BENZODIAZEPINES

BENZODIAZEPINES
Introduction
Problèmes posés par les barbituriques (assuétude,
dépendance) → développement des BZD, ayant une
plus grande marge sécuritaire
Propriétés : anxiolytiques, anticonvulsivantes et
myorelaxantes
Cause majeure d’intoxication aiguë  largement
prescrites
Intoxication aiguë bénigne, sauf complication chez le
sujet âgé
FORMULE
BENZODIAZEPINES
Alprazolam
Bromazepam
Clorazepate
Chlordiazepoxide
Clonazepam
Clotiazem
Diazepam
Estazolam
Flunitrazepam
Loflazepate
Loprazolam
Lorazepam
Lormetazepam
Medazepam
Nitrazepam
Nordazepam
Oxazepam
Temazepam
Tetrazepam
Triazolam
Apparentées
Zolpidem
Zopiclone
CLASSIFICATION
Anxiolytique : chlordiazepoxide (Librium®),
Clorazepate (Tranxéne®), Diazepam
(Valium®)
• Sédatifs et hypnotiques : nitrazepam
(mogadon®), Triazolam (Halcion®)
Effets secondaires des BZD anxiolytiques
• Myorelaxantes : Valium® et tétrazepam
TOXICOCINETIQUE
Absorption
rapide et complète (voie orale)
Vitesse de résorption → hypnotique
•Distribution
fixation protéique importante (95%)
• forme libre → tissu adipeux
• pénétration cérébrale rapide sauf oxazepam (clonazepam→ 612 min)
• traverse le placenta
• peuvent se retrouver dans le lait maternel
• VD : de l ’ordre de 1L/kg
TOXICOCINETIQUE
Demi-vie d ’élimination
Variable à dose pharmacologique
triazolam :…… 2,7h
lorazépam : …. 12h
diazépam : ….. 60h
nordiazépam : 60h
•
Augmentation de la demi-vie lors des intoxications aiguës
•
Pas de parallélisme entre la demi-vie et la durée des
manifestations toxiques
TOXICOCINETIQUE
Métabolisme
•
•
Hépatique (sauf chlordiazepoxide : estomac)
Pour certaines, production de métabolites actifs
Hydroxylation
DIAZEPAM
TEMAZEPAM
Déméthylation
N-DESMETHYL
DIAZEPAM
Hydroxylation
OXAZEPAM
C
O
N
J
U
G
U
É
s
TOXICOCINETIQUE
Elimination urinaire
•
Forme inchangée : <1%
•
Métabolites : sulfo- et glucuronoconjugués
CLINIQUE DE L’INTOXICATION AIGUE
•
•
•
Benzodiazépines seules, rarement mortelles
Dose toxique :
entre 5mg Triazolam, 100 mg Flunitrazepam et 500 mg Clorazepate
Enfant : 1/100 mg/kg
•
latence : 1-2h →coma calme hypotonique, rarement très profond,
précédé d’une phase pseudo ébrieuse et ataxique
•
grande hypotonie musculaire
•
Pouvant s’accompagner de complications respiratoires, à très forte
concentration, bloc neuromusculaire
•
intense amnésie des faits récents
•
ensemble résolutif en 12h
CLINIQUE DE L’INTOXICATION AIGUE
• SNC :
Les
BDZ
inhibent
la
transmission
présynaptique en stimulant le neurotransmetteur
GABA
CLINIQUE DE L’INTOXICATION AIGUE
•
Benzodiazépines potentialisent
•
les effets dépresseurs du SNC des psychotropes, y compris
l’alcool
•
dépression importante avec les benzodiazépines d ’action
rapide (triazolam, témazépam, flunitrazépam (coma plus
profond)
•
Mécanisme de la dépression respiratoire non clairement
élucidé : Participation périphérique (obstruction VAS) est
probable
 fréquence des pneumopathies d’inhalation
•
hypotension modérée → choc à concentration élevée
CLINIQUE DE L’INTOXICATION AIGUE
•
•
•
•
Personnes âgées
. Coma peu profond, mais prolongé avec intense
myorelaxation
.  complications respiratoires : encombrement
bronchique, broncho-pneumopathie d ’inhalation
 ventilation assistée prolongée avec difficultés de
sevrage
•
•
Enfant
À la phase initiale ou au réveil du coma : agitation,
hallucinations fréquentes (lorazepam : 10%)
•
Flunitrazépam et loflazépate d ’éthyle : Parfois bradycardie
sinusale
•
•
Flunitrazépam et loflazépate, triazolam : pauses respiratoires et
hypotension
TRAITEMENT
•
•
•
Surveillance rapprochée de l’état de conscience
•
•
•
- intubation et ventilation mécanique
- de courte durée, sauf chez les sujets âgés
- ou en cas d ’association avec d ’autres
psychotropes
•
- équilibre hydroélectrolytique
•
Traitement symptomatique avec
- surveiller l’état cardiovasculaire chez le sujet agé
(hypovascularisations cérébrales)
TRAITEMENT
• ¬ Traitement pharmacologique avec le flumazénil (anexate®)
•
  antagoniste spécifique de benzodiazépine  intoxication
non compliquée par les benzodiazépines pures ou
prédominantes
•
(id zolpidem, zolpiclone)
  administration de 0,1 à 0,2 mg (<1 mg)
  CI :
- conditions nécessitant une ventilation assistée
•
. Pneumopathie d’inhalation
•
. Hypothermie sévère,…
•
- intoxications polymédicamenteuses
•
. Proconvulsivants.
