10/2015 (Oktober) - Gebr. Storck Verlag

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Apotheker Markus Jäger und Apothekerin Alexandra Jäger M.Sc.
Inhalanda – Technologische Aspekte und
pharmazeutische Betreuung
Das europäische Arzneibuch 8. Ausgabe (EuAB) definiert Inhalanda
(synonym Zubereitungen zur Inhalation) als „flüssige oder feste Darreichungsformen, die als Dampf oder Aerosol angewendet werden,
um in der Lunge eine lokale oder systemische Wirkung zu erzielen“
[1]. Daraus ergibt sich einerseits eine Unterteilung der Darreichungsformen in die fünf Klassen:
• Zubereitungen, die in Dampf überführt werden
• Flüssige Zubereitungen zur Vernebelung
• Zubereitungen zur Inhalation in Druckgas-Dosierinhalatoren
• Zubereitungen zur Inhalation in Normaldruck-Dosierinhalatoren und
• Pulver zur Inhalation.
Andererseits wird deutlich, dass Inhalanda bei sehr verschiedenen
Erkrankungen, nicht nur Lungenerkrankungen, eingesetzt werden
können. Aus beiden Punkten folgt, dass es sich bei den Inhalanda
um eine in mehrfacher Hinsicht komplexe und heterogene Gruppe
von Arzneiformen handelt, die hohe Anforderungen an die Beratung
und Betreuung von Patienten stellt. Denn eine fehlerhafte Anwendung des Inhalators führt zu einer zu geringen applizierten Dosis und
damit der beträchtlichen Gefahr eines Therapieausfalls.
Ziel dieses Artikels soll es deshalb sein, auf Grundlage des deutschen
Arzneimittelmarktes einen Überblick über die technologischen Aspekte der Inhalanda zu geben und gleichzeitig auf Besonderheiten
bei der Anwendung durch den Patienten hinzuweisen.
Die Lunge – Der Weg ist das Ziel
Um verstehen zu können, wie Arzneimittel in und durch die Lunge
wirken können, ist es wichtig sich zunächst den Aufbau der Lunge zu
vergegenwärtigen. Nach dem Modell von Weibel [2] verzweigt sich
die Luftröhre (Generation 0) zunächst in die beiden Bronchien (Generation 1) und dann immer weiter bis in die Alveolen (Generation 23).
Diesen Verzweigungsbaum kann man wiederum in zwei Bereiche unterteilen, nämlich den leitenden und den respiratorischen Teil. Im
Verlauf der Verzweigung nimmt ab den Lappenbronchii der Gesamtquerschnitt der Luftwege stark zu und damit die Luftgeschwindigkeit
ab.
Theoretisch lassen sich dadurch fünf Mechanismen der Abscheidung
unterscheiden [3]:
• Impaktion
• Sedimentation
• Diffusion
• Interzeption
• Elektrostatische Abscheidung.
Interzeption und elektrostatische Abscheidung spielen eine untergeordnete Rolle, so dass hier nur die ersten drei Mechanismen umrissen werden sollen.
Partikel impaktieren (= einschlagen), wenn sie aufgrund ihres Träg-
6 heitsmoments dem sich verändernden Luftstrom nicht mehr folgen
können. Sie fliegen also weiter geradeaus, anstatt abzubiegen, und
prallen auf dem Epithel auf. Die Impaktionsrate in einem bestimmten
Abschnitt der Luftwege ist umso höher,
• je größer die Partikelgeschwindigkeit,
• der Partikeldurchmesser oder
• seine Dichte ist.
Diese drei Eigenschaften sind, neben der Partikelform, die wichtigsten Stellschrauben bei der Optimierung einer Inhalationsformulierung. Denn auch bei der Sedimentation beeinflussen Größe und
Dichte der Partikel die Sedimentationsgeschwindigkeit (s. Kasten 1,
[4]).
:
:
:
:
:
Sedimentationsgeschwindigkeit
Dichte des Partikels und der Luft
Durchmesser
Erdbeschleunigung (9,81m/s2)
Viskosität der Luft
Die Sedimentationsgeschwindigkeit v ist insbesondere von der
Dichte des Partikels und dessen Durchmesser d abhängig.
Für die Deposition durch Sedimentation ist die Abnahme der
Luftgeschwindigkeit in den tieferen Lungenregionen von entscheidender Bedeutung, denn die Partikel müssen klein und
leicht genug sein, um bis in die Alveolen zu gelangen. Gleichzeitig müssen sie auch schnell genug sedimentieren, um nicht
wieder ausgeatmet zu werden. Das schränkt die möglichen Eigenschaften in Bezug auf Größe und Dichte der Partikel stark
ein.
Kasten 1: Gleichung nach Stokes
Um Partikel in Bezug auf ihr Verhalten im Gas leichter charakterisieren und miteinander vergleichen zu können, führt man den aerodynamischen Durchmesser ein (s. Kasten 2, [5]).
Werden die geometrischen Durchmesser der Partikel kleiner als 1μm,
so wird die Sedimentation durch die Brownsche Molekularbewegung
verhindert. Vielmehr müssen die Partikel nun durch die Gasphase
diffundieren und dies geschieht mit einer umso höheren Geschwindigkeit, je kleiner die Partikel sind. Allerdings ist bei dieser Partikelgröße auch die Gefahr, dass die Partikel wieder exhaliert werden,
größer.
Das Wissen um die verschiedenen Depositionsmechanismen und
deren Größenabhängigkeit kann in der Entwicklung und Optimierung
Zertifizierte Fortbildung
Abbildung 1: Übersicht Inhalationsgeräte
von Inhalanda genutzt werden, um gezielt bestimmte Bereiche der
Atemwege zu therapieren. Beispielsweise liegt der optimale aerodynamische Durchmesser für eine Partikeldeposition in der Alveolarregion zwischen 0,5 – 5μm. Mit einer Gesamtfläche von 80 – 100m2
(quellenabhängig große Unterschiede [6–8]) und einer monozellulären Diffusionsbarriere bildet diese Region eine sehr gute Ausgangslage für eine systemische Therapie, zumal nach dem Übertritt in den
Blutkreislauf kein First-pass Effekt der Leber zu berücksichtigen ist.
