면역 관용기 환자, 치료할 것인가?

면역 관용기 환자, 치료할 것인가?
Immune Tolerant Phase Patient, Need Treatment?
연세대학교 의과대학 내과학교실, 바이러스간염치료연구회
김미나, 안상훈
Substantial progress in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) and new knowledge on the natural history
of hepatitis B virus (HBV) infection have expanded the indications for antiviral therapy in CHB. In regions
where HBV infection is endemic, perinatal transmission typically results in a prolonged immune-tolerant phase
characterized by extensive HBV replication without evidence of active liver inflammation or fibrosis. Currently,
treatment is not recommended for HBeAg-positive patients in the immune-tolerant phase because these
patients rarely have significant liver disease and have a low likelihood of treatment-related HBeAg
seroconversion. A high level of serum HBV DNA is a strong risk predictor of hepatocellular carcinoma (HCC)
and cirrhosis, independent of HBeAg status, serum alanine aminotransferase (ALT) level. These findings may
have important implications for immune tolerant patients with high HBV DNA levels. In addition, ALT level is
the predominant factor in the decision to initiate antiviral therapy in CHB patients. However, the serum ALT
levels may not accurately reflect the presence or degree of liver inflammation and fibrosis, so surrogate use of
serum ALT levels may underestimate the proportion of patients with significant fibrosis who may benefit from
antiviral therapy. Thus, some patients in the immune tolerant phase may not have a benign natural course of
disease. For older patients over 40 years who may have been infected for a longer period of time, and patients
with a family history of HCC, additional liver biopsy or non invasive tests for liver fibrosis can be considered
for immune-tolerant phase CHB patients.
Keywords: Chronic hepatitis B, Immune-tolerant phase, Antiviral therapy, HBV DNA, Alanine aminotransferase
서
론
B형간염 바이러스(HBV)는 전 세계적으로 3억 5천에서 4억 명의 인구가 만성적으로 감염이 되어 있으며
간경변증, 간세포암으로 진행될 수 있어 보건의료의 큰 문제점으로 여겨지고 있다. 우리나라에서 흔한
주산기 감염에 의한 만성 HBV 감염은 임상적으로 연속적인 3기 즉 면역 관용기(immune tolerant phase),
1
면역 제거기(immune clearance phase), 비증식기(non-replicative phase)로 구분할 수 있다. 이 중 면역 관용
기는 인체의 면역 체계가 아직 바이러스에 감염된 간세포를 알아차리지 못함에 따라 간세포는 파괴되지
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김미나 외 1인 ❚ 면역 관용기 환자, 치료할 것인가?
않고 HBV는 계속 증식하는 단계로써 HBeAg 양성, 고농도의 혈중 HBV DNA, 정상의 ALT를 특징으로
한다.
2,3
또한 간의 괴사염증이 없거나 경도이며, 간문맥 주변부 섬유화가 없거나 천천히 진행되는 경우
이다. 이 경우에는 항바이러스 치료의 적응증이 되지 못하여 경과 관찰만을 필요로 한다고 알려져 있다.
현재 만성 B형간염 치료 가이드라인에서는 간염의 자연경과 중 면역 관용기는 일반적으로 치료의 대상
이 되지 않으나, 혈청 ALT 수치의 상승이 일어나는 면역제거기를 포함한 이후의 시기는 혈청 HBV DNA
≥ 20,000 IU/mL 이며, AST 또는 ALT 수치가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 치료의 적응증이 된다.
4-6
이전 연구들에서는 높은 혈청 HBV DNA 수치를 보이면서 정상 혈청 ALT 수치를 보이는 환자들에서
간조직검사에서 경미한 조직학적 변화만 보임을 보고하였다.
3,7,8
또한 이러한 환자들에서 항바이러스 치
료를 하였을 때 좋은 치료 효과를 보이지는 않는 경향성을 보였다.
9,10
그러나 혈청 ALT 수치가 정상이거나 경미하게 증가되어 있음에도 불구하고 일부 환자에서는 간경변
11
증이나 간세포암으로 진행한다는 연구 보고들이 나오고 있고, 최근 AASLD와 EASL guideline에서는 혈
청 HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL이며 혈청 ALT 수치가 경미하게 증가되어 있는 경우에 30-40세가 넘는 나
이이거나 간암의 가족력이 있는 경우 조직검사나 치료 등 더 적극적인 전략이 필요하다고 발표하였다.
