GENETISK BETINGEDE SYGDOMME

GENETISK BETINGEDE
SYGDOMME
• KROMOSOMSYGDOMME
• MONOGENE (MENDELSKE) SYGDOMME
– DOMINANTE, RECESSIVE, KØNSBUNDNE
• MULTIFAKTORIELLE
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
1
MONOGENE (MENDELSKE) SYGDOMME
DOMINANTE
•Knogle- og bindevævssygdomme (OI, akondroplasi, ED)
•Neurodegenerative sygdomme (CH, SCA)
•Dystrophia myotonica
•Hyperkolesterolæmi
•Arvelige cancersygdomme (tarm, bryst-ovarie, NF1)
RECESSIVE
•Cystisk fibrose
•SMA
•PKU
•Hæmokromatose
•Hæmoglobinopatier
X-BUNDNE
•Hæmofili
•Fragilt-X syndrom
•DMD, BDM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
2
ARVELIGE KNOGLE- OG
BINDEVÆVSSYGDOMME
• Sygdomme, der skyldes mutation i gener for fibroblast vækstfaktorreceptorer (FGFR)
– Kraniosynostoser +/- misdannelser af hænder og fødder
– Visse former for dværgvækst
• Sygdomme, der skyldes mutation i genet for fibrillin
– Marfan syndrom
• Sygdomme, der skyldes mutation i kollagen gener
– Osteogenesis imperfecta
– Ehlers-Danlos syndrom
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
3
FRIBROBLASTVÆKSTFAKTOR
RECEPTORER (FGFR)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
4
FIBROBLASTVÆKSTFAKTOR RECEPTORER
TALRIGE BIOLOGISKE FUNKTIONER I RELATION TIL
-VÆKST
-CELLEMIGRATION
-CELLEDIFFERENTIERING
UDTRYKKES I BRUSK/KNOGLEVÆV I FOSTERTILVÆRELSEN → MUTATIONER
MEDFØRER SKELETDYSPLASIER, DER ALLE NEDARVES AUTOSOMAL
DOMINANT
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
5
FIBROBLASTVÆKSTFAKTOR RECEPTORER
FGFR-1
IgI
IgII
S - S
S - S
SP
PS
*
IgIII
S - S
AB
TM
TK1
TK2
TK1
TK2
FGFR-2
IgI
IgII
S - S
S - S
SP
AS
*
BSS
IgIII
S - S
AB
TM
CS SCS JWS PS
FGFR-3
TDI
IgI
IgII
S - S
S - S
SP
KLINISK GENETIK AU 2008
TDI MS
*
AC
IgIII
CAN
HC
TDII
TDI
S - S
AB
TM
MONOGENE SYGDOMME
TK1
TK2
6
DVÆRGVÆKST
• HYPOCHONDROPLASI
• ACHONDROPLASI
• THANATOFOR DVÆRGVÆKST/DYSPLASI
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
7
Achondroplasi
FGFR-3
TDI
IgI
IgII
S - S
S - S
SP
TDI MS
*
AC
CAN
IgIII
HC
TDII
TDI
S - S
AB
TM
TK1
TK2
 Skyldes mutation i et gen: FGFR3 (4p16.3):
 1138G>A Gly380Arg
 1138G>C Gly380Arg
 1123G>T Gly375Cys
93%
5%
Meget få
 Høj hyppighed af nye mutationer
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
8
Achondroplasi
Klinik:
 Kort statur:
- Mænd:
131  5,6 cm
- Kvinder:
126  5,9 cm
 Korte ekstremiteter (rhizomeli)
 Makrocefali, prominerende pande
 Midtfacial hypoplasi
 Udtalt lændelordose
 Begrænset ekstension albueleddet
 Genu varum
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
9
HYPOCHRONDOPLASI
Afficeret mor og to børn (7 og 6 år)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
10
Thanatofor dysplasi
 Andre mutationer i FGFR3:
 TD type 1: R248C, S249C, G370C, Y373C og X807 (96%)
 TD type 2: K650E (100%)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
11
THANATOFOR DVÆGVÆKST
TELEFONKNOGLER
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
12
KRANIESYNOSTOSER