TRAITEMENT
•
Au décours de la prise en charge d ’une intoxication aiguë
•
•
 céphalées, insomnie, inversion du rythme du sommeil
syndrome de sevrage aux benzodiazépines
•
 vertiges, spasmes musculaires, hyperacousie,
photophobies,…
•
•
 avec parfois syndrome confusionnel
survenue de convulsions
•
 délai d’apparition variable et dépend de la demi-vie de
la benzodiazépine
•
réintroduire une benzodiazépine
SOUMISSION MEDICAMENTEUSE aux
BENZODIAZEPINES
  effet amnésiant
•
•
 doses modérées → soumission
 retrait d’argent, rédaction de chèques, don d ’objets,
relations sexuelles
•
•
 devant cet état :
- rechercher des signes d’imprégnation par les
benzodiazépines
•
- analyses d’urines ou de sang, cheveux
SOUMISSION MEDICAMENTEUSE aux
BENZODIAZEPINES
•
EXAMEN MEDICAL
•
•
•
•
Rechercher les traitements au cours des 15 derniers jours
•
•
Examen neurologique
- antécédents de crise comitiale focale ou générale
•
EEG, rythmes rapides évocateurs
•
-Prélèvement de sang et d ’urines (conservatoire)
•
•
Violences sexuelles et examens complémentaires
→ Triazolam, flunitrazépam
Rechercher les signes d’imprégnation :
- somnolence, hypotonie, diminution des réflexes
RECHERCHE ET DOSAGE
•
RECHERCHE
• Spectre UV
•
•
Extraction éthérée pH 6,7
Ajout HCl 2N 2 maxima d’absorption diazepam : 240 et 285 nm
• Colorimétrie
•
•
•
Hydrolyse par HCl
BZD → amino 2 Chloro 5 benzophénone
Extraction organique, diazotation et réaction avec le
chlorydrate de naphtyl éthyléne diamine → rose-violet
RECHERCHE ET DOSAGE
•
RECHERCHE
•
•
•
CCM : révélation par iodoplatinate
•
HPLC-MS
GC-MS
• Tests immunologiques (anti diazepam ou oxazepam)
•
•
Spécificité
Réactions croisées
RECHERCHE ET DOSAGE
• DOSAGE
•
UV (gamme d’étalonnage)
•
•
Colorimétrie
Benzophénone 550 nm
•
•
GC
HPLC
•
•
•
Rarement utile sauf
Clonazepam : 30 - 60 ng/mL
Diazepam : 200 – 500 ng/mL
DERIVES IMIDAZOPYRIDINE ET
CYCLOPYRROLONE
ZOLPIDEM et ZOPICLONE
•
activité hypnotique
•
effet myorelaxant et anticonvulsivant à doses très élevées
DERIVES IMIDAZOPYRIDINE ET
CYCLOPYRROLONE
TOXICOCINETIQUE
•
•
•
•
•
•
Zolpidem
- absorption rapide
- fixation protéique importante 92%
- demi-vie d’élimination courte (2,4h)
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
• Zopiclone
•
•
•
•
•
- absorption rapide
- fixation protéique 45%
- demi-vie d ’élimination (5h)
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
DERIVES IMIDAZOPYRIDINE ET
CYCLOPYRROLONE
CLINIQUE DE L’ INTOXICATION AIGUE
•
•
•
≡ Benzodiazépines
- troubles de la conscience, coma, calme,
hypotonique, hyporéflexique
- troubles du rythme (bradycardie sinusale, CAV) et
d’hémolyse aiguë avec le zopiclone
TRAITEMENT
≡ Benzodiazépines
- flumazénil en absence de complications ou de prise
Associée de médicaments convulsivants