Retningslinjer for behandling af meningeomer

Retningslinjer for behandling af meningeomer

Dansk Neuro Onkologisk Gruppe
Retningslinjer for behandling af
MENINGEOMER
2010
www.dnog.dk
Indholdsfortegnelse
1. Forord
2. Indledning
3. Klinik
4. Epidemiologi
5. Ætiologiske faktorer
5.1 Neurofibromatose type 2
5.2 Ioniserende stråling
5.3 Hormoner
6. Billede diagnostik
6.1 Formål med billeddiagnostik
6.2 Indledning
6.3 CT-scanning
6.4 MR-scanning
6.5 Angiografi
6.6 Registrering af tumorstørrelse
7. Understøttende behandling
7.1 Smertebehandling
7.2 Epilepsi
7.3 Glukokortikoidbehandling
8. Kirurgisk behandling
8.1 Asymptomatisk meningeom
8.2 Symptomatisk meningeom
8.2.1 Mål for kirurgisk behandling
8.2.2 Specifikke mål
8.2.3 Komplikationer
9. Patologi
10. Strålebehandling
10.1 Indikationer
10.2 Metode og teknik
10.3 Behandlingsresultater
10.4 Behandlingskomplikationer
11. Medicinsk antineoplastisk behandling
12. Rehabilitering
13. Opfølgning
13.1 Asymptomatisk meningeom
13.2 Efter operation
13.3 Postoperativ billeddiagnostik
14. Bilag
14.1 Patologi
14.2 Kodificering
15. Referencer
2
3
4
4
4
5
5
5
5
6
6
6
6
7
8
9
9
9
10
10
11
11
11
11
13
14
15
17
17
18
19
19
20
21
21
21
23
23
25
25
28
29
1. Forord
Disse retningslinjer for behandling af patienter med intrakranielt eller intraspinalt
meningeom er udarbejdet af en arbejdsgruppe nedsat af DNOG. Retningslinjerne er en
fortsættelse af det arbejde, der er lagt i tidligere retningslinjer fra henholdsvis Dansk
Neurokirurgisk Selskab (DNKS) ”Primære hjernetumorer hos voksne” (2007) og DNOG
”Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer hos voksne” (2008).
Retningslinierne for behandling af patienter med meningeom er den anden i en række ,
som DNOG planlægger vedrørende patienter med primær hjernetumor. Hermed er ca.
¾ af de primære hjernetumorer dækket. Retningslinjerne er udarbejdet af en tværfaglig
gruppe bestående af neurolog, neuropatolog, neuroradiolog, onkologer og neurokirurger.
Jeg har en forventning om at retningslinjerne vil blive udbredt på de berørte afdelinger
og dermed medvirke til at højne kvaliteten af behandlingen af patienter med
meningeom. Retningslinjerne vil blive revideret hvert 4. år. Alle bidragydere takkes
hermed for deres store arbejde.
Michael Kosteljanetz
Formand for DNOG
Arbejdsgruppen bestod af:
Overlæge, dr.med. Per Bjerre, Neurokirurgisk afd., Århus Sygehus (formand)
Overlæge Helle Broholm, Neuropatologisk laboratorium, Rigshospitalet
Overlæge Elsebeth Bruun, Neurologisk afd., Vejle Sygehus
Overlæge, ph.d. Steinbjørn Hansen, Onkologisk afd., Odense Universitetshospital
Afdelingslæge, dr.med. Jacob Hansen‐Schwartz, Neurokirurgisk afd., Glostrup Hospital
Professor, overlæge, dr.med. Marianne Juhler, Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet
Overlæge, ph.d. René J. Laursen, Neurokirurgisk afd., Aalborg Sygehus (sekretær)
Overlæge Lars Poulsgaard, Neurokirurgisk Klinik, Rigshospitalet
Overlæge, dr.med. Henrik Roed, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet
Overlæge Leif Sørensen, Neuroradiologisk afd., Århus Sygehus
3
2. Indledning
I 2008 blev der rapporteret 374 meningeomer til Cancerregisteret svarende til 27 % af de
primære CNS-tumorer (Sundhedsstyrelsen 2009).
Tumor udgår fra villi arachnoidale-cellerne og vokser under samtidig displacering af
hjernen. Meningeomer er typisk lokaliseret parasagittalt, over de cerebrale konveksiteter
og ved kilebensvingen, men ses også i den cerebellopontine vinkel, i relation til lamina
cribrosa, planum sphenoidale og i spinalkanalen. Under 2 % findes ekstraduralt. Det kan
være i orbita, parafaryngealt, cavum nasi, næsens bihuler eller cavum oris.
En ukendt andel af de rapporterede er uden kliniske symptomer og må anses for
tilfældige fund.
3. Klinik
Symptomerne samler sig i 3 hovedgrupper:
1. Fokalneurologiske symptomer bestemt af tumorlokalisation (pareser,
synsfeltforstyrrelser, afasi, personlighedsændringer mv.).
2. Symptomer på forhøjet intrakranielt tryk (hovedpine, kvalme, opkastning).
3. Irritation (fokale epileptiske anfald).
Anbefaling:
Der rejses mistanke om tumor af meningeomtype ved fokalneurologiske symptomer og
udfald, der langsomt progredierer over måneder til år med eller uden fokalepileptiske
anfald.
Tegn til gradvist indsættende øget intrakranielt tryk er et generelt tegn på tumor cerebri,
og kan i sjældne tilfælde være forårsaget af et meningeom.
4. Epidemiologi
I Danmark er den observerede incidens af meningeomer 9 per 100.000 for kvinder og 4
for mænd og. Incidensen stiger med alderen og er således 3,5 gange højere i alderen
over 70 år sammenlignet med aldersgruppen yngre end 70 år (Park et al. 2009).
Sygdommen forekommer sjældent hos børn. Ca. 15 % har multiple meningeomer
(Gjerris and Brennum 2004).
Langt den overvejende del af de observerede tumorer er histologisk benigne (WHO grad
I, ca. 90 %). De resterende er enten atypiske (WHO grad II) eller maligne (WHO grad
III). For de atypiske og maligne meningeomer gælder, at der en lille overhyppighed af
mænd (Park et al. 2009).
I autopsistudier er meningeom fundet hos 1-3 % (Kurland et al. 1982;Nakamura et al.
2003). I et MR baseret prævalensstudie er meningeom fundet hos 1,1 % (kvinder) og
0,9 % (mænd) (Vernooij et al. 2007) . Et studie fra USA fandt en incidens af
asymptomatisk meningeom på 5,7 per 100.000 per år (Radhakrishnan et al. 1995).
En prævalens på ca. 1 % indebærer at 50.000 personer i Danmark har et intrakranielt
meningeom, langt den overvejende del asymptomatiske.
4
5. Ætiologiske faktorer
5.1 Neurofibromatose type II
Prævalensen af denne lidelse er omkring 1:50.000 og skyldes en mutation i kromosom
22 i det såkaldte NF2-gen. Karakteristisk for lidelsen er neurinomer med en
prædilektion for 8. hjernenerve. Imidlertid har disse patienter også en stærk
overhyppighed af meningeom, som oftest multiple. Dette bunder i det forhold, at
meningeomet ofte opstår som følge af en mutation i samme gen (se afsnittet om
patologi)
5.2 Ioniserende stråling
Udsættelse for ioniseret stråling disponerer for udvikling af meningeom, der som oftest
er af en mere aggressiv variant. Til forskel fra de sporadiske meningeomer findes oftere
en mutation på den korte arm af kromosom 1 (Shoshan et al. 2000). Prævalensen af
multiple meningeomer er øget ved stråleinducerede meningeomer i forhold til sporadisk
opståede meningeomer (Al-Mefty et al. 2004). Typisk drejer det sig om personer, som
har været eksponeret for stråling efter detonation af nukleare våben (Sadamori et al.
1996) og personer, som har fået strålebehandling, spændende fra behandling af tinea
capitis til behandling af neoplastiske lidelser (Pollak et al. 1998;Sadetzki et al.
2000;Strojan et al. 2000). Latenstiden fra strålingseksponering til udvikling af et
meningeom er rapporteret til mellem 15 og 20 år (Al-Mefty et al. 2004;Strojan et al.
2000).
Der er ikke fundet sammenhæng mellem diagnostisk røntgenstråling og udvikling af
meningeomer.
5.3 Hormoner
Den observerede overhyppighed af meningeom hos kvinder sammenholdt med, at man i
meningeomer ofte finder både østrogen-, progesteron- og androgenreceptorer, har ført til
spekulation om en sammenhæng mellem kvindelige hormoner og udvikling af et
meningeom, og mere specifikt, om hormonel kontraception såvel som stigningen i
hormonspejlet under graviditet kunne påvirke tumorgenesen. Der foreligger en del
epidemiologiske studier, som har forsøgt at belyse spørgsmålet, men resultaterne heraf
er modstridende (Blitshteyn et al. 2008;Custer et al. 2006;Jhawar et al. 2003;Lee et al.
2006;Smith et al. 2005;Wigertz et al. 2006). Forholdet er således på nuværende
tidspunkt uafklaret. På baggrund af meningeomers receptorprofil har forsøg med
hormonel behandling af patienter med meningeom været udført, men man har ikke
kunnet påvise effekt (se afsnittet om medicinsk antineoplastisk behandling).
5
6. Billeddiagnostik
6.1 Formål med billeddiagnostik
• Påvisning af tumor
• Tumorlokalisation
• Tumorkarakteristik
• Tumoromfang
• Neuronavigation
6.2 Indledning
Et typisk meningeom er en velafgrænset ekstraaksial tumor med kraftig og homogen
kontrastopladning, og som medfører en impression i det underliggende hjernevæv med
central forskydning af de subarachnoidale vener og af grænsezonen mellem grå og hvid
substans. Ofte ses en mindre ansamling af cerebrospinalvæske ved tumorbasis og
mellem tumor og cerebrum som udtryk for den ekstraaksiale beliggenhed.
Billeddiagnostik i form af CT eller MR før og efter intravenøs kontrast er afgørende ved
diagnosticering, monitorering og behandlingskontrol af meningeomer. Desuden er der
behov for billeddiagnostik, primært MR ved differentialdiagnostiske overvejelser.
Det er ikke muligt ved billeddiagnostik at skelne mellem de specifikke histologiske
undergrupper af meningeomer.
