4.AngioNews - Universitätsklinikum Tübingen

-1-
4.AngioNews
des Gefäßzentrums am
Universitätsklinikum Tübingen
Mai 2006
Sehr geehrte Leserin, sehr geehrter Leser,
der Streik ist vorerst beendet, so dass wir mit etwas
Verzögerung wieder über wichtige Arbeiten aus der
Gefäßmedizin berichten möchten. Von besonderer
Bedeutung scheinen mir die Arbeiten zur Therapie der
Hyperhomocysteinämie mit Folsäure und B-Vitaminen.
Diese aktuellen Ergebnisse zusammen mit den Daten
der VISP-Trial (JAMA 2004) werden unsere tägliche
Verordnungspraxis beeinflussen. Die Empfehlungen
sprechen sich nun immer eindeutiger gegen eine
monokausale
Vitamin-Substitutionstherapie
bei
Hyperhomocysteinämie aus.
Des Weiteren sind nun erste größere Arbeiten zur
Substanzgruppe der Cholesterol-AcyltransferaseHemmer erschienen. Auch hier scheinen sich die
Erwartungen in Bezug auf Atheroskleroseprävention
nicht in vollem Umfang zu erfüllen.
Wichtig sind noch die Ergebnisse der CHARISMAStudie, die keine eindeutige Überlegenheit einer
kombinierten
Thrombozytenaggregationshemmung
(ASS und Clopidogrel) vs. Monotherapie (ASS) in der
Langzeittherapie von Patienten mit chronischen
vaskulären
Erkrankungen
bzw.
multiplen
kardiovaskulären Risikofaktoren ergab.
Aktuelles
Fortbildungsankündigung:
Schlaganfallprophylaxe – ein
Update:
Medikamentös,
interventionell oder
chirurgisch?
Geplanter Termin:
Januar 2007
Besonders sollen die
neuen Daten aktueller
Interventionsstudien
vorgestellt werden. Die
Veranstaltung soll auch
dazu genutzt werden,
Ihnen eine „Navigations
-hilfe“ für Ihre Patienten
zu geben.
Wir freuen uns unverändert über Rückmeldungen
Ihrerseits und verbleiben mit herzlichen Grüßen
Das Gefäßzentrum
am Universitätsklinikum Tübingen
Impressum
Herausgeber: Gefäßzentrum am Universitätsklinikum Tübingen
Geschäftsführender Ärztlicher Direktor des Gefäßzentrums: Prof. Dr. H.U. Häring, Otfried-Müller-Str.
10,
72076
Tübingen,
Tel.:
07071/
29-8
3670,
Fax:
07071/29-2784,
E-Mail: hans-ulrich.haering@med.uni-tuebingen.de
Geschäftsführender Oberarzt: Priv.-Doz. Dr. B. Balletshofer, Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen,
Tel.: 07071/ 29-8 3406, Fax: 07071/29-4454, E-Mail: bernd.balletshofer@med.uni-tuebingen.de
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
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NEJM 2006; 354:1567-1577
Homocysteine Lowering with Folic Acid
and B Vitamins in Vascular Disease
The Heart Outcomes Prevention Evaluation
(HOPE) 2 Investigators
Background In observational studies,
lower homocysteine levels are associated
with lower rates of coronary heart disease
and stroke. Folic acid and vitamins B6 and
B12 lower homocysteine levels. We
assessed
whether
supplementation
reduced the risk of major cardiovascular
events in patients with vascular disease.
Methods We randomly assigned 5522
patients 55 years of age or older who had
vascular disease or diabetes to daily
treatment either with the combination of
2.5 mg of folic acid, 50 mg of vitamin B6,
and 1 mg of vitamin B12 or with placebo for
an average of five years. The primary
outcome was a composite of death from
cardiovascular
causes,
myocardial
infarction, and stroke.
Results
Mean plasma homocysteine
levels decreased by 2.4 µmol per liter (0.3
mg per liter) in the active-treatment group
and increased by 0.8 µmol per liter (0.1 mg
per liter) in the placebo group. Primary
outcome events occurred in 519 patients
(18.8 percent) assigned to active therapy
and 547 (19.8 percent) assigned to
placebo (relative risk, 0.95; 95 percent
confidence interval, 0.84 to 1.07; P=0.41).
As compared with placebo, active
treatment did not significantly decrease
the risk of death from cardiovascular
causes (relative risk, 0.96; 95 percent
confidence interval, 0.81 to 1.13),
myocardial infarction (relative risk, 0.98; 95
percent confidence interval, 0.85 to 1.14),
or any of the secondary outcomes. Fewer
patients assigned to active treatment than
to placebo had a stroke (relative risk, 0.75;
95 percent confidence interval, 0.59 to
0.97). More patients in the active-treatment
group were hospitalized for unstable
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angina (relative risk, 1.24; 95 percent
confidence interval, 1.04 to 1.49).