5,6
또한 최근 만성 B형간염 환자 치료 전략을 개개인에 맞추어 세분화해야 하는 의견들이 나오고 있는 상
황에서 면역 관용기 환자의 치료에 대하여 고찰해 볼 필요가 있다.
본
론
1. 면역 관용기 환자의 높은 혈청 HBV DNA 수치
면역 관용기 환자의 치료 필요성이 논의되는 이유 중 하나는 혈청 HBV DNA 수치가 높을수록 간세포
암 발생이나 간경변증으로의 진행이 많다고 알려져 있기 때문이다. HBV DNA 의 중요성은 대규모 인구
집단의 B형간염 바이러스 보유자의 관찰연구에서 잘 나타나 있는데, 혈중 HBV DNA의 농도가 높을수
록(특히 HBV DNA >10,000 copies/mL 또는 >2,000 IU/mL) 간경변증으로 진행이나 간세포암의 발생이 흔
하였다.
12,13
이 결과는 현재 미국, 유럽, 아시아-태평양 만성 B형간염 치료 가이드라인에 포함되어 각 질
환의 상태에 따라 항바이러스 치료 결정에 혈청 HBV DNA 수치가 치료 시작점으로 이용되고 있다. 특
히 이 결과들에서는 혈청 ALT 수치에 관계없이 혈청 HBV DNA 수치가 독립적으로 간경변증과 간세포
암 발생의 예측 인자임을 보고하여, 이를 종합해 볼 때 혈청 ALT 수치의 상승 정도는 치료 대상을 결정
하는 데 절대적인 역할을 하지 못하며 더욱 중요한 것은 항바이러스 치료로 혈청 HBV DNA 수치를 감
소시킨다면 치료의 종국 목표인 간세포암과 간경변증의 발생을 줄일 수 있다는 가능성을 시사한다는 것
을 알 수가 있다.
2. 면역 관용기 환자의 정상 혈청 ALT 수치
면역 관용기 환자에서는 일반적으로 간손상이 없어서 간조직검사에서 염증이나 섬유화 정도가 경미
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2014년 대한간학회 춘계 Single Topic Symposium
하고, 병의 진행이 느려서 치료가 필요하지 않다고 알려져 있고, 이의 척도로 정상 혈청 ALT 수치를 사
용한다. 그러나 정상 혈청 ALT 수치를 보이는 경우에도 간의 염증과 섬유화가 진행된 경우가 있다는
보고들이 나오고 있다. 혈청 HBV DNA 수치가 4 log10copies/mL 이상이고 혈청 ALT 수치가 지속적으로
정상범위를 유지하는 환자 59명에서 간조직검사를 시행한 결과를 보고한 한 연구에서는, 18%에서 stage
2 이상의 섬유화를 보였고 34%에서 grade 2 이상의 염증 소견을 보였다.
14
모자감염 등으로 B형간염의
유병률이 높은 아시아 지역에서는 이러한 현상은 더욱 뚜렷하여 혈청 ALT 수치가 정상이더라도 많은
수에서 간의 염증과 섬유화가 진행되어 있으며, 특히 35세 이상의 환자에서 이 현상은 뚜렷한 것으로
15
알려져 있다. 아시아 지역에서 시행된 몇가지 연구들에서는 정상 혹은 경미하게 증가한 혈청 ALT 수
치를 보이는 환자군에서도 유의한 간의 염증과 섬유화를 보임을 보고하고 있다. 최근의 한 연구에 따르
면 지속적으로 혈청 ALT 수치가 정상범위를 보이는 만성 B형 간염 환자들의 간조직검사를 했을 때 상
당수의 환자에서 의미있는 섬유화 또는 염증 소견이 나타났다. 즉, 정상 혈청 ALT 수치를 보인 HBeAg
16
양성 환자들의 40%에서 간섬유화 병기가 3기 이상이었다. 이는 다른 아시아 국가들에서 보고한 연구
결과에서도 나타난다.
17,18
중국에서 시행된 최근 연구에서는 516명의 HBeAg 양성 환자들을 대상으로 간
조직검사를 했을 때 혈청 ALT 수치가 정상인 군에서 49.4%, 정상보다 높고 2배 이하로 증가한 군에서
69.8%, 그리고 2배가 넘게 증가한 군에서는 81.6%에서 2단계 이상의 간섬유화를 보였다. 특히 혈청 ALT
수치가 정상인 군에서는 30세 이상의 환자에서 뚜렷한 간섬유화의 경향을 보여(87.5% vs 45.5%,
P=0.058), 나이가 중요한 척도가 될 수 있음을 보여주었다.