Den anbefalede billeddiagnostiske strategi følger de retningslinjer, der gælder for
tumorer i CNS i øvrigt, og der henvises til ”Retningslinjer for behandling af
intrakranielle gliomer hos voksne” udgivet af Dansk Neuro Onkologisk Gruppe i 2008.
6.3 CT scanning
Generelt
CT er den mest anvendte teknik, som i 70-80 % af alle tilfælde vil vise en velafgrænset
tumor med en bred basis, der er forbundet med dura. På CT scanning uden
kontrastforstærkning vil tumor oftest fremstå med en relativ homogen hyperintensitet.
CT kan tydeligt vise de ossøse effekter af en langsomt voksende proces såsom
remodellering af knogle samt hyperostose af den omkringliggende kranieknogle. Det
samme gælder tumorforkalkninger, som ses hos omkring 25 %.
CT-skanning benyttes ofte som den primære undersøgelsesmetode, da den er let
tilgængelig, der er få kontraindikationer, og ventetiden på undersøgelse er acceptabel.
Ulemperne er mindre sensitivitet end MR-skanning. Desuden er metoden
strålebelastende, hvilket skal tages i betragtning, da mange patienter vil indgå i et
langvarigt kontrolforløb med gentagne skanninger. Dette er af særlig betydning hos børn
og unge.
Kontrastdosering ved CT-scanning
Der er ingen randomiserede studier til fastlæggelse af den optimale dosering.
Internationale erfaringer har vist, at en dosis på ca. 30 g jod (f.eks. 100 ml kontrast med
en koncentration på 300 mg jod/ml) giver en rimelig sikkerhed for at påvise processer,
der er vaskulariserede. Ved større doser øges sensitiviten noget, mens lavere dosering
medfører en lavere sensitivitet. Der anvendes i dag udelukkende non-ioniske
kontraststoffer, der har en osmolalitet på 3-800 mosm/l. Kontrasten gives som en
intravenøs bolus.
6
6.4 MR scanning
Generelt
MR giver sammenlignet med CT flere informationer om de intrakranielle forhold.
Typisk vil et meningeom ses som en velafgrænset proces med medial forskydning af
cortex. Ved MR scanning uden anvendelse af kontrast er typiske meningeomer hypo- til
isointense på T1-vægtede billeder og iso- til hyperintense på T2-vægtede billeder i
forhold til den underliggende cortex.
Efter intravenøs indgift af gadoliniumholdig kontrast, vil 85-95 % af meningeomerne
vise en tydelig, relativ homogen opladning og ofte (60 %) også en såkaldt dural tail, som
er kontrastopladning i den del af dura, der ligger i umiddelbar relation til tumorbasis.
Dural tail er typisk, men ikke patognomonisk for meningeomer.
10-15 % af meningeomerne har et atypisk udseende på MR såsom heterogen
kontrastopladning, cyster, ringopladning, blødning og fedtlignende indhold (Buetow et
al. 1991;Russell et al. 1980), hvorved de kan ligne metastaser eller maligne gliomer.
Især såkaldte sekretoriske meningeomer kan have et moderat intraaksialt, vasogent
ødem. Årsagen til ødemet er ikke sikkert klarlagt, og der er ikke sikker korrelation
mellem ødemomfang og tumorstørrelse (Bradac et al. 1986).
MR angiografi
Da meningeomer kan medinddrage de venøse afløb (sinus) fra hjernen, kan det være
værdifuldt at supplere standardudredningen med CT- eller MR-angiografi, som kan vise
om der er hel eller delvis okklusion af en sinus. Desuden kan relationen til
omkringliggende arterier kortlægges.
Perfusionsvægtet MR (PWI)
PWI kan bidrage med non-invasive fysiologiske målinger af tumorvaskulariseringen og
det relative cerebrale blodvolumen (rCBV). På den måde kan man både påvise og
kvantitere områder med neovaskularisering og derved gøre det muligt at skelne mellem
forskellige læsioner (Hakyemez et al. 2006), idet rCBV varierer med arten af læsionen.
Kontrastdosering ved MR-scanning
Der foreligger ingen randomiserede studier, der fastslår den optimale kontrastdosis ved
mistanke om cerebrale tumorer. En række ikke-randomiserede undersøgelser viser, at en
gadoliniumdosis på 0,1 mmol/kg kropsvægt giver en effektiv kontrastforstærkning med
en god patientsikkerhed. Der kan opnås en højere sensitivitet ved at give dobbelt
mængde kontrast eller ved at forlænge tiden fra kontrastindgift til scanning.
7
Anbefalet MR-protokol
MR cerebrum standard protokol
Sekvens
Snitplan
Snittykkelse
Us.område
T2-vægtet
Sagittal
5-6 mm
Hele hjernen
T2 FLAIR*
Aksial/coronal
5-6 mm
Hele hjernen
T1-vægtet
Aksial
5-6 mm
Hele hjernen
Aksial/coronal/sagittal
5-6 mm
Hele hjernen
Aksial
5-6 mm
Hele hjernen
Aksial
0.5-1.5 mm
Individuelt
Aksial
-
Aksial/sagittal
-
T1-vægtet
med kontrast
DWI (diffusions vægtet
sekvens) ***
Evt. T1 3D efter kontrast
Evt. MR-angio arteriel
(TOF) **
Evt MR-angio venøs
(fase-kontrast) **
Tabel 1
*) FLAIR: fluid attenuated inversion recovery. **) skal dække det relevante område. ***) skelne mellem
nekrotisk tumor og absces samt mellem tumor og iskæmi.
Udover standardprotokollen kan der være behov for specielle protokoller ved sellære og
parasellære processer samt processer i den cerebellopontine vinkel.
Stereotaktisk vejledte procedurer som biopsi, operation og stråleterapi kræver specielle
MR- og CT protokoller, der er tilpasset de lokale krav i forhold til neuronavigation. Det
vil være tidsbesparende at inkludere en stereotaksisekvens ved den primære MRscanning.
Ved behov for undersøgelse af spinalkanalen kan følgende protokol anvendes:
MR spinalkanal standard protokol
Sekvens
T1 før og efter
kontrast
T1 før og efter
kontrast
Evt. T2
Snitplan
Snittykkelse
Us.område (FOV)
Sagittal
2-4 mm
30-50 cm
Aksialt i områder med
patologi
4-5 mm
12-14 cm
Sagittal/aksial
4-5 mm
30-50 cm
Tabel 2
6.5 Angiografi
MR- og CT-angiografi har erstattet digital subtraktionsangiografi (DSA). DSA anvendes
herefter alene i forbindelse med præoperativ embolisering.
8
Anbefaling
MR scanning med kontrast anbefales til alle patienter med mistænkt meningeom. Der
bør som minimum foreligge T1, T1 med kontrast, T2 og T2-FLAIR. T1 vægtede
sekvenser efter kontrastindgift skal foreligge i aksial, koronal og sagittal plan af hensyn
til den anatomiske udbredning og evt. operationsplanlægning. Dette kan opnås med en
T1-vægtet 3D-sekvens med rekonstruktioner. Den primære undersøgelse kan med fordel
inkludere en serie, der er kompatibel med den lokale neurokirurgiske og onkologiske
afdelings navigationssystem.
6.6 Registrering af tumorstørrelse
Der foreligger ingen nationale eller internationale anbefalinger om billeddiagnostisk
opfølgning af meningeomer, ligesom der er ikke er findes retningslinjer for angivelse
tumorstørrelse. Der foreligger derimod anbefalinger om kontrol af andre tumorer
udenfor CNS og enkelte om gliomer. Det er enten metoder baseret på måling af den
største tumordiameter i et plan (RECIST) eller i 2 ortogonale planer. Der er endvidere
computerstøttede volumetriske metoder, der indebærer udmåling af synlig tumor på
samtlige snit i en given snitbilledundersøgelse.
RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): Version 1 blev publiceret i 2000, og
en revideret udgave blev udsendt i 2009 (version 1.1) (Eisenhauer et al. 2009). Selvom
denne guideline ikke er udarbejdet til cerebrale tumorer, kan den udmærket anvendes.
Der er dog udarbejdet forslag til specielle kriterier for cerebrale maligne tumorer
(Macdonald et al. 1990;Wen et al. 2010), som også anses for egnet til udmåling af
meningeomer.
Volumetrisk måling er tidskrævende og uden væsentlig gevinst (Galanis et al. 2006).
Anbefaling
På basis af litteraturgennemgang anbefales det således, at meningeomstørrelse vurderes
ved udmåling af største diameter i 2 planer.
7. Understøttende behandling
7.1 Smertebehandling
Hovedpine
For baggrundsbefolkningen er livstidsprævalensen for hovedpine i relation til ikkevaskulære intrakranielle lidelser (herunder tumorer) 0,5 %. Til sammenligning er
livstidsprævalensen for spændingshovedpine 70 % og for migræne 16 %. Ca. 15 % af
befolkningen har hovedpine af spændingstype én gang om ugen eller mere.
Når meningeomet bliver symptomgivende optræder hovedpine hos mellem 25 - 60 %
(Forsyth and Posner 1993;Schankin et al. 2007). Kendt hovedpineanamnese
prædisponerer til den tumorassocierede hovedpine. Patienter med kendt hovedpine
beskriver forværring med både hyppigere og mere udtalt hovedpine. Hovedpine
forekommer hyppigere ved de infratentorielle end ved de supratentorielle meningeomer.
Der er oftest tale om en moderat episodisk hovedpine af spændingstype. Hos omkring
14% forekommer flere hovedpineformer. Ved forhøjet intrakranielt tryk ses anfaldsvis,
minutter varende hovedpine med eller uden andre tryksymptomer.
9
Trigeminusneuralgi
Livstidsprævalensen for alle kranielle neuralgier i befolkningen er 0,5 %. Ved
meningeomerne i den cerebellopontine vinkel forekommer trigeminusneuralgi med en
prævalens på omkring 2 %. De neuralgiforme smerter opstår som følge af tumor
kompression af trigeminusnerven.
Anbefalinger
Behandlingen følger gældende standarder (Dansk Hovedpine Selskab 2010). Ved
behandlingsresistente smerter anbefales behandlingen varetaget i samråd med
speciallæge i neurologi.
