Information från Läkemedelsverket nr 6 2015

Transcription

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
aa
Årgång 24 • supplement
Årgång 26•• september
nummer 62013
• december 2015
sid 13
Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)
– behandlingsrekommendation
Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sverige.
MS betraktas allmänt som en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala
nervsystemet (CNS). Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandling vid de olika typerna av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS
hos barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behandling av de olika symtom som kan
uppträda vid MS.
sid 4
Du kan behöva fråga var din patient har köpt sina läkemedel
Förfalskade och olagliga läkemedel är ett stort problem globalt. Under Pangea VIII beslagtogs en stor mängd privatimporterade läkemedel, till exempel narkotikaklassade läkemedel
och antibiotika. Det enda sättet att veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från
godkända apotek och att undvika köp från osäkra källor på internet.
sid 8
Talidomid och graviditet
sid 12
En av Giftinformationscentralens huvuduppgifter är att ge rekommendationer om
antidotanvändning. Antidotregistret är
en databas som enkelt kan användas i en
akutsituation för att se på vilka sjukhus
olika antidoter finns tillgängliga. Databasen kan också användas inför planering och dimensionering av lokala sjukhuslager.
Talidomid, som är välkänt fosterskadande,
är godkänt för behandling av multipelt
myelom. Läkemedelsverket har fått en
första rapport om talidomidexponering
under graviditet i Sverige efter lanseringen
2008. Det är viktigt att påminna om att
vidta adekvata åtgärder för att förhindra
graviditet under talidomidexponering
sid 79
Läkemedelsmonografier
Antidotregistret
sid 92
TLV informerar
Abasaglar (insulin glargin)
Selincro (nalmefen)
Esbriet (pirfenidon)
Ofev (nintedanib)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Läkemedelsrester i miljön – en viktig framtidsfråga
Förslag om nytt centrum för miljö
och läkemedel
Det tvärvetenskapliga forskningsprogrammet MistraPharma har under åtta år arbetat med frågan om påverkan av läkemedelsrester i miljön. Läkemedelsverket har deltagit i forskningsprogrammet i egenskap av ordförande i styrelsen och
med deltagare i referensgruppen. Vid MistraPharmas avslutningskonferens i mitten av oktober i år, föreslog styrelsen att ett nytt centrum för miljö och läkemedel ska skapas
vid Läkemedelsverket i Uppsala. Ett första förslag har presenterats för både Socialdepartementet och Miljödepartementet.
Det här är en viktig miljöfråga där flera myndigheter,
industrin och sjukvården tillsammans med forskningssverige,
kan arbeta fram innovativa lösningar. Under de senaste åren
har den forskning som bedrivits inom ramen för Mistra
Pharma gett nya och viktiga resultat om läkemedel och
miljö som vi på Läkemedelsverket vill ta tillvara och utveckla, inte minst om vi ska kunna nå Sveriges miljömål
kring giftfri miljö.
Miljöarbetet på Läkemedelsverket
Jag är övertygad om vikten av att ökad miljöhänsyn måste
tas vid utveckling, tillverkning och användning av läkemedel, medicintekniska och kosmetiska produkter. Läkemedelsverket arbetar bland annat med att målet för läkemedel
och miljö ska nås genom att verka för högre miljöhänsyn i
läkemedelslagstiftningen. En förutsättning för att nå detta
mål är att Läkemedelsverket deltar i det nationella och internationella arbetet för att skapa samsyn och möjliggöra
framgång i policyskapandet. Inom arbetet med Sveriges
nationella läkemedelsstrategi har Läkemedelsverket deltagit
i arbetet med att identifiera indikatorsubstanser för uppföljning av exponeringen i miljön. Bland dessa indikatorsubstanser återfinns flera olika NSAID-läkemedel och antibiotika. Mer kunskap om exponeringen behövs även för att
belysa betydelsen av miljöaspekter inom strategin mot antimikrobiell resistens.
Aktuella målsättningar för Läkemedelsverket är idag:
• Ökad kunskap om miljöns exponering av substanser
med miljöskadliga egenskaper
• Minskat utsläpp av läkemedelsrester vid tillverkning av
läkemedel
• Ökad miljöhänsyn vid tillståndsgivning av läkemedel
• Minskad miljöpåverkan vid användning av läkemedel,
medicintekniska och kosmetiska produkter
• Samlade och tillgängliga miljödata om läkemedel för
externa aktörer
• Utveckling av läkemedel och medicintekniska produkter med låg total miljöpåverkan
Mer intressant läsning i detta nummer
I detta nummer presenteras den nya rekommendationen om
läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS), en sjukdom
som cirka 20 000 personer i Sverige lever med. Barn och
läkemedel är ett annat angeläget ämne. Internationellt och i
Sverige pågår många insatser för att fler läkemedel ska anpassas och utvecklas för barn. Läkemedelsverket har sedan
2011 arbetat för ökad kunskap om barn och läkemedel utifrån ett uppdrag inom den nationella läkemedelsstrategin.
Det senaste årets arbete har nu sammanfattats i en rapport som
nyligen presenterades för
regeringen. I tidskriften
kan du också läsa om
medicinska appar och om
årets Pangeaoperation.
Nu har vi redan hunnit
en bra bit in i december
månad. Jag vill därför
passa på att tillönska
alla en riktigt god jul
och ett gott nytt 2016.
Inger Andersson
Tillförordnad generaldirektör
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015
Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU).
Både användning och tillverkning av läkemedel ger upphov
till läkemedelsrester i miljön. Men hur påverkas miljön och
hur påverkas djur och människor? Vad kan vi göra för att
minska förekomsten av läkemedelsrester i miljön?
Här finns ett stort forskningsarbete att göra, ett arbete
som berör alla som på något sätt arbetar eller kommer i
kontakt med läkemedel idag. Det handlar om vikten av att
utveckla nya innovativa läkemedel, där miljöarbetet och framtagandet av nya läkemedel går hand i hand samtidigt som
engagemanget i miljöfrågor främjar utvecklingen av nya
mer miljövänliga produkter.
Enkelt uttryckt handlar det om hur vi i framtiden ska
minska tillförseln av läkemedelsrester till miljön, bland annat
genom att begränsa utsläpp vid tillverkning och förbättra
reningen i till exempel avloppsvatten. I Knivsta kommun i
Uppsala län har nyligen Sveriges första reningsverk som i
full skala renar avloppsvattnet från läkemedelsrester tagits i
bruk. Det är ett stort steg framåt i arbetet att få bort dessa
ämnen från vår miljö. Initiativet från Knivsta är positivt och
förhoppningsvis kommer fler kommuner att ta efter. Vi
måste gemensamt arbeta för en ökad medvetenhet om hur
läkemedelsrester påverkar miljön och om hur viktigt det är
att vi tar detta på största allvar.
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Du kan behöva fråga var din patient köpt sina
läkemedel ............................................................................................................ 4
Många insatser för ökad kunskap om barn
och läkemedel under 2015 .................................................................... 6
Kunskapsguiden – stöd och vägledning för dig
och din verksamhet .................................................................................... 7
Talidomid och graviditet .......................................................................... 8
Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt
biverkan vid bisfosfonatbehandling .............................................. 9
Medicinska appar ska följa regelverkets krav
för att vara säkra ............................................................................................ 9
Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljön .... 10
Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel
är nu tillgängliga i informationssystem för läkemedel .... 10
Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi
vid multipel skleros ..................................................................................
Grundläggande behandlingsprinciper vid MS .................
Behandling av progressiv MS och MS hos äldre ............
Biologiska läkemedel vid behandling av MS ......................
Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS .......
Injektionsläkemedel vid behandling av MS .........................
Uppföljning av patienter med multipel skleros
– kvalitetsregister .......................................................................................
Symtomatisk behandling av MS ......................................................
Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor
med MS .............................................................................................................
Terapier under utveckling ...................................................................
32
40
44
50
54
58
61
64
68
74
Läkemedelsmonografier
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ............................................................ 11
Giftinformationscentralen (GIC)
Abasaglar (insulin glargin) .................................................................
Selincro (nalmefen) ....................................................................................
Inledning – läkemedelsmonografier för
Esbriet och Ofev .......................................................................................
Esbriet (pirfenidon) .................................................................................
Ofev (nintedanib) .............................................................................................
Publicering på Läkemedelsverkets webbplats ................
79
82
86
86
89
91
Giftinformationscentralen ................................................................... 12
Läkemedelsbehandling av multipel
skleros (MS)
– Behandlingsrekommendation ................................................. 13
– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 26
Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS ........................ 27
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ............................................................................................... 92
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ........................................................................ 96
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: tidningsredaktionen@mpa.se
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2015
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Du kan behöva fråga var din patient köpt sina läkemedel
Den åttonde globala operationen för att bekämpa försäljning av olagliga läkemedel, Pangea VIII, genomfördes i somras. Det är ett ständigt flöde av privatimporterade narkotikaklassade läkemedel till Sverige. Även andra
läkemedel, som exempelvis antibiotika, importeras till
Sverige med post. Förfalskade och olagliga läkemedel är
ett stort problem globalt. I Sverige riskerar privatpersoner främst att komma i kontakt med sådana produkter
via köp från osäkra källor på internet. Det enda sättet att
veta att läkemedel håller rätt kvalitet är att handla från
godkända apotek.
Pangea VIII – en global operation mot
olagliga läkemedel
Pangea är en global operation som samordnas av Interpol.
Syftet är att bekämpa försäljning av piratkopierade och
olagliga läkemedel via internet. Pangea VIII genomfördes
den 9–16 juni 2015. I Sverige samarbetade Läkemedelsverket, Tullverket och Polismyndigheten. Polismyndigheten
arbetade med kontroll av webbsidor som sålde olagliga läkemedel. På postterminalen Stockholm-Arlanda kontrollerade Tullverket försändelser och olagliga läkemedel beslagtogs. En del av beslagen analyserades vid Läkemedelsverkets
laboratorium.
Tänk på olagliga läkemedel vid konsultation då
•
•
•
•
•
oförklarliga symtom uppträder hos patienten
oförklarliga interaktioner eller biverkningar misstänks
onormala laboratorieprover ses utan rimlig förklaring
missbruk av okända substanser finns eller ett
beroende är uppenbart
toxiska reaktioner eller förgiftning misstänks
Rapportera misstänkta biverkningar av olagliga läkemedel
enligt sedvanlig rapporteringsrutin.
De största beslagen innehöll narkotiska
läkemedel
I Sverige beslagtogs ungefär 26 000 enheter läkemedel (till
exempel tabletter) under den veckolånga operationen. De
största beslagen innehöll narkotikaklassade läkemedel, se
Tabell I. Under de senaste tio åren har Tullverkets beslag av
narkotikaklassade läkemedel ökat från en nivå på cirka
100 000 tabletter per år till ungefär en miljon tabletter per år.
Tabell I. De tio enskilt största beslagen under
Pangea VIII (ej pulver).
Budskapet till patienten är enkelt:
•
•
•
Köp bara receptbelagda läkemedel från godkänt
apotek!
Idag säljer alla svenska apotekskedjor receptbelagda
läkemedel via internet. Titta efter den svenska
apotekssymbolen, Figur 1.
Alla som säljer läkemedel för humant bruk via
internet i EU måste på sin webbplats skylta med
en EU-gemensam symbol, Figur 2.
Figur 1.
4
•
Figur 2.
Beslag
Antal enheter
(t.ex. tabletter)
Terapeutisk kategori
Tramadol
5 158
Opioidanalgetikum,
narkotika
Zopiklon
2 398
Bensodiazepin,
narkotika
Alprazolam
2 560
Bensodiazepin,
narkotika
Diazepam
1 028
Bensodiazepin,
narkotika
Efedrin
1 015
Bronkdilaterande
medel, centralstimulerande, används som
”fettförbrännare”
Alprazolam
1 000
Bensodiazepin,
narkotika
Thyroid-S
1 000
“Naturally derived
thyroid extract”
Norfloxacin
740
Antibiotika
Rumalaya
Forte
600
Marknadsförs som
naturmedel mot smärtor
Viagra
512
Läkemedel mot erektil
dysfunktion
Många olika typer av läkemedel förs in i Sverige (se Figur 3),
men beslagen av läkemedel som inte är narkotika eller dopningsmedel utgörs ofta av mindre privatförsändelser. Försändelserna kommer både från internetförsäljning och från
personliga kontakter, till exempel släktingar och vänner.
Figur 3. Beslag av läkemedel och dopningsmedel
i Pangea VIII (terapeutiska kategorier).
Dopning (14)
Smärtstillande (23)
Antibiotika (10)
Hjärta och kretslopp (9)
Potensmedel (17)
Lugnande och sömnmedel (24)
Bantning (15)
Mage-tarm (8)
Veterinära läkemedel (3)
•
Produkter som innehöll substanser som används för
behandling av övervikt men i mycket låga doser jämfört
med terapeutisk dos.
• Produkter som helt saknade läkemedelssubstans trots
att detta angavs på förpackningarna.
Produkter som har samma namn och ofta mycket lika
förpackningar kan ha helt olika innehåll vid olika analystillfällen vilket framgår av Tabell II. En konsument kan därför
få helt olika effekter av vad hen tror är samma preparat.
Tabell II. Läkemedelssubstanser i bantningsprodukter som analyserats 2015, 2012 och 2010.
Produktnamn
Analys 2010 alt. 2012
Analys Pangea VIII 2015
1 day diet
Sibutramin 8 mg
Fenolftalin 35 mg
(2012)
Fenolftalin 28 mg
Moroxidin 1,5 mg
Botanical slimming
Sibutramin 11 mg
Fenolftalin 4 mg
(2012)
Inget ifrågasatt
Lida
Sibutramin 17 mg
(2010)
Fenolftalin 13 mg
Lishou
Sibutramin 24 mg
(2012)
Inget ifrågasatt
Reduce
Sibutramin 14 mg
Sildenafil 0,4 mg
(2012)
Inget ifrågasatt
Övriga läkemedel (50)
Under operationen beslagtogs även olika slag av pulver. Tre
försändelser innehöll sammanlagt cirka 2 kg pregabalin,
vilket motsvarar mellan 3 000 och 13 000 dagsdoser. Pregabalin är den aktiva substansen i läkemedlet Lyrica, som är
godkänt för behandling av epilepsi, neuropatisk smärta och
generaliserat ångestsyndrom. Missbruk av pregabalin har
rapporterats och Läkemedelsverket har pregabalin under
bevakning med avseende på detta.
Privat införsel av antibiotika riskerar att
bidra till resistensutveckling
Laboratorieanalyser av misstänkt olagliga
läkemedel – en utmaning för Läkemedelsverkets laboratorium
Under den veckolånga operationen beslagtogs i Sverige tio
försändelser innehållande antibiotika i form av tabletter, kräm
och pulver. En av försändelserna innehöll hela 740 kapslar
norfloxacin (se Tabell I). Norfloxacin används för behandling av bland annat urinvägsinfektioner och gonorré.
Fyra beslag innehöll amoxicillin i mindre mängder (cirka
30 tabletter). Självmedicinering med antibiotika medför inte
bara risker för fel terapival, fel dosering och obefintlig utvärdering av läkemedlets effekter utan kan också bidra till resi
stensutveckling.
Innehållet i bantningsprodukter varierar
mycket
Analysarbete på Läkemedelsverkets laboratorium.
Foto: Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket har sedan tidigare uppmärksammat att
bantningsprodukter är vanligt förekommande i tullflödet.
I samband med årets operation har laboratoriet analyserat ett
antal bantningsprodukter och har, liksom tidigare år, funnit
flera exempel på produkter vars innehåll inte överensstämmer
med förpackningens märkning. Exempel på detta var:
• Produkter som innehöll odeklarerade substanser som
normalt inte används för behandling av övervikt, till
exempel fluoxetin (SSRI), lidokain (lokalanestetikum)
och moroxidin (antiviral substans, ej godkänd i Sverige). Mängderna varierade och kan i vissa fall ses som
kontamination.
Varje år analyserar Läkemedelsverkets laboratorium ett
hundratal misstänkt olagliga prover med avseende på innehåll av läkemedelssubstanser. En utmaning är att det ofta
saknas tillförlitlig information om provet. I vissa fall kan det
röra sig om en omärkt tablett eller kapsel med okänt innehåll,
i andra fall kan det röra sig om ett till synes ”äkta” läkemedel
som senare visar sig innehålla fel eller ingen aktiv substans.
Normalt är det inte möjligt för Läkemedelsverket att bekräfta om en produkt är förfalskad eller äkta eftersom referensprov saknas. Istället karaktäriseras provet genom olika
laboratorieanalyser. Skillnader i längd och vikt mellan en-
•
5
skilda tabletter/kapslar kan indikera bristande kvalitet.
Provets innehåll undersöks med två olika metoder (LC-MS
och NMR-spektroskopi) som ska peka på samma resultat.
Databassökning direkt från erhållna spektra kan i många fall
bekräfta om provet innehåller någon läkemedelssubstans.
Om databassökningen misslyckas får en analytiker istället
”pussla ihop” en kemisk struktur genom manuell tolkning
av summaformel och klyvningsinformation från LC-MS
och olika strukturelement från NMR-spektra.
Vid behov utförs även haltbestämning med NMR-spektroskopi. Då är det viktigt att försäkra sig om att det intressanta ämnet löser sig fullständigt (eftersom provet analyseras
i lösning). Resultatet från laboratorieanalyserna används till
exempel för att informera allmänhet och sjukvård om risker
med olagliga läkemedel eller för att vidta åtgärder mot
olaglig läkemedelsförsäljning.
Regler för privatpersoners införsel av
läkemedel till Sverige
Många har frågor om vilka regler som gäller för att föra in
läkemedel till Sverige för privatpersoner. En sammanfattning av reglerna visas i Tabell III.
Tabell III. Regler för införsel av läkemedel till Sverige för medicinskt ändamål och personligt bruk.
Införsel per post
Införsel resande
Narkotiskt läkemedel
per post
Narkotiskt läkemedel,
resande
Från tredje land
Inte tillåtet
3 månaders förbrukning
Inte tillåtet
Förteckning II–III:
5 dagars förbrukning
Förteckning IV–V:
3 veckors förbrukning*
Från land inom EES
1 års förbrukning**
1 års förbrukning
Inte tillåtet
Förteckning II–III:
5 dagars förbrukning
Förteckning IV–V:
3 veckors förbrukning***
*Om en person är bosatt utomlands och vistas tillfälligt i Sverige gäller för förteckning IV–V: 3 månaders förbrukning.
**Läkemedlet ska vara köpt på apotek eller motsvarande i ett annat EES-land, vara godkänt i båda länderna och om det är receptbelagt, vara
förskrivet av behörig förskrivare inom EES.
***Om en person är bosatt i Schengenland eller annat land som tillämpar Schengenkonventionen (ej i Sverige) gäller införsel för maximalt
30 dagars förbrukning. Schengenintyg krävs då för substanser upptagna i bilaga 2 till förordningen (1992:1554) om kontroll av narkotika.
Många insatser för ökad kunskap om barn
och läkemedel under 2015
Barns samma rätt till säker och effektiv användning av
väldokumenterade läkemedel som vuxna är en angelägen fråga. Internationellt och i Sverige pågår många insatser för att fler läkemedel ska anpassas och utvecklas
för barn. Ytterligare åtgärder för att öka kunskapen och
förbättra läkemedelsanvändningen hos barn är angelägna. Läkemedelsverket arbetar med att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning utifrån ett uppdrag inom den nationella läkemedelstrategin.
Det senaste årets arbete rapporterades till regeringen i
oktober 2015.
Tidigare har läkemedel inte utvecklats utifrån barns behov i
samma omfattning som vuxnas, vilket har lett till en brist på
godkända läkemedel till barn. Konsekvensen blir att barn
behandlas med läkemedel som inte är utprovade för barn.
Hälso- och sjukvården har länge påtalat bristen på barnanpas-
6
•
sade läkemedel och pekat på stora kunskapsluckor och potentiella säkerhetsproblem för barns läkemedelsanvändning.
Läkemedelsverkets mål är effektiv och säker
läkemedelsanvändning till barn
I en statusrapport beskrivs Läkemedelsverkets insatser inom
regeringsuppdraget att ”utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning” som ingår i den nationella läkemedelsstrategin. Under 2015 har Läkemedelsverket genomfört en rad aktiviteter, däribland:
• Inventerings- och prioriteringsmöte med barnsjukvården för att identifiera kunskapsbehov inom området.
• Publicering av kunskapsdokumenten Sömnstörningar
hos barn och Handläggning av RSV-infektioner.
•
•
•
•
•
Faciliterat skapandet av SwedPedMed, som är Barnläkarföreningens intresseförening för barn och läkemedel
och nätverket för klinisk läkemedelsforskning och barn.
Fördjupad kartläggning över barns användning av neuroleptika.
Sammanställning av allmänhetens läkemedelsfrågor som
rör barn.
Kartläggning av ärenden om barn och läkemedel till
Patientnämnden och Inspektionen för vård och omsorg
(IVO) enligt Lex Maria.
Samarbete med SBU kring kartläggning och bedömning av evidens.
Läkemedelsverkets bedömning är att barns speciella behov
när det gäller läkemedel kommer att finnas kvar inom en
överskådlig framtid. Uppdraget ses därför som ett långsiktigt åtagande för ökad jämlikhet och positiv förändring avseende barns läkemedelsanvändning.
Teckning: Henrik 8 år.
Läs mer på www.lakemedelsverket.se\barn.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
•
7
Talidomid och graviditet
Talidomid används vid behandling av multipelt myelom.
Substansen, talidomid, är en välkänd teratogen och det
finns ett program för graviditetsprevention (PPP), inkluderande utbildningsmaterial till både förskrivare
och patienter. En första biverkningsrapport om talidomidbehandling i samband med graviditet har nu kommit in till Läkemedelsverket. Den aktuella patienten erhöll behandlingen utanför godkänd indikation. Vi vill
påminna om vikten att vidta adekvata åtgärder för att
förhindra talidomidexponering under graviditet.
fertil ålder (18, 29, 29 respektive 42 års ålder) och dessa
återfanns i gruppen som behandlades för en indikation som
inte är godkänd. Tre av dessa hade genomfört graviditetstest
men inte den fjärde, en 42-årig kvinna, som hade genomgått
cytostatikabehandling innan.
Vad gäller användandet av PPP så hade förskrivaren i
40 % (70/176) av fallen fyllt i det särskilda patientkortet,
samt i 39 % (68/176) av fallen lämnat en kopia till patienten.
Fallrapport
Inledning
Talidomid är en substans som i början av 1960-talet uppmärksammades genom läkemedlet Neurosedyn som orsakade fosterdöd och missbildningar. Sedan 2008 är talidomid
godkänt för behandling av multipelt myelom. Förutom utförlig information i produktinformationen finns ytterligare
riskminimerande åtgärd i form av ett program med utbildningsmaterial till både förskrivare och patient. I programmet betonas vikten av att undvika exponering av talidomid
under graviditet med krav på negativt graviditetstest före
och under behandling samt adekvat antikonception (för
män och kvinnor) under pågående behandling. Det ansvariga läkemedelsföretaget har ålagts att distribuera utbildningsmaterialet till alla förskrivare som behandlar patienter
med multipelt myelom.
Sedan lanseringen 2008 har uppskattningsvis 1 000 patienter behandlats i Sverige, beräknat från försäljningsdata.
Varje år behandlas ungefär fem kvinnor i barnafödande
ålder med talidomid i Sverige.
Enkät om följsamhet till program
för graviditetsprevention (PPP)
En enkätstudie riktad till förskrivare av talidomid genomfördes 2011 av Läkemedelsverket. Syftet var att studera indikation för behandlingen och följsamheten till PPP.
Under tre månader identifierades 234 förskrivningar av
talidomid. En enkät skickades till förskrivaren och den besvarades anonymt.
Totalt besvarades 176 enkäter vilket innebär en svarsfrekvens på 75 %. Patienterna som fick behandling med talidomid var lika fördelade mellan könen och hade en medelålder
på 70 år (spridning 4 till 94 år). I 15 % (26/176) av fallen
rapporterades en indikation utanför den godkända indikationen och av dessa gällde 7 % (12/176) behandling av
icke-hematologiska diagnoser. Fyra kvinnor behandlades i
Läkemedelsverket har fått en första rapport om talidomidexponering under graviditet i Sverige efter lanseringen
2008. En ung kvinna erhöll talidomid för behandling av
autoimmun sjukdom utanför godkänd indikation. Sju
veckor efter senaste menstruation och fyra veckor efter senaste intag av talidomid genomfördes ett graviditetstest som
utföll positivt och graviditeten avbröts.
Slutsats
Andelen kvinnor som riskerar att exponeras för talidomid
under graviditet är liten i Sverige och genom åren har det
inte tidigare rapporterats något fall av talidomidexponering
under graviditet. Följsamheten till indikation vid förskrivning av talidomid är hög (93 %) om man utesluter icke-hematologiska diagnoser. Följsamheten till användandet av
PPP i form av patientkort kan dock tyckas låg (40 %), men
detta måste sättas i relation till ålders- och könsfördelningen
i gruppen som behandlas. Endast fyra kvinnor i gruppen
som här undersöktes var i fertil ålder. Resultaten i enkäten
indikerar att fertila kvinnor återfinns i gruppen där användningen sker utanför godkänd indikation, vilket också är den
grupp som inte rutinmässigt nås av utbildningsmaterialet
inom PPP.
Det finns även andra läkemedel som omfattas av liknande
program för graviditetsprevention. Förutom besläktade lenalidomid och pomalidomid, även bland annat bosentan,
ambrisentan och macitentan (behandling av pulmonell hypertension vilket är en diagnos som förekommer hos kvinnor i fertil ålder). Dessutom omfattas isotretinoin (systemisk
behandling av akne) och vismodegib (behandling av metastaserad eller lokalt avancerad basalcellscancer) av PPP.
Läkemedelsverket ser det rapporterade fallet som en anledning att påminna förskrivare om vikten av och skyldigheten att instruera sina patienter om behovet att förhindra
graviditet under behandling med dessa läkemedel.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
8
•
Osteonekros i hörselgången – en mycket sällsynt
biverkan vid bisfosfonatbehandling
EMA:s kommitté för läkemedelssäkerhet, PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), har gått igenom
tillgängliga data rörande risken för osteonekros (svårläkt
sår med exponerat ben) i hörselgången hos patienter.
Noggrann inspektion av yttre hörselgången är viktig hos
patienter med långdragna öronbesvär som behandlas
med bisfosfonater.
Den aktuella genomgången omfattar fallrapporter och publicerad litteratur. Slutsatsen från denna genomgång är att
osteonekros i hörselgången uppträder i mycket sällsynta fall
vid bisfosfonatbehandling (< 1/10 000) och då framför allt
vid långvarig behandling. Möjliga riskfaktorer är samtidig
behandling med cytostatika eller steroider samt lokala riskfaktorer såsom öroninfektion eller trauma.
Risken för osteonekros i hörselgången ska övervägas hos patienter som står på bisfosfonater och som söker med symtom
från öronen inklusive kronisk öroninfektion. Patienter bör
instrueras att ta kontakt med vården om öronvärk, sekretion
från örat eller öroninfektion tillstöter under behandling med
bisfosfonater.
Osteonekros i käken är en sedan tidigare välkänd men
sällsynt biverkan vid behandling med bisfosfonater. Antalet
rapporterade fall av osteonekros i hörselgången är lågt i förhållande till antalet rapporterade fall av osteonekros i käken.
Fall av osteonekros i hörselgången där samband med bisfosfonater eller andra läkemedel misstänks ska rapporteras
till Läkemedelsverket.
Information om biverkningsrapportering finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Medicinska appar ska följa regelverkets krav
för att vara säkra
Läkemedelsverket uppmanar användare av medicinska
appar att kontrollera att dessa är CE-märkta. En app som
har ett medicinskt syfte är en medicinteknisk produkt
som ska vara CE-märkt enligt den medicintekniska lagstiftningen.
Läkemedelsverket har uppmärksammats på att vissa medicinska appar marknadsförs och säljs utan CE-märke trots att
deras avsedda användningsområde verkar falla inom det
medicintekniska produktområdet.
En del av apparna kan anses vara medicintekniska produkter som måste vara CE-märkta enligt den medicintekniska lagstiftningen. Detta gäller medicinska appar som enligt tillverkarens beskrivning är avsedda för diagnos eller
behandling av en sjukdom eller skada eller som är avsedda att
undersöka en fysiologisk process.
Det kan även röra sig om appar som är avsedda att användas
för kontroll av befruktning eller som hjälpmedel vid funktionsnedsättning. Exakt definition av en medicinteknisk
produkt finns i lagen om medicintekniska produkter.
Myndigheten får också frågor om gränsdragningen mellan olika typer av appar och Läkemedelsverkets medicintekniska enhet arbetar aktivt med dessa frågeställningar, dels via
det löpande tillsynsarbetet, dels via internationell samverkan
med andra myndigheter.
Begreppet hälsoappar kan omfatta många olika typer av
hälso-, livsstils- och medicinska appar. Om en app har ett
medicinskt syfte klassas den som en medicinteknisk produkt.
De flesta hälso- och livsstilsapparna, till exempel appar för
motion och träning, är inte medicintekniska produkter.
Mer information om regelverket för medicintekniska
produkter kan hittas på Läkemedelsverkets webbplats
www.lakemedelsverket.se.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
•
9
Förslag på samordnad mätning av läkemedel i miljön
Miljö är ett av sju insatsområden inom den nationella
läkemedelsstrategin (NLS). Arbetsgruppen för miljöindikatorer har nu lämnat förslag till Centrum för
bättre läkemedelsanvändning (CBL-kansliet) och Socialdepartementet på 22 läkemedelssubstanser vars förekomst i vattenmiljö är relevant att bevaka i miljön.
I rapporten föreslås att Naturvårdsverket ska samordna
uppföljningen av dessa läkemedelssubstanser, där bland
annat inflammationshämmande läkemedel, antibiotika
och hormonstörande substanser ingår.
Huvuddelen av de läkemedelssubstanser som återfinns i den
svenska miljön kommer från läkemedel som passerar genom
våra kroppar när vi använder dem. En mindre del kan även
komma från överblivna läkemedel som spolas ner i toaletten
i stället för att lämnas in på apotek.
Den nationella läkemedelsstrategins arbetsgrupp för
miljöindikatorer har avrapporterat sitt arbete om ”mätning
av läkemedelshalter i miljön”, vilket skett i samverkan med
Uppsala universitet. Det är viktigt att följa koncentrationen
av olika läkemedelssubstanser i miljön över tid för att utvärdera effekten av genomförda insatser, till exempel råd kring
läkemedelsförskrivning eller kampanjer kring kassation av
läkemedel.
Redan idag görs mätningar av läkemedelssubstanser i
miljön av många olika aktörer som till exempel landstingen.
En ökad samordning av uppföljningen bidrar till att de offentliga resurserna används bättre och att miljödata och den
samlade kunskapen blir mer systematisk.
Några av de föreslagna substanserna finns redan med i
något av Naturvårdsverkets miljöövervakningsprogram, alternativt är upptagna på ”Watch List” inom ramen för EU:s
så kallade vattendirektiv.
Därutöver föreslår arbetsgruppen ytterligare ett antal
substanser baserat på diskussioner och inspel från bland
andra Landstingens nätverk för läkemedel och miljö, forskningsprojektet MistraPharma och Svenskt Vatten.
Den nationella läkemedelsstrategin (NLS) togs fram av
regeringen och Sveriges Kommuner och Landsting (SKL)
tillsammans med en rad aktörer inom läkemedelsområdet.
Övergripande mål är att förbättra läkemedelsanvändningen, öka patientsäkerheten och bidra till en jämlik vård i
Sverige. NLS syftar till att få en nationell kraftsamling kring
prioriterade satsningar inom läkemedelsområdet och har
innefattat ett drygt 40-tal aktiviteter samt uppföljning av
läkemedelsstrategin som CBL-kansliet är samordnare av.
För närvarande pågår en revidering av den nationella läkemedelsstrategin på mål- och aktivitetsnivå inför 2016.
Innehåll av vissa utvalda hjälpämnen i läkemedel är
nu tillgängliga i informationssystem för läkemedel
De tre informationssystemen NPL, VARA och Sil-databasen har uppdaterats med information om vissa hjälpämnen. Syftet med uppdateringen är att öka patientsäkerheten genom att ge information om utvalda hjälpämnen
vars förekomst i läkemedlet kan vara viktig att uppmärksamma. Exempel på hjälpämnen är laktos, jordnötsolja och lanolin.
I svenska informationssystem för läkemedel har tidigare endast information om aktiva substanser som ingår i läkemedel
visats. Nu har de tre bassystemen som levererar information
till apoteks- och journalsystemen uppdaterats så att även
information om vissa ingående hjälpämnen finns tillgänglig.
När även apoteks- och journalsystemen har uppdaterat
sina system kommer informationskedjan bli komplett. Förskrivare och apotekspersonal kan då se i sina system vilka
läkemedel som innehåller dessa utvalda hjälpämnen.
Arbetet med uppdateringen har skett i samarbete mellan
eHälsomyndigheten, Inera, Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket, Fass och Läkemedelsverket.
10
•
Vilka hjälpämnen blir tillgängliga?
Hjälpämnen som tillgängliggörs i läkemedlen är de som
finns upptagna i Europeiska kommissionens lista över hjälpämnen som ska anges i märkning och bipacksedel (Notice to
Applicants, Volume 3B, ”Excipients in the label and package
leaflet of medicinal products for human use”).
Totalt rör det sig om drygt 100 substanser. En lista på
substanserna finns även på Läkemedelsverkets webbplats via
sökfunktionen Läkemedelsfakta (se färdiga sökningar).
Förutom dessa substanser visas även sojalecitin då det blir
allt vanligare att denna substans uppmärksammas på märkning och i bipacksedlar.
Sökfunktionen Läkemedelsfakta som nås via Läkemedelsverkets
webbplats www.lakemedelsverket.se.
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Vad menas med ”gröna läkemedel”? Finns det att
köpa i Sverige?
Med ”gröna läkemedel” avser man läkemedel som produceras utan att orsaka skador i miljön, till exempel genom att
man har kontroll på utsläpp från produktionsställen. Varken
i EU eller i Sverige finns det ”gröna läkemedel” att köpa, men
frågan diskuteras på båda nivåerna.
Det finns två olika aspekter av ”gröna läkemedel”:
1. Som ett nationellt påverkansinstrument: Detta betyder
att till exempel Sverige bestämmer sig för att introducera en miljöpremie i förmånssystemet, vilket skapar
förutsättningar för företagen att söka förmån utifrån
deras miljövänliga produktion. En annan möjlighet är
att industrin själva designar sitt eget system som premierar miljövänlig produktion utanför förmånssystemet.
Frågan med ”gröna läkemedel” är väldigt aktuell i Sverige och dessa två lösningar diskuteras.
2. På EU-nivå: På denna nivå ser det helt annorlunda ut.
Idén är att få in ett miljöcertifikat i GMP (Good Manufacturing Practice)-lagstiftningen, vilket skulle innebära att
läkemedelsföretagen måste ha koll på miljöutsläpp om
de vill få läkemedel godkända för försäljning på EUmarknaden. Med andra ord har det inget med nationella system att göra utan det skulle då utgöra ett av
kriterierna i den europeiska godkännandeprocessen.
I listan över utbytbara läkemedel på er webbplats
anges styrkan för gemcitabin pulver till infusionsvätska på olika sätt för olika produkter, både i
koncentrationsform (38 mg/ml) och i mängdform
(såsom 200 mg eller 1 g). Hur kommer det sig?
Varför heter denna utbytesgrupp ”Pulver (X mg)
till infusionsvätska”?
Läkemedel som bedömts vara utbytbara grupperas normalt
med varandra i grupper som namnges med substansnamn,
läkemedelsform och styrka.
För vissa typer av läkemedel, exempelvis pulver till infusionsvätskor, tillämpas inom EU olika principer för styrkebenämning. Eftersom läkemedel på den svenska marknaden
kan godkännas via EU-gemensamma godkännandeprocedurer kan därför styrkorna för likvärdiga läkemedel anges på
olika sätt.
Gemzar pulver till infusionsvätska är i Sverige godkänt med
styrkorna 200 mg och 1 g, vilket motsvarar mängden pulver
i varje injektionsflaska för de respektive styrkorna. Det finns
sedan några år tillbaka generika till Gemzar som används på
motsvarande sätt men där styrkan istället anges som 38 mg/
ml, vilket är infusionslösningens koncentration efter upplösning av pulvret. För dessa läkemedel anges mängden gemcitabin i injektionsflaskorna i förpackningsstorleken, exempelvis 200 mg och 1 g.
De olika principerna för styrkebenämning av läkemedlen
i detta fall har inte bedömts medföra något hinder för utbytbarhet och de aktuella läkemedlen är därför grupperade i
samma utbytbarhetsgrupp. På grund av de olika styrkebenämningarna är utbytbarhetsgruppens styrka i detta fall angiven som ”X mg”. Precis som för andra utbytbara läkemedel
kan utbyte inom utbytbarhetsgruppen ”Gemcitabin, Pulver
(X mg) till infusionsvätska” ske om läkemedlen i gruppen
finns i motsvarande förpackningsstorlekar.
Vad skiljer Elvanse och Elvanse Vuxen åt? Får Elvanse
Vuxen endast förskrivas till en vuxen patient?
Rent farmakologiskt är det inget som skiljer Elvanse och Elvanse Vuxen åt. De innehåller samma verksamma ämne,
samma hjälpämnen i lika stor mängd och läkemedelsformen
är densamma. Däremot skiljer sig produktinformationen
(det vill säga bipacksedel, produktresumé och märkning av
förpackningen) åt mellan de båda läkemedlen. Elvanse och
Elvanse Vuxen är därför två separata läkemedel och de är inte
utbytbara på apoteket. Om apoteket expedierar Elvanse trots
att det på receptet står Elvanse Vuxen, eller tvärtom, blir
användarinformationen som följer med läkemedlet felaktig.
Detta kan innebära problem, framför allt om man är ny användare av läkemedlet.
Förskrivning av Elvanse ska ske till barn och Elvanse
Vuxen ska ske till vuxen. Annars räknas förskrivningen som
gjord utanför godkänd indikation för respektive läkemedel
(off-label).
•
11
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågeställningar inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.
Antidotregistret – tillgängligt för alla läkare via internet
Giftinformationscentralen (GIC) har som en av sina
huvuduppgifter att ge rekommendationer om antidotanvändning. Därför utarbetas regelbundet uppdaterade förslag på vilka motgifter som bör finnas direkt
tillgängliga på ett akutsjukhus och vilka mängder som
är lämpliga att lagerhålla.
Informationen finns sedan tidigare publicerad i förgiftningskapitlet i Läkemedelsboken och kan även nås via databasen, www.giftinfo.se, som är avsedd enbart för sjukvården.
Det är dock i slutändan det enskilda sjukhuset eller sjukhusregionen som beslutar om vad det lokala lagret ska innehålla.
För snart 20 år sedan upprättade GIC en databas dit alla
sjukhus regelbundet rapporterar in sitt aktuella lager med
syftet att få en överblick av hur lagerhållningen ser ut i
praktiken. För tre år sedan moderniserades den tekniska
plattformen och därmed skapades också möjligheter att
publicera informationen på internet. Databasen som går
under benämningen ”Antidotregistret” är tillgänglig utan
lösenord för alla intresserade och nås enklast från GIC:s
hemsida, www.giftinfo.se eller direkt via https://antidot.
gic.se/antidot-web.
I databasen, som är konstruerad för att vara lättanvänd
även utan förhandsinstruktioner, går det till exempel att se
hur mycket av en viss antidot som är tillgänglig på ett visst
sjukhus. Man kan även söka geografiskt på något av de
74 inkluderade akutsjukhusen eller direkt på en viss antidot
https://antidot.gic.se/antidot-web
12
•
för att se hur mycket av den som finns tillgängligt i en viss
region eller i hela landet. Detta verktyg kan användas i en
akutsituation för att se vilka preparat som är lokalt tillgängliga, var på sjukhuset antidoter finns lagerhållna eller varifrån en specifik antidot kan rekvireras i det fall en lokal brist
uppstått.
I databasen ingår också antidoter lagrade på jourapoteket
C W Scheele i Stockholm. Därifrån kan leveranser ske dygnet runt i nödsituationer. Lagret på Scheele innehåller begränsade mängder av de flesta antidoter, inkluderande ormsera för bett av exotiska ormar, som en extra beredskap för
sjukvården vid akut uppkomna behov.
Antidotregistret är också mycket användbart vid planering av det lokala sjukhuslagret, inte minst för att man kan
se hur närliggande sjukhus är utrustade och vid behov samordna lagerhållning av enstaka dyra och sällsynt använda
motgifter. Antidotregistret administreras av personal på
GIC som har kontaktuppgifter till de personer som är utsedda att vara antidotansvariga på varje akutsjukhus. Detta
gör att GIC snabbt kan förmedla reviderade lagerrekommendationer via e-post. Sådana förändringar läggs även ut
på startsidan i Antidotregistret.
Tjänsten har upptäckts av allt fler användare och uppskattas som ett praktiskt och användbart verktyg. Sjukhusen är
också alltid välkomna att ringa GIC för att i dialog resonera
sig fram till sin egen optimala lagerhållning.
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
– behandlingsrekommendation
Inledning
Mot bakgrund av att de tidigare rekommendationerna
för läkemedelsbehandling av MS blivit inaktuella arrangerade Läkemedelsverket den 26–27 mars 2015 ett
expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation. De nya rekommendationerna baseras på de
bakgrundsdokument som publiceras tillsammans med
behandlingsrekommendationen, samt på de vetenskapliga underlag om läkemedelsbehandling av MS som tagits fram av Socialstyrelsen i samband med arbetet med
de nya nationella riktlinjerna för vård vid MS. Rekommendationer för situationer där evidens saknas eller är
otillräckligt baseras på konsensus i expertgruppen.
Behandlingsrekommendationen omfattar sjukdomsmodifierande läkemedelsbehandling vid de olika typerna
av MS, behandling av MS-skov, behandling av MS hos
barn, äldre och vid graviditet och amning, samt behandling av de olika symtom som kan uppträda vid MS.
Bakgrund, diagnostik, sjukdomsförlopp
och symtomatologi
Epidemiologi
Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna
till neurologisk funktionsnedsättning i ung vuxen ålder.
Närmare 1 000 personer i Sverige insjuknar i MS per år och
totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen i Sverige. Sjukdomen är mer än dubbelt så vanlig hos kvinnor.
Vanligen insjuknar man i 20- till 40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos yngre och äldre individer.
”Närmare 1 000 personer
i Sverige insjuknar i MS
per år”
Orsaker och sjukdomsmekanismer
MS, vars orsak i grunden är okänd, betraktas allmänt som
en autoimmun sjukdom där immunsystemet angriper centrala nervsystemet (CNS). I likhet med andra autoimmuna
sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext
samspel mellan gener och omgivningsfaktorer. Till de senare
hör rökning, övervikt i unga år, låg solljusexponering, låg
D-vitaminhalt i blodet samt Epstein-Barr-virusinfektion.
En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att aktiverade lymfocyter migrerar från blodbanan ut i CNS-vävnaden.
Den på det viset periodvis uppkommande fokala inflammationen är grunden för de neurologiska skovsymtom som karaktäriserar den vanligaste formen av MS; skovformad MS.
Den patofysiologiska grunden för den progressiva försämringen över tid som drabbar personer med sekundär- eller
primärprogressiv MS är dock mer oklar.
De flesta hypoteser om sjukdomsmekanismer vid MS
talar för en autoimmun reaktion mot myelin, vilken involverar såväl T- som B-lymfocyter. Skademekanismerna involverar både demyeliniserande och axonala skador, varav den
senare leder till irreversibel funktionsnedsättning. Den
ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit grunden
för utveckling av en hel serie nya läkemedel mot MS.
Diagnostik
Diagnosen baseras på anamnes, klinisk neurologisk undersökning, likvoranalys samt magnetisk resonanstomografi
(MR). Idag kan diagnosen ställas redan vid första skovet om
MR-undersökningen stödjer förekomst av inflammatorisk
sjukdom med spridning i tid och rum.
Skyndsam utredning, som bör ske på neurologenhet,
är viktig bland annat för att snabbt kunna ta ställning till
behandling. Tiden från det att patienten söker sjukvård
för symtom till behandlingsstart bör vara så kort som
möjligt för att minimera sjukdomens påverkan på långsiktig hälsorelaterad livskvalitet. MS bör således utredas,
behandlas och följas upp inom neurologisk specialitet,
och diagnosen vara baserad på adekvata kliniskt neurologiska- och neuroradiologiska undersökningar. De diagnostiska kriterierna (McDonald-kriterierna) för MS har
reviderats fortlöpande under åren, senast 2010. Även definitionen av de olika sjukdomsförloppstyperna har uppdaterats, den senast reviderade versionen publicerades
2014. Diagnostiken beskrivs närmare i bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation.
Kliniskt förlopp och symtomatologi
Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade
episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom
(skov), gradvis ökning av funktionsförlust (försämring eller
progression) eller kombinationer av dessa. Hos en majoritet
debuterar sjukdomen med ett skovformat förlopp (relapsingremitting MS, RRMS). I sjukdomens naturalförlopp övergår majoriteten efter cirka 15–20 år i en sekundärprogressiv
fas (SPMS). Ett sjukdomsförlopp som redan från starten
karaktäriseras av kontinuerlig försämring benämns som
primärprogressiv sjukdom (PPMS). Sjukdomsmekanismer
för SPMS och PPMS tros i grunden vara likartade, men är
sämre karaktäriserade än för RRMS. Vid ett första MStypiskt skov där patienten inte uppfyller de radiologiska kriterierna för MS ställs diagnosen kliniskt isolerat syndrom
(clinically isolated syndrome, CIS).
Vanliga debutsymtom för MS är regional sensorisk och/
eller motorisk påverkan eller optikusneurit. Sjukdomen medför i många fall även ett antal associerade symtom såsom
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015
•
13
fatigue, kognitiv svikt, smärta och sfinktersymtom. Senkomplikationer omfattar spastiska pareser, ataxi och pseudobulbär symtomatologi.
Negativa prognostiska faktorer för ett svårare sjukdomsförlopp är frekventa skov, ofullständig regress av skovsymtom, motoriska symtom, låg ålder vid sjukdomsdebut samt
hög lesionbörda på MR.
Monitorering av sjukdomsförloppet
MS-patienter bör som regel följas upp med minst årliga
kontroller för att värdera graden av inflammation samt göra
en symtominventering. I uppföljningen ingår inventering av
MS-relaterade symtom, biverkningar, funktionsskattning
enligt EDSS-skalan samt MR. MR har i stora material visats
vara ett surrogatmått för klinisk inflammatorisk sjukdomsaktivitet och kan därför indikera kvarstående behandlingskrävande inflammation innan denna resulterat i tydliga kliniska symtom. Tidigt i sjukdomsförloppet eller vid terapibyte
på grund av behandlingssvikt bör man ha tätare kliniska
kontroller och MR-monitorering, förslagsvis med 3–6 månaders intervall.
MS hos barn bör kontrolleras tätare på grund av den
högre inflammatoriska aktivitet som oftast förekommer hos
unga individer. Vid långvarigt inflammatoriskt inaktiv sjukdom kan dessa kontroller glesas ut.
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) är en sällsynt
opportunistisk virussjukdom som drabbar hjärnan och som
har hög dödlighet. PML orsakas av JC-virus (JCV), ett polyomavirus som normalt hålls under kontroll av immunsystemet. I Sverige har omkring hälften av friska personer antikroppar mot JCV, som tecken på genomgången eller latent
infektion. PML förekommer nästan uteslutande hos patienter
med bristande immunkompetens orsakad av annan sjukdom
eller vid långtidsanvändning av immunosuppressiva eller
