RSD PET evidensrapport - InfoNet

Samlet version
PET/CT i Region Syddanmark
Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT
April 2014
Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV
Odense Universitetshospital
PET/CT i Region Syddanmark Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT – samlet version ©Odense Universitetshospital (OUH), Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV. Udgivet af: Odense Universitetshospital, Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV, 19.maj 2014 Version: 1.2 Rapporten kan downloades fra: www.ouh.dk/wm348531 Medlemmer af Undergruppen: Ledende overlæge Jens Karstoft (Radiologisk Afd./ OUH) Ledende overlæge Allan Johansen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Specialeansvarlig Overlæge Henrik Petersen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Overlæge Paw Holdgaard (Nuklearmedicinsk afd. Vejle) Overlæge Ole Mogensen (Gynækologisk‐obstetrisk afd. / OUH) AC fuldmægtig Janne Buck Christensen (Kvalitet og Forskning/MTV/OUH) For yderligere oplysninger rettes henvendelse til: Formand for Undergruppen: Ledende overlæge Allan Johansen Odense Universitetshospital Nuklearmedicinsk afdeling Sdr. Boulevard 29, Indgang 44, 46 5000 Odense C Telefon: 65 41 13 80 E‐mail: allan.johansen@rsyd.dk Sekretær for Undergruppen AC fuldmægtig Janne Buck Christensen Odense Universitetshospital Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV Sdr. Boulevard 29, Indgang 102, 3. sal 5000 Odense C Telefon: 21 15 79 97 E‐mail: janne.christensen@rsyd.dk Indhold
Resume ...................................................................................................................................................................... 3 1. Introduktion ...................................................................................................................................................... 4 1.1. Baggrund ........................................................................................................................................................ 4 1.2. Formål ............................................................................................................................................................ 4 1.3. Projektorganisering ........................................................................................................................................ 4 1.4. Målgruppe ...................................................................................................................................................... 6 2. Metode .................................................................................................................................................................. 6 2.1. Systematisk litteraturstudie ........................................................................................................................... 6 2.2. Søge‐ og sorteringsstrategi ............................................................................................................................ 7 2.3. Vurdering af evidens ...................................................................................................................................... 8 2.4. Aftaler vedr. afrapportering ........................................................................................................................... 8 2.5. Kvalitetssikring af afrapporteringer ............................................................................................................... 9 3. Undergruppens afrapportering af fase 1 .............................................................................................................. 9 3.1. Oversigt over resultater af evidensgennemgang ........................................................................................... 9 3.2. Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark ......................................................................... 21 3.3. Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer .......................................................... 21 3.4. Opsummering af resultater .......................................................................................................................... 23 4. Bilag ..................................................................................................................................................................... 24 Bilag 1: Afrapporteringer ..................................................................................................................................... 24 Bilag 1.1. Lungekræft ...................................................................................................................................... 24 Bilag 1.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) ..................................................................................................... 43 Bilag 1.3. Hudkræft (Malignt melanom) ......................................................................................................... 59 Bilag 1.4. Hoved‐hals kræft ............................................................................................................................. 85 Bilag 1.5. Gynækologisk kræft ....................................................................................................................... 105 Bilag 1.6. Colorectal kræft ............................................................................................................................. 195 Bilag 2: Overordnet søgestrategi, PET/CT ......................................................................................................... 205 Bilag 3: Søgestrategier, kliniske områder .......................................................................................................... 206 Bilag 3.1. Lungekræft .................................................................................................................................... 206 Bilag 3.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) ................................................................................................... 208 Bilag 3.3. Hudkræft (Malignt melanom) ....................................................................................................... 209 Bilag 3.4. Hoved‐hals kræft ........................................................................................................................... 211 Bilag 3.5. Gynækologisk kræft ....................................................................................................................... 216 Bilag 3.6. Colorectal kræft ............................................................................................................................. 225 1 Bilag 4: PICO skema ........................................................................................................................................... 227 Bilag 5: Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger ........................................................................ 231 Bilag 7: Afrapporteringsskabelon ...................................................................................................................... 234 Bilag 8: Evidensgennemgang Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH ....................................................................... 236 8.1. Lungecancer ........................................................................................................................................... 237 8.2. Lymfom ................................................................................................................................................... 251 8.3. Malignt melanom ................................................................................................................................... 268 8.4. Hoved‐/halscancer ................................................................................................................................. 272 8.5. Ovariecancer .......................................................................................................................................... 282 8.6. Cervixcancer ........................................................................................................................................... 291 8.7. Endometriecancer .................................................................................................................................. 299 8.9. Ventrikelcancer ...................................................................................................................................... 308 8.10. Pancreascancer .................................................................................................................................... 311 8.11. Colon‐/rectumcancer ........................................................................................................................... 314 8.12. Mammacancer ..................................................................................................................................... 317 8.13. Blærecancer ......................................................................................................................................... 325 8.14. Prostatacancer ..................................................................................................................................... 328 8.15. Metastase af ukendt primær tumor .................................................................................................... 334 8.16. Neuro‐onkologi .................................................................................................................................... 337 8.17. Infektion/inflammation ........................................................................................................................ 342 8.18. Tabeller ................................................................................................................................................. 345 Bilag 9: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, Vejle ................................................ 351 Bilag 10: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, OUH .............................................. 352 2 Resume Baggrund Brugen af PET/CT er steget kraftigt indenfor de seneste år, en udvikling der forventes at fortsætte, dels på baggrund af den teknologiske udvikling, hvor modaliteten anvendes indenfor flere og flere områder, dels pga. den stigende incidens og prævalens af cancerpatienter i Region Syddanmark. PET/CT bruges på nuværende tidspunkt primært inden for kræftområdet, men også indenfor andre områder er brugen i vækst. I Region Syddanmark betyder dette, at kapaciteten for de nuværende 6 PET/CT skannere er under pres, og den fremtidige anvendelse, kapacitet og organisering af PET/CT brug er på nuværende tidspunkt under revision i Region Syddanmark. Formål På denne baggrund har Region Syddanmark (Sundhedsområdet) nedsat en PET/CT Arbejdsgruppe med henblik på, i 2 faser, at:  Afdække og opdele evidensen for den nuværende brug af PET/CT, samt angive anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. Desuden at vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT (Fase 1)  Udarbejde anbefalinger til den fremtidige strategi for organisering og anvendelse af PET/CT i Region Syddanmark (Fase 2) I Arbejdsgruppen er nedsat en Undergruppe, der skal varetage Fase 1 og denne rapport fungerer som afrapportering heraf. Metode Der er foretaget et afgrænset systematisk litteraturstudie på 6 udvalgte, kliniske områder: Lungekræft, hæmatologisk kræft (lymfomer), colorectal kræft, hoved‐hals kræft, hudkræft (malignt melanom) og gynækologisk kræft. Områderne er, som de volumenmæssige største områder, udvalgt af de nuklearmedicinske afdelinger på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 på hhv. Vejle Sygehus og Odense Universitetshospital. På baggrund af evidensgennemgangen inden for de kliniske områder har Undergruppen foretaget en vurdering af resultaterne og de fremtidige vækstområder. Vurderingen omfatter flere delelementer:  Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen  Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark sammenholdt med resultaterne af evidens‐ gennemgangen. Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer. Resultater De kliniske grupper har lavet et kæmpe arbejde med at gennemgå evidensen på de udvalgte områder, og der er selvfølgelig udkommet forskellige resultater for anvendeligheden af PET/CT scanning. De enkelte kræftformer er vurderet mht. diagnostik/stadieinddeling, responsevaluering, kontrol og recidivopsporing. Undergruppen har oversat anbefalingerne fra grupperne til en farvekode (Se Tabel 7, afsnit 3.1.), hvor der samtidigt er indført det faktiske antal og procentfordeling af udførte scanninger på Region Syddanmarks 6 scannere i 2012. Der er endvidere suppleret med en intern opgørelse fra Nuklearmedicinsk Afdeling på OUH for andre kræftformer. Ud fra disse tal og farvekoder er det umiddelbart evident at brugen af PET/CT scanninger i Region Syddanmark ligger godt i tråd med anbefalinger fra litteraturen. En vigtig konklusion her er, at regionens nuklearmedicinere i samarbejde med de relevante klinikere, udviser ansvarlighed i forhold til brugen af PET/CT, og vi finder ingen anledning til ændring af denne praksis. Samtidig viser rapporten også at der fortsat er brug for ekstensiv forskning og udvikling på området. Den medsendte oversigt over igangværende forskningsprojekter belyser at der allerede foregår flittig forskning i regionen, og mange flere projekter er i støbeskeen, desværre er vi ramt af kapacitetsproblemer der gør at det kun er muligt at starte ganske få projekter op for nuværende, og disse primært indenfor patientgrupper der i forvejen skal PET/CT scannes. 3 1. Introduktion Brugen af PET/CT er steget kraftigt indenfor de seneste år, en udvikling der forventes at fortsætte på baggrund af den teknologiske udvikling, hvor modaliteten anvendes indenfor flere og flere områder. PET/CT bruges på nuværende tidspunkt primært inden for kræftområdet, men også indenfor andre områder er brugen i vækst. I Region Syddanmark betyder dette, at kapaciteten for de nuværende 6 PET/CT skannere er under pres, og den fremtidige anvendelse, kapacitet og organisering af PET/CT brug er på nuværende tidspunkt under revision i Region Syddanmark. 1.1. Baggrund Brugen af PET/CT scanning har de seneste 10 år har gennemgået en stor udvikling, bådeteknologisk og aktivitetsmæssigt. Funktionaliteten anvendes primært inden for kræftområdet i forbindelse med diagnostik og stadieinddeling samt evaluering af respons på iværksat behandling (kemoterapi eller strålebehandling). Funktionen anvendes i stigende grad også på andre sygdomsområder, bl.a. på hjerteområdet og det neurologiske område i forbindelse med diagnosticering af Alheimzer. Ved en enkelt undersøgelse og ved hjælp af radioaktivt sporstof (FDG) kan man få overblik over sygdomsudbredelse i kroppen, og det er muligt med stor sikkerhed at lokalisere forandringer, der endnu er så små at de ikke kan ses på konventionel røntgen eller CTskanning. I Region Syddanmark er der siden 2007 foretaget en større udbygning af kapaciteten, således at der på nuværende tidspunkt er 6 PET/CT scannere fordelt med 2 på Sygehus Lillebælt (nr. 2 er sat i drift medio 2010) og 4 på Odense Universitetshospital (nr. 4 implementeret i løbet af 2011). Der er samtidig med kapacitetsudvidelsen set en relativ stor øgning i aktiviteten. På OUH er antallet af PET/CT scanninger fra 2011‐2012 steget med 28 pct. fra 4.754 scanninger til 6.107 scanninger. I Vejle er aktiviteten steget fra 2.467 scanninger i 2011 til 2.634 scanninger i 2012. Den fortsatte tendens til stigning i aktiviteten samt den løbende teknologiske udvikling med potentielt flere anvendelsesområder sammenholdt med at der investeringsmæssigt er tale om et meget omkostningstungt felt, medfører et behov for en nærmere afdækning med det formål at kunne tage stilling en fremtidig strategi for området i Region Syddanmark1. 1.2. Formål På denne baggrund har Region Syddanmark (Sundhedsområdet) nedsat en PET/CT Arbejdsgruppe med henblik på, i 2 faser, at: Fase 1: Afdække og opdele evidensen for den nuværende brug af PET/CT, samt angive anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. Desuden at vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT. Fase 2: Udarbejde anbefalinger til den fremtidige strategi for organisering og anvendelse af PET/CT i Region Syddanmark. I Arbejdsgruppen er nedsat en Undergruppe, der skal varetage Fase 1. Undergruppens opgave er på baggrund af litteraturstudier at forestå evidensgennemgang og klarlægge af evidensniveauet for den nuværende brug af PET/CT. I evidensgennemgangen fokuseres på klinisk betydende patientrelateret outcome sammenholdt med relevante alternative undersøgelsesmodaliteter. På baggrund af evidensniveauet opdeles evidensen og der angives anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. I henhold til Arbejdsgruppens fokus på udvælgelse af de volumenmæssigt største grupper, har de nuklearmedicinske afdelinger i Odense og Vejle på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 fra de 2 afdelinger, udvalgt 6 områder til evidensgennemgang. De 6 områder er godkendt i Undergruppen. De 6 områder dækker 65 % af PET/CT scanningerne i 2012. Vurdering af udviklingen indenfor de udvalgte områder og mulige fremtidige områder i vækst inkluderes i Undergruppens afrapportering2. Denne rapport fungerer som afrapportering af Fase 1 af projektet. 1.3. Projektorganisering Arbejdet er organiseret på 3 niveauer: Arbejdsgruppen, Undergruppen og 6 klinikergrupper Arbejdsgruppen Arbejdsgruppens refererer til Sygehusledelseskredsen. Arbejdsgruppens mødeaktivitet og arbejde varetages af arbejdsgruppens sekretariat (Morten Jakobsen/Sundhedsområdet, Planlægning og Udvikling). 1
2
Kommissorium for Arbejdsgruppe vedr. udredning af behov for PET/CT. Region Syddanmark, 13. maj 2013. Projektbeskrivelse: ’Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT’, PET/CT Undergruppe, 9.september 2013.
4 Medlemmer Arbejdsgruppe: Sundhedsdirektør, Jens Elkjær (Formand) Sydvestjysk Sygehus  Lægelig direktør Bjarne Normark  Ledende overlæge Søren Sten Nielsen, Nuklearmedicinsk afdeling  Overlæge Niels Peter Rønnow Sand, Kardiologisk afdeling OUH Odense Universitetshospital og Svendborg Sygehus  Direktør Peder Jest  Ledende overlæge Allan Johansen, Nuklearmedicinsk afdeling  Specialeansvarlig overlæge Henrik Petersen, Nuklearmedicinsk afdeling  Overlæge Jørgen Johansen, Onkologisk afdeling  Ledende overlæge Jens Karstoft, Radiologisk afdeling  Overlæge Ole Mogensen, Gynækologisk‐obstetrisk afdeling  AC‐fuldmægtig, Nina Drøjdahl Ryg, Kvalitet og Forskning/MTV (pr. 15. november 2013: Janne Buck Christensen) Sygehus Lillebælt  Administrerende direktør, Niels Nørgaard Pedersen  Overlæge Paw Holdgaard, Nuklearmedicinsk afdeling  Ledende overlæge Bente Sørensen, Onkologisk afdeling (lungeonkolog) Sygehus Sønderjylland  Lægelig direktør Søren Aggestrup  Klinikchef Harro Bitterling, Radiologisk center  Overlæge Zofia Grzywacz, onkologi, Medicinsk Center  Klinikchef Harald Floer, Neurologi Kredsløbscenteret Medicoteknisk afdeling  Områdeleder Frederik Frederiksen Sekretariat  Specialkonsulent, Morten Jakobsen, Sundhedsstaben, Region Syddanmark Undergruppen Undergruppen refererer til Arbejdsgruppen ved de planlagte møder. Medlemmer Undergruppe:  Ledende overlæge Jens Karstoft (Radiologisk afd./OUH)  Ledende overlæge Allan Johansen (Nuklearmedicinsk afd./OUH)  Specialeansvarlig overlæge Henrik Pedersen (Nuklearmedicinsk afd./OUH)  Overlæge Paw Holdgaard (Nuklearmedicinsk afd./Vejle)  Overlæge Ole Mogensen (Gynækologisk‐obstetrisk afd./OUH)  AC Fuldmægtig Nina Drøjdahl Ryg (Kvalitet og Forskning/MTV, OUH): Tovholderfunktion (pr. 15. november 2013: Janne Buck Christensen) Klinikergrupper På baggrund af forslag fra Undergruppens medlemmer, er foreslåede afdelingsledelser (ledende overlæger) for de 6 udvalgte sygdomsområder kontaktet mhp. afklaring af deltagelse i projektet. Endelig udvælgelse af deltagende afdelinger er sket på baggrund af forslag fra Undergruppen eller udvalgt i samarbejde med Arbejdsgruppens repræsentanter. 5 Medlemmer klinikergrupper: Lungekræft:  Kontaktperson: Ledende overlæge Ejler Ejlersen (Medicinsk afd. Vejle/SLB)  Kliniker til evidensgennemgang: 1. reservelæge Poul Henning Madsen (Medicinsk afd. Vejle/SLB) Hæmatologisk kræft (lymfomer):  Kontaktperson og kliniker til evidensgennemgang: Ledende overlæge Lene Meldgaard Knudsen (Hæmatologisk afd.X/OUH, indtil 1. marts 2014) Hudkræft (Malignt melanoma)  Kontaktperson: Ledende overlæge Morten Bischoff – Mikkelsen (Plastikkirurgisk afd. Z/OUH)  Kliniker til evidensgennemgang: Overlæge Dorte Gad og overlæge Anders Eggert Gravergaard (Afd. Z/OUH) Hoved‐Halskræft:  Kontaktperson: Professor Christian Godballe (Øre‐ Næse‐ Halskirurgisk Afd. F/OUH)  Kliniker til evidensgennemgang: Reservelæge, PhD studerende Max Rohde (Afd. F/OUH) Gynækologisk kræft:  Kontaktperson: Professor Ole Mogensen (Gynækologisk Obstetrisk Afd. D/OUH)  Kliniker til evidensgennemgang: Reservelæge Dorte Teilmann‐Jørgensen (Anæstesiologisk Afd. Vejle/SLB) Colorectal kræft:  Kontaktperson og kliniker til evidensgennemgang: Centerchef Karsten Bech (Organcentret, Aabenraa/SHS) i samarbejde med PhD Bodil Engelmann (Klinisk fysiologisk/Nuklearmedicinsk afd./Næstved Sygehus). 1.4. Målgruppe Projektet er bestilt af Sundhedsdirektionen i Region Syddanmark som er målgruppen for projektets resultater. Resultaterne skal indgå i en samlet vurdering af udviklingen i aktivitet/kapacitet på PET/CT‐området og beslutning om, hvordan denne i fremtiden bør distribueres på regionens sygehuse (Fase 2). 2. Metode For at få et overblik over hvorledes brugen af PET/CT fordeler sig på de forskellige forløb (Primær udredende diagnostik, staging, behandlingsrespons, targetdefinition, kontrolforløb og recidivopsporing) indenfor hver gruppe, har de Nuklearmedicinske afdelinger opgjort fordelingen for hvert af de 6 hovedområder. Litteraturgennemgangen dækker, som udgangspunkt, størstedelen af forløbene indenfor hvert af de 6 områder. Udvælgelse af relevante forløb har været op til den enkelte kliniker. Forløbene er opdelt overordnet således, at der ved litteraturgennemgangen er fokus på afrapportering af evidensen opdelt i:  Primær diagnostik/stadieinddeling  Responsevaluering  Kontrol/recidiv 2.1. Systematisk litteraturstudie I evidensgennemgangen på PET/CT området har det, grundet den korte tidsfrist til gennemgang af et så omfattende område, været nødvendigt at foretage en balancering mellem stringensen og dybden i litteratursøgningsprocessen for at imødekomme beslutningstagers behov for et rettidigt, men fyldestgørende beslutningsinput. Evidensgennemgangen kan betegnes som en Rapid Evidence Assessment (REA). REA kan tilvejebringe en hurtig syntese af den foreliggende evidens på et afgrænset og specifikt emne, ved at forkorte processen i det traditionelle systematiske review, der typisk tager 8 – 12 mdr. at gennemføre, men uden at gå på kompromis med systematikken bag. REA giver således en balanceret vurdering af en klinisk problemstilling ved at bruge metodikken bag systematiske reviews til at søge, sortere og vurdere den foreliggende evidens på området, men samtidigt ligge afgrænsninger ind i processen, fx: 6 




At formulere meget afgrænsede problemstillinger Afgræsning af bredden og dybden af litteratursøgninger Udelukkende at inkludere oversigtsartikler i stedet for primærstudier Minimere dataudtrækket fra inkluderede artikler: Kun resultater og nøgledata til kvalitetsvurdering Simpel kvalitetsvurdering Ved at lægge disse afgræsninger ind i processen kan denne kortes ned til 2‐6 mdr., afhængigt af afgrænsningernes karakter3. 2.2. Søge‐ og sorteringsstrategi Den overordnede søgestrategi er fastlagt af Undergruppen (se Bilag 2), mens søgestrategien for det enkelte område er udarbejdet af de enkelte klinikere, med vejledning fra Afd. for Kvalitet og Forskning/MTV på OUH. Selve søgningerne er opbygget og udført af Videncentret på OUH for at sikre et ensartet og standardiseret resultat. Søgestrategi Der er udarbejdet særskilt søgeprotokol for hvert af de 6 udvalgte områder på baggrund af liste med søgeord godkendt af hvert af de 6 områder. Søgestrategier for de kliniske områder er vedlagt som Bilag 3.1 – 3.6. Anvendte databaser Med udgangspunkt i projektets tidsramme, afgrænses litteratursøgningen til PubMed, EMBASE og Cochrane Library. Studiedesign Omfanget af evidensgennemgangen begrænses ikke ved søgningen, men er i visse tilfælde afgrænset i sorteringen, afhængig af outputtet af søgningen på det enkelte udvalgte område. Hvis der ved litteraturgennemgangen fandes et godt review der dækker litteraturen bagudrettet, har det været muligt at udelade at gennemgå evt. anden litteratur før dette review. Omfanget af evidensgennemgangen kan tilpasses det enkelte udvalgte område, men kan baseres på metaanalyser og reviews hvor dette er muligt. På baggrund af de udvalgte søgeord udarbejdes to søgninger fra Videncentret for hvert af de udvalgte områder, afgrænset på: • Én søgning afgrænset på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) • Én søgning, hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Sprog Engelsk/dansk/svensk/norsk Årstal Søgeperioden er afgrænset til 2003 og frem på baggrund af den tekniske udvikling på området. Før 2003 blev der kun anvendt PET alene og ikke PET/CT. Der er i sorteringsprocessen afgrænset yderligere på årstal for det enkelte område, hvor dette har været relevant. Søgeord Søgeord (MesH og fritekst) for interventionen (PET/CT): Udkast til søgeord er udarbejdet af Videncentret på OUH. De endelige søgeord er godkendt af Undergruppens medlemmer fra de Nuklearmedicinske afdelinger fra OUH og Vejle. Søgeord (MesH og fritekst) for patientgruppen (udvalgte områder/sygdomme): Udkast til søgeord udarbejdes af Videncentret på OUH. Endelig liste over søgeord er godkendt af klinikerne for det enkelte område. Kriterier for in‐ og eksklusion 
Udelukkende studier af PET/CT (PET/MR og PET alene vil ikke indgå) 
Artikler vedr. sensitivitet og specificitet alene medtages ikke 
Det enkelte område opstiller in‐ og eksklusionskriterier for outcome (effektmål), comparator og evt. diagnostiske forløb. 
Evt. yderligere afgrænsninger for det enkelte område hvor dette er relevant. 3
Kilde: http://www.civilservice.gov.uk/networks/gsr/resources‐and‐guidance/rapid‐evidence‐assessment/what‐is 03.12.2013. 7 Definition af PICO Til at guide både litteratursøgning og – sortering, har Afd. Kvalitet og Forskning/MTV, OUH udarbejdet skema med vejledning definition af PICO for de enkelte kliniske områder (Bilag 4). PICO defineres som: P: Population (fx patienter med lungecancer) I: Intervention (fx PET/CT) C: Comparison (den modalitet man sammenligner med, fx MR) O: Outcome (fx recidiv) PICO‐spørgsmålet fremgår i hver afrapportering, så det er tydeligt, hvilket spørgsmål der besvares. 2.3. Vurdering af evidens Evidensgennemgangen er foretaget efter ensartede retningslinjer for de 6 udvalgte kliniske områder. Der er fra tovholders side (Afd. Kvalitet og Forskning/MTV, OUH) udarbejdet skemaer til brug for evidensgennemgangen. Skemaerne er udarbejdet med udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens anbefalinger for litteraturvurdering og afrapportering ved litteraturgennemgang af MTV’er. Skemaerne og afrapporteringsformen er godkendt af Undergruppen. Anvendelsen af arbejdsredskaberne er beskrevet nedenfor. Vurdering af artiklernes evidensniveau baseres på Sundhedsstyrelsens opdeling på evidensniveau (Bilag 5). Tjeklister til kvalitetsvurdering Til vurdering af den udvalgte litteratur kan der benyttes validerede tjeklister fra Sundhedsstyrelsen mhp. vurdering af relevans, kvalitet, og afgrænsninger/søgekriterier. Brugen af tjeklister til kvalitetsvurdering af litteraturen er valgfri og der kan også benyttes andre tjeklister end Sundhedsstyrelsens. Evidenstabeller På baggrund af litteraturgennemgangen udfyldes af klinikeren en evidenstabel med opsummering af resultaterne for kvalitets‐ og evidensvurderingen, for hver enkelt af relevante inkluderede artikler (Bilag 6, Evidenstabel og vejledning). Der udfyldes én tabel for hver sygdom og diagnostisk forløb. Evidenstabellerne udfyldes og opbevares af den enkelte kliniker som dokumentation. Tolkning af evidens og opdeling på evidensniveau, angivelse af evidensstyrke samt anbefaling Ud fra det samlede resultat, vurderet ud fra studiernes evidensniveauer, angives den samlede evidensstyrke for brugen af PET/CT for hvert sygdom/diagnostisk forløb, samt anbefaling for brugen af PET/CT. Opdelingen af evidensen baseres på Sundhedsstyrelsens styrkegradering og opdeling på evidensniveau (Bilag 5). Afrapporteringsskabelon til sammenfatning af konklusioner og anbefalinger Hvert af de 6 kliniske områder skal på baggrund af litteraturgennemgangen udarbejde en kort sammenfatning med konklusioner om evidensstyrken, resultater af litteraturgennemgangen og anbefalinger til brugen af PET/CT. Til sammenfatningen benyttes en afrapporteringsskabelon (Bilag 7). Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens retningslinjer for samlet bedømmelse af evidensens kvalitet. 2.4. Aftaler vedr. afrapportering Ved fællesmøde med de kliniske grupper d. 1. november 2013, blev det vedtaget, at:  Tjeklister til kvalitetsvurdering af inkluderede artikler kan bruges efter behov  Evidenstabellerne fungerer som eget internt arbejdsredskab, men det er frivilligt om man vil vedlægge tabellerne i den endelige afrapportering. Tabellerne arkiveres som dokumentation for den anvendte systematik og som dokumentation for styrken af anbefalingerne for den fremadrettede anvendelse af PET/CT. Det blev understreget, at evidenstabellen kun skal anvendes for de endeligt inkluderede artikler, dvs. de artikler som konklusionerne i afrapporteringen bygger på. 8 
Afrapporteringsskabelonen anvendes af alle og fungerer som den endelige afrapportering for hvert klinisk område. Her sammenfattes evidensen for det enkelte område, inkl. klinikerens anbefalinger. Skemaet udgør konklusionen for hvert område, dvs. der laves ikke sammenfatning af de samlede resultater fra tovholders side. 
Det blev desuden besluttet at udarbejde flowchart for litteratursorteringsprocessen for hvert klinisk område, dvs. som minimum en beskrivelse af hvor mange artikler, der blev in‐ og ekskluderet på hvert trin i sorteringsprocessen. Med afrapporteringen følger der en beskrivelse af in – og eksklusionskriterier for hvert område, inkl. beskrivelse af PICO (Population, Intervention, Comparator og Outcome), så det fremgår efter hvilke kriterier sorteringsprocessen og evidensgennemgangen er foretaget. 2.5. Kvalitetssikring af afrapporteringer Tovholder for evidensgennemgangen har modtaget udkast til afrapportering fra hvert klinisk område. Udkastet er blevet gennemlæst og kommenteret på, som en kvalitetssikring af afrapporteringen. Kvalitetssikringen tjener flere formål: 1. Sikring af systematikken og gennemskueligheden i evidensgennemgangen 2. Sikring af, at afrapporteringen er beskrevet fyldestgørende og i overensstemmelse med aftalerne 3. Sikring af, at PICO‐spørgsmål besvares Efter kvalitetssikring er materialet sendt retur til den enkelte kliniske gruppe, hvorefter materialet er blevet rettet/korrigeret i det omfang den enkelte kliniker har vurderet det relevant. Kvalitetssikringen har udelukkende været retningsgivende kommentarer for den enkelte kliniker. Kvalitetssikrede udkast er arkiveret hos tovholder sammen med de endelige afrapporteringer. 3. Undergruppens afrapportering af fase 1 Afrapporteringerne fra de 6 kliniske grupper har fungeret som afsæt for Undergruppens videre arbejde i fase 1: At vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT, som input til PET/CT projektets fase 2. Vurderingen omfatter flere delelementer: 1) Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen 2) Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark ‐ dette sammenholdes med resultaterne af evidens‐ gennemgangen. Denne del kan udvides til at omfatte flere end de cancerområder, hvor der er lavet egentlig evidensgennemgang på, således at der gives et bredere overblik. 3) Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer. Dispositionen er godkendt af Arbejdsgruppen til møde onsdag d. 5. marts 2014. 3.1. Oversigt over resultater af evidensgennemgang På baggrund af kommissoriet har undergruppen valgt at give en oversigt over de seks evidensgennemgange, en oversigt over udviklingen i PET/CT samt vækstområder, herunder en diskussion af fremtidige udfordringer. Evidensgennemgang Evidensgennemgangen af de seks udvalgte områder fremgår i deres oprindelige form af Bilag 1.1. – 1.6 og er af Undergruppen opsummeret i nedenstående Tabel 1‐ 6 og i Tabel 7. I Tabel 7 er anbefalingerne, der er givet på baggrund af evidensniveauerne, farvekodet og der ses en god sammenhang mellem disse og hvad der rent faktisk bliver gjort i Region Syddanmark. Gynækologi adskiller sig, men som redegjort for i evidensgennemgangen findes PET/CT indiceret også på dette område. Evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftformer er gennemgået af kliniske læge‐eksperter i netop den pågældende kræftform. Omdrejningspunktet for alle rapporterne har været PET/CT’s bidrag til kliniske effektmål, f.eks. overlevelse, ændret behandling, prognose, progressionsfri overlevelse og klinisk betydende stadieinddeling. De fundne kliniske effektmål er blevet holdt op mod kliniske bidrag fra andre diagnostiske billedmodaliteter. Således er der fravalgt studier, som alene havde fokus på validiteten af PET/CT i form af sensitivitet og specificitet. 9 Det overordnede resultat af evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftsygdomme er vist i nedenstående Tabel 1‐6. Endvidere resultatet af en gennemgang af ”Andre områder,” som er gennemgået af Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital (Se Bilag 8). Ved ”Andre områder” er der tale om en gennemgang baseret på oversigtsartikler. For hver sygdom er gennemgangen underopdelt efter, hvor i det kliniske forløb PET/CT undersøgelsen er anvendt: Diagnostik, stadieinddeling, responsevaluering, kontrol og udredning af recidiv. For hver enkelt klinisk forløb er der angivet en anbefaling med rekommandationsgrad og det fundne evidensniveau. For de fem evidensgennemgange er der som forventet kun få studier, som har kunnet lave et design, der måler effekten af PET/CT i ændret overlevelse. Dette er en problemstilling, som ikke bare gælder PET/CT, men også er kendt for de radiologisk diagnostiske billedmodaliteter som MR, CT og ultralyd. Årsagen er at billedmodaliteterne bliver brugt i den kliniske beslutningsproces. Således er evidensgennemgangen primært baseret på studier, som beskæftiger sig med de andre ovenfor nævnte kliniske effektmål og evidensen inden for PET/CT. Det er forholdsvist unikt at man er begyndt at kigge på evidensen for en diagnostisk billedmodalitet som PET/CT. Der har ikke været tradition for dette ved de radiologiske billedmodaliteter. Lungekræft Ved lungekræftområdet fandt evidensgennemgangen at PET/CT bidrager betydelig til at reducere antallet af invasive undersøgelser med flere hundrede på Sygehus Lillebælt ved udredningen af solitære lungenoduli. Ligeledes fandt man, at rutinemæssig PET/CT forud for helbredende behandling kunne reducere antallet af nyttesløse operationer med 20 %. Ved mistanke om spredning af lungekræftsygdommen til binyrerne kunne en negativ PET/CT eliminere behovet for biopsi. Hæmatologi Der er god evidens for at anbefale PET/CT til patienter med Hodgkin lymfom og diffust storcellet B‐lymfom. Således anbefales PET/CT ved stadieinddeling, respons‐ og slutevaluering. Der er noteret betydelige kliniske effekter i form af ændret stadie, ændret behandlingsvalg, prognostisk værdi med henblik på progressionsfri overlevelse. Desuden kan PET/CT bidrage til at udvælge de patienter, der ikke har behov for ekstra strålebehandling og derved spare patienten for unødige bivirkninger. PET/CT anbefales også før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, da alle studier viste kortere progressionsfri overlevelse hos patienter med PET/CT positivitet. Der er indikationer på at man vil lade PET/CT indgå som en selvstændig parameter i behandlingsvalg‐algoritmen før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Hoved‐halskræft Inden for hoved‐halskræft indikerer studierne at PET/CT skal anbefales i den diagnostiske udredning og stadieinddeling. Ved ukendt primær tumor i hoved‐hals området opsporer PET/CT minimum 30 % af primære tumorer, som ikke kunne påvises konventionelt. Den bedre stadieinddeling optimerer behandlingen. Studierne indikerer også en bedre re‐
stadieinddeling ved recidiv og dermed optimering af behandling. Gastrointestinale tumorer (kolorektal kræft) Ved kolorektalkræft er der ikke så tung evidens. Der fandtes gevinst ved afklaring af operation for metastaser i leveren og opfølgning heraf. Ligesom PET/CT kunne bruges ved mistanke om recidiv, hvor CT ikke kunne påvise det. Ved bestyrket mistanke om recidiv anbefales PET/CT som første undersøgelse. Gynækologiske kræftformer PET/CT anbefales ved responsevalurering af livmoderhalskræft, hvor PET/CT er superior til at indikere behandlingseffektivitet og er en prædiktor for event‐fri og samlet overlevelse. Ved mistanke om avanceret livmoderkræft anbefales PET/CT for at optimere den kirurgiske behandling eller eventuelt i stedet til at tilbyde systemisk behandling. Ved kontrol af livmoderkræft har studierne endnu lav styrke, men viser effekt af PET/CT til at påvise recidiv lokalt samt fjernmetastaser. Dette fører til behandlingsændring hos 22‐35 %, hvilket erfaringsmæssigt har stor betydning. Ved mistanke om recidiv af kræft i æggestokkene i form af forhøjet cancerantigen‐125 anbefales PET/CT ved negativ CT og MR, da PET/CT og cancerantigen‐125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. Ligesom PET/CT vurderes at være den mest nøjagtige metode til restaging ved vurdering af spredning til bughinden, lymfeknuder og lokalt recidiv. Malignt melanom Det anbefales at alle patienter, som efter Sentinel‐node diagnostik findes at have metastaserende malignt melanom (stadie III‐ IV) tilbydes yderligere stadieinddeling med PET/CT. Litteraturen finder nemlig at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser. Ved kontrol af patienter med primært metastaserende malignt melanom (stadie III‐ IV) angives også enighed i litteraturen om at PET/CT scanning er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos 10‐19 % af patienterne. 10 Nedenfor opsummeres evidensgennemgangen i Tabel 1‐6. Tabel 1: Syntese af evidensgennemgang, lungekræft Lungekræft Diagnostisk Stadieinddeling Stadieinddeling Kontrol PICO‐spørgsmål og effektmål Kan PET‐CT reducere antallet af invasive undersøgelser og komplikationer uden at overse malign sygdom ved vurdering af solitære lungenoduli? Ved ikke høj‐risiko patient og solid noduli over 1 cm kan negativ PET reducere antallet af invasive undersøgelser. Flere 100/år på SLB Kan PET‐CT reducere antallet af nyttesløse helbredende intenderet behandlingsforsøg (kirurgisk og onkologisk)? Kan PET‐CT reducere antallet af invasive undersøgelser som led i stadieinddeling af mediastinum og fjernmetastaser? Kan PET‐CT tidligere erkende recidiv end den nuværende kontrol med CT og dermed bedre behandlingsmulighederne. Anbefaling Rekommandation Evidens Forbehold og kommentarer A 1b ‐ Der mangler studier ved små noduli (<1 cm). ‐ PET positive fund skal verificeres med biopsi. Rutinemæssig PET‐CT forud for helbredende behandling kan reducere antallet af nyttesløse operationer. Ca 20 % reduktion ‐ Bedre end CT, men dog ikke i en grad så man kan undgå biopsi i mediastinum. ‐ Sparsom evidens ved levermetastaser. ‐ Binyrebiopsi kan undlades ved CT mistanke og negativ PET. A A 1b 1a‐b ‐ Størst effekt ved højeste ‐ PET‐CT synes dog at operable stadier. kunne reducere invasive ‐ PET positive fund skal undersøgelser i verificeres mediastinum ved meget ‐ Uafklaret om PET kan lav stadie IA eller ved betale sig ved meget lav overbevisende tegn på risiko for spredning metastaser (stadie IA) ‐ Hjerne og knogle er ikke med da sjældent mål for biopsi. ‐ Kun få studier, hvorfor der ikke kan gives håndfast anbefaling for eller imod anvendelsen af PET‐CT ved rutinemæssig followup ‐ To retrospektive studier antyder af PET‐CT er CT overlegen B (maksimalt) 2b ‐ Der efterlyses veldesignede studier ‐ Studierne omhandlede i stedet primært effekten af PET‐CT, hvis der er rejst mistanke om recidiv ved CT. ‐ Ved kontrol med PET‐CT vil behov øges. 11 Tabel 2: Syntese af evidensgennemgang, colorectal kræft Colorectalkræft Stadieinddeling Stadieinddeling
Responsevaluering
Kontrol Recidivopsporing
PICO‐spørgsmål og effektmål Kan PET‐CT bruges som den primære undersøgelse ved primær stadieinddeling i stedet for CT og derved spare unødige behandling samt målrette behandlingen? Der er ikke sikre data, som viser værdi af PET‐CT som primær rutineundersøgelse ved stadieinddeling, da de gennemførte studier kun har et begrænset antal patienter. Kan PET‐CT give en mere akkurat præoperativ vurdering forud for resektioner af lever og lunge metastaser og derved mindske morbiditet og potentiel mortalitet? Litteraturen tyder på en gevinst ved at udføre PET‐CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser. Kan PET‐CT forudsige om en given kemo‐ eller stråleterapi er effektiv og derved tidligere identificere uvirksom behandling? Kan PET‐CT bruges i den rutinemæssige postoperative opfølgning af radikalt opererede? Kan PET‐CT bruges ved mistanke om recidiv og derved resultere i ændret patientbehandling? Der er ikke ‐ Det ser ud til at PET‐
tilstrækkelig CT skal bruges ved evidens for mistanke om recidiv brug af PET‐CT (symptomer el. rutinemæssigt, ↑CEA) hvor CT ikke da der mangler kan påvise recidiv randomiserede ‐ Ved bestyrket mistanke studier med (diagnosticeret kliniske lokalrecidiv) anbefales effektmål. ‐ Det anbefales PET‐CT som 1. undersøgelse. til udvalgte patienter med mistænkt recidiv Rekommandation B B B
B
B Evidens 2a‐2b 1b‐2b 2a
1b‐2a
2a Forbehold og ‐ PET‐CT anvendes ‐ Studierne Responsevaluering ‐ Der ingen Efter metastase‐
omhandlede i dag som er specielt kommentarer international resektioner er recidiv supplerende levermetastaser og interessant ved konsensus risikoen høj og undersøgelse ved ønske om ikke omkring vurderingen er mistanke om downstaging mhp. postoperativ lungemetastaser. vanskelig med CT, metastaser (5‐6 % ‐PET‐CT kunne også at muliggøre opfølgning. hvorfor PET kunne får lavet PET‐CT). operation af få en rolle ved ‐ Mange have en vigtig rolle i Som primær metastaser eller opfølgning efter danske opfølgningen. undersøgelse metastaseresektion tumor, hvor det vil afdelinger bruges CT. være meget (ingen tilbyder CT værdifuldt hurtigt foruden randomiserede at kunne udskifte studier) endoskopi og uvirksom klinisk behandling undersøgelse. Som anført af Undergruppen er der udvalgt artikler, der primært har effektparametre, som er klinisk betydende for patienten. Således er der fravalgt artikler, der beskriver af den diagnostiske værdi af PET‐CT (sensitivitet og specificitet) og sammenligner med andre diagnostiske metoder.
Anbefaling Det anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig responsevaluering. Flere studier viser lovende resultater, materialet er dog uensartet og randomiserede undersøgelser med klinisk effektmål mangler. 12 Tabel 3: Syntese af evidensgennemgang, hoved‐hals kræft Hoved‐halskræft
Stadieinddeling planocellulær karcinom
Diagnostik ukendt primærtumor
PICO‐spørgsmål og effektmål Har PET‐CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi) og stadieinddeling? Har PET‐CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hos patienter med ukendt primær tumor i hoved‐ og hals (CUP**) hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Kontrol/recidiv planocellulær karcinom Har PET‐CT effekt på recidiv‐opsporing sammenlignet med standard radiologi ved HNSCC. Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Anbefaling Studierne indikerer at PET‐CT har bedre Studier viser bedre diagnostik accuracy af primær ‐ Studierne indikerer at PET‐CT har bedre diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. tumor ved PET‐CT end konventionel diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. PET‐CT bedre stadieinddeling og derved optimerer billeddiagnostik. Opsporer minimum 30 % af Hvilket giver en bedre re‐stadieinddeling og behandlingsplanlægning signifikant. Ligeledes primære tumorer, som ikke kunne påvises kan hermed optimere studier der indikerer ændret klinisk håndtering. konventionelt. Det anbefales derfor at PET‐CT behandlingsplanlægningen signifikant. Derfor Det anbefales derfor at PET‐CT anvendes i den anvendes i den diagnostiske udredning og anbefales at PET‐CT anvendes ved klinisk diagnostiske udredning og stadieinddelingen. stadieinddeling. Den bedre inddeling kan mistanke om recidiv. Studierne bidrager ikke med information om optimere behandlingsplanlægning signifikant. ‐ Det antydes at PET‐CT kan have en plads i effekt på overlevelsen. standardiseret kontrol og kan overflødiggøre Ingen information om effekt på overlevelse og kun sparsomt om effekt af ændret flerårigt kontrolforløb. Evidensen er for behandlingsplan. sparsom til at udlede en anbefaling på dette område. Rekommandation*
B
B
B
Evidens 2a 2a
2a
Forbehold og OUH har netop startet ph.d projekt for at afdække Konklusioner er i overensstemmelse med de Det anførte ph.d projekt på OUH skal også om up‐front PET‐CT bedrer kommentarer afdække den kliniske værdi af PET‐CT ved nationale kliniske retningslinjer (DAHANCA). På behandlingsplanlægningen. mistanke om recidiv samt om den kan baggrund af den foretagne litteraturanalyse og I den kliniske hverdag finder forfatterne af erstatte de øvrige konventionelle forfatternes kliniske erfaringer vurderes PET‐CT, evidensgennemgangen at PET‐CT giver en præcis som den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af undersøgelser og derved gøre og meget overskuelig fremstilling af patients kræftpakkeforløbet ved recidiv hurtigere, CUP. Konkret evidens for kliniske effektmål, vil cancersygdom, specielt udbredelsen. Det formentlig findes indenfor en overskuelig fremtid. mere simpelt og måske billigere. Ud fra den forventes at PET‐CT bliver den vigtigste foretagne litteraturanalyse og forfatternes undersøgelse i diagnostikken af hoved‐halskræft. kliniske erfaringer forventes PET‐CT, at blive den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af recidiv. *Rekommandationsniveau er ikke angivet som A‐D i rapporten, men er oversat til rekommandation via det angivne evidensniveau ved hjælp af appendix: ”SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger” **Addendum til CUP: Resultaterne styrkes af to danske, nationale prospektive undersøgelser, der har vist, at brug af PET eller PET‐CT havde kliniske implikationer hos 25 % af patienterne på grund af erkendt primærcancer, metastaserende sygdom eller fund af anden cancer i kroppen vha. PET‐CT.
13 Tabel 4: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi Gynækologi PICO‐spørgsmål og effektmål Anbefaling Rekommandation
Evidens Forbehold og kommentarer Diagnostik / stadie livmoderhalskræft Har PET‐CT klinisk betydende effekt? Ikke nok styrke i litteraturen til at give en evidensbaseret rekommandation af PET‐CT hos alle mistænkte CCU patienter. Dog antydes kraftigt at PET‐
CT bør anvendes diagnostisk og i stadieinddelingen ved mistanke om avanceret sygdom. PET‐CT anses for at kunne give et prognostisk mål forud for behandling. C
1‐4
‐Suboptimal til early stage
‐ Patienter med avanceret sygdom bør tilbydes PET‐CT ‐Superior ifht. CT og MR mhp. lymfeknuder Responsevalurering livmoderhalskræft Hvad er effekten af PET‐CT?
Kontrol / recidiv livmoderhalskræft Hvad er effekten af PET‐CT?
Det post‐
behandlingsmæssige PET‐CT metaboliske respons er en signifikant prædiktor for event‐fri og samlet overlevelse. PET‐CT kan tidligere indikere respons og dermed behandlingseffektivitet sammenlignet med reduktion af størrelse. Således superior ifht. UL, CT og MR. Præ‐
behandlings PET‐CT anbefales ved højrisiko patienter. PET‐CT kan optimere brachyterapi ‐ Det anbefales at foretage PET‐CT ved klinisk mistanke om recidiv, ↑serummarkør og hvis andre billedundersøgelser er inkonklusive. ‐ Litteraturen taler for at PET‐
CT 3 mdr. efter endt kurativ behandling kan selektere patienter, som har behov for yderligere behandling, dog kun svag styrke bag disse studier. Et enkelt studie kan ikke påvise økonomiske effekt af PET‐CT, men svaghed i den anvendte økonomiske model. C
1‐4
‐ Kun få studier med få patienter ‐ PET‐CT betragtes som den mest nøjagtige billedmetode ved 5‐6 typer af recidiv ‐ Kan forudsige recidiv A
1
‐ I forbindelse med
responsevaluering berettes om behandlingsændring / modifikation hos 15, 27 & 40 % som følge af PET‐CT Diagnostik / stadie livmoderkræft Hvad er effekt af PET‐CT i fht. Konventionel vurdering? ‐ Det anbefales at PET‐CT ikke skal anvendes rutinemæssigt i den initielle udredning, fraset ved mistanke om avanceret sygdom med ekstrapelvin spredning. ‐ PET‐CT kan optimere den kirurgiske behandling ved påvisning af metastaser, evt. i stedet tilbyde systemisk behandling. ‐ PET‐CT er superior i fht. vurderingen af lymphadenopathy (>5 mm), som indikerer dårligere overlevelse Kontrol / recidiv livmoderkræft Hvad er effekt af PET‐CT i fht. Konventionel vurdering? ‐ Studierne har for lav styrke til at man generelt kan anbefale PET‐CT til kontrol. ‐ Den gennemgående litteratur viser dog i overensstemmelse at PET‐CT viser stor nøjagtighed i påvisning af recidiv lokalt samt fjernmetastaser hos både patienter med og uden symptomer. Dette fører til behandlingsændringer hos 22‐35 %. Den kliniske værdi er der ikke konkluderet på, men erfaringsmæssigt har det stor betydning. A
1 og 4
‐PET‐CT kan på nuværende tidspunkt ikke erstatte N stadie inddeling, som foretages ved per‐operativ glandelrømning. Ønskværdigt med non‐invasiv metode C
4
‐ Negativ PET‐CT indikerer bedre prognose. ‐ Det har generelt ikke kunne dokumenteres at anden form for kontrol forbedrer prognosen eller tidligere diagnostik. 14 Tabel 4a: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi (fortsat) Gynækologi fortsat PICO‐spørgsmål og effektmål Anbefaling Diagnostik / stadie Cancer ovarii Hvad kan PET‐CT tilføre af værdi for pt.? Der foreligger meget lidt evidens på området, således vanskeligt at generalisere fund: ‐ Konsensus om at foretage PET‐
CT præoperativt mhp. korrekt stadieinddeling for at sikre optimal behandling ‐ Primær PET‐CT giver mulighed for at kunne vurdere interventionen og derved indikationen for yderligere behandling. ‐ PET‐CT skal tilbydes ved stadie IV sygdom. ‐ PET‐CT leverer yderligere informationer i fht. tvUL, MRI og CT. Rekommandation Evidens Forbehold og kommentarer C 4 ‐ Usikkerhed omkring håndtering at bifund. ‐ PET‐CT kan ændre prognosen for den enkelte pt. og gruppen som helhed grundet ”stage migration” Responsevalurering Cancer ovarii Kan PET‐CT vurdere respons på kemoterapi? Meget lidt evidens på området. Det anbefales ikke at generalisere fund: ‐ Alle studierne har en positiv indstilling til monitorering med PET‐CT under og efter kemobehandling for at imødegå behandlingssvigt / optimere behandling og undgå unødige bivirkninger. ‐ PET‐CT betragtes som det bedste bud på billed‐
vurdering af kemorespons sammenlignet med tvUL, CT og MR pga. tidligere respons C
4
‐ Der er kun 6 oversigtsartikler, som har gennemgået 8‐16 studier. Alle med evidensniveau 4. Kontrol / recidiv Cancer ovarii Hvad er effekt af PET‐CT i fht. Konventionel vurdering? Det anbefales, at der skal udføres PET‐CT ved mistanke om recidiv på baggrund af ↑CA‐125 og negativ CT / MRI idet PET‐CT og CA‐125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. ‐ PET‐CT vurderes at være den mest nøjagtige billed‐metode til restaging ved vurdering af spredning til peritoneum, LN og lokalt recidiv. ‐ Antyder behandlings‐ændringer hos 24,7‐ 60 % af patienterne. A
1
‐ Problemer ved små (<5‐7 mm) læsioner, PET‐CT kan derfor ikke erstatte laproskopisk re‐staging. ‐Ikke dokumenteret bedre overlevelse, men erfaringsmæssig bedre livskvalitet 15 Tabel 5: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi Hæmatologi PICO‐spørgsmål og effektmål Anbefaling Rekommandation
Evidens Forbehold og kommentarer Diagnostik / stadie Mb Hodgkin Kan PET‐CT medvirke til up‐
/downstaging og ændret behandling? Responsevaluering
Mb Hodgkin Har PET‐CT prognostisk værdi ved a) Midtvejsskanning b) Slut‐evaluering + restsygdom mhp progressionsfri overlevelse (PFS)? Det anbefales at alle Det anbefales at udføre PET‐
patienter får foretaget PET‐
CT både ved midt‐ og CT som led i den initiale slutevaluering. Midt: Alle har udredning og stadie. Alle vist samme tendens, nemlig studier har påvist ændret øget PFS ved negativ PET. stadie (op til 41 %) og Slut: Samme tendens på nær behandling (op til 25 %). et enkelt studie. Dertil et Således at en større andel får studie (1b), som viste at man potentiel kurabel behandling kunne spare strålebehandling (upstaging) men også en på CT påvist resttumor, hvis andel, som får mindre den var PET negativ, specielt bivirkningstung behandling. vigtigt hos denne yngre pt.‐
uden at miste kurativ effekt gruppe. (down‐staging) A/B
Midt: A/B. Slut: A
1b og 2b 1b og 2b
‐ Studierne om midtvejs‐
‐ Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET‐CT. evaluering har betydelig ‐ Omfanget af effekten klinisk effekt. Således varierer fra studie til studie. igangværende studier, hvor videre behandling bestemmes ud fra PET‐CT Kontrol
Mb Hodgkin Kan PET‐CT diagnosticere relaps? Før højdosis kemoterapi
Mb Hodgkin Har PET‐CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Diagnostik / stadie DLBCL* Kan PET‐CT medvirke til up‐
/downstaging og ændret behandling? PET positiv patienter havde dårligere prognose end PET negative. Der findes relaps hos 3,9 ‐ 5 %. De foreliggende studier er små og uensartede og PET‐CT kan derfor IKKE anbefales at anvende som rutine opfølgning efter afsluttet behandling. Det anbefales at der udføres PET‐CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET‐CT positivitet. Det anbefales at alle patienter får foretaget PET‐
CT som led i den initiale udredning og stadie. Alle studier har påvist ændret stadie (op til 42 %) og behandling (op til 45 %). Således at en større andel får potentiel kurabel behandling (upstaging) men også en andel, som får mindre bivirknings‐tung behandling uden at miste kurativ effekt (down‐staging) A/B
1b og 2b
‐ Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET‐CT. ‐ Omfanget af effekten varierer fra studie til studie. 1b og 2b
‐ Kun 4 studier. A/B
1a og 2b
‐ En rapport beskriver en strategi hvor PET‐CT‐
resultatet er vejledende for videre behandling: Positiv: Allogen stamcelle transplantation. Negativ: Højdosis kemo + stamcelle støtte. * DLBCL: Diffust storcellet B‐celle lymfom 16 Tabel 5a: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi (fortsat) Hæmatologi fortsat PICO‐spørgsmål og effektmål Anbefaling Rekommandation
Evidens Forbehold og kommentarer Responsevaluering DLBCL* Har PET‐CT prognostisk værdi ved midtvejsskanning mhp. progressionsfri overlevelse? Det anbefales at udføre PET‐
CT både ved midt‐ og slutevaluering. Midt: 13 ud 17 studier har vist samme tendens, nemlig øget PFS ved negativ PET. A/B
1b og 2b ‐ Studierne om midtvejs‐
evaluring har betydelig klinisk effekt. ‐ Der er pågående studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af midtvejs PET‐CT. Slutevaluering og kontrol. DLBCL* Har PET‐CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? ‐ Det anbefales at udfører PET‐CT ved slutevaluering efter gennemført kemobehandling. Da det er vigtigt at finde patienter som kunne have gavn af strålebehandling af resttumor og undgå betydelig toxitet hos patienter, hvor det ikke er nødvendigt. ‐ Det anbefales ikke at anvende PET‐CT som rutine kontrol opfølgning mhp. relaps. Slut: A. Kontrol: D
1b og 2b
‐ Studier har varierende resultater. ‐ Slutevaluering indgår i internationale responskriterier. ‐ Respons på primær behandling indgår som væsentlig indikator i national database. Før højdosis kemoterapi
DLBCL* Har PET‐CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Det anbefales at der udføres PET‐CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET‐CT positivitet. A/B
1a og 2b
‐ Det forventes at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET‐CT forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. Diagnostik / stadie
Follikulære lymfomer Kan PET‐CT medvirke til up‐
/downstaging og ændret behandling? Kontrol og prognose Follikulære lymfomer Har PET‐CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? Follikulært lymfom kan på diagnosetidspunktet være transformeret til højmalign variant i visse regioner. Dette vil ikke altid blive diagnosticeret ved biopsi eller CT. Det anbefales at anvende PET‐CT for ikke at overse en evt. højmalign komponent, da det vil have afgørende betydning for behandlingsvalg. Slut‐evaluering: studierne viser at patienter, som er PET positive efter endt behandling har kortere PFS. Kontrol: Kun et enkelt studie, som viste at relaps blev fundet hos 30 ved klinisk undersøgelse, 38 med CT og 48 med PET‐CT. Det anbefales IKKE at anvende PET‐CT rutinemæssigt, kun ved mistanke om høj‐malign transformation. D
2b
Slut:1b+2b. Kontrol:1b ‐ 4 retrospektive studier viser at PET‐CT medfører upstaging hos 18‐40 % og ændret behandling hos 18 % * DLBCL: Diffust storcellet B‐celle lymfom 17 Tabel 6: Syntese af evidensgennemgang, malignt melanom Malignt melanom
Stadie inddeling Stadie inddeling
Kontrol
Recidiv
PICO‐spørgsmål og effektmål Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Patienter i stadie I og II (ingen metastaser påvist ved den primære udredning) bør ikke rutinemæssigt tilbydes PET/CT scanning. Det er vel dokumenteret at Sentinelnode diagnostik er golden standard til primært at differentiere mellem patienter i disse stadier og patienter med metastaserende sygdom (stadie III og IV) Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Det er gruppens anbefaling at alle patienter med metastaserende malignt melanom (stadie III‐ IV) tilbydes PET/CT scanning inden definitiv behandlingsplan fastlægges. Hvad er effekten af PET/CT ved kontrol med henblik på ændret behandling og outcome? Ved stadie III‐IV sygdom er der i litteraturen enighed om at PET/CT er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. Ved stadie III‐IV sygdom er der enighed om at PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos 10‐19 % af patienterne. Hvad er effekten af PET/CT hos patienter med recidiv med henblik på den valgte behandling? Der er evidens på niveau II for PET/CT’s anvendelighed til forberedelse af patienter med klinisk recidiv til operation. Undersøgelsen kan enten bekræfte den lagte behandlingsplan eller vil hos en vis procentdel ændre operationsprocedure, strategi for operation eller ændre behandlingen til onkologisk. B
3b Patienter i stadie I og II skal som nu primært udredes i henhold til Dansk Melanom Gruppes (DMG) protokol, dog kan der på specialist niveau afviges herfra hvis det findes indiceret. B
3b
I litteraturen er der tydelige konklusioner om at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser (dog ikke lever og hjerne metastaser). 3b
Der er i arbejderne enighed om at der ikke er solid dokumentation for at PET/CT kan føre til øget overlevelse. Der er indikationer på at ændrede behandlings strategier som følge af PET/CT kan bedre overlevelsen. Hos patienter i stadium I og II kan PET/CT i fremtiden blive aktuel ved ulcereret melanom T(2‐4)b II
De forventede guidelines der kommer i DMG i 2014 forventer vi vil lægge sig meget tæt op af den praksis der er angivet i American Joint Committee on Cancer (AJCC) Anbefaling Rekommandation
Evidens Forbehold og kommentarer 18 Kommentarer fra undergruppen Ved hjælp af farvekoder i hvert af de kliniske patient forløb er der i Tabel 7 nedenfor sammenholdt de udførte PET/CT skanninger i Region Syddanmark i 2012 med den evidens, der er fundet ved gennemgangen af de fem sygdomsgrupper. Der ses en klar og formålstjenstlig sammenhæng således at de indikationer, hvor PET/CT udføres hyppigst har en høj grad af evidens, og netop der rekommanderes PET/CT til at give en betydelig kliniske effekt for den enkelte patients behandling og forløb. Supplerende skal anføres at PET/CT ændrer diagnose/stagning/behandling hos 30 %. I et dansk studie omfattende 4327 konsekutive patienter ændrede klinikerne behandlingen hos 28 % af de undersøgte patienter. I en enkelt evidensrapport er nævnt problematikken omkring tilfældige fund (kaldet incidentalomer) ved PET/CT undersøgelsen, som altså ikke havde noget med den sygdom at gøre, som patient var henvist for. PET/CT undersøgelsen er i sig selv rigtig god til at afklare tilfældige fund, der er fundet ved de radiologiske undersøgelser. Men selvfølgelig kommer der også tilfældige fund ved PET/CT. I visse tilfælde kan dette give anledning til unødig ekstra diagnostik, men ikke sjældent findes en relevant anden og behandlingskrævende sygdom. Resultaterne er sammenfattet i Tabel 7 nedenfor:
19 Tabel 7: PET/CT undersøgelser i Region Syddanmark: Nuklearmedicinske afdelinger OUH/Odense og SLB/Vejle, 2012 Antal 2012 Lungekræft Hæmatologiske Uoplyst 470 383 Planocell. Kolorektal 827 180
369 4% 13 20 12
2 69
4 Staging (%) Responsevaluering (%) Targetdef. (%) Kontrol (%) Recidivopsporing (%) 62% 22% 3% 0% 3% 11% 18% 19% 36% 1% 9%* 17% 8% 30% 4% 0% 13% 44% 29% 31% 24% 5% 8% 3% 9% 0% 15% 0% 2% 22% 61% 271 Diagnostisk (%) 950 4% 344 1924
Gastrointesinale tumorer Gynækologiske Obs. C. 1150 13% Malignt melanom Hoved‐hals Kendt C. 2407 27% Lymfomer Hud % Ovariekræft 350 4% 112 236
2 59% 15% 7% 0% 1% 18% Livmoderhalskræft 241 3% 204 33
4 18% 33% 17% 0% 11% 21% 66 1% 53 11
2 28% 30% 6% 0% 4% 32% Livmoderkræft Andre områder Mistanke om malignitet 882 10% 99% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Infektioner 714 8% >90% Brystkræft 556 6% 9% 15% 26% 0% 10% 42% Urologiske cancere 303 3% ‐ Blære (Odense) 0% 77% 6% 0% 3% 14% ‐ Prostata (Odense) 0% 45% 8% 0% 6% 41% 277 3% >97% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant 6 0% Metastase uden primær
Hjernetumorer *Slutevaluering: A, men kontrol: D. Antal: Evidensgennemgang 5768 Skema 8506 Total 2012 8850 Anbefaling De udvalgte områder: lunger, hæmatologi, malignt melanom, kolorectal og gynækologi udgør 65 % af alle PET/CT‐scanninger. A Etableret klinisk indikation, der er understøttet af erfaring og litteratur B Nyttig klinisk indikation. Der er mindre litteratur og forskning er nødvendig. Mindre fordele sammenlignet konventionel billeddannelse i forhold til evidensniveau A C Potentiel nyttig klinisk indikation. Minimal erfaring og litteratur. Meget mere forskning er nødvendig D Begrænset værdi og kan ikke anbefales som standard. Begrænset nøjagtighed, omkostningseffektivitet eller manglende klinisk effekt, men kan i særlige situationer være værdifuldt 20 3.2. Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark Udviklingen i Region Syddanmark I Region Syddanmark blev der udført 10.754 undersøgelser på 4 og 2 PET/CT‐scanninger i hhv. Odense (72 % af undersøgelserne) og Vejle (28 %). Kapaciteten på de to afdelinger er på nuværende tidspunkt udnyttet maksimalt. Der er en vedvarende stigende aktivitet på 10‐15 % årligt. Tilsvarende ses for resten af Danmark. I øjeblikket er der 33‐34 PET/CT‐
scannere og 1 PET/MR i landet. Fordelt på regioner er der flest i Region Hovedstaden 16‐17 (inkl. PET/MR). Korrigeres for befolkningens størrelse er der dobbelt så mange scannere i Region Hovedstaden sammenlignet med Region Syddanmark. Der er 3 cyklotroner i Region Hovedstaden, 2 i Region Midt samt 1 i Region Sjælland (Risø). I Region Nord er der ved at blive installeret en. Korrigeret for befolknings størrelse er Region Syddanmarks ene cyklotron i underkanten. Sættes Region Syddanmark til ”1” er antallet af ”korrigerede” cyklotroner i Region Hovedstaden, Sjælland, Midt og Nord: 4, 2, 2, 2. Figur 1: Udviklingen i antallet af PET/CT undersøgelser i Region Syddanmark, 2006 ‐ 2013 PET i RSD
Antal
12.000
10.294
10.000
8.738
8.000
7.141
5.824
6.000
5.246
3.882
4.000
2.432
2.000
835
0
18
100
122
156
224
169
460
0
2006
2007
2008
2009
PET FDG
2010
2011
2012
2013
PET ikke-FDG
Følgende sporstoffer anvendes i klinikken: *F‐18‐FDG, *F‐18‐DOPA, *F‐18‐Fluorid, *F‐18‐Cholin, Ga‐68‐DOTATATE, Ga‐68‐
DOTANOC, *F‐18‐FAZA, *11C‐Methionin, *13N‐Ammoniak og *O‐15‐H20. Yderligere syntetiseres til forskning: Co‐57‐DOTATOC, Co‐57‐DOTATOC, In‐111‐DOTATOC, *Co‐58m‐DOTATATE, Co‐57‐
DOTATATE, *C‐11‐MeAiB, *C‐11‐Cyclizin, Co‐57‐MP2346, Ga‐68‐MP2346, Co‐57‐NOTA‐AMBA, Ga‐68‐NOTA‐AMBA, I‐125‐
UdR (*cyklotron‐produceret). 3.3. Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer Apparatur Sporstoffet FDG vil også fremover være det dominerende sporstof (90‐95 %), men en lang række andre sporstoffer er nødvendige både i den daglige rutine til at understøtte højt specialiserede funktioner og ikke mindst i udviklingen den molekylære billeddannelse. Af forsyningsmæssige årsager ved service og nedbrud og som en forudsætning for udviklingen af nye sporstoffer er det nødvendigt med yderligere cyklotroner i Region Syddanmark til produktion af såvel FDG som andre sporstoffer. Dette vil sikre, at der kan leveres den avancerede billeddiagnostik, som er nødvendigt i den moderne, individualiserede kræftbehandling. Den nuværende PET/CT scannerkapacitet er udnyttet maksimalt. Sundhedsstyrelsen har vurderet at der kan udføres 1200 scanninger per år per scanner, reelt udføres der 1500 scanninger per år per scanner. Teknologien i PET/CT udvikler sig markant og indenfor få år vil standarden være såkaldte faststofsdetektorer, der har en tre gange så høj følsomhed. Man vil 21 kunne påvise små forandringer, fx små svulster, som man ellers ikke ville opdage og optagetiden kan reduceres. Hos strålefølsomme patienter, kan man få fuldgode optagelser med brug af fx halvt så meget radioaktivt sporstof og dermed tilsvarende lavere stråledosis til patienten. PET/MR er nu en etableret ny teknologi, som indenfor udvalgte områder vil erstatter PET/CT. Relevante områder er bl.a. hjerne‐, børne‐ og visse onkologiske undersøgelser. Vækstområder Der forventes en vækst i antal undersøgelser på 10–15 % årligt.  Kræftsygdomme o Undersøgelse er ikke implementeret systematisk i behandlingen af alle kræfttyper, placering i kræftforløb ikke afklaret. Behov typisk 1‐2 scanninger per kræftpatient. Screeningsprogrammer, fx for tyktarmskræft, kan sekundært fører til flere PET/CT scanninger. o Na‐F‐18 til konstatering af knoglemetastaser, behov 2500 pr. år, muligvis mere, og vil på sigt delvis erstatte knogleskintigrafi, en af de traditionelle undersøgelser. Der har været og forventes også i fremtiden leveringssvigt at det reaktor‐producerede sporstof til knogleskintigrafi, hvilket øger behovet for Na‐F‐18 skanninger. o Andre sporstoffer, behov 1000 us. pr. år (fx cholin til prostatacancer) o PET/CT‐scanninger i forbindelse med stråledosisplanlægning, behovet er ikke fastlagt, men vil være stigende. På Rigshospitalet scannes 1500 patienter årligt på denne indikation og flere andre regioner har en skanner alene til dette formål. o Hertil kommer et forskningsbehov i udviklingen af nye sporstoffer og terapi med radioaktiv sporstoffer, vurdering 1500 scanninger/år.  Infektion og inflammation o FDG til infektionsudredning, behov 1000 us. pr. år. o Leukocyt‐PET, ikke implementeret. o Inflammation er et nyt område, behov uvis, men >500‐1000 us. pr. år.  Hjertelidelser o PET/CT til udredning af iskæmisk hjertesygdom, behov 2500 us. pr. år. Vil erstatte myokardiescintigrafi.  Hjernesygdomme o Neuroundersøgelser, behov 1000 us. pr. år. Nye undersøgelser, behovet kan være markant større. Forskning Anvendelse af ny teknologi bør altid være forskningsunderstøttet. Det er dog talrige eksempler på at dette ikke er tilfældet indenfor sundhedssektorer. PET/CT adskiller sig på ingen måde fra andre områder, som CT, MR, nye operationsmetoder (fx robotkirurgi) og ikke mindst helt traditionelle, anerkendte behandlinger. Anvendelsen af PET/CT er baseret på tilgængelig litteratur, ekspertudsagn (fx guidelines), samspil mellem relevante klinikere (MDT‐konferencer) og udføres kun via henvisning fra specialafdelinger, ikke fra praksis. Alle undersøgelser visiteres og vurderes efter vejledning fra den ledende nuklearmedicinske overlæge. Det vil være oplagt at ”protokollere” nye områder og reelt er dette også tilfældet jf. Bilag 9 og 10. Der er en række nationale retningslinjer som definerer området, og de nuklearmedicinske afdelinger i Aarhus, på Rigshospitalet og i Odense har sidste år foreslået SST en national klinisk retningslinje på området. Man har været opmærksom på at forskningsunderstøtte udviklingen på området og OUH har netop via frontlinjepuljen bevilliget et beløb til projektet ” MIO–Molecular Imaging Odense,” der har til formål at afdække værdien af PET/CT også i et MTV‐regi. Der en række projekter undervejs og siden PET‐ og Cyklotronenheden i 2006 blev etableret på OUH og siden PET/CT blev introduceret samme år i Vejle er der publiceret ca. 50 peer‐review artikler primært om den kliniske anvendelse af PET. Af kapacitetsmæssige årsager vil flere forskningsprojekter blive afsluttet præmaturt og det er yderst problematisk at styrke forskningen yderligere med den nuværende kapacitet. Da PET/CT er en relativ ny modalitet er dokumentationen ikke overvældende, men som anført er evidensen stigende og der er en række (ca. 50) veldesignede randomiserede internationale studier undervejs. Behovet for PET/CT‐scanninger vil, som anført ovenfor, være stigende i den nærmeste fremtid og ved hjælp af de nævnte studier vil man afklare behovet for PET/CT på den lange bane. Udviklingen er således evidensstyret. 22 3.4. Opsummering af resultater PET/CT er et betydeligt vækstområde og der er også i Region Syddanmark behov for yderligere kapacitet både på scanner‐ og cyklotronområdet. Inden for kræftområdet, der tegner sig for hovedparten af aktiviteten, er en god sammenhæng mellem evidensniveau og typen af undersøgelser, der rent faktisk udføres i regionen. Der er en række kommende store vækstområder på vej, både nye og som erstatning for de traditionelle nuklearmedicinske undersøgelser for en række patientgrupper. Samtidigt forventes en markant teknologiske udvikling af PET/CT‐scannerne, hvilket vil medføre en kortere funktionel restlevetid af regionens ældste PET/CT‐scannere. Forskning og udvikling prioriteres højt og der er altovervejende tale om klinisk forskning hos patientgrupper, hvor PET/CT allerede er en veletableret undersøgelsesmodalitet. På grund af den aktuelle kapacitet er der kun sparsom mulighed for forskning inden for nye områder. Nye indikationsområder protokolleres allerede nu i videst mulige omfang. 23 4. Bilag Bilag 1: Afrapporteringer Bilag 1.1. Lungekræft Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner Supplement til afrapporteringstabeller og flow‐chart over artikeludvælgelse Overlæge Poul Henning Madsen Speciallæge i intern medicin: lungemedicin Medicinsk Afdeling ‐ Lungemedicin Sygehus Lillebælt, Vejle Sygehus Januar 2014 Interessekonflikter vedrørende aktuelle litteraturgennemgang: Ingen Øvrige interessekonflikter: Rejsegodtgørelse, betalte studierejser/kurser/kongresser eller honorarer fra: MSD, GSK, Bristol‐Meyers Squibb, Sanofi Aventis, Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca, UCB, Olympus Danmark, Chiesi pharmaceutici, Nycomed, Almirall, Novartis, Norpharma, Intermune 24 Generelle kommentarer om evidensgennemgangen Formål med, samt søgestrategi og overordnet tilgang til evidensgennemgangen er tidligere bestemt og fremgår andetsteds (mødereferater mv). Den primære søgning var meget omfattende med 4.208 artikler til gennemgang, hvilket ikke ansås som realistisk at kunne nås inden for den givne tidsramme (oktober 2013 – januar 2014). Jeg har derfor valgt at anvende den tidligere vedtagne mulige strategi med at gennemse de oversigtsartikler der blev fundet ved søgningen fra 2003 til nu (i alt 981). Disse blev grovsorteret af to gange ved hjælp af abstracts og titel og de inkluderede artikler (i alt 163) blev opdelt ud fra de fire tidligere definerede population, intervention, comparator, outcome (effektmål) (PICO) spørgsmål. Nogle artikler omhandlede flere PICO‐spørgsmål. Disse 163 artikler blev derefter gennemlæst mhp. identifikation af relevante orginalartikler (vedrørende udvælgelsesproces, se senere), hvor der blev fundet 14, 9, 18 og 7 for henholdsvis PICO 1, 2, 3 og 4. Disse originalartikler blev vurderet og registreret via evidenstabeller og litteraturgennemgangens afrapportering og konklusioner er primært baseret på disse arbejder samt de relevante systematiske reviews, metaanalyser og guidelines som evidensgennemgangen identificerede. Algoritme for udvælgelse fremgår af vedlagte bilag. Om udvælgelse af relevante originalartikler Som der også ved afgrænsningen af søgning er fokuseret på, er studier før 2003 generelt ikke medtaget. Jeg har dog i få tilfælde valgt at inkludere væsentlige studier før dette årstal, hvis der ikke i øvrigt foreligger senere, god evidens. Det samme gør sig gældende med studier om PET uden CT. Disse studier er generelt ikke medtaget, men i de tilfælde hvor der ikke foreligger evidens vedrørende PET‐CT er PET studier medtaget. Som hovedregel synes det rimeligt at antage, at PET‐CT er mindst lige god i en given situation som PET. En del artikler har omhandlet emner (eksempelvis PET‐CT ved vurdering af behandlingsrespons) der ikke umiddelbart været relevante for de fire definerede PICO‐spørgsmål; disse emner og antal af artikler der er frasorteret på denne baggrund fremgår af flow‐chart for artikeludvælgelse. Studier der primært omhandler diagnostisk akkuratesse (eksempelvis ved angivelse af sensitivitet og specificitet) er (som aftalt ved tidligere møder) som hovedregel ikke inkluderet. Disse er dog tæt forbundne med PICO‐spørgsmålene, og i nogen tilfælde er disse studier alligevel vurderet relevante hvis der direkte er viden at udlede til besvarelse af PICO‐spørgsmålene. Det samme gør sig gældende med artikler der ikke primært handler om PICO‐spørgsmålene, men hvor subgrupper eller lignende kan medvirke til belysning af PICO‐spørgsmålene. Artikler med meget lavt evidensniveau (eksempelvis kasuistikker og editorials) er frasorteret ved artikeludvælgelsen. Som det fremgår af ovenstående er artikeludvælgelsen trods prædefinerede in‐ og eksklusionskriterier forbundet med en vis subjektiv vurdering; denne er i alle tilfælde min og foretaget efter bedste bedømmelse. For hver enkelt artikel er vurderingen dokumenteret internt i Endnote‐database, men vil i nogle tilfælde kunne diskuteres. Om de formulerede PICO‐spørgsmål De fire PICO‐spørgsmål er primært valgt ud fra den aktuelle anvendelse af PET‐CT ved den initiale udredning og stadieinddeling af lungecancer. Evidensgennemgangen repræsenterer således en lungemedicinsk tilgang som er min baggrund. Der er naturligt andre PICO‐spørgsmål der kunne være fokuseret på hvis tilgangen eksempelvis var anvendelse af PET‐CT ved radioterapiplanlægning eller responsvurdering, men dette ligger uden for mit specialistområde og PET‐CT anvendes mig bekendt i øvrigt ej heller rutinemæssig på denne indikation hverken i Sygehus Lillebælt eller andre steder i Region Syddanmark. Dette underbygges af opgørelsen af anvendte PET‐CT undersøgelser i Region Syddanmark. Om fra‐ og tilvalg af cancertyper Allerede ved litteratursøgningen var det vedtaget at kun primært lungekarcinom skulle medtages, og altså er sjældne pulmonale cancerformer som eksempelvis sarkom og lymfom ikke medtaget i evidensgennemgangen. Ligeledes har pulmonal metastasering og mesotheliom ikke været målet for denne gennemgang. Under litteraturgennemgangen har jeg i tråd med tidligere beslutning vurderet at artikler der primært omhandler SCLC ikke medtages, da NSCLC udgør langt hovedparten af de primære lungecancerformer. Desuden er det i udredningsøjemed typisk ikke kendt hvilken cancerform der er tale om – her er SCLC ikke frasorteret. Specifikt angående PICO 1: ”Hvad er effekten på omfanget af invasive undersøgelser og eventuelt overset malign sygdom (O) ved rutinemæssig brug af PET‐CT (I) ved udredning af lungeinfiltrater (P), hvor der på anden billeddiagnostik er mistanke om lungecancer sammenlignet med udredningsprogram uden PET‐CT (C)?” 25 I evidensgennemgangen er lungeinfiltrater defineret som solitære pulmonale noduli (SPN) som beskriver et infiltrat under eller lig 3 cm uden atlektase, effusion eller adenopati. De kan være solide, semisolide eller manifestere sig som matglasforandringer. Der foreligger talrige, primært tidlige studier vedrørende PET og PET‐CTs diagnostiske evne ved SPN med varierende resultater. Generelt har PET og PET/CT dog en meget høj sensitivitet (> 90%), men ikke specificitet (< 80%) (1) for malign sygdom svarende til en solid SPN. Håndtering af SPN ved hjælp af PET‐CT afhænger af klinisk kontekst og prætest likelihood. De få oversete maligne SPN er typisk karconoidtumor eller adenocarcinom in situ af den tidligere bronchoalveolære karcinomtype som typisk er semisolide eller viser sig ved matglasforandringer samt små forandringer (< 0,5 – 1,5 cm). Ved at påse at patienten ikke er højrisikopatient, at SPN er solid og > 1 cm overses formentlig kun meget få maligne SPN ved negativ PET‐CT, og denne strategi vil medføre reduktion i anvendelse af invasive undersøgelser i forhold til biopsi af alle forandringer hvor CT ikke kan udelukke malignitet. PET‐positive forandringer bør som udgangspunkt altid biopteres inden de udnævnes til maligne. Ved højrisikopatient, lille SPN eller mistanke om adenokarcinom in situ/karcinoidtumor må invasiv strategi ligeledes overvejes. Specifikt angående PICO 2: ”Hvad er effekten af rutinemæssig anvendelse af PET‐CT (I) hos patienter med lungecancer, hvor der planlægges kurativt intenderet behandling (P) på antallet af futile kurativt intenderede behandlingsforsøg (O), sammenlignet med udredningsprogram uden PET‐CT (C)?” Der foreligger evidens af høj kvalitet for at PET‐CT nedsætter antallet af kurativt intenderet operativt indgreb og også (med mindre evidens) antallet af kurativt intenderede onkologiske behandlingstiltag ved at påvise ellers uerkendt metastaserende sygdom. Størst reduktion i futile behandlinger synes at fås ved højeste resektable stadier, og altså mindst ved stadie IA. PET‐positive fund er ikke specifikke for malignitet, hvorfor PET‐positive foci bør verificeres som maligne inden behandlingsstrategi fastlægges. Specifikt angående PICO 3: ”Hvad er effekten på antallet af uegnede invasive undersøgelser (O) ved brug af rutinemæssig PET‐CT (I) hos patienter mistænkt for/eller med påvist lungecancer, hvor der planlægges invasive undersøgelser (P) som led i diagnose eller stadieinddeling, sammenlignet med CT (C)?” Ved uegnede undersøgelser menes i denne sammenhæng også overflødige undersøgelser. Ved biopsi er fokuseret på de (ekstrapulmonale) organer der typisk udtages biopsi fra (mediastinum, lever, binyrer) og ikke på eksempelvis hjerne‐ og knogleinvolvering der kun i meget begrænset omfang biopteres i denne sammenhæng. PET‐CT er generelt mere sensitiv og specifik for mediastinal involvering end CT, men ikke i en grad hvor man generelt kan undgå biopsitagning ved hverken positiv eller negativ PET‐CT (eksempelvis angives i nyere metaanalyse sensitivitet på 71,9 % og specificitet 89,8 % (2) idet sensitivitet eller specificitet i så tilfælde må være tæt på 100%. Undtagelser herfra kan være patienter med perifer, lille tumor uden tegn på mediastinal involvering ved hverken PET‐CT eller CT hvor sensitiviteten synes højere, og dermed eventuelt kan opereres uden invasiv mediastinal udredning. Omvendt kan positiv mediastinal PET‐
CT i udvalgte tilfælde være så overbevisende (eksempel ved samtidig overvældende ekstratorakal metastasering) at biopsi kan undlades for at verificere dissemineret sygdom. Der foreligger ikke overbevisende evidens vedrørende levermetastaser, men PET‐CT synes at have meget høj sensitivitet ved mistanke om binyremetastaser ved CT. Binyrebiopsi synes således oftest overflødig ved negativ PET‐CT trods fund på CT. Specifikt angående PICO 4: ”Hvad er effekten på tidligere erkendelse af recidiv (O) ved rutinemæssig anvendelse af PET‐
CT (I) hos patienter der kontrolleres for tidligere kurativt behandlet lungecancer (P) sammenlignet med CT alene (C)?” Kun få arbejder har undersøgt effekt af PET‐CT hos gruppen af patienter hvor der ikke er klinisk eller CT‐mæssigt mistanke om recidiv, og jeg mener ikke evidensgennemgangen giver håndfast holdepunkt for anvendelse eller ej af PET‐CT ved rutinemæssig follow‐up. Der foreligger dog to retrospektive arbejder der synes at antyde at PET‐CT er CT overlegen i erkendelse af recidiv. Den aktuelle evidensgennemgang vs. aktuelle guidelines og praksis Jeg har for fuldstændighedens skyld valgt at bringe for PICO‐spørgsmålene relevante uddrag i originalformulering fra diverse aktuelle guidelines fra større internationale organisationer og selskaber samt fra Dansk Lunge Cancer Gruppe. Uddragene er naturligvis taget ud af sammenhæng, men forsøgt bragt uden at det er meningsforstyrende. 26 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, UK, 2011)(3) PICO 2:  Ensure all patients potentially suitable for treatment with curative intent are offered PET‐CT before treatment  Offer PET‐CT as the preferred first test after CT showing a low probability of mediastinal malignancy (lymph nodes 10 mm maximum short axis on CT) for patients who are potentially suitable for treatment with curative intent  Offer PET‐CT, or EBUS‐guided TBNA, or EUS‐guided FNA, or non‐ultrasound guided TBNA as the first test for patients with an intermediate probability of mediastinal malignancy (lymph nodes between 10 and 20 mm maximum short axis on CT) who are potentially suitable for treatment with curative intent PICO 3:  Evaluate PET‐CT‐positive mediastinal nodes by mediastinal sampling (except when there is definite distant metastatic disease or a high probability that N2/N3 disease is metastatic [for example, if there is a chain of lymph nodes with high 18F‐deoxyglucose uptake])  Confirm the presence of isolated distant metastases/synchronous tumours by biopsy or further imaging (for example, MRI or PET‐CT) in patients being considered for treatment with curative intent  Avoid bone scintigraphy when PET‐CT has not shown bone metastases National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA, 2014) (4) (adapteret af European Respiratory Society, ERS)
Guidelines er baseret på algoritmer som er svære at gengive; herunder ses væsentlige kernepunkter fra NCCN guidelines. PICO 1:  A false‐negative PET‐CT scan can be caused by a small nodule, low cellular density (non‐solid nodule or ground‐glass opacity), or low tumor avidity for FDG (eg. Adenocarconoma in situ, carcinoid tumor)  > 8 mm solid non‐calcified nodule: consider PET‐CT‐scan (low suspicion of lung cancer): LDCT at 3 month PICO 3:  Patients with a suspicion of lung cancer after PET‐CT require histologic confirmation before any nonsurgical therapy  Positive PET/CT scan for distant disease need pathologic or other radiologic conformation  If PET/CT scan is positive in the mediastinum, lymph node status needs pathologic conformation PICO 4:  Surveillance: PET‐CT or brain MR is not indicated American College of Chest Physicians (ACCP, USA, 2013)(5‐8)
PICO 1:  In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures >8 mm in diameter and low to moderate pretest probability of malignancy (5%–65%), the panel suggests that functional imaging, preferably with positron emission tomography (PET), should be performed to characterize the nodule  In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures >8 mm in diameter and a high pretest probability of malignancy (>65%), the panel suggests that functional imaging should not be performed to characterize the nodule. PET may be indicated for pretreatment staging among those patients with nodules in whom malignancy is strongly suspected or confirmed  PET should not be used to characterize part‐solid lesions in which the solid component measures ≤8 mm  Part‐solid nodules measuring >15 mm in diameter should proceed directly to further evaluation with PET, nonsurgical biopsy, and/or surgical resection PICO 2:  In patients with a normal clinical evaluation and no suspicious extrathoracic abnormalities on chest CT being considered for curative‐intent treatment, PET imaging (where available) is recommended to evaluate for metastases (except the brain) PICO 3:  In patients with an imaging finding (e.g., by PET) suggestive of a metastasis, further evaluation of the abnormality with tissue sampling to pathologically confirm the clinical stage is recommended prior to choosing treatment. Tissue sampling of the abnormal site is imperative so that the patient is not excluded from potentially curative treatment.  Tissue sampling of a distant metastatic site is not necessary if there is overwhelming radiographic evidence of metastatic disease in multiple sites  Tissue sampling of the mediastinal lymph nodes does not necessarily need to be performed if there is overwhelming radiographic evidence of metastatic disease in multiple distant sites 27 


