2003 - GNPI

AWMF online - Leitlinien Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin: Bronchopulmonale Dysplasie
AWMF online
3/13/09 4:36 PM
Arbeitsgemeinschaft der
Wissenschaftlichen
Medizinischen
Fachgesellschaften
Leitlinien der Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin
AWMF-Leitlinien-Register
Nr. 024/014
Entwicklungsstufe:
2
Diagnostik und Therapie der Bronchopulmonalen
Dysplasie Frühgeborener
Die in dieser Leitlinie vorgeschlagenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen sind
medizinisch notwendig und entsprechen dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft.
Grundlagen:
Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD, Synonym: chronische Lungenkrankheit, chronic lung
disease, CLD) ist eine chronische potentiell reversible Erkrankung beatmeter Frühgeborener (1). Die
Inzidenz der BPD korreliert eng mit der Unreife der Frühgeborenen. Ca. 15 - 30% der
Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1000 g oder < 28 Schwangerschaftswochen erkranken
an einer BPD, bei Frühgeborenen oberhalb von 32 Schwangerschaftswochen ist die Erkrankung eine
Rarität. Die BPD hat eine multifaktorielle Genese, es gibt keinen identifizierbaren kausalen
Einzelfaktor. Die Unreife der Lunge ist die wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung der
Erkrankung. Neben der anatomisch-strukturellen Immaturität ist eine biochemische Unreife von
Bedeutung, welche das Surfactantsystem, intrazelluläre Enzyme zur Sauerstoffdetoxifikation sowie
zur Epithelregeneration notwendige Faktoren (Vitamin A) betrifft. Postnatal einwirkende Noxen
(Barotrauma /Volutrauma, erhöhte Sauerstoffzufuhr, prä- und postnatale pulmonale und systemische
Infektionen), rufen über eine pulmonale Inflammationsreaktion eine akute Lungenläsion hervor.
(2,3,4). Aufgrund der Wirkung von Entzündungsmediatoren kommt es zu einer Steigerung der
mikrovaskulären Permeabilität (5,6). Bei anhaltender Exposition gegenüber den genannten Noxen
kann der Reparaturprozess der Lungenläsionen gestört werden und in eine Fibrose übergehen. Eine
Chorioamnionitis kann pränatal über eine fetale Inflammationsreaktion eine Vorschädigung der
Lunge bedingen ("Priming"), welches die pulmonale Vulnerabilität einiger extrem unreifer
Frühgeborener verstärkt (7,8).
Definition:
Nach der NIH-Konsensuskonferenz (11) wird die BPD folgendermassen definiert:
Milde BPD
erhöhter FiO2 mit 28 d,
kein erhöhter FiO2 mit 36 Wo postmenstr. Alter (PMA) *
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Moderate BPD < 30 % O2 mit 36 Wo PMA*
Schwere BPD > 30 % O2 und / oder Beatmung/CPAP
mit 36 Wo PMA*
*
bei FG > 32 SSW erhöhter FiO2 mit postnatalem Alter von > 56 d
Früher gebrauchte Definitionen (Definition nach Bancalari (9): FiO2 > 0,21 im Alter von 28
Lebenstagen, persistierende Atemnotsymptomatik und charakteristische radiologische
Lungenveränderungen sowie Definition nach Shennan (10): FiO2 > 0,21 im postmenstruellen Alter
von 36 Wochen) werden durch diese Beschreibung abgelöst. Der bisher als Synonym gebrauchte
Begriff neonatale chronische Lungenkrankheit (chronic lung disease, CLD) wird wieder vollständig
durch den Terminus BPD ersetzt. Das Problem aller BPD-Definitionen ist, dass die Diagnose erst
retrospektiv und spät erfolgt. Klinische Frühzeichen einer sich entwickelnden BPD wie persistierende
Atemnotsymptomatik, Sauerstoffabhängigkeit und typische radiologische Veränderungen können
sich bereits nach der 1. Lebenswoche zeigen.
Diagnose:
Die Diagnose stützt sich auf die durch die Definition vorgegebenen Parameter: klinische Symptome
und Sauerstoffbedarf unter Berücksichtigung des Zeitfaktors.
