Aspirin, eine Übersicht

Acetylsalicylsäure (ASS)
Salix: Die Weide, Salicylsäure, Spirsäure, Acetyl- Spirsäure führte zum Handelsnamen Aspirin
Peter Bützer
Inhalt
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Etwas Geschichte ............................................................................................................................ 1
Eine Übersicht ................................................................................................................................. 2
Chemische Eigenschaften ............................................................................................................... 3
,
Physiologische Eigenschaften ........................................................................................................ 4
Wirkung ........................................................................................................................................... 4
Molekulare Dynamik von ASS (Pharmakokinetik) ........................................................................... 5
Nebenwirkungen .............................................................................................................................. 6
Einige allgemeingültige Eigenschaften ............................................................................................ 7
Aufgaben ....................................................................................................................................... 10
Lösungen, Systemdynamik ....................................................................................................... 11
Erweiterte Simulation ................................................................................................................. 14
1
Etwas Geschichte






1
In dem berühmten ägyptischen Papyrus Ebers, aus dem
letzten Viertel des sechzehnten Jahrhunderts vor Christus,
wird die Behandlung von entzündeten Wunden mit einem
1
Auszug aus den Blättern der Silberweide behandelt .
Schon Hippokrates, der Vater der abendländischen Medizin,
soll von der Wirksamkeit des Weidensaftes gewusst und für
die Linderung der Wehen bei der Geburt empfohlen haben.
Auch dem Philosophen Theophrast sind die nützlichen
Effekte der Salix- Arten ebenso bekannt, wie die der Gattung
Spirea. Dieses Wissen war aber während mehr als
zweitausend Jahren bei den Ärzten in Vergessenheit geraten
- nicht in der Volksheilkunde. Kräuterfrauen sammelten die
Abbildung 1: Eine Weide (Salix)
Rinde der an Flussläufen verbreiteten Salix alba, kochten sie produziert Salicylsäure
leicht auf und gaben sie vor allem von Gliederschmerzen
geplagten Menschen. Erst spät trat in dieser Geschichte eine Wende ein.
In der englischen Wiesenlandschaft nördlich von Oxford unternahm Reverend Edward Stone im
Jahre 1758 einen beschaulichen Sommerspaziergang. Einem plötzlichen Impuls folgend schälte
der naturkundige Geistliche ein Stück Rinde von einem Weidenbaum und biss kräftig hinein. Der
bittere Geschmack des Rindensaftes erinnerte ihn sogleich an die Extrakte der Chinarinde, die
damals als Heilmittel gegen Fieber verwendet wurden. Sollte die heimische Weidenrinde ähnliche
Heilkräfte besitzen, wie die teuer, ja oft kaum erhältliche Chinarinde aus Südamerika? Stone
probierte den Weidenrindenextrakt an etwa 50 fiebrigen Kranken seiner Gemeinde aus und fand,
dass er tatsächlich das Fieber seiner Patienten, und ebenso gut wie die Chinarinde zu linder
schien. 1763 meldete er seine Entdeckung und die Beobachtungen der Royal Society in London.
1828 gewinnt Buchner das Salicin durch auskochen und fällen von Weidenrindenextrakten.
1835 gewinnt der Berner Apotheker Pagenstecher aus der Spierstaude ein ätherisches Öl, aus
dem der Chemiker Löwig in Zürich die Spiersäure gewinnt.
1859 gelingt Kolbe die Synthese von Salicylsäure aus Phenol und Kohlendioxid, ein Verfahren,
welches erst 1874 technologisch einsatzfähig ist (siehe Synthese). Er meint 1873, das Salicylsäure
bei Infektionen indiziert sei, weil ein Bestandteil davon, das Phenol bakterizid sei.
Schwarcz Joe, Der Geist aus der Flasche, Neue Episoden vom Leben auf Molekülbasis, Rowohlt Taschenbuch Verlag
GmbH, Reinbeck bei Hamburg, 2003, S. 82
Prof. Dr. Peter Bützer, Pädagogische Hochschule, St.Gallen,
Peter Bützer

1897 findet der Chemiker Felix Hoffmann die Synthese von Acetylsalicylsäure (ASS), eine
Substanz, die bereits 44 Jahre zuvor der Carl Friedrich Gerhardt in unreiner und nicht haltbarer
Form hergestellt hatte- sie wurde deshalb vergessen.
1898 ASS wird als neues Arzneimittel am Internistenkongress in Wiesbaden vorgestellt.
1899 wird, nach einer pharmakologischen Prüfung, von der Firma Bayer der Name Aspirin
gegeben und die Produktion aufgenommen. Der Name leitet sich aus einer alten Bezeichnung der
Salicylsäure – Acidum spiricum – und einem A für „Acetyl“ ab.
2
Heute werden pro Jahr ca. 2,5 Mio. Kilogramm produziert, ein Aspirinzeitalter? (ca.
50'000'000'000 Tabletten).



2
Eine Übersicht
Abbildung 2: Begriffe, die mit Acetylsalicylsäure zusammenhängen. Je grösser die Schrift und
die zugehörigen Punkte, desto bedeutsamer ist die Beziehung.
