Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2 EudraCT-Nummer: 2006-001353

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Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2
EudraCT-Nummer: 2006-001353-96
Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in
Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen
Mütter
Interimanalyse und finale Analyse
Statistischer Analyseplan (SAP)
Datum: 02.04.2012
Finale Version 02
Funktion
Name
Autor
Biostatistiker
Dr. Erika Graf
Leiter der klinischen
Prüfung
Prof. Dr.
Andreas
Warnke
Wissenschaftlicher
Projektleiter
Dr. Thomas
Jans
Datum
Unterschrift
Wirksamkeit eines Elterntrainings bei Kindern mit ADHS in Abhängigkeit
von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter; Projekt-Nr.: BMBF-ADHD-C2
Statistischer Analyseplan – Interimanalyse und finale Analyse
Finale Version 02, 02.04.2012
Inhalt
1.
Liste der Abkürzungen .................................................................................. 4
2.
Einleitung........................................................................................................ 6
3.
Studiendesign ................................................................................................ 6
4.
Zielkriterien..................................................................................................... 6
5.
Gegenstand und Durchführung der Interimanalyse ................................... 8
6.
Analysis Sets.................................................................................................. 9
7.
Statistische Methoden ................................................................................. 10
7.1.
Deskriptive Datenanalyse............................................................................ 10
7.2.
Behandlung von fehlenden Werten ............................................................ 10
7.3.
Multizentrische Studie ................................................................................. 11
7.4.
Multiplizität ................................................................................................... 11
7.5.
Berechnung von abgeleiteten Variablen (derived variables) ................... 12
7.6.
Anpassung der Analysestrategie vor Schließen der Datenbank ............. 13
7.7.
Software und Kodierung ............................................................................. 13
8.
Darstellung der Studienpopulation ............................................................ 14
8.1.
Patientenrekrutierung.................................................................................. 14
8.2.
Anamnestisches Interview und Basisdaten .............................................. 14
8.3.
Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien ........................................... 15
Seite 2 von 22
8.4.
Therapie-Compliance................................................................................... 15
8.5.
Compliance mit geplanten Untersuchungen ............................................. 16
8.6.
Patientendisposition.................................................................................... 16
9.
Analyse der Wirksamkeit............................................................................. 17
9.1.
Primäres Zielkriterium, primäre Analyse ................................................... 17
9.2.
Primäres Zielkriterium, ergänzende Analyse............................................. 18
9.3.
Sekundäre Zielkriterien ............................................................................... 19
10.
Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit ............................................... 20
10.1. Unerwünschte Ereignisse ........................................................................... 20
10.2. Vitalparameter .............................................................................................. 21
10.3. Laborparameter............................................................................................ 21
10.4. Drogenscreening, Schwangerschaftstest, EKG ........................................ 21
11.
Weitere Analysen ......................................................................................... 21
Seite 3 von 22
1.
Liste der Abkürzungen
ADHS
Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung
ATC
Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer-Code
BMBF
Bundesministerium für Bildung und Forschung
CAARS-S-L
Conners’ Adult ADHD Rating Scales –Self-Report: Long Version
CAARS-O-L
Conners’ Adult ADHD Rating Scales – Observer: Long Version
CRF
Case Record Form (Prüfbogen)
DMC
Data Monitoring Committee
DSM IV
Diagnostisches
und
Statistisches
Manual
Störungen, American Psychiatric Association
EA
Endanalyse
FBB
Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung
FAS
Full Analysis Set
FIQ
Family Impact Questionnaire
HSQ
Home Situations Questionnaire
ITT
Intent-to-treat
K-SADS
Kiddie-SADS Present and Lifetime Version (SADS: Schedule for
Psychischer
Affective Disorders and Schizophrenia)
LKP
Leiter der Klinischen Prüfung
LOCF
Last observation carried forward
LMCF
Last mean carried forward
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
nvZB
Nicht-vertraulicher Zwischenbericht
ODD
Oppositional Defiant Disorder (Störung mit oppositionellem
Trotzverhalten)
PPS
Per Protocol Set
Seite 4 von 22
SAF
Safety Set
SCL-90-R
Symptom Checkliste 90 Items überarbeitete Version nach
Derogatis
SDQ
Strengths and Difficulties Questionnaire
SKID I und II
Strukturiertes Klinisches Interview für DSM-IV (SKID-I und SKIDII) Achse I: Psychische Störungen / Achse II: Persönlichkeitsstörungen
SOP
Standard Operating Procedures
SUE
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
vZB
vertraulicher Zwischenbericht
ZKS
Zentrum Klinische Studien (inzwischen umbenannt in
„Studienzentrum des Universitätsklinikums Freiburg; der alte
Name wird in Version 02 des Analyseplans beibehalten)
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2.
Einleitung
Dieser Statistische Analyseplan (SAP) basiert auf dem Prüfplan Version 1.0 vom
15.08.2006 der Studie „Wirksamkeit eines Elterntrainings zur Behandlung der
Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern in
Abhängigkeit von der Behandlung ihrer ebenfalls betroffenen Mütter mit entweder
kombiniert verhaltenstherapeutisch-medikamentöser Behandlung (Methylphenidat)
oder unspezifisch-beratender Kontrollbehandlung“ mit den Amendments im Prüfplan
Version 1.1 vom 28.11.2006, im Prüfplan Version 1.2 vom 10.06.2008, im Prüfplan
Version 1.3 vom 02.06.2009 und dem ‚DMC-Charter für die Klinischen Studien C1
und C2’, Version 1 vom 11.12.2006. Die statistische Analyse wird gemäß den SOPs
des Zentrums Klinische Studien (ZKS) durchgeführt.
Inhalt dieses SAPs ist die Beschreibung der Interimanalyse und der finalen Analyse.
3.
Studiendesign
Es handelt sich um eine offene, randomisierte, kontrollierte, nationale multizentrische
Phase-III-Studie an Mutter-Kind-Paaren. Die randomisierte Intervention erfolgt bei
den Müttern, danach folgt in beiden Armen das Eltern-Kind-Training. Der primäre
Endpunkt wird an den Kindern erhoben und als integriertes Urteil aus Mutter- und
Kindinterview durch einen Interviewer erfasst, der blind für die Zugehörigkeit der
Mutter zu einer der beiden Behandlungsgruppen ist.
Erhebungszeitpunkte sind T1 (Baseline, Woche 0), T2 (nach 12. Sitzung der
Mütterbehandlung, Woche 13), T3 (nach 12. Sitzung des Elterntrainings, Woche 26),
T4 (Abschlussvisite, Woche 52), T5 (Follow-up 1 Jahr nach Behandlungsende,
Woche 104). Ausgewählte Skalen werden auch an sogenannten Minivisiten für
LMCF (last mean carried forward) erhoben: t2 (Woche 8), t3 (Woche 21), t4 (Woche
40). Näheres siehe Abschnitt 8 des Prüfplans.
