Audits bei Wirkstoffherstellern

Audits bei
Wirkstoffherstellern
Dr. Theodor J. Riedo
Team Head Compliance / Chemical Operations Switzerland
Olten, 3. März 2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (1)
• Novartis Corporate Vorgaben:
− Third Party Code
− Novartis Lieferantenkodex (Fragebogen)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (2)
• Der Third Party Code legt Minimalvorgaben fest hinsichtlich:
− Umweltschutz
− GSU
− Arbeitsbedingungen
(freie Wahl der Arbeit, keine Kinderarbeit, Minimallöhne, Arbeitszeit, keine Diskriminierung, keine grobe
oder unmenschliche Behandlung, freie Gewerkschaften)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (3)
• Der Novartis Lieferantenkodex ist ein kurzer Fragebogen
mit Fragen zu:
− GSU
− Arbeitsbedingungen
− Tierschutz
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENQUALIFIZIERUNG (4)
Besteht aus vier Stufen. Ein Hersteller ist:
• Approved. Damit kann er uns beliefern.
• Qualified. Damit können wir einen Teil der Analysenresultate aus dem Analysenzertifikat übernehmen.
• Certified. Damit können wir bis auf die Identitätsprüfung
alle Daten aus dem Analysenzertifikat übernehmen.
• Disapproved. Damit ist er für uns nicht zugelassen und
kann uns nicht beliefern.
Teddy Riedo / 03.03.2005
VORAUSSETZUNG FÜR APPROVAL
• Der Hersteller muss die Corporate-Vorgaben erfüllen.
• Er muss mehrere ChemOps-Fragebögen ausfüllen:
− TSE-Fragebogen
− GSU-Fragebogen
− GMP-Fragebogen für Wirkstoffhersteller
• Weitere Vorausetzungen müssen erfüllt sein (Beispiel:
Muster müssen den Spezifikationen entsprechen,
Material muss verarbeitbar sein etc.).
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITSTANDARDS BEI API-HERSTELLERN
• ICH Q7A (Good Manufacturing Practice for Active
Pharmaceutical Ingredients)
• FDA Quality Systems Inspection Technique (QSIT)
• PIC/S Guide PI 006-02 (Validation Master Plan, IQ, OQ,
non-sterile Process Validation, Cleaning Validation)
• Novartis Policies
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS (1)
• Bei Novartis Pharma / Chemical Operations üblich für:
− Hersteller ab Stufe API Starting Material
− Hersteller von “critical intermediates”
• Anzahl der Auditoren:
− Meistens zwei Personen. Immer jemand von
Compliance, die zweite Person aus QC, Engineering
oder Produktion.
− In asiatischen Ländern zusätzliche Unterstützung
durch die lokale Novartis Organiationen (Übersetzung
und Logistik)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS (2)
• Dauer eines Audits:
− Zwei Arbeitstage in Europa
− 2-4 Arbeitstage in asiatischen Ländern
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITFREQUENZ BEI API-HERSTELLER
• Risikobasiert:
− Wie ist die Geschichte des Herstellers in Bezug auf
Qualität, Verabeitbarkeit etc.?
− Wie gut hat er beim letzten Audit abgeschnitten und
wie schnell hat er Mängel korrigiert?
•
Generell:
− Alle fünf Jahre, falls der Hersteller approved oder
qualified ist
− Alle drei Jahre, falls der Hersteller “certified” ist
• Jederzeit, wenn es die Umstände erfordern (Beispiel:
Neues Nebenprodukt)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (1)
40
30
Supplier Audits
Europa
Asien
Andere
20
10
0
2000
Teddy Riedo / 03.03.2005
2001
2002
2003
2004
LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (2)
%
100
80
Supplier Audits
Europa
Asien
Andere
60
40
20
0
2000
Teddy Riedo / 03.03.2005
2001
2002
2003
2004
LIEFERANTENAUDITS 2000 – 2004 (3)
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• ••
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Teddy Riedo / 03.03.2005
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LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (1)
Teddy Riedo / 03.03.2005
LIEFERANTENAUDITS: PROZESSABLAUF (2)
Teddy Riedo / 03.03.2005
SYSTEMS-AUDIT (1)
Teddy Riedo / 03.03.2005
SYSTEMS-AUDIT (2)
• Wir auditieren alle sechs Systeme
• Bei Herstellern, die wir gehäuft auditieren, kann
der Auditumfang im Einzelfall reduziert werden
• Das Schwergewicht liegt bei Quality System,
Facilities & Equipment System und Production
System
• Diverse Aktivitäten bereits vor einem Audit
(Unterlagen wie etwa Syntheseschema anfordern
und sich vorbereiten)
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (1)
• Top down Vorgehen
• Beginnt und endet mit dem Management
• Wir schauen uns die Technik sehr genau an:
− Qualifizierung
− Kalibrierung
− Vorbeugende Instandhaltung
− Lüftung
− Utilities (Wasser, Stickstoff etc.)
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (2)
• Bei der Produktion wird auf die Reproduzierbarkeit der
gewünschten Qualität geachtet:
− Reinraum und dessen Qualifizierung (Zonenkonzept)
− Prozessvalidierung
− Annual Product Review
− Verfahrensabweichungen
− Reinigungsvalidierung
− Änderungskontrolle bei Prozessen und Anlagen
− Environmental Monitoring
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (3)
• Im QA / QC Bereich interessiert uns vor allem:
− Änderungskontrolle bei Methoden und Spezifikationen
− Dokumentenlenkung
− Freigabeentscheide
− Handhabung von OOS-Ergebnissen
− Validierung von Analysenmethoden
− Freiheiten bei der Integration von Peakflächen
− Handhabung von Referenzstandards
− Stabilitätsunterlagen
Teddy Riedo / 03.03.2005
DURCHFÜHRUNG (4)
• Im IT Bereich interessiert uns vor allem:
− Qualifizierung
− Validierung
− Compliance mit CFR 21 Part 11
− Änderungskontrolle (Hardware und Software)
− Ist ein Back-up der elektronischen Rohdaten
vorhanden?