Conclusions Supplements combining folic
acid and vitamins B6 and B12 did not
reduce the risk of major cardiovascular
events in patients with vascular disease.
Kommentar:
Gemeinsamer Kommentar siehe nächste
Literaturstelle
NEJM 2006; 354:1578-1588
Homocysteine Lowering and
Cardiovascular Events after Acute
Myocardial Infarction
Kaare Harald Bønaa, M.D., Ph.D., Inger
Njølstad, M.D., Ph.D., Per Magne Ueland,
M.D., Ph.D., Henrik Schirmer, M.D., Ph.D.,
Aage Tverdal, Ph.D., Terje Steigen, M.D.,
Ph.D., Harald Wang, M.D., Jan Erik
Nordrehaug, M.D., Ph.D., Egil Arnesen, M.D.,
Knut Rasmussen, M.D., Ph.D., for the NORVIT
Trial Investigators
Background Homocysteine is a risk factor
for cardiovascular disease. We evaluated
the efficacy of homocysteine-lowering
treatment with B vitamins for secondary
prevention in patients who had had an
acute myocardial infarction.
Methods The trial included 3749 men and
women who had had an acute myocardial
infarction within seven days before
randomization. Patients were randomly
assigned, in a two-by-two factorial design,
to receive one of the following four daily
treatments: 0.8 mg of folic acid, 0.4 mg of
vitamin B12, and 40 mg of vitamin B6; 0.8
mg of folic acid and 0.4 mg of vitamin B12;
40 mg of vitamin B6; or placebo. The
primary end point during a median followup of 40 months was a composite of
recurrent myocardial infarction, stroke, and
sudden death attributed to coronary artery
disease.
Results The mean total homocysteine
level was lowered by 27 percent among
patients given folic acid plus vitamin B12,
but such treatment had no significant effect
on the primary end point (risk ratio, 1.08;
95 percent confidence interval, 0.93 to
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-31.25; P=0.31). Also, treatment with vitamin
B6 was not associated with any significant
benefit with regard to the primary end point
(relative risk of the primary end point, 1.14;
95 percent confidence interval, 0.98 to
1.32; P=0.09). In the group given folic acid,
vitamin B12, and vitamin B6, there was a
trend toward an increased risk (relative
risk, 1.22; 95 percent confidence interval,
1.00 to 1.50; P=0.05).
andere Therapieansätze untersucht
werden müssen.
(B. Balletshofer)
Conclusions Treatment with B vitamins
did not lower the risk of recurrent
cardiovascular
disease
after
acute
myocardial infarction. A harmful effect from
combined B vitamin treatment was
treatment
should
suggested. Such
therefore not be recommended.
(ClinicalTrials.gov number, NCT00266487
Deepak L. Bhatt, M.D., Keith A.A. Fox, M.B.,
Ch.B., Werner Hacke, M.D., Peter B. Berger,
M.D., Henry R. Black, M.D., William E.
Boden, M.D., Patrice Cacoub, M.D., Eric A.
Cohen, M.D., Mark A. Creager, M.D., J.
Donald Easton, M.D., Marcus D. Flather,
M.D., Steven M. Haffner, M.D., Christian W.
Hamm, M.D., Graeme J. Hankey, M.D., S.
Claiborne Johnston, M.D., Koon-Hou Mak,
M.D., Jean-Louis Mas, M.D., Gilles
Montalescot, M.D., Ph.D., Thomas A. Pearson,
M.D., P. Gabriel Steg, M.D., Steven R.
Steinhubl, M.D., Michael A. Weber, M.D.,
Danielle M. Brennan, M.S., Liz FabryRibaudo, M.S.N., R.N., Joan Booth, R.N., Eric
J. Topol, M.D., for the CHARISMA
Investigators
Kommentar:
Beide Artikel zur Therapie der
Hyperhomocysteinämie mit Folsäure und
B-Vitaminen (B6; B12) in der
Sekundärprävention kardiovaskulärer
Erkrankungen zeigen, dass sich
querschnittsanalytische Zusammenhänge
(z.B. ein um 3 µmol/l niedrigerer
Homozysteinspiegel ist mit einem 11%
niedrigeren Herzinfarktrisiko und einem
19% niedrigerem Schlaganfallrisiko
assoziiert) deutlich von Interventionsdaten
unterscheiden können. Beide zitierten
Interventionsstudien an zusammen über
9000 Patienten zeigen nun deutlich, dass
eine Vitamin-Supplementation mit
Folsäure und B-Vitaminen longitudinal
trotz erzielter relevanter
Homozysteinsenkung keine Reduktion des
Herzinfarktrisikos zumindest in der
Sekundärprävention bewirkt. Ganz im
Gegenteil, wie schon vor Abschluss beider
Studien diskutiert, zeigte sich in der
NORVIT-Trial sogar ein Trend zu einer
erhöhten Myokardinfarktrate
(insbesondere in der KombinationsTherapie). Lediglich bzgl. des
Schlaganfallrisikos zeigte sich ein
gewisser Trend im Sinne einer
Risikoreduktion. Zusammenfassend
kommen sowohl die Autoren als auch ein
zu beiden Artikeln verfasstes Editorial zum
Schluss, dass eine Folsäure und Vitamin
B-Substitution zur Therapie der
Hyperhomocysteinämie in der
Sekundärprophylaxe nicht geeignet ist und
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
NEJM 2006; 354:1706-1717
Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin
Alone for the Prevention of
Atherothrombotic Events
Background Dual antiplatelet therapy with
clopidogrel plus low-dose aspirin has not
been studied in a broad population of
patients at high risk for atherothrombotic
events.