immunomodulerande läkemedel. Symtomen utvecklas normalt under loppet av veckor till månader och inbegriper
progressiv utveckling av neuropsykiatriska symtom såsom
personlighetsstörning, depression och kognitiv nedsättning
i kombination med varierande fokalneurologiska bortfall.
MR av hjärna visar vid PML vanligtvis utbredda multifokala
förändringar i vit substans som relativt ofta också uppvisar
kontrastuppladdning. PML diagnostiseras genom att detektera JCV-DNA i ryggmärgsvätska, där nivåerna initialt kan
vara låga varför upprepad testning kan bli nödvändig. MS i
sig är inte associerat med PML men en ökad risk för PML har
uppmärksammats vid behandling med natalizumab, där det
globalt nu påträffats över 500 fall. Risken för PML vid natalizumab-behandling kan värderas genom analys av JCVantikroppar. Hos patienter med positiv serologi för JCV
innebär tidigare immunosuppressiv behandling med till exempel mitoxantron en ytterligare förhöjning av risken för
PML. Baserat på nuvarande kunskapsläge förefaller risken
vara högre hos individer med högre titrar av JCV-antikroppar, med en årlig risk på cirka 1 % efter två års natalizumabbehandling. Stöd finns för att låga titrar av JCV-antikroppar
ger fortsatt låg risk för PML. I dessa fall rekommenderas vid
fortsatt natalizumab-behandling tätare MR-undersökningar
14
•
då tidig PML-diagnos sannolikt förbättrar prognosen. Mortaliteten vid PML associerad med natalizumab-behandling
är hittills 23 %. Sammanlagt sex fall av PML har nu också
rapporterats hos patienter som behandlats med fingolimod
eller dimetylfumarat. Risken med dessa läkemedel bedöms
dock vara betydligt lägre än för natalizumab.
”Målsättningen med
behandling är att få
snabb kontroll över
inflammatorisk aktivitet”
Behandlingsstrategier
Sjukdomsmodifierande behandling
Grunden för val av behandlingsstrategi baseras på kliniska
faktorer såsom antal och svårighetsgrad av skov, antal och
typ av lesioner på MR, sjukdomsförlopp/fenotyp och ålder.
Den inflammatoriska aktiviteten påverkar frekvensen av skov
och utvecklingen av bestående funktionsnedsättning. MS
naturalförlopp talar för att den inflammatoriska aktiviteten
är högre i yngre åldrar och avtar med åren. Värdering av risk
för sjukdomsprogress och biverkningar samt administreringssätt behöver vägas in vid val av behandlingsstrategi.
Ställningstagande till behandling bör göras i nära anslutning till sjukdomsdebuten, då tillgängliga data talar för att
behandling har bäst effekt tidigt i sjukdomsförloppet. Målsättningen med behandling är att få snabb kontroll över den
inflammatoriska aktiviteten. Det saknas formella kriterier för
vad som karaktäriserar låg och hög inflammatorisk aktivitet.
Tecken på hög aktivitet anses dock vara förekomst av kontrastladdande lesioner (diagnostiserade med MR) eller täta
skov. Alla hittills tillgängliga sjukdomsmodifierande läkemedel reducerar, via olika verkningsmekanismer, sjukdomens
inflammatoriska komponent. Valet av preparat baseras på en
sammanvägning av individuella faktorer i relation till publicerade effektdata från randomiserade kontrollerade prövningar (RCT), prognostisk bild samt risk- och biverkningsprofil. En översiktlig behandlingsalgoritm redovisas i Figur 1.
Samtliga läkemedel med godkänd MS-indikation listas i
Tabell I.
I situationer där godkända läkemedel för behandling av
MS inte ger önskad effekt eller av andra skäl inte bedöms
lämpliga, kan efter en individuell nytta-riskbedömning andra
behandlingsalternativ övervägas.
Överväganden vid byte av behandling
Vid behandlingsbyte föreligger en risk för återkomst av inflammatorisk aktivitet i uppehållet mellan de båda behandlingarna. Hänsyn ska tas till halveringstid och verkningsmekanism av tidigare behandling för att vid terapibytet undvika
en additiv immunosuppression. Washout-perioder bör dock
minimeras vid terapibyten, eftersom det ökar risken för genombrottsskov och inflammatoriska lesioner. Risken för
uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara högst vid
byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan
Figur 1. Flödesschema för nyinsättning av sjukdomsmodifierande behandling vid MS.
Låg/måttlig inflammatorisk aktivitet a
och avsaknad av negativa prognostiska
markörer b?
Nej
Ja
DMF, teriflunomid, IFN, GA
Inflammatorisk aktivitet trots pågående
behandling? c
Ja
JCV negativ? (alternativt JCV-index d < 0,9)
Ja
Alemtuzumab
eller fingolimod
eller natalizumab e
Nej
Nej
Alemtuzumab
eller fingolimod e
Fortsatt behandling och monitorering
< 3 Gd+ lesioner, < 2 skov senaste året.
Låg debutålder med hög lesionsvolym på MR, motoriskt debutskov, ofullständig remission av debutskov.
c
Under senaste året förekomst av minst ett skov, en Gd+ lesion eller minst två nya/förstorade T2-lesioner.
d
JCV-index är ett antikroppsindex som är ett mått på hur hög titer av antikroppar mot JCV som patienten har. Risken för PML förefaller lägre
för personer med låga nivåer av JCV-antikroppar jämfört med de som har högre nivåer. Analys av JCV-index finns tillgängligt hos vissa kliniskt
kemiska laboratorier.
e
Dessa läkemedel anges i bokstavsordning och är ej inbördes rangordnade.
a
b
DMF: Dimetylfumarat
IFN: Interferon beta
GA: Glatirameracetat
Gd+: Gadolinium-laddande
olika preparat för närvarande saknas. Vid byte från natalizumab på grund av positiva JCV-antikroppar ska MR utföras i
samband med avslut och upprepas 3–6 månader därefter för
att säkerställa att PML inte är under utveckling. En analys
av fullständigt blodstatus med differentialräkning rekommenderas innan man inleder ny behandling. Vid byte från
teriflunomid till annan behandling bör påskyndad
elimination övervägas eftersom preparatet har en mycket
lång eliminationstid (se bakgrundsdokumentation).
Utsättning av sjukdomsmodifierande behandling
Det är idag oklart om man kan avsluta sjukdomsmodifierande behandling och när det i så fall ska ske. De faktorer
som behöver beaktas är tidigare sjukdomsaktivitet, sjukdomsduration, ålder och sjukdomsförlopp. Vid 55–60 års
ålder bör man vid långvarigt inaktiv sjukdom överväga att
avsluta behandlingen, då det föreligger en spontant avtagande inflammatorisk aktivitet med stigande ålder. Tätare
MR-kontroller bör då vidtas för att kunna återinsätta behandling i händelse av återkomst av inflammatorisk aktivitet.
Strukturerad uppföljning, Svenska MS-registret
Svenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsregister som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbetet med MS-patienter och som finansieras av staten och av
Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder
ett strukturerat format för uppföljningen och har karaktär
av beslutsstöd genom att den mest relevanta kliniska informationen sammanfattas på ett överskådligt och delvis grafiskt vis. Aktuella rekommendationer om uppföljningsvariabler finns i specialistföreningen Svenska MS-sällskapets
policydokument ”Kvalitetssäkring av MS-vården i Sverige”,
som finns tillgängligt på www.mssallskapet.se.
Standardiserad uppföljning är nödvändig för att erbjuda
MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensbaserad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kliniska
verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera
patienterna i vården. Det är angeläget att registrets möjlighet till elektronisk biverkningsrapportering till Läkemedelsverket utnyttjas, särskilt för nya läkemedel där kunskap om
säkerheten kan vara begränsad. MSreg har kommit att få en
omfattande användning i Sverige och har genom en hög
•
15
Tabell I. Läkemedel med MS som godkänd indikation.
Läkemedelssubstans
Preparatnamn
Administreringssätt
Dos
Interferon beta-1a
Avonex
i.m. injektion
30 mg en gång per vecka
Interferon beta-1a
Rebif
s.c. injektion
44 mg tre gånger per vecka
Pegylerat interferon beta-1a
Plegridy
s.c. injektion
125 mg en gång varannan vecka
Interferon beta-1b
Betaferon
s.c. injektion
250 mg varannan dag
Interferon beta-1b
Extavia
s.c. injektion
250 mg varannan dag
Glatirameracetat
Copaxone
s.c. injektion
20 mg dagligen eller 40 mg tre
gånger per vecka
Dimetylfumarat
Tecfidera
peroralt
240 mg två gånger dagligen
Teriflunomid
Aubagio
peroralt
14 mg en gång dagligen
Fingolimod
Gilenya
peroralt
0,5 mg en gång dagligen
Natalizumab
Tysabri
i.v. infusion
300 mg var fjärde vecka
Alemtuzumab
Lemtrada
i.v. infusion
12 mg dagligen under två behandlingscykler om fem respektive tre
dagar, med ett års intervall
täckningsgrad kunnat bidra till kunskapsutvecklingen inom
MS-området. Även personer med MS som är under 18 år kan
inkluderas i MS-registret, vilket är angeläget med tanke på
att evidensunderlaget för behandling av MS hos barn och
ungdomar är mycket begränsat.
”Under senare år har tre
perorala behandlingar blivit
godkända för RRMS”
Sjukdomsmodifierande läkemedel
Introduktion och översikt
Sjukdomsmodifierande behandling av MS reducerar skovaktivitet och risken för bestående funktionsnedsättning. Indikation för sjukdomsmodifierande behandling är begränsad
till RRMS samt i vissa fall SPMS med kvarvarande skovaktivitet. Förstahandsval som sjukdomsmodifierande behandling har sedan 20 år tillbaka huvudsakligen varit injektionsbehandling med interferon beta (interferon beta-1a eller
interferon beta-1b) eller glatirameracetat.
Under senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända för RRMS (dimetylfumarat, fingolimod och teriflunomid). Jämfört med interferon beta och glatirameracetat förefaller effekten av dessa vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten
god, men säkerhetsmonitoreringen skiljer dem åt.
Idag finns två godkända behandlingar med monoklonala
antikroppar för behandling av aktiv RRMS; alemtuzumab
och natalizumab. Behandlingseffekten är generellt bättre
med dessa läkemedel, men till priset av ökad risk för allvarliga
biverkningar.
En sammanställning av läkemedel med MS som godkänd
indikation redovisas i Tabell I.
16
•
Interferon beta
Rekombinant interferon beta-1b (IFNB-1b) respektive interferon beta-1a (IFNB-1a) är indicerat för vuxna med
RRMS eller efter ett första demyeliniserande skov med hög
risk att få nya skov (Rekommendationsgrad A). IFNB-1b är
därtill indicerat för patienter med SPMS med aktiv sjukdom
i form av pålagrade skov (Rekommendationsgrad A). Nyligen
godkändes en pegylerad form av IFNB-1a för vuxna med
RRMS (Rekommendationsgrad A). Doseringar, doseringsintervall och administreringssätt för interferon beta-preparaten redovisas i Tabell I.
De pivotala placebokontrollerade fas III-studierna för de
olika interferon beta-preparaten har visat en 30–40 % relativ
minskning av årlig skovfrekvens samt en minskad risk för
utveckling av bestående försämring. Den senast utförda
prövningen av interferoner (pegylerat IFNB-1a) vid RRMS
har i en fas III-studie visat 40 % minskad relativ risk för bestående försämring över ett år.
Data från pivotala randomiserade, placebokontrollerade
studier samt från öppna, långsiktiga uppföljningar av studiedeltagare visar att interferon beta har en gynnsam långsiktig
säkerhetsprofil. Tolerabiliteten i klinisk rutin begränsas
framför allt av injektionsrelaterade influensaliknande symtom samt hudbiverkningar vid det subkutana injektionsstället, vilket i sällsynta fall kan utvecklas till lokal hudnekros.
Interferon beta kan påverka leverfunktionen samt mer sällsynt ge leukopeni, varför blodprover (lever-, tyroidea- och
blodstatus med differentialräkning) kontrolleras inför
insättning, 3 och 6 månader efter start och därefter årligen.
Interferon beta ska användas med försiktighet till patienter
med tidigare eller pågående depressiva tillstånd och är kontraindicerat vid pågående allvarlig depression och/eller
självmordstankar. I den första pivotala studien med interferon beta vid MS sågs en ökad förekomst av depression och
även självmord i interferon-armen, varför svår depression
och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna för
interferon beta-preparat som är godkända för behandling av
MS. Detta misstänkta samband har dock inte kunnat bekräftas i senare studier. I klinisk praxis anses därför inte idag
att det föreligger någon koppling mellan depression och
behandling av MS med interferon beta. Användande av läkemedel med interferon beta till patienter med depressiva
symtom bör dock alltid ske först efter att en noggrann individuell nytta-riskbedömning genomförts.
Det föreligger en mellan preparaten varierande risk för
att utveckla neutraliserande antikroppar (Nab) mot läkemedlet, vilket kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll
av förekomst av Nab ska därför göras ett och två år efter
insatt behandling. Pegylerat-IFNB-1a har en mycket låg
risk för utveckling av Nab (< 1 % efter 2 år) och provtagning kan därför begränsas till situationer där behandlingssvikt misstänks.
”Glatirameracetat anses
ha likartad effekt på
skovrisken vid RRMS
som interferon beta”
Glatirameracetat
Glatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmässigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är
vanligt förekommande i myelinproteiner. Glatirameracetat i
dosen 20 mg givet som en daglig självadministrerad subkutan injektion är indicerat för vuxna med RRMS eller efter
ett första demyeliniserande skov med hög risk att få nya skov
(Rekommendationsgrad A). Nyligen godkändes även glatirameracetat i dosen 40 mg givet som subkutan injektion tre
gånger per vecka för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A). Glatirameracetat anses ha likartad effekt på
skovrisken vid RRMS som interferon beta. I likhet med interferon beta har öppna, långsiktiga uppföljningar av deltagare i de pivotala studierna visat att glatirameracetat uppvisar
en gynnsam långsiktig säkerhetsprofil, men tolerabiliteten i
klinisk rutin begränsas i någon mån av injektionsrelaterad
lokal smärta, hudirritation och subkutan fettvävsdestruktion. En mer sällsynt biverkan är kortvariga reaktioner med
tryck över bröstet, hjärtklappning och andfåddhet strax
efter injektion av läkemedlet.
Blodprovskontroller är inte nödvändiga vid behandling
med glatirameracetat.
Perorala läkemedel för behandling av skovvis
förlöpande MS
Dimetylfumarat
Dimetylfumarat (DMF) aktiverar transkriptionsfaktorn
Nrf2, vilket medierar uttryck av både cytoprotektiva och
anti-inflammatoriska proteiner. DMF kapslar 240 mg × 2 är
indicerat för vuxna med RRMS (Rekommendationsgrad A).
I två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda fas
III-studier har DMF reducerat skovaktiviteten med cirka
50 %, och i den ena studien sågs en 40 % minskad risk för
kvarstående försämring. Hos cirka 20–35 % av patienterna
ger DMF biverkningar i form av flush (övergående
ansiktsrodnad) och gastrointestinala besvär (illamående,
smärta, diarré), framför allt i inledningsskedet av behandlingen. För att minska biverkningarna titreras dosen upp,
kapslarna tas med eller efter föda och ASA kan reducera
flush. Beskedlig lymfopeni och stegring av transaminaser
förekommer. Enstaka fall av PML har diagnostiserats
under DMF-behandling (tre fall fram till 29 oktober 2015).
I samtliga fall har långvarig lymfopeni förelegat. En MR bör
därför genomföras inom tre månader före insättning av
DMF. Blodprover (kreatinin, lever- och blodstatus med
differentialräkning) kontrolleras inför insättning och därefter var 3:e månad. I fall med uttalad lymfopeni (< 0,5 ×
109/l) bör provtagning ske tätare och vid långvarig lymfopeni bör utsättning av DMF övervägas. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA publicerade i oktober 2015 en
uppdatering av rekommendationerna för att minska risk för
PML vid behandling av MS med DMF. För ytterligare information se EMA:s säkerhetskommunikation och den
uppdaterade produktinformationen.
Fingolimod
Fingolimod blockerar sfingosin-1-fosfatreceptorer, vilket
förhindrar frisättning av aktiverade lymfocyter från lymfkörtlarna. Kapsel fingolimod 0,5 mg × 1 är indicerat för
vuxna med RRMS och kvarstående sjukdomsaktivitet trots
annan pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller som
nyinsättning hos behandlingsnaiva patienter med hög sjukdomsaktivitet (Rekommendationsgrad A). I två randomiserade, placebokontrollerade dubbelblinda fas III-studier
minskade skovaktiviteten med cirka 50–55 %, och i den ena
studien minskade risken för kvarstående försämring med
cirka 30 %. I en tredje randomiserad fas III-studie förelåg
40 % skovreduktion jämfört med i.m. IFNB-1a (Avonex),
men ingen skillnad påvisades mellan behandlingarna avseende risk för bestående försämring.
Fingolimod ger ofta måttlig till relativt uttalad lymfopeni
och något ökad infektionsrisk. I sällsynta fall förekommer
levertoxiska effekter. Vid första dos föreligger risk för bradyarytmier varför minst sex timmars hjärtövervakning rekommenderas. Provtagning med differentialräkning och ASAT/
ALAT görs innan start av behandling, därefter efter
2 veckor och sedan var 3:e månad. Då teratogena effekter
inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt
graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Även om
risken för makulaödem är låg (0,5 %) rekommenderas oftalmologisk undersökning efter 3–4 månaders behandling.
Ökad risk för makulaödem föreligger vid diabetes mellitus
och vid tidigare uveiter, och fingolimod ska hos dessa patienter användas med försiktighet. Enstaka fall av PML har
beskrivits vid flerårig behandling med fingolimod (tre fall
fram till 29 oktober 2015).
Teriflunomid
Teriflunomid hämmar mitokondriernas enzym dihydroorotat dehydrogenas, ett nyckelenzym involverat i pyrimidinsyntesen av DNA, vilket selektivt leder till reducerad proliferation av B- och T-lymfocyter. Tablett teriflunomid 14 mg × 1
är indicerat för behandling av vuxna med RRMS (Rekom-
•
17
mendationsgrad A). Teriflunomid har i två randomiserade
placebokontrollerade studier visat cirka 30 % skovreduktion
och signifikant minskning av bestående försämring (30 %).
Teriflunomid kan ge biverkningar såsom gastrointestinala
besvär (illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer, lättare neutropeni, lymfopeni och trombocytopeni, samt initialt
tunnare hår eller något ökat håravfall. Då en teratogen effekt
inte kan uteslutas krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas. Teriflunomid
interagerar med warfarin, preventivmedel och flera andra
läkemedel. På grund av teriflunomids mycket långa halveringstid måste risk för interaktioner beaktas även efter
utsättning. Påskyndad elimination av teriflunomid erhålls
med kolestyramin alternativt med aktivt kol. Före behandling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning samt blodtryck kontrolleras och graviditetstest tas. Under 6 månader följs ASAT/ALAT varannan vecka,
därefter var 8:e vecka så länge behandlingen fortgår. Övriga
labtester görs årligen eller vid behov.
Monoklonala antikroppar för behandling av skovvis
förlöpande MS
Natalizumab
Natalizumab är en humaniserad monoklonal antikropp av
IgG4-typ som binder till VLA-4-receptorn på cirkulerande
lymfocyter och därigenom blockerar deras bindning till en
struktur (VCAM-1) på kärlväggarna i CNS. Det förhindrar
lymfocytmigration över blod-hjärnbarriären och medför en
påtagligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflammationshärdar i CNS. Natalizumab 300 mg givet i.v. en
gång per månad är godkänt för vuxna med RRMS definierat
som kvarstående kliniska eller radiologiska tecken på inflammatorisk sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon
beta eller glatirameracetat. Dessa patienter kan definieras
som de som inte svarat på en fullständigt och adekvat genomförd första linjens behandling (interferon beta, glatirameracetat, dimetylfumarat och teriflunomid). Natalizumab
är också indicerat hos behandlingsnaiva patienter med initialt
hög sjukdomsaktivitet (Rekommendationsgrad A). Den kliniska effekten är beskriven i två randomiserade, kontrollerade
dubbelblinda fas III-studier, en med jämförelse mot placebo,
i den andra som tillägg till interferon beta-1a. I monoterapi
sågs cirka 70 % skovreduktion och cirka 40 % minskad risk
för bestående försämring av EDSS jämfört med placebo.
Natalizumab tolereras generellt väl. Allergiska reaktioner
finns rapporterat hos cirka 5 %, och allvarliga anafylaktoida
reaktioner hos < 1 % av patienterna. Risken för herpesvirusinfektioner är något ökad. Behandling med natalizumab
innebär i jämförelse med annan sjukdomsmodifierande behandling av MS en påtagligt ökad risk att utveckla PML. De
viktigaste riskfaktorerna för PML vid MS är positiv serologi
mot JCV i kombination med kontinuerlig behandlingstid
> 2 år och/eller tidigare behandling med immunosuppressiva läkemedel. Om positiv serologi mot JCV samt en av övriga riskfaktorer föreligger är den årliga risken för PML cirka
1 %. Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning
och leverstatus bör kontrolleras före behandling och därefter
var 6:e månad. Hos JCV-negativa patienter kontrolleras
JCV-serologi var 6:e månad. Vid högt JCV-index (> 0,9) bör
18
•
behandling med natalizumab endast undantagsvis pågå
längre än två år. Vid JCV-index < 0,9 förefaller risken för
PML vara lägre. Om natalizumab-behandling övervägs
till patient med positiv JCV-serologi kan tätare kontroller
med MR-undersökning vara befogat eftersom PML vid
tidig upptäckt har bättre prognos. Den europeiska läkemedelsmyndigheten har startat en utredning med syftet
att se över rekommendationerna för hantering av risken
för PML vid behandling av MS med natalizumab. Mer
information om denna utredning finns på EMA:s webbplats www.ema.europa.eu.
Alemtuzumab
Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp av
IgG1-typ riktad mot ytantigenet CD52 som uttrycks på
samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter. Cellerna lyseras genom aktivering av komplement och cellmedierad cytotoxicitet. Infusion alemtuzumab är godkänt för vuxna
patienter med aktiv RRMS (Rekommendationsgrad A).
Alemtuzumab är indicerat för vuxna patienter med RRMS
med aktiv sjukdom som definieras av kliniska fynd eller
bildfynd. Målgruppen är huvudsakligen patienter med kvarstående kliniska eller radiologiska tecken på sjukdomsaktivitet trots pågående sjukdomsmodifierande behandling. Den
kliniska effekten av alemtuzumab utvärderades i två randomiserade, kontrollerade och undersökarblindade (ej dubbelblindade) fas III-studier, båda gjorda med IFNB-1a (Rebif;
44 μg) som aktiv komparator. Båda studierna visade minskad
årlig skovfrekvens (cirka 50 %) och i en av de två studierna
sågs en 40 % relativ reduktion av risken för att utveckla bestående funktionsnedsättning.
Alemtuzumab ges i.v. i dosen 12 mg dagligen under två
behandlingscykler på fem respektive tre dagar, med ett års
intervall mellan dem. Vid återkomst av klinisk eller neuroradiologisk sjukdomsaktivitet kan ytterligare behandling
ges. Till skillnad från andra godkända sjukdomsmodifierande
behandlingar är den immunomodulerande effekten av alemtuzumab långvarig. Infusionsrelaterade biverkningar är
vanliga men oftast milda till måttliga, och består bland annat
av frossa, huvudvärk, urtikaria och andra hudutslag. För att
minska dessa ges antihistamin och högdos steroider innan
alemtuzumab-infusionen. Det föreligger en lätt ökad risk för
infektioner, framför allt herpesvirus-infektioner. Det finns
också en riskökning för andra autoimmuna tillstånd, framför
allt tyroideasjukdomar (cirka 35 %), immunmedierad trombocytopeni (ITP, cirka 1 %) och autoimmun nefrit (0,3 %), oftast av anti-GBM-typ. Patienterna ska därför inför första
behandlingsomgången erhålla noggrann information om de
autoimmuna biverkningarna, lära sig att känna igen dessa,
samt förstå behovet av månatliga säkerhetsprover under
minst fyra år efter sista alemtuzumab-kuren.
Fullständigt blodstatus inklusive differentialräkning,
S-kreatinin, TSH och U-sticka/sediment kontrolleras före
behandling och därefter månatligen fram till fyra år efter
sista givna infusion. HPV-screening årligen rekommenderas
för kvinnor som behandlas med alemtuzumab.
Övriga sjukdomsmodifierande behandlingar
Monoklonala antikroppar riktade mot CD20
Rituximab
Rituximab är en komplementaktiverande monoklonal antikropp som binder till CD20 och leder till snabb elimination
av cirkulerande B-celler. Trots att rituximab inte är godkänt
för behandling av MS finns i Sverige över 1 000 behandlade
patienter och en omfattande erfarenhet vid flera större MScentra. Svenska MS-sällskapet har föreslagit att behandling
kan erbjudas patienter med aktiv RRMS eller inflammatoriskt aktiv progressiv sjukdom i dosen 500–1 000 mg rituximab i.v. var 6:e månad om annan behandling bedöms
olämplig. Vid stabil sjukdom kan eventuellt behandlingsintervallen ökas och de med snabb återhämtning av sina Bceller kan behöva frekventare dosering. Trots den spridda
användningen är det vetenskapliga underlaget för behandlingen fortfarande svagt och baseras på en placebokontrollerad fas II-studie vid RRMS där signifikant lägre skovfrekvens och färre MR-lesioner påvisades. En större fas II/
III-studie av rituximab vid PPMS var negativ, men i en undergrupp av patienterna (< 51 år med ≥ 1 kontrastladdande
lesion på MR vid inklusion) sågs en sänkning av bestående
funktionsförsämring.
Nyligen har två svenska observationella studier av effekt
och säkerhet för rituximab som sjukdomsmodifierande behandling vid MS presenterats. Resultat från dessa studier
som tillsammans omfattar 1 079 patienter redovisas i bakgrundsdokumentet ”Terapier under utveckling”.
De vanligaste biverkningarna vid rituximab-behandling
är infusionsrelaterade reaktioner. I Sverige finns inga PMLfall rapporterade vid rituximab-behandling av MS.
Läkemedelsverket har inte haft möjlighet att granska
fullständiga data från studier av rituximab som sjukdomsmodifierande behandling vid MS och har därför inte kunnat
göra den nytta-riskbedömning som krävs för att utfärda en
värdering av rituximabs roll som sjukdomsmodifierande
behandling av MS. För att bredda kunskapsbasen kring behandlingen är det av stor vikt att patienter som behandlas
med rituximab systematiskt följs upp i Svenska MS-registret,
samt att i förekommande fall biverkningar rapporteras till
Läkemedelsverket.
Ocrelizumab
Ocrelizumab är en humaniserad monoklonal antikropp vilken fungerar som CD20-antagonist och likt rituximab orsakar eliminering av cirkulerande B-celler. Cytolysen är dock i
högre grad cellmedierad och mindre komplementberoende.
Nyligen presenterades effekt- och säkerhetsdata från två fas
III-studier på RRMS där ocrelizumab jämfördes med interferon beta-1a, samt från en fas III-studie av ocrelizumab vid
PPMS. Information om dessa studier redovisas i bakgrundsdokumentet ”Terapier under utveckling”. Ocrelizumab har
inte genomgått procedur för godkännande och finns inte
tillgängligt på marknaden.
Autolog blodstamcellstransplantation
Autolog blodstamcellstransplantation (aBMT) har använts
vid MS i Sverige sedan 2004. Sedan dess har knappt 100
patienter behandlats nationellt. Behandlingen ges med en
kombination av biologiska läkemedel och cytostatika som en
induktionskur. Syftet med denna behandling är att slå ut
immunologiska autoreaktiva lymfocyter och att med blodstamceller bygga upp ett nytt, normalfungerande immunförsvar. Omkring två tredjedelar av patienterna som genomgått behandlingen har stabiliserats och flera har förbättrats.
Risken för sjukdomsreaktivering är låg och ingen efterföljande immunomodulerande behandling krävs som regel.
I Sverige har ingen behandlingsrelaterad mortalitet setts
men ökad frekvens av tyreoideasjukdom (2,6–15 %) och
herpes zoster (4,0–8,4 %). Det begränsade underlaget gör
att säkra uppgifter på biverkningar och långtidsrisker fortfarande saknas.
aBMT kan övervägas, även tidigt i sjukdomsförloppet,
vid aggressivt förlöpande skovvis MS där andra högeffektiva
behandlingsalternativ inte givit tillfredsställande kontroll
på inflammatorisk sjukdomsaktivitet. En utförligare beskrivning av dokumentationen för aBMT finns i bakgrundsdokumentationen.
”Inga läkemedel är idag
godkända för behandling
av PPMS eller SPMS utan
pålagrade skov”
Speciella patientpopulationer
För vissa patientkategorier gäller särskilda överväganden avseende behandlingen. Detta kan bero på speciella fysiologiska
förutsättningar eller brist på evidens. För de grupper där
evidens saknas finns ett stort behov av kliniska prövningar
och strukturerad uppföljning i register över längre tid.
Progressiv MS
Inga läkemedel är idag godkända för behandling av PPMS
eller SPMS utan pålagrade skov eftersom det saknas övertygande evidens i form av randomiserade kontrollerade fas
III-studier. För SPMS med pålagrade skov har en studie
visat på en reducerad risk för bestående funktionsförlust vid
behandling med interferon beta-1b. Baserat på i nuläget
tillgänglig evidens kan följande rekommendationer ges:
• Patienter med progressiv MS utan inflammatorisk
sjukdomsaktivitet bör inte behandlas med sjukdomsmodifierande läkemedel (Rekommendationsgrad A).
• Hos patienter med SPMS med pålagrade skov har behandling med interferon beta-1b visats ha effekt på risk
för fortsatt försämring (Rekommendationsgrad A).
I avsaknad av andra tillgängliga behandlingsalternativ kan
för yngre PPMS-patienter (< 51 år) med radiologisk sjukdomsaktivitet (≥ 1 gadolinium-laddande lesion) sjukdomsmodifierande behandling med rituximab övervägas (Rekommendationsgrad D).
MS hos äldre
Det stora flertalet randomiserade kontrollerade fas IIIprövningar för RRMS har använt sig av en övre åldersgräns
på 50–55 år. Det är därför svårt att dra slutsatser om beI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 015
•
19
handling av äldre patienter. Subgruppsanalyser av ålderseffekter i senare studier visar en svagare eller ej statistiskt säkerställd effekt på olika utfallsmått hos den äldre patientgruppen
(över 40 år). På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den
relativa nyttan av sjukdomsmodifierande behandling minskar med stigande ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt progressivt, och avtar kraftigt vid övergång
till sekundär progression (Rekommendationsgrad B).
Det är viktigt att på individnivå söka fastställa grad av
inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed den potentiella behandlingsnyttan.
”Pediatrisk MS inträffar
under en ålder då hjärnan
fortfarande är under
utveckling”
MS hos barn
Hos cirka 3–5 % av patienterna med MS debuterar sjukdomen innan 18 års ålder och i princip samtliga har den skovvis
förlöpande formen, som också tenderar att vara mer inflammatoriskt aktiv än hos vuxna. Pediatrisk MS inträffar under
en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och
kognitiv påverkan är vanligt, i synnerhet hos prepubertala
barn. Därmed kan både de inflammatoriska processerna och
hjärnans biologi vara skild från situationen hos den vuxne.
Detta ställer också särskilda krav på ett multidisciplinärt
omhändertagande med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk
och pedagogisk kompetens.
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande terapier för barn
med MS. För nyare typer av behandling saknas ofta underlag
fullständigt, vilket gör det svårt att skapa klara rekommendationer för effektiv behandling. Utifrån ett teoretiskt resonemang där den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre
och den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre,
finns dock anledning att anta att effektiv behandling är särskilt värdefull hos barn och ungdomar. De observationsstudier som finns visar också generellt på en likartad effekt och
tolerabilitet hos barn och vuxna.
Det förefaller därför rimligt att läkemedelsbehandlingen
vid MS hos barn är densamma som hos vuxna, vilket också i
ökande utsträckning sker i klinisk praxis. Då tydliga data liksom doseringsrekommendationer saknas bör omhändertagandet av barn med MS ske i samråd med kliniker med stor
erfarenhet av sådan behandling och med tillgång till specifik
pediatrisk kompetens enligt ovan (Rekommendationsgrad D).
graviditeten samt under amning (riskerna ser olika ut för de
olika preparaten, se bakgrundsdokumentation och respektive
läkemedels produktresumé). En noggrann avvägning behöver göras mellan risken för läkemedelsbiverkningar hos barnet och risker med otillräckligt behandlad sjukdom hos den
blivande mamman. I de fall man befarar en aktiv inflammatorisk sjukdom under graviditeten bör man överväga att
kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling inför och
under graviditet samt efter förlossning (för ytterligare information se produktresumé för respektive läkemedel).
På grund av en ökad risk för reaktivering av sjukdomen efter
förlossningen behöver behandlingsstrategin för denna period
diskuteras i god tid. Kvinnor med befarat hög sjukdomsaktivitet bör informeras om detta och erbjudas sjukdomsmodifierande behandling omedelbart efter förlossningen.
Vid skov under graviditet kan behandling med metylprednisolon ges enligt samma principer som för icke-gravida
(Rekommendationsgrad D). Under första trimestern bör
dock steroider undvikas.
Behandling vid MS-skov
MS-skov definieras som en relativt snabb (timmar till dagar)
försämring av neurologisk funktion, antingen med nya
symtom eller med försämring av befintliga symtom, som
varar minst ett dygn. Det är viktigt att utesluta pseudoskov
(till exempel på grund av infektion) innan behandling inleds.
Kortikosteroider
Skov kan behandlas med kortikosteroider, antingen i.v. eller
peroralt. De mest studerade doserna är metylprednisolon
500–1 000 mg/dag i 3–5 dagar. Behandling av skov bör
övervägas om skovet medför besvärande symtom eller funktionsnedsättning. Lindriga skov av sensorisk typ behandlas
normalt inte. Steroidbehandling förkortar skovduration men
det finns idag inget vetenskapligt stöd för att effekten av
kortikosteroider vid MS-skov påverkar det långsiktiga förloppet (Rekommendationsgrad A). Några säkra skillnader i
effekt mellan peroral respektive i.v. terapi föreligger inte.
Intravenös behandling: metylprednisolon 1 g (barn
30 mg/kg [max 1 g]) dagligen i 3–5 dagar.
Peroral behandling: prednison 20 tabletter à 50 mg som
morgondos i 3 dagar (Rekommendationsgrad B).
Plasmaferes
Vid svårt skov som inte svarar på steroider kan plasmaferes
övervägas (Rekommendationsgrad D).
Symtomatisk behandling
Behandling av fertila kvinnor och vid graviditet
och amning
Då MS oftast drabbar unga vuxna är graviditet en vanlig
diskussionsfråga för patienter och behandlande läkare. Effekter av sjukdom och behandling på graviditetsutfall samt
barnets utveckling är därmed mycket viktig.
Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande läkemedel undviks när patienten försöker bli gravid, under själva
20
•
Det finns hittills ingen botande behandling av MS och behandling riktad mot sjukdomens symtom har därför fortfarande en stor betydelse för att minska dessa och därigenom
öka patientens funktionsförmåga och livskvalitet. Läkemedelsbehandlingen av symtom vid MS följer ofta riktlinjer för
behandling av andra sjukdomstillstånd, som exempelvis depression, neurogen smärta, sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstoppning. Idag finns emellertid också mer
specifikt inriktade behandlingar för exempelvis gångsvårig-
heter och spasticitet vid MS. Det finns också flera icke-farmakologiska symtomatiska behandlingar vid MS men dessa
tas inte upp i denna behandlingsrekommendation. För mer
information om symtom och symtombehandling hänvisas
till bakgrundsdokumentationen för denna behandlingsrekommendation och till Läkemedelsboken 2014. Läkemedel
förskrivna på licens har tagits med i beskrivningen i de fall
då godkänd behandling saknas eller som andra- eller tredjehandsalternativ. Alla doser som anges avser vuxna personer.
Fatigue (asteni/abnorm trötthet)
Det finns inget godkänt läkemedel för behandling av MSfatigue. Modafinil 100 mg 1+1+0 kan provas men risken för
hjärt-kärlsjukdomar ska beaktas. Amantadin och amfetamin
förskrivs på licens och doser som vanligen används (i särskilda fall kan högre doser behövas) är 50–100 mg 1+1+0,
respektive 5 mg 1–2 + 1–2 + 0. Man bör också se över biverkningsmönstret för eventuella andra läkemedel som till exempel antidepressiva, bensodiazepiner, spasmolytika och
antiepileptika. Depression ska också uteslutas.
Depression
Läkemedelsbehandlingen följer gällande rekommendationer för behandling av depression.
Smärta
Smärtsyndromen vid MS kan indelas i två huvudkategorier
– nociceptiva respektive neurogena smärtsyndrom. Nociceptiv smärta behandlas efter gängse principer. En översikt
av läkemedelsbehandling av paroxysmala och kroniska neurogena smärtor beskrivs i Tabell II. Doseringar av dessa
läkemedel anges i Tabell III.
De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som innefattar
trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärtsamma toniska kramper, tics-liknande dysestetisk extremitetssmärta
och akuta radikulära smärtor, behandlas oftast med karbamazepin men andra antiepileptika som gabapentin, pregabalin, fenytoin, och lamotrigin kan också användas. De
vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dysestetisk
extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men smärtsamma benspasmer och spasticitet hör också hit. De behandlas i första hand med tricykliska antidepressiva, gabapentin, baklofen eller bensodiazepiner.
”Av de perorala
läkemedlen utgör
baklofen förstahandsval
vid spasticitet”
Spasticitet
Av de perorala läkemedlen utgör baklofen förstahandsval.
Diazepam har en etablerad användning på denna indikation, speciellt som kvällsmedicin. Som alternativ till diazepam mot spasticitet finns erfarenhet av användning av klonazepam. Gabapentin används mer internationellt och har
en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen
smärta. Cannabis sativa (Sativex) ges som munspray och är
godkänt för behandling av medelsvår till svår spasticitet orsakad av MS där annan anti-spasticitetsbehandling inte givit
tillfredsställande effekt. Tizanidin och dantrolen förskrivet
på licens kan övervägas om baklofen och gabapentin inte
haft effekt eller varit behäftade med intolerabla biverkningar.
Vid svår spasticitet kan man överväga intratekal baklofenterapi. Vid fokal och segmentell spasticitet utgör intramuskulära injektioner med botulinumtoxin ett alternativ
och är ett komplement till annan spasmolytisk terapi.
En översikt av läkemedel för peroral behandling av spasticitet redovisas i Tabell IV och dosering av dessa redovisas i
Tabell V.
Tabell II. Läkemedelsbehandling vid kronisk och paroxysmal neurogen smärta vid MS.
Kronisk neurogen smärta
Frekvens
Förstahandsterapi
Andra läkemedel
Vanligen extremitetssmärta, företrädesvis i benen
Upp till 25 %
Amitriptylin
Gabapentin
Pregabalin
Opioidanalgetika
Cirka 5 %
Karbamazepin
Fenytoin
Baklofen
Gabapentin
Lamotrigin
Paroxysmal neurogen smärta
Trigeminusneuralgi (TN)
Painful tonic seizures
Som vid TN
Lhermittes syndrom
Som vid TN
Smärtsam muskelkramp i benen och spasticitet
Upp till 15 %
Baklofen
Diazepam
Klonazepam
•
21
Tabell III. Dosering av peroral medicinering vid neurogen smärta.
Läkemedel
Startdos
Dosökning
Doseringstillfällen/
dygn
Maxdos/dygn
Amitriptylin
10 mg till natten
10 mg/3–5 dagar
Till natten
75–100 mg
Karbamazepin
100 mg × 2
100 mg/3–5 dagar
2
1 000 mg
Diazepam
2 mg × 2 alt.
5 mg till natten
2–5 mg/3–5 dagar
1–3
60 mg
Gabapentin
100 mg × 3
300 mg/1–3 dagar
3–4
3 200 mg
Pregabalin
75 mg × 2
75 mg/3–7 dagar
2
600 mg
Fenytoin
100 mg × 2
100 mg/3–5 dagar
2
500 mg
Baklofen
5 mg × 2–3
5 mg/4–7 dagar
4
80–125 mg
Lamotrigin
25 mg × 1
25 mg/4–7 dagar
4
400 mg
Klonazepam
0,5 mg till natten
0,5 mg/4–7 dagar
Till natten
4–8 mg
Tabell IV. Peroral läkemedelsbehandling av spasticitet; verkningsmekanismer och biverkningar.
Läkemedel
Verkningsmekanism
T1/2
(tim)
Vanliga biverkningar
Observera!
Baklofen
GABA-B-agonist
3,5
Sedering, omtöckning,
konfusion, nedsatt
kognition, illamående, ataxi
Plötslig utsättning kan
ge konfusion, hallucinos,
epileptiska kramper
Diazepam
GABA-A-agonist
20–80
konfusion, nedsatt kognition, depression, ataxi
Risk för ackumulering.
Risk för toleransutveckling,
abstinens, beroende
Klonazepam
GABA-agonist
30–40
Sedering, förvirring
Risk för toleransutveckling,
beroende, abstinens
Gabapentin
Okänd, GABA-liknande
5–7
ataxi, nedsatt kognition
Reducerad dos vid nedsatt
njurfunktion
Sativex (cannabis sativa,
munspray)
Agonist till cannabinoida
receptorer CB1
och CB2
Se produktinformationen
för Sativex
Sömninghet, upprymdhet,
depression, desorientering,
yrsel
Psykiatriska och neurologiska biverkningar
Tabell V. Dosering för vuxna av peroral spasmolytisk behandling.
Läkemedel
Startdos
Dosökning
Doseringstillfällen/dygn
Maxdos/dygn
Baklofen
5 mg × 2–3
5 mg/4–7 dagar
4
80–125 mg
Diazepam
2 mg × 2 alt.
5 mg till natten
2–5 mg/3–5
dagar
1–3
60 mg
Klonazepam
0,5 mg till natten
0,5 mg per vecka
1
2 mg på denna indikation
Gabapentin
100 mg × 3
300 mg/1–3
dagar
3–4
3 200 mg
Sativex (cannabis sativa,
munspray)
1 dos till natten
Se produktinformationen
för Sativex
Medel = 8
12 doser
22
•
Ataxi
Ataxi är mycket svårbehandlat där behandling med klonazepam har bäst dokumentation. Dosen 2–5 mg/dag kan provas.
Gångsvårigheter
Dalfampridin (4-aminopyridin) är en kaliumkanalblockerare i slow release-form som förbättrar impulsöverledning i
demyeliniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som
symtomatisk behandling av bland annat gångsvårigheter.
Behandling med dalfampridin 10 mg × 2 kan övervägas vid
MS-relaterade gångsvårigheter med begränsad gångsträcka
upp till några steg, alltså där funktionsbortfallet inte är totalt (EDSS 4–7). Absolut kontraindikation utgörs av kramper i anamnesen, epilepsi eller njurinsufficiens (kreatininclearance < 80 ml/minut). Behandlingen bör utvärderas
efter 2–4 veckor.
Aminopyridin (4-aminopyridin) APL 5 mg, utan slow
release, finns tillgänglig som extempore-beredning. Doseringen är då vanligen 1–2 kapslar à 5 mg 2–3 gånger
dagligen.
Urologiska symtom
Behandlingen av trängningar och läckage på grund av hyperreflexi består i första hand av antikolinergika ensamt eller
i kombination med ren intermittent kateterisering (RIK)
beroende på hur blåstömningen fungerar. De antikolinergika som används är tolterodin, solifenacin, darifenacin och
fesoterodin, vilka anses vara likvärdiga. Ibland kan dock
patienter uppleva olika god effekt av dessa preparat och man
kan därför prova att byta antikolinergika om effekten inte
upplevs tillräcklig. Peroralt oxybutynin används numera
knappt alls eftersom det anses ha mer biverkningar än de
moderna preparaten. Det kan användas som plåster eller
som intravesikal instillation hos patienter som använder
RIK (apotekstillverkat). Mirabegron är en selektiv beta3-adrenoceptoragonist som används för behandling av
överaktiv blåsa med symtom som brådskande (urge-episoder)
och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens.
Antidiuretiskt hormon, desmopressin, som tablett eller
nässpray kan användas nattetid eller som tillfällig medicinering för att förhindra läckage i vissa situationer, dock högst
en gång per dygn. Vid detrusorsfinkter-dyssynergi (DSD)
som är vanligt vid MS blir blåstömningen ofullständig och
då används ofta RIK, ensamt eller som komplement till läkemedelsterapi, för att avlasta blåsan och samtidigt minska
urinläckage.
När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinumtoxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet som kompletterande behandling. Denna behandling har bra effekt på
överaktiv detrusor men behandlingen måste upprepas och
patienterna måste kunna utföra RIK.
Sexuella dysfunktioner
PDE5-hämmarna är förstahandsmedel vid erektil dysfunktion. De tre substanser som förekommer är sildenafil, tadalafil och vardenafil. Om de perorala medlen visat sig vara
ineffektiva eller kontraindicerade kan erektionsstödjande
läkemedel för lokal behandling, som alprostadil, användas.
Man bör också se över biverkningsmönstret för eventuella
andra läkemedel som exempelvis antidepressiva, bensodiazepiner och antiepileptika. Läkemedel med indikationen
sexuell dysfunktion hos kvinnor saknas.
”Läkemedel med
indikationen sexuell
dysfunktion hos kvinnor
saknas”
Förstoppning, fekal inkontinens
Obstipation behandlas enligt generella riktlinjer: dietreglering (fiberrik kost), tillräckligt vätskeintag, motion
och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia),
se Faktaruta 1.
Fekal inkontinens behandlas också med bulkmedel
genom att förbättra avföringens konsistens och öka volymen
vilket underlättar den viljemässiga kontrollen.
Faktaruta 1. Läkemedelsbehandling av
förstoppning vid MS.
Förstahandsalternativ:
Makrogolinnehållande medel som till exempel Movicol,
Omnicol eller motsvarande är ett bra alternativ vid kronisk
obstipation.
Bulkmedel (innehållande sterkuliagummi eller ispaghulaskal) i dosgranulat eller pulver.
Laktitol 10–20 g/dygn som laxantia.
Andrahandsalternativ:
Mikrolavemang 1 gång/dygn.
Bisakodyl i form av 1–2 suppositorier eller natriumpikosulfat 10 orala droppar på kvällen.
Klyx rektallösning ges vid behov om ovanstående ej
fungerar.
Vattenlavemang används sällan men kan prövas tillfälligt
vid svår obstipation.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
23
Kvalitetsgradering av evidens
Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter Oxford-Centre
for Evidence Based Medicine, 2001; www.cebm.net.
1a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen,
eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall,
låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Professor Oluf Andersen
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Neurologen
413 45 Göteborg
Överläkare Pierre de Flon
Östersunds sjukhus
Neurologmottagningen
831 31 Östersund
Professor Lou Brundin
Karolinska Universitetssjukhuset
Neurologkliniken
171 76 Stockholm
Docent Nils Feltelius
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Joachim Burman
Akademiska sjukhuset
Neurologkliniken
751 85 Uppsala
Specialistläkare i neurologi, med.dr Katharina Fink
Karolinska Institutet
171 77 Stockholm
Apotekare Pia Bylund*
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Distriktsläkare Mats Elm
Primärvårdskansliet
Ekenäsgatan 15
504 55 Borås
24
•
Överläkare Martin Gunnarsson
Region Örebro län
Box 1613
701 16 Örebro
Professor Jan Hillert**
171 77 Stockholm
Överläkare Sven Jackmann
Gävle sjukhus
Neurologmottagning
801 88 Gävle
Överläkare Rune Johansson
Centralsjukhuset i Karlstad
Neurologi- och Rehabkliniken
651 85 Karlstad
Professor Richard Levi
Umeå Universitet
Rehabiliteringsmedicin
Neurocentrum NUS
901 87 Umeå
Farmaceut Lotta Lindqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Jan Lycke
Sahlgrenska universitetssjukhuset
Neurologiska kliniken
413 45 Göteborg
Specialistläkare i neurologi Darius Matusevicius
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Assistent Sandra Minnema
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Tomas Olsson**
171 77 Stockholm
Professor Fredrik Piehl
171 77 Stockholm
Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Assistent Elisabeth Rubbetoft
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, överläkare Anders Svenningsson
Danderyds Sjukhus
Neurologmottagningen
182 88 Stockholm
Professor Magnus Vrethem
Universitetssjukhuset Linköping
Neurologkliniken
581 85 Linköping
Överläkare Ronny Wickström
Karolinska Universitetssjukhuset
Neuropediatrik
171 76 Stockholm
Överläkare Petra Nilsson
Skånes universitetssjukhus
Verksamhetsområde neurologi och rehabiliteringsmedicin
221 00 Lund
* Deltog inte på mötet.
** Deltog inte på mötet men har författat bakgrundsdokument.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
25
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS
Fredrik Piehl, Tomas Olsson
Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi vid multipel skleros
Jan Lycke, Petra Nilsson
Grundläggande behandlingsprinciper vid MS
Martin Gunnarsson, Anders Svenningsson
Behandling av progressiv MS och MS hos äldre
Oluf Andersen, Fredrik Piehl
Biologiska läkemedel vid behandling av MS
Anders Svenningsson
Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS
Jan Lycke
Injektionsläkemedel vid behandling av MS
Uppföljning av patienter med multipel skleros – kvalitetsregister
Jan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson
Symtomatisk behandling av MS
Lou Brundin, Magnus Vrethem
Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor med MS
Katharina Fink, Ronny Wickström
Terapier under utveckling
Joachim Burman
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
26
•
Orsaker och sjukdomsmekanismer vid MS
Fredrik Piehl, Tomas Olsson
Sammanfattning
