Borrelioosi 2005

Kuva: Miikka Peltomaa
Borrelioosi 2015
Miten LB diagnosoidaan, miten ei?
Onko kroonista borrelioosia olemassa?
Jarmo Oksi
Infektioylilääkäri, professori
Tyks, TY
Turku University Hospital
Jarmo Oksi
Disclosure of conflicts of interest
• Lectures, congress travel, consultations:
Abbott/AbbVie, Astellas, Baxter, Bristol-Myers Squibb,
Gilead Sciences Finland, GlaxoSmithKline, MSD Finland,
Pfizer, Ratiopharm, Tibotec/Janssen
Puutiaisen kehitysvaiheet:
larva (n 1mm, ei kuvassa),
nymfi (1-2 mm), aikuinen (n 3 mm)
Kuvat: Miikka Peltomaa
Ticks sent from public
to Turku University
/Biol
• Figure: 2014
• In 2015:
• >10 000 ticks
• I.ricinus mostly,
but maybe nearly
half of them
I.persulcatus
Puutiaisen
pisto
Kuva: Raimo Suhonen
 useimmiten kivuton
 TBE-virus voi siirtyä
punkista ihmiseen nopeasti
 Borreliabakteerin
saamisriskissä
kiinnittymisaika olennainen:
usein tarvitaan jopa 1-2
vrk:n kiinnittymisaika
infektion saamiseksi;
infektioriski n. 2-4%
Kuva:
 imukärsän
Matti
sahalaitaisuus vaikeuttaa
Viljanen
punkin irrotusta
 imukärsän väkäsen jääminen ihoon
ei lisää TBE- tai borrelia -infektioriskiä
 Suomi: TBE:n riski endeemisellä
alueella
0,01% - 0,1% (eli 1:1000 - 1:10000
punkinpuremaa) eli jopa 100 x
pienempi kuin borreliainfektion riski
Borrelioosi 1883
• ACA (acrodermatitis chronica atrophicans)
kuvattu 1883, myöh. tarkemmin Karl
Herxheimer and Kuno Hartman
(Arch Dermatol Res 1902;61:57-76)
• Borrelioosi 132 vuotta
Kuvat: J.Oksi 13.2.2015
Borrelioosi 1908,1913
• Afzelius: Erythema (chronicum) migrans
1908
EM 107 vuotta
Borrelioosi 1941, 1948, 1951
A.Bannwarth: Chronische
lymphocytäre Meningitis,
entzündliche
Polyneuritis und
"Rheumatismus". Ein
beitrag zum Problem
"Allergie und
Nervensystem". Archiv
für Psychiatrie und
Nervenkrankheiten,
Berlin, 1941, 113: 284-376.
• Neurologiset manifestaatiot kuvattu 1940-luvulla
Euroopasta, myös pohjoismaista
• Myös jo yhdistetty meningiitti EM:iin ja Ixodes –
puutiaisen puremaan
• Triadi: meningiitti, polyradikuliitti ja facialispareesi
(Bannwarthin meningoradikuliitti, Garin-BujadouxBannwarth)
Neuroborrelioosi 74 vuotta
Borrelioosi 1975
• Old Lyme, CT, USA:
perheenäitien havainnot lasten
niveltulehduksesta puutiaisen piston
ja ”Bull´s eye rash” havainnon jälkeen
• AC Steere, 1975
Erythema chronicum migrans and
Lyme arthritis: epidemiologic evidence
for a tick vector. Steere AC, Broderick
TF, Malawista SE. 1978
Borrelia-artriitti 40 vuotta
Borrelia burgdorferi löytyi
puutiaisista 1982
(W. Burgdorfer)
Borrelia
burgdorferi
33 vuotta
”Uusi”
multisysteemitauti
R.Suhonen
Lab reports of borrelia
in Finland (THL)
1800
Total
Åland Islands
VSSHP
HUS
EKSHP
KYSHP
VSHP
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1995
1998
2001
2004
2007
2010
2013
Ensiksi pitää olla ”tapaus”
- ei vasta-ainepositiivisuus
• Seroprevalenssi valikoimattomassa
väestössä vaihtelevan suuruinen
endeemisesta tilanteesta johtuen
• Moninaisesta kliinisestä kuvasta huolimatta
liikkeelle lähdetään kliinisestä oireistosta
• Seuraavaksi tarvitaan
kliininen silmä
• Va-löydös tukee (tai ei tue) kliinistä dg:a
LB:n manifestaatiot
• EM
- kliininen kuva usein
helppo, mutta voi olla
kuitenkin yllättävän
monimuotoinen
• Borrelialymfosytooma ja
ACA eli acrodermatitis
chronica atroficans, johon
liittyy usein
(mono)neuropatia
• Disseminoitunut LB
-hoitamattomana krooninen
-kliin kuva usein vaikea tunnistaa ja
vaatii lähes poikkeuksetta mittavan
erotusdg selvittelyn
-esim:
• meningiitti
• radikuliitti
• muu keskushermosto-oireisto
• facialis- tai muu aivohermopareesi
• artriitti
• kardiitti
• erilaiset silmän manifestaatiot
Borrelialymfosytooma korvannipukassa
EM voi olla vaikea huomata!