4.
Zielkriterien
Wirksamkeit, primäres Zielkriterium (Abschnitte 9.1 und 12.2.1 des Prüfplans)
•
K-SADS: Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien (DSM-IV); 26 dichotom
skalierte Items; Summenscore mit Wertebereich 0 – 26. Veränderung des Scores
zwischen Baselinevisite (T1) und Ende des 12-wöchigen Elterntrainings (T3).
Wirksamkeit, sekundäre Zielkriterien, bezogen auf die Symptomatik des Kindes:
•
Alternative Auswertung des K-SADS (Definition des Scores: siehe primäres
Zielkriterium):
- Therapieresponder: 30-prozentige Reduktion des primären Zielkriteriums
(dichotom)
- Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ADHS erfüllen (dichotom)
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•
•
•
•
•
•
- Patienten, die die diagnostischen Kriterien der ODD erfüllen (dichotom)
- Veränderung des K-SADs von T1 zu T2, T3, T4, T5.
HSQ: Elternfragebogen über Problemsituationen in der Familie (Home Situations
Questionnaire). Fremdbeurteilung des externalisierenden Problemverhaltens des
Kindes durch die Mutter. Das Verfahren ist eindimensional; 16 Items; 10-stufige
Skalierung von 0 - 9; Summenscore mit Wertebereich 0 – 144.
SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties
Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch die Mutter.
In die Auswertung gehen folgende Scores ein:
- Gesamtwert (Total Difficulties Score; gebildet aus dem Summenwert der ersten
vier Unterskalen; 20 Items; Skalierung 3-stufig; Wertebereich des
Summenscores 0 - 40);
- Teilscores der fünf Unterskalen: 1) emotionale Probleme 2) Verhaltensprobleme
3) Hyperaktivität 4) Verhaltensproblemen mit Gleichaltrigen 5) prosoziales
Verhalten; jede Skala 5 Items; Skalierung 3-stufig von 0 - 2; Wertebereich des
Summen scores 0 – 10.
SDQ - Fragebogen zu Stärken und Schwächen (Strength and Difficulties
Questionnaire): Fremdbeurteilung des Verhaltens des Kindes durch den Lehrer.
Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form.
FIQ - Familiy Impact Questionnaire: Fremdbeurteilung der Auswirkungen der
externalisierenden Symptomatik des Kindes auf die Familie durch die Mutter. In
die Auswertung gehen die Scores von 6 Unterskalen ein: Belastung des sozialen
Lebens, Negative Gefühle gegenüber der Erziehung, Positive Gefühle gegenüber
der Erziehung, Finanzielle Belastung, Belastung der Partnerschaft, Belastung der
Geschwister (Skalen mit 7, 9 oder 11 Items; Skalierung 4-stufig von 0 – 3;
Summenscores mit Wertebereichen 0 – 21, 0 – 27 oder 0 – 33).
FBB-E - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnisund Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht der Mutter. 21
Items; Gesamtwert und Scores von 2 Unterskalen: Erfolg der Behandlung, Verlauf
der Behandlung; Skalierung 5-stufig von 0 – 4; Skalenwerte bildet der Mittelwert
einer Skala mit Wertebereich 0 – 4. Erhoben nur an T3.
FBB-T - Fragebogen zur Beurteilung der Behandlung: Beurteilung der Ergebnisund Prozessqualität bezogen auf das Elterntraining aus Sicht des behandelnden
Therapeuten. 26 Items; Gesamtwert und Scores von 4 Unterskalen:
Therapieerfolg hinsichtlich des Patienten, Therapieerfolg hinsichtlich der Familie,
Kooperation mit dem Patienten, Kooperation mit der Mutter. Skalierung siehe
FBB-E. Erhoben nur an T3.
Wirksamkeit, sekundäre Zielkriterien, bezogen auf die Symptomatik der Mutter:
•
CAARS-S-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Selfreport, Long version
(Conners et al. 1999): Selbstbeurteilung der eigenen ADHS-Symptomatik durch
die Mutter. Die Langform des Verfahrens (CAARS-S:L) hat 66 Einzelitems und
enthält 9 empirisch abgeleitete Skalen, die ausführlich das Problemverhalten
charakterisieren. 4 faktorenanalytisch gewonnene Unterskalen beziehen sich auf
die Bereiche Unaufmerksamkeit und Gedächtnisprobleme, Hyperaktivität und
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•
•
Unruhe, Impulsivität und Labilität sowie Probleme mit dem Selbstkonzept.
Daneben existieren ein Summenscore aus 66 Items, ein ADHD-Index aus 12
Items und ein Inkonsistenz-Index. In die Auswertung gehen der ADHD-Index, die
Scores der 4 Unterskalen und der ADHD-Score ein.
CAARS-O-L - Conners Adult ADHD Rating Scale, Observer, Long version
(Conners et al. 1999): Fremdbeurteilung der ADHS-Symptomatik durch den
Untersucher. Skalen entsprechen denen der oben angeführten Form.
SCL-90-R - Symptom Checkliste: Selbstbeurteilung körperlicher und psychischer
Beschwerden durch die Mutter. 90 Items; 9 Unterskalen: Somatisierung,
Zwanghaftigkeit, Unsicherheit im Sozialkontakt, Depressivität, Ängstlichkeit,
Aggressivität/Feindseligkeit, Phobische Angst, Paranoides Denken und
Psychotizismus. Drei globale Kennwerte geben Auskunft über das
Antwortverhalten bei allen Items (GSI: durchschnittliche Belastung durch alle
erfragten Beschwerden, PST: Anzahl angegebener Beschwerden, PSDI:
durchschnittliche Belastung durch die für den Patienten relevanten
Beschwerden). In die Auswertung gehen die Scores der 9 Unterskalen und der
GSI-Index ein (6 bis 13 Items pro Unterskala; Skalierung 5-stufig von 0 – 4;
Rohwert sind pro Skala gebildete Mittelwerte mit Wertebereich 0 -4).
Die Herleitung der oben genannten Summenscores aus den Einzelitems erfolgt in
Übereinstimmung mit den Manualen zu den jeweiligen Fragebögen. Die explorative
Datenanalyse der sekundären Zielkriterien beinhaltet die Betrachtung von
Veränderungen der Scores im Gruppenvergleich über alle Messzeitpunkte T1 bis T5
(Ausnahme FBB: hier nur Gruppenunterschied zu T3).
Sicherheit und Verträglichkeit
Die Sicherheit und Verträglichkeit werden auf der Basis der berichteten
unerwünschten Ereignisse (Mutter und Kind), bei den Müttern zusätzlich auf der
Basis der Laborparameter und der Vitalparameter beurteilt.
5.
Gegenstand und Durchführung der Interimanalyse
Der nachfolgende Abschnitt bleibt in Version 02 des SAPs, die nach der
Interimanalyse erstellt wurde, unverändert.
