Kronisk Lymfatisk Leukemi - Svensk Förening för Hematologi

Kronisk Lymfatisk
Leukemi
Nationella riktlinjer för utredning och behandling
Svenska KLL-gruppen
Fastställd 2013-01-17
Behandlingsrekommendationer uppdaterade 2015-04-30
2
Nationella riktlinjer kommer att ersättas av ett Vårdprogram för KLL.
Arbete med detta är initierat och ett Vårdprogram beräknas vara färdigt
under 2016.
Riktlinjerna från 2013-01-17 gäller fram till dess ett Vårdprogram
föreligger.
Kapitel 12 avseende behandling har uppdaterats och innehåller
rekommendationer för användande av nya läkemedel och
sammanfattning av nya studiedata som tillkommit sedan 2013-01-17.
Nationella riktlinjer för utredning och behandling av
Kronisk Lymfatisk Leukemi 2013–2015
Layout: Regionalt cancercentrum Stockholm Gotland
ISBN: 978-91-85947-53-9
Januari 2013/Uppdaterat maj 2015
3
Innehållsförteckning
1.
Svenska KLL-gruppens styrgrupp .............................................................. 6
1.1
Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande av nationella
riktlinjer ................................................................................... 7
2.
INLEDNING ............................................................................................ 9
3.
Diagnostik och utredning .........................................................................11
4.
Stadieindelning ......................................................................................15
5.
Prognostiska faktorer ..............................................................................16
6.
Behandlingsindikationer ..........................................................................18
7.
Responsbedömning ................................................................................19
8.
Farmakologisk behandling .......................................................................21
9.
8.1
Cytostatikabehandling ..............................................................21
8.2
Antikroppsbehandling, monoterapi eller i kombination ..................23
KLL med 17p-deletion/TP53-mutation och Fludarabinrefraktär
sjukdom/tidig relaps ...............................................................................29
9.1
KLL med 17p-deletion/TP53-mutation .........................................29
9.2
Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter
immunokemoterapi ..................................................................31
10. Stamcellstransplantation .........................................................................33
10.1
Allogen stamcellstransplantation ................................................33
10.2
Autolog stamcellstransplantation ................................................33
11. Icke farmakologisk behandling .................................................................34
11.1
Splenektomi ............................................................................34
11.2 Strålbehandling ..............................................................................34
12. Sammanfattande behandlings- rekommendationer .....................................35
12.1
Introduktion ............................................................................35
12.2
Bakgrund – läkemedel vid KLL ...................................................36
12.3
Behandlingsöversikt .................................................................39
13. Understödjande behandling .....................................................................41
13.1
Specifik infektionsprofylax .........................................................41
13.2
Substitution med gammaglobulin ...............................................42
13.3
Vaccinationer ...........................................................................43
13.4
Tillväxtfaktorer ........................................................................44
13.5
Transfusioner ..........................................................................45
14. Komplikationer.......................................................................................46
14.1
Immunologiskt betingade cytopenier ..........................................46
14.2
Hemolys i samband med cytostatikabehandling ...........................47
4
14.3
Sen neutropeni efter rituximab (LON) .........................................47
14.4
Transformation ........................................................................48
15. B-PLL ....................................................................................................49
15.1 Diagnostik......................................................................................49
15.2 Behandling och prognos ...................................................................49
16. T-PLL ....................................................................................................50
16.1
Diagnostik ...............................................................................50
16.2
Behandling och prognos ............................................................51
17. Bilaga I – Cytostatikascheman .................................................................52
18. Bilaga II – PM för intravenös och subkutan gammaglobulin
administrering .......................................................................................59
19. Bilaga III – Förkortningar ........................................................................60
20. Bilaga IV – Evidensgradering, SBU ...........................................................62
21. Bilaga V – Jävsförhållanden .....................................................................63
22. Referenser ............................................................................................64
5
1.
SVENSKA KLL-GRUPPENS STYRGRUPP
Ordförande
Per-Ola Andersson, Sektionen för Hematologi och Koagulation, Sahlgrenska
Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg
Tel: 031-342 73 51, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se
Sekreterare
Claes Karlsson, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset Solna,
171 76 Stockholm
Tel: 08-517 796 49, e-post: claes.karlsson@karolinska.se
Kassör
Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Sunderby sjukhus, 971 80 Luleå
Tel: 0920-28 20 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se
Klinisk representation
Norra regionen
Birgitta Lauri, Medicinkliniken, Norrlands Universitetssjukhus,
901 85 Umeå
Tel: 090-785 00 00, e-post: birgitta.lauri@nll.se
Uppsala/Örebro
Mattias Mattsson, Medicinkliniken, Centralsjukhuset, 651 85 Karlstad
Tel: 054-19 12 73, e-post: mattias.mattsson@liv.se
Stockholm/Gotland
Anders Österborg, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge/ Solna, 171 76 Stockholm
Tel: 08-517 733 85, e-post: anders.osterborg@karolinska.se
Sydöstra regionen
Ulrika Orrhede, Medicinkliniken, Höglandssjukhuset, 575 31 Eksjö
Tel: 0381-354 67, e-post: ulrika.orrhede@lj.se
Västra Götaland
Göran Nilsson, Medicinmottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra,
413 45 Göteborg
Tel: 031-343 40 00, e-post: goran.nilsson@vgregion.se
Södra regionen
Karin Karlsson, Hematologi- och koagulationskliniken,
Skånes Universitetssjukhus, Lund, 221 85 Lund
Tel: 046-17 27 50, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se
6
Forskningsrepresentanter
Birger Christensson, Klinisk patologi och cytologi,
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge, 141 86 Stockholm
Tel: 08-585 878 43, e-post: birger.christensson@ki.se
Karin Ekström Smedby, Onkologiska kliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm
Tel: 08-517 700 00, e-post: karin.ekstrom.smedby@ki.se
Eva Kimby, Hematologiskt Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset
Huddinge/Solna, 141 86 Stockholm
Tel: 0708-54 01 86, e-post: eva@kimby.se
Anders Rosén, IBK, Avdelning för Cellbiologi, Universitetet i Linköping,
581 85 Linköping
Tel: 013-22 27 94, e-post: anders.rosen@ibk.liu.se
Richard Rosenquist Brandell, Institutionen för Genetik och Patologi,
Rudbecklaboratoriet, Uppsala Universitet, 751 85 Uppsala
Tel: 070-625 33 84, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se
1.1
Arbetsgrupp med ansvar för utarbetande
av nationella riktlinjer
Diagnostik
Birger Christensson, Stockholm, e-post: birger.christensson@ki.se
Eva Kimby, Stockholm, e-post: eva@kimby.se
Mattias Mattsson, Karlstad, e-post: mattias.mattsson@liv.se
Richard Rosenquist Brandell, Uppsala, e-post: richard.rosenquist@igp.uu.se
Anders Österborg, Stockholm, e-post: anders.osterborg@karolinska.se
Sjukdomsinriktad behandling
Per-Ola Andersson, Göteborg, e-post: per-ola.andersson@vgregion.se
Elena Holm, Malmö, e-post: elena.holm@skane.se
Karin Karlsson, Lund, e-post: karin.ag.karlsson@skane.se
Birgitta Lauri, Sunderbyn, e-post: birgitta.lauri@nll.se
Jeanette Lundin, Stockholm, e-post: jeanette.lundin@karolinska.se
Alicija Markuszewska.Kuczynska, Umeå, e-post: alicja.markuszewska.kuczynska@vll.se
Ulrika Orrhede, Eksjö, e-post: ulrika.orrhede@lj.se
Daniel Roth, Lund, e-post: daniel.roth@skane.se
Anna Sandstedt, Linköping, e-post: anna.b.sandstedt@lio.se
7
Understödjande behandling
Claes Karlsson, Stockholm, e-post: claes.karlsson@karolinska.se
Göran Nilsson, Göteborg, e-post: goran.nilsson@vgregion.se
Stefan Norin, Stockholm, e-post: stefan.norin@karolinska.se
Marzia Palma, Stockholm, e-post: marzia.palma@ki.se
Maria Strandberg, Sundsvall, e-post: maria.strandberg@lvn.se
Magnus Svensson, Eskilstuna, e-post: magnus.svensson@dll.se
Kristina Wallman, Falun, e-post: kristina.wallman@ltdalarna.se
8
2.
INLEDNING
Kronisk lymfatisk leukemi är den vanligaste leukemin i västvärlden. Incidensen ökar
med åldern och anges vara cirka 50/100 000 efter 70 års ålder. Enligt Svenska
Lymfomregistret diagnosticerades cirka 500 patienter med KLL per år under 2000–
2005. Medianåldern är cirka 70 år och andelen under 65 år är cirka 30 %. 2007 blev
KLL ett eget register inom Blodcancerregistret. Nyupptäckta fall rapporteras till
regionalt Regionalt Cancercentrum och uppföljning sker vartannat år fram till
behandling då behandlingsblanketten fylls i. Sedan 2008 är registret webbaserat
(www.incanet.se). Registrets första rapport för diagnosåren 2007–2010 beräknas bli
klar 2013.
KLL är en heterogen sjukdom med ett varierande förlopp från en indolent sjukdom
utan behandlingsbehov till en aggressiv sjukdom med hög dödlighet. Under flera
decennier var symtomlindring med klorambucil den dominerande behandlingen.
Bilden har radikalt ändrats och med dagens behandling kan många uppnå långa
remissioner med symtomfrihet. Kemoimmunoterapi med målsättning att uppnå så
bra remission som möjligt är för många idag standardbehandling. En hög andel av
patienterna med KLL är äldre och med annan sjuklighet. Behandlingsmöjligheterna
för dem har varit begränsade och här finns stort utrymme för studier med nya
läkemedel.
På sikt kommer nya läkemedel, så kallade ”small molecules”, som påverkar cellens
signalvägar förhoppningsvis att bidra till förbättrad behandling.
Svenska KLL-gruppen tycker det är viktigt att öka andelen KLL-patienter i Sverige
som inkluderas i kliniska studier.
Nytt i riktlinjerna är
 Rekommendation av kontroll av TP53 mutationsstatus inför behandling då detta
är vägledande för behandling
 Utökad behandlingsindikation för bendamustin
Utredning och behandlingsval bör ske i samråd med hematologiintresserad
internmedicinare/hematolog/onkolog.
Rekommendationerna bygger på resultat från internationella studier där evidensgradering enligt SBU utförts (för gradering se bilaga IV). Där studier saknas har en
sammanvägning av kliniska erfarenheter från svenska centra och teoretisk kunskap
lett fram till riktlinjer baserade på konsensus i arbetsgrupperna. Regelbunden
revidering av riktlinjerna genomförs.
Svenska KLL-gruppen består av en styrgrupp med kliniska representanter lokalt
valda i de olika regionerna samt prekliniker/forskare som valts utan geografisk
hänsyn. Dessutom finns en arbetsgrupp med ansvar för uppdatering av de nationella
riktlinjerna, öppen för alla intresserade.
KLL-riktlinjerna har godkänts av de regionala representanterna i styrgruppen. SHF:s
styrelse har granskat riktlinjerna och konstaterat att de uppfyller minimikrav på
struktur och process (se SFH:s policydokument, ”Regelverk för diagnosgruppernas
arbete med kvalitetetsfrågor inom hematologi”, www.sfhem.se/filarkiv).
9
Jävsförhållanden: Arbetet med nationella riktlinjer har bedrivits helt utan stöd av
läkemedelsföretag. KLL-gruppen mottar stöd från Cancerfonden och har för
utbildningsaktiviteter mottagit stöd från läkemedelsföretagen Roche, Mundipharma,
Genzyme och GSK. Jäv beträffande enskilda personer se bilaga V.
10
3.
DIAGNOSTIK OCH UTREDNING
Misstanke om KLL uppstår hos patienter med lymfocytos, eventuellt i kombination
med anemi, trombocytopeni, lymfknuteförstoring(ar), splenomegali och/eller Bsymtom. Många gånger har patienten inga symtom, utan lymfocytos eller förstorade
lymfknutor upptäcks accidentellt i samband med sjukvårdskontakt av annan anledning. Diagnosen KLL kan oftast ställas med enkla medel, varvid följande krävs för
diagnos (samtliga punkter bör uppfyllas).

Lymfocytos i blod med klonala B-lymfocyter >= 5,0 x 109/L

Flödescytometri på blod med följande typiska fenotyp:
CD5+, CD19+, CD23+, CD200+, CD10-, FMC7- och svagt uttryck av CD20,
CD22 (alt. CD79b). Ytimmunglobulin (SmIg) uttrycks svagt +, liksom kappa
eller lambda (klonal excess).

Morfologisk bild i blod med övervägande små, mogna lymfocyter. Viss tillblandning kan ses av större, mer aktiverade lymfocyter eller prolymfocyter. Överstiger
andelen prolymfocyter 55 % bör diagnosen B-cell prolymfocytleukemi övervägas.
Ovanstående undersökningar kan även utföras på benmärg, vilket dock inte behövs,
och rekommenderas inte för att ställa diagnos. Benmärgsprov bör dock göras vid
cytopeni och alltid före terapistart (se nedan).
Vid atypisk fenotyp, bör diskussion föras med patolog avseende kompletterande
utredning för att utesluta andra lymfoproliferativa sjukdomar. I de fall som är CD23negativa eller visar starkt SmIg-uttryck bör antingen cyklin-D1-färgning eller FISH
t(11;14) göras för att utesluta mantelcellslymfom (MCL). CD23-positivitet kan
förekomma även vid MCL, men CD200 är då oftast negativ.
SLL (Småcelligt lymfocytiskt lymfom)
SLL definieras som småcelligt lymfocytiskt lymfom med <5 x 109 klonala Blymfocyter/L i perifert blod, förekomst av splenomegali och/eller lymfadenopati,
samt att man vid histopatologisk undersökning påvisat typisk morfologi och
immunfenotyp. SLL och KLL har samma fenotyp, lymfocytmorfologi och
histologiska bild.
Monoklonal B-cell lymfocytos (MBL)
Med alltmer förfinad diagnostik upptäcks idag patienter med en liten klonal Bcellspopulation som inte uppfyller kriterierna för KLL eller SLL. Man har därför
infört begreppet MBL som definieras som en klonal B-cellspopulation med samma
immunfenotyp som KLL, eller annan lymfoproliferativ sjukdom, men med Blymfocyter <5 x 109/L, avsaknad av lymfadenopati eller organomegali samt utan
hållpunkter för lymfoproliferativ sjukdom. Patienten ska inte heller ha pågående
infektion eller bakomliggande autoimmun sjukdom och den monoklonala populationen ska vara stabil vid observation över minst 3 månader (1).
11
De klonala cellerna vid MBL skiljer sig oftast inte från de vid KLL vad gäller immunfenotyp eller genetiska avvikelser. MBL med en atypisk fenotyp förekommer dock.
Av dem som remitteras för utredning på grund av lymfocytos och får diagnosen
MBL (så kallad klinisk MBL), progredierar cirka 1 % till manifest KLL årligen (2).
Hos patienter med lägre nivåer av klonala B-lymfocyter, funna vid screening inom
ramen för studier, verkar risken att progrediera till manifest KLL betydligt mindre.
Prevalensen av MBL varierar i olika studier beroende på sensitiviteten hos de
diagnostiska metoder som använts.
Patienter med MBL bör initialt kontrolleras med rutinblodprover cirka var 3:e månad
och sedan, om kriterierna för MBL kvarstår, med klinisk kontroll och provtagning en
gång årligen (3).
Börja här
Familjär KLL
Hos cirka 5 % av alla patienter med KLL finns en eller flera släktingar med KLL eller
annan lymfoproliferativ sjukdom. Dessa klassas som familjär KLL, vilken inte skiljer
sig från sporadisk KLL vad gäller sjukdomskarakteristika eller prognos. Det finns
heller inget ärftlighetsmönster vid familjär KLL. Det har beräknats att risken att
utveckla KLL är cirka 7 gånger högre bland förstagradssläktingar till en KLL-patient
jämfört med normalbefolkningen. Då livstidsrisken att utveckla KLL är låg
(uppskattad till 0,45 %) är den absoluta risken att utveckla KLL ändå väldigt liten (4).
Studier på förstagradssläktingar till patienter med KLL har också visat på en betydligt
högre förekomst av MBL (13,5 % resp. 18 %) än i en normalpopulation (5).
Basal utredning bör omfatta:

Anamnes
Hereditet för hematologisk eller autoimmun sjukdom?
B-symtom?
Infektioner? Autoimmun sjukdom? Annan tumörsjukdom?

Status
Lymfknutor med mått i två dimensioner.
Lever- och mjälte, med förstoring angiven i cm nedom arcus

Blodprover
Hb, LPK, diff, TPK, Retikulocyter
Kreatinin, Urat, Leverstatus, LD
Elfores
DAT

Flödescytometrisk analys
Flödescytometri utförs i första hand på blod.
Rekommenderad grundpanel vid flödescytometrisk diagnostik av KLL:
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD10, CD14, CD19, CD20, CD22, CD23,
CD38, CD45, CD52, CD79b, CD200, FMC7, kappa, lambda.
12
Vid eventuellt flöde för MRD-analys (ej rekommenderad i rutinsjukvård) tillägg
av CD43 och CD81 (kan göras med fyra- eller sexfärgsflöde enligt
rekommendationer från ERIC 2012) (6).
 Benmärgsundersökning
Benmärgsundersökning bör göras innan behandlingsstart, samt vid anemi eller
trombocytopeni av oklar genes. Aspiration och biopsi rekommenderas.

I forsknings- och utvecklingssyfte
Provtagning enligt lokala/regionala protokoll (t.ex. vitalfrysning av celler i DMSO
alternativt cellpellet)

Provtagning enligt aktuella studieprotokoll

Prov till Nationell biobank för KLL (planerad start under 2013)
Utvidgad utredning:
I differentialdiagnostiskt syfte:


Cyklin-D1-färgning alternativt FISH-analys av t(11;14) utförs i CD23negativa/CD200-negativa fall för att utesluta mantelcellslymfom.
Flödescytometrisk analys av CD11c och CD103 vid misstanke om
hårcellsleukemi.
Vid misstanke om transformation:




Lymfkörtelextirpation för histopatologi och immunhistokemi (inkluderande
EBV) samt flödescytometri.
Benmärgsbiopsi, aspiration och flödescytometri
EBV PCR i blod.
PET kan övervägas för att vägleda provtagning vid misstanke om transformation
i svåråtkomlig lokal och vid osäkerhet om vilken lokal man ska biopsera
Innan terapistart:
Innan behandlingsval bör en totalvärdering göras av patienten status och riskprofil
vad gäller olika behandlingar, innefattande bl.a.