Teddy Riedo / 03.03.2005
AUDITNACHBEREITUNG
• Erstellen des Berichts unter Verwendung
unseres entsprechenden Templates
• Die Kapitel und Unterkapitel des Templates entsprechen den Systemen und Untersystemen der
FDA
• Der Auditbericht enthält (wie auch die Berichte
der RHI) einen beschreibenden Teil und die gefundenen Mängel
• Besonders wichtig ist die systematische Überwachung, bis alle Mängel abgearbeitet sind
Teddy Riedo / 03.03.2005
TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (1)
• Mängel im Lüftungsbereich. Bei Reinräumen:
− unzureichende Druckkaskadierung
− Unzureichender Luftwechsel
− Fehlende Schleusen
− Keine Messungen in operation (Partikel, Keime)
• Mängel bei der vorbeugenden Instandhaltung
− kein Konzept vorhanden
− Dokumentierung ungenügend
Teddy Riedo / 03.03.2005
TECHNISCHE HAUPTMÄNGEL (2)
• Defizite bei der Qualifizierung von Produktionsanlagen
• Bei Kalibrierungen ist die Rückführung der verwendeten
Kalibriernormale auf einen nationalen Standard nicht
möglich
• Mängel im GSU-Bereich:
− Kein Schutz von Personal, Produkt und Umwelt beim
Laden / Entladen von Anlagen
− Elektrische Leitungen ohne Isolierung
− Keine ex-sicheren elektrischen Installationen
− Unzureichende Abwasseraufbereitung
− Unzureichende Abluftreinigung
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (1)
• Fehlendes oder ungenügendes Zonenkonzept
• API Starting Material nicht definiert
• Nur letzte Synthesestufe validiert
• Fehlendes Rationale beim Festlegen der qualitätsrelevanten Prozessparameter
• Mangelhaftes Konzept bei der Reinigungsvalidierung
• Fehlende Validierungsmasterpläne
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (2)
• Analysenmethoden unzureichend validiert
• Fehlendes Datentrending von mikrobiologischen
Prüfungen (Wasser, Luft, Abklatsch)
• Unzureichende Berücksichtigung von Prozessabweichungen und OOS-Resultaten bei Freigabeentscheiden
Teddy Riedo / 03.03.2005
HAUPTMÄNGEL IM GMP-BEREICH (3)
• TSE-Situation:
− Fehlendes Konzept
− Mangelhafte Abklärungen, vor allem bei Aminosäuren
und Peptiden
− Mit TSE-Erklärung des Lieferanten zufrieden, auch
wenn der Lieferant nicht der Hersteller ist
Teddy Riedo / 03.03.2005
ENTLADEN EINES TROCKNERS (1)
Trockenschränke, in denen auf
Blechen ein Zwischenprodukt
getrocknet wird.
Die Trockenschränke sind durch
schräg gestellte Bretter “verschlossen”. Das verdampfte
organische Lösungsmittel wird
nicht abgezogen. Produktstaub
liegt überall herum.
Schutzmassnahmen sind weder für
das Personal noch für das Produkt
vorhanden.
Teddy Riedo / 03.03.2005
ENTLADEN EINES TROCKNERS (2)
Das getrocknete Zwischenprodukt wird von den Trockenblechen in diese Auffanggrube
geleert und von dort in Säcke
geschaufelt.
Die Abplatzungen an der Wand
unterscheiden sich farblich
kaum vom Produkt.
Teddy Riedo / 03.03.2005
PHASENSEPARIERUNG
Aus dem Reaktor (Unterteil
oben rechts sichtbar) wird nach
Ausrühren einer wässrigen
Reaktionslösung mit Benzol die
organische Phase in dem im
Fordergrund sichtbaren, oben
offenen Gefäss klarfiltriert und
dann weitergepumpt.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (1)
Die Reaktoren waren völlig
verrostet.
Die Innentemperatur wird mit
langen Glasthermome-tern
gemessen.
Druckentlastungsventile gibt
es nicht.
Die meisten Manometer
waren defekt.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (2)
Reaktoren einer Partnerfirma.
In dieser Anlagengruppe wird
ein Zwischenprodukt hergestellt, welches vor dem API
Starting Material liegt.
Das offene Fenster stört nicht:
es wurde nicht produziert.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (3)
Reaktoren einer Partnerfirma.
Bis auf das Beladen wird der
ganze Prozess geschlossen
gefahren. Das Zwischenprodukt
wird in der im Hintergrund
sichtbaren Kabine ausgeladen.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REAKTOREN (4)
Reaktoren einer Partnerfirma.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REINRAUM (1)
Trockner einer Partnerfirma für gemahlenen Wirkstoff mit
oraler Applikation.
Teddy Riedo / 03.03.2005
REINRAUM (2)
Mahlanalage einer Partnerfirma. Der hier verarbeitete
Wirkstoff wird oral appliziert.
Teddy Riedo / 03.03.2005
Herzlichen Dank
Teddy Riedo / 03.03.2005