Neben diesen technischen Überlegungen stellt sich in der Praxis oft
ein ganz anderes Problem: Die korrekte Anwendung des Arzneimit-
tels ist eine unabdingbare Voraussetzung dafür, dass das Arzneimittel richtig wirken kann. Einige Anwendungsregeln stehen dabei im
Zusammenhang mit der Formulierung bzw. der Unterklasse (s.o.), bei
einigen speziellen Geräten (= Inhaler) gibt es aber auch Besonderheiten bei der Anwendung zu beachten.
Zubereitungen, die in Dampf überführt werden
Gemäß der Definition der Ph. Eur. handelt es sich bei Zubereitungen,
die in Dampf überführt werden um „Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder feste Zubereitungen“, die in der Regel mit heißem Wasser versetzt werden. Der entstehende Dampf wird dann eingeatmet
[1].
Der Hinweis „in der Regel“ macht bereits deutlich, dass Dampfinhalationen ohne Wasser die Ausnahme darstellen. Die Verwendung von
cineolhaltigen Lösungen, Eukalyptusöl, Thymiankraut oder Kamillenblüten zum Inhalieren in der Erkältungssaison sind die vielleicht augenfälligsten Beispiele dieser Klasse der Inhalanda. Zur Anwendung
gebracht werden folglich wasserdampfflüchtige Substanzen, häufig
ätherische Öle.
Abbildung: © Jäger
:
:
:
:
Dichte
Durchmesser
Einheitenkorrektur
Formfaktor des Partikels
daero
aero
ae
ro eines Partikels stellt
Der aerodynamische Durchmesser daero
dge
geom
om
eine Normierung des geometrischen Durchmessers dgeom
dar: Dazu wird die Dichte des Partikels, sowie ein Formfaktor
berücksichtigt. Partikel mit gleichem aerodynamischen
Durchmesser verhalten sich folglich im Luftstrom gleich,
auch wenn sie unterschiedliche geometrische Abmessungen
und/oder Dichten haben.
Kasten 2: Aerodynamischer Durchmesser
Klassischerweise werden die zu inhalierenden Substanzen in einer
Schüssel mit heißem Wasser versetzt. Der Patient hält den Kopf dann
über die Flüssigkeit, wobei unter Zuhilfenahme eines Handtuchs eine
örtliche Konzentrierung stattfinden kann.
Auch wenn im alltäglichen Sprachgebrauch immer von Dampf gesprochen wird, geht der Dampf in der Regel in einen Nebel über, das
bedeutet, dass Wasser wegen der Übersättigung der Dampfphase in
der Luft zu einem Aerosol kondensiert.
Der Vorteil dieser Vorgehensweise ist, dass sie mit gewöhnlichen
Haushaltsgegenständen überall und einfach durchführbar ist. Gleichzeitig bietet sie den Vorteil, dass eine Erwärmung von Stirn-, Kieferund Nasennebenhöhlen stattfindet, was insbesondere bei Erkältungen einen positiven synergistischen Effekt auf die Schleimlösung hat.
7
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Probleme können allerdings durch eine Verbrennungsgefahr mit dem
heißen Wasser auftreten. Spezielle Geräte zur Heißwasser-Inhalation
können zwar den Aufwand durch Einsparung eines Handtuchs reduzieren und zu einer höheren lokalen Konzentration des Wirkstoffes
führen, können aber nicht so stark vom oben beschriebenen Synergieeffekt profitieren.
Flüssige Zubereitungen zur Vernebelung
Diese Klasse definiert die Ph. Eur. als „Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen, die dazu bestimmt sind, durch Vernebler in Aerosole
umgewandelt zu werden“. Hier ist also neben dem eigentlichen Arzneimittel noch ein weiteres Gerät, nämlich der Vernebler, notwendig.
Es gibt zwei verschiedene Verneblertechniken: Druckluft- und Ultraschallvernebler. Beide Techniken sind in der Lage Tröpfchen zwischen 1 und 5μm zu generieren [9]. Ein Druckluftvernebler besteht
aus einem Kompressor, der die Mobilität sehr stark einschränkt, dem
eigentlichen Vernebler, der auch das Arzneimittel enthält, und einer
Maske oder einem Mundstück. Die Flüssigkeit wird nach dem Venturi
Prinzip durch einen kleinen Spalt in eine Kapillare gesaugt, in der
Luft mit hoher Geschwindigkeit strömt. Nach Austritt aus der Kapillare trifft der Luft-Flüssigkeitsstrahl auf Prallbleche, wodurch die Flüssigkeit in feine Tröpfchen aufgebrochen wird. Dieses Verfahren ist
sehr produktschonend, da die einwirkenden Scherkräfte moderat
sind und keine Produkterwärmung stattfindet.
Bei den Ultraschallverneblern ist der Aufbau ähnlich, es entfällt aber
der Kompressor zugunsten eines meist deutlich kleineren Ultraschallaktuators, was zu einer besseren Mobilität führt. Mittels eines
Piezokristalls wird die Flüssigkeit in eine Wellenbewegung bzw.
Schwingung versetzt, wodurch an der Oberfläche Tröpfchen in die
Gasphase übertreten können. Durch den kontinuierlichen Energieeintrag in die Lösung kann es aber zu einer Erwärmung kommen, weswegen sich die Ultraschallvernebelung nur eingeschränkt eignet thermolabile Arzneistoffe, wie auch Proteine, zu applizieren. Außerdem
sind sie bei höheren Viskositäten der Lösung weniger effizient als die
Druckluftvernebler.