2
2
Bayer AG, Aspirin ein Jahrhundertpharmakon, Leverkusen (1983), 1-10
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3
Chemische Eigenschaften
ASS
3
ASS Stick and Ball
ASS Elektronendichte
ASS LUMO
O
OH
O
O
Abbildung 3: Molekülmodelle von Acetylsailcylsäure (ASS)
Charakteristika: Nur zum Teil planares Molekül, C9H8O4, M: 180.16 g/mol, farblose, weisse Kristalle,
Absorption max. bei 229 nm (im UV);
CAS-Nr.: 50-78-2
Smiles: C1=CC=CC(OC(=O)C)=C1C(=O)O;
InChI=1/C9H8O4/c1-6(10)13-8-5-3-2-4-7(8)9(11)12/h2-5H,1H3,(H,11,12)
Wasserlöslichkeit: 4600 mg/L (25 deg C); Exper. Ref: Yalkowsky S.H.
Dannenfelser R.M. (1992)
–1
–1
Akute Toxizität: 200 mg·kg (Ratte, peroral), 250 mg·kg (Maus, peroral)
GHS: Gefahr, H-Sätze: H301: Giftig bei Verschlucken.
3
Smp. 136-137°C, d=1.4 g/cm ; lipophil, löslich in Alkohol 1g/5 ml (25°C), Ether
1g/10 ml (25°C) und heissem Wasser. In kaltem Wasser nur sehr schlecht löslich
(1g/100 ml (25°C), 1 g/100 ml (37°C). Enthält einen aromatischen Ring (unpolar) eine OH- Gruppe (polar)
O
O
und eine Estergruppe (unpolar) (Log
C
+
+
Octanol-Water Partition Coef (SRC):
+ H2O, NaOH
O Na
O
Log Kow (KOWWIN v1.67 estimate)
Addition
ONa+
Säure
OH
= 1.13; Log Kow (Exper. database
Natriumphenolat
match) = 1.19; Exper. Ref: Hansch
O
O
H2SO4
C. et al. (1995). Die stark sauren
HO
OH
OH
Eigenschaften (pKs=3.49) lassen
O +
Veresterung
O
O
viele physiologische Interpretationen
O
OH O
zu. Saurer Geschmack, geruchlos,
ASS
Salicylsäure
O
nicht speicherbar, Ausscheidung
+H2O Hydrolyse
über die Niere, Blase. Ausser dem
O
Ring gut abbaubar. Der Ester lässt
O
O
HO
O
sich mit Wasser leicht hydrolysieren
OH
OH +O2, Oxidation
OH
N
(in Säure und Alkohol spalten);
+
H
Glycin
+ O
OH
Halbwertszeit bei pH 7 ca. 60, bei
OH
OH
Konjugation
Genisinsä ure 1%
pH 8 ca. 6 Tage.
HO
Salicylursäure 85%
Herstellung: Natriumphenolat mit
Salicylsäure direkt 10%
CO2 unter Druck (Kolbe- Synthese)
Abbildung 4: Reaktionen von Salicylsäure und
und Wasser zu Salicylsäure,
Acetylsalicylsäure (ASS)
diese mit Essigsäureanhydrid und
Schwefelsäure oder Phosphorsäure als Katalysator zu Acetylsalicylsäure (ASS) und Essigsäure.
3
Acetylsalicylsäure, ABC Chemie, Fachlexikon, Verlag Harri Deutsch, Thun, Frankfurt/Main (1979) 149
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4
Physiologische Eigenschaften
4,5
Dosierung: ca. 0.5-1 Gramm, bei
rheumatischem Fieber 5 - 10 Gramm. Die
übliche Dosis von 0.5 g kann alle 4 Std.
wiederholt werden.
Aufnahme im Magen rasch und vollständig.
6
MRTD : 66.7 mg/kg-KG/Tag.Das
Plasmamaximum wird in 1-1.3 Std. erreicht.
Im Gastrointestinaltrakt und bei der
Resorption wird ASS nur wenig hydrolysiert.
Die Aufnahme erfolgt langsam, weshalb die
Magenschleimhaut im Vergleich zur
Salicylsäure geschont wird. Wird auch durch Abbildung 5: Aspirin ® mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure
die Haut aufgenommen (Massagemittel:
(ASS)
Wintergrünöl).
Sie wird zu 50 - 80% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich rasch in allen Geweben. Die weitere
Metabolisierung (Oxidation) findet vor allem in der Leber statt. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80-100%.
Ausscheidung über Niere Blase. Die Eliminationshalbwertszeit ist bei Normaldosen 2-4 Std., bei höheren
Dosen auf bis zu 15-30 Std. verzögert. 1 Gramm ist in 6 Stunden zur Hälfte eliminiert. Der Anteil der freien
Salicylsäure im Harn steigt bis 85% (normal 10%). Die Ausscheidungsgeschwindigkeit ist abhängig vom
Harn- pH und damit auch von der Salzausscheidung. Je alkalische der Urin, desto rascher die Ausscheidung
(Salzbildung).
Viele Pharmakologen meinen, dass ASS heute als Medikament die Zulassung nicht mehr erhalten würde.