Methods We randomly assigned 15,603
patients with either clinically evident
cardiovascular disease or multiple risk
factors to receive clopidogrel (75 mg per
day) plus low-dose aspirin (75 to 162 mg
per day) or placebo plus low-dose aspirin
and followed them for a median of 28
months. The primary efficacy end point
was a composite of myocardial infarction,
stroke, or death from cardiovascular
causes.
Results The rate of the primary efficacy
end point was 6.8 percent with clopidogrel
plus aspirin and 7.3 percent with placebo
plus aspirin (relative risk, 0.93; 95 percent
confidence interval, 0.83 to 1.05; P=0.22).
The respective rate of the principal
secondary efficacy end point, which
included hospitalizations for ischemic
events, was 16.7 percent and 17.9 percent
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-4(relative risk, 0.92; 95 percent confidence
interval, 0.86 to 0.995; P=0.04), and the
rate of severe bleeding was 1.7 percent
and 1.3 percent (relative risk, 1.25; 95
percent confidence interval, 0.97 to 1.61
percent; P=0.09). The rate of the primary
end point among patients with multiple risk
factors was 6.6 percent with clopidogrel
and 5.5 percent with placebo (relative risk,
1.2; 95 percent confidence interval, 0.91 to
1.59; P=0.20) and the rate of death from
cardiovascular causes also was higher
with clopidogrel (3.9 percent vs. 2.2
percent, P=0.01). In the subgroup with
clinically evident atherothrombosis, the
rate was 6.9 percent with clopidogrel and
7.9 percent with placebo (relative risk,
0.88; 95 percent confidence interval, 0.77
to 0.998; P=0.046).
Conclusions In this trial, there was a
suggestion of benefit with clopidogrel
treatment in patients with symptomatic
atherothrombosis and a suggestion of
harm in patients with multiple risk factors.
Overall, clopidogrel plus aspirin was not
significantly more effective than aspirin
alone in reducing the rate of myocardial
infarction, stroke, or death from
cardiovascular causes. (ClinicalTrials.gov
number, NCT00050817)
Kommentar:
Die Einführung von Thienopyridinen wie
Ticlopidin und Clopidogrel, die den
thrombozytären ADP-Rezptor hemmen,
hat zu erheblichen Behandlungserfolgen in
der vaskulären Medizin beigetragen. Die
CAPRIE-Studie (Lancet 1996) hatte
zunächst gezeigt, dass Clopidogrel als
Alternative zu ASS zur Monotherapie
eingesetzt werden kann und bei Patienten
mit Atherosklerose das Risiko vaskulärer
Komplikationen verhinden kann. Auch die
duale Therapie mit „low-dose“-ASS (75150mg) plus Clopidogrel 75 mg senkt bei
Patienten mit akutem Koronarsyndrom
(CURE-Studie, NEJM 2001) sowie bei
koronaren Interventionen mit
Stentimplantation das Risiko
kardiovaskulärer Ereignisse und die
Mortalität. CHARISMA sollte nun den
potentiellen Nutzen einer dualen
antithrombozytären Therapie zur
Primärprophylaxe bei Patienten mit
bekannter Atherosklerose bzw. multiplen
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
Risikofaktoren untersuchen. 15 603
Patienten erhielten entweder ASSMonotherapie oder ASS/Clopidogrel über
im Median 28 Monate. Die Studie zeigte
keinen positiven Effekt auf die kombinierte
Ereignisrate von Myokardinfarkt,
Schlaganfall oder Tod mit kardiovaskulärer
Ursache. Nur eine Subgruppenanalyse
(mit entsprechenden Limitationen) bei
initial bezüglich der Atherosklerose
symptomatischen Patienten zeigte eine
grenzwertig signifikante Reduktion der
Ereignisrate bei erhöhtem Blutungsrisiko.
