Kombination von Johanniskraut-, Baldrian- und

Originalarbeiten
Kombination von Johanniskraut-,
Baldrian- und Passionsblumen-Extrakten
in einem pflanzlichen Arzneimittel
Resumen
Summary
Zusammenfassung
G. P. McGregor
Bei Depressionen und Angsterkrankungen handelt es sich in aller Regel
um komplexe psychische Störungen, an denen verschiedene Transmittersysteme ursächlich beteiligt sein können. Zur Aufrechterhaltung
bzw. Wiederherstellung einer stabilen Stimmungslage empfiehlt es sich
daher, verschiedene Wirkstoffe zum Einsatz zu bringen. In diesem
Zusammenhang wird die Sinnhaftigkeit der Kombination und das breite
Wirkungsspektrum eines pflanzlichen Komplexmittels – bestehend aus
Johanniskraut, Baldrian und Passionsblume – anhand von pharmakologischen und klinischen Daten dargelegt und diskutiert.
Schlüsselwörter: Depressionen, Angsterkrankungen, Phytotherapie,
Neurotransmitter, Johanniskraut, Baldrian, Passionsblume
Depression and anxiety disorders usually are complex mental disorders
and may be caused by a number of different transmitter systems. In order
to maintain or restore a stable mood it is therefore useful to apply various
active ingredients. In this context, the utility and broad action range of a
combination of substances in a complex phytopharmaceutical – comprised of St.-John’s-wort, valerian, and passion flower – is demonstrated
and discussed on the basis of pharmacological and clinical data.
Keywords: depression, anxiety disorders, phytotherapy, neurotransmitter, St.-John’s-wort, valerian, passion flower
Las depresiones y angustias son por regla general trastornos psíquicos
complejos en los cuales pueden participar como agentes causales una
variedad de sistemas mediadores. Con el fin de mantener o de restablecer un estado de animo estable se recomienda, por lo tanto, el empleo
de varias sustancias activas. En el presente contexto se plantea y discute
la utilidad de la combinación y la amplia gama de los efectos medicinales
que ofrece un medicamento complejo a base de sustancias vegetales –
consistente de una combinación de hipericón, valeriana y pasionaria – a
base de datos farmacológicos y clínicos.
Palabras claves: Depresiones, fobias, fitoterápia, neurotransmisor,
hipericón, valeriana, pasionaria
348
Einleitung: Ziel und Hintergrund des Berichts
In dem Bemühen, Geisteskrankheiten
zu behandeln, sind im Rahmen
klinischer neuropharmakologischer
Untersuchungen mehrere Zufallsbefunde erhoben worden, die zur Entwicklung von Arzneimitteln führten,
die die Symptome von Geisteskrankheiten bessern können. Man stellte
fest, dass solche Medikamente auf
spezifische Neurotransmitterbahnen
und insbesondere auf die synaptische
Pharmakologie wirken. Obwohl der
Wirkungsmechanismus psychotroper
Arzneimittel einige Anhaltspunkte
vermittelt, bleibt die Pathophysiologie
der Geisteskrankheiten unklar (19).
Zum Beispiel hat es sich mehr und
mehr gezeigt, dass die Depression
eine komplexe Störung ist (44), an der
nicht nur die Monoaminbahnen beteiligt sind (31). Ähnlich spielt bei der
Angst, die mit manchen Formen der
Depression assoziiert ist, nicht nur die
GABA-Neurotransmission eine Rolle
und sie kann ebenfalls mit antidepressiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern behandelt werden (41).
Im Allgemeinen kann es als angemessen angesehen werden, eine komplexe psychiatrische Störung wie eine
Depression mit einer Kombination
von Medikamenten zu behandeln, die
auf ergänzende Weise wirken, um die
Symptome zu bessern und die Gesundheit zu fördern.