In patients with discrete mediastinal lymph node enlargement (and no distant metastases) with or without PET uptake in mediastinal nodes, invasive staging of the mediastinum is recommended over staging by imaging alone For patients with a peripheral clinical stage IA tumor (negative nodal involvement by CT and PET), it is suggested that invasive preoperative evaluation of the mediastinal nodes is not required In patients with an intermediate suspicion of N2,3 involvement, i.e., a radiographically normal mediastinum (by CT and PET) and a central tumor or N1 lymph node enlargement (and no distant metastases), invasive staging of the mediastinum is recommended over staging by imaging alone PICO 4:  After curative‐intent therapy in patients with NSCLC or carcinoid tumors, routine surveillance with positron emission tomography (PET) imaging, somatostatin receptor scintigraphy (SRS), or abdominal ultrasonography is not recommended European Society of Thoracic Surgeons (ESTS, Europa, 2013) (9)
PICO 3:  PET‐CT has a high NPV for detecting mediastinal nodal disease in peripherally located NSCLC. Exceptions include 1. suspected N1 nodes, 2. tumour >3cm, 3. centrally located tumour without suspected nodes on CT or PET scan  When there are no enlarged lymph nodes on CT and when there is no uptake in lymph nodes on PET or PET‐
CT, direct surgical resection with systematic nodal dissection is indicated for tumours≤ 3 cm (Stage IA) located in the outer third of the lung  In central tumours, or N1 nodes enlarged on CT or PET‐positive N1 nodes, exploration of mediastinal lymph nodes is indicated. In case of tumours > 3 cm (mainly in adenocarcinoma with high FDG uptake) the NPV for mediastinal nodal disease is < 90% and invasive staging may be considered  In case of enlarged mediastinal lymph nodes on CT or PET‐positive mediastinal lymph nodes, tissue confirmation is indicated European Society for Medical Oncology (ESMO, Euopa, 2012 + 2013) (10,11)
PICO 2:  PET CT scan offers the highest sensitivity and is advised for mediastinal lymph nodes and distant metastasis assessment  An evaluation of resectability or the suitability of radiotherapy with curative intent should be made in the context of a solitary brain or adrenal lesion or oligometastatic disease confined to the lungs: cardio‐
respiratory evaluation, brain imaging, PET and, if needed for decision‐making, invasive mediastinal node evaluation PICO 3:  For patients with a non‐centrally located resectable tumour and absence of nodal metastasis on both CT and PET images, surgical resection is recommended  For patients with suspect mediastinal lymph node metastasis on CT or PET images (unless bulky) pathological confirmation of nodal disease is recommended Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark, 2010) (12)
PICO 1:  Et ”patologisk” svar med et fokus med øget FDG optagelse tyder på malignitet, men er ikke specifikt, hvorfor et positivt PET‐fund altid skal følges op med invasiv diagnostik eller anden billeddiagnostik  Der er aktuelt ikke evidens for at anbefale PET/CT som første undersøgelse til alle, der henvises på mistanke om lungecancer  PET/CT er værdifuld ved infiltrater på 1 cm eller større, som på CT ikke er sikkert maligne eller benigne, og som ikke er let tilgængelige for biopsitagning. Ved et "negativt" svar foreslås evt. CT opfølgning ‐ da PET kan være falsk negativt ved langsomt prolifererende tumorer og specielle typer som bronkoalveolære tumorer og neuroendocrine tumorer PICO 2:  Hvad angår vurdering af fjernmetastaser (M‐klassifikation) kan PET afsløre spredning til andre organer både i og udenfor brystkassen. Men også her er biopsitagning/supplerende billeddiagnostik som hovedregel nødvendig for at sikre mod falsk positive fund  Generelt vil inklusion af PET/CT i udredningen sikre den bedste primære stadieinddeling, så patienten kan få den mest korrekte behandling, uanset om den bliver kurativ eller ikke.  I udredning og stadieinddeling foreslås PET/CT reserveret til patienter som potentielt kan modtage kurativt intenderet behandling (operation og kemo‐radio‐terapi) 28 
Til potentielt operable patienter med non‐småcellet carcinom er PET/CT fundet at give anledning til at ændre planen hos godt 1/3 og kan hos ca. 20% forhindre operation hos patienter, som reelt ikke er operable PICO 3:  Den vigtigste konsekvens af PET er, at invasiv diagnostik, f.eks. mediastinoskopi, kan undlades ved perifer stadie I NSCLC, hvis såvel CT som PET er negativ for tegn på spredning til de mediastinale lymfeknuder, inklusiv hilære N1‐lymfeknuder ‐ om end der også i denne situation kan være falsk negative resultater  Invasive procedurer bør fortsat foretages i tilfælde af lav FDG optagelse i primær tumor  PET‐positive mediastinale foci bør cytohistologisk konfirmeres PICO 4:  PET/CT er især anvendelig til diagnosticering af recidiv i de tilfælde, hvor der på grund af behandlingen må forventes strukturelle/anatomiske forandringer, der kan være vanskelige at skelne fra aktivt cancervæv, f.eks. efter strålebehandling og kemoterapi Samlet konklusion Baseret på den aktuelle evidensgennemgang vurderes de fleste patienter med mistænkt eller påvist lungecancer at have behov for PET‐CT tidligt i forløbet. Der synes specielt at være god evidens for at anvende PET‐CT til beslutning om ikke at bioptere PET‐negative SPN (med nævnte undtagelser) og at der altid bør gennemføres PET‐CT inden kurativt anlagt behandling. Evidensgennemgangen finder også, at PET‐CT generelt ikke synes at kunne anvendes til sikker udelukkelse eller påvisning af mediastinal spredning (fraset ved små, perifere tumorer hvor både PET‐CT og CT er negativ), men også hos disse patienter vil der hyppigt være behov for PET‐CT af anden årsag (eksempelvis inden kirurgi ved resektabel sygdom). Der er generelt ligeledes god evidens for at verifikation (typisk bioptisk) af et PET‐positivt fokus (både svarende til mulig primærtumor, i mediastinum og ved mistanke om fjernmetastaser) er tilrådeligt idet specificiteten ikke er tæt på 100 %. Undtagelsen er dog meget udbredt sygdom hvor billeddiagnostikken kan være overbevisende. Ved rutinemæssig follow‐up synes der ikke at foreligge tung evidens for eller imod anvendelse af PET‐CT hvilket nok gør at PET‐CT på denne indikation ikke rutinemæssigt bør implementeres på det foreliggende grundlag. Lungecancerudredning i Danmark følger retningslinjer fra DLCG og som det fremgår, er denne evidensgennemgangs resultater i høj grad sammenfaldende med rekommandationer fra DLCG. De citerede internationale guidelines er varierende i formuleringerne af anvendelse af PET‐CT i de fire situationer defineret af PICO‐spørgsmålene, men er også i generel tråd med danske retningslinjer og aktuel dansk praksis. Således giver denne evidensgennemgang ikke anledning til betydende ændringer i den aktuelle praksis. Referencer 1. Gould MK et al. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodulus and mass lesions: a meta‐analysis. JAMA 2001;285:914‐24 2. Zhao L et al. 18 FDG‐PET/CT for detection of mediastinal nodal metastasis in non‐small cell lung cancer: A meta‐
analysis. Surgical Oncology 2012;21:230‐236 3. www.guidance.nice.org.uk/cg121 4. www.nccn.org 5. Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S‐e120S 6. Colt HG et al. Follow‐up and surveillance of the patient with lung cancer after curative‐intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S‐54S 7. Silvestri GA et al. Methods for staging non‐small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S‐50S 8. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S‐
65S 29 9. www.ests.org 10. Peters S et al. Metastatic non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56–vii64 11. Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89–vi98 12. www.lungecancer.dk 30 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Udredning af solitært infiltrat PICO 1 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Overlæge Poul Henning Madsen
Medicinsk Afdeling – Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) 1
1 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 1: ”Hvad er effekten på omfanget af invasive undersøgelser og eventuelt overset malign sygdom (O) ved rutinemæssig brug af PET‐CT (I) ved udredning af lungeinfiltrater, hvor der på anden billeddiagnostik er mistanke om lungecancer (P) sammenlignet med udredningsprogram uden PET‐CT (C)?” Effektmålet i ovenstående er valgt ud fra at mange patienter får påvist lungeinfiltrat (her defineret som solitær pulmonal nodulus, SPN) der ikke kan udelukkes at være malignt på CT. Derfor vil det være relevant hvis PET‐CT kan reducere antallet af invasive undersøgelser og de komplikationer der er forbundet dermed, men uden at medføre overset malign sygdom. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 14 originalarbejder om emnet (4 x 1b (1‐4) og 10 x 2b (5‐14)) til forskellige typer af SPN. Dermed er studiepopulationerne ikke direkte sammenlignelige, men giver et bredere billede af PET‐CTs anvendelighed ved forskellige typer SPN (blandt andet varierende størrelse, risikoprofil og densitet). Der er i studierne både anvendt PET‐
CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET‐CT, se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner”). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Patienter og anvendt PET‐teknik i studierne synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Anvendte behandlingsmodaliteter vurderes ligeledes ikke at have forskelle der gør at evidensen ikke kan overføres. Vurderes direkte anvendelig. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Forskel på studiernes fund ved små SPN; de fleste refererede studier påviser reduceret gevinst ved anvendelse af PET‐CT, men fundet er ikke konsistent (10). Evidensen vurderes dog tungest for at PET‐CT ikke er anvendelig ved SPN under en vis størrelse, typisk omkring 1 cm. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Anvendelse af PET‐CT hos relevante patienter (se punkt 9) vil formentlig reducere antallet af biopsier af SPN betragteligt, hvilket vil medføre reduktion i antallet af komplikationer ved biopsi (pneumothorax, blødning, infektion og respirationsinsufficiens). Det synes ikke ud fra evidensgennemgangen muligt at anføre et præcist niveau for nedsættelsen af behov for biopsitagning fra SPN, men effekten er i studierne konsistent. 31 PET‐CTs høje sensitivitet vil medføre meget få falsk‐negative undersøgelser som typisk vil erkendes ved kontrolskanning, og de fleste patienter med PET‐CT negativ SPN (hvor biopsi fravælges) bør følges i CT‐kontrolforløb. En præcis størrelse af patientpopulationen haves ikke, men der er tale om et betydeligt antal patienter – skønsmæssigt flere hundrede årligt alene i SLB. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(15‐24) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser – både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt 9. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens.
Evidensniveau vurderes til 1b. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ved at påse at patienten med uafklaret SPN ikke er højrisikopatient, at SPN er solid og over en vis størrelse (omkring 1 cm) overses formentlig kun meget få maligne SPN ved negativ PET‐CT, og denne strategi vil medføre reduktion i anvendelse af invasive undersøgelser og relaterede komplikationer i forhold til biopsi af alle forandringer hvor CT ikke kan udelukke malignitet (1,3,4,5,6,7,8,11,12,13). PET‐positive forandringer bør altid biopteres inden de udnævnes til at være maligne idet ovenstående studier ikke påviser perfekt specificitet. Ved højrisikopatient, lille SPN eller mistanke om adenokarcinom in situ/karcinoidtumor må invasiv strategi ligeledes overvejes. Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der mangler konklusive studier vedrørende PET‐CT ved små SPN med nutidig teknik.
11. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner” og ”Flow‐chart for artikeludvælgelse”. Referencer: 1.
2.
3.
4.
5.
Fletcher JW et al. A comparison of the diagnostic accuracy of 18F‐FDG PET and CT in the characterization of solitary pulmonary nodules. J Nucl Med 2008;49:179‐185
Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. DMJ 2012;59(11):B4542
Yi C et al. Tissue characterization of solitary pulmonary nodule: comparative study between helical dynamic CT and integrated PET/CT. J Nucl Med 2006;47:443‐50
Nomori H et al. Evaluation of F‐18 fluorodeoxyglucose (FDG) PET scanning for pulmonary nodules less than 3 cm in diameter, with special reference to the CT images. Lung cancer 2004;45:19‐27
Heynemann LE et al. PET imaging in patients with bronchioloalveolar cell carcinoma. Lung Cancer 2002;38:261‐266
32 6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Yap C et al. FDG‐PET imaging in lung cancer: how sensitive is it for bronchioloalveolar carcinoma? Eur J Nucl Med 2002;29:1166‐73
Christensen JA et al. Characterization of the solitary pulmonary nodule: 18F‐FDG PET versus nodule‐enhancement CT. ARJ 2006;187(5): 1361‐7
Kagna O et al. The value of FDG‐PET/CT in assessing single pulmonary nodules in patients at high risk of lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:997‐1004
Daniels CE et al. The utility of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of carcinoid tumors presenting as pulmonary nodules. Chest 2007;131:255‐60.
Herder GJ et al. The performance of (18)F‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31:1231‐6
Bar‐Shalom R et al. Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in cancer patients based on 2‐fluoro‐2‐
deoxy‐D‐glucose avidity on positron emission tomography/computed tomography. Cancer 2008;113:3213‐21
Kim SK et al. Accuracy of PET/CT in characterization of solitary pulmonary lesions. J Nucl Med 2007;48(2):214‐20.
Bar‐Shalom R et al. Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in cancer patients based on 2‐fluoro‐2‐
deoxy‐D‐glucose avidity on positron emission tomography/computed tomography. Cancer 2008;113:3213‐21
Dewan NA et al. PET‐FDG imaging and transthoracic needle lung aspiration biopsy in evaluation of pulmonary lesions. A comparative risk‐benefit analysis. Chest 1995;108:441‐6
www.guidance.nice.org.uk/cg121
www.nccn.org
Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S‐e120S
Colt HG et al. Follow‐up and surveillance of the patient with lung cancer after curative‐intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S‐54S
Silvestri GA et al. Methods for staging non‐small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S‐50S
Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S‐
65S
www.ests.org
Peters S et al. Metastatic non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56–vii64
Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89–vi98
www.lungecancer.dk
33 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Futile kurative behandlingsforsøg PICO 2 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Overlæge Poul Henning Madsen
Medicinsk Afdeling –Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) 2
2 12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 2: ”Hvad er effekten af rutinemæssig anvendelse af PET‐CT (I) hos patienter med lungecancer, hvor der planlægges kurativt intenderet behandling (P) på antallet af futile kurativt intenderede behandlingsforsøg (O), sammenlignet med udredningsprogram uden PET‐CT (C)?” Effektmålet i ovenstående er valgt ud fra at kurativt intenderede behandlingsforsøg (kirurgisk og onkologisk) er futile i de tilfælde hvor der er tale om dissemineret sygdom. Det er kendt, at man ved udredning uden PET eller PET‐CT overser et ikke ubetydeligt antal af patienter med okkult dissemineret sygdom. I disse tilfælde vil patienten primært have bivirkninger og komplikationer af kurativt anlagt behandling, hvorfor disse tilfælde må søges reduceret, men naturligvis uden at relevant behandling med kurativt sigte fravælges. 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 9 originalarbejder om emnet (8 x 1b (1‐8), 1 x 2b (9)). Der var primært tale om patienter hvor den initiale udredning med CT og eventuelt andre modaliteter ikke gav mistanke om dissemineret sygdom – primært inden kirurgi, men også i mindre grad inden kurativt intenderet onkologisk behandling [Fejl! Bogmærke er ikke defineret.]. Der er i studierne både anvendt PET‐CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET‐CT, se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner”). 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og anvendte teknik synes ikke væsentligt forskellig fra danske forhold. Specielt bemærkes at et af de vigtige studier er forholdsvis nyt og dansk (5). Evidensen vurderes direkte anvendelig. 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Et enkelt ældre studie med PET (uden CT) viste ingen reduktion i futile behandlingsforsøg (3). I øvrigt viste de refererede originalartikler ganske samstemmende at rutinemæssig PET‐CT reducerede antallet af futile behandlingsforsøg. 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 34 Sammenholdt med andre billeddiagnostiske modaliteter, synes rutinemæssig PET‐CT inden kurativt intenderet behandlingsforsøg konsekvent at reducere unødvendige operationer for formodet (men i realiteten metastaseret) lungecancer med den reduktion i komplikationsfrekvens det vil medføre. Graden af reduktion af futile torakotomier er forskellig i de forskellige opgørelser, men omkring 20 % (5). Størst reduktion i futile behandlinger synes at fås ved de højeste resektable stadier, og altså mindst ved stadie IA (2,4). For ikke at fejlklassificere en patient som dissemineret syg, bør positiv PET‐CT i denne situation verificeres ved anden modalitet – typisk bioptisk (19). 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(10‐19) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser – både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt 9. 19. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens.
Evidensniveau 1b. 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgennemgangen og den anførte litteratur tilsiger at patienter med formodet kurabel lungecancer bør have foretaget PET‐CT mhp. okkulte metastaser inden kurativt intenderede behandlingsforsøg. PET‐positive fund bør som hovedregel verificeres bioptisk inden kurativt intenderet behandling fravælges idet PET‐CT kan have falsk positive fund. Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Afklaring af værdien af PET‐CT ved små perifere tumorer (stadie IA).
22. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner” og ”Flow‐chart for artikeludvælgelse”. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Herder GJM et al. Traditional versus up‐front [18F] fluorodeoxyglucose‐positron emission tomography staging of non‐small‐cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin Oncol 2006;24:1800‐06 Kozower BD et al. Does positron emission tomography prevent nontherapeutic pulmonary resections for clinical stage IA lung cancer? Ann Thoracic Surg 2008;85:1166‐70 Viney RC et al. Randomized controlled trial of the role of positron emission tomography in the management of stage I and II non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2357‐62 Maziak DE et al. Positron emission tomography in staging early lung cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;151:221‐228 Fischer B et al. Preoperative staging of lung cancer with combined PET‐CT. NEJM 2009;361:32‐9 MacManus MP et al. High rate of detection of unsuspected distant metastases by pet in apparent stage III non‐
small‐cell lung cancer: implications for radical radiation therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001;50:287‐93 Reed Ce et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non‐small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surgery 2003;126:1943‐51 35 8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Lardinois D et al. Staging of non‐small‐cell lung cancer with integrated positron‐emission tomography and computed tomography. NEJM 2003;348:2500‐7 De Wever W et al. Additional value of PET‐CT in the staging of lung cancer: comparison with CT alone, PET alone and visual correlation of PET and CT. Eur Radiol 2007;17:23‐32 www.guidance.nice.org.uk/cg121 www.nccn.org Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S‐e120S Colt HG et al. Follow‐up and surveillance of the patient with lung cancer after curative‐intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S‐54S Silvestri GA et al. Methods for staging non‐small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S‐50S Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S‐
65S www.ests.org Peters S et al. Metastatic non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56–vii64 Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89–vi98 www.lungecancer.dk 36 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Biopsi PICO 3 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Overlæge Poul Henning Madsen
Medicinsk Afdeling – Lungemedicin Sygehus Lillebælt SLB 3
3 23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 3: ”Hvad er effekten på antallet af uegnede invasive undersøgelser (O) ved brug af rutinemæssig PET‐CT (I) hos patienter mistænkt for/eller med påvist lungecancer, hvor der planlægges invasive undersøgelser som led i diagnose eller stadieinddeling (P), sammenlignet med CT (C)?” Ved uegnede menes i denne sammenhæng ligeledes overflødige invasive undersøgelser. Effektmålet er valgt ud fra den antagelse, at reduktion i antal invasive undersøgelser som endobronkial ultralydsvejledt transbronkial nåleaspiration (EBUS‐
TBNA), mediastinoskopi og biopsi fra fjernmetastaser vil forkorte udredningstiden og mindske den morbiditet, som følge af komplikationer, der er ved invasive undersøgelser. Ved biopsi er fokuseret på de organer der typisk udtages biopsi fra (mediastinum, lever, binyrer) og ikke på eksempelvis hjerne‐ og knogleinvolvering som kun sjældent er mål for biopsi ved udredning af lungecancer. 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 18 originalarbejder om emnet (9 x 1b (1‐9), 8 x 2b (10‐17), 1 x 2c (18)). Der var primært tale om studier i to kategorier: studier der omhandler PET og PET‐CT ved vurdering af mediastinum og prøvetagning herfra samt om studier om PET og PET‐CT til kategorisering af forandringer i binyrerne. Der er i studierne både anvendt PET‐CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET‐CT, se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner”). 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og den anvendte teknik synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Evidensen vurderes direkte anvendelig. 26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Konklusionen i langt hovedparten af de inkluderede studier viste at PET‐CT ikke er velegnet til hverken verifikation eller udelukkelse af mediastinal spredning hos de fleste patienter. Vedrørende klassifikation af binyreforandringer synes de inkluderede studier også at være konsistente vedrørende PET‐CTs evne til med stor sikkerhed at udelukke malignitet. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 37 Idet en meget stor del af patienter med lungecancer har behov for mediastinal udredning mhp. stadieinddeling og planlægning af behandlingsstrategi vil PET‐CT (hvis egnet dertil) potentielt være en stor fordel i forhold til CT (som ikke med sikkerhed kan skelne maligne fra benigne lymfeknuder) idet man i så tilfælde kan fravælge invasiv mediastinal stadieinddeling med de forbundne komplikationsrisici og forlænget udredningstid. Evidensgennemgangen har dog ikke kunnet påvise at PET‐CT hos typiske patienter er anvendelig dertil. Noget færre patienter har behov for præcis klassifikation af binyreforandringer, men også her vil det for den enkelte patient være væsentligt om man kan undgå invasiv prøvetagning med den forlængelse af udredningstiden og de komplikationsrisici der følger. Evidensgennemgangen har her påvist at PET‐CT er anvendelig i den sammenhæng. 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark) (19‐28) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser – både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt 9. 30. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens.
Evidensniveau 1a‐b. 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgennemgangen fandt at PET‐CT generelt er mere sensitiv og specifik for mediastinal involvering end CT, men dog ikke i en grad hvor man generelt kan undgå biopsitagning ved hverken positiv eller negativ PET‐CT skanning. Dette er også i tråd med nyere metaanalyse (29). Undtagelser herfra kan være patienter med perifer, lille tumor (som stadie IA) uden tegn på lymfeknudeinvolvering ved hverken PET‐CT eller CT hvor sensitiviteten synes højere (2,5,7,18) og hvor PET‐CT derfor synes at kunne anvendes til udelukkelse af mediastinal lymfeknudespredning. Omvendt kan positiv mediastinal PET‐CT i udvalgte tilfælde være så overbevisende (eksempel ved samtidig overvældende ekstratorakal metastasering) at biopsi kan undlades for at verificere dissemineret sygdom (23). Der foreligger ikke overbevisende evidens vedrørende levermetastaser, men PET‐CT synes at have meget høj sensitivitet ved mistanke om binyremetastaser ved CT. Binyrebiopsi synes således oftest overflødig ved negativ PET‐CT trods fund på CT (12,13,15,16,17). Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 32. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 33. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner” og ”Flow‐chart for artikeludvælgelse”. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 38 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
Lardinois D et al. Etiology of solitary extrapulmonary positron emission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncology 2005;23:6846‐53 Darling GE et al. Positron emission tomography‐computed tomography compared with invasive mediastinal staging in non‐small cell lung cancer: results of mediastinal staging in the early lung positron emission tomography trial. J Thorac Oncol. 2011;6: 1367–1372 Herth F et al. Endobronchial ultrasound‐guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography‐normal mediastinum in patients with lung cancer. Chest 2008;133:887‐891 Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. DMJ 2012;59:B4542 Fischer BM et al. Multimodality approach to mediastinal staging in non‐small cell lung cancer. Faults and benefits of PET‐CT: a randomised trial. Thorax 2011;66:294‐300 Bryant AS et al. Maximum standard uptake value of mediastinal lymph nodes on integrated FDG‐PET‐CT predicts pathology in patients with non‐small cell lung cancer. Ann Thoracic Surg 2006;82:417‐22 Cerfolio RJ et al. Cost‐effectiveness of routine mediastinoscopy in computed tomography‐ and positron emission tomography‐screened patients with stage I lung cancer. Chest 2006;131:822‐829 Shim SS et al. Non‐small cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging. Radiology 2005;236:1011‐9 Herder GJM et al. Traditional versus up‐front [18F] fluorodeoxyglucose‐positron emission tomography staging of non‐small‐cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin Oncol 2006;24:1800‐1806 Gonzalez‐Stawinski GV et al. A comparative analysis of positron emission tomography and mediastinoscopy in staging non‐small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surgery 2003;126:1900‐5 Stroobants SG et al. Additional value of whole‐body fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of distant metastases of non‐small‐cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2003;4:242‐7 Lu Y et al. 18F‐FDG PET/CT in the evaluation of adrenal masses in lung cancer patients. Neoplasma 2010;57:(2):129‐134 Ozcan KP et al. The role of fluorodeoxyglucose‐positron emission tomography/computed tomography in differentiating between benign and malignant adrenal lesions. Nucl Med Commun 2011;32:106‐112 Al‐sarraf N et al. Pattern and predictors of occult mediastinal lymph node involvement in non‐small cell lung cancer patients with negative mediastinal uptake on positron emission tomography. Eur J Cardio Thoracic Surgery 2008;33:104‐9 Kumar R et al. 18F 18F‐FDG PET in evaluation of adrenal lesions in patients with lung cancer. J Nucl Med 2004;45:2058‐62 Metser U et al. 18F‐FDG PET/CT in the evaluation of adrenal masses. J Nucl Med 2006;47: 32‐7. Gupta NC et al. Clinical utility of PET‐FDG imaging in differentiation of benign from malignant adrenal masses in lung cancer. Clin Lung Cancer 2001;3:59‐64 Lee PC et al. Risk factors for occult mediastinal metastases in clinical stage I non‐small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2007;84:177‐181. www.guidance.nice.org.uk/cg121 www.nccn.org Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S‐e120S Colt HG et al. Follow‐up and surveillance of the patient with lung cancer after curative‐intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S‐54S Silvestri GA et al. Methods for staging non‐small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S‐50S Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S‐
65S www.ests.org Peters S et al. Metastatic non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56–vii64 Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89–vi98 www.lungecancer.dk Zhao L et al. 18 FDG‐PET/CT for detection of mediastinal nodal metastasis in non‐small cell lung cancer: A meta‐analysis. Surgical Oncology 2012;21:230‐236
39 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Follow‐up PICO 4 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Overlæge Poul Henning Madsen
Medicinsk Afdeling – Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) 4
4 34. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 4: ”Hvad er effekten på tidligere erkendelse af recidiv (O) ved rutinemæssig anvendelse af PET‐CT (I) hos patienter der kontrolleres for tidligere kurativt behandlet lungecancer (P) sammenlignet med CT alene (C)?” Tidlig erkendelse af recidiv er væsentlig med henblik på instituering af fornyet behandling. Aktuelt foregår kontrol efter kurativt anlagt behandling med CT i fastlagt kontrolprogram. 35. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 7 originalarbejder om emnet (1 x 1b (1), 3 x 2b (2‐4), 3 x 1c (5‐7)). De fleste studier handlede ikke primært om PICO‐spørgsmålet, idet der var tale om anvendelighed af PET‐CT ved mistanke om recidiv på CT og ikke ved rutinemæssig kontrol (1,2,5,6,7). Disse studier er alligevel medtaget pga. få veldesignede øvrige studier. Der forelå studier om opfølgning efter både kirurgi og kurativt intenderet onkologisk behandling. Der er i studierne både anvendt PET‐CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET‐CT, se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner”). 36. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og anvendte teknik synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Evidensen vurderes direkte anvendelig. 37. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 38. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De inkluderede studier vurderes ret forskellige i design, og det er således svært at sammenligne resultaterne. Af samme grund synes evidensen ikke sikkert at pege mod eller for anvendelse af PET‐CT ved rutinemæssig follow‐up. 39. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. En del patienter kontrolleres rutinemæssigt efter kurativt intenderet behandling – både i thoraxkirurgisk, lungemedicinsk og onkologisk regi og tidligere erkendelse af recidiv kan potentielt betyde bedre behandlingsmuligheder. Patienterne følges for nuværende tæt med CT‐skanning, typisk hver 3.‐6. måned og eventuel rutinemæssig PET‐CT ved follow‐up vil således formentlig medføre behov for forøget PET‐CT kapacitet. 40 40. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(8‐17) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser – både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt 9. 41. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der vurderes ikke at foreligge tung evidens hverken for eller imod anvendelse af PET‐CT ved rutinemæssig kontrol efter kurativt intenderet behandling for lungekræft. Evidensniveau 2b for PICO‐spørgsmålet. 42. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Kun få arbejder (uden høj evidensgrad) har undersøgt effekten af rutinemæssig PET‐CT hos gruppen af patienter hvor der ikke er klinisk eller CT‐mæssigt mistanke om recidiv, og evidensgennemgangen giver ikke håndfast holdepunkt for anvendelse eller ej af PET‐CT ved rutinemæssig follow‐up. Der foreligger dog to retrospektive arbejder der synes at antyde at PET‐CT er CT overlegen i erkendelse af recidiv (3,4). Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad B (maksimalt). 43. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Anvendelse af PET‐CT til rutinemæssig follow‐up kan vise sig at være CT overlegen, men der efterlyses veldesignede studier til belysning af dette. Som anført følges patienterne for nuværende tæt med CT‐skanning, typisk hver 3.‐6. måned og eventuel rutinemæssig PET‐CT ved follow‐up vil således formentlig medføre behov for forøget PET‐CT kapacitet. 44. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden ”Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET‐CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner” og ”Flow‐chart for artikeludvælgelse”. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Hicks RJ et al. The utility of (18)F‐FDG PET for suspected recurrent non‐small cell lung cancer after potentially curative therapy: impact on management and prognostic stratification. J Nucl Med 2001;42:1605‐13 Kanzaki R et al. Clinical value of F18‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography‐computed tomography in patients with non‐small cell lung cancer after potentially curative surgery: experience with 241 patients. Interactive Cardiovasc Thoracic Surgery 2010;1009‐14 Ebright MI et al. Positron emission tomography combined with diagnostic chest computed tomography enhances detection of regional recurrence after stereotactic body radiation therapy for early stage non‐small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surg 2013;145:709‐15 Cho S et al. A follow‐up of integrated positron emission tomography/computed tomography after curative resection of non‐small‐cell lung cancer in asymptomatic patients. J Thorac Cardiovasc Surgery 2010;139:1447‐1451 Hellwig D et al. Diagnostic performance and prognostic impact of FDG‐PET in suspected recurrence of surgically treated non‐small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:13‐21 Roberts K et al. PET imaging for suspected residual tumour or thoracic recurrence of non‐small cell lung cancer after pneumonectomy. Lung Cancer 2005;47:49‐57 Keidar Z et al. PET/CT using 18F‐FDG in suspected lung cancer recurrence: diagnostic value and impact on patient management. J Nucl Med 2004;45:1640‐46 www.guidance.nice.org.uk/cg121 www.nccn.org 41 10. Gould MK
K et al. Evaluaation of individ
duals with pu lmonary nodu
ules: when is it lung cancer?? Diagnosis an
nd managem
ment of lung ccancer, 3rd ed: American Coollege of Chesst Physicians e
evidence‐baseed clinical pracctice guidelinees. Chest 2013
3;143(5 Suppl)):e93S‐e120S
11. Colt HG eet al. Follow‐u
up and surveilllance of the ppatient with lu
ung cancer after curative‐in tent therapy: diagnosis and manaagement of lu
ung cancer, 3rrd ed: Americaan College of Chest Physicia
ans evidence‐‐based clinicall practice guidelinees. Chest 2013
3;143(5 Suppl)):e437S‐54S 12. Silvestri G
GA et al. Meth
hods for stagin
ng non‐small ccell lung canccer: diagnosis and managem
ment of lung ccancer, 3rd ed: Amerrican College o
of Chest Physiicians evidencce‐based cliniccal practice gu
uidelines. Cheest 2013;143(5
5 Suppl):e2211S‐50S 13. Rivera MP et al. Establishing the dia
agnosis of lungg cancer: diaggnosis and management of lung cancer, 3
3rd ed: n College of Ch
hest Physician
ns evidence‐b ased clinical p
practice guide
elines. Chest 22013;143(5 Suppl):e142S‐
American
65S 14. www.ests.org 15. Peters S eet al. Metastaatic non‐small‐‐cell lung canccer (NSCLC): EESMO Clinical practice guideelines for diaggnosis, treatmen
nt and follow‐up. Ann Onco
ol 2012;23(7))::vii56–vii64 16. Vansteen
nkiste J et al. EEarly and locally advanced nnon‐small‐cell lung cancer (NSCLC): ESM
MO clinical practice guidelinees for diagnosiis, treatment and follow‐upp. Ann Oncol 2
2013; 24(6):vi89–vi98 17. www.lungecancer.dk mgang, lungeecancer Figur 1: Flowchaart over litteraturgennem
42
2 Bilag 1.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) LITTERATURSØGNING
MB. HODGKIN
Patientpopulation:
Intervention:
Comparator:
Outcome:
Søgeord:
Mb. Hodgkin
PET-scan
Bone marrow biopsy, CT-scan
Staging, progression free survival, overall survival
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and ”Hodgkin”
1219
Periode 2003-2013
963
Clinical trials
84
Relevante artikler
48
DLBCL
Patientpopulation:
Intervention:
Comparator:
Outcome:
Søgeord:
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
PET-scan
Bone marrow biopsy, CT-scan
Staging, progression free survival, overall survival
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and ”DLBCL” or “diffuse large
B cell lymphoma”
696
Periode 2003-2013
512
Clinical trials
35
Relevante artikler (inclusive artikler fra Hodgkin søgning, hvor også
DLBCL patienter indgår)
44
43 FOLLICULAR LYMPHOMA
Patientpopulation:
Intervention:
Comparator:
Outcome:
Søgeord:
Follicular lymphoma
PET-scan
Bone marrow biopsy, CT-scan
Staging, progression free survival, overall survival
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and
“follicular lymphoma”
141
Periode 2003-2013
134
Clinical trials
14
Relevante artikler
12
44 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Follikulære lymfomer Lene Meldgaard Knudsen
3 ‐ diagnostik Ledende overlæge dr. med. ‐ prognose Hæmatologisk afd. X, OUH ‐ kontrolforløb 45. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Der er foreligger studier med følgende effektparametre:
1. Forbedret diagnose ved PET/CT‐scanning (4 studier) 2. Progressionsfri overlevelse (PFS) i relation til PET/CT‐scanning (7 studier) 3. Diagnosticering af relaps med PET/CT‐scanning (1 studie) 46. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der findes i alt 12 studier med totalt 1045 patienter, som omhandler PET/CT‐scanning ved follikulære lymfomer.
DIAGNOSTIK Der findes 3 retrospektive studier, som angiver sensitivitet og specifitet af PET/CT‐scanning som diagnostisk værktøj ved follikulære lymfomer. Der findes 4 retrospektive studier3‐6 (evidensniveau 2b), som angiver at PET/CT‐scanning medfører upstaging hos 18‐40% og ændret behandlingsstrategi hos 18% (1 studie med 82 patienter)4. PROGNOSE Der findes 7 studier med i alt 717 patienter, 6 retrospektive 7‐11,13(evidensniveau 2b) og 1 prospektivt 12(evidensniveau 1b), som alle viser, at patienter som er PET/CT‐positive efter endt behandling har signifikant lavere progressionsfri overlevelse end PET/CT‐negative. KONTROLFORLØB Der findes 1 prospektivt studie14 (evidensniveau 1b) med 78 patienter, som har vist at relaps blev diagnosticeret hos 30 ved klinisk undersøgelse, 38 med konventionel CT‐scanning og 48 med PET/CT‐scanning 47. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 48. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 49. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 45 50. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. DIAGNOSTIK Det er en velkendt klinisk problemstilling, at et follikulært lymfom på diagnosetidspunktet kan være transformeret til en mere højmalign lymfomvariant i visse regioner/lokalisationer. Dette vil ikke altid blive diagnosticeret ved en biopsi eller en almindelig CT‐scanning. Dette kan kun sikres ved at lave en PET/CT‐scanning. En positiv PET/CT‐scanning indikerer transformation til en højmalign komponent og vil have afgørende betydning for behandlingsvalget. 51. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 52. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 53. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK Det anbefales at anvende PET/CT‐scanning i udredningen og stadieinddeling af follikulære lymfomer for ikke at overse en evt. højmalign komponent. Rekommandationsgrad D. PROGNOSE OG KONTROLFORLØB Det anbefales IKKE at anvende PET/CT‐scanning rutinemæssigt som evaluering eller opfølgning ved follikulære lymfomer med mindre der er mistanke om transformation til højmalignt lymfom. 54. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 55. Kommentarer vedrørende konklusioner Se pkt. 6 Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referenceliste
Follikulære lymfomer
Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling
1. Karam et al. Cancer 2006; 107: 175
46 2. Bishu et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: 1548
3. Wirth et al. Int J Rad Oncol 2008; 71: 213
4. Janikova et al. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8: 287
5. Le Dortz et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: 2307
6. Luminari et al. Ann Oncol 2013; 24: 2108
Prognose
7. Bishu et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: 1548
8. Janikova et al. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8: 287
9. Le Dortz et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: 2307
10. Lopci et al. Ann Oncol 2010; 21: 1877
11. Trotman et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3194
12. Dupuis et al. J Clin Oncol 2012; 30: 4317
13. Luminari et al. Ann Oncol 2014; 25: 442
Opfølgning
14. Zinzani et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1781
47 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Diffust storcellet B‐celle lymfom Lene Meldgaard Knudsen
2 (DLBCL) Ledende overlæge dr. med. ‐ diagnostik og Hæmatologisk afd. X, OUH stadieinddeling ‐ midtvejsevaluering ‐ slutevaluering ‐ kontrolforløb ‐ før højdosis kemoterapi 56. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Upstaging/downstaging ved diagnosen samt ændret behandling
Prognostisk værdi af midtvejsscanning, primært progressionfri overlevelse (PFS) Prognostisk værdi af slutevaluering samt restsygdom efter kemoterapi Diagnosticering af relaps Prognostisk værdi af PET/CT‐scanning forud før højdosis kemoterapi, primært PFS 57. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING
Der foreligger 13 studier, heraf 5 med udelukkende DLBCL og 8 hvor patientpopulationen er blandet dvs. Hodgkin og DLBCL. De 5 rene DLBCL studier omfatter i alt 470 patienter i 1 prospektivt9 (evidensniveau 1b) og 3 retrospektive7,9,13 (evidensniveau 2b) studier. Der foreligger også en meta‐analyse11 (evidensniveau 1a), som dog kun forholder sig til sensitiviteten og specificiteten af PET/CT. I de rene DLBCL studier medførte PET/CT scanning upstaging hos 18‐25% 2,3 . I de resterende studier, hvor også Hodgkin patienter indgår med PET/CT‐scanning upstaging hos 12‐42% 3,4,,5,6,8og i ændret behandling hos 8‐45% (2 studier)3,5. MIDTVEJSEVALUERING Der foreligger 17 studier med i alt 1586 patienter, 10 prospektive (evidensniveau 1b) og 7 retrospektive (evidensniveau 2b). I 13 studier 14,15,16,17,19,20,21,23,26,27,28,29,30 findes progressionsfri overlevelse signifikant øget hos patienter som har negativ PET/CT scannning midtvejs i behandlingsforløbet i forhold til de PET/CT‐positive patienter. I 4 studier findes ingen forskel i PFS mellem PET/CT‐positive og PET/CT‐negative patienter 18,22,24,25. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB Der findes 6 studier på i alt 872 patienter. 1 studie med i alt 421 både Hodgkin og DLBCL patienter er prospektivt (evidensniveau 1b) , og der er foretaget PET/CT‐scanning efter afsluttet behandling. I dette studier påvises relaps hos 10%, 5%, 11% og 2% efter henholdsvis 6, 12, 18 og 24 mdr. 33 I 3 små retrospektive studier (evidensniveau 2b) med blandet patientpopulation er der ikke ensartede opgørelse. Et studie angiver at have fundet relaps hos 38% asymptomatiske patienter34. Et andet kigger kun på PFS hos henholdsvis PET‐negative og PET‐positive31, mens det sidste studie udelukkende ser på nødvendigheden af PET‐scanning efter endt behandling hos patienter, som var PET‐negative midtvejs i behandlingen32. Endelig findes 2 små studier med udelukkende DLBCL patienter , 1 prospektivt35 (evidensniveau 1b) og 1 retrospektivt36 (evidensniveau 2b). De viser begge, at patienter som er PET/CT negative efter endt behandling har bedre progressionsfri overlevelse end PET/CT positive patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der findes 6 studier med en blandet patientpopulation af Mb. Hodgkin og DLBCL, som omfatter 2 metaanalyser (evidensniveau 1a) og 4 retrospektive studier (evidensniveau 2b). I de to metanalyser findes, at PET/CT‐positivitet forud for HDT medfører dårligere prognose (Hazard ratio = 4,4 og 4,5)41,42. I de kliniske retrospektive studier 37,38,39,40 findes som 48 ovenfor, at PFS er signifikant dårligere hos PET/CT‐positive patienter.
58. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. MIDTVEJSEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. Det ene af de prospektive studier er dansk. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. 59. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 60. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Alle studier har påvist ændring i stadie og behandlingsregime efter initial PET/CT scanning, dog i noget varierende omfang. MIDTVEJSEVALUERING 13 ud af 17 studier har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ midtvejs PET/CT‐scanning. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Alle studier har vist samme resultat, nemlig at PET/CT‐positivitet forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte medfører kortere PFS. 61. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING PET/CT scanning kan som anført medføre ændret stadie og dermed også ændret behandlingsstrategi. Det kan betyde, at en større del af patienterne får en potentiel kurabel behandling (upstaging), men også at en del af patienterne ikke får en så bivirkningstung behandling uden at miste den kurative effekt (downstaging). MIDTVEJSEVALUERING Det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT‐scanning har signifikant indflydelse på den prognosen. Der er pågående studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT‐scanning (se referenceliste). SLUTEVALUERING En vigtig klinisk problemstilling er at finde de patienter, som vil have gavn af afsluttende strålebehandling mod resttumor, men ikke mindst at undgå at give strålebehandling, hvor det ikke er nødvendigt og dermed undgå betydelig toxicitet. 49 62. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. SLUTEVALUERING PET‐scanning ved afslutning af behandlingen indgår i responskriterierne defineret af The International Working Group. Respons på primær behandling indgår som en væsentlig indikator i den kliniske nationale lymfomdatabase. 63. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. MIDTVEJSEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b, men med varierende resultater. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1a og 2b. 64. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING
Det anbefales, at alle patienter med mistanke om DLBCL får foretaget PET/CT scannning som led i den initiale udredning og stadieinddeling. Rekommandationsgrad A/B. MIDTVEJSEVALUERING Det anbefales, at der hos DLBCL patienter foretages PET/CT‐scanning midtvejs i behandlingen. Rekommandationsgrad A/B. SLUTEVALUERING Det anbefales, at der foretages PET/CT‐scanning efter afsluttet kemoterapi behandling. Rekommandationsgrad A. KONTROLFORLØB Det anbefales IKKE at anvende PET/CT‐scanning som rutine opfølgning efter afsluttet behandling mhp opsporing af relaps. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det anbefales, at patienter med DLBCL, som påtænkes behandlet med højdosiskemoterapi med stamcellestøtte, får foretaget PET/CT‐scanning inden denne behandling. Rekommandationsgrad A/B 65. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MIDTVEJSEVALUERING Da det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT‐scanning har signifikant indflydelse på prognosen, er der nu igangværende undersøgelser, hvor videre behandling tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT‐scanningen. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det forventes, at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET/CT‐scanning forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 66. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 50 Referenceliste
Diffust storcellede B-celle lymfomer (DLBCL)
Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling
1. Pakos et al. J Nucl Med 2005; 46: 958
2. Isasi et al. Cancer 2005; 104: 1066
3. Raanani et al. Ann Oncol 2006; 17: 117
4. Schaefer et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2007; 34: 60
5. Pelosi et al. La Radiologica Medica 2008; 113: 578
6. Elstrom et al. Ann Oncol 2008; 19: 1770
7. Musliami et al. Am J Clin Oncol 2008; 31: 409
8. Ngeow et al. Ann Oncol 2009; 20: 1543
9. Paone et al. Eur J Nucl Med 2009; 26: 745
10. Weiler-Sagie et al. J Nucl Med 2010; 51: 25
11. Chen et al. Clin Nucl Med 2011, 36: 553
12. Berthet et al. J Nucl Med 2013; 54: 1244
13. Khan et al. Blood 2013; 12: 61
.
Midtvejsevaluering
14. Haioun et al. Blood 2005; 106: 1376
15. Mikhaeel et al. Ann Oncol 2005; 16: 1514
16. Lin et al. J Nucl Med 2007; 48: 1626
17. Ng et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: 596
18. Han et al. Ann Oncol 2009; 2: 309
19. Dupuis et al. Ann Oncol 2009; 20: 507
20. Kasamon et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 242
21. Itti et al. J Nucl Med 2010; 51: 1857
22. Moskowitz et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1896
23. Casanovas et al. Blood 2011; 118: 37
24. Micallef et al. Blood 2011; 118: 4053
25. Yoo et al. Annal Hematol 2011; 90: 797
26. Zinzani et al. Cancer 2011; 117: 1010
27. Pregno et al. Blood 2012; 119: 2066
28. Savar et al. J Clin Oncol 2012; 30: 184
29. Yang et al. Ann Oncol 2012; 92: 471
30. Fuertes et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2013; 40: 496
Afslutning og opfølgning af behandling
31. Reinhardt et al. Ann Hematol 2005; 16: 1524
32. Strobel et al. Ann Oncol 2007; 18: 658
33. Zinzani et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1781
34. Goldschmidt et al. Ann Hematol 2011; 90: 165
35. Micallef et al. Blood 2011; 118: 4053
36. Pregno et al. Blood 2012; 119: 2066
Relaps – forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte
51 37. Svoboda et al. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 211
38. Schot et al. Blood 2007; 109: 486
39. Filmont et al. Cancer 2007; 110: 1361
40. Crocchiolo et al. Leuk Lymphoma 2008; 49: 727
41. Poulou et al. Eur J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: 156
42. Terasawa et al. Oncologist 2010; 15: 750
Responskriterier
43. Cheson et al. J Clin Oncol 2007; 25: 579
Pågående risk-baserede studier på baggrund af midtvejs PET/CT-scanning
www.clinicaltrials.gov/NCT01285765 - The Lymphoma Academic Research Organisation
www.clinicaltrials.gov/NCT01361191 - Grupo Espanol de Linfomas y Transplante Autologo de
Medula Osea
www.clinicaltrials.gov/NCT01359592 - Southwest Oncology Group
52 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Mb. Hodgkin Lene Meldgaard Knudsen
1 ‐ diagnostik og Ledende overlæge dr. med. stadieinddeling Hæmatologisk afd. X, OUH ‐ midtvejsevaluering ‐ slutevaluering ‐ kontrolforløb ‐ før højdosis kemoterapi 67. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Upstaging/downstaging ved diagnosen samt ændret behandling
Prognostisk værdi af midtvejsscanning, primært progressionfri overlevelse (PFS) Prognostisk værdi af slutevaluering samt restsygdom efter kemoterapi Diagnosticering af relaps Prognostisk værdi af PET/CT‐scanning forud før højdosis kemoterapi, primært PFS 68. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING
Der er set på studier gennemført de seneste 10 år. Før 2004 er der foretaget 8 studier, som medførte upstaging hos 11‐41%, downstaging hos 0‐28 % og ændret behandling hos 3‐25%. Fra 2004‐2014 foreligger 12 studier, heraf 5 med udelukkende Hodgkin lymfom og 7 hvor patientpopulationen er blandet dvs. Hodgkin og storcellet diffust non‐Hodgkin lymfom. De 5 rene Hodgkin studier omfatter i alt 784 patienter i 3 prospektive (evidensniveau 1b) og 2 retrospektive (evidensniveau 2b) studier. Der foreligger også en meta‐analyse (evidensniveau 1a), som dog kun forholder sig til sensitiviteten og specificiteten af PET/CT. I de 5 studier medførte PET/CT scanning upstaging hos 6‐41% 1,5,6,11,12og ændret behandling hos 7‐25% 1,5 MIDTVEJSEVALUERING Der foreligger 13 studier med i alt 1555 patienter , 8 prospektive (evidensniveau 1b) og 5 retrospektive (evidensniveau 2b). I 10 studier foreligger data om PFS 13‐16, 18,20‐24. I alle, på nær et22, er progressionsfri overlevelse signifikant øget hos patienter som har negativ PET/CT scannning midtvejs i behandlingsforløbet i forhold til de PET/CT‐positive patienter. Kun et lille retrospektivt studie med 96 patienter 22 kunne ikke vise dette. I et studie vises tillige en signifikant øget overall overlevelse hos PET/CT negative patienter. SLUTEVALUERING Der foreligger 4 studier (i alt 336 patienter), hvor PET/CT‐scanning er foretaget umiddelbart efter afslutning af behandlingen. 2 studier er retrospektive (evidensniveau 2b) og 2 studier er prospektive (evidensniveau 1b). Alle 4 studier viser signifikant bedre progressionsfri overlevelse for patienter, der er PET/CT negative efter endt behandling i forhold til de PET/CT positive patienter 26‐29. Dertil kommer et forholdsvis nyt stort prospektivt studie 30 (evidensniveau 1b), hvor patienter med advanceret Hodgkin blev allokeret til afsluttende strålebehandling på basis af PET/CT‐positivitet efter afsluttende kemoterapi (ialt 739 patienter). Patienter, som stadig havde resttumor på konventionel CT, men var PET‐negative fik ikke afsluttende strålebehandling. Denne patient gruppe havde samme progressionsfrie overlevelse (PFS) som patienter i komplet remission på konventionel CT‐scanning. KONTROLFORLØB Der findes 4 studier på i alt 600 patienter. 2 studier med i alt 134 patienter er prospektive (evidensniveau 1b) , og der er foretaget PET/CT‐scanning 3 mdr efter afsluttet behandling. I begge studier påvises det, at patienter med positiv PET/CT‐
53 scanning på dette tidspunkt har dårligere prognose end PET/CT‐negative patienter33
Der foreligger 2 retrospektive studier (evidensniveau 2b). Her findes relaps hos asymptomatiske patienter hos 3,9‐5% 31,34
FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der foreligger 14 studier, heraf er 8 studier udelukkende med Hodgkin patienter, mens 6 studier indeholder en blandet patientpopulation bestående af Mb. Hodgkin og storcellede diffuse non‐Hodgkin lymfomer. De rene Hodgkin studier omfatter i alt 570 patienter, 2 prospektive (evidensniveau 1b)43,47 og 6 retrospektive (evidensniveau 2b)37,40,44‐46,48. De viser alle en signifikant kortere PFS hos patienter, som er PET/CT‐positive forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte sammenlignet med de PET/CT‐negative patienter. De 6 blandede studier omfatter 2 metaanalyser (evidensniveau 1a) og 4 retrospektive studier (evidensniveau 2b). I de to metanalyser findes ligeledes, at PET/CT‐positivitet forud for HDT medfører dårligere prognose (Hazard ratio = 4,4 og 4,5)41,42. I de kliniske retrospektive studier findes som ovenfor, at PFS er signifikant dårligere hos PET/CT‐positive patienter37‐40. 69. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. MIDTVEJSEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. Det ene af de prospektive studier er dansk. SLUTEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. 70. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 71. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Alle studier har påvist ændring i stadie og behandlingsregime efter initial PET/CT scanning, dog i noget varierende omfang. MIDTVEJSEVALUERING Alle studier på nær et har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ midtvejs PET/CT‐scanning. SLUTEVALUERING Alle studier på nær et har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ PET/CT‐scanning efter afsluttet kemoterapi. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Alle studier har vist samme resultat, nemlig at PET/CT‐positivitet forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte medfører kortere PFS. 72. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 54 DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING
PET/CT scanning kan som anført medføre ændret stadie og dermed også ændret behandlingsstrategi. Det kan betyde, at en større del af patienterne får en potentiel kurabel behandling (upstaging), men også at en del af patienterne ikke får en så bivirkningstung behandling uden at miste den kurative effekt (downstaging). MIDTVEJSEVALUERING Det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT‐scanning har signifikant indflydelse på prognosen. Der pågår p.t. flere studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af netop PET/CT‐scanningen midtvejs (se referenceliste). SLUTEVALUERING En vigtig klinisk problemstilling er at finde de patienter, som vil have gavn af afsluttende strålebehandling mod resttumor, men ikke mindst at undgå at give strålebehandling, hvor det ikke er nødvendigt og dermed undgå betydelig toxicitet hos denne yngre patientgruppe. Et nyere stort prospektivt studie har vist PET/CT‐scannings værdi i denne sammenhæng – se ovenfor omtale af Engerts studie. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der foreligger en rapport, der beskriver en strategi, hvor PET/CT‐resultatet forud for højdosiskemoterapi med stamcellestøtte er vejledende for videre behandling. Patienter, der var PET/CT‐positive blev behandlet med allogen stamcelletransplantation, og kun PET/CT‐negative patienter blev behandlet med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. En sådan behandlingstrategi kan potentielt synes lovende og bør afprøves i kliniske studier. 73. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. SLUTEVALUERING PET‐scanning ved afslutning af behandlingen er inkorporeret ved seneste revision af responskriterierne defineret af The International Working Group. Respons på primær behandling indgår som en væsentlig indikator i den kliniske nationale lymfomdatase. 74. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING
De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. MIDTVEJSEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. SLUTEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1a og 2b. 75. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG INDDELING Det anbefales, at alle patienter med mistanke om Mb. Hodgkin får foretaget PET/CT scannning som led i den initiale udredning og stadieinddeling. Rekommandationsgrad A/B. MIDTVEJSEVALUERING Det anbefales, at der hos Mb. Hodgkin patienter foretages PET/CT‐scanning midtvejs i behandlingen. Rekommandationsgrad A/B. SLUTEVALUERING Det anbefales, at der foretages PET/CT‐scanning efter afsluttet kemoterapi behandling. Rekommandationsgrad A. 55 KONTROLFORLØB De foreliggende studier er små og uensartede, og det anbefales IKKE at anvende PET/CT‐scanning som rutine opfølgning efter afsluttet behandling. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det anbefales, at patienter med relaps af Mb. Hodgkin, som påtænkes behandlet med højdosiskemoterapi med stamcellestøtte, får foretaget PET/CT‐scanning inden denne behandling. Rekommandationsgrad A/B. 76. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MIDTVEJSEVALUERING Da det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT‐scanning har signifikant indflydelse på prognosen, er der nu igangværende undersøgelser, hvor videre behandling tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT‐scanningen – se også pkt. 6. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det kan forventes, at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET/CT‐scanning forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 77. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referenceliste
Mb. Hodgkin
Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling
1. Naumann et al. Br J Cancer 2004; 9: 620
2. Pakos et al. J Nucl Med 2005; 46: 958
3. Isasi et al. Cancer 2005; 104: 1066
4. Raanani et al. Ann Oncol 2006; 17: 117
5. Hutchings et al. Haematologica 2006; 91: 482
6. Hutchings et al. Blood 2006; 107: 52
7. Pelosi et al. La Radiologica Medica 2008; 113: 578
8. Elstrom et al. Ann Oncol 2008; 19: 1770
9. Ngeow et al. Ann Oncol 2009; 20: 1543
10. Weiler-Sagie et al. J Nucl Med 2010; 51: 25
11. El Galaly et al. J Clin Oncol 2012; 30: 4508
12. Wu et al. Euro J Radiol 2012; 81: 303
.
Midtvejsevaluering
13. Hutchings et al. Ann Oncol 2005; 16: 1160
14. Gallamini et al. Haematologica 2006; 91: 475
15. Hutchings et al. Blood 2006; 107: 52
16. Gallamini et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3746
17. Dann et al. Blood 2007; 109: 905
18. Sher et al. Ann Oncol 2009; 20: 1848
19. Avigdor et al. Ann Oncol 2010; 21: 126
20. Cerci et al. J Nucl Med 2010; 51: 1337
21. Gallamini et al. Br J Haematol 2011; 152: 551
56 22. Barnes et al. Ann Oncol 2011; 22: 910
23. Straus et al. Blood 2011; 117: 5314
24. Zinzani et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2012; 39: 4
25. Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: 64
Afslutning af behandling
26. Sher et al. Ann Oncol 2009; 20: 1848
27. Straus et al. Blood 2011; 117: 5314
28. Barnes et al. Ann Oncol 2011; 22: 910
29. Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: 64
30. Engert et al. Lancet 2012; 379: 1791
Opfølgning i første komplette remission
31. Mocikova et al. Ann Oncol 2010; 21: 1222
32. Lee et al. Cancer 2010; 116: 3835
33. Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: 64
34. El Galaly et al. Haematologica 2012; 97: 931
Relaps – forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte
35. Svoboda et al. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 211
36. Schot et al. Blood 2007; 109: 486
37. Jabbour et al. Cancer 2007; 109: 2481
38. Filmont et al. Cancer 2007; 110: 1361
39. Crocchiolo et al. Leuk Lymphoma 2008; 49: 727
40. Castagna et al. Br H Haematol 2009; 145: 369
41. Poulou et al. Eur J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: 156
42. Terasawa et al. Oncologist 2010; 15: 750
43. Moskowitz et al. Br J Haematol 2010; 148: 890
44. Mocikova et al Leuk Lymphoma 2011; 52: 1668
45. Smelzer et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 11: 1646
46. Sucak et al. Annal Hematol 2011; 90: 1329
47. Moskowitz et al. Blood 2012; 119: 1665
48. Devillier et al. Haematologica 2012; 97: 1073
Responskriterier
49. Cheson et al. J Clin Oncol 2007; 25: 579
Pågående risk-baserede studier på baggrund af midtvejs PET/CT-scanning
Early stage Hodgkin
www.clinicaltrials.gov/NCT00943423 - United Kingdom National Cancer Research Institute
www.clinicaltrials.gov/NCT00736320 - German Hodgkin Study Group
www.clinicaltrials.gov/NCT00433433 - European Organization for Research and Treatment
of Cancer, Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte,
Intergruppo Italiano Linfomi
Advanceret Hodgkin
www.clinicaltrials.gov/NCT00515554 - German Hodgkin Study Group
57 www.clinicaltrials.gov/NCT00678327 - United Kingdom National Cancer Research Institute
www.clinicaltrials.gov/NCT00784537 - Intergruppo Italiano Linfomi
www.clinicaltrials.gov/NCT00795613 - Gruppo Italiano Terapie Innovative Nei Linfomi
www.clinicaltrials.gov/NCT00822120 - Southwest Oncology Group
58 Bilag 1.3. Hudkræft (Malignt melanom) Emneafgrænsning og søgekriterier Malignt melanom Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. DATABASER Sprogafgrænsning Studiedesign Tidsafgrænsning (Årstal) ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Malignt melanom
1. Malignt melanom med kendt og ukendt primær tumor At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor malignt melanom sygdom. Ved primær udredning, ved udredning for metastaserende sygdom samt i forbindelse med followup af patienter med kendt metastaserende sygdom Emneafgrænsning
Se PICO‐skema
Udarbejdet af Videncentret
”Hvad er effekten af PET/CT på primær udredning, staging og recidiv sammenlignet med standard radiologi hos patienter med malignt melanom” Søgekriterier
Pubmed Embase Cochrane Library Engelsk Dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser). Denne er anvendt fra 2003‐2013, med identifikation af systematisk review. - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase). Denne er anvendt fra 2003‐2013. 01.01.03 til 10.10.13:
-
59 PICO‐SKEMA [Malignt melanom] P Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* (Patients/Probl Patienter med Malignt melanom
em/Population) Søgeord og synonymer: Udarbejdet af Videncentret., sammen med kliniker Se bilag 1.1 og 1.2
I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: se bilag 1.1 og 1.2
C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) **
Sentinelnode diagnostik; CT scanning; MR Scanning; PET scanning; PET/MR scanning Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier
O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) ***
Der skal fokuseres på følgende outcomes hvis muligt/relevant:  Overlevelse  Ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi  Prognose  Staging (kliniske betydende) Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier 60 Afrapportering af evidensgennemgang: Malignt melanom Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling ‐Malignt melanom. Dorte Gad / Overlæge /Plastikkirurgisk ‐Primær diagnostik og stadie afdeling / Odense Universitets Hospital inddeling Anders Gravergaard ‐Followup og revurdering af /Overlæge/plastikkirurgisk afdeling / stadie. Odense Universitetets Hospital ‐Evaluering af behandlings effekt ved dissemineret sygdom 78. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Vurdering af hvilke effekter der er ved PET/CT scanning af malignt melanom patienter på individ niveau. o Effekt på behandlings strategi o Overlevelse 79. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke tilgængelig litteratur på evidensniveau I om anvendelsen og outcome ved anvendelsen af PET/CT scanninger hos patienter med malignt melanom. Der er talrige reviews over retrospektive undersøgelser (evidens niveau II og III) der giver rekommandationer for anvendelsen af helkrops Pet/CT, styrken, sensitivitet og specificitet samt fokus på falsk positive og falsk negative resultater, sammenlignet med undersøgelser som UL‐scanning, sentinel lymfeknude biopsi, PET; MRI og CT scanning. Mange af studierne er helt usammenlignelige mht. teknologi og population, men rekommandationer for anvendelse, matcher vores anvendelse i dag. Ref.: 3, 4, 11, 17,18 80. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Studier som afrapporteringen hviler på er udført i Tyskland, Holland og USA, det er sammenlignelige populationer og sammenlignelige sundhedsvæsner. Rekommandationer i arbejderne er sammenfaldne. Det er melanom gruppens vurdering at evidensen i anvendte arbejder kan overføres direkte til det Danske sundhedsvæsen 81. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsernes resultater til patientmålgruppen på trods af, at der kun er retrospektive undersøgelser om anvendelsen. Rekommandationerne er i overensstemmelse med anvendt praksis i dag hos patienter med malignt melanom. Retningslinjer for anvendelsen af helkrops PET/CT er endnu ikke beskrevet i DMG´s protokol, men vurderes i hvert enkelt tilfælde af klinikeren ud fra estimatet af den enkelte patients risiko for recidiv. Der er evidens på niveau II for undersøgelsens anvendelighed til forberedelse af patienter med klinisk recidiv til operation, og kan enten bekræfte den behandlingsplan der er lagt, eller vil hos en vis procentdel af patienterne ændre operationsprocedure eller ændre strategi for operation eller til onkologisk behandling. De forventede guidelines der kommer i DMG i 2014 forventer vi vil lægge sig meget tæt op af den praksis der er angivet i American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ref.: 4 ,17, 18, 22 82. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 61 Ved primær udredning: Der findes god overensstemmelse mellem inkluderede arbejder, om at der i den primære udredning ikke er indikation for PET/CT scanning hos patienter i stadie I og II sygdom (American Joint Committee on Cancer klassifikation). Det er vel dokumenteret at Sentinelnode diagnostik er golden standard til primært at differentiere mellem i disse stadier og metastaserende sygdom (stadie III og IV). Evidens niveau 3b; Ref: 1,3,4,8,17,22,24 Follow up: Ved stadie III‐IV sygdom er der i litteraturen enighed om at PET/CT er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. Evidens niveau 3b Ref: 1,2,3,9,11, 35,36 Ved stadie III‐IV sygdom er der enighed om at PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket føre til ændrede behandlingsstrategi hos 10‐19% af patienterne. Evidens niveau 3b: Ref: 1,2,5,6 Der er i arbejderne enighed om at der til dato ikke er solid dokumentation for at PET/CT scanning af melanom patienter føre til øget overlevelse. Der er indikationer på at ændrede behandlings strategier som følge af PET/CT kan bedre overlevelsen. Evidense niveau 3b Ref: 1+15 83. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I litteraturgennemgangen er der tydelige konklusioner om at PET/CT scanning er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser (dog ikke lever og hjerne metastaser). Scanningen rekommanderes som en del af udrednings programmet til patienter med dokumenteret metastaserende melanom sygdom (stadium III og IV) før definitiv behandlingsplan fastlægges. Patienter med stadium I og II sygdom rekommanderes ikke PET/CT, da undersøgelsen ikke er følsom nok til diagnosticering af tidlig regional spredning til lymfeknuderne Undersøgelsen findes således gavnlig til at bekræfte klinisk mistænkt recidiv af sygdommen, up‐stage patienterne i form af diagnosticering af ikke klinisk erkendte fjernmetastaser, og herved evt. ændre behandlingsstrategi fra operation til onkologisk behandling. Ref.: 4, 11 84. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Cost effektivenes : Evidens niveau 1b‐3b (kun 2 arbejder)
Der er enkelte arbejder der indikerer, at PET/CT er cost effektivt at udføre før definitiv kirurgi hos stadie III –IV patienter idet, 10‐19 % af patienter på baggrund af scanning ændres til stadie IV. Som følge heraf ændres behandlingsstrategi. Hos nogle ændres den kirurgisk behandling med kurativt sigte hos andre spares patienter det kirurgisk indgreb, og patienten overgår til onkologisk behandling med kurativt eller palliativt sigte. Ref: 32,35, (7) 85. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke evidens på niveau I for anvendelsen af PET/CT scanning hos patienter med malignt melanom. Pet/CT har ingen plads i den primære diagnostik hos patienter med malignt melanom i stadium I og II (evidens niveau 3b ) Pet/CT er den mest sensitive undersøgelse til diagnosticeringen af fjernmetastaser (evidens niveau 3b ), og er således velegnet til scanning af patienter med stadium III og IV sygdom, til diagnosticering af fjernmetastaser, med henblik på valg behandlingsstrategi. (evidens niveau II og III) Evidensniveau 2. Ref.: 3, 11, 17, 24 Evidensniveau 3. Ref.: 18 86. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 62 Det er gruppens anbefaling: Anbefalings grad B At patienter i stadie I og II ikke rutinemæssigt tilbydes PET/CT scanning. Disse skal som nu primært udredes i henhold til Dansk Melanom Gruppes protokol, dog kan der på specialist niveau afviges herfra hvis det findes indiceret . Evidens niveau 3b; Ref: 1,3,4,8,17,22,24 Det er gruppens anbefaling: Anbefalings grad B Alle patienter med metastaserende malignt melanom i (stadie III‐ IV) tilbydes PET/CT scanning inden behandligsplan fastlægges. Evidens niveau 3b: Ref: 1,2,5,6 Det er gruppens anbefaling: Alle patienter med stadie III‐IV sygdom som er i onkologisk behandling tilbydes diagnostisk PET/CT i follow‐
up/behandlingsperioden i henhold til relevante protokoller . 87. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Selvom der ikke foreligger prospektive randomiserede undersøgelser, hvor PET/CT sammenlignes med andre billeddiagnostiske undersøgelser hos patienter med malignt melanom, vurderes udviklingen i anvendelsen som følger: PET/CT scanning vil blive anvendt i stigende grad på følgende måde: Primær diagnostik: PET/CT scanning kommer ikke til at indgå i den primære diagnostik hos patienter med primært kutant malignt melanom stadium I og II. (Patienter med T4 tumore kan efter individuel vurdering tilbydes scanning) Ref: 34 PET/CT scanning kommer til at indgå i den primære udredning ved stadie III og IV med henblik på at fastlægge behandlings indsats. PET/CT scanning kommer til at indgå i den primære udredning hos patienter der debuterer med malignt melanom metastase uden kendt primærtumor med henblik på at fastlægge behandlings indsats. Follow‐up: Hos patienter stadium I og II uden klinisk mistanke om recidiv kommer PET/CT ikke til at indgå som kontrol scanning. Undtaget herfra er gruppen af patienter med ulcereret melanom T(2‐4)b der i dag tilbydes adjuvende onkologisk behandling. Denne subgruppe anbefales fulgt med lav dosis PET/CT. Hos patienter i stadium III og IV med klinisk mistanke om recidiv kommer diagnostisk PET/CT til at indgå som førstevalgs scanning, evt. suppleret med organspecifikke undersøgelser. Scanningerne bruges til at ændre/modificere/behandlingsstrategi Hos patienter i ikke adjuverende onkologisk behandling vil konventionel CT‐scanning være standard undersøgelsen til vurdering af behandlingseffekt. 88. Kommentarer vedrørende konklusioner Da evidensen på området er svag vil det altid i sidste instans være klinikeren der i hvert enkelt tilfælde stiller indikationen for scanningen. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 63 Bilag1.Litteraturgennemgang
Dererfortagetlitteratursøgningvedvidenscenteretsforanstaltning.
DenneerfortagetpåbaggrundafPICO,medsøgeordudvalgtafkliniker(sebilag1.1og1.2.
DennesøgningiEmbase,CochraneogPubmedresulteredei413Reviews/metaanalyserog1700
originalarbejder.SeBilag1.3.
Inklusionskriterier:
Originalartikler:
Randomiseredekontrolleredeundersøgelser(RCT).
1.Studierderevalueredeetellerflereaffølgendekriterierhelbredsrelateredequalityof
lifestudier,melanomrelateretmortalitet.,totalmortalitet.
2.studierdersammenlignerPET/CTmedandrediagnostiskemetodermedhenblikpå
undersøgelsensevnetilatændrebehandlingsstrategi.
Reviews:Systematiskereview`sderefterevidensgennemgangopfylderkriterierforevidens
niveau3bellerhøjere.
DerblevikkefundetnogleRCT.
Review´sblevscreenetpåtitelogabstractniveaun=415.
Potentielthøjkvalitetersreview´sblevidentificeretn=54.Disseblevscreenetpåfuldtekstniveau
afkliniker.Herafekskluderedesn=20dadisseikkebehandledePET/CTmenalenePET.
34review´sblevevidensvalideretvedanvendelseafsundhedsstyrelsenstjeklisteogevidens
scoretvedsundhedsstyrelsen”Evidensogstyrkegraderings”skema.Herafekskluderedesn=10
idetmelanompatientenikkekunneudskillessomsubgruppeistuder.
Ialt24reviewserinkluderet,indeholdherier4højkvalitetsstudierderivæsentliggraddækker
indholdetideældrestudier.
Afrapporteringenhvilerivæsentliggradpådisse4reviews(evidensniveau2a–3b)
Originalarbejderfra2011ogfrem(dadisseikkeerinkluderetiidentificeredereviews)screenes
påtitel/abstractniveau.Arbejderderbehandlerproblemstillingunderinklusionskriteriermen
ikkeopfylderRCTidentificeresn=12.Dissescreenespåfuldtekstniveaun=6arbejderevidens
valideres.Arbejderpåevidensniveau>3inkluderes.n=4arbejderinkluderes
Endeligerhovedreferencertilinkluderedereviewsgennemlæstpåfuldtekstniveauoganførti
referencelisten=9
64 Referenceliste
Væsentligstemetaanalyserogreview´s
1.BourgeoisAC,ChangTT,FishLM,BradleyYC.Positronemissiontomography/computed
tomographyinmelanoma.RadiologicclinicsofNorthAmerica2013;51(5):865‐79.
2.KrugB,CrottR,LonneuxM,BaurainJF,PirsonAS,VanderBorghtT.RoleofPETintheinitial
stagingofcutaneousmalignantmelanoma:systematicreview(Structuredabstract).Radiology,
2008.http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/cldare/articles/DARE‐
12009103732/frame.html(accessed.
3.Schroer‐GuntherMA,WolffRF,WestwoodME,etal.F‐18‐fluoro‐2‐deoxyglucosepositron
emissiontomography(PET)andPET/computedtomographyimaginginprimarystagingof
patientswithmalignantmelanoma:asystematicreview.Systematicreviews2012;1:62.
4.XingY,BronsteinY,RossMI,etal.Contemporarydiagnosticimagingmodalitiesforthestaging
andsurveillanceofmelanomapatients:ameta‐analysis(Structuredabstract).Journalofthe
NationalCancerInstitute,2011.
http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/cldare/articles/DARE‐12011001300/frame.html
(accessed.
Metaanalyser/review`s
5.AbbottRA,AclandKM,HarriesM,O'DohertyM.Theroleofpositronemissiontomographywith
computedtomographyinthefollow‐upofasymptomaticcutaneousmalignantmelanomapatients
withahighriskofdiseaserecurrence.Melanomaresearch2011;21(5):446‐9.
6.BastiaannetE,OyenWJG,MeijerS,etal.Impactof[18F]fluorodeoxyglucosepositronemission
tomographyonsurgicalmanagementofmelanomapatients.BritishJournalofSurgery2006;
93(2):243‐9.
7.DanceyAL,MahonBS,RayattSS.Areviewofdiagnosticimaginginmelanoma.Journalofplastic,
reconstructive&aestheticsurgery:JPRAS2008;61(11):1275‐83.
8.El‐MaraghiRH,KielarAZ.PETvssentinellymphnodebiopsyforstagingmelanoma:apatient
intervention,comparison,outcomeanalysis.JournaloftheAmericanCollegeofRadiology:JACR
2008;5(8):924‐31.
9.GaoG,GongB,ShenW.Meta‐analysisoftheadditionalvalueofintegrated18FDGPET‐CTfor
tumordistantmetastasisstaging:Comparisonwith18FDGPETaloneandCTalone.Surgical
Oncology2013;22(3):195‐200.
10.HarrisMT,BerlangieriSU,CebonJS,DavisID,ScottAM.Impactof2‐Deoxy‐2[F‐18]Fluoro‐D‐
Glucosepositronemissiontomographyonthemanagementofpatientswithadvancedmelanoma.
MolecularImagingandBiology2006;7(4):304‐8.
11.HoShonIA,ChungDK,SawRP,ThompsonJF.Imagingincutaneousmelanoma.Nuclear
medicinecommunications2008;29(10):847‐76.
12.Jimenez‐RequenaF,Delgado‐BoltonRC,Fernandez‐PerezC,etal.Meta‐analysisofthe
performanceof(18)F‐FDGPETincutaneousmelanoma.Europeanjournalofnuclearmedicineand
molecularimaging2010;37(2):284‐300.
13.KumarR,MaviA,BuralG,AlaviA.Fluorodeoxyglucose‐PETinthemanagementofmalignant
melanoma.RadiologicclinicsofNorthAmerica2005;43(1):23‐33.
14.LiQ,YangJ.Roleofimagingmethodsinmetastaticmelanoma.Onkologie2012;35(9):522‐6.
15.MansourIAA,KelleyMC,HatmakerAR,HoltGE,SchwartzHS.Verificationofmusculoskeletal
FDG‐PET‐CTfindingsperformedformelanomastaging.Annalsofsurgicaloncology2010;17(4):
1144‐51.
16.MinnH,VihinenP.MelanomaimagingwithhighlyspecificPETprobes:Readyforprimetime?
JournalofNuclearMedicine2011;52(1):5‐7.
17.MirkP,TregliaG,SalsanoM,BasileP,GiordanoA,BonomoL.Comparisonbetween18F‐
fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyandsentinellymphnodebiopsyforregional
65 lymphnodalstaginginpatientswithmelanoma:Areviewoftheliterature.RadiologyResearchand
Practice2011;(912504).
18.MohrP,EggermontAM,HauschildA,BuzaidA.Stagingofcutaneousmelanoma.Annalsof
oncology:officialjournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology/ESMO2009;20Suppl6:
vi14‐21.
19.MullerSP.Malignantmelanoma:PET/CTasastagingprocedure.Frontiersofradiationtherapy
andoncology2006;39:159‐70.
20.PatnanaM,BronsteinY,SzklarukJ,etal.Multimethodimaging,staging,andspectrumof
manifestationsofmetastaticmelanoma.Clinicalradiology2011;66(3):224‐36.
21.SosnaJ,EssesSJ,YeframovN,etal.BlindspotsatoncologicalCT:lessonslearnedfrom
PET/CT.Cancerimaging:theofficialpublicationoftheInternationalCancerImagingSociety2012;
12:259‐68.
22.UrenRF,Howman‐GilesR,ChungD,ThompsonJF.GuidelinesforlymphoscintigraphyandF18
FDGPETscansinMelanoma.JournalofSurgicalOncology2011;104(4):405‐19.
23.WeberWA,GrosuAL,CzerninJ.TechnologyInsight:Advancesinmolecularimagingandan
appraisalofPET/CTscanning.NatureClinicalPracticeOncology2008;5(3):160‐70.
24.XingY,CromwellKD,CormierJN.Reviewofdiagnosticimagingmodalitiesforthesurveillance
ofmelanomapatients.DermatologyResearchandPractice2012;2012(941921).
Originalarbejderefter2011
34.ArrangoizR,PapavasiliouP,StranskyCA,etal.PreoperativeFDG‐PET/CTIsanImportantTool
intheManagementofPatientswithThick(T4)Melanoma.Dermatologyresearchandpractice
2012;2012:614349.
35.BastiaannetE,Uyl‐deGrootCA,BrouwersAH,etal.Cost‐effectivenessofaddingFDG‐PETor
CTtothediagnosticwork‐upofpatientswithstageIIImelanoma.Annalsofsurgery2012;255(4):
771‐6.
36.BronsteinY,NgCS,RohrenE,etal.PET/CTinthemanagementofpatientswithstageIIICand
IVmetastaticmelanomaconsideredcandidatesforsurgery:evaluationoftheadditivevalueafter
conventionalimaging.AJRAmericanjournalofroentgenology2012;198(4):902‐8.
37.SubesingheM,MarplesM,ScarsbrookAF,SmithJT.Clinicalimpactof(18)F‐FDGPET‐CTin
recurrentstageIII/IVmelanoma:atertiarycentreSpecialistSkinCancerMultidisciplinaryTeam
(SSMDT)experience.Insightsintoimaging2013;4(5):701‐9.
Væsentligeoriginalarbejderbagmeta/review
25.ChoiEA,GershenwaldJE.Imagingstudiesinpatientswithmelanoma.Surgicaloncologyclinics
ofNorthAmerica2007;16(2):403‐30.
26.MaubecE,LumbrosoJ,MassonF,etal.F‐18fluorodeoxy‐D‐glucosepositronemission
tomographyscanintheinitialevaluationofpatientswithaprimarymelanomathickerthan4mm.
Melanomaresearch2007;17(3):147‐54.
27.StrobelK,DummerR,HusarikDB,LagoMP,HanyTF,SteinertHC.High‐riskmelanoma:
AccuracyofFDGPET/CTwithaddedCTmorphologicinformationfordetectionofmetastases.
Radiology2007;244(2):566‐74.
28.SinghB,EzziddinS,PalmedoH,etal.Preoperative18F‐FDG‐PET/CTimagingandsentinel
nodebiopsyinthedetectionofregionallymphnodemetastasesinmalignantmelanoma.
Melanomaresearch2008;18(5):346‐52.
29.BastiaannetE,WobbesT,HoekstraOS,etal.Prospectivecomparisonof
[18F]fluorodeoxyglucosepositronemissiontomographyandcomputedtomographyinpatients
withmelanomawithpalpablelymphnodemetastases:Diagnosticaccuracyandimpacton
treatment.JournalofClinicalOncology2009;27(28):4774‐80.
30.Veit‐HaibachP,VogtFM,JablonkaR,etal.Diagnosticaccuracyofcontrast‐enhancedFDG‐
PET/CTinprimarystagingofcutaneousmalignantmelanoma.Europeanjournalofnuclear
medicineandmolecularimaging2009;36(6):910‐8.
66 31.AukemaTS,OlmosRA,KorseCM,etal.UtilityofFDGPET/CTandbrainMRIinmelanoma
patientswithincreasedserumS‐100Blevelduringfollow‐up.Annalsofsurgicaloncology2010;
17(6):1657‐61.
32.BuckAK,HerrmannK,StargardtT,DechowT,KrauseBJ,SchreyoggJ.Economicevaluationof
PETandPET/CTinoncology:evidenceandmethodologicapproaches.Journalofnuclearmedicine
technology2010;38(1):6‐17.
33.CamargoEtchebehereECS,RomanatoJS,SantosAO,BuzaidAC,CamargoEE.Impactof[F‐18]
FDG‐PET/CTintherestagingandmanagementofpatientswithmalignantmelanoma.Nuclear
medicinecommunications2010;31(11):925‐30.
1‐4
5‐24
25‐33
34‐37
67 Bilag 1.1: Malignt Melanoma
Pubmed
Der er fundet 786 hits/studier ved søgningen.
EMBASE
Der er fundet 1327 hits/studier ved søgningen.
68 69 70 71 72 Cochrane Library
Der er fundet 17 hits/studier ved søgningen.
73 74 75 Bilag 1.2. Malignt Melanoma (Afgrænset til Systematisk review, review og Meta-analyse)
Pubmed
Der er fundet 104 hits/studier ved søgningen.
EMBASE
Der er fundet 375 hits/studier ved søgningen.
76 77 78 79 80 Cochrane Library
Der er fundet 3 hits/studier ved søgningen.
81 82 83 Bilagg 1.3. Oversiigt søgeresultater de Områd
Revview+meta (% dubl.) 413
3 Malign
nt melanom Cocchrane Em
mbase Pu
ubmed Review
w+meta (Inkl. ddubletter) 482 3 307 3
103 1
All (% dubl.) 1700 3
375
5
104
4
All (Inkl. dubletter) 2130 17 17
898 1327
785 786
(All=
= % Conferen
ncecontributions and boo
oks) 84
4 Bilag 1.4. Hoved‐hals kræft Følgebeskrivelse til rapporter: Til at evaluere den foreliggende evidens for brug af PET/CT indenfor Hoved‐hals kræft (planocellulære karcinomer) er følgende opdeling foretaget: 1.
2.
Planocellulære karcinomer i hoved‐hals (HNSCC) Ukendt primær tumor (CUP) Relevante diagnostiske forløb indenfor vores område omfatter primær diagnostik og stadieinddeling af HNSCC og CUP samt kontrol/recidiv af HNSCC. Responsevaluering af HNSCC og CUP bruges ikke i vores kliniske hverdag, hvorfor dette fokusområde er fravalgt i litteraturgennemgangen. Kontrol/recidiv af CUP falder ind under kontrol og recidivopsporing af HNSCC. Evidensen indenfor følgende områder er således gennemgået og afrapporteres: 1a. Primær diagnostik af HNSCC 1b. Primær diagnostik af CUP 2a. Kontrol/recidiv af HNSCC Med venlig hilsen Christian Godballe, professor og specialeansvarlig overlæge Max Rohde, cand. med., ph.d.‐studerende 85 PICO emneafgrænsning og søgestrategi for systematik litteratursøgning Oversigt over faser i planlægning af søgestrategi om afgrænsning: 1. Afgrænsning af emnet ved brug af PICO (KLINIKER) 2. Udvælgelse af søgeord (KLINIKER) 3. Afgrænsning af øvrige søgekriterier til søgeprotokollen (PET/CT UNDERGRUPPEN) 4. Afgrænsning af in‐og eksklusionskriterier (KLINIKER) 5. Opbygning af søgestrategi, litteratursøgning til endelig database (VIDENCENTRET) PICO PICO beskriver fire elementer af et velformuleret og fokuseret klinisk spørgsmål: 



