neuro intensivmedizin aktuell

NEURO INTENSIVMEDIZIN
AKTUELL
------------------------------------------------------------------------------------ 2011 --
Neue Literatur
zu Grundlagen,
Klinik,
Diagnostik und Therapie
intensivneurologischer Erkrankungen
__________________________________________________________
Im Auftrag der DGNI –
Deutsche Gesellschaft für NeuroIntensiv- und Notfallmedizin e.V.",
ISSN 1435 - 2966
HERAUSGEBER / REDAKTION
Herausgeber:
Prof. Dr. Lutz Harms, Charité Universitätsmedizin, Klinik und Hochschulambulanz für
Neurologie, Charitéplatz 1, 10117 Berlin
Redaktion:
Prof. Dr. Gerhard Hamann, Wiesbaden
Prof. Dr. H.-Ch. Hansen, Neumünster
Sekretariat:
Heike Salpeter, Berlin
BEWERTUNGSSYSTEM
*****
****
***
**
*
= hervorragende Arbeit
= gute grundlagenwissenschaftliche Arbeit/klinische Studie/Übersichtsarbeit
= geringer Neuheitswert oder nur für Spezialisten geeignet
= weniger interessant, leichte formale oder methodische Mängel
= erhebliche Mängel
2
INHALTSVERZEICHNIS
Bewertungssystem .................................................................................................
Seite
2
1. Allgemeine Intensivmedizin
Critical Care: advances and future perspectives
(JL Vincent, M Singer)
J. Berrouschot..............................................................................................................
6
Hormonal status and ICU-acquired paresis in critically ill patients
(Sharer T, Bastuji-Garin S, De Jonghe B et al.)
H. Buchner....................................................................................................................
8
Ethics and end-of-life care for adults in the intensive care unit
(Curtis AR, Vincent JL)
F. Erbguth..……………………………………..…………………….………………………
9
Adverse drug events associated with the use of analgesics, sedatives, and
antipsychotics in the intensive care unit
(Devlin JW, Mallow-Corbett S, Riker RR)
G. Hamann…....………………………………………………………………………………
12
Electrolyte disturbances associated with commonly prescribed medications in the
intensive care unit
(Buckley MS, LeBLanc JM, Cawley MJ)
G. Hamann ...………………………….……………………………………………………...
15
Culture of early mobility in mechanically ventilated patients
(Polly P. Bailey, Russell R. Miller III, Terry P. Clemmer)
H. C. Hansen …………………………………………………………………………………
18
Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition
for critically ill patients
(Andrews PJ, Anenell A, Noble DW, et al.)
T. Högen, H.-W. Pfister ……….…………………………………………………………….
20
Decontamination of the Digestive Tract and Oropharynx in ICU Patients
(de Smet AM, Kluytmans A, Cooper BS, et al.)
H. B. Huttner ………………………………………………………………………………….
22
Use of weaning protocols for reducing duration of mechanical ventilation in critically
ill adult patients: Cochrane systematic review and meta-analysis
(Bronagh Blackwood, Fiona Alderdice, Karen Burns, Chris Cardwell, Gavin Lavery,
Peter O’Halloran)
M. Köhnlein……………………………………………………………………………………
25
Three-Year Outcomes for Medicare Beneficiaries WHO Survive Intensive Care
(Hannah Wunsch, Carmen Guerra, Amber E. Barnato, Derek C. Angus, Huohua Li,
Walter T. Linde-Zwirble)
M. Liebetrau…………………………………………………………………………………..
27
3
Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults:
a randomized controlled trial
Annane D, Cariou A, Maxime V, Azoulay E, D'honneur G, Timsit JF, Cohen Y, Wolf
M, Fartoukh M, Adrie C, Santré C, Bollaert PE, Mathonet A, Amathieu R, Tabah A,
Clec'h C, Mayaux J, Lejeune J, Chevret S; COIITSS Study Investigators
A. Meisel……………………….….………………………………………………………..…
30
Automated drug dispensing system reduces medication errors in an intensive care
setting
(Chapuis C, Roustit M, Bal G, Schwebel C, Pansu P, David-Tchouda S, Foroni L,
Calop J, Timsit JF, Allenet B, Bosson JL, Bedouch P)
D. Michalski……………………………………………………………………………………
33
Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury
and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis
(Briel M, Meade M, Mercat A, et al.)
W. Müllges……………………………………………………………………………………..
36
Cognitive improvement during continuous sedation in critically ill, awake and
responsive patients, the Acute Neurological ICU Sedation Trial (ANIST)
(Mirski MA, Lewin JJ 3rd, Ledroux S et al.)
T. Pfefferkorn………………………………………………………………………………….
38
Early vs Late Tracheotomy for Prevention of Pneumonia in Mechanically Ventilated
Adult ICU Patients. A Randomized Controlled Trial
(Terragni PP, Antonelli M, Fumagalli R, et al.)
S. Schwarz…………………………………………………………………………………….
40
Adverse drug events in intensive care units: risk factors, impact, and the role of team
care
(Kane-Gill SL, Jacobi J, Rothschild JM)
A. Straube……………………………………………………………………………………..
43
2. Neurologische Intensivmedizin
Resuscitating the heart but losing the brain
(Horstmann A, Frisch S, Jentzsch RT, et al.)
A. Bender ......................................................................................................................
45
Aetiological differences in neuroanatomy of the vegetative state
(Newcombe VF, Williams GB, Scoffings D, et al.)
A. Bender ….....................…………….…………………………………………………….
48
Different assessment tools for intensive care unit delirium: Which score to use?
(Luetz A, Heymann A, Radtke FM et al.)
W. Dietrich .....................................................................................................................
51
Continuous administration of pyridostigmine improves immobilization-induced
neuromuscular weakness
(Frick CG, Helmig M, Martyn JAA, Blobner M, Fink H)
H. Harms.......................................................................................................................
54
4
Early somatosensory evoked potential grades in comatose traumatic brain injury
patients predict cognitive and functional outcome
(Houlden DA, Taylor AB, Feinstein A, Midha R, Bethune AJ, Stewart CP, Schwartz
ML)
W. F. Haupt...................................................................................................................
56
Prognostication after Cardiac Arrest and Hypothermia – A Prospective Study
(Rossetti AO, Oddo M, Logroscino G, Kaplan PW, et al.)
J. Herzog…....................................................................................................................
58
Intensive care unit-acquired weakness
(Griffiths R.D. and Hall J. B)
E. Hund ……….……………………………………………………………………………….
61
Long-term Cognitive Impairment and Functional Disability Among Survivors of
Severe Sepsis
(Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM, et al.)
M. Kapps ……………………………………………………………………………………...
63
Cooling therapy for acute stroke
(Den Hertog HM, van der Worp HB, Tseng MC, Dippel DW)
R. Kollmar …………………………………………………………………………………….
64
Effect of rivastigmine as an adjunct to usual care with haloperidol on duration of
delirium and mortality in critically ill patients: a multicentre, double-blind, placebocontrolled randomised trial
(van Eijk MM, Roes KC, Honing ML, Kuiper MA, Karakus A, van der Jagt M, Spronk
PE, van Gool WA, van der Mast RC, Kesecioglu J, Slooter AJ)
M. Maschke……………………………………………………………………………………
67
Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage
(IMASH):
a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter phase III trial
(Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC; IMASH
Investigators)
O. W .Sakowitz..............................................................................................................
69
Delirium duration and mortality in lightly sedated, mechanically ventilated intensive
care patients
(Shehabi Y, Riker RR, Bokesch PM, Wisemandle W, Shintani A, Ely EW)
P. D. Schellinger………………………………………………………………………………
71
Wakefulness and loss of awareness: Brain and brainstem interaction in the
vegetative state
(S.Silva, MD, X.Alacoque, MD, O.Fourcade, MD, PhD et al.)
E. Schmutzhard……………………………………………………………………………….
73
Long-term survival in older critically ill patients with acute ischemic stroke
(Golestanian E, Liou JI and Smith MA)
B. Volbers / Köhrmann……………………………………………………………………….
76
5
1. Allgemeine Intensivmedizin
Critical Care: advances and future perspectives
(JL Vincent, M Singer)
In: Lancet 2010; 376:1354-61
Bewertung: ***
Zielstellung: Fünf Seiten in Lancet über Stand und Perspektiven der Intensivmedizin
können naturgemäß nur einen groben Überblick zum Thema geben. Es werden vier
Problemfelder
diskutiert:
der
Intensivpatient,
evidenz-basierte
Intensivmedizin,
Intensivbehandlung- und pflege, zukünftige Herausforderungen.
Design: Es handelt sich um eine Übersichtsarbeit auf der Basis der persönlichen
Erfahrungen der Autoren und einer Literaturrecherche.
Wichtige Ergebnisse: Ein interessanter Gedanke im ersten Abschnitt: Intensivmediziner
und –pflegekräfte werden zunehmend auch außerhalb der Intensivstation (also auf
Normalstationen, in der Notaufnahme) gefordert. Das Outcome von Intensivpatienten hängt
wesentlich von der Behandlung vor und nach dem Aufenthalt auf der Intensivstation ab.
Großes Potential sehen die Autoren deshalb im besseren Management dieser Phasen unter
aktiver Mithilfe der hochspezialisierten Intensivmediziner und -Pflegekräfte.
Desweiteren
werden
(die
bekannten)
Argumente
für
oder
gegen
gemeinsame
chirurgisch/nicht-chirurgischer Intensivstationen dargelegt.
Im
zweiten
Abschnitt
wird
beklagt,
dass
die
Evidenz
für
intensivmedizinische
Therapieverfahren oft gering ist. Ursachen sehen die Autoren unter anderem darin, dass
große randomisierte Studien bei Intensivpatienten schwer durchzuführen sind. Es werden
hohe Fallzahlen benötigt, um am Ende nur kleine Unterschiede z.B. für Überlebensraten
nachzuweisen. Zudem fließen die positiven Erkenntnisse prospektiver Studien noch nicht in
ausreichendem Maße in den klinischen Alltag ein, als Beispiele seien genannt: die selektive
orale Dekontamination (Reduktion der Mortalitätsrate auf der Intensivstation) und aktiviertes
Protein C bei schwerer Sepsis (Reduktion der Mortalität).
Viele randomisierte, kontrollierte Studien in der Intensivmedizin waren zudem negativ (z.B.
Wachstumshormontherapie bei Intensivpatienten, intensivierte Insulintherapie bei schwerer
Sepsis etc.). Der wichtigste Beitrag dieser negativen Studien war, dass wir gelernt haben,
dass
„Über“therapie
oftmals
schädlich
für
den
Patienten
ist
(z.B.
exzessive
Bluttransfusionen, hohe Tidalvolumina bei kontrollierter Beatmung etc.). Die Anwendung
6
konservativer oder weniger invasiver Methoden in der Intensivmedizin verspricht zumeist
mehr Erfolg.
Der dritte Abschnitt beginnt mit dem Statement, dass verbesserte Behandlungsergebnisse in
der Intensivmedizin eher den allgemeine Verbesserungen des gesamten Prozesses der
Intensivbehandlung als einzelnen therapeutischen Interventionen zu verdanken seien.
Beispielhaft dafür stehen die vorbeugende Verhinderung nosokomialer Infektionen,
Kontrakturprophylaxe und frühe Mobilisierung. Ein zweiter wichtiger Punkt: bessere
Behandlungsergebnisse
auf
Personalausstattung
erzielen.
zu
Intensivstationen
sind
Intensivstationen
nur
mit
mit
guter
ausreichender
Personalausstattung
(Intensivmediziner und Intensivpflegekräfte) hatten in 16/17 Studien eine geringere
Mortalität.
Im letzten Abschnitt wird eine Prognose für die nächste Zukunft gewagt. Da die Menschen
immer älter (und kränker) werden, wird die Anzahl der Patienten auf Intensivstationen
steigen. Die Telemedizin wird eine interessante Option für kleine Intensivstationen, die
spezialisierte fachliche Unterstützung für ausgewählte Patienten benötigen. Wir müssen
mehr
Augenmerk
darauf
legen,
kritischen
Erkrankungen
rechtzeitig
vorzubeugen,
prähospital, in der Notfallaufnahme, auf Normalstation. Zunehmende Antibiotikaresistenz ist
jetzt schon ein großes Problem, alle Anstrengungen mit Hilfe eines verbesserten
Hygieneregimes und sparsameren Antibiotikaeinsatzes müssen unternommen werden, um
die Rate an nosokomialen Infektionen zu senken. Die meisten Patienten die auf
Intensivstation versterben, versterben aufgrund von Multiorganversagen. Deshalb müssen
Strategien zur Verhinderung des Multiorganversagens entwickelt werden, idealerweise so,
dass einem Organversagen rechtzeitig vorgebeugt werden kann, z.B. durch Unterdrückung
einer exzessiven inflammatorischen Reaktion oder durch Verhinderung eines oxidativen
Gewebsschadens. Ist der Organschaden jedoch eingetreten, benötigen die Zellen Ruhe,
eine Strategie dafür stellt (möglicherweise) die Hypothermie dar. Durch mitochondriale
Biogenese könnten Erholungsprozesse der Zellen beschleunigt werden.
Schlussfolgerung: Die Intensivstation spielt eine entscheidende Rolle im Krankenhaus. Das
dort arbeitende Personal ist extrem gut ausgebildet. Fortschritte sind durch Verbesserung
des allgemeinen intensivmedizinischen Managements erreichbar, durch bessere Studien in
Verbindung mit einem besseren Verständnis für die zellulären Mechanismen des (Multi)Organversagens.
Kommentar:
Sehr
Erkenntnisgewinn.
allgemein
Geeignet
gehaltene
für
Arbeit,
gefällig
Übersichtsreferate
zu
zu
lesen,
ohne
besonderen
großen
Anlässen
(Kongresseröffnungen, Jubiläen).
Für den praktischen Alltag sei das in dem Artikel zitierte FASTHUG-Konzept kurz referiert:
7
Schauen Sie mindestens einmal am Tag nach Ihrem Patienten und beantworten Sie (sich)
jeweils folgende 7 Fragen: 1. Kann der Patient oral ernährt werden? 2. Erhält der Patient
eine ausreichende, aber nicht zu starke Analgesie? 3. Ist der Patient nicht zu stark sediert?
4. Sollte der Patient eine Thromboseprophylaxe bekommen? 5. Ist der Oberkörper des
Patienten 30-45° hochgelagert? 6. Ist eine Stressulkusprophylaxe indiziert? 7. Ist der
Blutzuckerspiegel in den vorher definierten Grenzen?
Das sollte wirklich jeder Intensivmediziner verinnerlichen. (J. Berrouschot)
Hormonal status and ICU-acquired paresis in critically ill patients
(Sharer T, Bastuji-Garin S, De Jonghe B et al.)
In: Intensive Care Med 2010; 36: 1318-1326
Bewertung: **
Die
Pathogenese
der
intensivstationserworbenen
Paresen,
der
Intensiv
Care
Polyneuropathie und Myopathie ist nicht vollständig verstanden. Als Risikofaktoren sind
etabliert die Tage der Intensivbehandlung mit mehr als zwei Organversagen, die Tage der
mechanischen Beatmung, der septische Schock, die Behandlung und die Dosis mit
Kortikosteroiden.
Aus vorhergehender Untersuchung der Arbeitsgruppe fanden sich Frauen mit einem 4-fach
höheren Risiko als Männer. Daraus entnahm die Arbeitsgruppe die Hypothese, dass es eine
Relation zwischen dem Hormonstatus und der Intensiv Care Unit- acquired paresis (ICUAP)
geben könne.
Zur Prüfung der Hypothese wurden prospektiv auf vier medizinischen bzw. chirurgischen
Intensivstationen Patienten untersucht, die mehr als 7 Tage beatmet wurden. Es wurden
vielfältige Hormondaten erhoben. Eingeschleust wurden 102 Patienten (65 Männer und 37
Frauen)
davon
29
nach
der
Menopause.
24
Patienten
verstarben
unter
der
Intensivbehandlung. Von den verbleibenden 86 Patienten hatten am Tag 7 39 Patienten eine
ICUAP, davon 63% Frauen. Ein Auftreten einer ICUAP wurde definiert mit dem Summenwert
der Muskelstärke nach der medically resarch council score 0-5 untersucht jeweils an 3
Muskelgruppen der oberen und unteren Extremität. Ein Summenwert von maximal 60 war
danach erreichbar, ein Summenwert von < 48 galt als pathologisch und eine ICUAP
identifizierend.
Die statistische Auswertung kommt zu dem Ergebnis, dass eine erhöhte Blutglukose und ein
Hypogonadismus bei Männern eine statistische Assoziation mit einer ICUAP hat aber kein
weiterer erhobener Parameter.
8
Die Arbeit adressiert ein klinisch außerordentliches Problem. Leider können die erhobenen
Daten aber keine belastbaren Ergebnisse zeigen. Die Patientengruppe ist dazu nur sehr
begrenzt geeignet mit deutlich mehr Männern als Frauen mit erheblich höherem Anteil einer
chronisch obstruktiven Lungenerkrankung bei den Männern und einer erheblich höheren
Sterblichkeit der Frauen. Darüber hinaus muss man sich die Frage stellen, ob eine subjektive
Kraftmessung ohne Vergleich zu einem Ausgangsniveau geeignet ist entstandene Paresen
mit hinreichender Sicherheit zu identifizieren. Tatsächlich vergleicht ein Untersucher dann
das bestehende Kraftniveau mit einem vermuteten. Gerade bei Frauen könnte dies zu einer
Fehleinschätzung beigetragen haben.
Die Autoren selbst geben vielfältige Limitierungen ihrer Studie darüber hinaus an.
In der Summe ist die Studie leider nicht geeignet, die erhobene Fragestellung mit einem
belastbaren Ergebnis abzuschließen.
Leider hat die Studie deshalb erhebliche Mängel. (H. Buchner)
Ethics and end-of-life care for adults in the intensive care unit.
(Curtis AR, Vincent JL)
In: Lancet 2010; 376: 1347-1353
Bewertung: ****
Zielstellung: Eine 3-teilige Artikelserie im Lancet thematisierte unterschiedliche Aspekte der
Intensivmedizin. Es wurden jeweils nach einer Literaturrecherche datenbasierte Übersichtsarbeiten („Seminars“) publiziert. Der hier besprochene Teil 2 befasste sich mit „Ethik und
Therapie am Lebensende“.
Design: Ausgangspunkt für die Zusammenstellung der 85 Literaturstellen war eine Suche in
den Datenbanken Cochrane-Library, Medline und Embase jeweils für die Jahre 1994 bis
2009 nach den Suchbegriffen „ethics“, „end-of-life-care“ oder „palliative care“ in Kombination
mit „critical care“ oder „intensive care“. Artikel zwischen 2004 und 2009 wurden priorisiert.
Bei den meisten Studien handelt es sich um Fragebogenerhebungen über ethische relevante
Sachverhalte auf der ICU und Beschreibungen von Einstellungen der Beteiligten. Die beiden
Autoren sind als Intensivmediziner in den USA (ARC) und in Belgien (JLV) tätig.
Wichtige Resultate: Der Artikel untergliedert sich in eine Einleitung und in die folgenden
Kapitel „Aufnahme und Triage“, „Entscheidungen am Lebensende“ und „Therapieunter9
lassung und Therapieabbruch“. In der Einleitung wird auf die unterschiedliche Wichtigkeit der
Beteiligten am Entscheidungsprozess verwiesen; je nach Region und Land können das sein:
der Patient selbst (z.B. auch mittels Vorausverfügung), die Angehörigen des Patienten oder
die Ärzte. Es wird darauf hingewiesen, dass die kommunikative Verankerung von „end-oflife“ Entscheidungen (EOLD) unabdingbare Voraussetzung dafür ist, dass es bei den verantwortlichen Entscheidern zu keinen traumatischen Erlebnissen oder „Burn-out“-Situationen
kommt. In allen Abschnitten wird jeweils das gesamte Spektrum deskriptiver Studien und
Ergebnisse aus den unterschiedlichsten Ländern im Überblick referiert und auf die enorme
Variabilität der entsprechenden ethischen Positionen und Praktiken verwiesen. Die globalen
Differenzen beruhen meistens auf regionalen aber auch internen kulturellen und religiösen
Unterschieden. In einigen Bereichen existiert beispielsweise in Europa ein „Nord-SüdGefälle“ bei der Einbindung von Pflegekräften oder Angehörigen in die Entscheidungsfindung: so wird das Pflegpersonal in Nord- und Mitteleuropa von 62% der Ärzte in
entsprechende Entscheidungen mit einbezogen – während dies in Südeuropa nur bei 32%
der Ärzte der Fall ist. Ähnliche Unterschiede ergaben sich bei der Analyse, ob in den
jeweiligen Ländern mehr Therapieunterlassungen oder –abbrüche im Vordergrund stehen:
hier dominierten in nordeuropäischen Ländern die Abbrüche und im Süden Europas das
„Einfrieren“ der Therapie und eine Vermeidung von Therapieabbrüchen.
Neben einer Reihe von eher allgemeinen Ausführungen zur Ethik bei EOLD wird der
Seminar-Artikel an einigen Stellen auch erfreulich konkret: so wird ein Acht-Punkte-Katalog
bei
der
Beendigung
Kommunikation
mit
der
allen
maschinellen
Beteiligten
Beatmung
und
vorgestellt:
Dokumentation
der
(1)
Transparente
Entscheidung
(2)
Kommunikation und Aufklärung aller Beteiligten über die zu erwartenden Folgen und den
Zeitverlauf (3) Fahndung nach Beschwerden des Patienten wie Atemnot, Schmerz usw. (4)
Abstellen von PEEP und Reduktion des FiO2 auf 21% (5) Erneutes Fahnden nach
Beschwerden des Patienten (6) Reduktion der Atemunterstützung um 50% (7) Wiederholung
der Schritte (5) und (6) bis zur Beendigung der Beatmung (8) Beendigung der mechanischen
Beatmung und Extubation oder Aufsatz eines T-Stück mit befeuchteter Luft. Die Autoren
plädieren dafür, ethisch unterfütterte Protokolle für alle ICU-Bereiche - von der Aufnahme
und Triage bis zum palliativen Weaning – zu erstellen und damit alle Abläufe auch unter
ethischen Aspekten zu regeln und zu standardisieren.
Schlussfolgerung: Die Autoren kommen zu dem Ergebnis, dass sowohl in der Theorie als
auch in der praktischen Handhabung der ethischen Aspekte am Lebensende auf einer ICU
eine beträchtliche Variabilität um den Globus herum existiert. Diese dürfte auch trotz einer
gewissen globalen Übereinstimmung in medizinethischen Kernprinzipien unvermeidlich sein.
Wichtigste Aufgabe sei es, die ethischen Herausforderungen der ICU-Behandlung zu
10
erkennen, zu diskutieren und als unabdingbares Kompetenzfeld der Intensivmedizin in der
Aus-, Fort- und Weiterbildung der Teams zu vermitteln und wissenschaftlich zu evaluieren.
Kommentar:
Die größte Bedeutung des Artikels liegt in seiner “politischen” Positionierung des Themas
„Ethik“ als Serienteil 2 einer dreiteiligen Seminar-Reihe über die wichtigsten Aspekte der
“Intensivmedizin“ in einem der wichtigsten Medizin-Journale und die damit verbundene
Signalwirkung. So weist denn bereits die Einleitung darauf hin, dass ein professioneller
Zugang zu den ethischen Aspekten der Intensivmedizin überfällig ist. Mit einfachen und
simplen deontologischen Ethikprinzipien wie etwa „Leben erhalten um jeden Preis“ wird man
heute angesichts der modernen Möglichkeiten der Intensivmedizin nicht bestehen können.
Die
notwendige
Differenziertheit
ethischer
Entscheidungen
impliziert
notwendige
Abwägungen und Entscheidungsspielräume, die nicht widerspruchsfrei und ohne Brüche
verlaufen können. Von daher weist der Artikel mit Recht auf die entscheidende Wichtigkeit
der Kommunikation zwischen allen Beteiligten hin. Das kann man nur unterstützen: die Lehre
aus fast allen Strafprozessen gegen Ärzte wegen vorgeworfener Tötungshandlungen im
Behandlungskontext ist, dass mehr kommuniziert werden muss. Die zum Schluss
freigesprochenen Ärzte waren meistens vom Pflegepersonal verklagt worden - andererseits
äußern sich Mitarbeiter der Pflege im Alltag oft kritisch gegenüber den ärztlicherseits
gestellten kurativen Indikationen und mahnen mehr palliativmedizinische Ansätze an. In
einigen Punkten ist die Diskussion des Artikels aus deutscher Sicht überholt, weil
hierzulande ethisch und rechtlich klar die Rollenverteilung und Kommunikation zwischen Arzt
und dem Patientenvertreter durch die neugefassten §§1901ff BGB – auch im Hinblick auf die
Patientenverfügung – alltagstauglich geregelt sind. Das Vertrauen der Autoren in die
positiven Auswirkungen von Protokollen bei der Implementierung „ethischer Standards“
erscheint mir etwas zu angloamerikanisch-positivistisch und SOP-verliebt. Etwas langweilig
wirkt der Artikel dadurch, dass er bei fast allen ethischen Themenkomplexen gebetsmühlenartig auf die regionale Variabilität erweist; dadurch ist das Ganze ein deskriptivethisches Potpourri ohne besonders konkrete Bezüge zum deutschen Alltag. Diese muss
man sich woanders suchen. Jedoch ist die Botschaft des Artikels positiv und unterstützenswert, dass nämlich „Ethik“ ein Top-Thema der Intensivmedizin ist und Teil des
professionellen Diskurses des ICU-Teams werden muss. Das Thema muss aus den Nischen
betulicher Ethik-Kamingespräche kirchlicher Akademien heraus in den ICU-Alltag transferiert
werden. Weil der Artikel das klar herausstreicht, rechtfertigt sich trotz des etwas unkonkreten
Inhalts meine relativ gute Bewertung. (F. Erbguth)
11
Adverse drug events associated with the use of analgesics, sedatives, and
antipsychotics in the intensive care unit.
(Devlin JW, Mallow-Corbett S, Riker RR)
In: Crit Care Med 2010; 38 (Suppl.): S. 231- 243.
Bewertung: ****
Zielstellung: Es handelt sich um einen Review, der die Interaktionen von Analgetika,
Sedativa und Antipsychotika auf der Intensivstation beschreiben soll.
Wichtige Resultate: Die meisten Intensivpatienten, die beatmet werden müssen, benötigen
die Gabe von mindestens 2 verschiedenen analgetischen und sedativen Medikamenten für
im Schnitt 3 Tage, insbesondere um den Patienten sicher und schonend zu oxygenieren. Ein
Delir tritt bei ca. 50 % aller Intensivpatienten auf, Antipsychotika werden häufig zur
Behandlung des Delirs eingesetzt. Aufgrund der Schwere der Intensiverkrankung kann es zu
Veränderungen des Rezeptorbindungsverhaltens, zur Herunterregulation von Rezeptoren z.
B. bei septischen Hirndysfunktionen kommen. Alle diese Faktoren können die Beeinflussung
und die Wirkung der zentral angreifenden Medikamente dramatisch verändern. Das Ziel des
Reviews ist die pharmakokinetischen-, pharmakodynamischen- und pharmakogenetischen
Faktoren zu identifizieren die zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Zuerst wird das
Problem der Übersedierung angesprochen. So konnte in einer französischen Studie
festgestellt werden, dass über die Hälfte der Patienten einer Intensivstation am 2. Tag ihres
Aufenthaltes und noch 40 % am Tag 6. sehr tief sediert waren. Eine schöne Tabelle gibt
einen Überblick in wie weit verschiedene der zentral angreifenden Medikamente bei
bestimmten Grundproblemen besondere Komplikationen bewirken, so z.B. Midazolam bei
Niereninsuffizienz. Bei Lebererkrankungen sind alle Sedativa besonders schwierig, bei
Übergewicht
kann
vor
allem
Fentanyl
und
auch
Midazolam
Probleme
bereiten.