7.2 Epilepsi
Som det er kendt ved andre cerebrale tumorer, genererer meningeomet fokale anfald, der
optræder med eller uden sekundær generalisering. De epileptiske anfald er associeret til
det peritumorale ødem, den fokale kortikale hypoksi omkring tumor, den direkte
masseeffekt af tumor og den peritumorale disorganisering af vævsstrukturer på cellulært
og molekylært niveau med øget koncentration af eksitatoriske aminosyrer til følge. De
endelige mekanismer for hvordan de epileptogene netværk opstår er ikke beskrevet.
25 % af meningeompatienterne har epileptiske anfald som sygdomsdebut. Hos omkring
60 % ophører de epileptiske anfald efter fjernelse af meningeomet. Vi kender ikke
prævalensen for varig meningeomassocieret epilepsi. Prædisponerende til varig
symptomatisk epilepsi er meningeomets placering i særligt epileptogene områder som f.
eks. parietalregionen, graden af tumorfjernelse og den histologiske type.
Anfaldene kan genereres fra alle supratentorielle lokaliteter, og ses hyppigst ved
konveksitetsmeningeomer (Lieu and Howng 2000).
Anbefalinger
1. Der startes behandling efter 1. eller senest efter 2. anfald.
2. Den antiepileptiske behandling følger de gældende standarder og startes i samråd
med neurologisk speciallæge (Institut for Rationel Farmakoterapi
2009;Sundhedsstyrelsen 2005).
3. Seponeringsforsøg efter 3 - 6 måneder ved radikal tumorfjernelse eller senere
sker i samråd med neurologisk speciallæge.
4. Erhvervelse af kørekort, fornyelse af kørekort og kørselsforbud ved anfald følger
gældende vejledning (Sundhedsstyrelsen 2008).
7.3 Glukokortikoidbehandling
Effekten er alene på det peritumorale ødem og i sædvanlig dosis (metylprednisolon 50
eller 100 mg/d) er effekten vekslende og erfaringsmæssigt svagere end ved f.eks.
matastaseødem. Der foreligger ingen undersøgelser specifikt over effekten ved
meningeomødem, men i serier med andre neoplasier er der fundet klinisk effekt (Sinha
et al. 2004). I mindre serier af patienter fandtes effekten på intrakranielt tryk (Skjoeth
and Bjerre 1997) eller MR målt ødem (Andersen and Jensen 1998) marginal.
10
Behandlingen forbeholdes således patienter med øget intrakranielt tryk pga. ødem (e.g.
falxherniering). Disse patienter prioriteres til hastende operation, hvorfor behandlingen
oftest er af få dages varighed. Da der ikke kan forventes dramatisk klinisk effekt, bør
iværksættelse af behandlingen ikke sinke operationen.
Ved mindre peritumoralt ødem er effekten ikke målelig og bør derfor ikke iværksættes.
Det er indlysende at behandlingen ikke er indiceret ved patienter uden ødem.
Behandlingen fortsættes frem til patienten er restitueret (en eller to dage) efter
operationen.
Seponering kan foregå hurtigt ved meningeomer.
Behandling < 1 uge:
Umiddelbar seponering
Behandling > 1 uge:
Aftrapning over få dage under hensyn til, at den endogene ACTH sekretion først
aktiveres ved metylprednisolon < 5-10 mg/d. Det er således aftrapning fra denne
dosis, der er i fokus: F.eks. 5 mg i 2 dage efterfulgt af 2 ½ mg i 4 dage og
seponering.
8. Kirurgisk behandling
8.1 Asymptomatisk meningeom
Definition
Fund af sandsynlig meningeom ved CT eller MR skanning udført på anden mere eller
mindre specifik mistanke. Der indgår ikke de tilfælde, hvor efterfølgende
anamneseuddybning/objektiv undersøgelse afslører forhold forenelig med fundet.
Sådanne bør håndteres som et symptomatisk meningeom.
Operation
Operation udføres kun umiddelbart i helt særlige tilfælde (psykologiske forhold,
forventet meget lav komplikationsfrekvens, forventet Simpson grad 1). I øvrigt visiteres
patienterne til et observationsforløb (se senere).
8.2 Symptomatisk meningeom
Da WHO-graden først kendes efter den primære operation, behandles specielle forhold
desangående under follow-up afsnittet.
Definition
Meningeomer, som præsenterer sig med symptomer og/eller udfald.
8.2.1 Mål for kirurgisk behandling
Fjernelse af meningeomet uden yderligere udfald og (hvor det er relevant) svind af
symptomer og udfald. I hvert enkelt tilfælde fastlægges målet specifikt forud for
operationen. Samtidig informeres patienten om mulige risici. Kan de rekommanderede
specifikke mål (Simpson grad – tabel 3 og 4) ikke opfyldes på den aktuelle afdeling, skal
patienten tilbydes viderevisitation.
Generelt om kirurgisk behandling
Meningeomer kan ofte fjernes komplet med fuldstændig helbredelse til følge.
Resektionsgraden beskriver risikoen for recidiv (Rockhill et al. 2007;Simpson 1957)
11
Simpson grad
1
2
3
4
5
Tabel 3
Resektionsgrad
10-års
recidiv
risiko
Komplet tumorfjernelse incl. resektion 9 %
af underliggende knogle og associeret
dura
Komplet tumorfjernelse + koagulation 19 %
af dura
Komplet tumorfjernelse uden fjernelse 29 %
eller koagulation af dura
Subtotal resektion
40 %
Biopsi
(100 %)
recidiv
Den kirurgiske teknik ved operation af meningeomer afhænger af tumors lokalisation.
Konveksitetsmeningeomer (defineret som meningeomer beliggende over hjernens
konveksitet uden kontakt til venøs sinus eller kraniebunden) bør a priori fjernes komplet
(Simpsons grad 1).
Lokalisation af tumor kan gøres ved hjælp af neuronavigation. Selvom dette er den
bedste og mest nøjagtige metode til lokalisering af tumor kan udmåling ud fra kendte
knogle ”landmark” som sutura coronalis/sagitalis, øjenbrynsbuen og ydre øregang ofte
fastlægge tumors placering med tilstrækkelig nøjagtighed.
Der anlægges en stor bueformet incision omkring tumors placering. Det er
hensigtsmæssig at udforme en selvstændig perikranieflap til erstatning af den fjernede
dura. Der udføres en kraniotomi med dannelse af en fri knoglelap. Kraniotomien skal
være tilstrækkelig stor til at dura kan receseres i ”sundt” væv hele vejen rundt om tumor.
I tilfælde af tumorindvækst i knoglen kan man i lette tilfælde fjerne lamina interna over
det afficerede område. Ved gennemvækst kasseres knoglen og erstattes med
knoglesubstitut
Dura åbnes cirkulært omkring tumor med en afstand på 5-10 mm til tumor. Det er vigtig
at være opmærksom på de underliggende vener. Hvis disse ikke har direkte relation til
tumor bør de så vidt muligt bevares. Mindre konveksitetsmeningeomer (inklusiv
omkring liggende dura) kan ofte fjernes en bloc.
Ved forsigtig at trække i dura eller tumor kan man ofte visualisere en grænse mellem
tumor og arachnoidea. I dette tumor-arachnoidea plan dissikeres tumor forsigtig væk fra
hjernen ved hjælp af stump dissektion, bipolar koagulation og brug af mikrosaks.
Hjernen skal berøres så lidt som muligt, idet tumor trækkes forsigtigt væk fra hjernens
overflade. Efterhånden som dele af tumor frilægges fra hjernen, kan disse dele receseres
f. eks med simpel deling af tumorvæv med saks eller ved hjælp af ultralydsaspirator.
Ved større tumorer er det hensigtsmæssig at foretage en udhuling af den centrale del af
tumor, for at opnå tilstrækkelig plads til at manipulere tumoroverfladen væk fra hjernen.
Tumor-forsyningskar koaguleres og deles efterhånden som disse visualiseres.
Efter fuldstændig fjernelse af tumor skylles kaviteten og eventuelle blødende kar
koaguleres forsigtigt. Dura rekonstrueres med en fri eller stilket perikranie graft.
Parasagitale meningeomer (defineret som meningeomer hvor tumor har kontakt til sinus
sagitalis) kan medføre problemer ved kirurgisk fjernelse, idet tumor kan involverer sinus
sagitalis. Knogleåbningen bør altid strække sig over midtlinjen.
12
Er tumor lokaliseret i den forreste tredjedel af sinus sagitalis (foran sutura coronalis) kan
den tilliggende del af sinus sagitalis med omkringliggende dura og falx receseres
sammen med tumor.
Er tumor derimod beliggende udfor den bagerste 2/3 af sinus sagitalis, er det nødvendig
at undersøge mulig blodgennemstrømning i sinus udfor tumor ved hjælp af
karundersøgelse (enten med skanningsteknikker eller DSA). Hvis tumor aflukker sinus,
kan der foretages fuldstændig resektion af sinus og omkringliggende dura som i den
forreste del af sinus sagitalis. I dette tilfælde er det vigtigt at bevare alle kortikale vener,
som ikke har direkte relation til tumor. Er der bevaret flow i sinus sagitalis bør selve
sinusvæggen bevares. Dura og falx kan fjernes tæt til sinus og en eventuel
tumorinsertionsflade mod sinus må koaguleres.
Det er ikke usædvanligt, at cerebrale arterier er involveret i tumor. I dette tilfælde er det
nødvendigt at opsøge arterien udfor tumor og herfra arbejde langs med arterien med
samtidig fridissikering af tumorvævet. Stor forsigtighed er påkrævet, idet små
arteriegrene kan afgå fra de involverede arterier. Hvis de små arteriegrene fortsætter
gennem tumor til hjernen må de så vidt muligt bevares. Er der tale om tumorkar
koaguleres og deles disse i kort afstand fra fødearterien.
8.2.2 Specifikke mål
Nedenfor angives en række mål for specifikke meningeomlokalisationer. De med *
angivne bør alene udføres af kirurg specialiseret i funktionen eller (under indlæring) i
samarbejde med en sådan.
13
Lokalisation
Konvexitet
(supra og infratentorialt)
Parasagittalt
Lukket sinus sagitalis
eller anterior 1/3
Åben sinus sagitalis
Fossa ant.
(inkl. olfaktorius)FFF
Kilebensvinge
Med
eller
uden
arterieromskedning*
Tuberculum sellae*
Orbitavæg*
N. optikusskede
Basis af fossa media
- gennemvækst
+ gennemvækst
Sinus cavernosus
Sinusvæg*
Indvækst*
Vinkelcisterne*
Petroklivalt
Uden sinus cav. invol.*
Med sinus cav. Invol.*
Foramen magnum
Lat /post*
Ant.*
Ventrikulært*
Spinalkanal
Lat/post
Ant*
Tabel 4
Mål
(Simpson grad)
1
Kommentar
1
2-4
1-2
Ved efterladt væv i sinus (Simpson
grad 4) bør patienten følges.
