Uro Screen–Ergebnisse einer Studie zu Blasenkrebs_Dr Matthias

Symposium Gefahrstoffe – „Schlema“, Weimar 3. Mai 2012
Referent:
Dr. Matthias Kluckert
Berufsgenossenschaft Rohstoffe und chemische Industrie
Fachbereich Arbeitsmedizin Heidelberg
Titel:
UroScreen – Ergebnisse einer Studie zur Früherkennung von
Blasenkrebs
Aromatische Amine und nachgehende Untersuchungen
Beschäftigen, die während ihrer beruflichen Tätigkeit gegenüber krebserzeugenden
aromatischen Aminen exponiert waren, die gemäß Gefahrstoffverordnung in die Kategorie K
1 oder K 2 fallen, wird ein Angebot für nachgehende Untersuchungen nach Ausscheiden aus
der beruflichen Tätigkeit unterbreitet. Ziel dieser nachgehenden Vorsorgeuntersuchung ist
die Frühentdeckung eines Harnblasenkarzinoms, damit die Heilungschancen und die
Lebensqualität bei Ausbruch dieser malignen Erkrankung verbessert werden.
Die meisten Arbeits- und Betriebsmediziner wenden für diese nachgehenden
Untersuchungen den DGUV Grundsatz G 33 „Aromatische Nitro- oder Aminoverbindungen“
an. Dieser Grundsatz enthält in seiner bisherigen Form fakultativ auch die Bestimmung des
Nukleären Matrixproteins 22 (NMP22).
In der prospektiven Kohortenstudie UroScreen sollten die Vorhersagewerte von urinbasierten
Tumormarkern mit denen der klassischen Urinzytologie verglichen werden.
Einführung „Blasenkrebs“
Blasenkrebs ist eine sehr häufige maligne Erkrankung. Bei den Männern stellt Blasenkrebs
die vierthäufigste Krebsneuerkrankung dar, nach dem Prostatakrebs, Darmkrebs und
Lungenkrebs. Bei Frauen steht der Harnblasenkrebs an achter Stelle.
Der Harnblasenkrebs ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Das mittlere
Erkrankungsalter liegt bei ungefähr 72 Jahren und somit nach dem Ausscheiden aus dem
Berufsleben. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei ca. 75%, was jedoch stark abhängig
vom Grading und Staging des Turmors ist.
Einführung - G 33
Der DGUV Grundsatz G 33 „Aromatische Nitro- oder Aminoverbindungen “ existiert seit den
frühen achtziger Jahren und ist somit über 30 Jahre alt. Er wird regelmäßig durch
Arbeitsgruppen des Ausschusses Arbeitsmedizin der Gesetzlichen Unfallversicherung weiter
entwickelt und modernisiert. Das empfohlene Untersuchungsinstrumentarium des G 33
beinhaltet u. a. die Ermittlung des Urinstatus, die Anfertigung einer Urinzytologie und
fakultativ die Bestimmung des Markers „Nukleäres Matrixprotein 22“ (NMP22) mit einem Cutoff von > 10 U/ml.
Einführung - NMP22
Das Nukleäre Matrixprotein 22 (NMP22) ist ein Zellkernprotein, das in Krebszellen vermehrt
gebildet wird. Die Expression des Proteins ist dabei abhängig vom Zelltyp und seiner
Zelldifferenzierungsphase. Körperliche Anstrengung, Harnblasenentzündungen, Urolithiasis
und Nierenkrebs erhöhen den NMP22-Wert. NMP22 wird mit Hilfe eines
Enzymimmunoassays bestimmt. Bisherige Querschnittsstudien bescheinigten diesem Test
eine recht gute Sensitivität und Spezifität. Prospektive Studien zu diesem Tumormarker
fehlten jedoch bisher.