Eine Richtung der Weiterentwicklung besteht darin, den Vernebelungsprozess durch das Einatmen zu unterstützen und somit zu verbessern. Gleichzeitig wird dabei das Mundstück oder die Maske so
konstruiert, dass ein direktes Ausatmen in das Mundstück oder die
Maske möglich ist. Dadurch muss der Vernebelungsprozess nicht
mehr unterbrochen und das Mundstück bzw. die Maske zum Ausatmen abgesetzt werden. Außerdem ist ein Atemtraining durch eine
Erhöhung des Atmungswiderstandes produkttechnisch umgesetzt. Da
in Phasen des Nicht-Einatmens bzw. des Ausatmens Wirkstoff vernebelt wird, der nicht inhaliert werden kann und damit für die Therapie
verloren geht, gibt es Vernebler mit Einatemkontrolle. Diese, auch als
Intervallvernebelung bezeichnete Technik, erkennt entweder automatisch, wenn der Patient einatmet oder wird mittels eines Knopfes am
Vernebler gesteuert. Besonders bei der Behandlung der Begleiterkrankungen einer Mukoviszidose mit Antibiotika und Virustatika
müssen spezielle Intervallvernebler eingesetzt werden, um eine ausreichende Dosierung des Arzneistoffes in der Lunge gewährleisten zu
können.
In Bezug auf die Ultraschallvernebler besteht eine Weiterentwicklung
in Form eines vibrierenden Netzes. Hier wird die Lösung in noch
kleinere Tröpfchen vernebelt, was die Abscheidungsrate in den Alveolen erhöht.
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Allen Geräten ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber den Druckgasund Pulverinhalatoren gemeinsam: Es ist keine Koordinationsleistung für die Inhalation notwendig. Das prädestiniert diesen Applikationsweg besonders für Kinder und ältere Patienten, die Schwierigkeiten mit der Koordination haben. Dies gilt ebenso für Koma- und
maschinell beatmete Patienten. Ein weiterer gemeinsamer Vorteil ist,
dass die applizierte Dosis von der Anwendungsdauer abhängig ist
und damit auch die Applikation von hohen Arzneistoffdosen möglich
ist. Neben weniger gerätespezifischer Besonderheiten in Bezug auf
den Inhaliervorgang (bspw. Intervallinhalation über einen Knopf) ist
vor allem die unterschiedliche Pflege und Wartung zu beachten. Auch
sind nicht immer alle Vernebler mit allen Kompressoren kombinierbar, da unterschiedliche Drücke und Volumenströme für die Vernebler notwendig sind. Für eine erste Marktübersicht bietet sich das
Hilfsmittelverzeichnis des GKV-Spitzenverbandes an, welches auch im
Internet verfügbar ist [10]. Unter der Produktnummer 14.24.01 finden
sich die Vernebler für die tiefen Atemwege mit einer Kurzbeschreibung zu den einzelnen Produkten.
Da fast alle Geräte für die Therapie in den tiefen Atemwegen Tröpfchen produzieren können, deren mittlerer aerodynamischer Durchmesser unter 5μm liegt, stellt sich in der Praxis primär die Frage,
welche Arzneimittel für eine Therapie mit einem Vernebler zur Verfügung stehen. Hierzu wurde von den Autoren eine Recherche in der
ABDA-Datenbank mit Stand vom 01. Juli 2015 durchgeführt. Neben
den schon als Lösung oder Suspension vorliegenden Arzneimitteln
wurden auch solche berücksichtigt, die als Pulver im Handel sind und
vor Anwendung rekonstituiert werden müssen.
Für eine korrekte Durchführung der Inhalation ist eine entspannte,
aufrechte Sitzposition einzunehmen, es sollte nicht im Liegen inhaliert werden. Das Mundstück wird mit den Lippen fest umschlossen
und langsam und gleichmäßig eingeatmet. Sofern der Vernebler eine
unterbrechungsfreie Inhalation unterstützt, sollte auch durch das
Mundstück ausgeatmet werden. Dabei sollte der Patient einen gleichmäßigen Rhythmus von Ein- und Ausatmung beibehalten. Das Inhalationsende wird durch ein verändertes Geräusch des Verneblers angezeigt.
Zubereitungen zur Inhalation in Druckgas-Dosierinhalatoren
Bei Zubereitungen zur Inhalation in Druckgas-Dosierinhalatoren handelt es sich um „Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die Behältnisse sind mit einem Dosierventil versehen und werden mit geeigneten Treibgasen oder Mischungen von Treibgasen, die auch als
Lösungsmittel dienen können, unter Druck gehalten.“ [1] In der Praxis
lassen sich zwei Untergruppen unterscheiden (s. Abbildung 1):
1. Die klassischen Dosieraerosole, die aus dem Dosierventil und einer
Düse, sowie dem Mundstück bestehen. Die Düse mit Mundstück ist
Teil der Arzneimittelzulassung und auf das jeweilige Arzneimittel
ausgelegt. Eine Verwendung anderer Patronen in dem jeweiligen
Applikator ist nicht zulässig.
a. Zusätzlich kann ein Spacer verwendet werden, der auf das
Mundstück aufgesetzt wird. Grundsätzlich ist jeder Spacer mit
jedem Dosieraerosol kombinierbar, mitunter geben die Fachinformationen der Arzneimittel aber Empfehlungen ab. Der Spacer
ist ein Hilfsmittel und nicht Teil der Arzneimittelzulassung. (Allgemeine Hilfsmittelpositionsnummer 14.24.03.1001)
b. Im Falle des Jetspacers sind Düse, Spacer und Mundstück in
einem Bauteil zusammengefasst und Teil der Arzneimittelzulassung. Hier darf ebenfalls keine andere Patrone verwendet werden.
2. Die Atemzug-getriggerten Inhalatoren, die automatisch auslösen,
wenn der Patient einatmet. Hier kann kein Spacer zugeschaltet
werden.
