Haematologie - MedUni Wien

Vorlesung
Hämatopoietisches System
und Blutgerinnung
# Plasmaproteine, Zusammensetzung, Analyse, Veränderungen
# Erythrozyten, Parameter, Polyzythämie, Polyglobulie, Eisenmangelanämie,
megaloblastäre Anämien, sideroachrestische Anämie, aplastische Anämie
# Hämoglobin, Hämoglobinopathien, Störungen der Porphyrinsynthese,
Hämolytische Anämien
# Leukozyten, akute myeloische Leukämie (Seminar!), chronisch myeloische
Leukämie, Lymphatische Leukämien, Lymphome, Multiples Myelom
# Thrombozyten, Thrombozytopenien, Thrombozytenfunktionsstörungen
# Blutgerinnung, Gerinnungsfaktoren, angeborene und erworbene Hämophilien,
Verbrauchskoagulopathie, Thrombosen
Plasmaproteine:
Etwa 100 charakterisiert, Anteil am Plasma 6-8% (60-80g/L), zumeist
Glykoproteine, fast alle aus der Leber, manche Plasmaproteine sind
anderen Ursprungs: z.B.: Immunglobuline, Gerinnungsfaktoren …
Funktionen der Plasmaproteine:
ƒAufrechterhaltung des onkotischen Drucks: Ödemverminderung,
Stabilisierung des Zellvolumens
ƒTransport: nicht lösliche Stoffe wie Vitamin B12, Steroidhormone, Eisen
(Transferrin), Calcium, Medikamente …
ƒPufferfunktion: Proteine sind Amphotere (können Wasserstoffionen
binden oder abgeben), Aufrechterhaltung des pH-Wertes
ƒAbwehrfunktion: Immunglobuline
ƒPlasmaenzymsysteme: Gerinnung, Fibrinolyse, Kallikrein-Kininsystem,
Enzyminhibitoren (a1-Antitrypsin hemmt Trypsin, Leukozytenelastase;
α1-Chymptrypsin; C1-Esteraseinhibitor hemmt Komplementkomponente
C1, Kallikrein, Hageman-Faktor XII)
Bestimmung der Proteine im Plasma und Serum
Plasma: ca. 55% des Gesamtblutvolumens; 45% korpuskuläre Bestandteile
Serum = Plasma ohne Fibrinogen
Biuret Methode: Stoffe, die min. 2 Peptidbindungen aufweisen, ergeben mit
Kupfersalzen eine violette Färbung. Die Extinktion ist proportional der
Gesamtproteinkonzentration
Normalbereich: 62-82 g/L
Physiologische Abweichungen:
Relativ erhöht: nach Blutabnahme, Anstrengung, Schwitzen,
Relativ erniedrigt: bei Säuglingen, starkem Wachstum, geringer Eiweißzufuhr
Hyperproteinämie:
Chronische Entzündungen (?-Globuline)
Exsikkose (Durchfall, Erbrechen)
Plasmozytom (Überproduktion monoklonaler IgG oder IgA)
Makroglobulinämie Waldenström (Überproduktion von monoklonalen IgM)
Hypoproteinämie:
Verminderter Aufnahme von Proteinen (Hunger), exsudativen Enteropathien,
chronischer Pankreatitis
Verminderte Synthese infolge einer Leberzellschädigung
Verlust über die Niere (Nephrose, nephrotisches Syndrom), über die Haut
(Verbrennungen), über den Darm (Durchfall, Aszites)
Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) nach Westergren
Prinzip: Absinken der Blutkörperchen im ungerinnbar gemachten Blut (Citrat) ist
abhängig von Eiweißen (Fibrinogen, ?-Globuline), von Anzahl, Beschaffenheit und
Ladung der Erythrozyten, Hämoglobingehalt, Lipidgehalt des Plasmas.
