פוספוליפזה A2 הקשורה לליפופרוטאין )

‫סקירות‬
‫הרפואה • כרך ‪ • 150‬חוב' ‪ • 2‬פברואר ‪2011‬‬
‫פוספוליפזה ‪ A2‬הקשורה לליפופרוטאין )‪(Lp-PLA2‬‬
‫ארדון רובינשטיין‬
‫אלנה יצחקוב‬
‫תקציר‪:‬‬
‫הורדת רמה גבוהה של כולסטרול‪ ,‬בעיקר כולסטרול בעל צפיפות גבוהה (‪ )LDL-C‬בחולים‬
‫עם מחלת לב כלילית‪ ,‬הוא היעד העיקרי במסגרת הניסיון להפחית את השיעור של‬
‫מחלת לב איסכמית‪.‬‬
‫הורדת רמת כולסטרול ‪ LDL‬במחקרים אפידמיולוגיים הפחיתה ב־‪ 50%‬את שיעור מחלת‬
‫הלב האיסכמית‪ .‬על מנת לזהות פרטים עם גורמי סיכון ייחודיים יותר‪ ,‬יש לאתר תבחינים‬
‫חדשים‪ .‬פוספוליפזה ‪ A2‬הקשורה לליפופרוטאין הנישא בדם )‪ ,(Lp-PLA2‬קשורה ל־‪LDL‬‬
‫ב־‪ 80%‬ול־‪ HDL‬ב־‪ ;20%‬זהו סמן דלקת סגולי המצוי במונוציטים ובמאקרופגים‪ ,‬אשר נותן‬
‫מידע על מידת הדלקת ברובד הטרשת ועל יציבותו‪.‬‬
‫‪ Lp-PLA2‬מבצעת הידרוליזה של פוספוליפידים מחומצנים‪ ,‬ואז נוצר ליזופוספטידילכולין‬
‫אשר משפעל דלקת ברובד הטרשת‪.‬‬
‫בעשרים־וחמישה מחקרים אפידימיולוגיים הודגם קשר ישיר בין רמת הפוספוליפזה ‪A2‬‬
‫הקשורה לליפופרוטאין‪ ,‬המהווה סמן סגולי לשכיחות מחלת לב‪ ,‬לבין אי יציבות רובד‬
‫הטרשת‪.‬‬
‫במטה־אנליזה של ‪ 20,000‬חולים‪ ,‬נמצא קשר סיכוני גבוה בין רמת ה־ ‪ Lp-PLA2‬לבין‬
‫כסמן מנבא לאירוע מוח‬
‫היארעות מחלת לב‪ ,Lp-PLA2 .‬בניגוד לרמת ‪ ,LDL‬נמצאה גם ִ‬
‫איסכמי ראשוני ושניוני‪.‬‬
‫במחקרים שנערכו ב־‪ - Drapalib‬תרופה מעכבת של אנזים ‪ ,Lp-PLA2‬נמצא כי לאחר שנה‬
‫של טיפול בתרופה‪ ,‬מנעה זו גדילה של הליבה הנמקית ברובד הטרשת והפחיתה את‬
‫הדלקת ברובד‪.‬‬
‫חולים בסיכון בינוני למחלת לב איסכמית וחולים בסיכון גבוה‪ ,‬שנמדדה בהם רמה גבוהה‬
‫של ‪ ,Lp-PLA2‬יש לקדם בדרגת הסיכון ולטפל בהתאם‪.‬‬
‫מילות מפתח‪:‬‬
‫פוספוליפזה ‪ A2‬הקשורה לליפופרוטאין; דלקת‪ ,‬רובד טרשתי; מחלת לב כלילית‪.‬‬
‫‪.Lipoprotein associated phospholipase A2 (Lp-PLA2); Inflammatory; Atherosclerotic Plaque; Coronary heart disease‬‬
‫‪:KEY WORDS‬‬
‫הקדמה‬
‫‪136‬‬
‫טרשת עורקים היא מחלה שכיחה אשר גורמת לתמותה של כ–‪50%‬‬
‫במדינות המערב‪ .‬גורמי הסיכון הקלאסיים מנבאים רק כ–‪50%‬‬
‫מהאירועים הצפויים [‪ .]1‬בסקר שהוכללו בו כ–‪ 88,000‬חולים במחלת‬
‫לב איסכמית‪ ,‬נמצא כי ב–‪ 62.4%‬היה עד גורם סיכון אחד בלבד מגורמי‬
‫הסיכון הקלאסיים (יתר לחץ דם‪ ,‬היפרכולסטרולמיה‪ ,‬עישון‪ ,‬סוכרת)‬
‫[‪ .]2‬לכן‪ ,‬חשוב שיהיה מכשיר נוסף ואפקטיבי שיגביר את הניבוי‬
‫למחלת לב‪ ,‬אשר יאפשר לנבא מתי רובד הטרשת עשוי להיקרע‬
‫בהיצרות טרשתית קיימת‪.‬‬
‫‪ Lp-PLA2‬היא סמן סגולי לדלקת בטרשת‪ ,‬אשר ממלאת תפקיד‬
‫חשוב בקריעת רובד הטרשת‪ .‬לכן‪ ,‬ככל שמדידת רמתה בנסיוב גבוהה‬
‫יותר‪ ,‬כך היא מבטאת ביתר שאת את הדלקת בטרשת‪ ,‬ומהווה גורם‬
‫מנבא לקריעת רובד הטרשת‪ ,‬לאירוע קרדיווסקולרי ואף למוות [‪.]4,3‬‬
‫הרובד אשר גורם להיצרות הנהור ( ‪ )Lumen‬בעורק הכלילי‬
‫וגורם לתעוקת בית החזה‪ ,‬הוא הרובד עם ליבה דלת שומן‪ ,‬ודופן‬
‫עבה ולייפתי‪ ,‬אשר אינו גורם להופעת אוטם בשריר הלב‪ .‬אוטם‬