Das erste Dosieraerosol kam 1956 auf den Markt [11] und bis heute
hat sich an der Technik nichts grundlegendes verändert. Eine unter
Druck stehende Flüssigkeit wird über ein Ventil dosiert, durch eine
Düse vernebelt und der entstehende Nebel wird inhaliert. Diese Technik birgt jedoch zwei entscheidende Nachteile: Erstens besitzen die
Partikel eine hohe Geschwindigkeit, wodurch die Gefahr einer Impaktion im Mund-Rachenraum erhöht wird und die verfügbare Dosis abnimmt. Zweitens haben die Partikel eine breite Partikelgrößenverteilung bzw. je nach Tropfengröße brauchen die Partikel zu lange um zu
trocknen und drittens muss die Inhalation konzertiert zum Auslösen
Zertifizierte Fortbildung
Abbildung 2: Inhalationslösungen für Vernebler
des Inhalators stattfinden. Allen drei Problemen wird mit dem Einsatz
von Spacern begegnet. Die Dosis aus dem Inhalator wird dabei zunächst in die Spacerkammer abgegeben, wodurch der Patient nicht
mehr konzertiert einatmen muss. In der Kammer werden die Partikel
für die anschließende Inhalation ebenfalls verlangsamt, was dazu
führt, dass die abgeschiedene Menge im Mund-Rachenraum abnimmt. Da vor allem Ethanol in der Formulierung eingesetzt wird, um
die Löslichkeit von Wirkstoffen zu verbessern, entstehen zunächst
größere Partikel, die durch die Verdampfung des Ethanols schrumpfen. Durch die Verwendung eines Spacers kann der Ethanol vollständiger verdampfen, wodurch die Partikelgröße abnimmt.
Der Entwicklung von Dosieraerosolen in Hinblick auf eine optimierte
Partikelgröße sind jedoch enge Grenzen gesetzt. Früher waren FCKWs
die Treibmittel der Wahl. Durch das Montreal-Protokoll konnten diese
jedoch nicht mehr eingesetzt werden und es begann die Suche nach
alternativen Treibgasen. Bei allen in Deutschland auf dem Markt befindlichen Dosieraerosolen werden heute Fluor-Kohlenwasserstoffe
(FKW), genauer entweder Norfluran (HFA 134a, 1,1,1,2-Tetrafluorethan) oder Apafluran (HFA 227, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan), eingesetzt. Die Löslichkeit für die meisten Wirkstoffe ist jedoch schlecht,
so dass entweder Suspensionen (alle Salbutamol DA) verwendet werden oder ein zusätzliches Lösungsmittel, meist Ethanol, manchmal in
Kombination mit Ölsäure, verwendet wird. Bei beiden Ansätzen kann
die Stabilität des Wirkstoffes bzw. der Formulierung, z.B. in Bezug
auf Kristallwachstum, eine große Herausforderung darstellen. Daher
werden sowohl in Hinblick auf die Formulierung mit neuen Additiva,
als auch auf die Bauteile neue Möglichkeiten gesucht und evaluiert
[12].
Eine patientenorientierte Weiterentwicklung stellen die Atemzuggetriggerten Inhalatoren dar. Hier wird dem Problem der konzertierten Anwendung begegnet, allerdings lassen sich keine Spacer verwenden, weshalb die hohe Partikelgeschwindigkeit nicht beeinflusst
wird.
Nach Angaben von Teva ist beim Easi-Breathe ein Atemvolumenstrom von 25L/min für die Auslösung notwendig, was etwa dem Trinken durch einen Strohhalm entsprechen soll [13]. Das Gerät wird
durch das Herunterklappen der Schutzkappe aktiviert bzw. gespannt.
Um erneut eine Dosis abgeben zu können, muss das Gerät folglich
zunächst wieder geschlossen werden.
Beim Autohaler wird das Gerät über einen Hebel am oberen Ende
aktiviert. Auch hier ist wichtig, dass der Hebel nach der Anwendung
wieder in seine Ausgangsposition zurück geklappt wird. Die richtige
Inhalationstechnik ist davon abgesehen für alle Dosieraerosole gleich
und in einer Leitlinie der Bundesapothekerkammer ausgeführt [14]:
Nach dem Vorbereiten des Inhalators und ggf. Aktivierung ist das
Dosieraerosol senkrecht mit dem Mundstück nach unten zu halten,
da ansonsten keine korrekte Dosierung stattfinden kann. Im Falle
einer Suspension ist darauf zu achten, dass vor der Inhalation das
Gerät kräftig geschüttelt wird. Auch hier ist wieder eine aufrechte
Körperhaltung notwendig und der Kopf sollte leicht in den Nacken
gelegt werden, weil andernfalls die Mund-Rachen-Deposition verstärkt wird. Vor der Inhalation wird langsam und ruhig ausgeatmet
und anschließend das Mundstück mit den Lippen fest umschlossen.
Nun wird ebenfalls langsam (im Gegensatz zu den Pulverinhalatoren)
und tief durch das Mundstück eingeatmet. Gleichzeitig wird, sofern
es sich nicht um ein Atemzug-getriggertes Gerät handelt, die Abgabe
einer Dosis durch Druck auf den Patronenboden ausgelöst. Danach
sollte der Atem für 5 bis 10 Sekunden angehalten werden, um eine
Partikeldeposition in den Alveolen durch Sedimentation und Diffusion zu ermöglichen. Das anschließende Ausatmen erfolgt langsam
mit Lippenbremse und keinesfalls in den Inhalator hinein. Vor allem
nach der Anwendung eines Glucocorticoides ist es wichtig den Mund
nach der Inhalation auszuspülen und ggf. etwas zu essen, um die
Gefahr von unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu minimieren.
In regelmäßigen Abständen, am besten nach jeder Anwendung, muss
der Inhalator nach Herausnahme der Patrone unter fließendem Wasser gereinigt werden, um ein Verstopfen der Düse zu verhindern. Um
den Füllstand des Dosieraerosols zu überprüfen gibt es einen sehr
simplen Trick. Die Patrone wird in ein Glas mit Wasser gelegt und je
nach Lage der Patrone lässt sich der Füllstand bestimmen. Im Falle
einer leeren Patrone schwimmt diese oben auf, eine halbvolle Patrone befindet sich senkrecht im Wasser, wohingegen die noch volle
Patrone auf den Boden des Gefäßes hinabsinkt.
