Information från Läkemedelsverket nr 1 2016

Transcription

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 27•• september
nummer 12013
• februari 2016
sid 17
Sjukhusförvärvad pneumoni – behandlingsrekommendation
På sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjukdomsframkallande bakterier i övre
luftvägarna. Dessa kan vid aspiration leda till sjukhusförvärvad pneumoni. Det är viktigt att
snabbt ge korrekt antibiotikabehandling, då såväl fördröjd som inadekvat behandling innebär
avsevärt försämrad prognos. Önskvärt för att nå bästa möjliga vårdresultat anses vara att initialt
ge bred antibiotikabehandling, för att efter odlingssvar skifta till ett antibiotikum med smalare
antibakteriellt spektrum.
sid 4
Biverkningsrapportering för warfarin och nya orala antikoagulantia
Läkemedelsverket har sammanställt ett urval av inkomna biverkningsrapporter för warfarin
och nya orala antikoagulantia (NOAK) under perioden 2011–2015. NOAK anses numera
vara likvärdiga förstahandsalternativ till warfarin för en stor grupp patienter med icke-valvulärt
förmaksflimmer, och en fortsatt aktiv biverkningsrapportering är viktigt för uppföljning av
läkemedlens biverkningsprofil.
sid 9
Viktigt arbete för att förebygga
sid 15
felaktig hantering av läkemedel
Läkemedelshanteringsfel drabbar enskilda
patienter och medför extra arbete och
stora kostnader för hälso- och sjukvården.
Flera aktörer behöver delta i arbetet för att
minimera risken för felaktig hantering av
läkemedel. Riktlinjer för läkemedelsföretagen
och de europeiska läkemedelsmyndigheterna har nu tagits fram av den europeiska
läkemedelsmyndigheten EMA.
sid 63
Läkemedelsmonografier
sid 92
Riskabel felanvändning av fentanylplåster
Fentanylplåster kan användas i missbrukssyfte eller felanvändas. Tillvägagångssätten är många och riskerna uppenbara. Giftinformationscentralen har utfört en
genomgång av de tillbud med fentanylplåster som rapporterats dit under åren
2000–2013.
TLV informerar
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)
Eylea (aflibercept) – nya indikationer
IKERVIS (ciklosporin)
Ilaris (kanakinumab)
Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)
Orbactiv (oritavancin)
Sivextro (tedizolidfosfat)
Xydalba (dalbavancin)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Vacciner räddar liv
Säkerhetsuppföljning
När det gäller säkerhet och biverkningar för godkända läkemedel och vacciner är säkerheten över tid viktig och ett av
Läkemedelsverkets huvuduppdrag är säkerhetsuppföljning
av läkemedel. Detta arbete bedrivs gemensamt med andra
länder inom EU. I samverkan med övriga läkemedelsmyndigheter i Europa följer myndigheten noga hur vacciner
används och värderar de rapporter om misstänkta biverkningar som anmäls. Detta arbete pågår så länge läkemedlet
finns ute på marknaden.
Läkemedelsanvändning och säkerhet
I årets första nummer kan du bland mycket annat läsa den
nya behandlingsrekommendationen för sjukhusförvärvad
pneumoni, om Giftinformationscentralens erfarenheter av
inrapporterade fall av missbruk och felanvändning av fentanylplåster. Du kan också läsa om läkemedelsbiverkningar av
antikoagulantia med fokus på allvarliga blödningar, som
Läkemedelsverket har sammanställt ur de rapporter som
myndigheten fått in. I detta nummer publicerar vi även en
artikel om läkemedelshanteringsfel. För att minska riskerna
för felaktig hantering av läkemedel har EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, lanserat en ny webbsida riktad
till hälso- och sjukvårdpersonal.
Tack för den här tiden
Min tid här på Läkemedelsverket är snart slut. Jag har snart
varit här ett år, och det har varit ett år fyllt med intressanta,
roliga och krävande uppgifter som jag med glädje tagit mig
an tillsammans med alla kompetenta medarbetare.
Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU).
På senare tid har vaccinfrågor varit aktuella i olika medier
och framför allt har det handlat om ifrågasättande av HPVvacciner och oro för biverkningar. Många frågor om detta
har också kommit till Läkemedelsverket från allmänheten,
sjukvården och media.
För det första är det viktigt att slå fast: Vacciner räddar liv
och förhindrar svåra sjukdomar som kan ge livslånga skador,
men det finns ingen medicinsk behandling som är helt fri
från risker och detsamma gäller vaccinationer. Alla vacciner
kan ge biverkningar, men för det mesta är de relativt milda
och försvinner fort. All vaccination är också frivillig, därför
är det viktigt att varje person som ska fatta beslut om en vaccination ges möjlighet att fatta det på saklig grund och inte på
selektiv rapportering eller ryktesspridning. Läkemedelsverket kommer under året att intensifiera sitt arbete om information runt vacciner.
Redan i december förra året inleddes därför ett arbete för
att förbättra informationen om Läkemedelsverkets säkerhetsarbete med särskilt fokus på vaccinsäkerhet. Bland annat
har vi samlat information om nytta och risk med vacciner på
Läkemedelsverkets webbplats, www.lv.se/vaccin.
Det här blir alltså mitt
sista inlägg på denna sida
och det har varit ett privilegium att ha fått möjligheten att skriva direkt till
er förskrivare. Jag kommer
även i fortsättningen att
med stort intresse följa de
viktiga frågor som Läkemedelsverket arbetar med
dagligen.
Inger Andersson
Tillförordnad generaldirektör
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Christina Hambn, Ulrika Jonsson,
Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: tidningsredaktionen@mpa.se
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
Tryckt version: ISSN 1101-7104
Elektronisk version: ISSN 2002-2441
Tryck: Taberg Media AB, 2016
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
NOAK och warfarin
– rapporterade biverkningar 2011–2015 ............................... 4
Information om vacciner och vaccination
på Läkemedelsverkets webbplats ....................................................... 8
Nyhetsbrev från Läkemedelsverket .................................................... 9
Viktigt arbete för att förebygga felaktig hantering
av läkemedel .................................................................................................... 9
Projekt för att förbättra Läkemedelsverkets information
till apotek ............................................................................................................ 11
Vad gömmer sig på egenvårdshyllan? ............................................. 12
Läkemedelsverkets expertmöten 2016 ..................................... 12
Rättelse i behandlingsrekommendationen
”Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)” ..... 12
Attentin (dexamfetaminsulfat)
– revidering av läkemedelsmonografi ................................. 12
Vetenskapligt stöd saknas för att HPV-vacciner
orsakar CRPS eller POTS ..................................................................... 13
Avregistrering av Teovent ........................................................................ 13
Frågor till Läkemedelsverket
Frågor till Läkemedelsverket ............................................... 14
Giftinformationscentralen (GIC)
Sjukhusförvärvade pneumonier
– mikrobiologisk diagnostik ......................................................
– behandling/handläggning ....................................................
Pneumonier hos immunsupprimerade patienter
på sjukhus .........................................................................................
Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter ..............
42
49
53
58
Läkemedelsmonografier
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat) ......................... 63
Eylea (aflibercept) – nya indikationer ............................................... 68
IKERVIS (ciklosporin) ............................................................................. 72
Ilaris (kanakinumab) ................................................................................... 76
Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam) ..................................... 80
Inledning – läkemedelsmonografier för Orbactiv,
Sivextro och Xydalba .................................................................................. 84
Orbactiv (oritavancin) ................................................................................. 84
Sivextro (tedizolidfosfat) ............................................................. 86
Xydalba (dalbavancin) ............................................................................ 89
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar ................................................................................ 92
Giftinformationscentralen .................................................... 15
Sjukhusförvärvad pneumoni
– Behandlingsrekommendation ..................................... 17
– Bakgrundsdokumentation .......................................................... 31
Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrund ... 32
Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier ...... 35
Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad
pneumoni .......................................................................................... 38
Medicinteknik
Informationsblad om patientsäkerhet för
medicintekniska produkter ..................................................... 95
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer .......................................................... 96
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 1: 2 016
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
NOAK och warfarin – rapporterade biverkningar
2011–2015
Till Läkemedelsverket rapporterar hälso- och sjukvårdspersonal, farmaceuvter samt patienter in misstänkta
läkemedels
biverkningar. Myndigheten har sammanställt ett urval av inkomna biverkningsrapporter – med
fokus på allvarliga blödningar – samt försäljningsstatistik för warfarin och nya orala antikoagulantia (NOAK)
under perioden 2011–2015.
För NOAK har användningen och biverkningsrapporteringen
ökat de senaste åren. Jämfört med warfarin har NOAK ett
lägre antal biverkningsrapporter gällande intrakraniella
blödningar och näsblödningar. För mag-tarmblödningar
har antalet rapporter för alla NOAK ökat årligen till att
2015 vara i paritet med antalet för warfarin. Vidare har
NOAK i relation till warfarin en hög andel rapporter för
illamående och hematuri. NOAK anses numera vara likvärdiga förstahandsalternativ till warfarin för en stor grupp
patienter med förmaksflimmer (1). Det gör att användningen av dessa läkemedel sannolikt kommer att öka varför
en fortsatt aktiv biverkningsrapportering är viktig för uppföljning av läkemedlens säkerhetsprofil.
NOAK består av trombinhämmaren Pradaxa (dabigatran)
och faktor Xa-hämmaren Xarelto (rivaroxaban) vilka godkändes 2008, samt faktor Xa-hämmaren Eliquis (apixaban)
som blev godkänd 2011. Alla tre har indikationerna profylax
mot venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled,
behandling av – och profylax mot – djup ventrombos (DVT)
och lungemboli (LE) samt strokeprofylax vid icke-valvulärt
förmaksflimmer. Rivaroxaban används också i kombination
med andra läkemedel som profylax mot aterotrombotiska
händelser efter akut koronarsyndrom.
NOAK är numera ett alternativ till warfarin när det gäller
strokeprofylax vid icke-valvulärt förmaksflimmer (1). I Riksstrokes årsrapport 2014 anges att andelen patienter yngre än
80 år med hjärninfarkt och förmaksflimmer som fått NOAK
ökat från 22 % till 34 % mellan 2013 och 2014 (2). Dock är
praxisvariationerna stora mellan olika sjukhus.
Socialstyrelsen kom i oktober 2015 ut med ”Nationella
riktlinjer för hjärtsjukvård” (1) där man anser att NOAK
eller warfarin ska erbjudas personer med persisterande förmaksflimmer inför elkonvertering samt personer med förmaksflimmer och förhöjd risk för stroke, enligt riskbedömningsskalan CHA 2DS2VASc ≥ 2 poäng. För patienter med
lägre risk, 1 poäng, ska NOAK eller warfarin erbjudas först
efter individuell bedömning.
Kliniska studier har visat att NOAK vid icke-valvulärt
förmaksflimmer har fördelar jämfört med warfarin, det
4
•
sedan länge dominerande läkemedlet för antikoagulation.
Gällande förmaksflimmer påvisas att NOAK är lika bra eller
bättre på att förebygga ischemisk stroke och har en lägre risk
för intrakraniella blödningar än warfarin (3–5). Risken för
allvarlig gastrointestinal blödning är dock högre för dabigatran och rivaroxaban, och likvärdig för apixaban, jämfört
med warfarin (3–5). NOAK är också enklare att dosera och
har kort anslagstid (tid till klinisk effekt). Vidare påverkas
NOAK inte nämnvärt av kost samt interagerar i lägre grad
med andra läkemedel jämfört med warfarin. Dock har
NOAK nackdelar som är viktiga att ta hänsyn till och som
gör att de inte passar alla patientgrupper. Den kliniska effekten av rivaroxaban och apixaban kan i dagsläget inte reverseras. Det finns begränsad möjlighet att vid behov kunna
monitorera den kliniska effekten av NOAK vilket kan försvåra utvärderingen av patientens följsamhet avseende doseringen eller om en misstänkt biverkning orsakats av en hög
läkemedelskoncentration. Vidare har NOAK kort halveringstid vilket är en fördel vid blödningar men kräver samtidigt
att patienten regelbundet tar läkemedlet. Dessutom är NOAK
mer eller mindre njurfunktionsberoende då elimineringen
till stor del sker via njurarna. I jämförelse är warfarin väl
beprövat, tolereras väl av patienterna, är inte beroende av
njurfunktionen, kan reverseras snabbt vid behov och har ett
i Sverige väl etablerat sätt för monitorering. Warfarin har
indikationer som NOAK men används även som tromboemboliprofylax hos patienter med klaff- och kärlproteser och
signifikant klaffsjukdom som mitralisstenos. Sköra äldre med
dålig njurfunktion behandlas ofta med warfarin.
Läkemedelsverket har samtidigt med biverkningsrapporteringen följt användningen av NOAK och warfarin mellan
2011 och 2015 och har tagit fram försäljningsstatistik (via
eHälsomyndigheten).
Bakgrund
Warfarin har länge varit det dominerande läkemedlet gällande behandling och profylax för tromboemboliska sjukdomar. Warfarin hämmar bildningen av de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna i levern. Vidare har warfarin en
komplicerad farmakokinetik, påverkas av födointag och andra
läkemedel, samt har en genetisk variation för sin omsättning. Därför kan dygnsdosen variera kraftigt mellan olika
individer men kan även variera hos den enskilda individen
om livsstilsförhållanden (till exempel kost) ändras. Behandlingen styrs genom kontroll av PK (INR) som korrelerar väl
till behandlingseffekten inom det smala terapeutiska intervallet. Effekten kan reverseras genom att ge K-vitamin eller då
metaboliseras dessutom av leverns cytokrom P450-enzymer
vilket kan innebära risk för interaktioner med läkemedel
som inducerar eller hämmar dessa enzymer.
Rutinmässig monitorering av behandlingseffekt av NOAK
utförs inte. Ålder och njurfunktion är dock viktiga parametrar att ta hänsyn till vid dosering. Njurfunktionen minskar
med stigande ålder och sjukdomar som till exempel diabetes
och hjärtsvikt bidrar också till en försämrad njurfunktion.
En nackdel med NOAK har varit att det tidigare inte funnits
någon antidot. För Pradaxa (dabigatran) finns nu en antidot,
Praxbind (idarucizumab), tillgänglig.
reverseringen måste ske omedelbart genom att ge koagulationsfaktorkoncentrat. Det har ansetts vara angeläget att
hitta nya alternativ till warfarin eftersom det är ett läkemedel
som, förutom att det kan vara svårdoserat, även riskerar att
ge allvarliga blödningsbiverkningar, framför allt intrakraniella blödningar.
NOAK består i nuläget av trombinhämmaren dabigatran
samt faktor Xa-hämmarna rivaroxaban och apixaban. Dock
finns ytterligare en faktor Xa-hämmare, Lixiana (edoxaban),
som i juni 2015 blev godkänd inom EU.
Dabigatranetexilat är en prodrug som i plasma och lever
omvandlas till den farmakologiskt aktiva substansen dabigatran. Den verkar som en direkt reversibel trombinhämmare.
Genom att dabigatran binder till trombin blockeras dess
aktivitet vilket leder till minskad blodproppsbildning. Dabigatran har en mycket låg biotillgänglighet, endast 3–7 %.
Därför föreligger en stor interindividuell variation. Den utsöndras i oförändrad form via njurarna och är den mest
njurfunktionsberoende av de tre NOAK.
Rivaroxaban verkar som en direkt reversibel faktor Xahämmare. Hämning av faktor Xa avbryter både den inre och
yttre vägen för blodkoagulationskaskaden vilket hämmar
både bildandet av trombin och fibrin och förhindrar därmed
att blodproppar bildas. Rivaroxaban har god biotillgänglighet som maximeras med föda. Den utsöndras till 1/3 via
njurarna och till 2/3 via levern.
Apixaban verkar också som en direkt reversibel faktor
Xa-hämmare. Apixaban utsöndras till 1/4 via njurarna och
resten via levern och är den NOAK som är minst njurfunktionsberoende.
Alla tre NOAK är substrat till transportproteinet P-glykoprotein och interagerar därför med läkemedel, till exempel
antiarytmika, som hämmar proteinet. Faktor Xa-hämmarna
Biverkningsstatistik
För nya läkemedel är de vanligaste biverkningarna ofta
kända vid godkännandet. Kunskapen om mer ovanliga biverkningar kan vara begränsad och en effektiv biverkningsrapportering är viktig för att klargöra riskprofilen hos nya
läkemedel. Warfarin har i flera år varit en av de läkemedelssubstanser som beskrivits i flest antal biverkningsrapporter
inkomna till Läkemedelsverket. Under de senaste åren har
även rivaroxaban tillhört de substanser som mest frekvent
har förekommit i allvarliga biverkningsrapporter skickade
till Läkemedelsverket (6).
Statistik är framtagen ur det svenska biverkningsregistret
och innefattar rapporter från hälso- och sjukvården samt
patienter. Biverkningsstatistik baseras på antalet inrapporterade fall, vilket skiljer sig från det verkliga antalet eftersom
alla fall inte rapporteras (8–11). Antal biverkningsrapporter
har ökat varje år när det gäller NOAK. Framför allt rivaroxaban och apixaban har ökat mycket de senaste två åren,
både när det gäller antal rapporter (Figur 1a–d) och användning (Figur 4).
Figur 1a–d. Antal biverkningsrapporter, allvarliga och icke allvarliga, för warfarin, dabigatran, rivaroxaban och
apixaban 2011–2015.
a) Warfarin (antal rapporter)
b) Dabigatran (antal rapporter)
350
300
300
250
250
200
200
Ej allvarlig
Allvarlig
150
Ej allvarlig
Allvarlig
150
100
100
50
50
0
0
2011
2012
2013
2014
2015
2011
c) Rivaroxaban (antal rapporter)
2012
2013
2014
2015
d) Apixaban (antal rapporter)
300
300
250
250
200
200
Ej allvarlig
150
Ej allvarlig
Allvarlig
150
Allvarlig
100
100
50
50
0
0
2011
2012
2013
2014
2015
2011
2012
2013
2014
2015
• 5
Figur 2a–b. Antal rapporter gällande intrakraniella blödningar respektive mag-tarmblödningar för warfarin och NOAK.
Statistik från svenska biverkningsregistret 2011–2015 (2016-01-10).
a) Intrakraniella blödningar
b) Mag-tarmblödningar
80
warfarin
rivaroxaban
warfarin
apixaban
40
dabigatran
Antal rapporter
60
Antal rapporter
40
dabigatran
20
30
rivaroxaban
apixaban
20
10
0
2011
2012
2013
2014
0
2015
2011
2012
2013
År
2014
2015
År
Figur 3a–c. Antal rapporter gällande näsblödning, hematuri och illamående för warfarin och NOAK. Statistik från svenska
biverkningsregistret 2011–2015 (2016-01-10).
a) Näsblödningar
b) Hematuri
60
warfarin
10
warfarin
rivaroxaban
40
Antal rapporter
apixaban
20
Antal rapporter
dabigatran
dabigatran
8
rivaroxaban
6
apixaban
4
2
0
0
2011
2012
2013
2014
2015
2011
2012
År
2013
2014
2015
År
c) Illamående
15
warfarin
Antal rapporter
dabigatran
rivaroxaban
10
apixaban
5
0
2011
2012
2013
2014
2015
År
Blödningar är de biverkningar som utgör den största risken
för patienter som behandlas med antikoagulantia. Läkemedelsverket har valt att presentera resultaten framför allt för
allvarliga blödningar och då specifikt intrakraniella blödningar (hjärnblödning och övriga blödningar i hjärnan) och
mag-tarmblödningar (mag-tarmblödningar och tecken på
blödningar i mag-tarmområdet).
Dessutom presenteras antalet inkomna biverkningsrapporter för näsblödning, hematuri och illamående.
Vid en sammanställning av antalet blödningsbiverkningar som rapporterats till Läkemedelsverket förekommer
intrakraniella blödningar och mag-tarmblödningar för både
warfarin och NOAK (Figur 2a–b).
Ett större antal intrakraniella blödningar är rapporterat
för warfarin. Rivaroxaban är det NOAK som använts mest
fram till 2015 då apixaban dominerar, tätt följd av rivaroxaban och därefter dabigatran (Figur 4). Antalet biverkningsrapporter följer förskrivningen då rivaroxaban är det NOAK
som har flest rapporter om intrakraniella blödningar fram
6 •
till 2015 då apixaban har samma antal rapporter. När det
gäller mag-tarmblödningar har warfarin flest rapporter följd
av dabigatran och rivaroxaban. Mönstret avviker dock 2015
då rivaroxaban har mer än dubbelt så många rapporter som
de övriga inklusive warfarin.
Antal rapporter för näsblödning domineras av warfarin,
och rivaroxaban är den NOAK som har flest rapporter. Gällande hematuri har alla substanser få men ett jämförelsevis
lika antal rapporter. För illamående däremot finns något fler
rapporter, där rivaroxaban 2014–2015 har flest och warfarin
minst antal rapporter (Figur 3a–c). Illamående kan göra att
patienterna får svårt att tolerera läkemedlen och leda till
sänkt följsamhet till behandlingen.
Effektiv biverkningsrapportering kan vara ett viktigt instrument för att upptäcka och bevaka biverkningar hos både
gamla och nya läkemedel. Detta har bekräftats i en genomgång av indragningar av läkemedel inom EU orsakade av
säkerhetsproblem (7). Generellt finns en kraftig underrapportering av biverkningar (8,9). Specifikt har en stor
underrapportering av hjärnblödning som läkemedelsbiverkning beskrivits i Sverige (10). Att magblödningar som biverkning av NOAK underrapporteras har också beskrivits (11).
Användning
Försäljningsstatistik i Sverige för respektive läkemedel har
tagits fram från eHälsomyndighetens statistiksystem Concise (12). Vi har valt att använda DDD/TIN – definierad
daglig dygnsdos per tusen invånare (Figur 4). Försäljningsstatistiken avspeglar dock inte den faktiska exponeringen
utan härrör från siffror för uthämtade läkemedel.
Fram till och med år 2013 ökade warfarin-användningen,
men från 2014 har denna minskat något. NOAK har sedan
de infördes ökat i användning. Framför allt gäller det rivaroxaban och apixaban.
För att få en bild av vilka åldersgrupper som NOAK och
warfarin förskrivs till, har data för 2006–2014 tagits fram
från Socialstyrelsens statistikdatabas för läkemedel (13).
Databasen innehåller uppgifter om läkemedel som expedierats mot recept. Data från 2014 visar att 20 % av patienter
med warfarinbehandling är 85 år och äldre. Jämförande
siffror i den åldersgruppen är 10 % för dabigatran, 13 % för
rivaroxaban och 17 % för apixaban. Den största patientgruppen för NOAK är patienter 70–74 år som utgörs av 21 % för
dabigatran, 17 % för rivaroxaban och 18 % för apixaban.
När det gäller antal inskickade biverkningsrapporter mellan år 2011 och 2015 och patientålder för warfarin utgör
44 % den äldsta patientgruppen, 81–97 år (Figur 5). För alla
tre NOAK finns majoriteten av rapporterna i åldersgruppen
66–80 år. Äldre patienter är sköra, ofta multisjuka, har en
sämre njurfunktion och ordineras i högre grad warfarin än
NOAK. Äldre har också generellt sett en högre risk att drabbas av allvarliga läkemedelsbiverkningar (14).
Sammanfattning
NOAK består i nuläget av dabigatran, rivaroxaban och
apixaban. För NOAK har användningen och biverkningsrapporteringen ökat de senaste åren. Jämfört med warfarin
har NOAK ett lägre antal biverkningsrapporter gällande
såväl intrakraniella blödningar som näsblödningar. För magtarmblödningar har antalet rapporter för alla NOAK ökat
årligen till att 2015 vara i paritet med rapporteringen för
warfarin. Vidare har NOAK i relation till warfarin en hög
andel rapporter för illamående och hematuri.
De allra äldsta patienterna ordineras i högre grad warfarin
än NOAK. En god biverkningsrapportering är viktig för att
ha möjlighet att följa upp biverkningsmönstret vid den ökande
användningen av NOAK.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Figur 4. Definierad daglig dygnsdos per tusen invånare (DDD/
TIN) för warfarin och NOAK 2011–2015. Försäljningsstatistik
från eHälsomyndigheten 2016-01-10.
NOAK och warfarin (DDD/TIN)
7.
8.
8 000
7 000
9.
6 000
10.
5 000
apixaban
rivaroxaban
dabigatran
warfarin
4 000
3 000
2 000
11.
12.
1 000
13.
0
2011
2012
2013
2014
2015
14.
Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård. Socialstyrelsen; 2015. www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerhjartsjukvard/
Riksstrokes Årsrapport 2014. Riksstroke; 2015. www.riksstroke.org
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin
in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(12):1139–51.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in
nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883–91.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981–92.
Inrapporterade biverkningar 2014 från hälso- och sjukvården samt
konsumenter. Information från Läkemedelsverket. 2015;26(3):4–10.
McNaughton R, Huet G, Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making.
BMJ Open. 2014;4(1):e004221.
Bäckström M, Mjörndal T, Dahlqvist R. Under-reporting of serious
adverse drug reactions in Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
2004;13(7):483–7.
Hazell L, Shakir SA. Under-reporting of adverse drug reactions: a
systematic review. Drug Saf. 2006;29(5):385–96.
Jönsson AK, Jacobsson I, Andersson M, et al. Stor underrapportering av hjärnblödning som läkemedelsbiverkning. Läkartidningen.
2006;103(45):3456–8.
Bay-Nielsen M, Kampmann JP, Bisgaard T. Gastrointestinal bleedings
during therapy with new oral anticoagulants are rarely reported. Dan
Med J. 2014;61(11):A4952.
e-Hälsomyndigheten. www.ehalsomyndigheten.se/lakemedelsstatistik/forsaljningsstatistik/
Socialstyrelsen. www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/lakemedel
Läkemedelsboken. Äldre och läkemedelsbiverkningar. www.lakemedelsboken.se
Figur 5. Antal rapporter för warfarin och NOAK uppdelade i
åldersgrupper. Statistik från svenska biverkningsregistret
2011–2015 (2016-01-10).
Rapportering av åldersgrupp
600
warfarin
Antal rapporter
dabigatran
rivaroxaban
400
apixaban
200
0
0–65
66–80
81–97
okänd
Ålder
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016 •
7
Information om vacciner och vaccination på
Läkemedelsverkets webbplats
Många frågor som kommer till Läkemedelsverket handlar om vacciner. Frågorna kommer från flera olika
håll – sjukvård, apotek, media och från användarna. Det
kan vara oroliga föräldrar som hör av sig om barnvaccinationer, tonåringar om HPV-vacciner och äldre om
vacciner mot säsongsinfluensa. Frågorna kan ha uppstått
då man har läst det som skrivs på nätet och i kvällspressen. Nu finns information om både nytta och risk med
vacciner samlad på Läkemedelsverkets webbplats.
Inledning
Många av de frågor som kommer till Läkemedelsverket
handlar om vacciner. Frågorna kommer från olika håll – från
sjukvård, apotek, media och från användarna. Det kan vara
oroliga föräldrar som hör av sig om barnvaccinationer och
föräldrar till tonåringar eller tonåringar själva som undrar
om HPV-vacciner. Inför varje influensasäsong hör även
många äldre av sig och har frågor om vaccin mot säsongsinfluensa. Är vacciner säkra? Vad innehåller vacciner? Måste
man vaccinera sig? Hur tillverkas vacciner? Nu finns samlad
information om vacciner på Läkemedelsverkets webbplats:
finns med. Vi har även med några vanliga frågor med svar.
Vi beskriver olika vacciner, bland annat vacciner som ingår i
barnvaccinationsprogrammet, vacciner som används mot
HPV/livmoderhalscancer och vacciner vid säsongsinfluensa
och vid pandemier.
Mer information
Det är flera myndigheter och organisationer som ansvarar
för olika aspekter av vacciner och vaccininformation. På
Läkemedelsverkets informationssidor om vacciner och vaccination finns det länkar till bland annat Folkhälsomyndigheten för smittskyddsfrågor, Socialstyrelsen för vaccinationsprogram och 1177 Vårdguiden för vårdrelaterade
frågor.
www.lv.se/vaccin. Denna information kan vara till nytta för
förskrivare och apotek vid frågor från patienter.
Vaccininformation
På ett enkelt och lättförståeligt språk förklarar vi nyttan med
vacciner och vaccinationer, hur ett vaccin fungerar samt hur
vacciner utvecklas, testas och godkänns. Vi tar även upp vad
som händer efter godkännandet med avseende på säkerhetsövervakning och biverkningsrapportering. De vanligaste tillsatsämnena tas upp och det förklaras varför de
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
8
•
Nyhetsbrev från Läkemedelsverket
Det finns idag flera nyhetsbrev från Läkemedelsverket. Bland
andra Nytt från Läkemedelsverket som publiceras varje vecka
med information om bland annat nya läkemedel, indragningar och säkerhetsinformation. Detta nyhetsbrev är skapat
med fokus på dig som arbetar kliniskt. Välkommen att prenumerera! www.lv.se/nyhetsbrev
Viktigt arbete för att förebygga felaktig
hantering av läkemedel
Såväl hälso- och sjukvården, myndigheter och läkemedelsföretag är viktiga aktörer för att minimera risken för
felaktig hantering av läkemedel. Nu har den europeiska
läkemedelsmyndigheten, EMA, tagit fram riktlinjer som
rör läkemedelshanteringsfel för läkemedelsföretagen och
de europeiska läkemedelsmyndigheterna. EMA har också
lanserat en webbsida riktad till hälso- och sjukvårdspersonal för att öka fokus på risker för felaktig hantering av
läkemedel och hur de kan förebyggas.
Läkemedelshanteringsfel (Faktaruta 1) drabbar enskilda
patienter och medför extra arbete och stora kostnader för
hälso- och sjukvården. Vid svenska sjukhus har omfattande
journalgranskningsstudier genomförts under åren 2013–
2014 med syfte att förbättra patientsäkerheten. Med hjälp av
markörbaserad journalgranskning av totalt 38 555 vårdtillfällen påvisades en eller flera skador i 12 % av vårdtillfällena
(1). Läkemedelsrelaterade skador stod för 9 % av alla skadorna och ungefär hälften av dessa bedömdes som undvikbara (så kallade vårdskador).
Om ett läkemedelshanteringsfel inträffar vid flera tillfällen, upprepas enligt liknande mönster eller leder till allvarlig
skada för patienten är det viktigt att gå till botten och försöka förstå bidragande, bakomliggande orsaker. Flera aktörer behöver delta i arbetet för att begränsa antalet läkemedelshanteringsfel. Exempelvis ska vårdgivaren utreda händelser
som har medfört eller hade kunnat medföra en vårdskada,
Socialstyrelsen utfärdar föreskrifter om läkemedelshantering i hälso- och sjukvården och Inspektionen för Vård och
Omsorg (IVO) utövar tillsyn kring hälso- och sjukvårdens
organisation, rutiner och kompetens. Läkemedelsverket utreder, och vidtar vid behov åtgärder, kring bakomliggande
orsaker kopplade till läkemedelsproduktens egenskaper.
Vad kan läkemedelsmyndigheter
och företag göra?
Läkemedelsverket har tillsammans med övriga europeiska
läkemedelsmyndigheter och EMA ett produktansvar som
innebär granskning av läkemedel innan de får säljas och säkerhetsövervakning under hela läkemedlets livscykel. Denna
säkerhetsövervakning omfattar också ogynnsamma effekter
(läkemedelsbiverkningar) till följd av läkemedelshanteringsfel.
•
9
Faktaruta 1. Felaktig läkemedelshantering.
Läkemedelshanteringsfel, på engelska medication error (ME), innebär en oavsiktlig avvikelse i läkemedelshanteringen, som leder till
eller som skulle kunna leda till ogynnsam effekt hos patienten. Ett hanteringsfel anses vara möjligt att förebygga och kan uppstå i
samband med ordination, iordningställande, förvaring eller administrering av läkemedel.
EMA:s beskrivning av medication error lyder:
“A medication error is an unintended failure in the drug treatment process that leads to, or has the potential to lead to, harm to the
patient.”
Läkemedelsverket och EMA utför ett kontinuerligt arbete
för att förebygga uppkomsten av läkemedelshanteringsfel.
I detta arbete ingår exempelvis att
• granska att läkemedlets namn, märkning och förpackning inte är för lika andra läkemedel, så förväxling kan
undvikas
• granska att instruktionerna i bipacksedel och produktresumé (SmPC, som FASS-texten baseras på) är korrekta och utförliga så att läkemedlet kan användas på
avsett vis.
Om särskilda risker identifieras kan myndigheterna begära
att läkemedelsföretagen utarbetar utbildningsmaterial till
hälso-och sjukvårdspersonal och patienter.
Förebyggande arbete med nya riktlinjer
Två nya riktlinjer från EMA beskriver hur europeiska läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag ska dokumentera, koda, rapportera och utvärdera läkemedelshanteringsfel,
Good practice guide on recording, coding, reporting and assessment of medication errors (2), respektive hur de ska gå
tillväga för att minimera riskerna för att läkemedelshanteringsfel ska inträffa, Good practice guide on risk minimisation and prevention of medication errors (3).
EU good pharmacovigilance practices (GVP) kräver att läkemedelsföretagen i sina periodiska säkerhetsuppdateringar,
PSUR:ar, sammanfattar information om läkemedelshante-
ringsfel. Denna dokumentation ska ske oavsett om hanteringsfelen kopplats till ogynnsamma effekter hos patienten
eller inte. I läkemedelsföretagens riskhanteringsplaner, RMP,
ska tillgänglig kunskap om risker för felaktig hantering av
läkemedlet ingå i den kontinuerliga bedömningen av läkemedlets nytta-riskbalans. Via dessa vägar får läkemedelsmyndigheterna del av den tillgängliga kunskapen om läkemedelshanteringsfel.
Ytterligare ett sätt för läkemedelsmyndigheterna att få in
uppgifter om hanteringsfel som har koppling till ogynnsamma effekter hos patienten är via systemet för spontanrapportering av misstänkta läkemedelsbiverkningar från
hälso- och sjukvårdspersonal och konsumenter (4). Biverkningsrapporterna bearbetas av Läkemedelsverket och sparas
också i en gemensam europeisk databas, EudraVigilance (5),
vilket är en fördel för att öka kunskapen om sällsynta negativa händelser som misstänks ha en koppling till ett läkemedel.
Enligt EMA:s riktlinje (2) delas läkemedelshanteringsfelen in beroende på om de resulterat i skadliga/ogynnsamma
effekter hos patienten eller inte. Situationer där hälso- och
sjukvårdspersonals agerande varit avgörande för att förhindra att ett inträffat läkemedelshanteringsfel når patienten
(near miss) utgör en egen kategori av läkemedelshanteringsfel. Ett sådant exempel kan vara att ett läkemedel iordningställts
på ett felaktigt sätt, men att felet upptäcktes, så att sjuksköterskan aldrig administrerade läkemedlet till patienten. Tänkbara
risker för läkemedelshanteringsfel kan också uppmärksammas
Tabell I. Typer av läkemedelshanteringsfel enligt EMA:s riktlinje (2). ME (Medication Error) används som förkortning för läkemedelshanteringsfel. ADR (Adverse Drug Reaction) används som förkortning för läkemedelsbiverkning. Baserad på tabell 1 i
referens 2.
ME har
inträffat
ADR
Typ av ME
10
Farmakovigilans
Benämning
Benämning enligt
EMA
Läkemedelsmyndigheternas system
för säkerhetsövervakning
Negativ
händelse
Medication error
with adverse
reaction(s)
Biverkningsrapportering
ME som lett till skadlig/
ogynnsam reaktion på
ett läkemedel
Ja
ME som inte orsakat
skada
Ja
Nej
Tillbud
Medication error
without adverse
reaction(s)
Företagets PSUR och RMP
ME som förhindrats
från att inträffa
Ja
Ej relevant
Near miss
Intercepted medication error
Potentiella ME
Nej
Ej relevant
Risk
Circumstance or
information capable of leading to
medication error
•
Ja
Patientsäkerhet
utan att det finns en verklig händelse att utgå från (potential
error). De verktyg läkemedelsmyndigheterna har att tillgå för
att skaffa sig kännedom om dessa fyra typer av läkemedelshanteringsfel finns sammanfattade i Tabell I.
Rekommendationer utarbetade
för högriskläkemedel
Via sidan Recommendations on medication errors på EMA:s
webbplats (6) samlar EMA information om läkemedelshanteringsfel. Målgruppen är hälso- och sjukvårdspersonal som
fördjupar sig på området. Ett exempel på hur den europeiska
läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, PR AC, bidragit i det förebyggande arbetet är genom utarbetandet av
riktlinjer om riskminimering i samband med att insulin
med högre koncentration än 100 E/ml (7) och insulin i fast
kombination med annan blodsockersänkande substans (8)
godkänts för försäljning i Europa.
Hälso- och sjukvårdspersonal har en avgörande betydelse för att skapa ett systematiskt lärande kring läkemedelshanteringsfel genom att rapportera dessa via Läkemedelsverkets system för biverkningsrapportering, via sjukvårdens
system för risk- och händelseanalys och via IVO:s system för
anmälningar via lex Maria. Därmed blir det möjligt att utreda händelsen eller risken, och vid behov har olika aktörer
sina åtgärder för att minska risken för att liknande händelser
inträffar i framtiden.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Sveriges Kommuner och Landsting; Skador i vården – sammanställning av klinikvisa resultat. Markörbaserad journalgranskning januari
2013–juni 2014. 2014. http://webbutik.skl.se/bilder/artiklar/
pdf/7585-295-9.pdf
EMA. Good practice guide on recording, coding, reporting and assessment of medication errors. EMA/762563/2014. 2015-10-23.
http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500196979.pdf
EMA. Good practice guide on risk minimisation and prevention of
medication errors. EMA/606103/2014. 2015-11-18. http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_
procedural_guideline/2015/11/WC500196981.pdf
Läkemedelsverket. Rapportera biverkningar. 2015-06-25. https://
lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Rapportera-biverkningar/
EMA. Eudravigilance. 2015-08-28. https://eudravigilance.ema.europa.eu/human/index.asp
EMA. European Medicines Agency – Human medicines – Recommendations on medication errors. 2015. http://www.ema.europa.
eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000398.jsp&mid=WC0b01ac058098f1c
EMA. Guidance on prevention of medication errors with highstrength insulins. EMA/134145/2015. 2015-11-27. http://www.
ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_
procedural_guideline/2015/11/WC500197133.pdf
EMA. Guidance on prevention of medication errors with diabetes
medicines containing insulin and a non-insulin active substance.
EMA/134144/2015. 2015-11-27. http://www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2015/11/WC500197131.pdf
Projekt för att förbättra Läkemedelsverkets
information till apotek
Det finns behov av att öka tillgängligheten av information från Läkemedelsverket. Detta visas i en förstudie om information till apotek som Läkemedelsverket
genomfört. Som följd har ett förbättringsprojekt påbörjats, med fokus på den information som finns på
Läkemedelsverkets webbplats.
Apoteken är viktiga aktörer för folk- och djurhälsan i Sverige.
Läkemedelsverket har idag flera ansvarsområden som berör
apotekens verksamhet, såsom tillståndsgivning för apotek
och godkännande av läkemedel med mera. Läkemedelsverkets information om dessa områden kan bidra till en ändamålsenlig apoteksverksamhet och en patientsäker läkemedelsanvändning, förutsatt att personal på apotek, oavsett
aktör, har möjlighet att ta del av informationen. Mot denna
bakgrund har Läkemedelsverket genomfört en förstudie
om information till apotek.
Syftet med förstudien var att ta reda på vilka behov av
information apoteken har och hur informationen lämpligast
kan tillhandahållas. Även Läkemedelsverkets behov av att nå
ut till apoteken kartlades. Kartläggningen av apotekens
behov genomfördes bland annat med hjälp av telefonintervjuer med farmaceuter på apotek och analys av enkätsvar
från Läkemedelsverkets webbplats.
Flera olika informationsområden som är av vikt för apotekens verksamhet identifierades. Till exempel behövs information om regelverk, apoteksdrift, olika typer av produkter,
licensförskrivning och utbytbara läkemedel. Mycket av den
information som apoteken har behov av finns på olika delar
av Läkemedelsverkets webbplats. Webbplatsen visade sig
också vara den mest användbara informationskanalen för att
nå alla olika intressentgrupper inom målgruppen apotek,
vilka delvis har samma informationsbehov. Förstudien visade att informationen i vissa fall är svår att hitta och att det
kan vara svårt att söka på webbplatsen. Det visade sig även
finnas behov av att anpassa eller lägga till viss information
på webbplatsen för att om möjligt bättre fylla apotekens
behov.
Utifrån förstudiens slutsatser genomför Läkemedelsverket
nu ett förbättringsprojekt. Projektet syftar till att förbättra
tillgängligheten av olika typ av information till apotek, med
tyngdpunkt på Läkemedelsverkets webbplats. Inom projektet kommer bland annat relevanta webbsidor att ses över för
eventuella justeringar och viss ytterligare information kan
komma att tillföras. Utförda förändringar kommer att meddelas till intressenterna. En utvärdering av projektet kommer att genomföras.
•
11
Vad gömmer sig på egenvårdshyllan?
Läkemedelsverket har tagit fram en film om växtbaserade läkemedel och andra egenvårdsprodukter innehållande växtmaterial.
Filmen kan vara av stort värde för dig som möter patienter
som använder dessa produkter. Filmen är uppdelad i tre
delar. Varje del är under 10 minuter och kan ses var för sig.
Det finns också en mycket kort sammanfattning på 1,5 minuter.
Se filmen på www.lakemedelsverket.se under fliken
Hälso- & sjukvård eller via snabblänk: lv.se/vbl.