Normalbereich: Frauen: 2-12 mm/h, 5-20 mm/2h, Männer: 2-8 mm/h, 5-15 mm/2h
Physiologische Abweichungen:
Erhöhte BSG in der Schwangerschaft, Einnahme von Kontrazeptiva, Morphium,
nach heißem Bad, Anstrengungen, Fett- und Eiweißmahlzeiten
Erniedrigte BSG durch Medikamente wie Cortison, Aspirin, Indomethacin,
Phenylbutazon
Beschleunigung:
Akute und chronische Entzündungen, Gewebszerfall: Vermehrung des Fibrinogens
und der ?-Globuline, allerdings erst nach einigen Tagen
Anämien
Blutungen
Lipidosen: Vermehrung des Lipidgehalts
Nephrosen, Infektionen, Carzinomen, Myokardinfarkt
Endokarditis, Polyarthritis
Plasmozytom, Makroglobulinämie Waldenström
Verminderung:
Hepatopathien, Polyglobulien, Herzinsuffizienz, Anaphylaxie, Vagotonie
Qualitative und quantitative Analyse der Plasma/Serum-Proteine
mittels Elektrophorese
Prinzip: Trennung der Proteine nach Größe und Ladung im elektrischen Feld
Träger: Zelluloseacatatmembran, Färbung, densitometrische Auswertung
Immunelektrophorese, SDS-PAGE, Zweidimensionale Elektrophorese
Physiologische
Verteilung der
Plasmaproteine im
Blut
Pathologische Veränderungen der Plasmaproteine
Vermehrung:
Verminderung:
Dysproteinämien:
Quantitative Veränderungen der Bluteiweißkörper
α -Typ: Hyp- oder Analbuminämie: reaktive Erhöhung der α1-, α2-Globuline und
gelegentlich der ?-Globuline, kaum klinische Folgen, in der Fetalzeit übernimmt das
α1-Fetoprotein die Funktion des Albumins, akut entzündliche Erkrankungen
α2ß - Typ: Hypalbuminämie, Erhöhung der α2- und ß-Globuline, Hypoproteinämie (z.B.:
nephrotisches Syndrom)
γ-Typ: Hypalbuminämie, Erhöhung der ?-Globuline bei chronischen Entzündungen,
Hepatitis, Leberzirrhose
Antikörpermangelsyndrom, A-Gamma-Globulinämie:
Verminderung der γ-Globulinfaktoren, Störung der Abwehrfunktion.
Kongenitale Agammaglobulinämie Bruton: Fehlen aller Immunglobulinklassen
Burtin Syndrom: IgG, IgA Defizienz
Hereman Syndrom: IgA Defizienz
Giedion Syndrom: IgA und IgM Defizienz
Paraproteinämien-monoklonale Gammopathien:
Paraprotein: monoklonale Vermehrung eines Immunglobulins oder
Immunglobulinbausteins (schwere oder leichte Kette). Meist durch maligne
Proliferation von Plasmazellen oder Lymphozyten
Multiples Myelom, Makroglobulinämie, maligne Lymphome, chronisch lymphatische
Leukämie, Bence-Jones Proteinurie)
Pathologische Verteilung
der Plasmaproteine im
Blut
Pathologische Veränderungen der Plasmaproteine
+ a-1-Antitrypsinmangel: genetisch bedingt, Bildung von schlecht löslichem α-1Antitrypsin. Präzipitation in der Leber (Leberzirrhose). Wegfall der Inhibitoren der
Leukozytenelastase (Lungenemphysem)
+ Coeruloplasminmangel: Morbus Wilson, Kupferablagerungen in der Leber
(Leberzirrhose), ZNS (striolentikuläre Degeneration), Niere (Tubulusschädigung
mit Glucose, Aminosäuren- und Phosphatverlust), Cornea (Kayser-Fleischer
Cornealring)
+ A-Transferrinämie: Hämosiderose
+ A-ß-Lipoproteinämie: Verminderung der Cholesterin und Triglyceridspiegel im
Blut. Zellmembranveränderungen (Erythrozyten: Akanthozytose)
+ C1-Esterase-Inhibitormangel: hereditäres Angioödem infolge Wegfalls der
Blockierung des aktivierten Hagemanfaktors, Kallikreins und Faktor XIa.
Schleimhautmanifestationen: Emesis, Diarrhoe, Atemnot.
DD: angioneurotisches Ödem Quincke, örtlich umschriebenes reversibles Ödem
auf kleine Reize durch neuronale Dilatation der Endstrombahn
Akute Phase Proteine
Bei akuten Entzündungsgeschehen werden durch IL-1 und TNFa (Tumor Nekrose
Faktor alpha) die Synthese der Akute Phase Proteine in der Leber stimuliert, dieser
Vorgang spielt sich innerhalb von Stunden ab.
•CRP = C reaktives Protein, reagiert mit C-Polysaccharid von Streptococcus
pneumoniae
•SAA = serum amyloid A
•a-1-saures Glykoprotein
•α-1-Antitrypsin
•α-1-Antichymotrypsin
•Fibrinogen
•Haptoglobin
•Coeruloplasmin
•Komplementfaktoren
Amyloidosen:
Primäre (unbekannter Genese) und sekundäre als Folge von chronisch
entzündlichen Erkrankungen
+ Amyloid A: proteolytische Spaltung von Serumamyloid A und Bildung von
unlöslichen ß-Faltblattstrukturen, die sich periretikulär ablagern.
+ Amyloid L: bei Plasmozytom aus leichten Immunglobulinketten gebildet.
+ Amyloid F: genetisch bedingt.
