11 Utviklingsavvik

Utviklingsavvik
Christina Vogt, Avdeling for patologi og medisinsk genetikk, St. Olavs Hopsital, Trondheim
Hvorfor undersøke aborterte fostre?
1) Informasjon som kan brukes til veiledning av foreldre med henblikk på fremtidige
svangerskap enten når det gjelder
-gjentakelsesrisiko av misdannelser
-fremtidige spontanaborter eller intrauterine dødfødsler
2) Kvalitetskontroll av prenatal diagnostikk av utviklingsanomalier
Etiologi
Kromosomanomalier
Arvelige genetiske sykdommer
Infeksjoner
Miljøgifter -stråling/forurensning
-tilsettingstoffer til mat
-alkohol
Mekaniske årsaker
Utviklingsavvik i sentralnervesystemet (CNS anomalier)
Neuralrørsdefekter (NTD)
Anencephali
meningomyelocele
myelocele
iniencephali
encephalocele
Neuralrørsdefekter er et resultat av lokal manglende lukning av neuralrøret. Ved
anencephali mener en at selve abnormiteten sitter i den rostrale ende av notochord heller
enn i neuralrøret. Denne teorien er basert på samtidige defekter i basale del av
occipitalbenet og columna. På grunn av manglende lukning av neuralrøret vil
sekvenseringen av den embryonale utviklingen av hinner, kranium, columna, muskel, fett og
hud ikke finne sted.
Endel av ryggmargsdefektene har en gjennomskinnelig membran som dekke, mens
encephalocelene vanligvis er dekket av hud.
Neuralrørsdefekter sees ved forskjellige kromosomanomalier som trisomi 18 og triploidi,
samt ved syndromer som Meckel-Gruber. De fleste har imidlertid multifaktoriell etiologi
med store prevalens forskjeller i forskjellige land.
Anencephali
Omfatter 60% av neuralrørsdefektene. Omfatter kun hjerne i 50%, i resten kontinuitet med
åpen spinal kanal, rachishisis som ofte er begrenset til cervicalregionen, men kan strekke
seg caudalt helt til sacrum. Det kan være partiell utvikling av kranieben med en uregelmessig
1
masse med karrikt vev og gliavev (meracrania) eller defekten kan strekke seg til foramen
magnum slik at skallebasis er helt synlig (holocrania). Gliavev er vanligvis tilstede i andre
trimester, mens det meste er forsvunnet i 3.trimester. Øynene er fremtredende på grunn av
grunne orbita. Nesen er heller flat. Leppe/kjeve/gane spalte ofte koeksisterende. Ofte
mindre antall eller fusjonerte cervicale ryggvirvler som gir en kort nakke. Thoraksvolumet er
derfor ofte redusert med sekundær pulmonal hypoplasi. Agenesi eller hypoplasi av
hypofysen forårsaker hypoplasi av binyrer med manglende føtalbark.
Meningomyelocele
Kan forekomme ved alle nivå men vanligst i lumbal eller lumbosakralregionen. Neurogent
vev beliggende på bakre del av virvelcorpora er i kontinuitet med den lukkede delen av
neuralrøret. Det er ingen utvikling av virvelbuene og defekten er dekket av en tynn
gjennomskinnelig membran som ofte revner under forløsning.
Nesten alltid ledsaget av Arnold-Chiari anomali med caudal forskyvning av medulla
oblongata slik at den ligger i spinalkanalen’s cervicale del. Deler av lillehjernen kan være
herniert i foramen magnum. En viss grad av hydrocephalus er vanlig. Sammenhengen
mellom meningomyelocele, Chiari malformasjon og hydrocephalus er fortsatt uklar.
Hydrocephalus er ofte markert ved 18-20 uker. Iblant forekommer duplikasjon av spinal
kanalen eller medalla på et hvilket som helst nivå. Fleksjonskontrakturer, spesiellt ankelledd
er vanlig sekvele på grunn av myelomeningcele. Viscerale defekter, spesiellt i de strukturer
som utvikler seg fra de samme regioner (somites) som defekten i medulla er ikke uvanlig.