Läkemedelsverkets expertmöten 2016
Ämne
Datum för expertmöte
Läkemedelsbehandling av depression och ångestsyndrom
3–4 februari
Veterinärmöte: Dosering av antibiotika till hund
10–11 mars
Läkemedelshantering och barn
18–19 maj
Antikoagulantia vid förmaksflimmer
26–27 maj
Långvarig icke-cancerrelaterad smärta hos barn och vuxna
26–27 oktober
Rättelse i behandlingsrekommendationen
”Läkemedelsbehandling av multipel skleros (MS)”
I behandlingsrekommendationen om MS som publicerades i nr 6 2015 användes termen ”magnetröntgen” på sidan 13. Den korrekta
termen är magnetisk resonanstomografi. Detta har korrigerats både i den elektroniska versionen av behandlingsrekommendationen och i tidskriften som finns på Läkemedelsverkets webbplats.
Attentin (dexamfetaminsulfat)
– revidering av läkemedelsmonografi
Läkemedelsverkets värdering i monografin för Attentin, som publicerades på webbplatsen den 22 december 2014 samt i Information
från Läkemedelsverket nr 1:2015 (utgivningsdatum 27 februari 2015), har justerats på grund av en språklig otydlighet om hur Attentin
ska användas. I den tidigare versionen angavs att Attentin var avsett för situationer när långverkande dexamfetamin behövde
kompletteras med ett kortverkande alternativ. Läkemedelsverket har uppmärksammats på att denna skrivning kan tolkas som att
Attentin i första hand är tänkt som tillägg till lisdexamfetamin, som kombinationsbehandling. I den nya versionen anges att Attentin
är avsett för de situationer då man önskar ett kortare tillslag och/eller en kortare duration än lisdexamfetamin ger. Ändringen stöds
av Läkemedelsverkets kvalitetsgrupp. Den reviderade monografin kan läsas i sin helhet på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lv.se/monografier.
12
•
Vetenskapligt stöd saknas för att HPV-vacciner
orsakar CRPS eller POTS
Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) slutförde i november förra året sin granskning av ett eventuellt samband mellan HPV-vaccin och sjukdomstillstånden CRPS och POTS. EMA:s vetenskapliga kommitté
CHMP bekräftade då PRAC:s slutsats att tillgängliga
data inte stöder ett orsakssamband mellan vaccinerna
(Cervarix, Gardasil/Silgard och Gardasil-9) och CRPS
eller POTS.
Det finns ingen anledning att ändra hur HPV-vaccinerna
Cervarix, Gardasil/Silgard och Gardasil-9 används eller
ändra den aktuella produktinformationen för vaccinerna.
Det antal fall av CRPS och POTS som rapporterats ligger i
nivå med vad som kan förväntas i den aktuella åldersgruppen
flickor och unga kvinnor (10–19 år). Detta har EMA:s
vetenskapliga kommitté CHMP slagit fast, sedan myndighe-
tens säkerhetskommitté PR AC överlämnat sin utredning
tillsammans med ytterligare synpunkter från patientgrupper.
Slutsatsen baseras på analyser av data från kliniska prövningar och data som erhållits efter att läkemedlen börjat
marknadsföras, granskning av vetenskaplig litteratur, rapporter om misstänkta biverkningar från patienter och hälsooch sjukvårdspersonal, samt uppgifter från medlemsländerna
och andra länder, och information som lämnats in av allmänheten. EMA har också samrått med en grupp experter på
dessa sjukdomstillstånd och inom neurologi, kardiologi och
läkemedelsepidemiologi.
CHMP:s rekommendation kommer nu att överlämnas till
Europeiska kommissionen, som kommer att fatta ett slutgiltigt beslut.
För ytterligare information se Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
Avregistrering av Teovent
Teovent rektallösning har avregistrerats på företagets
begäran. Teovent är ett luftrörsvidgande medel som
främst används i akutsjukvård som tillägg till annan
behandling vid akut astma hos små barn. Anledningen
till avregistreringen är brist på råvara (kolinteofyllinat)
från leverantören.
För information om behandlingsalternativ hänvisas till Läkemedelsverkets rekommendationer för läkemedelsbehandling vid astma www.lv.se/behandlingsrekommendationer.
Avregistreringen trädde i kraft den 31 december 2015.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
•
13
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Vem avgör vilka läkemedel som får förskrivas
kostnadsfritt enligt smittskyddslagen (SML)? Finns
det en lista över dessa läkemedel och får pyridoxin
förskrivas enligt SML?
Läkemedelsverket reglerar inte vilka läkemedel som enligt
smittskyddslagen, SML, får förskrivas kostnadsfritt för patienten. Läkemedel som förskrivs enligt SML tillhör inte
någon särskild kategori av läkemedel utan utgörs av alla de
olika läkemedel som ordineras till en patient som har eller
misstänks ha en allmänfarlig smittsam sjukdom och som
behövs för att minska risken för smittspridning. Det finns
alltså ingen lista på läkemedel som är godkända att förskriva
enligt SML. I Smittskyddslagen, som finns på Riksdagens
webbplats www.riksdagen.se, nämns i kapitel 7 paragraf 1
regler för ersättning vid behandling enligt SML:
”Läkemedel som har förskrivits av läkare mot en allmänfarlig sjukdom och som läkaren bedömer minska risken för
smittspridning är kostnadsfria för patienten.”
För att få ett närmare svar på om pyridoxin kan förskrivas
enligt SML kan du kontakta Folkhälsomyndigheten som har
tagit över de uppgifter som Smittskyddsinstitutet tidigare hade.
De har även övertagit flera uppgifter på smittskyddsområdet
från Socialstyrelsen.
När kommer det att bli möjligt för min läkare att skriva
ut något av de nyligen godkända läkemedlen för
viktreduktion, Mysimba (bupropion + naltrexon) och
Saxenda (liraglutid)?
Mysimba och Saxenda är två nya läkemedel godkända via en
central procedur inom EU. Det betyder att läkemedlen också
är godkända i Sverige med samma indikationer. Däremot
marknadsförs inget av läkemedlen här. Trots att ett läkemedel godkänns för försäljning i flera länder samtidigt kan
14
•
företaget besluta att inte marknadsföra produkten överallt,
det är upp till företaget att bestämma var de vill marknadsföra sitt läkemedel. Läkare kan trots detta skriva ut läkemedlet men det kan vara svårt för apoteken att beställa det.
Apoteken måste beställa en utländsk förpackning och till viss
del tillföra ny märkning samt se till att en svensk bipacksedel
medföljer förpackningen. Då ett läkemedel godkänns i hela
EU måste det finnas godkänd produktinformation på alla
språk. Bipacksedlar och produktresuméer finns tillgängliga
på den europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) webbplats via vår webbplats (där finns instruktioner för hur du
letar upp dokumenten).
Läkemedelsverket har inga uppgifter om när Mysimba
och Saxenda kommer att bli tillgängliga i Sverige. Det bästa
är att vända sig direkt till läkemedelsföretagen som marknadsför respektive produkt och höra vad de har för planer.
Jag har ätit Levaxin tabletter 100 mikrogram i många år.
Förpackningarna har bytt utseende och företagsnamn.
Sedan jag började med tabletterna från de nya
förpackningarna har jag fått symtom på underfungerande sköldkörtel. Är det exakt samma hjälpämnen
i den nya produkten som i den förra?
Det stämmer att Takeda har köpt upp Nycomed och tagit
över deras produkter, därav förändringen i företagsnamn
och byte av utseende på förpackningen. Vid en jämförelse
med äldre versioner av produktinformationen (bipacksedel
och produktresumé) framkommer det att innehållet av
hjälpämnen i produkten är detsamma som tidigare. Då du
har fått symtom på underfungerande sköldkörtel rekommenderar jag att du tar upp frågan med din läkare. Det kan
vara så att funktionen av sköldkörteln har förändrats och du
kan eventuellt behöva en annan dos av läkemedlet.
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågeställningar inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.
Riskabel felanvändning av fentanylplåster – erfarenheter från Giftinformationscentralen
För att undersöka orsakerna till överdosering eller felanvändning av fentanylplåster har Giftinformationscentralen (GIC) utfört en retrospektiv genomgång av de tillbud
med fentanylplåster som rapporterats till centralen under
åren 2000–2013. Ålder, kön, orsaken till överdosen, samt
exponeringsväg och symtom togs fram ur materialet.
Av de 183 personer som exponerats för dessa plåster
var majoriteten vuxna (23 personer var äldre än 70 år),
medan endast en var tonåring. Två tillbud gällde små
barn. Andelen män var något högre än andelen kvinnor.
Missbruk av fentanylplåster
Färdiganvända depotplåster innehåller så mycket som 30–85 %
kvarvarande aktiv substans och kan därför användas i
missbrukssyfte. I 74 fall var det uppenbart att missbruk var
orsak till förgiftningen. Patienten hade då oftast svalt eller
tuggat på plåstret. Ett annat vanligt exponeringssätt var att
man slammat upp substans från plåstret och injicerat
lösningen intravenöst. Dermal exponering i missbrukssyfte
var heller inte ovanligt. Även rökning eller upphettning
och inhalering av plåster förekom i några fall. I ett fall var
exponeringen rektal.
Oavsiktlig överdosering
I en knapp tredjedel av fallen var överdosen oavsiktlig. För
personer över 70 år var accidentell överdos/felanvändning
den vanligaste orsaken till förgiftningssymtomen. De äldre
hade ibland på grund av glömska applicerat flera plåster på
huden och i några fall hade dementa patienter tuggat på eller
svalt plåstren av misstag.
Ett par fall gällde små barn. I det ena fallet delade barnet
säng med en släkting som behandlades med fentanyl och
plåstret hade under natten ramlat av och råkat fästa vid barnets hud. I det andra fallet hade barnet hittat ett använt
plåster i soporna och svalt ner det (se fallbeskrivning).
Övriga orsaker
Suicidförsök/självdestruktivt syfte var orsak till förgiftningen
i en femtedel av fallen.
Förgiftningssymtom efter dermal applicering av förskriven
terapeutisk dos förekom hos elva patienter (6 %). I några fall
kunde orsaken till tillbuden inte fastställas.
Symtombild
Fentanyl ger vid överdosering, precis som övriga opiater,
uttalad andningsdepression med risk för plötslig apné. Dessutom ses regelmässigt sänkt medvetandegrad och mios. Om
inte andningshjälp insätts i tid är risken stor för livshotande
hypoxiska hjärnskador. Överlevande patienter kan få bestående funktionsskador orsakade av syrebristen. De patienter i
materialet som uppvisade allvarliga opiatsymtom behandlades
med antidoten naloxon. I några fall var respiratorbehandling
nödvändig. Inga dödsfall rapporterades.
Ett riskabelt läkemedel
Fentanylplåster, även de som är begagnade och redan använts
i terapeutiskt syfte, kan användas i missbrukssyfte. Tillvägagångssätten är många och riskerna uppenbara. Dödsfall blir
alltid underrapporterade i material som bygger på konsultationer av giftinformationscentraler eftersom de flesta dödsfall till följd av förgiftning sker utanför sjukhus. Ett antal fall
med dödlig utgång har dock rapporterats i vetenskapliga
rapporter och i media både i Sverige och utomlands. Säkra
rutiner för hantering och destruering av använda plåster
måste finnas så att preparaten inte kommer i orätta händer.
Äldre personer löper större risk att felanvända och därmed
överdosera dessa preparat och det kan ifrågasättas om denna
beredningsform är lämplig för gamla och dementa patienter.
•
15
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Fallbeskrivning – barn
En 1-åring hittades allmänpåverkad och andningsdeprimerad av sin mamma. Ambulans larmades och barnet fördes till sjukhus. Vid
ankomsten hade barnet andningsuppehåll. Naloxon gavs med god effekt på vakenhet och andning. Syresättningen sjönk dock igen
vid upprepade tillfällen och behandling med naloxon upprepades fyra gånger under de sex första timmarna på sjukhus. Dagen efter
ankomsten hade barnet fortfarande viss medvetandesänkning, men var ytterligare en dag senare helt opåverkad. Barnet skrevs ut
efter tre dygn. Fentanyl kunde påvisas i urinen.
Det framkom att barnet svalt ett begagnat fentanylplåster (styrka 12 µg) som använts av en familjemedlem under tre dagar och
därefter lagts i en soppåse.
Fallbeskrivning – vuxen
En gammal man som bodde på ett äldreboende hittades medvetslös med oregelbunden och ytlig andning. Ambulans tillkallades och
mannen hade då en syremättnad på 50 %. Han behandlades med syrgas och fördes till sjukhus. Vid ankomsten till akutmottagningen hade saturationen stigit till 97 %, men otillräcklig andningsförmåga gjorde att han lades i respirator. I ankomststatus noterades
att han hade mios varför naloxon gavs intravenöst med omedelbar effekt på andning och vakenhetsgrad. Två fentanylplåster hittades
på mannens kropp. Dessa avlägsnades, och nästa morgon var patienten fullt vaken och återställd.
Vill du veta mer?
På vår webbplats för läkare, www.giftinfo.se finns behandlingsråd
vid olika typer av akuta förgiftningar. Här kan du även hitta information om toxicitet, diagnostik och symtom. En ingång finns även till
antidotregistret där det finns en förteckning över samtliga antidoter
som förvaras på svenska sjukhus. Texterna i denna databas har utformats direkt för läkarkåren och ska ses som ett komplement snarare än ett alternativ till GIC:s telefonrådgivning.
Vi har även en webbplats för allmänheten, www.giftinformation.se
där man kan läsa om bland annat giftiga växter och djur samt kemikalier. Med sökfunktionen kan man söka på förgiftningsmedel och
snabbt få Första hjälpen-råd vid misstanke om förgiftningstillbud.
Temasidorna informerar om förgiftningar hos barn, vuxna och
husdjur och ger även tips som är aktuella för säsongen.
16
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 1: 2 016 •
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
– behandlingsrekommendation
Sammanfattning
1. Val av behandling vid sjukhusförvärvad pneumoni
styrs av hur lång vårdtid som föregått insjuknandet, eventuell invasiv ventilation, förekomst av
riskfaktorer för resistenta bakterier, sjukdomens
svårighetsgrad och om patienten är immunsupprimerad eller inte.
2. Till en icke immunsupprimerad patient som insjuknar inom fyra dagar efter sjukhusinläggning,
som inte respiratorbehandlas eller har riskfaktorer
för infektion med resistenta bakterier rekommenderas i första hand cefotaxim. För andra patienter
kan en initialt bredare behandling, ibland kombinationsbehandling, vara motiverad.
3. Empirisk behandling mot sjukhusförvärvad pneumoni är motiverad om patienten uppvisar röntgenfynd förenliga med pneumoni i kombination med
minst två av följande kriterier: feber, förhöjda inflammatoriska parametrar och purulent luftvägssekret.
4. Åtta dagars antibiotikabehandling är i de flesta fall
tillräckligt.
5. Adekvat mikrobiologisk diagnostik inkluderande
luftvägsodlingar och blododling rekommenderas
alltid före insättande av antibiotikabehandling vid
sjukhusförvärvad pneumoni.
6. Vid immunsuppression måste man överväga en
bredare diagnostik och behandling samt överväga
DT-thorax initialt eftersom denna undersökning
är känsligare än konventionell lungröntgen för att
diagnosticera karakteristiska förändringar, till exempel för mögelsvamp.
7. Symtombilden vid pneumoni kan vara diskret hos
de allra minsta barnen.
Inledning
Den 5–6 maj 2015 hölls ett expertmöte där behandling av
sjukhusförvärvad pneumoni diskuterades. Vid mötet deltog
representanter för berörda medicinska specialiteter tillsammans med experter från Läkemedelsverket. Det är vår förhoppning att rekommendationerna från detta möte ska
fungera som beslutsstöd för den enskilda läkaren vid behandling av dessa infektioner. Rekommendationerna baseras
på vetenskaplig dokumentation och, när sådan saknas, på
konsensusbeslut.
Behandlingsrekommendationen är baserad på bakgrundsdokument som innehåller sammanfattningar av aktuell vetenskap och erfarenhet avseende behandling av sjukhusförvärvad pneumoni. I bakgrundsdokumenten återfinns också
aktuella referenser som texten grundas på.
Rekommendationerna har graderats utifrån NHS Research
and Developments evidensgradering.
Bakgrund och prevention
Definitioner
Följande indelning och definitioner har använts i denna behandlingsrekommendation:
• Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital-acquired
pneumonia) definieras som en pneumoni som debuterar
≥ 48 timmar efter sjukhusinläggning.
• Ventilatorassocierad pneumoni (VAP, ventilator-associated pneumonia) är en undergrupp av sjukhusförvärvad pneumoni enligt definitionen ovan och definieras
som en pneumoni som uppkommer ≥ 48 timmar efter
intubation/trakeostomi och start av invasiv ventilation.
Behandlingsrekommendationen inkluderar olika aspekter av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna, barn och immunsupprimerade, men inkluderar inte vårdrelaterad pneumoni på sjukhem eller i hemsjukvård. Specifika avsnitt om
immunsupprimerade patienter och om barn återfinns sist i
detta dokument.
”Påverkbara patientrelaterade
riskfaktorer är bland
annat rökning och aspiration”
Etiologi
Vanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni är dels gramnegativa bakterier, såsom Enterobacteriaceae, Haemophilus
influenzae och non-fermentativa gramnegativa bakterier,
som Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumanniigruppen, dels grampositiva kocker såsom Staphylococcus
aureus, betahemolytiska streptokocker och pneumokocker.
Det är vanligt med flera agens samtidigt och etiologin påverkas av tidigare antibiotikabehandling, eventuell immunsuppression, annan sjukdom och vårdtid på sjukhus före
insjuknandet. Virus och svamp är ovanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni hos immunkompetenta vuxna individer. Tabell I visar bakteriella agens från nedre luftvägssekret på intensivvårdsavdelningar i två svenska studier, en
från Solna och en från Malmö.
Resultaten från Solna beskriver isolat från de nedre luftvägarna hos patienter med invasiv ventilatorbehandling, där
74 % av patienterna samtidigt uppfyllde kriterier för pneumoni. Resultaten från Malmö beskriver isolat från de nedre
luftvägarna hos patienter med VAP.
Epidemiologi
Sedan 2008 genomför Sveriges Kommuner och Landsting
(SKL) tillsammans med landets alla landsting regelbundna
så kallade punktprevalensmätningar (PPM) av vårdrelaterade
infektioner (VRI), vilka inkluderar pneumonier med debut
≥ 48 timmar efter inskrivning på sjukhus (Figur 1). Den
•
17
Tabell I. Bakteriella agens detekterade i nedre luftvägssekret hos intuberade patienter vid intensivvårdsavdelningar på Karolinska
Universitetssjukhuset Solna respektive Skånes Universitetssjukhus Malmö.
Bakteriella agens
Solna 2002–2010
Lunginfiltrat ej inklusionskriterium
(n = 346)
Antal (%)
Malmö 2004–2007
Lunginfiltrat inklusionskriterium
(n = 65)
Antal (%)
Staphylococcus aureus
95 (27)
8 (12)
Haemophilus influenzae
59 (17)
12 (18)
Escherichia coli
58 (17)
9 (14)
Klebsiella species
49 (14)
4 (6,2)
Streptococcus pneumoniae
41 (12)
1 (1,5)
Enterobacter species
31 (9,0)
4 (6,2)
Pseudomonas aeruginosa
30 (8,7)
13 (20)
Stenotrophomonas maltophilia
17 (4,9)
1 (1,5)
Serratia species
16 (4,6)
2 (3,1)
Citrobacter species
10 (2,9)
3 (4,6)
Acinetobacter species
9 (2,6)
0
Proteus species
6 (1,7)
3 (4,6)
Beta-hemolyserande streptokocker
6 (1,7)
1 (1,5)
Morganella species
2 (0,6)
3 (4,6)
totala frekvensen VRI bland alla sjukhusvårdade patienter
har i punktprevalensstudien legat mellan 9 och 11 % och
prevalensen vårdrelaterade pneumonier har varit cirka 1,5 %
(Figur 1). Dessa punktprevalensstudier (där patienter under
en dag registreras) överskattar dock den verkliga incidensen
av VRI, eftersom patienter som drabbas av VRI har en
längre vårdtid. I en stor nationell journalgranskningsstudie
som genomförts av SKL vid 63 sjukhus (se nedan), var incidensen av vårdrelaterad pneumoni drygt 0,5 %, det vill säga
cirka en tredjedel av de 1,5 % som uppmätts i prevalensstudierna. Trots punktprevalensstudiernas överskattning av
antalet patienter som faktiskt drabbas av VRI, används uppgifterna från dem som underlag för motåtgärder och i öppna
jämförelser mellan olika vårdgivare. Det föreligger därför ett
behov av nya longitudinella studier som mäter den faktiska
incidensen av vårdrelaterade pneumonier.
SKL genomförde under 2013 och första halvåret 2014 en
stor nationell journalgranskningsstudie vid 63 sjukhus, omfattande 29 860 vårdtillfällen. Antalet vårdtillfällen där patienten fick minst en VRI var 1 492, vilket motsvarar 5,0 %
av de granskade vårdtillfällena. Av dessa VRI var 11,5 %
(n = 172) vårdrelaterade pneumonier och 1,9 % (n = 28) VAP.
När det gäller pneumonier på intensivvårdsavdelningar
(VAP) finns det statistik från Svenska Intensivvårdsregistret
(SIR), dit 77 av landets 84 intensivvårdsavdelningar är anslutna och levererar data. Bland patienter som vårdats på intensivvårdsavdelning har risken att utveckla VAP varit 0,5–0,7 %
mellan 2012 och 2014. Figur 2 visar antal VAP per 10 000
ventilatortimmar 2008–2014.
18
•
Riskfaktorer för att utveckla sjukhusförvärvad pneumoni
Ett flertal olika faktorer medför ökad risk för att utveckla
sjukhusförvärvad pneumoni. Vissa riskfaktorer är svåra eller
omöjliga att påverka, såsom hög ålder, manligt kön, undervikt, malnutrition, komorbiditet, neuromuskulär eller muskuloskeletal dysfunktion och oförmåga att förstå eller följa
instruktioner.
Till de påverkbara patientrelaterade riskfaktorerna räknas
bland annat rökning, aspiration, kroppsläge och luftvägskolonisation av bakterier. Behandlingsrelaterade riskfaktorer
innefattar bland annat invasiv ventilation, enteral nutrition,
immobilisering samt inhalationsterapi med steroider. Medicinering med protonpumpshämmare har diskuterats som
riskfaktor men ett säkert samband har inte visats.
Patogenes
På sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjukdomsframkallande bakterier i de övre luftvägarna. Sjukhusförvärvad pneumoni orsakas av aspiration av dessa mikroorganismer. Aspiration kan ske innan patienten kommer till
sjukhus, i synnerhet om patienten till exempel varit medvetslös på grund av trauma, förgiftning, stroke eller annan sjukdom. Dessutom är det vanligt med mikroaspirationer som
sker nattetid även hos helt friska individer. Om aspirationen
ger upphov till infektion utöver kolonisation avgörs av bakteriemängd, bakteriernas virulens, mukociliär funktion, lungfunktion och immunologiskt status lokalt och systemiskt.
Figur 1. Vårdrelaterade infektioner 2008–2014 i somatisk vård: SKL PPM-VRI-mätningar, Sverige, punktprevalensmätning.
2,5 %
2,0 %
1,5 %
1,0 %
0,5 %
0,0 %
VT 08
VT 09
VT 10
VT 11
VT 12
VT 13
HT 13
VT 14
Pneu Lunginflammation
Cyst Blåskatarr
HMI Hud, mjukdelar
GE Smittsamma tarmsjukdomar
Sep Blodförgiftning
Feb Feber
Pye Njurbäckeninfektion
Figur 2. Antal fall av VAP per 10 000 ventilatortimmar enligt Svenska Intensivvårdsregistret.
Antal VAP
6
4
2
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Detta är en modifierad rapport. Svenska Intensivvårdsregistret 2015-05-06.
Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär i
skyddet mot kolonisation och infektion. Vid tidig VAP tros huvudorsaken vara mikroaspiration förbi kuffen, alternativt
aspiration före eller i samband med intubation. Vid sen VAP tros
huvudorsaken vara direktkontamination via tuben, till exempel vid omvårdnad. En annan tänkbar orsak är atelektaser
som genom sekretstagnation bidrar till ökad risk för pneumoni.
Prevention
Ett antal åtgärder har föreslagits och används i Sverige i syfte
att förhindra sjukhusförvärvad pneumoni, men dessa saknar
starkt vetenskapligt stöd. Ett visst stöd finns för att rökstopp,
protokoll för urträning ur respirator, tidig mobilisering,
höjd huvudända och tillräckligt med vårdpersonal kan
förebygga sjukhusförvärvad pneumoni. Data från singelcenterstudier talar även för vårdprogram som kombinerar
flera av dessa åtgärder. Evidensen är svag för att probiotika
minskar förekomst av VAP.
• 19
Fysioterapins roll i preventionen av sjukhusförvärvad pneumoni är inte fastställd. Åtgärder som underlättar tidig mobilisering och andning med normala lungvolymer har erfarenhetsmässigt gynnsam effekt och kan eventuellt minska
risken för sjukhusförvärvad pneumoni. Evidensen för sådana
åtgärder är dock svag. Evidens saknas också för att fysioterapi, pre- och postoperativt, generellt minskar förekomst av
sjukhusförvärvad pneumoni. Ytterligare forskning inom
området behövs för att belysa vilka patienter som har nytta
av fysioterapi i syfte att minska risken för pneumoni.
”Hos intuberade patienter
bryter själva tuben en
barriär i skyddet mot
kolonisation och infektion”
Följsamhet till basala hygienåtgärder har visat sig reducera
risken för uppkomst av vårdrelaterad pneumoni. Subglottisaspiration, non-invasiv ventilation (NIV) istället för invasiv
ventilation vid kronisk obstruktiv lungsjukdom, KOL, och
(för vissa patientgrupper) sköljning av munhålan med klorhexidin har visat sig förhindra uppkomst av VAP; dock har en
trend till ökad mortalitet setts i studier med klorhexidinsköljning.
Holländska studier har visat signifikant minskad dödlighet som ett resultat av Selective Digestive Decontamination
(SDD), det vill säga dekontaminering av mag-tarmkanalen
med icke resorberbara bredspektrumantibiotika och svampmedel samt intravenösa bredspektrumantibiotika. Rutinmässig användning av antimikrobiella medel har visat sig
vara betydligt lägre på holländska intensivvårdsavdelningar
än på svenska. När data från en av de holländska studierna
jämförts med en liknande patientpopulation i Svenska Intensivvårdsregistret, noteras en trend mot lägre 28-dagars
mortalitet i den svenska populationen jämfört med den
holländska. Detta kan bero på olikheter mellan patientpopulationerna och andra confounders. Vilken betydelse användning av SDD skulle få för mortaliteten och den totala
antibiotikaanvändningen på svenska intensivvårdsavdelningar är inte studerat, varför SDD för närvarande inte rekommenderas i Sverige utanför kliniska studier. Långtidseffekterna av att använda reservpreparat som kolistin för
dekolonisation är ofullständigt studerade.
Kvalitetsindikatorer
Att mäta kvalitet inom pneumoniprevention, liksom i sjukvården i övrigt, är svårt. Svenska Intensivvårdsregistret har
utarbetat kvalitetsindikatorer för intensivvård. VAP har
fram till 2015 varit en av dessa. Från och med 2016 tas
denna indikator bort, då mätetalen inte bedöms vara jämförbara mellan olika intensivvårdsavdelningar. I ett förbättringsarbete mot sjukhusförvärvad pneumoni kan det vara
bättre att använda processmått istället för incidens av sjukhusförvärvad pneumoni. Till exempel föreslås infektionsregistrering och följsamhet till basala hygienrutiner som användbara processmått.
I framtiden kan troligen det så kallade Infektionsverktyget
ge en möjlighet till kvalitetsuppföljning av sjukhusförvärvad
20
•
pneumoni. Infektionsverktyget är ett nationellt IT-stöd för
att dokumentera, lagra och återkoppla information om
vårdrelaterade infektioner och antibiotikaanvändning. Hittills saknas ett nationellt vårdprogram och en checklista för
hur man ska minska risken för sjukhusförvärvad pneumoni.
En viktig kvalitetsindikator är följsamhet till rekommendationer om diagnostik, till exempel att alltid ta odling före
insättande av antibiotika eller vid byte av antibiotika.
Diagnostik
Klinisk diagnostik
Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt.
Patogenetiskt är det oftast en successiv övergång från aspiration av en mindre mängd bakterier – mycket vanligt hos
sjukhusvårdade patienter – som elimineras av immunförsvaret
utan signifikanta kliniska symtom, till kliniskt uppenbar
infektion. Faktorer som ökar risken för aspiration innebär
risk för sjukhusförvärvad pneumoni, till exempel sänkt
medvetandenivå, plant ryggläge och enteral nutrition.
Nytillkomna lunginfiltrat är ett avgörande kriterium,
men sådana kan också orsakas av många andra patologiska
processer. En aktiv klinisk och mikrobiologisk diagnostik
och beredskap att snabbt ge behandling, men också omprövning av insatt behandling är avgörande för optimal
handläggning.
I typiska fall har patienten nytillkomna symtom med
feber och luftvägssymtom samt nytillkomna röntgeninfiltrat
som är förenliga med diagnosen pneumoni, men i många
fall är bilden svårtolkad.
Det finns inga allmänt vedertagna standardkriterier för
diagnosen pneumoni, men ofta påbörjas empirisk behandling om kriterierna nedan uppfylls:
1) Lungröntgenfynd förenliga med pneumoni
samt
2) Minst två av tre kliniska kriterier:
• feber (> 38°C) eller hypotermi (< 35°C)
• förhöjda inflammationsparametrar (LPK, CRP, procalcitonin)
• purulent luftvägssekret
Andra kliniska fynd kan vara förhöjd andningsfrekvens,
försämrat gasutbyte och cirkulatorisk påverkan.
”Infektionsregistrering
och följsamhet till basala
hygienrutiner föreslås som
användbara processmått”
Mikrobiologisk diagnostik
Hos sjukhuspatienter, speciellt intensivvårdspatienter, är de
centrala delarna av nedre luftvägarna ofta koloniserade med
potentiella luftvägspatogener utan att dessa orsakar infektion. Detta försvårar tolkningen av odlingsresultaten. För
många luftvägsprover görs därför kvantitativ odling, vilket
är ett verktyg för att skilja mellan kolonisation och infektion. Därmed kan onödig antibiotikabehandling undvikas.
För provtyper och gränsvärden vid luftvägsodlingar, se
Tabell II. Då pågående antibiotikabehandling kan leda till
lägre bakteriekoncentrationer har det föreslagits att gränsvärdet för klinisk signifikans ska sänkas hos patienter som
redan står på antibiotikabehandling vid provtagningen. Det
kan vara svårt att erhålla representativt provmaterial för diagnostik hos en stor del av patienterna med misstänkt sjukhusförvärvad pneumoni. Luftvägsodlingar tagna med hjälp
av bronkoskop samt blododlingar är optimalt för diagnostiken. Trakealodlingar har lågt bevisvärde om de inte utförs
kvantitativt. Odlingar från BAL, skyddad borste och trakealsekret anses ha högt negativt prediktivt värde för sjukhusförvärvad pneumoni hos patienter som inte står på antibiotika i samband med provtagningen. Negativa odlingar kan
därmed ge stöd för att patienten inte har sjukhusförvärvad
pneumoni.
När patienten inte kan producera sputum och bronkoskopi bedöms olämpligt är inducerat sputum ett alternativ,
och det rekommenderas generellt att involvera specialutbildad personal (fysioterapeuter eller sjuksköterskor) i provtagningen. Urinantigentester kan påvisa pneumokockantigen
samt antigen från Legionella pneumophila serogrupp 1.
Nasofarynxodlingar används i praktiken trots avsaknad av
studier som visat nytta vid diagnostik av sjukhusförvärvad
pneumoni, men borde till stor del ersättas av högre grad av
ansträngning för att få sputumprov. Däremot är nasofarynxprover användbara för virusdiagnostik och för atypiska luftvägsbakterier. Vid avsaknad av andra odlingar kan
nasofarynxprover också ge viss uppfattning om resistensmönster. För provtagning och för tolkning av provsvar, se
bakgrundsdokumentet ”Sjukhusförvärvade pneumonier mikrobiologisk diagnostik”.
Beträffande rekommendationer för val av analys, se
Tabell III.
Rekommendationer för provtagning för bakterier och
svamp:
• Hos patienter på IVA och hos immunsupprimerade
patienter tas helst prover från luftvägar med hjälp av
bronkoskop/BAL.
• Sputumodling och nasofarynxprov.
• Blododlingar
• Urinantigen.
Övervakningsodlingar på IVA görs på en del ställen i landet
men evidensen för detta är otillräcklig.
Tabell II. Provtyper och gränsvärden vid luftvägsodlingar.
Provtagningsteknik
Gränsvärde för klinisk signifikans (cfu/ml)
Nasofarynx
Kvantifieras ej
Sputuma
≥ 105 –106
Trakealsekret
≥ 105 –106
Bronksekret
Klassificera som trakealsekret
Bronksköljvätska
Kvantifieras ej
BALb
≥ 104
Skyddad borstec
≥ 103
a Inklusive inducerat sputum (inhalation av hyperton koksaltlösning).
b
BAL via bronkoskop, aspiration av cirka 100 ml koksalt. Inom intensivvården tas ofta BAL via bronkoskop, aspiration av 1–10 ml (lågvolyms-BAL).
c
Koncentrationen i buljongen som borsten transporteras i.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
21
Tabell III. Rekommenderad provtagning vid misstänkt HAP/VAP. Kryss i tabellen innebär att den diagnostiska metoden bör
utföras. Kryss inom parentes innebär att man bör överväga att utföra diagnostiken utifrån klinisk bild.
Mikrobiologiskt test
HAP exkl. VAP
VAP
HAP hos
immunsupprimerade
Nedre luftvägsodling
×
×
×
Blododlingar
×
×
×
Urinantigen - pneumokocker
×
×
×
Urinantigen samt påvisande av
Legionella i nedre luftvägar
(×)
(×)
×
PCR Mycoplasma/Chlamydophila
(×)
(×)
×
Mykobakterier
(×)
(×)
×
Bakterier
Nocardia
×
Virus
PCR för luftvägsvirus
(×)
(×)
Kvantitativ PCR för CMV i BAL, ev.
i blod
×
×
Svamp
Pneumocystis jirovecii
(×)
×
Mögelsvampdiagnostik
(×)
×
Radiologisk diagnostik
Lungröntgen är i de flesta fall förstahandsdiagnostik. Nytillkommet lunginfiltrat tillsammans med kliniska tecken på
infektion och positivt mikrobiologiskt fynd används för att
diagnostisera sjukhusförvärvad pneumoni. Utveckling av
dessa manifestationer hos en tidigare frisk individ talar för
pneumoni, men dessa parametrar är mindre säkra hos invasivt ventilerade patienter. De radiologiska tecknen till
pneumoni utvecklas oftast långsammare än de förändringar
som förekommer vid atelektaser, aspiration, blödningar
eller lungödem. Progress av lunginfiltrat på röntgen sker
nästan alltid parallellt med försämrad klinik. Hos en patient
som inte svarar på behandling och har en svårbedömd röntgenbild kan DT vara användbar som ytterligare ett diagnostiskt verktyg för att påvisa komplikationer till pneumoni,
såsom abscess och empyem, eller utesluta annan patologi
hos patienten. Se avsnittet om immunsupprimerade patienter i denna behandlingsrekommendation, samt bakgrundsdokumentet ”Klinisk diagnostik”.
Normal lungröntgen utesluter inte pneumoni vid kraftigt
nedsatt immunförsvar, särskilt vid långvarig neutropeni. Se
avsnittet om allvarligt immunsupprimerade patienter i
denna behandlingsrekommendation.
Differentialdiagnoser
Ett flertal icke infektiösa sjukdomar kan maskera sig som
pneumonier med identiska lunginfiltrat på lungröntgen.
Lungröntgenförändringar kan orsakas av bland annat lungödem, aspiration, atelektaser och blödningar, och ibland
också av mer ovanliga sjukdomstillstånd.
22
•
Handläggning och behandling
Svårighetsgrad
Vid samhällsförvärvad pneumoni finns flera system för att
gradera svårighetsgrad av sjukdomen. Motsvarande system
saknas för sjukhusförvärvade pneumonier. Bedömning av
infektionens svårighetsgrad och val av vårdnivå på avdelning
bör bland annat grundas på allmäntillstånd, gasutbyte,
andningsarbete, påverkan av cirkulation och cerebrala funktioner samt bakomliggande funktions- och sjukdomsgrad.
Därtill kan andra icke infektionsspecifika system för gradering av svårighetsgrad, så kallade early warning scores, vara
användbara (Rekommendationsgrad D).
Principer för antibiotikabehandling
Vid HAP och VAP ska mikrobiologisk provtagning genomföras före insättande av antibiotikabehandling. Inför
intravenös antibiotikabehandling bör blododlingar alltid
utföras (Rekommendationsgrad D).
Det är viktigt att ge korrekt antibiotikabehandling så
snabbt som möjligt. Såväl fördröjd som inadekvat antibiotikaterapi innebär avsevärt försämrad prognos. Därför anses
den bästa strategin för att nå bästa möjliga vårdresultat vara
att initialt ge bred antibiotikabehandling, för att efter
odlingssvar skifta till ett antibiotikum med smalare antibakteriellt spektrum.
Det finns inget stöd i litteraturen för att kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och aminoglykosid
eller kinolon har bättre effekt än monoterapi med betalaktamantibiotika. Initial kombinationsbehandling vid VAP
kan vara indicerat huvudsakligen för att bredda spektrum
och därmed minska risken för inadekvat behandling innan
svar på odling och resistensbestämning föreligger. Vid VAP
som inträffar efter mer än fyra dagars sjukhusvård rekommenderas därför i internationella riktlinjer initial kombinationsbehandling med två antibiotika med pseudomonasaktivitet ur olika antibiotikaklasser. Vid kombinationsbehandling rekommenderas starkt övergång till monoterapi efter odlingssvar med resistensbestämning. Även i
avsaknad av positivt odlingssvar ska å ena sidan skifte till
monoterapi övervägas. Till mindre svårt sjuka patienter med
sjukhusförvärvad pneumoni bör å andra sidan en alltför
bred antibiotikabehandling undvikas för att minska risken
för utökad resistensproblematik.
För antibiotikarekommendationer till barn och immunsupprimerade patienter hänvisas till separata avsnitt i
detta dokument.
Vid val av initial antibiotikabehandling har tre faktorer
visat sig ha en avgörande betydelse:
• hur länge patienten har vårdats på sjukhus före insjuknandet i pneumoni
• huruvida patienten behandlas med invasiv ventilation,
det vill säga är intuberad eller trakeotomerad
• förekomst av definierade riskfaktorer som:
- vård utomlands under det senaste halvåret
- antibiotikabehandling eller sjukhusvård inneliggade i två dagar eller mer under de närmast föregående
90 dagarna
- eget bärarskap av multiresistent patogen, eller om
man har kontakt i samma hushåll som är bärare
- immunsupprimerande sjukdom och/eller behandling
(se även separat avsnitt)
Expertgruppen har valt att dela in behandlingsrekommendationerna i tre nivåer, där ovanstående faktorer som
påverkar risken för att infektionen är orsakad av mer
resistenta bakterier samt sjukdomens svårighetsgrad tas i
beaktande, se Tabell IV a–c.
Det finns för närvarande inga studier som har visat en
påtaglig klinisk nytta av att använda antibiotika i aerosolform hos patienter med pneumoni. Inhalationsbehandling
med antibiotika kan vara aktuellt när det på grund av multiresistens inte finns några andra terapeutiska alternativ, eller
vid otillräcklig effekt av parenteral antibiotikabehandling.
Expertgruppen rekommenderar att inhalationsbehandling
endast ges som tillägg till parenteral behandling (Rekommendationsgrad D). Val av utrustning och framför allt tillvägagångssätt vid administrering av antibiotika i aerosolform skiljer sig från det vid administrering av bronkdilaterande läkemedel. Vid behandling med läkemedel i aerosolform ska även arbetsmiljöaspekter beaktas.
Rekrytering av avstängda lungvolymer förbättrar cirkulationsfördelningen i lungan och har visats kunna ge förbättrad effekt av antibiotika vid cystisk fibros. Det finns anledning att tro att situationen är likartad hos patienter med
liknande status men med annan diagnos.
Problempatogener
Fynd av Stenotrophomonas maltophilia i luftvägssekret
representerar oftast endast kolonisering, men bakterien kan
också orsaka nedre luftvägsinfektioner, framför allt hos immunsupprimerade patienter och hos patienter med cystisk
fibros eller ciliedyskinesi. Bakterien karakteriseras av en
naturlig resistens mot ett stort antal antibiotikagrupper.
Bäst dokumenterad klinisk effekt har trimetoprim-sulfametoxazol och det är endast för detta antibiotikum som
brytpunkter för känslighet/resistens finns definierade. Vid
allvarlig infektion orsakad av S. maltophilia rekommenderas
i första hand behandling med trimetoprim-sulfametoxazol i högdos, 15(–20) mg/kg/dag av trimetoprim-komponenten
fördelat på 3 doser per dag, max 480 mg × 3 (30 ml × 3
intravenöst) (Rekommendationsgrad D). Koncentrationsbestämning av sulfametoxazol bör utföras, med rekommenderat dalvärde 500–600 mikromol/l. Vid resistens eller
överkänslighet mot trimetoprim-sulfametoxazol har alternativa preparat som kinoloner och kolistin prövats. Kinoloner har visat god klinisk effekt i fallrapporter. In vitro är levofloxacin och moxifloxacin mer aktiva än ciprofloxacin.
Man har också observerat synergi in vitro mellan kinoloner
och ett flertal betalaktamantibiotika.