Prävention:
1. Pränatale Kortikosteroide. Eine mindestens 24 h vor der Geburt durchgeführte Kortikosteroidtherapie
der Mutter vermindert die Inzidenz des Atemnotsyndroms und der BPD (12). ("Evidenz"grad I a)
Für die pränatale Verwendung von Betamethason anstelle von Dexamethason spricht die
möglicherweise geringere Inzidenz von periventrikulärer Leukomalazie (13). ("Evidenz"grad II b)
2. Frühzeitige Surfactantsubstitution bei Vorliegen eines Atemnotsyndroms (14). ("Evidenz"grad I a)
3. Frühzeitige Behandlung eines klinisch relevanten, dopplersonografisch gesicherten PDA. Die
prophylaktische Behandlung mit Indomethacin hat keinen Einfluss auf die Entstehung einer BPD
(15). ("Evidenz"grad I a)
4. Vitamin A -Substitution führt zu einer signifikanten, aber geringen Reduktion der BPD-Inzidenz
(7%, NNT 14, "Evidenz"grad Ia). Bei der Therapieentscheidung sollte abgewogen werden zwischen
diesem mässigen Effekt und der Beeinträchtigung durch die mit der Applikation verbundenen i.m.Injektionen (wöchentlich 3-mal). (16,17)
5. Beatmungsstrategie. In einigen Untersuchungen zeigt sich die niedrigste Inzidenz der BPD bei einem
Therapieregime mit restriktiver Beatmungsindikation und früher Anwendung von nasalem CPAP
(18). ("Evidenz"grad II b). Dieses muss jedoch durch randomisierte Studien belegt werden. Die
Einhaltung folgender Prinzipien ist empfehlenswert:
strenge und individuelle Indikation zur Intubation nach der Geburt auch bei sehr unreifen
Frühgeborenen (19) ("Evidenz"grad I b)
sehr frühe Surfactantbehandlung bei unreifen Frühgeborenen (20) ("Evidenz"grad I a)
Eine permissive Hyperkapnie unter der Beatmung könnte zur Reduktion des
Beatmungstraumas führen. Ein gesicherter Nachweis der Effektivität der permissiven
Hyperkapnie auf die BPD-Inzidenz steht noch aus (21).
rasche Extubation mit anschliessender CPAP-Weiterbehandlung (22). ("Evidenz"grad II b)
Die Hochfrequenzoszillation führt im Vergleich zur konventionellen Beatmung zu geringfügigen
Verringerung der BPD-Rate (23). Allerdings weisen die Studien eine signifikante Heterogenität auf,
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so dass eine endgültige Beurteilung dieser Beatmungsform hinsichtlich der Vermeidung einer BPD
noch nicht möglich ist.
6. Vermeidung einer Flüssigkeitsüberladung (24,25). Restriktive Hydratation führt zu einer
Verminderung der Mortalität ("Evidenz"grad I a), es besteht ein Trend zu vermindertem Auftreten
einer BPD (26).
7. Eine Behandlung einer Ureaplasmeninfektion mit Erythromycin hat keinen Einfluss auf die
Entstehung einer BPD, obwohl mehrere Studien sowie eine Metaanalyse eine deutliche Assoziation
zwischen einer perinatal erworbenen neonatalen Infektion mit Ureaplasma urealyticum und der
Entwicklung einer BPD belegen können. (27,28,29,30).
Therapie:
Sauerstoff.
Sauerstoff ist das wesentlichste Medikament zur Behandlung der chronischen Hypoxämie bei BPD.
Erstes Ziel der Behandlung ist die Vermeidung einer pulmonalen Hypertension. Ein zweites
wesentliches Ziel ist die Aufrechterhaltung eines normalen pulmonalen und somatischen Wachstums.
Bei Kindern mit etablierter BPD sollte Sauerstoff zugeführt werden, um eine Sauerstoffsättigung von
> 92% zu erreichen, dabei muss eine Hyperoxämie vermieden werden. Bei manchen Kindern ist die
Sauerstoffbehandlung über die stationäre Behandlung hinaus zuhause erforderlich (31).
Postnatale systemische Kortikosteroide.