Encephalocele
Utposning av hjerne og meningier gjennom en defekt i skalleben forekommer vanligvis i
frontal eller occipitalregionen. Det finns geografiske forskjeller, i Europa er occipitale
defekter mest vanlig. Hvis defekten sitter langt ned kan den forveksles med et cervicalt
myelocele. Encephaloceler er vanligvis dekket av plateepitel og derfor oppdages de ikke ved
screening programmer som går ut på å undersøke alfa-føto-protein i amnionvæske. De
oppdages vanligvis ved rutine ultralyd. De kan ha en smal stilk eller være bredbasete.
Sekken er ofte stor, iblant nesten like stor som fosterhodet. Huden over kan bli tynn og
ulcerere. Encephalocelet kan være fyllt med væske og kledt av dura, eller inneholde både
hjerne og lillehjerne. Hydrocephalus utvikler seg ofte på grunn av deformering. En
bendefekt forekommer alltid og kan være i kontinuitet med foramen magnum. En må huske
på at et encephalocele kan være en manifestasjon av Meckel-Gruber syndrom.
2
Meningocele
Dette er en sekk fyllt med spinalvæske , kledt av meningier og dekket av hud. Den ligger
over deformerte eller manglende ryggtagger, vanligvis i cervicalregionen. Ryggmargen er
normal. Uvanlig sammenlignet med myelomeningocele.
Iniencephali
Kompleks cerebral/skjelett anomali som tillater direkte kommunikasjon mellom bakre
skallegrop og den cervicale del av spinalkanalen. Nakken er kort og hyperekstendert med
redusert antall fusjonerte virvelcorpora. En åpen defekt kan også forkomme lenger distalt.
Exomphalos og diafragmahernie er iblant tilstede, iblanr også hjertefeil.
Hydrocephalus
Utvidelse av hjernens hulrom i fosterlivet kan skyldes økt trykk i spinalvæsken på grunn av
hindring av sirkulasjonen. Passiv utvidelse kan også forekomme ved destruksjon av
hjernevev. En rekke embryologiske defekter og skader i fosterlivet kan forårsake
hydrocephalus. Ultralyd kan diagnostisere underliggende årsaker som Arnold-Chiari og
Dandy-Walker malformasjon.
Det fins mange tilgrunnliggende årsaker, bl.a. kromosomanomalier og infeksjon.
Akveduktstenose: stenose, forgreninger, periductal gliose og septumdannelse.
Stenose og forgreninger uten gliose kan skyldes utviklingsanomali, f.eks. fusjon av
lillehjerne
hemisfærene eller X-linked akveduktstenose.
Septumdannelse og gliose er sannsynligvis erhvervete lesjoner som kan skyldes lavgradig
infeksjon eller ischemisk skade av cortikalt vev med eller uten blødning. Celler eller fibrin
kan avstøtes til spinalvæsken og så obstruere akvedukten som er det smaleste området.
Nøye histologisk undersøkelse er nødvendig (uregelmessig omriss, ependymale rosetter og
gliose).
Anomalier i bakre skallegrop: det vanligste er Arnold-Chiari malformasjon som vanligvis er
assosiert med myelomeningocele (kan forekomme isolert).
Dandy-Walker cyste: Denne ependymale cysten oppstår fra taket av 4.ventrikkel og skyver
cerebellum oppover og fremover. Vermis er hypoplastisk eller mangler og hemisfærene ofte
tynne. Hydrocephalus kan ofte være veldig uttalt i andre trimester med stor fremre
fontanelle og vide suturlinjer mellom skalleben.
Svulster: Intrakranielle svulster er uvanlig men når de forekommer er hydrocephalus en
vanlig komplikasjon. de fleste er teratomer, men primitive neurectodermale svulster har
vært observert i 3. trimester.
Holoprosencephali
Unormal utvikling av prosencephalon: manglende bulbus olfaktorius, luktebaner og
luktelapper.