Acinetobacter baumannii-gruppen
Acinetobacter baumannii-gruppen (A. baumannii, A. nosocomialis och A. pittii) har identifierats som patogener vid
sjukhusförvärvad pneumoni och framför allt vid VAP. Övriga Acinetobacter-arter är att betrakta som miljöbakterier
av tveksam klinisk relevans. Bakterierna koloniserar ofta
trakeostomier och luftvägarna är det organsystem som oftast är involverat vid infektion, vilket huvudsakligen drabbar
immunsupprimerade och nedgångna patienter. Resistensmekanismer har beskrivits för så gott som alla antibiotikaklasser och inkluderar ett flertal mekanismer. Förstahandsalternativet vid antibiotikabehandling av A. baumanniigruppen är karbapenemer (meropenem eller imipenem)
(Rekommendationsgrad D). Om stammen visar sig vara
känslig för ciprofloxacin kan detta vara ett behandlingsalternativ. För karbapenemresistenta stammar (CR AB) är de
terapeutiska alternativen begränsade. CR AB är som regel
också resistenta mot andra betalaktamantibiotika, kinoloner
och trimetoprim-sulfametoxazol. Rekommenderad behandling för CR AB är kolistin, som bör kombineras med
imipenem eller meropenem – trots resistens (Rekommendationsgrad D). Kombinationen är synergistisk in vitro. Alternativt kan kolistin kombineras med rifampicin, med eller
utan karbapenem. Rifampicin är levertoxiskt, interagerar
med andra läkemedel och kan öka kolistins nefrotoxiska
potential.
Behandlingstid
Åtta dagars antibiotikabehandling har i de flesta fall samma
effekt som 15 dagars behandling. I de fall infektionen
orsakas av icke-fermenterande gramnegativa bakterier
som P. aeruginosa, Acinetobacter spp. och S. maltophilia
ses fler recidiv vid behandling i åtta dagar, varför en
behandlingstid på 15 dagar rekommenderas för dessa
patogener (Rekommendationsgrad A).
•
23
Tabell IV a–c. Initial antibiotikabehandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna immunkompetenta patienter
(Rekommendationsgrad D).
Samtliga dosrekommendationer avser intravenös behandling till vuxna patienter med normal njurfunktion (för dosering till barn, se Tabell V.)
Tabell IV a. Insjuknande inom fyra dagar efter inläggning på sjukhus utan riskfaktorer för resistenta bakterier.
Förstahandsval
Cefotaxim 1–2 g × 3.
Vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika
Klindamycin 600 mg × 3 med tillägg av ciprofloxacin 400 mg × 2.
Vid misstanke om Legionella eller annat atypiskt
agens
Tillägg av moxifloxacin 400 mg × 1 eller levofloxacin 750 mg × 1 (om inte
patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex. erytromycin 1 g × 3–4.
Tabell IV b. Insjuknande efter mer än fyra dagar på sjukhus eller riskfaktorer för resistenta bakterier (ej intensivvård eller kritiskt
sjuk patient på vårdavdelning).
Förstahandsval
Piperacillin-tazobactam 4 g × 4. Vid misstanke om ESBL (ej ESBLCARBA)
rekommenderas imipenem 1 g × 3 – 4 eller meropenem 1–2 g × 3.
Vid misstanke om MRSA
Tillägg av linezolid 600 mg × 2 eller vankomycin med laddningsdos
30 mg/kg (max 2 g) följt av 15 mg/kg × 3 alt. 20 mg/kg × 2 (max 1 g × 3
resp. 1,5 g × 2). Dosjustering efter kontroll av dalkoncentrationer, koncentrationsmål 15–20 mg/l. Dosrekommendationerna avser patienter med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion rekommenderas kontakt med
specialist. Val av preparat bör styras av erfarenhet av användande av respektive preparat och det mikro-biologiska laboratoriets möjlighet att diagnostisera S. aureus med förhöjda MIC-värden. Linezolid eller vankomycin ersätter klindamycin vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika.
agens
patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex.
erytromycin 1 g × 3 – 4.
Tabell IV c. Insjuknande efter mer än fyra dagar på sjukhus och intensivvård eller kritiskt sjuk patient på vårdavdelning.
Förstahandsval
Piperacillin-tazobactam 4 g × 4 eller imipenem 1 g × 3 – 4 eller meropenem
1–2 g × 3 med tillägg av ciprofloxacin 400 mg × 3. En aminoglykosid är ett
alternativ till ciprofloxacin, särskilt vid septisk chock eller vid utbredd
kinolonresistens. Val av aminoglykosid beror på lokalt resistensläge och tidigare odlingsfynd hos patienten.
Vid misstanke om MRSA
Tillägg av linezolid 600 mg × 2 eller vankomycin med laddningsdos
30 mg/kg (max 2 g) följt av 15 mg/kg × 3 alternativt 20 mg/kg × 2
(max 1 g × 3 resp. 1,5 g × 2). Dosjustering efter kontroll av dalkoncentrationer,
koncentrationsmål 15–20 mg/l. Dosrekommendationerna avser patienter
med normal njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion rekommenderas kontakt
med specialist. Val av preparat bör styras av erfarenhet av användande av
respektive preparat och det mikrobiologiska laboratoriets möjlighet att diagnostisera S. aureus med förhöjda MIC-värden. Linezolid eller vankomycin ersätter klindamycin vid allvarlig allergi mot betalaktamantibiotika.
agens
patienten behandlas med ciprofloxacin), alternativt makrolid, t.ex.
erytromycin 1 g × 3 – 4.
24
•
Bedömning av behandlingssvar och åtgärder vid
uteblivet svar
Vid adekvat behandling ses normalt klinisk förbättring
inom 48 till 72 timmar. För patienter som inte förbättras
inom denna tid bör förnyad och utvidgad etiologisk diagnostik genomföras, inklusive virusdiagnostik. Även ickeinfektiösa differentialdiagnoser bör övervägas. Vid påtaglig försämring bör dessa åtgärder och byte av terapi
övervägas tidigare. Om den kliniska misstanken om
pneumoni efter 48 till 72 timmars behandling bedöms
vara låg och adekvat odling från nedre luftvägarna dessutom utfaller negativt, kan behandlingen som regel avslutas (Rekommendationsgrad D).
Laboratorieprover, framför allt LPK, CRP och procalcitonin (PCT), kan utgöra stöd till den kliniska bedömningen
av behandlingseffekt. LPK och PCT sjunker i allmänhet
snabbare än CRP vid behandlingssvar.
Behandling av aspirationspneumoni
Principerna för antibiotikabehandling vid aspirationspneumoni är samma som vid annan sjukhusförvärvad pneumoni
(Rekommendationsgrad D). Det saknas evidens för preventiv antibiotikabehandling vid aspirationstillbud.
Immunsupprimerade patienter
Pneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos immunsupprimerade personer. De flesta pneumonier är samhällsförvärvade men många drabbas även av sjukhusförvärvad pneumoni, vilken ofta är mer svårbehandlad och har
högre morbiditet och mortalitet.
Vid komplicerad pneumoni hos immunsupprimerade
patienter bör infektionsspecialist konsulteras.
”Acinetobacter-arter
koloniserar ofta
trakeostomier”
Graden av immunsuppression, underliggande sjukdom och
given behandling tillsammans med pågående infektionsprofylax, avgör vilka luftvägspatogener man ska leta efter samt
val av antimikrobiell terapi. Detta dokument utgår därför
från den typ av immunsuppression som patienten har. De
vanligast förekommande patientgrupperna med den kraftigaste immunsuppressionen omfattar hematologiskt allogent
stamcellstransplanterade patienter, patienter med långdragen neutropeni (> 7–10 dagar) vid till exempel akut
leukemibehandling och patienter som genomgått organtransplantation. Dessa patienter får utgöra en modell för
utredning och handläggning av misstänkt sjukhusförvärvad
pneumoni. Det innebär också att patienter med andra diagnoser som man bedömer har motsvarande grad av immunsuppression kan handläggas enligt samma modell.
Neutropeni innebär i detta sammanhang neutrofila granulocyter < 0,5 × 109/l. Denna definition är i överensstämmelse
med vad som anges i gällande nationella och internationella
riktlinjer.
Allvarligt immunsupprimerade patienter
• Allogent stamcellstransplanterade patienter
• Hematologiska sjukdomar med långdragen neutropeni
• Organtransplanterade patienter
• Svår medfödd immundefekt
• Övriga tillstånd med kraftigt immunsupprimerande
behandling
Vid misstänkt pneumoni hos de mest immunsupprimerade
patienterna kan det kliniska förloppet i det tidiga skedet ofta
vara atypiskt. Symtomen kan vara ospecifika och diffusa och
man har inte heller alltid stöd av kliniska undersökningar
och labprover tidigt i förloppet. Därför ska dessa patienter
bli föremål för snabb utredning och empirisk behandling.
”Antibiotikabehandling i
8 dagar har oftast samma
effekt som i 15 dagar”
Diagnostik hos allvarligt immunsupprimerade patienter
Vid misstanke om pneumoni hos febril patient med kraftigt
nedsatt immunförsvar och/eller där luftvägssymtom, såsom
hosta, takypné och hypoxi föreligger, rekommenderas följande:
• Radiologisk utredning: Vid misstänkt pneumoni ska
radiologisk undersökning av lungorna göras. Hos
denna patientgrupp är DT-thorax betydligt mer informativ än konventionell lungröntgen och kan påvisa
lunginfiltrat upp till fem dagar tidigare. Karaktär av
undersökningsfynd vid DT-thorax kan även ge misstanke om etiologin. Dock är inget sådant fynd specifikt
för ett visst agens.
• En normal slätröntgen utesluter inte pneumoni i denna
patientgrupp men kan ändå vara av värde att göra, utöver DT-thorax, för utgångsstatus.
• Bakteriologisk provtagning för odling och PCR:
BAL-vätska är att föredra för diagnostik. Övriga prover
som bör tas är sputumodling, NPH-odling och blododling. Begäran om förlängd odling för opportunistiska bakterier kan göras hos vissa laboratorier (till exempel Nocardia).
• Legionella-antigen (täcker dock endast L. pneumophila
serogrupp 1) och pneumokockantigen i urin. LegionellaPCR täcker de flesta serotyper. Prov tas helst från BALvätska.
• Svalg-/NPH-prov för PCR-diagnostik av Mycoplasma
och Chlamydophila pneumoniae.
• Virusdiagnostik: Multiplex-PCR för luftvägsvirus, i
första hand från BAL-vätska, annars från NPH-sekret
eller trakealsekret (analys av 10–20 olika virus, beroende på lab). Här ingår bland annat influensa A och B,
RS-virus, adeno- och parainfluensavirus. Ett positivt
fynd i övre luftvägar är dock inte alltid representativt
för nedre luftvägarna.
• För diagnostik av svamp tas odling och direktmikroskopi från BAL-vätska (eventuellt trakealsekret).
•
25
•
•
•
•
•
•
Vid misstanke om aspergillusinfektion tas galaktomannantest, helst i BAL-vätska, eller upprepad provtagning
i blod hos neutropena patienter. PCR för Aspergillus är
ännu ej standardiserad. DT-thorax är en viktig undersökning vid denna kliniska misstanke.
Vid misstanke om pneumocystispneumoni tas i första
hand BAL-vätska och i andra hand inducerat sputumprov för diagnostik av P. jirovecii med PCR-teknik och
immunofluorescens.
Ett positivt beta-D-glukantest i blod är inte specifikt
men kan stärka misstanke om pneumocystis-, aspergillus- eller candidainfektion. Ett negativt värde utesluter
inte infektion med andra svamparter, till exempel mucormykos.
Vid misstanke om CMV-pneumoni tas helst kvantitativt CMV-PCR i BAL-vätska. Hos högriskpatienter ger
en hög mängd viruskopior i BAL stöd för CMV-pneumoni, medan en låg mängd gör diagnosen mindre
sannolik och ett negativt resultat i princip utesluter
CMV-pneumoni. Det finns dock idag inga exakta
gränsvärden för hur olika nivåer av CMV-DNA i BAL
ska tolkas. Screening för CMV i blod kan inte användas
för att ställa diagnosen CMV-pneumoni.
Vid misstanke om tuberkulos kan IGR A (InterferonGamma Release Assay)-test eller motsvarande (blodprov) övervägas, men testet kan vara falskt negativt hos
immunsupprimerade patienter. Odling, direktmikroskopi och PCR för tuberkulos ska helst tas från BALvätska, alternativt från sputum.
BAL samt skyddad borste (PBS, protected brush specimen)
- Indikation: svår pneumoni som ej svarar på initial
antibiotikabehandling eller frågeställning om specifika agens, bland annat svampinfektioner och
TBC. BAL får inte fördröja empirisk terapi. Nyttan
måste vägas mot risk för försämring hos gravt
hypoxisk patient.
- I de fall patienten inte tål en BAL kan skyddad
borste vara bättre än inget alls.
Behandling av allvarligt immunsupprimerade patienter
Behandling ska initieras direkt. Etiologin vid en sjukhusförvärvad pneumoni är oftast bakteriell, med ökad risk för
antibiotikaresistenta bakterier. Behandlingen ska därför
riktas mot de vanligast förekommande bakterierna som
S. aureus, gramnegativa tarmbakterier och P. aeruginosa.
Rimligt empiriskt antibiotikaval är därmed piperacillin/tazobactam eller karbapenemer som imipenem eller meropenem. Val av och justering av antibiotikabehandling ska dessutom anpassas till lokala epidemiologiska data,
resistensmönster, patientens tidigare antibiotikabehandlingar (inklusive eventuellt given profylax), tidigare odlingar
samt lokalt ökad förekomst av antibiotikaresistenta bakterier. När atypisk pneumoni inte kan uteslutas bör behandlingen inkludera ett kinolonpreparat med aktivitet mot
luftvägsbakterier (moxifloxacin eller levofloxacin) eller en
makrolid. För dosering av antibiotika, se Tabell IV b och c samt
text under rubriken Problembakterier i detta dokument.
26
•
Riktad antibiotikabehandling kan ske när patienten är stabil
och helst mindre infektionskänslig än tidigare, till exempel
hos neutropen patient med stigande neutrofilantal.
Vid misstanke om pulmonell aspergillos är vorikonazol
förstahandsval. Andrahandsalternativ är liposomalt amfotericin B. Vid misstänkt mögelsvampsinfektion med mucormykos ges liposomalt amfotericin B i högdos, alternativt
kan posakonazol övervägas. Här bör också övervägas tidig
remiss för ställningstagande till kirurgiskt ingrepp.
Vissa patientkategorier, till exempel nyligen stamcellseller organtransplanterade patienter, behandlas profylaktiskt
med trimetoprim-sulfametoxazol och drabbas därför sällan
av pneumocystisinfektion. Patienter med risk för pneumocystis som inte har behandlats profylaktiskt, behandlas ofta
empiriskt med högdos trimetoprim-sulfametoxazol vid oklar
pneumoni med allmänpåverkan. Fortsatt behandling riktas
efter utredningssvar och kliniskt förlopp. Om adekvat provtagning gjorts och provresultat för P. jirovecii är negativt
kan oftast behandling mot pneuomcystis utsättas.
För misstänkt CMV-pneumoni är ganciklovir förstahandsmedel, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation
om CMV-infektioner, www.lakemedelsverket.se.
Påvisad influensa A eller B hos immunsupprimerade patienter behandlas med neuraminidashämmare, i första hand
peroralt oseltamivir 75 mg × 2 om inte den aktuella stammen är resistent mot medlet. I andra hand kan zanamivir ges
som intravenös beredning (licenspreparat) eller eventuellt
som inhalation.
När RS-virus påvisas hos allogent stamcellstransplanterade kan behandling med ribavirin övervägas enligt Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation ”Handläggning
av RSV-infektioner”, www.lakemedelsverket.se.
Vid adenovirusinfektion kan behandling med cidofovir
(licenspreparat), eventuellt kombinerat med immunglobuliner, övervägas. För behandling av pneumoni orsakad av parainfluensavirus kan inte ribavirin rekommenderas.
Huruvida pneumonibehandlingen hos en immunsupprimerad patient bör vara längre än hos en icke immunsupprimerade patient bör bedömas individuellt efter genomgång av
flera faktorer, såsom klinisk-radiologisk och laboratoriemässig förbättring, påvisad patogen och graden av immunsuppression. Andra faktorer som bör ingå i bedömningen är
eventuell pågående cytostatikabehandling, interaktioner,
påvisade lokala komplikationer, liksom abscessbildning/empyem och möjligheten till övergång till peroral behandling.
Vid diagnosticerad svår pneumoni med allmänpåverkan
och försämring hos neutropen patient kan behandling med
granulocyt-kolonistimulerande faktor (G-CSF) övervägas.
G-CSF rekommenderas inte rutinmässigt till patienter med
neutropen feber då det inte kunnat visas att man nämnvärt
påverkar förlopp eller totalöverlevnad, men i internationella
riktlinjer anses pneumoni vara ett särfall.
Övriga immunsupprimerade patienter
• Cancerpatienter med kortvarig neutropeni (< 7 dagar)
• Autoimmuna tillstånd
• Behandling med biologiska läkemedel
• Långvarig steroidbehandling
Bakomliggande orsak (sjukdom eller behandling) i denna
heterogena grupp avgör risk för infektion och också utredning
och behandling. Några vanligt förekommande exempel är:
• Cytostatikabehandlade patienter med förväntad kortvarig neutropeni (< 5–7 dagar) och luftvägssymtom,
behandlas för bakteriell pneumoni på samma sätt som
allvarligt immunsupprimerade patienter. Med hänsyn
till andra bakomliggande riskfaktorer enligt ovan får
man även överväga behandling av opportunistiska infektioner.
• Långvarig steroidbehandling med doser > 20 mg prednisolon per dygn ger ökad risk för svampinfektioner
och pneumocystispneumoni. Mikrobiologisk diagnostik och radiologisk undersökning görs med avseende
på dessa patogener. Vid misstänkt pneumocystispneumoni bör behandling sättas in i avvaktan på provsvar.
• TNF-alfa-hämmare ger ökad risk för infektion med
mykobakterier och andra intracellulära bakterier. Även
andra typer av infektioner är överrepresenterade hos
denna grupp (till exempel pneumocystis), särskilt när
annan immunsuppressiv behandling getts.
• Vid rituximab-behandling har man sett ökad risk för
pneumocystispneumoni och andra infektioner när behandlingen getts samtidigt med andra immunsuppressiva läkemedel. Det är ofta oklart om den ökade risken
orsakas av rituximab, av grundsjukdomen eller av
annan läkemedelsbehandling.
Barn < 6 år, med eller utan immunsuppression
(Äldre barn handläggs i princip som vuxna.)
• Barn med svårare kirurgisk sjukdom, framför allt postoperativt
• Barn med medfödda missbildningar och syndrom
• Prematura barn och neonatalvårdade barn
• Immunsupprimerade barn
Immunsupprimerade barn kräver speciell handläggning, både som en följd av immunsuppressionen och av att
de är barn.
Prematura barn utgör en särskild riskgrupp, framför allt
de som har bronkopulmonell dysplasi, eftersom de kan utveckla svår pneumoni även med lågpatogena agens.
Under de två första levnadsåren får barn flera infektioner
eftersom de ännu inte har fullt utvecklat immunförsvar och
saknar immunologiskt minne. Andra orsaker är barns annorlunda andningsmekanik och ökade atelektasbenägenhet.
Detta medför att de minsta barnen har ökad risk för pneumoni efter kirurgi jämfört med äldre barn. Det finns en
stark koppling mellan postoperativ pneumoni och behandling med sedativa och/eller opioider i kontinuerlig form.
Andra grupper med ökad risk för pneumoni är barn med
neuromuskulära handikapp och barn med missbildningar i
luftvägarna.
Barn med multihandikapp har ökad risk för pneumoni
och kräver individuell handläggning; risken för pneumoni ökar
med åldern i takt med att grundsjukdomen progredierar.
Klinik och diagnostik
Barn med pneumoni uppvisar ofta takypné, indragningar,
grunting (stånkande utandningsljud) samt näsvingespel och
de kan även ha ökat syrgasbehov. De allra minsta barnen kan
uppvisa mer diskreta symtom vid luftvägsinfektion: apnéer,
färgskiftning, takypné med oregelbundet andningsmönster,
matningssvårigheter och takykardi. Immunsupprimerade
barn kan även vid allvarlig infektion uppvisa påtagligt diskreta symtom.
De allra vanligaste agens är bakterier och luftvägsvirus,
ensamma eller i kombination, varför diagnostiken ska riktas
mot dessa.
• Radiologisk diagnostik är svårare än hos vuxna. Förändringar såsom atelektaser eller ospecifika förtätningar kan, som nämnts tidigare, komplicera tolkningen och kräver därför van radiolog. Lungröntgen
(inklusive sidobild) är förstahandsval, medan DT-thorax kan vara ett alternativ i ett senare skede vid till exempel behandlingssvikt. När DT-thorax görs kan man
med fördel även utföra samtidig slätröntgen, för att senare kunna använda enbart slätröntgen för uppföljning.
• Mikrobiologisk diagnostik hos icke-intuberade patienter
utgörs av blododling och NPH-prov för bakterier och
virus (viruspanel).
• Barn över 3–4 år kan ofta förmås producera sputumprov. Även sputa som hamnar i sängkläder eller på servett kan i dessa sammanhang användas för odling.
• På intuberade patienter tas trakealodling eller skyddad
borste (utan vägledning av bronkoskop).
• Konventionell BAL kan sällan utföras på små barn som
är intuberade eftersom tuben är för smal.
• Vid misstanke om CMV-pneumoni beställs CMV-PCR
från BAL och blod.
• På spädbarn (2–6 veckor) bör diagnostik för Chlamydia
trachomatis övervägas.
• Riktade undersökningar mot specifika agens utförs,
med ledning av anamnes.
Behandling
Vid empirisk behandling är det viktigt att behandlingen
täcker pneumokocker, S. aureus och Haemophilus influenzae. Förstahandsval vid allvarlig pneumoni är cefotaxim såvida inte tidigare odlingar påvisat Pseudomonas. Vid CMVpneumoni är ganciklovir förstahandsmedel. Gruppen är så
heterogen att behandlingen måste styras av klinik och tidigare odlingssvar. Så fort odlingssvar anländer och patienten
stabiliserats anpassas behandlingen. För dosering vid
behandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos barn efter
nyföddhetsperioden, se Tabell V.
Barn i åldern 3–12 år har högre clearance och kan behöva
flera doser. Lägre doser kräver kortare doseringsintervall.
Beträffande maximal antibiotikados hänvisas till produktresumé för respektive preparat.
Hos barn med svåra infektioner, där behandlingsalternativ saknas, kan behandling behöva ges även med preparat
som saknar indikation för den aktuella åldersgruppen.
Ibland kan man också behöva använda en dosering som avviker från den enligt produktinformationen godkända.
•
27
Tabell V. Dosering vid behandling av sjukhusförvärvad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden.
Preparat
Dosering
Cefotaxim
30 mg/kg × 3
Klindamycin
10 mg/kg × 3–4
Piperacillin/tazobactam1
80 mg/10 mg/kg × 3–4
Ciprofloxacin
10–15 mg/kg × 2
Meropenem2
20(–30) mg/kg × 3
Vankomycin
10–20 mg/kg × 3–4
Linezolid3
10 mg/kg × 3
Ganciklovir3
5 mg/kg × 2
Har indikation för barn ≥ 2 år.
Har indikation för barn ≥ 3 månader.
3
Saknar indikation för barn.
1
2 Ordlista
CR AB
DT
HAP
NIV
PCT
SDD
SIR
VAP
VRI
karbapenemresistenta bakteriestammar
datortomografi
hospital-acquired pneumonia, sjukhusförvärvad pneumoni
non-invasiv ventilatorbehandling
procalcitonin
selective digestive decontamination
Svenska Intensivvårdsregistret
ventilator-associated pneumonia, ventilatorassocierad pneumoni
vårdrelaterad infektion
Kvalitetsgradering av evidens
Rekommendationsgrad i denna behandlingsrekommendation är baserad på ett kvalitetsgraderingssystem efter OxfordCenter for Evidence Based Medicine 2001; www.cebm.net)
1a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1b minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla.
2a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2b individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc)
2c ”utfallsstudier” (”outcomes research”)
3a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3b individuella fall-kontrollstudier
4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer:
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baserad på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baserad på evidensgrad 4
D Baserad på evidensgrad 5
28
•
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Överläkare Christina Agvald Öhman
Anestesi-och intensivvårdskliniken B 32
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
141 86 Huddinge
Docent, överläkare, universitetslektor Christian Giske
Klinisk mikrobiologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Överläkare, med.dr Sten Erik Bergström
Astrid Lindgrens barnsjukhus
Lung- och Allergimottagningen
171 76 Stockholm
Överläkare, professor Håkan Hanberger
Linköpings universitet
Institutionen för klinisk och experimentell medicin
Infektionsmedicin
581 85 Linköping
Överläkare, med.dr, sektionschef Jonas Berner
Karolinska Universitetssjukhuset
BIVA, Astrid Lindgrens Barnsjukhus
171 76 Stockholm
Överläkare, specialist i onkologi Nina Cavalli-Björkman
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Docent, överläkare Honar Cherif
Akademiska sjukhuset, avd 50 C
751 85 Uppsala
Docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Margareta Eriksson
Akutvårdsprogram Avd Q80
Astrid Lindgrens Barnsjukhus,
171 77 Stockholm
Överläkare, med.dr Maryam Fathi
Lung- och allergikliniken
171 76 Stockholm
Universitetslektor, överläkare Karl Franklin
Norrlands universitetssjukhus, Kirurgcentrum
901 85 Umeå
Överläkare Anne Geborek
Södersjukhuset
VO Internmedicin
Lung-Allergisektionen
118 83 Stockholm
Docent, överläkare Jonas Hedlund
Infektionskliniken
171 76 Stockholm
Professor emeritus Mats Kalin
Karolinska Institutet
Institutionen för medicin
171 77 Stockholm
Leg. sjukgymnast, med.dr Louise Lannefors
Lunds Universitet
Lungmedicin och Allergologi
Box 117
221 00 Lund
Klinisk utredare, infektionsläkare Anders Lignell
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Assistent Helén Liljeqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Verksamhetschef, professor Per Ljungman*
141 86 Stockholm
Farmacie magister, leg receptarie Pernilla Magnusson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, överläkare Åsa Melhus
Klinisk mikrobiologi och vårdhygien
751 85 Uppsala
•
29
Docent, överläkare Karlis Pauksens
Infektionskliniken
751 85 Uppsala
Överläkare Johan Petersson
Karolinska Universitetsjukhuset
171 76 Solna
Assistent Elisabeth Rubbetoft
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, överläkare Kristoffer Strålin
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Infektionskliniken, 173
Institutionen för Medicin
141 86 Stockholm
Överläkare, med.dr Anders Ternhag
Folkhälsomyndigheten
171 82 Solna
Överläkare, radiologi Maria Truedson
Norrlands universitetssjukhus
901 85 Umeå
* Deltog inte på mötet
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
30
•
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Sjukhusförvärvade pneumonier – allmän bakgrund
Håkan Hanberger
Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier
Christina Agvald-Öhman
Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad pneumoni
Mats Kalin
Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostik
Christian G. Giske
Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggning
Jonas Hedlund
Pneumonier hos immunsupprimerade patienter på sjukhus
Karlis Pauksens
Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter
Margareta Eriksson, Jonas Berner, Sten Erik Bergström
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
31
– allmän bakgrund
Håkan Hanberger
Sammanfattning
Detta dokument ger en bakgrund till behandlingsrekommendationen som har tillkommit på initiativ av
Svenska Läkaresällskapets Referensgrupp för Antibiotika och Läkemedelsverket. Vårdrelaterad pneumoni är
en allvarlig komplikation för patienter som vårdas på
sjukhus med eller utan assisterad andning. Det drabbar
även patienter som vårdas utanför sjukhus (på sjukhem
eller i hemsjukvård), vilka dock inte omfattas av denna
behandlingsrekommendation.
Behandlingsrekommendationen inkluderar olika
aspekter av sjukhusförvärvad pneumoni hos vuxna,
barn och immunsupprimerade, men inte vårdrelaterad
pneumoni på sjukhem eller i hemsjukvård.
Inledning
Det har tidigare inte funnits några svenska nationella riktlinjer för hur man ska handlägga vårdrelaterad pneumoni, men
det finns publicerade amerikanska (1) och europeiska (2)
riktlinjer, och nya internationella riktlinjer är under framtagande (Torres et al., under publicering) vilka ingår i bakgrundsdokumentationen till behandlingsrekommendationen.
Syftet med behandlingsrekommendationen är att ge råd och
rekommendationer om den mest effektiva handläggningen
av sjukhusförvärvad och ventilatorassocierad lunginflammation på svenska sjukhus. Målgruppen för dokumentet är alla
läkare som deltar i vården av patienter med sjukhusförvärvad
och ventilatorassocierad lunginflammation, det vill säga intensivvårdsläkare, infektionsläkare, lungläkare, barnläkare,
internmedicinare, kirurger, akutläkare, hematologer, onkologer, samt sjuksköterskor, fysioterapeuter, mikrobiologer,
radiologer och även vårdadministratörer och beslutsfattare.
Definitioner
Följande indelning och definitioner används i detta bakgrundsdokument och i behandlingsrekommendationen:
• Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP, hospital-acquired
pneumonia) definieras som en pneumoni som debuterar
≥ 48 timmar efter sjukhusinläggning.
• Ventilatorassocierad pneumoni (VAP, ventilatorassociated pneumonia) är en undergrupp av sjukhusförvärvad pneumoni och definieras som en pneumoni som
uppkommer ≥ 48 timmar efter intubation/trakeostomi
och start av invasiv ventilation.
3
32 •
•
Etiologi
Vanliga orsaker till sjukhusförvärvad pneumoni är:
• Gramnegativa bakterier: Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae och non-fermentativa gramnegativa
bakterier som Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter baumannii.
• Grampositiva kocker: Staphylococcus aureus, streptokocker och pneumokocker.
Det är vanligt med flera agens samtidigt och etiologin
påverkas av tidigare antibiotikabehandling, eventuell immunsuppression, annan sjukdom och vårdtid på sjukhus
före insjuknande. Virus och svamp är ovanliga orsaker till
sjukhusförvärvad pneumoni hos immunkompetenta
vuxna individer. Tabell I visar bakteriella agens från nedre
luftvägssekret på intensivvårdsavdelning i två svenska studier.
”Punktprevalensstudier
överskattar incidensen av
vårdrelaterade infektioner”
Epidemiologi
Sedan 2008 genomför Sveriges Kommuner och Landsting (SKL), tillsammans med landets alla landsting, regelbundna så kallade punktprevalensmätningar av förekomsten av vårdrelaterade infektioner (VRI), vilka inkluderar
pneumonier med debut ≥ 48 timmar efter inskrivningen
på sjukhus (Figur 1) (5). Den totala frekvensen VRI bland
alla sjukhusvårdade patienter har i punktprevalensstudien
legat mellan 9 och 11 % och prevalensen vårdrelaterade
pneumonier har varit cirka 1,5 % (Figur 1). Dessa punktprevalensstudier (där alla patienter registreras under en
dag) överskattar dock den verkliga incidensen av VRI eftersom patienter som drabbas av VRI har en längre vårdtid. I en stor nationell journalgranskningsstudie som genomfördes av SKL under 2013 och första halvåret 2014
vid 63 sjukhus (6), var incidensen av vårdrelaterad pneumoni drygt 0,5 %, det vill säga cirka en tredjedel av de
1,5 % som uppmätts i prevalensstudierna. Trots punktprevalensstudiernas överskattning av antalet patienter som
faktiskt drabbas av VRI används uppgifterna från prevalensstudierna som underlag för motåtgärder och i öppna
jämförelser mellan olika vårdgivare. Det föreligger därför
ett behov av nya longitudinella studier som mäter den
faktiska incidensen av vårdrelaterade pneumonier.
Tabell I. Bakteriella agens detekterade i nedre luftvägssekret hos intuberade patienter vid intensivvårdsavdelningarna på
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna (3) respektive Skånes Universitetssjukhus, Malmö (4).
Solna 2002–2010
Lunginfiltrat ej inklusionskriterium
(n = 346)
Antal (%)
Malmö 2004–2007
Lunginfiltrat inklusionskriterium
(n = 65)
Antal (%)
Staphylococcus aureus
95 (27)
8 (12)
Haemophilus influenzae
59 (17)
12 (18)
Escherichia coli
58 (17)
9 (14)
Klebsiella species
49 (14)
4 (6,2)
Streptococcus pneumoniae
41 (12)
1 (1,5)
Enterobacter species
31 (9,0)
4 (6,2)
Pseudomonas aeruginosa
30 (8,7)
13 (20)
17 (4,9)
1 (1,5)
Serratia species
16 (4,6)
2 (3,1)
Citrobacter species
10 (2,9)
3 (4,6)
Acinetobacter species
9 (2,6)
0
Proteus species
6 (1,7)
3 (4,6)
Beta-hemolyserande streptokocker
6 (1,7)
1 (1,5)
Morganella species
2 (0,6)
3 (4,6)
Bakteriella agens
Figur 1. Vårdrelaterade infektioner 2008 –2014 i somatisk vård: SKL PPM-VRI-mätningar, Sverige, punktprevalensmätning.
2,5 %
2,0 %
1,5 %
1,0 %
0,5 %
0,0 %
VT 08
VT 09
VT 10
VT 11
VT 12
VT 13
HT 13
VT 14
Pneu Lunginflammation
Cyst Blåskatarr
HMI Hud, mjukdelar
GE Smittsamma tarmsjukdomar
Sep Blodförgiftning
Feb Feber
Pye Njurbäckeninfektion
•
33
Figur 2. Antal fall av VAP per 10 000 ventilatortimmar enligt Svenska Intensivvårdsregistret (7).
6
Antal VAP
4
2
0
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Detta är en modifierad rapport. Svenska Intensivvårdsregistret 2015-05-06.
Den nationella journalgranskningsstudie som SKL genomförde under 2013 och första halvåret 2014, och som nämns
ovan, omfattande 29 860 vårdtillfällen (6). Antalet vårdtillfällen där patienten fick minst en VRI var 1 492, vilket
motsvarar 5,0 % av de granskade vårdtillfällena. Av dessa
VRI var 11,5 % (n = 72) vårdrelaterade pneumonier och
1,9 % (n = 28) VAP.
När det gäller pneumonier på intensivvårdsavdelningar
(VAP) finns statistik från Svenska Intensivvårdsregistret
(SIR), dit 77 av 84 intensivvårdsavdelningar är anslutna och
levererar data. Bland patienter med respiratorbehandling
≥ 48 timmar vid svenska intensivvårdsavdelningar har risken
att utveckla VAP varit 0,5–0,7 % mellan 2012 och 2014.
Figur 2 visar antal VAP per 10 000 ventilatortimmar
2008–2014.
tion. Hos intuberade patienter bryter själva tuben en barriär
i skyddet mot kolonisation och infektion. Vid tidig VAP tros
huvudorsaken vara mikroaspiration förbi kuffen, alternativt
aspiration före eller i samband med intubation. Vid sen VAP
tros huvudorsaken vara direktkontamination via tuben, till
exempel vid omvårdnad. En annan tänkbar orsak är atelektaser, som genom sekretstagnation bidrar till ökad risk för
pneumoni.
Referenser
1.
2.
3.
Patogenes
På sjukhus är det vanligt att patienter koloniseras av sjukdomsframkallande bakterier i de övre luftvägarna. Sjukhusförvärvad pneumoni orsakas av aspiration av dessa mikroorganismer (8). Aspiration kan ske innan patienten kommer
till sjukhus, om patienten till exempel varit medvetslös på
grund av trauma, förgiftning, stroke eller annan sjukdom.
Dessutom är det vanligt med mikroaspirationer som sker
nattetid även hos helt friska individer. Bakteriemängd, bakteriernas virulens, mukociliär funktion, lungfunktion och
immunologisk status lokalt och systemiskt avgör om aspirationen utöver kolonisation ger upphov till infektion. Suboptimal ventilationsdistribution över tid samt för låg och för
liten tidalvolym är faktorer som påverkar mukociliär funk-
34
•
4.
5.
6.
7.
8.
American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America.
Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,
ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. European HAPwg. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.
Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower
respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of
hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis.
2012;44:444–52.
Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-associated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis.
2010;42:469–74.
Sveriges Kommuner och Landsting. Punktprevalensmätning av vårdrelaterade infektioner, våren 2014 2015 [citerad 2015-05-03]. http://
skl.se/halsasjukvard/patientsakerhet/matningavskadorivarden/matningavvriochbhk/resultatvardrelateradeinfektioner.2333.html.
Sveriges Kommuner och Landsting. Skador i vården - skadeområden
och undvikbarhet - markörbaserad journalgranskning januari 2013 juni 2014 [citerad 2015-05-03]. http://webbutik.skl.se/sv/artiklar/
skador-i-varden-skadeomraden-och-undvikbarhet-markorbaseradjournalgranskning-januari-2013-juni-2014-.html
Intensivvårdsregister S. 2015 [citerad 2015-06-14]. www.sir.se.
Johanson WG, Pierce AK, Sanford JP. Changing pharyngeal bacterial
flora of hospitalized patients. Emergence of gram-negative bacilli.
N Engl J Med. 1969;281:1137–40.
Förebyggande av sjukhusförvärvade pneumonier
Christina Agvald-Öhman
Sammanfattning
När det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier (HAP, hospital-acquired pneumonia) finns relativt begränsat med material, men betydligt mer när det
gäller ventilatorassocierad pneumoni (VAP), en undergrupp av HAP. Generella riktlinjer för förebyggande av
infektioner fokuserar mycket på basala hygienrutiner
men även en del på lokaler, utrustning och rutiner för
rengöring av utrustning. Länkar till dessa riktlinjer
finns i referens 1–7.
I detta bakgrundsdokument tas olika preventiva åtgärder upp samt evidensläget för dessa. Såväl övergripande som specifika åtgärder beskrivs för HAP och
VAP. De preventionsåtgärder som befunnits ha tillräcklig evidens för rekommendation enligt expertgruppen
tas med i behandlingsrekommendationen.
Vidare diskuteras kring riskgrupper av patienter och
att tidigt identifiera dessa samt fysioterapeutens roll i att
förebygga infektioner. Den pågående diskussionen om
betydelsen av rökstopp innan operation samt pre- och
postoperativ information lyfts också fram.
Dokumentet är indelat i två avdelningar – en för
HAP och en för VAP.
Inledning
När det gäller att förebygga sjukhusförvärvade pneumonier
(HAP, hospital-acquired pneumonia) finns ganska lite material, men betydligt mer när det gäller ventilatorassocierad
pneumoni (VAP), en undergrupp av HAP. Generella riktlinjer för förebyggande av infektioner fokuserar mycket på
basala hygienrutiner och även en del på lokaler, utrustning
och rutiner för rengöring av utrustning. På senare tid har
även ett stort medialt fokus riktats mot undermålig städning
av sjukhus och vårdutrymmen. Länkar till nationella och
internationella webbsidor som rör övergripande riktlinjer
och handlingsplaner för att förebygga sjukhusförvärvade
pneumonier finns i referens 1–7. Där finns bland annat
”Guidelines for Preventing Health-Care-Associated Pneumonia, 2003” från Office for Disease Prevention and Health
Promotion, USA (7) och ”Att förebygga infektioner – ett
kunskapsunderlag” från Socialstyrelsen 2006 (4).
Avgränsning
Motverkande av spridning av antibiotikaresistenta bakterier
och hotet av ökande antibiotikaresistens, som en del i förebyggande arbete, behandlas inte i detta bakgrundsdokument eller i behandlingsrekommendationen.
Sjukhusförvärvad pneumoni (HAP)
Rökstopp innan operation. 2013 beslutade de opererande
specialiteterna i Sverige att införa rökstopp innan operation.
Många landsting kräver idag rökstopp innan operation och
många patienter erbjuds rökavvänjning. Debatten kring
rökstopp har bland annat förts i Läkartidningen och i
Svenska Dagbladet samt av Svenska Läkaresällskapet. Sammanfattningsvis kan sägas att det finns viss evidens för att
rökstopp minskar postoperativa komplikationer, men att det
även finns etiska aspekter som bör beaktas.
Preoperativ information till patienten om vikten av tidig
mobilisering ges numera av de flesta opererande kliniker
och många goda exempel finns på att detta minskar postoperativa komplikationer, till exempel ER AS (enhanced recovery after surgery) som har visats förkorta vårdtiden både
vid esofagus- och kolonkirurgi och därigenom eventuellt
också förebyggt pneumonier. Flera artiklar har publicerats
kring detta, bland annat i Läkartidningen.
Adekvat andningsvård pre- och postoperativt ingår som en
naturlig del i de vårdprogram som de flesta kirurgiska specialiteter har. De fokuserar mycket på fysioterapeutens viktiga roll; daglig fysioterapi/mobilisering med individuellt
anpassad andningsgymnastik är en omistlig del i att förebygga postoperativa pneumonier och är klinisk praxis även
om evidens i strikt bemärkelse saknas. En viktig del i detta
är också mobilisering till stol och gång så snart som möjligt,
numera så tidigt som fyra timmar även efter stor kirurgi
(ER AS).
”Generella riktlinjer
för förebyggande av
infektioner fokuserar på
basala hygienrutiner”
Riskgrupper. Definition av särskilda riskgrupper och tidigt
insatta åtgärder när dessa identifierats är en viktig del i att
förebygga pneumonier hos icke-opererade patienter. Exempel på sådana patientgrupper är patienter med cystisk fibros
(CF) där specialutbildade läkare, fysioterapeuter och sjuksköterskor är helt avgörande för långtidsöverlevnaden. Dessa
patienter sköts vid särskilda CF-centra och behandlingen är
mycket tidskrävande för patienterna.