19
국내에서 진행된 genotype C 한국인 만성
B형간염 환자들을 대상으로 시행한 전향 코호트 연구결과에서도 높은 혈청 HBV DNA 수치와 정상 혈
20
청 ALT 수치를 보이는 환자들 중 60.0% 에서 유의한 간섬유화(F2-F4 fibrosis) 를 보였다. 이와 같은 일
련의 연구결과들을 종합해 보면 정상 혈청 ALT 수치를 보이는 HBeAg 양성 환자 모두가 치료가 필요없
는 군으로 분류되는 것은 수정이 필요할 수 있다. 이 환자들에서 간의 염증과 섬유화의 진행은 HBV에
감염된 간세포를 효과적으로 제거하지 않은 것의 결과로 지속적인 간손상, 재생, 섬유화가 일어나면서
만성적인 간의 염증상태가 결과적으로 영향을 끼친다고 할 수 있겠다. 40세 이상의 나이나 간암의 가족
력 등의 위험인자가 동반된 환자들에서는 간조직검사가 필요할 수 있는데 검사와 관련된 합병증이나
sampling error 등의 문제가 부담이 될 수 있다. 최근에는 이러한 간조직검사의 단점을 극복하기 위한 여
러 가지 비침습적 검사방법에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 특히 간탄성도를 측정하여 간섬유
화를 평가하는 검사인 Fibroscan (EchoSens, Paris, France) 이 가장 대표적으로 임상에서 만성간질환 환자
의 간섬유화 진행정도 평가에 많이 이용되고 있다. 국내에서 진행한 한 meta 분석에서는 유의한 간섬유
화를 예측할 수 있는 fibroscan 수치를 분석하였으며, F2, F3, F4의 섬유화 단계를 예측할 수 있는
fibroscan cutoff 수치를 각각 7.9 kPa, 8.8 kPa, 11.7 kPa 로 보고하였다.
21
한편 현재 정상범위로 사용되고 있는 혈청 ALT 수치의 정상 상한치가 너무 높게 설정되어 있어 만성
간질환이 있는 상당수가 정상 혈청 ALT 수치를 보인다는 문제점도 있다. 국내의 대규모 연구보고에 의
하면 정상 혈청 ALT 수치를 보인 환자를 세분화하여 간질환에 관련된 사망률을 살펴보면 혈청 ALT 수
치가 20 IU/L 이하군보다 20-29 IU/L과 30-39 IU/L 군에서 각각 2.9배, 9.5배 높은 사망률을 보인 것으로
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알려져 있어 혈청 ALT 수치의 정상 상한치가 너무 높게 정해져 있으므로, 남자는 30 IU/L, 여자는 19
IU/L로 낮추어야 한다고 주장하였다.22 이는 C형간염이나 지방간염에서도 비슷한 결과를 보였다.23 또한
서구에서 진행된 연구결과에서도 혈청 ALT 수치의 정상 상한치를 남자는 30 IU/L, 여자는 19 IU/L 이하
로 낮추어야 한다고 보고하였다.
24
그러므로 만성 B형간염 환자에서 혈청 ALT 수치가 병의 자연경과를 정확히 반영하는 것이 아니므로
혈청 ALT 수치만으로 모든 환자에서 치료 여부를 결정하기에는 무리가 있다.
3. 면역 관용기 환자에서 항바이러스 치료 시행한 연구보고들
실제로 HBeAg 양성 환자에서 혈청 ALT 수치가 정상이거나 2배 미만인 경우에 치료한 연구보고들이
있다. 라미부딘(lamivudine)으로 치료한 두 보고에서는 치료 전 혈청 ALT 수치가 정상이거나 조직 활성
도가 경한 경우에는 라미부딘을 투여하더라도 위약군과 비슷한 정도의 혈청전환을 보였다.
9,25
그러나 이
후 한 연구보고에 의하면 혈청 ALT 수치가 2배 미만 증가된 군에서 라미부딘을 2년 동안 치료한 결과
HBeAg의 혈청전환이 17%에서 일어났으며, 국내의 한 보고에서도 18.5%에서 치료 효과를 보였다.