Ålder
Övrig sjuklighet
Njurfunktion
DAT-positivitet – hemolys
Grad av immundefekt (neutropeni, hypogammaglobulinemi)
Tumörbörda (risk för tumörlys?)
13
Hos flertalet patienter, undantaget dem där svaret inte påverkar behandlingsval, bör
genomföras:





Benmärgsprov: aspiration och biopsi
CT-thorax-buk
HIV-, Hepatit B-, C- samt CMV-serologi
Interfas-FISH för 11q-, 13q-deletion, +12 samt 17p-deletion.
TP53-mutationsanalys (exon 4–9), om negativ FISH för 17p IGHV-mutationsstatus kan övervägas, t.ex. för att få kompletterande
information inför eventuellt beslut om allogen SCT (7).
14
4.
STADIEINDELNING
Klinisk indelning sker enligt Rai (8) eller Binet (9) klassifikationen. Endast palpatorisk
lymfadenopati, hepatomegali och splenomegali, inte påvisad via ultraljud eller datortomografiunderssökning, används vid denna stadieindelning. Anemi eller trombocytopeni ska vara orsakad av märgsvikt och inte vara av autoimmun genes. Observera
att nedanstående data avseende överlevnad är ursprungsdata från tidsperioden före
införandet av mer moderna terapier.
Binetstadium
Medianöverlevnad
A
<3 lymfoida områden engagerade
15 år
B
>3 lymfoida områden engagerade
5 år
C
Hb <100 g/L eller TPK <100 x 109/L
3 år
Fem lymfoida lokaler bedöms: cervikalt, axillärt, inguinalt, hepatomegali och splenomegali.
Lymfknutor på båda sidor inom ett område räknas som en lokal.
Raistadium
0
Lymfocytos enbart
I
Lymfadenopati
II
Hepato- och/eller splenomegali
+/- lymfadenopati
III
Hb <110 g/L
IV
9
TPK <100 x 10 /L
Modifierad Rai
Medianöverlevnad
Lågrisk
>13 år
Intermediärrisk
Rai I och II
8 år
Högrisk
Rai III och IV
2 år
Mått på lymfknutor anges ej i Binet-klassifikationen, men enligt Rai krävs palpabel knuta >1 cm.
15
5.
PROGNOSTISKA FAKTORER
Klinisk stadieindelning enligt Rai eller Binet är enkel att utföra och är ett starkt och
välstuderat prognostiskt verktyg (8, 9). Stadium ger begränsad information om risken
för sjukdomsprogress vilket däremot lymfocytfördubblingstid (LDT) gör.
De prognostiska faktorer, som påverkar val av behandling är 17p-deletion/TP53mutation/11q-deletion
Lymfocytfördubblingstid: LDT ger prognostisk tilläggsinformation hos patienter i
låga sjukdomsstadier (10) och är ett av de kriterier som idag används vid beslut om
eventuell behandlingsstart.
Mutationsstatus: Den tunga immunglobulingenens mutationsstatus ger god
prognostisk information även i tidiga sjukdomsstadier (11, 12). Patienter med
omuterad IGHV-gen (alla kliniska stadier) har medianöverlevnad på cirka 6–9 år i
olika studier medan de med muterad IGHV-gen har medianöverlevnad på cirka 12–
25 år. Även utnyttjande av olika IGHV-gener har betydelse, till exempel är VH3-21genen associerad med dålig prognos även i muterade fall (13).
Molekylärgenetik: Med interfas-FISH har man i flera studier kunnat påvisa förekomst av specifika genetiska aberrationer i mer än 80 % av patienter med nydiagnostiserad KLL (14). 13q-deletion är vanligast och associerad till god prognos om
den ses som enda avvikelse (14, 15). Deletion av 17p (påvisad med FISH) är en
mycket stark negativ prognosmarkör med kort medianöverlevnad, 2,5–4 år
(14, 16, 17). Patienter med 17p-deletion har också ett dåligt svar på konventionell
cytostatikabehandling men bättre svar på alemtuzumab (18-20).
Förekomst av TP53-mutation (utan samtidig 17p-deletion), påvisat med sekvensering, har i stora retrospektiva analyser visats ha samma negativa inverkan på prognos
och behandlingssvar som 17p-. Isolerad TP53-mutation kan påvisas hos cirka 5 % av
obehandlade och 12 % av terapirefraktära patienter. Dessa patienter bör handläggas
på samma sätt som de med 17p-deletion. Denna analys rekommenderas därför på
patienter utan 17p-deletion inför behandlingsstart (21, 22).
Deletion av 11q är ofta associerad med uttalad lymfadenopati och med sämre
prognos, speciellt hos patienter yngre än 55 år (23). Data från CLL8-studien tyder
på bättre behandlingseffekt med FCR jämfört med FC hos dessa patienter (24).
Patienter med trisomi 12 har kortare tid till behandlingskrävande sjukdom, medan
ett samband med överlevnad inte påvisats (14, 15).
CD38 och ZAP-70: CD38-uttryck är en prognosmarkör, där ett starkt utryck är
prognostiskt ogynnsamt (25). Studier har dock visat att CD38-uttrycket kan variera
under sjukdomsförloppet hos den enskilde patienten. Cut-off för CD38-positivitet
har varierat mellan 7 % och 30 % i olika studier. I avsaknad av standardiserade
metoder kan det vara svårt att värdera resultatet av analysen.
ZAP-70 analyserat med hjälp av flödescytometri eller immunhistokemi är en stark
prognostisk faktor och metoden är nu standardiserad via ERIC (European Research
Initiative on CLL). Ingen av dessa analyser rekommenderas i rutinsjukvård.
16
Serummarkörer: Förhöjda värden av 2-mikroglobulin och thymidinkinas är
associerat med sämre prognos oberoende av andra prognosmarkörer (26).
Studier pågår för närvarande för att värdera deras kliniska användbarhet.
DAT: DAT-positivitet före primärbehandling är kopplat till en något sämre prognos
jämfört med DAT-negativa oberoende av andra prognosmarkörer och eventuellt
utvecklande av AIHA (27).
NOTCH1 (transkriptionsfaktor) och SF3B1 (mRNA-splicing). Två nya oberoende
prognosmarkörer där påvisad mutation är förenat med dålig prognos (28, 29).
Intressant är också att NOTCH1-mutation är associerad till hög risk för transformation (30).
Analyserna rekommenderas inte inom rutinsjukvård.
17
6.
BEHANDLINGSINDIKATIONER
Patienter med KLL skall inte behandlas innan tydlig behandlingsindikation föreligger.
Cirka 1/3 av patienterna blir aldrig behandlingskrävande och behandling i tidiga
stadier av sjukdomen har inte visat förlängd överlevnad (31).
Behandlingsindikation föreligger vid aktiv sjukdom vilket definierats i IWCLL
guidelines, 2008 (32) enligt följande:

Minst ett av följande KLL-relaterade symtom skall finnas
Viktminskning >10 % de senaste 6 månaderna
Uttalad trötthet (WHO performance status >2)
Feber >38 grader i mer än 2 veckor utan påvisbar infektion
Nattsvettningar mer än 1 månad utan påvisbar infektion.

Tillkomst av eller förvärrad anemi eller trombocytopeni orsakad av benmärgssvikt
Autoimmun hemolys eller immunologisk purpura med dåligt behandlingssvar på
kortison
Kraftig mjältförstoring definierat som >6 cm under arcus eller progredierande
eller symtomgivande förstoring
Kraftig lymfknuteförstoring med konglomerat >10 cm som största diameter eller
progredierande eller symtomgivande förstoring
Snabbt stigande lymfocyttal i blod med ökning av >50 % på 2 månader eller en
fördubblingstid <6 månader*.