Die Erythropoiese
Häm und Hämoglobin
Substrate, die für die Erythropoiese essentiell sind
Metalle: Fe, Mn
Vitamine: Vitamin B12, Folsäure, Vitamin C, E, B6
Aminosäuren
Wachstumsfaktoren: SCF, IL-3, CSF-E, Erythropoietin, Thyroxin
Das physiologische Blutbild
Die Anämie
Definition: Hämoglobinkonzentration von weniger als 13.5 g/dl bei Männern und
weniger als 11.5 g/dl bei Frauen.
Symptome: Müdigkeit, Dyspnoe, Tachykardie bei Anstrengung, Schwindel,
Kopfschmerzen, Synkopen, Kälteüberempfindlichkeit, Organschädigung durch
Hypoxie.
Einteilung nach Ursache:
Aplasie, Reifestörungen (DNA, Hämoglobin), Erythrozytengröße (mikro-, makro-,
megalo-, normozytär), Hämoglobingehalt (normo-, hypo-, hyperchrom).
Eisenmangelanämien
Eisenstoffwechsel: Gesamtbestand etwa 2-6 g, davon 2.5 g Hämoglobin-gebunden,
1 g in Eisenspeichern, geringe Mengen im Myoglobin, Enzymen, (Cytochromen)
2 ml Blut enthalten etwa 1 mg Eisen
Aufnahme aus der Nahrung meist als Fe3+ das durch Magensäure zum Fe2+
reduziert wird und im Dünndarm resorbiert wird. In der Dünndarmmucosa
Oxidation zum Fe3+
Transport im Plasma an Transferrin gebunden (2 Eisenionen pro
Transferrinmolekül)
Speicherung im Gewebe:
•Gebunden an Ferritin: bindet bis zu 4000 Fe-Ionen durch Phosphatbindung
•Gebunden an Hämosiderin
Der Eisenmetabolismus
Verteilung und Aufnahme
Symptome
Eisenmangelanämie
Ursachen
Labordiagnose der hypochromen Anämien
Sideroblastische (Sideroachrestische) Anämie
Anämie aufgrund einer Eisenverwertungsstörung mit partiell ineffektiver
Erythropoiese
Hypochrome Anämie mit erhöhtem Serumeisenspiegel, Ringsideroblasten im
Knochenmark, Eisenablagerungen im Gewebe
Hereditär:
häufiger bei Männern auftretend, kann oft in eine Leukämie übergehen
Erworben:
+ Primär bei Myelodysplastischem Syndrom
+ Sekundär bei anderen Neoplasien des Knochenmarks wie Myeloischen
Leukämien, Myelom.
+ Durch Medikamente wie Tuberkulostatika, Alkohol, Blei
+ Bei hämolytischen Anämien, Malabsorption
Megaloblastäre Anämien
Ursachen:
Vitamin B12 Mangel, Folsäuremangel
Störungen im Vitamin B12 oder Folsäuremetabolismus, Transcobalaminmangel
Erworben:
Alkohol, Medikamente wie Hydroxyharnstoff, Cytosinarabinosid
Ursachen des Vitamin B12 Mangels:
Ernährungsbedingt (Veganer), kongenital (Fehlen des Intrinsic factors), totale oder
partielle Gastrektomie, blind loop syndrome, Darmstrikturen, Morbus Crohn,
Fischbandwurmbefall, Zöliakie, nach Radiotherapie, graft-vs-host disease nach
Knochenmarkstransplantation.
Ursachen des Folsäuremangels:
Ernährungsbedingt, Zöliakie, tropische Sprue, nach Gastrektomie, Morbus Crohn,
bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Tuberkulose, Psoriasis, Malaria,
Alkoholismus, Medikamenten wie Sulphasalazin.
Klinische Auswirkung:
Megaloblastäre Anämie, Neuropathie, Sterilität, Pigmentierungstörungen der Haut
Vitamin B12 und Folsäure
Struktur und Ernährungsaspekte
Vitamin B12 Metabolismus
Klinisches Bild der megaloblastären Anämie
Ansprechen auf Vit B12 Therapie
Behandlung der megaloblastären Anämie
Aplastische Anämien
Anämien, die auf einer Schädigung von Knochenmarksstammzellen beruhen.
Hauptsymptom: Panzytopenie
Ursachen:
Ionisierende Strahlung (nach Radiotherapie oder durch fahrlässigen Umgang mit
radioaktiven Isotopen.
Chemisch: Benzen, Insektizide, DDT, organische Lösungsmittel
Medikamente: Busulphan, Cyclophosphamid, Nitrosoharnstoff, Chloramphenicol,
Sulphonamide
Infektionen wie virale Hepatitis
Ursachen der Panzytopenie:
Aplastische Anämie, Knochenmarksmetastasen anderer Tumoren, Leukämien,
portale Hypertension, Morbus Gaucher, Myelosklerose, paroxysmale nächtliche
Hämoglobinurie
Pure red cell aplasia:
Durch Parvovirus Infektion, kongenital (Diamond-Blackfan Syndrom), in der
Kindheit oft assoziiert mit Thymomen und Lymphomen, durch Medikamente wie
Azathioprin, Cotrimoxazol verursacht.
