Pharmazeutische Unternehmer

Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
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(0228) 99307-
75.03-3822 V 9652-233253/09
Bonn,
-3591
09.11.2009
Abwehr von Gefahren durch Arzneimittel, Stufe II
hier: Alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten (Doxazosin, Terazosin, Prazosin) und Interaktionen mit
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
Arzneimittel: s. Anlage
Bezug:
- Stufenplanschreiben (Stufe II) des BfArM vom 02.08.2007,
Gesch.-Z.: 75.03-3822 V 9652-175344/07
Sehr geehrte Damen und Herren,
mit o.a. Schreiben vom 2. August 2007 hatte das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte Texte zur Aufnahme in die Produktinformationen alpha-AdrenorezeptorAntagonisten (Doxazosin, Terazosin, Prazosin) unterbreitet, mit denen auf das Risiko einer
möglichen additiven hypotensiven Wechselwirkung mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
(Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) hingewiesen werden soll.
Zwischenzeitlich konnte eine europäische Harmonisierung dieser Risikohinweise erreicht werden.
Die empfohlenen harmonisierten Texte weichen nur geringfügig von den Vorschlägen des BfArM
ab. Die nachfolgenden Texte zur Aufnahme in die Produktinformationen stellen die deutsche
Übersetzung des BfArM der harmonisierten Texte dar.
Hiermit ergeht in der vorbezeichneten Angelegenheit folgender
Bescheid
Die Zulassungen der o.g. Arzneimittel werden mit Wirkung vom 1. Februar 2010 geändert.
Folgende Texte sind im Wortlaut in die Fach- und Gebrauchsinformationen zu übernehmen:
1. Änderungen in der Fachinformation
1.1
Im
Abschnitt
Warnhinweise
(bzw.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung):
4.4
Besondere
Warnhinweise
und
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.
-2-
„Die gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Tadalafil,
Vardenafil) und /…/ kann bei einigen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen. Um
das Risiko für die Entwicklung einer orthostatischen Hypotonie zu vermindern, sollten die Patienten
stabil auf die alpha-Blocker Therapie eingestellt sein, wenn sie Phosphodiesterase-5-Inhibitoren
anwenden.“
1.2
Im Abschnitt Wechselwirkungen (bzw. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
und sonstige Wechselwirkungen)
„Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) (siehe Abschnitt 4.4).“
Abhängig von der individuellen Struktur von Abschnitt 4.5 sollte erläuternder Text hinzugefügt
werden, z. B.: „Gleichzeitige Anwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil,
Vardenafil, Tadalafil) kann bei manchen Patienten zu einer symptomatischen Hypotonie führen.“
2.
Änderungen in der Gebrauchsinformation
Im Abschnitt Wechselwirkungen (bzw. ‚2. Was müssen Sie vor der Einnahme von /…/ beachten’
im Abschnitt ‚Bei Einnahme/Anwendung von /…/ zusammen mit anderen Arzneimitteln:’)
„Bei einigen Patienten, die zur Behandlung von Bluthochdruck oder Vergrößerung der Prostata
alpha-Blocker einnehmen, können Schwindel oder Benommenheit auftreten. Dies kann durch
einen niedrigen Blutdruck beim Hinsetzen oder schnellen Aufstehen verursacht werden. Bei
bestimmten Patienten traten diese Beschwerden auf, wenn sie Arzneimittel gegen erektile
Dysfunktion (Impotenz) und alpha-Blocker gleichzeitig eingenommen hatten. Um zu vermeiden,
dass diese Beschwerden auftreten, sollten Sie auf eine gleichbleibende Tagesdosis des alphaBlockers eingestellt sein, wenn Sie Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion anwenden.“
Übergangsregelung:
Sofern die mit o.g. Schreiben des BfArM vom 2. August 2007 unterbreiteten Texte bereits
vollständig für die Produktinformationen übernommen wurden, können diese zunächst unverändert
beibehalten werden. Die hier angeordneten Texte sind jedoch spätestens im Rahmen der
nächsten anstehenden Änderung der Produktinformationen zu übernehmen.
Begründung
Die Anordnung der o.g. Maßnahmen beruht auf § 28 Abs. 1 sowie Abs. 2 und 2a des
Arzneimittelgesetzes in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. I S. 3394),
zuletzt geändert durch Art. 9 Abs. 1 des Gesetzes zur Reform des Versicherungsvertragsrechts
vom 23.11.2007 (BGBl. I S. 2631).
Wie bereits erwähnt, konnte zwischenzeitlich in der EU eine Harmonisierung der Risikohinweise zu
möglichen additiven hypotensiven Wechselwirkungen von alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten
(alpha-Bocker) mit Phosphodiesterase-Inhibitoren erreicht werden. Nach dem (nicht öffentlich
zugänglichen) Bericht der Pharmakovigilance Working Party (PhVWP) des CHMP wird in
Anlehnung an die vom BfArM vorgeschlagenen Texte eine Aufnahme von Hinweisen auf diese
möglichen Wechselwirkungen für die Produktinformationen von nicht-selektiven alphaAdrenorezeptor-Antagonisten (Doxazosin, Prazosin, Terazosin) empfohlen. Die von der PhVWP
empfohlenen Texte wurden nach Zustimmung der Coordination Group for Mutual Recognition and
Decentralised Procedures (CMDh) auf der Webseite der Heads of Medicines Agencies
veröffentlicht, da aufgrund der Vielzahl der nach unterschiedlichen Verfahren zugelassenen
-3-
-3-
Arzneimittel und der differierenden diesbezüglichen Risikohinweise (sofern vorhanden) EU-weit
harmonisierte Texte für wünschenswert gehalten werden (s. Anlage).