Für unsere Praxis ändert diese Studie
nichts: Die kombinierte Therapie mit ASS
und Clopidogrel zur reinen
Primärprophylaxe ohne bisheriges
„Ereignis“ bei „stabilen“ Patienten ist nicht
indiziert. Da kardiovaskuläre
Erkrankungen einem sehr dynamischen
Prozess unterliegen ist eine individuelle
Entscheidung bei allen Patienten nötig.
Wie bisher ist aber die kombinierte
Behandlung zur Sekundärprophylaxe
nach kardiovaskulären Ereignissen wie
akutem Koronarsyndrom oder TIA bzw.
nach PTCA/Stentimplantation unverändert
klar indiziert und lebenswichtig für den
Patienten. Dauer und Dosierung der
kombinierten Therapie mit
ASS/Clopidogrel sind von vielen Faktoren
abhängig (Stenttyp, Indikation zur
Antikoagulation etc.) und müssen
individuell entschieden werden. (A. May)
NEJM 2005; 352:1305-1316
Comparison of Warfarin and Aspirin for
Symptomatic Intracranial Arterial
Stenosis
Marc I. Chimowitz, M.B., Ch.B., Michael J.
Lynn, M.S., Harriet Howlett-Smith, R.N.,
Barney J. Stern, M.D., Vicki S. Hertzberg,
Ph.D., Michael R. Frankel, M.D., Steven R.
Levine, M.D., Seemant Chaturvedi, M.D., Scott
E. Kasner, M.D., Curtis G. Benesch, M.D.,
Cathy A. Sila, M.D., Tudor G. Jovin, M.D.,
Jose G. Romano, M.D., for the Warfarin–
Aspirin Symptomatic Intracranial Disease
Trial Investigators
Background Atherosclerotic intracranial
arterial stenosis is an important cause of
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-5stroke. Warfarin is commonly used in
preference to aspirin for this disorder, but
these therapies have not been compared
in a randomized trial.
Methods We randomly assigned patients
with transient ischemic attack or stroke
caused by angiographically verified 50 to
99 percent stenosis of a major intracranial
artery
to
receive
warfarin (target
international normalized ratio, 2.0 to 3.0)
or aspirin (1300 mg per day) in a doubleblind, multicenter clinical trial. The primary
end point was ischemic stroke, brain
hemorrhage, or death from vascular
causes other than stroke.
Thrombozytenaggregationshemmung in
welcher Gefäßregion von Vorteil ist. Es
zeigt sich erneut, dass im arteriellen
Schenkel nativer Gefäße der
Thrombozytenfunktion eine relevante
Bedeutung zukommt. Auch intrakranielle
Stenosen - analog den extrakraniellen scheinen eher von einer
Thrombozytenfunktionshemmung zu
profitieren. Einschränkend ist zu sagen,
dass hier wiederum mit sehr hohen ASS Dosen gearbeitet wurde: 1300 mg pro
Tag. (B. Balletshofer)
Results After 569 patients had undergone
randomization, enrollment was stopped
because of concerns about the safety of
the patients who had been assigned to
receive warfarin. During a mean follow-up
period of 1.8 years, adverse events in the
two groups included death (4.3 percent in
the aspirin group vs. 9.7 percent in the
warfarin group; hazard ratio for aspirin
relative to warfarin, 0.46; 95 percent
confidence interval, 0.23 to 0.90; P=0.02),
major hemorrhage (3.2 percent vs. 8.3
percent, respectively; hazard ratio, 0.39;
95 percent confidence interval, 0.18 to
0.84; P=0.01), and myocardial infarction or
sudden death (2.9 percent vs. 7.3 percent,
respectively; hazard ratio, 0.40; 95 percent
confidence interval, 0.18 to 0.91; P=0.02).
The rate of death from vascular causes
was 3.2 percent in the aspirin group and
5.9 percent in the warfarin group (P=0.16);
the rate of death from nonvascular causes
was 1.1 percent and 3.8 percent,
respectively (P=0.05). The primary end
point occurred in 22.1 percent of the
patients in the aspirin group and 21.8
percent of those in the warfarin group
(hazard ratio, 1.04; 95 percent confidence
interval, 0.73 to 1.48; P=0.83).
JAMA. 2005;294:326-333.
Conclusions Warfarin was associated
with significantly higher rates of adverse
events and provided no benefit over
aspirin in this trial. Aspirin should be used
in preference to warfarin for patients with
intracranial arterial stenosis.
Kommentar:
Auch hier stellen sich die Autoren die
Frage welche Form der Gerinnungs-/
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
Non–HDL Cholesterol, Apolipoproteins
A-I and B100, Standard Lipid Measures,
Lipid Ratios, and CRP as Risk Factors
for Cardiovascular Disease in Women
Paul M Ridker, MD; Nader Rifai, PhD; Nancy
R. Cook, ScD; Gary Bradwin, BS; Julie E.
Buring, ScD
Context
Current
guidelines
for
are
cardiovascular
risk
detection
controversial with regard to the clinical
utility of different lipid measures, non–highdensity lipoprotein cholesterol (non–HDLC), lipid ratios, apolipoproteins, and Creactive protein (CRP).
