als pdf - Westdeutsches Tumorzentrum

WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:36 Seite 1
01•2013
ISSN 1869-5892 | 4,- €
www.wtz-essen.de
journal
Journal des Westdeutschen Tumorzentrums
WTZ Essen
4
Therapie des Mammakarzinoms
Neues vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2012
Peter Kern
10
Gastrointestinale Tumoren –
Was ist wichtig für die Klinik?
Bericht vom ASCO-GI-Symposium 2013
Johannes Meiler
12
Blutkrebsbehandlung ohne Chemotherapie
Highlights von der ASH-Jahrestagung 2012
Jan Dürig
14
Multiples Myelom:
Genetische Prädisposition identifiziert
Ergebnisse in Nature Genetics publiziert
Lewin Eisele
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:36 Seite 2
Col oquium
Onko ogie
Die Buchreihe erscheint in Kooperation
mit der Deutschen Gesellschaft für
Hämatologie und Onkologie (DGHO)
Col oquium
Onko ogie 14
Update Hämatologie / Onkologie 2012
Alle wichtigen hämato-onkologischen Entwicklungen der vergangenen zwölf Monate
Aus dem Inhalt:
Mammakarzinome – Gynäkologische Tumoren – Gastrointestinale Tumoren – Lungenkarzinome –
Urologische Tumoren – Kopf-Hals-Tumoren – Weichteilsarkome – ZNS-Tumoren – Leukämien und Blutstammzelltransplantationen – Maligne Lymphome – Supportivtherapie – Schmerztherapie – Palliativmedizin
Herausgeber: Stephan Petrasch und Gerhard Ehninger
600 Seiten · 101 Abbildungen und 99 Tabellen · ISBN 978-3-933012-23-4 · 49,50 €
Erhältlich in medizinischen Fachbuchhandlungen oder direkt beim Verlag
(ohne Berechnung von Versandkosten).
LUKON Verlagsgesellschaft GmbH
Landsberger Straße 480 a · 81241 München
Fon: 089-820 737-0
info@Lukon.de · www.Lukon.de
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editorial
Liebe Leserin,
lieber Leser,
4
ganz im Zeichen der großen Kongresse, die Ende 2012 und Anfang 2013
stattgefunden haben, steht diese Ausgabe des WTZ-Journals. Peter Kern
von der Universitätsfrauenklinik berichtet über ein überaus lebhaftes und
3
Schwerpunkt
Therapie des Mammakarzinoms –
Neues vom San Antonio Breast Cancer
Symposium 2012
Dr. med. Peter Kern
Fortschritte in der Behandlung von
Patientinnen mit Mammakarzinom
praxisrelevantes Symposium im texanischen San Antonio (Seite 4). Die neoadjuvante systemische Therapie gewinnt offensichtlich weiter an Bedeutung, und Mammakarzinom-Experten sind immer besser in der Lage zu
10
beurteilen, ob eine Patientin nach der Operation von einer adjuvanten
Chemotherapie profitiert oder nicht.
Gastrointestinale Tumoren
Bericht vom ASCO-GI 2013
Dr. med. Johannes Meiler
Was ist wichtig für die Klinik?
Dr. Johannes Meiler von der Inneren
Klinik (Tumorforschung) präsentiert
eine Auswahl von Ergebnissen des
Gastrointestinal Cancer Symposiums
der ASCO
Über die Vision, in nicht allzu ferner Zukunft ganz ohne Chemotherapie
auszukommen – zumindest was die chronische lymphatische Leukämie
oder das Follikuläre Lymphom angeht –, berichtet Jan Dürig von der Klinik
für Hämatologie ab Seite 12. Er hat, wie etwa 20.000 andere Teilnehmer auch,
12
Anfang Dezember letzten Jahres die Jahrestagung der US-amerikanischen
Gesellschaft für Hämatologie besucht. Von den neuen Möglichkeiten dürften
in naher Zukunft vor allem ältere Patienten profitieren, die sich einer ver-
Bei der ASH-Jahrestagung ging es um
ein Thema, das demnächst das klinische Handeln aller Hämatologen entscheidend beeinflussen dürfte: die sich
abzeichnende Möglichkeit, Blutkrebserkrankungen wie die Chronische
lymphatische Leukämie und das Follikuläre Lymphom ganz ohne Chemotherapeutika behandeln zu können.
gleichsweise nebenwirkungsreichen Chemo-Immuntherapie nicht mehr
unterziehen können.
Von der Teilnehmerzahl eine Kategorie kleiner, von der Bedeutung für Behandler von Tumoren des Verdauungstrakts aber ebenso wichtig ist das
Gastrointestinal Cancer Symposium der US-amerikanischen Gesellschaft für
klinische Onkologie (ASCO), an dem Ende Januar Johannes Meiler von der
Jahrestagung der
American Society of Hematology
Blutkrebsbehandlung ohne
Chemotherapie
PD Dr. med. Jan Dürig
14
Inneren Klinik (Tumorforschung) teilgenommen hat. Seinen Bericht lesen Sie
Panorama
German Life Science Award für Shirley
Knauer
ab Seite 10.
Multiples Myelom: Genetische Prädisposition identifiziert
Dieses Journal erscheint am Ende eines langen Winters, und wir wünschen
Erfolgreiche Post-ASH und
Post-SABCS-Veranstaltungen
Ihnen und uns, dass mit dem Osterfest tatsächlich auch hierzulande der
Frühling beginnt.
7
Ihre
15
Angelika Eggert
Andreas Hüttmann
Geschäftsführende
Direktorin des WTZ
Redaktionsleiter des WTZ-Journals
Behandlungsprogramme
Alle Behandlungsprogramme im
Überblick
Vorschau/Impressum
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Therapie des
Mammakarzinoms
Neues vom San Antonio Breast Cancer Symposium 2012
Peter Kern
Universitätsfrauenklinik Essen und
Brustzentrum Düsseldorf,
Luisenkrankenhaus
Bereits zum 35. Mal trafen sich Anfang Dezember 2012 im texanischen
San Antonio Grundlagenforscher
und Kliniker zum Austausch über die
Fortschritte in der Behandlung von
Patientinnen mit Mammakarzinom.
Der Verlauf der Veranstaltung belegt
einmal mehr, dass die Erkenntnisse
der Grundlagenwissenschaftler den
klinischen Alltag mehr denn je beeinflussen. Die klassische Zytostase
wird immer häufiger ersetzt durch
die zielgerichtete Beeinflussung der
Wachstums-Signalkaskade.
pCR nach neoadjuvanter Therapie als
Prognosemarker
Die mit einer neoadjuvanten systemischen Therapie erreichbare histopathologische Komplettremission pCR (englisch: pathological complete response) ist
ein Surrogatparameter für die klinische
Langzeit-Prognose. Frauen, bei denen
nach einer neoadjuvanten systemischen
Therapie kein invasives oder nicht-invasives Karzinom mehr nachweisbar ist,
erreichen ein längeres krankheitsfreies
und auch ein längeres Gesamt-Überleben.
Dies belegte Patricia Cortazar von der
US-amerikanischen Zulassungsbehörde
Food and Drug Administration (FDA)
anhand von Neoadjuvanz-Daten aus
vier internationalen Studiengruppen,
von denen der größte Anteil aus der
GermanBreastGroup (GBG) stammte.
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1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Gesamt-Überleben
Allerdings ist die Definition der pCR international nicht einheitlich; drei unterschiedlich strenge Definitionen werden
in Studien genutzt:
1. ypT0ypN0: Invasives oder nicht-invasives Karzinom weder in Brust noch
in Axilla nachweisbar.
2. ypT0/Tis ypN0: Invasives Karzinom
weder in Brust noch in Axilla nachweisbar; DCIS ist allerdings erlaubt.
3. ypT0/Tis: Invasives Karzinom in der
Brust nicht nachweisbar.
Die Autorin zeigte, dass die erste und
zweite pCR-Definition hinsichtlich des
ereignisfreien (EFS) und des GesamtÜberlebens den besten prognostischen
Wert hat (Abb. 1).