Vortrag UroScreen / Symposium Gefahrstoffe / Dr. Kt/Bl / Tgb.-Nr. 199-2012 / 15.05.2012
Aus diesem Grund wurde eine prospektive Kohortenstudie* (UroScreen) initiiert, die 2003
startete und 2010 endete. Ziel war die Evaluierung mehrerer molekularer Tumormarker für
die Früherkennung von Blasenkrebs. Den Mitarbeitern zweier Chemiestandorte, die aufgrund
von Expositionen gegenüber aromatischen Aminen ODIN gemeldet wurden, wurden jährlich
G 33-Untersuchungen angeboten. Die G 33-Untersuchung im Rahmen der Studie wurde
ergänzt durch einen Fragebogen, der u. a. das Rauchverhalten und vorausgegangene
Erkrankungen erhob. Zusätzlich wurden die Tumormarker NMP22, UroVysion™ und Survivin
bestimmt und nach wie vor die Zytologie aus dem Urin veranlasst.
Positive Befunde beim NMP22, UroVysion™ oder der Zytologie führten dann zur
Empfehlung einer Zystoskopie.
Die Studie UroScreen
Die Studienpopulation umfasste 1.609 Teilnehmer. Insgesamt wurden 7.091 Urinproben
ausgewertet. Bis zum Ende der Studie wurden 21 Tumore bei 20 Personen gefunden, ein
Proband erlitt während der Studie also ein Rezidiv. Durch den NMP22-Test wurden 6
Tumore entdeckt. UroVysion™ konnte 9 Tumore entdecken, während die Zytologie 8
Tumore detektierte. Die Kombination der Tumormarker UroVysion™ und NMP22 lieferte bei
insgesamt 14 der 21 Tumore positive Ergebnisse.
Ergebnisse
Bis Studienende 2010 wurden 21 Blasentumore bei 20 verschiedenen Probanden entdeckt.
14 dieser Tumore wurden im Rahmen der Früherkennung durch die Untersuchungen in der
Studie entdeckt. Im Durchschnitt lagen zwischen letzter Untersuchung und der
Krebsdiagnose 7 Monate. Insgesamt nahmen 62% der Teilnehmer bis zum letzten Jahr der
Studie an den Untersuchungen teil. Nicht alle Teilnehmer, die von Beginn bis Ende der
Studie die Untersuchung wahrnahmen, nahmen diese Untersuchungen jedoch auch
regelmäßig wahr.
Fazit
Der NMP22-Test hat eine hohe Spezifität und eine niedrigere Sensitivität. In 224 Proben
wurde ein positiver NMP22-Befund erhoben. Es gab im Vergleich zu den tatsächlichen
Tumoren eine sehr hohe Anzahl von falsch-positiven Tests. Aus diesem Grund eignet sich
der NMP22-Test nicht als alleiniger Marker für die Früherkennung von Blasentumoren bei
symptomfreien Probandenkollektiven in der Vorsorge.
Durch weitere Studien ist zu prüfen, ob der NMP22-Test aufgrund seiner hohen Spezifität
ggf. in einem Markerpanel zusammen mit anderen Tumormarkern in der Nachsorge von
Blasenkrebspatienten eingesetzt werden könnte.
*Studiengruppe:
1
1
1
1,2
1
3
Dirk Taeger ,Dr. Beate Pesch , Katarzyna Gawrych , Nadine Bonberg , Dr. Georg Johnen , Dr. Gerhard Feil ,
3
4
4
5
6
Séverine Banek , Dr. Harald Wellhäußer , Dr. Matthias Kluckert , Prof. Gabriele Leng , Dr. Michael Nasterlack ,
3
1
Prof. Arnulf Stenzl , Prof. Thomas Brüning , und die UroScreen-Gruppe
1
Institut für Prävention und Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung - Institut der RuhrUniversität Bochum (IPA)
2
Protein Research Unit Ruhr within Europe (PURE), Ruhr- Universität Bochum
3
Klinik für Urologie, Eberhard Karls Universität, Tübingen
4
BG Rohstoffe und chemische Industrie, Heidelberg
5
Currenta GmbH & Co. OHG, Sicherheit-Gesundheitsschutz, Leverkusen
6
BASF SE, Arbeitsmedizin und Gesundheitsschutz, Ludwigshafen
Vortrag UroScreen / Symposium Gefahrstoffe / Dr. Kt/Bl / Tgb.-Nr. 199-2012 / 15.05.2012