Objective To directly compare the clinical
utility of total cholesterol, low-density
lipoprotein cholesterol (LDL-C), HDL-C,
non–HDL-C, apolipoproteins A-I and B100,
high-sensitivity CRP, and the ratios of total
cholesterol to HDL-C, LDL-C to HDL-C,
apolipoprotein B100 to apolipoprotein A-I,
and apolipoprotein B100 to HDL-C as
predictors of future cardiovascular events
in women.
Design, Setting, and Participants
Prospective cohort study of 15 632 initially
healthy US women aged 45 years or older
(interquartile range, 48-59 years) who
were enrolled between November 1992
and July 1995. All participants were
followed up over a 10-year period for the
occurrence of future cardiovascular
events.
Seite 5 von 9
-6-
Main Outcome Measure Hazard ratios
(HRs) and 95% confidence intervals (CIs)
for first-ever major cardiovascular events
(N = 464) according to baseline levels of
each biomarker.
Results After adjustment for age, smoking
status, blood pressure, diabetes, and body
mass index, the HRs for future
cardiovascular events for those in the
extreme quintiles were 1.62 (95% CI, 1.172.25) for LDL-C, 1.75 (95% CI, 1.30-2.38)
for apolipoprotein A-I, 2.08 (95% CI, 1.452.97) for total cholesterol, 2.32 (95% CI,
1.64-3.33) for HDL-C, 2.50 (95% CI, 1.683.72) for apolipoprotein B100, 2.51 (95% CI,
1.69-3.72) for non–HDL-C, and 2.98 (95%
CI, 1.90-4.67) for high-sensitivity CRP
(P<.001 for trend across all quintiles). The
HRs for the lipid ratios were 3.01 (95% CI,
2.01-4.50) for apolipoprotein B100 to
apolipoprotein A-I, 3.18 (95% CI, 2.124.75) for LDL-C to HDL-C, 3.56 (95% CI,
2.31-5.47) for apolipoprotein B100 to HDLC, and 3.81 (95% CI, 2.47-5.86) for the
total cholesterol to HDL-C (P<.001 for
trend across all quintiles). The correlation
coefficients between high-sensitivity CRP
and the lipid parameters ranged from –
0.33 to 0.15, and the clinical cut points for
CRP of less than 1, 1 to 3, and higher than
3 mg/L provided prognostic information on
risk across increasing levels of each lipid
measure and lipid ratio.
Conclusions Non–HDL-C and the ratio of
total cholesterol to HDL-C were as good as
or better than apolipoprotein fractions in
the prediction of future cardiovascular
events. After adjustment for age, blood
pressure, smoking, diabetes, and obesity,
high-sensitivity CRP added prognostic
information beyond that conveyed by all
lipid measures.
Kommentar —
In der vorliegenden Langzeitkohortenstudie an Frauen im mittleren
Alter sollte untersucht werden, wie hoch
der prädiktive Wert von verschiedenen
Risikomarkern in Bezug auf das
kardiovaskuläre Risiko liegt. Als Endpunkt
der Studie wurde definiert das Erstereignis
eines nicht-tödlichen Herzinfarktes, eines
nicht-tödlichen Schlaganfalles, erste
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
coronare Bypass-Operation und
cardiovaskulärer Tod. Bestimmt wurde in
diesem Zusammenhang das
Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDLCholesterin und Non-HDL-Cholersterin
(errechnet aus Gesamtcholesterin
abzüglich HDL-Cholesterin),
Apolipoprotein A-I und B100, highsensitivity CRP und die Quotienten aus
Gesamtcholesterin/ HDL-C., aus LDL-C./
HDL-C. , aus Apolipoprotein B100 /
Apoplipoprotein A-I, und aus
Apolipoprotein B100/HDL-C.. Frauen mit
Hormonsubstitution wurden von der Studie
ausgeschlossen. Die Analyse wurde
korrigiert für Alter, Blutdruck, dem
Vorliegen einer Diabeteserkrankung,
gegenwärtigem Nikotinkonsum und BodyMass-Index. Im Ergebnis zeigt sich, dass
jeder der obengenannten Parameter stark
mit dem Risiko eines kardiovaskulären
Ereignisses korreliert war. Die eindeutigste
Korrelation zeigte sich jedoch beim NonHDL-Cholesterin und beim Apolipoprotein
B100 sowie beim high-sensitivity CRP.