Eine Interimanalyse ist im Prüfplan vorgesehen für den Zeitpunkt, nach dem etwa die
Hälfte (etwa 72) der Mutter-Kind-Paare randomisiert und bis nach dem Elterntraining
(T3) nachbeobachtet sind. Die genaue Anzahl wird im vorliegenden statistischen
Analyseplan mit Rücksicht auf die Tatsache, dass gruppenweise randomisiert wird
(siehe Abschnitt 6.1 im Prüfplan), aufgrund des bisherigen Verlaufs der Rekrutierung
auf die 78 bis Ende 2008 randomisierten Patientenpaare festgelegt. Gegenstand der
Interimanalyse ist der Verlauf der Patientenaufnahme, die Compliance sowie
Sicherheit und Verträglichkeit für das Patientenkollektiv und den Zeitraum wie oben
beschrieben. Parameter für den Wirksamkeitsnachweis werden nicht ausgewertet
(nur ihr Vorhandensein, siehe Abschnitt 8.5).
Nach Plausibilitätsprüfung der Daten und Auswertung erstellt die Projektstatistikerin
einen nicht-vertraulichen und ein vertraulichen Zwischenbericht. Gegenstand des
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vertraulichen Zwischenberichts (vZB) sind Sicherheitsaspekte (laut DMC-Charter gilt:
Werden Sicherheitsaspekte auf Gruppenebene diskutiert und mitgeteilt, so tagt das
DMC geschlossen). Der nicht-vertrauliche Zwischenbericht (nvZB) wird dem Leiter
der klinischen Prüfung und dem wissenschaftlichen Projektleiter vorgelegt. Dem
Unabhängigen Data Monitoring Committee (DMC, siehe Abschnitt 16.1 im Prüfplan)
werden der nvZB und der vZB zur Stellungnahme vorgelegt und von der
Studienstatistikerin vorgetragen. Der Inhalt des nvZBs, des vZBs und der Endanalyse
(EA) wird im vorliegenden statistischen Analyseplan festgelegt.
Gemäß dem DMC-Charter spricht das DMC Empfehlungen an den Leiter der
klinischen Prüfung und an den Vorstand des Forschungsverbundes ‚Effects and
mechanisms of psychotherapy in the treatment of attention deficit hyperactivity
disorder (ADHD) in children and adults’ aus. Dabei wird spätestens ab dem Zeitpunkt
der Interimanalyse, was die Zusammenarbeit zwischen dem DMC und dem Vorstand
des Forschungsverbundes betrifft, die Projektstatistikerin nicht mehr die Rolle des
ZKS-Vertreters im Vorstand wahrnehmen.
6.
Analysis Sets
Full analysis set (FAS): Das FAS schließt alle Patientenpaare ein, bei denen
Angaben zu dem Hauptzielparameter bei Baselineerhebung T1 vorliegen.
Per protocol set (PPS): Das PPS ist eine Untergruppe des FAS und ist definiert als
die Gruppe von Patienten (Mutter-Kind-Paaren), bei denen keine ernsthaften
Protokollverletzungen vorliegen. Protokollverletzungen, die zu einem Ausschluss aus
der PPS führen, sind:
•
•
•
•
Verletzte Auswahlkriterien: Keine Diagnose einer ADHS nach DSM-IV-Kriterien
(KIDDIE-SADS) beim Kind oder keine Diagnose einer ADHS nach DSM-IVKriterien bei der Mutter
Fehlende Messung des primären Endpunktes an T3. Messungen vorgezogener
Abschlussvisiten (T4) werden gegebenenfalls berücksichtigt (siehe Abschnitt
7.2).
Mangelhafte Therapiecompliance (Definitionen siehe Abschnitt 7.5):
- Im Interventionsarm: mangelhafte Compliance mit der Medikation
- Im Interventionsarm: Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie
- Im Kontrollarm: Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management
- In beiden Armen: Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining
Im Kontrollarm wird eine geringere Compliance als im Interventionsarm
verlangt, um im PPS die Schätzung einer oberen Grenze für den bestmöglichen
Therapieeffekt zu erzielen.
Jedoch werden Mutter-Kind-Paare im Interventionsarm, die die Medikation oder
die Gruppentherapie abbrechen wegen unerwünschter Ereignisse, für die ein
Zusammenhang mit der Studienmedikation oder der Gruppentherapie nicht
ausgeschlossen werden kann, in jedem Fall im PPS ausgewertet.
Unklare Fälle, die durch diese Kriterien nicht sicher einzuordnen sind, werden von
einem Studienbeteiligten, der blind für die Behandlungsbedingung ist, beurteilt. Eine
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Revision der Kriterienliste für den Ausschluss aus dem PPS nach der Interimanalyse
und vor der finalen Analyse wurde wie vorgesehen (Version 01 des SAP)
durchgeführt.
Diese
Untersuchungen
berücksichtigen
insbesondere
die
Begleitmedikationen
und
nicht-medikamentösen
medizinischen
/
psychotherapeutischen Begleitbehandlungen (Mutter und Kind) und wurden in der Art
eines „blind review“ durchgeführt, d.h. ohne Kenntnis der Behandlungszuteilung. Im
Ergebnis wurde beschlossen, die Definition des PPS primär wie oben beschrieben zu
belassen. Sekundär werden darüber hinaus Mutter-Kind-Paare wegen
Begleitmedikationen/-behandlungen ausgeschlossen (wenn nicht schon aus
anderem Grund ausgeschlossen), die der wissenschaftliche Projektleiter der
Biostatistikerin am 23.03.2012 im Rahmen des Blind Reviews benannte (12 Kinder
wegen medikamentöser Behandlungen bis zu T3, 5 Kinder wegen nichtmedikamentöser, regelmäßige Behandlungen bis zu T3, 10 Mütter wegen
medikamentöser Behandlungen bis T3).
Safety analysis set (SAF): Alle Mutter-Kind-Paare sowohl der Behandlungs- als
auch der Kontrollgruppe, deren Mütter mindestens einmal eine Intervention erhalten
haben (einmalige Teilnahme an Gruppentherapie oder Kontrollbehandlung, einmalige
Medikationseinnahme), werden in die Verträglichkeitsanalyse miteinbezogen.
7.
Statistische Methoden
7.1. Deskriptive Datenanalyse
In Abhängigkeit vom Messniveau der einzelnen Variablen werden geeignete
deskriptive Statistiken, z.B. Häufigkeiten (absolut und/oder prozentual), Anzahl der
verfügbaren bzw. nicht verfügbaren Werte (non-missing bzw. missing data),
Mittelwert, Standardabweichung, Standardfehler, Median, unteres und oberes
Quartil, sowie Minimum und Maximum und Konfidenzintervalle berechnet und
dargestellt. Diese Art der Darstellung wird auch für die während der Auswertung
sinnvoll zu berechnenden Variablen(kombinationen) verwendet.