5
Wirkung
ASS wirkt hemmend auf die Synthese der
Prostaglandine, welche beim
Temperaturzentrum eingreifen und die
Schmerzrezeptoren sensibilisieren. Es
blockiert die COX (Cyclooxygenase), ein
Enzym, welches die Synthese der entzündlich
wirkenden und schmerzerzeugenden
Prostanoidhormonen katalysiert. Aspirin
bewirkt hier eine Acetylierung der OHSeringruppe im Protein. Damit wird der Kanal
verschlossen, durch welchen das
Prostanoidhormon – Vorgängermolekül zur
katalytisch aktiven Stelle des Enzyms gelangt.
Die irreversible Hemmung der COX bewirkt,
dass die Tromboxan-A2-Synthese
unterbunden wird. Der Effekt einer einmaligen
Acetylierung hält somit über die Lebensdauer
7
der Thrombozyten, also ca. 1 Woche, an .
COX
O
HO
O
O
OH
CH3-CO-O-Serin
Prostaglandin H2
O
O
OH
OH
Arachidonsäure
Abbildung 6: ASS hemmt die Cyclooxygenase (COX)
O
O
O
H N
2
Serin
Acetyl-
HO-Serin
O
OH
CycloOxygenase, COX
OH
O
O
HO
O
Aspirin
HO Acetylsalicylsäure
O
H N
2
OH
Acetyliertes Serin
HO
Salicylsäure
Abbildung 7: Acetylierung von Serin durch ASS
4
Schröder E., Rufer C., Schmieche R., Arzneimittelchemie I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1976) 189, 391
Acetylsalicylsäure, Roche Lexikon Medizin, Urban und Schwarzenberg, München/Wien/Baltimore (1984), 127
6
MRTD: Maximum Recommended Therapeutic Dose, http://www.fda.gov/cder/Offices/OPS_IO/MRTD.htm#A, 2007-06-13
7
Lüllmann H., Mohr K., Ziegler A., Taschenatlas der Pharmakologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1994, 148, und Nature
Structural Biology, 2 (1995) 637
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



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antiphlogistisch oder antiinflammatorisch (entzündungshemmend), darum auch antirheumatisch,
antipyretisch (fiebersenkend), Temperatur wird nur bis zur Normaltemperatur gesenkt.
analgetisch (schmerzlindernd), wirkt bei fast allen Schmerzen.
antithrombotisch (unterdrückt Thrombozytenaggregation), wirkt vorbeugend bei Herzinfarkten.
Therapie mit Aspirin von 6,4 Jahren könnte bei 1000 Frauen etwa 3 schwere oder sogar tödliche Herz- und
Gefässerkrankungen verhindern, bei Männern hingegen 4. Gleichzeit aber würden bei einer solchen RoutineEinnahme bei 2,5 von 1000 Frauen und bei 3 von 1000 Männern schwere innere Blutungen auftreten. Damit
steigert die regelmässige Aspirin-Pille das Risiko einer solchen Blutung um 70 Prozent - und zwar bei
8
Männern und Frauen gleichermassen .
9
Die Toxizität ist sehr niedrig : ca. 30 - 40 g könnten letal sein, LD(50) Mensch ca. 0.4-0.5 g/kg; LD(50) oral
Ratte 1.5 g/kg, Maus 1.1 g/kg.
6
Molekulare Dynamik von ASS (Pharmakokinetik)
®
Wie jedermann weiss, hält die schmerzlindernde (analgetische) Wirkung einer Aspirin -Tablette ungefähr
vier bis höchstens sechs Stunden an. Dasselbe gilt für andere nicht-retardierte Formen der ASS. Die
10
maximale Blutkonzentration wird in ca 0.5-1 Std. erreicht . Die ASS hat zwar im Körper kein langes Leben:
sie wird sogleich hydrolysiert – in Essigsäure und Salicylsäure zerlegt. Ihre Plasmahalbwertszeit beträgt
daher nur etwa 15-20 Minuten. Ihr wichtigster Metabolit, die Salicylsäure, besitzt aber eine vergleichbare
pharmakologische Aktivität. Da die Salicylsäure eine Plasmahalbwertszeit von etwa 2 bis 3 Stunden hat, trägt
sie wohl wesentlich zur schmerzlindernden
O
O
Wirkung bei. In diesem Fall passen also
Plasmahalbwertszeit des hauptsächlichsten
OH
OH
Wirkstoffes und Wirkungsdauer gut
O +H2O
O
zusammen: eine Korrelation, die uns
O
vertraut ist und auch einleuchtet.
OH HO
Abbildung 8: Abspaltung der Essigsäure von ASS
Nun hat die ASS aber neben analgetischen
und Bildung von Salicylsäure
noch zwei andere wichtige Eigenschaften,
nämlich eine entzündungshemmende
(antiphlogistisch) und eine
plättchenhemmende (antithrombotische)
Wirkung. Die entzündungshemmende,
fiebersenkende (antipyretische) Wirkung
der Salicylate wird ja trotz vielen "modernen"
nicht-steroidalen Entzündungshemmern
immer noch genutzt. Um die
Entzündungshemmung zu bewirken, sind
hohe ASS-Dosen notwendig. So eingesetzt
weist das Medikament viel längere
Plasmahalbwertszeiten - über 20 Stunden Abbildung 9: Mechanismus der Esterhydrolyse
auf. Dies hängt damit zusammen, dass die
11
Salicylat-ausscheidenden Vorgänge (z.B. Kupplung an Glucuronsäure ) in ihrer Kapazität limitiert sind, d.h.
von hohen Dosen gewissermassen überfordert werden. Während niedrige (analgetische) ASS-Dosen zu
Gesamtsalicylat-Plasmaspiegeln zwischen 30 und 100 mg/ml führen, steigen diese Spiegel unter
entzündungshemmenden Dosen überproportional, oft über die Toxizitätsgrenze von etwa 300 mg/ml an.