Wahrscheinlichkeit
Ereignisfreies Überleben
1.0
0
1.0
8
0.8
0.8
6
0.6
0.6
4
0.4
2
0.2
Für fast alle Subtypen mit pCR konnte ein prognostisch günstiger Verlauf
gezeigt werden außer bei Patientinnen
mit HR-positiven/HER2-negativen, G1/2
(Luminal-A-like) Tumoren. In einer kürzlich erschienenen Arbeit [1] zu den
Daten der nur in Deutschland durchgeführten Studien konnte die prognostische Relevanz der pCR bei HR-positiven/HER2-positiven Tumoren allerdings
nicht gezeigt werden.
Die Erhöhung der pCR-Rate durch
eine Therapie korreliert nicht mit einem
durch diese Therapie verlängerten Überleben. Mit anderen Worten: Die pCRRate allein ist kein hinreichendes Kriterium für die Beurteilung eines Therapie-
pCR (n=2131)
0.4
HR=0,36 p*<0,001
0.2
pCR (n=2131)
keine pCR (n=9824)
5
keine pCR (n=9824)
0
0
0
50
100
150
200
Monate
0
50
100
150
200
Abbildung 1: Die histopathologische Komplettremission (yp0/Tis ypN0) ist ein valider
Surrogatparameter für die Vorhersage eines verlängerten ereignisfreien (links) oder
Gesamt-Überlebens (rechts). pCR = histopathologische Komplettremission, HR = Hazard
Ratio; nach [S1-11].
60
50
50
40
30
30
20
10
Die Wahrscheinlichkeit einer pCR hängt
hauptsächlich von der Tumorbiologie ab
(Abb. 2). Die höchsten pCR-Raten werden bei Hormonrezeptor(HR)-negativen/HER2-positiven Tumoren erreicht,
wenn Trastuzumab eingesetzt wird, gefolgt von den tripelnegativen Karzinomen. Auch bei den HR-positiven Karzinomen ist eine pCR möglicherweise ein
Surrogatparameter; der Effekt ist am
größten bei Grad-3/HR-positiven Tumoren. Insgesamt sind zwei Befunde bemerkenswert:
HR=0,48 p*<0,001
0
16
34
31
18
7
Grad 1-2 Grad 3
HR+
kein Tras Tras
HER2+/HR+
kein Tras
Tras
HER2+/HR-
TripleNeg
Abbildung 2: pCR-Rate in Abhängigkeit von der Tumorbiologie. HR+/- = Hormonrezeptor-positiv/negativ, HER2+/- = HER2-Rezeptor-positiv/negativ, Tras = Trastuzumab; TripleNeg = Tripelnegativ; nach [S1-11]
regimes. Dieses Ergebnis kann jedoch
mit mangelnder statistischer Power für
den Unterschied in den Therapiearmen
begründet sein.
Sehr junge Patientinnen (<35 Jahre)
profitieren besonders von neoadjuvanter Chemotherapie
Eine von Sybille Loibl in San Antonio
vorgetragene Meta-Analyse der GBGGeparden-Studie zeigte nun, dass
Mammakarzinom-Patientinnen bis zu
einem Alter von 35 Jahren häufiger als
ältere Frauen eine pCR erreichen (23,6
Prozent versus 17,5 Prozent). Dieser Effekt ist in erster Linie durch das tripelnegative Mammakarzinom bedingt,
bei dem junge Frauen unter 35 Jahren
zu 45 Prozent eine pCR erreichen. Der
Anteil an tripelnegativen Tumoren ist
bei jungen Frauen unter 35 Jahren mit
32 Prozent gegenüber den anderen Altersgruppen deutlich erhöht. Sehr junge
Patientinnen mit einem Luminal-ATumor (HR-positiv/HER2-negativ, niedriges Risiko) hatten nach Erreichen einer
pCR tendenziell ein besseres krankheitsfreies Überleben als sehr junge LuminalA-Patientinnen ohne pCR. Eine pCR
scheint nach dieser Datenanalyse von
8949 Patientinnen – davon 3028 mit
Luminal-A-Tumoren – bei sehr jungen
Patientinnen auch beim Luminal-A-Typ
von prognostischem Wert zu sein, während dieser Zusammenhang für ältere
Luminal-A-Patientinnen in anderen
Studien nicht herstellbar war [S3-1].
Adjuvante Therapie
Adjuvante Therapie: Patientinnen
mit Hochrisiko-Mammakarzinom
profitieren von dichter und intensivierter Behandlung
Auch nach zehn Jahren Follow-Up bleibt
die dosisdichte und dosisintensivierte
Therapie mit Epirubicin, Paclitaxel und
Cyclophosphamid (ETC) für Patientinnen
mit mehr als vier Lymphknotenmetastasen die zur Zeit wirksamste und
sicherste Behandlungsoption. Diese
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Schlussfolgerung legen Daten der
GAIN-Studie nahe, die in San Antonio
von Volker Möbus und der AGO-Studiengruppe Mamma präsentiert wurden
[S3-4].
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zent (HR 0,72; 95%KI 0,60 bis 0,87).
Anzumerken ist, dass die Paclitaxelgabe
im Standardarm dreiwöchentlich und
nicht – wie heute im Sparano-Schema
üblich – wöchentlich erfolgte. Daher ist
davon auszugehen, dass der Standardarm bei wöchentlicher Paclitaxel-Gabe
an Effektivität gewonnen hätte.
Zwischen 1998 und 2003 waren 1.284
Patientinnen rekrutiert worden. Die
durchschnittliche Follow-Up-Dauer
betrug 122 Monate. Im experimentellen
Arm erhielten Patientinnen drei Zyklen
mit jeweils 150 mg/m2 Epirubicin,
225 mg/m2 Paclitaxel und 2.500 mg/m2
Cyclophosphamid in einem zweiwöchigen Intervall zusammen mit einer
G-CSF-Unterstützung zur Vorbeugung
einer Neutropenie sowie randomisiert
Erythropoetin zur Anämieprophylaxe.
Im Standardarm wurden vier Zyklen
konventionell dosiertes Epirubicin
(90 mg/m2) und Cyclophosphamid
(600 mg/m2), gefolgt von vier Zyklen
Paclitaxel (175 mg/m2) verabreicht, und
zwar in einem dreiwöchigen Intervall
ohne G-CSF-Unterstützung.
Adjuvante Therapie des tripelnegativen Mammakarzinoms: Nutzen von
Bevacizumab nicht nachgewiesen
Der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab
ist nach den aktuellen Leitlinien derzeit
nur in der Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen HER2-negativen Mammakarzinom in Kombination mit Paclitaxel oder Capecitabin zugelassen.
Ob der Antikörper zusätzlich zur Standardtherapie beim tripelnegativen
Mammakarzinom wirksam ist, untersuchte die BEATRICE-Studie an 2.591
Frauen. Nach einer medianen Follow-Up
von 32 Monaten zeigte sich kein
Vorteil für die einjährige adjuvante
Gabe (IDFS HR 0,87, 95%KI 0,72 bis 1,07,
p=0,1810). Darüber hinaus kamen Grad3-Nebenwirkungen (besonders Hypertonus) in der Bevacizumab-Gruppe bei
5 Prozent, in der Standardarm-Gruppe
dagegen nur bei weniger als 1 Prozent
der Patientinnen vor [S6-5]. Die FollowUp-Zeit ist noch nicht ausreichend lang,
um eventuelle Effekte auf das Gesamt-
Die dosisdichte und -intensivierte Therapie verlängerte das rezidivfreie Überleben signifikant (HR 0,74; 95%KI 0.63
bis 0,87), und zwar unabhängig vom
Nodalstatus oder vom Rezeptorstatus.