Kontinuierliche Infusion von Opioiden führt zu einer häufigeren Übersedierung. Die hohe
Fettlöslichkeit von Fentanyl kann zu Rückverteilungssyndromen bei übergewichtigen
Patienten führen. Genetische Faktoren wie das CYP P3A4 oder P2D6 und dessen
Hemmung können zu erheblichen Überdosierungen von Opiaten führen. Der genetische
Polymorphismus der Patienten trägt etwa zur Hälfte der verzögerten oder veränderten
Medikamenten-Antworten bei. Da die Kosten für Patienten, die mechanisch beatmet sind, mit
zunehmender Beatmungsdauer deutlich steigen, haben die Übersedierungen erhebliche,
auch wirtschaftliche, Folgen. Ein Delir definiert, als Veränderungen des Bewusstseinsstatus,
der Aufmerksamkeit, des Denkens, der Orientierung und mit Halluzinationen kommt häufig
12
auf Intensivstationen vor, es führt zu einer erhöhten Mortalität, zu einer längeren Dauer des
Aufenthaltes und zu vermehrten Kosten. Opioide können Halluzinationen auslösen,
Agitiertheit und Euphorie. Viele Delire auf Intensivstationen sind auf die Gabe von
Benzodiazepinen zurückzuführen. Reduziert man die Gabe von Benzodiazepinen kann man
die Delir-Rate und damit verbundene Komplikationen reduzieren. Dexmedetomidin hat eine
deutlich geringere Prävalenz des Delirs als Benzodiazepine in der SEDCOM-Studie, 54 %
vs. 76,6 % mit einem P < 0,01 und eine deutliche Zunahme von Delir-freien Tagen wenn
dieses Medikament Midazolam ersetzt. Fentanyl kann häufig zu Übelkeit und Erbrechen
führen, Lorazepam kann zur paradoxen Agitiertheit führen, intravenöses Haloperidol erzeugt
extrapyramidale-dystone-Störungen.
Alle
Sedativa
können
zur
Hypotension
führen,
insbesondere natürlich Propofol, Benzodiazepine und Alpha-2-Agonisten. Verschiedene
Studien fanden hier keine wesentlichen Unterschiede der verschiedenen Medikamente in
ihrer Wirkung auf eine Blutdruckreduktion. Dexmedetomidin kann den Blutdruck erhöhen im
Gegensatz zu anderen sedierenden Medikamenten. Eine Bradykardie wird vor allem Alpha2-Agonisten also Dexmedetomidin oder Clonidin festgestellt, die Tachykardie kann häufig im
Zusammenhang mit Entzugssyndromen auftreten. Viele zentral wirksame Medikamente
führen zu QT-Intervall-Verlängerungen und damit induzierten Arrhythmien bis hin zur
Torsade de pointes und dem Kammerflimmern. Dies ist relevant, wenn vor allem andere
Risikofaktoren
wie
Hypokaliämie
oder
schon
kongenitale
QT-Zeit-Verlängerungen
hinzukommen. Die Entwicklung einer beatmungsassoziierte Pneumonie hängt stark von der
Sedierung oder den Sedierungsstrategien ab. Propofol kann neben seiner sedierenden
Wirkung das Immunsystem deutlich reduzieren, insbesondere die Makrophagenchemotaxis
und -phagozytose sodass hier eine besonders hohe Rate von sedierungsbedingten
Pneumonien beobachtet wird. Opioide und Sedative greifen den Gastrointestinaltrakt an und
führen zu Obstipationen bis hin zum Ileus. Eine Besonderheit des Propofols ist die
propofolbedingte Pankreatitis, aufgrund dieser befürchteten Komplikation wird empfohlen
Serumtriglyceride unter Propofol-Therapie über 48 Stunden Dauer regelmäßig zu
kontrollieren und kommt es zu einer Hypertriglyceridämie sollte Propofol dann abgesetzt
werden. Unter 512 Intensivpatienten, die Propofol für länger als 24 Stunden erhielten, haben
18 % eine Hypertriglyceridämie entwickelt und hiervon dann letztendlich 10 % eine
Pankreatitis.
Endokrine Effekte der zentral wirksamen Analgetika, Sedativa und Antipsychotika werden
ebenfalls
beobachtet.
So
kann
Etomidat
eine
deutliche
Unterdrückung
der
Nebennierenrindenfunktion für 12 – 24 Stunden, sogar nach Gabe einer Einzeldosis,
auslösen. Diese Kortisonunterdrückung kann natürlich negative Folgen für die kritisch
kranken Patienten haben, insbesondere für solche mit Trauma oder Sepsis. Viele
Begleitstoffe der intravenösen Lösung, die zur Verabreichung von Sedativa entwickelt
13
wurden, haben ebenfalls Komplikationen, so ist festgestellt worden, dass Propylenglykol, als
Lösungsmittel für viele Sedativa im Handel, toxisch wirken kann. Es sollten nicht mehr als 25
mg/pro Tag/pro kg/Patient verabreicht werden. Vor allem Patienten mit Leber- und
Niereninsuffizienz haben ein Risiko für eine Polypropylenglykol-entwickelte Toxizität. Die
meisten Fälle mit Polypropylenglykol-Toxizität werden durch Lorazepam ausgelöst aber auch
durch Diazepaminfusionen. Eine metabolische Azidose mit hoher Anionen-Lücke ist häufig
das erste Zeichen einer Polypropylenglykol-Toxizität. Wenn die toxische Wirkung von
Polypropylenglykol vermutet wird, sollten alle Medikamente die diese Lösungssubstanz
enthalten abgesetzt werden. Bei schweren Fällen kann eine Hämodialyse erforderlich sein,
um die Polypropylenglykol-Spiegel zu senken, diese sind laborchemisch zu bestimmen.
Midazolam kann dann als Alternative eingesetzt werden, da es nicht mit Polypropylenglykol
zur Lösung gebracht wird. In der Propofol-Lösung ist EDTA vorhanden, alternativ Sulfid was
dazu führen kann, dass es zur Fettentlösung kommt und zur Fettaggregation, dies hatte am
Rattenmodell zum Nachweis mikroskopischer Fettembolien in Rattenhirnen geführt. Das mit
Propofol
verbundene
Infusionssyndrom
wird
ebenfalls
auf
die
Fettemulsionen
zurückgeführt. Viele Patienten mit der Gabe von zentralwirksamen Medikamenten haben
Entzugssyndrome
nach
Absetzen
der
Medikation,
insbesondere
natürlich
bei
Benzodiazepinen und Opiaten. Sie entwickeln Agitiertheit, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit,
Unruhe, Pupillenerweiterung, Zittern, Halluzinationen und Anfälle. Die Häufigkeit dieser
Entzugssyndrome liegt bei 13-33% von Erwachsenen Intensivpatienten. Dexmedetomidin
können der Behandlung und der Vorbeugung dieser Entzugssyndrome angewandt werden.
Bekannt ist, dass PRIS, das Propofol-Infusionssyndrom, hier kommt es zu einem plötzlichem
Beginn einer Bradykardie bis hin zur Asystolie, einer Hyperlipidämie, einer vergrößerten
Leber, einer metabolischen Azidose und einer Muskelbeteiligung mit Rhabdomyolyse oder
Myoglobinurie. Durch Leberstörung kommt es zu einer verminderten Clearance der
Fettemulsion, die das Propofol transportiert. Dies führt zu einer Akkumulation von
Ketonkörpern und Laktat und dies führt zur Azidose und den weiteren Folgen. Die Mortalität
war initial mit 83 % doch sehr hoch, in späteren Fallsammlungen um 30 %. Propofol sollte
deshalb nur limitiert gegeben werden, sollte es über 48 Stunden gegeben werden, soll die
Dosis nicht mehr als 5 mg / Kg / Stunde betragen.
Schlussfolgerung: : Die Autoren schlussfolgern, dass Nebenwirkungen durch die Gabe von
Sedativa, Analgetika, Antipsychotika extrem häufig und häufig auch schwer sind. Diese
Nebenwirkungen sollten bekannt sein und möglichst sollte diesen vorgebeugt werden.
Kommentar: Es handelt sich um einen guten Überblick über die doch häufigen und
schweren, zum Teil auch durch den Einsatz moderner Medikamente bisher weniger
14
bekannten toxischen Reaktionen. Die Arbeit gibt hier einen guten Überblick auch über
mögliche Vermeidungsstrategien. Es bleibt aber der ärztlichen Kunst des Intensivmediziners
im Einzelfall überlassen, die Balance zu finden, zwischen der Vermeidung zum Teil dann
auch schwerwiegender Komplikationen und dem ausreichenden Einsatz von Sedativa und
Analgetika um Schmerzen, Aufregung und unnötigen Stress von dem Patienten fern zu
halten. In Zukunft ist zu erwarten, dass in diesem Bereich die Bedeutung der Leitlinien (neue
Delir-Leitlinie) hilft, ein standardisiertes Vermeiden schwerwiegender Komplikationen für die
meisten Patienten zu erreichen. (G. Hamann)
Electrolyte disturbances associated with commonly prescribed medications in the
intensive care unit
(Buckley MS, LeBLanc JM, Cawley MJ)
In: Crit Care Med 2010; 38 (Suppl): S. 253- 264
Bewertung: ****
Zielstellung: Es handelt sich hier um einen Review der Elektrolytstörungen auf der
Intensivstation beschreibt.
Design: Review mit dem Ziel übliche Medikationen zu identifizieren, die auf der
Intensivstation eingesetzt werden und potenzielle Elektrolytstörungen verursachen.
Wichtige Resultate: Elektrolytstörungen auf Intensivstationen sind häufig und haben meist
auch
signifikante
Konsequenzen.
Ihre
Folgen
können
Beatmungsprobleme,
Ödementwicklungen, Muskelschwäche, Bewusstseinsveränderungen, Arrhythmien und
weitere auch neurologische Ausfälle sein. Die gängigen intensivmedizinischen Therapeutika
aber
auch
Intoxikation
(z.B.
in
hohen
Dosen
Aspirin)
oder
Akkumulation
von
Langzeitbehandlungen wie Lithium oder Theophyllin können zu medikament-toxischen
Nebenwirkungen und damit verbundenen Elektrolytveränderungen führen. Es wird zuerst auf
das Natrium als wichtigste extrazelluläre Ionenart eingegangen. Natrium macht etwa 85 %
der Osmolalität aus und ist im Wesentlichen für die Aufrechterhaltung des Wasserhaushaltes
verantwortlich. Die tägliche Aufnahme von Natrium liegt bei 12 – 1700 mg, abhängig von
Alter und Geschlecht, sowie körperlichen Erkrankungen. Während das Natrium den
extrazellulären Wasserhaushalt und die Wassermenge reguliert, reguliert die Wassermenge
wiederum die intrazelluläre Flüssigkeitsmenge. Die Ausscheidung von Natrium über die
15
Niere wird über Aldosteron kontrolliert, was zu einer Natriumrückresorption im proximalen
Tubulus führt und durch den Atrial natriuretic factor sowie weitere natriuretische Faktoren.
Die Wasserbalance wird überwiegend durch ADH reguliert über hypothalamische
Osmorezeptoren. Kommt es zum Abfall des blutzirkulierenden Volumens wird ADH
freigesetzt, was zu einer Wasserrückresorption führt und damit dann das intravaskuläre
Volumen wieder erhöht. Medikamenteninduzierte Hyponatriämien werden üblicherweise
definiert als Hyponatriämien unter 135 mmol/l und sind entweder Ausdruck einer
Wasservermehrung oder eines Natriumverlusts. Neben dem Natriumhaushalt muss dann
das Stadium der Wasserversorgung bestimmt werden, ob die Hypernatrium, hyperosmolar,
hypoosmolare oder isoosmolar stattfindet. Besonders bei Hyponatriämien unter 115 mmol/l
kommt es zu deutlichen neurologischen Veränderungen mit Bewusstseinsstörungen und
Anfällen. Neben der absoluten Natriumkonzentration ist die zeitliche Entwicklung der
Natriumveränderung entscheidend, je langsamer, je mehr Zeit haben die Hirnzellen sich an
die Wasserverschiebung zu adaptieren. Aufgrund des Syndroms der inapprobiaten ADHSekretion (SIADH) oder des Cerebral salt-wasting Syndroms kommt es bei vielen
neurologischen Intensivpatienten zu Hyponatriämien (hier werden 11 – 24 % aller Patienten
ausgeführt). Wesentliche Medikamente, die hieran mitwirken können, sind Thiaziddiuretika,
Mannitol, ACE-Hemmer, Protonenpumpenhemmer, NSAR. Die Hypernatriämie über 145
mmol/l ist seltener und kann durch Wasserverlust oder Zuführung von Natrium erfolgen.
Ursächliche Medikamente sind Amphotericin B, hypertone Kochsalzlösung, hypertones
Natriumbikarbonat
und
Lactulose
oder
Sorbitol
die
zu
gastrointestinalen
Flüssigkeitsverlusten führen können. Ca. 5 – 9 % aller Intensivpatienten entwickeln eine
Hypernatriämie im Verlauf des stationären Aufenthaltes. Kaliumstoffwechselstörungen sind
ebenfalls häufig. Die Hauptursache der Hypokaliämie ist der transzelluläre Shift durch Insulin
und Betaadrenergika oder Aldosteron als beeinflussendem hormonellen Spieler. Alle drei
Komponenten
stimulieren
die
Natrium-Kalium-ATPase,
Aldosteron
führt
zu
einer
Kaliumausscheidung, kommt es zur Natriumrückresorption wird elektrochemisch ein
Ionengefälle aufgebaut um Kalium auszuscheiden. Neben der Hyponatriämie ist die
Hypokaliämie
eine
der
häufigsten
Elektrolytabnormitäten
bei bis
zu
20
%
aller
Intensivpatienten, sie ist definiert wenn das Serum-Kalium unter 3,6 mmol/l fällt. Kommt es
zu einer Absenkung unter 2,5 ist die Hypokaliämie als schwer zu bezeichnen. Patienten mit
Hypokaliämien haben Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche, Krämpfe bis hin zur
Raptomyolyse. Die schwerste Folge einer Hypokaliämie ist die kardiale Arrhythmie mit
ventrikulärer Tachykardie bis hin zum Kammerflimmern. Ursachen der Hypokaliämie können
eine verminderte Kaliumzufuhr durch künstliche Ernährung sein, Nieren- oder Ausscheidung
über
die
Fäzes,
eine
metabolische
Alkalose,
eine
renale-tubuläre
Azidose,
ein
unkontrollierter Diabetes mellitus, ein Hyperaldosteronismus, ein Hypercortisolismus, ein
16
Magnesiummangel und Medikamente sein. Typische Medikamente für eine Hypokaliämie
sind Sympathomimetika wie Adrenalin oder Dopamin oder Doputamin, Schleifendiuretika,
osmotische Diuretika, Acetazolamid, kortikoide Penicilline oder Aminoglykoside sowie
Amphotericin B. Die medikamenteninduzierte Hyperkaliämie passiert bei 1,3 – 10 % aller
Patienten, vor allem Werte über 6 mmol/l sind selten. Die Folgen der Hyperkaliämie sind
Schwäche, aufsteigende Lähmung und Atemstörung. Eine Erstickungs-T-Welle kann
auftreten, Verlängerung von PR-, QRS-Komplexen sind möglich. Es kann zu einer deutlichen
Rhythmusstörung bis hin zum kardialen Arrest kommen. Die häufigste Ursache für eine
Hypokaliämie ist eine extensive Kaliumsubstitution. Oder der Ansatz von kaliumsparenden
Diuretika wie Spironolacton, Triamteren oder Amilorid. Unspezifische Betablocker können zu
einer
Hyperkaliämie
führen,
wie
ACE-Hemmer
oder
Succinylcholin.
Kalziumstoffwechselstörungen sind ebenfalls häufig. Kalzium liegt proteingebunden oder frei
ionisiert und nicht ionisiert vor. Die ionisierte Form ist die physiologisch Aktive. Die
Hauptmenge des extrazellulären Kalziums befindet sich im Knochen, die Serum-KalziumKonzentration macht nur weniger als 0,2 % des Gesamtkalziums aus. Kalzium wird über das
Parathormon und Vitamin D reguliert. Die Hypokalzämie ist häufig bei Intensivpatienten. Bis
zu 90 % aller Intensivpatienten haben irgendwann im Verlauf Ihres Aufenthaltes eine
Hypokalzämie. Es gibt hierfür 4 wesentliche Ursachen, ein Parathormon-Mangel, ein Vitamin
D-
Mangel,
Kalziumabfang
durch
Kalzium-Chelatbilder
oder
eine
Knochenresorptionsstörung. Klassische Ursachen einer Hypokalzämie die über einen dieser
4 Wege entsteht wären bei Intensivpatienten Trauma, Nierenversagen, Hyperphosphatämie
und Sepsis. Medikamente, die zur Hypokalzämie führen können, sind durch die verminderte
Knochenresorption insbesondere fluoridhaltige Medikamente Cisplatin, Carboplatin, 5Fluorouracil,
Cyclophosphamid,
Doxorubicin,
Cytarabin,
Bisphosphonate,
Calcitonin,
Amphotericin, Cimetidin und Ethanol. Die Kalziumchelation oder Vitamin D-Mangel wird
durch
Albumin-Lipid-Emulsionen,
Heparin,
Phenytoin,
Phenobarbital,
Ketoconazol,
Rifampicin, INH oder Primidon ausgelöst. Eine verminderte PTH-Sekretion gibt es bei
Aspirin, Östrogen, Magnesium, Colchicin und Schleifendiuretika, die Hypomagnesiämie bei
Aminoglykosiden. Schleifendiuretika können eine vermehrte Urin-Kalzium-Freisetzung
bewirken. Die medikamenteninduzierte Hyperkalzämie kommt bei ca. 15 % aller
Intensivpatienten vor, Ursache ist hier eine Überdosierung mit Vitamin D, die Gabe von
Östrogen, Tamoxifen, Thiaziddiuretikum, Lithium oder Schleifendiuretika. Phosphat wird
häufig vernachlässigt, es ist das häufigste Anion des Körpers. 85 % des Phosphates finden
sich im Knochen. Der Phosphat-Spiegel wird am stärksten über die Niere geregelt und von
daher können hier Nierenfunktionsstörungen zu einer deutlichen Hypophosphatämie führen,
ebenso wie Malabsorption oder Gabe von Aspirin, Katecholaminen, Insulin. Magnesium ist
ebenfalls ein wichtiges Ion was insbesondere für die Funktionsfähigkeit von enzymatischen
17
Reaktionen einen Cofaktor darstellt. Mehr als 30 verschiedene Enzymreaktionen werden von
Magnesium katalysiert. Die Regulation erfolgt über die Interaktion von Knochen,
Gastrointestinaltrakt
und
Magnesiumhaushalt.
Hypomagnesiämien
Cyclosporin,
Digoxin,
Nieren.
Diuretika,
Die
Nieren
können
Methotrexat
regulieren
bei
im
Gabe
auftreten,
Wesentlichen
von
den
Aminoglykosiden,
Hypermagnesiämien
bei
Katecholaminen, Lithiumintoxikationen und überschießender Magnesiumgabe z.b. im
Rahmen von Schwangerschaften.
Schlussfolgerung: Die Autoren schlussfolgern, dass Elektrolytstörungen häufig sind, dass
es multiple Ursachen gibt, häufig seien die Ursachen auch durch mehrere Faktoren bedingt.
Es sollte auf der Intensivstation eine hohe Wachsamkeit für die Entstehung von
Elektrolytstörungen durch Medikamenteneffekt bestehen.
Kommentar: Es handelt sich hier um einen hervorragenden Überblick der jeweils präzise die
Wesentlichen Elektrolytstörungen auf Intensivstationen beschreibt. Schön ist, dass hier auf
die Pathophysiologie, die Interaktionen und die Medikamente eingegangen wird. Der Review
kann prima benutzt werden um rasch einen Überblick zu erreichen und er eignet sich zur
Ergänzung
der
bekannten
intensivmedizinischen-
und
neurointensivmedizinischen
Standardwerke. Vermisst wird die Frage, wie häufig auffällige Elektrolytwerte kontrolliert
werden sollten, was immer wieder bei der Hyponatriämie auch zu schwerwiegenden
Fehlbehandlungen führt, wenn die diagnostische Frequenz der Kontrollen reduziert ist, sowie
die Frage der Interaktion der verschiedenen Elektrolytstörungen, so finden sich natürlich
häufig Kombinationen von z. B. Hyponatriämien und Hypokaliämien oder von Hypokaliämien
und Hypomagnesiämien. (G. Hamann)
Culture of early mobility in mechanically ventilated patients
(Polly P. Bailey, Russell R. Miller III, Terry P. Clemmer)
In: Neurologische Intensivmedizin aktuell (NIMA), 13. Jg., Heft 2/2011
Bewertung: ***
Fragestellung: Der von Ärzten und Pflegekräften verfasste Artikel stellt keine Originalarbeit
dar, es handelt sich vielmehr um eine umfassende Betrachtung zu den Möglichkeiten und
Hindernissen, die mit einer Frühmobilisation beatmeter Patienten verbunden sind.
Ausdrücklich geht es nicht um die schwer neurologisch erkrankten Patienten, die keiner
18
Mobilisation
zugänglich
sind,
so
dass
der
Artikel
mehr
von
allgemeinem
intensivmedizinischem Interesse ist. Eine Zielstellung und ein Untersuchungsdesign sind in
dieser allgemeinen Betrachtung nicht enthalten, dafür aber eine für den Interessierten
lesenswerte Diskussion zum derzeitigen Erkenntnisstand der Vorteile einer Frühmobilisation
und die hierfür notwendigen Schritte in der Umstrukturierung von Teamarbeit.
Lesenswert ist die Betrachtung der unterschiedlichen Zielstellung der im Behandlungsablauf
Beteiligten, insbesondere die Feststellung der Abkoppelung vom „Intensivmediziner an der
Front“
von
den
Beschwerden
und
Schwierigkeiten,
die
den
Patienten
zum
Entlassungszeitpunkt erwarten. Einen Verantwortlichen für den gesamten Prozess und damit
auch für das patientenfokussierte Behandlungsergebnis gibt es nach Meinung der Kollegen
in Utah nicht. Zu wenig erscheinen dort die Intensivmediziner in die Resultate nach der
Erholungsphase aus der Akutsituation eingebunden, zu wenig legen sie ihr Augenmerk auf
die frühe Mobilisation, die in den intensivmedizinischen Arbeitsablauf des sedierten und
immobilisierten Patienten schwer zu integrieren ist. Der Artikel diskutiert Notwendigkeiten der
Sedierung und die Störfaktoren des Delirs in einer aktuellen und umfassenden Weise, er
geht auch auf die allgemeinen Aspekte des Change-Managements ein, die mit
Umgestaltungsprozessen auf der Intensivstation verbunden sind. Einige Literaturzitate
belegen, dass ein möglichst früher Mobilisationsbeginn (in der respiratory ICU) zu besseren
Outcomezahlen führen kann.
Schlussfolgerungen:
Für
den
interessierten
Intensivmediziner,
der
an
der
Prozessgestaltung produktiv teilnehmen möchte, ist der Artikel ein guter Einstieg und eine
gute Anregung. Wirklich Neues für den neurologischen Intensivmediziner gibt es nicht – „so
wenig delirogene Medikamente wie möglich“, „frühe Beendigung der Sedierung je nach
Erfordernissen“ und dann eine „Vertikalisierung und Mobilisation auch schon unter laufender
Beatmung“, wie wir es bei neuromuskulären beatmeten Patienten ohnehin zu tun gewohnt
sind! Wer hier noch Argumentationshilfe benötigt, bekommt sie im vorliegenden Artikel
übersichtlich geliefert. (H. C. Hansen)
19
Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition
for critically ill patients
(Andrews PJ, Anenell A, Noble DW, et al.)
In: BMJ 2011; 342:d1542
Bewertung: ***
Zielstellung: Infektionen und septische Krankheitsverläufe beeinflussen entscheidend die
Morbidität und Letalität intensivpflichtiger Patienten. Neben einer häufig vorbestehenden
Mangelernährungssituation entwickeln Patienten im Rahmen der Intensivtherapie oftmals
eine gastrointestinale Dysfunktion, wodurch das Immunsystem zusätzlich geschwächt und
das klinische Ergebnis ungünstig beeinflusst werden können. Daher war das Ziel dieser
multizentrischen,
prospektiven
Studie,
zu
untersuchen,
inwieweit
intensivpflichtige,
parenteral ernährte Patienten von einer Nahrungsmittelergänzung mit Glutamin, Selen oder
der Kombination aus beiden profitieren, und dadurch die Neuinfektionsrate und die Letalität
gesenkt werden können.
Design: Es handelt sich um eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppel-blinde
Studie, die in Schottland von Juni 2004 bis November 2008 durchgeführt wurde. Insgesamt
nahmen an der Studie 10 von insgesamt 22 Intensivstationen des Landes teil. Von
insgesamt 1134 überprüften Patienten wurden 502 Patienten in die Studie eingeschlossen.
Hauptkriterien dafür waren ein erwarteter Intensivaufenthalt von mehr als 48 Stunden sowie
die
Notwendigkeit
Dysfunktion.
Ziel
einer
war
parenteralen
es,
die
Ernährung
parenterale
aufgrund
Ernährung
einer
im
gastrointestinalen
Vergleich
zu
einer
Standardbehandlung für sieben Tage um Glutamin (20,2 g/d), Selen (500 µg/d) oder der
Kombination beider zu ergänzen.
Wichtige Resultate: Bei einem durchschnittlichen Alter von 63,8 Jahren erfolgte die
Randomisierung und der unmittelbare Therapiebeginn im Median 2,6 Tage nach Aufnahme
auf die Intensivstation. Die mediane Dauer der Therapiestudie betrug für Glutamin 5,1 Tage,
für Selen 4,1 Tage, für die Kombination aus Glutamin und Selen 5,0 Tage und für die
Standardbehandlung 4,7 Tage.
Die ergänzende parenterale Selen-Gabe führte dabei zu einer nicht signifikanten
Verringerung der Neuinfektionsrate der intensivpflichtigen Patienten (odds ratio 0,81; 95%
confidence intervall 0,57 – 1,15). Allerdings zeigte sich in einer Subgruppenanalyse von
Patienten, die für mindestens fünf Tage das Spurenelement Selen erhalten hatten, eine
signifikant reduzierte Neuinfektionsrate (0,53;
0,30 – 0,93). Sowohl die parenterale
Nahrungsergänzung mit Glutamin als auch die Kombinationsbehandlung aus Selen und
20
Glutamin erzielten keinen Effekt hinsichtlich einer verminderten Neuinfektionsrate (1,07; 0,75
– 1,53). Dies war auch bei einer Behandlungsdauer von mehr als fünf Tagen nicht der Fall
(0,99; 0,56 – 1,75). Bezogen auf die Letalität sechs Monate nach Krankheitsbeginn fand sich
weder für Selen (0,89; 0,62 – 1,29) noch für Glutamin (1,18; 0,82 – 1,70) oder die
Kombination beider (0,95; 0,46 – 1,97) eine signifikante Verbesserung. Auch wurden die
Dauer des Intensivaufenthaltes, die Dauer des Antibiotikaeinsatzes und der SOFA Score
(Sequential Organ Failure Assessment) nicht signifikant durch die ergänzende Selen- oder
Glutamingabe beeinflusst.
Schlussfolgerung: Nur die zusätzliche parenterale Gabe von 500 µg Selen täglich über
mindestens
fünf
Tage
reduzierte
signifikant
das
Auftreten
von
Neuinfektionen
intensivpflichtiger Patienten, senkte aber nicht die Letalität. Die zusätzliche Gabe von
Glutamin hatte keinen Effekt.
Kommentar: Vor dem Hintergrund, dass infektiöse Komplikationen und das damit
assoziierte
erhöhte
Sterberisiko
intensivpflichtiger
Patienten
entscheidend
von
der
Ernährungssituation abhängen und die Tatsache, dass die Aminosäure Glutamin und das
Spurenelement Selen beide das Potenzial haben, das Immunsystem zu stärken und somit
die Neuinfektionsrate zu reduzieren, wurde die bis dato größte prospektive, doppel-blinde,
randomisierte Studie einer parenteralen Nahrungsmittelergänzung mit Glutamin und Selen
durchgeführt (SIGNET-Studie). In der Regel sind Glutamin und Selen nicht oder nur in
geringen Mengen in der parenteralen Standardernährung vorhanden. Während die
Dosierung von Glutamin im Bereich der Empfehlungen der amerikanischen und
europäischen Gesellschaft für enterale und parenterale Ernährung lag (0,2-0,4 g/kgKG/d;
Singer P et al. Clin Nutr 2009 – EPSEN guidelines), wurde die eingesetzte Selendosis von
500 µg pro Tag im Vergleich zur aktuellen Empfehlung von 800 – 1000 µg/d (vgl. Heyland
DK., Crit Care 2007) eher niedrig gewählt. Kritisch ist auch anzumerken, dass die mediane
Therapiedauer in allen Gruppen deutlich unterhalb der eigentlich geplanten Dauer von
sieben Tagen lag. Dieser Sachverhalt ist auf Todesfälle und den Abbruch der parenteralen
Therapie bei vorzeitiger Wiederaufnahme der enteralen Ernährung bei klinischer Besserung
zurückzuführen. Unter dem Gesichtspunkt, dass eine ergänzende parenterale Ernährung
neben einer bestehenden enteralen wahrscheinlich keinen klinischen Nutzen zeigt
(Kutsogiannis J et al., Crit Care Med 2011), ist dies jedoch nachvollziehbar. Allerdings
reduzierte
sich
durch
Untersuchungsarmen
um
diese
ca.
