Genotyp, fenotyp, endotyp – typen avg astmabehandlingen

Genotyp, fenotyp, endotyp
astmabehandlingen
LEIF BJERMER
S A MMA NFAT T N I NG
Astmasjukdomen bör betraktas
som ett syndrom där flera olika
faktorer så som arv, ålder,
komorbiditet, livsstil och omgivningsfaktorer styr det kliniska
uttrycket och definierar behandlingsbehovet. Som behandlande
läkare skall man inte bara ta
ställning till svårighetsgrad eller
grad av kontroll, utan också
patientprofil och patientpreferens
såväl som typ av inflammation
(endotyp). Faktorer som rökning,
obesitas, aspirinintolerans och
idrottsutövning kan påverka den
inflammatoriska profilen och val av
behandling. Systemiska aspekter
bör också vägas in där komorbiditet bör kontrolleras för att man
skall kunna uppnå maximal
astmakontroll. Vidare kan en av
flera förklaringar till dålig effekt
av insatt behandling vara en
persisterande okontrollerad
inflammation i de perifera små
luftvägarna.
För att kunna fastställa vilken
behandling som är mest lämplig i
det enskilda fallet, krävs en
noggrann kartläggning av olika
faktorer som kan ha betydelse. För
att fastställa klinisk fenotyp behövs
diagnostik, inflammometri samt
samverkan där patienten står i
centrum.
Leif Bjermer, Professor, Överläkare
Lung- och Allergikliniken Skånes
Universitetssjukhus, Lund
A
stma är inte en sjukdom utan
snarare ett syndrom där
många faktorer avgör vilken
strategi som skall väljas för behandling. Utvecklingen har gått från en
relativt enkel behandlingsstrategi
med ett eller flera val av bronkodilaterare samt några val av inhalationskortison till dagens stora repertoar
att välja mellan. I takt med att vi fått
allt flera inhalerade substanser må vi
förhålla oss till ett ökat utbud av inhalatorer där prestanda och användarvänlighet skall matcha den enskilde
patientens förmåga och behov. Trots
det ökande behandlingsutbudet är
behandlingsresultaten inte upplyftande. Knappt 50% av våra patienter uppnår acceptabel behandlingskontroll,
trots vårt moderna och varierande
utbud (1). En av anledningarna kan
vara en dålig matchning mellan val
av behandling och patientens behov,
d v s typ av behandling skall passa typ
av patient. Doktorn har förvandlats
från en auktoritär förskrivare till en
behandlingscoach där målet är att
leda fram till att rätt behandling når
till rätt patient, s.k personanpassad
behandling. En annan faktor som
under de senaste åren spelat och
kommer att spela en allt större roll
är kostnaden. Kostnaden måste hela
tiden vägas mot förväntad nytta.
Detta gäller inte minst de nya och
dyra biologiska läkemedlen som
riktar sig mot specifika immunologiska mekanismer som kan vara avgörande för några patienter och mindre
betydelsefulla hos andra (FIGUR 1).
FIGUR 1. Översikt över olika faktorer som påverkar den kliniska fenotypen.
Allergi
Atopi
Intermittent/Perenn
Ålder
Astma
Komorbiditet
Fenotyp
ASA-intolerans
Personlighet
kontaktadress:
Leif Bjermer
Lung-ochAllergikliniken
Skånes Universitetssjukhus
SE-22185 Lund
leif.bjermer@med.lu.se
10 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2015
Debut
Barn/Vuxen
Idrott
Rökning
Obesitas
– typen avgör
Personlighetsprofilen är en av många faktorer som påverkar behandlingsregimen vid en astmasjukdom. Studier har visat att patienter
med en extrovert personlighet har en tendens att negligera sina symtom, och variera behandling efter behov, medan den neurotiska
personlighetstypen uppskattar regelbunden behandling med individuellt anpassad och skriftlig behandlingsplan. FOTO: COLOURBOX.COM
Genotyp och disposition
Atopi definierad som evident IgEmedierad sensibilisering förekommer
hos ca 1/3 del av befolkningen. Förekomsten av atopi lägger grunden för
utvecklandet av allergisk astma. Att
ha atopi och astma är dock inte det
samma som att ha en allergisk astma.
Hos en del astmatiker kan man påvisa
allergisk sensibilisering som specifik
IgE eller pricktest, medan det saknas
en koppling mellan exponering och
kliniska symtom, d v s klinisk allergi.
