narlal ii

Transcription

narlal ii

- NARLAL 2 –
Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer
- Heterogeneous FDG-guided dose escalation with concomitant
Navelbine®
Inhomogen FDG-guidet dosiseskaleret strålebehandling med konkomitant oral Navelbine® ved
lokalt avanceret ikke småcellet lungekræft.
En randomiseret fase III undersøgelse.
Version nummer: 1
Hovedinvestigator og sponsor:
Dato: 22. maj 2014
Overlæge ph.d. Olfred Hansen
Odense Universitetshospital
Sdr. Boulevard 29, indgang 99, 5000 Odense C.
Telefon: 65411867
_________________________________________
NARLAL 2 - Novel Approach to Radiotherapy in Locally Advanced Lung cancer
Version 1, 22. Maj 2014
Side 1 af 79
Protokolkomiteen består af hovedinvestigator,
subinvestigatorer fra alle deltagende centre:
samtlige
lokale
investigatorer
Onkologisk afdeling R
Sdr. Boulevard 29, Indgang 99
5000 Odense
Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Tine Schytte,
telefon: 65413635
Aarhus Universitetshospital
Onkologisk afdeling
Nørrebrogade 44, byg. 5
8000 Århus C
Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Marianne Marquard
Knap, telefon: 78461680
___________________________________________
Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker, ph.d. Tine Bjørn
Nielsen, hospitalsfysiker ph.d. Carsten Brink,
hospitalsfysiker, ph.d. Morten Nielsen.
___________________________________________
Subinvestigatorer: Afdelingslæge ph.d. Azza Ahmed
Khalil, hospitalsfysiker ph.d. Ditte Sloth Møller,
hospitalsfysiker ph.d Lone Hoffmann, hospitalsfysiker
Christina Maria Lutz.
Herlev Hospital
Onkologisk afdeling
Herlev Ringvej 75
2730 Herlev
Lokal investigator: Afdelingslæge Jon Lykkegaard
Andersen, telefon: 38681081
Vejle Sygehus
Onkologisk afdeling
Kabeltoft 25
7100 Vejle
Lokal investigator: Overlæge Christa Haugaard Nyhus,
telefon: 79406817
___________________________________________
Subinvestigatorer: Afdelingslæge Svetlana Borrissova,
hospitalsfysiker Patrik Sibolt, hospitalsfysiker Wiviann
Ottoson.
___________________________________________
Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker ph.d. Ane Lindegaard
Appelt og Hospitalsfysiker Mikkel Drøgemüller Lund.
Aalborg Universitetshospital
Onkologisk afd. Klinik Kirurgi - Kræft
Hobrovej 18-22
9000 Aalborg
Lokal investigator: Overlæge Svetlana Kunwald, telefon:
97661403
Rigshospitalet, Københavns Universitet
Onkologisk klinik 5073
Blegdamsvej 7-9
2100 København Ø
Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Gitte Fredberg
Persson, telefon: 35458120
___________________________________________
Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch,
Hospitalsfysiker Martin Skovmos Nielsen.
___________________________________________
Subinvestigatorer: Overlæge, dr.med Jens Benn
Sørensen, Hospitalsfysiker Mirjana Josipovic,
Afdelingslæge, ph.d. Signe Normann Risum.
og
Næstved Sygehus
Onkologisk afdeling
Ringstedgade 61
4700 Næstved
Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang, telefon:
56513946
___________________________________________
Subinvestigatorer: Hospitalsfysiker, ph.d. Sidsel
Damkjær, hospitalsfysiker, ph.d. Nikolaj KG Jensen,
Hospitalsfysiker, ph.d. Ashildur Logadottir,
hospitalsfysiker Marie Jensen.
Side 2 af 79
Samarbejdspartnere:
Piere Fabre Pharma Norden AB
Turebergs Torg 1, plan 2
S-191 47 Sollentuna
Sweden
Nuklearmedicinske afdelinger:
Herlev hospital, nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Helle Hendel.
Aarhus Universitetshospital, Nuklearmedicinsk afdeling og PET center: Afdelingslæge Ate
Haraldsen.
Odense Universitetshospital, PET-centeret: Overlæge Henrik Petersen.
Aalborg universitetshospital, Nuklearmedicinsk Område, Klinik Diagnostik: Overlæge Victor
Iyer.
Vejle Sygehus, Nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Paw Holdgaard.
Rigshospitalet, Klinik for klinisk fysiologi, Nuklearmedicin og PET: Afdelingslæge, ph.d., dr.med.,
Barbara Malene Fischer.
Næstved Sygehus, Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afdeling: Overlæge Bente Sonne.
Side 3 af 79
Indholdsfortegnelse
1
Baggrund ............................................................................................................................ 8
1.1
Lungekræft og strålebehandling
8
1.2
Eskalering af stråledosis
9
1.3
Definition af eskalationsområde
12
1.4
Konkomitant kemo- og strålebehandling
13
1.5
Strålebehandling og Navelbine® ved NSCLC
13
1.6
Normalvævskomplikationer
14
1.7
Øget præcision ved behandling
15
1.8
Dette studie
15
2
2.1
3
Forsøgets formål og mål.................................................................................................... 16
Endepunkt
16
Studiedesign og dosering .................................................................................................. 17
3.1
Studiedesign
17
3.2
Kemoterapi-regime
18
4
Planlægning af strålebehandling ....................................................................................... 18
4.1
Skanningsprocedurer
19
4.2
Target voluminer
19
4.3
Definition af PET-optimeringsområde
20
4.4
Dosisplanlægning
21
5
Dosisbegrænsninger for risikoorganer ............................................................................... 22
6
Behandlingsverifikation .................................................................................................... 23
6.1
Verifikation af behandlingsposition
23
Side 4 af 79
6.2
Korrektion for anatomiske forandringer
24
6.3
Adaptiv strategi
24
7
Kvalitetssikring ................................................................................................................. 24
7.1
Kvalitetskontrol før inklusion af patienter
24
7.2
Kvalitetssikringsgruppe
27
8
Deltagere.......................................................................................................................... 28
8.1
Inklusionskriterier
28
8.2
Eksklusionskriterier
28
8.3
Vurderinger under behandlingen
29
8.4
Followup
31
8.5
Tumor recidiv
32
9
Analyse af effektivitet og data .......................................................................................... 32
9.1
Styrkeberegning
32
9.2
Randomisering
33
9.3
Interimanalyser
34
9.4
Statistiske analyser
35
9.5
Studiets forventede tidsramme
36
9.6
Data håndtering
37
10 Bivirkninger ...................................................................................................................... 37
10.1 Pausering og afslutning af Navelbine®
41
10.2 Adverse Event (AE)
41
10.3 Serious Adverse Event (SAE)
42
11 Etiske overvejelser ............................................................................................................ 43
11.1 Information til patienter
43
Side 5 af 79
12 Håndtering af forsøget og økonomi ................................................................................... 44
13 Publikation og offentliggørelse ......................................................................................... 45
14 Tillægsprotokol: Biomarkører i blod .................................................................................. 46
14.1 Baggrund
47
14.2 Formål med studiet
50
14.3 Studiedesign
50
14.4 Inklusionskriterier
50
14.5 Blodprøver
50
14.6 Etik
51
14.7 Publikation og afslutning af projektet
51
14.8 Indsamling af blodprøver
51
15 Tillægsprotokol: PET under strålebehandling..................................................................... 53
15.1 Baggrund
54
15.2 Studiedesign
55
15.3 PET skanninger
56
15.4 Endepunkter
58
15.5 Inklusion and eksklusion
58
15.6 Dataanalyse
59
15.7 Etik
59
59
16 Referenceliste................................................................................................................... 60
Appendix A
Indtegning af risikoorganer ................................................................................ 71
Appendix B
Adaptiv strategi ................................................................................................. 73
Side 6 af 79
Appendix C
Dosismodifikation af kemoterapi ....................................................................... 75
Appendix D
Forkortelser ....................................................................................................... 77
Appendix E
DOLG retningslinjer ............................................................................................ 79
Side 7 af 79
1
1.1 Lungekræft og strålebehandling
Lungekræft er en af de hyppigste kræftformer og den vigtigste årsag til kræftdødsfald i Europa og
Nordamerika. I Danmark diagnosticeres ca. 4100 nye tilfælde årligt, heraf udgøres omkring 85% af
ikke småcellet lungekræft (NSCLC) (1), og af disse er ca. 27% i lokoregionalt avanceret stadium på
diagnosetidspunktet. Trods kurativt anlagt behandling er overlevelsen dårlig med en median
overlevelse på 20 måneder og en 5 års-overlevelse på 15-20% i kliniske studier. Overlevelsen
påvirkes af flere faktorer, dels komorbiditet og fjernmetastaser, men overlevelsen påvirkes også af
manglende lokoregional kontrol (2;3). Efter kurativt anlagt strålebehandling er den to-årige
lokoregionale kontrol hos patienter med lokalt avanceret NSCLC kun 30% i kliniske studier (4;5).
Figur 1.1 NARLAL studiet: Lokal progressionsfri overlevelse ved henholdsvis 60 Gy/30 F og 66 Gy/ 33F. Resultaterne er
præliminære og ikke publicerede.
Internationalt blev standarddosis til patienter med NSCLC på 60 Gy/30 F etableret gennem en
række RTOG studier (6). Det danske NARLAL studie har vist at de to dosisniveauer 60 Gy/30 F og
66 Gy/33 F ikke giver signifikant forskellig alvorlig toksicitet. Præliminære resultater af de første
117 patienter fra det danske NARLAL studie viste samme lokale progressionsfri overlevelse i 60 Gy
og 66 Gy armen på henholdsvis 52% (95% CI: 42%; 63%), og 56% (95% CI: 45%; 67%), vurderet ved
Side 8 af 79
PET-CT skanning efter 9 måneder (Figur 1.1). Efter analyserne af NARLAL studiet har man valgt at
bruge 66 Gy/33 F som reference i et kommende fase III studie.
1.2 Eskalering af stråledosis
Baseret på erfaringerne fra andre kræfttyper (7;8) vil man forvente at den lokoregionale kontrol
hos patienter med NSCLC behandlet med kemo- og strålebehandling kan bedres ved at øge den
effektive stråledosis. I NSCLC (stadium I-IIIB) viser flere fase I/II studier at eskalation af dosis til
mere end 66 Gy/33 F kan gennemføres uden øget normalvævstoksicitet og med øget lokoregional
kontrol (3;9;10). Dette understøttes af modelstudier (11-13), som forudsiger at dosis skal øges til
mindst 85 Gy for at opnå lokal kontrol hos halvdelen af patienterne. Modelstudierne viser
desuden, at det er vigtigt at holde den samlede behandlingstid kort. Det samme ses i kliniske
studier, hvor behandlingstider på maksimum 6 uger giver højere lokal kontrol (14). Resultaterne
understøttes også af en lang erfaring med stereotaktisk behandling, SBRT, af små lungetumorer
(15;16), hvor en lokal kontrol på over 90% (16) opnås ved hjælp af få fraktioner med høj dosis pr.
fraktion (typisk EQD2,τ(α/β=10) højere end 100 Gy).
Som tidligere nævnt er det vigtig, at den samlede behandlingstid holdes lav (18), selvom
dosiseskalation, hvor dosis øges ved at give flere behandlinger med konventionel fraktionering,
har været forsøgt med succes i flere fase I og II undersøgelser (17). Behandlingstiden kan holdes
kort enten ved at give en højere dosis per fraktion (hypofraktionering) (18) eller ved at give mindre
dosis per fraktion flere gange dagligt (eskaleret hyperfraktionering) (19;4).
RTOG 0617
I det amerikanske studie, RTOG 0617, blev en standarddosis på 60 Gy sammenlignet med en
dosiseskalation på 74 Gy i et faktorielt design, hvor effekten af Cetuximab også blev undersøgt.
Alle patienterne fik konkomitant carboplatin-paclitaxel. Undersøgelsen blev dog lukket før tid, da
en interimanalyse viste, at man ikke ville kunne nå det primære endepunkt (overlevelse). 1 års
overlevelsen var overraskende signifikant ringere i højdosisarmen (70%) i forhold til standard
armen (81%) (20). Der er også rapporteret dårligere lokoregional kontrol i den eksperimentelle
arm (20), men da recidiverne ikke er biopsiverificerede og det kan være svært at skelne mellem
lokalrecidiv og strålefølger – specielt ved høje stråledoser, kan der stilles spørgsmål ved dette
Side 9 af 79
resultat. En anden markant forskel mellem de to arme er at behandlingstiden er markant
forlænget i den eksperimentelle arm, hvilket tidligere har vist dårlige resultater (14). Desuden
afhænger en del bivirkninger af det bestrålede normalvævsvolumen, således at jo større bestrålet
volumen, jo større risiko for bivirkninger. Dette kan måske forklare den øgede etårs mortalitet i
den eksperimentelle arm, hvor et stort volumen blev bestrålet til 74 Gy. En bekymring hos
protokolkomiteen bag NARLAL 2 er herudover, hvorvidt man er gået på kompromis med
inddækningen i eskalationsarmen for at overholde dosisbegrænsninger til risikoorganer, ligesom
dosis til hjertet og lungerne har været nævnt som værende markant forskellige i de to arme. RTOG
0617 analyseres i øjeblikket nærmere for at finde årsagen til de uventede resultater (21). En
foreløbig erfaring, der formentligt kan drages er, at det er en udfordring at øge stråledosis (og
dermed den forventede lokale kontrol) og på samme tid undgå voldsomme bivirkninger.
Inhomogen dosiseskalation
I RTOG 0617 og andre tidlige dosiseskalationsstudier (3;9;10) eskaleres dosis til hele tumoren
inklusiv marginer (der tager højde for subklinisk spredning og usikkerheder på grund af blandt
andet bevægelse og opsætning), så dosis holdes homogen mellem 95% og 107% af den ordinerede
dosis. Denne fremgangsmåde giver store behandlingsvoluminer, der behandles med den
eskalerede dosis, og dermed stor risiko for normalvævskomplikationer. En inhomogen eskalation
af dosis (22;23), hvor de høje doser placeres i de mest strålingsresistente dele af tumoren, mens
andre områder af tumoren behandles til lavere dosis, reducerer det volumen, der behandles med
eskaleret dosis og dermed risikoen for normalvævskomplikationer. Ifølge modelstudier (24;25) er
sandsynligheden for tumorkontrol afhængig af middeltumordosis, under forudsætning af at
minimumsdosis til tumor er over et vist niveau. I tilfælde af at dosis i nogle områder af tumor
kommer under denne minimumsdosis, falder kontrolraten betydeligt, da tumorceller i disse
områder ikke udraderes. Et eksempel på dette er SBRT behandlinger, hvor den centrale del af
tumoren doseres højere end periferien. Den høje middeldosis giver en høj lokalkontrol, mens
recidivraten stiger, hvis periferien af tumor får for lav dosis (26).
Side 10 af 79
Figur 1.2 Sammenligning af homogen dosiseskalation til 74 Gy (RTOG 0617) vist til venstre og med trekanter på DHV’et
og inhomogen dosiseskalation vist til højre og med firkanter på DVH’et.
For at undgå recidiver i områder med lav dosis, er flere dosiseskalationsstudier baseret på
homogen eskalation til udvalgte områder af tumoren (18;27). Kravet om homogenitet i det
eskalerede område kan dog resultere i at middeldosis til tumor begrænses af risikoorganer tæt på
eskalationsområdet (27). En højere middeldosis kan opnås ved hjælp af en inhomogen
dosisfordeling i tumoren, da der for områder, som ligger længere væk fra risikoorganer, kan opnås
en langt højere dosis end for områder, der ligger tæt på risikoorganer (23).
Side 11 af 79
1.3 Definition af eskalationsområde
Integrerede PET-CT skanninger benyttes i forvejen ofte i definitionen af behandlingsområdet for
strålebehandling, da kombinationen giver både anatomisk og metabolisk information, som blandt
andet gør det nemmere at adskille tumor fra normalvæv, herunder atelektase og fibrose (31).
Områder med høj FDG optagelse relaterer til forskellige molekylære processer såsom glukose
metabolisme, angiogenese og mTor aktivering, som hver især relaterer sig til tumors respons på
strålebehandling (32).
Ved lokoregionalt avanceret NSCLC behandles både primær tumor og patologiske lymfeknuder.
Recidiver observeres ofte i den mest PET aktive del af tumoren (18;28;29) og lokalisationen af
denne PET aktive del er relativt stabil igennem behandlingen (30). Ved at definere
eskalationsområder på baggrund af høj FDG-PET optagelse, og bruge dette område som styrende
for en inhomogen dosiseskalation, øges middeldosis til hele tumoren, mens den FDG-PET aktive
del eskaleres mest.
På grund af tekniske forskelle mellem PET-CT skannere, rekonstruktionsalgoritmer og -parametre
(28), respirationsbevægelsen (33-35), samt anatomiske og biologiske forandringer er det svært at
relatere optagelsen af FDG kvantitativt til strålingsresistens. For FDG-PET er der dog vist en
korrelation mellem tumorer med en høj SUV og en lav overlevelsesrate (36).