Es ist sehr wahrscheinlich, dass
mehr als nur ein NeurotransmitterSystem bei klinischer Depression gestört ist. Daher beinhaltet die WirkÄrztezeitschrift für Naturheilverfahren 43, 6 (2002)
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samkeit von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern erhöhte SerotoninNeurotransmission, die möglicherweise eine langfristige Änderung von
anderen Neurotransmittern verursachen wie z.B. GABA. Eine eher direktere pharmakologische Aktivierung der zusätzlichen Neurotransmittersysteme erhöht möglicherweise
die Rate der Therapie und PatientenCompliance. Das ist die therapeutische Basis für die Kombination von
Passionsblume, Baldrian und Johanniskraut in Neurapas-balance®, zur
Behandlung von affektiven Psychosen
einschließlich Neurasthenie, Melancholie und verschiedener Formen der
Depression.
Die Neurochemie der
Depression und
die Neuropharmakologie der
Antidepressiva
Die Monoamin-Grundlage der Depression: Zur Behandlung der Depression gibt es verschiedene Klassen von
Arzneimitteln, von denen die meisten
auf die Monoamin-Neurotransmitterbahnen wirken. Arzneimittel, die insbesondere die Serotonin- und/oder
Noradrenalin-Transmission entweder
durch die spezifische Blockierung des
Neurotransmitterstoffwechsels bzw.
der synaptischen Wiederaufnahme
oder durch Aktivierung der Rezeptoren des Neurotransmitters steigern,
haben sich als wirksame Antidepressiva erwiesen. Insbesondere die Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren
(SSRI) sind weit verbreitete Antidepressiva von ähnlicher Wirksamkeit
wie ältere Antidepressiva, sind jedoch
besser verträglich, weniger toxisch,
sicherer und einfacher zu dosieren
(47).
Die Hypothese, dass eine anomal
reduzierte Aktivität der MonoaminNeurotransmission das hauptsächliche
pathophysiologische Merkmal der Depression ist, gilt nicht für alle Formen
der Depression (28). Es wird allgeÄrztezeitschrift für Naturheilverfahren 43, 6 (2002)
mein angenommen, dass eine Störung
eines von mehreren Neurotransmittersystemen der Depression zu Grunde
liegen kann. Durch die Steigerung der
neuromodulatorischen Funktion von
Monoaminen wie Serotonin werden
jedoch adaptive Veränderungen anderer Transmitterbahnen induziert (19).
Es kann sein, dass die Stärkung eines
Transmittersystems die zu Grunde
sehr langfristige Wirkungen haben.
Dies kann die langsam eintretenden
Wirkungen herkömmlicher Antidepressiva erklären. Im Gegensatz hierzu üben Neurotransmitter wie GABA
und Glutamat, die zumeist über ionotrope Rezeptoren wirken, äußerst
schnelle Wirkungen aus. Ionotrope
Rezeptoren sind Ionenkanäle mit
Liganden-Schranke, die bei Aktivie-
Neurochemische Grundlage der Depression – eine Erkrankung
mit vielen Komponenten
Selektive Inhibitoren der Serotonin-Wiederaufnahme (SSRIs)
(z.B. Prozac) sind wirksame und beliebte Antidepressiva.
SSRIs erhöhen rasch die Serotonin-Spiegel, wirken jedoch als
Antidepressiva langsam.
Ansteigende synaptische Konzentrationen von Serotonin modifizieren
andere Neurotransmittersysteme.
Serotonin wirkt als Neuromodulator und hat langsam wirksame
Effekte auf andere Transmittersysteme, insbesondere GABA.
GABA ist ein schnell wirksamer Neurotransmitter, der bei Depression
ebenfalls verändert ist.
Zunehmende GABA-Neurotransmission ist ein therapeutisches Ziel
in der antidepressiven Behandlung.
liegende Störung eher kompensiert als
sie direkt zu korrigieren. Die monoaminergen
neuromodulatorischen
Bahnen des Gehirns überschneiden
sich und interagieren, so wie zum Beispiel innerhalb des limbischen Systems, das an der Regulierung der
Stimmung beteiligt ist. Die Monoamine Serotonin, Noradrenalin und
Dopamin üben ihre neuromodulatorischen Wirkungen über neuronale GProtein-gekoppelte (metabotrope) Rezeptoren aus und aktivieren intraneuronale „sekundäre Botensubstanz“-Bahnen. Auf diese Weise können Monoamine die neuronale Funktion auf unterschiedliche Weisen –
einschließlich durch Verursachung
von Veränderungen der Genexpression – beeinflussen (19). Durch Aktivierung von Rezeptoren des metabotropen Typs übt das Monoamin keine
schnellen Wirkungen aus, kann jedoch
349
rung sofort eine Veränderung des neuronalen Membranpotenzials verursachen und die Erregbarkeit des Neurons beeinflussen.