Multipel skleros (MS) är en av de mest frekventa orsakerna till neurologisk funktionsnedsättning i yngre åldersgrupper. Livstidsrisken för MS i Sverige är cirka 1 på
500 och totalt lever omkring 20 000 personer med diagnosen MS i Sverige, där sjukdomen är mer än dubbelt så
vanlig hos kvinnor. Vanligen insjuknar man i 20- till
40-årsåldern, men sjukdomen kan också debutera hos
yngre eller äldre individer. Samhällets kostnader för MS
är höga i förhållande till sjukdomsprevalensen; för år
2005 uppskattades de direkta och indirekta kostnaderna
till nära 6 miljarder kronor, som till största delen beror
på förlust av arbetsförmåga och kostnader för personlig
assistans. Sjukdomsmodulerande läkemedel för MS är
dyra, men står endast för en mindre del av de totala
kostnaderna. De stora framsteg som på senare år gjorts
inom läkemedelsutveckling för MS gör att förutsättningarna för att förhindra utveckling av funktionshandikapp avsevärt förbättrats för de patienter som befinner
sig i den första, inflammatoriska fasen av sjukdomen.
Samtidigt innebär ett ökande antal behandlingsalternativ, med sinsemellan olika egenskaper, att kraven på att
på individnivå göra en kvalificerad avvägning av risk/
nytta har ökat. Idag finns ingen sjukdomsmodulerande
behandling som entydigt har visad effekt i den progressiva sjukdomsfasen, men sjukdomsmodulerande behandling kan och ska ändå övervägas hos vissa undergrupper. För patienter i senare sjukdomsfaser blir
behovet också större av att få symtomatisk behandling
utprövad för olika sekundära tillstånd, såsom neurogena
smärtor, spasticitet, urinvägsproblem, fatigue och depression. Syftet med denna behandlingsöversikt är att
belysa de framsteg som gjorts inom området, men också
risker och begränsningar för de terapier som idag finns
tillgängliga.
Sjukdomsprocessen vid MS involverar enbart det
centrala nervsystemet (CNS), som inbegriper hjärnan,
lillhjärnan, hjärnstammen och ryggmärgen, och medför
utspridda inflammatoriska förändringar med åtföljande
ärrbildning (skleros) i nervvävnaden, vilket också har
gett sjukdomen dess namn (1). Historiskt har en rad
olika orsaker, inte minst infektiösa agens, misstänkts
ligga bakom sjukdomen, men under senare år har alltmer övertygande bevis framkommit för att MS är en
autoimmun sjukdom och därmed en i raden av olika
tillstånd där en eller flera felaktigheter i reglerande mekanismer gör att immunsystemet angriper den egna
kroppens vävnader. I likhet med andra autoimmuna
sjukdomar tros MS uppstå som ett resultat av ett komplext samspel mellan arvsanlag (gener) och omgivningsfaktorer (2) (Figur 1).
Sjukdomsmekanismer vid skovformad MS
Rekrytering av immunceller till nervsystemet
En central del i sjukdomsprocessen vid MS är att vita blodkroppar från blodbanan går ut i nervvävnaden och angriper
nervtrådar (3). Flera typer av immunkompetenta celler kan
passera blod-hjärnbarriären, såsom T- och B-celler och monocyter/makrofager. Nervtrådar omges av ett fettrikt skikt,
myelin, som anses vara det primära målet som de vita blodkropparna reagerar emot. En mångfald effektormekanismer
finns beskrivna (3). Dessa inkluderar lokal produktion av
inflammatoriska signalämnen, så kallade proinflammatoriska
cytokiner. Aktivering av makrofager leder till produktion av
reaktiva ämnen som syreradikaler, vilket ger skador på myelinet, men till viss del även på nervtrådar (axon) och troligen
också på nervceller (4). Experimentellt har man visat att både
T-celler och antikroppar direkt kan skada axon och hos MSpatienter med aktiv sjukdom ses förhöjda nivåer av en axonal
nervskademarkör (neurofilament-light, NFL) (5). Den dramatiskt ökade kunskapen om dessa mekanismer har varit
grunden för utveckling av en hel serie nya läkemedel vid MS
(6). Inflammationen försvinner normalt efter någon eller
några veckor varpå en läkningsprocess med återbildning av
nervskidor kan sätta igång, med avklingande av skovsymtomen. När inflammationen varit särskilt stark och själva axonen också skadats får man bestående neurologiska bortfall.
Även om nervfunktionen återkommit kan man vid till exempel infektioner med feber återfå de symtom som man hade
vid skovet. Detta brukar kallas för pseudo-skov och beror på
att funktionen hos de skadade nervtrådarna är känslig även
för små förändringar av kroppstemperaturen, som kan uppstå vid infektioner eller kraftig fysisk ansträngning. Utfallet
efter ett skov kan alltså variera från fullständig återhämtning
av funktion till kvarstående permanenta restsymtom. Ofta
bildas det ett ärr vid platsen för inflammationen, vilket kan
visualiseras med magnetkamera (MR). Antalet sådana fläckar
korrelerar endast delvis med sjukdomens svårighetsgrad. På
senare år har man utvecklat mer förfinade tekniker för kvantifiering av vävnadsskada, inklusive atrofimått, som korrelerar bättre med funktionspåverkan och prognos (7). Dessa
har börjat användas inom ramen för kliniska studier, men
hittills endast sparsamt i klinisk rutin.
”Totalt lever omkring
20 000 personer med
diagnosen MS i Sverige”
Felaktig immunaktivering
Grunden för att immunsystemets celler angriper myelinet är
inte helt känd. Förekomst av vita blodkroppar som reagerar
mot myelin är i sig inte ett specifikt sjukdomsfenomen, eftersom sådana celler kan ses även hos friska. En viktig skillnad är
dock att de sjukdomsdrivande autoimmunt reaktiva cellerna i
•
27
Figur 1. Bakgrundsorsaker till MS.
Miljöfaktorer
Epigenitik
Brist på solljus/D-vitamin
Infektioner/virus
Gener
HLA + > 150 icke HLA-gener
Tobak
Multipel skleros
Föda/övervikt
större omfattning producerar proinflammatoriska cytokiner
(8). En starkt bidragande orsak vid MS anses också vara en
otillräcklig funktion hos reglerande mekanismer i immunsystemet. För immunsystemet är det en svår balansgång att
å ena sidan vara förberett på att försvara organismen mot
olika typer av ständigt föränderliga virus och bakterier, och
å andra sidan undvika att reagera mot den egna kroppens
vävnader. Vid MS liksom vid andra autoimmuna sjukdomar
kan man säga att immunsystemet blivit för känsligt. Ur ett
evolutionärt perspektiv är det rimligt att anta att de arvsanlag som idag främjar uppkomsten av autoimmuna tillstånd
under tidigare generationer utgjorde en överlevnadsfördel,
eftersom infektioner under större delen av människans historia varit det dominerande hotet mot vår existens. I det
perspektivet kan autoimmuna sjukdomar kanske ses som det
pris människan får betala för att vi har utvecklat ett effektivt
försvar mot infektioner. Detta stöds av den kliniska erfarenheten att personer med MS tenderar att ha en mindre risk för
infektioner. Eventuellt gäller detta även risk för tumörsjukdomar, där immunsystemet också förefaller ha en viktig
funktion (9,10). Tillsammans gör detta att man kan misstänka att de immunologiska mekanismer som är relevanta
för att MS bryter ut är intimt förknippade med immunsystemets normala (och livsviktiga) funktioner. Detta försvårar
möjligheten att utveckla rent botande behandlingar och
förklarar varför högeffektiva sjukdomsbromsande behandlingar är förknippade med ökad risk för opportunistiska infektioner (och på sikt kanske även tumörer). Det mest
drastiska exemplet på en opportunistisk infektion är JCvirusinfektion i hjärnan, progressiv mulitfokal leukoencefalopati (PML). Detta gäller framför allt vid behandling med
28
•
natalizumab, men även vid en del andra immunomodulerande terapier. Intressant nog är bärarskap av JC-virus också
genetiskt kontrollerat (11).
”Grunden för att
immunsystemets celler
angriper myelinet är
inte helt känd”
Sjukdomsmekanismer vid progressiv MS
Med tiden kommer en majoritet av de patienter som har
skovformad MS att utveckla sekundärprogressiv MS (12).
Detta är en sjukdomsfas som defineras av kontinuerlig försämring som inte kan förklaras av skov. Hos 5–10 % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS. Primäroch sekundärprogressiv sjukdom uppvisar likheter, såsom
debut i 40- till 50-årsåldern, relativt större andel män och
dominerande spinala symtom (13). Betydligt mindre är känt
om sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv
sjukdom. Både skovfrekvens och nivåer av markörer för
adaptiv immunitet i ryggmärgsvätska minskar vid stigande
ålder, vilket kan förklara varför den relativa nyttan av befintliga immuninriktade behandlingar minskar hos äldre patienter (14,15). Istället kan det vara så att progressiv sjukdom
uppvisar likheter med andra neurodegenerativa sjukdomar,
med lokala vävnadsreaktioner som involverar det medfödda
immunsvaret, störningar i mitokondrierna, proteindegrade-
Tabell I. Interaktion mellan arv (HLA) och miljöfaktorer för MS-risk.
Oddsrisk
HLA-interaktion
Kombinerad
oddsrisk
Referens
Positiv EBV-serologi*
3,6
+
16
(28)
Mononukleos**
2,3
+
7
(28)
Positiv CMV-serologi
0,7
-
(29)
Låg solexponering
2
-
(21)
Vitamin D < 50 nmol/l
1,4
-
(21)
Rökning
1,6
+
14
(24)
Passiv rökning
1,3–1,6
+
6
(30)
Tonårsövervikt
2
+
15
(22)
Skiftarbete < 20 års ålder
1,7
-
(23)
* Positiv serologi för EBV-antigen föreligger vid diagnos.
** Mononukleos föreligger i autoanamnesen vid diagnos.
ringssystem med mera (16). Ytterligare en bidragande faktor
kan vara rent åldersbetingad neurodegeneration, det vill säga
att man under den tidiga, inflammatoriska fasen av sjukdomen har förbrukat den reservkapacitet som finns i nervsystemet och att en fortsatt långsam åldersbetingad förlust av axonala förbindelser leder till ökad funktionsnedsättning.
Eventuellt kan minskade möjligheter att vara fysiskt aktiv
vara en ytterligare faktor. En ökande mängd data visar att
fysisk aktivitet uppvisar skyddande effekter på en lång rad
sjukdomstillstånd, inkluderande inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd. Studier i betydelsen av
fysisk aktivitet vid MS har dock hittills endast gjorts i begränsad omfattning. En viktig uppgift för framtiden är att
generera ett bättre kunskapsunderlag för i vilken omfattning och hur fysisk träning ska rekommenderas för MSpatienter.
Till skillnad från klassiskt neurodegenerativa sjukdomar,
som i vissa fall kan orsakas av enskilda arvsanlag (så kallade
familjära former), så har man vid MS nu identifierat långt
över hundra andra riskökande arvsanlag utöver HLA. Gemensamt för dessa är att den riskökande effekten är betydligt
mindre med OR mellan 1,1 och 1,2, men där en ansamling
av sådana anlag tillsammans kan få stora effekter. De små
effekterna av dessa genvarianter tagna var för sig gör att det
idag inte finns något värde med att på individnivå testa för
genetisk MS-risk hos nära släktingar till MS-patienter. Ändå
har kunskapen om vilka arvsanlag som bidrar till MS stor
betydelse för förståelsen av varför sjukdomen uppkommer.
Många av de arvsanlag som har identifieras har betydelse för
immunsystemets funktion, vilket är ett av de starkaste beläggen för att MS primärt är en autoimmun sjukdom (18). På
sikt kan denna kunskap även vara värdefull för utvecklingen
av nya behandlingar.
Ärftlighet
”Att MS har en ärftlig
komponent har varit känt
sedan länge”
Att MS har en ärftlig komponent har varit känt sedan länge.
Dock har endast en MS-patient av fem en nära släkting med
sjukdomen. Störst är risken för enäggstvillingar, där konkordansen ligger på ungefär 17 % att insjukna om syskonet har
MS; ett mycket starkt belägg för att MS har en ärftlig komponent (17). Tvåäggstvillingar har istället samma risk att
insjukna som vanliga syskon (ungefär 2–4 %). Flera mycket
stora undersökningar av arvsanlagens betydelse vid MS har
utförts de senaste åren (18,19). Resultaten visar att det finns
en dominerande ärftlig riskfaktor i de så kallade transplantationsantigenen (humant leukocytantigen, HLA). HLA är
ett komplex av flera hundra arvsanlag, varav flera har utomordentligt viktiga funktioner för immunsystemet. Den mest
kända riskökande HLA-varianten är DRB1*1501. Den medierar en riskökande effekt med ett odds ratio (OR) på omkring tre och är vanlig i nordisk befolkning, vilket därmed
bidrar till att förekomsten av MS här är bland de högsta i
världen. Funktionen av molekylen är att presentera peptider
för T-celler så de kan aktiveras. Den främsta spekulationen
om att just denna HLA klass II-variant disponerar för MS är
att den preferentiellt binder peptider som kan aktivera Tceller med autoimmun specificitet för centrala nervsystemet.
Miljöfaktorer
Även vad gäller faktorer i vår livsstil och omgivning som kan
medverka till uppkomst av MS vet vi idag mer än för bara
några år sedan (Figur 1, Tabell I) (20). Till de främsta hör
infektioner under uppväxten (eller kanske redan under fosterstadiet), vilka starkt bidrar till att forma vårt immunsystem. Den infektion som tydligast kan kopplas till ökad MSrisk är körtelfeber orsakad av Epstein-Barr-virus (EBV).
Andra omgivningsfaktorer som har förknippats med ökad
MS-risk är brist på solljusexponering och vitamin D. Solljus
aktiverar vitamin D i huden och det är omdebatterat om det
är solljuset i sig eller vitamin D som skyddar mot MS, eftersom data indikerar att solljuset utöver sin roll att alstra aktivt
vitamin D också har en oberoende skyddande roll (21). Frågan är inte oviktig eftersom den avgör om brist på solljus kan
kompenseras med intag av vitamin D.
•
29
Ytterligare livsstilsfaktorer som nyligen identifierats är övervikt och nattskiftsarbete (22,23). I båda fallen ses den tydligaste risken vid exponering före 20 års ålder. För övervikt
kan det vara så att inflammatoriska signalämnen alstrade i
fettvävnad bidrar till sjukdomsrisken, medan störd
dygnsrytm kan påverka immunsystemets reglering. Nu finns
också starka belägg för att både rökning och passiv rökning
är en betydande riskfaktor. Intressant nog visar det sig att
risken förknippad med rökning samverkar med den
riskökande HLA-typen DRB1*1501 (24). Var för sig ökar
de risken för sjukdom i mer begränsad omfattning, men
förekommer de tillsammans blir risken mångdubbelt större.
Samma mönster ses för övrigt vid ledgångsreumatism, men
då med en annan HLA-typ. Det visar att en gemensam
omgivningsfaktor (rökning) kan bidra till att en autoimmun
sjukdom uppkommer, men att arvsanlag (HLA) avgör om
inflammationen drabbar lederna eller nervsystemet. Vilken
är då mekanismen för den skadliga effekten av rökning?
Troligen spelar kemiskt reaktiva ämnen i tobaksröken en
viktig roll, då de kan modifiera kroppsegna proteiner i
luftvägarna så att de blir immunologiskt reaktiva. Det verkar
också som att fortsatt rökning efter att sjukdomen brutit ut
är förknippat med ett allvarligare sjukdomsförlopp. Intressant nog ökar rökning också risken för utvecklande av
läkemedelsneutraliserande antikroppar (25). Det är därför i
högsta grad motiverat att uppmana till rökstopp både för
patienter med MS och personer som har ärftlig risk för MS!
”Det faktum att miljöfaktorer interagerar med
arvsanlag har skapat stort
intresse för epigenetik”
Epigenetik
Det faktum att flera miljöfaktorer interagerar med arvsanlag
har skapat ett stort intresse för epigenetik. Detta är en biologisk process med vilken förändringar i omgivningen kan
leda till temporära eller permanenta förändringar i genomet,
vilket i sin tur påverkar proteinuttryck och cellulär funktion.
En explosionsartad metodologisk utveckling har under senare år möjliggjort att epigenetiska förändringar i olika
vävnader kan kvantifieras. Detta har nu börjat generera data
som stödjer att epigenetiska förändringar kan kopplas till
olika sjukdomsprocesser som tros vara viktiga vid MS, såsom
differentiering av T-celler, demyelinisering och nervskador
(26,27). Fältet är dock fortfarande i sin linda och det är
troligt att vi först om några år kan få en uppfattning om
epigenetikens potential som redskap för att förstå MS-sjukdomens mekanismer och för att monitorera sjukdomsaktivitet och svar på terapi.
Framtidsperspektiv
Sammantaget har de senaste årtiondena burit med sig en
snabb och omfattande ökning av våra kunskaper om MS.
Från att ha varit ett gåtfullt sjukdomstillstånd utan möjlighet till effektiv behandling, står vi idag på tröskeln både till
en mer detaljerad förståelse av sjukdomens orsaker och till
nya läkemedel som i grunden ändrar sjukdomens förlopp
om behandling sätts in i tid. Viktiga frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur
olika genetiska faktorer och miljöfaktorer interagerar med
varandra, samt att förstå vad som styr den neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. De sjukdomsmodulerande
behandlingar som i dag finns tillgängliga är förknippade
med risker och uppvisar dålig effekt i senare sjukdomsfaser.
Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den
tidiga och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för
att på sikt utveckla mer selektivt verkande behandlingar.
Referenser
1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008;372(9648):1502–
17.
2. Handel AE, Giovannoni G, Ebers GC, et al. Environmental factors and
their timing in adult-onset multiple sclerosis. Nat Rev Neurol.
2010;6(3):156–66.
3. Ciccarelli O, Barkhof F, Bodini B, et al. Pathogenesis of multiple sclerosis: insights from molecular and metabolic imaging. Lancet Neurol.
2014;13(8):807–22.
4. Friese MA, Schattling B, Fugger L. Mechanisms of neurodegeneration
and axonal dysfunction in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol.
2014;10(4):225–38.
5. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in
relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann
Neurol. 2011;69(1):83–9.
6. Piehl F. A changing treatment landscape for multiple sclerosis: challenges and opportunities. J Intern Med. 2014;275(4):364–81.
7. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol.
2011;68(12):1514–20.
8. Olsson T, Zhi W W, Hojeberg B, et al. Autoreactive T lymphocytes in
multiple sclerosis determined by antigen-induced secretion of interferon-gamma. J Clin Invest. 1990;86(3):981–5.
9. Nielsen NM, Rostgaard K, Rasmussen S, et al. Cancer risk among patients with multiple sclerosis: a population-based register study. Int J
Cancer. 2006;118(4):979–84.
10.Bahmanyar S, Montgomery SM, Hillert J, et al. Cancer risk among
patients with multiple sclerosis and their parents. Neurology.
2009;72(13):1170–7.
11.Sundqvist E, Buck D, Warnke C, et al. JC polyomavirus infection is
strongly controlled by human leucocyte antigen class II variants. PLoS
Pathog. 2014;10(4):e1004084.
30
•
12. Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129(Pt 3):595–605.
13. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129(Pt 3):606–16.
14. Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse
incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain. 2013;136(Pt
12):3609–17.
15. Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and
nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection
by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8(5):e63172.
16. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis:
pathology and pathogenesis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):647–56.
17. Westerlind H, Ramanujam R, Uvehag D, et al. Modest familial risks for
multiple sclerosis: a registry-based study of the population of Sweden.
Brain. 2014;137(Pt 3):770–8.
18. Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, et al. Genetic risk and a primary role
for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature.
2011;476(7359):214–9.
19. Beecham AH, Patsopoulos NA, Xifara DK, et al. Analysis of immunerelated loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis.
Nat Genet. 2013;45(11):1353–60.
20. Ascherio A, Munger KL, Lunemann JD. The initiation and prevention
of multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2012;8(11):602–12.
21. Baarnhielm M, Hedstrom AK, Kockum I, et al. Sunlight is associated
with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with human leukocyte antigen-DRB1*15. Eur J Neurol. 2012;19(7):955–62.
22. Hedstrom AK, Lima Bomfim I, Barcellos L, et al. Interaction between
adolescent obesity and HLA risk genes in the etiology of multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(10):865–72.
23. Hedstrom AK, Akerstedt T, Hillert J, et al. Shift work at young age is
associated with increased risk for multiple sclerosis. Ann Neurol.
2011;70(5):733–41.
24.Hedstrom AK, Sundqvist E, Baarnhielm M, et al. Smoking and two
human leukocyte antigen genes interact to increase the risk for multiple
sclerosis. Brain. 2011;134(Pt 3):653–64.
25. Hedstrom A, Alfredsson L, Lundkvist Ryner M, et al. Smokers run increased risk of developing anti-natalizumab antibodies. Mult Scler.
2013;20(8):1081–5.
26. Huynh JL, Casaccia P. Epigenetic mechanisms in multiple sclerosis: implications for pathogenesis and treatment. Lancet Neurol.
2013;12(2):195–206.
27. Koch MW, Metz LM, Kovalchuk O. Epigenetic changes in patients with
multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2013;9(1):35–43.
28. Sundqvist E, Sundstrom P, Linden M, et al. Epstein-Barr virus and multiple sclerosis: interaction with HLA. Genes Immun. 2012;13(1):14–20.
29. Sundqvist E, Bergstrom T, Daialhosein H, et al. Cytomegalovirus seropositivity is negatively associated with multiple sclerosis. Mult Scler.
2014;20(2):165–73.
30.Hedstrom AK, Bomfim IL, Barcellos LF, et al. Interaction between
passive smoking and two HLA genes with regard to multiple sclerosis
risk. Int J Epidemiol. 2014;43(6):1791–8.
•
31
Diagnostik, sjukdomsförlopp och symtomatologi
vid multipel skleros
Jan Lycke, Petra Nilsson
Sammanfattning
Diagnosen multipel skleros (MS) är kriteriebaserad och
bygger på sammanvägning av kliniska karaktäristika och
fynd gjorda med magnetresonanstomografi (MRT).
Vanligtvis ställs diagnosen efter den kliniska debuten
genom att påvisa spridning i centrala nervsystemet (CNS)
i rum och tid med en eller flera MRT-undersökningar av
hjärna/ryggmärg. Sjukdomsförloppet och symtomatologin vid MS varierar stort mellan olika individer. Grovt
kan man indela förloppet i skovvis (relapsing-remitting
multiple sclerosis, RRMS) och progressiv MS. Hos
85–90 % debuterar sjukdomen med skov (helt eller delvis
övergående neurologiska symtom) och hos 10–15 % sker
en gradvis ökande neurologisk funktionsförlust (primary
progressive multiple sclerosis, PPMS). Subakut skovdebut
med mono- eller polyfokalt engagemang av synnerv,
ryggmärg eller hjärnstam är vanligast medan den progressiva debuten oftast består av en långsamt ökande
spastisk parapares, hemipares eller cerebellär ataxi, eller
kombinationer av dessa. Utan sjukdomsmodifierande
behandling kommer flertalet med skovvis MS, efter
15–20 års sjukdom, övergå i ett sekundärt progressivt
förlopp (secondary progressive multiple sclerosis, SPMS).
Den neurologiska funktionsförlusten sker huvudsakligen under det progressiva förloppet.
Faktaruta 1. Diagnostiska MR-kriterier för MS
med skovdebut (1).
Spridning i CNS i rum
Minst en lesion på T2-viktade bilder på minst två av
fyra för MS typiska lokaler i CNS:
• periventrikulärt
• juxtakortikalt
• infratentoriellt*
• spinalt*
* Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i
hjärnstam
Spridning i CNS i tid
•
•
Jämfört med en föregående MRT-undersökning
påvisas en ny lesion på T2-viktade bilder och/
eller en kontrastladdande lesion på T1-viktade
bilder.
Samtidig förekomst av asymtomatiska
kontrastladdande och icke kontrastladdande
lesioner vid vilket tillfälle som helst.
Figur 1. Demyeliniserande lesioner i hjärnan typiska
för MS.
Diagnoskriterier för MS
Det saknas enskilda symtom eller undersökningsfynd som
är specifika för MS. Diagnosen är istället kriteriebaserad och
ställs genom sammanvägning av kliniska karaktäristika (se
debutsymtom, Tabell II) och påvisande av MS-lesioner med
MRT av hjärna och ryggmärg (Faktaruta 1, Figur 1). Den
vanligtvis subakuta symtomutvecklingen vid skovdebut
(timmar till dagar) indikerar en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdomsprocess.
MS-diagnosen förutsätter att man kliniskt och/eller med
MRT kan påvisa spridning i CNS i rum och tid. De reviderade diagnoskriterierna (McDonald 2010, Tabell I) (1) möjliggör tidig diagnos, ibland redan vid den kliniska debuten.
Fortfarande ska emellertid annan orsak till symtom och utredningsfynd bedömas vara mindre sannolik. Även om påvisande av inflammation i cerebrospinalvätska ingår enbart för
PPMS i de reviderade kriterierna, används analys av cerebrospinalvätska flitigt i Sverige, huvudsakligen i differentialdiagnostiskt syfte.
32
•
Tabell I. Diagnoskriterierna för MS (2010 års reviderade kriterier, McDonald) (1).
Klinisk presentation
Ytterligare data som behövs för MS-diagnos
≥ 2 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner eller objektiva kliniska bevis för 1 lesion med typisk anamnes på skov från
ett annat fokus
Inga
≥ 2 skov med objektivt kliniskt bevis för 1 lesion
Dissemination i rum via:
• ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS
(periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt),
se Faktaruta 1, eller
• vänta på ett nästa kliniskt skov talande för en ny lokal
1 skov med objektiva kliniska bevis för ≥ 2 lesioner
Dissemination i tid via:
• Samtidig förekomst av asymtomatiska kontrastladdande
och icke kontrastladdande lesioner vid vilket tillfälle som
helst,
eller
• en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesioner på
uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning,
oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd,
eller
• vänta på ett andra kliniskt skov
1 skov med objektivt kliniskt bevis på 1 lesion (kliniskt isolerat
skov, CIS)
Dissemination i rum:
• ≥ 1 T2-lesion på minst 2 av 4 MS-typiska lokaler i CNS
(periventrikulärt, juxtakortikalt, infratentoriellt, spinalt),
se Faktaruta 1,
eller
• vänta på ett andra skov talande för en annan lokal
och
Dissemination i tid:
• Samtidig förekomst av asymtomatisk kontrast- och icke
kontrastladdande lesion vid vilket tillfälle som helst,
eller
• en ny T2-lesion och/eller kontrastladdande lesion på
uppföljande MRT i jämförelse med en baslinjeundersökning,
oavsett när baslinje-MRT-undersökningen är utförd,
eller
• vänta på ett andra kliniskt skov
Diagnoskriterier för PPMS
Följande är diagnoskriterier för PPMS (1):
• ett års sjukdomsprogress (retro- eller prospektivt)
samt
• två av tre följande kriterier:*
1. spridning i rum i hjärnan med minst en lesion på
T2-viktade bilder på de MS-karakteristiska lokalerna (periventrikulärt, juxtakortikalt eller infratentoriellt)
2. spridning i rum i ryggmärgen med minst två lesioner i ryggmärgen på T2-viktade bilder
3. positiv cerebrospinalvätska med oligoklonala IgGband och/eller förhöjt IgG-index.
* Den symtomatiska lesionen exkluderad om spinal eller i hjärnstam.
Diagnostisk utredning av MS
Den diagnostiska MS-utredningen omfattar en basalutredning med anamnes, neurologiskt status, MRT av hjärna (vid
behov även ryggmärg), analys av cerebrospinalvätska och
differentialdiagnostisk provtagning (se basutredning i Faktaruta 2 och utvidgad utredning vid behov i Faktaruta 3).
Redan vid det första skovet kan en eller upprepade MRTundersökningar av hjärna och ryggmärg påvisa spridning i
CNS i rum och i tid (Faktaruta 1) (1). Vid MS visar analys av
cerebrospinalvätska oftast ett eller flera tecken på selektiv
intratekal inflammation: mononukleär pleocytos (5–50 mononukleära celler/mikroliter), förhöjt IgG-index, och
oligoklonala IgG-band (≥ 2). Avsaknad av patologiska fynd
på MRT och/eller i cerebrospinalvätska gör att diagnosen
MS bör ifrågasättas. Ofta kompletteras utredningen med
differentialdiagnostiska blodprover (se Faktaruta 2 och
Faktaruta 3).
Faktaruta 2. Basutredning vid misstänkt MS.
•
•
•
•
•
•
•
•
Anamnes och neurologiskt status
MRT av hjärna (och vid behov hela ryggmärgen)
Lumbalpunktion med analys av cerebrospinalvätska
(celltal, oligoklonala IgG-band, IgG-index,
albuminkvot)
”Rutinblodprov” (SR, CRP, blodstatus, elektrolyter,
kreatinin, leverprov, urinanalys)
Borreliaserologi i serum och cerebrospinalvätska
ANA
Homocystein, vitamin B12, folat
Tyreoideafunktionsprov
•
33
Figur 2. Utveckling av funktionsförlust under olika sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (4).
Eller
Funktionsförlust
Sjukdomsförlopp/fenotyper vid multipel skleros
Tid
Tid
Eller
Funktionsförlust
Skovvis MS (RRMS)
Tid
Tid
Eller
Funktionsförlust
Sekundärprogressiv MS (SPMS)
Tid
Tid
Primärprogressiv MS (PPMS)
Faktaruta 3. Utvidgad differentialdiagnostisk
utredning vid behov vid misstänkt MS.
•
•
•
•
•
•
•
•
ANCA, anti-kardiolipinantikroppar (vaskulit)
SS-A, SS-B (Sjögrens syndrom)
Vid avsaknad av multifokalitet – utför ny MRT av
hjärna och/eller ryggmärg
Radiologisk undersökning av lungor (sarkoidos,
lymfom)
ACE (sarkoidos)
CT-PET (visualisera inflammation eller tumör på
annan lokal)
CNS-infektioner (till exempel lues, HIV, HTLV-I)
Andra specifika differentialdiagnostiska test (till
exempel NMO-antikroppar, paraneoplastiska autoantikroppar, metabola och genetiska analyser)
MS fenotyper/förloppstyper
Sjukdomsförloppet vid MS karaktäriseras av avgränsade
episoder med nya eller förvärrade neurologiska symtom
(skov), gradvis ökning av funktionsförlust (progression)
eller kombinationer av dessa. Beskrivningen av sjukdomsförloppen har nyligen reviderats för att bättre harmonisera
med den aktuella synen på sjukdomsaktivitet, progression
och behandling (3). MS-fenotyperna har till viss del förenk-
34
•
lats till att enbart omfatta skovvis (RRMS) och progressiv
fenotyp; PPMS vid progressiv debut och SPMS vid skovdebut (Figur 2). De reviderade förloppen omfattar nu också
kliniskt isolerat syndrom (CIS) och uppmärksammar radiologiskt isolerat syndrom (RIS) medan skovvis progressiv,
progressiv skovvis, benign och malign MS bedöms som
svårdefinierade och mindre meningsfulla och har därför tagits bort som enskilda förloppstyper. Vardera MS-fenotyp
kan ytterligare karaktäriseras beroende på om sjukdomsaktivitet respektive progression föreligger (Figur 3).
Kliniskt isolerat syndrom (CIS)
Kliniskt isolerat syndrom (CIS) är den första kliniska episoden (skovet) som uppvisar karaktäristika på en inflammatorisk, demyeliniserande sjukdom som kan vara MS, men som
ännu inte uppfyller kriterierna för spridning i tid (5). CIS
som på MR uppvisar lesioner i hjärnan, förenliga med MS,
löper hög risk för ny sjukdomsaktivitet, det vill säga att
uppfylla de diagnostiska kriterierna för MS (1). I kliniska
prövningar har dessutom sjukdomsmodifierande behandling fördröjt övergången till MS och CIS ska därför ses som
en del av MS-fenotypspektrat. Många patienter som tidigare
klassificerades som CIS eller ”möjlig MS” uppfyller dock
numera kriterierna för MS (1). Antalet patienter som kategoriseras som CIS har därmed minskat.
Figur 3. Grundläggande sjukdomsförlopp/fenotyper vid MS (2).
Skovdebut
Kliniskt isolerat
syndrom (CIS)
Aktiv*, **
Nej
Ej aktiv*
Ja
Aktiv*
Skovvis MS (RRMS)
Ej aktiv*
* Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner).
** CIS, övergår till RRMS vid ny klinisk aktivitet och/eller MR-aktivitet förenliga med diagnoskriterierna för MS.
Progressiv sjukdomsutveckling
Progressiv
sjukdomsutveckling
från debut (PPMS)
Aktiv* med progression**
Aktiv* utan progression**
Ej aktiv* med progression**
Skovdebut
Progressiv
sjukdomsutveckling
efter skovdebut
(SPMS)
Ej aktiv* utan progression**
* Aktivitet bedöms minst en gång årligen utifrån kliniska skov och/eller MR-aktivitet (kontrastförstärkta lesioner, nya eller tillväxande T2-lesioner).
** Progression värderas kliniskt minst en gång årligen.
Radiologiskt isolerat syndrom (RIS)
En mer komplicerad situation är radiologiskt isolerat syndrom (RIS), där MRT-fynd tyder på inflammatorisk demyelinisering i frånvaro av kliniska tecken eller symtom på MS.
RIS kan inte isolerat betraktas som MS eftersom kliniska
tecken på demyeliniserande sjukdom saknas, men RIS ska
väcka misstanke om MS. Asymtomatiska ryggmärgslesioner,
kontrastladdande lesioner eller positiva fynd i cerebrospinalvätskan ökar sannolikheten för att RIS ska utvecklas till klinisk MS (6). RIS-patienten bör följas prospektivt, både kliniskt och med MRT. Till dess att mer information finns
tillgänglig bör RIS ännu inte betraktas som en distinkt
MS-fenotyp.
Skov
Skov definieras som nya eller förvärrade neurologiska symtom som utvecklas under timmar till dagar och varar minst
24 timmar (1). Andra faktorer, framför allt infektion och
feber, ska uteslutas som orsak till försämringen. Skoven varar
vanligtvis någon till flera veckor och symtomen går helt eller
delvis i remission. Det ska ha gått minst 30 dagar mellan
debuten av två skov för att de ska kunna särskiljas. Symtomen
kan betecknas antingen som monofokala (kan kliniskt härledas till ett fokus i CNS) eller polyfokala (orsakas av flera lesioner i CNS) (7). Med ökat antal skov ökar risken för residualsymtom, men påtagliga funktionsförluster inträder
vanligtvis först under det progressiva förloppet.
Skovvis förlöpande (relapsing-remitting, RRMS)
Hos 85–90 % debuterar MS med skov, vanligtvis vid 20–45
års ålder (medelålder 30 år) och hos drygt dubbelt så många
kvinnor som män. De flesta med skovvis MS kommer därefter att få ytterligare skov och den genomsnittliga skovfrekvensen är inledningsvis 0,5–1 skov/år för att med åren avta.
Perioder mellan skoven är kliniskt stabila och saknar sjukdomsprogression.
Sekundärprogressiv MS (SPMS)
I naturalförloppet, utan påverkan från sjukdomsmodifierande behandling, kommer cirka 80 % av RRMS övergå till fenotypen SPMS. Under denna fas sker en gradvis försämring,
med eller utan skov. Det finns ännu inga tydliga vare sig kliniska, MRT-mässiga, patologiska eller immunologiska kriterier för att precisera tidpunkten för när transformeringen
från RRMS till SPMS sker; övergången sker oftast gradvis
och progressionen ska ha en duration på minst ett år.
•
35
Tabell II. MS-symtomatologi (10–15).
Pares
Debutsymtom
Symtom under sjukdomsförloppet
35–42 %
80–89 %
Spasticitet
70–80 %
Sensoriska symtom
35 %
80 %
Parestesier
20–41 %
87 %
Lhermittes symtom
3 %
38–41 %
Vertigo
4–5 %
30–50 %
Cerebellära symtom
11 %
37–82 %
Diplopi
8–13 %
29–51 %
Visuella/oculomotoriska
49 %
100 %
Optikusneurit
20–29 %
50–75 %
Smärtsyndrom
48–86 %
Trigeminusneuralgi
1–5 %
Paroxysmala symtom
8,6–20 %
Fatigue
2 %
Kognitiv svikt
40–70 %
Depression
50 %
Urinblåsesymtom
5–10%
70–80 %
Tarmproblem
0 %
39–73 %
Sexuell dysfunktion
Primärprogressiv MS (PPMS)
Hos 10–15 % debuterar MS med en gradvis ökande symtomatologi och funktionsnedsättning som varat minst ett år.
Fenotypen kallas då PPMS, medelåldern för klinisk debut är
40 år och lika många män som kvinnor drabbas av PPMS.
Fenotypen liknar den som utvecklas vid SPMS, men skov
förekommer endast i undantagsfall under PPMS. Progressionstakten motsvarar den för SPMS vilket medför att de
med PPMS tidigare får funktionsnedsättningar efter sjukdomsdebuten än de som har skovdebut.
Karaktärisering av grundläggande MS-fenotyper
MS-fenotyper kategoriseras som skovvisa eller progressiva,
men för en fullständigare karaktärisering av eventuella pågående inflammatoriska respektive neurodegenerativa processer krävs även en värdering av sjukdomsaktivitet och
sjukdomsprogression (Figur 3). Denna kan ligga till grund
för bedömning av prognos samt för att fatta terapeutiska
beslut.
Sjukdomsaktivitet
Sjukdomsaktivitet föreligger vid skov och vid påvisande av
nya eller tillväxande T2-lesioner samt vid nya kontrastladdande T1-lesioner på MRT. I framtiden kan andra validerade
biomarkörer bli aktuella vid värdering av sjukdomsaktivitet.
36
55–92 %
•
40–90 %
Sjukdomsprogression
Sjukdomsprogression föreligger om det oberoende av skov,
under en given tidsperiod, föreligger övertygande stöd, anamnestiskt eller i neurologstatus, för nytillkomna eller ökade
symtom eller funktionsförluster.
Klinik och MRT-fynd som stöd för prognos
Progressiv debut har sämre prognos än skovdebut. Vid undersökning av MS naturalförlopp vid skovdebut har man
påvisat populationsbaserade riskfaktorer som tyder på sämre
prognos: dålig regress av symtomatologin vid debutskovet,
debutskovet påverkar efferenta (motoriska eller cerebellära)
bansystem och drabbar flera regioner. Sämre prognos föreligger om MRT visar flera kontrastladdande lesioner och om
volymen av T2-lesioner är stor (8–9).
Symtomatologi vid MS
Symtomen kan vid debuten av skovvis MS variera stort.
Emellertid inger vissa debutsymtom högre misstanke om
MS (Tabell II). Under naturalförloppet kommer symtomens
antal, komplexitet och svårighetsgrad öka. Mer betydande
funktionsnedsättning sker som regel först under det progressiva förloppet. Under detta domineras den kliniska bilden av en progressiv spastisk para-, tetra-, eller hemipares,
cerebellär ataxi, eller kombinationer av pareser och ataxi.
Medeltiden från skovdebut till behov av gånghjälpmedel är
cirka 25 år och till rullstol cirka 50 år. Depression, trötthet
(fatigue) och kognitiv dysfunktion kan förekomma redan vid
debuten men har då sällan ett skovvist förlopp.
Motoriska symtom
Nästan alla patienter får kortikospinal påverkan med
extremitetspareser någon gång under det skovvisa förloppet.
Pareser utgör ofta det dominerande inslaget under sjukdomsprogressionen som del i en övre motorneuronskada
med stegrade reflexer, klonus, spasticitet samt Babinskis
tecken. De nedre extremiteterna drabbas oftare och svårare
än de övre.
Spasticitet
Spasticitet utgörs av en hastighetsberoende ökning i tonisk
sträckreflex med förstärkta senreflexer som en komponent i
det övre motorneuronsyndromet. Spasticitet ses främst i
benen och försämrar rörelseförmågan, ger ibland smärtsamma spasmer, stör nattsömn samt försvårar personlig
hygien.
”Sensoriska symtom
är mycket vanliga vid
MS-debuten och under
sjukdomsförloppet”
Sensoriska symtom och tecken
Sensoriska symtom är mycket vanliga vid MS-debuten och
under sjukdomsförloppet. Vanligast är nedsatt eller ändrad
känsel, domningar och stickningar (parestesier), men förnimmelse av åtstramning, kyla, klåda och svullnadskänsla
förekommer. Utbredningen är oftast diffus utan tydliga
känselnivåer, drabbar framför allt extremiteterna men kan
ibland ge ett para- eller hemisensoriskt syndrom.
Lhermittes syndrom
Lhermittes syndrom är i det närmaste patognomont för MS.
Det är ett paroxysmalt symtom med kortvarig elektrisk eller
ilande känsla i ryggen med utstrålning i extremiteterna, som
uppkommer vid flektion av nacken och indikerar påverkan av
cervikalryggmärgens baksträngar.
Cerebellära symtom och tecken
Cerebellär ataxi är ovanligt som debutsymtom (talar då för
dålig prognos) (10) men förekomsten ökar med sjukdomsduration och framför allt under progressiv MS. Ataxi är mycket
handikappande och påverkar gång och koordination, orsakar
nystagmus, skanderande tal, samt tremor i armar, huvud och
bål.
Gång- och balanssvårigheter
Gång- och balanssvårigheter utgör betydande del av funktionsnedsättningen vid MS. Symtomen dominerar ofta det
progressiva förloppet och värderas av många patienter som
den svåraste funktionsnedsättningen.
Ögonmotorikstörningar
Diplopi och svårigheter att fixera blicken kan förekomma vid
MS. Vid status kan man finna sackadiska ögonrörelser, nystagmus, internukleär oftalmoplegi (INO), horisontella eller
vertikala blickpareser, eller kombinationer av dessa fynd.
INO kan förekomma som debutsymtom och inger då hög
misstanke om MS.
Optikusneurit
MS debuterar med optikusneurit hos cirka 20 % (10). Optikusneurit definieras som subakut, vid MS oftast unilateral
visusnedsättning associerat med vanligen centralt skotom,
sänkt kontrastkänslighet och färgseende, afferent pupilldefekt och i 90 % av fallen föregånget av retrookulär ögonrörelsesmärta (10). Hos en tredjedel är inflammationen intraokulär (papillit) och visualiseras vid oftalmoskopi som papillödem, hos två tredjedelar är inflammationen retrobulbär och
ögonbottenstatus är då ofta normalt (10). Visus förbättras
ofta helt efter första optikusneuriten men kvarstående
nedsatt färgseende, kontrastkänslighet, blek papill främst
temporalt, ljusfenomen (fosfener) vid ögonrörelser samt
Uthoffs fenomen (tillfällig visusförsämring vid förhöjd
kroppstemperatur) kan föreligga. Cirka 50 % av patienter
med optikusneurit kommer att utveckla MS (16–17), och
därför ska patienter med synnervsinflammation utan känd
bakomliggande sjukdom remitteras till neurolog för utredning kring eventuell bakomliggande MS.
Påverkan på andra kranialnerver
Övrig isolerad kranialnervspåverkan är ovanligt vid MS (11).
Trigeminuspåverkan, främst i form av neuralgi, förekommer
hos 1–5 % och ska vid debut < 50 års ålder inge misstanke om
MS. Perifer facialispares, hemifacialisspasm och myokymier
uppträder vid MS. Isolerad plötslig hörselförlust är mycket
ovanligt vid MS (differentialdiagnos Susacs syndrom) (10).
Akut vertigo är däremot vanligt och kan likna vestibularisneurit eller benign lägesyrsel (10). Påverkan av kranialnerverna IX–XII (exempelvis dysartri, dysfagi, tungpares) är
vanligen av övre motorneurontyp (pseudobulbärt syndrom)
och ses ofta sent i sjukdomsförloppet.
Smärta
Smärta är ett vanligt symtom (12–13) och det finns två huvudtyper av smärtsyndrom: neurogena och nociceptiva. Den
neurogena smärtan vid MS är central och nästan en tredjedel
av MS-patienterna lider av denna smärta (12). Kroniska
smärtsyndrom är oftast lokaliserade till extremiteterna och
vanligen till benen, kan karakteriseras som molande eller
brännande och är ofta svårbehandlade (12). Nociceptiv
smärta i nacke, axel och rygg är ofta sekundär till spasticitet,
osteoporos och felbelastning.
•
37
Paroxysmala symtom
Paroxysmala symtom med korta (< 2 minuter), stereotypa
attacker av neurologiska symtom kommer frekvent över
veckor till månader (10). Attackerna kan uppkomma spontant men även utlösas av rörelse och sensoriskt stimuli.
Symtomatologin kan utgöras av trigeminusneuralgi, Lhermittes syndrom, epilepsi, paroxysmal dysartri, diplopi,
ataxi, fokala parestesier, klåda och smärtsamma toniska
kontraktioner i muskler i ansikte eller extremiteter (10).
Orsaken bedöms vara efatisk transmission i partiellt demyeliniserade nervtrådar (11).
Fatigue
Fatigue kännetecknas av orkeslöshet, uttröttbarhet och för
sämras av värme, psykisk och fysisk ansträngning. Tröttheten
ska inte vara relaterad till depression, den är mest uttalad på
eftermiddagen och förvärras ofta i samband med akuta skov
(10). Fatigue räknas som ett av de symtom som har störst
inflytande på livskvaliteten. Symtomet förekommer ibland
tidigt i sjukdomsförloppet och det finns ingen association
mellan fatigue och sjukdomsförlopp, funktionsbortfall eller
MRT-fynd (11).
”Fatigue räknas som ett av
de symtom som har störst
inflytande på livskvaliteten”
Kognitiv svikt
40–65 % (14) har kognitiva svårigheter vilka kan förekomma
både tidigt, redan vid det första skovet (19), och sent i sjukdomsförloppet. Kognitiva domäner som främst drabbas vid
MS är informationsbearbetningshastighet, exekutiva funktioner, uppmärksamhet, koncentration, visuospatiala
förmågor samt korttidsminne och främst arbetsminne (14).
Tal- och språkfunktioner är vanligen intakta vilket bland
annat gör det svårt att uppfatta den kognitiva svikten vid ett
kort läkarbesök. Fatigue och depression kan påverka kognitiv
förmåga negativt. Milda kognitiva svårigheter förekommer
hos 80 % (20) men långsam försämring sker framför allt under
progressivt förlopp (14,20–22). Den kognitiva svikten är en
viktig orsak till arbetsoförmåga och social inaktivitet (14).
Neuropsykiatrisk symtomatologi
Psykiatriska tillstånd som ångesttillstånd, bipolär sjukdom
och psykos (10) är vanligare vid MS. Mest frekvent är depression med en livstidsprevalens på närmare 50 % (10) och
därtill ökad suicidrisk. Depression inverkar negativt på livskvalitet och kognitiv funktion. Pseudobulbära effekter med
affektinkontinens, eufori och apati är associerade med avancerad MS-sjukdom (15).
Neurogen blåsrubbning
Neurogen blåsrubbning drabbar 70–80 % av MS-patienterna
och symtomatologin ökar med stigande ålder, sjukdomsduration samt grad av handikapp (10,12–13). Blåsdysfunktion
i form av överaktiv blåsa med frekventa, starka urinträngningar (urgency) är det vanligaste symtomet. Detta symtom
progredierar inte sällan till inkontinens. Ofta förekommer
en kombinerad blåsrubbning med tömningssvårigheter till
följd av för svaga och kortvariga detrusorkontraktioner samt
detrusorsfinkter-dyssynergi med inadekvat relaxation av
externa urinsfinktern under detrusorkontraktionen. Detta
leder till resurin, vilket kan förorsaka urinvägsinfektioner
och i sällsynta fall njurskador.
Tarmdysfunktion
Tarmproblem med obstipation och/eller inkontinens är
psykosocialt besvärligt och ökar med stigande ålder, sjukdomsduration och progressiv sjukdomsfas. Reducerat vätskeintag, dålig rörelseförmåga och antikolinerga läkemedel
kan förvärra symtomatologin.
Sexuell dysfunktion
Sexuell dysfunktion är vanligt vid MS (50–90 % män,
40–85 % kvinnor) (13), och ofta associerad till neurogen
blåsdysfunktion. Parapares, spasticitet, nedsatt känsel i underliv och smärta kan påverka sexuell funktion negativt liksom depression, fatigue och oro för konsekvenser av sfinkterdysfunktion. Läkemedel som antidepressiva, antikolinergika
och antispastiska läkemedel kan förvärra tillståndet. Båda
könen rapporterar minskad libido. Erektil dysfunktion är det
dominerande problemet för män, men ejakulations- och orgasmstörningar föreligger också (13). Kvinnor har otillräcklig vaginal lubrikation, svårigheter att få orgasm samt
smärtproblematik (dysestesi) (10).
Kliniska faktorer och symtom som påverkar
sannolikheten för MS
Misstanke om MS är stor vid subakut debut med övergående
neurologisk symtomutveckling under dagar till veckor hos
ung vuxen person (10–60 år). Förekomst av vissa symtom
(optikusneurit, Lhermittes syndrom, trigeminusneuralgi,
INO) inger dessutom högre misstanke om MS medan
andra, framför allt kortikala symtom (afasi, apraxi, motoriska och sensoriska hemisyndrom, neglect, hemianopsi,
epilepsi) är ovanliga (10). Sällsynt är skov med akut debut,
medvetandepåverkan, personlighetsförändring och psykiatriska symtom.
Referenser
1.
2.
3.
38
•
Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for
multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann
Neurol. 2011;69(2):292–302.
Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple
sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis
Society (USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents
in Multiple Sclerosis. Neurology. 1996;46(4):907–11.
Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of
multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Clanet MC. Multiple Sclerosis MS Slide Lecture Series. Patient types
and their symptomatic management. 4.3 Types of disease progression
– consensus definitions. Schering AG First edition 1995.
Miller D, Barkhof F, Montalban X, et al. Clinically isolated syndromes
suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis,
diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5):281–8.
Lebrun C, Bensa C, Debouverie M, et al. Association between clinical
conversion to multiple sclerosis in radiologically isolated syndrome and
magnetic resonance imaging, cerebrospinal fluid, and visual evoked
potential: follow-up of 70 patients. Arch Neurol. 2009;66(7):841–6.
Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardization. Mult Scler. 2005;11(2):227–31.
Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 1. Clinical course and disability. Brain. 1989;112:133–46.
Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis
incident cohort with twenty-five years of follow-up. Brain.
1993;116:117–34.
Compston A. McAlpine’s Multiple Sclerosis, in 3 The clinical features
and diagnosis of multiple sclerosis, 6 The symptoms and signs of multiple sclerosis. D. McDonald and A. Compston, Editors. London:
Churchill Livingstone Elsevier; 2005.
Houtchens MK, Lublin FD, Miller AE, et al. Chapter 54 Multiple
sclerosis and other inflammatory demyelinating disease of the central
nervous system, in Bradley’s Neurology in Clinical Practice. G.M.
Daroff, et al., Editors. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012.
Sundström P. Metodboken. Svenska MS sällskapet; 2012.
Samhoff LM, Goodman AD. Symptomatic managements in multiple
sclerosis, in Neurologic clinics Multiple sclerosis, p. 449–63. W.B.
Waubant, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; 2011.
14. Amato MP, Zipoli V, Portaccio E. Multiple sclerosis-related cognitive
changes: a review of cross-sectional and longitudinal studies. J Neurol
Sci. 2006;245(1-2):41–6.
15. Shapiro RT. Managing symptoms of multiple sclerosis, in Neurologic
Clinics Multiple Sclerosis, p. 177–213. J.S. Wolinsky, Editor. Philadelphia: Philadelphia Saunders Company; 2005.