Primær tumor og lymfeknuder
Man bestråler både primær tumor og patologiske lymfeknuder og et nyligt publiceret studie (37),
hvor 93 patienter havde lokoregionalt recidiv alene trods behandling med 60-66 Gy på 30-33 F,
havde 68 patienter (73%) alene recidiv i tumor i lungen, 1 patient (1%) recidiv i lymfeknuder alene
og 24 patienter (26%) havde recidiv i både tumor og lymfeknuder. Af de 68 patienter med tumor
recidiv alene, havde 53 patienter (78%) lymfeknudeinvolvering ved behandlingsstart. Dette kunne
underbygge, at dosis til det primære tumorsite i lungen skal være højere end dosis til lymfeknudesite for at opnå bedre samlet lokoregional kontrol.
Side 12 af 79
1.4 Konkomitant kemo- og strålebehandling
Studier har vist, at konkomitant kemo- og strålebehandling øger overlevelsen, både sammenlignet
med strålebehandling alene, og sammenlignet med kemo- og strålebehandling givet sekventielt
(5;38). Effekten af at tilføre konkomitant kemoterapi er væsentligst, da det øger lokalkontrollen
(5).
Der er ikke data, der viser, hvilket kemoterapiregime, der bedst øger effekten af strålebehandling.
I forskellige guidelines angives, at der bør gives et platinholdigt regime, dvs. et regime der
indeholder cisplatin eller carboplatin (39). Anbefalingen hviler dog ikke på resultater af studier,
hvor behandlingsregimer med og uden platin er sammenlignet. Med hensyn til platin er cisplatin
det bedst undersøgte og giver mindre knoglemarvs-toksicitet end carboplatin. Dette er i
overensstemmelse med erfaringerne fra konkomitant brug af cisplatin og strålebehadling ved
f.eks. hoved-hals kræft og gynækologisk cancer (40;41).
1.5 Strålebehandling og Navelbine® ved NSCLC
Navelbine® (vinorelbin) er et semi-syntetisk vincaalkaloid, der i øjeblikket bl.a. anvendes til
behandling af NSCLC og som adjuverende behandling efter operation for NSCLC. Vincaalkaloider
ser ud til at udøve deres antitumor aktivitet ved at binde sig med høj affinitet til tubulin.
Strålebehandling med Navelbine® plus platin:
Navelbine® er en kraftig strålesensitiser i in vitro systemer (42). Undersøgelser har vist, at
Navelbine® kan potensere antitumor virkninger af stråling, og at potenseringen er cellecyklusafhængig.
I Danmark har standardbehandlingen af lokoregionalt avanceret NSCLC været 2 serier induktions
kemoterapi med platin-Navelbine® efterfulgt af konkomitant platin–Navelbine® sammen med 66
Gy/33 F. Det danske NARLAL studie, der var en randomiseret fase II undersøgelse mellem 60
Gy/30 F og 66 Gy/33 F konkomitant med 150 mg Navelbine® fordelt på tre ugentlige doser, viste
tolerabel hæmatologisk toksicitet i begge arme (4% grad 4 leukocyt toksicitet i begge arme og
ingen grad 2 trombocyt toksicitet). Der har ikke været beskrevet skader på rygmarven i studierne
med Navelbine®.
Side 13 af 79
1.6 Normalvævskomplikationer
Normalvævskomplikationer er den store bekymring i en dosiseskalationsprotokol, og hos
lungecancerpatienter er der risiko for fatale bivirkninger (grad 5 toksicitet), når dosis øges
væsentligt (43-45). Lungetoksicitet er typisk begrænsende for strålebehandling af lokalt avanceret
lungekræft og allerede med standarddoser opleves grad 5 strålingsinduceret pneumonitis (46).
Ved dosiseskalation kan den forventede risiko for pneumonitis holdes på samme niveau som ved
standardbehandling, ved at kræve tilnærmelsesvist samme lungedosis på en eskalationsdosisplan
som på en standarddosisplan. Det kan f.eks. gøres ved at kræve samme middeldosis til lungevævet
(18;23), som er en kendt prædiktor for risikoen for pneumonitis (47). Meget begrænsede områder
af lungen vil blive bestrålet med høj dosis, men erfaringer fra SBRT viser ingen lungetoksicitet over
grad 3 (16;48). Ved bestråling af store dele af hjertet til doser over 70 Gy (EQD 2) observeres få
tilfælde af grad 4 toksicitet (49), mens bestråling af op til 1/3 del af hjertet til 66 Gy (EQD 2) ikke
giver anledning til alvorlige tidlige bivirkninger (9;50). Der ses ikke indikation for øget risiko for
pneumonitis ved bestråling af hjertet (51). Dosis til esophagus giver både tidlige og sene
bivirkninger (50;52;53) hos en stor del af de strålebehandlede patienter. De alvorlige sene
esophagitis tilfælde ses ved doser over 70 Gy (EQD2) og er beliggende i de formodede
højdosisområder (52). I aorta (54), bronkier og trakea (55) opleves ingen alvorlige bivirkninger ved
doser under 74 Gy (EQD2), mens alvorlige dødelige bivirkninger er set ved EQD2,τ på mindst 80Gy
(12;44;56;57) for bronkierne. Ved SBRT behandling med doser over 100 Gy (EQD 2) ses en langt
større toksicitet for centralt beliggende tumorer i forhold til perifert beliggende tumorer (26;58).
Bivirkninger ved høje doser til bindevæv og thoraxvæg rapporteres ikke i studier hvor 74 Gy (EQD 2)
gives til hele tumoren (55).
Når der benyttes konkomitant kemoterapi under strålebehandling øges risikoen for bivirkninger
sammenlignet med studier, hvor der ikke benyttes kemoterapi. Det gælder især akut esophagitis,
men der har også været rejst bekymring vedrørende pneumonitis, og det gælder også i forbindelse
med brugen af Navelbine® som strålesensitiser. NARLAL studiet viste tolerable niveauer af
bivirkninger ved brug af Navelbine® i begge arme, om end der var en tendens til højere frekvens af
grad 2 esophagitis (59) og dyspnø ved 66 Gy i forhold til 60 Gy.
Side 14 af 79
1.7 Øget præcision ved behandling
Med de skarpe dosisgradienter mellem normalvæv, som er begrænset i dosis på grund af risiko for
uacceptabel toksicitet, og de høje maksimale doser i tumor, kan tumorbevægelse (60-64) og
systematiske anatomiske forandringer (65) i løbet af behandlingen øge dosis til normalvævet ud
over det planlagte og de tilladte grænser (65). Daglig billedtagning, opsætning efter den daglige
tumorposition og tilpasning af dosisplanen til anatomiske forandringer under strålebehandlingen
er derfor nødvendig.
1.8 Dette studie
Hidtidige studier tyder på, at øget stråledosis kan give forbedret lokalkontrol, men også at
behandling med øget dosis kræver stor forsigtighed i forhold til bestråling af risikoorganer, hvis
der ikke skal optræde uacceptable bivirkninger. I dette studie opfyldes disse simultane krav ved
brug af inhomogen stråledosering, som kendt fra stereotaktisk strålebehandling. FDG-PET bruges
til at udvælge de mest stråleresistente dele af tumoren, som forsøges dosiseskaleret mest. Den
primære tumor dosiseskaleres til en høj dosis, store lymfeknuder eskaleres moderat, mens små
lymfeknuder behandles med standard dosis. Den totale behandlingstid fastholdes på 33 F. Der
sættes begrænsninger på dosis til alt væv i mediastinum, lunge og thoraxvæg for at begrænse
bivirkninger på grund af dosis til ikke-indtegnet normalvæv og de tilladte doser er lave
sammenlignet med andre studier. Gennemsnitlig lungedosis på standard plan og eskaleret plan
kræves derudover konstant, så vi har en begrundet forventning om samme andel pneumonitis i de
to arme.
Studiet gennemføres med høje krav til moderne dosisalgoritmer, daglig billedverifikation og
tilpasning af stråleplan under behandlingen. Der stilles store krav til alle deltagende centre, som
skal gennemføre et kvalitetssikringsprogram, for at fastholde høj kvalitet på tværs centre.
Side 15 af 79
2
Studiet undersøger effekten af eskaleret stråledosis ved definitiv kemo-strålebehandling af
inoperabel lokalt avanceret NSCLC (stadie IIB-IIIB).
Studiets formål er:
At undersøge effekten af at øge stråledosis mod tumor og lymfeknuder baseret på en
inhomogen dosisfordeling styret af FDG-PET positive områder sammenlignet med en standard
homogen dosisfordeling.
2.1 Endepunkt
Primært endepunkt
Lokoregional kontrol
o Patienter regnes som fejlet ved lokoregional progression; dvs. ved progression i
lunge, intrapulmonære lymfeknuder eller i mediastinum.
o Der censureres ved død eller ved sidste kliniske opfølgning, men ikke ved
fjernmetastaser.
Sekundære endepunkter
Toksicitet under og efter behandlingen samt ved follow-up evalueringer
o Toksicitet scores med CTC version 4.0 (66).
o Akut toksicitet og senbivirkninger grad ≥3 samt grad 5 evalueres.
Samlet overlevelse
o Patienter regnes som fejlet ved død af enhver årsag.
Progressionsfri overlevelse
o Patienter regnes som fejlet ved lokoregional progression, metastatisk sygdom eller
ved død af enhver årsag.
Korrelation mellem tumordosis og lokoregional kontrol
Side 16 af 79
3
3.1 Studiedesign
Studiet er et ikke-blindet randomiseret multi-center fase III forsøg til patienter med inoperabel
lokalavanceret NSCLC (stadie IIB – IIIB). Patienterne behandles efter randomisering med
konkomitant kemo-strålebehandling over 33 fraktioner med enten 66 Gy/ 33 F (standard plan)
eller inhomogen eskaleret dosis/ 33 F (eskaleret plan). I begge arme behandles med 5 fraktioner
om ugen.
Figur 3.1 Studiedesign. Figur b) viser kemo- og strålebehandling for en patient, som starter mandag.
Randomisering vil kun ske, hvis der kan udarbejdes en acceptabel dosisplan med konventionel
fraktionering til 66 Gy/ 33 F. Begge dosisplaner udføres af dosisplanlægger, som ikke ved med
hvilken plan, patienten skal behandles, og det tilstræbes at godkendende læge heller ikke kender
resultatet af randomiseringen.
Side 17 af 79
3.2 Kemoterapi-regime
Induktionskemoterapi:
1-2 serier induktionsbehandling med platin dublet er tilladt.
Konkomitant kemoterapi:
Oral Navelbine® 50 mg gives 3 gange ugentligt, søndag, tirsdag og torsdag aften indtil
strålebehandlingen er afsluttet.
o Det anbefales at patienten spiser et let måltid mad sammen med kapslerne, for at
undgå irritation af maveslimhinden.
Der gives op til to serier cisplatin under strålebehandlingen med tre ugers mellemrum. En serie
i den første uge og en serie i den 4. uge gives, såfremt patienten skønnes at kunne tolerere
dette (specielt vurderet i forhold til nyrefunktion og hørelse).
o Cisplatin gives intravenøst med en dosis på 75 mg/ m2.
o Forud for behandling hydreres patienten i henhold til den enkelte afdelings instruks
for at mindske risikoen for bivirkninger.
o Cisplatin erstattes ikke med carboplatin under strålebehandlingen, hvis cisplatin
ikke tåles. I så fald gives udelukkende Navelbine®.
Dosismodifikation af Navelbine® og cisplatin foretages efter anvisninger i 0.
4
Planlægningsteknikken baseres i standardarmen på ICRU62 og ICRU83 (67;68) anbefalinger og
DOLG retningslinjerne (Appendix E). Planlægning af strålebehandlingen skal ske vejledt af
åndedrætstilpasset CT skanning og FDG PET-CT skanning. Strålebehandlingen påbegyndes 3-5 uger
efter dag 1 i sidste serie induktionskemoterapi, hvis induktionsbehandling benyttes. Der anvendes
inhomogenitetskorrektion og moderne dosisalgoritmer (Monte Carlo, AAA, Collapsed Cone eller
tilsvarende). Der benyttes avancerede planlægningsteknikker som IMRT, VMAT eller tilsvarende.
Side 18 af 79
4.1 Skanningsprocedurer
Der laves enten en samtidig FDG PET-åndedrætstilpasset CT skanning eller en åndedrætstilpassetCT og en FDG PET-CT, som efterfølgende registreres. Alle skanninger optages med patienten lejret
i behandlingsposition. PET skanning og åndedrætstilpasset CT skanning må ikke optages mere end
3 uger før strålebehandling påbegyndes.
Åndedrætstilpasset CT skanning:
o Optages med intravenøs kontrast. (Såfremt patientens nyrefunktion tillader det).
Maksimal snittykkelse på 3mm
FDG-PET-CT skanning
o Optagelsetid (fra injektion til start af PET skan): 60 min +/- 5 min
o Blodsukkerniveau: <11 mmol/l. Ellers skal PET skanningen udskydes.
o Injektionsdosis, som følger det enkelte centers retningslinjer.
o Hvis induktionskemoterapi gives, udføres PET-CT mellem 7 og 14 dage efter første
dag i sidste serie induktionskemoterapi.
o PET skanning skal ikke optages på et fast tidspunkt i forhold til Navelbine®
4.2 Target voluminer
GTV-T
omfatter
primærtumoren
som
set
på
terapiskanningen
efter
eventuel
induktionskemoterapi.
GTV-N omfatter lymfeknuder, der har været patologiske i forløbet op til strålebehandlingen.
Lymfeknudemetastaser,
som
forsvinder
under
induktionskemoterapi,
inkluderes
også.
Lymfeknuder, som ikke har været afficerede i forløbet, inkluderes ikke.
CTV udgøres af GTV udvidet 0,5 cm isotropt. CTV kan eventuelt modificeres, hvis GTV er lokaliseret
op mod de store kar, knogler, trakea, lungevæv eller thoraxvæg uden at kompromittere GTV. Dog
aldrig, hvis der er indvækst i det tilgrænsende væv.
Det sikres, ved tilføjelse af marginer, at CTV dækkes af planlagt dosis. Disse marginer tager højde
for usikkerheder i forbindelse med planlægning og behandling, som beskrevet i DOLG
Side 19 af 79
retningslinjerne (Appendix E). Respiratorisk bevægelse inkluderes enten under indtegning af GTV
eller som en patientspecifik del af margin.
4.3 Definition af PET-optimeringsområde
Dosiseskalationsområdet for inhomogen strålebehandling defineres ud fra en delmængde af det
PET-positive område. Der findes mange forskellige metoder til manuel, såvel som automatisk,
indtegning af et FDG-PET-baseret tumorområde. Forskellige metoder blev i et studie (69)
sammenlignet med patologiske prøver. Anvendelse af 50% af den maksimale SUV, som tærskel for
en automatisk indtegning, har en ikke-signifikant tendens til at underestimere tumorvolumen i
forhold til andre metoder, men metoden er til gengæld robust og hurtig. Det er derudover vist, at
dette volumen korrelerer med de tilbageværende PET-aktive områder efter strålebehandling (30).
Da PET området i denne protokol bruges til at drive den inhomogene dosisfordeling, vælges en
nem og robust metode, baseret på 50% af SUVpeak, som er middel SUV i den sammenhængende
cm3, som har højest SUV. SUVpeak er mere robust en SUVmax (punktet med den maksimale SUV),
der er støjfyldt (70;71).
For alle patienter indtegnes PET optimeringsområdet. Adskilte voluminer indtegnes separat,
således at primær tumor (GTV-T), de enkelte lymfeknuder (GTV-N1, GTV-N2, etc.) og eventuel
sekundær tumor (GTV-T2) behandles særskilt. Ikke PET aktive lymfeknuder skal ikke
dosiseskaleres.
For hvert område bestemmes GTV og et PET-optimeringsvolumen som følger:
GTV-T, GTV-N1, GTV-N2 etc. indtegnes på CT skanning vejledt af PET.
Sammenhængende lymfeknudekonglomerater indtegnes som et område, som eskaleres
inhomogent.
Ligger GTV-T og enkelte lymfeknuder sammenhængende, eskaleres det samlede område
inhomogent.
Er et af lymfeknudeområderne (GTV-N1, GTV-N2 etc.) mindre end 4 cm3, er området ikke mål
for eskalation, men behandles med standard dosis.
Er et af tumorområderne GTV-T, GTV-T2, etc. mindre end 4 cm3, eskaleres hele dette GTV.
Side 20 af 79
For områder større end 4 cm3, indtegnes GTVPET som 50% af SUVpeak af PET-signalet. Peak
værdien bestemmes for det enkelte område, som SUV-gennemsnittet af den cm3, som har
højest SUV.