26,27
국
내에서 508명의 HBeAg 양성 환자들 중 혈청 ALT 수치가 2배 미만으로 증가한 환자 46명과 2배 이상
증가한 환자 462명을 라미부딘으로 치료한 결과를 비교한 연구에서도 2배 미만으로 증가한 환자군에서
HBeAg의 누적 혈청전환율은 12개월 19%, 24개월 35%, 36개월 38%로 2배 이상 증가한 환자군의 21%,
28
31% 및 39%와 비슷한 결과를 보였다. 또한 혈청 ALT 수치가 정상인 환자군과 혈청 ALT 수치가 증가
한 군 모두에서 라미부딘으로 치료한 후 간조직검사를 통해 조직학적 변화를 관찰한 연구에서는, 두 군
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모두에서 혈청 ALT 수치에 관계없이 유의한 조직학적 호전을 보임을 보고하였다. 면역 관용기 환자에
서 라미부딘 치료를 시행하였을 때 비용 효과(cost effectiveness)에 대하여 시행한 연구에서는 면역 관용
기에 항바이러스 치료가 간암과 간경변증 발생을 막는 데에 매우 효과적이었고, 비용면에서도 효과적이
라고 보고하였다.
30
이후 강력한 항바이러스 약제인 엔테카비어(entecavir)가 나오면서, 치료전 혈청 ALT 수치가 2배 미만
으로 상승한 환자군과 혈청 ALT 수치가 2배 이상 상승한 환자군에서 엔테카비어를 투여하여 비교한 연
구가 시행되었다. 이 연구에서는 HBeAg 양성 환자군에서 엔테카비어 치료 48주 째에 조직학적 호전,
HBV DNA <300 copies/mL 비율, HBeAg 혈청 전환률이 각각 62%, 48%, 그리고 8%를 보였으며 이는 혈
청 ALT 수치가 2배 이상 증가한 환자군의 치료 성적에는 미치지 못하는 성적임을 보고하였다. 그러나
치료에 반응하는 환자가 있는 것을 보여준 만큼 혈청 ALT 수치가 정상 또는 경미한 상승을 보이는 환자
에서도 치료를 고려해 볼 수 있는 가능성이 있음을 제시하였다.
31
7
최근에는 혈청 HBV DNA ≥1.7 × 10 IU/mL 이상이면서 정상 혈청 ALT 수치를 보이는 HBeAg 양성
환자 126명을 대상으로 테노포비어(tenofovir)와 테노포비어와 엠트리시타빈(emtricitabine) 병합요법으로
나누어 192주간 치료한 연구 결과가 발표되었다. 이 연구에서는 병합요법을 받은 환자군에서 우수한 바
이러스 억제 효과를 보였고(76% vs 5.5%, P=0.016), 두 군 모두에서 바이러스 내성을 보인 환자는 없어
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테노포비어와 같은 강력한 항바이러스제 치료가 안전하고 효과적임을 보여주었다. HBeAg 의 혈청 전환
은 테노포비어 단독군에서만 5%를 보여 테노포비어에 의한 면역 관용기 환자의 HBeAg 혈청 전환률은
여전히 낮음을 보였다.
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결
론
만성 B형간염의 궁극적 치료 목표는 HBV 증식을 억제하여 염증을 완화시키고 섬유화를 방지하여, 간
경변증, 간기능 상실 혹은 간세포암으로 진행을 예방함으로써 간질환에 의한 사망률을 낮추고 생존율을
향상시키는 것이다. 이러한 면에서 면역 관용기 환자에서 치료로 효과를 볼 수 있는 환자군에서는 적극
적인 항바이러스 치료가 필요할 수 있다.
관련 보고들을 종합해 볼 때 정상 혈청 ALT 수치를 유지하는 면역 관용기 환자에서는 진행된 간질환
이 동반되어 있을 가능성이 낮지만, 40세 이상의 나이, 간암 가족력이 있는 경우 등에서는 정상 혈청
ALT 수치를 보이더라고 유의한 간의 염증과 섬유화가 진행되었을 가능성이 있고, 이 외에도 간암 가족
력 등 위험 인자가 동반된 경우에는 항바이러스 치료를 고려해 보아야 한다. 간조직검사 또는 간섬유화
를 잘 반영한다고 알려져 있는 간섬유화스캔 등의 비침습적 간섬유화 평가방법을 이용하여 이러한 위험
인자가 동반된 면역 관용기 환자에서 유의한 간섬유화 동반이 확인된 경우 적극적인 치료가 도움이 될
수 있겠다.
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