Zubereitungen zur Inhalation in Normaldruck-Dosierinhalatoren
Diese Klasse wird äquivalent zu den Druckgas-Dosieraerosolen definiert, mit dem Unterschied, dass hier kein Treibgas verwendet wird
und das Behältnis nicht unter Druck steht. Vielmehr geschieht die
Partikelgenerierung durch „Einzelstrahl- oder Mehrstrahl-Düsen, Ultraschall oder andere Methoden“ [1]. Für den Bereich der tiefen Atemwege ist der zum gegenwärtigen Zeitpunkt einzige Vertreter dieser
Gruppe der Respimat Inhalator. Im Grunde stellt der Respimat eine
Weiterentwicklung der klassischen Dosieraerosole dar, denn eine Lösung wird hier wässrig formuliert und durch den sogenannten Monoblock ballistisch vernebelt. Zwei mit bloßem Auge kaum erkennbare
Röhren werden so in einen Keramikblock gebohrt, dass sich die austretenden Flüssigkeitsstrahlen treffen und durch die hohe Aufprallgeschwindigkeit selbst vernebeln. Die Patrone muss beim Respimat
derart gestaltet sein, dass sich das Volumen verkleinern kann, da
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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
kein Flüssiggasreservoir zur Verfügung steht um das entnommene
Volumen durch Verdampfen aufzufüllen. Tatsächlich enthält die Patrone einen Beutel mit der Flüssigkeit in einer Aluminiumdose, so
dass diese vor der ersten Benutzung angestochen wird, um ein späteres Zusammenfalten des Beutels nicht durch die Bildung eines Unterdrucks zu verhindern. Beim Einsetzen der Patrone ist außerdem
darauf zu achten, dass das schmale Ende der Patrone in den oberen
Teil des Inhalators eingesetzt und fest eingerastet wird.
Neben den Einschränkungen bei der Formulierung kann mit dem
Respimat-System auch der bioverfügbare Dosisanteil erhöht und dadurch die zu applizierende Dosis bspw. halbiert werden [9]. Schließlich ist die Partikelgeschwindigkeit auch langsamer als beim Dosieraerosol, so dass der Anteil an impaktierten Partikeln im MundRachenraum geringer ist, wobei dieser Anteil bei Verwendung eines
Spacers am geringsten ausfällt. Gleichzeitig führt die langsamere
Vernebelung jedoch auch dazu, dass der Vernebelungsvorgang mehr
Zeit in Anspruch nimmt und damit die Inhalationszeit länger als beim
klassischen Dosieraerosol sein muss.
Einen Nachteil hat jedoch auch der Respimat in seiner jetzigen Form:
Für die korrekte Inhalation ist eine konzertierte Auslösung des Gerätes mit der Inhalation erforderlich, auch wenn dieser Nachteil ein
wenig dadurch beschränkt wird, dass der Vernebelungsvorgang langsamer abläuft.
Bei der Inhalation mit dem Respimat ist darauf zu achten, dass zuerst
der transparente untere Teil des Gerätes gegen den Uhrzeigersinn
nach rechts gespannt wird. Erst jetzt darf die Schutzkappe geöffnet
werden, da ansonsten eine Dosis unbeabsichtigt freigesetzt werden
kann. Das Gerät wird nun waagerecht gehalten und zum Mund geführt. Der Inhalationsvorgang erfolgt ansonsten analog zu den Dosieraerosolen.
Pulver zur Inhalation
„Pulver zur Inhalation sind Pulver in Einzeldosis- oder Mehrdosenbehältnissen. Zur Erleichterung ihrer Anwendung können die Wirkstoffe
mit einem geeigneten Trägerstoff kombiniert werden. Sie werden mit
Pulver-Inhalatoren verabreicht. Im Fall von vordosierten Inhalatoren
wird der Inhalator mit Pulvern beschickt, die in Kapseln oder anderen
geeigneten Darreichungsformen vordosiert sind. Im Fall von mehrfach dosierenden Systemen mit Vorratsbehältern wird die Dosis mit
einem Dosiermechanismus im Inhalator abgemessen.“ [1].
Diese Gruppe der Inhalanda umfasst eine große Anzahl verschiedener
Inhalatoren und ist dadurch die wohl komplexeste Gruppe. Zunächst
ist jedoch allen Systemen gemeinsam, dass ein Pulver inhaliert wird.
Dabei können die einzelnen Partikel des Pulvers schon eine Größe
haben, die in die tiefen Atemwege inhaliert werden oder diese Partikel sind an größere Partikel gebunden. In letzterem Fall müssen Inhalationspartikel und Trägerpartikel während des Inhalierens voneinander getrennt werden. Eine weitere Gemeinsamkeit und grundsätzlicher Vorteil gegenüber Dosieraerosolen ist, dass Pulverinhalatoren
grundsätzlich Atemzug-getriggert sind, es also keiner Konzertierung
zwischen Auslösen und Einatmen bedarf.
10
Geräte, die nach Befüllung nur eine Dosis abgeben können (Einzeldosis-Systeme) lassen sich von den Mehrdosensystemen unterscheiden, die, einmal befüllt, mehrere Dosen abgeben können. Bei genauerer Betrachtung der Einzeldosis-Systeme fällt auf, dass die meisten
Systeme mit einer Kapsel arbeiten. Das bedeutet, dass all diese Systeme mehrfach verwendet werden können und für jede Applikation
bzw. jede Dosis neu mit einer Kapsel befüllt werden müssen. Die
Kapseln enthalten das zu inhalierende Pulver, was dazu führt, dass
die Kapsel zunächst geöffnet werden muss. Dies geschieht durch ein
Anstechen der Kapsel. Bei einem kräftigen Atemzug gelangt das Pulver systemabhängig aus der Kapsel heraus und steht für die Inhalation zur Verfügung. Die leere Kapsel muss anschließend aus dem
System wieder entfernt werden, eine visuelle Kontrollmöglichkeit für
den Patienten gibt es nur, wenn durchsichtige Kapseln verwendet
werden.
Weiterentwicklungen der Geräte zielen darauf ab, einen möglichst
turbulenten Luftstrom zu erzeugen, der für die Partikeltrennung benötigt wird, ohne den Atemwiderstand zu sehr zu erhöhen. Beispielsweise erzeugt der Handihaler einen Widerstand von 5,1·10-2kPa0.5min/L,
während der Breezhaler einen Widerstand von 2,2·10-2kPa0.5min/L
erzeugt [15].