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
13
Apert syndrom
 Nyfødt barn med abnorm
kranieform
 Tårnkranium
 Fladt mellemansigt
 Fremstående øjne
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
14
PFEIFFER SYNDROM
4 ÅR GAMMEL DRENG MED:
•CORONAL SYNOSTOSE
•PARTIEL SAGITTAL SYNOSTOSE
•BRED TOMMEL OG STORTÅ
•PARTIEL SYNDAKTYLI MELLEM 2. OG 3. FINGER
SAMT MELLEM 2. – 4. TÅ
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
15
CROUZON SYNDROM
KUN KRANIOSYNOSTOSIS, ALDRIG
EKSTREMITETSMISDANNELSER
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
16
CROUZON SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
17
CROUZON SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
18
MARFAN SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
19
MARFAN SYNDROM
•
HYPPIGHED: 1:10.000/20.000
•
AUTOSOMAL DOMINANT
•
MUTATIONER I FIBRILLIN-1 GENET (# 15)
•
FIBRILLIN FINDES I AORTA, LINSELIGAMENT OG I PERIOST
•
OFTEST MISSENSE, MENS OGSÅ NONSENSE OG FRAME-SHIFT MUTATIONER
•
MISSENSE MUTATIONER ALVORLIGST PGA. DOMINANT NEGATIV EFFEKT
•
VARIERENDE EKSPRESSIVITET
•
SJÆLDNE TILFÆLDE SKYLDES MUTATION I TGFBR2 GENET
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
20
MARFAN SYNDROM - KLINIK
•
ØJNE
–
–
–
•
MYOPI (~ 100%)
ECTOPIA LENTIS (~50%)
RETINALØSNING, GLAUKOM
BEVÆGEAPPARAT
–
–
–
–
–
–
–
•
LANGE OG SLANKE LEMMER, ØGET ARMLÆNGDE
NEDSAT RATIO (< 0,93) MELLEM OVERKROP OG UNDERKROP MED SYMFYSEN SOM
SKILLELINIE
PECTUS CARINATUM/EXCAVATUM
SKOLIOSE
ARACHNODACTYLI
HYPERMOBILITET I LED
DOLIKOCEFALI (LANGSKALLE)
KARDIOVASKULÆR
–
–
MITRALPROLAPS
ANEURYSME AF AORTA ASCENDENS (~90%) → RUPTUR + KARDIOMYOPATI
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
21
MARFAN SYNDROM
Linseluksation, glaucom,
retinaløsning
hjertefejl
skoliose
Hyperekstensibile
håndled
arachnodactyli
Hyperekstensibile
knæled
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
22
MARFAN – THUMB SIGN
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
23
KOLLAGENSYGDOMME
Mere end 100 forskellige mutationer i 23 forskellige kollagen gener
Hvert organ har sin typiske kollagen type
• OSTEOGENESIS IMPERFECTA
• EHLERS-DANLOS SYNDROM
• CHONDRODYSPLASI (visse former)
• EPIDERMOLYSIS BULLOSA DYSTROPHICA
• HØRENEDSÆTTELSE
• NYRER: ALPORTS SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
24
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
25
OSTEOGENESIS IMPERFECTA
KLINISKE UNDERTYPER
• TYPE I:
– moderat knogleskørhed, blå sklerae (100%), nedsat hørelse hos 50%,
normal højde og få/ingen knogledeformiteter. AD, 30% nymutationer
• TYPE II:
– Mere alvorlig form med ekstrem knogleskørhed, deformiteter af lange
rørknogler; evt. død perinatalt pga. respirationsbesvær, AD, AR
• TYPE III:
– Svær knogleskørhed, lav højde, evt. blå sklerae, knogledeformiteter,
dentinogenesis imperfecta. AD
• TYPE IV:
– Lav højde, normale sklerae, evt. knogledeformitet, nedsat hørelse hos
nogle patienter, dentinogenesis imperfecta. AD