Er GTVPET mindre end 4 cm3 eller 30% af GTV voluminet (for hvert område), bruges i stedet
40% af SUVpeak eller 30% af SUVpeak af PET-signalet, så et volumen på mindst 4 cm3 og 30% af
GTV voluminet opnås. Opnås 30% af GTV voluminet ikke, udvides 30% af SUV peak med en
isotrop margin, så et volumen på mindst 4 cm3 og 30% af GTV voluminet opnås.
Der bruges ikke PET baggrundskorrektion.
Der laves afsluttende en klinisk vurdering og evt. tilretning af GTVPET i samarbejde mellem
onkolog og nuklearmediciner (dog må GTVPET indeholdt i GTV ikke ændres). GTVPET skal altid
være indeholdt i GTV.
4.4 Dosisplanlægning
Standardplan: Dosisplan, som sikrer en homogen dosis (67) på 66 Gy/33 fraktioner i middeldosis til
CTV. Det er for denne plan vigtigt også at overholde krav til maksimal dosis, således at forskellen
mellem de to behandlingsarme ikke formindskes ved at tillade høje doser i standardarmen af
studiet. Der skal tillægges margin til CTV, som sikrer at CTV får minimum 95% af 66 Gy.
Dosiseskalationsplan: Formålet er en inhomogen dosiseskalation af target med udgangspunkt i
den mest PET-aktive del. Der tages udgangspunkt i standardplanen. Alle optimeringskrav på
maksimal dosis til CTV og GTV fjernes. Der tilføjes dosisoptimeringskrav til GTV PET, så middeldosis
til dette volumen bliver så højt som muligt, dog højest en middeldosis på 95 Gy for GTV PET-T og 74
Gy for GTVPET-N uden at overskride dosisbegrænsninger for risikoorganer. Den dosisfordeling, som
giver den højeste middeldosis, må gerne give en inhomogen dosisfordeling i CTV. Der sættes
hverken optimeringskrav på maksimal eller minimal dosis til GTV, men minimumdosis til CTV skal
være 95% af 66 Gy. Der skal tillægges margin til CTV, som sikrer at CTV får ordineret
dosisminimum, dvs. 95% af 66 Gy.
Side 21 af 79
5
Alle risikoorganer i Tabel 5.1 indtegnes med undtagelse af plexus brachialis og lever, som kun
indtegnes, når det er nødvendigt på grund at tumorplacering. Detaljeret beskrivelse af indtegning
af risikoorganer ses i Appendix A. Dosisbegrænsningerne ses i Tabel 5.1 og skal altid overholdes.
Ud over begrænsningerne i tabellen, tilstræbes V5Gy < 60% for det totale lungevolumen.
På standardplanen kræves desuden: D0.05cm3, body< 110% (72,6 Gy) og D5cm3, body<107% (70,6 Gy)
På eskalationsplanen kræves desuden: V20 Gy, lunge = V20 Gy, lunge (standardplan) ± 2 %-point
MLD = MLD (standardplan) ± 1 Gy
Risikoorgan
Fysisk dosis
Medulla
D0.05cm3< 45 Gy
PRV Medulla
D0.05cm3< 50 Gy
Spinalkanalen
D0.05cm3< 50 Gy
MLD< 20 Gy
Lunger
V20Gy< 35%
Esophagus
D1cm3 < 70 Gy
Indtegning
Medulla
med
tilhørende
PRV
alternativt
indtegnes spinalkanalen.
Begge lunger eksklusiv GTV indtegnes som ét
volumen.
Fra
cartilago
criocoideum
til
gastro-
esophageale overgang.
PRV Esophagus
D1cm3 < 74 Gy
D1cm3 < 74 Gy
Hjerte
V20Gy< 20%
Trachea
D1cm3 < 74 Gy
Klinikspecifik PRV margin.
Craniel afgrænsning defineres af trunkus
pulmonalis deling.
Indtegnes fra cartilago criocoideum til 2 cm
over carina
Bronkier
D1cm3 < 74 Gy
Indtegnes fra 2 cm over carina til tredje deling.
PRV Bronkier
D1cm3 < 78 Gy
Side 22 af 79
Aorta
D1cm3 < 74 Gy
Thorakale del indtegnes.
Bindevæv
D1cm3 < 74 Gy
Væv mellem lungerne eksklusiv allerede
indtegnede
risikoorganer
samt
GTV.
Fra
cartilago criocoideum til diaphragma.
Thoraxvæg
D1cm3 < 74 Gy
Plexus Brachialis
D1cm3 < 74 Gy
Indtegnes ved apikale tumorer.
Lever
-
Indtegnes ved basale tumorer.
Tabel 5.1 Dosisbegrænsninger, som skal overholdes både på standard plan og eskaleret plan
Alle doser til risikoorganer beregnes som fysiske doser. Med α/β=3 giver fysiske doser på 70 Gy og
74 Gy fordelt på 33 fraktioner en EQD2 på henholdsvis 72 Gy og 78 Gy.
Begge dosisplaner optimeres færdigt inden plangodkendelse og eksporteres løbende til en dansk
dosisplanbank, hvorfra normalvævsdoser til løbende og afsluttende analyser trækkes. I den
forbindelse er det vigtigt, at navngivningen af såvel target som risikoorganer, fastlægges af hvert
center og fastholdes under hele studiet.
Hvis patienten behandles med mere end en dosisplan grundet adaptiv strategi, eksporteres kun
den plan, der blev benyttet ved 1. fraktion.
6
6.1 Verifikation af behandlingsposition
Der tages billeder dagligt før behandling. De daglige billeder bruges til at korrigere
patientpositionen, så primær tumor og/eller behandlede lymfeknuder ligger så tæt på
planlægningssituationen som muligt (bløddelsmatch).
De daglige billeder benyttes desuden til at verificere, at positionen af primær tumor og
behandlede lymfeknuder i tre dimensioner er inden for givne tolerancer. Tolerancen kan være
forskellig for tumor og lymfeknuder og bestemmes ud fra den enkelte kliniks marginer og
Side 23 af 79
usikkerheder. Overskrides tolerancerne systematisk, ageres ud fra klinikkens adaptive strategi.
Verifikationen fortages enten online eller offline og mindst en gang om ugen.
6.2 Korrektion for anatomiske forandringer
Daglige billeder anvendes desuden til at detektere store anatomiske ændringer i thoraxregionen
og store ændringer i lungens tæthed på grund af f.eks. atelektase, pleuravæske eller
pneumoni/pneumonitis. Hvis ændringerne er systematiske og fører til en betydeligt ændret
dosisfordeling, som overskrider klinikkens tolerancer, ageres ud fra klinikkens adaptive strategi. De
anatomiske forandringer evalueres online eller offline mindst en gang om ugen. Der ageres ikke på
tumorskrump, medmindre dosis til risikoorganerne overskrider tolerancen fastsat i protokollen.
6.3 Adaptiv strategi
For patienter, hvor enten positionen af primær tumor, positionen af lymfeknuder, patientens
anatomi eller lungetæthed systematisk ændrer sig mere end klinikkens tolerancer tillader, vil
behandlingsplanen blive tilpasset de observerede forandringer. Det kontrolleres specifikt, at
risikoorganer ikke systematisk overdoseres på grund af forandringer. Klinikkens tolerancer
indeholder en liste over tilladte geometriske og dosimetriske afvigelser. Med den adaptive strategi
er den behandlede dosisfordeling tættere på den planlagte end uden adaptation, så patienter,
hvor behandlingen tilpasses undervejs forbliver i studiet. Ved tumorskrump skal oprindeligt
indtegnet tumorvolumen forsøges fastholdt. I Appendix B beskrives hvordan eskalationsområdet
defineres på en ny CT skanning optaget under strålebehandlingsforløbet, og der gives eksempler
på adaptive kriterier. Det noteres på CRF’en, hvis patienten har fået adaptive planer.
7
7.1 Kvalitetskontrol før inklusion af patienter
Ved komplicerede protokoller kan det indebære en risiko, at mange centre bidrager til studiet.
Dette kan være medvirkende til problemerne i RTOG 0617, hvor omkring 200 centre inkluderede i
alt 419 patienter. Seks danske strålebehandlincscentre har været med i udarbejdelsen af denne
protokol, mens det syvende center er kommet med i løbet af processen. Kvalitetssikringen på
tværs af centrene har bestået af tre dele:
Side 24 af 79
1) PET skanninger: Der er foretaget PET fantom (NEMA) skanninger på alle centre for at sikre
en sammenlignelig billedkvalitet. Fantomskanningerne er foretaget i henhold til de
skanningsprotokoller og rekonstruktionsparametre, der benyttes i protokollen. Analysen er
baseret på voluminer genereret ud fra 50%/40%/30% af SUVpeak og er foretaget med de
billedanalysemetoder som benyttes i protokollen. Skanningerne viste at billedkvaliteten var
acceptabel på alle centre og at de genererede voluminer havde sammenlignelige størrelser
(Se Figur 7.1). For at afprøve PET indtegningsalgoritmerne indtegnede alle centre desuden
eskalationsområder på to patientskanninger med inhomogene optagelsesmønstre.
Figur 7.1 Figuren viser voluminerne genereret ud fra PET fantom (NEMA) skanningerne (kuglestørrelser 2,637ml; kugle/baggrundsaktivitetsforhold 4/1). Der er acceptabel overensstemmelse mellem de forskellige
centres 50%/40%/30% SUVpeak voluminer, som ligger inden for de markerede områder. Middelværdien er
desuden afbildet ved en linje. Fremtidige centres resultater skal ligge indenfor 20% af disse resultater.
2) Dosisplanlægning og styrkeberegning: For at teste gennemførligheden af denne PETstyrede inhomogene dosiseskalation blev fem repræsentative patienter (forskellig
tumorstørrelse og lymfeknudeinvolvering) planlagt på fem involverede centre.
Gennemsnittet over alle centre og alle patienter gav en middeldosis til den PET-aktive del
af tumoren på 91,9 Gy/ 33 F, til hele GTV-T på 83,1 Gy/ 33 F og til CTV-T på 80 Gy/ 33 F.
Dosisfordelingen til det eskalerede område var begrænset af, at lungedosis (MLD og V 20Gy)
på den eskalerede plan skulle holdes på samme niveau som for den homogene dosisplan til
66Gy/33F. Begge planer skulle overholde fastlagte normalvævsbegrænsninger lignende
dem, der er krævet i kapitel 5. En sammenligning af standardplaner og eskalerede planer
viste, at normalvævsdosis i alle planerne var meget ens, og at de typisk kun adskilte sig på
Side 25 af 79
de høje doser (Se eksempel i Figur 7.2). Styrkeberegninger til protokollen er baseret på den
eskalationsgrad, som er opnået på tværs af centrene.
3) Bløddelsmatch og adaptiv strålebehandling: De forskellige centre har forskellige strategier
for hvordan patienterne bløddelsmatches og forskellige kriterier for, hvornår patienterne
replanlægges. For at undgå for stor variation mellem centrene har alle 7 centre deltaget i
en workshop, hvor hvert enkelt centers strategi blev diskuteret. På de fem patienter
beskrevet ovenfor blev dosisplanerne genberegnet på kontrolskanninger, som var blevet
optaget i løbet af patienternes behandling. Disse kontrolberegninger viste, at en
replanlægning i løbet af behandlingen kan være nødvendig, for at undgå overdosering af
normalvæv (Se eksempel i Figur 7.3). Ved dosiseskalerede planer udgør specielt
tumorskrump en risiko.
Figur 7.2 Sammenligning af standardplan (solid) og eskaleret plan (stiplet) for udvalgte normalvæv. På DVH’et til venstre ses at
normalvævsdoserne er sammenlignelige på de to planer. På DVH’et ses forskellene i voluminer som får dosis over 66 Gy.
Side 26 af 79
Figur 7.3 Sammenligning af oprindelig eskaleret plan (solid) og kontrolberegning af eskaleret plan (stiplet). På DVH’et til venstre ses
at normalvævsdoserne generelt stiger på kontrolskanningen på grund af tumorskrump og anatomiske forandringer. På DVH’et til
højre ses, at meget større normalvævsvoluminer får dosis over 74Gy.
Centre som ikke har deltaget i den indledende kvalitetssikring, som beskrevet ovenfor, skal inden
centret inkluderer den første patient igennem samme proces, hvor følgende krav skal opfyldes:
1) PET skanninger: PET fantom (NEMA) skanninger skal foretages og analyseres som beskrevet
ovenfor. Volumenernes størrelser skal ligge inden for de grænser, der er defineret under Figur 7.1.
Derudover skal PET indtegningsalgoritmen afprøves på to patienter, som tilsendes af
kvalitetssikringsgruppen (se nedenfor).
2)
Planlægningsstudiet
gennemføres
på
mindst
tre
patienter,
som
tilsendes
af
kvalitetssikringsgruppen (se nedenfor). Dosisplaner evalueres af kvalitetssikringsgruppen, som
tjekker at dosisbegrænsninger til normalvæv er opfyldt og at der opnås mindst 85,8 Gy i
gennemsnit til GTVPET og mindst 81,2 Gy i gennemsnit til det totale GTV.
3) Der planlægges en miniworkshop med deltagelse af nye centre og mindst ét center som
allerede inkluderer patienter. Her diskuteres det nye centers strategi for match og adaptation.
4) Centre kan kun deltage, hvis de forventer at inkludere minimum 5 patienter årligt.
7.2 Kvalitetssikringsgruppe
Der nedsættes en intern kvalitetssikringsgruppe med deltagelse af mindst 2 fysikere og 2 læger fra
mindst tre forskellige centre. Kvalitetssikringsgruppen gennemgår de første to patienter, som
behandles med en eskaleret plan på hvert center. Gruppen gennemgår indtegning af PET
Side 27 af 79
optimeringsvolumen, dosisplan, daglig behandling og evt. adaptive planer undervejs senest 1
måned efter behandlingsstart.
8
Deltagere er patienter med inoperabel NSCLC stadie IIB - IIIB, som er kandidater til kurativt
intenderet strålebehandling.
Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at kunne indgå i dette studie.
Alder ≥18 år.
Patienter med histologisk eller cytologisk verificeret lokalt avanceret NSCLC stadie IIB til IIIB.
Performance status 0-1.
Egnet til at gennemføre kurativt intenderet kemo-strålebehandling.
I stand til at overholde studie- og follow-up procedurer.
Kvinder skal have en negativ graviditetstest. Fertile mænd og kvinder skal benytte effektiv
kontraception. Fertile kvinder, som inkluderes i forsøget, skal anvende p-piller, spiral,
depotinjektion af gestagen, subdermal implantation, hormonal vaginal ring eller transdermal
depotplaster under hele forsøgsbehandlingen og 1 måned herefter.
Underskrevet, informeret samtykke om deltagelse i studiet. Herunder at dosisplaner og
skanninger gemmes i national dosisplanbank, samt at de resterende data gemmes i en central
database.
Plan for strålebehandling med konventionel 66 Gy/ 33 F, som opfylder alle dosisbegrænsninger
til normalvæv, skal foreligge.
8.2 Eksklusionskriterier
Patienter der opfylder et eller flere af de følgende eksklusionskriterier, kan ikke indgå i dette
studie:
Enhver ustabil systemisk lidelse (inklusiv pågående infektion, ustabil angina, højresidig
hjerteinsufficiens, svær lever-, nyre eller metabolisk sygdom (Vurderet af investigator)).
Side 28 af 79
Behov for nasal ilt
Tidligere thorakal strålebehandling, medmindre der ikke er betydende overlap med
tidligere felter.
Enhver anden aktiv malign sygdom.
Ikke i stand til at indtage oral medicin eller har behov for intravenøs ernæring.
Aktivt mavesår.
Ammende mødre.
8.3 Vurderinger under behandlingen
Patienten bliver informeret om muligheden for at indgå i studiet før induktionskemoterapi, hvis
dette er en del af afdelingens standard. Såfremt induktionskemoterapi ikke benyttes skal
patienten informeres forud for planlægning af strålebehandlingen.
Patienter inkluderes og randomiseres i studiet umiddelbart før strålebehandlingen.
Side 29 af 79
Screening
Baseline
Behandlingsperioden
X
Informeret samtykke
Demografi
X
Anamnese
X
Objektiv undersøgelse
X
X
Ugentlig
Vægt
X
X
Ugentlig
X
X
Ugentlig
Blodprøver
1
X
EKG
Lunge funktionsundersøgelse
2
X
X
Lunge CO diffusion test
CT skanning af thorax og over abdomen
PET-CT
4
CT/MR skanning hjerne
Bivirkningsregistrering
Medicinregnskab
5
X
X3
X
X3
X
X
Performance status
X
6
7
Rygestatus
X
Ugentlig
X
Ugentlig
X
Ugentlig
X
Ugentlig
1
Tabel 8.1 Skema for registreringer før og under strålebehandlingen. ( Hæmatologi: Hæmoglobin, leucocytter,
neutrophilocytter og thrombocytter skal måles ugl. eller oftere, hvis det er klinisk indiceret. Biokemi: Basisk fosfatase,
S-bilirubin, S-kreatinin, ALAT, LDH. Kun afvigelser forbundet med ikke forventede kliniske symptomer skal
2
3
dokumenteres i CRFén. ( FEV1/FVC test. Testen skal gentages efter afslutning af eventuel induktionskemoterapi. (
4
Simuleringsskanning. ( PET-CT skanning efter afdelingens standard. EBUS eller mediastinoskopi kan accepters som
5
6
mediastinal evaluering forud for behandling. ( Hvis der ikke udføres PET-CT med kontrast inkl. hjerne. (
7
Bivirkningsregistrering indsamles efter CTC version 4.0. ( Medicin log.