* Enbart detta kriterium räcker inte som behandlingsindikation vid låga lymfocyttal. Patienter med
lymfocyter <30 x 109/L bör följas längre tid för att värdera lymfocytdubblingstid.
18
7.
RESPONSBEDÖMNING
Responsvärdering sker enligt riktlinjer från IWCLL 2008 vilka är en uppdatering av
NCI-guidelines från 1996 (32). Responsvärderingen i dessa riktlinjer bygger på en
klinisk utvärdering med sammanställning av palpationsfynd, blodvärden och
benmärgsundersökning.
I ett skede då behandlingsintensiteten av KLL ökar, frekvensen remissioner stiger,
remissionskvaliten förbättras samt alltmer data talar för vikten av att uppnå en så god
remission som möjligt, är det i många fall väsentligt att mer noggrant utvärdera
patientens svar på given behandling. Hos de patienter som uppnår en klinisk
komplett remission enligt IWCLLs kriterier kan ytterligare utvärdering med
flödescytometri av blod eller benmärg samt datortomografi av buk och thorax
övervägas.
En utvärdering av behandlingssvar och toxicitet bör göras efter 3–4 kurer vid
immunokemoterapi.
Slutgiltig responsbedömning bör göras cirka 2 månader efter avslutad behandling.
CR – komplett remission
För CR krävs alla nedanstående kriterier (se tabell) utvärderat minst 2 månader efter
avslutad behandling.
CRi – komplett remission med kvarstående cytopeni (inkomplett återhämtning)
Alla kriterier för CR förutom kvarstående anemi, neutropeni eller trombocytopeni
som inte är relaterad till KLL utan bedöms orsakad av läkemedelstoxicitet.
nPR – nodulär partiell remission
Uppfyller kriterierna för CR men i benmärgsbiopsi ses lymfatiska noduli.
Immunhistokemisk undersökning bör utföras för att värdera om det rör sig om
B-celler eller T-celler.
PR – partiell remission
För PR krävs åtminstone ett av kriterierna för Hb, B-neutrofila och B-TPK, samt att
alla övriga nedanstående kriterier (se tabell) är uppfyllda med en varaktighet av minst
2 månader.
PD – progressiv sjukdom
Definieras enligt nedan. Observera att transformation till högmalignt lymfom samt
uppträdande av anemi eller neutropeni eller trombocytopeni orsakad av KLL räknas
som progressiv sjukdom. Under pågående behandling kan inte cytopenier användas
för att definiera progressiv sjukdom.
SD – stabil sjukdom
Stabil sjukdom om varken kriterier för PR eller PD är uppfyllda.
19
Tabell för kriterier för responsbedömning
Kriterier
Komplett
remission
Partiell
remission
Progressiv sjukdom
B-symtom
Inga
Kan finnas
Kan finnas
Lymfknutor
Inga >1,5 cm
>50 %
minskning
>50 % ökning eller
nytillkommen knuta >1,5 cm
Lever/Mjälte
Ej palpabla
>50 %
minskning
>50 % ökning eller
nytillkommen förstoring om
tidigare ej palpabel
Hb
>110 g/L
>110 g/L eller
50 % ökning
Se text
B-neutrofila
>1,5 x 109/L
>1,5 x 109/L
eller
50 % ökning
Se text
B-Trombocyter
>100 x 109/L
>100 x 109/L
eller
50 % ökning
Se text
B-Lymfocyter
<4 x 109/L
>50 %
minskning
>50 % ökning, minst med
5 x 109/L
Benmärgsaspirat Normocellulär
<30 %
lymfocyter
Benmärgsbiopsi
Normocellulär
<30 %
lymfocyter
Inga lymfoida
noduli
>50 %
minskning av
märginfiltrat
eller lymfoida
noduli
Benmärg krävs efter avslutad behandling för att konfirmera en komplett remission
eller vid kvarvarande cytopeni.
Minimal residual disease (MRD): Eradikering av MRD efter uppnådd klinisk CR
har i flera studier visats ha ett positivt prognostiskt värde (33, 34). MRD kan värderas
idag med med flödescytometri (fyrfärgs- eller sexfärgsflöde med känslighet att detektera 1 KLL-cell på 10 000 leukocyter) (6). MRD-analysen kan göras på perifert blod,
förutom de 3 första månaderna efter avslutad behandling (speciellt viktigt om
behandlingen inkluderat antikroppar) då benmärg bör analyseras. För flödescytometrisk MRD-analys finns en standardiserad metod föreslagen (6). Som enkel
screening innan komplett MRD-undersökning kan en enkel panel med
CD5/CD19/kappa/lambda användas, där positivitet visar på MRD-förekomst.
Om ytterligare behandling med mål att uppnå MRD-negativitet efter uppnådd CR är
av värde är ännu inte visat. MRD-bestämning kan vara av värde vid uppföljning av
patienter som genomgått allogen SCT men i övrigt har MRD-analys idag ingen klar
plats i klinisk rutinsjukvård.
20
8.
FARMAKOLOGISK BEHANDLING
Kompletterande och uppdaterad information finns i kapitel 12.
För behandlingsöversikt se avsnitt 12.3.
8.1 Cytostatikabehandling
Vid KLL finns ett flertal behandlingsalternativ. Här redovisas de vanligaste läkemedlen. Där det varit möjligt har evidensgradering skett i enlighet med riktlinjer
från SBU. Definition av evidensgradering se bilaga IV.
Klorambucil (K)
Klorambucil är en alkylerare som använts sedan 1950-talet. 60–90 % av tidigare
obehandlade patienter svarar på behandlingen men få kompletta remissioner uppnås.
Tillägg av kortison till behandlingen ger inte någon förlängd överlevnad, men mer
biverkningar och ska förbehållas patienter med autoimmuna komplikationer (35).
Klorambucil som primärbehandling har jämförts med CHOP/COP, fludarabin,
bendamustin respektive alemtuzumab. Jämfört med COP/CHOP sågs ingen överlevnadsvinst. Två av tre studier jämförande fludarabin och klorambucil har inte visat
någon fördel med fludarabinbehandling avseende progression eller överlevnad
(36-38). I studierna jämförande klorambucil mot bendamustin (39) respektive
alemtuzumab (40) utföll dessa till klorambucils nackdel.
Biverkningar
Myelosuppression.
Sammanfattning – Klorambucil
Klorambucil har dokumenterad effekt vid KLL men andelen kompletta remissioner
är låg och responsdurationen är begränsad (evidensstyrka 1)
Purinanaloger
Behandling med purinanaloger introducerades under 1980-talet. Fludarabin och
kladribin är de mest använda purinanalogerna medan pentostatin har använts i
mindre utsträckning. Primärt gavs behandlingen som monoterapi vid KLL. Detta
används inte längre utan kombination sker med andra cytostatika främst
cyklofosfamid eller med monoklonala antikroppar.
Fludarabin (F) /Cyklofosfamid (C)
Fludarabin/cyklofosfamid (FC) utgör den mest studerade kombinationsbehandlingen. Tre randomiserade studier med F/FC som primärbehandling har publicerats
(36, 41, 42). I samtliga studier sågs högre andel remissioner och längre progressionsfri överlevnad vid kombinationsbehandling med FC. Någon skillnad i överlevnad har
inte kunnat påvisas.
21
Högriskpatienter med 17p-deletion hade dåligt behandlingssvar oavsett given
behandling (36).
Peroral behandling uppfattas vara lika effektiv som intravenös behandling (36).
Fludarabin bör dosreduceras upp till 50 % vid njurfunktionsnedsättning med
kreatinin-clearence mellan 30–70 ml/min och skall inte ges vid kreatininclearence
<30 ml/min (FASS).
Biverkningar
Myelosuppression.
Kombinationsbehandling kan ge en viss riskökning för tMDS/AML (43).
Infektioner, se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax.
Autoimmun hemolys, se kapitel 14.2 om hemolys i samband med
cytostatikabehandling.
Gastrointestinala biverkningar är vanliga vid per oral behandling.
Sammanfattning Fludarabin (F) och Fludarabin (FC)
 Primärbehandling med FC ger högre andel kompletta remissioner
och längre progressionsfri överlevnad än F (evidensstyrka 1)
 F eller FC har begränsad effekt vid 17p-deletion/TP53-mutation
(evidensstyrka 2)
 FC har effekt vid behandlingssvikt på klorambucil eller fludarabin
monoterapi (evidensstyrka 1)
Bendamustin (B)
Bendamustin är en hybrid med liknande strukturella och farmakologiska egenskaper
som hos både alkylerare och purinanalog. Läkemedlet godkändes 2011 i Sverige för
behandling av KLL. Den registrerade behandlingsindiktionen är förstahandsbehandling av KLL hos patienter för vilka kombinationskemoterapi med fludarabin
inte är lämplig. Indikationen stöds av resultat från en randomiserad öppen fas III
studie där bendamustin jämfördes med klorambucil hos tidigare obehandlade
patienter med KLL Binet B eller C (39, 44). Bättre respons och PFS sågs i
bendamustinarmen.
Andra fas I/II studier med bendamustin som monoterapi har visat respons på
56–93 % varav kompletta remissioner 7–29 % (45-47). Bendamustin har också
använts i kombination med rituximab både som första linjens behandling och vid
recidiv med hög andel respons (48). Dosbegränsande toxicitet har framför allt varit
hematologisk. Effekten var signifikant sämre vid 17p-deletion. För tidigare obehandlade patienter pågår en randomiserad studie som jämför BR med FCR, där inklusion
nu är avslutad. Bendamustin har visat sig vara aktivt hos tidigare behandlade patienter och kan vara ett alternativ hos patienter med recidiverande KLL efter tidigare
fludarabininnehållande terapi.
22
Biverkningar
Myelosuppression.
De vanligaste icke hematologiska biverkningarna är trötthet, illamående, muntorrhet,
feber och hudbesvär. Erytem kan förekomma, men också allvarliga hudsymtom,
Toxisk epidermal nekrolys har beskrivits i ett fåtal fall.
Sammanfattning – Bendamustin
 Bendamustin är en effektiv behandling vid svikt på klorambucil eller
fludarabin (evidensstyrka 3)
 Primärbehandling med Bendamustin ger högre andel kompletta
remissioner och längre progressionsfri överlevnad än klorambucil
(evidensstyrka 2). Bendamustin ger oftast dåligt behandlingssvar vid
17p-deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 2)
 Ingen kontrollerad jämförelse finns mot F eller FC
 Randomiserad studie FCR vs BR pågår, inklusion är avslutad
8.2 Antikroppsbehandling, monoterapi eller i
kombination
Alemtuzumab (A)
Alemtuzumab är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CD52-antigenet.
Österborg och medarbetare visade i en fas II studie att alemtuzumab har effekt hos
tidigare behandlade KLL-patienter med avancerad sjukdom (49). Behandlingsresultatet har sedan verifierats i flera studier (50, 51).
Alemtuzumab till tidigare behandlade patienter:
Referens
Antal
Tidigare
fludarabinbeh
Fludarabinrefraktär
CR
(%)
OR
(%)
Responsduration
mån, (median)
Österborg (49)
29
3/29
-
4
42
12
Keating (51)
93
Alla
100 %
7.4
39.8
8.7
Rai (50)
24
Alla
71 %
0
33
15.4
Graden av respons varierade med sjukdomslokal. I Österborgs studie rapporteras att
KLL-cellerna i blod försvann hos 97 % av patienterna och benmärgen normaliserades hos 36 %. Förstorade lymfknutor normaliserades endast hos ett fåtal patienter.
Det har sedan bekräftats att graden av respons är relaterad till lymfknutestorlek
(33, 51).
23
Data visar att kombination av alemtuzumab och fludarabin kan ge förbättrat
behandlingssvar och respons hos patienter som varit refraktära mot bägge
läkemedlen när de getts var för sig (52-54).
Alemtuzumab är aktivt hos patienter med TP53-mutationer och/eller 17p-deletioner,
en grupp av patienter som oftast är fludarabinrefraktära (18-20).
I en fas II studie med alemtuzumab till tidigare obehandlade patienter värderades
också subkutan tillförsel av läkemedlet (55) med hög responsfrekvens och en hög
andel svarade också med regress av lymfknuteförstoring.
En randomiserad studie mellan iv alemtuzumab och po klorambucil har publicerats
och visar signifikant förbättrad respons för alemtuzumab-behandlade patienter
jämfört med klorambucilbehandlade patienter. Tid till förnyad KLL-behanding och
progressionsfri överlevnad var signifikant längre för alemtuzumabbehandlade
patienter (40).
Alemtuzumab är godkänt som primärbehandling vid KLL, om FC eller FCR inte är
lämpligt, till exempel vid 17p-deletion (56).
HOVON-studien där inklusion avslutats är en multinationell randomiserad studie för
patienter med biologiska riskfaktorer, där låg dos alemtuzumab i kombination med
FC jämförts med enbart FC. Bland 262 evaluerbara patienter var overall response,
andel CR, andel MRD-negativa CR bättre efter FCA (88 %, 57 %, 29 %) jämfört
med FC (80 %, 45 %, 17 %). Median PFS efter FCA och FC var 37 respektive 31
månader. Antalet opportunistiska infektioner var högre i FCA-armen jämfört med
FC-armen men övriga infektioner samt mortalitet var lika i grupperna (57). Den
randomiserade FCR/FCA studien med A i fulldos fick avbrytas på grund av hög
andel opportunistiska infektioner i FCA-armen. Alemtuzumab är avregistrerat, men
ej på grund av bristande effekt eller biverkningsprofil. Det kan erhållas kostnadsfritt
efter licensansökan som compassionate use. Var god se hemsida för Svensk Förening
för Hematologi, för lathund och formulär.
Biverkningar
Influensaliknande symtom och lokal hudreaktion vid injektionsstället är vanligt efter
första injektionerna. Hos majoriteten av patienterna försvinner dessa inom 1–2
veckor trots fortsatt alemtuzumab.
Om feber uppkommer under behandlingens gång är det mycket viktigt att tillfälligt
sätta ut alemtuzumab och utreda och åtgärda orsaken till febern, även om patienten
ej är neutropen.
Risk finns för virusreaktivering, fr a CMV men infektioner med andra opportunister
måste övervägas. Se kapitel 13.1 för rekommendation om infektionsprofylax.
24
Sammanfattning – Alemtuzumab
 Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2)
 Alemtuzumab kan ges som primärbehandling när fludarabinbehandling bedöms vara
olämplig (evidensstyrka 2)
 Alemtuzumab har effekt vid 17p deletion/TP53-mutation (evidensstyrka 3)
Rituximab (R)
Rituximab är en chimär mus/human monoklonal anti-CD20-antikropp. Effekten av
rituximab som enda behandling vid KLL är begränsad (58-61). Resultaten är klart
sämre än vad som uppnås med kemoterapi eller enbart alemtuzumab som primärbehandling. Den registrerade indikationen för rituximab är behandling i kombination
med kemoterapi.
R + FC
Fas II studier med fludarabin/cyklofosfamid/rituximab (FCR) både primärt och som
relapsbehandling har visat goda resultat (62, 63). Två randomiserade multicenter fas
III studier jämförande FCR mot FC är publicerade (24, 64).
I CLL8-studien som inkluderade tidigare obehandlade patienter upp till 65 års ålder
i gott allmäntillstånd och utan annan väsentlig sjuklighet sågs förbättrad respons,
progressionsfri överlevnad och även överlevnad (se tabell nästa sida) (24). Mest
gynnsam effekt på PFS sågs hos patienter med 11q- och 13q-deletion. Vid 17pdeletion hade båda behandlingsalternativen begränsad effekt. Främsta biverkan var
myelotoxicitet. Både dosreduktion och behandling med G-CSF skedde i högre
utsträckning hos dem som erhöll FCR. Någon skillnad i infektionssjuklighet sågs
inte mellan behandlingsarmarna.
Vid första relaps (REACH-studien) gav tillägget av rituximab förbättrad respons och
progressionsfri överlevnad (se tabell nästa sida) (64). Tidigare FC eller antikroppsbehandling var inte tillåten och mindre än 20 % hade fått fludarbinbehandling
primärt.
25
Kombinationsbehandling med FC och rituximab, fas II och fas III studier
Referens
Läkemedel
Antal
Medianålder
OR
%
CR
%
Median PFS
(mån)
Median OS
FCR
300
57
95
72
80
77 %
(72 mån)
FC
409
61
80
22
32.8
83 %
(36 mån)
FCR
408
61
90
44
51.8
87 %
(36 mån)
Wierda (63)
FCR
177
59
73
25
28
42
Robak (64)
FC
272
62
58
13
20.6
52
FCR
274
63
70
24
30.6
NR*
Primärbehandling
Keating (62), Tam (65)
Hallek (24)
Första relapsbehandling
*Not reached
Tveksamhet råder i vilken utsträckning FCR kan ges upp i åldrarna med tanke på
ökande komorbiditet, försämrad njurfunktion och risk för myelotoxicitet. Fas II
studier med dosreducerad FCR finns (66, 67) men större och randomiserade studier
krävs för att värdera effekt och toxicitet.
R + Klorambucil
I Fas II studier med inklusion av tidigare obehandlade äldre sågs responsfrekvens på
82 respektive 81 % (68, 69). Randomiserade studier pågår.
R + Bendamustin
Fas II studier med BR finns dels givet som primärbehandling (48) dels till patienter
med relaps/refraktär sjukdom (70).
Hos de primärbehandlade sågs respons i 88 % och CR i 23 %. Motsvarande siffror i
relaps/refraktär studien var 59 % och 9 %.
Primärbehandling med FCR och BR jämförs i den tyska studien CLL10 som nu är
stängd för inklusion.
R + Högdos metylprednisolon (HDMP)
Rituximab har provats tillsammans med högdos prednisolon med lovande resultat
som primärbehandling (OR 96 %, n=28) (71) men var svårare att tolerera senare i
sjukdomsförloppet (72) och erfarenhet saknas i multirefraktär sjukdomssituation.
26
Biverkningar
Vanliga infusionsrelaterade biverkningar är influensaliknande symtom, feber, frossa
och allmän sjukdomskänsla. Även hypotension och bronkospasm förekommer.
Vid kombinationsbehandlingar ses myelosuppression och infektioner.
Sammanfattning – Rituximab
 Rituximab som monoterapi har begränsad effekt vid KLL (evidensstyrka 3)
 FCR har hos yngre (<65 år), friska vid primärbehandling visat förbättrad
respons, förlängd progressionsfri överlevnad och överlevnad jämfört med FC
(evidensstyrka 2)
 FCR har vid relapsbehandling visat förbättrad respons och förlängd
progressionsfri överlevnad jämfört med FC (evidensstyrka 3)
Ofatumumab (O)
Ofatumumab är en human CD20 antikropp som binder till en annan epitop på
CD20-antigenet än rituximab. I en fas I/II studie med ofatumumab vid relaps/
refraktär sjukdom sågs i högdosgruppen respons (partiella remissioner) på närmare
50 % och behandlingen tolererades väl (73). Monoterapi med ofatumumab har i en
fas II studie med patienter refraktära mot alemtuzumab och fludarabin (dubbel
refraktära (DR)) eller med bulkig sjukdom och fludarabin refraktära (BFR) det vill
säga. patienter med mycket dålig prognos, visat hög svarsfrekvens men kort responsduration (se tabell). Effekten var oberoende av tidigare rituximabbehandling, ålder,
Rai-stadium och antal tidigare behandlingar. Patienter med 11q- och 17p- deletion
svarade på ofatumumab även om svaret hos de med 17p del och bulkig sjukdom var
sämre (74).
Svaret på ofatumumab för dessa patientkategorier, DR och BFR, är betydligt bättre
än historiska kontroller där respons ses i 20 % respektive 26 % (75).
Ofatumumab är godkänt för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) hos
patienter som är refraktära mot fludarabin och alemtuzumab.
Randomiserade studier pågår dels i kombinationer med kemoterapi och dels som
underhållsbehandling. Sverige deltar i en underhållsstudie med ofatumumab i andra
eller tredje remission.
Ofatumumab till dubbelrefraktära (DR) eller bulkiga fludarabinrefraktära (BFR)
Referens
Sjukdomsstadium
Respons
(%)
PFS
(mån)
OS
(mån)
Wierda(74)
DR
58
5.7
13.7
BFR
47
5.9
15.4
27
Biverkningar
Milda infusionsrelaterade biverkningar och viss ökad infektionsbenägenhet ses.
Sammanfattning – Ofatumumab
 Ofatumumab har effekt vid dubbelrefraktär sjukdom (F+A) samt vid bulkig
fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3)
28
9.
KLL MED 17P-DELETION/TP53-MUTATION
OCH FLUDARABINREFRAKTÄR
SJUKDOM/TIDIG RELAPS
9.1 KLL med 17p-deletion/TP53-mutation
Deletion av 17p ses hos 5–7 % med KLL i tidigt sjukdomsskede, hos 25–40 % sent i
sjukdomsförloppet och högst incidens ses vid fludarabinrefraktär sjukdom, 40–50 %
(14). Deletion av 17p innebär funktionsförlust av tumörsuppressorgenen som kodar
för p53 som har pro-apoptotisk effekt i cancerceller. En liten grupp av KLLpatienter (4–5 % vid primärbehandling och 12 % i avancerade stadier) har inte en
17p-deletion men uppvisar mutationer i p53-genen och dessa har visats ha lika dålig
prognos (22). Därför rekommenderas analys av TP53-mutationsstatus på alla
behandlingskrävande patienter som inte uppvisar 17p-deletion.
Patienter med 17p-deletion har jämfört med patienter utan avvikelsen sämre progressionsfri överlevnad (23,3 vs 62,2 månader) och överlevnad (29,2 vs 84,6 månader)
(22).
Behandlingsvaret med alkylerare och purinanaloger är dåligt med kort överlevnad
(median 32 månader) (14, 76). Även fludarabinbaserad behandling (16, 22) inklusive
tillägg av rituximab har begränsad effekt (24). Med alemtuzumab som monoterapi till
fludarabinrefraktära patienter ses hos de med 17p-deletion respons på 40–50 % och
median progressionsfri överlevnad på cirka 8 månader (se tabell) (18, 19, 77).
Respons på alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom var bättre hos de med
17p-deletion (40 %) jämfört med övriga (19 %) (18). Detta sågs inte i Osujis studie
(19), där antalet patienter var få.
Alemtuzumab vid fludarabinrefraktär sjukdom och 17p-deletion
Referens
Lozanski (18)
Stilgenbauer (77)
Osuji (19)
Antal
Antal med 17p-del
OR 17p del
(%)
36
103
28
15
31
8
40*
39
50*
* inga kompletta remissioner
Alemtuzumab har begränsad effekt vid lymfadenopati. Glukokortikoider inducerar
p53–oberoende celldöd i KLL–celler och kan potentiellt öka effekten av
alemtuzumab vid p53–defekter. I en nyligen publicerad engelsk studie på patienter
med p53-deletion/TP 53-mutation påvisades hög responsfrekvens av kombinationsbehandling med alemtuzumab och högdos metylprednisolon och behandlingsvaret var oberoende av lymfadenopatigraden. Responsdurationen var något förlängd
jämfört med tidigare studier med enbart alemtuzumab se tabell (78). I samma studie
rapporterades grad 3–4 infektioner hos 51 % av alla patienter men för de under 60 år
var frekvensen av grad 3–4 infektioner lägre (29 %).
29
Den tyska CLL2O-studien (kombination av steroider och alemtuzumab med
randomisering till underhåll eller SCT) visar lovande data för framför allt primärbehandlade patienter (79) (se tabell nedan). Flera andra terapialternativ såsom
ofatumumab (74), bendamustin + rituximab (48, 70), lenalidomid (80, 81) och
lenalidomid + rituximab (82) samt nya så kallade small molecules studeras.
Patienter med 17p-deletion som svarar på behandling har oftast kort responsduration. Allogen stamcellstransplantation bör därför övervägas redan i första respons
hos dessa patienter. Även om prognosen för patienter med 17p-deletion är dålig
finns inga data som stödjer påbörjande av behandling vid asymtomatisk sjukdom.
KLL-studier där resultat för ingående patienter med 17p-deletion har rapporterats
Referens
Terapi
Sjukdomsstatus
Obeh.
(n)
Relaps
(n)
F-ref
(n)
17pdel
Respons
(%)
17pdel
PFS median
(mån)
Hallek (24)
FCR
FC
21
22
-
-
71.4
45.5
17,9 % (3 år)
0 % (3 år)
Hillmen (40)
K
A
11
10
-
-
20
64
2.2
10.7
Pettitt (78)
A + MP
17
22
No
data
88 (obeh)
86 (alla)
18.3 (obeh)
11.8 (alla)
Stilgenbauer (79)
A + Dex
42
28
611
98 (obeh)
79 (rel.)
70 (F-ref)
38 (obeh)
10.3 (rel.)
11.6 (F-ref)
Stilgenbauer (77)
A
-
2
2
39
5.8
Wierda (74)
O
-
-
143
174
143
414
-
49 % med 17p-deletion
på sjukdomsstaus framgår ej
3 BFR Bulkig och fludarbinrefraktär sjukdom
4 DR Fludarabin och alemtuzumabrefraktär (dubbelrefraktär)
1
2 uppdelning
30
Sammanfattning KLL med 17p deletion/TP53 mutation
 Alemtuzumab ensamt eller i kombination med steroider har effekt vid
17pdeletion/TP53-mutation (evidensstyrka 3)
 Alemtuzumab i kombination med steroider kan användas vid bulkig
sjukdom (evidensstyrka 3)
 Allogen stamcellstransplantation bör övervägas i första remission
(evidensstyrka 3)
 Ofatumumab har effekt vid 17pdel (evidensstyrka 3)
9.2
Fludarabinrefraktär sjukdom/tidig relaps efter
immunokemoterapi
Definitionen av fludarabinrefraktär KLL är avsaknad av behandlingssvar (uppnådd
CR/PR) eller progress inom sex månader efter avslutad fludarabinbaserad behandling (18, 83). Tidig relaps efter kemoimmunoterapi anses i klinisk praxis vara förnyat
behandlingsbehov inom loppet av 2 år efter avslutad behandling. Prognosen för
dessa patienter är mycket dålig. Nya läkemedel, så kallade small molecules, är under
utprövning och patienter bör om möjligt inkluderas i sådana studier. För resultat av
studier vid fludarabinrefraktär sjukdom, se tabell nedan.
Behandling av fludarabinrefraktär sjukdom.
Studie
Regim
Antal
F-refr.
OR
PFS
OS
(%)
(%)
Median
(mån)
Median
(mån)
Keating (51)
A
93
100
33
4.7
16
Lozanski (18)
A
36
81
31
us*
us*
Stilgenbauer (77)
A
103
100
34
7.7
19.1
Pettitt(78)
A+MP
22
us*
76
6.5
19
Elter (52)
A+F
36
25
83
13
us*
O
59 (DR ref.)
100
51
5.5
14.2
78 (BFR ref.)
100
44
5.5
17.4
78
28
59
14.7
us*
Wierda (74)
Fisher (70)
BR
*us uppgift saknas
31
Ett tidigare ofta använt behandlingsalternativ är CHOP men med kort responsduration. För kombinationen fludarabin och alemtuzumab (FA) har rapporterats
respons på 83 % (52). Metylprednisolon i högdos kan ge kortvariga responser (84)
och högdossteroider kan övervägas i kombination med antingen alemtuzumab eller
rituximab (72). Erfarenheterna är dock begränsade. En internationell studie med
ofatumumab vid multirefraktär sjukdom har publicerats med 50 % respons i högsta
dosgruppen och 44 % respons hos patienter med påtaglig lymfadenopati (74).
Lenalidomid har i fas II studier visat effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (80, 81,
85) BR har i en fas II studie gett respons på 45 % hos fludarabinrefraktära patienter
(70).
Patienter med fludarabinrefraktär sjukdom som svarar på terapi har oftast en mycket
kort responsduration. Man bör därför på ett tidigt stadium överväga om patienten
kan vara aktuell för allogen stamcellstransplantation och då kontakta transplantationsenhet för diskussion och samordning av behandling och utredning
För en stor del av patienterna med fludarabinrefraktär sjukdom är understödjande
behandling det mest väsentliga. Risken för allvarliga infektioner är stor och ökar vid
kemo/immunoterapi.
Behovet av effektivare behandling för denna grupp är stort.
Sammanfattning – Fludarabinrefraktär sjukdom
 Alemtuzumab har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 2)
 BR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3)
 FCR har effekt vid fludarabinrefraktär sjukdom (evidensstyrka 3)
 Ofatumumab har effekt vid alemtuzumabrefrakär och fludarabinrefraktär
sjukdom (evidensstyrka 3)
32
10. STAMCELLSTRANSPLANTATION
10.1 Allogen stamcellstransplantation
Antalet patienter som genomgår allogen stamcellstransplantation (SCT) ökar.
Behandlingen kan vara botande, men risk för transplantationsrelaterad mortalitet
(TRM) måste vägas in och rekommenderas därför endast till patienter med högrisksjukdom. Enligt EBMT konsensus (7) anses allogen stamcellstransplantation vara ett
möjligt alternativ hos yngre patienter som är behandlingskrävande och:



inte svarar på eller får tidig relaps, inom 12 månader, efter behandling med
purinananlog
får relaps inom 24 månader efter att ha uppnått respons efter
kombinationsbehandling med purinanalog eller autolog stamcellstransplantation
har 17p-deletion/TP53-mutation
Indikationen för transplantation ökar om patienten dessutom har 11q-deletion,
TP53-mutation eller omuterad IGHV-gen. Patienter som transplanteras i PR/CR
har betydligt bättre prognos än de som transplanteras med kvarvarande sjukdom.
En avgörande behandlingseffekt vid allogen transplantation är GVL (graft-versusleukemia) och komplett remission kan uppnås sent efter transplantation. Konventionell myeloablativ konditionering har medfört hög transplantationsrelaterad död
(TRM) vilket har lett till att reducerad konditionering (RIC) idag används i majoriteten av fallen. Den svenska allo-BMT-gruppen har utarbetat ett nationellt RICprotokoll som kommer att drivas, i samarbete med svenska KLL-gruppen, som en
fas II-studie med start under 2013. Både besläktad och välmatchad obesläktad
stamcellsgivare kan användas och resultaten är numera jämförbara (7, 86, 87). Med
en reducerad konditionering kan även äldre patienter komma i fråga för
transplantation.
10.2 Autolog stamcellstransplantation
I en icke-randomiserad studie från 2004 (88) antyddes att autolog stamcellstransplantation kan ge ökad total överlevnad för vissa KLL-patienter. Därefter har
tre randomiserade studier genomförts med autolog stamcellstransplantation som del
av primärbehandling vid KLL (89-91). I alla studier sågs en förlängd EFS/PFS men
ingen av dem kunde visa en förlängd total överlevnad. Det bör påpekas att inga
patienter i dessa studier har behandlats med modern immunokemoterapi.
Sammanfattning - Allogen och autolog stamcellstransplantation
 Allogen SCT kan vara botande även hos patienter med högriskkriterier
(evidensstyrka 3)
 Autolog SCT ger ingen ökad överlevnad (evidensstyrka 1)
33
11. ICKE FARMAKOLOGISK BEHANDLING
11.1 Splenektomi
Det finns inga prospektiva, randomiserade studier som utvärderar rollen av
splenektomi vid KLL.
De indikationer då splenektomi kan övervägas är:
 Autoimmun anemi och/eller trombocytopeni som ej svarat på, eller får snabbt
recidiv efter, initial behandling med kortison och sjukdomsspecifik behandling.
 Anemi och/eller trombocytopeni hos patient med avancerad sjukdom och
samtidig hypersplenism eller vid anemi/trombocytopeni där hypersplenism
och ej benmärgsvikt bedöms vara den huvudsakliga orsaken.
 Uttalad, symtomatisk splenomegali som inte påverkas av systemisk behandling.
Mindre retrospektiva studier har visat på lika god säkerhet och effektivitet med
laparoskopisk kirurgi jämfört med öppen kirurgi vid dessa indikationer (92, 93).
Fördelar med laparoskopisk kirurgi är kortare sjukhusvård och mindre obehag för
patienten (92, 93). Metoden förutsätter tillgång till kirurg som är tränad och väl
förtrogen med denna teknik. Den perioperativa mortaliteten vid öppen splenektomi
ligger i olika studier mellan 1 % och 10 % (94). I studier på blandade hematologiska
material är mjältstorlek >2 kg associerat med ökad perioperativ risk (95). Flera
retrospektiva och prospektiva studier har påvisat ökad risk för portavenstrombos vid
splenektomi vid hematologisk sjukdom (96-98). Då symtomen är diskreta bör
ultraljud med doppler eller datortomografi utföras på vida indikationer eller ingå i
den postoperativa uppföljningen efter 3–4 veckor. Mjältstorlek är den viktigaste
riskfaktorn (96, 97) och operationsmetod är sannolikt av mindre betydelse. Förlängd
trombosprofylax med lågmolekylärt heparin ger inget säkert skydd men
rekommenderas (99).
Största risken efter splenektomi är infektioner där en majoritet orsakas av ickekapslade bakterier (95). Preoperativ vaccination mot pneumococker är motiverad
(100). De mer fåtaliga infektionerna med kapslade bakterier kan vara direkt
livshotande och motiverar att profylax kan övervägas till vissa patienter (100).
Se också kapitel 13.3 om vaccinationer.
11.2 Strålbehandling
KLL är en generaliserad sjukdom och strålbehandling har efter det att kemoterapi
kom i bruk spelat en mindre roll i behandlingen. Den kan vara ett värdefullt tillskott i
behandlingsarsenalen till de patienter som inte tål systemisk behandling och/eller har
lokala symtom av sin sjukdom (101).
Mjältbestrålning är ett alternativ för patienter med symtomatisk splenomegali där
kirurgi inte anses lämplig. Flera rapporter finns där lokal strålbehandling mot mjälten
gett storleksminskning och förbättring av lokala buksymtom. En genomgång av 198
patienter från åtta studier visade att 50–87 % av patienterna upplevde symtomlindring (102).
34
12. SAMMANFATTANDE BEHANDLINGSREKOMMENDATIONER
12.1 Introduktion
Nya läkemedel, i form av små molekyler och en klass II CD20-antikropp, finns nu att
tillgå vid behandling av KLL. Ytterligare läkemedel är under utprövning. Nya studier
med tidigare tillgängliga läkemedel har flyttat fram kunskapsfronten. Flera centra har
pågående studier och det är angeläget att inkludera patienter i dessa: aktiv remittering
av patienter till studiecentra rekommenderas starkt. På KLL-gruppens hemsida
(www.swecll.se) finns en förteckning över aktuella studier och kontaktpersoner.
Nedanstående rekommendationer är gjorda med utgångspunkt från idag tillgängliga
data och kan komma att ändras i takt med att ny information tillkommer.
De nya läkemedlen ger ökade behandlingsmöjligheter av KLL inte minst högre upp i
åldrarna. Medianåldern för KLL är 72 år och det finns behov hos äldre och även hos
yngre med samsjuklighet att kunna ge behandlingar som tolereras väl. Målsättning för
dessa grupper är att uppnå en god och lång partiell remission med symptomfrihet.
För yngre friska patienter är målsättningen att uppnå en högkvalitativ remission med
möjlighet till ökad överlevnad.
Immunokemoterapi som primärbehandling rekommenderas nu till majoriteten av
patienterna. Undantag är mycket sköra patienter och de med KLL med
17pdel/TP53mut. Under de senaste åren har färre av våra äldre patienter behandlats
med FC/FCR till förmån för BR. En betydande andel av dem som vi bedömer
lämpliga för BR torde sammanfalla med den population som ingått i studierna
CLL11 och COMPLEMENT1 där klorambucil getts med och utan CD20antikroppstillägg. Det finns inte skäl att ändra på urvalet för BR-behandling men det
fåtal patienter som tidigare inte bedömts kunna tåla ens dosreducerad BR bör nu
erbjudas klorambucil i kombination med en CD20-antikropp. För mycket sköra
patienter rekommenderas precis som tidigare enbart klorambucil eller dosreducerad
bendamustin.
Två små molekyler finns tillgängliga, ibrutinib och idelalisib. Ibrutinib har
tillhandahållits inom ramen för ett ”Compassionate use programme, (CUP)” sedan
våren 2014. Idelalisib ingår nu i högkostnadskyddet.
Ett flertal patienter har inkluderats i CUP så betydande praktisk erfarenhet finns nu
av ibrutinib. Detta och en gynnsammare biverkningsprofil än för idealisib gör att
ibrutinib rekommenderas i första hand när behandling med små molekyler är aktuellt.
Ansökan om subvention för ibrutinib är inlämnad till TLV och beslut beräknas
komma senast i juni 2015. Beroende på detta beslut kan prioriteringen i
rekommendationerna av ibrutinib och idelalisib komma att ändras.
35
12.2 Bakgrund – läkemedel vid KLL
Små molekyler
Ökad aktivering och signalering via framför allt B-cell receptorn leder till ökad
överlevnad och proliferation av KLL-cellen. Ett flertal kinaser är involverade i
signalvägen och dessa kan hämmas av små molekyler. Ibrutinib och idelalisib är de
första två små molekylerna som finns tillgängliga för behandling av KLL. Båda
preparaten är godkända av EMA.
Ibrutinib
Ibrutinib (Imbruvica®) verkar genom att hämma Bruton´s tyrosinkinas. I den första
fas III-studien jämfördes kontinuerlig ibrutinib-terapi med 24 veckors ofatumumabbehandling hos patienter med tidigare behandlad sjukdom (103). Siffrorna för OR,
PFS och OS var till de ibrutinib-behandlades fördel; 42,6 vs 4,1 %, NR vs 8,1
månader samt 90 vs 81 %. Uppföljningstiden var kort (median 9,4 månader) men en
uppföljning med tre-års data, där ovanstående patienter ingick och utgjorde
majoriteten av studiepopulationen, kunde konstatera att effekten förbättrades över
tid samt att biverkningarna succesivt minskade. Man kunde även redovisa den längsta
PFS-tiden för patienter med 17pdel/TP53mut som publicerats (median 28 månader)
(104) (Blood, prepublished online February 19, 2015). Biverkningsprofilen är
generellt gynnsam men drog-specifika allvarliga biverkningar såsom blödningar och
förmaksflimmer förekommer. Diarré utgjorde den vanligaste biverkan men den var
oftast mild och spontant övergående.
Ibrutinib rekommenderas nu som förstahandsalternativ vid refraktär sjukdom samt i
alla sjukdomsfaser med 17pdel/TP53mut.
Idelalisib
Idelalisib (Zydelig®) verkar genom att hämma enzymet fosfatidylinositol-3kinas p110δ (PI3Kδ).
Den kliniska dokumentation som ligger till grund för preparatets godkännande
baseras på data från en fas III-studie (105) med tidigare behandlade patienter
(n=220) ej lämpliga för cytostatikabehandling. Studien, vilken pga betydande
effektivitetsskillnader bröts vid den första interimsanalysen, visade att idelalisib i
kombination med rituximab var signifikant bättre än enbart rituximab. Mycket kritik
har riktats mot valet av kontrollarm, rituximab är inte en godkänd medicin för
singelbehandling av KLL. Studiens data kan därför snarast betraktas som en stor fas
2 studie. Effektdata i kombinationsarmen (n=110) påvisade en ORR på 81 % (alla
PR) samt en PFS på 93 % vid vecka 24. Mediantiden för PFS var inte uppnådd vid
vecka 48. OS var 92 % vid 12 månader. För subgruppen av patienter med 17p
deletion/TP53 mutation (n=46, 42 %) var ORR 78 %, mediantiden för PFS
uppnåddes ej (105) (FASS). Samtliga här redovisade effektdata var signifikant bättre
än kontrollarmen.
I ovanstående studie förelåg ingen signifikant skillnad vad gäller förekomsten av
allvarliga biverkningar men uppföljningstiden var för kort för att kunna utvärdera
36
kända senbiverkningar av idelalisib såsom kolit och pneumonit (Gilead Sciences Inc.
(2014) Zydelig® (idelalisib) tablets, for oral use: US prescribing information.
http://www.zydelig.com. Accessed 17 Dec 2014) (106).
På grund av biverkningsprofilen rekommenderas idelalsib i kombination med
rituximab i andra hand (vid de godkända indikationerna, se FASS), om ibrutinib är
olämpligt, inte tolereras eller kliniskt svar uteblir, eller vid uppkommen ibrutinibsvikt.
Cytostatika
Klorambucil
Är sedan 60-talet använt för behandling av KLL och var under lång tid
förstahandsmedel. Det används idag enbart som palliation till patienter med mycket
hög annan sjuklighet för att lindra sjukdomssymptomen av KLL. Mycket få
kompletta remissioner uppnås och remissonsdurationen är kort. Speciellt vi upprepad
behandling finns risk för myelosuppression. Om målet är remissionsyftande
behandling så kan tillägg av CD20-antikropp övervägas (se nedan under
kemoimmunoterapi).
Bendamustin
Bendamustin som monoterapi har jämförts med klorambucil hos tidigare
obehandlade KLL-patienter. Man såg högre respons och längre progressionsfri
överlevnad med bendamustin men också ökad toxicitet. Någon skillnad avseende
överlevnad förelåg inte.
Användningsområde idag är framför allt i kombination med rituximab (se nedan
under kemoimmunoterapi), men i viss mån som singelbehandling vid hög
samsjuklighet om CD20 antikropp inte anses lämpligt. Det finns ingen jämförande
studie mellan bendamustin singelbehandling mot klorambucil med CD20-antikropp.
Purinanaloger
Till denna grupp hör fludarabin, kladribin och pentostatin. Fludarabin är mest
studerat och mest använt. Monoterapi med fludarabin är överlägset alkylatorbaserad
behandling såsom klorambucil, CHOP, CAP. Användningsområde i dag är i
kombination med cyklofosfamid och rituximab (se nedan kombinationsbehandling
och kemoimmunoterapi). FC monoterapi rekommenderas inte i dagsläget; om CD20
antikropp anses olämplig förordas bendamustin framför FC.
CD20-Antikroppar
Rituximab
Rituximab har otillräcklig egeneffekt vid KLL, är inte en godkänd indikation i sig och
ska inte användas som monoterapi (undantag: skov av hemolys och ITP). God effekt
är väldokumenterad i kombination med kemoterapi (se nedan under
kemoimmunoterapi). En fas-3 studie (interimsrapport) har visat lovande resultat med
37
rituximab som underhållsterapi för vissa subgrupper men detta ingår ännu inte i våra
riktlinjer.
Ofatumumab
Har använts som monoterapi till patienter med fludarabin- och alemtuzumabrefraktär sjukdom eller till patienter med bulky disease i relaps/svikt situation.
Ungefär 50 % svarar på behandlingen men få med komplett remission och
responsdurationen är kort (5-6 mån). Betydligt längre responsduration kan fås med
underhållsbehandling men data från 2 randomiserade studier är så nya att detta ännu
inte ingår i vår behandlingsrekommendation. Även givet på detta sätt är sannolikt
effektdurationen kortare än för ibrutinib.
Ofatumumab används också vid primärbehandling i kombination med klorambucil
(se nedan under kemoimmunoterapi). Direkt jämförande studier mellan rituximab
och oftumumab som kombinationsterapi saknas. Det finns ingen klar evidens för att
välja klorambucil+ofatumumab framför BR (eller BO) eller bendamustin
singelbehandling.
Obinutuzumab
Obinutuzumab är en klass II antikropp. Den är i kombination med substansen
klorambucil avsedd för vuxna obehandlade KLL-patienter med komorbiditet där
behandling med full dos fludarabin-innehållande regim inte är lämplig.
Användningsområde är enbart i kombination med kemoterapi (se nedan under
kemoimmunoterapi). Det finns idag ingen klar evidens för att välja
klorambucil+obinutuzumab framför BR eller bendamustin singelbehandling.
CD52-Antikroppar
Alemtuzumab
Alemtuzumabs användningsområde har framförallt varit fludarabinrefraktär sjukdom
samt KLL med påvisad 17pdel/TP53mut. I fall där fludarabinbaserad behandling
bedömts som olämplig såsom vid nedsatt njurfunktion eller grav cytopeni har
alemtuzumab också varit ett möjligt behandlingsval. Risk för opportunistiska
infektioner är hög speciellt hos patienter med avancerad sjukdom och tidigare tung
behandling.
Antikroppen har dragits tillbaka från marknaden (marknadsskäl, omregistrerats för
MS) men går att få kostnadsfri tillgång till via ett compassionate use program.
Användandet av alemtuzumab bör idag begränsas till utvalda fall (specialindikation)
då ibrutinib nu anses vara förstahandsval vid 17pdel/TP53mut.
Kombinationskemoterapi
Fludarabin/cyklofosfamid (FC) ska idag enbart ges i kombination med rituximab
som remissionssyftande behandling framför allt till patienter under 65 år. Över 65 år
38
är BR en bättre tolererad regim. Dosjustering av fludarabin måste göras vid nedsatt
njurfunktion och då rekommenderas i första hand BR istället.
Kemoimmunoterapi
Efter CLL8 studien har FCR varit första behandlingsval till yngre, i övrigt väsentligen
friska patienter med KLL utan 17pdel/TP53mut.
FCR och bendamustin/rituximab, BR har jämförts i en randomiserad studie i en
likartad population. Fler kompletta remissioner och längre progressionsfri överlevnad
sågs med FCR i ålder upp till 65 år. Vid högre ålder sågs ingen signifikant skillnad
avseende effekt men däremot en mer än dubblerad risk för infektion med FCR.
Data finns nu data från kliniska studier med äldre patienter med komorbiditet där
klorambucil med och utan antikroppstillägg har jämförts. I CLL 11 studien (107)
jämfördes 3 behandlingsalternativ, enbart klorambucil, klorambucil+rituximab och
klorambucil+obinutuzumab. Båda kombinationsarmarna gav bättre respons och
progressionsfri överlevnad än med enbart klorambucil. Bäst resultat uppnåddes med
klorambucil+obinutuzumab även om doserna rituximab och obinutuzumab
sannolikt inte var ekvipotenta. Infusionsrelaterade biverkningar var vanligare med
obinutuzumab.
I COMPLEMENT 1 studien (108) jämfördes klorambucil +/-ofatumumab och även
här sågs bättre respons och förlängd PFS i kombinationsarmen. Det går inte att
avgöra om någon av obinutuzumab eller ofatumumab är bättre än den andra i
kombination med klorambucil. Som framhållits ovan finns ingen evidens för att
klorambucil + CD20- antikropp är bättre än BR eller B singelbehandling varför dessa
(nu godkända) regimer tills vidare bedöms ha en smal klinisk indikation.
12.3 Behandlingsöversikt
Inför behandlingsval tas hänsyn till prognostiska faktorer, biologisk ålder samt andra
samtidiga sjukdomar. Behandlingsvalet blir ofta mer komplicerat i senare stadier av
sjukdomen då hänsyn också måste tas till infektionssjuklighet och eventuell förekomst av autoimmuna manifestationer samt kvarstående benmärgstoxicitet.
KLL utan 17p-deletion/TP53-mutation
Primärbehandling:
 FCR: Till för övrigt friska patienter upp till ca 65 års ålder
 BR: Till patienter yngre än 65 år med samsjuklighet (komorbiditet) samt till
majoriteten av patienter över ca 65 år. Även B+ofatumumab är numera
godkänd indikation, men med lägre evidens än BR
 Bendamustin enbart: Till patienter med hög samsjuklighet som inte
bedöms tåla BR
 Klorambucil i kombination med CD20 antikropp (i första hand
obinutuzumab eller ofatumumab): För de äldre patienter som inte bedöms
tåla BR eller bendamustin enbart, men där mer effektiv terapi än klorambucil
enbart är önskvärt
39

Klorambucil enbart: För en liten grupp äldre patienter med hög
samsjuklighet där enbart palliation är målet
Relapsbehandling:
 vid tidigare responsduration1 > 2 år
o upprepa tidigare behandling
 vid responsduration < 2 år
o kemoimmunoterapi med ökad intensitet än vid föregående
behandling
o ibrutinib om kemoimmunoterapi inte anses tolererbar
Refraktär sjukdom:
 ibrutinib
 idelalisib i kombination med rituximab
 alemtuzumab (enstaka noga utvalda fall, specialindikation)
 ofatumumab (om ibrutinib/idelalisib inte tolereras)
KLL med 17p-deletion/TP53-mutation
Oavsett behandlingsskede