1) kræver rekonstruktion af fossa ant.
med vital periost.
2
2
2
1
Ved lateralt beliggende meningeomer
kan dura rekonstrueres.
Operation alene ved proptose mm
3
3
3
4-5
2-3
Evt. undlades operation
2–4
4-5
2–3
3
1
1
2
8.2.3 Komplikationer
På trods af meningeomets benigne histologi (oftest) er det ikke usædvanligt at se
alvorlige komplikationer i forbindelse med meningeomkirurgi.
Visse meningeomlokalisationer inderbærer særlig stor komplikationsrisiko.
Meningeomer kan give anledning til svært hjerneødem og i tilfælde af store tumorer
med svær ødemreaktion kan operativ fjernelse af tumor føre til forværring af ødemet,
som i værste fald kan være fatalt. Særlig risiko for dette ses hvor tumor er omgivet af
hjernevæv (f.eks. olfactorius-, falx- eller tentoriummenigeomer).
Vaskulære skader forekommer ikke sjældent i forbindelse med meningeom-operationer.
Arterier kan være indlejrede i tumor, og manglende omhu ved lokalisation og dissektion
af disse kan føre til karlæsioner. Arterielle karlæsioner fører ofte til cerebral iskæmi.
14
Beherskelse af mikrovaskulær rekonstruktionskirurgi med direkte lukning af kardefekter
kan nedsætte morbiditeten.
Ofte er veners betydning undervurderet. Lukning af dybe eller store brovener kan
medføre hæmoragisk infarkt.
I tilfælde af cerebral piainfiltration er det ikke muligt at udvikle et arachnoideaplan
omkring tumor. Fjernelse af tumor vil i disse tilfælde let medføre overfladiske
hjernelæsioner, som i tilfælde af blødning kan udvikles til kontusionslignende læsioner.
Komplikationer er relateret til kirurgens ekspertice og erfaring. Operationer af
meningeomer i basis kranii medfører høj risiko for læsioner af hjernenerver.
Risiko for postoperativ blødning/ødem begrunder intensiv overvågning 6 – 24 timer
postoperativt. Opgørelser i litteraturen er variable, men betydende blødning bør være < 5
%, infektion < 1 % og kranienervepareser (stærkt afhængig af meningeomlokalisation) <
10 % (Lee and Sade 2009). Mortaliteten er relateret til komplikationer og patientens
konkurrerende sygdomme og bør være lav (< 1-2 %).
Ved udvikling af nytilkomne neurologiske udfald (som ikke er af en direkte konsekvens
af operationen) udføres akut kontrol CT skanning.
9. Patologi
Neuropatologi
Primære hjernetumorer klassificeres histologisk og graderes efter WHO kriterier (Louis
2007), hvor graderingen er en indikator for tumors biologiske opførsel – prognose.
Meningeomer inddeles i 3 grader: Lavgrads meningeom (WHO grad I), atypisk
meningeom (WHO grad II) og anaplastisk/malignt meningeom – (WHO grad III) (se
bilag A).
De spinalt lokaliserede meningeomer fordeler sig i forhold til supratentorielle
meningeomer som 1:5. Spinale meningeomer er hyppigst hos kvinder, specielt i 4.-5.
dekade – kvinder udgør her ca. 80 % af patienterne.
Under operation kan frysesnitsundersøgelse be- eller afkræfte meningeomdiagnosen.
Vævet nedfryses i flydende kvælstof / isopentan og indstøbes i Tissue Tek. Der skæres
frysesnit, som farves med hæmatoxylin-eosin og evt. van Gieson. På frysesnittene stilles
en foreløbig diagnose, der er vejledende for det videre kirurgiske indgreb. Efter
afgivelse af svar bevares det frosne væv så vidt muligt nedfrosset.
Efter fjernelse af tumor sendes vævet tørt, dvs. uden formalinfiksativ hurtigst muligt til
de neuropatologiske laboratorier, hvor vævets mængde og udseende bedømmes af
speciallæge. Hvis mængden tillader det, tages et vævsstykke fra til molekylærbiologisk
undersøgelse (Biobank). Vævet nedfryses i flydende kvælstof/isopentan og opbevares
ved -80o C.
Det resterende væv fikseres i formalin ca. ½ -1 døgn efter størrelse og indstøbes herefter
i paraffin. I diagnostisk øjemed udføres histologiske farvninger, immunhistokemiske
undersøgelser (IHC) og ved behov elektron mikroskopi (EM) og/eller molekylær
biologiske undersøgelser som in situ hybridisering (ISH) og PCR (polymerase
kædereaktion).
Meningeomer er mesenkymale tumorer der udgør 27 % af de primære hjernetumorer
(Cancerregisteret 2009). Meningeomer er udgået fra meningotheliale (arachnoidale)
15
celler og er derfor positive immunhistokemisk for vimentin og EMA (epithelial
membran antigen), sidstnævnte dog mindre konsistent i atypiske og anaplastiske
meningeomer. Derudover kan PAS og Alcian van Gieson samt andre antistoffer,
benyttes til supplerende karakteristik og klassificering af tumorerne. Det kan dreje sig
om Mib-1, CD68, S-100, CK, CEA, Claudin-1, CD 34 og hormonreceptorer (Louis
2007;Perry et al. 1997). Ligeledes vil nye markører løbende bliver undersøgt. Rationalet
bag dette er, at en række molekylære ændringer er karakteristiske for forskellige typer af
meningeomer – se nedenfor og bilag C. Disse genetiske forandringer er dog stadig på
det eksperimentelle niveau og indgår endnu ikke som diagnostiske, prognostiske eller
prædiktive markører.
Ætiologiske faktorer
Tumor optræder oftest isoleret, men kan være multiple, specielt i forbindelse med
neurofibromatose type II (NF2). Neurofibromatose er karakteriseret ved udvikling af
multiple tumorer såvel neurinomer på hjernenerver såvel som spinale nerver – specielt 8.
hjernenerve som meningeomer. Prævalensen er ca 1:50.000 og neurofibromatose er
genetisk kendetegnet ved defekt/ tab i NF2 genet der er lokaliseret på kromosom –
22q12 (LOH22q12). Genet er et tumorsuppressor gen og forandringer ses hos mellem
40-70 % af patienterne med meningeom uafhængig af grad. Dog ses frekvensen af NF2
mutation at variere afhængig af meningeomsubtype – er således hyppigere blandt
fibroblastiske meningeomer. Spinale meningeomer, der oftere er af psammomatøs type,
har sparsomme genetiske forandringer i forhold til intrakranielle og oftest af LOH 22
type svarende til NF2 genet (Barnholtz-Sloan and Kruchko 2007;Louis 2007).
Øvrige genetiske forandringer (se bilag C)
LOH 1p: Den eneste uafhængige genetiske forandring der kan være vejledende for
recidiv i totalt recesserede WHO Grad I meningeomer (Commins et al. 2007).
Forandringen er dog ikke signifikant ved multivarians analyse, men er rekommanderet
som en screeningsmetode for histologisk benigne, men aggressive meningeomer.
LOH 9p21:
Patienter med anaplastiske meningeomer og LOH 9q21 er fundet at have en kortere
gennemsnitlig overlevelse.
LOH 1p – 6q, 10p, 14q og 18q, gain 1q:
Forandringer der hyppigere ses ved atypiske meningeomer (Gabeau-Lacet et al. 2009).
LOH 9p og gains 17q23
Forandringer der hyppigere ses ved maligne meningeomer foruden de ved atypiske
meningeomer
Anbefalinger:
At sikre både frosset og paraffinindstøbt væv samt blod til immunhistokemi, in situ
hybridisering og molekylær biologi.
Undersøgelser:
Klassifikation og gradering i henhold til WHO
16
10. Strålebehandling
10.1 Indikationer
Histologisk diagnose er som hovedregel en forudsætning fraset i specielle tilfælde (f.eks.
lokalisation i sinus cavernosus). I praksis er primær strålebehandling (RT) af
udelukkende radiologisk diagnosticerede tumorer med relation til sinus cavernosus en
relativt hyppigt forekommende situation, da primær kirurgisk behandling medfører stor
risiko for kranienervebeskadigelse. Nedenstående flowchart illustrerer det i praksis
anvendte paradigme for behandlingsbeslutning i forbindelse med strålebehandling af
meningeomer (Soyuer et al. 2004). Tumors biologiske karakteristika defineret ud fra
WHO grad og påvist vækstpotentiale bedømt på billeddiagnostik samt omfanget af
kirurgisk radikalitet defineret ud fra Simpson gradering er centrale for
beslutningsparadigmaet.
WHO grad I meningeomer:
1 Meningeom
WHO grad I
2a. Radikal op.
Simpson grad 1-2
3a.Primært opfølgende
RT ikke indiceret.
På vist recidiv:
Reoperation eller RT
2c. Biopsi eller ingen
histologi
(radiologisk diagnose)
Simpson grad 5
2b. Ikke radikal op.
Simpson gr 3-4
3b. Simpson grad 3
Som 3a
3c. Simpson grad 4
RT overvejes overfor
re-opr
4a. Nej:
Observér
3d. Er der påvist
tumorvækst?
4b. Ja:
RT primær behandling,
hvis kirurgi frarådes
Det fremgår, at postoperativ RT for WHO grad I meningeom anbefales ved ikke radikal
operation med radiologisk synlig efterladt resttumor. RT som primær
behandlingsmodalitet anbefales, 1) når diagnosen er stillet ved biopsi eller der foreligger
”langt overvejende sandsynlighed” for diagnosen meningeom ud fra optimalt udførte
radiologiske undersøgelser og 2) der er påvist tumorvækst ved sekventielle
neuroradiologiske undersøgelser (både 1 og 2 bør være opfyldt).
Meningeomer med anden placering, hvor der hos patienten forligger øget
kirurgisk/anæstesiologisk risiko er en anden situation, hvor primær RT kan anvendes.
Meningeomer lokaliseret nær CNS strukturer med særlig strålefølsomhed (”risiko
organer”, f.eks. hjernestamme, øjne, forreste synsbaner) og større meningeomer (> 3,5
cm i diameter) bør behandles med fraktioneret RT. Meningeomer med anden placering
kan behandles med enkeltfraktion.