Das Zehnjahres-Gesamtüberleben
(Abb. 3) war im experimentellen Arm
mit 69 Prozent ebenfalls signifikant
besser als im Standardarm mit 59 Pro-
1.0
0
ETC
C: 10-Jahres--Überlleben 69%
EC➔T
T: 10-Jahres-Ü
Überleb
ben 59%
8
0.8
Gesamt-Überleben
6
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6
0.6
logrank test: p = 0,0007 beidse
eitig
HR: 0,72; 95%CI; 0,60 bis 0,87
4
0.4
2
0.2
ETC: n = 641, 201 Ere
eignisse, media
an = NA
EC➔T: n = 611, 245 Ereiignisse, median
n = NA
0
0
20
40
60
80
100
120
140
Monate
Abbildung 3: Gesamtüberleben nach zehn Jahren unter dosisdichter und dosisintensivierter Therapie. ETC = Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid (dosisdicht und -intensiviert. EC→T = Epirubicin, Cyclophosphamid → Paclitaxel (Standarddosierung); nach
[S3-4]
überleben zu beurteilen – erste Ergebnisse hierzu werden Ende 2013 erwartet.
Der Einsatz von Bevacizumab beim frühen HER2-negativen Mammakarzinom
ist daher außerhalb von Studien nicht
zu rechtfertigen.
Adjuvante Therapie des frühen HER2positiven Mammakarzinoms: Trastuzumab für ein Jahr bleibt Standard
Neue Daten zur Dauer der adjuvanten
Trastuzumab-Therapie wurden in San
Antonio ebenfalls vorgestellt: In der
französischen PHARE-Studie (n=3.382)
konnte die Gleichwertigkeit einer kürzeren Therapiedauer (sechs Monate) im
Vergleich zum Standard (ein Jahr) nicht
bestätigt werden [S5-3]. Auch die zweijährige Therapiedauer ist der Standarddauer von einem Jahr nicht überlegen,
wie Daten der HERA-Studie zeigen (OS:
HR 1,05, 95%KI 0,86-1,28, p=0,63, [S5-2]).
Adjuvante endokrine Therapie des
frühen HR-positiven Mammakarzinoms (I): Zehn Jahre Tamoxifen
verlängert das Gesamtüberleben
Beim frühen Mammakarzinom ist die
antihormonelle Therapie bei positivem
Hormonrezeptorstatus (>1%) Standard,
wobei für die Prämenopause Tamoxifen
und für die Postmenopause zusätzlich
auch die Aromatasehemmer zur Verfügung stehen.
In San Antonio wurden erstmalig Daten
der ATLAS-Studie zu zehn versus fünf
Jahren Tamoxifen-Behandlung vorgestellt [S1-2]. Die Weiterführung der Tamoxifen-Therapie über fünf Jahre hinaus führte zu einer signifikanten Verbesserung des rezidivfreien Überlebens
(DFS: 617 Rezidive/ 3.428 Pat. versus
711/3.418, p=0,002) und des Gesamtüberlebens (OS: 639 versus 722 Todesfälle, p=0,01) mit einem deutlichen Carryover-Effekt über die Einnahmedauer hinaus. In der zweiten Dekade wurde die
Brustkrebs-Sterblichkeit um ein Drittel
und in der dritten Dekade um die Hälfte
gesenkt. Der absolute Nutzen für die Patientinnen durch die zehnjährige Tamoxifen-Therapie ist somit etwa 30-fach
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höher als der potenzielle Schaden: Die
12-prozentige Verbesserung in Bezug
auf brustkrebsbedingte Sterblichkeit
steht einem 0,4-prozentigen Mortalitätsrisiko aufgrund von Lungenembolie
oder Endometriumkarzinom gegenüber,
wenn man 10 Jahre Tamoxifen versus
kein Tamoxifen vergleicht. Der absolute
Nutzen für die ersten 5 Jahre Tamoxifen
wird mit 9 Prozent und für die weiteren
5 Jahre mit zusätzlichen 3 Prozent, damit
insgesamt mit 12 Prozent angegeben.
Bei einer endokrin sensitiven Erkrankung ist demnach die Verlängerung der
adjuvanten endokrinen Therapie nach
fünf Jahren Tamoxifen unter Weiterführung der Tamoxifen-Therapie beziehungsweise im Sinne einer erweiterten
adjuvanten Therapie mit einem Aromatasehemmer (Postmenopause) auf insgesamt bis zu zehn Jahre evidenzbasiert
und sinnvoll.
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Die Frage des Benefits einer alleinigen
Aromatasehemmer-Monotherapie über
einen verlängerten Zeitraum von bis zu
zehn Jahren wird durch die SALSA-Studie der österreichischen ABCSG beantwortet werden, deren Studienergebnisse noch ausstehen. Die Sequenztherapie
von fünf Jahren Tamoxifen, gefolgt von
drei bis fünf Jahren des Aromatasehemmers Letrozol hat in einer von Goss et al.
bereits beim SABCS 2009 präsentierten
Meta-Analyse [2] zu einer signifikanten
Verbesserung des krankheitsfreien
Überlebens geführt, selbst wenn
zwischen Tamoxifen- und Aromatasehemmertherapie eine Behandlungspause von bis zu sechs Jahren eingelegt
wurde.
Der Trend geht bei der endokrinen Behandlung hin zu einer Langzeit-Therapie
über zehn Jahre, da das hormonsensitive Mammakarzinom ein über die Jahre
gleichmäßiges Risiko (von jährlich 1 bis
2 Prozent) darstellt, während das HRnegative Mammakarzinom insbesondere
in den ersten zwei Jahren nach Erstdiagnose den Gipfel der Rezidivierung erreicht hat. Wenn die Patientin während
der Tamoxifen-Einnahme postmenopausal wird, empfiehlt sich nach der MA17Studie der Wechsel auf eine erweiterte
endokrine Therapie mit Aromatasehemmern, es sei denn, es liegt seitens
der Patientin ein erhöhtes Risiko für
kardiovaskuläre Ereignisse oder ossäre
Frakturen vor. In diesen Fällen ist eher die
verlängerte Tamoxifen-Gabe zu erwägen.
Adjuvante endokrine Therapie (II):
Letrozol ist bei postmenopausalen
Patientinnen mit Mammakarzinom
wirksamer als Tamoxifen, insbesondere beim lobulären Subtyp
In der BIG 1-98-Studie wurde geprüft, wie
Tamoxifen oder der Aromatase-Inhibitor
Alle Behandlungsprogramme im Überblick
Programm 1:
Tumorerkrankungen des Magen-DarmTraktes (Westdeutsches Magen-DarmZentrum)
Kontakt: Dr. S. Kasper
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-2039
Mail: stefan.kasper@uk-essen.de
Programm 2:
Tumorerkrankungen der Lunge und der
Thoraxorgane (Lungenkrebszentrum am
Westdeutschen Tumorzentrum)
Kontakt: Dr. W. Eberhardt
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-3131
Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.de
Programm 3:
Hämatologische Onkologie (Leukämien,
Lymphome und Myelome)
Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen
Klinik für Hämatologie
Telefon: 0201-723-2417
Mail: ulrich.duehrsen@uk-essen.de
Programm 4:
Gynäkologische Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig, Klinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Telefon: 0201-723-2441
Mail: rainer.kimmig@uk-essen.de
Programm 5:
Neuroonkologie
Kontakt: Prof. Dr. U. Sure
Klinik für Neurochirurgie
Telefon: 0201-723-2804
Mail: ulrich.sure@uk-essen.de
Programm 6:
Urologische Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben
Klinik für Urologie
Telefon: 0201-723-3211
Mail: herbert.ruebben@uk-essen.de
Programm 7:
Pädiatrische Hämatologie/Onkologie
Kontakt: Prof. Dr. A. Eggert
Zentrum für Kinder und Jugendmedizin,
Klinik für Kinderheilkunde III
Telefon: 0201-723-3784
Mail: angelika.eggert@uk-essen.de
Programm 8:
Hauttumoren
Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf
Klinik für Dermatologie
Telefon: 0201-723-2430
Mail: dirk.schadendorf@uk-essen.de
Programm 9:
Endokrine Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel
Klinik für Endokrinologie und Zentrallabor,
Bereich Forschung und Lehre
Telefon: 0201-723-2821
Mail: dagmar.fuehrer@uk-essen.de
Programm 10:
Kopf-/Hals-Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. S. Lang
Klinik für HNO-Heilkunde
Telefon: 0201-723-2481
Mail: stephan.lang@uk-essen.de
Programm 11:
Augentumoren
Kontakt: Prof. Dr. N. Bornfeld
Zentrum für Augenheilkunde, Erkrankungen
des hinteren Augenabschnitts
Telefon: 0201-723-3569
Mail: norbert.bornfeld@uk-essen.de
Programm 12:
Knochen- und Weichteiltumoren
Kontakt: Prof. Dr. G. Taeger
Klinik für Unfallchirurgie
Telefon: 0201-723-1312
Mail: georg.taeger@uk-essen.de
sarkom@uk-essen.de
Programm 13:
Knochenmarktransplantation
Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen
Klinik für Knochenmarktransplantation
Telefon: 0201-723-3136
Mail: dietrich.beelen@uk-essen.de
Programm 14:
Tumorerkrankungen des älteren Patienten,
Geriatrische Onkologie
Kontakt: Dr. W. Eberhardt
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-3131
Mail: wilfried.eberhardt@uk-essen.de
Programm 15:
Primäre Tumoren der Leber
(Lebertumor-Centrum am WTZ)
Kontakt: Prof. Dr. Jörg Schlaak
Klinik für Gastroenterologie und
Hepatologie
Telefon: 0201-723-3615
Mail: joerg.schlaak@uk-essen.de
7
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:36 Seite 8
Rezidivbehandlung
Rezidivbehandlung: Eine Poly-Chemotherapie verlängert das Leben von
Patientinnen mit Lokalrezidiven
Patientinnen mit komplett resezierten
Lokalrezidiven oder lokoregionären
Krankheitsherden sollten eine Poly-Chemotherapie erhalten, speziell wenn das
Rezidiv endokrin nicht sensitiv ist [S3-2].