Patient/problem eller population Intervention Comparison Outcome PICO og det fokuserede spørgsmål danner baggrund for udvælgelse af søgeord til litteratursøgningen, og benyttes ved vurdering af relevans ved den senere gennemlæsning og sortering af litteraturen. Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. DATABASER Sprogafgrænsning ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Hoved‐hals kræft (planocellulære karcinomer)
2. Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 3. Carcinoma of unknown primary (CUP) At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor klassisk hoved‐
hals kræft inkl. metastase med ukendt primær tumor (planocellulære karcinomer). Emneafgrænsning
Se PICO‐skema
Udarbejdet af Videncentret
”Hvad er effekten af PET/CT på staging og recidiv sammenlignet med standard radiologi hos patienter med planocellulært karcinom i hoved‐
hals” Søgekriterier
- Pubmed - Embase - Cochrane Library - Engelsk - Dansk/svensk/norsk 86 Studiedesign Tidsafgrænsning (Årstal) -
Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser). Denne er anvendt fra 2005‐2011, med identifikation af systematisk review af Yoo et al. - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase). Denne er anvendt fra 2011‐2013. 01.01.05 til 31.12.13:
Inklusionskriterier Eksklusionskriterier Evt. kommentarer Afgrænsninger for comparator: - HNSCC‐ eller CUP patienter med MR / CT af hoved‐hals. - Histologisk verifikation som reference standard. Afgræninger outcome: ‐ HNSCC‐ eller CUP patienter blev undersøgt med PET/CT og evt. CT/MR af hoved‐hals. ‐ Undersøgelsen var enten en systematisk gennemgang (fra 2005 til 2011) eller et prospektivt klinisk studie (fra 2011 til 2013). ‐ Histologisk verifikation som reference standard ‐ Patienterne blev stadieinddelt ved TNM, ‐ Studier blev inkluderet uanset deres evaluering var af T‐, N‐og / eller M‐site. Studier blev udelukket, hvis et af følgende kriterier ikke er blevet opfyldt: ‐ Intervention var PET alene (ikke PET/CT) eller PET/MR ‐ <12 patienter blev evalueret. Andet
Opdeling af grupper:
1. HNSCC (1a: Diagnostik, 1b: Kontrol/recidiv) 2. CUP (2a: Diagnostik) Litteratursortering: 1. Sortering: Hovedgruppe 1 og 2 udfra titel/abstrakts 2. Sortering: Undergruppe 1a – 2a udfra abstrakts (= 3 grupper i alt) NB: samme artikel kan sorteres til flere grupper, såfremt den dækker over flere af grupperne. 3. Sortering: Gennemlæsning af fuld tekst 4. Sortering: Udfyldelse af tjeklister Der er lavet flowchart for litteratursorteringsprocessen, herunder hvor mange artikler, der er in‐ og ekskluderet på hvert trin i sorteringsprocessen. Evidenstabel: Lavet én for hver af undergrupperne (= 3) Afrapporteringsskabelon: Én for hver af undergrupperne (= 3) NB: Med afrapporteringen skal der følge en beskrivelse af in – og eksklusionskriterier for hvert område, inkl. beskrivelse af PICO (Population, Intervention, Comparator og Outcome), så det fremgår efter hvilke kriterier sorteringsprocessen og evidensgennemgangen er foretaget. 87 PICO‐SKEMA ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Hoved‐hals kræft (Planocellulære karcinomer) P Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* (Patients/Probl em/Population) Hoved‐hals kræft (Planocellulære karcinomer): 1. HNSCC (1a: Diagnostik, 1b: Kontrol/recidiv) 2. CUP (2a: Diagnostik) Søgeord og synonymer: Udarbejdet af Videncentret. I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: Er i regionens besiddelse, og man har fra planlæggers ikke ønsket materialet som appendix. C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) **
-
MR / CT af hoved‐hals Rtg. throax Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier
O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) ***
Klinisk værdi for patientrelateret outcome, hvad angår: - Diagnostisk accuracy (sensitivitet og specificitet, bekræftet ved histologi), Stadieinddeling (TNM) - Kontrol/Recidiv (sensitivitet og specificitet, overlevelse) Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier * Forløb/indikation Udvælgelse af relevante diagnostiske forløb vil være op til den enkelte kliniker, men som udgangspunkt skal litteraturgennemgangen dække størstedelen af forløbende indenfor området. Forløbene opdeles overordnet, så klinikeren ved gennemgangen har fokus på afrapportering af evidensen opdelt i:  Primær diagnostik/stadieinddeling  Responsevaluering  Kontrol/recidiv Klinikeren kan selv opdele grupperne yderligere. ** Den undersøgelse der benyttes konventionelt, eller vil være den diagnostiske undersøgelse der udføres/kan udføres alternativ til PET/CT. Effektmålet (Outcome) skal være sammenligneligt med Interventionen (samme outcomemål). *** Effektmål skal give øget klinisk værdi, dvs. være betydende for patienten. Effekten af PET/CT undersøgelsen som fx mere præcis diagnostik, stadieinddeling eller responsevaluering skal evalueres i forhold til om undersøgelse bidrager til forbedring i patientrelateret outcome. Effektparametrenes relevans samt evt. udvælgelse af andre specifikke effektmål vil være afhængig af det enkelte speciale/population, udvælges af ansvarlige for litteraturgennemgangen fra det udvalgte kliniske speciale. De foreslåede outcomes skal ses som eksempler på mulige effektmål. Det er vigtigt ved litteraturgennemgangen at der er fokus på at præcision af scanningen er én ting, effekten en anden. 88 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Primær diagnostik af Max Rohde og Christian Godballe
1a
1a planocellulært karcinom i hoved‐ og hals (HNSCC). 89. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO‐spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på staging (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med planocellulært karcinom i hoved‐hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM). 90. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra 2005 – 2013 fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 1a, bilag 1). Med hensyn til in‐ og eksklusionskriterier henvises til PICO‐skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al., som vurderes at dække tidsperioden 2005 – 2011. Review’et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 1a, bilag 3). Da dagens standard er PET/CT og ikke PET alene, er 8 studier som anvender PET/CT udtaget fra ovenstående systematiske review til videre analyse. Ved litteraturgennemgang af perioden 2011 – 2013 blev der påvist yderligere et prospektivt PET/CT‐studie, som opfyldte de opsatte kriterier. På baggrund af disse 9 studier, alle vurderet til evidensniveau 2B, er der foretaget en meta‐analyse, som viser en summeret sensitivitet og specificitet på 89% og 90%, henholdsvis. Den metodologiske kvalitet af systematisk review af Yoo et al. og ovenstående 9 primær studier er vurderet ved hjælp af SIGN Checklister. De fleste var af høj kvalitet, ingen var af lav kvalitet. 91. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold.
92. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke det grundlæggende review af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i reviewet anført resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med HNSCC. Med hensyn til den foretagne meta‐analyse er der justeret for valg af modalitet (PET alene versus PET/CT), hvorfor også disse resultater vurderes at kunne bruges i et dansk set up. 93. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Her koncentrerer vi os om vores meta‐analyse. I meta‐analysen er der lavet et separat studie, som sammenligner PET/CT i forhold til konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT). I denne del af analysen er der kun inkluderet studier, som netop indeholder en sammenligning af anførte modaliteter, hvilket var 6 i alt. Resultaterne for PET/CT, viser høj homogenitet fra de 9 inkluderede studier af både sensitivitet og specificitet (se bubble 89 plot bilag 4 og evidenstabel 1a, bilag 3 ). 94. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse indikerer bedre diagnostisk accuracy ved PET/CT end konventionel billeddiagnostik. Den statistiske analyse indikerer her, at PET/CT har en bedre diagnostisk accuracy, specielt hvad angår spredning af cancersygdommen (summeret sensitivitet og specificitet på 89% og 90%, henholdsvis) end MR og/eller CT (summeret sensitivitet og specificitet på 72% og 78%, henholdsvis). Dette giver en bedre stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. I fire af primærstudierne fra Yoo et al. underbygges dette, hvor den kliniske håndtering for flere patienter ændredes på baggrund af stadieinddeling ved PET/CT. Imidlertid har litteraturstudiet ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT må dog fortsat betragtes som sparsom, og viden på dette område mangler. 95. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt. 96. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af systematisk litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved primær diagnostik af HNSCC på evidensniveau 2A, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger). Udarbejdet meta‐analyse indikerer en bedre diagnostisk accuracy for PET/CT end konventionel billeddiagnostik. Der mangler evidens for konkret klinisk betydning. 97. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes i diagnostisk udredning og stadieinddeling af patienter med HNSCC, idet evidensen peger på bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i god overensstemmelse med de rekommandationer der er fremsat i forbindelse med review foretaget af Yoo et al. 98. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for den kliniske behandlingsplan. På denne baggrund har hoved‐hals cancergruppen, OUH netop startet et ph.d.‐projekt, hvor et af de primære formål er at afdække evidensen på dette område. Titlen på projektet er ”Up‐front 18F‐FDG‐PET/CT in suspected head and neck cancer”. Således er et vigtigt formål med projektet er at undersøge den kliniske værdi af PET/CT som initiale billeddiagnostiske undersøgelse ved begrundet mistanke om HNSCC. Samtidig undersøges det hvorvidt PET/CT kan erstatte de øvrige konventionelle billeddiagnostiske undersøgelser og herved gøre kræftpakkeforløbet hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Projektet er støttet af Region Syddanmark, Kræftens bekæmpelse og Syddansk Universitet. 99. Kommentarer vedrørende konklusioner I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET‐ og den anatomiske CT‐del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at 90 planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved‐hals kirurgiske speciale er vi meget tilfredse med undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer forventer vi at PET/CT i fremtiden vil være den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved‐halskræft. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 1a 91 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Primær diagnostik af planocellulært karcinom i hoved‐ og hals (HNSCC). Evidenstabel nr. 1a Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Yoo et al. 2013 Canada Clinical Oncology To provide evidence‐
based practice guideline recommendations on the use of fluoro‐2‐
deoxy‐D‐glucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. Systematisk review 2005‐2011
Patienter med eller med mistank om HNSCC 4.748
Ingen kvantitative mål resultater i review Babin et al. 2008 Clinical Otolaryngology To determine the advantages of PET⁄CT when evaluating mandibular tumoral involvement. Prospektivt kohortestudie ?
Patienter med HNSCC i mundhule 17
Sensitivitet: 1.00 (1.00‐1.00) Specificitet: 0.86 (0.86‐0.86) Chauhan et al. 2012 Medical Journal of Armed Forces India to compare the accuracy of PET/CT scan with that of USG and CECT Neck in assessing clinically N0 neck in cases of squamous cell carcinoma of upper aerodigestive tract. to assess the value of 18F‐
fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in patients with carcinoma of the larynx as compared with PET and CT alone and to assess the impact of PET/CT on further clinical management tomography (PET/CT) with 18F‐
Fluorodeoxyglucose (FDG) in patients with head and neck carcinoma as compared with PET and conventional imaging alone, and to assess the impact of PET/CT Prospektivt kohortestudie ?
Patienter med eller med mistank om HNSCC 49
Prospektivt kohortestudie Juli 2001 . Dec.2003 Patienter med HNSCC i larynx Prospektivt kohortestudie Juli 2001 . Dec.2003 Patienter med eller med mistank om HNSCC Gordin et al. 2006 The Laryngoscope Gordin et al. 2007 Otolaryngology–
Head and Neck Surgery Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET‐CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Lille studie.
Inkluderer kun mundhulecancer. Evidens‐
vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Sensitivitet: 0.71 (0.59‐0.84) Specificitet: 0.97 (0.84‐1.09) 2B
51
Sensitivitet: 0.92 (0.85‐0.99) Specificitet: 0.96 (0.89‐1.04) 2B
107
Sensitivitet: 0.88 (0.82‐0.95) Specificitet: 0.95 (0.88‐1.01) 2B
2A
2B
92 on further clinical management Jeong et al. 2007 HEAD & NECK Kim et al. 2007 Annals of Oncology Kim et al. 2011 Oral Oncology Nahmias et al. 2007 J Oral Maxillofac Surg Roh et al. 2007 Oral Oncology investigate the accuracy of evaluating cervical nodes using PET/CT fusion images for squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck in comparison with using PETor CECT the ability of combined FDG‐PET/CT to detect second primary cancers and distant metastases in a large number of consecutive HNC patients at the time of initial tumor staging and after treatment assessed the clinical utility of FDG PET/CT and CT/MRI in identifying nodal diseases in the contralateral neck of patients with HNSCC to investigate the role of 18F‐FDG PET/CT in the preoperative prediction of the presence and extent of neck disease in patients with N0 and N_ neck designations in oral/head and neck cancer FDG PET and PET/CT for preoperative staging of a large number of patients with newly diagnosed head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and compare these results with those obtained by histologic examination Prospektivt kohortestudie Juni 2003 ‐
oktoner 2004 Patienter med eller med mistank om HNSCC 47
Sensitivitet: 0.96 (0.91‐1.02) Specificitet: 0.71 (0.66‐0.77) 2B
Prospektivt kohortestudie Januar 2004 –
December 2005 Patienter med eller med mistank om HNSCC 349
Sensitivitet: 0.98 (0.96‐0.99) Specificitet: 0.93 (0.91‐0.94) 2B
Prospektivt kohortestudie April 2004 –
Januar 2010 Patienter med eller med mistank om HNSCC 228
Sensitivitet: 0.83 (0.78‐0.88) Specificitet: 0.91 (0.86‐0.96) Prospektivt kohortestudie ?
Patienter med HNSCC i mundhule 74
Sensitivitet: 0.88 (0.81‐0.95) Specificitet: 0.69 (0.61‐0.76) 2B
Prospektivt kohortestudie 2001 ‐ 2005
Patienter med eller med mistank om HNSCC 63
Sensitivitet: 0.91 (0.84‐0.98) Specificitet: 0.87 (0.80‐0.94) 2B
Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 93 Identification Study selection flowchart 1a for reviews and meta-analysis, HNSCC Diagnostic
Records identified through database searching (reviews + meta‐analyses) from January 2005 to December 2013 (n = PubMed: 147, Embase: 203, Cochrane: 15) Duplicates removed
Included Eligibility Screening Exclusion based on title and subject (n = 300) Records screened (n = 65) Exclusion based on abstract (n = 41) Full‐text articles assessed for
eligibility (n = 24) Full‐text articles excluded (n = 23) Systematic review by Yoo et al. (n= 1)* *The systematic review by Yoo et al. covers the literature in the time period 2005-2011. It
contained 53 primary studies, of which eight met the eligibility criteria for meta-analysis.
Additionally, one primary study in the period 2011–2013 was included for meta-analysis
after full-text assessment from the literature search of all publications (PubMed, Embase
and Cochrane).
94 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Primær diagnostik af ukendt Max Rohde og Christian Godballe
1b
1b primær tumor i hoved‐ og hals (CUP). 100.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO‐spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på staging (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med ukendt primær tumor i hoved‐hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM). 101.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra 2005 – 2013 fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 1b, bilag 5). Med hensyn til in‐ og eksklusionskriterier henvises til PICO‐skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al. fra 2013, som vurderes at dække tidsperioden 2005 – 2011. Review’et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier, heraf seks studier omhandlende CUP. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 1b, bilag 6). Ved litteraturgennemgang af perioden 2011 – 2013 blev der ikke identificeret yderligere prospektive PET/CT‐studier, som opfyldte de opsatte kriterier. 102.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold.
103.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke det grundlæggende review af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i reviewet anførte resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med CUP. 104.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Det systematiske review af Yoo. et al viser at såvel PET alene som PET/CT er bedre end konventionel billeddiagnostik til påvisning af primær tumor. Således er der fuld overensstemmelse mellem artiklerne (se evidenstabel 1b, bilag 6). 105.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 95 Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse viser bedre diagnostisk accuracy af primær tumor ved PET/CT end konventionel billeddiagnostik. De seks primær studier fra Yoo et al. viser, at PET/CT opsporer 30% af primær tumorer, som konventionel billediagnostik ikke har påvist. Dette kan betragtes som et minimum, eftersom resultaterne formentlig ville visse endnu større forskel, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Dette giver en bedre stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Imidlertid har litteraturstudiet ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT er sparsomme og viden på dette område mangler. 106.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt. 107.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af systematisk litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved primær diagnostik af CUP på evidensniveau 2a, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger). 108.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes i diagnostisk udredning og stadieinddeling af patienter med CUP, idet evidensen viser bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i overensstemmelse med de danske nationale retningslinjer (www.DAHANCA.dk.) og de rekommandationer der er fremsat i forbindelse med review foretaget af Yoo et al. 109.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført ovenfor opsporer PET/CT minimum 30% primær tumorer, som overses ved konventionel billeddiagnostik. Derfor har DAHANCA allerede indført PET/CT, som den primære billeddiagnostiske undersøgelse for patinter med CUP i de danske nationale retningslinjer. Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for behandlingsplanlægningen og overlevelsen. Dette skyldes formentlig flere faktorer, såsom at PET/CT er en relativt ny billeddiagnostisk undersøgelse (fra 2001), at evidens for overlevelse kræver en stor og omfattende prospektiv kohorteundersøgelse samt lang kontrolperiode. 110.Kommentarer vedrørende konklusioner I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET‐ og den anatomiske CT‐del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved‐hals kirurgiske speciale er vi meget tilfredse med undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer er PET/CT den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af CUP. Konkret evidens for kliniske effektmål, vil formentlig findes indenfor en overskuelig fremtid. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 1b. 96 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Primær diagnostik af ukendt primær tumor i hoved‐ og hals (CUP).
Evidenstabel nr. 1b Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Yoo et al. 2013 Canada Clinical Oncology Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) To provide evidence‐based practice guideline recommendations on the use of fluoro‐2‐deoxy‐D‐
glucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. Systematisk review 2005‐2011
Patienter med eller med mistank om HNSCC 4.748
Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Ingen kvantitative mål resultater i review Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET‐CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 2A
Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 97 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Study selection flowchart 1b, CUP Diagnostic
Identification Records identified through database searching (Reviews + Meta‐analyses) from January 2005 to December 2013 (n = PubMed: 147, Embase: 203, Cochrane: 15) Duplicates removed
Eligibility Screening Exclusion based on title and subject (n = 300) Exclusion based on abstract (n = 24)
Full‐text articles assessed for
eligibility (n = 41) Full‐text articles excluded (n = 40) Systematic review by Yoo et al. (n= 1) Included Records screened (n = 65) 98 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Kontrol/recidiv af planocellulært Max Rohde og Christian Godballe
2a
2a karcinom i hoved‐ og hals (HNSCC). 111.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO‐spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på recidiv‐opsporing (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med mistanke om recidiv af planocellulært karcinom i hoved‐hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM). 112.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra 2005 – 2013 fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 2a, bilag 7). Med hensyn til in‐ og eksklusionskriterier henvises til PICO‐skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al., som vurderes at dække tidsperioden 2005 – 2011. Review’et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier, heraf 10 studier omhandlende recidiv af HNSCC. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 2a, bilag 8). Ved litteraturgennemgang af perioden 2011 – 2013 blev der inkluderet en meta‐analyse af Gao et al. (evidensniveauet vurderet til 2A) samt yderligere to prospektive PET/CT‐studier (Yi et al. og Kim et al., begge vurderet til evidensniveau 2B), som opfyldte de opsatte kriterier. Yi et al. omhandlede recidiv af HNSCC, mens Kim et al. omhandlede standardiseret kontrol af HNSCC med PET/CT. Den metodologiske kvalitet af de 4 studier er vurderet ved hjælp af SIGN Checklister; de blev alle vurderet til høj kvalitet. 113.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold.
114.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke review’et af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i review’et anførte resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med HNSCC. De tre studier fra 2011‐2013 er alle baseret på PET/CT. 115.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC, viser såvel Yoo. et al, Gao et al. og Yi et al. højere diagnostisk accuracy for PET/CT, sammenlignet med konventionel billeddiagnostik, til re‐stadieinddeling og påvisning af HNSCC‐recidiv. Således er der fuld overensstemmelse mellem studierne (se evidenstabel 2a, bilag 8). 99 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 116.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse indikerer bedre diagnostisk accuracy for PET/CT end konventionel billeddiagnostik, specielt hvad angår spredning af cancersygdommen. Meta‐analysen for Gao et al. viser en sensitivitet og sensitivitet for PET/CT på 92% og 95%, henholdsvis. Dette giver en bedre re‐stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Imidlertid har litteraturgennemgangen ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT er sparsomme og viden på dette område mangler. I standardiseret kontrol efter kurativt intenderet behandling af HNSCC, viser Kim et al. signifikant prognostisk sammenhæng med PET/CT. Således ses signifikant dårligere overlevelse ved positiv PET/CT efter såvel tre‐seks måneder og 12 måneder. Endvidere ses 100% 3‐årsoverlevelse ved negativ PET/CT efter 12 måneder. Dette indikerer, at en negativ PET/CT efter 12 måneder, kan overflødiggøre yderligere kontrolforløb. Kim et al. indikerer således, at PET/CT kan have en plads i standardiseret kontrol af HNSCC‐patienter. Studiet peger på at PET/CT kan anvendes prognostisk; hvad angår overlevelse, og behov for flerårigt kontrolforløb. 117.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt. 118.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af vores systematiske litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC på evidensniveau 2A, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger). 119.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC, idet evidensen peger på bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i god overensstemmelse med de rekommandationer der er fremsat i den gennemgåede litteratur (se evidenstabel 2a, bilag 8). Mht. PET/CT som del af standardiseret kontrolforløb, vurderes evidensen for sparsom til at udlede en anbefaling. Litteraturgennemgangen indikerer, at PET/CT potentielt har en plads i denne sammenhæng. 120.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for den kliniske behandlingsplan. På denne baggrund har hoved‐hals cancergruppen, OUH netop startet et ph.d.‐projekt, hvor et af de primære formål er at afdække evidensen på dette område. Titlen på projektet er ”Up‐front 18F‐FDG‐PET/CT in suspected head and neck cancer”. Således er et vigtigt formål med projektet er at undersøge den kliniske værdi af PET/CT som billeddiagnostisk undersøgelse ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC. Samtidig undersøges det hvorvidt PET/CT kan erstatte de øvrige konventionelle billeddiagnostiske undersøgelser og herved gøre kræftpakkeforløbet for recidivpatienter hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Projektet er støttet af Region Syddanmark, Kræftens bekæmpelse og Syddansk Universitet. 121.Kommentarer vedrørende konklusioner 100 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET‐ og den anatomiske CT‐del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved‐hals kirurgiske speciale er vi meget begejstrede for undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer forventer vi at PET/CT i fremtiden vil være den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved‐halskræftrecidiv. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 2a 101 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Kontrol/recidiv af planocellulært karcinom i hoved‐ og hals (HNSCC)
Evidenstabel nr. 2a Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Yoo et al. 2013 Canada Clinical Oncology Formål
To provide evidence‐based practice guideline recommendations on the use of fluoro‐2‐deoxy‐D‐
glucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. Yi et al. access the
2012 clinical usefulness Journal of of 18F‐FDG PET/CT Surgical in detecting DMs in Oncology patients with recurrent HNSCC Gao et al. Access the clinical Oral Oncology usefulness of 18FDG PET‐CT for screening distant metastases in sus‐ Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Ingen kvantitative mål resultater i review Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET‐CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 2A
Systematisk review 2005‐2011
Patienter med mistank om recidiv af HNSCC 4.748
Prospektivt kohortestudi
e 2006‐2010
Patienter med mistank om recidiv af HNSCC 82
Sensitivitet:
0,86 (0,57–0,98) Specificitet: 0,84 (0,72‐0,91) 2B
Prospektivt kohortestudi
e ? ‐2013
Patienter med mistank om recidiv af HNSCC 756
Sensitivitet:
0.92 (0.83–0.96) Specificitet: 0.95 (0.91–0.97) 2A
102 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 pected recurrent HNC patients after definitive treatment. Kim et al. 2013 British Journal of Cancer evaluate the diagnostic value of 18F‐FDG PET/CT at 3–6 and 12 months after treatment for the detection of recurrence and second primary cancers in patients with HNSCC who underwent curative treatment Prospektivt kohortestudi
e October 2009‐
september 2010 Patienter i kontrolforlø
b for HNSCC 143
?
2B
Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 103 Identification Study selection flowchart 2a, HNSCC Follow-up/recurrence
Records identified through database searching (Reviews + Meta‐analyses) from January 2005 to July 2011 (n = PubMed: 128, Embase: 188, Cochrane: 12) Duplicates removed
Records identified through database searching from August 2011 to December 2013 (n = PubMed: 294, Embase: 186, Cochrane: 5) Duplicates removed Eligibility Screening Exclusion based on title and subject (n = 263)
Records screened (n = 65) Full‐text articles assessed for eligibility (n = 24) Exclusion based on abstract (n = 41) Full‐text articles excluded (n = 23)
Included Studies included (n= 1)* Exclusion based on title and subject (n = 451)
Records screened (n = 34) Full‐text articles assessed for eligibility (n = 6) Exclusion based on abstract (n = 28) Full‐text articles excluded (n = 3)
Studies Included (n= 3) Total studies included (n= 4) *Systematic review by Yoo et al., which covers the literature in time period 2005-2011.
104 Bilag 1.5. Gynækologisk kræft Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Gynækologi
Cancer cervicis uteri (CCU)
At afdække evidensen for klinisk betydende effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning
Se PICO‐skema
PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. patientrelaterede Udkast udarbejdet af Videncentret
Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? -
DATABASER Sprogafgrænsning Studiedesign -
Tidsafgrænsning (Årstal) Inklusionskriterier -
Eksklusionskriterier -
Søgekriterier
Pubmed Embase Cochrane library Engelsk Dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. 2003 og frem (Okt. 2013) Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med kliniks us, UL, MRI og CT Afgrænsning af outcome: Ændret behandlingsforløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. Afgrænsning for diagnostisk forløb: CCU og PET‐CT Ikke PET alene eller PET/MR Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET‐CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet Enkelt undersøgelser 105 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Population Cervix cancer 


PET‐CT 
Intervention 
Hvad er alternativer til interventionen? 