17
WHO grad II meningeomer
Meningeom WHO grad II
Omfattende primær kirurgisk
radikalitet
Simpson grad 1
Inkomplet eller usikker
kirurgisk radikalitet
Simpson grad 2-3
Recidiv operation
Observation.
Primært opfølgende RT kan
dog overvejes.
Påvist recidiv: re-opr. eller
RT
Primært opfølgende RT
anbefales
Primært opfølgende RT
anbefales
Ved WHO gr. II meningeom integreres RT i den primære behandling som supplement til
operation tidligere end tilfældet er for WHO grad I meningeomer. Dette skyldes denne
tumortypes højere recidivrate.
WHO grad III meningeomer
RT som primært postoperativ behandling anbefales som hovedregel medmindre der
foreligger kontraindikation.
10.2 Metode og teknik
Tidligere skelnede man skarpt mellem
• ”konventionel” radioterapi
o feltet defineredes med mindre rumgeometrisk præcision
o målområdet derfor typisk omfattet af et ret stort behandlingsfelt
o på grund af feltstørrelse/bestrålet volumen kun egnet til fraktioneret
behandling
• stereotaktisk strålebehandling
o den rumgeometriske præcision er stor
o målområdet inkluderes i et felt geometrisk tilpasset tumor volumen
o behandlingen kan udføres som enkelt fraktion (”radiokirurgi”, SRK) eller
fraktioneret (”stereotaktisk radioterapi”, SRT)
Den teknologiske udvikling har imidlertid betydet, at den rumgeometriske præcision ved
RT generelt er stærkt forbedret, og at terminologien ”konventionel strålebehandling”
derfor er på vej til at være obsolet. I praksis står det behandlingsmæssige valg for
strålebehandling
af
meningeomer
derfor
mellem
enkeltfraktion
eller
flerfraktionsbehandling med optimal præcision i alle tilfælde.
Ved enkeltfraktionsbehandling (SRK) defineres strålefeltet typisk af 90 %
isodosiskurven svarende til tumormargin. Dosis er sædvanligvis 18 Gy sv.t. 20 Gy i
isocentret.
18
Ved fraktioneret strålebehandling gives oftest 54 Gy ved WHO grad I og 60 Gy ved
WHO grad II-III fordelt på 27-33 fraktioner, men andre behandlingsregimer kan
forekomme afhængig af de faktiske forhold (Campbell et al. 2009;Norden et al. 2009).
10.3 Behandlingsresultater
RT af meningeomer medfører stort set aldrig totalt tumorsvind. I stedet opereres med
begrebet ”tumorkontrol”. hvorved forstås, at der ved efterfølgende neuroradiologiske
undersøgelser ikke påvises vækst af tumor. Tumorkontrol indbefatter således både
partiel regression og stationære forhold.
Ved WHO grad I meningeom opnås høj sandsynlighed for tumorkontrol i form af en
stationær eller let volumenreduceret tumor ved hjælp af RT. I litteraturen refereres
kontrolrater mellem 80 % og 90 % (Goyal et al. 2000).
Ved WHO grad II og grad III meningeom opnås i mange tilfælde et primært større svind
af tumor, men recidivrisikoen på længere sigt er samtidig større.
10.4 Behandlingskomplikationer
Planlægning af strålefeltet bør tage hensyn til særligt strålefølsomme strukturer, således
at disse medbestråles i så ringe grad som muligt. Der findes forskellige principper og
forskellige ”værktøjer” i software og hardware, der muliggør dette.
Toxiciteten ved RT af meningeomer relaterer sig især til risiko for stråleinduceret skade
på nervus opticus, chiasma og hypofyse, eftersom meningeomer med beliggenhed i
relation til disse strukturer udgør hovedparten af strålebehandlede meningeomer. I
litteraturen opgøres risikoen for stråleinducerede skader dog kun til få %, men mange
opgørelser lider under inklusion af patienter med utilstrækkelig varighed af opfølgning.
Da permanente skader efter strålebehandling indtræder med betydelig latens, kan man
almindeligvis ikke udtale sig om varige skader i studier der har mindre end 2 års
opfølgning (Rogers and Mehta 2007).
Risikoen for akut stråleinduceret ødem er meget beskeden. Øget risiko for
komplikationer forekommer, når patienten tidligere er strålebehandlet. I disse tilfælde
skal risikoen for komplikationer vejes op imod mulighed/sandsynlighed for at opnå
tumor kontrol, risiko ved ingen behandling og muligheder for andre
behandlingsmodaliteter.
Anbefaling:
1. Ikke-operabelt radiologisk diagnostiseret meningeom, hvor der er påvist
tumorvækst: RT primær behandling.RT dosis sædvanligvis 60 Gy eller 18 Gy som
enkeltfraktion.
2. WHO grad I og Simpson grad 4-5: RT overvejes overfor re-operation. RT dosis
sædvanligvis 54 Gy.
3. WHO grad II og Simpson grad 1: RT overvejes overfor observation. RT dosis
sædvanligvis 60 Gy.
4. WHO grad II og Simpson grd 2-5: RT anbefales og dosis er sædvanligvis 60 Gy.
5. WHO grad III: RT anbefales og dosis er sædvanligvis 60 Gy.
19
11. Medicinsk antineoplastisk behandling
Medicinsk antineoplastisk behandling har ingen etableret plads i behandlingen af
meningeomer. Når patienter med meningeom ikke længere kan tilbydes operation eller
strålebehandling, er der ofte et udækket behandlingsbehov, hvorfor flere medicinske
behandlingsprincipper har været afprøvet (Ragel and Jensen 2003) (Norden, Drappatz,
& Wen 2009).
Cyclofosfamid, adriamycin, vincristin blev afprøvet som adjuverende behandling for
nogle få patienter med malignt meningeom med begrænset effekt (Chamberlain MC
1996).
Hydroxyurea har primært vist respons i et studie med fire patienter (Schrell et al. 1997).
Andre rapporterede minimalt respons for en ud af 20 patienter, mens 12 havde
stabilisering af sygdom (Mason et al. 2002). I et studie med 15 patienter var der ingen
respons, men 11 patienter med stabil sygdom (Rosenthal et al. 2002). For 21 patienter
var der 18 patienter som fik stabil sygdom i en periode (Newton et al. 2000). I et andet
studie med 12 patienter var der kun et minimalt respons, ni patienter med progression og
2 patienter ikke evaluerbare pga. hurtig grad 3-4 hæmatologisk toksicitet (Loven et al.
2004). Tilsvarende i to andre studier (Fuentes et al. 2004) (Weston et al. 2006) og i et
studie med hydroxyurea sammen med strålebehandling (Hahn et al. 2005). Samlet set
synes behandling med hydroxyurea kun at have en yderst beskeden effekt (Newton
2007).
Temozolamide er i en undersøgelse rapporteret uden effekt på 16 patienter med
progression efter primær operation og strålebehandling af WHO grad I meningeom
(Chamberlain et al. 2004). Irinotecan (CPT-11) er hos 16 patienter med
behandlingsrefraktært WHO grad I meningeom rapporteret uden effekt (Chamberlain et
al. 2006).
Interferon-alfa behandling af recidiverede meningeomer kunne hos 5 af 6 behandlede
patienter stabilisere sygdommen igennem 6 til 14 måneder (Kaba et al. 1997). Andre
opnåede stabil sygdom hos 9 ud af 12 patienter behandlet med interferon-alfa (Muhr et
al. 2001). I et nyere studie kunne man heller ikke påvise nogen neuroradiologiske
komplette eller partielle responser ved behandling af 35 patienter med recidiverende
meningeom (Chamberlain and Glantz 2008)), hvorfor denne behandling ikke kan
anbefales.
Mifepristone (RU486), et anti-progesteronet har vist stabilisering af tumorvæksten ved
behandling af 14 patienter (Grunberg et al. 1991) og i et andet studie med 10 patienter
(Lamberts et al. 1992). Der er dog hverken påvist komplette eller partielle responser
(Grunberg et al. 2006). I et randomiseret blindet og placebo kontroleret studie med 193
patienter men non-maligne meningeomer blev der ikke fundet effekt af mifepristone
(Grunberg 2001). Med Tamoxifen havde en patient partielt respons ved behandling af 21
patienter (Goodwin et al. 1993), hvorfor denne behandling heller ikke kan anbefales.
Somatostatin receptorer findes ved næsten 90 % af meningeomer, hvorfor behandling
med somatostatin analog er forsøgt hos 16 patienter og fundet lovende i eksperimentelt
regi med 31 % med partiel respons (Chamberlain et al. 2007). I et andet studie blev
radionukleotid behandling med 90-Y-DOTATOC givet til 29 patienter uden at man
opnåede neuroradiologisk respons; men med stabilisering af sygdommen hos 66 % af
patienterne (Bartolomei et al. 2009). Eksperimentel behandling rettet mod somatostatin
receptoren afventer således yderligere afklaring.
Bevacizumab er ikke rapporteret med effekt for meningeomer, og erfaringen fra de
onkologiske eksperimentelle enheder er at der findes begrænset effekt på tumor for de få
behandlede patienter.
20
Strålenekrose sekundært til cerebral bestråling blev undersøgt i et placebo kontrolleret
studie, hvor 14 patienter blev behandlet med bevacizumab/placebo med en markant
effekt af den aktive behandling målt på såvel scanninger som symptomer (Levin et al.
2010).
Medicinsk antineoplastisk behandling har således kun begrænset effekt ved
meningeomer, og er ikke standardbehandling. Ved et udækket behandlingsbehov kan
eksperimentel behandling overvejes. Hidtil har kemoterapi vist yderst begrænset
aktivitet og hormonel behandling har stort set ingen effekt. Samtidig byder den
targeterede terapi på mange nye behandlingsmuligheder (Norden et al. 2007). I perioder
vil der, via de eksperimentelle enheder i onkologisk regi, være medicinske
forsøgsprotokoller, hvor patienter med behandlingsrefraktære meningeomer kan indgå.
Anbefaling
• Medicinsk behandling af meningeomer er ikke standardbehandling.
• Medicinsk behandling bør foregå i eksperimentelle protokoller.
12. Rehabilitering
Omkring 90 % af meningeompatienterne udskrives til hjemmet uden funktionstab.
