Nephroprotektion durch Barorezeptoraktivierungstherapie

NEPHROLOGIE
Nephroprotektion durch
Barorezeptoraktivierungstherapie
Chronische Nierenerkrankungen können nicht nur Ursache eines
therapierefraktären Bluthochdrucks sein, sondern sind oft auch die Folge
eines hohen Blutdrucks an den Nieren. Bei der Barorezeptortherapie werden
Barorezeptoren mit einem Schrittmacher stimuliert. Diese senden Signale in
den Hirnstamm. Dadurch wird die Aktivität des Sympathikus reduziert und
des Parasympathikus gesteigert. Es resultiert ein Absenken des Blutdrucks
und der Herzfrequenz. Die Barorezeptortherapie ist eine effektive Methode zur
Behandlung der therapierefraktären arteriellen Hypertonie. Jetzt konnte auch
ein nephroprotektiver Effekt durch die Sympathikoinhibition gezeigt werden.
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Etwa 5–22 % aller Bluthochdruckpatienten weisen eine
therapierefraktäre arterielle Hypertonie auf [1–3]. Diese ist
definiert als eine nicht leitliniengerechte Blutdruckeinstellung trotz antihypertensiver Dreifachtherapie in maximaler
oder maximal tolerierter Dosierung, unter Einbeziehung eines Diuretikums [1, 4]. Für die medikamentöse Therapie der
therapierefraktären arteriellen Hypertonie empfehlen die
2013 erschienenen ESH/ESC-Leitlinien den additiven Einsatz eines Mineralokortikoidantagonisten, Amilorid
und/oder des Alphablockers Doxazosin, sofern keine Kontraindikationen vorliegen [4].
Chronische Nierenerkrankungen (CKD) können nicht
nur Ursache eines therapierefraktären Bluthochdrucks sein,
sondern stellen eine häufige Komplikation im Sinne eines
Schadens durch den hohen Blutdruck an den Nieren dar. Bedingt durch einen wechselseitigen Mechanismus zwischen
CKD und Bluthochdruck, erreichen weniger als 15 % der
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Patienten mit einer CKD trotz einer medikamentösen Mehrfachkombination die vorgegebenen Zielwerte [3] .
Die Rolle des sympathischen Nervensystems
bei chronischen Nierenerkrankungen
pertensiven Patienten die Albuminurie reduziert [28]. Eine
Nephroprotektion durch eine Sympathikoinhibition lässt
sich aus den genannten Gesichtspunkten theoretisch ableiten.
Die Barorezeptoraktivierungstherapie (BAT)
Die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung und Progression einer CKD sowie der damit verbundenen Komplikationen wurde in experimentellen und humanen Studien belegt [5–9]. CKD-Patienten haben im Vergleich
zu
Nicht-Nierenkranken
erhöhte
Norepinephrinspiegel [10, 11]. Es zeigte sich, dass die gemessene sympathische Aktivität des Muskels (MSNA) mit
dem Grad der Niereninsuffizienz zunimmt [12–15]. Bereits
geringste renale Schäden ohne Verlust der glomerulären Filtrationsrate führen zu einer Sympathikusaktivierung [16].
Die Niere als sensorisches Organ verfügt über Chemo- und
Barorezeptoren, deren Aktivierung über afferente sympathische Fasern Signale an den Hirnstamm senden. Eine weitere
Aktivierung der sympathischenAfferenzen erfolgt bei CKDPatienten mutmaßlich über die geringere Generierung von
Stickstoffmonoxid, erhöhte Spiegel von asymmetrischen
Dimethylarginin (ADMA), oxidativen Stress und erhöhten
Angiotensin II-Spiegel [16, 17]. Während bei Nierengesunden eine Aktivierung afferenter Fasern die efferenten renalen
Fasern im Sinne eines reno-renalen Reflexes inhibiert [18],
wird bei CKD-Patienten über sympathische Afferenzen der
zentrale Sympathikotonus erhöht, was eine Reihe potentiell
schädigender Wirkungen nach sich ziehen kann [19, 20].
