRS een plaats hebben als “salvage” behandeling bij
geselecteerde patiënten met recidief hersenmetastase(n) na eerdere WBRT/PCI.
Zie 3.4.5 voor de behandeling van kiemceltumoren.
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij een enkelvoudige hersenmetastase geen verschil in overleving of lokale
tumorcontrole bestaat tussen neurochirurgische resectie + WBRT versus SRS.
B: Muacevic, 2008
Niveau 1
Het is aangetoond dat voor geselecteerde patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase en met
een KPS≥ 70
een verbetering van de overleving kan worden bereikt indien WBRT wordt
gecombineerd met een resectie of SRS.
A2: Patchell, 1990;Noordijk, 1994
A2: Andrews, 2004
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij 2-3 hersenmetastasen de combinatie WBRT en SRS de radiologische
respons en de KPS verbetert, zonder aangetoonde invloed op de overleving.
A2: Andrews, 2004
Niveau 1
Het is bij patiënten met een KPS≥70 aangetoond dat het achterwege laten van WBRT na resectie
van een enkelvoudige hersenmetastase of SRS van 1-3 hersenmetastasen geen negatief effect heeft
op de duur van de overleving van patiënten.
A2: Patchell, 1998;Aoyama, 2006;Kocher, 2011
Niveau 1
Het is aangetoond dat WBRT na resectie van een enkelvoudige hersenmetastase de kans op
intracranieel recidief doet verminderen.
A2: Patchell, 1998;Kocher, 2011
Niveau 1
Het is aangetoond dat WBRT na SRS van 1-3 hersenmetastasen de kans op intracranieel recidief
doet verminderen.
A2: Aoyama, 2006;Kocher, 2011
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat WBRT de kans vergroot op cognitieve achteruitgang bij patiënten die met
SRS zijn behandeld.
A2: Chang, 2009
Er zijn geen goede gerandomiseerde studies naar de meerwaarde van WBRT in vergelijking met
ondersteunende behandelingen (steroïden) of WBRT in vergelijking met SRS of operatie. Is SRS of
operatie niet geïndiceerd dan kan WBRT overwogen worden.
Bij een snel progressieve of onbehandelbare extracraniële tumoractiviteit is SRS of operatie in het
algemeen niet meer geïndiceerd.
26
Bij de keuze voor het al dan niet toepassen van WBRT na neurochirurgisch resectie van een solitaire
hersenmetastase, of na SRS bij 1-3 hersenmetastasen, is een belangrijke afweging of de
bijwerkingen van WBRT opwegen tegen een vermindering van de kans op een intracranieel recidief.
Er zijn geen studies verricht naar het optimale tijdsinterval voor MRI-follow-up na lokale behandeling
van hersenmetastasen.
SRT wordt ook wel toegepast als alternatief voor SRS, met name bij grotere metastasen.
Gegeven de complexiteit van de zorg voor patiënten met hersenmetastasen is de inbreng van alle bij
de behandeling betrokken disciplines gewenst voor het bepalen van het behandelplan.
Aanbevelingen
De richtlijnwerkgroep is van mening dat het beleid van patiënten met hersenmetastasen besproken
moet worden in een multidisciplinaire oncologische / neuro-oncologische werkgroep. Wanneer het
een enkelvoudige hersenmetastase betreft, beveelt de werkgroep aan hierbij een neurochirurg te
betrekken.
Patiënten met een enkelvoudige hersenmetastase en een KPS ≥70 worden bij voorkeur behandeld
met SRS tenzij neurochirurgische resectie de voorkeur heeft: indien PA diagnostiek gewenst is,
decompressie zinvol is of indien de metastase te groot is voor SRS
De werkgroep beveelt SRS aan bij patiënten met een KPS ≥70, met 2-3 hersenmetastasen met een
te behandelen of beperkte extracraniële tumoractiviteit, en met een maximale diameter van 3.5-4 cm.
Na complete resectie of SRS beveelt de werkgroep geen standaard WBRT aan. Wel dient
driemaandelijkse controle middels MRI plaats te vinden, mits hier therapeutische consequenties aan
zijn verbonden.
Na incomplete resectie wordt radiotherapie aanbevolen. Radicaliteit van de resectie kan middels MRI
binnen 72 uur worden bepaald.
3.4
Systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen
Systemische of medicamenteuze behandeling van patiënten met symptomatische hersenmetastasen
heeft een bescheiden plaats in de therapiekeuze. De beslissing tot enige behandeling is onder andere
afhankelijk van de uitgebreidheid van de extra- en intracraniële ziekte, de KPS en de neurologische
symptomen, zie 3.1. In de gerapporteerde literatuur wordt uitgegaan van patiënten die nietresectabele hersenmetastasen hebben.
De bloed-hersenbarrière (blood-brainbarrier; BBB) lijkt een limiterende factor voor therapeutische
intracerebrale concentraties van met name grote en lipofobe medicamenten. De BBB is echter,
getuige bij beeldvorming het aankleuren na contrast, regelmatig verstoord bij aanwezigheid van
hersenmetastasen. Hersenmetastasen lijken dan ook op dezelfde wijze te responderen op
systemische therapie als metastasen elders in het lichaam.
Medicamenten die de BBB verstoren zoals mannitol lijken biologisch effect te hebben maar zijn
onvoldoende onderzocht om buiten studieverband toe te passen (Fortin, 2007).
Er is geen onderzoek gedaan naar de vraag of corticosteroïden tijdens systemische therapie de BBB
versterken en daarmee voorkomen dat de medicatie bij de metastasen komt.
De keuze voor een systemische behandeling wordt gestuurd door een aantal zaken:
•
de primaire tumor en daarmee samenhangende gevoeligheid van de metastasen voor
systemische therapie
•
aanwezigheid en eventuele groei van extracraniële ziekte
•
(on)toegankelijkheid voor chirurgie en radiotherapie
27
•
eerdere behandeling van de metastasen
De behandelingsopties, rekening houdend met bovenstaande uitgangscriteria, worden per tumortype
besproken daar de therapiekeuze beïnvloed wordt door de eigenschappen van de primaire tumor.
3.4.1 Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)
In een kleine studie met 48 niet eerder behandelde patiënten met synchrone hersenmetastasen van
NSCLC die na dexamethason asymptomatisch waren, werd gerandomiseerd tussen primaire
behandeling met chemotherapie (gemcitabine en vinorelbine in een driewekelijks schema) gevolgd
door WBRT of eerst WBRT gevolgd door chemotherapie (Lee, 2008). Er werd gestratificeerd voor
performance status en aantal hersenmetastasen (> of <3). Er was geen statistisch signfificant verschil
in intracraniële response tussen beide groepen (28% bij chemotherapie eerst en 39% bij WBRT
eerst), al werd van de groep die eerst WBRT kreeg bij vier van de 21 patiënten geen nabehandeling
gegeven met chemotherapie i.v.m. klinische achteruitgang of overlijden. Er waren geen verschillen in
progressievrije overleving (3.6 vs 4.4 maanden, chemotherapie eerst vs WBRT eerst) of in overleving
(mediane overleving 9.1 vs 9.9 maanden). Neurologisch functioneren verslechterde in beide groepen.
De intracraniële respons had een sterke correlatie met de extracraniële respons.
In een andere prospectieve studie van 171 patiënten (Robinet, 2001) werd bij niet eerder behandelde
patiënten met symptomatische hersenmetastasen van NSCLC gerandomiseerd tussen synchrone
behandeling met chemotherapie (cisplatin/vinorelbine) en WBRT of chemotherapie gevolgd door
WBRT bij non-response na 2, 4 of 6 kuren chemotherapie. Uiteindelijke werden 57/86 (66%) van de
patiënten uit de uitgestelde WBRT alsnog bestraald. Er was geen verschil in intracraniële respons
(resp. 33% en 27%) en extracraniële respons (resp. 20% en 21%), mediane overleving (resp. 21 en
24 weken) en behandeling gerelateerde toxiciteit.
Er zijn geen gegevens over behandeling van symptomatische hersenmetastasen met systemische
therapie zonder toevoeging van WBRT ergens in het behandelingsprotocol.
In andere studies waarin patiënten met NSCLC met hersenmetastasen behandeld werden met
chemotherapie waren de hersenmetastasen asymptomatisch (zie 3.6).
Patiënten die zich met beperkte intra- en extracraniële ziekte presenteren kunnen wellicht een
agressievere, in opzet curatieve, behandeling ondergaan zoals beschreven in 3.5.1.
Conclusies
Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij systemische behandeling van patiënten met hersenmetastasen van
NSCLC, die niet eerder met chemotherapie zijn behandeld, de intracraniële respons (27-28%)
vergelijkbaar is met de extracraniële respons.
A2: Robinet, 2001
B: Lee, 2008
Niveau 2
Het is aannemelijk dat de timing van WBRT bij patiënten met hersenmetastasen van NSCLC,
wanneer ook systemische chemotherapie wordt gegeven, geen invloed heeft op de progressievrije of
de totale overleving.
A2: Robinet, 2001
B: Lee, 2008
Omdat in de studie van Robinet het merendeel van de patiënten in een latere fase alsnog met WBRT
wordt behandeld is de algemene praktijk dat patiënten met symptomatische hersenmetastasen van
NSCLC met WBRT worden behandeld. Louter op basis van de studie van Robinet zijn er geen harde
argumenten hiervan af te wijken.
Aanbevelingen
In het algemeen is systemische therapie niet de behandelingsmodaliteit van keuze voor
symptomatische hersenmetastasen van NSCLC.
Indien gekozen wordt voor chemotherapie van symptomatische hersenmetastasen van NSCLC kan
28
radiotherapie worden uigesteld en pas gegeven als er geen response is op de chemotherapie.
3.4.2 Kleincellig longcarcinoom (SCLC)
Bij patiënten die zich initieel presenteren met hersenmetastasen is er sprake van een extensive
disease (stadium IV) SCLC. Als eerstelijns behandeling wordt vaak gestart met systemische
chemotherapie. Er worden in relatief kleine studies intracraniële responspercentages gevonden van
27% bij asymptomatische patiënten (Seute, 2006) en tot 79% bij symptomatische hersenmetastasen
(Kantarjian, 1984;Lee, 1989;Humblet, 1989;Twelves, 1990;Kristjansen, 1993;Tummarello, 1998). De
studies zijn niet-gecontroleerd en dientengevolge sterk gevoelig voor selectie-bias. Dat
bovengenoemde getallen in de dagelijkse praktijk zullen standhouden lijkt dan ook niet waarschijnlijk.
In een prospectieve gerandomiseerde studie van 120 patiënten die zich presenteerden met
hersenmetastasen van SCLC die al eerder voor SCLC behandeld waren (en dus meestal eerder
chemotherapeutisch behandeld waren, i.c. 72% van de gevallen) (Postmus, 2000) werd
gerandomiseerd tussen direct WBRT en chemotherapie (teniposide) versus uitgestelde WBRT na
initiële behandeling met chemotherapie. Direct WBRT na chemotherapie resulteerde in betere
intracraniële respons (57 vs 22%) en tijd tot progressie. Er was geen significant verschil in
extracraniële respons (33 vs 20 %) en ook geen significant verschil in overleving (mediaan ongeveer
3 maanden in beide groepen).
Zie de richtlijn SCLC voor de systemische behandeling (en voor de indicaties voor PCI). [link]
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met hersenmetastasen een behandeling met gelijktijdige
chemotherapie en radiotherapie (WBRT) een betere respons en een langere tijd tot progressie van de
hersenmetastasen geeft dan chemotherapie met uitgestelde radiotherapie. Er werd geen extra
neurologische toxiciteit gezien.
A2: Postmus, 2000
Overweging
Hoewel de follow-up bij vele van de bovengenoemde studies vrij kort is, zijn er geen argumenten om
de courant gebruikte chemotherapie bij SCLC niet tegelijk met palliatieve WBRT toe te dienen.
Aanbeveling
Patiënten met SCLC die zich presenteren met symptomatische hersenmetastasen worden bij
voorkeur behandeld met systemische chemotherapie en WBRT.
3.4.3 Mammacarcinoom
Kleine studies waarin patiënten met hersenmetastasen van het mammacarcinoom primair met
systemische therapie behandeld werden rapporteren een intracraniële responskans van 30-60%
(Boogerd, 1992;Colleoni, 1997;Franciosi, 1999;); in deze studies werden echter oude chemotherapie
schemata gebruikt. Hoewel er geen vergelijkende studies zijn, lijken de intacraniële
responspercentages vergelijkbaar met de responspercentages van extracraniële metastasen. Er is
onvoldoende literatuur om aanbevelingen te doen omtrent de keuze van specifieke
chemotherapeutica die de BBB beter zouden passeren. In de praktijk zal, indien voor systemische
therapie gekozen wordt, met name gekeken worden naar de specifieke situatie van de patiënte en
haar eerdere behandelregimes.
Er zijn geen vergelijkende studies beschikbaar die systemische therapie bij patiënten met
hersenmetastasen van het mammacarcinoom vergelijken met andere behandelmodaliteiten.
Er is een bescheiden rol voor lapatinib bij patiënten met hersenmetastasen van HER2/neu-positief
mammacarcinoom die progressief zijn na eerdere radiotherapie (Lin, 2008_JCO), waarbij de
responskans iets verbetert als capecitabine wordt toegevoegd aan lapatinib (20% respons
intracraniëel in een geselecteerde populatie) (Lin, 2009). Zie ook 3.7.
29
Meerdere studies hebben aangetoond dat na locale behandeling van hersenmetastasen bij patiënten
met HER2/neu-positief mammacarcinoom de totale overleving en waarschijnlijk ook de
progressievrije overleving toenemen indien behandeling met trastuzumab (en chemotherapie) wordt
voortgezet (Church, 2008;Bartsch, 2007).
Conclusie
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat systemische chemotherapie bij patiënten met een mammacarcinoom met
hersenmetastasen, intracraniële respons kan geven van 30-60%.
C: Boogerd, 1992;Colleoni, 1997;Franciosi, 1999
Niveau 4
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom, na locale behandeling
van hersenmetastasen, een langdurige overleving en progressievrije overleving kunnen hebben
indien behandeling met trastuzumab (en chemotherapie) wordt voortgezet.
D: Mening van de werkgroep, ondersteund door literatuur (Church, 2008;Bartsch, 2007)
De effectiviteit van behandeling van hersenmetastasen van mammacarcinoom met alleen
chemotherapie is niet uitgebreid onderzocht. In de praktijk zal vrijwel altijd, indien mogelijk, locale
behandeling worden gegeven (chirurgie, SRS en/of WBRT).
Aanbevelingen
De behandeling van keuze bij hersenmetastasen van mammacarcinoom is lokaal (radiotherapie en/of
chirurgie).
Indien toch gekozen wordt voor systemische behandeling dient de keuze voor specifieke regimes van
systemische therapie af te hangen van de voorgaande systemische behandeling en van
tumorkarakteristieken en niet van de aanwezigheid van hersenmetastasen.
Na locale behandeling van hersenmetastasen bij patiënten met HER2/neu-positief mammacarcinoom
kan bij systemische respons behandeling met trastuzumab (in combinatie met eventueel
chemotherapie) worden voortgezet.
3.4.4 Melanoom
Hersenmetastasen komen relatief vaak voor bij het melanoom (21% gerapporteerd in patiënten met
stadium IV melanoom) (Fogarty, 2006).
Behandeling met temozolomide werd in een fase-2 studie onderzocht. Er is een intracraniële respons
percentage van 7% gerapporteerd bij patiënten met hersenmetastasen die niet directe radiotherapie
vereisten en die niet voorbehandeld waren (Agarwala, 2004). In een retrospectieve analyse van
patiënten met een melanoom die in studieverband werden behandeld met temozolomide werden de
patiënten met kleine (<2 cm) hersenmetastasen geïdentificeerd (Boogerd, 2007). Objectieve
intracraniële respons werd in 9% van deze patiënten beschreven.
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat temozolomide intracraniële responspercentages van 7%-9% heeft als
monotherapie bij patiënten met hersenmetastasen van een melanoom.
B: Boogerd, 2007
C: Agarwala, 2004
Aanbeveling
Systemische therapie bij patiënten met symptomatische hersenmetastasen van een melanoom als
primaire behandelingsmodaliteit wordt afgeraden.
3.4.5 Kiemceltumoren
Zowel standaard- als rescue-chemotherapie kan voor de behandeling van naar de hersenen
gemetastaseerde kiemceltumoren curatief zijn. In een Duitse serie van 132 patiënten met
30
gemetastaseerde kiemceltumoren die in studieverband behandeld werden met hoge dosis
chemotherapie, al dan niet in combinatie met radiotherapie en chirurgie, was er bij 22 patiënten
sprake van hersenmetastasen (waarvan 32% symptomatisch). Van de 22 patiënten bereikten 8 CR
(follow up 4-20 jaar), 7 van de 8 patiënten ondergingen ook een craniotomie en WBRT. De
gerapporteerde 2-jaars ziektevrije overleving van 77% in deze patiëntengroep met hersenmetastasen
is hetzelfde als de ziektevrije overleving van alle patiënten uit deze serie zonder hersenmetastasen
(Kollmannsberger, 2000). Dit beeld wordt in andere series bevestigd (Bokemeyer, 1997;Gremmer,
2008).
De behandeling van de hersenmetastasen bestaat uit standaard platinum-houdende chemotherapie,
bij grote en/of hemorragische hersenmetastasen voorafgegaan door resectie van de
hersenmetastase(n). Bij incomplete intracraniële remissie na chemotherapie wordt aanvullende lokale
therapie gegeven (WBRT en/of SRS en/of alsnog neurochirurgische resectie) (Bokemeyer, 1997;Gerl,
1996;Gremmer, 2008;Kollmannsberger, 2000;Nonomura, 2009).
Omdat de behandeling curatief van aard is moet bij de keuze van het radiotherapieschema rekening
worden gehouden met mogelijke lange termijn neurocognitieve schade.
Conclusie
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met hersenmetastasen afkomstig van kiemceltumoren complete
remissie kan worden bereikt met chemotherapie, eventueel gecombineerd met chirurgie en/of
radiotherapie.
C: Gremmer, 2008;Gerl, 1996; Evans, 1995
Aanbevelingen
De behandeling van patiënten met hersenmetastasen van kiemceltumoren dient in een daartoe
gespecialiseerd behandelcentrum verricht te worden. Bij patiënten met grote, symptomatische,
hersenmetastasen is primaire resectie meestal geïndiceerd. Andere patiënten worden meestal met
standaard platinumhoudende chemotherapie behandeld. Bij incomplete remissie kan vervolgens
alsnog locale behandeling verricht worden (chirurgie, SRS of WBRT).
Gezien de goede kans op curatie bij deze groep patiënten dient bij de fractionering van de
radiotherapie rekening gehouden te worden met mogelijke lange termijn neurocognitieve schade.
3.4.6 Overige tumortypen
Behoudens case-reports zijn er geen data voor behandeling van hersenmetastasen bij tumoren met
andere oorsprong dan hierboven beschreven. Eventuele systemische behandeling zal dan ook op
individuele basis beoordeeld moeten worden.
Aanbeveling
De richtlijnwerkgroep is van mening dat de beslissing voor systemische therapie ter behandeling van
hersenmetastasen bij tumoren met een andere oorsprong dan hierboven beschreven op individuele
basis genomen dient te worden.
3.4.7 Combinatietherapie
Bij primaire behandeling van verschillende tumorsoorten (oesophagus, rectum, anus, cervix, hoofdhals, primair cerebraal glioom) wordt als standaardbehandeling radiotherapie gecombineerd met
systemische therapie (chemotherapie en andere radiosensitizers). Middels combinatietherapie kan
een betere respons en overleving van de primaire tumor worden bewerkstelligd.
Gezien de positieve effecten van de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie van primaire
hersentumoren, zijn ook meerdere fase 2 onderzoeken verricht naar de combinatie van radiotherapie
met temozolomide bij patiënten met hersenmetastasen. Dit betreft vooral patienten met borstkanker,
kleincellig- en niet-kleincellig longkanker, en een klein percentage overige primaire tumortypen.
Resultaten in deze studies laten een acceptabel toxiciteitsprofiel zien met hoge responspercentages
van de gecombineerde behandeling tussen de 33 en 96%. Er is geen aangetoond effect op
overleving (Antonadou, 2002;Verger, 2005). In een gerandomiseerde fase 2 studie (Antonadou, 2002)
31
werd bij patiënten die gecombineerd temozolomide met WBRT kregen een betere objectieve respons
(CR en PR) gezien dan bij patiënten die alleen met WBRT werden behandeld (96% vs 67%). Gezien
de kleine patiëntenaantallen is dit verschil niet significant. In een andere gerandomiseerde fase 2
studie (Verger, 2005) waren de responspercentages tussen WBRT met of zonder temozolomide
vergelijkbaar (33%), maar werd na 90 dagen een hoger percentage aanhoudende remissie gezien
(WBRT met en zonder temozolomide 17 vs 5%).
Ook de combinatie van radiotherapie met andere chemotherapeutica is onderzocht, maar in te kleine
of niet-gerandomiseerde studies (Cassier, 2008;Mornex, 2003;Neuhaus, 2009;Guerrieri, 2004). Over
de effectiviteit van deze behandelingen kan dan ook geen uitspraak worden gedaan.
In een grote prospectieve studie met 515 patiënten met hersenmetastasen van verschillende
tumortypen werd gerandomiseerd tussen WBRT en WBRT met efraproxiral, een hemoglobine
analogon. Mediane overleving was met 6.0 (efraproxiral en WBRT) vs 4.4 maanden (WBRT alleen)
niet verschillend in de beide groepen (p=0.07) (Suh, 2006). Een prospectieve gerandomiseerde studie
met WBRT +/- motexafin gadolineum bij patiënten met hersenmetastasen van NSCLC toonde geen
verschil in overleving. Er werd een niet-significant verschil in tijd tot neurologische achteruitgang
gezien (10.0 vs 15.4 maanden, p=0.122), met name bij patiënten die een kort interval hadden tussen
de behandeling met motexafin gadolineum en WBRT (Mehta, 2009).
Conclusies
Niveau 2
Het is aannemelijk dat de toevoeging van temozolomide aan radiotherapie bij patiënten met
hersenmetastasen niet leidt tot een langere overleving.
B: Antonadou, 2002;Verger, 2004
Niveau 2
Het is aannemelijk dat de toepassing van radiosensitizers gecombineerd met radiotherapie bij
patiënten met hersenmetastasen niet leidt tot een langere overleving of betere intracraniële respons.
A2: Mehta, 2009
B: Suh, 2006
Over het effect van toevoeging van andere chemotherapeutica dan temozolomide aan radiotherapie
kan geen uitspraak worden gedaan. De effectiviteit van niet-chemotherapie radiosensitizing
medicamenten toegevoegd aan WBRT is niet aangetoond.
Aanbeveling
Concurrente behandeling met systemische therapie (chemotherapie of andere radiosensitizers) en
radiotherapie voor hersenmetastasen wordt niet aanbevolen.
3.5
Beleid bij synchrone hersenmetastasen
Patiënten met een synchrone (i.t.t. metachrone; in het beloop van de ziekte) presentatie van
hersenmetastasen vallen uiteen in twee hoofdgroepen. De grootste groep bestaat uit patiënten die
zich presenteren met symptomen van hersenmetastasen, waarbij na screening de primaire tumor
wordt vastgesteld. De tweede groep bestaat uit patiënten bij wie asymptomatische hersenmetastasen
worden vastgesteld bij de initiële stagering van een primaire tumor. Als gevolg van recente
wijzigingen in de richtlijnen voor stagering van een aantal veel voorkomende tumoren waarbij wordt
geadviseerd om gericht onderzoek naar hersenmetastasen te verrichten, bijvoorbeeld bij het stadium
III NSCLC (Silvestri, 2007), neemt de tweede groep patiënten de laatste jaren toe. Voor het beleid
van deze laatste groep patiënten wordt verwezen naar 3.6 in deze richtlijn.
Het percentage patiënten dat zich bij primaire diagnose presenteert met hersenmetastasen varieert
sterk met de soort primaire tumor. In een monocenter Nederlandse database bestaande uit 1292
patiënten die werden behandeld voor hersenmetastasen was er sprake van een synchrone
32
presentatie, gedefinieerd als een interval tussen de primaire tumor en de hersenmetastasen van
minder dan 2 maanden, bij 41% van de patiënten met hersenmetastasen van een longcarcinoom.
Voor het niercelcarcinoom was dit percentage 25%, in tegenstelling tot slechts 3% bij
mammacarcinoom en maligne melanoom (Lagerwaard, 1999).
Het beleid ten aanzien van de primaire behandeling van de hersenmetastasen is niet wezenlijk
afhankelijk van de soort primaire tumor, met uitzondering van voor chemotherapie gevoelige tumoren
zoals kiemceltumoren. Hoewel een uitgebreide bespreking van de locoregionale behandelingsopties
bij patiënten met synchrone hersenmetastasen buiten deze richtlijn valt, kan het zinvol zijn enkele
opmerkingen te maken met betrekking tot de meest voorkomende primaire tumoren voor
hersenmetastasen; het longcarcinoom, mammacarcinoom en niercelcarcinoom.
3.5.1 Niet-kleincellig longcarcinoom
In meerdere studies zijn de resultaten van een gecombineerde resectie van een synchrone
hersenmetastase en een NSCLC beschreven (Modi, 2009). Dit betreft vooral relatief kleine
retrospectieve monocenter studies bij patiënten met een solitaire hersenmetastase en een lokaal
beperkt NSCLC zonder overige extracraniële metastasen. Met een gecombineerde chirurgische
behandeling kan een mediane overleving van rond de twee jaar worden bereikt, en een 5-jaars
overleving van 11%-24%. Dit geldt vooral voor patiënten zonder aanwijzingen voor regionale lymfklier
metastasering. Vergelijkbare gunstige resultaten zijn meer recent ook gepubliceerd na SRS van
synchrone hersenmetastasen, gecombineerd met een ‘in opzet curatieve’ behandeling van het
primaire longcarcinoom (Flannery, 2008;Yang, 2008;Hu, 2006). Agressieve locoregionale
behandeling kan dus zinvol zijn bij patiënten met synchrone hersenmetastasen die in aanmerking
komen voor een behandeling met neurochirurgie dan wel SRS en met een locoregionaal beperkt
longcarcinoom. Voor alle overige patiënten met extracraniële metastasen of patiënten die niet in
aanmerking komen voor neurochirurgie of SRS zijn geen literatuurdata aanwezig om een agressieve
locoregionale behandeling te ondersteunen.
3.5.2 Mammacarcinoom
Slechts 3-6% van de nieuw gediagnosticeerde patiënten met een mammacarcinoom presenteert zich
met op afstand gemetastaseerde ziekte (Gnerlich, 2007;Le Scodan, 2009). Het aandeel van patiënten
met hersenmetastasen bij een initiële diagnose van stadium IV mammacarcinoom is zeer gering, bv.
slechts 3% in de studie van Le Scodan. Ook in series waarbij de behandeling van hersenmetastasen
van een mammacarcinoom wordt beschreven, is het aandeel van synchrone hersenmetastasen zeer
beperkt (Lagerwaard, 1999). Een synchrone presentatie van hersenmetastasen en een
mammacarcinoom is dus een zelden voorkomend klinisch probleem en betrouwbare data over het
optimale beleid zijn dan ook niet voorhanden. Recent zijn enkele publicaties verschenen, die een
mogelijke meerwaarde van locoregionale behandeling laten zien bij patiënten met initieel
gemetastaseerd mammacarcinoom (Cady, 2008;Fields, 2007). Dit betreft echter vooral patiënten met
botmetastasen. In de enige studie waarbij hersenmetastasen specifiek werden benoemd (Le Scodan,
2009) werd slechts bij twee van de 18 patiënten met hersenmetastasen locoregionale therapie (van
de primaire tumor) toegepast. Uiteraard kan locoregionale therapie wel geïndiceerd zijn indien er een
lokaal bedreigende situatie bestaat.
3.5.3 Niercelcarcinoom
Zowel symptomatische- als asymptomatische synchrone hersenmetastasen van het niercelcarcinoom
zijn een frequent voorkomend probleem. Hoewel de resultaten van behandeling met chirurgische
resectie en SRS relatief gunstig zijn met een mediane overlevingsduur van een tot twee jaar (Brown,
2008;Scorsetti, 2009), zijn er nauwelijks data in de literatuur te vinden over de waarde van
locoregionale behandeling c.q. nefrectomie. In retrospectieve series werd een prognostisch gunstig
effect gezien van chemo- of immunotherapie na SRS, maar het is niet uitgesloten dat dit effect berust
op een selectie-bias (Mori, 1998).
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat agressieve loco-regionale behandeling zinvol kan zijn bij patiënten met een
lokaal beperkt NSCLC en synchrone hersenmetastasen, die behandeld worden met neurochirurgie
33
dan wel SRS.
C: Flannery, 2008;Yang, 2008;Hu, 2006
Er zijn onvoldoende literatuurgegevens om een uitspraak te doen over de zin van locoregionale
behandeling bij synchrone hersenmetastasen van een niercelcarcinoom of mammacarcinoom.
Hetzelfde geldt voor patiënten met synchrone hersenmetastasen van een lokaal uitgebreid NSCLC.
Aanbeveling
Agressieve locoregionale therapie kan worden overwogen bij patiënten met een lokaal beperkt nietkleincellig longcarcinoom en synchrone hersenmetastasen die in aanmerking komen voor
neurochirurgie dan wel SRS.
3.6
Beleid bij asymptomatische hersenmetastasen
3.6.1 Incidentie
De incidentie van asymptomatische hersenmetastasen is voor de meeste maligniteiten niet bekend.
Door toenemend gebruik van MRI, door langere overleving, en door screening voor deelname aan
trials worden asymptomatische hersenmetastasen echter steeds vaker vastgesteld (Seute,
2008;Yokoi, 1999;Hochstenbag, 2000;Carden, 2008). De vraag wat te doen met deze
hersenmetastasen is dan ook actueel. Het routinematig uitsluiten van patiënten met asymptomatische
hersenmetastasen van experimentele klinische trials is wellicht niet meer terecht omdat hiermee
onderzoek naar nieuwe effectieve behandeling van hersenmetastasen wordt geremd (Carden, 2008).
Patiënten met slechts enkele kleine metastasen die zich niet in eloquente gebieden of in de achterste
schedelgroeve bevinden zouden ook voor fase 1 onderzoek goede kandidaten kunnen zijn (Carden,
2008).
Uit de beschikbare literatuur is meestal niet op te maken of de aanname dat een hersenmetastase
asymptomatisch is berust op een gedegen neurologische anamnese en onderzoek. Overigens heeft
Nederlands onderzoek aangetoond dat bij patiënten zonder klachten, onderzoek verricht door een
neuroloog weinig toegevoegde waarde heeft (Hochstenbag, 2003). Gerapporteerde frequenties
asymptomatische hersenmetastasen (met MRI aangetoond) zijn 11%-18% in SCLC (Seute,
2008;Hochstenbag, 2000,Taneja, 2007), 5-15% in NSCLC (Yokoi, 1999;Hochstenbag, 2003;Taneja,
2007;Shi, 2006;Jena, 2008) en 15% in gemetastaseerde mammacarcinomen (Miller, 2003). Patiënten
met een HER2/neu-positief mammacarcinoom, met een systemische respons na behandeling met
trastuzumab (Herceptin), hebben een verhoogde kans op hersenmetastasen (Gabos, 2006;Niwinska,
2007). In een prospectieve studie hadden 34% van de patiënten (11 van 32) asymptomatische
hersenmetastasen (Niwinska, 2007). Asymptomatische hersenmetastasen werden gerapporteerd in
5% van de patiënten met een melanoom (21% in stage IV) (Fogarty, 2006) en in 6% in geval van
gemetastaseerd niercelcarcinoom (Seaman, 1995). De relatief hoge incidentie van asymptomatische
hersenmetastasen bij het NSCLC en HER2/neu-positieve mammacarcinomen stadium IV leidt
momenteel tot het uitvoeren van gerandomiseerde fase 3 studies naar de waarde van PCI bij deze
groepen (NVALT 11: Nederlandse studie bij NSCLC stadium III, en EORTC studie mammacarcinoom
in voorbereiding). Vooralsnog wordt MRI van de hersenen uitsluitend geadviseerd in die situaties
waarin het aantonen van synchrone hersenmetastasen het beleid t.a.v. de primaire tumor wijzigt, b.v.
in het NSCLC stadium III (Silvestri, 2007). In de recente richtlijn niet-invasieve stadiering van het
NSCLC (Silvestri, 2007) uitgezonderd stadium III, wordt gesteld dat, gezien de kleine kans (0-10%)
op het vinden van hersenmetastasen, bij negatieve neurologische anamnese en onderzoek
beeldvorming niet nodig is. Waarschijnlijk wordt hiermee de incidentie asymptomatische
hersenmetastasen onderschat omdat gerefereerd wordt naar CT studies. Sinds MRI het
beeldvormend onderzoek van eerste keuze is, blijkt het percentage asymptomatische
hersenmetastasen hoger dan eerder met CT werd vastgesteld (Seute, 2008;Hochenstenbag,
2003;Shi, 2006).
34
Bij het SCLC is het cumulatieve risico op hersenmetastasen dusdanig groot (50% na 2 jaar) dat PCI
standaard behandeling is voor alle stadia SCLC met goede respons op chemotherapie (Auperin,
1999;Slotman, 2007). De PCI wordt niet routinematig voorafgegaan door beeldvorming van de
hersenen. Zie richtlijn SCLC.
3.6.2 Prognostische factoren
Uit enkele retrospectieve studies (Sanchez de Cos, 2009,Kim, 1997) komt naar voren dat
asymptomatische patiënten een significant langere overleving hebben dan symptomatische patiënten
(mediane overleving 7.5 vs 4 maanden). Deze observatie wordt ook wel toegeschreven aan een leadtime bias: door eerdere ontdekking van de metastasen lijkt de overleving langer (Yokoi, 1999). In een
recente kleine studie bij NSCLC (Sanchez de Cos, 2009) werden 12 asymptomatische patiënten
vergeleken met 69 symptomatische. Asymptomatische patiënten hadden een significant betere
performance status, vaker synchrone metastasen, een groter aantal metastasen en kleinere
metastasen. In een andere retrospectieve studie werd echter geen verschil gevonden in aantal,
grootte en lokalisatie van de hersenmetastasen, en ook niet in aanwezigheid van oedeem of
intratumorale bloeding (Jena, 2008). Een goede performance status (ECOG) en actieve behandeling
van zowel de primaire tumor als de hersenmetastasen waren de belangrijkste prognostische factoren
(Sanchez de Cos, 2009). Een groter percentage (80%) asymptomatische dan symptomatische (40%)
patiënten bleef zonder neurologische klachten tot aan het laatste bezoek of overlijden. In de meeste
studies wordt echter geen significant verschil in overleving gevonden. Het merendeel van de
patiënten overlijdt aan progressieve extracraniële ziekte (Moscetti, 2007;Seute, 2006; Mori, 1998;Yen,
2006;Miller, 2003).
3.6.3 Behandeling
WBRT is decennia de standaard behandeling geweest voor hersenmetastasen. Tegenwoordig wordt
SRS veelvuldig toegepast. Primaire systemische behandeling voor asymptomatische
hersenmetastasen kan een behandeloptie zijn voor chemotherapie-gevoelige systemische
maligniteiten, als er ook sprake is van extracraniele progressie. WBRT kan dan worden uitgesteld tot
klinische of radiologische progressie wordt vastgesteld (van den Bent, 2003;Gerstner, 2007;Boogerd,
2007).
Radiotherapie (zie ook 3.2)
Asymptomatische hersenmetastasen werden aangetoond in 23 van 155 (15%) uitgebreid
voorbehandelde patiënten met een mammacarcinoom, die i.v.m. deelname aan studies met
angiogenese remmers werden gescreend (Miller, 2003). Eenentwintig patiënten werden behandeld
met WBRT en geen enkele patiënt ontwikkelde symptomen. Er was geen verschil in overleving
tussen patiënten met symptomatische en asymptomatische hersenmetastasen (gemiddelde
overleving vijf maanden), voor beide groepen was de overleving korter dan voor patiënten zonder
metastasen (Miller, 2003). Zesentwintig van de 29 asymptomatische HER2/neu-positieve
progressieve patiënten met een mammacarcinoom ondergingen WBRT, met als gevolg complete
remissie (CR) van de hersenmetastasen in 7 (29%) en partiele remissie (PR) in 15 (63%) patiënten.
Alle patiënten waren na drie maanden zonder neurologische symptomen. De mediane overleving was
negen maanden en niet verschillend van een patiëntengroep met symptomatische metastasen. De
oorzaak van overlijden was cerebrale progressie in 16% van de asymptomatische en in 48% van de
symptomatische patiënten (Niwinska, 2010;Niwinska, 2007). Nadelige effecten van WBRT werden in
deze studies niet besproken.
Mogelijke schadelijke effecten van WBRT spelen ook een rol in de beslissing PCI toe te passen bij
geselecteerde patiëntengroepen die een hoog risico hebben op hersenmetastasen. Prospectieve data
hierover zijn schaars (Grosshans, 2008). (Zie ook de richtlijn SCLC voor indicaties voor PCI). De
neurocognitieve gevolgen van PCI werden prospectief onderzocht in 69 SCLC patiënten. Slechts 37
patiënten ondergingen ook bij follow-up een formeel neuropsychologisch onderzoek (Grosshans,
2008). Bij pre-PCI had 47% van de 69 patiënten cognitieve functiestoornissen. Hoewel in de eerste
15 maanden na PCI verslechtering optrad in met name uitvoerende functies en taal, persisteerde
deze verslechtering niet en werd geen significant verschil in neurocognitief functioneren pre- en post
PCI vastgesteld (Grosshans, 2008). Een hoog percentage (38%) cognitieve functiestoornissen prePCI werd ook gevonden in 13 patiënten met een SCLC. Dit was vergelijkbaar met patiënten met
hersenmetastasen pre-WBRT en significant verschillend van een controle groep (13%) (Welzel,
35
2008). Patiënten met en zonder hersenmetastasen scoorden significant slechter op verbale geheugen
testen 6-8 weken na WBRT (Welzel, 2008). Tien patiënten met een mammacarcinoom in remissie na
een agressief chemotherapie schema inclusief autologe beenmergtransplantatie i.v.m.
mammacarcinoom stadium III/IV ondergingen PCI volgens het studieprotocol (Huang, 2009). Drie van
de 10 patiënten ontwikkelden ernstige neurocognitieve stoornissen, 9 maanden en 4 en 5 jaar na PCI.
Chemotherapie (zie ook 3.4)
Er zijn slechts enkele studies, meestal bij patiënten met een longcarcinoom, die het effect van
chemotherapie bij asymptomatische hersenmetastasen rapporteren. Uit een retrospectieve analyse
(Moscetti, 2007) en een gerandomiseerde pilot studie (Lee, 2008) komt naar voren dat primaire
chemotherapie (platinum-based; gemcitabine/vinorelbine) een goede behandeloptie is bij patiënten
met een NSCLC en synchrone asymptomatische hersenmetastasen. De retrospectieve analyse toont
de beslisboom van verschillende oncologische centra: in geval van synchrone asymptomatische
hersenmetastasen wordt vaker gekozen voor primaire chemotherapie, symptomatische patiënten
krijgen eerst WBRT (Moscetti, 2007). Vergelijking tussen de groep is t.g.v. de selectiebias eigenlijk
niet mogelijk (Moscetti, 2007). Er was geen verschil in overall response rate en survival tussen
primaire chemotherapie gevolgd door WBRT of primaire WBRT gevolgd door chemotherapie.
Overigens in een patiëntengroep waarin de indicatie voor WBRT tevoren was vastgesteld (Lee,
2008). Er werd geen verschil gevonden in verandering in cognitief functioneren. In beide groepen trad
verslechtering op. Er was een nauwe correlatie tussen intracraniële en extracraniële tumorrespons
(Lee, 2008). Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een recente, kleine prospectieve studie met
EGFR tyrosine kinase inhibitors (gefitinib of erlotinib) als primaire behandeling van asymptomatische
synchrone hersenmetastasen van het adenocarcinoom van de long bij Aziatische patiënten. De
response rate was 73.9%. Elf van de 23 patiënten ondergingen na gemiddeld 19.3 maanden alsnog
WBRT (Kim, 2009).
Synchrone asymptomatische hersenmetastasen van een SCLC en van andere chemotherapie
gevoelige tumoren worden tegenwoordig regelmatig met primaire systemische chemotherapie
behandeld, waarbij er vanuit gegaan wordt dat de respons van de hersenmetastasen vergelijkbaar is
met de respons van de primaire tumor (van den Bent, 2003;Gerstner, 2007). Of dit een terechte
aanname is staat niet vast: de studies (ook bij symptomatische hersenmetastasen) zijn meestal klein
en in een geselecteerde patiëntengroep (zie ook 3.4). In een prospectieve studie van 24 patiënten
met een SCLC met asymptomatische hersenmetastasen was de respons van de hersenmetastasen
op cyclophosphamide, doxorubicine en etoposide slechts 27%, met een extracraniële respons van
73%. Alle patiënten werden symptomatisch gedurende follow-up (gemiddeld 2.3 maanden na de
chemotherapie). Er was geen verschil in overleving tussen responders (van de hersenmetastasen) en
non-responders (Seute, 2006). De auteurs vragen zich af of de BBB in kleine asymptomatische
hersenmetastasen minder verstoord is, waardoor chemotherapie de metastasen niet voldoende
bereikt. Dit wordt echter tegengesproken door het feit dat ook asymptomatische hersenmetastasen
aankleuren met contrast, als teken dat de BBB verbroken is.
Melanomen metastaseren frequent naar de hersenen, met een gerapporteerde frequentie van 21%
asymptomatische hersenmetastasen in melanoom stadium IV (Fogarty, 2006). In een prospectieve
fase II trial werden 45 patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van een melanoom
behandeld met temozolomide. Deze behandeling had zeer beperkt effect: Twee patiënten (4.4%)
hadden een partiële respons, bij vijf patiënten (11.1%) was er sprake van stabiele ziekte. Acht weken
na start van de behandeling was 82% van de patiënten progressief. De mediane overleving was 3.5
maand (Schadendorf, 2006). Elf van de 13 patiënten met een melanoom met hersenmetastasen (acht
asymptomatisch) en een systemische respons op temozolomide met of zonder immunotherapie,
hadden ook respons of stabilisatie van de hersenmetastasen. Van de oorspronkelijke groep van 52
patiënten met hersenmetastasen (< 2 cm, niet in de hersenstam, geen corticosteroïden nodig), had
25% een systemische respons en 21% een respons (inclusief SD) van de hersenmetastasen; 9% had
een objectieve (CR+PR) respons. De gemiddelde tijd tot neurologische progressie was zeven
maanden Twee patiënten werden behandeld met WBRT na drie en vijf maanden (Boogerd, 2007).
Overigens is temozolomide niet geregistreerd voor behandeling van hersenmetastasen van een
melanoom.
36
Radiochirurgie (zie ook 3.3)
Diverse studies rapporteren dat SRS een veilige en effectieve behandelingsoptie is voor
asymptomatische hersenmetastasen (Yen, 2006;Kim, 1997;Herfarth, 2003,Mori, 1998;Hassaneen,
2009). Lokale tumor control rates zijn hoog. Er werden geen nieuwe neurologische
uitvalsverschijnselen geobserveerd in zeven patiënten met asymptomatische hersenmetastasen van
een niercelcarcinoom, in 41 van 52 asymptomatische patiënten met een melanoom, en in 17 van 18
patiënten met een asymptomatische hersenstammetastase van diverse kankersoorten (Mori,
1998;Herfarth, 2003;Yen, 2006). De afwezigheid van neurologische symptomen was een
prognostisch significante factor voor overleving in 77 patiënten (17 asymptomatisch) met NCSCL
(Kim, 1997), maar niet in de 35 patiënten (7 asymptomatisch) met een niercelcarcinoom (Mori, 1998),
en in de 53 patiënten (18 asymptomatisch) met een hersenstammetastase (Yen, 2006).
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat bij asymptomatische patiënten neurologisch onderzoek weinig aanvullende
waarde heeft.
B: Hochstenbag, 2003
Niveau 2
Het is aannemelijk dat vroege behandeling met WBRT van asymptomastische hersenmetastasen
geen significante verbetering in overleving geeft t.o.v. behandeling van symptomatische
hersenmetastasen.
B: Mori, 1998; Moscetti, 2007
C: Miller, 2003
Niveau 2
Het is aannemelijk dat WBRT voor asymptomatische hersenmetastasen een goede intracraniële
controle geeft, zonder dat is aangetoond dat hiermee de overleving verbetert.
B: Niwinska, 2007;Niwinska, 2010;Sanchez de Cos, 2009
C: Miller, 2003
Niveau 2
Het is aannemelijk dat SRS voor geselecteerde patiënten met (een beperkt aantal) asymptomatische
hersenmetastasen een veilige en effectieve behandeloptie is.
B: Herfarth, 2003;Kim, 1997;Mori, 1998;Yen, 2006
C: Hassaneen, 2009
Niveau 2
Het is aannemelijk dat primaire chemotherapie of behandeling met EGFR tyrosine kinase inhibitors
behandelopties kunnen zijn voor synchrone asymptomatische hersenmetastasen van NSCLC, als er
sprake is van actieve systemische ziekte. De mate van respons en algehele overleving na primaire
chemotherapie zijn niet significant verschillend van primaire WBRT.
B: Kim, 2009;Lee, 2008;Moscetti, 2007
Niveau 2
Het is aannemelijk dat WBRT kan worden uitgesteld of achterwege worden gelaten in een
geselecteerde groep patiënten met asymptomatische hersenmetastasen (kleiner <2 cm, niet in
eloquente gebieden inclusief hersenstam, weinig oedeem) met een systemische respons op
chemotherapie.
B: Boogerd, 2007;Kim, 2009;Moscetti, 2007
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat temozolomide een beperkte effectiviteit heeft als monotherapie bij patiënten
met kleine (< 2 cm) hersenmetastasen van een melanoom.
B: Boogerd, 2007;Schadendorf, 2006
C: Agarwala, 2004
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat primaire chemotherapie voor SCLC wellicht een groter effect heeft op de
primaire tumor dan op de synchrone asymptomatische hersenmetastasen.
A2: Seute, 2006
37
Het is onduidelijk of vroege behandeling van asymptomatische hersenmetastasen een gunstig effect
heeft op de kwaliteit van leven. Er zijn geen goede gegevens over nadelige effecten van WBRT voor
asymptomatische hersenmetastasen op langere termijn. In de praktijk hangt de beslissing of en op
welke wijze de asymptomatische hersenmetastasen te behandelen af van de klinische toestand van
de patiënt, de extracraniële activiteit van de tumor, de grootte en het aantal hersenmetastasen, de
systemische behandelopties en de behandelmogelijkheden van de hersenmetastasen.
Aanbevelingen
Screenen op asymptomatische hersenmetastasen is alleen zinvol bij tumoren die frequent naar de
hersenen metastaseren en indien de aanwezigheid van hersenmetastasen behandelconsequenties
heeft. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen hoeven niet a priori van klinische studies
te worden uitgesloten.
Screening op asymptomatische hersenmetastasen dient te gebeuren middels MRI. Neurologisch
onderzoek is bij het ontbreken van klachten (o.b.v. een goede neurologische anamnese) niet nodig.
Over het algemeen verdient het alleen aanbeveling asymptomatische hersenmetastasen, waarvan
mag worden verondersteld dat ze binnen afzienbare tijd klachten geven (grote metastasen, en/of
gelokaliseerd in eloquente gebieden inclusief hersenstam, en/ of veel oedeem) te behandelen om
neurologische verschijnselen te voorkomen. De overleving wordt niet beïnvloed door vroege
behandeling. De overwegingen t.a.v. de verschillende behandelingsmogelijkheden verschillen niet
wezenlijk van de situatie bij symptomatische hersenmetastasen.
Indien er ook sprake is van extracraniële progressie bij voor chemotherapie gevoelige tumoren kan
systemische behandeling (chemotherapie, hormonale therapie) in eerste instantie worden
overwogen. Afhankelijk van de te verwachten systemische respons dient follow-up middels MRI
hersenen plaats te vinden na bijvoorbeeld 3 kuren of 2-3 maanden.
Indien er geen systemische behandeling voorhanden is maar wel een behandelindicatie wordt
gesteld voor de hersenmetastasen, kan, afhankelijk van de grootte, het aantal en de lokalisatie
gekozen worden voor neurochirurgische resectie, SRS en/of WBRT. De overwegingen hierbij zijn
niet anders dan voor symptomatische hersenmetastasen.
Afhankelijk van de verwachtingen t.a.v. de extracraniële ziekte, de behandelmogelijkheden bij
recidief/progressie van de hersenmetastasen en de wensen van de patiënt kan worden besloten tot
follow-up middels MRI-hersenen. De frequentie van beeldvorming hangt af van eerder genoemde
factoren.
3.7
Beleid bij recidief hersenmetastasen
De meest toegepaste behandeling van hersenmetastasen is WBRT. In combinatie met
dexamethason wordt hiermee bij ongeveer 75% van de patiënten verbetering van de neurologische
verschijnselen bereikt. De duur van de respons is vaak beperkt: bij een gemiddelde overleving van
patiënten met hersenmetastasen van 3-4 maanden ondervindt de helft van de patiënten weer
toename van neurologische klachten en uitvalsverschijnselen. Meestal is bij deze patiënten ook
sprake van extracraniële progressieve ziekte. De overweging voor behandeling van recidief
hersenmetastasen is derhalve afhankelijk van een veelvoud van factoren zoals de aard van de
neurologische uitvalsverschijnselen, de conditie van de patiënt, de ernst van extracraniële
tumoractiviteit en de behandelingsmogelijkheden daarvan, de voorafgaande behandeling, het interval
tot het optreden van recidief hersenmetastasen, de lokalisatie, omvang en aantal recidief
hersenmetastasen en de chemotherapeutische gevoeligheid van de primaire tumor. Er zal derhalve
steeds sprake zijn van een individuele beoordeling tot eventuele behandeling. Vergelijkende studies
naar verschillende behandelingen van recidief metastasen zijn er niet. Studies naar het nut van
verschillende therapeutische opties zijn retrospectief en onderhevig aan selectiebias.
Behandelingsopties voor recidief hersenmetastasen zijn WBRT, SRS, neurochirurgische resectie,
systemische therapie en uitsluitend symptomatische behandeling.
38
3.7.1 Radiotherapie
WBRT
Bij recidief multipele hersenmetastasen na eerdere WBRT wordt zelden nogmaals WBRT toegepast;
dit wordt slechts overwogen bij een responsduur van tenminste 6 maanden op eerdere WBRT. Bij
deze patiëntengroep is op grond van de retrospectieve studies uit de literatuur een neurologische
respons van nogmaals WBRT te verwachten bij ongeveer 1/3 van de patiënten, een stabilisering bij
nogmaals 1/3 (d.w.z. locale controle bij 2 van de 3 patiënten), en verdere progressie bij de rest van de
patiënten. Patiënten met recidief hersenmetastasen van het mammacarcinoom lijken wat beter te
reageren dan patiënten met NSCLC. De overleving na herbestraling in deze geselecteerde
patiëntengroepen is gemiddeld 2-4 maanden. De meest gehanteerde schema’s voor herbestraling
zijn 20 Gy of 25 Gy in 10 fracties. Gerapporteerde toxiciteit bij deze patiënten met deze korte
overlevingsduur is gering (Cooper, 1990;Hazuka, 1988;Kurup, 1980;Sadikov, 2007).
SRS
Voor SRS ter behandeling van recidief hersenmetastasen na eerdere WBRT gelden in principe
dezelfde overwegingen en criteria als eerder besproken voor SRS. Lokale tumorcontrole na SRS na
eerdere WBRT lijkt niet wezenlijk anders dan na SRS zonder eerdere bestraling, met lokale
tumorcontrole van ± 80% (Chao, 2008;Flickinger, 1994;Loeffler, 1990;Noel 2001;Shaw, 2000). De
duur van lokale tumorcontrole na SRS is korter bij laesies met een diameter > 2 cm (Chao,
2008;Hoffman, 2001). Bij het ontstaan van nieuwe hersenmetastasen buiten het eerdere SRS gebied
kan zowel herhaalde SRS als ook WBRT worden overwogen (voor criteria hiervoor zie boven).
Voor het behandelen van een lokaal recidief binnen het eerdere SRS gebied liggen de afwegingen
wat moeilijker. Allereerst is een duidelijke differentiatie tussen tumorrecidief en tumornecrose soms
moeilijk te verkrijgen, hoewel perfusie-MRI scans hierbij zinvol kunnen zijn (Hoefnagels,
2009;Barajas, 2009). Bij geselecteerde patiënten is histologische verificatie door middel van resectie
aangewezen terwijl daarnaast extirpatie van zowel symptomatische tumornecrose als tumorrecidief
tot een beter neurologisch herstel kan leiden.
Indien er geen indicatie of mogelijkheid bestaat tot het uitvoeren van een resectie, bij zeer hoge
waarschijnlijkheid van recidief tumorgroei, valt een tweede lokale SRS behandeling te overwegen.