ibrutinib
Relaps under pågående ibrutinibbehandling


idelalisib och rituximab
alemtuzumab eller ofatumumab med eller utan steroider
Transplantation
Vid högrisksjukdom definierat som förekomst av 17pdel/TP53mut eller relaps inom
2 år efter kemoimmunoterapi rekommenderas kontakt med KLL-expert och
transplantationscenter.
Tillgång till behandling med ibrutinib och idelalisib har förändrat synen på allotransplantation och det är väsentligt att patienten får ta del av senaste rön och görs
delaktig i beslutsprocessen. Fältet uppdateras kontinuerligt och de flesta stora centra
avvaktar idag allo-SCT för patienter som svarar bra på ibrutinib.
Med responsduration menas i detta sammanhang tidsintervallet mellan sista beahndlingsdos och
tidpunkten för start av relapsbehandling.
1
40
13. UNDERSTÖDJANDE BEHANDLING
Infektioner vid KLL
Infektioner är ett vanligt kliniskt problem vid KLL och upp till 90 % av alla KLLpatienter kommer någon gång att drabbas av allvarlig infektion och dödsorsaken
kommer hos 50–60 % av KLL-patienterna att vara just infektion (109). Infektionerna
är relaterade både till sjukdomen i sig, sekundär hypogammaglobulinemi, neutropeni,
T-cellsdefekt och defekt komplementaktivitet samt till behandling (110).
Flertalet infektioner är bakteriella och panoramat liknar det vid primär hypogammaglobulinemi. Dominerande agens är pneumokocker, haemofilus influensae och
stafylokocker. Infektionerna engagerar ofta övre och nedre luftvägar, urinvägar och
hud. Septikemier förekommer. Svamp-, virus- och opportunistiska infektioner är mer
sällsynta men incidensen har ökat efter introduktionen av behandlingar som
purinanaloger, alemtuzumab och stamcellstransplantation.
13.1 Specifik infektionsprofylax
Nedanstående förslag får ses som grova riktlinjer rörande pneumocystis jirovecii och
herpes simplex/zoster. När det handlar om patienter positiva för hepatit B och/eller
C bör infektionsspecialist konsulteras innan behandlingen påbörjas. Kroniska HBVbärare med HbsAg-positivitet ska vid cytostatikabehandlingen ges profylaktisk
behandling med nukleosidanalog till exempel lamivudine (111, 112).
Klorambucil/COP/CHOP
Som regel krävs ingen infektionsprofylax i samband med behandling med
klorambucil, COP eller CHOP-21. I sena sjukdomsstadier och när purinanaloger eller
alemtuzumab getts rekommenderas profylax.
Purinanalogkombinationer
Individuell riskbedömning bör göras. Som profylax rekommenderas trimetoprimsulfametoxazol, 160+800 mg 1x1, 3 dagar per vecka (113) mot pneumocystis jirovecii
samt acyklovir 400 mg x 2 alternativt valacyclovir 250–500 mg x 2 po mot herpes
simplex/zoster. Vid sulfaöverkänslighet rådgör med infektionsläkare.
Pentacarinatinhalation kan vara ett alternativ. Profylaxen bör fortgå minst 3 månader
efter avslutad cytostatikabehandling. Vid kombinationer med monoklonala antikroppar eller steroider stärks indikationen för infektionsprofylax. I kombination med
antikroppar kan profylax behöva ges under längre tid.
Bendamustin
Ges som regel i relaps/sviktsituation efter purinanaloginnehållande behandling vilket
kan motivera profylax.
41
Alemtuzumab
Vid behandling med alemtuzumab rekommenderas profylax med trimetoprimsulfametoxazol och acyklovir enligt ovan (se purinanaloger). Behandlingen bör fortgå
6 månader efter avslutad behandling med alemtuzumab (114). CMV-serologi
rekommenderas innan start av alemtuzumab (115). CMV-PCR bör tas liberalt vid
oklar feber, oklara respiratoriska symtom eller leverpåverkan, och andra
infektionssymtom som kan kopplas samman med CMV-infektion.
Steroidbehandling
Vid återkommande behandling med höga doser kortikosteroider ska profylax med
trimetoprim-sulfametoxazol ges (se purinanaloger). För utvalda patienter kan även
tillägg av profylax mot svampinfektion (ex. fluconazol) övervägas.
13.2 Substitution med gammaglobulin
Sekundär hypogammaglobulinemi ses hos 20–70 % av oselekterade KLL patienter.
Incidensen ökar med sjukdomsduration (116). Incidens av infektioner med kapslade
bakterier korrelerar till serum Ig nivåer, främst IgG nivån (117).
Gammaglobulinsubstitution är indicerad till KLL patient med allvarliga och/eller
recidiverande bakteriella infektioner och påvisad hypogammaglobulinemi med IgG
nivå mindre än referensnivå. Även bedömning av IgG-subklasser, framför allt IgG2
kan vara av värde.
Intravenös gammaglobulinbehandling (IVIG)
IVIG har i flera placebokontrollerade studier visats reducera insjuknandet i
bakteriella infektioner. Bäst effekt ses om normal referensnivå IgG uppnås (118-120).
(IgA och IgM substitueras ej med behandlingen). Den effektiva dosen har varierat.
Signifikant reduktion av bakteriella infektioner har erhållits med 400 mg/kg
kroppsvikt var 3:e vecka under 1 år (119). Även ”lågdos” IVIG i fix dos 10 g var 3:e
vecka under 1 år har gett signifikant reduktion och normaliserad nivå IgG (120).
Om intravenös tillförsel väljs rekommenderas IVIG fix dos 10 g iv var 3:e vecka (se
PM för gammaglobulinadministrering bilaga II).
Subkutan gammaglobulinbehandling
Subkutan gammaglobulinbehandling är ett alternativ till IVIG och underlättar
hembehandling. Den är väl utvärderad vid primär hypogammaglobulinemi och
subkutan behandling är i Sverige förstahandsalternativ till denna patientgrupp.
Subkutan administrering ger jämnare och mer fysiologiskt stabila IgG nivåer mellan
infusionerna jämfört med IVIG (se PM för gammaglobulinadministrering bilaga II).
42
13.3 Vaccinationer
Svaret på vaccination är generellt dåligt. Bäst vaccinationssvar ses hos yngre
patienter, vid låga sjukdomsstadier och vid normal halt av IgG (>6–7 g/L) samt
högre total IgG1-, IgG2- och IgG4- nivå (121, 122). Vidare ger vaccination tidigt
under sjukdomsförloppet bättre svar (121). Det immunologiska svaret på vaccination
är ofta sämre efter cytostatika (121) och är otillräckligt studerat efter behandling med
immunsupprimerande läkemedel och monoklonala antikroppar.
Enkla polysackaridvacciner är ofta ineffektiva hos patienter med KLL. Konjugerade
vaccin ger bättre svar (121-123).
Undvik vaccination vid aktiv autoimmun hemolys, då denna kan aggraveras.
Hemolytiska skov har beskrivits även vid vaccination i indolent sjukdomsfas.
Levande vacciner såsom mot mässling, rubella, parotit, varicella, BCG, gula febern
och tyfoid ska undvikas (122).
Influensa
Grundrekommendation är att influensavaccinera alla KLL patienter, förutsatt att
aktiv autoimmun hemolys inte föreligger (se ovan). Observera att patienter som
behandlats med monoklonala antikroppar, framför allt alemtuzumab förväntas att ha
ett dåligt svar på vaccination men studier saknas. Troligen är vaccinationssvaret
nedsatt även efter behandling med rituximab.
Ett alternativ är att vaccinera anhöriga till patienter med KLL. Inga internationella
publicerade rekommendationer finns.
Pneumokocker
Vaccination med polyvalent okonjugerat vaccin är effektiv hos 0–20 % av patienter
med KLL (122) och hos färre, om patienten vaccinerats sent i sjukdomsförloppet
eller efter terapi med cytostatika. Rekommendation är att ge vanligt polysaccarid
vaccin (Pneumo 23) till alla patienter med recidiverande bakteriella luftvägsinfektioner. Patienter som uppvisar serologiskt svar 4 veckor efter vaccination bör
revaccineras med 3 års intervall. Det är ej meningsfullt att revaccinera patienter som
inte uppvisar svar på en första vaccination (124). Det finns ingen allmän rekommendation om när eller hur ofta man ska utvärdera serologiskt svar, men låga antikroppsnivåer ett år efter vaccination har indicerat revaccination i en svensk studie på
splenektomerade patienter (124, 125).
Bättre vaccinationssvar kan eventuellt uppnås med konjugerat vaccin (Prevenar).
En finsk studie med 7-valent konjugerat pneumokockvaccin till KLL-patienter har
visat serologiskt svar hos 30–47 % av patienterna (126). Svenska KLL-gruppen
planerar nu en stor randomiserad studie med jämförelse mellan konjugerat och
okonjugerat pneumokockvaccin tidigt i sjukdomsförloppet.
43
Hemophilus influenzae B
Vaccination ger ofta moderat svar. Vid högre nivåer av immunglobulin, total IgG,
IgG1, IgG2, IgG4 och IgA får patienten ofta bättre skydd (121, 122, 127). Värdet av
vaccination är dock diskutabelt enligt publicerade studier (128).
Splenektomerade patienter
Pneumokockvaccin bör ges före elektiv splenektomi (125). Revaccination bör ske
vart femte år eller oftare beroende på serologiskt svar, se ovan. Om patienten
uppvisar dålig respons på pneumokockvaccineringen rekommenderas förebyggande
PcV 1 g x 2 kontinuerligt.
Man bör vara liberal med PcV vid luftvägsinfektioner hos patienter som genomgått
splenektomi. Patienterna skall utrustas med PcV-recept med iterering och informeras
om tidig läkarkontakt vid infektionssymtom.
Hemophilus influenzae B-vaccination. Var god se ovan.
Avvakta med att vaccinera om patienten uppvisar aktiv hemolys, vg se ovan. För att
försöka optimera antikroppssvaret är rekommendationen att vaccinera först när
patienten är steroidfri.
13.4 Tillväxtfaktorer
Erytropoetin (epoetin)
Epoetin ersätter inte KLL-specifik behandling. Det är viktigt att andra påverkbara
orsaker till anemi (brister, hemolys, blödning) har uteslutits. Det är också väsentligt
att invänta effekt av sjukdomsspecifik behandling innan beslut om epoetin
behandling tas. Riktlinjer för epoetin behandling finns utgivna av EORTC (129).
Utgångsvärdet på s-erytropoetin är den starkaste prediktorn för svar på epoetinbehandling (130). Före och under epoetinbehandling bör järnstatus kontrolleras och
järnsubstitution är ofta aktuell att ge för att motverka epoetin-inducerad funktionell
järnbrist som annars kan begränsa effekten av givet epoetin. Biosimilars är likvärdiga.
Granulocytstimulerande faktor (G-CSF)
Primär profylax med G-CSF rekommenderas ej. Dock bör proxylaktiskt G-CSF
övervägas i efterföljande cykler efter en episod av febril neutropeni där ålder,
sjukdomsstadium, tidigare terapi, dosreduktion och behandlingsmål får vägas in
(131, 132).
Filgrastim, lenograstim och pegfilgrastim har visats ha klinisk effekt. Filgrastim
biosimilars godkända i Sverige bedöms vara likvärdiga och rekommenderas i första
hand av kostnadsskäl.
44
13.5 Transfusioner
Vid behandling av patienter med KLL används i ökande omfattning preparat med
immunhämmande effekter. Denna immunhämning kan i samband med transfusion
av blodprodukter medverka till uppkomst av så kallad transfusionsassocierad graftversus-host-disease (TA-GVHD) (133-136). Komplikationen är förenad med en hög
mortalitet och morbiditet. Risken att utveckla TA-GVHD är sannolikt låg med
nuvarande hantering av blodprodukter. Komplikationen har dock rapporterats även
efter modern filtrering, det vill säga leukocytreduktion är otillräcklig för att förhindra
TA-GVHD (137).
Patienter som får purinanaloger (fludarabin, kladribin) eller alemtuzumab bör fram
till 6–12 månader efter avslutad behandling ges bestrålade blodprodukter. Den
individuella risken är svårbedömd men kan delvis bero på sammanlagd mängd
av immunhämmande läkemedel. Tidsangivelsen är därför endast en riktlinje.
För handläggning av transplanterade patienter hänvisas till lokala transplantationsriktlinjer.
45
14. KOMPLIKATIONER
14.1 Immunologiskt betingade cytopenier
Patienter med KLL drabbas i högre grad än andra lymfoida maligniteter av autoimmun hemolytisk anemi (AIHA), trombocytopeni (ITP) och sällsynt även pure red
cell aplasia (PRCA) och autoimmun neutropeni. Frekvensen av AIHA brukar anges
till 5–10 % och för ITP 2–5 %. Frekvenssiffror för PRCA varierar i litteraturen, men
enligt de flesta studier rör det sig om cirka 1 % (138-140).
Orsaken till den höga incidensen av autoimmuna hematologiska tillstånd är inte
fullständigt känd, men sannolikt har T-cellsdefekter betydelse. AIHA och ITP
förekommer oftare hos patienter med omuterad IGVH-gen (141, 142), vid avancerad
sjukdom samt efter behandling med purinanaloger.
Huruvida uppkomst av AIHA är en negativ prognostisk faktor har varit kontroversiellt. Den hittills största studien, en analys av UK LRF CLL4 studien ger dock
stöd för att DAT vid behandlingskrävande sjukdom samt AIHA efter cytostatikabehandling utgör en negativ prognostisk markör (27).
Inga kontrollerade studier av behandling av AIHA eller ITP vid KLL finns. Förstahandsbehandling är prednisolon 1 mg/kg tills hematologiskt svar, därefter successiv
nedtrappning. Högdos gammaglobulin (0.4 g/kg/dag i fem dagar) har ofta god men
kortvarig effekt och reserveras fall med livshotande anemi eller blödning samt inför
splenektomi. Vid terapirefraktär AIHA/ITP eller kvarstående oacceptabelt höga
steroiddoser är rituximab ensamt eller i kombination med cytostatika (vanligen
R-COP eller R-CHOP) eller splenektomi behandlingsalternativ (92, 143, 144).
Splenektomi bör övervägas vid upprepade recidiv. Ciklosporin A och alemtuzumab
kan vara alternativ vid svårbehandlad hemolys/ITP (145, 146). Dokumentationen för
trombopoetinanaloger vid KLL-relaterad ITP är mycket begränsad (140).
Om behandlingsindikation finns för patientens KLL är R-COP eller R-CHOP ofta
använda behandlingsalternativ. Rituximab+Cyklofosfamid+Dexametason (RCD) har
också dokumenterad effekt (147). Vid uppnådd kontroll av hemolys bör terapibyte
ske till FCR om patienten bedöms vara aktuell för remissionssyftande behandling.
För behandling av PRCA vid KLL finns endast fallrapporter publicerade. Rekommendationen måste därför bli att behandla som vid PRCA utan samtidig KLL, dett
vill säga. steroider i första hand, och vid uteblivet svar tillägg av cyklosporin (148).
Rituximab eller alemtuzumab kan försökas vid utebliven terapieffekt. Parvovirus B19
infektion bör uteslutas. Autoimmun neutropeni behandlas i första hand med G-CSF
eller steroider.
46
14.2 Hemolys i samband med cytostatikabehandling
Incidensen av autoimmun hemolys ökar vid avancerad sjukdom och är därmed mer
vanlig vid behandlingskrävande KLL. I samband med ökad användning av purinanaloger rapporterades flera fall med autoimmun hemolys som debuterade under
eller kort efter avslutad behandling. Hemolysen uppfattades som svårbehandlad och
även dödsfall beskrevs. Patienter har i senare skede vid ny behandling åter utvecklat
hemolys.
Hemolysfrekvens vid olika primärbehandlingar finns rapporterat men resultaten är
svårbedömda då skilda studier kan ha olika inklusionskriterier beträffande tidigare
hemolys eller DAT-positivitet. Risken för hemolys förefaller minska om fludarabin
kombineras med cyklofosfamid men någon statistiskt säkerställd skillnad har inte
rapporterats. Tillägg av rituximab till FC förefaller inte säkert minska risken för
hemolys, men data är svårtolkade då endast allvarliga fall av hemolys är rapporterade
i den enda publicerade studien mellan FC och FCR som primärbehandling (24). I en
retrospektiv analys av en stor fas II-studie var dock hemolys frekvensen 5,8 % (149).
Frekvens av
Autoimmun hemolys (%)
klorambucil
fludarabin
fludarabin/
cyklofosfamid
FCR
Eichhorst (41) GCLLSG
-
7.7
2.8
-
12
11
5
-
-
-
1*
<1*
Catovsky (36), Dearden (27)
UK LRF CLL4
Hallek (24)
GCLLSG CLL 8
* Data endast på grad 3 och 4 hemolys
Vi rekommenderar i första hand FCR som remissionssyftande behandling till
patienter med aktiv KLL och tidigare hemolys som ej varit relaterad till purinanalogbehandling och till dem med DAT-positivitet utan tecken till aktiv hemolys.
Hemolysparametrar ska följas regelbundet (94) och vid tecken till hemolys ska
behandlingen avbrytas. Palliativa alternativ är klorambucil i kombination med
steroider eller (R)-COP.
Till patienter med tidigare känd purinanalogrelaterad autoimmun cytopeni rekommenderas inte behandling med purinanaloger. Till denna patientgrupp kan R-COP,
R-CHOP, alemtuzumab, BR eller RCD vara tänkbara alternativ vid behandlingskrävande KLL-sjukdom. Vid enbart behandlingskrävande hemolys gäller rekommendationerna under avsnitt 14.1.
14.3 Sen neutropeni efter rituximab (LON)
Efter behandling med rituximab har sena neutropenier ”late onset neutropenia”
(LON) blivit ett allt mer uppmärksammat problem. LON definieras som
B-neutrofiler <1.0 x 109/L med debut >4 veckor efter avslutad behandling och
förutsätter att B-neutrofiler visat återhämtning efter den givna behandlingen.
Tillståndet har diagnosticerats hos 5–27 % av behandlade patienter med lymfom
47
(150). För KLL är data sparsamma, men LON förefaller uppträda i ungefär samma
frekvens som vid lymfom. Mediantiden för debut av LON är cirka 3 månader
(1–9 månader) efter avslutad behandling. LON ger sällan kliniska symtom och är
spontant övergående (151). Om grav neutropeni (<0.2 x 109/L) uppträder hos
individer med förväntad hög infektionskänslighet rekommenderas enstaka doser med
G-CSF.
14.4 Transformation
Med begreppet klassiskt Richter’s syndrom (Richter transformation) menas att en
patient med KLL drabbats av ett diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL). Under
årens lopp har även andra diagnoser inkluderats i begreppet Richter’s syndrom såsom
Hodgkins lymfom, prolymfocytleukemi, lymfoblastiskt lymfom och hårcellsleukemi
(152). I WHO-klassifikationen har man i huvudsak gått ifrån egennamnet och
använder sig istället av ordet transformation (153).
Transformation drabbar 2–16 % av patienterna vid en mediantid på 23–48 månader
efter initial KLL-diagnos och DLBCL är den klart vanligaste transformationsdiagnosen (154-156). Förekomst av lymfkörtlar som mäter >3 cm har visats vara en
klinisk riskfaktor (155). Nyligen har några intressanta biologiska riskfaktorer för
transformation identifierats (157). En av dem, avsaknad av del13q, ingår i dagens
rutindiagnostik bland svenska KLL-patienter. Cirka 75 % av transformationerna
uppstår genom klonal expansion från den ursprungliga KLL-populationen, resten
orsakas av nya tumörcellslinjer (158). Som differentialdiagnos är det här viktigt att
tänka på EBV-lymfom.
Man bör överväga transformation vid snabb körteltillväxt, diskordant svar på given
behandling, extranodalt engagemang och oväntat förhöjt P-LD (förutsatt frånvaro av
hemolys) (158, 159). Diagnosen ställs med hjälp av vävnadsprov, i första hand biopsi.
För att vägleda provtagningen vid osäkerhet om vilken lokal man ska undersöka eller
vid misstanke om transformation på svåråtkomligt ställe kan FDG PET/CT användas (160, 161). Specifika behandlingsrekommendationer är svåra att ge. En rimlig
strategi är att erbjuda behandling i enlighet med gällande rekommendationer för den
typ av transformation som patienten drabbats av. Historiska data talar för att utvalda
fall med god respons på induktionsbehandling kan ha nytta av konsolidering med
autolog eller allogen stamcellstransplantation (162). Generellt sett har patienter som
drabbats av en transformation en dålig prognos, medianöverlevnaden understiger ett
år (163, 164).
48
15. B-PLL
15.1 Diagnostik
B-prolymfocytleukemi (B-PLL) är en egen entitet, den är ovanlig (<1 % av alla fall
med lymfocytär leukemi). B-PLL har en egen klinisk och morfologisk profil men kan
också successivt utvecklas från en ”vanlig” KLL (se nedan).




Morfologi
För diagnos krävs minst 55 % prolymfocyter.
Flödescytometri
Även om tumörcellerna kan uttrycka samma immunofenotyp som vanlig KLL,
saknas oftast CD5 och CD23. Dessutom är uttrycket av ytimmunglobuliner,
oftast IgM, mycket starkare och FMC7 är positiv.
Cytogenetik
Kromosomförändringarna vid B-PLL är ofta komplexa (165). Vid t (11;14) är
differentialdiagnosen en splenomegal form av leukemiskt mantelcellslymfom
(166). 17p-deletion är vanlig och TP53-mutation ses hos cirka 50 % av fallen.
Klinisk bild
Medianåldern är cirka 70 år och något fler män. Man ser ofta påtaglig splenomegali, ingen eller lätt lymfadenopati och en uttalad lymfocytos. Många patienter
har hypergammaglobulinemi och cirka en tredjedel har en M-komponent. En
liten grupp av patienter med B-PLL har en indolent sjukdom, som inte kräver
initial behandling (167).
KLL och prolymfocyttransformation
Hos cirka 15 procent av patienter med KLL består de leukemiska cellerna av en
blandning av små lymfocyter och prolymfocyter. Hos de flesta patienter med en liten
andel prolymfocyter, är dessa stationära under sjukdomsförloppet. Cirka 20 procent
av patienterna får dock en transformation till B-PLL. Vid transformation är svaret på
kemoterapi dåligt.
15.2 Behandling och prognos
Prognosen vid B-PLL är sämre än vid KLL, medianöverlevnaden är cirka 3 år. TP53aberrationer och mutationer förklarar säkert den cytostatikaresistens som ses hos
många patienter. Få svarar på sedvanliga alkylerare, till exempel klorambucil och
CHOP ger kortvarigt svar hos cirka 30 %. Purinanaloger, inkl F och FC, har bättre
effekt liksom alemtuzumab vid TP53-abberationer (168, 169). Den tyska KLLgruppen har studerat immunokemoterapi (FCR) men inga data är ännu publicerade.
Eftersom det inte finns någon klar etablerad behandling idag bör yngre patienter med
B-PLL diskuteras inom ramen för experimentella studieprotokoll, inklusive allogen
stamcelltransplantation.
Sammanfattning – B-PLL
 Ovanlig sjukdom.
 Inga randomiserade studier finns.
49
16. T-PLL
16.1 Diagnostik
T-PLL är en sällsynt lymfoproliferativ sjukdom, som i WHO-klassifikationen också
innefattar det som i en del tidigare klassifikationer definierats som T-KLL (170-173).
Diagnos ställs efter en sammanvägning av morfologi, flödescytometri samt klinisk
bild (174). Diagnostiken försvåras av att den flödescytometriska profilen är betydligt
mer inhomogen samt att klonalitet inte kan påvisas med rutinmetodik (175).
I oklara fall kan det vara av värde att utföra genrearrangemangsanalys av T-cellsreceptorn i syfte att påvisa klonalitet. Hos upp till 80 % av patienterna ses förändringar på kromosom 14 (inversion eller translokation) vilket leder till ökat
uttryck av TCL-1. Avvikelser på kromosom 8 ses i 75 % av fallen, 11q-, och
ATM-mutationer är också vanliga.
Morfologi
Det finns flera morfologiska varianter av T-PLL (174, 175):
-
klassisk T-PLL med små till medelstora lymfocyter med en tydlig nukleol
småcellig T-PLL, som morfologiskt kan likna KLL, med små lymfocyter med
mogen kärnstruktur och utan tydlig nukleol (cirka 20 %)
cerebriform variant med en kärnstruktur likartad den som ses vid Sézarys
syndrom (cirka 5 %)
Flödescytometri
Basalt för diagnostiken är påvisande av T-cellsfenotyp med uttryck av ytbundet CD3
(ofta svagt) samt i varierande omfattning andra T-cellsmarkörer (CD2, CD4, CD5,
CD7, CD8). CD52 uttrycks ofta starkt. Som vid andra T-cells-sjukdomar ses ofta
bortfall av ett eller flera T-cellsantigen. TdT och CD1a är negativa. Cirka 60 % av
fallen är CD4+ och CD8-, men i 25 % ses ett dubbel-uttryck av CD4 och CD8 (ses
sällan vid andra T-cellssjukdomar) medan 15 % är CD4- och CD8+. Sistnämnda
varianten kan vara särskilt svår att skilja från T-LGL. För differentialdiagnostik
rekommenderas då immunhistokemi med avseende på cytotoxiska markörer (TIA-1,
perforin, granzym B) och vid T-PLL bör dessa utfalla negativt. Onkogenen TCL1
överuttrycks och kan påvisas med immunhistokemi. Den flödescytometriska panelen
(när T-cellsfenotyp visats) bör innefatta CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD16,
CD52 och CD56.
Klonalitet kan inte visas med flödescytometri.
Klinisk bild
Sjukdomen har oftast ett betydligt aggressivare förlopp än KLL. De flesta har Bsymtom, och/eller generaliserad lymfadenopati och/eller lever/mjältförstoring redan
vid diagnos. Cirka 20 % har hudengagemang, dock inte erytrodermi, som vid Sézarys
syndrom. Pleuravätska ses ibland. Vanligen ses en uttalad lymfocytos med i typiska
50
fall en snabb ökning av antalet lymfocyter. Immunglobuliner är oftast normala. De
flesta patienter har anemi och trombocytopeni. Vid uttalad neutropeni är T-LGL en
differentialdiagnos.
Differentialdiagnostik
KLL och andra lymfoproliferativa sjukdomar av B-cellsursprung utesluts genom
flödescytometrisk analys. T-LGL har ofta morfologi med stora granulerade lymfocyter. Detta tillstånd är ofta förenat med en uttalad neutropeni. Sjukdomsbilden är
mer indolent och en association med reumatoid artrit föreligger i vissa fall. Sézarys
syndrom; morfologi med cerebriform kärnstruktur och erytrodermi är obligat.
Hepatospleniskt T-cells lymfom; ovanligt tillstånd med uttalad hepato-/splenomegali
utan lymfadenopati där cellerna är oftast CD4- och CD8-.
16.2 Behandling och prognos
T-PLL är en mycket aggressiv sjukdom som svarar dåligt på konventionell cytostatikabehandling och tidigare har medianöverlevnaden rapporterats vara kort
(175-177).
Alemtuzumab betraktas idag som förstahandsval, där man kan se svar hos cirka 3/4
av patienterna varav 60 % kan uppnå CR (178). Som andrahandsalternativ kan
pentostatin användas (179, 180).
Det finns vissa data att om uteblivet svar på alemtuzumab kan fortsatt behandling
med kombination av pentostatin vara av värde (171). En del av patienter med T-PLL
har sedan genomgått autolog eller allogen stamcellstransplantation med optimistiska
resultat. Tidig kontakt bör tas med transplantationscentra för diskussion och
planering av behandling/transplantation. Det bör noteras att en pilotstudie med
subkutant alemtuzumab fick avbrytas på grund av dålig svarsrespons (181), varför
intravenös administrering rekommenderas.
Sammanfattning – T-PLL
 Alemtuzumab är förstahandsval (evidensstyrka 3).
 Allogen stamcellstransplantation bör övervägas om remission (CR/PR)
uppnås (evidensstyrka 3).
51
17. BILAGA I – CYTOSTATIKASCHEMAN
Klorambucilregimer
Klorambucil ges intermittent och flera olika regimer finns.
Vi rekommenderar i första hand behandling enligt Knopse (se nedan) där det är lätt
att justera dosen med ledning av benmärgstoxicitet.
Kontinuerlig klorambucilbehandling rekommenderas inte.