Langt de hyppigst blivende udfaldssymptomer er kranienervepareser, som forekommer
ved operation i specielle områder (f.eks. vinkelcisternen) og ca. halvdelen heraf er
blivende. Kranienervepareser er ikke genstand for genoptræning, men behandling kan
overvejes (f.eks. operation for bulbus oculi fejlstilling).
Genoptræning kommer på tale ved kognitive forstyrrelser, der medfører betydende
funktionstab samt ved hemiparese. Genoptræningen foregår som regel i kommunalt regi.
Ved sværere tilfælde kræves korterevarende specialiseret træning, der oftest varetages
under indlæggelse på den neurologiske stamafdeling. Samtidig vurderes, om der er
behov for støtteforanstaltninger i hjemmet og eventuelt behov for udskrivelse til
beskyttet bolig eller plejecenter (Sundhedsstyrelsen 2005; DDKM 2009).
13. Opfølgning
13.1 Asymptomatisk (ikke opereret)
Observation
Observation af patienter med et tilfældigt fundet formodet meningeom kræver en
analyse af en mulig nytte. Under dette forløb finder behandlingsovervejelse sted under
indtryk af de radiologiske fund, fremkomst af symptomer, sådanne symptomers
sværhedsgrad, behandlingsmålet og nærliggende behandlingskomplikationer.
Radiologisk
Da vækstraten ved fundet er ukendt bør MR gentages efter et år. En lang række
undersøgelser er udført, dog oftest dækkende en kort årrække (< 3 år). En undersøgelse
af 60 patienter (Olivero et al. 1995) viste at alle forblev asymptomatiske gennem 32
mdr. 45 patienter havde radiologisk follow-up og 35 var uændret gennem mediant 29
mdr. 10 patienter havde en gennemsnitsvækst på 2,4 mm/år. I en anden serie på 47
21
patienter blev 41 (6 blev opereret) fulgt i middel 43 mdr. De 27 havde vækst < 1 cm3 og
væksten varierede mellem 0,03 og 2,62 cm3/år svarende til at volumenfordobling ville
finde sted mellem 1,27 og 143 år (Nakamura et al. 2003).
En høj vækstrate vægter mod operation, tiltagende mod lavere alder. Fremkomst af
peritumoralt ødem (reversibel cerebral læsion) vægter højt mod operation.
Ad symptomer: Hvis en behandlingsindikation alene er begrundet i fremkomst af
kliniske udfald/symptomer, kan patienten naturligvis enten følges klinisk med passende
mellemrum eller genhenvises ved symptomer.
Kranienerveudfald ved et meningeom (f.eks sinus cavernosus, ved optikusskeden mm)
vægtes mindre, da behandlingsmålet ikke indebærer svind af udfaldene. Epilepsi,
kompression af kar/nerver mm vægtes tungere.
Ad behandlingsmål: Mulighed for fjernelse taler for operation. Alene bioptering har
næppe nogen yderligere nytte, når væksten er kendt.
Ad komplikationer: Høj risiko for komplikationer vægter negativt mod operation. I den
sammenhæng har rapporterede komplikationer og komplikationsrater ved håndtering af
meningeomer i specifikke lokalisationer mindre interesse i forhold til den aktuelle
kirurgs komplikationer.
Tilrådes og udføres operation, følger patienten retningslinjerne for symptomatisk
meningeom.
Observationsskitse
Det forudsættes således, alle tilfældigt fundne formodede meningeomer underkastes en
MR efter et år til bestemmelse af væksten. Den videre observation skitseres i tabellen.
Den er ment som en guideline, idet individuelle hensyn naturligvis vægtes. Men det er
lægens ansvar, at bibringe patienten forståelse af det uhensigtsmæssige i at allokere
omfattende sundhedsresurser til et område med ringe/fravær af nytte (Halliday and
Fernandes 2010). Forholdet er parallel med fund af andre benigne læsioner (e.g.
hypofyseadenom, aneurisme mm). I overvejelserne indgår også at undgå unødig
sygeliggørelse. For alle som afsluttes gives orientering om hvilke symptomer, der er
relevante med det individuelle meningeom og ny kontakt i så fald.
22
Vækst 1. år
Ingen eller
minimal
Kontrol
MR/5 år
Målelig i en af 3
akser
MR/5 år
Vækst med
nærliggende risiko
for symptomer
MR/1-5 år
Kommentar
1) Afsluttes afhængig af størrelse og
lokalisation.
2) Afsluttes, hvis forventet
restlevetid gør videre kontrol
futil.
1) Behandlingsovervejelse ved
peritumoralt ødem og/eller
symptomer.
2) Afsluttes, hvis forventet
restlevetid gør videre kontrol
futil.
1) Behandlingsovervejelse ved
patienter under 60 - 80 år under
indtryk af konkurrerende
lidelser.
2) Behandlingsovervejelse ved
peritumoralt ødem og/eller
symptomer.
3) Afsluttes, hvis forventet
restlevetid gør videre kontrol
futil.
13.2 Efter operation
Alle meningeomoperationer (uanset Simpson grad) bør dokumenteres med en
postoperativ MR skanning. Skanningen udføres til belysning af blivende operative
komplikationer (e.g. infarkt) og dokumentation af tumorfjernelsen. En balance mellem
blivende forandringer og fravær af genvækst peger mod MR-kontrol efter 2 – 4 mdr.
Nedenstående skitse er udfærdiget under indtryk af, at udifferentieret allokering til
regelmæssig MR-follow-up har ingen eller meget ringe nytteværdi (Halliday &
Fernandes 2010). Der er derimod ræson i follow-up intervaller baseret på kendte
recidivrater i relation til den opnåede Simpson grad (Rockhill, Mrugala, & Chamberlain
2007) (4)
WHO grad I
Simpson grad 1:
Yderligere MR planlægges ikke, da nyttevirkningen er tvivlsom. Men patienten
informeres om mulig genkomst af symptomer i sjældne tilfælde.
Simpson grad 2 og 3:
MR et år efter første postoperative skanning til bestemmelse af vækstraten.
Herefter foretages MR efter skemaet under asymptomatiske meningeomer.
Simpson grad 4 og 5:
Individuel visitation til MR follow-up under afbalanceret vægtning af patientens alder,
konkurrerende sygdomme og yderligere kirurgiske behandlingsmuligheder. Eventuel
henvisning til onkologisk efterbehandling.
23
WHO grad II (atypisk meningeom)
Simpson grad 1:
Der foretages årlig MR og operativ behandling foretages ved recidiv. Efter recidivfrihed
i 5 år kan patienten afsluttes.
Simpson grad 2 – 4:
Der foretages årlig eller hyppigere MR kontrol. Indikation for reoperation/henvisning til
onkologisk efterbehandling vurderes løbende.
WHO grad III
Patienten visiteres umiddelbart efter diagnosen til onkologisk behandling. Det videre
forløb varetages som neurokirurgisk/onkologisk fællesforløb.
13.3 Postoperativ billeddiagnostik
Follow-up scanninger bør udføres med de samme sekvenser og snitplaner som de
foregående scanninger.
Postoperativ MR skanning (2-4 måneder)
a. kvalitetskontrol med hensyn til
i. graden af tumorfjernelse
ii. eventuelle postoperative komplikationer
b. Som udgangspunkt for senere kontrol.
c. Planlægning af eventuel adjuverende behandling.
Langtidsopfølgning
a. Follow-up foretages bedst med MR
b. Scanningsintervallerne tilrettelægges efter klinik og tumorgrad.
Den radiologiske undersøgelse skal dokumentere ændringer i tumorstørrelse og anden
påviselig behandlingsrespons i henhold til de kriterier, der er enighed om i de teams, der
varetager behandlingen lokalt.
For patienter, der deltager i protokollerede behandlingsforsøg kan andre forhold være
gældende.
24
14. Bilag
14. 1 Patologi
BILAG A
World Health Organization (WHO) klassifikation og gradering af (CNS) meningeomer
WHO grad I (Snomed: M95300)
Meningothelialt (Snomed: M95310)
Fibrøst (fibroblastisk) (Snomed: M95320)
Transitionelt (mixed) (Snomed: M95370)
Psammomatøst (Snomed: M95330)
Angiomatøst
Mikrocystisk
Sekretorisk
Lymfoplasmacyt-rigt
Metaplastisk
I
WHO grad II (Snomed: M 95302)
Chordoidt
Clear celle (intrakranielt)
Atypisk
WHO grad III (Snomed: M95303)
Papillært (Snomed: M95381)
Rhabdoidt
Anaplastisk (malignt)
Meningeomer af enhver subtype eller grad med højt proliferationIndex og/eller hjerneinvasion.
25
BILAG B
MENINGEOM GRADERING – DIAGNOSTISKE KRITERIER
WHO grad I: (typisk) meningeom
Meningeom uden tegn på atypi (WHO grad II) eller anaplasi (WHO grad III).
WHO grad II: atypisk meningeom
Øget mitotisk index: mere end 4, men mindre end 20 mitoser på 10 High Power (x40)
Field (HPF – defineret som 0.16mm2 ) og/eller
3 eller 4 af følgende:
- øget cellularitet
- små celler med høj kerne/cytoplasma ratio
- prominerende nucleoli
- tab af lobulær arkitektur (solid-patternless)
- foci af ”spontan” eller ”geografisk” nekrose, der ikke kan
forklares ved preoperativ tumor embolisering
Chordoid meningeom
Clear celle meningeom (intrakranielt)
WHO grad III: anaplastisk meningeom
Øget mitotisk index: 20 eller flere mitoser per 10HPF – og/eller
Tydelige tegn på malignitet i forhold til kriterier som under atypi beskrevet
Hjerneinvasion
Invasion i hjernen i form af irregulære, tungelignende protusioner af tumorceller ind i
parenkymet uden mellemliggende leptomeninges. Tilstedeværelse af hjerneinvasion
peger på større recidiv hyppighed, således at WHO grad I og grad II meningeomer
begge har recidiv og mortalitet som atypiske meningeomer.