Zur wissenschaftlichen Begründung der angeordneten Maßnahmen verweisen wir auf unser o.a.
Schreiben vom 2. August 2007 sowie auf die Schlussfolgerungen aus dem Bericht der PhVWP an
den CHMP. Demnach zeigen die Ergebnisse klinischer Interaktionsstudien [1-6], dass es Hinweise
für klinisch relevante additive hypotensive Effekte bei gleichzeitiger Anwendung von nichtselektiven alpha-Blockern und Phophodiesterase-5-Inhibitoren gibt. Dagegen liegen derzeit
hinsichtlich der selektiven alpha-Blocker (Tamsulosin, Alfuzosin) keine ausreichenden Hinweise
auf klinisch relevante additive hypotensive Effekte vor, um die Aufnahme von entsprechenden
Texten in die Produktinformationen dieser Arzneimittel zu rechtfertigen.
Rechtsbehelfsbelehrung
Gegen diesen Bescheid kann innerhalb eines Monats nach Bekanntgabe Widerspruch erhoben
werden. Der Widerspruch ist beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, KurtGeorg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, schriftlich oder zur Niederschrift einzulegen.
Weiteres Vorgehen
Bitte teilen Sie dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte in einem gesonderten
Schreiben unter Angabe des Geschäftszeichens 75.03-3822-V 9652-233253/09 mit, dass Sie den
Bescheid umgesetzt haben.
Es wird empfohlen, die Produktinformationen an die Vorgaben aus den auf der Webseite des
BfArM (http://www.bfarm.de/cln-030/nn_424304/DE/Arzneimittel/Hinweise_FI-GI.html) veröffentlichten Hinweisen zur Erstellung von Fach- und Gebrauchsinformationen“ einschließlich der dort
aufgeführten Häufigkeitsangaben anzupassen.
Auf die Eigenverantwortung des pharmazeutischen Unternehmers weisen wir hin.
Wenn Ihre Arzneimittel im gegenseitigen Anerkennungsverfahren mit einem anderen
Referenzmitgliedstaat als Deutschland zugelassen sind und die Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels sowie die Packungsbeilage noch nicht wie angeordnet modifiziert worden sind,
bitten wir, diesbezüglich mit dem entsprechenden Referenzmitgliedstaat Kontakt aufzunehmen.-+
Mit freundlichen Grüßen
Im Auftrag
Dr. A. Thiele
Anlage:
Additional hypotensive effects following co-administration of non-selective alphablockers and phosphodiesterase-5-inhibitors“ – Final SPC and PIL wording agreed
by PhVWP February 2009, Doc. Ref.: CMDh/PhVWP/041/2009, March 2009,
http://www.hma.eu/222html).
-4-
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Literatur:
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
Auerbach S et al. Coadministered vardenafil (for erectile dysfunction) and tamsulosin do not
induce hypotension in patients with benign prostatic hypertrophy. Am J Hyperten
2004;17:OR35.
Guilano F et al. Hemodynamic interaction study between the alpha1-blocker alfuzosin and
the phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil in middle-aged healthy male subjects. Urology
2006;67:199-1204.
Guillaume M et al. Hemodynamic interaction between a daily dosed phosphodiesterase 5
inhibitor, tadalafil, and the alpha-adrenic blockers, doxazosin and tamsulosin, in middleaged healthy male subjects. J Clin Pharmacol 2007;47:1303-10.
Kaplan SA et al. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in
treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2007;51:1717-23.
Kloner RA. Pharmacology and drug interaction effects of the phosphodiesterase 5
inhibitors: Focus on alpha-blocker interactions. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:S42M-46M.
Kloner RA et al. Interaction between the phosphodiesterase 5 inhibitor tadalafil and 2 alphablockers, doxazosin and tamsulosin in healthy normotensive men. J Urol 2004;172:193540.
Additional hypotensive effects following co-administration of non-selective
alpha-blockers and phosphodiesterase-5-inhibitors
Final SPC and PIL wording agreed by PhVWP February 2009
Doc. Ref.: CMDh/PhVWP/041/2009
March 2009
SPC
Section 4.4
"Concomitant use of phosphodiesterase-5-inhibitors (e.g. sildenafil, tadalafil, vardenafil) and
/…/ may lead to symptomatic hypotension in some patients. In order to minimise the risk for
developing postural hypotension the patient should be stable on the alpha-blocker therapy
before initiating use of phospodiesterase-5-inhibitors."
Section 4.5
“Posphodiesterase-5-inhibitors (e.g. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (see section 4.4).”
[Depending on the individual structure of the section 4.5, an introductory paragraph may
have to be added; e.g.: “Concomitant use of phosphodiesterase-5-inhibitors (e.g. sildenafil,
tadalafil, vardenafil) and /…/ may lead to symptomatic hypotension in some patients (see
section 4.4).]
PIL
Section 2. Taking other medicines:
“Some patients who take alpha-blocker therapy for the treatment of high blood pressure or
prostate enlargement may experience dizziness or light-headedness, which may be caused by
low blood pressure upon sitting or standing up quickly. Certain patients have experienced
these symptoms when taking drugs for erectile dysfunction (impotence) with alpha-blockers.
In order to reduce the likelihood that these symptoms occur, you should be on a regular daily
dose of your alpha-blocker before you start drugs for erectile dysfunction.”
Non-selective alpha-blockers & phosphodiesterase-5-inhibitors
Agreed wording SPC/PL
CMDh/PhVWP/041/2009
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