Auch in Vergiftungsfällen ist die limitierte Kapazität der Salicylatausscheidung dafür verantwortlich, dass der
klinische Verlauf viel protrahierter (verzögerter) verläuft, als man es von der Wirkungsdauer einer einfachen
analgetischen Dosis ableiten könnte.
In der ärztlichen Praxis hat die ASS heute besonders wegen ihrer plättchenhemmenden (antithrombotisch)
Wirkung grosse Bedeutung erlangt, wobei bemerkenswert kleine Dosen benötigt werden. Die Hemmung der
Thrombozytenaggregation ist aber ein Effekt, der nicht 4 und auch nicht 20 Stunden, sondern rund eine
Woche anhält! Zudem handelt es sich um eine für die ASS spezifische Eigenschaft, die sich bei anderen
8
Berger J.S., Roncaglioni M.C., Avanzini F., Pangrazzi I., Tognoni G., Brown D.L., Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular
Events in Women and Men, Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women and Men, JAMA.
2006;295:306-313
9
Acetylsalicylsäure, ABC Toxikologie, Fachlexikon, Verlag Harri Deutsch Thun, Frankfurt/Main (1985) 16
10
Kompendium, Aspirin, http://www.kompendium.ch/MonographieTxt.aspx?lang=de&MonType=fi, 2005-12-17
11
Lüllmann H. Mohr K., Ziegler A., Taschenatlas der Pharmakologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 1994, 194
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Salicylaten nicht findet. Die Aktion des Medikamentes lässt sich deshalb schlagwortartig so umschreiben: es
kommt, verändert etwas - die Änderung bleibt recht lange bestehen. Die Tatsache, dass die ASS die
Thrombozyten-Cyclooxygenasen irreversibel blockiert, hat zur Folge, dass diese Wirkung weniger vom
Medikament selbst als von der natürlichen Lebensdauer der Thrombozyten abhängt.
Das eingangs erwähnte Konzept, dass die Wirkungsdauer in der Regel mit der Plasma-Halbwertszeit
zusammenhängt, wird hier ganz über den Haufen geworfen.
Das Beispiel der ASS steht keineswegs für ein besonders komplexes Geschehen. In der modernen
Pharmakotherapie ist man ständig mit kinetischen Abläufen konfrontiert, die sich nicht mit dem einfachen
Zusammenhang "Wirkungsdauer entspricht Halbwertszeit" erklären lassen.
7
Nebenwirkungen
Reizung der Magenschleimhaut bis zu Magenblutungen, bei 500 mg innert 30
bis 60 Minuten (vor allem durch die freie Säure). 30- 40 Gramm könnten
12
tödlich sein. Die orale LD(50) beträgt: Maus 1.1 g, Ratte: 1.5 g . (Bei
vorgeschädigter Niere sowie bei Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren.)
Bei hohen und sehr hohen Dosen, ab 160 mg/kg: Reizbarkeit, Schwindel,
Ohrensausen mit Schwindel, Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen,
Benommenheit, Hyperventilation (das CO2 wird ausgetrieben), respiratorische
Alkalose, später metabolische Acidose, Psychosen bis zum akuten toxischen
Nierenversagen. Selten allergische Reaktionen.
Das Risiko bei einer Schwangerschaft steigt bei Einnahme von ASS, weil die
Prostaglandinsynthese gehemmt wird. Diese Verbindungen werden jedoch
auch für das Einnisten des Embryos in der Gebärmutter benötigt.
Die Erfahrung zeigt, dass Aspirin bei jedem fünften Asthmatiker einen
13
Anfall auslösen kann .
Abbildung 10:
Darmblutung:
Rektumschleimhaut bei
oraler Einnahme von
Acetylsalicylsäure
Negativer Einfluss auf den Krankheitsverlauf
ASS kann einen Krankheitsverlauf auch verlängern oder die Abwehr verschlechtern. Eine experimentelle
Sepsis mit dem Bakterium Pasteurella multocida bei Kaninchen führt zu einer schlechteren
14
Bakterienabwehr . Eine experimentelle Lungenentzündung mit Pneumokokken bei der Maus führt zu einem
15
schlechteren Überleben und einer schlechteren Infektabwehr in der Lunge unter Acetylsalicylsäure . Eine
experimenteller Rhinitis mit Rhinovirus beim Menschen zeigt mit Acetylsalicylsäure, Paracetamol oder
16
Ibuprofen eine stärkere Nasenschwellung, längere Virusausscheidung und unterdrückte Antikörperbildung .
Besonderes: ASS löst bei gewissen Pflanzen die Blütenbildung aus, verhindert bei anderen das rasche
Austrocknen und macht einige resistent gegen Virusbefall. Warum?
Pflanzen sind Krankheitserregern nicht schutzlos ausgeliefert. Sie werden gegen Infektionen von Pilzen oder
Bakterien resistent. Für die Aktivierung der Pflanzenabwehrmechanismen ist Salicylsäure verantwortlich.