Hoewel de ervaring hiermee beperkt is, is lokale tumorcontrole voor een gemiddelde duur van
ongeveer 5 maanden of langer beschreven (Kwon, 2007;Yamanaka, 1999). De kans op radionecrose
na 2 sessies SRS is ongeveer 20% (Kwon, 2007).
3.7.2 Resectie
Bij een lokaal recidief binnen het SRS-veld kan een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen gesteld
worden (b.v. bij een groot tumorvolume; zie 3.3). Heroperatie van recidief hersenmetastasen is in
meerdere retrospectieve studies beschreven, voornamelijk bij patiënten met NSCLC. Voor patiënten
met gunstige prognostische factoren (relatief jong, in goede algemene conditie, extracraniële
e
tumoractiviteit onder controle, interval sinds 1 behandeling tenminste 5 maanden) leidt heroperatie
tot een gemiddelde lokale tumorcontrole van 6 maanden, en een mediane overleving van 6-12
maanden (Arbit 1995;Bindal, 1995;Boogerd, 1997;Schackert, 2001). Het risico op complicaties van
heroperatie is relatief klein en niet anders dan bij de eerste resectie (Arbit, 1995).
3.7.3 Systemische therapie
Chemotherapie
Het nut van chemotherapie voor recidief hersenmetastasen is nauwelijks systematisch onderzocht. In
een prospectieve multicenter studie waarin 115 patiënten met recidief hersenmetastasen van de
meest frequente primaire tumoren werden behandeld met een in Nederland ongebruikelijk schema
van meerdere alkylerende cytostatica werd bij ongeveer een kwart van de patiënten met borstkanker
of longkanker een respons waargenomen, en bij ongeveer de helft stabilisering met een mediane
responsduur van ongeveer 3 maanden (Kaba, 1997). Een dergelijke respons werd ook gerapporteerd
na carboplatin voor recidief hersenmetastasen van een SCLC (Groen, 1993). Bij patiënten met een
mammacarcinoom is de kans op respons op standaard chemotherapie van recidief
hersenmetastasen na WBRT waarschijnlijk niet wezenlijk anders dan de respons van de novo
hersenmetastasen, en kan afhankelijk van eerder gegeven chemotherapie >50% bedragen (Boogerd,
39
1992;Ekenel, 2007). Alleen temozolomide is nauwelijks effectief als behandeling van recidief
hersenmetastasen met een gerapporteerde respons < 10%, voornamelijk bij NSCLC (Abrey, 2001). In
combinatie met andere cytostatica lijkt het niet van toegevoegde waarde (Iwamoto, 2008;Rivera,
2006).
Targeted therapie
In een grote fase 2 studie bij HER2/neu-positieve patiënten met een mammacarcinoom met recidief
hersenmetastasen na eerdere WBRT resulteerde lapatinib als enige behandeling in een objectieve
respons (>50% tumorreductie) van 6% en een minder uitgesproken respons (>20% tumorreductie)
van 21%. In combinatie met capecitabine waren deze respons-percentages respectievelijk 20% en
40% (Lin, 2009). De tyrosine kinaseremmers gefitinib en erlotinib zijn met name effectief bij
adenocarcinoom van de long met specifieke mutaties in het EGFR gen. Van erlotinib voor recidief
hersenmetastasen van NSCLC na eerdere WBRT is langdurige respons gedocumenteerd (Von
Pawel, 2008). Gefitinib voor recidief hersenmetastasen na eerdere WBRT van adenocarcinoom van
de long resulteerde in lokale tumorcontrole van ongeveer 50% (Ceresoli, 2004); in deze studie was de
EGFR mutatiestatus niet bepaald.
Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat de RPA-classificatie dezelfde prognostische waarde heeft bij recidief
hersenmetastasen als bij de-novo hersenmetastasen.
C: Bindal, 1995;Hoffman, 2001;Noel 2001;Sheehan, 2005
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat een interval van minder dan 4-6 maanden tussen de eerste behandeling en
het optreden van recidief hersenmetastasen prognostisch ongunstig is.
C: Bindal, 1995;Sheehan, 2005
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat herhaalde WBRT redelijk effectief is; er treedt neurologische verbetering of
stabilisatie op bij 2 van de 3 patiënten.
C: Cooper, 1990;Hazuka, 1988;Kurup, 1980;Sadikov, 2007
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat de effectiviteit van SRS voor recidief hersenmetastasen na WBRT even
groot is als die voor de-novo hersenmetastasen.
C: Hoffman, 2001
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat chemotherapie even effectief is bij patiënten met recidief
hersenmetastase(n) na WBRT als bij patiënten met de-novo hersenmetastase(n). De effectiviteit is
groter bij chemotherapeutisch naïeve patiënten en is afhankelijk van de chemotherapeutische
gevoeligheid van de primaire tumor.
C: Boogerd, 1992
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat ‘targeted’ therapie (lapatinib, erlotinib of gefitinib) na WBRT een objectieve
respons kan bewerkstelligen bij hersenmetastasen van NSCLC. Het toedienen van een combinatie
van lapatinib en chemotherapie werkt effectiever dan het toedienen van lapatinib alleen.
C: Ceresoli, 2004;Lin, 2009
In de praktijk zal bij de meeste patiënten die verschijnselen van recidief hersenmetastasen vertonen
geen gerichte antitumorbehandeling voor de recidief hersenmetastasen overwogen worden in
verband met extracranieel progressieve ziekte en algehele conditie van de patiënt. Bij patiënten
zonder progressieve extracraniële ziekte, in een goede conditie, die een goede respons hadden op
de eerste behandeling van hersenmetastasen kunnen de gebruikelijke behandelingsopties (WBRT,
SRS, chirurgie, eventueel systemische therapie) overwogen worden, waarbij dezelfde criteria gelden
als voor de novo hersenmetastasen. Waarschijnlijk is het effect van nogmaals WBRT bij een recidief
binnen een periode van 6 maanden gering.
40
Er bestaan geen studies waarin verschillende behandelingen voor recidief hersenmetastasen met
elkaar worden vergeleken. Een specifieke behandeling voor een patient met recidief
hersenmetastasen kan derhalve niet strikt worden aanbevolen.
Aanbevelingen
De overweging of en hoe recidief hersenmetastasen moeten worden behandeld kan op individuele
basis worden gemaakt en is afhankelijk van een veelvoud aan factoren zoals voorgaande
behandeling, extracraniële tumoractiviteit, interval tot recidief en vele andere.
Patiënten in een goede conditie, met extracraniële tumor onder controle en met een duurzame
verbetering (respons van tenminste 6 maanden) op eerdere behandeling van hun
hersenmetastasen, komen in aanmerking voor behandeling van recidief hersenmetastasen, met als
behandelingsmogelijkheden:
•
SRS (1-3 laesies, laesies < 3-4 cm)
•
Resectie (solitair groot recidief, radionecrose)
•
Chemotherapie (bij multipele laesies van chemotherapie-gevoelige primaire tumoren zoals
mammacarcinoom, SCLC)
•
‘Targeted’ therapie (erlotinib of gefitinib bij adenocarcinoom long met EGFR mutatie, nietrokers; lapatinib met chemotherapie bij HER2/neu-positieve patiënten met een
mammacarcinoom)
•
Nogmaals WBRT
N.B. bij een grote symptomatische laesie en meerdere kleine laesies dient resectie met WBRT te
worden overwogen.
Bij een recidief na SRS en binnen het SRS-gebied wordt maximale resectie aanbevolen.
Alternatieven hierin zijn wederom SRS, WBRT of chemotherapie.
Bij recidief na SRS buiten het eerdere SRS gebied wordt nogmaals SRS aanbevolen. Alternatieven
zijn resectie, WBRT, chemotherapie.
Bij een recidief na resectie kan nogmaals een resectie worden overwogen. Een alternatief is SRS, en
eventueel chemotherapie/targeted therapie of WBRT.
Bij patiënten die binnen 6 maanden na WBRT een recidief krijgen maar die in goede conditie
verkeren, en bij wie de extracraniële tumoractiviteit onder controle is, wordt nogmaals WBRT
afgeraden.
Bij een recidief met tevens systemische tumoractiviteit kan men systemische therapie
(chemotherapie, targeted therapie) overwegen.
3.8
Symptomatische behandeling bij hersenmetastasen
3.8.1 Behandeling met corticosteroïden
Corticosteroïden worden ingezet ter vermindering van hersenoedeem en daarmee van de symptomen
t.g.v. hersenmetastasen. Dexamethason is het meest gebruikte en onderzochte corticosteroïd bij de
behandeling van hersenmetastasen. De werking van dexamethason berust vermoedelijk op een
afname van capillaire permeabiliteit en/of verhoogd transport van natrium en water over de
endotheelcellen in de hersenen.
Er is geen vergelijkend onderzoek bij patiënten met hersenmetastasen tussen dexamethason en
prednison. Dexamethason heeft minder mineralocorticoïde werking en zou daarom minder aanleiding
geven tot vochtretentie. De biologische halfwaardetijd van dexamethason is 36-72 uur; er lijkt
derhalve volstaan te kunnen worden met een doseringsfrequentie van 1x per dag, hoewel hiernaar
geen onderzoek is verricht. Een dosering van 2x daags in plaats van 4x daags is effectief gebleken
(Weissman, 1991). De klassieke anti-epileptica (fenytoïne en carbamazepine) geven door inductie
van het cytochroom P450-systeem een verhoogde afbraak van dexamethason (Gattis, 1996).
Er is geen placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van dexamethason bij
hersenmetastasen. De symptomatische responspercentages in case series variëren van 33-84%
(Wolfson, 1994;Sarin, 2003;Bezjak, 2002). In veel studies zijn de respons-criteria niet goed
41
gespecificeerd. In een prospectieve studie met gespecificeerde neurologische criteria hadden slechts
4 van de 12 patiënten (33%) een respons (Wolfson, 1994). In een grotere prospectieve studie naar
het effect van radiotherapie op hersenmetastasen vertoonden 63 van de 75 patiënten (84%)
neurologische verbetering na behandeling met dexamethason (en voordat radiotherapie was
gegeven) (Bezjak, 2002). Er was in deze studie geen relatie tussen de mate van oedeem bij
beeldvorming en de respons op steroïden. Het effect van corticosteroïden is meestal binnen 24-48
uur merkbaar en het maximale effect wordt na 3-7 dagen gezien (Oneschuk, 1998;Sarin, 2003). De
kans op respons is groter bij verhoogde intracraniële druk en/of dreigende herniatie en bij
progressieve en/of kort bestaande focale uitvalsverschijnselen (Oneschuk, 1998;Sarin, 2003). Er
wordt soms verondersteld dat de respons op corticosteroïden voorspellend is voor de respons op
radiotherapie. In het onderzoek van Bezjak was er echter geen relatie tussen de symptomatische
respons op corticosteroïden en de symptomatische response op radiotherapie (Bezjak, 2002).
Er is één vergelijkend onderzoek verricht naar het effect van de dosis van de dexamethason (Vecht,
1994). Daarbij bleek dat 4 mg/dag dexamethason even effectief was ten aanzien van de verbetering
van de KPS als 8 of 16 mg/dag dexamethason, mits er geen sprake was van (dreigende) herniatie. Er
is niet onderzocht in hoeverre het geven van een bolus en van hogere doseringen dan 4 mg/dag
noodzakelijk en effectief zijn bij ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus,
verlaagd bewustzijn en hersenstamdysfunctie); in de praktijk wordt hier vaak wel voor gekozen. Deze
patiënten waren uitgesloten bij de studie van Vecht.
Corticosteroïden worden vaak gegeven ter preventie of behandeling van (toename van)
hersenoedeem bij hersenmetastasen tijdens radiotherapie (Millar, 2004). Er is slechts één
gerandomiseerde studie waarbij radiotherapie voor hersenmetastasen met of zonder corticosteroïden
is vergeleken (Wolfson, 1994); het aantal geïncludeerde patiënten (12) was echter te klein om
conclusies te kunnen trekken. In een studie van de RTOG kreeg 30% van de patiënten om niet
gespecificeerde redenen geen corticosteroïden tijdens radiotherapie (Borgelt, 1980); bij de subgroep
van patiënten met neurologische symptomen was er meer verbetering in de groep die behandeld
werd met corticosteroïden.
De ECOG verrichte een gerandomiseerde studie bij 47 patiënten met hersenmetastasen, waarbij
gerandomiseerd werd tussen behandeling met alleen corticosteroïden en behandeling met
corticosteroïden, gevolgd door radiotherapie (Horton, 1971). De duur van de neurologische respons
was langer als corticosteroïden werden gecombineerd met radiotherapie.
Na afloop van de radiotherapie wordt meestal getracht de corticosteroïden af te bouwen en te staken.
Bij twee studies gebruikten de patiënten gemiddeld 6-7 weken corticosteroïden (Hempen,
2002;Sturdza, 2008). Een onderzoek van Weissman laat zien dat het mogelijk is om corticosteroïden
in 2-3 weken af te bouwen en te staken (Weissman, 1991). Bij ca. 20% van de patiënten blijkt het ook
op langere termijn niet mogelijk om de corticosteroïden te staken (Cairncross, 1980;Hempen, 2002).
Behandeling met corticosteroïden gaat in ca. 80% van de gevallen gepaard met (soms invaliderende)
bijwerkingen (Hempen, 2002;Oneschuk, 1998;Sarin, 2003;Sturdza, 2008;Vecht, 1994). Het aantal en
de ernst van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosis (meer bijwerkingen bij 8 en 16 mg
dexamethason/dag dan bij 4 mg/dag) en de duur van de behandeling (meer bij een duur >3 weken).
Doordat deze factoren per studie verschillen, bijwerkingen vaak niet systematisch geregistreerd zijn
en in sommige studies ook patiënten met primaire hersentumoren (die vaak een langere overleving
hebben en daardoor mogelijk andere bijwerkingen hebben) zijn opgenomen, worden sterk wisselende
percentages van bijwerkingen opgegeven (Batchelor, 1997;Hempen, 2002;Sturdza, 2008,Vecht,
1994):
Cushingface
hyperglycemie en diabetes mellitus
proximale spierzwakte
toegenomen eetlust
slapeloosheid
psychische problemen (dysforie, depressie, angst, psychose)
perifeer oedeem
42
infecties
gastro-intestinale klachten, met name maagklachten, bloeding en perforatie
orale candidiasis
gewichtstoename
hik
veranderde smaak
accomodatiestoornis
tremor
Alle bovengenoemde bijwerkingen zijn vrijwel altijd reversibel.
Vanwege de bijwerkingen en de relatie daarvan met de dosering en duur van de behandeling wordt
geadviseerd om corticosteroïden in een zo laag mogelijk dosering en zo kort mogelijk te gebruiken.
Indien corticosteroïden korter dan 2-3 weken gebruikt zijn, kunnen ze ineens worden gestaakt. Bij het
afbouwen van dexamethason kunnen hinderlijke gewrichtsklachten optreden, met name in de knieën.
Deze worden behandeld met NSAID’s (in combinatie met een protonpompremmer).
De enige behandelingsmogelijkheid van de vaak invaliderende myopathie met proximale spierzwakte
is (naast afbouwen van dexamethason) oefentherapie cg. mobiliserende oefeningen.
De relatie tussen gebruik van corticosteroïden en gastro-intestinale klachten staat ter discussie
(Conn, 1985;Sarin, 2003). Naar alle waarschijnlijkheid is er alleen een verhoogd risico bij het bestaan
van andere risicofactoren (ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis of
relevante co-medicatie) en mogelijk ook dan alleen bij hoge doseringen (>4 mg dexamethason/dag)
(Conn, 1985). In dat geval wordt het gebruik van een protonpompremmer aanbevolen.
Er is niet of nauwelijks systematisch onderzoek gedaan naar de noodzaak om hyperglykemie tijdens
gebruik van dexamethason vroegtijdig te onderkennen en te behandelen. Mede gelet op de korte
levensverwachting van patiënten met hersenmetastasen lijkt routinematige controle van het
serumglucose alleen noodzakelijk bij patiënten met diabetes mellitus of bij langdurig gebruik van hoge
doseringen (>4 mg/dag) dexamethason.
Corticosteroïden kunnen soms niet worden gestaakt of worden opnieuw gestart bij recidief of
progressie van hersenmetastasen. In de terminale fase wordt soms overwogen om de
corticosteroïden te staken met de implicatie c.q. de intentie dat er (toename van) hersenoedeem en
inklemming optreedt en de patiënt snel overlijdt. Er is geen onderzoek hiernaar verricht. De praktijk
laat zien dat toename van hersenoedeem en snel overlijden veel meer uitzondering dan regel is (de
Graeff, 2010). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat patiënten in de terminale fase relatief
gedehydreerd zijn en dat hersenoedeem daardoor minder snel optreedt.
Als de patiënt in de terminale fase geen orale medicatie meer kan innemen doet de vraag zich voor of
het noodzakelijk en zinvol is om de dexamethason parenteraal (subcutaan of intraveneus) te
continueren. Bij een zeer korte levensverwachting (korter dan enkele dagen) lijkt dat niet noodzakelijk
(de Graeff, 2010).
Conclusies
Behandeling van patiënten met hersenmetastasen met corticosteroïden leidt in 33-84% van de
gevallen tot verbetering van de symptomatologie. Het effect wordt binnen enkele dagen gezien. De
kans op effect is groter bij verhoogde intracraniële druk, (dreigende) herniatie en progressieve en/of
kort bestaande focale uitvalsverschijnselen. Er is geen duidelijke relatie tussen de hoeveelheid
hersenoedeem en de respons op corticosteroïden.
Bezjak, 2002;Oneschuk, 1998;Ryken, 2010;Sarin, 2003
Een dosering van 4 mg dexamethason/dag is even effectief als 8 of 16 mg, mits er geen sprake is
van ernstige neurologisch problematiek (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd
bewustzijn en hersenstamdysfunctie).
Ryken, 2010;Vecht, 1994
Er lijkt geen duidelijke relatie te zijn tussen de symptomatische respons op corticosteroïden en de
symptomatische respons op radiotherapie.
43
Bezjak, 2002
Behandeling met dexamethason voor en tijdens radiotherapie leidt tot verbetering van bestaande
neurologische symptomen.
Borgelt, 1980;Bezjak, 2002
Corticosteroïden kunnen bij de meeste patiënten binnen enkele weken na radiotherapie worden
gestaakt.
Weissman, 1991
Behandeling met corticosteroïden gaat meestal gepaard met (soms ernstige) bijwerkingen. De ernst
en het aantal van de bijwerkingen is afhankelijk van de dosering en de duur van de behandeling.
Hempen, 2002;Oneschuk, 1998;Sarin, 2003;Sturdza, 2008;Vecht, 1994
Aanbevelingen
Bij patiënten met hersenmetastasen en neurologische symptomen kan in het algemeen worden
volstaan met een dosering dexamethason van 1dd 4 mg p.o. (evt. zelfde dosis s.c. of i.v.). Bij
ernstige situaties (massaal oedeem, obstructiehydrocephalus, verlaagd bewustzijn of
hersenstamdysfunctie) wordt een bolus van 10 mg s.c. of i.v. gegeven en een
onderhoudsbehandeling van 1dd 8-16 mg p.o. (evt. s.c. of i.v.). Bij co-medicatie met fenytoine of
carbamazepine dient verhoging van de dosering tot 1dd 8 mg overwogen te worden.
Dexamethason wordt niet voorgeschreven bij asymptomatische hersenmetastasen.
Dexamethason wordt voor en tijdens radiotherapie voorgeschreven ter preventie of behandeling van
(toename van) hersenoedeem bij patiënten met neurologische symptomen. Indien er geen klachten
zijn kan het achterwege worden gelaten. Na de radiotherapie wordt getracht de corticosteroïden
binnen 2-3 weken op geleide van de klachten af te bouwen en te staken.
Indien corticosteroïden niet kunnen worden gestaakt of opnieuw moeten worden gestart, wordt
gestreefd naar de laagst mogelijke effectieve dosering. De bijwerkingen worden primair klinisch
gemonitored. Profylaxe ten aanzien van gastro-intestinale problematiek met protonpompremmers is
alleen noodzakelijk bij relevante co-medicatie (bijv. met NSAID’s) of comorbiditeit (gastritis,
ulcuslijden, maagbloeding of maagperforatie in de voorgeschiedenis). Monitoring van serumglucose
bij asymptomatische patiënten zonder diabetes mellitus wordt niet aanbevolen.
In de terminale fase worden corticosteroïden gecontinueerd totdat inname van orale medicatie niet
meer mogelijk is. Het staken van corticosteroïden met de bedoeling om inklemming te laten optreden
en de patiënt snel te laten overlijden wordt in het algemeen niet aanbevolen.
3.8.2 Preventie en behandeling van epilepsie
Epileptische insulten treden op bij 10-25% van de patiënten met hersenmetastasen als presenterend
symptoom en tot 40% in het ziekteverloop daarna. Het risico van neurologische uitval en van
progressie tot een levensbedreigende status epilepticus, en de impact van insulten op de kwaliteit van
leven zijn een duidelijke indicatie voor behandeling met anti-epileptica. De behandeling is in principe
niet anders dan van niet-tumor geassocieerde symptomatische epilepsie, waarbij ernst van de
aanvallen (frequentie en soort) en bijwerkingen van anti-epileptica een belangrijke rol spelen bij het
medicamenteuze beleid.
Profylactische behandeling met anti-epileptica heeft geen invloed op de incidentie van het optreden
van insulten (Forsyth, 2003;Glantz, 1996;Glantz, 2000) en is derhalve niet geïndiceerd. Hetzelfde
geldt voor profylaxe met anti-epileptica langer dan een week na craniotomie voor een
hersenmetastase (Foy, 1992;Temkin, 2002). Er bestaat geen zekerheid over het nut van profylaxe in
de direct (<7 dagen) postoperatieve fase (Kuijlen, 1996;Mauro, 2007;Sirven, 2004;Temkin, 2002).
Epileptische aanvallen worden gecoupeerd met een benzodiazepine, gevolgd door behandeling met
valproïnezuur. Voor de behandeling van de secundair generaliserende epilepsie is er geen verschil in
effectiviteit tussen valproïnezuur, fenytoïne, lamotrigine, oxcarbazepine en carbamazepine
(Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006). Levetiracetam is waarschijnlijk even effectief, maar dit is
minder uitgebreid onderzocht (Brodie 2007). Een nadeel van het gebruik van fenytoïne,
oxcarbazepine en carbamazepine is de negatieve interactie tussen met name fenytoïne en
corticosteroïden en tussen fenytoïne, oxcarbazepine en carbamazepine met vele cytostatica met
daardoor een geringere effectiviteit van antiepileptica en chemotherapie. Fenytoïne wordt vanwege
44
het bijwerkingen-profiel niet meer geadviseerd (Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006). Lamotrigine
heeft als nadeel dat het langzaam opgebouwd moet worden i.v.m. een risico op huidreacties. Een
langzame opbouw is vaak onwenselijk in de situatie van een recent opgetreden insult als gevolg van
een hersenmetastase. Verder heeft lamotrigine een matige enzyminducerende werking.
Valproïnezuurderivaten kunnen effect op de trombocytenfunctie hebben en de bloedingstijd
verlengen, maar het is niet zeker of deze effecten ook klinisch relevant zijn. Daarnaast kunnen ze
(zelden) trombocytopenie veroorzaken. De nieuwere antiepileptica levetiracetam en gabapentine
hebben geen interactie met cytostatica. Het is niet bekend of deze middelen als monotherapie even
effectief zijn als valproïnezuur.
Langdurige focale insulten (>30 minuten) en een convulsieve status epilepticus (>5 minuten) zijn
levensbedreigend en dienen op de gebruikelijke wijze gecoupeerd te worden (diazepam 10 mg
rectiole, of midazolam 5-10 mg buccaal, via neusspray of s.c., clonazepam 0,5-2 mg i.v., of
lorazepam 2-4 mg i.v., zonodig gevolgd door valproïnezuur i.v. of eventueel fenytoïne i.v.).
Bijwerkingen van anti-epileptica kunnen de kwaliteit van leven ernstig beperken. Frequent
voorkomende bijwerkingen zijn:
van valproïnezuur: misselijkheid, slaperigheid, gewichtstoename, tremor en soms
thrombopenie en thrombopathie
van carbamazepine: slaperigheid, misselijkheid, diplopie, leukopenie, trombopenie en
hyponatriaemie
van levetiracetam: stemmingsstoornissen en misselijkheid
van gabapentine: vooral slaperigheid en duizeligheid.
Benzodiazepinen, valproïnezuur en levetiracetam (en eventueel fenytoïne) zijn zo nodig (in dezelfde
dosering) ook intraveneus toe te dienen.
Alternatieven voor orale of intraveneuze toediening zijn rectale, subcutane of eventueel
®
®
intramusculaire toedieningen. Valproïnezuur kan rectaal als gelcapsule (Propymal , Convulex ) in
dezelfde dosering als oraal worden toegediend. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcutaan of
intramusculair worden gegeven in de reguliere dosering. Clonazepam is niet officieel geregistreerd
voor buccale, sublinguale en subcutane toediening. Midazolam kan buccaal, als neusspray,
subcutaan of intramusculair worden toegediend.
Conclusies
Preventieve behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen heeft geen effect op
het optreden van insulten.
Foy, 1992;Forsyth, 2003;Glantz, 1996;Glantz, 2000;Mikkelsen, 2010;Temkin, 2002
Valproïnezuur, fenytoïne en carbamazepine zijn even effectief bij de behandeling van lokalisatiegebonden epilepsie bij hersenmetastasen.
Werkgroep Richtlijnen Epilepsie, 2006
Er bestaat geen zekerheid over het nut van profylaxe met anti-epileptica in de eerste week na een
craniotomie in verband met hersenmetastasen.
Kuijlen, 1996;Mauro, 2007;Sirven, 2004;Temkin, 2002
Enzym-inducerende anti-epileptica (carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne) hebben
een sterke interactie met cytostatica die via het cytochroom P450-systeem worden gemetaboliseerd
en met corticosteroïden, met als gevolg verminderde effectiviteit van beide middelen.
Aanbevelingen
Het gebruik van anti-epileptica bij patiënten met hersenmetastasen wordt niet aanbevolen, zolang er
geen insult is opgetreden.
Een epileptische aanval wordt zo nodig gecoupeerd met benzodiazepines en vervolgens wordt
gestart met anti-epileptica. Op grond van effectiviteit, bijwerkingenprofiel en interactie met andere
medicamenten is valproïnezuur het middel van eerste keuze, gevolgd door levetiracetam.
Bij gebruik van dexamethason en van via het cytochroom P450 gemetaboliseerde cytostatica dient
gebruik van enzym-inducerende anti-epileptica (fenobarbital, fenytoïne, carbamazepine) zo mogelijk
45
vermeden te worden.
Indien orale en intraveneuze toediening niet mogelijk is en er een strikte indicatie bestaat voor het
continueren van de anti-epileptica, kan valproinezuur (zelfde dosis als oraal) rectaal worden
toegediend. Clonazepam kan buccaal, sublinguaal, subcutaan of intramusculair worden gegeven.
Midazolam kan buccaal, als neusspray, subcutaan of intramusculair worden gegeven.
3.8.3 Hoofdpijn
Hoofdpijn wordt bij 25-50% van de patiënten met hersenmetastasen gezien. De oorzaak is meestal
intracraniële drukverhoging, maar ook andere factoren zoals metabole stoornissen en psychologische
factoren kunnen een rol spelen. Tumorgerelateerde hoofdpijn gaat meestal gepaard met
neurologische uitvalsverschijnselen, relatief vaak met misselijkheid en braken, en verergert vaak bij
bukken of drukverhoging (hoesten, niezen of persen). De karakteristieke ochtendhoofdpijn die
verbetert na opstaan wordt in minder dan de helft van de patiënten met hersenmetastasen en
hoofdpijn gezien.
Er is geen onderzoek gedaan naar de effectiviteit van medicamenteuze behandeling. Soms is
paracetamol effectief. In veel gevallen treedt verbetering op na behandeling met corticosteroïden. Als
dat niet het geval is, wordt behandeling met opioïden (morfine, fentanyl of oxycodon) aanbevolen
(Verhagen, 2006_HM). Behandeling met NSAIDs wordt niet aanbevolen vanwege het risico op
maagproblemen bij gelijktijdige toediening van corticosteroïden.
Aanbeveling
Indien bij hoofdpijnklachten geen reactie op paracetamol en/of corticosteroïden optreedt, wordt
behandeling met opioïden (morfine, fentanyl of oxycodon) aanbevolen.
3.8.4 Delier
Zowel hersenmetastasen als behandeling met corticosteroïden zijn precipiterende factoren voor het
optreden van een delier (Bannink, 2010). Eventuele eerdere neurochirurgie of radiotherapie van het
cerebrum zijn een predisponerende factor. Gelet op de context van de patiënt met hersenmetastasen
is er vaak ook sprake van andere precipiterende factoren, zoals medicatie (met name opioïden en
middelen met anticholinerge (bij)werking, infecties, elektrolytstoornissen, hypoxie e.d.). Er is geen
systematisch onderzoek verricht naar de behandeling van een delier ten gevolge van
hersenmetastasen. De behandeling is niet anders dan bij andere vormen van een delier in de
palliatieve fase en bestaat uit correctie van precipiterende factoren (voor zover mogelijk) en
symptomatische niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling (Bannink, 2010).
Aanbeveling
De behandeling van een delier bij patiënten met hersenmetastasen bestaat uit correctie van
precipiterende factoren (voor zover mogelijk), niet medicamenteuze behandeling (zorgen voor een
rustige, stabiele en veilige omgeving) en medicamenteuze behandeling met haloperidol en evt.
benzodiazepines.
46
HOOFDSTUK 4
FOLLOW-UP
De frequentie van neurologische en radiologische follow-up van patiënten met hersenmetastasen
hangt af van verschillende factoren. De klinische toestand van de patiënt, de aanwezigheid van
neurologische uitval en/of epileptische insulten en de mogelijkheden van individuele behandelopties
bij progressie of recidief hersenmetastasen bepalen met name de frequentie van de follow-up
(Ammirati, 2010).
Drie-maandelijkse screening met MRI op nieuwe (asymptomatische) hersenmetastasen wordt vaak
standaard verricht bij patiënten behandeld met SRS (Andrews, 2004). Nieuwe hersenmetastasen
worden dan opnieuw met SRS of met WBRT behandeld. Dit beleid werd ook gevolgd in de recente
EORTC trial 22952: er was geen verschil in overleving tussen patiënten die werden behandeld met
adjuvant WBRT na SRS of resectie of een salvage behandeling bij recidief (Kocher, 2011). Als wordt
afgezien van adjuvant WBRT na lokale behandeling van hersenmetastase(n), is 3-maandelijkse
screening geïndiceerd, zodat alsnog met WBRT of SRS kan worden behandeld bij recidief (Kocher,
2011). Zie ook 3.3. Er is geen onderzoek gedaan naar het screeningsinterval van 3 maanden.
Patiënten met hersenmetastasen, die primair met chemotherapie worden behandeld omdat er ook
sprake is van progressieve systemische ziekte, worden meestal na 3 chemokuren systemisch
geëvalueerd. Het ligt voor de hand om op dat moment ook de hersenmetastasen te evalueren en bij
uitblijvend effect van de chemotherapie op de hersenmetastasen patiënt te behandelen met WBRT of
SRS. Dit beleid hangt uiteraard ook af van de klinische toestand van de patiënt en de systemische
respons.
Nadat patiënten met WBRT zijn behandeld, is standaard screening op recidief hersenmetastasen niet
geïndiceerd. Screening kan zinvol zijn bij patiënten waarvan de primaire tumor onder controle is of
voor langere tijd onder controle kan worden gehouden, en indien SRS nog een behandeloptie is bij
recidief metastase(n). Dit betreft slechts een kleine groep patiënten, meestal met een
mammacarcinoom. Over het interval en de frequentie waarin gescreend moet worden is geen
literatuur voorhanden.
Ook in geval van nieuwe en/of recidief van neurologische klachten is MRI alleen geïndiceerd indien er
behandelmogelijkheden zijn. Indien dat niet het geval is, is symptomatische behandeling met
dexamethason vaak de enige zinvolle optie. Of neurologische follow-up in deze situatie van
meerwaarde is, zal individueel moeten worden bepaald.
In geselecteerde patiënten kan neurochirurgisch resectie van een symptomatische recidief
hersenmetastase(n) na WBRT of SRS worden overwogen (Ammirati, 2010).
Herhalen van de WBRT wordt zelden toegepast, alleen in het geval van symptomatische
hersenmetastasen waarvoor geen andere behandeloptie is en na een tijdsinterval van minstens 6
maanden (Ammirati, 2010). Er zijn geen prospectieve studies naar de effecten van re-WBRT
voorhanden.
Conclusies
In prospectieve studies waarin SRS of neurochirurgische resectie niet wordt gevolgd door WBRT,
worden 3-maandelijkse MRI controles aangehouden om nieuwe hersenmetastasen te detecteren en
te behandelen.
Andrews, 2004;Kocher, 2011
Er zijn geen studies naar het termijninterval van screening naar nieuwe asymptomatische
hersenmetastasen, die nog voor behandeling in aanmerking komen. Omdat in studies 3-maandelijkse
screening wordt aangehouden en de uitkomsten van de studies mede zijn gebaseerd op salvage
47
behandeling van nieuwe (asymptomatische) hersenmetastasen, is er vooralsnog geen evidence om
een ander tijdsinterval aan te houden.
Aanbevelingen
Standaard 3-maandelijkse screening middels MRI van de hersenen op recidief hersenmetastasen
wordt aangeraden bij patiënten die primair behandeld zijn met SRS of neurochirurgische resectie,
niet gevolgd door WBRT, indien aantonen van eventuele recidief hersenmetastasen specifieke
behandeling inhoudt.
Bij patiënten die primair met systemische chemotherapie worden behandeld wordt aanbevolen zowel
het systemische effect als het effect van de chemotherapie op de hersenmetastasen te evalueren,
bijvoorbeeld na 3 kuren.
In de meeste gevallen zal een MRI hersenen slechts worden verricht bij symptomatische
hersenmetastasen met behandelopties. De neurologische follow-up dient individueel te worden
afgesproken.
Welke behandelaar de radiologische follow-up verzorgt, zal per centrum (en per situatie) moeten
worden afgesproken. In de meeste gevallen zal na SRS de radiotherapeut de radiologische follow-up
coördineren, in samenspraak met de primaire behandelaar (meestal longarts of medisch oncoloog).
48
HOOFDSTUK 5
HERSENMETASTASEN EN RIJVAARDIGHEID
Rijgeschiktheid bij hersenmetastasen
Verklaring van geschiktheid
Iedereen die praktijk(rij)examen doet bij het CBR moet over een Verklaring van geschiktheid
beschikken. Bij wijzigingen in de gezondheidstoestand hebben patiënten de morele verplichting om
gezondheidsproblemen te melden aan het CBR. Daarvoor vult de patiënt een ‘Eigen verklaring’ in.
Deze ‘Eigen verklaring’ is te koop bij de rijscholen, de gemeenten en het CBR.
Onderzoek door een arts
Als één of meer vragen op de ‘Eigen verklaring’ met ‘ja’ wordt beantwoord, is onderzoek door een
(huis)arts nodig. Deze arts moet dan een aantekening op de ‘Eigen verklaring’ zetten. Bij bepaalde
medische aandoeningen kan het CBR naast de aantekening van een arts ook vragen om een
onderzoek door een medisch specialist.
Regeling eisen geschiktheid 2000
In deze regeling, die regelmatig wordt geüpdatet, staan de eisen met betrekking tot de lichamelijke en
geestelijke geschiktheid om motorrijtuigen te mogen besturen. Deze regels zijn opgesteld door de
Minister van Verkeer en Waterstaat. De vaststelling van de geschiktheid voor één of meer
rijbewijscategorieën geschiedt door middel van afgifte van de ‘Verklaring van geschiktheid’ door het
CBR.
Intracraniële tumoren
In de regeling ‘Eisen geschiktheid 2000’ worden hersenmetastasen niet specifiek genoemd maar
wordt slechts gesproken over intracraniële tumoren. Voor patiënten met intracraniële tumoren zijn de
prognose en de aanwezigheid van functiestoornissen criteria voor rijgeschiktheid. Hiervoor is een
specialistisch rapport verreist, opgesteld door een neuroloog.
In de richtlijn wordt niet gesproken over termijnen van rijongeschiktheid na neurochirurgie,
radiotherapie of behandeling met chemotherapie.
Epilepsie
Rijgeschiktheid bij epilepsie is duidelijk omschreven in de ‘Eisen geschiktheid 2000’. Patiënten met
een eerste epileptische aanval zijn rij-ongeschikt tot zes maanden na de aanval. Patiënten met meer
dan één epileptische aanval in de voorgeschiedenis zijn ongeschikt tot een jaar na de laatste aanval.
Na afloop van de aanvalsvrije periode kunnen deze patiënten op basis van een specialistisch rapport,
opgesteld door een neuroloog, geschikt worden geacht voor een termijn van één jaar. Bij blijvende
aanvalsvrijheid is de maximale geschiktheidtermijn drie jaar, daarna vijf jaar en vervolgens onbeperkt.
Na een epileptisch insult is iemand in principe altijd ongeschikt voor beroepsmatig gebruik van het
rijbewijs.
Cognitieve stoornissen
Patiënten bij wie het cognitief functioneren gestoord is geraakt (zoals een gestoord oordeel- en
kritiekvermogen, gestoorde oriëntatie, geheugenstoornissen) zijn meestal rijongeschikt. Eventuele
tijdelijke geschiktheid, wat moet worden vastgesteld door middel van een specialistisch onderzoek,
hangt af van de ziekteprogressie en de ernst van de verschijnselen. Voor de bepaling van de
geschiktheid dient een rijtest met een deskundige op het gebied van de praktische geschiktheid van
de desbetreffende afdeling van het CBR plaats te vinden. Het CBR heeft hiervoor een uitvoerig
protocol.
Meer informatie over rijgeschiktheid kunt u vinden op de website van het CBR: www.cbr.nl
49
HOOFDSTUK 6
PSYCHOSOCIALE ZORG EN BEGELEIDING
6.1
Psychosociale problemen
De diagnose kanker en de vaak belastende behandelingen hebben veel invloed op het psychisch
welbevinden van patiënten en hun naasten. Bij hersenmetastasen is er naast de bij kanker behorende
emotionele en psychosociale reacties vaak ook sprake van angst voor mentale achteruitgang.
Veel voorkomende symptomen bij patiënten met hersenmetastasen zijn vermoeidheid, verminderd
welbevinden, angst en slaperigheid. Daarnaast worden depressie, pijn, slechte eetlust en
kortademigheid gerapporteerd. Deze symptomen doen zich zowel voor als na radiotherapie voor
(Chow, 2008). Bij een deel van de patiënten met hersenmetastasen neemt de kwaliteit van leven snel
af, ook als palliatieve radiotherapie plaatsvindt (Bezjak, 2002). Patiënten met een betere prognose
(RPA classificering) lijken wat kwaliteit van leven betreft voordeel te hebben van radiotherapie (Wong,
2008).
Bij patiënten met hersenmetastasen worden eveneens stoornissen in het cognitief functioneren en/of
gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen gesignaleerd. Deze kunnen worden veroorzaakt door de
locatie van de metastase(n), door de therapie (zoals dexamethason, chemotherapie of anti-epileptica)
of door systemische ziekte. Op cognitief vlak uit dit zich in problemen met geheugen, motorische
snelheid, executief functioneren (het uitvoeren van opdrachten), aandacht en concentratie, afasie en
neglect (Oneschuk, 1998;Kaal, 2005). Veranderingen in gedrag en de kenmerkende persoonlijkheid
van de patiënt kunnen betrekking hebben op verminderd initiatief of apathie, impulsiviteit of
ontremdheid, agressie en sociaal ongepast gedrag (Oneschuk, 1998). Deze verschijnselen hebben
vaak verstrekkende gevolgen voor het dagelijks leven van patiënten en hun naasten. De rol van de
patiënt binnen het gezin en in de relatie verandert. Sociale contacten kunnen afnemen doordat
familieleden of vrienden niet weten hoe zij de patiënt tegemoet moeten treden. Mantelzorgers raken
vaak overbelast in het traject van palliatieve zorg, zeker als dit zich over langere tijd uitstrekt
(Broekhuis, 2008). Specifieke aandacht en begeleiding voor de mantelzorgers kan gewenst zijn.
6.2
Psychosociale zorg
Psychosociale zorg wordt in principe aangeboden door de behandelaars van de patiënt, zoals de
medisch specialist, (oncologie)verpleegkundige of huisarts. Zij maken deel uit van het
begeleidingsteam van de patiënt. Basale psychosociale zorg bestaat uit voorlichting geven,
gezamenlijke besluitvorming, begrip tonen, steun bieden, bespreken van gevolgen op kwaliteit van
leven en het signaleren van psychosociale problemen. Soms is de zorg vanuit dit team niet voldoende
voor patiënten om zich aan te passen aan de progressieve ziekte en de daarmee samenhangende
gevolgen. Voor deze patiënten is naast de basale psychosociale zorg extra gespecialiseerde
psychosociale en/of paramedische zorg nodig van bijv. psychologen, maatschappelijk werk of
spiritueel medewerkers.
In geval van hersenmetastasen is het voor patiënten en naasten van belang goed geïnformeerd te
zijn over het feit dat veranderingen in lichamelijk functioneren, cognitie en gedrag te verwachten zijn.
Echter, in detail informatie geven over symptomen, waarvan nog niet vast staat of deze zullen
optreden, zal ongetwijfeld resulteren in een toename van onzekerheid en angst bij de patiënt en zijn
omgeving. Door regelmatig met de patiënt in gesprek te treden wordt zichtbaar waar de patiënt last
van heeft en kan op geleide van symptomen relevante informatie worden verstrekt. Ook wordt op
deze manier de draagkracht en draaglast van betrokkenen regelmatig geïnventariseerd. De
symptomen die door behandelaars als meest invaliderend beschouwd worden, hoeven niet die
symptomen te zijn waar de patiënt het meest last van heeft. In de landelijke richtlijn ‘Detecteren
behoefte psychosociale zorg’ (link) wordt het gebruik van de Lastmeter aanbevolen, waarop de
patiënt met weinig inspanning zelf de belangrijkste symptomen op lichamelijk, praktisch, sociaal,
50
psychisch en spiritueel gebied kan aangeven. De (oncologie)verpleegkundige kan vervolgens de aard
en intensiteit van de problematiek verder met de patiënt exploreren en adviseren. Zij kan ook
beoordelen of de patiënt in staat is de Lastmeter in te vullen en of het instrument van meerwaarde is
tijdens het gesprek.
Patiënten kunnen zich nogal eens schuldig voelen over het optreden van symptomen zoals angst en
depressie. Zij nemen het zichzelf kwalijk dat zij niet sterk genoeg zijn en hebben het gevoel dat zij
hun naasten hiermee nog meer belasten. Het kan patiënten helpen als zij van de behandelaar horen
dat angst en depressie veel voorkomen als reactie in deze fase van de ziekte en ook het gevolg
kunnen zijn van veranderingen in het fysiologisch functioneren of medicatie. Omdat de patiënt
centraal staat in het ziekteproces vragen naasten niet zo snel hulp voor zichzelf, hoewel er vaak wel
veel lijdensdruk is. De zorg voor en het omgaan met een naaste die een levensbedreigende ziekte
heeft is zwaar. De gedragsveranderingen die optreden kunnen lijden tot conflicten in de thuissituatie.
Naasten van patiënten kunnen erg geholpen zijn als de behandelaar aandacht heeft voor deze
problemen. Uitgangspunt hierbij is het versterken van de draagkracht van de naasten om deze
moeilijke situatie te kunnen hanteren.
Conclusies
Angstklachten, stemmingsproblemen, gedrags- en persoonlijkheidsveranderingen en cognitieve
problemen komen veel voor bij patiënten met hersenmetastasen.
Oneschuk, 1998;Kaal, 2005
Deze problemen kunnen samenhangen met fysiologische veranderingen en gebruik van medicatie.
Voor het gebruik van de lastmeter bij patiënten met hersenmetastasen zijn geen aanwijzingen in de
literatuur.
Aanbevelingen
Basale psychosociale zorg bieden die bestaat uit tijdig signaleren van problemen en voorlichting en
steun geven aan patiënten en naasten / mantelzorgers.
Speciale aandacht voor problemen op het gebied van gedragsveranderingen als gevolg van tumoren
in de hersenen.
Indien nodig verwijzen naar gespecialiseerde zorgverleners zoals psychologen, maatschappelijk
werk.
Nader onderzoek naar het gebruik van de Lastmeter, zoals beschreven in de richtlijn ‘Detecteren
behoefte psychosociale zorg’, bij patiënten met hersenmetastasen is aan te bevelen.
51
BIJLAGE 1: FUNCTIE- EN BEOORDELINGSSCHALEN
RPA Classificatie
Klasse
Klasse 1
Omschrijving
- KPS ≥ 70, leeftijd < 65 jaar
- Geen extracraniële metastasen
- Primaire tumor onder controle
Klasse 2
Alle andere patiënten met KPS ≥70
Klasse 3
WHO Performance Status Scale
Graad
Omschrijving
Graad 0
In staat tot alle normale activiteit zonder beperkingen
Graad 1
Graad 2
Graad 3
Graad 4
-
Ambulant, kan licht werk uitvoeren
Beperking t.a.v. fysiek inspannende arbeid
Ambulant en ADL zelfstandig, maar kan geen arbeid verrichten
Meer dan 50% uit bed of stoel gedurende de dag
Beperkt ADL zelfstandig
In bed of stoel gedurende meer dan 50% van de dag
Volledig ADL afhankelijk, geheel bedlegerig of in stoel gezeten
Karnofsky Performance Scale (KPS)
Score
Omschrijving
100 Normaal, geen klachten, geen aanwijzingen voor ziekte
90 In staat tot normale activiteit, geringe verschijnselen
80 Normale activiteit met inspanning, enige verschijnselen
70 ADL zelfstandig, niet in staat tot normale activiteit
60 Heeft soms hulp nodig, goed zelfredzaam
50 Heeft veel hulp nodig en frequente medische verzorging
40 Ernstig beperkt, speciale hulp en zorg nodig
30 Ernstig beperkt, opgenomen in ziekenhuis, geen onmiddellijke levensbedreiging
20 Erg ziek, actieve ondersteunende behandeling nodig
10 Moribund
52
Mini Mental State Examination
Naam:
Datum:
Visite:
Patiëntnummer:
Onderzoeker:
Oriëntatie
1.
Kunt u mij vertellen:
- Welke dag van de week het is?
- Welke maand het is?
- Welk jaar het is?
- Welke datum het vandaag is?
- Welk seizoen het is?
2.
Kunt u mij vertellen:
- Op welke afdeling u bent (in welke straat u woont)?
- In welk ziekenhuis u bent (op welk huisnummer)?
- In welke stad?
- In welke provincie?
- In welk land?
Inprenting / interpretatie
3.
Ik ga drie woorden opnoemen. Als ik ze alle drie gezegd heb, vraag ik u het
rijtje te herhalen: “appel”, “tafel”, “stuiver”; onthoud deze woorden goed, want
over een paar minuten zal ik u vragen het rijtje te herhalen.
Concentratie / aandacht
4.
Wilt u van de 100 zeven aftrekken en van wat overblijft weer zeven aftrekken
en zo doorgaan tot ik stop zeg? (herhaal eventueel driemaal als de persoon
stopt, herhaal dezelfde instructie, geef maximaal 1 minuut de tijd; stop na 5
antwoorden)
Alternatief als patiënt niet wil / kan rekenen:
“Wilt u het woord worst spellen? Help de persoon hier evt. bij zodat worst
correct wordt gespeld. Zeg dan “Wilt u het nu van achteren naar voren
spellen?
(1 punt voor elke correcte positie)
Inprenting / interpretatie
5.
Kunt u dat rijtje van 3 woorden nog eens opnoemen?
(1 punt voor elk goed antwoord)
Taal / benoeming
6.
Laat een pen of een potlood zien: “Wat is dit?”
Laat een horloge zien: “Wat is dit?”
Taal (herhaling)
7.
Wilt u de volgende zin herhalen? “Nu eens dit en dan eens dat”
(1 punt als de complete zin goed is)
Taal (taalbegrip en motorisch uitvoerende functies)
8.
“Ik ga u nu een stuk papier geven. Wilt u het vel papier met uw rechterhand
aannemen (1 punt), het in tweeën vouwen (1 punt) en het op tafel leggen (1
punt)?
Taal (hardop lezen en begrijpen van gelezen taal)
9.
“Wilt u dit lezen en opvolgen: “SLUIT UW OGEN?”
Taal (schrijven)
10.
“Wilt u voor mij een zin opschrijven?”
(1 punt wanneer de zin betekenis heeft en een onderwerp en een lijdend
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/1
…/5
…/3
…/1
…/1
…/1
…/3
…/1
…/1
53
voorwerp heeft)
Constructieve praxie
11.
“wilt u deze figuur natekenen?
(1 punt wanneer de figuur correct is nagetekend)
(Er moet een vierkant te zien tussen de twee vijfhoeken)
Totaalscore
…/1
…/30
54
BIJLAGE 2: WERKGROEP EN ONDERSTEUNING
Samenstelling werkgroep
Voor de revisie van de (op consensus gebaseerde) richtlijn ‘Hersenmetastasen’ uit 2004 is vanuit de
Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) een multidisciplinaire werkgroep samengesteld,
bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die met de diagnostiek en
behandeling van hersenmetastasen te maken hebben. Bij het samenstellen van de werkgroep is
rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige
vertegenwoordiging van de verschillende betrokken wetenschappelijke- en beroepsverenigingen,
alsmede met een spreiding van al dan niet academische achtergrond. Door de betrokken
verenigingen is mandatering verleend aan hun vertegenwoordigers. Vertegenwoordiging vanuit de
patiëntengroep werd niet zinvol geacht.
Deelnemende verenigingen
-
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN)
Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)
Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Leden
Voorzitter
-
mw. dr. J.M.M. Gijtenbeek, neuroloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
Overige leden
-
dhr. dr. L.V. Beerepoot, medisch oncoloog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg
dhr. dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam
mw. S. Bossmann, nurse practitioner, Universitair Medisch Centrum St Radboud Nijmegen
mw. dr. M. van Dijk, internist-oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
mw. dr. A.C. Dingemans, longarts, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
mw. dr. C. van Es, radiotherapeut-oncoloog, Utrecht Universitair Medisch Centrum, Utrecht, niet
actief betrokken (is betrokken geweest bij het initiëren van de werkgroep maar kon vanwege onvoorziene
omstandigheden niet aan de totstandkoming van de richtlijn meewerken)
-
dhr. dr. A. de Graeff, medisch oncoloog, Utrecht Universitair Medisch Centrum, Utrecht
dhr. dr. P.E.J. Hanssens, radiotherapeut-oncoloog, Gamma Knife Centrum, Tilburg
dhr. dr. H.F.M. van der Heijden, longarts, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen
dhr. dr. M.A.A.M. Heesters, radiotherapeut-oncoloog Universitair Medisch Centrum Groningen,
Groningen
dhr. dr. P.A. M. Hofman, neuroradioloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht
dhr. dr. R.L.H. Jansen, medisch oncoloog, Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht,
niet actief betrokken
dhr. drs. E. Kurt, neurochirurg, Medisch Centrum Alkmaar
dhr. dr. F. J. Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum,
Amsterdam
mw. prof.dr. J.B. Prins, klinisch psycholoog, Universitair Medisch Centrum St Radboud,
Nijmegen
dhr. drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
55
-
dhr. drs. V.K.Y. Ho, epidemioloog/procesbegeleider, Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL),
locatie Utrecht
mw. M.L. van de Kar, ambtelijk secretaris, Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO),
Bussum
Ondersteuning methodologie
-
mw. dr. M. Brink, epidemioloog, IKNL, locatie Utrecht
dhr. drs. J.M. van der Zwan, MSc, epidemiologisch onderzoeker, IKNL, locatie Enschede
Leden werkgroep voorgaande revisie (2004)
-
dhr. dr. R.H. Boerman, neuroloog, Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem (voorzitter)
dhr. dr. W. Boogerd, neuroloog, Nederlands Kanker Instituut / Antoni van
Leeuwenhoekziekenhuis, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam
mw. dr. W.M.H. Eijkenboom, radiotherapeut-oncoloog, Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam
dhr. dr. P.E.J. Hanssens, radiotherapeut-oncoloog, Dr. Bernard Verbeeten Instituut, Tilburg
dhr. dr. R.L.H. Jansen, medisch oncoloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
dhr. dr. F. J. Lagerwaard, radiotherapeut-oncoloog, Vrije Universiteit Medisch Centrum,
Amsterdam
dhr. prof.dr. C.J.A. Punt, inetrnist-oncoloog, Academisch Ziekenhuis Nijmegen
dhr. drs. J.H.C. Voormolen, neurochirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
dhr. prof.dr. J.T. Wilmink, neuroradioloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht
dhr. dr. J.G. Wolbers, neurochirurg, Academisch Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam
Financiering en ondersteuning
De richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van het IKNL (voormalig VIKC). De werkgroep
werd procedureel, methodologisch en secretarieel ondersteund doorhet IKNL. Het Kwaliteitsinstituut
voor de Gezondheidszorg CBO heeft ondersteuning geboden bij de literatuursearch voor de
wetenschappelijke onderbouwing van de richtlijn.
56
BIJLAGE 3: WERKWIJZE
Begin 2008 is door de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) en het Integraal
Kankercentrum Nederland (IKNL) besloten de landelijke richtlijn voor hersenmetastasen uit 2001, na
een eerste revisie in 2004, te herzien. De revisie van de richtlijn zou zich richten op het formuleren
van evidence-based aanbevelingen op knelpunten rondom de zorg voor patiënten met
hersenmetastasen van solide tumoren. Daarnaast zou, waar nodig, redactionele update van teksten
van de oude richtlijn plaatsvinden.
Bij de revisie van de richtlijn is gebruikgemaakt van het draaiboek ‘Ontwikkelen, implementeren en
evalueren van richtlijnen’ van het IKNL als leidraad. (link)
Vanuit de LWNO heeft een voorbereidingsgroep zich van maart tot juni 2008 beziggehouden met het
opstellen van een plan van aanpak en het formeren van de richtlijnwerkgroep (zie bijlage 2). In het
najaar van 2008 is een online enquête uitgezet onder professionals verantwoordelijk voor de zorg van
patiënten met hersenmetastasen ter inventarisatie van knelpunten in deze zorg (zie bijlage 4). Deze
is verspreid naar de leden van de LWNO, de relevante wetenschappelijke en beroepsverenigingen,
en naar de regionale tumorwerkgroepen van het IKNL. Na analyse van de uitkomst van de
inventarisatie stelde de richtlijnwerkgroep de meest relevante knelpunten vast, en deze werden
vertaald naar acht uitgangsvragen voor evidence-based uitwerking (zie bijlage 4).
Voor beantwoording werd per uitgangsvraag een subwerkgroep samengesteld bestaande uit twee of
drie werkgroepleden. De systematische zoekacties naar relevante literatuur op basis van de
uitgangsvragen zijn uitgevoerd door het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO in
samenwerking met de verschillende subwerkgroepen. Hierbij is gezocht in de elektronische
databases van Pubmed, EMBASE en de Cochrane Library volgens afgesproken zoekcriteria:
literatuur daterend vanaf 2004 en engelstalig geschreven publicaties. De zoekacties werden
aangevuld door handmatige zoekacties verricht op basis van de referentielijsten van relevante
publicaties. Hierna verrichtten subwerkgroepleden selectie uit van relevante studies op basis van 1)
abstracts, en 2) volledige artikelen. Voor beantwoording van uitgangsvraag 4 (zie bijlage 4) bleek
geen relevante literatuur beschikbaar, en de betreffende subwerkgroep heeft de vraag daarom
beantwoord op basis van consensus.
De geselecteerde literatuur is door twee medewerkers van het IKNL onafhankelijk beoordeeld op
methodologische kwaliteit aan de hand van ‘evidence-based richtlijnontwikkeling’ (CoCanCPG)beoordelingsformulieren, samengevat en gegradeerd naar de mate van bewijs (zie bijlage 5). De
subwerkgroepleden hebben vervolgens, samen met medewerkers van het IKNL, de literatuur
beschreven en wetenschappelijke conclusies, overwegingen en aanbevelingen geformuleerd.
(Hoofdstuk 2.3 en 2.4, 3.3 t/m 3.7)
Voor redactionele update van de bestaande richtlijn zijn eveneens werkgroepleden aangesteld. De
update betrof met name de neuroradiologische diagnostiek, beslissing tot behandeling,
symptomatische behandeling en psychosociale zorg en begeleiding. Deze onderwerpen zijn met
relevante literatuur onderbouwd en geactualiseerd, er is echter voor deze delen van de richtlijn geen
systematische literatuursearch verricht. (Hoofdstuk 1, 2.1 en 2.2, 3.1 en 3.2, 3.8, 4, 5 en 6)
Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van het commentaar
geaccordeerd. De werkgroep heeft van december 2008 tot en met oktober 2010 gewerkt aan de tekst
voor de conceptrichtlijn. De conceptrichtlijn werd op 2 november 2010 ter commentaar aangeboden
aan de leden van de LWNO, de relevante wetenschappelijke- en beroepsverenigingen en aan de
regionale werkgroepen van het IKNL. Na verwerking van het commentaar is de richtlijn op 10 maart
2011 door de voltallige werkgroep vastgesteld en op 11 maart 2011 ter autorisatie naar de volgende
verenigingen gestuurd:
-
Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN)
Nederlandse Vereniging voor Neurochirurgie (NVVN)
57
-
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO)
Nederlands Instituut van Psychologen (NIP)
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
De richtlijn is op […]-2011 geautoriseerd voor gebruik.
58
BIJLAGE 4: KNELPUNTEN UIT DE PRAKTIJK EN UITGANGSVRAGEN
Knelpunteninventarisatie
Zoals in de aanleiding genoemd is de revisie van de richtlijn gebaseerd op beantwoording van
knelpunten in de zorg rondom patiënten met hersenmetastasen, volgend uit een
knelpuntinventarisatie gehouden in het veld bij professionals. Zij werden daarbij de volgende
knelpunten gepresenteerd:
Diagnostiek
1. In welke gevallen is histologische verificatie van een voor hersenmetastase verdachte afwijking
noodzakelijk?
- na welk tijdsinterval tussen metachrone presentatie van hersenmetastasen en vorige primaire
dan wel metastastische tumoractiviteit?
2. Waaruit bestaat de optimale screening bij patiënten die zich initieel presenteren met
hersenmetastasen bij onbekende primaire tumor?
Wat is de rol van whole body PET-scan?
3. Bij welke patiënten is een CT hersenen voldoende en bij welke patiënten is een MRI hersenen
noodzakelijk?
Neurochirurgie
4. Wat is de rol van neurochirurgie in de primaire behandeling van hersenmetastasen, gezien de
beschikbaarheid van radiochirurgie?
Radiotherapie en radiochirurgie
5. Welke patiënten komen in aanmerking voor totale schedelbestraling?
6. Wat zijn de ‘evidence-based’ richtlijnen voor het uitvoeren van radiochirurgie?
- zijn er selectiecriteria op basis van nieuwe tumorspecifieke RTOG-classificaties of andere
scoresystemen?
- bestaat er een maximum aantal hersenmetastasen?
- wat is de optimale follow-up na radiochirurgie?
- zijn er nieuwe gegevens over combinatie radiochirurgie en totale schedelbestraling?
7. Is postoperatieve totale schedelbestraling altijd noodzakelijk?
- na resectie?
- na (stereotactisch) biopt?
8. Wat is het beleid bij multiple hersenmetastasen waarvan een te groot is voor radiochirurgie?
Systemische behandeling
9. Wat is de plaats van systemische therapie van symptomatische hersenmetastasen
(chemotherapie, hormonale therapie, tyrosinekinaseremmers en andere (nieuwe) middelen)?
- wat zijn de indicaties?
- welke interacties zijn er met radiotherapie en radiochirurgie?
- wat zijn de cerebrale bijwerkingen?
Ondersteunende medicatie
10. Wat is het beleid bij symptomatische behandeling bij hersenmetastasen?
- welke medicatie is beschikbaar, en hoe dient medicatie te worden gedoseerd?
- kan prophylactische medicatie worden toegediend?
- wat zijn onderlinge interacties?
- wat is het beleid in de palliatieve fase?
- wat is het beleid in de (pre)terminale fase?
Palliatieve zorg
11. Welke medicatie kan worden gegeven? n
12. Welke richtlijnen gelden op dit gebied?
Speciale situaties
13. Wat is het beleid bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen?
59
14. Wat is het beleid bij patiënten met synchrone hersenmetastasen?
15. Wat is het beleid bij recidief hersenmetastasen?
Uitgangsvragen
De door professionals als meest relevant geachte knelpunten zijn door de voorbereidingsgroep
uitgewerkt tot uitgangsvragen. Deze dienden als basis voor het zoeken in de wetenschappelijke
literatuur:
1. Waaruit bestaat de optimale screening bij patiënten die zich initieel presenteren met
hersenmetastasen bij onbekende primaire tumor?
2. In welke gevallen en binnen welk tijdsinterval tussen presentatie van hersenmetastasen en
vorige primaire dan wel metastatische tumoractiviteit is histologische verificatie van de
diagnose hersenmetastasen noodzakelijk?
3. Wat is de plaats van radiotherapie/neurochirurgie/totale schedelbestraling in de
behandeling van patiënten met hersenmetastasen?
4. Is postoperatieve totale schedelbestraling altijd noodzakelijk na chirugische resectie van
hersenmetastasen?
5. Wat is de plaats van systemische behandeling (chemotherapie, hormonale therapie,
tyrosinekinaseremmers en andere (nieuwe) middelen) in de behandeling van
hersenmetastasen, en wat zijn de indicaties?
6. Wat is het beleid bij patiënten met synchrone hersenmetastasen?
7. Wat is het beleid bij patiënten met asymptomatische hersenmetastasen?
8. Wat is het beleid bij patiënten met recidief hersenmetastasen na eerdere behandeling van
hersenmetastasen?
60
BIJLAGE 5: WETENSCHAPPELIJKE ONDERBOUWING
Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat hieronder is weergegeven.
Hierdoor is voor gebruikers transparant gemaakt op welke literatuur en overwegingen de
aanbevelingen van de richtlijn zijn gebaseerd.
Beschrijving van de literatuur en formulering van conclusies
De aanbevelingen in deze richtlijn, als antwoorden op de uitgangsvragen, zijn, voor zover mogelijk,
gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld
op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs, waarbij onderstaande indeling is
gebruikt.
Tabel 1. Diagnostische tests: indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht
Niveau
A1
A2
B
Omschrijving
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief
gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond
van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van
diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als
basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge
afhankelijkheid van diagnostische test
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn
gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede
beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie;het moet een voldoende
grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van
tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test, en de ‘gouden
standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multiple,
diagnostische test een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient
de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en van de
onderzochte populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)
Tabel 2. Interventiestudies (preventie of therapie): indeling van onderzoeksresultaten naar mate van
bewijskracht
Niveau
A1
A2
B
Omschrijving
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij
de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende
omvang en consistentie
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander
vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt controle-onderzoek)
C
Niet-vergelijkend onderzoek
D
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)
Tabel 3. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag
liggend bewijs
Niveau van bewijs
Conclusie gebaseerd op
61
1
minimaal 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar
uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2
2
tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3
minimaal 1 onderzoek van niveau A2, B of C
4
mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)
De bovenstaande indeling (tabel 3) is vooral geschikt voor het beoordelen van de waarde van
therapeutische interventies. De waarde van diagnostische en prognostische factoren kunnen niet
door gerandomiseerd onderzoek worden beoordeeld. Derhalve kan voor deze vaak zeer uitgebreid
onderzochte factoren, hooguit een niveau 3 worden aangegeven.
Voor totstandkoming van de aanbevelingen zijn naast het wetenschappelijk bewijs ook andere
aspecten van belang, bijvoorbeeld (algemeen gedeelde) patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van
speciale apparatuur, technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke
consequenties of kosten. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk
bewijs ook andere aspecten 12 van belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten
en kosten. Deze aspecten worden besproken onder ‘Overige overwegingen’. Hiermee worden de
conclusies uit de literatuur in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst en vindt een afweging
plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde
aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met de overige overwegingen.
Aanbevelingen
De uiteindelijk geformuleerde aanbevelingen zijn het resultaat van de wetenschappelijke conclusie,
waarbij de overige overwegingen in acht worden genomen. De besluitvorming hierover binnen de
werkgroep wordt in hoge mate geleid door de wetenschappelijke evidentie die ten aanzien van de
richtlijn en onderdelen ervan is gevonden. Bij een laag niveau van evidentie wordt op basis van
consensus besloten. Indien geen consensus kan worden bereikt, wordt hiervan melding gemaakt in
de richtlijn. Besluitvorming vond te allen tijde in de plenaire werkgroep plaats.
62
BIJLAGE 6: VERANTWOORDING
Het Intergraal Kankercentrum Nederland bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht
mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. Het
Intergraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen
de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van
netwerken voor palliatieve zorg.
Het Intergraal Kankercentrum Nederland werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de
oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteerd het Intergraal
Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van
deze richtlijnen.
De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het
AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en
herziene richtlijnen. Het AGREE instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als
de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn
zijn gewenste doel zal behalen, maar dit de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten.
Het AGREE instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat
een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk:
•
•
•
•
•
•
Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn de specifieke klinische vragen waarop de
richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is.
Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van
de beoogde gebruikers weerspiegelt.
Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld
en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien.
Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn.
Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële
consequenties van het toepassen van de richtlijn.
Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en
erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep (zie bijlage 7).
63
BIJLAGE 7: ONAFHANKELIJKHEID WERKGROEPLEDEN
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk te hebben gehandeld bij het
opstellen van de richtlijn. Aan alle leden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen waarin ze
hun banden met de farmaceutische industrie aangeven bij de start en het einde van het richtlijntraject.
Een overzicht van de aangegeven belangen is hieronder weergegeven. De overige werkgroepleden
hebben verklaard geen belangen te hebben.
Lid
- Dr. L.V. Beerepoot
-
Dr. W. Boogerd
Firma
Pfizer
Merck
Cephalon
Mundipharma
-
Dr. M. van Dijk
Schering Plough
-
Dr. A.C. Dingemans Roche
Lilly
Astra Zeneca
Glaxo
-
Dr. C.A. van Es
Elektra
-
Dr. A. de Graeff
-
Dr. P.A.M. Hofman
-
Dr. H.F.M. van der
Heijden
Nycomed
Wyeth
Strijker NL B.V.
Medtronics Spinal
Bayer Health Care
Johnson & Johnson
Astra Zeneca
Sanofi Aventis
Lilly
-
Dr. R.L.H. Jansen
-
Dr. F.J. Lagerwaard
Roche
Pfizer
Roche
Sanofi Aventis
Diverse firma’s
Roche Nederland
Roche NL-longadviesraad
Brain Lab
Varian Medical Systems
Activiteit
consultatie / advisering
Overig
congres
congres
congres
congres
congres
consultatie / advisering /
wetenschappelijk onderzoek
congres
cursus
congres
studies
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
congres
64
BIJLAGE 8: EVIDENCETABELLEN
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
VI Results secondary
and other outcome
VII Critical appraisal
1. Agazzi et al, The origin
of brain metastases in
patients with an
undiagnosed primary
tumour, Acta
Neurochirurgica, 2004
1. Retrospective Cohort
2. Not reported
3. Lausanne University
Hospital Switzerland
4. 342 --> 15 lost to FU
5. January 1983 December 1998
1. Patients with brain
metastases that has been
diagnosed in the years
after CT scan was
introduced and became
routinely in Lausanne
University Hospital
Switzerland.
2. Sex, age, Karnofsky
Performance Status,
Discharge destination and
clinical presentation of
cerebral metastases.
3. Not described
1+2.The difference in
distribution between
undiagnosed primary
tumour (UDP) patients
with BM versus diagnosed
primary (DP) tumour
patients with BM.
1. UDP: lung 59,8%, Non
lung 14%, Unknown
26,2% . DP Lung 42,7%,
Non lung 55,9, Unknown
1,4%
1+2. Not Reported
1. D'Ambrosio et al,
Prognosis in patients
presenting with brain
metastasis from an
undiagnosed primary
tumor, Neurosurgical
Focus, 2007
1. Retrospective Cohort
2. Not reported
3. Lausanne University
Hospital Switzerland
4. 342 --> 15 lost to FU
1+2. Surgery+WBRT,
Radiosurgery+WBRT,WB
RT, corticosteroid.
1. UDP median surv. 6
months.DP median surv.
4,5 months
1+2. Treatment, age less
than 65 yrs, discharge
home, absence of
sytemicmetast. And
asymptomatic cerebral
metastasis
1. Drlicek et al,
Immunohistochemical
panel of antibodies in the
diagnosis of brain
metastases of the
unknown primary,
Pathology, Research &
Practice, 2004
1. Retrospective case
series
2. Not reported
3. Landes-Nervenklinik
Wagner- Jauregg, Linz,
Austria
4. 54 cases
5. 1 year (not specified)
1. Patients with CT
diagnosed brain
metastases.
2. Sex, age, clinical
presentation, location of
brain metastases, number
of bm, presenceof
systemic disease, location
of primary tumour.
3. Not described
1. Consecutive
unselected BM
2. Sex, site of prim
tumour.
3. Not described
1. B.
2. 15 Patients were lost to
FU
3. There is a large
difference between the
two groups of patients and
therefore difficult to
compare, difference in p
value. Unclear how
people were diagnosed
for the category
"undiagnosed". Not clear
what happened with the
lost to follow up. No
description of possible
blinding for patient
examination
1. B.
2. 15 patients were lost to
FU.
3. Not checked for
significance and a very
long inclusion period
1+2.
Immunohistochemical
investigation on
unselected BM.
1. For 29 cases out of 40
specific
immunohistochemical
profiles were identified
(for several primary
tumour groups)
1+2. Not Reported
1. C.
2. Not reported
3. Very small sample size
and no follow up
65
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Giordana et al,
Cerebral metastases as
first symptom of cancer: a
clinico-pathologic study,
Journal of NeuroOncology, 2000
series
2. Supported by AIRC,
Milan, Italy
3. Department of
Neuroscience, University
of Turin
4. 181 patients
5. 1985 - 1997
1. Patients were
consecutively operated for
single cerebral
metastases of a
carcinoma
2. Sex, age.
3. Not described
1+2.The primary site of
BM can be identified by
immunohistochemical
study of the neurosurgical
specimens.
1. Freq known =82 /
unknown= 99
1. C.
2. Not reported
3. No blinding and this
study does not answer our
question, valid?
1. Jeong et al, Usefulness
of whole-body (18)F-FDG
PET in patients with
suspected metastatic
brain tumors, Journal of
Nuclear Medicine, 2002
series
2. Not reported
3. Not reported
4. 127 patients
5. May 1997 - May 2001
1+2. Whole Body F-FDG
PET.
1. 56 Of 70 patients
primary tumours were
identified by tje F-FDG
PET.16 false negative
cases. And 3 false
positive cases
1. Kim DG et al, Wholebody [18F]FDG PET in
the management of
metastatic brain tumours,
Acta Neurochirurgica,
1998
series
2. In part supported by a
grant from the Seoul
University Hospital
3. Department of
Neurosurgery, Seoul
National Hospital
4. 20 patients
5. November 1995 November 1996
1. Patients were enrolled
with brain masses who
had suspected radiologic
evidence of metastatic
brain tumors
2. 77 Male, 50 female,
mean age 55+/-12years,
61 metastatic brain tumor
3. Not described
1. All patients were
suffering or needing to be
differentiated from
metastatic brain tumours.
2. 13 Male, 7 females,
57years, range 22-76
3. Not described
1+2. The
immunohistochemical
investigation helped to
establish an antibody
panel useful to identify the
primary of a BM in daily
routine. This panel
succeeded to point of the
correct primary in 29 out
of 40 cases
1+2. Not Reported
1+2.[18F]FDG PET can
be used as a convenient
and appropriate tool for
the diagnosis and
systemic evaluation of MB
tumour.
1. In 11 from the 20
patients the F FDG PET
could identify the primary
tumour, this was 9 from
the 20 for conventional
work up.
15,4% false negative, no
false positive for the
FFDG-PET and 30,7%
were false negative for
the conventional work up.
1+2. Not Reported
1. C
2. Not reported
3. Small smaple size and
low external validity due to
a too specific setting
1. C
2. Not reported
3. Not clear what kind of
setting is used and
therefore difficult to
interpret the results. No
FU time reported
66
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Klee et al, Detection of
unknown primary tumours
in patients with cerebral
metastases using wholebody 18Fflouorodeoxyglucose
positron emission
tomography, European
Journal of Neurology,
2002
series
2. Danish NRC Grant / the
National Female
Research Cooperation:
The diagnostic value of
PET in relation to cancer.
And the Brithe Meyer
Foundation
3. Department of
Neurosurgery,
Rigshospitalet,
Copenhagen University
Hospital
4. 16 Patients
5. March 1999 - March
2001
series
2. Not reported
3. University of Maryland
Medical Centre, Baltimore
4. 32 Patients --> 1 lost to
FU
5. 1991-1995
1. Histologically confirmed
cerbral metastases and
unknown primary
tumours, who were
investigated with a wholebody PET scan.
median age of 57 years
(range 34-74), 14 patients
were smokers.
3. Not described
1+2. Whole body [18]FDG
PET scanning is a
sensitive tool in the
search for unknown
primary tumours of
patients with confirmed
1. 8 Of 16 patients were
true possitive.
Non confirmed as false
positive or false negative
1+2. Not Reported
1. C.
2. Not reported
3. Short inclusion period
but small sample size. A
the specific setting
1. The patients had an
initial presentation with
symptomatic brain
metastasis: the patient
underwent a head CT or
MR imaging study as part
of the initial evaluation of
CNS symptoms in the
absence of other systemic
clinical symptoms, crosssectional imaging of the
brain of the brain showed
one or more lesions that
were judged to be
suggestive of metastatic
disease. and no prior
neoplasm was
documented.
2. 25 Male, 7 female
mean age 57yrs, range
44-84yrs. 30 smokers
3. Not described
1+2. Chest CT provides
an advantage over chest
radiography when
diagnosing a primary lung
neoplasm in a selected
group of patients.
1. 1 Patient had no
radiograph or CT that
showed a primary lesion.
19 had a primary on
radiograph and CT. 4
patients had a nonspecific
radiograph and a positive
CT. 8 patients had no pos
radiologic diagn. And a
positive CT
1+2. Cat 1. NA, Cat 2 4,2
cm Cat 3. 2.7 cm,Cat 4
2,4cm
1. C.
2. 1 patient lost to FU.
3. Short inclusion period
but small sample size. A
the specific setting
1. Latief et al, Search for
a primary lung neoplasm
in patients with brain
metastasis: is the chest
radiograph sufficient?,
AJR American Journal of
Roentgenology, 1997
67
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
1. Nguyen et al, Brain
metastases as the only
manifestation of an
undetected primary tumor,
Cancer,
1998
1. Retrospective cohort
2. Not reported
3. The University of Texas
M.D. Anderson Cancer
Centre
4. 39
5. 1977-1996
1. Perry et al, Metastatic
adenocarcinoma to the
brain: an
immunohistochemical
approach, Human
Pathology, 1997
1. Prok et al, Thyroid
transcription factor-1
staining is useful in
identifying brain
metastases of pulmonary
origin, Annals of
Diagnostic Pathology,
2006
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Brain metastasis from a 1+2. Not reported
undetected primary
tumour.
2. Male:female ratio
21:18, median age of
55yrs, range 41-76 yrs, 7
patients KPS≤60
3. Not described
1. In 12 patients the
primary site was
eventually discovered
1+2. for extracranial
diseases the minority will
survive longer than 5
years
1. C.
2. Not reported
3. Very long inclusion
period and no clear
hypotheses tested which
makes it difficult to
interpret.
series
2. Not reported
3. Department of
Anatomic Pathology,
Mayo clinic, Rochester
4. 68 consecutive
biopsies
5. 1990-1995
1. Consecutive biopsy
specimens of metastatic
adenocarcinomas to the
brain of unknown primary
tumours
2. Not described.
3. Not described
1+2.
Immunohistochemical
markers are usefull in the
setting of metastatic
brain.
1+2. Not Reported
1. C.
2. Not reported
3. No patient
characterisics available
and no control group
series
2. Not reported
3. Not reported
4. 101
5. 1998-2005
1. Metastatic carcinoma
involving the brain 19982005
2. Not reported
3. Not reported
1+2. Thyroid transcription
factor-1 staining is useful
in identifying brain
metastases of pulmonary
origin.
1. CAM 5.2, WSK and
GFAP are useful
confirmatory stains in
suspected metastatic
adenocarcinoma of the
brain. AE1/AE3, CAM 5.2
and WSK do not stain
astrocytes. CK 7 is a
reliable marker of the lung
and breast. CK20 detects
gastrointestinal prim.
Strong staining reduces
FP's for CK7 and CK20.
GCDFP-15 and ER are of
further help in separating
breast from lung. PR is
non specific to interpret.
for all markers 88 were
True Pos, 70 were False
Pos, 221 Tue Neg, 30
False neg.
1. 44 Were positive
stained tumours for TTF1.
1+ for 4 tumours, 2+ for 6
tumours, 3+ for 10
tumours and 4+ for 24
tumours.
1+2. Not Reported
1. C.
2. Not reported.
3. The
immunohistochemical
staining was assessed,
blinded to knowledge of
the primary site of origin /
no patient characteristics.
Described/ low external
validity
68
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Ruda et al, Brain
metastases from unknown
primary tumour: a
prospective study, Journal
of Neurology, 2001
1. Prospective case series
2. Not reported
3. University Hospital of
Torino
4. 33
5. 1987-1996 (screening
time for inclussion was
January 1987-December
1991
1+2. In patients with both
single and multiple brain
metastases from
undetected primary site,
surgery and/or WBRT
enable the control of the
brain disease.
1. Median survival : Single 1+2. Not Reported
(GTR+WBRT)= 13mnths,
Multible (WBRT)=
6mnths, Multiple
(GRT+WBRT)=8 mnths
colon 11%, pancreas
8%,melanoma of the
breast 0%
1. C.
2. Not reported
3. Small sample size and
a long inclusion period but
prospective study
1. Strickland et al, Utility
of tissue-specific
transcription factors
thyroid transcription factor
1 and Cdx2 in determining
the primary site of
metastatic
brain, Archives of
Pathology & Laboratory
Medicine, 2007
series
2. Not reported
3. H.Lee Moffit Center
and Research Institute at
the University of South
Florida, Tampa
4. 38 consecutive brain
biopsies
5. Not reported
1. Patients with solitary
brain metastases and the
primay site still unknown,
all patients were treated
with WBRT, non had
adjuvant chemotherapy.
median age 51 yrs, range
32-70 yrs
3. Not described
1. Metastatic
adenocarcinoma of known
origin
2. Not reported
3. Not reported
1+2. It is usefull to
characterize previously
unpublished
immunohistochemical
expression of the relative
new tissue specific
Thyroid transcription
factor 1 and Cdx2 in
metastatic
brain.
1. For the TTF-1
expression in lung, the
sensitivity was 55%,
specificity was 100%,
PPV and NPV was 100%
and 62%
For the Cdx2 expression
in gastrointestinal,
PPV and NPV was 100%
and 97%
For the CK7 expression in
lung or breast,
PPV and NPV was 97%
and 100%
For the CK20 expression
in gis primaries
PPV and NPV was 83%
and 97%
1. C.
2. Not reported
3. Descriptive, small
sample size? Stained
slides were reviewed by
two pathologists with joint
review and resolution of
discrepancies
1+2. Not Reported
69
2.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Taweevisit et al,
Cytokeratin 7 and 20 as
immunohistochemical
markers in identification of
primary tumors in
craniospinal metastases:
Do they have a significant
role?, Neuropathology,
2003
series
2. Reviewer is supported
by the Development
Grants for New Faculty
Member/Researchers,
Chulalonkorn university.
3. King Chulalongkorn
Hospital, Bangkok,
Thailand
4. 66 cases
5. 1998-2002
1. Craniospinal
metastasis with routine
preoperative
investigations, including
physical examination and
chest X-Ray film
2. Not reported
3. Not reported
1+2. Cytokeratin 7 and 20
as immunohistochemical
markers in identification of
primary tumors in
craniospinal metastases
do play a significant role.
1. CK7/CK20 the PPV
was 82% and NPV was
75%. CK7/CK20 the
sensitivity was 95% and
specificity was 38%
1+2. Not Reported
1. C.
2. Not reported
3. No patient
characteristics, small
sample size and the
specific setting gives a
low external validity
1. Van der Pol et al, Brain
metastases from an
unknown primary tumour:
Which diagnostic
procedures are
indicated?, Journal of
Neurology Neurosurgery
and Psychiatry, 1996
2. Not reported
3. Maastricht University
Hospital, Maastricht, The
Netherlands
4. 72 patients
5. 1987-1994
1. Brain metastasis from
an unkown primary
cancer and had a MRI or
CT scam.
median age of 65yrs,
range 15-85yrs.
3. Not reported
1+2. Guidelines for further
diagnostic procedures are
needed for brain
metastases from an
unknown primary tumour.
1. The PPV was 85%. no
significant difference in
survival between a
treatable tumour and a
undiagnosed tumour
1+2. No significant
difference in survival
between a treatable
tumour and a
undiagnosed tumour
1. B.
2. Not reported
3. Low external validity
due to the specific setting
but validity, specific for the
Netherlands. Very long
inclusion period
2.4
Histologische verificatie van een voor een hersenmetastase verdachte afwijking bij een patiënt bekend met een maligniteit
Geen studies beschikbaar
3.3
I Study ID
II Method
1. Andrews DW et al,
Whole brain radiation
therapy with or without
stereotactic radiosurgery
boost for patients with one
to three brain metastases:
phase III results of the
RTOG 9508 randomised
trial, The Lancet, 2004
1. RCT
2. Supported by grant
number (RTOG U10
CA21661, CCOP
U10CA37422, Stat U10
CA32115) from the
National Cancer Institute
3. 20 RTOG
4. 333-->331Patients
5. October 1999December 2003
III Patient
Characteristics
1. Inclusion 18 yrs or
older with no previous
cranial radiation. A
contrast enhanced MRI
scan showing one to three
brain metastases with a
maximum diameter of
4cm for the largest lesion
and additional lesions not
exceeding 3 cm in
diameter. Metastases
were deemed
unresectable if they were
IV Interventions
1. WBRT with stereotactic
radiosurgery boost.
All WBRT was given daily
2,5 Gy fractions to a total
of 37,5 GY over 3 weeks
2. WBRT allone.
All WBRT was given daily
2,5 Gy fractions to a total
of 37,5 GY over 3 weeks
V Results primary
outcome
1. Mean survival did not
differ much between
groups. No survival benifit
between groups in
patients with mulitple
metastases. Patients with
single metastasis in the
group had significantly
better survival than those
who were not allocated
with boost treatment
and other outcome
1+2. No significant
differences between
treatment groups with
respect to overall time to
intracranial tumour
progression or
neuroplogical death rates.
There was a statistical
sign improvement in KPS
and decreased steroid
use at 6 months in the
stereotacticradiosurgery
boost treatment group,
1. A2.
2. Not reported
3. Multicentre study but
relative small sample size.
Description of
randomisation available
70
3.3
I Study ID
II Method
III Patient
IV Interventions
Characteristics
located in deep gray
matter or in eloquent
cortex. Postoperative
patients with either
residual or distal brain
metastases were eligible
if the total number of
metastases remained
three or fewer, patients
with newly diagnosed
cancer presenting with
brain metastases, patients
with unknown primaries
Exclusion KPS < 70,
haemoglobin
concentration < 80g/L,
absolute neutrophil count
of less than 1000 cellsµL,
platelet count less than 50
000 cells/µL, metastases
in the brain stem, or within
1 cm of the optic
apparatus, patients who
had received treatment for
systemic cancer within
one month of enrolment
2. Age, gender, size of
metastasis, RPA class,
KPS score, primary site,
histology status,
metastases (incl number),
MMSE
3. WBRT+stereotact surg:
mean age=58,8 (19-82)
52% male, KPS 70-80=
43%..
WBRT allone. mean
age=59,9% (24-90), 53%
male, KPS 70-80= 37%
V Results primary
outcome
and other outcome
but no difference in
mental status was noted
between groups
71
3.3
I Study ID
II Method
1. Aoyama H et
al,Stereotactic
Radiosurgery Plus WholeBrain Radiation Therapy
vs Stereotactic
Radiosurgery Alone for
Treatment of Brain
Metastases
A Randomized Controlled
Trial, JAMA, 2006
1. RCT
2. Not reported
3. 11 Hospitals in Japan
4. 132 Patients
5. October 1999December 2003
III Patient
Characteristics
1. 18yr Old or older with
1-4 brain metastases,
each with a maximum
diameter of no more than
3 cm on
contrastenhanced MRI
scans, derived from a
histologically confirmed
systemic cancer. Patients
had a Karnofski score of
70 or higher.
2. Age, sex, primary
tumor site, primary tumor
status, RPA, KPS score,
Chemotherapy after brain
treatment.
3. SRS allone; age
mean(range) 62,5 (3678), men 71%, KPS score
90-100= 52%
SRS+WBRT; age
mean(range) 62,1 (3386), men 79%, KPS score
90-100= 53%
IV Interventions
V Results primary
outcome
1.WBRT with SRS. WBRT 1. The median survival
dosage schedule was 30
time and the 1-year
Gy in 10 fractions over 2
actuarial survival rate
to 2,5 weeks.SRS dosage were 7.5 months and
was prescribed to tumor
38.5% (95% confidence
margin. Metastases with a interval, 26.7%-50.3%) in
maximum diameter of up
the WBRT_SRS group.
to 2 cm were treated with And 8.0 months and
doses of 22 to 25 Gy and 28.4% (95% confidence
those larger than 2 cm
interval, 17.6%-39.2%) for
were treated with doses of SRS alone (P=.42).
18 to 20 Gy.
2. SRS allone. SRS
dosage was prescribed to
tumor margin. Metastases
with a maximum diameter
of up to 2 cm were treated
with doses of 22 to 25 Gy
and those larger than 2
cm were treated with
doses of 18 to 20 Gy.
and other outcome
1+2. The 12-month brain
tumor recurrence rate was
46.8% in the WBRT_SRS
group and 76.4%for SRS
alone group (P_.001).
Salvage brain treatment
was less frequently
required in the
WBRT_SRS group (n =
10) than with SRS alone
(n = 29) (P_.001)
1. A2.
2. Not reported
3. Not blinded, description
of randomisation process,
relative small sample size.
Multicenter study
72
3.3
I Study ID
II Method
1. Chang et al,
Neurocognition in patients
with brain metastases
treated with radiosurgery
or radiosurgery plus
whole-brain irradiation: a
randomised controlled
trial, The Lancet
Oncology, 2009
1. RCT
2. No external funding
was received
3. Departments of
Radation Oncology and
Neurosurgery and the
Brain and Spine Center,
MD Anderson Cancer
Centre, Houston Texas
USA
4. 119-->58
5. Jan 2, 2001 - Sept 14,
2007
1. Do L et al, Resection
followed by stereotactic
radiosurgery to resection
cavity for intracranial
metastases, International
Journal of Radiation
Oncology Biology
Physics, 2009
1. Retrospective review
2. Not reported
3. City Hope Nation
Cancer Centre
4. 30
5. December 1999 December 2006
III Patient
Characteristics
1. Inclusion age 18 years
or greater; RPA class one
or two, KPS ≥70; 1 to 3
newly diagnosed brain
metastases eligible for
SRS; brain MRI within 1
month of enrolment; and
signed written informed
consent.
Exclusion undergone prior
brain surgery, SRS, or
WBRT; diagnosed with
leukaemia, lymphoma,
germ-cell tumour, smallcell lung cancer,
leptomeningeal disease,
or unknown primary
tumour; if they were RPA
class three (KPS <70);
and if they were pregnant.
2. Gender, ethnic origin,
Number of BM, Recursive
partitioning analysis class,
Graded prognostic
assessment, Primary Site,
Liver metastasis, Bone
metastasis, Adrenal
metastasis.
1. Newly diagnosed BM
treated with resection
followed by SRS/SRT to
resection cavity.
2. Gender, Age, RPA
class, KPS, Primary tumor
site, Lesions, SRS/SRT
dose
3. Not described
IV Interventions
1. SRS dose was
prescribed in accordance
to the RTOG 90-05
guidelines. WBRT was
prescribed to a total dose
of 30 Gy given in 12 daily
fractions of 2*5Gy per
day.
2. WBRT was prescribed
to a total dose of 30 Gy
given in 12 daily fractions
of 2*5Gy per day.
1. SRS dose range was
15–18 Gy. For the larger
lesions, SRT to 24–27.5
Gy in four to six equal
fractions of 5.5–6
Gy/fraction were given.
For lesions that were not
resected, SRS/SRT was
used alone to the 80–90%
isodose lines, with the
dose prescription
dependent on the size
and site of the brain
metastases.
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. SRS plus WBRT were
signifi cantly more likely to
show a decline in learning
and memory function
(mean posterior
probability of decline
52%) at 4 months than
patients assigned to
receive SRS alone (mean
posterior probability of
decline 24%).
In the SRS plus WBRT
group, 1 case of grade 3
toxicity was attributed to
radiation treatment. In the
SRS group, one case of
grade 3 toxicity was
attributed to radiation
treatment. Two cases of
grade 4 toxicity in the
group that received SRS
alone were diagnosed as
radiation necrosis.
and other outcome
1+2. 73% Of patients in
the SRS plus WBRT
group were free from CNS
recurrence at 1 year,
compared with 27% of
patients who received
SRS alone (p=0•0003)
At month 4 there were 4
deaths (13%) in the group
that received SRS allone,
and 8 deaths (29%) in the
group that received
SRS+WBRT
1. Of the 33 lesions
treated by resection
followed by SRS/SRT
12% developed local
recurrence. Of the 20
leasions treated by
SRS/SRT alone 20% had
local recurrence. Overall
70% had brain tumor
recurrences. Recurrence
in lesions treated with
SRS/SRT only occurred in
63%. Recurrence was
symptomatic in 23% and
was associated with
neurologic deficit in 30%.
Symptomes were:
1+2. At the last follow up
visit, 14 of the 30 patients
had died. The 12 month
overall survival rate was
51%. 23% of the patients
had died of progressive
neurologic disease or with
severe intercurrent central
nervous system
symptoms. The 12
monthly neurologic
specific survival rate was
75%
1. C.
2. Not reported
3. Small sample size,
descriptive.
1. A2.
2. 1 Lost to FU.
3. The trial was stopped
according to early
stopping rules on the
basis that there was a
high probability that
patients randomly
assigned to receive
SRS+WBRT were sign.
More likely to show a
decline in learning and
memory function at 4
months that the other
group.
Investigators remained
blinded tot the trial except
for treatment assignment,
which was monitored on
an annual basis by the
data monitoring
committee
73
3.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
1. Fahrig A et al,
Hypofractionated
stereotactic radiotherapy
for brain metastases-results from three different
dose concepts,
Strahlenther Onkologie,
2007
1. Prospective Clinical
Trial
2. Not reported
3. Two German Novalis,
BrainLAB AG,
Heimstetten, Germany
4. 163-->150
5. June 2000 - June 2005
1. Exclusion Location in
the brainstem,
mesencephalon, basal
ganglia, capsula interna,
total volume of one or
more metastases > 3
cm3, patients with more
than 4 metastases were
admitted to WBRT, small
cell lung cancer patients.
2. Age, Gender, RPA
class, Number of
metastases, PTV, Primary
tumour, Localization
3. Not described
1. 3 different dose
concepts for stereotactic
radiosurgery:
1. (n=72) 5x 6-7Gy
2. (n=59) 10x4Gy
3. (n=97) 7x5Gy
2. Not reported
1. Fuentes R et al,
Surgery versus
radiosurgery for patients
with a solitary brain
metastasis from non-small
cell lung cancer,
Cochrane Database of
Systematic Reviews,
2006
1. Cochrane systematic
review
2. Not reported
3. 1966 - 2009
4.
CENTRAL/MEDLINE/EM
BASE/CINAHL
5. Randomized or
controled trials,
prospective or
retrospective cohort
studies
6. 686-->47finally used
1. Histologically proven
NSCLC, adults of more
than 18 yrs old and have
their primary tumour in
complete remission when
the diagnosis of a solitary
brain metastasis was
made. Also mandatory
that the included patients
had a MRI or a contrast
enhanced CT scan as
part of their initial
evaluation.
2. Not reported
1. Surgery (megavoltage
stereotactic radiotherapy)
with of without whole
brain irradiation.
2. all types of
radiosurgery with or
withou whole brain
irradiation for solitary
brain metastasis from
NSCLC, independently of
the chemotherapy
treatment that has been
administered.
V Results primary
outcome
headaches,
nausea/vomiting and
dizziness
1. 6 Months and 12
months were 83% and
66% respectively. Median
survival of all patients was
16 months. This was
significantly better in
patients treated with
10x4Gy and 7x5Gy vs the
5x6-7 Gy group 17 vs 11
months respectively. The
only sign influence factor
on tumor specific and
brain specific survival was
RPA class in 42%
patients.
No early toxicity during
treatment, requiring the
increase of steroid
medication, occurred.
10% of all patients
experienced toxicity. side
effects occured
significantly more often
after 5x6-7 Gy and
7x5Gy. None of the
10x4Gy as affected by
adverse effects.
1. No article was relavant
for the review
and other outcome
1+2. Not reported
1. B.
2. Not reported
3. There is a possible
conflict of interest as it is
not clear how Novartis is
involved with this
research. No patient
characteristics for the
different groups. no
randomisation and
blinding.
1+2. No article was
relavant for the review
1. A1
2. No studies that
matched the inclusion
creteria. No RCT's that
compared chirurgy and
radiochirurgy for patients
with a single brain MT
resulting out of NSCLC
74
3.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
1. Eligitibility criteria:
study 1) KPS was 40 or
more
study 2) KPS was more
than 60
study 3) KPS was 70 or
more.
2. Age, KPS, tumor
related characteristics
IV Interventions
1. Gaspar L et al,
Recursive partitioning
analyses (RPA) of
prognostic factors in three
Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG)
brain metastases trials,
International Journal of
Radiation Oncology
Biology Physics, 1997
1. Review
2. Not reported
3. RTOG 79-16, 85-28
and 89-05
4. 1276-->1200 out of 3
RTOG consecutive
databases
5. 1979 - 1993
1. Hart MG et al, Surgical
resection and whole brain
radiation therapy versus
whole brain radiation
therapy alone for single
brain metastases,
Systematic Reviews,
2005
1. Kocher et al, Adjuvant
Whole-Brain
Radiotherapy Versus
Observation after
Radiosurgery or Surgical
Resection of one to three
V Results primary
outcome
1. See protocols RTOG
1. The results indicates a
RTOG 79-16; 30 Gy 10/6 survival difference
fractions in 2/3 weeks and according to KPS, age,
RTOG 85-28; 1,6Gy 2x a number of BM, status and
day seperated 4-8hrs 5x a site of origin of primary
week, boost 16Gy to
lesion and the time of
38,4Gy.
interval between
RTOG 89-05; 37,5Gy in
presentation of primary
15 daily fractions with or
and BM. The only
withour BUdR continuous treatment related variable
96hrs in the weeks prior
associated with better
and during radiation.
survival was a delivered
2. Not reported
dose of 52 Gy or more.
review
2. Internal source. Dr.
Hart was the repient of a
Cochrane Geneacological
Cancer Review group
Grant
3. Updated till 2007
4. CENTRAL, Medline,
Embase, Cancerlit, Biosis
and the Science Citation
Index.
5. RCT's with low risk for
bias
6. 860 studies with 3
RCT's
1. Patients with systemic
cancer (primary site
confirmed by histology)
and a suspected single
brain metastasis were
included.
2. Age, sex, KPS
1. Surgical resection plus
WBRT
2. WBRT allone.
1. RCT
2. Supported by grant No.
2U10 CA11488-25
through 5U10 CA01148840 from the NCI
(Bethesda, MD) and by
1. Inclusion criteria Age ≥
18 years, WHO
performance status≤2, 1 3 brain metastases,
Radiosurgery: single
metastasis ≤ 3.5 cm,
1. Patients treated with
complete surgery or
radiosurgery and adjuvant
WBRT (30 Gy in 10
fractions), five fractions
per week.
1. The analysis did not
demonstrate a statistically
survival between the two
treatments. 1 trial had
enough data and fount
that those treated by
surgery and WBRT
maintained their functional
independence longer that
those by WBRT allone.
There was a trend that
those treated by surgery
were less likely to die
from neurological causes.
No statistical
heterogeneity was found
between the trials.
1. Duration of functional
indepence: no difference
in median time till first
report of deterioration to
WHO PS of more than 2
(Observation = 10 months
and other outcome
1+2. The median survival
time (MST) of the entire
group was 4,4 months.
The MST for the patiens
with a KPS > 70 was 4,9
months. The MST for the
patients with a KPS < 70
was 2,3 months. The MST
for patients with controlled
primary lesion was 5,5
months and 3,9 for
patients with uncontrolled
primary lesion. Patients
<65 years was 6.1 months
and 4,0 months for
patients >65 years. The
MST was 4,8 and 7,1
months for the patients
with and without other
systemic metastases,
respectively
1+2. The results do not
demonstrate that either
treatment was more likely
to to cause adverse
events
1+2. Overall intracranial
progression was sign
more frequent in the OBS
arm (78%) than the
WBRT arm (48%).
Median progress free
1. A2.
2. 6 patients ineligible
3. Unknown if study is
performed in single centre
or multiple centres. No
explanation about the
1. B.
2. Not reported
3. Very old data over a
long period, difference in
patient characteristics not
transparant, therefore
unable to see the balance
between the different
groups after using the
decision tree, large
sample size
1. A1
2. Included studies where
critically reviewed using
the inclusion criteria. Only
studies with a low risk for
bias were included.
Blinding was not always
possible in case of
surgery
75
3.3
I Study ID
II Method
Cerebral Metastases:
Results of the EORTC
22952-26001 Study,
Journal of clinical
Oncology, 2011
donation from Deutsche
Krebshilfe from Germany
through the EORTC
Charitable Trust
3. Not described
4. 359
5. Patients were included
between November 1996
to November 2007
III Patient
Characteristics
multiple metastases ≤ 2.5
cm diameter, Surgery:
complete surgical
resection, Radiosurgery;
histologic confirmation of
primary tumor or other
metastases ≤ 4 years
ago, stereotactic biopsy of
the brain metastasis
otherwise, Stable
systemic cancer for ≥ 3
months and/or
asymptomatic
synchronous primary
tumor without metastases
outside the CNS or
unknown primary tumor.
Exclusion criteria Brain
metastasis of small-cell
lung cancer, lymphoma,
leukemia, myeloma, germ
cell tumors, Brain stem
metastases,
Leptomeningeal
metastases, Recurrent
brain metastases after
surgery and/or
radiosurgery and/or brain
irradiation, Inability to
interrupt chemotherapy
during whole-brain
radiotherapy.
2. Age, Sex, WHO
performance status,
Neurologic status,
Localization of primary
tumor, Macroscopic tumor
outside the brain.
3. WBRT (180) versus
Observation (179): patient
and lesion characteristics
were well ballanced.
IV Interventions
2. Patients treated with
complete surgery or
radiosurgery and
observation.
V Results primary
outcome
versus WBRT = 9,5
months).
and other outcome
survival was slightly
longer in patients
receiving WBRT(4.6
months) to OBS(3.4
months). No difference
was found between the
two arms in overall
survival.13 late toxicity
events were reported in
the WBRT arm and 3 in
the OBS arm.
Progression-free survival
Median progression-free
survival slightly longer in
patients receiving WBRT
(4,6 months) versus
observation group (3,4
months)
Overall survival no
difference between WBRT
and observation group
(10,7 vs. 10,9 months)
Late toxicities in WBRT
group 1 patient probably
died of toxicity, neurologic
death was more frequent
in the observational arm
(44%) than in WBRT arm
(28%)
Quality of life acute
toxicity of WBRT was
mild.
reason for differentiating
in assigning moments for
the different treatment
groups.
76
3.3
I Study ID
II Method
1. Kondziolka D et al,
Stereotactic radiosurgery
plus whole brain
radiotherapy versus
radiotherapy alone for
patients with multiple
brain metastases,
Radiation Oncology
1. RCT
2. Dr. Kondziolka is
supported by NIH Grant
K09-NS01723
3. Not reported
4. 27
5. Not reported
III Patient
Characteristics
1. Eligible criteria:
histologic confirmation of
the tumor type either at
the primary site or at a
site of metastatic disease;
All BM were ≤25 mm in
mean diameter and more
than 5 mm from the optic
chiasm; patients had only
2, 3, or 4 tumors on
contrast-enhanced MRI
scan prior to
randomization; patients
had a KPS of ≥70.
Histologic tumor types
could include lung, breast,
colon, renal cell,
melanoma, bladder,
ovarian, and uterine
carcinomas. Patients
considered ineligible
either did not meet one or
more of the above criteria
or could not undergo MR
scanning.
2. Age, gender. Tumor
histology, Systemic
disease, number of
tumors
3. Not described
IV Interventions
1. WBRT: megavoltage
beams with a source axis
distance no less than 80
cm. Fraction sizes of 2.5
Gy. Midplane dose 30 Gy
in 12 fractions
Radiosurgery: performed
within the time course of
WBRT. Time interval
between WBRT and
radiosurgery in patients
randomized to
radiosurgery, was 1