Das ist das Ergebnis der CALOR-Studie
(Chemotherapy as Adjuvant for Locally
Recurrent Breast Cancer). Die teilnehmenden Patientinnen, deren Rezidive
komplett reseziert waren, wurden stratifiziert nach vorangegangener Chemotherapie, Hormonrezeptorstatus des
Rezidivs sowie Ort des Rezidivs (Brust,
Narbe, Thoraxwand, Lymphknoten).
Die Patientinnen erhielten eine Chemotherapie oder keine Chemotherapie.
Empfohlen wurde eine Poly-Chemotherapie mit mindestens vier Zyklen;
die Präparate-Auswahl blieb den Prüfärzten überlassen.
Das krankheitsfreie Überleben nach
median vier Jahren Follow-Up lag in der
Chemotherapie-Gruppe bei 79 Prozent,
in der Kontrollgruppe bei 61 Prozent
(HR 0,51; 95%KI 0,29 bis 0,90; p=0,02).
Das Gesamtüberleben für denselben
Follow-Up-Zeitraum betrug in der Che-
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
motherapie-Gruppe 90 Prozent, in der
Kontrollgruppe 81 Prozent (HR 0,38;
95%KI 0,17 bis 0,88; p=0,02). Besonders
profitierten Frauen mit endokrin nicht
responsivem Lokalrezidiv: Das DFS nach
vier Jahren lag bei 77 Prozent in der
Chemotherapie-Gruppe gegenüber
45 Prozent in der Kontrollgruppe
(p=0,01), das OS bei 84 Prozent versus
70 Prozent (p=0,052).
im Übergang von der G1- zur S-Phase inhibiert die Substanz die DNA-Synthese.
In präklinischen Studien war zuvor derjenige Luminal-Typ (ER-positiv/HER2negativ) identifiziert worden, für den
aufgrund einer erhöhten Expression von
Cyclin D1 und Rb-Protein ein Ansprechen
auf den CDK-Inhibitor wahrscheinlich
war.
In der TRIO-18-Studie [S1-6] konnten
Finn et al. nun zeigen, dass der CDK-4/6Inhibitor PD 0332991 zusammen mit
Letrozol im Vergleich zu Letrozol allein
klinisch tatsächlich zu sehr viel besseren
Ergebnissen führt. Mit der Kombination
verlängerte sich in der Erstlinienbehandlung von postmenopausalen Patientinnen mit ER-positivem und HER2negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom das mediane progressionsfreie Überleben von 7,5 Monate (Letrozol
allein) auf 26,1 Monate (HR 0,32, 95%KI
Fortgeschrittene und
metastasierte Situation
CDK-4/6- Inhibitoren: Neues Wirkprinzip zur Behandlung von
Patientinnen mit ER-positiven/HER2negativen fortgeschrittenen oder
metastasierten Mammakarzinomen
PD 0332991 ist ein oraler Inhibitor der
Zyklin-abhängigen Kinasen (CDK) 4 und
6. Durch die Blockierung des Zellzyklus
1.0
0
Wahrscheinlichkeit des
progressionsfreien Überlebens
8
Letrozol in der adjuvanten Therapie und
hinsichtlich des Rezidivmusters wirken.
Luminal-B-Patientinnen, also solche mit
hochproliferativen HR-positiven und
HER2-negativen Tumoren, profitieren
vom Letrozol-Einsatz hinsichtlich des
krankheitsfreien Überlebens am meisten, und zwar sowohl bei invasiv duktal
(IDC) als auch bei invasiv lobulär (ILC)
wachsenden Tumoren (ILC: HR 0,35;
95%KI 0,21 bis 0,56; IDC: HR 0,64; 95%KI
0,52 bis 0,78). Bei ILC-Patientinnen insgesamt ergab sich auch ein Trend zu
einem besseren Gesamtüberleben
unter Letrozol (p=0,053). Die Autoren
fordern dazu auf, die biologischen Hintergründe dieser Befunde weiter zu erforschen [S1-1].
w t z - j o u r n a l
HR = 0,37 (95%Kl 0,21-0,63)
p < 0,001
8
0.8
6
0.6
4
0.4
2
0.2
PD 0332991 + Le
etrozol
Letrozol
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26 Monate
Abbildung 4: Progressionsfreies Überleben mit PD 0332991 plus Letrozol gegen Letrozol allein; adaptiert nach [S1-6].
1.0
Wahrscheinlichkeit des
progressionsfreien Überlebens
s c h w e r p u n k t
PBO + EX
XE (E/N
N = 127/239)
EVE + EXE (E
E/N = 15
55/485)
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
12
24
36
48
60
72
84
Wochen
Abbildung 5: BOLERO-2-Studie. Ergebnisse der 12-Monate-Follow-Up. Progessionsfreies
Überleben zentral (HR = 0,36 (95%KI: 0,28 0,45), Log- rank p-Wert: <1x 1016): Everolimus
plus Exemestan: 11,0 Monate, Plazebo plus Exemestan: 4,1 Monate; adaptiert nach
[P6-04-02].
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 9
Progressionsfreies Überleben (%)
s c h w e r p u n k t
w t z - j o u r n a l
100
Ptz + T + D: median 18,5 Mona
ate
Pla + T + D: mediian 12,4 Monate
80
}Δ6
6,5 Monate
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Docetaxel-basierten Chemotherapie
(p=0,0008).
Zusammenfassung
60
40
20
HR = 0,6
62; 95%CI 0,51-0,75; p<
<0,0001
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Monate
Abbildung 6: CLEOPATRA-Studie. Primärer Endpunkt: unabhängig begutachtetes progressionsfreies Überleben (n = 433 Patientinnen mit progressionsfreiem Überleben).
D Docetaxel, PFS progressionfreies Überleben, Pla Plazebo, Ptz Pertuzumab, T Trastuzumab; adaptiert nach [4].
0,19 bis 0,56, p<0,001, Abb. 4). Die mediane Dauer der Einnahme betrug im experimentellen Kombinationsarm 8,9 Monate, im Standardarm 5 Monate. Im
Kombinationsarm trat als Grad-3-Nebenwirkung eine Neutropenie bei etwa
der Hälfte der Patientinnen auf. Die
Phase-III-Zulassungsstudie für PD
0332991 wird auch in Deutschland verfügbar sein.
