Kapitel 2 Generelle principper for p pp lægemidlers

Program
1. Receptorbegrebet
Kapitel 2
2. Receptorfamilier
3. Receptorregulering
Generelle p
principper
pp for
lægemidlers virkningsmekanisme
4. Lægemiddelinteraktion med ionkanaler
5. - med enzymer
6. - med transportere
7. - med nukleinsyrer
Christel Krøigaard
Farmakologisk Institut, 341
christel.kroigaard@farm.au.dk
8. Kemiske eller idiosynkratiske interaktioner
1
9. Virkning af lægemiddel på væv og organismens
2
systemer
1 Receptorer
Virkningsmekanisme
• Receptorer binder normalt kun en specifik
endogen (kroppens egen) stofgruppe
• Binding af ligand:
• Påvirkningen af de cellulære mekanismer,
der fører til lægemidlets effekt
• Målstrukturen: ofte et protein
• De
D hyppigste
h
i t interaktioner:
i t kti
Receptorer
Ionkanaler
Enzymer
Transportmolekyler
Aktivering af receptoren
Signaltransduktion
Dannelse/nedbrydning eller flux af 2nd messenger
ionkanalåbning eller enzymaktivering
Respons
3
2 Receptorfamilier
2.1
2.2
2.3
2.4
4
2.1 Ligandregulerede ionkanaler
Ligand- eller receptorregulerede ionkanaler (Type 1)
G-proteinkoblede receptorer (Type 2)
Enzymkoblede receptorer (Type 3)
Intracellulære receptorer (Type 4)
• Receptorproteinet udgør ionkanalen
• Binding af ligand:
Konformationsændring
Åbning af ionkanalen
Selektiv passage af ioner
over cellemembranen
Ændring i membranpotentiale
Receptortypen er af stor betydning for
signalet (tids- og karaktermæssigt)
Respons
5
6
1
Ex: GABAA -receptorer
2.2 G-proteinkoblede receptorer
• A) Lukket Cl- kanal
• B) GABA binder
Åben Cl- kanal
• C) Benzodiazepin og
GABA binder
Faciliteret åben Cl- kanal
Hæmmer neuronal aktivitet
•
• GPCR:
• 7-TM receptorer
• Homodimerer
• Heterodimerer:
- opioider: κδ
• Heterotrimere Gproteiner: αβγ
Behandling af angst
Svarer til fig. 2.2a
8
Mekanisme ved aktivering – Ex:Gs
ligand
A
• Gs: Aktiverer adenylyl cyclase & stimulerer Ca2+
kanaler
• Gi: Hæmmer adenylyl cyclase (AC)
• Gq: Aktiverer phospholipase C (PLC)
• G0: Nedsætter Ca2+ konduktans i CNS
• Gt: Stimulerer cGMP-phosphodiesterase (PDE) i retina
Ligand
GPCR
  