month. Patients
randomized to undergo
radiosurgery had Gamma
Knife radiosurgery
administered using
stereotactic MR guidance.
Patients received a
tumour margin dose of 16
Gy. Patients with
symptomatic cerebral
edema were got
dexamethasone 24 mg
per day in divided doses
or less. All patients
received a single 40 mg
intravenous dose of
methylprednisolone.
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. Local failure at 1 year
was 100% after WBRT
alone but only 8% in
patients who had boost
radiosurgery. The medain
time to local failure was 6
months after WBRT alone
in comparison to 36
months after WBRT plus
radiosurgery. Patients
who received WBRT
alone lived a median of
7,5 months, while those
who received WBRT plus
radiosurgery liver 11
months.
and other outcome
1+2. There was no
neurologic or systemic
morbidity related to
steriotactic radiosurgery.
Survival did not depend
on histology or number of
tumours, but was related
to extent of extracranial
disease
1. B.
2. Not reported
3. The study was
randomized but had a
very small sample size
(the trial was stopped at
60% accrual mark due to
benefit in stereotactic
radiosurgery group).
Methods are well
described. There is a
possible conflict of
interest
77
3.3
I Study ID
II Method
1. Lagerwaard FJ et al,
Identification of prognostic
factors in patients with
brain metastases: a
review of 1292,
Radiation Oncology
Biology Physics patients,
1999
study
2. Not reported
3. Department of
Radiation Oncology,
Daniel den Hoed Cancer
Center, Rotterdam
4. 1333-->1298
III Patient
Characteristics
1. Documented brain
metastases from solid
tumors. Only patients with
CT diagnoses of BM.
Patients with mere clinical
suspicion or isotop
scanning of the brain
were excluded.
2. Sex, Age, Site of
primary, ECOG, Systemic
tumor activity, Number of
brain metastases
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. The overall survival 3.4
treated with high doses of months, with 6 months,
steroids dexamethasone
and 2 year survival
(dose range 4–16 mg/day, percentages of 36%,
mean 14.6 mg/day). The
12%, and 4 respectively.
majority of patients were
Survival was statistically
treated with steroids and
sign, different between
WBRT, using lateral
opposed fields with a 4
steroids only (1.3
MV or 6 MV linear
months), patients treated
accelerator, fractionation
with radiotherapy (3,6
schedules (76%) 30 Gy in months)and patients
10 fractions or 20 Gy in 5 treated with radiosurgery
fractions (dose range 8–
followed by radiotherapy
56 Gy, mean 31.5 Gy; SD (8,9 months)
5 6.9 Gy). One hundred
and forty-eight patients
with single brain
metastasis received an
additional boost dose
(range 5–20 Gy; mean
11.5 Gy; SD 5 3.4 Gy). In
95 patients with single
brain metastasis were
treated with surgery
followed by radiotherapy
(dose range 20–55 Gy;
mean 38.7 Gy; SD 5 8.5
Gy), started within 6
weeks after operation.
118 (9.1%) were treated
with steroids only after
diagnosis of brain
metastases.
2. Brain tumour
management with WBRT
alone
and other outcome
1+2. Analysis within
primary tumour groups
showed interval between
primary tumour and BM,
measured at 2 years, to
be a prognostic factor in
patients with breast
primaries (p=0,03). In
pulmonary and renal
primaries no statistical
sign could be found
according to interval.
Primary tumours other
than breast, renal and
unknown primaries
showed no significant
difference with respect to
survival, tested against
lung primaries. Within the
subgroup of patiens
treated with radiotherapy
only, three prognostic
subgroups could be
constructed:
1: Good prognosis: ECOG
0 or 1 and no or limited
systemic tumor activity
and good response to
steroids.
2: Poor prognosis: ECOG
2 or 3 and systemic tumor
activity limited or
extensive and little
response to steroids.
3: Moderate prognosis: All
other patients treated with
radiotherapy
1. B.
2. 6 Patients lost to FU
3. Old data, big sample
size, retrospective
78
3.3
I Study ID
1. Le Pechoux CD et al,
Standard-dose versus
higher-dose prophylactic
cranial irradiation (PCI) in
patients with limited-stage
small-cell lung cancer in
complete remission after
chemotherapy and
thoracic radiotherapy (PCI
99-01, EORTC 2200308004, RTOG 0212, and
IFCT 99-01): a
randomised clinical trial,
The Lancet Oncology,
2009
1. Lester JFM et al,
Prophylactic cranial
irradiation for preventing
brain metastases in
patients undergoing
radical treatment for nonsmall-cell lung cancer: A
Cochrane review,
Systematic Reviews,
2005
II Method
III Patient
Characteristics
1. RCT
2. Unrestricted grants
limited stage SCLC in
from Institut Gustavecomplete remission after
Roussy, Association pour initial treatment were
la Recherche sur le
eligible for inclusion in the
Cancer (2001),
trial. Patients had to have
Programme Hospitalier de a WHO performance
Recherche Clinique
status of less or equal to 2
(2007). The EORTC
2. Sex, Age
contribution to this trial
3. Standard dose; age
was supported by grants
yrs= 60 (38-83), sex= 234
5U10 CA11488-30
males.
through 5U10 CA011488- Higher dose, age yrs= 60
38 from the National
(34-78), sex= 226 males.
Cancer Institute
3. 157 Centres in 22
countries, Mostly EU and
North USA
4. 720 / 4 Patients lost to
FU
5. 1 September 1999 - 31
December 2005
1. Patients with
review
histologically or
2. Not reported
cytologically confirmed
3. Between 1966 and
NSCLC treated with
December 2004
radical intent and no
4. MEDLINE, EMBASE,
radiological evidence of
LILACS, Cancerlit
brain metastasis prior to
5. RCT's
randomisation.
6. 4 RCT's
2. 187 patients
adenocarcinoma or largecell carcinoma confined to
the chest 254 patients
Stage III inoperable
NSCLC and 97 patients
NSCL 13% Stage I/II,
87% stage III and 281
male patients inoperable
NSCLC
IV Interventions
1. PCI at higher dose (36
Gy in 18 daily fractions of
2 Gy (conventional
fractioning) or 24 twice
daily fractions of 1,5 Gy
(hyperfractionated
accelerated radiotherapy))
2. PCI at standard dose
(25Gy in 10 daily fractions
of 2,5 Gy)
1. Using PCI
2. Not using PCI
V Results primary
outcome
1. 2 Year incidence of
total brain metastases are
29% (95%CI 24-35) in the
standard group and 23%
(95%CI 18-29) in the
higher dose group.
and other outcome
1+2. There was a lower
overall survival in the
higher dose group
1. Incidence of brain
metastases: PCI did
significantly reduce the
incidence of brain
metastases in three trials.
The incidence of brain
metastases was sign
lower in the PCI arm
compared to the control
arm.
Time to brain metastases:
The VALG trial, median
time to development of
brainmetastases was 34
weeks in the PCI group
and 29 weeks in the
control group, not sign.
The Umsawasdi trial, PCI
was also reported to
significantly prolong the
median time to CNS
metastases (50.5 weeks
vs 23 weeks, P=0.002,
1+2. Toxicity: Two trials
reported no late
complication of PCI. One
trial reported no excexxive
neurological toxicity with
PCI compared to the
control arm.
Quality of life: Quality of
life measures were not
carried uit in any of the
studies
1. A2
2. Small population and
no meta-analyses done.
Rondimizing method
unclear for two included
studies.
1. B.
2. 4 Lost to follow up
3. Multicentre and
multicountry study.
Relative big sample size.
Lost to follow up
described. No description
of randomisation
79
3.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
1. Li J et al, Regression
after whole-brain radiation
therapy for brain
metastases correlates
with survival and
improved neurocognitive
function, Journal of
Clinical Oncology, 2007
1. Prospective study
2. Not reported
3. Multicenter study
4. 208-->135
5. Not reported
1. Adult patients were
eligible to participate if
they had radiologically
demonstrated BM from
histologically proven solid
tumor, required WBRT,
and had a KPS of 70 or
more.
2. Not reported
3. Not described
1. All patients received 10
daily fractions of 3Gy
WBRT
2. Not reported
1. Mintz AHK et al, A
randomized trial to assess
the efficacy of surgery in
addition to radiotherapy in
patients with a single
cerebral metastasis,
Cancer, 1996
1. Randomized trial
2. Funded by the NCI of
Canada and Ontario
Oncology groep
3. Not reported
4. 162 -->143
5. 1 September 1989-4
March 1993
1. Patients younger than
80 yrs and had a lesion
consistent with a single
brain metastasis on CT
and pathologic
confirmation of cancer
within the previous 5
years. KPS over 50.
2. Age, sex, KPS, location
primary, extend of
disease
3. Radiation allone; Mean
age yrs/SD = 58 (9.86)
Sex (M/F)= 22/21
Surgery and Radiation;
Mean age yrs/SD = 58,9
(8,98) Sex (M/F)= 24/17
1. Surgergy + radiation
craniotomy under general
asesthesia to achive
gross total removal of the
metastases or lobectomy.
(300 cGy x10 fractions of
radiation over 2 weeks)
2.Radiation alone
(300 cGy x10 fractions of
radiation over 2 weeks)
V Results primary
outcome
Cox’s regression model).
The prevalence of brain
metastases at 12 and 24
months for PCI versus
observation in RTOG 8403 was not significant
(15% vs 17% and 15% vs
31%).
Survival: No trial reported
a survival advantage with
PCI over observation.
1. Patients with greater
tumour shrinkage after
WBRT survive longer.
The one year survival in
the good responding
patients was 28% aginst
16% in the poor
responding patients
1. Median survival for
radio ther allone= 6,28
mnths (95% CI 3-11,4)
Median survival for radio
ther + surg= 5,62 mnths
(95% CI 3,9-7,2)
and other outcome
1+2. Tumor shrinkage is
associated with better
preservation of specific
NCF functions, especially
executive function and
fine motor coordination.
1. B.
2. Not reported.
3. Scans were reviewed
blinded, relative big
sample size, multicentre
but there is a conflict of
interest. The two groups
do have almost the same
number of participants.
However the group
differences are not
showed and makes it
difficult to interpret the
results.
1. B.
2. 0
3. Blinded multicentre
study, relative small
sample size. Relative low
KPS to still be included.
Heterogenous group of
patient group when
primary malignancy is
considered
1+2. Quality of life not
significant different for
both diff. KPS ≥70 (mean
0,32 SD=0.30 P=0.98)
80
3.3
I Study ID
II Method
1. Muacevic A et al,
Microsurgery plus whole
brain irradiation versus
Gamma Knife surgery
alone for treatment of
single metastases to the
brain: a randomized
controlled multicentre
phase III trial, Journal of
Neuro-Oncology, 2008
1. Randomized trial
2. This study was granted
by Elekta Research
Foundation
3. Multicentre
4. 70-->64
5. October 1999-16
October 2003
III Patient
Characteristics
1. Single untreated brain
metastasis with a
diameter of similar or
more than 3cm in an
operable site, were aged
between 18 and 80 years,
had a historically proven
cancer at a site ouside the
CNS, presented with a
KPS greater or equal to
70 and were thought to
have a stable
systemicdisease with a
life expectancy of at least
4 months. For patients
with an unknown primary
tumor, a confirmatory
stereotactic biopsy was
required
2. Sex, age, KPS, RPA
3. - Surgery only; Sex
(male/female)= 15/18,
Age year
Mean/median/range=
58,3/59/32-75
KPS(mean/median/range)
= 76,4/80/70-100
- WBRT and surgery; Sex
(male/female)= 12/19,
Age year
Mean/median/range=
54,3/55/35-78
KPS(mean/median/range)
= 79,4/80/70-100
IV Interventions
V Results primary
outcome
1.WBRT and Surgery
1. Length of survival did
WBRT: dose of 40Gy over not differ between the
4 weeks (2Gy x 20
treatment groups, median
fractions). Gamma knife
survival was 9.5 months
surgery was administered after surgery plus WBRT
using stereotactic MRI
and 10.3months after
guidance. The treatment
radiosurgery allone
was performed on an
outpatient basis. The
mean dose applied to the
tumor margin (prescribed
tumor dose) was 21 Gy
(range: 14–27 Gy). The
prescribed tumor dose
was in the range of 20–27
Gy for radio-resistant
tumors (such as
melanoma,
hypernephroma) and in
the range of 14–20 Gy for
more radio-sensitive
tumors (such as breast
cancer). The mean
maximum dose was 41
Gy (range: 28–54 Gy),
and on average, the 50%
isodose (range: 35–85%)
was used to irradiate the
tumor margin. Conformal
multiple isocenter Gamma
Knife surgery (mean
number of isocenters per
patient: 7) was performed
in all patients
2.WBRT 40Gy over 4
weeks (2Gy x 20
fractions).
and other outcome
1+2. The 1-year
neurological death rate
was higher in the surgery
group than in the
radiosurgery group (29%
vs 11%); the difference,
however, was statistically
not significant (P = 0.3).
The 1-year systemic
death rate was in the
range of 53% in both
treatment groups (P =
0.8). Early and late
Grade 1 or 2
complications occurred
significantly more often
after surgery plus WBRT
than after radiosurgery
alone (P\0.01), whereas
no significant differences
could be detected for
early or late grade 3 or
grade 4 toxicities HRQL
scores and disease status
was assessed 6 weeks
and 6 months after
treatment. Generally,
HRQL scores were
maintained at baseline
levels prior to tumor
progression and
significantly decreased
thereafter mostly due to
systemic disease
progression. Improved
scores for the domains
‘‘role functioning’’ and
‘‘QOL’’ were seen 6
weeks after radiosurgery
(P\0.05). However, this
difference was lost 6
months after treatment
1. B.
2. 0
3. Multicentre study not
finished due to losing
patients. Small sample
size, no blinding
81
3.3
I Study ID
II Method
1. Nieder CA et al, The
role of postoperative
radiotherapy after
resection of a single brain
metastasis: Combined
analysis of 643 patients,
Strahlentherapie und
Onkologie, 2007
1. Systematic literature
review
2. Not reported
3. Up to June 2007
4. Medline
5. Up to June 2007
6. 10
1. Slotman B et al,
Prophylactic cranial
irradiation in extensive
small-cell lung cancer,
New England Journal of
Medicine, 2007
1. Randomized trial
2. Supported by grants
(5U10-CA11488-29
through 5U10CA1148837) from the
and by funds from the
Dutch Cancer Society for
local data management.
Dr. Postmus reports
receiving consulting fees
from Astra-Zeneca,
GlaxoSmithKline,
Transgene, and
Transave; lecture fees
from Roche,
GlaxoSmithKline, Eli Lilly,
and Abraxis; and grant
support from Actelion,
Roche, and
GlaxoSmithKline. No
other potential conflict of
interest relevant to this
article was reported.
3. Multicentre
4. 266 patients
5. February 2001-March
2006
III Patient
Characteristics
1. Key words: "resection
or neurosurgery", "brain
metastases, cerebral
metastases or secondary
brain tumo(u)r", reference
list of all articles --> all
publications reporting on
patient groups with single
brain metastases + clearly
defined radiation doses
and evaluation of the
brain relapse pattern.
2. Median age (range),
median time after
diagnose, sex, WHO
performance scale.
1. Cytologically or
histologically confirmed,
extensive small-cell lung
cancer, defined as
disease beyond the
hemithorax and
supraclavicular nodes or
pleural effusion containing
tumor cells. All patients
had to have had a
response to systemic
chemotherapy, as judged
by the standard treatment
policy of each
participating center.
2. Median age (range),
median time after
diagnose, sex, WHO
performance scale.
3. Prophylactic Cranial
Irradiation; median age=
62 (range 37-75), Median
time after diagnose = 4,2
mo, Sex = 67,8% (n=97)
male. WHO perf scale =
0; 36,4%, 1; 55,9% 2;
7,7%.
Control; median age= 63
(range 39-75), Median
IV Interventions
1. WBRT and different
types of local “partialbrain” radiotherapy
2. Not reported
1. Prophylactic Cranial
Irradiation Radiation to
the intracranial content
was administered with the
use of two opposed lateral
fields with a linear
accelerator (4 to 18 MV)
or cobalt unit. Each field
was treated daily on a
schedule of four to five
fractions per week. The
dose was specified to the
midline. The following
schedules for cranial
irradiation could be used:
20 Gy in 5 or 8 fractions,
24 Gy in 12 fractions, 25
Gy in 10 fractions, or 30
Gy in 10 or 12 fractions.
The biologically
equivalent doses for these
schedules range from 25
to 39 Gy.Radiotherapy
had to start 4 to 6 weeks
after chemotherapy.
2. No further therapy
V Results primary
outcome
1.after surgery alone
(n=94) 38 patients
developed a local relapse
at the original site. After
additional radiotherapy
(n=224) 28 patients
developed a local relapse
at the original site. 18%
ofwas the total local
relapse rate.
Postoperative
radiotherapy at least
doubles the local control
rate compared to surgery
alone
and other outcome
1+2. Not reported
1. Symptomatic brain
metastases were
observed in 24 of the 143
patients in the irradiation
group (16,8%) and 59 of
the 143 in the control
group (41,3%). The
cummulative risk of
symptomatic brain
metastases at 6 and 12
months were 4,4% and
14,6% in the irradiation
group and 32,0% and
40,4% in the control
group.
1+2. Survival without
disease progression was
sign. Longer in the
irradiation group than the
control group with a
median of 14,7 weeks vs
12,0 weeks.. At six
months the surv. Rate
without disease progr.
Was 23,4% (95%CI, 16.6
to 30.9) in the irradiation
group and 15,5% (95%
CI, 10,1 to 22,0) in the
control group. The
irradiation group had also
1+2 sign longer overall
survival than the control
group 6.7 mocompared to
5,4mo. The rate of
compliance with the
quality of life assessment
was 93,7% at baseline but
decreased to 46,3% at 9
mo. From baseline to
month 9, there was no
statistical or clinically
global health status
between the study groups
1. B.
2. Not reported
3. Multicentre study with
relative big sample size
1. B
2. A small amount of
studies included for
results. The included
studies are difficult to
compare as they are
testing and measuring
different subjects. No
clear insight view into the
results of the different
studies as all results are
combined while this
seems not possible.
82
3.3
I Study ID
II Method
1. Stafinski T et al,
Effectiveness of
alone or in combination
with whole brain
radiotherapy compared to
conventional surgery
and/or whole brain
radiotherapy for the
treatment of one or more
brain metastases: a
systematic review and
meta-analysis, Cancer
Treatment Reviews, 2006
1. Systematic review
2. Not reported
3. Not reported
4. Not reported
5. Randomised or
controlled (e.g., pseudorandomised or quasirandomised in which
allocation was not truly
randomised) trials and
prospective or
retrospective cohort
studies with concurrent
comparison groups.
6. 4
III Patient
Characteristics
time after diagnose = 4,2
mo, Sex = 57,3% (n=82)
male. WHO perf scale =
0; 36,4%, 1; 53,1% 2;
10,5%.
1. 18 yrs of age or older
who had been diagnosed
through CT, MRI or PET
with more one or more
brain metastases less
than 4 cm in diameter and
had not received prior
cranial irradiation,
regardless of primary
tumour histology and
status or the presence of
extracranial metastases.
2. Not reported
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. SRS allone or in
combination with WBRT
2. conventional surgery
and / or WBRT
1. -Based on the trend
observed across studies it
appears that the addition
of WBRT to SRS does not
improve survival.
-None of the reviewed
studies assessed health
related quality of life.
-Only one trial compared
the functional
independence following
treatment between
WBRT+SRS and those
who received WBRT
only. At 6 mo the
WBRT+SRS was faring
better
1+2. WBRT + SRS versus 1. B
WBRT: In two trials, a
2. No blinding used in the
statistically significant
included studies
difference in local tumour
control at 24 months was
found (pooled HR (95%
CI): 0.49 (0.33–0.74) p <
0.005)). Specifically,
patients who received.
One trial reported about
the number of patients
within each treatment arm
whose cause of death
was related to
uncontrolled metastatic
brain disease. The
relative risk of neurologic
death was indicating that
there was no difference in
the risk of neurologic
death between treatment
arms. Information on
adverse events was
collected in two trials.
Andrews: no statistically
the incidence of acute or
late toxicities between
treatment arms.
Kondziolka: concluded
that there was ‘no
neurologic or systemic
morbidity related to SRS’.
WBRT + SRS were 51%
less likely to have lost
local tumour control 24
months after treatment.
WBRT + SRS and SRS
alone were 91% and 62%,
respectively. WBRT +
83
3.3
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. Tsao MN et al, Whole
brain radiotherapy for the
treatment of multiple brain
metastases, Cochrane
Database of Systematic
Reviews, 2006
review
2. Not reported
3. 1966-2007
4. CENTRAL, ,MEDLINE,
EMBASE, CANCERLIT,
CINAHL
5. Trials
6. 30
1. Adult participants
receiving whole brain
radiotherapy for multiple
metastases to the brain
from any primary cancer.
2. Patient characteristics
were extracted based on
age, KPS and status of
extracranial disease from
the trials. Treatment
characteristics were also
extracted. If patient
populations or treatment
characteristics were
deemed to be
heterogeneous, we did
not pool data for metaanalysis.
1. No difference in
survival at 6 mo was
found. No significant
difference was found in
response rate between
patients receiving only
WBRT and those
receiving treatment with
WBRT and
radiosensitizers. No sign.
difference in tumor
progression of brain
specific quality of life was
found. A higher
proportion of participants
in the efaproxiral arm had
stable or improving quality
of life scores and KPS as
compared to participants
treated with whole brain
radiotherapy alone
1. Varlotto et al, Analysis
of tumor control and
toxicity in patients who
have survived at least on
year after radiosurgery for
brain metastases,
1. Retrospective study
2. Not reported
3. University of Pittsburgh
Medical Center
4. 844-->137
5. 1987 - 2001
1. Patients were eligible
for radiosurgery if they
had a KPS of 50 or more
and if the metastasis had
an avarage tumor
diameter of 3,5cm or
1. Altered whole brain
radiotherapy dose
fractioned schedules vs
conventional WBRT
fractioned schedules
(3000cGy in 10 frac OR
2000 cGy in 5 frac)
WBRT and systemic
therapy
WBRT plus
radiosensitizers vs brain
radiotherapy
WBRT plus radiosurgery
vs WBRT
Radiosurgery alone or
radiosurgery and WBRT
Steroids alone vs Whole
brain radiotherapy
2. for all groups except
the first group of
interventions the last
named therapy is used as
the control arm
1. Radiosurgery was
performed with a gamma
knife in all patients. The
mean, peripheral,
radiosurgical tumor dose
was 16 Gy (range 12–25).
1. The actuarial rate of
distal failure was 23% and
67,1% at one and 5 years
respectively. The longest
interval between
radiosurgery and distal
and other outcome
SRS versus SRS: Local
tumour control was not
considered in the cohort
study.
The statistical significant
difference in 12 month
local tumour control
between treatment arms
in the trial led by
Chougule et al. was not
provided. Neurologic
death.
Neither Chougule et al.
nor the cohort study
reported the incidence of
neurologic death.
1+2. All six studies that
assessed the addition of
radiosensitizers to whole
brain radiotherapy
reported serious adverse
effects
1+2. Overall, local failure
developed in 37 of the
208 tumours. Of the 137
patients, 17 experienced
local failure alone, 48
experienceddistal
1. C.
2. Not reported.
3. Long inclusion period
started a long time ago,
small sample size as the
total has been split up in
1. A1
2. SWOT analysis done.
Large sample size.
84
3.3
I Study ID
II Method
Radiation Oncology
1. Weltman E et al,
Radiosurgery for brain
metastases: a score index
for predicting prognosis,
Radiation Oncology
3.3
2. Not reported
3. Hospital Isrealita Albert
Einstein, Sao Paulo,
Brazil.
4. 65
5. July 1993 - December
1997
III Patient
Characteristics
more.
2. Age, KPS, Gender
3. Not described
1. Exclusion more than 5
lesions, any lesion larger
than 30cm3, KPS less
than 50, clinical evidence
requiring urgent
neurological intervention,
or a very poor overall
prognosis due to
progressive systemic
disease.
2. Sex, Primary tumours,
KPS, age, Systemic
disease status.
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
The maximal doses varied failure was 50 months.
between 24 and 50 Gy
Age, NSCLC and
(mean maximal dose 32). concomitant WBRT and
Of the lesions, 151 were
SRS were factors
treated with the 50%
correlated with distant
isodose and 1, 2, 19, 1,
intecranial relapse. The
20, 13, and 1 were treated actuarial incidence of
with the 45%, 55%, 60%, adverse events at 1 and 5
65%, 70%, 80%, and 90% years was 2,8% and
isodose line, respectively. 11,4%.
2. Not reported
1. WBI was a 3000cGy
1. Survival ranged from
total dose administred
less than 1 month to more
over 2 weeks (300
than 65 months. Overall
cGy/day, 5 days/week) for actuarial median survival
patients with KPS<70 and was 6.8 months, with two
4000cGy adminstred over living patients living 30
4 weeks (200cGy/day,
and 65 months after
5days/week). The
radiosurgery. Survival
radiosurgery procedures
curves for WBI, metastatic
followed the F. L. Fisher
brain lesion site, age, prim
stereotactic treatment
tumour histology did not
planning systemversions
demonstrate sign
2.21 and 3.1X, and were
difference among subsets
performed with a 6 MV
by log rank test. However
linear accelerator (36, 38). the number of lesions and
One to 5 lesions were
the largest brain lesion
treated per patient, per
volume subset curves
treatment. The median
differed signif. Actuarial
prescribed dose was 18
median survival was
Gy, calculated at 80% of
10.29 months for patiens
the maximum dose in the with KPS ≥ 80 and 3.46
grid calculation
months for those with
2. Not reported
KPS ≤ 70
and other outcome
intracranial recurrence
alone and 3 experienced
both local and distal
failure. At 1 and 5 years,
the actuarial local control
rate was 89,6% and
62.8% respectively. No
local recurrences
developed after 37
months.
1+2. RPA Kaplan Meier
survival curve showed
significant a difference
between the three classes
with the expected median
survival for class 1 which
is 20.19 months, 7.75
months for class 2 and
3.38 months for class 3.
The actuarial median
survival for the low SIR
group is 2,91 months, 7
months for the
intermediate SIR group
and 31,38 months for the
high SIR group
1. C.
2. Not reported
3. Small sample size, old
data but not too long
period, People were not
per definition seperated in
homogenous classes. The
influences of other
possible prognostic facors
is not tested
the different subgroups.
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome(s)
VII Critical appraisal of
study quality
85
3.3
III Patient
characteristics
1. Fife KM et al,
1. Retrospective
1. Presence of cerebral
Determinants of outcome 2. Not reported
metastases, treated at the
in melanoma patients with 3. Multi-centre
Sydney Melanoma Unit
4. 1137 patients
from 1952 to 2000
Journal of Clinical
5. 1952 - 2000 (follow-up
2. Age, sex, date of
Oncology, 2004
until 2003)
primary melanoma
diagnosis, Breslow
thickness, presence of
extracranial metastases,
number of cerebral
metastases, radiotherapy
dose, details of surgery
3. Cohort 1952-1984 vs.
cohort 1985-2000
1. Fowler A et al, Survival 1. Retrospective
1. Patients with diagnosis
of patients following
2. The authors
of craniotomy for
neurosurgical treatment of acknowledge the support metastasis from colorectal
colorectal
of Sydney Neuroadenocarcinoma
adenocarcinoma
Oncology group in
(histopathological
metastasis in the Northern preparation of this study
diagnosis) from 1999
Sydney-Central Coast
3. Northern Sydney /
onwards; either admitted
area. Journal of Clinical
Central Coast Area Health by a neurosurgeon or had
Neuroscience, 2008
Service
an inpatient referral and
4. 32 Patients
care of a neurosurgeon
5. 1999 - 2007 (follow-up
with a therapeutic intent;
until first of May, 2007)
patients who were
admitted to the
neurosurgical unit with an
established diagnosis or a
likely diagnosis of CNS
colorectal metastasis on
clinical grounds and not
specifically undergoing
resective surgery; patients
undergoing cerebrospinal
fluid (CSF) diversion or
tumor cyst drainage
2. Age, sex, location
primary tumor, KPS,
multiplicity, diameter of
lesion, neurosurgical
intervention, WBRT
3. Treated with WBRT vs.
untreated with WBRT
I Study ID
II Method
IV Interventions
1. Surgery (craniotomy
with macroscopically
complete excision,
subtotal resection or
biopsy), postoperative
radiotherapy, (palliative)
WBRT --> dose range = 4
- 60 Gy in 5 or 10 daily
fractions
2. Not reported
1. Not reported
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. Cohort 1952-1984
- 12 Pts (3%) had surgery
and radiotherapy;
- Median survival = 11.5
months;
Cohort 1985-2000
- 158 Pts (24%) had
surgery and radiotherapy;
- median survival = 8.9
months
1+2. Treatment modality,
systemic disease activity,
performance status
1. 16 Patients received
1+2. Not reported
radiotherapy after surgical
intervention --> 13 pts had
WBRT only, 1 pt WBRT
combined with
and 2 pts WBRT
combined with localised
field radiotherapy;
median survival of pts
who had WBRT = 10.6
months as compared to
pts without adjunct
radiotherapy (5.2 months)
study quality
1. B
2. Not reported
3. Retrospective, small
sample size pts
concerning group who
received radiotherapy in
cohort 1952-1984, did
dosage radiotherapy
varied over time?
1. C
2. 16/32 Patients received
WBRT after surgery
treatment primary tumors
(and/or stage) in other
institutions (no correction
possible), no description
about the dosage of
WBRT (reproducibility?)
86
3.3
I Study ID
1. Korinth MC et al,
Prognostic Factors for
Patients with
Microsurgically Resected
Brain Metastases.
Onkologie, 2002
1. Nieder C et al, The
Role of Postoperative
Radiotherapy after
Resection of a Single
Brain Metastasis;
combined Analysis of 643
Patients. Stahlentherapie
und Onkologie, 2007
II Method
1. Retrospective
2. Not reported
3. Department of
neurosurgery of the
University Hospital
Aachen
4. 187 Patients
5. July 1989 - September
1996 (duration follow-up 3
months to 7 years after
inclusion)
2. Not reported
3. Multi-centre
4. 10 Publications, 643
pooled patients
5. 1990 - 2006 (follow-up
until June 1, 2007)
1. Paek SH et al,
Reevaluation of surgery
for the treatment of brain
metastases: review of 208
patients with single or
multiple brain metastases
treated at one institution
with modern
neurosurgical techniques.
Neurosurgery, 2005
1. Retrospective
2. Not reported
3. Department of
Neurosurgery at Thomas
Jefferson University
Hospital, Philadelphia
4. 208 Patients
5. March 1995 December 2002 (duration
follow-up until May 2003)
1. Patchell RA et al,
Postoperative
Radiotherapy in the
Treatment of Single
Metastases to the Brain:
A Randomized Trial.
JAMA, 1998
1. Prospective
randomised trial
2. Not reported
3. Multi-centre, universityaffiliated cancer treatment
facilities
4. 146 Eligible patients of
whom 51 were not
randomised due to refusal
and physician preference
III Patient
characteristics
1. Surgical resection of
brain metastasis
2. Sex, age, localisation
primary tumor, duration
neurological symptoms,
preoperative KPS, extracerebral tumor
progression
3. Not reported
1. Key words: "resection
or neurosurgery", "brain
metastases, cerebral
metastases or secondary
brain tumo(u)r", reference
list of all articles --> all
publications reporting on
patient groups with single
brain metastases + clearly
defined radiation doses
and evaluation of the
brain relapse pattern
2. Not reported
1. Single or multiple brain
metastases, underwent
craniotomies
2. Age, sex, location
primary cancer, systemic
disease, symptoms
(presenting), preoperative
treatments, KPS, RTOG
9508-eligibility, brain
tumor location, tumor size
3. Not reported
1. Inclusion at least 18
years old who had a
tissue-proven diagnosis of
metastatic brain tumor
obtained from a complete
metastasis
exclusion patients with
incomplete removed brain
metastases by surgery,
V Results primary
outcome
1. 111/187 Pts =
postoperative WBRT;
- Actuarial survival = 11.2
months (compared to 5.6
months (no postoperative
WBRT) and 11.8 months
(unknown whether
postoperative WBRT
1+2. Localisation
metastasis, primary
tumor, KPS, absence
extracerebral tumor
progression, stable
disease
study quality
1. C
2. No loss to follow up
reported
3. Retrospective, old data
1. Relapse after
(in)complete resection
with WBRT vs. relapse
after (in)complete
resection without WBRT
2. Not reported
1. After additional
radiotherapy (224 patients
from 3 studies, all had
complete resection) = 28
pts developed local
relapse
1+2. No significant doseresponse relationship
1. B
2. No information about
patient characteristics
(can patients be pooled?),
quality assessment
separate studies not
described, most studies
included are observational
1. Surgery
2. Not reported
1. 146 Pts / 208 pts were
treated with radiation
therapy (WBRT and/or
(SRS))
1+2. - Median survival
time of surgery = 8
months;
- Treatment with
postoperative
radiotherapy =survival
time of 9.1 months versus
no postoperative
radiotherapy (0.8 months)
1. B
2. No lost to follow up
reported
3. Moderate sample size,
no blinding at outcome
assessment
1. RT was started within
28 days after surgery;
50.4 Gy / 5.5 weeks (1.8
Gy x 28 fractions)
2. No RT
1. Recurrence rate of
tumor anywhere in the
brain in radiation group =
18% vs 70% in
observation group;
recurrence rate at original
BM was lower in radiation
group than in observation
group (10% vs. 46%);
- Time to any brain
1+2. - Survival times were
not significantly different
between both groups
- Time between diagnosis
of primary tumor and
development of BM was
increased with increased
survival
- Postoperative
radiotherapy prevented
1. A2
2. None were lost to
follow-up
3. Old dataset, high
quality study design,
reproducibility study high,
small sample size
IV Interventions
1. Mean total dose = 32
(16-61) Gy, administered
in single doses of 2 (1.33) Gy
2. Not reported
87
3.3
I Study ID
II Method
for specific treatment -->
95 patients in study
5. September 1989 March 1997 (follow-up
until November 1, 1997)
1. Rades D et al, A
matched-pair analysis
comparing whole-brain
radiotherapy plus
versus surgery plus
whole-brain radiotherapy
and a boost to the
metastatic site for one or
two brain metastases.
Radiation Oncology,
Biology and Physiology,
2009
1. Retrospective
2. Not reported
3. Not reported
4. 94 Patients
5. 1996 - 2007 (duration
follow-up time not
described)
III Patient
characteristics
evidence of
leptomeningeal
metastases, history of
previous cranial
radiotherapy, need for
immediate treatment to
prevent acute neurologic
deterioration, concomitant
second malignancies,
KPS < 70%, presence of
radiosensitive primary
tumors
2. Sex, age, KPS, primary
tumor location, extent of
disease, time between
diagnosis primary tumor
and development BM,
location BM
3. Observation (surgery
only) group versus
radiation group (surgery +
WBRT).
1. One or two brain
metastases (diameter≤ 4
cm) treated with either
WBRT+SRS or
OP+WBRT+boost, RPAclass 1 and 2, no prior
radiotherpay or surgery to
the brain, confirmation of
metastases by CT or MRI,
administration of
dexamethasone (12-32
mg/d) during WBRT
2. Age, sex, WBRT
schedule, ECOG
performance score,
primary tumor, nr of brain
metastases, extracerebral
metastases, RPA-class,
interval first diagnosis of
tumor to WBRT
3. WBRT+SRS versus
OP+WBRT+boost
IV Interventions
1. WBRT: either 10x3 Gy
in 2 weeks or 20x2 Gy in
4 weeks;
SRS: linear acceleratorbasedSRS or as Gamma
Knife SRS --> 15-25 Gy in
a single fraction
2. Not reported
V Results primary
outcome
recurrence or to original
BM site was longer in
radiation group vs
observation group
death due to neurologic
causes (14% vs 44%)
- No difference between
the two groups in
maintaining functional
independence
study quality
1. - Survival: WBRT+SRS
= 15 months versus
OP+WBRT+boost = 25
months; mulitvariate
analyses: ECOG-PS,
extracerebral metastases,
RPA-class, interval from
tumor diagnosis to WBRT
= prognostic values
- No statistical difference
in intracerebral and local
control beween
WBRT+SRS and
OP+WBRT+boost
1+2. Not reported
1. B
2. No lost to follow-up
reported
3. Matched-pair analyses
used for decreasing
selection bias,
retrospective, good
performance patient
group (external validity?)
88
3.3
I Study ID
II Method
1. Roos DE et al, Whole
brain irradiation following
surgery or radiosurgery
for solitary brain
metastases: Mature
results of a prematurely
closed randomized TransTasman Radiation
Oncology Group trial
(TROG 98.05).
Radiotherapy and
Oncology, 2006
1. Phase III, prospective
controlled trial
2. Not reported
3. Multi-centre (6 centres)
4. 19 Patients
5. 7 August 1998 - 5 April
2000 (follow-up until 24
November 2005)
1. Salvati M et al, Solitary
brain metastases from
non-oat cell lung cancer:
clinical and prognostic
features. Neurosurgery
reviews, 1996
1. Case serie
2. Not reported
3. Neurosurgical Division
of Rome 'La Sapienza'
University
4. 91 Patients
5. 1975 - 1990 (duration
follow-up not described)
III Patient
characteristics
1. Inclusion MRI prior to
surgery or radiosurgery
showing a solitary
(presumed) brain
metastases from an extracranial primary
malignancy with complete
surgical excision or RS
within 6 weeks of
registration; post
surgery/RS WHO
performance status≤ 2
and age ≥ 18
exclusion primary brain
tumor, small cell lung
cancer, seminoma,
lymphoma, myeloma or
leukaemia, macroscopic
residual disease following
surgery, meningeal
disease, life expectancy
due to extra-cranial
disease predicted to be
less than 6 months, prior
brain radiation
2. Sex, age, primary
cancer, site of BM, WHO
performance status,
RTOG recursive
partitioning analysis class,
overall health/QOL, minimental state score
3. Whole Brain Irradiation
vs observation group
1. Inclusion solitary lesion
documented by CT scan
without/with contrast
enhancement and, more
recently, by MRI
without/with gadolinium;
Karnofsky Performance
Status (KPS) rating higher
than 60; surgically
approachable lesion;
presence of a silent or
V Results primary
outcome
1. RT was to commence
1. Median failure-free
within 2 weeks of
survival = 5.7 versus 4.5
randomisation; 36 Gy in
months in WBI and
18 fractions (3 Gy/fraction observation group (not
and 5 fractions per week) statistical signifcant);
--> 11 months after trial
- 3/10 Patients (WBI
activation the fractionation group) CNS relapse vs
was amended to 30 Gy in 7/9 patients (observation
10 fractions over 2 weeks group)
2. No RT
- Median progression-free
survival = 4.3 versus 4.5
months and median
overall survival = 9.2
verus 6.2 months in WBI
versus observational (not
statistical significant)
1+2. 2 Probable cases of
late CNS toxicity in WBIarm
study quality
1. B
2. None were lost to
follow-up
3. Small sample size due
to unacceptable low
accrual rate,
randomisation method not
described, external
validity ↓
1. Radiotherapy: varying
techniques were used -->
Gamma-Knife, Whole
brain = 30 Gy in 2 weeks,
40-45 gy in 4/5 weeks
2. Not reported
1+2. Not reported
1. C
reported
3. Retrospective,
descriptive, small sample
size and long inclusion
period, different
techniques of
radiotherapy
--> results valid?, old
study
IV Interventions
1. The various techniques
of radiotherapy produced
different collateral effects
89
3.3
I Study ID
1. Soltys SG et al,
of the postoperative
resection cavity for brain
metastases. International
journal of Radiation
Oncology, 2008
1. Tsao MN et al,
Radiotherapeutic
management of brain
metastases: a systematic
review and meta-analysis.
Cancer Treatment
Reviews, 2005
III Patient
characteristics
therapeutically controlled
systemic tumor in those
cases where it was
brought to light by
immediate clinical staging
2. Sex, age,
asymptomatic/symptomati
c brain metastases,
staging primary tumor,
KPS
3. 1. Retrospective
1. Inclusion brain
2. Dr. Adler is a
metastases surgically
shareholder and member removed resection cavity
of the board of directors of subsequently was treated
accuracy, Inc.,
with radiosurgery
manufacturer of the
exclusion receivement of
immediate WBI after
Cyberknife radiosurgical
surgery and postsurgical
system; Dr. Gibbs is a
SRS without indication of
nonpaid member of the
Clinical Advisory Board of cranial progression
because of referring
the same company
physician preference or
3. Stanford University
small-cell lung carcinoma
Medical Center
histologic state on final
4. 72 Patients
pathologic examination,
5. 1998 - 2006 (duration
underwent previous WBI
follow-up until death)
or any other form of
cranial external beam
irradiation
2. Age, sex, KPS, RPAclass, management
primary tumor, presence
pathologic state, total no.
of metastases, extent of
surgical resection
3. Not reported
1. Inclusion (design)
2. Not reported
published randomized or
3. 1966 - 2004
quasi-randomized
4. MEDLINE,
controlled trials (abstracts
CANCERLIT, CINAHL,
also eligible), (population)
EMBASE, Cochrane
adult patients with single
library
and multiple brain
II Method
IV Interventions
V Results primary
outcome
study quality
1. SRS: prescribed to a
median marginal dose of
18 Gy to the median 79%
isodose line
2. Not reported
1. 10/69 Cavities = local
failure --> crude overall
local tumor control rate =
86%
- Conformality index and
modified conformality
index = significant
predictors of local failure
- Distant failure = 32/65
pts (49%)
- 7 Patients died before
first MRI follow-up
- 34/72 Pts (47%) had
died at last follow-up
- Median overall survival
15.1 months
1+2. 7 Pts = symptomatic
posttreatment edema
1. C
reported
3. Multiple treating
physicians, descriptive,
solely good performance
patient group (external
validity ↓)
1. Single brain
metastases
- WBRT + surgery versus
WBRT alone
- Surgery + WBRT versus
surgery alone
- WBRT alone versus
1. For patients with single
brain metastasis, good
performance status, and
minimal or no evidence of
extracranial disease,
surgical excision and
post-operative WBRT
1+2. Recurrence: 18% of
49 patients in the surgery
and radiation group
versus 70% of 46 patients
in surgery-group alone (p
< 0,001)
1. B
reported
3. Assessment study
quality moderately
performed (complete
assessment in article
90
3.3
I Study ID
II Method
5. published randomised
or quasi-randomised
controlled trials
6. 27 Trials
1. Wronski M et al,
Surgical resection of brain
metastases from renal cell
carcinoma in 50 patients.
Urology, 1996
1. Retropective
2. Not reported
3. Memorial SloanKettering Cancer Centre
4. 709 Consecutive
patients with resected
brain metastatic brain
tumors --> 50 patients
with metastatic RCC
5. January 1974 December 1993 (duration
follow-up until December
30, 1994)
III Patient
characteristics
metastases from cancer
of any histology,
(intervention) external
beam radiotherapy or
radiosurgery in one study
arm, (outcomes) survival,
intracranial progressionfree duration, response of
brain metastases to
therapy, quality of life,
symptom control,
neurological function,
toxicity
exclusion studies that
used prophylactic
radiotherapy for brain
metastases; phase I or II,
bacause of the availibility
of randomized controlled
trials; published in
languages other than
English
2. Not reported
1. Metastatic RCC
2. Age, sex, intratumoral
hemorrhage diagnosed,
onset BM, localisation
tumor in kidney, presence
lung metastases, nr and
location of metastases,
median survival time
3. Not reported
IV Interventions
WBRT + radiosurgery
boost
(WBRT: 3000cGY/10
fractions; 4000cGy/20
fractions; 3600 cGy/12
fractions)
2. Not reported
1. WBRT: average dose =
3000 cGy (range 2000 to
5700 cGy) and delivered
in 10 to 15 fractions
2. Not reported
V Results primary
outcome
improves survival
1. 22/50 Pts received
WBRT postoperatively
1+2. Median survival for
pts with WBRT (N=22) =
13.3 versus 14.5 months
for pts who did not receive
WBRT (N=18)
study quality
'Clinical Practice
Guidelines…..of brain
metastases'); small
sample size subgroup
single brain metastases;
results heterogeneous,
therefore caution for
pooling data
1. C
reported
3. Descriptive,
retrospective, small
sample size
91
3.3
I Study ID
1. Wronski M et al,
Surgical treatment of
melanoma: a
retrospective study of 91
patients. Journal of
Neurosurgery, 2000
1. Zacest AC et al,
Surgical management of
cerebral metastases from
melanoma: outcome in
147 patients treated at a
single institution over two
decades. Journal of
Neurosurgery, 2002
3.4
III Patient
characteristics
1. Retrospective
1. Resection of metastatic
2. None reported
brain tumors at MSKCC,
3. Single institution
presence of parenchymal
4. 780 Patients with
resected brain metastatic primary melanoma tumors
brain tumors --> 91
2. Age, sex, presence
patients
lung metastases, nr and
5. January 1974 location of metastases,
December 1994 (duration diameter metastasis,
follow-up: minimum of 24
WBRT, brain recurrence,
months)
carcinomatosis
meningitis, median
survival time
3. Not reported
1. Retrospective
1. Histologicalle proven
2. Not reported
cerebral metastases from
3. Department of
melanoma, surgical
Neurosurgery at the Royal treatment
Prince Alfred Hospital
4. 147 Patients
lesion characteristics,
5. January 1979 - March
symptoms at
1999 (duration follow-up
presentations, nr and
until death of for a
diameter of metastases,
minimum of 6 months)
location of meteastasis,
extracranial metastases
and its extent
3. Not reported
II Method
IV Interventions
1. Not reported
2. Not reported
1. Craniotomy and tumor
excision, WBRT within 2
weeks of surgery (most
common WBRT regimen
was 30 Gy in 10 fractions,
but regimens ranged from
20 Gy in 5 fractions to 45
Gy in 25 fractions)
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. Median length of
in patients receiving
WBRT (N=49) compared
with 8.3 months in 29
patients who did not
receive WBRT after
surgery
1+2. Not reported
study quality
1. C
reported
3. Descriptive,
retrospective, two imaging
techniques used
(misclassification?), small
sample size
1. - 92% Received
postoperative WBRT;
- 69% Of the patients had
postoperative WBRT, 1%
had WBRT and SRS and
22% had postoperative
WBRT followed by
chemotherapy;
- Survival postoperative
WBRT = 9 months;
- Survival postoperatieve
WBRT+SRS = 5 months;
- Survival postoperative
WBRT and chemotherapy
= 11 months
1+2. Not reported
1. C
2. No patient was
excluded
3. Partly old data, long
inclusion period, varied
WBRT regimens,
heterogeneous patient
group when considering
primary tumor en
treatment regimens
V Results primary
outcome
and other outcome
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
92
3.4
I Study ID
II Method
1. Addeo R et al,
Concomitant treatment of
brain metastasis with
whole brain radiotherapy
[WBRT] and
temozolomide [TMZ] is
active and improves
quality of life, BMC
Cancer, 2007
1. Case series
2. Not described
3. Not described
4. 63-->59
5. October 2001 - June
2004
1. Addeo R et al, Phase 2
trial of temozolomide
using protracted low-dose
and whole-brain
radiotherapy for nonsmall
cell lung cancer and
breast cancer patients
with brain metastases,
Cancer, 2008
1. Phase II study
2. Not described
3. Single instute
4. 32-->29-->28-->27
5. November 2005 December 2008
III Patient
Characteristics
1. Adult patients with
histologically proven
primary cancer with
measurable brain
metastases assessable
by contrastenhanced CT
or gadoliniumenhanced
MRI. That were not
suitable for surgery or
radiosurgery. KPS≥50;
life expect ≥3mnths,
serum creatine and total
serum bilirubin ≤1,5 times
the upper limit of normal;
adequate hematologic
and hepatic function.
2. Age, Gender, KPS,
Primary tumour,
Extracranial metastasis
RPA class.
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. Conventional WBRT of 1. The overall response
3Gy x 5 days each week
rate was 44%(CI 38,3for 2 weeks to a total dose 56,6). The disease vontrol
of 30Gy. TMZ was
rate was 76,3 (CI 61,2%administrated orally at a
81,9%)
dosage of 75 mg/m2/day
x 5 days every 28days
after RT to fasting
patients for a maximum of
six additional cycles. All
patients received
corticosteroid at lowest
dose to maintain
neurologic stability, and
anti-convulsivants were
given when indicated.
2. Not described
1. Histologically or
cytologically confirmed
breast cancer and NSCLC
and inoperable BMs. At
least 1 bidimendionally
measurable lesion
measuring >20mm in the
largest dimension. Age
>8, life expect.≥12weeks,
KPS >60, adequate
hematologic function,
renal function with
aspartate
aminotransferase level
<1,5*the upper limit of
normal
2. Age, Histology type,
KPS, Site of metastases,
No BMs
3. Not described
1. Planned conventional
WBRT was administered
with a daily dose of 3 Gy
3 x 5 days each week for
2 weeks for a total dose of
30 Gy. Planned
chemotherapy treatment
consisted of TMZ at a
dose of 75 mg/m2
administered orally during
radiotherapy, followed by
4 weeks off therapy and a
subsequent TMZ
administration at 75
mg/m2 on Days 1 to 21
every 4 weeks for up to
12 additional cycles.
Patients were treated until
evidence of progression
of BMs. Dexamethasone
and opioids were
administrated at the
1. Complete responses
7,4%, Partial responses
40,7%, Objective
responses 48,1%, Stable
disease 22,2%,
Progressive disease
29,7%. The median time
to progression was 6
months
and other outcome
1+2. Progression free
survival was 9.00months
(95% CI 7,93-10,07).
Patients treated with
WBRT and TMZ had a
slight imporvement in OS:
13.00 months (95% CI
11,89-14,11) compared to
data in the literature for
WBRT alone. The
statistical analysis of
factors predictive for
response revealed that
the BM disease control,
after WBRT/TMZ
treatment, depended on
age ≥65 years (p <
0.0001), Karnofsky
Performance Status≥ 70
(p < 0.0001), no
extracranial disease (p =
0,012), RPA class I (p <
0.0001)
1+2. The median overall
survival was 8,8 months
(95% CI, 8,5-22,8%). The
toxicities were generally
between grade 1 &2 in