50
Vorgehensweise
Prozent,
sodass
die
nur
Gruppengröße
durch
eine
in
allen
nachträgliche
Subgruppenanalyse ein signifikanter Effekt erzielt werden konnte. Als Ergebnis fand sich
dabei lediglich für die ergänzende Selenbehandlung ein signifikanter Effekt, der auf die
Reduktion der Neuinfektionsrate beschränkt blieb und sich – wie aus der aktuellen Literatur
zu erwarten (vgl. Heyland DK., Crit Care 2007) – nicht auf die Senkung der Letalität
21
auswirkte. Das Ergebnis der Selentherapie in dieser insgesamt gut geplanten und
durchgeführten Einzelstudie liefert laut den Autoren somit vergleichbare Ergebnisse mit den
Daten des Cochrane Reviews von Avenell und Kollegen aus dem Jahre 2004, der sieben
Studien umfasste. Der in der SIGNET-Studie beschriebene fehlende Glutamineffekt steht im
Widerspruch zu anderen Studien, die einen positiven Effekt durch eine ergänzende
Glutamintherapie beschrieben haben (vgl. hierzu den Review: Sacks GS., Nutr Clin Pract.
2011 einschließlich der Studie von Griffiths RD et al., Nutrition 1997 und der Canadian
Critical Care Nutrition Clinical Guidelines. Summary of topics and recommendations. Critical
care nutrition. 2009).
Zusammenfassend handelt es sich überwiegend um eine Negativstudie. Die klinische
Vorgehensweise ändert sich dadurch nicht. In weiteren prospektiven Studien zur
unterstützenden Therapie mit Selen oder Glutamin sollten die Fragen der optimalen
Dosierung, der exakten Therapiedauer und die effizientesten Art der Verabreichung weiter
untersucht werden. (T. Högen, H.-W. Pfister)
Decontamination of the Digestive Tract and Oropharynx in ICU Patients
(de Smet AM, Kluytmans A, Cooper BS, et al.)
In: NEJM 2009; 360:20-31
Bewertung: ***
Zielstellung: Zur Vorbeugung von Intensivstations-assoziierten Infektionen wurden im
Vorfeld zur vorliegenden Arbeit in hochrangigen Journalen positive Aspekte einer so
genannten
“Gastointestinaltrakt-Dekontimation”
decontamination),
bzw.
einer
(SDD
“oropharyngealen
–
selective
Dekontimation”
digestive
(SOD
–
tract
selective
oropharyngeal decontamination) berichtet. Dabei kommen bei der SDD und SOD topisch im
Oropharynx und Magen Salben zur Anwendung, die Antibiotika und Antimykotika enthalten;
bei der SDD wird zusätzlich systemisch Cefotaxim über 4 Tage verabreicht, wo hingegen bei
der SOD die Entscheidung über eine etwaige systemische Gabe (und Substanzklasse) von
Antibiotioka dem behandelnden Arzt obliegt. Bisherige Studien zu beiden Regimen konnten
eindrucksvoll eine Reduktion von Infektionen (z.B. Respirator-assoziierte Infektionen)
belegen. Da allerdings (i) diese Arbeiten nicht für klinische Endpunkte “ge-powert” waren und
daher der klinische Stellenwert dieser Maßnahmen unklar war und (ii) keine direkte
Vergleichsstudie von SDD und SOD existierte, war das Ziel dieser vorliegenden Arbeit, beide
22
Maßnahmen - im Vergleich zur Standardbehandlung - hinsichtlich ihrer Effekte auf die
Überlebensrate von Intensivpatienten zu untersuchen.
Design: Es nahmen 13 Intensivstationen innerhalb der Niederlande an dieser prospektiven
kontrollierten Studie teil. Drei Arme (SDD, SOD und “standard care”) wurden in einem
Crossover-Design und Blockrandomisierungen miteinander verglichen, wobei der primäre
Endpunkt die Mortalität nach 28 Tagen war. Eingeschlossen wurden solche Patienten, bei
denen bei Aufnahme davon ausgegangen wurde, dass sie mehr als 48 Stunden beatmet
sein würden, bzw. länger als 72 Stunden auf der Intensivstation bleiben würden. Patienten
aus der SOD- und SDD-Gruppe erhielten - topisch in den Oropharynx und Magen
verabreicht - eine Paste aus Tobramycin, Colistin und Amphotericin B, und die SDD-Gruppe
zusätzlich 4 Tage Cefotaxim iv. Es wurden engmaschig Abstriche und Kulturen
abgenommen, um etwaige Resistenzentwicklungen frühzeitig zu entdecken.
Wichtige Resultate: Über gut 2 Jahre wurden knapp 6000 Patienten eingeschlossen, die
relativ ausgeglichen in die drei Arme randomisiert wurden, und es bestanden prinzipiell nur
kleinere Ungleichmäßigkeiten in den Basisparametern. Kernergebnis war, dass die Patienten
aus den SDD- und SOD-Gruppen im Vergleich zur Standardbehandlungsgruppe insgesamt
zwar nur eine leicht reduzierte, nicht signifikante, Mortalitätsrate aufwiesen (SDD: 26.9%,
SOD: 26.6%, Standardbehandlung: 27.5%). Die Wahrscheinlichkeit für Tod innerhalb von 28
Tagen reduzierte sich jedoch signifikant – nach Adjustierung für Alter und Risikofaktoren wie
Beatmung, APACHE II Score, etc. – auf eine Odds Ratio von 0.86 für SOD-behandelte und
0.83 für SDD-therapierte Patienten. Infektiologisch zeigte sich bei den SDD- und SODGruppen eine deutliche Reduktion im Nachweis von S. aureus, Pseudomonaden und
Enterobakterien.
Auf
Patiententage
gerechnet
war
die
Menge
an
systemischen
Antibiotikagaben nicht signifikant unterschiedlich in den drei Armen. “Adverse Events” traten
in Zusammenhang mit den Therapiemaßnahmen so gut wie nicht auf.
Schlussfolgerung: SOD und SDD sind grundsätzlich ähnlich effektiv und können – im
Vergleich zur Standardbehandlung – die Überlebenswahrscheinlichkeit von Intensivpatienten
erhöhen. Aufgrund des generellen Problems der Resistenzentwicklung gegenüber Antibiotika
auf Intensivstationen erscheint es sinnvoll, der SOD gegenüber der SDD den Vorzug zu
geben.
Kommentar: Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit einem äußerst relevanten
alltäglichen Thema der Intensivmedizin und der Frage, auf welche Weise Infektionen
bestmöglich vermeidbar sind. Die prophylaktische systemische Gabe von Antibiotika zur
23
Vorbeugung einer Pneumonie oder Sepsis ist auch bei neurologischen Intensivpatienten
untersucht worden ohne dass sich generelle Empfehlungen ableiten ließen. Deshalb stellt
der Ansatz einer rein topischen Verabreichung zunächst einmal eine charmante
Herangehensweise dar. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden intensiv auf Kongressen und
auch innerhalb der Universitätsklinika diskutiert und viele Intensivmediziner erachten es als
erstrebenswert, die Dekontaminationsprotokolle im Routinebetrieb zu implementieren.
Allerdings – und dies ist die Schlüsselproblematik – läßt sich sowohl SOD als auch SDD nur
unter enormen Aufwand in der Realität umsetzen. So erfolgversprechend die Daten auch
sind, so schwierig ist die praktische Umsetzung.
Zunächst einmal muss die Klinikapotheke die entsprechenden Salben herstellen und zwar
pro Patient eine eigene Tube, die häufig erneuert werden muss. Aus eigener Erfahrung kann
berichtet werden, dass hier Lieferengpässe entstanden sind. Ferner ist die Applikation
einigermaßen “aufwendig” und bindet eine Pflegekraft mehrmals am Tag für eine gewisse
Zeit. Bei vielen gleichzeitig beatmeten Patienten können diese Therapiemaßnahmen die
personelle Kapazität übersteigen und manchmal den Unmut des Pflegepersonals nach sich
ziehen. Nicht zuletzt haben einige der nicht tief sedierten und beatmeten Patienten Übelkeit
entwickelt und ihre Unzufriedenheit über den schlechten Geschmack der Salben geäußert.
Diese kleinen, aber nicht zu unterschätzenden praktischen “Unannehmlichkeiten” der
SOD/SDD-Therapie
haben
die
initiale
Euphorie
dieser
Behandlungsmaßnahmen
konterkariert und einige Intensivstationen haben es wieder aufgegeben, die Therapie
anzuwenden, bzw. diese gar nicht erst bei sich etabliert. Wie die Autoren ja selber in ihrem
Artikel anmerken, stellt auch das relativ einfache “Auswaschen” des Mundes und des
Rachens mit Chlorhexidin eine gute Pneumonieprophylaxe dar. Zur realitätsnäheren
Anwendung der SOD wäre sicherlich ein einfacheres, zügigeres Anwendungsprotokoll mit
einem industriellen Fertigprodukt wünschenswert. Ferner brächte eventuell auch eine
Vergleichsstudie von SOD mit Chlorhexidin Klarheit. Zsammenfassend zielt die Arbeit in ein
wichtiges intensivmedizinisches Feld und Folgestudien zum Thema werden sicherlich
kommen und sind sehr willkommen. Bis dahin kann man nur jeden ermuntern, zu versuchen
die SOD bei sich im Klinikum anzuwenden, wobei angemerkt sein muss, dass diese nicht
überall praktikabel ist. (H. B. Huttner)
24
Use of weaning protocols for reducing duration of mechanical ventilation in critically
ill adult patients: Cochrane systematic review and meta-analysis
(Bronagh Blackwood, Fiona Alderdice, Karen Burns, Chris Cardwell, Gavin Lavery,
Peter O’Halloran)
In: BMJ 2011; 342: c7237
Bewertung: ***
Zielstellung:
Diese
systematische
Übersichtsarbeit
macht
sich
zur
Aufgabe,
die
Auswirkungen von Weaningprotokollen auf die Gesamtdauer einer invasiven Beatmung von
Intensivpatienten sowie deren Entwöhnung vom Respirator einzuschätzen, weiterhin auf
Mortalität, Komplikationen, Lebensqualität, und Dauer des Krankenhausaufenthalts dieses
Patientenguts.
Design: Eingeschlossen wurden überwiegend randomisierte kontrollierte Studien, in denen
das Beatmungsweaning von kritisch kranken Erwachsenen mit beziehungweise ohne
Weaningprotokolle untersucht wurde. Die Autoren extrahierten aus Abfragen gängiger
Datenbanken wie z.B. des Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline oder
Embase elf Studien aus den Jahren 1993 bis 2009, in die insgesamt 1971 Patienten
eingeschlossen worden waren.
Wichtige Resultate: Ergebnis dieser retrospektiven Übersicht ist, dass Patienten, die einem
Weaningprotokoll unterzogen wurden, eine um 25% reduzierte mittlere Beatmungsdauer
aufwiesen; die Dauer des Weaningprozesses in dieser Gruppe war um 78% kürzer und die
Behandlungsdauer auf einer Intensivstation konnte um 10% verkürzt werden. Die Autoren
weisen darauf hin, dass die Studienergebnisse bezüglich der Beatmungsdauer sowie der
Dauer
der
Entwöhnung
vom
Respirator
sehr
heterogen
waren.
Diesbezügliche
Subgruppenanalysen hätten keine Ursachen der unterschiedlichen Studienergebnisse
erbracht. Zusammenfassend gehen Blackwood et al. davon aus, dass die Verwendung
standardisierter
Weaningprotokolle
Beatmungs-,
Weaning-
und
intensivmedizinische
Behandlungsdauer kritisch Kranker verkürzen.
Kommentar: Dieses Review greift ein grundlegendes Problem der Beatmungsmedizin auf.
„Das Outcome kritisch Kranker wird signifikant von der Applikation und Entwöhnung der
invasiven Beatmung beeinflusst“. Unabhängig von der fachspezifischen Ausrichtung ist für
Intensivmediziner Allgemeingut, dass eine verlängerte Beatmung mit einem schlechteren
25
klinischen Outcome der Patienten verbunden ist. Der Nutzen einer möglichst raschen
Entwöhnung vom Respirator ist unbestritten. Die in diesem Kontext häufig diskutierte Frage
ist, ob standardisierte Weaningprotokolle der individuellen Beatmungsentwöhnung überlegen
sind. Oft wird ins Feld geführt, dass unabhängig vom angewendeten Entwöhungsverfahren
(z.B. kontinuierliches versus diskontinuierliches Weaning) die Kompetenz des ärztlichen und
pflegerischen Personals entscheidend für den Weaningerfolg sei (vgl. z.B. gängige
Lehrbücher wie Larsen& Ziegenfuß, Beatmung, Springer, 2009 oder z.B. Krishnan et al., Am
J Resp Crit Care Med 2004; 169: 673-8).
Blackwood et al. favorisieren in ihrer Arbeit die gegenteilige Ansicht. Voraussetzung sei
jedoch, dass geeignete standardisierte Weaningprotokolle objektive Kriterien bezüglich der
„Weanbarkeit“, des Weaningverfahrens sowie der Extubabilität beinhalten sollten.
Der Heterogenität der betrachteten Studien versuchen die Autoren durch Eingrenzung des
Patientenguts zu begegnen. Ausgeschlossen wurden Studien mit Kindern, noninvasiv
beatmeten sowie tracheotomierten Patienten. Als methodische Limitation muß jedoch
genannt werden, dass Studien eingeschlossen wurden, in denen keine formalen
Extubationskriterien formuliert waren.
Die von den Autoren gewählten Endpunkte der mechanischen Beatmungsdauer (primärer
Endpunkt) bzw. Mortalität, beatmungsassoziierte Komplikationen (z.B. Reintubation,
Tracheotomie, protrahierte mechanische Beatmung) erscheinen plausibel, wenngleich aus
unserer Sicht zu hinterfragen ist, ob eine Tracheotomie – vor dem Hintergrund des Nutzens
der Frühtracheotomie (vgl. z.B. die Setpoint-Studie von Bösel, Niesen et al.) – grundsätzlich
als Komplikation einer mechanischen Beatmung gewertet werden sollte.
Die Kriterien der untersuchten Weaningprotokolle sind naturgemäß sehr variabel und
heterogen: Bezüglich der „Weanbarkeit“ wurden von Blackwood et al. berücksichtigt die
Oxygenierung
inklusive
der
inspiratorischen
Sauerstoffbeimischung,
PEEP
und
Atemfrequenz sowie andere respiratorische Faktoren soweit angegeben (z.B. Compliance
der
Lunge),
kardiovaskuläre
Kofaktoren, der
neurologische
Status
der
Patienten,
Vorhandensein einer Infektion/Inflammation, die Medikation sowie Varia, unter denen z.B.
Schutzreflexe oder weitere - z.B. renale - Organfunktionen gefasst wurden. Die untersuchten
Weaningverfahren umfassten sowohl diskontinuierliche Verfahren (z.B. CPAP, SIMV) wie
kontinuierliche und hier vor allem computergestützte Verfahren (z.B. SmartCare ). Den

Autoren ist zugute zu halten, dass sie entsprechende systematische Fehler in ihrer
Metaanalyse berücksichtigten (z.B. Subgruppenanalysen bzgl. fachlicher Ausrichtung der
Intensivstationen oder verwendetem Weaningverfahren).
Blackwood et al. weisen selbst darauf hin, dass die Vielzahl der Einflüsse auf den komplexen
Weaningprozess, die Schwierigkeit, Effekte von Weaningverfahren abzuschätzen, die im
26
Studienkontext nicht praktikable Verblindung des intensivmedizinischen Personals sowie im
weitesten Sinne organisatorische Faktoren die Aussagekraft ihrer Metaanalyse limitieren.
Der Wert dieser Arbeit liegt somit weniger in der Generalisierbarkeit ihrer Aussagen als in
ihrer handwerklichen Solidität. Die zunehmende Verbreitung von Weaningprotokollen im
Spannungsfeld von ökonomischen Zwängen unterworfener evidenbasierter Intensivmedizin
und individueller ärztlicher Kunst macht weitere differenzierte beatmungsmedizinische
Studien dringend erforderlich. Zugespitzt formuliert: Weaning sollte mit dem Moment der
Intubation beginnen; zumindest im Kopf des Atemtherapeuten. (M. Köhnlein)
Three-Year Outcomes for Medicare Beneficiaries WHO Survive Intensive Care
(Hannah Wunsch, Carmen Guerra, Amber E. Barnato, Derek C. Angus, Huohua Li,
Walter T. Linde-Zwirble)
In: JAMA 2010;303:849-856
Bewertung: ****
Zielstellung: Diese retrospektive Kohortenstudie aus den USA untersuchte das Drei-Jahres
Outcome bei Patienten über 65 Jahren, die eine intensivmedizinische Behandlung
überlebten. Die Kontrollgruppe bestand aus zwei Untergruppen. Die eine Untergruppe
bestand aus Patienten, die einen stationären Krankenhausaufenthalt ohne Intensivstation
benötigten und ob sie wegen einer Operation oder nicht stationär behandelt wurden, die
zweite Untergruppe bestand aus der allgemeinen Bevölkerung angepasst nach Alter,
Geschlecht und ethnischer Herkunft. Das Ziel der Studie war es herauszufinden, welches
Outcome die Patienten mit intensivmedizinischer Behandlung im Vergleich zu den Patienten
mit stationärem Aufenthalt ohne intensivmedizinische Behandlung, bzw. der allgemeinen
Bevölkerung hatten.
Design: Es handelt sich um eine retrospektive Kohortenstudie. Die Daten wurden aus einer
Stichprobe von 5% der Patienten, die im Jahre 2003 aus einer stationären Behandlung
entlassen wurden, aus dem „Medicare beneficiaries“ Programm gewonnen. In diesem
Programm befanden sich insgesamt ca. 15% der US-amerikanischen Bevölkerung. Das
Follow-up erstreckte sich über insgesamt 3 Jahre bis zum Jahr 2006. In die Gruppe der
intensivmedizinisch
behandelten
Patienten
wurden
diejenigen
sowohl
mit
Intensivstationsaufenthalt, als auch mit einem Aufenthalt auf einer Intermediatecare-Station
aufgenommen. Alle Patienten, die eine „coronary care“ oder „intermediate coronary care“
27
erhielten, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Ebenso wurden Patienten, die in ein
Hospiz oder vergleichbare Einrichtung verlegt wurden, ausgeschlossen. Alle medizinischen
vorbestehenden Diagnosen, die aus der medicare-Datenbank erhältlich waren, wurden für
den Zeitraum für 1 Jahr vor dem stationären Aufenthalt berücksichtigt. Die Entlassungsziele
wurden unterteilt in „nach Hause“, „nach Hause mit Unterstützung durch Pflegedienste“,
Pflegeeinrichtungen und sonstiges. Die Dreijahresmortalität wurde sowohl für die gesamte
Kohorte berechnet, aber auch unter Berücksichtigung ob eine mechanische Beatmung
notwendig war oder nicht.
Wichtige Resultate: In dieser retrospektiven Analyse wurden über 35000 Patienten
eingeschlossen, die eine intensivmedizinische Behandlung überlebten. Etwas mehr als 50%
dieser Patienten konnte nach Hause ohne weitere Unterstützung entlassen werden, während
dies in der Kontrollgruppe ohne intensivmedizinischen Aufenthalt 60% waren. So war
ebenfalls die Anzahl derjenigen die in eine Pflegeeinrichtung entlassen wurden bei den
Patienten mit Intensivaufenthalt mit 33% signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit 26%.
Bei den Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigten, betrug dieser Anteil knapp
62%. Die Mortalität war bei den Intensivpatienten nach 6 Monaten und nach 3 Jahren
signifikant erhöht, im Vergleich zu den nicht-Intensivpatienten und denjenigen ohne
Krankenhausaufenthalt (14,1% vs. 10,9%, HR 1,31, vs. 2,7%, HR 5,60). Nach 3 Jahren war
dieser Unterschied geringer ausgeprägt, aber weiterhin signifikant innerhalb dieser Gruppen
(39,5% vs. 34,5%, HR 1,19, vs. 14,9%, HR 3,27). Patienten mit Intensivaufenthalt ohne
mechanische Beatmung hatten eine signifikante, aber klinisch nicht relevant erhöhte 3Jahres-Mortalität im Vergleich zu den stationären Patienten ohne Intensivaufenthalt (38,3 vs.
34,6, p<0,001). Im Gegensatz hierzu war die 3-Jahres Mortalität sei den beatmeten
Patienten deutlich höher, als bei der Gruppe der Patienten ohne Intensivaufenthalt (57,6%
vs. 32,8%, HR 1,56, 95% CI 1,40-1,73). Dieser Unterschied wurde besonders deutlich in den
ersten 6 Monaten nach Entlassung (30,1% vs. 9,6%, HR 2,26, 95% CI 1,90-2,69). Innerhalb
der Gruppe mit Intensivaufenthalt war die Mortalität durchgehend höher bei denjenigen mit
einer Grunderkrankung konservativer Ursache, als bei denjenigen mit chirurgischer (16,0%
vs. 11,1% nach 6 Monaten und 44,5% vs. 31,8% nach 3 Jahren, p jeweils <0,001). Die
Verlegung in eine Pflegeeinrichtung im Gegensatz zur Entlassung nach Hause stellte sich
als unabhängiger Prädiktor für eine deutlich erhöhte Mortalität unabhängig von einem
Intensivaufenthalt oder nicht heraus (24,1% vs. 7,5% nach 6 Monaten und 54,6% vs. 29,4%
nach 3 Jahren. Lediglich die Diagnose einer metastasierten Krebserkrankung war ein
stärkerer Prädiktor für eine höhere Mortalität (HR 3,31 nach 6 Monaten und 3,02 nach 3
Jahren).
28
Schlussfolgerungen: In dieser Kohorte älterer Patienten (im Durchschnitt 78 Jahre).fand
sich eine erhöhte Mortalitätsrate bei denjenigen mit stattgehabten Krankenhausaufenthalt
und insbesondere bei denjenigen mit Aufenthalt auf einer Intensivstation mit begleitender
mechanischer Beatmung im Gegensatz zum Kontrollkollektiv ohne Krankenhausaufenthalt,
wobei in dieser Untersuchung nur Patienten, die den Akutaufenthalt überlebten,
aufgenommen wurden. Auf der anderen Seite waren etwa 2/3 der Patienten, unabhängig ob
der Krankenhausaufenthalt mit oder ohne Intensivstation stattgefunden hatte, nach drei
Jahren noch am Leben. Als wesentlicher Prädiktor für eine erhöhte Mortalität stellte sich die
Entlassung in eine Pflegeeinrichtung heraus.
Kommentar: Dies ist eine wichtige Kohortenstudie. Sie versuchte, die Mortalität nach einem
Krankenhausaufenthalt
mit
und
ohne
intensivmedizinische
Behandlung
mit
einem
Kontrollkollektiv ohne stationäre Behandlung zu vergleichen. Der Schwerpunkt dieser
Untersuchung lag auf dem Vergleich der Patienten mit und ohne mechanische Beatmung.
Dies ist eine wichtige und praktisch relevante Fragestellung. Es zeigte sich eine deutlich
erhöhte Mortalität bei den Patienten mit Krankenhausaufenthalt im Vergleich zur
Kontrollgruppe. Ein Intensivaufenthalt ohne mechanische Beatmung stellte hingegen keine
klinisch relevante Erhöhung der Mortalität im Vergleich zu dem Kollektiv mit normalem
Krankenhausaufenthalt dar. Hingegen zeigte sich eine erheblich erhöhte Mortalität bei den
mechanisch beatmeten Patienten, wobei dieser Unterschied in den ersten 6 Monaten nach
Entlassung am meisten ausgeprägt nachweisbar war. Ferner wurde nach Prädiktoren des
Überlebens bei diesen Patientengruppen gesucht. Es stellte sich heraus, dass Patienten, die
in eine Pflegeeinrichtung entlassen wurden, eine erheblich erhöhte Mortalität aufwiesen. Im
Wesentlichen war diese unabhängig davon, ob sie auf einer Intensivstation behandelt
wurden oder nicht. Frühere Arbeiten zu diesem Thema, z.B. aus Kanada, dem Vereinigten
Königreich und Dänemark kamen zu vergleichbaren Ergebnissen. Diese Untersuchung aus
den USA ist sicherlich nicht eins zu eins auf Europa, bzw. auf Deutschland übertragbar, da
sich die Gesundheitssysteme nicht direkt vergleichen lassen. Um so interessanter ist die
Tatsache, dass das Langzeitüberleben nach einem Intensivaufenthalt sich in den
verschiedenen Studien nicht wesentlich unterschieden. Das wesentliche Merkmal dieser
Studie ist die Tatsache, dass hier ausschließlich ältere Patienten ab 65 Jahren mit einem
Durchschnittsalter von 78 Jahren, eingeschlossen wurden. Somit scheint sich die Prognose
eines Intensivaufenthaltes in dieser Population nicht wesentlich von der Gesamtpopulation
zu unterscheiden, Daten die dies untermauern würden, fehlen jedoch.
Die Autoren
besprechen am Ende die Limitationen ihrer Studie. Ein wesentlicher Punkt ist sicherlich die
retrospektive Analyse eines administrativen Datensatzes. Gerade aber diese Analyse
29
machte es möglich eine sehr große Patientenzahl einzuschließen. Leider lagen keine
detaillierten Daten über die Schwere der Erkrankung vor. (M. Liebetrau)
Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults:
a randomized controlled trial
Annane D, Cariou A, Maxime V, Azoulay E, D'honneur G, Timsit JF, Cohen Y, Wolf M,
Fartoukh M, Adrie C, Santré C, Bollaert PE, Mathonet A, Amathieu R, Tabah A, Clec'h
C, Mayaux J, Lejeune J, Chevret S; COIITSS Study Investigators
JAMA; 2010; 303:341-8.
Bewertung: ***
Zielstellung: In der Corticosteroids and Intensive Insulin Therapy of Septic Shock (COIITSS)
Studie wurde untersucht, ob eine intensivierte Insulintherapie bei Patienten, die im Rahmen
eines septischen Schocks mit Hydrocortison behandelt werden, die Letalität während des
Krankenhausaufenthalts vermindern kann. Zudem wurde untersucht, ob Fludrocortison einen
positiven Effekt auf die Letalität hat.
Design: Es handelt sich um eine multizentrische, randomisiert kontrollierte, offene Studie im
2 x 2 Design, die auf 11 Intensivtherapiestationen von 2006 bis 2009 in Frankreich
durchgeführt wurde. Es wurden 946 erwachsene Sepsis-Patienten für die Studie gescreent.
Davon wurden 509 Patienten im septischen Schock mit multiplem Organversagen (definiert
als SOFA Score ≥ 8), notwendiger Vasopressoren-Therapie zum Erreichen eines
systolischen (mittleren) Blutdrucks von > 90 (60) mmHg sowie intravenöser HydrocortisonTherapie eingeschlossen. Die Patienten wurden in 4 Gruppen randomisiert: 1) Hydrocortison
mit kontinuierlicher intravenöser Insulintherapie, 2) Hydrocortison mit konventioneller
Insulintherapie,
3)
Hydrocortison
+
Fludrocortison
mit
kontinuierlicher
intravenöser
Insulintherapie, 4) Hydrocortison + Fludrocortison mit konventioneller Insulintherapie. Die
Steroidtherapie wurde über 7 Tagen verabreicht, Hydrocortison alle 6 Stunden als 50mg
Bolus, Fludrocortison als 50µg Tablette einmal täglich. Die intensivierte intravenöse InsulinTherapie zielte auf die rasche Einstellung eines Blutglukose-Spiegels von 80-110mg/dl
mittels human-rekombinanten Insulin. Die Standard-Insulin Therapie zielt entsprechend den
Empfehlungen der Sepsis-Leitlinien auf eine Einstellung der Blut-Glukose-Spiegel von
weniger als 150 mg/dl.