Die graphische Aufbereitung der wesentlichen Variablen erfolgt in Abhängigkeit vom
Messniveau der Variablen mittels Histogrammen, Box-Whisker-Plots, Mittelwertsverläufen oder anderer gebräuchlicher Graphiken.
7.2. Behandlung von fehlenden Werten
Für die Zielkriterien der Wirksamkeitsanalyse gilt:
•
Treten bei einem Score bei nicht mehr als 10% der Einzelitems fehlende Werte
auf, so wird dieser Score in die Berechnungen mit einbezogen (Missings
werden durch den Itemmittelwert, d.h. durch den Mittelwert der übrigen Items
des Patienten, ersetzt), es sei denn in den zugehörigen Manualen sind andere
Vorgehensweisen festgelegt.
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•
•
•
•
Vorhandene Werte einschließlich vorgezogener Abschlussvisiten (T4) werden
entsprechend der Anzahl Wochen zwischen Randomisation und vorgezogener
Erhebung den jeweils passendsten prüfplangemäßen Erhebungszeitpunkten
zugeordnet.
Für die die ADHS- und ODD-Kriterien im K-SADS und für die CAARS-Bögen
erfolgt die Zuordnung folgendermaßen: Als Erhebung in Woche 8 gelten
Messungen aus Woche >6-10.5, Woche 13: >10.5-18, Woche 21: >18-23,
Woche 26: >23-33, Woche 40: > 33-46, Woche 52: >46-Ende (ohne T5). Bei
mehreren Erhebungen je Zeitfenster gilt in der Primäranalyse nur die jeweils
letzte.
Andere fehlende Werte werden über LMCF-Verfahren nach Carpenter, JR,
Roger, JH and Kenward MG (2012; Analysis of longitudinal trials with protocol
deviation: a framework for relevant, accessible assumptions and inference via
multiple imputation. Revision submitted to Journal of Biopharmaceutical
Statistics) in die Analyse einbezogen. Dies ist eine Änderung im Vergleich zu
der im Prüfplan vorgesehenen Auswertung (dort: LOCF). Grund: LMCF
garantiert im Gegensatz zu LOCF korrekt geschätzte Standardfehler. Die
Änderung ist formal, nicht inhaltlich, denn beide Verfahren unterstellen eine im
Mittel stabile Response ab dem Ausscheiden. Die Entscheidung wurde vor
Entblindung getroffen. Mit Entblindung ist in dieser offenen Studie die
Auswertung der Daten getrennt nach randomisierter oder erhaltener
Behandlung gemeint.
Bei der Implementierung der multiplen Imputation via LMCF wird primär eine
unstrukturierte Kovarianzmatrix für wiederholte Messungen innerhalb eines
Patienten (Kind bzw. Mutter) unterstellt. Sollten sich Konvergenzprobleme
ergeben, so werden nach einem prä-spezifizierten Schema sukzessive
alternative Kovarianzmatrizen verwendet, bis sich Konvergenz ergibt.
Bei fehlenden Werten des an T2, T3, T4 durch den verblindeten Rater
erhobenen CAARS-O-L werden die an den Minivisiten t2, t3, t4 erhobenen
Selbstbeurteilungen der Mütter (CAARS-S-L) für das LMCF mit herangezogen.
FBB-E und FBB-T werden nur an T3 erhoben, so dass kein LMCF möglich ist.
Bei den übrigen Zielkriterien werden die vorhandenen Werte analysiert und, wo
zutreffend, die Anzahl fehlender Werte berichtet.
7.3. Multizentrische Studie
In den multivariaten Analysen der Wirksamkeits-Endpunkte wird der Faktor ‚Zentrum’
als fester Effekt berücksichtigt.
7.4. Multiplizität
Die primäre Auswertung des primären Endpunktes erfolgt einmalig, daher ist keine
Adjustierung für multiple Vergleiche erforderlich. Die Sekundäranalysen sind
explorativ und werden nicht bezüglich multipler Vergleiche adjustiert.
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7.5. Berechnung von abgeleiteten Variablen (derived variables)
Primäre und sekundäre Zielparameter der Wirksamkeit: werden aus den
Einzelitems errechnet, wie in den jeweils zugehörigen Manualen sowie unter
Zielkriterien (Abschnitt 4) und unter Behandlung fehlender Werte (Abschnitt 7.2)
geschildert.
Subtyp der ADHS-Diagnose (Kind): Die Unterteilung der ADHS-Diagnosen des
Kindes in die Subtypen kombinierter Typus, vorwiegend unaufmerksamer Typus und
vorwiegend hyperaktiv-impulsiver Typus Typ erfolgt anhand der wörtlich
eingetragenen Diagnosen (bei unklaren Angaben wurden Queries gestellt; bei den
Müttern erfolgt die Abfrage im CRF).
Einteilung der sonstigen Diagnosen nach K-SADS (Kind), der Diagnosen nach
SKID-I (Klinische Störungen, Mutter) und der Diagnosen nach SKID-II
(Persönlichkeitsstörungen, Mutter): Zusammenfassung nach Oberkategorien des
DSM-IV
Alter des Kindes in Jahren beim anamnestischen Interview: Alter des Kindes
beim anamnestischen Interview (dort: Jahre, Monate), errechnet als Jahre + (Monate
/ 12)
Alter des Kindes bei Randomisation: Alter des Kindes in Jahren beim
anamnestischen Interview plus Zeit zwischen anamnestischen Interview und
Randomisation. Diese wird errechnet in Jahren aus der Anzahl Tage zwischen
anamnestischem Interview und Randomisation, geteilt durch 365.25.
Woche X: Wenn nicht anders festgelegt, werden Datumsangaben wie folgt in
Wochen ab Randomisation umgerechnet: Tage seit Randomisation, geteilt durch 7,
gerundet auf eine Nachkommastelle
Mangelhafte Compliance mit der Medikation (im Interventionsarm): Mangelhafte
Compliance liegt vor, wenn eins der nachfolgenden Kriterien zutrifft:
Einnahme nicht begonnen oder
Einnahme vor Woche 24 abgebrochen oder
[Summe der laut CRF bis Woche 24 eingenommenen Tabletten] / [Summe
der laut CRF bis Woche 24 verordneten Tabletten] ist <80% oder > 125%.
Die Wochenangabe 24 wird hier nicht gegen das Randomisationsdatum
abgeglichen, da die Compliance bei Verschiebungen nur an den
tatsächlich erfolgten Visiten errechnet werden kann.