En annan betydligt större grupp är de patienter som
drabbas av neurologiska sjukdomar som till exempel stroke,
ALS och myastenia gravis. Där är daglig andningsgymnastik plus inhalationer, eventuellt med CoughAssist (en apparat
som växlar mellan negativt och positivt tryck och anbringas
•
35
via ansiktsmask), en viktig del i den förebyggande behandlingen. Att den enskilda patienten har kunskap om sin sjukdom är också väsentligt och ökar motivationen och följsamheten
till riktlinjerna.
Det är också viktigt att värdera aspirationsrisken hos
dessa patienter genom en foniatrisk undersökning (FUS).
I många fall leder undersökningen till att patienten får en
tidig PEG (perkutan endoskopisk gastrostomi) och inte kan
inta något per os på grund av diagnostiserad aspiration.
”Att patienten har kunskap
om sin sjukdom är väsentligt”
Ventilatorassocierad pneumoni (VAP)
Riskgrupper för VAP är framför allt patienter med traumatisk hjärnskada, neurologiskt sjuka och immunsupprimerade
patienter. Men alla patienter i respirator är i riskzonen och
risken ökar ju längre tid respiratorbehandlingen fortgår.
Övergripande åtgärder
• Följsamhet till basala hygienrutiner är en hörnsten i det
förebyggande arbetet och kan inte nog understrykas (8).
• Sederingsprotokoll vid respiratorbehandling visar en
minskning av VAP, men det finns ingen klar samlad
evidens (9).
• Protokoll för urträning ur respirator minskar VAP,
genom att minska tiden som patienten är i riskzonen (10).
• Bemanningen runt patienten (så kallad nurse to patientratio) är en oberoende riskfaktor för VAP (11).
• Utbildning och återkommande feedback om avdelningens resultat till all dess personal är en viktig ingrediens för att hålla medvetenheten och följsamheten till
rutiner hög bland all personal.
Specifika åtgärder
Vaken patient, eller så lätt sederad som möjligt, medför
kortare ventilatortider och är en av de absolut effektivaste
åtgärderna, eftersom risken för VAP ökar för varje dag patienten ligger i respirator.
NIV (non-invasive ventilation) för att undvika intubation och invasiv ventilation, när så är möjligt, till exempel
för patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).
Fukt- och värmeväxlare istället för värmd och fuktad luft
är klinisk praxis för att minska VAP-incidensen, men evidensen för detta är oklar.
Åtgärdspaket mot VAP (så kallade VAP-bundles) används
på många ställen och har ett visst vetenskapligt stöd (12,13).
Det består av en rad åtgärder som tillsammans har en adderande effekt och kan till exempel utgöras av:
• Dagligt wake up-test om patienten är sövd (undantag
neurokirurgiska patienter).
36
•
•
•
Höjd huvudända för att minska risken för mikroaspiration.
Subglottisaspiration varannan timme, som framför allt
är effektivt för att minska så kallad tidig VAP (14).
• Trombosprofylax.
• Ulcusprofylax.
Munvård på IVA-patienter. Vilken munvårdslösning som
används, hur den utförs, och hur ofta har i flera studier visat
sig påverka incidensen av VAP.
Aktiv andningsvård och daglig fysioterapi utförd av
fysioterapeut är också en viktig del i den förebyggande behandlingen, där bland annat ”baggning” eller CoughAssist
i kombination med slemlösande inhalationer ingår för att
hjälpa patienten att mobilisera och få upp sekret.
Aktiv befuktning är obligat för stentbehandlade patienter
(som har ett eller flera stent i trakea/stambronker) och används även rutinmässigt på barn. På vuxna patienter är
evidensen för att detta skulle minska incidensen av VAP oklar.
Tidig trakeotomi. Tanken att en trakeotomerad patient
kräver mindre eller ingen sedering och att en vaken patient
skulle ha lättare att medverka vid andningsgymnastik känns
logisk. Dessutom borde det ge kortare tid i ventilator och
incidensen av VAP borde därmed minska. Det finns många
studier med delvis motstridiga resultat, men två nyligen utkomna metaanalyser talar inte för någon signifikant minskning av VAP (15,16).
”Alla patienter i respirator
är i riskzonen och
risken ökar ju längre tid
behandlingen fortgår”
Selective digestive decontamination (SDD). Att ge bredspektrumantibiotika plus antimykotika lokalt i munhålan och/
eller i mag-tarmkanalen är behandlingstradition framför allt
i Holland. Det finns en mängd studier från de senaste 10–15
åren som visar en minskad VAP-incidens och även studier
som visar att den lokala resistensen inte påverkas. Dessa
studier kommer främst från Holland som har ett bra resistensläge i paritet med eller bättre än Sverige. Trots detta har
oron för resistensutveckling ändå gjort att ingen rekommendation att praktisera detta stöds i litteraturen.
Tidig antibiotikaprofylax till patienter med skalltrauma
med hög risk för tidig VAP (på grund av aspiration) har visats ge kortare tid i ventilator och på IVA, men det var ingen
skillnad i mortalitet eller tid på sjukhus.
Statiner har på grund av sina anti-inflammatoriska egenskaper gett upphov till hypoteser om att de skulle kunna
minska VAP, men de studier som hittills gjorts har inte
kunnat bekräfta detta.
Jejunostomi istället för ventrikelsond har inte visats ge
minskad VAP-incidens.
Dagliga klorhexidinbad har i flera studier visats sänka VAP
(och CVKRI, central venkateter-relaterad infektion), men
en oro för ökande klorhexidinresistens finns (17).
Silverbelagda trakealtuber och kontinuerlig kufftryckskontroll. De studier som gjorts har inte kunnat visa övertygande evidens för att detta skulle vara effektivt (18–20).
Probiotika. Hypotesen har varit att probiotika skulle
motverka kolonisation av patogener i mag-tarmkanalen. De
studier som finns är inte konklusiva och större studier med
VAP som primär endpoint behövs.
Enteral nutrition (EN). Det finns viss evidens för att EN
kan öka förekomsten av tidig VAP, men fördelarna med tidig
EN bedöms vara större än nackdelarna. Dessutom kan subglottisaspiration varannan timme och höjd huvudända när
så är möjligt motverka risken för mikroaspiration.
De-escalation therapy. Att smalna av antibiotika efter
odlingssvar och korta behandlingstiden för att undvika kolonisation av multiresistenta bakterier är allmänt accepterat,
och flera studier har visat att det inte ger någon ökad relaps
av VAP (21).
Evidensläget avseende prevention av sjukhusförvärvad
pneumoni finns väl beskrivet i flera översiktsartiklar. I de fall
ovan som saknar en direkt referens hänvisas till dessa
översiktsartiklar (22–24).
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tablan OC, Anderson LJ, Besser, et al. Guidelines for preventing
health-care associated pneumonia, 2003: recommendations of CDC
and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee.
MMWR Recommendations and reports : Morbidity and mortality
weekly report Recommendations and reports / Centers for Disease
Control. 2004;53(Rr-3):1–36.
Eunetips. Towards a European network to promote infection prevention for patient safety.www.uk-essen.de/eunetips/index.php
Vårdhandboken: hygien, infektioner och smittspridning. www.vardhandboken.se/Kategori/Hygien,_infektioner_och_smittspridning
Socialstyrelsen. Att förebygga vårdrelaterade infektioner – Ett kunskapsunderlag. 2006. www.folkhalsomyndigheten.se/publicerat-material/publikationer/Att-forebygga-vardrelaterade-infektioner--Ett-kunskapsunderlag/
World Health Organization. Patient Safety. www.who.int/topics/patient_safety/en/
World Health Organization. Clean Care is Safer Care. www.who.int/
gpsc/en/
Office of disease prevention and health promotion. National Action
Plan to Prevent Health Care-Associated Infections: Road Map to Elimination. www.health.gov/hcq/prevent_hai.asp
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Pittet D, Hugonnet S, Harbarth S, et al. Effectiveness of a hospitalwide programme to improve compliance with hand hygiene. Infection
Control Programme. Lancet. 2000;356:1307–12.
Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protocol-directed sedation
versus non-protocol-directed sedation to reduce duration of mechanical ventilation in mechanically ventilated intensive care patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD009771.
Blackwood B, Burns KE, Cardwell CR, et al. Protocolized versus
non-protocolized weaning for reducing the duration of mechanical
ventilation in critically ill adult patients. Cochrane Database Syst Rev.
2014;11:CD006904.
Hugonnet S, Uckay I, Pittet D. Staffing level: a determinant of lateonset ventilator-associated pneumonia. Crit Care. 2007;11:R80.
Sulis CA, Walkey AJ, Abadi Y, et al. Outcomes of a ventilator-associated pneumonia bundle on rates of ventilator-associated pneumonia
and other health care-associated infections in a long-term acute care
hospital setting. Am J Infect Control. 2014;42(5):536–8.
Eom JS, Lee MS, Chun HK, et al. The impact of a ventilator bundle
on preventing ventilator-associated pneumonia: a multicenter study.
Am J Infect Control. 2014;42:34–7.
Damas P, Frippiat F, Ancion A, et al. Prevention of ventilator-associated pneumonia and ventilator-associated conditions: a randomized
controlled trial with subglottic secretion suctioning. Crit Care Med.
2015;43:22–30.
Meng L, Wang C, Li J, et al. Early vs late tracheostomy in critically ill
patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Respir J. 2015
Mar 12. doi: 10.1111/crj.12286. [Epub ahead of print].
Andriolo BN, Andriolo RB, Saconato H, et al. Early versus late
tracheostomy for critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev.
2015;1:CD007271.
Chen W, Cao Q, Li S, et al. Impact of daily bathing with chlorhexidine
gluconate on ventilator associated pneumonia in intensive care units: a
meta-analysis. J Thorac Dis. 2015;7:746–53.
Li X, Yuan Q, Wang L, et al. Silver-coated endotracheal tube versus
non-coated endotracheal tube for preventing ventilator-associated
pneumonia among adults: a systematic review of randomized controlled trials. J Evid Based Med. 2012;5:25–30.
Lorente L, Lecuona M, Jimenez A, et al. Continuous endotracheal
tube cuff pressure control system protects against ventilator-associated
pneumonia. Crit Care. 2014;18:R77.
Rouze A, Jaillette E, Nseir S. Continuous control of tracheal cuff
pressure: an effective measure to prevent ventilator-associated pneumonia? Crit Care. 2014;18:512.
Singh N, Rogers P, Atwood CW, et al. Short-course empiric antibiotic
therapy for patients with pulmonary infiltrates in the intensive care
unit. A proposed solution for indiscriminate antibiotic prescription.
Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:505–11.
Landelle C, Marimuthu K, Harbarth S. Infection control measures to
decrease the burden of antimicrobial resistance in the critical care
setting. Curr Opin Crit Care. 2014;20:499–506.
Nair GB, Niederman MS. Year in review 2013: Critical Care-respiratory infections. Crit Care. 2014;18:572.
Nair GB, Niederman MS. Ventilator-associated pneumonia: present
understanding and ongoing debates. Intensive Care Med.
2015;41:34–48.
•
37
Klinisk diagnostik vid misstänkt sjukhusförvärvad
pneumoni
Mats Kalin
Sammanfattning
Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt hos sjukhusvårdade patienter, inte minst hos respiratorvårdade. Lunginfiltrat kan orsakas av många olika
processer. Okritisk användning av röntgenkriterier kan
å ena sidan medföra betydande överbehandling med
antibiotika, men utan en aktiv klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap för snabb behandling är
å andra sidan risken för förlorade liv stor.
Den kliniska diagnostiken vid sjukhusförvärvad
pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) blir
ofta osäker på grund av att en hög andel patienter är
gamla och svaga och därför insjuknar med diffusa
symtom. I typiska fall har patienten nytillkommen
feber, luftvägssymtom och andningspåverkan samt förhöjda inflammationsparametrar och nytillkomna röntgeninfiltrat. I många fall är emellertid bilden svårtolkad
och man kan helt enkelt inte fastställa om patienten har
pneumoni eller inte. Hos en intuberad patient kan situationen underlättas av att man har möjligheter att få
representativa odlingsprover via trakealodling och fiberbronkoskopi.
Utmaningen vid både HAP och VAP (ventilatorassocierad pneumoni) blir att identifiera de patienter som
är så svårt sjuka i kombinationen av grundsjukdom och
akut försämring att avvaktande observans utan antibiotika medför risk för ett fatalt förlopp. I dessa fall måste
tillräckligt bred antibiotikabehandling inledas snarast
efter adekvat mikrobiologisk diagnostik. Om diagnosen är osäker och det förefaller rimligt att avvakta ett
dygn kan dock nya kliniska och laboratoriemässiga data
därefter underlätta fortsatt bedömning.
För adekvat klinisk diagnostik är kontinuerlig uppföljning och bedömning av patientens sjukdomsstatus
nödvändigt. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter
ett till tre dygn och övriga parametrar talar mot en
pneumoni, bör antibiotika sättas ut.
Inledning
Diagnosen pneumoni är omöjlig att ställa invändningsfritt.
Det är troligen oftast en successiv övergång från aspiration
av en mindre mängd bakterier, som elimineras av immunförsvaret utan signifikanta kliniska symtom, till kliniskt uppenbar och ibland svår eller livshotande infektion. För samhällsförvärvad pneumoni (community acquired pneumonia,
CAP) är nytillkomna eller ökande lunginfiltrat ett accepterat
kriterium vid sidan om en klinisk presentation förenlig med
pneumoni. När det gäller pneumoni som drabbar människor
som sjukhusvårdas (HAP) kan man utgå ifrån att aspiration
av små mängder bakterier är mycket vanligare än hos dem
38
•
som inte befinner sig på sjukhus, eftersom det alltid rör sig
om mer eller mindre svårt sjuka människor med olika predisponerande faktorer (1–3). Detta gäller förstås alldeles
särskilt patienter på intensivvårdsavdelningar (IVA) och
speciellt dem som vårdas i respirator och riskerar att ådra sig
ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Patienter på sjukhus
blir oftare koloniserade med gramnegativa bakterier, särskilt
svårare sjuka, rökare och undernärda, samt de som fått behandling med antibiotika och preparat som höjer magsäckens pH-värde; 35–75 % kan vara koloniserade efter tre till
fem dagars vårdtid (1). Denna kolonisation medför en ökad
risk för infektion.
”Kontinuerlig uppföljning
och bedömning av
patientens sjukdomsstatus
är nödvändig”
Liberal användning av kriterier riskerar ge
allvarlig överdiagnostik
Vid HAP är inte nya lunginfiltrat ett lika enkelt, användbart
kriterium som vid CAP, eftersom lunginfiltrat kan orsakas
av många olika processer hos sjukhusvårdade patienter, mest
påtagligt för dem som vårdas i respirator (1–7). Detta innebär att det inte finns något säkert sätt att fastställa när HAP
eller VAP föreligger, vilket är bekymmersamt eftersom
prognosen är allvarlig (4,8). Med okritisk användning av
röntgenkriterium kan man å ena sidan få en överdiagnostik
på 50 %, vilket kan medföra att dubbelt så många patienter
får antibiotika jämfört med vad som verkligen är indicerat. Å
andra sidan är risken för förlorade liv stor utan en aktiv och
kritisk klinisk och mikrobiologisk diagnostik och beredskap
för snabb behandling.
”Lunginfiltrat kan orsakas
av många olika processer”
Problemets storlek och allvarlighetsgrad
HAP drabbar 1–20 av 1 000 intagna patienter (2,6). Risken
för HAP beror förstås på vilka underliggande faktorer som
föreligger och är naturligtvis väsensskild för en svårt sjuk
IVA-patient i respirator jämfört med en frisk person som
ligger inne några dagar för exempelvis gastroenterit. Förutom IVA-patienter är det framför allt äldre och immunsupprimerade patienter som drabbas av HAP och dessutom patienter med svårare trauma (3,4,6).
VAP är den vanligaste IVA-associerade infektionen med en
incidens på 9,7 % i en metaanalys som inkluderade fler än
48 000 respiratorvårdade patienter (9). Man kan också uttrycka frekvensen VAP på IVA som 2–16 episoder på 1 000
respiratordagar (3,10). Rapporterade siffror är dock mycket
varierande, främst beroende på skillnader i diagnostisk teknik, framför allt odlingsteknik och kriterier för positiv odling (4,11). Dessutom medför pågående antibiotikabehandling, något som är vanligt hos sjukhusvårdade och speciellt
intensivvårdade patienter, en dramatiskt försämrad känslighet vid odling (12). Mortaliteten vid VAP är betydande och
rapporteras ofta till 20–50 % eller ännu högre i något äldre
studier i fall där inte adekvat behandling getts (4,13). I en
nyligen publicerad analys där man sökt eliminera felkällor så
långt som möjligt, fann man att dödligheten som orsakats
direkt av pneumoniepisoden (attributable mortality) var
cirka 6 % (8), men med avancerad statistik fann man i en
annan studie att attributable mortality var mycket olikartad
för olika patientgrupper och att den var beroende av tid på
sjukhus, diagnos och sjukdomens svårighet (14).
Utöver det faktum att de patienter som drabbas av HAP/
VAP har underliggande, ofta allvarliga sjukdomstillstånd, är
förekomsten av mer svårbehandlade bakterier som orsak till
infektionen, inte minst av bakterier med hög förekomst av
antibiotikaresistens, en avgörande orsak till allvarlig prognos
(3). Snabbt insatt behandling är viktig eftersom en inadekvat
initial antibiotikaterapi är klart negativ för prognosen (15).
”Utvärdering av kriterier
är svårt – det finns ingen
golden standard för
diagnosen HAP”
Viktigt med klinisk diagnostik
HAP drabbar alltså framför allt äldre, mer eller mindre
multisjuka patienter, som ofta vårdats längre tid på sjukhus.
Den rent kliniska diagnostiken är ofta inte mer komplicerad
än för CAP, även om det är högre andel patienter som är
riktigt svaga och insjuknar med diffusa symtom. I typiska
fall har patienten nytillkomna symtom med feber och luftvägssymtom och röntgenundersökning visar nytillkomna
infiltrat förenliga med diagnosen pneumoni. I många fall är
emellertid bilden svårtolkad och man kan helt enkelt inte
fastställa om patienten har pneumoni eller inte. När man
genomför studier och utvärderingar är det förstås nödvändigt med entydiga kriterier, men för praktiskt kliniskt arbete
är de av mindre värde (2,4,16). Kriterier som används är
cirkulatorisk påverkan, feber > 38,3 °C (eller < 35 °C), påverkad andningsfunktion med hypoxi, syresättningssvårigheter eller förhöjd andningsfrekvens, produktion av sputum
med särskild signifikans för förekomst av purulent sputum,
LPK > 10 000, stigande CRP, procalcitonin (PCT) > 0,25–0,5
samt nytillkomna lunginfiltrat på röntgen (1,2,4). Utvärdering av kriterier är svårt eftersom det inte finns någon golden
standard för diagnosen (1). Etiologiska studier när det gäller icke-intuberade patienter med HAP är också svåra att
genomföra eftersom bakteriemi är ovanligt och de flesta
patienter är oförmögna att producera användbara sputumprover. Det finns heller inga data som stöder användbarhet
av nasofarynxodling. Lungpunktion med finnål har genomförts i enstaka studier för etiologisk diagno-stik vid
HAP/VAP och är antagligen en användbar metod (17).
Bedömning av lunginfiltrat är svårare vid misstänkt
HAP/VAP än vid CAP (4). Vid CAP kan det finnas tidigare
röntgenförändringar eller förekomst av kronisk lungsjukdom och då kan bedömningen vara svår. Differentialdiagnostik mot lungemboli och immunologiskt betingade infiltrat kan också vara svår. Oftast är dock bilden vid misstänkt
CAP rätt entydig. Vid sjukhusförvärvad infektion och
speciellt vid VAP, beror uppåt hälften av lunginfiltraten på
andra saker än pneumoni (7), såsom lungblödning, lungemboli, hjärtsvikt, läkemedelsbiverkningar, immunologiska
reaktioner, ARDS (acute respiratory distress syndrome) eller
övervätskning. Radiologiskt kan det vara mycket svårt att
skilja mellan dessa orsaker till nytillkomna infiltrat.
”Hos en intuberad patient
tas odlingsprover via
trakealodling och helst
via fiberbronkoskopi”
Ventilatorassocierad pneumoni
– en betydande utmaning
Merparten av patienterna som insjuknar i pneumoni när de
vistas på sjukhus har VAP (2,6). Kriterier som används för
diagnostik av VAP är väsentligen desamma som för HAP,
men hos en intuberad patient har man dessutom möjligheter
att få representativa odlingsprover via trakealodling och
framför allt via fiberbronkoskopi. Pugin och medarbetare
lanserade 1991 Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS)
(18), en algoritm för att ställa diagnosen VAP, men utvärderingar har inte gett stöd för dess användbarhet (1,4,19).
Eftersom dödligheten i VAP inte är obetydlig har man
dessutom kunnat jämföra resultat erhållna med klinisk och
laboratoriemässig diagnostik med post mortem-patologi
(20–22). Resultaten från sådana jämförelser är dock spretiga
och svårtolkade och man kan inte säga att vi har tillgång till
någon golden standard för diagnosen VAP (1). Man kan
därför inte fastställa sensitivitet och specificitet för använda
kriterier och diagnostiska metoder. Till och med när det
gäller odlingsmetoder är uppskattad känslighet och
specificitet i olika studier påtagligt varierande (20,23).
Center for Disease Control and Prevention i USA har nyligen
presenterat försök till ett nytt synsätt på utveckling och
uppkomst av VAP för att få en mer kliniskt orienterad diagnostik (1,2,16). Man försöker där ta hänsyn till att utveckling av VAP är en successiv process och man har vid sidan
om VAP infört begrepp som ventilator associated condition
(VAC), infection related VAC och dessutom ventilator associated tracheobronchitis (VAT). Huruvida detta koncept
verkligen erbjuder någon förbättring är omdebatterat och
förefaller enligt en holländsk utvärdering tveksamt (24).
•
39
Praktisk klinisk handläggning
Utmaningen vid både HAP och VAP blir att identifiera de
patienter som är så svårt sjuka i kombinationen av grundsjukdom och akut försämring, vilken skulle kunna bero på
pneumoni, att avvaktande observans i stället för antibiotikabehandling bedöms medföra risk för patientens död eller en
allvarlig försämring (2,4). I dessa fall måste en tillräckligt
bred antibiotikabehandling snarast inledas efter adekvat
mikrobiologisk diagnostik (se bakgrundsdokument Sjukhusförvärvade pneumonier – behandling/handläggning).
Att genomföra denna efter inledd antibiotikabehandling
medför en sänkt känslighet (2,12). Det kan vara svårt att
genomföra provtagning via bronkoskop direkt vid en försämring, särskilt på mindre enheter där man vårdar patienter
i respirator. Det är därför viktigt att känna till att kvantitativ
trakealodling, med iakttagande av adekvata kriterier för
signifikant växt, medför nästan likstor precision som odling
via bronkoskop (7). Med anledning av detta är det inte acceptabelt att starta antibiotikabehandling av en intuberad
patient utan att dessförinnan ta åtminstone blod- och trakealodlingar.
”God kontakt med det
mikrobiologiska laboratoriet
är nödvändigt”
Om diagnosen är osäker och det förefaller rimligt att avvakta utan antibiotikabehandling i ett dygn, kan man under
detta dygn få in nya data som kan underlätta fortsatt bedömning. Viktigast är förstås klinisk förändring. Om patienten stabiliseras är fortsatt expektans troligen adekvat.
Vid tilltagande cirkulatorisk eller respiratorisk påverkan,
vilken kan bli uppenbar snart nog efter den första bedömningen, måste däremot en ny total bedömning av patientens
situation göras (4).
Efter ett dygn kan man också ha nytta av utvecklingen av
LPK, CRP och PCT, även om ingen av dessa tre markörer
erbjuder någon helt tillförlitlig bas för tolkning (3). Tydliga
trender, särskilt av flera markörer, kan dock vara av värde.
Efter ett dygn kan man också ha preliminära resultat av blod-,
sputum- och trakealodlingar och framför allt odlingar av
material erhållet med hjälp av provtagning med skyddad
borste (PSB) och bronkoalveolärt lavage (BAL) via bronkoskop. En god kontakt med det mikrobiologiska laboratoriet
är nödvändig.
För adekvat klinisk diagnostik är en kontinuerlig uppföljning och bedömning av patientens sjukdomsstatus nödvändig (1,2). Ibland bedöms patientens akuta tillstånd ha varit
så allvarligt att man inte sett det som korrekt att avvakta med
antibiotika, men trots detta stabiliseras situationen snabbt
och någon annan orsak till den kliniska försämringen kan
identifieras. Om patienten är kliniskt stabiliserad efter ett till
tre dygn och övriga parametrar talar mot akut pneumoni,
40
•
bör antibiotika sättas ut. Klinisk förbättring inom kortare
tid än ett dygn beror sällan på effekt av antibiotika. Om
klinik och övriga parametrar till övervägande del talar för
pneumoni, även om odlingar utfaller negativt, kan behandlingen inte sättas ut utan vidare eftersom känsligheten med
odlingar inte är hundraprocentig, inte ens när patienten
kunnat provtas innan antibiotika getts. Negativa odlingar
talar förstås starkt mot bakteriell pneumoni, men måste
vägas in i en total bedömning av patientens situation.
Minst daglig bedömning är önskvärt i samråd mellan
involverade intensivvårdsläkare, kirurger, traumatolog, onkolog, infektionskonsulter och så vidare. Direkt undersökning
av patienten tillsammans med sjuksköterskor och undersköterskor är av värde, inte minst i oklara fall då man ibland
finner andra orsaker till den akuta försämring som gett
upphov till misstanke om pneumoni. Fungerande teamwork
är alltså avgörande för att kunna genomföra en adekvat
handläggning av den enskilde patienten och samtidigt bidra
till en klok användning av antibiotika.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Nair GB, Niederman MS. Nosocomial Pneumonia, Lessons Learned.
Crit Care Clin. 2013;29:521–46.
Ottosen J, Evans H. Pneumoni. Challenges in the Definition, Diagnosis, and Management of Disease. Surg Clin N Am. 2014;94:1305–17.
Barbier F, Andremont A, Wolff M, et al. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013,19:216–28.
Bassetti M, Taramasso L, Giacobbe DR, et al. Management of ventilator-associated pneumonia: epidemiology, diagnosis and antimicrobial therapy. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012;10:585–96.
Torres A, Carlet J. Ventilator-associated pneumonia. European Task
Force on ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J.
2001;17:1034–45.
American Thoracic Society–Infectious Diseases Society of America.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. and European HAP working group.
Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care Med. 2009;35:9–29.
Timsit JF, Zahar JR, Chevret S. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia. Current Opinion in Critical Care.
2011;17:464–71.
Safdar N, Dezfulian C, Collard HR, et al. Clinical and economic
consequences of ventilator-associated pneumonia: a systematic review.
Crit Care Med. 2005;33:2184–93.
Rosenthal VD, Bijie H, Maki DG. International Nosocomial Infection Control Consortium (INICC) Report, data summary of 36
countries, for 2004–2009. Am J Infect Control. 2012;40:396–407.
Conway Morris A, Kefala K, Wilkinson TS, et al. Evaluation of the
effect of diagnostic methodology on the reported incidence of ventilator-associated pneumonia. Thorax. 2009;64:516–22.
Timsit JF. Bronchoalveolar lavage for VAP diagnosis: patients must be
sampled before any change of antimicrobial therapy. Intensive Care
Med. 2007;33:1690–3.
Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir
Crit Care Med. 2002;165:867–903.
Nguile-Makao M, Zahar JR, Français A, et al. Attributable mortality
of ventilator associated pneumonia: respective impact of main characteristics at ICU admission and VAP onset using conditional logistic
regression and multi-state models. Intensive Care Med. 2010;36:781–9.
Agrafiotis M, Siempos II, Ntaidou TK, et al. Attributable mortality of
ventilator-associated pneumonia: a meta-analysis. Int J Tuberc Lung
Dis. 2011;15:1154–63.
Magill SS, Klompas M, Balk R, et al. Developing a new, national approach to surveillance for ventilator-associated events. Crit Care Med.
2013;41:2467–75.
17. Hernes SS1, Hagen E, Tofteland S, et al. Transthoracic fine-needle
aspiration in the aetiological diagnosis of community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect. 2010;16:909–11.
18. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic “blind” bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir
Dis. 1991;143:1121–9.
19. Zilberberg MD, Shorr AF. Ventilatorassociated pneumonia: the
Clinical Pulmonary Infection Score as a surrogate for diagnostics and
outcome. Clin Infect Dis. 2010;51(Suppl. 1):S131–S135.
20. Tejerina E, Esteban A, Fernández-Segoviano P, et al. Accuracy of
clinical definitions of ventilator-associated pneumonia: comparison
with autopsy findings. J Crit Care. 2010;25:62–8.
21. Fàbregas N, Ewig S, Torres A, et al. Clinical diagnosis of ventilator
associated pneumonia revisited: comparative validation using immediate post-mortem lung biopsies. Thorax. 1999;54:867–73.
22. Torres A, el-Ebiary M, Padró L, et al. Validation of different techniques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Comparison with immediate postmortem pulmonary biopsy. Am J Respir Crit
Care Med. 1994;149:324–31.
23. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. Critical Care.
2008;12:R56.
24. Klein Klouwenberg PM, van Mourik MS, Ong DS, et al. MARS
Consortium. Electronic implementation of a novel surveillance paradigm for ventilator-associated events. Feasibility and validation. Am J
•
41
Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk
diagnostik
Christian G. Giske
Sammanfattning
Mikrobiologisk diagnostik av sjukhusförvärvad pneumoni omfattar i huvudsak kvantitativa bakterieodlingar
från nedre luftvägar. Bronkoskopiska prover som skyddad borste, BAL (bronkoalveolärt lavage) inklusive
lågvolyms-BAL och trakealsekret är de mest användbara proverna för diagnostik. Med gällande kvantitativa
signifikansgränser uppnås en bra balans mellan sensitivitet och specificitet. En Cochrane-översikt har visat att
kvantitativa odlingar inte påverkar mortaliteten vid
ventilatorassocierad pneumoni (VAP) och inte heller
leder till kortare tid på intensivvårdsavdelning (IVA)
eller snabbare modifiering av antibiotikabehandling
hos de som får kvantitativa odlingar utförda. Trots
detta anses kvantitativa odlingar vara det enda verktyg
man har för att skilja mellan kolonisation och infektion.
Studierna som ingår i översiktsartikeln är få, med lågt
antal patienter och låg mortalitet, då flertalet patienter
fick korrekt initial behandling. Med gällande kunskapsläge är kvantitativa luftvägsodlingar den bästa diagnostiska strategin trots brist på evidens på gynnsam effekt
på mortalitet. Några svenska studier har kartlagt etiologin vid svenska sjukhusförvärvade pneumonier, framför
allt vid VAP. Vanliga agens är H. influenzae, S. aureus,
E. coli och P. aeruginosa och det etiologiska panoramat
påverkas av vårdtidens längd och tid med mekanisk
ventilation. Svenska nationella resistensdata saknas för
luftvägsodlingar, då resistensövervakning i huvudsak är
inriktad på infektioner i blodbanan. I detta bakgrundsdokument redovisas siffror från Karolinska Universitetslaboratoriet som visar måttlig förekomst av resistens
bland de viktiga patogenerna. I nuläget har virologisk
och molekylärbiologisk diagnostik ingen klar plats i diagnostiken, bortsett från diagnostik av influensa och
atypiska bakterier som inte framkommer i odlingar.
PCR-baserade metoder för bakterier som kan påvisas i
vanliga luftvägsodlingar har heller ingen dokumenterad
plats i nuläget.
Metod
En systematisk litteratursökning genomfördes av en informationsspecialist på Läkemedelsverket i samarbete med
författaren. Litteratursökningarna gjordes i databaserna
PubMed, Embase och Web of Science. Totalt framkom 136
referenser från PubMed, 36 från Embase och 39 från Web of
Science. Samtliga abstracts gicks igenom av författaren och
relevanta artiklar studerades sedan i sin helhet och inkluderades i sammanställningen. Den fullständiga sökstrategin är
tillgänglig genom Läkemedelsverkets informationsspecialist.
42
•
Diagnostiska metoder
Hos sjukhuspatienter, speciellt intensivvårdspatienter, är de
centrala delarna av nedre luftvägarna ofta koloniserade med
potentiella luftvägspatogener utan att de orsakar infektion
(1). Detta försvårar tolkningen av odlingsresultaten.
”Kvantitativa luftvägsodlingar är i nuläget den
bästa diagnostiska strategin”
Skyddad borste
Vid pneumoni är infektionen lokaliserad till de perifera
luftvägarna. Provtagning med skyddad borste (PBS, protected brush specimen) via flexibelt bronkoskop möjliggör
provtagning från perifera bronker med minimerad risk för
kontamination från mer proximala delar av luftvägarna.
Provtagningen beräknas ge ett utbyte på 0,001–0,01 ml
sekret. Katetern klipps av och borsten skickas till det mikrobiologiska laboratoriet i 1 ml buljong (1).
Provtagningsförfarandet medför en utspädning av provtagningsmaterialet med en faktor 100–1 000 och fynd av
103 cfu (colony forming unit)/ml motsvarar en bakteriekoncentration på 105 –106 cfu/ml i provtagen bronk (2). Tekniken har utvärderats i ett stort antal studier och även om det
inte finns någon golden standard att jämföra med, råder
enighet om att fynd av ≥ 103 cfu/ml ska betraktas som signifikant (2–5). I en metaanalys inkluderande 18 studier av
intensivvårdspatienter fann man en sensitivitet och specificitet avseende bakteriell pneumoni på 85 respektive 94 % (6).
Samma provtagningsteknik kan också användas utan hjälp
av bronkoskop, så kallad blind skyddad borste. Detta blir då
en mindre riktad provtagning från mer centrala delar av
bronkträdet, men resultaten är ändå tillfredsställande med
nästan lika hög sensitivitet och specificitet som med bronkoskopisk provtagning (7).
”Vid pneumoni är infektionen
lokaliserad till de perifera
luftvägarna”
Bronkoalveolärt lavage
Vid provtagning av bronkoalveolärt lavage (BAL) positioneras bronkoskopet så att det isolerar luftvägarna distalt om
bronkoskopspetsen, 100–150 ml fysiologisk natriumkloridlösning (NaCl-lösning) injiceras och aspireras i portioner
om 20–50 ml. Man uppskattar att utbytet av en sådan sköljning motsvarar cirka 1 ml vätska från de perifera luftvägarna,
vilket innebär en spädningsfaktor på 10–100 (1). Ett odlingsresultat på 10 4 cfu/ml motsvarar därför 105 –106 cfu/
ml i luftvägarna (8).
I en sammanställning av 23 studier av intensivvårdspatienter fann Chastre et al. att sensitivitet och specificitet avseende bakteriell pneumoni var 73 respektive 82 % med
gränsvärdet 10 4 cfu/ml (4).
BAL är en mer användbar metod än skyddad borste om
man önskar göra bredare diagnostik av infektioner med
virus, mykobakterier, Legionella, mögelsvampar och
Pneumocystis jirovecii, samt för cytologisk diagnostik av
icke-infektiösa lungsjukdomar.
Bronksekret och bronksköljvätska
Vid diagnostik av luftvägsinfektioner tas ofta prov i bronkträdet nedanför trakea utan att bronkoskopspetsen kilas fast
i en bronk, oftast med sköljning med 10–20 ml NaCl-lösning. Alternativt aspireras bronksekret direkt utan sköljning. Enligt svenska riktlinjer analyseras dessa odlingar inte
kvantitativt. Tekniken återspeglar bakterieförekomsten i de
proximala luftvägarna mer än bakterieförekomsten i periferin, vilket gör att dessa odlingar mer motsvarar odling av
trakealsekret än en korrekt utförd BAL (2). Bronksekret
som aspirerats utan spädning kan därför skickas till laboratoriet som trakealsekret. Bronksköljvätska bör enbart användas för kvalitativa odlingar.
”BAL är en mer användbar
metod än skyddad borste
för bredare diagnostik”
Mini-BAL och lågvolyms-BAL
I litteraturen har begreppet mini-BAL använts för att beskriva en icke-bronkoskopisk (blind) teknik tillämpad på
intuberade patienter (9,10). Detta innebär att en kateter förs
ned via endotrakealtuben tills man känner motstånd; varefter 10–20 ml fysiologisk NaCl-lösning injiceras och sedan
aspireras. Utbytet är ofta mindre än 20 % av den injicerade
volymen (11).
Kollef et al. (9) jämförde odlingar från mini-BAL med
odlingar från skyddad borste. Gränsvärdet ≥ 103 cfu/ml
tillämpades för båda teknikerna. I 83 % av fallen ledde båda
teknikerna till samma slutsats avseende förekomst av infektion. Bregeon et al. (10) fann en sensitivitet på 78 % och en
specificitet på 86 % när mini-BAL (≥ 103 cfu/ml) jämfördes
med en kombination av histopatologi och vävnadsodling.
Bronkoskopisk provtagning på svenska intensivvårdsavdelningar omfattar ofta BAL med en mindre volym sköljvätska (10–20 ml NaCl-lösning och utbyte < 10 ml), en teknik
som påminner en del om mini-BAL och som ibland betecknas lågvolyms-BAL. Det är oklart vilket gränsvärde som ska
tillämpas för dessa odlingar, ≥ 10 4 cfu/ml som för BAL eller
≥ 103 cfu/ml som föreslagits för mini-BAL, men det är tänkbart att ett gränsvärde på 10 4 cfu/ml ger för låg sensitivitet.
Trakealsekret
Bakteriell kolonisation av trakea är vanligt hos intuberade
intensivvårdspatienter. Kvalitativa odlingar av trakealsekret
är därför av begränsat värde för att diagnostisera infektion i
nedre luftvägarna. Positiva odlingsresultat är vanliga även
utan infektion (12). Negativa odlingsresultat talar dock
starkt mot infektion (3,4,13).
I en studie av intensivvårdspatienter med misstänkt VAP
hade odlingar från trakea med ≥105 cfu/ml en sensitivitet på
91 % och en specificitet på 72 % jämfört med odlingar från
skyddad borste (≥ 103 cfu/ml) (14). Gränsvärdet ≥ 106 cfu/ml
resulterade i högre specificitet (95 %) men oacceptabelt låg
sensitivitet (45 %). I en liknande studie jämfördes odlingar
från BAL och skyddad borste med odlingar från trakea med
≥ 106 cfu/ml (15). Sensitiviteten var 68 % och specificiteten
84 % avseende förekomst av bakteriell pneumoni. Jämfört
med en retrospektiv bedömning av huruvida patienten haft
pneumoni eller inte visade en annan studie att trakealodlingar med ≥ 106 cfu/ml hade en sensitivitet på 82 % och
en specificitet på 83 % (16). Sammantaget ger en koncentration på ≥ 105 –106 cfu/ml i kvantitativ trakealodling stöd för
infektion (5,17).
Sputum och nasofarynxodling
Sputumprov blir alltid kontaminerade av bakterier från övre
luftvägarna och är därför ofta svårtolkade. Dessutom krävs
ett prov som är representativt för nedre luftvägar och i
många situationer är det svårt för patienter att producera
ordentliga sputumprov. Detta kan dock avhjälpas med inducerat sputum och stöd från fysioterapeut eller annan utbildad
personal. Det är dessutom visat att man med sputumtvätt
kan få bort runt 99 % av munfloran som kontaminerar proven (18). Utan kvantitativ odlingsteknik har sputumprov
begränsat värde, men representativa sputumprov som dessutom har genomgått tvätt kan utgöra ett mycket bra alternativ till bronkoskopiska prov i de situationer där det inte är
görbart med invasiv provtagnig.
Nasofarynxodling har historiskt varit en populär metod
då proven är enkla att ta. Det saknas dock vetenskapligt stöd
för att det som hittas i odlingen är representativt för bakterier som finns i infektionshärden. Ett undantag är fynd av
pneumokocker hos vuxna, som har visat sig förekomma oftare hos patienter med pneumokockpneumoni än hos patienter med annan genes till pneumoni (19).
Urinantigentester
Kommersiella metoder finns för både Streptococcus pneumoniae och Legionella pneumophila, serogrupp 1. Positivt
testresultat har högt prediktivt värde för pneumoni orsakat
av dessa agens, medan negativt resultat inte utesluter dessa
agens. Pneumokockantigentestet har högre känslighet vid
•
43
des 346 patienter med 443 Bbakterieisolat.
I 95 %
avTAT
fallen
A KG R U N D S D O
KUMEN
ION
isolerades bakterier från skyddad borste. Fördelningen av
bakterier i Stockholmsstudien ses i Figur 2. En skillnad mellan studierna är att studien från Skåne hade lunginfiltrat som
inklusionskriterium, vilket inte krävdes i studien från Stockholm. Kortast tid för sjukhusvård och mekanisk ventilation
sågs vid samhällspatogener som S. pneumoniae, H. influenzae
och betastreptokocker, och längst tid vid typiska sjukhuspatogener som S. maltophilia.
Svenska resistensdata saknas till stor del för luftvägsisolat
som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Man kan inte heller utan vidare extrapolera från blododlingsdata, då flera av
de bakterier som är viktiga vid luftvägsinfektioner förekommer i mycket liten grad i positiva blododlingar. I Tabell II
och III visas resistenssituationen bland vanliga luftvägspatogener vid Karolinska Universitetslaboratoriet (som tar emot
odlingar från Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
och Solna, Södersjukhuset, Danderyds sjukhus, Norrtälje
sjukhus och Södertälje sjukhus). I tabellerna visas endast
odlingar från borste, BAL och trakealsekret och endast från
provavsändare inom slutenvård. Däremot är detta inte verifierade pneumonier, utan positiva luftvägsodlingar som även
kan representera kolonisation. Som statistiken visar ses inga
dramatiska resistenstrender under åren 2013–2014, men
andelen karbapenemresistenta Acinetobacter (som även är
resistenta mot ciprofloxacin och gentamicin) ligger numera
på en relativt hög nivå. Under åren 2013–2014 sågs ett fall av
ESBL CARBA (KPC) hos Klebsiella pneumoniae. Ampicillinresistensen hos H. influenzae ligger relativt högt, men nästan
alla isolat är känsliga för cefotaxim. För pneumokocker ses
relativt hög förekomst av intermediärt känsliga isolat, men
dessa är känsliga för hög dos bensylpenicillin och alltid för
cefotaxim. Meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA)
är ovanligt.
bakteriemi (> 70 %) än vid pneumoni (> 55 %) och det är i
övrigt visat att känsligheten är högre hos patienter med
njursvikt (20). Specificiteten anses vara 80–100 % hos vuxna.