30
Wichtige Resultate: Von den 255 Patienten mit intensivierte Insulintherapie verstarben 117
(45,9%) im Vergleich zu 109 von 254 Patienten (42,9%) in der konventionell therapierten
Insulingruppe (Relatives Risiko [RR] 1,07; 95%-Konfidenzintervall [CI]: 0,88-1,30; p = 0,50).
In der Gruppe der intensivierten Insulintherapie traten bei 16,4% der Patienten schwere
Hypoglykämien (Glukose im Serum < 40 mg/dl) auf, in der konventionellen Gruppe nur bei
7,8% (p=0,003). Die Anzahl der schweren hypoglykämischen Ereignisse pro Patienten war
damit in der Gruppe der intensivierten Insulintherapie signifikant häufiger (Differenz zur 0,15
konventionellen Therapie; 95% CI: 0,02-0,28; p=0,003). Von den 245 mit Fludrocortison
behandelten Patienten verstarben 105 (42,9%) im Vergleich zu 121 von 264 Patienten
(42,9%) ohne zusätzliche (RR 0,94; 95% CI: 0,77-1,14; p = 0,50).
Schlussfolgerung: Die intensivierte Insulintherapie kann im Vergleich zur konventionellen
Insulintherapie bei Hydrocortison-therapierten Sepsis-Patienten das Überleben während des
Krankenhausaufenthalts nicht verbessern. Dies kann auch nicht durch eine zusätzliche
Fludrocortison-Therapie erreicht werden.
Kommentar: Die Letalität des septischen Schocks liegt auch heute noch bei mehr als 50%.
Gerade auch auf neurologischen Intensivstationen ist die Sepsis eine der wichtigsten
Komplikationen. Die beiden Hauptgründe dafür sind, dass schwere akute Schädigungen des
ZNS nicht nur zu einer langen Liegezeit der dann häufig maschinell beatmeten Patienten
führen sondern auch zu einer zwar temporären aber zumeist schweren Immundepression.
Damit verbunden ist eine hohe Suszeptibilität für bakterielle Infektionen, die häufig zunächst
die Atemwege erfassen und sich dann bis zu einer Sepsis ausbreiten.
Die Rationale der COIITSS-Studie basiert auf 2 mehr oder weniger umstrittenen
Therapiekonzepten. Zum einen empfehlen die Sepsis-Leitlinien eine niedrigdosierte
intravenöse Hydrocortison-Therapie bei Patienten im septischen Schock, die unzureichend
auf Vasopressoren und Flüssigkeitstherapie ansprechen. Eine aktuelle Meta-Analyse
unterstützt diesen Ansatz, allerdings ergeben 2 große Studien (Ger-Inf-05 vs. CORTICUS)
widersprüchliche Ergebnisse. Ähnlich ist die Situation für den zweiten Therapieansatz, den
der intensivierten Insulintherapie bei Sepsis-Patienten. Auch hier liegen große, im Ergebnis
widersprüchliche Studien (Leuven-Trial, VISEP, NICE-SUGAR) vor. Zudem erhöht eine
Hydrocortison-Therapie häufig die Blutglukose-Konzentration auf mehr als 180mg/dl,
Konzentrationen die mit einem schlechten Outcome zumindest hochsignifikant assoziiert
sind. Fludrocortison hat vor allem eine Mineralocorticoid-Wirkung. Diese kann bei SepsisPatienten auf Grund der Hochregulation der 11ß-Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 zur
verminderten Stimulation des Mineralocorticoid-Rezeptors führen. Trotz Hydrocortison-Gabe
wird daher möglicherweise ein mineralocorticoides Defizit nicht ausreichende substituiert.
31
Zudem wurde in der Ger-Inf-05 Fludrocortison substituiert, aber nicht in CORTICUS, womit
teilweise die widersprüchlichen Ergebnisse beider Studien erklärt wurden.
Vor diesem Hintergrund wurde COIITSS geplant. Es wurde das 2x2-Design verwendet, so
dass sowohl der Effekt der intensivierten Insulintherapie als auch der FludrocortisonTherapie gleichzeitig untersucht werden konnte. Im Design und der Durchführung handelt es
sich um eine aufwendige und auf den ersten Blick auch sehr gute Studie, obwohl sie offen
durchgeführt wurde.
Die Studie ist für beide Therapieansätze negativ. Schließt die Studie damit eine Wirkung
dieser Therapieansätze aus? Nein, weder für eine Fludrocortison-Therapie noch für eine
intensivierte Insulintherapie. Zunächst einmal war die statistische Power der COIITSS-Studie
nicht ausreichend, um eine Wirkung auszuschließen (siehe auch weiter unten). Auf die
Fludrocortison-Therapie soll hier nicht weiter eingegangen werden, da weder die
pathophysiologische Rationale noch die vorliegenden experimentellen und klinischen Daten
überzeugend sind. Anders ist die Situation bei der intensivierten Insulintherapie. Für diese
Therapie gibt es, wie oben bereits erwähnt, eine Reihe von Argumenten. Im Vordergrund
steht die Verhinderung sekundärer Komplikationen einer Hyperglykämie, aus neurologischer
Sicht neben schweren Infektionen und Nierenversagen vor allem auch die Critical-IllnessMyopathie und –Neuropathie. In der COIITSS Studie war der mittlere Glukose-Spiegel in der
intensivierten Insulingruppe im Vergleich zur konventionellen Gruppe ab dem ersten Tag und
innerhalb der ersten 7 Tage zwar signifikant niedriger (120 -135mg/dl vs. 140 - 155mg/dl),
das Ziel der Normoglykämie (80 - 110mg/dl) wurde aber überwiegend und im Gegensatz zu
der im Ergebnis positiven (monozentrischen) Leuven-Studie verfehlt. Die positiven
Ergebnisse der Leuven-Studie aus dem Jahre 2001 führten seinerzeit zu einem ParadigmenWechsel in der Insulintherapie bei Sepsis-Patienten, der dann Einzug in die Sepsis-Leitlinien
erhalten
hat.
Zuvor
intensivmedizinisch
war
kranken
die
Hyperglykämie
Patienten
als
betrachtet
adäquate
worden.
Stress-Antwort
Häufig
wurden
bei
erst
Glukoseserum-Werte von über 200 mg/dl behandelt. Damit hatte die Kontrollgruppe in der
Leuven-Studie deutlich höhere Glukosespiegel als die der COIITSS-Studie. Zudem wurde in
der Leuven-Studie auch nur eine Reduktion der Letalität um absolut 3% erreicht. Basierend
auf der Annahme einer 50% Letalität war das Ziel der COIITSS-Studie die Letalität auf
weniger als 37,5% zu reduzieren. Die COIITSS Studie hatte damit nicht die statistische
Power, um den deutlich kleineren aber signifikanten Effekt der Leuven-Studie mit 1548
Patienten zu reproduzieren. Zudem kam es unter intensivierter Insulintherapie zu einer
signifikant höheren Anzahl hypoglykämischer Ereignisse als in der konventionellen Gruppe.
Insofern ist es wenig überraschend, dass das Studienergebnis für die intensivierte
Insulintherapie negativ ist. Aus experimentellen Studien ist bekannt, dass Insulin unabhängig
von der regulierenden Funktion im Glukosemetabolismus zytoprotektive wie zytotoxische
32
Effekte haben kann, und dies in einem vergleichsweise engen Dosisbereich und mit
unterschiedlichen Effekten auf unterschiedliche Zelltypen bzw. Gewebe. Die mittlere
Insulindosis war unter intensivierter Therapie mit 71 verglichen zu 46 IU in der
konventionellen Gruppe signifikant höher. In diesem Zusammenhang ist interessant, dass
Patienten in der intensivierten Insulintherapie im Trend (p = 0,06) eine geringere
Muskelschwäche im Langzeitverlauf hatten als die konventionell behandelten Patienten.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass auch diese Studie nicht klären kann, welche
Blutglukose-Spiegel und mit welcher Therapie bei Sepsis-Patienten (unter HydrocortisonTherapie) eingestellt werden sollten. Für die Zukunft sind noch größere internationale
Studien notwendig, um die o.g. Frage nach dem optimalen Blutglukosespiegel aber auch der
Hydrocortison-Therapie bei Patienten im septischen Schock zu beantworten. Für die Praxis
bleibt die Orientierung an den gegenwärtigen Sepsis-Leitlinien. Auf Basis der deutschen
VISEP-Studie wird von einer intensivierten intravenösen Insulin-Therapie abgeraten. Eine
intermediäre Einstellung, d.h. Reduktion der Blutglukose-Spiegel auf unter 150 mg/dl sollte
insbesondere bei Werten von mehr als 180 mg/dl erfolgen. Die COIITSS-Studie bestätigt die
anderen Studien, dass dies auch mit einer konventionellen Insulintherapie ausreichend
schnell erreicht werden kann. (A. Meisel)
Automated drug dispensing system reduces medication errors in an intensive care
setting
(Chapuis C, Roustit M, Bal G, Schwebel C, Pansu P, David-Tchouda S, Foroni L, Calop
J, Timsit JF, Allenet B, Bosson JL, Bedouch P)
In: Crit Care Med 2010; 38: 2275-81
Bewertung: ***
Zielstellung: Untersucht wurden die Auswirkungen eines automatisierten Medikamentenausgabe-Systems auf die Häufigkeit und Schwere von Medikationsfehlern im intensivmedizinischen Bereich sowie die Nutzerzufriedenheit des Systems.
Design: Nach einer zweimonatigen Beobachtungsphase auf zwei allgemeinen Intensivstationen (8 und 10 Betten) einer Universitätsklinik mit insgesamt 2000 Betten wurde eine
der beiden Intensivstationen nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, hier das automatisierte
Medikamentenausgabe-System OmniRx® (Omnicell, USA) installiert und beide Intensivstationen für weitere zwei Monate beobachtet. Primärer Endpunkt war die Gesamtfehlerrate
33
während der Medikamentenentnahme, -aufbereitung und -verabreichung, definiert als Anteil
von Medikationen mit mindestens einem fehlerhaften Teilschritt an der Gesamtzahl der
Medikationen. Sekundäre Endpunkte waren: 1) die detaillierte Fehlerrate, bezogen auf 12
definierte Aktionen während des Medikationsablaufs (z.B. Dosierung, Volumen der Lösung),
2) die Rate an Lagerungsfehlern (z.B. Temperatur), 3) der Schweregrad der beobachteten
Medikationsfehler (Kategorie C-I des „National Coordinating Council for Medication Error
Reporting and Prevention“ [NCC MERP]) und 4) die Nutzerzufriedenheit des Systems. Ein
Pharmazeut beobachtete hierfür unangekündigt insgesamt 68 zufällig ausgewählte Krankenschwestern. Dabei konnten 1476 Medikationen bei 115 Patienten untersucht werden.
Wichtige Resultate: Während des gesamten Studienzeitraums wurden 295 Medikationsfehler beobachtet, wobei elektrolyt- (26 %) und insulinbezogene (6 %) Fehler am häufigsten
vorkamen. Nach der Einführung des automatisierten Medikamentenausgabe-Systems war
die Gesamtfehlerrate auf der Intensivstation mit Medikamentenausgabe-System gegenüber
der Kontrollstation signifikant reduziert (13,5 vs. 18,6 %). Während des gesamten Studienzeitraums reduzierte sich die Gesamtfehlerrate auf beiden Intensivstationen, jedoch in
größerem Ausmaß auf der Intensivstationen mit automatisiertem MedikamentenausgabeSystem (6,9 vs. 0,7 %). Die absolute Differenz zwischen den Intensivstationen war mit 6,2 %
(95 %-KI: -1,8 bis 14,2 %) allerdings nicht signifikant. Bezogen auf die einzelnen Teilschritte
der Medikation reduzierten sich durch die Einführung des automatisierten Medikamentenausgabe-Systems ausschließlich Fehler bei der Medikamentenaufbereitung und hier speziell
bei der Dosierung signifikant. Neben den Fehlern bei der Medikamentenentnahme, aufbereitung und -verabreichung wurden 145 Lagerungsfehler identifiziert und eine
signifikante Reduktion auf beiden Intensivstationen beobachtet, bevorzugt auf der
Intensivstation mit automatisiertem Medikamentenausgabe-System (96 vs. 58 %). Bezüglich
der Schwere der beobachteten Medikationsfehler stellte der Großteil (84 %) keine Gefahr für
die Patienten dar. Die Rate an Medikationsfehlern, die den Patienten erreichten, jedoch
keine Gefahr darstellten und daher auch keiner Intervention bedurften (Kategorie C des NCC
MERP), reduzierte sich nach der Einführung des automatisierten MedikamentenausgabeSystems von 2,6 auf 1,7 %. Die Häufigkeit von Medikationsfehlern der übrigen Kategorien
blieb unverändert. Die Nutzerzufriedenheit wurde überwiegend als positiv bewertet; 96,7 %
der Krankenschwestern äußerten den Wunsch, auch weiterhin mit dem automatisierten
Medikamentenausgabe-System arbeiten zu wollen.
Schlussfolgerung: Die Implementierung eines automatisierten MedikamentenausgabeSystems auf einer Intensivstation reduziert die Gesamtrate an Medikationsfehlern und wird
von Pflegekräften als positiv empfunden. In Vorbereitung befindet sich eine umfangreichere
34
Studie, die eine detaillierte Betrachtung des gesamten Medikationsablaufs einschließen und
darüber hinaus eine Kosten-Nutzen-Bewertung vornehmen soll.
Kommentar: Die vorgestellte Studie von Chapuis et al. beschäftigt sich mit einem unangenehmen, jedoch wichtigem Thema der klinischen Praxis: Fehler bei der Medikamentenentnahme, -aufbereitung und -verabreichung. Intensivstationen nehmen hier eine Sonderstellung ein, da mehrere prädisponierende Faktoren, wie z.B. hohe Krankheitsschwere,
hohes Alter, hoher Anteil an i.v.-Applikationen und komplexes Arbeitsumfeld zusammentreffen (Moyen et al., Crit Care 2008). Der direkte Vergleich der referierten Studie mit
früheren Arbeiten zu Medikationsfehlern wird durch Differenzen im Studiendesign erschwert
(z.B. Fokus: Aufbereitung/Verabreichung, Bewertung: Ereignisse pro Patiententage/
Medikation). Dennoch scheint die hier erhobene Gesamtrate an Medikationsfehlern von ca.
20 % eine realistische Größe auf Intensivstationen zu sein (Kopp et al., Crit Care Med 2006).
Die umfangreiche Berichterstattung mit Gesamtfehlerrate und darüber hinaus detailliert
betrachteten Teilschritten (Medikamentenentnahme, -aufbereitung und -verabreichung) bildet
eine wichtige Grundlage für die hier angestrebte Prozessanalyse bei Einführung eines
automatisierten Medikamentenausgabe-Systems. Als positive Faktoren sind weiterhin zu
nennen: 1) die Dokumentation von Fehlern erfolgte durch einen kompetenten Beobachter
und basierte nicht auf gemeldeten Fehlern; 2) die Beobachtung schloss erschwerte
Arbeitsbedingungen (Nacht- und Wochenenddienste) ein, wodurch repräsentative Daten
generiert werden konnten. An methodischen Schwächen der Arbeit sind aufzuführen: 1) es
wurden ausschließlich Krankenschwestern beobachtet, wodurch die unmittelbar am Anfang
einer Medikation stehenden Schritte, die ärztliche Auswahl eines Medikaments mit
entsprechender
Dosisberechnung
(zusammengefasst
die
Verordnung)
und
die
Kommunikation mit dem Pflegepersonal unberücksichtigt blieben (Hussain & Kao, Crit Care
Clin 2005); 2) Grundlage waren zwei allgemeine Intensivstationen (häufigste Diagnosen:
respiratorische Insuffizienz und septischer Schock) ohne weitere Charakterisierung der
Patientenzusammensetzung. Offen bleibt daher, ob die Häufigkeit von Medikationsfehlern,
neben dem bekannten Unterschied von chirurgischen und nicht-chirurgischen Intensivpatienten (Sinopoli et al., J Crit Care 2007), auch zwischen Patienten unterschiedlicher nichtchirurgischer Disziplinen (z.B. neurologisch vs. internistisch) differiert; 3) Die Bewertung der
Schwere von Medikationsfehlern wurde retrospektiv durch ein unabhängiges Team vorgenommen. Hinzu kommt, dass aus ethischen Gründen während der Beobachtung
festgestellte und für den Patienten möglicherweise gefährliche Fehler korrigiert wurden,
sodass die hier dargestellte Häufigkeit von schwereren Medikationsfehlern mit Einschränkungen zu verwerten ist. Dass sich die Einführung eines automatisierten Medikamentenausgabe-Systems in der referierten Studie lediglich auf Medikationsfehler der Kategorie C
35
des NCC MERP auswirkte und die Häufigkeit von schwerwiegenden Fehlern unverändert
blieb, verwundert daher nicht. Die signifikant niedrigere Gesamtfehlerrate auf der Intensivstation mit automatisiertem Medikamentenausgabe-System im Vergleich zur Kontrollstation
entspricht der Hauptaussage der Studie, obgleich einschränkend ausgeführt werden muss,
dass sich die Gesamtfehlerrate auch auf der Kontrollstation reduzierte und daher die
absolute Differenz zwischen den Stationen keinen signifikanten Betrag erreichte. Der von
den Autoren durch die Einführung eines automatisierten Medikamentenausgabe-Systems
primär angestrebte Nachweis der Reduktion von Fehlern bei der Medikamentenentnahme
gelang nicht. Als Gründe wurden genannt, dass durch ein solches System nicht alle
Entnahmefehler verhindert werden konnten und zusätzlich neue Fehlerquellen entstanden
(z.B. Selektion eines falschen Präparats, das auf dem Display dicht neben dem Beabsichtigten erschien). Grundsätzlich ist die Einführung von technischen Assistenzsystemen
während des Medikationsprozesses nicht neu: Bereits Bates et al. (JAMA 1998) konnten
zeigen, dass ein computergestütztes Verordnungssystem die Rate von Medikationsfehlern
reduziert. Dies gilt auch für Intensivstationen (van Rosse et al., Pediatrics 2009). Eine
wichtige praktische Empfehlung kommt darüber hinaus von der Deutschen Interdisziplinären
Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin e.V., die eine einheitliche Gestaltung von
Spritzenetiketten vorsieht (Sybrecht & Prien, Dtsch Arztebl 2010).
Zusammenfassend zeigt die vorgestellte Studie, dass Medikationsfehler ein erstzunehmendes Thema auf Intensivstationen darstellen und hier computergestützte Systeme unterstützend erfolgreich eingesetzt werden können. (D. Michalski)
Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and
acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis
(Briel M, Meade M, Mercat A, et al.)
In: JAMA 2010; 303: 865-73
Bewertung: ***
Zielstellung: Bessert bei Beatmung mit niedrigem Zugvolumen (6 mL/kgKG) ein höherer
PEEP (> 12 cm H2O) verglichen mit einem niedrigeren die Prognose bei akutem
Lungenversagen (ALI) und/oder ARDS (definiert wie üblich als paO2 : FiO2 > 200 mmHg)?
Design: Metaanalyse aus individuellen Studiendaten von 2299 Patienten (3 Studien konnten
herangezogen werden).
36
Wichtige Ergebnisse: Konkret geht es um einen PEEP-Unterschied von 5-6 cm H20 (15 vs.
9 an Tag 1, 13 vs. 8 an Tag 3) in der ersten Beatmungswoche. Die Gesamtmortalität von
etwa 34% hing nicht vom PEEP ab. In der Untergruppe der 1892 ARDS-Patienten ergab sich
eine gerade signifikante Senkung der Mortalität bei höherem PEEP (p=0,049); für ALIPatienten fand sich kein Unterschied. Die Quote von Pneumothorax und KatecholaminIndikation wurde nicht vom PEEP beeinflusst.
Schlussfolgerung: Die Mortalität von ARDS-Patienten wird durch höheren PEEP gesenkt.
Kommentar: Seit Ashbaughs bahnbrechender Beschreibung des ARDS im Lancet 1967
wissen wir, dass man Alveolen bei ARDS nur mittels PEEP am Kollabieren hindert. Davon
kann auch die Erkenntnis aus neuerer Zeit nicht abhalten, dass höherer PEEP potentiell die
allgemeine Entzündungsreaktion verstärkt und ein Multiorganversagen in die Wege leiten
kann. Insbesondere ersteres nehmen wir für Überleben relativ gelassen in Kauf. Dass die
Einstellung eines höheren PEEP die Gasaustauschsituation bei ARDS-Patienten verbessert,
solange man damit nicht den Kreislauf zusammenbrechen lässt, ist Basiswissen aus der
Lungen- und Beatmungsphysiologie und alltägliches hands-on-Erleben am Krankenbett.
Es scheint mir intuitiv plausibel, dass die Überlebenschance einer Grunderkrankung größer
wird, wenn man nicht zwischendurch an einem Lungenversagen stirbt.
Es wäre nachgerade ein Skandal gewesen, wenn bei dieser Metaanalyse jetzt etwas
anderes herausgekommen wäre. Wenn überhaupt etwas erstaunen kann, dann, wie
statistisch gering der Effekt eines höheren PEEP auf die Mortalität ist. Dazu trägt natürlich
bei, dass alle in einer solchen Studie auswertbaren Daten letztlich Globalparameter der
Lungenfunktion
darstellen,
deren
Abweichung
ins
Pathologische
auf
individuell
unterschiedlich gewichteten Störungen von Diffusion, Restriktion, Ventilation und Perfusion
beruhen – wofür wahrscheinlich eine Behandlung nach Schema F nicht das Allheilmittel
darstellen kann. Andererseits ist aufgrund der verfügbaren Erkenntnisse aber auch nicht
auszuschließen, dass es doch solche schlichten Allheilmittel-Herangehensweisen geben
kann.
Der eine oder andere mag sich fragen, ob man so etwas denn nun wirklich lesen muss und
warum dafür so viel Raum in der JAMA vergeben wird. Wenn man als Horizont das
Krankenbett akzeptiert, dann reicht es durchaus, das Abstract (s.o.) zu lesen und die
Bestätigung mitzunehmen, dass die längst üblichen Standards jetzt auch bewiesen für die
Überlebenschance und nicht nur evident für die Lungenfunktion richtig sind.
Tatsächlich hilft diese Metaanalyse im Tagwerk nicht weiter außer beruhigend zu vermitteln,
dass ein PEEP von 15 noch längst nicht Schuld sein muss an einem Pneu und auch nicht an
einer kritischen Abnahme der Pumpfunktion des Herzens. Man kann auch die indirekt
37
vermittelte
Botschaft
mitnehmen,
dass
man
bei
einem
ALI
durch
sinnblindes
Herumschrauben am PEEP außer möglicher Inkaufnahme einer Hypotension und dem dann
allfälligen prärenalen Nierenversagen wohl nichts gewinnt.
So richtig interessiert wäre man lebenspraktisch an der Klärung der Frage, wie man denn
nun den PEEP messen soll – da gibt es inzwischen 4-6 alternative Methoden –, und ob man
besser dem best-PEEP- oder dem optimum-PEEP-Konzept bei der Anpassung an die
Oxigenierung von so kritischen Patienten folgen sollte. Ausgerechnet diese Information
geben die drei analysierten Studien aber nicht her, weil die Erfassung nicht vorgegeben war.
Wenn das Thema der PEEP-Messung sich eines Tages als relevant herausstellen sollte, so
wie manche vermuten, dann steht die vorgelegte Metaanalyse auf wackligen Füßen.
Lesenswert ist der umfängliche Artikel vor allem, wenn man lernen will, welche Kriterien an
die Erstellung einer aussagefähigen Metaanalyse anzulegen sind. Das ist schon alles sehr
überzeugend dargestellt und gut gemacht.
Die Metaanalyse enthält noch eine indirekte sehr wichtige Botschaft, nämlich einen
Tiefschlag für die intensivmedizinische Forschung am Patienten: wenn man tragfähige
Ergebnisse bezüglich des Einflusses von Beatmungsparametern erhalten will, braucht man
gar nicht anzufangen mit weniger als 2000 Patienten. Kein Wunder also, dass die letzten
Studien zur PEEP-Frage (Alveoli, Lovs, Express, Epvent; 2004, 2008) zu keinem Ergebnis
kamen wegen hoffnungslos zu niedriger statistischer Power (was deren Hypothesen wieder
interessanter macht).
Diese PEEP-Story ist also noch längst nicht am Ende. (W. Müllges)
Cognitive improvement during continuous sedation in critically ill, awake and
responsive patients, the Acute Neurological ICU Sedation Trial (ANIST)
(Mirski MA, Lewin JJ 3rd, Ledroux S et al.)
In: Intensive Care Med 2010; 36: 1505-1513
Bewertung: ***
Zielstellung: Bei Intensivpatienten ist häufig eine anxiolytische und sedierende Therapie
notwendig.
Die
meisten
eingesetzten
Medikamente
führen
zu
einer
deutlichen
Vigilanzminderung und kognitiven Einschränkung. Dexmedetomidin ist ein dem Clonidin
ähnlicher Alpha2-Rezeptor-Agonist, der zwar zu einer gewünschten Sedierung führt, den
Patienten aber erweckbar belässt. In der vorliegenden Studie wurde der Effekt von
38
Dexmedetomidin mit dem von Propfol im Hinblick auf den Erhalt kognitiver Funktion bei
Intensivpatienten untersucht.
Design: Es handelt sich um eine monozentrische, doppel-blinde, prospektive, randomisierte
Studie mit insgesamt 30 beatmeten Patienten. Davon hatten 18 Patienten eine kritische
ZNS-Läsion (z. B. Hirnblutung, Hirninfarkt, Hirntumor, SHT). Neben einer Analgesie mit
Fentanyl erhielten die Patienten in einem Crossover-Design entweder Dexmedetomidin oder
Propofol, wobei die Dosierung so titriert wurde, dass die Patienten möglichst ruhig, dabei
aber wach und kooperativ waren. Unter der jeweiligen Behandlung wurde verblindet die
kognitive Leistungsfähigkeit mittels der validierten Testbatterie ACE (Adapted Cognitive
Exam) untersucht. Zusätzlich erfolgte die Erfassung einer möglichen deliranten Symptomatik
mittels CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the ICU).
Wichtige Resultate: Auf der 100-Punkte-Skala des ACE schnitten die Patienten unter
Dexmedetomidin um 19,2 Punkte besser ab als unter Propofol (CI: 12,3 – 26,1; p < 0.001).
Dabei schien es keinen Unterschied zu machen, ob eine ZNS-Läsion vorlag oder nicht.
Sowohl unter Dexmedetomidin als auch unter Propofol kam es in jeweils einem Fall zu einer
deliranten Symptomatik. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten nicht auf, allerdings führte
Dexmedetomidin bei einigen Patienten zu einer moderaten Bradykardie.
Schlussfolgerung: Bei beatmeten Patienten mit und ohne kritische Hirnläsion führt die
Sedierung mit Dexmedetomidin im Vergleich zu Propofol bei ausreichender Sedierung zu
einem weitgehenden Erhalt der kognitiven Funktion.
Kommentar: Wichtiger Aspekt in der Behandlung neurologischer Intensivpatienten ist die
Anxiolyse und Analgesie. Gleichzeitig sollte aber eine neurologische Beurteilbarkeit
möglichst erhalten bleiben. Hier können Alpha2-Rezeptor-Agonisten einen wichtigen Beitrag
leisten. Ein Vorteil von Dexmedetomidin gegenüber Benzodiazepinen in Bezug auf den
Erhalt der Kontaktfähigkeit konnte bereits in früheren Studien gezeigt werden.
Die vorliegende Studie bestätigt trotz der sehr niedrigen Fallzahl von n=30 diesen Vorteil von
Dexmedetomidin nun auch im Vergleich mit Propofol. Unter Berücksichtigung des
Wirkungsprofils von Propofol ist diese Ergebnis nicht wirklich überraschend. Es erhöht aber
die Evidenz für einen relevanten Nutzen von Dexmedetomidin in der differenzierten
Analgosedierung von Intensivpatienten mit und ohne zerebrale Schädigung.