Non-compliance mit der Medikation zwischen T3 und T4 (im Interventionsarm):
Non-compliance liegt vor, wenn eins der nachfolgenden Kriterien zutrifft:
Einnahme nicht begonnen oder
Einnahme nach Woche 24 und vor Woche 48 abgebrochen oder
[Summe der laut CRF nach Woche 24 bis Woche 48 eingenommenen
Tabletten] / [Summe der laut CRF nach Woche 24 bis Woche 48
verordneten Tabletten] ist <80% oder > 125%. Die Wochenangaben laut
CRF werden hier nicht gegen das Randomisationsdatum abgeglichen, da
die Compliance bei Verschiebungen nur an den tatsächlich erfolgten
Visiten errechnet werden kann.
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Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie (im Interventionsarm):
Mangelhafte Compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 10 (von den 15
prüfplangemäßen) Gruppenterminen bis Woche 26.
Non-compliance mit der Gruppentherapie zwischen T3 und T4 (im
Interventionsarm): Non-compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 5 (von
den 7 prüfplangemäßen) Gruppenterminen nach Woche 24 bis Woche 52.
Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management (im Kontrollarm):
Mangelhafte Compliance liegt vor, wenn bis Woche 26 kein Clinical Management
stattfand.
Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining (in beiden Armen): Mangelhafte
Compliance liegt vor bei Teilnahme an weniger als 8 (von den 12 prüfplangemäßen)
Terminen für das Elterntraining bis Woche 26.
7.6. Anpassung der Analysestrategie vor Schließen der Datenbank
Vor dem endgültigen Schließen der Datenbank werden die folgenden Punkte
überprüft und geprüft, ob alle Vorgaben des Analyseplans in dieser Form eingehalten
werden können:
•
•
•
•
•
•
•
•
Verteilung der primären und sekundären Zielgrößen
Transformation möglich/ erforderlich
Streuung
Extremwerte
fehlende Werte
Abbruchrate
Protokollverletzungen
Definition von FAS und PPS, Ausschluss von Patienten aus diesen Kollektiven
Diese Untersuchungen werden in der Art eines „blind review“ durchgeführt, d.h. ohne
Kenntnis der Behandlungszuteilung. Sollten Transformationen, z.B. zur
Normalisierung oder zur Varianzstabilisierung der Daten, erforderlich werden, so
werden sie ausführlich in einem aktualisierten SAP begründet. Die
Auswertungsmethoden können in Ergänzung des Prüfplans genauer spezifiziert
werden. Nach Möglichkeit sollten die Auswertungsmethoden des Prüfplans
anwendbar sein. Falls jedoch Prüfplanänderungen unumgänglich sind, sind diese in
einem Amendment zum Prüfplan aufzuführen. Erst wenn die neue Version des SAPs
bzw. das Amendment von allen Beteiligten unterzeichnet wurde, darf mit der
Auswertung begonnen werden.
7.7. Software und Kodierung
•
•
•
Die Studie wird am ZKS mit SAS ausgewertet.
Medikationen werden vom ZKS mit ATC kodiert.
Unerwünschte Ereignisse werden vom ZKS mit MedDRA kodiert. Bei Angabe
mehrerer Diagnosen/Symptome wird das unerwünschte Ereignis vor der
Kodierung gesplittet.
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•
•
Psychische Störungen werden vom Untersucher nach DSM-IV kodiert.
Befunde der somatischen Anamnese werden vom Untersucher
Organsystem laut CRF gruppiert.
8.
Darstellung der Studienpopulation
nach
8.1. Patientenrekrutierung
Folgende Parameter werden im nvZB und in der EA ausgewertet:
•
Rekrutierung (Randomisierung) nach randomisiertem Arm
•
Rekrutierung (Randomisierung) im zeitlichen Verlauf
•
Rekrutierung (Randomisierung) nach Studienzentren
8.2. Anamnestisches Interview und Basisdaten
Folgende Parameter aus den anamnestischen Interviews und den Erhebungen der
Basisdaten werden zusammenfassend ausgewertet – im nvZB für alle
randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA in FAS+PPS gesamt sowie getrennt
nach randomisierter Gruppe und für die das Kind betreffenden Parameter getrennt
nach Geschlecht des Kindes.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Demographische Angaben (Kind, Mutter, Vater)
Eigenanamnese (Kind)
Somatische Anamnese (Kind): Befunde je Organsystem zurückliegend und
aktuell
Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte (Kind)
Aktuelle Medikation zusammengefasst nach ATC-Kategorie, frühere
Psychopharmakotherapie (Kind)
Befunde laut Krankenblatt (Kind)
Diagnosen nach K-SADS (Kind): Subtyp der ADHS-Diagnose, Alter bei Beginn
der
ADHS-Diagnose,
sonstige
aktuelle
und
remittierte
Befunde
zusammengefasst nach Oberkategorien des DSM-IV, Anzahl sonstiger und
remittierter Befunde je Kind
Somatische Anamnese (Mutter): Befunde je Organsystem zurückliegend und
aktuell, körperliche Untersuchung
Körperliche Untersuchung (Mutter), darunter klinische Befunde je Organsystem
Aktuelle Medikation nach ATC-Kategorie, frühere Psychopharmakotherapie
(Mutter)
ADHS-Anamnese (Mutter)
Diagnosen nach SKID-I+II (Mutter): Aktuelle und frühere Diagnosen nach SKIDI (Klinische Störungen) zusammengefasst nach Oberkategorien des DSM-IV,
Anzahl aktueller und früherer SKID-I-Diagnosen je Mutter, aktuelle Diagnosen
nach
SKID-II
(Persönlichkeitsstörungen)
zusammengefasst
nach
Oberkategorien des DSM-IV, Anzahl aktueller SKID-II-Diagnosen je Mutter
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Weitere Auswertungen von Befunden der Screening- und Baselineuntersuchung sind
bei der Analyse der Wirksamkeit (Abschnitt 9) und bei der Analyse der Sicherheit und
Verträglichkeit (Abschnitt 10) dargestellt.
Folgende Daten werden patientenweise gelistet – im nvZB für alle randomisierten
Mutter-Kind-Paare, in der EA für alle randomisierten Mutter-Kind-Paare
(einschließlich Angabe Zugehörigkeit FAS/PPS/SAF) getrennt nach randomisierter
Gruppe:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alter, Geschlecht, Staatsangehörigkeit, ethnische Zugehörigkeit (Kind+Mutter)
Somatische Anamnese (Kind)
Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte (Kind)
Aktuelle Medikation mit ATC-Kategorie (Kind)
Neurologischer Befund und EEG (Kind)
Diagnosen nach K-SADS mit DSM-IV-Kategorie (Kind)
Somatische Anamnese (Mutter)
Psychiatrische / psychotherapeutische Behandlung in der Vorgeschichte
(Mutter)
Aktuelle Medikation mit ATC-Kategorie (Mutter)
Körperliche Untersuchung (Mutter)
Diagnosen nach SKID-I+II mit DSM-IV-Kategorie (Mutter)
8.3. Verletzung von Ein- und Ausschlusskriterien
Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet – im nvZB für alle
randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS nach randomisierter Gruppe
und gesamt.