Verlauf und Langzeitüberleben bei aplastischer Anämie
Vergleich zwischen
Knochenmarkstransplantation und
Immunsuppressiver
Therapie
Hämoglobin
Aufbau, Synthese, Struktur und Sauerstoffbindung
Die Hämoglobinsynthese im
Erythrozyten
Die verschiedenen Hämoglobine
im Erwachsenen
Der Abbau von Hämoglobin
Der Hämoglobinabbau
läuft extravaskulär in
Makrophagen des
retikuloendothelialen
Systems ab.
Emden-Meyerhof Glykolyse
Umwandlung von Glucose zu Lactat. Pro Molekül Glukose werden zwei Moleküle ATP
gewonnen, die Energie für die Aufrechterhaltung des Zellvolumens, der Form und der
Flexibilität des Erythrozyten liefern.
Weiters wird NADH erzeugt, das von der Methämoglobinreduktase benötigt wird um
oxidiertes Hämoglobin (Methämoglobin) zu reduzieren.
2,3 Diphosphoglycerate wird über den Luebering-Rapoport Shunt gewonnen und
reduziert die Affinität des Hämoglobins zu Sauerstoff. Über den HexosemonophasphatShunt wird NADPH gewonnen.
Der Hexosemonophosphat Shunt Pathway
Die Erythrozytenmembran und
Formanomalien der Erythrozyten
Viele der Membranproteine tragen Kohlenhydratantigene, während andere direkt im
lipid layer verankert sind.
Einteilung der
hämolytischen
Anämien
Osmotische Fragilität der
Erythrozyten bei hereditärer
Sphärozytose
Ursachen der intravaskulären Hämolyse
Hereditäre Sphärozytose und Elliptozytose
Enzymopathische hämolytische Anämien
z.B.: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase Mangel
Hämolyse auf oxidativen Stress, Arzneimittel, versch. Nahrungsmitel, Infektionen…
Immunhämolytische Anämien
Medikamenten-induzierte immunhämolytische Anämie
Verschiedene Mechanismen:
Nachweis von Wärme/KälteAntikörpern auf Erythrozyten
oder im Serum
Direkter Coombs Test
Fraglich antikörperbelastete Erythrozyten
werden mit Serum, das Anti-gammaGlobulin Antikörper enthält (Coombs-Serum)
inkubiert. >> Agglutination
Indirekter Coombs Test
Serum, das möglicherweise Antikörper
enthält, wird 1. mit Testerythrozyten
inkubiert und 2. nach Waschen mit CoombsSerum inkubiert. >> Agglutination
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Mutation der pluripotenten Stammzelle führt zur spontanen, aber auch
medikamentös (Salizylate, Resochin, Sulfonamide) induzierbaren plötzlichen
Hämolyse.
Folge: schwere Anämie, Thrombopenie, Leukopenie, sowie Neigung zur
Verbrauchskoagulopathie,
Hämolyse ist komplement-mediiert aufgrund von Abnormitäten in der
Erythrozytenmembran.
Die Erkrankung transformiert oft in eine aplastische Anämie oder akute Leukämie.
Morbus hämolyticus neonatorum
Rh- Mütter können nach Sensibilisierung IgG Antikörper gegen D (Rh+)
Erythrozyten ihres Kindes bilden. (IgG plazentagängig!)
Die Eryrthrozyten weiterer Rh+ Kinder werden durch diese Antikörper geschädigt.
Rhesusprophylaxe der Mutter: Verabreichen von Anti-D Antikörpern unmittelbar
nach der Geburt des ersten Rh+ Kindes
Hämoglobinopathien
Thalassämien
Genetisch bedingtes Fehlen oder verminderte Synthese bestimmter Globinketten.
Die klinischen Syndrome, die durch
Hämoglobinanomalien verursacht werden
können:
Vorkommen und
Klassifikation der
Thalassämien und der
Sichelzellenanämie
Klinische Klassifikation
Genetische Klassifikation
Alpha-Thalassämie Syndrome:
Die α-Globin Gene liegen in Duplikaten vor, zwei auf jedem Allel. Deletion aller vier
Gene ist daher nötig, um die α-Ketten Synthese komplett zu unterdrücken (Hydrops
fetalis).
Mit jeder Deletion eines α-Globin Gens steigt die Schwere der Symptome:
Mikrozytäre, hypochrome Anämie
Beta-Thalassämie Syndrome:
Ein ß-Globin Gen auf je einem Allel, es werden entweder keine (ß0) oder nur kleine
Mengen (β+) an β-Globin Ketten synthetisiert. Meist handelt es sich um
Punktmutationen.