Comparison 
Outcome Spørgsmål Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? 
Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing Klinisk undersøgelse Anden billeddiagnostik: UL, CT, MR Kommentar Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element – måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer 
 Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose/progressionsfri og samlede overlevelse  Recidiv rate  Staging (klinisk betydende)  Unødig invasive undersøgelser/indgreb Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med Cervix Cancer? 106 Endometrie og cervix Cancer i fælles søgning – Flowchart: Søgning via Videncentret: specifikke søge‐ og MeSH ord 2984 artikler ekskluderes 3821 artikler Ikke reviews og metaanalyser fx: Enkeltstudier Reviews og meta‐
analyser Kasuistikker 837 artikler
2003‐2008: 379 artikler ekskluderes 2009‐2013: 458 artikler 76 artikler ekskluderes: forefindes nyere sammenlignelige artikler, enkelt undersøgelser Anden cancer: 277 artikler ekskluderes Titel, abstract, keywords 181 artikler Endometri
e Cervix Gyn Cancer 48 artikler
30 artikler inkl. artikler fra Ovarie søgning se dette flowchart
26 artikler ekskluderes
27 artikler 11 artikler ekskluderes 22 artikler Full text Full text
15 artikler frasorteret på abstract
16 artikler 5 artikler inkluderes fra Gyn Cancer gruppen 11 artikler ekskluderes 10 artikler ialt 5 artikler inkluderes fra Gyn Cancer gruppen
15 artikler ialt 12 artikler ekskluderes
10 artikler frasorteret på full text 5 artikler med 107 relevans for endometrie og cervix cancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Diagnostisk forløb: Diagnostik/Stadieinddeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd. D, OUH 1
1 122.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Staging (klinisk betydende)  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til reduktion af komplikationer eller bedret livskvalitet ved brug af PET/CT. I den gennemgåede litteratur har man heller ikke forholdt sig til den omkostningsrelaterede merudgift ved PET/CT kontra fordele. 123.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af evidens/metodologiske kvalitet:
Der er i den gennemgåede litteratur fundet 13 relevante artikler der berører Diagnostik og Stadieinddeling. 1 systematisk review med evidensniveau 1 (6). 4 systematiske reviews som må forkastes på evidensniveau 1 pga manglende kvalitets undersøgelse af inkluderede studier (1,4,5,12) – benævnes fremover med evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. 8 oversigts artikler og dermed evidensniveau 4 (2,3,7,8,9,10,11,13) Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population: Der bliver i gennemgangen taget højde for at de forskellige studier behandler CCU i forskellige stadier. Alle studier evaluerer PET/CT. 124.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Stadieinddeling af cervix cancer foretages i henhold til FIGO´s rekommendationer og baseres fortsat primært på klinisk vurdering. Alle patienter med påvist cervix cancer> stadium IA tilbydes klinisk undersøgelse med stadieinddeling i universel anæstesi. Herudover inkluderer stadieinddelingen undersøgelse med henblik på tilstedeværelse af hydronefrose/hydroureter samt lungemetastaser. I henhold til FIGO´s seneste rekommandationer fra 2009 kan udredningen suppleres med billeddiagnostiske undersøgelser, såfremt det enkelte center har mulighed herfor. I Danmark anbefales via DGCG: Lokal udbredning af tumor i cervix: MR skanning er førstevalgsundersøgelse med hensyn til billedmæssig karakterisering af lokal udbredning af cervical tumor. Metastaseudredning Inden behandling af patienter med cervixcancer, foretages PET eller PET/CT skanning. Ved påvisning af PET‐positive lymfeknuder/forandringer bør der inden behandling påbegyndes foretages biopsi. Optimalt bør PET/CT skanningen kunne bruges til planlægning af strålebehandlingen. 108 Evidens fra den gennemgåede litteratur har ikke stor styrke. På mistanke om avanceret sygdom er der dog konsensus om, at der bør udføres PET/CT, idet undersøgelsen giver oplysning om graden af avanceret sygdom og prognose. På trods af spinkelt grundlag findes evidensen anvendelig til sundhedsvæsnet i Danmark. 125.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der findes en del litteratur på området – men studierne er baseret på undersøgelser med få inkluderede patienter. Så længe der ikke findes undersøgelser med større styrke findes det ikke rimeligt at generalisere ud fra det for nuværende foreliggende. 126.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er ikke konsensus omkring hvilken billeddiagnostiske modalitet der er bedst i vurdering af CCU. Dette afhænger af det formodede stadie: PET/CT er suboptimal til early stage, hvor MRI foretrækkes, mens mistanke om avanceret stadie bør tilbydes PET/CT som led i metastaseudredning (1 – Evidensniveau * & 3,4,7,9,10,12 – Evidensniveau 4). Der er fortsat tvivl om PET/CT kan erstatte MRI i vurderingen af primær tumor (2,9,10 – Evidensniveau 4). Der er i store træk enighed om den prognostiske værdi af PET/CT (6 – Evidensniveau 1 & 2,3,7,10,11 – Evidensniveau 4). Største delen af litteraturen er enig om at PET/CT ikke kan erstatte kirurgisk stadieinddeling fraset et studie (8 – Evidensniveau 4) som finder PET/CT præcis nok til at kunne stå i stedet for kirurgisk LN sampling. 127.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patientpopulationen Incidensen af cervixcancer er faldende og ligger i øjeblikket på knap 400 om året. Danmark har den højeste incidens af sygdommen blandt de nordiske lande. Alle danske kvinder mellem 23 og 65 år tilbydes screeningsundersøgelse for cervixcancer. Indførelse af screening for cervixcancer har medført en reduktion af incidensen til ca. det halve over de sidste 40 år. 2. Størrelsen af effekten Kombineret anatomisk (CT) og funktionel (PET) billeddiagnostik giver mulighed for at påvise ekstra pelvin sygdom (1 – Evidensniveau *). PET/CT bidrager til præcis stadieinddeling og til ændring af behandling (10 – Evidensniveau 4), eftersom de forskellige stadier tilbydes forskellig form for behandling. I hvilket omfang denne behandlingsændring har betydning for patienten og i hvilket omfang, er der ikke fokuseret på. Det er dog implicit at en optimering af behandling bør give et bedre patientrelateret output i forhold til overlevelse (Erfaringsbaseret viden). Men der er i den gennemgåede litteratur ikke taget stilling til patientens livskvalitet. 3. Gavnlig effekt ifht andre behandlingsmuligheder Tidligt stadie: Der findes til dato ikke en non‐invasiv billeddiagnostisk metode der kan vurdere LN (lymfeknude) status hos early stage CCU (1 – Evidensniveau?). PET/CT er i vurdering af CCU i tidlig stadie suboptimal (4 – Evidensniveau 4). PET/CT har lav sensitivitet i early stage (10 – Evidensniveau 4). MRI bør fortsat være Gold Standard mht udredning og planlægning af den initielle behandling (10 – Evidensniveau 4). Parametrial invasion: UL og MRI er ligeværdig i vurdering. Komplet stromal invasion: MRI har høj NPV (1 – Evidensniveau *). Evaluering af primær tumor: MRI er bedre end CT (9 – Evidensniveau 4). Avanceret stadie: MRI er bedst til vurdering af udbredelsen af primær tumor samt vurdering af soft tissue og parametrial involvering i avancerede stadier (9 – Evidensniveau 4). PET/CT er bedre end CT og MRI mht vurdering på mistanke om fjernmetastaser pga helkropsundersøgelse og vurdering på baggrund af metabolisk aktivitet (12 – Evidensniveau 4). Imidlertid kan PET/CT ikke erstatte kirurgisk stadieinddeling, idet den spatiale resolution er 4‐6 mm hvilket betyder at PET/CT ikke kan påvise læsioner <5mm. Ved lokal avanceret sygdom findes PET/CT superior til MRI og CT pga kombineret anatomisk og metabolisk vurdering (4 – Evidensniveau * & 9,10 – Evidensniveau 4). 109 Statements: Optimal stadieinddeling: Kirurgisk vurdering i kombination med PET/CT (5 – Evidensniveau *). Størstedelen af den gennemgåede litteratur, fraset et enkelt studie (se pkt 5) er enige om at PET/CT ikke kan erstatte en kirurgisk stadieinddeling. 4. Betydning af ressourcer Der er i litteraturen ikke fundet cost‐benefit analyser mht brug af PET/CT i stadieinddeling. Ved mistanke om avanceret sygdom er der i den gennemgåede litteratur konsensus om PET/CT bør tillægges MRI i forhold til optimal vurdering af sygdomsudbredelse (1,4 – Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 ‐ Evidensniveau 4). FIGO’s stadieinddeling giver ikke optimale muligheder for påvisning af para‐aortale lymfeknude metastaser eller for påvisning af fjernmetastaser. Tilrettelægges behandlingen udelukkende efter disse undersøgelser, vil det kunne medføre, at patienten ikke behandles optimalt. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Grundet CT komponenten er der øget bestråling i fht PET alene og MRI. Der er ifølge litteraturen risiko for fejltolkning af PET i forhold til både over‐ og underestimering af sygdom: Der ses falske‐positive grundet inflammatorisk respons samt fysiologisk optag og falske‐negative idet detektions grænsen for læsioner er 5 mm og derover. Der er rapporteret om at falske‐positive minimeres ved kombinations PET/CT (4,5 – Evidensniveau? & 9 – Evidensniveau 4). PET/CT har den fordel i forhold til MRI og CT at den er baseret på metabolisk optag og derfor muligvis kan benyttes i prognostisk øjemed (6 – Evidensniveau 1 & 5 – Evidensniveau + & 9 – Evidensniveau 4). Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT‐scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling er et faktum. Disse fund kan føre til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Det er således vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse findings under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co‐morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Efaringsbaseret viden). 6. Prognose/prognostiske faktorer Prognosen for patienter med CCU afhænger af flere faktorer: ‐ tumor størrelse ‐ histologi grad ‐ FIGO – klinisk stadieinddeling ‐ Pelvine og para‐aortale LN status ‐ Lymphvascular space invasion ‐ Cervical stromal invasion ‐ Endometriel udbredelse ‐ FDG optag i primær tumor og /eller positive LN på PET‐ PET/CT Prædiktiv værdi af præ‐behandlings PET eller PET/CT i fht event fri overlevelse (EFO): Statistisk er der ikke belæg for at jo højere SUVmax værdi (graden af FDG aktivitet hos primær tumor) jo værre prognose. 9 studier med 1242 patienter som sammenligner positiv‐PET og negativ‐PET grupper mht EFO finder en HR 2,681 95%CI(2,059‐3,490) for recidiv risiko hos gruppen med positiv‐PET (6 – Evidensniveau 1). Prædiktiv værdi af præ‐behandlings PET eller PET/CT i fht den samlede overlevelse (SO): 5 studier inkl 457 patienter: SO var signifikant bedre hos gruppen med negativ‐PET, idet der fandtes øget overlevelse med HR 2,063 (6 – Evidensniveau 1). Prognose er korreleret med påvisning og udbredelse at FDG lymfadenopati (13 – Evidensniveau 4). Den største faktor i at fastslå prognose for lokal avanceret sygdom er tumor størrelse og nodal involvering. Tumor> 8 cm i diameter betyder dårlig overlevelse. Tumor størrelse er prædiktiv for risiko for LN involvering. Tumor> 4 cm betyder øget risiko for pelvine LN metastaser og 5 års overlevelse på 47‐
70%. Metabolisk aktivitet ved PET/CT har prognostisk værdi i fht event‐fri og samlet overlevelse, og graden af LN involvering har betydning for sygdoms‐specifik overlevelse (2,3,10 – Evidensniveau 4). Risiko for lymfeknude metastaser øges med øget SUVmax (10 – Evidensniveau 4). FDG optag efter RT (stråleterapi) er prædiktiv for recidiv (3 – Evidensniveau 4). SUVmax var signifikant øget hos patienter med dyb stromal invasion, lymf‐vascular space invasion og patologisk stor tumor størrelse. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for recidivrisiko og havde signifikant prognostisk værdi i fht overlevelse. Undersøgelse af præ‐behandlings/baseline SUVmax af para‐aortale LN tyder på at SUVmax >3,3 betyder dårlig prognose (7 – Evidensniveau 4). Baseline/præ‐behandlings PET/CT giver prognostisk information i fht overlevelse som ikke kan fås ved den kliniske stadieinddeling (11 – Evidensniveau 4). 7. Samlede kliniske effekt PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom (1,4 – Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 ‐ Evidensniveau 4). Litteraturen finder PET/CT ved early‐stage sygdom suboptimal (4 – Evidensniveau 110 *). Den gennemgåede litteratur giver som helhed ikke indtryk af at PET/CT kan stå i stedet for MRI i forhold til vurdering af stromal udbredelse, ej heller kan PET/CT gå i stedet for kirurgisk stadieinddeling/LN sampling. Der er i litteraturen ingen tvivl om at PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive kan minimeres (4,5 – Evidensniveau * & 9 – Evidensniveau 4). Der foreligger dog aktuelt ingen prospektive undersøgelser der bekræfter dette. Der er desuden fundet en prognostisk faktor ved PET/CT, idet der ses overlevelses fordel hos gruppen med negativ PET foretaget før behandling (6 – Evidensniveau 1). Men der ikke er statistisk belæg for at sige, at jo højere SUV værdi, jo værre prognose. Endvidere antyder litteraturen, at jo højere SUVmax værdi, jo højere risiko for LN involvering og højere risiko for recidiv. Denne prognostiske information kan ikke fås ved klinisk stadieinddeling (11 – Evidensniveau 4). 128.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 129.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 1‐4 PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom (1,4 – Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 ‐ Evidensniveau 4). Litteraturen finder PET/CT ved early‐stage sygdom suboptimal (4 – Evidensniveau *). Den gennemgåede litteratur giver som helhed ikke indtryk af at PET/CT kan stå i stedet for MRI i forhold til vurdering af stromal udbredelse, ej heller kan PET/CT gå i stedet for kirurgisk stadieinddeling/LN sampling. Der er i litteraturen ingen tvivl om at PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive kan minimeres (4,5 – Evidensniveau * & 9 – Evidensniveau 4). Der foreligger dog aktuelt ingen prospektive undersøgelser der bekræfter dette. Der er fundet en prognostisk faktor ved PET/CT, idet der ses signifikant overlevelses fordel hos gruppen med negativ PET foretaget før behandling (6 – Evidensniveau 1). Men der ikke er statistisk belæg for at sige, at jo højere SUV værdi, jo værre prognose. Endvidere antyder litteraturen, at jo højere SUVmax værdi, jo højere risiko for LN involvering og højere risiko for recidiv. Denne prognostiske information kan ikke fås ved klinisk stadieinddeling (11 – Evidensniveau 4). 130.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Der er i den gennemgåede litteratur ikke styrke til at give en evidensbaseret rekommandation til at benytte PET/CT i diagnostik og stadieinddeling. Dog antydes det kraftigt, at PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom. Det eneste studie der forefindes på evidensniveau 1 omhandler PET/CTs prognostiske værdi. Der er stor styrke bag dette studie og værdierne er fundet signifikante. PET/CT anses derfor for at kunne give et prognostisk mål for den præ‐behandlingsmæssige event‐fri og samlede overlevelse. 131.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CTs plads i primær diagnostik bør undersøges prospektivt samt vurderes mht omkostning i forhold til behandlingskonsekvens og patientrelaterede effektmål som fx livskvalitet. 132.Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på klinisk betydende stadieinddeling, prognose og progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Klinisk betydende stadieinddeling: 111 PET/CT er suboptimal til early stage, hvor MRI foretrækkes (4 – Evidensniveau *), mens mistanke om avanceret stadie bør tilbydes PET/CT som led i metastaseudredning (1,4 – Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 ‐ Evidensniveau 4). PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive at kunne minimeres (4,5 – Evidensniveau * & 9 – Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/CT anses derfor for at kunne give et prognostisk mål for den præ‐behandlingsmæssige event‐fri og samlede overlevelse (6 – Evidensniveau 1). Referencer: Se Evidenstabel 1 nedenfor 112 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Diagnostik/Stadieinddeling– 13 artikler + prognose Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Loubeyre 2012 Switzerland Ref. Nr. 1 1/ Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Undersøge om billeddiagnostik er relevant i behandlings valg hos CCU patienter i tidlig stadie. Systematisk Review + inklusions‐
kriterier No data
CCU i tidlig stadie Kim 98
Sironi 53 Subak 69 Mitchell 172 Innocenti 124 Cendrowski 52 Fischerova 95 Sens 93% spec 62% ppv 66% npv 92% Sens 56%, Spec 91%, ppv 56%, npv 91% Sens 94%, Spec 87%, ppv 85%, npv 94% Sens 79%, spec 42%, ppv 30%, npv 86% Sens 78%, Spec 89%, ppv 62%, npv 92% Sens 67%, Sepc 56%, ppv 24%, npv 89% Sens 83%, spec 100%, ppv 100%, npv 99% Sens 83%, Spec 89%, ppv 79%, npv 91% Sens 89%, Spec 93%, ppv 43%, npv 99% Sens 100%, Spec 46%, ppv 28%, npv 100% Sens 100%, Spec 95%, ppv 67%, npv 100% Sens 38%, Spec 99%, ppv 67%, npv 95% Sens 80%, Spec 91% Spec 97%, npv 100% Sens 50%, Spec 89%, ppv 60%, npv 97% Sens 43%, Spec 98%, npv 82% Sironi 53 Lien 169 Kim 98 Yu 62 Choi 113 DeSouza 119 Sahdev 150 Fischerova 95 Jung 251 Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) MRI – stromal invasion
UL MRI – parametrial invasion Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er oplyst kvalitetstestning af inkluderede studier. 113 Kim 99
Kim 136 Yu 62 Hertel 75 Hertel 67 Choi 113 Hricak 172 Sahdev 150 Hong 305 Chung 83 PET Reinhardt 35 Chou 60 PET/CT Wright 59 Sironi 47 Goyal 80 Chung 83 MRI: Sens 24%, Spec 99%, ppv 78%, npv 88% CT: Sens 24%, Spec 93%, ppv 39%, npv 88% MRI: Sens 62%, Spec 98%, ppv 82% npv 94% MRI: Sens 64%, Spec 90%, ppv 58%, npv 92% CT: Sens 15%, Spec 85%, ppv 27%, npv 73% MRI: Sens 25%, Spec 87%, ppv 30%, npv 84% MRI: Sens 36%, Spec 97%, ppv 57, npv 93% MRI: Sens 37%, spec 94% CT: Sens31%, spec 86% MRI: Sens 37%, Spec 97%, ppv 23%, npv 86% MRI: Sens 19%, Spec 99%, ppv 53%, npv 96% MRI: Sens 64%, Spec 69% Sens 91%, Spec 100%, ppv 100%, npv 96% Sens 10%, Spec 94%, ppv 25%, npv 84% Sens 53%, Spec 905, ppv 71%, npv 80% Sens 73%, Spec 97%, ppv 92%, npv 89% Sens 58%, spec 93%, ppv 78%, npv 84% Sens 29%, spec 84% CT/MRI ‐ nodale metastaser PET/CT eller PET Valg af behandling afhænger af følgende parametre: 1. Stadie 2. Barne ønske 3. Almen tilstand/co‐
morbiditet 4. Patientens ønske Kombineret anatomisk (CT) og funktionel (PET) billeddiagnostik giver mulighed for at påvise ekstrapelvin sygdom. Parametrial invasion:UL og MRI er ligeværdig i vurdering Complete stromal invasion: MRI har høj NPV Der findes til dato ikke en non‐
invasiv billeddiagnostisk metode der kan vurdere LN status hos early stage CCU. 114 Petsukiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel 2000‐2011
CCU i lokal avanceret stadie Nicolet
Narayan Belhocine Bipat Ozsarlak Hricak Park Rockall Koyama Hancke Magne Choi Haie‐Meder Sharma Amit Ballyguier Bell & Pannu Leblanc Lee Eifel Lee Schwarz Grigsby Primær tumor visualisering:
CT: Acc 53% MRI: Sens 93%, Acc 86‐93% PET/CT: Sens 91‐100%, ppv 91% Parametrial invasion: CT: Sens 43‐55%, Spec 71%, ppv 53%, npv 62% Acc 59‐72% MRI: Sens 52‐80%, Spec 63‐91%, ppv 55‐67%, npv 61‐95%, Acc 58‐95% PET/CT: No data LN metastaser: CT: Sens 31‐50%, Spec 84‐92%, ppv 61%, npv 64%, Acc 81‐
86% MRI: Sens 36‐89%, Spec 78‐99%, ppv 64‐68%, npv 57%, Acc 67‐86% PET/CT: Sens 10‐95%, Spec 83‐100%, ppv 25‐90%, npv 84‐99%, Acc 75‐92% MRI er bedre end CT til
vurdering af soft tissue involvering og evaluering af primær tumor. PET/CT er god til vurdering af hele kroppen mht metabolisk aktivitet af tumor/metastaser. PET/CT er bedst til vurdering på mistanke om avanceret sygdom. Prognose: Den største faktor i at fastslå prognose for lokal avanceret sygdom er tumor størrelse og nodal involvering. Tumor> 8 cm i diameter betyder dårlig overlevelse (Lee). Tumor str siger også noget om risiko for LN involvering (Eifel, Lee) Tumor > 4 cm betyder øget risiko for pelvine LN metastaser og 5 års overlevelse på 47‐70% The metabolic activity og PET/CT scan could predict the survival. Graden af LN involverings har betydning for prognosen/overlevelsen. (Grigsby, Follen) Graden af metabolisk aktivitet verificeret ved PET/CT bør derfor kunne estimere overlevelsen. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 115 Follen
Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 PET/CTs rolle i behandling af CCU Oversigts artikel No data
CCU
Kidd
Lee 44 Pandharipan
de Sala Mitchell 208 Grigsby Loft 120 Wright Havrilesky Rose 32 Sugawara Loubeyre Bentivegna Wong Yilmaz 43 Kidd Grigsby Yoo 5 års overlevelsen var den same for MRI og PET/CT Bestemmelse af korrekt initial beh: PET/CT: 89,27% MRI: 68,21% Undgåelse af 3 trins terapi: op + kemo/RT: Størst besparelse ved kombination af MRI og PET/CT 95,01% MRI – ikke så god til vurdering af parametrial invasion PET PET/CT kan måske erstatte lymphadenectomi ved lB2‐ll PET/CT Pelvine LN: sens 75%, Spec 96% Para‐aortale: Sens 100%, Spec 99% Fjern metastaser: Sens: 100%, Spec 94% Kan brenyttes til at guide biopsi PET PET PET PET PET Brugbar metode ved local avanceret sygdom Høje SUV værdier er associeret med kortere sygdoms‐fri overlevelse. Højere SUVmax er associeret med øjet risiko for LN metastaser PET/CT har ikke så stor værdi ved stadie lB eller lavere. PET/CT i prognostisk øjemed. Risiko for lymfeknude metastaser øges med øget SUVmax og SUV max er prædiktor for disease outcome. Et studie mener at PET/CT kan Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 116 forudsige recidiv og event‐free survival. FDG optag efter RT er en prædiktor for CCU recidiv. Sharma Sandro 47
Mauro 159 Chung 34 Jacob 80 Bentivegna 16 Bourghanim 38 I alt 374 ptt. Bansal 2011 Indien Ref. Nr. 4 PET/CTs rolle i evaluering af pelvine og para‐
aortikale lymfeknude involvering hos operable patienter i tidlig stadie CCU. Systematisk Review + inklusions‐
kriterier ‐kvalitets‐
vurdering af inkluderede artikler Frem til december 2011 Operabel patient med tidlig stadie af CCU Gouy 2012 Frankrig Ref. Nr. 5 PET og PET/CT performance ved nodal staging i forhold til andre modaliteter samt kirurgisk staging Systematik review +seach kriterier +inklusionsk
riterier 1985 til juni 2011
CCU i lokalt avanceret stadie Zhao 2013 Kina Ref. Nr. 6 Prognostisk værdi af PET/CT eller PET i CCU – klinisk overlevelses outcome Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Meta‐
analyse + inklusions‐
kriterier + kvalitets‐ analyse Oversigts artikel 1970 til marts 2013 CCU
16 studier inkluderer 1854 pateinter No data
CCU –
avanceret stadie Choi 22
Sironi 47 Amit Loft Yildirim 16 Chung Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 Havrilesky Choi Choi Chou Kitajima Uzan 114 Leblanc 195 Ramirez 60 Mortier 44 Yildirim 16 Loft 15 Rose 32 Sens 73%, Spec 92%, npv 89%
Sens 32%, Spec 96,9%, npv 87% Sens 36%, Spec 98,8%, npv 88,9% Sens 58%, Spec 92,8%, npv 83,8% Npv 87% Npv 92% Kan ikke erstatte kirurgisk stadieinddeling. PET/CT i vurdering af CCU i tidlig stadie er suboptimal, mens ved lokal avanceret sygdom findes PET/CT god. Evidensniveau 1 må forkastes da kvalitetsvurdering af inkluderede artikler ikke er oplyst. Påvisning af para‐aortikal LN
Sens 84%, Spec 95% Sens 82%, Spec 95% Sens 54%, Spec 97% Sens 66,7%, Spec 100% Sens 52,3%, Spec 96,8% Neg PET/CT og pos histologi: 10% 14% 17% 12% 16% 0% 8% Evidensniveau 1 må forkastes da kvalitets‐
undersøgelse af inkluderede litteratur ikke er oplyst. Event free survival:
HR 2,681 95%CI(2,059‐3,490) Overall survival: HR 2,063 95%CI(1,023‐4,158) Ikke differentieret mellem PET og PET/CT MRI og CT har ringe sensitivitet i påvisning af para‐aortale LN: Hhv 25‐67% og 40,9‐52% PET/CT Falske negative: 12% ved para‐aortale LN 22% ved pelvine LN Optimal stadieinddeling: Kirurgisk vurdering i kombination med PET/CT Pretreatment
PET/CT+ var significant associeret med dårlig event‐
free survival. Sens 41‐100%, Spec 56‐99%, Acc 68‐99% PET/CT bedre end MRI: Sens 58% vs 30% LN vurdering
PET/CT bedst til vurdering ved avanceret sygdom Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
Evidensniveau 1 117 Kidd 287 Singh 47 Yen 70 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 Kaidar‐Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet Billeddiagnostisk rolle i behandling af non‐
metastaserende CCU Oversigts artikel Oversigts artikel No data
No data
CCU –
avanceret sygdom. Vurdering af pelvine lymfeknude involvering og fjern‐
metastaser CCU –
vurdering af primær tumor Loft 120
Choi 22 Sironi SUV max var signifikant højere hos patienter med dyb stromal invasion: p=0,02, lymph‐vascular invasio p=0,04 og stor tumor størrelse p=0,007 SUVmax er associeret med overlevelse. SUV max var significant i at forudsige prognose omkring survival. En høj SUV max var associeret med øget risiko for LN metastaser LN involvering i form af +PET er prædiktor for cause‐specifik survival. Pretreatment SUVmax af para‐
aortikale LN tyder på at SUVmax > 3,3 betyder dårlig prognose. undersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Sens 75%, Spec 96%, ppv 75%, npv 96% Sens 57,6% Acc>99% PET/CT er præcis nok til at kunne stå i stedet for kirurgisk LN sampling. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Greco
Castellsagué Gaffney Mitchell Hricak Ma Sironi Rose Wright Narayan Singh Yeh Grigsby No data
MRI er bedst til vurdering af udbredelsen af primær tumor. Vurdering af soft tissue og parametrial involvering i avancerede stadier. Bedre end CT Måske er PET/CT ligeså god PET/CT kan ikke påvise LN invol. <5 mm Sensitiv i påvisning af para‐
aortikale LN metastaser PET/CT har vist sig superior ifht CT og MRI i påvisning af metastaser ved avanceret sygdom. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 118 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel No data
CCU
Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i gynækologisk malignitet No data
CCU – early stage Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Oversigts artikel Aktuel og fremtidig Systematisk brug af PET/CT i Review gynækologisk cancer Frem til november 2009 CCU
Wong 61
Chou 60 Metser Kidd Reinhardt Roh Wright Chou Sironi Sugawara Rose Boughanim Kidd 240 Eifel Chung 34
Signorelli 159 Ramirez 60 Leblanc 125 Wong 9
Roh 54 Wright 59 Choi Sironi 47 Påvisning af LN involvering i early stage: Sens 53‐73%, Spec 90‐97% PET/CT har lav sensitivitet I early stage Avanceret sygdom: Sens 75‐86%, Spec 92%, npv 92% Signifikant dårligere sygdoms‐fri overlevelse ved pos PET/CT: p< 0,001 Sens 36,4%, Spec 98,8%, ppv 85,7%, npv 88,9% Sens 32,1%, Spec 96,9%, ppv 85,7%, npv 88,9% Sens 36%, Spec 96% Sens 33,3%, Spec 94,2%, ppv 53,8% npv 87,5% A pretreatment PET/CT provides prognostic information regarding survival that is not obtained by clinical staging. A high SUVmax (>10) is associated with poor outcomes PET PET/CT PET/CT vs MRI: Sens 57,6 vs 30,3% Overall node based: Sens 72%, Spec 99,7%, ppv 81%, npv 100%, Acc 99,6% PET/CT har høj sensitivitet i påvisning af avanceret sygdom v para‐aortikal LN involvering PET/CT contribute to precise tumor staging and changes in therapeutic attitudes Prognose: Graden af FDG aktivitet hos primær tumor målt som SUVmax er en prædiktiv markør for LN status og sygdoms outcome. Tumorstørrelse er også en prognostisk faktor i vurdering af CCU. Pretreatment planning: MRI bør fortsat være Gold Standard. Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Ingen selektionskriterier
Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er listet inklusionskriterier eller foretaget kvalitetstestning af inkluderede studier 119 Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
CCU
Ref. Ude‐
lukkende til PET us. LN >5mm: Sens 100%, Spec 99,6, ppv 81%, npv 100%, Acc 99,6% No data for PET/CT Prognose PET/CT er superior I fht CI mht påvisning af fjern metastaser Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 120 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer (CCU) Diagnostisk forløb: Respons evaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd. D, OUH 2
2 133.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Ændret behandlingsforløb/strategi  Reduktion af komplikationer  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Prognose/progressionsfri overlevelse  Unødig invasive undersøgelser/indgreb Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer inklusiv unødige invasive indgreb. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT mht respons evaluering. 134.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelige evidens samt metodologiske kvalitet:
Der er i søgningen i alt fundet 9 relevante artikler. Der er fundet 1 studie med evidensniveau 1 (6) samt 2 studier (12,14) der grundet mangler i metodeafsnittet må forkastes på evidensniveau 1. Øvrige 6 studier (2,3,9,10,11,13) er oversigtsartikler uden metodeafsnit. Disse studier må betragtes som værende evidensniveau 4. 2. Antal evidensniveauer: 1: Zhao Forkastet på evidensniveau 1: Musto, Salem og registreres i afrapporteringen fremover som Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. 4: Rockall, Mirpour, Petsuksiri, Herrera, Kaidar‐Person, Brunetti 3. Sammenlignelige mht teknologi og population Der bliver i gennemgangen taget højde for at de forskellige studier behandler CCU i forskellige stadier. Alle studier evaluerer PET/CT. 135.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidens fra den gennemgåede litteratur har styrke nok til at give evidensbaseret rekommandation. Litteraturen er enig i at PET/CT er et muligt redskab til vurdering af behandlingsrespons eftersom der vurderes på metabolisk aktivitet. Evidensen findes anvendelig i Danmark. 136.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 121 Eftersom evidensgennemgangen har afsløret at evidensen på området spænder mellem niveau 1‐4, hvor hovedvægten af litteraturen er niveau 4 er det vigtigt at understrege at hovedvægten på i afrapporteringen lægges på studierne med højeste evidensgrad. Det anbefales derfor at foretage generalisering ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen. 137.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der i litteraturen konsensus omkring at PET/CT er et foretrukket redskab til vurdering af behandlingsrespons. PET/CTs berettigelse i evaluering af behandlingsrespons samt risikovurdering i forhold til progression og overlevelse er der enighed omkring (6 ‐ Evidensniveau 1 & 12,14 – Evidensniveau * & 2,3,9,10,11 – Evidensniveau 4). 138.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient population: Incidensen af cervixcancer er faldende og ligger i øjeblikket på knap 400 om året. Danmark har den højeste incidens af sygdommen blandt de nordiske lande. Alle danske kvinder mellem 23 og 65 år tilbydes screeningsundersøgelse for cervixcancer. Indførelse af screening for cervixcancer har medført en reduktion af incidensen til ca. det halve over de sidste 40 år. 2. Størrelsen af effekten og prognostisk værdi: Ændringer I FDG‐optag er tæt associeret med respons på behandling (12 – Evidensniveau *). Den post‐
behandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event‐fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537‐2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485‐3,630) (6 – Evidensniveau 1). Med PET/CT findes mulighed for optimal planlægning af ekstern og intrakavitets strålebehandling og dermed øge stråledosis uden at påføre skade til blære og rectum. Endvidere er der fundet association mellem 3 mdr.´s post‐
terapirespons, FDG optag og lang tids overlevelse. Således findes post‐terapeutisk FDG‐optag påvist på helkrops PET prædiktiv for overlevelse (3,9 – Evidensniveau 4). Persisterende eller ny FDG‐optag kan have en prædiktiv værdi i forhold til overlevelse. Post‐behandlings respons og lymfeknude status ved diagnose tidspunktet er det mest nøjagtige prædiktorer for progressions‐fri overlevelse (10 – Evidensniveau 4). PET og PET/CT up‐stager patienterne pga øget sensitivitet i påvisning af LN involvering sammenlignet med CT og MRI. Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en præ‐behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐aortale lymfeknude metastaser, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie (14 – Evidensniveau *). Det metaboliske responsmønster efter primær behandling for CCU er prædiktiv i fht sygdoms‐fri interval og den samlede overlevelse. Hvis post‐behandlings PET/CT viser progressiv sygdom tyder det på en signifikant reduceret samlet overlevelse i fht patienter med komplet metabolisk respons (3 – Evidensniveau 4). 114 ptt viste ingen tegn til unormal FDG optag og 80% var i live efter 5 år. 20 patienter viste unormal FDG optag og 32% var i live efter 5 år. 18 patienter viste ny FDG optag og ingen var i live efter 5 år. 3. Gavnlige effekt i forhold til andre modaliteter: UL, CT, MRI. PET/CT er i stand til at vurdere anatomisk lokalisation i samarbejde med metabolisk udbredelse af sygdom. Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet. PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI. PET/CT kan guide område‐specifik behandling, som ved stråleterapi og måske undgå radikal operation (8 – Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad haft indflydelse på target afgrænsning i behandling af cervix cancer. Præ‐
behandlings PET/CT har ændret strålebehandlings plan hos 15 %. I behandlings‐monitorering, blev behandlingsplaner modificeret hos 27% (2 – Evidensniveau 4). I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT og i 4 studier blev der ikke fortaget ændringer, mens 2 studier ikke berettede om ændringer (14 – Evidensniveau *). 4. Ressourcer Man har i den gennemgåede i litteratur ikke forholdt sig til den øgede økonomiske byrde der findes ved PET/CT. Der er 122 ikke identificeret økonomiske evalueringer på dette diagnostiske område. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt. Den gennemgåede litteratur har ikke beskæftiget sig med at estimere den øgede bestrålingsrisiko ved PET/CT contra den gavnlige effekt der findes i forhold til at kunne optimere både kemo‐ og stråleterapi. 6. Samlede kliniske effekt Metabolisk respons på behandling, estimeret ved PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event‐fri og samlet overlevelse (6 – Evidensniveau 1). Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet (12, 14 – Evidensniveu *). PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI. PET/CT har i stigende grad haft indflydelse på target afgrænsning i behandling af cervix cancer (2,3,10 – Evidensniveau 4). Præ‐behandlings PET/CT har ændret strålebehandlings plan hos 15 %. I behandlings‐monitorering, blev behandlingsplaner modificeret hos 27% (2 – Evidensniveau 4). I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT og i 4 studier blev der ikke fortaget ændringer, mens 2 studier ikke berettede om ændringer (14 – Evidensniveau *). Se endvidere Rapport 4. Ændringer I FDG‐optag er tæt associeret med respons på behandling (12 – Evidensniveau *). Den post‐
behandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event‐fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537‐2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485‐3,630) (6 – Evidensniveau 1). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en præ‐behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐aortale lymfeknude metastaser, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie (14 – Evidensniveau *). Ingen af studierne har behandlet patientrelaterede outcomes som ændret livskvalitet, færre indgreb eller komplikationer ved brugen af PET/CT i forhold til vurdering af behandlingsrespons. 139.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 140.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau l PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event‐fri og samlet overlevelse. Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet (6 – Evidensniveau 1 – 12,14 – Evidensniveau *). 141.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation A Metabolisk respons på behandling, estimeret ved PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event‐fri og samlet overlevelse (6 – Evidensniveau 1). Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet. PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI (12,14 – Evidensniveau * & 2,3,10 – Evidensniveau 4). Det anbefales endvidere at foretage en præ‐behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐aortale lymfeknude metastaser, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen (14 – Evidensniveau *). 142.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 123 Eftersom der ikke er fundet litteratur der behandler patientrelaterede outcomes som ændret livskvalitet, færre indgreb eller komplikationer ved brugen af PET/CT i forhold til vurdering af behandlingsrespons anbefales det at der foretages kvalitative studier der belyser dette. 143.Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på behandlings forløb/strategi, prognose/progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Behandlings forløb/startegi: PET/CT er i stand til at vurdere anatomisk lokalisation i samarbejde med metabolisk udbredelse af sygdom (6 ‐ Evidensniveau 1 & 12,14 – Evidensniveau * & 2,3,9,10,11 – Evidensniveau 4). Som et udtryk for behandlingsrespons er den metaboliske respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed tidligere indikator for behandlings effektivitet (12 – Evidensniveau * ‐ 10 – Evidensniveau 4). Der berettes om mellem 15, 27 og 40% behandlingsændring/modifikation som følge af PET/CT (14 – Evidensniveau * & 2 – Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: Den post‐behandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event‐fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537‐2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485‐3,630) (6 – Evidensniveau 1). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen (14 – Evidensniveau *). Referencer: Se Evidenstabel 2 nedenfor 124 Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Respons evaluering ( + change of therapy and prognose) – 9 artikler 2/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Undersøge PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
CCU ‐
advanced Grigsby 152
Schwarz 92 No data
Post –terapeutisk FDG er associeret til overlevelse. Changes in FDG uptake closely correlate with response to treatment Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Aktuel og fremtidig Oversigts brug af PET/CT i artikel gynækologisk cancer Frem til november 2009 CCU
Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU No data
CCU – locally advanced Oversigts artikel Kidd 287
Schwartz 92+378 Belhocine Grigsby PET SUVmax ability within primary lesions at diagnosis to predict therapy respons and survival PET/CT 3 års progressions‐fri overlevelse rate i fht metabolisk response var 78% for komplet respons, 33% for partiel response og 0% for progressiv sygdom. Derfor mulighed for på denne vis at finde non‐responders PET/CT has increasingly influenced the target delineation in cervical cancer treatment. The finding from Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 4 Stråle terapi planlægning:
External beam and intra cavitary brachytherapy. Ved inadequate target coverage ses øget risiko for behandlingssvigt. Evidensniveau 1 må forkastes da der er ikke listet inklusionskriterier eller foretaget kvalitetstestning af inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 125 Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 Zhao 2013 Kina Ref. Nr. 6 PET/CTs rolle i behandling af CCU Oversigts artikel Vurdering af den Meta‐
prognostiske værdi analyse af PET eller PET/CT i CCU No data
1970 til marts 2013 CCU
CCU ‐
Schwarz Yoon Lin Ma Belhocine
Haie‐Meder Narayan Chao Lin Malyapa Grigsby 152 Schwarz 3 studier inkluderer 375 patienter: Bjurberg Siva Schwarz a PET scan chanced about 15% of radiation treatmentplanning before starting treatment. PET scan has been employed to monitor the tumor responses and radiation dose modification. 27% of the radiation plans were modified 114 ptt viste ingen tegn til unormal FDG optag og 80% var i live efter 5 år. 20 ptt viste abnormal FDG optag og 32% var i live efter 5 år. 18 patienter viste ny FDG optag og ingen var i live efter 5 år. Event‐free survival: HR 2,030 (1,537‐2,681) Overall survival: HR 2,322 (1,485‐3,630) External beam planlægning
Brachttherapy planlægning – improve dose coverage without damage to bladder and rectum. Therapy response Association mellem 3 mdr post terapiresponse og FDG optag and long term survival. Post terapy FDG optag påvist på helkrops PET er prædiktiv for overlevelse. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Post treatment metabolisk response med PET/CT er i stand til at forudsige event‐free overlevelse og overall overlevelse Kvinder med pos PET/CT er i øget risiko for behandlings resistens eller recidiv og bør på det grundlag tilbydes mere aggressiv behandling. Evidensniveau 1 126 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel No data
CCU – locally advanced Schwarz
Mayr 34 Bodurka‐
Bevers Brooks Mittra 30 Choi Kunos Post‐terapeutisk FDG optag kan forudsige prognose. MRI PET/CT faciliterede påvisning af local og fjenmetastaser med sens 93‐96% og specificitet 93‐95% Salem 2011 Jordan Ref. Nr. 14 Evidens for brugen af PET/CT i strålebehandlings planlægning ved CCU Systematisk Review Frem til 20 april 2011 CCU 19 studier inkluderer 759 patienter 10 artikler vedr external‐
beam 2 artikler vedr brachy terapi De fleste studer er små. Tsai: Randomi‐
seret studie inkl 129 ptt. I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT I 4 studier blev der ikke fortaget ændringer – mens 2 studier ikke berettede om ændringer En tredie del af patienter med locally advanced CCU vil opleve disease recurrence oftest indenfor 2 år efter afsluttet behandling. PET/CT har øget sens + spec i forhold til påvisning af lokal og fjernmetastaser i kontrolperioden efter behandling. Sufficient evidence to support the use of PET/CT for assessment of treatment response. The presence of Persistent or new FDG uptake can predict survival outcome Post treatment response og lumfeknude status ved diagnose tidspunktet er det mest nøjagtige prædiktorer på progressions‐fri overlevelse. PET/PET‐CT opstager ptt pga øget sensitivitet i fht CT og MRI Overlevelse af ptt med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis. PET/CT før brachytp implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en pre‐treatment PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐
aortikale lymfeknude metastaer, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er fortaget kvalitetsvurdering af inkluderede artikler 127 Kaidar‐Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 Billeddiagnostisk rolle i behandling af non‐metastatisk CCU Oversigts artikel No data
CCU
Ingen specifikke studier er nævnt No data
The 3 month posttherapy PET/CT har vist sig at være meget prædiktiv i forhold til long‐term survival outcome. PET/CT benyttes til at evaluere metabolisk response på behandling Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i gynækologisk malignitet Oversigts artikel No data
CCU – early stage Grigsby
Siva Hoon No data
Pattern of metabolic resons after primary therapy for CCU is predictive of disease‐free interval and overall survival. Posttherapy PET/CT viser progressive disease have a significant decreased overall survival compared to those patients with complete metabolic response. Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Oversigts artikel No data
CCU
Nishiyama 9
Grigsby 152 Schwarz Lin 32 PET/CT kan give bud på respons på kemo‐ og kemostrålebehandling ved at se på ændringer i SUV Sammenligning af metabolisk respons på behandling 3 mdrs post‐terapeutisk PET/CT kan estimere overlevelse (p<0,001) og således blot 3 mdr efter primære behandling give et pålideligt bud på overlevelse. Stråle behandling: Ptt med ingen FDG optage 3 mdr efter beh havde en 5 års recidiv fri overlevelse på 83% sammenlignet med 0% hos gruppen med positiv FDG optag – residual sygdom (p=0,0051) Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 128 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd.D, OUH 3
3 144.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Recidiv/progressionsfri overlevelse  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer inklusiv unødige invasive indgreb. 145.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens og metodologiske kvalitet.
Der er i den gennemgåede litteratur fundet 10 artikler af relevans for dette diagnostiske forløb. Imidlertid findes kun ét arbejde på evidensniveau 1, en rapport som danner basis for en artikel som primært har fokus på cost‐benefit af PET/CT i forhold til patienter med recidiv af CCU sammenlignet med CT og MRI. Endvidere findes et studie som må forkastes på evidensniveau l grundet mangelfuldt metodeafsnit. Øvrige 8 artikler er oversigtsartikler uden metodeafsnit og som derfor karakterises med evidensniveau 4. 2. Antal studier på forskellige evidensniveauer Evidensniveau 1: Meads rapport + Auguste artikel (15) Forkastet på evidensniveau l: Musto (12). Ingen inklusionskriterier listet og ikke foretaget kvalitetsvurdering af inkluderede studier. Karakteriseres i afrapporteringen fremover med Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. Evidensniveau 4: Øvrige 8 studier er oversigtsartikler uden metodeafsnit (1,3,7,8,9,10,11,13). Sammenlignelighed mht teknologi og population: Studierne er sammenlignelige idet de omhandler patienter med recidiv af CCU vurderet ved PET/CT og øvrige billeddiagnostiske modaliteter: CT, PET og MRI. 146.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ved klinisk mistanke om lokalt tumorrecidiv eller persisterende sygdom efter primær strålebehandling foretages i Danmark MRI skanning af bækkenet med henblik på afklaring af recidiv og planlægning af behandling. Ved tegn på lokalt tumorrecidiv på MRI bør der foretages supplerende PET eller PET/CT skanning med henblik på udredning for metastatisk sygdom. Der findes ved litteraturgennemgangen understøttelse af dansk praksis. 147.Generalisering 129 Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der er ved litteraturgennemgangen kun fundet ét studie på evidensniveau 1 – hvilket er et studie inkluderende 12 studier, hhv. 6 PET/CT, 2 MRI, 3 CT og ét evaluerede både CT og MRI. Mængden af evidens på området er således ikke stort og derfor tvivlsomt om der bør generaliseres ud fra dette. Det skal dog pointeres at dette studie (15 – Evidensniveau 1) har fortaget undersøgelse ud fra at PET/CT skulle inddrages rutinemæssigt ved mistanke om recidiv eller persisterende CCU. Der er i disse studier således ikke foretaget patient selektion. Anbefalinger fra The National Comprehensive Cancer Network, USA: Aktuelle rekommandation til evaluering af loco‐regional sygdom> 1B1: CT eller PET/CT (9 – Evidensniveau 4). Anbefalinger fra The Scottich Guidelines and Management of Cervical Cancer: Til påvisning af sygdomsrecidiv skal helkrops PET eller PET/CT udføres på alle patienter hos hvem recidiv eller persisterende sygdom er blevet påvist på CT eller MRI og for hvem det kommer i betragtning at udføre behandling med kurativt sigte. Der anbefales desuden PET/CT 9 mdr. efter behandling hos de patienter der har fået primær kemo‐
stråle terapi (13 – Evidensniveau 4). 148.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt er der i litteraturen konsensus omkring at PET/CT er et brugbart billeddiagnostisk redskab, primært til vurdering af metastaserende sygdom, men også i forhold til prognostisk værdi. Et enkelt studie finder at PET/CT bør have en integreret plads i kontrolforløbet (12 – Evidensniveau *). Øvrige studier finder at PET/CT bør anvendes ved klinisk mistanke om recidiv og/eller hvis konventionel billeddiagnostik (CT og MRI) er inkonklusivt. I forhold til hvor meget PET/CT tilfører i diagnostisk præcision i sammenligning med CT og MRI, så findes det af Meads og Auguste (15 – Evidensniveau 1) ikke omkostnings fordelagtigt. 149.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen En tredjedel af patienter med lokal avanceret CCU vil opleve sygdomsrecidiv, oftest indenfor 2 år efter afsluttet behandling. 2. Størrelsen af effekten Mead og Auguste har i deres omfattende systematiske review fastslået at der ikke er cost‐benefit ved rutinemæssig indførelse af PET/CT ved mistanke om persisterende eller recidiv af CCU. Eksakt påvisning af asymptomatisk recidiv af eller persisterende sygdom, tillader tidlig opstart af behandling, som kan have betydning for både livskvalitet og overlevelse. Patienter med post‐behandlings positiv PET/CT havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0‐18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86‐99%) (11 – Evidensniveau 4). PET/CT er i stand til at påvise recidiv efter behandling med overall sensitivitet på 48‐100% og specificitet på 57‐100% (2 – Evidensniveau 4). Et enkelt studie har indikeret at overvågning af asymptomatiske patienter med PET‐CT kan identificere patienter med recidiv, der potentielt kan behandles med salvage terapi. Der foreligger dog endnu ingen prospektive studier og de økonomiske omkostninger skal vurderes i forhold til risiko for recidiv (10 – Evidensniveau 4). 3. Den gavnlige effekt ifht andre behandlingsmuligheder Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90‐96%, specificitet på 81‐95% og præcision på 87‐95% (8 – Evidensniveau 4). PET/CT har øget sensitivitet og specificitet i forhold til CT og MRI mht. påvisning af lokal og fjernmetastaser i kontrolperioden efter behandling. SUVmax på LN niveau fandtes prædiktiv til påvisning af persisterende sygdom i pelvine LN efter behandling og over 80% af patienter med positiv PET/CT blev histologisk bekræftet i at have sygdomsrecidiv (10 – Evidensniveau 4). 4. Betydning af ressourcer Meads og Auguste påpeger, at runtinemæssig indførelse af PET/CT i kontrolforløb af patienter efter behandling af CCU ikke har vist sig omkostnings fordelagtig. Anbefaler endvidere at tage guideline der inkluderer PET/CT op til revision. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt 130 Det menes at PET/CT er i stand til at minimere falske‐positive i fht PET pga den billeddiagnostiske kombination som giver en præcis anatomisk lokalisation af den metaboliske aktivitet (12 – Evidensniveau * & 13 – Evidensniveau 4). Der er i litteraturen ikke fundet et estimat over forbedringen. Det har betydning for optimal behandlingsplanlægning af den enkelte patient og kan give et mere præcist estimat over prognose. Der er litteraturen ikke taget stilling til den øgede stråledosis fra CT komponenten. 6. Prognose PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event‐fri overlevelse. FDG‐optag var prædiktiv for post‐strålebehandlings risiko for recidiv (3 – Evidensniveau 4). SUVmax var signifikant øget (>13,4) hos patienter med dyb stromal invasion, lympfvascular space invasion og patologisk stor tumor str. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv med den samlede 5års overlevelse på 95% ved SUVmax <5,2 og 70% ved SUVmax 5,2‐13.3 og 44% ved SUVmax >13,3 (p<0,0001) (7 – Evidensniveau 4). I fht lymfeknude vurdering fandt man at SUVmax var prædiktor for persisterende sygdom i de pelvine lymfeknuder efter behandling. Over 80% af positive PET/CT scanninger som tegn på persisterende sygdom blev verificeret med recidiv af pelvin sygdom (10 – Evidensniveau 4). Patienter med post‐behandlings positiv PET/CT (progressiv sygdom) havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0‐18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86‐99%) (11 – Evidensniveau 4). PET/CT afslørede ved mistanke om recidiv at 71% viste true‐findings hos symptomatiske patienter og 44% hos asymptomatiske patienter (10 – Evidensniveau 4). 7. Samlede kliniske effekt. Der findes ikke mange undersøgelser på området og undersøgelserne har ofte få patienter inkluderet. De inkluderede studier behandler således mange af de samme undersøgelser. PET/CT betragtes som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres på selekterede patienter: Ved klinisk mistanke om recidiv, ved stigning i tumormarkører (SCC‐ag) og/eller ved inkonklusiv konventionel billeddiagnostik (7,9,13 – Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event‐fri overlevelse (3,7 – Evidensniveau 4). Post‐behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere ptt til yderligere behandling (13 – Evidensniveau 4). Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90‐96%, specificitet på 81‐95% og præcision på 87‐95% (8 – Evidensniveau 4). Den eneste undersøgelse der behandler omkostningseffektivitet (15 – Evidensniveau 1) finder, at den eventuelt øgede nøjagtighed PET/CT kan udvise i diagnostik af recidiv sammenlignet med CT og MRI ikke kan opveje den øgede omkostning. Undersøgelsens svaghed er, at grundet sparsom viden omkring den diagnostiske og terapeutiske effekt, er den ikke inkorporeret i denne økonomiske model. Dette gør sig ligeledes gældende for optimal kontrol af asymptomatiske patienter ifht tidlig påvisning af recidiv. 150.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 151.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 1‐4 Der findes ikke mange undersøgelser på området og undersøgelserne har ofte få patienter inkluderet. De inkluderede studier behandler således mange af de samme undersøgelser. PET/CT betragtes som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres på selekterede patienter: Ved klinisk mistanke om recidiv, ved stigning i tumormarkører (SCC‐ag) og/eller ved inkonklusiv konventionel billeddiagnostik (7,9,13 – Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor til påvisning af recidiv og forudsige event‐fri overlevelse (3,7 – 131 Evidensniveau 4). Post‐behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr. efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere patienter til yderligere behandling (13 – Evidensniveau 4). Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90‐96%, specificitet på 81‐95% og præcision på 87‐95% (8 – Evidensniveau 4). Den eneste undersøgelse der behandler omkostningseffektivitet (15 – Evidensniveau 1) finder, at den eventuelt øgede nøjagtighed PET/CT kan udvise i diagnostik af recidiv sammenlignet med CT og MRI ikke kan opveje den øgede omkostning. Undersøgelsens svaghed er, at grundet sparsom viden omkring den diagnostiske og terapeutiske effekt, er den ikke inkorporeret i denne økonomiske model. Dette gør sig ligeledes gældende for optimal kontrol af asymptomatiske patienter ifht tidlig påvisning af recidiv og prognose. 152.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Det anbefales at foretage PET/CT på mistanke om recidiv og inkonklusiv CI. Det på trods af at den gennemgåede litteratur taler for, at post‐behandlings PET/CT som metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr. efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere patienter til yderligere behandling. Der er imidlertid ikke stor styrke bag undersøgelserne hvorfor der kun kan gives evidensbaseret rekommandation svarende til C. 153.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Diagnostiske redskaber hvor det anatomiske og det metaboliske kombineres er essentiel i optimal diagnostik af patienter med recidiv, således at sufficient behandling tilbydes. PET/CT er imidlertid en meget omkostningsfuld undersøgelse og skal benyttes med omtanke – derfor er det essentielt at der laves underligere undersøgelse der kan fastslå den optimale brug af PET/CT. 154.Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på recidiv rate, progressionsfri overlevelse/prognose sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Recidiv rate: Overvågning af asymptomatiske patienter med PET‐CT kan identificere patienter med recidiv, der potentielt kan behandles med salvage terapi (10,11 – Evidensniveau 4). Der foreligger dog endnu ingen prospektive studier og de økonomiske omkostninger skal vurderes i forhold til risiko for recidiv. FDG‐optag er fundet prædiktiv for post‐
strålebehandlings risiko for recidiv. I fht lymfeknude vurdering fandt man at SUVmax var prædiktor for persisterende sygdom i de pelvine lymfeknuder efter behandling (2,3,9,13 – Evidensniveau 4). Over 80% af positive PET/CT scanninger som tegn på persisterende sygdom blev verificeret med recidiv af pelvin sygdom. PET/CT afslørede ved mistanke om recidiv at 71% viste true‐findings hos symptomatiske patienter og 44% hos asymptomatiske patienter (10 – Evidensniveau 4). Mead og Auguste har fastslået at der ikke er cost‐benefit ved rutinemæssig indførelse af PET/CT ved mistanke om persisterende eller recidiv af cervix cancer (15 – Evidensniveau 1). Progressionsfri overlevelse/prognose: Eksakt påvisning af asymptomatisk recidiv af eller persisterende sygdom, tillader tidlig opstart af behandling, som kan have betydning for både livskvalitet og overlevelse (3 – Evidensniveau 4). Patienter med post‐behandlings positiv PET/CT havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0‐18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86‐99%) (11 – Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event‐fri overlevelse. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv med den samlede 5 års overlevelse på 95% ved SUVmax <5,2 og 70% ved SUVmax 5,2‐13.3 og 44% ved SUVmax >13,3 (p<0,0001) (7 – Evidensniveau 4). Patienter med post‐behandlings positiv PET/CT viste sig at have en signifikant dårligere samlede overlevelse (0‐18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86‐99%) (11 – Evidensniveau 4). Referencer: Se Evidenstabel 3 nedenfor
132 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Revidiv/kontrol (+prognose) – 10 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Meads 2013 UK Ref. Nr. + Auguste 2013, UK Ref. Nr. 15 3/ Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Vurdering af den diagnostiske nøjagtighed af PET/CT i forhold til CT eller MRI hos patienter med recidiv af CCU. Samt evaluering af omkostnings‐
effektivitet. Systematisk Review + inklusions‐
kriterier + kvalitets‐
vurdering af inkluderede studier Frem til maj 2010 CCU patienter med recidiv Sens 92,2% (85,1‐96,0)
Spec 88,1% (77,0‐93,9) Sens (82‐100%) Spec (78‐100%) Sens (78‐93%) Spec (0‐95%) Kaidar‐Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 Billeddiagnostisk rolle i behandling af non‐metastatisk CCU Oversigts artikel No data
CCU
Amit 11
Chung 52 Grisaru 12 Kitajima 52 Mittra 30 Sironi 12 Hatano 35 Weber 37 Heron 70 Park 36 Walsh 33 Williams 20 Magné
Grigsby Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
CCU
Chung 52
Mittra 30 Kitajima 52 Sironi 25 Sens 90,3%, Spec 81%, Acc 86,5% Sens 93‐96%, Spec 93‐95%, Acc 93‐95% Sens 92%, Spec 92,6%, Acc 92,3% Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96% Ca 1/3 der diagnostiseres No data
Kommentarer (centrale Evidens‐vurdering bias, styrker og svagheder (SST/Oxford ved studiet) evidensniveau) PET/CT‐ 6 studier
Evidensniveau 1 MRI – 2 studier CT – 3 studier MRI+CT – 1 studie PET/CT bruges i evaluering af klinisk mistanke om recidiv The current rekommandation of the National Comprehensive Cancer Network for evaluering of loco‐regional disease is to evaluate patients in > stage lB1 med CT eller PET/CT The Scottieh Guidelines og Management of Cervical Cancer state that for detection of relapsed disease, whole‐body PET or PET/CT should be performed on all patients in whom recurrent or persistent disease has been demonstrated on MRI or CT for whom salvage Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 133 med CCU oplever recidiv –
som oftest inden for de første 3 år efter primær behandling. Overlevelsen afhænger af hvor tidligt recidivet opdages. PET/CT:Falske‐positive ses ved: Infection og post‐radiation inflammation. Dette er imidlertid minimeret grundet kombinations diagnostik therapy is being considered.
Anbefaler desuden PET/CT på alle 9 mdr efter behandling hos de patienter der har fået primær kemo‐stråle terapi. Post‐behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere ptt til yderligere behandling. Accurate detection of asymptomatic persistent or recurrent disease may allow early initiation of therapy that could affect both quality of life and survival outcomes Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
CCU
Havrilesky
Chung Cetina Ptt med post‐behandlings positiv PET/CT (progressiv sygdom) havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0‐18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons ( 86‐99%) Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet Oversigts artikel No data
CCU
Chung 52
Mittra 30 Sens 90%, Spec 81%, Acc 87%
Sens 93‐96%, Spec 93‐95%, Acc 93‐95% Assessment of relapse
PET/CT may help to direct site specific treatment, such as RT and more importantly avoid radikal surgery. Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges I vurdering af omfanget at recidivet og optimere RT dosis til tumor Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Aktuel og fremtidig Systematisk Review brug af PET/CT i gynækologisk cancer Frem til november 2009 CCU
Sironi 25
Kitajima 52 Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96%, ppv 100%, npv 91,7% Sens 92%, Spec 92,6%, Acc 92,3% PET/CT er i stand til at minimere falske‐positive i fht PET. Anbefaler at PET/CT skal have en integreret rolle i opfølgning af CCU efter primær behandling. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 må forkastes grundet manglende inklusionskriterier og kvalitetstestning af inkluderede artikler 134 Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel No data
CCU – locally advanced Magné Sens 48‐100%, Spec 57‐100%
PET/CT er i stand til at påvise CCU recidiv efterdefinitiv behandling med overall sensitivitet på 48‐100% og specificitet på 57‐100% Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 PET/CTs rolle i behandling af CCU Oversigts artikel No data
CCU
Wong 41
Crivellaro 89 Yoo PET/CT udviser stor nøjagtighed i påvisning af lokal recidiv og fjernmetastaser. Har desuden prognostisk værdi i fht sygdoms outcome og bidrager til behandlings ændring. Dette studie fandt ingen correlation mellem SUVmax og risiko for recidiv. PET er er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til at forudsige recidiv og event fri overlevelse. Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel No data
CCU
Schwarz
Mittra Sens 82%, Spec 97%, Acc 92%
(lokal recidiv) Ved evaluering af fjernmetastaser: Sens 100%, Spec 90%, Acc 94% Ved tumor størrelse>4 cm er Metabolisk tumor volumen associeret til LN metastaser men ikke korreleret til recidivrate. Fandt at total læsion glycolyse og LN status er uafhængige prognostiske faktorer for recidiv risiko og event‐fri overlevelse. Post‐behandlings respons samt LN status er de eneste accurate prædiktorer på progressionsfri overlevelse Sens 93‐96%, Spec 93‐95%, Acc 93‐95% 71% viste true‐findings hos symptomatiske ptt og 44% hos asymptomatiske ptt. Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Oversigts artikel No data
CCU
Chung 52
Kitajima 52 Mittra 30 Lee 44 Sens 90%, Spec 81%, Acc 87%
Sens 92%, Spec 93%, Acc 92% Sens 93‐96%, Spec 93‐95%, Acc 93‐95% SUVmax at the level of lymph nodes was found to be predictive of persistent disease in the pelvic LN region after treatment and over 80% of PET/CT positiv persistent disease was confirmed to have pelvic disease recurrence. Statement: PET/CT er den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, Lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres hvis der ses stigning i tumormakører (SCC‐
ag) og CI er inkonklusive. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 135 SUV max var signifikant øget hos ptt med dyb stromal invasion, lympfvascular space invasion og patologisk stor tumor str. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv. 136 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, 4
4 Diagnostisk forløb: afd. D, OUH Behandlingsplanlægning ved Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd.D, OUH stråleterapi 155.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer  Ændret behandlingsforløb/strategi  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Overlevelse/prognose Der er i litteraturen ikke fundet studier der har behandlet omkostningseffektiviteten ved PET/CT guidet tilrettelæggelse af strålebehandling. Der er heller ikke fundet studier der behandler patientens livskvalitet i forhold til brugen af PET/CT i behandlingsplanlægning. 156.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af tilgængelig evidens. Der er ved litteraturgennemgangen fundet 9 artikler der er relevant for dette diagnostiske område (2,3,5,7,8,9,10,13,14). 2. Den metodologiske kvalitet og evidensniveau: 2 systematiske reviews som må forkastes på evidensniveau 1 grundet mangelfulde oplysninger i metodeafsnittet. Der er ikke foretaget kvalitetsvurdering af inkluderede artikler (5,14). Karakteriseres i afrapporteringen fremover med Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. De øvrige 7 artikler er oversigtsartikler uden metodeafsnit hvorfor de må karakteriseres som evidensniveau 4 (2,3,7,8,9,10,13). 3. Sammenlignelighed mht teknologi og population: Studierne er sammenlignelige idet de omhandler patienter med recidiv af CCU vurderet ved PET/CT og øvrige billeddiagnostiske modaliteter: CT, PET og MRI. 157.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ved lokal avanceret cervix cancer er der i Danmark enighed om, at strålebehandling er den eneste behandlingsmodalitet med kurativt potentiale. Standardbehandlingen af lokal avanceret cervix cancer er stråle‐ og kemoterapi bestående af ekstern strålebehandling (EBRT), brachyterapi (BT) og konkomitant kemoterapi med cisplatin. Strålebehandling er i hovedsagen baseret på EBRT. Target for EBRT er tumorlejet og alle lymfeknuder i det lille bækken. EBRT gives i dag billedvejledt, hvorimod BT fortsat i nogle institutioner gives med dosis ordineret til et specifikt punkt. EBRT med kurativ intention bør baseres på 3D CT‐scanning og planlægges på et 3D dosisplanlægningssystem. Selve 137 target‐definitionen skal baseres på integreret information fra CT‐scanning, MR‐scanning, PET‐CT‐scanning og gynækologisk undersøgelse i generel anæstesi. Der er i Danmark ikke tradition for at benytte PET/CT undervejs i strålebehandlingen og PET/CT er ikke integreret i Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) eller BT behandlingen. Om evidensen er direkte anvendelig i Danmark er uvist. 158.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det findes ikke anbefalelsesværdigt at foretage generalisering ud fra evidensgennemgangen grundet det generelt lave evidensniveau. 159.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i litteraturen konsensus omkring PET/CTs muligheder for at optimere strålebehandlingen. Dog er man bekymret for PET/CTs performance i fht læsioner <5mm. 160.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patientpopulationen Ved lokal avanceret cervix cancer benyttes strålebehandling som behandlingsmodalitet med kurativt potentiale. For patienter med stadium IB2 (tumor> 4 cm) vil en høj procentdel have behov for postoperativ strålebehandling og kemoterapi på grund af tilstedeværende risikofaktorer (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig, eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt og dermed lokalt recidiv sv.t 66‐97% i grænseområdet af strålefeltet (2 – Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target‐afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 – Evidensniveau 4). Det anbefales at foretage en baseline/før‐behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐aortikale lymfeknude (LN) metastaser, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie samt at foretage PET/CT forud for BT implant, idet det giver mulighed for at optimere behandlingen (14 – Evidensniveau *). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Her er det helt essentielt til bestråling af bulky para‐
aortiske LN. I øvre pelvis område er der således mulighed for at spare mavesæk og knoglemarv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non‐IMRT (5 – Evidensniveau *). Den bedste måde at minimere stråle‐induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang idet PET/CT fortsat har høj rate af falske‐negative (9‐12%) eftersom PET ikke er i stand til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret cervix cancer (5 – Evidensniveau *). 3. Gavnlige effekt ifht andre behandlingsmuligheder Det er uklart om MRI performer bedre ved lokalisering af mindre primære tumorer (2 – Evidensniveau 4). PET/CT giver mulighed for mere præcist at foretage biopsi af involverede sites forud for kemo‐strålebehandling (7 – Evidensniveau 4). PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3‐dimentionelle stråle planlægning (13 – Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 – Evidensniveau 4). PET/CT afslørede yderligere kurable sites, foretog down‐staging og ændrede behandlingsmål fx til palliation (7 – Evidensniveau 4). PET/CT er superior i fht CT og MRI i påvisning para‐aortikale og pelvine LN metastaser, hvilket har betydning for 138 strålefeltet og planlægningen af denne (9 – Evidensniveau 4). 4. Betydning for ressourcer Det blev undersøgt hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kirurgisk stadieinddeling i fht planlægning af stråleterapi. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% ‐ men der kræves fortsat kirurgisk sampling til læsioner der er <5‐7mm (3 – Evidensniveau 4). Patologisk FDG optag kan modificere behandlingsstrategien – enten ifht at øge stråle volumen til også at omfatte de para‐aortikale LN eller ved at modificere dosis til de involverede LN (10 – Evidensniveau 4). PET/CT forårsagede ændring mht strålefelt i 4 ud af 10 studier med følgende %: 11%, 17%, 12,5%, 19%. Og i 4 ud af 10 studier hvor der blev foretaget ændring i stråle dosis: 18,8%, 66,7%, 100%, 100% (14 – Evidensniveau *). PET/CT er god til at monitorere tumor respons på stråleterapi og guide modifikation af stråle dosis. Modifikation er set hos 27%. Der er fundet behandlingsændringer ved EBRT i 15% efter PET/CT scanning. Ved monitorering af metabolisk aktivitet med PET/CT i relation til BT kan dosis dækning til tumor modificeres således at omkringlæggende væv spares (2 – Evidensniveau 4). PET/CT i relation til planlægning af BT: Der ses signifikant øget tumor dækning med PET‐defineret tumor: Første Implant: 73 vs 68%; Midt og sidste implant: 83 vs 70% (10 – Evidensniveau 4). Ved PET/CT guidet IMRT mht optimal behandling af para‐aortikale metastaser ændrede scanningen behandlingen i 18% enten ved at udvide stråleområdet til at inkludere de para‐aortikale LN, eller ved at ændre i den administrerede dosis (3,7 – Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 – Evidensniveau 4). Et studie pointerer dog den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 – Evidensniveau *). 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Ved at give information om den metaboliske tumor volume (MTV) er PET/CT blevet brugt i udviklingen af mere avancerede stråleterapi teknikker så som imaging‐guidet IMRT (14 ‐ Evidensniveau *). PET/CT forbedrer den strålemæssige tumor dækning inklusiv lymfeknuder, mens stråledosis til omkring liggende væv så som GI‐kanalen, blære, rectum og nyrer minimeres. Undersøgelser har vist, at antallet af stråleinducerede skader efter IMRT er mindre end ved konventionel strålebehandling (8 – Evidensniveau 4). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som teoretisk har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 – Evidensniveau 4). Implementering af PET/CT guidet IMRT minimerer stråle‐relateret toxisitet: 2 ud af 10 studier: 1: 6% toxicitet ved IMRT og 17% ved non‐IMRT 2: Ingen toxicitet trods 33,3% øget stråledosis mod nyrerne med IMRT og 50% øget stråledosis mod GI med IMRT (14 – Evidensniveau *). PET/CT kan være med til at begrænse den toxiske hæmatologiske effekt ved kemo‐stråle behandling eftersom begge behandlinger er myelosuppressive (10 – Evidensniveau 4). Akut toxicitet: Hæmatologisk > grad 3: 23,9%; Gastro‐intestinalt (GI) > grad 3: 2,7% Long term toxicitet: GI > grad 3: 4,6%; Genitourinary > 6,4% (5 – Evidensniveau *). Den bedste måde at minimere stråle‐induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang, idet PET/CT fortsat har høj rate af falske‐negative (9‐12%) grundet manglende evne til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret cervix cancer (5 – Evidensniveau *). Negativ indflydelse sås hos 3/47: Unødig LN biopsi: supraclaviculært, axillært og inguinalt pga falsk‐positiv PET/CT (7 – Evidensniveau 4). 6. Prognose PET/PET‐CT er i stand til at foretage stage migration af patienterne grundet evne til påvisning af metastaserende sygdom/nodal involvering i fht CT og MRI (14 – Evidensniveau *). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 – Evidensniveau *). Overlevelses effekt ved brug af PET/CT i IMRT: 3 års samlet overlevelse: 78,2%; 3 års sygdoms‐fri overlevelse: 67,6%. Samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) (5 – Evidensniveau *). 7. Samlede kliniske effekt Lægens fornemste rolle er at vælge den bedste behandling med den laveste toksicitet i forhold til overlevelse (9 – 139 Evidensniveau 4). PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3‐dimentionelle stråle planlægning (13 – Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 – Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 – Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 – Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target‐afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 – Evidensniveau 4). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non‐IMRT (5 – Evidensniveau *). IMRT og BT er iflg guidelines fortsat protokol behandlinger i Danmark. Den gennemgåede litteratur er trods forskelligt evidensniveau enige om at PET/CT spiller en afgørende rolle for patientens optimale strålebehandling både ved avanceret sygdom med kurativt sigte og ved inoperable patienter (5,14 – Evidensniveau * & 2,3,7,10 – Evidensniveau 4). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 – Evidensniveau *). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 – Evidensniveau 4). Grundet PETs spatiale resolution på 4‐6mm er det fortsat ikke muligt at undgå laparoskopisk staging mht påvisning af læsioner <5 mm (5 – Evidensniveau *). Et studie pointerer den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 – Evidensniveau *). 161.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Et enkelt studie finder det ikke samfundsmæssigt forsvarligt at indføre rutinemæssig brug af PET/CT i stråleterapi planlægning grundet manglende evidens på området, samtidig med den store finansielle byrde det er at foretage PET/CT og forslår derfor at PET/CT‐guidet brachyterapi skal fortsætte med at være en del af kliniske undersøgelser (14 – Evidensniveau *). 162.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 4 PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3‐dimentionelle stråle planlægning (13 – Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 – Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 – Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 – Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target‐afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 – Evidensniveau 4). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non‐IMRT (5 – Evidensniveau *). IMRT og BT er i flg. guidelines fortsat protokol behandlinger i Danmark. Den gennemgåede litteratur er trods forskelligt evidensniveau enige om, at PET/CT spiller en afgørende rolle for patientens optimale strålebehandling både ved avanceret sygdom med kurativt sigte og ved inoperable patienter (5,14 – Evidensniveau * & 2,3,7,10 – Evidensniveau 4). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 – Evidensniveau *). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det 140 aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 –
Evidensniveau 4). Grundet PETs spatiale resolution på 4‐6mm er det fortsat ikke muligt at undgå laparoskopisk staging mht påvisning af læsioner <5 mm (5 – Evidensniveau *). Et studie pointerer den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 – Evidensniveau *). 163.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C PET/CT giver mulighed for optimering af stråleterapi (5,14 – Evidensniveau * & 2,3,4,7,8,9,10,13 – Evidensniveau 4) Det findes trods den sparsomme evidens anbefalelsesværdig i fremtiden at optimere PET/CT guidet IMRT for derved at øge både overlevelse og minimere bivirkninger fra kemo‐ og stråleterapi (5,14 – Evidensniveau * & 8,10,13 – Evidensniveau 4). 164.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? I forhold til andre lande har vi i Danmark ikke integreret PET/CT i strålebehandlingen. I forhold til monitorering af strålebehandlings effekten ved både EBRT, IMRT og BT er kombinations billeddiagnostik anvendeligt eftersom der monitereres på metabolisk aktivitet. 165.Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose/progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Behandlingsforløb/strategi: Det blev undersøgt hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kirurgisk stadieinddeling i fht planlægning af stråleterapi. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% ‐ men der kræves fortsat kirurgisk sampling til læsioner der er <5‐7mm (3 – Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 – Evidensniveau 4). PET/CT kan monitorere tumor respons på stråleterapi og guide modifikation af stråle dosis. Modifikation er set hos 27%. Der er fundet behandlingsændringer ved EBRT i 15% efter PET/CT scanning (2 – Evidensniveau 4). Ved monitorering af metabolisk aktivitet med PET/CT i relation til BT kan dosis dækning til tumor modificeres således at omkringlæggende væv spares (2 – Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig, eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 – Evidensniveau 4). Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non‐IMRT (5 – Evidensniveau *). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/PET‐CT er i stand til at foretage stage migration af patienterne grundet evne til påvisning af metastaserende sygdom/nodal involvering i fht CT og MRI. Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig, hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 – Evidensniveau *). Overlevelses effekt ved brug af PET/CT i IMRT: 3 års samlet overlevelse: 78,2%; 3 års sygdoms‐fri overlevelse: 67,6%. Samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) (5 – Evidensniveau *). Referencer: Se Evidenstabel 4 nedenfor 141 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Terapi planlægning – strålebehandling – 9 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Salem 2011 Jordan Ref. Nr. 14 Gouy 2012 Frankrig Ref. Nr. 5 4/ Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Evidens for brugen af PET/CT i strålebehandlings planlægning ved CCU Systematisk Review Frem til 20 april 2011 CCU
19 studier inkluderer 759 patienter 10 artikler vedr external‐
beam 2 artikler vedr brachy terapi De fleste studer er små. Tsai: Randomiser
et studie inkl 129 ptt. Antal patienter hvor PET/CT forårsagede ændring mht strålefelt: 4 ud af 10 studier: 11%, 17%, 12,5%, 19% 4 ud af 10 studier hvor der blev fortaget ændring i stråle dosis: 18,8%, 66,7%, 100%, 100% Toxicitets rapport: 2 ud af 10 studier: 1: 6% tox ved IMRT og 17% ved non‐IMRT 2: Ingen tox trods 33,3% øget stråledosis mod nyrerne – IMRT og 50% øget stråledosis mod GI ‐ IMRT Chen 109
Toxicitet:
Akut Hæmatologisk > grad 3: 23,9% GI >grad 3: 2,7% Long term GI >grad 3: 4,6% Genitourinary > 6,4% Survival effect: PET og PET/CT performance ved nodal staging i forhold til andre modaliteter samt kirurgisk staging Systematisk Review 1985 til juni 2011
CCU ‐
avanceret Kommentarer (centrale Evidens‐vurdering bias, styrker og svagheder (SST/Oxford ved studiet) evidensniveau) Planlægning af stråleterapi
Evidensniveau 1 må forkastes PET/PET‐CT opstager grundet patienterne pga øget manglende sensitivitet i fht CT og MRI kvalitetsvurdering Overlevelse af ptt med nodal af inkluderede involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis. artikler Implementering af PET/CT guided IMRT minimerer treatment‐related toxicitet PET/CT før brachytp implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en pre‐treatment PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para‐
aortikale lymfeknude metastaer, high‐grade tumor og klinisk avanceret stadie. IMRT er en teknik i udvikling fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimal risiko for det omkring liggende væv. Her er det helt essentielt til bestråling af bulky para‐aortiske LN. I øvre pelvis område er der således mulighed for at spare mavesæk Evidensniveau 1 må forkastes grunder manglende Kvalitets vurdering af inkluderede artikler 142 Esthappan Kidd Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel No data
CCU
Ma
Chan Esthappan 208 Grigsby Varia Green Rose Liang Duenas‐
Gonzales Haie‐Meder Lin Nam Kaidar‐Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 Billeddiagnostisk rolle i behandling af non‐
metastaserende CCU Oversigts artikel No data
CCU ‐
vurdering af primær tumor Grigsby
Wright Amit 3 års samlet overlevelse: 78,2% 3 års sygdoms‐fri overlevelse: 67,6% Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15% IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non‐
IMRT Improve samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) Risiko for nodal‐failure var under 2% Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% No data
og knoglemarv.
Den bedste måde at minimere RT‐induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang idet PET/CT fortsat har høj rate af falske‐negative pga at PET ikke er i stand til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret CCU. Patologisk FDG optag kan modificere behandlingsstrategien – enten ifht at øge stråle volumen til også at omfatte de para‐
aortikal LN eller ved at modificere dosis til de involverede LN PET/CT kan være med til at begrænse den hematologisk toxisk effekt ved kemo‐stråle beh eftersom begge behandlinger er myelosuppressive. PET/CT i relation til planlægning af Brachyterapi: signifikant øget tumor dækning med PET‐
defineret tumor: 1.implant: 73 vs 68% Midt og sidste implant: 83 vs 70% The role of the physician is to choose the best treatment in terms of survival benefits with the lowest toxicity. Appropriate imaging may aid in this decision‐making. PET/CT er mest sensitive (superior i fht CT og MRI) til at Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de 143 Singh
Narayan Yeh Yen Haie‐Meder Lin Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 PET/CTs rolle i behandling af CCU Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel Oversigts artikel No data 2000‐2011
CCU
CCU – lokalt avanceret stadie Belhocine
Narayan Chao 47 Belhocine Grigsby Yoon Lin PET scanning ændrede beh for 18% enten ved at udvide stråleområdet til at inkludere de para‐aortikal LN, eller ved at ændre i den administrerede dosis Undersøgte hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kir. Stadieinddeling i fht planlægning af RT. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% ‐ men der kræves fortsat kir sampling til læsioner der er <5‐7mm. Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en 44,7% behandlings ændring The most common pattern of regional recurrence (66‐97%) was at the margin of the radiation field ‐> PET/CT har sin berettigelse Nodal failure < 2 % External RT Der er fundet behandlingsændringer i 15% efter PET/CT scanning PET/CT er god til at monitorere tumor respons på RT og guide radiation påvise para‐aortikale og pelvine LN metastaser hvilket har betydning for strålefeltet og planlægningen af denne. Adaptive external beam RT for CCU with the use of repetetive imaging (PET eller MRI) significantly reduced the irradiated volume to organs at risk compared to other techniques. Samme resultater ses også for brachyterapi inkluderede studier Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Brachyterapi: Monitorering af metabolisk aktivitet til at modificere dosis coverage til tumor således at omkringlæggende væv spares. 144 dosis modifikation.
Modifikation er set hos 27% Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin Oversigts artikel Oversigts artikel Oversigts artikel No data
No data
No data
CCU – lokalt avanceret stadie CCU
CCU –
avanceret stadie Mundt
Mundt Grigsby
Stryker
Lin 32 Esthappan No data
No data
No data
By providing information on the metabolic tumor volume (MTV) PET/CT has been used in the development of more advanced radiation treatnebt techniques such as imaging‐guided intensity‐modulated radiation therapy (IMRT). PET/CT improves tumor coverage inkl LN while sparing or decreasing the radiation dose to surrounding tissues: bowel, bladder, rectum, kidneys. It has been proven that incidens and grade of acute toxicity in gyn cancer patientens following IMRT was less than by conventional pelvic radiation. PET/CT fremstiller en afgænset metabolisk aktiv zone svt sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3‐dimentionelle RT planlægning. (Har primært været afprøvet hos hoved/hals og lungecancer). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse RT planlægningen og skaber mulighed for IMRT som teoretisk har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv. PET/CT spiller en afgørende rolle i RT planlægning hvad enten der foretages intracavitets eller ekstern RT. PET/CT guidet IMRT i fht Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier 145 cancer optimal behandling af para‐
aortikale metastaser. PET/CT benyttes til at guide biopsi. Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 146 Referenceliste for Cervix Afrapportering 1. Loubeyre P, Navarria I, Undurraga M, Bodmer A, Ratib O, Becker C, et al. Is imaging relevant for treatment choice in early stage cervical uterine cancer? Surgical oncology. 2012;21(1):e1‐6. 2. Petsuksiri J, Jaishuen A, Pattaranutaporn P, Chansilpa Y. Advanced imaging applications for locally advanced cervical cancer. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2012;13(5):1713‐8. 3. Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR American journal of roentgenology. 2013;201(2):W192‐205. 4. Bansal V, Damania K, Sharma AR. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography‐computed tomography in evaluation of pelvic and para‐aortic nodal involvement in early stage and operable cervical cancer: Comparison with surgicopathological findings. Indian Journal of Nuclear Medicine. 2011;26(4):177‐80. 5. Gouy S, Morice P, Narducci F, Uzan C, Gilmore J, Kolesnikov‐Gauthier H, et al. Nodal‐staging surgery for locally advanced cervical cancer in the era of PET. The lancet oncology. 2012;13(5):e212‐20. 6. Zhao Q, Feng Y, Mao X, Qie M. Prognostic value of fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography or PET‐computed tomography in cervical cancer: a meta‐analysis. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2013;23(7):1184‐90. 7. Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sakamoto S, Sugimura K. Established, emerging and future applications of FDG‐
PET/CT in the uterine cancer. Clinical radiology.2011;66(4):297‐307 8. Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1):84‐98. 9. Kaidar‐Person O, Bortnyak‐Abdah R, Amit A, Berniger A, Ben‐Yosef R, Kuten A. The role of imaging in the management of non‐metastatic cervical cancer. Medical Oncology. 2012;29(5):3389‐93. 10. Herrera FG, Prior JO. The role of PET/CT in cervical cancer. Frontiers in oncology. 2013;3:34. 11. Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5):895‐911 12. Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1):12‐20. 13. Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG‐PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1):49‐65. 14. Salem A, Salem AF, Al‐Ibraheem A, Lataifeh I, Almousa A, Jaradat I. Evidence for the use PET for radiation therapy planning in patients with cervical cancer: a systematic review. Hematology/oncology and stem cell therapy. 2011;4(4):173‐81. 15. Meads C, Auguste P, Davenport C, Malysiak S, Sundar S, Kowalska M, et al. Positron emission tomography/computerised tomography imaging in detecting and managing recurrent cervical cancer: systematic review of evidence, elicitation of subjective probabilities and economic modelling. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(12):1‐323. 147 Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Gynækologi
Endometrie cancer/uterus cancer
At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning
Se PICO skema
Udkast udarbejdet af Videncentret
Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som UL, CT, MRI blandt kvinder med Endometrie/Uterus cancer? -
DATABASER Sprogafgrænsning Studiedesign -
Tidsafgrænsning (Årstal) Inklusionskriterier -
-
Eksklusionskriterier -
Søgekriterier
Pubmed Embase Cochrane library Engelsk Dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. 2003 og frem (Okt 2013) Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med UL, MR/CT Afgrænsning af outcome: Ændret beh. forløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. Afgrænsning for diagnostisk forløb: Endometrie/Uterus Cancer og PET‐CT Ikke PET alene eller PET/MRI Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET‐
CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet. Enkelt undersøgelser 148 Element Beskrivelse Endometrie/Uterus Cancer Population Afgrænsning f.eks. 


PET‐CT 
Intervention 
Hvad er alternativer til 
interventionen? UL, CT, MR Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing UL, CT, MR Kommentar Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element – måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen Comparison alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ.  Hvilke effektmål er der  Reduktion af komplikationer/ Et godt primært outcome skal være målbart. tale om? bivirkninger/symptomer Vise klinisk betydende  Hvad forventes at  Forbedring af livskvalitet effekt af undersøgelsen kunne opnås?  Omkostningseffektivitet  Ændret Den afhængige variabel. behandlingsforløb/strategi Outcome  Prognose/progressionsfri og samlede overlevelse  Recidiv rate  Staging (klinisk betydende)  Unødig invasive undersøgelser/indgreb Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, Spørgsmål progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som UL, CT, MRI blandt kvinder med Endometrie/Uterus Cancer?
149 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling/diagnosticering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, 1
afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Og prof., Afd. D, OUH Rapport nr.
1 166.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Stadieinddeling (klinisk betydende)  Unødige invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedret overlevelse/prognose  Ændret behandlingsforløb/strategi  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet Det har i litteraturen ikke været muligt, at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 167.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens Der forefindes i alt 9 (1,2,3,4,5,6,7,8,9) artikler der behandler området. 2 artikler på evidensniveau 1 behandler endometrie cancer som helhed (1,2), mens en enkelt artikel, også på evidensniveau 1, behandler Uterin Sarkomer (3). Der ud over findes en dansk artikel som grundet manglende kvalitetsvurdering af de inkluderede studier ikke kan tilregnes evidensniveau 1 (8). Den benævnes herefter med Evidensniveau *, idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. De resterende artikler er oversigtsartikler med evidensniveau 4 (4,5,6,7,9). 2. Metodologiske kvalitet Det metodologiske kvalitet er god for 3 artiklers vedkommende. Den 4 har ikke beskrevet kvaliteten af inkluderede artikler og de øvrige 5 har intet metodeafsnit. 3. Evidens niveauer Niveau 1: 3 artikler (1,2,3) Et Systematisk Review, men som ikke har kvalitets vurderet inkluderede studier hvorfor det må forkastes på evidensniveau 1 (8). Niveau 4: 5 oversigtsartikler (4,5,6,7,9). 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population Studierne er ikke helt sammenlignelige idet et enkelt studie på evidensniveau 1 behandler den sjældne form for endometriecancer: Uterin Sarkom. Teknologi sammenligning: Et enkelt studie har i sensitivitet samt specificitets analysen ikke differentieret mellem PET og PET/CT. For at vurdere på patient relateret outcome har der været nødvendigt til at inkludere reviews som ikke har et defineret metodeafsnit og dermed ikke er at betragte som et systematisk review på evidensniveau 1 (4,5,6,7,8,9). 150 168.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark har man vurderet at den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og derfor med fordel kan suppleres af MR eller PET/CT scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen af thorax (hvis ikke der foretages PET/CT). Ved sarkomer foretages MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af thorax. Evidensen af den gennemgåede litteratur afslører, trods stort spænd i evidensniveau, enighed om at PET/CT rutinemæssigt ikke bør have en plads i primærdiagnostik i Endometrie Cancer udredning. Evidensen findes direkte anvendelig i Danmark. 169.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen afslører et stort spænd fra niveau 1 til 4. De 3 artikler på evidensniveau 1 inkluderer hhv. 1 studie (12 ptt), 7 studier (243 ptt.) og 8 studier (110 ptt). Således små populationer som ikke findes tilrådeligt at generalisere ud fra. 170.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er generelt enighed om at PET/CT for nuværende ikke har en primær plads i stadieinddeling og diagnostik af endometrie cancer (2,3 – Evidensniveau 1 & 8 Evidensniveau * & 4,5,6,7,9 – Evidensniveau 4 ). Et enkelt studie finder efter litteratur selektion for få studier til at kunne drage konklusioner (1 – Evidensniveau 1). Der er er enighed om behovet for en non‐invasiv preoperativ diagnostisk metode til stadieinddeling. Spredningsmønstret hos endometrie cancere er komplekst og peroperativ palpation af lymfeknuder er ikke vurderet som sikker metode til at afgøre metastaser og dermed indicere glandelrømning (8 – Evidensniveau *). PET/CT har vist sig superior i forhold til vurdering af lymphadenopathy ved læsioner over 5 mm (2 – Evidensnniveau 1 & 7,9 – Evidensniveau 4). Der er ved brug af PET‐CT derfor mulighed for præoperativt at vurdere om patienten skal tilbydes neo‐adjuvende kemoterapi eller vurdere terapiniveauet ved inoperable patienter (2 – Evidensniveau 1). PET/CT kan i form af SUV evt. have en plads i vurdering af myoterieindvækst eftersom et japansk studie med 22 patienter fandt en signifikant højere SUV ved dyb indvækst (8 – Evidensniveau *). I forhold til billeddiagnostik af Uterine Sarkomer, hvis CI (UL, MRI) er inkonklusiv, kan der være en forbedret diagnostik ved PET/CT (3 – Evidensniveau 1). Et enkelt studie (2 – Evidensniveau 1) har vurderet at i fald der benyttes PET/CT – skal det være med contrast enhanced idet det forbedrer billedmaterialet. 171.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen Corpus cancer er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den næst hyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2%, men endometrie cancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum er omkring 70 års alderen. Risikoen for endometriecancer ved postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til 10‐15 % hos 60‐80 årige og til ca. 25 % hos over 80 årige (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Der er i litteraturen ikke lavet et estimat, men der er i den gennemgåede litteratur konsensus om, at der ikke er evidens til at man som rutine bør anbefale PET/CT i diagnostik og stadieinddeling hos kvinder med Endometrie Cancer (2,3 – Evidensniveau 1 & 4,5,6,7,9 – Evidensniveau 4). Et enkelt studie finder ikke tilstrækkelig kvalitet i studier til at kunne foretage konklusion (1 – Evidensniveau 1). PET/CT kan være et vigtigt non‐invasivt diagnostisk redskab til at vurdere spredning af endometrie cancer til de retroperitonale lymfeknuder og deraf behov for adjuverende kemoterapi samt evt. neo‐adjuverende behandling (8 – Evidensniveau *). Sensitiviteten er svingende i vurdering af LN 151 afhængig af størrelsen: <4mm 16,7%, 5‐9 mm 66,7% og >10 mm 93,3% (8 – Evidensniveau *). Ved sarkomer har CI modaliteter vist sig utilstrækkelige, hvorfor PET/CT muligvis kunne være et alternativ. Sens 58,3% (para‐aortikale + pelvine LN) og 100% (fjern‐metastaser) (3 – Evidensniveau 1). Med høj diagnostisk nøjagtighed kan PET/CT vise sig gavnlig for kirurgen ved at medvirke til hensigtsmæssig selektion af patienter til lymphadenektomi, Sens 63%, 95%CI(48,7‐75,7), Spec 94,7, 95%CI(90,4‐97,4) (2 – Evidensniveau 1), men vurderes ikke at kunne erstatte lymphadenektomi (2 – Evidensniveau 1 & 7,9 – Evidensniveau 4). 3. Gavnlige effekt ifht andre modaliteter En stor begrænsning for mange radiologiske teknikker/modaliteter er den minimale størrelse en lymfeknude kan/må have for at den kan være mistænkt for metastase. Der refereres ofte til omk. 1 cm men det tyder på at 2 mm er tilstrækkelig (1 – Evidensniveau 1). Hvis patienter selekteres til PET/CT er det anbefalingen, at der benyttes contrast enhanced CT (2 – Evidensniveau 1). PET/CT er superior i påvisning af lymphadenopati (læsioner> 5mm) og har evt. en plads ved mistanke om avanceret sygdom med ekstra nodale metastaser i thorax/abdomen, sens 53‐69,2%, Spec 90‐100%, Acc 97,8% ved LN>5mm (5 – Evidensniveau 4), hvilket betyder at der præoperativt gives mulighed for at foretage en behandlingsplanlægning idet stadie l+ll med lymfeknude spredning samt stadie lll og lV skal tilbydes adjuverende kemoterapi (6 – Evidensniveau 4). Graden af myometrieindvækst kan vurderes ligeværdigt med MRI hvorfor der ikke er vurderet gavnlige effekt af PET/CT i dette diagnostiske forløb. Dog er der et japansk studie som har fundet at SUV var signifikant højere ved dyb myometrie invasion (8 – Evidensniveau *). Kirurgisk LN vurdering er standard metode til vurdering af metastaser, men metoden er invasiv og kan i sig selv øge morbiditet (2 – Evidensniveau1). 4. Ressourcer Der refereres ikke til cost‐benefit analyser i den gennemgåede litteratur. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Emnet er ikke vurderet i den gennemgåede litteratur, men det vides at der er en skadelig bivirkning grundet CT komponentens øgede bestråling i fht PET alene, MRI og UL. Patienten kan i specielle tilfælde muligvis blive forskånet for unødig lymphadenektomi (6 – Evidensniveau 4). Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT‐scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling er hyppige. Udredningen af disse fører til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Det er vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse resultater under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co‐morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Erfaringsbaseret viden). 6. Overlevelse De vigtigste prognostiske faktorer for Endometrie Cancer er: stadie (FIGO), cervix involvering, lymfeknudemetastaser, alder, myometrieinvasion, differentieringsgrad, histologiske typer og ekstrauterin spredning, inklusiv peritoneal cytologi (8 – Evidensniveau *). Vurdering af lymfeknuderne er en vigtig prognostisk faktor og overlevelsen hos patienter med LN metastaser har signifikant dårligere overlevelse (6 – Evidensniveau 4). 5 års overlevelsen for patienter med endometrie cancer er generelt god: 96%. Med pelvine LN metastaser reduceres 5 års overlevelsen til 57% og med involvering af de para‐aortale LN reduceres yderligere til 49,4% (2 – Evidensniveau 1). Ingen billeddiagnostisk metode er ifølge den gennemgående litteratur fundet brugbar til identificering af micro‐metastaser (8 – Evidensniveau *). Et studie inkluderet i 4 reviews (4,5,6,9 (Chung)) kommenterer på at den 2 års progressionsfri overlevelses rate hos patienter med negativ PET/CT var signifikant bedre (100 vs 33,7% ‐> p=0,015 (Chung, 4 – Evidensniveau 4). 7. Samlede vurdering PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af den spatiale resolution på 4‐6 mm i betragtning (5 – Evidensniveau 4). Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier (6 – Evidensniveau 4). PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (2 – Evidensniveau 1 & 7,9 – Evidensniveau 4). I forhold til vurdering af myometrieindvækst/vurdering af primær tumor har PET/CT ikke vist sig mere gavnlig end MRI fraset et enkelt studie der har vist korrelation mellem SUV og dyb myometrieinvsion (8 ‐ Evidensniveau *). I den gennemgåede litteratur findes ikke tilstrækkelig styrke og evidens til at PET/CT bør fortages rutinemæssigt i den initielle udredning af endometrie cancer. Men det er muligt at det sjældne aggressive uterine sarkom, hvor CI har vist sig at være utilstrækkelig, kan have gavn af PET/CT ifht hurtigere og mere præcis vurdering af sygdomsudbredelse (3 – Evidensniveau 1). 152 172.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget.  Vurdering af ændret behandling som følge af PET/CT: Ifølge 3 undersøgelser på evidensniveau 4 (4,5,6) og den danske undersøgelse (8 – Evidensniveau *) er PET/CT i forhold til CI i stand til at give mere nøjagtig estimat over sygdomsudbredelse ved mistanke om avanceret sygdom og kan dermed være med til at kirurgen præoperativt er i stand til at foretage optimal operationsplanlægning. Endvidere er PET/CT et godt non‐invasivt diagnostisk redskab til non‐operable patienter som tilbydes systemisk behandling. 173.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidens 1 og 4. PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af den spatiale resolution på 4‐6 mm i betragtning (5 – Evidensniveau 4). Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier (6 – Evidensniveau 4). PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (2 – Evidensniveau 1 & 7,9 – Evidensniveau 4). I forhold til vurdering af myometrieindvækst/vurdering af primær tumor har PET/CT ikke vist sig mere gavnlig end MRI fraset et enkelt studie der har vist korrelation mellem SUV og dyb myometrieinvsion (8 ‐ Evidensniveau *). I den gennemgåede litteratur findes ikke tilstrækkelig styrke og evidens til at PET/CT bør fortages rutinemæssigt i den initielle udredning af endometrie cancer. Men det er muligt at det sjældne aggressive uterine sarkom, hvor CI har vist sig at være utilstrækkelig, kan have gavn af PET/CT ifht hurtigere og mere præcis vurdering af sygdomsudbredelse (3 – Evidensniveau 1). 174.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation A Anbefalingerne er overvejende med baggrund i de 3 artikler med Evidensniveau 1 samt den ene oversigtsartikel der måtte forkastes på niveau 1 da der i artiklen ikke er nævnt kvalitetsvurdering af inkluderede studier. Det anbefales at PET/CT ikke rutinemæssigt skal have plads i udredning af Endometrie Cancer ved diagnostik og stadieinddeling, fraset initiel mistanke om avanceret sygdom med ekstra pelvin spredning. PET/CT er ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymphadenektomi. 175.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? De fleste patienter med endometrie cancer i Danmark får foretaget kirurgisk stadieinddeling. Så længe der ikke findes en mere pålidelig metode til at foretage stadieinddelingen non‐invasivt så er der ikke basis for at ændre dette. Eftersom PET/CT har en spatial resolution på 4‐6 mm er den modalitet ikke tilstrækkelig sensitiv. Med tanke på patienternes helse er det ønskværdigt at der udvikles teknologi der kan påvise læsioner ned til 2 mm. 176.Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Klinisk betydende stadieinddeling: PET/CT har for nuværende ingen plads i diagnostik og stadieinddeling af danske kvinder med Endometrie Cancer (2,3 – Evidensniveau 1 & 4,5,6,7,9 – Evidensniveau 4). Alle operable patienter får foretaget en kirurgisk stadieinddeling eftersom det fortsat vurderes som Gold Standard metode med histologisk verificering. PET/CT er grundet reduktion i sensitivitet og specificitet ved læsioner <5mm ikke et bud på non‐invasiv stadieinddeling (5 – Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af 153 den spatiale resolution på 4‐6 mm i betragtning (5 – Evidensniveau 4). Vurdering af lymfeknuderne er en vigtig prognostisk faktor og overlevelsen hos patienter med LN metastaser har signifikant dårligere overlevelse (6 – Evidensniveau 4). PET/CT har derfor i højere grad mulighed for at give et estimat på prognose, men der er i litteraturen ikke beskrevet hvor meget en udgangs PET/CT kan fortælle om progressionsfri overlevelse, men et studie inkluderet i 4 reviews (4,5,6,9 (Chung)) viste at en 2 års progressionsfri overlevelses rate hos patienter med negativ PET/CT i et kontrolforløb var signifikant bedre end positiv PET/CT sv.t. 100 vs 33,7% ‐> p=0,015. Ændret behandlingsforløb/strategi: Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier. PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (5 – Evidensniveau 4). Referencer: Se Evidenstabel 1 nedenfor 154 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Endometrie Cancer Stadieinddeling/diagnostik – 9 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Pelikan 2012 Holland Ref. Nr. 1 Chang 2012 Taiwan Ref.Nr. 2 Formål
Studiedesign
1/ Studieperiode
Population
Hvilken Systematisk preoperativ Review metode er bedst til stadieinddeling af kvinder med endometriecancer (UL, CA‐125, CT, MRI, PET/(CT)) Frem til 23 juli Kvinder 2012 med endometrie cancer PET eller PET/CT i påvisning af lymfeknude metastaser hos patienter med endometrie cancer Jan 1998 –
marts 2011 Systematic Review + Meta‐
Analyse Kvinder med endometrie cancer N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) 1 studie med 12 patienter (PET/CT) 1 stude med 18 patienter (PET) Horowitz 18 ‐ PET
Sens 66,7%, Spec 93,8% 95%CI(0,03‐0,97) og (0,68‐
1,00) Nayot 12 Sens 100%, Spec 100% 95%CI(0,31‐1,00) og (0,63‐
1,00) 7 studier der i alt inkluderer 243 patienter Der er lavet en samlet vurdering af PET og PET/CTs sensitivitet og specificitet men i artiklen kan ses de enkelte studiers konklusion og her findes 4 ud af 7 studier med PET/CT. Sens 63%, 95%CI(48,7‐75,7) Spec 94,7, 95%CI(90,4‐97,4) Resultater med PET og PET/CT er pooled. Men størrelsen af studierne forholder sig som følger: PET:30+46+20 PET/CT: 26+37+44+40 Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Det konkluderes at der på basis af det mangelfulde materiale ikke kan fortages sufficient konklusion Præcise inklusions kriterier. Quality assessment af de inkluderede studier Præcise inklusionskriterier Quality assessment af inkluderede studier. Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 1
1
155 Sadeghi 2013 Schweitz Ref. Nr. 3 Undersøgelse af diagnostisk performance af PET og PET/CT ifht Uterin Sarkom Systematic Review + Meta‐
analyse Frem til april 2013 Kvinder med uterin sarkom – sjælden 2 studier der inkluderer 110 patienter Kun 2 af de 8 studier behandler PETs rolle i primær diagnostik. Ho 17 PET/CT Sens 58,3% (para‐aortikale + pelvine LN) og 100% (fjern‐
metastaser) Aguirre 3 PET Sens 100%, Spec 100% Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 4 Nuværende, emerging og fremtidige applications of PET/CT i uterin cancer PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
Kvinder med endometrie cancer Kitajima 40
Nayot 12 Signorelli 37 Park 53 Summarized:
Sens 50‐100%, Spec 87‐100%, Acc 78‐100% Oversigts artikel No data
Kvinder med endometrie cancer Kitajima 40
Nayot 12 Park 53 Picchio 32 Signorelli 37 Sens 53%. Spec 99,6%, Acc 97,8% Sens 53%, Spec 99% Sens 66,7%, Spec 99,4% Sens 69,2%, Spec 90% Sens 57%, Spec 100% Set ved LN>5mm Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Klinisk betydning af PET/CT i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
Kvinder med endometrie cancer Kitajima 40
Lee 45 Sens 53%. Spec 99,6%, Acc 97,8% Sens 68%, Spec 85% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Rockall 2011 UK Ref. Nr. 5 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 6 Præcise inklusion kriterier Quality assessment af inkluderede studier – men kvaliteten er i alle 8 tilfælde vurderet til evidenslevel 3 pga ikke‐
consecutive requitment eller ikke‐blindet PET evaluering. Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 1
4
4
4
Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 7 Antonsen 2011 Danmark Ref. Nr. 8 PET/CT kan forbedre terapi valg/beslutning hvis det bruges i appropriate kliniske settings Undersøge preoperative test til stadieinddeling af endimetriecancer Oversigts artikel No data
Kvinder med endometrie cancer Systematisk Review No data
Kvinder med endometrie Cancer Sens 57‐63%
Dette findes insufficient til at erstatte lymphadenektomi Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
33 studier Der er ikke opført som resultater med inkluderer konfidens intervaller 6.823 patienter Præcise inklusionskriterier Der er ikke oplyst kvalitetsvurdering af artiklerne Må forkastes på evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede 156 PET/CT, MRI, UL Musto 2011 Italien Ref. Nr. 9 Afdække aktuelle og fremtidige rolle af PET/CT i gynækologisk cancer artikler.
Oversigts artikel No data
Kvinder med endometrie cancer Chao 49
Kitajima 40 Nayot 12 Totale sens. 50%, Spec 86,7%, Acc 77,5% ved læsioner fra 4 mm – og derfor kan PET/CT ikke erstatte lymphadenektomi Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
157 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostiske forløb: Respons evaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og prof., Afd. D, OUH 2
2 177.Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose 178.Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er i litteratur gennemgangen ikke fundet noget litteratur der behandler området omkring diagnostiske metoder til vurdering af behandlingsrespons. 179.Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 180.Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 181.Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 158 182.Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 183.Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 184.Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 185.Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 186.Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 187.Kommentarer vedrørende konklusioner Referencer: Ingen – jf. ovenstående skema 159 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostiske forløb: Kontrol/recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og prof., Afd. D, OUH 3
3 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Recidiv/progressionsfri overlevelse  Unødig invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose/overlevelse  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift kontra fordele ved PET/CT. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af evidens:
Der er 7 artikler i den gennemgåede litteratur som behandler dette diagnostiske forløb. 2 artikler med evidensniveau 1 (3,10) hvoraf den ene behandler Uterin Sarkomer (3) og således en lille del af de samlede Endometrie Cancere. De øvrige 5 er oversigtsartikler (4,5,6,7,9) og dermed evidensniveau 4. 2. Metodologiske kvalitet: De 2 artikler med evidensniveau 1 har god metodologisk kvalitet med inklusionskriterier og kvalitetsvurdering af inkluderede studier. De øvrige 5 artikler har ikke noget metodeafsnit. 3. Evidensniveau: Niveau 1: 2 artikler (3,10) Niveau 4: 5 artikler (4,5,6,7,9) 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population Studierne er ikke helt sammenlignelige idet et enkelt studie på evidensniveau 1 behandler den sjældne form for Endometrie Cancer: Uterin Sarkom. Teknologi sammenligning: Der evalueres kun på undersøgelser der behandler PET/CT teknologien. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Nuværende kontrolforløb for den samlede gruppe kvinder med Endometrie Cancer i Danmark synes ikke at forbedre overlevelsen. Flertallet (80‐90 %) af tilbagefald opstår inden for tre år efter afsluttet behandling. Omkring 70 % af tilbagefaldene er symptomatiske. Gruppen af kvinder med asymptomatiske tilbagefald udgør et særligt problem, ikke mindst den del af gruppen, hvor tilbagefaldet er i toppen af skeden og dermed er potentielt kurabelt. I Danmark benyttes PET/CT kun i forhold til vurdering af myometrieindvækst. PET/CT er derfor ikke vurderet som muligt diagnostisk redskab i kontrolforløb mhp påvisning af recidiv (DGCG). 160 Der forefindes ikke evidens med stor styrke på området. Men i gruppen af asymptomatiske kvinder som udgør et særligt problem, har et studie på 64 patienter, medtaget i 3 reviews (4,5,6 – Evidensniveau 4), undersøgt PET/CTs nøjagtighed i påvisning af recidiv hos asymptomatiske patienter og fandt en accuracy på 100% og deraf følgende behandlingsændring hos 21,9%. Det vurderes at der i nuværende studier ikke foreligger nok styrke til anvendelse i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen afslører et stort spænd fra niveau 1 til 4. 2 artikler på evidensniveau 1 inkluderer hhv. 11 studier (541 patienter) og 8 studier (110 patienter) men hvor sidst nævnte studie kun inkluderer endometrie cancer af typen uterin sarkom. De øvrige 5 oversigts artikler har inkluderet mellem 3 og 6 studier med få populationer, men hvorledes disse undersøgelser er selekterede er ikke opgivet. Der findes således ikke styrke nok til at foretage en generalisering. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i den gennemgåede litteratur konsensus omkring værdien af at tilføje PET/CT mhp verificering af recidiv og estimere omfanget af recidivet. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen 60‐70% af alle recidiver diagnosticeres inden for de første 2 år efter behandling, 80% diagnosticeres inden for de første 3 år efter primær behandling, og kun meget få patienter får recidiv mere end 5 år efter operationen. Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Et studie viste at PET/CT præsterede en høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern‐metastaser: 80% ved påvisning af para‐aortical LN metastaser og 98,2% ved pelvine LN metastaser, lokal recidiv 91,3% og fjernmetastaser 96,3% (10 – Evidensniveau 1). På baggrund af denne diagnostik blev der foretaget behandlingsændringer, som er opgjort til mellem 22‐35%. Disse er primært fundet ved rutine follow‐up hos patienter som ikke havde symptomer. Et andet studie rapporterer om 3 undersøgelser hvor man har foretaget behandlingsændring i 22‐42% som følge af PET/CT undersøgelse (4 – Evidensniveau 4). Et review dokumenterer at specielt hos asymptomatiske patienter er der stor klinisk fordel ved at foretage PET/CT undersøgelse, idet er er vist behandlingsændring mellem 21,9 – 22,6%. Det vurderes derfor at PET/CT har en betydelig indvirkning på patientpleje (6 – Evidensniveau 4). Ligeledes rapporteres om høj sensitivitet og specificitet ved påvisning af recidiv hos patienter med uterine sarkomer ved PET/CT (3 – Evidensniveau 1). Dog rapporteres om opmærksomhed på falske‐positive (inflammatoriske læsioner) og falske‐negative (mikroskopiske læsioner og low‐grade tumor) ved den radiologiske analyse (10 – Evidensniveau 1 & 4,5 – Evidensniveau 4). Ved at foretage en kombinations undersøgelse minimeres falske‐positive og specificiteten øges fra 86,1% ‐ 93,6% (10 – Evidensniveau 1). Der er i litteraturen ikke taget stilling til den omkostningsmæssige merudgift PET/CT måtte medføre kontra eventuel optimering af patientforløb i fht kontrol og recidiv opsporing. Ej heller er der taget stilling til den eventuelle ændring i livskvalitet patienten måtte opleve. 3. Gavnlige effekt i fht andre modaliteter I endometrie cancers omdiskuterede kontrolforløb benyttes billeddiagnostik ikke rutinemæssigt. Sammenlignet med PET findes højere påvisningsrate ved PET/CT med sensitivitet stigende fra hhv 89,5 – 92,1% og specificitet fra 161 80 ‐ 93% (3 – Evidensniveau 1 & 6 – Evidensniveau 4).
PET/CT er en hel‐krops undersøgelse som er i stand til at udføre komplet evaluering ved en enkelt undersøgelse. 4. Ressourcer Det behandles ikke i den gennemgåede litteratur. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Der er betydelig risiko for at fejldiagnosticere ud fra PET/CT hvis ikke der er gjort omhyggeligt forarbejde. Der rapporteres om vigtigheden af at være opmærksom på falske‐positive (inflammatoriske læsioner) og falske‐
negative (mikroskopiske læsioner og low‐grade tumor) ved den radiologiske analyse (10 – Evidensniveau 1 & 4,5 – Evidensniveau 4). 6. Overlevelse 5‐års overlevelsen for recidiverende patienter er 10‐15 % (DGCG). Patienter med negativ PET/CT viste signifikant bedre progressionsfri overlevelse i fht patienter med positiv PET/CT undersøgelse hvor der rapporteres om den kliniske værdi af PET/CT i kontrolforløb. Den viste at 2‐års progression‐
fri overlevelsesrate hos patienter med negativ PET/CT var markant bedre end patienter med positiv PET/CT (100 vs 33,7% ‐ p=0,015) (4,5 – Evidensniveau 4). 7. Samlede vurdering PET/CT benyttes ikke rutinemæssigt i opfølgning af Endometrie Cancer patienter (DGCG). Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). Gennemgang af litteraturen indikerer, at der ved brug af PET/CT i kontrol forløb findes stor sandsynlighed, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% for at påvise asymptomatiske recidiver og hos >20% foretage en behandlingsændring (10 – Evidensniveau 1 & 4,5,6 – Evidensniveau 4). Den kliniske værdi for patienterne er der i studierne ikke konkluderet på, men erfaringsbaseret viden vil vide, at det har stor betydning for patienterne at deres behandling så tidligt som muligt bliver tilpasset de sygdomsspecifikke forhold. Dog skal PET/CT undersøgelsen udføres af erfarne radiologer for at minimere antallet af falske‐positive og falske‐negative og der anbefales brug af contrast enhanced CT (10 – Evidensniveau 1 & 4,5 – Evidensniveau 4). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 4 PET/CT benyttes ikke rutinemæssigt i opfølgningen af Endometrie Cancer patienter (DGCG). Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). Gennemgang af litteraturen indikerer, at der ved brug af PET/CT i eventuelle kontrol forløb findes stor sandsynlighed, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% for at påvise asymptomatiske recidiver og hos >20% foretage en behandlingsændring (10 – Evidensniveau 1 & 4,5,6 – Evidensniveau 4). Den kliniske værdi for patienterne er der i studierne ikke konkluderet på, men erfaringsbaseret viden vil vide, at det har stor betydning for patienterne at deres behandling så tidligt som muligt bliver tilpasset de sygdomsspecifikke forhold. Dog skal PET/CT undersøgelsen udføres af erfarne radiologer for at minimere antallet af falske‐positive og falske‐negative og der anbefales brug af contrast enhanced CT (10 – Evidensniveau 1 & 4,5 – Evidensniveau 4). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation C Den gennemgåede litteratur er overensstemmende i deres konklusion af PET/CTs brug ved kontrol af patienter behandlet for endometrie cancer. PET/CT viser stor nøjagtighed i påvisning af recidiv hos både symptomatiske og i særdeleshed hos asymptomatiske patienter. Men det vurderes, at der ikke kan gives evidensbaseret rekommandation til at implementere PET/CT i kontrolforløb for patienter behandlet for Endometrie Cancer. 162 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Litteraturgennemgangen har vist, at specielt asymptomatiske patienter kan drage nytte af PET/CT i estimering af sygdomsudbredelse. Kunne de asymptomatiske kvinder findes på anden vis og dermed foretage selektion til undersøgelsen ville brug af PET/CT måske retfærdiggøres. Men det må fremtidige undersøgelser vise. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, recidiv rate sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Ændret behandlingsforløb/strategi: PET/CT præsterer høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern‐metastaser og på baggrund af denne diagnostik bliver der foretaget behandlingsændringer, som er opgjort til mellem 22‐35%. Disse er primært fundet ved rutine follow‐up hos asymptomatiske patienter (4 – Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: Patienter med negativ PET/CT viste signifikant bedre progressionsfri overlevelse i fht patienter med positiv PET/CT undersøgelse. 2‐års progression‐fri overlevelsesrate hos patienter med negativ PET/CT var markant bedre end patienter med positiv PET/CT (100 vs 33,7% ‐ p=0,015) (4,5 – Evidensniveau 4). Recidiv rate: Ved brug af PET/CT i kontrol forløb findes stor sandsynlighed for at påvise asymptomatiske recidiver, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% (10 – Evidensniveau 1 & 4,5,6 – Evidensniveau 4). PET/CT præsterede høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern‐metastaser: 80% ved påvisning af para‐aortical LN metastaser og 98,2% ved pelvine LN metastaser, lokal recidiv 91,3% og fjernmetastaser 96,3% (10 – Evidensniveau 1). Referencer: Se Evidenstabel 3 nedenfor 163 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Endometrie Cancer Kontrol/Recidiv – 7 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Kadkhodayan 2013 Iran Ref. Nr. 10 Musto 2011 Italien Ref. Nr. 9 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 4 3/ Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Undersøge præcision af PET og PET/CT i kontrol af endometrie cancer patienter Systematic Review + Meta‐
analyse Frem til aug 2012 Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv 11 studier der inkluderer
541 patienter Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer inkl uterine sarkomer Oversigts
artikel Systematisk søgning men ikke opført inklusions‐
kriterier Frem til nov 2009 Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv + uterine sarkomer Chung 31
Nugent 92 ‐ sarkomer Park 36 ‐ sarkomer Sung Kitajima 30
Kitajima 40 Sironi 45 Kitajima 13 Chung 31 Park 88 Sens: 95,8%(92,2‐98,1)
Spec: 92,5%(89,3‐94,9) LR+: 9,53(6,52‐13,91) LR‐: 0,075(0,044‐0,128) DOR: 204(91,97‐453,5) (Diagnostic odds ratio) Asymptomatiske patienter: Sens 100%, Spec 92,7% Sens 100%, Spec 94,7%, Acc 92,3% + behandlingsændring hos 22,6% af patienterne Dog kun få fik foretaget PET Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 94,4%, ppv 100%, npv 80% med positiv CT Sens 87,5%, Spec 95,5%, Acc 93,3%, ppv 87,5%, npv 95,5% hos asymptomatiske patienter PET og PET/CT influerede på behandlingen hos 33,3% af patienterne Oversigts
Undersøge artikel PET/CTs aktuelle og fremtidige plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer No data
Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Sens 91‐100%, Spec 83‐100%, Acc 92‐97% Chung: 2 års progressionsfri overlevelses rate hos ptt med neg PET/CT var significant bedre (100 vs 33,7% ‐> p=0,015 Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) I litt. søgning er der brugt PET som søgeord. Men i resultat afsnittet er undersøgelserne opgjort hver for sig. Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 1
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
3 studier:
Kitajima, Chung, Park beretter om at der på baggrund af PET/CT er foretaget behandlingsændring i mellem 22‐42% dog uden videre beskrivelser. 4
164 Læsioner < 5mm ‐> 5‐10% falske‐neg. Rockall 2012 UK Ref. Nr. 5 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 6 Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 7 Sadeghi 2013 Schweitz Ref. Nr. 3 Oversigts
Undersøge artikel PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Oversigts
Undersøge artikel PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Oversigts
Undersøge artikel PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv hos patienter med Systematic Review + Meta‐
Analyse No data
No data
No data
Søgning frem til april 2013 Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Påvisning af endometrie revidiv Påvisning af Uterus sarkom recidiv Chung 31
Park 24 – mistanke om recidiv Park 64 – asynptomati
ske ptt. Kitajima 45 –lav dosis CT Kitajima 45 ‐contrast enhanced CT Park 24
Park 64 Chung 31 Kitajima 30 Saga 21
Sironi 25 Kitajima 30 Sharma 12 Ryu 127 – PET Belhocine 34 – PET Sens 100%, Spec 94,7, npv 96,8% Sens 100%, Spec 83,3%, Acc 96%, ppv 95%, npv 100% Sens 100%, Spec 100%, npv 100% ‐> PET/CT er værdifuld i opdagelsen af recidiv hos asymptomatiske patienter Sens 83%, Spec 94% Sens 90%, Spec 97% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Se ref nr 5
Se ref nr. 5 Der sås behandlingsændring hos 21,9% Spec 100%, Spec 94,7%, Acc 92,3%, ppv 100%, npv 96,8% PET/CT: Sens 93%, Spec 93%, Acc 93% PET: Sens 80%, Spec 80%, Acc 80% Sens 100%, Spec 88,2%, Acc 93,3% Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96%, ppv 100%, npv 91,7% Sens 93%, Spec 93%, Acc 93% Sens 85,7%, Spec 100%, Acc 93,3% Sens 100%, Spec 88%, ppv 59%, npv 100% Sens 96%, Spec 78%, Acc 90%, ppv 89%, npv 91% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 8 studier med 110 patienter inkluderet Sens: 92,1%(82,4‐97,4)
Spec: 96,2%(87‐99,5) LR+: 7,3(3,2‐16,5) LH‐: 0,16(0,08‐0,3) DOR: 72,5(20,2‐259,8) Præcise inklusion kriterier Quality assessment af inkluderede studier – 4
4
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
1
165 uterus sarkom PET: sens 89,5%, spec 100%
men kvaliteten er i alle 8 tilfælde vurderet til evidenslevel 3 pga ikke‐
consecutive requitment eller ikke‐blindet PET evaluering. 166 Referenceliste for Endometrie/Uterus Afrapportering 1. Pelikan HM, Trum JW, Bakers FC, Beets‐Tan RG, Smits LJ, Kruitwagen RF. Diagnostic accuracy of preoperative tests for lymph node status in endometrial cancer: a systematic review. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2013;13(3):314‐22. 2. Chang MC, Chen JH, Liang JA, Yang KT, Cheng KY, Kao CH. 18F‐FDG PET or PET/CT for detection of metastatic lymph nodes in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta‐analysis. European journal of radiology. 2012;81(11):3511‐7. 3. Sadeghi R, Zakavi SR, Hasanzadeh M, Treglia G, Giovanella L, Kadkhodayan S. Diagnostic Performance of Fluorine‐
18‐Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging in Uterine Sarcomas: Systematic Review and Meta‐
Analysis of the Literature. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2013. 4. Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sakamoto S, Sugimura K. Established, emerging and future applications of FDG‐
PET/CT in the uterine cancer. Clinical radiology. 2011;66(4):297‐307. 5. Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG‐PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1):49‐65. 6. Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1):84‐98. 7. Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5):895‐911. 8. Antonsen SL, Ulrich L, Hogdall CK. [Need of better preoperative staging of endometrial cancer]. Ugeskrift for laeger. 2011;173(4):259‐63. 9. Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1):12‐20. 10. Kadkhodayan S, Shahriari S, Treglia G, Yousefi Z, Sadeghi R. Accuracy of 18‐F‐FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic review and meta‐analysis of the literature. Gynecologic oncology. 2013;128(2):397‐404. 167 Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. DATABASER Sprogafgrænsning Studiedesign ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Gynækologi
Cancer Ovarii
At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning
Se PICO skema
Udarbejdet i samarbejde med Videncentret
Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? -
Tidsafgrænsning (Årstal) Inklusionskriterier -
Eksklusionskriterier -
Søgekriterier
Pubmed Embase Cochrane library Engelsk Dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. 2003 og frem (Okt 2013) Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med tumor markører, UL, MR, CT Afgrænsning af outcome: Ændret beh. forløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. Afgrænsning for diagnostisk forløb: C. Ovarii og PET‐CT Ikke PET alene eller PET/MR Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET‐
CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet. Enkelt undersøgelser 168 Element Beskrivelse Cancer Ovarii Population Afgrænsning f.eks.