Man bör således skilja mellan allergisk astma och att vara atopiker och att
samtidigt ha astma. Här kan typen av
allergi ha betydelse för sjukdomens
svårighetsgrad där förekomst av
multipel sensibilisering, framförallt
mot perenna allergen är associerat
till en mer aktiv astma med större
svårighetsgrad (2). Ett exempel på
mild allergisk astma kan vara hen
med pollenallergi som enbart känner
av astmasymtom i samband med
ansträngning utomhus när det är
mycket pollen i luften. I andra ändan
av skalan finns patienten med svår
allergisk astma, sensibiliserad mot
pälsdjur och eller/mögel. Patienter
med atopi och astma har som regel
en TH2–driven astma där mängden
kväveoxid i utandningsluften (FeNO),
samt mängd eosinofila granulocyter
i blod och sputum korrelerar till grad
av aktivitet (2, 3). På senare år har det
identifierats ett antal gener associerade till fenotyp och prognos och starka
förhoppningar har knutits till begreppet farmakogenetik, där målet är att
få fram genetiska markörer som
predikterar respons till viss typ av
behandling. Det har dock hittills varit
svårt att replikera starka associationer funna i en population till en annan,
vilket visar på en komplex bild med
samverkan mellan flera olika gener
och miljö (4).
Ålder debut
Astma hos barn är oftast kopplad
till atopi där samverkan mellan
virusinfektioner (virusbronkioliter)
samt allergisk sensibilisering spelar
stor roll. En del «växer från sin
astma» medan andra utvecklar en
kronisk astma som de bär med sig
resten av livet. Multipla virusbronkioliter kombinerat med multipel
sensibilisering mot luftburna allergen
är faktorer som predikterar persisterande astma också efter puberteten
medan de som enbart har virusbronkioliter utan atopi, som regel blir
av med sina besvär i tidiga tonår
(5). I en studie av Illi och medarbetare
fann man en successiv ökning av
antal barn som utvecklade kronisk
«wheeze» från 3 år upp till 8 års
ålder. De med allergisk sensibilisering hade fortsatta symtom
under puberteten medan de som
enbart haft «wheeze» utan sam-
A
ALLERGI I PRAK X SIS 2/2015
11
80
Atopisk (n=94)
Icke-atopisk (n=59)
70
Prevalens (%)
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Ålder
FIGUR 2. Förekomst av astma hos barn ökar med stigande ålder med en topp kring
6–7 års ålder. De med konstaterad allergisk sensibilisering (atopiker) fortsätter med
astmasymtom även under puberteten medan de som enbart haft virusinducerade
bronkioliter utan allergisk sensibilisering, växer ur sin sjukdom. MODIFIERADE EFTER REFERENS (6)
tidig atopi blev av med sina symtom
(6) (FIGUR 2).
Astma som debuterar i vuxen
ålder är också den oftast kopplad till
virusinfektion, men där spelar atopi
mindre roll. Sent debuterande astma
drabbar oftare kvinnor än män och är
relaterad till en mer svårbehandlad
astma, där en del fall kan förklaras av
potentiellt påverkbara miljöfaktorer,
t ex yrkesrelaterad astma (7).
Åldern har också betydelse, inte
bara avseende när sjukdomen debuterar, utan den har också betydelse
för val av behandling. Med stigande
ålder följer risken att drabbas av
fler sjukdomar vilket i sig medför ett
stigande antal preparat på medicinlistan. Risken ökar för interaktioner
mellan olika preparat, samtidigt som
en ökad komplexitet i behandlingen
reducerar följsamhet till behandlingen. Många äldre har koordinationssvårigheter eller svårigheter att
öppna blisterförpackningar, något
man bör tänka på extra noga vid val
av inhalator. En enkel pulverinhalator
eller spray med spacer kan här vara
att föredra.
Komorbiditet och personlighet
Med komorbiditet menas ett sjukdomstillstånd som ofta förekommer
samtidigt och där det finns en
12 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2015
gemensam nämnare, antingen en
gemensam etiologi eller där det ena
tillståndet uppstår delvis till följd
av det andra. I en studie av tenBrinke fann man ett antal komorbida
tillstånd som var associerade till
utvecklandet av svårare astma,
däribland Gastroesofagal reflux
(GERD), obstruktiv sömnapné,
Rinosinusit samt psykologisk dysfunktion (8). Rinit och/eller rinosinusit förekommer hos merparten av
astmatiker och det finns en stark
koppling mellan rinitens svårighetsgrad och risken att drabbas av okontrollerad astma (9). Det är också visat
att behandling av samtidigt förekommande rinit är en förutsättning för att
man skall kunna uppnå astmakontroll
(10). I samarbete med Astma- och
Allergiförbundet har det nyligen
utarbetats en bok som belyser hur
man på bästa sätt skall behandla
dessa två nästan alltid samtidigt
förekommande tillstånd, RinitAstma
(http://allergiforskning.se/material/).