Recidivfrekvens (indenfor 20 år)
Meningeomer, WHO grad I
Meningeomer, WHO grad II
Meningeomer, WHO grad III
26
7-25 %
29-52 %
50-94 %
BILAG C
Genetiske forandringer i Meningeomer
Meningeom grad I
-22q (40-70%)
NF2 mutation
Tab af 4.1B expression (20-50 %)
Tab af TSLC1 expression (30-50 %)
PR expression (50-90 %)
EGFR, PDGFRB aktivering
⇓
Atypisk Meningeom grad II
-1p (40-75 %)
-6q (30 %)
-10 (30-40 %)
-14q (40-60 %)
-18q (40 %)
+1p, 9p,12q,15q,17q, 20q (30-50 % hver)
Tab af TSLC1 expression (70 %)
Tab af PR expression (60-80 %)
Telomerase/hTert aktivering (60-95 %)
Notch, WNT, IGF,VEGF aktivering
⇓
Anaplastisk Meningeom grad III
-1p (70-100 %)
-6q (50 %)
-9p21 (60-80 %)
-10 (40-70 %)
-14q (60-100 %)
-18q (60-70 % hver)
NDRG2 hypermethylering (70 %)
Tab af TSLC1 expression (70 %)
Tab af PR expression (80-90 %)
17q23 amplifikation (40 %)
27
14.2 Kodificering
BILAG D
Forambulant patient med formodet meningeom.
ADZ033 + D32*
Ved indlæggelse og operation bekræftes diagnosen (WHO grad I eller II).
A D32* + (T000***) + AZCA1 + AZCK0 + AZCL0
K AAB00/AAB10
Kommentar: Procedurekoderne for kraniebasisoperationer (AAE) kan anvendes, men
aktuelt udløser de en mindre (urimelig) DRG-værdi.
Ved postoperativt hæmatom.
A D32* + (T000***) + AZCA1 + AZCK0 + AZCL0
B DT810C + K AAB00/AAB10
K AAB00/AAB10
K AWE00
Amb-kontrol ved formodet fjernet meningeom.
A DZ090 + D32*
Hvilket også er den ambulante diagnose fremover.
Hvis MR viser restmeningeom.
A D32* + (T000***) + AZCA4
Hvilket også er diagnosen fremover.
Hvis operation viser meningeom WHO-grad III.
A DC70* + (T000***)+ AZCA1 + AZCK0 + AZCL0
K AAB00/AAB10
Kommentar: De to procedurekoder relaterer sig til kirurgens antagelse og ikke til
patologidiagnosen. Det efterfølgende forløb kodes efter samme principper som ovenfor.
Tilfældigt fund af formodet meningeom.
A D32* + (T000***) + AZCA1 + AZCK2 + AZCL9
Senere kontakter.
A D32* + (T000***) + AZCA4
() : Ikke obligatorisk anatomisk lokaliserings tillægskode.
__ : Cancerregistrering
28
15. Referencer:
Al-Mefty, O., Topsakal, C., Pravdenkova, S., Sawyer, J.R., & Harrison, M.J. 2004.
Radiation-induced meningiomas: clinical, pathological, cytokinetic, and cytogenetic
characteristics. J.Neurosurg., 100, (6) 1002-1013
Andersen, C. & Jensen, F.T. 1998. Differences in blood-tumour-barrier leakage of
human intracranial tumours: quantitative monitoring of vasogenic oedema and its
response to glucocorticoid treatment. Acta Neurochir.(Wien.), 140, (9) 919-924
Barnholtz-Sloan, J.S. & Kruchko, C. 2007. Meningiomas: causes and risk factors.
Neurosurg.Focus., 23, (4) E2
Bartolomei, M., Bodei, L., De, C.C., Grana, C.M., Cremonesi, M., Botteri, E., Baio,
S.M., Arico, D., Sansovini, M., & Paganelli, G. 2009. Peptide receptor radionuclide
therapy with (90)Y-DOTATOC in recurrent meningioma. Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,
36, (9) 1407-1416
Blitshteyn, S., Crook, J.E., & Jaeckle, K.A. 2008. Is there an association between
meningioma and hormone replacement therapy? J.Clin.Oncol., 26, (2) 279-282
Bradac, G.B., Ferszt, R., Bender, A., & Schorner, W. 1986. Peritumoral edema in
meningiomas. A radiological and histological study. Neuroradiology, 28, (4) 304-312
Buetow, M.P., Buetow, P.C., & Smirniotopoulos, J.G. 1991. Typical, atypical, and
misleading features in meningioma. Radiographics, 11, (6) 1087-1106
Campbell, B.A., Jhamb, A., Maguire, J.A., Toyota, B., & Ma, R. 2009. Meningiomas in
2009: controversies and future challenges. Am.J.Clin.Oncol., 32, (1) 73-85
Chamberlain, M.C. & Glantz, M.J. 2008. Interferon-alpha for recurrent World Health
Organization grade 1 intracranial meningiomas. Cancer, 113, (8) 2146-2151
Chamberlain, M.C., Glantz, M.J., & Fadul, C.E. 2007. Recurrent meningioma: salvage
therapy with long-acting somatostatin analogue. Neurology, 69, (10) 969-973
Chamberlain, M.C., Tsao-Wei, D.D., & Groshen, S. 2004. Temozolomide for treatmentresistant recurrent meningioma. Neurology, 62, (7) 1210-1212
Chamberlain, M.C., Tsao-Wei, D.D., & Groshen, S. 2006. Salvage chemotherapy with
CPT-11 for recurrent meningioma. J.Neurooncol., 78, (3) 271-276
Commins, D.L., Atkinson, R.D., & Burnett, M.E. 2007. Review of meningioma
histopathology. Neurosurg.Focus., 23, (4) E3
Custer, B., Longstreth, W.T., Jr., Phillips, L.E., Koepsell, T.D., & Van, B.G. 2006.
Hormonal exposures and the risk of intracranial meningioma in women: a populationbased case-control study. BMC.Cancer, 6, 152
Dansk Hovedpine Selskab. Referenceprogram: Diagnostik og behandling af
hovedpinesygdomme og ansigtssmerter. 2010.
29
Dansk Neuroonkologisk Gruppe. Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer
hos voksne. 2008.
Eisenhauer, E.A., Therasse, P., Bogaerts, J., Schwartz, L.H., Sargent, D., Ford, R.,
Dancey, J., Arbuck, S., Gwyther, S., Mooney, M., Rubinstein, L., Shankar, L., Dodd, L.,
Kaplan, R., Lacombe, D., & Verweij, J. 2009. New response evaluation criteria in solid
tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur.J.Cancer, 45, (2) 228-247
Forsyth, P.A. & Posner, J.B. 1993. Headaches in patients with brain tumors: a study of
111 patients. Neurology, 43, (9) 1678-1683
Fuentes, S., Chinot, O., Dufour, H., Paz-Paredes, A., Metellus, P., Barrie-Attarian, M.,
& Grisoli, F. 2004. [Hydroxyurea treatment for unresectable meningioma].
Neurochirurgie, 50, (4) 461-467
Gabeau-Lacet, D., Engler, D., Gupta, S., Scangas, G.A., Betensky, R.A., Barker, F.G.,
Loeffler, J.S., Louis, D.N., & Mohapatra, G. 2009. Genomic profiling of atypical
meningiomas associates gain of 1q with poor clinical outcome.
J.Neuropathol.Exp.Neurol., 68, (10) 1155-1165
Galanis, E., Buckner, J.C., Maurer, M.J., Sykora, R., Castillo, R., Ballman, K.V., &
Erickson, B.J. 2006. Validation of neuroradiologic response assessment in gliomas:
measurement by RECIST, two-dimensional, computer-assisted tumor area, and
computer-assisted tumor volume methods. Neuro.Oncol., 8, (2) 156-165
Gjerris, F. & Brennum, J. 2004, "Tumorer i nervesystemet," In Klinisk Neurologi og
Neurokirurgi, 4 ed. O. B. Paulson, F. Gjerris, & P. S. Sørensen, eds., København:
FADLs Forlag, pp. 393-417.
Goodwin, J.W., Crowley, J., Eyre, H.J., Stafford, B., Jaeckle, K.A., & Townsend, J.J.
1993. A phase II evaluation of tamoxifen in unresectable or refractory meningiomas: a
Southwest Oncology Group study. J.Neurooncol., 15, (1) 75-77
Goyal, L.K., Suh, J.H., Mohan, D.S., Prayson, R.A., Lee, J., & Barnett, G.H. 2000.
Local control and overall survival in atypical meningioma: a retrospective study.
Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 46, (1) 57-61
Grunberg, S. M. Phase III Double-blind Randomized Placebo-Controlled Study of
Mifepristone (RU) for the treatment of Unresectable Meningiomas. Proc ASCO, 20: abst
no 222 . 2001.
Grunberg, S.M., Weiss, M.H., Russell, C.A., Spitz, I.M., Ahmadi, J., Sadun, A., &
Sitruk-Ware, R. 2006. Long-term administration of mifepristone (RU486): clinical
tolerance during extended treatment of meningioma. Cancer Invest, 24, (8) 727-733
Grunberg, S.M., Weiss, M.H., Spitz, I.M., Ahmadi, J., Sadun, A., Russell, C.A., Lucci,
L., & Stevenson, L.L. 1991. Treatment of unresectable meningiomas with the
antiprogesterone agent mifepristone. J.Neurosurg., 74, (6) 861-866
30
Hahn, B.M., Schrell, U.M., Sauer, R., Fahlbusch, R., Ganslandt, O., & Grabenbauer,
G.G. 2005. Prolonged oral hydroxyurea and concurrent 3d-conformal radiation in
patients with progressive or recurrent meningioma: results of a pilot study.
J.Neurooncol., 74, (2) 157-165 available from: PM:16193387
Hakyemez, B., Erdogan, C., Bolca, N., Yildirim, N., Gokalp, G., & Parlak, M. 2006.
Evaluation of different cerebral mass lesions by perfusion-weighted MR imaging.
J.Magn Reson.Imaging, 24, (4) 817-824
Halliday, J. & Fernandes, H. 2010. Meningioma recurrence: the efficacy and costeffectiveness of current screening. Br.J.Neurosurg., 24, (1) 55-61
Institut for Rationel Farmakoterapi. Antiepileptika. 2009.
Jhawar, B.S., Fuchs, C.S., Colditz, G.A., & Stampfer, M.J. 2003. Sex steroid hormone
exposures and risk for meningioma. J.Neurosurg., 99, (5) 848-853
Johansen, J.S., Rahbek, J., Møller, K., & Jensen, L. 2004. Rehabilitering i Danmark.