AC
B
GPCR
  
GTP
AC
GDP
ligand
ligand
C
Typer af G-proteinkoblede receptorer
GPCR
 

GTP
AC
ATP
cAMP
D
GPCR
 

• Videre signaltransduktion:
- binding af aktiveret α-subunit til målprotein
AC
Pi
9
10
Phospholipase C, IP3, DAG og PKC
Adenylyl cyclase (AC) / cAMP
Ex: Aktivering af β2adrenoceptorer medfører
bl.a.:
PIP2
-Aktivering af hormonsensitiv
lipase
-Inaktivering af
glykogensyntase
-Aktivering af
phosphorylasekinase
Svarer til fig. 2.2b
Lipolyse ↑
Glykogensyntese ↓
Glykogennedbrydning ↑
Øget forbrænding
11
Svarer til fig. 2.2c
• IP3: Kontraktion, sekretion, hormon- og
neurotransmitterfrigivelse, og enzymaktivering
• PKC: Kontraktion, hormon- og neurotransmitterfrigivelse,
12
inflammation, iontransport og tumorvækst
2
Ex: Tyr-kinase – insulinreceptoren
2.3 Enzymkoblede receptorer
Glukose
β
• Tyr-kinase, Ser/Thr kinase eller
guanylylcyclase
Glut-4
P
P
P
N
• Tyr-kinase: Regulering af vækst,
celledifferentiering og respons på
metaboliske stimuli
• Ex: IGF, TGF-β, EGF, VEGF
Ligand
PI3K
IRS-2
P
Protein
translokation
Katalytisk
C domæne
Grb2
IRS-1
P
MEK
Enzymaktivitet
Gentranskription
Glykogen syntase
Fosforylase
Na+/K+-ATPase
Fig 2.3
Fig 2.4
Cellemembran
JAK
STAT P
P
STAT
STAT
MAPK
DNA-syntese
Cellevækst
Hexokinase
Glukokinase
Pyrovat kinase
14
2.4 Intracellulære receptorer
JAK/STAT signalvejen
P P
P P
IRS-1
Ras
13
P
Cellemembran
P
P
P
Raf-1
• Guanylyl-cyklase: Regulering af
blodvolumen
• Ex: Natriuretiske peptider: ANP, BNP, CNP
P
IRS-2
β
Akt
• Ser/Thr-kinase: Vækstregulering
• Ex: TGF-β
JAK
α α
• Aktiveres af
lipidopløselige
ligander
DNA-koblet receptor
C
ligand/hormon
P
STAT
Cellekerne
• Cytokinreceptoren
• Dimerisering
Gentranskription
15
• Receptorer for:
- kortikosteroider
- thyroideahormon
- vitamin A og D
- NO
DNA-bindende
domæne
N
Fig 2.5
Svarer til fig. 2.3
Ex: NO/ cytoplasmisk guanylylcyclase
TranskriptionsAktiverende
domæne
16
Ex: NO/ cytoplasmisk guanylylcyclase
NO
• 3 domæner:
Cellemembran
”NO-bindende”
Glat muskelcelle
H
Fe2+
Heme
domain
GC
NO
Centralt domæne
GTP
GTP
”Katalytisk”
α
β
cGMP
Ca2+
PDE
cGMP
K+
17
PKG
SR
GMP
Afslapning
18
3
3 Receptorregulering
Ex: Glukokortikoid receptor
Cortisol
CBG
Cellemembran
R
Hsp90
H 90
Hsp90
•
•
Desensitivering: Nedsat følsomhed
Internalisering: Nedsat receptorantal
R
R
Dynamin
Cellekerne
• Effekt fra ½ til flere
timer senere
• Langtidsvirkende
Clathrin
GRE
Gentranskription
Recirkulation eller nedbrydning
19
Svarer til fig. 2.5
20
Svarer til fig 2.6
Blokering af ionkanal med
lægemiddel
4 Lægemiddelinteraktion med
ionkanaler
Lukket
• Ligandregulerede
- Acetylkolin, GABA, glutamat
• 2nd messenger regulerede
- Ca2+, ATP
• Spændingsregulerede
Åben
Refraktær
•Lukket (hvile) – Kan konvertere til inaktiv
•Åben (aktiv) – Kan blokere kanalens åbne stadie
•Refraktær (intaktiv) – Kan holde kanalen i dette stadie
• Selektivitet af ioner:
Na+, Ca2+, K+, Cl21
4.1
Na+
22
4.1 Na+ kanaler i ventrikelcelleraktionspotentiale
Aktiveret
kanaler
•
•
•
•
Inaktiveret
Na+
Spændingsregulerede:
• I hjertet:
• Depolarisering (hurtige) og hyperpolarisering
(langsomme)
Refraktær
I hjertet, nerver og skeletmuskulatur:
Tetrodotoksin blokerer Na+ kanaler:
[lav] i nerver/skeletmuskulatur
[høj] i hjertet
Ca2+
Hvile
Hvile
Lidokain:
-Aktiv og
Refraktær
-Arytmier i
forbindelse
med AMI
Na+
23
24
4
4.2 Ca2+ kanaler
4.3 K+ kanaler
Spændingsregulerede:
• Hyperpolarisering og repolarisering