‫שריר הלב נגרם מרובד שמביא להיצרות מתונה בעורק הכלילי‪ ,‬אך‬
‫עשיר בשומן‪ ,‬עם דופן דק ודלקתיות מרובה‪ .‬קריעת הדופן של רובד‬
‫הטרשת גורמת להופעת הקריש ולאוטם שריר הלב‪.‬‬
‫פלך וחב' [‪ ]5‬הראו‪ ,‬שמרבית האוטמים נגרמים מרובד המביא‬
‫להיצרות של פחות מ–‪ 50%‬בנהור‪ ,‬וכי רק ‪ 16%‬מהאוטמים נגרמים‬
‫מרובד הגורם להיצרות של יותר מ–‪.70%‬‬
‫מכון מטבולי‪ ,‬מרכז רפואי סוראסקי‪ ,‬תל אביב‬
‫שבעים אחוזים מהמיתות החטופות ( ‪ )Sudden death‬נזקפו‬
‫לקרע ברובד הטרשת ונמצאו באסוציאציה עם רמת ‪Lp - PLA 2‬‬
‫בדמם [‪ .]6,5‬אין לנו כיום אפשרות דימותית לנבא איזה רובד דק‬
‫דופן עלול להיקרע בעתיד ולגרום לאוטם שריר הלב או למוות‪.‬‬
‫‪ Kolodgie‬וחב' [‪ ]7‬מצאו רמות גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬בליבת הנמק‬
‫של הרובד הקרוע‪ ,‬בשוליו ובמאקרופגים המצויים בו‪ ,‬והרבה פחות‬
‫ברובד היציב‪ .‬ממצאים אלה הביאו להשערה‪ ,‬ש–‪ Lp-PLA2‬ממלאת‬
‫תפקיד באי היציבות של הרובד דק הדופן [‪ .]7‬ה–‪ Lp-PLA2‬נוצרת‬
‫במונוציטים ההופכים למאקרופגים‪ ,‬ובתאי קצף כאשר הם חודרים‬
‫את האינטימה‪.‬‬
‫האנזים נודד בנסיוב על חלקיקי ה–‪ LDL‬ותפקידו לבצע הידרוליזה‬
‫של פוספוליפיד מחומצן; תוצרי הפירוק הם חומצות שומן מחומצנות‬
‫וליזופוספטידיל כולין‪ ,‬המשפעלים את תהליכי דלקת בדופן כלי הדם‬
‫באזור רובד הטרשת‪ .‬לכן‪ ,‬רמות ‪ Lp-PLA2‬בדם מהוות מכשיר בלתי‬
‫חודרני למדידת יציבות רובד הטרשת (תרשים ‪.)1‬‬
‫פוספוליפזה ‪ A2‬הקשורה‬
‫לליפופרוטאין )‪(Lp-PLA2‬‬
‫‪ Lp-PLA2‬היא אנזים אחד ממשפחה גדולה של אנזימים הקרויה‬
‫פוספוליפזה ‪ .]8[ A2‬אנזים זה נע בזרם הדם‪ ,‬כאשר ‪ 80%‬ממנו‬
‫קשורים לחלקיק של ‪ LDL-C‬ו–‪ 20%‬קשורים ל–‪ .HDL-C‬פעילות‬
‫האנזים מוגברת כאשר הוא קשור ל–‪ LDL‬קטן וצפוף‪.‬‬
‫סקירות‬
‫הרפואה • כרך ‪ • 150‬חוב' ‪ • 2‬פברואר ‪2011‬‬
‫תרשים ‪:1‬‬
‫הקשר בין פק"ל התהליך הטרשתי והדלקת הנלווית אליו‬
‫פק"ל‬
‫ליבה נקרוטית‬
‫עשירה בשומן ‪+‬‬
‫קליפה דקה‬
‫‪Thin Fibrous CUP‬‬
‫תאי קצף‬
‫הגברת ביטוי הדלקת ‪Cytokins‬‬
‫מקרופאגים ‪ WBC‬צימות מולקולות‬
‫(‪)Adhesion Molecules‬‬
‫תוצרי פירוק‬
‫‪Lyso-PC‬‬
‫‪+‬‬
‫‪OX FA‬‬
‫‪ LDL‬מחומצן‬
‫‪ LDL‬חודר את‬
‫הפנימונת (האינטימה)‬
‫‪LDL = Low Density Lipoprotein‬‬
‫‪Lyso-PC = Lyso Phospatidil Cholin‬‬
‫‪OxFA = Oxidized Fatty Acids‬‬
‫העובדה שהוא מתבטא בשולי הרובד הופך את האנזים לסמן‬
‫ייחודי לנוכחות טרשת עורקים‪.‬‬
‫הוא נמצא כבר בשלב הראשוני של הטרשת‪ .‬רמתו של ‪Lp-PLA2‬‬
‫בדם אינה עולה בעקבות מחלת מפרקים‪ ,‬אוסטאוארתריטיס‪ ,‬דלקת‬
‫מפרקים שגרונתית‪ ,‬ברונכיטיס כרונית וסינוסיטיס‪ ,‬בניגוד ל–‪,CRP‬‬
‫שרמתו עולה בנוכחות מחלות אלו‪ .‬בחולי זאבת (לופוס) לא נמצאה‬
‫רמה גבוהה של ‪ ,Lp-PLA2‬אלא אם כן הייתה מחלה כלילית נלווית‬
‫[‪ .]9‬רמות ‪ Lp-PLA2‬אינן עולות בעקבות מחלת הסוכרת‪ ,‬התסמונת‬
‫המטבולית ותנגודת לאינסולין [‪ .]11,10‬במחקר ‪ ]12[ BRUNEK‬נערך‬
‫מעקב אחר ‪ 765‬אנשים; לאורך הזמן נמצא‪ ,‬כי רמת )‪ Lp(a‬גבוהה‬