Psykologiska faktorer spelar också
stor roll, både avseende följsamhet
till behandling och till upplevelsen
av sjukdomen, d v s dess effekt på
livskvalitet. Ångest och depression
förekommer oftare hos patienter
med astma. med ökande förekomst
relaterad till en ökad svårighetsgrad
(11). Depression och ångest bidrar till
försämrad livskvalitet, men är också
kopplad till ökat bruk av droger inklusive alkohol och tobak, faktorer som i
sig interfererar med behandlingen.
Personlighetsprofilen är också
avgörande för sjukdomsuppfattning
och följsamhet. I en studie av Malin
Axelsson och medarbetare karakteriserades patienterna utifrån fem
huvudkarakteristika («Big five»).
Patienter med stort inslag av neurotisk personlighetstyp rapporterade
mycket astmasymtom men var
noggranna med att följa behandlingsinstruktionerna. Patienter med
en mer extrovert personlighet hade
till skillnad från den mer neurotiske
personligheten en tendens att
negligera sina symtom, hoppade
oftare över doser och hade inga
problem med att variera behandling
efter behov (12). Behandlingsstrategin
blir här helt olik. Medan den neurotiska personlighetstypen uppskattar
regelbunden behandling med individuellt anpassad, gärna skriftlig,
behandlingsplan, kan den extroverte
personlighetstypen med fördel behandlas mer variabelt, t ex regelbunden underhållsbehandling plus
mer vid behov.
Endotyper
Rökning
Att rökare med astma svarar sämre
på inhalationsbehandling är känt
sedan länge. I en holländsk studie
fann man att enbart icke-rökare med
astma blev signifikant förbättrade
både avseende lungfunktion samt
bronkiell reaktivitet, medan effekten
hos rökande astmatiker inte skilde
sig från de som enbart fick beta-2
agonistbehandling och placebo (13).
Dessa resultat har konfirmerats i
flera senare studier där rökande
astmatiker har en negligerbar
respons både avseende symtomkontroll, hyperreaktivitet samt
effekt på lungfunktion jämfört
matchade icke-rökande patienter
(14). Teoretiskt kan den tobaksinducerade steroidresistensen förklaras
av att tobaksröken minskar histonacetylering intracellulärt, vilket i sin
tur leder till en uppreglering av IL8,
TNF samt MMP-9, samtliga associerade till en neutrofilt dominerad
inflammation (15). Rökaren ändrar
således sin inflammatoriska profil
(endotyp) till att bli viktad mer åt
TH1.
Obesitas
Ett annat tillstånd med en annan
inflammatorisk profil är patienter
med obesitas. Uttalad övervikt utgör dels ett mekaniskt problem där
bukfett och upptryckt diafragma leder
till alveolär hyperventilation och
minskad funktionell residualkapacitet. Fettvävnaden i sig bidrar också
immunologiskt, genom en ökad
utsöndring av leptin samtidigt som
mängden adiponeptin är relativt
mindre än för normalviktiga(16).
Denna obalans styr immunsystemet
bort från en steroidkänslig till mer
resistent profil. Både rökning och
övervikt leder således till en inflammatorisk profil med sämre svar på
inhalationssteroider. Intressant är att
man kan notera att båda tillstånden
är associerade till en relativ ökning av
leukotriener där en del svarar bättre
på antileukotrienbehandling än på
inhalationssteroider (10, 17).
Aspirinintolerans
Aspirinintolerans (ASAA) är ett annat
exempel på specifik endotyp. Patienter med ASAA har oftast en svårbehandlad astma med samtidig svår rinosinusit. ASAA förekommer oftare hos
kvinnor, nasala polyper samt kraftigt
nedsatt luktsinne är vanligt förekommande. Tecken på eosinofil inflammation är vanligt förekommande
medan de flesta har en icke-allergisk
profil. Antileukotrienbehandling kan
ibland vara av värde även om det är
svårt att förutsäga respons i det
enskilda fallet. Desensibilisering
mot ASAA kan leda till förbättrad
astmakontroll och minskade nasala
symtom (18, 19).