Salicylsäure scheint die Funktion eines Alarmsignals zu haben, das in der Pflanze ein ganzes Feuerwerk
biochemischer Vorgänge auslöst, sobald ein krankmachender Eindringling auftaucht. Wenn z.B. ein Pilz ein
Blatt einer Gurkenpflanze befällt, lässt diese als erste Schutzmassnahme die schon infizierten Zellen ihres
Blattes absterben - es tritt Nekrose ein. Unmittelbar nach einer solchen Notfallreaktion strömen Salicylsäure
und andere Immunisierungsbotenstoffe in die dem kranken Blatt benachbarten Blätter. Sie steigern deren
Abwehrbereitschaft, indem sie die Synthese zahlreicher Enzyme und Proteine zur Bekämpfung des
Schädlings auslösen.
Salicylsäure bindet sich an Wasserstoffperoxid abbauende Enzyme und ermöglicht so die Vernichtung der
17
Krankheitserreger durch Oxidation .
12
Acetylsalicylsäure, Römpp Lexikon Chemie – Version 2.0, Stuttgart/New York: Georg Thieme Verlag 1999
Frey Christine, Aspirin: Gefährlich für Asthmatiker, Gesundheits-Tipp 4/2004
Vaughn, L. K. et al. ,Effects of antipyresis on bacterial numbers in infected rabbits, Brain Res Bull. 1981 Aug;7(2), 1981, pp.175–180;
PMID 7272797
15
Esposito, A. L., Aspirin impairs antibacterial mechanisms in experimental pneumococcal pneumonia, Am Rev Respir Dis. 1984
Nov;130(5), 1984, pp.857–862, PMID 6238561
16
Graham, N. M. H. et al., Adverse effects of aspirin, acetaminophen, and ibuprofen on immune function, viral shedding, and clinical
status in rhinovirus-infected volunteers. J Infect Dis. 1990 Dec;162(6), 1990, pp.1277–1282; PMID 2172402
17
cds, Auch Pflanzen haben Geheimwaffen, NZZ, Mittwoch 1.Febr., 1994, Nr. 26, S.61
13
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Einige allgemeingültige Eigenschaften
Medikamente reagieren nicht bei allen Personen gleich. Grund für diese induviduellen Unterschiede sind
vielfältig wie beispielsweise unterschiedlicher Körperbau, Stoffwechsel, Ernährung, Bewegung, Umgebung
etc. Das zeigt sich sehr deutlich an 8 Personen (männlich, 21-25 Jahre), die je eine Tablette von 1 Gramm
18
ASS am Morgen um 8 Uhr mit 100 ml Wasser eingenommen haben :
0.60
0.50
1
2
conc. (mmol/l)
0.40
3
4
0.30
5
6
7
0.20
8
Mittel
0.10
0.00
0
2
4
6
8
10
time (h)
Abbildung 11: Konzentrationsverlauf von ASS im Blutplasma nach der Einnahme von 1 g ASS mit 100
ml Wasser. Schwarz mit Punkten ist der Mittelwert aller Messungen.
Folgerung: Die Messungen der 8 Personen unterscheiden sich so stark, dass eine allgemeingültige Aussage,
also der Mittelwert, nur gerade für 3- 4 Personen sinnvoll übertragbar ist. Selbst die Zeit, bis die maximale
Plasmakonzentration erreicht wird, variiert von 2 bis 6 Stunden! Die erreichten maximalen Konzentrationen
weichen bis zu einem Faktor 1.7 voneinander ab. Die Ausscheidungsgeschwindigkeit ist abhängig vom HarnpH und damit auch von der Salzausscheidung. Je alkalische der Urin, desto rascher die Ausscheidung
(Salzbildung). Diese Ausscheidungsgeschwindigkeit beeinflusst auch das Maximum der
Plasmakonzentration. Eine genaue Analyse der Messungen zeigt, dass diese Elimination individuell sehr
unterschiedlich ist, in demselben Masse wie die Aufnahmegeschwindigkeit.
So sind die Beobachtungen erklärbar, dass die schmerzlindernde Wirkung selbst von einem so gut
bekannten Medikament wie ASS bei jeder Person verschieden ausfallen kann.
Es ist daher spannend zu sehen, dass auch der Zustand bei der Einnahme, „nüchtern“ oder „nach einer
Mahlzeit“ sowohl den Wirkungseintritt, als auch die maximale Plasmakonzentration beeinflussen.
18
Bogentoft C., Carlsson I., Ekenved G., Magnusson A.., Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated
dosage forms, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14 , 1978, p.351-355
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0.4
0.35
conc. (mmol/l)
0.3
0.25
nach Mahlzeit
0.2
nüchtern
0.15
0.1
0.05
0
0
2
4
6
8
10
time (h)
Abbildung 12: Kontzentrationsverlauf von ASS im Blutplasma nach der Einnahme von 1 g ASS mit
100 ml Wasser auf den nüchternen Magen oder nach einer einheitlichen Mahlzeit (2 Scheiben
weisses Brot, Butter, 1 Scheibe Schinken, 2 Stück Käse, 150 ml Milch).
