Ethische und rechtliche Aspekte bei Investigator Initiated Trials

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Ethische und rechtliche Aspekte bei
Investigator Initiated Trials
Prof. Dr. Jochen Taupitz
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Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT)?
Keine gesetzliche Definition
Wörtliche Übersetzung: Vom Forscher initiierter (=
angeregter) Versuch.
„Anregen“ im Sinne von bloßem „anstiften“ ist offenkundig
nicht gemeint.
Eher Anlehnung an Sponsoreigenschaft nach AMG:
„Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die
Verantwortung für die Veranlassung, Organisation
und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt.“
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Keine gesetzliche Definition
Wörtliche Übersetzung: Vom Forscher initiierter (=
angeregter) Versuch.
„Versuch“?
Individueller Heilversuch
Klinische Prüfung
Keine gesetzliche Regelung
AMG, MPG etc.
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Ergebnis nach allgemeinem Verständnis:
• Klinischer Versuch, bei dem der Forscher selbst der Sponsor ist.
• Aber auch: Klinischer Versuch, bei dem der Sponsor eine
Universität, ein Krankenhaus, eine öffentliche Institution, eine
non-Profit-Organisation, eine Patientenorganisation oder ein
Forscher ist.
Kennzeichen: Der Sponsor ist kein kommerzielles Unternehmen, das mit dem untersuchten Produkt wirtschaftliche
Verwertungsziele verfolgt.
Deshalb werden IITs oft mit „nicht-kommerziellen klinischen
Studien“ gleichgesetzt.
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Aber erhebliche Abgrenzungsprobleme:
Wann schaden
-finanzielle Zuwendungen für das Projekt
-finanzielle Zuwendungen für die Abteilung
-Bereitstellung von Medikamenten
-Serviceleistungen
-sonstige Kooperationsvereinbarungen
mit einem Industrieunternehmen?
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Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT) nicht?
In der Regel werden Anwendungsbeobachtungen nicht als
IITs angesehen.
Anwendungsbeobachtung = Untersuchung (≠ Versuch, Prüfung)
eines pharmazeutischen Unternehmens, die dazu bestimmt ist,
Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln (§ 67 Abs. 6 AMG)
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Was ist ein Investigator Initiated Trial (IIT) nicht?
In der Regel werden Anwendungsbeobachtungen nicht als
IITs angesehen.
Anwendungsbeobachtung = Untersuchung (≠ Versuch, Prüfung)
eines pharmazeutischen Unternehmens, die dazu bestimmt ist,
Erkenntnisse bei der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln (§ 67 Abs. 6 AMG)
... ist auf das Ziel gerichtet, retrospektiv medizinisch-therapeutische Erfahrungen auf biometrischer Grundlage zu verifizieren
... während IITs prospektiv das Ziel verfolgen, neue Standards
zu entwickeln.
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Bedeutung von Arzneimittel-IITs
- Klinische Studien sind ein unverzichtbares Instrument für den
Fortschritt in der Medizin.
- Die für die Zulassung eines AM notwendigen Studien werden
in der Regel von der pharmazeutischen Industrie in Auftrag
gegeben.
- Aber: Dort, wo ein ökonomisches Interesse fehlt (etwa bei
„orphan diseases“) und wo auch keine gesetzlichen Verpflichtungen zu erfüllen sind, werden von der Industrie in der
Regel keine klinischen Studien in Auftrag gegeben.
- Hier erfüllen IITs, die zumeist an Fragen aus der klinischen
Versorgungspraxis anknüpfen und unter Versorgungsbedingungen durchgeführt werden, eine medizinisch und
gesellschaftlich wichtige Funktion.
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Bedeutung von Arzneimittel-IITs: Hauptgruppen
Therapiebegleitende Untersuchungen mit Arzneimitteln (AM),
die entsprechend ihrer Zulassung eingesetzt werden:
Jenseits der Standardversorgung ergänzende diagnostische
Interventionen wie Blutentnahmen und -untersuchungen,
EEG-/EKG-Messungen.