Arhinencephali - agenesi av corpus callosum - alobar holoprosencephali - aprosencephali
Dysmorfe trekk og skallebasis forandringer ledsager de cerebrale forandringene
Vanligvis sporadisk forekommende men vanlig ved trisomi 13 (50%). Forekommer også ved
trisomi 18, triploidi etc. Familier med dominant og recessiv form har vært beskrevet og det
3
kan også forekomme som del av et syndrom. En rekke teratogener kan gi
holoprosenencephali, også maternel diabetes og TORCH infeksjoner.
Microcephali
Hodeomkrets<2SD. Vanlig ved trisomi 18, 13 og 4 og i noen partielle delesjons-syndromer
som 18p-, 18q- og 13q-. Finnes ved en rekke syndromer (Meckel-Gruber, Neu-Laxova) og
etter infeksjoner som rubella, CMV og etter maternelt medikamentinntak. En familiær form
med normale kromosomer eksisterer.
Nyremisdannelser
Oppdages på grunn av oligohydramnion (manglende/nedsatt urinproduksjon) og/eller
unormale ultralydfunn. De vanligste prenatalt detekterte nyreanomaliene er renal cystisk
dysplasi/renal agenesi (renal adysplasi) og nedre urinveisobstruksjon. Alle kan være del av
syndromkomplekser og nøye undersøkelse av alle systemer med leting etter dysmorfe trekk
er nødvendig slik at en kan komme frem til en spesifikk diagnose, inkludert
kromosomanomalier. Enkelte genetiske metabolske sykdommer kan være ledsaget av
nyredysplasier.
De fleste letale nyreanomalier ledsages av lite fostervann hvilket vanskeligjør
ultralydundersøkelsen. Ved slike tilstander er histologisk undersøkelse spesiellt viktig.
Cystisk dysplastiske nyrer/cystisk nyredysplasi (Potter type II)
Cystisk nyredysplasi kan være uni-eller bilateral. Hvis unilateral er kontralateral renal
agenesi eller hypoplasi vanlig. Nedre urinveisobstruksjon kan også forekomme.
Inntil nylig har en lav gjentakelsesrisiko vært antatt, men i noen familier kan dette være
dominant arvelig. Kan også sees som del av syndromer slik som Meckel-Gruber, Fraser’s
syndrom og kromosomanomalier, spesiellt autosomale trisomier. Unilateral dysplasi eller
agenesi er vanlig hos fostre med neuralrørsdefekter. Kompresjon av fosteret sekundært til
oligohydramnion blir tydelig i andre trimester: begrenset bevegelighet i ledd,
ektremitetsdeformiteter, mikrognati og lavtsittende ører. Når det foreligger bilateral
nyreagenesi blir binyrene store og discoide og kan feiltolkes som nyrer. Lungene er små på
grunn av kontinuerlig tap av lungevæske til amnionhulen og på grunn av ekstern
kompresjon av brystvegg. Abdomen kan bli betydelig utspilt når nyrene er store. Histologisk
sees cyster av varierende størrelse og primitive gangstrukturer omgitt av umodent bindevev.
4
Nedre urinveisobstruksjon
Nesten bestandig hos guttefostre, obstruksjon oppstår ved uretra-atresi eller bakre
uretraklaffer. Buken er utvidet på grunn av en dilatert tykkvegget blære. Ureteres er ofte
dilatert og hydronefrose, renal hypoplasi og cystisk dysplasi er vanlig. Utviklingen av nyrene
blir forstyrret og uregelmessige cyster utvikler seg, nyrene er sjelden normale ved 18 uker.
Meckel-Gruber syndrom
Autosomalt recessivt syndrom: CNS anomali, renal cystisk dysplasi, orale og pharyngeale
anomalier og postaxial polydactyly. CNS anomalien er vanligvis encephalocele, men
anencephaly, hydrocephalus og Dandy-Walker cyste kan forekomme. Hjernen kan også være
normal. Nyrene er forstørrete og cystiske med variasjon av cystestørrelse og veggtykkelse og
mengde bindevev i forhold til cystiske strukturer. Leveren kan være forstørret med utvidete
portalfelt og proliferasjon av andre generasjon av galleganger i periferien av portalfeltene.