severity, although 2
patients had grade 3
events
1. C
2. No lost to FU reported
3. Using two stage design,
small sample size
1. C
3. It is a single instute
study with a small sample
size. There is a short and
recent study period
93
3.4
I Study ID
1. Agarwala SSK et al,
Temozolomide for the
treatment of brain
metastases associated
with metastatic
melanoma: A phase II
study, Journal of Clinical
Oncology, 2004
II Method
1. Phase II study
2. There is a list of
authors or direct family
that have been indicated
with a financial interest.
3. Multicentre
4. 151
5. September 1996 March 1999
III Patient
Characteristics
IV Interventions
lowest dose needed to
preserve neurologic
stability. Anticonvulsant
agents were only used in
patients with seizures.
2. Not described
1. Histologically confirmed 1. Previously untreated
MM to the brain and no
patients received
prior radiotherapy or
temozolomide at 200
radiosurgery for BM.
mg/m2/d _ 5 days;
Age≥18, WHO perf
previously treated patients
scaleof 0 or 1. life expect
received 150 mg/m2/d _ 5
of 12 weeks or longer and days every 28 days.
adequate hepatic
Treatment continued for 1
function;
year or until disease
ineligibility: previously
progression or
treated for BM with RT,
unacceptable toxicity.
interstitial radiotherapy or 2. Not described
stereotactic radiosurgery,
receivement of prio
treatment with
temozolomide,
immunotherapy, biologic
therapy, chemotherapy
within 4 weeks, vincistine
within 2 weeks, or
nitrosourea or mitomycin
C within 6 weeks before
temozolomide; known
carcinomatous meningitis,
intractable vomitting, or
any medical condition that
could interfere with oral
drug
2. Age, Gender,
Performance status, Time
from initial diagnose of
melanoma yrs, Prior
therapies
3. Not described
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Among previously
untreated patients eight
(7%) achieved an
objective response (one
complete and seven
partial), and 34 (29%) had
stable disease in brain
metastases.
Among previously treated
patients, 21% had more
than four brain lesions,
one had a partial
response, and six (18%)
had stable disease in
brain metastases.
Grade 3/4 hematologic
toxicities included
thrombocytopenia (3%),
neutropenia (2%), and
leukopenia (1%).
Headache (9%) and
vomiting (8%) were the
most common
nonhematologic grade 3/4
adverse events
1+2. Among previously
untreated patients median
overall survival was 3.5
months.
Among previously treated
patients median overall
survival was 2.2 months.
1. C
3. Using a two stage
design, there seems to be
a conflict of interest by
payment from
pharmaceuticals,
selection bias
94
3.4
I Study ID
II Method
1. Antonadou D et al,
Phase II randomized trial
of temozolomide and
concurrent radiotherapy in
patients with brain
metastases, Journal of
1. Phase II study
2. Not described
3. Not described
4. 52-->48 One lost to FU
2000
III Patient
Characteristics
1. ≥18yrs Old,
cancer at the prim site
and from an unknown
primary tumor with BM
assessable bij
contrastenhanced DT or
gadolinium enhanced
MRI. ECOG ≤ 2 and life
expect. ≥ 3mnths and
adequate hematologic,
renal and hepaticfuntion.
Must have been fully
recovered from all
ongoing toxicities.
2. Sex, Age, ECOG,
Primary tumor site, BM,
Neurologic function
evaluation
3. TMZ+RT vs RT
IV Interventions
1. Planned conventional
WBRT was administered
with two opposed lateral
fields from the
supraorbital ridge to the
mastoid. The daily dose
was 2 Gy _ 5 days each
week for 4 weeks to a
total dose of 40 Gy. The
2-Gy fraction was chosen
in order to minimize the
side effects of the
radiation treatment.
Patients were irradiated
with a linear accelerator
and a 12-MV photon
beam. All patients
received corticosteroids at
the lowest dose
necessary to maintain
neurologic stability before
and during RT.
Anticonvulsants were
given when indicated.
2. TMZ was administered
orally at a dosage of 75
mg/m2/d during radiation
treatment and 200
mg/m2/d _ 5 days every
28 days after RT to
fasting patients for a
maximum of six additional
cycles. Patients received
antiemetics with TMZ
administration as
necessary.
V Results primary
outcome
1. The objective response
rate in the TMZ _ RT
group (96%) was
significantly (P _ .017)
superior to that achieved
with RT alone (67%).
Among 24 patients
assessable for response
in the TMZ _ RT group,
23 responded, including
nine (38%) patients with a
complete response and
14 (58%) patients with a
partial response, and the
one remaining patient had
stable disease.
In the TMZ _ RT group,
the proportion of patients
with level I and II status
increased from 80%
before treatment to 92%
after RT, whereas the
proportion of patients with
level III status decreased
from 20% to 8% (Table 3).
In comparison, in the RT
group, the proportion of
patients with level I and II
status increased from
74% to 81%, whereas the
proportion of patients with
level III status decreased
from 26% to 19%
and other outcome
1+2. Patients treated with
TMZ plus RT had a slight
improvement in overall
survival (8.6 months)
compared with RT alone
(7.0 months). However,
this difference did not
reach statistical
significance.
The addition of TMZ to RT
was generally well
tolerated. The incidence
of grade _ 2 headache
(40% v 26%) and fatigue
(36% v 30%) was similar
in both treatment groups
(Table 4). There were,
however, significant
increases in the incidence
of grade _ 2 nausea (48%
v 13%, P _ .013) and
vomiting (32% v 0%, P _
.004) associated with the
addition of TMZ to RT.
There was no grade 3 or
4 myelosuppression.
TMZ-associated
myelosuppression was
predictable and reversible
and was mainly
thrombocytopenia during
the post-RT cycles
1. B
2. One lost to FU
3. Blinded radiologists,
randomized and the two
groups were balanced.
Randomization method
not described, small
sample size
95
3.4
I Study ID
II Method
1. Bafaloukos D et al, The
effect of temozolomidebased chemotherapy in
patients with cerebral
metastasis from
melanoma, Melanoma
Research, 2004
2. Not described
3. Patients were
registered at the Hellenic
Cooperative Oncology
group Office (no clear
setting described)
4. 25-->24
5. January 1998 - April
2002
III Patient
Characteristics
1. Measurable or
assessable disease, be
less than 75yrs and have
adequate hepatic, cardiac
and renal function and an
ECOG of 0-2 and a life
expec of at least 3 months
2. Age, Sex, ECOG-PS,
BM only.
3. Not described
IV Interventions
1. Temozolomide plus
docetaxel, temozolomide
plus cisplatin,
temozolomide: various
dosages and durations
due to 2 different studies.
2. Not described
V Results primary
outcome
1. The median response
duration was 6,9 months
(range 1.8-16 months;
95% CI 3.4-10 months).
Median TTP for all
patients was 2 months
(range 0.7-16; 95% CI,
1,4-2,5%) Compared with
a median TTP of 3,9
months(range 1.8-16;
95% CI, 1,1-6,6%) among
responders and a median
TTP of 1,8 months (range
0,7-3,1; 95% CI, 1,6-2%)
for patients who remained
stable progressed. The
median survival time for
the entire patient
population (n=25) was 4.7
months (range, 0.9–30.8
months; 95% CI, 2.4–
7.1%) (Fig. 2). The
median survival for
responders was 5.5
months (range, 2.6–30.8;
95% CI, 2.5– 8.6%) and
for non-responders was
3.6 months (range, 0.9–
7.4; 95% CI, 1.7–5.4%).
The difference for the
above was statistically
significant (P<0.05). The
median survival for
patients with brain
metastasis only was 4.7
months (range, 2.6–30.8;
95% CI, 0.5–9.0%)
and other outcome
1+2. Four patients
developed grade ¾
leukopenia and two
patients developed grade
4 neutropenia. Of two
patients with grade 4
neutropenia, both were
hospitalized for infection.
One patient had grade 3
thrombocytopenia. Dose
reduction was required in
two patients because of
neutropenia. The primary
nonhematologic adverse
events included alopecia,
nausea/ vomiting and
arthralgia/myalgia. Grade
3 alopecia occurred in
one patient. Allergic
reactions to docetaxel
occurred in one patient.
There were no treatmentrelated deaths
1. C
3. Patients selected from
2 trials (different
patientgroups?), in 1 trial
randomisedation was
performed, not in second
one, randomisation
method not described,
small sample size, no
correction for possible
bias by the different
combinations and dosage
of chemotherapy. The
majority of the patients
had in addition to brain
metastases, extracranial
metastases
96
3.4
I Study ID
II Method
1. Bearz A et al, Activity of
Pemetrexed on brain
metastases from NonSmall Cell Lung Cancer,
Lung Cancer, 2009
series
2. All authors state no
financial or personal
relationships with other
people or organizations
that inappropriately
influenced their work.
3. Several italian
institutions
4. 39
5. May 2005 - July 2008
1. Boogerd W et al,
Response of brain
metastases from breast
cancer to Systemic
Chemotherapy, Cancer,
1992
1. Prospective case series
2. Not described
3. Not described
4. 38-->22
5. September 1987 September 1990
III Patient
Characteristics
1. All patients were adult
and Caucasian.
Admission criteria were
adequate bone
marrowreserve, good
hepatic and renal
function, no active
infection, and ECOG PS
between 0 and 2.
Furthermore, life
expectancy had to be at
least 2 months. Pregnant
or breast-feeding females
had not been allowed to
receive Pemetrexed;
2. Histology, Age, ECOG
PS, Sex, Site of
metastases, Number of
previous chemotherapy
lines, Response to first
line treatment,
Radiotherapy before
Pemetrexed
3. Not described
1. The clinical diagnosis
of brain metastasis was
confirmed with CT.
2. Age, Interval from
primary tumor to BM,
Extracranial status, WHO
PS, Relapse of BM after
RT
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. Pemetrexed 500mg/m2 1. Following brain
(Alimta®, Eli Lilly and
radiotherapy prior to
Company, Indianapolis,
Pemetrexed 13 patients
IN) every 21 days,
(46.5%) had showed
administered i.v. in saline partial response, 2 (7.1%)
solution in 10 min as
complete response, while
secon line treatment. Prior 11 (39.3%) and 2 (7.1%)
radiotherapy was
patients had exhibited
administred to 28 patients stable and progressive
with a median time of 6.2
disease, respectively.
months between the end
progressive disease (PD)
of irradiation and the
(30.8%), 12 (30.8%) and
beginning of Pemetrexed. 15 (38.4%) patients
WBRT 30 Gy in 15
showed stable disease
patients (15 out of 28,
(SD) and partial response
53.6%) and stereotactic
(PR) respectively, with a
irradiation 20 Gy in 13
clinical benefit obtained in
patients (13 out of 28,
69% of patients.
46.4%). Out of the
Distribution of cerebral
remaining 11 patients, 6
response by overall
had never received
response to Pemetrexed
radiotherapy because of
had been as follows: brain
little and asymptomatic
disease progressionwas
cerebral metastatic
observed in 7 patients,
disease, and 5 had been
while a radiological
irradiated after
cerebral benefit (SD or
Pemetrexed
PR)was obtained in 32
2. Not described
patients
1. Six standard courses of 1. Clinical improvement
CMF (cyclophosphamide, after start of treatment
100 mg/m2 orally on days was seen in 16 of 22
1 to 14; methotrexate, 40
patients and 16 of 18
mg/m2 intravenously on
patients. Clinical
days 1 and 8; and 5neurological improvement
fluorouracil, 600 mg/m2
at 6 weeks was seen in
intravenously on days 1
13 patients. The median
and 8) at 4-week intervals duration of neurologic
or CAF
remission in these
(cyclophosphamide, 500
patients was 30 patients
mg/m2 intravenously;
(range, 15 to 66 weeks).
doxorubicin, 50 mg/m2
Clinically,
intravenously; and 5myelosuppression was
the most important sign of
intravenously) once every toxicity. The median
3 weeks. If hematologic
hematologic toxicity was
and other outcome
1+2. Overall median
survival for all 39 patients
from NSCLC and treated
with Pemetrexed was 10
months
1+2. The median survival
time of the six patients
with the brain as the only
site of metastatic
involvement was 26
weeks. The median
survival time of the five
patients with a solitary BM
was only 9 weeks.
Concomitant
antiestrogenic therapy
apparently had no
influence on the outcome;
the median survival time
of the four patients who
received hormonal
treatment was 22 weeks
1. C
3. It is a prospective
study, there is only a
small sample size. Long
study period. The article
dated from 1992
1. C
3. Patients had different
pre treatment programs
for which is not stratified.
Very small sample size for
a multicentre study
97
3.4
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
1. Boogerd W et al,
Temozolomide in
advanced malignant
melanoma with small
brain metastases; can we
withhold cranial
irradiation? Cancer, 2007
1. Retrospective
2. Supported by a grant
from A research grant
from Schering-Plough
Corporation, Maarssen,
The Netherlands
3. Not reported
4. 179 Patients --> 53
patients with BM
5. Not reported (duration
follow-up time = 48
months)
1. Inclusion histologically
proven melanoma with
extracranial metastatic
disease, age >18 years,
Karnofsky performance
>=70, adequate bone
marrow function & renal
function & liver function.
No previous
chemotherapy or
immunotherapy except
adjuvant IFN α was
allowed
BM >2 cm in greatest
dimension, localisation in
brain stem, and edema
that required steroid
treatment were excluded
2. Sex, median age, site
of metastasis
3. 3 Trials
IV Interventions
V Results primary
outcome
toxicity (Grade 2 or
WHO Grade 2, i.e.,
greater) occurred,
leukocyte count 2000 to
standard doses were
3000/p1 and platelet
modified. Twenty of the
count 50,000 to 75000/pl.
22 patients received
Four patients experienced
dexamethasone initially;
Grade 4 hematologic toxic
the dosage depended on
reactions, i.e., leukocyte
symptoms and also on
count less than l000/pl
signs of edema.
and platelet count less
Depending on the
than 25,000/pl. In two of
neurologic response, the
these patients this led to a
dosage was gradually
serious but treatable
tapered (usually after 1
complication (e.g.,
week).
septicemia); both patients
2. Not described
had septicaemia during
steroid treatment. No
patient died of
complications directly
related to chemotherapy.
In principle, the courses of
chemotherapy were given
on an outpatient basis
1. Temozolomide 150-250 1. 5 Pts PR & 1 pt CR of
mg/m2 for 5 days followed extracranial metastatic
by immunotherapy with
melanoma (2 pts after
GM-CSF, IL-2, IFNα for
temo. + immuno, 4 pts
12 days every 4 weeks
after temo), 7 pts with SD
vs. temozolomide 200
(4 pts after temo. +
mg/m2 for 5 days every 4 immuno, 3 pts after temo)
weeks with or without
--> total of 13 pts (24%): 5
immunotherapy vs.
pts response of BM (2 pts
temozolomide 200 mg/m2 after temo. + immuno, 3
for 5 days every 4 weeks
pts after temo) and 6 pts
2. Not reported
had stabilisation (4 pts
after temo. + immuno, 2
pts after temo), 2 / 13
non-responders?, 8 of 11
responders =
asymptomatic
- Among 40 pts with BM:
29 pts PD, 2, SD. In 9 pts
brain MRI was not
obtained, 16 pts received
cranial RT (1 pt
documented response)
and other outcome
1+2. - Survival: median
overall survival 179 pts =
7.4 months --> 52 pts with
evaluable BM = 5.6
months vs 127 pts with
8.4 months
- Major cause of death for
11 pts = neurologic PD in
3 pts, extracranial PD in 6
pts, 1 pt survived and one
lost-to-follow-up
(emigration)
- Among 40 pts (nonresponders) extracranial
PD in 17, neurologic PD
in 12, both extra- and
intracranial PD in 10 and
1 pt unknown, toxicity: no
intracranial hemorrhagic
complications in the 52
evaluable pts was
observed, no signs or
symptoms of brain edema
1. B
2. 1 Pt excluded due to
previous RT
3. Differences in patients
characteristics of 3 trials?
(generalisation?), small
sample size, possibly
(selection) bias introduced
98
3.4
I Study ID
1. Cassier PAR et al, A
phase 2 trial of wholebrain radiotherapy
combined with
intravenous
chemotherapy in patients
from breast cancer,
Cancer, 2008
1. Colleoni M et al,
Activity of combination
chemotherapy in brain
and lung
adenocarcinoma,
American Journal of
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
following immunotherapy
1. Phase II study
1. Patients were to
1. Complete
1+2. Grade 3-4
2. Supported by a
metastatic breast cancer, receive a standard 30disappearance of BM was hematologic toxicites
research grant from Pierre female, age between 18gray (Gy) course of
observed in 3 (12%)
were noted in 20 (80%)
Fabre Oncology France
70, WHO perf scale 0-2,
WBRT over 2 weeks (3.0
patients, and a partial
patients; 5 (20%) patients
and grants from the Ligue life expect >3 mnths,
Gy/fraction/day 3 10
response was noted in 16 experienced a grade 3
Nationale de Lutte Contre absolute neutrophil
days), using high-energy
(64%) patients, yielding a nonhematologictoxicity.Th
le Cancer. The funding
count>1.5 X 10 to the
photons. Chemotherapy
76% response rate for BM e median PFS in the brain
sources had no role in the 9th/L; platelet
was to be initiated within 7
was 5.2 months (range
preperation of this article. count>100X10 to the
days after the start of
0,5 months-53,3months).
3. Multicentre
9th/L and serum
radiation. Vinorelbine in a
Systemic response was
4. 25
creatinin<106 micromol/L. 6-mg bolus on Day 1,
complete in 1 patient(4%)
5. March 1998 -January
2. Age, Menopause, WHO followed by vinorelbine at
and partial in 10 (40%), te
2000
PS, Histological type,
a dose of 6 mg/m2/day by
overall systemic respnse
tumor grade, HER2
continuous infusion on
rate was 44%.. The
overexpressiom, Other
Days 1 to 5 and cisplatin
median Overall Survival
sites of disease, Prior
at a dose of 20
was 6.5 months (range
chemotherapy.
mg/m2/day on Days 1 to
0.5 months-62.1 months).
3. Not described
5. Cycles were repeated
7 patients (28%) were
every 3 weeks for 4
alive at 12 months
cycles.
2. Not described
1. Cohort study
1. Nine showed an
1+2. Treatment was well
1. histologically
1. Lomustine, 80 mg/m2
2. Not described
objective remission of
tolerated. No toxic deaths
documented breast or
day 1; carboplatin, 80
3. Not described
disease (35%, 95% CI 17- have been registered. The
lung adenocarcinoma and mg/m2 days 1, 8, 15, 22;
4. 28-->25
56%), 8 had disease
most frequently
recently diagnosed
vinorelbine, 20 mg/m2
5. April 1994 - June 1995 nonresectable or
stabilization for at least 2
encountered toxicity was
days 1, 8, 15, 22; Lmonths, and 9 had
myelosuppression (grade
recurrent brain
leucovorin 250 mg/m2
progression of disease.
III-IV in only 11% of
metastases.
days 1, 8, 15, 22; and
All but 2 responding
cases). Nonhematologic
2. Age, sex , State of
patients also had
side effects consisted
prim, prev treatment, state days 1, 8, 15, 22. Cycles
extracerebral disease,
mainly of mild or
pf of disease, No of brain were repeated every 6
and a response in
moderate mucositis. Only
lesions, Response to CT, weeks. Since January
systemic disease was
10% of the cycles were
RT on brain.
1994,
also achieved. Responses delayed, and only 5%
3. Not described
2. Not described
were observed in 7 with a were administered at
lung primary and in 2 with reduced dosages. The
a breast primary. Median
main reason for treatment
time to response was 2
delay or reduction was
months, with a median
myelosuppression
duration of response of 3
months (range 2-6).
Complete disappearance
of symptoms was
observed in 2,
1. C
3. Small sample size but
multi centre
1. C
3. Two step approach,
small sample size
99
3.4
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
IV Interventions
1. Dae HLH et al, Primary
chemotherapy for newly
diagnosed nonsmall cell
lung cancer patients with
synchronous brain
metastases compared
with whole-brain
radiotherapy administered
first: Result of a
randomized pilot study,
Cancer, 2008
1. Randomized pilot trial
NCC-0210140 from the
national cancer center
3. Not described
4. 48
5. August 2002 November 2005
1. Pathologically
confirmed NSCLS and
clinically silent brain
metastases for which
surgery was not deemed
appropriate or indicated
either because of the
number or the location of
metastatic lesion. Age 1875, ECOG PS of 0-2or 3,
adequate bone marrow,
neither prior
chemotherapy nor
molecular nor molecular
targeted therapy.
2. Age, Gender, ECOG
PS, Histology, No of
intracranial metastasis.
3. Chemotherapy followed
by WBRT vs. WBRT
followed by chemotherapy
1. Chemotherapy
consisted gemcitabine at
a dose of 900 mg/m2 and
vinorelbine at a dose of
25 mg/m2, on Days 1 and
8 and repeated every 3
weeks. WBRT; 30 Gy in
10 fractions over 12 days;
Arm A: chemotherapy
was given up to 6 cycles
or until disease
progression,
unacceptable toxicity, or
patient withdrawal,
followed by WBRT, given
regardless of the
development of
neurologic symptoms or
signs.
2. Chemotherapy
consisted gemcitabine at
a dose of 900 mg/m2 and
25 mg/m2, on Days 1 and
8 and repeated every 3
weeks. WBRT; 30 Gy in
10 fractions over 12 days;
Arm B: chemotherapy
was initiated after at least
2 weeks of rest after the
completion of WBRT, and
only when ANC was
≥1500/mm3, the platelet
count was
≥100,000/mm3, and all
V Results primary
outcome
improvement in
neurologic symptoms was
observed in 6, 5 had
stabilization of their
status, and 6 had
progression, for an overall
clinical response of 41%.
Median duration of clinical
response was 3 months
(range 2-6)
1. There was no
difference in overall
response rates noted
between the 2 arms. In
the primary chemotherapy
arm, intracranial tumor
responses to
chemotherapy were found
to be closely correlated
with extracranial tumor
responses. There were no
differences noted in PFS
after chemotherapy in the
primary chemotherapy
arm. The median survival
times after the
randomization (9.1
months in the primary
chemotherapy arm vs 9.9
months in the WBRT first
arm)
and other outcome
1+2. Grade 3 or 4
neutropenia occurred
more frequently in the
WBRT-first arm (79% vs
40%; P 5 .014). The
frequencies of other
severe toxicities were not
statistically significantly
different except for
alopecia and mild
headache or dizziness,
which was more frequent
in the WBRT-first arm
1. B
3. Randomisation method
not decribed, no blinding
in evaluating and
interpreting treatment arm
and outcome
measurement, small
sample size
100
3.4
I Study ID
II Method
1. Evans AC et al,
Gestational trophoblastic
disease metastatic to the
central nervous system,
Gynecol Oncology, 1995
2. Not described
3. Southeastern Regional
Trophoblastic Disease
Centre
4. 454-->42-->39
5. 1966 - 1992
1. Fortin DG et al,
Enhanced chemotherapy
delivery by intraarterial
infusion and blood-brain
barrier disruption in the
treatment of cerebral
metastasis, Cancer, 2007
1. Phase II study
2. Not described
3. Centre Hospitalier
Universitaire de
Sherbrooke
4. 38
5. November 1999 - May
2005
III Patient
Characteristics
IV Interventions
nonhematologic toxicities
except alopecia recovered
to grade 0 or 1. It was
continued until disease
progression,
unacceptable toxicity or
patient refusal, or for a
maximum of 6 cycles.
1. All patients had at least 1. All patients received
2 years of follow up. Brain multiagent chemotherapy
metastases were
with methotrexate,
documented by physical
actinomycin D, and
exam and radionuclide
chlorambucil (MAC, 35
imaging (before 1976), CT patients) or etoposidescan (after 1976), or MRI
based regimens (4
(after 1986).
patients). Cranial radiation
2. hCG Level, Antecedent therapy (3000 cGy in 10
pregnancy, Duration of
fractions) was
disease, Number of
administered to all
metastases, Size of
patients. No intrathecal
largest metastasis, WHO chemotherapy was
PS
given.Craniotomy was
3. Not described
employed in seven cases
for resection of Factor
Survivors/total (%) P
value chemoresistant
metastatic foci or for
acute decompression.
2. Not described
1. Histological
1. IA carboplatin, except
confirmation of cerebral
for those with cerebral
lesion Previous
metastases of systemic
radiotherapy and
lymphoma, who were
chemotherapy permitted,
administered
Dexamethasone
IAmethotrexate. Osmotic
permitted Normal renal
BBBD was offered to
and hepatic functions
patients without the
Normal cardiac and
presence of a significant
pulmonary functions
mass effect. These
White cells _2.5 _
regimens were coupled
03/mm3 , Granulocytes
with intravenous
_1.5 _ 103/mm3 , Platelet etoposide and
_100 _ 103/mm3 ,
cyclophosphamide.
Karnofsky 50–100
Cycles were repeated
2. Age, Gender
every 4 weeks.
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Woman with no prior
chemotherapy had
outcomes signifficantly
better than their
counterparts who had
been treated before
transfer to the SERTDC
and there were no
survivors among the
patients who developed
brain metastases during
active chemotherapy
1+2. There were no
significant prognostic
factors found
1. C
3. Very long inclusion
period, 3 pts excluded /
lost to follow-up (not
described in article), over
time changes in treatment
modalities?
1. Mean median survival
was 34 and 29,6 months
for the whole group. 33.6
and 42.3 months for
ovarian carcinoma; 15.3
and 13.5 months for lung
adenocarcinomas; 8.3
and 8.8 months for small
cell lung carcinoma; 8.9
and 8.1 months for breast
carcinoma; and 24.8 and
16.3months, respectively,
for cerebralmetastasis
from systemic lymphoma
1+2. Not described
1. C
3. Small sample size and
written as a case series
101
3.4
I Study ID
1. Franciosi VC et al,
Front-line chemotherapy
with cisplatin and
etoposide for patients with
breast carcinoma,
nonsmall cell lung
carcinoma, or malignant
melanoma: A prospective
study, Cancer, 1999
II Method
1. Phase II study
2. Supported by AIRC and
by the Finalized Project of
CNR ACRO
3. Multicentre; Parma,
Terni, Vicenza, Perugia,
Roma, Reggio Emilia,
Piacenza and Lucca.
4. 116-->110-->107, 3 lost
to FU
5. November 1986 - July
1993
III Patient
Characteristics
3. Not described
IV Interventions
1. Diagnosis of brain
metastases measurable
or evaluable by CT,
normal bone marrow and
renal function, no
additional primary tumors,
lack of severe cardiac
disease, no prior
treatment with PE, no
prior treatment with any
chemotherapy after the
diagnosis of BM, and no
prior radiation therapy to
the brain
2. Age, Menopausal
status (breast cancer
patients), Extracranial
disease, Type of brain
metastasis, Prior
systematic treatment,
ECOG, Neurologic
function, histology
(NSCLC)
3. Treatment with interval
on day 1,3,5 vs. Same
treatment with interval on
day 4,6,8
1. P 100 mg/m on Day 1
and E 100 mg/m2 on
Days 1, 3, and 5 every 3
weeks.
2. P 100 mg/m on Day 1
and E 100 mg/m2 on
Days 4, 6, and 8 every 3
weeks
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Among 56 patients with
BC, 7 (13%) achieved CR
and a total of 21 (38%)
achieved CR or PR.
Among the 43 patients
with NSCLC, 3 (7%)
achieved CR and a total
of 13 (30%) achieved CR
or PR. Among the 8
patients with MM, none
achieved an objective
response
1+2. TTP Breast: 56
median 17 (0-287+) /
Lung: 43 median 17(0392+) / Melanoma: 8
median 11(2-39)
DR Breast: 21 median (893) / Lung: 13 median
31(9-392+) / Melanoma: median OS Breast: 56 median 31
(0-287) / Lung: 43 median
32( 0-392) / Melanoma: 8
median 8(2-48)
1. C
2. 3 lost to FU
3. Randomisation
performed (method of
randomisation unknown),
however responses not
separately presented for
several treatment groups ,
multicentre, prospective,
long study period
2. Not described
102
3.4
I Study ID
II Method
1. Gerl A et al, Advances
in the management of
metastatic nonseminomatous germ cell
tumours during the
cisplatin era: a single
institution experience, Br.
J Cancer, 1996
series
2. Not described
3. single institute
4. 266 consecutive
patients
5. May 1979 - June 1995
III Patient
Characteristics
1. Metastatic NSGCT
underwent primary
cisplatin-based
chemotherapy at Klinikum
Grosshadern between
May 1979 and June 1995.
Patients with stage IIA/B
were predominantly
treated surgically, the
majority of whom received
adjuvant chemotherapy.
The latter patient group
was not included in this
study;
2. Year of diagnose, age,
site of primary tumour,
Histology, Stage, Sites of
disease, Tumour
markers.
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
1+2. Up to 1983 all
1. A total of 205 patients
patients received
(77%) achieved a CR, 11
chemotherapy according
patients (4%) a Rmto the PVB protocol
(Table III). Primary
consisting of cisplatin 20
treatment failure occurred
mg m-2 on days 1-5,
in 37 patients (14%).
vinblastine 0.15-0.20 mg
Response could not be
kg-' on days 1 and 2, and assessed in six patients,
bleomycin 30 mg on days who died within 2 months
2, 9 and 16. Since the end from start of
of 1983 patients with a
chemotherapy. Seven
large tumour burden have patients (2.6%) died
been predominantly
owing to chemotherapytreated according to the
related toxicity. The
ECBC regimen consisting overall 3 year survival
of etoposide 120 mg m-2
was 77% [95%
on days 1-4, cisplatin 30
confidence interval (CI) 72
mg m-2 on days 1-4,
- 82%], and 3 year
bleomycin 15 mg on day 1 progression-free survival
(bolus) and 12 mg m-2 on was 71% (95% CI 65days 1-4 (24 h infusion),
77%)
and cyclophosphamide
300 mg m-2 on days 1-4.
In 1987 we began to treat
patients with low-volume
metastatic disease
according to the PEB
protocol substituting
etoposide 100 mg m-2 on
days 1 -5 for vinblastine.
Few patients received
cisplatin-ifosfamide-based
chemotherapy with either
vinblastine (VIP) or
etoposide (EIP) or other
cisplatin combinations .
Patients who achieved
normalisation of serum.
tumour markers but had
radiographic
abnormalities were alloted
to adjunctive postchemotherapy surgery.
Some patients underwent
multiple surgical
and other outcome
1+2. Tumour origin,
mediastinal mass, the
presence of 20 or more
lung metastases,
treatment, high serum
tumour marker levels are
prognostic factors
1. C
3. Long inclusion period,
old data and different
types of techniques used
through time, no clear
hypotheses
103
3.4
I Study ID
II Method
1. Gremmer RS et al,
Successful management
of brain metastasis from
malignant germ cell
tumours with standard
induction chemotherapy,
Journal of NeuroOncology, 2008
1. Case series
2. Not described
3. Netherlands Cancer
Institute/ Antoni van
Leeuwenhoek Hospital
4. 22 men
5. 1982 - 2008
1. Guerrieri MW et al, A
randomised phase III
study of palliative
radiation with concomitant
carboplatin for brain
metastases from nonsmall cell carcinoma of
the lung, Lung Cancer,
2004
1. Randomized Phase III
study
2. Not described
3. Peter MacCallum
Cancer Centre and Austin
Repatriation Medical
Centre
4. 43
5. June 1993 - December
1996
III Patient
Characteristics
IV Interventions
interventions entire time
span. Few patients with
chemorefractory but
localised disease that was
deemed resectable were
also alloted to postchemotherapy surgery
2. Not described
1. Male patients with BM
1. All patients received
from NSGCT who were
cisplatin based induction
treated in the NCI
chemotherapy, consisting
2. Age at diagnose,
of regimens of (BEP) in
Histology, Induction
seven patients, BEP/EP in
chemotherapy, No of
six patients, BEP/ VIP in
brain lesions.
three patients, BEP/PVB
3. gr 1: consisted of
in three patients, and
patients in whom
BOP/VIP in three patients.
diagnosis of BM was
The dose of cisplatin in
made at the time of initial
the used induction
diagnosis or within 1 week chemotherapy regimens
after presentation
was the same, i.e. 100
gr 2: Patients who
mg/m2 per cycle.
relapsed with BM after CR 2. Not described
following induction
chemotherapy
gr 3: Patients who
developed BM without
achieving CR at induction
Chemotherapy.
1. Histologically or
1. WBRT using opposed
cytologically proven
6MV lateral beams. A
NSCLC and one or more
midplane dose of 20 Gy in
brain metastases
five fractions over 1 week
identified on CT or MRI
was prescribed.
scan were eligible,
Combined treatment
inoperable CNS disease
received carboplatin 30—
or to have refused
60 min before every
surgery; WHO ps of 0, 1
radiotherapy dose as an
or 2; neutrophil count≥
intravenous infusion
1.5 × 109/L and platelet
70mg/m2 per day.
count ≥ 100 × 109/L;
2. WBRT using opposed
urinary creatinine
6MV lateral beams. A
clearance ≥50 mL/min.;
midplane dose of 20 Gy in
ineligibility: prior
five fractions over 1 week
chemotherapy or brain
was prescribed.
V Results primary
outcome
and other outcome
1. Group 1, five of ten
patients (50%) achieved
CR (FU 49–245 months),
in four of those five
without WBRT.
group 2, both patients
achieved CR (FU 146 and
211 months).
group 3, one of ten
patients (10%) achieved
CR after HD
chemotherapy and WBRT
(FU 107 months)
1+2. 4 In group 1 died
after a median of 10
months (range 8–13)
Both patients in group 2
achieved CR with a
disease-free follow-up of
211 and 146 months.
In group 3 Seven patients
died of progressive
extracranial and
intracranial disease, and
two patients died of
haemorrhage in BM
1. C
3. Small sample size
combined with a case
series, long inclusion
period, single centre study
1. There was no
survival between the
treatment arms (P = 0.64).
The median survival was
4.4 months (95%CI: 2.0—
5.1 months) in the RT arm
and 3.7 months (95%CI:
2.7—5.8 months) in the
RTC arm. The estimated
median survival for all
patients was 3.7 months
(95%CI: 3.0—4.8
months), with a 12%
(95%CI: 5—26%) 12
month survival
1+2. Only one patient
(randomised to RTC) had
a complete response. The
objective response rate
(complete and partial)
among evaluable patients
was 10% (95%CI: 1—
30%) on the RT arm and
29% (95%CI: 11—52%)
on the RTC arm. The
difference was not
statistically significant (P =
0.24)
1. B
study terminated before
finishing date, one arm
had a better performance
status before starting,
randomisation method not
described, authors claim
that it is not possible to
make any conclusions
about any benefit from
addition of concomitant
carboplatin chemotherapy
to WBRT in patients with
BM from NSCLC
104
3.4
I Study ID
II Method
III Patient
Characteristics
radiation
2. Sex, histology, number
of BM, WHO PS,
Neurological FS.
3. WBRT only - WBRT
with concomitant
carboplatin
1. Iwamoto FMO et al, A
1. Phase II study
1. Adult patients with
phase II trial of vinorelbine 2. LE Abrey has received histopathologic
and intensive
honoraria and grant
confirmation of the
temozolomide for patients support from Schering
diagnosis of a solid tumor
with recurrent or
Plough, Inc. AM Omuro
and recurrent or refractory
progressive brain
and JJ Raizer have
brain metastases, with at
received honoraria from
least one measurable
Schering Plough, Inc. This lesion on brain MRI, were
Neuro-Oncology, 2008
study was supported in
eligible. KPS ≥60,
part by an unrestricted
adequate bone marrow
educational grant from
function adequate liver
Integrated Therapy
function, adequate renal
Group, Inc. (ITGI), a
function (BUN and
subsidiary of Scheringcreatinine\1.5 times the
Plough Corporation.
upper limit of normal), and
3. Memorial Sloanlife expectancy≥8 weeks.
Kettering Cancer Centre
2. Gender, Age, KPS,
4. 38
Primary Cancer
5. February 2003 - March 3. Not described
2007
IV Interventions
V Results primary
outcome
and other outcome
1. 28-Day cycles using
temozolomide (150
mg/m2, days 1–7 and 15–
21) and vinorelbine 25 or
30 mg/m2 on days one
and eight.
2. Not described
1. Objective radiographic
response rate was 5%
(one complete response
and one minor response);
five patients had stable
disease, 29 progressive
disease and two patients
were not evaluable.
Twenty-nine patients
(76%) have died and the
median follow-up of
survivors was six months
1+2. Among the 38
patients enrolled, 29
(76%) had died. The
median follow-up among
survivors was six months.
Median progression-free
(95% CI, 1.8–2.2 months)
and median overall
survival was five months
(95% CI, 3.6–9.8 months).
Grade 3 and 4 toxicities
were mainly hematologic
and consisted primarily of
leukopenia, lymphopenia,
and neutropenia. The
group who received
30 mg/m2 developed
more grade 3 and 4
toxicities.
Leukopenia and
neutropenia were
statistically more frequent
in the group who received
vinorelbine 30 mg/m2
(P\0.001 and P = 0.005,
exact Fisher’s test). Two
patients discontinued the
protocol due to
hematological
toxicity
1. B
3. No control group, a lot
of different pretreatment
which might affect the
outcome
105
3.4
I Study ID
II Method
1. Kim JE et al, Epidermal
growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitors
as a first-line therapy for
never smokers with
lung having asymptomatic
synchronous brain
metastasis, Lung Cancer,
2009
1. Restrospective study
2. Supported in part by
grant 07-432 and 08-432
from Asan Institute of life
science, Seoul, Korea /
No conflict of interest
3. Not described
4. 23
5. January 2005 - August
2007
III Patient
Characteristics
1. Pathologically
confirmed
lung, never-smokers
defined as those who had
smoked fewer than 100
cigarettes during their
lifetime, and documented
asymptomatic brain
metastasis In addition,
patients were required to
be 18–75 years of age,
with an ECOG PS of 0–3,
adequate
hematologic,hepatic, and
renal functions, absence
of uncontrolled active
infection, and measurable
disease in both
extracranial and
intracranial sites. Prior
chemotherapy, including
moleculartargeted
therapy, was not allowed.
Whole brain radiotherapy
or radiosurgery was also
not allowed
2. Age, Sex, ECOG PS,
Site of extracranial
metastasis.
3. Not described
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. Oral gefitinib 250mg or 1. Of the 23 patients
erlotinib 150mg once daily studied, 16 achieved a
until the disease
PRwhile 3 experienced
progressed.
SD and 4 experienced
2. Not described
PD, yielding an objective
response rate of 69.6%
(i.e., 95% confidence
interval (CI), 47.1–88.8%)
and a disease control rate
of 82.6% (i.e., 95% CI,
61.2–95.1%).
Interestingly, in terms of
intracranial response only,
17 patients, including 16
PR patients and 1 SD
patient, showed a 30% or
greater shrinkage in the
sums of the longest
diameters or partial
response of their
intracranial tumors
and other outcome
1+2. After amedian followup time of 21.8months,
the median PFS and OS
were 7.1 and 18.8
months, respectively oral
gefitinib 250mg or
erlotinib 150mg once daily
until the disease
progressed. Out of 16
patients receiving
gefitinib, there were 13
PRs, 2SDs and 1 PD,
while out of 7 patients
receiving erlotinib there
were 3 PRs, 1 SD and 3
PDs (p = 0.091). The PFS
for gefitinib-treated and
erlotinib-treated patients
was 8.1 and 6.5 months,
respectively (p = 0.0385,
hazard ratio (HR) 2.49;
95% CI, 1.08–12.87),
while the OSwas 18.9 and
10.4 months, respectively
(p = 0.1348, HR 2.42;
95% CI, 0.64–27.0)
1. C
3. It is not clear if the
results were based on the
biology of the tumour or
the WBRT. Small sample
size and treatment
description is very minimal
106
3.4
I Study ID
II Method
1. Kim KH et al, Can
upfront systemic
chemotherapy replace
or whole brain
radiotherapy in the
treatment of non-small
cell lung cancer patients
with asymptomatic brain
metastases?, Lung
Cancer, 2009
series
2. Not described
3. Not described
4. 741-->135-->129
1. Lin NUC et al, Phase II
trial of lapatinib for brain
metastases in patients
with human epidermal
growth factor receptor 2positive breast cancer,
Journal of Clinical
Oncology, 2008
1. Phase II study
2. Supported by an AVON
Partners for Progress
Award CA89393-AV-55P,
Specialized Program in
Research Excellence in
Breast Cancer at DanaFarber Cancer
Institute/Harvard Cancer
III Patient
Characteristics
1. Histopathologically
proven NSCLC and
synchronous brain
metastasis between
January 2003 and
December 2007.
synchronous
asymptomatic brain
metastases were defined
as those which were
diagnosed less than 60
days from the time at
which the primary NSCLC
was diagnosed without
associatedsymptoms.
Each patient’s medical
records included
information on age, sex,
histologic type, TNM
stage, Eastern
Group (ECOG)
performance status at
diagnosis, treatment
details, and survival
duration.
2. Age, gender, ECOG,
Histology, Stage, RPA
class, No brain
metastases, Extracranial
extrathoracic metastasis,
Chemotherapy regimen
3. Chemotherapy alone /
Upfront WBRT / Upfront
SRS
1. >18 Years of age, have
HER-2–positive BC,
defined as
3+immunohistochemistry
or evidence of gene
amplification by
fluorescence insitu
hybridization. Prior
trastuzumab.
Documented CNS
IV Interventions
1. Gamma Knife
radiosurgery (GKS) is
SRS using gamma-rays
from radioactive Cobalt60 installed in Gamma
Knife. Briefly, the patient
underwent stereotactic
frame placement under
local anesthesia and after
frame placement,
stereotactic.
Radiosurgical treatment
was performed with
Gamma Knife and
stereotactic frame was
released. Dose selection
was made on the basis of
tumor volume.Tumors
with diameter up to 2.0cm
(volume 4.2cm3) were
covered completely with a
marginal dose of 20.0 Gy;
tumors with diameter 2.0–
3.0cm with 18.0 Gy.
Dexamethasone (5mg
intravenous every 6 hrs)
was administered on the
day of GKS and
discontinued within 3
days. The radiation dose
for WBRT were 20Gy in 5
fractions (17 patients) and
30 Gy in 10 fractions (10
patients).
2. Not described
1. The starting dose of
lapatinib was 750 mg
twice daily administered
orally in continuous 4week cycles. Lapatinib
dose was held, then
reduced to 500 mg twice
a day and subsequently to
1,250 mg once daily, for
initial or recurrent grade 3
V Results primary
outcome
and other outcome
1. There was no statistical 1+2. Not described
difference in overall
response rates among the
three groups. Of note, 29
(29/78, 37%) patients who
received chemotherapy
alone achieved CNS
response and the median
time to first occurrence of
neurologic symptoms was
7.1 months (range, 0.2–
41.5 months). With a
median follow-up duration
of 30.0 months (range,
7.2–70.7 months), the
median overall survival for
all 129 patients was 15.6
months (range, 0.5–50.7
months) and the median
progression free survival
was 6.1 months (range,
0.3–53.0 months)
1. Of 39 patients, one
achieved a PR, for an
overall CNS response
rate of 2.6% (95%
conditional CI, 0.21% to
26%). This patient had
received her last
radiotherapy 12.6 months
before study entry and did
not require corticosteroids
1. C
2. 1 patient lost to FU
3. Multicentre study,
supported by grants
1+2. Median TTP was 3.0
months (95% CI, 2.3 to
3.7 months). For the
patient with CNS objective
response, TTP was 11.3
months. See figure 2 for
survival
1. B
3. Follow up has a wide
range, recent data
107
3.4
I Study ID
II Method
Center (DF/HCC; Grant
No. CA89393) and the
University of North
Carolina (Grant No.
CA58223); American
Society of Clinical
Oncology Young
Investigator Award
(N.U.L.); Breast Cancer
Research Foundation
(E.P.W. and N.U.L.); Leaf
Fund (D.G.K.); National
Institutes of Health (NIH)
Grant No. R01EB000219NIBIB (E.B.); Tumor
Imaging Metrics Core
(G.J.H and A.V.D.A.)
under DF/HCC National
Cancer Institute
Comprehensive Cancer
Cenger Grant No. P30
CA006516; and NIH
Grant No. M01RR00046
(L.A.C)./ there is a
statement for conflict of
interest
3. Not described
4. 39, 1 patient lost to FU
5. Patients were enrolled
between September 2004
and September 2005
1. Mehta MP et al,
Motexafin gadolinium
combined with prompt
prolongs time to
neurologic progression in
non-small cell lung cancer
patients with brain
study
2. Supported by
Pharmacyclics, Inc, some
of the authors are
employees and
shareholders of
Pharmacyclics Inc.
III Patient
Characteristics
progression after WBRT,
SRS, or both. Not
previously received
radiation therapy,
provided that they were
asymptomatic. At least
one measurable lesion in
the brain, an ECOG PS 0
to 2, life expectancy >12
weeks, the ability to
swallow oral medications,
and the absence of a prior
malignancy besides BC
unless treated with
curative intent. Patients
were required to have a
LVEF within institutional
normal limits, absolute
neutrophil count of at
least 1,000/L, platelet
count of at least 75,000/L,
bilirubin no more than
1.5XULN, AST and ALT
no more than 5X ULN,
and creatinine clearance
of at least 25 mL/min.
2. Age, ECOG, No. Of site
of disease, Estrogen
receptor status, HER
status, No of prior
chemotherapy regimens,
No of prior trastuzumab
plus chemotherapy
regimens, Types of prior
chemotherapy exposure,
Prior CNS radiation
3. Not described
1. Adults with brain
metastases from NSCLC
and a (KPS) of ≥70 were
eligible. Patients were
excluded if they had liver
metastases, two or more
sites of extracranial
metastases,
IV Interventions
to 4 toxicity, or clinically
significant grade 2
toxicity.
2. Not described
1. WBRT (30 Gy in 10
fractions) and MGd (5
mg/kg/d, 2–5 hours before
each fraction; MGd group)
2. Patients received
WBRT (30 Gy in 10
fractions)
V Results primary
outcome
during the study period.
Sixteen patients (41%)
had measurable nonCNSdisease at baseline.
Four (25%) achieved a
Partial Response in nonCNS sites. Of the patients
that responded in nonCNS sites, all were
eventually taken off study
for CNS progression
and other outcome
1. The median interval to
neurologic progression
was 10.0 months (95%
confidence interval [CI],
7.43–13.50) for the WBRT
group and 15.4 months
(95% CI, 10.70–24.20) for
the MGd group (p =
1+2. The median interval
to investigatordetermined, instead of
ERC-determined,
neurologic progression in
the intent-to treat analysis
CI, 7.8–16.2) for the
1. A2
3. Multi country study,
relative big sample size,
some results only
stratified for US, interests
entanglement
108
3.4
I Study ID
II Method
metastases: results of a
phase III Trial,
Radiology Biology and
Physical Research, 2009
3. Multicentre
4. 554
5. December 2002 March 2005
1. Neuhaus T et al, A
Phase III trial of topotecan
and whole brain radiation
therapy for patients with
CNS metastases due to
Lung Cancer, British
Journal of Cancer, 2009
study
2. The study was
supported by
GlaxoSmithKline
3. Multicentre
4. 96
5. October 2001 - August
III Patient
Characteristics
leptomeningeal
metastases, or had
undergone previous
metastasis, previous
WBRT, previous SRS if
more than one treatment
had been given or more
than lesions had been
treated, or had an
absence of new lesions
after SRS. The laboratory
requirements included an
absolute granulocyte
count of ≥1,500/ mm3;
platelet count of
≥50,000/mm3; total
bilirubin, alanine
aminotransferase, and
aspartate
aminotransferase less
than two times the upper
limit of normal; serum
creatinine of ≥2.0 mg/dL;
and lactate
dehydrogenase of≥1.3
times the upper limit of
normal.
2. Age, KPS, Gender,
Smoling history, histologic
type, Status of primary
tumor at screening, BM,
Extracranial metastases,
RPA class, Previous
antineoplastic therapy
3. WBRT only vs WBRT
combined with MGd
lung cancer and
intracerebral metastases.
Patients were enrolled
with ages between 18– 75
years, at least one
measurable lesion in the
brain confirmed by CT or
IV Interventions
V Results primary
outcome
0.122, hazard ratio [HR] =
0.78, 95% CI, 0.58–1.06;
Fig. 1) in favor of theMGd
Group (p = 0.109)
and other outcome
WBRT group and 13.2
months (95% CI, 10.3–
18.2) for the MGd group
(p = 0.205, HR = 0.81). In
North America, the
median time to
investigator-determined
CI, 7.3–20.9) for the
WBRT group and 15.4
months (95% CI, 10.3–not
reached) for the MGd
group (p = 0.043, HR =
0.64).No significant
difference was found in
survival or progressionfree survival. The median
(95% CI, 4.6–7.0) in the
WBRT group and 5.1
months (95% CI, 4.4–5.8)
in the MGd group (p =
0.684, HR = 1.02). In
North America, the
median survival was 5.2
months (95% CI, 4.1– 6.7)
in the WBRT group and
4.9 months (95% CI, 4.2–
5.7) in the MGd group (p
= 0.938, HR = 0.97)
1. WBRT allone = 20x2Gy
2. WBRT = 20x2Gy and
Topotecan (RCT; 0.4mg
m-2 day-1 x20)
1. Overall survival
(radiochemotherapy /
radiotherapy: median
(days): 87 out of 95,
range 3–752 out of 4–
433; Hazard Ratio 1.32,
95% CI 0.83–2.1) did not
differ significantly
1+2. Progression-free
survival (assessable in 44
patients; median (days):
71 out of 66, range: 3–
399 out of 4–228; Hazard
Ratio 1.28, 95% CI 0.73–
2.43) did not differ
significantly between the
1. B
3. The study has been
supported by GSK,
randomized trial, relative
big sample size
109
3.4
I Study ID
II Method
2004
III Patient
IV Interventions
Characteristics
MRI. Sufficient bone
marrow reserve was
defined as neutrophil.
Adequate renal function
Patients had to have a
performance status of 0–2
according to ECOG
criteria. Exclusion criteria
were prior to cerebral
radiotherapy and/or
surgery of cerebral
metastases (except
stereotactic biopsy),
missing histologically
proven nature of cancer,
solitary intracerebral
metastases suitable for
neurosurgery,
meningeosis
carcinomatosa, active
uncontrolled infection,
concomitant or previous
malignancies, except
basal or squamous cell
carcinoma or carcinoma
in situ of the cervix and
history of therapy with
and/or known allergy to
topoisomerase I inhibitors,
pregnant or breastfeeding women.
2. Age, Primary tumour
site, ECOG PS, No of BM,
Extracerebral Metastases,
Dexamethasone dosing,
Courses of continuation
therapy
3. WBRT allone vs WBRT
+ Topotecan
V Results primary
outcome
between the two groups
and other outcome
two groups. CR in eight (3
out of 5), PR in 17 (11 out
of 6), stable disease (SD)
in 14 (8 out of 6) and
progressive disease (PD)
in five (1 out of 4) patients
110
3.4
I Study ID
II Method
1. Postmus PEH et al,
Treatment of brain
metastases of small-cell
lung cancer: Comparing
teniposide and teniposide
with whole-brain
radiotherapy - A phase III
study of the European
Organization for the
Research and Treatment
of Cancer Lung Cancer
Cooperative Group,
Journal of Clinical
Oncology, 2000
study
2. Not described
3. Not described
4. 134-->120, 1 patient
lost to FU
5. 1989-1995
1. Robinet G et al, Results
of a phase III study of
early versus delayed
with concurrent cisplatin
and vinorelbine
1. Prospective
randomized non blinded
study