Ziel: Überprüfung, in welchem Umfang die in kontrollierten Zulassungsstudien bei z.T. sehr hochselektionierten Patientengruppen gewonnenen Daten auf die Gesamtheit der Patienten übertragen werden können, für deren Behandlung das AM
zugelassen ist. Pharmakokinetische Kenngrößen eines AM
können durch eine schwere Erkrankung (z.B. Sepsis) oder
durch gleichzeitige Gabe anderer AM im Sinne eines
Therapieversagens / unerwünschter Nebenwirkungen
verändert sein.
Risiken: Nur durch die diagnostischen Interventionen.
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Therapieoptimierungsstudien mit einem AM, das entsprechend seiner Zulassung eingesetzt wird:
EEG-/EKG-Messungen.
Ziel: Prüfung der Wirksamkeit / Verträglichkeit des AM in unterschiedlicher Dosierung / Abfolge innerhalb des Zulassungsbereichs.
Risiken: Durch die zusätzlichen diagnostischen Interventionen.
Ferner: Durch Zuteilung in den Studienarm mit der Therapievariante, von der sich erst durch die Studie herausstellt, dass
sie in Wirkung / Nebenwirkungen / anderen Out-come-Kriterien der Vergleichstherapie unterlegen ist. Aber: Dieses Risiko besteht bei jeder Heilbehandlung, für die es abweichende /
alternative Therapien ohne verlässliche Daten gibt.
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Therapievergleichsstudien mit (verschiedenen) AM, die
sämtlich entsprechend ihrer Zulassung eingesetzt werden:
EEG-/EKG-Messungen.
Ziel: Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit mehrerer AM
innerhalb ihres Zulassungsbereichs.
Risiken: Durch die zusätzlichen diagnostischen Interventionen.
Ferner: Durch Zuteilung in den Studienarm mit der Therapievariante, von der sich erst durch die Studie herausstellt, dass
sie in Wirkung / Nebenwirkungen / anderen Out-come-Kriterien der Vergleichstherapie unterlegen ist. Aber: Dieses Risiko besteht bei jeder Heilbehandlung, für die es abweichende /
alternative Therapien ohne verlässliche Daten gibt.
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Welche Regeln gelten für die genannten
Arzneimittel-IITs?
AMG enthält in §§ 40 – 42a detaillierte Voraussetzungen für
die „klinische Prüfung [eines Arzneimittels] bei Menschen“.
Definition der klinischen Prüfung in § 4 Abs. 23 AMG:
„... jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die
dazu bestimmt ist,
klinische oder pharmakologische Wirkungen von AM zu
erforschen oder nachzuweisen oder Nebenwirkungen
festzustellen oder die Resorption, die Verteilung, den
Stoffwechsel oder die Ausscheidung zu untersuchen,
mit dem Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der AM zu überzeugen.
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Welche Regeln gelten für die genannten
Arzneimittel-IITs?
Das Gesetz unterscheidet nicht danach, ob ein industrieller
Sponsor oder ein einzelner Forscher die klinische Prüfung
verantwortet und finanziert.
Aber Privilegierung von Prüfungen mit zugelassenen AM:
•
Geringe Erleichterungen / Modifikation bei Kennzeichnungspflicht, z.B. § 5 VIII GCP-V.
•
„Nichtinterventionelle“ Prüfung ist keine klinische
Prüfung, § 4 Nr. 23 AMG.
=> §§ 40 ff. nicht anwendbar.
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Arzneimittel-IIT als „nichtinterventionelle Prüfung“?
„Nichtinterventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in
deren Rahmen
Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit
Arzneimitteln
gemäß den in der Zulassung festgelegten Angaben für seine
Anwendung
anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden;
dabei folgt die Behandlung
einschließlich der Diagnose und Überwachung
nicht einem vorab festgelegten Prüfplan,
sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis“.
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deren Rahmen
Arzneimitteln ✔
Anwendung
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deren Rahmen
Arzneimitteln ✔
Anwendung ✔
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deren Rahmen
Arzneimitteln ✔
Anwendung ✔
(-): Epidemiologie wertet aus, macht aber keine Interventionen beim lebenden Menschen (z.B. Blutentnahme)
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deren Rahmen
Arzneimitteln ✔
Anwendung ✔
(-): Epidemiologie wertet aus, macht aber keine Interventionen beim lebenden Menschen (z.B. Blutentnahme)
nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, (-)
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Konsequenz:
Wegen der zusätzlichen Untersuchungen (Interventionen)
nach Prüfplan sind die §§ 40 ff. AMG mit allen ihren
Voraussetzungen (u.a. Bundesoberbehörde,
Ethikkommission, Versicherungspflicht) anwendbar.