Idrott
Idrottsutövning, framför allt uthållighetsidrott av typen längdskidåkning,
cykling och maratonlöpning är
samtliga associerade till en ökad risk
för astmautveckling. Kronisk hyperventilation med osmotisk stress av
respiratoriskt epitel kan leda till
förändringar i luftvägsepitel som i sin
tur bidrar till utvecklingen. En annan
sport som är associerad till ökad risk
för astmautveckling är simning, där
exponering för kloraminer påverkar
slemhinneepitel och leder till en störd
membranbarriär. Den inflammatoriska profilen varierar beroende på typ
av idrottslig aktivitet. Maratonlöpare,
som i sin idrottsutövning vår och
sommartid får i sig en stor del pollen,
har en ökad risk att utveckla allergisk
astma. Detta till skillnad från t ex
skidåkare, där förekomsten av
allergisk sensibilisering är mycket
låg. Hos simmare är förekomsten av
allergisk sensibilisering i nivå med
normalbefolkningen. Försök till
karakterisering av endotyp hos
skidåkare som utvecklat astma visar
på en bild med få eosinofila granulocyter med inslag av neutrofil. FeNO
är normal och inhalationssteroider
påverkar ej tillståndet (20). En tre må-
FIGUR 3. FeNO mätt enligt standardteknik (50ml/s), svarar prompt på insatt inhalationskortisonbehandling under fyra veckor. I kontrast är responsen avseende alveolärt NO
mer variabel. Enbart de patienter där man uppnår acceptabel klinisk kontroll normaliseras
avseende nivå av CalvNO. Modifierad efter (24).
naders behandling med Budesonide
gav ingen effekt på symtom eller
luftvägsreaktivitet. Däremot såg man
en klar förbättring när träningsintensiteten reducerades (21). Samma
sak har noterats hos simmare med
minskad inflammatorisk aktivitet
hos de som slutar simma (22).
Astma med fokus på de perifera små luftvägarna
En av flera förklaringar till dålig effekt
av insatt behandling kan vara en
persisterande okontrollerad inflammation i de perifera små luftvägarna.
Dysfunktion i de perifera luftvägarna
är associerad med en ökad risk för
astmaexacerbationer, i ett kortare
perspektiv uttryckt som övergående
försämring nattetid, s.k. nattlig
astma, i det längre perspektivet
uttryckt som svårare astmaexacerbationer med symtom som sträcker
sig över flera dagar. Sjuklighet i de
små luftvägarna ökar risken för
ansträngningsrelaterade symtom,
antingen som ansträngningsinducerad bronkialobstruktion eller som
ansträngningsinducerad dynamisk
hyperinflation (23). Fraktionerad
NO-mätning med beräknande av
alveolär NO (CalvNO) kan ge värdefull
information. I en studie av van Muylem
uppnådde enbart de patienter som
också erhållit en normalisering av
CalvNO klinisk kontroll efter insatt
behandling av inhalerat Flutikasone i
hög dos (24) (FIGUR 3). I en studie av Berry fann man att de patienter som hade
en okontrollerad astma trots behandling av inhalationskortison (ICS) i hög
dos, hade förhöjt CalvNO. Medan
ökning av ICS inte hade någon effekt
uppnåddes symtomkontroll samt
reduktion av CalvNO när patienterna
behandlades med perorala steroider
(25). För att kontrollera inflammationen i de perifera luftvägarna kan
behandling med ultrafinpartikulär
kortison vara ett alternativ (23).
Slutsats
Astmasjukdomen bör betraktas som
ett syndrom där flera olika faktorer
styr det kliniska uttrycket och definierar behandlingsbehovet. Dagens
behandlingsrekommendationer,
t ex GINA guidelines, baserar sig
A
ALLERGI I PRAK X SIS 2/2015
13
på en relativt enkel föreställning om
astma uppdelad i olika svårighetsgrader. Som behandlande läkare har du
inte bara att ta ställning till svårighetsgrad eller grad av kontroll. Patientprofil och patientpreferens, såväl som typ
av inflammation (endotyp) bör vägas in
i bedömningen. Systemiska aspekter
bör också vägas in, där komorbiditet
bör kontrolleras för att man skall
kunna uppnå maximal astmakontroll.
För att kunna fastställa vilken behandling som är mest lämplig i det enskilda
fallet krävs en noggrann kartläggning
av olika faktorer som kan ha betydelse. För att fastställa klinisk fenotyp
behövs diagnostik, inflammometri
samt samverkan där patienten står i
centrum.
REFERENSER
1. Olaguibel JM et al. Measurement of asthma
control according to Global Initiative for
Asthma guidelines: a comparison with
the Asthma Control Questionnaire. Respir
Res, 2012. 13: p. 50.