‫המלווה ברמות גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬העלתה פי ‪ 4‬את הסיכון לפתח‬
‫אירוע קרדיווסקולרי‪ .‬נמצא‪ ,‬כי רמה גבוהה של ‪ Lp-PLA2‬פוגעת‬
‫בתפקוד האנדותל של העורק הכלילי‪ ,‬כפי שהוכח באמצעות הזרקת‬
‫אצטיל כולין [‪.]14,13‬‬
‫בעשרים וחמש עבודות אפידמיולוגיות הודגם‪ ,‬כי רמה גבוהה של‬
‫‪ Lp-PLA2‬מנבאת אירוע כלילי‪ ,‬ביניהן העבודות ‪ ]15[ WHS‬ו–‪ARIC‬‬
‫[‪ .]16‬במחקר ‪ ,WOSCOP‬נמצא כי ‪ Lp-PLA2‬מהווה מנבא עצמאי‬
‫לאירוע לב [‪ .]17‬בנוסף נמצא כי הוא מנבא אירוע מוח איסכמי‪ ,‬בניגוד‬
‫לרמת ‪ .]19,18[ LDL‬במחקר בנושא מניעה ראשונית ומשנית‪ ,‬נמצא‬
‫שרמות הגבוהות מ–‪ 225‬נאנוג'‪/‬מ"ג היו באסוציאציה עם תמותת יתר‬
‫ואירועים קרדיווסקולריים‪ .‬ידוע ששינוי בסגנון חיים‪ ,‬הורדת לחץ דם‬
‫וטיפול בהיפרליפידמיה‪ ,‬מפחיתים את הדלקת בטרשת‪ ,‬מגבירים‬
‫את יציבות רובד הטרשת‪ ,‬ומפחיתים בהתאם את רמת ה–‪Lp-PLA2‬‬
‫הנמדדת [‪ .]20‬נמצא שסטטינים הניתנים להורדת כולסטרול מפחיתים‬
‫את הסיכון למחלות קרדיווסקולריות [‪ ]23-21‬ואת רמת ה–‪Lp-PLA2‬‬
‫בנסיוב‪ .‬נראה שהמנגנון הפליאוטרופי של הסטטינים הוא בייצוב‬
‫רובד הטרשת על ידי הפחתת התהליך הדלקתי‪ .‬תוספת של ניאצין‬
‫[‪ ,]24‬חומצת ‪ ]25[ W-3‬ופנופיברט הפחיתו את רמת ה–‪Lp-PLA2‬‬
‫בנוסף להפחתה המושגת בעקבות הטיפול בסטטינים‪ .‬במחקר נוסף‬
‫הודגמה הפחתה ברמת ‪ Lp-PLA2‬בהשפעת אזיטימיב [‪.]26‬‬
‫בעבודות היסטופתולוגיות הודגם ריכוז יתר של ‪ Lp-PLA2‬בשולי‬
‫הרובד הפגיע במקום הקריעה הצפוי של הרובד‪ .‬תוצרי פירוק האנזים‬
‫גורמים לתחילת שרשרת האירועים של הדלקת בטרשת‪ .‬ייתכן שה–‬
‫‪ Lp-PLA2‬אינו רק סמן‪ ,‬אלא גם גורם סיכון המביא בסופו של דבר‬
‫לקריעת רובד הטרשת‪ .‬נדרשים מחקרים פרוספקטיביים על מנת‬
‫לוודא האם עצירה של ‪ Lp-PLA2‬מפחיתה תמותה כלילית מטרשת‪.‬‬
‫ה–‪ Lp-PLA2‬מהווה מדד נוסף לדלקת בטרשת בחולים עם סיכון‬
‫קרדיווסקולרי בינוני וגבוה‪ .‬כאמור‪ Lp-PLA2 ,‬נעה בזרם הדם עם‬
‫‪ )80%( LDL‬ועם ‪ .)20%( HDL‬היא נוצרת במאקרופגים‪ ,‬בתאי קצף‬
‫וברובד הטרשת מתחת לאינטימה‪ ,‬ולכן היא סגולית יותר לטרשת‬
‫מסַמנים אחרים‪ .‬מניעה של פעולת האנזים בחיות ניסוי האטה את‬
‫התפתחות הטרשת‪ ,‬ולכן ייתכן ש–‪ Lp-PLA2‬אינה רק סמן‪ ,‬אלא‬
‫גורם מאיץ של טרשת‪.‬‬
‫במחקרים אפידמיולוגיים שנערכו בנושא מניעה ראשונית‬
‫ושניונית‪ ,‬הסתייעו החוקרים ב–‪ Lp-PLA2‬כסמן לטרשת פעילה‪.‬‬
‫במטה–אנליזה של גזרה וחב' [‪ ,]4‬דיווחו המחברים על ‪ 14‬מחקרים‬
‫שהוכללו בהם יותר מ–‪ 20,000‬חולים‪ ,‬ובדקו את השפעת ה–‪Lp-PLA2‬‬
‫כגורם סיכון קרדיווסקולרי‪ .‬במחקרים אלו ואחרים נמצא קשר ישיר‬
‫בין רמת ‪ Lp-PLA2‬לבין הסיכון לפתח אירוע קרדיווסקולרי ‪ -‬גם‬
‫לאחר התאמה של גורמי הסיכון הקלאסיים‪ .‬נמצא כי רמה גבוהה של‬
‫‪ Lp-PLA2‬הכפילה את הצפי לאירועים קרדיווסקולריים (תרשים ‪.)2‬‬
‫היא נמצאה כמדד עצמאי ללא קשר לרמות ‪ ,HS-CRP‬ולכן נבחרה על‬
‫ידי ‪ ]28[ CDC ,]27[ AHA‬ו–‪NCEPIII‬‬
‫ˆ ˆפוספוליפזה ‪ A2‬הקשורה‬
‫[‪ ]29‬כמנבאת מחלה באנשים עם‬
‫לליפופרוטאין (‪)Lp-PLA2‬‬
‫רמת סיכון בינונית וגבוהה‪ .‬רמת‬