För L. pneumophila, serogrupp 1, ses en sensitivitet runt
70 % och en specificitet runt 90 % (21). Det är dock viktigt att
vara medveten om att övriga serogrupper av L. pneumophila
samt övriga Legionella-arter inte kan påvisas med urinantigentestet. Indikationen för att använda Legionella urinantigentest är därför svår pneumoni, där L. pneumophila, serogrupp 1 misstänks.
Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsodlingar anges i Tabell I.
Etiologi och resistensepidemiologi
Det har publicerats några svenska undersökningar av bakteriell etiologi de senaste fem åren. I en undersökning från
Skåne undersöktes 109 patienter med VAP-diagnos. Patienter som hade fått VAP-diagnosen < 48 timmar efter intubation, eller de som saknade radiologiska tecken på pneumoni,
exkluderades (22). Totalt uppfyllde 65 patienter inklusionskriterierna och av dessa hade 81,5 % positiv odling från
skyddad borste. I Figur 1 presenteras fördelningen av patogener, dock har Streptococcus milleri exkluderats från sammanställningen, då dessa betraktas som normal luftvägsflora
av författaren av detta bakgrundsdokument. Som syns i
Figur 1 var P. aeruginosa, H. influenzae, E. coli och S. aureus
de vanligaste patogenerna. Fördelningen av late-onset och
early-onset var 32 jämfört med 33. Den enda statistiskt signifikanta skillnaden mellan grupperna var flera negativa odlingar i late-onset.
En något nyare undersökning från Stockholm inkluderade
patienter med signifikant växt av bakterier i skyddad borste
eller BAL under perioden 2002–2010 (23). Totalt inkludera-
Tabell I. Provtyper och gränsvärden vid kvantitativa luftvägsodlingar.
Provtagningsteknik
Beskrivning
Gränsvärde för signifikans
(cfu/ml)
Gränsvärde för möjlig
signifikans (cfu/ml)
BAL
BAL via bronkoskop,
aspiration av cirka 100 ml
≥ 104
103
Lågvolyms-BAL
BAL via bronkoskop,
aspiration av 1–10 ml
≥ 103 –104
102–103
Skyddad borste
≥ 103
102
Trakealsekret och sputum
105 –106
104
Bronksekret
Bronksköljvätska
Kvantifieras ej
Kvantifieras ej
Nasofarynxsekret
Kvantifieras ej
Kvantifieras ej
44
•
Figur 1. Fördelning av bakteriearter vid odlingsverifierad VAP, Skåne 2004–2007.
S. agalactiae, 2
S. pneumoniae, 2
P. aeruginosa, 20
S. aureus, 12
S. maltophilia, 2
Serratia spp., 3
Citrobacter spp., 5
Morganella spp., 5
H. influenzae, 18
Proteus spp., 5
Klebsiella spp., 6
E. coli, 14
Enterobacter spp., 6
Figur 2. Fördelning av bakteriarter vid VAP, Karolinska Universitetssjukhuset 2002–2010.
S. maltophilia, 4
P. aeruginosa, 7
Betahemolytiska streptokocker, 1
Acinetobacter spp., 2
Övriga bakterier, 4
P. mirabilis, 1
Citrobacter spp., 2
S. aureus, 21
Serratia spp., 4
S. pneumoniae, 9
Enterobacter spp., 7
Klebsiella spp., 11
H. influenzae, 13
E. coli, 13
•
45
Tabell II. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård. Karolinska Universitetslaboratoriet 2013–2014.
Antibiotika
E. coli
(n = 208)1
K. pneumoniae
(n = 258)
P. aeruginosa
(n = 372)
Cefotaxim
9,0
5,8
Ceftazidim
7,1
5,8
11,8
Piperacillin-tazobactam
3,3
4,3
14,2
Acinetobacter
(n = 55)
Meropenem
0
0,4
11,0
14,6
Imipenem
0
0,4
16,7
14,6
Ciprofloxacin
14,3
4,3
7,2
14,8
Gentamicin
6,1
2,7
1,7
13,0
Samtliga isolat från 2014.
Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.
1
Tabell III. Andel resistenta isolat i nedre luftvägsodlingar från slutenvård (endast borste, BAL, trakealsekret). Karolinska Universitetslaboratoriet 2013–2014.
Antibiotika
S. aureus
(n = 736)
Isoxazolylpenicillin
2,31
Klindamycin
4,4
Bensylpenicillin
S. pneumoniae
(n = 266)
H. influenzae
(n = 533)
8,3
15,82
Ampicillin
17,8
Cefotaxim
0,6
Resistenta mot isoxazolylpenicillin, det vill säga MRSA.
Inga av isolaten var resistenta, utan samtliga var intermediärt känsliga och kan behandlas med hög dos bensylpenicillin.
Tomma celler innebär naturlig resistens mot preparatet hos den aktuella bakterien.
1
2
En annan intressant parameter vad gäller antibiotikakänslighet kan vara att ange andelen som är känsliga för ett viktigt empiriskt antibiotikum. I en artikel av Hyllienmark och
medarbetare har man redovisat förekomsten av cefotaximresistens som funktion av tid med mekanisk ventilation och
sjukhusvård (23). I studien såg man en tydlig ökning av andelen cefotaximresistenta isolat över tid, både mätt utifrån
tid med mekanisk ventilation och sjukhusvård. Cefotaximkänsliga isolat räknades som betastreptokocker, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae och Enterobacteriaceae.
Kvalitativ odling versus kvantitativ odling
En forskargrupp från Brasilien har vid upprepade tillfällen
gjort Cochrane-översikter av nyttan av kvantitativa luftvägsodlingar vid diagnostik av VAP. Den senaste artikeln
publicerades 2014 och visade inga nytillkomna studier sedan
2006 (24). Analysen baseras på två studier från 2000 och en
studie från 2006. Totalt hade 142 patienter fått en kvantitativ odling utförd och 159 en kvalitativ odling. Författarna
kunde inte se några signifikanta skillnader gällande mortalitet, byte av antibiotika, tid med mekanisk ventilation eller
vårdtid. Generellt observerades låg mortalitet i studierna,
sannolikt som uttryck för att många fick korrekt initial
behandling.
46
•
Trots bristen på tydligt stöd för att kvantitativa odlingar
påverkar prognosen gynnsamt, är det sannolikt att kvantitativa odlingar ökar specificiteten i diagnostiken (25,26). Man
skulle sannolikt få en betydande överbehandling av kolonisationen ifall man tog bort den kvantitativa dimensionen.
Det är däremot klart att gränsvärden alltid måste ses som
vägledande och inte som absoluta sanningar. Saker som kan
påverka det kvantitativa resultatet är antibiotikabehandling
innan provtagning (4,16,27), provtagning tidigt i förloppet
(28) och problem med reproducerbarhet i provtagningen
(29). Kliniska behandlingsbeslut måste därför alltid grundas
på en bedömning av sannolikheten för infektion, där resultaten från kvantitativa odlingar vägs samman med andra
parametrar (1).
Betydelse av rutinodlingar under vårdtiden
Rutinodlingar under vårdtiden, som screening för förekomst av resistenta bakterier, har varit ett kontroversiellt
ämne under lång tid och praxis har skilt sig åt både inom
Sverige och mellan länder. En metaanalys från 2012 visade
att övervakningsodlingar kan ha upp mot 75 % sensitivitet
och 92 % specificitet för senare påvisade patogener vid odlingspositiv VAP (30). Två rutinodlingar per vecka och beaktande av resultaten från den senaste övervakningsodlingen
I diagnostiken av M. tuberculosis kan IGRA-test (InterferonGamma Release Assay) utfört på serum vara ett värdefullt
komplement. Detta test mäter frisättning av IFN-γ från
T-lymfocyter som stimulerats med M. tuberculosis-specifika
antigen, som tecken på förekomst av cellförmedlat immunsvar mot M. tuberculosis. Resultatet avspeglar immunförsvarets förmåga att reagera på tidigare exponering för M. tuberculosis. Det används i första hand för att detektera latent
tuberkulosinfektion, men kan egentligen inte skilja på latent
och aktiv tuberkulos. Vanliga användningsområden är utredning i samband med smittspårning eller inför planerad
immunsupprimerande behandling, men testet kan också
användas för att screena för latent tuberkulos hos högriskgrupper. Utfallet måste i varje enskilt fall tolkas i sitt kliniska
sammanhang och kan inte ensamt bekräfta eller utesluta en
tuberkulosinfektion.
Den molekylärbiologiska diagnostiken är generellt på
frammarsch, men det finns än så länge inga studier som har
visat en klar plats för molekylärbiologisk diagnostik av klassiska luftvägspatogener. Ytterligare en komplicerande faktor
är att man sannolikt behöver kvantitativa PCR-metoder, vilket
har visats för patogener som S. pneumoniae och H. influenzae i diagnostiken av samhällsförvärvad pneumoni (31).
Molekylärbiologiska metoder kan vara önskvärda att införa
för att korta tiden för diagnostik. Som alltid måste risken för
överdiagnostik beaktas om man inför metoder med hög känslighet som inte kan skilja mellan kolonisation och infektion.
har visat sig ha högre grad av precision (78 % sensitivitet,
96 % specificitet). I en miljö med hög förekomst av multiresistenta bakterier, till exempel MRSA och multiresistenta
Pseudomonas, kan övervakningsodlingar två gånger per
vecka antagligen vara motiverade. Om multiresistenta bakterier inte kan påvisas i dessa odlingar är sannolikheten för
en påföljande VAP orsakad av multiresistenta patogener låg.
Övrig mikrobiologisk diagnostik
Patogener som Legionella pneumophila, övriga Legionella
species, Mycoplasma, Chlamydophila, Bordetella pertussis,
Pneumocystis jirovecii och mykobakterier kan inte påvisas
med vanliga luftvägsodlingar och tillhör den utvidgade diagnostik som kan vara indicerad. Jäst- och mögelsvamp samt
Nocardia kan påvisas med vanliga luftvägsodlingar, men
specialdiagnostik bör utföras för att säkerställa hög känslighet i detektionen. Virusdiagnostik, både luftvägsvirus (oftast på BAL) och CMV (blod och BAL) tillhör också den
utvidgade utredningen.
Beta-D-glukan kan förekomma i blod hos patienter med
infektioner orsakade av en rad olika svamppatogener som
Candida-, Aspergillus-, Fusarium-, Saccharomyces-, Trichosporon- och Acremonium-arter och även Pneumocystis jirovecii. Metoden identifierar inte infektionen till genusnivå.
Ett antigentest, ELISA för galaktomannan, är av värde vid
invasiv aspergillos. Det utförs på serum/plasma, likvor och
BAL. För mer detaljer hänvisas till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter
stamcellstransplantation inklusive dess bakgrundsdokumentation.
Sammanfattning av rekommendationer
gällande diagnostik
Rekommenderad provtagningsmetod vid misstänkt HAP/
VAP anges i Tabell IV.
Tabell IV. Rekommenderad provtagning vid misstänkt HAP/VAP.
Mikrobiologiskt test
HAP exkl. VAP
VAP
HAP hos
immunsupprimerade
Nedre luftvägsodling
x
x
x
Blododlingar
x
x
x
Bakterier
Urinantigen - pneumokocker
x
x
x
Urinantigen samt påvisande av
Legionella i nedre luftvägar
(x)
(x)
x
PCR Mycoplasma/
Chlamydophila
(x)
(x)
x
Mykobakterier
(x)
(x)
x
Nocardia
x
Virus
PCR för luftvägsvirus
(x)
(x)
Kvantitativ PCR för CMV i BAL,
ev. i blod
x
x
Svamp
Pneumocystis jirovecii
(x)
x
Mögelsvampdiagnostik
(x)
x
Kryss i tabellen innebär att den diagnostiska metoden bör utföras. Kryss inom parentes innebär att man bör överväga att utföra diagnostiken
utifrån klinisk bild.
•
47
Referenser
1.
Petersson J, Kalin M, Giske CG. Kvantitativa odlingar från nedre
luftvägarna och hur de ska tolkas. Läkartidningen. 2009;106:2052–6.
Baselski VS, Wunderink RG. Bronchoscopic diagnosis of pneumonia.
Clin Microbiol Rev 1994;7:533–58.
American Thoracic Society (ATS). Guidelines for the management
of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med
2005;171:388–416.
Crit Care Med 2002;165:867–903.
Koenig SM, Truwit JD. Ventilator-associated pneumonia: diagnosis,
treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev 2006;19:637–57.
Baughman RP. Protected-specimen brush technique in the diagnosis
of ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:203S–206S.
Campbell GD, Jr. Blinded invasive diagnostic procedures in ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:207S–211S.
Meduri GU, Chastre J. The standardization of bronchoscopic techniques for ventilator-associated pneumonia. Chest 1992;102:557S–
564S.
Kollef MH, Bock KR, Richards RD, et al. The safety and diagnostic
accuracy of minibronchoalveolar lavage in patients with suspected
ventilator-associated pneumonia. Ann Intern Med 1995;122:743–8.
Bregeon F, Papazian L, Thomas P, et al. Diagnostic accuracy of protected catheter sampling in ventilator-associated bacterial pneumonia.
Eur Respir J 2000;16:969–75.
Erden V, Basaranoglu G, Beycan I, et al. Reproducibility of mini-BAL
culture results using 10 ml or 20 ml instilled fluid. Intensive Care Med
2003;29:1856.
Brun-Buisson C, Fartoukh M, Lechapt E, et al. Contribution of
blinded, protected quantitative specimens to the diagnostic and therapeutic management of ventilator-associated pneumonia. Chest
2005;128:533–44.
Kirtland SH, Corley DE, Winterbauer RH, et al. The diagnosis of
ventilator-associated pneumonia: a comparison of histologic, microbiologic, and clinical criteria. Chest 1997;112:445–57.
Wu CL, Yang D, Wang NY, et al. Quantitative culture of endotracheal aspirates in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia in patients with treatment failure. Chest 2002;122:662–8.
Jourdain B, Novara A, Joly-Guillou ML, et al. Role of quantitative
cultures of endotracheal aspirates in the diagnosis of nosocomial
pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:241–6.
Marquette CH, Georges H, Wallet F, et al. Diagnostic efficiency of
endotracheal aspirates with quantitative bacterial cultures in intubated patients with suspected pneumonia. Comparison with the protected specimen brush. Am Rev Respir Dis 1993;148:138–44.
Cook D, Mandell L. Endotracheal aspiration in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Chest 2000;117:195S–197S.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. Kalin M. Bacteremic pneumococcal pneumonia: value of culture of
nasopharyngeal specimens and examination of washed sputum specimens. Eur J Clin Microbiol 1982;1:394–6.
19. Hedlund J, Örtqvist A, Kalin M. Nasopharyngeal culture in the
pneumonia diagnosis. Infection 1990;18:283–5.
20. Selickman J, Paxos M, File TM Jr, et al. Performance measure of urinary antigen in patients with Streptococcus pneumoniae bacteremia.
Diagn Microbiol Infect Dis 2010;67:129–33.
21. Yu VL, Stout JE. Rapid diagnostic testing for community-acquired
pneumonia: can innovative technology for clinical microbiology be
exploited? Chest 2009;136:1618–21.
22. Ahl J, Tham J, Walder M, et al. Bacterial aetiology in ventilator-associated pneumonia at a Swedish university hospital. Scand J Infect Dis
2010;42:469–74.
23. Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, et al. Pathogens in the lower
respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of
hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis
2012;44:444–52.
24. Berton DC, Kalil AC, Teixeira PJ. Quantitative versus qualitative
cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with
ventilator-associated pneumonia.Cochrane Database Syst Rev
2014;10:CD006482.
25. Combes A, Luyt CE, Trouillet JL, et al. Controversies in ventilatorassociated pneumonia. Semin Respir Crit Care Med 2010;(1):47–54.
26. Rea-Neto A, Youssef NC, Tuche F, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia: a systematic review of the literature. Crit Care
2008;12:R56.
27. Souweine B, Veber B, Bedos JP, et al. Diagnostic accuracy of protected
specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia: impact of previous antimicrobial treatments. Crit Care Med
1998;26:236–44.
28. Dreyfuss D, Mier L, Le Bourdelles G, et al. Clinical significance of
borderline quantitative protected brush specimen culture results. Am
Rev Respir Dis 1993;147:946–51.
29. Timsit JF, Misset B, Francoual S, et al. Is protected specimen brush a
reproducible method to diagnose ICU-acquired pneumonia? Chest
1993;104:104–8.
30. Brusselaers N, Labeau S, Vogelaers D, et al. Value of lower respiratory
tract surveillance cultures to predict bacterial pathogens in ventilator-associated pneumonia: systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. Intensive Care Med. 2013;39:365–75.
31. Johansson N, Kalin M, Tiveljung-Lindell A, et al. Etiology of community-acquired pneumonia: increased microbiological yield with new
diagnostic methods. Clin Infect Dis 2010;50:202–9.
48
•
– behandling/handläggning
Jonas Hedlund
Sammanfattning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia, HAP) är en av de vanligaste nosokomiala infektionerna och sjukdomen är associerad med hög mortalitet och morbiditet. Hos immunkompetenta patienter
är det huvudsakligen bakterier som orsakar HAP. De
två vanligaste smittämnena är Pseudomonas aeruginosa
och Staphylococcus aureus. Spektrum av patogener och
resistensmönster varierar, varför det är viktigt att ha
kännedom om den lokala situationen. Vid initial empirisk behandling är det viktigast att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt som möjligt efter diagnos. Den
bästa strategin för att minska mortaliteten anses vara att
initialt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan
modifiera denna efter odlingssvar. Tidpunkten när patienten insjuknar i pneumoni efter inläggning på sjukhus har visat sig vara en viktig epidemiologisk och
prognostisk variabel. HAP som debuterar inom fyra
dagar efter inläggningen orsakas som regel av vanliga
samhällsförvärvade bakterier, medan HAP som debuterar fem dagar eller mer efter inläggningen oftare orsakas av mer resistenta bakterier och har en sämre prognos.
Även hos patienter som nyligen sjukhusvårdats eller
nyligen behandlats med antibiotika, ses en ökad förekomst av resistenta bakterier. För kritiskt sjuka patienter
med HAP som har riskfaktorer för resistenta bakterier
rekommenderas internationellt behandling med kombinationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser.
För patienter med HAP utan riskfaktorer för resistenta
bakterier som inträffar efter mindre än fem dagars
sjukhusvård rekommenderas monoterapi. När en patogen identifierats är det angeläget att rikta antibiotikabehandlingen mot den aktuella bakterien för att undvika
resistensutveckling mot bredspektrumantibiotika. Kort
behandlingstid (7– 8 dagar) har samma kliniska effekt
som lång (10 –15 dagar) och innebär ett minskat antal
recidiv av multiresistenta bakterier.
Definitioner – avgränsning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia,
HAP) definieras som pneumoni som debuterar mer än
48 timmar efter ankomsten till ett sjukhus (1). Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) är en viktig undergrupp av sjukhusförvärvad pneumoni och definieras som pneumoni som
uppkommer mer än 48 timmar efter intubation. Omkring
en tredjedel av HAP inträffar på intensivvårdsavdelningar
och av dessa svarar VAP för omkring 90 % av fallen (2). De flesta
studier av patienter med sjukhusförvärvad pneumoni har fokuserat
på patienter med VAP, varför det vetenskapliga underlaget för patienter med HAP som spontanandas är begränsat.
Health care-associated pneumonia (HCAP) är en annan undergrupp av patienter med vårdrelaterad pneumoni som inkluderar bland annat patienter i öppenvård, dagvård och
patienter som nyligen sjukhusvårdats. Begreppet HCAP
som relativt nyligen introducerats i USA har dock inte
anammats i Europa, bland annat på grund av tvivel på dess
validitet (3). Detta bakgrundsdokument omfattar sjukhusförvärvad pneumoni inklusive VAP, men inte HCAP. Dokumentet omfattar inte heller immunsupprimerade patienter
eftersom dessa drabbas av infektioner med ett annat etiologiskt spektrum som kräver andra terapeutiska strategier.
Internationella riktlinjer
Evidensbaserade riktlinjer för handläggning och behandling av vårdrelaterad pneumoni i USA har publicerats av
American Thoracic Society (ATS) och Infectious Diseases Society of America (IDSA) (1). Motsvarande dokument för
europeiska förhållanden har publicerats av European Respiratory Society (ERS), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) och European
Society of Intensive Care Medicine (ESICM) (4). Nationella
riktlinjer finns också publicerade i England (5) och i Tyskland (3). I Sverige saknas nationella riktlinjer för handläggning och behandling av sjukhusförvärvad pneumoni. På
landstingsnivå har Strama Stockholm 2013 publicerat
rekommendationer för behandling av sjukhusförvärvad
pneumoni (www.janusinfo.se/strama).
”Hos immunkompetenta
patienter är de flesta
pneumonier bakteriella”
Etiologi
Hos immunkompetenta patienter är det huvudsakligen
bakterier som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Polymikrobiell etiologi är inte ovanligt, och de två vanligast förekommande smittämnena är Pseudomonas aeruginosa och
Staphylococcus aureus (6). Andra patogener som förekommer
är bland annat bakterier som Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, betahemolytiska streptokocker
och pneumokocker. Pneumokocketiologi är dock betydligt
mindre vanligt vid sjukhusförvärvad pneumoni än vid samhällsförvärvad pneumoni. Bland patienter med kroniska
lungsjukdomar förekommer H. influenzae och Moraxella
catarrhalis i större utsträckning. Legionella är en relativt
ovanlig orsak till HAP, men epidemier på sjukhus förekommer. Anaeroba bakterier ses framför allt vid aspiration. Virus
och svamp som etiologi är ovanligt hos immunkompetenta
patienter. Fynd i luftvägssekret av bakterier och svampar
•
49
som tillhör den flora som normalt koloniserar farynx har
som regel inte någon relevans för behandlingen av HAP. Till
dessa hör enterokocker, corynebakterier, apatogena Neisseriaarter, alfahemolytiska streptokocker, koagulasnegativa stafylokocker och olika arter av Candida (3).
Patogener och resistens
Det finns avsevärda skillnader såväl regionalt som lokalt avseende spektrum av patogener och resistensmönster. Det är
därför viktigt att ha kännedom om den lokala situationen
vid handläggningen av patienter med HAP. Enheter som
vårdar patienter med HAP bör därför, i samarbete med de
mikrobiologiska laboratorierna, sträva efter att regelbundet
sammanställa och analysera data avseende aktuella patogener och resistensläge. Då kan dessa data utnyttjas i beslutsprocessen vid val av empirisk antibiotikabehandling.
Antibiotikabehandling av sjukhusförvärvad
pneumoni
Initial empirisk behandling
Viktigast är att ge korrekt antibiotikabehandling så snabbt
som möjligt efter diagnos. Såväl fördröjd (7) som inadekvat
(8) antibiotikaterapi av HAP innebär avsevärt försämrad
prognos. Hos patienter med VAP innebär inte heller modifiering av inadekvat terapi efter odlingssvar någon säker
förbättring av prognosen (9), sannolikt på grund av att det
tar alltför lång tid innan odlingssvar erhålls. Därför anses
den bästa strategin för att minska mortaliteten vara att initialt ge en bred antibiotikabehandling för att sedan modifiera
denna efter odlingssvar, så kallad de-escalation (10). Denna
strategi rekommenderas i behandlingsriktlinjer såväl i USA
(1) som i Europa (4). Till mindre allvarligt sjuka patienter
bör istället en alltför bred antibiotikabehandling undvikas
för att minska resistensproblematiken.
Vid val av initial antibiotikabehandling har tre faktorer
visat sig ha en avgörande betydelse (4):
• Pneumoni hos patient med spontanandning eller hos
patient i respirator
• Pneumoni som inträffar tidigt (inom fyra dagar) eller
senare efter inläggning på sjukhus
• Förekomst av definierade riskfaktorer
”HAP som debuterar
≥ 5 dagar efter inläggning
orsakas oftare av mer
resistenta bakterier”
Hos patienter med spontanandning anses potentiellt antibiotikaresistenta bakterier spela en mindre roll och etiologin
domineras av gramnegativa tarmbakterier, S. aureus och
pneumokocker (4). Det finns dock få bra studier avseende
etiologiskt spektrum för patienter som inte respiratorvårdas,
men enstaka studier (11) har visat en hög andel HAP orsakade av Pseudomonas för dessa patienter.
50
•
Tidpunkten när patienten insjuknar i pneumoni efter inläggning på sjukhus är en viktig epidemiologisk variabel och
prognostisk riskfaktor. HAP som debuterar inom fyra dagar
efter inläggningen orsakas oftast av vanliga samhällsförvärvade bakterier som pneumokocker, H. influenzae och
S. aureus och har bättre prognos. HAP som debuterar fem
dagar eller mer efter inläggningen orsakas oftare av mer resistenta bakterier som P. aeruginosa, Acinetobacter och Enterobacter och har sämre prognos (1,12). Även hos patienter
som nyligen sjukhusvårdats eller nyligen behandlats med
antibiotika ses en ökad förekomst av resistenta bakterier.
I de amerikanska rekommendationerna för behandling
av HAP (1) har ett antal riskfaktorer för resistenta patogener
identifierats (Faktaruta 1).
En omdebatterad fråga är huruvida man kan använda sig
av tidigare odlingar från luftvägssekret för att ge riktad
empirisk behandling av senare VAP. En relativt färsk studie
(13) fann dock en dålig överensstämmelse mellan tidigare
odlingar och odlingar utförda vid tidpunkten för VAP.
Faktaruta 1. Riskfaktorer för resistenta patogener
som orsakar sjukhusförvärvad pneumoni. Modifierat
efter (1).
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antibiotikabehandling under de närmast föregående
90 dagarna.
Nuvarande sjukhusvård i fem dagar eller mer.
Hög andel antibiotikaresistens i samhället eller på den
specifika enheten där patienten vårdas.
Sjukhusvård inneliggande i två dagar eller mer under
de närmast föregående 90 dagarna.
Infusionsbehandling i hemmet (inklusive antibiotika).
Kronisk dialys under de närmast föregående 30 dagarna.
Sårbehandling i hemmet.
Familjemedlem med multiresistent patogen.
Immunsuppressiv sjukdom och/eller behandling.
Kombinationsbehandling eller monoterapi
vid empirisk behandling
För kritiskt sjuka patienter med HAP med riskfaktorer för
resistenta bakterier kan det vara aktuellt att behandla med
kombinationer av antibiotika från olika antibiotikaklasser.
I en färsk systematisk översikt från Cochrane (14) jämfördes
kombinationsbehandling med betalaktamantibiotika och
aminoglykosid med monoterapi med betalaktamantibiotika
vid sepsis. Man såg ingen fördel med kombinationsbehandlingen avseende prognosen. Man fann inte heller någon
skillnad i resistensutveckling mellan de studerade regimerna.
I en metaanalys av randomiserade, kontrollerade studier
som utvärderade empirisk antibiotikabehandling av vuxna
patienter med kliniskt suspekt VAP, fann man ingen skillnad
i mortalitet eller behandlingssvikt vid jämförelse mellan
monoterapi och kombinationsbehandling (15). Många av de
artiklar som inkluderades i analysen var dock av dålig metodologisk kvalitet, varför tillgängliga data inte kunde besvara
frågan om vilken empirisk behandling som var den bästa.
I internationella riktlinjer för behandling av HAP som inträffar efter fem dagars sjukhusvård eller mer (late onset),
rekommenderas dock kombinationsbehandling såväl i USA
(1) som i Europa (4). Argumentet för kombinationsbehand-
ling är att bredda antibakteriellt spektrum i avvaktan på odlingssvar. Det är också visat att kombinationsbehandling vid
VAP orsakat av P. aeruginosa minskar risken för inadekvat
behandling, vilket är associerat med ökad mortalitet (16).
I Europa rekommenderas i första hand en kombination av
betalaktamantibiotika och kinolon, där preparaten från båda
antibiotikaklasserna har pseudomonasaktivitet (4). I USA
rekommenderas ett betalaktamantibiotikum med pseudomonasaktivitet i kombination med antingen en kinolon med
pseudomonasaktivitet eller i kombination med en aminoglykosid (1). Både i Europa och i USA rekommenderas också
tillägg av linezolid eller vankomycin om meticillinresistenta
S. aureus (MRSA) är en potentiell patogen.
För patienter med HAP som inträffat efter mindre än fem
dagars sjukhusvård och där patienten saknar andra riskfaktorer för resistenta bakterier, är de europeiska rekommendationerna behandling med aminopenicillin + betalaktamashämmare eller monoterapi med en cefalosporin från andra
eller tredje generationen, eller en respiratorisk kinolon
(moxifloxacin eller levofloxacin) (4). För denna patientkategori är de amerikanska rekommendationerna behandling
med ceftriaxon, kinolon, ampicillin/sulbactam eller ertapenem (1).
När en patogen har identifierats är det angeläget att antibiotikabehandlingen smalnas av och riktas mot den aktuella
bakterien för att undvika resistensutveckling mot bredspektrumantibiotika. Sådan riktad terapi vid VAP har visat sig
vara associerad med lägre antibiotikaförbrukning utan men
för patienterna (17).
Vid empirisk behandling mot misstänkt HAP, där odlingar utfaller negativt och sannolikheten för HAP är låg,
kan antibiotikabehandlingen avslutas när den kliniska misstanken om HAP är avskriven, ofta efter tre dagar (18).
”Det finns stora skillnader
både regionalt och lokalt
avseende spektrum av patogener och resistensmönster”
Preemptiv behandling
Patienter som genomgår mer omfattande hjärtkirurgi är en
högriskgrupp för att drabbas av VAP och ventilatorassocierad trakeobronkit (VAT). I en öppen, prospektiv, randomiserad studie (19) som omfattade 78 patienter, behandlades
40 med linezolid och meropenem i tre dagar och 38 patienter
gavs placebo. Man fann en signifikant lägre incidens av
VAP/VAT i behandlingsgruppen, men ingen skillnad i
vårdtid på IVA, vårdtid på sjukhus, antibiotikaförbrukning
eller mortalitet. Efter studiens slut fann man en ökning av
linezolidresistenta stafylokocker på intensivvårdsavdelningen.
Inhalationsbehandling med antibiotika
Andelen HAP orsakade av multiresistenta bakterier har ökat
under senare år (1). För multiresistenta gramnegativa bakterier har ofta de terapeutiska alternativen potentiellt toxiska
effekter, som nefrotoxicitet och ototoxicitet för aminoglykosider och nefrotoxicitet för kolistin (20). Antibiotika administrerat i aerosolform innebär fördelar i form av högre
koncentrationer lokalt i bronkerna utan systemisk ackumulering och därmed minskad risk för systemiska biverkningar
(20). Vid inhalationsbehandling exponeras inte heller den
gastrointestinala mikrofloran för antibiotika, vilket kan
minska risken för resistensutveckling (21). I en randomiserad
studie av patienter med VAP orsakad av P. aeruginosa behandlades 20 patienter med kombinationen ceftazidim +
amikacin i inhalationsform och 17 patienter med samma
antibiotikakombination parenteralt (22). Den kliniska effekten avseende andel patienter med framgångsrik behandling och andel patienter med superinfektioner var likartad
mellan behandlingsgrupperna, men utveckling av resistens
mot givna antibiotika sågs endast i gruppen som fått antibiotika parenteralt. Det finns ännu inga studier som har visat en
påtaglig klinisk nytta av att använda antibiotika i aerosolform
hos patienter med VAP (20). För närvarande rekommenderas
inhalationsbehandling med antibiotika endast för behandling av patienter med multiresistenta bakterier, för vilka det
inte finns några andra terapeutiska alternativ (23). Det rekommenderas även vid fall av dokumenterad klinisk eller
mikrobiologisk utebliven effekt av parenteral antibiotikabehandling (20).
Behandlingstidens längd
Långvarig antibiotikabehandling av patienter med HAP
leder till kolonisering av luftvägarna med resistenta bakterier
som kan ge svårbehandlade recidiv av HAP. I en randomiserad kontrollerad studie av patienter med VAP jämfördes
8 och 15 dagars antibiotikabehandling (24). Åtta dagars
antibiotikabehandling av VAP hade samma kliniska effekt
som behandling i 15 dagar för de flesta bakterier. I de fall
infektionen orsakas av icke-jäsande gramnegativa bakterier
som P. aeruginosa, Acinetobacter baumanni och Stenotrophomonas maltophilia sågs fler recidiv vid behandling i
8 dagar. En Cochrane-översikt (25) jämförde kort behandling (7–8 dagar) av HAP med lång behandling (10–15 dagar)
och fann att för patienter med VAP som inte orsakades av
icke-jäsande gramnegativa bakterier, innebar den kortare
behandlingstiden ett minskat antal recidiv av multiresistenta
bakterier utan att negativt påverka behandlingsutfallet.
Upprepade mätningar av serumnivåer av olika biomarkörer
som C-reaktivt protein (CRP) och procalcitonin (PCT) kan
också vara av värde för att stödja beslut att avsluta antibiotikabehandlingen (4,25).
Aspekter på vård i livets slutskede
Hög ålder är associerat med en ökad risk för HAP (26). Även
frekvensen av kolonisering av luftvägarna med resistenta
bakterier som MRSA, S. maltophilia och P. aeruginosa har
rapporterats öka med stigande ålder (26). Det saknas dock
specifika kliniska studier av HAP hos äldre, varför behandlingsrekommendationerna är desamma som för yngre patienter (1). För institutionsboende äldre personer i USA är
pneumoni den vanligaste orsaken till transport till akutsjuk-
•
51
hus och också den vanligaste dödsorsaken för denna grupp
(27). För patienter med annan terminal sjukdom som drabbas av pneumoni är den mortalitet som direkt orsakas av
infektionen dock låg; antibiotika har liten effekt på livslängden och bör därför endast ges för att minska lidande (26).
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Respir Crit Care Med 2005;171:388–416.
Denys GA, Relich RF. Antibiotic resistance in nosocomial respiratory
infections. Clin Lab Med 2014;34:257–70.
Dalhoff K, Ewig S, Abele-Horn M, et al. Adult patients with nosocomial pneumonia: epidemiology, diagnosis, and treatment. Deutsches
Arzteblatt international 2013;110:634–40.
Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing
hospital acquired pneumonia: European perspective. Intensive Care
Med 2009;35:9–29.
Masterton RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: Report of the
working party on hospital-acquired pneumonia of the british society for
antimicrobial chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2008;62:5–34.
Crit Care Med 2002;165:867–903.
Iregui M, Ward S, Sherman G, et al. Clinical importance of delays in
the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262–8.
Dupont H, Mentec H, Sollet JP, et al. Impact of appropriateness of
initial antibiotic therapy on the outcome of ventilator-associated
pneumonia. Intensive Care Med 2001;27:355–62.
Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on
the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest
1997;111:676–85.
Rello J, Vidaur L, Sandiumenge A, et al. De-escalation therapy in
ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2004;32:2183–90.
Herer B, Fuhrman C, Gazevic Z, et al. Management of nosocomial
pneumonia on a medical ward: a comparative study of outcomes and
costs of invasive procedures. Clinical microbiology and infection : the
official publication of the European Society of Clinical Microbiology
and Infectious Diseases 2009;15:165–72.
Hyllienmark P, Martling CR, Struwe J, Petersson J. Pathogens in the
lower respiratory tract of intensive care unit patients: impact of duration of hospital care and mechanical ventilation. Scand J Infect Dis
2012;44:444–52.
Sanders KM, Adhikari NK, Friedrich JO, et al. Previous cultures are
not clinically useful for guiding empiric antibiotics in suspected ventilator-associated pneumonia: secondary analysis from a randomized
trial. J Crit Care 2008;23:58–63.
14. Paul M, Lador A, Grozinsky-Glasberg S, Leibovici L. Beta lactam
antibiotic monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic
combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev
2014;1:CD003344.
15. Aarts MA, Hancock JN, Heyland D, et al. Empiric antibiotic therapy
for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review
and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med 2008;36:108–
17.
16. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al. Optimal
management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: an observational, multicenter study comparing
monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med
2007;35:1888–95.
17. Joffe AR, Muscedere J, Marshall JC, et al, Canadian Critical Care
Trials G. The safety of targeted antibiotic therapy for ventilatorassociated pneumonia: a multicenter observational study. J Crit Care
2008;23:82–90.
18. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled
trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected
ventilator-associated pneumonia. Chest 2004;125:1791–9.
19. Bouza E, Granda MJ, Hortal J, et al. Pre-emptive broad-spectrum
treatment for ventilator-associated pneumonia in high-risk patients.
Intensive Care Med 2013;39:1547–55.
20. Luyt CE, Brechot N, Combes A, et al. Delivering antibiotics to the
lungs of patients with ventilator-associated pneumonia: an update.
Expert review of anti-infective therapy 2013;11:511–21.
21. Falagas ME, Trigkidis KK, Vardakas KZ. Inhaled antibiotics beyond
aminoglycosides, polymyxins and aztreonam: A systematic review. Int
J Antimicrob Agents 2015;45:221–33.
22. Lu Q, Yang J, Liu Z, et al. Nebulized ceftazidime and amikacin in
ventilator-associated pneumonia caused by Pseudomonas aeruginosa.
Am J Respir Crit Care Med 2011;184:106–15.
23. Chastre J, Luyt CE. Other therapeutic modalities and practices: implications for clinical trials of hospital-acquired or ventilator-associated
pneumonia. Clinical infectious diseases : an official publication of the
Infectious Diseases Society of America 2010;51 Suppl 1:S54–8.
24. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of
antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a
randomized trial. Jama 2003;290:2588–98.
25. Pugh R, Grant C, Cooke RP, et al. Short-course versus prolongedcourse antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically
ill adults. The Cochrane Database Syst Rev 2011(10):Cd007577.
26. Janssens JP, Krause KH. Pneumonia in the very old. Lancet Infect Dis
2004;4:112–24.
27. El-Solh AA, Aquilina AT, Dhillon RS, et al. Impact of invasive strategy on management of antimicrobial treatment failure in institutionalized older people with severe pneumonia. Am J Respir Crit Care
Med 2002;166:1038–43.
52
•
Pneumonier hos immunsupprimerade patienter
på sjukhus
Karlis Pauksens
Sammanfattning
Vid sjukhusförvärvad pneumoni hos immunsupprimerade
patienter är bakteriell pneumoni med mera resistenta
bakterier (S. aureus och gramnegativa tarmbakterier
som exempelvis Enterobacter och Pseudomonas aeruginosa) vanligare än vid samhällsförvärvad pneumoni.
Empirisk behandling innan svar på mikrobiologisk
diagnostik innebär därför ofta bredspektrumantibiotika som piperacillin/tazobactam eller karbapenemer.
Vid allvarlig pneumoni ska även antibiotika som täcker
Legionella och annan atypisk pneumoni ges initialt.
Förekomst av multiresistenta bakterier på sjukhuset/
avdelningen och tidigare antibiotikaprofylax eller -behandling ska också vägas in vid antibiotikavalet. Vid
nedsatt T-cellsförsvar, behandling med cytostatika med
efterföljande långvarig neutropeni, högdos och/eller
långvarig kortikosteroidbehandling eller annan motsvarande immunsuppression, ska även annan etiologi
övervägas, som svampinfektion med Aspergillus eller
Pneumocystis jirovecii. Förstahandsval för aspergillusinfektion är vorikonazol och för pneumocystispneumoni högdos trimetoprim/sulfametoxazol. Cytomegalvirus-pneumoni drabbar nästan uteslutande organtransplanterade, allogent stamcellstransplanterade och
barn med medfödd T-cellsdefekt. I första hand ges
ganciklovir, alternativt natriumfoskarnet (Foscavir,
licenspreparat). Även smitta med luftvägsvirus ska beaktas, särskilt vid allogen stamcellstransplantation, hos
barn med T-cellsdefekt och lungtransplantation. Influensa A och B kan i första hand behandlas med oseltamivir, alternativt zanamivir, och respiratoriskt syncytialvirusinfektion (RSV) i viss mån med ribavirin. Ibland får
även infektion med Mycobacterium tuberculosis eller
atypiska mykobakterier misstänkas beroende på epidemiologi. Vid misstänkt pneumoni ska tidig och bred
mikrobiell diagnostik utföras. DT-thorax kan påvisa
infiltrat upp till fem dagar tidigare och ger mera information jämfört med vanlig lungröntgen (särskilt vid
neutropeni). Bronkoskopi/BAL är indicerat vid terapisvikt på den initiala empiriska behandlingen eller när
en opportunistisk infektion misstänks primärt. Andra
orsaker till lunginfiltrat kan vara biverkan av cytotoxiska
läkemedel (metotrexatlunga), strålning, malignitet eller
blödning. Infektionerna kan även vara polymikrobiella.
Bakgrund
Pneumoni är en av de vanligaste infektionerna hos immunsupprimerade. De flesta pneumonier är samhällsförvärvade, men många immunsupprimerade får även sjukhusförvärvad pneumoni som ofta är mer svårbehandlad med
högre morbiditet och mortalitet (1,2).
När man misstänker pneumoni hos en immunsupprimerad
patient är det viktigt att göra en bedömning av immunförsvaret eftersom det är grad och duration av immunsuppression, vilka immunsuppressiva läkemedel som getts och patientens diagnos som avgör infektionskänsligheten för olika
patogena agens. Faktorer som också bidrar till att man lättare
får pneumoni är nedsatt mukociliär borttransport av mikroorganismer vid mikroaspiration av orofaryngeal flora, när till
exempel cytostatika ges och vid respiratorbehandling i samband med operativa ingrepp (2,3).