Der Grad der sympathischen Aktivierung bei CKD-Patienten ist wiederum ein Prädiktor der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität [21]. Der pathophysiologische Mechanismus durch den die sympathische Überaktivität das Risiko
erhöht, ist noch nicht völlig verstanden. Als Ursache werden
eine Blutdruckerhöhung, bedingt durch eine alpha-adrenerge Vasokonstriktion mit Anstieg des peripheren Widerstandes [22–24], eine Begünstigung der Entstehung eines obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms, die Entstehung einer Insulinresistenz oder tachykarde Arrhythmien diskutiert [17].
Eine direkte schädigende Wirkung des Sympathikus auf die
Organe Herz, Niere und Gefäße wird jedoch auch durch proinflammatorische und -fibrotische Mechanismen vermittelt
[25]. Im Bereich der Gefäße führt eine chronische Sympathikusaktivierung zu vermehrtem oxidativen Stress mit strukturellen (arterioläres Remodelling und vaskuläre Hypertrophie) sowie funktionellen Veränderungen (Erhöhung der Gefäßsteifigkeit). Eine Stimulation von efferenten renalen
sympathischen Fasern erhöht den renalen Gefäßtonus und
die Natriumreabsorption, reduziert den renalen Blutfluss
und steigert die Reninfreisetzung mit einer konsekutiven
Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems
[26]. In Folge einer Sympathikusaktivierung der Nieren wird
somit der Progress einer Glomerulosklerose gefördert [27].
Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die Sympathikusinhibition durch die Gabe nicht blutdruckrelevanter Dosen des
zentralen a2-Agonisten Moxonidin bei Diabetikern und hy-
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Die Barorezeptoren sind dehnungssensible Fasern, die
im Bereich des Aortenbogens und beider Carotissinus in der
Nähe der Carotisbifurkation lokalisiert sind. Aktiviert werden die Barorezeptoren durch eine Gefäßdehnung, die durch
die Pulswelle ausgelöst wird. Ihr Signal wird über den N.
glossophargeus an den Nucleus tractus solitarii in der dorsalen Medulla weitergeleitet. Über einen negativen feedbackKreislauf wird im efferenten Teil des Baroreflexes der Sympathikotonus reduziert und der Parasympathikotonus erhöht
[29]. So führt eine Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks über den Baroreflex zu einer Vasodilatation mit konsekutiver Normalisierung des Blutdrucks und damit zu einer
Deaktivierung der Barorezeptoren.
Eine schnelle und eine langsame/chronische Anpassung
des Sollwertes der Barorezeptoren hin zu höheren Blutdruckwerten sind bekannt. Bei der schnellen Anpassung
handelt es sich um ein reversibles Geschehen, das über myelinisierte Nervenfasern vermittelt wird. Im Falle einer chronischen Anpassung, bei der sich die Sensitivität des Rezeptors ändert, handelt es sich scheinbar um eine irreversible
Reaktion, die über unmyelinisierte Nervenfasern vermittelt
wird. Im Falle eines Bluthochdrucks kann sich die Empfindlichkeit dieses Regelkreises im Sinne einer chronischen Anpassung hin zu höheren Sollwerten verstellen. Wie dies geschieht, ist noch nicht genau verstanden. Als mögliche Ursachen werden Schäden der Rezeptoren, genetisch
determinierte Faktoren der Rezeptoren, Veränderungen in
der Kopplung zwischen Rezeptor und Gefäßwand sowie eine reduzierte Dehnbarkeit der Gefäßwand, in der die Rezeptoren verankert sind, diskutiert [29].
Mit implantierten Elektroden zur Stimulation der Barorezeptoren im Bereich des Carotissinus kann der Baroreflex
unabhängig von der körpereigenen Regulation so stimuliert
werden, dass es zur Absenkung des Sympathikotonus und einer Aktivierung des Parasympathikus kommt (E Abb. 1).