‫מהווה סמן ייחודי לדלקת‬
‫‪ Lp-PLA2‬נמצאה חשובה במיוחד‬
‫בטרשת העורקים‪ .‬ככול‬
‫באנשים עם תסמונת קרדיו–‬
‫שרמתה גבוהה‪ ,‬כך מוגברות‬
‫מטבולית ‪ -‬השמנה‪ ,‬דיסליפידמיה‪,‬‬
‫עוצמת הדלקת בטרשת ונטייתו‬
‫דיסגליקמיה ויתר לחץ דם‪ .‬כאשר‬
‫של רובד הטרשת להיקרע‪.‬‬
‫ערכה נמצא גבוה באנשים אלו‪ ,‬הם‬
‫עברו מרמת סיכון גבוהה לגבוהה‬
‫ˆ ˆ‪ Lp-PLA2‬מגבירה את הניבוי‬
‫מאוד‪ ,‬ולכן היה עליהם להפחית את‬
‫לאירוע לב וגם (בניגוד ל–‪)LDL-C‬‬
‫רמת ה–‪ LDL-C‬ל–‪ 70‬מ"ג‪/‬ד"ל לכל‬
‫את הניבוי לאירוע מוח איסכמי‪.‬‬
‫הפחות‪.‬‬
‫שלאחר‬
‫‪,‬‬
‫‪HS‬‬
‫‬‫‪CRP‬‬
‫ל–‬
‫בניגוד‬
‫ˆ ˆאם רמת ‪ Lp-PLA2‬גבוהה בחולים‬
‫שהוא עובר התאמה לגורמי הסיכון‬
‫עם סיכון קרדיווסקולרי בינוני‪,‬‬
‫הקלאסיים‪ ,‬פוחת משמעותית‬
‫יש להתייחס אליהם כאילו הם‬
‫חוזק הניבוי שלו‪ ,‬הרי ש–‪Lp-PLA2‬‬
‫נמצאים בסיכון גבוה‪ ,‬ולחולים‬
‫מאפשרת לסנן אוכלוסייה עם‬
‫בסיכון גבוה יש להתייחס כאילו‬
‫רמת סיכון גבוהה מתוקף היותה‬
‫הם מצויים בסיכון גבוה מאוד‪.‬‬
‫סמן סגולי לדלקת בכלי הדם‪ .‬רמות‬
‫נמוכות ‪ Lp-PLA2‬מגבירות את הביטחון שאין צורך בהקצנה בטיפול‪,‬‬
‫שכן פרוגנוזה של חולים אלו טובה‪ Lp-PLA2 .‬ברמות גבוהות מנבאת‬
‫רובד הנוטה להיקרע‪ .‬אולם כאשר הרמות של ‪ Lp-PLA2‬יציבות‪ ,‬נראה‬
‫שהרובד יציב‪.‬‬
‫במחקרים אפידמיולוגיים‪ ,‬רמות ‪ LDL‬כולסטרול לא היוו מנבא טוב‬
‫להתפתחות אירוע מוח [‪ .]30‬לעומת זאת‪ ,‬נמצא קשר ישיר בין רמות‬
‫‪ Lp-PLA2‬לבין התפתחות אירוע מוח איסכמי [‪ .]32,31‬רמה גבוהה‬
‫של ‪ Lp-PLA2‬מכפילה את הסיכון לאירוע מוח ‪ -‬הן ראשוני [‪ ]33‬והן‬
‫נשנה [‪ ,]34‬מהווה סמן לרופא לתת טיפול אינטנסיבי למניעת אירוע‬
‫מוח נשנה‪ ,‬ואמינה בשיעור הגבוה פי שניים מרמות ‪ HS-CRP‬לניבוי‬
‫אירוע מוח (תרשים ‪.)3‬‬
‫‪137‬‬
‫סקירות‬
‫הרפואה • כרך ‪ • 150‬חוב' ‪ • 2‬פברואר ‪2011‬‬
‫תרשים ‪:2‬‬
‫מחקר ‪ Mayo‬למחלת לב‪ 504 :‬חולים עם הוכחה באנגיוגרפיה לטרשת עורקים‬
‫‪5‬‬
‫‪4‬‬
‫‪2‬‬
‫מידת סיכון לאירוע לב‬
‫‪3‬‬
‫‪1‬‬
‫‪2.3‬‬
‫‪1.7‬‬
‫‪1.0‬‬
‫‪<266‬‬
‫‪266-200‬‬
‫רמת פק"ל (‪)ng/ml‬‬
‫‪>200‬‬
‫‪0‬‬
‫תרשים ‪:3‬‬
‫מחקר ‪ :Aric‬מידת הסיכון לאירוע מוח איסכמי ביחס לרמות פק"ל בכל רמה של‬
‫לחץ דם‬
‫‪9‬‬
‫‪8‬‬
‫‪6‬‬
‫‪5‬‬
‫‪4‬‬
‫‪3‬‬
‫מידת סיכון לאירוע מוח‬
‫רמה גבוהה של פק"ל‬
‫רמה נמוכה של פק"ל‬
‫‪7‬‬
‫‪2‬‬
‫‪6.8‬‬
‫‪3.5‬‬
‫‪<130‬‬
‫‪2.1 3.5‬‬
‫‪113-130‬‬
‫לחץ דם (ממ"כ)‬
‫‪1.0 2.3‬‬
‫‪>113‬‬
‫‪1‬‬
‫‪0‬‬
‫אנשים עם לחץ דם נורמלי אך עם עלייה ברמת פק"ל סיכוייהם לאוטם מוח מוכפלים‪.‬‬
‫כאשר לחץ הדם מוגבר ורמת פק"ל גבוהה הסיכון לאירוע מוח גבוה כמעט פי ‪.7‬‬
‫במחקר ‪ ,BRUNEK‬שנערך בו מעקב ארוך טווח אחר ‪ 765‬אנשים‪,‬‬
‫נמצא שאם רמת ‪ Lp-PLA2‬גבוהה מלווה ברמת )‪ - LP(a‬שאף היא‬
‫גבוהה‪ ,‬הסיכון לפתח אירוע וסקולרי חד גבוה פי ‪ 3‬מאשר בנבדקים‬
‫עם רמות תקינות של סמנים אלו‪.‬‬
‫חשיבות קלינית של קביעת‬
‫‪138‬‬
‫‪Lp-PLA2‬‬
‫‪ Lp-PLA2‬נמצאה כסמן סגולי למדידת דלקת בטרשת עורקים‬
‫וגורם עצמאי לניבוי המחלה‪ ,‬בנוסף לגורמי הסיכון הקלאסיים‪.‬‬