Die Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden führt zu einer raschen Besserung der
Lungenfunktion, Ursache ist eine Herabregulation der pulmonalen Inflammation und eine
Verminderung der mikrovaskulären Permeabilität der Lunge (32,33). Dexamethason ist fast
ausnahmslos das bisher eingesetzte Steroid. Die bisher publizierten randomisierten kontrollierten
Studien unterscheiden sich im Beginn der Therapie sowie in der Dauer. In Metaanalysen wurden
diese Studien nach dem Therapiebeginn unterschieden:
Sehr frühe Kortikosteroidgabe (< 96 Lebensstunden) (34)
Mässig frühe Kortikosteroidtherapie (Beginn am 7. - 14. Lebenstag) (35)
Späte Kortikosteroidtherapie ( > 3. Lebenswoche) (36)
Die sehr frühe Kortikosteroidgabe führt zu einer Verringerung des Auftretens einer BPD mit 28
Tagen oder 36 Wochen. Die Mortalität wird nicht vermindert. Wichtige frühe Nebenwirkungen sind
ein stark erhöhtes Risiko für eine intestinale Perforation und eine gastrointestinale Blutung. Das
Risiko für eine Hyperglykämie und Hypertension ist ebenfalls erhöht. An Spätfolgen zeigt sich in der
Behandlungsgruppe eine signifikant höhere Rate an Cerebralparesen. ("Evidenz"grad I a)
Die mässig frühe Kortikosteroidtherapie führt zu einer Verringerung der Mortalität sowie des
Auftretens der BPD mit 28 Tagen und 36 Wochen. Es zeigt sich keine Auswirkung auf das
Vorkommen von schwerer Retinopathie oder nekrotisierender Enterokolitis (NEC). Nebenwirkungen
umfassen Hyperglykämie, Hypertension, gastrointestinale Blutungen, hypertrophe Cardiomyopathie
und Sepsis ("Evidenz"grad I a).
Aussagen über neurologische Spätschäden sind in dieser Behandlungsgruppe derzeit nicht möglich.
Die späte Kortikosteroidtherapie hat keinen Effekt auf die Mortalität. Das Risiko für die
Entwicklung einer BPD mit 36 Wochen sowie für die Entlassung aus stationärer Behandlung unter
Sauerstofftherapie wird verringert. Das Auftreten einer Infektion, NEC oder gastrointestinalen
Blutung ist nicht erhöht in dieser Gruppe. Schwere Formen der Retinopathie, aber nicht Blindheit
sind in der Behandlungsgruppe häufiger. Es zeigt sich ein grenzwertig erhöhtes Risiko für
neurologische Spätschäden einschliesslich der Cerebralparese ("Evidenz"grad I a).
Die potentiellen Nebenwirkungen von postnatal verabreichtem Dexamethason sind somit
schwerwiegend. Besonders beachtenswert ist das Risiko für die Entwicklung einer Cerebralparese bei
sehr früh (<96 Lebensstunden) oder sehr lange (42 Tage) behandelten Kindern. Generell muss die
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Indikation zur Behandlung sehr streng gestellt werden. Folgende Empfehlungen werden gegeben
(37):
Postnatale Steroide grundsätzlich nur bei beatmeten Frühgeborenen anwenden.
Eine Kortikosteroidtherapie mit dem alleinigen Ziel der früheren Extubation ist nicht zu
rechtfertigen.
Keine prophylaktische Frühtherapie (< 96 h).
Sekundäre Ursachen für eine pulmonale Insuffizienz ausschließen bzw. behandeln. (Duktus
arteriosus, Pneumonie)
Alternative Therapien zur Besserung der Lungenfunktion erwägen - (Flüssigkeitsrestriktion,
Diuretika)
Bei progressiver Verschlechterung der Lungenfunktion sollte der Einsatz von Kortikosteroiden
erwogen werden. Dieses gilt insbesondere bei drohender Lebensgefahr.
Ggf. niedrigere, als traditionell verwendetet Dosen verwenden (0,1 - 0,3 mg/kg/d).
Kurze Therapiedauer wählen (3- 7 Tage)
Sulfithaltige Präparate vermeiden
Nutzen/Risikoabwägung in der Krankenakte dokumentieren und evtl. mit den Eltern
besprechen.
Inhalative antiinflammatorische Therapie.