Diese externe Stimulation ist reversibel, führt zu einer unmittelbaren Antwort und kann „dosisabhängig“ erfolgen
[30]. Es resultiert eine Absenkung des Blutdrucks und der
Herzfrequenz.
Die beim Menschen erste erfolgreiche Implantation eines Barorezeptorstimulators wurde bereits 1967 durchgeführt [31]. Aufgrund technischer Schwierigkeiten erlangte
das System erst Ende des letzten Jahrhunderts marktreife.
Beim Erstgenerationsgerät (Rheos®-System) führten, ausgehend von einem Schrittmacheraggregat, zwei Kabel zu
beiden Carotiden. Die subkutan getunnelte Elektrode, die
auf dem Glomus caroticus aufgenäht wird, ist mit einem sub-
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kutan, infraklavikulär platzierten Schrittmacher-Aggregat
verbunden. Dieses System wurde in zwei Studien (DEBuTHT [32] und Rheos-Pivotal [33,34]) bei Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie getestet. Bei dem Zweitgenerationsgerät (NeoTM-System) führt nur noch ein Kabel meist
zur rechten A. carotis. Durch die Stimulation wurden in den
Studien nach zwölf Monaten Blutdruckabsenkraten von 25
bis 33 mmHg systolisch erreicht. Mit dem neueren System
traten bei gleicher Effektivität moderate oder schwerwiegende Nebenwirkungen seltener auf [35]. Lokale Missempfindungen an der Stimulationsstelle werden häufig beobachtet,
treten jedoch meist nur vorübergehend in der frühen Therapiephase auf und lassen sich durch eine adäquate Einstellungen der Programmierungsdaten beheben. Eine Limitierung
erfährt das System durch die Batterielaufzeit, die derzeit in
der Regel eine Lebensdauer von ca. zwei bis vier Jahren aufweist.
Die ESH/ESC-Leitlinien empfehlen einen Einsatz der
BAT bei Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie bei
RR>160/110 mmHg und medikamentöser Ineffektivität nur
in spezialisierten Zentren (Evidenzgrad IIb) [4]. Evidenzen
oder Empfehlungen zum Einsatz einer BAT bei CKD-Patienten fehlen.
Organoprotektion durch BAT
Die oben genannten Aspekte legen organoprotektive/pleiotrope Effekte einer BAT nahe. Bis dato gibt es dazu
nur sehr wenige Daten.
In der Universitätsmedizin Göttingen wurden in den letzten vier Jahren ca. 60 Patienten mit einer therapierefraktären
Hypertonie mit einer BAT behandelt. Die Co-Morbiditäten
der behandelten Patienten wiesen unser Kollektiv als Hochrisikogruppe für kardiovaskuläre Endorganschäden aus.
85 % der Patienten hatten eine CKD, 40 % einen Diabetes
mellitus, 65 % einen BMI > 30 und 77 % eine Hyperlipoproteinämie. Begleitend wurden alle erhobenen Daten vor BATAktivierung sowie nach 6, 12 und 24 Monaten prospektiv erfasst.
23 CKD Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie
wurden mit einer BAT therapiert. Diese Patienten hatten zu
Therapiebeginn eine Einschränkung der Nierenfunktion mit
einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von
63,6 ± 27,8 ml/min und einen arteriellen Mitteldruck von
116,9 ± 20,9 mmHg (systolischer Druck 161,0 ±
31,9 mmHg, diastolischer Druck 87,4 ± 15,2 mmHg) trotz
einer Therapie mit 6,6 ± 1,6 blutdrucksenkenden Medikamenten. Zu Beginn lag die Proteinurie bei einem Medianwert von 283,9 mg/g Kreatinin und die Albuminurie bei
47,7 mg/g Kreatinin. Unter der BAT sank der Blutdruck signifikant auf einen Mittelwert von 104,2 ± 22,2 mmHg (systolischer Wert 144,0 ± 32,3 mmHg, diastolischer Wert 77,7 ±
17,1 mmHg) ab, obwohl die Anzahl der blutdrucksenkenden
Medikamente auf 6,1 ± 1,7 reduziert wurde. Die Proteinurie
Abb. 1: Wirkweise der Barorezeptoraktivierungstherapie (BAT).