from Fondation de
France, Paris, France,
III Patient
Characteristics
1. Histologic or cytologic
evidence of SCLC; brain
metastases confirmed by
CT; evidence of
extracranial tumor
deposits; no previous
treatment with either
chemotherapy or
radiotherapy (prophylactic
or therapeutic) for brain
metastases; (5) no prior
treatment with teniposide;
(6) age less than 76
years;
2. Age, Gender, ECOG
PS, Neurologic funtion
score, No. Of brain
metastases
3. Teniposide alone vs
tenisposide + WBRT
1. Histologically of
cytologically documented
NSCLC, at least one
measurable and
inoperable brain
metastasis documented
IV Interventions
1. Teniposide 120 mg/m2
was administered as an
intravenous infusion on
days 1, 3, and 5 every 3
weeks. Patients
underwent treatment until
they had received the
maximum number of
courses (n 5 12) or until
the disease had
progressed inside or
outside the brain.
Teniposide was dissolved
in 0.9% saline, to a
maximum concentration
of 0.6 mg/mL, and infused
over a 60-minute period.
WBRT consisted of 30 Gy
in 10 fractions in 2 weeks
with parallel opposing
fields. Both fields were
treated each day.
2. Teniposide 120 mg/m2
was administered as an
intravenous infusion on
days 1, 3, and 5 every 3
weeks. Patients
underwent treatment until
they had received the
maximum number of
courses (n 5 12) or until
the disease had
progressed inside or
outside the brain.
Teniposide was dissolved
in 0.9% saline, to a
maximum concentration
of 0.6 mg/mL, and infused
over a 60-minute period
1. Arm A: Chemotherapy
was administered alone
for the two first cycles and
continued for patients with
complete or partial
extracranial response to a
V Results primary
outcome
1. The median survival of
all patients was 3.2
months in the teniposideonly arm and 3.5 months
in the combined-modality
arm. Overall survival was
not different between the
two groups (P =0.087)
and other outcome
1+2 The first site of failure
or progression was the
brain in 43% of patients in
the teniposide-only arm
and 17% in the combinedmodality arm; 33% and
30%,respectively,
experienced failure inside
and outside the brain at
the same time, and 19%
and 41%, respectively,
first experienced failure
outside the brain. There
was a sig difference in
favour of the combinedmodality treatment (P =
.005). Time to progression
outside the brain was not
different between the two
groups The median
duration of response was
4.5 months in the
teniposide-only arm and
4.2 months in the
combinedmodality arm.
1. The overall median
survival time was 23
weeks and was similar in
the 2 arms (24 and 21
weeks, respectively; P =
0.83). The six months
1+2. Most responses
were partial responses,
and in arm A there were
27% objective responses
of intracerebral disease,
35% for extracerebral
1. A2
3. Large randomised trial,
no significant difference
between two arms, non
blinded, enrollment and
1. A2
2. 1 Patient lost to FU
3. As result only a small
difference in outcome,
improperly powered to
assess the true benefit (as
result of an overly
optimistic projection of the
treatment effect of
WBRT), Long inclusion
period and relative old
article.
111
3.4
I Study ID
II Method
combination in inoperable
brain metastasis of nonsmall-cell lung cancer,
Annals of Oncology, 2001
And by Laboratoires
Pierre Fabre, Castres,
France
3. Multi centre (25
centres)
4. 176-->171
5. July 1995 - October
1997
III Patient
Characteristics
by either CT or MRI, no
previous history of
malignancy exept non
melanoma skin cancer, in
situ carcinoma of the
cervix, age >18 and <75
years, ECOG PS 2 or
less, good renal, hepatic
and heamatological
function, no recent
myocardial infarction and
no active congestive heart
failure or cardiac
arrhythmia requiring
medical treatment, no
uncontrolled infectious
disease.
2. Age, sex, PS at base
line, Neurologic status,
Histologic status,
Histology type, Primary
tumour, Brain metastases.
3. Arm A; received
cisplating and vinorelbine
in combination with
delayed WBRT.
Arm B; Early WBRT
concurrently with the first
course of chemotherapy
IV Interventions
maximum of 6 cycles
WBRT was performed.
Chemotherapy: consisted
of cisplatin 100 mg/m2,
diluted in 500 ml of 2%
saline and administered
intravenously (l v) over
three hours after an
infusion with 500 ml of
10% mannitol on day I of
each cycle with adequate
hydration Vinorelbine
(Navelbine®) 30 mg/m2,
diluted with 125 ml of
normal saline, was
administered I v, infused
over 10 minutes, and
followed for the next 10
minutes by another 125
ml of normal saline, on
days 1, 8, 15, and 22 of
each cycle
WBRT Cranial irradiation
was given by lateral
opposed fields to the
whole brain delivered by
*°Co or high energy (4
megaelectron volts)
Patients received a total
dose of 30 gray (Gy) over
two weeks in daily
fractions of 3 Gy (10
fractions)
Methylprednisolone (or
equivalent) was
systematically given
during WBRT and tapered
off in the following two
weeks
2. Arm B: Chemotherapy
started on day 1 and
continued after two cycles
for patients with complete
or partial extracranial
response, to a maximum
V Results primary
outcome
survival rate was 46% and
40%, respectively, on arm
A and B. The median
progression-free survival
time was similar in both
arms (13 and 11 weeks,
respectively; P = 0.92)
and other outcome
lesions and an overall rate
of response of 21% while
with arm B these figures
were 33%, 25% and 20%,
respectively; these levels
of response are not
significantly different (P 0.85). Among the 57
patients in arm A who
received radiotherapy
after chemotherapy, 10
(17.5%) achieved an
objective response of
intracerebral disease
study-period more than 10
years ago (how up-to-date
are the treatment
procedures studied here?)
112
3.4
I Study ID
1. Seute T et al,
Response of
Asymptomatic Brain
Metastases from Small-
II Method
study
2. Not described
3. University hospital
III Patient
Characteristics
1. Patients were
diagnosed and treated at
the University Maastricht,
patients were
IV Interventions
of six cycles. WBRT
started on day 1
concurrently for all
patients of arm B.
Chemotherapy consisted
of cisplatin 100 mg/m2,
diluted in 500 ml of 2%
saline and administered
intravenously (l v) over
three hours after an
infusion with 500 ml of
10% mannitol on day I of
each cycle with adequate
hydration Vinorelbine
(Navelbine®) 30 mg/m2,
diluted with 125 ml of
normal saline, was
administered I v, infused
over 10 minutes, and
followed for the next 10
minutes by another 125
ml of normal saline, on
days 1, 8, 15, and 22 of
each cycle
WBRT Cranial irradiation
was given by lateral
opposed fields to the
whole brain delivered by
*°Co or high energy (4
megaelectron volts)
Patients received a total
dose of 30 gray (Gy) over
two weeks in daily
fractions of 3 Gy (10
fractions)
Methylprednisolone (or
equivalent) was
systematically given
during WBRT and tapered
off in the following two
weeks
initially treated with
combination
V Results primary
outcome
and other outcome
1. In six of the 22
asymptomatic patients,
the BM responded to
chemotherapy, whereas a
1+2. Patients with
asymptomaticBM(n_22)
had a median survival
time of 8.3 months (range,
1. B
3. Long inclusion period,
no control group, relative
113
3.4
I Study ID
II Method
Cell Lung Cancer tot
Systemic First-Line
Chemotherapy, Journal of
Maastricht
4. 181 Consecutive
patients
5. January 1990 - May
2003
III Patient
Characteristics
Microscopically or
SCLC
2. Age, Gender, Metastic
site
3. Not described
IV Interventions
of cyclophosphamide
1,000 mg/m2 and
doxorubicin 45 mg/m2 on
day 1 and etoposide 100
mg/m2 on days 1, 3, and
5, repeated every 3
weeks, with a maximum
of five cycles. Patients
received dexamethasone
8 mg at the start of each
cycle as an antiemetic.
Clinically manifest BM
were treated with WBRT
with fractions of 3 Gy
administered five times a
week up to a total dose of
30 Gy. In the case of
cerebral edema, patients
received corticosteroid
medication.
2. Not described
V Results primary
outcome
systemic response was
found in 16 of these
patients.Thebrain
response
(27%;95%CI,13%to48%)
was significantly less
(P_.006) than the
systemic response
(73%;95% CI, 52% to
87%). In 10 patients,
systemic response and
cranial response were
equal. Five of the six
patients with responding
BM were a subset of the
16 systemic responders
and other outcome
1.3 to 43.4 months).
big sample size
Patients with
symptomaticBM who
received WBRT (n_9) had
a median survival time of
10.5 months (range, 1.7
to 34.5 months). Five
symptomatic patients did
not receive WBRT
because of their poor
clinical condition; they had
a median survival time of
6.9 months (range, 1.0 to
12.7 months)
114
3.4
I Study ID
1. Suh JHS et al, Phase
III study of efaproxiral as
an adjunct to whole-brain
radiation therapy for brain
II Method
III Patient
Characteristics
1. RPA class I or II
study
patients with brain
2. Supported by Akkis
metastases orginating
Therapeutics Inc.
from solid tumors, no prior
Westminster, CO./
treatmentfrom BM, age
Although all authors
≥18 years, and adequate
completed the disclosure
hematologic, hepatic and
declaration, the following
renal function, no other
authors or their immediate concurrent active
family members indicated malignancy, no planned
a financial interest. No
therapy for BM through
conflict exists for drugs or the 1 mnth post WBRT
devices used in a study if follow up visit and
they are not being
standard pulse oximetry
evaluated as part of the
measurement.
investigation. For a
2. Primary site, age,
detailed description of the baseline KPS, Sex,
disclosure categories, or
Control of primary cancer,
for more information
RPA class, No of sites of
about ASCO’s conflict of
interest policy, please
presence of liver
refer to the Author
metastases, No of BM
Disclosure Declaration
3. Standard WBRT plus
and the Disclosures of
supplemental oxygen and
Potential Conflicts of
either efaproxiral
Interest section in
(efaproxiral arm) or no
Information for
efaproxiral (control arm)
Contributors.
using permuted blocks
3. 82 clinical research
within strata that were
sites and 12 countries
defined by RPA class and
4. 538-->515
primary site
5. Not described
IV Interventions
1. All patients received a
standard 2-week course
of WBRT (3 Gy/fraction
for 10 days) plus
supplemental oxygen (4
L/min via nasal cannula).
Oxygen was administered
beginning 35 minutes
before, during, and for at
least 15 minutes after
daily WBRT. For the
efaproxiral arm,
administration began on
the first day of WBRT and
continued every day
(Monday through Friday)
of the 2-week WBRT
course for a total of 10
doses. Efaproxiral was
administered
intravenously via a central
venous access device
over 30 minutes; the
infusion was completed
no more than 30 minutes
before WBRT. The
intended daily dose of
efaproxiral was 75 or 100
mg/kg.
2. All patients received a
standard 2-week course
of WBRT (3 Gy/fraction
for 10 days) plus
supplemental oxygen (4
L/min via nasal cannula).
Oxygen was administered
beginning 35 minutes
before, during, and for at
least 15 minutes after
daily WBRT.
V Results primary
outcome
1. For all eligible patients,
the MST was 4.4 months
for the control arm and
5.4 months for the
efaproxiral arm (HR _
0.87; P _ .16). For the
NSCLC/breast cancer
population, the MST was
4.4 months for the control
arm and 6.0 months for
the efaproxiral arm (HR _
0.82; P _ .07)
and other outcome
1+2. The point estimates
of response rate
(complete plus partial
response) were 38% (96
of 250 patients) for the
control arm and 46% (121
of 265 patients) for the
efaproxiral arm (P _ .10).
Twice the number of
patients had a complete
response in the
efaproxiral arm (n_28)
compared with the control
arm (n_14). Evaluation of
the NSCLC/breast cancer
population established a
13% increase in the
response rate in the
efaproxiral arm (54%)
versus the control arm
(41%; P _ .01). There was
no sign. difference in the
cumulative incidence at 1
year after the random
assignment of
radiographic or clinical
progression int he brain.
15% of deaths were result
of neurologic progression,
60% were a result of non
and 25% were
indistinguishable. In the
efaproxiral arm 17% were
a result of neurologic
progression and 59% of
non neurologic
progression. and 24%
were indistinguishable
1. B
3. Multicentre and
different countries,
random assignment
method not described,
enrollment period not
described
115
3.4
I Study ID
II Method
1. Verger E et al,
Temozolomide and
concomitant whole brain
radiotherapy in patients
with brain metastases: a
phase II randomized trial,
Radiation Oncology, 2004
1. Randomized Phase II
study
2. Not described
3. Multicenter
4. 82, 2 lost to FU
5. October 2000 - August
2002 (ended prematurely)
3.5
III Patient
Characteristics
1. Histologic diagnosis of
a sytemic tumor, with
radiologic evidence of BM
that were not suitable for
surgery or radiosurgery.
≥18 years, KPS≥50, no
chemotherapy in the
previous 3 weeks and no
prior cranial R;
ineligibility criteria:
leptomeningeal
involvement or
intratumoral hemorrhage
and clinical or psychiatric
conditions that prevented
the study completion or
interfere with the required
evaluations.
2. Age, Gender, KPS,
Primary tumour,
Extracranial metastasis
RPA class.
3. WBRT only vs WBRT
combined with TMZ
IV Interventions
1. WBRT was delivered
five times weekly, in 10
doses of 3 Gy, to a total
dose of 30 Gy with
megavoltage radiation
and covering all cranial
content through two
isocenter parallel and
opposed fields. TMZ was
given at 75 mg/m2/d
during RT, 5 d/wk for 2
weeks, followed by two
cycles of 200 mg/m2/d for
5 days (150 mg/m2 in
heavily pretreated
patients) every 28 days.
Between the end of
concurrent treatment and
the 5-day cycles of TMZ,
there was a 4-week
interval.
2. WBRT was delivered
five times weekly, in 10
doses of 3 Gy, to a total
dose of 30 Gy with
megavoltage radiation
and covering all cranial
content through two
isocenter parallel and
opposed fields.
V Results primary
outcome
1. The proportion of
patients who were free of
BM at 90 days was 54%
in the WBRT group and
72% in the WBRT plus
TMZ group (p _ 0.03).
This statistically
significant difference
disappeared if only the 66
patients with confirmed
radiologic evidence of BM
control were included in
the analysis. No
differences were
observed in overall
survival between the two
groups. The median
overall survival was 3.1
months in the WBRT arm
and 4.5 months in the
WBRT plus TMZ arm
and other outcome
1+2. Nausea and vomiting
were reported in 32% of
patients in the WBRT plus
TMZ arm, but it was
Grade 3 or worse in only
1 case. In the WBRT arm,
22% of patients had
Grade 1 emesis. In the
experimental arm,
neutropenia was
observed in 15% of
patients (Grade 3 or
worse in 12%) and
thrombocytopenia in 17%
(Grade 3 or worse in
10%). All Grade 3 or
greater toxicity was
observed during the
standard 5-day TMZ
administration. No cases
of neutropenia or
thrombopenia were
observed in the WBRT
arm. No statistically
differences were found in
the radiologic response
between the two
treatment arms
V Results primary
outcome
1. - Patients with brain
metastases from
melanoma, renall cell
carcinoma and sarcoma
(radioresistant primary
tumors) fare poorly with
WBRT as the primary
treatment modality
- The addition of WBRT
significantly improved
1+2. -Median survival time
10-20 weeks for patients
with melanoma primary
tumors and from 8-37
weeks for patients with
renall cell primary tumors
- RPA-class is predictive
factor of survival
study quality
1. C
2. No dropouts
3. Retrospective,
descriptive, do patients
have synchronous brain
metastases? (what is the
definition for
"synchronous" used in this
study?), inclusion period
not recent, selection bias
1. B
2. 2 patients lost to FU
3. Phase II trial,
randomization method not
described, prematurely
stopped the study due to
low accrual
I Study ID
1. Brown PD et al,
for patients with
"radioresistant" brain
metastases.
Neurosurgery, 2008
III Patient
characteristics
1. Retrospective, case
1. Brain metastases from
serie
sarcoma, melanoma,
2. Not reported
renal cell carcinoma;
3. Mayo Clinic, Rochester, radiosurgery at Mayo
MN
Clinic, Rochester, MN
4. 41 patients
2. Age, primary cancer
5. January 1990 - March
location (sarcoma,
2000 (event is death or
melanoma, renal cell),
last follow-up)
systemic status, RPA
class, brain tumor location
II Method
IV Interventions
1. WBRT (35 Gy / 14
fractions or 36 Gy in 12 or
18 fractions) and/or
surgical resection,
(with or without surgery)
2. Not reported
116
3.5
I Study ID
1. Cady B et al, Matched
pair analyses of stage IV
breast cancer with or
without resection of
primary breast site. Ann
Surg Oncol, 2008
II Method
1. Retrospective, cohort
2. Not reported
3. Massachusetts General
Hospital and Brigham and
Women's Hospital
4. 622 patients
5. 1970 - 2002 (until
2005)
III Patient
characteristics
and diameter, SRS dose,
initial treatment, initial
neurosurgical procedure
3. Not reported
1. Inclusion breast cancer
stage IV, patients residing
in Massachusetts
exclusion male breast
cancer or some other
malignant diagnosis not of
breast epithelial origin, not
stage IV on initial
inspection of
computerized registry
cases, registered before
1970, treated elsewhere
2. age, decade of
diagnosis; cancer
characteristics: size, type
grade, node status, organ
site of presenting principal
metastatic disease, extent
of metastases, surgical
specimen margin
analysis; type and
response to therapy: type
of surgical procedure,
systemic therapy-either
chemotherapy or
hormonal, radiation
therapy; sequence of
initial therapies
3. Primary site surgery
versus no surgery
IV Interventions
1. Primary site surgery:
mastectomy, modified
radical mastectomy
(MRM), wide local
excision with axillary
dissection, wide local
excision with the
expressed intent of being
therapautic
2. No therapeutic primary
breast cancer surgery:
core biopsy, incisional or
excisional biopsy for
diagnosis, tissue for
marker studies without
therapeutic intent, no
attempt was done to
remove all disease,
excision resulting in
extensive positive
margins with no reexcision
V Results primary
outcome
local control
1. - 1970-1979 = 19%,
1980-1989 = 34%, 19901999 = 37%, 2000-2002 =
11%
- N = 622 of whom 388
pts had no primary site
surgery and 234 pts had
surgery
1+2. - Patients who
underwent primary site
surgery had improved
survival compared to
patients who did not
receive surgery
- Case-matching either
reduced or eliminated
survival advantage
apparently achieved by
primary site surgery
compared with patients
without surgery
- Sequence of treatment:
benefit of surgery in
delayed surgery after
initial systemic therapy
study quality
introduced (radioresistant
primary tumors to
conventionally
fractionated external
beam therapy)?
heterogenous tumor
group
1. B
2. No dropouts
3. Retrospective,
descriptive, do patients
have synchronous brain
metastases? (what is the
definition for
"synchronous" used in this
study?), inclusion period
not recent, selected group
of patients (radioresistant
primary tumors to
conventionally
beam therapy)
117
3.5
I Study ID
II Method
1. Flannery TW et al,
Long -term survival in
patients with
synchronous, solitary
brain metastasis from
non-small-cell lung cancer
treated with radiosurgery.
Int J Radiot Oncol Biol
Phys, 2008
1. Retrospective
2. Not reported
3. Not reported
4. 42 Patients
5. 1993 - 2006 (follow-up
not described)
1. Hu C et al, Nonsmall
cell lung cancer
presenting with
sychronous solitary brain
metastasis. Cancer, 2006
1. Retrospective single
arm cohort study
2. Not reported
3. University of Texas
M.D. Anderson Cancer
Center
4. 84 Patients
5. December 1993
through June 2004
(follow-up until 2 years
after inclusion)
III Patient
characteristics
1. Patients with
NSCLC and a
synchronous, solitary
brain metastasis
("synchronous" is defined
as having simultaneous
brain and lung disease at
diagnosis or within 3
months of histologic
diagnosis; "solitary" is
defined as single brain
lesion representing the
only extrathoracic disease
burden based on CTimaging of the chest and
abdomen with or without
positron emission
tomography (PET)
imaging) detected by
gadolimium-enhanced,
thin-slice MRI and treated
with GKSRS
2. Sex, age, KPS, thoracic
stage, nodal status,
diameter and location
brain metastases
3. Not reported
1. Inclusion patients with
brain metastases, solitary
synchronous from NSCLC
diagnosed within 1 month
of the primary lung cancer
diagnosis, treated with
SRS or neurosurgery
any other distant
metastases (e.g. liver,
bone, or adrenal
metastases)
2. Sex, age, KPS,
histopathologic subtype,
stage (after excluding
presence of brain
metastases), RPA-class
IV Interventions
1. Gamma Knife
Stereotactic Radiosurgery
= median dose 18 Gy to
50% isodose line; WBRT
(based on physician
and/or patient preference)
2. Not reported
1. SRS (linear accelerator
with 6 MV photons,
median dose = 18 Gy,
one single session) or
craniotomy;
postprocedurral WBRT =
30 Gy/10 fractions
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. - Median overall
survival (OS) = 18 months
(1.5-150 months);
- 1-, 2- and 5-Year
actuarial OS = 71.3%,
34.1% and 21%;
- Patients who had
definitive thoracic therapy
vs. those who had
nondefinitive therapy had
a median OS of 26.4
months vs. 13.1 months,
5-year OS rate = 34.6%
vs. 0%;
- Good performance KPS
>= 90 median OS 27.8
months compared with
13.1 months for those
with a KPS < 90;
- Clinical trend toward
improved OS in patients
with N0/N1 disease vs.
patients with N2/N3
disease
1+2. Not reported
1. - 1-, 2-, 3-, 5-Year
1+2. Not reported
overall survival rates =
49.8%, 16.3%, 12.7%,
7.6%; median survival
times for SRS and
surgery groups = 7.4 and
12 months;
-2-Year primary cancer
recurrence-free survival
rate for pts whose primary
cancer has been treated =
53% for stage I and 24%
for non-stage I pts;
median survival time for
patients whose primary
cancer had been treated =
25.6 months for stage I
study quality
1. C
2. No dropouts
3. Single arm
retrospective, small
sample size, patient
selection good
performance status
1. C
2. No dropouts
3. Retrospective, long
inclusion period, small
subgroup sample size
118
3.5
I Study ID
1. Le Scodan R et al,
Breast cancer with
synchronous metastates:
survival impact of
exclusive locoregional
radiotherapy. J Clin
Oncol, 2009
II Method
1. Retrospective
2. Not reported
3. Rene Huguenin Cancer
Centre, Saint Cloud,
France
4. 581 patients
(censoring = july 2007)
III Patient
characteristics
3. Not reported
1. Inclusion intact primary
breast tumor and
synchronous metastases
at diagnosis
isolated involvement of
ipsilateral supraclavicular
lymph nodes or with an
personal history of
cancer, patients who
survived for 30 days or
less
2. Age, clinical tumor
stage, clinical node stage,
histologic type and grade,
tumor HR status, bone
metastases, bone only,
visceral metastases, brain
metastases, multiple
sites, CT, HT, medical
treatment
3. Locoregional treatment
versus no locoregional
treatment
V Results primary
outcome
and 7.3 months for nonstage I pts
- 1- And 2-year local
control rates = 83.9% and
77.9%; corresponding
rates SRS group = 61%
and 61% and
neurosurgery = 97% and
88%;
- No significant
associations between
KPS, RPA, histologic
subtype with local brain
control, brain distant
metas or overall survival
rates
1. Locoregional
1. - LRR + = 320 pts, LRR 1+2. Not reported
radiotherapy = total dose
- =261 pts;
of 45 or 50 Gy (1.8 - 2.0
- Cut off date = 497 pts
Gy per daily fraction);
died (83,8%);
additional dose of 20 - 30 - Overall survival 1-, 3-, 5Gy to gross tumor
years = 73% (95% CI 69volume. Regarding
76%), 36% (95% CI 32regional lymphatics,
40%), 17% (95% CI 13.7additional dose delivered
20.4%);
to suptraclavicular fossa -- - LRT + = median survival
> patients with or without
is 32 months and 3-year
prior surgery. Additional
OS-rate is 43,4% versus
systemic treatment was
21 months and 26.7% for
provided for a greater part LRT - (association still
of this group
present after correcting
2. No surgery or radiation selection bias (worse
therapy to the primary
performance patients);
tumor or the regional
- Association between
lymphatics and received
LRT and improved
systemic treatment only
survival was particularly
marked in women with
visceral meta's
- Prognostic factors = age
at diagnosis, visceral
metastases, involvement
of multiple sites,
endocrine treatment, LRT;
- Adjusted HR for late
death (≥ 1 year) = 0.76
IV Interventions
study quality
1. B
2. No dropouts
3. LRR group = various
doses radiotherapy,
blinding outcome?
119
3.5
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
IV Interventions
1. Modi A et al, Does
surgery for primary nonsmall cell lung cancer and
cerebral metastasis have
any impact on survival?
Interact Cardiovasc
Thorac Surg, 2009
2. Not reported
3. 1950-2008
4. Medline
5. Retrospective
observational
6. 11 Studies
1. 1950-November 2008
using OVID interface,
(exp lung cancer / OR
lung cancer.mp.) AND
(exp brain neoplasms /
OR cerebral
metastas$.mp.) AND (exp
thoracic surgery / OR exp
thoracic surgical
procedures / OR
lobectomy.mp. OR
pneumonectomy.mp.)
2. Not reported
1. Surgical resection of
Lung cancer
2. Presence of any intrathoracic lymph node
involvement, mediastinal
lymph node involvement,
adenocarcinoma subtype,
CEA levels at
presentation, response to
induction
chemotherapy and KPS
1. Mori Y et al,
for brain metastasis from
renal cell carcinoma.
Cancer, 1998
1. Prospective
2. Not reported
3. Not reported
4. 35 Consecutive
patients
5. 1988-1996 (follow-up =
6 months after treatment
last patient)
1. Brain metastases
(including synchronous =
diagnosed within 60 days
from the diagnosis of
primary Renal Cell
Carcinoma (RCC);
metachronous = tumor
identified > 60 days after
diagnosis of primary
RCC) from RCC who
radiosurgery between
1988 and 1996
2. Age, sex, brain
metastases treated with
radiosurgery, clinical
presentation, KPS,
1. Stereotactic
radiosurgery (mean
radiosurgery tumor
margin dose = 17.0 Gy
(range 13-20 Gy; 28 pts
underwent 1 radiosurgery
procedure, 7 underwent 2
separate gamma knife
radiosurgeries after
recurrence of local tumor
or development of new
brain metastases)
2. Not reported
V Results primary
outcome
(95% CI 0.61-0.96)
1. - A vast majority of
patients with synchronous
presentation underwent
cerebral metastasectomy
prior to lung resection
which led to a rapid
regression of neurological
symptoms.
- The median survival for
the curative intent groups
(bifocal therapy±adjuvant
treatment) ranged from 19
to 27 months (mean =
23.12±3.3 months) and at
1, 2 and 5 years from
56% to 69% (mean =
63.9±5.6%), 28% to 54%
(mean = 38.7±11%) and
11% to 24% (mean =
18±5.7%), respectively. In
comparison, the median
and 1-year survival of the
palliative groups were
7.1–12.9 months (mean =
10.3±2.9 months) and 33–
39.7% (mean =
35.3±3.8%), respectively
1.- Overall survival time =
11 months after
radiosurgery; 1-year
survival after radiosurgery
= 43%, 2-year survival =
22%;
- Prognostic factors
multivariate = young age
(< 55 years), absence of
active disease,
chemotherapy and/or
immunotherapy after
radiosurgery --> increased
survival
study quality
1+2. Not reported
1. B
2. No information on
selection proces papers
included in review (2
independent reviewers,
selection criteria used?),
no information on quality
assessment per included
study, most included
studies single arm
cohort/case series,
included studies small
sample sizes
1+2. Local control was
achieved in 35 tumors in
23 patients. Local failure
observed in radiosurgery
alone group --> WBRT
might contribute to local
control. However, rate of
development of new
distant brain tumors was
similar between groups
1. C
2. No dropouts
3. Moderate and good
performance study group
(selection bias?), small
sample size, various
exposure-strategies
radiosurgery,
120
3.5
I Study ID
II Method
1. Yang SY et al,
Pulmonary resectionin
patients with nonsmall-cell
lung cancer treated with
gamma-knife radiosurgery
for synchronous brain
metastases. Cancer, 2008
1. Retrospective casecontrol
2. Authors have no
conflict of interest and no
personal or institutional
financial interest in drugs,
material, or devices
described
3. Seoul National
University Hospital
Gamma Knife Center
4. 31 Patients
5. January 1998December 2005 (followup date of death, date last
known to be alive / have
stable disease)
3.6
III Patient
characteristics
extracranial metastasis
and systemic disease,
WBRT, surgical resection,
adjuvant systemic
chemotherapy or
immunotherapy, no of
radiosurgical procedures
3. Not reported
1. Patients with NSCLC,
KPS of ≥ 70, thoracic
stage I or stage II, brain
metastases as only
extrathoracic metastases,
1 to 3 synchronous brain
metastases, each of
which should be < 3 cm in
diameter, no WBRT
before GKRS,
receivement GKRS for
brain metastases
2. Age, sex, KPS, tumor
cell type primary tumor,
thoracic staging, type of
treament for lung cancer,
metastatic brain tumors,
tumor volume, margin
dose (Gy)
3. Treatment group with
concomitant pulmonary
resection vs. treatment
group without concomitant
pulmonary resection
V Results primary
outcome
1. - Median time between
GKRS and pulmonary
resection = 7 days
- Mean overall survival
treatment group = 64.9
months compared with
18.1 months in control
group
- 1-Year survival rate =
100% and 66,7%, and 2year survival rate = 87,5%
and 22.5% in treatment
and control, resp.
- Thoracic stage I = 75,7
months mean overall
survival compared to 56,7
months for thoracic stage
II in treatment group;
thoracic stage I = 22,2
months mean overall
survival compared to 6,9
months for thoracic stage
II in control group
1+2. - Mean progressionfree survival = 60,5
months in treatment and
16,8 months in control
- Systemic chemotherapy
= associated with
prolongation of
progression-free survival
1. B
2. No dropouts reported
3. Gamma-knife
radiosurgery part of
treatment modalities in
The Netherlands??,
decision to undergo
pulmonary resection was
determined by the patient
and his or her physician
and hospitals --> selection
bias??, small sample size
V Results primary
outcome
1. Temozolomide 150-250 1. 5 Pts PR & 1 pt CR of
mg/m2 for 5 days followed extracranial metastatic
by immunotherapy with
melanoma (2 pts after
GM-CSF, IL-2, IFNα for
temo. + immuno, 4 pts
12 days every 4 weeks
after temo), 7 pts with SD
vs. temozolomide 200
(4 pts after temo. +
mg/m2 for 5 days every 4 immuno, 3 pts after temo)
weeks with or without
--> total of 13 pts (24%): 5
1+2. - Survival: median
overall survival 179 pts =
7.4 months --> 52 pts with
evaluable BM = 5.6
months vs 127 pts with
8.4 months
- Major cause of death for
11 pts = neurologic PD in
study quality
1. B
2. 1 Pt excluded due to
previous RT
3. Differences in patients
characteristics of 3 trials?
(generalisation?), small
sample size, possibly
(selection) bias introduced
IV Interventions
1. Resection + GKRS
(dose selection was
based on various factors
including target volume,
patient status, tumor
location, and a predicted
dose-response relation for
necrosis of the brain
parenchyma according to
the 1% complication line
of Kjellberg)
2. GKRS (dose selection
was based on various
factors including target
volume, patient status,
tumor location, and a
predicted dose-response
relation for necrosis of the
brain parenchyma
according to the 1%
complication line of
Kjellberg)
study quality
I Study ID
1. Boogerd W et al,
Temozolomide in
advanced malignant
melanoma with small
brain metastases; can we
withhold cranial
irradiation? Cancer, 2007
II Method
1. Retrospective
from A research grant
from Schering-Plough
Corporation, Maarssen,
The Netherlands
3. Not reported
4. 179 Patients --> 53
III Patient
characteristics
1. Inclusion histologically
proven melanoma with
extracranial metastatic
disease, age >18 years,
Karnofsky performance
>=70, adequate bone
marrow function & renal
function & liver function.
IV Interventions
121
3.6
I Study ID
II Method
patients with BM
5. Not reported (duration
follow-up time = 48
months)
1. Chun PY et al, Gamma
Knife surgery for
metastatic brainstem
tumors. Journal of
Neurosurgery, 2006
1. Retrospective
2. Not reported
3. University of Virginia
Health Systems's Lars
Leksell Center for Gamma
Surgery
4. 53 Patients
5. March 1989 - March
2005 (last date of followup unknown)
III Patient
characteristics
No previous
chemotherapy or
immunotherapy except
adjuvant IFN α was
allowed
BM >2 cm in greatest
dimension, localisation in
brain stem, and edema
that required steroid
treatment were excluded
2. Sex, median age, site
of metastasis
3. 3 Trials
1. Patients with metastatic
brainstem tumors who
were treated with GSK at
the University of Virginia
Health Systems's Lars
Leksell Center for Gamma
Surgery
tumor (16 lung, 15 breast,
6 melanoma, 5 RCC, 2
CRC, 1 bladder, 1
ovarian, 1 thyroid,1
pancreatic, 1 skin
fibrohistiocytoma, 4
unknown), active
extracranial disease,
location brainstem tumor,
symptoms before GKS,
prior therapy, volume
tumor
3. Not reported
IV Interventions
immunotherapy vs.
temozolomide 200 mg/m2
for 5 days every 4 weeks
2. Not reported
1. Gamma Knife Surgery
(GKS), previous or
ongoing chemotherapy,
fractionated radiotherapy
(mean dose = 17.6 Gy,
mean max. dose 42.7 Gy)
before GKS (21 pts)
2. Not reported
V Results primary
outcome
pts response of BM (2 pts
pts after temo) and 6 pts
had stabilisation (4 pts
pts after temo), 2 / 13
non-responders?, 8 of 11
responders =
asymptomatic
- Among 40 pts with BM:
29 pts PD, 2, SD. In 9 pts
brain MRI was not
obtained, 16 pts received
cranial RT (1 pt
documented response)
1. 18/53 Pts asympt.
brainstem tumor (6
incidently during imaging,
12 associated with other
intracranial metastases)
- 7 Pts = CR, 22 pts = PR,
3 pts = SD, 5 pts = PD
- No prognostic factor
stat. significant
3 pts, extracranial PD in 6
pts, 1 pt survived and one
lost-to-follow-up
(emigration)
- Among 40 pts (nonresponders) extracranial
PD in 17, neurologic PD
in 12, both extra- and
intracranial PD in 10 and
1 pt unknown, toxicity: no
intracranial hemorrhagic
complications in the 52
evaluable pts was
observed, no signs or
symptoms of brain edema
following immunotherapy
1+2. 5 Pts without
imaging FU data = 1014.5 months, 37 pts = 9.8
months, 11 pts survived
less than 4 months
study quality
1. B
2. Information imaging not
completed for 16 patients
3. Dose rate GKS varied,
CT instead of MRI
(contraindication), imaging
FU data not available for
11 pts because of survival
time less than 4 months
and 5 pts because of
refusal (30%), primary
tumor site included
variable = generalisation
very low
122
3.6
I Study ID
1. Hassaneen W et al,
Asymptomatic
cerebellopontine angle
and lateral ventricle
metastases from renal cell
carcinoma: case report
and literature review.
Journal of Neurosurgery,
2009
1. Herfarth KK et al,
Linac-based radiosurgery
of cerebral melanoma
metastases: Analysis of
122 metastases treated in
64 patients.
Stahlentherapie und
Onkologie, 2003
1. Hochstenbag MMH et
al, Asymptomatic brain
metastases (BM) in small
II Method
1. Case report
2. Not reported
3. Not reported
4. 3 Patients
5. None
III Patient
characteristics
1. Not reported
2. Age, sex, diagnosis
primary tumor, curative
treatment
3. Not reported
IV Interventions
1. MRI, radiosurgery (18
Gy each BM)
2. Not reported
1. Retrospective
2. The work has been
supported in part by the
grant of the Tumor Center
Heidelberg/Mannheim
and the Humboldt
Foundation/ No
information on the conflict
of interest
3. Not reported
4. 64 Patients
5. 1986 - May 2000
(duration follow-up 255
months)
1. Inclusion patients
treated with single highdose stereotactic radiation
therapy
exclusion patients with a
combined treatment
approach
2. Age, sex, Karnofsky
performance index,
extracerebral tumor
manifestation, no. of BM,
time from diagnosis of
malignant melanoma to
cerebral disease
3. Not reported
1. A single high-dose
radiation treatment (linacbased stereotactic
radiosurgery)
2. Not reported
1. Prospective
2. Not reported
3. Not reported
1. Patients with
1. MR-imaging;
histologically or
combination
cytologically proven SCLC chemotherapy consisting
V Results primary
outcome
1. 4 Months of FU = pt still 1+2. Not reported
asymptomatic for BM,
after 7 months surgery -->
total resection, recurrence
of BM
study quality
1. C
2. Not reported
3. No causality, case
report
1. 12/64 Pts (19%) had
neurological symptoms -> 41/64 asymptomatic
2. Toleration treatment =
well in majority of cases: 5
pts worsened temporarily,
for 12 pts with
neurological symptoms
before therapy --> 5
improved after therapy. 41
pts remained
asymptomatic or no
worsening and 13 pts
worsened neurologically
during FU ; actuarial local
tumour control = 81%,
meta's with dm >=20mm:
sign worse local control
than smaller BM.
3. Local tumor control
prob. dependent on
applied dose ; 48/64 pts
(75%) = deceased during
FU, median actuarial
survival = 10.6 months
with 1- and 2-years
survival of 47 and 24%
4. Presence of
extracerebral tumor
manifestation at time of
treatment was associated
with poorer survival (p =
0.04)
1. - 13/125 Pts = sympt.
BM, 17/112 pts = asympt.
BM (6/17 pts upgraded
1+2. Not reported
1. B
2. No loss to follow up
reported
3. Cause of death
unknown; generalisation
results?, follow-up ptsnumbers is difficult, small
sample size
1+2. No significant
difference in survival
between symptomatic or
1. B
2. 3 Cases not completely
staged (unknown if
123
3.6
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
2. Age, stage (LD or ED
(includes diagnosis with
MRI-imaging)
3. Not reported
IV Interventions
of cyclophosphamide
1000mg/m2 and
mg/m2 on days 1, 3 and 5
every 3 weeks for a max.
of 5 cycles
2. Not reported
V Results primary
outcome
from LD to ED)
asymptomatic BM and no
- 17 Asymptomatic BM pts significant difference
treated with
compared to pts with LD
chemotherapy: 2 pts died
because of PD, 3 pts
symptomatic due to PD,
remaining 12 pts
completion of 5 cycles of
chemotherapy (1 pt = CR,
4 pts PR, 7 pts PD)
cell lung cancer (SCLC):
MR-imaging is useful at
initial diagnosis. Journal
of Neuro-Oncologie, 2000
4. 125 Consecutive
patients
5. March 1990 - June
April 2000)
1. Hochstenbag MMH et
al, MR-imaging of the
brain of neurologic
asymptomatic patients
with large cell or
lung. Does it influence
prognosis and treatment?
Lung Cancer, 2003
1. Prospective
2. Not reported
3. Outpatient department
of pulmonary diseases at
the University Hospital
Maastricht
4. 91 Patients
5. January 1996 - January
2000 (duration follow-up =
at least 6 months or until
death)
1. Neurologic
asymptomatic patients
with histologically or
cytologically proven large
cell carcinoma or
lung
2. Age, sex, pathological
diagnosis, clinical stage
3. MRI normal / nonmetastatic vs.MRI
metastatic
1. MRI of the brain
2. Not reported
1. 13/91 Pts (14%) =
asymptomatic, found by
neurologist or MRI,
upgrading stage disease
7/91 pts
1+2. Not reported
1. Kim YS et al,
for patients with nonsmall
cell lung carcinoma
metastatic to the brain.
Cancer, 1997
1. Retrospective
2. Not reported
3. Not reported
4. 77 Consecutive
patients with NSCLC BM
5. 1988 - 1995 (clinical
and neuroimaging followup was obtained for all
patients up to 60 months
after radiosurgery)
1. Patients with NSCLC
brain metastases
2. Age, male / female
ratio, type of primary
tumour, Onset of brain
metastases after
diagnosis of lung
carcinoma, clinical
presentation, extracranial
metastases and systemic
disease, WBRT, Surgical
resection, resection of
lung carcinoma, radiation
therapy for lung primary,
Adjuvant systemic CT, No
of radiosurgery
procedures
1. WBRT ( mean dose =
34 Gy), craniotomy,
radiosurgery (Leksell
stereotactic coordinate
frame, GKS = median
radiosurgical tumor
margin dose = 16 Gy)
2. Not reported
1. 17/77 Pts (22%)
asymptomatic BM = 14
pts favorable group with
no neurologic deficit, no
active systemic disease
and tumor greatest
dimensions <= 2 cm
1+2. Overall median
survival = 10 months after
radiosurgery; presence of
existing neurologic deficit
at time of radiosurgery
and extent of systemic
disease = significant
prognostic factors;
median survival of pts
with neurologic deficits =
8 months vs. 17 months
for pts without neurologic
deficits --> 14 pts =
favorable group who had
no neurologic deficit, no
active systemic disease
and tumor greatest
study quality
included for analyses)
3. MR Findings were
blindly reviewed by a
neuroradiologist with
extensive experience in
cerebral MR-imaging and
a neurologist (bias less
prominantly), results
concerning asymptomatic
BM based on small group
of pts
1. B
reported
3. MRI-findings were
reviewed independently
by a neuroradiologist and
a neurologist; negative
MRI-studies were
considered to be falsenegative if a brain
mtastasis was detected
within 6 months of FU, ptgroup all stages (so: what
is the likelyhood of finding
BMs in stage 1?
(comparisons with other
studies?))
1. B
2. No patient was
excluded from FU
analysis
3. Old dataset, only few
results on group
asymptomatic pts
124
3.6
III Patient
characteristics
3. Not reported
I Study ID
II Method
IV Interventions
1. Mori Y et al,
for brain metastasis from
renal cell carcinoma.
Cancer, 1998
1. Retrospective
2. Douglas Kondziolka,
M.D. is supported by
National Institute of
Health Grants. Douglas
*Kondziolka. M.D. and L.
Dade Lunsford , M.D. are
consultants with Elekta
Instruments, Atlanta
Georgia
3. Not reported
4. 35 Consecutive
patients
5. 1988-1996 (follow-up =
6 months after treatment
last patient)
1. Brain metastases
(including synchronous =
diagnosed within 60 days
from the diagnosis of
primary Renal Cell
Carcinoma (RCC);
metachronous = tumor
identified > 60 days after
diagnosis of primary
RCC) from RCC who
radiosurgery between
1988 and 1996
2. Age, sex, brain
metastases treated with
radiosurgery, clinical
presentation, KPS,
extracranial metastasis
WBRT, surgical resection,
adjuvant systemic
chemotherapy or
immunotherapy, no of
radiosurgical procedures
3. Not reported
1. Radiosurgery guided by
Gamma knife, using 1-7
isocentres, mean
radiosurgery tumor
margin dose was 17.0 Gy
2. Not reported
1. Schadendorf D et al,
Dose-intensified bi-weekly
temozolomide in patients
with asymptomatic brain
metastases from
malignant melanoma: A
phase II DeCOG/ADO
study. Annals of
Oncology, 2006
1. Prospective, openlabel, phase II trial
2. Not reported
3. Multicenter: 8 German
centres
4. 45 Patients with
histologically confirmed
malignant melanoma and
newly diagnosed
neurologically
asymptomatic brain
metastases
5. 2002 - 2004 (1 year
1. Included were patients
with the age >=18 years,
a life expectancy greater
than 3 months, Karnofsky
performance status
>=70% and adequate
blood cell counts
(polynuclear neutrophils
>=1500/mm3, platelets
>=100 000/mm3 and
haemoglobin >= 8 g/dl).
Patients with or without
prior chemotherapy
1. Temozolomide = orally
in fasting state, once a
day for 7 days/week,
repeated every other
week, at a dose of 150
mg/m2/day (previously
untreated) or 125
mg/m2/day (previously
treated) on days 1-7 and
15-21 of every cycle
month
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. - Prevalence
asymptomatic BM = 7/35
(20%)
- 39/52 Tumors in 26 pts
evaluated by imaging up
to 31 months after
radiosurgery; 8 tumors
disappeared, 17
decreased in size, 10
tumors were stable -->
local control in 35 tumors
(90%) in 23 patients
(88%)
- Local tumor progression
= 4 / 39 tumors in 3 pts
- Improvement side-effect
edema or intratumoral
hemorrhage
- Contribution of WBRT to
local tumor control = 2
groups (25 pts) --> 1
group with radiosurgery
and WBRT and 1 group
with radiosurgery alone:
local failure only in group
radiosurgery alone,
development of new
distant brain tumors
similar
1. Total of 89 cycles were
applied with 40 started
and 34 completed cycles
in arm 'pts previously
untreated' vs. 49 started
and 41 completed in arm
'pts previously treated,
mean duration was 48
days in both arms; PD =
33 pts (82%), 2 = PR
(4.4%), 5 = SD (11.1%)
dimensions <= 2 cm =
median survival 26
months.
1+2. Overall median
survival = 11 months after
radiosurgery and 14
months from diagnosis of
BM. One-year survival
after radiosurgery = 43%,
2-years survival = 22%;
factors that contributes to
survival = age, Karnofsky
at time of radiosurgery
and nephrectomy prior to
radiosurgery (univariate
testing); age, absence of
active systemic disease,
and chemo and/or
immunotherapy after
radiosurgery
(multivariate); younger pts
better median survival
(<55 years = 16 months
vs. >55 years = 4 months)
study quality
1+2. Median overall
survival = 4.1 months with
3.6 months for pts with
prior therapy and 4.3
months for pts without
prior therapy;
myelosuppression = most
severe adverse event,
treatment discontinuation
because of disease
progression most
common reason
1. B
2. 41 Patients
discontinued because of
progressive disease and
refusal; pts who required
dose reduction to a dose
level of <100mg/m2 of
temozolomide or if restart
of therapy was not
possible within 21 days
after last drug application,
pts were taken off the
study
1. B
2. Lost to follow up in
follow-up imaging tumor
control = 13 tumors were
not imaged due to early
patient death (causes of
death described) or to
failure to obtain follow-up
imaging
3. Old dataset; pts
received or CT or MRI;
threshold p-value?;
prevalence asympt. BM
presented, but no other
comparison is made;
small sample size
125
3.6
I Study ID
II Method
after treatment)
1. Seute T et al, Detection
of brain metastases from
small cell lung
cancer:consequences of
changing imaging
techniques (CT versus
MRI). Cancer, 2008
1. Prospective
2. Not reported
3. University hospital of
Maastricht
4. 481 Patients
2004 (at least 1 year after
diagnosis)
III Patient
characteristics
[except temozolomide or
disease progression
during previous
dacarbazine (DTIC)
therapy] were accepted
2. Descriptive:age,
gender, time from initial
diagnosis of melanoma,
prior therapies, no. of
baseline brain meta's,
pretreatment of brian
lesions, extracerebral
meta's, distribution of
extracranial meta's
3. Patients previously
untreated vs.patients
previously treated with
chemotherapeutics
1. Patients with
microscopically and
SCLC and treated in the
University Hospital of
Maastricht
2. Age, sex, extensive
disease, era of diagnosis
(CT vs. MRI)
3. CT vs. MRI
IV Interventions
1. Until 1999: pts initially
treated with combination
chemo
(cyclophosphamide 1000
mg/m2 and doxorubicin
45 mg/m2 on day 1 and
etoposide 100 mg/m2 on
days 1, 3 and 5 repeated
every 3 weeks with max.
of 5 cycles. From 2000, all
LD pts: carboplatin AUC 5
on day 1 and etoposide
120 mg/m2 on days 1, 2
and 3. Local radiotherapy
to primary tumor site after
chemotherapy; after 1995
all LD pts received
locoregional RT after
partial or complete
response to chemo. From
2000, LD with WHO
performance score of 0 to
1 were treated with
concomitant
chemoradiotherpay and
LD pts with WHO
performance of 2 to 3
V Results primary
outcome
study quality
3. Two-stage Simon's
design (taking into
account loss to follow-up),
% loss to FU?, small
sample size
1. - More pratients with
ED disease during MRIera
- During MRI-era 86% of
pts underwent imaging of
the brain vs 74% during
CT-era
- 11% Asympt. BM in
MRI-era vs. 0% in CT-era
time after diagnosis of
SLCL = 8.6 months for pts
in CT-era and 8.7 months
for pts in MRI-era
- Survival times between
pts with single and
multiple BM in both CTand MRI-era (covariates
sex and age) = pts with
detected multiple BM
have 3.2 times higher risk
of dying compared to pts
with single BM
- 39/193 Pts (20%)
received PCI in CT-era
compared to 9/135 pts
7%) in MRI-era
- Pts who received PCI
had a longer median
survival than pts without
PCI
1. B
2. 48 Patients (15/48 had
autopsy) had no CT scan
vs 31 patients (20/31 had
autopsy) no MRI
3. The neuroradiologist
had not seen the patients
in person and was not
aware of the patients
systemic response =
blinding, CT/MRI
performed on separate ptgroups
126
3.6
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
1. Seute T et al,
Response of
asymptomatic brain
metastases from smallcell lung cancer to
systemic first-line
chemotherapy. Journal of
1. Prospective
2. Not reported
3. University hospital of
Maastricht
4. 181 patients
2003 (at least 1 year after
diagnosis)
1. Patients with
microscopically and
SCLC and treated in the
University Hospital of
Maastricht
2. Age, sex, brain
metastases only, brain
metastases in posterior
fossa, other metastatic
sites
3. Symptomatic vs.
asymptomatic BM
1. Yokoi K et al, Detection
of brain metastasis in
potentially operable nonsmall cell lung cancer.
Chest, 1999
1. Prospective
2. Not reported
3. Not reported
4. 332 Patients
5. January 1989 December 1995 (duration
follow-up: 2 year after
lung resection)
1. Patients with primary
non-small cell lung cancer
who were free of
neurologic signs and
symptoms and were listed
for surgical treatment
2. Patients listed for
surgical treatment without
symptoms preoperative;
155 pts with CT, 177 pts
with MRI: no statistically
significant differences in
gender, age, histologic
type primary tumor or
clinical stage
3. CT vs. MRI
IV Interventions
were treated with
sequential
chemoradiotherapy
2. Not reported
1. Combination
of cyclophosphamide
1000mg/m2 and
mg/m2 on days 1, 3, and
5 repeated every 3
weeks, with a maximum
of five cycles
2. Not reported
1. MRI
2.CT
V Results primary
outcome
study quality
1. -24/181 Pts (13%)
asymptomatic BM
-22/24 Pts: 5 cycles of
first-line chemo, none
received cranial irradiation
-6/22 Pts had complete or
partial remission response
of BM
-3/22 Pts became
symptomatic during last
cycle of first-line, 19/22
became symptomatic
after completing chemo
(after 2.3 months)
1. CT-pts = 1/155 preoperative (asympt.),