Befunde für die Beteiligung von
GABA an der Depression: GABA ist
der wichtigste inhibitorische Transmitter des ZNS, sie moduliert eine
Reihe von physiologischen und Verhaltensfunktionen (29). GABA vermittelt vorwiegend die schnelle inhibitorische Synapsentransmission über
GABAA-Rezeptoren, bei denen es
sich um ionotrope Rezeptoren handelt, die eine erhöhte Cl--Konduktanz
nach Bindung von GABA gestatten
(37).
Eine Regulationsstörung der GABAergen Neurotransmission wird zunehmend im Zusammenhang mit der
Neurobiologie von affektiven Psy-
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chosen diskutiert (22, 30). Die sich
herauskristallisierenden Befunde deuten stark darauf hin, dass das GABAerge System im Rahmen der Pathophysiologie und der pharmakologischen Behandlung der Depression
eine Rolle spielen kann (34). Verminderte GABA-Rezeptorenspiegel im
Gehirn sind an Tiermodellen der Depression nachgewiesen worden und
diese Situation kann durch eine chronische Antidepressiva-Therapie umgekehrt werden (34). So kommt es
durch Erhöhung der MonoaminNeurotransmission zu einer adaptiven
Erhöhung der GABA-Neurotransmission. Zahlreiche Studien weisen
darauf hin, dass GABAerge Neuronen
eng mit serotonergen Neuronen in
verschiedenen Regionen des Gehirns
assoziiert sind (34). Wechselwirkungen zwischen Serotonin- und GABABahnen erklären auch die vor kurzem
gemachte Beobachtung, dass selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
zur Behandlung von Angststörungen
wirksam sind (41), die für gewöhnlich
mittels GABA-Mimetika behandelt
werden.
In klinischen Studien gibt es nur
einige Befunde dafür, dass die Steigerung der GABA-Neurotransmission
antidepressive Wirkungen haben kann
(1), und GABA-verstärkende Antikonvulsiva haben vor kurzem Interesse als Stimmungsaufheller geweckt
(32). Es gibt mehrere Berichte über
eine Assoziation reduzierter GABASpiegel im Liquor cerebrospinalis und
Depressionen beim Menschen, und
eine Metaanalyse zeigte signifikant
eine Abnahme auf (31).
Angst kann als eine unangemessene Stressreaktion definiert werden
und ist häufig mit einer Depression
assoziiert. Stress wird als ein wichtiger auslösender Faktor bei der Entstehung depressiver Episoden betrachtet (15). Es wird angenommen, dass
die Wirksamkeit von Medikamenten,
die die GABA-Neurotransmission aktivieren, wie z. B. Anxiolytika, einen
anomal reduzierten Grad der GABAvermittelten inhibitorischen Neuro-
transmission bei dieser Krankheit
widerspiegelt. Es gibt viele Beweise,
dass GABA in verschiedenen Gehirnbahnen an der Stressantwort des
Organismus (Wirkungen der Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenAchse eingeschlossen) beteiligt ist
und dass dies mit der stressinduzierten
Depression verbunden ist (34).
Pharmakologie der
Passionsblume
(Passiflora incarnata)
Extrakte aus den über dem Boden
wachsenden Teilen der Pflanze enthalten Alkaloide (Harmin, Harman,
Harmalin, Harmol, Harmalol) und
Flavonoide (Orientin, Isoorientin,
Vitexin, Isovetexin, Chrysin). Diese
Extrakte werden traditionell und oft in
Kombination mit anderen Heilkräutern als mildes Sedativum verwendet.