Die Quotienten zeigten sogar noch
stärkere Assoziationen als die
Einzelparameter. Die höchste Assoziation
lag beim Gesamtcholesterin/HDLCholesterin. Apolipoprotein B100 hat
einen hohen prädiktiven Wert für das
kardiovaskuläre Risiko, dieser ist jedoch
vergleichbar mit dem des Non-HDLCholesterin, daher ist es im klinischen
Alltag ausreichend, vor allem zur
Abschätzung des Primärrisikos, statt
Apolipoprotein B100 das Non-HDLCholesterin zu bestimmen und die
üblichen Fettwertbestimmungen
durchzuführen. Schwieriger wird es bei
Patienten, die Statine einnehmen. Hier
kann durchaus die Bestimmung von
Apolipoprotein B100 und A-I als Prädiktor
für kardiovaskuläre Ereignisse
vorgenommen werden. Die Studie
überzeugt durch ihre hohe Fallzall und
Langzeitdaten, die über 10 Jahre hinweg
erhoben wurden. Allerdings muss
einschränkend bedacht werden, dass die
Triglyceridwerte der Probandinnen nicht
bewertet wurden und dass lediglich
Frauen im mittleren Alter untersucht
wurden. Während und nach der
Menopause können Veränderungen
verschiedener Blutparameter auftreten.
Allerdings sind die erzielten Ergebnisse
Seite 6 von 9
-7vergleichbar mit vorherigen Studien, die
überwiegend an Männern durchgeführt
wurden. (A. Lehn-Stefan)
Effect of ACAT
Progression
Atherosclerosis
Inhibition on the
of
Coronary
Steven E. Nissen, M.D., E. Murat Tuzcu,
M.D., H. Bryan Brewer, M.D., Ilke Sipahi,
M.D., Stephen J. Nicholls, M.B., B.S.,
Ph.D.,
Peter
Ganz,
M.D.,
Paul
Schoenhagen, M.D., David D. Waters,
M.D., Carl J. Pepine, M.D., Tim D. Crowe,
B.S., Michael H. Davidson, M.D., John E.
Deanfield, M.D., Lisa M. Wisniewski, R.N.,
James J. Hanyok, Pharm.D., Laurent M.
Kassalow,
M.S.,
for
the
ACAT
Intravascular Atherosclerosis Treatment
Evaluation (ACTIVATE) Investigators
Background The enzyme acyl–coenzyme
A:cholesterol acyl-transferase (ACAT)
esterifies cholesterol in a variety of tissues.
In some animal models, ACAT inhibitors
have antiatherosclerotic effects.
Methods We performed intravascular
ultrasonography in 408 patients with
angiographically documented coronary
disease. All patients received usual care
for secondary prevention, including statins,
if indicated. Patients were randomly
assigned to receive the ACAT inhibitor
pactimibe (100 mg per day) or matching
placebo. Ultrasonography was repeated
after 18 months to measure the
progression of atherosclerosis.
Results The primary efficacy variable
of
analyzing
the
progression
atherosclerosis — the change in percent
atheroma volume — was similar in the
pactimibe and placebo groups (0.69
percent and 0.59 percent, respectively;
P=0.77). However, both secondary efficacy
variables assessed by means of
intravascular ultrasonography showed
unfavourable
effects
of
pactimibe
treatment. As compared with baseline
values, the normalized total atheroma
volume showed significant regression in
the placebo group (–5.6 mm3, P=0.001)
but not in the pactimibe group (–1.3 mm3,
P=0.39; P=0.03 for the comparison
between groups). The atheroma volume in
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
the most diseased 10-mm subsegment
regressed by 3.2 mm3 in the placebo
group, as compared with a decrease of 1.3
mm3 in the pactimibe group (P=0.01). The
of
adverse
combined
incidence
cardiovascular outcomes was similar in the
two groups (P=0.53).
Conclusions For patients with coronary
disease, treatment with an ACAT inhibitor
did not improve the primary efficacy
variable (percent atheroma volume) and
adversely affected two major secondary
efficacy
measures
assessed
by
ACAT
intravascular
ultrasonography.
inhibition is not an effective strategy for
limiting atherosclerosis and may promote
atherogenesis.
Kommentar:
Auch negative Ergebnisse gut geplanter
und durchgeführter Studien können für
den medizinischen Fortschritt wichtig sein.
Ein neues Beispiel ist die vorliegende
Studie.
Die Acyl-Coenzym-A:CholesterinAcyltransferase (ACAT) ist aufgrund
theoretischer Überlegungen ein
vielsprechender Ansatzpunkt für die
Therapie atherosklerotischer
Erkrankungen. Denn dieses Enzym
verestert Cholesterin in verschiedenen
Zellen und Geweben, und es bestand die
begründete Aussicht, dass durch
Hemmung der ACAT1 die Umwandlung
von Makrophagen in Schaumzellen
verhindert und durch gleichzeitige
Hemmung der ACAT2 die Serumlipide
gesenkt werden könnten.