Folgerung: Obwohl die Einnahme von ASS auf den nüchteren Magen zu höheren Plutplasmakonzentrationen
und zu einem rascheren Wirkungseintritt führt, ist dieser Einnahmezeitpunkt trotzdem nicht sinnvoll. ASS
führt zu Magenblutungen, und diese sind bei leerem Magen stärker.
Die Nahrung hat einen deutlichen Einfluss auf die Wirkung von ASS. Da hier eine einheitliche Nahrung von
allen 8 Probanden eingenommen wurde, kann diese Beeinflussung aus dem Experiment nicht
herausgelesen werden.
Quintessenz:
Medikamente wirken bei verschiedenen Personen sehr unterschiedlich!
Die Freisetzung von ASS hängt starkt von der Darreichungsform ab. Es werden 2 Beispiele gegeben: Die
Einnahme als aufgelöste Brausetablette und die Verwendung einer Tablette mit einem
magensäureresistenten Überzug.
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter von Acetylsalicylsäure (ASS) im Plasma nach einer
einzelnen oralen Gabe von 1000 mg ASS als Brausetablette oder einer einzelnen oralen Gabe von 2 x
19
500 mg ASS als gewöhnliche Tablette
Parameter
a) 1000 mg ASS Brausetablette
b) 2 x 500 mg ASS Tablette
Faktor a/b
cmax (mg/L)
16.7 (8.8-26.2)
7.6 (3.0-16.60)
2.2
Tmax (h)
0.33 (0.21-0.67)
0.58 (0.25-3.00)
0.57
T1/2 (h)
0.33 (0.26-0.51)
0.55 (0.26-1.97)
0.6
AUC (mgh/L)
9.14 (6.88-12.02)
9.78 (6.59-13.98)
0.93
Die Brausetablette zeigt einen 1.8 mal rascheren Wirkungseintritt (Tmax) und eine 2.2 mal höhere maximale
Plasmakonzentration (cmax) als die normale Tablette.
So gesehen können Generika nicht nur mit ihrem Wirkstoff mit dem Originalpräparat verglichen werden,
denn die Darreichungsformen Kautabletten, Tabletten, Granulat im Beutel und magensaftresistente Tabletten
20
sind bedeutsam .
19
20
Bartholomäus J, Mit Pellets, Pumpen und Pflastern, http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=34005, 2010-10-01
Blume H., Brauer G., Prof. Dingermann Th., Mutschler E., Zündorf I., Stellungnahme der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft
zur Bekanntmachung der 5. Tranche zur Austauschbarkeit von Arzneimitteln im Rahmen der Aut-idem-Regelung, August
2003, http://www.dphg.de/read_news/?detail=16, 2010-10-01
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9
nüchtern
0.4
0.35
conc. (mmol/l)
0.3
0.25
normal
0.2
magensaftresistent
0.15
0.1
0.05
0
0
2
4
6
8
10
time (h)
Abbildung 13: Vergleich der Einnahme einer Tablette von 1 g ASS mit der gleichen Menge ASS als
Granulat mit einem magensäureresistenten Überzug mit 100 ml Wasser eingenommen.
Folgerung: Die Darreichungsform hat selbst auf nüchternen Magen einen ganz entscheidenden Einfluss auf
den Wirkungsverlauf. Noch wesentlich grösser ist der Einfluss nach Nahrungsaufnahme.
0.35
0.3
conc. (mmol/l)
0.25
nach Mahlzeit
0.2
nach Mahlzeit
magensaftresistent
0.15
0.1
0.05
0
0
2
4
6
8
10
time (h)
Abbildung 14: 1 g ASS als normale Tablette und als Granulat mit magensaftresistenter Beschichtung
mit 100 ml Wasser eingenommen.
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Aufgaben
1. Zeichnen Sie das räumliche Modell von Acetylsalicylsäure (ASS).
2. Welches Molekül wird über den Magen (pH= 2.5) besser aufgenommen, Vitamin C (pKs= 4.32) oder
Salicylsäure (pKs= 3.5)? Warum? Wie viel?
3. Wie nennt man die chemische Reaktion von Salicylsäure zu ASS?
4. Weshalb wird Salicylsäure über die Blase und nicht über den Darm ausgeschieden?
5. Was sind die Unterschiede zwischen der Salicylsäure und dem Aspirin? Geben Sie Begründungen
chemischer und medizinischer Art an.
6. Was ist die Voraussetzung, damit ein Stoff, wie Wintergrünöl (Salicylsäuremethylester) oder "Vicks" als
Salbe verwendet werden kann?
7. Weshalb ist Acetylsalicylsäure gegen Rheuma nur in relativ hohen Dosen wirksam?
8. Schreiben Sie die Oxidationszahlen zu allen Atomen der Kolbe Synthese von Salicylsäure.
9. Acetylsalicylsäure ist präventiv wirksam bei Herzinfarktpatienten. Auf welche Wirkung ist diese
Anwendung wohl zurückzuführen?
10. Weshalb wird Acetylsalicylsäure oft zusammen mit Vitamin C gegeben?
11. Weshalb ist ASS farblos?
12. Was ist eine Acetylgruppe und welche Bedeutung hat diese bei der Wirkung von Aspirin?
13. Zeichen Sie die Dosis-Wirkungs-Kurven und interpretieren Sie!
14. Wie ist der Konzentrationsverlauf von ASS und Salicylsäure im Blut?
15. Weshalb ist die antithrombotische Wirkung von Aspirin nicht durch die Metabolisierung der Wirksubstanz
bestimmt?