Symptome: Anämie, Hepatosplenomegalie aufgrund der massiven
Erythrozytenzerstörung, extramedulläre Hematopoiese, Knochenmarkshyperplasie
und Knochenauftreibungen, pathologische Frakturen, Eisenüberladung durch die
wiederholten Transfusionen.
Sichelzellenanämie
Genetischer Defekt verursacht durch einen einzigen Basenaustausch in Position 6
des Beta-Globin Gens, führt zu einem Austausch der Aminosäure Glutamat gegen
Valin. HbS (Sichelzellenhämoglobin) formt unlösliche Kristalle unter niedriger
Sauerstoffspannung, die Erythrozyten verformen sich und führen zu Infarkten in
verschiedenen Organen.
Pränatale Diagnostik für genetische Hämoglobinopathien
RFLP: Restriktions Fragmentlängen Polymorphismus
Bsp.: DNA Analyse zur Diagnose der Sichelzellenanämie:
Die Mutation verändert eine Schnittstelle für ein bestimmtes Restriktions-Enzym,
wenn es zum relevanten Basenaustausch A gegen T kommt.
Dadurch kann
das Enzym nicht
mehr schneiden
und es entsteht
ein längeres
DNA Fragment
am Gel.
Porphyrien
Bei Störungen der
Häm-Synthese
werden dessen
Vorstufen, die
Porphyrine, vermehrt
im Harn und Stuhl
ausgeschieden.
Symptome:
Photosensibilität,
Urticaria, Ödeme,
Blasenbildung, Ulcera,
Hämolyse,
Neurologische
Symptome,
Kopfschmerzen,
Lähmungserscheinungen und
Darmmotilitätsstörungen
Vererbte Porphyrien:
+ kongenitale erythropoietische Porphyrie: autosomal rezessiv, Mangel an
Uroporphyrinogen III Synthetase-Cosynthetase, Uroporphyrin im Harn ist erhöht.
+ erythropoietische Protoporphyrie: autosomal dominante vererbte, reduzierte
Aktivität der Ferrochelaste, Protoporphyrin erhöht.
+ hepatische Porphyrie: diverse Enzymdefekte
+ akute intermittierende Porphyrie, hereditäre Koproporphyrie, Prophyria variegata:
Autosomal dominant vererbte, durch Medikamente und Alkohol ausgelöste
anfallsartige Hämdefizienz mit akutem Zustandsbild: Erbrechen, neurologische
Beschwerden, kardiale Komplikationen.
+ Porphyria cutanea tarda: häufigste vererbte Form, Defekt der UroporphyrinogenDecarboxylase, mildere Form der Photosensiblität
Erworbene Porphyrien:
+ Blei-Intoxikation
+ Chlor-Phenol-Intoxikation
+ Lebererkrankungen, Malignome
Übersicht über die myeloproliferativen Syndrome (MPS)
Primäre und sekundäre Polyzytämie
Primäre Polyzytämie:
Definition: klonale Erkrankung der pluripotenten Stammzelle, häufiger bei Männern (40.70. Lj)
Hauptdiagnosekriterien: erhöhte Erythrozytenzahl, erhöhter Hämoglobingehalt, erhöhter
Hämatokritwert, erhöhte Sauerstoffsättigung, Splenomegalie
Nebenkriterien: Thrombozytose, Leukozytose, erhöhte alkalische
Leukozytenphosphatase.
Symptome: Zunahme der Gesamtblutmenge auf bis zu 10 Liter (Plethora!), erhöhte
Viskosität, Thromboseneigung, zyanotische Verfärbung, Müdigkeit,
Hepatosplenomegalie, Übergang in akute Leukämie möglich!
Sekundäre Polyzytämie:
Definition: reaktive Vermehrung der Erythrozytenzahl und des Hämoglobingehalts
Kompensatorischer Erythropoietinanstieg in großen Höhen, kardiovaskulären
Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, starken Rauchern
Pathologischer Erythropoietinanstieg bei renalen Erkrankungen wie Nierenzysten,
Hydronephrose, Hämangioblastom.
Relative sekundäre Polyzytämie:
Streßbedingt, Dehydrierung, Erbrechen, Plasmaverlust durch Verbrennungen,
exsudative Enteropathien.
Chronische Leukämien und myelodysplastisches Syndrom
Chronisch myeloische Leukämie (CML)
Erkrankung des mittleren Lebensalters. Betrifft Männer wie Frauen.
Symptome: Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Nachtschweiß, Vergrößerung der Milz
(Splenomegalie), Anämie, Dyspnoe, Tachykardie, Blutungsneigung infolge abnormer
Thrombozytenfunktion, Hyperurikämie.
Laborbefunde: massive Leukozytose, Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und
des BCR/ABL Oncogens, hyperzelluläres Knochenmark, Vermehrung der Basophilen
in der Peripherie, normochrome, normozytäre Anämie.