•
•
Verletzungen der Ein- und Ausschlusskriterien je Kriterium
Anzahl
mindestens
ein
Einschlusskriterium
verletzt
Ausschlusskriterium erfüllt
oder
ein
8.4. Therapie-Compliance
randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS+PPS, in beiden Berichten
jeweils nach randomisierter Gruppe (Definitionen siehe Abschnitt 7.5).
•
Zum Interventionsarm randomisierte Mütter
Mangelhafte Compliance mit der Medikation
Nur EA: Non-compliance mit der Medikation zwischen T3 und T4
Mangelhafte Compliance mit der Gruppentherapie
Nur EA: Non-compliance mit der Gruppentherapie zwischen T3 und T4
Nur EA: Anzahl wahrgenommener, entschuldigt und unentschuldigt
versäumter Gruppentermine, Anzahl wahrgenommener Gruppentermine
mit Hauptinhalt laut CRF (12 Kategorien, Anzahl je Kategorie), Anzahl,
Hauptinhalte und Gründe für die bis zu drei zusätzlich zur
Gruppentherapie wahrgenommenen Einzelpsychotherapiesitzungen
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•
•
Zum Kontrollarm randomisierte Mütter
Mangelhafte Compliance mit dem Clinical Management
versäumter Clinical Management Termine
Beide Arme
Mangelhafte Compliance mit dem Elterntraining
versäumter Termine für das Elterntraining, Anzahl wahrgenommener
Termine mit Teilnehmenden laut CRF (5 Teilnehmerkreise, Anzahl je
Teilnehmerkreis), Teilnahme Vater an mindestens einem Termin,
Durchführung schulspezifischer Interventionen
8.5. Compliance mit geplanten Untersuchungen
randomisierten Mutter-Kind-Paare, in der EA im FAS nach randomisierter Gruppe
und gesamt.
•
Vorliegen (ja/nein) und Erhebungswoche (Definition siehe Abschnitt 7.5) der
Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien an den Zeitpunken T1 bis T3
inklusive Minivisiten, in der EA außerdem an T4 und T5
•
Anzahl wahrgenommener Telefonvisiten (Kind) bis einschließlich Woche 26,
getrennt nach Kindern, deren letzte studienbedingte Untersuchung vor bzw.
nach Woche 26 stattfand
•
Nur EA: Anzahl wahrgenommener Telefonvisiten (Kind) nach Woche 26
Für weitere Parameter geht die Anzahl vorliegender/fehlender Befunde aus der
Analyse der Wirksamkeit (Abschnitt 9) und der Sicherheit und Verträglichkeit
(Abschnitt 10) hervor.
8.6. Patientendisposition
Folgende Parameter werden zusammenfassend ausgewertet:
•
Anzahl Screening Failures (unter Studienbedingungen gescreente PatientenPaare, die nicht randomisiert wurden) - nvZB und EA
•
Nur EA: Gründe für Drop-out vor Randomisierung bei Screening Failures
•
Anzahl Mutter-Kind-Paare in den Analyse Sets FAS/PPS/SAF (im nvZB:
vorläufige Zuordnung zum PPS) mit Kombinationen – im nvZB und der EA für
alle randomisierten Mutter-Kind-Paare nach randomisierter Gruppe und gesamt.
•
Im vZB und der EA im FAS+PPS (vZB: vorläufige Zuordnung zum PPS) nach
randomisierter Gruppe und gesamt:
Woche und wichtigster Grund für
- Letzte Einnahme der Medikation (Interventionsarm)
- Letzte Teilnahme an der Gruppenpsychotherapie (Interventionsarm)
- Letzte Teilnahme am Clinical Management (Kontrollarm)
- Letzte Teilnahme am Elterntraining
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- Letzte studienbedingte Untersuchung in der einjährigen Studienphase
(Kind+Mutter)
Folgende Daten werden patientenweise gelistet – im vZB und der EA für alle
randomisierten Mutter-Kind-Paare, getrennt nach randomisierter Gruppe:
•
•
•
9.
Zugehörigkeit FAS/PPS/SAF (vZB: vorläufige Zuordnung zum PPS), Datum
Randomisation, Erhebungswoche der Summe erfüllter ADHS- und ODDKriterien an T1, Woche und wichtigster Grund für
- Letzte Einnahme der Medikation (Interventionsarm)
- Letzte Teilnahme an der Gruppenpsychotherapie (Interventionsarm)
- Letzte Teilnahme am Clinical Management (Kontrollarm)
- Letzte Teilnahme am Elterntraining
- Letzte studienbedingte Untersuchung in der einjährigen Studienphase
(Kind+Mutter)
Aus PPS ausgeschlossene Patienten: Gründe für den Ausschluss
Nur EA, aus PPS ausgeschlossene Patienten: demographische Variablen,
primäre und sekundäre Zielparameter
Analyse der Wirksamkeit
Die in Abschnitt 9 beschriebenen Auswertungen erfolgen ausschließlich in der EA.
Diese Studie wird nach dem "Intention-to-treat" Prinzip ausgewertet, d.h. dass die zu
den Behandlungsarmen randomisierten Patienten als zum jeweiligen Arm zugehörig
analysiert werden, unabhängig davon, ob sie die Therapie verweigert, abgebrochen
haben oder andere Protokollverletzungen bekannt werden. Die primäre ITT-Analyse
der Studie wird auf der Basis des Full Analysis Sets (FAS) durchgeführt. Die
Auswertung des Per Protocol Sets (PPS) erfolgt als Sensitivitätsanalyse.
Generell kann angenommen werden, dass mögliche Studienabbrüche eher wegen
fehlender Wirksamkeit (und damit häufiger in der Kontroll-Gruppe) beobachtet
werden als wegen unerwünschter Ereignisse (und damit häufiger in der
Interventionsgruppe). Die primäre Auswertungsstrategie mit multipler Imputation
nach den LMCF-Verfahren im FAS wird voraussichtlich die Kontroll-Gruppe
begünstigen, da für Patientenpaare nach Studienabbruch ein im Mittel konstanter
weiterer Verlauf angenommen wird, und kann daher als konservativ angesehen
werden. Die Sensitivitätsanalyse im PPS begünstigt eher den Interventionsarm, da
vorwiegend Patientenpaare mit schlechter Compliance im Interventionsarm
ausgeschlossen werden.
9.1. Primäres Zielkriterium, primäre Analyse
Die primäre Analyse zum Vergleich der Behandlungen in Bezug auf die primäre
Zielgröße (Veränderung der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien zwischen
Baseline, T1, und dem Ende der beiden 12-wöchigen Therapiephasen, T3) erfolgt im
FAS innerhalb eines linearen Regressionsmodells mit der unabhängigen Variable
„Behandlungsbedingung“ (2 Gruppen). Baselinewerte des Summenscores und
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Studienzentren werden als weitere Kovariablen im Modell berücksichtigt.