‫רמות גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬מכפילות את הסיכון לאירועים‬
‫קרדיווסקולריים ראשונים ושניוניים‪ .‬כששני גורמי הדלקת‬
‫‪ Lp-PLA2‬ו–‪ HS-CRP‬נמצאים ברמות גבוהות‪ ,‬אזי הם מגבירים את‬
‫הניבוי מסיכון גבוה לאירוע קרדיווסקולרי לסיכון גבוה מאוד‪.‬‬
‫רמות גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬מצויות ברובד דלקתי הנוטה לקריעה‪,‬‬
‫אשר ככל הנראה משתחרר בכמות גבוהה משולי הרובד הנוטה‬
‫להיקרע‪ .‬לאחרונה‪ ,‬נמצא גם קשר בין רמתו לנפח האטרומה‪ ,‬הנמדד‬
‫באמצעות סקירת על שמע (‪ )US‬תלת ממדית‪.‬‬
‫במחקרים אפידמיולוגיים פרוספקטיביים הודגמה קשר בין רמות‬
‫גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬לבין אירוע לב ושטף דם במוח‪ .‬בשנים‪-‬עשר‬
‫מתוך ‪ 13‬מחקרים שנחקר בהם סיכון שניוני הודגמה משמעות‬
‫סטטיסטית לאירוע לב נשנה‪ ,‬וב–‪ 6‬הודגמה משמעות סטטיסטית‬
‫לאירוע מוח איסכמי‪ .‬בשנים־עשר מתוך ‪ 12‬מחקרים הודגם הקשר‬
‫בין רמות גבוהות של ‪ Lp-PLA2‬לבין אירועים קרדיווסקולריים‪.‬‬
‫‪ Lp - PLA 2‬מהווה כיום סמן לסיכון‪ ,‬ומדידה חד פעמית של‬
‫רמתה טובה דייה לקבלת מידע מהימן‪ .‬ייתכן שבעתיד היא תהווה‬
‫גורם סיכון ולא רק סמן‪ ,‬אך נדרשות עבודות נוספות כדי לקבוע‬
‫את היותה גורם סיכון‪ .‬ההמלצות שעולות היום מהידע שהצטבר‬
‫עד כה הן‪ ,‬שיש למדוד ‪ Lp-PLA2‬בחולים עם סיכון בינוני לפתח‬
‫אירוע לב‪ :‬דהיינו עם קיום שני גורמי סיכון לפתח אירוע לב‪ ,‬או לפי‬
‫פרמינגהם סיכון של פחות מ–‪ 20%‬ללקות באירוע לב במהלך עשר‬
‫השנים הבאות‪ ,‬ואם רמת ה–‪ Lp-PLA2‬גבוהה‪ ,‬יש להעלות את דרגת‬
‫הסיכון ולהפחית את רמת ה–‪ LDL-C‬לא ל–‪ ,130‬אלא ל–‪ 100‬מ"ג‪/‬‬
‫ד"ל‪ .‬חולים המצויים בסיכון גבוה לעבור אירוע קרדיווסקולרי הם‬
‫אלו שעברו כבר אירוע לב‪ ,‬או כאלו עם סיכון אקוויוולנטי לאירוע‬
‫קרדיווסקולרי‪ ,‬או לפי פרמינגהם עם סיכון של יותר מ–‪ 20%‬בעשור‬
‫הקרוב‪ .‬אם רמת ה–‪ Lp-PLA2‬גבוהה‪ ,‬יש להפחית בקרב חולים אלו‬
‫את רמות ה–‪ LDL-C‬ל– ‪ 70‬מ"ג‪/‬ד"ל ולא ל–‪ 100‬מ"ג‪/‬ד"ל‪.‬‬
‫‪ Lp-PLA2‬אינה מומלצת כמדידה שגרתית באוכלוסייה עם סיכון‬
‫נמוך לאירוע קרדיווסקולרי‪ .‬במחשבה שה–‪ Lp-PLA2‬אינה רק סמן‪,‬‬
‫אלא גם גורם סיכון מתוקף היותה מאיצת דלקת בתהליך הטרשת‪,‬‬
‫נעשה ניסוי תרופתי ב– ‪ - Drapali‬תרופה המעכבת את האנזים;‬
‫נמצא‪ ,‬כי לאחר שנת טיפול נצפתה הקטנה של החלק הנמקי‬
‫ברובדים הטרשתיים ]‪.[35‬‬
‫לסיכום‬
‫‪ Lp-PLA2‬פעילה מהווה סמן קרדיווסקולרי סגולי לדלקת ברובד‬
‫הטרשת‪ ,‬והיא ממלאת תפקיד בהאצת התהליך הדלקתי בטרשת‪.‬‬
‫ה–‪ Lp-PLA2‬מופרשת ממקרופאגים ומתאי קצף המצויים בשולי‬
‫הרובד‪ ,‬ומעידה על פעילות דלקת בטרשת‪ .‬לכן‪ ,‬היא מהווה סמן‬
‫מבשר לקריעת רובד הטרשת‪ .‬ה–‪ Lp-PLA2‬נישאת בדם בעיקר על‬
‫חלקיקי ‪.LDL‬‬
‫במחקרים אפידמיולוגיים רבים הודגם הקשר בין רמת‪Lp-PLA2‬‬
‫לבין אירועי לב ואירועי מוח איסכמיים‪ .‬הוחלט שאם רמתה‬
‫גבוהה‪ ,‬יש להגדיר חולה בטרשת עם סיכון בינוני כחולה בסיכון‬
‫גבוהה‪ ,‬וחולה בסיכון גבוה לחולה בסיכון גבוה מאוד‪ .‬בהתאם‬