In-vivo-Studien:
Nach intraperitonealer Verabreichung
an Mäuse wurden eine Abnahme der
motorischen Aktivität, eine Verlängerung des Schlafs und krampflösende
Wirkungen beobachtet (26, 39).
MALUF und Mitarbeiter fanden ähnliche Wirkungen ebenfalls bei Mäusen
(23). In der letztgenannten Studie
wurden auch freiwillige Probanden
getestet und die Autoren stellten fest,
dass die Passionsblume eher eine
allgemeinere, unspezifische ZNSdepressive Wirkung aufweist als
Wirkungen vom hypnotisch-sedativen
Typ. Beim Menschen sind sedative
Wirkungen mitgeteilt worden. In einer
einzigen doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten klinischen Studie mit Passionsblumenextrakt in Kombination mit anderen
Pflanzenextrakten wurde eine anxiolytische Wirkung aufgezeigt (Crataegus, Ballota, Passiflora und Valeriana,
Cola und Paullinia) (3). Sedative Wirkungen von Passionsblumenextrakten
wurden auch bei Nagetieren nachgewiesen (40).
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In-vitro-Studien:
Die alkaloiden Bestandteile der Passionsblume – Harman und Harmalin –
wirken ähnlich wie Monoaminoxidasehemmer (12). In Bezug auf das
Flavonoid Chrysin wurde nachgewiesen, dass es wie ein partieller Agonist
der Benzodiazepinrezeptoren wirkt
und anxiolytische Wirkungen bei
Mäusen besitzt, jedoch weder sedative
noch muskelrelaxierende Effekt ausübt (49).
Pharmakologie von Baldrian
(Valeriana officinalis)
Seine medizinische Anwendung als
Spasmolytikum und mildes Sedativum und Beruhigungsmittel hat eine
lange Geschichte. Dennoch ist er noch
immer Gegenstand eingehender Untersuchungen. HOUGHTON legte 1999
eine Überprüfung der Pharmakologie
von Baldrianwurzelextrakten vor (18).
Tierstudien:
Er enthält Monoterpen (Bornylacetat),
Sesquiterpen (Baldriansäure + andere),
die nachweislich muskelrelaxierende
und/oder sedative Wirkungen ausüben
(16, 17, 20). Auch Monoterpene
(Valepotriate) können als Prodrugs
wirken, da sie Homobaldrinal erzeugen, das sich zur Verminderung
der spontanen Motilität bei Mäusen
als potenter erwies (46).
Wirkungsmechanismus:
Die früheren Beobachtungen spasmolytischer und sedativer Wirkungen
beim Menschen und die vor kürzerem
festgestellten Effekte auf das Verhalten von Tieren könnten sich dadurch
erklären lassen, dass Baldrian eine
Wirkung auf die zentrale GABAerge
Neurotransmission ausübt. Diese Annahme wird durch in vitro erhobene
pharmakologische Befunde unterstützt, die erkennen lassen, dass Baldrian und seine Inhaltsstoffe die
synaptischen GABA-Spiegel erhöhen
können (27, 33, 35). Wässerige Extrakte der Wurzel enthalten GABA
Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren 43, 6 (2002)
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(7), es bestehen jedoch gewisse Unsicherheiten hinsichtlich der Bioverfügbarkeit.
Humanstudien:
Mittels der quantitativen Elektroenzephalografie konnten SCHULZ und
Mitarbeiter nachweisen, dass eine
einzige Dosis von 1.200 mg Baldrianextrakt Veränderungen der Hirntätigkeit auslösen kann, die sich von den
durch Diazepam induzierten Veränderungen unterscheiden, während
der anhand der VAS-Skala zur Selbstbeurteilung ermittelte Grad der Sedierung ähnlich war (36).
Dichte von noradrenergen und Serotonin-Rezeptoren im Gehirn, wie herkömmliche Antidepressiva dies tun
(24, 43).