PET‐CT 
Intervention 
Comparison 

Outcome Hvad er alternativer til interventionen? ‐ 


Hvilke effektmål er 
der tale om? Hvad forventes at 
kunne opnås? 





Spørgsmål Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing Tumor markører Anden billede modalitet: UL, CT, MR Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/ progressionsfri og samlede overlevelse Recidiv rate Staging (klinisk betydende) Unødig invasiv undersøgelser/indgreb Kommentar Specifikation af en specifik population, dens vigtigste karakteristika og demografi. Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element – måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Skal vise klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? 169 Ovarie Cancer – Flowchart ved artikelsortering. Søgning via Videncentret: specifikke søge – og MeSH ord 1525 artikler 1102 artikler frasorteret: Reviews og Metaanalyser 423 artikler Ikke reviews og metaanalyser fx: Enkeltstudier
Kasuistikker
2003‐2008: 212 artikler 2009‐2013 211 tikl
189 artikler: Anden cancer
Titel, Abstract, keywords Ovarie: 22 artikler
Full tekst 9 artikler 13 artikler: PET, PET/MR, enkelt undersøgelse, billede serie, inklusion af samme undersøgelser
Gyn. Cancer 10 artikler + 20 artikler fra Endometrie + Cervix søgning
Full tekst 4 artikler
Frasorteret 26 artikler: PET/MR, PET, ikke inkludereret undersøgelses resultater, behandler ikke ovarie
13 artikler inkluderes 170 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og Prof., Afd. D, OUH 1
1 12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Der er fokuseret på følgende effektmål ved gennemgang af litteraturen med henblik på at fået estimat over hvad PET/CT kan tilføre af værdi for patienterne:  Stadieinddeling (klinisk betydende)  Unødige invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose/overlevelse Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfang af evidens: Der foreligger 7 oversigts artikler (1,2,3,4,5,6,7) som henviser til mellem 12 og 23 undersøgelser på området samt radiologiske guidelines (8), men ingen Systematic Reviews eller Meta‐analyser inden for de seneste 5 år. Ifølge den gennemgåede litteratur har det ikke givet mening at gå længere end 5 år tilbage, eftersom det er den nyere kombinations teknik med PET/CT der ønskes belyst. 2 Metodologiske kvalitet: Der er ikke refereret noget metodeafsnit i artiklerne hvorfor det vurderes at artiklernes evidensniveau alle er svt 4. 3 Sammenlignelighed Studierne findes sammenlignelige på population og teknologi eftersom søgningen har koncentreret sig om patienter med Ovarie Cancer hvor teknologien PET/CT er anvendt i diagnosticerings‐ og stadieinddelings fasen. 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De artikler der er gennemgået er fra Europa (Italien, UK), USA, Indien og Japan. Nyeste danske anbefalinger fra 2012 (DGCG) er at man i tillæg til RMI (Risk of Malignancy Index – her indgår anamnestiske oplysninger, UL og CA‐125) kan benytte billeddiagnostiske undersøgelser præoperativt som CT, PET/CT eller MRI. Disse nævnt ligeværdigt. Det anses derfor for muligt, i fald dette er indiceret, at foretage PET/CT. 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 171 Eftersom evidensgennemgangen har afsløret et evidensniveau på området svarende til 4 anbefales det ikke at generalisere ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen. 16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. I den gennemgåede litteratur anses PET/CT for at bidrage til diagnostikken ved mistanke om avanceret sygdom i fht CI (Conventionel Imaging – CT, TVUL, MRI. Dog udtrykker et enkelt studie bekymring over antallet af falske‐negative grundet den spatiale resolution på 4‐6 mm (4). 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelse af pt population: 600 nye tilfælde pr år i DK. Dk ligger på 2. pladsen i EU kun overgået af Irland. Livstidsrisiko for at få OC er 1,5% 2. Størrelsen af effekten/overlevelse: Grundet stage migration ses bedre overlevelse for avanceret sygdom. Der er i den gennemgåede litteratur ikke fundet specifikke estimater, men et statistisk faktum at ved flytning af en patient fra en gruppe med middel dårlig overlevelse til en gruppe med dårlig overlevelse, så vil begge grupper statistisk have benefit af denne migration. 3. Gavnlige effekt ifht CI: PET/CT viser større sensitivitet, specificitet og nøjagtighed i forhold til Conventionel Imaging (CI): Accuracy ifht CT 87% (53%) PET/CT: Sens: 58‐100%, Spec 76‐100%, Acc 92‐98% (1,2,3,4,5,6,7 – Evidensniveau 4). UL: Sens 90‐92%, Spec 53‐61% MRI: Sens 83%, Spec 84% (1 – Evidensniveau 4). PET/CT tilbyder en helkrops undersøgelse hvilket hos OC, som oftest diagnosticeres i sene stadier med stor spredning, har betydning for det videre forløb der tilbydes i form af om der skal foretages primær kirurgi eller om der skal tilbydes neo‐adjuverende kemoterapi. 4. Betydning for ressourcer: Der er ikke lagt vægt på dette i den gennemgåede litteratur. Dog beskrives PET/CT som en dyr undersøgelse. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt: Pt udsættes for stor strålebyrde, men eftersom pt med større sandsynlighed indplaceres i det rette stadie fra start med PET/CT vil hun ikke blive udsat for flere undersøgelser end højst nødvendigt og der er måske baggrund for at minimeres forsinkelser. Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT‐scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling af ovarie‐, æggeleder ‐og bughindekræft er almindelig. Undersøgelse fører til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Undersøgelsen viste høj grad af malignitet som primært skyldes metastaser fra ovarie cancer. Derfor er det vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse resultater under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co‐morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Erfarings baseret viden). 6. Samlede kliniske effekt ved brug af PET/CT sammenlignet med CI: Eftersom OC oftest opdages i de sene stadier (lll og IV) er der konsensus om at foretage PET/CT præoperativt hos pt der mistænkes for OC, for at foretage korrekt stadieinddeling og vurdere den efterfølgende intervention. PET/CT skal tilbydes ved mistanke om stadie IV sygdom. I forhold til at sikre optimal patient behandling skaber en initiel PET/CT en uvurderlig baseline før intervention – og dermed gives mulighed for et hurtigere billede af om pt responderer på behandling. PET/CT leverer yderligere information ifht CI som TVUL, MRI og CT eftersom undersøgelsen registrer metabolisk aktivitet og der foretages en helkrops vurdering som er essentiel grundet stor risiko for ekstra pelvin spredning til de para‐aortikale og supraclaviculære lymfeknuder. Undersøgelser har i stort antal fastslået at PET/CT i diagnostisk nøjagtighed overgår PET, idet den præcise anatomiske lokalisation af læsionen kan identificeres. Dette set i lyset af at PET/CT er en dyr undersøgelse. Der bør udfærdiges retningslinjer for hvordan Incidential findings skal håndteres. 172 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Eftersom at patienter med post‐operativ recidual tumor <1 cm har bedre overlevelsesrate ifht patienter med større residual tumor er det væsentligt med en korrekt præ‐operativ stadieinddeling for at sikre optimal behandling. For inoperable patienter er det vigtigt at have et non‐invasivt redskab til stadieinddeling. 19. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau IV Eftersom OC oftest opdages i de sene stadier (lll og IV) er der konsensus om at foretage PET/CT præoperativt hos pt der mistænkes for OC, for at foretage korrekt stadieinddeling og vurdere den efterfølgende intervention (1,2,3,5,7 – Evidensniveau 4). PET/CT skal tilbydes ved mistanke om stadie IV sygdom (1,3,6,8 – Evidensniveau 4 + radiologisk guideline). I forhold til at sikre optimal patient behandling skaber en initiel PET/CT en uvurderlig baseline før intervention (1,2,3,5,6 – Evidensniveau 4). PET/CT leverer yderligere information ifht CI som TVUL, MRI og CT eftersom undersøgelsen registrer metabolisk aktivitet (1,3,5,6 – Evidensniveau 4) og der foretages en helkrops vurdering som er essentiel grundet stor risiko for ekstra pelvin spredning til de para‐aorticale og supraclaviculære lymfeknuder (3,5,7 – Evidensniveau 4). Undersøgelser har i stort antal fastslået at PET/CT i diagnostisk nøjagtighed overgår PET idet den præcise anatomiske lokalisation af læsionen kan identificeres (4,5). 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Primær diagnostik: PET/CT anses for at bidrage til diagnostikken ved mistanke om avanceret sygdom i fht CI (Conventionel Imaging – CT, TVUL, MRI). En enkelt artikel (3) evaluerer at PET/CT med contrast enhanced CT (ceCT) med fordel kan benyttes. Der er konsensus i litteraturen omkring følgende punkter: a. Bør kun anvendes til post‐menupausale kvinder, idet fysiologisk optag af FDG hos præ‐menopausale er stort (5). b. PET/CT har low value ved Borderline tumorer – ikke muligt at differentiere mellem malign og benign (3,6). c. Øget falske‐positive grundet øget FDG optag af anden årsag end malignitet – ofte inflammation (1). d. SUV kan ikke bruges som cut‐off value i forhold til at differentiere mellem benign og malign lidelse (fx SUV <2 = benign og SUV> 3= malign) (5). e. PET/CT har større påvisnings rate (sensitivitet på 69,4% og specificitet på 97,5%) af ovarie tumor ifht CT (hhv 37,6 og 99,1%) og MRI (hhv 71‐78% og 44‐87%) og finder i højere grad uventet tumor (5,7) f. Der anbefales PET/CT som førstevalg ved mistænkelig adnex masse på UL og samtidig øget CA‐125 (3,5,8)
g. Med mindre man mistænker stadie lV bør CT eller MRI foretages som førstevalg. Er denne billeddiagnostik inkonklusiv bør der foretages PET/CT (8). h. Ved udelukkende benyttelse af CT er der risiko for at down‐stage – ikke se lever, pleura, mediastinum, supracl. LN (3,6) i. Der bør udfærdiges retningslinjer for hvordan Incidential findings skal håndteres. Stadieinddeling: Ved mistanke om avanceret sygdom (specielt stadie IV) anbefales PET‐CT idet PET‐CT baseres på metabolisk aktivitet og derfor i højere grad end CI (UL, CT, MRI) i stand til at påvise fjern‐metastaser. a. Ved at foretage præoperativ PET/CT påvises i højere grad avanceret sygdom stadie IV hvilket betyder stage migration og dermed øges overlevelsen for både stadium lll og IV da det er et statistisk faktum at ved flytning af en patient fra én gruppe med middel dårlig overlevelse til en gruppe med dårlig overlevelse, så vil begge grupper statistisk have benefit af denne migration (2,6). b. Øget falske‐negative da PET‐CT ikke er i stand til at detektere lymfeknude metastaser/læsioner <5‐7 mm. Endvidere vanskeligt at påvise peritoneale deposits <1 cm. Der er rapporteret om større præcision ved PET/ceCT (4,6,7). c. Ved mistanke om stadium IV kan PET‐CT hjælpe med at afgøre om patienten skal tilbydes primær operation eller neo‐adjuverende kemoterapi (1,6). 173 d.
e.
Kirurgisk stadieinddeling er trods gode muligheder for billeddiagnostik fortsat Gold Standard (3,5).
PET/CT giver kirurgen et bedre overblik og estimat over graden af lymphadeopati før primær debulking (6). 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fremtid: 1. 2 studier (1,4) foreslår at benytte PET/CT som eneste diagnostiske billede modalitet og dermed spare patienten for alle de andre undersøgelser og i sidste ende nedsætte tidsforbrug, omkostninger, patient tid og stress. 2. Et studie (2) foreslår at PET/CT benyttes i kombination med diagnostisk laparoskopi. Og dermed forbedre påvisning af metastaser og forbedre debulking outcome. PET/CTs helt store udfordringer: 1. Stor strålebyrde ‐> kombination af PET og forskellige MRI metoder 2. Spatiale resolution er 4‐6 mm – derfor er der en påvisnings grænse som gør at PET/CT ikke kan se læsioner <5‐7 mm ‐> MRI‐DW kan identificere læsioner helt ned til 2 mm. 22. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Der foreligger meget lidt evidens på området. De undersøgelser der behandles omhandler primært PET/CTs performance i forbindelse med stadieinddeling, hvilket kan have betydning for den behandling der tilbydes efterfølgende, men ikke siger noget om den enkelte kvindes livskvalitet. I nogle tilfælde kan PET/CT ændre prognosen for den enkelte kvinde og for patientgruppen som helhed grundet ”stage migration” (2,6). PET/CT er overlegen i påvisning af metastaser og dermed er PET/CT et godt redskab til at foretage en primær stadieinddeling (1,6). Der er dog eksempler på at positiv PET para‐aortikalt ikke har vist at være histologisk positiv. Lymfadenectomy er ikke risikofrit og bør derfor histologisk verificeres. Patienterne er derfor for nuværende nødt til at blive udsat for mere end én operation (Erfaringsbaseret viden). Referencer: Se Evidenstabel 1, Ovariecancer, nedenfor.
174 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling – 8 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et al. 2012 UK Ref. nr. 1 Brunetti et al. 2013 USA Ref. Nr. 2 1/1 Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
Patienter med OC PET/CTs rolle i gynækologiske cancere Oversigts artikel No data
Patienter med OC N (antal patienter) Castellucci 50 Fenchel Grab Nam Rieber Kawahara Risum 97 Kim Nishizawa Lerman Yoshida Kitajima Nam Yuan Bats Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Der fokuseres på PET/CTs accuracy, senitivitet og specificitet: 87% og 100% 58% og 76‐80% 58% og 78% 78% og 87% 100% og 92,5% 57% og 95% Accuracy ifht CT 87% (53%) No data
Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier The overall benefit for individual patients remains to be proven Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 4
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
175 Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 Musto et al. 2011 Italy Ref. Nr. 4 Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigts artikel + et retrospektiv
t studie som der i denne sammenhæ
ng ses bort fra Aktuel og fremtidig Oversigts brug af PET og artikel PET/CT i gynækologiske cancere Effekten af PET/CT Oversigts og PET i den artikel kliniske behandling af ovarie cancer O’Connor et al PET/CT i 2013 billeddiagnostik af USA ovarie cancer Ref. Nr. 6 Oversigts artikel No data
No data
No data No data Patienter med OC Patienter med OC Patienter med OC Patienter med OC Castellucci 50 Nam 133 Risum Yamamoto 30 Kitajima 40 Castellucci 50 Nam 133 Risum Kiajima 100 +100 Funicelli Turlakov 24 Nam 133 Kitajima 40 Yamamoto 30 Castellucci 50 Risum 101 Castellucci
Kitajima Kawahara Forstner Der fokuseres på PET/CTs senitivitet, specificitet, neg. Prædiktiv og pos. prædiktiv værdier samt accuracy: 87, 100, 81, 100, 92% Sens: 100% spec 92% Sens: 100% og spec. 85% Sens 69,4% spec 97,5% acc 94% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Ingen yderligere resultater opgivet i fht Ref. Nr. 3 Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
4
prospektivt
prospektivt Sens. 69,4%, Spec 97,5%, acc. 94% prospektivt prospektivt prospektivt Sens 91%, spec 100%, acc 98% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
Society believes that the benefits of PET/CT over CT for the staging of ovarian cancer have not been clearly established. 176 Kitajima et al. Aktuel og fremtidig Oversigts 2010 brug af PET/CT ved artikel Japan ovarie cancer Ref. Nr. 7 No data
Forstner et al 2012 Europa Ref. Nr. 8 Ikke relevant
ESUR guidelines: Stadieinddeling af ovarie cancer og efterfølgende kontrol Guideline
Patienter med OC Patienter med OC Castellucci 50 Nam 133 (+MRI) Kitajima Namimoto (MRI) Fujii (MRI) Ricke (MRI) Gu: MA + SR
Sens 81,3%, Spec 96,6% acc 93,2% Der er i artiklen ikke listet resultater. There are emerging data that PET/CT may help in the assessment of patients with elevated CA‐125 but negative imaging findings. Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
+Metode afsnit
?
177 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Respons på behandling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl og Prof., Afd. D, OUH 2
2 23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Unødige invasive undersøgelser/indgreb  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose I Danmark foretages der ikke længere second‐look operation for at se om behandlingen har virket. Det har i litteraturen imidlertid ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og kvantitativ opgørelse af reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens:
Der er fundet 6 artikler der behandler emnet (1,3,4,5,7,9). 2. Metodologiske kvalitet: Ingen af de 6 artikler gør rede for hvorledes de har foretaget litteratursøgning på trods af at artiklerne behandler mellem 8 og 16 studier. Ej heller er der beskrevet in‐ eller eksklusionskriterier. Der tages i artiklerne ikke stilling til studiernes kvalitet. 3. Antal studier på de forskellige evidens niveauer: Alle 6 artikler har evidensniveau 4 eftersom de er oversigtsartikler. 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population. Det er kun medtaget artikler der behandler PET/CT teknologien i forhold til kvinder med ovarie cancer som enten har fået primær operation og efterfølgende kemoterapi (KT) eller fået neo‐adjuverende KT. 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark har Ultralydsskanning (UL) har været brugt til monitorering af respons på kemoterapi. På grund af dårlig reproducerbarhed, anvendes MR eller CT skanning i kliniske undersøgelser. Men der foreligger aktuelt ingen rekommandationer. Evidensniveauet på området er ifølge den gennemgåede litteratur 4, og de studier der er inkluderet i oversigtsartiklerne er med få inkluderede patienter. I den gennemgåede litteratur er der forskellig tilgang til hvad der menes med monitorering af respons: 1. Respons på neo‐adjuverende KT 2. Respons på KT inden cytoreductiv operation og korrekt timing af denne 3. Respons på KT (+/‐ stråleterapi) for tidligt at påvise non‐responders (hvor KT ikke reducerer primær tumor) 178 4. Respons på primær cytoreduktiv operation efterfulgt at KT
Med bagrund i det lave evidensniveau bør det diskuteres om det bør danne grundlag for anvendelsen i Danmark. Samt det faktum at stråle behandling til OC som udgangspunkt ikke benyttes. 26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Eftersom evidensgennemgangen har afsløret et evidensniveau på området svarende til 4 anbefales det ikke at generalisere ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De 6 oversigtsartikler (1,3,4,5,7,9) der har gennemgået mellem 8 og 16 studier, har alle en positiv indstilling til at patienter med Ovarie Cancer (OC) under og efter behandling skal monitoreres med PET/CT scanning. Dette for at imødegå behandlingsvigt af kemoterapibehandling. Således at behandlingen kan ændres og dermed spare patienterne for unødig intervention. Musto (4) og Dalla Palma (3) anbefaler: 1. PET/CT kontrol efter primær behandling idet der er øget sensitivitet og specificitet ved kombinations undersøgelsen sammenlignet med CI (TVUL, CT, MRI) ifht identifikation af recidual tumor. 2. PET/CT undervejs i kemoterapi behandling er en tidlig indikator for om tumor responderer på behandlingen og reduktion i SUV i fht Baseline SUV kan være et mål for overlevelse. 3. CT og MRI har begrænsninger i at vurdere om tumor er følsom for kemoterapi idet denne billeddiagnostik er baseret på størrelse og der går tid før tumorskrumpning kan identificeres – her har PET/CT en fordel da den vurderer metabolisk aktivitet og er derfor en tidligere indikator. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen: Over 70% af Stadie lll og lV og mellem 20‐25% stadie l‐ll recidiverer trods behandling med kurativt sigte. Derfor er det væsentligt for optimal patientbehandling at få en idé om graden af respons på behandling. 2. Størrelsen af effekten: Det behandles ikke i den gennemgåede litteratur. 3. Gavnlige effekt ifht Conventionel Imaging (CI): PET/CT er hurtigere i stand til at identificere non‐responders i forbindelse med kemoterapi i fht CI, hvilket har indflydelse på at reducere/stoppe ineffektiv behandling, minimere bivirkninger fra terapi der viser sig ikke at have effekt, reducere forsinkelser i forhold til at afprøve anden behandling (3,4,7). Endvidere vurderes at PET/CT er gavnlig i vurderingen af respons på primær kirurgisk behandling efterfulgt af kemoterapi. Man fandt at PET/CT havde høj prædiktiv værdi i påvisning af residuale neoplastiske lesioner (9). PET/CT betragtes som det bedste bud på non‐invasiv undersøgelse af behandlingsrespons sammenlignet med TVUL, CT og MRI (1,3,9) 4. Betydning for ressourcer Hvis kemoterapi seponeres pga behandlings resistens vil man spare patienten for unødig toxicitet og spare omkostningerne ved fortsat behandling. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Det er der i gennemgåede litteratur ikke taget stilling til. Men det er et faktum at patienten udsættes for stor strålebyrde. 6. Overlevelse Undersøgelser peger på at non‐responders har dårligere prognose og reduceret overlevelse i forhold til patienter der responderer på neoadjuverende kemoterapi. I litteraturen er der kun fundet én undersøgelse som har kvantificeret dette (9: Avril): 179 Median survival after 1. cyc: Metabolic resp. 38,3 mdr, Non‐responder 23,1 mdr ‐> P=0,008 Median survival after 3. Cyc: Metabolic resp. 38,9 mdr, Non‐responder 19,7 mdr ‐> P=0,005 20% reduktion i SUV var et mere nøjagtigt estimat for overlevelse end histopatologisk vurdering (inkl CA‐125). Med hensyn til prognose har undersøgelser vist at non‐responders, metabolisk aktivitet efter primær behandling, er ensbetydende med dårligere prognose (1,3,4). Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose men undersøgelser tydede på at CA‐125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor (5). 2‐års‐overlevelse hos patienter med positiv PET/CT fund var dårligere end negativ PET/CT, men ikke signifikant (7). Hvor meget dårligere er i artiklen ikke angivet. Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lV får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere pt der diagnosticeres med stadie lV og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lV, complete debulking og performance status var statistiske prognostiske variabler. Multivariat Coc regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostiske variable (7). 7. Samlede vurdering Der foretages i Danmark som udgangspunkt ikke second‐look operation ved OC for at vurdere effekt af behandling. Ved at foretage PET/CT for at vurdere behandlingseffekten minimerer man således ikke unødig indgreb. Reduktion af komplikationer hos inoperable patienter eller hos patienter men avanceret sygdom hvor det vurderes at der er gavn af neo‐adjuverende kemoterapi kan PET/CT vise sig at have en stor betydning idet undersøgelser har vist at PET/CT kan identificere non‐responders. Patienterne får på den måde optimeret behandlingen med færrest mulige bivirknnger/komplikationer. PET/CT kan inducere ændret behandlingsforløb/strategi idet PET/CT er i stand til at identificere dissemineret sygdom grundet helkropsundersøgelse og metabolisk aktivitet. PET/CT fordele: 1. Helkropsanalyse/undersøgelse 2. Øget sensitivitet i påvisning af okkult recidiv ‐ behandlingssvigt 3. Semikvantitativ vurdering af behandlingsrespons PET/CT ulemper: 1. Ioniseret stråling 2. Dyr undersøgelse 3. Reduceret sensitivitet ved diffuse læsioner <5‐7 mm 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 1. Behandlings planlægning: Det beskrives i litteraturen at PET/CT har betydning i planlægning af den videre behandling idet stadie l+ll skal behandles operativt mens stadie lll+lV skal behandles med kemoterapi (6,7). Dette er ikke i overensstemmelse med danske guidelines – her får alle operable patienter foretaget primær kirurgi. 2. Optimere Kemoradioterapi. Stråleterapi (radioterapi) benyttes stort set ikke i Danmark til OC patienter. Der beskrives i den internationale litteratur hvor stor effekt der er af PET/CT‐guidet stråleterapi ifht at være i stand til optimere stråleterapien. Det har stor betydning for de omkringliggende organer. 3. Prognostic value of SUVmax Der er ikke evidens på om rådet – men 3 mindre undersøgelser (7: Avril, Nishiyama, Martoni) har beskæftiget sig med SUV værdier som respons på KT. Det viste sig at være en bedre monitorering end CA‐125. En enkelt undersøgelse (7: Kim) viste at PET/CT havde en lige så god prognostisk værdi som second look laparotomy (SLL) – som ikke benyttes i Danmark. 2 andre mindre undersøgelser (7: Risum, Kurosaki) anbefaler ikke at SUV benyttes som prognostisk faktor. Den ene finder højere sensitivitet ved CA‐125. 30. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgrad 4 Der forefindes ikke meget lidt evidens på området. Undersøgelser peger på at non‐responders har dårligere prognose og reduceret overlevelse i forhold til patienter der responderer på kirurgisk behandling og efterfølgende kemoterapi 180 eller neo‐adjuverende kemoterapi (1,3,4,5 – Evidensniveau 4). I litteraturen er der kun fundet én undersøgelse som har kvantificeret dette (9 – Evidensniveau 4). Endvidere antydes det at PET/CT med basis i præcis lokalisation af metabolisk aktivitet hurtigere er i stand til at identificere non‐responders ifht kemoterapi i fht CI (7,9 – Evidensniveau 4). 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C PET/CT er hurtigere i stand til at identificere non‐responders i forbindelse med kirurgisk behandling og kemoterapi i fht CI, hvilket har indflydelse på at reducere/stoppe ineffektiv behandling, minimere bivirkninger fra terapi der viser sig ikke at have effekt, spare patienten for unødig toxicitet samt reducere forsinkelser i forhold til at afprøve anden behandling (1,3,4,5,7,9). Der findes i litteraturen ikke tal for ovenstående, hvorfor det er formodninger. PET/CT betragtes som et godt bud på non‐invasiv undersøgelse af behandlingsrespons sammenlignet med TVUL, CT og MRI med baggrund i kombinationen af anatomisk lokalisation og metabolisk respons (7,9). Det er fortsat rekommandationen, indtil der er foretaget flere og bedre undersøgelser på området, at behandlingsrespons vurderes med CA‐125 og CT (5). Hvis patient med avanceret ovarie cancer får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere patienter der diagnosticeres med stadie lV og dermed foregår der en stage migration, hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper (7). 32. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fremtid: 2 studier foreslår at benytte PET/CT som eneste diagnostiske billede modalitet og dermed spare patienten for alle de andre undersøgelser og i sidste ende nedsætte tidsforbrug, omkostninger, patient tid og stress (1,4). PET/CTs helt store udfordringer: 3. Stor strålebyrde ‐> kombination af PET og forskellige MRI metoder 4. Spatiale resolution er 4‐6 mm – derfor er der en påvisnings grænse som gør at PET/CT ikke kan se læsioner <5‐7 mm ‐> MRI‐DW kan identificere læsioner helt ned til 2 mm. 33. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose og progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Der foreligger meget lidt evidens på området. Måske har PET/CT en betydning i ændring af behandlingsforløb og strategi hos patienter som primær behandling modtager kemoterapi. PET/CT er med baggrund i præcis lokalisation og metabolisk aktivitet i stand til tidligere end CI at vurdere om der er behandlings respons (1,3,4,5,7,9). Med hensyn til prognose har undersøgelser vist at non‐responders, metabolisk aktivitet efter primær behandling, er ensbetydende med dårligere prognose (7). Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose men undersøgelser tydede på at CA‐125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor (5). 2‐års‐overlevelse hos patienter med positiv PET/CT fund var dårligere end negativ PET/CT, men ikke signifikant (7). Hvor meget dårligere er i artiklen ikke angivet. Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lV får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere patienter der diagnosticeres med stadie lV og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lV, complete debulking og performance status var statistiske prognostiske variabler. Multivariat Cox regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostiske variable (7). Referencer: Se Evidenstabel 2, Ovarie Cancer, nedenfor
181 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Respons evaluering – respons på kempterapi og på operation – 6 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et Cross 2012 UK Ref. nr. 1 Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data
Patienter med OC Avril x 2
2/1 Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Se Ref. Nr 9
Kommentarer (centrale Evidens‐vurdering bias, styrker og svagheder (SST/Oxford ved studiet) evidensniveau) Kemoterapi (KT)
4 2 kohorte studier Kommenterer på PET/CT ifht prognose i forbindelse med behandlingsrespons Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigts artikel No data
Patienter med OC Picchio 25
Avril 33 Dalla Palma 21 Nishiyama 8 Sens 82%, Spec 91%, Acc 85%
Se Ref. Nr. 9 Musto et al. 2011 Italy Ref. Nr. 4 Aktuel og fremtidig Oversigts brug af PET og artikel PET/CT i gynækologiske cancere No data
Patienter med OC Picchio 25
Avril 33 Nishiyama 8 Sens 82,6% Spec 91,67%, Acc 85,71% Se ref. Nr 9 Vigtigt at finde non‐
responders Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier The overall benefit for individual patients remains to be proven Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
4 kohorte studier Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
3 kohorte studier 182 Rockall et Munari – OC 2012 UK Ref. Nr. 9 Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 Kitajima et al 2011 Japan’ Ref. Nr. 7 Nye måder at Oversigts vurdere ovarie artikel cancer respons: Metabolisk billede‐
diagnosticering og hinsides ‐ Vurdering af respons samt prognose No data Prognostication Oversigts and prediction of artikel disease after primary treatment. Ideen er at PET/CT skal erstatte SLL – men det gør man ikke længere I DK No data Pronostic prediction No data Oversigts artikel Patienter med OC Patienter med OC Patienter med OC Avril 33 Nishiyama 9 Kurokawa Canturia Martoni 46 Picchio 25 Sironi 31 Kim 55 Risum 179
Kurosaki 18 Kim 55 ‐PET Avril
Kurosaki Risum prospectivt (neo‐adj KT)
Median survival after 1. cyc: Metabolic resp. 38,3 mdr Non‐responder 23,1 mdr  P=0,008 Median survival after 3. Cyc: Metabolic resp. 38,9 mdr Non‐responder 19,7 mdr  P=0,005 20% reduction I SUV var mere nøjagtig end histopatologisk vurdering (inkl CA‐125) prospectivt Sens 82,6%, Spec 91,7% acc 85,7% Sens 78%, spec 75%, acc 77% retrospectivt Det anbefales at PET/CT bør foretages I stedet for second‐
look surgery No data
Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose, undersøgelserne tydede på at CA‐125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor PET var lige så sensitiv som SLL i vurdering af prognose Se Ref. Nr. 9
Prognose /2‐års‐overlevelse hos pt med +PET/CT fund var dårligere end PET/CT, men ikke signifikant Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lV får foretaget en præoperativ KT
Timing af operation under KT Respons på operation og efterflg KT PET/CT i stedet for second look laparotomy 4
8 kohorte studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
Respons på KT
4
Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 183 evaluering med PET/CT, vil der vil være flere pt der diagnosticeres med stadie lV og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lV, complete debulking og performance status var statistiske prognostic variabler Multivariat Coc regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostic variable. 184 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Dorte Teilmann‐Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl og Prof., Afd. D, OUH 3
3 34. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene  Recidiv rate  Reduktion af komplikationer  Forbedring af livskvalitet  Omkostningseffektivitet  Ændret behandlingsforløb/strategi  Prognose/ progressionsfri overlevelse Det har i litteraturen imidlertid ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og kvantitativ opgørelse af reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 35. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af tilgængeligt evidens Der er kun fundet 2 studier (11,13) med evidensgrad 1 i søgningen fra hhv. 2009 og 2013, samt én guideline artikel (8). Restende studier er oversigts artikler som for størstedelen behandler den samme litteratur som inkluderet i de 2 MA/SR. Der er således ikke meget evidens på området, men den gennemgåede litteratur er enig omkring anbefalingerne. 2. Metodologiske kvalitet og evidensniveau: 2 studier med evidensgrad l har den metodologiske kvalitet er høj og der er foretaget kvalitetstest af den inkluderede litteratur. De medtagne oversigtsartikler har intet metodeafsnit hvorfor der ikke redegøres for litteraturudvælgesen. 3. Sammenlignelige mht teknologi og population: Der er i litteratursøgningen udelukkende medtaget patienter med recidiv af ovariecancer hvor PET/CT er den billeddiagnostiske modalitet der er benyttet. 36. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark anbefales aktuelt brug af PET/CT ved mistanke om recidiv i form af eleverede CA‐125 værdier og inkonklusiv CI (DGCG). Måling af CA‐125 er effektiv til at påvise tilbagefald tidligt hos en stor gruppe af kvinder, men der er ingen dokumentation for, at tidligere diagnostik forbedrer overlevelseschancerne eller øger kvindernes livskvalitet. Samtidig anbefales laparoskopisk undersøgelse, idet undersøgelser ikke har fundet PET/CT tilstrækkelig sensitiv i fht vurdering af peritoneal carcinose, specielt ved læsioner <5‐7 mm. Det vurderes at evidensen fra den gennemgåede litteratur er anvendelig i Danmark. I den gennemgåede litteratur er der enighed omkring de retningslinjer der aktuelt arbejdes efter. 37. Generalisering 185 Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. På trods af at der kun er fundet 2 studier med evidensniveau 1 samt en guideline artikel er der styrke bag anbefalingerne og derfor findes, at det er rimeligt for nuværende at foretage generalisering idet målgruppen er sammenlignelig: Recidiv hos kvinder med OC. Og der vurderes på anvendeligheden af PET/CT i alle undersøgelserne. 38. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i den gennemgåede litteratur enighed om, at PET/CT bør benyttes som billeddiagnostisk modalitet ved mistanke om recidiv. Imidlertid har et studie fra 2009 ikke fundet signifikant bedre diagnostik ved benyttelse at PET/CT frem for PET (13 – Evidensniveau 1) mens et andet studie fra 2013 fastslår at PET/CT er den foretrukne modalitet for at få præcis lokalisation og omfang af recidivet (11 – Evidensniveau 1). Der anbefales brug af contrast enhanced CT for at give præcis diagnostik og højere tillid til undersøgelsen (7 – Evidensniveau 4). Der er enighed om PET/CTs begrænsninger mht påvisning af læsioner <5mm (11,13 – Evidensniveau 1) 39. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelse af patientpopulation: Over 70% i avanceret stadie (lll og lV) får recidiv efter behandling med kurativt sigte. Tiden fra behandlings slut til recidiv varierer fra få måneder til 5 år. Selv i Stadie l og ll får mellem 20‐25% recidiv. Behandling af recidiv er ofte palliativ behandling og sigter mod at stabilisere sygdommen og den relaterede symptomer og dermed forsøge at give bedre livskvalitet og øge overlevelsen. 2. Størrelsen af effekten: Tidlig diagnosticering af recidiv og akkurat lokalisation af recidiv samt metastaser er essentiel for den rette kliniske beslutning (7 – Evidensniveau & 4, 11 – Evidensniveau 1). En præcis lokalisering af recidiv er essentiel for at fastlægge behandlings strategi og definere de prognostiske faktorer samt undgå unødig operation (11 – evidensniveau 1). PET/CTs højeste værdi ligger hos patienter med ovarie cancer hvor der er mistanke om recidiv, idet det er en at de gynækologiske cancer sygdomme der recidiverer hyppigst trods adækvat behandling (5 ‐ Evidensniveau 4). På mistanke om recidiv ved stigning i CA‐125 er PET/CT superior til CI (CT og MRI) ifht påvisning af specielt nodale, peritoneale og sub‐kapsulær lever sygdom. Hvis det vurderes at patienten er operabel er PET/CT i stand til at give information til kirurgen ifht selektion af patienter til sekundær debulking (13 – Evidensniveau 1). Litteraturen antyder at behandlingsændringer på basis af PET/CT berammer sig til mellem 24,7%‐60% (1,3,4,5,6,7, 10 – Evidensniveau 4). Der er ikke fundet evidens der understøtter en overlevelsesgevinst ved tidlig behandling af recidiv alene på baggrund af eleveret CA‐125 (11 – Evidensniveau 1). 3. Gavnlige effekt i fht andre intervensioner Det anbefales at benytte PET/CT ved stigning i CA‐125 og ved negativ eller inkonklusiv CI (11,13 – Evidensniveau 1 & 10 – evidensgrad 4). Således synes PET/CT at være en superior post‐terapeutisk billeddiagnostisk teknik til at påvise ovarie cancer recidiv ifht CT og MRI. Sensitivitet og specificitet: PET/CT: Sensitivitet: 88,6%(CI 86,6%‐90,3%) og Specificitet: 90,3%(CI 87,6%‐92,7%) (11 – Evidensniveau 1) CA 125 had the highest pooled specificity, 0.93 (95% CI: 0.89‐0.95); PET‐CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: 0.88‐0.94); The AUC of CA 125, PET alone, PET‐CT, CT and MRI were 0.9219, 0.9297, 0.9555, 0.8845 and 0.7955, respectively (13 – Evidensniveau 1) PET/CT betragtes som effektiv til at guide behandlings beslutninger som fx ved udbredt sygdom hvor der skal gives palliativ kemoterapi og patienten skånes for operativt indgreb (11 – Evidensniveau 1 & 1,2,3,4,6,10,12 – Evidensniveau 4). Litteraturen antyder at MRI har en begrænset rolle i undersøgelsen af ovarie cancer recidiv idet sensitiviteten for 186 påvisning af implants i peritoneum og mesenteriet er lav for læsioner <2 cm (11 – Evidensniveau 1). Litteraturen antyder at der med PET/CT som non‐invasiv metode til at vurdere tumor status efter initiel debulking operation og 1. line kemoterapi kan erstatte invasivt second‐look‐laparotomi (SLL) (5 – Evidensniveau 4). Ved SLL findes ej heller mulighed for at opdage distant metastaser. SLL benyttes ikke længere i Danmark. 4. Betydning for ressourcer En omkostnings analyse fra Smith (7 – Evidensniveau 4) viste at ved at foretage PET scanning reducerede man laparotomier fra 70 til 5% og dermed sås en betydelig besparelse. Mansuerto et al (2009) (5 – Evidensniveau 4) har lavet en cost‐effektiv analyse som viser at brugen af PET/CT hos patienter med mistanke om recidiv af OC er cost‐effektiv og i høj grad er med til at ændre håndtering af patienter (44‐
57%). 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt I den gennemgåede litteratur er risiko ved stor strålebyrde ikke behandlet. Der er bemærkninger om at CT har stor strålebyrde hvorfor man i en periode i stigende grad benyttede PET og MRI. Men efter introduktion af kombinations teknologi svt PET/CT som viser sig at være superior i påvisning af recidiv samt en værdifuld guide til terapiplanlægning, må man igen forholde sig til risiko ved stor strålebyrde. 6. Betydning for overlevelse Identifikation af lokaliseret eller dissemineret recidiv dikterer terapi valg selvom der til dato ikke er dokumenteret overlevelses fordele ved tidlig identifikation af metastatisk sygdom, så er der muligvis en forbedret livskvalitet at spore, idet der sker tidlig intervention således at symptomer fra tumor burde udsættes (Erfaringsbaseret). Det er dog rapporteret at sekundær kirurgisk cytoreduktion kan forbedre overlevelse hos patienter med stor residual tumor masse (13 – Evidensniveau 1). Det kvantitative estimat forefindes ikke i denne litteratur. 7. Samlede vurdering ifht klinisk effekt ved brug af PET/CT – sammenlignet med CI. CA‐125 er en sensitiv markør i forhold til tidlig påvisning af recidiv, den har dog ikke mulighed for at kvantificere tumorburde eller sige noget om lokalisation af recidivet. Desuden har CA‐125 en dårlig negativ prædiktiv værdi (11 – Evidensniveau 1 & 2,3 – Evidensniveau 4). PET/CT anses for at være en støtte i planlægning af kirurgisk intervention, men PET/CT kan ikke erstatte laparoskopisk stadieinddeling, da der er begrænset påvisning af læsioner <5‐7 mm (11, 13 – Evidensniveau 1 & 12 ‐ Forkastes på Evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede artikler & 2, 3, 6, 7, 10 – Evidensniveau 4). ESUR anbefaler at PT/CT benyttes ved mistanke om recidiv ved stigning i CA‐125 og i fald de konventionelle billeddiagnostiske metoder (CT, MRI) er inkonklusive (8). Der antydes en mulig gavnlig effekt af PET/CT til påvisning af recidiv selvom CA‐125 ikke er forhøjet. ACR (American College of Radiology) anbefaler PET/CT hos patienter med mistanke om recidiv og negativ CT samt til vurdering af patienter med oligometastaserende sygdom på CT som del af behandlings planlægningen (6 – Evidensniveau 4). PET/CT kan påvise ovarie cancer med recidiv efter cytoreduktiv kirurgi og first‐line kemoterapi. PET/CT betragtes som den mest anvendelige diagnostiske test til at forudsige recidiv af OC (11 – Evidensniveau 1). PET/CT kan give et overblik over udbredelsen af recidiv som dermed kan guide den videre behandling og dermed skåne pt for unødige tiltag samt selektere patienter for mulig kurativ kirurgisk cytoreduktion eller stråleterapi (11 – Evidensniveau 1). Resultater viser at der ikke er signifikant forskel mellem brugen af PET og PET/CT (13 – Evidensniveau 1). Den samlede anbefaling går på, at der skal udføres PET‐CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA‐125 værdier samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA‐125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv. PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv. 40. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Begrænsninger: 1. Litteraturen antyder at PET/CT er mere sensitiv for påvisning af ekstra pelvine læsioner end for de pelvine. Dette har måske sin bagrund i det fysiologiske optag af FDG. 2. Postoperative pelvine inflammatoriske ændringer kan på PET/CT tolkes som tumor recidiv. 41. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV 187 (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger)
Evidensniveau 1 Det anbefales at PT/CT benyttes ved mistanke om recidiv ved stigning i CA‐125 og i fald de konventionelle billeddiagnostiske metoder (CT, MRI) er inkonklusive (8 – Radiologisk guideline) samt til vurdering af patienter med oligometastaserende sygdom på CT som del af behandlings planlægningen (6 – Evidensniveau 4). Der antydes mulig gavnlig effekt af PET/CT til påvisning af recidiv selvom CA‐125 ikke er forhøjet. PET/CT anses for en støtte i planlægning af kirurgisk intervention, men PET/CT kan ikke erstatte laparoskopisk stadieinddeling, da der er begrænset påvisning af læsioner <5‐7 mm (11, 13 – Evidensniveau 1 & 12 ‐ Forkastes på Evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede artikler & 2, 3, 6, 7, 10 – Evidensniveau 4). Den samlede anbefaling er at der skal udføres PET‐CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA‐125 værdier, samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA‐125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv (11,13 – Evidensniveau 1). PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv (11,13 – Evidensniveau 1). PET/CT kan give et overblik over udbredelsen af recidiv, guide den videre behandling og dermed skåne patienten for unødige tiltag samt selektere patienter til mulig kurativ kirurgisk cytoreduktion eller stråleterapi (11 – Evidensniveau 1). 42. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der lægges mest vægt på de 2 studier med evidens niveau l og derfor foreslås Rekommandations grad A Det anbefales, at der skal udføres PET‐CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA‐125 værdier samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA‐125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv. PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv. 43. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Litteraturen antyder at brug af contrast enhanced CT ved PET/CT giver større præcision.
44. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose og progressionsfri overlevelse, recidiv rate sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii?
Effekten af PET/CT på: ‐ Behandlingsforløb: Ifølge den gennemgåede litteratur har PET/CT stor betydning for planlægning af behandlingsforløb, idet der er registreret sv.t. mellem 24,7 og 60% ændring af behandling som følge af PET/CT scanning (1,3,4,5,6,7, 10 – Evidensniveau 4). ‐ Prognose: Det er rapporteret at sekundær kirurgisk cytoreduktion kan forbedre overlevelse hos patienter med stor residual tumor masse. Det kvantitative estimat forefindes ikke i denne litteratur (13 – evidensniveau 1). ‐ Overlevelses fordele: Der til dato ikke er dokumenteret overlevelses fordele ved tidlig identifikation af metastatisk sygdom. Der muligvis en forbedret livskvalitet at spore ved tidlig intervention således at symptomer fra tumor burde udsættes (Erfaringsbaseret). ‐ Recidiv‐rate: Ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA‐125 værdier, samt negative fund ved CT eller/og MRI anbefales PET/CT, idet CA‐125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv (11,13 – Evidensniveau 1 & 10 – evidensgrad 4). Referencer: Se Evidenstabel 3, ovariecancer, nedenfor
188 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/recidiv – 12 artikler Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et al. 2012 UK Ref. nr. 1 3/1 Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigt artikel No data
Patienter med OC Acc 92%
Se Ref. Nr 3 Sens 58,2% Sens 53% Spec 86% Sens 88,4% Spec 88,2% Change of management in 57% ‐ Sens 91% Brunetti et al. 2013 USA Ref. Nr. 2 PET/CTs rolle i gynækologiske cancere Oversigt artikel No data Patienter med OC Sebastian 51
Thrall Cho 31 Sironi 31 Iagaru 43 Simcock 56 Gu – MA+SR Pan
Peng Bhosale Palomar Sari Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigt artikel No data Patienter med OC No data
Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Evidens‐vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 4
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
Bristow 22
Sironi 31 Nanni 41 Thrall 39 Mangili 32 Chung 77 Fagotti 70 Bilici 60 Dalla Palma52 Sens 83,3%, ppv 93,8%, Acc 81,8% Sens 78%, Spec 75%, Acc 77%, ppv 89%, npv 57% Sen 88,2%, Spec 71,4% Acc 85,4% Sens 94,5%, Spec 100% Detection of tumor relaps in 90,6% Sen 93,3%, Spec 96,9%, Acc 94,8%, ppv 97,7%, npv 91,1% Modification of treatment plan 24,7% Sens. 93%, spec 55,6%, Acc 78,6%, ppv 79,8%, npv 83,3% Sens 95,5%. Spec 93,3%, Acc 95%, ppv 97,7%, npv 87,7% Sens 98%, Acc 81% ppv 98% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
11 kohorte studier 189 Bristow 14
Sens 40,7%, spec 94%, acc 72%, ppv 82,8%, npv 69,3% Musto et al. 2011 Italy Ref. Nr. 4 Aktuel og fremtidig Oversigt brug af PET og artikel PET/CT i gynækologiske cancere No data Patienter med OC Nanni 41 P
Thrall 39 R Bristow 22 P Bristow 14 R Fulham P +multicenter 90 Se Ref. Nr 3
Change of treatmentplan in 60% Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 Effekten af PET/CT Oversigt artikel og PET i den kliniske behandling af ovarie cancer No data Patienter med OC Gu SR+MA
Risum 60 P Markman 90 P Cuena 40 P Fagotti 70 P Lenhard 70 P Kim 36 P Sheng 26 P Sebastian 51 P Chung 77 P Simcock 56 P Hauth 19 P Nanni 41 P Bristow 22 P Garcia‐
Velloso 86 R Thrall 39 R Mangili 32 R Bristow 22 R Zimny
Sironi Chung Sebastian Iggaru Fagotti Giorgia Simcock Fandt MRI (86%) mere sensitive end PETCT (66%) Sens 88,2%, Spec 71,4%, Acc 85,4% Ændrede behandling hos 44% O’Connor et al PET/CT i 2013 billeddiagnostik af USA ovarie cancer Ref. Nr. 6 Oversigt artikel No data Patienter med OC Sens 96%
Sens 93%, Spec 56%, ppv 77%, npv 83% Behandlingsændring for 44% Behandlingsændring for 57% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier SR= Systematic Review
MA= Meta‐Analysis P=prospektiv us R= retrospectiv us 4
4 kohorte studier 4
1 SR + MA 12 prospective us 4 retrospective us Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Hvis PET/CT skulle have en berettigelse – så skulle det være i påvisning af recidiv – idet OC er den sygdom der har den største incidens af recidiv på trods af adekvat behandling. Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
8 kohorte studier 190 Son et al 2011 USA Ref. Nr. 10 Limei et al. 2013 Kina Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i stadieinddeling af ovarie cancer recidiv Vurdering af den diagnostiske nøjagtighed af PET/CT ved mistanke om ovarie cancer recidiv Oversigts artikel Meta‐
Analysis No data Jan 1990 –
Dec 2012 Patienter med OC 29 studier invol. 1651 patienter med OC Pannu
Kim Zimny Thrall Cheng Soussan Avril Fulham Simcock Antonovic 121 R Kitajima 120 P Sari 34 R Sanli 47 P Nasu 19 R Palomar 175 R Pan 45 P Peng 44 R Bhosale 66 R Bilici 60 R Risum 60 P Fagotti 70 P Kitajima 145 R Lenhard 33 R Lenhard 70 R Iagaru 43 R Sebastian 51 R Chung 77 P Kim 36 R Mangili 32 R Thrall 42 R Grabiec 27 Simcock 56 P Bristow 14 R Hauth 19 P Nanni 41 Pannu 45 R Sironi 31 P Bristow 28 P Sens 79%, Spec 91% v PET/ceCT Sens 96% m. øget CA‐125 Behandlingsændringer er set i disse 3 fra 40‐60% Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Sensitivitet: 88,6%(CI 86,6%‐
90,3%) Specificitet: 90,3%(CI 87,6%‐
92,7%) 7 studier med Oxford Evidens level 2B – øvrige 3B 4
9 kohorte studier 1
191 Forstner et al 2012 Europa Ref. Nr. 8 ESUR guidelines: Stadieinddeling af ovarie cancer og kontrol Guideline
Kitajima et al. Aktuel og fremtidig Oversigts 2010 brug af PET/CT ved artikel Japan ovarie cancer Ref. Nr. 7 Ikke relevant
Patienter med OC Gu: MA+SR
No data
Patienter med OC Makhija 8
Bristow 22 Sironi 31 Pannu 16 Bristow 14 ‐ Gu Smith Kim Kyriazi et al 2010 UK Ref. Nr. 12 Gu et al 2009 Shanhai Ref. Nr. 13 Billeddiagnostisk vurdering af ovarie cancer og peritoneale metastaser – aktuelle og nye teknikker Oversigts artikel Artikler Publiceret før sept. 2009 Diagnostisering af Systematic Jan 1995 til ovarie cancer review + MA november recidiv ved CA 125, 2007 PET alone, PET‐CT, CT and MRI Patienter med OC 34 studier af patienter med OC Gu
‐ Soussan Simcock Mangili Fulham ‐ Uzan Risum Pannu Sironi Thrall Fagotti Risum Avril Nishiyama Forstner
Low Folk Rustin Sugiyama Ferrozzi Low Kubik‐Huck Duan and No data
There are emerging data that PET/CT may help in the assessment of patients with elevated CA‐125 but negative imaging findings. Sens 62%, spec – Acc –
83%, 75%, 82% 53%, 86%, 68% 73%, 40%, 63% 41%, 94%, 72% Sens 91%, Spec 88% Cost‐benefit analyse kun for PET. Prognostisk værdi af PET/CT ifht second‐look surgery: ingen signifikant forskel i hverken progressions‐fri overlevelse eller i sygdoms‐
fri overlevelse. PET‐CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: 0.88‐0.94) + Metodeafsnit
?
Intet metodeafsnit.
Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier 4
5 kohorte studier hvor scannings resultater er histologisk validerede Metodeafsnit inkl. selektionskriterier. Ingen kvalitets‐
undersøgelse af de inkluderede studier Forkastes på evidensniveau 1 4 prospective studier 1 MA+SR CA 125 had the highest pooled specificity, 0.93 (95% CI: 0.89‐0.95); PET‐CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: 0.88‐0.94). The AUC of CA 125, PET alone, PET‐CT, CT and MRI were 0.9219, 0.9297, 0.9555, 0.8845 and 0.7955, Stærkt studie – men af ældre dato 1
192 Wang
Nakamoto Zimny Wang Coakley Torizuka Cho Ricke Picchio Ding Chen Kim Sironi Low Takekuma Hauth Zhang Murakami Simcock Chung Mangili Thrall Garcia‐
Velloso Zhao Gu Sebastian respectively.
193 Referenceliste for Ovarie Afrapportering 1. Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG‐PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1):49‐65. 2. Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5):895‐911. 3. Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1):84‐98. 4. Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1):12‐20. 5. Kumar Dhingra V, Kand P, Basu S. Impact of FDG‐PET and ‐PET/CT imaging in the clinical decision‐making of ovarian carcinoma: an evidence‐based approach. Women's health (London, England). 2012;8(2):191‐203. 6. O'Connor OJ, Prakash P, Cronin CG, McDermott S, Blake MA. PET/CT in the imaging of ovarian Cancer. Frontiers in bioscience (Elite edition). 2013;5:141‐53. 7. Kitajima K, Murakami K, Sakamoto S, Kaji Y, Sugimura K. Present and future of FDG‐PET/CT in ovarian cancer. Annals of nuclear medicine. 2011;25(3):155‐64. 8. Forstner R, Sala E, Kinkel K, Spencer JA. ESUR guidelines: ovarian cancer staging and follow‐up. European radiology. 2010;20(12):2773‐80. 9. Rockall A, Munari A, Avril N. New ways of assessing ovarian cancer response: metabolic imaging and beyond. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12:310‐4. 10. Son H, Khan SM, Rahaman J, Cameron KL, Prasad‐Hayes M, Chuang L, et al. Role of FDG PET/CT in staging of recurrent ovarian cancer. Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 2011;31(2):569‐83. 11. Limei Z, Yong C, Yan X, Shuai T, Jiangyan X, Zhiqing L. Accuracy of positron emission tomography/computed tomography in the diagnosis and restaging for recurrent ovarian cancer: a meta‐analysis. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2013;23(4):598‐607. 12. Kyriazi S, Kaye SB, deSouza NM. Imaging ovarian cancer and peritoneal metastases‐‐current and emerging techniques. Nature reviews Clinical oncology. 2010;7(7):381‐93. 13. Gu P, Pan LL, Wu SQ, Sun L, Huang G. CA 125, PET alone, PET‐CT, CT and MRI in diagnosing recurrent ovarian carcinoma, A systematic review and meta‐analysis. European Journal of Radiology. 2008;71:164‐74. 194 Bilag 1.6. Colorectal kræft Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang ‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Colorectal cancer (CRC) Karsten Bech, centerchef, dr. med.
1. Primær stadieinddeling Bodil Engelmann, læge, Ph.d. Organcentret, SHS 2. Metastatisk sygdom 3. Opfølgning efter radikal behandling 4. Mistanke om recidiv 5. Opfølgning på behandlinger (kemo‐/ stråleterapi) 45. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Evidenstabel reference Rapport nr.
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Litteraturgennemgangen udvalgte artikler omhandlende brug af 18F‐ FDG PET/CT med henblik på kliniske effektmål: ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi, ændret stadie og følgende ændret patientforløb i forhold til hidtil anerkendte undersøgelses‐modaliteter, ændret prognose, ændret overlevelse eller fund af recidiv. Artikler med beskrivelse af den diagnostiske værdi af metoden og sammenligning med andre diagnostiske metoder blev frasorteret; sammen med artikler, hvor hovedvægten var på andre sygdomme end CRC eller hvor andre tracere end FDG blev brugt. 46. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Litteratursøgningen gav to databaser: 1.
2.
Reviews og metaanalyser: i alt 901 artikler Alle: i alt 3476 artikler I litteraturgennemgangen blev der først taget udgangspunkt i reviews og metaanalyser. Der blev udvalgt 2 ud af 11, 24 ud af 640 og 30 ud af 250 artikler fra henholdsvis Cochrane, Embase og Pubmed databaserne under reviews og metaanalyser. Den endelige udvælgelse tog efter nærlæsning uændret udgangspunkt i de anførte effektmål. Som grundlag for litteraturgennemgangen blev der desuden set på dokumentationen i Læge Bodil Engelmanns Ph.d.: ”FDG‐PET/CT in colon cancer, diagnostic value and cost‐effectiveness in staging, follow‐up and treatment monitoring”, som er gennemført ved Rigshospitalet og Næstved Sygehus, og forsvaret d. 27. januar 2013. Efterfølgende blev årgangene 2013, 2012 og 2011 gennemgået i den samlede database med enkeltartikler, hvilket ikke gav yderligere. Det var en gennemgang af 12, 659 og 635 artikler fra henholdsvis Cochrane, Embase og Pubmed 195 databaserne. Tidsmæssigt dækker litteraturgennemgangen samlet perioden 2003 til 2013. 47. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET‐teknologien blev indført klinisk omkring år 2000, først med ”stand‐alone” PET‐scannere. I dag er hybride PET/CT scannere med multislice CT‐del standard. Ved vurdering af litteratur der rapporterer effekt af ”stand‐
alone” PET skal der tages hensyn til at den diagnostiske sikkerhed antages at være bedre med PET/CT fremfor PET alene eller CT alene [1, 2]. Samtidigt er der også sket en udvikling i kvaliteten af CT‐scannere med indførelse af multislice‐teknologi. Den diagnostiske nøjagtighed for CT må ligeledes antages at være højere i dag sammenlignet med data fra starten af 00erne. Udviklingen skal ses i sammenhæng med publikationerne i søgningen, som generelt har tiltaget i kvantitet og kvalitet med tiden. Evidensen er i øvrigt anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark, idet hovedparten af evidensen er indsamlet i lande med sammenlignelig forekomst, diagnostik og behandling. 48. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen bør suppleres med flere kohorte/randomiserede forsøg, hvilket er uddybet i teksten. 49. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der henvises til gennemgangen, men generelt er der ikke modstridende resultater. 50. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Primær stadieinddeling Colorectal cancer (CRC) diagnosticeres i udgangspunktet med endoskopi og biopsi. Iflg. gældende danske retningslinjer fra Dansk Colorectal Cancer Gruppe (DCCG) foretages der derefter CT scanning af thorax, abdomen og bækken til udredning for fjernmetastaser (M‐stadieinddeling)[3]. Til tumor‐ (T‐) og lymfeknude‐ (N‐) stadieinddeling er MR‐scanning af bækkenet standard for rektum cancer (RC), evt. suppleret med transrektal ultralyd. På baggrund af disse undersøgelser samt undersøgelse med stift rektoskop tages beslutning om præoperativ (neoadjuvant) kemo‐/ strålebehandling og operationstype. Hos colon cancer (CC) patienter foretages p.t. ingen præoperativ T‐ eller N‐ stadieinddeling. Pågående internationale studier undersøger værdien af neoadjuverende kemoterapi for lokal avanceret CC, og udnytter den præoperative CT til T‐ og N‐
stadieinddeling og dermed udvalg af patienter [4]. Det er veldokumenteret at PET/CT har høj diagnostisk nøjagtighed ved diagnose af fjernmetastaser i CRC [5; 196 evidensniveau: 2a]. PET/CT anvendes i dag som supplerende undersøgelse ved mistanke om metastaser/ ”indeterminate lesions” efter præoperativ CT, uden at der foreligger egentlige anbefalinger på området. Tal fra DCCG viser, at 5,2 % af alle nydiagnosticerede CC patienter, og 6,1 % af alle nydiagnosticerede RC patienter i 2012 har fået foretaget PET/CT som del af den præoperative diagnostiske udredning [6]. PET eller PET/CT som primær præoperativ billeddiagnostisk undersøgelse af uselekterede patienter med nydiagnosticeret CRC er dog kun undersøgt i få studier. I et mindre studie ændrede PET behandlings‐forløbet hos 16 % ud af 36 konsekutive patienter [7; 2b], i et andet PET‐
studie kun hos én ud af 44 [8; 2b]. I et lidt større studie med 104 patienter diagnosticeredes ukendt sygdom hos 19 % medførende ændring af stadievurdering for 13 % [9; 2b]. Ved brug af PET/CT fandt et studie med 64 patienter [10; 2b] ændret behandlingsforløb hos to patienter, hvor den ene fik supplerende kemoterapi og den anden fik fjernet en supraclaviculær lymfeknudemetastase. Til gengæld var konsekvensen yderligere undersøgelser med påvisning af kroniske inflammatoriske forandringer hos 4 patienter. I et enkelt studie omkring lavt beliggende RC [11; 2b] påviste PET/CT flere metastatiske processer ved iliacale eller inguinofemorale lymfeknuder samt ændrede stadierne, hvilket medførte ændret behandlingsforløb hos 27 % af patienterne. I et review fandt Lu et al [12; 2a] at der over 10 studier med i alt 409 patienter var opfattelsen af, at PET/CT styrkede diagnostikken omkring suspekte metastatiske lymfeknuder fundet med anden modalitet, men der var ikke evidens for at PET/CT blev anvendt som rutinemetode i evalueringen af lymfeknudestatus. Nyere, prospektivt indsamlede data viser en tendens mod højere diagnostisk nøjagtighed ved både M‐ T‐
stadieinddeling med PET/CT sammenlignet med CT alene ved præoperativ stadieinddeling af uselekterede CC patienter [13‐15; alle 2b]. Der mangler dog større studier og studier med kliniske effektmål. Fordelen ved brug af PET/CT ved primær stadieinddeling skulle være at spare nogle behandlinger (f.eks. operationer) på baggrund af sikker identifikation af både synkrone levermetastaser og synkron ekstrahepatisk disseminering. Tidlig identifikation af metastaser kan desuden målrette behandlingen mod den mere fremskredne sygdom og forhåbentligt forbedre overlevelsen. I Danmark skal vi dog tage hensyn til den netop etablerede screening for CRC, idet der forventes flere diagnosticerede med cancer, men primært med tumorer i lettere stadier. Der er således ingen sikre data som viser værdi ved indføring af PET/CT som rutineundersøgelse ved primær vurdering af CRC. De gennemførte studier har alle et begrænset antal patienter. Anbefalingsniveau B. 2. Metastatisk sygdom I 2012 havde 28 % af danske CC patienter, og 23 % af RC patienter synkron metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet [6]. Derudover vil omkring 40 % af de patienter, der har undergået kurativt intenderet operation for CRC, alligevel udvikle recidiv af sygdommen, lokalt eller i form af fjernmetastaser[16]. Leveren er oftest det første sæde for metastatisk sygdom og er det eneste metastatiske fokus hos 30‐40 % af patienter med metastatisk sygdom[17]. Lungerne er den næsthyppigste lokalisation af metastaser, og forekommer hyppigere i RC end i CC. Peritoneal karcinose er derimod hyppigere forekommende ved højresidige colontumorer. 197 I et systematisk review [5; 2a] har PET/CT en højere nøjagtighed i forhold til CT til diagnostik af ekstrahepatiske og hepatiske CRC metastaser i selekterede patienter, men antallet af patientforløb og artikler er sparsomme. Brush et al. [18; 2a] fandt i et systematisk review kun mindre evidens støttende for brug af PET/CT ved mistanke om recidiverende eller metastaserende CRC, men data viste dog ændrede patientforløb, hvorfor forfatterne foreslår flere projekter til underbygning af konklusionen. Omkring 25 % af patienterne med metastaser har kun resektable levermetastaser, hvor spredningen til leveren anses for en lokal spredning via porta systemet. På grund af morbiditet og potentiel mortalitet ved resektioner for metastaser (lever og lunger) er der rationale ved en akkurat præoperativ vurdering. Et prospektivt studie [19; 2b] fandt ændret behandlingsforløb for 30 % af patienterne med potentielt resektable metastaser ved supplering med PET/CT, som således er en potentiel ”game‐changer” for denne patientgruppe. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere fund i et randomiseret studie med ”stand‐alone” PET til samme formål [20; 1b]. Behandlingsforløbene ændres ved at PET/CT detekterer uopdaget ekstrahepatisk sygdom i områder hvor CT har suboptimal sensitivitet, eller yderligere levermetastaser. Dansk Lever‐ og GaldevejsCancer Gruppe (DLGCG) anbefaler således: ”Der udføres FDG PET/ceCT [contrast enhanced CT] hos patienter, hvor CT giver mistanke om ekstrahepatisk sygdom hos patienter, hvor det i øvrigt vurderes at levermetastaser kan behandles med resektion eller RFA” samt ”Der kan udføres supplerende FDG PET/ceCT hos patienter, hvor det på grundlag af CT og klinisk undersøgelse samt evt. andre undersøgelser vurderes, at levermetastaser kan behandles med resektion eller RFA” [3]. Det må antages, at PET/CT på lignende måde ville kunne identificere de patienter, der ikke ville have gavn af planlagt lungemetastaseresektion, men der foreligger ingen studier på området.
Litteraturen tyder på en gevinst ved at udføre PET/CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser hos CRC patienter. Anbefalingsniveau B. 3. Opfølgning på radikalt behandlede CRC CRC‐patienter, der ikke har fjernmetastaser (stadie I – III) og har undergået radikal operation, tilbydes adjuverende kemoterapi (stadie III og II med risikofaktorer), samt postoperativ opfølgning i kirurgisk regi. Der er ingen international konsensus omkring denne postoperative opfølgning. I Danmark tilbyder mange afdelinger foruden endoskopier og kliniske undersøgelser også CT‐scanning af thorax, abdomen og bækken 12 og 36 måneder efter operation, svarende til den lavintensive arm af COLOFOL‐studiet (dansk ledet prospektivt randomiseret internationalt studie) [21]. Der foreligger et enkelt randomiseret studie hvor PET og CT sammenlignes til postoperative kontrol af i alt 130 kurativt opererede CRC patienter. Patienterne blev undersøgt med PET hhv. CT efter 9 og 15 måneder. De tilbagefald, der blev diagnosticeret i PET‐gruppen, var oftere operable end de, der blev diagnosticeret ved konventionel opfølgning [22; 1b]. Et nyere, mindre, prospektivt og ikke‐randomiseret dansk studie på 42 patienter viser at PET/CT (med kontrast‐
forstærket multislice CT del) hver 6. måned igennem to år diagnosticerer alle recidiver i kohorten, de fleste indenfor det første år efter operation [15; 2b]. Der mangler randomiserede studier med state‐of‐the‐art PET/CT og kliniske effektmål på området. I et review fandt Chan et al. [23; 2a], at PET/CT ikke anbefales til rutinekontrol, men til udvalgte tilfælde. Der foreligger ikke evidens for brug af PET/CT i den rutinemæssig postoperative opfølgning af radikalt opererede CRC‐
198 patienter. Det anbefales til udvalgte patienter (se punkt 4)
Anbefalingsniveau B. 4. Mistanke om recidiv I den gruppe af patienter, hvor der er CEA‐stigning (CarcinoEmbryonalt Antigen), men ingen sikre forandringer ved f.eks. CT scanning er PET/CT metoden, med en sensitivitet på_85% og specificitet op til 90% [23; 2a]. Brush et al. finder i en meta‐analyse en sensitivitet på 91 % og specificitet på ligeledes 91 % for recidiv [18; 2a]. Dette gælder også, hvis der foreligger klinisk mistanke, men ingen CEA stigninger [24; 2b]. Maas et al. [25; 2a] fandt at PET/CT har bedre diagnostisk performance målt som area under the curve (AUC = 0,95) end CT (AUC = 0,83) ved mistanke om recidiverende CRC, hvilket ligeledes bekræftes i ændret patientbehandling ved PET og i kombination PET/CT [26; 2a]. Dette er i overensstemmelse med konklusionen i en lignende, lidt ældre metaanalyse [27; 2a]. Denne metaanalyse danner grundlag for DCCGs anbefaling: ”Positrons‐emisions‐tomografi (PET) har en høj sensitivitet til påvisning af spredning ved recidiv af c. recti og anbefales udført ved påvist lokalt recidiv.” [3]. Det ser ud til, at PET/CT skal bruges ved mistanke om recidiv ved symptomer eller forhøjede serum markører (f.eks. CEA), hvor CT ikke kan påvise recidiv. I nogle tilfælde med særlig bestyrket mistanke, så som ved diagnosticeret lokalrecidiv, anbefales PET/CT som den første undersøgelse for fjernrecidiv, uden forudgående CT. Anbefalingsniveau B. 5. Opfølgning på behandling (kemo‐ og/eller stråleterapi) Et review [28] rapporterede effekt af brug af PET/CT omkring prognose og response efter præoperativ kemo‐
stråleterapi for RC, ablativ behandling for uresecerbare levermetastaser (f.eks. RF behandling) og kemoterapi for avanceret CRC. En meta‐analyse af 28 studier med over 1200 patienter der modtog neoadjuvant behandling ved lokalt avanceret RC viste at tidlig PET/CT evaluering med en sensitivitet på 86 % og en specificitet på 80 % kan forudsige effekten af behandling [27; 2a]. Et review af Krause et al. [29] bekræfter at PET/CT kan medvirke til at vurdere behandlings‐
response. Ingen af de undersøgte modaliteter i et andet studie [30] kan svare præcist på spørgsmålet om der er komplet patologisk response. I en meta‐analyse [31; 2a] på 11 artikler med i alt 223 patienter findes den diagnostiske sikkerhed af PET/CT efter neoadjuvant kemoterapi for CRC levermetastaser at være påvirket negativt af kemoterapien, hvorfor MRI eller CT i mangel af MRI er bedre alternativer. PET/CT afprøves til tidlig responsevaluering efter f.eks. én enkelt serie kombinationskemoterapi for dissemineret CRC. Rationalet skulle være at identificere uvirksom behandling tidligere end ved konventionel radiologisk respons‐
evaluering, hvor der ofte skal gå flere måneder eller tre‐fire behandlingsserier før effekt på tumorstørrelse kan vurderes. Der er flere studier der viser lovende resultater; materialet er dog ikke ensartet hvad evalueringsmetoder og behandlingsregimer angår, og randomiserede studier med kliniske effektmål på området mangler [28]. PET/CT anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig response ‐ evaluering efter kemo‐ eller stråleterapi. Flere randomiserede studier er påkrævet. 199 Anbefalingsniveau B. Udvalgt litteratur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Cohade, C., et al., Direct comparison of (18)F‐FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, 2003. 44(11): p. 1797‐803. (historisk) Kamel, I.R., et al., Incremental value of CT in PET/CT of patients with colorectal carcinoma. Abdominal imaging, 2004. 29(6): p. 663‐8. (historisk) DanishColorectalCancerGroup. National guidelines for diagnostic and treatment of colorectal cancer. 2013 06.01.2013]; Available from: http://www.dccg.dk/. Foxtrot Collaborative, G., Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. The lancet oncology, 2012. 13(11): p. 1152‐60. (1b) Patel, S., et al., Positron emission tomography/computed tomographic scans compared to computed tomographic scans for detecting colorectal liver metastases: a systematic review. Annals of surgery, 2011. 253(4): p. 666‐71. (2a) DanishColorectalCancerGroup. Danish Colorectal Cancer Group Annual Report 2011 [cited 2013 06.01.2013]; Available from: http://www.dccg.dk/03_Publikation/02_arsraport_pdf/aarsrapport_2011.pdf. Kantorova, I., et al., Routine (18)F‐FDG PET preoperative staging of colorectal cancer: comparison with conventional staging and its impact on treatment decision making. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, 2003. 44(11): p. 1784‐8. (2b) Furukawa, H., et al., Positron emission tomography scanning is not superior to whole body multidetector helical computed tomography in the preoperative staging of colorectal cancer. Gut, 2006. 55(7): p. 1007‐11. (2b) Llamas‐Elvira, J.M., et al., Fluorine‐18 fluorodeoxyglucose PET in the preoperative staging of colorectal cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2007. 34(6): p. 859‐67. (2b) Cipe, G., et al., Routine use of positron‐emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World journal of surgical oncology, 2013. 11: p. 49. (2b)
Gearhart, S.L., et al., Improved staging with pretreatment positron emission tomography/computed tomography in low rectal cancer. Annals of surgical oncology, 2006. 13(3): p. 397‐404. (2b) Lu, Y.Y., et al., A systematic review and meta‐analysis of pretherapeutic lymph node staging of colorectal cancer by 18F‐FDG PET or PET/CT. Nuclear medicine communications, 2012. 33(11): p. 1127‐33. (2a) Mainenti, P.P., et al., Colorectal cancer and 18FDG‐PET/CT: what about adding the T to the N parameter in loco‐regional staging? World journal of gastroenterology : WJG, 2011. 17(11): p. 1427‐33. (2b) Veit‐Haibach, P., et al., Diagnostic accuracy of colorectal cancer staging with whole‐body PET/CT colonography. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2006. 296(21): p. 2590‐600. (2b) Engelmann, B.E., et al., Positron emission tomography/computed tomography for optimized colon cancer staging and follow up. Scandinavian journal of gastroenterology, 2014. 49(2): p. 191‐201. (2b) Galandiuk, S., et al., Patterns of recurrence after curative resection of carcinoma of the colon and rectum. Surgery, gynecology & obstetrics, 1992. 174(1): p. 27‐32. (historisk) Weiss, L., et al., Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies. The Journal of pathology, 1986. 150(3): p. 195‐203. (historisk) Brush, J., et al., The value of FDG positron emission tomography/computerised tomography (PET/CT) in pre‐
operative staging of colorectal cancer: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment, 2011. 15(35): p. 1‐192, iii‐iv. (2a) Briggs, R.H., et al., Clinical impact of FDG PET‐CT in patients with potentially operable metastatic colorectal cancer. Clinical radiology, 2011. 66(12): p. 1167‐74. (2b) Ruers, T.J., et al., Improved selection of patients for hepatic surgery of colorectal liver metastases with (18)F‐
FDG PET: a randomized study. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, 2009. 50(7): p. 1036‐41. (1b) Wille‐Jorgensen, P., et al., An interim analysis of recruitment to the COLOFOL trial. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, 2009. 11(7): p. 756‐8. (1b) Sobhani, I., et al., Early detection of recurrence by 18FDG‐PET in the follow‐up of patients with colorectal 200 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. cancer. British journal of cancer, 2008. 98(5): p. 875‐80. (1b)
Chan, K., et al., Evidence‐based guideline recommendations on the use of positron emission tomography imaging in colorectal cancer. Clinical oncology, 2012. 24(4): p. 232‐49. (2a) Sarikaya, I., et al., FDG‐PET scan in patients with clinically and/or radiologically suspicious colorectal cancer recurrence but normal CEA. World journal of surgical oncology, 2007. 5: p. 64. (2b) Maas, M., et al., What is the most accurate whole‐body imaging modality for assessment of local and distant recurrent disease in colorectal cancer? A meta‐analysis : imaging for recurrent colorectal cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 2011. 38(8): p. 1560‐71. (2a) Facey, K., et al., Overview of the clinical effectiveness of positron emission tomography imaging in selected cancers. Health technology assessment, 2007. 11(44): p. iii‐iv, xi‐267. (2a) Zhang, C., et al., Diagnostic value of FDG‐PET in recurrent colorectal carcinoma: a meta‐analysis. International journal of cancer. Journal international du cancer, 2009. 124(1): p. 167‐73. (2a) Vriens, D., et al., Tailoring therapy in colorectal cancer by PET‐CT. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine, 2009. 53(2): p. 224‐44. (2a) Krause, B.J., S. Schwarzenbock, and M. Souvatzoglou, FDG PET and PET/CT. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer, 2013. 187: p. 351‐69. (2a) De Nardi, P. and M. Carvello, How reliable is current imaging in restaging rectal cancer after neoadjuvant therapy? World journal of gastroenterology : WJG, 2013. 19(36): p. 5964‐72. (2a) van Kessel, C.S., et al., Preoperative imaging of colorectal liver metastases after neoadjuvant chemotherapy: a meta‐analysis. Annals of surgical oncology, 2012. 19(9): p. 2805‐13. (2a) 51. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Brugen af 18F‐FDG PET/CT hos patienter med CRC har ikke helt fundet sit niveau endnu. Der mangler fortsat randomiserede forsøg eller større kohorte forsøg. 52. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Den udvalgte litteratur, som der er refereret il i gennemgangen, giver anledning til anbefalinger på niveau B. Evidensniveau er på 1b‐2b. De enkelte artikler er: systematiske reviews, randomiserede kontrollerede forsøg eller kohortestudier. 53. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1. Primær stadieinddeling Der er ingen sikre data som viser værdi ved indføring af PET/CT som rutineundersøgelse ved primær vurdering af CRC. De gennemførte studier har alle et begrænset antal patienter. Evidensniveau: 2a‐2b 2. Metastatisk sygdom Litteraturen tyder på at er en gevinst ved at udføre PET/CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser hos CRC patienter. Evidensniveau: 1b‐2b 201 3. Opfølgning på radikalt behandlede CRC Der foreligger ikke tilstrækkelig evidens for brug af PET/CT i den rutinemæssig postoperative opfølgning af radikalt resecerede CRC patienter. Evidensniveau: 1b‐2a 4. Mistanke om recidiv Det ser ud til, at PET/CT skal bruges ved mistanke om recidiv ved symptomer eller forhøjede serum markører (f.eks. CEA), hvor CT ikke kan påvise recidiv. I nogle tilfælde med særlig bestyrket mistanke, så som ved diagnosticeret lokalrecidiv, anbefales PET/CT som den første undersøgelse for fjernrecidiv, uden forudgående CT Evidensniveau: 2a. 5. Opfølgning på behandlinger (kemo‐ og/eller stråleterapi) PET/CT anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig response ‐ evaluering efter kemo‐ eller stråleterapi. Evidensniveau: 2a 54. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT kunne fremadrettet få indflydelse på undersøgelse og behandling af CRC i følgende områder: 1. Primær stadieinddeling Det er uafklaret om undergrupper af patienter med CRC vil have større behov for supplerende PET/CT – f.eks. RC, højresidig CC, patienter med visse komplicerende sygdomme eller forhøjede biomarkører. Det ville være af stor værdi at identificere disse undergrupper, således at de supplerende PET/CT scanninger der nu udføres efter at patienten allerede har fået en CT‐scanning, kunne erstattes af PET/CT fra starten, med en samlet set lavere strålebelastning for patienten til følge. Såfremt CC patienter i fremtiden skal vurderes mhp. neoadjuverende kemoterapi, kunne PET/CT bidrage til mere nøjagtig T‐stadieinddeling. Flere studier på dette område er dog påkrævet. 2. Opfølgning efter metastaseresektioner Flere lever‐ og lungemetastase‐resektioner gennemføres; recidivrisiko er høj. Vurdering af operationsområdet kan være vanskelig på CT, således at PET/CT kunne have en vigtig rolle til opfølgning efter metastaseresektion. Der findes i dag ingen anbefalinger, og ingen randomiserede studier på området. 3. Tidlig responsevaluering ved potentielt operabel dissemineret sygdom Den tidlige responsevaluering er specielt interessant i de tilfælde hvor en downstaging mhp. evt. metastaseresektion eller operation af lokalt avanceret primærtumor er målet. Her kan det være meget værdifuldt at kunne skifte fra uvirksom til måske mere virksom behandling allerede efter så kort tid som muligt. Randomiserede studier med kliniske effektmål er påkrævet. 55. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 202 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks.

