Könshormoners farmakologi, del II: Androgener

Könshormoners farmakologi, del II:
Androgener, Antiandrogener
Manlig antikonception
Anabola steroider
Sexuell farmakologi
Januari - 2015
Lars Westberg
Sektionen för farmakologi
Inst för neurovetenskap och fysiologi
Göteborgs universitet
lars.westberg@pharm.gu.se
Disposition
ANDROGENER
Fysiologi
Androgenterapi
Antiandrogener
ANTIKONCEPTION FÖR MÄN
ANABOLA STEROIDER
SEXUELL FARMAKOLOGI
Syntes
Kolesterol
CYP17
Dehydroepiandrosteron
CYP17
Dihydrotestosteron
Estradiol
Aromatas
Progesteron
17αOHprogesteron
17αOHpregnenolon
CYP17
Pregnenolon
CYP17
Androstenedion
Estron
5alfa-reduktas
Testosteron
Estriol
Androgener
•
•
•
•
•
•
•
Testosteron
Dihydrotestosteron - Mest potent
Androstenedion
Dehydroepiandrosteron (DHEA)
Binder till androgenreceptorn
Syntes i testiklar, ovarier, binjuren, fettväv
Transport i blodet: albumin, SHBG eller
som fritt testosteron
Verkningsmekanism
Frisättningsreglering
-
Hypothalamus
GnRH
+
-
Hypofysen
Testosteron
LH och FSH
Testiklarna
+
Androgener
• Fysiologiska effekter:
1. Prenatal könsdifferentiering
- Utveckling av de manliga könsorganen
- Utveckling av prostatan och sädesblåsan
Androgener
• Fysiologiska effekter:
2. Pubertet:
- Snabb längdtillväxt, mognad av benstommen, mognar färdigt
och individen stannar i växten
- Tillväxt av käkbenen, ommodellering av ansiktsben
- Ökad muskelmassa och muskelstyrka
- Fetare hud och hår, acne
- Fler röda blodkroppar
- Förändrad, vuxen kroppslukt
- Tillväxt av kroppsbehåring (kön, ansikte, armhåla, bröst)
- Djupare röst
- Könsdriften ökar och erektioner förekommer oftare
- Tillväxt av vävnad som behövs för spermatogenesen i
testiklarna, fertilitet
- Tillväxt av prostatan
Androgener
• Fysiologiska effekter:
3. Vuxen ålder
- Uppehållande av muskelmassa och styrka
- Hämmar hårtillväxt på huvudet
- Stimulerar hjärnaktivitet och kognitiv förmåga
- Uppehåller könsdrift och erektionsfrekvens
- Fortsatt tillväxt av prostatan
Androgenterapi
• Indikationer
- Pojkar som inte utvecklar pubertet pga hypogonadism
- Män som har låga testosteronnivåer pga
hypogonadism
Hypogonadism:
- Primär hypogonadism – testisinsufficiens
- Sekundär hypogonadism – hypofys/hypothalamusinsufficiens
Androgenterapi
Symptom vid hypogonadism:
-
Ofullständig utveckling av könsorgan
Låg sexlust
Få spontana erektioner
Lite kroppsbehåring
Små testiklar
Infertilitet, få spermier
Gynekomasti
Låg benmasse-densitet, osteopros
Begränsad muskelmassa och styrka
Värmevallningar
 Typ och svårighet av symtom varierar
mellan pojkar och män
Androgenterapi
Indikationer:
- Nedsatt libido hos kvinnor
Androgenterapi
Preparat:
- Testosteron
- Anabola steroider
- Selektiva androgenreceptormodulatorer
Beredningar:
- oral, intramuskulär injektion, plåster, gel
Antiandrogener
• Androgenreceptor-antagonister
• GnRH-analoger
• 5-alfa-reduktashämmare
• Androgensynteshämmare
Androgenreceptorantagonister
•
-
Indikationer:
Prostatacancer
Kemisk kastrering
Hirsutism hos kvinnor
Akne hos kvinnor
•
Preparat:
- Cyproteronacetat; [cyproteronacetat + estrogen]
- Flutamid; bicalutamid
- Enzalutamid
•
-
Verkningsmekanism
Blockerar androgenreceptorns funktion
GnRH-analoger
•
-
Indikationer:
Prostatacancer
•
-
Preparat:
Goserelin mfl
[Flutamid + GnRH-analog]
•
-
Verkningsmekanism
Kontinuerlig tillförsel ger nedreglering av GnRH
receptorer i hypofysen vilket ger minskad
testosteronproduktion från testis
5-reduktashämmare
•
-
Indikationer:
prostataförstoring
manligt håravfall
•
-
Preparat:
finasterid, dutasterid
•
-
Verkningsmekanism
Blockerar omvandlingen av testosteron till
dihydrotestosteron.
Androgensyntes-hämmare
•
-
Indikationer:
Prostatacancer (kastrationsresistent)
•
-
Preparat:
Abirateron
[tas tillsammans med kortisonpreparat]
•
-
Verkningsmekanism
Hämmar CYP17 enzymet som bildar androgenet
DHEA i binjurar, testis och i cancervävnaden.