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Abhilfemöglichkeiten?
... immer wieder gefordert:
GCP-Richtlinie betont, dass nichtkommerzielle klinische
Prüfungen einen hohen Nutzen für die betroffenen Patienten
haben können und dass die Richtlinie die besondere Situation
derartiger Prüfungen berücksichtigen solle; die konkreten
Erleichterungen nach der Richtlinie fallen allerdings sehr
beschränkt aus und betreffen im Wesentlichen die Kennzeichnung der Prüfpräparate.
Oktober 2007 Entschließung des Deutschen Bundestages
„Nichtkommerzielle klinische Studien in Deutschland
voranbringen“; Aufforderung an die Bundesregierung u.a. zu
prüfen, ob Möglichkeiten bestehen, die Rahmenbedingungen
für nichtkommerzielle klinische Studien weiter zu verbessern.
Zahlreiche Veranstaltungen des Gesundheitsforschungsrates.
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1. Verringerte Gebühren / Gebührenbefreiung
a) bei der jeweiligen Ethikkommission
- Rechtlich und ethisch unproblematisch.
- cave: Die Ethikkommission legt die Gebührenordnung häufig
nicht selbst fest.
b) bei der Bundesoberbehörde / den Landesbehörden
- Rechtlich und ethisch unproblematisch.
Aber Abgrenzungsprobleme / Umgehungsversuche.
Nur akzeptabel bei klarer Transparenz der Verträge und
unter Wahrung der wissenschaftlichen Unabhängigkeit.
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2. Generelle Herausnahme von IITs aus dem Anwendungsbereich der §§ 40 ff. AMG (Änderung des AMG)
- Rechtlich nicht möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG dies
nicht zulässt (klare Definition der klinischen Prüfung und der
nichtinterventionellen Untersuchung).
- Ethisch nicht vertretbar, soweit es um sicherheitsrelevante
Aspekte geht; für den Probandenschutz kann es keinen
Unterschied machen, ob ein finanzkräftiges Unternehmen
oder ein einzelner Forscher Sponsor ist.
- Versuchung wäre groß, kommerzielle Studien durch Verschleierung des Geldgebers oder durch Formen indirekter
Finanzierung in IITs umzuetikettieren.
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2. Generelle Herausnahme von IITs aus dem Anwendungsbereich der §§ 40 ff. AMG (Änderung des AMG)
=> Keine Entbindung von der Notwendigkeit, die Bundesoberbehörde und die Ethikkommission einzuschalten.
=> Verfahren vor der Bundesoberbehörde / Ethikkommission
wurde bereits beschleunigt.
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3. Patientenaufklärung nicht zwingend durch einen Prüfer,
sondern durch einen anderen Arzt (Änderung des AMG)
- Rechtlich nicht möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG dies
nicht zulässt (klare Zuweisung der Aufklärung zum Prüfer).
- Ethisch nicht vertretbar, weil / soweit nur Prüfer über die
Ergebnisse der pharmakologisch-toxikologischen Prüfung und
die voraussichtlich mit der klinischen Prüfung verbundenen
Risiken informiert werden müssen (§ 40 Abs. 1 Nr. 7 AMG).
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4. Befreiung von der Versicherungspflicht bei Studien,
deren zusätzliche studienbedingte Risiken (z.B. durch
Blutentnahme) minimal sind (Änderung des AMG)
- Rechtlich möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG lediglich
„Vorschriften über Versicherung oder Schadensersatz zur
Deckung der Haftung des Prüfers und des Sponsors“
verlangt, aber nicht speziell eine Probandenversicherung
deutschen Typs, die im Gegensatz zu einer Haftpflichtversicherung auch Ersatz leistet, wenn niemand für den Schaden
aufgrund Verschuldens haftet.
- Ethisch vertretbar, soweit die Risiken für den Probanden minimal sind und er im Übrigen über die Haftpflichtversicherungen von Sponsor und Arzt sowie die Gefährdungshaftung des
Arzneimittelherstellers abgesichert ist.