Klorambucil enligt Knospe (utan steroider)
Klorambucil
0.4-0.5 mg/kg po dag 1
Cykelintervall 14 dagar
Sträva efter dosökning till 0.8–1 mg/kg po dag 1
Om patienten är ”skör” kan startdosen klorambucil vara 0.3 mg/kg po
Behandling ges till tumörsvar eller toxicitet, oftast 8–12 cykler

Klorambucil enligt Lister
Klorambucil
10 mg x 1 po i 6 v
Vid remission (PR eller CR) ges ytterligare 3 stycken 2 veckors perioder
med klorambucil 10 mg x 1 po med 2 veckors vila mellan perioderna
Regelbundna blodprovskontroller under behandlingstiden

Klorambucil enligt UK LRF CLL4
Klorambucil
10 mg/m2 dag 1–7
Cykelintervall 28 dagar
Behandling ges till tumörsvar eller toxicitet
Fludarabinkombinationer (utan tillägg av antikropp)

FC – Fludarabin/Cyklofosfamid (intravenös)
1. Fludarabin
25 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3
2. Cyklofosfamid
250 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3
Cykelintervall 28 dagar

FC – Fludara/Cyklofosfamid (per os)
1. Fludarabin
40 mg/m2 po dag 1–3
2. Cyklofosfamid
250 mg/m2 po dag 1–3
Cykelintervall 28 dagar
Behandlingslängd
Behandlingseffekten värderas efter (2)–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel
toxicitet ges totalt 4–6 kurer. Vid upprepad grad 3 infektion (behov av inneliggande
vård) bör behandling avbrytas liksom vid benmärgstoxicitet (se nedan).
52
Speciella åtgärder
Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1. Beakta risk för tumörlys vid stor tumörbörda.
Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och
med 6 månader efter behandling med fludarabin.
Rekommendationer för dosreduktion vid myelotoxicitet
B-Neutrofila
Vid neutropeni <1.0 x 109/L uppskjuts behandlingen om neutropenin inte anses
orsakad av grundsjukdomen.
Vid neutropeni <1.0 x 109/L och med duration mer än 8 veckor efter senast given
cytostatikabehandling avbryts behandlingen.
B-Trombocyter
Inför start av ny cykel bör trombocyterna ligga på minst 50 % av utgångsvärdet eller
>75 x 109/L om inte trombocytopenin anses orsakad av grundsjukdomen.
Vid trombocytopeni med duration mer än 8 veckor efter senast given cytostatikabehandling avbryts behandlingen, detta för att undvika svåra och långdragna
trombocytopenier.
Bendamustin

Dosering vid primärbehandling
Bendamustin
Cykelintervall 28 dagar
90 mg/m2 iv dag 1–2

Dosering vid relaps
Bendamustin
Cykelintervall 28 dagar
70 mg/m2 iv dag 1–2

Hos tidigare ”tungt” behandlade patienter kan lägre dos användas t ex
Bendamustin
50 mg/m2 iv dag 1–2
Cykelintervall 28 dagar
Behandlingsrekommendationer motsvarande dem under FC (se ovan) kan följas.
Bestrålat blod har inte rekommenderats i samband med bendamustinbehandling.
Alemtuzumab – monoterapi och steroidkombinationer

Alemtuzumab
30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (förslagsvis må, ons, fre)
Doseskalering: se administrationssätt
53
Behandlingslängd
Om remission eftersträvas, normalt upp till 12 veckor. Kortare behandlingstid kan
övervägas om markant regress i benmärg noterats redan efter 6–8 veckors
behandling.
Behandling i symtomlindrande syfte ges till behandlingssvar eller toxicitet.
Administrationssätt
Ges vanligen som subkutan injektion i låret.
Dag 1 ges 10 mg (totaldos). Om ej kraftig hudreaktion ges 30 mg (totaldos) dag 2
eller 3 varefter behandligen fortsätter med 30 mg 3 gånger/vecka (vanligen må, ons,
fre).
Iv behandling ges endast undantagsvis (vid T PLL), följ då rekommendation i FASS.
Profylax mot injektionsrelaterade biverkningar
30–60 minuter före injektionen ges antihistamin till exempel cetrizidin 10 mg po,
paracetamol 1 g po, steroider till exempel betapred 8 mg po (steroider endast första
veckan, sedan utsättning). Övriga uttrappas stegvis när behandlingen tolereras väl.
Patienten kvarstannar på sjukhuset i 2 timmar efter varje injektion tills en dos på
30 mg getts utan besvärande biverkningar. Därefter kan patienten gå hem efter direkt
efter varje injektion.
Speciella åtgärder
CD52-färgning (flödescytometri) innan behandlingsstart.
Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1.
CMV-serologi före behandlingsstart.
CMV-PCR görs direkt vid feber: undvik fördröjning. Överväg inläggning för
observation. Om positiv CMV-PCR hos symtomatisk patient gör paus i
alemtuzumab-behandlingen och ge ganciklovir iv eller motsvarande. Ofta kan
behandlingen återupptas efter att CMV episoden avklingat.
Pneumocystis jirovecii är 2:a hands misstanke vid feber och neg CMV-PCR.
I oklara fall diskutera med Infektionskonsult.
Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och
med 6 mån efter behandling med alemtuzumab.
54
Kontroller under behandlingsperioden
B-Hb, B-TPK, B-LPK och B-neutrofila följs en gång per vecka. Gör behandlingspaus 3–5 dagar om neutrofilvärdet går under 0.5 x 109/L. Om upprepade episoder
eller långdragen neutropeni ges G-CSF.
CAM-Pred

Alemtuzumab
Metylprednisolon
Cykelintervall 28 dagar
30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under
hela cykeln
1 g/dag (totaldos) iv dag 1–5
Alternativt

Alemtuzumab
Prednisolon
Cykelintervall 28 dagar
30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under
hela cykeln
50 mg, 20 x 1 po dag 1–4 resp. 15–18
CAM-Dex