Der Podhaler ist, ebenso wie sein technologischer Vorgänger der
Turbospin, ein Kapselinhalator in der Form eines Stiftes und muss
vor der Inhalation mit der Kapsel beladen werden. In Bezug auf den
Atemwiderstand liegt der Podhaler im Bereich des Breezhaler, jedoch
ist die gegenwärtig einzige Formulierung von besonderem Interesse:
Das Tobramycin ist in der PulmoSphere Technologie formuliert. Dabei
handelt es sich um eine sprühgetrocknete Phospholipid-WirkstoffEmulsion.
Beim Elpenhaler ist das Pulver nicht in einer Kapsel, sondern in Blisterkavitäten enthalten. Bei diesem Gerät wird zunächst ein Blisterstreifen aus dem unteren Teil des Inhalators entnommen, im oberen
Teil eingelegt und fixiert. Anschließend wird das Mundstück zugeklappt und der Blister durch Ziehen an der überstehenden Lasche
geöffnet, damit das Pulver inhaliert werden kann. Ein Vorteil ist, dass
das Pulver nicht zunächst die Kapsel verlassen muss, sondern direkt,
vergleichbar mit den Bulk-Multidosissystemen, zur Inhalation zur Verfügung steht. Allerdings benötigt man eine gewisse Kraft um den
Blisterstreifen zu öffnen, was für ältere Patienten eine Hürde darstellen kann.
Der Staccato-Inhalator schließlich ist im eigentlichen Sinn gar kein
Pulverinhalator. Hier wird der Wirkstoff, momentan nur Loxapin, der
sich auf einer Trägerplatte befindet mittels Wärme sublimiert. Das
Gerät muss nach dem Einlegen der Platte am hinteren Ende aktiviert
werden. Ein Sensor detektiert den Atemfluss und die Platte wird innerhalb von 0,2s auf 400°C aufgeheizt. Dadurch sublimiert der Wirkstoff und resublimiert in der eingeatmeten Luft. Obwohl das System
lokal sehr heiß wird, liegt die Auslasstemperatur des Gases bei maximal 39,9°C [11].
Betrachtet man die Mehrdosensysteme, so lässt sich hier in solche
mit einzeln verpackten Dosen und solche, bei denen das Pulver im
Bulk vorliegt und durch das System kurz vor der Inhalation dosiert
wird, unterscheiden. Bei allen Systemen ist es möglich die noch verbleibenden Dosen zu ermitteln. Entweder durch eine Anzeige mit
Zahlen oder durch Zählen der verbleibenden Kavitäten. Der Atemwiderstand dieser Gruppe liegt zwischen dem des Breezhalers und dem
des Handihalers: Für den Novolizer liegt dieser Wert bei
2,7·10-2kPa0.5min/L und beträgt 3,9·10-2kPa0.5min/L für den Turbohaler
[16].
Zu den vordosierten Inhalatoren zählen der Diskhaler, der Diskus und
der Forspiro. Beim Diskhaler wird eine Scheibe in das Gerät eingelegt, die in einzelnen Kavitäten das Pulver enthält. Bei der Vorbereitung einer Inhalation wird eine Kavität geöffnet und das darin befindliche Pulver kann inhaliert werden. Beim Diskus und beim Forspiro
läuft ein Blisterband beim ersten Aktivierungsschritt um eine Kavität
weiter und wird im zweiten Aktivierungsschritt geöffnet. Beim Forspiro muss zudem darauf geachtet werden, dass die leeren Kavitäten
regelmäßig aus dem System entfernt werden.
Die Bulkinhalatoren sind in ihrem Funktionsprinzip alle gleich. Ein
Pulver, das sich in einem Reservoir befindet, wird durch eine Mechanik dosiert und für die Inhalation zur Verfügung gestellt. Alle in dieser Gruppe auf dem Markt befindlichen Inhalationssysteme verfügen
über eine Zahlenanzeige der verbleibenden Dosen. Der Easyhaler hat
Zertifizierte Fortbildung
eine fest verbaute Pulverpatrone ohne zusätzliches Trockenmittel.
Ebenfalls ohne Trockenmittel kommt die wechselbare Patrone des
Novolizer aus. Die Weiterentwicklung dieses System, der Genuair,
sieht äußerlich genauso aus wie der Novolizer, hat aber eine fest
eingebaute Pulverpatrone. Außerdem ist der Atemwiderstandswert
etwas angestiegen, was darauf hindeutet, dass an der Luftführung
und Verwirbelung Veränderungen vorgenommen wurden [11,16].
Beim Nexthaler ist zum Schutz des Pulvers vor Umgebungseinflüssen
ein Trockenmittel über eine semipermeable Membran mit dem Pulverreservoir verbunden.
Der Aufbau des Twisthalers und des Turbohalers ist sehr ähnlich.
Beide dosieren das Pulver über eine Lochscheibe, daher müssen
beide Geräte bei der Dosierung aufrecht gehalten werden. Beide enthalten ein Silikagel, um das Pulver trocken zu halten, das ein vernehmbares Geräusch beim Schütteln erzeugt. Ein Rückschluss auf
den Füllstand des Pulverinhalators ausgehend vom Schüttelgeräusch
ist da her nicht möglich.
Beim Spiromax schließlich erfolgt die Befüllung der Dosiermulde mittels eines Luftstoßes. Daher kann eine Aktivierung durch Aufklappen
der Schutzkappe theoretisch in jeder Raumrichtung erfolgen.