Die frühzeitige Gabe inhalativer Steroide vermindert das Risiko der Entwicklung einer BPD nicht
(38) ("Evidenz"grad I a). Als einziger Efekt wird bei Therapiebeginn innerhalb der ersten 2
Lebenswochen eine Einsparung des Einsatzes systemischer Steroide beobachtet (NNT 11) (39). Eine
generelle Empfehlung zur frühen Behandlung der BPD mit inhalativen Steroiden wird daher nicht
gegeben (38). Inhalative Steroide wurden ebenfalls bei etablierter BPD eingesetzt. Der Effekt ist sehr
variabel und im Einzelfall nicht vorhersagbar, grössere Studien fehlen bei Kindern mit etablierter
BPD (40) ("Evidenz"grad II b).
Diuretika.
Die Behandlung mit Diuretika hat die Reduktion eines pulmonalen Ödems zum Ziel. Furosemid
führt zu einer Besserung der Lungenfunktion und des Gasaustausches bei Kindern mit BPD,
("Evidenz"grad I a), hat jedoch die potentielle Komplikation der Entwicklung einer Hypercalciurie
mit Nephrokalzinose (41,42,43). Ähnliche Daten liegen für die Kombination aus Hydrochlorothiazid
und Spironolacton vor (44).
Inhalative Bronchodilatatoren
Inhalative Bronchodilatatoren haben keinen Platz in der Frühphase der Erkrankung. Bei etablierter
BPD mit pulmonale Obstruktion wurde eine Inhalationstherapie mit b2-Sympatikomimetica
eingesetzt, der Effekt ist jedoch sehr variabel (45) ("Evidenz"grad II a). Das gleiche gilt für die
Kombination von beta2 -Sympathikomimetika und Ipratropiumbromid (46) ("Evidenz"grad II b).
Ernährung
Kinder mit BPD haben einen erhöhten Kalorienbedarf. Diesem sollte bei der Ernährung Rechnung
getragen werden (47).
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Präventive Massnahmen.
Kinder mit einer BPD sollten vor der Entlassung aus der Klinik gegen Pertussis, Hämophilus
influenza und Pneumokokken geimpft werden. Bei Kindern mit schwerer BPD (Sauerstoffbedarf
über die vollendete 36. Woche hinaus) ist nach der vorliegenden Datenlage in den Wintermonaten
eine passive Immunisierung gegen RSV mit einem humanisierten monoklonalen Antikörper
(Palivizumab) in den Wintermonaten erwägenswert (48) ("Evidenz"grad I-2 B). Ab dem 6.
Lebensmonat wird eine Influenza-Schutzimpfung empfohlen.
Anhang:
Einschätzung der "Evidenz" und deren Stärkegrad als Grundlage für therapeutische
Empfehlungen (http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp, externer Link)
"Evidenz"stufen:
Ia
Ib
IIa
IIb
IIc
IIIa
IIIb
IV
V
Studienart:
Systematische Übersicht von RCT (randomisierten kontrollierten Studien)
einzelner RCT
Systemat. Übersicht aus Kohortenstudien
Einzelne Kohortenstudie/RCT mit methodischen Mängeln
Outcome-Forschung
Systematische Übersicht aus Fall-Kontroll-Studien
einzelne Fall-Kontroll-Studie
Fall-Serien, Kohorten-Studien, und Fall-Kontroll-Studien mit methodischen
Mängeln
Konsensuskonferenzen, klinische Erfahrung anerkannter Autoritäten
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Verfahren zur Konsensbildung:
Erarbeitet von:
Bartmann, Groneck, Kowalewski, Poets, Speer und dem Vorstand der GNPI.
Überarbeitet von:
Groneck, Poets, Speer, Bartmann, konsentiert in einer Delphikonferenz (28 Neonatologen),
einberufen vom Vorstand der GNPI.
Die Beweiskraft der in der Leitlinie ausgesprochenen Empfehlung basiert auf dem System des
"Oxford Centre for Evidence-Based Medicine Levels of Evidence"
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp (externer Link)
Erstellungsdatum:
12. November 1996
Letzte Überarbeitung:
22. September 2003
Überprüfung geplant:
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Stand der letzten Aktualisierung: 22.09.2003
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Autorisiert für elektronische Publikation: AWMF online
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