Wirkungsmechanismus:
Vielfältige Wirkungen auf zentrale
Neurotransmittersysteme sind beschrieben worden (5). Hyperforin gilt
als der hauptsächliche Wirkstoff und
eine allgemeine Hemmwirkung auf
Phytotherapeutika gegen depressive Verstimmung
und nervöse Unruhe
Baldrianwurzelextrakt
enthält wirksame
Bestandteile, die
sedative Wirkungen
haben, sehr wahrscheinlich durch Steigerung der GABANeurotransmission in
der Amygdala.
Klinische Daten
Baldrian wird weithin als Schlaf fördernd betrachtet und dies wurde vor
kurzem einer kritischen Prüfung
unterzogen (42). Neun randomisierte
Doppelblindstudien wurden systematisch analysiert. Studiendesigns und
–ergebnisse waren unterschiedlich,
aber einige Studien zeigten sowohl
akute wie kumulative Effekte auf den
Schlaf auf. Man gelangte zu der
Schlussfolgerung, dass für eine korrekte Beurteilung strengere Studien
erforderlich sind. Eine vor kurzem
durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte Cross-over-Studie zeigte
positive Wirkungen auf die Schlafstruktur und die Schlafwahrnehmung
bei an Schlaflosigkeit leidenden Patienten auf, was zur Empfehlung von
Baldrian zur Behandlung der leichten
psychophysiologischen
Insomnie
führte (11).
Pharmakologie von
Johanniskraut
(Hypericum perforatum)
Tierverhaltensstudien:
An verschiedenen Depressionsmodellen wurde nachgewiesen, dass Johanniskraut wie herkömmliche Antidepressiva wirkt (8, 9, 13). Des Weiteren bewirkt die chronische Verabreichung adaptive Veränderungen der
Ärztezeitschrift für Naturheilverfahren 43, 6 (2002)
mevorgänge im Allgemeinen reduzieren. Zu den weiteren Effekten zählen
die Herabregulierung der β-adrenergen Rezeptoren und die Heraufregulierung der Serotonin-2-Rezeptoren
(25). Nur eine schwache Wirkung auf
die Monoaminooxidase (MAO) wurde
mitgeteilt. Hyperforin ist wahrscheinlich nicht der einzige antidepressive
Wirkstoff, der in Johanniskrautextrakten enthalten ist (6).
Johanniskrautextrakt
steigert die Neurotransmission biogener
Monoamine (Serotonin)
durch Blockade der
NeurotransmitterWiederaufnahme in der
Synapse.
die Neurotransmitter-Wiederaufnahme
ist möglicherweise sein hauptsächlicher Wirkungsmechanismus. In vitro
ist nachgewiesen worden, dass Hyperforin die synaptische Aufnahme von
Serotonin, Noradrenalin, Dopamin,
Glutamat und GABA hemmt (38, 50).
Bei diesem offensichtlich einzigartigen Effekt handelt es sich möglicherweise um allfällige Wirkungen auf
den Amilorid-sensitiven Natriumkanal
und/oder den Na+/H+-Austauscher,
die eine Zunahme der Natriumionenkonzentrationen innerhalb der Nervenendigungen verursachen und so die
Natrium-vermittelten Wiederaufnah-
351
Passionsblumenkrautextrakt hat milde
sedative, anxiolytische
und spasmolytische
Wirkungen. Wahrscheinlich wirkt es auf
mehrere Neurotransmittersysteme einschließlich Serotonin
und GABA.
Klinische Daten
Mehrere klinische Studien haben die
Wirksamkeit von Johanniskraut zur
Behandlung der leichten bis mäßig
schweren Depression aufgezeigt (10).
Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse evaluierte 27 Studien an insgesamt 2.291 Patienten mit depressiven Störungen. In allen Fällen handelte es sich um randomisierte Doppelblindstudien zum Vergleich von
Johanniskraut mit Placebo oder anderen Antidepressiva, in denen die
klinischen Ergebnisse bewertet wurden. Die Daten lassen erkennen, dass
Johanniskraut bei leichten bis mäßig
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schweren depressiven Störungen
wirksamer als Placebo und ebenso
wirksam war wie trizyklische Antidepressiva (21). Dies stimmt mit den
Ergebnissen anderer systematischer
Überprüfungen der letzten Zeit (2, 14)
und dem kürzlichen Bericht, dass
Johanniskraut ebenso wirksam ist wie
Fluoxetin, überein (45). Des Weiteren
erwies es sich zur Linderung der mit
der Depression assoziierten Angst als
wirksamer als Imipramin (48).