Side 30 af 79
8.4 Followup
Patienterne vil blive fulgt i 5 år efter randomisering eller til død i henhold til planen for follow-up.
Efter afslutning af forsøget vil patienterne blive fulgt efter afdelingens lokale standard. Alle tider
tælles fra randomiseringsdatoen.
Follow-up (+/- 1 måned efter randomiseringsdato)
3
6
9
12
15
18
21
24
30, 36, 42,
48, 54, 60
Anamnese
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Objektiv undersøgelse
x
x
x
x
x
x
x
x
x
1
x
x
x
x
-
x
-
x
-
EKG
x
-
x
-
-
-
-
-
Lungefunktionsundersøgelse FEV1/ FVC
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Lunge CO diffusionstest
x
x
x
x
-
-
-
x
-
Vægt
x
x
x
x
x
x
x
x
x
CT skanning af thorax og øvre abdomen
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Evaluering for recidiv
x
x
x
x
x
x
x
x
-
PET-CT
-
-
x
-
-
x
-
-
-
Performance Status
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Rygestatus
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
Blodprøver
Bivirkningsregistrering
2
1
Tabel 8.2 Follow-up skema. ( Hæmatologi: Hæmoglobin, leucocytter, neutrophilocytter og thrombocytter. Biokemi:
Basisk fosfatase, S-bilirubin, S-kreatinine, ALAT, LDH. Kun afvigelser forbundet med ikke forventede kliniske symptomer
2
skal dokumenteres i CRFén.( Strålebehandlings sequelae.
Side 31 af 79
8.5 Tumor recidiv
Tumor recidiv vurderes med CT skanning af thorax og øvre abdomen (72). Mistanke om recidiv af
tumor lokalt, regionalt eller fjernt bør verificeres med biopsi.
Dato for påvist recidiv er den dato, hvor en billedmodalitet giver mistanke om recidiv, som
verificeres ved biopsi eller eventuelt vedtages som radiologisk eller nuklearmedicinsk sikker
diagnose. Såfremt recidiv afvises efterfølgende, annulleres denne dato.
Patienter, der opereres for eventuel lokoregional progression fortsætter i protokollen i forhold til
sekundære endepunkter. Patienter, der diagnosticeres med fjernmetastaser, følges fortsat med CT
skanninger og klinisk kontrol efter afdelingens standard med henblik på registrering af
lokoregional progression og bivirkninger.
I de tilfælde, hvor det ikke har været muligt at opnå biopsi verifikation af recidiv, vil lokalt respons
blive retrospektivt vurderet på baggrund af CT skanninger og kliniske oplysninger af en central
responsevalueringskomite. Medlemmerne af den centrale responsevalueringskomite udpeges fra
de deltagende centre og vil bestå af mindst to onkologer og to radiologer fra mindst tre forskellige
centre.
9
9.1 Styrkeberegning
Studiets primære formål er at undersøge effekten af dosiseskalation på lokoregional kontrol; det
vil sige om sandsynligheden for lokoregional kontrol øges (hazard ratio for progression mindskes)
ved dosiseskalation. Til styrkeberegningen tages udgangspunkt i følgende:
Et indledende multicenter dosisplanlægningsstudie blev gennemført med medvirken fra fem
ud af de syv deltagende institutioner, se afsnit 7.1. På baggrund af det indledende studie, og
med brug af en TCP model fra Martel et al (73), er det estimeret, at der med dosiseskalation
kan opnås en forbedring af lokoregional kontrol ved 30 måneder på 16 procentpoint.
Tidspunkter for lokoregional progression antages i styrkeberegningerne eksponentielt
distribueret med (approksimativt) konstante hazard rates i de to arme.
Side 32 af 79
I et datamateriale fra OUH er det estimeret, at man med standard kemo-strålebehandling
opnår median lokoregional kontrol på 36 mdr.
Ovenstående punkter betyder, at der forventes et forhold mellem hazard rates (hazard ratio,
HR) mellem de to behandlingsarme på 0.57 (Dette svarer til, at dosiseskalation vurderes at
kunne øge median lokoregional kontrol fra 36 til 63 mdr.)
Død uden lokoregional progression udgør en konkurrerende, censurerende hændelse, og
fejlintensiteten (hazard rate) for dette antages ligeledes konstant og desuden ens i de to arme.
I materialet fra OUH fandtes en median for død uden lokoregional progression på 43 mdr.
Der inkluderes patienter i studiet over 5 år, med forventet jævn inklusionsrate, og efter endt
inklusions-periode foretages yderligere 1 års follow-up inden den primære analyse.
Antagelsen om øget lokoregional kontrol testes ved sammenligning af fejlintensiteten (hazard
rates) i de to behandlingsarme ved log-rank test (se analyseplan nedenfor). Der ønskes en
power på 80% til at kunne opløse den forventede effekt med et 5% (tosidigt)
signifikansniveau ved log-rank analyse
For at estimere det nødvendige antal af patienter til at sikre tilstrækkelig styrke i denne test, skal
der tages hensyn til, at et større antal patienter censureres i analysen som følge af død uden
lokoregional progression, samt at followup i patientgruppen vil variere på opgørelsestidspunktet.
Med udgangspunkt i de nævnte antagelser og forventet effekt (det estimerede HR) er der lavet
Monte-Carlo simuleringer af mulige udfald af undersøgelsen, med varierende antal patienter
inkluderet i studiet. For hvert udtræk (1000 pr. beregning) er der lavet log-rank test af forskellen
mellem de to behandlingsarme. Power af studiet er herefter udregnet som den fraktion af
simuleringer, hvor studiet demonstrerer en signifikant effekt.
Ud fra disse simuleringer vil det med en power på 80% være muligt at opløse den forventede
forskel mellem behandlingsarmene med et 5% signifikansniveau, hvis der i hver arm inkluderes
150 patienter. Idet der tages hensyn til 10% tab på grund af fejlinklusion og manglende follow-up,
har studiet som mål at inkludere i alt 330 patienter fordelt på de to arme.
9.2 Randomisering
Patienter randomiseres kun, hvis der kan opnås en standard dosisplan med 66 Gy/33 F.
Side 33 af 79
Patienter vil før randomisering blive stratificeret efter behandlingsinstitution, køn og
histologi (planocellulært karcinom versus ikke-planocellulært karcinom).
Der randomiseres i forholdet 1:1 mellem de to behandlingsarme.
Studiet er åbent, ikke-blindet for patient og behandlende læge, men allokering til
behandlingsarm vil være blindet.
Randomisering foretages af KFE, OUH via den lokale KFE på den behandlende afdeling.
Randomiseringsresultatet kendes ikke af dosisplanlægger, før der foreligger godkendte
behandlingsplaner for begge behandlingsarme. Det tilstræbes at randomiseringsresultatet
heller ikke kendes af godkendende læge, men hvis lægen kender randomisering ved
godkendelse, noteres det på CRF’en.
9.3 Interimanalyser
Der vil blive udført 3 interimanalyser for at evaluere akut og semi-akut toksicitet. Toksicitets
interimanalyserne vil blive udført, når der er minimum 3 måneders potentiel follow-up efter endt
strålebehandling
af
de
første
henholdsvis
20,
40
og
60
patienter
inkluderet
i
dosiseskalationsarmen – i antallet af patienter i interimanalyserne medregnes ikke eventuelle
patienter tabt til follow-up med mindre der er observeret grad ≥4 toksicitet inden tab til follow up.
Observation af ≥10% akut, strålerelateret non-hæmatologisk toksicitet af grad 4 og derover (se
kapitel 10 og udspecificering i Tabel 10.2 – både beskrevet som akutte og sene bivirkninger) vil
blive betragtet som uacceptabelt, hvorfor studiet vil blive stoppet. Ved brug af O’Brien-Flemings
metode (74) og med et samlet signifikansniveau på 5%, giver dette følgende stop-regler:
Hvis 7 eller flere ud af de første 20 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 toksicitet beskrevet i Tabel 10.2
Hvis en stop-regel opfyldes, evalueres de registrerede toksiske hændelser, og det vurderes, om
den observerede toksicitet overskrider det forventede i forhold til de benyttede dosisplaner og
Side 34 af 79
etablerede dosis-respons modeller for normalvævstoksicitet (75). Med henblik på dette indsamles
og behandles relevante dosisplan- og toksicitetsdata løbende, således at langvarig pausering af
studiet ikke bliver nødvendig i tilfælde af at en stopregel nås.
Helt parallelt til interimanalyserne til vurdering af akut toksicitet udføres også interimanalyserne
til vurdering af sent optrædende toksicitet. Analysen foretages som for de akutte interimanalyser,
men med en follow-up-periode på mindst 1 år i modsætning til 3 måneder i de akutte
interimanalyser. Ligeledes vil der i vurdering af sent optrædende toksitet kun medtages grad ≥4
toksitet beskrevet som senbivirkninger i kapitel 10. For sentoksicitet er den øvre grænse for
acceptabel stråleinduceret toksicitet af grad ≥4 sat til 5%. Stopreglerne bliver derfor følgende for
interimanalyserne for sent optrædende toksicitet:
Hvis 5 eller flere ud af de første 20 patienter i dosiseskalationsarmen oplever nonhæmatologisk grad ≥4 sentoksicitet beskrevet i Tabel 10.2
For at sikre tidlig detektering af en potentiel forskel i total overlevelse mellem de to arme af
studiet laves der en interimanalyse af den totale overlevelse. Opgørelsestidspunktet for
interimanalysen for overlevelsen er datoen for randomisering af patient nummer 165 (halvdelen
af det planlagte antal patienter inkluderet i studiet). Interimanalysen udføres som en standard
Kaplan- Meier analyse og evalueres med en 2-sidet log-rank analyse med signifikansniveau på 1%.
For at sikre mulighed for hurtig analyse, hvis en stopregel nås, indrapporteres toksicitetsdata
senest 4 uger efter klinisk kontrol, mens begge planlagte dosisplaner overføres til dosisplanbank
senest 2 uger efter behandlingsstart.
En uvildig interimanalyse komité udpeges til opgaven.
9.4 Statistiske analyser
Der anvendes ikke-parametriske metoder til opgørelse og sammenligning af patientkarakteristika,
akut toksicitet og andel af responderende patienter. Lokoregional kontrol, sygdomsfri overlevelse
Side 35 af 79
og samlet overlevelse vil blive målt fra dato for randomisering og estimeret med Kaplan-Meier
analyse. Fejlintensiteter i de to behandlingsarme vil blive sammenlignet med log-rank tests. På
tilsvarende vis vil graden af sentoksicitet blive opgjort ved overlevelsesanalytiske metoder, der
tager hensyn til censurering som følge af død, progression, m.v.
Associationer mellem progressions- og overlevelsesendepunkter og kliniske parametre vil blive
analyseret med brug af Cox regressionsmodel. Specifikt vil sammenhængen mellem
dosisfordelinger, korrigeret for fraktioneringseffekter, og lokoregional kontrol, samlet overlevelse
samt senbivirkninger blive undersøgt ved regressionsanalyse.
Alle beregninger vil blive udført på grundlag af alle randomiserede patienter dog fraregnet
eventuelt fejlinkluderede. Alle analyser vil blive foretaget på baggrund af oprindelig randomisering
uagtet om patienten ikke tilsigtet måtte have modtage en anden behandling end hvad
randomiseringen foreskriver (”intention to treat analyse”). Der bliver benyttet 2-sidede tests, med
5% signifikansniveau for hver enkelt test. Der korrigeres ikke for test af multiple endepunkter.
Ligeledes korrigeres der heller ikke for, at der er foretaget interimanalyser, da disse ikke er
foretaget direkte på det primære end-point.
9.5 Studiets forventede tidsramme
Studiet slutter inklusion efter randomisering af patient nummer 330. Studiet forventes at
rekruttere patienter i en 5-års periode, der forventes at starte i fjerde kvartal 2014 og slutte i
fjerde kvartal 2019. Med 330 patienter i studiet bør der derfor inkluderes omkring 66 patienter
per år i inklusionsperioden; hvor hvert center forventes at inkludere mellem 5-25 patienter årligt.
Analyse af resultater planlægges 1 år efter sidste patient er inkluderet, og resultaterne vil herefter
blive rapporteret. Yderligere analyser vil blive udført 5 år efter den sidste patient er inkluderet.
Data vil blive opdateret frem til 15 år efter sidste inklusion i studiet.
Skulle patientinklusionen gå hurtigere eller langsommere end planlagt, tilpasses den efterfølgende
follow-up periode. Tilpasningen beregnes ved at gentage Monte Carlo beregninger fra power
analysen, med det mål af sikre at power af studiet efter den tilrettede follow-up periode er den
samme som for det planlagte inklusionsforløb.
Side 36 af 79
9.6 Data håndtering
Data fra alle inkluderede patienter vil blive rapporteret. Hvert år i inklusionsperioden, samt de
efterfølgende 3 år, vil sikkerhedsdata blive rapporteret til myndighederne. Efter endelige analyser
af studiet, vil data blive arkiveret i 15 år efter inklusion af den sidste patient i studiet. Data vil være
til rådighed for myndighederne i hele perioden.
10
Strålebehandling:
Potentielle bivirkninger til strålebehandling af lokal-avanceret NSCLC beskrives i Tabel 10.1. Det
kan dreje sig om følgende:
Side 37 af 79
Risikoorgan
Akutte (0-6 måneder)
Sene (>6 måneder)
Lunger1
Pneumonitis (0-9 måneder)
Fibrose
(hoste, dyspnø, feber)
(hoste, dyspnø)
Bronkier
-
Stenose, fistel
(dyspnø, infektion)
Esofagus2
Esophagitis
Stenose, ulceration, fistler,
(Synkeproblemer, smerter)
(synkebesvær, infektion)
Hjerte
Perikarditis
Fibrose, kardiovaskulære events
Hud
Stråledermatitis
Fibrose, telangiectasier
(Ødem, hudreaktion)
Medulla spinalis
Lhermitte tegn3
Strålemyelitis4
(neurologiske udfald)
n. phrenicus
-
n. laryngeus rec.
(diafragma
paralyse,
hæshed,
smerter)
plexus brachialis
Thoraxvæg
Nerveudfald
-
Ribbensbrud
(smerter)
1
Tabel 10.1 Potentielle akutte og sene bivirkninger med konkomitant kemo-strålebehandling. ( Risikoen for akut
optrædende pneumonitis kan øges efter strålebehandling når den kombineres med kemoterapi. Symptomer kan
2
udvikles før strålebehandlingen er tilendebragt. ( Optræden af esophagitis er knyttet til størrelsen af det behandlede
3
volumen og den samtidige kemoterapi. ( Lhermitte tegn er et forbigående og selvbegrænset symptom på strålers
4
påvirkning af halsdelen af medulla spinalis. ( Disse bivirkninger forventes ikke at kunne optræde i studiet.
Side 38 af 79
Alle bivirkninger scores ud fra CTC version 4 (66) og indrapporteres. Ved akutte bivirkninger forstås
bivirkninger, som opstår i løbet af de første seks måneder efter randomisering, mens sene
bivirkninger opstår senere end seks måneder efter randomisering. Pneumonitis betragtes som en
akut bivirkning og kan opstå de første ni måneder efter randomisering. Grad 4 bivirkninger, som
er relevante for studiet, er beskrevet i Tabel 10.2. Ved grad 5 bivirkninger forstås altid død
relateret til behandlingsbivirkninger.
Bivirkning
Klinisk tilstand
Bronkietræ, trakea og lunge
Dyspnø
Atelektase af lungevæv
Livstruende tilstand; behov for akut intervention
Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor intubation
eller anden akut intervention er nødvendig.
Fistel dannelse: bronkial,
Livstruende tilstand, hvor akut intervention (operation eller drænage) er
indicieret
bronkopleural, trakeal eller
lunge
Bronkial obstruktion eller
striktur
eller anden akut intervention er nødvendig
Bronkopulmonær blødning
Pleural blødning
eller anden akut intervention er nødvendig
Pneumonitis
Livstruende respiratorisk tilstand, hvor intubation eller anden akut
intervention er nødvendig
Lunge fibrose
Trakeal stenose
Livstruende respiratorisk eller hæmodynamisk tilstand, hvor assisteret
ventilation er nødvendig. Eller radiologisk lungefibrose > 75% med svær
bikubeformation.
Livstruende luftvejs problem, akut intervention er nødvendig (intubation
eller trakeotomi)
Hjerte
Side 39 af 79
Akut koronar syndrom
Symptomatisk, unstabil angina og/ eller akut myocardie infarkt, abnorme
coronar enzyme.