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
26
OSTEOGENESIS
IMPERFECTA I
BLÅ SCLERAE
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
27
OSTEOGENESIS II
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
28
EHLERS-DANLOS SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
29
EHLERS-DANLOS SYNDROM
• Meget heterogen gruppe af arvelige bindevævssygdomme – mindst 10 kliniske typer
• De fleste skyldes mutationer i kollagen gener
• Mutationseftersøgning er kun mulig i de tilfælde
hvor der biokemisk kan påvises forstyrret kollagen syntese (på dyrkede fibroblaster)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
30
CYSTISK FIBROSE
(CYSTISK PANCREASFIBROSE, MUCOVISCIDOSE)
•HYPPIGSTE AUTOSOMAL RECESSIVT ARVELIGE SYGDOM BLANDT KAUKASERE
• 1: 2500 BLANDT KAUKASERE (BÆRERHYPPIGHED: 1:50)
• 1:90.000 BLANDT ØSTASIATER (BÆRERHYPPIGHED 1:300)
•100 % HAR GENTAGNE, SVÆRE LUNGEINFEKTIONER
COR PULMONALE
• Staphylococcus aureus og Pseudomonas aeruginosa
•85 % HAR PANCREASINSUFFICIENS
FORDØJELSESPROBLEMER
•MANDLIG STERILITET (AGENESI AF VAS DEFERENS, 100 %)
•MECONIUM ILEUS (10 %), CIRRHOSE (10 %)
•ANTIBIOTIKA OG PERORALE ENZYMER: MIDDELOVERLEVELSE FRA 5 ÅR TIL 30 ÅR
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
31
CYSTISK FIBROSE
GENETIK
•GENET KLONET 1989
•HYPPIGSTE MUTATION: delta-F508: DELETION AF 3 BP.
•70 % AF ALLE MUTATIONER – I DK NÆSTEN 90 %
•MERE END 1000 ANDRE MUTATIONER
•delta-F508 ER STÆRKT ASSOCIERET TIL PANCREASINSUFFICIENS.
•ANDRE MUTATIONER GIVER PRIMÆRT LUNGESYGDOM
•NOGLE MUTATIONER GIVER KUN MILD SYGDOM, F. EKS. MANDLIG STERILITET
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
32
CYSTISK FIBROSE
MOLEKYLÆR FYSIOLOGI
•CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR = CFTR
•KANAL FOR KL0RIDION TRANSPORT OG MUCIN SEKRETION
Når R-domænet fosforyleres, bindes ATP til NBF, hvorved TM glider fra
hinanden og åbner kanalen.
Delta-F508 mutationen forhindrer forankring til cellemembranen via
TM-domænerne.
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
33
MONOGENE
KLINISK
GENETIK
SYGDOMME
AU 2008
34
MONOGENE
KLINISK
GENETIK
SYGDOMME
AU 2008
35
MUTATION
2789+5G til A
1525-1G til A
E92K
F1052V
1677delTA
2183AA til G
1078delT
R334W
R117C
G551D
3849+10kbC til T
L558S
del ex2+3
3056delGA
2790-1G til C
W1282X
R117H
E60 X
1717-1G til A
G542X
621+1G til C
3659delC
ukendt
N1303K
394delTT
F508
HYPPIGHED (%)
CYSTISK FIBROSE
MUTATIONSPEKTRUM
80
DK
TYRKIET
60
40
20
0
• HÆMOGLOBINOPATIER
• HÆMOKROMATOSE
• KOAGULATIONSDEFEKTER (HÆMOFILI M.FL.)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
36
HÆMOGLOBINOPATIER
Strukturelle: abnorme globinkæder
•Seglcelleanæmi: Afrika, Middelhavet, Mellemøsten, Indien, (USA)
•Hæmoglobin C: Vestafrika
•Hæmoglobin E: Sydøstasien – hyppigste hæmoglobinopati
Thalassæmi: nedsat dannelse af (normale) globinkæder
•β-thalassæmi: Afrika, Middelhavet, Mellemøsten og Sydøstasien
•α-thalassæmi: do.