Die Inhaliertechnik unterscheidet sich nur in wenigen Punkten von
der der Dosieraerosole. Nach dem Vorbereiten des Inhalators und
dem Ausatmen, ist es bei den Pulverinhalatoren wichtig mit einem
kräftigen, tiefen Atemzug zu inhalieren, um durch einen möglichst
turbulenten Luftfluss das Pulver zu verwirbeln. Das führt automatisch
dazu, dass sich ein Pulverinhalator nur dann anbietet, wenn die Patienten auch in der Lage sind kräftig einzuatmen. Ein Pulverinhalator
als Notfallmedikation eines Asthma-Patienten beispielsweise ist demzufolge ein Medikationsfehler. Im Gegensatz zu Dosieraerosolen darf
der Pulverinhalator auch niemals nass gereinigt und keinesfalls unter
Wasser gehalten werden.
Beratung zu Inhalanda in der Apotheke
In verschiedenen Studien konnte festgestellt werden, dass viele Patienten ihre verordneten Inhalanda falsch anwenden [17–19], was in
der Regel dazu führt, dass eine zu geringe Dosis appliziert wird. In
der Folge ist die Gefahr groß, dass es zu einem Therapieausfall
kommt, was je nach Erkrankung und Zustand des Patienten lebensbedrohliche Folgen haben kann.
Die VITA-Studie aus dem Jahr 2007 wies nach, dass eine adäquate
Betreuung der Patienten durch Patientengespräch und –schulung die
Fehlerquote bei der Anwendung von Inhalanda von 80% auf 21%
senken kann [17]. Eine fehlerhafte Anwendung bzw. eine nicht korrekte Inhalationstechnik ging nicht nur mit einer verminderten Wirksamkeit, sondern auch mit einer Erhöhung unerwünschter Effekte
einher. Häufige Fehlerquellen stellen das sofortige Ausatmen nach
der Inhalation, das Ausatmen in den Inhalator oder eine unzureichende Reinigung des Mundstücks dar. Ferner fällt es den Patienten
schwer darauf zu achten, dass der Kopf leicht in den Nacken gelegt
ist [17]. Weitere Studien an 1664 italienischen [18], sowie an 3811
französischen Asthma- und COPD-Patienten [19] bestätigen diese Ergebnisse und deuten darauf hin, dass in der Praxis die Fehlerquote
massiv unterschätzt wird.
Als Hilfestellung für die Patientenschulung bietet sich die Checkliste
„Korrekte Anwendung inhalativer Arzneimittel“ der ABDA an [20]. Generell sollte bei einer Erstverordnung eines inhalativen Arzneimittels
Die meistverkaufte Magnesiummarke in der Apotheke!
IH: 07/2015
Organische Magnesiumverbindungen
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Wirkstoffe: -N Dragées: Magnesiumcitrat, Magnesiumbis(hydrogen-L-glutamat). -N Konzentrat, -Brausetabletten: Magnesiumbis(hydrogenaspartat). -Kautabletten: Magnesiumbis(hydrogen-DL-aspartat).
Zusammensetzung: -N Dragées: 1 magensaftresistente Tbl. enth.: Magnesiumcitrat 9 H2O 205 mg (berechnet wasserfrei), Magnesiumbis(hydrogen-L-glutamat) 4 H2O 90 mg (berechnet wasserfrei), Magnesiumgehalt:
1,65 mmol = 40 mg. Sonst. Bestandteile: Glycerol 85%, Povidon (K25), Sucrose, Macrogol 6000 u. 35000, Methylacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.), Dimeticon (350 cSt), Triethylcitrat, Talkum,
Calciumcarbonat, Kaliumdihydrogenphosphat, Vanillin, Glucose-Sirup, Montanglycolwachs, Titandioxid. -N Konzentrat: 1 Btl. enth.: Magnesiumbis(hydrogenaspartat)-Dihydrat 1442 mg (berechnet wasserfrei),
Magnesiumgehalt: 5 mmol = 121,5 mg. Sonst. Bestandteile: Riboflavin, Sucrose, Citronensäure, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Mandarinen-Aroma (enth. Lactose). -Brausetabletten: 1 Btbl. enth.:
Magnesiumbis(hydrogenaspartat)-Dihydrat 1623 mg, Magnesiumgehalt: 5 mmol = 121,5 mg. Sonst. Bestandteile: Citronensäure, Natriumhydrogencarbonat, Sorbitol (Ph.Eur.), Natriumcarbonat, Maltodextrin, SaccharinNatrium, Natriumcyclamat, Natriumcitrat, Orangen-Aroma. -Kautabletten: 1 Ktbl. enth.: Magnesiumbis(hydrogen-DL-aspartat) 4 H2O 1803 mg, Magnesiumgehalt: 5 mmol = 121,5 mg. Sonst. Bestandteile: Sorbitol
(Ph.Eur.), Citronensäure, langkettige Partialglyceride, hochdisperses Siliciumdioxid, Calciumbehenat (DAB), Natriumcyclamat, Saccharin-Natrium, Glycerol 85%, Zitronen-Aroma. Anwendungsgebiete: Behandlung von
therapiebedürftigen Magnesiummangelzuständen, die keiner parenteralen Substitution bedürfen. Nachgewiesener Magnesiummangel, wenn er Ursache für Störungen der Muskeltätigkeit (neuromuskuläre Störungen,
Wadenkrämpfe) ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile; Niereninsuffizienz; Anurie; Exsikkose; Vorsicht bei Nierenfunktionsstörungen, ggf. prüfen, ob sich aus dem Elektrolytstatus eine
Gegenanzeige ergibt; Infektsteindiathese (Calcium-Magnesium-Ammoniumphosphatsteine). Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise: -N Dragées: enth. Sucrose (Zucker) u. Glucose (entspr. ca.
0,01 BE). -N Konzentrat: enth. Sucrose (Zucker) (entspr. ca. 0,25 BE) u. Lactose (im Aroma). -Brausetabletten: enth. Natriumverbindungen u. Sorbitol. -Kautabletten: enth. Sorbitol. Nebenwirkungen: Gelegentlich
weiche Stühle oder Durchfälle. Verla-Pharm Arzneimittel, 82324 Tutzing, www.magnesium.de
Stand: Februar 2015
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
und bei einem Wechsel des Inhalationssystems eine umfangreiche
Beratung und Schulung der Handhabung erfolgen, damit eine effektive Arzneimitteltherapie und damit einhergehend der Therapieerfolg
sichergestellt werden kann. Um zu gewährleisten, dass sich beim
Patienten im Laufe der Zeit keine fehlerhafte Technik manifestiert, ist
es empfehlenswert einmal pro Jahr eine Überprüfung in der Apotheke
anzubieten. Dies lässt sich auch gut im Rahmen einer Aktionswoche
in den Apothekenalltag integrieren. In der Vorbereitung dieser Aktion
sollte darauf geachtet werden, dass von allen (zumindest den gängigen) Inhalatoren Placebo-Geräte zur Schulung zur Verfügung stehen.