16. Nilsson P, Larsson E-M, Maly-Sundgren P, et al. Predicting the outcome of optic neuritis: evaluation of risk factors after 30 years of followup. J Neurol. 2005;252(4):396–402.
17. Optic Neuritis Study Group. Multiple sclerosis risk after optic neuritis:
final optic neuritis treatment trial follow-up. Arch Neurol.
2008;65(6):727–32.
18. Foley PL, Vesterinen HM, Laird BJ, et al. Prevalence and natural history of pain in adults with multiple sclerosis: systematic review and
meta-analysis. Pain. 2013;154(5):632–42.
19. Feinstein A, Kartsounis LD, Miller DH, et al. Clinically isolated
lesions of the type seen in multiple sclerosis: a cognitive, psychiatric,
and MRI follow up study. J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1992;55(10):869–76.
20. Amato MP, Zipoli V, Goretti B, et al. Benign multiple sclerosis: cognitive, psychological and social aspects in a Clinical cohort. J Neurol.
2006;253(8):1054–9.
21. Amato M, Panziani G, Siracusa G, et al. Cognitive dysfunction in
early-onset multiple sclerosis: a reappraisal after 10 years. Arch Neurol.
2001;58(10):1602–6.
22. Bergendal G, Fredrikson S, Almkvist O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: an 8-year longitudinal study. Eur Neurol. 2007;57(4):193–202.
23. Kujala P, Portin R, Ruutiainen J. The progress of cognitive decline
in multiple sclerosis. A controlled 3-year follow-up. Brain.
1997;120(Pt 2):289–97.
•
39
Grundläggande behandlingsprinciper vid MS
Sammanfattning
Det finns idag effektiva behandlingar av multipel skleros
(MS), flera med en mycket kraftfull effekt på den fokala
MS-inflammationen i centrala nervsystemet (CNS), vilket leder till att personer med MS idag i princip inte ska
behöva ha några skov av sin sjukdom efter att diagnosen
är konstaterad. I litteraturen är det dock inte alltid lätt
att utläsa vid vilka situationer man kan ha nytta av immunomodulerande behandling vid MS eftersom förloppstyperna skovvis MS och progressiv MS i flera avseende överlappar varandra. Framgångsrik behandling av
MS bygger på att man förstår den underliggande patofysiologiska processen och att man vet vid vilka situationer
den svarar på behandling. Man måste också systematiskt
följa sjukdomen med framför allt magnetkamera för att
inte missa ockult MS-inflammation. Om man gör detta
på rätt sätt kan de flesta personer som insjuknar med MS
idag behandlas väldigt effektivt, med påtagligt mindre
påverkan på hälsa och livskvalitet än vad som var fallet
innan de första behandlingarna mot MS blev tillgängliga
i mitten av 90-talet.
Begreppet ”inflammation” vid MS
Det finns idag ett stort antal behandlingar med väl dokumenterad effekt på sjukdomsförloppet vid MS. Gemensamt
för alla dessa behandlingar är att de har visat effekt på det
som vi ofta benämner ”den inflammatoriska komponenten”
vid MS vilket då avser uppkomsten av nya skov samt nya fokala T2- och kontrastladdande förändringar på MR. För
samtliga av dagens registrerade läkemedel vid MS finns även
dokumenterat att behandlingen minskar försämringen av
funktionsnedsättning, vanligtvis mätt som minskad andel
av patienterna ingående i studien som uppvisar försämring
med ett steg på EDSS (Expanded Disability Status Scale)skalan som är bestående tre månader eller längre jämfört
med kontrollgruppen. Det är dock viktigt att inte se detta
som ett bevis för att dessa behandlingar har effekt på progressiv MS på det sättet vi talar om det vid primär- och
sekundärprogressiv MS (PPMS och SPMS), utan mer ser det
som att behandlingarna minskar den ackumulerade funktionsnedsättning som uppkommer på grund av diskreta inflammatoriska processer i form av skov samt välavgränsade lesioner
på T2-viktade bilder på MR. Den progress som är
karaktäristisk för den successiva försämringen vid PPMS
och SPMS åtföljs inte på samma vis av skovvisa försämringar
eller fokala och kontrastladdande MR-lesioner. Omvänt kan
man inte heller entydigt säga att allt som sker i den progressiva fasen är fritt från ”inflammation” utifrån definitionen
ovan. Man kan därför inte på ett ensidigt sätt utgå från den
förloppstyp man bedömt att en viss patient har och utifrån
detta avgöra i vilken mån immunomodulerande behandling
är indicerat samt vilken behandling som kan vara relevant att
sätta in. Den överlägset största informationskällan till grad
40
•
av inflammatorisk aktivitet som föreligger fås via upprepade
MR-undersökningar, vilket således alltid måste finnas med i
beslutsunderlaget inför val av MS-specifik behandling.
”Det finns idag effektiva
behandlingar av multipel
skleros”
Förloppstyp och MS-specifik behandling
MS har traditionellt indelats i olika kategorier utifrån det
kliniska förloppet baserat på förekomst av skov och/eller en
successiv försämring som inte är kopplad till förekomst av
skov (1). De flesta behandlingsstudier vid MS är gjorda vid
skovvist förlopp – RRMS (relapsing-remitting MS)– och är
därtill kopplade till antingen en viss grad av sjukdomsaktivitet de senaste 1–2 åren eller till att studien är genomförd vid
sjukdomens första kliniska yttring, benämnt clinically isolated syndrome (CIS).
De primära utvärderingsvariablerna vid RRMS är vanligen minskning av skovfrekvens och minskad tendens till
bekräftad försämring i EDSS. Det har vid samtliga studier
vad gäller nu registrerade läkemedel vid MS förelegat en
mycket god överensstämmelse mellan effekt på MR-variabler
och kliniska variabler, varför man i stort sett kan använda
MR som en surrogatmarkör för behandlingseffekt vid
RRMS (2,3). Det har å andra sidan varit desto svårare att
påvisa positiva effekter av immunomodulerande läkemedel
vid rent progressiv MS. Vid SPMS föreligger per definition
både en längre sjukdomsduration och ett högre EDSS vid
start av studien än i studier vid RRMS, och detta bidrar säkerligen till att behandlingseffekter har varit svåra att fastställa mätt med kliniska variabler.
Vid PPMS kan man teoretiskt hävda att sjukdomsdurationen vid behandlingsstart inte behöver vara så lång, men i
många fall är nog detta en illusion eftersom ålder vid symtomdebut för PPMS ligger i genomsnitt tio år högre än vid
RRMS och sannolikt speglar att det i många fall pågått en
asymtomatisk inflammatorisk fas innan progressfasen startar. Vad gäller MR-parametrar har man dock även i flertalet
av studierna vid SPMS kunnat påvisa en tydlig positiv behandlingseffekt, men detta har således inte avspeglats i signifikant positiva effekter på bekräftad försämring i EDSS
inom tidsramen för de kontrollerade studierna. Det finns
alltså stöd för att immunomodulerande läkemedel har en
mätbar effekt även vid progressiva former av MS men det
kliniska värdet av denna effekt har inte ansetts vara av sådan
grad att man generellt kan rekommendera immunomodulerande behandling vid SPMS och PPMS. En av förklaringarna till den kliniskt betydligt svagare effekten vid progressiv
MS är sannolikt att det i denna fas förekommer patofysiologiska processer som inte drivs av systemisk inflammation.
De två hypoteserna till varför så är fallet är att den kontinu-
erliga progressiva försämringen antingen kan förklaras av en
rent degenerativ process, eller att den underliggande inflammationen är inkapslad i CNS och inte åtkomlig för läkemedel
som ges systemiskt och därmed måste korsa en väsentligen
intakt blod-hjärnbarriär. Eftersom vi i dagsläget inte kan
göra en bra skattning av vilken av dessa processer som dominerar kommer vi för enkelhetens skull att referera till denna
process som ”den progressiva processen”.
Vid både SPMS och PPMS föreligger i de flesta fall en
blandning av inflammatoriska och progressiva processer och
man måste då i varje enskilt fall göra en värdering av i vilken
grad det föreligger ett så pass stort inslag av inflammatorisk
sjukdom att det är indicerat att påbörja MS-specifik behandling, även om förloppet är rent progressivt. Detta resonemang går delvis emot de fynd man har i de randomiserade
kontrollerade studierna (RCT) som är genomförda vid progressiv MS. Resultaten av dessa studier måste dock sättas i
relation till den omfattande samlade kunskap som kommit
från alla RCT där immunomodulerande läkemedel visats ha
en mycket god effekt på inflammatoriska processer mätta
med MR, vilket är tydligt kopplat till kliniska behandlingsvinster om populationen är mer homogen vad gäller hög
grad av inflammatorisk aktivitet, så som den har varit i studier
vid RRMS. Man måste också ha i åtanke att MS är en livslång
sjukdom, oftast med ett totalt sjukdomsförlopp på 40 år eller
mer, och att randomiserade studier enbart pågår i vanligtvis
två år. Det är därför farligt att dra alltför långtgående slutsatser om vilka effekter, såväl positiva som negativa, man kan
förvänta sig utifrån resultaten i de genomförda randomiserade studierna. Det faktum att MR uppvisar en avsevärt
högre känslighet än kliniken för de komponenter i sjukdomen som visat sig svara på immunomodulerande behandling
måste därför vägas in i den individuella bedömning som görs
för varje patient vad gäller indikation och nytta av MS-specifik behandling. Att även väga in MR-baserad sjukdomsaktivitet i behandlingsbeslutet har vunnit mer och mer acceptans
med tiden och i den nyligen publicerade revideringen av kliniska fenotyper har man delat in MS i aktiv respektive icke aktiv,
där aktivitet definieras som skov eller nytillkomna alternativt
förstorade T2-lesioner eller kontrastladdande lesioner (1).
Monitorering av sjukdomsaktivitet
För att säkerställa att insatt behandling har avsedd effekt
måste någon form av kontroll av sjukdomsaktivitet kontinuerligt upprätthållas. Det finns två etablerade sätt att göra
detta, kliniska kontroller och MR-kontroller. Olika former
av algoritmer har presenterats för utvärdering av behandlingseffekt vilka i stort sett undantagslöst innehållit en
kombination av kliniska variabler, vanligtvis skov, och MRvariabler. Det är dock väl visat att inflammationsaktivitet
mätt med MR är avsevärt mer känsligt än skovaktivitet samt
att klinisk effekt i de stora läkemedelsstudierna korrelerar
mycket väl med MR-parametrar, framför allt nya lesioner på
T2-viktade bilder samt kontrastladdande lesioner (2,3).
Enklast är därför att använda MR som sitt främsta utvärderingsinstrument vad gäller behandlingseffekt med målsättning att uppkomsten av nya lesioner på T2-viktade sekvenser
samt kontrastladdande lesioner ska upphöra helt. Denna
målsättning måste naturligtvis ställas mot de eventuella risker en ökad behandlingsintensitet skulle innebära, men för
de flesta patienter är det fullt rimligt att sträva efter ett i
princip totalt upphörande av sjukdomsaktivitet även mätt
med MR. Den regelbundna monitoreringen bör framför allt
göras avseende hjärnan och den del av halsryggmärgen som
täcks i samband med en kraniell MR. Resterande del av
ryggmärgen utgör en mycket liten del av CNS och motiverar
inte den resursåtgång det innebär att göra en hel MR-undersökning till vid varje monitoreringstillfälle för att täcka hela
CNS. Dessutom leder lesioner i ryggmärgen nästan alltid till
kliniska symtom vilket gör att dessa inte förblir oupptäckta.
Extra kontroller av ryggmärgen kan bli aktuellt på enskilda
patienter med spinalt dominerad symtomatologi.
”Generellt gäller att
man bör vara mer aktiv
med MR-kontroller i
sjukdomens tidiga skeden”
Med vilka intervall man genomför MR-kontroller beror huvudsakligen på hur hög sjukdomsaktivitet en individuell patient har. Som tumregel bör emellertid MR-kontroll genomföras årligen på alla patienter där det finns skäl att misstänka
en kvarstående inflammatoriskt aktiv sjukdom och där behandlingen i grunden bedöms välfungerande, vilket också är
rekommendationen i konsensusartikeln om MS-fenotyper
(1). I situationer då det råder osäkerhet kring den inflammatoriska aktiviteten, till exempel i början av sjukdomsförloppet samt efter ett terapibyte, kan det finnas skäl att genomföra nästa kontroll efter 3–6 månader. Generellt gäller
att man bör vara mer aktiv med MR-kontroller i sjukdomens
tidiga skeden än senare under förloppet. Detta på grund av
att den inflammatoriska aktiviteten överlag är högre hos
yngre personer samt att man bör vinnlägga sig om att så
snabbt som möjligt få en fullständig kontroll över den
inflammatoriska aktiviteten.
Att det inte finns resurser inom radiologin för att genomföra en regelbunden MR-monitorering enligt de principer
som anges ovan framförs ofta som ett skäl till att inte göra
•
41
dessa monitoreringar. Detta är ett argument som inte bör
accepteras. Vi måste i stället arbeta med att hitta lösningar
för att klara av denna viktiga övervakning av sjukdomsaktiviteten. Det finns bland annat flera sätt att avsevärt minska
administrationen runt en kontrollundersökning eftersom
denna mer eller mindre görs enligt ett schema. Det är också
viktigt att vederbörande radiologer är medvetna om vikten
av att dessa undersökningar görs för att de i övrigt kostsamma behandlingarna ska användas så effektivt som möjligt, och att de därför prioriterar att upprätta ett effektivt
system för genomförande av dessa kontroller. Resultaten
från en MR genomförd som behandlingsmonitorering behöver inte heller innehålla en noggrann beskrivning av det
totala antalet lesioner utan kan inskränka sig till antal eventuella nya eller kontrastladdande lesioner jämfört med föregående undersökning. Det pågår dessutom utveckling av
MR-tekniker som har möjlighet att automatiskt kvantifiera
både lesionsmängd och atrofigrad, och samtidigt bara tar
5–10 minuter av maskintid i anspråk.
När ska behandling med immunomodulerande läkemedel påbörjas?
Det generella svaret på frågan om när behandling med immunomodulerande läkemedel ska påbörjas är: ”Så tidigt
som möjligt”. Vid sammanvägning av samtliga läkemedelsstudier genomförda vid MS ser man en tydlig trend att de
positiva resultaten är större i studier där man behandlat
redan efter första skovet jämfört med senare i förloppet. Om
behandlingsstart dröjer ända till sekundärprogressivt skede
är det som nämnts ovan till och med svårt att påvisa några
kliniskt meningsfulla effekter alls. Så i princip bör alla patienter med en skovvis MS erbjudas eller rekommenderas
behandling redan efter första skovet om utredningen pekar
entydigt på att det rör sig om MS-debut. Vilket läkemedel
man väljer beror på en sammanvägning av de kliniska yttringarna och fynden man gör på MR, samt på olika typer av
patientspecifika överväganden. Det viktigaste är emellertid
att man informerar patienten om vikten av kontroll av den
inflammatoriska aktiviteten, samt utifrån detta i samråd
väljer lämplig behandlingsstrategi. I enstaka fall då kliniken
och MR-fynden är förenliga med ett mer godartat förlopp
(framför allt mycket få lesioner på MR i kombination med
hög ålder vid debut) kan det vara ett alternativ att enbart
följa förloppet med MR, men det är viktigt att ha i åtanke att
äkta benignt förlopp vid MS är ovanligt och förekommer
enligt olika studier endast hos 10–20 % av samtliga personer
med MS-diagnos.
Vid PPMS kan ett inslag av aktiv inflammation på MR
(kontrastladdande lesioner eller nya fokala T2-lesioner vid
upprepade undersökningar) utgöra skäl för immunomodulerande behandling även om entydigt stöd från RCT saknas
för behandlingseffekt vid denna förloppsform.
Överväganden vid byte av behandling
Vid byte av immunomodulerande behandling bör man
undvika att det uppstår uppehåll i behandlingseffekt under
bytet. Så kallade washout-perioder bör därför inte tillämpas
i dessa situationer. Det saknas vetenskapligt eller empiriskt
stöd för att en kort tids överlappande immunosuppressiv
effekt ökar risken för allvarliga infektioner, medan risken för
återfall i inflammatorisk aktivitet vid tillämpandet av längre
washout-perioder är väl belagd.
Risken för uppblossande sjukdomsaktivitet förefaller vara
högst vid byte från natalizumab, även om jämförande studier mellan olika preparat för närvarande saknas. En randomiserad studie av byte från natalizumab till fingolimod har
visat att risken för skov ökar vid en washout-period på fyra
månader jämfört med två eller tre månader (4). Frekvensen
kontrastladdande lesioner var minst i gruppen med kortast
washout-period. I två observationella studier av byte från
natalizumab har washout-perioder överstigande tre månader
varit kopplade till en signifikant högre skovrisk (5,6).
Ett specialfall utgör byte från teriflunomid då den mycket
långa halveringstiden av detta preparat medför en kvarstående immunosuppressiv effekt i upp till två år efter utsättande. Om man efter teriflunomid sätter in ett preparat med
immunosuppressiv effekt kan det vara aktuellt att genomföra
aktiv elimination av teriflunomid efter att det nya preparatet
är insatt.
”Den inflammatoriska
aktiviteten tenderar att
minska med åren”
När ska behandling med immunomodulerande läkemedel avslutas?
Den inflammatoriska aktiviteten tenderar att minska med
åren och därmed även behovet av aktiv immunomodulerande behandling. Vid ålder över 55 år kan man därför
överväga att minska behandlingsintensiteten och vid ytterli-
42
•
gare högre ålder kan det finnas skäl att göra utsättningsförsök. Det är dock mycket viktigt att betona att det inte går att
uttala sig med säkerhet rörande ålder och inflammatorisk
aktivitet, varför en minskning av behandlingsintensitet eller
utsättning av behandling alltid måste åtföljas av en minst
årlig MR-monitorering i åtminstone 3–5 år för att säkerställa att det inte sker en återkomst av inflammatorisk aktivitet av den grad att behandlingen bör återinsättas.
Sammanfattande kommentarer
Data från läkemedelsstudier de senaste åren talar entydigt i
riktning åt att idag tillgängliga immunomodulerande behandlingar är betydligt mer effektiva under sjukdomens tidiga (skovvist förlöpande) skede än i senare progressiva skeden. De långsiktiga effekterna av behandlingarna är
emellertid fortfarande ofullständigt kända. Det är därför
viktigt att patienter med misstänkt MS utreds aktivt vid de
första tecknen på sjukdomen för att tidigt kunna säkerställa
diagnos. Efter prognostisk värdering utifrån kliniska och
MR-mässiga variabler bör därefter tidigt insättande av im-
munomodulerande behandling rekommenderas för alla
patienter där utredningen entydigt talar för MS med skovvist förlöpande sjukdom. Vid progressiv debut bör behandling övervägas om det finns hållpunkter för inflammatorisk
aktivitet på MR i form av kontrastladdande lesioner.
Referenser
1. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of
multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83(3):278–86.
2. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment effect on brain
atrophy correlates with treatment effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2014;75(1):43–9.
3. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet neurology.
2013;12:669–76.
4. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to
fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology. 2015;85(1):29–39.
5. Cohen M, Maillart E, Tourbah A, et al. Switching from natalizumab to
fingolimod in multiple sclerosis: a French prospective study. JAMA
neurology. 2014;71(4):436–41.
6. Iaffaldano P, Lucisano G, Pozzilli C, et al. Fingolimod versus interferon
beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain: a journal of neurology. 2015.
•
43
Behandling av progressiv MS och MS hos äldre
Oluf Andersen, Fredrik Piehl
Sammanfattning
Effekten av MS-behandling hos äldre och patienter med
progressiv sjukdom har sämre dokumentation än för
yngre patienter med skovformad sjukdom. Alla randomiserade, kontrollerade prövningar vid skovformad
sjukdom har haft övre begränsningar avseende ålder,
varför kännedom om effekt och säkerhet för äldre patienter är mer osäker. MS övergår med tiden ofta i en
progressiv fas med kontinuerlig försämring, sekundärprogressiv MS (SPMS). Hos 10–15 % är sjukdomen
redan från start progressiv, primärprogressiv MS
(PPMS). Prövningar som gjorts i denna sjukdomskategori, såväl för SPMS som för PPMS, har misslyckats med
att visa på entydiga behandlingsvinster avseende de viktigaste sjukdomsmåtten. Nyare kunskaper om parakliniska markörer för inflammatoriskt aktiv sjukdom,
främst magnetkamera (MR) men i viss mån också biomarkörer, gör dock att det är viktigt att göra individuella överväganden om behandlingsindikation och val av
terapi. Inför framtiden är det viktigt att följa upp behandlingsresultat hos äldre och patienter med progressiv
sjukdom för att fortsatt förbättra möjligheterna att
identifiera patientkategorier som kan vinna på sjukdomsmodulerande behandling. Detta rör till exempel
äldre patienter med förekomst av kontrastladdande lesioner synliga på MR och yngre patienter med progressiv
sjukdom. Vad gäller progressiv MS pågår också intensiv
forskning för att identifiera relevanta sjukdomsmekanismer som kan bli föremål för terapeutisk intervention.
För närvarande pågår flera prövningar med potenta immunomodulerande behandlingar för progressiv MS.
I detta bakgrundsdokument sammanfattas kunskapsläget avseende senare faser av MS-sjukdomen och tillgängliga behandlingsdata från kontrollerade prövningar.
Bakgrund
Den vanligaste åldern för insjuknande i MS är i intervallet
20–40 års ålder, men sjukdomen kan också diagnostiseras
långt upp i åren. I praktiken är det dock svårt att fastställa
den exakta sjukdomsdebuten, eftersom debutsymtomen
ofta kan vara vaga. Det är vedertaget att en majoritet av patienter med skovformad MS med tiden kommer att utveckla
sekundär progression (SPMS), en sjukdomsfas som definieras av kontinuerlig försämring som inte förklaras av skov
(1,2). Hos 10–15 % är sjukdomen progressiv från start, primärprogressiv MS (PPMS). Båda tillstånden uppvisar likheter, såsom debut runt 40-årsåldern, relativt större andel män
och initialt övervägande motoriska (pyramidala) symtom
(3). I senare revisioner av diagnoskriterier har man betonat
att endast strikt PPMS eller SPMS får kallas progression,
medan försämring till följd av restsymtom efter skov ska
betecknas ökat deficit (4). Betydligt mindre är känt om
sjukdomsmekanismer som är viktiga för progressiv MS
44
•
jämfört med den skovformade fasen. De irreversibla symtomen förklaras till stor del av den progressiva förlusten av
neuroaxonala förbindelser, som har likheter med vissa ärftliga neurodegenerativa sjukdomar som påverkar mitokondrier eller gliala funktioner (5). I analogi med detta har man
vid progressiv MS histopatologiskt beskrivit mitokondriella
störningar, mikrogliaaktivering och lymfkörtelliknande
strukturer i hjärnhinnorna, samtidigt som B- och T-cellsinfiltraten (och därmed kontrastladdande lesioner synliga på
MR) tenderar att minska (6). Man kan också dokumentera
en betydande minskning av tvärsnittsarean i halsryggmärgen, som kan uppgå till 1,2–2,3 % per år och därmed är
mångdubbelt större än hos friska individer (7). Vad gäller
kortikala funktioner visar funktionella MR-studier att patienter i tidigare faser av sjukdomen aktiverar supplementära
kortikala centra, vilket kan fördröja utveckling av kognitiv
funktionspåverkan (8). Fortsatt förlust av axonala förbindelser leder till uttömning av hjärnans reservkapacitet och
progredierande funktionsförlust i den senare sjukdomsfasen. Ytterligare bidragande faktorer kan vara en rent åldersbetingad neurodegeneration i kombination med minskade
möjligheter att vara fysiskt och mentalt aktiv till följd av
MS-skador. Medvetenheten om att fysisk aktivitet uppvisar
skyddande effekter på olika inflammatoriska och neurodegenerativa sjukdomstillstånd har ökat på senare år. Systematiska studier av träning vid MS har hittills endast gjorts i
begränsad omfattning (9) och en viktig uppgift för framtiden är att generera ett bättre kunskapsunderlag för träningsformer under olika faser av sjukdomen.
”Effekten av behandling hos
äldre och patienter med
progressiv sjukdom har
sämre dokumentation”
Ett vanligt mått på sjukdomens svårighetsgrad är MS Severity Scale (MSSS), som baseras på genomsnittlig funktionsnedsättning (mätt med skalan EDSS, Expanded Disability
Status Scale) relaterat till sjukdomsduration i ett stort referensmaterial (10). I skalan utnyttjas dock inte den prognostiska informationen från förloppstyp (skovformad eller progressiv) eller ålder. Ålder och sjukdomsduration är kopplade,
men med speciella statistiska metoder kan man skilja ut
dessa. Sålunda kan man visa att ålder starkare korrelerar till
avtagande skovfrekvens än sjukdomsduration (11). Flera
studier talar för att medianåldern för SPMS-debut matchar
den för PPMS och att risken för övergången till SPMS har
ett maximum omkring 40 års ålder (2,12), vilket kan tolkas
som att den inflammatoriska sjukdomskomponenten initierar irreversibel progressivitet hos en ökande andel patienter i
detta åldersintervall, men att denna risk minskar i högre
ålder där också progressionshastigheten tenderar att vara
långsammare (13). En viktig observation är att yngre patien-
ter uppvisar högre risk för att ha kontrastladdande MR-lesioner samt högre nivåer av inflammatoriska biomarkörer i
ryggmärgsvätska (14,15). Sammantaget visar detta att yngre
patienter på gruppnivå uppvisar mer inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed har mer att vinna på immuninriktad sjukdomsmodulerande behandling, även med tanke på
hotet om ett framtida progressivt förlopp. Det är dock viktigt
att göra bedömningar på individnivå baserat på monitorering av inflammatorisk sjukdomsaktivitet. Hittills har detta
endast kunnat göras med MR, där kontrastladdande lesioner
men även nytillkomst av lesioner synliga på T1- eller T2viktade sekvenser i förhållande till en tidigare undersökning,
ger stöd för pågående inflammatorisk aktivitet. Det finns
dock nu ökande evidens för användning av vissa biomarkörer, främst neurofilament-light i ryggmärgsvätska, för att
bedöma grad av pågående neurodegeneration vid MS
(15,16). Potentialen för bredare användning av biomarkörer
skulle öka drastiskt med möjligheter att utföra motsvarande
analyser i blod.
”MR har visats ha en hög
grad av korrelation med
klinisk sjukdomsaktivitet
i form av skov”
Behandling av äldre
Randomiserade, kontrollerade fas III-prövningar vid skovformad MS som hittills genomförts har med få undantag
använt sig av en övre åldersgräns på 50–55 år och medelåldern har vanligen legat mellan 35–40 år (17). I det stora
flertalet studier har majoriteten varit behandlingsnaiva patienter. Mycket få direkta analyser av åldersberoende effekter
hos personer över 50 år har gjorts. I en litteratursökning
hittades endast en post-hoc-analys av data från fyra publicerade fas II–III- prövningar av intramuskulärt interferon beta-1a
med 68 individer ≥ 50 år, som jämfördes med 906 individer
< 50 år, men resultaten är svårtolkade eftersom inga kontrollgrupper redovisades. Av intresse var dock ökad förekomst av biverkningar i form av spasticitet i den äldre gruppen (18). I en retrospektiv svensk studie av 1 872 patienter
behandlade med natalizumab var 189 ≥ 50 år, och i denna
grupp var förbättringspotentialen efter insättning av behandling sämre och en ökad andel avslutade behandlingen
på grund av bristande effekt jämfört med yngre patienter
(19). Analyser av ålderseffekter har även gjorts inom ramen
för modernare fas III-studier i form av stratifiering < 40
respektive ≥ 40 års ålder, vilka har sammanfattats i Tabell I.
Det är värt att notera att risken för utveckling av handikapp
kvarstående under minst tre månader inte signifikant skiljde
sig mellan natalizumab och placebo i den äldre gruppen,
medan en dubbelt så stark effekt sågs hos yngre (20). Den
relativt minskade effekten hos äldre med natalizumab jämfört med placebo kan förklaras av två faktorer vars inbördes
relation är svår att exakt fastställa; dels att skovrisken sjunker
med stigande ålder och dels mer begränsade effekter på underliggande sjukdomsmekanismer. Sammantaget är detta
förenligt med ett scenario där MS-sjukdomen har en initial
behandlingsbar inflammatorisk fas som leder till nervskador,
men relativt begränsade kvarstående restsymtom på grund
av högre grad av plasticitet och reservkapacitet i nervsystemet. Med tiden leder dock ackumulerade nervskador till att
mer permanenta symtom uppträder, även om aktiviteten i
den sjukdomsdrivande inflammationen minskar. På gruppnivå indikerar tillgängliga data att den relativa nyttan av
sjukdomsmodulerande behandlingar minskar med stigande
ålder och sjukdomsduration innan förloppet blivit kliniskt
progressivt, och avtar kraftigt vid övergång till sekundär
progression. Det är därför viktigt att på individnivå söka
fastställa grad av inflammatorisk sjukdomsaktivitet och därmed potentiell behandlingsnytta. Det främsta hjälpmedlet är
MR, som i en omfattande analys visats ha en hög grad av
korrelation med klinisk sjukdomsaktivitet i form av skov
(21), men även analys av neurofilament i ryggmärgsvätska
kan sannolikt vara relevant i sammanhanget. Kunskapen om
eventuella risker med tillgängliga behandlingar i högre ålder
är begränsad, men det är visat att spasticitet som biverkan av
interferon beta-behandling är ökad.
Ett vanligt kliniskt problem är under vilka omständigheter en sjukdomsmodulerande behandling kan trappas ut.
Idag finns en allt större grupp av patienter som står på sjukdomsmodulerande behandlingar och med tiden ökar andelen äldre MS-patienter under behandling. Nyttan och i vissa
fall säkerhetsaspekterna är därmed oklara, samtidigt som risk
för återkomst av inflammatorisk sjukdomsaktivitet efter utsättning av behandling ska beaktas. Studier av sjukdomsaktivitet efter utsättande har gjorts för flera behandlingar men
majoriteten av dessa gäller en annan frågeställning, utsättning av natalizumab (eller fingolimod) på grund av PMLrisk, vilket ofta sker hos individer med potentiellt hög underliggande sjukdomsaktivitet. Det saknas studier om effekten
av utsättning efter övergång till sekundär progression, stationära tillstånd eller vid högre ålder. Ett undantag är en
mindre studie av patienter som varit symtomfria under fem
år med pågående glatirameracetat- eller interferon beta-behandling och som efter behandlingsavslut följdes obehandlade under fyra år. Endast 4 av 40 patienter fick nya skov, ytterligare 2 fick MR-aktivitet, och EDSS var väsentligen
konstant (22). Givet att naturalförloppet för MS innebär att
inflammatorisk sjukdomsaktivitet successivt minskar hos
flertalet kan man dock efter flera års avsaknad av klinisk och
neuroradiologisk sjukdomsaktivitet överväga att avsluta behandlingen. Då är det dock viktigt att intensifiera monitoreringen av eventuellt återkommande inflammatorisk sjukdomsaktivitet med tätare MR-kontroller.
Behandling av progressiv MS
Ett flertal läkemedelsprövningar vid progressiv sjukdom har
utförts genom åren (23,24). Nyligen publicerades en större
Cochrane-studie med en meta-analys av utfallet av flertalet
av dessa studier (17), där resultaten sammanfattats i Tabell II. För samtliga studier gäller att konfidensintervallet för
oddsrisken mot placebo sträcker sig över 1, det vill säga där
någon säkerställd nytta inte föreligger. Flera av studierna var
äldre, inkluderade ett fåtal försökspersoner och var förknippade med metodologiska svagheter. Den starkaste effekten
sågs för mitoxantron, men det var samtidigt den behandling
•
45
som var förknippad med den största risken för allvarliga biverkningar. Den valda metoden, att jämföra utfallet mellan
aktiv substans och placebo med oddsrisk är ett nödvändigt
instrument för att jämföra studier som använt olika metoder, men innehåller endast information från baseline och
avslut. Den longitudinella informationen i Kaplan-Meierestimat och Cox-regression som legat till grund för praktiskt
taget alla studier sedan lång tid har alltså inte ingått i analysen. Beträffande mitoxantron var den ursprungliga komplexa primärvariabeln signifikant positiv i MIMS (mitoxantron för progressiv MS)-prövningen (17). Flera öppna
uppföljningar av patienter som behandlats med mitoxantron
har dock visat på förhöjd risk för bland annat hjärtsvikt och
leukemi, vilket gör att behandlingstiden ska begränsas till
två år. Preparatet bör därför undvikas, trots att det är det
enda som hittills visat effekt vid SPMS. Ett problem vid
studier av progressiv sjukdom är att det viktigaste utfallsmåttet är mer svårfångat än till exempel skovfrekvens vid
studier i skovformad fas, eftersom förloppet, namnet till
trots, kan bestå av övergående platåfaser eller avplaning av
långtidsförloppet där tillståndet blir mer stabilt. Detta belyses av de två 3-åriga fas III-prövningarna av interferon beta-1b
vid SPMS; en europeisk studie som utföll positiv och ledde till
att preparatet registrerades för indikationen (17), som följdes av en nordamerikansk studie med liknande upplägg som
utföll negativ (17). Efter denna och andra negativa interferon beta-studier (23) drogs registreringen tillbaka, även
om det tycks föreligga en viss effekt hos patienter med överlagrade skov (Tabell II). Frågan är om diskrepansen mellan
dessa två 3-åriga studier kan förklaras av mindre skillnader i
svårighetsgrad, aktivitet och duration mellan studiernas inklusionskriterier, eller om problemet var olika tillämpning
av EDSS-skalan. Detta belyser behovet av att utveckla mer
känsliga utfallsmått för progressiv sjukdom, liksom att
identifiera biomarkörer som kan spegla relevanta sjukdomsprocesser.
Nyligen publicerades en dansk öppen, oblindad studie
där effekten av natalizumab på biomarkörer i ryggmärgsvätska förknippade med inflammatoriskt aktiv sjukdom studerades över 60 veckor hos patienter med progressiv sjukdom
(25). Studien visade på påtaglig sänkning av nivåerna av flera
biomarkörer hos de som vid studiens start uppvisade förhöjda nivåer, vilket skulle kunna användas för att selektera
patienter i framtida studier där även kliniskt relevanta utfallsmått inkluderas. Bland de mest intressanta data som
framkommit ur kliniska prövningar vid progressiv sjukdom
på senare år är OLYMPUS-studien, där effekten av rituximab jämfördes mot placebo vid PPMS (26). Det primära
utfallsmåttet, andel med säkerställd progression över två år,
utföll negativt, men i subgruppsanalyser sågs intressanta
skillnader. Sålunda sågs en betydligt högre progressionstakt
hos yngre patienter (< 51 år) med minst en kontrastladdande
lesion vid inklusion. I denna grupp sågs också en statistiskt
säkerställd minskad risk för progression i den aktivt behandlade armen jämfört med placebo (hazard ratio [HR] 0,33;
konfidensintervall [KI] 0,14–0,79). Motsvarande mått för
äldre patienter utan tecken på neuroradiologisk sjukdomsaktivitet var HR 1,27; 95 % KI 0,71–2,27. Detta indikerar
att sjukdomsmodulerande behandling för patienter med
progressiv sjukdom ska övervägas hos yngre patienter med
snabb progression och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet,
där rituximab i nuläget har den bästa dokumentationen. En
fas II-studie av simvastatin vid SPMS visade bromsande effekter på atrofi men inte på inflammatoriska MR-parametrar.
Resultatet är något svårvärderat och behöver replikeras i en
större studie (27). Sammantaget betyder detta att neurosjukvården behöver arbeta med kunskap om och attityder
till MS. Tidig diagnostik och behandling i ett skede där
symtomen är lätta och övergående kan vara kontraintuitivt,
liksom utsättning vid etablerat handikapp.
”Detta belyser behovet av
att utveckla mer känsliga
utfallsmått för progressiv
sjukdom”
Framtidsperspektiv
För närvarande finns inte någon säkerställt effektiv sjukdomsmodulerande behandling för patienter med progressiv
MS. Detta är därför en mycket angelägen uppgift för framtida läkemedelsutveckling. Det finns skäl för försiktig optimism i och med att många nya typer av läkemedel befinner
sig i utvecklingsfas, vilket ökar chanserna för att någon av
dessa kan ha effekt även vid progressiv MS-sjukdom. Dock
kom nyligen ett bakslag, när sponsorn för den treåriga INFORMS-studien av fingolimod för PPMS meddelade att det
primära effektmåttet inte hade uppnåtts. Flera andra prövningar av modernare sjukdomsmodulerande läkemedel för
progressiv sjukdom pågår; natalizumab och siponimod för
SPMS och ocrelizumab och laquinimod för PPMS. Viktiga
frågor för den fortsatta forskningen är att på ett mer detaljerat plan förstå hur olika genetiska faktorer och miljöfaktorer
interagerar med varandra, samt att förstå vad som styr den
neurodegenerativa komponenten av sjukdomen. Mer detaljerad kunskap om sjukdomsmekanismer, både i den tidiga
och senare fasen av sjukdomen, är en förutsättning för att
hitta lovande läkemedelskandidater och förbättra studiedesignen med bättre selektion av patienter med olika sjukdomstyper. Tillsammans kan detta göra att förutsättningarna för att utveckla mer effektiva och selektivt verkande
behandlingar påtagligt förbättras.
46
•
Studie
CONFIRM
DEFINE
FREEDOMS
AFFIRM
Studiepopulation,
behandlingsarmar
RRMS n = 1 417,
1:1:1:1
240 mg BID, 240 mg
TID och GA
(open label)
mot placebo 2 år
RRMS n = 1 237, 1:1:1
240 mg BID, 240 mg
TID mot placebo 2 år
RRMS n = 1 272, 1:1:1
0,5/1,25 mg
mot placebo 2 år*
RRMS n = 942, 2:1
Åldersintervall
18–55
18–55
18–55
18–50
Ålder (medel ± SD)
36,7 ± 9,1 – 37,8 ± 9,4
38,1 ± 9,1 – 38,8 ± 8,8
36,6 ± 8,8 – 37,4 ± 8,9
36,0 ± 8,3
Behandlingsnaiva (%)
69–72
58–60
57–60
91–92
Andel med
skov över 2 år
(HR 95 % KI)
Effekt på
progression
Referens
Effekt på skovARR (95 % KI)
(HR 95 % KI)
Ålder vid
inklusion
(HR 95 % KI)
(HR 95 % KI)
(29)
0,53 (0,38–0,74)
0,81 (0,52–1,28)
Ej redovisat
< 40
0,64 (0,39–1,0)
0,59 (0,42–0,82)
≥ 40
(28)
(30)
Ej redovisat
(20)
0,84 (0,55–1,3)
0,42 (0,28–0,62)
Ej redovisat
0,68 (0,45–1,02)
0,41 (0,29–0,57)
0,33 (0,25–0,43)
0,74 (0,46–1,19)
0,37 (0,26–0,53)
≤ 40
0,76 (0,54–1,09)
Ej redovisat
< 40
> 40
0,28 (0,21–0,38)**
0,74 (0,51–1,09)
< 40
0,45 (0,32–0,63)**
0,66 (0,45–0,96)
≥ 40
≥ 40
Tabell I. Sammanställning över ålderseffekter i fas III-prövningar av läkemedel för skovformad MS.
Substans
(preparatnamn)
Dimetylfumarat
(Tecfidera)
Fingolimod
(Gilenya)
Natalizumab
(Tysabri)
300 mg i.v. månatligen
mot placebo 2 år
ARR: årlig skovfrekvens, BID: två gånger dagligen, GA: glatirameracetat, HR: hazard ratio, KI: konfidensintervall, RRMS: skovformad MS, TID: tre gånger dagligen.
*1,25 mg-armen byttes till 0,5 mg.
**Rate ratios.
47
•
48
•
Cyklofosfamid vs placebo
Cyklofosfamid vs placebo
2
1
1
Azatioprin
Cyklofosfamid
IFNb1a vs placebo
2
1
1
1
Metotrexat
Mitoxantron
Rituximab
Rituximab vs placebo
Mitoxantron vs placebo
Metotrexat vs placebo
Kortikosteroider vs placebo
PPMS (439)
PRMS, SPMS (194)
PPMS, SPMS (60)
PRMS, SPMS (86)
PPMS, SPMS (549)
SPMS (1 657)
PPMS (73)
SPMS (989)
SPMS (618)
PPMS, SPMS (486)
SPMS (1 049)
PPMS, PRMS, SPMS
(111)
PPMS, PRMS, SPMS
(44)
PPMS, PRMS, SPMS
(139)
Studiepopulation
(n)
0,68: (ej angivet)
0,61: 0,27–1,34
0,67: 0,24–1,87
1,58: 0,64–3,87
0,83: 0,39–1,74
0,62: 0,22–1,69
0,78: 0,55–1,10
0,95: 0,66–1,36
0,94: 0,73–1,23
0,80: 0,22–2,94
0,47: 0,19–1,17
Risk för progression
över 24 mån
(OR: 95 % KI)
0,65: 0,35–1,20
1,15: 0,31–4,28
0,93: 0,66–1,32
(n = 515)
0,74: 0,51–1,08
(n = 436)
0,56: 0,24–1,33
(n = 99)
Risk för skov
över 24 mån
(OR: 95 % KI)
KI: konfidensintervall, OR: oddsrisk, PPMS: primärprogressiv MS, PRMS: progressiv-relapserande MS, SPMS: sekundärprogressiv MS.
1
Kortikosteroider
IVIG vs placebo
IFNb1b vs placebo
2
2
IFNb1b vs placebo
1
Immunoglobuliner
Interferon beta-1b
IFNb1a vs placebo
1
Interferon beta-1a s.c.
IFNb1a vs placebo
2
Interferon beta-1a i.m.
GA vs placebo
2
Glatirameracetat
Azatioprin vs placebo
Antal
studier
Substans
Behandlingsarmar
Tabell II. Sammanställning över utfall av läkemedelsprövningar i progresssiv MS.
0,87: 0,57–1,33
1,10: 0,68–1,80
1,60: 0,76–3,39
Risk för progression
över 36 mån
(OR: 95 % KI)
0,71: 0,55–0,9
1,60: 0,76–3,39
Risk för skov
över 36 mån
(OR: 95 % KI)
(26)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
(17)
Referens
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Scalfari A, Neuhaus A, Daumer M, et al. Onset of secondary progressive
phase and long-term evolution of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg
Psychiatry. 2014;85:67–75.
Confavreux C, Vukusic S. Age at disability milestones in multiple sclerosis. Brain. 2006;129:595–605.
Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain. 2006;129:606–16.
Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course
of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology. 2014;83:278–86.
Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, et al. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive
multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2015;22:328–33.
Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2015;14:183–93.
Lukas C, Knol DL, Sombekke MH, et al. Cervical spinal cord volume
loss is related to clinical disability progression in multiple sclerosis.
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;86:410–8.
Filippi M, Rocca MA. Present and future of fMRI in multiple sclerosis.
Expert Rev Neurother. 2013;13:27–31.
Feinstein A, Dalgas U. The benefits of exercise in progressive MS: some
cautious optimism. Mult Scler. 2014;20:269–70.
Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis Severity Score: using disability and disease duration to rate disease severity.
Neurology. 2005;64:1144–51.
Kalincik T, Vivek V, Jokubaitis V, et al. Sex as a determinant of relapse
incidence and progressive course of multiple sclerosis. Brain.
2013;136(Pt 12):3609–17.
Runmarker B, Andersson C, Oden A, et al. Prediction of outcome in
multiple sclerosis based on multivariate models. J Neurol.
1994;241:597–604.
Tremlett H, Yinshan Z, Devonshire V. Natural history of secondaryprogressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2008;14:314–24.
Tortorella C, Bellacosa A, Paolicelli D, et al. Age-related gadoliniumenhancement of MRI brain lesions in multiple sclerosis. J Neurol Sci.
2005;239:95–9.
Khademi M, Dring AM, Gilthorpe JD, et al. Intense inflammation and
nerve damage in early multiple sclerosis subsides at older age: a reflection by cerebrospinal fluid biomarkers. PLoS One. 2013;8:e63172.
Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in
relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann
Neurol. 2011;69:83–9.
Filippini G, Del Giovane C, Vacchi L, et al. Immunomodulators and
immunosuppressants for multiple sclerosis: a network meta-analysis.
Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD008933.
18. Lampl C, You X, Limmroth V. Weekly IM interferon beta-1a in multiple sclerosis patients over 50 years of age. Eur J Neurol. 2012;19:142–8.
19. Matell H, Lycke J, Svenningsson A, et al. Age-dependent effects on the
treatment response of natalizumab in MS patients. Mult Scler.
2015;21(1):48–56.
20. Hutchinson M, Kappos L, Calabresi PA, et al. The efficacy of natalizumab in patients with relapsing multiple sclerosis: subgroup analyses of
AFFIRM and SENTINEL. J Neurol. 2009;256:405–15.
21. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate for relapses in multiple sclerosis: a meta-analysis of randomised trials. Lancet Neurol.
2013;12:669–76.
22. Olival GS, Cavenaghi VB, Serafim V, et al. Medication withdrawal may
be an option for a select group of patients in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arq Neuropsiquiatr. 2013;71(8):516–20.
23. Ontaneda D, Fox RJ, Chataway J. Clinical trials in progressive multiple
sclerosis: lessons learned and future perspectives. Lancet Neurol.
2015;14:208–23.
24. Feinstein A, Freeman J, Lo AC. Treatment of progressive multiple sclerosis: what works, what does not, and what is needed. Lancet Neurol.
2015;14:194–207.
25. Romme Christensen J, Ratzer R, Bornsen L, et al. Natalizumab in
progressive MS: results of an open-label, phase 2A, proof-of-concept
trial. Neurology. 2014;82:1499–507.
26. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients
with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized
double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol.
2009;66:460–71.
27. Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect of high-dose simvastatin on brain atrophy and disability in secondary progressive multiple
sclerosis (MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.
Lancet. 2014;383:2213–21.
28. Devonshire V, Havrdova E, Radue EW, et al. Relapse and disability
outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod:
subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebo-controlled
FREEDOMS study. Lancet Neurol. 2012;11:420–8.
29. Hutchinson M, Fox RJ, Miller DH, et al. Clinical efficacy of BG-12
(dimethyl fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the CONFIRM study. J Neurol.
2013;260:2286–96.
30. Bar-Or A, Gold R, Kappos L, et al. Clinical efficacy of BG-12 (dimethyl
fumarate) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: subgroup analyses of the DEFINE study. J Neurol. 2013;260:2297–305.
•
49
Biologiska läkemedel vid behandling av MS
Anders Svenningsson
Sammanfattning
Med biologiska läkemedel avses vanligtvis monoklonala
antikroppar (mAb) inriktade mot att antingen blockera
processer viktiga för patofysiologin eller eliminera celler
som anses väsentliga för att driva sjukdomsprocessen.
Utifrån denna definition finns idag två olika typer av
mAb vid behandlingen av MS: Blockerande och lyserande. Blockerande antikroppar har en effektduration
som motsvarar halveringstiden av antikroppen; när antikroppsnivån har sjunkit under en viss nivå upphör den
terapeutiska effekten. Lyserande antikroppar å andra
sidan kan ha en effektduration som sträcker sig långt
bortom den tid antikroppen finns kvar i cirkulationen
och styrs bland annat av hur snabbt de eliminerade cellerna återkommer. Dessutom finns en del data som talar
för att de återväxande cellerna efter en eliminering kan
vara mindre autoaggressiva än de som eliminerats, och
därmed kan den grundläggande aktiviteten av sjukdomen ha minskat. Vid MS finns det idag två monoklonala
antikroppar registrerade, båda för aktiv skovvis MS. En
av dem är blockerande (natalizumab) och den andra är
lyserande (alemtuzumab). Båda har uppvisat en mycket
hög effekt på MS-inflammation mätt utifrån både
kliniska och radiologiska parametrar.
Natalizumab
Natalizumab är den första mAb som utvecklats för MS och
godkändes i Sverige för behandling av aktiv skovvis MS
2006. Natalizumab är en humaniserad mAb av typ IgG4
som binder till receptorn VLA-4 på cirkulerande lymfocyter
och blockerar dessas bindning till receptorn VCAM-1 på
kärlväggen i centrala nervsystemet (1). På det viset kan inte
lymfocyter passera blod-hjärnbarriären vilket har en påtagligt hämmande effekt på uppkomsten av nya inflammationshärdar i CNS.
Klinisk effekt
Natalizumab är studerat i två randomiserade, kontrollerade
dubbelblinda fas III-studier varav en var placebo-kontrollerad (AFFIRM) (2). I den andra jämfördes en kombination
av natalizumab och intramuskulärt interferon beta-1a med
enbart intramuskulärt interferon beta-1a (SENTINEL) (3).
I den 24 månader långa AFFIRM-studien randomiserades 942 patienter med skovvis MS (Relapsing-Remitting
MS, RRMS) till natalizumab 300 mg eller placeboinfusioner var fjärde vecka. Patienterna som inkluderades hade
ingen behandling under åtminstone de senaste sex månaderna och skulle uppvisa tecken på sjukdomsaktivitet i form
av minst ett dokumenterat skov under de senaste tolv månaderna. Den årliga skovfrekvens reducerades med 68 %
(p < 0,001) i gruppen som fick natalizumab. Risken för bekräftad försämring av EDSS (Extended Disability Status
Scale) minskade med 42 % jämfört med placebo (p < 0,001).
50
•
I SENTINEL-studien inkluderades RRMS-patienter som
hade stått minst ett år på intramuskulärt interferon beta-1a i
dosen 30 μg/vecka och som under den behandlingen haft
minst ett skov under det senaste året. Patienterna randomiserades till att erhålla antingen natalizumab eller placebo i
tillägg till tidigare interferon-behandling. Risken för bekräftad försämring var 24 % lägre i armen som erhållit natalizumab (p = 0,02) men den absoluta andelen sjönk bara från
29 till 24 % av patienterna. Årlig skovfrekvens reducerades
med 55 % i gruppen som fick natalizumab i tillägg
(p < 0,001).
I båda studierna såg man en tydlig minskning av antalet
nya och förstorade T2-lesioner samt kontrastladdande lesioner på T1 i natalizumab-armarna (4,5). I AFFIRM-studien
såg man även en signifikant effekt på hjärnatrofiutveckling
mätt med brain parenchymal fraction (BPF) (4).
”Vid MS finns det idag två
monoklonala antikroppar
registrerade”
Biverkningar