Behandlungseffekte werden mit einem zweiseitigen 95%-Konfidenzintervall berichtet.
Es wird die Hypothese H0: ’Es besteht kein Unterschied in Bezug auf das primäre
Zielkriterium
zwischen
den
Behandlungsgruppen
(Interventionsgruppe
Medikation+Gruppentherapie gegen Kontrollgruppe Clinical Management)’ zum
Niveau α=5% getestet gegen die Alternative H1: ’Es besteht ein Unterschied in Bezug
auf das primäre Zielkriterium zwischen den Behandlungsgruppen’. H0 wird abgelehnt,
wenn das Konfidenzintervall die 0 nicht überdeckt.
Die Berücksichtigung der Baselinewerte steht in Einklang mit der EMEA Richtlinie
“Points to Consider on Adjustment for Baseline Covariates” (CPMP/EWP/2863/99)
und führt dazu, dass Ergebnisse des Behandlungsvergleichs unabhängig davon sind,
ob Veränderungswerte (von T1 nach T3) oder Outcomes nach Beendigung der
Therapie (T3) analysiert werden.
9.2. Primäres Zielkriterium, ergänzende Analyse
•
Durchführung der primären Analyse im PPS
•
Die Verteilung der Summe erfüllter ADHS- und ODD-Kriterien wird im FAS
deskriptiv ausgewertet
- für alle Erhebungszeitpunkte und für die Veränderungen von T1 zu T2, T3,
T4 und T5
- jeweils ohne LMCF sowie über Least Squares Means mit LMCF (siehe
Abschnitt 7.2)
- jeweils gesamt und getrennt nach randomisierter Gruppe
•
Effekte in der Zeit: Analyse der Veränderung der Summe erfüllter ADHS- und
ODD-Kriterien im FAS mit der gleichen Methodik wie für das primäre
Zielkriterium unter 9.1 beschrieben, jeweils für folgende Veränderungen:
- von Baselinemessung T1 zum Ende der 12-wöchigen Behandlungsphase der
Mutter T2 (hat allein schon die Behandlung der ADHS der Mutter
Auswirkungen auf die Symptomatik des Kindes?);
- vom Zeitpunkt vor dem Elterntraining T2 zu dem nach 12-wöchigem
Elterntraining T3 (zeigt Elterntraining bei vorab störungsspezifisch
behandelten Müttern größere Wirksamkeit?);
- vom Zeitpunkt nach den zwei 12-wöchigen Therapiephasen T3 zum Followup T4 (sind die Behandlungseffekte stabil?),
- vom Zeitpunkt T4 zum ein-Jahres-Follow-up T5 (sind die Behandlungseffekte
längerfristig stabil?).
Sollten nach Durchsicht der Ergebnisse ergänzende explorative Auswertungen
der eben beschriebenen Effekte in der Zeit sinnvoll scheinen, so werden diese
im FAS mit linearen Modellen an den vorhandenen Daten durchgeführt
durchgeführt.
•
•
Die Untersuchung von Prädiktoren des Therapieerfolgs erfolgt, indem diese
Variablen als Kovariablen (Haupteffekt und Interaktionseffekt mit der
Behandlung) jeweils in das oben beschriebenen Modell für die primäre Analyse
aufgenommen werden, jedoch nicht via multipler Imputation mit LMCF, sondern
Seite 18 von 22
an den vorhandenen Daten. Mit Prädiktoren sind dabei Faktoren gemeint,
anhand derer Subgruppen identifiziert werden sollen, die besonders von der
Intervention profitieren. Zu untersuchende Prädiktoren sind
- primär: Alter Kind, Geschlecht Kind, Alter Mutter, aktuelle Diagnosen Kind,
remittierte Diagnosen Kind, aktuelle Diagnosen Mutter, remittierte Diagnosen
Mutter, Diagnosen Persönlichkeitsstörungen Mutter, K-SADS zur Baseline
T1, CAARS Fremdrating zur Baseline T1 (Mutter), Caars-Fremdrating
Response T1 T2 (Mutter)
- sekundär: Schulbesuch (dichotomisierte Variable: regelrecht oder nicht),
Medikation Kind (dichotomisierte Variable: ADHS-Medikation, d.h. MPH,
Amphetamin, Atomoxetin oder keines dieser Medikamente), Behandlungen
Mutter (dichotomisierte Variable: Vorbehandlung stationär oder ambulant vs.
keine), familiäre Belastung mit ADHS
- tertiär: Familienstand Mutter, Schulabschluss Mutter, Entwicklungsrückstand
Kind (dichotomisierte Variable: mindestens ein Rückstand in einem der drei
Bereiche Sprache, Motorik, Sauberkeit), Schultyp (dichotomisierte Variable:
Regelschule vs. Sonderschule), IQ Mutter, HSQ Gesamtwert zur Baseline
T1, SCL-90-R: GSI-Wert (Mutter) zur Baseline T1
Dabei fällt der Therapieresponse der Mutter eine besondere Rolle zu, weil es
sich um eine Postbaseline-Variable handelt, auf die die Intervention abzielt, wie
bei der Interpretation der Ergebnisse berücksichtigt und erläutert werden muss.
Die Kodierung der Variablen im Regressionsmodell kann datengesteuert in
Abhängigkeit von der Verteilung eines Faktors, jedoch nicht in Abhängigkeit
seines geschätzten Einflusses auf die primäre Zielgröße festgelegt werden. Die
Liste der untersuchten Prädiktoren kann noch ergänzt werden, sie muss jedoch
stets vollständig berichtet werden.
9.3. Sekundäre Zielkriterien
•
Sekundäre Zielgrößen werden mit dem linearen Modell analysiert, das auch für
die primäre Analyse der primären Zielgröße angewendet wird.
•
Die binären Variablen des K-SADS (Anteil der Patienten, die die diagnostischen
Kriterien der ADHS und der ODD bzw. das Therapieresponse-Kriterium
erfüllen) werden mit einem logistischen Regressionsmodell untersucht, wobei
der Behandlungseffekt als geschätztes Odds Ratio beschrieben wird.
•
FBB-E und FBB-T werden nur an T3 erhoben, so dass kein LMCF möglich ist.
Die Analyse erfolgt in explorativen Regressionsmodellen. Falls dies aufgrund
differentieller Missingpatterns nötig erscheint, auch durch Berücksichtigung von
Kovariablen, die Einfluss auf das Fehlen zum Zeitpunkt T3 zeigen, mit
Methoden nach Carpenter und Kenward (Missing data in randomised controlled
trials – a practical guide, www.missingdata.org.uk), sofern Normalverteilung
angenommen werden kann entsprechend Kapitel 3, bei diskreten
Ausprägungen entsprechend Kapitel 5.