Kaba, S.E., DeMonte, F., Bruner, J.M., Kyritsis, A.P., Jaeckle, K.A., Levin, V., & Yung,
W.K. 1997. The treatment of recurrent unresectable and malignant meningiomas with
interferon alpha-2B. Neurosurgery, 40, (2) 271-275
Kurland, L.T., Schoenberg, B.S., Annegers, J.F., Okazaki, H., & Molgaard, C.A. 1982.
The incidence of primary intracranial neoplasms in Rochester, Minnesota, 1935-1977.
Ann.N.Y.Acad.Sci., 381, 6-16
Lamberts, S.W., Tanghe, H.L., Avezaat, C.J., Braakman, R., Wijngaarde, R., Koper,
J.W., & de, J.H. 1992. Mifepristone (RU 486) treatment of meningiomas.
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 55, (6) 486-490
Lee, E., Grutsch, J., Persky, V., Glick, R., Mendes, J., & Davis, F. 2006. Association of
meningioma with reproductive factors. Int.J.Cancer, 119, (5) 1152-1157
Lee, HL. & Sade, B. 2009, "Operative outcome following meningeoma surgery: A
personal experience of 600 cases.," In Meningeomas. Diagnosis, treatment and
outcome., J. Lee, ed., London: Springer-Verlag, pp. 209-212.
Lee, J. 2009. Meningeomas. Diagnosis, treatment and outcome. London, SpringerVerlag.
Levin, V.A., Bidaut, L., Hou, P., Kumar, A.J., Wefel, J.S., Bekele, B.N., Prabhu, S.,
Loghin, M., Gilbert, M.R., & Jackson, E.F. 2010. Randomized Double-Blind PlaceboControlled Trial of Bevacizumab Therapy for Radiation Necrosis of the Central Nervous
System. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.
Lieu, A.S. & Howng, S.L. 2000. Intracranial meningiomas and epilepsy: incidence,
prognosis and influencing factors. Epilepsy Res., 38, (1) 45-52 available from:
Louis, D.N. 2007. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, 4 ed.
Lyon, International Agency for Research of Cancer.
31
Loven, D., Hardoff, R., Sever, Z.B., Steinmetz, A.P., Gornish, M., Rappaport, Z.H.,
Fenig, E., Ram, Z., & Sulkes, A. 2004. Non-resectable slow-growing meningiomas
treated by hydroxyurea. J.Neurooncol., 67, (1-2) 221-226
Macdonald, D.R., Cascino, T.L., Schold, S.C., Jr., & Cairncross, J.G. 1990. Response
criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J.Clin.Oncol., 8, (7)
1277-1280
Mason, W.P., Gentili, F., Macdonald, D.R., Hariharan, S., Cruz, C.R., & Abrey, L.E.
2002. Stabilization of disease progression by hydroxyurea in patients with recurrent or
unresectable meningioma. J.Neurosurg., 97, (2) 341-346
Muhr, C., Gudjonsson, O., Lilja, A., Hartman, M., Zhang, Z.J., & Langstrom, B. 2001.
Meningioma treated with interferon-alpha, evaluated with [(11)C]-L-methionine
positron emission tomography. Clin.Cancer Res., 7, (8) 2269-2276
Nakamura, M., Roser, F., Michel, J., Jacobs, C., & Samii, M. 2003. The natural history
of incidental meningiomas. Neurosurgery, 53, (1) 62-70
Newton, H.B. 2007. Hydroxyurea chemotherapy in the treatment of meningiomas.
Neurosurg.Focus., 23, (4) E11
Newton, H.B., Slivka, M.A., & Stevens, C. 2000. Hydroxyurea chemotherapy for
unresectable or residual meningioma. J.Neurooncol., 49, (2) 165-170
Norden, A.D., Drappatz, J., & Wen, P.Y. 2007. Targeted drug therapy for meningiomas.
Neurosurg.Focus., 23, (4) E12
Norden, A.D., Drappatz, J., & Wen, P.Y. 2009. Advances in meningioma therapy.
Curr.Neurol.Neurosci.Rep., 9, (3) 231-240
Olivero, W.C., Lister, J.R., & Elwood, P.W. 1995. The natural history and growth rate
of asymptomatic meningiomas: a review of 60 patients. J.Neurosurg., 83, (2) 222-224
Park, B. J., Kim, H. K., Sade, B., & Lee, J. 2009, "Epidemiology," In Meningeomas.
Diagnosis, treatment and outcome., J. Lee, ed., London: Springer-Verlag, pp. 11-14.
Perry, A., Stafford, S.L., Scheithauer, B.W., Suman, V.J., & Lohse, C.M. 1997.
Meningioma grading: an analysis of histologic parameters. Am.J.Surg.Pathol., 21, (12)
1455-1465
Pollak, L., Walach, N., Gur, R., & Schiffer, J. 1998. Meningiomas after radiotherapy for
tinea capitis--still no history. Tumori, 84, (1) 65-68
Radhakrishnan, K., Mokri, B., Parisi, J.E., O'Fallon, W.M., Sunku, J., & Kurland, L.T.
1995. The trends in incidence of primary brain tumors in the population of Rochester,
Minnesota. Ann.Neurol., 37, (1) 67-73
Ragel, B. & Jensen, R.L. 2003. New approaches for the treatment of refractory
meningiomas. Cancer Control, 10, (2) 148-158
32
Rockhill, J., Mrugala, M., & Chamberlain, M.C. 2007. Intracranial meningiomas: an
overview of diagnosis and treatment. Neurosurg.Focus., 23, (4) E1
Rogers, L. & Mehta, M. 2007. Role of radiation therapy in treating intracranial
meningiomas. Neurosurg.Focus., 23, (4) E4
Rosenthal, M.A., Ashley, D.L., & Cher, L. 2002. Treatment of high risk or recurrent
meningiomas with hydroxyurea. J.Clin.Neurosci., 9, (2) 156-158
Russell, E.J., George, A.E., Kricheff, I.I., & Budzilovich, G. 1980. Atypical computed
tomography features of intracranial meningioma: radiological-pathological correlation in
a series of 131 consecutive cases. Radiology, 135, (3) 673-682
Sadamori, N., Shibata, S., Mine, M., Miyazaki, H., Miyake, H., Kurihara, M.,
Tomonaga, M., Sekine, I., & Okumura, Y. 1996. Incidence of intracranial meningiomas
in Nagasaki atomic-bomb survivors. Int.J.Cancer, 67, (3) 318-322
Sadetzki, S., Modan, B., Chetrit, A., & Freedman, L. 2000. An iatrogenic epidemic of
benign meningioma. Am.J.Epidemiol., 151, (3) 266-272
Schankin, C.J., Ferrari, U., Reinisch, V.M., Birnbaum, T., Goldbrunner, R., & Straube,
A. 2007. Characteristics of brain tumour-associated headache. Cephalalgia, 27, (8) 904911
Schrell, U.M., Rittig, M.G., Anders, M., Koch, U.H., Marschalek, R., Kiesewetter, F., &
Fahlbusch, R. 1997. Hydroxyurea for treatment of unresectable and recurrent
meningiomas. II. Decrease in the size of meningiomas in patients treated with
hydroxyurea. J.Neurosurg., 86, (5) 840-844
Shoshan, Y., Chernova, O., Juen, S.S., Somerville, R.P., Israel, Z., Barnett, G.H., &
Cowell, J.K. 2000. Radiation-induced meningioma: a distinct molecular genetic pattern?
J.Neuropathol.Exp.Neurol., 59, (7) 614-620
Simpson, D. 1957. The recurrence of intracranial meningiomas after surgical treatment.
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 20, (1) 22-39
Sinha, S., Bastin, M.E., Wardlaw, J.M., Armitage, P.A., & Whittle, I.R. 2004. Effects of
dexamethasone on peritumoural oedematous brain: a DT-MRI study.
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry, 75, (11) 1632-1635
Skjoeth, J. & Bjerre, P.K. 1997. Effect of glucocorticoids on ICP in patients with a
cerebral tumour. Acta Neurol.Scand., 96, (3) 167-170
Smith, J.S., Quinones-Hinojosa, A., Harmon-Smith, M., Bollen, A.W., & McDermott,
M.W. 2005. Sex steroid and growth factor profile of a meningioma associated with
pregnancy. Can.J.Neurol.Sci., 32, (1) 122-127
Soyuer, S., Chang, E.L., Selek, U., Shi, W., Maor, M.H., & DeMonte, F. 2004.
Radiotherapy after surgery for benign cerebral meningioma. Radiother.Oncol., 71, (1)
85-90
33
Strojan, P., Popovic, M., & Jereb, B. 2000. Secondary intracranial meningiomas after
high-dose cranial irradiation: report of five cases and review of the literature.
Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 48, (1) 65-73
Sundhedsstyrelsen. ICF - den danske vejledning og eksempler fra praksis. 2005a.
Sundhedsstyrelsen.
Sundhedsstyrelsen. Referenceprogram for epilepsi. 2005b.
Sundhedsstyrelsen. Vejledning om neurologiske sygdomme og kørekort. 2008.
Sundhedsstyrelsen. Cancerregisteret 2008. 2009. Sundhedsstyrelsen.
Vernooij, M.W., Ikram, M.A., Tanghe, H.L., Vincent, A.J., Hofman, A., Krestin, G.P.,
Niessen, W.J., Breteler, M.M., & van der Lugt, A. 2007. Incidental findings on brain
MRI in the general population. N.Engl.J.Med., 357, (18) 1821-1828
Wen, P.Y., Macdonald, D.R., Reardon, D.A., Cloughesy, T.F., Sorensen, A.G., Galanis,
E., Degroot, J., Wick, W., Gilbert, M.R., Lassman, A.B., Tsien, C., Mikkelsen, T.,
Wong, E.T., Chamberlain, M.C., Stupp, R., Lamborn, K.R., Vogelbaum, M.A., van den
Bent, M.J., & Chang, S.M. 2010. Updated response assessment criteria for high-grade
gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J.Clin.Oncol., 28, (11)
1963-1972
Weston, G.J., Martin, A.J., Mufti, G.J., Strong, A.J., & Gleeson, M.J. 2006.
Hydroxyurea treatment of meningiomas: a pilot study. Skull.Base., 16, (3) 157-160
Wigertz, A., Lonn, S., Mathiesen, T., Ahlbom, A., Hall, P., & Feychting, M. 2006. Risk
of brain tumors associated with exposure to exogenous female sex hormones.
Am.J.Epidemiol., 164, (7) 629-636
34
www.dnog.dk