Natalizumab tolereras generellt väl och svåra reaktioner i
samband med infusionerna är ovanliga. Allergiska reaktioner finns rapporterat i en omfattning på runt 5 % men allvarliga anafylaktoida reaktioner förekommer hos mindre än
1 % av patienterna (2,6). Risken för vanliga infektioner är
inte signifikant ökad förutom en viss ökning av infektioner
med herpesgruppens virus, framför allt herpes zoster. Användningen av natalizumab begränsas dock av att behandlingen innebär en ökad risk för att utveckla JC-virusinducerad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), en
allvarlig opportunistisk infektion av hjärnan som i princip
uteslutande drabbar immunkomprometterade individer
(7,8). Man anser att det är den specifika mekanismen för
natalizumab, att blockera inträde av lymfocyter till CNS,
som leder till den ökade PML-risken på grund av nedsatt
immunövervakning (immune surveillance) av CNS. Den
genomsnittliga risken kan uppskattas till cirka 1 ‰ per år
efter två års behandling, men risken kan stratifieras via olika
kliniska och laboratoriemässiga parametrar. Den viktigaste
parametern för att bedöma PML-risk är serologi mot JCV
då detta anses spegla bärarskap av viruset, vilket är en förutsättning för att utveckla PML. Även titern av JCV-antikroppar har betydelse för risken vilket kan uttryckas i ett JCVserologi-index (se avsnitt om monitorering av säkerhet) (9).
Andra faktorer som har betydelse för PML-risken är behandlingstid samt eventuellt tidigare behandling med immunosuppressiva läkemedel.
Indikation
Infusion med natalizumab 300 mg i.v. var fjärde vecka är
godkänt som monoterapi sedan 2006 med indikationen
vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om
sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående interferonterapi,
eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet både kliniskt och på magnetresonanstomografi (MRT).
Andra hematopoetiska celler har lågt uttryck av denna cellytestruktur och påverkas därför endast marginellt. Perifera
lymfocyter elimineras fullständigt från cirkulationen av en
kur alemtuzumab. Återkomsten av dessa celler sker olika fort
beroende på subpopulation; B-lymfocyter är vanligen normaliserade efter sex månader medan nivåerna av T-lymfocyter
är lägre än normalt i över ett år.
Kontraindikationer och försiktighet
Den huvudsakliga begränsningen för behandling med natalizumab är risken för att utveckla PML. Patienterna ska informeras noggrant om denna risk samt de faktorer som är
förknippade med en ökad risk för PML:
• Förekomst av anti-JCV-antikroppar.
• Behandlingens varaktighet, speciellt efter två år.
• Användning av immunosuppressiva medel före behandling med natalizumab.
Klinisk effekt
Registrering av alemtuzumab är baserat på två randomiserade, kontrollerade fas III-studier, båda gjorda med en aktiv
komparator i form av subkutant interferon beta-1a i dosen
132 μg/vecka (10,11). Studierna var på 24 månader och
hade i stort sett identisk design och identiska inklusionskriterier med skillnaden att en av dem (CARE-MS I) (10) inkluderade dittills behandlingsnaiva patienter medan den
andra (CARE-MS II) (11) inkluderade patienter som hade
sjukdomsaktivitet trots behandling med interferon beta eller
glatirameracetat. Doseringsregimen var i båda studierna initialt fem dagliga i.v. infusioner av alemtuzumab och efter ett
år ytterligare tre dagliga infusioner varefter inga ytterligare
behandlingar gavs. Interferon beta-1a administrerades enligt
gängse regim med 44 μg tre dagar per vecka. Metylprednisolon gavs de tre första dagarna vid varje kur alemtuzumab.
Motsvarande dos metylprednisolon gavs i interferon-armen.
Båda studierna var så kallat rater-blinded, det vill säga den
undersökande neurologen i studien var helt blindad avseende
behandlingsarm, men patienterna erhöll inga placebobehandlingar varför de visste vilken behandling de fick.
I CARE-MS I randomiserades 581 RRMS-patienter med
två dokumenterade skov de senaste två åren varav minst ett
det senaste året, till antingen alemtuzumab 12 mg per infusion eller till interferon beta-1a. Patienterna som inkluderades hade ingen tidigare behandling. Den årliga skovfrekvensen reducerades med 55 % i alemtuzumab-armen jämfört
med interferon-armen (p < 0,001). Andelen patienter med
bekräftad försämring av EDSS var mycket låg i båda behandlingsarmarna, 8 % av alemtuzumab-behandlade och 11 % av
interferon-behandlade, vilket inte var en statistiskt signifikant skillnad. I CARE-MS II randomiserades 840 patienter
som uppfyllde samma aktivitetskriterier som i CARE-MS I
men som var under pågående behandling med interferon
beta eller glatirameracetat, till 12 eller 24 mg alemtuzumab
per infusion eller till interferon beta-1a i dosen 132 μg/
vecka. Armen med dosen 24 mg alemtuzumab per infusion
drogs emellertid tillbaka efter en tid av studien på grund av
att data från tidigare studier då inte kunde påvisa någon
tendens till bättre effekt av denna dos jämfört med den lägre.
Årlig skovfrekvens reducerades i CARE-MS II med 49 % i
alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen (p < 0,001).
Bekräftad försämring i EDSS skedde hos 21,1 % av patienterna som erhöll interferon medan motsvarande siffra för
alemtuzumab-behandlade patienter var 12,7 %, vilket var en
signifikant skillnad (p = 0,0084).
I båda studierna såg man en minskning av kontrastladdande lesioner på T1 samt mindre hjärnatrofiutveckling
mätt med BPF i alemtuzumab-armen jämfört med interferon-armen, medan effekten på mängden T2-lesioner inte
skiljde sig signifikant mellan grupperna (10,11).
Behandling
Natalizumab ges som i.v. infusion under en timme. Före infusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrolleras
därefter utifrån behov. Under de första sex infusionerna
stannar patienten kvar för observation en timme efter att
infusionen är avslutad, som övervakning avseende allergiska
reaktioner. Därefter kan patienten lämna mottagningen direkt efter infusionen förutsatt att de första infusionerna har
gått okomplicerat. Utrustning och PM för att kunna behandla allergiska, inklusive anafylaktoida, reaktioner ska
finnas tillgängligt under infusionen.
Monitorering av säkerhet
Blodstatus med differentialräkning och leverstatus görs
innan start av behandling och därefter var sjätte månad. Test
av neutraliserande antikroppar bör göras om patienten uppvisar kraftig allergisk reaktion eller tecken till att inte svara
adekvat på behandlingen. Serologi för JCV bör tas före behandling och därefter var sjätte månad om negativt. Vid
positiv JCV-serologi rekommenderas fördjupad analys av
riskfaktorer för PML vilket även inkluderar bestämning av
JCV-index. Om JCV-index är > 0,9 bör behandling med
natalizumab endast undantagsvis fortgå längre än två år.
”Patienterna ska informeras
noggrant om risk för PML
samt de faktorer som är förknippade med ökad risk”
Alemtuzumab
Alemtuzumab är en humaniserad mAb av IgG1-typ och kan
därmed aktivera komplement samt cellmedierad cytotoxicitet och verkar därför lyserande på de celler som den fäster på.
Alemtuzumab är riktad mot ytantigenet CD52 vilket uttrycks på samtliga mogna former av T- och B-lymfocyter.
•
51
Tabell I. Biologiska läkemedel vid MS.
Läkemedelssubstans
Indikation
Dosering
Studie
Komparator
Skovreduktion
relaterat till
komparator
Relativ risk för
bestående
försämring jämfört
komparator
Natalizumab
Aktiv skovvis
MS
300 mg var 4:e
vecka i.v.
AFFIRM
Placebo
68 %
42 %
Alemtuzumab
Aktiv skovvis
MS
12 mg dagligen
i 5 dagar i.v.
år 0, samt
12 mg dagligen
i 3 dagar i.v.
år 1
CARE-MS I
IFN beta-1a
44 μg
3 ggr/vecka
55 %
NS
CARE-MS II
IFN beta-1a
44 μg
3 ggr/vecka
49 %
42 %
NS = Icke signifikant skillnad.
Biverkningar
Man skiljer på två typer av biverkningar som är vanliga vid
alemtuzumab-behandling, infusionsrelaterade och biverkningar relaterade till den immunologiska effekten av preparatet. Infusionsrelaterade biverkningar är vanliga men oftast
milda till måttliga och består bland annat av frossa, huvudvärk, urtikaria och andra hudutslag. Dessa besvär är övergående och vanligtvis värst vid första infusionen. Alemtuzumab leder till en påtaglig effekt på immunsystemet i form av
en initialt kraftig lymfopeni vilken för T-lymfocyter är
långvarig och kan sträcka sig över flera år. Detta ökar risken
för både vissa infektioner och för utvecklandet av andra autoimmuna tillstånd. Det föreligger en lätt ökad risk för infektioner i allmänhet vid behandling med alemtuzumab vilken
är mest framträdande för virus inom herpesgruppen, bland
annat herpes zoster. Det har emellertid inte förekommit
några dödsfall relaterade till infektioner.
Den mest påfallande biverkan av alemtuzumab är en riskökning för andra autoimmuna tillstånd. Den vanligaste är
autoimmuna rubbningar i tyreoidea vilket förekommer hos
cirka 30 % av alla behandlade, ungefär lika stor andel hyposom hypertyreos. Hos cirka 1 % av alemtuzumab-behandlade
patienter uppkommer immunmedierad trombocytopeni
(ITP) vilket är en av orsakerna till det rigorösa monitoreringsprogrammet. Sedan det första fallet upptäcktes i form
av en fatal hjärnblödning under en av fas II-studierna har
ingen person avlidit i ITP och samtliga fall har svarat på
gängse behandling. Den mest ovanliga och även allvarligaste biverkan består i en autoimmun nefrit, så kallad antiGBM-nefrit, vilken uppkommer på grund av antikroppar
mot glomerulära basalmembran. Tillståndet är rapporterat
hos 0,2–0,5 % av behandlade patienter och kräver snabb
behandling med cytostatika för att undvika akut njursvikt.
Indikation
Infusion alemtuzumab 60 mg i.v. initialt samt 36 mg i.v.
efter ett år är godkänt som monoterapi sedan 2013 med indikationen vuxna patienter med aktiv RRMS.
Patienter med redan nedsatt immunförsvar av sjukdom eller
läkemedelsbehandling bör inte behandlas med alemtuzumab.
Behandling
Alemtuzumab ges som i.v. infusion under fyra timmar. Före
infusion mäts blodtryck, puls och temperatur och kontrolleras därefter utifrån behov. Patienterna premedicineras med
paracetamol och antihistamin samt får metylprednisolon
1 g dagligen de tre första dagarna i samband med infusionerna. Utrustning och PM för att kunna behandla allergiska,
inklusive anafylaktoida, reaktioner ska finnas tillgängligt
under infusionen. Profylax med aciklovir ska ges åtminstone
första månaden efter varje kur på grund av den ökade risken
för herpesinfektioner.
Blodstatus med differentialräkning, leverstatus, kreatinin,
TSH och U-sticka kontrolleras innan start av behandling
och därefter månatligen upp till fyra år efter sista kuren.
Patienterna ska även genomgå en noggrann information om
de autoimmuna biverkningarna och lära sig att känna igen
petekier och andra blödningsmanifestationer som tecken på
ITP.
52
•
Referenser
1. O’Connor P. Natalizumab and the role of alpha 4-integrin antagonism
in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther.
2007;7:123–36.
2. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebocontrolled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J
Med. 2006;354:899–910.
3. Rudick R A, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.
2006;354:911–23.
4. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et al. MRI outcomes in a placebocontrolled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology.
2007;68:1390–401.
5. Radue EW, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon
beta-1a reduces lesion formation in relapsing multiple sclerosis. J Neurol
Sci. 2010;292:28–35.
6. Holmen C, Piehl F, Hillert J, et al. A Swedish national post-marketing
surveillance study of natalizumab treatment in multiple sclerosis. Mult
Scler. 2011;17:708–19.
7. Astrom KE. [Progressive multifocal leukoencephalopathy. Demyelinating viral disease--common complication of AIDS]. Lakartidningen.
2001;98:4206–11, 13.
8. Linda H, von Heijne A, Major EO, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. The New England
journal of medicine. 2009;361:1081–7.
9. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren G, et al. Anti-JC virus antibody
levels in serum or plasma further define risk of natalizumab-associated
progressive
multifocal
leukoencephalopathy.
Ann
Neurol.
2014;76:802–12.
10. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon
beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet.
2012;380:1819–28.
11. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients
with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1829–39.
•
53
Perorala läkemedel för behandling av skovvis MS
Jan Lycke
Sammanfattning
Sjukdomsmodifierande behandling av skovvis MS
(relapsing-remitting MS, RRMS) har sedan 20 år tillbaka
huvudsakligen förskrivits som injektionsterapi. Under
senare år har tre perorala behandlingar blivit godkända
för RRMS: dimetylfumarat, fingolimod och teriflunomid. De skiljer sig åt i flera avseenden och det finns inga
jämförande studier mellan dem. Den relativa skovreducerande effekten för behandlingarna är cirka 30–55 %,
hämningen av den tilltagande funktionsförlusten är
cirka 30–40 % och samtliga perorala behandlingar ger
en tydlig reduktion av antalet nya MS-lesioner vid upprepad magnetresonanstomografi (MRT)-undersökning
(Tabell I). Jämfört med nuvarande injektionsbehandlingar med interferon beta och glatirameracetat förefaller effekten vara likvärdig eller bättre och tolerabiliteten
och säkerheten är hög.
Dimetylfumarat
Fumarsyra (fumarat) ingår i citronsyracykeln och har därmed en basal funktion i cellmetabolismen. Dimetylfumarat
metaboliseras i tarmen, huvudsakligen till den aktiva metaboliten monometylfumarat, halveringstiden är cirka 1
timme och total eliminering har skett inom 24 timmar, huvudsakligen genom utandning. Verkningsmekanism är inte
till fullo känd, men studier visar att nuclear factor E2-related
transcription factor 2 (Nrf2) aktiveras vilket kan skydda mot
oxidativ stress och även ge anti-inflammatoriska effekter
genom inhibition av NFκB. Prekliniska och kliniska studier
visar att dimetylfumarat har immunomodulerande och
neuroprotektiva effekter (1). Dimetylfumarat har sedan
1994 tillsammans med salter av etylhydrogenfumarat använts för peroral behandling av psoriasis i Tyskland.
”Under senare år har tre
perorala behandlingar blivit
godkända för RRMS”
Klinisk effekt
Peroralt givet dimetylfumarat har studerats vid skovvis MS i
två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda
tvååriga fas III-studier, DEFINE (2) och CONFIRM (3).
I båda fas III-studierna jämfördes dimetylfumarat i dosering
240 mg två respektive tre gånger dagligen mot placebo.
I båda studierna gav dimetylfumarat cirka 50 % reduktion av
skovaktiviteten, MRT-effektmått (både sekundära och tertiära) nåddes med hög signifikans och i DEFINE-studien
uppnåddes 38 % lägre risk att nå bestående försämring (12
veckors bestående ökning av EDSS, Expanded Disability
54
•
Status Scale). Av de inkluderade patienterna avbröt 22–23 %
av placebo- och 21–23 % av dimetylfumarat-behandlade patienter sin medverkan i studierna.
Biverkningar
Gastrointestinala biverkningar (illamående, magsmärtor,
diarré) och flush är de vanligaste biverkningarna vid behandling med dimetylfumarat. De förekommer hos cirka
35 % av patienterna framför allt under den första behandlingsmånaden, för att sedan sjunka till låga nivåer (< 5 %).
Flushattackerna uppträdde i regel inom 30 minuter efter
intag och försvann inom 90 minuter. Labdata visade sänkta
nivåer av lymfocyter (< 0,5 × 109/l) hos cirka 5 % av patienterna, förhöjda transaminaser (vanligtvis < 3 gånger övre
normalvärdet) förekom och i ett fåtal fall proteinuri.
Behandlingen är inte godkänd under graviditet och amning. Risken för allvarliga infektioner är inte ökad. Emellertid har enstaka fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) rapporterats vid behandling av MS och
psoriasis med läkemedel innehållande dimetylfumarat, och
möjligtvis ökar risken vid långvarig lymfopeni.
Indikation
Kapsel dimetylfumarat 120 mg och 240 mg två gånger
dagligen godkändes inom EU den 30 januari 2014 för behandling av vuxna med RRMS och ingår i läkemedelsförmånen.
Behandling
För att minska flush och de gastrointestinala biverkningarna
startas behandlingen med 120 mg × 2 första veckan, dosen
höjs därefter till 240 mg × 2. Kapslarna ska tas efter matintag. Uppträder flush kan denna reduceras med ASA som
intas 30 minuter innan dimetylfumarat tas.
Provtagning med kreatinin, differentialräkning och ASAT/
ALAT görs innan start av behandling och därefter rekommenderas provtagning var tredje månad. Efter tolv månaders
behandling sker som regel inte någon ytterligare sänkning
av lymfocytnivån. Har patienten utvecklat lymfopeni
(< 0,5 × 109/l) ska lymfocyttalet kontrolleras tätare. Vid
långvarig lymfopeni ska dosreduktion eller utsättning
övervägas då PML-risken då misstänks vara ökad.
Fingolimod
Fingolimod är en strukturanalog till sfingosin. Efter fosforylering binds det till sfingosin-1-fosfatreceptorer (4) och inducerar därigenom en cellulär internalisering av receptorerna.
Migration av aktiverade lymfocyter från sekundär lymfoid
vävnad kräver sfingosin-1-fosfatreceptorer. Genom blockering av denna signal retineras lymfocyter i lymfkörtlarna
(5,6), vilket ger en lymfopeni i blodcirkulationen (7).
Tabell I. Klinisk effekt av perorala MS-läkemedel jämfört med placebo i de pivotala randomiserade kontrollerade
fas III-studierna.
Läkemedelssubstans
Indikation
Dosering
Studie
Relativ årlig
skovreduktion
jämfört placebo
Relativ riskreduktion
att nå 12 veckors
bestående funktionsförlust jämfört placebo
Dimetylfumarat
Skovvis MS
240 mg × 2
DEFINE
53 %
38 %
CONFIRM
44 %
NS
Fingolimod
Teriflunomid
Skovvis MS
(andra linjen1)
0,5 mg × 1
Skovvis MS
(begränsad subvention2)
14 mg × 1
FREEDOMS I
54 %
37 %
FREEDOMS II
48 %
NS
TEMSO
32 %
30 %
TOWER
36 %
32 %
1
Kliniskt eller med MRT påvisad hög sjukdomsaktivitet trots pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet.
2
Patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte bedömts lämplig.
Klinisk effekt
Fingolimod har utvärderats i tre randomiserade, kontrollerade dubbelblinda fas III-studier varav två varit placebokontrollerade (FREEDOMS I och II) (8,9). I den tredje
studien jämfördes fingolimod med interferon beta-1a
(TR ANSFORMS) (10). I de 24 månader långa FREEDOMS-studierna randomiserades patienter till 1,25 eller
0,5 mg peroralt fingolimod eller placebo. Med den godkända
dosen, 0,5 mg × 1, reducerades den årliga skovfrekvens med
54 % respektive 48 %. Risken för bestående sjukdomsförsämring reducerades i en av studierna (FREEDOMS I) med
37 % (12 veckors bestående ökning av EDSS) jämfört med
placebo. I den 12 månader långa TR ANSFORMS-studien
reducerades den årliga skovfrekvensen med cirka 50 % jämfört med interferon beta-1a. Inga signifikanta effekter sågs
på sjukdomsprogression i FREEDOMS II- eller i TR ANSFORMS-studien. Signifikant färre nya MS-lesioner sågs på
MRT och en skyddande effekt sågs med fingolimod jämfört
med interferon beta-1a avseende atrofi av hjärnvolymen.
Biverkningar
Fingolimod ger lymfopeni (medelnivå < 0,5 × 109/l) inom
1–2 veckors behandling som därefter kvarstår. I studierna
hade 8,5 % av patienterna ALAT > 3 gånger övre normalnivån, och 1,6 % hade ALAT > 5 gånger övre normalnivån.
Ökad risk för infektioner föreligger, framför allt herpesvirusinfektioner. Ett dödsfall av primär generaliserad varicella
zoster-virus (VZV)-infektion har rapporterats vilket är orsaken till att nivåer av VZV-antikroppar bestäms innan behandlingsstart. Vid negativt utfall rekommenderas vaccination innan fingolimod-behandling påbörjas. Vid första dos
råder ökad risk för bradykardi (medelsänkning med cirka
10 slag/minut) och bradyarytmier, där även AV-block II
typ 2 och AV-block III noterats. Något sämre lungfunktion,
vanligtvis asymtomatisk, har noterats och blodtrycket kan
höjas något. Inom vanligtvis tre månader fick cirka 0,5 %
makulaödem. Djurexperimentellt föreligger teratogena effekter varför noggrann graviditetsprevention rekommenderas. Enstaka fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom
(PRES) och hemofagocytiskt syndrom har rapporterats.
Indikation
Kapsel fingolimod 0,5 mg × 1 godkändes som monoterapi
inom EU den 17 mars 2011. Läkemedlet ingår i
högkostnadsskyddet men är där begränsat till behandling av
vuxna patienter med aktiv RRMS. Indikation föreligger om
sjukdomsaktivitet kvarstår trots pågående sjukdomsmodifierande terapi, eller i terapinaiva fall med hög sjukdomsaktivitet både kliniskt och på MRT.
Kontraindikation föreligger vid känd immunbrist eller hos
patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner, pågående akuta eller kroniska infektioner, vid aktiv malign
sjukdom (frånsett basalcellscarcinom) och svår leversjukdom.
Försiktighet råder för behandling av patienter med känd
kardiell sjukdom, äldre patienter eller de med andra sjukdomar med ökad risk för kardiell sjukdom, samt för patienter
med pågående behandling som påverkar hjärtrytmen.
Behandling
Den första dosen tas under minst sex timmars kardiell övervakning på grund av risken för bradyarytmi. Efter en månads
terapi föranleder terapiuppehåll med mer än två veckor att
“första dos”-proceduren upprepas.
Provtagning med differentialräkning och ASAT/ALAT
görs innan start av behandling, efter två veckors behandling
och därefter var tredje månad. Innan start tas även
graviditetstest och test för antikroppar mot varicella zostervirus. För patienter med tidigare uveiter eller med diabetes
mellitus görs ögonbottenstatus innan terapistart. Tre månader efter terapistart kontrolleras ögonbottenstatus på grund
av risk för makulaödem (0,5 %). Vid lymfopeni (< 0,2 × 109/l)
ska behandlingen övervägas att sättas ut. Blodtryck tas innan
behandling och därefter var sjätte månad.
•
55
Teriflunomid
Teriflunomid är den aktiva metaboliten till leflunomid som
används för behandling av reumatoid artrit. Teriflunomid
har hög proteinbindning, elimineras via levern och har en
halveringstid på cirka 20 dagar. Teriflunomid hämmar mitokondriernas enzym dihydroorotat dehydrogenas, ett nyckelenzym involverat i pyrimidinsyntesen av DNA, vilket leder
till en sänkt proliferation av B- och T-lymfocyter (11).
”Teriflunomid har
en halveringstid på
cirka 20 dagar”
Klinisk effekt
Teriflunomid har i doserna 7 mg och 14 mg utvärderats i
två randomiserade, placebokontrollerade tvååriga fas IIImulticenter-studier (TEMSO respektive TOWER). Den
högre dosen gav cirka 30 % skovreduktion och en signifikant
minskning av sjukdomsprogressionen (12,13). Teriflunomid
14 mg har i ytterligare en fas III-studie (TENERE) visat
likvärdig skovreducerande effekt som interferon beta-1a
medan antalet patienter som avslutade behandlingen i förtid
var högre för interferon beta-1a (14). I en tvåårig randomiserad fas III-studie (TOPIC) av patienter med kliniskt isolerat syndrom (CIS), det vill säga patienter med hög misstanke
att utveckla MS, gav den högre (den godkända) dosen 40 %
lägre risk att få ytterligare ett skov (kliniskt definitiv MS)
jämfört med placebo (7). Tillägg av teriflunomid till interferon beta har i en fas II-studie signifikant reducerat antal nya
MS-lesioner på MRT jämfört med enbart interferon betabehandling (15).
Biverkningar
Teriflunomids biverkningar begränsas till gastrointestinala
(illamående, diarré), lätt förhöjda leverenzymer (< 3 gånger
övre referensvärdet), lättare neutropeni, lymfopeni och
trombocytopeni, samt initialt tunnare hår och övergående
ökat håravfall (16). Andelen som slutade behandlingen i fas
III-studierna på grund av biverkningar var mycket låg.
Några fall av polyneuropati och lättare blodtrycksstegring
har associerats med teriflunomid-behandling. Då en teratogen effekt förelegat i djurstudier och inte kan uteslutas vid
humant bruk krävs tillförlitlig antikonception samt graviditetskontroll innan behandling påbörjas.
Indikation
Tablett teriflunomid 14 mg × 1 godkändes inom EU den 26
augusti 2013 för behandling av vuxna med RRMS. Läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet men är där begränsat till
patienter som inte nått behandlingsmålen för interferon
beta-behandling eller där interferon beta-behandling inte
bedömts lämplig.
56
•
Behandling
Tablett teriflunomid 14 mg tas en gång dagligen. Observera
att teriflunomid har lång halveringstid (cirka 20 dagar) och
elimineras vanligtvis inom några månader, men stor individuell variation råder. Detta medför att preventivmedel bör
användas upp till två år efter avslutad behandling eller tills
serumkoncentrationen för teriflunomid understiger
0,02 mg/l. Påskyndad elimination av teriflunomid kan
uppnås genom elva dagars behandling med kolestyramin
(4–8 g × 3) alternativt med aktivt kol (50 g × 2).
Teriflunomid interagerar med warfarin (INR-värdet
sänks) och preventivmedel (ökar östrogen- och progesteronnivåer) och inducerar CYP1A2 (påverkar duloxetin, alosetron, teofyllin och tizanidin). Potenta CYP- och transportörinducerare som exempelvis rifampicin, karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin och Johannesört ska användas med
försiktighet under behandling med teriflunomid.
”Före behandling med
fingolimod eller teriflunomid
ska graviditetstest tas”
Före behandling ska ASAT/ALAT, fullständigt blodstatus
inklusive differentialräkning och trombocyter och blodtryck kontrolleras, samt graviditetstest utföras. Behandling
ska inte påbörjas vid akut eller kronisk leversjukdom, vid
förhöjda leverenzymer (> 2 gånger övre referensnivån),
kroniska infektioner, lymfopeni eller vid graviditet och amning. Under sex månader följs ASAT/ALAT varannan
vecka, därefter var åttonde vecka. Vid förhöjda ASAT/
ALAT mellan två till tre gånger det övre normalvärdet ska
ASAT/ALAT kontrolleras veckovis och utsättning av teriflunomid ska övervägas. Övriga labtester tas årligen eller vid
behov.
Referenser
1. Albrecht P, Bouchachia I, Goebels N, et al. Effects of dimethyl fumarate on neuroprotection and immunomodulation. Journal of neuroinflammation. 2012;9:163.
2. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study
of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. The New England journal
of medicine. 2012;367(12):1098–107.
3. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study
of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. The New England
journal of medicine. 2012;367(12):1087–97.
4. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymphocyte egress from
thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1.
Nature. 2004;427(6972):355–60.
5. Hla T, Lee MJ, Ancellin N, et al. Lysophospholipids--receptor revelations. Science. 2001;294(5548):1875–8.
6. Mandala S, Hajdu R, Bergstrom J, et al. Alteration of lymphocyte trafficking by sphingosine-1-phosphate receptor agonists. Science.
2002;296(5566):346–9.
7. Miller AE, Wolinsky JS, Kappos L, et al. Oral teriflunomide for patients
with a first clinical episode suggestive of multiple sclerosis (TOPIC): a
randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Neurology. 2014;13(10):977–86.
8. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of
oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New England journal
of medicine. 2010;362(5):387–401.
9. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3
trial. Lancet neurology. 2014;13(6):545–56.
10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular
interferon for relapsing multiple sclerosis. The New England journal of
medicine. 2010;362(5):402–15.
11. Bar-Or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F, et al. Teriflunomide and its
mechanism of action in multiple sclerosis. Drugs. 2014;74(6):659–74.
12.Confavreux C, O’Connor P, Comi G, et al. Oral teriflunomide for
patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised,
double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet neurology.
2014;13(3):247–56.
13. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral
teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. The New England journal
of medicine. 2011;365(14):1293–303.
14. Vermersch P, Czlonkowska A, Grimaldi LM, et al. Teriflunomide versus
subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple
sclerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Mult Scler. 2013.
15. Freedman MS, Wolinsky JS, Wamil B, et al. Teriflunomide added to interferon-beta in relapsing multiple sclerosis: a randomized phase II trial.
Neurology. 2012;78(23):1877–85.
16. Confavreux C, Li DK, Freedman MS, et al. Long-term follow-up of a
phase 2 study of oral teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: safety
and efficacy results up to 8.5 years. Mult Scler. 2012;18(9):1278–89.
•
57
Injektionsläkemedel vid behandling av MS
Sammanfattning
Injektionsbehandlingar vid MS har funnits sedan mitten av 90-talet och ingår i arsenalen av första linjens behandlingsalternativ. Till dessa behandlingar räknas
interferon beta-1b (IFNB-1b), interferon beta-1a
(IFNB-1a) och glatirameracetat (GA), för en sammanställning se Tabell I. Samtliga substanser är indicerade
för vuxna personer med skovvis MS (relapsing-remitting
MS, RRMS) och efter ett första demyeliniserande skov
(clinically isolated syndrome, CIS) utan fastställd MSdiagnos, förutsatt att differentialdiagnostisk utredning
utesluter andra diagnoser och att det föreligger risk för
fortsatt inflammatorisk aktivitet. IFNB-1b är därtill indicerat för patienter med sekundärprogressiv MS
(SPMS) med aktiv sjukdom i form av pålagrade skov.
Pivotala data och jämförande studier talar för en likvärdig klinisk effekt för injektionsbehandlingarna med en
minskning av årlig skovfrekvens med omkring 30–35 %
över två år jämfört med placebo (1–8). För samtliga injektionsbehandlingar finns också en dokumenterad effekt på inflammatorisk aktivitet vid magnetkameraundersökningar (MR). Förutom de pivotala studierna
finns en omfattande erfarenhet från öppna långsiktiga
uppföljningar som uppvisar en gynnsam säkerhetsprofil
för såväl IFNB-1b, IFNB-1a som GA. Tolerabiliteten är
en begränsande faktor för användningen, framför allt
mot bakgrund av injektionsrelaterade influensaliknande
symtom för interferonpreparaten samt hudirritation vid
injektionsstället, medan övriga biverkningar är mindre
vanligt förekommande (se nedan). INFB kan i sällsynta
fall påverka lever och tyroidea eller ge leukopeni, varför
blodprover bör kontrolleras regelbundet. För INFB föreligger en varierande risk för att utveckla neutraliserande antikroppar (Nab) mot läkemedlet, vilket kan
kontrolleras med blodprovstagning.
Interferon beta
Interferon beta (INFB) är glykoproteiner och tillhör gruppen cytokiner med antivirala, antiproliferativa och immunomodulerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandling av MS är inte klarlagda. Både IFNB-1b och
IFNB-1a har effekt på den inflammatoriska aktiviteten i
form av kliniska manifestationer och detekterad såsom gadoliniumkontrastladdande lesioner eller nya T2-lesioner vid
MR-undersökning. Rekombinant IFNB kan ges i olika beredningsformer och dosförfaranden enligt nedan.
Klinisk effekt
Pivotala data för IFNB-1b vid RRMS bygger på en randomiserad placebokontrollerad fas III-studie publicerad 1993
av IFNB MS study group (1). Studien bestod av tre armar;
IFNB-1b 50 µg s.c. varannan dag, IFNB-1b 250 µg s.c.
varannan dag, och placebo (1:1:1), med en duration på två
år. Primärt effektmått var årlig skovfrekvens och en dosbe58
•
roende signifikant riskreduktion påvisades med 34 % minskad risk i gruppen som fick IFNB-1b i dosen 250 µg s.c.
varannan dag jämfört med placebo. I både behandlings- och
placeboarm var skillnaderna i EDSS (Expanded Disability
Status Scale) efter behandling mycket små i jämförelse med
baseline. Ingen signifikant skillnad i relativ risk för bestående försämring enligt denna skala kunde påvisas mellan
grupperna.
För IFNB-1a finns tre pivotala, randomiserande placebokontrollerade fas III-studier vid RRMS; MSCRG (1996)
(3), PRISMS (1998) (6) och ADVANCE (2014) (2).
I MSCRG administrerades IFNB-1a i.m. i doseringen 30 µg
en gång/vecka och i PRISMS studerades två doser, 22 µg
alternativt 44 µg s.c. tre gånger/vecka. Då vetenskapligt
stöd finns för en dosberoende effekt används den högre
dosen i klinisk praxis vid administration s.c. I ADVANCE
användes pegylerat IFNB-1a i dosen 125 µg varannan eller
var fjärde vecka, varpå det tätare injektionsförfarandet är det
rekommenderade utifrån effektdata. Den årliga skovfrekvensen reducerades signifikant i samtliga studier inom intervallet 32–36 % och risken för bekräftad försämring minskade
med 37–44 % under två år.
Utveckling av neutraliserande antikroppar är ett väldokumenterat fenomen vid behandling med IFNB-preparat.
De förekommer i varierande grad beroende på beredningsform och kan påverka behandlingsresultatet. Kontroll av
Nab-förekomst ska därför göras efter ett och två år för
IFNB-preparaten bortsett från pegylerat IFNB-1a, där
provtagning kan begränsas till situationer med misstänkt
behandlingssvikt på grund av en mycket låg risk för utveckling av Nab.
”Injektionsbehandlingar vid
MS ingår i arsenalen av första
linjens behandlingsalternativ”
Biverkningar, försiktighet och kontraindikationer
Till de i särklass vanligaste biverkningarna räknas influensaliknande symtom och lokal hudirritation. Dessa biverkningar är särskilt vanliga under de första sex månaderna då
flertalet patienter i varierande grad besväras av influensaliknande symtom i samband med injektioner. Även hudirritation i anslutning till stickstället är vanligt, ibland med lokal
destruktion av fettvävnad. Leverpåverkan och leukopeni är
relativt vanligt men oftast asymtomatiskt och utgör sällan
skäl till att behandlingen behöver avbrytas. Tyroideadysfunktion förekommer men är mer sällsynt. I den första pivotala studien med IFNB sågs en ökad förekomst av depression
och även självmord i interferonarmen (1) varför svår depression och självmordstankar ingår bland kontraindikationerna
vid interferon-behandling. Detta misstänkta samband har
dock inte kunnat bekräftas i senare studier och man anser
idag inte att det föreligger någon koppling mellan behandling med IFNB och depression (9).
Tabell I. Injektionsläkedel vid MS.
Läkemedelssubstans
(preparatnamn)
Indikation
Dosering
Pivotal studie
Komparator
Skovreduktion
relaterat till
komparator
Minskning av relativ
risk för bestående
försämring jämfört
med komparator
IFNB-1b
(Betaferon, Extavia)
Skovvis
MS
250 µg varannan
dag s.c.
IFNB MS study
group
Placebo
34 %
NS
IFNB-1a
(Avonex)
Skovvis
MS
30 µg en gång per
vecka i.m.
MSCRG
Placebo
32 %
37 %
IFNB-1a
(Rebif)
Skovvis
MS
44 µg tre ggr per
vecka s.c.
PRISMS
Placebo
33 %
44 %
IFNB-1a
(Plegridy)
Skovvis
MS
125 µg var 14:e dag
ADVANCE
Placebo
36 %
35 %
Glatirameracetat
(Copaxone)
Skovvis
MS
20 mg dagligen alt.
40 mg 3 gånger per
vecka
Johnson et al (4)
Khan et al (5)
Placebo
29 % respektive
34 %
NS
NS = Icke signifikant skillnad.
Behandling
Behandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska,
men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera
läkemedlet oavsett beredningsform. Det finns numera väl
anpassade autoinjektorer och förenklade procedurer för
handhavandet av läkemedel. För många lindras besvären
efter hand men det är inte ovanligt att de även fortsättningsvis
blir begränsande av tolerabilitetsskäl. Upptrappningsförfarande vid behandlingsstart och kupering med exempelvis
paracetamol eller ibuprofen i anslutning till injektioner kan
användas för att minska de influensaliknande biverkningarna.
Att variera injektionsställe anatomiskt minskar risken för lokal
hudirritation.
Till följd av lång dokumenterad erfarenhet av IFNB-behandling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att betrakta som mycket gynnsam. Blodstatus med differentialräkning, lever- och tyroideaprover bör kontrolleras före
insättning, tre och sex månader efter behandlingsstart och
därefter årligen.
Glatirameracetat
Glatirameracetat (GA) består av en blandning av slumpmässigt sammansatta oligomerer av fyra aminosyror som är
vanligt förekommande i myelinproteiner. Verkningsmekanismen vid behandling av MS är inte klarlagd men tros bestå
i en perifer immunomodulation som leder till aktivering av
Th2-celler, vilka vid reaktivering ger en hämning av den autoimmuna reaktionen mot dessa proteiner i CNS. Behandling med GA vid MS har i likhet med IFNB-preparat dokumenterad effekt på inflammatorisk aktivitet både kliniskt och
magnetkameramässigt.
Klinisk effekt
Behandling med GA vid RRMS har studerats i två pivotala
randomiserade fas III-studier som ligger till grund för nuvarande indikation. Studiedesignen skiljer sig åt avseende dosregim såtillvida att Johnson och medarbetare 1995 (4) använde sig av 20 mg s.c. dagligen och Khan och medarbetare
2013 (5) behandlade med 40 mg s.c. tre gånger/vecka. Båda
förfarandena visar effekt på årlig skovfrekvens, med en
signifikant minskad risk i storleksordningen 29 % respektive
34 % jämfört med placebo. I dessa studier förelåg ingen signifikant skillnad avseende risk för bekräftad försämring, men
durationen i studien av Khan och medarbetare var begränsad
till ett år.
”Verkningsmekanismerna
för glatirameracetat och INFB
vid behandling av MS är
inte klarlagda”
Biverkningar, försiktighet och kontraindikationer
Den vanligaste biverkningen vid behandling med GA är
lokal smärta, hudirritation och fettvävsdestruktion i anslutning till injektionsstället. Att variera injektionsställe minskar
risken för dessa biverkningar, men inte sällan är de ändå en
begränsning ur tolerabilitetssynpunkt. Ibland förekommer
även kortvariga symtom med tryck över bröstet, hjärtklappning och andfåddhet i samband med injektioner. Symtomen
tycks inte förenade med risk för ökad kardiovaskulär sjuklighet och inga egentliga kontraindikationer föreligger för behandling med GA.
•
59
Behandling
Behandlingen initieras lämpligen med stöd av sjuksköterska,
men vanligen lär sig patienter snabbt att själva administrera
läkemedlet med enkla hjälpmedel.
Till följd av lång dokumenterad erfarenhet av GA-behandling vid MS är den långsiktiga säkerhetsprofilen att betrakta
som mycket gynnsam. Ingen blodprovstagning eller annan
monitorering av säkerhet bortsett från sedvanlig klinisk
uppföljning är nödvändig vid behandling med GA.
Studier vid progressiv sjukdom
IFNB och GA har prövats i flera fas III-studier vid progressiv MS utan att någon övertygande positiv effekt har kunnat
beläggas på den primära utkomstvariabeln, som vanligtvis
utgörs av andel patienter med eller tid till bekräftad försämring i EDSS-skalan som kvarstår i minst tre månader. Den
första studien med IFNB vid SPMS genomfördes med
IFNB-1b i Europa och visade emellertid en signifikant
längre tid till bekräftad försämring med 9–12 månader
jämfört med placebo (10). När man senare försökte upprepa
dessa resultat i en nordamerikansk studie fann man ingen
skillnad mellan IFNB-1b och placebo på motsvarande utfallsmått (11). Diskrepansen i resultat anses kunna förklaras
av att patienterna som inkluderades i den europeiska studien
uppvisade en högre grad av inflammatorisk aktivitet, mätt
som skovfrekvensen två år innan inklusion i studien, jämfört
med patienterna i den nordamerikanska studien. Eftersom
effekten på skovaktivitet ter sig likvärdig oavsett förloppstyp
kan en positiv effekt på funktionsbortfall även i SPMS-fas
förväntas om populationen har kvarstående skovaktivitet.
Stöd för detta fås i studien med IFNB-1a 132 µg s.c. per
vecka i vilken en subgruppsanalys visade en signifikant positiv effekt om man bara analyserade de patienter som hade
kvarvarande skov innan inklusion i studien (12). I ytterligare en studie med IFNB-1a 60 µg i.m. en gång per vecka
sågs ingen effekt på bestående försämring mätt med EDSS
men en signifikant effekt om man i stället analyserade resultaten med den mer känsliga skalan MSFC (Multiple Sclerosis
Functional Composite), huvudsakligen på grund av minskad
försämring i armfunktion (13). Glatirameracetat har inte
testats vid SPMS men det har genomförts en stor randomiserad kontrollerad studie vid PPMS vilken inte visade någon
positiv effekt på tid till bekräftad försämring jämfört med
placebo (14). Den sammanfattande värderingen av injektionsbehandlingar vid progressiv MS är att dessa inte påverkar det progressiva förloppet men kan minska förekomsten
av skov om patienten har kvar sådan aktivitet i sjukdomen.
Studier vid första skovet
Samtliga injektionsläkemedel vid MS har testats som behandling påbörjad vid första skovet av sjukdomen, CIS
(15–18). Precis som vid RRMS har man i samtliga studier
kunnat dokumentera signifikant minskning av skovfrekvensen med en effekt som är lika hög eller något högre än vad
som uppmätts vid de pivotala studierna. Dessa studier ligger
60
•
till grund för att vi numera vanligtvis sätter in sjukdomsmodifierande behandling direkt efter första skovet. I och med
att diagnoskriterierna har modifierats under åren kan numera definitiv MS-diagnos ställas i de flesta fall redan vid
första skovet, varför gruppen som definieras som CIS har
minskat.
Referenser
1. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I.
Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology.
1993;43:655–61.
2. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Pegylated interferon beta-1a
for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised,
phase 3, double-blind study. The Lancet Neurology. 2014;13:657–65.
3. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick R A, et al. Intramuscular interferon
beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol.
1996;39:285–94.
4. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al. Copolymer 1 reduces relapse
rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial.
The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology.
1995;45:1268–76.
5. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, et al. Three times weekly glatiramer
acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol.
2013;73:705–13.
6. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a
Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498–504.
7. Mikol DD, Barkhof F, Chang P, et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple
sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. The
Lancet Neurology. 2008;7:903–14.
8. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting
multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. The
Lancet Neurology. 2009;8:889–97.
9. Nikfar S, Rahimi R, Abdollahi M. A meta-analysis of the efficacy and
tolerability of interferon-beta in multiple sclerosis, overall and by drug
and disease type. Clin Ther. 2010;32:1871–88.
10. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive
MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. European
Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Lancet.
1998;352:1491–7.
11. Panitch H, Miller A, Paty D, et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology.
2004;63:1788–95.
12. Randomized controlled trial of interferon- beta-1a in secondary progressive MS: Clinical results. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of
Recombinant Interferon-Beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group.
Neurology. 2001;56(11):1496–504.
13.Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS, et al. Benefit of interferon beta-1a
on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology.
2002;59:679–87.
14. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter,
double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol. 2007;61:14–24.
15. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a
therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis.
CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343:898–904.
16. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, et al. Treatment with interferon
beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:1242–9.
17. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, et al. Effect of glatiramer acetate on
conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1503–11.
18. Comi G, De Stefano N, Freedman MS, et al. Comparison of two dosing
frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first
clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a
phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Neurology. 2012;11:33–
41.
Uppföljning av patienter med multipel skleros
– kvalitetsregister
Jan Hillert, Jan Lycke, Anders Svenningsson
Sammanfattning
Behandling med förloppsmodifierande mediciner är
indicerad vid inflammatoriskt aktiv multipel skleros
(MS) varför uppföljningen bör utföras på ett standardiserat sätt avseende de faktorer som påverkar beslut om
behandling, i första hand skov, funktion och magnetkameraundersökning (MRT). Svenska MS-sällskapet rekommenderar minst årlig klinisk uppföljning inklusive
MRT för att ta beslut om att initiera, fortsätta, byta eller
avsluta behandling. Både läkemedelseffekt och biverkningar ska övervägas. Därutöver ska symtomlindrande
behandling, behov av stöd och rehabilitering beaktas.
Svenska MS-registret (MSreg) erbjuder ett strukturerat
format för uppföljning vid MS, i form av ett internetbaserat beslutsstöd som sammanfattar relevant klinisk
information grafiskt. Över 80 % av landets MS-patienter
följs idag upp med hjälp av MSreg som har som syfte
att verka för en jämn och hög kvalitet av MS-vården i
Sverige. MSreg omfattar information om sjukdomens
debut, diagnos, sjukdomsmodifierande behandling,
uppföljning med funktionsskalor och förlopp. Viktiga
funktioner är att användarna på flera sätt kan få tillbaka
data och statistik ur registermjukvaran och att patienter
via ”Patientportalen” kan bli medaktörer i vården
genom att både rapportera data och ta del av sina personliga uppgifter online. MSreg ingår nu som delregister i en grupp register som samverkar under namnet
Svenska Neuroregister (NEUROreg). Data ur MSreg
har redan använts i ett fyrtiotal forskningsprojekt som
hittills resulterat i över hundra vetenskapliga publikationer.
Standardiserad uppföljning vid förloppsmodifierande behandling av MS
Behandling med förloppsmodifierande mediciner är indicerad för patienter med multipel skleros (MS), från det första
skovet till det tidiga skedet av den sekundärprogressiva
fasen. Detta medför att den kliniska uppföljningen av MSpatienter i dessa skeden måste utföras på ett relativt standardiserat sätt som tillåter att man beaktar de faktorer som påverkar beslut om behandling. I första hand gäller detta
kliniska tecken till sjukdomsaktivitet som skov eller neurologisk funktionsnedsättning, men uppföljning med hjälp av
magnetresonanstomografi (MRT) av hjärna och ibland
ryggmärg har på grund av sin högre sensitivitet för inflammatorisk aktivitet i centrala nervsystemet (CNS) blivit vårt
mest använda verktyg. MRT kan visa tecken såväl till fokal
inflammation (MS-lesioner) som tecken till vävnadsskada i
form av volymförlust i hela eller delar av hjärnan. En viktig
omständighet är att MRT-mässiga tecken till sjukdomsakti-
vitet, till exempel nya lesioner eller lesioner som laddar gadoliniumkontrast, i antal och frekvens vida överstiger antalet
skov.
Svenska MS-Sällskapet har formulerat riktlinjer för uppföljning av MS-patienter (1). I korthet innebär dessa att
MS-patienter bör följas upp minst årligen med en klinisk
bedömning som inkluderar skovregistrering, standardiserad
funktionsskattning med EDSS (Expanded Disability Status
Scale)-skalan och därtill MRT. Den kliniska bedömningen
ska belysa såväl behovet av förloppsmodifierande som symtomlindrande behandling, behov av rehabilitering och
andra former av stöd, medan MRT-undersökningen främst
relaterar till den förloppsmodifierande behandlingen. Vid
behov, såsom vid nya symtom, bör självfallet tätare bedömningar göras och vid olika typer av behandling kompletteras
uppföljningen av behandlingsspecifika krav på provtagning
för att monitorera biverkningar eller i vissa fall (interferon
beta- och natalizumab-behandling) förekomst av neutraliserande antikroppar som orsakar behandlingsresistens.
”Över 80 % av landets
MS-patienter följs idag
upp med hjälp av svenska
MS-registret”
När det gäller förloppsmodifierande behandling är den underliggande frågeställningen vid uppföljning av obehandlade
MS-patienter om beslutet att inte erbjuda behandling bör
omprövas – finns tecken till klinisk eller subklinisk sjukdomsaktivitet (det vill säga nya lesioner på MRT)? Vid uppföljning av patienter med pågående behandling är frågeställningen ofta om behandlingen är tillräckligt effektiv eller om
annan och mer effektiv behandling bör övervägas. Men det
finns också situationer då man kan överväga en mindre effektiv men också mindre riskabel behandling. Vid långvarig