‫לכך‪ ,‬יש להתייחס למידת אגרסיביות הטיפול המונע בהפחתת‬
‫רמות הכולסטרול‪ .‬מכל האמור לעיל‪ ,‬עולה שיש חשיבות ראשונה‬
‫במעלה לבצע בדיקת ‪ Lp-PLA2‬בחולים עם סיכון מוגבר לאירועים‬
‫קרדיווסקולריים‪.‬‬
‫•‬
‫מחבר מכותב‪ :‬ארדון רובינשטיין‬
‫מכון מטבולי‪ ,‬מרכז רפואי סוראסקי‪ ,‬תל אביב‬
‫טלפון‪03-6973415 :‬‬
‫פקס‪03-6974494 :‬‬
‫דוא"ל‪ardon@tasmc.health.gov.il :‬‬
‫סקירות‬
2011 ‫ • פברואר‬2 '‫ • חוב‬150 ‫הרפואה • כרך‬
‫ביבליוגרפיה‬
1. NCEP Expert Panel on
Detection Evaluation
and Treatment of high
Blood Cholesterol in
Adults. Circulation,
2002;106:3413-3421.
2. Khot UM, Khot NB, Bajzer
CT & al, Prevalence of
conventional risk factors
in patients with coronary
heart disease. JAMA,
2003;290:898-904.
3. May HT, Hovne BD,
Anderson & al, Lipoprotein
associated phosphlipase A2
independently predict the
angiographic diagnosis of
coronary artery disease and
coronary death. Am Heart
J, 2006;152:997-1003.
4. Garza CA, Montori
VM, McConnell JP & al,
Association between
lipoprotein associated
phospholipase A2 and
cardiovascular disease: a
systematic review. Mayo
Clin Proc, 2007;82:159-165.
5. Falk E, Shah PK & Fuster
V, Coronary plaque
disruption. Circulation,
1995;92:657-671.
6. Gerber Y, McConnell JP,
Jattas & al, Lipoprotein
Associated Phospholipase
A2 and Prognosis of her
Myocardial Infarction in
the Community. ATVB,
2006;26:2517-2522.
7. Kolodgie FD, Burke
AP, Skorija KS & al,
Lipoprotein-associated
phospholipase A2 protein
expression in the natural
progression of human
coronary atherosclerosis.
Arterioscler Thromd Vasc
Biol, 2006;26:2523-2529.
8. John E, Burke & Edward
A, Dennis, Phospholipase
A2 structure/function,
mechanism and signaling;
Journal of Lipid Research
April Supplement, 2009
139
9. Cederholm A, Svenungsson
E, Stengel D & al,
Platelet-activating factor
acetylhdrolase and other
novel risk and protective
factors for cardiovascular
disease in systemic lupus
erythematosus. Arthritis
Rheum, 2004;50:2869-2876.
10.McLaughlin TM, Abbasi F,
Wolfert R & al, Lipoprotein
associated phospholipase
A2 is not increased in
association with insulin
resistance. Arterioscler
Thromd Vasc Biol,
2004;24:E-67.
11.Bogaty P, Brophy Jm,
Boyer L & al, Fluctuating
inflammatory markers
in patients with stable
ischemic heart disease.
Arch intern med,
2005;165:221-226.
12.Kiechl S, Willeit J, Mayr
M & al, Oxidized
phospholipids,
lipoprotein(a), lipoprotein
associated phospholipase
A2 activity, and 10 year
cardiovascular outcomes:
prospective results
from the Bruneck study.
Arterioscler Thromd Vasc
Boil, 2007;27:188-1795.
13.Yang Eh, Mcconnell
J.P, Lennon R J & al,
Lipoprotein Associated
Phospholipase A2 Is An
Independent Marker For
Coronary Endothelial
Dysfunction In Humans.