In der ACAT Intravascular Atherosclerosis
Treatment Evaluation (ACTIVATE) Studie
wurde 408 Patienten mit koronarer
Herzkrankheit entweder Pactimib, ein
nichtselektiver Inhibitor von ACAT1 und
ACAT2, 100 mg/d oder Placebo in
randomisierter doppelblinder Zuteilung für
18 Monate verabreicht.
Die Ergebnisse waren enttäuschend. Die
Änderung des Volumens der Atherome,
die das primäre Studienziel darstellte, war
in beiden Gruppen praktisch gleich. Für
die sekundären Studienziele, erhoben
mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchung, waren die Ergebnisse in
der Placebo-Gruppe eher günstiger: In der
Seite 7 von 9
-8-
Joachim Schrader, MD; Stephan Lüders, MD;
Anke Kulschewski, MD; Frank Hammersen,
MD; Kerstin Plate; Jürgen Berger, PhD;
Walter Zidek, MD; Peter Dominiak, MD; Hans
Christoph Diener, MD; for the MOSES Study
Group
and
all
cardiovascular
and
cerebrovascular events, including all
recurrent events.
Results Randomization was successful
without significant differences in the
baseline characteristics. Blood pressure
was reduced to a comparable extent
without
any
significant
differences
between the 2 groups during the whole
study period (150.7/84 mmHg and
152.0/87.2 mmHg with eprosartan and
nitrendipine therapy to 137.5/80.8 mmHg
and 136.0/80.2 mmHg, respectively,
confirmed by ambulatory blood pressure
monitoring). Moreover, already after 3
months, normotensive mean values were
achieved, and 75.5% reached values
140/90 mmHg with the eprosartan regimen
and 77.7% with the nitrendipine regimen.
During follow-up, in total, 461 primary
events occurred: 206 eprosartan and 255
nitrendipine (incidence density ratio [IDR],
0.79; 95% CI, 0.66 to 0.96; P 0.014).
Cardiovascular
events
were:
77
eprosartan and 101 nitrendipine (IDR,
0.75; 95% CI, 0.55 to 1.02; P 0.06);
cerebrovascular events: 102 eprosartan
and 134 nitrendipine (IDR, 0.75; 95% CI,
0.58 to 0.97; P 0.03).
Conclusions The Morbidity and Mortality
after Stroke, Eprosartan Compared with
Nitrendipine for secondary Prevention
(MOSES) study was the first to compare
an angiotensin II type 1 receptor
antagonist with a calcium antagonist in
secondary stroke prevention. In these
high-risk hypertensive stroke patients, an
early normotensive and comparable blood
pressure was achieved. The combined
primary end point was significantly lower in
the eprosartan group.
Background
and
Purpose
In
hypertensive stroke patients, for the same
level of blood pressure control, eprosartan
will be more effective than nitrendipine in
reducing
cerebrovascular
and
cardiovascular morbidity and mortality.
Methods A total of 1405 well-defined,
high-risk hypertensives with cerebral event
during the last 24 months (proven by
cerebral computed tomography scan or
nuclear magnetic
resonance)
were
randomized to eprosartan or nitrendipine
(mean follow-up 2.5 years). Primary end
point was the composite of total mortality
Kommentar:
Die MOSES Studie vergleicht erstmalig
zwei antihypertensive Substanzen in der
Behandlung der arteriellen Hypertonie
nach einem Stroke mit vergleichbarer
Potenz in Bezug auf den Stroke (TIA,
PRIND, Schlaganfall): Nitrendipin versus
Eprosartan (Angiotensin Rezeptor
Blocker=ARB).
Die MOSES Studie besitzt keine
Placebogruppe. Nitrendipin wurde in der
Syst-Eur Untersuchung mit Placebo
verglichen und zeigte eine 38 %ige
Pactimib-Gruppe zeigte sich kein
signifikanter Rückgang des AtheromVolumens, während in der PlaceboGruppe eine signifikante Regression zu
verzeichnen war. Die kombinierte Inzidenz
ungünstiger kardiovaskulärer Outcomes
war in beiden Gruppen ähnlich, ebenso
das Lipidprofil.
Das Konzept der ACAT-Inhibition für die
Hemmung der Atherosklerose-Progression
hat durch diese Ergebnisse einen herben
Rückschlag erlitten. Eine Reihe von
Fragen bleiben noch. Möglicherweise war
die Dosis nicht optimal gewählt. Auch ist
die Aussagekraft der intravaskulären
Ultraschalluntersuchung im Hinblick auf
klinische Endpunkte noch nicht
ausreichend klar. Derzeit bleibt die
ernüchternde Erkenntnis, dass wir auf eine
antiatherosklerotische Therapie weiter
warten müssen. Dem New England
Journal of Medicine gebührt der Verdienst,
eine wichtige Studie mit negativem
Ausgang publiziert zu haben. (K. Mörike)
Stroke. 2005;36:1218-1226
Morbidity and Mortality After Stroke,
Eprosartan
Compared
With
Nitrendipine for Secondary Prevention.