frånvaro av tecken till sjukdomsaktivitet i form av skov eller
nya MS-lesioner på MRT kan man också överväga om MSpatienten ifråga alls har nytta av förloppsmodifierande behandling. Detta gäller inte minst patienter som utvecklar ett
gradvist tilltagande funktionshinder som tecken på övergång till ett sekundärprogressivt förlopp. Den terapeutiska
arsenalen vad gäller förloppsmodifierande behandling ändras gradvis när nya mediciner blir godkända och tillgängliga,
när uppfattningen om biverkningsprofiler förändras och när
behandlingsrekommendationer tillkommer. På så vis förändras också förutsättningarna för bedömningen om vilken
som är den optimala behandlingen för en given patient,
vilket i sig motiverar en regelbundenhet i uppföljningen av
patienter med MS.
•
61
Svenska MS-registret
Svenska MS-registret (MSreg) är ett nationellt kvalitetsregister som är designat för att vara ett stöd i det kliniska arbetet
med MS-patienter och som finansieras av staten och av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). MSreg erbjuder ett
strukturerat format för uppföljningen och har karaktär av
beslutsstöd på det viset att den mest relevanta kliniska informationen sammanfattas på ett delvis grafiskt vis på en enda
sida. Eftersom MSreg är internetbaserat är det tillgängligt
från alla datorer efter säker (autentiserad) inloggning och har
kommit att få en utbredd användning. Deltagande i MSreg
är frivilligt såväl för patienter som för vårdenheter och enskilda vårdgivare. Aktiva MSreg-användare finns på alla landets neurologkliniker och många andra enheter som hanterar
MS-patienter, och i MSreg finns information om cirka
15 000 av landets uppskattningsvis 17 500 MS-patienter (2).
Sedan starten 2001 har antalet registrerade patienter stadigt
stigit och varje år registreras ett tusental nya patienter. I detta
bakgrundsdokument beskrivs i korthet hur MSreg utvecklats och idag fungerar. Sedan några år har ett växande antal
kvalitetsregister startats för andra neurologiska sjukdomsgrupper, såsom Parkinsons sjukdom och epilepsi. Dessa register samverkar nära med MSreg under det gemensamma
namnet Svenska Neuroregister, NEUROreg, och har en gemensam finansiering och hemsida, www.neuroreg.se.
Syfte och inriktning
MSregs syfte är att bidra till att MS-vården i Sverige har en
hög kvalitet och en jämn fördelning, men även att bidra med
kliniska data för vårdutveckling och forskning. En särskild
målsättning ända sedan starten är att bidra med kunskap om
den långsiktiga betydelsen av förloppsmodifierande behandling. Därför har fokus i arbetet inte i första hand varit symtomlindrande behandling eller rehabiliteringsaspekter.
MSreg innehåller en lång rad parametrar varav somliga är
mer eller mindre obligatoriska och bör registreras regelbundet, medan andra är uppenbart frivilliga.
Till vad man kan kalla minimal data set ingår i MSreg
uppgifter om sjukdomens debut, om utfallet av diagnostiska
undersökningar avseende MRT och likvorundersökning,
diagnosdatum, förloppstyp (skovvist förlöpande MS
[RRMS], sekundärprogressiv MS [SPMS] med uppgift om
vilket år som den progressiva fasen tog vid, eller primärprogressiv MS [PPMS]), skov, funktionshinder skattat med
EDSS (Expanded Disability Status Scale)-skalan och nuvarande och tidigare förloppsmodifierande behandling. Vid
varje besök tillfrågas dessutom patienten om genomgångna
nya skov och om eventuella biverkningar av given behandling. Skulle en allvarlig eller oväntad biverkan ha förevarit
kan anmälan till Läkemedelsverket göras direkt i registret.
Patienterna tillfrågas dessutom vid varje besök om arbetsförmåga, rehabilitering och hälsorelaterad livskvalitet enligt
EQ5D. Utfallet av nya MRT-undersökningar registreras
också. MSreg innehåller dessutom möjligheten att registrera
resultaten av ett kognitivt test, Symbol Digit Modalities Test
(SDMT), och ett par skalor som avspeglar MS-typisk trötthet.
Ett stort antal andra typer av uppgifter registreras också
inklusive olika funktionsskalor och utfall av vissa analyser,
exempelvis utfall av analyser avseende antikroppar mot inter-
62
•
feron beta, natalizumab och mot JC-virus, varav de förra
indikerar tappad terapeutisk effekt och den sistnämnda risk
för behandlingsbiverkning (beakta risk för progressiv multifokal leukoencefalopati [PML]). En fullständig lista över
variablerna finns på Socialstyrelsens webbplats (3).
Beslutsstöd
Trots att deltagande i MSreg är frivilligt är deltagarandelen
bland svenska neurologer hög. Orsaken är att många kollegor
uppfattar att arbetet med MSreg är praktiskt nyttigt i det
kliniska arbetet. I första hand antar vi att den sammanfattning av patientens tillstånd och sjukhistoria som erhålls via
MSreg:s gränssnitt underlättar det kliniska arbetet. Via omräkning av EDSS-värdet med hänsyn till sjukdomens duration till det så kallade MS Severity Score (MSSS) erhålls
dessutom en jämförelse av varje patients tillstånd vid en
given sjukdomslängd med en stor grupp MS-patienter från
olika delar av världen (4). En nyare funktion är den så kallade
funktionsklockan där patientens senaste resultat i upp till
tolv olika skalor jämförs med andra jämförbara patienters (i
MSreg) funktion. Användaren kan därvid välja jämförelsegrupp med avseende på en rad parametrar.
Utdata
Sedan länge kan deltagarna i MSreg via en sökfunktion skapa
listor av patienter och få kliniska data på sina egna eller enhetens patienter exporterade till Excel för fortsatt databehandling. Sådan användning följer självklart samma regler som
gäller för hantering av annan vårddokumentation, som exempelvis information från datajournalsystem.
En nyhet sedan 2014 är att MSreg erbjuder ett 20-tal
fördefinierade statistiska analyser och tabeller av mer eller
mindre avancerad natur, via vad som kallas en Visualiseringsoch Analysplattform (VAP) som extraherar sin statistik direkt ur databasen i realtid. Även här kan deltagarna styra
många sökparametrar. Gemensam princip är att bara användarna från samma klinik kan se klinikens resultat och bara
den enskilde läkaren och hans överordnade kan se statistisk
avseende den enskilde läkarens vård och resultat. Men på
högre nivå än klinikens finns vissa av analyserna öppet redovisade antingen via figurer och tabeller som motsvarar de
som publiceras inom SKL:s och Socialstyrelsens projekt
Öppna Jämförelser, eller som motsvarar de tabeller och grafer som finns i MSreg:s årsrapport.
Patientmedverkan
I MSreg ingår flera patientrapporterade mått på funktion,
aktivitet och livskvalitet – Patientens Egen Registrering
(PER) eller Patient Reported Outcome Measures (PROMS)
– såsom den generiska EQ5D (5) och den MS-specifika enkätskalan MSIS-29 (MS Impact Scale 29) (6), som har både en
fysisk och en psykisk domän och därtill ett par trötthetsskalor. Patienterna kan antingen fylla i pappersformulär vars
data sedan skrivs in i MSreg av vårdpersonalen, alternativt få
hjälp med inloggning vid sjukvårdsbesök och fylla i enkäterna själva via datorskärmen. Nyligen har en säker autentiserad inloggning implementerats som möjliggör inloggning
hemifrån för patienter. Patientrapporten från dessa enkäter
kan därmed finnas tillhanda inför återbesök på neurologmottagningen, vilket höjer kvaliteten och patientens inflytande över vården.
NEUROreg
Som nämnts ovan ingår numera MSreg som ett delregister
i en familj av kvalitetsregister för olika sjukdomstillstånd
inom neurologin, Svenska Neuroregister (NEUROreg,
www.neuroreg.se), tillsammans med Parkinsons sjukdom,
epilepsi, svår huvudvärk, amyotrofisk lateralskleros (ALS),
narkolepsi, inflammatorisk polyneuropati och myastenia
gravis. Delregistren utvecklas självständigt men i samarbete med MSreg, och tanken är att man genom liknande
design och arbetssätt ska kunna göra det möjligt att som
vårdgivare inom neurologin delta i flera register parallellt.
NEUROreg har en för delregistren gemensam webbplats
och huvudsakligen gemensam finansiering.
Forskning
MSreg har sedan starten bidragit med data till över 100 vetenskapliga publikationer. Många projekt är att betrakta
som nationella. Särskilt kan nämnas följande fyra projekt:
- ”Virtual placebo” som leds från Göteborgs Universitet
och vars mål är att belysa den långsiktiga nyttan av förloppsmodifierande behandling (7).
- ”Epidemiology in MS” (EIMS) leds från Karolinska Institutet och har sedan starten 2006 inkluderat över 2 800
nydiagnostiserade patienter med MS och över 5 600 matchade kontrollpersoner. Målet är att förstå hur faktorer i livsstil
och miljö tillsammans med arvsanlag påverkar risken för
uppkomsten av MS och dess förlopp (8).
- ”Genes and Environment in MS” (GEMS) liknar EIMS
men vänder sig till prevalenta patienter och har rekryterat
cirka 5 000 patienter och 4 000 kontrollpersoner (9).
-”Immunomodulation in MS epidemiology” (IMSE) är ett
brett projekt där patienter som ordinerats nyregistrerade
förloppsmodifierande mediciner följts upp varje halvår med
hjälp av MSreg men med ett utvidgat minimal data set som
inkluderar även MSIS-29, EQ5D och SDMT, samt därtill
enkätfrågor om livsstil och biobankning av blodprover (10).
Till varje IMSE-patient har en matchad kontrollperson inbjudits att delta. Fram till april 2015 hade 2 643 behandlingsperioder registrerats för natalizumab, 1 270 för fingolimod, 1 053 för dimetylfumarat och ett mindre antal för
alemtuzumab och teriflunomid. Detta innebär att en betydande del av landets MS-patienter följts upp på ett mer regelbundet och omfattande sätt än vad minimal data set
anger. IMSE medför således en kvalitetssäkring och ett
”ordnat införande” av nya behandlingar vid MS som möjliggör vetenskaplig utvärdering och jämförelse mellan olika
behandlingar.
En fullständig lista över MS-relaterade publikationer
finns på NEUROreg:s webbplats (11).
Slutsats
Standardiserad uppföljning är nödvändigt för att erbjuda
MS-patienter en kvalitetssäkrad vård grundad på evidensbaserad behandling. MSreg är ett viktigt verktyg för den kliniska verksamheten och erbjuder nya möjligheter att engagera
patienterna i vården. MSreg har kommit att få en omfattande
användning i Sverige och har genom en hög täckningsgrad
kunnat bidra till kunskapsutvecklingen kring MS.
Referenser
1.
Svenska MS-Sällskapet. www.mssallskapet.se. Kvalitetssäkring av
MS-vården i Sverige.
2. Ahlgren C, Oden A, Lycke J. High nationwide prevalence of multiple
sclerosis in Sweden. Multiple sclerosis. 2011;17:901–8.
3. Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se/register/registerservice/nationellakvalitetsregister/svenskaneuroregistret.
4. Roxburgh RH, Seaman SR, Masterman T, et al. Multiple Sclerosis
Severity Score: using disability and disease duration to rate disease
severity. Neurology. 2005;64(7):1144–51.
5. Devlin NJ, Krabbe P. The development of new research methods for the
valuation of EQ-5D-5L. Eur J Health Econ. 2013;14(Suppl 1):S1–S3.
6. Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al. The Multiple Sclerosis
Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure.
Brain. 2001;124(Pt 5):962–73.
7. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression
in patients with multiple sclerosis who were treated with first generation immunomodulating drugs. Multiple sclerosis. 2013;19:765–74.
8. Hedstrom AK, Baarnhielm M, Olsson T, et al. Tobacco smoking, but
not Swedish snuff use, increases the risk of multiple sclerosis. Neurology. 2009;73:696–701.
9. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Alcohol as a modifiable lifestyle factor affecting multiple sclerosis risk. JAMA neurology.
2014;71:300–5.
10. Piehl F, Holmén C, Hillert J, et al. Swedish natalizumab (Tysabri) multiple sclerosis surveillance study. Neurol Sci. 2S011;31(Suppl 3):289–93.
11. Svenska neuroregister. www.neuroreg.se/Content/Files/Alla_publikationer_2003-2014_till_SMSreg_AR-2014_ver5_20141027.pdf.
•
63
Symtomatisk behandling av MS
Lou Brundin, Magnus Vrethem
Sammanfattning
Symtomen vid MS är mångfacetterade och omfattningen och svårighetsgraden ökar ofta under sjukdomsförloppet. Ibland uppträder de dock tidigt och är då oftare
övergående och associerade till skovaktivitet, men som
regel är behovet av symtomlindrande behandling störst
och mest betydelsefull under det progressiva förloppet.
Det finns hittills ingen kurativ behandling av MS och
symtomatisk behandling har därför fortfarande en stor
betydelse för att öka patientens funktionsförmåga,
lindra besvär och öka livskvaliteten. Den farmakologiska behandlingen följer ofta riktlinjer för allmän behandling av exempelvis depression, neurogen smärta,
sexuell dysfunktion, urinträngningar och förstoppning. Idag finns emellertid också mer specifikt inriktade
behandlingar för exempelvis gångsvårigheter och spasticitet vid MS.
Fatigue (asteni/abnorm trötthet)
Den viktigaste behandlingen är icke-farmakologisk och består i att hushålla med sin energi (1). Farmakologisk behandling med amantadin har begränsad effekt. Användning av
centralstimulerande medel är omdiskuterad. Amantadin finns
tillgängligt som licenspreparat och dosen anges till 50–100 mg
morgon och lunch. Det uppges att 40–50 % av patienter med
MS-fatigue beskriver subjektiv förbättring (2,3). Modafinil
100 mg morgon och lunch är godkänt för behandling av
uttalad sömnighet förenad med narkolepsi med eller utan
kataplexi. Studier av preparatet vid MS har gett skiftande
resultat och preparatet har inte MS-fatigue som godkänd
indikation (4). I undantagsfall, där annan terapi varit verkningslös och patientens MS-fatigue är kraftigt handikappande, finns också möjlighet till licensbehandling med
amfetamin, till exempel 5 mg morgon och lunch. Den vetenskapliga evidensen är dock mager.
Depression
Cirka 30–50 % av personer med MS lider periodvis av depression och det finns i studier från andra länder en överrepresentation av suicid. Depressionen kan ha organiska,
psykologiska eller sociala orsaker. Den farmakologiska behandlingen följer gällande rekommendationer för behandling av depression.
Smärta
Prevalensen av olika smärtsyndrom någon gång under loppet av MS-sjukdomen varierar i moderna studier mellan 48
och 82 % (5–8). Smärtsyndromen vid MS kan indelas i två
huvudkategorier: nociceptiva och centrala neurogena smärtsyndrom. Nociceptiv smärta förekommer i ungefär samma
64
•
frekvens hos MS-patienter som hos icke-MS-patienter, det
vill säga hos cirka 30 % (5). Nociceptiv smärta ska behandlas
enligt gängse principer. Vid nytillkommen svår smärta är det
viktigt att känna till att ett MS-skov kan ge symtom i form av
enbart svår smärta, varför skovbehandling med till exempel
metylprednisolon för injektion kan vara ett alternativ.
Neurogen smärta behandlas efter andra principer enligt
nedan. Behandlingen av akuta paroxysmala smärtor är vanligtvis mer framgångsrik än behandlingen av den kroniska
smärtan. De akuta eller subakuta smärtsyndromen, som
innefattar trigeminusneuralgi, Lhermitte-parestesier, smärtsamma toniska kramper, tics-liknande dysestetisk extremitetssmärta och akuta radikulära smärtor behandlas oftast
med karbamazepin, men andra antiepileptika som gabapentin, pregabalin, fenytoin och lamotrigin kan också användas.
Baklofen och misoprostol kan prövas.
De vanligaste kroniska smärtsyndromen utgörs av dysestetisk extremitetssmärta, ofta av brännande karaktär, men
smärtsamma benspasmer och spasticitet hör också hit. De
behandlas i första hand med tricykliska antidepressiva, baklofen och bensodiazepiner. Karbamazepin, valproat, klonazepam och fluoxetin har också rapporterats ge en viss effekt,
men dokumentationen är mer anekdotisk än evidensbaserad
och dessa preparat rekommenderas ej vid kronisk central
neurogen smärta vid MS. Förutom tveksam smärtstillande
effekt tycks patienter med MS vara extremt känsliga, inte
minst för karbamazepin. Ett tredje alternativ är opioider,
som hade effekt hos cirka 20 % av patienterna i en studie (9).
Även cannabinoiden dronabinol har visat en modest smärtlindrande effekt vid MS-smärta (10).
Spasticitet
Vid MS dominerar spasticiteten i de nedre extremiteterna
och denna är huvudsakligen orsakad av ryggmärgslesioner.
Behandlingen ska föregås av en noggrann genomgång av
patientens funktion, mål med behandlingen och de potentiella riskerna med olika terapier. Fem olika behandlingsstrategier föreligger vid MS-relaterad spasticitet:
• Sjukgymnastik: Sjukgymnastik utgör basen vid all spasticitetsbehandling.
• Peroral farmakologisk behandling: Peroral behandling
påbörjas vanligtvis vid mild till måttlig spasticitet. Av de
perorala preparaten intar baklofen en särställning som
förstahandsval. Diazepam har också en etablerad användning på denna indikation, speciellt som kvällsmedicin. Tizanidin och dantrolene kräver licensförskrivning. Höga perorala doser krävs ofta för att uppnå
tillfredsställande terapeutiska effekter, vilket kan medföra oacceptabla biverkningar eller oönskad muskulär
svaghet. Gabapentin används mer internationellt och har
en plats speciellt vid kombinationen spasticitet/neurogen
smärta. En Cochrane-rapport kunde inte finna vetenskapligt stöd för att något av preparaten var bättre än
något annat (11).
•
Sativex (Cannabis sativa): Ges som munspray och utgörs av ungefär lika delar delta-9-tetrahydrocannabinol
(THC) och cannabidiol (CBD) och är godkänt för behandling av medelsvår till svår spasticitet orsakad av MS
där annan anti-spasticitetsbehandling inte gett tillfredsställande effekt. Effekten utvärderas efter två till fyra
veckors behandling och fortsatt medicinering är endast
indicerad om minst en 30-procentig förbättring skett
(skattat subjektivt på en VAS-skala). Denna effekt uppnåddes av cirka 50 % av de behandlade patienterna i
studierna (12). Sativex ingår inte i läkemedelsförmånen.
• Intratekal baklofenterapi: Vid svår spasticitet kan man
överväga intratekal baklofenterapi. Denna terapi har
visat sig vara både säker och kraftfull och har till stor
del ersatt den destruktiva kirurgiska och kemiska interventionen.
• Lokal injektionsbehandling: Vid fokal och segmentell
spasticitet utgör intramuskulära injektioner med botulinumtoxin A och B ett alternativ och ett komplement
till annan spasmolytisk terapi. Botulinumtoxin A har i
flera studier visat sig ha en god effekt på fokal spasticitet, framför allt i de övre extremiteterna. I tre randomiserade dubbelblinda studier som specifikt inriktats på MSspasticitet, har en signifikant ökning av rörelseomfång,
sänkning av tonus och minskad spasmfrekvens uppnåtts
(13–15).
De olika behandlingsalternativen innebär att terapin kan
anpassas till den enskilda patientens behov. Detta är vid MS
speciellt värdefullt, då utbredningen och svårighetsgraden
av spasticiteten ofta förändras påtagligt under sjukdomsförloppet. All peroral spasmolytisk behandling ska långsamt
trappas upp för att minska risken för besvärande biverkningar. Ofta avtar biverkningarna en till två veckor efter att
den terapeutiska dosen uppnåtts. Trots gradvis ökning av
dygnsdosen är det emellertid relativt vanligt att en tillfredsställande spasmolytisk effekt uppnås först vid doser som patienten inte kan tolerera. Det kan då vara av värde att antingen byta till ett annat preparat, eller sänka dosen och
kombinera behandlingen med ett annat läkemedel och därigenom undvika besvärande biverkningar, men ändå uppnå
en god spasmolytisk effekt. Andra läkemedel som har visat
spasmolytisk effekt vid MS är klonidin, cyproheptadin och
klonazepam. Dokumentationen av dessa preparat är dock betydligt sämre.
”Ataxi är ett mycket
svårbehandlat tillstånd”
Ataxi
Ataxi, vanligtvis definierad som en bristande koordination,
orsakas av skador i cerebellum eller skador på de cerebellära
banorna. Tillståndet är mycket svårbehandlat. Sjukgymnastik, arbetsterapi och farmakologisk behandling kan prövas
(16,17). Effekten av isoniazid och klonazepam är bäst dokumenterad, medan antiepileptika såsom karbamazepin, primidon och gabapentin har begränsad ataxireducerande effekt. Av dessa föredras klonazepam i dosen 2–5 mg/dag (18).
Gångsvårigheter
4-aminopyridin (4-AP) är en kaliumkanalblockerare i
slow release-form som förbättrar impulsöverledning i demyeliniserade nervfibrer. Substansen har visat effekt som symtomatisk behandling för både fysiska symtom, bland annat
gångförmåga och spasticitet, samt även för neuropsykologiska besvär som till exempel MS-trötthet. Det har nu utvecklats en slow release (SR)-beredning av 4-AP (generiskt
namn fampridin) som genomgått två randomiserade prövningar vid MS med gångförmåga som primär effektvariabel.
Effekten av behandlingen är måttlig i den grupp på 35 % av
patienterna som svarade på behandlingen (responders). Den
slutgiltiga dosen i registreringsstudien var 10 mg 2 gånger
dagligen (19–21). Den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMA godkände i maj 2011 fampridin som symtomatisk
behandling för att förbättra gångförmågan hos personer
med MS med EDSS 4–7. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) beslutade i september 2014 att inte förmånsklassificera fampridin eftersom det bedömdes att den
kliniska nyttan inte stod i proportion till det begärda priset.
Behandling med fampridin kan ändå övervägas vid MSrelaterade symtom som kan misstänkas bero på nedsatt
neuronal transmission snarare än permanent axonal skada.
Behandlingen bör utvärderas efter två till fyra veckor, om
möjligt med objektiva mått, för att säkerställa kliniskt meningsfull effekt innan långtidsbehandling inleds. Då läkemedlet inte är rabattberättigat måste respektive klinik alternativt patienten stå för kostnaden. Aminopyridin
(4-aminopyridin) APL, kapslar 5 mg, utan slow release, kan
också tillhandahållas. Doseringen är vanligen 5–10 mg 2–3
gånger dagligen.
Urologiska symtom
Vid MS är hyperreflexi med okontrollerbara blåskontraktioner vanligare än blåspares med tömningsoförmåga. Detrusorsfinkter-dyssynergi (DSD), som är ett vanligt fenomen
vid MS, orsakas av bäckenbottenspasticitet. Detta leder ofta
till residualurin, täta trängningar och urinvägsinfektioner.
En spastisk urinblåsa kan orsaka uppåtstigande infektioner
och kronisk pyelonefrit samt leda till njurinsufficiens. Vid
utredning av miktionsstörningar vid MS är det som regel
tillräckligt att ta en noggrann anamnes, utesluta urinvägsinfektion och bedöma om residualurin föreligger. Resurin
mäts bäst med ultraljud av typ BladderScan. I mer komplicerade fall bör urologbedömning göras innefattande cystoskopi och urodynamisk undersökning.
Behandlingen av trängningar och läckage består i första
hand av antikolinergika ensamt eller i kombination med ren
intermittent kateterisering (RIK) beroende på hur blåstömningen fungerar. Vid resurin cirka en tredjedel av blåsvolymen eller mindre kan man prova antikolinergika enbart och
se om den positiva effekten med blåskapacitetsökning dominerar över den negativa effekten som en ökning av resurinen
kan ge. Vid större resuriner bör man börja med RIK och
antikolinergika samtidigt. I enstaka fall med stor blåskapacitet och stor resurin kan det räcka med RIK enbart. De
antikolinergika som används nu är tolterodin, solifenacin,
darifenacin och fesoterodin. De anses vara likvärdiga men
ibland kan patienter tycka att ett preparat fungerar bättre så
det kan löna sig att byta. För att få effekt på blåsan behöver
•
65
man gå upp i dos så att patienten börjar märka biverkningarna. Man behöver alltså göra en dostitrering och relativt
ofta får man öka över maxdosen enligt produktresumén.
Detta gäller speciellt tolterodin som har en låg maxdos. Tolterodin och fesoterodin blir samma aktiva substans i kroppen
men fesoterodin har en mer förutsägbar ämnesomsättning.
Oxybutynin används numera knappast alls peroralt eftersom
det anses ha mer biverkningar än de moderna preparaten. Det
kan användas som plåster eller som intravesikal instillation hos
patienter som använder RIK (det senare som ex tempore-beredning). Mirabegron är en potent och selektiv beta-3-adrenoceptoragonist som används för behandling av överaktiv blåsa
med symtom som brådskande (urge-episoder) och ökad urineringsfrekvens med eller utan inkontinens. Antidiuretiskt hormon, desmopressin, som tablett eller nässpray kan användas
nattetid eller som tillfällig medicinering för att förhindra läckage i vissa situationer, dock högst en gång per dygn. Vid all farmakologisk terapi måste retention under högt intravesikalt
tryck uteslutas för att minska risk för njurskada. Vid svår
DSD kan alfa-adrenerga inhibitorer som alfuzosin och terazosin eller baklofen ibland underlätta blåstömning. Oftast
blir dock RIK ensamt eller som komplement till läkemedelsterapi en metod att avlasta blåsan och samtidigt minska
urinläckage (22).
När antikolinergika har otillräcklig effekt är botulinumtoxininjektioner i blåsväggen förstahandsvalet för kompletterande behandling (23). Denna behandling brukar i princip
alltid ha bra effekt på överaktiv detrusor, men behandlingen
måste upprepas ungefär var nionde månad. Den enda nackdelen med behandlingen är att patienterna själva måste kunna
utföra RIK (24).
För en mindre grupp patienter räcker inte ovanstående
behandlingsmetoder. Detta gäller framför allt patienter som
inte kan utföra RIK och då inte heller tappning kan ordnas
via personliga assistenter eller anhöriga. Urindeviation görs i
enstaka fall för att bevara njurfunktion eller att höja livskvaliteten. Kateterbehandling med permanent dränering är en
sista utväg vid dålig blåstömning. Man kan också använda
K AD för patienter där man tycker att det är indicerat med
urindeviation för att se om kateterbehandlingen fungerar så
bra att operationen undviks. Kateter kan anbringas suprapubiskt vid lokala problem eller trycksår i underlivet. Problem
med urinläckage eller utglidning är inte mindre med suprapubisk kateter än med uretrakateter men patienten slipper ha
uretrit.
Sexuella dysfunktioner
Impotens orsakas av nedsatt libido eller erektil dysfunktion.
Retrograd ejakulation förekommer. Nedsatt lubrikation men
framför allt rädsla för urinläckage minskar kvinnans libido
och sexuella förmåga. Den sexuella förmågan kan också
nedsättas av spasticitet och förändrad sensibilitet. PDE5hämmarna är numera förstahandsmedel vid erektil dysfunktion. De tre preparat som förekommer är sildenafil (25),
tadalafil och vardenafil. De ingår ej i läkemedelsförmånen.
När de perorala medlen visat sig vara ineffektiva eller kontraindicerade, kan erektionsstödjande läkemedel för lokal behandling som alprostadil användas. Test med intrakavernös
injektion kan genomföras på mottagningen eller i primärvården. Behandling med alprostadil är oftast effektiv, men svårare att introducera, då läkemedlet tillförs genom injektion i
penis svällkroppsvävnad eller genom urinröret. Dessa läkemedel ingår i läkemedelsförmånen.
Obstipation och fekal inkontinens
Obstipation är vanligt förkommande vid MS. Detta behandlas enligt generella riktlinjer: dietreglering (fiberrik kost),
tillräckligt vätskeintag (1 500–2 000 ml per dag), motion
och farmakologisk behandling (bulkmedel och laxantia).
MS-patienter kan också drabbas av fekal inkontinens. Det
finns få publicerade studier beträffande effekt av läkemedel
vid tarmproblem hos MS-patienter. En Cochrane-genomgång av studier av obstipation och fekal inkontinens hos
vuxna med central neurologisk sjukdom har dock nyligen
presenterats (26). Sammanfattningsvis konkluderade man
att endast ett tjugotal studier var randomiserade och i många
fall med få patienter. Behandling bör därför ske enligt sedvanliga riktlinjer för behandling av obstipation.
Makrogol (polyetylenglykol) i en balanserad elektrolytlösning verkar via en osmotisk effekt och är ett värdefullt
tillskott till behandlingsarsenalen vid kronisk obstipation
hos MS-patienter. Regularisering av peristaltiken provas om
bulkmedel inte ger tillräcklig effekt. Mikrolavemang en
gång per dag eller varannan dag kan testas, speciellt vid rektumobstipation. Medlet mjukar upp avföringen och defekationen kommer som regel inom 5–15 minuter. Bisakodyl i
form av 1–2 suppositorier eller natriumpikosulfat orala droppar ökar motoriken i tarmen och kan ges på kvällen. Klyx
(dokusatnatrium och sorbitol) lavemang ges vid behov om
ovanstående ej fungerar. Manuell plockning kan också bli
aktuell i svåra fall. Fekal inkontinens behandlas också med
bulkmedel genom att förbättra avföringens konsistens och
öka volymen, vilket underlättar den viljemässiga kontrollen.
I mycket svåra fall kan sigmoideostomi vara en framkomlig
behandling.
66
•
Referenser
1. Khan F, Amatya B, Galea M. Management of fatigue in persons with
multiple sclerosis. Front Neurol. 2014;5:177.
2. Krupp L, Coyle PK, Doscher C et al. Fatigue therapy in multiple sclerosis: results of a double-blind randomized parallel trial of amantadine,
pemoline and placebo. Neurology. 1995;45:1956–61.
3. Ledinek AH, Sajko MC, Rot U. Evaluating the effects of amantadin,
modafinil and acetyl-L-carnitine on fatigue in multiple sclerosis--result
of a pilot randomized, blind study. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115
Suppl 1:86–9.
4. Sheng P, Hou L, Wang X, Wang X, et al. Efficacy of modafinil on fatigue and excessive daytime sleepiness associated with neurological disorders: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 Dec
3;8(12):e81802.
5. Vermote R, Ketelaer P, Carton H. Pain in multiple sclerosis patients: A
prospective study using the McGill Questionnaire. Clin Neurol Neurosurg. 1986;88:87–93.
6. Moulin DE, Foley KM, Ebers GC. Pain syndromes in multiple sclerosis. Neurology. 1988;12:1830–4.
7. Stenager E, Knudsen L, Jensen K. Acute and chronic pain syndromes in
multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1991;84:197–200.
8. Österberg A, Boivie J, Thoumas K-Å. Central pain in multiple sclerosis
– prevalence and clinical characteristics. Eur J Pain. 2005;9:531–42.
9. Kalman S, Österberg A, Sörensen J, et al. Morphine responsiveness in a
group of well-defined multiple sclerosis patients: A study with i.v.
morphine. Eur J Pain. 2002;6:69–80.
10. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. Does the cannabinoid dronabinol
reduce central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind
placebo controlled crossover trial. BMJ. 2004;329:253.
11. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD001332.
12. Notcutt W, Langford R, Davies P, et al. A placebo-controlled, parallelgroup, randomized withdrawal study of subjects with symptoms of
spasticity due to multiple sclerosis who are receiving long-term Sativex®
(nabiximols). Mult Scler. 2012;18:219–28.
13. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity,
muscle spasms, and rigidity. Neurology. 1995;45:712–7.
14. Hyman N, Barnes M, Bhakta B et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: a prospective, randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;68:707–12.
15. Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, et al. Treatment of spasticity with botulinum toxin: a double-blind study. Ann Neurol. 1990;28:512–5.
16. Perlman SL. Cerebellar Ataxia. Curr Treat Options Neurol. 2000;2:215–24.
17. Toosy A, Ciccarelli O, Thompson A. Symptomatic treatment and management of multiple sclerosis. Handb Clin Neurol. 2014;122:513–62.
18. Rudick R A, Goodkin DE, Ransohoff RM. Pharmacotherapy of multiple sclerosis: current status. Cleve Clin J Med. 1992;59:267–77.
19. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, et al. Fampridine-SR in multiple
sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Mult Scler. 2007;13:357–68.
20. Goodman AD, Brown TR, Krupp LB, et al. Sustained-release oral fampridine in multiple sclerosis: a randomised, double-blind, controlled trial.
Lancet. 2009;373:732–8.
21. Bever CT, Judge SI. Sustained-release fampridine for multiple sclerosis.
Expert Opin Investig Drugs. 2009;18:1013–24.
22. Tubaro A, Puccini F, De Nunzio C, et al. The treatment of lower urinary tract symptoms in patients with multiple sclerosis: a systematic review. Curr Urol Rep. 2012;13:335–42.
23. Ehren I, Voltz D, Farrelly E, et al. Efficacy and impact of botulinum
toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomised, placebo-controlled, double blind study. Scand J Urol
Nephrol. 2007;41:335–40.
24. Goessaert AS, Everaert KC. Onabotulinum toxin A for the treatment of
neurogenic detrusor overactivity due to spinal cord injury or multiple
sclerosis. Expert Rev Neurother. 2012;12:763–75.
25. Xiao Y, Wang J, Luo H. Sildenafil citrate for erectile dysfunction in patients with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Apr
18;4:CD009427. doi: 10.1002/14651858.CD009427.pub2. Review.
26. Coggrave M, Norton C, Cody JD. Management of faecal incontinence
and constipation in adults with central neurological diseases. Cochrane
Database Syst Rev. 2014 Jan 13;1:CD002115. doi: 10.1002/14651858.
CD002115.pub5. Review.
•
67
Behandlingsaspekter för barn och fertila kvinnor
med MS
Katharina Fink, Ronny Wickström
Sammanfattning
Gemensamt för båda patientgrupperna barn och kvinnor i fertil ålder med multipel skleros (MS) är att särskilda överväganden avseende behandlingen gäller.
Detta beror både på speciella fysiologiska förutsättningar och även på brist på evidens. För båda patientgrupperna finns ett stort behov av kliniska prövningar
och strukturerad uppföljning i register över längre tid
för att få en bättre evidensgrad och säkrare behandling.
Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan
fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan
är vanligt, i synnerhet hos de yngsta. Behandling av barn
och ungdomar med MS behöver därför ske i ett multidisciplinärt team med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk
och pedagogisk kompetens för ett adekvat omhändertagande. Det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av sjukdomsmodifierande behandling på pediatrisk MS är bristfälligt och för nyare typer av behandling
saknas ofta underlag fullständigt. Då det finns teoretisk
anledning att tro att aktiv behandling skulle kunna vara
särskilt värdefull hos barn och ungdomar, är det viktigt
att farmakologisk behandling av barn med MS sker på
klinik med stor erfarenhet av sådan.
Allmänt rekommenderas att sjukdomsmodifierande
läkemedel undviks när patienten försöker bli gravid,
under själva graviditeten och under amning. Således behövs en noggrann avvägning mellan risken för barnet
och risker respektive fördelar för den blivande mamman. I de fall då man befarar en aktiv inflammatorisk
sjukdom under och efter graviditeten bör man överväga
att kvarstå på sjukdomsmodifierande behandling under
graviditet och postpartum. För ytterligare information
se produktresumé för respektive läkemedel.
Behandlingsaspekter för barn med MS
Ungefär 3–5 % av patienter med MS får sin första kliniska
episod under barn- och ungdomsåren och incidensen av MS
hos barn och ungdomar uppskattas i olika studier till 0,13–
0,66 per 100 000 barn och år (1–3). Den skovvis förlöpande
formen av MS utgör hos individer under 18 års ålder över
97 % (4) och alla tillgängliga studier rör därför denna form
av sjukdomen. Barn har också en svårare klinisk bild vid sjukdomsdebuten och fler akuta sjukdomsskov än vuxna (1,1 respektive 0,4 per år) (3,5).
Pediatrisk MS inträffar under en ålder då hjärnan fortfarande är under utveckling och kognitiv påverkan är vanligt, i
synnerhet hos de yngsta (6). Behandling av barn och ungdomar med MS behöver därför ske i ett multidisciplinärt team
med medicinsk, psykologisk, psykiatrisk och pedagogisk kompetens för ett adekvat omhändertagande. Se Tabell I för
evidensgrad för behandling av MS hos barn.
68
•
Behandling av akuta skov
Metylprednisolon
Inga randomiserade kontrollerade studier av metylprednisolon vid akuta skov hos barn finns publicerade. En amerikansk
undersökning visar dock att de flesta följer en praxis med intravenös metylprednisolon 20–30 mg/kg/dag (max en
gång/dag) i 3–5 dagar. Inget stöd finns i den vuxna litteraturen för om uttrappning ska ske gradvis, men data på detta
område saknas helt i barnpopulationen.
”Behandling av barn
och ungdomar med MS
behöver ske i ett multidisciplinärt team”
Intravenösa immunoglobuliner (IVIg)
Studier på vuxna tyder på att IVIg kan vara ett säkert alternativ vid akuta skov om steroider är kontraindicerade; effekten är dock tveksam. Enstaka fallrapporter på barn med
IVIG (2 g/kg kroppsvikt givet på 2–5 dagar) vid andra former av demyeliniserande sjukdom har också visat sannolikt
positiv effekt, vilket gör att det kan utgöra ett alternativ vid
dåligt svar på steroider och/eller vid infektioner (7). Inga
data finns rörande IVIg som förstahandsbehandling.
Plasmaferes
Tre fallrapporter har visat klinisk förbättring med plasmaferes hos tre av fyra barn med akuta skov, men det bör noteras
att samtliga fall varit komplexa och atypiska (8).
Sjukdomsmodifierande behandlingar
För barn finns endast begränsade godkännanden för sjukdomsmodifierande behandling av MS, men interferon beta och
glatirameracetat används som förstahandspreparat internationellt. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att
bedöma effekten av sjukdomsmodifierande behandling på
pediatrisk MS och ingen evidens över klass III existerar. För
nyare typer av behandling saknas ofta underlag fullständigt.
Då den inflammatoriska aktiviteten hos barn är högre och
den totala tiden med sjukdom kommer att vara längre finns
dock teoretiskt anledning att tro att aktiv behandling skulle
kunna vara särskilt värdefull hos barn och ungdomar.
Interferon beta
Ett antal studier på barn (n = 9–77) har visat en positiv effekt
som liknar den som ses hos vuxna, med minskad förekomst
av sjukdomsskov vid behandling med interferon beta-1a intramuskulärt (genomsnittlig minskning av antalet skov från
2,3 till 0,4 årligen) (9) och subkutant (från 2,2 till 0,6 årligen) (10,11). Dessa studier och andra tyder också på att interferon beta-1a och beta-1b tolereras lika väl hos barn som
hos vuxna, även hos barn under tolv års ålder. Endast två
publikationer har studerat dosering av interferon beta hos
barn med MS och där konstateras att barn över tio år förefaller att tåla samma doser som vuxna, medan två av åtta
barn (båda under tio år) upplevde biverkningar (11). Rekommendationen från IPMSSG (The International Pediatric MS Study Group) är därför att barn titreras med samma
titreringsschema som vuxna eller gradvis upp till 30 mg en
gång per vecka intramuskulärt eller 22–44 mg tre gånger
per vecka subkutant (interferon beta-1a) och 250 mg (interferon beta-1b). Försiktighet rekommenderas för de yngre
barnen.
Glatirameracetat
Tre retrospektiva studier vid pediatrisk MS finns publicerade. Samtliga har testat samma dos (20 mg) och två rapporterar effektdata med en genomsnittligt minskad förekomst av
årliga sjukdomsskov från 3,0 till 0,2 (9,10). I en studie av sju
patienter (9–16 år) som behandlades i 24 månader var två
barn helt skovfria under studieperioden och endast tre av
barnen hade en stabil EDSS-score (12). Biverkningarna i de
tre studierna ligger på 7–14 % för systemiska biverkningar
och 14–57 % för lokal injektionsbiverkan.
Natalizumab
Hos barn finns fyra publicerade studier som alla visar på god
tolerabilitet och en effekt i nivå med den som ses hos vuxna.
I den största studien (n = 55) fick endast tre barn ett skov
under behandlingsperioden (13), medan en annan studie
visade återkomst av aktiv sjukdom inom sex månader från
avslutad behandling (14). Ett par mindre studier visar liknande resultat och säkerhetsprofil. I en retrospektiv studie
av refraktär pediatrisk MS behandlades 26 av 258 barn med
natalizumab efter sjukdomsgenombrott och endast tre av
dessa bytte preparat (en på grund av skov, två på grund av
biverkningar) (15).
Det finns inga rapporter om att barn utvecklat progressiv
multifokal leukoencefalopati (PML) under natalizumabbehandling, men då en sådan risk är beskriven för vuxna bör
natalizumab förbehållas refraktära fall av MS med initial
och regelbunden kontroll av JC-virus.
Mitoxantron
Mitoxantron är godkänt för behandling av RRMS (relapsing-remitting MS, skovvis MS) hos vuxna i USA men saknar
indikationen i Sverige. På grund av svår biverkningsprofil
med kardiotoxicitet och ökad risk för leukemi avråder
IPMSSG från användandet av preparatet. En enda studie
med fyra barn visade inga allvarliga biverkningar (16).
Cyklofosfamid
Cyklofosfamid saknar indikation för MS trots att pulsbehandling i äldre studier har visats minska sjukdomsaktiviteten hos vuxna patienter. I en retrospektiv studie av 17 barn
minskade skovfrekvens och sjukdomsprogression i en majoritet av fallen (17). Biverkningar är dock frekventa och svåra
och inkluderar infektioner, amenorré, sterilitet, blåscancer
och malignitet. Dessutom riskerar immunosuppression att
försvåra behandling med natalizumab då det utgör en riskfaktor för utvecklande av PML.
Rituximab
Rituximab saknar indikation för MS men övertygande positiva radiologiska och kliniska effekter har visats på vuxna
patienter med RRMS. En tydlig reduktion i skovfrekvens
har rapporterats i tre små fallserier av pediatrisk MS (n = 4)
utan några signifikanta biverkningar (18). Enstaka fall av
PML har rapporterats, framför allt i samband med behandling av andra sjukdomar, vilket kan vara orsak till försiktighet vid användning av rituximab.
Fingolimod
Fingolimod är det första orala läkemedlet mot MS och är
godkänt för behandling av vuxna sedan 2010. Inga data
finns avseende effekt, säkerhet, tolerabilitet och optimal dos
hos barn. De svåra biverkningar som rapporterats i studier
på vuxna motiverar försiktighet vid användande hos barn.
Dimetylfumarat
Dimetylfumarat har i studier på vuxna visat en halvering av
skovfrekvensen med milda biverkningar. Inga fall av PML
har noterats vid behandling av RRMS, men två fall är beskrivna vid behandling av psoriasis. Inga data finns för pediatrisk MS.
Daclizumab
Daclizumab intravenöst är studerat på barn i en fallserie
med sju barn. Behandling, huvudsakligen i kombination
med interferon, minskade skovfrekvens och EDSS-score hos
samtliga patienter. Fyra av de sju barnen hade dock kliniska
skov och tillkomst av kontrastladdande lesioner under pågående behandling, varför effekten får bedömas som måttlig.
Inga allvarliga biverkningar noterades (19).
Teriflunomid, lakinimod, alemtuzumab, ocrelizumab
Inga data finns för pediatrisk MS.
•
69
Tabell I. Evidensgrad för behandling av MS hos barn.
Preparat
Evidensgrad
Referenser
Pågående kliniska studier
Metylprednisolon
—
IVIg
—
Plasmaferes
IV
15–17
Interferon beta-1a
Intramuskulärt
III–IV
19–23
Interferon beta-1a
Subkutant
III–IV
23–25
Interferon beta-1b
Subkutant
IV
26
Glatirameracetat
III
21,23,27
Natalizumab
IV
28–30
Mitoxantron
IV
31
Cyklofosfamid
IV
32
Rituximab
IV
33–35
Fingolimod
—
NCT01892722, NCT01442194
Dimetylfumarat
—
NCT02283853
Teriflunomid
—
NCT02201108
Lakinimod
—
NCT01047319 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015.
Alemtuzumab
—
NCT00930553 aktiv men har ej påbörjats i januari 2015.
Daclizumab
IV
Ocrelizumab
—
NCT02137109, NCT01943526
NCT01884935 avslutad farmakokinetisk studie, inga data publicerade
36
Behandlingsaspekter för fertila kvinnor
MS är den största gruppen av förvärvade neurologiska sjukdomar som ger funktionsnedsättningar för unga vuxna.
Bland MS-patienter finns det en stark kvinnlig dominans.
Därför kommer graviditet att vara en högst relevant fråga att
diskutera mellan sjukvårdsgivaren och den kvinnliga MSpatienten samt hennes familj någon gång under sjukdomens
förlopp.
Ungefär en tredjedel av MS-patienterna kommer att få
barn efter att de har fått diagnosen (20). Frågan om effekten
av maternal MS och behandlingen av MS på graviditetsutfall
samt barnets utveckling blir därmed mycket relevant.
Immunsystemets aktivitet hos kvinnan anpassas för att
kunna upprätthålla en graviditet (21). Detta yttrar sig också
på ett gynnsamt sätt på kvinnans MS-förlopp med ett reducerat antal skov under graviditeten, men däremot med ett
ökat antal skov under de första tre månaderna efter förlossningen (22). Det diskuteras om fertiliteten kan vara påverkad
av MS, det vill säga att det kan vara svårare att bli gravid om
man har MS (23). Assisterad befruktning med GnRH (gonadotropin releasing hormone)-agonister samt misslyckade
assisterade befruktningar kan öka risken för skov hos kvinnor med MS (24).
70
•
Sjukdomsmodifierande läkemedel (DMD) rekommenderas
inte när patienten försöker bli gravid, under själva graviditeten eller under amning, eftersom informationsläget om eventuella skadliga effekter inte är tillräckligt utvecklat. Dessutom
reduceras behovet av behandling då sjukdomsaktiviteten minskar
under graviditeten. Det behövs en noggrann avvägning mellan risker för barnet och fördelar för den blivande mamman.
För rekommendationer för behandling av MS under amningsperioden, se Tabell II.
Immunmodulerande behandling
Interferon beta
Ingen teratogenicitet observerades i djurförsöken. I en överblicksstudie av 761 graviditeter var exponeringen för interferon beta associerat med lägre födelsevikt och -längd samt för
tidig födsel, men inte med en ökad missbildningsfrekvens
eller som tidigare diskuterats spontana aborter (25).
Beroende på kvinnans sjukdomsaktivitet kan man överväga att avvakta med att göra ett uppehåll i interferonbehandlingen fram till dess att graviditeten är verifierad.
Glatirameracetat
Glatirameracetat har varit säkert i djurförsök och i observationsdata efter marknadsföring. I en översiktsartikel över
97 graviditeter med exponering för glatirameracetat observerades inga associationer till ett ökat antal spontanaborter
eller en ökad missbildningsfrekvens (25).
Fingolimod
När gravida råttor exponeras för fingolimod visar det sig att
läkemedlet är teratogent samt ökar embryodödligheten,
påverkar kärlbildning under embryogenesen och leder till
organdefekter på framför allt hjärtat. Från registerdata vet
man att bland 66 rapporterade graviditeter med in uteroexponering för fingolimod under första trimestern, fanns
det fem barn med missbildningar (bland annat Fallots tetralogi, acrani, tibiadeformation) (26). Då det tar ungefär två
månader för eliminering av fingolimod ur kroppen rekommenderas det att avsluta behandlingen minst två månader
före försök att bli gravid. Vid fastställd graviditet ska behandling med läkemedlet avslutas omedelbart.
Dimetylfumerat
Vid exponering av råttor och kaniner med höga doser av
dimetylfumerat kunde försenad ossifikation samt låg fostervikt påvisas. Hos manliga råttor sågs påverkan på spermiemotilitet samt en degenerering av sädesproducerande epitel
i testiklar hos råttor och hundar. Läkemedlet passerar över
till placentan. Tre av 35 registrerade graviditeter under studien slutade med spontanabort, vilket motsvarar den spontana abortfrekvensen i den generella populationen (27).
Det finns bara en mycket begränsad mängd data från
användning av dimetylfumerat under graviditet varför användning under graviditet, och till fertila kvinnor utan
lämpliga preventivmedel, inte rekommenderas.
Teriflunomid
Exponering av gravida råttor med teriflunomid har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Hos råttor och kaniner
sågs ett högt antal fetala missbildningar och embryonal död.
Läkemedlet går dessutom igenom placentabarriären. Man
har även spårat teriflunomid i mäns sädesvätska, vilket potentiellt skulle kunna leda till exponering av läkemedlet för
kvinnan. Det finns bara mycket begränsade data från användning av teriflunomid hos gravida kvinnor. Innan insättning av teriflunomid behövs ett negativt graviditetstest.
Fertila kvinnor ska använda preventivmedel under behandlingen och vid minsta misstanke om graviditet ska kontakt
med sjukvården tas för att accelerera elimineringsprocessen
med aktivt kol eller kolestyramin. Utan elimineringsproceduren kan det ta upp till två år för att nå plasmakoncentrationer under 0,02 mg/l som anses ofarlig för fostret. I rapporter från icke planerade graviditeter i studier med teriflunomid kunde inga teratogena signaler observeras (28).
Natalizumab
I djurstudier observerades en nedsatt fertilitet och överlevnad av avkomma efter exponering av honan mot natalizumab. Antal observerade missbildningar av fostret och spontana aborter bland exponerade gravida kvinnor har liknande
omfattning som den normala icke-exponerade populationen
(29,30). Det finns en rapport om nio kvinnor som exponerades under hela graviditeten med natalizumab, där barnen
visade milda till moderata hematologiska förändringar som
var reversibla (31). Det tar tre månader för elimineringen av
natalizumab men plasmaferes kan hjälpa till med att påskynda processen. Natalizumab går över placentan under