ALH VAS
3 kk
aikana
vähitellen
levinnyt
EM
ALH KESK 9/08,
ei puutiaispistoa tied.,
Amox 1gx3. Borr.va
IgM+++,IgG-. Liq 0
Tilalle Zinnat
500mgx2 10 vrk, jolla
ihomuutos hävisi
2/09 IgM+-
OIK
- 6/08 punkinpurema
pakaravaossa
- 9/08 väsymys, subfebriili
lämpöily
- 9/08 EM 12 cm, borr-va
neg (jatkotutk
immunoblottauksella IgG+)
EM + levinnyt infektio
Spirochetemia surprise – frequently symptomless!
• EM + meningiitti
voivat olla samanaikaisesti
• Multippelissa EM:ssa
meningiitti 15 /200 (7,5%)
(Maraspin et al 2002)
• EM + yleisoireita: 25%
 EM + spiroketemia n. 10%:lla
potilaista - usein ei edes oireita
levinneestä infektiosta
 moniläiskäinen EM
- ei kovin harvinainen
Multippeli EM ja facialispareesi
Liq norm.
S-borr-va
IgM +++,
IgG++
S-Borrelia
flagella
IgM +++,
IgG+.
Multippeli EM ja Liq-löydökset (LNB)
Cerebrospinal fluid findings in adult patients with
multiple erythema migrans
Maraspin V, Cimperman J, Lotric-Furlan S, Ruzić-Sabljić E, Jurca T, Strle F
Wien Klin Wochenschr Jul 2002; 114(13-14) :505-9
•
•
•
•
•
•
Prospective study, 10 years
332 pts with multiple EM
200 lumbar puncture
115 fem, 85 m: 15-80 y
Median no of skin lesions: 3 (2-60)
31.5% no assoc symptoms
68.5% local and/or constitut
symptoms (2 arthritis, 6 radicular
pain, 1 facial palsy, 1 foot palsy and 1
transitory diplopia)
CSF abnormal in 62/200 (31%)
- lymphocytic pleocytosis (leuk6-1119) in
15 (7.5%)
6 asymptomatic, 6 mild systemic
symptoms, 3 radicular pains
- elevated CSF protein 26%
- intrathecal ab production
4% (only 3
elevated CSF cell counts)
- B. burgdorferi s.l. was isolated from
skin lesions in 77/191 (40.3%)
blood
in 3/154 (1.95%)
CSF in 2/200 (1%)
- B. afzelii predominated
In pts with multiple EM
abnormal CSF findings are not rare
and may be present without any clinical sign of CNS involvement
LB - yleisimmät oireistot
•
•
•
•
•
•
•
IHO :n lisäksi
Vähäoireinen meningiitti
Radikuliitti
Facialis- tai muu
aivohermopareesi
Muu CNS-oireisto
(esim. MS-taudin kaltainen)
Oligoartriitti
AV-blokki
Jotkut silmän tulehdukset
LNB case 1: EM + meningoradikuliitti + facialispareesi (KH)
• 47-v työnjohtaja
• aiemmin terve, tup ½ askia
/vrk, alko kohtuull, gluk- ja
kol-arvot ok
• mökki Airistolla, ei tiedettyjä
punkinpuremia tai tyypillistä
EM:a
• 7/09 reidessä jnkl polttelua
ja jnkl punoittavia läiskiä 1-2
vi; samoihin aikoihin
lonkkakipua 2 vi, jollaista ei
aiemmin
• 8/09 kova alaselkäsärky,
säteily vas. takareiteen erit.
öisin - kesto 2½ vi
• 25.8. vas.facialispareesi
Tk:sta prednisolon-kuuri - alkoi jo
parissa päivässä lievittyä
• 27.-28.8. oik.facialispareesi.
Ei päänsärkyä missään vaiheessa. Vas
jalkapohjassa kipua.
• Tk:ssa borr-va IgM++, IgG+• 11.9. amoksisilliini-kuuri,
prednisolonin lopetus. Lähete
jatkoarvioon Tyks inf-pkl:lle
• 16.9. inf-pkl: La 3, CRP <1,
Liq: eryt 0, leuk 158 (100% lymf), prot
696, IgG-ind jnkv koholla 0,85,
oligoklon fr 10, intratek borr-va ?, PCR
neg. S- ja liq TBE-va neg
• 16.9. al 3 vi iv keftriaksoni 2 gx1
• Kevät -10: jnkv sormipuutumista, Sborr-va IgM+-, IgG-. Ei jatkoja.
LNB case 2: Meningoradikuliitti
•
•
•
•
•
•
•
•
•
55 v nainen, aiemmin terve opettaja
Mökki Nauvossa – ei punkinpuremia
20.6.10 aviomies huomannut
saunassa kämmenen kokoisen
punoittavan läiskän pakarassa lääkärissä epäiltiin hyttyspuremaksi,
myöhemmin dg:a ei muutettu –
hydrokortisonia hoidoksi. Varmuudeksi
sai Kefexin-kuurin, jonka käyttikin.
Ihomuutos vaaleni muttei hävinnyt
Juhannuksesta lähtien alaselkävaivaa
ja iskiasmaisesti säteillen repivinä
molempiin alaraajoihin
Jnkv myös niska-hartiaseudun vaivaa
Säryt herättivät yölläkin – ”koko kesä
meni särkyjen vuoksi pilalle”
8.8. ihotautilääkärille – dg EM
-> th Doximed 100mgx2 2 vi, jota
jatkettiin vielä yleisoireiden vuoksi
Borr-va IgM++, IgG+++
•
31.8. inf.pkl:
neurol st. norm., ei
niskajäykkyyttä,
kaikki säryt jo hävinneet,
iho myös normalisoitunut
•
Parantunut?