Schlussfolgerungen
Das weiter oben dargelegte, kombinierte pharmakologische Profil der
Inhaltsstoffe von Neurapas® balance
zeigt, dass dieses Präparat so wirkt,
dass es jene Neurotransmittersysteme
– Monoamine und GABA – verstärkt,
die an der Aufrechterhaltung einer
stabilen Stimmungslage beteiligt zu
sein scheinen. Die erwiesene Wirksamkeit von Johanniskraut als Antidepressivum scheint auf seine Hemmung der Monoamin-Wiederaufnahme zurückzuführen zu sein. Dies
dürfte eine direkte Wirkung auf die
GABA-Neurotransmission haben, wie
sie für spezifische Serotonin-Wiederaufnahmehemmer nachgewiesen wurde. Die Steigerung der GABA-Neurotransmission scheint ein gewünschtes
Ziel der antidepressiven Behandlung
zu sein und kann nicht länger als
allein den anxiolytischen Therapien
vorbehaltenes Merkmal betrachtet
werden. Angst ist auch bei manchen
Formen der Depression vorhanden.
Die Wirkung der Steigerung der
Serotonin-Neurotransmission auf die
GABA-Neurotransmission ist eine
verzögerte Wirkung, die möglicherweise Veränderungen der Genexpression involviert. Hingegen wirkt Baldrian direkt im Sinne einer Aktivierung der GABA-Neurotransmission
und seine Wirkung tritt schnell ein.
Somit kann Baldrian eine gewisse
frühzeitige Linderung der Symptome
bewirken, was besonders wünschenswert ist, um die Compliance zu ver-
bessern und die langsam einsetzenden
antidepressiven Wirkungen von Johanniskraut zum Tragen kommen zu
lassen. Insbesondere kann die positive
Wirkung des Baldrians zur Stabilisierung der Schlafmuster als ein wünschenswerter Effekt der antidepressiven Behandlung betrachtet werden
(11, 42), da depressive Menschen häufig über Schlafstörungen klagen. Man
kann sagen, dass die Passionsblume
die Wirkungen der anderen beiden
Inhaltsstoffe fördert. Ihre sedativen
und einer Anxiolyse ähnelnden Wirkungen sowie ihre wahrscheinlichen
Wirkungen auf die GABA-Neurotransmission unterstützen die Wirkungen des Baldrians. Überdies gibt es
Befunde dafür, dass die Bestandteile
der Passionsblume die MonoaminNeurotransmission beeinflussen können und auf diese Weise die Wirkungen des Johanniskrauts unterstützen.
Im Vergleich zu Johanniskraut enthält
die Passionsblume hohe Konzentrationen von Flavonoiden und neuere
Ergebnisse weisen darauf hin, dass
Flavonoide die neurochemischen Wirkungen von Johanniskraut erheblich
unterstützen können (6).
Beschreibung des
Arzneimittels
Neurapas® balance Tabletten sind ein
Arzneimittel auf rein pflanzlicher
Basis, das als Wirkstoffe Johanniskraut-(Hypericum perforatum)-Extrakt, Baldrian-(Valeriana officinalis)Extrakt und Passionsblumen-(Passiflora incarnata)-Extrakt enthält.
Neurapas® balance Tabletten enthalten:
Johanniskraut-Trockenextrakt
60 mg (4.6-6.5:1)
Baldrian-Trockenextrakt
28 mg (3.8-5.6:1)
Passionsblumen-Trockenextrakt
22 mg (6.25-7.1:1)
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Prof. Dr. Gerard P. McGregor
Institut für normale und pathologische
Physiologie
Philipps-Universität Marburg
35037 Marburg