Everolimus überwindet die endokrine Resistenz in der metastasierten
Situation
Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom verbessert Exemestan mit Everolimus (10 mg/Tag) nach Versagen einer
Therapie mit einem nicht steroidalen
Aromatase-Inhibitor signifikant das
progressionsfreie Überleben. Seit Herbst
2012 ist der mTOR-Inhibitor Everolimus
bei postmenopausalen Patientinnen
und Versagen eines nicht steroidalen
Aromataseinhibitors (AI) gemeinsam
mit dem steroidalen AI Exemestan zugelassen. Grundlage für die Zulassung
sind die in Abbildung 6 zusammengefassten Ergebnisse der Phase-III-Studie
BOLERO-2, zu der in San Antonio die finale PFS-Analyse von Piccart M et al.
präsentiert wurde (P6-04-02, Abb. 5).
Durch die Hinzunahme von Everolimus
wurde das mediane progressionsfreie
Überleben (PFS) von 4,1 auf 11 Monate
verlängert (zentrale Begutachtung:
HR 0,38, 95%KI 0,31 bis 0,48, p<0,0001).
Der Benefit einer solchen Kombinationstherapie ließ sich in allen prospektiv de-
finierten Subgruppen nachweisen, einschließlich der Patienten mit visceralen
Metastasen (n=406), drei oder mehr
Metastasenorten (n=271) und Patienten
mit ECOG-Status 1 oder 2 (n=274).
Duale HER2-Blockade für Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2positiven Mammakarzinom
Zur Behandlung von Patientinnen
mit fortgeschrittenem HER2-positiven
Mammakarzinoms hat die duale Blockade mit Trastzumab und dem Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab bei einem
Docetaxel-Backbone mittlerweile in der
CLEOPATRA-Studie einen Vorteil im
progressionsfreien Überleben gezeigt
(Abb. 6). In der Erstlinientherapie verbesserte die Hinzunahme von Pertuzumab
zum Standard Docetaxel und Trastuzumab im Gesamtkollektiv das progressionsfreie Überleben (median 18,5 versus
12,4 Monate; HR 0,62, 95%KI0,51 bis 0,75,
p<0,001 [4]). Auch für die Subgruppe der
bereits adjuvant mit Trastuzumab vorbehandelten Patientinnen (therapiefreie
Zeit mindestens 12 Monate) zeigte sich
ein vergleichbarer Effekt.
In San Antonio präsentierten Swain et
al. nun auch die bestätigenden Daten
zum Gesamtüberleben (P5-18-26). Nach
median 30-monatigem Follow-Up war
das Sterberisiko in der PertuzumabGruppe um 34 Prozent reduziert. Die für
eine dreijährigen Follow-Up-Zeit verfügbaren Daten zeigen ein um 15,4 Prozent
verbessertes Gesamtüberleben für die
duale HER2-Rezeptor-Blockade bei einer
In der Neoadjuvanz zeigt sich die pCR
ohne In-situ-Reste als bester Prognosefaktor – dies gilt auch für unterschiedliche Rezeptor-Subtypen. In der Adjuvanz
verlängert die höhere Dichte und Intensität der Chemotherapie beim Nodalbefall (≥4 Lymphknoten) das Überleben.
Dagegen hat die Hinzunahme der Neoangiogenese-Hemmung mit Bevacizumab zur adjuvanten Chemotherapie bei
HER2-negativen Tumoren keinen Vorteil
gezeigt.
Die Dauer von einem Jahr Trastuzumab
bleibt beim frühen HER2-positiven
Mammakarzinom Standard – weder die
Verlängerung auf zwei Jahre noch die
Verkürzung auf ein halbes Jahr erscheint
gerechtfertigt.
In der Rezidivsituation gibt es erstmals
prospektive Daten für einen Überlebensvorteil durch den Einsatz einer
(Poly-)Chemotherapie, inbesondere
beim hormonrezeptor-negativen Status,
was in die klinische Praxis einfließen
sollte.
Die duale HER2-Rezeptor-Blockade mit
Pertuzumab und Trastuzumab plus
Docetaxel zeigte sich bei Patientinnen
mit fortgeschrittenem HER2-positivem
Mammakarzinom der bisherigen gegen
HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab plus Docetaxel überlegen.
Die Überwindung der endokrinen
Resistenz durch mT0R-Inhibition (Everolimus) stellt mit der Verdopplung des
krankheitsfreien Überlebens ebenso
einen Meilenstein in der metastasierten
Situation dar wie die neuen Substanzen
aus der Klasse der Cyclin-abhängigen
Kinase-Inhibitoren als vielversprechende, wenig toxische, zielgerichtete Therapien mit großem Potenzial.
Literatur auf Anforderung: wtz-journal@Lukon.de.
9
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 10
A S C O - G I
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1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Gastrointestinale Tumoren – Bericht vom ASCO-GI 2013
Was ist wichtig für die Klinik?
Mit etwa 3.000 Teilnehmern zählt das jährlich im Januar
stattfindende Gastrointestinal Cancer Symposium der
US-amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie
(ASCO) zu einem der weltweit größten Treffen für gastrointestinale Tumoren. Vom 24. bis 26. Januar 2013 wurden die neuesten Ergebnisse aus der klinischen und ex-
1 Prozent (G) versus 3 Prozent (nab-P+G), obwohl die Kombination mit 31 Prozent versus 16 Prozent mehr Neutropenien verursachte. Die Rate an Grad-3-Neuropathien im nab-P+G-Arm lag
mit 17 Prozent signifikant höher als im G-Arm (1 Prozent), war
allerdings bei allen Patienten innerhalb von 29 Tagen reversibel
[3]. Diese Behandlungskombination könnte insbesondere für
Patienten, die für eine Behandlung mit FOLFIRINOX nicht in
Frage kommen, eine therapeutische Alternative darstellen.
perimentellen Forschung diskutiert. Für das WTZ-Journal
berichtet Dr. Johannes Meiler von der Inneren Klinik
(Tumorforschung).
Ösophaguskarzinome: Hinzunahme von Cetuximab zur Radiochemotherapie nicht sinnvoll
medianes Überleben
Monate (95%KI)
1.0
0
Anteil Überlebender
10
nab-P + Gem 8,5
8, (7,89-9,53)
Gem
6,7
7 (6
( ,01-7,23)
0.8
8
75. Perzentile
e
14,8
11,4
HR = 0,7
72;
2 95%KI 0,617-0,835
p<0,000015
5
0.6
6
0.4
4
0.2
2
0
Die definitive – also als ausschließliche Behandlung durchgeführte – Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen
Ösophaguskarzinom ist für Patienten mit Komorbiditäten
und/oder lokal inoperablen Tumoren eine Option. Die Hinzunahme von Cetuximab zur definitiven Radiochemotherapie
mit Cisplatin und Fluorpyrimidin wurde in der SCOPE-1-Studie
an 258 Patienten untersucht. Die Intensivierung der Chemotherapie resultierte in einer deutlichen Zunahme der Toxizität.
Dies führte zu einer reduzierten Therapiedichte im Cetuximab-Arm. Die Krankheitskontrollrate (66 Prozent versus
77 Prozent) und die Zwei-Jahres-Überlebensrate (41 Prozent
versus 56 Prozent) waren im experimentellen Therapiearm
niedriger [1], die Studie wurde vorzeitig beendet.
Metastasiertes Pankreaskarzinom: Patienten
profitieren von nab-Paclitaxel plus Gemcitabin
Die randomisierte Phase-III-Studie MPACT verglich die wöchentliche Therapie mit Gemcitabin (G) gegen eine Kombinationstherapie aus nab-Paclitaxel (nab-P), einem Albumin-gebundenen Paclitaxel, plus Gemcitabin (G). Es zeigte sich eine
hochsignifikante Überlegenheit der Kombinationstherapie, die
eine Verbesserung des medianen Überlebens von 6,7 auf 8,5
Monate zur Folge hatte (Abb. 1). Der Anteil von Patienten, die
mindestens ein Jahr überlebten, konnte von 22 Prozent in der
Mono- auf 35 Prozent in der Kombinationstherapie gesteigert
werden. Die Toxizität von nab-P+G war im Vergleich zu G nur
moderat erhöht: Der Anteil an febrilen Neutropenien lag bei
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33 Monate
Abbildung 1: Die Kombination aus nab-Paclitaxel plus Gemcitabin (nab-P + Gem) erreicht gegenüber Gemcitabin (Gem) eine
signifikante Verbesserung des medianen Überlebens von 6,7 auf
8,5 Monate; nach [3].