Vid nedsatt B-cellsförsvar får man oftare infektioner med
kapselförsedda bakterier, som pneumokocker. Nedsatt
T-cellsförsvar ökar risken för svamp-, intracellulära bakterie- och svåra virusinfektioner. Vid neutropeni ses främst
bakterie- och svampinfektioner (2).
De flesta patienter har dock inte en renodlad defekt utan
en kombination av immundefekter då de behandlas med
flera läkemedel som påverkar immunförsvaret på olika sätt,
till exempel cytostatikabehandling som ger neutropeni och
B- och/eller T-cellsdefekter efter exempelvis rituximabeller alemtuzumab-behandling. Många får samtidigt behandling med steroider och patientens sjukdom i sig kan
också sätta ned immunförsvaret. Detta måste beaktas när
man gör en riskbedömning.
Högriskpatienter för att få opportunistiska infektioner är
de med grav, medfödd immundefekt, allogent stamcellstransplanterade (SCT), organtransplanterade och patienter
med hematologiska maligniteter som får intensiv cytostatikabehandling med neutropeni > 7 dagar, samt andra
patientgrupper med jämförbar immunsuppressiv behandling som innehåller till exempel högdosbehandling med
kortikosteroider under längre tid eller T-cellsdepleterande
läkemedel (2 – 5).
Patienter med mindre intensiv immunsuppressiv behandling, som cancerpatienter med en neutropeniperiod
≤ 7 dagar, de flesta autologt SCT, vid många reumatiska och
inflammatoriska tarmsjukdomar och en del autoimmuna
sjukdomar, har oftast mindre risk för opportunistiska
infektioner (4).
”Pneumoni är en av de
vanligaste infektionerna
hos immunsupprimerade”
Vidare får många patientgrupper idag mer intensiv
behandling med nya cytostatika och biologiska läkemedel,
där kunskapen om hur infektionskänsligheten förändras i
många fall är begränsad.
Vid misstänkt pneumoni måste man därför tidigt göra en
bred infektionsdiagnostik och riskbedömning innan behandling sätts in. Beroende på patientgrupp finner man en
möjlig etiologi i cirka 50 % av fallen. Vanligast är bakteriell
pneumoni.
•
53
Mikrobiologisk diagnostik
Bakteriell pneumoni
Antigenbaserad mikrobiologisk diagnostik som man ibland
kan ha nytta av (för rutinprovtagning, se separat bakgrundsdokument Sjukhusförvärvade pneumonier – mikrobiologisk diagnostik):
a) L egionella antigentest i urin för Legionella pneumophila serogrupp 1.
b) Multiplex-PCR för luftvägsvirus från bronkoalveolärt
lavage (BAL), nasofarynx (NPH).
c) G alaktomannantest (polysackarid i cellväggen hos
Aspergillus spp.) i BAL och blod för diagnos av aspergillusinfektion. PCR-metodik är för närvarande inte
standardiserad.
d) Pneumocystis jirovecii-detektion i BAL/sputum med
PCR och immunfluorescens (IF).
e) Beta-D-glukan i blod/BAL för diagnostik av svamp som
Candida, Aspergillus och P. jirovecii som har beta-D-glukan
i cellväggen, vilket saknas hos till exempel mucormykos.
f) Cytomegalvirus (CMV)-PCR i BAL (blod).
g) Adenovirus-PCR i blod.
h) IGR A-test i blod vid misstanke om tuberkulos (Tb).
Vid sjukhusförvärvad bakteriell pneumoni påvisas mera resistenta bakterier än vid samhällsförvärvad pneumoni, till exempel S. aureus, gramnegativa tarmbakterier som Enterobacter,
Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa med
flera. Den initiala behandlingen blir därför oftast bredspektrum-antibiotika med beaktande av tidigare antibiotikabehandling och antibiotikaprofylax och resistensläget på
sjukhuset och avdelningen (1).
Den högsta incidensen ses vid akut leukemibehandling
och allogent SCT under neutropeniperioden, med en incidens på 15 % i äldre studier (3). Nyare studier där man gjort
DT-thorax vid neutropen feber har påvisat infiltrat i upp till
50 % av fallen, varav cirka hälften uppskattades vara infektiösa. Pneumoni hos organtransplanterade är vanligast postoperativt, vilket beror på det kirurgiska ingreppet i thorax
och övre delen av buken (största riskfaktorn) då patienterna
har nedsatt hostförmåga och postoperativt behov av respirator/intensivvård. Det beror initialt mindre på den immunsuppressiva medicineringen (6,9–11). Överföring av
mikroorganismer från det transplanterade organet är också
en riskfaktor (12). Incidensen är högst vid lungtransplantation (cirka 15 %), lever- och hjärttransplantation (10 %) och
lägst vid njurtransplantation. Mortaliteten i äldre studier var
25 – 60 % beroende på typ av transplantation och riskfaktorer. Nyare studier har visat lägre siffror (11,12).
”DT-thorax kan påvisa
infiltrat fem dagar tidigare
än lungröntgen”
Radiologisk undersökning av lungorna
Den kliniska situationen ska vägas in vid val av radiologisk
metod. Hos patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar
och misstänkt pneumoni som inte svarar på initial empirisk
behandling eller där man primärt misstänker en opportunistisk infektion, ska DT-thorax göras. DT-thorax är mera
informativ och kan påvisa infiltrat fem dagar tidigare än
lungröntgen (6). Karaktären av DT-thoraxfynden kan även
ge vägledning om etiologin. Inget av fynden är dock specifikt för ett enda agens.
Bronkoskopi/BAL
Bronkoskopi/BAL är indicerat hos immunsupprimerade
som inte svarar på den initiala empiriska behandlingen eller
när opportunistisk infektion misstänks primärt. Empirisk
behandling hos svårt sjuk patient får dock inte fördröjas i
avvaktan på undersökning. Fynd av patologiskt agens har
ofta varit 25 – 50 % hos febrila cancerpatienter med lunginfiltrat (7,8). Bakteriell etiologi är vanligast. Beroende på vilken
patientkategori man studerat påvisades i varierande grad
Aspergillus, P. jirovecii, CMV, luftvägsvirus, mykobakterier
med flera (9). I 5 –15 % av fallen fann man polymikrobiell
etiologi som ibland gör det svårt att avgöra om alla fynd är
relevanta (10). Även om BAL har ifrågasatts ökar den sannolikheten att man får fram etiologiskt agens vid pneumoni
och ibland kan diagnos endast sättas med denna undersökning, se avsnitt om Pneumoni orsakad av mögelsvamp. Ett
negativt resultat kan också vara av betydelse, då man ofta
kan reducera behandlingen och dess potentiella toxiska effekter. Även icke-infektiösa diagnoser kan bidra till att patienten får rätt behandling.
54
•
Några problembakterier
Stenotrophomonas maltophilia vid långvarig neutropeni och
upprepad behandling med bredspektrumantibiotika (13).
Förstahandsbehandling är trimetoprim-sulfametoxazol i
högdos, som för pneumocystispneumoni (PCP). Pneumonin är svårbehandlad och har hög mortalitet.
Burkholderia cepacia förekommer framför allt hos patienter med bronkiektasier och cystisk fibros där kolonisering
ökar risken för pneumoni efter lungtransplantation (2).
Legionella. Legionellapneumoni har hög mortalitet och
morbiditet hos immunsupprimerade om den inte behandlas
tidigt (5). Bakterier ansamlas i vattenledningssystem eller i
varmvattenberedare med för låg temperatur. Lokala utbrott
har förekommit på sjukhus. Även personer med svalgpares
utgör en riskgrupp. Legionellaantigen i urin påvisar Legionella pneumophila serotyp 1. För att säkerställa diagnosen tas prov från sputum/trakealsekret/BAL för PCR-teknik som täcker in övriga serotyper. Behandling ges med
makrolid- eller kinolonpreparat i minst tre veckor.
Pneumoni orsakad av mögelsvamp
Högriskpatienter är de med långvarig och djup neutropeni
vid akut leukemi, medfödd granulocyt- eller T-cellsdefekt,
nedsatt T-cellsförsvar efter transplantation och långtidsbehandling med kortikosteroider i högdos, ofta i kombination
med cytostatika (14,15). Vanligast är Aspergillus fumigatus
där mortaliteten tidigare var upp mot 90 %, men har minskat
till 35 – 57 % med nya läkemedel för behandling och profylax
samt bättre diagnostik (15 –17). Patienten kan vara koloniserad före ankomst till sjukhuset och/eller smittas på sjukhuset
när till exempel byggnadsarbete pågår, och utvecklar pneumoni när immunsuppressiv behandling sätts in om patienten
inte isoleras eller får profylax. Det första symtomet är ofta
feber, därefter tillkommer hosta och bröstsmärtor. För diagnos, som är svår, krävs ett histopatologiskt fynd eller mikrobiologiskt verifierade odlingar. CT-thoraxfynd som visar
halo-sign eller så kallade crescentfynd, kan stärka misstanken
om invasiv aspergillusinfektion. Inget av fynden är dock specifikt utan kan även ses vid bakteriell infektion eller annan
mögelsvamp.
Antigentester för diagnos av aspergilluspneumoni: Galaktomannantest är bäst utvärderat vid neutropeni (18). Flera
falskt positiva korsreaktioner finns, till exempel betalaktamantibiotika (19). I första hand tas BAL-vätska för diagnostik
(2,5,18,19). I kliniska prövningar vid neutropeni hos högriskpatienter har monitorering (ej enstaka prov) i blod med
galaktomannan visat sig användbart för diagnos av aspergillusinfektion (18). Man fann att gränsvärde > 0,5 OD (ng/l)
i BAL och blod indikerade sannolik aspergillusinfektion och
i vissa studier mera specifikt vid > 1,0 OD (ng/l) (19–21).
Hos organtransplanterade, andra patientgrupper och vid till
exempel posakonazolprofylax är testen i blod osäkra och
BAL ska göras för diagnostik. PCR-metodik finns för aspergillos men är för närvarande inte standardiserad. Ett positivt
beta-D-glukantest i blod/BAL kan stödja aspergillosdiagnosen men är inte specifikt. Ett negativt galaktomannantest
och beta-D-glukantest utesluter inte invasiv svampinfektion
med den näst vanligaste mögelsvamparten mucormykos
(Mucor, Rhizopus eller Rhizomucor). I vissa studier med
vorikonazolprofylax har man sett ökad förekomst av
mucormykos.
Förstahandsbehandling vid aspergilluspneumoni är vorikonazol (15,16). Andrahandsval är liposomalt amfotericin B. Kombinationsbehandling med vorikonazol och
echinocandin har visat gynnsamt resultat i en studie (20).
Vid mucormykos ges liposomalt amfotericin B i högdos,
> 5 mg/kg kroppsvikt. Posakonazol är ett alternativ. Vid
svamppneumoni ska specialist tillfrågas.
”PCP förekommer framför
allt när profylax inte getts
eller har satts ut”
Pneumocystispneumoni (PCP)
Pneumocystis jirovecii orsakar pneumoni hos individer med
nedsatt T-cellsförsvar (21,22). Friska personer koloniseras
men utvecklar ingen sjukdom. Smittvägarna för P. jirovecii
är inte helt klarlagda men svampen finns fritt i naturen och
det har även beskrivits smitta mellan patienter på sjukhus
(organtransplanterade). På lungröntgen ses oftast bilaterala,
interstitiella infiltrat. Jämfört med hiv-infekterade har ickehiv-infekterade immunsupprimerade patienter oftast kortare
insjuknandeperiod och färre symtom innan de utvecklar
pneumoni. BAL-vätska visar färre antal organismer men
kraftigare inflammatoriskt svar. Sjukdomsbilden är oftast
svårare med högre frekvens av IVA-vård och respiratorbehandling samt en mortalitet på upp till 35 % i äldre studier,
jämfört med cirka 7 % för hiv-infekterade (21,22).
Innan profylax infördes var incidensen av PCP högst hos
hjärt-lungtransplanterade och allogent SCT, 16 %, och hos
övriga organtransplanterade 4 –11 % (3). Profylax med trimetoprim/sulfametoxazol är effektivt och genombrott är
sällsynt. Med annan profylax är risken större. PCP ses nu
mest när profylax inte getts eller har satts ut. Indikation för
PCP-profylax har föreslagits när risken att insjukna är
≥ 3,5 % (21,22). Förstahandsbehandling är högdos
trimetoprim/sulfametoxazol i 2 – 3 veckors tid med koncentrationsbestämning av trimetoprim eller sulfametoxazol.
Om patienten är syrgaskrävande ges i de flesta fall tillägg av
kortikosteroider, även om man inte påvisat samma effekt
som vid hiv (5,21,22). Det finns även studier som visat
sämre resultat. Alternativa behandlingar är intravenöst
pentamidin, klindamycin med primakin och dapson med
trimetoprim (21,22). Behandlingen är krävande och har
toxiska effekter med bland annat njurpåverkan och neutropeni, varför det är viktigt att få rätt diagnos. I första hand tas
BAL-vätska för diagnos med direktpåvisning av Pneumocystis jirovecii med PCR-teknik, helst kvantitativt, och immunfluorescens (IF) (23 –25). I andra hand tas inducerat sputumprov. Ett positivt beta-D-glukanvärde i serum kan
stödja diagnosen men är inte specifikt. Ett negativt värde
talar emot, men kan inte helt utesluta PCP (2,5). Efter behandling sätts profylax in, i första hand trimetoprim/sulfametoxazol.
Cytomegalviruspneumoni
CMV-pneumoni drabbar nästan enbart allogent stamcellstransplanterade (SCT), organtransplanterade och barn med
grav, medfödd T-cellsdefekt (3,26,27). Däremot kan andra
CMV-infektioner (reaktivering) ses vid behandling med
alemtuzumab, antithymocytglobulin och fludarabin (28).
Efter att antiviral profylax eller veckovis monitorering med
PCR-CMV och tidig preemptiv behandling införts, är
CMV-pneumoni ovanlig. Den kan dock förekomma efter
utsatt profylax, kvarstående kronisk GVHD (graft-versushost disease) eller vid rejektionsbehandling.
Kliniska symtom vid pneumoni är oftast ospecifika som
torrhosta, dyspné och hypoxi medan feber kan saknas. För
diagnos tas i första hand kvantitativ CMV-PCR i BAL, där
ett positivt prov hos patient som har hög risk för CMV
stärker diagnosen, men kliniska symtom, CT-thoraxfynd
och eventuell detektion av andra agens måste vägas samman.
Ett negativt CMV-PCR i BAL utesluter sannolikt CMVpneumoni. CMV-PCR-test i blod är ospecifikt och har ett
mycket lågt prediktivt värde för CMV-pneumoni, även om
ett negativt test minskar sannolikheten för diagnosen (28).
Ett positivt immun-/histopatologiskt prov stärker diagnosen.
Behandling ges i första hand med ganciklovir, alternativt
natriumfoskarnet, och därefter för närvarande oftast med
cidofovir samt ofta tillägg av immunglobuliner (29). I äldre
studier var mortaliteten 70 % (3). En ny studie av allogent
SCT visade en måttligt förbättrad överlevnad som berodde
på antiviral behandling (30). Ingen säkerställd effekt sågs
med tillägg av immunglobuliner. Riskfaktorer var lymfopeni,
co-infektion med svamp eller bakterier och respiratorbehandling.
Se även Läkemedelsverkets uppdaterade behandlingsrekommendation om farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner (31).
•
55
Luftvägsvirus
De flesta infektioner med luftvägsvirus är samhällsförvärvade men smitta förekommer även på sjukhus (29).
Diagnostik sker numera oftast med Multiplex-PCR med
påvisande av 10 –21 olika luftvägsvirus från luftvägssekret.
I första hand rekommenderas prov från BAL-vätska och i
andra hand från NPH-sekret, men det är då inte säkert att
samma fynd påvisas i de nedre som i de övre luftvägarna.
Ökad risk för att drabbas av svår viruspneumoni har patienter med kraftigt nedsatt T-cellsförsvar, tidigt efter allogen SCT, kvarstående svår GVHD, lungtransplanterade och
vid akut leukemibehandling (30). De vanligaste patogenerna
är influensa A och B, RSV (respiratoriskt syncytialvirus),
parainfluensa, metapneumo- och adenovirus som själva kan
orsaka pneumonit eller bana väg för en sekundär bakteriell
pneumoni (32).
Risken för viruspneumoni beror även på egenskaperna
hos luftvägsviruset som man drabbas av. Vid utbrottet 2009
av pandemiviruset A(H1N1) sågs en ökad förekomst av svår
pneumoni hos friska individer vilket annars är ovanligt vid
säsongsinfluensa. Däremot har immunsupprimerade en
ökad risk för svår sjukdom även vid säsongsinfluensa (33).
Tidig behandling rekommenderas därför mot influensa A
och B. Om det inte föreligger resistens ges i första hand peroralt oseltamivir som absorberas bra. Alternativ är zanamivir
som inhalation eller, vid svår pneumoni, som intravenös
beredning som kan fås på licens (34,35). Eftersom immunsupprimerade har längre tids virusutsöndring ökar
risken för resistensutveckling.
Vid RSV-infektion ska helst tidig behandling sättas in:
ribavirin till högriskgrupper redan vid övre luftvägssymtom,
innan pneumoni utvecklats (36). Ribavirinbehandling mot
parainfluensa rekommenderas inte. Adenoviruspneumonit
är oftast en invasiv systeminfektion; behandlingsförsök har
gjorts med cidofovir och immunglobuliner, samt brincidofovir som kan fås på licens och är mindre njurtoxiskt (34).
Vid behandling ska expertis konsulteras.
Detta talar för att immunsupprimerade patienter med andningssvikt inte ska förvägras intensivvård, inklusive respiratorvård, om de inte har en mycket dålig prognos på grund av
sin underliggande sjukdom.
Behandling
När empirisk behandling sätts in ska förekomsten av multiresistenta bakterier på sjukhuset/avdelningen samt tidigare
given antibiotika-, svamp- och antiviral behandling eller
profylax vägas in. Detta innebär oftast bredspektrumantibiotika och vid allmänpåverkan ska även atypisk pneumoni
täckas in (1).
Hos högriskgrupperna ska även risken för opportunistiska infektioner vägas in när behandling ges. Infektionerna
kan även vara polymikrobiella. Icke-infektiösa orsaker ska
även utredas som biverkan av cytotoxiska läkemedel (metotrexatlunga), strålning, malignitet eller blödning. Specialist ska konsulteras vid svår pneumoni.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Mykobakterier
För att minska risken för reaktivering av latent tuberkulos
ska riskbedömning och, vid behov, screening med till exempel IGR A-test göras före insättande av immunsuppressiv
behandling (2,5,35). Vid misstänkt infektion med Mycobacterium tuberculosis ska BAL göras innan behandling sätts in,
efter beaktande av läkemedelsinteraktioner (35).
Infektion med atypiska mykobakterier kan ske vid nedsatt
T-cellsförsvar. Behandlingen är oftast långvarig med potentiellt toxiska läkemedel och man uppnår inte alltid utläkning (35).
IVA-vård av immunsupprimerade patienter
Tidigare inställning har varit att immunsupprimerade patienter inte ska vårdas på intensivvårdsavdelning eftersom de
har dålig prognos. Nya data har dock visat en förbättrad
överlevnad hos cancerpatienter på > 60 –70 % och även vid
neutropeni med lunginfiltrat som respiratorbehandlats
(5,37,38). Vid invasiv aspergillos var överlevnaden 33 %.
56
•
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America.
Letourneau AR, Issa NC, Baden LR. Pneumonia in the immunocompromised host. Curr Opin Pulm Med. 2014;20:272–9.
Kotloff RM, Ahya VN, Crawford SW. Pulmonary complications of
solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir
Crit Care Med. 2004;170:22–48.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz K A, et al. Clinical practice guideline
for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:
2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect
Dis. 2011;52:e56–93.
Maschmeyer G, Carratala J, Buchheidt D, et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of lung infiltrates in febrile neutropenic patients (allogeneic SCT excluded): updated guidelines of the Infectious Diseases
Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and
Medical Oncology (DGHO). Ann Oncol. 2015;26:21–33.
Heussel CP, Kauczor HU, Heussel G, et al. Early detection of pneumonia in febrile neutropenic patients: use of thin-section CT. AJR Am
J Roentgenol. 1997;169:1347–53.
Chellapandian D, Lehrnbecher T, Phillips B, et al. Bronchoalveolar
lavage and lung biopsy in patients with cancer and hematopoietic
stem-cell transplantation recipients: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol. 2015;33:501–9.
Boersma WG, Erjavec Z, van der Werf TS, et al. Bronchoscopic diagnosis of pulmonary infiltrates in granulocytopenic patients with
hematologic malignancies: BAL versus PSB and PBAL. Respir Med.
2007;101:317–25.
Mulabecirovic A, Gaulhofer P, Auner HW, et al. Pulmonary infiltrates
in patients with haematologic malignancies: transbronchial lung
biopsy increases the diagnostic yield with respect to neoplastic infiltrates and toxic pneumonitis. Ann Hematol. 2004;83:420–2.
Rolston KV, Bodey GP, Safdar A. Polymicrobial infection in patients
with cancer: an underappreciated and underreported entity. Clin
Infect Dis. 2007;45:228–33.
Ikegami T, Shirabe K, Matono R, et al. Etiologies, risk factors, and
outcomes of bacterial pneumonia after living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2012;18:1060–8.
Giannella M, Munoz P, Alarcon JM, et al. Pneumonia in solid organ
transplant recipients: a prospective multicenter study. Transpl Infect
Dis. 2014;16:232–41.
Cho SY, Lee DG, Choi SM, et al. Stenotrophomonas maltophilia
bloodstream infection in patients with hematologic malignancies: a
retrospective study and in vitro activities of antimicrobial combinations. BMC Infect Dis. 2015;15:69.
Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K, et al. Epidemiological trends
in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007).
Clin Microbiol Infect. 2011;17:1882–9.
15. Gregg KS, Kauffman CA. Invasive Aspergillosis: Epidemiology,
Clinical Aspects, and Treatment. Seminars in respiratory and critical
care medicine. 2015;36:662–72.
16. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J
Med. 2002;347:408–15.
17. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl
J Med. 2007;356:348–59.
18. Miceli MH, Maertens J. Role of Non-Culture-Based Tests, with an
Emphasis on Galactomannan Testing for the Diagnosis of Invasive
Aspergillosis. Seminars in respiratory and critical care medicine.
2015;36:650–61.
19. Clancy CJ, Jaber R A, Leather HL, et al. Bronchoalveolar lavage galactomannan in diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis among solid-organ transplant recipients. J Clin Microbiol. 2007;45(6):1759–65.
20. Marr K A, Schlamm HT, Herbrecht R, et al. Combination antifungal
therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med.
2015;162:81–9.
21. Cooley L, Dendle C, Wolf J, et al. Consensus guidelines for diagnosis,
prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in
patients with haematological and solid malignancies, 2014. Intern
Med J. 2014;44:1350–63.
22. Martin SI, Fishman JA, Practice ASTIDCo. Pneumocystis pneumonia in solid organ transplantation. Am J Transplant. 2013;13:272–9.
23. Muhlethaler K, Bogli-Stuber K, Wasmer S, et al. Quantitative PCR to
diagnose Pneumocystis pneumonia in immunocompromised nonHIV patients. Eur Respir J. 2012;39:971–8.
24. Meyers JD, Pifer LL, Sale GE, et al. The value of Pneumocystis carinii
antibody and antigen detection for diagnosis of Pneumocystis carinii
pneumonia after marrow transplantation. Am Rev Respir Dis.
1979;120:1283–7.
25. Azoulay E, Bergeron A, Chevret S, et al. Polymerase chain reaction for
diagnosing pneumocystis pneumonia in non-HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest. 2009;135:655–61.
26. Solidoro P, Costa C, Libertucci D, et al. Tailored cytomegalovirus
management in lung transplant recipient: a single-center experience.
Transplant Proc. 2013;45:2736–40.
27. Travi G, Pergam SA. Cytomegalovirus pneumonia in hematopoietic
stem cell recipients. J Intensive Care Med. 2014;29:200–12.
28. Fassas AB, Bolanos-Meade J, Buddharaju LN, et al. Cytomegalovirus
infection and non-neutropenic fever after autologous stem cell transplantation: high rates of reactivation in patients with multiple myeloma
and lymphoma. Br J Haematol. 2001;112:237–41.
29. Ridgway JP, Bartlett AH, Garcia-Houchins S, et al. Influenza among
afebrile and vaccinated healthcare workers. Clin Infect Dis.
2015;60:1591–5.
30. Renaud C, Campbell AP. Changing epidemiology of respiratory viral
infections in hematopoietic cell transplant recipients and solid organ
transplant recipients. Curr Opin Infect Dis. 2011;24:333–43.
31. Läkemedelsverket. Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation. Information från Läkemedelsverket 2010:(21)2.
32. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): guidelines for diagnosis
and treatment of human respiratory syncytial virus, parainfluenza
virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus. Clin Infect
Dis. 2013;56:258–66.
33. Folkhälsomyndigheten. Rekommendationer för profylax och behandling av influensa. 2015. Upplaga 3:1. Artikelnummer: 15052.
34. Lee YJ, Huang YT, Kim SJ, et al. Adenovirus Viremia in Adult CD34
Selected Hematopoietic Cell Transplant Recipients: Low Incidence
and High Clinical Impact. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Aug
28. pii: S1083-8791(15)00548–0. [Epub ahead of print]
35. Kupeli E, Eyuboglu FO, Haberal M. Pulmonary infections in transplant recipients. Curr Opin Pulm Med. 2012;18:202–12.
36. Läkemedelsverket. Handläggning av RSV-infektioner. Information
från Läkemedelsverket 2015:(26)5.
37. Azoulay E, Mokart D, Pene F, et al. Outcomes of critically ill patients
with hematologic malignancies: prospective multicenter data from
France and Belgium--a groupe de recherche respiratoire en reanimation onco-hematologique study. J Clin Oncol. 2013;31:2810–8.
38. Azoulay E, Pene F, Darmon M, et al. Managing critically Ill hematology patients: Time to think differently. Blood Rev. 2015 Apr 26. pii:
S0268-960X(15)00030-2. [Epub ahead of print]
•
57
Vårdrelaterad pneumoni – pediatriska aspekter
Margareta Eriksson, Jonas Berner, Sten-Erik Bergström
Sammanfattning
I detta bakgrundsdokument används begreppet vårdrelaterad pneumoni istället för sjukhusförvärvad pneumoni. VAP (ventilatorassocierad pneumoni) ses här
som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier (se
Inledning).
Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn
som hos vuxna. Den är dock den näst vanligaste nosokomiala infektionen efter misstänkt eller verifierad sepsis. Det är möjligt att det finns en underdiagnostik där
barn med sepsis och lungröntgenförändringar ofta endast får diagnosen sepsis. Majoriteten av studier har
fokuserat på pneumoni hos barn som respiratorvårdats
(VAP). Rapporterad frekvens varierar stort beroende på
vilken grupp av barn som inkluderats i olika studier.
Frekvensen tycks dock ha minskat under senare år, förhoppningsvis till följd av förebyggande åtgärder. Hos
barn nämns siffror på 3–10 % av respiratorvårdade barn
eller 0,5–3 per 1 000 respiratorvårddagar. Inom neonatalogin är siffrorna ännu osäkrare med 5–6 per 1 000
respiratordagar hos extremprematurer.
Riskfaktorer för vårdrelaterad pneumoni utgörs av
”syndromdiagnos”, steroidbehandling och reintubation. På neonatalavdelningar är låg födelsevikt, sondmatning och reintubation riskfaktorer.
Diagnosen grundar sig på kliniska symtom, röntgenförändringar och mikrobiologi. Tolkning av röntgenbilder är speciellt svår hos små barn på grund av hög
förekomst av atelektaser. Flera provtagningsmetoder
har hög känslighet men låg specificitet. Bronkoalveolärt
lavage (BAL) framhålls som den bästa metoden men i
praktiken används ofta trakealaspirat (specificitet 40 %).
Den vanligaste påvisade etiologin är S. aureus, Pseudomonas och H. influenzae. Ett framgångsrikt förebyggande arbete kräver en samsyn hos personal avseende
en kombination av åtgärder såsom högläge, munvård,
översyn av respiratorslangar, handhygien samt naturligtvis extubation snarast möjligt. I flertalet interventionsstudier har man använt sig av kuffad tub och ofta
också syrahämmande medicinering.
Inledning
Sjukhusförvärvad pneumoni (hospital-acquired pneumonia,
HAP) är i realiteten ovanlig hos barn som tillbringar så
mycket tid som möjligt i hemmet. I detta bakgrundsdokument används därför istället begreppet vårdrelaterad pneumoni, vilken inte nödvändigtvis uppstår efter mer än
48 timmars inläggning, vilket annars är definitionen av
HAP. Ventilatorassocierad pneumoni (VAP) ses i detta dokument som en undergrupp till vårdrelaterade pneumonier.
Vårdrelaterad pneumoni är inte lika vanlig hos barn som
hos vuxna. Bland nosokomiala infektioner hos barn är den
58
•
dock nummer två i ordningen efter verifierad eller suspekt
sepsis (1,2). Som diskuteras nedan i avsnittet om Frekvens är
sepsis en riskfaktor för vårdrelaterad pneumoni. Det är
möjligt att man inte alltid sätter diagnosen vårdrelaterad
pneumoni på barn som redan fått diagnosen nosokomial
sepsis. Det är också möjligt att beteckningen vårdrelaterad
kan vara svår att definiera hos barn när dessa har korta men
upprepade vårdtillfällen på sjukhuset.
Barn skiljer sig från vuxna genom specifika riskfaktorer,
till exempel olika missbildningar och bronkopulmonell
dysplasi (BPD) som utgörs av en lungskada i en ännu inte
färdigutvecklad lunga. Andra väsentliga riskfaktorer är det
omogna immunsystemet och att de yngsta barnen saknar
immunologiskt minne, vilket gör dem mottagliga för primära virusinfektioner (3). Andra skillnader är barns annorlunda andningsmekanik och ökad atelektasbenägenhet.
Detta medför en ökad risk för pneumoni efter kirurgi jämfört med äldre barn. Gastroesofageal reflux (GER), orsakad
av omogenhet, är vanligt hos barn (85 %). Ett maximum ses
vid 2–3 månaders ålder och sedan försvinner vanligtvis problemen vid 12–18 månaders ålder (4). Långvarig användning
av matningssonder är ytterligare en bidragande orsak.
Flertalet rapporter som diskuterar vårdrelaterad pneumoni hos barn beskriver pneumoni i samband med respiratorvård (VAP) (5–7). I en översiktsartikel från 2011 har man
gjort en systematisk översikt täckande perioden 1947–2010
och samlat 48 artiklar från 265 studier, men även behövt
komplettera med resultat från 61 artiklar avseende vuxna för
att nå de slutsatser som presenteras nedan. Jämförelse och
beräkning av frekvens försvåras av variationen i undersökta
patientgrupper, som omfattas av en brännskadeavdelning i
Sydafrika, en intensivvårdsavdelning med huvudsakligen
planerad kardiologi eller mera blandade barnintensivvårdsavdelningar (5–7). Neonatalenheter utgör en speciell miljö,
men miljön kan variera beroende på om enheten även vårdar
postoperativ neonatal kirurgi och kardiologi eller enbart
prematura barn.
Frekvens
I en metaanalys av nio studier har man för barnintensivvårdsavdelningar (BIVA) angett en VAP-frekvens på 3–10 %
av respiratorvårdade barn eller 5–11,6 per 1 000 respiratordagar (7). Mera aktuella studier anger betydligt lägre frekvenser, speciellt de som haft för avsikt att även introducera
och utvärdera preventiva åtgärder (8,9).
Vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus identifierades 14 barn
under perioden 2011–2014, vilket motsvarar en incidens på
0,5–3,4 per 1 000 respiratordagar. En högre frekvens anges
från neonatalavdelningar, såsom 20 % bland extremprematurer eller 4–6 per 1 000 respiratordagar (10,11). Incidensen
på svenska neonatalavdelningar är oklar och kan till exempel
inte utläsas säkert från Svenskt Neonatalt Kvalitetsregister.
Som antytts ovan kan barn med verifierad sepsis missas då
en samtidig pneumoni inte uppfattats som en egen diagnos.
På Astrid Lindgrens Barnsjukhus kunde lungröntgenförändringar hittas hos 10 av 19 prematurer med verifierad
sepsis (inte orsakade av lågpatogener såsom koagulasnegativa
stafylokocker, KNS) under ett år, 2013–2014. Hos fem
prematurer förelåg klara belägg för pneumoni (fyra fall av
S. aureus och ett av grupp B-streptokocker, GBS). Ingen av
dessa hade tilläggsdiagnos pneumoni.
Diagnos
Diagnosen baseras på kliniska symtom, såväl infektionsrelaterade (feber, leukocytos, leukopeni, CRP-stegring) som
förändringar av sekret (purulent eller ökad mängd), kompletterat med röntgenförändringar och påvisande av etiologi
med hjälp av mikrobiologi.
”Diagnosen grundar sig
på kliniska symtom,
röntgenförändringar
och mikrobiologi”
Kliniska symtom, speciellt infektionsrelaterade, har såväl
dålig sensitivitet som specificitet och differentialdiagnosen
mot sepsis kan vara svår. Bedömning av lungröntgenbilder
är speciellt svår inom neonatalogin, vilket visades i en studie
där man identifierat 37 barn som med kliniska kriterier fått
diagnosen VAP. Diagnosen kunde endast verifieras hos sju
(20 %) av barnen, huvudsakligen sedan radiologer granskat
bilderna (12).
CPIS (clinical pulmonary infection score) är inte anpassad
till barn, men i USA har man utarbetat en klassifikation där
man skiljer på barn under ett år och barn ett till tolv år samt
barn över tolv år. Vid jämförelse är det inte så stora skillnader
mellan dessa tre grupper, men hos barn under ett år lyfter
man fram förändringar i gasutbyte samt förekomst av apnéer
och hos yngre barn hosta och wheezing. Dessa symtom är
värdefulla hos barn som inte respiratorvårdas, men vid VAP
är det naturligtvis svårt att identifiera apnéer och hosta hos
barn som respiratorvårdas (13).
Riskfaktorer
I många avseenden föreligger samma riskfaktorer hos barn
som hos vuxna. I en metaanalys avseende barn med VAP
från perioden 2000–2010 återfanns nio artiklar med sammanlagt 213 barn och 4 351 kontroller (14). I denna analys
kunde man identifiera specifika riskfaktorer och lyfte fram
dem som förekom i minst två studier, såsom ”syndromdiagnos” och steroidbehandling, men även reintubation, samtidig sepsis och tidigare antibiotikabehandling. Gastroesofageal reflux är som tidigare nämnts vanligt hos barn och var i
denna analys inte generellt relaterat till VAP.
Man kan dock identifiera speciella riskgrupper med kvarstående gastroesofageal reflux, såsom de som opererats för
missbildningar eller har en CP-skada. Ketogen kost (för
krampbehandling) som har ett högt fettinnehåll ökar risken
för aspirationspneumoni. Baklofen som används hos barn
med CP-skada har i en studie rapporterats ha en skyddande
effekt (15).
Neonatala riskfaktorer har analyserats i en annan metaanalys omfattande åtta studier, 370 fall och 1 071 kontroller
(16). I denna översikt fann man tio riskfaktorer, bland annat
låg födelsevikt, reintubation, enteral uppfödning samt, som
väntat, vårdtidens längd.
Mikrobiologi – provtagning
Flertalet studier där olika metoder för mikrobiologisk provtagning har diskuterats och jämförts har utförts på vuxna
(5,7). Hos små barn har vissa provtagningsmetoder sina
begränsningar på grund av små strukturer. Möjlighet till
provtagning skiljer sig också beroende på om barnet är intuberat (om frågeställningen gäller VAP) eller inte. I det senare fallet är oftast endast provtagning från nasofarynx
möjlig. Denna provtagning kan hos det nästan alltid koloniserade barnet vara värdefull för att påvisa bärarskap av resistent bakterie (exempelvis pneumokocker eller H. influenzae) samt naturligtvis för att påvisa virus.
”Från 4–5 års ålder kan
barn ofta förmås lämna
sputa”
Från 4–5 års ålder kan barn ofta förmås lämna sputa, eventuellt med hjälp av sjukgymnast, varvid prov kan erhållas
genom så kallad ”inducerad sputa”. BAL kräver narkos och
har därför endast använts i begränsad omfattning. Hos barn
som är immunsupprimerade, undernutrierade, har bronkiektasier eller liknande underliggande tillstånd ökar risken
att, oavsett orsak till sjukvård, dra på sig en komplicerande
pneumoni. Hos dessa patientgrupper kan mer invasiv diagnostik som till exempel bronkoskopi övervägas tidigt i sjukdomsförloppet.
Som nämnts har större delen av uppmärksamheten riktats
mot diagnostik av VAP. I en nyligen genomförd studie där
läkare på ett antal BIVA i USA tillfrågats hur de skulle agera
i tre hypotetiska fall visade det sig att endast ett fåtal skulle
utföra BAL-undersökning och att man i stället förlitade sig
på TA (trakealaspirat) (17). Samma författare visade samtidigt att kolonisering av trakea ökar snabbt efter intubation
och att det är omöjligt att skilja mellan infektion och kolonisering (18). Fynd i trakealodling påverkades av samtidig
antibiotikabehandling, positiviteten minskade då från 64 %
till 46 %. Färre positiva odlingar fick man om odlingen togs
genom en separat kateter i stället för genom den kvarliggande katetern.
På barnintensiven (BIVA) vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus har man regelbundet tagit trakealodling på intuberade patienter och visat att cirka 50 % är koloniserade
inom fyra dygn. Då man använde sig av konsekutiva odlingar kunde man konstatera stora variationer i bakteriefynd
med åtföljande tolkningssvårigheter. Detta kan jämföras
•
59
med en studie där barn provtogs med två timmars mellanrum och reproducerbarhet kunde påvisas. Positivt prov förelåg i 93 % i båda proven, samma typning av bakterier i 86 %
och samma mängd i 79 % (19). I samma prospektiva studier
som omfattade 30 konsekutiva barn, varav 33 % med VAP,
jämfördes kliniska kriterier, BAL och TA. Sammanfattningsvis fann man att kliniska symtom och TA hade hög
känslighet (100 respektive 90 %) men låg specificitet (15 %
respektive 40 %) (20).
Även om barnet är intuberat är det inte alltid möjligt att
utföra konventionell BAL då det inte går att föra ner ett
bronkoskop om tuben är alltför liten. I dessa situationer kan
det istället bli aktuellt att använda sig av så kallad ”blind
BAL” (20). En orsak till falskt positiva odlingsfynd vid BAL
är att bronkoskopet har kontaminerats av mikroorganismer
som enbart växer i tuben. Framför allt hos immunsupprimerade barn kan denna kontaminering utgöra ett problem,
varför man i dessa situationer gärna använder sig av skyddad
borste som också kan utföras blint utan hjälp av bronkoskop.
Att kombinera ”skyddad borste” med BAL ger mer information än de båda undersökningarna var för sig (5).
Bakteriologiska fynd har studerats i nio pediatriska studier under perioden 1999–2009 (7). Man fann då Pseudomonas i en frekvens på 10–56 %, Klebsiella enterobacter
3–15 %, H. influenzae 9–10 % samt S. aureus 11–38 %. Hos
enstaka barn fann man bakterier som Serratia, Stenotrophomonas och Acinetobacter. Mer än en bakterie förekommer
hos upp till 30 %. Vid BIVA på Astrid Lindgrens Barnsjukhus fann man hos barn med verifierad VAP S. aureus hos
50 %, Pseudomonas hos 14 % och ingen växt hos 14 %. Hos
enstaka barn fanns Klebsiella, Moraxella och H. influenzae.
Virus är den vanligaste etiologin (85 %) vid samhällsförvärvad pneumoni hos barn. För 30 år sedan gällde samma
sak för nosokomial pneumoni (21). Störst problem orsakades
då liksom nu av respiratoriskt syncytialvirus (RSV) där
hälften hade pneumoni. Parainfluensa, det virus som utsöndras längst, var i denna tidigare studie dock sällan förenat med pneumoni.
Nyligen har man ånyo uppmärksammat hur nosokomial
RSV-pneumoni är en signifikant bidragande orsak till mortalitet hos barn som vårdas på barnintensivvårdsavdelningar
(22,23). I denna miljö förekommer även samtidig infektion
med RSV och bakterier (H. influenzae och S. aureus) (24).
Bland 352 barn med RSV fann man tecken till bakteriell
infektion hos 36 %. Den bakteriella infektionen verifierades
med feber, leukocytos, röntgenfynd och positiv TA-odling
med > 105 bakterier.
”För att bedöma
röntgenbilder rätt krävs stor
erfarenhet, gärna av en
barnradiolog”
Förebyggande
Förebyggande arbete är väsentligt då VAP är förenad med
längre vårdtid, ökad mortalitet och högre kostnad. Två publicerade studier har genom att införa en kombination av åt60
•
gärder (bundle) lyckats minska såväl VAT (ventilatorassocierad trakeobronkit) som VAP (8,9). Man lyckades minska
VAT från 3,9 till 1,8 fall per 1 000 respiratordagar. I denna
studie användes i stort sett samma definition för VAT och
VAP, dock med undantaget att patienterna med VAT inte
var röntgade. Man lyckades minska VAP från 5,6 till 0,3 fall
per 1 000 respiratordagar.