Zukünftige Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven müssen zeigen, ob die
Patienten von der verbesserten kognitiven Funktion unter Dexmedetomidin auch mittel- und
langfristig profitieren, z. B. im Hinblick auf die Dauer der Beatmung bzw. des
39
Intensivaufenthaltes oder der späteren funktionellen Unabhängigkeit. Darüber hinaus muss
noch geklärt werden, inwieweit die beobachtete Bradykardieneigung unter Dexmedetomidin
die Prognose negativ beeinflussen kann.
Dexmedetomidin ist aktuell in Deutschland noch nicht zugelassen. Allerdings gibt es eine
Stellungnahme der EMA (European Medicines Agency) von Juli 2011, die die Zulassung
empfiehlt. (T. Pfefferkorn)
Early vs Late Tracheotomy for Prevention of Pneumonia in Mechanically Ventilated
Adult ICU Patients. A Randomized Controlled Trial
(Terragni PP, Antonelli M, Fumagalli R, et al.)
In: JAMA 2010;303:1483-1489
Bewertung: ****
Zielstellung: Der optimale Zeitpunkt für eine Tracheotomie ist seit langem umstritten.
Theoretische Überlegungen sprechen für eine frühe Tracheotomie innerhalb der ersten
Beatmungswoche. Einige Arbeiten zeigten bei früher Tracheotomie eine geringere Rate an
Ventilator-assoziierter Pneumonie. Der Nutzen der Frühtracheotomie ist bisher jedoch nicht
sicher bewiesen.
Design: Diese randomisierte, kontrollierte klinische Studie bei 600 Patienten wurde an 12
Zentren in Italien von 2004 bis 2008 durchgeführt. Wesentliche Einschlusskriterien waren
Beatmung >24 Stunden, keine Pneumonie bei Einschluss, ein SAPS II Score zwischen 35
und 65, sowie ein SOFA Score ≥5. 48 Stunden nach Studieneinschluss wurden die
Patienten, die sich im Verlauf nicht verbessert hatten und weiterhin eine Beatmung
benötigten, in die Gruppen „Frühe Tracheotomie“ (Tracheotomie sechs bis acht Tage nach
Beginn der Beatmung) oder „Späte Tracheotomie“ (Tracheotomie nach 13-15 Tagen)
randomisiert. Der primäre Zielpunkt war Ventilator-assoziierte Pneumonie nach 28 Tagen.
Sekundäre Zielpunkte waren die Zahl der beatmungsfreien Tage, die Zahl der
Behandlungstage außerhalb der Intensivstation und die Mortalität, jeweils nach 28 Tagen.
Wichtige Resultate: 209 Patienten wurden in die Gruppe „Frühe Tracheotomie“, 210
Patienten in die Gruppe „Späte Tracheotomie“ randomisiert. Die „frühe“ Tracheotomie wurde
bei 149 Patienten im Mittel nach 7 Tagen, die „späte“ Tracheotomie bei 119 Patienten im
Mittel nach 14 Tagen durchgeführt. Die Charakteristika der beiden Gruppen bei Einschluss
40
waren vergleichbar. Der mittlere SAPS Score betrug 51 bzw. 50, der mittlere SOFA Score in
beiden Gruppen 10 Punkte. Die Indikation für die Beatmung war bei 40% bzw. 36% eine
medizinische Erkrankung, bei 49% bzw. 55% chirurgisch und bei 11% bzw. 9% Trauma. Die
Tracheotomien
erfolgten
bedside
als
Dilatationstracheotomien.
Die
Anzahl
von
Komplikationen der Tracheotomie war in beiden Gruppen gleich hoch (jeweils 39%). Der
primäre Endpunkt war nicht unterschiedlich: Nach 28 Tagen hatten 30 (14%) Patienten der
„frühen“ Tracheotomiegruppe und 44 (21%) Patienten der „späten“ Tracheotomiegruppe eine
Ventilator-assoziierte Pneumonie entwickelt (p=0.07). Die Zahl der beatmungsfreien (11 vs.
6, p=0.02) und der „ICU-freien“ Tage sowie die Inzidenz erfolgreichen Weanings (77% vs.
68%, p=0.002) war in der Gruppe der „frühen“ Tracheotomie höher. Die Überlebensrate nach
28 Tagen war nicht unterschiedlich (74% vs. 69%, p=0.25). Auch die Zahl der von der
Intensivstation nach 28 Tage entlassenen Patienten war vergleichbar (48% vs. 39%,
p=0.03), ebenso wie die Überlebensrate nach einem Jahr (50% vs. 43%, p=0.25).
Schlussfolgerung: Die frühe Tracheotomie verringert im Vergleich zur späten Tracheotomie
nicht die Rate an Ventilator-assoziierter Pneumonie.
Kommentar: Nach der breiten Einführung der Dilatationstracheotomie ist die Tracheotomie
eine leicht verfügbare, vergleichsweise unkomplizierte und häufig durchgeführte Intervention
in der Intensivmedizin geworden. In der gegenwärtigen Praxis werden Indikation und
Zeitpunkt der Tracheotomie jedoch sehr unterschiedlich gehandhabt (Crit Care Med
2006;34:2919ff). Einigkeit besteht weitgehend, dass die Tracheotomie nach der zweiten bis
dritten Beatmungswoche Vorteile gegenüber der translaryngealen Intubation bietet.
Zugunsten der Frühtracheotomie innerhalb der ersten Beatmungswoche wird hauptsächlich
angeführt, dass hierdurch das Risiko der Ventilator-assoziierten Pneumonie und die Zahl der
Beatmungstage verringert werden könne. Diese Hypothese war von einer früheren klinischen
Studie unterstützt worden (Crit Care Med 2004;32:1689ff). Eine Metaanalyse der bisherigen
Arbeiten aus dem Jahr 2005 fand allerdings zwar gewisse positive Aspekte einer
Frühintertracheotomie (geringere Beatmungsdauer und Intensivstationsbehandlung), jedoch
keine Vorteile für die Gesamtprognose (BMJ 2005;330:1243).
Die im Vergleich mit früheren Studien zu diesem Thema größte und methodisch
hochwertigste Studie von Terragni et al. zieht einen vorläufigen Schlussstrich unter die alte
Debatte über den Nutzen einer Frühintubation innerhalb der ersten Woche nach Beginn
einer Beatmung gegenüber der Tracheotomie nach zwei Wochen. Die Frühtracheotomie
führt nicht zu einer Reduktion der nosokomialen Pneumonie. Die Zahl der beatmungsfreien
Tage wurde mit der Frühintubation reduziert, dies wirkte sich jedoch weder auf die Rate von
Ventilator-assoziierter Pneuonmie noch auf die Zahl der Behandlungstage in der
41
Intensivstation oder die Mortalität aus. Dagegen erhalten bei der Frühtracheotomie
zahlreiche Patienten – unnötigerweise - eine Tracheotomie, denen dieser Eingriff bei einem
abwartenden Vorgehen erspart bliebe. Aufgrund der beträchtlichen Komplikationsrate der
Tracheotomie
(in
der
vorliegenden
Studie
39%)
ist
die
Frühtracheotomie
als
Routinemaßnahme daher nicht empfehlenswert.
Im Einzelfall kann es aber durchaus Gesichtspunkte für eine Frühintervention geben, die in
der Studie von Terragni et al. nicht erfasst wurden: Manche Patienten tolerieren den
translaryngealen Tubus nicht und benötigen alleine zur Tubustoleranz hohe Dosen an
Sedativa. Bei einzelnen Patienten ist ein möglichst geringer Atemwiderstand wünschenswert,
was durch die Tracheotomie begünstigt werden kann. Bei einigen Patienten (z.B. mit
Hirnstammläsionen) kann mit großer Sicherheit vorausgesagt werden, dass auf jeden Fall
eine Tracheotomie notwendig werden wird. Somit kann es in besonderen Situationen
durchaus Argumente für eine Frühtracheotomie geben.
Spekulativ bleibt, ob vielleicht speziell bei neurologischen Patienten eine Frühtracheotomie
Vorteile bietet, die in einem gemischten Patientengut nicht ersichtlich werden. Prinzipiell ist
die Tracheotomierate bei neurologisch erkrankten Patienten im Vergleich mit anderen
Intensivpatienten am höchsten (Crit Care Med 2011;39:1482ff). In den bisherigen klinischen
Studien wurde dieser Gesichtspunkt nicht adressiert. Ein weiteres theoretisches Argument
für die Frühintubation speziell in der Neurologischen Intensivmedizin könnte auch sein, dass
die Kompetenz im Umgang mit Tubuskomplikationen in neurologischen Intensiveinheiten
möglicherweise geringer ist als in anästhesiologisch geführten Intensivstationen, was eine
frühe Tracheotomie als sichererer Beatmungszugang zumindest bei Problempatienten
attraktiver erscheinen lassen könnte.
In Verbindung mit den Ergebnissen früherer Studien und Metaanalysen belegt die Studie von
Terragni et al., dass die Frühintubation als Routinemaßnahme weder die Rate an Ventilatorassoziierter Pneumonie noch das Outcome beatmeter Patienten verbessert. In der
Intensivmedizin ist Zuwarten manchmal eine nützliche Strategie. (S. Schwarz)
42
Adverse drug events in intensive care units: risk factors, impact, and the role of team
care.
(Kane-Gill SL, Jacobi J, Rothschild JM)
In: Crit Care Med. 2010;38(6 Suppl):S83-9
Bewertung: **
Zusammenfassung:
Die Arbeitsgruppe aus Boston hat in den letzten Jahren eine Reihe
von Arbeiten über die Arzneimittelsicherheit und mögliche Arzneimittelinteraktionen
veröffentlicht. In der hier vorliegenden Arbeit wird eine Übersicht über mögliche Probleme
und Risiken der Pharmakotherapie im Rahmen der Intensivmedizin gegeben. Die Arbeit geht
nicht auf die neurologischen Probleme gesondert ein. Wesentliche Punkte sind dabei:
1) Fehler in der Medikation sind häufig und kommen im Median in 106/1000
Patiententage vor. Dabei hängt die Fehlerrate davon ab, ob man sich auf gemeldete
Fehler (1,2/1000) oder durch Analyse der Verschreibungen (wobei auch mehr als 1
Fehler pro Verschreibung gezählt wurde) (947/1000) bezieht.
2) Diese Fehler in der Medikation führen zu ADE (adverse drug events) in 0,6-29% der
Fälle (Pädiatrische bzw. kardiologische Intensivmedizin).
3) Es werden diese Medikamentennebenwirkungen in vermeidbare und nichtvermeidbare unterschieden. Ein Beispiel für eine nicht vermeidbare NW ist eine
Blutung unter einer indizierten und auch korrekt durchgeführten Antikoagulation.
Wobei die Autoren ausführen, dass gerade unter den Bedingungen einer
Intensivstation diese Unterscheidung im Einzelfall schwierig sein kann.
4) 4) Die raten von ADEs sind auf ICUs höher, wenn man aber für die Anzahl der
verabreichten Medikamente korrigiert, ergibt sich keine höhere Rate verglichen zu
Normalstationen.
5) Die häufigste Ursache für ADEs sind kardiologische, sedierende Medikamente sowie
die Antiinfektiva. Häufigste Einzelmedikamente sind Norepinephrin, Insulin und
Morphin,
gefolgt
von
Lorazepam,
Digoxin,
Heparin,
Epinephrin
sowie
Dopamin/Dobutamin. Aber auch eine falsche Dosierung von Elektrolyten kommt in
6% der Patienten vor.
6) Einen weiteren Einfluss hat die personelle Ausstattung. Auf Intensivstationen mit
einer ständigen ärztlichen Betreuung und Intensiv-Pflegepersonal kommt es seltener
zu ADEs. Ein weitere Einflussgröße ist aber auch das Alter der Patienten (>65Jahre
↑, Odds-ratio 2.6) und die Schwere der Grunderkrankung (organ failure score of >2 ↑;
Odds ratio 3.9).
43
7) Diese ADEs sollen die 4-6 häufigste Ursache für Tod in den USA sein.
Darüberhinaus führen ADEs zu einer Verlängerung des Intensivaufenthaltes mit
zusätzlichen Kosten von ca. 9000$ pro ADE.
Strategien zur Prävention solcher verhinderbarer ADEs sind die Bildung von
Intensivteams mit entsprechendem Fachpersonal, Einbeziehung eines klinischen
Pharmakologen/Pharmazeuten
Manager,
und auch technische Weiterentwicklungen wie „Fluid-
BAR-CODE-Leser
zur
Eingabe
und
Computerprogrammem
zur
Interaktionsabschätzung.
Kommentar: Medikamenteninteraktionen und Medikamenten-bedingte Nebenwirkungen
sind jedem Arzt bekannt und stellen insbesondere auf Intensivstationen ein häufiges
Problem dar. Es ist auch jedem Arzt auf einer Intensivstation geläufig, dass
schwerstkranke und alte Patienten ein hohes Risiko haben Nebenwirkungen zu zeigen
(Sedierungsüberhang, Nierenfunktion, Flüssigkeitseinlagerung usw.). Insoweit werden in
dieser Arbeit keine wirklich neuen Erkenntnisse mitgeteilt. Auch weiß jeder praktisch
klinisch tätige Arzt, dass ein funktionierendes Team durch die mehrfache Kontrolle jeder
Verordnung und Tätigkeit hilft, Fehler zu erkennen und zu korrigieren. Sinnvoll ist es
sicherlich, sich Gedanken über den Begriff Fehler zu machen: Eine kurzfristige leichte
Hypoglykämie im Rahmen einer intensivierten Insulintherapie ist anders zu bewerten als
die versehentliche Gabe einer 10fach zu hohen Insulinbolusgabe. Oder ist eine initiale,
noch ohne Keimnachweis begonnene antibiotische Therapie, die sich im Verlauf als
wirkungslos zeigt, ein Medikationsfehler oder nicht. Leider wird diese Diskussion nur am
Rande geführt. Die Angaben zu den ökonomischen Kosten und der Häufigkeit von
Medikationsfehlern als Todesursache ist vor diesem Hintergrund zweifelhaft und
möglicherweise
auch
aus
Eigeninteresse
geführt,
um
die
Wichtigkeit
eigener
Forschungstätigkeit zu unterstreichen. Sinnvoller wäre es, klare Aussagen zu machen,
wie Fehler reduziert werden könnten, z.B. obligate Überprüfung der Anordnung von
einem zweiten Fachkollegen und der Einstellung der Perfusoren und Infusomaten durch
eine zweite Person usw..
Letztlich
bleibt
der
Verdienst
der
Arbeit,
erneut
auf
die
Problematik
der
pharmakologischen Nebenwirkungen auf Intensivstationen hingewiesen zu haben. Leider
geht der Artikel aber auch darüber nicht hinaus. (A. Straube)
44
2. Neurologische Intensivmedizin
Resuscitating the heart but losing the brain: brain atrophy in the aftermath of cardiac
arrest
(Horstmann A, Frisch S, Jentzsch RT, et al.)
In: Neurology 2010;74:306-312
Bewertung: ****
Zielstellung:
Ziel dieser Arbeit aus Leipzig war es, mittels objektiver morphometrischer
Methoden das Ausmaß der Hirnatrophie im cMRT von Patienten mit kognitiven Defiziten
(insbesondere Gedächtnis- und Antriebsstörungen) nach globaler zerebraler Ischämie
(„hypoxische Hirnschädigung“) in Folge Herz-Kreislaufstillstand hirnregionsspezifisch im
Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe zu messen und mit den klinischen
neuropsychologischen Befunden zu korrelieren.
Design: Es handelt sich um eine (retrospektive) Fall-Kontroll-Studie an 12 Patienten mit
kognitiven Defiziten nach Herz-Kreislauf-Stillstand sowie 12 alters- und geschlechts„gematchten“ gesunden Kontrollen. Es wurden Patienten ausgewählt, die sich in einem
„chronischen“ Stadium nach der globalen zerebralen Ischämie befinden sollen. Patienten
und Kontrollen erhielten in einem Zeitraum von 4-62 (durchschnittlich nach 15) Monaten
nach dem Ischämie-Ereignis ein 3-Tesla cMRT, das mittels Voxel-basierter Morphometrie
(VBM) automatisiert ausgewertet wurde. Parallel hierzu wurden die Ischämie-Patienten
neuropsychologisch evaluiert im Hinblick auf die Domänen Gedächtnis und Antrieb. Diese
Ergebnisse wurden kategorisiert und mit den VBM-Ergebnissen korreliert. Die Kontrollen
wurden nicht neuropsychologisch untersucht.
Wichtige Resultate:
Die Patienten wiesen in multiplen Hirnregionen ein geringeres
Volumen der grauen Substanz auf, als die gematchten Kontrollen. Die von dieser Atrophie
besonders betroffenen Areale waren u.a. der anteriore dorsomediale Thalamus beidseits,
das linke mediale Pulvinar, posteriore Anteile des linken Hippocampus, die Inselrinde
beidseits sowie mittelliniennahe Cortexareale, wie z.B Precuneus, der cinguläre und der
retrospleniale Cortex. Letztlich fanden sich signifikante Unterschiede in allen Hirnlappen. Das
Hirnvolumen der weißen Substanz war hingegen nicht unterschiedlich.
Das Ausmaß der Atrophie im Precuneus und retrosplenialen Cortex korrelierte mit der
Schwere der Gedächtnisstörungen, das in Teilen des cingulären Cortex und dorsomedialen
45
Thalamus sowohl mit Gedächtnisstörungen wie auch mit einer Antriebsstörung. Generell
waren
mehr
Hirnregionen
mit
einer
Gedächtnisstörung
assoziiert
als
mit
einer
Antriebsminderung.
Schlussfolgerung:
morphometrischen
Die Autoren schlussfolgern, dass sie mit möglichst objektiven
Methoden
eine
neue
Datenbasis
für
das
Verständnis
der
neuropathologischen Auswirkungen eines überlebten Herz-Kreislaufstillstandes geschaffen
haben. Die beobachteten hirnregionsspezifischen Volumenminderungen der grauen
Substanz insbesondere in Teilen des limbischen Systems würden prinzipiell gut mit den
beobachteten typischen Gedächtnisstörungen bzw. amnestischen Syndromen der LangzeitÜberlebenden vereinbar sein. Auch die häufig bestehenden Antriebsstörungen seien gut
durch das diffuse Schädigungsmuster erklärt.
Kommentar:
Die
Autoren
haben
tatsächlich
mittels
unvoreingenommener
Bildverarbeitungsmethoden einen neue Datenbasis über Ausmaß und Verteilung von
Hirnvolumenminderungen
geschaffen
für
eine
große,
relevante
und
klinisch
oft
herausfordernde Patientengruppe mit neuropsychologischen Defiziten nach überlebtem
Herz-Kreislaufstillstand.
Zur den methodischen Stärken der Studie gehört insbesondere die hochwertige 3-T-MRTUntersuchung und die verwendete automatisierte morphometrische Auswertung der
Datensätze. Gleichzeitig weist die Arbeit methodische Schwächen auf und hierbei
insbesondere das retrospektive Fall-Kontroll-Studiendesign. Hierdurch bedingt, fanden
gerade die MRT-Untersuchungen zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten nach dem erlittenen
Herz-Kreislaufstillstand statt. Die Spannbreite der Latenz bis zur Untersuchung betrug von
minimal 4 bis zu maximal 62 Monaten, so dass es sich nicht um eine homogene
Patientengruppe handelte. Zusätzlich sind die klinischen Daten der Patienten bedingt durch
das retrospektive Design nicht vollständig, z.B. die Dauer eines evtl. Komas. Dass sich
dennoch in der statistischen Auswertung viele Hirnregionen mit einer deutlichen Atrophie der
grauen Substanz im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten, spricht angesichts der
inhomogenen zeitlichen Untersuchungsbedingungen für die Robustheit der Befunde. Es ist
anzunehmen, dass die Unterschiede noch deutlicher geworden wären, wenn insgesamt eher
ein späteres homogeneres Untersuchungsdatum gewählt worden wäre. Eine wichtige
klinische Anmerkung in diesem Zusammenhang ist, dass man angesichts neuerer
prospektiver Outcomedaten für diese Patientengruppe nicht mehr argumentieren sollte, dass
sich Patienten bereits 3 Monate nach dem Ereignis in einem stabilen chronischen Zustand
mit nur noch wenig Verbesserungschancen befinden würden. Wir wissen mittlerweile, dass
46
sich auch noch viel später klinisch sehr relevante Verbesserungen des neurologischen
Befundes ergeben können (vgl. Estraneo et al. Neurology 2010;75(3):239-45).
Eine
weitere
Stärke
der
Arbeit
ist
die
Korrelation
der
Bildgebungsdaten
mit
neuropsychologischen Befunden. Die Autoren konnten nachweisen, dass insbesondere Teile
des limbischen Systems atroph im Vergleich zur Kontrollgruppe sind und dass das Ausmaß
dieser Volumenminderung mit pathologischen neuropsychologischen Testergebnissen der
Gedächtnisleistung korreliert. Diese Verknüpfung suggeriert eine klinische Relevanz der
MRT-Befunde und stellt eine Plausibilitätskontrolle der Daten dar. Eine weitere methodische
Schwäche ist in diesem Zusammenhang allerdings, dass die Kontrollgruppe nicht
neuropsychologisch untersucht sondern automatisch mit Normalbefunden bewertet wurde.
Die Studie liefert eine objektive Beschreibung anhand von in-vivo-Befunden der für diese
Erkrankung bereits aus postmortem-Untersuchungen bekannten relativen neuronalen
selektiven Vulnerabilität für die globale zerebrale Ischämie. Es ist nicht verwunderlich, dass
durch diesen globalen Schädigungsmechanismus eine diffuse Hirnschädigung resultiert.
Dass diese jedoch regional sehr unterschiedlich ausfällt ist bemerkenswert. Gleichermaßen
ist es plausibel, dass hiervon klinisch insbesondere Funktionen wie das Gedächtnis betroffen
sind, die eben ein intaktes umfangreiches und ausgedehntes neuronales Netzwerk erfordern.
Die Autoren diskutieren, dass der höhere zerebrale Blutfluss im sogenannten Default-ModeNetwork, das ebenfalls von der Atrophie betroffen zu sein scheint, ein Grund für die
Vulnerabilität dieses Netzwerkes sein könnte, da es eben offensichtlich auf eine höhere Blutund Sauerstoffversorgung angewiesen ist. Dies ist ein interessanter Aspekt, der sicher in
weiteren Untersuchungen auch gerade bei schwerer betroffenen Überlebenden mit
ausgeprägten Bewusstseinsstörungen (z.B. Vegetative oder Minimal Conscious State)
überprüft werden sollte.
Die klinische Relevanz der Arbeit liegt darin, dass man nun auch bei entsprechenden
Patienten
mit
neuropsychologischen
Defiziten
nach
Herz-Kreislaufstillstand
trotz
augenscheinlich „normalen“ MRT-Befunden in der „chronischen“ Phase, weiß, dass subtilere
strukturelle Hirnläsionen durchaus wahrscheinlich sind. Eine therapeutische Konsequenz für
den Einzelfall ergibt sich hieraus nicht. (A. Bender)
47
Aetiological differences in neuroanatomy of the vegetative state: insights from
diffusion tensor imaging and functional implications
(Newcombe VF, Williams GB, Scoffings D, et al.)
In: JNNP 2010;81:552-561
Bewertung: ****
Zielstellung: Die Studie von mehreren Arbeitsgruppen aus Cambridge verwendete MRTDiffusions-Tensor-Bildgebung (DTI), um Ausmaß und Verteilungsmuster von Schäden der
weißen Hirnsubstanz bei schwerst-betroffenen Patienten zu quantifizieren, die nach SchädelHirn-Trauma (SHT) oder nach ischämisch-hypoxischer Hirnschädigung in einem „Vegetative
State“ (VS, Wachkoma) verblieben sind. Die Bildgebungsdaten sollten zudem korreliert
werden mit klinischen Befunden (Komaskala) sowie funktionellen MRT-Bildgebungsdaten.
Design: Die Studie verglich 12 Patienten im Wachkoma (7 Patienten nach SHT und 5
Patienten mit ischämisch-hypoxischer Hirnschädigung) mit 32 gleichaltrigen, gesunden
Kontrollen. Die Datensätze für die Studiendurchführung wurden aus einer schon für andere
Projekte verwendeten Datenbank retrospektiv identifiziert. Somit handelt es sich am ehesten
um eine Fall-Kontroll-Studie. Haupteinschlusskriterium war neben dem Vorliegen eines VS
eine gute Bildqualität der DTI-Sequenzen. Die Diagnose des VS erfolgte gemäß der
international
anerkannten
Coma
Recovery
Scale
-
Revised
(CRS-R).
Die
Gesamtsummenwerte der CRS-R reichten von minimal 5 bis maximal 9 Punkten. Die Latenz
zwischen Schädigungsereignis und Zeitpunkt der MRT-Untersuchung betrug zwischen 3 und
50 Monaten. Für die DTI-Auswertung wurden manuell „Regions of Interest“ (ROI) in Pons,
Mittelhirn, Thalamus, Corpus callosum und dem supratentoriellen Marklager und Cortex
definiert. Wackelartefakte und konkurrierende strukturelle Hirnläsionen wurden manuell
bewertet und ggf. von der Analyse ausgeschlossen. Die „normalen“ strukturellen MRTSequenzen wurden von erfahrenen Neuroradiologen qualitativ befundet. Zusätzlich zur
Diffusionsbildgebung
wurde
ein
funktionelles-MRT-Paradigma
mit
auditiven
Stimulationsreizen verwendet. Die entsprechende Antwort auf diese Reize wurde
kategorisiert mittels einer Vierpunkt-Skala, die von keiner kortikalen Antwort bis hin zur
möglichen Spracherkennung reicht. Aufgrund der geringen Fallzahl der Patientengruppe
wurden nicht-parametrische Tests für die statistische Auswertung verwendet. Weder
zwischen den beiden Patientengruppen (Hypoxie vs. SHT) noch zwischen Patienten und
Kontrollen bestanden Unterschiede bezüglich Lebensalter oder Latenz der MRTUntersuchung.
48
Wichtige Resultate: Ein erstes wichtiges Ergebnis der Studie ist, dass die quantitative DTIAuswertung sensitiver für das Aufdecken von Läsionen in den entsprechenden ROIs war als
die qualitative MRT-Befundung. Während z.B. bei SHT-Patienten nur in 14% der Fälle eine
Läsion im supratentoriellen Marklager qualitativ beschrieben wurde, war dies mit
quantitativen DTI-Daten bei jedem Patienten der Fall (100%). Im supratentoriellen Marklager
und dem Corpus callosum gab es mehr Hinweise für eine Schädigung der weißen Substanz
(niedrigere fraktionierte Anisotropie (FA)-Werte, höhere ADC-Werte) als bei den Kontrollen,
jedoch keine Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen. In Mittelhirn und Pons
wiesen die SHT-Patienten pathologischere FA- und ADC-Werte als Hinweise für einen
stärkeren Verlust von Nervenfasern auf als die Hypoxie-Patienten, die sich hier nicht von den
Kontrollen unterschieden.
Die Korrelationsanalyse erbrachte einen Hinweis dafür, dass Patienten mit geringeren
suprantentoriellen
FA-
bzw.
ADC-Auffälligkeiten,
also
mit
weniger
Indizien
für
Nervenfaserschädigungen, im fMRT-Paradigma eine bessere Antwort auf die auditiven
Stimuli, also mehr Hinweise für eine bewusste Reizverarbeitung boten. Auch für den CRS-RSummenwert zeigte sich eine Korrelation mit den DTI-Daten: Je mehr Punkte die Patienten
auf dieser Skala erreichten (in Richtung hin auf Wiedererlangen des Bewusstseins), desto
geringere DTI-Auffälligkeiten wiesen sie auf.