16. Was ist molekular der Unterschied zwischen ASS und Salicylsäuremethylester (wesentlicher Bestandteil
von Wintergrünöl)?
Zusatzaufgabe:
Versuchen Sie die Angaben von Tabelle 1 (Liberation, Freisetzung) in Ihrem Modell zu berücksichtigen und
zu validieren.
Oktober 2010
Peter Bützer
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Lösungen, Systemdynamik
Berechnung nach der "Verteilungsformel", pKs (Vitamin C) = 4.32, pKs (Salicylsäure) = 3.5, pH
pH-pKs
2.5-4.32
(Magen) = 2.5; Vitamin C : [A ]/[HA]= 10
; Vitamin C: [A ]/[HA]= 10
= 0.015; Salicylsäure:
[A
2.5-3.5
]/[HA]= 10
=0.1; Vitamin C wird besser aufgenommen, da es mehr undissoziierte Säure hat.
Für die Salicylsäure ist das eine Acetylierung, für Essigsäureanhydrid eine Veresterung.
Im Blut bei pH = 7.2 ist Salicylsäure praktisch vollständig dissoziiert, d. h. sie liegt als wasserlösliches
Ion vor. Wasserlösliche Stoffe werden aber über die Niere ausgeschieden.
Salicylsäure hat eine freie OH-Gruppe, Aspirin nicht. Diese Gruppe macht die Salicylsäure polarer als
Aspirin. Wegen dem "Schutz" der OH-Gruppe durch ein relativ unpolares Acetyl (-CO-CH3) beim
Aspirin, wird dieses die Zellmembranen besser passieren können. Beim Stoffwechsel (Abbau) erwartet
man bei Aspirin Salicylsäure und Essigsäure unter Anlagerung von einem Wassermolekül.
Der Stoff muss relativ unpolar sein, damit die Haut mit ihren "Fettschichten" gut passiert werden kann.
Dies erreicht man durch Verminderung der Polarität der Säure mit einem Ester.
In grossen Dosen steigt die Halbwertszeit der Ausscheidung gewaltig an von ca. 3 auf 20 Stunden. Das
ist vort allem bei langen Therapien günstig (Rheuma).
Die Oxidationszahl von Kohlendioxid ändert sich von (IV), die Oxidationszahl des Kohlenstoffatoms am
Benzolring, wo das Kohlendioxid angehängt wird von (1-) zu (0).
Die blutgerinnungshemmende Wirkung. Ein Herzinfarkt bedeutet immer einen Verschluss eines
Blutgefässes. Dieser Verschluss kommt meist durch Blutgerinnsel zustande. Die Bildung dieser
Blutgerinnsel kann durch Acetylsalicylsäure teilweise unterdrückt werden.
Bei saurem Urin wird weniger Salicylsäure ausgeschieden, d. h. die Konzentration von Aspirin bleibt
während längerer Zeit höher. Ein saurer Urin kann aber mit Vitamin C praktisch ohne Nebenwirkungen,
ja sogar mit einem gewissen Nutzen (unterdrückt teilweise Entzündungen) erreicht werden.
Das Molekül hat zu wenig konjugierte Doppelbindungen um im sichtbaren Bereich des Lichts Farbe zu
zeigen.
Die Acetylgruppe ist ein Rest der Essigsäure: CH3-C=O. Diese Acetylgruppe wird vom Aspirin schnell
auf die Seitenkette des Serins im Enzym COX übertragen und blockiert so die Synthese der
Prostaglandine. Acetylgruppen von anderen Wirkstoffen werden nicht übertragen.
21
22
Zeitverlauf simuliert (Simulations-Typ 4) :
HWZe
ke
Magen
ASS
resorbieren
ASS-eliminieren
kr
kh
hydrolysieren
HWZh
SS
eliminieren
21
22
Simulations-Software: Vensim® PLE, Ventana Systems, Inc., http://www.vensim.com/
Bützer Peter, Roth Markus, Die Zeit im Griff, Systemdynamik in Chemie und Biochemie, verlag
pestalozzianum, Zürich 2006, 57ff
Oktober 2010
Peter Bützer
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Dokumentation (Gleichungen, Parameter)
(01)
ASS= INTEG ( +resorbieren-"ASSeliminieren"-hydrolysieren,
0)
Units: mg
(02)
"ASS-eliminieren"=
IF THEN
ELSE(ASS>0, ke*ASS , 0 )
Units: mg/Minute
(03)
eliminieren=
IF THEN ELSE(SS>0,
ke*SS , 0 )
Units: mg/Minute
(04)
FINAL TIME = 600
Units: Minute
The final time for the simulation.
(05)
HWZe=
150
Units: Minute [120,180]
(06)
HWZh=
20
Units: Minute [15,20]
(07)
hydrolysieren=
kh*ASS
Units: mg/Minute
(08)
INITIAL TIME = 0
(09)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)
(15)
(16)
Units: Minute
The initial time for the simulation.
ke=
LN(2)/HWZe
Units: 1/Minute [0.01,1]
kh=
LN(2)/HWZh
Units: 1/Minute
kr=
0.005
Units: 1/Minute [0.001,0.1]
Magen= INTEG (-resorbieren, 1500)
Units: mg
resorbieren= kr*Magen
Units: mg/Minute
SAVEPER =
TIME STEP
Units: Minute [0,?]