Colorektal Cancer Population PET‐CT Intervention 
Comparison Hvad er alternativer til interventionen? Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med:  Primær stadieinddeling  Metastatisk sygdom  Opfølgning efter radikal behandling  Mistanke om recidiv  Responsevaluering (kemo‐
/stråleterapi)  Sædvanlig udredning med andre billeddiagnostiske modaliteter (ultralyd, CT, MR, rektal ultralyd) Kommentar
Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element – måske ses kun på interventionen, altså hvad det ændrer i forløbet for patienten. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. 

Outcome Spørgsmål Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? 






Ændret behandlingsforløb/strategi Ændret stadieinddeling og dermed ændret behandling Ændret prognose Ændret overlevelse Fund af recidiv Fund af ikke‐ventet patologi Reduktion i unødige undersøgelser/indgreb Et godt primært outcome skal være målbart. Klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Hvad er effekten af PET‐CT på ændret behandlings forløb/strategi, stadieinddeling, prognose, overlevelse; eller yderligere fund af recidiv; eller reduktion i unødige undersøgelser/indgreb sammenlignet med konventionel udredning blandt patienter med colorectal cancer? 203 Colorectal Cancer, Flowchart, litteraturgennemgang Videncentret
Søgning 4377 artikler Reviews og meta‐
analyser Enkeltstudier og kasuistikker 901 artikler 3476 artikler Cochrane Embase
Pubmed
Artikler før 2011 11 artikler 640 artikler 250 artikler 2165 artikler ekskluderes Ud fra abstract ekskluderes 9 artikler Ud fra abstract ekskluderes 616 artikler Ud fra abstract ekskluderes 220 artikler (5 anvendes som historiske) 1 artikel 19 artikler 15 artikler ekskluderes Ekskluderes Ekskluderes 1 artikel anvendes 5 artikler anvendes Artikler for 2011 – 2013, Abstract gennemlæses 1311 artikler ekskluderes på abstract 15 artikler anvendes Ph.d. 2 historiske artikler om colorectal cancers udvikling inddrages 5 historiske anvendes til baggrund om PET/CT 1 artikel fra 2014 er inddraget. inddrages 204 Bilag 2: Overordnet søgestrategi, PET/CT PET/CT Der er desuden foreslået følgende søgeord for (de er ikke er på listen): fluorodeoxy glucose 18F‐fluorodeoxyglucose FDG‐PET F‐18 FDG Positron Emission Tomography and Computed Tomography X‐Ray Computed Tomography and Positron‐Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron‐Emission Tomography “Positron Emission Tomographies” “Positron Emission Tomographic” “PET” AND “CT” PET/CT PET “petscan” “petscans” “petscanning” “pet scanning” Fluorodeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18‐F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18‐F Fluorodeoxyglucose F‐18 Fluorodeoxyglucose F‐18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18‐FDG 18 FDG 18 F FDG 18‐F‐FDG 18F‐FDG F18 FDG F‐18‐FDG F 18 FDG FDG 2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 205 Bilag 3: Søgestrategier, kliniske områder Bilag 3.1. Lungekræft Version,d.23.oktober2013(endelig)
Database:EndNote
Lungekræft–smallcelllungcancer
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk‐Tid:2003–2013
Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputedTomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositronEmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
Smallcelllungcancer
BronchogenicCarcinoma
BronchogenicCarcinomas
BronchialCarcinoma
BronchialCarcinomas
SmallCellLungCancer
SmallCellLungCancers
SmallCellLungNeoplasm
SmallCellLungNeoplasms
SmallCellLungCarcinoma
SmallCellLungCarcinomas
SmallCellLungTumor
SmallCellLungTumors
SmallCellLungTumour
SmallCellLungTumours
Small‐CellLungCancer
Small‐CellLungCancers
Small‐CellLungNeoplasm
Small‐CellLungNeoplasms
Small‐CellLungCarcinoma
Small‐CellLungCarcinomas
Small‐CellLungTumor
Small‐CellLungTumors
Small‐CellLungTumour
Small‐CellLungTumours
OatCellLungCancer
OatCellLungCancers
OatCellLungNeoplasm
OatCellLungNeoplasms
OatCellLungCarcinoma
OatCellLungCarcinomas
OatCellLungTumor
OatCellLungTumors
OatCellLungTumors
OatCellLungTumour
OatCellLungTumours
Oat‐CellLungCancer
Oat‐CellLungCancers
Oat‐CellLungNeoplasm
Oat‐CellLungNeoplasms
Oat‐CellLungCarcinoma
206 F‐18‐FDG
F‐18FDG
F18FDG
FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2Fluoro2deoxyglucoses
Oat‐CellLungCarcinomas
Oat‐CellLungTumor
Oat‐CellLungTumors
Oat‐CellLungTumors
Oat‐CellLungTumour
Oat‐CellLungTumours
SCLC
NonSmallCellLungCarcinoma
NonSmallCellLungCarcinomas
NonSmallCellLungCancer
NonSmallCellLungCancers
NonSmallCellLungNeoplasm
NonSmallCellLungNeoplasms
NonSmallCellLungTumor
NonSmallCellLungTumors
NonSmallCellLungTumour
NonSmallCellLungTumours
Non‐Small‐CellLungCarcinoma
Non‐Small‐CellLungCarcinomas
Non‐Small‐CellLungCancer
Non‐Small‐CellLungCancers
Non‐Small‐CellLungNeoplasm
Non‐Small‐CellLungNeoplasms
Non‐Small‐CellLungTumor
Non‐Small‐CellLungTumors
Non‐Small‐CellLungTumour
Non‐Small‐CellLungTumours
NonsmallCellLungCancer
NonsmallCellLungCancers
NonsmallCellLungCarcinoma
NonsmallCellLungCarcinomas
NonSmallCellLungNeoplasm
NonSmallCellLungNeoplasms
NonSmallCellLungTumor
NonSmallCellLungTumors
NonSmallCellLungTumour
NonSmallCellLungTumours
Non‐SmallCellLungCarcinoma
Non‐SmallCellLungCarcinomas
Non‐SmallCellLungCancer
Non‐SmallCellLungCancers
Non‐SmallCellLungNeoplasm
Non‐SmallCellLungNeoplasms
Non‐SmallCellLungTumor
Non‐SmallCellLungTumors
Non‐SmallCellLungTumour
Non‐SmallCellLungTumours
NSCLC
207 Bilag 3.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) Der gøres opmærksom på, at kliniker med ansvar for evidensgennemgangen for det hæmatologiske område selv har bestemt søgestrategien og ikke har anvendt Videncentrets søgestrategi. LITTERATURSØGNING
MB. HODGKIN
Patientpopulation:
Mb. Hodgkin
Intervention: PET-scan
Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan
Outcome:
Staging, progression free survival, overall survival
Søgeord:
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and ”Hodgkin”
1219
Periode 2003-2013
963
Clinical trials
84
Relevante artikler
48
DLBCL
Patientpopulation:
Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL)
Intervention: PET-scan
Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan
Outcome:
Staging, progression free survival, overall survival
Søgeord:
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and ”DLBCL” or “diffuse large
B cell lymphoma”
696
Periode 2003-2013
512
Clinical trials
35
Relevante artikler (inclusive artikler fra Hodgkin søgning, hvor også
DLBCL patienter indgår)
44
FOLLICULAR LYMPHOMA
Patientpopulation:
Follicular lymphoma
Intervention: PET-scan
Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan
Outcome:
Staging, progression free survival, overall survival
Søgeord:
”PET” or ”positron emission tomography” or ”FDG” and
“follicular lymphoma”
141
Periode 2003-2013
134
Clinical trials
14
Relevante artikler
12
208 Bilag 3.3. Hudkræft (Malignt melanom) Version,d.23.oktober2013(endelig)
Database:EndNote
MaligntMelanom
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk‐Tid:2003–2013
Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputedTomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositronEmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
F‐18‐FDG
MaligntMelanom
Melanoma
Melanomas
MalignantMelanoma
MalignantMelanomas
MalignantLentigo
MalignantLentigos
LentigoMaligna
LentigoMalignaMelanoma
LentigoMalignaMelanomas
209 F‐18FDG
F18FDG
FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2 Fluoro2deoxyglucose
210 Bilag 3.4. Hoved‐hals kræft Version,d.6.november2013(ENDELIG)
Database:EndNote
Planocellulære karcinomer Afgrænsninger:Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk
Tid:2003‐2013 PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputed
Tomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐
EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositron
EmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
PlanocellularCarcinoma
PlanocellularCarcinomas
PlanocellularCarcinoma
PlanocellularCancer
PlanocellularCancers
SquamousCellCarcinoma
SquamousCellCarcinomas
SquamousCellCancer
SquamousCellCancers
SquamousCarcinoma
SquamousCarcinomas
SquamousCancer
SquamousCancers
SquamousCarcinomaCell
SquamousCarcinomaCells
SquamousCancerCell
SquamousCancerCells
SCC
HNSCC
Headandneck
Throat
Mouth
Oral
Pharynx
Hypopharynx
Nasopharynx
Rhinopharynx
Oropharynx
Head
Neck
Larynx
Glottis
Epiglottis
Vocalcords
Gingival
Tongue
Palate
Palatal
Tonsil
Tonsillar
HeadandNeckCancer
HeadandNeckCancers
HeadandNeckCarcinoma
HeadandNeckCarcinomas
HeadCancer
HeadCancers
HeadCarcinoma
HeadCarcinomas
NeckCancer
NeckCancers
NeckCarcinoma
NeckCarcinomas
CancerofHeadandNeck
CancersofHeadandNeck
CarcinomaofHeadandNeck
CarcinomasofHeadandNeck
CanceroftheHeadandNeck
CancersoftheHeadandNeck
CarcinomaoftheHeadand
Neck
CarcinomasoftheHeadand
Neck
CancerofHead
211 18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
F‐18‐FDG
F‐18FDG
F18FDG
FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2Fluoro2deoxyglucose
CancersofHead
CarcinomaofHead
CarcinomasofHead
CanceroftheHead
CancersoftheHead
CarcinomaoftheHead
CarcinomasoftheHead
CancerofNeck
CancersofNeck
CarcinomaofNeck
CarcinomasofNeck
CanceroftheNeck
CancersoftheNeck
CarcinomaoftheNeck
CarcinomasoftheNeck
UpperAerodigestiveTract
Cancer
UpperAerodigestiveTract
Cancers
UpperAerodigestiveTract
Carcinoma
UpperAerodigestiveTract
Carcinomas
UADTCancer
UADTCancers
UADTCarcinoma
UADTCarcinomas
MouthCancers
MouthCancer
MouthCarcinoma
MouthCarcinomas
CancerofMouth
CancersofMouth
CarcinomaofMouth
CarcinomasofMouth
CanceroftheMouth
CancersoftheMouth
CarcinomaoftheMouth
CarcinomasoftheMouth
OralCancer
OralCancers
OralCarcinoma
OralCarcinomas
GingivalCancer
GingivalCancers
GingivalCarcinoma
GingivalCarcinomas
PalatalCancer
PalatalCancers
PalatalCarcinoma
PalatalCarcinomas
TongueCancer
TongueCancers
TongueCarcinoma
TongueCarcinomas
CancerofTongue
212 CancersofTongue
NeoplasmofTongue
NeoplasmsofTongue
CarcinomaofTongue
CarcinomasofTongue
CanceroftheTongue
CancersoftheTongue
CarcinomaoftheTongue
CarcinomasoftheTongue
OtorhinolaryngologicalCancer
OtorhinolaryngologicalCancers
LaryngealCancer
LaryngealCancers
LaryngealCarcinoma
LaryngealCarcinomas
LarynxCancer
LarynxCancers
LarynxCarcinoma
LarynxCarcinomas
CancerofLarynx
CancersofLarynx
CarcinomaofLarynx
CarcinomasofLarynx
CanceroftheLarynx
CancersoftheLarynx
CarcinomaoftheLarynx
CarcinomasoftheLarynx
PharyngealCancer
PharyngealCancers
PharyngealCarcinoma
PharyngealCarcinomas
PharnyxCancer
PharnyxCancers
PharynxCarcinoma
PharynxCarcinomas
CancerofPharynx
CancersofPharynx
CarcinomaofPharynx
CarcinomasofPharynx
CancerofthePharynx
CancersofthePharynx
CarcinomaofthePharynx
CarcinomasofthePharynx
HypopharyngealCancer
HypopharyngealCancers
HypopharyngealCarcinoma
HypopharyngealCarcinomas
HypopharynxCancer
HypopharynxCancers
HypopharynxCarcinoma
HypopharynxCarcinomas
CancerofHypopharynx
CancersofHypopharynx
CarcinomaofHypopharynx
CarcinomasofHypopharynx
CanceroftheHypopharynx
CancersoftheHypopharynx
213 CarcinomaoftheHypopharynx
CarcinomasoftheHypopharynx
NasopharyngealCancer
NasopharyngealCancers
NasopharyngealCarcinoma
NasopharyngealCarcinomas
NasopharynxCancer
NasopharynxCancers
NasopharynxCarcinoma
NasopharynxCarcinomas
CancerofNasopharynx
CancersofNasopharynx
CarcinomaofNasopharynx
CarcinomasofNasopharynx
CanceroftheNasopharynx
CancersoftheNasopharynx
CarcinomaoftheNasopharynx
CarcinomasoftheNasopharynx
OropharyngealCancer
OropharyngealCancers
OropharyngealCarcinoma
OropharyngealCarcinomas
OropharnynxCancer
OropharnynxCancers
OropharynxCarcinoma
OropharynxCarcinomas
CancerofOropharnynx
CancersofOropharnynx
CarcinomaofOropharnynx
CarcinomasofOropharnynx
CanceroftheOropharynx
CancersoftheOropharnynx
CarcinomaoftheOropharnynx
CarcinomasoftheOropharnynx
TonsilCancer
TonsilCancers
TonsilCarcinoma
TonsilCarcinomas
CancerofTonsil
CancersofTonsil
CarcinomaofTonsil
CarcinomasofTonsil
CanceroftheTonsil
CancersoftheTonsil
CarcinomaoftheTonsil
CarcinomasoftheTonsil
TonsillarCancer
TonsillarCancers
TonsillarCarcinoma
TonsillarCarcinomas
Carcinomaofunknownprimary
Carcinomasofunknown
primary
CUP
UnknownPrimaryTumor
UnknownPrimaryTumors
214 UnknownPrimaryNeoplasm
Metastasis
UnknownPrimaryNeoplasm
Metastases
215 Bilag 3.5. Gynækologisk kræft Ovarie‐cancer
Version,d.23.oktober2013(Endeligt)
Database:EndNote
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk‐Tid:2003–2013
Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputedTomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositronEmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
F‐18‐FDG
F‐18FDG
Ovariancancer
OvarianNeoplasm
OvarianNeoplasms
OvarianCancer
OvarianCancers
OvarianTumor
OvarianTumors
OvarianTumour
OvarianTumours
OvarianSarcoma
OvarianSarcomas
OvarianCarcinoma
OvarianCarcinoma
OvarianAdenoma
OvarianAdenomas
OvarianLymphoma
OvarianLymphomas
OvaryNeoplasm
OvaryNeoplasms
OvaryCancer
OvaryCancers
OvaryTumor
OvaryTumors
OvaryTumour
OvaryTumours
OvaryCarcinoma
OvaryCarcinomas
OvarySarcoma
OvarySarcomas
OvaryAdenoma
OvaryAdenomas
OvaryLymphoma
OvaryLymphomas
CanceroftheOvary
BrennerTumor
BrennerTumors
OvarianBrennerTumor
OvarianBrennerTumors
OvaryBrennerTumor
OvaryBrennerTumors
MalignantBrennerTumor
MalignantBrennerTumors
ProliferativeBrennerTumor
ProliferativeBrennerTumors
BenignBrennerTumor
BenignBrennerTumors
BrennerTumour
216 F18FDG
FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2Fluoro2deoxyglucose
BrennerTumours
OvarianBrennerTumour
OvarianBrennerTumours
OvaryBrennerTumour
OvaryBrennerTumours
MalignantBrennerTumour
MalignantBrennerTumours
ProliferativeBrennerTumour
ProliferativeBrennerTumours
BenignBrennerTumour
BenignBrennerTumours
EndometrioidCarcinoma
EndometrioidCarcinomas
EndometrioidSarcoma
EndometrioidSarcomas
EndometrioidAdenoma
EndometrioidAdenomas
EndometrioidLymphoma
EndometrioidLymphomas
EndometrioidAdenocarcinoma
EndometrioidAdenocarcinomas
EndometrioidCancer
EndometrioidCancers
EndometrioidNeoplasm
EndometrioidNeoplasms
EndometrioidTumor
EndometrioidTumors
EndometrioidTumour
EndometrioidTumours
GranulosaCellTumor
GranulosaCellTumors
GranulosaCellTumour
GranulosaCellTumours
GranulosaCellCancer
GranulosaCellCancers
GranulosaCellNeoplasm
GranulosaCellNeoplasms
GranulosaCellCarcinoma
GranulosaCellCarcinomas
GranulosaCellSarcoma
GranulosaCellSarcomas
GranulosaCellAdenoma
GranulosaCellAdenomas
GranulosaCellLymphoma
GranulosaCellLymphomas
GranulosaCellsCancer
GranulosaCellsCancers
GranulosaCellsNeoplasms
GranulosaCellsNeoplasms
GranulosaCellsTumor
GranulosaCellsTumors
GranulosaCellsTumour
GranulosaCellsTumours
GranulosaCellsCarcinoma
GranulosaCellsCarcinomas
GranulosaCellsSarcoma
GranulosaCellsSarcomas
217 GranulosaCellsAdenoma
GranulosaCellsAdenomas
GranulosaCellsLymphoma
GranulosaCellsLymphomas
CancerofGranulosaCells
CancerofGranulosaCell
HereditaryBreastandOvarianCancerSyndrome
HereditaryBreastandOvarianCancer
Syndromes
HBOCSyndrome
HBOCSyndromes
MeigsSyndrome
Meigs'Syndrome
MeigSyndrome
Meig'sSyndrome
Sertoli‐LeydigCellTumor
SertoliLeydigCellTumor
Sertoli‐LeydigCellTumour
SertoliLeydigCellTumour
Arrhenoblastoma
Arrhenoblastomas
Sertoli‐LeydigCellTumors
SertoliLeydigCellTumors
Sertoli‐LeydigCellTumours
SertoliLeydigCellTumours
Androblastoma
Androblastomas
LeydigCellTumor
LeydigCellTumors
InterstitialCellTumor
InterstitialCellTumors
SertoliCellTumor
SertoliCellTumors
Thecoma
Thecomas
ThecaCellTumor
ThecaCellTumors
LeydigCellTumour
LeydigCellTumours
InterstitialCellTumour
InterstitialCellTumours
SertoliCellTumour
SertoliCellTumours
ThecaCellTumour
ThecaCellTumours
SerousNeoplasm
SerousNeoplasms
SerousCancer
SerousCancers
SerousCarcinoma
SerousCarcinomas
SerousTumor
SerousTumors
SerousTumour
SerousTumours
SerousAdenoma
SerousAdenomas
218 SerousSarcoma
SerousSarcomas
SerousLymphoma
SerousLymphomas
SerousAdenocarcinoma
SerousAdenocarcinomas
MucinousNeoplasm
MucinousNeoplasms
MucinousCancer
MucinousCancers
MucinousCarcinoma
MucinousCarcinomas
MucinousTumor
MucinousTumors
MucinousTumour
MucinousTumours
MucinousAdenoma
MucinousAdenomas
MucinousSarcoma
MucinousSarcomas
MucinousLymphoma
MucinousLymphomas
MucinousAdenocarcinoma
MucinousAdenocarcinomas
ClearCellNeoplasm
ClearCellNeoplasms
ClearCellCancer
ClearCellCancers
ClearCellCarcinoma
ClearCellCarcinomas
ClearCellTumor
ClearCellTumors
ClearCellTumour
ClearCellTumours
ClearCellAdenoma
ClearCellAdenomas
ClearCellSarcoma
ClearCellSarcomas
ClearCellLymphoma
ClearCellLymphomas
ClearCellAdenocarcinoma
ClearCellAdenocarcinomas
Cystadenofibroma
Cystadenofibromas
ClearCellAdenofibroma
ClearCellAdenofibromas
BorderlineClearCellAdenofibroma
BorderlineCystadenofibroma
BorderlineCystadenofibromas
BenignClearCellAdenofibroma
BenignCystadenofibroma
BenignCystadenofibromas
EmbryonicCarcinoma
EmbryonicCarcinimas
EmbryonalCarcinoma
EmbryonalCarcinomas
OvarianGermCellTumor
219 OvarianGermCellTumors
OvarianGermCellTumour
OvarianGermCellTumours
OvarianStromalTumor
OvarianStromalTumors
OvarianStromalTumour
OvarianStromalTumours
EpithelialOvarianCarcinoma
EpithelialOvarianCarcinomas
EpithelialOvarianCancer
EpithelialOvarianCancers
EpithelialOvarianNeoplasm
EpithelialOvarianNeoplasms
EpithelialOvarianTumor
EpithelialOvarianTumors
EpithelialOvarianTumour
EpithelialOvarianTumours
OvarianAdenosquamousCarcinoma
OvarianAdenosquamousCarcinomas
OvaryAdenosquamousCarcinoma
OvaryAdenosquamousCarcinomas
EndometrioidAdenosquamousCarcinoma
EndometrioidAdenosquamousCarcinomas
EmbryonicAdenosquamousCarcinoma
EmbryonicAdenosquamousCarcinomas
EmbryonalAdenosquamousCarcinoma
EmbryonalAdenosquamousCarcinomas
OvarianSquamousCellCarcinoma
OvarianSquamousCellCarcinomas
OvarySquamousCellCarcinoma
OvarySquamousCellCarcinomas
EndometrioidSquamousCellCarcinoma
EndometrioidSquamousCellCarcinomas
EmbryonicSquamousCellCarcinoma
EmbryonicSquamousCellCarcinomas
EmbryonalSquamousCellCarcinoma
EmbryonalSquamousCellCarcinomas
220 Version,d.23.oktober2013(endelig)
Database:EndNote
Uteruscancerogcancercervicisuteri
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk‐Tid:2003–2013
Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputedTomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositronEmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
F‐18‐FDG
F‐18FDG
F18FDG
Uteruscancerogcancercervicisuteri
UterusNeoplasm
UterusNeoplasms
UterusCancer
UterusCancers
UterusAdenoma
UterusAdenomas
UterusAdenocarcinoma
UterusAdenocarcinomas
UterusLymphoma
UterusLymphomas
UterineNeoplasm
UterineNeoplasms
UterineCancer
UterineCancers
UterusTumor
UterusTumors
UterineTumor
UterineTumors
UterineLymphoma
UterineLymphomas
UterusTumour
UterusTumours
UterineTumour
UterineTumours
UterusCarcinoma
UterusCarcinomas
UterineCarcinoma
UterineCarcinomas
UterusCarcoma
UterusSarcomas
UterineSarcoma
UterineSarcomas
UterineAdenocarcinoma
UterineAdenocarcinomas
CancerofUterus
CanceroftheUterus
EndometrialNeoplasm
EndometrialNeoplasms
EndometrialCarcinoma
EndometrialCarcinomas
EndometrialCancer
EndometrialCancers
EndometrialTumor
EndometrialTumors
EndometrialTumour
EndometrialTumours
EndometrialAdenoma
221 FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2Fluoro2deoxyglucose
EndometrialAdenomas
EndometrialLymphoma
EndometrialLymphomas
EndometrialAdenocarcinoma
EndometrialAdenocarcinomas
EndometriumCancer
EndometriumCancers
EndometriumCarcinoma
EndometriumCarcinomas
Endometriumneoplasm
Endometriumneoplasms
EndometriumTumor
EndometriumTumors
EndometriumTumour
EndometriumTumours
EndometriumAdenoma
EndometriumAdenomas
EndometriumLymphoma
EndometriumLymphomas
EndometriumAdenocarcinoma
EndometriumAdenocarcinomas
EndometrialStromalTumor
EndometrialStromalTumors
EndometrialStromalLow‐GradeSarcoma
EndometrialStromalLow‐GradeSarcomas
EndolymphaticStromalMyosis
EndolymphaticStromalMyoses
EndometrialStromalSarcoma
EndometrialStromalSarcomas
EndometrialStromalCancer
EndometrialStromalCancers
EndometrialStromalCarcinoma
EndometrialStromalCarcinomas
EndometrialStromalAdenoma
EndometrialStromalAdenomas
EndometrialStromalLymphoma
EndometrialStromalLymphomas
EndometrialStromalAdenocarcinoma
EndometrialStromalAdenocarcinomas
UterineCervicalNeoplasm
UterineCervicalNeoplasms
UterineCervicalCancer
UterineCervicalCancers
UterineCervicalAdenoma
UterineCervicalAdenomas
UterineCervicalLymphoma
UterineCervicalLymphomas
UterineCervicalAdenocarcinoma
UterineCervicalAdenocarcinoma
CervicalNeoplasm
CervicalNeoplasms
CervicalCancer
CervicalCancers
CervicalTumor
CervicalTumors
CervicalTumour
CervicalTumours
222 CervicalSarcoma
CervicalSarcomas
CervicalCarcinoma
CervicalCarcinomas
CervicalAdenoma
CervicalAdenomas
CervicalLymphoma
CervicalLymphomas
CervicalAdenocarcinoma
CervicalAdenocarcinomas
CervixNeoplasm
CervixNeoplasms
CervixCancer
CervixCancers
CervixTumor
CervixTumors
CervixTumour
CervixTumours
CervixSarcoma
CervixSarcomas
CervixCarcinoma
CervixCarcinomas
CancerofUterineCervix
CanceroftheUterineCervix
CancerofCervix
CanceroftheCervix
CervixAdenoma
CervixAdenomas
CervixLymphoma
CervixLymphomas
CervixAdenocarcinoma
CervixAdenocarcinomas
EndometrioidCancer
EndometrioidCancer
EndometrioidNeoplasm
EndometrioidNeoplasms
EndometrioidCarcinoma
EndometrioidCarcinomas
EndometrioidLymphoma
EndometrioidLymphomas
EndometrioidTumor
EndometrioidTumors
EndometrioidTumour
EndometrioidTumours
EndometrioidAdenoma
EndometrioidAdenomas
EndometrioidAdenocarcinoma
EndometrioidAdenocarcinomas
EndometrioidSarcoma
EndometrioidSarcomas
ClearCellAdenocarcinoma
ClearCellAdenocarcinomas
MucinousAdenocarcinoma
MucinousAdenocarcinomas
SerousAdenocarcinoma
SerousAdenocarcinomas
Leiomyosarcoma
223 Leiomyosarcomas
Cystadenofibroma
Cystadenofibromas
ClearCellAdenofibroma
ClearCellAdenofibromas
BorderlineClearCellAdenofibroma
BorderlineClearCellAdenofibromas
BorderlineCystadenofibroma
BorderlineCystadenofibromas
BenignClearCellAdenofibroma
BenignClearCellAdenofibromas
BenignCystadenofibroma
BenignCystadenofibromas
UterusAdenosquamousCarcinoma
UterusAdenosquamousCarcinomas
UterineAdenosquamousCarcinoma
UterineAdenosquamousCarcinomas
EndometrialAdenosquamousCarcinoma
EndometrialAdenosquamousCarcinomas
EndometriumAdenosquamousCarcinoma
EndometriumAdenosquamousCarcinomas
EndometrioidAdenosquamousCarcinoma
EndometrioidAdenosquamousCarcinomas
CervicalAdenosquamousCarcinoma
CervicalAdenosquamousCarcinomas
CervixAdenosquamousCarcinoma
CervixAdenosquamousCarcinomas
UterusSquamousCellCarcinoma
UterusSquamousCellCarcinomas
UterineSquamousCellCarcinoma
UterineSquamousCellCarcinomas
EndometrialSquamousCellCarcinoma
EndometrialSquamousCellCarcinomas
EndometriumSquamousCellCarcinoma
EndometriumSquamousCellCarcinomas
EndometrioidSquamousCellCarcinoma
EndometrioidSquamousCellCarcinomas
CervicalSquamousCellCarcinoma
CervicalSquamousCellCarcinomas
CervixSquamousCellCarcinoma
CervixSquamousCellCarcinomas
CylinderEpithelialandMesenchymal
224 Bilag 3.6. Colorectal kræft ColorectalCancer
Version,d.23.oktober2013(endelig)
Database:EndNote
Sprog:dansk,svensk,norsk,engelsk‐Tid:2003–2013
Medtagesikke(søgningiEmbase):Books,conferencecontributions PET/CT
PositronEmissionTomographyandComputedTomography
X‐RayComputedTomographyandPositron‐EmissionTomography
XRayComputedTomographyandPositronEmissionTomography
PETandCT
HybridPetandCT
IntegratedPETCT
PositronEmissionTomography
PETScan
PETScans
Positron‐EmissionTomography
“PositronEmissionTomographies”
“PositronEmissionTomographic”
“PET”AND“CT”
PET/CT
PET
“petscan”
“petscans”
“petscanning”
“petscanning”
FluorodeoxyglucoseF18
FluorodeoxyGlucose
FludeoxyglucoseF18
FluorodeoxyglucoseF18
FludeoxyglucoseF18
Fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose
Fluorine18fluorodeoxyglucose
Fluorine‐18‐Fludeoxyglucose
Fluorine18Fludeoxyglucose
18FFludeoxyglucose
18‐FFludeoxyglucose
18FFluorodeoxyglucose
18‐FFluorodeoxyglucose
18F‐Fluorodeoxyglucose
F‐18Fluorodeoxyglucose
F‐18Fludeoxyglucose
F18Fludeoxyglucose
F18Fluorodeoxyglucose
18FDG
18‐FDG
18FDG
18FFDG
18‐F‐FDG
18F‐FDG
F18FDG
F‐18‐FDG
F‐18FDG
ColorectalCancer
ColorectalNeoplasm
ColorectalNeoplasms
ColorectalTumors
ColorectalTumor
ColorectalCarcinoma
ColorectalCarcinomas
ColorectalCancer
ColorectalCancers
PolyposisColi,Adenomatous
PolyposisColus,Adenomatous
AdenomatousPolyposisoftheColon
FamilialAdenomatousPolyposis
FamilialAdenomatousPolyposes
FamilialAdenomatousPolyposisColi
FamilialPolyposisSyndrome
FamilialPolyposisSyndromes
FamilialMultiplePolyposi
FamilialMultiplePolyposus
FamilialPolyposisColi
FamilialPolyposisColus
FamilialPolyposisoftheColon
HereditaryPolyposisColi
HereditaryPolyposisColus
FamilialAdenomatousPolyposisoftheColon
AdenomatousIntestinalPolyposes
AdenomatousIntestinalPolyposis
FamilialIntestinalPolyposis
FamilialIntestinalPolyposes
GardnerSyndrome
GardnerSyndromes
Gardner'sSyndrome
Gardner'sSyndromes
GardnersSyndrome
GardnersSyndromes
ColonicNeoplasm
ColonicNeoplasms
ColonNeoplasms
ColonNeoplasm
CancerofColon
ColonCancer
ColonCancers
CanceroftheColon
ColonicCancer
ColonicCancers
SigmoidNeoplasm
SigmoidNeoplasms
225 F18FDG
FDG
FDG‐PET
FDG‐PET‐CT
FDG‐PET/CT
2‐Fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose
2Fluoro2deoxyDglucose
2‐Fluoro‐2‐deoxyglucose
2Fluoro2deoxyglucose
SigmoidColonNeoplasms
SigmoidColonNeoplasm
SigmoidCancer
SigmoidCancers
SigmoidalCancer
SigmoidalCancers
SigmoidColonCancer
SigmoidColonCancers
CancerofSigmoid
CanceroftheSigmoid
HereditaryNonpolyposisColorectalNeoplasm
HereditaryNonpolyposisColorectalNeoplasms
HereditaryNonpolyposisColorectalCancer
HereditaryNonpolyposisColorectalCancers
LynchSyndromeI
LynchCancerFamilySyndromeI
LynchSyndrome
LynchSyndromes
FamilialNonpolyposisColonCancer
FamilialNonpolyposisColonCancers
HereditaryNonpolyposisColonCancer
HereditaryNonpolyposisColonCancers
RectalNeoplasm
RectalNeoplasms
RectumNeoplasms
RectumNeoplasm
RectalTumors
RectalTumor
RectalCancer
RectalCancers
CanceroftheRectum
CancerofRectum
RectumCancer
RectumCancers
RectumTumor
RectumTumors
AnalNeoplasms
AnalNeoplasm
AnusNeoplasm
AnusNeoplasms
AnalCancer
AnalCancers
CanceroftheAnus
CancerofAnus
AnusCancer
AnusCancers
CircumanalGlandNeoplasm
CircumanalGlandNeoplasms
PerianalGlandNeoplasm
PerianalGlandNeoplasms
AnalGlandNeoplasm
AnalGlandNeoplasms
226 Bilag 4: PICO skema PICO emneafgrænsning og søgestrategi for systematisk litteratursøgning Oversigt over faser i planlægning af søgestrategi om afgrænsning: 6.
7.
8.
9.
10.
Afgrænsning af emnet ved brug af PICO (KLINIKER) Udvælgelse af søgeord (KLINIKER) Afgrænsning af øvrige søgekriterier til søgeprotokollen (PET/CT UNDERGRUPPEN) Afgrænsning af in‐og eksklusionskriterier (KLINIKER) Opbygning af søgestrategi, litteratursøgning til endelig database (VIDENCENTRET) PICO PICO beskriver fire elementer af et velformuleret og fokuseret klinisk spørgsmål:  Patient/problem eller population  Intervention  Comparison  Outcome PICO og det fokuserede spørgsmål danner baggrund for udvælgelse af søgeord til litteratursøgningen, og benyttes ved vurdering af relevans ved den senere gennemlæsning og sortering af litteraturen. Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og ”Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT” Diagnostik/staging, behandlingsrespons, recidiv, follow‐up [Udfyld]
(der udfyldes et skema for hvert område) At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor de 6 største anvendelsesområder for PET/CT. Emneafgrænsning
Udfyld PICO‐skema
Udkast udarbejdet af Videncentret
”Hvad er effekten af [Intervention=PET/CT] på [Outcome] sammenlignet med [Comparison] blandt/i/hos [Population]” 227 vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. DATABASER Sprogafgrænsning Studiedesign -
Tidsafgrænsning (Årstal) -
Søgekriterier
Pubmed Embase Cochrane library Engelsk Dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. 2003 og frem [Evt. yderligere afgrænsning for det enkelte område hvor dette er relevant] Inklusionskriterier -
Eksklusionskriterier ‐
‐
‐
‐
‐
Evt. kommentarer ‐
[Angiv afgrænsninger for comparator og outcome] [Angiv evt. afgrænsninger for diagnostisk forløb] [Angiv evt. andre afgrænsninger/inklusionskriterier] Ikke PET alene, eller PET/MR
Effektmål der ikke er klinisk betydende (Artikler vedr. sensitivitet og specificitet alene) [Angiv afgrænsninger for comparator og outcome] [Angiv evt. afgrænsninger for diagnostisk forløb] [Angiv evt. øvrige eksklusionskriterier? ] Andet
[Angiv]
228 PICO‐SKEMA [Udfyld] P Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* (Patients/Probl [Angiv]
em/Population) Søgeord og synonymer: Udkast udarbejdet af Videncentret
I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: Defineres af Undergruppen
C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) **
[Angiv] Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier
O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) *** Der skal fokuseres på følgende outcomes hvis muligt/relevant:  Overlevelse  Ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi  Prognose  Recidiv/progressionsfri overlevelse  Staging (kliniske betydende) [Angiv] Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in‐ og eksklusionskriterier * Forløb/indikation Udvælgelse af relevante diagnostiske forløb vil være op til den enkelte kliniker, men som udgangspunkt skal litteraturgennemgangen dække størstedelen af forløbende indenfor området. Forløbene opdeles overordnet, så klinikeren ved gennemgangen har fokus på afrapportering af evidensen opdelt i:  Primær diagnostik/stadieinddeling  Responsevaluering  Kontrol/recidiv Klinikeren kan selv opdele grupperne yderligere. ** Den undersøgelse der benyttes konventionelt, eller vil være den diagnostiske undersøgelse der udføres/kan udføres alternativ til PET/CT. Effektmålet (Outcome) skal være sammenligneligt med Interventionen (samme outcomemål). *** Effektmål skal give øget klinisk værdi, dvs. være betydende for patienten. Effekten af PET/CT undersøgelsen som fx mere præcis diagnostik, stadieinddeling eller responsevaluering skal evalueres i forhold til om undersøgelse bidrager til forbedring i patientrelateret outcome. Effektparametrenes relevans samt evt. udvælgelse af andre specifikke effektmål vil være afhængig af det enkelte speciale/population, udvælges af ansvarlige for litteraturgennemgangen fra det udvalgte kliniske speciale. De foreslåede outcomes skal ses som eksempler på mulige effektmål. Det er vigtigt ved litteraturgennemgangen at der er fokus på at præcision af scanningen er én ting, effekten en anden. 229 PICO‐strukturen Element Beskrivelse 
Population 


Intervention 

Comparison 

Hvilken patientgruppe drejer det sig om? Hvem skal modtage behandlingen? Hvad er tilstanden eller problemet? Hvilken intervention/ behandling drejer det sig om? Hvilken situation placeres patienterne i? Hvad er alternativer til interventionen? Hvad sammenlignes der med? Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? Afgrænsning f.eks.
Kommentar 





Alder Køn Indlagt/ambulant Uddannelse Etnisk herkomst Tilstandens sværhedsgrad Specifikation af en specifik population, dens vigtigste karakteristika og demografi. Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. 

Typen af intervention Interventionens dosering, hyppighed og/eller varighed Interventionens timing og/eller setting Personalegruppe(r), der leverer intervention Tidligere Eksisterende Sædvanlig Ingen/placebo Anden population Anden dosis Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Elementet kan også kaldes Eksponering (særligt ved observationsstudier). Den uafhængige variabel. 








Eneste valgfrie element – måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Den afhængige variabel. Outcome 
Spørgsmål Typisk spørgsmålskonstruktion: ”Hvad er effekten af [Intervention] på [Outcome] sammenlignet med [Comparison] blandt/i/hos [Population]”. 