Syntes
Kolesterol
11-deoxyKortikosteron
Progesteron
Kortikosteron
17αOHprogesteron
Aldosteron
Dihydrotestosteron
17αOHpregnenolon
CYP17
Pregnenolon
CYP17
Dihydroepiandrosteron
Androstenedion
5alfa-reduktas
Testosteron
Antiandrogener – biverkningar
Exempel:
- förstoring av och ömhet i bröstkörtlarna,vätskande
bröstkörtlar
- vätskeansamling i kroppen
- förhöjt blodtryck
- värmevallningar
- sömnlöshet, trötthet
- ökning av leverenzymer
- benskörhet
- minskad muskelmassa
- nedsatt sexuell lust
Antikonception för män
• Syfte: Uppnå azospermi - inga spermier i ejakulatet
• Finns inga registrerade lkm i dag; ett par stora
placebo-kontrollerade studier
• Metoder:
1) Androgen:
-Testosteron undekanoat
2) Androgen + Gestagen:
-Testosteron undekanoat (im injektion var 10-12 v.) +
etonogestrel (sc implantat)
Antikonception för män
• V-mek: Hämmar gonadotropinfrisättning (FSH + LH)
och därmed spermatogenesen
- behandlingen har effekt hos ca 90% av männen
efter 12-16 v.
• Behandlingens effekter är reversibla
- hälften av männen har normalt spermieantal 15
veckor efter avslutad behandling
• Biverkningar: acne, viktuppgång, förändringar av libido
och humör, svettningar
Dopning / Anabola steroider
Vad är dopning?
• Ett onaturligt sätt för en
idrottsman/idrottskvinna att höja sin
prestationsförmåga.
• Doping=alkoholhaltig dryck, som
kaffrerna i sydöstra Afrika intog för
att nå religiös extas.
Hormondopning
•
•
•
•
Anabola, androgena steroider (AAS)
GH (tillväxthormon)
EPO (erytropoietin)
Insulin/IGF-1
Anabola Androgena Steroider
(AAS)
Syntetiska derivat av testosteron med
en stark anabol effekt och en svagare
androgen effekt
AAS-Historik
• Butenandt, 1934: Androsterone (15 mg ur
25.000 liter urin från polismän)
• Boje, 1939: Androgener prestationshöjande?
• Slutet 40-talet: AAS medel mot cellnedbrytning
(katabolism)? Dock svårt undvika androgena
biverkningar.
• 1954: VM tyngdlyftning i Wien (debut AAS)
• 1960-1990: Mycket utbrett
• 1972: 1/3 av friidrottslandslaget tagit AAS
• 1975: Dopningsklassat
• 2007: AAS-bruk minskat bland elit, men ökat på
gym?
Vanligaste AAS-preparaten i Sverige-Norge
• Ryssfemmor (methandrostenolone)
• Klenbuterol (astmamedel):Ökar muskelmassa, reducerar
fett
• Deca-Durabol (nandrolon): 200 mg im.
• Vinstrol (stanozolol): 50 mg/ml eller tabl 2 mg.
• Testosteron Depot: 250 mg/ml.
• Sustanon: Fyra testosteron-komponenter
• Anavar (Oxandrolone): tabl 2.5 mg
Varför AAS-dopning?
• Med riktig kost samt intensiv träning förväntas
AAS:
-
Öka kroppsvikten
Öka muskelvolymen
Öka muskelstyrkan
Bättre tåla hård träning-kortare återhämtning
Supraphysiological AAS and exercise
increases muscle strength
Placebo
Placebo+Exercise
Testosterone
Testosterone+Exercise
AAS-biverkningar: på kort sikt
• Hormoner
• Hjärta-kärl
• Lever
• Hud-muskler
• Psykiska
• Biverkningar hos kvinnor
AAS: Hormonella biverkningar
• Skapar hyperandrogen status och slår ut
hormonernas regler-systemen (>14
mg/dag).
• Testikelförminskning/spermieproduktion
minskar
• Nedsatt sexfunktion-infertilitet
• Thyreoideanivån sjunker
• Estrogen-nivån stiger
• Tillväxtzonerna i skelettet slutes i förtid
AAS: Biverkningar hjärta-kärl
•
•
•
•
•
Positiva effekter av träning försvinner
Blodfetterna försämras - risk åderförkalkning
Förstorat hjärta, särskilt vänster kammare
Ökad risk proppbildning (hjärta-hjärna)?
Blodtrycksstegring?
AAS: Leverpåverkan
• Vanligt med påverkan på leverprover (3050%)
• Ökad risk med tabletter jämfört med
sprutor, särskilt om kombination med
andra medel
• Hepatitrisk (sprutor)
• Levertumörer
AAS: Hud-muskel bieffekter
• Förstorade bröstkörtlar (bitch tits)
• Acne
• Oljigt hår-ansikte
• Håravfall
• Hudbristningar
• Muskel-senrupturer
AAS: Biverkningar hos kvinnor
Maskulinisering:
•
•
•
•
•
Permanent mörk röst
Ökad behåring
Permanent klitorisförstoring
Mens-störning
Infertilitet-fosterskadande
AAS och psykiska symtom
• Pope, 1994:
- SCID-intervju av 88 AAS-atleter och 68 non-AAS
atleter.
- 23% (AAS-atlet) vs 6% (non-AAS) hade ”mood
disorders”, såsom mani,hypomani, grav
depression.
- Psykiska symtomen vanligast under
missbruksperioden.
AAS: Biverkningar på lång sikt
• Dåligt kända, få studier.
• Sannolikt dock skadliga långtidseffekter på
hjärtkärlsystemet, leverpåverkan,
testikelpåverkan med risk sterilitet samt
ökad risk psykosociala-psykiatriska
problem.
Sexuell Farmakologi
• Sexuell inriktning
• Sexuellt intresse
• Excitation
• Orgasm
Erektil dysfunktion
Sildenafil
Ghofrani et al. Nature Reviews Drug Discovery 5, 689–702 (August 2006) | doi:10.1038/nrd2030