•
31.8. liq: leuk 44 (100%
lymfos), prot 355, IgG-indeksi
poikkeava (13 oligoklon
fraktiota), Liq borr va IgG++,
S-borr-va IgM+, IgG+++,
Borr-PCR neg
Meningiitti jatkuu
Th Rocephalin 2 gx1 21 vrk
•
•
•
Vointi seurannassa
erinomainen
•
•
•
•
LNB case 3: Meningoradikuliitti,
kasvohalvaus
ja
artriitti
55-v aiemmin terve mies, ei
säänn.lääk.
7/09 lopulta melko kovia
alaselkäkipuja, joihin tk:sta
Panacod, sittemmin kovia
vatsakipuja (etenkin öisin),
joiden vuoksi gastrokir os:lla
useampaankin otteeseen. Syy
kivuille ei löytynyt. Vatsan CT,
virtsateiden uä ja kolonoskopia
– ei selittävää.
Gastroskopiassa helico +.
Vaikeuksia löytää
kipulääkitystä invalidisoivien
vatsakipujen vuoksi
24.8.09 gastrokir.os:lla
ollessa kehittyi oik:lle perif.
kasvohalvaus, myös jnkv
oik.puolen heikkoutta
alaraajoissa, oik DDK
kömpelö. Pään TT ja myöh.
MRI –ei erit.
•
•
•
25.8. borr-va IgM++, IgG+++
2.9. liq: ery 0, leuk 71 (97% lymf), prot
1010, borr-va IgM++, IgG+++ (It-ab ei
voitu määrittää), borr-PCR +.
2.9. alk iv keftriaksoni 2 gx1 3 viikkoa
•
•
Oireettomaksi!
SUCCESS STORY?
•
1/10 vas polven artriitti: SF leuk 420,
borr-PCR neg. CRP, uraat, Rf, ACE
normal. S-borr-va lievästi nouseva.
Liq-kontr: Borr-PCR -, leuk 5
Sai uuden ab-hoidon ( 4 vi
keftriaksonia iv)
5/10 borr-va IgM+-, IgG+-, tuma- ja
CCP-va neg
9/10 jälleen vas polven artriitti: 50 ml
aspir., Borr-PCR -. Reaktiivinen?
•
•
•
”Verikoehan todistaa oireideni johtuvan borreliasta”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
31 v perusterve kuorma-autonkulj,
•
3 puutiaispistoa Ahvenanmaalta 6/14
•
8/14 läh LNB-epäilynä Tyks inf.pkl:lle
•
>1 kk väsymys, raajakivut (lihas ja
nivelsäryt koko raajassa, paikkaa
vaihdellen). 2 vi takaraivopäänsärkyä, •
hikoilua
CRP 12, leuk 3.8 (lymf 64%), tromb
•
139, alat 300, gt 200, afos 150
S(borr-va IgM neg, IgG korkea yli 240) •
borr-va IgM+-, IgG++, C6-ind selvästi
korkea 8, IgMJt neg, IgGJt pos
•
CMV-va IgM+ ja IgG serokonv
•
St: Vas:lle ääriasennossa kaksoiskuvaa
Liq: leuk 1, prot 358, CXCL13 neg, borrva IgM neg, IgG+-, ItAbG neg, borr-NhO
neg
•
Ei LNB, vaan prim CMV-infektio
36 v perusterve, sähkötupakka nyt
10/13 nivelvaivoja, kihti?, uraat koholla
4 puutiaispistoa 7/14
alk 1 kk sen jälk päänsärkyä,
lihaskipua niska- ja alaraajojen
alueella, lämpöilyjä
10/14 läh Tyks inf.pkl:lla
-> oireet ohi 2-3 vi sitten
La 16, CRP 12, leuk 6,
diff,alat,afos,ck norm
Borr-va IgM++, IgG+-, C6-ind korkea 8,
IgMJt pos, IgGJt pos
St: Norm
Liq: eryt 0, leuk 30 (92% lymf), prot
425, Oc-fraktioita 15 joita ei
seerumissa, Borr-va IgM-, IgG+++
(Itab-ind koholla 2,6), CXCL13 vain
hieman koholla 54, TBE-va neg
LNB
54-v ”torticollis”-potilas
• kollega, penisilliiniallergia
• ei puutiaispistoa tiedossa
• 5.5.14 niskan hiuspohjassa
punoitus,piti follikuliittina,
kefaleksiinikuuri 2 vi,
edeltävästi oli 2 vrk kuume
• 11.6.14 niskahartiaseudun
kivut voimakkaina, vähitellen
toispuoliseksi, hankala nukkua
yöt, piti torticolliksena
• 6-7/14 epävarmaa oloa,
hidastuneisuutta, kipujen
epämääräinen jatkuminen,
voimien heikentyminen
•
•
•
•
•
•
3.7.14 vas lievä facialispareesi,
Prednisolon 40mgx1
S-borr-va IgM++, G+++,
CRP <1, La 9
Liq 11.7.: ery 10 , leuk 250 (lymf
100%), prot 1429,
22 oligoklon.fr (seerum 4), IgG-ind
1,37, CXCL13 3400, borr-va IgM-,
IgG +++, intratek ind M neg, G 18,3
(norm<0,3), borr-PCR neg
Randomoitu LNBtutkimukseen,
keftriaksoni 2 gx1 iv 21 vrk
Oireisto rauhoittuu jo kuurin aikana
hyvin
Kontr.liq 31.7.: ery 17, leuk 46, prot
584, CXCL13 <7,8
• 4.9. neurol st norm
liq: ery 61 leuk 37 (97% lymf),
prot 509, IgGind norm, hentoja
oligoklon fr, borr-va IgM-,
IgG++, It-abM 0,3 (raja-arv), ItabG <0,3, borr-PCR neg,
hypotyreoosiin Thyroxin
CXCL13 6260
7/14 sisäreidessä jokin
puremareaktioon sopiva punoitus S: borr-va IgM+, IgG++, C6-ind
8,26 (norm <1,09), AbMJt+-,
muutaman vrk
AbGJt+2 vi kuluttua alkoi oireisto
• Rand LNB-tutk, keftriaksoni
Suun ympärille parestesiaa l.a.