Der Schrittmacher stimuliert die Barorezeptoren. Diese senden Signale in den
Hirnstamm (schwarze Pfeile). Dadurch wird die Aktivität des Sympathikus reduziert und des Parasympathikus gesteigert (gelbe Pfeile). Es resultiert ein Absenken des Blutdrucks und der Herzfrequenz. (Quelle: CVRx).
reduzierte sich signifikant, im Median um 29 %, die Albuminurie um 21 % (E Abb. 2). Der Abfall der Albuminurie
korrelierte dabei mit dem Abfall des systolischen Blutdrucks. Patienten, die zu Therapiebeginn eine höhergradige
Einschränkung der Nierenfunktion aufwiesen (CKD-Stadien III+IV), profitierten bei der Absenkung der Proteinurie
mehr als Patienten mit einem niedrigeren Stadium (CKDStadien I+II). Bei Patienten der CKD-Stadien I+II zeigte
sich keine Änderung der medianen Proteinurie (-76,7 [Q1 :336,1 – Q3: +104,3] mg/g Kreatinin (p = 0,33)), während es
bei Patienten der CKD-Stadien III+IV zu einer signifikanten
medianen Reduktion der Proteinurie um -178,8 [Q1: -346,5
– Q3: -11,2] mg/g Kreatinin (p < 0,01) gekommen ist. Die
Entgiftungsfunktion (eGFR) blieb bei den BAT-behandelten
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Patienten über den behandelten Zeitraum stabil, wohingegen
ein Vergleichskollektiv, das die Therapie nicht erhalten hatte,
im selben Zeitraum einen signifikanten Abfall der eGFR
zeigte [36]. In der initialen Studie zeigte sich bei der Natriurese eine tendenzielle Abnahme. Bei einem größeren Patientenkollektiv konnte inzwischen nachgewiesen werden, dass
die 24-Stunden-Natriumexkretion im Urin unter einer BAT
signifikant zunimmt (nicht publizierte Daten).
In der Rheos Pivotal Studie [33] wurden 236 Patienten
mit einem systolischen Blutdruck > 135 mmHg in der 24Stunden-Blutdruckmessung trotz einer 3-fach antihypertensiven Therapie (inklusive eines Diuretikums) mit einer BAT
behandelt. Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz
(eGFR < 30 ml/min) wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die mittlere eGFR lag zu Studienbeginn bei 92 ± 20 ml/min
bei einer medianen Albuminurie von 15,9 mg/g Kreatinin
und einem systolischen office RR-Wert von 169 ± 27 mmHg.
Durch die BAT konnte der systolische Blutdruck signifikant
auf 151 ± 31 mmHg abgesenkt werden. Die Proteinurie veränderte sich dabei nicht, wohingegen die eGFR auf 87 ± 22
ml/min signifikant absank. Der Abfall der eGFR korrelierte
mit dem Abfall des Blutdrucks. In der Gruppe mit einer
eGFR < 60 ml/min blieb die eGFR über einen Beobachtungszeitraum von bis zu zwölf Monaten stabil. In die Studie
wurden jedoch nur 18 Patienten mit einer eGFR < 60ml/min
eingeschlossen. Diese hatten einen eGFR-Ausgangswert
von 49 ± 8 ml/min. Differenzierte Daten zum Verlauf der
Proteinurie zeigte diese Studie nicht [33].
0
Veränderung nach 6 Monaten BAT
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-5
Antihyp.
syst. BD
dia. BD
Prot.
Alb.
-0,65±1,3
-10
-15
-20
-21%
-25
-9,7±13,8mmHg
-30
-19%
-35
-40
-45
-17,0±26,2mmHg
-50
Abb. 2: Veränderungen von Blutdruck, eingesetzten Antihypertensiva und
Proteinurie.