10/155 post-operative (6
pts asympt) vs. MRI-pts
6/177 pre (all asympt.),
6/177 post (4 pts asympt)
-Single BM in 5/11 CT-pts
vs. 7/12 MRI-pts
-Mean maximal size of
brain tumors was sign.
smaller in the MRI group
than in the CT-group
-12 Pts with single meta:
6 were treated with
surgical resection and RT
with or without CT, 2 pts
with or without CT, 1 CT
and RT, 3 RT, almost all
pts with multiple metas:
WBRT vs. 7 pts with preoperative BM: 2 were
treated with surgical
resection and CT with or
without RT, 2 CT and RT,
2 CT, 1 RT
1+2. Symptom-free
survival did not differ
between cranial
responders and cranial
non-responders in the
asymptomatic group
- Pts with asymptomatic
BM had a median survival
time of 8.3 months vs.
10.5 months of
symptomatic BM with
WBRT
1. A2
reported
3. Radiological response
was evaluated blindly,
22/24 pts received the
same treatment, small
sample size. External
validity possible for the
Dutch population
1+2.Median survival time
after treatment of BM = 10
months in CT-group and
17 months in MRI-group
2. 1- And 2-years survival
in CT-group were both
27% vs. 62% and 33% in
MRI-group
3. Overall median survival
from beginning of
treatment in all pts was 11
months in CT-group and
20 months in MRI-group,
1- and 2-year overall
survival in CT = 45% and
27% and MRI = 87% and
33%
1. B
2. 53 Patients lost to
follow up because of
partial lung resection
3. No independent
measurements of the
reference and index test;
the patients did not
receive both index and
reference tests
127
3.6
I Study ID
1. Kim JE et al, Epidermal
growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitors
as a first-line therapy for
never-smokers with
lung having asymptomatic
synchronous brain
metastasis. Lung Cancer,
2009
III Patient
characteristics
1. Retrospective
1. Inclusion pathologically
2. This study has been
confirmed
partially financed by the
grant from the Respiratory lung, never-smokers
Society of Extremadura
defined as those who had
(SEAR)
smoked fewer than 100
3. Korea
cigarettes during their
4. 23 Patients
lifetime, and documented
5. January 2005 - August asymptomatic brain
2007 (duration follow-up:
metastasis defined that
minimum 10 months)
neurological symptoms or
signs were absent or
easily controlled by
corticosteroid only. In
addition, patients were
required to be 18–75
years of age, with an
Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)
performance status (PS)
of 0–3, adequate
hematologic, hepatic, and
renal functions, defined as
white blood cell counts
(WBC) ≥4000/mm3,
absolute neutrophil counts
≥1500/mm3, platelet
counts ≥100,000/mm3,
hemoglobin levels≥10
mg/dL, alanine
aminotransferase or
aspartate
aminotransferase levels
≤2.5 times the normal
upper limit, serum bilirubin
levels ≤1.2mg/dL, and
serum creatinine levels
≤1.5mg/dL), absence of
uncontrolled active
infection, and measurable
disease in both
extracranial and
intracranial sites
exclusion prior
chemotherapy, including
II Method
IV Interventions
1. Once a day oral
gefitinib 250 mg
2. Once a day erlotinib
150 mg
V Results primary
outcome
1. 16/23 Pts = PR, 3/23
pts SD, 4/23 pts = PD -->
objective response rate =
69.6%, disease control
rate = 82.6%
-Gefitinib (16 pts) vs
erlotinib (7) = 13/16 PR,
2/16 SD, 1/16 PD vs. 3/7
PR, 1/7 SD, 3/7 PD
-12/21 Pts who
experienced PD received
one or more regimens of
chemotherapy
1+2. - Median PFS and
OS = 7.1 and 18.8 months
- No unacceptable toxicity
during treatment
- 2 Pts died due to causes
unrelated to disease
progression
- Gefitinib (16 pts) vs
erlotinib (7): PFS = 8.1
months vs. 6.5 months,
OS = 18.9 vs. 10.4
months
- Median PFS and OS of
those who received
WBRT was 7.1 and 18.9
months
study quality
1. B
2. 2 Pts died of causes
unrelated to disease
progression: taken into
account?, 11 pts refused
cytotoxic CT or had
deterioration of
performance status
3. Small sample size;
results applicable only for
a very specified group, no
control group, loss to FU?,
decision treatment was
made at physicians'
discretion = bias?
128
3.6
III Patient
characteristics
moleculartargeted
therapy, was not allowed;
or radiosurgery was also
not allowed.
2. Age, sex, ECOG
performance, extracranial
meta's, EGFR TKIs
3. Oral gefitinib 250 mg
vs. erlotinib 150 mg once
daily
1. Sanchez de Cos J et al, 1. Retrospective
Non-small cell lung
2. This study has been
NSCLC and radiologically
cancer and silent brain
partially financed by the
diagnosed brain
metastasis Survival and
grant from the Respiratory metastasis
prognostic factors. Lung
Society of Extremadura
2. Age, sex, ECOG
Cancer, 2009
(SEAR)
performance, TNM stage,
3. Hospital San Pedro de histological type,
Alcantara, Spain
synchronous BM, no. of
4. 81 Patients
BM, max. diameter largest
5. 1st January 1996 - 31st BM, neurologically
June 2007 (range
asymptomatic, treatment
duration follow-up time 6 - modality primary tumor,
36 months)
treatment modality BM
3. Not reported
I Study ID
1. Lee DH et al, Primary
Chemotherapy for newly
diagnosed nonsmall cell
lung cancer patients with
synchronous brain
metastases compared
with whole-brain
radiotherapy administered
first. Cancer, 2008
II Method
1. Randomised Clinical
Trial
NCC-0210140 and
0510140 from the
National Cancer Cente
3. Not reported
4. 48 Patients with
clinically silent BM
5. August 2002 November 2005 (range
duration follow-up time 20
- 59 months)
1. Pathologically
confirmed NSCLC and
clinically silent brain
metastases for which
surgery was not deemed
appropriate or indicated
either because of the
number (ie, _3) or the
location of metastatic
lesions ‘Clinically silent’
brain metastasis was
defined as the lesion from
which patients had no or
minimum neurologic
symptoms or signs, which
IV Interventions
V Results primary
outcome
1. 81/476 Pts with
NSCLC and radiologically
diagnosed BM --> 12/81
neurologically
asymptomatic, 69/81
symptomatic
- Asympt. patients had
better performance status
than symptomic pts
(p=0.048) as well as a
higher rate of
synchronous lesions
(p=0.002), a larger
number of tumors
detected by MRI
(p<0.001), and
significantly smaller brain
lesions (p=0.005)
1. Chemotherapy first
1. 1st Arm, intracranial
followed by WBRT.
tumor responses to
Chemotherapy consisted
chemotherapy were found
of gemcitabine at a dose
to be closely correlated
of 900 mg/m2 and
with extracranial tumor
responses (k = 0.82). With
25 mg/m2, which was
a median follow-up of 40
given on Days 1 and 8
months (range, 20–59),
and repeated every 3
there were no statistically
weeks. WBRT consisted
significant differences
of 30 grays (Gy) given in
noted in PFS after
10 fractions over 12 days
chemotherapy (3.6
2. WBRT first followed by months in the 1st arm vs
chemotherapy. WBRT
4.4 months in the 2nd arm
consisted of 30 grays (Gy) B; log-rank P 5.62) and
1. Cranial CT and MRIimaging, neurosurgery
and postoperative WBRT
(total dose of 30 Gy)
2. Not reported
1+2. - Median overall
survival: 5 months, 1- and
2-years survival rates
14% and 7.6%
- Good performance
status, active treatment
primary tumor and BM =
strongest prognostic
influence on survival
- Asymptomatic pts better
survival
- 8/10 Asymp. patients
remained free of
symptoms vs. 18/45
sympt. pts experienced
improvement or
stabilisation of neurologic
function
1+2. - Grade 3 or 4
neutropenia more
frequently in WBRT-arm
(79% vs. 40%), alopecia,
mild headache or
dizziness more frequently
in WBRT-arm
- QoL: EORTC
questionnaire before
intervention --> health
status most impaired in
both groups, no stat.
differences in function
scores or symptom scores
- After WBRT-intervention
study quality
1. B
2. One patient reported as
lost to follow up
3. Small sample size
asympt. BM; very long
period in which patients
were selected (changes in
treatment regimens??)
1. B
2. 4 Of the 23 pts in
WBRT-arm: no
receivement of CT due to
deterioration or early
death, 10 of the 25 pts in
CT-arm: deterioration or
early death; toxicity
measured for total CTgroup, but not for WBRTgroup
3. Small sample size, no
concealment of allocation
129
3.6
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
were easily controlled by
supportive care only,
including the
administration of
corticosteroids. Additional
eligibility criteria were as
follows: 1) ages 18 to 75
years; 2) Eastern
Group performance status
(ECOG PS) of 0 to 2; 3)
bidimensionally
measurable lesion(s) in
both intracranial and
extracranial site; 4)
adequate bone marrow,
hepatic, and renal
functions, defined as a
white blood cell count
>=4000/mm3, an absolute
neutrophil count (ANC)
>=1500/mm3, platelet
count >=100,000/mm3,
hemoglobin >=10 mg/dL,
alanine aminotransferase
or aspartate
aminotransferase >= 2.5
times the upper limit of
normal, serum bilirubin
>=1.2 mg/dL, and serum
creatinine >=1.5 mg/dL;
and 5) neither prior
chemotherapy nor
molecular-targeted
therapy
2. Age, sex, ECOG
performance, histology
primair tumor, no. of
intracranial metastasis,
extracranial extrathoracic
metastasis: presented
separately for 'primary CT'
and 'primary WBRT'
3. Prim. CT vs. prim.
WBRT
IV Interventions
given in 10 fractions over
12 days. Chemotherapy
consisted of gemcitabine
at a dose of 900 mg/m2
and vinorelbine at a dose
of 25 mg/m2, which was
given on Days 1 and 8
and repeated every 3
weeks
V Results primary
outcome
the median survival times
after the randomization
(9.1 months in the 1st
arm vs 9.9 months in the
2nd arm; log-rank P =.61)
. Grade 3 or 4
neutropenia occurred
more frequently in the 2nd
arm (79% vs 40%; P =
.014)
= global health status
impaired, physical and
cognitive function; after
CT = cognitive function,
whereas in WBRT slight
improvement
study quality
130
3.6
I Study ID
II Method
1. Moscetti L et al, Upfront chemotherapy and
radiation treatment in
newly diagnosed
nonsmall cell lung cancer
with brain metastases.
Cancer, 2007
1. Prospective
2. Not reported
3. 6 Oncologic centers
participating in the
outcome research
network for evaluation of
treatment results in
oncology consortium
4. 169 Patients --> 156
selected patients
5. Start point January
2001, end date not
described (range followup time 1-52 months)
1. Niwinska A et al, Occult
brain metastases in
HER2-positive breast
cancer patients:
Frequency and response
to radiotherapy. Acta
Oncologica, 2007
1. Prospective
2. Not reported
3. Department of Breast
Cancer at the Maria
Sklodowska-Curie
Memorial Cancer Center
and Institute of Oncology
in Warsaw, Poland
4. 32 Patients in their
asymptomatic period
5. October 2004 December 2004 (duration
follow-up time not clearly
described)
III Patient
characteristics
1. Pathologic proof of
NSCLC, stage IV disease
with synchronous BMs at
presentation evaluated by
brain computed
tomography scans with
additional magnetic
resonance imaging
studies in selected
patients, aged_80 years,
Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)
>= 2, and eligibility for
platinum- based
chemotherapy
2. 156 Pts: 2 cohort: CT =
110 & WBRT = 46; age,
sex, histology primary
tumor, no. and extent of
BM's, RTOG class, CNS
involvement,
chemotherapy differences
3. Chemotherapy cohort
vs. WBRT cohort
1. Patient with HER2positive breast cancer and
distant metastases and /
or locoregional failure and
overexpressed HER2,
currently treated in the
clinic
2. Median age, stage,
ER/PR, drug
administration
3. Breast cancer pts with
occult BM vs. breast
cancer pts without occult
BM
IV Interventions
1. Chemotherapy
(cisplatin-based)
2. WBRT
1. WBRT 30 Gy in 10
fractions of 3 Gy
2. No WBRT
V Results primary
outcome
1. Regardless of
treatment, the brain
response was 29% (27%
and 35% for the
chemotherapy and WBRT
cohorts, respectively; P
value not significant)
- Overall response rate
was 37%, progressionfree survival was 6
months, and the median
survival was 11 months.
Significant predictors for
survival were: brain
response (hazard ratio
[HR], 2.59; P =.0001),
modified Radiation
Therapy Oncology Group
class (HR, 0.87; P =.003),
and Eastern Cooperative
Oncology Group
performance status (HR,
1.49; P =.04)
1+2. - Median survival =
11 months, 3-year rate
survival = 5% --> overall
survival symptomatic and
asymptomatic pts = 11
months
- CT median survival = 10
months, WBRT = 14
months
study quality
1. B
2. 13 Pts excluded from
analyses due to different
pattern of care; 3 pts not
evaluable for intra- and
extracranial response
3. Intention-to-treat (+), no
blinding for scores
response rate, treatment
regimen established
according to the centre
where pts were treated,
chemotherapies differed,
asymptomatic CNS =
asymptomatic BM??
1. 11/32 (34%) Pts with
occult BM: 1 pt died, 3 pts
with complete remission,
7 pts with partial
remission; all pts were
free from any clinical
neurological symptoms
1+2. No risk factors
identified in following: age
at diagnosis (p=0.70),
stage of primary
advancement: stage II
(p=0.32), III (p=0.76), IV
(p=0.54), time to
recurrence (p=0.55), type
of recurrence-distant
meta's with or without
local recurrence vs. local
recurrence (p=1.0), type
of recurrence - visceral
meta's vs. other type of
relapse (p=0.19)
1. B
2. 1/11 Patients with
occult BM = died before
onset of WBRT
3. Small sample size; no
95% CI, definition
response rates is missing,
generalisation results only
for specified group
(although the many
cytostatic drugs need to
be taken into account)
131
3.6
I Study ID
II Method
1. Miller KD et al, Occult
central nervous system
involvement in patients
with metastatic breast
cancer: prevalence,
predictive factors and
impact on overall survival.
Annals of Oncology, 2003
1. Retrospective
2. Miller was supported in
part by a clinical
Research training grant
for junior faculty CRTG00-199-01-CCE from
American Cancer Society.
Sledge was supported in
part by a grant from
breast cancer research
foundation and the
Walther Medical
Foundation
3. Indiana University &
Memorial Sloan Kettering
Cancer Centre
4. 155 Screening imaging
studies and consecutive
cohort --> 228 patients
5. November 1998 to
August 2001 (duration
follow-up time not
described)
3.7
III Patient
characteristics
1. All patients screened
for participation in one of
four clinical trials
evaluating novel
antiangiogenic agents at
Indiana University or
Memorial Sloan Kettering
Cancer Centre (each trial
excluded pts with known
CNS involvement and
required either head CTscan or brain MRI prior to
enrollment)
2. Median age, prior
therapies, sites of
disease, ER & HER2
status , performance
satus
3. No. CNS metastasis
(Screening cohort) vs.
Occult CNS metastasis
(Screening cohort) vs.
Symptomatic cohort
IV Interventions
1. AVF776g: rhuMab
VEFG monotherapy +
more than 1 prior chemo
required; AVF2119g:
capecitabine +/- rhuMab
VEGF, antracycline and
taxane required; ME-001:
2WE2 monotherapy and
more than one chemo
required; ME-002:
docetaxel + 2ME2 and 0-1
prior chemo only
2. No. of sites of
metastatic disease
V Results primary
outcome
1. CT-scan: 12/86 (14%)
pts with CNS-metastases,
MRI-scan: 11/69 (16%)
pts with CNS-metastases
1+2. - Predictors of CNS
metastases: no. of sites of
metastatic disease, HER2 overespression
(multivariate)
- Among asymptomatic
pts all survival
measurements were
shorter for pts with occult
CNS involvement
compared to pts without
CNS involvement
- WBRT: 21 pts with
occult CNS metastases =
results unknown
study quality
1. C
reported
3. Selection patients from
4 trials (all with different
characteristics and (prior)
treatments); sample size
not clearly described,
diagnosis CNS
involvement symptomatic
cohort? (comparibility?),
FU-time?, selected group
of pts under study
(generalization of results
to other patients not
possible)
V Results primary
outcome
1. 109/214 = 51%
Recurrence to brain;
median time to recurrence
= 5 months
1+2. - Overall median
survival from date of first
craniotomy = 11.3
months, from date of
diagnosis of BM = 15
months; 1-, 2-, 3- and 5year survival = 47.7 %,
21.1%, 11%, and 6.4%,
- 32/109 pts (29%)
recraniotomy versus
77/109 pts (61%) pts
without recraniotomy:
longer survival (median
15 months vs. 10 months)
study quality
1. B
2. No dropouts / lost to
follow up
3. Retrospective, no
blinding in determination
follow-up, subgroup
analyses performed with
small groups
I Study ID
1. Arbit E et al, The
treatment of patients with
recurrent brain
metastases. Cancer, 1995
II Method
1. Retrospective
2. Not reported
3. Neurosurgery Service
at Memorial Hospital
(New York)
4. 214 Consecutive
patients
5. January 1, 1976 December 31, 1990
(duration follow-up until
December 31, 1993)
III Patient
characteristics
1. Brain metastases from
NSCLC admitted to the
Neurosurgery Service for
craniotomy and
metastatectomy between
january 1, 1976 and
december 31, 1990
2. Sex, age, interval
between lung and initial
brain diagnosis,
recurrence time,
Karnofsky, diagnosis,
localization, metastasis
3. Recurrence vs. no
recurrence brain
metastases, recraniotomy
+/- WBRT vs. no
IV Interventions
1. Recraniotomy and
WBRT: several possible
combination therapy
modalities were given
2. Not reported
132
3.7
III Patient
characteristics
recraniotomy +/- WBRT
1. Bindal RK et al, Re1. Retrospective
1. Reoperation for
operation for recurrent
2. Not reported
recurrent brain
metastatic brain tumor.
3. M.D. Anderson Cancer metastases, patients who
Center, Houston, Texas
underwent surgical
1995
4. 48 patients of whom 26 removal of all lesions in
patients with second
the brain and who
recurrence
received treatment for all
5. January 1984 - April
recurrent lesions
1993 (30 days after
2. Sex, age, type of
reoperation, unknown end primary malignancy,
point)
preoperative KPS score,
time to recurrence,
amount of brain lesions,
type of recurrence (local,
distant, or both)
3. Not reported
1. Boogerd W et al,
1. Prospective
1. CT-group = patients
Response of brain
2. Not reported
with breast cancer with
3. The Netherlands
recently diagnosed
cancer to systematic
Cancer Institute/Antoni
nonresectable or
chemotherapy. Cancer,
van Leeuwenhoek
recurrent BM who gave
1992
Ziekenhuis
consent for participation
4. 38 patients
of the study; RT-group =
5. Chemotherapy group = breast cancer patients
September 1987 who received RT for BM
September 1990,
and who had not received
radiotherapy group =
chemotherapy from time
January 1980 of diagnosis of BM till
September 1987 (duration death
follow-up not described)
2. Age, interval from
primary tumor to BM,
extracranial disease
status, performance
status, relapse of BM after
RT, solitary BM
3. Chemotherapy vs.
radiotherapy (based on
historical data)
1. Ceresoli GL et al,
1. Prospective
1. Inclusion criteria
Gefinitib in patients with
2. Gefinitib was provided
patients with BM
by AstraZeneca
progression after WBRT
non-small-cell lung
3. Department of
(provided it was
cancer: a prospective trial. Oncology, Bellaria
terminated at least 3
Annals of Oncology, 2004 Hospital, Bologna and
months before starting
I Study ID
II Method
V Results primary
outcome
study quality
1. Reoperation
2. Not reported
1. - 44/48 pts =
Symptomatic
- 33/44 Improvement and
11/44 stabilisation
- No morbidity or
operative mortality
- 6 pts received WBRT
1+2. Median survival after
re-operation = 11.5
months, survival rates
after 2 and 3 years = 26%
and 22% respectively;
status of systemic
disease, KPS, time to
recurrence, age, type of
primary tumor = factors of
influence for survival time
1. C
2. No dropouts
3. Selected patient group
(not all recurrent BM,
various primary tumor
locations) = low external
validity, small sample
size, definition outcome
parameter very unclear
(what is a 'second
recurrence'?)
1. CT: cyclophosphamide
(100mg/m2 orally on day
1 and 14), methotrexate
(40 mg/m2 intravenously
on day 1 and 8) and 5fluorouracil (600 mg/m2
intravenously on day 1
and 8)(CMF: 4 weeks
interval) or
cyclophosphamide (500
mg/m2 intravenously),
doxorubicin (50 mg/m2
intravenously) and 5fluorouracil (500 mg/m2
intravenously)(CAF: once
every 3 weeks)
2. Radiotherapy: 3000
cGy in 12 fractions (4
fractions weekly)
1. Chemotherapy: CR =1
pt, PR = 11 pts (,
minimum respons = 1 pt,
no change = 1 pt,
progression = 2 pts (in
6/22 pts no CT-scan was
performed)); radiotherapy:
10 pts with a neurologic
response /29 pts
1+2. Median overall
survival chemotherapy
group = 25 weeks
(responders = median
survival of 66 weeks);
median survival time RT
group = 10 weeks
(responders = 26 weeks)
1. C
2. No dropouts
3. Good description of
study protocol,
comparison of 2 time
periods, mixed studypopulation --> low
external validity
1. Gefitinib (250 mg/day
until disease progression,
unacceptable toxicity or
refusal)
2. Not reported
1. - 4 Partial responses
(median duration 13.5
months)
- 7 pts with stable disease
(median duration 4
months)
1+2. Side-effects
generally mild and
consisted mainly of
diarrhea and skin toxicity
1. C
2. No dropouts
3. 2 Pts not evaluable for
response, but were
included in analyses in a
intention-to-treat principle
IV Interventions
133
3.7
I Study ID
II Method
Department of Oncology,
Scientific Institute San
Raffaele, Milan
4. 41 consecutive patients
till death or last follow-up)
III Patient
characteristics
gefitinib) and 2. patients
not pretreated with WBRT
because they were
asymptomatic or refused
radiotherapy; primairly
NSCLC, brain
metastases, age > 18
years, Eastern
Group (ECOG),
<=2, white blood cell
count 3.5x 109/l with
absolute granulocyte
count (AGC) > 2.0x 109/l
platelets >= 100x 109/l,
hemoglobin >= 9 g/dl,
bilirubin < 1.5-fold the
upper limit of normal
(ULN), prothrombin time
or activated partial
thromboplastin time < 1.5
control, alanine
aminotransferase (ALT) or
aspartate
aminotransferase (AST) <
3-fold ULN (could be
elevated to 5-fold ULN in
patients with known
hepatic metastases) and
a calculated creatinine
clearance rate of > 45
ml/min
exclusion criteria patients
with an active infection or
other serious concomitant
disorders
2. Gender, age, histology
primair tumor, number of
extracranial disease sites,
symptoms at study entry,
ECOG performance
status, previous
chemotherapy lines,
pretreated with platinum
IV Interventions
V Results primary
outcome
- 1 + 2 = Overall disease
control = 27% (median FU
= 11 months)
study quality
134
3.7
I Study ID
1. Cooper JS et al,
Cerebral metastases:
value of reirradiation in
selected patients.
Radiology, 1990
1. Davey P et al,
Fractionated (split dose)
radiosurgery in patients
with recurrent brain
metastases: impications
for survival. British
2007
III Patient
characteristics
3. Not reported
1. Retrospective
1. Patients with cerebral
2. Not reported
metastases, remained in
3. Division of radiation
relatively good general
oncology, New York
condition for at least 4
University Medical Centre months after their initial
4. 846 unselected patients cranial radiation therapy,
--> 52 pts selected for
begin to experience
receivement second
renewed deterioration of
course of cranial radiation their neurological
therapy
condition as their
5. Between 1972 - 1986
dominant clinical problem
(duration follow-up till
2. Sex, age, interval
December 31, 1987)
between diagnosis of
primary tumor to
diagnosis of brain
metastases, primary
malignancy
3. Not reported
1. Retrospective
1. maximum cross2. Not reported
sectional tumour diameter
3. Toronto Sunnybrook
<= 3cm for supratentorial
Regional Cancer Centre
metastases and <= 2cm
4. 118 patients of whom
for metastases in
14 were excluded for
posterior fossa, treated
analyses
with radiosurgery in
5. January 1989 TSRCC between january
december 2000 (duration 1989 and december 2000
follow-up till death or jun
2. age, sex, median time
30, 2004
from whole brain
irradiation (WBI) to
radiosurgery, extracranial
tumour present,
good/poor performance,
single/multiple BM, any
additional treatment
3. 25 Gy in 1 fraction vs.
33 Gy in 2 fractions (split
dose)
II Method
IV Interventions
V Results primary
outcome
study quality
1. Cranial radiation
therapy: 2500 cGy in 10
treatments over 2 weeks
2. Not reported
1. Improvement of
neurologic function,
average from 2.21 to
1+2. Mean survival after
retreatment = 22.4
months; pts had survived
longer if they had a
solitary BM, better
neurologic condition after
completing the second
course of treatment or
had a functional status of
0 or 1; no incident of
dose-limiting acute toxicity
associated with
reirradiation
1. C
2. No dropouts
3. Good performance
group of patients
('favorable'patient
population) and
heterogenous considering
primary tumor --> external
validity low; no clarity
about statistical analyses
that was used, old data,
phase II
1. 1989 - 1996 = 90%
isodose surface 22.5 Gy
(100% = 25 Gy)
2. 1996 - 2000 = 90%
isodose surface 92.7 Gy
(100% = 33 Gy)
1. - Pts who received 2
fractions of radiosurgery
survived longer than
patients who received 1
fraction (30 weeks vs. 16
weeks)
- After correcting for
covariates, pts with 2
fractions of radiosurgery
achieved a 2.13 times
longer survival as
compared to 1 fraction
1+2. Favourable
covariates for survival:
good performance status,
single brain metastases,
control of extracranial
malignancy and female
gender, longer time from
initial treatment with WBI
to radiosurgery.
1. B
2. 1 Patient lost to follow
up
3. Unclear
hypothesis/purpose,
primair malignancy
unknown (external validity
low); positive comment:
frailty term included in
final multivariate model for
assessment of excess
variability in survival data;
why p-value < 0.15??, 2
time-periods are
compared = what is the
influence of treatment
modalities?
135
3.7
I Study ID
II Method
1. Groen HJM et al,
Carboplatin as second
line treatment for
recurrent or progressive
small cell lung cancer.
European Journal of
Cancer, 1993
1. Prospective
2. None reported
3. Not reported
4. 20 Patients
5. January 1987- March
1992 (unknown follow-up)
1. Hazuka MB et al, Brain
metastases: results and
effects of re-irradiation.
1. Retrospective
2. None reported
3. University of Colorado
Health Sciences Center
(UCHSC)
4. 455 pts --> 44 patients
were re-irradiated: 42/44
brain imaging studies
5. 1975 - 1986 (follow-up
not reported)
III Patient
characteristics
1. inclusion criteria
histologically or
cytologically proven
SCLC, leucocyte count >
3.0X109/l. platelet count >
100x109/l, serum
creatinine < 150 μmol/l,
progressing brain
metastases prove with
contrast enhanced brain
computed tomography
(CT) during or shortly
after treatment with
teniposide, reinduction
combination
chemotherapy or cranial
irradiation for symtomatic
brain metastases
exclusion criteria patients
who previously received
carboplatin
2. Age, sex, initial
treatment
3. Not reported
1. re-irradiation because
of suggestive neurological
findings and/or imaging
studies diagnostic of
recurrent disease
2. age, primary
malignancy
3. Not reported
IV Interventions
1. Carboplatin: 400
mg/m2 every 4 weeks -->
diluted in 250 ml dextrose
5% (treatment was
continued either until
intracranial progression,
established clinically or by
CT, or extracranial
progression developed)
2. Not reported
1. initial course of
treatment: median total
dose of 30 Gy (median
daily fraction dose 3 Gy).
Retreatment = median
total dose 25 Gy. Total
cumulative brain dose
varied from 38 - 75 Gy
with median total dose of
60 Gy
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. 8 pts CR or PR;
extracranial = 5 pts with
PR
whole group = 15 weeks
- The longer the diseasefree period, the longer the
survival
- Toxicity = mild
study quality
1. C
up
3. No clear end point in
which outcome
parameters were
assessed, small sample
size
1. Median survival
following retreatment = 8
weeks
1+2. 12 pts = partial
neurological improvement
1. C
2. 2 Patients lost to follow
up?
3. Old data, aim not very
clear (outcome), external
validity low, due to study
type no control for bias
136
3.7
I Study ID
1. Hoffman R et al,
Radiosurgery for brain
metastases from primary
lung carcinoma. The
Cancer Journal, 2001
1. Kwon KY et al,
Outcome of repeated
radiosurgery for recurrent
metastatic brain tumors.
Clinical Neurology and
neurosurgery, 2007
III Patient
characteristics
1. Retrospective
1. Karnofsky >= 70; diam
2. 'No benefit in any form
BM < 3cm at beginning of
have been or will be
treatment; pts with either
received from a
newly diagnosed or
commercial party related
recurrent, single, or
directly or indirectly to the multiple brain metastases
subject of this article'
and controlled, recently
3. University of California, treated, or soon-to-beSan Francisco
treated primary tumors;
4. 324 pts with
known extracranial
parenchymal brain
metastases were allowed
metastases --> 113 pts
if they were thought to be
with metastases from lung stable or slowly
--> 53 pts with recurrent
progressive
brain metastases
2. Sex, age, KPS,
5. September 1991 histology and control
december 1998 (every 3
primary lung tumor, status
months follow-up MRIextracranial
scan, physical
metastases/disease, RPA
examination or telephone class,
contact, end point
metachronous/synchrono
unknown)
us, # brain metastases,
total tumor volume
3. Radiosurgery after
WBRT
1. Retrospective
1. Treatment with Gamma
2. Supported by grant of
Knife Radiosurgery
Insung Foundation for
2. Sex, age, primary
Medical Research
tumors, status
3. Department
extracranial metastase,
neurosurgery, Samsung
RPA-classification
Medical Center,
3. Not reported
Sungkyunkwam university
school of Medicine
4. 204 pts --> 43 pts with
local or distant recurrence
5. January 2002 - October
2005 (every 3 months
after treatment or at the
time of developing
neurologic symptoms)
II Method
IV Interventions
1. radiosurgery after
WBRT
2. Not reported
1. Mean marginal dose =
16.1 Gy
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. - Median survival time =
10.0 months (improved
survival was associated
with higher Karnofsky
performance score,
control of primary tumor,
and fewer metastases)
- 1- And 2-year survival
were resp. 40% (95% CI
27 - 52%) and 19% (95%
CI 10-31%)
1+2. Freedom for
progression by lesion: 6months and 1-year FFP =
81% and 65%; median
local FFP = 9.2 months
after RS; median freedom
from development of new
BM = 16.5 months;
median brain FFP = 5.8
months for RS after
recurrence
study quality
1. C
3. Only good condition
patients, subgroup
analyses with small
sample size for recurrent
BM, 23 patients no
information on brain
imaging FU (how are
these treated in the
analyses?)
1. - Last FU: 33/43
patients dead
- Median survival after
salvage GKS = 32 weeks;
actuarial survival rate
after 2nd GKS = 57,6% at
6 months and 28% after 1
year
- Local control rate and
rate without development
of new lesions at 6
months after the second
GKS were 90.7% and
86%, resp.
1+2. Prognostic factor:
RPA-class
1. C
heterogenous study group
137
3.7
I Study ID
II Method
1. Lin NU et al,
Multicenter phase II study
of lapatinib in patients
from HER2-positive
breast cancer. Clinical
Cancer Research, 2009
1. Multicenter, open-label,
phase II study
2. GlaxoSmithKline,
Breast Cancer Research
Foundation and American
Society of Clinical
Oncology Young
Investigator Award and
Career Development
Award (data collection
and analysis were
supervised by an
employee of the sponsor)
/ disclosure potential
conflicts of interest: N.U.
Lin, consultant, research
grant, GlaxoSmithKline;
research grant,
Genentech. E.P. Winer,
consultant,
GlaxoSmithKline
3. 63 Centers
4. 242 pts: 95 in cohort A,
147 in cohort B
5. Enrollment between
december 2005 - january
2007 (end point follow-up
not reported)
III Patient
characteristics
1. HER2+ breast cancer,
unequivocal evidence of
new and/or progressive
brain metastases after
completion of whole-brain
radiotherapy or
stereotactic radiosurgery,
at least one brain lesion
needed to be measurable,
prior treatment with
trastuzumab was
required, age >= 18
years, life expectancy of
>= 12 weeks, left
ventricular ejection
fraction within the
institution's reference
range, and adequate
hematologic, renal and
hepatic function. All
radiotherapy,
chemotherapy, and/or
hormonal therapy had to
be completed at least 2
weeks before protocol
treatment
2. Age, race, disease
status, histology first
diagnosis, combined
receptor status, HER2
status
(immunohistochemistry,
FISH, prior treatment,
prior radiotherapy, ECOG
3. Cohort A (eastern
cooperative group
performance status 0 - 1
and 1 - 2 prior
trastuzumab regimens)
vs. cohort B (eastern
cooperative group
performance status 2
and/or >2 prior
trastuzumab regimens)
IV Interventions
1. Starting dose of singleagent lapatinib = 750 mg
twice daily
2. Not reported
V Results primary
outcome
1. Cohort A = 6/94 pts
with partial response,
cohort B = 9/143 pts with
partial response
1+2. - Lapatinib generally
well tolerated; most
common adverse events
were diarrhea, rash,
nausea, and vomitting
(due to severe adverse
events, 17 pts withdrawed
from the study)
- Median PFS = 2.4
months; overall survival =
6.4 months with cohort A
presenting a longer
median survival
study quality
1. C
2. No patient lost to follow
up
3. Pts selected from 63
centres, study population
= mixture of new BM and
progressive BM (which
results account for
recurrent BM group?);
phase II trial; external
validity?
138
3.7
I Study ID
II Method
1. Loeffler JS et al, The
treatment of recurrent
brain metastases with
stereotactic radiosurgery.
Journal of Clinical
Oncology, 1990
1. Prospective
2. None reported
3. Not reported
4. 18 patients
5. May 1986 - August
not reported)
1. Noel G et al, Three
irradiation treatment
options including
radiosurgery for brain
metastases from primary
lung cancer. Lung
Cancer, 2003
1. Retrospective
2. None reported
3. Pitie-Salpetriere
Hospital
4. 92 Consecutive
patients; 36 patients with
recurrent brain
metastases
5. July 1994 - august
not reported)
III Patient
characteristics
1. Karnofsky >=70%, no
evidence of (or stable)
systemic disease, failed
prior radiotherapy and
surgery, and have a
potential survival > 6
months
2. Age, primary site
malignancy
3. Not reported
1. Karnofsky >= 70; diam
BM < 3cm at beginning of
treatment (but after
receiving collimator which
size was > 30 mm,
metastasis with diam up
to 6 cm were accepted);
only pts with less than
four metastases were
included for a stereotactic
treatment, but if at time of
dosimetry magnetic
resonance imaging (MRI),
more than 4 metastases
were diagnosed, patient
was treated after he was
informed
2. Sex, age, Karnofsky,
site primary tumor,
cerebral
control/progressive
systemic disease, RPA,
SIR, median metastasis
diameter and volume
3. Radiosurgery alone vs.
radiosurgery + WBRT
initially vs. radiosurgery
for recurrence
IV Interventions
1. Doses prescribed
varied inversely with the
size of the collimator, and
ranged from 900 cGy to
2,500 cGy
2. Not reported
1. Radiosurgery (SR): a
dose of 14 Gy was
prescribed to the 70%
isodose line, meaning that
the centre of the
metastases received 20
Gy for pts treated with
radiosurgery up-front or in
previously irradiated
territory, and 10 Gy to the
70% isodose and 14 Gy in
the isocentre for patients
treated with radiosurgery
as a boost after wholebrain irradiation
2. SR alone initially vs.
SR + WBRT initially + SR
for recurrences
V Results primary
outcome
1. - Pts treated for
metastatic
adenocarcinoma had
dramatic initial regression
of enhancing volume, of 2
pts the enhancing region
decreased completely
- Pts with melanoma,
renal cell and sarcoma
lesions had minimal
reduction of the
enhancing volume after
radiosurgery
1. 34 Metastases were
decreased in volume or
disappeared, local control
after 1 and 2 years = 92
and 86% for patients with
recurrent BM, resp.
1+2. - Most pts: small
enhancing ring with some
persistent edema,
neurological improvement
was rapid in pts with
adenocarcinoma
metastases
- 3/18 pts died
study quality
1. C
up
3. No causality, subjective
outcome parameters
(what does 'a decreased
size of the lesion' mean?)
1+2. - Median survival =
8 months for patients
treated with SR for
recurrent BM, 1- and 2years survival = 36±8%
and 20±7%
- Prognostic factors = low
number of metastases,
low RPA score and
histology tumor; brain
free-disease survival =
79±9% (as compared to
51±11% and 77±9% for
pts treated with SR alone
or with SR and WBRT) -->
favourable independent
prognostic factors =
histology and controlled
systemic and local
disease
1. C
up
3. 3 Different types of
patient groups were
studied, instead of three
irradiation options, the
choice of SR alone initially
vs. WBRT immediately
following by SR was
based on physician
preference and number of
meta's --> introducing
probably bias
139
3.7
I Study ID
II Method
1. Noel G et al,
Radiosurgery for reirradiation of brain
metastasis: results in 54
patients. Radiotherapy
and Oncology, 2001
1. Retrospective
2. None reported
3. Salpetriere Hospital
4. 174 pts with BM and
treated with radiosurgery -> 54 patients with
recurrent BM
5. January 1994 - march
not reported)
1. Sadikov E et al, Value
of whole brain reirradiation for brain
metastases - single centre
experience. Clinical
Oncology, 2007
1. Retrospective
2. None reported
3. Princess Margaret
Hospital (PMH)
4. 72 Patients
5. January 1997 December 2003 (end
point follow-up not
reported)
1. Shaw E et al, Single
dose radiosurgical
treatment of recurrent
previously irradiated
primary brain tumors and
brain metastases: final
report of RTOG protocol.
1. Multicenter prospective
phase II study
2. None reported
3. 17 Institutions
4. 168 Patients of whom
156 were selected for
data analyses
5. August 1990 December 1994 (end
point follow-up not
reported)
III Patient
characteristics
1. Metastases recurring or
arising in previously
irradiated territory
2. Sex, age, Karnofsky,
site primary tumor,
cerebral
control/progressive
systemic disease, RPA,
SIR, median metastasis
diameter and volume
3. Not reported
V Results primary
outcome
1. WBRT:35 pts: 30 Gy in 1. - Responses of 15
10 fractions, 11 pts: 40 Gy meta's was not evaluable
or more in 10 fractions
due to death patients
and 8 pts had another
without FU MRI/CT-scan
fractionation; radiosurgery - 1- and 2-year local
= performed with a
control rates were 91.3%
modified linear
and 84%; CR = 31%, PR
accelerator
= 26% and SD = 43%
2. Not reported
1+2. Median survival =
7.8 months; RPA
prognostic factor in
multivariate analyses
1. Treatment with
radiation therapy at PMH
for brain metastases from
solid tumors in the period
jan 1997 - dec 2003 &
treatment with more than
1 course of brain
irradiation
2. Age, primary tumor
site, existence and
number of extracranial
metastases, number of
brain metastases, ECOG,
RTOG
3. Not reported
1. Inclusion criteria >= 18
years, receivement of
partial or whole brain
beam radiotherapy >= 3
months prior to study
entry for either a primary
brain tumor or brain
metastases, CT/MRI scan
evidence of a cerebral or
cerebral solitary
recurrence <= 40 mm in
max. diam., Karnofsky >=
60, neurologic function
score of 0-3 and life
expectancy of >= 3
months
exclusion criteria
1. WBRT = initial dose: 20
Gy/5 fractions or 30 Gy/10
fractions, 25 Gy/10
fractions; retreatment
dose: 25 Gy/10 fractions,
20 Gy/10 fractions, 15
Gy/5 fractions, 20 Gy/8
fractions, 20 Gy/5
fractions, 24 Gy/12
fractions
2. Not reported
1+2. Survival data
available for 58/72 pts:
54/58 pts had died.
Median overall survival
time after completion
second course of brain
irradiation = 4.1 months;
prognostic factors =
ECOG performance
status before irradiation,
RTOG neurological
function
IV Interventions
1. Radiosurgery
administered with a linear
accelerator (linac); the
radiosurgical dose was
delivered in a single
fraction and dose
determinated by the
maximum diam. of tumor
volume. Arm 1: <= 20
mm, 18 Gy, Arm 2: 21-30
mm, 15 Gy, Arm 3: 31-40
mm, 12 Gy
2. radiosurgery
administered with a
Gamma Knife; the
radiosurgical dose was
delivered in a single
fraction and dose
1. Charts of 55/72
patients (charts of 17 pts
not enough information
about clinical response) =
clinical response; 22 pts =
clinical improvement,
stable = 15 pts; a
response after the first
radiation treatment
seemed to be prognostic
factor for a better
outcome after reirradiation; toxicity was
not well documented in
the follow up records
1. 40% Of whole patient
group = local tumor
progression; recurrent
primary brain tumor pts
had an odds ratio of 2.85
compared to metastases
(2.85 X higher risk of
progressing locally)
1+2. With increasing
tumor volume, toxicity of
increasing radiosurgical
dose was reached
study quality
1. C
up
3. Very extensive
explanation about the
implementation of
radiotherapy, how are the
local control rates
calculated?, what is the pvalue for significance??,
are the data pros- or
retrospectivelly collected?
1. C
up reported
3. Subjective outcome
parameter (no
determination response
by MRI/CT-scan imaging),
incomplete information
about the outcome
parameters
1. C
up?
3. Pts recruted by 17
institutions, all clinical and
radiographic data were
reviewed jointly by a
radiation oncologist and a
neurologist -->
professionals knew to
what arm patients
belonged --> introduction
bias; results toxicity not
compared for primary
brain tumors and
recurrent, distribution of
age and sex as patient
characteristics not present
140
3.7
I Study ID
II Method
III Patient
characteristics
recurrent brain stem
tumors and planned
additional local or
systemic therapy within
three months of protocol
radiosurgery
2. Lesion type, no.
Isocenters, PIV/TV ratio,
MD/PD ratio, protocol
compliance
3. Radiosurgery
administered with a linear
accelerator (linac) vs..
radiosurgery administered
with a Gamma Knife
IV Interventions
V Results primary
outcome
study quality
determinated by the
maximum diam. of tumor
volume. Arm 1: <= 20
mm, 18 Gy, Arm 2: 21-30
mm, 15 Gy, Arm 3: 31-40
mm, 12 Gy
1. Pawel von J et al,
Erlotinib in patient with
previously irradiated,
recurrent brain
metastases from nonsmall cell lung cancer: two
case reports. Onkologie,
2008
1. Case report
2. None reported
3. Not reported
4. 2 Patients
5. Not reported
1. Not reported
2. Age, sex, RPA-class,
histology, smoking status,
TNM-stage
3. Not reported
1. Not reported
2. Not reported
1. Yamanaka K et al,
Gamma Knife
Radiosurgery for
metastatic brain tumor:
the usefulness of
repeated Gamma Knife
Radiosurgery for recurrent
cases. Stereotactic and
functional neurosurgery,
1999
1. Retrospective
2. None reported
3. Department of
neurosurgery, Osaka city
general hospital, Osaka,
Japan
4. 41 patients
5. "Last 4 years"
(duration follow-up till 30
months after GKRS)
1. Average diameter
tumor < 3 cm, no. of
lesions < 5
2. Sex, age, KPS, origin
of primary tumor,
extracranial metastases
number radiosurgery
treatments, radiosurgery
targets after second
treatment, WBRT
3. Repeated vs.single
GKRS
1. Repeated GKRS
2. Single GKRS
1. Patient A: tumor
relapse and new cranial
lesions after WBRT,
erlotinib administration did
the BM shrink further, but
patient died due to
hepatic progression;
patient B: recurrent tumor
progression after WBRT,
erlotinib resulted in CR
1. Median survival = 15
months vs. 10 months
patient serie with single
GKRS
1+2. Not reported
1. C
2. Not reported
3. Descriptive, no
causality
1+2. Disappearance in 29
pts, decrease in 31 pts;
overall local tumor control
rate = 89% after first
GKRS, following second
GKRS = 93%
1. C
up
3. No comparison in
patient characteristics
between the comparing
groups, unclear how local
tumor control rate is
calculated, is the study
prospective or
retrospective?
141
REFERENTIES
Abrey LE, Olson JD, Raizer JJ, Mack M, Rodavitch A, Boutros DY, et al. A phase II trial of temozolomide for patients with
recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol 2001 Jul;53(3):259-65.
Addeo R, Caraglia M, Faiola V, Capasso E, Vincenzi B, Montella L, et al. Concomitant treatment of brain metastasis with whole
brain radiotherapy [WBRT] and temozolomide [TMZ] is active and improves quality of life. BMC Cancer 2007;7:18.
Addeo R, De RC, Faiola V, Leo L, Cennamo G, Montella L, et al. Phase 2 trial of temozolomide using protracted low-dose and
whole-brain radiotherapy for nonsmall cell lung cancer and breast cancer patients with brain metastases. Cancer
2008 Nov 1;113(9):2524-31.
Agarwala SS, Kirkwood JM, Gore M, Dreno B, Thatcher N, Czarnetski B, et al. Temozolomide for the treatment of brain
metastases associated with metastatic melanoma: a phase II study. J Clin Oncol 2004 Jun 1;22(11):2101-7.
Agazzi S, Pampallona S, Pica A, Vernet O, Regli L, Porchet F, et al. The origin of brain metastases in patients with an
undiagnosed primary tumour. Acta Neurochir (Wien ) 2004 Feb;146(2):153-7.
Ahles TA, Silberfarb PM, Herndon J, Maurer LH, Kornblith AB, Aisner J, et al. Psychologic and neuropsychologic functioning of
patients with limited small-cell lung cancer treated with chemotherapy and radiation therapy with or without warfarin:
a study by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1998 May;16(5):1954-60.
Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of
malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis. Neurosurgery
1994 Jan;34(1):45-60.
Ammirati M, Cobbs CS, Linskey ME, Paleologos NA, Ryken TC, Burri SH, et al. The role of retreatment in the management of
recurrent/progressive brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J
Neurooncol 2010 Jan;96(1):85-96.
Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without
stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508
randomised trial. Lancet 2004 May 22;363(9422):1665-72.
Andrews DW. Current neurosurgical management of brain metastases. Semin Oncol 2008 Apr;35(2):100-7.
Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G, Coliarakis N, Economou I, Karageorgis P, et al. Phase II randomized trial of
temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases. J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):364450.
Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, Hatano K, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation
therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA
2006 Jun 7;295(21):2483-91.
Aoyama H, Tago M, Kato N, Toyoda T, Kenjyo M, Hirota S, et al. Neurocognitive function of patients with brain metastasis who
received either whole brain radiotherapy plus stereotactic radiosurgery or radiosurgery alone. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2007 Aug 1;68(5):1388-95.
Arbit E, Wronski M, Burt M, Galicich JH. The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of
109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 1995 Sep 1;76(5):765-73.
Auperin A, Arriagada R, Pignon JP, Le PC, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with smallcell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med
1999 Aug 12;341(7):476-84.
Baleriaux D, Colosimo C, Ruscalleda J, Korves M, Schneider G, Bohndorf K, et al. Magnetic resonance imaging of metastatic
disease to the brain with gadobenate dimeglumine. Neuroradiology 2002 Mar;44(3):191-203.
Bannink M, De Graeff A, Monster M. Richtlijn delier. Palliatieve zorg: richtlijnen voor de praktijk 2010 [cited 2010 Oct
15];Available from: URL: www.pallialine.nl
Barajas RF, Chang JS, Sneed PK, Segal MR, McDermott MW, Cha S. Distinguishing recurrent intra-axial metastatic tumor from
radiation necrosis following gamma knife radiosurgery using dynamic susceptibility-weighted contrast-enhanced
perfusion MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 2009 Feb;30(2):367-72.
Bartsch R, Rottenfusser A, Wenzel C, Dieckmann K, Pluschnig U, Altorjai G, et al. Trastuzumab prolongs overall survival in
patients with brain metastases from Her2 positive breast cancer. J Neurooncol 2007 Dec;85(3):311-7.
Batchelor TT, Taylor LP, Thaler HT, Posner JB, DeAngelis LM. Steroid myopathy in cancer patients. Neurology 1997
May;48(5):1234-8.
Berger MS, Prados MD. Textbook of Neuro-Oncology. 1 ed. Philadelphia: Saunders; 2004.
Bezjak A, Adam J, Barton R, Panzarella T, Laperriere N, Wong CS, et al. Symptom response after palliative radiotherapy for
patients with brain metastases. Eur J Cancer 2002 Mar;38(4):487-96.
Bhatnagar AK, Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Mar 1;64(3):898-903.
Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME, Hess KR, Taylor SH. Reoperation for recurrent metastatic brain tumors. J Neurosurg 1995
Oct;83(4):600-4.
Bokemeyer C, Nowak P, Haupt A, Metzner B, Kohne H, Hartmann JT, et al. Treatment of brain metastases in patients with
testicular cancer. J Clin Oncol 1997 Apr;15(4):1449-54.
Boogerd W, Dalesio O, Bais EM, van der Sande JJ. Response of brain metastases from breast cancer to systemic
chemotherapy. Cancer 1992 Feb 15;69(4):972-80.
Boogerd W, Hart AA, Tjahja IS. Treatment and outcome of brain metastasis as first site of distant metastasis from breast
cancer. J Neurooncol 1997 Nov;35(2):161-7.
Boogerd W, de Gast GC, Dalesio O. Temozolomide in advanced malignant melanoma with small brain metastases: can we
withhold cranial irradiation? Cancer 2007 Jan 15;109(2):306-12.
Borgelt B, Gelber R, Kramer S, Brady LW, Chang CH, Davis LW, et al. The palliation of brain metastases: final results of the
first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980 Jan;6(1):1-9.
Bos PD, Zhang XH, Nadal C, Shu W, Gomis RR, Nguyen DX, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to the brain.
Nature 2009 Jun 18;459(7249):1005-9.
142
Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors:
results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol 1997 Jul;15(7):2636-43.
Brodie MJ, Perucca E, Ryvlin P, Ben-Menachem E, Meencke HJ. Comparison of levetiracetam and controlled-release
carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2007 Feb 6;68(6):402-8.
Broekhuis D, Kuin Y, Verhagen CAHHVM, Vissers KCP, Prins JB. Mantelzorgers van oncologiepatiënten in de palliatieve fase.