Konstriktiv cardiomyopati
Behandlings refraktær hjertesvigt eller svært kontrollerbare hjerte
symptomer
Myocarditis
Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling (fx kontinuerlig
IV behandling eller mekanisk hæmodynamisk støtte)
Pericardie effusion
Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut behandling
Pericarditis
Supraventriculær tachycardi
Ventrikulær tachycardi
Livstruende tilstand, eller hæmodynamiske problemer, hvor der er behov
for akut behandling
Esophagus
Livstruende tilstand, hvor akut intervention er nødvendig
Dysfagi
Esophagus fistel, blødning eller
Livstruende tilstand, hvor akut intervention er nødvendig
obstruktion
Esophagus nekrose,
Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut operation
perforation, stenose eller sår
Livstruende tilstand, hvor der er behov for akut operation
Esophagitis
Medulla Spinalis
Myelitis
Tabel 10.2 Grad 4 bivirkninger som bruges ved interimanalyserne. Listen revideres under studiet hvis ukendte
behandlingsrelaterede grad 4 bivirkninger opdages. I tilfælde med grad 4 eller 5 hjerte SAE’er skal det grundigt
vurderes om tilfældet skyldes strålebehandlingen.
Bivirkninger til kemoterapi
Navelbine®: Hæmatologisk toksicitet (neutropeni, trombocytopeni, anæmi), forstoppelse,
paræstesier, kvalme, træthed.
Cisplatin:
Hæmatologisk
toksicitet
(neutropeni,
trombocytopeni,
anæmi),
ototoksicitet,
nefrotoksicitet, paræstesier, kvalme, træthed.
Side 40 af 79
De forventede bivirkninger, der kan opstå efter kemo-strålebehandling, behandles svarende til
afdelingens standard.
10.1 Pausering og afslutning af Navelbine®
Hæmatologisk bivirkning
I tilfælde af grad 4 neutropeni eller trombocytopeni, vil Navelbine® blive pauseret indtil
toksiciteten er svundet til grad 2 eller mindre. Strålebehandlingen kan fortsættes.
Esophagitis eller pneumonitis
I tilfælde af grad 3 eller værre esophagitis eller pneumonitis, vil behandlingen med Navelbine®
blive afsluttet for den pågældende patient.
10.2 Adverse Event (AE)
En AE i NARLAL 2 er defineret som enhver nytilkommet medicinsk hændelse hos en deltagende
patient fra randomiseringsdatoen, uanset årsagssammenhængen med forsøgsbehandlingen.
Forekomsten af en AE erkendes af personalet, der er tilknyttet studiet når patienten møder frem,
ved samtale med patienten eller ved studiemonitorens gennemgang af journalpapirer.
Oplysninger, der skal indsamles, omfatter beskrivelse af hændelsen, tidspunktet for debut, en
klinikers vurdering af graden, relationen til forsøgsbehandlingen (strålebehandlingen) (hvilket kun
kan vurderes af personale med uddannelse og myndighed til at stille en diagnose), alvorlighed,
forholdsregler i behandlingen, resultat og tid til løsning/stabilisering af hændelsen. Alle AE, der
forekommer under studiet, skal dokumenteres hensigtsmæssigt uanset sammenhængen. Alle AE
skal følges til adækvat løsning. Alle AE indberettes på CRF til hovedinvestigator med henblik på
registrering.
Enhver medicinsk tilstand, der er til stede når patienten screenes, bør overvejes som baseline og
ikke rapporteres som en AE. Hvis der ses en forværring på et hvilket som helst tidspunkt under
studiet, bør denne rapporteres som en AE.
Ændringer i sværhedsgraden af en AE skal dokumenteres for at give en vurdering af varigheden af
hændelsen på hvert niveau af intensitet. AE, der karakteriseres som intermitterende,
dokumenteres for debut og varighed af hver episode.
Side 41 af 79
10.3 Serious Adverse Event (SAE)
En SAE er defineret som en AE, som møder en af følgende betingelser, og som ikke er en følge af
den underliggende kræftsygdom:
Dødsfald i løbet af perioden med protokoldefinerede kontroller.
Livstruende hændelser (defineret som, at en patient umiddelbart er i risiko for at dø på
tidspunktet for hændelsen).
En begivenhed, der kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse i løbet af protokoldefineret kontrol med undtagelse af behandlingsrelateret
træthed, leukocytopeni, trombocytopeni, anæmi eller hospitalsindlæggelse på grund af
behandling, administration eller andre elektive foranstaltninger.
En hændelse, der resulterer i varig eller væsentlig invaliditet/uarbejdsdygtighed.
Enhver anden vigtig medicinsk hændelse, der ikke fører til død, er livstruende eller kræver
hospitalsindlæggelse, må betragtes som en serious adverse event, når den er baseret på
passende medicinsk vurdering og hændelsen kan skade patienten og kan kræve medicinsk eller
kirurgisk indgreb for at forhindre en af de ovenfor nævnte hændelser.
I dette studie er uventede og relaterede SAEér defineret som adverse reactions med mulig
relation til strålebehandlingen.
Der nedsættes en intern monitoreringskomite med deltagelse af hovedinvestigator, en læge fra et
andet center samt mindst to fysikere fra forskellige centre. Alle SAE’er skal registreres på en SAE
CRF, og skal følges af den interne monitoreringskomite til de er helt afklarede.
Enhver SAE, skal inden for én arbejdsdag (efter man er bekendt med hændelsen), meldes af lokal
investigator til sponsor.
Ikke umiddelbart indberetningspligtige SAE:
Progression eller forværring af malignitet under studiet (inklusiv nye metastatiske læsioner eller
død som følge af progression) vil være en del af effektvurderingen og skal IKKE rapporteres som en
SAE.
Tegn og symptomer klart forbundet med malignitet under undersøgelsen skal IKKE rapporteres
som AE / SAE medmindre de er:
Side 42 af 79
Nyopståede (dvs. ikke tilstede ved baseline) og sammenhæng med den underliggende
malignitet og gamle/nye metastatiske læsioner er uklar.
Hvis investigator direkte tilskriver forsøgsbehandling en forværring af malignitets-associerede
tegn og symptomer.
Opstår der usikkerhed med hensyn til hvorvidt en forværring af forsøgspersonens tilstand er
en følge af kræftsygdommen eller skyldes en AE, skal det rapporteres som en AE eller en SAE
afhængig af situationen.
11
Patienter med lokalt avanceret NSCLC har en meget dårlig langtidsoverlevelse, da det kun er
omkring 15% af patienterne, der er i live 5 år efter kurativt intenderet strålebehandling (76). En
væsentlig årsag til disse dårlige resultater er manglende lokoregional kontrol over tumor trods
kurativt intenderet strålebehandling. Et andet problem i behandlingen af lokoregionalt avanceret
NSCLC er forekomsten af toksicitet. Der er derfor et presserende behov for at udvikle en
behandling, der øger lokal kontrol uden at øge toksicitet til et uacceptabelt niveau. Det aktuelle
studie er designet med henblik på at gøre dette. Protokollen opfylder Helsinki II deklarationen og
de nationale krav til studier af patienter med kræftsygdom. Patienterne vil blive fuldt informeret
om aspekter i behandlingen og risikoen ved at deltage. Informeret samtykke vil blive indhentet
efter der er givet tilstrækkelig tid til refleksion. Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om
behandling af personoplysninger og Sundhedsloven” og projektet anmeldes til Datatilsynet.
Daglig CBCT før behandling betragtes som standard behandling (Appendix E) ved kurativt
intenderet strålebehandling og forsøget tilfører derfor ikke yderligere ioniserende stråling på
grund af billedtagning.
11.1 Information til patienter
Patienten får ved samtale på onkologisk afdeling udleveret skriftlig information om forsøget. Det
skriftlige materiale vil blive uddybet ved samtale med læge.
Patienten og pårørende vil blive informeret om standardbehandlingen og om forsøget med højere
stråledosis til tumor, herunder fordele og ulemper ved deltagelse i forsøget. Der informeres om
Side 43 af 79
principperne i et fase III forsøg, hvor hovedformålet er at undersøge om den højere stråledosis
forbedrer tumorkontrollen uden øgede bivirkninger. Frivillighedsprincippet og mulighed for at
trække sig ud af forsøget understreges. Der udleveres kontaktoplysninger på forsøgsansvarlige
læge og der oplyses om navn på forsøgets sponsor. Derved sikres at forsøgspersonen har mulighed
for at indhente yderligere oplysninger om projektet.
Endvidere udleveres ny tid til nyt besøg (tidligst efterfølgende dag) til opfølgende samtale og evt.
samtykke til indgåelse i forsøget. Ved andet fremmøde er der mulighed for gentagelse af
information om forsøget, samt mulighed for at stille spørgsmål, og ved patientens accept
underskrives samtykkeerklæring og fuldmagt. Først herefter er der mulighed for at foretage
forsøgsrelaterede undersøgelser.
12
Studiet er investigator initieret og vil blive udført i henhold til ICH-CGP guidelines og i henhold til
lovkrav. Forsøget monitoreres efter GCP guidelines. Overlæge Olfred Hansen er hovedinvestigator
og sponsor. Sponsor er ansvarlig for etableringen og vedligeholdelsen af et kvalitetssikringssystem,
der sikrer at forsøget planlægges, gennemføres, registreres og rapporteres i overensstemmelse
med reglerne herom. Protokolkomiteen er de personer fra de deltagende centre som er anført i
starten af den gældende protokol. Et medlem fra et center kan skiftes ud med en anden person,
hvis et deltagende center ytrer ønske om det. Centre, der kommer til efter protokollen er startet,
optages i protokolkomiteen.
Patienterne vil blive rekrutteret blandt patienter henvist til behandling på hvert af de deltagende
centre. Økonomisk støtte på 8.500 kr. pr. inkluderet patient til at gennemføre studiet gives af
firmaet Pierre-Fabre, der fremstiller oral Navelbine®. Denne støtte gives som betaling for den
ekstra tid, der bruges, væsentligst af projektsygeplejersker, til at registrere effekt og bivirkninger
af behandlingen, og beløbet indbetales til forskningsenhederne på de onkologiske centre. Der er
ingen økonomisk gevinst for hverken afdelinger, investigatorer i studiet eller personalet i øvrigt.
Side 44 af 79
13
Information og resultater af studiet vil være offentligt tilgængeligt på clinicaltrials.gov samt i
Kræftens Bekæmpelses database over forsøgsbehandlinger.
Undersøgelsens resultater vil blive publiceret i et internationalt tidsskrift uanset resultatet. Det
første udkast til manuskriptet om det primære endepunkt vil blive udarbejdet af
hovedinvestigator eller en anden person som protokolkomiteen vælger blandt sine medlemmer.
Garanterede medforfattere skal være tilknyttet deltagende centre, der inkluderer patienter.
Centre, der inkluderer 5 patienter eller flere, vil blive tilbudt forfatterskab i henhold til Vancouver
reglerne om forfatterskab, mens andre, der opfylder Vancouver reglerne, vil kunne tilbydes
forfatterskab, hvis protokolkomiteen bestemmer det. Forfatterrækkefølgen bestemmes af
protokolkomiteen.
Side 45 af 79
14
Anvendelse
af
biomarkører
i
blod
til
prædiktiv
analyse
af
tumorrespons
og
normalvævsbeskadigelse efter radioterapi for NSCLC patienter.
Hovedinvestigator
Overlæge, ph.d. Peter Meldgaard
Nørrebrogade 44, byg. 5
8000 Århus C
Telefin: 20539002
_____________________
Deltagende centre:
Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Tine Schytte
Subinvestigator: Overlæge ph.d. Olfred Hansen
Lokal investigator: Overlæge, ph.d. Azza Ahmed Khalil
Subinvestigatorer: Overlæge, ph.d Marianne Marquard
Knap, biolog, ph.d. Boe Sandahl Sørensen
Herlev Hospital
Andersen
Subinvestigator: Afdelingslæge Svetlana Borrissova
Vejle Sygehus
Lokal investigator: Overlæge ved klinisk-biokemisk
afdeling, Henrik Krarup
Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch, Overlæge,
Svetlana Kunwald
Persson
Subinvestigator: Overlæge, dr.med Jens Benn Sørensen.
Næstved Sygehus
Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang
Side 46 af 79
14.1 Baggrund
Problemformulering og hypotese
5 års overlevelsen for NSCLC patienter er kun ca. 15% trods kurativt anlagt behandling (5;77). Der
er gjort mange forsøg på at øge denne overlevelse bl.a. ved at øge stråledosis. Små fase II studier
har vist en bedre overlevelse, mens fase III studiet, RTOG 0617 ikke viste bedre overlevelse (20).
Mange af disse dosiseskalationsstudier har ført til en øgning i strålingsinduceret pneumonitis og i
nogle tilfælde fatal udgang.
NARLAL 2 benytter funktionelle billeder til at guide dosiseskalationen, samtidig med at
middeldosis til lungerne fastholdes på niveauet for standarddosisplanen, således at
strålingsinduceret pneumonitis ikke øges. Denne strategi tager imidlertid ikke hensyn til
patientrelaterede faktorer, samt heterogenitet i normalvævstolerancer i forhold til strålingsdoser.
Det er velkendt at disse faktorer kan påvirke det kliniske outcome væsentligt.
Behandlingen kan optimeres ved at finde robuste prædiktive analysemetoder for både
tumorrespons og strålingsinduceret toksicitet, der kan guide lægen til justering af behandlingen
for individuelle patienter. Udnyttelsen af prædiktive biomarkører kan med fordel testes i en
randomiseret klinisk dosiseskalationsprotokol som NARLAL 2, hvor biomarkørstatus indsamles for
patienterne uden at blive udnyttet til at ændre behandlingsstrategien i protokollens løbetid (78).
Baseret på vores præliminære data samt litteraturgennemgang, opstiller vi den hypotese at frit
cirkulerende DNA og specifikke biomarkører (TGF-β1, TNF-α, IL-6, IL-8 and IL-10) i blodprøver fra
NSCLC patienter, der får strålebehandling, kan hjælpe med at forudsige både tumorrespons og
strålingsinduceret pneumonitis. Patienter til denne tillægsprotokol rekrutteres fra NARLAL 2
protokollen.
Udnyttelse af frit cirkulerende DNA som indikator for tumorrespons
Tilstedeværelsen af frit cirkulerende DNA i plasma (cf-DNA), kan vise sig at være et brugbart
redskab i diagnosticering, monitorering og prognose for lungekræftpatienter (5). Cf-DNA kan
detekteres ved hjælp af nye teknologier, der også kan benyttes til at skelne benigne fra maligne
læsioner (6). Patienter, der har høj baseline værdi af cirkulerende plasma DNA på
diagnosetidspunktet har en dårlig overlevelse (7). Mængden af cirkulerende DNA er uafhængig af
Side 47 af 79
tumorstadiet, men er korreleret med tumor størrelsen (8). Målinger af frit cirkulerende tumor
DNA (cft-DNA) kan benyttes til at identificere resterende sygdom og differentiere det fra
tumorrelaterede ændringer observeret med billeddiagnostik. Denne metode giver mulighed for
tidligere responsevaluering end ved hjælp af billeddiagnostik (83). Udnyttes disse nye muligheder i
klinisk
øjemed
kan
det
potentielt
revolutionere
hele
behandlingsmonitoreringen.
Blodprøvetagning er en simpel og lavrisiko procedure. Denne ikke-invasive ”flydende biopsi”
tilgang, sparer patienterne for diskomfort og de risici, der følger med konventionel invasiv
biopsitagning.
Desuden forventes en ”flydende biopsi” at være mere repræsentativ for tumorheterogeniteten,
da alle involverede sites kan bidrage til den totale pool af cancerrelaterede cirkulerende
biomarkører i blodet. I et pilotstudie udført på onkologisk afdeling, AUH, fandt vi en signifikant
øgning i cf-DNA efter strålebehandling med standard dosis. Signalet faldt efterfølgende til baseline
niveauet ved første follow up efter 3 mdr (Figur 14.1, upublicerede resultater fra Hilde Lien,
Afdeling for Klinisk biokemisk afdeling, AUH). Vi ønsker at udvikle individualiserede
analysemetoder til blodprøver såsom ”cancer personalised profiling by deep sequencing” (CAPPSeq) (83). Med denne metode følges både mængden af cf-DNA og cft-DNA som indeholder
specifikke tumorassocierede mutationer. Herved bliver metoden mere tumorspecifik og kan
udnyttes til at monitorere responsen af tumorceller i forhold til strålebehandling for individuelle
lungekræftpatienter.
Side 48 af 79
Figur 14.1 Ændring i cf-DNA i blodprøver fra 50 pilotpatienter indsamlet under det kurativt intenderede strålebehandlingsforløb og ved første
follow up. Søjler repræsenterer middelværdi. Errorbars viser 95% konfidensinterval.
Udnyttelse af serum cytokiner, som indikator for strålingsinduceret pneumonitis.