Metastasiertes Magenkarzinom:
Ramucirumab ist wirksam
Die doppelblind randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-IIIStudie REGARD untersuchte den VEGF-Rezeptor-Inhibitor
Ramucirumab (RAM) gegen die alleinige Supportivtherapie
(best supportive care, BSC) bei Patienten mit Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs.
Es wurden Patienten eingeschlossen, deren Tumoren nach Platin/Fluorpyrimidin-Therapie rezidivierten beziehungsweise
progredient waren. Der primäre Endpunkt war die Verbesserung des Gesamtüberlebens.
Das mediane Überleben in der RAM-Gruppe war mit 5,2 Monaten gegenüber 3,8 Monaten in der BSC-Gruppe signifikant
verlängert. Die sekundären Endpunkte wie progressionsfreies
Überleben (2,1 Monate versus 1,3 Monate) und zwölfwöchiges
progressionsfreies Überleben (40 Prozent versus 16 Prozent)
waren im RAM-Arm ebenfalls signifikant besser als in der
Placebo-Gruppe. Als Hauptnebenwirkung trat bei 7,2 Prozent
der Patienten im Therapiearm Hypertonie auf, in der PlaceboGruppe dagegen bei 2,6 Prozent [2].
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 11
A S C O - G I
w t z - j o u r n a l
Kolorektales Karzinom:
Ältere Patienten profitieren von Bevacizumab
Ein Großteil der Patienten mit kolorektalem Karzinom ist mehr
als 70 Jahre alt. Eine Behandlung mit Oxaliplatin oder Irinotecan ist wegen der Nebenwirkungen für diese Gruppe häufig
keine echte Option. In der AVEX-Studie wurde deshalb die B+CKombinationstherapie Bevacizumab (7,5mg/kg KG) und Capecitabin (1000mg/m2 d1-14 bid) mit einer Capecitabin-Monotherapie (C) verglichen. Das als primärer Endpunkt geprüfte
mediane progressionsfreie Überleben war im Kombinationstherapie-Arm mit 9,1 Monaten gegenüber 5,1 Monaten im
Monotherapie-Arm signifikant verlängert. Das Gesamtüberleben verbesserte sich von 16,8 Monaten im C-Arm auf
20,7 Monate im B+C-Arm; die Differenz erreichte jedoch keine
statistische Signifikanz [4]. Die AVEX-Studie ist die erste Studie, in der Bevacizumab speziell bei älteren Patienten mit
metastasiertem kolorektalen Karzinom untersucht wurde.
Metastasiertes kolorektales Karzinom:
Besseres PFS nach FOLFOXIRI plus Bevacizumab
Patienten mit oligotoper Metastasierung eines kolorektalen
Karzinoms können nach intensivierter neoadjuvanter Behandlung mit nachfolgender Metastasenresektion potenziell kurativ behandelt werden. In der TRIBE-Studie wurden 508 Patienten prospektiv in die Therapiearme FOLFOXIRI plus Bevacizumab und FOLFIRI plus Bevacizumab randomisiert. Die intensivierte Therapie führte zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben (11,9 vs. 9,5 Monate). Die Ansprechrate konnte
ebenfalls signifikant von 53 Prozent auf 64 Prozent gesteigert
werden [6]. Durch ein verbessertes Therapieansprechen wurde
in mehreren vorherigen Studien gezeigt, dass die Rate sekundärer Metastasenresektionen gesteigert werden kann. Im Rah-
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
men der PERIMAX-Studie wird in Kürze unter anderem am
WTZ in Essen dieses Therapiekonzept für die perioperative Behandlung von hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen überprüft werden.
Rektumkarzinom:
Neoadjuvante Therapie erfolgversprechend
Die präoperative Radiochemotherapie gefolgt von Operation
und adjuvanter Therapie gilt als Standard in der Behandlung
des Rektumkarzinoms in den Stadien II und III. Allerdings kann
die adjuvante Therapie bei vielen Patienten nicht optimal
durchgeführt werden, sodass die Rezidiv- und Überlebensrate
möglicherweise beeinträchtigt ist. In der nicht-randomisierten
Phase-II-Studie CONTRE wurde daher überprüft, ob eine komplette neoadjuvante Therapie mit 8 Zyklen mFOLFOX6 möglich und sinnvoll ist. In der Studie konnten mit 28 von 30 Patienten mehr als 90 Prozent der Teilnehmer die neoadjuvante
Behandlung vollständig beenden. Eine komplette pathologische Remission wurde nach der Radiochemotherapie bei 6 von
21 oder 29 Prozent der Patienten erreicht. R0-Resektionen wurden bei allen untersuchten Patienten erreicht [5]. Damit bietet
die komplette neoadjuvante Therapie einen interessanten Ansatz für zukünftige Studienkonzepte, insbesondere für Patienten mit primär metastasiertem Rektumkarzinom, die für eine
sekundäre Metastasenresektion in Frage kommen.
Literatur:
[1] Thomas Crosby et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA3)
[2] Charles S. Fuchs et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA5)
[3] Daniel D. Von Hoff et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr LBA148)
[4] David Cunningham et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 337)
[5] Kimberly Perez et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 335)
[6] Fotios Loupakis et al., J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 336)
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1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
NH2
Blutkrebsbehandlung
ohne Chemotherapie
12
Highlights von der ASH-Jahrestagung 2012
M
ehr als 20.000 Teilnehmer und mehrere hundert Sitzungen: Bei den jeweils im Dezember
stattfindenden Jahrestagungen der US-amerikanischen Fachgesellschaft für Hämatologie
ist es nicht immer einfach, den Überblick zu bewahren. Aus der
Fülle der präsentierten Ergebnisse hat sich PD Dr. Jan Dürig
von der Klinik für Hämatologie für ein Thema entschieden, das
demnächst das klinische Handeln aller Hämatologen entscheidend beeinflussen dürfte: die sich abzeichnende Möglichkeit, Blutkrebserkrankungen wie die CLL und das FL ganz
ohne Chemotherapeutika behandeln zu können.
Blutkrebserkrankungen wie die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) oder das Follikuläre Lymphom (FL) lassen sich mit
klassischen Chemotherapeutika nur unzureichend behandeln.
Denn anders als viele andere Tumorzellen zeichnen sich Lymphomzellen nicht durch eine hohe Proliferationsrate aus. Ihr
Überleben ist eher von der Stimulation ihrer B-Zell-Rezeptoren
und vom Vorhandensein passender Signale in der hämatopoetischen Mikroumgebung abhängig (siehe Kasten Seite 14).
FL-Behandlung ohne Zytostatika
Vor diesem Hintergrund verdient eine von Fowler et al. auf der
ASH-Jahrestagung 2012 in Atlanta vorgestellte Phase-II-Studie
über die Erstlinienbehandlung von 110 Patienten mit indolenten
B-Zell-Lymphomen Beachtung [1]. Der in Abbildung 1A schematisch dargestellte Behandlungsplan umfasst die kontinuierliche
A
Monate
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12
Zyklus 1 bis 6
Zyklus 7 bis 12
Lenalidomid 20 mg/Tag*, T1-21 Lenalidomid 20 mg/Tag*, T1-21
1
O
N
N
N
N
Abbildung 2: Chemische Struktur
des BTK-Inhibitors Ibrutinib
N
O
Pharmakologische Eigenschaften von Ibrutinib:
PCI-32765 bindet kovalent an Cystein-481 im aktiven
Zentrum von BTK
Weitgehend spezifisch für BTK, Restaktivität gegen Lyn,
Lck, Src, Fgr
BTK Inhibition, IC50 = 0,5 nM
Oral bioverfügbar, 1-2 x 420 mg/d → 24h BTK Inhibition
tägliche perorale Gabe des Immunmodulators Lenalidomid in
Kombination mit einer in monatlichen Intervallen intravenös
applizierten Infusion von Rituximab. Diese Therapie wurde von
den Patienten hervorragend toleriert und zeichnete sich zudem
durch eine erstaunlich gute Wirksamkeit aus (Abb. 1 B).