Therapie:
Imatinib (STI571) = BCR/ABL Tyrosin Kinase Inhibitor = molecular targeted therapy
Hydroxyharnstoff, Interferon-alpha, Allopurinol (Reduktion des Harnsäurespiegels)
Splenektomie, Knochenmarkstransplantation
Kompliationen: Akkzeleration, Transformation in AML (Blastenkrise)
Klassifikationen:
Ph+ CML, Ph- CML, juvenile CML, chronische Neutrophilen Leukämie, Eosinophilen
Leukämie, chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMML)
Das Philadelphia Chromosom (Ph)
Codiert für das Onkoprotein BCR/ABL
Prognose und Langzeitüberleben
Therapie und klinischer Verlauf der CML
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)
25% aller Leukämien, betrifft ältere Personen, wenig maligner Charakter, klonale
Expansion CD5+ Zellen,
Lymphknotenvergrößerung, Anämie, Hepatosplenomegalie möglich,
Thrombozytopenie, verminderte Immunglobulinwerte aber auch Paraproteinämie
möglich.
Einteilung der chronisch lymphatischen Leukämien
Myelodysplastische Syndrome (MDS)
Erworbene neoplastische Erkrankung des Knochenmarks, die mit einer ineffektiven
Hämatopoiese einhergeht.
Betrifft vorwiegend alte Menschen
Symptome: Anämie, Infektionsanfälligkeit, Thrombopenie
Behandlung: symptomatisch, Chemotherapie nicht immer wirksam
Lymphome
Ersatz von normalem lymphatischem Gewebe durch abnorme, maligne
transformierte Zellen (Sternberg-Reed: Morbus Hodgkin; abnorme Lymphozyten
oder Histiozyten: Non-Hodgkin Lymphome)
Morbus Hodgkin:
Maligner Tumor, ausgehend von einer Lymphknotenstation, ausgehend von
Sternberg-Reed Riesenzellen, zunächst kontinuierliche Ausbreitung im
Lymphsystem, später auch in nicht-lymphatischen Organen.
Krankheitsgipfel zwischen 20 und 30 Jahren und ab dem 50. Lj.
Symptome:
Lymphknotenvergrößerungen, Splenomegalie, Allgemeinsymptome bei
fortgeschrittener Erkrankung: Fieber, Juckreiz, Schwitzen, Gewichtsverlust,
Infektionen.
Diagnose erfolgt aus einer Lymphknotenbiopsie
Behandlung:
Bestrahlung, Chemotherapie
Entstehung von Hodgkin/Non-Hodgkin Lymphomen
Histologie und
Klassifikation des
Morbus Hodgkin
Stadieneinteilung des Morbus Hodgkin
Einteilung der Non-Hodgkin Lymphome
Entstehung der
verschiedenen Arten von
Non-Hodgkin Lymphomen
und wichtige
Differenzierungsmarker in
der Diagnose
Multiples Myelom
Neoplastische, monoklonale Proliferation von Knochenmarksplasmazellen.
Osteolytische Läsionen aufgrund von TNFα und IL-1 Produktion der
Myelomzellen, Paraproteinämie
Symptome: Knochenschmerzen (Typische Knochenläsionen bei multiplem Myelom
Schrotschußschädel), Anämie, Infektionen, Nierenversagen (Hyperkalzämie)
Behandlung: Hämodialyse, Biphosphonate gegen Knochenresorption,
Chemotherapie
Wichtige Differentialdiagnose: Makroglobulinämie Waldenström, Benigne
Gammopathien
Merkmale maligner und benigner Paraproteinämien
Thrombozyten
Entstehen im Knochenmark druch Fragmentation des Zytoplasmas von
Megakaryozyten (4000 Plättchen pro Megakaryozyt), gesteuert durch
Thrombopoietin (Glykoprotein aus der Leber und den Nieren)
Weitere Faktoren, die die Thrombopoiese steigern: IL-6, IL-3, GM-CSF.
Normale Lebensdauer der Thrombozyten: 7-10 Tage.
Normale Zahl im peripheren Blut: 150.000 – 350.000 / µl
Glykoproteinrezeptoren:
Adhäsion an Kollagen –
Glykoprotein Ib (Defekt bei
Bernard-Soulier Syndrom),
IIb und IIIa (Defekt bei
Thrombasthenie) zur
Adhäsion an den von
Willebrand Faktor.
Bindungstellen für IIb/IIIa
sind Rezeptoren für
Fibrinogen.
Membranphospholipide
(Plättchenfaktor 3) wichtig
für die Konversion von
Faktor X zu Xa.
Reaktionen, die an der Hämostase beteiligt sind
Plättchenadhäsion:
Nach Gefäßverletzung kommt es zur Adhärenz an subendothelialem Bindegewebe.