Arterioscler Thromb Vasc
Boil, 2006;26:106-111.
14.Lavi S, Mcconnell J.P,
Rihal Cs & al, Local
Production Of Lipoprotein
Associated Phospholipase
A2 And Lysophosphatidy
Ichline In The Coronary
Circulation: Association
With Early Coronary
Atherosclerosis And
Endothelial Dysfunction
Un Humans. Circulation,
2007;115:2715-1721.
15.Blake GJ, Dada N, Fox JC &
al, Prospective evaluation
of lipoprotein-associated
phospholipase A2 levels
and the risk of future
cardiovascular events
in women. J Am Coll
Cardiol,2001;38:
1302-1306.
16.Ballantyne C, Hoogeveen
RC, Bang H & al,
Lipoprotein-associated
phospholipase A2, highsensitivity C-reactive
protein, and risk for
incident heart disease
in middle-aged men
and women in the
Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC)
study. Circulation,
2004;109:837-842.
17. Packard CJ, O‘Reilly DSJ,
Caslake MJ & al, Lipoproteinassociated phospholipase A2
as an independent predictor
of coronary heart disease.
N Engl J Med, 2000;
343:1148-1155.
18.Oei H-HS, van der Meer
IM, Hofman A & al,
Lipoprotein-associated
phospholipase A2 activity
is associated with risk of
coronary heart disease
and ischaemic stroke:
the Rotterdam Study.
Circulation, 2005;
111:570-575.
19.Ballantyne CM,
Hoogeveen RC, Bang
H & al, Lipoproteinassociated phospholipase
A2, high-sensitivity
C-reactive protein, and
risk for incident ischemic
stroke in middle-aged
men and women in the
Atherosclerosis Risk in
Communities (ARIC)
study. Arch Intern Med,
2005;165:2479-2484.
20.Mockel M, Muller R, Vollert
JO & al, Lipoproteinassociated phospholipase
A2 for early risk
stratification in patients
with suspected acute
coronary syndrome: a
multi-marker approach: the
North Wuerttemberg and
Berlin Infarction StudyII (NOBIS-II). Clin Res
Cardiol, 2007;96:604-612.
21.Albert MA, Glynn RJ,
Wolfert RL & Ridker
PM, The effect of statin
therapy on lipoprotein
associated phospholipase
A2 levels. Atherosclerosis,
2005;182:193-198.
22.Muhlestein JB, May
HT, Jensen JR & al, The
reduction of inflammatory
biomarkers by statin,
fibrate, and combination
therapy among diabetic
patients with mixed
dyslipidemia. J Am Coll
Cardiol, 2006;48:396-401.
23.Saougos VG, Tambaki
AP, Kalogirou M & al,
Differential effect of
hypolipidemic drugs on
lipoprotein-associated
phospholipase A2.
Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2007;27:2236-2243.
24.Kuvin JT, Dave DM,
Sliney KA & al, Effects of
extended-release niacin
on lipoprotein particle
size, distribution, and
inflammatory markers
in patients with coronary
artery disease. Am J
Cardiol, 2006;98:743-745.
25.Shalwitz RA, Maki KV,
Doyle RT & Ballantyne CM,
Lipoprotein subfraction
responses differentially
predict changes in
lipoprotein-associated
phospholipase A2 during
prescription omega-3
therapy [abstract].
Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2007;27:e93-e94.
26.Saougos VG, Tambaki
AP, Kalogirou M & al,
Differential effect of
hypolipidemic drugs on
lipoprotein-associated
phospholipase A2.
Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2007;27:2236-2243.
27.National Cholesterol
Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection,
Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol
in Adults (Adult Treatment
Panel III). Third Report of
the National Cholesterol
Education Program
(NCEP) Expert Panel on
Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults
(Adult Treatment Panel III)
final report. Circulation,
2002;106:3143-342
1II-30-II-31.
28.Grundy SM, Cleeman JI,
Merz CN & al, Implications
of recent clinical trials for
the National Cholesterol
Education Program
Adult Treatment Panel III
guidelines. Circulation,
2004;110:227-239.