Aufgrund der besonders guten Ansprechraten in der Gruppe
der Patienten mit FL soll jetzt eine Nachfolgestudie durchführt
werden, in der dieses Konzept randomisiert mit der Gabe einer
Zytostatika-Rituximab-Kombination als aktuellem Standard
der Erstlinientherapie beim FL verglichen wird. Sollte diese
Studie erfolgreich verlaufen, könnte zukünftig bei der Erstlinienbehandlung des FL vollständig auf einen ZytostatikaEinsatz verzichtet werden!
2
Rituximab 375 mg/m2, T1
Restaging
Rituximab 375 mg/m2, T1
Restaging
Restaging
Restaging
Falls klinischer Benefit: Therapie bis zu 12 Zyklen
*SLL: Startdosis Zyklus 1 Lenalidomid 10 mg, Dosiseskalation 15 mg, 20 mg
B Ansprechen
%
SLL
(n=30)
MZL
(N=27)
FL
(n=46)
Alle ITT
(n=110)
ORR
CR/CRu
PR
SD
PD
80
27
53
13
7
89
67
22
11
0
98
87
11
2
0
85
60
25
7
2
Abbildung 1: Chemotherapiefreie Erstlinienbehandlung indolenter
B-Zell-Lymphome mit Lenalidomid und Rituximab [1]
Ibrutinib zur Behandlung der CLL
Ähnlich bahnbrechende Ergebnisse präsentierten John Byrd
von der Ohio State University und Jan Burger vom MD Anderson Cancer Center in Houston zur Behandlung von Patienten
mit rezidivierter und/oder Chemotherapie-refraktärer CLL
(2, 3). Byrd et al. setzten in ihrer Phase-II-Studie den von der
Firma Celera Genomics neu entwickelten, oral verfügbaren
Hemmstoff der Bruton‘s tyrosin kinase (BTK, Abb. 2) Ibrutinib in
zwei verschiedenen Dosierungen ein: 420 mg einmal beziehungsweise zweimal täglich. Die Daten zeigen eine für diese
prognostisch sehr ungünstige Patientengruppe hohe Gesamtansprechrate von 71 Prozent, die bei 75 Prozent der ansprechenden Patienten mindestens 26 Monate anhielt. Es fanden
sich keine dosisabhängigen Unterschiede in der Wirksamkeit,
sodass für die weitere Anwendung die Gabe von 420 mg Ibrutinib p.o./die empfohlen wird.
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 13
w t z - j o u r n a l
Die hier beschriebenen Ergebnisse bei der CLL und FL müssen
zukünftig in Phase-III-Studien bestätigt werden, geben aber
schon jetzt Anlass zu großer Hoffnung. Durch das günstige
Toxizitätsprofil dieser neuen zielgerichteten Therapien wird es
wahrscheinlich möglich sein, Menschen, die bislang aufgrund
ihres fortgeschrittenen Alters nicht für eine nebenwirkungsreiche Chemoimmuntherapie in Betracht kamen, effektiv zu
behandeln. Davon könnten insbesondere CLL-Patienten profitieren; denn sie sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
durchschnittlich bereits 72 Jahre alt.
Antigen
BCR
n = 40
Median
25%-75% Non-Outlier Range
Normalisierung der
Blutlymphozytenzahl
40000
n = 37
30000
20
n = 31
16
10000
n = 33
n = 37
20000
0
Wochen 0
1
2
3
8
4
12
24
28
Abbildung 3: Lymphozytenverlauf unter der Therapie mit Ibrutinib
und Rituximab [3]
Monat
1
2
Zyklus 1
Rituximab
375 mg/m2
1
3
4
5
6
7 - 12
Zyklus 2 bis 6
Tag
Tag
8
15
21
1
1
1
1
1
Ibrutinib
420 mg/d PO
Abbildung 4: Design der MD-Anderson-Studie zur Behandlung von
Patienten mit rezidivierter CLL mit Rituximab und Ibrutinib [3]
Literatur:
[1] Fowler et al., Blood 2012;120: Abstract 901
[2] Byrd et al., Blood 2012; 120: Abstract 189
[3] Burger et al., Blood 2012; 120: Abstract 187
Abbildung 5: Therapeutische Ansatzpunkte im
B-Zell-Rezeptor-Signalweg
BCR: B-Zell-Rezeptor
CD79: CD79-Oberflächenprotein
LYN: Tyrosinkinase (v-yes-1 Yamaguchi sarcoma viral related
oncogene homolog)
SYK: Spleen tyrosine kinase; PI3Kδ-Phosphatidylinositol 3-Kinase delta
BTK: Bruton’s Tyrosine Kinase
AKT: Protein Kinase B-alpha
mTOR: mammalian Target Of Rapamycin
extrazellulär
CD79
A
13
n = 39
n = 40
50000
ALC/µl PB
n = 40
60000
n = 37
Hoffnung vor allem für ältere Patienten
Um den Wirkungseintritt zu beschleunigen und die Effektivität von Ibrutinib zu erhöhen, setzte die Gruppe um Jan Burger
in ihrer Phase-II-Studie eine Kombination aus Rituximab
(375 mg/qm KO alle 4 Wochen) und Ibrutinib (420 mg 1 x pro
Tag) ein (Abb. 4). Nach drei bis sechs Monaten lag die Gesamtansprechrate bei 83 Prozent und damit etwas höher als im
Patientenkollektiv von Byrd und Kollegen. Auch die Normalisierung der Blutlymphozytenkonzentration, die in der Untersuchung von Byrd und Kollegen etwa 40 Wochen gedauert
hatte, stellte sich etwas eher ein, nämlich im Mittel nach
etwa 16 Wochen (Abb. 3).
70000
n = 40
Durch den biologischen Wirkmechanismus kommt es unmittelbar nach Beginn der Behandlung mit Ibrutinib zu einer
Umverteilung der Leukämiezellen aus den Geweben in das
periphere Blut (Abb. 3). Der dadurch verursachte Anstieg der
zirkulierenden Leukämiezellen kann mehrere Monate anhalten und widerspricht den klinischen Erfahrungen nach konventioneller Chemoimmuntherapie. Die klinische Handhabung dieses neuen BTK-Inhibitors erfordert daher eine gewisse Expertise in der Behandlung von CLL-Patienten, um diesen
Effekt von einem möglichen Progress der Grunderkrankung
zu unterscheiden, die ebenfalls mit einem Anstieg der Leukämiezellen im peripheren Blut einhergeht.
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
n = 40
A S H
BP
A B P
P
P
SYK
LYN
P
PIP3
PIP2
Pl3Kδ
P
BTK
P
SYK
LYN
P
Ibrutinib
AKT
mTOR
P
intrazellulär
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 14
p a n o r a n a
14
w t z - j o u r n a l
Was klassische Chemotherapeutika von neuen
Medikamenten unterscheidet
Blutkrebserkrankungen entstehen, wenn einzelne Zellen des
hämatopoetischen Systems sozusagen einen genetischen
Unfall erleiden, der ihnen einen Vermehrungs- und/oder
einen Überlebensvorteil verschafft, der dann an die Nachkommenzellen weitergegeben wird (Monoklonalität).
Als Folge des gestörten Gleichgewichts zwischen Zellneubildung und Zelltod kommt es zu einer kontinuierlichen
Zunahme der Zellzahl, die letztendlich zu einer klinisch
erkennbaren Tumorerkrankung führt. Häufig erfasst die
Erkrankung bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung den
größten Teil des menschlichen Organismus und bedarf daher
einer systemisch wirksamen medikamentösen Therapie.
Bis Ende der 1990er Jahre standen zur Behandlung im Wesentlichen herkömmliche Zytostatika zur Verfügung, die ihre Wirkung
über eine Hemmung der Zellteilung entfalten. Eine Heilung ist
mit diesen Medikamenten nur dann möglich, wenn die Krebszellen gegenüber der Chemotherapie empfindlicher sind als die
normalen Körperzellen und durch diese komplett beseitigt
werden. Ein weiterer Nachteil der Chemotherapie besteht in
der häufig relativ schlechten Verträglichkeit, die ihre Anwendung
bei älteren Patienten mit komorbiditätsbedingt eingeschränkter
Organfunktion limitiert.