andra trimestern.
Rituximab
De flesta patientrapporter finns bland gravida kvinnor med
kombinerade behandlingar på grund av blodcancersjukdomar. I en artikel från 2011 beskrivs bland 153 graviditeter
med känt utfall 33 spontanaborter, 28 planerade aborter
(varav ett barn hade trisomi 13), ett dödfött barn samt ett
maternellt dödsfall. Bland de 90 levande födda observerades
inga missbildningar (32). Halveringstiden beskrivs med 11
till 24 dagar, en eliminering av läkemedlet skulle kunna
tänkas ta omkring fyra månader. Detta är den rekommenderade tiden i klinisk praktik för att avvakta att bli gravid
efter sista infusionen.
Alemtuzumab
Det är inte känt om användning av alemtuzumab hos gravida kvinnor kan orsaka fosterskada varför användning
under graviditet bör övervägas noggrant. Det är dessutom
okänt om alemtuzumab passerar placentabarriären. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Halveringstiden är kort men även flera månader efter sista appliceringen av alemtuzumab kan tyreoidearubbningar uppträda som ökar risken för missfall och skador på fostret,
varför en monitorering av tyreoideafunktionen rekommenderas.
Immunglobuliner (IVIg)
Om patienten har haft en hög sjukdomsaktivitet före graviditeten och det befaras att patienten kommer att få skov
under graviditeten, kan man överväga att ge IVIg under
graviditeten och postpartum. I små retrospektiva studier,
och en delvis prospektiv studie, har det visats att IVIg kan
ha en skovreducerande effekt under och efter graviditeten
(33,34). IVIg passerar placentan. Säkerhetsdata är begränsade, klinisk erfarenhet visar att IVIg inte ter sig skadligt för
graviditetsförloppet eller fostret.
Skovbehandling
Patienter som får ett skov under graviditeten har högre risk
att ha en mycket aktiv sjukdom efter förlossningen, varför en
behandlingsstrategi för tiden postpartum måste diskuteras
med patienten (35).
•
71
Tabell II. Rekommendationer för behandling av MS under amningsperioden (information enligt godkänd
produktinformation). Läkemedel
Kommentar
Interferon-beta 1a im
Okänt om läkemedel överförs till bröstmjölken.
Amning och samtidigt intag rekommenderas inte.
Interferon-beta 1a sc
Interferon-beta 1b sc
Glatirameracetat
Försiktighet med samtidigt intag ska iakttas.
Övervägning av risk och nytta.
Fingolimod
Under laktation utsöndras fingolimod i mjölk hos behandlade djur i koncentrationer som är
2–3 gånger högre än koncentrationen i maternell plasma.
På grund av risken för allvarliga biverkningar av fingolimod hos barnet ska kvinnor som får
fingolimod inte amma.
Dimetylfumerat
Risk befaras för barnet, övervägning av risk och nytta.
Teriflunomid
Utsöndras i bröstmjölken hos råttor.
Ammande kvinnor får inte använda läkemedlet.
Natalizumab
Utsöndras i human bröstmjölk.
Effekten på barnet är oklar.
Amning och samtidigt intag rekommenderas inte.
Alemtuzumab
Har detekterats i bröstmjölken hos möss. Okänt om läkemedel överförs till human bröstmjölk.
En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under varje
behandlingsomgång med alemtuzumab samt under fyra månader efter den sista infusionen
i varje behandlingsomgång.
Metylprednisolon
Förs över till bröstmjölken. Påverkan på barnet möjlig.
Praxis som tillämpas är att inte amma under behandlingen inklusive 48 timmar efter sista
dosen.
IVIg
Utsöndras i bröstmjölken. Kan bidra att skydda barnet från patogener som invaderar via
slemhinnan.
”Ett skov under graviditeten
innebär en högre risk för en
mycket aktiv sjukdom efter
förlossningen”
Glukokortikoider
Standardbehandlingen för akuta skov är en kort högdoskur
med en ekvivalent på 1 gram metylprednisolon under tre till
fem dagar. Steroider passerar placentabarriären. Under första
trimestern rekommenderas inte att behandla gravida med
glukokortikoider och det har rapporterats om en eventuellt
ökad risk för gomspalt och lägre födelsevikt, framför allt från
djurförsök. För ytterligare information, se godkänd produktinformation.
Plasmaferes
Plasmaferes skulle kunna vara ett alternativ till behandlingen
av svåra skov under graviditeten. Det finns enstaka fallrapporter där autoimmuna sjukdomar, som NMDA-receptorencefaliter, har behandlats framgångsrikt och säkert med plasmaferes (36).
72
•
In vitro-fertilisering (IVF) och assisterad befruktning
(ART)
Precis som friska kvinnor, kan kvinnor med MS ha problem
med att bli gravida och frågan om IVF/ART kan komma
upp. Ur tre små studier kan det anas att GnHR-antagonister
ska föredras före agonister då risken för nya skov och nya
MRT-lesioner antagligen är högre efter en cykel med GnHRagonister (37,38). Dessutom bör patienten informeras om att
risken för ett skov efter en misslyckad befruktning är högre
(38).
Referenser
1. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, et al. Early onset multiple sclerosis: a
longitudinal study. Neurology. 2002;59:1006–10.
2. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J, et al. Multiple sclerosis in childhood:
clinical features of 149 cases. Mult Scler. 1997;3:43–6.
3. Bar-Or A, et al. Multiple sclerosis in children: an update on clinical diagnosis, therapeutic strategies, and research. Lancet Neurol. 2014;13(9):936–48.
4. Reinhardt K, Weiss S, Rosenbauer J, et al. Multiple sclerosis in children
and adolescents: incidence and clinical picture—new insights from
the nationwide German surveillance (2009–2011). Eur J Neurol.
2014;21:654–9.
5. Gorman MP, Healy BC, Polgar-Turcsanyi M, et al. Increased relapse rate
in pediatric-onset compared with adult-onset multiple sclerosis. Arch
Neurol. 2009;66:54–9.
6. Amato MP, Goretti B, Ghezzi A, et al, and the Multiple Sclerosis Study
Group of the Italian Neurological Society. Cognitive and psychosocial
features of childhood and juvenile MS. Neurology. 2008;70:1891–7.
7. Spalice A, Properzi E, Lo Faro V, et al. Intravenous immunoglobulin
and interferon: successful treatment of optic neuritis in pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2004;19:623–6.
8. Schilling S, Linker R A, Konig FB, et al. Plasma exchange therapy for
steroid-unresponsive multiple sclerosis relapses: clinical experience with
16 patients. Nervenarzt. 2006;77:430–8.
9. Ghezzi A, Amato MP, Capobianco M, et al. Disease-modifying drugs in
childhood-juvenile multiple sclerosis: results of an Italian co-operative
study. Mult Scler (Houndmills). 2005;11:420–4.
10. Ghezzi A, Amato MP, Annovazzi P, et al. Long-term results of immunomodulatory treatment in children and adolescents with multiple
sclerosis: the Italian experience. Neurol Sci. 2009;30:193–9.
11. Pohl D, Rostasy K, Gartner J, et al. Treatment of early onset multiple
sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology.
2005;64:888–90.
12. Kornek B, Bernert G, Balassy C, et al. Glatiramer acetate treatment in
patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2003;34:120–6.
13. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LME, et al. Italian MS Study Group.
Natalizumab in pediatric multiple sclerosis: results of a cohort of 55
cases. Mult Scler. 2013;19(8):1106–12.
14. Kornek B, Aboul-Enein F, Rostasy K, et al. Natalizumab therapy for
highly active pediatric multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2013;70(4):469–75.
15. Yeh EA, Waubant E, Krupp LB, et al. Multiple sclerosis therapies in
pediatric patients with refractory multiple sclerosis. Arch Neurol.
2011;68:437–44.
16. Kornek B, Bernert G, Rostasy K, et al. Long-term follow-up of pediatric
patients treated with mitoxantrone for multiple sclerosis. Neuropediatrics. 2011;42:7–12.
17. Makhani N, Gorman MP, Branson HM, et al. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neurology. 2009;72:2076–82.
18. Graves J, Waubant E. Rituximab use in pediatric central demyelinating
disease. Pediatric neurology. 2014;51(1):114–8.
19. Gorman MP, Tillema JM, Ciliax AM, et al. Daclizumab use in patients
with pediatric multiple sclerosis. Arch Neurol. 2012;69(1):78–81.
20. Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of
onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain: a journal of
neurology. 1995;118(Pt 1):253–61.
21. Patas K, Engler JB, Friese MA, et al. Pregnancy and multiple sclerosis:
feto-maternal immune cross talk and its implications for disease activity.
Journal of reproductive immunology. 2013;97(1):140–6.
22. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, et al. Rate of pregnancyrelated relapse in multiple sclerosis. Pregnancy in Multiple Sclerosis
Group. The New England journal of medicine. 1998;339(5):285–91.
23. Hedstrom AK, Hillert J, Olsson T, et al. Reverse causality behind the
association between reproductive history and MS. Multiple sclerosis.
2014;20(4):406–11.
24. Hellwig K, Beste C, Brune N, et al. Increased MS relapse rate during assisted reproduction technique. Journal of neurology. 2008;255(4):592–3.
25. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Disease-modifying drugs for
multiple sclerosis in pregnancy: a systematic review. Neurology.
2012;79(11):1130–5.
26. Karlsson G, Francis G, Koren G, et al. Pregnancy outcomes in the
clinical development program of fingolimod in multiple sclerosis. Neurology. 2014;82(8):674–80.
27. Gold RP, Phillips JT, Harvdova E, et al. BG-12 (Dimethyl Fumarate)
and Pregnancy: Preclinical and Clinical Data from the Clinical Development Program. Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting
Abstracts 1: P02.129).
28. Henson LJ, Benamor M, Truffinet P, et al. Updated Pregnancy Outcomes in Patients and Partners of Patients in the Teriflunomide Clinical
Trial Program Neurology. 2014 April 8, 2014;82 (10 Supplement
P4.161).
29. Cristiano LF, S.; Bozic, C.; Bloomgren, G. Evaluation of Pregnancy
Outcomes from the TYSABRI® (Natalizumab) Pregnancy Exposure
Registry Neurology. 2013 February 12, 2013;80 (Meeting Abstracts 1:
P02.127).
30. Ebrahimi N, Herbstritt S, Gold R, et al. Pregnancy and fetal outcomes
following natalizumab exposure in pregnancy. A prospective, controlled observational study. Multiple sclerosis. 2014 Aug 26.
31. Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, et al. Natalizumab use
during the third trimester of pregnancy. JAMA neurology.
2014;71(7):891–5.
32. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, et al. Pregnancy outcomes
after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117(5):1499–506.
33. Achiron A, Kishner I, Dolev M, et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. Journal of neurology. 2004;251(9):1133–7.
34. Hellwig K, Beste C, Schimrigk S, et al. Immunomodulation and postpartum relapses in patients with multiple sclerosis. Therapeutic advances in neurological disorders. 2009;2(1):7–11.
35. Vukusic S, Hutchinson M, Hours M, et al. Pregnancy and multiple
sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse.
Brain: a journal of neurology. 2004;127(Pt 6):1353–60.
36. Shahani L. Steroid unresponsive anti-NMDA receptor encephalitis
during pregnancy successfully treated with plasmapheresis. BMJ case
reports. 2015;2015.
37. Correale J, Farez MF, Ysrraelit MC. Increase in multiple sclerosis activity after assisted reproduction technology. Annals of neurology.
2012;72(5):682–94.
38. Michel L, Foucher Y, Vukusic S, et al. Increased risk of multiple sclerosis
relapse after in vitro fertilisation. Journal of neurology, neurosurgery,
and psychiatry. 2012;83(8):796–802.
• 73
Terapier under utveckling
Joachim Burman
Sammanfattning
Flera behandlingar för MS är för närvarande under utveckling. I denna bakgrundsdokumentation ligger fokus
på behandlingar som befinner sig i fas III-studier och
sannolikt är relativt nära att registreras, samt på två
etablerade behandlingar som används utanför godkänd
indikation för MS i förhållandevis hög utsträckning i
Sverige.
IL-2 receptor-antagonister utgör en helt ny behandlingsprincip vid MS, där effekten tycks vara bättre än
interferoner, men risken för allvarliga biverkningar är
också högre. Rituximab är en monoklonal antikropp
som är riktad mot B-celler, och som har använts av över
1 000 MS-patienter i Sverige trots att formell indikation
saknas. Flera andra monoklonala antikroppar riktade
mot B-celler är under utveckling. Sammantaget har Bcellsterapi visat lovande resultat framför allt med magnetröntgentomografi (MRT) som utfallsmått, men den
kliniska effekten och säkerhetsprofilen är ännu ofullständigt karaktäriserad. Flera sfingosin-1-fosfatreceptormodulatorer är under utveckling. Effekt och biverkningar tycks vara ganska lika som för fingolimod, som
redan finns tillgängligt. Autolog blodstamcelltransplantation har använts för MS på över 100 patienter i
Sverige. Trots att ganska få patienter har behandlats kan
man dra slutsatsen att behandlingen sannolikt är mer
effektiv än någon annan idag tillgänglig behandling.
Användningen begränsas dock av avsaknad av säkerhetsdata från större patientgrupper.
IL-2-receptorantagonister
Daclizumab
Daclizumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CD25, som är en del av IL-2-receptorn. Daclizumab
modulerar IL-2-signalering in vivo genom att minska signalering genom receptorer med hög affinitet för IL-2 (framför
allt hos lymfocyter) och öka signalering genom receptorer
med intermediär affinitet för IL-2 (framför allt hos NK-celler). Den biologiska effekten medieras av en expansion av
immunomodulerande NK-celler (1) och en minskning av så
kallade lymphoid tissue inducer cells (2).
Två fas III-studier har genomförts, SELECT (3) och
DECIDE, där publicerade data finns tillgängliga från SELECT. I denna studie jämfördes två doser av daclizumab,
150 mg respektive 300 mg, med placebo. Daclizumab administrerades intravenöst var fjärde vecka och patienterna följdes i ett år. Det primära utfallsmåttet var årlig skovfrekvens
(annualized relapse rate, ARR).
I SELECT kunde man visa en övertygande effekt av daclizumab på kliniska och parakliniska utfallsmått. Inga betydande skillnader i effekt fanns mellan de två olika doseringarna. Efter ett års behandling hade patienter som erhållit
daclizumab en ARR på 0,21 (150 mg) respektive 0,23 (300 mg),
att jämföras med placebogruppen som hade en ARR på
74
•
0,46, det vill säga en minskning med lite över 50 % för båda
doseringarna av daclizumab. Sekundära utfallsmått inkluderade skovfrihet, utveckling av neurologisk funktionsnedsättning och nya T2-lesioner vid MR-undersökning. Cirka 80 %
av de som fick behandling var fria från skov (placebo 64 %),
andelen som utvecklade neurologisk funktionsnedsättning
halverades, och antalet nya T2-lesioner minskade med 75 %.
I en post hoc-studie kunde man visa att andelen patienter som
uppnådde sjukdomsfrihet under studieperioden ökade från
11 % till 39 % med behandling (4). Andelen patienter med
allvarliga biverkningar var likartade mellan de olika grupperna, men förekomsten av allvarliga hudreaktioner, sekundär autoimmunitet och allvarliga infektioner var högre bland
patienter som erhöll daclizumab. En patient avled efter
komplikationer till en psoasabcess.
Patienterna från SELECT fortsatte att följas upp i ytterligare ett år i en crossover-studie, SELECTION (5). Studien
bekräftar resultaten från SELECT, men också att effekten av
daclizumab fortsätter även under längre behandling än ett
år. Ytterligare ett dödsfall inträffade, på grund av autoimmun hepatit. Sammanlagt fanns en behandlingsrelaterad
mortalitet på drygt 2 ‰ per år.
Preliminära data från DECIDE visar likartade effekter på
radiologiska parametrar och en halvering av antalet kontrastladdningar och nya T2-lesioner vid MR-undersökning i
jämförelse med behandling med interferon beta-1a 30 mg/
vecka i.m. (6).
”Flera behandlingar
för MS är för närvarande
under utveckling”
B-cellsterapi
B-celler tros bidra till patogenesen vid MS på flera olika sätt.
B-celler differentierar ut till antikroppsproducerande plasmaceller och det har varit känt sedan 50-talet att det föreligger en intratekal antikroppsproduktion vid MS (7). B-celler
kan också fungera som antigenpresenterande celler och är
dessutom viktiga regulatorer i immunförsvaret med både
pro- och antiinflammatoriska egenskaper.
Atacicept
Atacicept är ett humaniserat rekombinant fusionsprotein
som binder till cytokinerna BLyS och APRIL, vilka är viktiga för differentiering, utmognad och överlevnad av B-celler.
Atacicept minskar antikroppsproduktion och har visat effekt
och acceptabel säkerhetsprofil vid behandling av reumatoid
artrit och systemisk lupus erytematosus. Dock fann man
något överraskande att atacicept försämrade MS i en fas IIstudie, ATAMS (8), som fick avbrytas i förtid. Även om antalet kontrastladdande förändringar var lika mellan de olika
studiegrupperna så mer än fördubblades ARR på samtliga
doser av atacicept i jämförelse med placebo.
Rituximab
B-celler kan också mer direkt påverkas med så kallad antiCD20-terapi. CD20 är ett membranbundet protein som
uttrycks i hög grad under B-cellsutvecklingen, förutom i de
allra tidigaste stadierna och i plasmaceller, där uttrycket är
obefintligt. Komplementaktiverande antikroppar som rituximab och ocrelizumab binder till CD20 och leder till
snabb elimination av cirkulerande B-celler. Rituximab började användas på 90-talet och är en av de första monoklonala antikropparna som används i rutinsjukvård. Rituximab
finns tillgängligt som godkänt läkemedel i Sverige och indikationer är idag non-Hodgkinlymfom, kronisk lymfatisk
leukemi, reumatoid artrit samt granulomatos med polyangit
och mikroskopisk polyangit. Trots att formell indikation saknas, har rituximab blivit ett av de mest använda MS-läkemedlen i Sverige med över 1 000 behandlade patienter (data
från svenska MS-registret).
Trots den vitt spridda användningen är det vetenskapliga
stödet för behandlingen svagt. I en Cochranerapport från
2013 (9) konstateras att det saknas stöd för att rekommendera rituximab för skovvis förlöpande MS, men att kortare
tids behandling var säker för majoriteten av patienterna.
I litteraturen finns endast en placebokontrollerad fas IIstudie för skovvis förlöpande MS, HERMES (10). Där gavs
1 000 mg rituximab i.v. med två veckors mellanrum alternativt placebo, och patienterna följdes i 48 veckor. Det primära
utfallsmåttet var antalet kontrastladdningar vid uppföljande
MR-undersökningar. Antalet kontrastladdningar var 90 %
lägre i den behandlade gruppen, vilket är något lägre än vad
som rapporterats för natalizumab (11), medan effekten på
utveckling av nya T2-lesioner var mer markant, 95 % lägre
än i placebogruppen. Andelen skovfria patienter var 80 % i
den behandlade gruppen jämfört med 60 % i placebogruppen och ARR var 0,4 respektive 0,7, men dessa resultat var
inte statistiskt signifikanta.
Ytterligare en placebokontrollerad fas II-studie med rituximab har genomförts för primärprogressiv MS (PPMS),
OLYMPUS (12). Studien var negativ och ger inte stöd för
behandling av primärprogressiv MS. I en subgruppsanalys
noterade man dock att det dröjde längre tid till permanent
funktionsnedsättning bland behandlade patienter som var
yngre än 50 år och som hade kontrastladdningar vid MRundersökning.
”B-celler tros bidra till
patogenesen vid MS
på flera olika sätt”
I två nyligen utförda svenska observationsstudier har effekt
och säkerhet för rituximab studerats. I en studie jämfördes
utfallet hos 256 patienter som tidigare behandlats med natalizumab och som bytte till antingen rituximab eller fingolimod med anledning av att de var bärare av JC-virus (13).
Patienter som behandlades med rituximab hade i jämförelse
med de som fick fingolimod mindre skov, färre nya MR-lesioner och färre behandlingsavbrott till följd av biverkningar.
I en annan studie baserad på registerdata observerades 823
patienter med RRMS (relapsing-remitting MS)eller pro-
gressiv MS som behandlades med rituximab med en medelbehandlingstid på 1,84 år (0–7,4 år) avseende biverkningar
samt klinisk och neuroradiologisk sjukdomsaktivitet (14).
Få allvarliga biverkningar fanns rapporterade, med inga
dödsfall, 2 fall av septikemi, 18 fall av pneumoni och 9 herpesinfektioner (varav 4 bältros). Skovfrekvensen var låg liksom antalet kontrastladdningar vid uppföljande MRT, med
en ARR på 0,04 och i medeltal 0,052 kontrastladdningar
hos patienter med RRMS. Sannolikt fanns en viss underrapportering av såväl säkerhets- som effektdata, med tanke på
att det var en registerbaserad studie.
Ocrelizumab
Ocrelizumab är en rekombinant humaniserad antikropp
riktad mot CD20, vilket teoretiskt sett skulle kunna leda till
minskad immunogenicitet. Ocrelizumab har prövats i fas
III-studier för reumatoid artrit och systemisk lupus erytematosus, men har inte nått marknaden på grund av ökad risk
för opportunistiska infektioner och död. En fas II-studie för
MS har genomförts (15). I denna jämfördes ocrelizumab
300 mg respektive 1 000 mg i.v. med två veckors mellanrum
mot placebo och interferon beta-1a i.m. Upplägget är komplicerat, med crossover efter halva studietiden mellan de olika
grupperna. Man kunde visa att ocrelizumab signifikant
minskade förekomsten av kontrastladdningar vid MR-undersökning med 90 %, vilket var det primära utfallsmåttet,
men också en reduktion av ARR med 75 % i jämförelse med
placebo och lite över 50 % i jämförelse med interferon beta-1a.
Ett dödsfall på grund av systemiskt inflammationsresponssyndrom och multiorgansvikt förekom i gruppen som fick
den högre dosen av ocrelizumab. Nyligen publicerades effekt- och säkerhetsdata från två fas III-studier på RRMS
(OPER A I och II) där behandling med ocrelizumab jämfördes med interferon beta-1a. Studierna visade att behandling
med ocrelizumab ledde till en minskning av ARR med 46 %
respektive 47 %, att risken för bestående handikapputveckling minskade med 37 % respektive 43 % och att risken för att
utveckla nya kontrastladdningar minskade med 94 % respektive 95 % i jämförelse med interferon beta-1a (16). Samtidigt
presenterades också data från en placebokontrollerad fas
III-studie (OR ATORIO) av ocrelizumab vid PPMS, där
man kunde visa att ocrelizumab minskade risken för bestående funktionsnedsättning med 24 % (17). Dock hade cirka
en fjärdedel av patienterna kontrastladdningar, vilket gör att
det är svårt att dra slutsatser om vilka patienter som drar
nytta av behandlingen innan en detaljerad subgruppsanalys
har genomförts.
Ofatumumab
Ytterligare en monoklonal antikropp riktad mot CD20 är
under utveckling, ofatumumab (Clinicaltrials.gov ID
NCT01457924). En mindre fas II-studie har genomförts
(18) och ytterligare studier pågår.
Sammanfattning
B-cellsterapi utgör en ny behandlingsstrategi vid MS som
hittills har visat lovande resultat. Dock finns begränsat stöd
i litteraturen för att kunna bedöma klinisk effekt och säkerI N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 015
•
75
hetsprofilen är ofullständigt karaktäriserad, speciellt vid
upprepad behandling under lång tid. Med anledning av
detta bör användningen tills vidare begränsas till fall där
indikation för konventionell terapi saknas eller i fall där behandling med godkända alternativ uttömts. Med tanke på
att det saknas godkänd behandling för patienter med progressiv sjukdom, kan behandling med rituximab övervägas
hos yngre patienter med tecken till inflammatorisk aktivitet
vid MR-undersökning.
”Behandlingen ges endast
vid ett tillfälle och de flesta
är därefter utan behandling”
Blodstamcellstransplantation
Autolog blodstamcellstransplantation (aBMT), ibland kallad
högdos cytostatikabehandling med stamcellsstöd, har använts för MS sedan 1995 (19). I slutet av 2014 fanns i de
största transplantationsregistren (EBMT och CIBMTR) knappt
700 registrerade patienter som fått behandling med aBMT
för MS, varav drygt 100 har behandlats i Sverige. Proceduren
är rutinbehandling för vissa cancersjukdomar, som till exempel myelom och lymfom, och metoden är etablerad på samtliga universitetssjukhus.
Behandlingen skiljer sig på flera avgörande punkter från
de flesta andra behandlingar för MS: syftet med behandlingen är att eliminera hela immunförsvaret och därigenom
radera det immunologiska minne som leder till klinisk MS;
behandlingen ges endast vid ett tillfälle och de flesta patienter är därefter utan behandling; teoretiskt sett kan behandlingen vara botande om man lyckas eliminera alla autoreaktiva lymfocyter (20).
Hittills har det genomförts endast en randomiserad kontrollerad studie, ASTIMS (21), som fick avbrytas i förtid på
grund av svårigheter att inkludera patienter. I studien jämfördes aBMT med mitoxantron, som har en väldokumenterad och kraftfull effekt på MS-sjukdomen (22). Med aBMT
minskade utvecklingen av nya T2-lesioner vid MR-undersökning med 80 % i jämförelse med mitoxantron. Studien är
dock förhållandevis liten och ger begränsat stöd för användning av aBMT för MS. Data från flera stora fallserier finns
beskrivna i litteraturen (23–26) med förhållandevis samstämmiga resultat, trots olika behandlingsprotokoll. Patienter med progressiv MS har till största delen fortsatt försämras
trots behandling (27), medan majoriteten av patienter med
skovvis förlöpande MS blivit stabila under lång tid. I de
största fallserierna har Kaplan-Meierestimatet för sjukdomsfrihet (det vill säga inga tecken till klinisk eller radiologisk
sjukdomsaktivitet) varit 68–78 % vid tidpunkter 3–5 år efter
behandlingen (24–26). En majoritet av patienterna får förbättrad neurologisk funktion efter behandlingen (26), vilket
ingen annan behandling har kunnat visa på ett övertygande
sätt. I Sverige har företrädesvis patienter med mycket aggressiv inflammatorisk sjukdom behandlats, i genomsnitt minskade ARR från 4,1 före behandling till 0,03 under uppföljningsperioden, det vill säga ett skov vart 33:e år (24).
Behandlingens användning har framför allt begränsats av
oro för allvarliga biverkningar och behandlingsrelaterad mor-
76
•
talitet. Den behandlingsrelaterade mortaliteten har sjunkit
kontinuerligt från 7,3 % under tidsperioden 1995–2000 till
1,3 % 2001–2007 (28). Nedgången i mortalitet är sannolikt
relaterad till ökad erfarenhet på transplantationscentra, utveckling av behandlingsprotokollen och bättre patientselektion. I Sverige finns ingen känd mortalitet och ingen patient
har behövt intensivvård (fram till 2014). För närvarande
pågår en fas III-studie (Clinicaltrials.gov ID NCT00273364)
där aBMT jämförs med bästa tillgängliga behandling hos
patienter som har terapisvikt på minst ett prövat godkänt
preparat.
Sammanfattning
I frånvaro av robusta data från randomiserade studier kan
vitt spridd användning av aBMT inte rekommenderas. Proceduren bör vara förbehållen patienter med mycket hög inflammatorisk sjukdomsaktivitet där man kan befara att konventionell terapi inte kommer att ha tillräcklig effekt, eller
där möjligheten till behandling med godkända alternativ
uttömts.
Sfingosin-1-fosfatreceptormodulatorer
Fingolimod är det enda läkemedel som binder till sfingosin1-fosfatreceptorn (S1P-modulatorer) som är godkänt för
behandling av MS. I FREEDOMS (29) halverades ARR, risken för att utveckla neurologisk funktionsnedsättning
minskade med 25 % och utvecklingen av kontrastladdande
lesioner vid MR-undersökning minskade med 80 % i jämförelse med placebo. Flera nya S1P-hämmare undersöks nu i
kliniska prövningar.
Siponimod
Siponimod är en S1P-modulator med relativt sett hög affinitet för S1P1- och S1P5-receptorerna. Teoretiskt sett innebär
detta mindre risk för kardiella biverkningar. En fas II-studie
för att utvärdera säkerhet och fastställa optimal dos har genomförts, BOLD (30). Man kunde påvisa ett tydligt dos/
responssamband och i dosen 2 mg per dag minskade såväl
ARR som antalet kontrastladdningar vid MR-undersökning
med cirka 65 %. Trots en mer specifik receptorprofil var biverkningsprofilen likartad som för fingolimod, med kardiella
biverkningar i relativt hög frekvens.
Ponesimod
Ponesimod är en S1P-modulator med hög affinitet för S1P1receptorn. Ponesimod har undersökts i en fas II-studie (31).
Man kunde visa att antalet kontrastladdningar vid MRundersökning var 80 % lägre efter 24 veckors behandling
med 20 mg ponesimod dagligen jämfört med placebo. Effekten på ARR var mindre uttalad och var under 50 %. Biverkningsprofilen verkar vara likartad som för fingolimod.
Övrigt
Utöver ovanstående prövas ytterligare två S1P-modulatorer
för MS. Fas I-studier har genomförts för RPC1063 och
GSK2018682 och fas II-studier pågår (32).
Sammanfattning
Flera S1P-modulatorer är under utveckling, där man försökt
öka specificiteten för bland annat S1P1-receptorn för att
minska risken för allvarliga biverkningar. Effekten verkar
vara ganska likvärdig i jämförelse med fingolimod, men
tillgängliga data övertygar inte för en bättre säkerhetsprofil.
En fördel med de nya preparaten är en kortare halveringstid
(30,31), vilket har betydelse till exempel vid graviditet.
”En alternativ strategi är att
använda behandlingar som
främjar remyelinering”
Behandling för att främja remyelinering
Befintliga läkemedel för MS utövar sin effekt genom att påverka immunförsvaret och därigenom minska inflammationen i centrala nervsystemet. Även om det finns data som
talar för att immunomodulerande behandling kan fördröja
uppkomsten av sekundärprogressiv MS (33) så är det till
största delen oklart i vilken mån dessa läkemedel påverkar
prognosen på sikt. En alternativ strategi är att använda behandlingar som främjar remyelinering, vilket teoretiskt
skulle kunna vara mer framgångsrikt för att förhindra axonal
degeneration och utveckling av funktionsnedsättning.
Anti-LINGO-1
LINGO-1 (leucine-rich repeat and immunoglobulin (Ig) domain-containing neurite outgrowth inhibitor Nogo receptorinteracting protein-1) är ett glykoprotein som selektivt uttrycks i neuron och progenitorceller till oligodendrocyter.
LINGO-1 har en negativ effekt på remyelinering i djurmodell.
BIIB033 är en monoklonal antikropp som binder
LINGO-1 med hög affinitet och potentiellt kan bidra till
ökad remyelinering. Antikroppen har genomgått en fas Istudie (34) där man inte såg några tecken till allvarliga biverkningar. Studien var dock för liten för att kunna avgöra
om det fanns någon klinisk effekt. En fas II-studie (Clinicaltrials.gov ID NCT01721161) har nyligen avslutats, men
inga data har ännu publicerats.
Referenser
1. Bielekova B, Catalfamo M, Reichert-Scrivner S, et al. Regulatory
CD56(bright) natural killer cells mediate immunomodulatory effects
of IL-2Ralpha-targeted therapy (daclizumab) in multiple sclerosis.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:5941–6.
2. Perry JS, Han S, Xu Q, et al. Inhibition of LTi cell development by
CD25 blockade is associated with decreased intrathecal inflammation
in multiple sclerosis. Science translational medicine. 2012;4:145ra06.
3. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process
in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised,
double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381:2167–75.
4. Havrdova E, Giovannoni G, Stefoski D, et al. Disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with
daclizumab high-yield process in the SELECT study. Mult Scler.
2014;20:464–70.
5. Giovannoni G, Gold R, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in
relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECTION): a multicentre,
randomised, double-blind extension trial. Lancet Neurol. 2014;13:472–81.
6. Arnold D, Kappos L, Havrdova E, et al. Brain MRI results of DECIDE:
a randomized, double-blind trial of DAC HYP vs. IFN β-1a in RRMS
patients. ACTRIMS/ECTRIMS. Boston 2014.
7. Kabat E, Freedman D, Murray J, et al. A study of the crystalline albumin, gamma globulin anβd total protein in the cerebrospinal fluid of
100 cases of multiple sclerosis and in other diseases. Am J Med Sci.
1950;219:55–64.
8. Kappos L, Hartung HP, Freedman MS, et al. Atacicept in multiple
sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind,
phase 2 trial. Lancet Neurol. 2014;13:353–63.
9. He D, Guo R, Zhang F, et al. Rituximab for relapsing-remitting multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews.
2013;12:CD009130.
10. Hauser S, Waubant E, Arnold D, et al. B-cell depletion with rituximab
in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358:676–88.
11. Polman CH, O’Connor P, Havrdova E, et al. AFFIRM Investigators. A
randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing
multiple sclerosis.pdf. New England Journal of Medicine.
2006;354:899–910.
12. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients
with primary progressive multiple sclerosis: Results of a randomized
double-blind placebo-controlled multicenter trial. Annals of Neurology. 2009;66:460–71.
13. Alping P, Islam-Jakobsson P, Novakova L, et al. Superior efficacy and
tolerability of rituximab as compared to fingolimod for MS patients
switching from natalizumab due to positive JC virus serology. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116185
14. Islam-Jakobsson P, Alping P, Salzer J, et al. Rituximab in multiple
sclerosis, a long term safety and efficacy study. ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116260
15. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting
multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011;378:1779–87.
16. Hauser SL, Comi GC, Hartung H-P, et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis - results of the interferon-beta-1a-controlled, double-blind, Phase III OPER A I and II studies.
ECTRIMS Online Library. Oct 9, 2015; 116634.
17. Montalban X, Hemmer B, Rammohan K, et al. Efficacy and safety of
ocrelizumab in primary progressive multiple sclerosis - results of the
placebo-controlled, double-blind, Phase III OR ATORIO study. ECTRIMS Online Library. Oct 10, 2015; 116701.
•
77
18. Sorensen PS, Lisby S, Grove R, et al. Safety and efficacy of ofatumumab
in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2 study. Neurology.
2014;82:573–81.
19. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, et al. Peripheral blood stem cell
transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first
results of a pilot study. Bone Marrow Transplant. 1997;20:631–8.
20. Hintzen RQ. Stem cell transplantation in multiple sclerosis: multiple
choices and multiple challenges. Multiple Sclerosis. 2002;8:155–60.
21. Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A phase II trial. Neurology. 2015.
22. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, et al. Mitoxantrone for
multiple sclerosis. The Cochrane database of systematic reviews.
2013;5:CD002127.
23. Mancardi G, Sormani M, Di Gioia M, et al. Autologous haematopoietic
stem cell transplantation with an intermediate intensity conditioning
regimen in multiple sclerosis: the Italian multi-centre experience. Multiple Sclerosis Journal. 2012;18:835–42.
24. Burman J, Iacobaeus E, Svenningsson A, et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for aggressive multiple sclerosis: the
Swedish experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1116–21.
25. Nash R A, Hutton GJ, Racke MK, et al. High-Dose Immunosuppressive
Therapy and Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis (HALT-MS): A 3-Year Interim
Report. JAMA Neurol. 2014.
26. Burt RK, Balabanov R, Han X, et al. Association of Nonmyeloablative
Hematopoietic Stem Cell Transplantation With Neurological Disability
in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA: the
Journal of the American Medical Association. 2015;313:275–84.
27. Burt RK, Cohen BA, Russell E, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive multiple sclerosis: failure of a total body irradiation-based conditioning regimen to prevent disease progression in
patients with high disability scores. Blood. 2003;102:2373–8.
28. Farge D, Labopin M, Tyndall A, et al. Autologous hematopoietic stem
cell transplantation for autoimmune diseases: an observational study on
12 years’ experience from the European Group for Blood and Marrow
Transplantation Working Party on Autoimmune Diseases. Haematologica. 2010;95:284–92.
29. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of
oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.
2010;362:387–401.
30. Selmaj K, Li DK, Hartung HP, et al. Siponimod for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging,
randomised, phase 2 study. Lancet Neurol. 2013;12:756–67.
31. Olsson T, Boster A, Fernandez O, et al. Oral ponesimod in relapsingremitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:1198–208.
32. Kunkel GT, Maceyka M, Milstien S, et al. Targeting the sphingosine-1phosphate axis in cancer, inflammation and beyond. Nature reviews
Drug discovery. 2013;12:688–702.
33. Tedeholm H, Lycke J, Skoog B, et al. Time to secondary progression in
patients with multiple sclerosis who were treated with first generation
immunomodulating drugs. Mult Scler. 2013;19:765–74.
34. Tran JQ, Rana J, Barkhof F, et al. Randomized phase I trials of the safety/tolerability of anti-LINGO-1 monoclonal antibody BIIB033.
Neurology(R) neuroimmunology & neuroinflammation. 2014;1:e18.
78
•
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Abasaglar (insulin glargin)
ATC-kod: A10AE04
Läkemedelsform, styrka: 100 enheter/ml injektionsvätska, lösning i cylinderampull eller i förfylld injektionspenna
Innehavare av godkännande för försäljning: Eli Lilly Regional Operations GmbH
Datum för godkännande: 9 september 2014
Godkännandeprocedur: Central procedur
Indikation, dosering
Behandling av diabetes mellitus hos vuxna, ungdomar och
barn från två års ålder.
Abasaglar ska administreras en gång om dagen och kan
ges vid valfri tidpunkt, dock samma tidpunkt varje dag. Dos
och tidpunkt ska anpassas individuellt. Styrkan anges i enheter som är specifika för insulin glargin och är inte detsamma
som internationella enheter eller enheter som används för
andra insulinanaloger.
För detaljer om doseringen hänvisas till produktinformationen, som finns på Läkemedelsverkets webbplats och i
fass.se).
Bakgrund
Abasaglar innehåller insulin glargin vilket är samma insulinanalog som i Lantus, ett basinsulin för injektion en gång
dagligen som godkändes via den centrala proceduren i feb
bruari 2000. Då företaget bakom Lantus inte längre har
marknadsexklusivitet för sin produkt finns möjligheten att
ansöka om godkännande genom att visa likvärdighet (biosimilaritet) med Lantus. Abasaglar är det första insulin som
godkänts enligt detta regelverk. Dokumentationskraven för
att visa biosimilaritet finns beskrivna i en nyreviderad riktlinje från februari 2015 (EMEA/CHMP/BMWP/
32775/2005_Rev. 1: Guideline on non-clinical and clinical
development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues). Ansökan för Abasaglar följer principerna i denna riktlinje och
godkännandet baseras därmed på data som visar att Abasa
glar och Lantus är likvärdiga alternativ avseende fysikalkemiska karakteristika samt klinisk effekt och säkerhet. Injektionspennorna är dock inte identiska.
Farmakologiska egenskaper
Insulin glargin är en humaninsulinanalog som är formulerad
så att det efter injektion bildas mikrofällningar av insulin i
vävnaden. Upptagen sker i takt med att dessa fällningar löses
upp, vilket ger en långsam och jämn frisättning utan tydliga
koncentrationstoppar. Den primära aminosyrasekvensen är
identisk mellan Abasaglar och Lantus och in vitro-studier
visar att bindningen till insulinreceptorn och receptoraktiveringen (avser autofosforylering) är lika för insulin glargin i
Abasaglar och Lantus.
Fysikalkemiska och biologiska egenskaper som är viktiga
för produkten har studerats och har visats vara jämförbara
mellan Abasaglar och Lantus. Den kinetiska profilen för insulin glargin överensstämmer med effektprofilen och är oberoende av om produkten är Abasaglar eller Lantus. Det tar
cirka tre dagar innan jämviktskoncentrationer nås i blodet.
Kinetiken skiljer sig inte mellan vuxna och barn.
Kliniska studier
Då biologiska läkemedel normalt är mer komplexa än läkemedel som innehåller kemiska substanser och effekten är beroende av den tredimensionella strukturen hos ett protein
räcker det inte med att bara visa att de ger samma exponering
för det aktiva ämnet (i det här fallet insulin glargin) utan det
fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk
likhet jämfört med referensprodukten. För att dokumentera
ett insulin som en biosimilar till en referensprodukt, krävs
enligt riktlinjen även farmakodynamiska data. Vissa aspekter, såsom risk för antikroppsbildning, måste därutöver bedömas i kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Bakom godkännandet för Abasaglar ligger totalt sju studier där fem är
kinetik/dynamikstudier (varav en pivotal) och två är kliniska
effekt- och säkerhetsstudier.
Farmakodynamisk likvärdighet utvärderas i studier med
friska frivilliga med euglykemisk clamp-metodik där glukoshalten hålls konstant genom varierande infusionshastighet
av glukos (GIR) efter en given insulindos (i det här fallet
0,5 enheter/kg kroppsvikt). Primära effektvariabler i sådana
studier är GIR AUC (ytan under koncentrations/tidskurvan)
och GIR max (högsta infusionshastighet). Den pivotala PK/
PD-studien var dubbelblind och hade crossover-design. Studien bestod av fyra perioder med 24 timmars mätning och
en vecka mellan perioderna.
•
79
Tabell I. Jämförelser mellan test och referens uttryckt som kvoter.
Studie
Koncentration insulin glargin
(90 % KI)
Infusionshastighet glukos
(90 % KI)
AUCinf
(pmol hr/l)
Cmax
(pmol/l)
GIR AUC
(mg/kg)
GIRmax
(mg/kg/min)
ABEA (n = 78)
0,94
(0,88; 1,00)
0,95
(0,91; 1,00)
0,95
(0,90; 1,01)
0,99
(0,93; 1,05)
ABEN (n = 34)*
0,96
(0,87; 1,05)
0,97
(0,90; 1,04)
1,02
(0,88; 1,19)
0,98
(0,87; 1,11)
*Jämförelse mellan Lantus godkänt i EU och Lantus godkänt i USA.
Som komplement utfördes två stödjande farmakodynamiska
studier. I den ena, som inkluderade friska frivilliga, undersöktes två olika doser av insulin glargin. Den andra studien
genomfördes med patienter med typ 1-diabetes, för att bekräfta att endogena insulinnivåer inte påverkade resultaten i
de pivotala studierna. Dessutom genomfördes en studie som
jämförde Lantus godkänt i EU med motsvarande produkt
godkänd i USA.
I den pivotala PK/PD-studien ABEA, jämfördes GIR AUC
och GIR max mellan Abasaglar och Lantus. Gränsen för att
konstatera farmakodynamisk likhet är enligt riktlinjen att
det 95-procentiga konfidensintervallet för kvoten mellan de
geometriska medelvärdena ska ligga helt inom området
0,80 till 1,25. Samtidigt mättes halterna av insulin glargin
och jämfördes mellan produkterna. För farmakokinetisk
likhet tillämpas dock istället det 90-procentiga konfidensintervallet. Vid såväl farmakokinetiska som farmakodynamiska
jämförelser visade sig produkterna vara likvärdiga inom
fastställda gränser (se Tabell I). I tabellen redovisas även
data från den studie som jämförde Lantus godkänt i EU
med motsvarande produkt godkänd i USA (ABEN).
De stödjande studierna visade liknande resultat med
punktestimat nära 1, även om dessa studier var mindre
och estimaten därför mindre väl bestämda än i de pivotala studierna.
Två kliniska effekt- och säkerhetsstudier med likartad design presenterades. Syftet med dessa var framför allt att få
data på förekomsten av antikroppsbildning vilket inte täcks
av clamp-studierna. De var randomiserade parallellgruppsstudier där Abasaglar jämfördes med Lantus. Den ena studien
(ABEB) löpte över 24 veckor till den primära utvärderingen,
följt av en 28 veckor lång uppföljning. Femhundratrettiosex
patienter med typ 1-diabetes inkluderades. I den andra studien (ABEC), som löpte över 24 veckor, inkluderades 759
patienter med typ 2-diabetes. För att inkluderas skulle patienterna ha ett BMI på ≤ 35 i studie ABEB och ≤ 45 i studie
ABEC. HbA1c skulle vara ≤ 11 (eller mellan 7 och 11 för
insulinnaiva patienter i studier ABEC). Patienterna var mellan 18 och 81 år, av båda könen och hade haft diabetes i ge
rimlig studiestorlek valdes ett mått på HbA1c som primär
effektvariabel (HbA1c skulle vara < 7,0 % utan hypoglykemi).
Minskning i HbA1c är den parameter som normalt används
som primärt utfallsmått vid studier av insulineffekt. Det
vedertagna måttet på acceptabel skillnad (non-inferiority
margin) är 0,3 %, ett mått som dessa båda studier uppfyllde.
80
•
Det sågs ingen skillnad i förekomst av insulinantikroppar
mellan Abasaglar och Lantus. Förekomst av antikroppar (se
Tabell II) hade ingen påverkan på effekten (till exempel
HbA1c) eller säkerhetsprofilen (till exempel allergiska reaktioner eller reaktioner vid injektionsstället).
Totalt bestod säkerhetsdatabasen av 644 patienter som
exponerats för Abasaglar, varav 124 var äldre än 65 år.
I fas 1-studierna noterades inga relevanta skillnader avseende
antalet rapporterade biverkningar inkluderande hypoglykemiska episoder och injektionsreaktioner. Även i fas 3-studierna var biverkningsmönstret mycket likartat (se Tabell II).
Antalet hypoglykemier var likartat, såväl avseende totalantalet
som antalet allvarliga och antalet nattliga.
Sammantaget bedömdes säkerhetsprofilen vara likvärdig
för Abasaglar och Lantus, vilket ger ytterligare stöd för
Abasaglar som likvärdigt med Lantus.
Tabell II. Biverkningar (oavsett kausalitet) registrerade
i studie ABEB och ABEC.
Abasaglar
n = 644
(ABEB n = 268;
ABEC n = 376)
Lantus
n = 647
(ABEB n = 267;
ABEC n = 380)
Antal patienter
med minst
1 biverkan
328 (51 %)
312 (48 %)
Antal nattliga
hypoglykemier
ABEB: 2 301/222
patienter
ABEC: 1 248/212
patienter
ABEB: 2 347/216
patienter
ABEC: 1 386/203
patienter
Antal allvarliga
biverkningar
24 (3,7 %)
34 (5,2 %)
Antal
injektionsreaktioner
18 (2,8 %)
14 (2,1 %)
Antal fall av
insulinantikroppar
Baslinje
Studieslut
Baslinje
Studieslut
ABEB: 45
(17 %)
ABEC: 20
(5,5 %)
ABEB: 50
(18,9 %)
ABEC: 30
(8,2 %)
ABEB: 55
(20,6 %)
ABEC: 13
(3,6 %)
ABEB: 51
(19,1 %)
ABEC: 22
(6,0 %)
Läkemedelsverkets värdering
Abasaglar är en produkt som innehåller insulin glargin
i samma mängd som Lantus. Dokumentationen stödjer
att Abasaglar är en biosimilar till Lantus och dessa båda
produkter är därför att betrakta som likvärdiga terapeutiska alternativ med avseende på effekt och säkerhet.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga. En utförlig beskrivning av de data som ligger till
grund för godkännandet finns i European Public Assessment
Report (EPAR www.ema.europa.eu).
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
• 81
Selincro (nalmefen)
ATC-kod: N07BB05
Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett 18 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: H. Lundbeck A/S
Ombud: H. Lundbeck AB
Datum för godkännande: 25 februari 2013
Indikation
Selincro har indikationen reduktion av alkoholkonsumtion
hos vuxna patienter med alkoholberoende med en hög risknivå (DRL, Drinking Risk Level) utan fysiska abstinenssymtom och som inte kräver omedelbar avgiftning.
Selincro ska endast förskrivas tillsammans med psykosocialt stöd med fokus på följsamhet till behandlingen och
minskad alkoholkonsumtion.
Behandling med Selincro ska endast påbörjas hos patienter som fortsätter att ha ett högt DRL två veckor efter initial
bedömning.
Dosering
Hos patienter som under två veckor påvisat ett fortsatt högt
DRL kan behandling med Selincro påbörjas, tillsammans
med psykosocial intervention med fokus på följsamhet till
behandlingen och minskad alkoholkonsumtion.
Selincro ska tas vid behov: Varje dag som patienten upplever en risk för att dricka alkohol ska en tablett tas helst 1–2
timmar före den förväntade tidpunkten för alkoholkonsumtion. Om patienten har börjat dricka alkohol utan att ta Selincro ska patienten ta en tablett så snart som möjligt. Den
maximala dosen av Selincro är en tablett om dagen.
Patientens svar på behandlingen och behovet av fortsatt
behandling bör utvärderas regelbundet (till exempel
månadsvis). Försiktighet rekommenderas om Selincro
förskrivs under längre tid än ett år. Se produktresumé, avsnitt 4.2 och 4.4 för utförligare doseringsanvisning.
Inledning
Selincros aktiva substans, nalmefen, är en opioidsystemmodulator med en tydlig µ-, δ- och κ-receptorprofil. In vitrostudier har visat att nalmefen är en selektiv opioidreceptorligand med antagonistaktivitet vid µ- och δ-receptorerna och
partiell agonistaktivitet vid κ-receptorerna. I in vivo-studier
har det påvisats att nalmefen minskar alkoholkonsumtion,
troligen genom att modulera kortikala och mesolimbiska
funktioner. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd men
effekten kan ha samband med hämning av alkoholinducerad
eufori och minskat alkoholbegär.
Det slutgiltiga målet för behandling av alkoholberoende
är att uppnå och bibehålla abstinens. Syftet med Selincro är