Kombinationen af torakal strålebehandling og konkomitant kemoterapi er standard behandlingen
for NSCLC patienter. Normalvævstoksicitet i form af strålingsinduceret pneumonitis er imidlertid
en begrænsende faktor for dosiseskalation. Strålingsinduceret pneumonitis er et udtryk for akut
stråleinduceret beskadigelse af lungevævet. På celleniveau er strålingsinduceret pneumonitis
karakteriseret ved indtrængning af inflammatoriske celler i det interstitielle væv og det alveolære
rum (84). Et forøget niveau af IL-6 og TGF-β1 i BAL væske er rapporteret til at være associeret med
strålebehandling (85). Denne type af lymfocytisk alveolitis reguleres af produktionen af cytokiner,
ligesom alle andre inflammatoriske processer. I et stort prospektivt studie har Arpin et al. (86)
fundet en signifikant sammenhæng mellem tidlige variationer i cirkulerende IL-6 og IL-10 niveauer
under strålebehandlingen og risikoen for pneumonitis. TGF-β er det cytokin, der oftest associeres
med beskadigelse af lungevæv efter strålebehandling. TGF-β produceres af makrofager i
alveolerne og epitelcellerne i bronkierne. Den er kendt for at være vigtig i forhold til ødelæggelse
af væv ved at fremme aktiveringen af fibroblaster, hvilket leder til dannelsen af fibrose. Nogle
studier har vist, at vedvarende forøgede eller stigende niveauer af TGF-β1 under
strålebehandlingsforløbet har en sammenhæng med symptomatisk stråleinduceret pneumonitis
(87;88), mens andre studier (89;90) ikke kunne bekræfte disse fund. Stenmark et al (91)
Side 49 af 79
forbedrede forudsigelsen af stråleinduceret pneuminitis i NSCLC patienter ved at kombinere
fysiske dosimetriske faktorer og niveauet af inflamatoriske cytokiner.
14.2 Formål med studiet
Studiets formål er at undersøge følgende:
1. Korrelation af cf-DNA ved baseline og under strålebehandlingen med strålerespons
2. Kan øgning i cft-DNA under og efter strålebehandling, men før radiologisk progression,
benyttes som en sensitiv metode til at detektere tilbagevenden af tumor
3. Kan serum cytokiner (pneumonitis markører), der detekteres i blodprøver fra patienter
under strålebehandlingen, benyttes til at forudsige stråleinduceret pneumonitis.
14.3 Studiedesign
Blodprøverne bliver indsamlet prospektivt fra patienter i NARLAL 2 protokollen efter informeret
accept. Alle patienter, der er inkluderet, kan indgå i blodprøve tillægsprotokollen. Konsekutive
blodprøver skal tages ved baseline (ugen op til strålebehandling), midt i strålebehandlingen (i
tredje uge) og ved afslutningen af stråleforløbet (i sjette eller syvende uge), ved 3, 6, 9, 12, 18 og
21 måneder efter randomiseringsdatoen, samt ved tidspunktet for progression.
Resultatet af cf-DNA og cft-DNA analyserne korreleres med tumorrespons evalueret ud fra
billedmaterialet, mens resultatet af analysen af serum cytokiner korreleres med incidensen af
stråleinduceret pneumonitis, det bestrålede lungevolumen, dosis til lungerne og toksicitets scoren
(CTC v.4).
Patienter, der kan inkluderes i NARLAL 2 protokollen, kan inkluderes i blodprøve
tillægsprotokollen.
14.5 Blodprøver
Blodprøver på 2 x 10ml indsamles i glas, der indeholder EDTA. Prøverne skal centrifugeres ved
1000 rpm i 15 min senest 2 timer efter at de er taget. Plasma opsamles og opbevares ved -80 oC.
Side 50 af 79
Alle projektprøver sendes til Afdeling for Klinisk Biokemi, AUH, hvor de opbevares til senere
analyse.
Opbevaring af patientinformation og biologisk materiale
Hver patient identificeres med et projektnummer. Identifikationen af patienterne og
projektnumrene opbevares fortroligt. Projektnumre benyttes under analyse af de kliniske prøver.
14.6 Etik
Patienterne vil blive fuldt informeret om aspekter i behandlingen, og risikoen ved at deltage.
Informeret samtykke vil blive indhentet efter der er givet tilstrækkelig tid til refleksion.
Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om behandling af personoplysninger og Sundhedsloven”
og projektet anmeldes til Datatilsynet. Blodprøver, DNA, mRNA og mikroRNA opbevares i 10 år på
Afdeling for Klinisk Biokemi, AUH. Etisk råd vil blive ansøgt om eventuelle fremtidige projekter.
Undersøgelsens resultater vil blive præsenteret på danske og international kongresser uanset
resultatet. Forfatterne følger Vancouver reglerne og i tilfælde af konflikter vil hovedinvestigator
træffe den afgørende beslutning.
14.8 Indsamling af blodprøver
Projektprøver til pDNA til undersøgelse for lungecancer
Der tages 1 stk 10 ml EDTA glas (lilla)
Mærkat med fortløbende nr, navn, cpr, rekvnr, dato indsættes i tilhørende bog. Alle glas fra
samme patient fra et besøg skal have samme nr.
Lav 5 mærkater til cryotubes med fortløbende nr, rekvnr, dato, plasma/LKC. Der må ikke stå
navn og CPR på tubes.
Prøverne centrifugeres ved 3000omdr, 15min.
Plasma fordeles i 1 stk 2ml cryorør og 3 stk 1ml cryorør.
Buffycoat overføres til 1 stk 1ml cryorør.
Fortløbende prøvenr skrives på låg.
Side 51 af 79
Opbevares -80 graders fryser i fryseæsker, tydeligt mærket med projektnr og indhold. 2 ml
cryo i kasse for sig, resten i samme kasse.
Side 52 af 79
15
Hovedinvestigator
Afdelingslæge Ate Haraldsen
Nuklearmedicinsk afdeling og PET center
Nørrebrogade 44
8000 Aarhus C
Telefon: 20539002
_____________________
Deltagende centre:
Lokal investigator: Overlæge, ph.d., Tine Schytte
Subinvestigator: Overlæge ph.d., Olfred Hansen
Lokal investigator: Afdelingslæge, ph.d. Azza Ahmed
Khalil
Subinvestigatorer: Overlæge, ph.d Marianne Marquard
Knap, professor Markus L. Alber, hospitalsfysiker
Christina M. Lutz.
Herlev Hospital
Andersen
Subinvestigator: Afdelingslæge Svetlana Borrissova
Vejle Sygehus
Subinvestigator: Overlæge Paw Holdgaard.
Lokal investigator: Overlæge ved klinisk-biokemisk
afdeling, Henrik Krarup
Subinvestigatorer: Overlæge Tine McCulloch, Overlæge,
Svetlana Kunwald
Persson
Subinvestigatorer: Overlæge, dr.med Jens Benn
Sørensen, afdelingslæge, ph.d., dr.med., Barbara
Malene Fischer
Næstved Sygehus
Lokal investigator: Overlæge Kim Wedervang
Side 53 af 79
15.1 Baggrund
Behandling af NSCLC er forbundet med en høj rate af lokale tilbagefald (92;93). FDG-signalet fra en
FDG-PET skanning indikerer metabolisk aktive områder af tumoren. Der er fundet en korrelation
mellem FDG-PET signalet før behandling og det område, hvor der observeres tilbagefald
(26;30;94). FDG-signalet optaget før behandlingen benyttes jævnligt til definition af target ved
strålebehandling. I dosiseskalationsprotokoller, som den aktuelle protokol, tages denne
anvendelse et skridt videre ved at øge dosis hovedsagelig til områder med højt FDG-optagelse. Det
ønskes derfor at etablere en sammenhæng mellem FDG-PET signalet før behandling, ændringer i
FDG-optagelsen under strålebehandling og den langsigtede tumorrespons. Kendskab til denne
sammenhæng kan gøre det muligt at forudsige effektiviteten af behandlingen tidligt i
behandlingsprocessen. I løbet af det sidste årti har flere studier forsøgt at finde denne
sammenhæng. Den absolutte SUV-optagelse før og i de første uger af strålebehandlingen er blevet
korreleret med behandlingsresponset i studier, hvor strålebehandlingen ikke var suppleret med
kemoterapi (95). Disse entydige resultater kunne dog ikke reproduceres for strålebehandling
suppleret med induktions eller konkomitant kemoterapi (96-98). Ud over intensiteten af FDGsignalet
kan
ændringer
i
signalets
form
og
beliggenhed
muligvis
også
forudsige
behandlingsresponset. Et mindre studie med 23 patienter indikererede, at FDG-aktive områder
forbliver relativt stabile under konventionel, homogen strålebehandling (99). For en heterogen
dosisfordeling som i denne dosis eskalationsprotokol er dette dog ikke nødvendigvis tilfældet
(100).
Da stråleinduceret pneumonitis er en af de mest kritiske bivirkninger ved strålebehandling af
NSCLC vil en forudsigelsesmetode være et værdifuldt værktøj (21;43;44). Det er blevet foreslået,
at benytte ændringer i FDG-optagelse i ikke-malignt lungevæv til at forudsige kritisk
stråleinduceret pneumonitis (101). Undersøgelser af ændringer i FDG-optagelsen under
behandlingsforløbet er derfor et vigtigt værktøj til efterfølgende evaluering af resultaterne.
FDG-PET scanninger før og i den første halvdel af strålebehandlingen har stor videnskabelig
interesse med det overordnede mål at dele patienterne i tre grupper: De patienter, som har gavn
Side 54 af 79
af en standard homogen behandling, dem der har gavn af dosiseskalation, og dem som slet ikke
har gavn af strålebehandling.
15.2 Studiedesign
I dette studie (illustreret i Figur 15.1) optages supplerende PET-CT skanninger i løbet af den første
halvdel af strålebehandlingen. Der optages, for alle patienter i hovedprotokollen, to PET-CT
skanninger (lilla) før strålebehandlingen påbegyndes; en diagnostisk og en til planlægning af
protokollens strålebehandling. For patienter i denne tillægsprotokol optages derudover to
supplerende PET-CT skanninger (rød).
Figur 15.1 Studiedesign. Induktionskemoterapi er valgfri. Figuren viser kemo- og strålebehandling for en patient som
starter mandag.
Den første og anden supplerende PET skanning optages på dag 7 (+2) og dag 14 (+2) i
strålebehandlingsforløbet. I tilfælde hvor der gives cisplatin (gul), optages planlægnings-PET og de
supplerende PET skanninger så tidsrummet fra cisplatin til PET skanning er fastholdt. Planlægnings
PET (2. lilla) og den første supplerende PET (1. røde) skal så optages inden for 7 (±1) dage efter
indgiften af cisplatin, mens den anden supplerende PET (2. røde) skal optages inden indgift af
eventuel tredje serie cisplatin for at tillade evaluering af strålebehandling effekten isoleret. Dette
gøres for at sikre at effekten af kemoterapi og strålebehandling kan adskilles.
Side 55 af 79
15.3 PET skanninger
Alle patienter, som deltager i NARLAL 2 protokollen, vil få optaget to supplerende PET-CT
skanninger før start af strålebehandling. Disse skanninger skal opfylde følgende:
1. Diagnostisk PET skanning: Optages før eventuel induktions kemoterapi startes. Denne PET
skanning bruges som udgangspunkt, før enhver form for behandling påbegyndes. Af
logistiske grunde er denne skanning i nogle tilfælde optaget på en anden skanner end de
resterende
skanninger
i
protokollen.
For
at
kunne
sammenligne
kvantitativt/semikvantitativt mellem den diagnostiske og de resterende skanninger er det
nødvendigt med supplerende billedrekonstruktion på en eller begge PET skannere.
Rekonstruktionsparametrene skal i det tilfælde justeres så billedkvalitet og recovery
funktion er sammenlignelige (102). Rekonstruktionsparametrene kan f.eks. findes ved
fantomstudier.
2. Planlægnings-PET skanning: Optages cirka to uger før stråleterapien starter. Hvis der gives
cisplatin som induktions kemoterapi skal planlægnings PET skanningen optages 7 (±1) dage
efter indgift af cisplatin.
Patienter, som deltager i denne tillægsprotokol får to supplerende PET-CT skanninger, som skal
opfylde følgende:
3. Første supplerende PET skanning: Den tredje PET skanning optages på strålebehandlingens
dag 7 (+2) på samme skanner som planlægnings PET skanningen. Hvis der gives cisplatin i
første uge af strålebehandlingen optages den tredje PET skanning 7 (±1) dage efter
cisplatin.
4. Anden supplerende PET skanning: Den fjerde PET skanning optages på strålebehandlingens
dag 14 (+2) på samme skanner som planlægnings-PET skanningen. Skanningen skal optages
inden, en eventuel sidste serie cisplatin i fjerde uge af strålebehandlingen gives.
Side 56 af 79
Alle PET skanninger skal opfylde betingelserne i Tabel 15.1.
Parameter
Betingelser
Fastetid
>6 timer (Fastetider på 4-6 timer accepteres i
specialtilfælde)
Blodsukker niveau
Diagnostisk og planlægnings-PET skanning:
<11mmol/L
Supplerende PET skanninger <11mmol/L. Hvis
blodsukkerniveauet er mindre end 3mmol/L højere
end blodsukkerniveauet ved planlægnings-PET
skanningen accepteres dette.
Optagelsesperiode
Diagnostisk PET skanning: 1time ±5min
Planlægnings PET skanning: 1time ±5min
Første og anden supplerende PET skanning:
optagelsesperiode for planlægnings PET skanning 5/+10 min
I uforudsete situationer (tekniske problemer eller
patientdeltagelse) kan optagelsesperioden være
længere.
Lejring
Supplerende PET skanninger skal optages i samme
lejring som planlægnings PET skanningen.
Patientkomfort
Optagelse af skanning
EANM guidelines
Diagnostisk og planlægnings-PET: Følger centerets
retningslinjer.
Supplerende PET skanninger: Skanningslængden
skal ikke overstige skanningslængden af planlægnings PET skanningen. Optagelsesparametrene skal
Side 57 af 79
være de samme for alle PET skanninger optaget på
samme skanner.
Billedrekontruktion
Diagnostisk og planlægnings PET: Følger centerets
retningslinjer.
Supplerende PET skanninger: Alle PET skanninger,
som optages på samme skanner skal bruge samme
rekonstruktionsparametre.
SUV normalisering
Samme SUV normalisering (e.g. SUVbodyweight) skal
bruges ved inter- og intra-patient sammenligninger
af PET-signalet.
Tabel 15.1 Krav til PET skanninger
15.4 Endepunkter
Primære:
Sammenhæng mellem lokoregional progression efter strålebehandling og ændringer i FDG
optagelsemønstret under strålebehandling med forskellig stråledosis.
Sekundære:
Sammenhæng mellem øget FDG baggrundsoptagelse i lungen og forekomsten af klinisk
pneumonitis.
Overlap mellem beliggenhed af PET-signalet før strålebehandling (GTVPET T/N) og
beliggenhed af PET aktive områder under stråleterapien.
Sammenhæng mellem volumen af PET-signalet før strålebehandling (GTVPET T/N) og
lokoregional progression.
15.5 Inklusion and eksklusion
Inklusionskriterier
Patienter inkluderet i NARLAL 2 hovedprotokol
Eksklusionskriterier
Side 58 af 79
Ustabil diabetes
15.6 Dataanalyse
PET responsevaluering bliver foretaget af en erfaren nuklearmediciner. Information om afgivet
stråledosis vil ikke være kendt ved responsevaluering. Da dette er en beskrivende tillægsprotokol,
hvor der ikke findes data i litteraturen, er det ikke muligt at lave a priori statistik med beregninger
af stikprøvestørrelser.
15.7 Etik
Formålet med denne tilllægsprotokol er, at indsamle data på det tidlige behandlingsrespons med
det overordnede mål, at finde kriterier for hvilke patienter, som har gavn/ikke har gavn af en
højere stråledosis. Patienter, som deltager vil blive informeret om alle aspekter af
tillægsprotokollen og skal give informeret samtykke. Patientoplysninger beskyttes efter ”Lov om
behandling af personoplysninger og Sundhedsloven” og projektet anmeldes til Datatilsynet.
To supplerende PET-CT skanninger optages for patienter i tillægsprotokollen. Den effektive
stråledosis på grund af en PET og en lavdois CT skanning er henholdsvis ~7 mSv og ~6 mSv og der
gives derfor ~26 mSv ekstra dosis på grund af de supplerende skanninger. I en rask befolkning
estimeres en 5 % øget risiko for kræft-relaterede dødsfald pr Sv, hvilket giver en øget risiko på
0.13% for deltagende patienter (103).
Undersøgelsens resultater vil blive præsenteret på danske og international kongresser uanset
resultatet. Forfatterne følger Vancouver reglerne og i tilfælde af konflikter vil hovedinvestigator
træffe den afgørende beslutning.
Side 59 af 79
16
(1)
Dansk Lunge Cancer Register. Årsrapport 2012. 2013. Report No.: 13.