Diese können in der Regel problemlos über die medizinischen Abteilungen der Pharmafirmen angefordert werden.
Abschließend sei noch auf den Youtube-Kanal der Deutschen Atemwegsliga e.V. hingewiesen: Unter https://www.youtube.com/user/
Atemwegsliga/ findet man eine Playlist mit dem Titel „Inhalationssysteme bei Asthma und/oder COPD“, in der Videos mit Erklärungen zur
richtigen Inhalationstechnik für jedes einzelne System bereitgestellt
werden.
Literaturverzeichnis
1. Europäisches Arzneibuch 8.0-8.2: Amtliche deutsche Ausgabe.
Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag; 2015.
2. Weibel ER. Morphometry of the human lung. Berlin, Göttingen,
Heidelberg: Springer; 1963.
3. Urbanetz NA. Physikalische Einflüsse steuern die pulmonale Deposition. Pharm Ztg. 2006;40:3682–9.
4. Sinko PJ, Herausgeber. Martin’s physical pharmacy and pharmaceutical sciences: physical chemical and biopharmaceutical
principles in the pharmaceutical sciences. 6. Aufl. Philadelphia,
Pa.: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
5. Wanning S, Süverkrüp R, Lamprecht A. Pharmaceutical spray
freeze drying. Int J Pharm. 2015;488:136–53.
6. Hickey AJ, Herausgeber. Inhalation Aerosols: Physical and biological basis for therapy.
7. Bechtold-Peters K, Luessen H, Herausgeber. Pulmonary Drug Delivery: Basics, Applications and Opportunities for Small Molecules
and Biopharmaceutics. Aulendorf: ECV - Editio Cantor; 2007.
8. Mäder K, Weidenauer U, Herausgeber. Innovative Arzneiformen:
Ein Lehrbuch für Studium und Praxis. Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges.;
2010.
9. Ibrahim M, Verma R, Garcia-Contreras L. Inhalation drug delivery
devices: technology update. Med Devices Auckl NZ. 2015;8:131–9.
10. Hilfsmittelverzeichnis des GKV-Spitzenverbandes [Internet]. [zitiert
5. Juli 2015]. Verfügbar unter: https://hilfsmittel.gkv-spitzenverband.de/HimiWeb/home.action
11. Berkenfeld K, Lamprecht A, McConville JT. Devices for Dry Powder
Drug Delivery to the Lung. AAPS PharmSciTech. Juni 2015;16:479–
90.
12. Myrdal PB, Sheth P, Stein SW. Advances in Metered Dose Inhaler
Technology: Formulation Development. AAPS PharmSciTech. 23.
Januar 2014;15:434–55.
13. Teva. Inhalationssysteme [Internet]. [zitiert 13. Juli 2015]. Verfügbar unter: http://www.teva-impulse.de/atemwege/inhalationssysteme.html#acc-c34408
14. ABDA. Patientenberatung zur korrekten Anwendung inhalativer
Arzneimittel: Ergänzende Informationen zur Standardarbeitsanweisung (SOP) [Internet]. [zitiert 15. Juli 2015]. Verfügbar unter:
http://www.abda.de/themen/apotheke/qualitaetssicherung0/leitlinien/leitlinien0/
15. Chapman KR, Fogarty CM, Peckitt C, Lassen C, Jadayel D, Dederichs J, u. a. Delivery characteristics and patients’ handling of two
single-dose dry-powder inhalers used in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011;6:353–63.
16. Negro RWD. Dry powder inhalers and the right things to remember: a concept review. Multidiscip Respir Med. 2015;10:13.
17. Sauer B. Inhalative Arzneimittel: Bessere Anwendung dank Apotheker. Pharm Ztg. 2007;152:
18. Melani AS, Bonavia M, Cilenti V, Cinti C, Lodi M, Martucci P, u. a.
Inhaler mishandling remains common in real life and is associated with reduced disease control. Respir Med. 2011;105:930–8.
19. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A,
Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life:
an observational study in 3811 patients in primary care. J Aerosol
Med Off J Int Soc Aerosols Med. 2003;16:249–54.
20. ABDA. Checkliste Korrekte Anwendung inhalativer Arzneimittel
[Internet]. 2009. Verfügbar unter: http://www.abda.de/fileadmin/
assets/Praktische_Hilfen/Leitlinien/Pharmazeutische_Betreuung/
ZAPP/Checkliste_Korrekte_Anwendung_inhalativer_Arzneimittel_2010.pdf
Die Autoren
12
Apotheker Markus Jäger
Apothekerin Alexandra Jäger M.Sc.
Studium der Pharmazie in Bonn, Approbation Juli 2011.
Wissenschaftlicher Mitarbeiter im Bereich Pharmazeutische Technologie (Arbeitskreis Prof. Dr. A. Lamprecht) der Universität Bonn,
Forschungsthema: Simulation von Grenzflächenphänomenen und
Trocknungsprozessen an levitierten Einzeltropfen und -partikeln.
Mitarbeiter der Pharma-Labor Yvonne Proppert GmbH.
Studium der Pharmazie in Bonn, Approbation Juli 2013.
Anschließend Masterstudium „Drug Research“ in Bonn, Masterarbeit unter Prof. Dr. U. Jaehde (Klinische Pharmazie) mit dem Titel
„Detektion unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei älteren Patienten in der öffentlichen Apotheke“ in Kooperation mit der Sophien Apotheke, Koblenz. Angestellte Apothekerin in der Kosmos
Apotheke, Bonn.