Die Chronische Lymphatische Leukämie (CLL) und das Follikuläre
Lymphom (FL) gehen von reifen CD5-positiven B-Zellen beziehungsweise B-Keimzentrums-Lymphozyten aus, wobei der genaue, die Erkrankung auslösende genetische Defekt jeweils unbekannt ist. Forschungsbemühungen der letzten Jahre haben ergeben, dass die Akkumulation der Tumorzellen in beiden Fällen
weniger durch eine gesteigerte Zellteilung als durch eine verlängerte Lebensdauer der malignen B-Zellen bedingt ist. Aus diesem
Grund können herkömmliche Zytostatika diese Tumorentitäten
zwar günstig beeinflussen, sie aber nicht heilen.
Zahlreiche aktuelle Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass
das Überleben der Lymphomzellen von einer Stimulation des
B-Zell-Rezeptors und von Signalen aus der hämatopoetischen
Mikro-Umgebung abhängt. Die Entschlüsselung dieser molekularen Mechanismen hat bereits in den vergangenen Jahren zur
Entwicklung einer Reihe von neuen Medikamenten geführt, die
gezielt mit der B-Zell-Rezeptor-Signalgebung interferieren oder
eine immunologisch vermittelte Zerstörung der Tumorzellen bewirken (Abb. 5, Seite 13). Der gegen das auf der Oberfläche reifer
B-Zellen vorhandene CD20-Molekül gerichtete Antikörper Rituximab beispielsweise wird schon seit längerem eingesetzt und hat
in den vergangenen zehn Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei den B-Zell-Lymphomen
geführt. Gemeinsam ist diesen neuen Medikamenten, dass sie
ihre Wirkung weitgehend unabhängig von der Proliferation der
Tumorzellen entfalten können.
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
German Life Science Award
für Shirley Knauer
Die Biologin Prof. Dr. Shirley Knauer vom Zentrum für Medizinische Biotechnologie (ZMB) der Universität Duisburg-Essen
(UDE) ist Mitte März mit dem German Life Science Award
ausgezeichnet
worden. Sie teilt
sich den mit
50.000 Euro
dotierten Wissenschaftspreis
mit einem
Dresdener Wissenschaftler.
Shirley Knauer erforscht, wie sich Krebszellen ausbreiten
und warum sie teils resistent gegen Chemo- und Strahlentherapien sind. Im Fokus ihrer Arbeiten stehen zwei Eiweißmoleküle, die als Angriffspunkte für die Entwicklung neuer
Medikamente dienen. Das Survivin und die Taspase 1 kommen
zwar auch in gesunden Zellen vor, spielen bei der Entstehung
von Krebs aber eine besondere Rolle. Knauer untersucht die
zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen und will so
Konzepte für die Arzneimittel-Entwicklung liefern.
Überreicht wurde der Forschungspreis durch Prof. Dr. Roger
Goody, erster Vize-Präsident der Gesellschaft für Biochemie
und Molekularbiologie e.V. (GBM), während des Forum Life
Science an der Technischen Universität München. Stifter des
Preises ist die Firma Roche, Basel.
Erfolgreiche Post-ASH und
Post-SABCS-Veranstaltungen
Wer Patientinnen mit Mammakarzinom oder Patienten mit
hämatologischen Erkrankungen betreut, kommt am Monat
Dezember nicht vorbei: Das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) und die Jahrestagung der US-amerikanischen
Gesellschaft für Hämatologie (ASH) bilden die jeweiligen
Highlights für Ärzte der entsprechenden Fachrichtungen. Wer
nicht selbst in die USA reisen kann oder mag, für den bietet
das WTZ seit einigen Jahren eine echte Alternative: Die Nachlese der jeweiligen Kongresse im Januar des Folgejahres.
Auch in diesem Januar haben sich insgesamt etwa 500 Ärzte
die Chance auf die „professionell gefilterten“ Informationen
nicht entgehen lassen. Das WTZ dankt allen Kolleginnen und
Kollegen für ihr Interesse und den Organisatoren aus der
Universitätsfrauenklinik und aus der Klinik für Hämatologie
für die exzellente Vorbereitung und Durchführung der Fortbildungsveranstaltungen.
WTZJournal_0312_RZ_Layout 1 26.03.13 15:37 Seite 15
p a n o r a m a
Multiples Myelom:
Genetische Prädisposition
identifiziert
Zusammen mit Wissenschaftlern aus
Großbritannien und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg
konnten Wissenschaftler der Medizinischen
Fakultät der Universität Duisburg Essen im
Rahmen einer Studie einen genetischen
Marker identifizieren, der mit einer Prädisposition für eine bestimmte Form des multiplen
Myeloms einhergeht.
Die zu Tumorzellen
transformierten
Plasmazellen von
Patienten mit multiplem Myelom
weisen häufig genetische VerändeHistopathologische
Aufnahme eines multirungen auf. Dazu
plen Myeloms
gehören unter anderem Umlagerungen von DNA-Abschnitten
zwischen Chromosomen. Im Rahmen einer
Studie unter Beteiligung des Instituts für
Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (IMIBE) am Universitätsklinikum
Essen, die im März im renommierten Fachmagazin Nature Genetics publiziert worden
ist, wurde untersucht, ob es genetische Varianten gibt, die zu einem erhöhten Risiko für
bestimmte, durch chromosomale Veränderungen gekennzeichnete Untergruppen des
multiplen Myeloms führen (N. Weinhold et
al.: The CCND1 c.870G>A polymorphism is a
risk factor for t(11;14)(q13;q32) multiple
myeloma Nat. Genet., March 2013).
w t z - j o u r n a l
1 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Genomweite Assoziationsstudien
Variationen der Erbsubstanz in einer Bevölkerung, die nur einzelne Bausteine der DNA von
normalen Körperzellen betrifft, werden EinzelNukleotidaustausche beziehungsweise single
nucleotide polymorphisms oder kurz SNPs
genannt. Mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) versucht man festzustellen, ob sich das Vorkommen bestimmter
SNPs bei erkrankten und nicht erkrankten
Personen unterscheidet.
Das ist den Autoren der jetzt veröffentlichten
GWAS offenbar beim multiplen Myelom gelungen: Ein einzelner SNP auf Chromosom 11,
der im Gen für das Protein Cyclin D1 liegt und
dessen Funktionsweise beeinflusst, war mit
einem fast zweifach erhöhten Risiko für ein
multiples Myelom mit einer Translokation
t(11;14) verbunden. Der Zusammenhang mit
diesem SNP war für Untergruppen des multiplen Myeloms mit anderen chromosomalen
Veränderungen nicht nachweisbar. Auch beim
Mantelzelllymphom war dieser Zusammenhang nicht zu beobachten, obwohl auch dieser Tumor häufig mit einer Translokation
t(11;14) einhergeht.
Das multiple Myelom lässt sich derzeit noch
nicht ursächlich behandeln. Studien wie die
jetzt veröffentlichte sollen aber Aufschluss
über die Entstehung der Erkrankung geben
und so neue Ansätze für Prävention und Behandlung liefern.
Dr. med. Lewin Eisele, Facharzt für Innere
Medizin, Hämatologie und Onkologie,
Leiter AG Krebsepidemiologie, Institut für
Medizinische Informatik, Biometrie und
Epidemiologie
Vorschau
Neuzulassungen in Hämatologie und Onkologie
Ab der nächsten Ausgabe werden Experten des Westdeutschen Tumorzentrums im
WTZ-Journal innovative Neuzulassungen aus Hämatologie und Onkologie vorstellen.
Als Comprehensive Cancer Center ist dem WTZ daran gelegen, validierte neutrale
Informationen zu bieten.
Besprochen werden Neuzulassungen, die nicht länger als ein Jahr auf dem Markt sind.
Haben Sie bezüglich der Substanzauswahl einen bestimmten Wunsch? Dann nehmen
Sie Kontakt mit uns auf; schreiben Sie direkt an die Redaktion unter wtz-journal@Lukon.de
oder schicken Sie einen Brief an:
Redaktion WTZ-Journal
LUKON-Verlag · Landsberger Straße 480 a · 81241 München · Fax: 089-820 737-17
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