Faktorer som ingick i VAT- och VAP-förebyggande arbete utgjordes av högläge (30–45 graders lutning), munvård
var fjärde timme, sugning av munhålan före sugning av endotrakealtub, handhygien och extubation så snart som
möjligt. Andra faktorer som diskuterats som värdefulla är
översyn av respiratorslangar med dränage och sugning med
slutet sugsystem. I båda studierna ingick redan kuffad tub
samt syrahämmande behandling som rutin. Den viktigaste
faktorn för framgångsrikt införande av dessa åtgärder visade
sig vara att införa en komponent i taget. Det var viktigt att
personalen var delaktig och att man inte gick vidare med
nästa åtgärd innan man var säker på att alla var överens om
den just införda komponentens betydelse.
Syrahämmare har studerats i en mindre studie, där man
inte kunde påvisa någon skyddseffekt mot VAP med H2blockare, protonpumpshämmare eller sukralfat jämfört med
en kontrollgrupp. Noteras bör dock att man i denna studie
från Turkiet hade ett litet antal barn och mycket höga frekvenser för VAP (närmare 50 %) (25).
Andra förebyggande åtgärder som diskuterats även på
barn är SDD (selective digestive decontamination). En metaanalys av fyra studier omfattande 335 barn fann att VAP
förekom hos 2,9 % i den aktiva gruppen och hos 9,7 % i den
grupp som inte fått någon aktiv behandling (det vill säga
tillägg av orala antibiotika till parenteralt cefotaxim), men
man fann ingen skillnad i mortalitet (26).
I en nyligen publicerad studie omfattande 150 barn fann
man att tillförsel av probiotika minskade incidensen av VAP
från 49 % till 7 %, men utan påvisbar skillnad i mortalitet (27).
En hypotes är att vårdrelaterad pneumoni uppstår genom
kolonisering av nedre luftvägar i form av trakeobronkit
(VAT). VAT har då ansetts vara ett förstadium, även om det
kan vara svårt att skilja mellan kolonisation och infektion.
I en studie försökte man förebygga utveckling av VAT
genom antibiotikabehandling. Antibiotika gavs till 150 av
1 616 barn som respiratorbehandlats i mer än 48 timmar
(118 uppfyllde kriterierna för VAT). Det förelåg ingen
skillnad mellan lång behandling, mer än sju dagar, eller
kortare behandling vad gällde att förebygga VAT. Istället
kunde man visa att lång behandlingstid ledde till kolonisation med resistenta bakterier (28).
En sammanfattning av förebyggande åtgärder finns i
Tabell I.
Rekommendationer
Rekommendationer måste naturligtvis anpassas till aktuell
patientgrupp, undersökningsmöjligheter vad gäller assistans
för erhållande av till exempel BAL-sköljvätska samt lokalt
resistensmönster (5,7,29).
• Diagnos ställs genom en kombination av kliniska symtom med hänsyn taget till normalvärden för åldern
samt nedanstående fynd, vilket ger en relativt hög sensitivitet men en sämre specificitet.
Forts. rekommendationer
•
•
•
För att bedöma röntgenbilder rätt krävs stor erfarenhet,
gärna av en barnradiolog.
För mikrobiologisk diagnostik föredras BAL, vilket i
verkligheten dock oftast blir TA.
Antibiotikabehandling bör anpassas till odlingsfynd.
Det är viktigt att behandling sätts in så snart som möjligt, men att denna omprövas efter odlingssvar. Med
hänsyn taget till fynd i flera studier bör åtminstone
S. aureus, Pseudomonas samt H. influenzae täckas i
empirisk behandling. Detta betyder att samma rekommendationer som hos vuxna bör kunna användas, dock
med hänsyn taget till dos och doseringsintervall för
aktuell grundsjukdom och ålder. Hos barn med svåra
infektioner, där behandlingsalternativ saknas, kan behandling behöva ges även med preparat som saknar indikation för den aktuella åldersgruppen. Ibland kan
man också behöva använda dosering som avviker från
den enligt produktinformationen godkända. Se vidare
Tabell II.
Tabell I. Sammanfattning av åtgärder som förebygger vårdrelaterad pneumoni (8,9).
Åtgärd
Ansvarig målgrupp
Höjd huvudända, minst 30 graders lutning
Omvårdnad
Munvård var fjärde timme
Omvårdnad
Tidig extubation
Behandlande team
Sugning i munhåla före sugning i endotrakealtub samt användning av slutet sugsystem
Omvårdnad
Handhygien (sprita händerna) före och efter patientkontakt
Behandlande team
Tabell II. Dosering vid behandling av vårdrelaterad pneumoni hos barn efter nyföddhetsperioden.
Antibiotika
Dosering1
Cefotaxim
30 mg/kg × 3
Klindamycin
Piperacillin/tazobactam
10 mg/kg × 3–4
2
80 mg/10 mg/kg × 3–4
Ciprofloxacin
10–15 mg/kg × 2
Meropenem3
20(–30) mg/kg × 3
Vankomycin
10–20 mg/kg × 3–4
Linezolid4
10 mg/kg × 3
Ganciklovir
4
5 mg/kg × 2
Barn i åldrarna 3–12 år har ett högre clearance och kan behöva fler doser. Lägre doser kräver kortare doseringsintervall. Beträffande maximal
antibiotikados hänvisas till produktresumé för respektive preparat.
2
Har indikation för barn ≥ 2 år.
3
Har indikation för barn ≥ 3 månader.
4
Saknar indikation för barn.
1
•
61
Referenser
1.
Grohskopf LA, Sinkowitz-Cochran RL, et al. A national point-prevalence survey of pediatric intensive care unit-acquired infections in the
United States. J Pediatr. 2002;140:432–8.
Raymond J, Aujard Y. Nosocomial infections in pediatric patients: a
European, multicenter prospective study. European Study Group.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21:260–3.
Bradley JS. Considerations unique to pediatrics for clinical trial design
in hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia.
Clin Infect Dis. 2010;51 Suppl 1:S136–43.
Solana Garcia MJ, Lopez-Herce Cid J, Sanchez Sanchez C. Gastroesophageal reflux in critically ill children: A review. ISRN Gastroenterol. 2013;2013:824320.
Foglia E, Meier MD, Elward A. Ventilator-associated pneumonia in
neonatal and pediatric intensive care unit patients. Clin Microbiol
Rev. 2007;20:409–25, table of contents.
Rogers AD, Deal C, Argent AC, et al. Ventilator associated pneumonia in major paediatric burns. Burns. 2014;40:1141–8.
Venkatachalam V, Hendley JO, Willson DF. The diagnostic dilemma
of ventilator-associated pneumonia in critically ill children. Pediatr
Crit Care Med. 2011;12:286–96.
Bigham MT, Amato R, Bondurrant P, et al. Ventilator-associated
pneumonia in the pediatric intensive care unit: characterizing the
problem and implementing a sustainable solution. J Pediatr.
2009;154:582–7 e2.
Muszynski JA, Sartori J, Steele L, et al. Multidisciplinary quality improvement initiative to reduce ventilator-associated tracheobronchitis
in the PICU. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:533–8.
Apisarnthanarak A, Holzmann-Pazgal G, Hamvas A, et al. Ventilator-associated pneumonia in extremely preterm neonates in a neonatal intensive care unit: characteristics, risk factors, and outcomes.
Pediatrics. 2003;112:1283–9.
Yuan TM, Chen LH, Yu HM. Risk factors and outcomes for ventilator-associated pneumonia in neonatal intensive care unit patients.
J Perinat Med. 2007;35:334–8.
Cordero L, Ayers LW, Miller RR, et al. Surveillance of ventilatorassociated pneumonia in very-low-birth-weight infants. Am J Infect
Control. 2002;30:32–9.
Gupta S, Boville BM, Blanton R, et al. A multicentered prospective
analysis of diagnosis, risk factors, and outcomes associated with pediatric ventilator-associated pneumonia*. Pediatr Crit Care Med.
2015;16:e65–73.
Liu B, Li SQ, Zhang SM, et al. Risk factors of ventilator-associated
pneumonia in pediatric intensive care unit: a systematic review and
meta-analysis. J Thorac Dis. 2013;5:525–31.
Li S, Shi S, Chen F, Lin J. The effects of baclofen for the treatment of
gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:307805.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16. Tan B, Zhang F, Zhang X, et al. Risk factors for ventilator-associated
pneumonia in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis of observational studies. Eur J Pediatr. 2014;173:427–34.
17. Willson DF, Kirby A, Kicker JS. Respiratory secretion analyses in the
evaluation of ventilator-associated pneumonia: a survey of current
practice in pediatric critical care. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:715–9.
18. Willson DF, Conaway M, Kelly R, Hendley JO. The lack of specificity
of tracheal aspirates in the diagnosis of pulmonary infection in intubated children. Pediatr Crit Care Med. 2014;15:299–305.
19. Gauvin F, Lacroix J, Guertin MC, et al. Reproducibility of blind protected bronchoalveolar lavage in mechanically ventilated children.
Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:1618–23.
20. Gauvin F, Dassa C, Chaibou M, et al. Ventilator-associated pneumonia in intubated children: comparison of different diagnostic methods.
Pediatr Crit Care Med. 2003;4:437–43.
21. Hall CB. Hospital-acquired pneumonia in children: the role of respiratory viruses. Semin Respir Infect. 1987;2:48–56.
22. Lee YI, Peng CC, Chiu NC, et al. Risk factors associated with death in
patients with severe respiratory syncytial virus infection. J Microbiol
Immunol Infect. 2014: S1684–1182(14)00204–7.
23. Thorburn K, Riordan A. Pulmonary bacterial coinfection in infants
and children with viral respiratory infection. Expert Rev Anti Infect
Ther. 2012;10:909–16.
24. Levin D, Tribuzio M, Green-Wrzesinki T, et al. Empiric antibiotics
are justified for infants with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection presenting with respiratory failure: a prospective
study and evidence review. Pediatr Crit Care Med. 2010;11:390–5.
25. Yildizdas D, Yapicioglu H, Yilmaz HL. Occurrence of ventilator-associated pneumonia in mechanically ventilated pediatric intensive care
patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, ranitidine, and
omeprazole. J Crit Care. 2002;17:240–5.
26. Petros A, Silvestri L, Booth R, et al. Selective decontamination of the
digestive tract in critically ill children: systematic review and metaanalysis. Pediatr Crit Care Med. 2013;14:89–97.
27. Banupriya B, Biswal N, Srinivasaraghavan R, et al. Probiotic prophylaxis to prevent ventilator associated pneumonia (VAP) in children on
mechanical ventilation: an open-label randomized controlled trial.
Intensive Care Med. 2015;41:677–85.
28. Tamma PD, Turnbull AE, Milstone AM, et al. Ventilator-associated
tracheitis in children: does antibiotic duration matter? Clin Infect Dis.
2011;52:1324–31.
29. Morrow BM, Argent AC, Jeena PM, et al. Guideline for the diagnosis,
prevention and treatment of paediatric ventilator-associated pneumonia. S Afr Med J. 2009;99:255–67.
62
•
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Elvanse Vuxen (lisdexamfetamindimesylat)
ATC-kod: N06BA12
Läkemedelsform, styrka: Kapsel, hård, 30 mg, 50 mg och 70 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd.
Ombud: Shire Sweden AB
Datum för godkännande: 26 februari 2015
Godkännandeprocedur: Decentraliserad procedur
Indikation
Bakgrund
Elvanse Vuxen är indicerat som en del av ett omfattande
behandlingsprogram anpassat för adhd (Attention Deficit
Hyperactivity Disorder) hos vuxna. Ett omfattande behandlingsprogram inkluderar vanligtvis psykologiska, pedagogiska, beteendemässiga, yrkesmässiga och sociala åtgärder
såväl som farmakoterapi. Diagnos ska ställas enligt aktuella
DSM-kriterier eller enligt riktlinjerna i ICD och ska grunda
sig på en fullständig anamnes och en multidisciplinär utredning och bedömning av patienten. Elvanse Vuxen är inte
indicerat för alla patienter och beslutet att använda läkemedlet måste grundas på en noggrann bedömning av svårighetsgrad och kronicitet av patientens symtom samt kliniskt svar
på eventuella tidigare farmakoterapier för behandling av
adhd. Risken för missbruk och felaktig användning måste
alltid tas i beaktande. Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på beteendestörningar.
För fullständig indikationstext, se produktresumé.
Som ett komplement till övrig behandling kan läkemedel
lindra kärnsymtomen vid adhd, det vill säga ouppmärksamhet, hyperaktivitet och impulsivitet, och bidra till en förbättring av funktionsnivån. Både centralstimulerande och
icke centralstimulerande läkemedel har påvisad effekt på
kärnsymtom vid adhd. Bedömning av tillståndets svårighetsgrad samt av individens förutsättningar för god följsamhet avgör om läkemedelsbehandling för adhd ska inledas.
Metylfenidat (Concerta) introducerades 2002 som det första
godkända läkemedlet för behandling av adhd hos barn och
ungdomar i Sverige. Sedan dess har flera andra centralstimulerande och ett icke-centralstimulerande läkemedel
godkänts. Amfetamin och dexamfetamin har enbart funnits
tillgängliga för licensförskrivning.
Flera av dessa läkemedel har över tid fått en utökad indikation, först för fortsatt behandling av ungdomar in i vuxen
ålder och därefter för nyinsättning hos vuxna med adhd.
Elvanse Vuxen godkändes i februari 2015 och är det senaste läkemedlet för behandling av adhd som erhållit vuxenindikation (1).
Dosering
Dosen ska anpassas till patientens terapeutiska behov och
respons. Noggrann dostitrering krävs vid start av behandling med Elvanse Vuxen. Rekommenderad startdos är
30 mg en gång dagligen, som sedan kan ökas stegvis med
20 mg per vecka, beroende på tolerabilitet och klinisk effekt.
Den högsta rekommenderade dosen är 70 mg dagligen. Behandlingen ska avbrytas om symtomen inte förbättras efter
lämplig dosjustering under en månad. Vid användning av
Elvanse Vuxen under en längre tid (mer än 12 månader) ska
nyttan av läkemedlet utvärderas minst en gång per år och
perioder utan behandling ska övervägas för att bedöma och
utvärdera hur patienten fungerar utan läkemedel.
Se produktresumén för fullständig information om undersökningar före behandling, dosering och om kontinuerlig uppföljning och utvärdering efter insatt behandling.
Verksam beståndsdel och läkemedelsform
Lisdexamfetamin är en prodrug där dexamfetamin är sammansatt med aminosyran L-lysin. I preparatet föreligger
den aktiva substansen som ett dimesylatsalt. Lisdexamfetamindimesylat är kiral och föreligger som en ren stereoisomer. Substansen har god vattenlöslighet (pH 1–8). Läkemedelsformen är en konventionell hård kapsel.
•
63
Verkningsmekanism och farmakodynamik
Effekt
Effekten av Elvanse Vuxen är sannolikt kopplad till ökad
koncentration av extraneuronalt dopamin och noradrenalin
i prefrontala cortex samt ökad koncentration av dopamin i
striatum, troligen genom blockad av återupptaget till presynaptiska neuron samt ökad frisättning av båda neurotransmittorerna till den synaptiska spalten. Verkningsmekanismen
i de strukturer som reglerar uppmärksamhet och impulsstyrning är ofullständigt klarlagd. Ökad noradrenerg och dopaminerg neurotransmission spelar en central roll, såväl för den
terapeutiska effekten som för uppkomsten av biverkningar
vid monoterapi och vid kombination med andra läkemedel
med liknande farmakodynamik.
Godkännandet av Elvanse Vuxen baseras på fyra kontrollerade studier på vuxna samt flera kontrollerade studier på
barn och ungdomar. Flera olika skattningsskalor användes
för att utvärdera effekt på symtom och funktion (se Faktaruta 1).
Faktaruta 1. Skattningsskalor.
•
•
•
Farmakokinetik
Lisdexamfetamin är farmakologiskt inaktiv. Efter oral administrering absorberas lisdexamfetamin snabbt från magtarmkanalen och hydroliseras primärt av erytrocyter till den
aktiva substansen dexamfetamin. Födointag påverkar inte
nämnvärt exponeringen av lisdexamfetamin, vilket gör att
läkemedlet kan tas med eller utan föda. Maximal plasmakoncentration av dexamfetamin nås cirka 3,5 timmar efter
peroralt intag av lisdexamfetamin, vilket är längre än för
produkter som innehåller dexamfetamin med omedelbar
frisättning. Både lisdexamfetamin och den aktiva metaboliten dexamfetamin elimineras via njurarna. Elimineringen är
pH-beroende, vilket innebär att medel eller tillstånd som
ändrar urinens pH-värde påverkar utsöndringen och halveringstiden för dexamfetamin. Den kliniska relevansen av
detta är okänd. Därtill är CYP2D6 involverat i omsättningen av den aktiva metaboliten dexamfetamin. In vitroförsök tyder på att dexamfetamin kan orsaka svag hämning
av CYP2D6 men risken för CYP-medierade läkemedelsinteraktioner bedöms som låg.
•
Behavioral Rating Inventory of Executive Function
Adult Version, Global Executive Composite T-Score
(BRIEF-A GEC T-score)
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating
Scale with Prompts (Adult ADHD-RS with
prompts)
Permanent Product Measure of Performance
(PERMP)
Clinical Global Impression–Improvement Scale
(CGI-I)
Dose finding-studie (SPD489-303) (2)
Denna studie är en fyra-veckors, dubbelblind, randomiserad,
placebokontrollerad, parallellgruppsstudie på vuxna (n = 420).
Patienterna randomiserades till behandling med fast dos
Elvanse Vuxen (30–70 mg dagligen) eller till placebo. Primärt effektmått var förändring i totalpoäng på ADHD-RS
för vuxna. Alla tre doser Elvanse Vuxen visade signifikant
bättre effekt jämfört med placebo från vecka ett (se Tabell I).
Därtill uppvisade patienter i gruppen med aktiv behandling
en signifikant förbättring av funktion visad med CGI-I.
Responder-analys visade statistiskt signifikant och kliniskt
relevant effekt (responders definierades som CGI-I skattat 1
eller 2 i slutet av studien).
Tabell I. Resultat vid slutet1 av studie SPD489-303.
Starten av studien,
totalpoäng
Förändring från
starten till slutet av
studien
Placebojusterad
skillnad
Responders2
Placebo
30 mg
50 mg
70 mg
n
62
115
117
120
Medelvärde (SD)
39,4 (6,42)
40,5 (6,21)
40,8 (7,30)
41,0 (6,02)
n
62
115
117
120
LS-medelvärde (SE)
−8,2 (1,43)
−16,2 (1,06)
−17,4 (1,05)
−18,6 (1,03)
LS-medelvärde
(95 % KI)
p-värde
Ej relevant
−8,04
(−12,14; −3,95)
< 0,0001
−9,16
(−13,25; −5,08)
< 0,0001
−10,41
(−14,49; −6,33)
< 0,0001
n (%)
p-värde
18 (29 %)
65 (57 %)
0,0003
72 (62 %)
< 0,0001
73 (61 %)
< 0,0001
Slutet av studien är sista behandlingsveckan (vecka 4) efter randomisering (komplett analyspopulation).
Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.
2
Responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien.
1
64 •
Korttidseffektstudie (SPD489-403) (3)
I en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad
tio-veckorsstudie, utvärderades effekt av Elvanse Vuxen
(30–70 mg) på exekutiv funktion, livskvalité och symtom.
Studiepopulationen bestod av vuxna i åldersgruppen 18 till
55 år (n = 161) med adhd av minst medelsvår allvarlighetsgrad (≥ 28 poäng enligt ADHD-RS för vuxna) och med en
kliniskt signifikant funktionsnedsättning (≥ 65 totalpoäng
på BRIEF-A GEC T-score). Primärt effektmått var BRIEF-A
GEC T-score. ADHD-RS för vuxna var sekundärt effektmått. För båda skalorna utvärderades förändring av totalpoäng från studiestart till vecka tio. Elvanse Vuxen visade signifikant bättre och kliniskt relevant effekt jämfört med
placebo både för primärt effektmått och ADHD-RS (se Tabell II). Responder-analys visade statistiskt signifikant och
kliniskt relevant effekt för Elvanse Vuxen (responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien).
Studie avseende bibehållen effekt i
vuxenpopulation (SPD489-401) (4)
Resultat för bibehållen effekt hos vuxna patienter presenteras
från en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad utsättningsstudie utförd i USA med 123 deltagare i åldern
18 till 55 år. Patienterna hade vid starten av studien behandlats med lisdexamfetamin i minst sex månader med dokumenterad respons. Randomisering genomfördes till fortsatt behandling med lisdexamfetamin i oförändrad dos eller till
placebo. Primärt utfallsmått jämförde andelen patienter med
behandlingssvikt i båda grupperna under den dubbelblinda,
randomiserade utsättningsfasen. Behandlingssvikt definierades
som en ökning med ≥ 50 % totalpoäng på ADHD-RS och en
ökning med ≥ 2 poäng på CGI-I-skalan i förhållande till
poäng vid randomisering. En signifikant lägre andel patienter
som behandlades med lisdexamfetamin uppfyllde kriterierna
för behandlingssvikt (8,9 %) jämfört med de patienter som
fick placebo (75 %) under utsättningsfasen.
Övrig studie i vuxenpopulation
(SPD489-316) (5)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie
med cross over-design inkluderade vuxna patienter mellan
18 – 55 år (n = 142) och simulerade en arbetsplats för att utvärdera effekt av Elvanse Vuxen över dagen. Efter en fyra
veckors öppen dosoptimeringsperiod följde den dubbelblinda fasen (två veckor) till vilken deltagarna i studien randomiserades, antingen till den optimerade dosen (30–70 mg)
följt av placebo eller till placebo följt av aktiv behandling.
Utvärderingen i denna fas baserades på PERMP, ett test
som mäter uppmärksamhet vid adhd. Effekten mättes före
dosering samt vid ett flertal tillfällen under en dag i slutet av
varje vecka. Behandling med Elvanse Vuxen visade signifikant förbättring av uppmärksamhet jämfört med placebo,
en effekt som varade upp till 14 timmar efter dosering. Sekundärt effektmått var ADHD-RS för vuxna som visade
signifikant bättre effekt för Elvanse Vuxen.
Tabell II. Resultat vid slutet1 av studie SPD489-403.
Starten av studien, totalpoäng på
BRIEF-A GEC T-score
Förändring från starten till slutet
av studien
Placebojusterad skillnad
Starten av studien, totalpoäng på
Adult ADHD-RS
Förändring från starten till slutet
av studien
Placebojusterad skillnad
Responders2
Placebo
Elvanse Vuxen
n
75
79
Medelvärde (SD)
79,4 (8,68)
79,5 (8,01)
LS-medelvärde (SE)
–11,1 (1,72)
–22,3 (1,67)
LS-medelvärde
(95 % KI)
p-värde
Ej relevant
–11,2
(–159;–6,4)
< 0,0001
n
Medelvärde (SD)
75
39,9 (6,83)
79
39,9 (6,83)
LS-medelvärde (SE)
–10,3 (1,38)
–21,4 (1,35)
LS-medelvärde
(95 % KI)
p-värde
Ej relevant
–11,1
(–14,9;–7,3)
< 0,0001
n (%)
p-värde
26 (34,7 %)
62 (78,5 %)
< 0,0001
Slutet av studien är sista behandlingsveckan (vecka 10) efter randomisering (komplett analyspopulation).
Observera: Dunnetts test användes för konstruktion av konfidensintervall och p-värden; p-värdena är justerade p-värden och ska jämföras med ett kritiskt alfa-värde på 0,05.
2
Responders definierades som CGI-I skattat 1 eller 2 i slutet av studien.
LS = minsta kvadrat; SD = standardavvikelse; SE = standardfel, KI = konfidensintervall.
1
•
65
Studier i barn- och ungdomspopulation
Studier i barn- och ungdomspopulationen är till skillnad
från studier i vuxenpopulationen längre, vilket ger långtidsdata och kan ge ett visst stöd för behandling av vuxna.
Därtill finns studier med aktiv komparator (metylfenidat
och atomoxetin), vilket saknas i vuxenpopulationen. För
övrigt används samma effektmått, ADHD-RS och CGI,
som i studier i vuxenpopulation. Dock är vissa skalor anpassade för respektive studiepopulation, vilket innebär att en
direkt jämförelse är svår att göra.
I en korttidseffektstudie med aktiv komparator visade
Elvanse signifikant bättre effekt jämfört med metylfenidat
och placebo, både avseende symtomlindring och förbättring
av funktionsnivån. Andelen behandlade patienter som svarade med 30 % symtomreduktion var 84 % i lisdexamfetamin-gruppen jämfört med 68 % i den aktiva kontrollgruppen
och 23 % i placebogruppen.
I en annan studie i barn- och ungdomspopulationen
(26 veckor) observerades patienter avseende behandlingssvikt. En signifikant lägre andel patienter med aktiv behandling (15,8 %) fick behandlingssvikt jämfört med gruppen
som fick placebo (67,5 %). Behandlingssvikt definierades på
samma sätt som i studier i vuxenpopulationen.
En dosoptimeringsstudie gjordes med syfte att jämföra
tid till behandlingssvar hos patienter behandlade med lisdexamfetamin respektive atomoxetin. Patienter behandlade
med lisdexamfetamin hade kortare tid till respons jämfört
med de som fick atomoxetin. De genomsnittliga förändringarna av totalpoäng på ADHD-RS från baslinjen till
studiens slut var –26,1 för lisdexamfetamin och –19,7 för
atomoxetin.
Säkerhet
Säkerhetsdata baseras på 1 941 behandlade patienter inkluderande både barn och vuxna. Av dessa fick 82 % minst en
biverkning och merparten (70,8 %) bedömdes vara relaterade
till lisdexamfetamin. Genomsnittlig duration för exponering var 52 dagar (mellan 1 och 431 dagar). Hos patienter i
de dubbelblinda parallellgruppsstudierna var biverkningsincidensen för lisdexamfetamin högre (72,8 %) än för placebo
(52,3 %). Att biverkningarna var dosrelaterade gick inte helt
säkert att visa, men data från studier tyder möjligen på ökad
frekvens för biverkningar vid den högsta rekommenderade
dosen på 70 mg.
De vanligast rapporterade biverkningarna av lisdexamfetamin motsvarar de som ofta observeras vid användning av centralstimulantia. Mycket vanliga biverkningar är nedsatt aptit,
sömnstörning, huvudvärk och muntorrhet hos vuxna patienter.
I långtidsstudier med vuxna adhd-patienter observerades en
ökning av hjärtfrekvensen vid den längre exponeringen,
samt en genomsnittlig systolisk och diastolisk blodtrycksstegring med cirka 2 mm Hg jämfört med utgångsvärdet.
Detta är i linje med den kända biverkningsprofilen för övriga
dexamfetamin-innehållande produkter.
För vuxna patienter behandlade med lisdexamfetamin är
exponeringstiden i studier kortare och antalet behandlade
patienter färre. För långtidsbehandling är underlaget inte
tillräckligt för att upptäcka någon riskökning, till exempel
avseende kardiovaskulära händelser.
Det är vidare känt att behandling med stimulantia kan
orsaka eller förvärra existerande psykiska störningar, inklusive psykos, bipolär sjukdom, mani och tics.
Risken för missbruk och beroende kan vara större vid
behandling av vuxna (särskilt unga vuxna) än vid behandling av barn, där målsman ansvarar för behandling. Efter
oralt intag av lisdexamfetamin är tiden för att nå maximal
plasmakoncentration av den aktiva metaboliten dexamfetamin längre än för substanser med omedelbar frisättning av
dexamfetamin. Detta kan vara en fördel för lisdexamfetamin
avseende risk för missbruk. I en studie med försökspersoner
med läkemedelsmissbruk i anamnesen jämfördes perorala
doser av lisdexamfetamindimesylat (100 mg) och dexamfetaminsulfat (40 mg) med omedelbar frisättning. Den primära effektvariabeln, Drug Liking Effects-skalan (högre
värden för gillade läkemedel), visade signifikant lägre subjektiva svar för långsammare frisättning jämfört med omedelbar frisättning av dexamfetamin.
Vid godkännandet har marknadstillståndsinnehavaren
vidtagit åtgärder för att minska riskerna vid användning av
Elvanse Vuxen. Ett utbildningsmaterial riktat till förskrivare,
inkluderande information om relevanta biverkningar har
utarbetats. Utbildningsmaterialet informerar också om användning hos gravida patienter och om långtidsanvändning.
En studie för att kartlägga användningen av förskrivet lisdexamfetamin inom EU under en period på upp till fem år
har påbörjats under 2014.
För att utvärdera Elvanse och dess säkerhetsprofil hos
barn och ungdomar på lång sikt pågår en studie där särskilt
kardiovaskulärt status, tillväxthämning och psykiatriska
symtom ska observeras under två år.
Se ytterligare information för säker användning av detta
läkemedel i produktresumén. Lisdexamfetamin är föremål
för utökad övervakning för att göra det möjligt att snabbt
identifiera ny säkerhetsinformation. Det är viktigt att hälsooch sjukvårdspersonal tar del av information om uppföljning
och riskhantering samt rapporterar misstänkta biverkningar.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
66
•
Läkemedelsverkets värdering
Elvanse Vuxen med den aktiva substansen dexamfetamin
har visat klinisk relevant effekt vid korttids- och underhållsbehandling av vuxna patienter med adhd. Elvanse
Vuxen är, på grund av en annorlunda effektprofil med
långsamt insättande effekt, ett tillskott i behandling av
adhd hos vuxna patienter. Säkerhetsutvärderingen baserat
på kliniska studier har inte visat några nya eller oväntade
biverkningar jämfört med den kända biverkningsprofilen
av långverkande centralstimulerande, dock är data vad
gäller långtidssäkerhet begränsade.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund
för godkännandet finns i Public Assessment report (PAR)
http://www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/
websiteresources/con534710.pdf
1.
2.
3.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som
opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat
har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer
omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
4.
Adler LA, Goodman DW, Kollins SH, et al. 303 Study Group. Doubleblind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity
disorder.J Clin Psychiatry 2008;69(9):1364–73.
Adler LA, Dirks B, Deas PF, et al. Lisdexamfetamine dimesylate in
adults with attention-deficit/ hyperactivity disorder who report
clinically significant impairment in executive function: results from a
randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry
2013;74(7):694–702.
Brams M, Weisler R, Findling RL, et al. Maintenance of efficacy of
lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/hyperactivity dis-order: randomized withdrawal design. J Clin Psychiatry
2012;73(7):977–83.
Wigal T, Brams M, Gasior M, et al. 316 Study Group. Randomized,
double-blind, placebo-controlled, crossover study of the efficacy and
safety of lisdexamfetamine dimesylate in adults with attention-deficit/
hyperactivity disorder: novel findings using a simulated adult workplace environment design. Behav Brain Funct 2010 Jun 24;6:34.
• 67
Eylea (aflibercept) – nya indikationer
ATC-kod: S01LA05
Läkemedelsform, styrka: Injektionsvätska, lösning 40 mg/ml
Innehavare av godkännande för försäljning: Bayer Pharma AG
Ombud: Bayer AB
Datum för godkännande: 24 februari 2015 och 28 oktober 2015
Godkännandeprocedur: Central procedur
Nya indikationer
Eylea som sedan tidigare är godkänt för behandling av
neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD),
nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal
centralvensocklusion (CRVO) samt nedsatt syn till följd av
diabetiska makulaödem (DME), har nu godkänts även för
behandling av nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal grenvensocklusion (BRVO) och myopisk koroidal neovaskularisering. De godkända indikationerna för
Eylea är nu:
Eylea är avsett för vuxna för behandling av
• neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration
(AMD)
• nedsatt syn till följd av makulaödem sekundärt till retinal
venocklusion (RVO), (grenvensocklusion eller centralvensocklusion)
• nedsatt syn till följd av diabetiska makulaödem (DME)
• nedsatt syn till följd av myopisk koroidal neovaskularisering (myopisk CNV).
Dosering
Myopisk koroidal neovaskularisering
Den rekommenderade dosen Eylea är en intravitreal engångsinjektion av 2 mg aflibercept, motsvarande 50 mikroliter.
Upprepade doser kan administreras om visuella och/eller
anatomiska undersökningar visar att sjukdomen kvarstår.
Recidiv bör behandlas som nya manifestationer av sjukdomen.
Behandlande läkare bestämmer hur ofta kontrollbesöken
ska ske. Intervallet mellan två doser bör inte vara kortare än
en månad.
För fullständiga doseringsanvisningar, se produktresumén avsnitt 4.2.
Inledning
Eylea (aflibercept) är ett av två godkända proteinbaserade
läkemedel för ögonbruk som hämmar vascular endothelial
growth factor (VEGF), en tillväxtfaktor som orsakar kärlnybildning. Aflibercept är ett humant rekombinant fusionsprotein som består av delar av VEGF-receptorerna 1 och 2
kopplade till Fc-delen av IgG1. Aflibercept fungerar som en
cirkulerande ”falsk” receptor som binder VEGF A och
placental growth factor (PlGF).
Eylea är endast avsett för intravitreal injektion.
Effekt
Makulaödem sekundärt till RVO (grenvensocklusion
eller centralvensocklusion)
Den rekommenderade dosen Eylea är 2 mg aflibercept, motsvarande 50 mikroliter.
Efter den första injektionen ska behandlingen ges en
gång per månad. Intervallet mellan två doser bör inte vara
kortare än en månad.
Om de visuella och anatomiska resultaten visar att patienten
inte svarar på fortsatt behandling bör behandling med Eylea
avbrytas.
Behandling ges fortlöpande en gång i månaden tills
maximal synskärpa har uppnåtts och/eller det inte finns
några tecken på sjukdomsaktivitet. Tre eller flera på varandra
följande månatliga injektioner kan behövas.
Behandlingen kan fortsätta enligt behandlingsmodellen
treat-and-extend – det vill säga behandlingsmodellen med
gradvis förlängda behandlingsintervall för att bibehålla stabila visuella och/eller anatomiska utfall. Det finns dock inte
tillräckligt med data för att kunna dra slutsatser om längden
på dessa intervaller. Om visuella och/eller anatomiska resultat
försämras bör behandlingsintervallet förkortas i enlighet härmed. Kontroll- och behandlingsschemat ska bestämmas av
behandlande läkare baserat på patientens individuella respons.
68
•
Retinal grenvensocklusion (BRVO)
Godkännandet baseras på en randomiserad (1:1), dubbelmaskerad multicenterstudie: VIBR ANT, som inkluderade
patienter med BRVO. Studien inkluderade 183 patienter,
ungefär lika många kvinnor som män, med en genomsnittlig ålder på 66 år. Under det första halvåret behandlades
patienterna med antingen en initial simulerad laserbehandling plus intravitrealt administrerad aflibercept 2 mg en
gång per månad, eller med en initial laserbehandling plus
månatliga simulerade glaskroppsinjektioner (sham). Från
månad 6 fick patienterna i aflibercept-gruppen 2 mg var 8:e
vecka och däremellan sham-injektioner. Patienterna i kontrollgruppen fortsatte med månatliga sham-injektioner och
erhöll ytterligare laserbehandling enligt kriterier baserade på
kliniska riktlinjer. Från och med månad 3 kunde afliberceptbehandlade patienter få behandling med laser, och laser/
sham-behandlade patienter få behandling med aflibercept
som rescue, till exempel vid ett ökat ödem eller vid synnedsättning. Under de första sex månaderna fick patienterna i
genomsnitt knappt sex injektioner, mellan månad 6 och 12
administrerades ytterligare cirka tre injektioner. Från
månad 6 fick 67 laser/sham-behandlade patienter aflibercept
som rescue.
Tabell I. Huvudsakliga synbaserade effektmått jämfört studiestart (samtliga behandlade patienter*).
Effektmått
Aflibercept
N = 90
Laser/Sham**
N = 91
48 (52,7)
24 (26,7)
Primärt effektmått
Antal patienter (%) med ≥ 15 bokstävers synförbättring månad 6
Skillnad % (95 % KI)
p
26,1 (13,0; 40,1)
0,0003
Sekundära effektmått
52 (57,1)
p
Medelförändring i synskärpa månad 6, bokstäver
16,2 (2,0; 30,5)
0,0296
17,0
Skillnad (95 % KI)
p
37 (41,1)
6,9
10,5 (7,1; 14,0)
< 0,0001
17,1
Skillnad (95 % KI)
p
12,2
5,2 (1,7; 8,7)
0,0035
*Två randomiserade patienter exkluderades från effektvärdering då synskärpedata utöver de som genererats vid studiestart saknades.
**Aflibercept administrerades som rescue-terapi till 67 patienter mellan månad 6 och 12.
Behandling med aflibercept gav en snabb (efter 1 vecka) och
märkbar synförbättring. De huvudsakliga effektmåtten som
baseras på utvärdering av synskärpa på en standardiserad
syntavla summeras i Tabell I.
Som förväntat minskade aflibercept graden av retinala
ödem. Efter sex månaders behandling med aflibercept minskade andelen patienter med ett uttalat bortfall (> 10 papilldiametrar) av retinas kapillära kärlnät; från 40 % vid
studiestart till 20 %. Hos patienter i laser/sham-gruppen
observerades ingen märkbar förändring (31 % vid studiestart,
33 % efter sex månader). Efter tolv månader hade 22 % av
patienterna i vardera behandlingsgruppen uttalade bortfall.
Det bör dock noteras att perfusionsstatus vid studiestart
inte gick att bedöma hos cirka 15 % av patienterna. Andelen
patienter som förbättrade sin syn med minst 15 bokstäver
var jämförbar i undergrupperna med perfunderad respektive
icke-perfunderad (> 10 papilldiametrars bortfall) retina. Inga
patienter utvecklade neovaskulära komplikationer och några
slutsatser om en eventuell effekt av aflibercept i dessa fall kan
därför inte dras.
Det bör noteras att den behovsanpassade doseringen vid
BRVO inte baseras på doseringen i VIBR ANT utan på den
samlade erfarenheten från Eyleas tidigare godkännanden
(inklusive CRVO) samt erfarenheten från en tidigare godkänd VEGF-hämmare (ranibizumab).
Myopisk koroidal neovaskularisering
Godkännandet baseras på en randomiserad (aktiv:kontroll,
3:1), dubbelmaskerad 12-månaders multicenterstudie:
MYRROR, som inkluderade asiatiska patienter (Japan,
Hong Kong, Singapore, Sydkorea och Taiwan) med synnedsättning på grund av koroidal neovaskularisering (CNV)
till följd av patologisk myopi. Studien inkluderade 121 patienter
varav 3/4 var kvinnor. Den genomsnittliga åldern var 58 år.
Patienterna i aflibercept-gruppen fick en inledande intravitreal behandling med aflibercept 2 mg och följdes upp
varje månad. Återbehandling baserades på sjukdomsaktivitet. Då Visudyne/PDT inte var godkänd i Japan varifrån
den största andelen patienter rekryterades, behandlades
kontrollgruppen med en simulerad injektion (sham). Efter
sex månader fick tidigare sham-behandlade patienter aktiv
behandling. För att bibehålla maskeringen fick patienter
som inte behövde återbehandling och patienterna i kontrollgruppen simulerade sham-injektioner varje månad.
Under de första sex månaderna administrerades i genomsnitt tre injektioner i aflibercept-gruppen. Under de efterföljande sex månaderna fick denna grupp ytterligare 1,3 injektioner i genomsnitt medan de tidigare sham-behandlade
patienterna fick cirka fyra injektioner.
Liksom vid tidigare godkända indikationer gav behandling med aflibercept en snabb (efter 4 veckor) och märkbar
synförbättring på en standardiserad syntavla. De huvudsakliga effektmåtten summeras i Tabell II.
• 69
L Ä K E M E D E Lpatienter).
SMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell II. Huvudsakliga synbaserade effektmått jämfört studiestart (samtliga behandlade
Effektmått
Aflibercept
N = 90
Sham*
N = 31
12,1
–2,0
Primärt effektmått
Skillnad (95 % KI)
p
14,1 (10,8; 17,4)
< 0,0001
Sekundära effektmått
13,5
Skillnad (95 % KI)
p
9,5 (5,4; 13,7)
< 0,0001
35 (38,9)
p
Antal patienter (%)med ≥ 15 bokstävers synförbättring månad 12
p
3,9
3 (9,7)
29,2 (14,4; 44,0)
0,0001
45 (50,0)
9 (29,0)
21,0 (1,9; 40,1)
0,0308
*Från månad 6 fick tidigare sham-behandlade patienter behandling med aflibercept.
Som förväntat minskade aflibercept retinala ödem och lesionernas storlek.
Myopisk CNV är sällsynt i Europa och endast asiatiska
patienter inkluderades i studien. Vid andra sjukdomar med
CNV (våt AMD) har dock relativt jämförbara effekter av
VEGF-hämmare observerats i Asien och i västvärlden och
inga ytterligare data krävdes före godkännandet. Dock noterades att de asiatiska patienterna tycktes få fler injektioner
än förväntat och företaget har ålagts att, i en uppföljande
studie, värdera hur aflibercept används i europeisk klinisk
praxis vid denna indikation.
Säkerhet
Biverkningsprofilen liknade den man tidigare sett hos patienter med våt AMD, CRVO och DME, det vill säga i huvudsak komplikationer associerade med glaskroppsinjektionen, men antalet patienter som inkluderades i de ovanstående
studierna är begränsat. Hos patienter med CNV sekundärt
till myopi är behovet av injektioner lägre och jämfört med de
tidigare studerade populationerna har denna patientgrupp
inte några generella systemiska riskfaktorer och de har färre
okulära komorbiditeter. Dock kan en ökad risk för injektionsrelaterade näthinneavlossningar föreligga hos patienter med
höggradig myopi.
På grund av systemiska riskfaktorer hos en andel av patienter med BRVO finns en teoretiskt ökad risk för arteriella
tromboemboliska händelser.
70
•
Företaget har fått upprätta ett utbildningsprogram för
att minimera risken för komplikationer och har ålagts att
ytterligare utvärdera säkerheten av aflibercept i en långtidsstudie.