Fraser’s syndrom
Autosomalt recessivt syndrom: cryptophtalmus, cutan syndaktyly, larynxobstruksjon og
genital hypoplasi, med nyreanomalier i den mest alvorlige form. Renal agenesi er vanligst,
men cystisk dysplasi eller nedre urinveisobstruksjon kan også forekomme. Ved larynxatresi
eller uttalt stenose er lungene utvidete på grunn av sekretopphopning. Dette kan forstyrre
venøs tilbakestrømming og forårsake ascites og hydrops.
Autosomal recessiv polycystisk nyresykdom (ARPKD); Infantil polycystisk nyre og lever
sykdom (Potter type I)
Nyrene er enormt forstørrede men bibeholder formen. Cystene kan være synlige gjennom
kapselen og det radiære utseende synlig på snittflaten. Leveren er forstørret med utvidete
portalfelt. Lungene er hypoplastiske.
Thoracoabdominale defekter
Kan forekomme ved kromosomanomalier, spesiellt autosomale trisomier, men kan også
være lokale utviklingsanomalier.
Larynxatresi/stenose
Isolert defekt eller del av Fraser’s syndrom. Lungene utvides på grunn av væskeretensjon.
Denne økningen av intrathoracalt trykk resulterer i endret hemodynamikk som gir ascites,
hydrops og polyhydramnion. Det foreligger unormal utvikling av larynxbrusken med
reduksjon eller fullstendig obstruksjon av luftveiene i strupehodet.
5
Congenital pulmonal luftveis malformasjon (CPAM)
Tidligere kalt congenital cystisk adenomatoid malfomasjon (CCAM, type 1-3). Nå inndelt i
fem typer, type 0-4. Vanligvis kun affeksjon av en lapp. CPAM type I er den hyppigste
lesjonen. Ofte hydrops ved slutten av andre trimester.
Lungesekvester, hamartom
Et sekvester kan være ledsaget av CPAM. Som regel karforsyning direkte fra aorta. Et
hamartom er uvanlig, kan gi hydrops på grunn av økt intrathoracalt trykk.
Diafragmahernie
Vanligvis venstresidig. Små defekter kan forbli uoppdaget ved ultralyd. Store defekter som
oppdages ved rutinekontroll har ofte dårlig prognose. Dysmorfe trekk tilstede ved
kromosomanomalier og da ofte assosiert med andre defekter, spesiellt medfødte hjertefeil.
Lungene er hypoplastiske ved store defekter.
Medfødte hjertefeil
8/1000. 5X hyppigere ved aborter og dødfødsler. Over halvparten har defekter i andre
organer. Ofte assosiert med kromosomanomalier. De hyppigste er ventrikkelseptumdefekt
og hypoplastisk venstre ventrikkel syndrom.
Skjelettdysplasier
Lokaliserte og generaliserte (ostechondrodysplasi, genetisk metabolsk sykdom,
kromosomanomali, del av syndrom) Paris klassifikasjonen 1969, revidert i 1984 og 1992
Oppdages enten ved rutine ultralyd eller på grunn av uterus størrelse, enten liten eller stor
på grunn av hydrops eller polyhydramnion. Noen blir oppdaget ved overvåkning av
risikokasus. Disse blir ofte tidligere diagnostisert, ofte mellom 12-16 uke.
6
Presis diagnose er viktig for veiledning med tanke på gjentakelses risiko. Nødvendig med
gode fotografier, røntgen undersøkelse og histologi av vekstsonen i rørknokler. Anomalier i
indre organer kan bidra til å skille mellom nær beslektede syndromer.
Ostechondrodysplasier
1/4000-1/6500 fødsler. Utgjør 1% av perinatale dødsfall, hovedsaklig på grunn av
lungehypoplasi.
Thanatofor dvergvekst
Den vanligste av letale chondrodysplasier, 1/6500-15300 fødsler. Skyldes en dominant
mutasjon og derfor ingen økt gjentakelsesrisiko i senere svangerskap. Nyere arbeider tyder
imidlertid på variabel ekspresjon og redusert penetrans hvilket introduserer en liten risiko
for residiv, slik at nøye overvåking av senere svangerskap er nødvendig.