Schlussfolgerung: Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass MRT-DTIBildgebung bei Patienten im Wachkoma eine höhere Sensitivität für das Erkennen von
Läsionen bzw. Auffälligkeiten hat als die konventionelle MRT-Diagnostik. In der Konsequenz
sprechen sie sich für eine umfangreiche multimodale Bildgebung bei der Beurteilung
entsprechender Patienten aus, die neben konventionellem MRT und fMRT auch DTIAuswertungen zur Beurteilung der Konnektivität der neuronalen Netzwerke umfassen
könnte. Die Analyse von Veränderungen im Bereich der zentralen Nervenfaserbahnen
mittels DTI könnte ein Baustein in der Interpretation von unresponsiven WachkomaPatienten sein. Die Autoren vermuten, dass die Analyse von DTI-Daten zudem bei der
Planung zukünftiger Therapiestudien hilfreich sein könnte, denn sie könnte helfen Patienten
je nach Ausmaß und Verteilungsmuster der Läsionen der weißen Substanz zu stratifizieren
und mögliche Therapie-Responder zu identifizieren.
Kommentar: Diese Fall-Kontroll-Studie hat erstmals mittels DTI-Bildgebung WachkomaPatienten mit unterschiedlichen Schädigungs-Ätiologien verglichen. Im Vergleich zu
gleichaltrigen Kontrollen zeigten sich deutliche Veränderungen des supratentoriellen
Marklagers beider Patientengruppen (SHT und Hypoxie), jedoch zeigten sich nur bei den
49
SHT-Patienten auch signifikante DTI-Auffälligkeiten im Hirnstamm. Dieser Befund ist
durchaus klinisch plausibel, denn sowohl neuropathologische postmortem Studien wie auch
FDG-PET-Untersuchungen zeigen, dass der Hirnstamm bei Patienten mit hypoxischischämischer Hirnschädigung gerade nicht zu den besonders vulnerablen Regionen gehört.
Bemerkenswert ist die Korrelation der DTI-Befunde mit den Daten der auditiven fMRTUntersuchung. Diejenigen Patienten, die weniger Marklager- und Cortex-Auffälligkeiten in
der
DTI
aufwiesen,
haben
tendenziell
auch
mit
weitergehenden
kortikalen
Aktivierungsmustern im fMRT reagiert. Diese über den primären auditorischen Cortex
hinausgehende Aktivierung wurde bereits in einer früheren Publikation als Hinweis für eine
bewusstere Reizverarbeitung im Sinne von Sprachverständnis gewertet. Erstaunlich ist, dass
5 der 12 eingeschlossenen Patienten trotz der klinischen Diagnose des Wachkomas dieses
möglicherweise bewusstseinsnähere kortikale Verarbeitungsmuster aufwiesen.
Die methodische Hauptschwäche der Arbeit ist die sehr geringe Fallzahl - insbesondere bei
der Subgruppenanalyse der beiden Ätiologien (5 vs. 7 Patienten). Dieses Problem wird auch
von den Autoren thematisiert. Außerdem war die Patientengruppe auch unter dem
Gesichtspunkt des
zeitlichen
Abstandes
zwischen
Schädigungsereignis
und
MRT-
Untersuchung sehr inhomogen, da diese Latenz zwischen 3 Monaten und mehr als 4 Jahren
betrug.
Gerade
angesichts
Korrelationsanalyse
mit
den
der
kleinen
fMRT-Daten
Patientengruppe
gehofft,
dass
hätte
sich
die
man
bei
beiden
der
DTI-
Hauptbewertungskriterien, FA und ADC, gleichsinnig in Richtung einer geringeren
Schädigung verändern. Tatsächlich korrelierte jedoch jeweils nur einer dieser beiden
Parameter im Marklager bzw. Cortex mit den fMRT-Befunden. Die Autoren beschreiben auch
eine Korrelation der CRS-R-Komaskala- mit den DTI-Daten. Angesichts der Tatsache, dass
die Streubreite der erreichten CRS-R-Werte nur von 5 bis 9 reicht ist es fraglich, ob diese
Unterschiede und die Korrelation eine klinische Relevanz haben.
Insgesamt ist der Schlussfolgerung der Autoren zuzustimmen, dass die DTI-Untersuchung
auch gerade im Hinblick auf zukünftige Studien und die Patientenselektion für bestimmte
Therapieformen wichtige Erkenntnisse liefern könnte und weiterer Anwendung und
Überprüfung
in
diesem
Setting
bedarf.
Dass
SHT
und
ischämisch-hypoxische
Hirnschädigungen unterschiedliche Schädigungsmuster hervorrufen und sich klinischprognostisch unterscheiden, so wie es auch die DTI-Daten teilweise suggerieren, ist
hingegen bereits hinlänglich bekannt. (A. Bender)
50
Different assessment tools for intensive care unit delirium: Which score to use?
(Luetz A, Heymann A, Radtke FM et al.)
In: Critical Care Medicine 2010; 38(2):409-418
Bewertung: ****
Zielstellung:
Vergleich
der
Validität
und
Reliabilität
von
drei
verschiedenen,
in
richtlinienkonformer deutscher Übersetzung vorliegenden, standardisierten Messverfahren
für die Erkennung und das Monitoring des Delirs auf der Intensivstation.
Design:
Monozentrische
prospektive
Kohortenstudie
über
drei
Monate
auf
zwei
anästhesiologischen Intensivstationen (22 und 24 Betten) einer deutschen Universitätsklinik.
Eingeschlossen wurden 156 konsekutiv aufgenommene Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren
mit einem Mindestaufenthalt von 24 Stunden. Ab dem ersten postoperativen Tag erfolgte
täglich ein standardisiertes Delir-Screening in Form einer 3x 10 Minuten-Sequenz durch
geschultes Arzt- und Pflegepersonal. Dabei wurden die Confusion Assessment Method-ICU
(CAM-ICU), die Nursing Delirium Screening Scale (Nu-DESC) und der Delirium Detection
Score (DDS) unabhängig erhoben und mit der Einschätzung eines Delir-Experten anhand
Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric Diseases (DSM-IV) als Referenz verglichen.
Für die deskriptive Statistik wurden non-parametrische Verfahren und eine bi- und
multivariate Varianzanalyse verwendet.
Wichtige Resultate: Ein Delir trat bei 40% der eingeschlossenen Studienpatienten auf
(Einschätzung des Delir-Experten anhand DSM-IV-Kriterien). CAM-ICU und Nu-DESC
zeigten eine vergleichbare Sensitivität von 81% und 83%, wohingegen die Sensitivität des
DDS nur bei 30% lag. Die CAM-ICU war der Nu-DESC hinsichtlich Spezifität signifikant
überlegen (96 vs. 81%, p < .01), die Spezifität des DDS lag bei 91%. Die InterraterReliabilität erreichte für die CAM-ICU einen hervorragenden kappa-Wert von 0.89
(Übereinstimmungsstärke nach Landis und Koch: “almost perfect“ = fast vollkommen), für
DDS und Nu-DESC einen kappa–Wert von 0.79 bzw. 0.68 (Übereinstimmungsstärke:
“substantial“ = erheblich).
Schlussfolgerung: Die Autoren schlussfolgern, dass die Confusion Assessment MethodICU (CAM-ICU) die beste Validität für das Delir-Screening auf der Intensivstation aufweist.
Die Nursing Delirium Screening Scale (Nu-DESC) kann als ebenfalls valider und reliabler
51
Score alternativ eingesetzt werden. Vom Einsatz des Delirium Detection Scores (DDS) wird
aufgrund der Studienergebnisse abgeraten.
Kommentar: Je nach Patientenkollektiv entwickeln Intensivpatienten in bis zu 92% ein Delir.
Aufgrund der in zahlreichen Studien belegten erheblichen klinischen Bedeutung des Delirs
für Sterblichkeit, Behandlungsdauer und –kosten, sowie kognitive Langzeitstörungen des
Intensivpatienten sollte nach den Empfehlungen der S3-Leitlinie Analgesie, Sedierung und
Delir-Management in der Intensivmedizin bei jedem Patienten auf Intensivstation alle acht
Stunden ein Delir-Scoring durchgeführt werden. Hierzu wird der Einsatz einer validierten
Skala empfohlen. Inzwischen liegt eine Vielzahl validierter Screening-Instrumente vor,
richtlinienkonforme deutsche Übersetzungen existieren jedoch nur teilweise, aber immerhin
für die drei in der vorliegenden Studie eingesetzten Scores. Zum Studienzeitpunkt war leider
die inzwischen vorliegende deutsche Übersetzung der Intensive Care Delirium Screening
Checklist (ICDSC) noch nicht verfügbar, so dass dieser, neben der CAM-ICU im Alltag am
weitesten verbreitete Score nicht evaluiert wurde, was eine Limitation der Studie darstellt.
Der plakative Studientitel lässt erwarten, dass wir nach Studium der Arbeit endlich wüssten,
welcher denn nun der ultimative und einzige, im klinischen Alltag zu verwendende Score sei.
Erwartungsgemäß bleiben uns die Autoren diese Antwort letztlich schuldig. Mit Ausnahme
des DDS konnten alle in der hier vorgelegten Studie und den wenigen anderen
Vergleichsstudien getesteten Scores eine insgesamt gute und vergleichbare Validität unter
Beweis stellen. Dabei war die CAM-ICU der ICDSC hinsichtlich Sensitivität und dem
pflegebasierten Tool Nu-DESC hinsichtlich Spezifität leicht überlegen.
Die niedrigere Spezifität der Nu-DESC im Vergleich zur CAM-ICU führen die Autoren auf die
Tatsache zurück, dass mittels Nu-DESC vermehrt Patienten in der Prodromalphase des
Delirs erfasst werden, die (noch) nicht alle DSM-IV-Diagnosekriterien des Delirs erfüllen.
Diese - auch subsyndromales Delir (SSD) genannte - Prodromalphase kann mit den
Punkteskalen ICDSC und DDS erkannt werden, nicht jedoch mit der nur dichotomisierenden
CAM-ICU („Delir“/“kein Delir“). Die Erfassung des SSD erscheint im klinischen Alltag sinnvoll,
da sie die Chance für eine frühzeitige Delir-Prävention und Behandlung eröffnet. In der
vorliegenden Studie wurde von den Autoren ein SSD als Nu-DESC-Wert von 1 definiert und
als unabhängiger Risikofaktor, nicht nach Hause entlassen werden zu können, identifiziert.
Für
die
Auswahl
des
optimal
geeigneten
Screeningtools
spielen
Zeitaufwand,
Verständlichkeit und Eignung für die tägliche Delir-Erfassung im klinischen Alltag eine
wichtige Rolle. Und insbesondere diese Gesichtspunkte werden von den Autoren
erfreulicherweise zusätzlich zur „trockenen“ Statistik fundiert diskutiert: (1) Eignung im Alltag:
Im Gegensatz zu den anderen Delir-Tests erfordert die CAM-ICU für die Merkmale
„Aufmerksamkeitsstörung“ und „unorganisiertes Denken“ eine direkte Interaktion mit dem
52
Patienten. Dies kann bei Patienten mit Sepsis, Ödemen in den Händen oder Critical-IllnessNeuromyopathie Probleme bereiten. Eine Durchführung bei Patienten mit RASS -3
(Richmond Agitation Sedation Scale) war zudem entgegen der Empfehlung des CAM-ICUTrainings-Manuals nicht möglich. Die Einschätzung bei DDS, Nu-DESC und ICDSC kann
retrospektiv (zum Beispiel am Ende einer Schicht) erfolgen und erlaubt die dynamische
Integration von Beobachtungen aus dem gesamten Schichtzeitraum. (2) Zeitaufwand: Alle in
der Studie eingesetzten Screening-Instrumente konnten mit einem durchschnittlichen
Zeitaufwand von 2 Minuten pro Patient und Test durchgeführt werden. Dabei schätzte das
Screening-Team im Rahmen eines offenen Interviews die CAM-ICU aufgrund der hier
erforderlichen Patientenmitarbeit als am schwierigsten durchführbar ein. Entsprechend war
der
benötigte
Zeitaufwand
schlechter
kalkulierbar.
(3)
Verständlichkeit/Klarheit
der
Bewertungskriterien: Schwierigkeiten mit der Einschätzung und Graduierung einzelner Items
ergaben sich ausschließlich für Nu-DESC und DDS und korrelierten mit einer niedrigeren
Interrater-Reliabilität, während die CAM-ICU als ausgesprochen ergebnissicher empfunden
wurde.
Besondere Erwähnung verdient der von den Autoren entwickelte, optisch ansprechende
Diagnosealgorithmus mit integrierter, RASS-basierter Adaptation von Analgesie, Sedierung
und Respirator-Einstellung: Bei RASS ≤ -3 wird eine Überprüfung des Sedierungszieles und
falls möglich Reduktion der Sedierung, bei RASS ≥ 1 eine Überprüfung und Optimierung von
Analgesie und Ventilator-Einstellung empfohlen, in beiden Fällen erfolgt eine Reevaluation
nach 4h.
Was bleibt als Fazit? Die entscheidende Frage ist nicht „Welcher Score?“. Maßgeblich für die
Verbesserung der medizinischen Versorgung ist letztlich das systematische Delir-Screening
– zunächst unabhängig davon, welcher der Scores Verwendung findet. Durch Einbettung
des routinemäßigen Screenings in ein interprofessionelles Behandlungskonzept „Delir“
gelingt meist schon ohne spezifische Pharmakotherapie durch höhere Problemsensitivität
und pflegerische Maßnahmen eine Reduktion von Häufigkeit, Dauer und Schwere des Delirs
mit hierdurch verringertem Zeit- und Betreuungsaufwand für die Patienten. (W. Dietrich)
53
Continuous
administration
of
pyridostigmine
improves
immobilization-induces
neuromuscular weakness
(Frick CG, Helmig M, Martyn JAA, Blobner M, Fink H)
In: Crit Care Med 2010, 38 (3);922-927
Bewertung: ****
Zielstellung:
Das
hier
genutzte
tierexperimentelle
Paradigma
sollte
die
Therapiemöglichkeiten der Critical-illness-Neuromyopathie (CIN) untersuchen, da neben
inflammatorischen Faktoren auch die Immobilisierung von kritisch kranken Patienten zur
Pathogenese der CIN beiträgt. Der Effekt der kontinuierlichen Pyridostigmingabe auf
Muskelmasse,
Kontraktilität,
die
Pharmakodynamik
von
Atracurium
sowie
das
Expressionsniveau von Acethylcholinrezeptoren (AchR) wurde untersucht.
Design: Es handelt sich um eine kontrollierte, randomisierte, prospektive tierexperimentelle
Studie am Modell der Immobilistations-induzierten Muskelschwäche. Die Knie- und
Fußgelenke von N=40 männlichen Sprague-Dawley Ratten wurden auf einer Seite fixiert. Die
Tiere wurden dann in vier Behandlungsgruppen in Abhängigkeit von der Behandlungsgruppe
und der Behandlungsdauer randomisiert. Als intraindividuelle Kontrolle diente die nichtimmobilisierte Seite. Die Tiere erhielten entweder subkutan kontinuierlich Pyridostigmin
(15mgxkg-1xd-1) oder 0,9%NaCl-Lösung. Die Therapie erfolgte entweder über 7 oder über 14
Tage. Endpunkte dieser Untersuchung waren die Muskelmasse, die Muskelkontraktilität, die
Pharmakodynamik von Atracurium und das Expressionsniveau von AchR im M. tibialis. Die
Muskelkontraktilität wurde mittels Einzelstimulation und tetanischer Stimulation (100Hz)
bestimmt. Die Ergebnisse wurden intraindividuell und zwischen den Behandlungsgruppen
verglichen.
Wesentliche Resultate: Alle 40 Tiere konnten in die Analyse aufgenommen werden.
Die Immobilisierung führte bei allen Tieren zu einer Muskelatrophie, die jedoch an Tag 7
nicht so stark ausfiel, wenn die Tiere mit Pyridostigmin behandelt waren. Nach 14 Tagen gab
es keinen Therapieeffekt auf die Muskelmasse. Die Muskelkontraktilität der immobilisierten
Seite war nach 7 und 14 Tagen eingeschränkt. Die Therapie mit Pyridostigmin über 7 und 14
Tage verbesserte die Kontraktilität. Nach 14 Tagen Pyridostigmintherapie gab es keinen
Unterschied der Kontraktilität zwischen immobilisierter und nicht-immobilisierten Seite mehr.
Pyridostigmin reduzierte nach 7 und 14 Tagen die ED50 bzw. ED95 vom Atracurium. Die
Expression von AchR wurde durch die Immobilisation gesteigert. Die Rezeptordichte ist nach
54
7 Tagen Pyridostigmin im Vergleich mit der NaCl-Behandlungsgruppe signifikant reduziert.
Dieser Unterschied war für den Behandlungszeitraum von 14 Tage nicht mehr nachweisbar.
Schlussfolgerung: Die kontinuierliche Therapie mit Pyridostigmin konnte in diesem
Tiermodell der Immobilisations-induzierten Muskelschwäche die Kontraktilität nach 7 und 14
Tagen Behandlungsdauer verbessern. Die gesteigerte Expression von AchR und die daraus
resultierende Resistenz gegen über Atracurium wurden nur 7 Tage gehemmt.
Kommentar: Es handelt sich hierbei um eine interessante experimentelle Arbeit zur
Therapie der Critical-illness Neuromyopathie (CIN). Entsprechend des hier gewählten
Paradigmas der Immobilisation wurden ein Teilaspekt der Pathogenese der CIN und dessen
therapeutisches Ansprechen untersucht.
Positiv zu vermerken ist, dass die experimentelle Mortalität angegeben wurde. Leider wurde
keine Verblindung bei der Analyse vorgenommen, was zu einem Bias in der Auswertung
führen dürfte. Ein Vorteil dieses Modells ist die Tatsache, dass die Fixierung nur einer
Extremität
den
intraindividuellen
Vergleich
erlaubt.
Jedoch
ist
diese
Form
der
Immobilisierung nicht mit der eines kritisch kranken Patienten zu vergleichen und nicht auf
den klinischen Alltag zu übertragen. Ein weiterer Vorteil dieses Modells im Vergleich mit
anderen (u.a. Denervierungsmodell) liegt in der ungestörten Funktion der motorischen
Einheit.
Da die Immobilisierung nur ein Teilaspekt der Pathogenese der CIN ist, sollte der Effekt einer
cholinergen Therapie mit Pyridostigmin auf weitere pathogenetisch relevante Faktoren
(Inflammation, Blutzuckerstoffwechsel) vor einer klinischen Prüfung untersucht und
charakterisiert werden. Die multifaktorielle Genese der CIN führt entsprechend zu
Planungsschwierigkeiten einer Pilotstudie, da die für eine proof-of-concept Studie
notwendige homogene Patientenstruktur schwer zu erreichen sein sollte. Von Interesse wäre
dabei insbesondere der Sicherheitsaspekt, sind Acethylcholinesterasehemmer doch mit
einer Reihe von zum Teil relevanten insbesondere kardialen Nebenwirkungen bekannt. (H.
Harms)
55
Early somatosensory evoked potential grades in comatose traumatic brain injury
patients predict cognitive and functional outcome
(Houlden DA, Taylor AB, Feinstein A, Midha R, Bethune AJ, Stewart CP, Schwartz ML)
In: Crit Care Med 2010, 38: 167-174
Bewertung: ***
Zielstellung: Die Untersuchung von N. medianus evozierten somatosensiblen Potentialen
(Medianus-SEP) hat sich als sehr zuverlässiger prognostischer Marker bei Patienten mit
anoxischen Hirnschäden sowie bei Gefäßprozessen erwiesen. Bei anoxischen Hirnschäden
tritt eine einmalige globale Hirnschädigung auf, die die Hemisphären gleichmäßig schädigt.
Insoweit ist die anoxische Hirnschädigung ein besonders geeignetes Modell, um die
Aussagekraft von Medianus-SEP im Hinblick auf die Prognose zu untersuchen. Bei
umschriebenen ischämischen Läsionen oder Blutungen handelt es sich in aller Regel um
einseitige Hemisphärenprozesse, die ebenfalls einzeitig ablaufen. Auch hier haben sich
Medianus-SEP als prognostische Marker bewährt. Die Autoren haben nunmehr Patienten
nach Schädelhirntrauma untersucht. Hier ist das Schädigungsmuster grundsätzlich
vielfältiger und es ist deshalb nicht von vorneherein klar, dass die prognostischen Aussagen,
die
auf
anoxische
Krankheitsgruppe
Hirnschäden
zutreffen.
Die
und
Gefäßprozesse
Verfasser
haben
81
zutreffen,
komatöse
auch
in
Patienten
dieser
nach
Schädelhirntrauma untersucht.
Design: Es wurden 81 komatöse Patienten nach Schädelhirntrauma untersucht. Es wurden
Patienten ausgewählt, die keine Aufforderungen befolgt haben. Es sind keinerlei Angaben
über Diagnosesicherung, Ausmaß der Hemisphärenschädigung, Anteil von Patienten mit
bihemisphärischen Läsionen, Anzahl von Patienten mit Hirnstammbeteiligung erkennbar. Die
Patienten wurden an Tag 1, Tag 3 und Tag 7 mit Fünfkanal-Medianus-SEP untersucht.
Dabei wurde eine Ableitung vom Erbschen Punkt, von HWK2, in der Ableitung C3-Fpz, C3EP contralateral und C3/C4 vorgenommen. Die SEP-Befunde wurden ausgewertet nach
Latenz und Amplituden. Die Befunde wurden klassifiziert (Klasse 6 beidseits normal bis
Klasse 1 bilateral erloschen).
Als Outcome-Faktoren wurden gemessen: Glasgow Outcome Scale, Barthel-Index,
Rivermead Head Injury Follow-up Questionnaire, 28 Item General Help Questionnaire,
Attention Test. Die jeweiligen Messergebnisse wurden mit den Outcome-Maßen verglichen.
56
Wichtige Resultate: Die an Tag 1 untersuchten SEP zeigten eine signifikante Korrelation
mit GOS und Barthel-Index, die an Tag 3 untersuchten SEP zeigten ähnliche Ergebnisse,
während die an Tag 7 untersuchten SEP eine geringere Korrelation mit dem Outcome
aufwiesen.
Schlussfolgerung: Bei dieser Kohorte von 81 Patienten mit Schädelhirntrauma zeigten die
SEP insgesamt signifikante Korrelationen mit den Outcome-Maßen. Insgesamt waren die
SEP an Tag 3 mit der höchsten Korrelation im Outcome verknüpft. Auch für die Gruppe von
Patienten mit Schädelhirntrauma sind SEP für prognostische Aussagen verwertbar.
Kommentar: In dieser prospektiven Studie an einer relativ großen Zahl von Patienten im
Koma
nach
Schädelhirntrauma
fällt
auf,
dass
über
das
Ausmaß
des
primären
Schädelhirntraumas und dessen Lokalisation keine Aussagen getroffen werden. Es erstaunt,
dass keinerlei Bezug zu Kontusionslokalisation oder Größe genommen wird. Über Contrecoup-Läsionen ist ebenfalls keine Aussage gemacht. Es ist nicht erkennbar, wie die
Diagnose
des
Schädelhirntraumas
gesichert
wurde
und
wie
eine
etwaige
Hirnstammbeteiligung erfasst oder ausgeschlossen wurde. Bei den SEP-Untersuchungen
fällt auf, dass eine sehr aufwändige Fünfkanal-Ableitetechnik verwendet wurde, aus der
letztlich aber nur zwei Maße extrahiert wurden. Die Aussagen der Untersuchung wären mit
einer einfacheren Untersuchungsanordnung ebenso gut zu ermitteln gewesen. Die Einteilung
der Medianus-SEP in sechs Klassen führt zu einer erheblichen Aufsplitterung der Ergebnisse
und damit zu kleinen Gruppengrößen. Mehrere andere Untersuchungen an Patienten mit
nicht
traumatischen
Erkrankungen
kamen
mit
drei
SEP-Klassen
zu
gleichartigen
Ergebnissen. Es verwundert nicht, dass die SEP-Befunde an Tag 3 die höchste Korrelation
mit dem Outcome aufweisen. Das Hirnödem erreicht nach Trauma nach etwa 72 Stunden
seinen Höhepunkt, zu diesem Zeitpunkt ist die Hirnfunktionsstörung am stärksten
ausgeprägt. Daher ist es auch plausibel, dass die zu diesem Zeitpunkt gewonnenen
Ergebnisse den Nadir der Erkrankung widerspiegeln.
Die wesentliche Aussage der Studie geht in die gleiche Richtung wie die Untersuchungen an
Patienten mit nicht-traumatischen Läsionen (siehe Haupt & Pawlik (1998), Haupt et al
(2006), Su et al (2010), alle J. Clin. Neurophysiol.).
Eine erhebliche Schwäche der Arbeit ist in der völlig unzureichenden klinischen Definition
der
Patientenpopulation
zu
sehen.
Hier
ist
außer
dem
klinischen
Befund
der
Reaktionsunfähigkeit sonst keinerlei Angabe über Ausmaß und Lokalisation der Hirnläsion
erkennbar. (W. F. Haupt)
57
Prognostication after Cardiac Arrest and Hypothermia – A Prospective Study
(Rossetti AO, Oddo M, Logroscino G, Kaplan PW, et al.)
In: Ann Neurol 2010;67:301-307
Bewertung: ****
Zielstellung: Die Mortalität der hypoxischen Hirnschädigung (HH) nach Herz-KreislaufStillstand betrug vor der Ära der therapeutischen Hypothermie (TH) 80%. Auch nach
flächendeckender Einführung der TH stellt die HH eine diagnostische und therapeutische
Herausforderung dar, bei der validen prognostischen Faktoren eine besondere Bedeutung
zukommt. Die gültigen Empfehlungen in den Leitlinien der AAN und der DGN beruhen auf
Daten, die vor Einführung der TH erhoben wurden. Es wird deshalb zunehmend evidenter,
daß für einen substanziellen Teil der Patienten mit HH die verwendeten Prognosemarker
veraltet sind, bzw. heute die Gesamtprognose dieser Patientengruppe günstiger ist, als
bislang vermutet. Ziel der vorliegenden Studie war es, durch eine Verlaufsuntersuchung
komatöser Patienten nach Reanimation unabhängige klinische und neurophysiologische
Prädiktoren zu identifizieren, die mit einer ungünstigen Prognose (Tod oder schlechtes
neurologisches outcome) assoziiert sind. Diese sollten in ihrer Vorhersagegenauigkeit mit
den jeweils gültigen Empfehlungen der AAN Leitlinie verglichen werden.
Design: Im Rahmen einer prospektiven, monozentrischen Beobachtungsstudie in der
interdisziplinären Intensivstation der Universitätsklinik Lausanne wurden zwischen Juni 2006
und August 2009 erwachsene Koma-Patienten eingeschlossen, die nach präklinischer
Reanimation infolge eines Herz-Kreislauf-Stillstands reanimiert und auf der Intensivstation
mit TH, bzw. bei Bedarf auch mit Koronarangioplastie behandelt wurden. Während der
ersten 72h wurden systematisch klinische Verlaufskontrollen und elektrophysiologische
Untersuchungen (EEG, Medianus-SSEP) durchgeführt. Primäre outcome-Parameter waren
das Überleben bei Entlassung, sekundäre outcome-Parameter waren die neurologischen
Funktionen nach 3 und 6 Monaten, gemessen mit den Glasgow-Pittsburgh Cerebral
Performance Categories (CPC). Schlechtes neurologisches outcome wurde als CPC 3 (bei
Bewußtsein, aber Abhängigkeit in allen Aspekten des täglichen Lebens oder kognitiv schwer
eingeschränkt), CPC 4 (komatös oder persistierender vegetativer Status) oder CPC 5
(verstorben) definiert.
58
Wichtige Resultate: Von den 111 konsekutiv eingeschlossenen komatösen Patienten, die
mit TH unmittelbar nach dem Herz-Kreislauf-Stillstand behandelt wurden, starben 66 (59%)
vor der Entlassung aus der Klinik, davon nahezu alle nach Einstellung intensivmedizinischer
Maßnahmen. In der univariaten Analyse erwiesen sich klinisch der Ausfall mindestens eines
Hirnstammreflexes (p= 0.001, OR 21.2; 95% CI 3.7-120.4), ein frühes Auftreten von
Myoklonien (p= 0.021; OR 15.9; 95% CI 1.5-166.8) und neurophysiologisch ein areagibles
EEG (p< 0.001; OR 15.4; 95% CI 3.3-71.9) als signifikante Parameter zur Prognose des
Versterbens. Kein einziger Patient mit bilateral fehlenden N20-Komponenten im MedianusSSEP überlebte. Die prognostische Wertigkeit hinsichtlich der Krankenhausmortalität war bei
kombinierter Auswertung dieser vier Parameter noch erhöht: Wenn 2 der o.g. 4 Variablen
zutreffen, betrug der positiv prädiktive Wert (PPV) 1.0 (95% CI 0.93-1.00), d.h. in diesem
Szenario gab es keine falsch-positiven Vorhersagen bezüglich der Zielparameter. In der
Summenkalkulation der Einzelscores war der Anteil der EEG-Reagibilität markant hoch.