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•
Alle weiteren Studienvariablen werden ebenfalls deskriptiv ausgewertet. Sofern
dabei p-Werte angegeben werden, sind diese nur deskriptiv zu interpretieren.
•
Die Verteilung der Zielkriterien für die Wirksamkeit mit Unterskalen (siehe
Abschnitt 4) nach LMCF wird via Least Squares Means im FAS deskriptiv
ausgewertet
- für alle Erhebungszeitpunkte und für die Veränderungen von T1 zu T2, T3,
T4 und T5
- jeweils getrennt nach randomisierter Gruppe
- die Anzahl fehlender Werte vor LMCF wird dabei angegeben.
10. Analyse der Sicherheit und Verträglichkeit
Analysen zu Sicherheit und Verträglichkeit erfolgen im SAF und werden im vZB und
in der EA berichtet. Falls die Mutter die Einnahme von Studienmedikation begonnen
hat, wird das Mutter-Kind-Paar im SAF der Interventionsgruppe zugeordnet
(unabhängig davon, ob sie die Gruppentherapie begonnen hat), ansonsten dem
Kontrollarm.
10.1. Unerwünschte Ereignisse
Im vZB werden nur unerwünschte Ereignisse (UEs) berücksichtigt, deren Anfang vor
Woche 26 liegt. In der EA werden alle unerwünschten Ereignisse berücksichtigt.
Sollten UEs mit Anfangsdatum vor dem Randomisationsdatum berichtet worden sein,
so gehen diese nicht in zusammenfassende Auswertungen ein, sondern werden nur
in einem separaten Listing aufgeführt. Über SUSARs (suspected unexpected serious
adverse reactions) wird im Rahmen des Annual Safety Reports berichtet.
Raten beziehen sich jeweils auf die Anzahl Patienten (Kinder oder Mütter) mit
mindestens einem UE, nicht auf die Anzahl UEs. Folgendes wird getrennt nach
Behandlungsgruppe und gesamt jeweils für Kind und Mutter ausgewertet, wobei
Raten mit exaktem zweiseitigem 95%-Konfidenzintervall berichtet werden:
•
•
•
•
•
•
Anzahl Patienten mit mindestens einem UE, mit UE-Rate; Gesamtzahl UEs,
minimale, maximale, mittlere Anzahl UEs je Patient
Die gleichen Parameter für SUEs
Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit der
Studienmedikation nicht ausgeschlossen werden kann
Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit der
Gruppentherapie / mit dem Clinical Management nicht ausgeschlossen werden
kann
Die gleichen Parameter für (S)UEs, für die ein Zusammenhang mit dem
Elterntraining nicht ausgeschlossen werden kann
Anzahl Patienten mit mindestens einem (S)UE mit (S)UE-Rate je Organsystem
(SOC) und Preferred Term (PT) nach MedDRA
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•
Anzahl Patienten mit mindestens einem (S)UE mit (S)UE-Rate je Organsystem
(SOC) und Preferred Term (PT) nach MedDRA für (S)UEs, für die ein
Zusammenhang mit der Studienmedikation nicht ausgeschlossen werden kann
Folgende Daten werden patientenweise gelistet – im vZB und der EA im SAF,
getrennt nach randomisierter Gruppe:
•
•
Listing der UEs, deren Anfangsdatum nicht vor dem Randomisationsdatum liegt
pro Patient, getrennt nach Behandlungsgruppe, mit folgenden Angaben:
Beschreibung des UEs – MedDRA preferred term – MedDRA SOC – Datum
Randomisation – Datum Beginn des UE – Datum Ende des UE – Intensität –
Vorliegen eines SUE – Zusammenhang mit Studieninterventionen –
Maßnahmen – Ausgang des UE
SUE’s werden zusätzlich in einer separaten Liste in der gleichen Weise
aufgeführt.
UEs aller randomisierten Mutter-Kind-Paare, deren Anfangsdatum vor dem
Randomisationsdatum liegt, werden gegebenenfalls zusätzlich in einer separaten
Liste in der gleichen Weise aufgeführt.
10.2. Vitalparameter
Vitalparameter werden deskriptiv getrennt nach Zeitpunkten und Behandlungsgruppe
dargestellt, in Woche 12 (vor T2) und Woche 24 (vor T3) sowie in der EA auch zur
Abschlussuntersuchung zusätzlich Veränderung gegenüber Baseline.
10.3. Laborparameter
Für Labordaten werden Shifttabellen errechnet. Dabei wird unterschieden, ob die
Werte außerhalb der lokalen Normbereiche lagen und ob Werte außerhalb des
Normbereiches als klinisch relevant eingestuft wurden. Die Auswertung erfolgt
getrennt nach Behandlungsgruppe, im vZB bis Woche 12 (der letzten Erhebung vor
T3).
10.4. Drogenscreening, Schwangerschaftstest, EKG
Drogenscreening, Schwangerschaftstest und EKG werden deskriptiv getrennt nach
Behandlungsgruppe ausgewertet, im vZB zur Eingangsdiagnostik und zur Woche 24,
in der EA auch zur Woche 52. Schwangerschaftstest und EKG der Wochen 24 und
52 sind laut Prüfplan nur im Interventionsarm vorgesehen.
11. Weitere Analysen
•
nvZB, jeweils Kind und Mutter: Listing der Begleitmedikation mit Angaben laut
CRF ergänzt um den/die ATC-Code(s); Listing der nicht-medikamentösen
medizinischen / psychotherapeutischen Begleitbehandlungen mit Angaben laut
CRF
•
EA, Listings wie oben getrennt nach Behandlungsgruppe
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•
In der EA werden die fünf geschlossenen (d.h. nicht mit Freitext zu
beantwortenden) Fragen aus der Nachbefragung zur Therapie (Mütter, T4)
deskriptiv getrennt nach Behandlungsgruppe ausgewertet.
12. Historie der Änderungen
Änderungen von Version 01 zu Version 02:
6. Die Definition des PPS wurde nach Blind Review ergänzt.
7.2: Das geplante Verfahren zur Berücksichtigung fehlender Werte wurde von LOCF
geändert zu LMCF. Entsprechend wurde Kapitel 9 angepasst. Die Untersuchung von
Prädiktoren für den Therapieerfolg (9.2) erfolgt an den vorhandenen Daten.
In der Zeit zwischen Erstellung von Version 01 zu Version 02 wurde das ZKS
umbenannt. Der neue Name lautet „Studienzentrum des Universitätsklinikums
Freiburg“. Der Einfachheit halber wurde dies nur hier und im Abkürzungsverzeichnis
angemerkt und nicht in das gesamte Dokument (Version 02) eingefügt.
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Projekt Nr.: BMBF-ADHD-C2 EudraCT-Nummer: 2006-001353

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