I type I er truncus normal og hodet stort, slik at det blir en craniofacial asymetri.
Ekstremitetene er korte, spesiellt proximalt, med utadroterte lår og frembukende mage.
Røntgenologisk er lange rørknokler som humerus og femur bøyde (telefonrør), mens
virvelcorpora kan ha U eller H form. Ribbena er tynnere og kortere enn normalt. Dette
reduserer thoraksvolumet og gir lungehypoplasi. Som regel megalencephali med
temporallappsdysplasi. Leveren er stor og hovedprodusent av hematopoietisk vev på grunn
av redusert margvolum.
Ved type II kan craniosynostosis forekomme og gi den såkalte firkløverskalle (clover leaf
skull). hydrocephalus er vanligvis tilstede. Rørknoklene er litt mindre bøyd enn ved type I.
Achondroplasi ble i mange år forvekslet med thanatofor dvergvekst, men den er vanligvis
ikke dødelig, selv om noen dør i perinatal perioden.
Achondrogenese
De mest alvorlige av letale bendysplasier. Autosomalt recessive og mange dør in utero. Kort
kropp og korte ekstremiteter, stort hode og fremtredende buk.
I type Ia og Ib er det dårlig mineralisering av skalleben og korte ribben, ofte med brudd.
Manglende forbening av virvelcorpora i type I og nedsatt i type II. Korte ekstremetiter.
Type II reklassifisert som Langer-Saldino sammen med hypochondrogenese og congenital
spondyloepifyseal dysplasia. Stort hode, oppstoppernese, mikrognati, korte ribben og korte
ekstremiteter.
Spondylodysplasier
3 lignende typer, perinatalt letale. Sporadisk opptredende. Korte ekstremiteter, korte ribben
og markert platyspondyli. Normal forbening av skalleben. Ingen organanomalier.
7
«Short rib» syndromer
Autosomalt recessive. Påfallende korte ribben, tykkere enn normalt, gir thoraks et
påfallende utseende. Polydaktyli er vanlig, likeledes hjerte og nyreforandringer.
Type I Saldino Noonan har postaxial polydaktyli, tønneformet brystkasse, platyspondyli og
dysplastisk bekkenskjelett. Uregelmessige metafyser i lange rørknokler. Hjertefeil,
nyredysplasi og gonadal hypoplasi er vanlig. Iblant ganespalte.
Type II Majewski kan også ha preaxial polydaktyli, samt leppespalte. Korte ribben, men
normale virvler og bekkenskjelett. Korte tibia. Cystisk nyredysplasi tilstede i ca. halvparten
av tilfellene.
Type III Naumoff har likheter med type I og II. En slags samlegruppe for vanskelige kasus
som en ikke klarer å klassifisere i type I eller II.
Type IV Beemer-Langer har median leppespalte og lissenencefali.
Jeune’s syndrom (asfyxierende thoraksisk dystrofi) er recessivt arvelig med korte ribben og
klokkeformet thoraks. Korte ekstremiteter proksimalt. Ikke alltid letal, men høy perinatal
morbitidet og mortalitet.
Atelosteogenesis/diastrofisk dysplasi
Diastrofisk dysplasi: alvorlig intrauterin vekstretardasjon. Autosomalt recessiv. Betydelig
forkortelse av ekstremiteter, feilstillinger i hender og føtter og mikrognati. Delesjon av
5q32-34 påvist hos noen.
Atelosteogenesis type II: morfologisk og røntgenologisk lik. Også autosomal recessiv.
Atelosteogenesis type I er mindre alvorlig med ikke så korte ekstremiteter uten
deformering. Normalt ansikt. Forkortelse av ekstremiteter proksimalt, manglende fibula og
kløfting av virvelcorpora.
Ostegenesis Imperfekta
Skyldes ufullstendig syntese av type I collagen hvilket resulterer i ufullstendig dannelse av
benmatrix. Over 70 mutasjoner er identifisert. Mutasjonen virker enten ved å redusere
mengde type I collagen som kan syntetiseres eller ved å forandre på collagen molekylens
struktur.