• I hjertet: KV (Ikr, repol) og KIR (IKr, hyperpol)
• Ex: Antiarytmika klasse III: Blokerer (forlænger repol. fase)
Spændingsregulerede: L, N, P, Q, R, T
• L-type (hjerte og glat muskulatur): Åbner ved
depolarisering
• Lægemiddelgrupper blokerer Ca2+ kanaler:
• 1) Diltiazem (Benzotiazepiner) – AV-knuden
• 2) Verapamil (Fenylalkylaminer) – AV-knuden
• 3) Nifedipin, amlodipin (1,4-dihydropyridiner) –
vaskulære glat muskulatur – dilatation
Reguleret ved intracellulær binding:
• ATP-sensitive K+ kanaler (KATP)
• Type II diabetes behandling
• Ex: Blokkere: sulfonylurea-analoger (ex glibenklamid i
pancreas)
• Depolarisering, øget [Ca2+] og øget insulinsekretion
25
6 Lægemiddelinteraktion med
transportere (carriers)
5 Lægemiddelinteraktion med
enzymer
A
A. Hæmmere:
ACE (neostigmin, captopril)
HMG-reductase (simvastatin)
COX (ibuprofen/acetylsalisylsyre)
E
S
• Tillader passage af bestemte ioner og molekyler
• Primære (aktive): pumper: ATP afhængige
• Sekundære (aktive): gradienter: symportere og
antiportere
P
E
B. Falsk substrat:
Metyldopa til metylnoradrenalin
A*
26
2K+
P*
Na+
K+ 2Cl-
Na+
Cellemembran
C. Nedbrydning af prodrug
til aktive lægemiddel:
Valaciklovir til aciclovir
E
A
ATP
A
27
Ex: Na+/K+-ATPasen og Digoxin
Ca2+
3Na+ ADP + Pi
Pumpe
Symport
Antiport
28
7 Lægemiddelinteraktion med
nukleinsyrer
• RNA/DNA syntesen: kræftbehandling
• Bleomycin: bryder DNA strenge
• Ex: Cisplatin: alkylerer og krydsbinder
[Na+]↑ → [Ca2+] ↑
– øger hjertemuskelfibrenes kontraktilitet (inotropi)
– behandling af hjerteinsufficiens
29
Dong Wang & Stephen J. Lippard
Nature Reviews Drug Discovery 4, 307-320
Hæmme transkription
Hæmme DNA repair
Bremse cellecyklus
Medføre apoptose (celledød)
30
5
8 Kemiske eller idiosynkratiske
interaktioner
9 Virkning af lægemiddel på væv og
organismens systemer
= Lægemidler, som opnår terapeutisk effekt
uden at interagere med cellen
Ex: Propranolol (angina pectoris)
• 1) Molekylært niveau (antagonist af NA og A
binding til β-receptor)
• 2) Cellulært niveau (hæmmer cAMP stigning,
proteinfosforylering og Ca2+ mobilisering pga.
øget aktivitet i det sympatiske nervesystem)
• 3) Vævsniveau (negativt kronotropt og inotropt)
• 4) Systemniveau (reducerer hjertets reaktion på
øget aktivitet i det sympatiske nervesystem –
øget hjertefrekvens og kontraktion)
- Kelatdannere
K l d
– stoffer
ff d
der binder
bi d ioner
i
(Deferoxamin binder Fe2+/Fe3+)
- Osmotisk virkende midler
(Laktulose tilbageholder væske i tarm)
31
32
Nedsat virkning af lægemiddel
Variation i respons
Takyfylaksi (desensitisation):
• Effekt mindskes på minutter ved
kontinuerlig/gentagen indgivelse
• Ex: β
β-adrenoceptor
adrenoceptor desensitisering i hjertet pga.
fosforylering efter isoprenalin indgivelse
Tolerance:
• Fortsat administration (højere dosis før samme
effekt opnås)
• Ex: Smertestillende effekt af morfin
• Ændring i [lægemiddel] ved receptor:
Absorption, metabolisering, udskillelse
• Variation i [endogen ligand]: Behandling med
partielle agonister og antagonister
• Ændring i målstruktur:
Antal receptorer / ionkanaler / enzymer
• Ændring af komponenter i signaltransduktionsvejen
33
34
Holdtimer
Kort opsummering
• Lægemidler kan påvirke mange cellulære
mekanismer såsom:
- Receptorer
- Ionkanaler
- Enzymer
- Transportere
- Nukleinsyrer
• Responset varierer fra patient til patient
35
Kapitel 1+2:
Torsdag d. 23. september
Hold A+B: 15.15-15.55
36
6