Principal Results of a Prospective
Randomized Controlled Study (MOSES)
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
Seite 8 von 9
-9Reduktion von Schlaganfällen und eine
26%ige Verringerung von koronaren
Ereignissen.
Die MOSES Untersuchung versuchte zu
klären, ob der ARB Eprosartan bei
vergleichbarer Blutdrucksenkung nach
zerebrovaskulärem Insult wie Nitrendipin
zu einer deutlichen Verringerung der
vaskulären Ereignisrate führt. Patienten
mit arterieller Hypertonie und einem
zerebralen Ereignis müssen effektiv
antihypertensiv behandelt werden. Sie
gelten als Hochrisikopatientenkollektiv.
Darüber hinaus weiß man, dass Patienten
nach Schlaganfall ein erhöhtes Risiko für
weitere vaskuläre Ereignisse besitzen –
auch Myokardinfarkte.
Der primäre Endpunkt (Mortalität,
kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre
Ereignisse) war für Eprosartan signifikant
besser gegenüber Nitrendipin. Daher
spricht diese Studie dafür, dass der
Angiotensin Rezeptor Blocker Eprosartan
(und vielleicht auch andere ARB) Vorteile
gegenüber anderen Antihypertensiva in
der Sekundärprävention nach Stroke
besitzt.
Diese Daten unterstützen die These, dass
ARB Vorteile bieten, die über eine
Senkung des Blutdruckes hinausgehen.
Es wird vermutet, dass der Effekt über die
Hemmung des Angiotensin II Typ 1
Rezeptors mit gleichzeitiger Aktivierung
des Angiotensin II Typ 2 Rezeptors
vermittelt wird. Der Typ 2 Rezeptor wirkt
sich positiv auf das Endothel aus, in dem
die Koagulation und die Inflammation
reduziert werden. (B. Brehm)
Phlebologie 2005; 34: 311-6
Endoskopisch
subfasziale
Perforantendissektion Ergebnisse und Erfahrungen
P.-M. Baier
Ziel Die endoskopische subfasziale
Perforantendissektion (ESDP) mit der
Insufflation
von
Gas
ist
eine
komplikationsarme
minimal-invasive
Operationsmethode
im
Behandlungskonzept der fortgeschrittenen
chronisch-venösen Insuffizienz.
4_AngioNews Nr.4.versendet140706doc.doc
Methoden Wir modifizieren die ESDP mit
der Insufflation von Gas und erhalten so
die für die Dissektion der insuffizienten
Perforansvenen notwendige Vergrößerung
des
subfaszialen
Raumes.
Die
Lokalisationsdiagnostik
der
Perforansinsuffizienzen geschieht ebenso
wie die Beurteilung der tiefen Beinvenen
und die Markierung der Insuffizienzpunkte
des
epifaszialen
Venensystems
ausschließlich mittels uneingeschränkt
reproduzierbarer Farbduplexsonographie.
Ergebnisse Seit der Einführung der ESDP
haben wir über 1200 endoskopische
Eingriffe
durchgeführt.
Zur
Standortbestimmung
werteten
wir
exemplarisch alle 335 Endoskopien des
Jahres 2000 aus. In 74% erfolgte
zusätzlich eine operative epifasziale
Sanierung.
26
(7,8%)
FlächenHämatomen
standen
einem
operationspflichtigen
subfaszialen
Hämatom gegenüber. In 5% traten diffuse
Dysästhesien
auf,
in
1,2%
Wundheilungsstörungen.
10%
der
Patienten benötigten eine prolongierte
Lymphdrainagebehandlung. Intraoperative
Komplikationen wurden nicht beobachtet.
Schlussfolgerung Durch die guten
Behandlungsergebnisse
mit
geringer
Komplikationsrate
bei
strenger
Indikationsstellung
unter
einem
standardisierten
stationären
Behandlungsregime stellt die ESDP eine
echte Bereicherung des operativen
Spektrums
von
Einrichtungen
mit
phlebochirurgischen Schwerpunkten dar.
Kommentar:
Diese Studie erhoben an 335 Patienten
zeigt, dass die endoskopisch subfasziale
Perforantendissektion bei Patienten mit
fortgeschrittener chronisch venöser
Insuffizienz eine mit geringen
Komplikationen verbundene
Therapiemöglichkeit darstellt. Da die
Therapieresistenz venöser Ulzerationen
häufig auf hämodynamisch relevante
Perforansveneninsuffizienzen im
Ulkusareal zurückzuführen sind, stellt
diese Methode eine sinnvolle Ergänzung
des phlebochirurgischen Spektrums dar
(A. Stroelin)
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