2gx1 iv 21 vrk
Oik hartian, olkapään ja
• Hoidon alussa ”hirveät oireiden
olkavarren alueelle särkyoireisto ja pahenemiset”, pahoinvointi
parestesia leviten myös vas:lle
lisäksi, toistui useana päivänä,
1 kk kul myös päänsärky ja lantion ylävartalon ihottuma parina
sisäinen särky
pv:nä (Herxheimerin reaktio)
59-v nainen
”jokapaikan kipeä”
•
•
•
•
•
•
58-v päänsärkyinen mies aikeissa ostaa silkkilakanat
• Aiemmin terve
Harvinaista ja
• Elok14 alku: päänsärkyä,
sattumaa, että
selkäsärkyjä, ”nivel- tai
tässä vaiheessa
lihassärkyä”, 2 vi kul kuume 38,5,
oli vielä EM
kipuja niskassa ja lapojen välissä
• S-borr va pos -> uudelleen päiv
• Selkäkivut ”iskiastyyppisiksi”
-> inf os ja liq ym, st: ylävartalolla
keski- ja alaselkäkivuiksi
28 cm halk oleva EM hentona
• Päivystyskäyntejä x2, pidettiin
ruskettuneen ihon alueella, mutta jnkv
lihasperäisenä
epäsymm
• 4.-5.9. alk oksentelua, hikoilua, • Liq: ery 4, leuk 81 (97% lymf), prot
kuuma/kylmätuntemusten
1150, IgGind norm, ei oligoklon fr,
vaihtelua, "polttelua"
borr-va IgM+-, IgG +++, ItAbM neg,
keskivartalolla ja erityisesti
ItAbG 0,4 (norm <0,3), CXCL13 10200,
kyljissä, ei kestänyt tavallisia
Borr-PCR +
lakanoita – meni nukkumaan
• Randomoitu LNB-tutkimukseen,
saunan lauteille, kipusäteilyt
doksisykliini po 100mgx2 4(-8) vi
reisiin ja olkavarsiin
• Liq kontr 3 vi hoidon alusta:
leuk 24, CXCL13 205
39 v nainen
Lähetteellä borrelioosiepäilynä. Aiemmin terve.
6/14 pakaran alueella oli punoittava
ihottumamuutos noin viikon ajan. Ei
antibioottihoitoa, ihottuma hävisi itsellään.
Kuukausi ihottuman jälkeen potilaalla esiintyi
puutumista ja kipua molemmissa alaraajoissa.
Lisäksi selän alueella kipua ja jäykkyyttä, mutta
samantyylistä oiretta potilaalla on ollut
ristiselässä aikaisemminkin. Tiedossa potilaalla on
ls-rangan alueen skolioosi. Ajoittaista päänsärkyä
on myös esiintynyt ja alaraajaoireiden jälkeen
potilaalle ilmaantui olkapäistä sormiin
molemmissa käsivarsissa tuntuvaa lihassärkyä,
lisäksi käsien puutumista ja sormissa sähkötyksen
tunnetta.
Tällä hetkellä potilaalla on oireita melko vähän.
DG: LNB
9/14 iv keftriaksoni 3 vi
Uud paikkojen puutumista jaloissa ja käsissä,
hankalaa väsymystä, ranteiden ja nilkkojen
särkyjä. 1/15 parempi tilanne, mutta oireet
palanneet. Oik peukalo turposi ja punoitti - ohi
itsestään. Näössä sameutta – silmälääkäri: ei
erit. DG: Post-Lyme syndrooma
72-v pt, viivästynyt hoito vai uusi inf?
• RR-tauti, hyperlipidemia, •
hypotyreoosi, selän degen
muutokset, polviproteesit •
l.a.
• Mökki Airistolla
• 2010 puutiaispisto, johon •
•
ympärille 3-4 kk
myöhemmin punoittava
alue, jnkv yläselkäsärkyä
• S-borr-va koholla jolloin
amoksisilliinikuuri (2vi?) •
• Ihottuma parani
• 8/11 nivelsärkyjä
• S-borr-va negat
Syksy -11 kuumeilua ja voimakkaita
ristiselän ja yläselän särkyjä
10/11 vas perif facialispareesi, vas
alaraaja oikeaa heikompi - pyörätuoli,
myöh myös oik facialispareesi
S-borr-va IgG++
Liq: leuk 600, prot 1840,
Borr-ItAbMind 17,0 ja ItAbGind 40,1;
IgG-oligoklon fr 7-10, joita ei
seerumissa (intratek)
Aivojen MRI: infratemporaalista
facialisaffisiota tehostumisineen l.a.