2. Craig TJ. Aeroallergen sensitization in
asthma: prevalence and correlation with
severity. Allergy Asthma Proc 2010;. 31(2):
96–102.
3. Just J et al. What lessons can be learned
about asthma phenotypes in children from
cohort studies? Pediatr Allergy Immunol
2015.
4. Meyers DA et al., Asthma genetics and
personalised medicine. Lancet Respir
Med 2014; 2(5): 405–15.
14 ALLERGI I PRAKX SIS 2/2015
  5. Holt PG, Sly PD. Interaction between
adaptive and innate immune pathways in
the pathogenesis of atopic asthma: operation of a lung/bone marrow axis. Chest 2011;
139(5): 1165–71.
  6. Illi S et al. Perennial allergen sensitisation
early in life and chronic asthma in children:
a birth cohort study. Lancet 2006; 368(9537):
763–70.
  7. Tan DJ et al. Age-of-asthma onset as a
determinant of different asthma phenotypes
in adults: a systematic review and
meta-analysis of the literature. Expert
Rev Respir Med 2015; 9(1): 109–23.
  8. ten Brinke, A., et al., Risk factors of frequent
exacerbations in difficult-to-treat asthma.
Eur Respir J 2005; 26(5): 812–8.
  9. Ponte EV et al. Lack of control of severe
asthma is associated with co-existence of
moderate-to-severe rhinitis. Allergy 2008;
63(5): 564–9.
10. Crystal-Peters J et al. Treating allergic
rhinitis in patients with comorbid asthma:
the risk of asthma-related hospitalizations
and emergency department visits. J Allergy
Clin Immunol 2002; 109 (1): 57–62.
11. Strine TW et al. Depression and anxiety in
the United States: findings from the 2006
Behavioral Risk Factor Surveillance System.
Psychiatr Serv 2008; 59(12): 1383–90.
12. Axelsson M et al. The influence of personality traits on reported adherence to
medication in individuals with chronic
disease: an epidemiological study in West
Sweden. PLoS One 2011; 6(3): p. e18241.
13. Kerstjens HA et al. Airways hyperresponsiveness, bronchodilator response, allergy
and smoking predict improvement in FEV1
during long-term inhaled corticosteroid
treatment. Dutch CNSLD Study Group.
Eur Respir J 1993; 6(6): 868–76.
14. Chalmers GW et al. Influence of cigarette
smoking on inhaled corticosteroid treatment
in mild asthma. Thorax 2002; 57(3): 226–30.
15. Barnes PJ. Mechanisms and resistance
in glucocorticoid control of inflammation.
J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120(2–3):
76–85.
16. Ather JL, Poynter ME, Dixon AE. Immunological characteristics and management
considerations in obese patients with
asthma. Expert Rev Clin Immunol; 2015:
1–11.
17. Price D et al. Effect of montelukast for
treatment of asthma in cigarette smokers.
J Allergy Clin Immunol 2013; 131(3): 763–71.
18. Eriksson J. Aspirin-intolerant asthma in the
population: prevalence and important
determinants. Clin Exp Allergy 2015;
45(1):211–9.
19. Klimek L, Pfaar O. Aspirin intolerance: does
desensitization alter the course of the
disease? Immunol Allergy Clin North Am
2009; 29(4): 669–75.
20. Sue-Chu M et al. Bronchoscopy and bronchoalveolar lavage findings in cross-country
skiers with and without «ski asthma».
Eur Respir J 1999; 13(3): 626–32.
21. Sue-Chu M et al., Placebo-controlled
study of inhaled budesonide on indices of
airway inflammation in bronchoalveolar
lavage fluid and bronchial biopsies in
cross-country skiers. Respiration 2000;
67(4): 417–25.
22. Helenius I et al. Effect of continuing or
finishing high-level sports on airway
inflammation, bronchial hyperresponsiveness, and asthma: a 5–year prospective
follow-up study of 42 highly trained
swimmers. J Allergy Clin Immunol 2002;
109(6): 962–8.
23. Bjermer L. The role of small airway disease
in asthma. Curr Opin Pulm Med 2014; 20(1):
23–30.
24. Van Muylem A, Kerckx Y, Michils A. Acinar
effect of inhaled steroids evidenced by
exhaled nitric oxide. J Allergy Clin Immunol,
2010; 126(4): 730–735 e2.
25. Berry M et al. Alveolar nitric oxide in
adults with asthma: evidence of distal
lung inflammation in refractory asthma.
Eur Respir J 2005; 25(6): 986–91.
◗◗