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
37
SYMPTOMER VED
HÆMOGLOBINOPATI
ANÆMI
•MIKROCYTÆR
•HÆMOLYTISK
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
38
HEREDITÆR HÆMOKROMATOSE (HH)
•
Øget optagelse af jern fra tyndtarmen med efterfølgende ophobning i
–
Lever, nyrer, hjerte, led, pancreas, hud
•
Skyldes mutation i HFE-genet, der er koblet til HLA-locus på 6p.
•
Autosomal recessiv, dog med aldersspecifik og kønsspecifik penetrans
•
HFE koder for et overfladeprotein, der bindes til transferrin-receptoren og derved hæmmer jernoptagelsen.
Mutation nedsætter bindingen → øget jernoptagelse
•
Meget hyppig hos kaukasere (mennesker af europæisk afstamning); langt sjældnere hos afrikanere og asiater.
Positiv selektion i fortiden
•
DK: Ca. 1:10 er anlægsbærer, ca. 1:200 er homozygot for mutation
•
Næsten alle europæere har én og samme mutation (foundermutation): En missense mutation, hvor cystein
udskiftes med tyrosin (C282Y)
•
Syge er enten homozygote for C282Y (90%) eller compound heterozygote: C282Y/H63D. Nogle få har andre
mutationer
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
39
HEREDITÆR HÆMOKROMATOSE (HH)
KLINIK
•
Symptomer: Træthed, ledsmerter, diabetes, øget pigmentering af huden (”bronze diabetes”),
kardiomyopati, gigt, forstørret lever, levercirrhose
•
Heterozygote har meget sjældent symptomer. Homozygote: Som regel først debut omkring
40-års alderen. Halvdelen af mænd over 40 år har symptomer, 15% af kvinder over 50 år har
symptomer
•
Diagnostik:
–
–
•
•
Blodprøve: P-jern, P-ferritin og P-transferrin. Den vigtigste parameter er jernmætningen (P-jern/Ptransferrin), der skal være < 0,45.
Leverbiopsi: Ophobning af hæmosiderin
Behandling og profylakse (hæmatologisk afdeling): Regelmæssig tapning, ved allerede
konstateret jernophobning ugentligt, vedligehold med livsvarig tapning hver 3.-4. måned.
Kontrol af behandling med blodprøve
Heterozygote: Blodprøve hos e.l. ved konstateret af bærerstatus + efter 5 år. Ved normale
forhold afsluttes herefter
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
40
HÆMOFILI A
•FAKTOR VIII GEN PÅ DISTALE Xq
•INCIDENS: 1.5000 – 1.10.000 (WORLDWIDE)
•BLØDNINGER I MUSKLER OG STORE LED (HÆMARTHROSE)
•INTRAKRANIELLE BLØDNINGER
•TRE FORMER
1.
2.
3.
SVÆR (UNDER 2 % FAKTOR). ÍNVERSION (45 %), DELETION, NONSENSE
MODERAT (2-5 % FAKTOR). MISSENSE
MILD (> 5 % FAKTOR). MISSENSE
•HÆMOFILI B: SJÆLDNERE OG MILDERE (FAKTOR IX)
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
41
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
42
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
43
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
44
FRAGILT-X SYNDROM
•SAMMEN MED DOWN SYNDROM HYPPIGSTE ÅRSAG TIL MENTAL RETARDERING
•UDGØR CA. 5 % AF ALLE DRENGE MED MENTAL RETARDERING
•OPRINDELIGT OPFATTET SOM KROMOSOMSYGDOM
•FMR1-GENET DISTALT PÅ Xq. CGG REPEAT STRUKTUR
•KARAKTERISTISK ANSIGT: LANGT, STORE ØRER, FREMSTÅENDE UNDERKÆBE
•MAKROORCHIDISME
•HYPEREKSTENSIBLE LED, MITRAL PROLAPS
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
45
DIAGNOSTISKE KRITERIER FOR
MARFAN SYNDROM
KLINISK GENETIK AU 2008
MONOGENE SYGDOMME
46