Alemtuzumab
Dexametason
Cykelintervall 28 dagar
30 mg (totaldos) sc 3 ggr/vecka (må, ons, fre) under
hela cykeln
40 mg/dag (totaldos) po dag 1–4 resp. 15–18
Behandlingslängd
Upp till 3 cykler.
Åtgärder relaterade till behandling med alemtuzumab se ovan.
Observera att det föreligger hög risk för infektioner – se kapitel 13.1 om
infektionsprofylax.
Ofatumumab
Följ doseringsanvisning i FASS.
55
Kemoimmunoterapi
FCR – Fludarabin/Cyklofosfamid/Rituximab
Rituximab 375 mg/m2 iv infusion dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2
dag 1
Fludarabin 25 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 alt. 40 mg/m2 po dag 1–3
Cyklofosfamid 250 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3 alt. 250 mg/m2 po
dag 1–3
Cykelintervall 28 dagar
Behandlingslängd
Behandlingseffekten värderas efter 2–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel
toxicitet ges totalt 4–6 kurer.
Speciella åtgärder
Infektionsprofylax se kapitel 13.1. Beakta risk för tumörlys vid stor tumörbörda.
Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och t o m 6
mån efter behandling med fludarabin.
Dosreduktionsrekommendationer
Vid B-neutrofila <1.0 × 109/L och/eller B-TPK <75 × 109/L
Behandlingen uppskjuts om inte cytopenin anses orsakad av sjukdomen
För administrering av rituximab se FASS.
FA – Fludarabin/Alemtuzumab
Fludarabin
30 mg/m2 iv infusion 30 min dag 1–3
Alemtuzumab
30 mg (totaldos) sc dag 1–3
Doseskalering se administrationssätt nedan
Cykelintervall 28 dagar
Behandlingslängd
Behandlingseffekten värderas efter 2–3 kurer. Vid sensitiv sjukdom och acceptabel
toxicitet ges totalt 4–6 kurer.
Administrationssätt alemtuzumab
Ges vanligen som subkutan injektion i låret.
Dag 1 ges 10 mg (totaldos). Om ej kraftig hudreaktion ges 30 mg dag 2 eller 3
varefter cykel 1 kan starta inom loppet av en vecka. Doseskalering görs endast vid
cykel 1.
56
Profylax mot alemtuzumab-relaterade biverkningar
30–60 minuter före injektionen ges antihistamin till exempel cetrizidin 10 mg po,
paracetamol 1 g po, steroider till exempel betapred 8 mg po. Profylaxen upprepas vid
varje cykel.
Patienten kvarstannar på sjukhuset i 2 timmar efter varje injektion.
Speciella åtgärder
Infektionsprofylax enligt kapitel 13.1. CMV-serologi före behandlingsstart. Beakta
risk för tumörlys vid stor tumörbörda.
CMV-PCR görs direkt vid feber: Undvik fördröjning. Överväg inläggning för
observation. Om positiv CMV-PCR hos symtomatisk patient gör paus i
fludarabin/alemtuzumab-behandlingen och ge ganciklovir iv eller motsvarande.
Ofta kan behandlingen återupptas efter att CMV episoden avklingat.
Pneumocystis jirovecii är 2:a hands misstanke vid feber och neg CMV-PCR.
I oklara fall diskutera med Infektionskonsult.
Vid eventuellt transfusionsbehov rekommenderas bestrålat blod under och till och
med 6 månader efter behandling med fludarabin/alemtuzumab.
Rekommendationer för dosreduktion vid myelotoxicitet
B-Neutrofila
Vid neutropeni <1.0 x 109/L uppskjuts behandlingen om neutropenin inte anses
orsakad av grundsjukdomen.
Vid återhämtning inom 2 veckor efter planerad cykelstart kan ny fulldos ges.
Vid återhämtning inom 3–4 veckor efter planerad cykelstart ges endast dag 1 och 2
av behandlingen.
Om ingen återhämtning 4 veckor efter planerad cykelstart avbryts behandlingen.
B-Trombocyter
Inför start av ny cykel bör trombocyterna ligga på >100 x 109/L om inte trombocytopenin anses orsakad av grundsjukdomen.
Vid trombocytnivå <75 x 109/L vid behandlingsstart bör trombocytvärdet ha återgått
till ursprungsnivå vid start av nästa cykel.
Vid återhämtning inom 2 veckor efter planerad cykelstart kan ny fulldos ges.
Vid återhämtning inom 3–4 veckor efter planerad cykelstart ges endast dag 1 och 2
av behandlingen.
Om ingen återhämtning 4 veckor efter planerad cykelstart avbryts behandlingen.
57
BR- Bendamustin/Rituximab
Dosering vid primärbehandling
Rituximab 375 mg/m2 iv inf. dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2 dag 1
Bendamustin 90 mg/m2 iv inf. dag 1–2
Cykelintervall 28 dagar
Dosering vid relaps
Rituximab 375 mg/m2 iv inf. dag 0 cykel 1, följande cykler 500 mg/m2 dag 1
Bendamustin 70 mg/m2 iv inf. dag 1–2 vid primärbehandling
Cykelintervall 28 dagar
58
18. BILAGA II – PM FÖR INTRAVENÖS
OCH SUBKUTAN GAMMAGLOBULIN
ADMINISTRERING
Intravenös gammaglobulinbehandling (IVIG)
Rekommenderad dos: IVIG fix dos 10 g iv var 3:e vecka.
Infusionen sker med droppräknare. Infusionshastighet med ledning av FASS och vid
behov individuellt för varje patient. Högsta rekommenderade hastighet är 600 ml/
timme.
Subkutan gammaglobulinbehandling
Rekommenderad startdos: 50 mg/kg kroppsvikt och vecka (182) (motsvarande 20
respektive 30 ml sc/vecka för en person i viktsklass 65 respektive 95 kg eller 40
respektive 60 ml sc varannan vecka). Eventuell dosökning görs med ledning av
kliniskt svar i första hand och IgG nivå i andra hand. (Riktlinje för IgG nivå: dalvärde
inom referensnivå). Efter cirka 6 månaders behandling nås steady state vad gäller IgG
nivå varför kontroll av IgG nivå och utvärdering rekommenderas efter denna tid
(182). Vid hembehandling är i regel dosering 1 gång/vecka mest praktisk. Om
patienten behöver få behandlingen på mottagningsenhet ges den i regel varannan
vecka. Glesare behandling rekommenderas ej på grund av att IgG nivån sjunker
2 veckor efter sc infusion.
-
Förvaring och hållbarhet för gammaglobulin enligt FASS
Injektionsställe: i buken, lår eller höfter
Injektionshastighet med pump: 10 ml/30 min/stickställe
Injektionspump: Graseby MS 16 A. Vid hembehandling får patienten en pump (i
regel via hjälpmedelscentralen). På mottagningsenhet kan flera pumpar användas
samtidigt för snabbare infusion.
Butterfly: Valu-set 0,6 x 20 ml. Nålen vinklas 45 grader före injektion. Aspirera.
Lossa sprutan från butterfly och kontrollera att nålen ligger extravasalt.
Injektionsspruta: BD Plastik 10 ml, Braun Omnifix 20 ml.
Uppdragskanyl: Rosa kanyl 1,2 x 50 mm.
Desinfektion: På sjukhuset tvättas injektionsstället med sprit 70 %, i hemmet
med vatten.
Lokalreaktion: Det är vanligt att patienten får lokal rodnad, klåda och lätt
svullnad på injektionsstället första tiden. Kan behandlas lokalt med
hydrokortisonsalva och po antihistamin.
59
19. BILAGA III – FÖRKORTNINGAR
A
AIHA
ATM
B
BR
BFR
CHOP
CMV
COP
CR
CRi
DAT
DR
EBMT
EBV
EORTC
ERIC
F
FA
FC
FCR
FDG PET/CT
FISH
GVHD
GVL
GCLLSG
IGHV
ITP
IVIG
IWCLL
K
KLL
LON
MBL
MDS/AML
Alemtuzumab
Autoimmun hemolytisk anemi
Ataxia telangiectasia mutated gene
Bendamustin
Kombination bendamustin rituximab
Bulkig och fludarabinrefraktär sjukdom
Cytostatikakombination cyklofosfamid, adriamycin, oncovin
och prednisolon
Cytomegalvirus
Cytostatikakombination cyklofosfamid, oncovin,
prednisolon
Komplett remission
Komplett remission med kvarstående cytopeni
Direkt antiglobulintest
Dubbelrefraktär (avser refraktär mot fludarabin och
alemtuzumab)
European Blood and Marrow Transplantation
Epstein Barr virus
European Organization of Research and Treatment of
Cancer
European Research Initiative on CLL
Fludarabin
Cytostatikakombination fludarabin och alemtuzumab
Cytostatikakombination fludarabin och cyklofosfamid
Cytostatikakombination fludarabin, cyklofosfamid och
rituximab
Fluorodeoxyglucose positron emission tomography/
computed tomograhy
Fluorescence in situ hybridisation
Graft versus host disease
Graft versus leukemia
German CLL study group
Immunoglobulin heavy chain variable
Immunologisk trombocytopeni
Intravenös immunglobulinbehandling
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
Klorambucil
Kronisk lymfatisk leukemi
Late onset neutropenia
Monoklonal B-cell lymfocytos
Myelodysplastiskt syndrom/Akut myeloisk leukemi
60
MRD
NCI
O
OR
OS
p53
PCR
pcV
PD
PET
PFS
PLL
PR
PRCA
R
SBU
SCT
SD
SLL
SmIg
TA-GVHD
TBI
TCR
T-LGL
TRM
WHO
ZAP-70
Minimal residual disease
National Cancer Institute
Ofatumumab
Overall response
Overall survival
Protein 53 kilodaltons in size
Polymerase chain reaction
Penicillin V
Progressive disease
Positron emission tomography
Progressionsfree survival
Prolymfocytleukemi
Partiell remission
Pure red cell anemia
Rituximab
Statens beredning för medicinsk utvärdering
Stamcellstransplantation
Stable disease
Small lymphocytic lymphoma
Surface membrane immunoglobuline
Transfusionsassocierad graft versus host disease
Total body irradiation
T-cell receptor
T-large granular lymphocytes
Transplantationsrelaterad mortalitet
World health organization
Zeta-chain-associated protein kinase 70
61
20. BILAGA IV – EVIDENSGRADERING, SBU
Studiers bevisvärde
Högt bevisvärde
Tillräckligt stor studie, lämplig studietyp, väl genomförd och analyserad. Kan vara en
stor, randomiserad kontrollerad studie (RCT) när det gäller utvärdering av en
behandlingsform. För övriga områden: Uppfyller väl på förhand uppställda kriterier.
Medelhögt bevisvärde
Behandlingseffekter: Kan vara stora studier med kontroller från andra geografiska
områden, matchade grupper eller liknande. För övriga områden: Uppfyller delvis på
förhand uppställda kriterier.
Lågt bevisvärde
Skall ej ligga som enda grund för slutsatser, till exempel studier med selekterade
kontroller (retrospektiv jämförelse mellan patientgrupper som fått respektive inte fått
en viss behandling), stora bortfall eller andra osäkerheter. För övriga områden:
Uppfyller dåligt på förhand uppställda kriterier.
Gradering av slutsatsernas evidensstyrka
Evidensstyrka 1 – Starkt vetenskapligt underlag
Minst två oberoende studier med högt bevisvärde eller god systematisk översikt.
Evidensstyrka 2 – Måttligt starkt vetenskapligt underlag
En studie med högt bevisvärde plus minst två studier med medelhögt bevisvärde.
Evidensstyrka 3 – Begränsat vetenskapligt underlag
Minst två studier med medelhögt bevisvärde.
62
21. BILAGA V – JÄVSFÖRHÅLLANDEN
Birger Christensson:
Eva Kimby:
Inga
Föreläsararvode: Jansen, Roche, Mundipharma
Advisory board: Gilead, Theva, Pharmacyclics,
Pfizer, GSK
Forskningsbidrag: Pfizer
Mattias Mattsson:
Föreläsararvode: Roche
Richard Rosenquist Brandell:
Inga
Anders Österborg:
"grant support and/or honoraria for scientific
lectures: GSK, Genzyme, Janssen/ Pharmacyclics,
Celgene, Vifor Pharma, Merck."
Per-Ola Andersson:
Inga
Elena Holm:
Inga
Karin Karlsson:
Föreläsararvode: Bayer Schering Pharma, BMS,
Mundipharma, Roche
Advisory board: GSK, Roche
Birgitta Lauri:
Advisory board Janssen, GSK
Jeanette Lundin:
Föreläsararvode: Celgene, Genzyme
Forskningsbidrag: Celgene, GSK
Alicija Markuszewska-Kuczynska: Inga
Ulrika Orrhede:
Inga
Daniel Roth:
Inga
Anna Sandstedt:
Inga
Claes Karlsson:
Föreläsararvode: Bayer Schering Pharma,
Genzyme, Roche
Forskningsbidrag: Genzyme
Stipendium: Roche
Göran Nilsson:
Inga
Stefan Norin:
Föreläsararvode: Roche
Forskningsbidrag: Roche
Marzia Palma:
Inga
Maria Strandberg:
Inga
Magnus Svensson:
Föreläsararvode: Roche
Kristina Wallman:
Inga
63
22. REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Marti GE, Rawstron AC, Ghia P, Hillmen P, Houlston RS, Kay N, et al.
Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. British journal of
haematology. 2005;130(3):325-32.
Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SJ, Kwok M, Fenton JA, Plummer M, et
al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. The
New England journal of medicine. 2008;359(6):575-83.
Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2009:430-9.
Goldin LR, Pfeiffer RM, Li X, Hemminki K. Familial risk of
lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic
leukemia: results from the Swedish Family-Cancer Database. Blood.
2004;104(6):1850-4.
Rawstron AC, Yuille MR, Fuller J, Cullen M, Kennedy B, Richards SJ, et al.
Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal Blymphocyte expansion. Blood. 2002;100(7):2289-90.
Rawstron AC, Bottcher S, Letestu R, Villamor N, Fazi C, Kartsios H, et al.
Improving efficiency and sensitivity: European Research Initiative in CLL
(ERIC) update on the international harmonised approach for flow cytometric
residual disease monitoring in CLL. Leukemia. 2012;27(1):142-9.
Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milligan D, Schetelig J, et al.
Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic
leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7.
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS.
Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-34.
Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet H, Goasguen J, et al. A
new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a
multivariate survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206.
Molica S, Reverter JC, Alberti A, Montserrat E. Timing of diagnosis and
lymphocyte accumulation patterns in chronic lymphocytic leukemia: analysis of
their clinical significance. Eur J Haematol. 1990;44(5):277-81.
Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen SL, et al. Ig V gene
mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-7.
Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, Oscier DG, Stevenson FK. Unmutated Ig
V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 1999;94(6):1848-54.
Tobin G, Thunberg U, Johnson A, Thorn I, Soderberg O, Hultdin M, et al.
Somatically mutated Ig V(H)3-21 genes characterize a new subset of chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2002;99(6):2262-4.
Dohner H, Stilgenbauer S, Benner A, Leupolt E, Krober A, Bullinger L, et al.
Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. The New
England journal of medicine. 2000;343(26):1910-6.
Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill G, Mackie MJ, et al.
Prognostic subgroups in B-cell chronic lymphocytic leukemia defined by
specific chromosomal abnormalities. The New England journal of medicine.
1990;323(11):720-4.
Dohner H, Fischer K, Bentz M, Hansen K, Benner A, Cabot G, et al. p53 gene
deletion predicts for poor survival and non-response to therapy with purine
analogs in chronic B-cell leukemias. Blood. 1995;85(6):1580-9.
Oscier DG, Gardiner AC, Mould SJ, Glide S, Davis ZA, Ibbotson RE, et al.
Multivariate analysis of prognostic factors in CLL: clinical stage, IGVH gene
mutational status, and loss or mutation of the p53 gene are independent
prognostic factors. Blood. 2002;100(4):1177-84.
64
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, Smith L, Harbison J, Webb J, et al.
Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with
p53 mutations and deletions. Blood. 2004;103(9):3278-81.
Osuji NC, Del Giudice I, Matutes E, Wotherspoon AC, Dearden C, Catovsky
D. The efficacy of alemtuzumab for refractory chronic lymphocytic leukemia
in relation to cytogenetic abnormalities of p53. Haematologica.
2005;90(10):1435-6.
Stilgenbauer S, Dohner H. Campath-1H-induced complete remission of
chronic lymphocytic leukemia despite p53 gene mutation and resistance to
chemotherapy. The New England journal of medicine. 2002;347(6):452-3.
Pospisilova S, Gonzalez D, Malcikova J, Trbusek M, Rossi D, Kater AP, et al.
ERIC recommendations on TP53 mutation analysis in chronic lymphocytic
leukemia. Leukemia.26(7):1458-61.
Zenz T, Eichhorst B, Busch R, Denzel T, Habe S, Winkler D, et al. TP53
mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2010;28(29):4473-9.
Dohner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A, Weilguni T, Bentz M, et al.
11q deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia
characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood.
1997;89(7):2516-22.
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, et al.
Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with
chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet.
2010;376(9747):1164-74.
Del Poeta G, Maurillo L, Venditti A, Buccisano F, Epiceno AM, Capelli G, et
al. Clinical significance of CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 2001;98(9):2633-9.
Hallek M, Wanders L, Ostwald M, Busch R, Senekowitsch R, Stern S, et al.
Serum beta(2)-microglobulin and serum thymidine kinase are independent
predictors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia and
immunocytoma. Leukemia & lymphoma. 1996;22(5-6):439-47.
Dearden C, Wade R, Else M, Richards S, Milligan D, Hamblin T, et al. The
prognostic significance of a positive direct antiglobulin test in chronic
lymphocytic leukemia: a beneficial effect of the combination of fludarabine and
cyclophosphamide on the incidence of hemolytic anemia. Blood.
2008;111(4):1820-6.
Oscier DG, Rose-Zerilli MJ, Winkelmann N, Gonzalez de Castro D, Gomez
B, Forster J, et al. The clinical significance of NOTCH1 and SF3B1 mutations
in the UK LRF CLL4 trial. Blood. 2013;121(3):468-75.
Rossi D, Rasi S, Fabbri G, Spina V, Fangazio M, Forconi F, et al. Mutations of
NOTCH1 are an independent predictor of survival in chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 2011;119(2):521-9.
Rossi D, Rasi S, Spina V, Fangazio M, Monti S, Greco M, et al. Different
impact of NOTCH1 and SF3B1 mutations on the risk of chronic lymphocytic
leukemia transformation to Richter syndrome. British journal of haematology.
2012;158(3):426-9.
Dighiero G, Maloum K, Desablens B, Cazin B, Navarro M, Leblay R, et al.
Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative
Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of
medicine. 1998;338(21):1506-14.
Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner
H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic
leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic
Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996
guidelines. Blood. 2008;111(12):5446-56.
65
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
Moreton P, Kennedy B, Lucas G, Leach M, Rassam SM, Haynes A, et al.
Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia
after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2005;23(13):2971-9.
Wendtner CM, Ritgen M, Schweighofer CD, Fingerle-Rowson G, Campe H,
Jager G, et al. Consolidation with alemtuzumab in patients with chronic
lymphocytic leukemia (CLL) in first remission--experience on safety and
efficacy within a randomized multicenter phase III trial of the German CLL
Study Group (GCLLSG). Leukemia. 2004;18(6):1093-101.
Han T, Ezdinli EZ, Shimaoka K, Desai DV. Chlorambucil vs. combined
chlorambucil-corticosteroid therapy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer.
1973;31(3):502-8.
Catovsky D, Richards S, Matutes E, Oscier D, Dyer MJ, Bezares RF, et al.
Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic
lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial.
Lancet. 2007;370(9583):230-9.
Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M, Bergmann MA, Ritgen M, et
al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not
result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic
leukemia. Blood. 2009;114(16):3382-91.
Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, Kolitz J, Elias L, Shepherd L, et al.
Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic
lymphocytic leukemia. The New England journal of medicine.
2000;343(24):1750-7.
Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R,
et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with
chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic
leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society
of Clinical Oncology. 2009;27(26):4378-84.
Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, Jaksic B, Dmoszynska A, Wu J, et al.
Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic
lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2007;25(35):5616-23.
Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, et
al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line
therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood.
2006;107(3):885-91.
Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, Dewald GW, Bennett JM, Paietta EM, et
al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with
fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic
leukemia: US Intergroup Trial E2997. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2007;25(7):793-8.
Carney DA, Westerman DA, Tam CS, Milner A, Prince HM, Kenealy M, et al.
Therapy-related myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia
following fludarabine combination chemotherapy. Leukemia.
2010;24(12):2056-62.
Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, Liberati AM, Loscertales J, Herbrecht
R, et al. Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated
patients with chronic lymphocytic leukaemia: updated results of a randomized
phase III trial. British journal of haematology.159(1):67-77.
Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M, Emmerich B, Wilhelm M, Ruelfs C,
et al. Efficacy of bendamustine in patients with relapsed or refractory chronic
lymphocytic leukemia: results of a phase I/II study of the German CLL Study
Group. Haematologica. 2005;90(10):1357-64.
Kath R, Blumenstengel K, Fricke HJ, Hoffken K. Bendamustine monotherapy
in advanced and refractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of cancer
research and clinical oncology. 2001;127(1):48-54.
66
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Lissitchkov T, Arnaudov G, Peytchev D, Merkle K. Phase-I/II study to
evaluate dose limiting toxicity, maximum tolerated dose, and tolerability of
bendamustine HCl in pre-treated patients with B-chronic lymphocytic
leukaemia (Binet stages B and C) requiring therapy. Journal of cancer research
and clinical oncology. 2006;132(2):99-104.
Fischer K, Cramer P, Busch R, Bottcher S, Bahlo J, Schubert J, et al.
Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients
with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German
Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2012;30(26):3209-16.
Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D, Pangalis GA, Bastion Y, Catovsky D, et al.
Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated
chronic lymphocytic leukemia. European Study Group of CAMPATH-1H
Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997;15(4):156774.
Rai KR, Freter CE, Mercier RJ, Cooper MR, Mitchell BS, Stadtmauer EA, et al.
Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who
also had received fludarabine. Journal of clinical oncology : official journal of
the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(18):3891-7.
Keating MJ, Flinn I, Jain V, Binet JL, Hillmen P, Byrd J, et al. Therapeutic role
of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results
of a large international study. Blood. 2002;99(10):3554-61.
Elter T, Borchmann P, Schulz H, Reiser M, Trelle S, Schnell R, et al.
Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in
patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia:
results of a phase II trial. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2005;23(28):7024-31.
Elter T, Gercheva-Kyuchukova L, Pylylpenko H, Robak T, Jaksic B, Rekhtman
G, et al. Fludarabine plus alemtuzumab versus fludarabine alone in patients
with previously treated chronic lymphocytic leukaemia: a randomised phase 3
trial. The lancet oncology. 2012;12(13):1204-13.
Kennedy B, Rawstron A, Carter C, Ryan M, Speed K, Lucas G, et al. Campath1H and fludarabine in combination are highly active in refractory chronic
lymphocytic leukemia. Blood. 2002;99(6):2245-7.
Lundin J, Kimby E, Bjorkholm M, Broliden PA, Celsing F, Hjalmar V, et al.
Phase II trial of subcutaneous anti-CD52 monoclonal antibody alemtuzumab
(Campath-1H) as first-line treatment for patients with B-cell chronic
lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood. 2002;100(3):768-73.
Osterborg A, Foa R, Bezares RF, Dearden C, Dyer MJ, Geisler C, et al.
Management guidelines for the use of alemtuzumab in chronic lymphocytic
leukemia. Leukemia. 2009;23(11):1980-8.
Geisler C, van 't Veer M, van Putten W, Jurlander J, Walewski J, Tjonnfjord G,
et al. Immunochemptherapy with low-dose subcutaneous, alemtuzumab plus
oral fludarabine and cycklophosphamide is safe and induces more and deeper
complete remissions in untreated patients with high-risk chronic lymphocytic
leukemia than chemotherapy with FC alone. An early analysis of the
randomized Phase III HOVON68 trial. . Blood. 2011;118.
Hainsworth JD, Litchy S, Barton JH, Houston GA, Hermann RC, Bradof JE,
et al. Single-agent rituximab as first-line and maintenance treatment for patients
with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma: a phase II
trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2003;21(9):1746-51.
Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, Ho AD, Hallek M, Kuse R, et al.
Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 2001;98(5):1326-31.
67
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
Itala M, Geisler CH, Kimby E, Juvonen E, Tjonnfjord G, Karlsson K, et al.
Standard-dose anti-CD20 antibody rituximab has efficacy in chronic
lymphocytic leukaemia: results from a Nordic multicentre study. Eur J
Haematol. 2002;69(3):129-34.
O'Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, Giles FJ, Freireich EJ, Cortes J, et al.
Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2001;19(8):2165-70.
Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, Lerner S, Plunkett W, Giles F, et al. Early
results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide,
and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2005;23(18):4079-88.
Wierda W, O'Brien S, Wen S, Faderl S, Garcia-Manero G, Thomas D, et al.
Chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for
relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2005;23(18):4070-8.
Robak T, Dmoszynska A, Solal-Celigny P, Warzocha K, Loscertales J,
Catalano J, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs
progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide
alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2010;28(10):1756-65.
Tam CS, O'Brien S, Wierda W, Kantarjian H, Wen S, Do KA, et al. Long-term
results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial
therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;112(4):975-80.
Mulligan S, Gill D, Renwick W, Sulda M, Best O, Kuss B, et al. The safety and
tolerability of oral fludarabine, +/- ral cyclophosphamide and iv rituximab
therapy in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia
(CLL) aged =/>65 years - interim analysis From the Australian Leukemia and
Lymphoma Group (ALLG) and CLL australian Research Consortium
(CLLARC) CLL5 Study. Blood. 2010;116.
Smolej L, Spacek M, Brychtova Y, Belada D, Schwarz J, Doubek M, et al.
Low-dose fludarabine and cyclophosphamide combined with rituximab in the
treatment of elderly/comorbid patients with chronic lymphocytic
leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): preliminary report of
project Q-lite by Czech CLL Study Group. Blood. 2010;116.
Foa R, Ciolli S, Raimondo S, Del Poeta G, Lauria F, Forconi F, et al.
Rituximab plus chlorambucil as initial treatment for elderly patients with
chronic lymphocytic leukemia (CLL): effect of pre-treatment biological
charecteristics and gene expression patterns on response to treatment. Blood.
2011;118.
Hillmen P, Gribben J, Follows G, Milligan D, Sayala HA, Moreton P, et al.
Rituximab plus chlorambucil in patients with CD20-positive B-cell chronic
lymphocytic leukemia (CLL): final response analysis of an open-label phase II
study. Blood. 2010;116.
Fischer K, Cramer P, Busch R, Stilgenbauer S, Bahlo J, Schweighofer CD, et al.
Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or
refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the
German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2011;29(26):3559-66.
Castro JE, James DF, Sandoval-Sus JD, Jain S, Bole J, Rassenti L, et al.
Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the
treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2009;23(10):1779-89.
68
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
Bowen DA, Call TG, Jenkins GD, Zent CS, Schwager SM, Van Dyke DL, et
al. Methylprednisolone-rituximab is an effective salvage therapy for patients
with relapsed chronic lymphocytic leukemia including those with unfavorable
cytogenetic features. Leukemia & lymphoma. 2007;48(12):2412-7.
Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, Gadeberg O, Fredriksen H, van Oers
MH, et al. Safety and efficacy of ofatumumab, a fully human monoclonal antiCD20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic
lymphocytic leukemia: a phase 1-2 study. Blood. 2008;111(3):1094-100.
Wierda WG, Kipps TJ, Mayer J, Stilgenbauer S, Williams CD, Hellmann A, et
al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(10):1749-55.
Tam CS, O'Brien S, Lerner S, Khouri I, Ferrajoli A, Faderl S, et al. The natural
history of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia patients who
fail alemtuzumab or have bulky lymphadenopathy. Leukemia & lymphoma.
2007;48(10):1931-9.
Gonzalez D, Martinez P, Wade R, Hockley S, Oscier D, Matutes E, et al.
Mutational status of the TP53 gene as a predictor of response and survival in
patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the LRF CLL4 trial.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology.29(16):2223-9.
Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, Buhler A, Schlenk RF, Groner S, et al.
Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic
leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H
study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2009;27(24):3994-4001.
Pettitt AR, Jackson R, Carruthers S, Dodd J, Dodd S, Oates M, et al.
Alemtuzumab in combination with methylprednisolone is a highly effective
induction regimen for patients with chronic lymphocytic leukemia and deletion
of TP53: final results of the national cancer research institute CLL206 trial.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology. 2012;30(14):1647-55.
Stilgenbauer S, Cymbalista F, Leblond V, Delmer A, Mack S, Bühler A, et al.
Alemtuzumab plus oral Dexamethasone, followed by a Alemtuzumab
maintenance or Allogeneic transplantation in ultra high-risk CLL : Updated
results frpm a Phase II study of the GCLLSG and FCGCLL/MW. Blood.
2012;120.
Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, O'Brien SM, Gao H, Wen S, et al.
Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed
and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;111(11):5291-7.
Sher T, Miller KC, Lawrence D, Whitworth A, Hernandez-Ilizaliturri F,
Czuczman MS, et al. Efficacy of lenalidomide in patients with chronic
lymphocytic leukemia with high-risk cytogenetics. Leukemia & lymphoma.
2010;51(1):85-8.
Ferrajoli A, O'Brien S, Wierda W, Faderl S, Estrov Z, Pasia M, et al.
Combination therapy with Lenalidomide and Rituximab in patients with
relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2009;114.
Keating MJ, O'Brien S, Kontoyiannis D, Plunkett W, Koller C, Beran M, et al.
Results of first salvage therapy for patients refractory to a fludarabine regimen
in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2002;43(9):1755-62.
Thornton PD, Matutes E, Bosanquet AG, Lakhani AK, Grech H, Ropner JE,
et al. High dose methylprednisolone can induce remissions in CLL patients
with p53 abnormalities. Ann Hematol. 2003;82(12):759-65.
69
85.
Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, Lawrence D, Padmanabhan S, Takeshita
K, et al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with relapsed or refractory
chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II study. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2006;24(34):5343-9.
86. Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation
for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2002;16(6):985-92.
87. Gine E, Moreno C, Esteve J, Montserrat E. The role of stem-cell
transplantation in chronic lymphocytic leukemia risk-adapted therapy. Best
Pract Res Clin Haematol. 2007;20(3):529-43.
88. Dreger P, Stilgenbauer S, Benner A, Ritgen M, Krober A, Kneba M, et al. The
prognostic impact of autologous stem cell transplantation in patients with
chronic lymphocytic leukemia: a risk-matched analysis based on the VH gene
mutational status. Blood. 2004;103(7):2850-8.
89. Brion A, Mahe B, Kolb B, Audhuy B, Colombat P, Maisonneuve H, et al.
Autologous transplantation in CLL patients with B and C Binet stages: final
results of the prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial. Bone marrow
transplantation. 2012;47(4):542-8.
90. Michallet M, Dreger P, Sutton L, Brand R, Richards S, van Os M, et al.
Autologous hematopoietic stem cell transplantation in chronic lymphocytic
leukemia: results of European intergroup randomized trial comparing
autografting versus observation. Blood.117(5):1516-21.
91. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Divine M, Leblond V, Corront B, et al.
Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for
chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from
the SFGM-TC and GFLLC. Blood.117(23):6109-19.
92. Hill J, Walsh RM, McHam S, Brody F, Kalaycio M. Laparoscopic splenectomy
for autoimmune hemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic
leukemia: a case series and review of the literature. Am J Hematol.
2004;75(3):134-8.
93. Rosen M, Brody F, Walsh RM, Tarnoff M, Malm J, Ponsky J. Outcome of
laparoscopic splenectomy based on hematologic indication. Surgical
endoscopy. 2002;16(2):272-9.
94. Oscier D, Fegan C, Hillmen P, Illidge T, Johnson S, Maguire P, et al.
Guidelines on the diagnosis and management of chronic lymphocytic
leukaemia. British journal of haematology. 2004;125(3):294-317.
95. Horowitz J, Smith JL, Weber TK, Rodriguez-Bigas MA, Petrelli NJ.
Postoperative complications after splenectomy for hematologic malignancies.
Annals of surgery. 1996;223(3):290-6.
96. Stamou KM, Toutouzas KG, Kekis PB, Nakos S, Gafou A, Manouras A, et al.
Prospective study of the incidence and risk factors of postsplenectomy
thrombosis of the portal, mesenteric, and splenic veins. Archives of surgery
(Chicago, Ill : 1960). 2006;141(7):663-9.
97. Svensson M, Wiren M, Kimby E, Hagglund H. Portal vein thrombosis is a
common complication following splenectomy in patients with malignant
haematological diseases. Eur J Haematol. 2006;77(3):203-9.
98. Winslow ER, Brunt LM, Drebin JA, Soper NJ, Klingensmith ME. Portal vein
thrombosis after splenectomy. American journal of surgery. 2002;184(6):631-5;
discussion 5-6.
99. Pietrabissa A, Moretto C, Antonelli G, Morelli L, Marciano E, Mosca F.
Thrombosis in the portal venous system after elective laparoscopic
splenectomy. Surgical endoscopy. 2004;18(7):1140-3.
100. Uhnoo I, Lepp T. [Life-threatening infection in splenectomised patients is
preventable. But this requires better vaccination routines, education and
antibiotic prophylaxis]. Lakartidningen.109(32-33):1406-10.
70
101. Lowry L, Smith P, Qian W, Falk S, Benstead K, Illidge T, et al. Reduced dose
radiotherapy for local control in non-Hodgkin lymphoma: a randomised phase
III trial. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for
Therapeutic Radiology and Oncology.100(1):86-92.
102. Weinmann M, Becker G, Einsele H, Bamberg M. Clinical indications and
biological mechanisms of splenic irradiation in chronic leukaemias and
myeloproliferative disorders. Radiotherapy and oncology : journal of the
European Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 2001;58(3):235-46.
103. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, et al.
Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia.
The New England journal of medicine. 2014;371(3):213-23.
104. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Burger JA, Blum KA, Coleman M, et al.
Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with
CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood. 2015;125(16):2497-506.
105. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al.
Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New
England journal of medicine. 2014;370(11):997-1007.
106. Coutre SE, Barrientos JC, Brown JR, de Vos S, Furman RR, Keating MJ, et al.
Management of adverse events associated with idelalisib treatment - expert
panel opinion. Leukemia & lymphoma. 2015:1-20.
107. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, et al.
Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting
conditions. The New England journal of medicine. 2014;370(12):1101-10.
108. Hillmen P, Robak T, Janssens A, Babu KG, Kloczko J, Grosicki S, et al.
Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a
randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015.
109. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic
leukemia. Semin Oncol. 2006;33(2):240-9.
110. Ravandi F, O'Brien S. Immune defects in patients with chronic lymphocytic
leukemia. Cancer immunology, immunotherapy : CII. 2006;55(2):197-209.
111. Rossi G, Pelizzari A, Motta M, Puoti M. Primary prophylaxis with lamivudine
of hepatitis B virus reactivation in chronic HbsAg carriers with lymphoid
malignancies treated with chemotherapy. British journal of haematology.
2001;115(1):58-62.
112. Yagci M, Acar K, Sucak GT, Aki Z, Bozdayi G, Haznedar R. A prospective
study on chemotherapy-induced hepatitis B virus reactivation in chronic HBs
Ag carriers with hematologic malignancies and pre-emptive therapy with
nucleoside analogues. Leukemia & lymphoma. 2006;47(8):1608-12.
113. Kalin M. Pneumocystisinfektioner. Information från Läkemedelsverket.
2005(6).
114. Thursky KA, Worth LJ, Seymour JF, Miles Prince H, Slavin MA. Spectrum of
infection, risk and recommendations for prophylaxis and screening among
patients with lymphoproliferative disorders treated with alemtuzumab*. British
journal of haematology. 2006;132(1):3-12.
115. O'Brien SM, Keating MJ, Mocarski ES. Updated guidelines on the
management of cytomegalovirus reactivation in patients with chronic
lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Clin Lymphoma Myeloma.
2006;7(2):125-30.
116. Montserrat E, Rozman C. Chronic lymphocytic leukaemia: prognostic factors
and natural history. Baillieres Clin Haematol. 1993;6(4):849-66.
117. Chapel HM, Bunch C. Mechanisms of infection in chronic lymphocytic
leukemia. Semin Hematol. 1987;24(4):291-6.
118. Chapel H, Dicato M, Gamm H, Brennan V, Ries F, Bunch C, et al.
Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukaemia:
a comparison of two dose regimes. British journal of haematology.
1994;88(1):209-12.
71
119. Griffiths H, Brennan V, Lea J, Bunch C, Lee M, Chapel H. Crossover study of
immunoglobulin replacement therapy in patients with low-grade B-cell tumors.
Blood. 1989;73(2):366-8.
120. Jurlander J, Geisler CH, Hansen MM. Treatment of hypogammaglobulinaemia
in chronic lymphocytic leukaemia by low-dose intravenous gammaglobulin.
Eur J Haematol. 1994;53(2):114-8.
121. Hartkamp A, Mulder AH, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, Biesma DH.
Antibody responses to pneumococcal and haemophilus vaccinations in
patients with B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2001;19(1314):1671-7.
122. Sinisalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Vaccination against infections in
chronic lymphocytic leukemia. Leukemia & lymphoma. 2003;44(4):649-52.
123. Sinisalo M, Aittoniemi J, Oivanen P, Kayhty H, Olander RM, Vilpo J.
Response to vaccination against different types of antigens in patients with
chronic lymphocytic leukaemia. British journal of haematology.
2001;114(1):107-10.
124. Cherif H, Landgren O, Konradsen HB, Kalin M, Bjorkholm M. Poor antibody
response to pneumococcal polysaccharide vaccination suggests increased
susceptibility to pneumococcal infection in splenectomized patients with
hematological diseases. Vaccine. 2006;24(1):75-81.
125. Landgren O, Bjorkholm M, Konradsen HB, Soderqvist M, Nilsson B,
Gustavsson A, et al. A prospective study on antibody response to repeated
vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomized
individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Intern Med.
2004;255(6):664-73.
126. Sinisalo M, Vilpo J, Itala M, Vakevainen M, Taurio J, Aittoniemi J. Antibody
response to 7-valent conjugated pneumococcal vaccine in patients with chronic
lymphocytic leukaemia. Vaccine. 2007;26(1):82-7.
127. Sinsalo M, Aittoniemi J, Kayhty H, Vilpo J. Haemophilus influenzae type b
(Hib) antibody concentrations and vaccination responses in patients with
chronic lymphocytic leukaemia: predicting factors for response. Leukemia &
lymphoma. 2002;43(10):1967-9.
128. van der Velden AM, Mulder AH, Hartkamp A, Diepersloot RJ, van VelzenBlad H, Biesma DH. Influenza virus vaccination and booster in B-cell chronic
lymphocytic leukaemia patients. European journal of internal medicine.
2001;12(5):420-4.
129. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A, et al.
EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients
with cancer: 2006 update. European journal of cancer. 2007;43(2):258-70.
130. Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, Essers U, Holowiecki J, Juliusson G,
et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic
patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma--a randomized
multicenter study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin
Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma. Blood.
1996;87(7):2675-82.
131. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, et
al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony
stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile
neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid
tumours. European journal of cancer. 2011;47(1):8-32.
132. Pettengell R, Bosly A, Szucs TD, Jackisch C, Leonard R, Paridaens R, et al.
Multivariate analysis of febrile neutropenia occurrence in patients with nonHodgkin lymphoma: data from the INC-EU Prospective Observational
European Neutropenia Study. British journal of haematology. 2009;144(5):67785.
133. Guidelines on gamma irradiation of blood components for the prevention of
transfusion-associated graft-versus-host disease. BCSH Blood Transfusion
Task Force. Transfus Med. 1996;6(3):261-71.
72
134. Asai T, Inaba S, Ohto H, Osada K, Suzuki G, Takahashi K, et al. Guidelines
for irradiation of blood and blood components to prevent post-transfusion
graft-vs.-host disease in Japan. Transfus Med. 2000;10(4):315-20.
135. Orlin JB, Ellis MH. Transfusion-associated graft-versus-host disease. Current
opinion in hematology. 1997;4(6):442-8.
136. Williamson LM, Warwick RM. Transfusion-associated graft-versus-host disease
and its prevention. Blood Rev. 1995;9(4):251-61.
137. Leitman SF, Tisdale JF, Bolan CD, Popovsky MA, Klippel JH, Balow JE, et al.
Transfusion-associated GVHD after fludarabine therapy in a patient with
systemic lupus erythematosus. Transfusion. 2003;43(12):1667-71.
138. D'Arena G, Cascavilla N. Chronic lymphocytic leukemia-associated
autoimmune hemolytic anemia. Leukemia & lymphoma. 2007;48(6):1072-80.
139. Hamblin T. Autoimmune disease and its management in CLL. In: Cheson BD,
editor. Chronic Lymphoid Leukemias 2nd Edition2001.
140. Hodgson K, Ferrer G, Pereira A, Moreno C, Montserrat E. Autoimmune
cytopenia in chronic lymphocytic leukaemia: diagnosis and treatment. British
journal of haematology.154(1):14-22.
141. Visco C, Giaretta I, Ruggeri M, Madeo D, Tosetto A, Rodeghiero F. Unmutated IgVH in chronic lymphocytic leukemia is associated with a higher risk
of immune thrombocytopenia. Leukemia. 2007;21(5):1092-3.
142. Visco C, Novella E, Peotta E, Paolini R, Giaretta I, Rodeghiero F.
Autoimmune hemolytic anemia in patients with chronic lymphocytic leukemia
is associated with IgVH status. Haematologica.95(7):1230-2.
143. D'Arena G, Capalbo S, Laurenti L, Del Poeta G, Nunziata G, Deaglio S, et al.
Chronic lymphocytic leukemia-associated immune thrombocytopenia treated
with rituximab: a retrospective study of 21 patients. Eur J Haematol.85(6):5027.
144. D'Arena G, Laurenti L, Capalbo S, D'Arco AM, De Filippi R, Marcacci G, et
al. Rituximab therapy for chronic lymphocytic leukemia-associated
autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2006;81(8):598-602.
145. Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:450-6.
146. Karlsson C, Hansson L, Celsing F, Lundin J. Treatment of severe refractory
autoimmune hemolytic anemia in B-cell chronic lymphocytic leukemia with
alemtuzumab (humanized CD52 monoclonal antibody). Leukemia.
2007;21(3):511-4.
147. Rossignol J, Michallet AS, Oberic L, Picard M, Garon A, Willekens C, et al.
Rituximab-cyclophosphamide-dexamethasone combination in the management
of autoimmune cytopenias associated with chronic lymphocytic leukemia.
Leukemia.25(3):473-8.
148. D'Arena G, Cascavilla N. Chronic lymphocytic leukemia-associated pure red
cell aplasia. Int J Immunopathol Pharmacol. 2009;22(2):279-86.
149. Borthakur G, O'Brien S, Wierda WG, Thomas DA, Cortes JE, Giles FJ, et al.
Immune anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with
fludarabine, cyclophosphamide and rituximab--incidence and predictors.
British journal of haematology. 2007;136(6):800-5.
150. Dunleavy K, Tay K, Wilson WH. Rituximab-associated neutropenia. Semin
Hematol.47(2):180-6.
151. Lai GG, Lim ST, Tao M, Chan A, Li H, Quek R. Late-onset neutropenia
following RCHOP chemotherapy in diffuse large B-cell lymphoma. Am J
Hematol. 2009;84(7):414-7.
152. Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter's transformation in chronic lymphocytic
leukemia. Semin Oncol. 2006;33(2):250-6.
153. Swerdlow S. Richter's syndrome. WHO classification of Tumors of
Haematopoetic and Lymphoid Tissues 2008.
154. Molica S. A systematic review on Richter syndrome: what is the published
evidence? Leukemia & lymphoma.51(3):415-21.
73
155. Rossi D, Cerri M, Capello D, Deambrogi C, Rossi FM, Zucchetto A, et al.
Biological and clinical risk factors of chronic lymphocytic leukaemia
transformation to Richter syndrome. British journal of haematology.
2008;142(2):202-15.
156. Seymour JF, Campbell J. Chronic lymphocytic leukemias. Richter's syndrome.
2001:459-83.
157. Fangazio M, De Paoli L, Rossi D, Gaidano G. Predictive markers and driving
factors behind Richter syndrome development. Expert review of anticancer
therapy.11(3):433-42.
158. Cheson BD. Chronic Lymphoid Leukemia 2nd Edition2001.
159. Robertson LE, Pugh W, O'Brien S, Kantarjian H, Hirsch-Ginsberg C, Cork A,
et al. Richter's syndrome: a report on 39 patients. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology.
1993;11(10):1985-9.
160. Bodet-Milin C, Kraeber-Bodere F, Moreau P, Campion L, Dupas B, Le Gouill
S. Investigation of FDG-PET/CT imaging to guide biopsies in the detection
of histological transformation of indolent lymphoma. Haematologica.
2008;93(3):471-2.
161. Bruzzi JF, Macapinlac H, Tsimberidou AM, Truong MT, Keating MJ, Marom
EM, et al. Detection of Richter's transformation of chronic lymphocytic
leukemia by PET/CT. Journal of nuclear medicine : official publication,
Society of Nuclear Medicine. 2006;47(8):1267-73.
162. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L, Stilgenbauer S, Bunjes D, Metzner
B, et al. Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed
chronic lymphocytic leukemia (Richter's syndrome): A retrospective analysis
from the chronic lymphocytic leukemia subcommittee of the chronic leukemia
working party and lymphoma working party of the European Group for Blood
and Marrow Transplantation. Journal of clinical oncology : official journal of
the American Society of Clinical Oncology.30(18):2211-7.
163. Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome: biology, incidence, and
therapeutic strategies. Cancer. 2005;103(2):216-28.
164. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, Giles FJ, Kantarjian HM, Champlin R,
et al. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's
syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or
without stem-cell transplantation. Journal of clinical oncology : official journal
of the American Society of Clinical Oncology. 2006;24(15):2343-51.
165. Brito-Babapulle V, Pittman S, Melo JV, Pomfret M, Catovsky D. Cytogenetic
studies on prolymphocytic leukemia. 1. B-cell prolymphocytic leukemia.
Hematol Pathol. 1987;1(1):27-33.
166. Ruchlemer R, Parry-Jones N, Brito-Babapulle V, Attolico I, Wotherspoon AC,
Matutes E, et al. B-prolymphocytic leukaemia with t(11;14) revisited: a
splenomegalic form of mantle cell lymphoma evolving with leukaemia. British
journal of haematology. 2004;125(3):330-6.
167. Shvidel L, Shtalrid M, Bassous L, Klepfish A, Vorst E, Berrebi A. B-cell
prolymphocytic leukemia: a survey of 35 patients emphasizing heterogeneity,
prognostic factors and evidence for a group with an indolent course. Leukemia
& lymphoma. 1999;33(1-2):169-79.
168. Bowen AL, Zomas A, Emmett E, Matutes E, Dyer MJ, Catovsky D.
Subcutaneous CAMPATH-1H in fludarabine-resistant/relapsed chronic
lymphocytic and B-prolymphocytic leukaemia. British journal of haematology.
1997;96(3):617-9.
169. Saven A, Lee T, Schlutz M, Jacobs A, Ellison D, Longmire R, et al. Major
activity of cladribine in patients with de novo B-cell prolymphocytic leukemia.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology. 1997;15(1):37-43.
170. Bartlett NL, Longo DL. T-small lymphocyte disorders. Semin Hematol.
1999;36(2):164-70.
74
171. Dearden C. How I treat prolymphocytic leukemia. Blood.120(3):538-51.
172. Dearden CE, Foss FM. Peripheral T-cell lymphomas: diagnosis and
management. Hematology/oncology clinics of North America.
2003;17(6):1351-66.
173. Hoyer JD, Ross CW, Li CY, Witzig TE, Gascoyne RD, Dewald GW, et al.
True T-cell chronic lymphocytic leukemia: a morphologic and
immunophenotypic study of 25 cases. Blood. 1995;86(3):1163-9.
174. Jaffe E. Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. WHO
classification. 2001. p. 127-31.
175. Herling M, Khoury JD, Washington LT, Duvic M, Keating MJ, Jones D. A
systematic approach to diagnosis of mature T-cell leukemias reveals
heterogeneity among WHO categories. Blood. 2004;104(2):328-35.
176. Cao TM, Coutre SE. T-cell prolymphocytic leukemia: update and focus on
alemtuzumab (Campath-1H). Hematology. 2003;8(1):1-6.
177. Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, Ellis J, Morilla R, Dearden C, et al.
Clinical and laboratory features of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia.
Blood. 1991;78(12):3269-74.
178. Dearden CE, Matutes E, Cazin B, Tjonnfjord GE, Parreira A, Nomdedeu B, et
al. High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with CAMPATH1H. Blood. 2001;98(6):1721-6.
179. Dohner H, Ho AD, Thaler J, Stryckmans P, Sonneveld P, de Witte T, et al.
Pentostatin in prolymphocytic leukemia: phase II trial of the European
Organization for Research and Treatment of Cancer Leukemia Cooperative
Study Group. Journal of the National Cancer Institute. 1993;85(8):658-62.
180. Mercieca J, Matutes E, Dearden C, MacLennan K, Catovsky D. The role of
pentostatin in the treatment of T-cell malignancies: analysis of response rate in
145 patients according to disease subtype. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 1994;12(12):2588-93.
181. Dearden CE, Khot A, Else M, Hamblin M, Grand E, Roy A, et al.
Alemtuzumab therapy in T-cell prolymphocytic leukemia: comparing efficacy
in a series treated intravenously and a study piloting the subcutaneous route.
Blood.118(22):5799-802.
182. Hammarstrom L, Samuelsson J, Grimfors G. Subcutaneous gammaglobulin
for patients with secondary hypogammaglobulinaemia. Lancet.
1995;345(8946):382-3.
75