Bindung des von Willebrand Faktors stellt eine Verbindung mit GP Ib her.
Von Willebrand Faktor ist nötig für die Plättchenadhäsion, trägt auch den Faktor XIII,
dieser stammt aus Endothelzellen und Plättchen (alpha Granula).
Freisetzung von Kollagen oder Wirkung von Thrombin bedingen Freisetzung der
Inhalte der Plättchengranula: ADP, Serotonin, Fibrinogen, lysosomale Enzyme, ßThromboglobulin, Heparin, Plättchenfaktor 4.
Arachidonfreisetzung führt zur Bildung von Thromboxan A2: erniedrigt cAMP
Spiegel in den Plättchen und steigert die Freisetzungsreaktion
Thromboxan A2: steigert Plättchenaggregation und wirkt vasokonstriktorisch.
Prokoagulatorische Wirkung: Plättchenmembranphospholipid (Plättchenfaktor 3)
führt unter Calcium-Beteiligung einerseits durch Faktor IXa, VIII und X zu Faktor Xa
und anderersets zur Formation von Thrombin durch Faktor Xa, V und II.
Irreversible Plättchenaggregation: hohe ADP Konzentrationen nötig, weiter
Stabilisierung über Thrombin und Fibrin.
Thrombozytenbeurteilung
Blutungszeit nach Duke
Bestimmung der Plättchenzahl im peripheren Blutausstrich
Labortests bei Plättchenstörungen
Die Thrombozytopenie
Die idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
Morbus Werlhof
Pathogenese: Plättchensensitisierung mit antithrombozytären Auto-Antikörpern
(meist IgG), die vom retikuloendothelialen System phagozytiert werden.
Mittlere Lebensdauer der Plättchen ist massiv reduziert (wenige Stunden, normal 710 Tage)
Diagnose: Plättchenzahl 10.000-50.000/µl
Hb und Leukozyten normal
Knochenmark zeigt eine vermehrte
Megakaryopoiese
Klinik: petechiale Blutungen, vor allem an den unteren Extremitäten,
verlängerte Blutungszeit, Gerinnungszeit normal!
Therapie: Corticosteroide, Zytostatika, Splenektomie
Die Medikamenten-induzierte Immun-Thrombozytopenie
Medikamente wie Quinine, Heparin, Rifampicin oder Digitoxin binden an
Plasmaproteine. Gegen die entstehenden Komplexe werden Antikörper, die an diese
Komplexe binden, gebildet. Diese wiederum binden an die Plättchenoberfläche und
führen zur Komplementaktivierung und Lyse der Thrombozyten.
Plättchenfunktionsstörungen (Thrombasthenien)
Thrombasthenie Glanzmann: Mangelnde Plättchenaggregation infolge eines
Mangels der Membranglykoproteine IIb und IIIa
Ursachen:
erworben
angeboren
Die vaskuläre
hämorrhagische Diathese
und ihre Ursachen
Die Blutgerinnung
Die Gerinnungskaskade
Die Gerinnungsfaktoren
Koagulopathien
Angeborene Defizienzen aller Gerinnungsfaktoren sind beschrieben.
Am häufigsten:
•Hämophilie A (Faktor VIII Mangel)
•Hämophilie B (Faktor IX Mangel)
•Von Willebrand Erkrankung
Hämophilie A
X-chromosomal rezessiv vererbt, aber auch spontane Fälle infolge von Mutationen
möglich.
Häufigkeit: 30-100/1 Mio.
Symptome: Blutungen in Gelenke, Hämaturie, gastrointestinale Blutungen,
posttraumatische Blutungen
Hauptproblem ist die Übertragung von Hepatitis und HIV durch die
Faktorenkonzentrate (häufigste Todesursache)
Laborbefunde: verlängerte aPTT, Faktor VIII Gerinnungstest abnormal
Behandlung: Faktor VIII Gabe
Hämophilie A
Übertragungsmechanismus
und zugrundeliegende
genetische Defekte
Hämophilie B
Wird X-chromosomal rezessiv vererbt. 1/5 so häufig wie Hämophilie A. Defekt des
Faktors IX.
Symptome wie bei Hämophilie A
Laborbefunde: Verlängerte aPTT, spezifischer Nachweis des Faktor IX
Die Von-Willebrand-Erkrankung
Abnorme Plättchenadhäsion aufgrund von Mangel an von Willebrand Faktor, oft
assoziiert mit niedriger Faktor VIII Aktivität
Häufigkeit: 30-100/1 Mio.