109 Patienten konnten im Langzeit-follow up über 3, bzw. 6 Monate verfolgt werden. Auch
hier zeigte sich der Summenscore der klinischen und neurophysiologischen Parameter
robust (PPV 1.0 für schlechtes outcome, wenn mindestens 2 der 4 Variablen vorgelegen
hatten).
Schlussfolgerung: Die Autoren kommen zum Schluß, daß einzelne, in den Leitlinien der
AAN empfohlene klinische Tests (z.B. motorische Antworten auf Schmerzreize) in der
Prognoseabschätzung von Koma-Patienten nach Herz-Kreislauf-Stillstand seit Einführung
der therapeutischen Hypothermie weniger verläßlich sind. Andere, postanoxische Parameter
(z.B. frühe myoklonische Anfälle, bilateraler Ausfall der SSEP) wurden in ihrer Evidenzstärke
bestätigt.
Mit
der
EEG-Reagibilität
zeigte
sich
ein
bislang
nicht-evidenzbasierter
Prognosemarker als zuverlässig mit dem neurologischen outcome verbunden. Gleichzeitig
bestärkt die Studie die wachsende Evidenzlage, daß seit Einführung der TH für diese
Patienten die Mortalität abnimmt, bzw. die Wahrscheinlichkeit eines guten neurologischen
outcomes steigt.
Kommentar: Bei dieser hochrangig publizierten Verlaufsstudie handelt es sich um eine
methodisch sauber gestaltete und dank hoher Fallzahlen und längerer Beobachtungsdauer
auch klinisch aussagekräftige Untersuchung. Es ist gleichzeitig die erste, prospektive
Serienuntersuchung überhaupt, die sich nach Einführung der therapeutischen Hypothermie
systematisch mit dem Langzeitverlauf von Patienten mit hypoxischer Hirnschädigung nach
Herz-Kreislaufstillstand befasst. Die Ergebnisse sind in mehrerlei Hinsicht ermutigend: Zum
einen gelingt es den Autoren, mit dem Summenscore aus zwei klinischen (fehlende
Hirnstammreflexe, frühes Auftreten von Myoklonien) und zwei neurophysiologischen Tests
59
(fehlende EEG-Reagibilität, bilaterales Fehlen der N20-Amplituden im Medianus-SSEP) eine
sehr zuverlässige Prognoseabschätzung für die Prognose „Tod“ (in der Frühphase), sowie
„Schlechtes neurologisches outcome“ (nach 3, bzw. 6 Monaten) dann zu etablieren, wenn
mindestens 2 der 4 Kriterien erfüllt sind. Leider schlüsseln die Autoren nicht auf, wie viele der
innerhalb des Krankenhauses verstorbenen Patienten dem bias der bekannten „self-fulfillingprophecy“ zufielen, d.h. Therapiemaßnahmen reduziert oder gar eingestellt wurden, weil
mindestens eines der genannten Kriterien a priori zur Erwartungshaltung einer infausten
Prognose prädisponiert hat. Ebenso wenig werden hinsichtlich des Langzeit-outcome
Angaben gemacht, ob, bzw. wie viele der Patienten eine spezifische Neurorehabilitation im
Anschluß
an
Prognosefaktoren
die
Akutbehandlung
ergeben
sich
erhalten
durch
die
haben.
Studie
für
Hinsichtlich
deutsche
zuverlässiger
Intensiv-
und
Rehabilitationsmediziner die gleichen Konsequenzen wie für die amerikanischen Kollegen,
da die aktuellen Empfehlungen der DGN (Fassung von 2008, ebenfalls vor der Ära der TH)
an die Leitlinien der AAN von 2006 angelehnt sind. Insbesondere die hohe prognostische
Aussagekraft von kombinierten Befunden wie dem hier verwendeten Summenscore aus 4
items überzeugt, und auch die Wertigkeit des „reagiblen“ EEG durch auditive oder
nozizeptive Reize war in diesem Kontext bislang nicht ausreichend diskutiert. Eine LeitlinienRevision scheint indiziert.
Zum anderen bestätigt die Untersuchung auch trotz der Limitationen durch das gewählte
Studiendesign
den
in
kleineren
Fallserien
auffallenden
Trend,
daß
die
Überlebenswahrscheinlichkeiten nach präklinischer kardiopulmonaler Reanimation steigen
(hier 41% Überlebende in der Postakutphase), bzw. Langzeitverläufe auch bei diesen - per
se als ungünstig eingeschätzten - Erkrankungen eine bessere Prognose haben (hier 23% mit
gutem outcome nach 6 Monaten). Dies dürfte neben der verbesserten präklinischen und
intensivmedizinischen Versorgung v.a. auch der therapeutischen Hypothermie geschuldet
sein. Größere, prospektive Studien im Längsverlauf über mehrere Jahre sind - unter
Berücksichtigung systematischer, neurorehabilitativer Maßnahmen – dringend erforderlich.
Vor diesem Hintergrund sind die jüngsten Initiativen einiger Rehabilitationszentren mit
gepoolten
Datenregistern
zum
Langzeitverlauf
von
Patienten
im
Koma
oder
im
persistierenden vegetativen Status (z.B. KOPF-Register) sehr zu begrüßen.
Nicht verschwiegen werden sollen abschließend die Limitationen der Studie: Die
Untersuchung ist monozentrisch, aus technischen Gründen wurde auf die Bestimmung der
NSE verzichtet und die Langzeitauswertung erfolgte nur zum Teil in Form persönlicher
Untersuchungen oder Telefoninterviews. Gravierende Schwächen sind dagegen das Fehlen
jeglicher Daten zur craniellen Bildgebung oder Angaben zum Ausmaß der erfolgten
Neurorehabilitation in der Studie. Insbesondere letzteres wäre im Hinblick auf den
Langzeitverlauf interessant gewesen. (J. Herzog)
60
Intensive care unit-acquired weakness
(Griffiths R.D. and Hall J. B)
In: Crit Care Med 2010, 38:779-87
Bewertung: ***
Zielstellung: Übersicht über die verschiedenen Aspekte der auf der Intensivstation
entstandenen Muskelschwäche (CIP, CIM) hinsichtlich Diagnose, Inzidenz, Risikofaktoren,
Ursachen, Prävention und Behandlung.
Design: Wiedergabe der Ergebnisse einer Round-Table-Konferenz 2009 in Brüssel
anlässlich der dortigen intensivmedizinischen Tagung.
Wichtige
Resultate:
Hinsichtlich
des
diagnostischen
Vorgehens
bestehen
keine
einheitlichen Empfehlungen. Da viele Patienten mit einer auf der ICU erworbenen
Muskelschwäche ein kombiniertes Krankheitsbild – also CIP plus CIM – aufweisen und sich
keine Unterschiede in der Behandlung ergeben, erscheint die Unterscheidung zwischen den
beiden Entitäten nicht zwingend. Viele Untersucher sind daher dazu übergegangen, lediglich
eine klinische Beschreibung der auf der ICU erworbenen Schwäche anhand des MRCScores vorzunehmen. Die elektrophysiologische Untersuchung kann zwar periphere
Neuropathien, Myopathien und Kombinationen dieser beiden Entitäten aufdecken, eine
ausreichende
Korrelation
elektrophysiologischer
Befunde
mit
der
tatsächlichen
Muskelschwäche besteht allerdings nicht, so daß die Elektrophysiologie bei der
Entwöhnungsstrategie nur bedingt hilfreich ist. Andererseits sind Muskelschwächen auf der
ICU durch die klinische Untersuchung nur eingeschränkt beurteilbar, da Faktoren wie
Sedation und Analgetika-Gabe die Untersuchungsfähigkeit der Patienten in erheblichem
Maße limitieren. Unter diesem Gesichtspunkt ist die Elektrophysiologie wiederum eine
hilfreiche Ergänzung.
Die Inzidenz ist nach Überzeugung der meisten Autoren sehr hoch, die Zahlen schwanken
allerdings je nach Patientengut und Definition. Allgemein wird davon ausgegangen, daß
zwischen 50 und 100% der ICU-Patienten eine CIP und/oder eine CIM entwickeln.
Hinsichtlich der Risikofaktoren für die Entwicklung einer CIP oder CIM ist an erster Stelle die
Schwere der Erkrankung zu nennen. Intensive Beachtung findet in diesem Zusammenhang
seit mehreren Jahren auch die Blutzuckerkontrolle. Spezifische Insulin-Schemata zur
61
Prävention der ICU-Schwäche sind bisher jedoch nicht entwickelt worden. Weiterhin wird ein
Einfluß von Medikamenten, insbesondere Corticosteroiden und neuromuskuläre Blockern,
diskutiert. Als weiterer wichtiger Risikofaktor wird die Immobilisierung angesehen. Das
Outcome ist umso schlechter, je länger ein Patient auf der ICU behandelt wird und je länger
die Beatmungsphase dauert.
Zur Pathophysiologie gibt es eine Fülle von Einzeldaten. Die Kombination von physischer
Inaktivität in Verbindung mit der Sepsis findet hier besondere Aufmerksamkeit. An
Mechanismen werden die gesteigerte proteolytische Aktivität im Muskel, die Hochregulation
von Transkriptionsfaktoren, die septische Mikroangiopathie mit ihrer starken endothelialen
Aktivierung in Nerv und Muskel sowie die Entzündungsreaktionen in der Sepsis genannt.
Diese Faktoren wirken in bisher im einzelnen nicht geklärter schädigender Weise
zusammen. (Hund)
Schlussfolgerung: Als Risikofaktoren für die auf der ICU erworbene Schwäche gelten die
körperliche Inaktivität, die Sepsis und gfls. die Gabe von Corticosteroiden und
Muskelrelaxantien. Es besteht außerdem eine strenge Korrelation zwischen Ausprägung der
Schwäche und Dauer der ventilatorassistierten Beatmung.
Die Muskelschwäche ist eine wesentliche Determinante für das Outcome überlebender
Patienten und kann über Monate oder sogar Jahre anhalten. Damit beeinflusst sie in
erheblichem Maße auch die Reha-Phase.
Obwohl eine Fülle von Einzelheiten zur Pathogenese der Sepsis auf zellulärer und
molekularer Ebene bekannt ist, sind die wesentlichen pathogenetischen Mechanismen der
Critical-illness-Polyneuropathie und Critical-illness-Myopathie immer noch ungeklärt.
Neuere Studien zeigen, dass eine frühe Physiotherapie, unter Umständen auch schon
während Intubation und maschineller Beatmung, möglich ist und vermutlich das funktionelle
Outcome bessert.
Kommentar: Der Artikel gibt in groben Zügen einen Überblick zu den Fragen Definition,
Diagnose, Inzidenz, Risikofaktoren, Pathogenese und Outcome von Muskelschwächen, die
während der Behandlung auf der Intensivstation auftreten. Es handelt sich dabei formal um
eine Zusammenstellung der Meinungen der am Gespräch beteiligten Experten, die aber
doch den aktuellen Wissenstand adäquat wiedergibt, da es sich bei den Teilnehmern um
Wissenschaftler handelt, die sich langjährig und intensiv mit diesen Fragestellungen befasst
haben. Es werden im Rahmen dieser Übersicht nur die wichtigsten und zentralen Ergebnisse
wiedergegeben. Zu Einzelheiten kann man auf die Vorträge der Teilnehmer beim gleichen
62
Kongreß verweisen, die bereits im Jahre 2009 in einem Supplement-Band von Critical Care
Medicine 37 (10) veröffentlicht wurden.
Insgesamt gibt die Publikation noch einmal die grundlegenden, heute gültigen Vorstellungen
zum Thema „Erworbene Muskelschwäche auf der Intensivstation“ wieder. Es wird dabei
auch klar, dass noch viel Forschungsarbeit zu leisten ist, um das Phänomen wirklich zu
verstehen und adäquate Therapieansätze zu ermöglichen. (E. Hund)
Long-term Cognitive Impairment and Functional Disability Among Survivors of Severe
Sepsis
(Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM, et al.)
In: JAMA 2010;304:1787-1794
Bewertung: ****
Zielstellung: Hunderttausende von Patienten erleiden in den USA jedes Jahr eine Sepsis.
Die Studie sollte klären, welche funktionellen und kognitiven Folgen hieraus resultieren.
Design: Die Untersucher machten sich Daten der Health and Retirement (H&R) Study zu
Nutze, in die seit 1992 mehr als 27000 Personen eingeschlossen werden und dann
regelmäßig im Abstand von 2 Jahren bezüglich des funktionalen Status (Activities of Daily
Living, ADL) und kognitiver Einschränkungen (Gedächtnis, serielle Subtraktion, Benennung
und Orientierung) nachuntersucht werden. Aus dieser Kohorte wurden durch Datenabgleich
mit einer großen US-Krankenversicherung (Medicare) 1520 Personen identifiziert, die in der
Zeit von 1998-2005 wegen einer schweren Sepsis stationär behandelt wurden und danach in
der H&R Study planmäßig weiter beobachtet wurden. Davon standen nach Abzug der
Verstorbenen (n=862) und Personen, die nicht mehr zur Nachuntersuchung erschienen
waren (n=35) 623 überlebende Sepsispatienten zur Auswertung zur Verfügung. Als
Vergleichskorte dienen 4517 Patienten derselben Verlaufsstudie, die aus anderen Gründen
(„non-sepsis“) hospitalisiert wurden.
Wichtige Resultate: Das Durchschnittsalter der Überlebenden war 76.9 Jahre. Die
Prävalenz der moderaten bis schweren kognitiven Beeinträchtigung war nach einer Sepsis
gegenüber der Kontrollgruppe um 10.6% erhöht (OR 3.34, CI 1.53-7.25); die Kontrollgruppe
zeigte keine Veränderung des funktionellen oder kognitiven Status. Während der
63
Nachbeobachtungszeit
(bis
zu
8.3
Jahren,
entsprechend
4
weiteren
Nachuntersuchungsterminen) blieb dieser Unterschied bestehen.
Schlussfolgerung:
Eine
schwere
Sepsis
verursacht
kognitive
und
funktionelle
Dauerschäden. Dies gilt auch für Subgruppen, bei denen keine Beatmung erforderlich
gewesen ist und unabhängig davon ob bereits vor der Hospitalisierung eine funktionelle oder
kognitive Einschränkung vorgelegen hat.
Kommentar: Es handelt sich um eine wichtige Observationsstudie an einer großen
nationalen repräsentativen Kohorte, die erstmals die Auswirkungen einer schweren Sepsis
auf das Hirn im Langzeitverlauf ergründet. Die hier gezeigten funktionellen und kognitiven
Störungen sind individuell alltagsrelevant und allgemein aufgrund der Häufigkeit und
Bedeutung der Sepsis eine substantielle Belastung für das öffentliche Gesundheitssystem.
Observationsstudien können niemals kausale Zusammenhänge belegen. Man kann daher
nur
spekulieren,
welche
sepsis-spezifischen
Pathomechanismen
zu
dauerhaften
Hirnschäden führen. Jedenfalls gibt es zur Frage der Auswirkung einer Sepsis auf das Hirn
nur sehr wenig systematische klinische oder experimentelle Studien. Hier besteht
Handlungsbedarf, da die Entstehung der Schäden am zentralen (und peripheren)
Nervensystem womöglich potentiell vermeidbar ist. (M. Kapps)
Cooling therapy for acutestroke
(Den Hertog HM, van der Worp HB, Tseng MC, Dippel DW)
In: Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD001247
Bewertung: ****
Zielstellung: In experimentellen Untersuchungen zeigt sich, dass die Körpertemperatur
einen wesentlichen Einfluss auf die Größe des Infarktes nach fokaler zerebraler Ischämie
und den Grad der Behinderung hat. Hyperthermie bzw. Fieber verschlechtert das Outcome,
Hypothermie wirkt neuroprotektiv. Bei Schlaganfallpatienten belegen mehrere Studien und
gepoolte Analysen, dass Patienten mit Fieber nach Schlaganfall i) eine höhere Letalität
aufweisen, ii) ein schlechteres funktionelles Outcome haben und iii) länger im Krankenhaus
behandelt werden müssen. Allerdings konnte bisher nicht gezeigt werden, dass
antipyretische
Therapie
zu
einer
Verbesserung
des
Outcomes
führt.
Bezüglich
therapeutischer Hypothermie (TH) sieht die Datenlage noch schlechter aus. Bisher sind die
64
untersuchten Patientenzahlen zu gering, um Aussagen bezüglich der Effektivität einer
eventuellen therapeutischen Kühlung nach Schlaganfall zu treffen.
Design: In der vorgestellten Übersichtsarbeit werden klinische Studien zusammengefasst,
die Temperaturkontrolle nach Schlaganfall (antipyretische Therapie sowie TH) untersucht
haben. Wie bei Cochrane-reviews üblich wurden nur kontrollierte klinische Studien in die
Analyse miteinbezogen. Insgesamt wurden fünf Studien im Zeitraum zwischen 1998 und
2007 erfasst, die eine pharmakologische Temperaturkontrolle untersuchten und drei Studien,
bei denen eine physikalische Kühlung mit dem Ziel der TH durchgeführt wurde. In alle
Studien zusammen wurden n=423 Patienten eingeschlossen.
Resultate: Die Auswertung aller Studien zeigte keinen statistisch signifikanten Effekt
bezüglich der Reduktion der Mortalität oder funktionellen Abhängigkeit (definiert durch einen
modified Rankin Score (mRS) von >3). Sowohl die pharmakologische Fiebersenkung als
auch
die
physikalisch
induzierte
Hypothermie
war
mit einer
höheren
Rate
von
Nebenwirkungen assoziiert, die allerdings nicht signifikant war. Allerdings führte die
antipyretische Temperatur lediglich zu einem Absenken der mittleren Körpertemperatur
innerhalb der ersten 24 Stunden um 0.2°C.
Schlussfolgerung:
Die
bisher
vorliegenden
Studien
reichen
nicht
aus,
um
ein
pharmakologisches oder physikalisches Temperaturmanagement zu empfehlen.
Kommentar: Die vorliegende Cochrane-Analyse unternimmt den Versuch, auf Basis der
vorliegenden Daten antipyretische und hypotherme Therapie auf ihre Effektivität zu
untersuchen. Dieser Versuch muss aus mehreren Gründen scheitern. Zum einen ist die
gesamte Patientenanzahl bei einem so inhomogenen Patientengut viel zu gering, um einen
Therapieeffekt darstellen zu können. Zum anderen werden Interventionen beobachtet, die
zum
Teil
wenig
effektiv
sind
wie
an
der
geringen
Temperaturreduktion
bei
Antipyretikabehandlung zu sehen ist. Außerdem besteht die antipyretische Therapie in einer
wenig innovativen Therapie mit einer standardisierten Paracetamol-Mono-behandlung
(beispielsweise
4g/d),
Metamizol-Mono-Therapie
oder
Ibuprofen-Mono-Therapie.
Bei
fehlendem Behandlungserfolg erfolgte keine Eskalationstherapie. Der Einsatz von Antibiotika
wurde nicht verglichen. Aus früheren Studien ist bekannt, dass durch die genannten
Medikamente, wenn überhaupt, erst nach mehreren Stunden bei einem Teil der Patienten
eine normale Körpertemperatur erreicht wird. Häufig zeigt sich nur ein geringer, kaum
messbarer Erfolg. So erklärt sich auch die nur geringe Temperaturabsenkung durch
Antipyretika um 0,2°C im Mittel. Es ist mehr als unwahrscheinlich, dass dieser Effekt sich
65
auch in eine Verbesserung des Outcomes umwandelt. Selbst bei noch größeren
Patientenzahlen von n=1400 wie in der 2009 im Lancet Neurology publizierten PAIS Studie
(Paracetamol in Ischemic Stroke) zeigte die standardisierten Paracetamol-Mono-behandlung
mit 6g/d über einen Zeitraum von 3 Tagen versus Placebo keinen Effekt auf das Outcome.
Aus dem ersten Teil der Cochrane-Analyse lässt sich somit ableiten, dass a) große klinische
Studien zu Fieberkontrolle nach Schlaganfall notwendig sind und b) eine Monotherapie ohne
Eskaltion keine sinnvolle Methode zur antipyretischen Therapie nach Schlaganfall darstellt.
In einer von uns durchgeführten klinischen Untersuchung konnten wir hingegen zeigen, dass
eine 4-stufige-Eskalationstherapie mit Paracetamol, Metamizol, Applikation kalter Infusionen
und Oberflächenkühlung eine suffiziente Kontrolle der Körpertemperatur erreicht werden. Bei
über 90% der so behandelten Schlaganfallpatienten konnte Normothermie innerhalb von
120min erzielt werden (Kallmünzer et al., Cerebrovascular Diseases 2011). Allerdings
untersuchten wir dabei ebenfalls lediglich n=77 Patienten.
In die Cochrane-Analyse wurden des weiteren n=3 Studien zur therapeutischen Hypothermie
eingeschlossen.
Dabei
wurden
Patienten
mit
Oberflächenkühlung
(Luft),
Kombinationstherapie zur Oberflächenkühlung (Kühldecken, eiswasser, kalte Waschungen)
und endovaskuläre Kühlung untersucht. Sowohl die Zeit bis zur Kühlung als auch die
unterschiedlichen Kühlmethoden und kleinen Fallzahlen macht es unwahrscheinlich,
Effektivität belegen zu können. Aus eigenen Berechnungen muss eine Studie 1500 Patienten
(750 therapeutische Hypothermie: 750 Kontrolle) randomisieren, um eine Behandlungseffekt
einer 7%-igen Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen zu können. Diese
Studie soll im September 2012 als so genannte Eurohyp-1 Studie starten. (www.eurhyp.org).
Des Weiteren erscheint es absolut notwendig, eine solche Studie bei wachen Patienten
durchzuführen, da Schlaganfallpatienten im Allgemeinen wach auf Stroke-Units behandelt
werden und die infrastrukturellen Voraussetzungen für eine Behandlung aus der
Intensivstation mit mechanischer Ventilation nicht gegeben sind. (R. Kollmar)
66
Effect of rivastigmine as an adjunct to usual care with haloperidol on duration of
delirium and mortality in critically ill patients: a multicentre, double-blind, placebocontrolled randomised trial
(van Eijk MM, Roes KC, Honing ML, Kuiper MA, Karakus A, van der Jagt M, Spronk PE,
van Gool WA, van der Mast RC, Kesecioglu J, Slooter AJ)
In: Lancet 2010;376:1829-1837
Bewertung: ***
Zielstellung: Mit dieser Studie sollte untersucht werden, ob die Gabe eines zentralen
Acetylcholinesteraseinhibitors zu einer Verringerung der Zeitdauer eines Delirs bei
intensivmedizinisch behandelten Patienten führt. Als Substanz wurde Rivastigmin verwendet.
Design: Diese doppelblind-randomisierte, Plazebo-kontrolliert Studie wurde multizentrisch
auf Intensivstationen in 6 Krankenhäusern in den Niederlanden durchgeführt. Das
Studiendesign sah dabei vor, dass alle Patienten mit Delir gescreent und nach
Einverständniserklärung
durch
die
Angehörigen
eingeschlossen
wurden.
Nach
Randomisation erhielten die Patienten entweder Plazebo oder Rivastigmin in einer initialen
Dosis von 1.5 mg/d mit anschließender Aufdosierung auf bis zu 6 mg/d. Rivastigmin wurde
dabei zusätzlich zu der üblichen Delirbehandlung mit Haloperidol verabreicht. Als primärer
Endpunkt war die Zeitdauer des Delirs vorgesehen. Die Studie wurde von Novartis
unterstützt.
Wichtige Resultate: Insgesamt wurden im Studienzeitraum 6724 Patienten auf den 6
Intensivstationen behandelt. Von diesen Patienten hatten 648 ein Delir, wobei dies durch
trainierte Study Nurses anhand der Confusion Assessment Method for the intensive care unit
(CAM-ICU) festgehalten wurde. Letztendlich wurden 109 Patienten in die Studie
aufgenommen und randomisiert, 55 Patienten erhielten Rivastigmin. Die Patienten waren im
Mittel 68 Jahre alt, hatten einen APACHE II Score von 20.3, wurden in 85% notfallmäßig
aufgenommen, 20% tranken zuvor regelmäßig Alkohol, 9% hatten eine prämorbide
psychiatrische Diagnose, 13% nahmen zuvor Benzodiazepine und 11% antipsychotische
Substanzen ein. Die Zeitdauer des Delirs vor Studieneinschluss betrug im Mittel 12 Stunden.
Die Studie wurde vorzeitig nach 3 Monaten durch das Data Safety and Monitoring Board der
Studie abgebrochen, da in der Rivastigmin Gruppe zu diesem Zeitpunkt deutlich mehr
Patienten als in der Plazebo Gruppe verstorben waren (n=12 (22%) vs. 4 (8%)). Zu diesem
67
Zeitpunkt war zudem die Zeitdauer des Delirs in der Rivastigmin Gruppe mit 5 Tagen länger
als in der Plazebo Gruppe mit 3 Tagen.
Schlussfolgerung: Der zentrale Acetylcholinesterase Inhibitor Rivastigmin führt bei
Intensivpatienten mit Delir nicht zu einer Verkürzung der Dauer des Delirs und erhöht
möglicherweise die Mortalität. Die Gabe von zentralen Acetylcholinesteraseinhibitoren zur
Behandlung des Delirs kann bei intensivmedizinisch betreuten Patienten derzeit nicht
empfohlen werden.
Kommentar: Das Delir bei Patienten auf Intensivstationen ist nach wie vor eine der
häufigsten neuropsychiatrischen intensivmedizinischen Erkrankungen, welches bis zu 80%
aller behandelten Patienten betrifft. Es erhöht dabei signifikant die Zeitdauer der
intensivmedizinischen Behandlung, aber auch die Mortalität und die Komplikationsrate1. Die
wichtigsten Veränderungen in der Genese des Delirs sind in einer Überaktivität des
glutamatergen Systems (symptomatische epileptische Anfälle), verminderte GABA-erge
Inhibition (Unruhe, Agitiertheit, epileptische Anfälle), Reduktion der α-2-Rezeptoren
(sympathische Überaktivität, sog. »Noradrenalinsturm« mit Tachykardie, Hypertension,
Tremor und Hyperhidrose), Ansteigen der Anzahl der dopaminergen Rezeptoren (verzögert
auftretende produktiv psychotische Symptomatik), verminderte cholinerge Transmission
(kognitive Defizite) und vermehrte ADH-Sekretion (Flüssigkeitsretention, Hirnödem) zu
sehen2. Betrachtet man diese Pathophysiologie, so wird auch deutlich, dass die alleinige
zusätzliche Gabe eines zentralen Acetylcholinesteraseinhibitors nicht zu einer deutlichen
Besserung beitragen kann, da die verminderte GABAerge Inhibition und Überaktivität des
glutamatergen Systems deutlich wichtiger in der Pathogenese sind als die verminderte
cholinerge Übertragung. Der deutliche Anstieg der Mortalität unter Rivastigmin in der
vorliegenden Studie ist jedoch schon überraschend. Eine post-hoc Analyse schloss kardiale
Nebenwirkungen wie bradykarde Herzrhythmusstörungen als Ursache aus. Letztendlich
nehmen die Autoren eine zufällige Verteilung als Ursache für den Exzess der Mortalität in
der Verumgruppe an. Unabhängig davon ist die wichtigste Erkenntnis aus der Studie, dass
zentrale
Acetylcholinesteraseinhibitoren
keinen
positiven
Einfluss
auf
das
Delir
intensivmedizinischer Patienten haben. (M. Maschke)
Literatur:
1. Ouimet et al. Intensive Care Med 2007;33:66-73.
2. Maschke M, Hansen HC, Müller T, Pfausler B, Tiecks F, Schuchardt V (2008). Alkoholdelir. In:
Diener HC, Hrsg. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Stuttgart: Thieme.