230 Bilag 5: Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger Kilde: http://sundhedsstyrelsen.dk/~/media/90BEE0390FF445449E175A68BD94D4A6.ashx (02.04.2014) 231 Bilag 6: Evidenstabel Evidenstabel og vejledning På baggrund af litteraturgennemgangen udfyldes en evidenstabel med opsummering af resultaterne for kvalitets‐ og evidensvurderingen, for hver enkelt af de endeligt inkluderede artikler (dvs. kun de artikler som konklusionerne i afrapporteringen bygger på). Der udfyldes én tabel for hver sygdom og diagnostisk forløb, inkl. referenceliste. Evidenstabellerne udfyldes og opbevares af den enkelte kliniker som dokumentation, men vedlægges ikke afrapporteringen. Område Studie/Kilde
Formål Studiedesign
Studieperiode
Population
N Resultater Kommentarer Evidensvurdering
(evidensniveau) Angiv området evidenstabellen dækker:
Angiv sygdom, Angiv diagnostisk forløb (fx primær diagnostik/stadieinddeling, responsevaluering, eller kontrol/recidiv) samt evt. yderligere opdeling. Angiv reference: Førsteforfatter, årstal for publicering, land, ref. nr. (Øvrige detaljer angives i referencelisten: Forfattere, titel, tidsskrift, år, volume, sidetal) Beskriv formålet med studiet, med angivelse af indikation, intervention og effektmål. Fx at vurdere effekten af undersøgelse 1 sammenlignet med undersøgelse 2 ved behandling af personer med indikation X målt på effektmål Y (fx overlevelse, recidiv etc.) Angiv studiets design.
Fx systematisk review, randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), kohortestudie, diagnostisk undersøgelse etc. Angiv periode hvor data er indsamlet med måned og årstal
Beskriv patientgruppe, herunder antal patienter i interventionsgruppe og evt. kontrolgruppe etc.
Ved reviews, angives afgrænsninger Antal patienter i undersøgelsen Angiv undersøgelsens resultater inkl. effektens størrelse og konfidensintervaller (95 % konfidensinterval)
Beskriv forhold som kan have betydning for vurdering af studiets resultater, herunder centrale bias, styrker og svagheder ved studiet. Fx omfanget af frafald, studiepopulationens størrelse, follow up‐periodens længde, overførbarhed til dansk behandlingsregime etc. Angiv evidensniveau ifølge appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Vurder studiets interne validitet (vurderet på baggrund af gennemgang med checklister) Ved nedgradering af evidensniveau, angives begrundelse. 232 Evidenstabel Område
(Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side / Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Formål
Studiedesign
Studieperiode
Population
N (antal patienter) Resultater
(effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Kommentarer (centrale Evidens‐vurdering bias, styrker og svagheder (SST/Oxford ved studiet) evidensniveau) Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 233 Bilag 7: Afrapporteringsskabelon Afrapportering af evidensgennemgang På baggrund af litteraturgennemgangen, udarbejdes for hver patientgruppe/diagnosiske forløb en sammenfatning med konklusioner om den samlede evidensstyrke af litteraturen, resultater for de udvalgte effektmål samt på baggrund heraf anbefalinger til brugen af PET/CT. Til sammenfatningen benyttes afrapporteringsskabelonen ”Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling”. Der udfyldes én rapport for hver sygdom og hvert diagnostisk forløb. Sammenfatningerne vil indgå udgøre afrapporteringen til PET/CT Arbejdsgruppen.
Der skal ud over ovenstående afrapporteres kriterier anvendt ved litteraturgennemgangen (in‐og eksklusionskriterier), samt en oversigt/flowchart over litteratursorteringsprocessen. Kriterierne vil blive inkluderet i bilag (over søgestrategien anvendt ved søgningen) til PET/CT Undergruppens samlede rapport til PET/CT Arbejdsgruppen. Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 234 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 235 Bilag 8: Evidensgennemgang Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH Evidensgennemgang af anvendelsen af PET/CT Følgende evidensgennemgang er foretaget af speciallæger i Nuklearmedicin i perioden november 2013 til januar 2014. Gennemgangen baserer sig delvist på en fokuseret (ikke systematisk) gennemgang af litteraturen og delvist på erfaringer og kendskab til udvikling på området om anvendelse af FDG PET/CT. Den fokuserede litteraturgennemgang inddrager så vidt muligt nyere metaanalyser og systematiske reviews. Generelt om diagnostisk litteratur, så er det sparsomt, hvad der findes af randomiserede undersøgelser(1), som har prognostisk outcome, hvilket skønnes til dels at være betinget af metodologiske udfordringer i forbindelse med gennemførelse af sådanne studier inden for diagnostik(2). Herudover er der tradition for at rapportere diagnostiske outcomes som sensitivitet, specificitet, likelihood ratios, diagnostiske odds ratioer og ROC analyser. De fleste af følgende gennemgange har anvendt sensitivitet og specificitet som effektmål, hvilket derfor anvendes i den samlede oversigt over resultaterne i tabellerne, der hvor det giver mening, herudover er der suppleret med bemærkninger. I de diagnostiske forløb ses PET/CT med få undtagelser at spille den største rolle i forhold til staging og recidivopsporing, mens PET/CT generelt har mindre evidens for at bidrage i forhold til primær diagnostik og rutinemæssig follow‐up. Imidlertid vil der være behov for flere randomiserede prognostiske studier til vurdering af evidensen for PET/CT i follow‐up forløb, samt af den eventuelle prædiktive værdi af FDG‐optag i primær tumor. I øjeblikket er der flere igangværende projekter om PET/CT på mange onkologiske områder på vores afdeling(er) i Region Syddanmark. Projekterne er ikke systematisk nævnt i følgende gennemgang. Pva. de nuklearmedicinske læger, Allan Johansen og Malene Grubbe Hildebrandt 1.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer‐Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2012;53(7):1016‐25. 2.Vach W, Hoilund‐Carlsen PF, Gerke O, Weber WA. Generating evidence for clinical benefit of PET/CT in diagnosing cancer patients. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2011;52 Suppl 2:77S‐
85S. 236 8.1. Lungecancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Lungecancer (NSCLC): Diagnose Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ overall survival ‐ costeffektiveness 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der forligger flere metaanalyser, der viser PET(CT)’s høje sensitivitet og relative høje specificitet hhv. 95%, 82% og PPV samt NPV på 91% og 90%(1, 2). Der er generelt stor heterogenisitet i teknologien (gammakamera, PET, PET/CT), manglende standardiseret udførelse af undersøgelse og cut‐off studierne imellem. 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Et enkelt dansk studie (3) har vist sensitivitet på 97%, men en noget lavere specificitet på 47% (med lignende resultater for HRCT). 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Trods forskellighed i ovenstående vurderes resultaterne overførbar til danske forhold.
16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De modstridende resultater skyldes både forskellighed i in‐/eksklusion, standardisering af PET, prævalens af infektiøs/inflammatorisk/granulomatøs sygdom i den undersøgte befolkning og cut‐off værdier. 237 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Optimering af patientforløb – ved påvisning af metastase kan biopsi fra disse planlægges og unødvendig EBUS eller lungebiopsi spares. Se i øvrigt staging. 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Det er essentielt, at PET også i samme undersøgelse bidrager med prognostisk information, ”stadieinddeling” og er vigtig komponent i tilrettelæggelse af det optimale videre udredningsforløb. 19. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau (SPN): IIa(‐), men indgår i nationale og internationale guidelines.
Evidensniveau (sundhedsøkonomisk analyse SPN): Ia(‐) (4) 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Som det fremgår af DLCG’s rekommendationer bør der udføres PET ved uafklaret solitær nodulus i lunge. PET har en opløselighed på 5‐7 mm, men til gengæld er positive små nodulus yderste suspekte og omvendt har lav FDG‐optagelse prognostisk betydning (oftest lav celleomsætning). I nogle guidelines anbefales PET kun til pt. med intermediær eller høj‐risiko (5) i andre guidelines til pt. med lav‐intermediær risiko (6). 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er evidens for at screening med ldCT hos højrisiko patienter er effektiv. Dette og den stigende andel af ældre vil medføre et stigende antal SPN, der kræver udredning. 22. Kommentarer vedrørende konklusioner
Der er behov for standardisering af PET‐protokoller og yderligere forskning i PET’s optimering. Der er nye teknologiske muligheder bl.a. 4D PET (respirationsgated PET), der kan øge PET’s accuracy i specielt caudale noduli (som kan bevæge sig op til 4 cm). Også dual time imaging kan potentielt øget accuracy i en selekteret patientgruppe. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta‐analysis. JAMA. 2001;285(7):914‐24. 2. Chang CF, Rashtian A, Gould MK. The use and misuse of positron emission tomography in lung cancer evaluation. Clin Chest Med. 2011;32(4):749‐62. 3. Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. Dan Med J. 2012;59(11):B4542. 238 4. Cao JQ, Rodrigues GB, Louie AV, Zaric GS. Systematic review of the cost‐effectiveness of positron‐
emission tomography in staging of non‐‐small‐cell lung cancer and management of solitary pulmonary nodules. Clin Lung Cancer. 2012;13(3):161‐70. 5. (NICE) NIfCE. Lung Cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer (update). 2011. 6. Gould MK, Donington J, Lynch WR, Mazzone PJ, Midthun DE, Naidich DP, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e93S‐120S. 239 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Stadieinddeling af lungecancer (NSCLC) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ overall survival ‐ QALY ‐ Costeffectiveness 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population På trods af den store mængde litteratur vedr. lungecancer og PET er der stor heterogenicitet i både den metodologiske kvalitet, teknologi og resultater. Men der er tiltagende evidens for, at PET optimere forløbet for mange lungecancer patienter og sparer unødige behandlinger og bivirkninger. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Der forligger flere danske studier, der støtter de internationale fund. Senest en sundhedsøkonomisk analyse (1) der fandt, at det er cost‐effective at udføre PET hos alle ifbm. staging af NSCLC med efterfølgende verifikation af positive fund med EBUS. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der er generel enighed i både oversøiske, europæiske studier samt danske studier.
5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generel overensstemmelse. 240 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Udfra NICE(2): ‐ Generelt medfører PET ændring i behandling i 25 % af pt., heraf 15 % med fjernmetastaser ikke set på konventionel billeddiagnostik. ‐ Kandidat til operation: undgår 22 % nytteløse operationer, bedre udvælgelse af pt. til radikal radioterapi. Bedring i overlevelse på 0.04 år pr. patient og bedring på 0.04 i quality‐adjusted life expectancy pr. pt. (omkostning 7.200 pund pr QALY opnået). ‐ Kandidat til radikal radioterapi: undgår nytteløse behandlinger, udvælger nogle til kurativ operation, men på bekostning af nogle overflødige operationer og nogle der kunne have gavn af radikal radioterapi. Bedring i overlevelse på 0.01 år pr. patient og bedring på 0.04 i quality‐adjusted life expectancy pr. pt. (omkostning 9.500 pund pr QALY opnået). Søgaard(1): PET/CT med efterfølgende EBUS cost‐effektiv (omkostning 18.067 euro pr. 1.282 år (ingen QALY opgørelse). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Der er overrepræsentation af lavere stadier i studierne (pga. ønsket om patologi på ”alle lymfeknuder”) ‐ høj operationsrate og lav andel af stadie IV) i metaanalyserne. I lavere stadier må forventes højere forekomst af mikrometastaser medførende stigning i PET’s falsk negative og negativ påvirkning af accuracy. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau Ib (‐) (+ i guidelines før kurativ beh.)
Evidensniveau (sundhedsøkomonisk): Ia (‐) (3) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) ‐ Før kurativ intenderet behandling (operation eller radiokemoterapi i danske og internationale guidelines) ‐ Udfra den danske sundhedsøkonomiske analyse er PET som second‐line billeddiagnostik efter røntgen af thorax + CT af thorax/øvre abd. med efterfølgende verifikation af positive fund med EBUS – cost‐effektiv. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Early response: PET’s rolle i early response assessment med mulighed for tidlig skift til anden er lovende. PET er god til at skelne non‐responder så tidligt som 2 dage efter opstart af targeteret behandling og 2‐3 uger efter 1. serie kemoterapi. Prognose: PET er udover at være et vigtigt element i stadieinddelingen prognostiske og der er flere studier der viser, at høj SUV max øger risiko for recidiv og mulig tillæg af adjuverende kemoterapi eller dosiseskalering (se targetdefinition) bør undersøges. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
241 Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Sogaard R, Fischer BM, Mortensen J, Rasmussen TR, Lassen U. The optimality of different strategies for supplemental staging of non‐small‐cell lung cancer: a health economic decision analysis. Value Health. 2013;16(1):57‐65. (NICE) NIfCE. Lung Cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer (update). 2011. 2. 3. Cao JQ, Rodrigues GB, Louie AV, Zaric GS. Systematic review of the cost‐effectiveness of positron‐
emission tomography in staging of non‐‐small‐cell lung cancer and management of solitary pulmonary nodules. Clin Lung Cancer. 2012;13(3):161‐70. 242 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Targetdefinition (kurativ intenderet strålebehandling) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ Intra‐/interobserver varians
‐ Lokal tumor kontrol (=lokal recidiv) ‐ (overlevelse) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er spredte studier, oftest med få patienter. Enkelte prospektive studier. Mangel på randomiserede studier.
Stor heterogenisitet i PET’s udførelse og indtegningskriterier. Kun få studier vurdere outcome i form af recidiv og overlevelse. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Behov for standardisering. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Bør kunne overføres på danske patienter. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt peger studierne i samme retning med mulighed for reduceret CTV, der er dog stor heterogenisitet i PET og indtegning. Anvendelse af ”PET/CT” i targetdefinition af mediastinal lymfeknude involvering, overflødiggøre præventiv strålebehandling af mediastinale lymfeknuder til elektiv, med kun 2 % recidiv i PET‐negative lymfeknuder(1) 243 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. ‐
‐
‐
Bedre lokal tumorkontrol med minimalt felt og dermed bedring af morbiditet og overall survival Mindre felt – mindsket morbiditet QALY 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb (anbefales til selekterede patienter af National Comprehensive Cancer Network – betydelig atalektase og iv kontrast kontraindiceret(2). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET ved targetdefinering ved NSCLC kan anvendes til selekterede patienter med atalektase – reducerer variabilitet af GTV. Minsker intra‐ og interobserver varians af GTV(1). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Strålebehandling: For at opnå bedre lokal tumor kontrol ved strålebehandling forskes der i højdosis strålebehandling(3), dette kræver mere eksakt GTV (herunder anvendelse af 4D simuleringsPET/CT). PET har vist lovende resultater. PET’s har desuden muligheder i strålebehandling ifa. dosepainting eller response adapted therapy. Enten ud fra alm. FDG‐PET eller hypoxiskanninger. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Bradley J, Bae K, Choi N, Forster K, Siegel BA, Brunetti J, et al. A phase II comparative study of gross tumor volume definition with or without PET/CT fusion in dosimetric planning for non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): primary analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0515. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;82(1):435‐41.e1. 2. Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, et al. Non‐small cell lung cancer, version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(6):645‐53; quiz 53. 244 3. De Ruysscher D, Faivre‐Finn C, Nestle U, Hurkmans CW, Le Pechoux C, Price A, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high‐dose, high‐
precision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(36):5301‐10. 245 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Behandlingsevaluering (NSCLC) Follow‐up Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ overlevelse ‐ costeffektiveness 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Behandlingsevaluering: Spredte studier i PET i vurdering af behandlingsevaluering, early response og prognostise værdi Generelt kun ringe evidens for follow‐up med nogen billeddiagnostik har effekt på overlevelse (1) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ikke sikker direkte overførbar til danske forhold.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 246 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I øjeblikke ikke evidens for brug af PET i behandlingsrespons eller follow‐up. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. PET efter behandling (stråle og/eller kemoterapi) kan potentielt prediktere komplet patologisk respons efter neoadjuverende kemoradioterapi (2). Lignende har fald i PET potentielt vist bedre prognostisk stratification end brug af RECIST‐kriterierne (3). 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Responsevaluering: IIIb Follow‐up: (IIb)(4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales ikke til responsevaluering. PET anbefales ikke til standard follow‐up. Kan benyttes i udvalgte tilfælde til f.eks. patienter med strukturelle forandringer efter operation eller strålebehandling (se recidivopsporing). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? ‐ Enkelt prospektivt studie fra Holland (5) vist at PET/CT udført 3 mdr efter kurativ strålebehandling (‐/+ kemoterapi) er potentielt cost‐effektiv, man fandt 3/8 asymptomatiske patienter var kandidat til ny kurativ behandling (dog med aggressiv tilgang med operation af solitær binyremetastase). ‐ tidlig responsevaluering (2 dage efter targeteret behandling eller 2‐3 uger efter 1. serie kemoterapi) har vist lovende resultater med mulighed for tidligt skift af behandling hos non‐responders. Respons‐adapted terapi mulig? ‐ PET har vist at være uafhængig prognostisk markør for over recidiv, overall survival og kan potentielt selektere patienter der vil have gavn af adjuverende behandling eller tættere opfølgning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Colt HG, Murgu SD, Korst RJ, Slatore CG, Unger M, Quadrelli S. Follow‐up and surveillance of the patient with lung cancer after curative‐intent therapy: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence‐based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e437S‐54S. 247 2. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, Ohja B, Bartolucci AA. Repeat FDG‐PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non‐small cell lung cancer. The Annals of thoracic surgery. 2004;78(6):1903‐9; discussion 9. 3. Hicks RJ. Role of 18F‐FDG PET in assessment of response in non‐small cell lung cancer. J Nucl Med. 2009;50 Suppl 1:31s‐42s. 4. van Loon J, Grutters J, Wanders R, Boersma L, Oellers M, Dingemans AM, et al. Follow‐up with 18FDG‐
PET‐CT after radical radiotherapy with or without chemotherapy allows the detection of potentially curable progressive disease in non‐small cell lung cancer patients: a prospective study. Eur J Cancer. 2009;45(4):588‐95. 5. van Loon J, Grutters JP, Wanders R, Boersma L, Dingemans AM, Bootsma G, et al. 18FDG‐PET‐CT in the follow‐up of non‐small cell lung cancer patients after radical radiotherapy with or without chemotherapy: an economic evaluation. Eur J Cancer. 2010;46(1):110‐9. 248 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ overlevelse (ingen bevist effekt) ‐ accuracy 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Meta‐analyse (1) viser bedre accuracy af PET/CT med pooled sensitivitet, specificitet på hhv. 90 % og 90 % vs. 78 % og 80 % for konventionel billeddiagnostik. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Overførbar til danske forhold.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Igen heterogene resultater, men generel mod bedre accuracy af PET end konventionel udredning. 249 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. ‐ mistanke om recidiv indgår i fast‐track udredning med restaging. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Fortsat behov for flere PET/CT studier med standardiserede protokoller og ”cut‐off” værdier. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIa(‐) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ved mistanke om recidiv på CT eller kliniske symptomer udføres PET mhp. recidivopsporing og restaging. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Pga. strukturelle forandringer efter behandling har PET en mulighed for tidligere opsporing (metaboliske forandringer forud for strukturelle) og med tiltagende valid 2. linie behandling kan det øge overlevelsen med tidligere opsporing. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. He YQ, Gong HL, Deng YF, Li WM. Diagnostic efficacy of PET and PET/CT for recurrent lung cancer: a meta‐analysis. Acta Radiol. 2013. 250 8.2. Lymfom Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins/non Hodgkins lymfom Primær diagnostik Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Litteraturen omtaler ikke primær diagnostik ved lymfomer, formentlig fordi man finder lymfomerne på anden vis; klinisk og ved efterfølgende histologi. Derudover diagnosticeres lymfomer ved udredning af hovedhalscancer og ved mistanke om ikke specificeret cancer. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 251 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Da primær diagnostik af lymfom dækkes af andre områder se pkt 2, og da ptt kommer til staging med PET/CT efterfølgende, hvis det ikke er foretaget initielt på indikationerne nævnt i pkt 2, mener jeg at yderligere udvikling inden for primær diagnostik er uden større nødvendighed. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 252 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang ‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom (HL) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. Se i øvrigt staging med fokus på afd. knoglemarvsbiopsi. (PET/CT i dette materiale er kun med FDG som tracer.) 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet Evidenstabel reference Rapport nr.
2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Ved staging generelt er studierne af ældre dato og mange omfatter kun FDG‐Pet uden CT. Der er dog bred enighed i internationale og den nationale guideline at baseline foretages med PET/CT, da den er mere sensitiv og specifik, og da den der grundlaget for sammenligningen med den vigtige responsevaluering. Ifølge et review fra 2013 af Kostakoglu og Cheson(1) State‐of‐the‐Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment angives at staging ændres i op til 30 % ved PET/CT sammenlignet med diagnostisk CT med iv contrast, og at behandlingen ændres i op til 15% af ptt. Derimod er der ikke data som viser, at outcome forbedres ved PET/CT ved staging(2). Der foreligger ingen RCT med overlevelsesdata på staging i øjeblikket, men der er flere RCT på vej, dog mere vedr. restaging/responsevaluering (3). I et større dansk studie (N=99) fra 2006 fandtes en sensitivitet og specificitet ved PET/CT på ekstranodal sygdom på 72% mod 37% ved CT. Et nyligt publiceret dansk studie sammenligner staging‐resultater i to store kohorter af HL ptt stadieinddelt før (N=324) og efter (N=406) indførelsen af PET/CT (4). Her findes en større andel af extranodal sygdom når staging udføres med PET/CT, hvilket understøttes af litteraturen. Desuden finder man at fokal skeletal inveovering var uafhængigt associeret med lavere progressionsfri overlevelse. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen er direkte anvendelige da populationerne og det øvrige workup omkring ptt. stemmer overens med litteraturen. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 253 En af de større serier af sammenligning mellem CT og PET/(CT) er dansk og fra 2006(5). 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Se punkt 2. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2b/3b 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B/C. Mange studier er med PET alene, men med fornuftige studedesign som giver tydeligt forbedret sensitivitet og specificitet sammenlignet med konventionel radiologi, herunder CT. Både danske og udenlandske guidelines anbefaler PET/CT ved staging af HL(6, 7). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er flere RCT på bedding(3), dog alle inden for restaging (interim responsevaluering) med sufficiente outcome parametre (OS, PFS og EFS). Basis for restaging er præterapeutisk staging med PET/CT 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Staging med PET/CT; den præterapeutiske PET/CT har betydning for indtegning af strålefelt hos den gruppe af ptt med HL som kan have gavn af strålebehandling efter kemo med kurativt sigte, da kun involverede lymfeknuder medtages. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 254 1.Kostakoglu L, Cheson BD. State‐of‐the‐Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: 24027671. Pubmed Central PMCID: PMC3762124. Epub 2013/09/13. Eng. 2.Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011 May 10;29(14):1844‐54. PubMed PMID: 21482982. Epub 2011/04/13. eng. 3.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer‐Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2012 Jul;53(7):1016‐25. PubMed PMID: 22677702. Epub 2012/06/09. eng. 4.El‐Galaly TC, Hutchings M, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bukh A, Johnsen HE, et al. Impact of 18F‐FDG PET/CT Staging in Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma: Less Cases with Stage I Disease and More with Skeletal Involvement. Leukemia & lymphoma. 2013 Dec 19. PubMed PMID: 24354682. Epub 2013/12/21. Eng. 5.Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Berthelsen AK, Keiding S, et al. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin's lymphoma. Haematologica. 2006 Apr;91(4):482‐9. PubMed PMID: 16585015. Epub 2006/04/06. eng. 6.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2012 May;10(5):589‐97. PubMed PMID: 22570290. Epub 2012/05/10. eng. 7.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Bello CM, Bierman PJ, et al. Hodgkin lymphoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2011 Sep 1;9(9):1020‐58. PubMed PMID: 21917626. Epub 2011/09/16. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept 2007. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe. 2012. 255 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom Target definition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Guidelines : Ved behandling af lave stadier af HL gives strålebehandling mod involvede lymfeknuder (INRT) i modsætning til involved field (IFRT), da det er mere skånsomt mod det raske væv. Dette gives på baggrund af en prækemo PET/CT og er omfattet/anbefalet i flere guidelines, herunder den danske, og forfatterne til denne er desuden toneangivende i den internationale litteratur og medforfattere til de internationale guidelines(1, 2). Der er ikke findes ikke RCT i øjeblikket som sammenligner INRT med IFRT, men ifølge et review fra 2012 i retrospektive opgørelse tegn på at resultaterne er ens, hvilket giver en fordel til INRT pga skånsomheden(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen er direkte anvendelig i danske forhold
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det er rimeligt at generalisere til patientmålgruppen
5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 256 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er igangsat en RCT med sammenligning af INRT og IFRT, som indirekte vil vise om PET/CT er en sikker metode til target definition ved INRT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Specht L, Yahalom J, Illidge T, Berthelsen AK, Constine LS, Eich HT, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). International journal of radiation oncology, biology, physics. 2013 Jun 18. PubMed PMID: 23790512. Epub 2013/06/25. Eng. 2.Maraldo MV, Aznar MC, Vogelius IR, Petersen PM, Specht L. Involved node radiation therapy: an effective alternative in early‐stage hodgkin lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics. 2013 Mar 15;85(4):1057‐65. PubMed PMID: 23200817. Epub 2012/12/04. eng. 3.Yeoh KW, Mikhaeel NG. Are we ready for positron emission tomography/computed tomography‐based target volume definition in lymphoma radiation therapy? International journal of radiation oncology, biology, physics. 2013 Jan 1;85(1):14‐20. PubMed PMID: 22578540. Epub 2012/05/15. eng. 257 Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept 2007. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe. 2012. 258 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom Responsevaluering FDGPET = PET Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Prognostisk værdi i form af PFS ved PET+ vs PET‐ i resttumor, sensitivitet, specificitet, NPV og PPV 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Post terapi: I et review fra 2011(1) finder at PET kan prædiktere prodressionsfindes en markant højere positiv prædiktiv værdi af PFS og OS ved HL med/uden residual tumor sammenlignet med CT på 10 studier fra 1999 – 2002 hvor af 4 var rene HL‐studier og 3 blandet HL og non‐HL. Den negative værdi var 80 (som for spiral CT). De fleste studier var PET uden CT. I en metaanalyse fra 2006 findes poolet sensitivitet og specificitet for restlymfom efter behandling på hhv 50‐100% og 67‐100%. På baggrund heraf blev responskriterierne for lymfom revideret i 2007 pga indførelsen af PET(2). Kriterierne benyttes aktuelt, og FDG‐aktiviteten er afgørende for bedømmelse af behandlingsrespons. Interim PET/CT, dvs PET/CT under igangværende behandling til at kunne forbedre behandlingsforløbet og som prognostikum.I metaanalyse fra 2012 med 19 studier findes en pooled sensitivitet på 67% og specificitet på 89%. LR+ på 6,2 og LR‐ på 0.37. NPV på 93% og PPV. Man konkluderer, at selvom der fortsat er en høj specificitet og NPV, er det på baggrund af heterogent materiale med inkonsistens i evalueringsmetoderne, ukendt virkning af intention‐to treat design og manglen på biopsiverificering. Interim PET/CT ved HL foreslås forbeholdt til kliniske studier til stratificering af responsarme og ikke i rutinen. I review fra 2013 angives at fremskreden stadie af HL kan have gavn af interim PET/CT pga vurdering af kemosensitivitet, men derimod er der manglende/sparsom evidens for at behandlingsændring ud fra interim PET/CT kan forbedre patient outcome(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 259 Post terapi: Der synes rimeligt at kunne benytte resultaterne på den danske patientmålgruppe 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Post terapi: 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Postterapi PET/CT er anbefalet i danske og udenlandske guidelines herunder NCCN(4, 5) Interim PET/CT kan evalueres ud fra forskellige responskriterier. Det afhænger basalt set, om hvor tærsklen metabolisme som patologisk sættes; mediastinal bloodpool, omgivende væv, lever mv. Der synes der umiddelbart ikke at være enighed om. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) ? 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) ? 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Restaging (under behandling/postterapi) er under en grundig gennemgang med flere RCT studier(6). 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 260 1.Zanoni L, Cerci JJ, Fanti S. Use of PET/CT to evaluate response to therapy in lymphoma. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine (AIMN) [and] the International Association of Radiopharmacology (IAR), [and] Section of the So. 2011 Dec;55(6):633‐47. PubMed PMID: 22231583. Epub 2012/01/11. eng. 2.Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007 Feb 10;25(5):579‐86. PubMed PMID: 17242396. Epub 2007/01/24. eng. 3.Kostakoglu L, Cheson BD. State‐of‐the‐Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: 24027671. Pubmed Central PMCID: PMC3762124. Epub 2013/09/13. Eng. 4.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2012 May;10(5):589‐97. PubMed PMID: 22570290. Epub 2012/05/10. eng. 5.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Bello CM, Bierman PJ, et al. Hodgkin lymphoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2011 Sep 1;9(9):1020‐58. PubMed PMID: 21917626. Epub 2011/09/16. eng. 6.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer‐Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2012 Jul;53(7):1016‐25. PubMed PMID: 22677702. Epub 2012/06/09. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept 2007. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe. 2012. 261 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom (HL) Staging Knoglemarvsinvolvering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Adams, Kwee (1): Systematic review and meta‐analysis on the diagnostic performance of FDG‐PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary. Et systematisk review og metaanalyse om FDG PET/CT ved påvisning af knoglemarvsinvolvering ved HL. Den diagnostiske værdi af PET/CT undersøges for om det kan erstatte knoglemarvsbiopsi. Der præsenteres sensitivitet og specificitet. Det poolede estimat for knoglemarvsinvolvering bestemt ved PET/CT viser sensitivitet på 96,9 (95% CI: [93,0‐
99,0]) og specificitet på 99,7 (95% CI: [98,9‐100]) Der er ikke overlevelsesdata i dette review. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Det systematiske review af Adams et al fra 2013 finder 9 egnede studier(1). Udvælgelsen af studierne er velbeskrevet og udvalgt ud fra 49 artikler ved gennemgang af titel og abstract. I metaanalysen indgår i alt 955 ptt, 454 af dem er fra et dansk studie(2). Studierne scores efter QUADAS‐2, og den metodologisk kvalitet findes moderat. Der er kun et prospektivt studie (n=21). Referencestandarden var ikke konsistent mellem studierne: knoglemarvsbiopsi med/uden follow‐up PET/CT/andre supplerende radiologiske us. Da der er vanskeligt at få histologi fra alle læsioner i knoglemarven vurderer forfatterne, at det er en etisk acceptabel ref. stand. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen finder jeg er anvendeligt for sundhedsvæsenet i DK, da alle HL ptt tilbydes FDG PET/CT præterapeutisk, og denne staging omfatter vurdering af knoglemarv. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Da metaanalysens population består af næsten 50% fra Danmark vurderes det rimeligt at generalisere til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 262 Delvist forklaret i pkt 2. Forfatterene til metaanalysen konkluderer at på trods af den moderate metodologiske kvalitet af studierne forslår den foreliggende evidens at FDG PET/CT er en passende metode til at erstatte knoglemarvsbiopsi. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Da knoglemarvsbiopsi er en invasiv metode som foretages på alle nydiagnosticerede HL‐ptt. med risici for blødning, infektion og ubehag for patienten, vil det være optimalt om den kan udelades på baggrund af den foreliggende evidens og erstattes af vurdering af knoglemarven på PET/CT. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Det kan være et potentielt problem at knoglemarvsbiopsien er referencestandard, da den tages i hoftekammen på enten den ene eller anden side. I flere af de inkluderede studier var den bilateral, men dette afdækker naturligvis ikke hele det PET/CT scannede skelet. Dette er muligvis årsagen til en lav positiv prædiktiv værdi i El‐
Galalys studie af PET/CT på 28%(2). Der er ikke lavet en sundhedsøkonomisk beregning på gevinsten ved udeladelse knoglemarvsbiopsi. Da PET/CT foretages på alle nydiagnosticerede HL ptt er knoglemarvsinvolvering ved denne metode ”gratis”. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Vurdring af evidensniveau: 2a/b 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaling B ud fra evidensniveauet 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der foretages fortsat rutine knoglemarvbiopsi på nydiagnositcerede HL ptt. Dette kan udelades i fremtiden. I dansk lymfomgruppes retningslinjer angives, at knoglemarvsbiopsi kan udelades ved stadium I‐II. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Da vurdering af knoglemarven er et vigtigt element i staging af HL‐ptt vil nødvendigheden af PET/CT smitte af på staging med PET/CT generelt ved HL. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B, Fijnheer R, de Klerk JM, Littooij AS, et al. Systematic review and meta‐analysis on the diagnostic performance of FDG‐PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary? Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013 Dec 18. PubMed PMID: 24351400. Epub 2013/12/20. Eng. 263 2.El‐Galaly TC, d'Amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bogsted M, Bukh A, et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography‐staged treatment‐
naive patients with Hodgkin lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2012 Dec 20;30(36):4508‐14. PubMed PMID: 23150698. Epub 2012/11/15. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept 2007. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe. 2012. 264 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Hodgkins/non hodgkin lymfom Kontrol/follow up/surveillance Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Ved rutine follow‐up af HL ses høj prædiktiv værdi af negativ undersøgelse, men lav positiv prædiktiv værdi og sammenholdt med de økonomiske omkostninger finder en retrospektiv, dansk(1) undesøgelse fra 2012 ingen plads for PET/CT i rutine overvågning af HL patienter. Dette understøttes tillige af reviews(2) og en metaanalyse fra 2013(3). Det samme ses ved NHL (4) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 265 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Follow up PET/CT frarådes i danske og international guidelines. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.El‐Galaly TC, Mylam KJ, Brown P, Specht L, Christiansen I, Munksgaard L, et al. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with Hodgkin lymphoma in first remission has a low positive predictive value and high costs. Haematologica. 2012 Jun;97(6):931‐6. PubMed PMID: 22207683. Pubmed Central PMCID: PMC3366662. Epub 2011/12/31. eng. 2.Kostakoglu L, Cheson BD. State‐of‐the‐Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: 24027671. Pubmed Central PMCID: PMC3762124. Epub 2013/09/13. Eng. 3.Patel K, Hadar N, Lee J, Siegel BA, Hillner BE, Lau J. The lack of evidence for PET or PET/CT surveillance of patients with treated lymphoma, colorectal cancer, and head and neck cancer: a systematic review. Journal of nuclear 266 medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2013 Sep;54(9):1518‐27. PubMed PMID: 23776200. Epub 2013/06/19. eng. 4.Goldschmidt N, Or O, Klein M, Savitsky B, Paltiel O. The role of routine imaging procedures in the detection of relapse of patients with Hodgkin lymphoma and aggressive non‐Hodgkin lymphoma. Annals of hematology. 2011 Feb;90(2):165‐71. PubMed PMID: 20706721. Epub 2010/08/14. eng. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe. 2012. 267 8.3. Malignt melanom Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Malignt melanom (MM) ‐
PET/CT til targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Kan intet finde vedr. dette! 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 268 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 269 Afrapportering af evidensgennemgang Malignt melanom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Malignt melanom (MM) ‐
PET/CT til kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Meget begrænset evidens. Ganske få retrospektive studier med færre end 100 patienter[1‐3]. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Patienter med stadie 3 og 4 sygdom – altså i den tunge ende. Resultater kan ikke overføres til stadie 1 og 2 sygdom. I reference 3 (nedenfor) var der også lavrisikopatienter med. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 270 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Hos ¼ af patienter med tegn på recidiv (feks. lokalrecidiv eller lymfeknuderecidiv) blev den ellers planlagte behandling ændret efter PET/CT. Upstaging fra stadium 3 til 4 var hyppigste årsag til behandlingsændring. PET /CT havde en sensitivitet og spec. på 95% til at finde fjernmetastaser. I ref 3, var sens og spec 87% og 93% til at finde recidiv 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT har betydning ved recidivopsporing og muligvis follow up af patienter med høj risiko for tilbagefald. Evidensen er dog yderst begrænset. 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Camargo Etchebehere ECS, Romanato JS, Santos AO, Buzaid AC, Camargo EE (2010) Impact of [F‐18] FDG‐PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nuclear Medicine Communications 31 (11):925‐
930 2. Abbott RA, Acland KM, Harries M, O'Doherty M (2011) The role of positron emission tomography with computed tomography in the follow‐up of asymptomatic cutaneous malignant melanoma patients with a high risk of disease recurrence. Melanoma Res 21 (5):446‐449. doi:10.1097/CMR.0b013e3283480256 3. Wieder HA, Tekin G, Rosenbaum‐Krumme S, Klode J, Altenbernd J, Bockisch A, Nagarajah J (2013) 18FDG‐PET to assess recurrence and long term survival in patients with malignant melanoma. Nuklearmedizin 52 (5):198‐203. doi:10.3413/Nukmed‐0584‐13‐05 271 8.4. Hoved‐/halscancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling HNSCC – Hoved/hals planocellulære carcinomer ‐PET/CT til primær staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke
2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Enkelt metaanalyse over brugen af PET (uden CT) til N‐staging af HNSCC[1] og til M‐staging[2]. Der ligger en del opgørelser vedr. hybrid PET/CT til både N‐ og M‐staging. De vigtigste er refereret [3,4]. PET til T‐staging er ikke særligt godt undersøgt og har kun betydning i de tilfælde af særligt mundhulecancer, hvor CT‐ og MR‐signalet ødelægges af eksempelvis tandfyldninger. Estimeret evidensniveau: PET til N‐staging: 1A PET/CT til N‐staging: 1B PET til M‐staging: 1A PET/CT til M‐staging: 1B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Kan anvendes direkte på danske patienter til specielt N‐ og M‐staging. Ved klinisk N0‐sygdom er undersøgelsen mindre sensitiv, idet mikrometastaser ikke kan identificeres med PET/CT. Helkrops‐PET/CT anvendes i stort omfang hos patienter med HNSCC, fordi de har en ret høj sandsynlighed for synkrone cancere (pga. sammenfaldende risikofaktorer for HNSCC og andre tumorer – f.eks. tobak)[2]. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 272 God overensstemmelse. PET og PET/CT er rigtig god til M‐staging. Ved N‐staging er PET og PET/CT bedre til at stadieinddele hos patienter med klinisk påviselig sygdom. Det skal dog bemærkes at de nye generationer af scannere har væsentlig forbedrede krystaller og opløsning og dermed bliver sensitiviteten også højere end angivet i disse studier. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I den selekterede patientpopulation med ukendt primærtumor bidrager PET eller PET/CT i 30‐50% med at identificere denne. Dette får betydning for at tilrettelægge behandling ‐ Kirurgi versus kemo‐ eller radioterapi. Men også hvor stort et evt strålefelt skal være – hvilket har indflydelse på efterfølgende morbiditet. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. N‐staging: Poolet estimat for sensitivitet og specificitet (PET/CT) var hhv. 79% (95% CI: 72%‐85%) og 86% (95% CI: 83%‐89%). Metaanalysen inkluderer kun PET men ikke PET/CT. Der mangler sufficiente data for PET/CT. Ved sml. med ”konventionelle diagnostiske metoder” fandtes PET bedre: Sensitivitet PET 80% versus 75% og specificitet PET 86% versus 79%. M‐staging: Poolet estimat for sensitivitet og specificitet (PET/CT) var hhv. 0.875 (95% CI: 0.787‐0.936) og 0.950 (95% CI: 0.931‐0.964). 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1A, jvf pkt 2. 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) A 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fortsat anvendelse af helkrops‐PET/CT til N‐ og M‐staging af denne patient‐kategori. 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 273 1. Kyzas PA, Evangelou E, Denaxa‐Kyza D, Ioannidis JP (2008) 18F‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate cervical node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a meta‐analysis. Journal of the National Cancer Institute 100 (10):712‐720. doi:10.1093/jnci/djn125 2. Xu GZ, Guan DJ, He ZY (2011) (18)FDG‐PET/CT for detecting distant metastases and second primary cancers in patients with head and neck cancer. A meta‐analysis. Oral oncology 47 (7):560‐565. doi:10.1016/j.oraloncology.2011.04.021 3. Liao CT, Wang HM, Huang SF, Chen IH, Kang CJ, Lin CY, Fan KH, Ng SH, Hsueh C, Lee LY, Lin CH, Yen TC (2011) PET and PET/CT of the neck lymph nodes improves risk prediction in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 52 (2):180‐187. doi:10.2967/jnumed.110.082370 4. Haerle SK, Schmid DT, Ahmad N, Hany TF, Stoeckli SJ (2011) The value of (18)F‐FDG PET/CT for the detection of distant metastases in high‐risk patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral oncology 47 (7):653‐659. doi:10.1016/j.oraloncology.2011.05.011 274 Afrapportering af evidensgennemgang Hoved‐/halscancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang ‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling HNSCC – Hoved/hals Anders planocellulære carcinomer Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk ‐PET/CT til primær diagnostik Afdeling/OUH (herunder ”ukendt primærtumor (CUP)”) 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke
Evidenstabel reference Rapport nr.
2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen metaanalyser over brugen af PET/CT til diagnostik af HNSCC og ukendt primær. Generelt er billedet sløret af at mange undersøgelser baseres på PET alene og ikke PET/CT Der er kun ganske få, retrospektive opgørelse med PET/CT[1‐3]. Langt størstedelen af undersøgelserne peger i retning af at PET identificerer en del flere ukendte primærtumorer en ved konventionel udredning (inkluderende klinisk undersøgelse, fiberskopi og MR/CT). Estimeret evidensniveau: PET til CUP: 2A PET/CT til CUP: 3B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Klinisk anvendes PET/CT altid ved ukendt primærtumor og er inkorporeret som en obligatorisk del af udredningen jf.
danske guidelines (Dahanca). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja, baseret på undersøgelserne finder PET eller PET/CT primærtumor i 30‐50% af tilfældene hvor kombinationen af klinisk undersøgelse, fiberskopi og CT/MR ikke identificerer primærtumor. Dette betyder at behandlingen kan målrettes. Der er ikke grund til at formode at danske patienter adskiller sig væsentligt fra patienterne i undersøgelserne. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 275 I et lille, retrospektivt studie (18 personer) kunne gevinsten af PET/CT ikke eftervises[4]. Hér kunne ikke identificeres en eneste primærtumor. Vurderes at være outlier. Øvrige studier tyder på et ret stor gevinst. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I den selekterede patientpopulation med ukendt primærtumor bidrager PET eller PET/CT i 30‐50% med at identificere denne. Dette får betydning for at tilrettelægge behandling ‐ Kirurgi versus kemo‐ eller radioterapi. Men også hvor stort et evt strålefelt skal være – hvilket har indflydelse på efterfølgende morbiditet. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B, jvf pkt 2. 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT er implementeret pga. den åbenlyse fordel. Projekt UP‐FRONT vil hjælpe med at belyse fordelen ved denne modalitet sammenlignet med konventionelle modaliteter. 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Zhao K, Luo XM, Zhou SH, Liu JH, Yan SX, Lu ZJ, Yang SY, Lin LL, Dong MJ (2012) (1)(8)F‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography as an effective diagnostic workup in cervical metastasis of carcinoma from an unknown primary tumor. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals 27 (10):685‐693. doi:10.1089/cbr.2011.1134 276 2. Chen YH, Yang XM, Li SS, Wang YH, He JJ, Yang YD, Wang S, Liu JJ, Zhang XL (2012) Value of fused positron emission tomography CT in detecting primaries in patients with primary unknown cervical lymph node metastasis. Journal of medical imaging and radiation oncology 56 (1):66‐74. doi:10.1111/j.1754‐9485.2011.02331.x 3. Dandekar MR, Kannan S, Rangarajan V, Purandare NC, Chaukar DA, Deshmukh A, D'Cruz A K (2011) Utility of PET in unknown primary with cervical metastasis: a retrospective study. Indian journal of cancer 48 (2):181‐186. doi:10.4103/0019‐509x.82882 4. Deron PB, Bonte KM, Vermeersch HF, Van de Wiele C (2011) Lymph node metastasis of squamous cell carcinoma from an unknown primary in the upper and middle neck: Impact of (18)F‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals 26 (3):331‐334. doi:10.1089/cbr.2010.0918 277 Afrapportering af evidensgennemgang Hoved‐/halscancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling HNSCC – Hoved/hals planocellulære carcinomer ‐PET/CT til Targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ Sammenligning af bestrålede volumen ved anvendelse af PET sammenlignet med CT. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Broget gruppe af undersøgelser med ringe evidensniveau og dårlige effektparametre. Ingen randomiserede studier.
Estimeret evidensniveau: PET eller PET/CT til targetdefinition: 2B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Næppe særligt anvendelig vurderet ved den foreliggende evidens. Ikke desto mindre simuleres hoved/hals‐cancer patienter på nuværende tidspunkt flittigt i PET/CT‐scanneren. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensen mangler – ligesom den mangler ved feks CT eller MR. Det bliver etisk vanskeligt at udføre en randomiseret undersøgelse på disse patienter når proceduren er indført! 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 278 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B, jvf pkt 2. 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? ? 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 279 Afrapportering af evidensgennemgang Hoved‐/halscancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang ‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling HNSCC – Hoved/hals Anders planocellulære carcinomer Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk ‐PET/CT til responsevaluering Afdeling/OUH OG kontrol OG recidivopsporing 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke
Evidenstabel reference Rapport nr.
2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Enkelt metaanalyse over brugen af PET (både med uden CT) til responsevaluering af HNSCC [1]. Estimeret evidensniveau: PET eller PET/CT til responsevaluering: 1A 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Er direkte anvendelig på danske patienter. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. PET eller PET/CT har en rigtig høj NPV hvor overensstemmelsen er god, mens PPV er noget lavere og noget mere inhomogen. Er altså god til at ekskludere restsygdom. 280 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I DK er der årligt ca 1300 nye cancere i hovedhalsområdet (uden recidiver). Det er naturligvis kun en del af disse der modtager kemo‐ eller radioterapi. Poolet estimat for sensitivitet og specificitet for PET eller PET/CT til vurdering af T‐site var hhv. 79.9% (73.7–85.2%), 87.5% (85.2–89.5%). Til N‐site hhv. 72.7% (66.6–78.2%), 87.6% (85.7–89.3%). Scanninger foretaget mere end 3 mdr. efter afsluttet behandling havde moderat højere diagnostisk accuracy. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Resttumor ved kemo/radioterapi kan sjældent vurderes ved konventionelle anatomiske modaliteter, da der næsten altid vil være arvæv/fibrose. Derfor er metabolsk billeddannelse nødvendig. Rettidig indgriben ved restsygdom/recidiv er afgørende for overlevelsen! 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1A, jvf pkt 2. 9.
Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) A 10.
Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? ? 11.
Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Gupta T, Master Z, Kannan S, Agarwal JP, Ghsoh‐Laskar S, Rangarajan V, Murthy V, Budrukkar A (2011) Diagnostic performance of post‐treatment FDG PET or FDG PET/CT imaging in head and neck cancer: a systematic review and meta‐analysis. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 38 (11):2083‐2095. doi:10.1007/s00259‐
011‐1893‐y 281 8.5. Ovariecancer Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Diagnostik Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Sparsomme studier vedr. primær diagnostik af ovariecancer.
3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Enkelt dansk studie med udtalt høj sensitivitet og specificitet hhv. 100% og 92,5%(1).
Nyere fundet ligeledes hhv. sensitivitet og specificitet på 93% og 100% (2). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Varierende sensitivitet og specificitet på mellem 50‐90%. Tyder på at PET er dårlig til at skelne maligne (specielt borderline) fra benigne (3) 282 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Risk of malignancy anvendes i statificeringen af patienter. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Foruden primær diagnostik opnås vigtig information til stadieinddeling og videre behandlingsplan. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales ikke til primær diagnostik pga. høj risiko for falsk negative, men kan indgår i præoperativ vurdering (”Pakkeforløb for kræft i æggestokkende”,2012) sammen med MR af bækken (i stedet for røntgen af thorax). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Se staging 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Risum S, Hogdall C, Loft A, Berthelsen AK, Hogdall E, Nedergaard L, et al. The diagnostic value of PET/CT for primary ovarian cancer‐‐a prospective study. Gynecol Oncol. 2007 Apr;105(1):145‐9. PubMed PMID: 17229460. Epub 2007/01/19. eng. 2.Zytoon AA, Murakami K, Eid H, El‐Gammal M. High impact of FDG‐PET/CT in diagnostic strategies for ovarian cancer. Acta Radiol. 2013 Apr 1;54(3):340‐8. PubMed PMID: 23319725. Epub 2013/01/16. eng. 3.Kitajima K, Suzuki K, Senda M, Kita M, Nakamoto Y, Onishi Y, et al. FDG‐PET/CT for diagnosis of primary ovarian cancer. Nucl Med Commun. 2011 Jul;32(7):549‐53. PubMed PMID: 21407140. Epub 2011/03/17. eng. 283 Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ optimal debulking (surrogatmål for overall survival)
‐ udvælgelse af patienter til neoadjuverende kemoterapi ‐ costeffektive 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Flere mindre studier. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Også flere mindre danske studier med resultater som internationale studier.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Svingende accuracy bl.a. pga. varierende grader af borderline og mucinøse tumores – der har lav FDG‐optagelse. 284 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET er bedre til diagnosticering af ekstra‐abdominal lymfeknudemetastaser (yuan), men har ikke vist sig sikkert bedre til at udvælge pt. til debulking(1) Udvælgelse af patienter til neoadjuverende kemoterapi (2). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIB 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Iht. danske guidelines til staging extraabdominalt (eller røngten af thorax).
10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er behov for yderligere evidens på området, mhp. optimal anvendelse af PET til udvælgelse af pt. til neoadjuverende behandling vs. primær debulking og restaging efter neoadjuverende behandling. PET effekt på overall survival ikke påvist. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Potentialet i PET/MR er endnu ikke afklaret, men kan potentielt bedre udvælgelse af pt. til debulking. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Hynninen J, Kemppainen J, Lavonius M, Virtanen J, Matomaki J, Oksa S, et al. A prospective comparison of integrated FDG‐PET/contrast‐enhanced CT and contrast‐enhanced CT for pretreatment imaging of advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2013 Nov;131(2):389‐94. PubMed PMID: 23994535. Epub 2013/09/03. eng. 2.Risum S, Loft A, Engelholm SA, Hogdall E, Berthelsen AK, Nedergaard L, et al. Positron emission tomography/computed tomography predictors of overall survival in stage IIIC/IV ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2012 Sep;22(7):1163‐9. PubMed PMID: 22810969. Epub 2012/07/20. eng. 285 Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Behandlingsevaluering: Ovarie cancer Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ behandlingsrespons efter neoadjuverende kemoterapi
‐ sekundær debulking 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Få studier. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Mangler evidens. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 286 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. ‐
potentielt kan PET udvælge non‐responder på neoadjuverende kemoterapi mhp. videre kemoterpi eller sekundær debulking 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Yderst ringe evidens. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ingen effekt påvist af brug af PET til behandlingsevaluering.
Ingen effekt af brug af PET/CT i follow‐up (1) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Yderlig forskning påkrævet til at be‐ eller afkræfte PET’s anvendelse.
11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Nasu K, Abe W, Takai N, Tomonari K, Narahara H. Impact of positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with epithelial ovarian carcinoma after treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011 May;283(5):1121‐6. PubMed PMID: 20574659. Epub 2010/06/25. eng. 287 Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene ‐ overall survival (ej påvist bedret overlevelse generelt ved tidlig opsporing)
‐ (restaging: udvælgelse af pt. til recidivkirurgi) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Metaanalyse med 29 studier (1651 patienter) fandt sensitivitet på 88,6% og specificitet på 90,3%. Heterogene resultater, men cROC kurve 0.9445(1). I en metaanalyse fra GU et al. (2) havde PET(+/‐CT) højeste pooled sensitivitet og CA 125 den højeste specificitet. Specielt fandtes PET bedre end CT alene ved stigende CA 125(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I øjeblikket udføres ikke recidiv kirurgi på ovariecancer, men pågående Europæisk studie (DESK‐top III) igang
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 288 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Tidlig opsporing med mulighed for recidivkirurgi, såfremt det viser bedre overlevelse end kemoterapi (europæisk studie ‐ DESK‐topIII). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Der foreligger ikke (endnu, se udvikling) evidens for at tidlig opsporing af recidiv gavner overlevelsen. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIa(‐) (costeffektive med PET som primær billedmodalitet ved mistanke om recidv: IIIb) (4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales til recidivopsporing, specielt forud for recidivkirurgi (5)(specielt hvor CA‐125 er forhøjet eller klinisk mistanke (Bhosale) og konventionel billeddiagnostik er negativ(2)). (Forstner) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Såfremt recidiv kirurgi viser bedre overlevelse, vil PET være oplagt til at diagnosticere og stage de potentielt operable recidiver. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
PET/MR bedre staging i abdomen med bedre bløddelsadskillelse i specielt lille bækken.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiol Clin North Am. 2013 September;51(5):895‐911. PubMed PMID: 2013557415. 2.Gu P, Pan LL, Wu SQ, Sun L, Huang G. CA 125, PET alone, PET‐CT, CT and MRI in diagnosing recurrent ovarian carcinoma: a systematic review and meta‐analysis. Eur J Radiol. 2009 Jul;71(1):164‐74. PubMed PMID: 18378417. Epub 2008/04/02. eng. 3.Panagiotidis E, Datseris IE, Exarhos D, Skilakaki M, Skoura E, Bamias A. High incidence of peritoneal implants in recurrence of intra‐abdominal cancer revealed by 18F‐FDG PET/CT in patients with increased tumor markers and negative findings on conventional imaging. Nucl Med Commun. 2012 Apr;33(4):431‐8. PubMed PMID: 22293498. Epub 2012/02/02. eng. 289 4.Mansueto M, Grimaldi A, Mangili G, Picchio M, Giovacchini G, Vigano R, et al. Positron emission tomography/computed tomography introduction in the clinical management of patients with suspected recurrence of ovarian cancer: a cost‐effectiveness analysis. Eur J Cancer Care (Engl). 2009 Nov;18(6):612‐9. PubMed PMID: 19549284. Epub 2009/06/25. eng. 5.Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez‐Martin A, Colombo N, Sessa C. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol. 2013 Oct;24 Suppl 6:vi24‐32. PubMed PMID: 24078660. Epub 2013/10/23. eng. 290 8.6. Cervixcancer Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, primær diagnostik og staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr.
Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, 1‐11
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Primær diagnostik foretages ud fra klinisk evaluering af patienten(1, 2). Ikke evidens for PET/CT her. Dog siger FDG‐aktviteten noget om tumoraggressivitet. MR og klinisk (GU) staging anvendes til lokaludbredelse af tumor, mens PET/CT primært bidrager til staging af lymfeknuder og fjernmetastaser – har højere sensitivitet i mere fremskredne FIGO stadier(3). Der rapporteres høje LR ved især SN metoden (men også for PET)‐ især sensitiviteten er dog højere for SN‐metoden ved lave FIGO‐stadier(4, 5). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske guidelines til primær diagnostik, men nævnes mulig i forhold staging. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ved FIGO > 1b findes sensitivitet > 80% (ellers >60%)
Specificitet > 90% 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 291 Der er indtryk af god overensstemmelse mellem studierne.
6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Ved FIGO > 1b findes sensitivitet > 80% (ellers >60%)
Specificitet > 90% PET har højere accuracy end MR og CT ved lymfeknudestaging.(4) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Muligheden for at supplere med sentinel node teknik ved lave FIGO‐stadier (<1b – pga. mikrometastaser)
Muligheden for den kombinerede accuracy af MR og PET/CT ved præoperativ staging – evt. PET/MR 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes nyere studier, som vurderes til at være på evidensniveau 1A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til staging med vægt på FIGO stadier 1B og højere.
10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Prognostiske studier i forhold til FDG aktivitet.
PET/CT studier suppleret med sentinel node i lave FIGO‐stadier Fremtidige PET/MR studier – både til tumorafgrænsning og til staging. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteratugennemdgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 292 1.Colombo N, Carinelli S, Colombo A, Marini C, Rollo D, Sessa C, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii27‐32. 2.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer. 2011. 3.Zhao Q, Feng Y, Mao X, Qie M. Prognostic value of fluorine‐18‐fluorodeoxyglucose positron emission tomography or PET‐computed tomography in cervical cancer: a meta‐analysis. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(7):1184‐90. 4.Choi HJ, Ju W, Myung SK, Kim Y. Diagnostic performance of computer tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography or positron emission tomography/computer tomography for detection of metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: meta‐analysis (Structured abstract). Cancer Science [Internet]. 2010; 101(6):[1471‐9 pp.]. Available from: http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/cldare/articles/DARE‐
12010005302/frame.html. 5.Selman TJ, Mann C, Zamora J, Appleyard TL, Khan K. Diagnostic accuracy of tests for lymph node status in primary cervical cancer: a systematic review and meta‐analysis. CMAJ. 2008;178(7):855‐62. 293 Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, responsevaluering og targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der findes evidens for ’pretreatment’ PET/CT mhp. indtegning af target, således mhp. PET/CT guided intensity‐
modulated radiation therapy (IMRT)(1, 2). Der synes at være værdi af PET/CT til responsevaluering(1, 2). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT med i danske guidelines til targetdefinition – ikke med til responsevaluering(3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er indtryk af god overensstemmelse mellem studierne.
294 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET bidrager sammen med MR og CeCT til targetdefinition(1).
7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefaling727er) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes studier, som skønnes at være på evidensniveau 1A/2A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til targetdefinition mhp. IMRT og muligvis til responsevaluering.
10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere prognostiske studier om targetdefinition og responsevaluering ud fra PET/CT – gerne RCT 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Herrera FG, Prior JO. The role of PET/CT in cervical cancer. Front Oncol. 2013;3:34. 2.Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR Am J Roentgenol. 2013;201(2):W192‐205. 3.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer. 2011. 295 Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, kontrol og recidicopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier Der er større cost‐effectiveness analyse om kontrolforløb(1) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT som led i rutinemæssig kontrol(1). På klinisk mistanke om recidiv, har PET/CT høj accuracy(2, 3) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT med i danske og udenlandske guidelines til recidivopsporing – ikke som led i rutinemæssig kontrol, hvor det angives, at de er behov for yderligere undersøgelser(4, 5). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Rimeligt at generalisere ud fra undersøgelserne.
5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Indtryk af enighed i konklusionerne om PET/CT’s rolle i forhold til kontrol og recidivopsporing 296 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT bidrager ved recidivopsporing med sensritivetet på 75‐100% og specificitet på 57‐100% (2). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes studier, som skønnes at være på evidensniveau 2A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til recidivopsporing – ikke i almindeligt kontrolforløb, hvor der ikke er klinisk mistanke om recidiv.
10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere prognostiske randomiserede studier om, hvorvidt PET/CT bidrager som led i rutinemæssig kontrol
11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Meads C, Auguste P, Davenport C, Malysiak S, Sundar S, Kowalska M, et al. Positron emission tomography/computerised tomography imaging in detecting and managing recurrent cervical cancer: systematic review of evidence, elicitation of subjective probabilities and economic modelling. Health Technol Assess. 2013;17(12):1‐323. 2.Magne N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magne J, et al. New trends in the evaluation and treatment of cervix cancer: The role of FDG‐PET. Cancer Treatment Reviews. 2008;34(8):671‐81. 3.Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR Am J Roentgenol. 2013;201(2):W192‐205. 297 4.Colombo N, Carinelli S, Colombo A, Marini C, Rollo D, Sessa C, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii27‐32. 5.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer. 2011. 298 8.7. Endometriecancer Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cancer corporis uteri – primær diagnostik og staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og LR Ikke umiddelbart prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen evidens for PET/CT til primær diagnostik.
PET/CT kan anvendes ved staging/detektion af metastasering til lymfeknuder (høj LR+) eller fjernmetastasering(1). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De danske guidelines har ikke noget med om PET/CT(2).
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Varierende resultater – usikker samlet vurdering, men høj specificitet (LR+) ved lymfeknudestaging og lavere sensitivitet (LR‐) (1). 299 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT kan bruges til at bekræfte /påvise lymfeknudemetastasering – ikke til at udelukke det. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Metaanalyse (lymfeknudestaging) med heterogenitet‐ lavet over niveau II studier – således skønnes IIA
9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Danske guidelines anbefaler ikke PET/CT til primær diagnostik eller staging, De europæiske nævner at PET/CT er nyttig ved korrekt stadieinddeling mhp. detektion af fjernmetastaser(3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere og bedre diagnostiske studier af især staging og herudover prognostiske studier både omhandlende primær diagnostik (FDG‐avidity) og staging – gerne som RCT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Chang MC, Chen JH, Liang JA, Yang KT, Cheng KY, Kao CH. 18F‐FDG PET or PET/CT for detection of metastatic lymph nodes in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta‐analysis. Eur J Radiol. 2012;81(11):3511‐7. 2.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 3.Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi35‐9. 300 Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Endometriecancer responsevaluering og targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sparsom litteratur på dette område – men indikation om, at PET/CT kan bruges ved behandlingsmonitorering(1). 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT nævnes ikke i danske eller udenlandske retningslinjer til responsevaluering eller targetdefinition(2, 3).
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 301 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er brug for flere studier på disse områder.
11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic Clinics of North America. 2013;51(5):895‐911. 2.Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi35‐9. 3.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 302 Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Cancer corporis uteri – kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og LR Ikke umiddelbart prognostiske studier – dog opgørelse om ændring af behandlingsstrategi. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen evidens for PET/CT til asymptomatisk kontrol.
PET/CT har høj accuracy i recidivopsporing. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De danske guidelines har ikke noget med om PET/CT(1).
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Ensartede resultater – som peger på høj accuracy for PET/CT til recidivopsporing.
Både høje sensitiviteter og specificiteter og LR (diagnostisk odds ratio : 204)(2) 303 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT synes at have plads ved recidivopsporing af endometriecancer.
Sensitivitet og specificitet på 95.8% og 92.5%, samt LR+ på 9.5 og LR‐ på 0.08. PET/CT ændrede behandlingen i 22‐35% af tilfældene (2) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Metaanalyse (recidivopsporing) uden heterogenitet‐ ensartede resultater– således skønnes IA 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Danske guidelines anbefaler ikke PET/CT til kontrol eller recidivopsporing. De europæiske nævner heller ikke PET/CT til kontrol eller recidivopsporing(3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere især prognostiske studier både omhandlende kontrol og recidivopsporing – gerne som RCT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 2.Kadkhodayan S, Shahriari S, Treglia G, Yousefi Z, Sadeghi R. Accuracy of 18‐F‐FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic review and meta‐analysis of the literature. Gynecol Oncol. 2013;128(2):397‐
404. 3.Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi35‐9. 304 Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling C. ventriculi/cardiae Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Søren Hess
Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til staging og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes på nuværende tidspunkt at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende kemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke‐resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at ikke alle histologiske undertyper er FDG‐optagende og der er således observeret relativt beskeden sensitivitet for disse subgrupper. Derudover er PET/CT ikke velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., og der er en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 4 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling, levermetastaser ved gastrointestinale cancere og 2 om recidivopsporing), 3 systematisk review (omhandlende lymfeknude‐staging, lever/peritoneal metastasering, og et generelt review). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er af teknisk/billeddannende karakter, og de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark.
305 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er overordnet overensstemmelse mellem både udførelse og resultater af metaanalyserne. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. ‐ 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. ‐ 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har højest specificitet (98 %) for præoperativ lymfeknudevurdering sammenlignet med konventionel udredning (CT 77 %, MR 85 %; forskellene er statistisk signifikante) (1A). PET har højest overall accuracy for fjernmetastaser (88 %) sammenlignet med ultralyd (65 %) og CT (81 %), men forskellene er ikke statistisk signifikante (1A). PET har højest sensitivitet (90 %) for levermetastaser sammenlignet med ultralyd (55 %), CT (72 %) og MR (76 %) ved sammenlignelig specificitet (> 85 %) (1A). PET har samme sensitivitet og specificitet som CT i forhold til recidivopsporing (1A). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har i sin nuværende form ingen væsentlig rolle i primærdiagnostikken af c. ventriculi/cardiae (A). PET/CT har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter og til afklaring af levermetastaser, men kan ikke stå alene uden diagnostisk CT med kontrast (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 306 PET/CT spås en større rolle inden for præoperativ stadieinddeling, specielt hvis nyere optageprotokoller såsom multiple‐time‐point imaging vises at øge sensitiviteten for lokoregionale lymfeknudemetastaser. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Responsevaluering vurderes at være det område med størst udviklingspotentiale: der foreligger lovende, delvist randomiserede studier, der klart viser potentiale for tidlig (14 dage efter 1. serie kemoterapi) responsevaluering med betydning for prognose og behandlingsstrategi. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men kan få en større rolle hvis nyere optageprotokoller kan vises at øge sensitiviteten for de lidet FDG‐optagende subgrupper. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
De fleste artikler er baseret på stand‐alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand‐alone‐PET og PET/lavdosis‐CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 307 8.9. Ventrikelcancer Afrapportering af evidensgennemgang Ventrikelcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling C. ventriculi/cardiae Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Søren Hess
Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital Evidenstabel reference Rapport nr.
23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til staging og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes på nuværende tidspunkt at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende kemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke‐resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at ikke alle histologiske undertyper er FDG‐optagende og der er således observeret relativt beskeden sensitivitet for disse subgrupper. Derudover er PET/CT ikke velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., og der er en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 4 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling, levermetastaser ved gastrointestinale cancere og 2 om recidivopsporing), 3 systematisk review (omhandlende lymfeknude‐staging, lever/peritoneal metastasering, og et generelt review). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er af teknisk/billeddannende karakter, og de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 308 Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark.
26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er overordnet overensstemmelse mellem både udførelse og resultater af metaanalyserne. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. ‐ 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. ‐ 30. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har højest specificitet (98 %) for præoperativ lymfeknudevurdering sammenlignet med konventionel udredning (CT 77 %, MR 85 %; forskellene er statistisk signifikante) (1A). PET har højest overall accuracy for fjernmetastaser (88 %) sammenlignet med ultralyd (65 %) og CT (81 %), men forskellene er ikke statistisk signifikante (1A). PET har højest sensitivitet (90 %) for levermetastaser sammenlignet med ultralyd (55 %), CT (72 %) og MR (76 %) ved sammenlignelig specificitet (> 85 %) (1A). PET har samme sensitivitet og specificitet som CT i forhold til recidivopsporing (1A). 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har i sin nuværende form ingen væsentlig rolle i primærdiagnostikken af c. ventriculi/cardiae (A). PET/CT har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter og til afklaring af levermetastaser, men kan ikke stå alene uden diagnostisk CT med kontrast (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 32. Udvikling indenfor området 309 Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT spås en større rolle inden for præoperativ stadieinddeling, specielt hvis nyere optageprotokoller såsom multiple‐time‐point imaging vises at øge sensitiviteten for lokoregionale lymfeknudemetastaser. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Responsevaluering vurderes at være det område med størst udviklingspotentiale: der foreligger lovende, delvist randomiserede studier, der klart viser potentiale for tidlig (14 dage efter 1. serie kemoterapi) responsevaluering med betydning for prognose og behandlingsstrategi. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men kan få en større rolle hvis nyere optageprotokoller kan vises at øge sensitiviteten for de lidet FDG‐optagende subgrupper. 33. Kommentarer vedrørende konklusioner
De fleste artikler er baseret på stand‐alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand‐alone‐PET og PET/lavdosis‐CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 310 8.10. Pancreascancer Afrapportering af evidensgennemgang Pancreascancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling C. pancreatis Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Overlæge Søren Hess
Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til stadieinddeling og recidivopsporing. Der kommenteres desuden på eventuelle ændringer i behandlingsstrategien. Anvendelse ved responsevaluering berøres kort. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende radiokemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation, hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke‐resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at PET/CT ikke er velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., dels maskering af området som følge af sporstofaktivitet i primærtumor, samt en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skriv er baseret på 2 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling) og 1 systematisk review (omhandlende præoperativ stadieinddeling). Der foreligger ingen randomiserede kontrollerede forsøg. Der er ikke udført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 311 Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er høj grad af overensstemmelse i både udførelse og resultater fra de to metaanalyser. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Flere studier har vurderet effekten af PET/CT på den kliniske beslutningsproces og fundet ændringer i den planlagte behandlingsstrategi hos 16‐41 %, når PET/CT anvendes i den initiale stadieinddeling. Et enkelt studie har fundet beskeden merværdi af PET/CT ved stadieinddeling, og endda negativ indvirkning på planlægning af biopsi, men samme studie fandt til gengæld positiv effekt hos halvdelen af patienterne, når PET/CT blev anvendt til at vurdere respons på kemoterapeutisk behandling. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. ‐ 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har højere sensitivitet (90‐91 %), men lavere specificitet (80‐88 %) end henholdsvis endoskopisk ultralyd (81 % hhv. 93 %) og diffusionsvægtet MR (85 % hhv. 91 %) ved primær diagnostik/stadieinddeling af patienter mistænkt for c. pancreatis (1A) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT bør have en plads i den præterapeutiske stadieinddeling af c. pancreatis, især med henblik på diagnostik/udelukkelse af fjernmetastaser som supplement til EUS (A) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 312 Der foreligger kun få, mindre studier vedrørende recidivopsporing. I de ældre studier, fandt stand‐alone PET flere tilfælde af recidiv sammenlignet med CT/MR, fx Ruf et al. fra 2005; 96 % versus 39 %. MR var bedst til levermetastaser, men PET fandt flere (alle) tilfælde af ekstrahepatiske metastaser. Tre studier, der undersøgte PET ved stigende tumormarkører og tvivlsom CT fandt PET overlegen, hvilket førte til ændring i behandlingsvalget hos mere end halvdelen af patienterne. De få præliminære erfaringer med kombineret PET/CT er gode med sensitivitet, specificitet og accuracy >90‐95 %, specielt ved PET/kontrastforstærket diagnostisk CT. PET/diagnostisk CT forventes derfor at få en større rolle i kontrolforløbet efter kurativt intenderet primær behandling og ved mistanke om recidiv. Der foreligger for få studier til at vurdere gevinsten af PET til responsevaluering, men de sparsomme resultater har vist en vis sammenhæng mellem FDG‐optagelse/respons og prognose (både progressionsfri overlevelse og overall overlevelse). Fx er en høj baseline SUV korreleret til både sandsynligheden for metastatisk sygdom og kortere overlevelse. Tilsvarende er fundet en sammenhæng mellem høj baseline SUVmax og efterfølgende stor ændring i SUVmax under behandling og både respons ved neoadjuverende kemoterapi og overlevelse. Det tyder således på, at PET/CT kan få en større rolle til vurdering af behandlingsrespons og som prognostisk markør. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men enkelte studier har vist, at PET/CT kan hjælpe med at afklare malignitetsmistanke hos patienter med samtidig kronisk pancreatitis, hvor morfologisk baseret billeddannelse kan være vanskeligt tolkbar. Generelt foreslås PET/CT i kraft af sin generelt høje sensitivitet og negative prædiktive værdi af nogle forfattere som supplement ved uafklaret diagnose eller tvetydige fund med andre modaliteter. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
De fleste artikler er baseret på stand‐alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand‐alone‐PET og PET/lavdosis‐CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 313 8.11. Colon‐/rectumcancer Afrapportering af evidensgennemgang Colon‐/rectumcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling C. coli/recti Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Søren Hess
Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til stadieinddeling og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser er en vigtig parameter, dels for at undgå futile kirurgiske indgreb, og dels fordi der ved c. coli/recti er det særlige forhold, at intenderet kurativ kirurgi/radiofrekvensablation er mulig ved begrænset metastatisk sygdom, særligt i lever og lunger. Recidiver forekommer hyppigt. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er et udviklingsområde og der foreligger kun få resultater. Primær diagnostik er mindre relevant, idet PET/CT ikke er oplagt egnet hertil. Det skyldes dels fysiologisk optagelse i tarmen og FDG‐optagelse i benigne polypper. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 8 metaanalyser (1 om præoperativ vurdering af lymfeknudestatus, 5 om diagnostik af levermetastaser og 2 om recidivopsporing). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er opsporing/stadieinddeling af recidiv, men de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 314 Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er generelt overensstemmelse mellem både udførelse og resultater i de nævnte metaanalyser. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Flere studier har vurderet effekten af PET/CT på den kliniske beslutningsproces og fundet ændringer i den planlagte behandlingsstrategi hos op til en tredjedel af patienterne, når PET/CT anvendes i den initiale stadieinddeling og når der vurderes på alle behandlingsmodaliteter. Dette er netop bekræftet lokalt i afdelingen ved en retrospektiv gennemgang af alle patienter undersøgt med PET/CT‐skanning i den initiale stadieinddeling, hvor der var ændring i forhold til den planlagte behandling hos 30 %. Studier, der kun har vurderet ændringer i den rent kirurgiske behandling har fundet ændringer i behandlingsstrategien efter PET/CT hos 3‐17 %. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. ‐ 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har begrænset sensitivitet (43 %), men høj specificitet (88 %) for præoperativ lymfeknudevurdering (1A).
PET har højest sensitivitet for levermetastaser på patientniveau, men ikke altid på læsionsniveau, specielt ved læsioner under 10 mm (76‐90 % på læsionsniveau, 94‐95 % på patientniveau) sammenlignet med ultralyd (55‐63 % hhv. 86 %), CT (60‐83 % hhv. 52‐84 %) og MR (64‐81 % hhv. 76‐88 %). Specificiteten er sammenlignelig for modaliteterne (> 85 %) (1A). Sensitiviteten for PET og PET/CT er stærkt påvirkelig af neoadjuverende kemoterapi ved præoperativ vurdering af levermetastaser efter neoadjuverende kemoterapi (Efter kemoterapi: 52‐55 %, sammenlignet med ubehandlede patienter: 71‐81 %), sammenlignet med CT (70 % hhv. 81 %) og MR (Efter kemoterapi: 86 %) (1A). PET har moderat sensitivitet (73 %) og specificitet (85 %) for recidivopsporing (1A). PET/CT højere AUC (0,95) end PET (0,92) og CT (83 %) til opsporing af både lokal‐ og fjernrecidiver (1A). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter, men kan ikke stå alene (A). PET og PET/CT har en plads i vurderingen af levermetastaser, men påvirkes af kemoterapi (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 10. Udvikling indenfor området 315 Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT spås en større rolle i den præoperative stadieinddeling både ift. primær stadieinddeling, og til vurdering af muligheden for primær og sekundær lokal behandling af begrænset metastatisk sygdom. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Med stigende anvendelse af lokal behandling af begrænset metastatisk sygdom, specielt radiofrekvensablation af levermetastaser, vil der formentligt blive et stigende behov for diagnostik af mistænkt recidiv svarende til ablationskaviteter. Morfologisk vurdering er vanskelig idet forandringerne kan være svære at skelne fra hinanden, og enkelte studier har vist at PET/CT er bedre end morfologisk vurdering til differentiering mellem benigne, postoperative forandringer/arvæv (metabolisk inaktiv) og recidiv (metabolisk aktiv). 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
De fleste artikler er baseret på stand‐alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand‐alone‐PET og PET/lavdosis‐CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 316 8.12. Mammacancer Afrapportering af evidensgennemgang Mammacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Mammacancer, primærdiagnostik og staging, Samt responsevaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart ingen eller få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT ved primær diagnostik eller staging af brystkræft(1). Til primær diagnostik anvendes triple diagnostik (palpation, UL og biopsi), samt MR og mammografi. Til staging anvendes sentinel node, som er PET/CT overlegen her(1). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske eller udenlandske guidelines til primær diagnostik og staging(1‐3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 317 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐Ives (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der findes metanalyse, der sammenligner SN og PET/CT – PET har generelt her for lav sensitivitet især til mikrometastaser(4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT anbefales ikke til primær diagnostik eller staging.
10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT har muligves en rolle ved lokalavanceret brystkræft i den initiale fase – også i forhold til responsevaluering af neoadjuverende kemoterapi – her har PET/CT god specificitet PET/MR og PET mammografi kan muligvis have en plads i forhold til primær diagnostik – mere forskning ndvendig, I situationer hvor sentinel er kontraindiceret kan PET/CT have en plads i forhold til staging. Den prognostiske værdi af FDG ’avidity’ i primære læsioner – evt. med late imging (dual time point PET/CT) er oplagt at undersøge 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Danish Breast Cancer Cooporative Group. Retningslinjer. 2011. 2.Senkus E, Kyriakides S, Penault‐Llorca F, Poortmans P, Thompson A, Zackrisson S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi7‐23. 318 3.Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, Benson AB, 3rd, Bodurka DC, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early‐stage breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(30):7703‐20. 4.Cooper KL, Harnan S, Meng Y, Ward SE, Fitzgerald P, Papaioannou D, et al. Positron emission tomography (PET) for assessment of axillary lymph node status in early breast cancer: A systematic review and meta‐analysis. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2011;37(3):187‐98. 319 Afrapportering af evidensgennemgang Mammacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Mammacancer, targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Ikke relevant – der anvendes operation. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 320 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 321 Afrapportering af evidensgennemgang Mammacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Mammacancer, kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart ingen eller få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT som rutinemæssig kontrol ved brystkræft. Men det nævnes specifikt både i danske og europæiske guidelines, at der er brug for RCT studier, der evaluerer værdien at PET/CT som kontrol hos asymptomatiske brystkræftpatienter som follow up –’screening’(1, 2) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske guidelines til rutinemæssig opfølgning eller egentlig recidivopsporing af brystkræftpatienter(2). PET/CT nævnes til recidivopsporing i udenlandske guidelines – ESMO og ASCO (1, 3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Oversigtsartikler viser høj accuracy til recidivopsporing og fjernmetataseri ng af brystkræft. På nogle områder er MR bedre. PET/CT god til osteolytisk knoglemetastasering og muligvis til metastasering til knoglemarv, mens knogleskintigrafien er dårligere her og til gengæld er god til de oseosklerotiske læsioner.(4‐7) 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der synes at være nogenlunde overensstemmelse mellem resultaterne .
322 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Der er foretaget systematiske reviews og meataanlyser, som angiver størrelsen af den kliniske effekt til sensitivitet på >80% of specificitet på >90%.(4‐7) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Problematikken om gold standard ved recidivstudier
8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau IA/ IIA 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT anbefales ikke men nævnes mulig i både danske og udenlandske guidelines(1‐3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er brug for flere direkte sammenlignende studier af recidivopsporing med fokus på gold standard.
Særligt behov for studier der undersøger den prognostiske værdi af PET/CT som screening for recidiv – meget gerne RCT og evt. i gruppen med højrisiko for recidiv. Dual time point imaging til prognostisk værdi af FDG avidity i metastatiske læsioner. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang.