Ervaren belasting en coping. Nederlands Tijdschrift voor Palliatieve Zorg 2008;3/4:69-75.
Brown PD, Brown CA, Pollock BE, Gorman DA, Foote RL. Stereotactic radiosurgery for patients with "radioresistant" brain
metastases. Neurosurgery 2008 Feb;62 Suppl 2:790-801.
Cady B, Nathan NR, Michaelson JS, Golshan M, Smith BL. Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without
resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 2008 Dec;15(12):3384-95.
Cairncross JG, Kim JH, Posner JB. Radiation therapy for brain metastases. Ann Neurol 1980 Jun;7(6):529-41.
Cairncross JG, Pexman JH, Rathbone MP, DelMaestro RF. Postoperative contrast enhancement in patients with brain tumor.
Ann Neurol 1985 Jun;17(6):570-2.
Carden CP, Agarwal R, Saran F, Judson IR. Eligibility of patients with brain metastases for phase I trials: time for a rethink?
Lancet Oncol 2008 Oct;9(10):1012-7.
Cassier PA, Ray-Coquard I, Sunyach MP, Lancry L, Guastalla JP, Ferlay C, et al. A phase 2 trial of whole-brain radiotherapy
combined with intravenous chemotherapy in patients with brain metastases from breast cancer. Cancer 2008 Nov
1;113(9):2532-8.
Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V, Bartolini S, Crino L, Villa E. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell
lung cancer: a prospective trial. Ann Oncol 2004 Jul;15(7):1042-7.
Chang EL, Wefel JS, Hess KR, Allen PK, Lang FF, Kornguth DG, et al. Neurocognition in patients with brain metastases
treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol
2009 Nov;10(11):1037-44.
Chao ST, Barnett GH, Vogelbaum MA, Angelov L, Weil RJ, Neyman G, et al. Salvage stereotactic radiosurgery effectively
treats recurrences from whole-brain radiation therapy. Cancer 2008 Oct 15;113(8):2198-204.
Cherryman G, Olliff J, Golfieri R. A prospective comparison of Gd-DTPA-enhanced MRI and contrast-enhanced CT-scanning in
the detection of brain metastasis arising from small cell lung cancer. 1990.
Chow E, Davis L, Holden L, Tsao M, Danjoux C. Prospective assessment of patient-rated symptoms following whole brain
radiotherapy for brain metastases. J Pain Symptom Manage 2005 Jul;30(1):18-23.
Chow E, Fan G, Hadi S, Wong J, Kirou-Mauro A, Filipczak L. Symptom clusters in cancer patients with brain metastases. Clin
Oncol (R Coll Radiol ) 2008 Feb;20(1):76-82.
Church DN, Modgil R, Guglani S, Bahl A, Hopkins K, Braybrooke JP, et al. Extended survival in women with brain metastases
from HER2 overexpressing breast cancer. Am J Clin Oncol 2008 Jun;31(3):250-4.
Clouston PD, DeAngelis LM, Posner JB. The spectrum of neurological disease in patients with systemic cancer. Ann Neurol
1992 Mar;31(3):268-73.
Colleoni M, Graiff C, Nelli P, Vicario G, Sgarbossa G, Pancheri F, et al. Activity of combination chemotherapy in brain
metastases from breast and lung adenocarcinoma. Am J Clin Oncol 1997 Jun;20(3):303-7.
Conn HO, Poynard T. Adrenocorticosteroid administration and peptic ulcer: a critical analysis. J Chronic Dis 1985;38(6):457-68.
Cooper JS, Steinfeld AD, Lerch IA. Cerebral metastases: value of reirradiation in selected patients. Radiology 1990 Mar;174(3
Pt 1):883-5.
Corn BW, Moughan J, Knisely JP, Fox SW, Chakravarti A, Yung WK, et al. Prospective evaluation of quality of life and
neurocognitive effects in patients with multiple brain metastases receiving whole-brain radiotherapy with or without
thalidomide on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 0118. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 May
1;71(1):71-8.
D'Ambrosio AL, Agazzi S. Prognosis in patients presenting with brain metastasis from an undiagnosed primary tumor.
Neurosurg Focus 2007;22(3):E7.
Datta R, Jawahar A, Ampil FL, Shi R, Nanda A, D'Agostino H. Survival in relation to radiotherapeutic modality for brain
metastasis: whole brain irradiation vs. gamma knife radiosurgery. Am J Clin Oncol 2004 Aug;27(4):420-4.
Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC, Jr. Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT vs contrastenhanced MR imaging. AJNR Am J Neuroradiol 1991 Mar;12(2):293-300.
Dawood S, Broglio K, Esteva FJ, Yang W, Kau SW, Islam R, et al. Survival among women with triple receptor-negative breast
cancer and brain metastases. Ann Oncol 2009 Apr;20(4):621-7.
De Graeff A, Gijtenbeek A, Bossmann S. Richtlijn hersenmetastasen. Palliatieve zorg: richtlijnen voor de praktijk 2010 [cited
2010 Oct 15];Available from: URL: www.pallialine.nl
DeAngelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989
Jun;39(6):789-96.
Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, Shabana W, Breucq C, Osteaux M. Use of diffusion-weighted MR imaging in differential
diagnosis between intracerebral necrotic tumors and cerebral abscesses. AJNR Am J Neuroradiol 1999
Aug;20(7):1252-7.
Do L, Pezner R, Radany E, Liu A, Staud C, Badie B. Resection followed by stereotactic radiosurgery to resection cavity for
intracranial metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Feb 1;73(2):486-91.
Doyle M, Bradley NM, Li K, Sinclair E, Lam K, Chan G, et al. Quality of life in patients with brain metastases treated with a
palliative course of whole-brain radiotherapy. J Palliat Med 2007 Apr;10(2):367-74.
Drlicek M, Bodenteich A, Urbanits S, Grisold W. Immunohistochemical panel of antibodies in the diagnosis of brain metastases
of the unknown primary. Pathol Res Pract 2004;200(10):727-34.
Ekenel M, Hormigo AM, Peak S, DeAngelis LM, Abrey LE. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from
breast cancer. J Neurooncol 2007 Nov;85(2):223-7.
Evans AC, Jr., Soper JT, Clarke-Pearson DL, Berchuck A, Rodriguez GC, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease
metastatic to the central nervous system. Gynecol Oncol 1995 Nov;59(2):226-30.
Fahrig A, Ganslandt O, Lambrecht U, Grabenbauer G, Kleinert G, Sauer R, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy for
brain metastases--results from three different dose concepts. Strahlenther Onkol 2007 Nov;183(11):625-30.
143
Fields RC, Jeffe DB, Trinkaus K, Zhang Q, Arthur C, Aft R, et al. Surgical resection of the primary tumor is associated with
increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg
Oncol 2007 Dec;14(12):3345-51.
Finelli DA, Hurst GC, Gullapali RP, Bellon EM. Improved contrast of enhancing brain lesions on postgadolinium, T1-weighted
spin-echo images with use of magnetization transfer. Radiology 1994 Feb;190(2):553-9.
Flannery TW, Suntharalingam M, Regine WF, Chin LS, Krasna MJ, Shehata MK, et al. Long-term survival in patients with
synchronous, solitary brain metastasis from non-small-cell lung cancer treated with radiosurgery. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2008 Sep 1;72(1):19-23.
Flickinger JC, Kondziolka D, Lunsford LD, Coffey RJ, Goodman ML, Shaw EG, et al. A multi-institutional experience with
stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Mar 1;28(4):797-802.
Fogarty GB, Tartaguia C. The utility of magnetic resonance imaging in the detection of brain metastases in the staging of
cutaneous melanoma. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2006 May;18(4):360-2.
Forsyth PA, Weaver S, Fulton D, Brasher PM, Sutherland G, Stewart D, et al. Prophylactic anticonvulsants in patients with
brain tumour. Can J Neurol Sci 2003 May;30(2):106-12.
Fortin D, Gendron C, Boudrias M, Garant MP. Enhanced chemotherapy delivery by intraarterial infusion and blood-brain barrier
disruption in the treatment of cerebral metastasis. Cancer 2007 Feb 15;109(4):751-60.
Foy PM, Chadwick DW, Rajgopalan N, Johnson AL, Shaw MD. Do prophylactic anticonvulsant drugs alter the pattern of
seizures after craniotomy? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992 Sep;55(9):753-7.
Franciosi V, Cocconi G, Michiara M, Di CF, Fosser V, Tonato M, et al. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for
patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma: a
prospective study. Cancer 1999 Apr 1;85(7):1599-605.
Friedman WA, Sceats DJ, Jr., Nestok BR, Ballinger WE, Jr. The incidence of unexpected pathological findings in an imageguided biopsy series: a review of 100 consecutive cases. Neurosurgery 1989 Aug;25(2):180-4.
Gabos Z, Sinha R, Hanson J, Chauhan N, Hugh J, Mackey JR, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor
receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006
Dec 20;24(36):5658-63.
Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic
factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1997 Mar 1;37(4):745-51.
Gaspar LE, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jul 1;47(4):1001-6.
Gaspar LE, Mehta MP, Patchell RA, Burri SH, Robinson PD, Morris RE, et al. The role of whole brain radiation therapy in the
management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice
guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):17-32.
Gattis WA, May DB. Possible interaction involving phenytoin, dexamethasone, and antineoplastic agents: a case report and
review. Ann Pharmacother 1996 May;30(5):520-6.
Gavrilovic IT, Posner JB. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology. J Neurooncol 2005 Oct;75(1):5-14.
Gerl A, Clemm C, Schmeller N, Hartenstein R, Lamerz R, Wilmanns W. Advances in the management of metastatic nonseminomatous germ cell tumours during the cisplatin era: a single-institution experience. Br J Cancer 1996
Oct;74(8):1280-5.
Gerrard GE, Prestwich RJ, Edwards A, Russon LJ, Richards F, Johnston CF, et al. Investigating the palliative efficacy of wholebrain radiotherapy for patients with multiple-brain metastases and poor prognostic features. Clin Oncol (R Coll Radiol
) 2003 Oct;15(7):422-8.
Gerstner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors:
establishing a treatment paradigm. J Clin Oncol 2007 Jun 1;25(16):2306-12.
Giordana MT, Cordera S, Boghi A. Cerebral metastases as first symptom of cancer: a clinico-pathologic study. J Neurooncol
2000 Dec;50(3):265-73.
Glantz MJ, Cole BF, Friedberg MH, Lathi E, Choy H, Furie K, et al. A randomized, blinded, placebo-controlled trial of divalproex
sodium prophylaxis in adults with newly diagnosed brain tumors. Neurology 1996 Apr;46(4):985-91.
Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA, Recht LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: anticonvulsant prophylaxis in
patients with newly diagnosed brain tumors. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Neurology 2000 May 23;54(10):1886-93.
Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD, Beers C, Zander C, Margenthaler JA. Surgical removal of the primary tumor increases
overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data. Ann Surg Oncol
2007 Aug;14(8):2187-94.
Gremmer R, Schroder ML, Ten Huinink WW, Brandsma D, Boogerd W. Successful management of brain metastasis from
malignant germ cell tumours with standard induction chemotherapy. J Neurooncol 2008 Dec;90(3):335-9.
Grinberg-Rashi H, Ofek E, Perelman M, Skarda J, Yaron P, Hajduch M, et al. The expression of three genes in primary nonsmall cell lung cancer is associated with metastatic spread to the brain. Clin Cancer Res 2009 Mar 1;15(5):1755-61.
Groen HJ, Smit EF, Haaxma-Reiche H, Postmus PE. Carboplatin as second line treatment for recurrent or progressive brain
metastases from small cell lung cancer. Eur J Cancer 1993;29A(12):1696-9.
Grosshans DR, Meyers CA, Allen PK, Davenport SD, Komaki R. Neurocognitive function in patients with small cell lung cancer:
effect of prophylactic cranial irradiation. Cancer 2008 Feb 1;112(3):589-95.
Grzesiakowska U, Tacikowska M. An assessment of the effectiveness of magnetic resonance imaging in delayed sequences
after administration of Gd-DTPA contrast in the detection of metastatic lesions in the brain. Med Sci Monit 2002
Jan;8(1):MT21-MT24.
Guerrieri M, Wong K, Ryan G, Millward M, Quong G, Ball DL. A randomised phase III study of palliative radiation with
concomitant carboplatin for brain metastases from non-small cell carcinoma of the lung. Lung Cancer 2004
Oct;46(1):107-11.
144
Gutierrez AN, Westerly DC, Tome WA, Jaradat HA, Mackie TR, Bentzen SM, et al. Whole brain radiotherapy with hippocampal
avoidance and simultaneously integrated brain metastases boost: a planning study. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2007 Oct 1;69(2):589-97.
Hart IR, Saini A. Biology of tumour metastasis. Lancet 1992 Jun 13;339(8807):1453-7.
Hart MG, Grant R, Walker M, Dickinson H. Surgical resection and whole brain radiation therapy versus whole brain radiation
therapy alone for single brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2005;(1):CD003292.
Hartmann M, Jansen O, Heiland S, Sommer C, Munkel K, Sartor K. Restricted diffusion within ring enhancement is not
pathognomonic for brain abscess. AJNR Am J Neuroradiol 2001 Oct;22(9):1738-42.
Hassaneen W, Hatiboglu MA, Chowdhury S, Sawaya R. Asymptomatic cerebellopontine angle and lateral ventricle metastases
from renal cell carcinoma: case report and literature review. J Neurooncol 2009 Jan;91(1):101-6.
Hazuka MB, Kinzie JJ. Brain metastases: results and effects of re-irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988 Aug;15(2):4337.
Hempen C, Weiss E, Hess CF. Dexamethasone treatment in patients with brain metastases and primary brain tumors: do the
benefits outweigh the side-effects? Support Care Cancer 2002 May;10(4):322-8.
Herfarth KK, Izwekowa O, Thilmann C, Pirzkall A, Delorme S, Hofmann U, et al. Linac-based radiosurgery of cerebral
melanoma metastases. Analysis of 122 metastases treated in 64 patients. Strahlenther Onkol 2003 Jun;179(6):36671.
Hird A, Wong J, Zhang L, Tsao M, Barnes E, Danjoux C, et al. Exploration of symptoms clusters within cancer patients with
brain metastases using the Spitzer Quality of Life Index. Support Care Cancer 2010 Mar;18(3):335-42.
Hochstenbag MM, Twijnstra A, Wilmink JT, Wouters EF, ten Velde GP. Asymptomatic brain metastases (BM) in small cell lung
cancer (SCLC): MR-imaging is useful at initial diagnosis. J Neurooncol 2000 Jul;48(3):243-8.
Hochstenbag MM, Twijnstra A, Hofman P, Wouters EF, ten Velde GP. MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic
patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer 2003
Nov;42(2):189-93.
Hoefnagels FW, Lagerwaard FJ, Sanchez E, Haasbeek CJ, Knol DL, Slotman BJ, et al. Radiological progression of cerebral
metastases after radiosurgery: assessment of perfusion MRI for differentiating between necrosis and recurrence. J
Neurol 2009 Jun;256(6):878-87.
Hoffman R, Sneed PK, McDermott MW, Chang S, Lamborn KR, Park E, et al. Radiosurgery for brain metastases from primary
lung carcinoma. Cancer J 2001 Mar;7(2):121-31.
Hollingworth W, Medina LS, Lenkinski RE, Shibata DK, Bernal B, Zurakowski D, et al. A systematic literature review of
magnetic resonance spectroscopy for the characterization of brain tumors. AJNR Am J Neuroradiol 2006
Aug;27(7):1404-11.
Horton J, Baxter DH, Olson KB. The management of metastases to the brain by irradiation and corticosteroids. Am J
Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1971 Feb;111(2):334-6.
Hu C, Chang EL, Hassenbusch SJ, III, Allen PK, Woo SY, Mahajan A, et al. Nonsmall cell lung cancer presenting with
synchronous solitary brain metastasis. Cancer 2006 May 1;106(9):1998-2004.
Huang F, Alrefae M, Langleben A, Roberge D. Prophylactic cranial irradiation in advanced breast cancer: a case for caution. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Mar 1;73(3):752-8.
Humblet Y, Weynants P, Bosly A, Majois F, Duprez P, Francis C, et al. Carboplatin in association with etoposide and either
adriamycin or epirubicin for untreated small cell lung cancer: a dose escalation study of carboplatin. UCL Clinical
Oncology Group. Med Oncol Tumor Pharmacother 1989;6(3):207-12.
Iwadate Y, Namba H, Yamaura A. Whole-brain radiation therapy is not beneficial as an adjuvant therapy for brain metastases
compared with localized irradiation. Anticancer Res 2002 Jan;22(1A):325-30.
Iwamoto FM, Omuro AM, Raizer JJ, Nolan CP, Hormigo A, Lassman AB, et al. A phase II trial of vinorelbine and intensive
temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases. J Neurooncol 2008 Mar;87(1):85-90.
Jeffries BF, Kishore PR, Singh KS, Ghatak NR, Krempa J. Contrast enhancement in the postoperative brain. Radiology 1981
May;139(2):409-13.
Jena A, Taneja S, Talwar V, Sharma JB. Magnetic resonance (MR) patterns of brain metastasis in lung cancer patients:
correlation of imaging findings with symptom. J Thorac Oncol 2008 Feb;3(2):140-4.
Jeong HJ, Chung JK, Kim YK, Kim CY, Kim DG, Jeong JM, et al. Usefulness of whole-body (18)F-FDG PET in patients with
suspected metastatic brain tumors. J Nucl Med 2002 Nov;43(11):1432-7.
Joseph J, Adler JR, Cox RS, Hancock SL. Linear accelerator-based stereotaxic radiosurgery for brain metastases:the influence
of number of lesions on survival. J Clin Oncol 1996 Apr;14(4):1085-92.
Kaal EC, Niel CG, Vecht CJ. Therapeutic management of brain metastasis. Lancet Neurol 2005 May;4(5):289-98.
Kaba SE, Kyritsis AP, Hess K, Yung WK, Mercier R, Dakhil S, et al. TPDC-FuHu chemotherapy for the treatment of recurrent
metastatic brain tumors. J Clin Oncol 1997 Mar;15(3):1063-70.
Kalkanis SN, Kondziolka D, Gaspar LE, Burri SH, Asher AL, Cobbs CS, et al. The role of surgical resection in the management
of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J
Neurooncol 2010 Jan;96(1):33-43.
Kang TW, Kim ST, Byun HS, Jeon P, Kim K, Kim H, et al. Morphological and functional MRI, MRS, perfusion and diffusion
changes after radiosurgery of brain metastasis. Eur J Radiol 2009 Dec;72(3):370-80.
Kano H, Kondziolka D, Lobato-Polo J, Zorro O, Flickinger JC, Lunsford LD. T1/T2 matching to differentiate tumor growth from
radiation effects after stereotactic radiosurgery. Neurosurgery 2010 Mar;66(3):486-91.
Kantarjian H, Farha PA, Spitzer G, Murphy WK, Valdivieso M. Systemic combination chemotherapy as primary treatment of
brain metastasis from lung cancer. South Med J 1984 Apr;77(4):426-30.
Karlsson B, Hanssens P, Wolff R, Soderman M, Lindquist C, Beute G. Thirty years' experience with Gamma Knife surgery for
metastases to the brain. J Neurosurg 2009 Sep;111(3):449-57.
Katz HR. The relative effectiveness of radiation therapy, corticosteroids, and surgery in the management of melanoma
metastatic to the central nervous system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981 Jul;7(7):897-906.
Kim DG, Kim CY, Paek SH, Lee DS, Chung JK, Jung HW, et al. Whole-body [18F]FDG PET in the management of metastatic
brain tumours. Acta Neurochir (Wien ) 1998;140(7):665-73.
145
Kim JE, Lee DH, Choi Y, Yoon DH, Kim SW, Suh C, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a firstline therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis.
Lung Cancer 2009 Sep;65(3):351-4.
Kim YJ, Cho KH, Kim JY, Lim YK, Min HS, Lee SH, et al. Single-Dose Versus Fractionated Stereotactic Radiotherapy for Brain
Metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Aug 26.
Kim YS, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for patients with nonsmall cell lung carcinoma
metastatic to the brain. Cancer 1997 Dec 1;80(11):2075-83.
Kitajima K, Murakami K, Yamasaki E, Fukasawa I, Inaba N, Kaji Y, et al. Accuracy of 18F-FDG PET/CT in detecting pelvic and
paraaortic lymph node metastasis in patients with endometrial cancer. AJR Am J Roentgenol 2008 Jun;190(6):16528.
Knauth M, Forsting M, Hartmann M, Heiland S, Balzer T, Sartor K. MR enhancement of brain lesions: increased contrast dose
compared with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Nov;17(10):1853-9.
Knauth M, Forsting M, Hartmann M, Heiland S, Balzer T, Sartor K. MR enhancement of brain lesions: increased contrast dose
compared with magnetization transfer. AJNR Am J Neuroradiol 1996 Nov;17(10):1853-9.
Kocher M, Maarouf M, Bendel M, Voges J, Muller RP, Sturm V. Linac radiosurgery versus whole brain radiotherapy for brain
metastases. A survival comparison based on the RTOG recursive partitioning analysis. Strahlenther Onkol 2004
May;180(5):263-7.
Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus
observationa after radiosurgery or surgical resectionof one to three cerebral metastases: results of the EORTC
22952-26001 study.J Clin Oncol 2011 Jan 10;29(2):134-41.
Kollmannsberger C, Nichols C, Bamberg M, Hartmann JT, Schleucher N, Beyer J, et al. First-line high-dose chemotherapy +/radiation therapy in patients with metastatic germ-cell cancer and brain metastases. Ann Oncol 2000 May;11(5):5539.
Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus
radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Sep 1;45(2):427-34.
Kondziolka D, Niranjan A, Flickinger JC, Lunsford LD. Radiosurgery with or without whole-brain radiotherapy for brain
metastases: the patients' perspective regarding complications. Am J Clin Oncol 2005 Apr;28(2):173-9.
Kristjansen PE, Soelberg SP, Skov HM, Hansen HH. Prospective evaluation of the effect on initial brain metastases from small
cell lung cancer of platinum-etoposide based induction chemotherapy followed by an alternating multidrug regimen.
Ann Oncol 1993 Aug;4(7):579-83.
Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, Herpers MJ, Beuls EA. Effectiveness of antiepileptic prophylaxis used with
supratentorial craniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996 Dec;5(4):291-8.
Kurup P, Reddy S, Hendrickson FR. Results of re-irradiation for cerebral metastases. Cancer 1980 Dec 15;46(12):2587-9.
Kwon KY, Kong DS, Lee JI, Nam DH, Park K, Kim JH. Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors.
Clin Neurol Neurosurg 2007 Feb;109(2):132-7.
Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, Eijkenboom WM, Hanssens PE, Schmitz PI. Identification of prognostic factors in
patients with brain metastases: a review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Mar 1;43(4):795-803.
Lagerwaard FJ, van der Hoorn EA, Verbakel WF, Haasbeek CJ, Slotman BJ, Senan S. Whole-brain radiotherapy with
simultaneous integrated boost to multiple brain metastases using volumetric modulated arc therapy. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2009 Sep 1;75(1):253-9.
Latief KH, White CS, Protopapas Z, Attar S, Krasna MJ. Search for a primary lung neoplasm in patients with brain metastasis:
is the chest radiograph sufficient? AJR Am J Roentgenol 1997 May;168(5):1339-44.
Le Scodan R, Stevens D, Brain E, Floiras JL, Cohen-Solal C, De La LB, et al. Breast cancer with synchronous metastases:
survival impact of exclusive locoregional radiotherapy. J Clin Oncol 2009 Mar 20;27(9):1375-81.
Lee DH, Han JY, Kim HT, Yoon SJ, Pyo HR, Cho KH, et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung
cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first :
result of a randomized pilot study. Cancer 2008 Jul 1;113(1):143-9.
Lee JS, Murphy WK, Glisson BS, Dhingra HM, Holoye PY, Hong WK. Primary chemotherapy of brain metastasis in small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 1989 Jul;7(7):916-22.
Li B, Yu J, Suntharalingam M, Kennedy AS, Amin PP, Chen Z, et al. Comparison of three treatment options for single brain
metastasis from lung cancer. Int J Cancer 2000 Feb 20;90(1):37-45.
Li J, Bentzen SM, Renschler M, Mehta MP. Regression after whole-brain radiation therapy for brain metastases correlates with
survival and improved neurocognitive function. J Clin Oncol 2007 Apr 1;25(10):1260-6.
Limbrick DD, Jr., Lusis EA, Chicoine MR, Rich KM, Dacey RG, Dowling JL, et al. Combined surgical resection and stereotactic
radiosurgery for treatment of cerebral metastases. Surg Neurol 2009 Mar;71(3):280-8, disucssion.
Lin NU, Winer EP. Brain metastases: the HER2 paradigm. Clin Cancer Res 2007 Mar 15;13(6):1648-55.
Lin NU, Claus E, Sohl J, Razzak AR, Arnaout A, Winer EP. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with
metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer 2008 Nov
15;113(10):2638-45.
Lin NU, Carey LA, Liu MC, Younger J, Come SE, Ewend M, et al. Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with
human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008 Apr 20;26(12):1993-9.
Lin NU, Dieras V, Paul D, Lossignol D, Christodoulou C, Stemmler HJ, et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients
with brain metastases from HER2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2009 Feb 15;15(4):1452-9.
Lind JS, Lagerwaard FJ, Smit EF, Senan S. Phase I study of concurrent whole brain radiotherapy and erlotinib for multiple
brain metastases from non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Aug 1;74(5):1391-6.
Linskey ME, Andrews DW, Asher AL, Burri SH, Kondziolka D, Robinson PD, et al. The role of stereotactic radiosurgery in the
management of patients with newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical
practice guideline. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):45-68.
Loeffler JS, Kooy HM, Wen PY, Fine HA, Cheng CW, Mannarino EG, et al. The treatment of recurrent brain metastases with
stereotactic radiosurgery. J Clin Oncol 1990 Apr;8(4):576-82.
146
Mathews VP, Caldemeyer KS, Ulmer JL, Nguyen H, Yuh WT. Effects of contrast dose, delayed imaging, and magnetization
transfer saturation on gadolinium-enhanced MR imaging of brain lesions. J Magn Reson Imaging 1997 Jan;7(1):1422.
Mauro AM, Bomprezzi C, Morresi S, Provinciali L, Formica F, Iacoangeli M, et al. Prevention of early postoperative seizures in
patients with primary brain tumors: preliminary experience with oxcarbazepine. J Neurooncol 2007 Feb;81(3):279-85.
Mehta MP, Shapiro WR, Phan SC, Gervais R, Carrie C, Chabot P, et al. Motexafin gadolinium combined with prompt whole
brain radiotherapy prolongs time to neurologic progression in non-small-cell lung cancer patients with brain
metastases: results of a phase III trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Mar 15;73(4):1069-76.
Mikkelsen T, Paleologos NA, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of prophylactic anticonvulsants
in the management of brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J
Neurooncol 2010 Jan;96(1):97-102.
Millar BM, Bezjak A, Tsao M, Sturdza A, Laperriere N. Defining the impact and contribution of steroids in patients receiving
whole-brain irradiation for cerebral metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2004 Aug;16(5):339-44.
Miller KD, Weathers T, Haney LG, Timmerman R, Dickler M, Shen J, et al. Occult central nervous system involvement in
patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 2003
Jul;14(7):1072-7.
Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery
in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996 Oct 1;78(7):1470-6.
Modi A, Vohra HA, Weeden DF. Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact
on survival? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2009 Apr;8(4):467-73.
Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Logan T, Lunsford LD. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell
carcinoma. Cancer 1998 Jul 15;83(2):344-53.
Mornex F, Thomas L, Mohr P, Hauschild A, Delaunay MM, Lesimple T, et al. [Randomised phase III trial of fotemustine versus
fotemustine plus whole brain irradiation in cerebral metastases of melanoma]. Cancer Radiother 2003 Feb;7(1):1-8.
Moscetti L, Nelli F, Felici A, Rinaldi M, De SS, D'Auria G, et al. Up-front chemotherapy and radiation treatment in newly
diagnosed nonsmall cell lung cancer with brain metastases: survey by Outcome Research Network for Evaluation of
Treatment Results in Oncology. Cancer 2007 Jan 15;109(2):274-81.
Muacevic A, Wowra B, Siefert A, Tonn JC, Steiger HJ, Kreth FW. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma
Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentre phase III
trial. J Neurooncol 2008 May;87(3):299-307.
Mueller RP, Soffietti R, Abacioglu MU, Villa S, Fauchon F, Baumert BG, et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus
observation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001
study. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):15S(abstract 2008).
Muller-Riemenschneider F, Bockelbrink A, Ernst I, Schwarzbach C, Vauth C, von der Schulenburg JM, et al. Stereotactic
radiosurgery for the treatment of brain metastases. Radiother Oncol 2009 Apr;91(1):67-74.
Murray KJ, Scott C, Zachariah B, Michalski JM, Demas W, Vora NL, et al. Importance of the mini-mental status examination in
the treatment of patients with brain metastases: a report from the Radiation Therapy Oncology Group protocol 91-04.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Aug 1;48(1):59-64.
Nadal DL, Herlidou S, de MG, Gondry-Jouet C, Le GD, Deramond H, et al. Differential MRI diagnosis between brain abscesses
and necrotic or cystic brain tumors using the apparent diffusion coefficient and normalized diffusion-weighted images.
Magn Reson Imaging 2003 Jul;21(6):645-50.
Neuhaus T, Ko Y, Muller RP, Grabenbauer GG, Hedde JP, Schueller H, et al. A phase III trial of topotecan and whole brain
radiation therapy for patients with CNS-metastases due to lung cancer. Br J Cancer 2009 Jan 27;100(2):291-7.
Nguyen DX, Chiang AC, Zhang XH, Kim JY, Kris MG, Ladanyi M, et al. WNT/TCF signaling through LEF1 and HOXB9
mediates lung adenocarcinoma metastasis. Cell 2009 Jul 10;138(1):51-62.
Nguyen LN, Maor MH, Oswald MJ. Brain metastases as the only manifestation of an undetected primary tumor. Cancer 1998
Nov 15;83(10):2181-4.
Nieder C, Nestle U, Motaref B, Walter K, Niewald M, Schnabel K. Prognostic factors in brain metastases: should patients be
selected for aggressive treatment according to recursive partitioning analysis (RPA) classes? Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2000 Jan 15;46(2):297-302.
Nieder C, Geinitz H, Molls M. Validation of the graded prognostic assessment index for surgically treated patients with brain
metastases. Anticancer Res 2008 Sep;28(5B):3015-7.
Nieder C, Molls M. Validation of graded prognostic assessment index for patients with brain metastases: in regard to Sperduto
et Al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;70:510-514). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Dec 1;72(5):1619.
Nieder C, Mehta MP. Prognostic indices for brain metastases--usefulness and challenges. Radiat Oncol 2009;4:10.
Niwinska A, Tacikowska M, Pienkowski T. Occult brain metastases in HER2-positive breast cancer patients: frequency and
response to radiotherapy. Acta Oncol 2007;46(7):1027-9.
Niwinska A, Tacikowska M, Murawska M. The effect of early detection of occult brain metastases in HER2-positive breast
cancer patients on survival and cause of death. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Jul 15;77(4):1134-9.
Noel G, Proudhom MA, Valery CA, Cornu P, Boisserie G, Hasboun D, et al. Radiosurgery for re-irradiation of brain metastasis:
results in 54 patients. Radiother Oncol 2001 Jul;60(1):61-7.
Nonomura N, Nagahara A, Oka D, Mukai M, Nakai Y, Nakayama M, et al. Brain metastases from testicular germ cell tumors: a
retrospective analysis. Int J Urol 2009 Nov;16(11):887-93.
Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. The choice of treatment of single
brain metastasis should be based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994 Jul
1;29(4):711-7.
Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA. Brain metastases. Histology, multiplicity, surgery, and survival. Cancer 1996 Oct
15;78(8):1781-8.
Olson JJ, Paleologos NA, Gaspar LE, Robinson PD, Morris RE, Ammirati M, et al. The role of emerging and investigational
therapies for metastatic brain tumors: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline of selected
topics. J Neurooncol 2010 Jan;96(1):115-42.
147
Oneschuk D, Bruera E. Palliative management of brain metastases. Support Care Cancer 1998 Jul;6(4):365-72.
Pan HC, Sun MH, Chen CC, Chen CJ, Lee CH, Sheehan J. Neuroimaging and quality-of-life outcomes in patients with brain
metastasis and peritumoral edema who undergo Gamma Knife surgery. J Neurosurg 2008 Dec;109 Suppl:90-8.
Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment
of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990 Feb 22;322(8):494-500.
Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment
of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998 Nov 4;280(17):1485-9.
Pease NJ, Edwards A, Moss LJ. Effectiveness of whole brain radiotherapy in the treatment of brain metastases: a systematic
review. Palliat Med 2005 Jun;19(4):288-99.
Perry A, Parisi JE, Kurtin PJ. Metastatic adenocarcinoma to the brain: an immunohistochemical approach. Hum Pathol 1997
Aug;28(8):938-43.
Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN, Holmberg SB, Lindtner J, Collins J, et al. Identifying breast cancer patients at risk for
Central Nervous System (CNS) metastases in trials of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann
Oncol 2006 Jun;17(6):935-44.
Pestalozzi BC. Brain metastases and subtypes of breast cancer. Ann Oncol 2009 May;20(5):803-5.
Posner JB. Intracranial metastases. In: Posner JB, editor. Neurologic complications of cancer.Philadelphia: FA Davis; 1995. p.
77-110.
Postmus PE, Haaxma-Reiche H, Smit EF, Groen HJ, Karnicka H, Lewinski T, et al. Treatment of brain metastases of small-cell
lung cancer: comparing teniposide and teniposide with whole-brain radiotherapy--a phase III study of the European
Organization for the Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2000 Oct
1;18(19):3400-8.
Prok AL, Prayson RA. Thyroid transcription factor-1 staining is useful in identifying brain metastases of pulmonary origin. Ann
Diagn Pathol 2006 Apr;10(2):67-71.
Rades D, Pluemer A, Veninga T, Hanssens P, Dunst J, Schild SE. Whole-brain radiotherapy versus stereotactic radiosurgery
for patients in recursive partitioning analysis classes 1 and 2 with 1 to 3 brain metastases. Cancer 2007 Nov
15;110(10):2285-92.
Raizer JJ, Hwu WJ, Panageas KS, Wilton A, Baldwin DE, Bailey E, et al. Brain and leptomeningeal metastases from cutaneous
melanoma: survival outcomes based on clinical features. Neuro Oncol 2008 Apr;10(2):199-207.
Reddy JS, Mishra AM, Behari S, Husain M, Gupta V, Rastogi M, et al. The role of diffusion-weighted imaging in the differential
diagnosis of intracranial cystic mass lesions: a report of 147 lesions. Surg Neurol 2006 Sep;66(3):246-50.
Regine WF, Huhn JL, Patchell RA, St Clair WH, Strottmann J, Meigooni A, et al. Risk of symptomatic brain tumor recurrence
and neurologic deficit after radiosurgery alone in patients with newly diagnosed brain metastases: results and
implications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 Feb 1;52(2):333-8.
Regine WF, Schmitt FA, Scott CB, Dearth C, Patchell RA, Nichols RC, Jr., et al. Feasibility of neurocognitive outcome
evaluations in patients with brain metastases in a multi-institutional cooperative group setting: results of Radiation
Therapy Oncology Group trial BR-0018. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Apr 1;58(5):1346-52.
Rivera E, Meyers C, Groves M, Valero V, Francis D, Arun B, et al. Phase I study of capecitabine in combination with
temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 2006 Sep
15;107(6):1348-54.
Robinet G, Thomas P, Breton JL, Lena H, Gouva S, Dabouis G, et al. Results of a phase III study of early versus delayed
whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of nonsmall-cell lung cancer: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie (GFPC) Protocol 95-1. Ann Oncol 2001
Jan;12(1):59-67.
Roos DE, Wirth A, Burmeister BH, Spry NA, Drummond KJ, Beresford JA, et al. Whole brain irradiation following surgery or
radiosurgery for solitary brain metastases: mature results of a prematurely closed randomized Trans-Tasman
Radiation Oncology Group trial (TROG 98.05). Radiother Oncol 2006 Sep;80(3):318-22.
Ryken TC, McDermott M, Robinson PD, Ammirati M, Andrews DW, Asher AL, et al. The role of steroids in the management of
brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol 2010
Jan;96(1):103-14.
Sadikov E, Bezjak A, Yi QL, Wells W, Dawson L, Millar BA, et al. Value of whole brain re-irradiation for brain metastases--single
centre experience. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2007 Sep;19(7):532-8.
Sanchez de Cos J, Sojo Gonzalez MA, Montero MV, Perez Calvo MC, Vicente MJ, Valle MH. Non-small cell lung cancer and
silent brain metastasis. Survival and prognostic factors. Lung Cancer 2009 Jan;63(1):140-5.
Sarin R, Murthy V. Medical decompressive therapy for primary and metastatic intracranial tumours. Lancet Neurol 2003
Jun;2(6):357-65.
Schackert G, Steinmetz A, Meier U, Sobottka SB. Surgical management of single and multiple brain metastases: results of a
retrospective study. Onkologie 2001 Jun;24(3):246-55.
Schadendorf D, Hauschild A, Ugurel S, Thoelke A, Egberts F, Kreissig M, et al. Dose-intensified bi-weekly temozolomide in
patients with asymptomatic brain metastases from malignant melanoma: a phase II DeCOG/ADO study. Ann Oncol
2006 Oct;17(10):1592-7.
Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases. J
Neurooncol 1999;44(3):275-81.
Schouten LJ, Rutten J, Huveneers HA, Twijnstra A. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the
breast, colon, kidney, and lung and melanoma. Cancer 2002 May 15;94(10):2698-705.
Scorsetti M, Facoetti A, Navarria P, Bignardi M, De SM, Ninone SA, et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy and
radiosurgery for the treatment of patients with radioresistant brain metastases. Anticancer Res 2009
Oct;29(10):4259-63.
Scott C, Suh J, Stea B, Nabid A, Hackman J. Improved survival, quality of life, and quality-adjusted survival in breast cancer
patients treated with efaproxiral (Efaproxyn) plus whole-brain radiation therapy for brain metastases. Am J Clin Oncol
2007 Dec;30(6):580-7.
148
Seaman EK, Ross S, Sawczuk IS. High incidence of asymptomatic brain lesions in metastatic renal cell carcinoma. J
Neurooncol 1995;23(3):253-6.
Sehlen S, Lenk M, Hollenhorst H, Schymura B, Aydemir U, Herschbach P, et al. Quality of life (QoL) as predictive mediator
variable for survival in patients with intracerebral neoplasma during radiotherapy. Onkologie 2003 Feb;26(1):38-43.
Sengupta MS, Lee SJ, Hoh CK, Phelps ME, Maddahi J. Utility and cost effectiveness of FDG whole body PET in patients with
unknown primary malignancies [abstract 226]. J.Nucl.Med. 36(Suppl), 56P. 1995.
Serizawa T, Ono J, Iichi T, Matsuda S, Sato M, Odaki M, et al. Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from lung
cancer: a comparison between small cell and non-small cell carcinoma. J Neurosurg 2002 Dec;97(5 Suppl):484-8.
Seute T, Leffers P, Wilmink JT, ten Velde GP, Twijnstra A. Response of asymptomatic brain metastases from small-cell lung
cancer to systemic first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2006 May 1;24(13):2079-83.
Seute T, Leffers P, ten Velde GP, Twijnstra A. Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of
changing imaging techniques (CT versus MRI). Cancer 2008 Apr 15;112(8):1827-34.
Shaw E, Scott C, Souhami L, Dinapoli R, Kline R, Loeffler J, et al. Single dose radiosurgical treatment of recurrent previously
irradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2000 May 1;47(2):291-8.
Sheehan J, Kondziolka D, Flickinger J, Lunsford LD. Radiosurgery for patients with recurrent small cell lung carcinoma
metastatic to the brain: outcomes and prognostic factors. J Neurosurg 2005 Jan;102 Suppl:247-54.
Shi AA, Digumarthy SR, Temel JS, Halpern EF, Kuester LB, Aquino SL. Does initial staging or tumor histology better identify
asymptomatic brain metastases in patients with non-small cell lung cancer? J Thorac Oncol 2006 Mar;1(3):205-10.
Silvestri GA, Gould MK, Margolis ML, Tanoue LT, McCrory D, Toloza E, et al. Noninvasive staging of non-small cell lung
cancer: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007 Sep;132(3 Suppl):178S-201S.
Sirven JI, Wingerchuk DM, Drazkowski JF, Lyons MK, Zimmerman RS. Seizure prophylaxis in patients with brain tumors: a
meta-analysis. Mayo Clin Proc 2004 Dec;79(12):1489-94.
Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell
lung cancer. N Engl J Med 2007 Aug 16;357(7):664-72.
Sneed PK, Larson DA, Wara WM. Radiotherapy for cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996 Jul;7(3):505-15.
Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index and comparison to three other indices for
patients with brain metastases: an analysis of 1,960 patients in the RTOG database. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008 Feb 1;70(2):510-4.
Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, Luo X, Suh J, Roberge D, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and
treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259
patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Jul 1;77(3):655-61.
Strickland-Marmol LB, Khoor A, Livingston SK, Rojiani A. Utility of tissue-specific transcription factors thyroid transcription factor
1 and Cdx2 in determining the primary site of metastatic adenocarcinomas to the brain. Arch Pathol Lab Med 2007
Nov;131(11):1686-90.
Sturdza A, Millar BA, Bana N, Laperriere N, Pond G, Wong RK, et al. The use and toxicity of steroids in the management of
patients with brain metastases. Support Care Cancer 2008 Sep;16(9):1041-8.
Suh JH, Stea B, Nabid A, Kresl JJ, Fortin A, Mercier JP, et al. Phase III study of efaproxiral as an adjunct to whole-brain
radiation therapy for brain metastases. J Clin Oncol 2006 Jan 1;24(1):106-14.
Suzuki K, Yamamoto M, Hasegawa Y, Ando M, Shima K, Sako C, et al. Magnetic resonance imaging and computed
tomography in the diagnoses of brain metastases of lung cancer. Lung Cancer 2004 Dec;46(3):357-60.
Sze G, Milano E, Johnson C, Heier L. Detection of brain metastases: comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced
MR and enhanced CT. AJNR Am J Neuroradiol 1990 Jul;11(4):785-91.
Sze G, Johnson C, Kawamura Y, Goldberg SN, Lange R, Friedland RJ, et al. Comparison of single- and triple-dose contrast
material in the MR screening of brain metastases. AJNR Am J Neuroradiol 1998 May;19(5):821-8.
Taneja S, Talwar V, Jena A, Doval DC. Incidence of asymptomatic brain metastasis in lung cancer patients at initial staging
work-up – a study of 211 cases. JIACM 2007;8(4):312-5.
Taweevisit M, Isarakul P, Chaipipat M, Keetacheeva K, Wattanasirmkit V, Shuangshoti S. Cytokeratin 7 and 20 as
immunohistochemical markers in identification of primary tumors in craniospinal metastases: do they have a
significant role? Neuropathology 2003 Dec;23(4):271-4.
Temkin NR. Prophylactic Anticonvulsants After Neurosurgery. Epilepsy Curr 2002 Jul;2(4):105-7.
Terae S, Yoshida D, Kudo K, Tha KK, Fujino M, Miyasaka K. Contrast-enhanced FLAIR imaging in combination with pre- and
postcontrast magnetization transfer T1-weighted imaging: usefulness in the evaluation of brain metastases. J Magn
Reson Imaging 2007 Mar;25(3):479-87.
Tsao MN, Sultanem K, Chiu D, Copps F, Dixon P, Easton D, et al. Supportive care management of brain metastases: what is
known and what we need to know. Conference proceedings of the National Cancer Institute of Canada (NCIC)
Workshop on Symptom Control in Radiation Oncology. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2003 Oct;15(7):429-34.
Tsao MN, Lloyd N, Wong R, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N. Whole brain radiotherapy for the treatment of multiple brain
metastases. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003869.
Tummarello D, Lippe P, Bracci R, Mari D, Monterubbianesi MC, Battelli N. First line chemotherapy in patients with brain
metastases from non-small and small cell lung cancer. Oncol Rep 1998 Jul;5(4):897-900.
Twelves CJ, Souhami RL, Harper PG, Ash CM, Spiro SG, Earl HM, et al. The response of cerebral metastases in small cell
lung cancer to systemic chemotherapy. Br J Cancer 1990 Jan;61(1):147-50.
van de Pol M, van Aalst V, Wilmink JT, Twijnstra A. Brain metastases from an unknown primary tumour: which diagnostic
procedures are indicated? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996 Sep;61(3):321-3.
van den Bent MJ. The role of chemotherapy in brain metastases. Eur J Cancer 2003 Oct;39(15):2114-20.
Van Oosterhout AG, Ganzevles PG, Wilmink JT, De Geus BW, Van Vonderen RG, Twijnstra A. Sequelae in long-term survivors
of small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996 Mar 15;34(5):1037-44.
Varlotto JM, Flickinger JC, Niranjan A, Bhatnagar AK, Kondziolka D, Lunsford LD. Analysis of tumor control and toxicity in
patients who have survived at least one year after radiosurgery for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2003 Oct 1;57(2):452-64.
149
Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain
metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993 Jun;33(6):583-90.
Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, van Vliet JJ, van Putten WL. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky
performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994
Apr;44(4):675-80.
Verger E, Gil M, Yaya R, Vinolas N, Villa S, Pujol T, et al. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients
with brain metastases: a phase II randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jan 1;61(1):185-91.
von Pawel J, Wagner H, Duell T, Poellinger B. Erlotinib in patients with previously irradiated, recurrent brain metastases from
non-small cell lung cancer: two case reports. Onkologie 2008 Mar;31(3):123-6.
Wang LG, Guo Y, Zhang X, Song SJ, Xia JL, Fan FY, et al. Brain metastasis: experience of the Xi-Jing hospital. Stereotact
Funct Neurosurg 2002;78(2):70-83.
Weissman DE, Janjan NA, Erickson B, Wilson FJ, Greenberg M, Ritch PS, et al. Twice-daily tapering dexamethasone
treatment during cranial radiation for newly diagnosed brain metastases. J Neurooncol 1991 Dec;11(3):235-9.
Weltman E, Salvajoli JV, Brandt RA, de Morais HR, Prisco FE, Cruz JC, et al. Radiosurgery for brain metastases: a score index
for predicting prognosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Mar 15;46(5):1155-61.
Welzel G, Fleckenstein K, Schaefer J, Hermann B, Kraus-Tiefenbacher U, Mai SK, et al. Memory function before and after
whole brain radiotherapy in patients with and without brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Dec
1;72(5):1311-8.
Werkgroep Richtlijnen Epilepsie. Epilepsie: Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Nederlandse Vereniging voor
Neurologie (NVN) 2006 January [cited 2010 Oct 15];2Available from: URL: http://www.neurologie.nl/richtlijnen
Wesseling P, von Deimling A, Aldape KD. Metastatic tumours. In: Louis DN, Cavenee W, Ohgaki H, Wiestler O, editors. WHOClassification of Tumours of the Central Nervous System.Lyon, France: IARC Press; 2007.
Wolfson AH, Snodgrass SM, Schwade JG, Markoe AM, Landy H, Feun LG, et al. The role of steroids in the management of
metastatic carcinoma to the brain. A pilot prospective trial. Am J Clin Oncol 1994 Jun;17(3):234-8.
Wong J, Hird A, Kirou-Mauro A, Napolskikh J, Chow E. Quality of life in brain metastases radiation trials: a literature review.
Curr Oncol 2008 Oct;15(5):25-45.
Wong J, Hird A, Zhang L, Tsao M, Sinclair E, Barnes E, et al. Symptoms and quality of life in cancer patients with brain
metastases following palliative radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Nov 15;75(4):1125-31.
Yamanaka K, Iwai Y, Yasui T, Nakajima H, Komiyama M, Nishikawa M, et al. Gamma Knife radiosurgery for metastatic brain
tumor: the usefulness of repeated Gamma Knife radiosurgery for recurrent cases. Stereotact Funct Neurosurg
1999;72 Suppl 1:73-80.
Yaneva MP, Semerdjieva MA. Assessment of the effect of palliative radiotherapy for cancer patients with intracranial
metastases using EORTC-QOL-C30 questionnaire. Folia Med (Plovdiv ) 2006;48(2):23-9.
Yang SY, Kim DG, Lee SH, Chung HT, Paek SH, Hyun KJ, et al. Pulmonary resection in patients with nonsmall-cell lung
cancer treated with gamma-knife radiosurgery for synchronous brain metastases. Cancer 2008 Apr 15;112(8):17806.
Yen CP, Sheehan J, Patterson G, Steiner L. Gamma knife surgery for metastatic brainstem tumors. J Neurosurg 2006
Aug;105(2):213-9.
Yi CA, Shin KM, Lee KS, Kim BT, Kim H, Kwon OJ, et al. Non-small cell lung cancer staging: efficacy comparison of integrated
PET/CT versus 3.0-T whole-body MR imaging. Radiology 2008 Aug;248(2):632-42.
Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, Machida S, Hirose T, Mori K, et al. Detection of brain metastasis in potentially operable nonsmall cell lung cancer: a comparison of CT and MRI. Chest 1999 Mar;115(3):714-9.
Yuh WT, Tali ET, Nguyen HD, Simonson TM, Mayr NA, Fisher DJ. The effect of contrast dose, imaging time, and lesion size in
the MR detection of intracerebral metastasis. AJNR Am J Neuroradiol 1995 Feb;16(2):373-80.
150

Brain metastasis

Transcription

Similar documents

Brain MRI in diabetes

Laerskool Koedoeskop se nuwe leiers Laerskool Thabazimbi se

10 jaar Master EBP - Lustrum Abstractboek

NTvDV 2014-01

JerOen bOsch Ziekenhuis 2009-2010

publication - Stichting Kankerregister

65. Annual Report 2010 20 februari 2016 — PDF bestand Page 1

Long-lasting adverse events following immunization with

Changing the GP payment system

Jaargang 2011 - St. Antonius Ziekenhuis

Richtlijn Behandeling van het Mammacarcinoom

het rapport (114 p.)

Bone imaging and strength in chronic obstructive pulmonary dise

Bologna Rights catalog 2014

aangeboren hersenletsel (NAH) tussen 18 en 65 jaar

Richtlijnen - AZ Sint