att som ett delmål uppnå en kliniskt signifikant reduktion av
alkoholkonsumtion.
Effekt
Design och metoder: Klinisk effekt av nalmefen har studerats
i två pivotala dubbelblinda placebokontrollerade studier av
identisk design, studie 12014A och studie 12023A. Behandlingen initierades med psykosocialt stöd inriktat på studieföljsamhet och reduktion av alkoholkonsumtion. Nalmefen
18 mg eller placebo skulle intas vid behov, högst en tablett
dagligen när risk för alkoholkonsumtion upplevdes.
Inklusion och effektvariabler baserades på WHO:s skala
Drinking Risk Level (DRL). Hög daglig alkoholkonsumtion (Heavy Drinking Day, HDD) var definierad för kvinnor
och män med intag av ≥ 40 respektive ≥ 60 g alkohol. Fyrtio
och 60 g alkohol motsvarar cirka 33 respektive 50 cl vid
vinkonsumtion. Motsvarande mängd för starksprit är cirka
12 respektive 18 cl (se Tabell I).
I studierna inkluderades alkoholberoende patienter som
under de fyra veckorna före screening uppfyllde:
• ≥ 6 HDD
• Minst medelhög DRL
• Högst 14 konsekutiva abstinensdagar
Patienter med tidigare delirium tremens eller hallucinationer, signifikant psykiatrisk samsjukdom eller signifikanta
förhöjda leverfunktionsvärden (> 3 gånger högre än den
övre gränsen för normalvärdet i ASAT och/eller ALAT),
samt de med uttalade abstinenssymtom exkluderades.
Tabell I. WHO:s skala Drinking Risk Level (DRL).
DRL
82
Total alkoholkonsumtion (g/dag)
Kvinnor
Män
Mycket hög risk
> 60
> 100
Hög risk
> 40–60
> 60–100
Medelhög risk
> 20–40
> 40–60
Låg risk
≤ 20
≤ 40
•
samt en analys (MI) som ansågs lämplig för en post hoc-subgruppsanalys:
• MMRM (Mixed Model Repeated Measures) baseras på
antagandet att bortfallet är slumpmässigt, gynnar i
regel behandlingsgruppen med mest bortfall.
• PMI (Placebo Mean Imputation), saknade värden ersätts
med medelvärdet för placebogruppen, tenderar om
något att gynna aktiv behandling.
• BOCF (Baseline Observation Carried Forward), saknade värden ersätts med data från behandlingsstart, tenderar om något att gynna placebo.
• MI (Multiple Imputation), saknade värden ersätts av
multipla data från placebogruppen.
Resultat: I de primära analyserna var placeboeffekten
och/eller effekten av psykosocialt stöd stor i båda studierna.
Sammantaget halverades såväl antalet dagar med hög alkoholkonsumtion som dagligt alkoholintag (Tabell III
och IV). Skillnaden till nalmefens fördel var dock måttlig.
I studie 12023A, där bortfallet var mindre uttalat, var skillnaden mot placebo snarare blygsam och inte statistiskt
säkerställd.
Studiernas två co-primära effektvariabler som värderades
som förändring från studiestart till månad 6 var:
• Antal dagar med hög alkoholkonsumtion: HDD
(dagar/månad)
• Genomsnittlig total alkoholmängd under 28 dagar:
TAC (g/dag)
Prioriterad sekundär effektvariabel var:
• Respons vid månad 6 definierad för:
– Patienter med initialt mycket hög risk: Sänkning till
högst medelhög risk.
– Patienter med hög eller medelhög risk: Sänkning till
låg risk.
Disposition: I de två pivotala studierna var bortfallet omfattande, och särskilt i studie 12014A var skillnaden stor
mellan aktiv behandling och placebo (Tabell II).
Ett antal känslighetsanalyser har genomförts för att
värdera det uttalade bortfallets betydelse för den primära
effektanalysen. Här redovisas förutom den primära analysen (MMR M) två känslighetsanalyser (PMI och BOCF)
Tabell II. Disposition i de pivotala studierna (antal patienter).
Studie 12014A
Studie 12023A
Placebo
Nalmefen
Placebo
Nalmefen
Randomiserade
298
306
360
358
FAS-population
Fullföljande patienter
Avbrytande patienter
289
290
213 (74 %)
76 (26 %)
326
152 (52 %)
138 (48 %)
329
229 (70 %)
97 (30 %)
212 (64 %)
117 (36 %)
Tabell III. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt
alkoholintag, TAC (g/dag). Studie 12014A.
Studie 12014A
Vid behandlingsstart
Förändring vid månad 6
Placebo
N = 289
Nalmefen
N = 290
Placebo
N = 213
Nalmefen
N = 152
Differens mot
placebo
P-värde
HDD
19,6
19,4
–8,9
–11,2
–2,3
0,002
TAC
85
84
–39,7
–50,7
–11,0
< 0,001
Tabell IV. Primär analys (MMRM) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad) och dagligt
alkoholintag, TAC(g/dag). Studie 12023A.
Studie 12023A
Vid behandlingsstart
Förändring vid månad 6
Placebo
N = 326
Nalmefen
N = 329
Placebo
N = 229
Nalmefen
N = 212
Differens mot
placebo
P-värde
HDD
18,3
19,8
–10,6
–12,3
–1,7
0,012
TAC
89
93
–54,1
–59,0
–5,0
0,088
•
83
Tabell V. Känslighetsanalyser (PMI och BOCF) av antal dagar med hög alkoholkonsumtion, HDD (dagar/månad)
och dagligt alkoholintag, TAC (g/dag).
Studie 12014A
Studie 12023A
HDD
TAC
HDD
TAC
Differens
P-värde
Differens
P-värde
Differens
P-värde
Differens
P-värde
PMI
–1,3
0,029
–4,9
0,044
–1,1
0,042
–5,2
0,042
BOCF
0,1
0,889
1,0
0,750
–0,7
0,313
–3,1
0,352
Tabell VI. Analys av prioriterad respons efter sex månaders behandling.
% responders
Placebo
Nalmefen
Differens
P-värde
Studie 12014A
44,3
36,9
7,4
0,039
Studie 12023A
47,9
45,6
2,3
0,530
Tabell VII. Post hoc-subgruppsanalys av patienter med hög eller mycket hög alkoholrisknivå (MMRM-, MI- och
BOCF-analys).
Studie 12014A
Studie 12023A
HDD
TAC
TAC
Differens
P-värde
Differens
P-värde
Differens
P-värde
Differens
P-värde
MMRM
–3,7
< 0,001
–18,3
< 0,001
–2,7
0,025
–10,3
0,040
MI
–1,8
0,094
–9,1
0,034
–1,8
0,133
–6,8
0,173
BOCF
–0,9
0,336
–5,2
0,230
–1,9
0,085
–10,2
0,059
Resultaten i känslighetsanalyserna gav inget övertygande
stöd (Tabell V). PMI-analyserna föll ut formellt statistiskt
signifikant men den kliniska relevansen bedöms vara tveksam. I BOCF-resultaten sågs överlag inget stöd för de primära resultaten.
I resultaten i den prioriterade responsanalysen, där patienter som avbröt behandlingen klassificerades som ickeresponders, sågs inget stöd för nalmefen (Tabell VI).
Post-hoc subgruppsanalys: Mellan inkluderande screening
och randomiseringen fyra veckor senare upphörde cirka
25 % av patienterna nästan helt med alkohol. Detta och det
obalanserade bortfallet motiverade en post-hoc subgruppsanalys med patienter med hög eller mycket hög alkoholrisknivå vid screening och randomisering. Cirka 50 % av den
totala populationen inkluderades (Tabell VII). I MMRManalysen kunde en större effekt jämfört med de initiala primära analyserna ses. Dock kvarstod det uttalade bortfallsproblemet. Resultaten i känslighetsanalyserna var kliniskt
och statistiskt tveksamma. Bristen av stöd för den prioriterade responsanalysen var den samma som i den initiala analysen.
84
HDD
•
Säkerhet
Säkerhetsdatabasen bestod vid godkännandet av 2 033 patienter, varav 1 144 från företagets tre kontrollerade studier
med den godkända dosen 18 mg. I andra studier har doser
mellan 5 och 40 mg använts.
Incidensen biverkningar var relativt hög för både nalmefen och placebo, 75 respektive 63 %. De vanligaste biverkningarna var yrsel, illamående, sömnstörningar och huvudvärk. Mer än 10 % av de nalmefenbehandlade patienterna
rapporterade svåra biverkningar, företrädesvis yrsel, illamående, sömnlöshet och kräkningar.
Höjning av leverfunktionsvärden var jämförbara i behandlingsgrupperna och det har bedömts att nalmefen inte
bidrar till alkoholrelaterad leverfunktionsstörning.
Varken icke-kliniska eller kliniska data påvisade någon
form av beroende- eller missbrukspotential med nalmefen.
Ingen av de rapporterade biverkningarna bedömdes vara
allvarlig.
Kliniska studier med alkoholberoende patienter som ska
medicinera vid behov är i regel komplicerade vid genomförande, analys och värdering. Selincrostudierna
utgör inget undantag i detta avseende med såväl kliniska
som statistiska brister och en svårbedömd värdering. På
gruppnivå i de kliniska studierna anses effekten vara
blygsam. För enskilda välmotiverade alkoholberoende
patienter kan dock Selincro vara ett komplement av
värde vid psykosocial behandling.
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR) på www.ema.europa.eu.
•
85
Läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev
– två läkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros
Inledning
Esbriet och Ofev är två läkemedel för behandling av
idiopatisk lungfibros (IPF). Esbriet (pirfenidon) godkändes 2011 och var då det första läkemedel att användas för att specifikt fördröja sjukdomsprocessen vid
IPF. Ofev (nintedanib, tidigare utvecklat som cancerläkemedel) godkändes 2015. Båda beskrivs i läkemedelsmonografier i detta nummer av Information från
Läkemedelsverket.
Diagnosen är delvis en uteslutningsdiagnos mot interstitiell
lungsjukdom av annan orsak och den ska bekräftas genom
att ett typiskt mönster för interstitiell pneumoni (UPI) visas
med högupplösande datortomografi och/eller kirurgisk lungbiopsi. De patienter som inkluderades till studierna bakom
godkännandet för Esbriet och Ofev uppfyllde dessa kriterier
och klassades till att ha mild till måttlig sjukdom, definierat
som vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde, vilket
avspeglas i indikationsskrivningen för Esbriet.
Bakgrund
Läkemedelsverkets värderingar
Idiopatisk lungfibros (IPF, tidigare svenskt namn: idiopatisk
fibroserande alveolit) kännetecknas av varierande grad av fibros i lungans alveoler och interstitium. Som framgår av
namnet är etiologin okänd. Esbriet och Ofev har lite olika
verkningsmekanism och räknas båda som särläkemedel på
grund av att sjukdomen är relativt sällsynt. Incidensen har i
olika internationella studier angivits till 4,6–16 fall/100 000.
Huvuddelen av de som insjuknar är över 60 år. Sjukdomsförloppet är progressivt med en uppskattad medianöverlevnad på bara 25 år. Lungtransplantation kan vara aktuellt.
De två läkemedlen har utvecklats parallellt och det finns
inte tillräckligt med data för att bedöma skillnader mellan
dem. De har heller inte studerats som samtidig behandling.
Därför råder osäkerhet kring de båda produkternas plats i
terapin i relation till varandra. Läs läkemedelsmonografierna för Esbriet och Ofev i sin helhet.
Esbriet (pirfenidon)
ATC-kod: L04AX05
Läkemedelsform, styrka: 267 mg kapsel, hård
Innehavare av godkännande för försäljning: Roche Registration Limited, UK
Datum för godkännande: 28 februari 2011
Se även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev
Esbriet är indicerat till vuxna patienter för behandling av
lindrig till måttlig idiopatisk lungfibros (IPF, idiopathic
pulmonary fibrosis). För dosering se produktinformationen.
Behandling med Esbriet kräver dostitrering och bör sättas
in och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av IPF.
Verkningsmekanismen för pirfenidon är inte fullständigt
klarlagd. Prekliniska data visar att substansen har antifibrotiska och antiinflammatoriska egenskaper, bland annat genom
att minska fibroblastproliferation och påverka vissa proinflammatoriska cytokiner.
Pirfenidon absorberas betydligt långsammare vid samtidigt födointag, varför det rekommenderas att Esbriet ges
tillsammans med föda för att minska risken för biverkningar
på grund av alltför snabbt upptag. Omfattande metabolism
till inaktiva metaboliter sker framför allt via CYP1A2, ett
enzym som induceras vid tobaksrökning, och rökare får därför i genomsnitt bara hälften så hög exponering av en dos
pirfenidon jämfört med genomsnittet för icke-rökare. Metabolismen är måttligt mättnadsbar med en halveringstid på
cirka 23 timmar och kinetiken är linjär upp till 600 mg
3 gånger dagligen. Pirfenidon bör därför användas med
försiktighet hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion och är helt kontraindicerat vid kraftigt nedsatt
leverfunktion. Ytterst lite av substansen utsöndras i aktiv
Bakgrund
Esbriet innehåller pirfenidon och är ett särläkemedel för
behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Prevalensen för
IPF uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU.
Sjukdomen är vanligast hos medelålders och äldre och karakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet vilket
leder till minskad lungvolym och progressiv lunginsufficiens. Många patienter har perioder av stabil sjukdom följda
av skov med snabb försämring. Etiologin är okänd. Den
genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till bara några få
år efter diagnos.
86
•
då försämring definierades som ≥ 10 % minskning från baslinjen i FVC (uttryckt i procent av förväntat värde) eller
≥ 15 % minskning från baslinjen i hemoglobinkorrigerad
diffusionskapacitet för kolmonoxid (uttryckt i procent av
förväntat värde).
Även den andra studien (PIPF-006) var dubbelblind och
löpte över 72 veckor men här undersöktes bara effekten av
den högre dosen (2 400 mg dagligen uppdelat på 3 doser)
mot placebo. Även i denna studie var FVC (uttryckt som
procent av förväntat) primärt utfallsmått och inklusionskriterierna och de sekundära utfallsmåtten var desamma som i
PIPF-004. Totalt inkluderades 344 patienter med mild till
måttlig IPF. Den demografiska profilen var liknande den i
den första studien.
Effekten uttryckt som skillnad i procent förväntad FVC
var betydligt mindre i den här studien. Minskningen var i
genomsnitt 9,0 % i pirfenidongruppen och 9,6 % i placebogruppen, vilket inte var statistiskt signifikant. Dock var
skillnaden större vid vissa tidigare mättillfällen (Figur 2).
Den enda av de sekundära parametrarna som visade en kliniskt relevant skillnad mellan grupperna var 6 minuters
gångtest (6MWT), där gruppen behandlad med pirfenidon
minskade 45 meter (från 378 till 333 meter) medan försämringen i placebogruppen var betydligt större (77 meter).
En poolad analys av data från PIPF-004 och PIPF-006
visade statistisk signifikans för det primära utfallsmåttet
redan vid 12 veckor. Skillnaden minskar dock vid senare
tidpunkter.
Efter godkännandet kompletterades ansökan med data
från ytterligare en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie (PIPF-016) som löpte över ett år och
inkluderade 555 patienter med mild till måttlig IPF (2). Diagnosen fastställdes med datortomografi och i vissa fall
biopsi. Det primära effektmåttet var förändringen från utgångsläget till vecka 52 i procent av förväntad FVC. Materialet grupperades genom att man presenterade andel patienter
som förvärrats > 10 % (eller dött), patienter som förvärrats
< 10 % samt patienter som inte förvärrats.
form via njurarna och därför behövs inte dosjustering vid
lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid allvarlig
njursjukdom (kreatininclearance < 30 ml/min) är Esbriet
kontraindicerat.
Effekt
Två pivotala studier ligger till grund för ansökan (1). Den
första av dessa (PIPF-004) var trearmad och undersökte effekten av två olika doser (2 400 mg/dag och 1 200 mg/dag
uppdelat på 3 doser) jämfört med placebo. Studien var randomiserad och dubbelblind och sträckte sig över 72 veckor.
Patienter inkluderades baserat på en fastställd IPF-diagnos
inom de senaste 48 månaderna med typisk symtombild av
mild till måttlig IPF (forcerad vitalkapacitet; FVC ≥ 50 % av
förväntat värde). Diagnosen fastställdes med datortomografi
och i vissa fall lungbiopsi. Det primära utfallsmåttet var absolut förändring i FVC (i procent av förväntat värde) mellan
baslinjen och vecka 72. Även ett antal sekundära utfallsmått
utvärderades, såsom progressionsfri överlevnad samt subjektiv utvärdering av lungfunktion (dyspné) mätt genom University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire. Totalt inkluderades 435 patienter som randomiserades
2:2:1 till de båda doserna respektive placebo. I studiepopulationen var flertalet från USA och genomsnittsåldern var
65–70 år med cirka 25 % över 75 år. Sjuttiofem procent var
män.
Efter 72 veckor hade patienterna i den högre dosgruppen
i medeltal minskat sitt FVC med 8,0 % av förväntat värde
jämfört med 10,0 % för den lägre dosgruppen och 12,4 % för
placebo. Skillnaden sågs framför allt tidigt under behandlingen och var uppmätbar redan vid det första mättillfället
vid 12 veckor och statistiskt säkerställd efter 24 veckor. Effekten kvarstod fram till den primära utvärderingen vid
72 veckor (Figur 1).
Av de sekundära parametrarna visades kliniskt relevanta
skillnader mellan grupperna för progressionsfri överlevnad.
Behandling med pirfenidon minskade risken för försämring/
död med 36 % (hazard ratio [95 % KI]: 0,64 [0,44–0,95]),
Figur 1. Studie PIPF-004: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från baslinjen över tid.
Vecka
Medianskillnad i FVC (% av förväntat värde)
0
0
12
24
36
48
60
72
-1
-2
-3
-4
Pirfenidon 1 197 mg/dag
-5
Placebo
-6
-7
-8
•
87
Figur 2. Studie PIPF-006: Skillnad i FVC i % av förväntat värde) från baslinjen över tid.
Vecka
0
12
24
36
48
60
72
0
-1
-2
-3
Placebo
-4
-5
-6
Effekten var påtaglig efter 52 veckor med i det närmaste en
halvering av antalet patienter som försämrats > 10 % (Tabell I). Även för det sekundära utfallsmåttet progressionsfri
överlevnad sågs en kliniskt meningsfull och signifikant effekt då 26,6 % dött eller försämrats (definierat som ≥ 10 %
minskning i FVC eller ≥ 50 m förkortning från baslinjen i
ett 6-minuters gångtest) i testgruppen jämfört med 42,2 %
för placebo.
Tabell I. FVC uttryckt i % av förväntat värde: Förändring från studiestart till vecka 52.
Förändring sedan
studiestart
Esbriet 2 403 mg/dag
(n = 278)
Placebo
(n = 277)
Minskning ≥ 10 %
eller död
46 (16,5 %)
88 (31,8 %)
Minskning < 10 %
169 (68,8 %)
162 (58,5 %)
Ingen minskning
63 (22,7 %)
27 (9,7 %)
I en poolad analys av studierna PIPF-016, PIPF-004 och
PIPF-006 vid ett år, var totalmortaliteten lägre i gruppen
som fick Esbriet (3,5 %; 22 av 623 patienter) jämfört med
placebo (6,7 %; 42 av 624 patienter), vilket resulterade i en
48-procentig minskning av mortaliteten vid ett år (hazard
ratio 0,52 [95 % KI, 0,31–0,87]).
Säkerhet
Vid godkännandet 2011 bestod säkerhetsdatabasen av 1 345
individer exponerade för pirfenidon varav 1 103 var patienter med IPF. Bortfallet på grund av biverkningar var 14,8 %
jämfört med 8,6 % i placebogruppen.
88
•
De viktigaste biverkningarna var anorexi (10,7 %) och minskad aptit (8,7 %), vanligast bland äldre patienter och oftast
med milda symtom. Även förhöjda levervärden (ALAT och
ASAT > 3 gånger normalvärdena) förekom. Därför bör levervärdena monitoreras vid insättning och regelbundet under
behandling.
Fotosensitivitet rapporterades hos 12,2 %, vanligast i behandlingens tidigare skede. Därför ska direkt solljus undvikas under behandling.
Eftersom pirfenidon metaboliseras via CYP1A2 är samtidig användning med fluvoxamin (en stark hämmare av
CYP1A2) kontraindicerad. Samtidig behandling med andra
läkemedel som hämmar CYP1A2 bör undvikas och kräver
dosjustering.
Esbriet bör inte användas under graviditet och bara efter
noggrant övervägande under amning eftersom säkerhetsdata saknas. Pirfenidon överförs via placenta hos undersökta
djurarter.
Esbriet utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av
idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen är begränsad
till mild till måttlig IPF (FVC ≥ 50 %), vilket motsvarar
den population som undersöktes i kliniska studier. Viss
osäkerhet råder när det gäller Esbriets långtidseffekter
då studierna bara sträckte sig över 1,5 år och långtidsöverlevnad inte är specifikt studerat. Ett alternativ till
behandling av IPF är Ofev (nintedanib). Då utvecklingen av de båda produkterna delvis skett parallellt har
inga direkta jämförande studier utförts och effekt och
säkerhet vid samtidig behandling är heller inte utredd.
Därför råder osäkerhet kring Esbriets plats i terapin i
relation till Ofev.
Litteratur
(EPAR) www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
2.
Noble et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis
(CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760–9.
King et al. A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic
Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370(22):2083–92.
Ofev (nintedanib)
ATC-kod: L01XE31
Läkemedelsform, styrka: 100 mg kapsel, mjuk och 150 mg kapsel, mjuk
Innehavare av godkännande för försäljning: Boehringer Ingelheim International GmbH
Datum för godkännande: 16 januari 2015
Se även inledning för läkemedelsmonografier för Esbriet och Ofev
Ofev är indicerat till vuxna för behandling av idiopatisk
lungfibros (IPF). Dosering är 150 mg 2 gånger dagligen,
vilket vid biverkningar kan sänkas till 100 mg 2 gånger
dagligen (se produktinformationen för mer information).
Behandling med Ofev bör sättas in och övervakas av specialistläkare i lungmedicin.
Bakgrund
Ofev innehåller nintedanib och är ett särläkemedel för behandling av idiopatisk lungfibros (IPF). Incidens- och prevalenssiffror varierar i olika material men prevalensen för IPF
uppskattas vara mindre än 3/10 000 personer i EU. Sjukdomen karakteriseras av progressiv fibros av lunginterstitiet,
vilket leder till både försämrat gasutbyte och minskad ventilation på grund av sänkta lungvolymer. Sammantaget leder
detta till progressiv lunginsufficiens. Etiologin är inte klarlagd. Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknas till
bara några få år efter diagnos. Nintedanib har även utvecklats
som ett läkemedel mot icke-småcellig lungcancer, då under
namnet Vargatef.
Nintedanib är en tyrosinkinashämmare som hämmar aktiveringen av signalkaskaderna från vaskulär endothelial growth
factor, fibroblast growth factor och platelet-derived growth
factor, varigenom proliferation, migration och differentiering av lungfibroblaster/myofibroblaster påverkas. Effekten
är antifibrotisk, antiinflammatorisk och (sannolikt) antiangogenetisk. Nintedanib har därmed en annan verkningsmekanism än tidigare godkända pirfenidon (Esbriet). Effekten
och säkerheten vid samtidig administrering av nintedanib
och pirfenidon har inte undersökts systematiskt.
Biotillgängligheten är låg (cirka 5 %) men exponeringen
ökar med 20 % efter födointag varför tabletterna bör tas vid
måltid. Metabolismen är snabb och omfattande och eliminationen sker främst via galla/feces. Mindre än 1 % av den
givna dosen utsöndras via njurarna. Några dosjusteringar
behövs därför inte för patienter med nedsatt njurfunktion.
Vid milda fall av nedsatt leverfunktion (Child Pugh A) behövs heller ingen dosreduktion.
Endast en mindre del av metaboliseringen av nintedanib
involverade cytokrom P450 (CYP)-enzymer och eftersom
substansen eller dess viktigaste metaboliter varken hämmar
eller inducerar CYP-enzymer så förväntas inga läkemedelsinteraktioner mellan nintedanib och CYP-substrat, CYPhämmare eller CYP-inducerare.
Effekt
En fas II-studie (1199.30) där dosvalet dokumenterades och
två pivotala fas III-studier (1199.32 och 1199.34) ligger till
grund för ansökan. Högsta tolerabla dos hade tidigare undersökts för cancerindikationen och bedöms vara 250 mg två
gånger dagligen (gäller kaukasier, för japaner är det 200 mg
två gånger dagligen). I studie 1199.30 undersöktes fyra olika
doseringar (50 mg dagligen samt 50, 100 och 150 mg två
gånger dagligen) i 52 veckor. Baserat på denna fas II-studie
valdes dosen 150 mg två gånger dagligen som enda dosnivå i
det fortsatta utvecklingsprogrammet.
Studie 1199.32 pågick i 52 veckor och var placebokontrollerad. Det primära utvärderingsmåttet var årlig försämring i FVC och sekundära mått var Saint George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) och andel patienter som upplevde
minst en exacerbation. Exacerbation definierades som oförklarad försämring eller utveckling av dyspné, nyupptäckta
infiltrat eller vävnadsförändringar synliga med röntgen eller
datortomografi. Femhundrafemton patienter inkluderades
varav 309 till testgruppen och 206 till placebo. Patienterna
var huvudsakligen män (81 %) äldre än 40 år (medelvärdet
•
89
Säkerhet
var 67 år) och var diagnostiserade med IPF med en forcerad
vitalkapacitet (FVC) ≥ 50 % av förväntat värde. Diagnosen
IPF hade diagnostiserats sedan mindre än fem år och bekräftats med datortomografi samt i vissa fall med biopsi
mindre än ett år innan inklusion. Skillnaden mot placebo
var påtaglig för det primära utfallsmåttet då FVC föll med
115 ml/år i testgruppen och 240 ml/år i placebogruppen.
Däremot sågs inga kliniskt relevanta skillnader i SGRQ eller
antalet exacerbationer.
Även den andra pivotala studien (1199.34) pågick i
52 veckor och hade årlig minskning i FVC jämfört med
placebo som primärt utfallsmått. Den inkluderade patientpopulationen liknade den i studie 1199.32 och var något
större. Det var 329 patienter som randomiserades till testgruppen och 291 till placebogruppen. Åttio procent av patienterna var män, de hade en medelålder på 67 år och FVC
var ≥ 50 % av förväntat värde (i medeltal 80 %). Effekten mätt
som årlig minskning i FVC var i samma storleksordning
som i den föregående studien. I testgruppen minskade FVC
med 114 ml/år vilket ska jämföras med 207 ml/år i placebogruppen. SGRQ minskade 2,8 punkter i testgruppen och
5,5 punkter i kontrollgruppen. Andelen patienter som upplevde en akut exacerbation var 3,6 % i testgruppen och 9,6 %
i kontrollgruppen.
Sammantaget ger de båda studierna en samstämmig bild
av effekten på FVC. Den progressiva försämringen i lungfunktion gick långsammare i den grupp som behandlats
med Ofev i dosen 150 mg nintedanib två gånger dagligen
(se Figur 1). Skillnaden i FVC i procent av förväntat värde
var 3,17 (95 % KI: 2,353,98) vid 52 veckor.
Andelen patienter som försämrades mindre än 10 % var
60 % i placebogruppen och 70 % i testgruppen (odds ratio:
1,577 med 95 % KI: 2,21; 2,05). Andelen patienter som dog
av luftvägssjukdom var 3,8 % i testgruppen och 5 % i placebogruppen. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant.
Skillnaderna i SGRQ och andel patienter med minst en exacerbation kunde heller inte säkerställas statistiskt.
Underlaget för säkerhetsbedömningen är ännu begränsat.
I fas III-studierna behandlades totalt 638 patienter med
nintedanib under ett år. Andelen biverkningar som bedömdes som behandlingsrelaterade var betydligt högre för patienterna i testgruppen (71,3 %) jämfört med placebogruppen (28,4 %). Biverkningarna kom till viss del att begränsa
behandlingen och behandlingen avbröts på grund av biverkningar i totalt 19 % av fallen i testgruppen och 13 % i placebogruppen. Det organsystem där störst skillnad mot placebo
kunde uppmätas var gastrointestinalkanalen, där 76,5 % av
patienterna i testgruppen upplevde biverkningar jämfört
med 23,4 % i placebogruppen. Vanligast var diarré och illamående, även ledande till viktminskning (9,7 % i testgruppen jämfört med 3,5 % i placebogruppen). Nintedanib
tillhör en grupp substanser med antiangiogenetiska egenskaper och därför är en potentiell risk vid behandling bland
annat blödning och gastrointestinal perforation, liksom
tromboembolier och hypertension. Några sådana effekter
har dock inte dokumenterats för Ofev. Företaget har ålagts
att följa upp eventuella fall efter godkännandet.
I genomsnitt noterades förhöjda levervärden i större utsträckning i testgruppen än i placebogruppen, höjningarna
var dock måttliga. Levervärdena bör monitoreras vid insättning och regelbundet under behandling, följt av dosreduktion och övervägande av eventuell utsättning i fall med
transaminasstegringar på > 3 gånger övre normalgränsen.
Nintedanib har inte undersökts i patienter med måttlig till
kraftigt nedsatt leverfunktion och studier av kinetiken i
dessa patientgruppen pågår (2015). I väntan på dessa data
rekommenderas inte användning till patient som klassificerats som Child Pugh B och C.
Kunskapen om hur nintedanib möjligen interagerar med
preventivmedel är begränsad samtidigt som teratogena och
embryotoxiska effekter dokumenterats i djurstudier. Därför
rekommenderas att samtidig användning av p-piller kompletteras med en barriärmetod för att säkert ge skydd mot
graviditet under behandlingen.
Figur 1. Sammanslagna data från studierna 1199.32 och 1199.34: Skillnad i FVC (i % av förväntat värde) från
baslinjen över tid.
Vecka
0
2
4
6
12
0
-1
-2
Placebo
-3
nintedanib 150 mg 2 ggr/dag
-4
-5
-6
90
•
24
36
52
Ofev utgör ett värdefullt tillskott till behandlingen av
idiopatisk lungfibros (IPF). Indikationen omfattar IPF
oberoende av svårighetsgrad trots att den population
som undersöktes i studier hade mild till måttlig IPF
(FVC ≥ 50 %). Viss osäkerhet råder när det gäller Ofev
långtidseffekter då studierna bara sträckte sig över ett år
och långtidsöverlevnad inte är specifikt studerat. Ett alternativ till behandling mot IPF är Esbriet (pirfenidon).
Då utvecklingen av de båda produkterna delvis skett
parallellt har inga direkta jämförande studier utförts
och effekt och säkerhet vid samtidig behandling är heller inte utredd. Därför råder osäkerhet kring Ofevs plats
i terapin i relation till Esbriet.
Litteratur
(EPAR) www.ema.europa.eu.
Publicering på Läkemedelsverkets webbplats
Ett läkemedelsmonografipaket för tre antibiotika som godkändes inom EU under 2015, Sivextro, Orbactiv och
Xydalba, har publicerats på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård/
Läkemedelsmonografier/Monografier humanläkemedel. De kommer även att tryckas i nummer 1:2016 av Information
från Läkemedelsverket.
Sivextro (tedizolidfosfat)
ATC-kod: J01XX11
Indikation:
Behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna.
Orbactiv (oritavancin)
ATC-kod: J01XA05
Indikation:
Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället.
Xydalba (dalbavancin)
ATC-kod: J01XA04
Indikation:
Marknadsförs inte i Sverige vid publiceringstillfället.
•
91
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Caprelsa ingår i högkostnadsskyddet
Caprelsa är indicerat för behandling av aggressiv och symtomatisk medullär tyreoideacancer (MTC) hos patienter
med icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserande
sjukdom.
TLV bedömer att Caprelsa ger upphov till en likvärdig
medicinsk effekt som det befintliga behandlingsalternativet Cometriq men till en lägre behandlingskostnad. Mot
denna bakgrund beslutar TLV att Caprelsa ska subventioneras och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från
den 28 augusti 2015.
Abasaglar ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Abasaglar innehåller insulin glargin som är ett långverkande
insulin. Det är godkänt som biosimilar med Lantus som referensprodukt. Enligt den godkännande myndigheten EMA
har Abasaglar visats ha en kvalitets-, säkerhets- och effektprofil som är jämförbar med Lantus.
Abasaglar finns i förfylld penna respektive cylinderampull. Priset för Abasaglar är 12 procent lägre än priset för
Lantus.
TLV bedömer att Abasaglar ska tilldelas motsvarande
begränsning i subvention som Lantus.
TLV beslutar att Abasaglar ska ingå i högkostnadsskyddet med begränsning vid typ 2-diabetes till patienter där
annan insulinbehandling inte räcker till för att nå behandlingsmålet på grund av upprepade hypoglykemier. Beslutet
gäller från den 28 augusti 2015.
Evotaz ingår i högkostnadsskyddet
Evotaz (atazanavir och kobicistat), ett kombinationsläkemedel avsett för användning tillsammans med andra läkemedel
för behandling av hiv-infektion, ingår i högkostnadsskyddet.
Respektive substans i Evotaz ingår sedan tidigare i läkemedel som är godkända för behandling av hiv, men inte i
kombination. Atazanavir är aktiv substans i läkemedlet
Reyataz som ingår i högkostnadsskyddet. Kobicistat ingår
inte sedan tidigare i något läkemedel inom högkostnadsskyddet. Reyataz ska enligt produktresumén alltid ges med
ritonavir som farmakokinetisk förstärkare.
Studier har visat att man uppnår likvärdiga koncentratio-
ner av atazanavir i kroppen vid behandling med detta nya
kombinationsläkemedel jämfört med när substanserna ges
var för sig. Priset för Evotaz är detsamma som för Reyataz
(atazanavir) utan tillägg av ritonavir.
TLV beslutar att Evotaz ska vara subventionerat och ingå
i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från den 28 augusti
2015.
Orfadin oral suspension ingår i högkostnadsskyddet
Orfadin (nitisinon) oral suspension 4 mg/ml, som används
för behandling av hereditär tyrosinemi typ 1 (HT-1), ingår i
högkostnadsskyddet.
Orfadin finns även som kapslar vilka sedan tidigare ingår
i högkostnadsskyddet. Den nya beredningsformen är i flytande form, en oral suspension, och innehåller samma aktiva
ämne som Orfadin kapslar. Den orala suspensionen har bedömts vara terapeutiskt likvärdig med kapslarna.
Till små barn som inte kan svälja hela kapslar, har man
fått öppna kapslarna och blanda innehållet i föda eller vätska
vilket gör dosering och administrering svårare. Det är framförallt dessa patienter som bedöms komma att använda den
nya beredningsformen.
Företaget ansöker om samma pris per mg för den orala
lösningen som för Orfadin kapslar 2 mg. Då de flesta patienter idag behandlas med olika styrkor i kombination kan ett
byte till den orala suspensionen medföra en något högre
kostnad per behandlad patient. Samtidigt är det troligt att
de patienter som är i behov av behandling med den orala
suspensionen vinner andra fördelar med denna beredningsform som en smidigare administrering och säkrare dosering.
TLV beslutar att Orfadin oral suspension ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller
från och med den 28 augusti 2015.
Resolor ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
I juni 2012 beslutade TLV att Resolor (prukaloprid) skulle
ingå i högkostnadsskyddet med en begränsning till kvinnor
där laxativ inte ger tillfredsställande lindring. Subventionen
begränsades till den dåvarande godkända indikationen för
Resolor. Nu har Resolor godkänts även för behandling av
förstoppning hos män.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
92
•
T LV
TLV beslutar att Resolor ska vara subventionerat och ingå i
högkostnadsskyddet för symtomatisk behandling av kronisk
förstoppning hos vuxna där laxativ inte ger tillfredsställande
lindring. Subventionen av Resolor är därmed begränsad till
den nya godkända indikationen. Beslutet gäller från och med
den 28 augusti 2015.
Abilify Maintena i förfylld spruta ingår i
högkostnadsskyddet
Abilify Maintena (aripiprazol), 400 mg i förfylld spruta, är
avsett för underhållsbehandling av schizofreni hos vuxna
patienter som stabiliserats med oralt aripiprazol. Läkemedlet
ges en gång per månad som en endosinjektion.
Inom högkostnadsskyddet finns Abilify Maintena redan
subventionerat i en förpackning bestående av en injektionsflaska med pulver och en injektionsflaska med vätska. Den
nya beredningsformen består av en förfylld spruta där både
pulver och vätska ingår i sprutan.
Företaget ansöker om samma pris för den förfyllda sprutan som för motsvarande förpackning Abilify Maintena med
injektionsflaskor som redan finns inom högkostnadsskyddet.
TLV gör bedömningen att den nya beredningsformen ger
upphov till jämförbar effekt och att behandlingskostnaden
är densamma som för befintlig beredningsform.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Abilify Maintena
som förfylld spruta ska vara subventionerad och ingå i
högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 28
augusti 2015.
Elvanse Vuxen ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamin), som är avsett för behandling av adhd hos vuxna, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att Elvanse endast subventioneras som ett alternativ när svar på tidigare behandling
med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt.
Elvanse Vuxen är inte ämnat för alla vuxna patienter. Beslutet att använda läkemedlet måste ta hänsyn till patientens
helhetsbild, inklusive en noggrann bedömning av svårighetsgraden och varaktigheten i patientens symtom, risken
för missbruk och felaktig användning samt hur patienten
svarat på tidigare behandling av adhd. Behandlingen ska ske
under överinseende av specialist på beteendestörningar.
Förstahandsval vid behandling av adhd är metylfenidat.
Att behandla med Elvanse Vuxen leder till en högre kostnad
än att behandla med metylfenidat, och den ökade kostnaden
har inte bedömts stå i rimlig relation till den nytta detta
skulle kunna ge patienten. Att använda Elvanse Vuxen som
ett andrahandspreparat, det vill säga då behandling med
metylfenidat bedömts vara otillräckligt, har däremot
bedömts som rimligt när kostnaden för behandlingen vägts
mot nyttan.
Beslutet gäller från och med den 4 september 2015.
Daxas ingår i högkostnadsskyddet med
generell subvention
Daxas (roflumilast) för underhållsbehandling vid svår KOL
ingår i högkostnadsskyddet utan begränsning. Daxas ingick
tidigare i läkemedelsförmånerna med begränsning efter ett
beslut med uppföljningsvillkor 2010.
Uppföljningsvillkoret innebar att företaget skulle redovisa
resultaten från den studie som de ålades att göra vid godkännandet samt en hälsoekonomisk analys som ska bygga på
faktiska kostnader från svensk klinisk praxis och omfatta
samtliga relevanta samhällsekonomiska kostnader.
TLV finner att uppföljningsvillkoret är uppfyllt. TLV beslutar också att Daxas ska ingå i högkostnadsskyddet med
generell subvention. Besluten gäller från och med den 26
september 2015.
Sivextro ingår i högkostnadsskyddet
Sivextro (tedizolidfosfat) används vid behandling av bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner, ABSSSI, hos vuxna.
ABSSSI definieras här som inflammation och infektion i
hudens bind- och fettvävnad (cellulit) eller rosfeber, infekterade sårskador och större abscesser/bölder. Den skadade
ytan ska vara minst 75 kvadratcentimeter.
I kliniska studier har tedizolid (Sivextro) jämförts i effekt
och säkerhet med linezolid (Zyvoxid) för behandling av patienter med ABSSSI. I studierna visade tedizolid jämförbar
effekt och säkerhet som linezolid.
Företaget har gjort en prisjämförelse mellan Sivextro och
Zyvoxid med utgångspunkt från de doseringar som användes i de kliniska studierna. I prisjämförelsen är behandling
med Sivextro förknippad med en lägre kostnad än behandling med Zyvoxid.
Sivextro ger därmed likvärdig nytta men till en lägre
kostnad än Zyvoxid vid behandling av patienter med ABSSSI. Jämförelsen bygger dock på att Sivextro enbart används
för behandling av patienter som annars skulle ha behandlats
med Zyvoxid. Sivextro bör därför enbart användas som ett
specialistpreparat när infektionen är orsakad av resistenta
grampositiva bakterier när vanligare rekommenderade antibiotikum inte fungerar.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Sivextro ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 25 september 2015.
Prevenar 13 ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Prevenar 13 (pneumokockpolysackarider av 13 serotyper)
används för förebyggande vaccinering mot infektioner av
pneumokockbakterier. Vissa individer löper högre risk än
andra att drabbas av pneumokockinfektioner. Detta gäller
främst små barn och vuxna över 65 år samt patienter med
nedsatt immunförsvar eller svåra kroniska sjukdomar. Små
barn vaccineras idag mot pneumokocker då vaccinet ingår i
det allmänna barnvaccinationsprogrammet.
•
93
T LV
TLV har främst jämfört kostnaden för vaccinering med
ingen vaccinering och funnit att kostnaden för vaccinering
med Prevenar 13 är godtagbar i förhållande till den nytta
som kan åstadkommas för vissa riskgrupper. Däremot bedömer
TLV att kostnaden för att vaccinera individer över 65 år som
inte löper ökad risk att drabbas av pneumokocksjukdom inte
motsvaras av den nytta som vaccinering ger.
TLV beslutar att Prevenar 13 ska vara subventionerat och
ingå i högkostnadsskyddet för patienter med nedsatt immunförsvar som löper hög risksamt till de patienter över 65
år med svåra kroniska sjukdomar som löper moderat eller
hög risk att drabbas av allvarliga pneumokocksjukdomar.
Beslutet gäller från och med den 26 september 2015.
Uppföljningsvillkoret för Votubia uppfyllt
Votubia (everolimus) ingår i högkostnadsskyddet sedan
2012. När det ursprungliga beslutet om Votubia fattades
var det förenat med ett uppföljningsvillkor som företaget nu
uppfyllt.
Votubia är avsett för patienter med växande SEGA (subependymalt jättecellsastrocytom), där det bedöms nödvändigt med en behandlingsåtgärd, men för vilka operation inte
är lämpligt. Företaget har i uppföljningen redovisat uppföljningsdata från två studier som ingick i ursprungsansökan
samt register- och falldata.
TLV kan konstatera att ny information om den kliniska
effekten och användningen av Votubia styrker de antaganden som gjordes i den hälsoekonomiska analysen när Votubia inkluderades i förmånssystemet.
TLV bedömer att kostnaden för läkemedlet är rimlig
jämfört med operation. När SEGA är svåropererbart blir
operationskostnaden mycket hög. Den totala kostnaden kan
bli lägre med Votubia än med operation. När en operation
blir omöjlig att utföra kan Votubia vara det enda alternativet.
Mot denna bakgrund är Votubia fortsatt subventionerat
och ingår i högkostnadsskyddet.
en hälsoekonomisk analys visat att Moventig är kostnadseffektivt jämfört med ingen behandling.
TLV beslutar att Moventig, tabletter, ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet med begränsning.
Begränsningen innebär att Moventig subventioneras för
patienter med opioidorsakad förstoppning med otillräckligt
behandlingssvar på laxermedel. Beslutet gäller från och med
den 26 september 2015.
Envarsus ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Envarsus (takrolimus) används förebyggande mot transplantatavstötning hos vuxna mottagare av njur- eller levertransplantat samt för behandling av transplantatavstötning
som är resistent mot behandling med andra immunsuppressiva läkemedel hos vuxna patienter.
Det finns andra produkter på den svenska marknaden
som innehåller samma aktiva substans (takrolimus) som Envarsus. TLV bedömer att Envarsus inte är kostnadseffektivt
vid jämförelse med generiskt takrolimus med direkt frisättning som doseras två gånger dagligen.
TLV noterar dock att det är viktigt att behandlingen följs
och att det för vissa patienter kan finnas ett värde med dosering en gång per dag. TLV anser därför att det även är relevant att jämföra kostnaden för depottabletten Envarsus med
depotkapseln Advagraf för patienter som inte är lämpliga för
behandling med takrolimus som doseras två gånger dagligen. Behandlingskostnaden för Envarsus är inte högre än
behandlingskostnaden för Advagraf.
TLV beslutar att Envarsus ska vara subventionerat och
ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte är lämpliga
för behandling med takrolimus med dosering två gånger
dagligen. Beslutet gäller från och med den 11 september
2015.
Synjardy ingår i högkostnadsskyddet
Moventig ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Moventig (naloxegol) är ett läkemedel som används vid behandling av förstoppning orsakad av opioider. Ungefär hälften av de patienter som behandlas med receptfria laxermedel
mot förstoppning får otillräcklig effekt. Moventig är en tablett som verkar lokalt i mag-tarmkanalen och minskar de
förstoppande effekterna utan att påverka den smärtstillande
effekten i någon större utsträckning.
Det mest relevanta jämförelsealternativet till Moventig är
ingen behandling då detta återspeglar nuvarande behandlingspraxis för patienter med opioidorsakad förstoppning
som inte svarat tillräckligt på laxermedel.
Företaget har visat att effekten av Moventig är bättre än
ingen behandling. Kostnaden för att behandla med Moventig är dyrare jämfört med ingen behandling. Företaget har i
Synjardy (empagliflozin och metformin), ett kombinationsläkemedel vid typ 2-diabetes, ingår i högkostnadsskyddet.
Läkemedlet är avsett som tillägg till kost och motion för att
förbättra blodsockerkontrollen hos vuxna patienter med typ
2-diabetes. Synjardy innehåller substanserna metformin och
SGLT2-hämmaren empagliflozin. Substanserna ingår sedan
tidigare i högkostnadsskyddet.
Synjardy ger samma effekt som de enskilda substanserna
tillsammans, till samma pris som för behandling med enbart
empagliflozin. Priset för Synjardy ligger i nivå med de andra
kombinationspreparaten av SGLT2-hämmare och metformin som finns på den svenska marknaden.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Synjardy ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet. Beslutet gäller från och med den 26 september 2015.
94
•
T LV
Cortiment ingår i högkostnadsskyddet med
begränsning
Cortiment (budesonid) som används för behandling av ulcerös kolit ingår i högkostnadsskyddet med begränsning.
TLV bedömer att relevanta jämförelsealternativ till Cortiment är prednisolon i tablettform och rektalt budesonid.
Cortiment är inte kostnadseffektivt i jämförelse med
rektalt budesonid men bedöms vara ett kostnadseffektivt
alternativ för patienter som får biverkningar med prednisolontabletter.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cortiment endast
subventioneras för patienter som av biverkningsskäl inte är
lämpliga för behandling med prednisolontabletter och inte
kan behandlas med enbart rektalt budesonid. Beslutet gäller
från och med den 7 oktober 2015.
Spiolto Respimat ingår i högkostnadsskyddet med begränsning
Spiolto Respimat (tiotropium och olodaterol) som luftrörsvidgande behandling vid kroniskt obstruktiv lungsjukdom,
KOL, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning. Enligt
gällande behandlingsrekommendationer ska patienter med
måttlig till svår KOL i första hand prova monoterapi innan
en kombinationsbehandling kan bli aktuell.
Det ansökta priset för Spiolto Respimat är lägre än för
övriga kombinationsläkemedel samt fri kombination av läkemedlen innehållande de ingående substanserna tiotropium
och olodaterol (Spiriva Respimat eller Spiriva och Striverdi
Respimat).
TLV beslutar att Spiolto Respimat ska vara subventionerat
och ingå i högkostnadsskyddet för patienter som inte får
tillräcklig effekt av LAMA eller LABA som monoterapi.
Beslutet gäller från och med den 23 oktober 2015.
Hälsoekonomiska bedömningar
till landstingen
TLV har tagit fram ett hälsoekonomiska kunskapsunderlag
till landstingen för följande läkemedel:
• Opdivo (nivolumab) vid behandling av malignt melanom
• Keytruda (pembrolizumab) som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna
• Cyramza vid behandling av vuxna patienter med avancerad magsäckscancer eller adenokarcinom i gastroesofageala övergången med sjukdomsprogression efter tidigare platina- och fluropyrimidinbaserad kemoterapi.
För ytterligare information se www.tlv.se/lakemedel/
Kliniklakemedelsuppdraget
Utträden ur läkemedelsförmånerna
TLV vill särkskilt uppmärksamma följande utträden ur förmånerna: Albumin samt vissa förpackningar av Metoprolol
GEA Retard utgick ur förmånerna på begäran av företagen
den 1 november 2015. Den 1 oktober 2015 utgick vissa förpackningar av läkemedlet Valsartore comp samt Advagraf ur
förmånerna.
Produkt
Form
Förpackning
Varunummer
Metoprolol GEA Retard
100 mg, 30 st
Plastburk
7218
Albumin Behring
50 g/l 250 ml Blister
063773
Albumin Behring
200 g/l 100 ml
Depotkapsel
094287
Valsartore comp
Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg
Blister
107371
Valsartore comp
Filmdragerad tablett, 160 mg/12,5 mg
Blister
063773
Advagraf
Depotkapsel, 0,5 mg
Depotkapsel
094287
Advagraf
Depotkapsel, 1 mg
Depotkapsel
094296
Advagraf
Depotkapsel, 3 mg
Depotkapsel
059870
Advagraf
Depotkapsel, 5 mg
Depotkapsel
094305
För att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden besök denna sida på TLV:s webbplats www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan
också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
•
95
B
Tidigare nummer
Supplement: 2015
3: 2015
Tema:
Dosering av antibiotika till häst
Tema:
Läkemedelsbehandling av astma
Monografier:
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
Eylea (aflibercept) – ny indikation
Iluvien (fluocinolonacetonid)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement
Information från Läkemedelsverket 2015(26)3
5: 2015
2: 2015
Tema:
Handläggning av RSV-infektioner
Tema:
Sömnstörningar hos barn
Monografier:
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet
Hemangiol (propranolol)
Moventig (naloxegol)
Translarna (ataluren)
Xultophy (insulin degludek/liraglutid)
Monografier:
Donaxyl (dekvaliniumklorid)
4: 2015
1: 2015
Tema:
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
Tema:
Sexuellt överförbara bakteriella infektioner
Kliniska prövningar och licenser
Monografier:
Acnatac (klindamycin och tretinoin)
Attentin (dexamfetaminsulfat)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se

Information från Läkemedelsverket nr 6 2015

Transcription

Similar documents

MS - immunomodulerande behandling ( 727 kB)

Verksamhetsberättelse för Svenska Multipel Skleros – registret (SMS)

Årsrapport 2014-2015 - Svenska neuroregister

Applikations studie vinter 2012

En Broschyr om MS.pdf

DtPTimes och Helvetica – igen!

Den äldre patienten och smärta - Sjuksköterskeföreningen i Finland rf

Smärta hos barn på sjukhus

Kvalitetssäkringsdokument

fulltext

Press release ClariNET Svenska