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- Bringt nicht unerhebliche Entlastung, weil die Probandenversicherung nicht nur für studienspezifische Schäden
Deckung gewähren muss, sondern für alle Schäden „bei“ der
Studie.
- Die Entscheidung über die Befreiung von der Versicherungspflicht sollte die Ethikkommission auf Antrag treffen.
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5. Ermöglichung des „Selbstversicherungsprinzips der
öffentlichen Hand“ bei Studien in öffentlich-rechtlichen
Einrichtungen (Änderung des AMG)
- Rechtlich möglich, weil die GCP-Richtlinie der EG lediglich
„Vorschriften über Versicherung oder Schadensersatz zur
Deckung der Haftung des Prüfers und des Sponsors“
verlangt.
- Gesetzlich bereits verankert für Schäden durch in Verkehr
gebrachte AM (§ 94 AMG) sowie im Atomrecht („Bund und
Länder bedürfen keiner Deckungsvorsorge“).
- Ethisch vertretbar, da die Finanzkraft von Bund und Ländern
ausreicht; Voraussetzung: administrative Vorkehrungen zur
kompetenten Sachverhaltsaufklärung und Entschädigung wie
bei Versicherungsunternehmen.
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6. Einführung einer Regressmöglichkeit für den Probandenversicherer gemäß § 86 VVG / § 116 SGB X (Änderung
des AMG)
- Nach geltendem Recht erlöschen Schadensersatzansprüche
des Probanden, soweit aus der Probandenversicherung
geleistet wird.
- Konsequenz 1: Wenn die Probandenversicherung gezahlt
hat, kann sie keinen Regress bei denjenigen nehmen, die den
Schaden schuldhaft verursacht haben. Auch eine Inanspruchnahme von deren Haftpflichtversicherung ist nicht möglich.
- Konsequenz 2: Der Probandenversicherer deckt auch das
Haftungsrisiko von Sponsor / Prüfer ab, das bereits durch
deren Haftpflichtversicherung gedeckt ist.
=> Doppelte Versicherungsprämien für dasselbe Risiko.
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7. Berücksichtigung der Versicherungssicht bei Planung
der Studien (Eigenverantwortung des Sponsors)
- Alles, was im Prüfplan und in der Patienteninformation als
Bestandteil der klinischen Prüfung angegeben ist, wird von
der Versicherung in die Risikokalkulation einbezogen.
=> Nicht-Erwähnung nicht studienbedingter Maßnahmen in
diesen Dokumenten!
=> Sorgfältige Planung der Dauer der Studie einschließlich
Follow-up-Maßnahmen!
=> Bei Studien mit multimodalen Therapien Überlegung,
welches Modul als Einschlusskriterium formuliert werden
kann, so dass es nicht Bestandteil der Studie wird (z.B.
Operation bei einer Studie, die eine postoperative Situation
untersucht)!
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=> Überlegung, ob z.B. gesonderte Blutentnahme entbehrlich
ist (Verwendung von Restblut, dann u.U. nichtinterventionelle
Studie).
- Verantwortliche Abschätzung der Versicherungsobergrenze!
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8. Übernahme der Sponsoreigenschaft durch Fakultät /
Universität
- Inzwischen gängige Praxis.
=> Keine Notwendigkeit, die Verantwortlichkeit des Sponsors
bei IITs zu begrenzen.
- Klare Regelung der Verfahrensweisen wünschenswert (z.B.
zur Delegation von Aufgaben und Verantwortung auf interne
und externe Einrichtungen).
- Aber kein Verbot, dass ein Mitglied der Fakultät selbst die
Sponsoreigenschaft übernimmt (Forschungsfreiheit)!
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Schlussbemerkung
Das Hauptproblem einer Sonderbehandlung von IITs besteht in
den Schwierigkeiten einer exakten Definition und Überprüfbarkeit der Unterscheidungskriterien in der Praxis.
Insofern bestehen auch auf europäischer Ebene erhebliche
Meinungsverschiedenheiten unter den Mitgliedstaaten.
Eine „große Lösung“ ist deshalb kaum zu erwarten.
Vielmehr ist eine Politik der kleinen Schritte notwendig, die bei
den einzelnen Anforderungen an die Durchführung klinischer
Prüfungen ansetzt und fragt, ob im Hinblick auf die jeweilige
Anforderung Entlastungen möglich sind.
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