The frequency with which output is stored.
SS= INTEG (+hydrolysieren-eliminieren,0)
Units: mg
TIME STEP = 1
Units: Minute [0,?]
The time step for the simulation.
Zeitdiagramm
Blutkonzentration
600
mg
450
300
150
0
0
60
ASS : Current
120
180
240 300 360
Time (Minute)
420
480
540
600
SS : Current
Abbildung 15: Zeitdiagramm für ASS und Salicylsäure im Blut
23
Diese Pharmakokinetik von Aspirin stimmt recht gut mit gemessenen Daten überein .
23
Higgs .A., Salmon J.A., Henderson B., Vane J.R., Pharmacokinetics of aspirin and salicylate in relation to inhibition of arachidonate
cyclooxygenase and antiinflammatory activity, Proc Natl Acad Sci U S A, 1987 March, 84(5), pp. 1417–1420
Oktober 2010
Peter Bützer
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160
140
ASS (ug/ml)
120
100
Messungen
Simulation
80
60
40
20
0
0
100
200
300
400
Zeit (min)
Abbildung 16: Vergleich von Messdaten und Simulation
Dosis-Effekt-Kurven (Person mit 60 kg)
1
relativer Effekt
0.8
LD(50) unten
LD(50) oben
1 g Tablette
10 g
0.6
0.4
0.2
0.0001
0
0.1
100
100000
Dosis in mg/kg
Abbildung 17: Dosis-Effekt-Kurven von ASS
14.
15.
Die Wirkungsdauer ist durch die Lebensdauer der Thrombozyten bestimmt, da diese durch die
Acetylierung irreversibel gehemmt werden. Hier wirkt nur ASS, nicht aber Salicylsäure.
ASS hat eine freie Säure und kann damit Ionenbindungen machen. Salicylsäuremethylester (z.B. in
Sportcremen) hat keine freie Säure und kann mit der freien OH-Gruppe nur H-Brückenbindungen
machen. Im Körper werden beide Derivate in die freie Salicylsäure umgewandelt.
Oktober 2010
Peter Bützer
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Erweiterte Simulation
Zusätzlich wird die Bioverfügbarkeit, das Blutvolumen und die Hydrolyse im Output berücksichtigt.
Konzentration
Blutvolumen
HWZe
kr
ke
Magen
MG
ASS
resorbieren
ASS-eliminieren
Bio
verfügbarkeit
verbleiben
kh
hydrolysieren
Ausscheidung
HWZh
SS
eliminieren
Dokumentation
(01)
ASS= INTEG (+resorbieren-"ASSeliminieren"-hydrolysieren,
0)
Units: mg
(02)
"ASS-eliminieren"=
IF THEN
ELSE(ASS>0, ke*ASS , 0 )
Units: mg/Hour [0,?]
(03)
Ausscheidung= INTEG ("ASSeliminieren"+eliminieren,
0)
Units: mg
1 Gramm ist in 6 Stunden zur Hälfte
eliminiert.
(04)
Bio verfügbarkeit=
0.8
Units: Dmnl [0.8,1]
(05)
Blutvolumen=
6
Units: l [4,6]
(06)
eliminieren=
IF THEN
ELSE(SS>0, ke*SS , 0 )
Units: mg/Hour [0,?]
(07)
FINAL TIME = 10
Units: Hour
The final time for the simulation.
(08)
HWZe=
2.4
Units: Hour [2,3]
(09)
HWZh=
0.25
Units: Hour [0.25,0.3]
(10)
hydrolysieren=
kh*ASS
Units: mg/Hour [0,?]
(11)
INITIAL TIME = 0
Units: Hour
Oktober 2010
The initial time for the simulation.
ke=
LN(2)/HWZe
Units: 1/Hour [0.01,1]
(13)
kh=
LN(2)/HWZh
Units: 1/Hour
(14)
Konzentration=
(ASS+SS)/Blutvolumen/MG
Units: mmol/l
(15)
kr=
0.4
Units: 1/Hour [0.2,1]
(16)
Magen= INTEG (-resorbieren-verbleiben,
1000)
Units: mg [0,?]
(17)
MG=
180.16*1
Units: mg/mmol
(18)
resorbieren=
kr*Magen
Units: mg/Hour [0,?]
(19)
SAVEPER = 1
Units: Hour [0,?]
The frequency with which output is stored.
(20)
SS= INTEG (+hydrolysieren-eliminieren,
0)
Units: mg [0,?]
(21)
TIME STEP = 0.1
Units: Hour [0,?]
The time step for the simulation.
(22)
verbleiben=
(1-Bio
verfügbarkeit)*resorbieren
Units: mg/Hour
(12)
Peter Bützer
15
0.45
0.4
Konzentration (mmol/l)
0.35
0.3
0.25
Messung
Konzentration
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
2
4
6
8
10
Zeit (Std.)
Vergleich von Simulation mit Messung (nüchtern)
24
24
Bogentoft C., Carlsson I., Ekenved G., Magnusson A.., Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated
dosage forms, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14 , 1978, p.351-355
Oktober 2010