(2)
Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival
in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 Apr;12(4):53947.
(3)
Machtay M, Bae K, Movsas B, Paulus R, Gore EM, Komaki R, et al. Higher biologically
effective dose of radiotherapy is associated with improved outcomes for locally advanced nonsmall cell lung carcinoma treated with chemoradiation: an analysis of the Radiation Therapy
Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Jan 1;82(1):425-34.
(4)
Baumann M, Herrmann T, Koch R, Matthiessen W, Appold S, Wahlers B, et al. Final results
of the randomized phase III CHARTWEL-trial (ARO 97-1) comparing hyperfractionated-accelerated
versus conventionally fractionated radiotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC). Radiother
Oncol 2011 Jul;100(1):76-85.
(5)
Auperin A, Le PC, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, et al. Meta-analysis of
concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer.
J Clin Oncol 2010 May 1;28(13):2181-90.
(6)
Perez CA, Pajak TF, Rubin P, Simpson JR, Mohiuddin M, Brady LW, et al. Long-term
observations of the patterns of failure in patients with unresectable non-oat cell carcinoma of the
lung treated with definitive radiotherapy. Report by the Radiation Therapy Oncology Group.
Cancer 1987 Jun 1;59(11):1874-81.
(7)
Perez CA, Breaux S, Madoc-Jones H, Camel HM, Purdy J, Sharma S, et al. Correlation
between radiation dose and tumor recurrence and complications in carcinoma of the uterine
cervix: stages I and IIA. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979 Mar;5(3):373-82.
(8)
Bentzen SM, Johansen LV, Overgaard J, Thames HD. Clinical radiobiology of squamous cell
carcinoma of the oropharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991 Jun;20(6):1197-206.
Side 60 af 79
(9)
Belderbos JS, Heemsbergen WD, De JK, Baas P, Lebesque JV. Final results of a Phase I/II
dose escalation trial in non-small-cell lung cancer using three-dimensional conformal radiotherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Sep 1;66(1):126-34.
(10) Kong FM, Ten Haken RK, Schipper MJ, Sullivan MA, Chen M, Lopez C, et al. High-dose
radiation
improved
local
tumor
control
and
overall
survival
in
patients
with
inoperable/unresectable non-small-cell lung cancer: long-term results of a radiation dose
escalation study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Oct 1;63(2):324-33.
(11) Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, Kessler ML, Strawderman M, Turrisi AT, et al.
Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of nonsmall cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999 Apr;24(1):31-7.
(12) Fenwick JD, Nahum AE, Malik ZI, Eswar CV, Hatton MQ, Laurence VM, et al. Escalation and
intensification of radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer: opportunities for treatment
improvement. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2009 May;21(4):343-60.
(13) Mehta M, Scrimger R, Mackie R, Paliwal B, Chappell R, Fowler J. A new approach to dose
escalation in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jan 1;49(1):23-33.
(14) Partridge M, Ramos M, Sardaro A, Brada M. Dose escalation for non-small cell lung
cancer: analysis and modelling of published literature. Radiother Oncol 2011 Apr;99(1):6-11.
(15) Guckenberger M, Wulf J, Mueller G, Krieger T, Baier K, Gabor M, et al. Dose-response
relationship for image-guided stereotactic body radiotherapy of pulmonary tumors: relevance of
4D dose calculation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 May 1;74(1):47-54.
(16) Baumann P, Nyman J, Hoyer M, Wennberg B, Gagliardi G, Lax I, et al. Outcome in a
prospective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients
treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol 2009 Jul 10;27(20):3290-6.
(17) Bradley J, Graham MV, Winter K, Purdy JA, Komaki R, Roa WH, et al. Toxicity and outcome
results of RTOG 9311: a phase I-II dose-escalation study using three-dimensional conformal
radiotherapy in patients with inoperable non-small-cell lung carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2005 Feb 1;61(2):318-28.
Side 61 af 79
(18) van EW, De RD, van der Salm A, Lakeman A, van der Stoep J, Emans D, et al. The PETboost randomised phase II dose-escalation trial in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol
2012 Jul;104(1):67-71.
(19) Saunders M, Dische S, Barrett A, Harvey A, Griffiths G, Palmar M. Continuous,
hyperfractionated, accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in nonsmall cell lung cancer: mature data from the randomised multicentre trial. CHART Steering
committee. Radiother Oncol 1999 Aug;52(2):137-48.
(20) Bradley JD, Paulus R, Komaki R, Masters GA, Forster KM, Schild SE. A randomized phase III
comparison of standard dose (60Gy) versus high dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy with
or without cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: Results on radiation dose in RTOG
0617. J.Clin.Oncol. 31. 2013.
(21) Cox JD. Are the results of RTOG 0617 mysterious? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Mar
1;82(3):1042-4.
(22) Schwarz M, Alber M, Lebesque JV, Mijnheer BJ, Damen EM. Dose heterogeneity in the
target volume and intensity-modulated radiotherapy to escalate the dose in the treatment of nonsmall-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jun 1;62(2):561-70.
(23) Nielsen TB, Hansen O, Schytte T, Brink C. Inhomogeneous dose escalation increases
expected local control for NSCLC patients with lymph node involvement without increased mean
lung dose. Acta Oncol 2013 Apr 29.
(24) Brahme A. Dosimetric precision requirements in radiation therapy. Acta Radiol Oncol
1984;23(5):379-91.
(25) Webb S, Nahum AE. A model for calculating tumour control probability in radiotherapy
including the effects of inhomogeneous distributions of dose and clonogenic cell density. Phys
Med Biol 1993 Jun;38(6):653-66.
(26) Chi A, Liao Z, Nguyen NP, Xu J, Stea B, Komaki R. Systemic review of the patterns of failure
following stereotactic body radiation therapy in early-stage non-small-cell lung cancer: clinical
implications. Radiother Oncol 2010 Jan;94(1):1-11.
Side 62 af 79
(27) Moller DS, Khalil AA, Knap MM, Muren LP, Hoffmann L. A planning study of radiotherapy
dose escalation of PET-active tumour volumes in non-small cell lung cancer patients. Acta Oncol
2011 Aug;50(6):883-8.
(28) Boellaard R, Oyen WJ, Hoekstra CJ, Hoekstra OS, Visser EP, Willemsen AT, et al. The
Netherlands protocol for standardisation and quantification of FDG whole body PET studies in
multi-centre trials. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Dec;35(12):2320-33.
(29) Abramyuk A, Tokalov S, Zophel K, Koch A, Szluha LK, Gillham C, et al. Is pre-therapeutical
FDG-PET/CT capable to detect high risk tumor subvolumes responsible for local failure in nonsmall cell lung cancer? Radiother Oncol 2009 Jun;91(3):399-404.
(30) Aerts HJ, van Baardwijk AA, Petit SF, Offermann C, Loon J, Houben R, et al. Identification
of residual metabolic-active areas within individual NSCLC tumours using a pre-radiotherapy
(18)Fluorodeoxyglucose-PET-CT skan. Radiother Oncol 2009 Jun;91(3):386-92.
(31) Grills IS, Yan D, Black QC, Wong CY, Martinez AA, Kestin LL. Clinical implications of
defining the gross tumor volume with combination of CT and 18FDG-positron emission
tomography in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 Mar 1;67(3):709-19.
(32) Kaira K, Serizawa M, Koh Y, Takahashi T, Yamaguchi A, Hanaoka H, et al. Biological
significance of (18)F-FDG uptake on PET in patients with non-small-cell lung cancer. Lung Cancer
2014 Feb;83(2):197-204.
(33) Nehmeh SA, Erdi YE. Respiratory motion in positron emission tomography/computed
tomography: a review. Semin Nucl Med 2008 May;38(3):167-76.
(34) Grgic A, Nestle U, Schaefer-Schuler A, Kremp S, Kirsch CM, Hellwig D. FDG-PET-based
radiotherapy planning in lung cancer: optimum breathing protocol and patient positioning--an
intraindividual comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 Jan 1;73(1):103-11.
(35) Nehmeh SA, Erdi YE, Rosenzweig KE, Schoder H, Larson SM, Squire OD, et al. Reduction of
respiratory motion artifacts in PET imaging of lung cancer by respiratory correlated dynamic PET:
methodology and comparison with respiratory gated PET. J Nucl Med 2003 Oct;44(10):1644-8.
Side 63 af 79
(36) Berghmans T, Dusart M, Paesmans M, Hossein-Foucher C, Buvat I, Castaigne C, et al.
Primary tumor standardized uptake value (SUVmax) measured on fluorodeoxyglucose positron
emission tomography (FDG-PET) is of prognostic value for survival in non-small cell lung cancer
(NSCLC): a systematic review and meta-analysis (MA) by the European Lung Cancer Working Party
for the IASLC Lung Cancer Staging Project. J Thorac Oncol 2008 Jan;3(1):6-12.
(37) Schytte T, Nielsen TB, Brink C, Hansen O. Pattern of loco-regional failure after definitive
radiotherapy for non-small cell lung cancer. Acta Oncol 2013 Dec 26.
(38) Rowell NP, O'rourke NP. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2004;(4):CD002140.
(39) Ramnath N, Dilling TJ, Harris LJ, Kim AW, Michaud GC, Balekian AA, et al. Treatment of
stage III non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American
College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2013 May;143(5
Suppl):e314S-e340S.
(40) Pignon JP, le MA, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck
cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009
Jul;92(1):4-14.
(41) Rose PG. Chemoradiotherapy: the new standard care for invasive cervical cancer. Drugs
2000 Dec;60(6):1239-44.
(42) Edelstein MP, Wolfe LA, III, Duch DS. Potentiation of radiation therapy by vinorelbine
(Navelbine) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1996 Apr;23(2 Suppl 5):41-7.
(43) Holloway CL, Robinson D, Murray B, Amanie J, Butts C, Smylie M, et al. Results of a phase I
study to dose escalate using intensity modulated radiotherapy guided by combined PET/CT
imaging with induction chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer. Radiother
Oncol 2004 Dec;73(3):285-7.
(44) Cannon DM, Mehta MP, Adkison JB, Khuntia D, Traynor AM, Tome WA, et al. Doselimiting toxicity after hypofractionated dose-escalated radiotherapy in non-small-cell lung cancer. J
Clin Oncol 2013 Dec 1;31(34):4343-8.
Side 64 af 79
(45) Cox JD. Are the results of RTOG 0617 mysterious? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Mar
1;82(3):1042-4.
(46) Marks LB, Bentzen SM, Deasy JO, Kong FM, Bradley JD, Vogelius IS, et al. Radiation dosevolume effects in the lung. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S70-S76.
(47) Seppenwoolde Y, Lebesque JV, De JK, Belderbos JS, Boersma LJ, Schilstra C, et al.
Comparing different NTCP models that predict the incidence of radiation pneumonitis. Normal
tissue complication probability. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Mar 1;55(3):724-35.
(48) Shibamoto Y, Hashizume C, Baba F, Ayakawa S, Manabe Y, Nagai A, et al. Stereotactic
body radiotherapy using a radiobiology-based regimen for stage I nonsmall cell lung cancer: a
multicenter study. Cancer 2012 Apr 15;118(8):2078-84.
(49) Maguire PD, Marks LB, Sibley GS, Herndon JE, Clough RW, Light KL, et al. 73.6 Gy and
beyond: hyperfractionated, accelerated radiotherapy for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2001 Feb 1;19(3):705-11.
(50) Kong FM, Hayman JA, Griffith KA, Kalemkerian GP, Arenberg D, Lyons S, et al. Final toxicity
results of a radiation-dose escalation study in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC):
predictors for radiation pneumonitis and fibrosis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Jul
15;65(4):1075-86.
(51) Tucker SL, Liao Z, Dinh J, Bian SX, Mohan R, Martel MK, et al. Is there an impact of heart
exposure on the incidence of radiation pneumonitis? Analysis of data from a large clinical cohort.
Acta Oncol 2013 Aug 30.
(52) Chen C, Uyterlinde W, Sonke JJ, de BJ, van den Heuvel M, Belderbos J. Severe late
esophagus toxicity in NSCLC patients treated with IMRT and concurrent chemotherapy. Radiother
Oncol 2013 Aug;108(2):337-41.
(53) Palma DA, Senan S, Oberije C, Belderbos J, de Dios NR, Bradley JD, et al. Predicting
esophagitis after chemoradiation therapy for non-small cell lung cancer: an individual patient data
meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013 Nov 15;87(4):690-6.
Side 65 af 79
(54) Evans JD, Gomez DR, Amini A, Rebueno N, Allen PK, Martel MK, et al. Aortic dose
constraints when reirradiating thoracic tumors. Radiother Oncol 2013 Mar;106(3):327-32.
(55) Socinski MA, Blackstock AW, Bogart JA, Wang X, Munley M, Rosenman J, et al.
Randomized phase II trial of induction chemotherapy followed by concurrent chemotherapy and
dose-escalated thoracic conformal radiotherapy (74 Gy) in stage III non-small-cell lung cancer:
CALGB 30105. J Clin Oncol 2008 May 20;26(15):2457-63.
(56) Song SY, Choi W, Shin SS, Lee SW, Ahn SD, Kim JH, et al. Fractionated stereotactic body
radiation therapy for medically inoperable stage I lung cancer adjacent to central large bronchus.
Lung Cancer 2009 Oct;66(1):89-93.
(57) Miller KL, Shafman TD, Anscher MS, Zhou SM, Clough RW, Garst JL, et al. Bronchial
stenosis: an underreported complication of high-dose external beam radiotherapy for lung
cancer? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Jan 1;61(1):64-9.
(58) Timmerman R, McGarry R, Yiannoutsos C, Papiez L, Tudor K, DeLuca J, et al. Excessive
toxicity when treating central tumors in a phase II study of stereotactic body radiation therapy for
medically inoperable early-stage lung cancer. J Clin Oncol 2006 Oct 20;24(30):4833-9.
(59) Schytte T, Knap M, Khalil A, Nyhus C, McCulloch T, Holm B, et al. Acute Esophagitis and
concomittant Chemoradiotherapy with Navelbine. Results from NARLAL, a Phase II randomized
Trial. World Congress of Lung Cancer 2013 . 2013.
(60) Nielsen TB, Hansen VN, Westberg J, Hansen O, Brink C. A dual centre study of setup
accuracy for thoracic patients based on cone-beam CT data. Radiother Oncol 2012 Feb;102(2):2816.
(61) Josipovic M, Persson GF, Logadottir A, Smulders B, Westmann G, Bangsgaard JP.
Translational and rotational intra- and inter-fractional errors in patient and target position during
a short course of frameless stereotactic body radiotherapy. Acta Oncol 2012 May;51(5):610-7.
(62) Gottlieb KL, Hansen CR, Hansen O, Westberg J, Brink C. Investigation of respiration
induced intra- and inter-fractional tumour motion using a standard Cone Beam CT. Acta Oncol
2010 Oct;49(7):1192-8.
Side 66 af 79
(63) Ottosson W, Baker M, Hedman M, Behrens CF, Sjostrom D. Evaluation of setup accuracy
for NSCLC patients; studying the impact of different types of cone-beam CT matches based on
whole thorax, columna vertebralis, and GTV. Acta Oncol 2010 Oct;49(7):1184-91.
(64) Knap MM, Hoffmann L, Nordsmark M, Vestergaard A. Daily cone-beam computed
tomography used to determine tumour shrinkage and localisation in lung cancer patients. Acta
Oncol 2010 Oct;49(7):1077-84.
(65) Moller DS, Khalil AA, Knap MM, Hoffmann L. Adaptive radiotherapy of lung cancer
patients with pleural effusion or atelectasis. Radiother Oncol 2013 Oct 31.
(66) The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4. NCI; 2009.
(67) Bethesda MD. ICRU Report 62. Prescibing recording and reporting photon beam therapy
(supplement to ICRU report 50). International Commission on Radiation Units and Mesurements;
1999.
(68) Report 83: Prescribing, Recording, and Reporting Photon-Beam Intensity-Modulated
Radiation Therapy (IMRT). J.ICRU 10, 1-106. 1-4-2010.
(69) Wanet M, Lee JA, Weynand B, De BM, Poncelet A, Lacroix V, et al. Gradient-based
delineation of the primary GTV on FDG-PET in non-small cell lung cancer: a comparison with
threshold-based approaches, CT and surgical specimens. Radiother Oncol 2011 Jan;98(1):117-25.
(70) Lodge MA, Chaudhry MA, Wahl RL. Noise considerations for PET quantification using
maximum and peak standardized uptake value. J Nucl Med 2012 Jul;53(7):1041-7.
(71) Boellaard R, Krak NC, Hoekstra OS, Lammertsma AA. Effects of noise, image resolution,
and ROI definition on the accuracy of standard uptake values: a simulation study. J Nucl Med 2004
Sep;45(9):1519-27.
(72) Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New
response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer
2009 Jan;45(2):228-47.
Side 67 af 79
(73) Martel MK, Ten Haken RK, Hazuka MB, Kessler ML, Strawderman M, Turrisi AT, et al.