72-v pt:n … hoidon jälkeinen oireisto
• 10/11 sai neuroborrelioosiin • Saanut varmuudeksi
3 vi keftriaksoni 2gx1
Doximycin 100mgx2 po 2 kk
(todellinen tarve?)
• Hoidon lopussa
Liq-leuk edelleen 115
• 6/13 liquor uusittu oireiston
(ja intratekaalinen borr-va
vuoksi, Liq-leuk norm, ItAb
IgG-taso jopa noussut)
laskussa - seuranta
• 5/12 liquor uusittu oireiden
vuoksi, mutta nyt Liq-leuk jo
normaali
• Sormien puutumista,
yläraajojen ylösnosto
hankalaa, vannemaisia
päänsärkyjä, voimakasta
väsymystä, oikeanpuoleista
vapinaa
LNB
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
I ?
II yes
III yes
IV ?
V yes
VI yes
VII yes
VIII yes
IX yes
X?
XI yes
XII ?
Oireet:
Kasvohalvaus
Optikusneuriitti
Diplopia
Trigeminusneuralgia
Surditas ac
Kielen motorinen häiriö
Lapaluun siirotus
The clinical pictures of LNB
may differ significantly depending on the
etiological species of borrelia
• Strle, Clin Inf Dis 2006 (cultureproven cases)
• B.garinii: ”classical” LNB (e.g. meningoradiculitis)
• B. afzelii: diffuse, unspecific symptoms and signs
• After antibiotic treatment of a patient initially
presenting unspecific symptoms, it is difficult to
specify the possible late sequalae
LNB case: Cerebral vasculitis
Oksi et al. Brain1996 Dec; 119 ( Pt 6):2143-54
Brain lesions disappeared after 3-mo course of antibiotic treatment in 1 year, no further
seizures, returned to work.
3 years later one new lesion shown by MRI, treated again with antibiotics
Thereafter no symptoms or signs in > 13 yrs
LNB Case: Patient (SP, born -54) with ”chronic”
meningitis and Lyme neuroborreliosis
• Hard physical worker
• Previously healthy
• 11/06 submitted to
outpatient clinic
- weight loss 10%, 7½ kg, in
4 weeks
- low bp (RR 90/50), fatigue,
nausea without diarrhea
- muscle weakness,
exhaustion
- subfebrile illness
- no known tick bite, no EM,
no headache, no signs of
meningeal irritation
• gastroscopy, abdominal CT, cardiac
US, ECG, CXR, LAB including thyroid
function tests, cortisol, electrolytes
etc. - norm
• 1/07 brain MRI normal
• Borr-ab 12/06 and 1/07:
AbM+, AbG+++
• CSF 12/06: ery 1, leuk 480 (95%
lymph), prot 2170 mg/l (norm <450),
borr-ab AbM+, AbG+++, intrathec
IgMind 1.0 IgGind 10.3 (norm <0,3) 5
oc subfractions, Borr-PCR neg
• I.v. ceftriaxone 2g /d instituted, rapid
subjective improvement after 4-5
days. Continued for 4 weeks.
LNB Case 5: Patient (SP, born -54) with ”chronic”
meningitis
• CSF leuk
CSF-leuk
06
JA
N
07
FE
B
MA
07
RC
H
SE 07
PT
0
MA 7
Y
08
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
DE
C
480 - 78 - 80 - 50 -21 - 5
CSF prot
2170 - 710 - 410 – 322
CSF borr-ab
IgMind 3,2 -2,8
IgGind 22,7 – 46,1
CSF borr-PCR all neg
• S-borrab and CSF leuk: being initially high
resulted in borderline or normal values in
1½ yrs
(only primary antib –iv ceftriaxone)
• All symptoms disappeared in 1-2 mo after
starting of the treatment and patient
returned to hard work 11 h /day
To be continued….
2/2010 - New large erythema migrans (3½
years after initial presentation), probably a
new infection
CSF: leuk 4, prot 407 (normal), Borr-ab intratechal production of IgG antibodies
with index 17,3 (norm <0,3) and with 13 oligoclonal fractions, IgM antibodies with
index <0,3 (normal). No signs of new neuroborreliosis.