4 typer med subtyper. Type II er den mest alvorlige med dårlig mineralisering av skalleben,
tallrike brudd og deformering av ekstremiteter. De fleste er nye autosomale dominante
mutasjoner men recidiv i 6-7% tyder på germinalcelle mosaikk i enkelte familier. Type IIa er
den hyppigste og mest alvorlige varianten.
Hypofosfatemi
Innebærer manglende mineralisering. Diagnostiseres enten på grunn av familieanamnese
eller på grunn av ekstremitetsdeformiteter påvist ved ultralyd. Rutine røntgenundersøkelse
ved intrauterine eller perinatale dødsfall vil kunne identifisere enkelte kasus. Deformering
av ekstremiteter med angulering av lange rørknokler kan sees hos noen. Manglende
8
forbening av skalleben, ribben og virvler er røntgenologisk det mest fremtredende.
Histologisk sees nedsatt mineralisering av benmatrix.
Bukveggsdefekter
Gastroschise
Liten defekt til høyre for umbilicus. Antas å skyldes lokal ischemi i dette området relatert til
tilbakedannelsen av høyre umbilicalvene. Det er ingen dekkende membran og vanligvis er
det bare tynntarm som er herniert. Assosierte forandringer vanligvis komplikasjon til
defekten. Økende hyppighet, spesielt i svangerskap hos yngre kvinner, mulig relatert til
røyking.
Omfalocele
En defekt i exomfalos involverer alltil navlesnoren. Sekken består av amnionhinne fusjonert
med parietale peritoneum.
I små defekter ligger litt av tynntarm i en liten sekk ved umbilicus med navlesnoren festet
ved apex. Tilheftingen til sekken er smal og bukveggen forøvrig er intakt.
Store defekter inneholder ofte lever og andre abdominalorgan. Navlesnoren forløper ved
nedre del av sekken, åpningen er vid og involverer abdominalveggen beliggende ovenfor
navlen. Anomalier i andre organsystem, spesiellt hjertet og CNS er vanlig, opptil 30-75%. Når
i tillegg dysmorfe trekk er tilstede, er muligheten for en kromosomanomali nærliggende.
Omfalocele er vanlig ved trisomi 13 og 18, ved andre malformasjonssyndromer og iblant ved
triploidi. Stort omfalocele kan være vanskelig å skille fra LBWC (se under).
”Limb Body Wall Complex” (LBWC)
Tidlig defekt i amnionhulen, ved 3-6 ukers gestasjonsalder før fusjon av amnion og chorion.
Store abdominaldefekter, ofte eksentriske, dekt av en membran som smelter sammen med
amnionhinnen. Assosiert med deformiteter i underekstremiteter og i columna på grunn av
bevegelsesinnskrenkninger idet fosteret ligger i nær relasjon til gestasjonsekken.
Navlesnoren er enten veldig kort eller den løper i veggen av sekken uten noe fritt løp.
Neuralrørsdefekter er ofte tilstede.
9
Amnion ruptur - amniotic band disruption complex
Oppstår på et litt senere tidspuinkt. Relatert til tidspunktet for ruptur. Assymtri i defektene,
kombinasjon av defekter som ikke kan forklares ved en enkelt hendelse. Manglende
defekter der hudorganet er intakt.
Blæreextrofi
Defekt i migrasjon av infraumbilikale mesoderm resulterer i persisterende kloakk med
persisterende kommunikasjon med overflaten mellom umbilicus og pubis.
Abdomino-thorakale defekter
Defekter i abdominalvegg over og vanligvis separat fra umbilicus.Involverer nedre thoraks
vegg i midtlinjen med defekt sternum. Ectopia cordis er et eksempel på en slik defekt.
Konklusjon
Medfødte misdannelser opptrer hos ca. 3% av levende fødte barn og utgjør over 30% av
perinatal dødelighet. Utviklingsavvik i sentralnervesystemet, hjertet og nyrer er de hyppigste
og omfatter over 50% av alle alvorlige avvik.
10