68
Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage (IMASH):
a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter phase III trial
(Wong GK, Poon WS, Chan MT, Boet R, Gin T, Ng SC, Zee BC; IMASH Investigators)
In: Stroke 2010; 41: 921–6
Bewertung: ****
Zielstellung: Die neuroprotektive und gefäßrelaxierende Wirkung von Magnesium wurde im
Einsatz bei der aneurysmatischen Subarachnoidalblutung wiederholt untersucht. Aufgrund
mehrerer
klinischer
Pilotstudien
besteht
die
Hypothese,
dass
durch
Magnesium-
Supplementation eine verzögert-einsetzende Ischämie (infolge z,B. eines zerebralen
Vasospasmus) reduziert und das klinisch-neurologische Endergebnis verbessert werden
kann.
Design: Diese Arbeit der australo-asiatischen IMASH-Investigator-Gruppe beschreibt die
Ergebnisse einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Doppelblind-Studie zur
intravenösen
Magnesium-Supplementation
bei
Patienten
nach
aneurysmatischer
Subarachnoidalblutung. Über einen Zeitraum von 10-14 Tagen wurde bei insgesamt 327
(169 vs. 158 Plazebo) Patienten eine Anhebung der Serumkonzentration auf das Doppelte
des Ausgangswertes angestrebt. Die primären (eGOS) und sekundären Outcome-Parameter
(modifizierter Rankin-Wert, Barthel-Index, SF36 und Auftreten eines symptomatischen
Vasospasmus) wurden nach 6 Monaten erhoben.
Wichtige Resultate: Eine Erhöhung der Magnesium-Serumkonzentration wurde gegenüber
der Kontrollgruppe erreicht (1,67+/-0,27 mM vs. 0,91+/-0,16 mM). Nebenwirkungen
(Bradykardie, systemische Hypotonie) und Toxizität (neuromuskuläre Blockade, schwere
Hypocalziämie, Koma) waren selten. In den primären und sekundären Outcome-Parametern
ergaben sich keine signifikanten Unterschiede oder Trends.
Schlussfolgerung: Durch die intravenöse Supplementation von Magnesium ergibt sich für
Patienten
mit
akuter
Subarachnoidalblutung
kein
Vorteil gegenüber
der
Placebo-
Behandlung.
Kommentar: Magnesium ist durch seine neuroprotektive und vasorelaxierende Wirkung als
„natürlicher Calcium-Antagonist“ ein Dauerbrenner in der neurointensivmedizinischen
Forschung.
69
Mehrere Studien einzelner Zentren, aber auch multizentrische PRCTs haben in der
Vergangenheit
einen
Vorteil
der
hochdosierten
Magnesiumbehandlung
nahegelegt.
Insbesondere die holländische MASH- Studie hatte einen Trend in der Reduktion
vasospasmus-bedingter zerebraler Ischämien (CT-basiert; relative Risikoreduktion 34%) und
Verbesserung
des
klinisch-neurologischen
outcome
nach
3
Monaten
(relative
Risikoreduktion 23%) ergeben. Die Tatsache, dass die Häufigkeit dieser primären OutcomeParameter in der Pilotstudie etwa doppelt so hoch war, legt nahe, dass die Fallzahl für eine
ausreichende Teststärke zu niedrig gewesen sein könnte. Die Nachfolgestudie (MASH-2) mit
dem Ziel, 1200 Patienten über 5 Jahre einzuschließen, ist mittlerweile begonnen worden.
Auch in der vorliegenden IMASH-Studie gaben post-hoc-Berechnungen der Teststärke (z.T.
<0,5) Anlass zur Sorge. Unter Umständen wurden zu wenig Patienten eingeschlossen.
Angesichts des Fehlens jeglicher Trends sahen die Autoren allerdings von einer Revision der
Stichprobengröße ab.
In dieser Studie wurden nur wenige, unscharfe Parameter zum zerebralen Vasospasmus
erfasst (z.B. TCD-Messungen, Veränderungen auf der GCS-Skala, neue Infarkte). Hier wäre
es sehr wohl denkbar, dass positive Effekte auf andere Parameter (angiographischer
Vasospasmus, zerebrale Durchblutung, Oxygenierung, Metabolismus) bestehen. Dass dann
auf anderer Ebene der Infarktgenese neuroprotektive / regenerative Effekte ausbleiben oder
vielleicht sogar außer Kraft gesetzt werden, wäre ein Erklärungsansatz für das negative
Studienergebnis.
Magnesium ist bei mehr als der Hälfte aller Schlaganfallpatienten initial erniedrigt. Dieser
Umstand ist mit dem verzögerten Auftreten zerebraler Ischämie und einem schlechteren
klinischen Outcome vergesellschaftet. Unklar bleibt nach wie vor, ob eine frühe Gabe von
Magnesium (z.B. im Notarztdienst oder i.d. Notaufnahme) hier etwas bewirken kann. Diese
Frage wird ggw. in der FAST-MAG (Field Administration of STroke Therapy – Magnesium) –
Studie untersucht.
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind Studien zur SAB, wie diese, nur in der Koadministration
mit Nimodipin denkbar. Die gleichzeitige Gabe von Calcium-Antagonisten gibt konzeptionell
betrachtet Rätsel auf, auch wenn synergistische Effekte möglich sind. Zumindest erschwert
es die Interpretation. Gemessen und berichtet wird üblicherweise der Gesamtwert von
freiem, anionisch- und proteingebundenem Magnesium. Der Referenzbereich Gesunder
beträgt 0,7 - 0,95 mM. Für therapeutische Zwecke wird üblicherweise ein Wert zwischen 2,0
und 3,0 mM angestrebt (in MASH: 1,0 – 2,0 mM). Nur in IMASH war eine Dosisanpassung
70
vorgesehen. Post-hoc Analysen beider Studiengruppen legen nun allerdings ein signifikant
schlechteres
Outcome
bei
denjenigen
Patienten
der
Quartile
mit
den
höchsten
Serumspiegeln (>1,82 mM, respektive 1,61 mM) nahe. Dieses könnte daraufhin weisen,
dass Magnesium eine relativ geringe „therapeutische Breite“ hat. Ähnliche Ergebnisse sind
aus der Schlaganfall- und Trauma-Literatur ersichtlich.
Zusammenfassung: Dem üblichen Jargon folgend handelt es sich um eine „Negativstudie“.
Sicherlich wird die vorliegende Arbeit nicht die letzte Studie zur Wirkung von Magnesium auf
die Entwicklung des zerebralen Vasopasmus bei SAB-Patienten sein. Dennoch setzt sie
einen Kontrapunkt, indem sie auf relativ hohem Studienniveau im Ergebnis eine Äquivalenz
von Normomagnesiämie und Hypermagnesiämie aufzeigt und auch so interpretiert. Mit einer
„einfachen“
Supplementation
zur
Aufrechterhaltung
normaler
Serum-Magnesium
Konzentrationen bewegt man sich bei Neurointensivpatienten nach wie vor auf „relativ
sicherem Eis“. (O. W .Sakowitz)
Danksagung: Hrn. PD Dr. Hagen B. Huttner, Neurologische Universitätsklinik Erlangen, für kritische
Durchsicht und wertvolle Kommentare zu einem gleichnamigen Literaturbericht (www.dgni.de) auf
dem dieser Artikel i. W. aufbaut .
Delirium duration and mortality in lightly sedated, mechanically ventilated intensive
care patients
(Shehabi Y, Riker RR, Bokesch PM, Wisemandle W, Shintani A, Ely EW)
In: Crit Care Med. 2010;38:2311-2318
Bewertung ***
Zusammenfassung: In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen Anzahl
der Tage mit Delirium und der Prognose (Mortalität, Beatmungs- und Intubationsdauer etc.)
analysiert. Das Design war eine prospektive Kohortenstudie mit Patienten von 68 ICUs aus 5
Ländern. 354 Patienten aus operativen und nicht-operativen Fachgebieten wurden im
Rahmen einer Studie (SEDCOM – Safety and Efficacy of Dexmedetomidine Compared with
Midazolam trial) eingeschlossen und erhielten mindestens ein Delirium-Assessment. Die
Intervention im Rahmen der Studie war nicht Gegenstand der Auswertung, bestand aber aus
einer bewusstseinsnahen Steuerung der Sedierung mit täglichen Aufwachphasen bei bis zu
30 Tagen Intubation und Beatmung.
71
Wichtige Resultate: Das primäre Outcome (30-day mortality) zeigte in multivariaten Cox
Regressions-Analysen, dass die Dauer eines Deliriums nach Adjustierung von 8 relevanten
baseline Variablen der einzige unabhängige Prädiktor war. Delirium bestand bei insgesamt
228/354 Patienten (64.4%). Die Mortalität betrug bei 0, 1, 2, >3 Tagen Delirium 11.9%,
14.5%, 22% und 39%. Nach Adjustierung waren die hazard ratios hochsignifikant von 1.7
über 2.69 bis 3.73 (0 vs 1, 2 oder >3 Tage, alle p<0.001) für Mortalität, und in ähnlicher
Größenordnung für Intubations- und Intensivdauer (letzteres gerade signifikant mit p<0.020.05). Die Dauer des Delirium hatte einen nicht-linearen Zusammenhang mit der Mortalität
(p=0.02). Die Autoren schlussfolgern, dass die Dauer eines Deliriums zur Prognose leicht
sedierter Intensivpatienten den entscheidenden Faktor darstellt.
Kommentar: Auf den ersten Blick garnicht so uninteressant, allerdings war die
Originalstudie (Riker et al, JAMA 2009) negativ für Unterschiede der beiden getesteten
Sedativa. Für die neurologische Intensivmedizin sind die Studienergebnisse allerdings nicht
wirklich übertragbar weil eine neurologische Erkrankung ein Ausschlusskriterium war. 75%
der Patienten hatten eine schwere Sepsis, 33% einen Schock, 85% kamen aus nichtoperativen ICUs.
Die Beobachtung, dass ein früh eintretendes und länger andauerndes Delirium gemessen an
der RASS Skala (Koma ja/nein) gefolgt von dem CAMICU Test (Confusion Assessment
Method for ICU) ein starker Prädiktor für Mortalität ist, ist per se aus neurologischem
Patientengut bekannt. Meiner Meinung nach besteht hier eine Kokorrelation, für die nicht
getestet wurde, weil Sepsis per se eine hohe Mortalität bedingt und die mit der Sepsis
assoziierte Enzephalopathie ebenso. Mir ist auch nicht klar, ob bei den Patienten eine
neurologische apparative Diagnostik erfolgt ist, im speziellen serielle EEGs und/oder
Bildgebung. Ob bei einigen Patienten neben einer septischen Enzephalopathie nicht auch
Anfälle vorgelegen haben ist darüber hinaus völlig unklar.
Am Ende bleiben viele Fragen offen, außer dass Patienten mit einem Delir oder einer
septischen
Enzephalopathie
zumindestens
neurologisch
mitbetreut
idealerweise auf einer Neurologischen Intensivstation. (P. D. Schellinger)
72
werden
sollten,
Wakefulness and loss of awareness: Brain and brainstem interaction in the vegetative
state
(S.Silva, MD, X.Alacoque, MD, O.Fourcade, MD, PhD et al.)
In: Neurology 2010;74: 313-320
Bewertung: ***
Zielstellung: Die Autoren gehen von der Tatsache aus, dass das aszendierende retikuläre
aktivierende System (ARAS), welches den zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmus regelt, im
Persistent Vegetative State (PVS) erhalten, insbesondere sein Metabolismus intakt ist. Bei
Patienten mit einem PVS, in denen die Selbst- und Fremdwahrnehmung (awareness)
charakteristischerweise zur Gänze fehlt, ist der Metabolismus in den assoziativen Cortices
zumindest erheblich gestört/beeinträchtigt. Da die Interaktion dieser beiden Strukturen
bewusste Sensibilitätswahrnehmung erlaubt, sollte nun die Hypothese getestet werden, ob
eine gestörte/beeinträchtigte funktionelle Konnektivität zwischen diesen beiden Strukturen
das bewusste Wahrnehmen („conscious perception“) beeinträchtigt, bzw. (Teil)-Ursache des
Verlustes der bewussten Wahrnehmung darstellt.
Design:
Zu diesem Zweck wurde der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) mittels
radiolabeled water PET in Ruhe und während
15
O-
einer propriozeptiven Stimulation bei 10
Patienten mit PVS und 10 Kontrollpatienten durchgeführt. Darüber hinaus wurde die
funktionelle Konnektivität zwischen dem primären senso-motorischen Kortex und dem ARAS
ebenfalls getestet.
Wichtige Resultate:
Im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen zeigten PVS-
Patienten in Ruhe einen signifikant reduzierten regionalen zerebralen Blutfluss in den
posterior-medialen cortices (insbesondere precuneus) und einen höheren regionalen
Blutfluss im ARAS. Bei PVS-Patienten war während der Stimulation - im Gegensatz zu den
gesunden Kontrollpersonen - bilateral die Brodmann Area 40 weniger aktiviert und nicht
funktionell korreliert mit dem primären senso-motorischen Cortex (S1M1). Precuneus zeigte
eine
geringere
Deaktivierung
in
PVS-Patienten
bei
Stimulation.
Bei
gesunden
Kontrollpersonen war das ARAS funktionell mit dem Precuneus konnektiert, im Gegensatz
zu PVS-Patienten.
Schlussfolgerung: Die Autoren folgern aus ihren Ergebnissen, dass im aszendierenden
retikulären aktivierenden System (ARAS) im Zustand des PVS ein Hypermetabolismus
73
besteht, sowie eine deutlich beeinträchtigte/reduzierte funktionelle Konnektivität zwischen
ARAS und dem Precuneus bei diesen Patienten vorliegt. Dieses Ergebnis bestätigt die
Existenz einer funktionellen Verbindung zwischen den Cortices und dem Hirnstamm in der
Genese der „perzeptiven Wahrnehmung (perceptual
awareness)“ und stärkt die bereits
bekannte Hypothese, dass Bewusstsein auf einem sehr weitverzweigten neuralen und
neuronalen Netzwerk basiert.
Kommentar: Grundsätzlich ist diese Arbeit im Wesentlichen konfirmatorisch, sie bestätigt
die Annahmen, wissenschaftlichen Ergebnisse und Befunde von S. Laureys, M.Boly und
anderen. Daher würde ich sie als durchaus gute grundlagenwissenschaftlicher Arbeit mit
allerdings geringem Neuheitswert bezeichnen und für Spezialisten, die überdurchschnittlich
viel mit Patienten im Unresponsive Wakefulness Syndrome (S. Laureys et al, 2010 BMC
Neurology - ein gelungener Vorschlag, die verunglückten Termini: vegetative state,
persistent vegetative state, permanent vegetative state, apallisches Syndrom, coma vigile,
Wachkoma etc. zu ersetzen) zu tun haben, gut geeignet halten, das Verständnis dieses
klinischen Syndroms, eventuell sogar den Umgang mit diesen Patienten und deren
Angehörigen sowie die Therapieplanung zu erleichtern.
Die Autoren, die Reviewer und die Herausgeber (von Neurology) müssen sich allerdings
einer Reihe von Kritikpunkten stellen: dem Rezensenten erscheint es zumindest
ungewöhnlich,
dass
die
Diagnose
eines
apallischen
Syndroms
mittels
GCS
gestellt/dargestellt wird. Es dürfte auch in Frankreich (Toulouse) und in den USA (Los
Angeles) bekannt sein, dass eine traumatisch bedingte Hirnschädigung sich grundsätzlich
von einer zerebralen Hypoxie nach Herzstillstand unterscheidet, auch wenn das klinische
Syndrom vergleichbar erscheint. Meiner Meinung nach ist es unprofessionell, diese beiden
Patientengruppen als Einheit darzustellen und in eine Studie zu rekrutieren. Ein weiterer
grober Unfug ist die Verwechselung von vegetative state und persistent vegetative state, ein
Patient darf 3 Monate nach einem Schädelhirntrauma nicht als PVS, sondern maximal als
VS bezeichnet werden und sollte nicht gleichgesetzt werden mit einem gleichalten Patienten,
der vor 22 Monaten einen Herzstillstand mit zerebraler Hypoxie erlitten hat. Es erscheint
ungewöhnlich, meiner Meinung nach unglaubwürdig, dass Patienten 14 bzw. 22 Monate
nach dem Schädelhirntrauma bzw. Herzstillstand noch Beuge- bzw. Streck-Synergismen in
der neurologischen Untersuchung zeigen. Meiner Erfahrung nach zeigen solche Patienten
häufig massive Gelenks-Kontrakturen und oft schwerste Zeichen einer, eventuell nutritiv
tiefbedingten, vor allem aber einer Unresponsive Wakefulness Syndrome assoziierten
Neuropathie. Es erscheint weiters unvorstellbar, dass diesen Patienten keine Medikation
(Antispastika,
ß-Blocker
etc.)
verabreicht
wurden.
Zumindest
finden
sich
keine
diesbezüglichen Hinweise in der Darstellung der Patienten. Weiters erscheint ungewöhnlich,
74
dass keine zusätzlichen elektrophysiologischen, insbesondere elektroencephalographischen
Untersuchungen zur Untermauerung der Diagnose angeführt wurden. Geradezu dilletantisch
mutet in der Sektion METHODS der Absatz an: “During the resting state, subjects
(patients (SIC!) and healthy volunteers) were asked to keep their eyes open and to let
their thoughts wander freely”. Glücklicherweise wird nicht Stellung dazu genommen, ob
die PVS-Patienten diese Aufforderungen befolgten oder nicht.
Neben diesen klinisch-methodischen sehr auffälligen Schwächen – unter 9 Autoren findet
sich ein Neurologe - muss allerdings sehr wohl festgestellt werden, dass die Diskussion
grundsätzlich eine richtige ist. Die Schlussfolgerungen sind richtig, dass die Ergebnisse
dieser Studie die funktionelle Verbindung zwischen den Cortices und dem Hirnstamm in der
Genese der perzeptuellen Wahrnehmung unterstreichen und die Hypothese, dass
Bewusstsein auf einem sehr weit verzweigten neuralen Netzwerk basiert, bestätigen. Es ist
dies also eine grundlagenwissenschaftlich interessante und durchaus wichtige Arbeit. Die
Autoren stellen abschließend eine Reihe von Fragen für zukünftige Studien, wagen es
allerdings nicht aus ihren Befunden potenzielle therapeutische Perspektiven abzuleiten. Sie
beschränken sich auf diagnostische und prognostische Ideen und Hypothesen für zukünftige
Studien.
In
der
Einschätzung
des
Rezensenten
erscheint
allerdings
diese
diagnostische/prognostische Perspektive eine zwar wichtige aber wenig unmittelbar
relevante. Demgegenüber könnten aus diesen Ergebnissen generierte therapeutische
Überlegungen im Frühstadium eines VS/ Unresponsive Wakefulness Syndromes durchaus
eine spannenende Diskussion, sowohl im Sinne einer Einzelfallbehandlung als auch einer zu
planenden prospektiven Studie, anregen. (E. Schmutzhard)
75
Long-term survival in older critically ill patients with acute ischemic stroke
(Golestanian E, Liou JI and Smith MA)
In: Crit Catre Med 2009; 37: 3107-3113
Bewertung: ***
Fragestellung: In der Studie soll die Überlebensrate von älteren Patienten mit akutem
ischämischen Schlaganfall, die auf einer Intensive Care Unit (ICU) aufgenommen wurden,
mit der Überlebensrate von Patienten ohne Intensivaufenthalt verglichen werden. Weiterhin
soll auch der Einfluss von maschineller Beatmung sowie der Notwendigkeit zur Perkutanen
Endoskopischen Gastrostomie (PEG) auf die Mortalität im längeren Verlauf untersucht
werden.
Design: In der retrospektiven Multicenter-Kohorten Studie wurden Daten von 31.301
Patienten, die im Jahr 2000 mit der Diagnose „Akuter ischämischer Schlaganfall“ entlassen
worden waren, aus Medicare-Centern (Medicare = Krankenversicherungsprogramm der USA
für Menschen >65 Jahre oder <65 Jahre mit bestimmten Erkrankungen bzw. Patienten allen
Alters mit Dialysepflichtigkeit oder Z.n. Nierentransplantation) und Medicaid-Services (=
staatliches
Programm
für
Individuen
und
Familien
unter
einer
bestimmten
Einkommensgrenze; s. auch https://www.cms.gov/) gesammelt und ausgewertet. Die Daten
stammen aus 93 Bezirken hauptsächlich im Osten der USA. Einschlusskriterium war der
ICD-9-Diagnose-Code 434 oder 436 an erster Stelle der Entlassdiagnosen bei einem
Aufenthalt in einem Akutkrankenhaus. Die Autoren verweisen hier auf eine Publikation von
Benesch et al (2000), in welcher die o.g. Diagnose-Codes zu 90% aller Fälle den
ischämischen Schlaganfall korrekt diagnostizieren. Die Daten wurden über einen Zeitraum
von 1 Jahr vor dem Indexschlaganfall bis zu einem Jahr danach oder dem Tod des Patienten
abgefragt. Hauptvariable war die Mortalität im Beobachtungszeitraum. Weitere Variablen
waren die Aufnahme auf eine ICU, maschinelle Beatmung sowie die Anlage oder Revision
einer PEG. Als Co-Variablen wurden soziodemographische Daten wie Alter, Geschlecht,
Bildung
oder
Einkommensverhältnisse
erhoben.
Weiterhin
wurden
häufige
Begleiterkrankungen unterschieden sowie weitere Krankenhausaufenthalte vor dem
Indexereignis, Demenz, kardiale Ereignisse und weitere Schlaganfälle vor dem Indexereignis
aus den Daten extrahiert. Die Mortalität wurde für die ersten 30 Tage nach Indexereignis
sowie für alle Patienten, die die ersten 30 Tage überlebt hatten, für 12 Monate berechnet.
Weiterhin wurde separat der Einfluss der maschinellen Beatmung und einer PEG
abgeschätzt.
76
Wichtige Resultate: 15% aller Patienten waren nach 30 Tagen und 34% aller Patienten
nach
1
Jahr
verstorben.
Nach
Adjustierung
soziodemographischer
Variablen,
Komorbiditäten, maschineller Beatmung sowie Anlage oder Revision einer PEG war das
Risiko, innerhalb von 30 Tagen zu versterben, bei ICU Patienten 29% höher als bei den
Nicht-ICU-Patienten (Hazard ratio [HR] 1.29, 95% CI 1.18–1.40; p<0.000). Die Anlage oder
Revision einer PEG hatte keinen Einfluss auf die 30-Tage-Mortalität (HR 0.96, 95% CI 0.85–
1.07), während hingegen die maschinelle Beatmung das Risiko, zu versterben, verfünffachte
(HR 5.59, 95% CI 4.93–6.34; p<0.000). Nach einem Jahr hatte der ICU-Aufenthalt bei den
Patienten, die die ersten 30 Tage überlebt hatten, keinen Einfluss mehr auf die Sterblichkeit
(HR 1.01; 95% CI 0.93–1.09; p=0.869), während die Anlage oder Revision einer PEG stark
an Bedeutung gewann (HR 2.59; 95% CI 2.38–2.82; p<0.000) und der Einfluss der
maschinellen Beatmung leicht zurückging (HR 1.88; 95% CI 1.57–2.25; p<0.000). Patienten,
die älter als 85 Jahre waren, hatten im Vergleich zu der Baseline-Gruppe der 65 – 70
jährigen sowohl 30 Tage als auch 1 Jahr nach dem Indexereignis ein 3-fach höheres Risiko,
zu sterben,. Von den Komorbiditäten hatten die kardialen Arrhythmien (HR 1.43; 95% CI
1.38-1.59;
p<0.000),
Herzinsuffizienzen
(HR
1.43;
95%
CI
1.33-1.54;
p<0.000),
Herzklappenerkrankungen (HR 1.41; 95% CI 1.31-1.52; p<0.000) und die Hypothyreose (HR
1.55; 95 CI 1.31-1.83; p<0.000) den größten Einfluss auf die Mortalität, eine begleitende
COPD, Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Tumoren einen etwas geringeren.
Schlussfolgerung: Die berichtete Sterberate nach 30 Tagen als auch nach einem Jahr bei
älteren Patienten mit ischämischem Schlaganfall ist niedriger als in bisher publizierten
Berichten. Die Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung kann als Marker für ein
schlechtes Outcome sowohl im kurzen, wie auch im längeren Verlauf gesehen werden. Die
Anlage oder Revision einer PEG sehen die Autoren vor allem für das Outcome im längeren
Verlauf als entscheidenden Faktor. Zukünftige Studien sollten vor allem therapierbare
Prädiktoren untersuchen, die bei Schlaganfallpatienten einer ICU das längerfristige
Überleben beeinflussen.
Kommentar: Untersuchungen über den Sinn und die Notwendigkeit von spezialisierten ICUStationen, über Outcome und die Prognose von Einflussfaktoren sind wichtig. Zum einen, um
Patienten und Angehörige vernünftig aufklären zu können, zum anderen auch, um den
Bedarf sowie die Einrichtung entsprechender Stationen planen und die Ausbildung des
Personals entsprechend anpassen zu können. Hierfür bietet die vorliegende Studie nun eine
erste Analyse mit einer großen Patientenzahl, die eine allgemeine Abschätzung der
Mortalität älterer Schlaganfallpatienten in den USA erlaubt. Vor allem der untersuchte
77
Einfluss der Komorbiditäten ist hier als wichtiger Faktor zu nennen, da diese Daten im
Gespräch mit Patienten und Angehörigen prognostische Hinweise erlauben und auch als
Grundlage weiterer therapeutischer Studien verwendet werden können. Auf den ersten Blick
nur interessant scheint, dass die Anlage einer PEG auf das kurzfristige Überleben keinen
Einfluss hat, während hier vor allem das Langzeit-Überleben negativ beeinflusst werde. Hier
wären die Entscheidungsgründe sowie die Indikation, die zur Anlage einer PEG geführt
haben, jedoch wünschenswert gewesen. Die vorliegenden Daten suggerieren eher, dass der
schlechte klinische Zustand des Patienten zu einer höheren Mortalität geführt hat und die
PEG eher Folge der Krankheitsschwere als Ursache für die Mortalität ist. Auch die Frage
nach
einer
frühen
oder
späten
Anlage
einer
PEG
sowie
der
Einfluss
von
Patientenverfügungen sind interessante Aspekte, die zukünftig zu klären sind. Wie die
Autoren auch aufführen, war es aufgrund des Studiendesigns nicht möglich, derartige Daten
zu gewinnen, folglich diskutieren sie diese Beobachtung auch eher als Selektionseffekt.
Dass der Aufenthalt auf einer ICU sowie eine maschinelle Beatmung die Schwere der
Erkrankung widerspiegeln und somit einen Einfluss auf die Mortalität haben, sollte jedem
auch ohne diese Studie einleuchten. Hierbei legen die Autoren vor allem auf die
Patientenanzahl und das Multicenter-Design großen Wert, um die Relevanz dieser Daten zu
untermauern. Leider werden jedoch keine Angaben über die Entscheidungsgründe für die
Verlegung eines Patienten auf die ICU, für die Schwere der Erkrankung (z.B. NIHSS-Score
oder Glasgow Coma Scale) und den modified Rankin Scale vor Indexereignis gemacht, was
auch als Schwäche der Studie diskutiert wird. Die Bewertung eines ICU-Aufenthaltes
bezüglich des Outcomes des Patienten ist ohne diese Angaben nur eingeschränkt möglich
und eine Entscheidungshilfe kann aus den vorliegenden Daten ebenfalls nicht gewonnen
werden. Auch wird keine Unterscheidung getroffen, ob ein Patient auf eine „Stroke-ICU“ oder
eine andere ICU aufgenommen wurde, zumal bereits Hinweise existieren, dass die
Aufnahme auf eine spezialisierte ICU einen positiven Effekt auf das Outcome habe (1).
Ebenfalls ist von internationaler Seite her zu bemängeln, dass aufgrund der Art der
Datengewinnung ein speziell in den USA selektiertes Patientengut untersucht wurde.
Insgesamt konnten Daten an einem großen Patientenkollektiv über 65 Jahren zur Mortalität
bei ischämischen Schlaganfällen gewonnen werden, die jedoch noch viele Fragen offen
lassen. (B. Volbers / Köhrmann )
Literatur:
Sulter G, Elting JW, Langedijk M, Maurits NM, De Keyser J. Admitting acute ischemic stroke patients
to a stroke care monitoring unit versus a conventional stroke unit: a randomized pilot study. Stroke
2003;34:101-104.
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