Neuroborrelioosi
 Akuutti 1-3 kk:n kuluessa
 meningiitti
-niskajäykkyys lievä tai olematon
 radikuliitti
-raajaan tai vartalolle säteilevä
toispuoleinen, joskus puolta vaihtava kipu
 facialis- tai muu
aivohermopareesi
-tois- tai mol.puoleinen
-usein oireeton meningiitti mukana
 Vähittäinen 1 v kuluessa
 enkefalomyeliitti
- valkean aineen pesäkkeet,
(erotusdg: MS), myelopatia,
joskus aivovaskuliitti
 Lyme enkefalopatia
(”mild confusional state”,
muistihäiriöt,
persoonallisuusmuutokset)
 ääreishermoston häiriöt,
(mononeuritis multiplex)
LB: Artriitti ja muut
muskuloskeletaaliset manifestaatiot
 50 - 60 %:lla paikkaa vaihtavaa lihas- ja
nivelkipuoireilua
 niveltulehdus 10 - 20 %:lle, kroonistuminen 10%
ilman hoitoa
 myalgia, arthralgia
-usein migratorisia / edeltävät artriittia
 Oligoartriitti tyypillisin
 tendiniitti, daktyliitti
 Harvinaisia: myosiitti, osteomyeliitti, fibromyalgia
2 pts with borrelia-artrhitis
• JH 58 yo man
- ”some” tick bites, no EM
•
- 9/08 painful and swollen knees
- NSAID
- 10/08 SR, CRP, ANA, Rf norm, borr-ab
IgM+ , IgG++
- 12/08 Amoxic. 3 weeks 1g x2
- persistent arthritis in the right knee
and 1/09 both knees (CCP-ab neg)
- SF (right): leuk 10360, gran 81%,
bact.culture and cryst neg, Borr-PCR +
- Ceftriaxone 2 g x1 iv 3 weeks
- 4/09 MRI: synovitis and hydrops at
both sides
- 8/09 symptomless, st 0
- 8/09, 2/10 and 9/10
no decrease in the level of borr-ab
tests – which is not needed
LS 55 yo man
- 2 tick bites years ago, no EM
- summer 07: painful and
swollen right knee
- 10/07 SR, CRP, Rf norm, Borrab IgM+++, IgG- Ceftriaxone 2gx1 iv 3 weeks
- 7/08 gradually already
symptomless
- Borr-ab level the same
- 9/10 consultation: borr-ab now
IgM+-, IgG++
=past infection
- no symptoms
 Silmän
manifestaatiot
(5%)






Konjunktiviitti varhaisessa
infektiossa
iriitti, uveiitti
chorioretiniitti, retinavaskuliitti
vitreiitti
keratiitti
(neurol.: fotofobia in meningitis,
opticusneuritis, abducensparesis,
oculomotoriusparesis)
 Sydänmanifestaatiot
(<5%)



AV-johtumishäiriöt
(I-III asteen AV-blokki)
- useimmiten ohimenevä
- voi vaatia tahdistinta
perimyokardiitti
dilatoiva kardiomyopatia
LB:n diagnoosi
 on harvoin helposti tehtävissä
(paitsi EM)
 voi seurata potilaan omasta epäilystä
 ei edellytä anamnestista punkinpuremaa
 disseminoitunut tauti ei edellytä edeltävää EM:a
 kliininen dg, jota tukee lab.näyttö (useimmiten va, joskus
PCR)
 Negatiivinen PCR ei poissulje (epäsensitiivinen)
 Varmaan LNB-diagnoosiin tarvitaan s-borr-ab lisäksi liquor,
joka näin ollen aina indisoitu kun LNB-epäily
 Hoitoindikaatio on eri asia kuin varma dg!
16.10.2015
Borrelioosin diagnostiikka
•KLIININEN
–epidemiologia
–anamneesi
–oireet ja löydökset
Muista!
Pyydä serologiaa vain
kliinisen epäilyn pohjalta
•Mikrobiologinen laboratoriodg
–serologia
–PCR
–(viljely)
PCR:n sensitiivisyys on melko
huono
•UTULab vuonna 2008:
• 534 PCR näytettä
•suurin osa
likvornäytteitä
•15 positiivista
Aguero-Rosenfeld, Clin Microb Reviews 2005
Pitääkö borrelia-va
normaalisti olla ”0”
tai ”neg” ?
• Turunmaan saaristo:
otanta väestörekisteristä
-> kutsu verikokeeseen:
5 % posit
• Ahvenanmaa:
ikäluokasta riippuen jopa
yli 20-25% posit
• Vastaus otsikon
kysymykseen: EI !!
• Osa ihmisistä siis
borreliabakteeriin törmännyt,
mutta ilmeisesti kyennyt sen oman
elimistön turvin tai johonkin
muuhun syyhyn saadun
antibiootin turvin hävittämään
• Osalla veritesteissä ns. vääriä
positiivisia eli ”vääriä hälytyksiä”
- Ei siis verikokeisiin
oireettomana!!
• Suuri osa borrelioosin
sairastuneista jää hoidon jälkeen
jopa vuoden ajaksi (ja osa
pidempäänkin) vastaainepositiiviseksi, vaikka infektio
on jo täysin hoidettu. Yksittäisellä
vasta-ainetestillä ei siis tavallisesti
voi erottaa tuoretta borrelioosia
vanhasta.
Borreliaserologia
• Suositus: kaksiportainen
Tavoitteena on
yksiportainen
testi!