Nach sechs Monaten BAT zeigt sich eine Reduktion der eingesetzten Antihypertensiva (Antihyp.), des systolischen (syst.) und diastolischen (dia.) Blutdrucks (BD) sowie die mediane Abnahme von Proteinurie (Prot.) und Albuminurie (Alb.) bei 23 Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und therapierefraktärer Hypertonie.
von 75 SPM (von 25,8±8,8 auf 22,3±8,4%; p=0,02) und die
PWV (von 10,3 ± 2,6 auf 8,6 ± 1,9 m/s; p < 0,01) nach sechs
Monaten Therapie signifikant reduziert [38]. Die Nüchternblutzuckerwerte konnten bei Nicht-Diabetikern durch
die BAT ebenfalls signifikant abgesenkt werden (von 110,5
± 21,1 auf 103,4 ± 24,5 mg/dl; p < 0,01), jedoch ohne weitere
Auswirkungen auf den HbA1c-Wert [39].
Fazit
Beide Studien sind sicherlich durch mehrere Aspekte limitiert. In der aktuellen Studie der Universitätsmedizin Göttingen war die untersuchte Patientenzahl gering, die Studie
war nicht randomisiert und die Beobachtungszeit war mit
sechs Monaten kurz. Die prospektive, randomisierte Rheos
pivotal Studie war auf den Endpunkt Blutdruck ausgelegt
und das eingeschlossene Kollektiv erlaubt nur eine begrenzte Aussage zur nephrologischen Primärprävention. Bei einer
eGFR von > 90 ml/min und einer medianen Albuminurie von
< 20 mg/g Kreatinin zu Studienbeginn ist keine relevante
Aussage zur nephrologischen Sekundärprävention möglich.
Die erhobenen Daten machen jedoch deutlich, dass das größte nephroprotektive Potenzial am ehesten bei Patienten mit
fortgeschrittener Nierenschädigung zu erwarten ist.
Ein hoher zentraler Blutdruck und eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit (PWV) sind unabhängige Risikofaktoren der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. So wurde eine PWV von über 9,6 m/sec als eigenständiger Risikofaktor der Europäischen Hochdruckleitlinien (ESH/ESC)
definiert [4]. Der zentrale Blutdruck korreliert mit dem Ausmaß der Atherosklerose, der Intima-/Media-Dicke oder der
Myokardhypertrophie [37]. In der vorliegenden Studie
konnte bei 25 Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie
gezeigt werden, dass die BAT den zentralen Blutdruck (aortaler Mitteldruck von 109,7 ± 20,5 auf 97,4 ± 18,9 mmHg; p
< 0,01), den Augmentationsindex bei einer Herzfrequenz
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Die BAT ist eine neue, effektive Methode zur Behandlung der therapierefraktären arteriellen Hypertonie. Im Gegensatz zur renalen Denervierung [40] konnte die Effizienz
in einer prospektiven, randomisierten und verblindeten Studie [33, 34] belegt werden. Eine Organoprotektion ist sicherlich noch nicht ausreichend bewiesen. Die bisherigen Untersuchungen scheinen jedoch auf einen vasoprotektiven und
möglicherweise einen nephroprotektiven Effekt hinzuweisen. Wie auch bei anderen Studien zur RAAS-Blockade
scheinen die nephroprotektiven Effekte bei höhergradiger
Proteinurie bzw. fortgeschrittenem CKD-Stadium prononciert zu sein. Vielleicht waren aber auch die Fallzahlen und
Beobachtungszeiträume zu kurz, um Effekte bei geringerem
Nierenschaden zu erkennen. Endgültige Klarheit können jedoch nur prospektive, randomisierte, adäquat verblindete
Studien bringen.
Interessenskonflikt
Beide Autoren erhielten von der Fa. CVRx eine Forschungsunterstützung, MK erhielt Vortragshonorare.
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Klinik für Nephrologie & Rheumatologie
Universitätsmedizin Göttingen
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DR. MANUEL WALLBACH
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