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E, Group EGW. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii11‐9. 2.Danish Breast Cancer Cooporative Group. Retningslinjer. 2011. 3.Khatcheressian JL, Hurley P, Bantug E, Esserman LJ, Grunfeld E, Halberg F, et al. Breast cancer follow‐up and management after primary treatment: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(7):961‐5. 4.Liu T, Cheng T, Xu W, Yan WL, Liu J, Yang HL. A meta‐analysis of 18FDG‐PET, MRI and bone scintigraphy for diagnosis of bone metastases in patients with breast cancer. Skeletal radiology. 2011;40(5):523‐31. 323 5.Pan L, Han Y, Sun X, Liu J, Gang H. FDG‐PET and other imaging modalities for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases: a meta‐analysis. Journal of cancer research and clinical oncology. 2010;136(7):1007‐22. 6.Shie P, Cardarelli R, Brandon D, Erdman W, Abdulrahim N. Meta‐analysis: comparison of F‐18 Fluorodeoxyglucose‐
positron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastases in patients with breast cancer. Clinical nuclear medicine. 2008;33(2):97‐101. 7.Warning K, Hildebrandt MG, Kristensen B, Ewertz M. Utility of 18FDG‐PET/CT in breast cancer diagnostics‐‐a systematic review. Danish medical bulletin. 2011;58(7):A4289. 324 8.13. Blærecancer Afrapportering af evidensgennemgang Blærecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling ‐Blærecancer ‐Stadieinddeling og metastaseopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Henrik Petersen
Specialeansvarlig overlæge PET‐ & Cyklotronenheden, OUH Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Overlevelse(1), behandlingsændring(2), sensitivitet/specificitet baseret på læsionsbaseret og patientbaseret opgørelse(3‐6) Der er i de fleste studier valgt at sammenligne med konventionel billedmodalitet, CT/MRI, suppleret med histologisk verifikation hvor muligt. Et enkelt studie har valgt at fokusere på overlevelse, med kun en median follow‐up på ca. 15 mdr. men finder alligevel valid korrelation mellem FDG‐PET og overlevelse. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Metoderne virker sammenlignelige, det virker til at alle er foretaget med hybrid scanning (PET/CT) Omstændighederne er også sammenlignelige, og scanningerne er foretaget præoperativt. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Mht. metoder, teknologi og population kan evidensen direkte overføres til danske forhold. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Jeg finder det rimeligt at generalisere ud fra undersøgelserne, da de i det store hele er sammenlignelige, trods der ikke findes de store systematiske reviews på området. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Specielt mht. sensitiviteten er der varierende grad af uoverensstemmelse i undersøgelserne,der spænder fra ingen forskel mellem CT og PET, til klar bedre staging med FDG‐PET. Det generelle overblik giver indtryk at forholdsvis god evidens for at foretage stadieinddeling med FDG‐PET/CT. 325 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Generelt, som for andre cancere, fører forbedret stadieinddeling med PET/CT til upstaging af sygdom i en ikke ubetydelig del af populationen og dermed ofte til en mere adækvet behandling for patienten. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 2B 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Min anbefaling ud fra gennemgået litteratur er at patienter med nydiagnosticeret blærecancer bør have foretaget stadieinddeling med PET/CT i stedet for konventionel CT. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Da FDG udskilles i urinen er det en udfordring ved detektering af den primære læsion, nye sporstoffer som bl.a. ikke har denne udskillelse og måske også større affinitet for uroteliale carcinomer bør udvikles. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Kibel AS, Dehdashti F, Katz MD, Klim AP, Grubb RL, Humphrey PA, et al. Prospective study of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for staging of muscle‐invasive bladder carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(26):4314‐20. 2. Mertens LS, Fioole‐Bruining A, Vegt E, Vogel WV, van Rhijn BW, Horenblas S. Impact of (18) F‐
fluorodeoxyglucose (FDG)‐positron‐emission tomography/computed tomography (PET/CT) on management of patients with carcinoma invading bladder muscle. BJU international. 2013;112(6):729‐34. Goodfellow H, Viney Z, Hughes P, Rankin S, Rottenberg G, Hughes S, et al. Role of Fdg Pet‐Ct in the 3. Staging of Bladder Cancer. BJU international. 2013. 326 4. Apolo AB, Riches J, Schoder H, Akin O, Trout A, Milowsky MI, et al. Clinical value of fluorine‐18 2‐
fluoro‐2‐deoxy‐D‐glucose positron emission tomography/computed tomography in bladder cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(25):3973‐8. 5. Swinnen G, Maes A, Pottel H, Vanneste A, Billiet I, Lesage K, et al. FDG‐PET/CT for the preoperative lymph node staging of invasive bladder cancer. European urology. 2010;57(4):641‐7. 6. Lu YY, Chen JH, Liang JA, Wang HY, Lin CC, Lin WY, et al. Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: a systemic review and meta‐analysis. European journal of radiology. 2012;81(9):2411‐6. 327 8.14. Prostatacancer Afrapportering af evidensgennemgang Prostatacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling ‐Prostatacancer ‐Staging med 18F‐Cholin Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Henrik Petersen
Specialeansvarlig overlæge PET‐ & Cyklotronenheden, OUH Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene I gennemgangen er fokuseret på sensitivitet og specificitet ved præ‐/peroperativ staging. Det har ikke givet mening af måle på overlevelse, og heller ikke ændring af primær behandling da 18F‐Cholin stadig er en forholdsvis ny medspiller på den billeddiagnostiske bane. Majoriteten af patientstudier der henvises til er prospektive, sammenlignende studier enten med histologi, anden billedmodalitet eller kliniske ”outcomes”. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er stor varians i studierne i form af antal patienter, scanningsprotokoller og tidspunkt, nogle er stand‐alone PET andre PET/CT, endvidere stor varians i gleason‐score og PSA. Som tidligere anført er der varierende ”gold standards” som histologi, anden billedmodalitet eller klinisk outcome. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Nej, der må tages visse forbehold som uddybes nærmere nedenunder.
4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Den forholdsvis lave specificitet og pæne sensitivitet stemmer godt overens med egne erfaringer på området, og jeg mener derfor det er rimeligt at generalisere resultaterne fra undersøgelserne med det forbehold som heterogeniciteten jfr. ovenstående indebærer. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der var en vis grad af uoverensstemmelse mellem studierne dels pga. den store varians i patientantal, den overordnede evidens synes dog at pege i retning af at 18F‐Cholin PET/CT ikke er specielt velegnet til primær stadieinddeling af prostatacancer. Den synes dog at være bedre end nogen anden billeddannende modalitet. Endelig skal tages i betragtning, den ikke uvæsentlige morbiditet den kirurgiske staging medfører, ikke mindst hos svagere individer, hvorfor PET/CT bør overvejes som alternativ her. 328 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Jeg tillader mig at referere til redegørelsen under punkt 5. Undersøgelsen bør kun anvendes på udvalgt indikation eller som et tillæg til anden staging. Endvidere bør PET/CT udføres hos patienter hvor udbredt metastasering mistænkes, da i bekræftende fald patienten næppe har gavn af prostatektomi med lymfeknudeexiarese. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIb pga. inhomogeniteten af data, stor variation af Gleason score og PSA, forskellig metodik i billeddannelsen og optagetidspunkt. Varierende ”Gold Standard”. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 18F‐Cholin PET/CT er ikke specielt velegnet til primær stadieinddeling af prostatacancer. Den synes dog at være bedre end nogen anden billeddannende modalitet. Yderligere test må udføres på området. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er allerede igangværende udvikling og testning af nye sporstoffer til påvisning af prostatacancer, det er generelt et stort focusområde indenfor Nuklearmedicinsk forskning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Som allerede anført finder vi en ikke imponerende sensitivitet, men dog en anstændig specificitet. 18F‐Cholin PET/CT må trods alt betegnes som den mest lovende billeddannende og non‐invasive modalitet til staging af prostatacancer. Det vil være velegnet til patienter der ikke kan tåle et invasivt indgreb, og patienter hvor man har mistanke om fjernmetastaser. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1) Bauman, G. Belhocine, T. Kovacs, M. Ward, A. Beheshti, M. Rachinsky, I.: 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a
systematic review of the literature; Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 Mar;15(1):45-55. doi: 10.1038/pcan.2011.35. Epub 2011 Aug
16.
329 2) Jadvar, H. et al: Prostate cancer: PET with 18F-FDG, 18F- or 11C-acetate, and 18F- or 11C-choline; J Nucl Med. 2011 Jan;52(1):819. doi: 10.2967/jnumed.110.077941. Epub 2010 Dec 13
3) Olbert, P. J. Heinis, J. Hofmann, R. Hegele, A.: Choline PET/CT in the diagnosis of primary and recurrent prostate cancer. Are there
evidence-based indications?; Urologe A. 2012 Jun;51(6):843-7. doi: 10.1007/s00120-012-2830-9
4) Takahashi, N. Inoue, T. Lee, J. Yamaguchi, T. Shizukuishi, K.: The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of
prostate cancer; The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer
5) Fuccio, C. Rubello, D. Castellucci, P. Marzola, M. C. Fanti, S.: Choline PET/CT for prostate cancer: main clinical applications; Eur J
Radiol. 2011 Nov;80(2):e50-6. doi: 10.1016/j.ejrad.2010.07.023. Epub 2010 Aug 25.
330 Afrapportering af evidensgennemgang Prostatacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område ‐ Sygdom ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling ‐Prostatacancer ‐Recidivopsporing med 18F‐
Cholin Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Henrik Petersen
Specialeansvarlig overlæge PET‐ & Cyklotronenheden, OUH Evidenstabel reference Rapport nr.
1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene I gennemgangen er fokuseret på sensitivitet og specificitet ved opsporing af recidiv. Majoriteten af patientstudier der henvises til er prospektive, sammenlignende studier enten med histologi, anden billedmodalitet eller kliniske ”outcomes”. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er stor varians i studierne i form af antal patienter, scanningsprotokoller og tidspunkt, nogle er stand‐alone PET andre PET/CT, endvidere stor varians i gleason‐score og PSA. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Flere kontrollerede tests skal til for at styrke evidensen før undersøgelsen får sin berettigelse i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Høj sensitivitet og høj specificitet er i tråd med egne erfaringer på området, selv ved lave PSA værdier. 18F‐Cholin PET/CT synes at være et godt redskab til opsporing af recidiv, både ossøse og non‐ossøse. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt koncensus om at 18F‐Cholin PET/CT er velegnet til recidivopsporing med forholdsvist høje værdier for sensitivitet og specificitet. 331 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Den potentielle kliniske effekt er stor, idet påvisning af recidiv ved selv lave PSA stigninger ikke har været mulig med konventionel teknik. Dette muliggør hurtigere iværksættelse af adækvat behandling. Prostatacancer er den hyppigste cancerform hos mænd og op imod 40‐50% får recidiv indenfor 10 år. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIb pga. inhomogeniteten af data, stor variation af PSA, forskellig metodik i billeddannelsen og optagetidspunkt. Varierende ”Gold Standard”. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensen af den gennemgåede litteratur yder desværre ikke undersøgelsen retfærdighed. Der er næppe tvivl om at 18F‐Cholin PET/CT fremover klinisk får en væsentlig rolle i recidivopsporing af prostatacancer, såvel ossøse som extraossøse. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er allerede igangværende udvikling og testning af nye sporstoffer til påvisning af prostatacancer, det er generelt et stort focusområde indenfor Nuklearmedicinsk forskning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Med en høj sensitivitet og specificitet, sammenholdt med at der reelt ikke er andre billeddannende modaliteter der kan levere lignende resultater, må recidivopsporing med 18F‐Cholin PET/CT klart anbefales. Flere studier må dog til for at styrke evidensen. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1) Bauman, G. Belhocine, T. Kovacs, M. Ward, A. Beheshti, M. Rachinsky, I.: 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a
systematic review of the literature; Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 Mar;15(1):45-55. doi: 10.1038/pcan.2011.35. Epub 2011 Aug
16.
2) Jadvar, H. et al: Prostate cancer: PET with 18F-FDG, 18F- or 11C-acetate, and 18F- or 11C-choline; J Nucl Med. 2011 Jan;52(1):819. doi: 10.2967/jnumed.110.077941. Epub 2010 Dec 13
332 3) Olbert, P. J. Heinis, J. Hofmann, R. Hegele, A.: Choline PET/CT in the diagnosis of primary and recurrent prostate cancer. Are there
evidence-based indications?; Urologe A. 2012 Jun;51(6):843-7. doi: 10.1007/s00120-012-2830-9
4) Takahashi, N. Inoue, T. Lee, J. Yamaguchi, T. Shizukuishi, K.: The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of
prostate cancer; The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer
5) Fuccio, C. Rubello, D. Castellucci, P. Marzola, M. C. Fanti, S.: Choline PET/CT for prostate cancer: main clinical applications; Eur J
Radiol. 2011 Nov;80(2):e50-6. doi: 10.1016/j.ejrad.2010.07.023. Epub 2010 Aug 25.
333 8.15. Metastase af ukendt primær tumor Afrapportering af evidensgennemgang Metastase af ukendt primær tumor Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel Rapport nr.
‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb ‐ Evt. yderligere opdeling Metastaser Uden kendt Afd.‐læge Sys Vestergaard, 1
1 Primærtumor (MUP) + Nuklearmedicinsk afd. Mistanke om Alvorlig Sygdom Læge Jeppe Kiilerich Lauridsen, (MAS). Nuklearmedicinsk afd. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene De primære effektmål, der er fokuseret på i evidensgennemgangen for såvel MUP + MAS er sensitivitet og specificitet. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Lille til moderat mængde tilgængelig evidens med høj metodologiske kvalitet.
Der foreligger underliggende evidens i nationale og internationale guidelines, med studier sammenlignelige mht. teknologi og population. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Jf. evidensbasering med udgangspunkt bl.a. i nationale guidelines gør evidensen direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Udfra vurderede effektparametre (sens/spec) kan resultater generaliseres til patientmålgrupper med rimelighed.
5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der forefindes lidt varierende sens/spec indenfor udvalgte litteratur, dog med overvejende evidens pegende i retning af PET/CT værende andre enkeltstående/kombinerede billeddiagnostiske modaliteter overlegen. 334 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have – fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Den potentielle kliniske effekt for MAS + MUP er lovende da en enkelt, hurtig, ikke‐invasiv diagnostisk undersøgelse med økonomisk fordelagtighed kan diagnosticere og stage selv svært komplicerede patientgrupper. Kva undersøgelsens tilgængelighed, hurtige udførelse og lave bivirkningsprofil er den gavnlige effekt af PET/CT utvivlsom. Den kliniske effekt af PET/CT sammenholdt med CT og MR vurderes værende superior. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgrundlaget for de undersøgte sygdomsgrupper vurderes sammenfattet at være i PET/CT’s favør for såvel MUP som MAS‐patienter. Evidensniveauet i begge grupper er IIb. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgraden for de de 2 grupper er B. Overvejende overensstemmelse for ovenstående grupper. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MUP: Lovende takter med øget fokus på udredningspotentialet i PET/CT.
MAS: Ligeledes lovende takter som ovenstående. Samlet set vil en implementering af PET/CT tidligere i diagnostiske forløb for flere kliniske specialer være fordelagtigt mht. kortere udredningsforløb, kortere indlæggelsesforløb og generelt lavere samfundsøkonomiske omkostninger. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner
Der vurderes fortsat at være uudnyttet potentiale indenfor PET/CT’s diagnostiske muligheder i de to patientgrupper. Diagnostiske retningslinjer indenfor flere medicinske specialer kan med fordel justeres for at udnytte ovenstående. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 335 Kriterier ved litteratursorteringsprocessen for MUP/MAS: Gennemgangen tager udgangspunkt i DAHANCA’s nationale retningslinier for karcinommetastase på halsen fra ukendt primær tumor og i henholdsvis de engelske og i EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY (ESMO) guidelines for MUP / MAS. De herudover nævnte artikler er alle inkluderet i underliggende litteraturlister til de førnævnte nationale guidelines / retningslinier, idet de særligt er fundet egnede til belysning af området. Dette altså uden en fornyet metodisk gennemgang af litteraturen på området bag disse. Gennemgangen af evidensen på området skal også ses i lyset af, at det billeddiagnostiske område udvikler sig markant og hurtigt og følgelig begrænser relevansen af at vurdere litteratur af ældre dato i.e. mere 2‐3 år tilbage i tiden – jf. kommentar i DAHANCA’s retningslinier som opført. 336 8.16. Neuro‐onkologi Afrapportering af evidensgennemgang (ikke‐systematisk) for Functionel imaging (PET/CT) ved neuro‐onkologisk sygdom. ‐ Suppleret med aktuelle status i Region Syddanmark, samt forventet udvikling/behov, for PET/CT indenfor andre neurologiske sygdomsgrupper. Område Ansvarlig Litteraturgennemgang Evidenstabel ‐ Sygdom (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) reference ‐ Diagnostisk forløb Primær CNS tumor: Peter Grupe, 1) Diagnose/staging Specialeansvarlig overlæge 2) Responsevaluering/kontrol Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH 3) Tagetdefinition 4) Recidivopsporing 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s)
Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og accuracy i det omfang disse er angivet/mulig at angive.
Rapport nr.
1 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Der er fortaget en søgning i Pubmed på MESH terms: ”brain” AND ”tumor” AND ”FDG‐PET”, Filter: Meta‐analysis or Review. Der fremkommer 73 publikationer, hvor af 22 er publiceret indenfor de seneste 5 år. Baseret på abstracts på sidstnævnte er nedenstående 5 publikationer vurderet repræsentative og lagt til grund for vurderingen af anvendelse af PET/CT i neuroonkologi. ‐ Foruden den aktuelle danske (DNOG), europæiske (ESMO)og amerikanske Neuroonkologisk (NCCN) Guidelines, som ligeledes er anført nedenfor. Endelig refereres til fem Reviews (ligeledes anført), omfattende de øvrige omtalte neurologiske sygdomsgrupper. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Vurderes direkte anvendelig. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til 337 patientmålgruppen. Overordnet vurderes resultaterne at kunne generaliseres, således forstået disse kan anvendes på de(n) tilsvarende patientkategorier i RSD. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der vurderes at være relativ stor konsistens/overensstemmelse mellem de udvalgte publikationer hvad angår såvel den tilvejebragte/tilgængelig data/ bagved liggende publikationer på området samt kondensatet/fortolkningen af heraf. Der henvises i øvrigt til hver enkelte ”diagnostiske forløb” jf. pkt. 7 6. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/I overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Et vigtigt overordnet fællestræk i gennemgangen er, at der ikke pt. foreligger definitiv afklaring af optimalt valg af undersøgelsesstrategi. Således er der fortsat behov for flere og mere systematiske prospektivt sammenlignende studier. 7. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet (‐erne) I‐IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Diagnose/staging: FDG‐PET/CT er overordnet ikke tilstrækkelig sensitiv til at være egnet til primær specifik diagnostik ved mistænkt lavgrads‐ eller højgrads‐gliomer. FDG‐PET er imidlertid vist, at være den bedste prognostiske markør sammenlignet med MR og andre funktionelle/PET‐markører. FDG‐PET/CT kan således komplementerer MRC, som led i staging, og bør særligt udføres ved 1) ukarakteristisk/ metastasesuspekt hjerneproces (incl helkrops) samt 2) mistænkt primær CNS‐lymfom. (incl. helkrop) FDG‐PET (og MET/FET PET) kan bidrage væsentligt til at opnå mest repræsentativ biopsi (spec/sens >95%) ‐ og derved til en mere præcis gradering (spec/sens > 80%) ‐ mest optimalt ved brug af MR‐fusion og neuro‐navigationsudstyr. Responsevaluering/kontrol: FDG‐PET/CT kan tidligt påvise respons på kemoterapi (Temozolomid) ‐ men synes ikke egnet dertil ved kombineret radio‐kemoterapi. FDG‐PET/CT (og FET/MET‐PET/CT) er velegnet til at skelne mellem stråle/kemo‐følger (nekrose) og resttumorvæv/recidiv , hvilket ofte ikke er muligt med MRC. FDG‐PET/CT er egnet til (tidligt) at detektere tiltagende metabolisme i lavgradsgliomer, som udtryk for transformation til højgradsgliom. Hvilket vil bevirke ændring af behandlingsstrategi og prognose. FDG‐PET/CT er egnet til at understøtte beslutningen om eventuel kemobehandlingspause/ophør (”drug holiday”) ved stationære abnorme MR‐fund ‐ mhp. at undgå terapiresistens. Targetdeifnition: FDG‐PET er i praksis ikke egnet til grundet dårlig T/B ratio. Mens aminosyre‐PET/CT (MET‐PET, FET‐
PET)) synes at være mere lovende grundet væsentligt bedre T/B‐ration. Men dette forhold er fortsat begrænset undersøgt/belyst i litteraturen. Recidivopsporing: FDG‐PET(og MET/FET‐PET) vurderes at have moderat til høj accuracy, men der savnes prospektive ”head‐to head” studier mellem de alternative billedmodaliter. Hvorvidt FDG‐PET bør indgå sammen med MR i recidivopsporing er således ikke sufficient afklaret. Men i givet fald bør en ”Baseline” FDG‐PET 338 postoperativt udføres. ‐ Yderligere undersøgelser ønskværdigt . 8. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A–D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Konkret rekommandationer vanskelig at angive, idet der i øvrigt henvises til pkt 7.og 9.
Samlet vurderes det, at PET/CT er en komplementær funktionel billeddiagnostisk undersøgelse til MR‐C. Modaliteten kan bidrage til et optimeret og mere patientspecifik udrednings‐ og behandlings‐, og kontrolforløb, hvilket må antages at kunne forbedre overlevelsen ved onkologisk CNS sygdom. Hvilke(n) af de aktuelt tilgængelige, PET‐ligander, der er mest optimal i det enkelte diagnostiske forløb er ikke ud definitivt afklaret og der er behov for yderligere studier ‐ ideelt i form af prospektive ”head‐to head” studier mellem de alternative billedmodaliter/PET ligander. Aktuelt er FDG (metabolisme) og/eller en aminosyre ligander (proteinsyntese/transporter) de bedst undersøgte PET‐tracer. 9. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Indenfor neuroonkologien ‐ samt øvrige neurologiske sygdomme ‐ er den aktuelle status i Region Syddanmark (RSD) at der alene udføres functionel/melecular imaging i form af 18F‐FDG‐PET/CT. Indtil videre anvendes denne tracer rutinemæssigt alene ved demensudredning. Derudover udføres FDG‐PET/CT i protokolleret regi hos inkluderede patienter med primær CNS tumor, som led i implementeringen at modaliteten ved denne sygdom. Med dette udgangspunkt, og at der allerede findes flere andre velundersøgte og klinisk anvendte PET tracere ‐ såvel i som uden for DK ‐ vurderes fremtidens udvikling/behov for PET/CT indenfor neuroonkologien ‐ samt andre neurologiske sygdomsgruppe ‐ at være følgende: 1) FDG‐PET/CT vil indgå mere eksplicit i kommende DK‐guideline for Neuroonkologi, som en komplementær undersøgelse til MRC ved primær diagnostik og især til opfølgende kontroller (behandlingsrespons og recidiv) ved udvalgte patientkategorier. 2) Dette vil også gælde for aminosyre tracere (fx 11C‐MET og 18F‐FET), som i udvalgte diagnostiske forløb anbefales, idet studier har vist, at disse PET‐ligander ‐ afhængig af problematikken ‐ er mere sensitiv end 18F‐FDG. Aminosyre‐tracere er allerede implementeret i andre neuroonkologiske enheder i DK. På Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH er 11C‐MET er godkendt til klinisk brug og der pågår desuden godkendelsesproces af en ny og mere sensitiv aminosyre tracer (11C‐MeAIB). PET‐ tracere med andre specifikke bindingsmekanisme (fx 18F‐FMISO, 18F‐FLT) forventes at blive aktuelle indenfor de nærmeste år. 3) Indenfor de neurologiske sygdomme gælder i RSD, at demensudredning aktuelt er eneste rutinemæssige klinisk anvendelse af PET ( = FDG‐PET). – Scanningen udføres, hvis der på basis af primære kliniske, psykologiske og biokemisk tests fortsat er tvivl om diagnosen. Der udføres aktuelt ca. 100 scanninger årligt. Men der må forventes et betydeligt stigende antal undersøgelser. 4) Til undersøgelse for Demens findes, foruden 18F‐FDG‐PET/CT, en anden, og mere specifik, PET‐ligand (11C‐PiB), der binder sig til amyloid aflejringer (plaques) i cerebrum. Disse plaques er associeret til Alzheimers Demens, men den præcise årsags‐sammenhæng er dog ikke dokumenteret/præcist beskrevet. Traceren er i klinisk brug andre steder i og udenfor Danmark og forventes godkendt til klinisk brug på OUH indenfor 1‐2 år. Hvorvidt FDG‐PET eller PiB‐PET skal være første valg ved udredning af demens er ikke afklaret, men der vil uden tvivl være at stærkt stigende efterspørgsel efter disse undersøgelser ‐ ikke mindst i takt med at der udvikles nye og mere specifikke behandlingsmuligheder, der afhænger af typen af demens. 5) Inden for bevægeforstyrrelser tilbydes aktuelt ved udredning af Parkinson Sygdom DaTSCAN (123I‐FP‐CIT SPECT/CT). Denne visualiserer det præsynaptisk neuromtab i basalganglierne ‐ pt. udføres knap 400 339 scanninger årligt. Denne tracer er relativ dyr og billedeteknisk (gamma‐SPECT) mindre optimal end PET. Det vil derfor kunne være cost‐effectiv i stedet at udføre PET scanning med fx 18F‐DOPA (velkendt), da denne PET ligand kan anvendes på samme indikation. Der arbejdes på at traceren kan fremstilles til klinisk brug i egen cyklotron‐enhed. Endvidere er det vist at FDG‐PET samt PET med andre neuroreptor‐
ligander kan anvendes til at adskille idiopatisk og atypisk parkinson sygdom. 6) Det er indenfor for alle de neurologiske områder helt obligatorisk at de funktionelle billeddata (PET) skal sammenholdes med samtidig udført MRC. Dette kan gøres hjælp af dedikeret software til co‐registrering, men det vil fremadrettet uden tvivl være mest optimalt at udføre begge scanninger ”simultant” i en dedikeret PET/MR scanner. I Danmark findes pt. kun en sådan på Rigshospitalet. 7) Der er aktuelt ikke andre neurologisk sygdomsområder, hvor der i RSD udføres PET/CT i klinisk rutine eller i øvrigt. Der må dog forventes en tiltagende efterspørgsel ‐ overvejende som led i udvikling/forskning., men også inden for områder, hvor der andre steder allerede er klinisk erfaring med anvendelse af specifikke PET‐tracere i udvalgte problemstillinger. Eksempelvis  Epilepsi: påvisning af epileptogent fokus hos patienter med intraktabel/refraktær epilepsi ‐ inter/intraiktal (FDG og neuroreceptor‐bindende ligander (fx GABA, Serotonin, opoider, dopamin))  Dissemineret scleroses: markører for neuroinflammation, microglia aktivering (fx TSPO/PBR bindende ligander).  Cerebrovaskulære sygdomme: perfusions/flow tracer (fx 15O‐vand)  Neurospykiatriske tilstande: specifikke neuroreceptor‐ligander. 10. Kommentarer vedrørende konklusioner
1) Brain tumors. Herholz K, Langen KJ, Schiepers C, Mountz JM. Semin Nucl Med. 2012 Nov;42(6):356‐70. Review 2) 18F‐FDG‐PET/CT. Chierichetti F, Pizzolato G. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2012 Apr;56(2):138‐50. Review. 3) Molecular imaging (PET) of brain tumors. Basu S, Alavi A. Neuroimaging Clin N Am. 2009 Nov;19(4):625‐46 4) PET in the clinical management of glioma: evidence map. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. AJR Am J Roentgenol. 2013 Jun;200(6):W654‐60. Review 5) Diagnostic accuracy of PET for recurrent glioma diagnosis: a meta‐analysis. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. AJNR Am J Neuroradiol. 2013 May;34(5):944‐50, S1‐11. 6) Dansk: Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer hos voksne (2012, DNOG) 7) Europæisk: High‐grade Malignant Glioma: Clinical Practice Guideline (ESMO, rev 2010). 8) Amerikansk: Central Nervous System Cancers (version 2.2013, NCCN) Udvalgte referencer (< 2 år gamle) vedrørende PET/CT ved andre neurologisk sygdom: 9) Positron emission tomography applications in clinical neurology. Singhal T. Semin Neurol. 2012 Sep;32(4):421‐31. doi: 10.1055/s‐0032‐1331813. Epub 2013 Jan 29. Review. 10) Positron emission tomography imaging in multiple sclerosis‐current status and future applications. Kiferle L, Politis M, Muraro PA, Piccini P. Eur J Neurol. 2011 Feb;18(2):226‐31. Review. 340 11) Recent advances in PET imaging for evaluation of Parkinson's disease. Sioka C, Fotopoulos A, Kyritsis AP. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Aug;37(8):1594‐603. Review 12) Neuroimaging in dementia: a practical guide. Mortimer AM, Likeman M, Lewis TT. Pract Neurol. 2013 Apr;13(2):92‐103.. Review 13) Imaging markers for Alzheimer disease: which vs how. Frisoni GB, Bocchetta M, Chételat G, Rabinovici GD, de Leon MJ, Kaye J, Reiman EM, Scheltens P, Barkhof F, Black SE, Brooks DJ, Carrillo MC, Fox NC, Herholz K, Nordberg A, Jack CR Jr, Jagust WJ, Johnson KA, Rowe CC, Sperling RA, Thies W, Wahlund LO, Weiner MW, Pasqualetti P, Decarli C; ISTAART's NeuroImaging Professional Interest Area. Neurology. 2013 Jul 30;81(5):487‐500. Review. 341 8.17. Infektion/inflammation Sygdomsområde: Infektion/inflammation Udarbejdet af: Søren Hess Dato: 9‐9‐2013 Anvendelsen af PET/CT ved infektions‐ og inflammationssygdomme er i betydelig vækst både nationalt og internationalt. Der er tale om en række heterogene sygdomme, der varetages af forskellige specialer, og på nuværende tidspunkt foreligger der for en række af dem kun sporadisk evidens og PET/CT indgår kun i få tilfælde i nationale og internationale kliniske retninslinjer. Ikke desto mindre har PET/CT fået en vigtig plads i den kliniske håndtering af disse sygdomme, hvoraf mange er karakteriseret ved uspecifikke symptomer og fund, der medfører række andre undersøgelser i udredningsforløbet. FDG er en uspecifik tracer for inflammation, og det er derfor undersøgelsens høje sensitivitet for lokalisering af infektiøse eller inflammatoriske foci, der udnyttes som indledende undersøgelser til at guide efterfølgende, mere specifik eller målrettet udredning. Omvendt har den høje negative prædiktive værdi også klinisk betydning for afkræftelse af sygdom ved uafklaret mistanke om infektiøse og inflammatoriske sygdomme. Generelt er litteraturen heterogen og domineret af mindre, studier, så overordnet må man sige, at evidensen stadig er under etablering for de fleste indikationer. I det efterfølgende gennemgås de hyppigste indikationer og den evidens, der foreligger. Generaliseret infektion/inflammation Sygdomsenheden feber af ukendt årsag udgøres af en lang række forskellige og meget heterogene sygdomme, som overordnet kan inddeles i maligne lidelser, infektionssygdomme og inflammatoriske sygdomme, der alle er karakteriseret ved mere eller mindre øget FDG‐optagelse. Aktuelt er udredningen af denne patientgruppe i høj grad afhængig af den enkelte patients indgang i sundhedsvæsenet og den er følgelig ofte karakteriseret ved et heterogent og excessivt udredningsprogram. Litteraturen er endnu begrænset til en række mindre, heterogene opgørelser, der ikke er metodologisk uangribelige, men overordnet finder de at PET/CT bidrager med klinisk relevante oplysninger i 42‐92 % af tilfældene. På baggrund af litteraturen, er det formentligt rimeligt at antage, at en endelig diagnose kan nås tidligere og med et mere begrænset undersøgelsesprogram for den enkelte patient, såfremt PET/CT udføres tidligere i forløbet, men endnu foreligger ingen randomiserede, prospektive undersøgelser eller metaanalyser. Ved bakteriæmi af ukendt årsag/mistanke om bakteriel metastasering har enkelte, mindre studier vist, at sammenlignet med et konventionelt udredningsprogram har PET/CT højere detektionsrate for bakteriæmiens udgangspunkt. De samme arbejder har også vist at PET/CT på et tidligt tidspunkt i udredningen er cost‐effektivt i kraft af lavere recidivrate og nedsat mortalitet, fordi målrettet terapi kan iværksættes tidligt. Osteomyelitis/spondylodiscitis PET/CT har formentligt ingen væsentlig plads i udredningen af akut osteomyelitis – på trods af at FDG generelt har en sensitivitet på over 95 % og specificitet på 75‐99 %, har metoden ikke udvist nogen væsentligt ekstra gevinst over konventionel udredning. Til kronisk osteomyelitis har PET/CT derimod udvist robust sensitivitet og specificitet, og en metaanalyse har vist poolet sensitivitet og specificitet på 96 % og 91 %, bedre end MR (84 % / 60 %), og med den højeste accuracy. 342 Ved spondylodiskitis bør PET/CT formentligt også være den foretrukne undersøgelse med højere sensitivitet end MR (> 90 % vs. 50 %) med sammenlignelig specificitet (~ 96 %). PET/CT er også vist at være bedre til at skelne degenerative forandringer fra diskusinfektion hos patienter med rygsmerter, og ydermere er resultatet af PET‐
skanningen ikke så påvirkeligt af metalimplanater, specielt efter den første postoperative periode. Endelig har et enkelt, mindre studie vist at PET/CT er mere velegnet end MR til at evaluere behandlingsrespons på et langt tidligere tidspunkt. Ledproteseinfektioner Valg af nuklearmedicinsk billeddiagnostik ved ledproteseinfektioner er kontroversielt, men i de senere år har studier peget på PET/CT som muligt førstevalg. Generelt er sensitiviteten god, mens specificiteten er mere moderat. Højest sensitivitet ses ved knæproteser, mens specificiteten er bedst ved hofteproteser. Den diagnostiske accuracy spænder således fra 68‐100 % ved mistænkt hofteproteseinfektion og 78‐100 % ved mistænkt knæproteseinfektion, og en metaanalyse har opgjort de poolede sensitiviteter og specificiteter til 82‐86 %. Karproteseinfektion PET har højere sensitivitet end CT ved karproteseinfektion, men lavere specificitet – et studie fandt således sensitivitet og specificitet på hhv. 91 % og 64 % for PET mod 64 % og 86 % for CT. Kombineret PET/CT har vist bedre resultater, men kun i mindre serier. Således fandt det til dato største med 39 patienter sensitivitet og specificitet på 93 % og 91 %, mens et senere, mindre studie med 25 patienter fandt tilsvarende sensitivitet, men kun en specificitet på 70 %. Ikke desto mindre var resultatet bedre end CT med sensitivitet og specificitet på hhv. 56 % og 57 %. Bedre diagnostiske kriterier for positive fund ved PET/CT kan formentligt forbedre værdien; et studie kunne således opnå en positiv prædiktiv værdi på 97 % og en overordnet accuracy på > 95 % i ¾ af tilfældene. Udover ovennævnte indikationer undersøges og efterprøves PET/CT ved en række infektiøse sygdomme, herunder infektiøs artrit, diabetisk fod, infektiøs endokardit samt ved immunkompromitterede patienter (fx HIV, febril neutropeni, og kritisk syge intensivpatienter). De præliminære resultater er lovende, men flere, større serier er ønskelige for en nærmere afklaring af disse indikationer. Vasculitis Storkarsvaskulitterne er den bedst undersøgte indikation af de inflammatoriske sygdomme og overordnet er sensitiviteten og specificiteten opgjort til hhv. 77‐92 % og 89‐100 % i tidligere ubehandlede patienter med forhøjede inflammationsmarkører. PET/CT er generelt mere sensitiv end MR til tidlig diagnose, vurdering af sygdomsudbredning samt monitorering af behandlingsrespons. Herudover foreligger der få, men lovende resultater ved en række inflammatoriske sygdomme. Det gælder for sarkoidose, hvor PET/CT finder flere sygdomsfoci end CT, kan udpege alternative biopsisteder, vurdere sygdomsudbredning og monitorere terapirespons, samt finder anvendelse ved atypiske tilfælde, herunder avanceret sygdom med knogle‐, hjerte‐ og neurologisk involvering. Tilsvarende for inflammatorisk tarmsygdom, hvor PET/CT kan vise sygdomsudbredning, monitorere terapirespons, samt i visse tilfælde afklare om en stenose er inflammatorisk eller fibrostenotisk, hvilket har betydning for valg af terapeutisk strategi. Udover ovennævnte indikationer undersøges og efterprøves PET/CT ved en række inflammatoriske sygdomme, herunder reumatoid artrit, psoriasis, kronisk inflammatorisk lungesygdom og venøs tromboemboli. De præliminære resultater er lovende, men flere, større serier er ønskelige for en nærmere afklaring af disse indikationer. 343 LITTERATUR Israel O, Keidar Z. PET/CT imaging in infectious conditions. Ann N Y Acad Sci 2011;1228:150‐166. Glaudemanns AWJM, Signore A. FDG‐PET/CT in infections: the imaging method of choice? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37:1986‐1991. Haroon A, Zumla A, Bomanji J. Role of Flourine 18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography‐Computed Tomography in Focal and Generalized Infectious and Inflammatory Disorders. Clin Infect Dis 2012;54(9):1331‐1341. 344 8.18. Tabeller Tabel 1. Lungecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens
niveau IA ‐ IA‐/IB‐ IIIB IIB IIA Lungecancer Primær diagnostik Staging Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing Sensitivitet
Specificitet
95
82
Bemærkning Ændring af beh. i 25%
Bedre lokal tumorkontrol
Mulig prædiktiv værdi
Ikke evidens for PET her
90
90
Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning ‐
‐
Tabel 2. Lymfom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens
niveau ‐ IIB‐/IIIB
IIIB IIA/IIB Lymfom/Hodgkins lymfom (HL) Primær diagnostik Staging Targetdefinition Responsevaluering Knoglemarvsinvolvering Follow up Recidivopsporing IIB ‐ ‐
‐
Ikke relevant Ændring af beh. i 30%
Til lave stadier af HL Mulig prædiktiv værdi af PET
PET/CT evidens for at erstatte knoglemarvsbiopsi Ikke evidens for PET her
‐
Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning 50‐100
Tabel 3. Malignt melanom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens
niveau IIB IIB Malignt melanom Primær diagnostik Staging Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevanti Muligvis ved højrecidiv‐ risiko
87
93
345 Tabel 4. Hovedhalscancer Sygdom /Diagnostisk forløb Head and neck (HNSCC) Staging Evidens
niveau IA ‐ IB Primær diagnostik (CUP) IIA/IIIB Targetdefinition Responsevaluering IIB IA Follow up ‐ Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning N: 79
M:88 N: 86
M: 95 God til N og M staging (MR til T staging) Identificerer primær tumor i 30‐50% (UP‐FRONT) Lav evidens for PET her
T:80
N:73 ‐
T:88
88 ‐
‐
Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning 93‐100
93‐100
‐
‐
‐
‐
Risk of malignancy index til risikostratificering God til extraabdominal lymfeknude diagnostik ‐
Ingen evidens – yderligere forskning påkrævet Ingen evidens – yderligere forskning påkrævet PET anbefales – særligt forud for recidivkirurgi Tabel 5. Ovariecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Ovariecancer Primær diagnostik Evidens
niveau IIIB Staging IIIB Targetdefinition Responsevaluering ‐ IIIB Follow up IIIB Recidivopsporing IIIA 89
90
Sensitivitet
Specificitet
Cervixcancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau IA 80 >FIGO 1b
Ellers 60 90
Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing Ia/IIA IIA ‐ IIA ‐
75‐100
‐
57‐100
Tabel 6. Cervixcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Bemærkning Ikke relevant ‐ biopsi
PET til lymfeknude‐ og fjernrecidiv Evidens for PET guided IMRT
Mulig værdi af PET her
Ikke evidens for PET her
PET anbefales 346 Tabel 7. Endometriecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Endometriecancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau ‐ IIA Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IA Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning ‐
’Lav’
‐
’Høj’
96
93
Ingen evidens for PET PET til lymfeknude‐ og fjernrecidiv Mangler evidens Sparsom evidens‐ men muligt bidrag af Pet her Ikke evidens for PET her
Høj accuracy for PET
Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning ‐
90
‐
85‐98
‐
God til lymfeknude‐ og lever staging – fjernmetast. Tabel 8. Ventrikelcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Ventrikelcancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau ‐ IA Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IA Mulig værdi ved neoadjuverende kemobeh. PET har samme sens. Og spec. Som CT her Tabel 9. Pancreascancer Sygdom /Diagnostisk forløb Pancreascancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau IA Targetdefinition Responsevaluering ‐ Follow up Recidivopsporing Sensitivitet
Specificitet
90‐91
80‐88
‐
‐
90‐95
90‐95
Bemærkning PET/CT ikke egnet Ændring af beh. i 16‐41% ‐ har en plads suppl. til EUS ‐
Mulig relevant ved neoadjuverende kemobeh. Ikke evidens for PET her
Især god til extrahepatiske metastaser 347 Tabel 10. Colon‐/rectumcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Colon‐/rectumcancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau IA Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IA Sensitivitet
Lymfeknude:4
3 Lever: 95 Specificitet
Bemærkning PET/CT ikke egnet Lymfeknude: Ændrer behandlingsplan hos ca. 1/3 patienter (rent 88 kirurgisk dog: 3‐17%) Lever: >85 Bedre lokal tumorkontrol
Udviklingsområde 73
85
Sensitivitet
Specificitet
Mammacancer Primær diagnostik Evidens
niveau Staging IA lav
Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IA/IIA Tabel 11. Mammacancer Sygdom /Diagnostisk forløb God (LABC)
>80
>90
Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning Ikke evidens for PET (tripple diagnostik) Ikke evidens for PET (sentinel node) Ikke relevant ‐ operation
Høj spec ved LABC Ikke evidens for PET her
MR bedre til knoglemet.‐PET god til osteolytiske met. og til knoglemarv Tabel 12. Blærecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Blærecancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau IIB Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing Bemærkning God evidens for PET/CT her ‐
anbefales >80
>80
348 Tabel 13. Prostatacancer Sygdom /Diagnostisk forløb Prostatacancer Primær diagnostik Staging Evidens
niveau IIB Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IIB Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning Cholin‐PET synes at være det bedste bud til staging – på udvalgt indikation om mistænkt metastasering Høj
Høj
Cholin‐PET/CT en væsentlig rolle her Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning Tabel 14. Metastase fra Ukendt Primær tumor Sygdom /Diagnostisk forløb MUP Primær diagnostik Evidens
Niveau Staging IIB Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing Ikke relevant pga. kendt metastasering allerede Klinisk effekt af PET/CT superior ift. CT og MR Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Tabel 15. Neuroonkologisk sygdom Sygdom /Diagnostisk forløb CNS Primær diagnostik Evidens
Niveau Sensitivitet
Specificitet
Bemærkning PET/CT bør udføres ved
1)ukarakteristisk/metastase‐
suspekt hjerneproces og 2) mistænkt primær hjernelymfom Staging >80
>80
Kan komplementere MR som led i staging Targetdefinition PET/CT ikke egnet Responsevaluering PET/CT velegnet her
Follow up IIB Ikke evidens for PET her
Recidivopsporing IIA 90
90
Moderat til høj accuracy af PET/CT – yderligere undersøgelser ønskværdigt *Stor udvikling inden for PET/CT til både neurologiske og neuroonkologiske sydomme ‐ se særskilt afsnit. 349 Tabel 16. Infektion / inflammation Sygdom /Diagnostisk forløb Infektion/inflammation Diagnostik generelt Evidens
niveau Sensitivitet
Specificitet
Bakteriæmi Akut osteomyelit >95
75‐99
Kronisk osteomyelit Spondylodiskit 96
>90
91
96
Ledproteseinfektioner Karproteseinfektioner >90
70‐91
Bemærkning PET/CT bidrager med klinisk relevante oplysninger i 42‐
92% af tilfældene. Tidligere diagnose med PET/CT tidligere i forløbet. PET/CT højere detektionsrate end konventionelle metoder til fund af bakteriæmiens udgangspunkt Dog ingen væsentlig ekstragevinst af PET/CT Robust og bedre end MR
PET/CT bør formentlig være foretrukne undersøgelse her Kontroversielt – men mulig førstevalgsundersøgelse – accuracy 68‐100% 350 Bilag 9: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, Vejle Protokolnavn Start/periode Sygdom
Undersøgelse
MUNIN 01.2007 ‐ 01.2008 Lymfekræft
PET, MUGA, KNOGLE NLG‐PET 05.2008 ‐ 05.2010 Lymfekræft
PET
HOVON 84 01.2009 ‐ 30.2010 Lymfekræft
PET, LFU, CD
B021003/Gauss medio 09‐primo 11 Lymfekræft
PET/CT
FAZA 08.2010 ‐ 08.2012 C. recti
ACVDL Myelomatose
PET/CT (Highdose CT), F‐18‐Faza sporstof PET/CT/KN/SPECT DBCG‐07‐REAL‐PET Mammacancer
PET/CT
Watchfull Waiting 07.2009 ‐ 07.2014 Coloncancer
PET/CT
Fase I 2010 Fase II 2012 NARLAL Fase II 2010 PET og Udvidet LFU FULIMA Non‐småcellet lungecancer Myelomatose
cfDNA 09.2012 ‐ 2013 Lungecancer
FDG PET
TARLAL 10.2012 ‐12.2015 PET og Udvidet LFU Phoenix 02.2014 ‐ 2020 NARLAL 2 2015 ‐ Non‐småcellet lungecancer Diffuse Large B‐Cell Lymphoma Stråleterapi planlægning lungekræft NAF og FDG PET 1+3 timer PET screening + afslutning + CD PET
351 Bilag 10: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, OUH Se tabeller på de følgende sider: 352 Appendix B
PET-projekter på Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense: Black letters – ongoing, blue letters – planned, red letters –
under consideration. */*/* indicate ongoing PhD projects; §/§/§ indicate accepted PhD projects; ¶/¶/¶ indicate proposed PhD projects
WP1 – ARTERIOSCLEROSIS
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisors &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
specialized
OUH therapy
Status
Time
CAMONA
PET method for imaging
molecular CV calcification and
inflammation early in life.
Multipurpose control material.
NaF- & FDG-PET/CT in 72 controls and 72 angina
pectoris pts. NaF and FDG up-take in heart, aorta,
carotids.
Exceptional control material also for other studies.
B Blomberg*
HC, Alavi, Mali,
Mickley, Olsen,
Lindholt,
Melholt,
Diederichsen,
et al.
Cardiology,
Utrecht, PENN,
NM
May change
Ongoing,
ends
2014
CAMONA
Follow-up
SOFIA
Same with check for progression
rate
2-year follow-up of the above
Same*
Same
Same
Early individual
detection and
quantification
of atherosclerosis, when
prevention or
therapy may be
more effective .
Same
Planned
2015-6
Carotid FDG and FDG enzymes
Carotid NaF and ossification
process. Comparison with
histology and autoradiography.
Same*
Lindholt, Olsen,
Kristensen,
Alavi, HC, et al.
Vascular
Surgery,
Pathology,
Radiology,
Utrecht, PENN,
NM
Planned
2014-6
Simvastatin attenuates vascular
calcification metabolism and
stimulates bone metabolism
Same*
Mali, de Jong,
Tax, Alavi, HC,
et al.
Utrecht, PENN,
NM
Pilot series.
Planned
2014-5
SIMBA-2
Same
Same*
Same + Mickley,
Olsen, Melholt,
Diederichsen,
Thomassen,
Simonsen, et al
Cardiology,
Utrecht, PENN,
NM
Pilot, patient
benefit if
hypotheses
holds true and
this can be
made clinically
practical
Potentially very
high, if
hypotheses
hold true. Se
next row.
Potentially very
high, if
hypotheses
hold true.
SIMBA
Single center prospective observational study
comprising two cohorts of patients with an
indication for carotid endarterectomy, 20 will
undergo 18FDG-PET/CT and another 20 will
undergo Na18F-PET /CT before endarterectomy
surgery. All other variables will be kept similar
between cohorts.
NaF-PET/CT; absolute changes in vascular
calcification and bone metabolism after 90 days
Simvastatin in 25 statin-naïve 50+ aged pts with
age-related osteopenia and high CV risk score.
Pilot series in Utrecht.
Larger, randomized OUH study +/- simvastatin
May change
Planned
2015-6
Olsen, HC,
Diederichsen,
Melholt,
Lindholt, et al.
Endocrinology,
NM, Cardiology,
Clinical
Biochemistry
and
Pharmacology,
Vascular
Surgery, OUH
ATOMICS-1yr
Description of NaF and FDG
avidities in the heart, carotids
and aorta in the patient groups
described to the right and
comparison with findings in
healthy controls from CAMONA
NaF- & FDG-PET/CT in 60 pts with hypertension
with or without type 2 diabetes (T2DM), with or
without statin treatment, of both genders, aged 20
to 80 years and already recruited for extensive
evaluation of subclinical cardiovascular damage
yearly for three years.
Manan
Pareek§
Potential If
increased
molecular
calcification is
an individual
process even in
hypertension,
T2DM, etc.
conception and
management of
arteriosclerosis .
conception and
management of
arteriosclerosis
and osteoporosis.
Has the
potential to
influence
management also
of the most
difficult cases.
Planned
2014-5
Page 1 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisors &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
specialized
OUH therapy
Status
Time
ATOMICS-statin
Size of statin induced changes in
molecular vascular calcification in
men and women without a clear
indication for statin therapy.
NaF-PET/CT in 28 pts (m<55yr and f<65yr) without
a clear indication for statins are randomized to
simvastatin 40 mg vs. atorvastatin 80 mg.
Same§
Same
Same
No, but may have
significant
influence on
prophylactic
statin treatment.
2014-5
ATOMICS-2yr
Changes in CV molecular
metabolism during one year in
these patients.
Comparison of 1yr and 2yr results to determine
changes as compared with multiple risk factors
etc.
Same§
Same
Same
Depends on
results, no
direct benefit
for the pts
being
investigated.
Depends on
results, may
have significant
benefit.
May have signifycant influence on
statin treatment
in hypertensive
pts with/without
T2DM.
2014-6
RISC-10yr
Molecular CV calcification’s
dependence on (a) normal
glucose tolerance, (b) glucose
intolerance, (c) T2DM.
40 patients, healthy 10 years ago, will by studied
by NaF-PET/CT and results related to their having
normal glucose tolerance, glucose intolerance or
T2DM.
Same§
Same
Same
Depends on
results.
May have
significant
influence on
statin treatment
in diabetic and
non-diabetic pts.
2014-6
DD2-intervent
Can PET/CT detect arterial
inflammation or molecular
calcification earlier than
traditional methods?
30 m and 30 f in three age groups
with or without coronary calcium and
atherosclerotic carotid plaques are examined.
Same§
Same
Same
Depends on
results.
If early
identification is
possible this will
influence highly
specialized
therapy.
2014-6
AAD
Can FDG-PET/CT predict AADs
will remain stable, and which
ones won´t?
FDG-PET in the thoracic aorta in medically
controlled AAD pts at 1 day, 1 wk, 1 mo, 3 mo, 6
mo, and 1 yr after the onset of AAD. Composite
endpoint: cardiovascular death, rupture
/progression of dissection, conversion to surgical
repair, and CV events during/after initial
hospitalization. All ADDs in our region are eligible.
NN¶
Lindholt, Akgül,
Juncker,
Baudier,
Blomberg, HC
et al.
Vascular
Surgery,
Cardiology, NM.
Depends on
results,
important gain
if hypothesis
holds true.
Has the
2014-5
FDG-PET/CT might be the
technique to assess AAA wall
stability and thereby contribute
to improved management triage.
Case-control study. 16 pts emergently admitted
with suspected symptomatic AAA are included
after a CT scan has excluded rupture. PET/CT
emergently or the following day. A consecutive
group of asymptomatic AAA admitted for elective
repair are controls. Interim analysis will guide
whether further enrolment is needed. During
surgery, a biopsy will be harvested at the anterior
wall where the dilatation is largest, supplemented
with a biopsy where the uptake is highest.
NN¶
Lindholt, Akgül,
Juncker,
Baudier,
Blomberg, HC
et al.
Vascular
Surgery,
Cardiology, NM.
Depends on
results,
important gain
if hypothesis
holds true.
Potential to
2014-5
AAA
potential to clear
improve highly
specialized
treatment.
improve highly
specialized treatment of these
patients received
at OUH from RSD
and Region of
Zealand.
Page 2 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisors &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
specialized
OUH therapy
Status
Time
REVISE
Does renal sympathetic
denervation (RSD) change
sodium induced and sympathetic
stimulated renal perfusion?
36 consecutive patients with treatment resistant
essential hypertension are randomized to RSD
followed by 6 mo of observation or 6 mo of
intensified medical treatment in a modified, open
cross-over design. 15O-water renal perfusion
before and after.
Marie Kofoed
Blicher*
Olsen, Højlund,
Juncker, Bie, HC
Endocrinology,
Cardiology,
Physiology, NM
Has the
2013-5.
Test the hypothesis that renal
medullary blood flow increases in
hypertensive patients in
response to saline loading
possibly contributing to the
abnormal natriuresis in response
to saline loading by weakening
the osmolar gradient in the renal
medulla.
Pre-graduate project using 15O-water PET method
to measure renal regional blood flow before and
during sodium loading.
The main result so far was that in 10 out of 11 pts
the standardized saline loading caused a decrease
in renal medullary blood flow, a significant
increase in mean arterial blood pressure and a >4fold increase in renal sodium excretion.
Kasper
Assersen¶
Bie, Damkjær,
Olsen, Mickley,
Petersen,
Braad, HC et al.
Physiology,
Cardiology,
Endocrinology,
NM
The PET studies
reveal if RSD
was complete
or not. Otherwise this can
only be judged
indirectly from
BP response.
Time will show.
This study has
2013-4
Will
continue
in 2014
to
complete
a series
of
controls
subject
Attempts to demonstrate that
arterial hypertension is more or
less a renal disease.
Studies to refine the flow measurements and to
demonstrate new hypotheses in sodium and water
excretion and their role for development of
hypertension are on the drawing board.
Kasper
Assersen¶
Same
Same
Time will show,
studies may
open entirely
new angles for
therapy of
arterial
hypertension.
REPETE 1
REPETE 2-3
potential to
improve highly
specialized
treatment of this
category of
patients.
completely
overthrown
current theories
of renal salt and
water excretion
and their
importance for
the development
of hypertension.
May potentially
play a role also in
highly specialized
treatment
regimens for
therapy resistant
hypertension.
2014-6
WP2 – INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASES
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
PETVET
FDG-PET/CT for the detection
and characterization of
venous thromboembolism
(VTE) in the entire human
body. PET may differentiate
between acute and chronic
VTE, screen the entire body
for VTE and diagnose underlying disease.
4 x 10 pts with: (1) a high clinical suspicion of
DVT and a positive compression
ultrasonography of the proximal leg, (2) a
low suspicion and a negative
ultrasonography, (3) high clinical suspicion of
PE and a positive lung scintigraphy, (4) low
suspicion and a negative lung scintigraphy.
Søren Hess
Alavi, HC,
Pedersen,
Petersen, Gerke
et al.
Emergency
Med, NM
Pilot study in
collaboration
with PENN.
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Clear patient
benefit in
proper
acute/chronic
classification
and with
regard to
precision
anticoagulation therapy.
Patient
benefit
Highly
Specialized
OUH therapy
Difficult to say
yet.
Highly
Specialized
Status
Time
2013-15
Status
Time
Page 3 of 15
OUH therapy
FDG-PET/CT to detect disease
of inner organs and provide
grading and measurement of
affected skin volume.
FDG-PET/CT in 40 consecutive patients with
psoriasis of a certain severity, i.e.
PASI>10 (PASI= Psoriasis area and severity
index), males > 25 yrs and females > 35 yrs of
age.
Kristina
Lings¶
Andersen, Alavi,
HC, Hess,
Koppelhus,
Gerke,
Vestergaard, et
al.
Dermatology
NM, PENN.
Potentially
significant.
Potential to
2014-6
(a) Sensitivity and specificity
of FDG- PET/CT by comparing
pts with active disease and
normal controls. (2)
Involvement of other organs
(lungs, liver, pancreas, etc.)
traditionally not investigated
by other modalities.
Three part projects:
#1: 50 paediatric pts suspected of IBD.
PET/CT compared to endoscopy, histology
and MRI.
#2: 22 pts previously diagnosed with Chron’s
disease: PET before biological treatment with
an anti-TNF antibody for disease relapse or
steroid dependent disease. PET again after 3
mo: flare in CD and monitoring of
inflammation.
#3: 30 mice undergo PET/CT before
experimentally induced colitis and during
treatment with an agonistic anti-CD3
antibody, chitin or placebo.
Mikkel
Malham¶
Husby,
Holmskov,
Qvist, Alavi, HC;
Hess, Gerke,
Nielsen,
Johansen, Kiib,
Larsen et al.)
Childrens’
Hospital,
Abdominal
Surgery,
Radiology,
NM, PENN,
later also
RMC India
May have
very positive
effects in the
shape of more
correct
diagnosis and
activity level,
may spare
inefficient
therapy.
Has the
2014-6
Adu-IBD-scan
Similar study as in children
Similar study as in children
NN¶
Qvist,
Holmskov,
Alavi, HC, Hess,
Gerke et al.
Same except
Childrens’ H.
Same.
Same
2015-7
COPD & Lung
The role of FDG-PET in
COPD. Protocols a-e in
preparation.
a) FDG-PET to distinguish between chronic
asthma, α-1-antitrypsin deficiency, COPD;
b) Correlation to emphysema: distribution
and severity;
c) Systemic inflammation in COPD;
d) Respiratory muscle use in COPD;
e) Diagnosis of cor pulmonale possible?
NN¶
Madsen, Hess,
Alavi, Pedersen,
Mickley, HC, et
al.
Cardiology
Infectious
Diseases,
Radiology,
PENN, RMC
India, NM
Many
potential
benefits
depending on
results
Same
2015-7
Diabetic foot
Patterns of FDG uptake in
patients with proven diabetic
foot who are free of surgical
complications.
Optimal FDG-PET/CT criteria for diagnosis of
osteomyelitis in diabetic foot. Accuracy vs.
conventional imaging, including MRI.
NN¶
To be decided
Endocrinology
Inf. Diseases
Orthopaedics
Radiology,
NM, P
Depends on
results
Same
2015-7
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
Specialized
Status
Time
PSOPET
Ped-IBD-scan
clearly improve
highly specialized
treatment of
severe cases.
potential to
clearly improve
highly specialized
treatment of
these patients at
OUH.
Page 4 of 15
OUH therapy
Same
2015-8
Depends
upon results
Same
2015-8
Infectious
Diseases,
Radiology,
PENN, RMC
India, NM
Depends
upon results
Same
2015-8
Hess, Pedersen,
Kolmos, Alavi,
Basu, HC et al.
Infectious
Diseases,
Radiology,
PENN, RMC
India, NM
Depends
upon results
Same
2014-8
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
Specialized
OUH therapy
Status
Time
Painfull
prosthesis
Determine the role of FDGPET/CT in a variety of these
conditions:
i) Normal pattern of FDG uptake up to 2
years following joint arthroplasty;
(ii) Optimal diagnostic criteria for septic vs
aseptic painful joint prostheses;
(iii) Accuracy of FDG-PET vs conventional
techniques for differentiating septic from
aseptic painful joint prostheses.
(iv) Patterns of FDG uptake in the brains of
pts with uncomplicated, painful prostheses.
NN¶
To be decided
Orthopedics
Radiology,
PENN, RMC
India, NM
Depends
upon results
Arthritis
Determine the role of FDGPET/CT in a variety of
arthritic disorders:
a) Determine metabolic activities of the
cartilage, bone, and synovial tissue in
subjects with and without osteoarthritis b)
Examine changes in glucose metabolism in
the cartilage and in the new bone formation
in areas where these structures have
common boundaries
c) Monitoring the efficacy of disease
modifying anti-rheumatoid drugs.
NN¶
To be decided
Infectious
Diseases,
Rheumatology.
Radiology,
PENN, RMC
India, NM
Immunocompromised pts
OUH and Indo-Danish collaboration on PET/CT for
diagnosis and treatment
response in immune deficient
patients. Their response to
infection may influence
clinical presentation and
course of disease.
A series of studies are being planned in
patients with HIV, TB or immune deficiency
caused by chemotherapy, in whom it is often
difficult to identify the infectious focus due
to lack of focal symptoms.
NN¶
To be decided
Fever of
unknown origin
We want to find the optimal
and most simple way to use
PET/CT in this patient group,
and to increase sensitivity
without losing specificity. The
goals are earlier diagnosis,
targeted treatment, better
survival and reduced use of
broad-spectrum antibiotics.
We have conducted a pilot study on this and
are using PET/CT routinely in this category of
patients for some time. Now we wants to
make systematic prospective studies in
Odense and in collaboration with RMC in
Mumbai.
NN¶
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Page 5 of 15
INCA
PET/CT imaging to examine
systematically the association
between cancer and
inflammation in a variety of
cancers.
Protocols for selected
separate cancers will be
developed in collaboration
with RMC, Mumbai.
Early and late FDG-PET/CT imaging at certain
stages of disease in a number of cancers (see
WP5): comparison with traditional
inflammatory markers.
Additional PET imaging using tracers like
FDM, 18F- or 11C-nanoparticles to
discriminate between types of cellular
infiltration and acute/chronic inflammation.
Focus on the very early stages of tumour
development, on tissue remodelling and
angiogenesis as this appears to be similar to
what is seen in chronic inflammation.
Cellular and small animal SPECT/PET/CT will
be used to demonstrate proofs-of-concepts
and efficacy of new therapeutic approaches.
NN¶, NN¶
Multiple
Same as
above +
Oncology
May alter our
understanding of cancer
and the
possibilities of
early and
more curative
therapy to the
benefit of
patients.
May have
2014-18
Highly
Specialized
OUH therapy
This is highly
specialized
therapy, which
may or may not
improve based
on the results of
this study.
Status
Time
extensive
influence of our
highly specialized
treatment of
these patients at
OUH.
WP3 – MUCULOSKELETAL SYSTEM
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
PARA-DESIS
Does parathyroid hormone in
the shape of the drug Forsteo
affect bone healing and thus
operation profit after uninstrumented arthrodesis
surgery in the lumbar spine of
patients aged 60+ yrs?
Randomized study in 100 consecutive pts.
who receive parathyroid hormone or
placebo. Endpoints: (1) Change in walk
distance, leg pain and medication use.
(2) Healing judged by x-ray, PET / CT, MR,
"thin slice CT" (CT with thin sections) and
DEXA scans. (3) Clinical healing.
Annette
Bennedsgaard
Jespersen*
Østergaard
Andersen,
Brixen,
Charlotte
Leboeuf-Yde,
Petersen,
Alavi, HC
Middelfart
Back Center,
Endocrinology
NM, PENN
If there is a
difference the
benefit goes
directly to
present and
coming
patients.
ALUET
To examine the value of NaFPET/CT for predicting fusion
success or failure following
spinal fusion operation for
spinal stenosis on the basis of
degenerative spondylolisthesis.
NaF-PET/CT in a cohort of 20 spinal stenosis
patients scheduled for spinal fusion at
baseline and after 4w, 3mo, 1yr. Data are
compared with thin-slice CT-scan of the same
fused area and later also long term follow-up
to determine the fusion rates. This PET
imaging study is part of MKJ’s PhD project
named IVANOV.
Mikael K.
Jacobsen*
Østergaard
Andersen,
Ernst,
Petersen, HC,
Alavi, Gerke
et al.
Middelfart
Back Center,
NM, PENN
Huge benefit?
Fusion now in
only 50% of
cases; nonfusion cannot
be diagnosed
until late, eg.
after a year.
This is highly
specialized
therapy, which
may improve
significantly
from these
studies.
2013-6.
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
Specialized
OUH therapy
Status
Time
2013-5.
Page 6 of 15
HYPET
To use cerebral PET imaging
in patients who have
undergone surgery for lumbar
disc herniation to examine if
there is in some pts an
objective cerebral change
that may reflect a lower pain
threshold, ie. “hyperalgesia”
compared with control
subjects.
FDG-PET/CT in 8 pts with persistent pain
following surgery. Comparison with data
from healthy controls looking for asymmetric
uptake in the thalami at baseline or during
sympathetic stimulus (cold pressor test). If
so, more pts are included to study changes in
15O-water brain perfusion in the frontal
lobes and brain stem and changes during
interventions aiming at modifying the
hyperalgesic mode of reaction.
Christian
Støttrup¶
Østergaard
Andersen,
Ernst,
Petersen, HC,
Alavi, Gerke
et al.
Middelfart
Back Center,
NM, PENN
This is an
exploratory
project, of the
potential
benefit to
patients is still
unknown.
This concerns
highly
specialized
therapy in that
all operations of
this type in the
RSD is
undertaken at
Middelfart Back
Centre.
2014-7.
BAIN
The potential value of NaF an
FDG-PET/CT imaging in pts
with acute and chronic back
pain. We hypothesise that we
can see changes in the
vertebral endplates with NaF
and signs of ongoing
inflammation with FDG and
other inflammatory tracers.
We have conducted a single FDG-PET study
yielding a negative result in patients with
acute low back pain. However, we fell that
optimized FDG imaging and combination
with NaF-imaging will show changes that it
has hitherto not been possible to disclose
and that these may help to understand
Modic changes and contribute to patient
management. Protocols will be elaborated.
NN
Hartvigsen,
Christensen,
Jensen,
Østergaard
Andersen,
Petersen,
Alavi, HC, et
al.
Middelfart
Back Center,
NIKKB
NM, PENN
Exploratory
project; the
potential
benefit to
patients is
unknown.
Not of
relevance yet.
2014-7.
CESPECT
1) Describe FDG and NaF
uptake in the neck part of the
spine in various age groups
2) Compare patterns of
inflammation (FDG) and bone
turn-over (NaF) in pts with
neck-related tension type
headache and pain-free
controls.
To demonstrate that NaFPET/CT is a much more
sensitive and dynamic
indicator of bone mineral
content than conventional
DEXA scanning and that with
NaF-PET – as opposed to
other methods – it is possible
to detect and quantitate
changes after a few months.
1) Data for this purpose will be available
from the CAMONA study (WP1.1)
2) 20 pts from primary care chiropractic
offices with severe headache and ages 21-80
yrs are examined by both FDG- and NaFPET/CT and compared with a long list of
clinical and paraclinical parameters.
Protocol in prep.
Henrik Wullf
Christensen
Brønfort, HC,
Alavi, et al.
NIKKB
Northwestern
Health
Sciences Univ.
Mo, USA,
Glostrup
Hosp., Cph.
NM, PENN
Too early to
say.
Not of
relevance yet.
2014-5.
DEXA and NaF-PET/CT scans compared in
healthy controls of different ages and gender
and pts before and during selected interventions supposed to oppose osteoporosis.
The basis of this concept is being
investigated in the CAMONA and SIMBA
projects (WP1.1 and 1.3). If our hypothesis
holds true, this new approach will be
implemented in a variety of patients, e.g.
patients in WPs 3.1 and 3.2.
NN¶, NN¶,
Alavi, HC,
Brixen,
Østergaard
Andersen,
Petersen,
Blomberg, et
al
Endocrinology
Back Sugery,
Chiropractics,
Urology, etc.,
etc.
Too early to
say, but may
have very
significant
positive
effects on
patient
management.
Of potentially
2013-8
OSPET
major
significance.
Page 7 of 15
WP4 – NEUROLOGICAL DISEASES
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
Specialized
OUH therapy
Status
Time
GLIOPET
A: FDG-PET/CT in gliomas:
• Diagnosis / extension
• Biopsy taking (hot spots)?
• Treatment effect?
• Prognosis prediction?
• Clinical decision-making?
B: Tumor heterogeneity
• FDG-enzymes compared
with imaging results.
C: New tracers:
• 11C-methionine
• 11C-MeAIB
• 18F-FACBC
A: Pilot project in 15 pts with newly
diagnosed gliomas (grades III-IV): 1h and 3h
PET imaging at baseline (day 2) with uptake
in tumor, gray and white matter (relative and
absolute values), after surgery (week 16),
after radiation and chemotherapy (week 32)
and at potential relapse (week 52).
FDG data vs histology, etc.
B: Enzyme staining of pathological
specimens and enzyme activity
measurement on fresh or frozen tissue.
C: Head-to-head comparison of optimized
FDG-PET/CT with imaging with new tracers.
Jens Ole
Jarden
Ravnborg,
Winther
Kristensen,
Hansen,
NepperRasmussen,
Någren, Olsen,
Illes, Alavi,
Långström ,
Grupe, HC et al.
Neurology
Pathology
Oncology
Neurosurgery
Radiology
NM, PENN
Depends on
results.
Improves in
patient
courses are
likely.
May change
Ongoing will
continue
for a long
time
PET imaging in Alzheimer’s
dementia is in a watershed
due to uncertainty about the
importance of amyloid in the
brain and its value as a
biomarker. We intend to
build a whole new PET
imaging setup to come closer
to early diagnosis, early
intervention and effective
response evaluation.
To characterize better the
rescued cerebral tissue by
parameters such as metabolism, hypoxia, DNA turnover
and flow. Investigation
results will guide clinicians in
prognosis prediction,
neuropsychological
assessments of deficits and
evaluation of new therapy.
Detailed assessment of patient
population applying advanced molecular
imaging with known and new tracers to
track and quantitate defects in the
cerebral metabolism; focus on early
diagnosis and prediction of disease
progression. Inflammation imaging is
also considered. Comparison with
multiple biomarkers including those
from CSF.
NN¶
Schöll, Alavi,
Kyvik,
Långström, HC;
Jarden,
Ravnborg,
Wermuth, Lolk,
Grupe, Någren
et al.
Neurology
Twin Registry
Gerontopsychiatry
Pathology
Radiology
NM, PENN,
Göteborg
Too early to
say.
If successful
2014-18
This series of studies will start with a
potential PhD project for analysis of an
existing CT material comparing data from 3
years’ endovascular therapy with clinical
outcome. PET studies with 15O-water (blood
flow) and FDG (metabolism) of future
thrombolysis patients will be conducted to
further characterize the rescued tissue.
NN¶
Illes, Alavi,
Kyvik HC,
Långström,
Lambertsen,
NN, Ravnborg,
Wermuth,
Grupe,
Någren NNradiologist,
Schöll
Neurology
Pathology,
Radiology,
Gerontology,
Molecular
Medicine,
SDU, MM,
PENN,
Göteborg.
Too early to
say.
Thrombolysis
and tbrombectomy are highly
specialized
OUH
treatments that
may benefit
greatly from
this research.
2014-8.
ALZHEIMER’S
AND OTHER
DEMENTIAS
ACUTE
CEREBRAL
ISCHEMIA
(Apoplexy/
Stroke)
conception and
management of
arteriosclerosis
and of
osteoporosis.
this line of
research will
change
conception and
management of
dementia with
obvious positive
consequences for
highly specialized
therapy.
Page 8 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
INFLAMMATORY AND
DEGENERATIVE
DISEASE
We intend to examine the
inflammatory component in
multiple sclerosis and in
Alzheimer’s and other
dementias as we hypothesize
that this component may be
an early and potentially
treatable event.
The underlying process for
MS and degenerative
processes like Alzheimer, but
also changes in normal aging,
may have common elements
which we want to examine.
We will start by examining clinically welldefined patient populations, applying PET
with FDG and a careful selection of tracers.
Processing will include refined tissue
segmentation, partial volume correction and
scores for total disease activity. Inflammatory activity will be evaluated by applying
microglia, astrocyte and leucocyte/lymphocyte PET-tracers. Comparisons with CSF
biomarkers taken by repetitive lumbal
punctures. Defects in cognitive function in
MS will be assessed using correlates of
cognitive testing and assessments of regional
glucose metabolic rate applying FDG-PET.
NN¶
Illes, Alavi, HC
Långström
Jarden,
Ravnborg,
Wermuth,
Lolk, Grupe,
Någren, Schöll
et al.
Neurology
Pathology,
Radiology,
Gerontology,
Molecular
Medicine,
SDU, MM,
PENN,
Göteborg.
Too early to
say.
Highly
Specialized
OUH therapy
In the long run
with a clear
potential for
improving
highly
specialized
treatment of
these disease
entities.
Status
Time
2014-8.
WP5 – CANCER
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
Highly
Specialized
OUH therapy
Status
Time
PEPITO
To provide a means for reliable
dosimetry for the purpose of
optimizing radionuclide therapy
of cancers. This type of therapy
is worldwide mostly given
without individual dosimetry,
although required by radiation
protection authorities.
In four part projects: #1 is PET/CT quantification of oncological disease based on detailed
measurements with 124-I and 131-I. #2 is
development of methods for calculating 3D
patient-individual absorbed voxel doses. #3
deals with radiobiological modelling of
patient-individual absorbed doses from
radionuclide therapy. #4 is clinical application using 124-I in thyroid cancer patients.
Patients, who at OUH have undergone
microscopically radical (R0) resection for
esophageal, gastric (including cardia) or
pancreatic cancer, are randomized to a) a
routine follow-up program or b) the routine
follow-up program with endoscopic ultrasound and FDG-PET/CT added at 3, 6, 9, 12,
18 and 24 months postoperatively.
N=91 in both arms.
Poul-Erik
Braad*
HC, Bentzen,
Johansen,
Thisgaard,
Baargaard et
al.
Oncology,
NM Aarhus,
Human
Oncology,
Wisconsin,
NM
This is a basic
requirement
for
improvement
s in patient
therapy
Highly relevant
2012-5
Ole Steen
Bjerring*
Bau
Mortensen,
Pfeiffer,
Hovendal,
Petersen, HC
et al.
Abdominal
Surgery,
Patients will
benefit from
potentially
earlier and
more reliable
detection of
postoperative
recurrence.
Relevant for
2010-14
EUFURO
To examine if more patients as
a result of early diagnosed asymptomatic recurrence of
upper gastrointestinal cancer
can be offered palliative or
curative treatment.
Will addition of FDG-PET / CT to
the usual follow-up program
bring improvements?
for optimizing this
kind of cancer
therapy which
already a highly
specialized
function.
optimizing this
kind of cancer
therapy which is a
highly specialized
function.
Page 9 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
PET-DLG
A: To evaluate timing, method,
and course of the metabolic
response of diffuse large B-cell
lymphoma (DLBCL) in the very
early treatment phase assessed
by sequential FDG-PET/CT
scans performed after each of
the first 3 (-4) treatment cycles
and evaluated according to
internationally accepted qualitative and semi-quantitative
methods. Endpoints: posttherapy response, progression,
death).
A: Prospective study of 100 newly diagnosed
DLBCL pts receiving treatment with R-CHOP14/21 or R-CHOEP-14/21 with or without
subsequent radiotherapy and protocolled
maintenance therapy with Rituximab.
Interim PET/CT in all after 3 cycles of
chemotherapy, if not participation in the
second protocol requires the fourth series.
Interim PET/CT performed as close to the
next chemotherapy as possible and at least
10 days after treatment 3 or 4. Experimental
PET/CT twice as close to the next chemo as
possible and at least 10 days after the
respective first and second line chemo.
Karen Juul
Mylam*
Møller
Pedersen,
Petersen,
Lerberg
Nielsen,
Thomassen,
Blomberg,
Winther
Kristens,
Olsen, Alavi,
HC et al.
Hematology
OUH &
Roskilde
Pathology,
NM
A: Potential
patient
benefit in
case PET/CT
gives
improved
guidance for
chemo.
B: FDG-PET/CT to discriminate
between Hodgkin’s lymphoma
(HL) and non-Hodgkin’s
lymphoma.
B: Prospective study comparing 30 min, 1h
and 3h FDG-PET/CT in pts with DLBL,
follicular lymphoma and Hodgkin’s
lymphoma. N=10 in each group in a pilot
series to describe and show differences
between the FDG-uptake slopes for each
category. Enzyme analyses are included.
FDG-PET for (1) staging,
prognostication, and
assessment of treatment
response in patients with newly
diagnosed acute myeloid
leukemia (AML) and (2)
detection and quantitation of
extramedullary infiltrates (EMI)
of AML. In addition, (3) to
examine whether morphologic
and immunophenotypic
investigation of fine needle
aspirates (FNA) from the
infiltrates can be used to
distinguish between myeloid
and infectious infiltrates.
Newly diagnosed AML patients fit for 18FFDG-PET (WHO Performance Score < 4). 50
patients in the present pilot study. Hereafter,
data will be analysed and it is expected that
an extended study including other tracers
will be planned. We have the opportunity to
do a population based study of the whole
population of AML pts from the old county of
Funen (½ million inhabitants). Furthermore,
we can describe the EMI – AML for the
population of patients eligible for intensive
chemotherapy from the whole RSD.
Friis, Preiss,
Marcher,
Asmussen,
Garn-Hansen,
Møller,
Petersen,
Gerke, HC et
al.
Hematology,
Pathology,
Radiology,
Microbiology,
NM
AMLPET
Niels
Abildgaard
Highly
Specialized
OUH therapy
Highly
relevant for
optimizing this
kind of cancer
therapy which is
a highly
specialized
function.
Status
Time
May
significantly
influence highly
specialized
treatment of
these cancer
types.
2012-5
2011-5
B: Potential
easier and
more early
diagnosis of
HL vs NHL.
Of clear
potential
benefit to
patients.
Page 10 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
BREAC-AUT
Dual-time-point FDG-PET/CT in
the recurrence of breast cancer
and to determine whether the
method is better than the
modalities used in the standard
work up.
150 patients with suspected breast cancer
recurrence undergo 1h & 3 FDG-PET/CT.
Early and the late scans are compared with
each other and the diagnostic CT-scan alone.
A verification of suspicious findings will be
done by biopsy, if the area is accessible. If a
biopsy cannot be obtained, the presence of
recurrence will be verified with additional
imaging follow-up to ensure the highest
possible confidence. Sensitivity, specificity,
accuracy, negative and positive predictive
value (NPV/PPV) will be calculated for each
modality (incl. early and late PET/CT).
Malene
Hildebrandt
Ewerts,
Larsen, Baun,
Falch, Gerke,
Alavi, HC, et
al.
Oncology,
Pathology,
PENN; NM
Benefit to
patients due
to more
correct
diagnosis and
staging.
All patients in the head-and-neck cancer
(HNC) fast track pathway at OUH are
included. The most important endpoint is
detection of distant metastases and/or
synchronous cancers. Based on this, a
necessary study sample of 653 patients has
been estimated.
Max
Rohde*
(Clinical
part)
Godballe,
Johansen,
Andersen,
Asmussen,
Ahm
Sørensen,
Petersen,
Gerke, Alavi,
HC
Head-andNeck Surgery,
Oncology,
Radiology,
Plastic
Surgery,
Pathology,
Statistics
Freiburg,
Health
economy,
OUH, PENN,
NM
Hopefully of
major benefit
to future
patients in
securing early
diagnosis and
more correct
staging with
more reliable
judgment of
possible
distant
metastases
and/or
synchronous
cancers.
In addition, the rate of FDG
uptake from 1h to 3h (“slope”)
will be compared with
histologic tumor types and
grades and with long term
outcome.
Up Front PET
Study with
two parts, a
more clinical
one (A) and a
more imaging
technical one
(B).
Only part A is
described
here.
Part A: to evaluate FDG-PET/CT
used up front in the work up of
patients in the Danish head and
neck cancer (HNC) fast-track
pathway by investigating
whether up-front PET/CT may:
A1: Improve tumor staging and
treatment.
A2: Reduce the number of
imaging procedures.
A3: Detect significant co-incidental findings of clinical relevance not related to HNC.
A4: Predict the occurrence of
vital tumor cells in residual
neck deposits after primary
radiotherapy of squamous cell
HNC at 1 vs 3 hour imaging.
A5: Discriminate between
benign and malignant follicular
neoplasia in the thyroid gland
at 1 and/or 3 hour imaging.
A6: Be a cost-effective
approach compared to
conventional imaging work-up.
The logistics of the study is complicated. All
pts will undergo the usual fast track work-up
program and in addition FDG-PET/CT
imaging, and all patients are evaluated with
and without knowledge of the PET results.
In addition, several subgroups of patients will
undergo 1h and 3h imaging for various
purposes.
Anne
Lerberg¶
(Technical
part)
Highly
Specialized
OUH therapy
Will probably
improve highly
specialized
therapy in
yielding more
precise
classification of
patients.
Status
Time
Huge interdisciplinary study
which probably
for the first
time ever
compares the
potential effects
of FDG-PET/CT
imaging as a
first examining
in cancer.
2013-6.
2012-5.
May have
considerable
impact on
future highly
specialized
therapy of HNC.
Page 11 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
FULIMA
Major hypotheses:
A: By 3-hour FDG-PET/CT we
will see (a) more extensive
disease and (b) more extramedullary manifestations than
with (i) 1-hour FDG-PET/CT, (b)
diffusion weighted MR imaging
(DWI) or (iii) whole body X-ray,
CT or normal MRI.
B: By NaF-PET/CT it is possible
to detect increased uptake in
bone sites where, according to
CT and DWI, no remodeling of
bone is taking place. Further
that after induction treatment
(IT) and end of treatment (EOT)
increased NaF-uptake is present at bone sites where, according to CT and DWI, no remodeling of bone is taking place.
1. Retrospective analysis of pts
diagnosed with well-differentiated thyroid cancer (WDTC)
having undergone radioisotope
therapy (RIT) at OUH
2. Examination, comparison
and optimization of pre-therapeutic diagnostic procedures
that improve disease staging of
WDTC and thereby patient
treatment including imaging
with 131I-SPECT/CT, 124IPET/CT & FDG-PET/CT.
3. Examination of kinetics of
Thyrotropin-Stimulating
Hormone (TSH) in hypothyroid,
thyroidectomised WDTCpatients pausing thyroidhormone-therapy prior to RIT.
Prospective study in 60 pts referred with
suspected treatment demanding multiple
myeloma. Inclusion from two centres of
Haematology (Odense and Vejle). Patients
are stratified into 3 groups:
1. Pts at OUH eligible for IT followed by high
dose chemotherapy and stem cell transplant
(HDT) and pts eligible for intensive chemotherapy without performing HDT: PET/CT and
DWI are repeated after IT/ Interim (3 mo)
and after end of treatment (EOT) (6 mo).
2. Pts not suitable for HDT: PET/CT and DWI
are repeated after EOT/ best response to
treatment (6-12 months).
3. Pts with asymptomatic myeloma without
“end organ damage”: PET/CT and DWI are
repeated if suspicion of progressive disease
(PD).
Pts are offered CT guided biopsies from PET /
DWI positive sites.
Re 1: Retrospective analysis of approximately
200 WDTC-patients having undergone RIT at
the Department of Nuclear Medicine, OUH, ,
data collection over a 5-year period.
Brian
Østergaard*
Abildgaard,
Plesner,
Asmussen,
Kristensen,
Preiss, Kruse,
Thidemann
Andersen,
Holdgaard,
Ormstrup,
Skjødt,
Pedersen,
Frederiksen,
Petersen,
Blomberg,
Gerke; Olsen,
Alavi, HC
Haematology,
OUH & Vejle,
Radiology,
Clinical
Genetics,
PENN, NM
New
approach of
potential
benefit to pts.
Jeppe
Lauridsen¶
Bastholt,
Johansen,
Braad, Gerke,
HC
Oncology, NM
Obvious
potential
benefit to
patients due
to potentially
much more
effective
therapy.
DIAMONDT
Re 2: 40 consecutive patients with WDTC
referred to RIT are imaged as listed to the
left. The first 15 patients will be included in a
pilot study, where in addition to diagnostic
imaging, pre- and peri-therapeutic dosimetry
is determined by medical physicist Poul-Erik
Braad (See PEPITO).
Highly
Specialized
OUH therapy
It is the hope
to establish new
standards for
detecting and
monitoring
extra-medullary
involvement
which is crucial
to highly
specialized
therapy f these
types of cancer.
Status
Time
Clearly of
relevance, may
improve OUH’s
highly
specialized
treatment of
this category of
pts.
2014-6.
2013-6.
Re 3: 15 consecutive patients with WDTC
referred to RIT will be enrolled for examination of kinetics of Thyrotropin-Stimulating
Hormone (TSH) in hypothyroid, thyroidectomised WDTC-patients pausing thyroidhormone-therapy awaiting RIT.
Page 12 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
DILUCE
• 1h and 3h FDG-PET/CT in pts
with a high suspicion of lung
cancer after initial investigation
(chest X-ray and CT of the
abdomen or with biopsyverified and potentially
operable lung cancer.
• Diagnostic accuracy of 1h and
3h scans compared with
pathology and/or follow- up.
• FDG-PET uptake vs enzymes
GLUT1 and G6P etc. and in
relation to relapse 1 yr after
presumed curative surgery.
Interim analysis when data from 100 patients
exists or after 1 year of inclusion, whichever
is the sooner. Data will be used to assess
whether the study should continue or not
(for example if late recordings are worse
than previous recordings in terms of both
sensitivity and specificity, there is no reason
to continue the study). Estimates from data
from the present 100 patients are estimated
to be precise enough.
Mie H
Vilstrup¶
Licht,
Hansen,
Titlestad,
Konieczny,
Ege, Vach,
Alavi,
Johansen,
Petersen,
Gerke, HC
Lung Surgery
Lung
Medicine
Medicine,
Sønderborg,
Statistics
Freiburg,
PENN, NM.
Very much in
the interest of
patients, the
study aim at
optimizing
triage before
potential lung
surgery.
PETOVAC
A: To compare MRI versus FDGPET/CT) carried out 1 and 3
hours after injection of FDG in
the preoperative evaluation of
pelvic masses in ovarian cancer:
Accuracy, tumour spread,
preop. assessment of the
possibility of macro- radical
surgery .
B: Comparison of corrected
SUVmax values with the
expression of GLUT1,
hexokinase and G6Pase in
tumors, etc.
A. 180 pts referred to OUH with suspicion of
ovarian cancer. Clinical suspicion of
malignancy based on initial examinations
(incl. CA-125, pelvic examination, TVUS).
Mie H
Vilstrup
Mogensen,
Neumann,
Schledermann
, Winther
Kristensen,
Johansen,
Gerke, Olsen,
HC et al.
Gynaecology
Pathology
Radiology
PENN, NM
To determine the optimal point
in time (treatment day 7 or 14)
for FDG-PET/CT imaging to
evaluate early patient response
to pre-surgery chemotherapy
as a part off the treatment of
resectable gastro - esophageal
cancer. Nearly ⅓ will not
respond, and it is impossible to
predict which patients will not.
40 patients with resectable gastro – esophageal cancer will be offered: 3 series pre- and
post-surgery chemotherapy according to The
Dept. of Oncology´s standards; FDG-PET/CTscan at the time of diagnosis and again on
treatment day 7 and 14.
Petter
ThomsethLerström¶
Pfeiffer, Bau
Mortensen,
Pathologist,
Hess, HC
Oncology,
Abdominal
Surgery,
Pathology,
NM
Template
study with
implications
for other
cancer studies
with 1h & 3h
FDG-PET/CT
imaging and
determination
of enzyme
expression.
Potential
benefit to in
many cancer
types.
Improved
prediction will
be of major
benefit to
pts.
PreSChem
B: Ovarian cancer tissue from Danish
CancerBioBank from 8 patients classified as
borderline, 8 patients classified as low-grade
and high-grade serous carcinoma for enzyme
staining and measurement of enzyme
activities.
Highly
Specialized
OUH therapy
May improve
OUH’s highly
specialized
treatment of
this category of
pts.
Status
Time
Potentially
2013-6.
2014-7.
very important
for optimizing
highly specialized treatment
of a series of
cancers.
May improve
OUH’s highly
specialized
treatment of
this category of
pts.
2014-7.
Page 13 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
PROSTAGE
1) Whole body scintigraphy vs
18F-choline PET/CT for detection of bone metastases from
prostate cancer (PCa).
2) PET/CT with 11C-MeAIB for
detection of bone and lymph
node metastases in newly
diagnosed PCa.
3) 1h & 3h FDG-PET/CT for the
detection of bone and lymph
node metastases as in (2).
Included for (1) will be pts with newly
diagnosed PCa, PSA ≥ 20 ng/mL and/or
Gleason score > 6 and/or cT-stage ≥ cT2c; for
(2) 30 of these patients, but with Gleason
score > 7 and cT-stage ≥ cT3a in whom
extended lymph node staging is planned; for
(3) 30 other patients with same criteria as for
(2).
Mike
Mortensen¶
Lund,
Poulsen,
Marcussen,
Gerke,
Petersen, HC
et al.
Urology,
Pathology,
NM
The vision is
optimized
patient
therapy with
better triage
and
management
outcome.
PROSTEM
There is evidence that a large
subgroup of pts with localized
prostate cancer is over- treated
as they may never develop
symptoms or will relapse to
incurable metastatic disease
despite treatment.
We hypothesize that spheroid
cultures of prostate cancer
stem cells (PCSCs) from primary
prostate cancer biopsies
represent a superior tool for
prediction and prognosis in
localized prostate cancer.
Lars Lund
Poulsen, HC,
Marcussen,
Kruse,
Mollenhauer,
et al.
Urology,
Pathology,
Clinical
Genetics,
Institute of
Molecular
Medicine,
SDU, NM et
al.
Major study with multiple substudies.
PROSTEM intends to determine within
spheroid cultures (n = 400 in total and n =
100 per group, see below) of the individual
patients` tumours the PCSC content,
drug/radiation sensitivity and molecular
profiles (mutations, mRNA and miRNA) and
to relate this to clinical and histopathological
parameters, and, ultimately, to outcome in
the individual patient. All pts are examined
by PET/CT/MR for staging and guidance for
biopsies and 4 pt groups are characterized:
G1: Localized cancer, but low PSA and low
Gleason score active surveillance; G2 &
G3: Localized disease receiving prostatectomy or chemo ± androgen deprivation,
respectively; G4: disseminated disease life-prolonging or palliative therapy.
To examine advantages of early
and late FDG-PET/CT for the
diagnosis of bone metastases
compared with conventional
imaging. We hypothesize that
bone metastases are preceded
by bone marrow metastases
which can be detected by FDGPET months/years before
otherwise detectable.
A) The first project is scheduled to be
conducted in prostate cancer (see above)
B) Similar projects will be planned for
studying the time dependent presentation of
bone marrow vs bone matrix metastases in
other cancers, like breast and lung using
whole body bone scintigraphy, MRI, FDG-PET
and potential other PET tracers.
C) Comparisons will be made with multiple
laboratory examinations of tissue samples.
NN¶
Lund,
Poulsen,
Alavi, HC,
Multiple other
researchers.
Oncology,
NM Aarhus,
Human
Oncology,
Wisconsin,
NM
We expect to
create
valuable
information,
which
optimizes
treatment
triage on a
personalized
basis with
consequent
improvement
in therapy
response and
long-term
prognosis for
these
patients.
This is may
spare a good
many invasive
procedures
and save the
patients for a
lot of trouble
and suffering.
BONMETS
Highly
Specialized
OUH therapy
Clearly
relevant for
OUH’s highly
specialized
treatment of
prostate cancer.
Status
Time
If successful
this project will
profoundly
influence the
highly
specialized
treatment
offered to these
patients, which
come from both
the entire RSD
and the Region
of Zealand.
201418.
If the
hypothesis
holds true, this
will significantly
influence highly
specialized
treatments and
reduce invasive
therapies.
201423.
2014-6.
Page 14 of 15
Area/Project
Purpose
Content
Project
leader
Supervisor &
Partners
Collaborators
Patient
benefit
RIT-NET
Tumour specific upregulation of
somatostatin receptor (SSTR)
expression may be a rational
approach to increase the
tumour dosage and tumour to
background ratio in
neuroendocrine tumours
(NETs).
1. A first step is to investigate the induction
effect on SSTR receptors and the possible
related increase in tumour dosage and
tumour to background ratio following
focused external irradiation of liver
metastases.
2. Secondly, if SSTR up-regulation is confirmed, it will be tested if tumour response
and therefore probably also survival can be
improved by adding induction of SSTR
expression to the generally accepted best
practice PRRT procedures in these patients.
Søren
Schifter
Anne
Nielsen
Wilson,
Schaffalitzky
de Muckadell,
Wilson,
Varret,
Pfeiffer,
Detlefsen,
Asmussen,
Lerberg
Nielsen,
Hvidsten,
Gerke,
Thisgaard,
Någren,
Petersen
Braad, Dam,
Vach, HC et al.
Medical
Gastroenteroloogy,
Oncology, NM
The potential
is more
effective
therapy to
patients.
HC/Multiple
Please look
right.
Mollenhauer,
Vogel,
Wengel,
Kruse,
Thisgaard,
Olsen,
Needham,
Någren, HC,
et al.
Inistitute of
Molecular
Medicine
(IMM)
Nucleaic Acid
Center (NAC),
Too early to
say.
This is a phase 3 clinical trial
investigating the possible
added clinical benefit of focal
SSTR expression induction prior
to peptide receptor
radionuclide therapy (PRRT)
with 177Lu DOTATATE in
patients with NETs and
metastases to the liver.
TRITON-C
Advanced concepts suggest
that dose-limiting toxicity of
external radiation and chemotherapy leads to therapy
escape of cancer stem cells
(CSCs), resulting in re-growth of
incurable metastatic tumours.
Our research concept, TRITONC, comprises a highly interdisciplinary approach aiming at
developing specialized radioisotope-carrying drugs that are
specifically delivered to cancer
stem cells to destroy their DNA
by internal nuclear radiation at
low adverse side-effects.
50 pts in a randomized design will all receive
PRRT while one half only will be treated
beforehand with external irradiation of their
liver metastases. The primary endpoint is
SSTR expression, a secondary endpoint is
repeated PET/CT with 68Ga-DOTATATE at
intervals before and after PRRT.
We are employ particularly suitable Augerelectron-emitting radioisotopes produced on
our cyclotron to be delivered to the CSCs by
engineered nano-complexes based on
nucleic acid- and peptide-targeting technologies. We will further design translocation
devices with mechanisms for nuclear entrance and DNA attachment resulting in irreparable double strand breaks. These targeting
and molecular techniques represent generic
means for a personalization of cancer treatment. We will test approaches in cancer cell
lines and in small and large animals as a
preparation for implementation and validation in human patients. TRITON-C focuses on
metastatic lung and breast cancer, which
among the top causes of cancer deaths.
Highly
Specialized
OUH therapy
Potential
improvement of
highly
specialized
therapy.
Too early to say.
Status
Time
2014-6.
2010-23
Center for
Single
Particle
Science and
Engineering,
Clinical
Genetics,
NM
Page 15 of 15
Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV
v/ Janne Buck Christensen
Odense Universitetshospital
Indgang 101, 3.
Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C
Mail: janne.christensen@rsyd.dk
Tlf. 2115 7997
www.ouh.dk/wm348531
regionsyddanmark.dk
ID28817 - April 2014