Laborbefunde: Verlängerte Blutungszeit, niedrige Faktor VIII Aktivität, niedrige
Spiegel an von Willebrand Faktor, mangelnde Plättchenaggregation auf Ristocetin
Erworbene Gerinnungsstörungen und Vitamin K Mangel
Ursachen:
Lebererkrankungen (Verschluß ableitender Gallenwege), Malabsorption von
Vitamin K (durch Sprue, Zöliakie), Behandlung mit Vitamin K Antagonisten wie
Cumarinderivaten
Gerinnungshemmung durch Antikörper (Antikörper gegen Faktor VIII, Antikörper
bei SLE, rheumatoider Arthritis),
Disseminierter intravaskulärer Koagulation, Erkrankungen mit Paraproteinämie
Behandlung mit Heparin, fibrinolytischen oder thrombolytischen Medikamenten,
Multiple Transfusionen
Wirkungsmechanismus von Vitamin K
Gamma-Carboxylierung von Glutamat, wodurch Calcium binden kann, welches
seinerseits an die Phospholipide der Thrombozyten bindet
Orale
Antikoagulantien
greifen hier ein
Pathogenese der
disseminierten
intravaskulären
Gerinnung
Ursachen der disseminierten intravaskulären Gerinnung
+Infektionen:
Gram-negative Meningokokkensepsis, septischer Abort, Malaria tropica,
Virusinfektionen (Purpura fulminans)
+Maligne Neoplasien:
Metastasierendes Adenocarcinom, akute Promyelozytenleukämie
+Geburtshilfliche Komplikationen:
Fruchtwasserembolie, vorzeitige Plazentalösung
+Hypersensitivitätsreaktionen:
Anaphylaxie, inkompatible Bluttransfusionen
+Verschiedenes:
Ausgedehnte Gewebszerstörungen nach Trauma, Leberversagen, Hypothermie,
Hitzeschlag, Gefäßanomalien (Kasabach Merritt Syndrom), schwere
Verbrennungen
Gerinnungstests
Die
Prothrombinzeit
(PTZ) (Quick Test)
Die aktivierte
partielle
Thromboplastinzeit
(aPTT)
Die Thrombinzeit
(TZ)
Standardisierung der verschiedenen Bestimmungsmethoden
INR = International Normalized Ratio
Bei den verschiedenen Gerinnungstests werden die benutzten
Thromboplastinreagentien mit einem Referenzthromboplastin der WHO verglichen,
daraus leitet sich der Internationale Sensitivitätsindex (ISI) für ein Reagens ab:
Die Prothrombinzeiten des Patienten können in entsprechende INR-Werte
umgerechnet werden: Eine Prothrombinzeit (Quick Wert) von 25-40% entspricht
einem INR Bereich von 1,6 – 2,1.
Die INR Wert-Bestimmung dient der richtigen Dosierung von oralen
Antikoagulantien!
Empfohlene therapeutische Bereiche für die Dosierung von oralen
Antikoagulantien unter Benutzung der INR:
Prophylaxe postoperativer venöser Thrombosen
Allgemeine Chirurgie
1.5 – 2.0
Hüftoperationen
2.0 – 3.0
Rezidivprophylaxe der tiefen Beinvenenthrombose
Oder Lungenembolie
2.0 – 3.0
Rezidivprophylaxe des Myocardinfarktes
2.0 – 3.0
Thromboembolieprophylaxe nach Herzklappenersatz
Mit mechanischen Prothesen bei systemischen Embolien
3.0 – 4.0
Kardiomyopathie
1.5 – 2.5
Tests bei angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen
Thromboseneigung
Risikofaktoren für arterielle Thrombosen:
Positve Familienanamnese, Männliches Geschlecht, Hyperlipidämien, Hypertension,
Diabetes mellitus, Gicht, Rauchen, erhöhter Faktor VII, erhöhtes Fibrinogen
Risikofaktoren für venöse Thrombosen:
Positive Familienanamnese,
angeborene Hämostasestörungen: Antithrombin III Mangel, Protein C Mangel,
Faktor V Leiden, Protein S Mangel, abnormes Fibrinogen und Plasminogen.
Angeboren oder erworben: Lupus Antikoagulans, Östrogen Therapie,
Schwangerschaft, orthopädische Operationen, Malignome, Myokardinfarkt,
Thrombozytämie, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Immobilität, Dehydrierung,
Polyzytämie, Fettleibigkeit, Alter
Kontraindikationen für eine thrombolytische Therapie
Absolut:
Gastrointestinale Blutungen, dissezierendes Aortenaneurysma, cerebrovaskulärer
Insult in den letzten zwei Monaten, intrakranielle Neoplasie, proliferative
diabetische Retinopathie.
Relativ:
Traumatische kardiopulmonale Reanimation, nach schwerem Trauma, bei
Blutungsneigung, vor Organbiopsie, vor Arterienpunktion, bis zehn Tage nach
jeder Operation, bei schwerem Bluthochdruck (systolisch > 200 mmHg, diastolisch
>110 mmHg)