Estimation of tumor control probability model parameters from 3-D dose distributions of nonsmall cell lung cancer patients. Lung Cancer 1999 Apr;24(1):31-7.
(74) O'Brien PC, Fleming TR. A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 1979
Sep;35(3):549-56.
(75) Bentzen SM, Constine LS, Deasy JO, Eisbruch A, Jackson A, Marks LB, et al. Quantitative
Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC): an introduction to the scientific issues.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3 Suppl):S3-S9.
(76) Hansen O, Paarup H, Sorensen P, Hansen KH, Werenberg KA. [Curative radiotherapy of
local advanced non-small-cell lung cancer. Eight years of experience from Odense]. Ugeskr Laeger
2005 Sep 12;167(37):3497-502.
(77) Arslan D, Bozcuk H, Gunduz S, Tural D, Tattli AM, Uysal M, et al. Survival Results and
Prognostic Factors in T4 N0-3 Non-small Cell Lung Cancer Patients According to the AJCC 7th
Edition Staging System. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(6):2465-72.
(78) Freidlin B, Sun Z, Gray R, Korn EL. Phase III clinical trials that integrate treatment and
biomarker evaluation. J Clin Oncol 2013 Sep 1;31(25):3158-61.
(79) Ulivi P, Silvestrini R. Role of quantitative and qualitative characteristics of free circulating
DNA in the management of patients with non-small cell lung cancer. Cell Oncol (Dordr ) 2013
Dec;36(6):439-48.
(80) Paci M, Maramotti S, Bellesia E, Formisano D, Albertazzi L, Ricchetti T, et al. Circulating
plasma DNA as diagnostic biomarker in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2009 Apr;64(1):927.
(81) van der Drift MA, Hol BE, Klaassen CH, Prinsen CF, van Aarssen YA, Donders R, et al.
Circulating DNA is a non-invasive prognostic factor for survival in non-small cell lung cancer. Lung
Cancer 2010 May;68(2):283-7.
Side 68 af 79
(82) Sozzi G, Conte D, Mariani L, Lo VS, Roz L, Lombardo C, et al. Analysis of circulating tumor
DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients. Cancer Res 2001 Jun
15;61(12):4675-8.
(83) Newman AM, Bratman SV, To J, Wynne JF, Eclov NC, Modlin LA, et al. An ultrasensitive
method for quantitating circulating tumor DNA with broad patient coverage. Nat Med 2014
May;20(5):548-54.
(84) Travis EL, Thames HD, Watkins TL, Kiss I. The kinetics of repair in mouse lung after
fractionated irradiation. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1987 Dec;52(6):903-19.
(85) Barthelemy-Brichant N, Bosquee L, Cataldo D, Corhay JL, Gustin M, Seidel L, et al.
Increased IL-6 and TGF-beta1 concentrations in bronchoalveolar lavage fluid associated with
thoracic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Mar 1;58(3):758-67.
(86) Arpin D, Perol D, Blay JY, Falchero L, Claude L, Vuillermoz-Blas S, et al. Early variations of
circulating interleukin-6 and interleukin-10 levels during thoracic radiotherapy are predictive for
radiation pneumonitis. J Clin Oncol 2005 Dec 1;23(34):8748-56.
(87) Fu XL, Huang H, Bentel G, Clough R, Jirtle RL, Kong FM, et al. Predicting the risk of
symptomatic radiation-induced lung injury using both the physical and biologic parameters V(30)
and transforming growth factor beta. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 Jul 15;50(4):899-908.
(88) Zhao L, Sheldon K, Chen M, Yin MS, Hayman JA, Kalemkerian GP, et al. The predictive role
of plasma TGF-beta1 during radiation therapy for radiation-induced lung toxicity deserves further
study in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2008 Feb;59(2):232-9.
(89) De JK, Seppenwoolde Y, Kampinga HH, Boersma LJ, Belderbos JS, Lebesque JV.
Significance of plasma transforming growth factor-beta levels in radiotherapy for non-small-cell
lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Apr 1;58(5):1378-87.
(90) Novakova-Jiresova A, Van Gameren MM, Coppes RP, Kampinga HH, Groen HJ.
Transforming growth factor-beta plasma dynamics and post-irradiation lung injury in lung cancer
patients. Radiother Oncol 2004 May;71(2):183-9.
Side 69 af 79
(91) Stenmark MH, Cai XW, Shedden K, Hayman JA, Yuan S, Ritter T, et al. Combining physical
and biologic parameters to predict radiation-induced lung toxicity in patients with non-small-cell
lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Oct
1;84(2):e217-e222.
(92) Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival
in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986 Apr;12(4):53947.
(93) Machtay M, Bae K, Movsas B, Paulus R, Gore EM, Komaki R, et al. Higher biologically
effective dose of radiotherapy is associated with improved outcomes for locally advanced nonsmall cell lung carcinoma treated with chemoradiation: an analysis of the Radiation Therapy
Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012 Jan 1;82(1):425-34.
(94) van EW, De RD, van der Salm A, Lakeman A, van der Stoep J, Emans D, et al. The PETboost randomised phase II dose-escalation trial in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol
2012 Jul;104(1):67-71.
(95) van BA, Bosmans G, Dekker A, van KM, Boersma L, Wanders S, et al. Time trends in the
maximal uptake of FDG on PET skan during thoracic radiotherapy. A prospective study in locally
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Radiother Oncol 2007 Feb;82(2):145-52.
(96) van EW, Ollers M, Dingemans AM, Lambin P, De RD. Response assessment using 18F-FDG
PET early in the course of radiotherapy correlates with survival in advanced-stage non-small cell
lung cancer. J Nucl Med 2012 Oct;53(10):1514-20.
(97) van EW, Pottgen C, De RD. Therapy response assessment in radiotherapy of lung cancer.
Q J Nucl Med Mol Imaging 2011 Dec;55(6):648-54.
(98) Edet-Sanson A, Dubray B, Doyeux K, Back A, Hapdey S, Modzelewski R, et al. Serial
assessment of FDG-PET FDG uptake and functional volume during radiotherapy (RT) in patients
with non-small cell lung cancer (NSCLC). Radiother Oncol 2012 Feb;102(2):251-7.
(99) Aerts HJ, Bosmans G, van Baardwijk AA, Dekker AL, Oellers MC, Lambin P, et al. Stability
of 18F-deoxyglucose uptake locations within tumor during radiotherapy for NSCLC: a prospective
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008 Aug 1;71(5):1402-7.
Side 70 af 79
(100) Massaccesi M, Calcagni ML, Spitilli MG, Cocciolillo F, Pelligro F, Bonomo L, et al. (1)(8)FFDG PET-CT during chemo-radiotherapy in patients with non-small cell lung cancer: the early
metabolic response correlates with the delivered radiation dose. Radiat Oncol 2012;7:106.
(101) Castillo R, Pham N, Ansari S, Meshkov D, Castillo S, Li M, et al. Pre-radiotherapy FDG PET
predicts radiation pneumonitis in lung cancer. Radiat Oncol 2014;9:74.
(102) Boellaard R. Need for standardization of 18F-FDG PET/CT for treatment response
assessments. J Nucl Med 2011 Dec;52 Suppl 2:93S-100S.
(103) 1990 Recommendations of International Commision on Radiological Protection. 1991.
Report No.: 60.
(104) Kong FM, Ritter T, Quint DJ, Senan S, Gaspar LE, Komaki RU, et al. Consideration of dose
limits for organs at risk of thoracic radiotherapy: atlas for lung, proximal bronchial tree,
esophagus, spinal cord, ribs, and brachial plexus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Dec
1;81(5):1442-57.
(105) Feng M, Moran JM, Koelling T, Chughtai A, Chan JL, Freedman L, et al. Development and
validation of a heart atlas to study cardiac exposure to radiation following treatment for breast
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 Jan 1;79(1):10-8.
Appendix A Indtegning af risikoorganer
Alle risikoorganer indtegnes efter retningslinjerne i Kong et. al (104) og Feng et al (105). Alle
deltagende centre tilsendes et atlas over indtegningerne. Herunder følger en kort beskrivelse af
alle risikoorganer:
Medulla:
Medulla spinalis med tilhørende PRV indtegnes, alternativt indtegnes canalis spinalis
Lunger:
Begge lunger eksklusiv GTV indtegnes som ét volumen. Atelektase inkluderes i det totale
lungevolumen.
Esophagus:
Side 71 af 79
Esophagus indtegnes fra cartilago criocoideum til gastro-esophageale overgang.
Hjerte:
Hele hjertet indtegnes, den kranielle afgrænsning defineres af trunkus pulmonalis deling. (Kaudale
del arterie pulmonalis sin).
Trakea:
Trakea indtegnes fra cartilago cricoideum til 2 cm over carina.
Bronkier:
Bronkier indtegnes fra 2 cm over carina til tredje deling.
Aorta:
Den thorakale del af aorta indtegnes fra hjerte til diafragma
Bindevæv:
Væv mellem lungerne eksklusiv allerede indtegnede risikoorganer samt GTV. Fra cartilago
criocoideum til diaphragma.
Thoraxvæg:
Defineres som et 2 cm bredt område perifert for lunger og mediastinum.
Plexus Brachialis:
Indtegnes ved apikale tumorer.
Lever:
Indtegnes ved basale tumorer
Figur 16.1 Eksempler på indtegning af udvalgte risikoorganer. Deling mellem trakea (grøn) og bronkier (brun),
indtegning af bindevæv (gult) og thoraxvæg (pink).
Side 72 af 79
Appendix B Adaptiv strategi
Definition af dosiseskalationsområde ved ny skanning under strålebehandlingsforløbet
Ved replanlægning under behandlingsforløbet defineres GTVPET ud fra den oprindelige PETskanning hvis muligt. Man kan opdele reskanningerne i tre grupper:
Patienter, hvor det oprindelige PET signal umiddelbart kan overføres til den nye skanning.
o Der laves en rigid overførsel af GTVPET fra planlægningsskanning til reskanning for
hvert af de eskalerede områder, således at den rigide registrering tager
udgangspunkt i det enkelte target. Hvis dele af GTVPET ligger udenfor GTV, fjernes
disse områder.
o Den oprindelige dosisplan reberegnes på reskanningen og den opnåede MLD
fastholdes ved replanlægningen, dog med en tilladt afvigelse på +/- 1Gy.
Dosisplanen overføres rigidt fra planlægningsskanningen til reskanningen med
udgangspunkt i positionen af den primære tumor.
Patienter med store anatomiske forandringer, hvor PET signalet ikke umiddelbart kan
overføres troværdigt (fx ved opstået atelektase)
o
GTVPET udgår og der benyttes i stedet samme middeldosis til hvert GTV område, som
opnået ved planlægningsskanningen.
o Den oprindelige dosisplan reberegnes på reskanningen og den opnåede MLD fastholdes
ved replanlægningen, dog med en tilladt afvigelse på +/- 1 Gy. Dosisplanen overføres
rigidt fra planlægningsskanningen til reskanningen med udgangspunkt i positionen af
den primære tumor.
Patienter, hvor det ikke er muligt at definere GTV på reskanningen (fx ved meget store
atelektaseforandringer)
o Der doseres ifølge standardarmen. Patienten forbliver i studiet.
De enkelte klinikker opstiller en adaptiv strategi med kriterier for, hvornår en patient
replanlægges. I tabellen nedenfor er en række eksempler på kriterier.
Side 73 af 79
Ændring
Tolerance RTT
Baseline skift/deformation primær 2 mm
Tolerance fysiker
2 mm
tumor
Baseline
skift/deformation 5 mm
5 mm
Tumor skrump
5 mm
5 mm
Atelektase
Forandres
∆V95PTV<3%
Pleuravæske
10 mm
∆V95PTV<3%
Pneumoni
Forandres
∆V95PTV<3%
Bronkier
5 mm
∆V74Gybronkier<1cm3
Hjerte
10 mm
∆V95PTV<3% , ∆V74Gybronkier<1cm3
lymfeknuder
V50GyHjerte<10 cm3
De dosimetriske kriterier vurderes af fysiker ud fra dosisfordelingen og de observerede
anatomiske forandringer.
Side 74 af 79
Appendix C Dosismodifikation af kemoterapi
Dosis
Cisplatin: Inj. 75 mg/ m2 uge 1 og uge 4
Navelbine®:
Tbl 50 mg x 3 ugentligt
Dosismodifikation af cisplatin:
Hæmatologisk toxicitet
Leukocytter x 109/l
Neutrophilocytter x 109/l
Trombocytter x 109/l
Dosis
≥3.0
≥1.5
≥100
100%
<3.0
<1.5
<100
Udsæt en uge
Leukocytter eller neutrophilocytter benyttes efter afdelingens standard
Febril neutropeni: efter tidligere kur anbefales reduktion til 75%
Nefrotoxicitet: creatininclearence skal være over 45 ml/min
Ved kreatinin stigning >20% anbefales ny creatininclearence
Ototoxicitet: Hørenedsættelse, forværring ift baseline ≥1
cisplatin seponeres
Tinnitus ≥2 cisplatin seponeres
Kvalme: ≥3 ved fremmøde til kur, trods antiemetika
cisplatin seponeres
Opkastning: ≥2 ved fremmøde til kur, trods antiemetika
cisplatin seponeres
Side 75 af 79
Dosismodifikation af Navelbine®
Hæmatologisk:
Leukocytter x 109/l
Neutrofillocytter x 109/l
Trombocytter x 109/l
Dosis
≥3.0
≥1.5
≥100
100%
<3.0
<1.5
<100
Pause til værdier er
normaliserede
Obstipation: ≥3 Navelbine® seponeres
Esophagistis: ≥3 Navelbine® seponeres
Pneumonitis: ≥3 Navelbine® seponeres
Side 76 af 79
Appendix D Forkortelser
IMRT
Intensity modulated radiotherapy
Intensitetsmoduleret strålebehandling
F
Fractions
Fraktioner
FW
Fractions per week
Fraktioner per uge
SUV
Standardized uptake value
Standardiseret optagelsesværdi
CI
Confidence interval
Konfidens interval
MLD
Mean lung dose
Middel lunge dosis
NSCLC
Non-small cell lung cancer
Ikke småcellet lungecancer
PET
Positron emission tomography
Positron emission tomografi
FDG
Fluorodeoxyglucose
Fluorodeoxyglucose
CT
Computed tomography
Computertomografi
CBCT
Cone beam computed tomography
Cone beam computertomografi
GTV-T
Gross tumor volume-tumor
Gross tumor volume-tumor
GTV-N
Gross tumor volume-lymph node
Gross tumor volume-lymfe knude
CTV
Clinical target volume
Klinisk target volume
PTV
Planning target volume
Planlægnings target volume
SBRT
Stereotactic body radiotherapy
Stereotaktisk strålebehandling
EQD2
Equivalent radiation dose at 2 Gy
Ækvivalent stråledosis ved 2 Gy
EQD2,τ
Equivalent radiation dose at 2 Gy corrected for
Ækvivalent stråledosis ved 2 Gy korrigeret for
overall treatment time
total behandlingstid
α/β
Alpha/beta ratio
Alfa/beta forhold
DOLG
Danish oncology lung cancer group
Dansk onkologisk lungecancergruppe
Side 77 af 79
4D-CT
4 dimensional computed tomography
4 dimensional computertomografi
VMAT
Volumetric modulated arc therapy
Volumetrisk moduleret bue terapi
SUV
Standardized uptake value
Standardiseret optagsværdi
GTVPET
Optimization area determined from PET
Optimeringsområde bestemt vha PET
VxGy
Volume receiving x Gy
Volumen der bestråles med x Gy
Dxcm3
Dose to x cm
Dosis til x cm
PRV
Planning volume at risk
Planlægnings-risikoorgan volumen
TCP
Tumor control probability
Tumorkontrolsandsynlighed
HR
Hazard ratio
Risikoforhold
mTor
Biological complex
Biologisk kompleks
OUH
Odense University Hospital
KFE
Clinical research unit
Klinisk Forskningsenhed
AE
Adverse event
Bivirkning
SAE
Serious adverse event
Alvorlig bivirkning
GCP
Good clinical practice
God klinisk praksis
CRF
Case Report Form
AUH
Aarhus University Hospital
Cf-DNA
Circulating free DNA
Frit cirkulerende DNA
Cft-DNA
Circulating free tumor DNA
Frit cirkulerende tumor DNA
Rpm
Rotations pr minute
Rotationer pr minut
DVH
Dose Volume Histogram
Dosis volumen histogram
3
3
Side 78 af 79
RTT
Radiation Therapist
Stråleterapeut
Appendix E DOLG retningslinjer
Nyeste udgave af DOLGS anbefalinger vedrørende strålebehandling kan downloades her:
http://www.dolg.dk/strålerekommandationer.php
Side 79 af 79

narlal ii

Transcription

Similar documents

Abstractoversigt

Salixin Mundskyl

Livet med kræft

PROGRAM: DMCG.dk Repræsentantskabsmøde & Heldagstemamøde

FØLANMELDELSE