29.Pearson TA, Mensah
GA, Alexander RW & al,
Markers of inflammation
‫סקירות‬
‫הרפואה • כרך ‪ • 150‬חוב' ‪ • 2‬פברואר ‪2011‬‬
‫‪34.Wassertheil-Smoller‬‬
‫‪S, Kooperberg C & al,‬‬
‫‪Lipoprotein-associated‬‬
‫‪phospholipase A2,‬‬
‫‪hormone use, and the‬‬
‫‪risk of ischemic stroke‬‬
‫‪in postmenopausal‬‬
‫‪women. Hypertension,‬‬
‫‪2008;51:1115-1122.‬‬
‫‪35.Serruys PW, Garcia‬‬
‫‪Garcia HM, Buszmanie‬‬
‫‪& al, Effect of the direct‬‬
‫‪Lipoprotein-associated‬‬
‫‪phospholipase A2‬‬
‫‪inhibutoz human coronary‬‬
‫‪plaque. Circulation,‬‬
‫‪2008;118:1172-1182.‬‬
‫‪32.Elkind MS, Tai W, Coates‬‬
‫‪K & al, High-sensitivity‬‬
‫‪C-reactive protein,‬‬
‫‪lipoprotein-associated‬‬
‫‪phospholipase A2, and‬‬
‫‪outcome after ischemic‬‬
‫‪stroke. Arch Intern Med,‬‬
‫‪2006;166:2073-2080.‬‬
‫‪33.Furie KL, Parides MK, Greer‬‬
‫‪DM & al, Lipoprotein‬‬‫‪associated phospholipase‬‬
‫‪A2 activity predicts‬‬
‫‪early stroke recurrence‬‬
‫‪[abstract]. Stroke,‬‬
‫‪2007;382s:458.‬‬
‫‪stroke in middle-aged‬‬
‫‪men and women in the‬‬
‫‪Atherosclerosis Risk in‬‬
‫)‪Communities (ARIC‬‬
‫‪study. Arch Intern Med,‬‬
‫‪2005;165:2479-2484.‬‬
‫‪31.Oei H-HS, van der Meer IM,‬‬
‫‪Hofman A & al, Lipoprotein‬‬‫‪associated phospholipase‬‬
‫‪A2 activity is associated‬‬
‫‪with risk of coronary heart‬‬
‫‪disease and ischaemic‬‬
‫‪stroke: the Rotterdam‬‬
‫‪Study. Circulation,‬‬
‫‪2005;111:570-575.‬‬
‫‪and cardiovascular disease:‬‬
‫‪application to clinical and‬‬
‫‪public health practice (A‬‬
‫‪statement for healthcare‬‬
‫‪professionals from the‬‬
‫‪Centers for Disease‬‬
‫‪Control and Prevention‬‬
‫‪and the American Heart‬‬
‫‪Association). Circulation,‬‬
‫‪2003;107:499-511.‬‬
‫‪30.Ballantyne CM,‬‬
‫‪Hoogeveen RC, Bang‬‬
‫‪H & al, Lipoprotein‬‬‫‪associated phospholipase‬‬
‫‪A2, high-sensitivity‬‬
‫‪C-reactive protein, and‬‬
‫‪risk for incident ischemic‬‬
‫כרוניקה‬
‫מתקצר זמן ההמתנה להריון נוסף לאחר הפלה‬
‫משנת ‪ 2005‬ממליץ ארגון הבריאות העולמי לנשים שעברו הפלה‪,‬‬
‫להמתין לפחות שישה חודשים לפני ניסיון נוסף להרות‪ .‬במדינות‬
‫המפותחות‪ ,‬נשים יולדות ילד ראשון בגיל מבוגר יחסית‪ ,‬וכשליש‬
‫מההריונות של נשים בגיל ‪ 40‬שנה מסתיימים בהפלה‪.‬‬
‫חוקרים בסקוטלנד ניתחו ממצאים מ־‪ 30,000‬נשים שעברו‬
‫הפלה בהריון הראשון והרו אחר כך‪ .‬נמצא‪ ,‬כי ‪ 85%‬מהנשים שהרו‬
‫תוך שישה חודשים ממועד ההפלה זכו ללדת ילד בריא‪ ,‬בעוד‬
‫שבקרב הנשים שהמתינו מעל שישה חודשים‪ ,‬פחות מ־‪80%‬‬
‫הצליחו להרות וללדת‪ .‬קשה לנתח תוצאות אלה‪ ,‬מאחר שאין‬
‫מידע מתי החלו הנשים לנסות להרות לאחר ההפלה‪ .‬כמו כן‬
‫סברו החוקרים‪ ,‬כי נשים שהצליחו להרות זמן קצר לאחר ההפלה‬
‫היו ממילא בעלות מערכת רביה בריאה יותר‪ ,‬ומכאן אולי נובעת‬
‫הצלחתן להרות וללדת (‪.)link.reuters.com/caj73n BMJ 2010‬‬
‫איתן ישראלי‬
‫כרוניקה‬
‫משטחי כיח אינם יעילים באיתור‬
‫הדבקה בשחפת העמידה לאנטיביוטיקה‬
‫‪140‬‬
‫מור וחב' מלונדון בדקו ‪ 93‬חולי שחפת בפרו שנטלו תרופות נגד‬
‫שחפת‪ ,‬כדי להעריך האם ניתן לעקוב אחר התקדמות הריפוי‬
‫( ‪link.reuters.com/zaj73nhttp://link.reuters.com/bej73, Clin‬‬
‫‪.)Infect Dis 2010‬‬
‫החוקרים מצאו‪ ,‬כי החולים נשארו במצב מדבק זמן ארוך‬
‫יותר מכפי שסברו תחילה‪ .‬החוקרים העריכו זאת על פי מציאת‬
‫החיידקים בכיח לעומת בידוד בתרבית‪ .‬מיד עם תחילת הטיפול‪,‬‬
‫‪ 67%‬מהחולים בעלי תרבית שפורשה כחיובית היו 'חיוביים' גם‬
‫במשטח כיח‪ .‬לאחר חודשיים של טיפול רק ‪ 25%‬היו 'חיוביים'‬
‫בתבחין כיח ולאחר ‪ 4‬חודשים רק ‪ .20%‬הזמן החציוני שבו הפכו‬
‫בדיקות התרבית והמשטח מחיוביות לשליליות היה ‪ 17.5‬ו־‪38.5‬‬
‫ימים‪ ,‬בהתאמה‪ .‬רוב החולים (‪ )90%‬היו 'שליליים' במשטח כיח‬
‫ביום ‪ 47‬לטיפול ובתרבית ביום ‪ 93‬לטיפול‪ .‬יותר ממחצית החולים‬
‫נשארו 'חיוביים' במבחן תרבית אפילו לאחר שישה חודשי טיפול‬
‫אנטיביוטי‪.‬‬
‫החוקרים סיכמו‪ ,‬כי יש להגביר ולשפר את אבחנת ההדבקות‬
‫בחיידקי שחפת עמידים לאנטיביוטיקה‪ ,‬מאחר שטיפול בתרופות‬
‫לא יעילות מאריך את הזמן שבו החולים מדבקים ומבטל לחלוטין‬
‫את המאמצים לבקרת המחלה‪.‬‬
‫איתן ישראלי‬