– herkkä seulonta
– spesifinen varmistus
– testit vaihtelevat laboratorioittain
• UTULabn arsenaali
S-BorrAb
- kokobakteeriantigeeni-seulonta
- C6-peptidi-antigeenilla 2. vaiheen testinä (osoittautunut hyvin
käyttökelpoiseksi) Viitearvot: <0,91 neg; >1,09 pos ja tässä välissä
raja-arvo
• S-BorAbJt (jatkotutkimus)
– lineimmunoassay spesifiteetin varmistustestinä
Borrelia
Rosa Nature Reviews
Microbiology 2005
Picture by Bergström et al
S-borAbJt: IgM ja IgG positiivinen
S-BorAbJt
Voi osoittaa
seulontatestin
tuloksen vääräksi
positiiviseksi (tai
vahvistaa posit
löydöksen)
recomLine Borrelia lineimmunoassay
Even this
• 15 antigeenia
• Sekä IgM että IgG
does not show,
• Tilataan puhelimitse
if there is
laboratorion suosituksen
a causal relationship
perusteella
• Vastataan pos, raja-arvo, with the seropositivity
neg
and the symptoms
• Kommentoidaan
of the patient
• Likvorista tarvittaessa
6.11.2014
50
Liquor –löydökset LNB:ssa
•
•
•
•
Leuk 10 – 500
Liq leuk.diff: >90% lymfosyyttejä
Prot: usein reilusti koholla, vaikka leuk vain vähän koholla
Oligoklonaalisia fraktioita hyvin usein (erotus-dg demyelinisoiviin
tauteihin siksi vaikea)
• Intratekaalinen borr.-vasta-ainetuotanto riippuu taudin kestosta
• PCR positiivinen vain n 10%:lla
• Aikaisessa LNB:ssa Li-CXCL13 voimakkaasti koholla (aikaisemmin
kuin vasta-aineet)
CXCL13 and neopterin concentrations in cerebrospinal fluid of
patients with Lyme neuroborreliosis and other diseases that cause
neuroinflammation.
Hytönen J, Kortela E, Waris M, Puustinen J, Salo J, Oksi J
J Neuroinflammation. 2014 Jun 11;11:103. doi: 10.1186/1742-209411-103.
- Kemokiini, rekrytoi B-soluja CNS:ään
-
Rupprecht Mol Med 2008
Kohoaa CNS-tulehduksessa
Spirokeettainf, inflammaatio mm. MS-taut
Lipoproteiini-TLR2-interaktio
Korkea ainakin akuutissa LNB:ssa
Omat CXCL13 tulokset
LNB – lasku hoidon
myötä nopeasti
LNB
”ei-LNB”: pitoisuudet usein
alle mittausalueen
Borrelioosin hoito
 Kaikissa borrelioosin vaiheissa antibioottihoito kannattaa.
EM yleensä 2 vi hoito (amoksisilliini tai doksisykliini)
 Hoidon tulos disseminoituneessa taudissa sitä parempi,
mitä varhaisemmin infektio todettu ja hoidettu
 Disseminoitunut: Suomessa perinteisesti hoidettu iv

keftriaksonilla 3 vi. Vaihtoehtoisesti oraaliset hoidot
mahdollisia 3-4(-8) vi.
Hoitotuloksen lopullinen arviointi disseminoituneessa
taudissa mahdollista usein vasta usean kk:n (tai jopa
vuoden) kuluttua hoidon loppumisesta
LB treatment study
Duration of antibiotic treatment in disseminated Lyme borreliosis: a
double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter clinical study.
Oksi J Nikoskelainen J Hiekkanen H et al.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007 Aug; 26:571-81
 n=145 pts
 for all patients with disseminated disease (intent to
treat) ceftriaxone 2 g /d i.v. for 3 weeks
 then amoxicillin 1gx2 vs placebo for 100 days
 follow-up for 1 year: VAS (for symptom/signs outcome),
level of B.b.-antibodies
Design
VAS
S-Borr-ab
AMOX 1gx2 100 d
n=73
Follow-up visits 0,1,3,6 and
12 months after iv CRO
IV CRO
21 d
n= 145
Follow-up visits 0,1,3,6 and
12 months after iv CRO
PBO 1x2 100d
n=72
VAS: Outcome evaluation
1
50
100
Outcome of pts with definite dg of LB n=107
(per cent of pts, investigator VAS at 12 mo)
100
80
Excellent or good
benefit (VAS <30)
Controversial benefit
(VAS 30-40)
Poor or no benefit
(VAS >40)
60
40
20
0
AMOX n=53
PBO n=54
Hoidon jälkeinen
krooninen oireisto
 Lievänä 20%:lla (yhteys LB:iin?)
 Vaikeana 5 (-10) %:lla
 Mahdollisia syitä
- oireiden hidas resoluutio
(PTLDS= post-treatment-Lyme-disease-syndrome)
- liian lyhyt hoito tai epäadekvaatti
valmiste / annostelu
- autoimmuuni- / reaktiivinen oireisto (PTLDS)
- LB:n jo ennen hoitoa aiheuttamat
irreversiibelit muutokset
- väärä dg
 Antibioottihoidon uusinta harvoin tarpeellinen eikä yleensä
silloinkaan auta
Intrathecal Th17 response may be associated
with slow recovery in pts with LNB
Gyllemark et al. Poster at ICLB 2015 Wien
• N=165 suspected LNB
• CSF analyzed with Luminex technology for CXCL1,
IL-17A and CCL20 (ass w Th17 response), CXCL10
(ass w Th1 r), CCL22 (ass w Th2 r)
• Th17 related cytokines were all significantly
elevated in definite LNB as compared to non-LNB
pts
• Recovery after treatment: Th17 rel cytokines
significantly lower in those with slower than more
rapid recovery
Oral doxycycline vs iv ceftriaxone for LNB: a multicentre, non-inferiority,
double-blind, randomised trial.
Ljøstad U, Skogvoll E, Eikeland R, Midgard R, Skarpaas T, Berg A, Mygland A
Lancet Neurol Aug 2008; 7(8) :690-5
•
•
•
•
N=118 (102 completed)
Liq leuk>5
Intratek borr-va +
Doxy 200mgx1 po tai
Ceftriax 2gx1 iv ja
vastaavat placebot
14 vrk:n ajan
• Seuranta 4 kk
• Clinical score: alussa ka
8,5 -> väheni 4,5 doxyryhmässä ja 4,4
ceftriax-ryhmässä
• Totaalikorjaantuminen
48% doxy-ryhmässä ja
33% ceftriax-ryhmässä
Neuroborrelioositutkimus
TYKS – HUS
Elisa Kortela (eval)
• Käynnistynyt 2012
• Hoitotutkimus (avoin randomoitu):
-3 vi iv keftriaksoni
vs.
-4 vi (-8 vi) po doxisykliini
• Serologian parantaminen – tavoitteena mm. markkeri
hoitovasteen seurantaan
• Liquor: Borrelian lajierot – vaikutus taudinkuvaan?;
CXCL13 kemokiinin käyttökelpoisuus diagnostiikassa?
Rokotetta ei käytössä vielä. Profyl
antibiootti?
Eur konsensus: ei aihetta.
∎ USA: plasebokontrolloitu tutkimus (482 potilasta) doksisykliini 200 mg kerta-annos punkinpureman
jälkeen (3 vrk kuluessa) esti EM:n kehittymisen 87%
teholla
∎ verrattavuus Eurooppaan? (borrelian alalajierot)
∎ tulosten toistettavuus, seuranta-ajan riittävyys
(=pitäisikö seurata muutakin kuin EM) ??
∎ Estääkö vain EM:n??
A prospective study on the incidence of Bb sl
infection after a tick bite in Sweden and on the
Åland Islands, Finland (2008-2009)
Wilhelmsson et al. Ticks and Tick-borne Dis 2015
• N=1546 bitten by a tick
• Headache/fatigue:
• 33 pts (2%) developed EM,
Uninfected
11%/14%
2 pts developed LNB
Infected
20%/20%
Infected with clinical LB
• 3% seroconverted after a
31%/31%
tick bite without EM or
other symptoms or
Visited in PHC centre (dg
treatment at 3 months
other than LB) 46%/66%
• Bb positive tick ->
• Weight loss:
4% clinical LB + 4.2%
Uninfected
1%
seroconversion
Infected
5%
Borrelioosi 2015
www.neoco.com
Dr. Google
and
Dr. Some
www.kayedacus.files.wordpress.com
• Potilaan some-pohjainen ”asiantuntijuus”
aikaansaa usein hankalan lähtöasetelman,
jonka purkaminen on aikaavievää
• Pseudotieteellisesti kirjoitettuja ”hypoteeseja”
on muun kuin lääkärin hyvin vaikea erottaa
”peer-review” –prosessin läpikäyneistä
tiedeartikkeleista
”Oireenihan ovat klassiset kroonisen borrelioosin oireet –
mutta testit eivät toistamiseenkaan tule positiivisiksi.
Käytetyt testit ovat siis huonoja.”
• Kroonisen borrelioosin klassiset
oireet?
-ACA
-Artriitti
-Progressiivinen neurologinen
oireisto
• Ei esim: ”infektiotaipumus”,
krooninen sinuiitti, hiustenlähtö,
krooninen väsymys ”fatigue”,
jokapaikankipu / fibromyalgia,
”brain fog”, huono
rasituksensieto, tykyttely jne.
• Monet muut epäspesifiset oireet
voivat tosin olla liitännäisoireita,
joten tarkkuutta ja kliinistä silmää
tarvitaan todellakin
• Seronegatiivinen krooninen
borrelioosi??
- ainakin laaja-alaisessa oireistossa
hyvin vaikea kuvitella, ettei
potilaan immunologinen koneisto
lainkaan havaitsisi borrelioita ja
muodostaisi vasta-aineita
- yli 2-3kk kestänyt oireisto ei voi
olla borrelioosi, jos vasta-aineet
täysin negat
(- aniharvoin liquorista pystytty
osoittamaan posit löydös, vaikka
seerum negat)
Red flags
anamneesista
borrelioosidg:iin
• Pystyy kertomaan
päivän tai vähintään viikon,
jolloin oireet alkoivat
flickr.com
• Pystyy kertomaan,
missä järjestyksessä oireet ovat tulleet ja miten ne ovat olleet
poikkeuksellisia ja yllättäviä (esim radikulaarisen kivun
lokalisaation vaihtuminen ym), mutta oikeastaan
lääketieteellisesti loogisia
• Ei käytä nettisivuilta löytyviä termejä (esim”brain fog”)
• Ei ole jo saanut täysimittaista borrelioosin antibioottihoitoa
”Saksan (Augsburg) testit
pystyivät osoittamaan,
että sairastan kroonista
borrelioosia.”
benjaminhunting.com
• Sehän se vasta hyvä testi on, joka antaa ”aina”
positiivisen vastauksen.
• Lymfosyyttistimulaatiotesti ei ole validoitu testi
borrelioosidiagnostiikkaan
- antaa vääriä positiivisia tuloksia – esim. lyhyt
puutiaiskontakti joskus ollut
• CD 57 + solujen alhainen määrä. Ei ole toistettua
tutkimusta, joka osoittaisi tällä olevan mitään merkitystä.
”Chronic Lyme”
?
”Post-Lyme”
?
”Non Lyme”
Kiitos!