Eylea har visats leda till en snabb och markant förbättring av synskärpan hos en betydande andel patienter
med tromboser i retinas grenven (BRVO) och hos
patienter med koroidal kärlnybildning sekundärt till
myopi. Behandlingen bedöms vara av värde för båda
patientgrupperna. Hos patienter med BRVO måste den
snabba synförbättringen efter behandlingen vägas både
mot riskerna med injektionen och mot den inte ovanliga
spontana visusförbättringen. Effektstorleken såväl som
säkerhetsprofilen bedöms vara jämförbar med tidigare
godkänd VEGF-hämmare. Sammantaget bedöms Eylea
vara ett alternativ för behandling av nedsatt syn till följd
av makulaödem sekundärt till retinal grenvenstrombos
och till myopisk koroidal kärlnybildning.
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandena. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandena:
BRVO
VIBR ANT: A Double-Masked, Randomized, Active-Controlled Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of
Intravitreal Administration of VEGF Trap-Eye (Intravitreal
Aflibercept Injection [IAI]) in Patients with Macular Edema
Secondary to Branch Retinal Vein Occlusion.
Myopisk koroidal kärlnybildning
MYRROR: A Phase-3, Multi-center, Randomized, Doublemasked, Sham-controlled Study of the Efficacy, Safety, and
Tolerability of Intravitreal VEGF Trap-Eye in Subjects with
Choroidal Neovascularization Secondary to Pathologic
Myopia.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i European Public Assessment Report
(EPAR) www.ema.europa.eu.
• 71
IKERVIS (ciklosporin)
ATC-kod: S01XA18
Läkemedelsform, styrka: Ögondroppar, emulsion, 1 mg/ml (1 %)
Innehavare av godkännande för försäljning: Santen Oy
Ombud: Santen Pharma AB
Datum för godkännande: 19 mars 2015
Indikation, dosering
Effekt
Behandling av svår keratit hos vuxna patienter med kroniskt
torra ögon, som inte har förbättrats trots behandling med
tårersättningsmedel.
Rekommenderad dos är en droppe IKERVIS en gång
dagligen i det (de) påverkade ögat (ögonen) vid sängdags.
Behandlingssvar bör bedömas på nytt minst var sjätte månad.
Om en dos missas bör behandlingen fortsätta som vanligt
nästa dag. Patienter bör instrueras att inte instillera mer än
en droppe i det (de) påverkade ögat (ögonen).
För fullständig information, se produktresumén.
Effekten av NOVA22007 (IKERVIS) utvärderades i två
randomiserade, vehikel-kontrollerade, dubbelmaskerade kliniska fas 3-studier; den pivotala SANSIK A-studien och den
stödjande SICCANOVE-studien. IKERVIS vehikel användes som jämförelsepreparat och patienterna fick använda
tårsubstitut både vid studiestart och under studiernas gång.
Inledning
Ciklosporin är en cyklisk polypeptid som har immunhämmande och anti-inflammatoriska egenskaper. Inflammation
bidrar till patologin i kroniskt torra ögon (keratoconjunctivitis sicca), och därmed förväntas att verkningsmekanismen
baseras på den anti-inflammatoriska effekten hos ciklosporin.
Val av dos
Data från två fas 2-studier i kombination med farmakokinetiska studier på kanin ligger till grund för val av dos (1 mg/
ml, en gång dagligen) i de konfirmerande studierna. Dessa
studier visade även att den systemiska exponeringen efter
ögondroppning var försumbar.
SICCANOVE (NVG06C103) – stödjande fas 3-studie
Studien utfördes på patienter med måttlig till svår keratit,
definierad som 2 till 4 enheters hornhinnefärgning med
fluorescein (corneal fluorescein staining, CFS) på den modifierade Oxford-skalan (skala 0 till 5). Vid studiestart skulle
patienterna även ha måttligt till svåra symtom på torra
ögon (dry eye disease, DED) samt ≥ 2 mm/5 min och
<10 mm/5 min i Schirmer-testet utan anestesi, ett test som
mäter tårproduktionen.
Totalt randomiserades 489 patienter till studien, 16 % män
och 84 % kvinnor, vilket ungefär motsvarar könsfördelningen hos individer med torra ögon. Den genomsnittliga
åldern var 58 år och majoriteten av kvinnorna var post-menopausala (71 %). Vid studiestart hade patienterna en genomsnittlig CFS-poäng på 2,8.
Det primära effektmåttet var sammansatt av medelförändring av CFS-poäng och förändring i global poäng för
ögonsymtom (visual analogue scale, VAS) efter sex månader
(Tabell l). IKERVIS uppvisade statistiskt signifikant bättre
medelförändring av CFS jämfört med vehikel. En märkbar
förbättring av ögonsymtom observerades i båda grupperna
utan någon skillnad mellan grupperna, därmed var jämförelsen för det primära effektmåttet inte signifikant (Tabell I).
Tabell I. Effektmått i SICCANOVE-studien (FAS).
NOVA22007
N = 241
Vehikel
N = 248
p-värdea
Medelförändring av CFS (poäng) från
studiestart
–1,0
–0,8
0,009
Medelförändring i global poäng för
ögonobehag, VAS
–12,8
–11,2
0,808
Imputerade data (sista observerade värdet)
Co-primärt effektmått
FAS: full analysis set; CFS: corneal fluorescein staining; N: antal patienter; VAS: visual analogue scale
a
p-värde för behandlingseffekt med en ANCOVA-modell
72
•
Tabell ll. Effektmått i SANSIKA-studien.
NOVA22007
N = 154
Vehikel
N = 91
p-värdea
44 (28,6)
21 (23,1)
p = 0,326
CFS-respondersc, n (%)
80 (51,9)
41 (45,1)
p = 0,346
OSDI-respondersd, n (%)
61 (39,6)
36 (39,6)
p = 0,939
VAS-responderse, n (%)
48 (31,2)
34 (37,4)
p = 0,302
Co-primära effektmått (FAS)
CFS-OSDI-respondersb, n (%)
(imputerade data)
Sekundära effektmått (FAS)
CFS: corneal fluorescein staining; OSDI: ocular surface disease index questionnaire; N/n: antal patienter; FAS: full analysis set
a
p-värde för behandlingseffekt i den logistiska regressionsmodellen.
CFS-OSDI-responder: minst 2 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i OSDI-poäng.
CFS-responder: minst 2 CFS-poängs förbättring.
d
OSDI-responder: minst 30 % förbättring i OSDI-poäng.
b
c
VAS-responder: minst 30 % förbättring i global VAS-bedömning.
e
Post-hoc-analyser
Post-hoc-analyser utfördes på data från patienter med CFSpoäng ≥ 3 och OSDI-poäng ≥ 23 vid studiestart (n = 246).
OSDI-skalan (Ocular Surface Disease Index, skala 0 till 100)
har validerats för att utvärdera svårighetsgraden av symtom
relaterade till torra ögon. En signifikant högre andel
IKERVIS-behandlade patienter förbättrades i det sammansatta effektmåttet avseende keratit, definierat som minst
2 enheters förbättring i CFS tillsammans med minst 30 %
förbättring på OSDI-skalan. Även i post-hoc-analyser av data
från patienter med 4 CFS-poäng vid studiestart (n = 85), det
vill säga patienter med svår keratit, visades en signifikant
fördel för IKERVIS med detta effektmått. Den genomsnittliga hornhinnefärgningen förbättrades också signifikant i
denna grupp. Post-hoc-analyserna låg till grund för val av
studiepopulation i den pivotala SANSIK A-studien som beskrivs nedan.
SANSIKA (NVG10E117) – pivotal fas 3-studie
Studien inkluderade patienter med svår keratit, definierad
som 4 CFS-poäng. Patienterna skulle även ha ≥ 2 mm/5 min
och < 10 mm/5 min i Schirmer-testet utan anestesi och
≥ 23 poäng i symtom uppmätt med OSDI. Den första delen
av studien var dubbelmaskerad och patienterna behandlades
med IKERVIS eller vehikel under sex månader. I den andra
delen, som bestod av en sex månaders öppen uppföljningsperiod, behandlades alla patienter med IKERVIS.
Effekt och säkerhetsutvärderingen baserades på 246 patienter (varav en exkluderades från effektutvärderingen på
grund av avsaknad av baslinjedata) som randomiserats till de
två behandlingsgrupperna (IKERVIS:vehikel) i förhållandet 2:1. Medelåldern hos patienterna var 61 år och 85 % av
dessa var kvinnor, av vilka 73 % var post-menopausala. Patienterna hade i medeltal varit diagnostiserade med torra
ögon sedan nio år (0,2 till 31,5 år).
Det primära effektmåttet var sammansatt av andelen patienter som efter sex månader uppnått minst 2 CFS-poängs
förbättring av keratiten och minst 30 % förbättring av symtom, uppmätt med OSDI.
Andelen patienter som förbättrades avseende CFS och
OSDI var något högre i IKERVIS-gruppen än i vehikelgruppen, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (Tabell ll), varken för det sammansatta eller för de separata effektmåtten. En numerisk fördel för IKERVIS observerades
avseende andelen patienter med en minskad hornhinnefärgning (minst 2 CFS-poäng), medan förbättringen avseende
symtom (OSDI och VAS) var jämförbar mellan behandlingsgrupperna utan någon fördel för aktiv behandling.
Ingen skillnad påvisades för andra sekundära eller explorativa effektmått såsom fullständig utläkning av keratiten,
tårproduktion eller användning av tårsubstitut. Halten av
HLA-DR (ett mått på inflammation) var dock statistiskt
signifikant lägre hos patienter som använde IKERVIS jämfört med vehikel, både efter en månad (p = 0,019) och efter
sex månader (p = 0,021). Den kliniska relevansen av detta är
tveksam då endast en trend till en förbättring av hornhinnestatus och ingen förbättring av symtom uppvisades.
Post-hoc-analyser
Post-hoc-analyser utfördes på data från patienter med minst
3 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i
OSDI-poäng. Analyserna visade att andelen responders för
det sammansatta effektmåttet CFS-OSDI och för det separata effektmåttet CFS, var något högre i IKERVIS-gruppen
än i vehikel-gruppen efter sex månader och att skillnaderna
var statistiskt signifikanta (Tabell lll). Under den öppna
delen av studien då samtliga patienter fick IKERVIS ökade
andelen som förbättrades oavsett tidigare behandling
• 73
Tabell lll. Post-hoc-analyser i SANSIKA-studien.
NOVA22007
N = 154
Vehikel
N = 91
p-värdea
CFS-OSDI-responders (imputerade data) b, n (%)
29 (18,8)
7 (7,7)
p = 0,016
CFS-responders (imputerade data) , n (%)
48 (31,2)
12 (13,2)
p = 0,002
c
CFS: corneal fluorescein staining; OSDI: ocular surface disease index questionnaire; N/n: antal patienter
a
p-värde för behandlingseffekt i den logistiska regressionsmodellen.
b
CFS-OSDI-responder: minst 3 CFS-poängs förbättring och minst 30 % förbättring i OSDI-poäng
c
CFS-responder: minst 3 CFS-poängs förbättring.
Tabell lV. De vanligaste biverkningarna (> 1 %) som skiljer mellan grupperna i de kliniska studierna – dubbelmaskerad
kohort (sex månader).
NOVA22007
0,1 %, N = 396
Antal (%)
Vehikel, N = 340
Antal (%)
Ögonirritation
43 (10,9)
10 (2,9)
Ögonsmärta
18 (4,5)
13 (3,8)
Ökat tårflöde
10 (2,5)
2 (0,6)
Okulär hyperemi
8 (2,0)
6 (1,8)
Konjunktival hyperemi
11 (2,8)
4 (1,2)
Blefarit
7 (1,8)
3 (0,9)
Ögonlocksödem
5 (1,3)
2 (0,6)
Ögon
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället (lokala symtom associerade med ögondroppningen)
Smärta
50 (12,6)
9 (2,6)
Irritation
20 (5,1)
4 (1,2)
Erytem
8 (2,0)
–
Tårflöde
5 (1,3)
–
Klåda
4 (1,0)
1 (0,3)
Patienter med Sjögrens syndrom
I de sammanslagna studierna observerades en statistiskt
signifikant förbättring av keratiten till fördel för IKERVIS
hos delgruppen av patienter med 4 CFS-poäng och ≥ 23
OSDI-poäng vid studiestart (n = 130). Andelen som svarade
på behandlingen (minst 2 CSF-poängs förbättring samt
minst 30 % förbättring på OSDI-skalan) var 23,4 % för
IKERVIS och 9,4 % för vehikel (p = 0,036).
Expertmöte
Efter ett möte med europeiska experter inom torra ögonområdet konkluderades att relevansen av minskningen i hornhinnefärgningen var kliniskt betydelsefull då en minskning av
keratiten kan förhindra allvarliga hornhinnekomplikationer.
Några av experterna ansåg dock att minskningen i hornhinnefärgning var för liten för att vara av kliniskt värde. Det rådde
enighet bland experterna att korrelation mellan symtom och
tecken tycks svår att visa hos patienter med torra ögon.
74
•
Säkerhet
Totalt exponerades 602 patienter för ciklosporin i olika
styrkor, varav 532 administrerats styrkan 0,1 % och varav
396 exponerades i minst sex månader och 114 i minst tolv
månader. Ögonrelaterade biverkningar rapporterades i högre
grad i IKERVIS-gruppen (42,7 %) i jämförelse med vehikelgruppen (27,6 %) i den dubbelmaskerade kohorten, och en
högre proportion av dessa biverkningar ansågs av prövarna
vara relaterade till behandlingen med IKERVIS (35,1 %)
jämfört med vehikel (7,6 %). De vanligaste biverkningarna
var lokala symtom vid administrationsstället associerade med
ögondroppningen (Tabell lV). Biverkningarna var vanligtvis övergående. Ett fall av svår korneal epitelerosion med en
dekompenserad kornea rapporterades av prövaren. Denna
läktes utan kvarstående men.
Systemiska biverkningar förekom med en låg frekvens
som var väsentligen jämförbar mellan grupperna.
IKERVIS har visats ge en viss förbättring av keratiten
(mätt som minskning av hornhinnefärgningen) i
patientgruppen med svår keratit associerad med torra
ögon. Ingen relevant symtomatisk lindring har påvisats. Läkemedlet tolereras dock väl och har främst
kortvariga ögonrelaterade biverkningar. IKERVIS kan
vara av värde för enskilda patienter och alternativ farmakologisk behandling saknas.
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
Litteratur
(EPAR) www.ema.europa.eu.
• 75
Ilaris (kanakinumab)
ATC-kod: L04AC08
Läkemedelsform, styrka: Pulver till injektion, lösning, 150 mg
Företag: Novartis
Datum för godkännande av ny indikation: 26 augusti 2013
Godkännandeprocedur: Central procedur, ny indikation
Ny indikation
Effekt
Ilaris är indicerat för behandling av aktiv systemisk juvenil
idiopatisk artrit (sJIA) hos patienter som är 2 år eller äldre,
som har haft ett otillräckligt svar på tidigare behandling
med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)
och systemiska kortikosteroider. Ilaris kan ges som monoterapi eller i kombination med metotrexat.
Design och metoder
Klinisk effekt av kanakinumab vid aktiv sJIA har studerats i två
dubbelblinda placebokontrollerade studier (G2305 och G2301)
avseende korttidseffekt respektive underhållsbehandling (1).
För inklusion krävdes i båda studierna sJIA-diagnos
sedan minst två månader och aktiv sjukdom definierad som
• minst två leder med aktiv artrit,
• feber (> 38 º C) minst en dag under veckan före administrering,
• förhöjt CRP.
Patienter från båda könen i åldrarna 2 år upp till och med
19 år inkluderades. Begränsade stabila doser var tillåtna för
• metotrexat, högst 20 mg/m 2/vecka
• NSAID, endast en produkt
• glukokortikoid, högst 1,0 mg/kg (högst 60 mg/dag
för barn över 60 kg).
I korttidsstudien (G2305) var behandlingen en singeldos
subkutan injektion av kanakinumab (4 mg/kg) eller placebo.
Den primära effektvariabeln ACR Pediatric 30-respons
(minst 30 % förbättring på den pediatriska American College
of Rheumatology-skalan) och avsaknad av feber (ingen
temperatur > 38 ºC de senaste sju dagarna) utvärderades
dag 15. Bland de sekundära variablerna ingick pediatrisk
ACR30/50/70/90/100-respons med avsaknad av feber,
utvärderad dag 29.
Underhållsbehandlingsstudien (G2301) bestod av två
delar, en initial del, som kunde pågå upp till 32 veckor, där
alla behandlades öppet med kanakinumab (4 mg/kg upp till
300 mg var 4:e vecka), följt av en utsättningsdel där de som
svarat på den initiala behandlingen randomiserades 1:1 till
kanakinumab eller placebo. Primär effektvariabel i den
öppna delen var proportionen patienter med en kliniskt relevant steroidnedtrappning bland de initialt steroidbehandlade. I utsättningsdelen var tid till skov, inklusive behandlingsavbrott, primär effektvariabel. Studien planerades pågå
tills ett skov inträffade för 37 patienter.
Dosering
Behandling bör initieras och övervakas av en specialistläkare
med erfarenhet av diagnostisering och behandling av sJIA.
Efter vederbörlig träning i korrekt injektionsteknik kan
patienter eller deras vårdgivare eventuellt injicera Ilaris om
läkaren bedömer att det är lämpligt, med medicinsk uppföljning vid behov (se Produktresumén avsnitt 6.6).
Den rekommenderade dosen av Ilaris hos patienter med
sJIA och med en kroppsvikt ≥ 7,5 kg är 4 mg/kg (upp till
maximalt 300 mg) givet var fjärde vecka via subkutan injektion. Fortsatt behandling med Ilaris hos patienter utan klinisk förbättring bör omprövas av den behandlande läkaren.
Inledning
Ilaris aktiva substans, kanakinumab, är en rekombinant,
human monoklonal antikropp som tillhör den farmakoterapeutiska gruppen interleukinhämmare. Kanakinumab binds
selektivt och med hög affinitet till humant IL 1-β och neutraliserar bioaktiviteten genom blockering av dess interaktion med IL 1-receptorer. Därigenom förhindras IL 1-β-inducerad genaktivering och produktion av inflammatoriska
mediatorer.
Ilaris är tidigare godkänd för behandling av kryopyrinassocierade periodiska syndrom (CAPS) och giktartrit. Den
sistnämnda indikationen är liksom sJIA-indikationen begränsad till patienter för vilka gängse standardbehandling
är otillräcklig.
För sJIA är standardterapier som NSAID, metotrexat och
kortikosteroider ofta otillräckliga för att uppnå en adekvat
symtomkontroll. RoActemra (tocilizumab, en IL6-receptorantagonist) som uppvisat övertygande symtomatisk effekt
godkändes 2011 för behandling av sJIA vid otillräcklig effekt av NSAID och kortikosteroider.
76
•
Disposition
I korttidsstudien (G2305), som bestod av en dos och fyra veckors uppföljning, avbröt 6 av 43 aktivt behandlade och 37 av 41
placebobehandlade, samtliga på grund av otillräcklig effekt.
I underhållsbehandlingsstudien (G2301) varierade behandlingstiden med kanakinumab stort. Mediandurationen
i den öppna och dubbelblinda delen var 16 (maxtid 33) respektive 32 (maxtid 88) veckor. Antalet behandlingsavbrott
var stort och dominerades av otillräcklig effekt (Tabell I). Av
de totalt 82 fallen av otillräcklig effekt rapporterades 26 vid
misslyckad steroidnedtrappning.
Tabell I. Disposition i underhållsbehandlingsstudien (Studie G2301). L Ä K E M E D E L S M O N O G R A F I E R – H U M A N A
Öppen behandling
Dubbelblind behandling
Kanakinumab
Kanakinumab
Placebo
Inkluderade patienter
177
50
50
Fullföljande patienter
100
39
24
Avbrytande patienter:
77
11
26
Dödsfall
Biverkningar
Otillräcklig effekt
Återtagit samtycke
Protokollavvikelse
1
4
72
0
0
0
0
11
0
0
0
4
20
1
1
Tabell II. Primärt korttidsresultat: Antal (%) patienter med minst 30 % förbättring i pediatrisk ACR-poäng och avsaknad av
feber, dag 15 (Studie G2305).
Pediatrisk ACR30respons och ingen feber
Kanakinumab
N = 43
Placebo
N = 41
Kanakinumab vs placebo
Skillnad i %-svar
P-värde
Antal (%)
36 (83,7)
4 (9,8)
73,9
< 0,0001
Tabell III. Sekundära korttidsresultat: Antal (%) patienter med minst 30, 50, 70, 90 respektive 100 % förbättring i pediatrisk
ACR och avsaknad av feber, dag 29 (Studie G2305).
Pediatrisk ACR-respons
och ingen feber
Kanakinumab N = 43
Antal (%)
Placebo
N = 41
Antal (%)
Kanakinumab vs placebo
Skillnad i %-svar
P-värde
ACR30
35 (81,4)
4 (9,8)
71,6
< 0,0001
ACR50
34 (79,1)
2 (4,9)
74,2
< 0,0001
ACR70
29 (67,4)
1 (2,4)
65,0
< 0,0001
ACR90
20 (46,5)
1 (2,1)
44,4
< 0,0001
ACR100
14 (32,6)
1 (2,1)
30,5
< 0,0001
Resultat
I korttidsstudien (G2305) med endosbehandling uppvisades
en övertygande initial effekt, såväl i primär analys efter 15 dagar
som i sekundära analyser efter 29 dagar (Tabell II och III).
I den primära analysen i den öppna delen av studien
G2301 ingick de 128 oralt steroidbehandlade patienterna
(83 patienter behandlade med ≤ 0,4 mg/kg/dag, 45 patienter behandlade med mellan > 0,4 och ≤ 1,0 mg/kg/dag). Av
dessa genomgick 92 patienter nedtrappningsförsök. En kliniskt relevant steroidnedtrappning uppnåddes för 57 patienter (44,5 % av de totalt 128 kortikosteroidbehandlade).
Hundra patienter uppfyllde kravet (pediatrisk ACR30-respons) för randomisering till den dubbelblinda utsättningsdelen. Under de fyra första månaderna var skovfre-kvensen
densamma för fortsatt aktivt behandlade och placebobehandlade, följt av en tydlig fördel för kanakinumab. Den
tilltagande storleken på den divergerande skillnad-en är
dock missvisande på grund av det ytterst begränsade patientantalet under den senare delen av studien (Tabell IV och
Figur 1).
•
77
Tabell IV. Överlevnadsanalys av tid till skov (Studie G2301).
Behandling
N
Antal skov (%)
Hazard Ratio
P-värde (enkelsidigt)
Kanakinumab
50
11 (22)
0,36
0,0032
Placebo
50
26 (52)
Figur 1. Tid till skov (Studie G2301).
100
90
Kaplan-Meier estimat (%)
80
70
60
50
40
30
20
Kanakinumab
Placebo
10
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
76
80
84
88
Veckor
Säkerhet
Vid ansökan av sJIA-indikationen hade cirka 2 500 patienter
behandlats med kanakinumab, främst inom utvecklingen av
giktartritindikationen och ett avbrutet reumatoid artritprogram samt i säkerhetsuppföljningen av CAPS-patienter
efter godkännandet. Totalt 201 sJIA-patienter hade erhållit
minst en dos kanakinumab. Av dessa hade 130 patienter
behandlats i minst 48 veckor och 78 i minst 96 veckor. De
placebobehandlade patienterna i de pivotala studierna bidrog inte till säkerhetsvärderingen, dels för att cirka hälften
av dem bara fick en dos, dels för att den andra hälften fick
placebo först efter en aktiv, till synes relativt långverkande
behandling.
Minst en biverkning rapporterades för 85 % av patienterna
i den poolade sJIA-populationen. De vanligaste biverkningarna var infektioner och infestationer (71 %), gastrointestinala störningar (53 %), muskelskelett- och bindvävsstörningar
(42 %) och andnings-, bröst- och mediastinalstörningar (38 %).
Biverkningarna var mestadels av mild eller måttlig intensitet.
Svåra biverkningar rapporterades främst för infektioner (6 %)
78
•
och gastrointestinala störningar (3 %). För cirka en tredjedel
av patienterna rapporterades allvarliga incidenter, främst
infektioner (15 %).
I de kliniska sJIA-studierna identifierades 48 misstänkta
fall av makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Vid sJIA är
MAS en vanlig komplikation, som dels är svår att konfirmera, dels svår att avgöra om den beror på sjukdom eller
behandling. En oberoende expertkommitté bedömde att 14
troliga eller möjliga fall förelåg (12 kanakinumabbehandlade och 2 placebofall). Justerat för antal patienter och behandlingsduration förelåg inga tecken på en kanakinumabberoende förhöjd risk för MAS (frekvens/hundra patientår:
4,3 och 7,7 för kanakinumab respektive placebo).
Förutom de identifierade riskerna som är gemensamma
med indikationerna CAPS och giktartrit, det vill säga infektion, neutropeni och trombocytopeni, har ytterligare följande
risker identifierats specifikt för sJIA; förhöjning av levertransaminaser eller bilirubin, leukopeni, sänkt kreatininclearance
och proteinuri, samt muskelskelettsmärta och artralgi.
I sJIA-studierna har bland de aktivt behandlade patienterna
fyra dödsfall rapporterats, samtliga bedömda bero på sjukdomsrelaterade dödsorsaker (pneumokocksepsis drygt två år
efter avslutad behandling, progressiv sjukdom tre månader
efter avbruten behandling, pulmonell hypertension i samband med MAS tre veckor efter kanakinumabbehandling,
samt diagnosticerad MAS med bland annat pneumoni, septisk chock och intrakraniell blödning nio månader efter
aktiv behandling).
Litteratur
Resultaten och värderingen i denna monografi baseras på
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet och finns i European Public Assessment Report
(EPAR) på www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referens har inte granskats av Läkemedelsverket.
1.
Ruperto N, Brunner HI, Quartier P, et al. Two randomized trials of
canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med
2012;367:2396–406.
Systemisk juvenil idiopatisk artrit (sJIA) är en allvarlig
sjukdom med svåra och livshotande komplikationer, en
sjukdom med stort behov av nya läkemedel. Ilaris har
visats ha en övertygande symtomatisk effekt, inklusive
en möjlighet till steroidnedtrappning, som bedömts
överväga behandlingens identifierade allvarliga risker.
Ilaris bedöms således ha ett uttalat kliniskt värde för
behandling av sJIA-patienter med otillräckligt svar på
icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och systemiska kortikosteroider. Ett observandum är dock att cirka
50 % av Ilaris-patienterna i underhållsbehandlingsstudien avbröt inom tolv månader, huvudsakligen på grund
av otillräcklig effekt.
•
79
Zerbaxa (ceftolozan och tazobaktam)
ATC-kod: J01DI54
Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 1 g/0,5 g
Innehavare av godkännande för försäljning: Merck Sharp & Dome Limited
Datum för godkännande: 18 september 2015
Rekommenderad intravenös dosregim för patienter
med kreatininclearance > 50 ml/min för respektive indikation visas i Tabell I.
Till patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion och till patienter med terminal njursvikt som
behandlas med hemodialys ska dosen justeras enligt
Tabell II.
Ingen dosjustering behövs till äldre patienter eller till
patienter med nedsatt leverfunktion.
Zerbaxa är avsett för behandling av följande infektioner
hos vuxna:
• Komplicerade intraabdominella infektioner
• Akut pyelonefrit
• Komplicerade urinvägsinfektioner
Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.
Tabell I. Intravenös dos av Zerbaxa till patienter med kreatininclearance > 50 ml/min.
Typ av infektion
Dos
Frekvens
Infusionstid
Behandlingsduration
Komplicerad intraabdominell
infektion*
1 g ceftolozan/0,5 g tazobaktam
Var 8:e timme
1 timme
4–14 dagar
Komplicerad urinvägsinfektion
1 g ceftolozan/ 0,5 g tazobaktam
Var 8:e timme
1 timme
7 dagar
Akut pyelonefrit
*Används i kombination med metronidazol vid misstanke om anaeroba patogener.
Tabell II. Intravenös dos av Zerbaxa till patienter med kreatininclearance ≤ 50 ml/min.
Uppskattad kreatininclearance, CrCl (ml/min)*
Rekommenderad dosregim för Zerbaxa**
30–50
500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam intravenöst var
8:e timme
15–29
250 mg ceftolozan/125 mg tazobaktam intravenöst var
8:e timme
Terminal njursvikt och hemodialys
En laddningsdos på 500 mg ceftolozan/250 mg tazobaktam,
följt av en underhållsdos efter 8 timmar på 100 mg ceftolozan/
50 mg tazobaktam som därefter administreras var 8:e timme
under resten av behandlingsperioden (på hemodialysdagar
ska dosen ges så snart som möjligt efter avslutad hemodialys).
*CrCl uppskattad med hjälp av Cockcroft-Gaults formel
**Alla doser av Zerbaxa administreras intravenöst under 1 timme och rekommenderas för alla indikationer. Behandlingsdurationen ska följa rekommendationerna i Tabell I.
80
•
Bakgrund
Zerbaxa är en kombination av ceftolozan, som är en ny cefalosporin, och tazobaktam, som är en sedan tidigare godkänd
betalaktamashämmare, som även förekommer i kombination
med piperacillin. Zerbaxa har utvecklats för behandling av
komplicerade intraabdominella infektioner samt komplicerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit.
Produkten innehåller två verksamma beståndsdelar, ceftolozansulfat och tazobaktamnatrium.
Ceftolozansulfat
Molekylen är kiral och föreligger som (6R,7R)-stereoisomer.
Substansen är svårlöslig vid surt pH men lösligheten ökar
från pH 6 och högre.
Tazobaktamnatrium
klass A-betalaktamaser och inte heller AmpC-enzymer
producerade av Enterobacteriaceae, serinbaserade karbapenemaser, metallobetalaktamaser eller Ambler klass D-betalaktamaser. Ceftolozan är i sig relativt stabilt i närvaro av
AmpC-enzymer producerade av P. aeruginosa och påverkas
inte av OprD eller effluxpumpar hos P. aeruginosa (2).
Den tid plasmakoncentrationen överstiger den minsta
inhibitoriska koncentrationen (T > MIC) är det farmakodynamiska index som bäst korrelerar med effekt för ceftolozan. Den procentandel plasmakoncentrationen överstiger ett
tröskelvärde (% T > tröskelvärde) är det farmakodynamiska
index som bäst korrelerar med effekt för tazobaktam.
Effekt har visats i kliniska studier för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner, mot Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus och Streptococcus
sali-varius (3).
Effekt har visats i kliniska studier för behandling av kom
p-licerade urinvägsinfektioner inklusive pyelonefrit mot Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae och Proteus mirabilis (4).
In vitro-studier talar för att följande bakterier skulle vara
känsliga för Zerbaxa i frånvaro av förvärvade resistensmekanismer: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter
aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia liquefacians och Serratia marcescens.
In vitro-data talar för att Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium inte är känsliga för ceftolozan/tazobaktam.
Farmakokinetik
Molekylen är kiral och föreligger som en ren enantiomer.
Substansen har god vattenlöslighet.
Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Bindningen av ceftolozan och tazobaktam till plasmaproteiner
är cirka 20 % respektive 30 %. Distributionsvolymen är i
samma storleksordning som extracellulärvätskan för båda
substanserna. Ceftolozan metaboliseras inte i nämnvärd
omfattning utan utsöndras oförändrad i urinen. Drygt 80 %
av tazobaktam utsöndras oförändrad i urinen och resterande
mängd som en inaktiv metabolit. Den terminala halveringstiden för ceftolozan och tazobaktam är cirka 3 timmar respektive 1 timme. Eftersom utsöndring sker via njurarna måste
dosen justeras vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
≤ 50 ml/min), se doseringsavsnittet ovan (5).
Inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förväntas
orsakas av ceftolozan/tazobaktam. Substanser som hämmar
OAT1 eller OAT3, som till exempel probenicid, kan öka
koncentrationen av tazobaktam.
Ceftolozan har en baktericid verkan genom att binda till
penicillinbindande proteiner, vilket ger upphov till hämning
av cellväggssyntesen och bakteriell celldöd. Tazobaktam
hämmar flera klass A-betalaktamaser, inkluderande CTX-M,
SHV och TEM-enzymer.
Resistens mot ceftolozan/tazobaktam kan orsakas av produktion av betalaktamaser som hydrolyserar ceftolozan och
som inte hämmas av tazobaktam eller genom modifiering av
penicillinbindande proteiner. Tazobaktam hämmar inte alla
Effekt
Godkännandet av Zerbaxa baseras på två pivotala studier för
respektive indikation komplicerad intraabdominell infektion
(ASPECT-cIAI) och komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit (ASPECT-cUTI), inkluderande totalt drygt
2 000 patienter (2,3).
•
81
Komplicerad intraabdominell infektion
För behandling av komplicerad intraabdominell infektion
(ASPECT-cIAI) jämfördes ceftolozan/tazobaktam 1 g/0,5 g x 3
plus metronidazol 500 mg x 3 med meropenem 1 g x 3 med behandlingstid 4–10 dagar (max 14 dagar) (3). Primärt effektmått
var klinisk utläkning 28 dagar efter randomisering, det vill
säga 14–24 dagar efter avslutad behandling. Syftet var att
visa non-inferiority jämfört med komparatorn baserat på en
skillnad på högst 12,5 % med 0,005 ensidig signifikansnivå.
I studien på patienter med komplicerad intraabdominell
infektion hade drygt 40 % infektion sekundärt till appendicit
(perforation eller abscess). Majoriteten av patienterna hade
sjukdom med relativt låg svårighetsgrad (APACHE II-score
< 10) och få hade samtidig bakteriemi (2,3 %). En övervägande andel i studien var män (cirka 60 %). Relativt få patogener hade påvisade resistensmekanismer mot betalaktam-antibiotika. Dessa var huvudsakligen E. coli med produktion av
CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa med överuttryck av AmpC.
Zerbaxa i kombination med metronidazol hade jämförbar
effekt med meropenem (Tabell III).
Zerbaxa hade effekt hos de relativt få patienter som hade
patogener med påvisade resistensmekanismer, såsom E. coli
med produktion av CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa med överuttryck av AmpC.
Färre patienter hade effekt med ceftolozan/tazobaktam i
kombination med metronidazol jämfört med meropenem i
subgrupper av patienter med högt APACHE II-score (> 10),
patienter > 65 år och patienter med multipla abscesser eller
peritonit. Dessa subgrupper var dock små varför skillnaden
inte är statistiskt säkerställd.
Komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit
För behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive
pyelonefrit (ASPECT-cUTI), jämfördes ceftolozan/tazobaktam 1 g/0,5 g med levofloxacin 750 mg dagligen med
behandlingstid 7 dagar (max 9 dagar) (4). Primärt effektmått
var mikrobiologisk utläkning 7 dagar efter avslutande av
behandling i enlighet med gällande riktlinjer för utvärdering
av behandling av urinvägsinfektioner. Syftet var att visa noninferiority jämfört med komparatorn baserat på en skillnad
på högst 10 % med 0,005 ensidig signifikansnivå.
Majoriteten av patienterna hade pyelonefrit (82 %) och
endast en mindre andel av patienterna hade komplicerad infektion i de nedre urinvägarna (18 %). I studier av patienter
med komplicerad UVI rekommenderas det att maximalt
30 % av patienterna ska ha pyelonefrit. Bland de med pyelonefrit dominerade kvinnor och medelåldern var 45 år. Bland
dem med komplicerad nedre urinvägsinfektion dominerade
män och medelåldern var 64 år. Relativt få patogener hade
påvisade resistensmekanismer mot betalaktamantibiotika.
Dessa var huvudsakligen E. coli med CTX-M-14 och CTXM-15 samt P. aeruginosa med överuttryck av AmpC.
Zerbaxa hade minst lika god effekt som levofloxacin vid
behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit (Tabell IV). Effekten var jämförbar i gruppen med
enbart pyelonefrit även efter exklusion av patienter med infektion orsakad av levofloxacin-resistenta bakterier. Mikrobiologisk utläkning var lägre för dem med komplicerad
urinvägsinfektion, pyelonefrit exkluderat, jämfört med patienter med pyelonefrit. Utläkningen var jämförbar för Zerbaxa jämfört med levofloxacin även när patienter med infektion orsakad av levofloxacin-resistenta patogener exkluderats
ur denna subgrupp.
Zerbaxa hade effekt hos de relativt få patienter som hade
patogener med påvisade resistensmekanismer såsom E. coli med
produktion av CTX-M-14 och CTX-M-15 samt P. aeruginosa
med överuttryck av AmpC.
Tabell III. Klinisk utläkning efter behandling av komplicerade intraabdominella infektioner med ceftolozan/tazobaktam
+ metronidazol eller meropenem.
Studie
Ceftolozan/tazobaktam + metronidazol (%)
Meropenem (%)
% skillnad (99 % KI)
ASPECT-cIAI
353/375 (94,1)
375/399 (94,0)
0,0 (–4,2; 4,3)
Tabell IV. Mikrobiologisk utläkning efter behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive pyelonefrit med ceftolozan/
tazobaktam eller levofloxacin (inklusive levofloxacin-resistenta bakterier som orsak till infektionen).
Studie
Ceftolozan/
tazobaktam (%)
Levofloxacin (%)
% skillnad (99 % KI)
ASPECT-cUTI
288/340 (84,7)
266/353 (75,4)
9,4 (1,5; 17,1)
Pyelonefrit
242/280 (86,4)
231/287 (80,5)
5,9 (–0,2; 12,0)
Komplicerad UVI, utan pyelonefrit
46/60 (76,7)
35/66 (53,0)
23,6 (6,9; 38,5)
Diagnos
82
•
Säkerhet
Säkerheten har utvärderats hos totalt 1 015 patienter behandlade med ceftolozan/tazobaktam i de pivotala studierna.
De vanligaste biverkningarna (≥ 3 %) var illamående,
huvudvärk, förstoppning, diarré och feber och de var i allmänhet av mild till måttlig svårighetsgrad.
Försämrad njurfunktion observerades hos fler patienter
som fick ceftolozan/tazobaktam än hos dem som fick behandling med komparator, men det var för få patienter för att
avgöra om denna skillnad var säkerställd.
Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har
rapporterats efter behandling med ceftolozan/tazobaktam.
Djurstudier med tazobaktam har visat reproduktionstoxikologiska effekter utan bevis för teratogena effekter. Det
är okänt om ceftolozan/tazobaktam utsöndras i bröstmjölk.
Zerbaxa ska därför endast användas under graviditet och
amning efter att man tagit hänsyn till om den förväntade
nyttan uppväger potentiella risker för fostret eller det ammade barnet, se produktresumén.
Följande kliniska studier var pivotala vid godkännandet:
ASPECT-cIAI: A multicentre, double-blind, randomised,
phase 3 study to compare the efficacy and safety of intravenous ceftolozane/tazobactam with that of meropenem in
complicated intraabdominal infections.
ASPECT-cUTI: A multicentre, double-blind, randomised,
phase 3 study to compare the safety and efficacy of intravenous ceftolozane/tazobactam and intravenous levofloxacin
in complicated urinary tract infection, including pyelonephritis.
Litteratur
(EPAR), www.ema.europa.eu.
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
Zerbaxa är ett värdefullt tillskott vid specifik resistensproblematik för behandling av komplicerad intraabdominell infektion i kombination med metronidazol eller
behandling av komplicerad urinvägsinfektion inklusive
pyelonefrit. Detta då Zerbaxa har effekt mot Enterobacteriaceae som producerar vissa ESBL-enzymer och ofta har
effekt mot P. aeruginosa med resistens mot andra antibiotika.
2.
3.
4.
Hong MC, Hsu DI, Bounthavong M. Ceftolozane/tazobactam:
a novel antipseudomonal cephalosporin and β-lactamase-inhibitor
combination. Infect drug resist 2013;6:215–23.
Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/Tazobactam
plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an
era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind,
phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis 2015;60:1462–71.
Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, et al. Ceftolozane-tazobactam
compared with levoflocacin in the treatment of complicated urinarytract infections, including pyelonephritis: a randomised double-blind,
phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet 2015;385:1949–56.
Miller B, Hershberger E, Benziger D, et al. Pharmacokinetics and
safety of intravenous ceftolozane-tazobactam in healthy adult subjects
following single and multiple ascending doses. Antimicrob Agents
Chemother 2012;56:3086–91.
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som
opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat
har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer
omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
•
83
Läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro
och Xydalba
– tre läkemedel för behandling av bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner hos vuxna
Orbactiv, Sivextro, och Xydalba är tre nya antibiotika
som godkändes inom EU under 2015. De är avsedda för
behandling av bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner
hos vuxna. De beskrivs i läkemedelsmonografier på följande sidor.
Sivextro är en oxazolidinon, den andra godkända oxazolidinonen inom EU efter Zyvoxid (linezolid, godkändes 2001).
Orbactiv och Xydalba är lipoglykopeptider (de marknadsförs
inte i Sverige vid publiceringstillfället).
Läkemedelsmonografierna för Orbactiv, Sivextro och
Xydalba är även publicerade på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Orbactiv (oritavancin)
ATC-kod: J01XA05
Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 400 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: The Medicines Company UK
Läkemedlet marknadsförs ej vid publiceringstillfället.
Se även inledning för läkemedelsmonografier för Orbactiv, Sivextro och Xydalba.
Orbactiv är indicerad för behandling av akuta bakteriella
hudoch mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn
ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.
Dosering: 1 200 mg administreras som engångsdos via
intravenös infusion under 3 timmar.
Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år eller patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiken för oritavancin hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion har inte utvärderats. Oritavancin avlägsnas inte
från blodet vid hemodialys. Ingen dosjustering krävs för
patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (ChildPugh klass B). Farmakokinetiken för oritavancin hos patienter med svårt nedsatt leversjukdom (Child-Pugh klass C) har
inte utvärderats.
Oritavancindifosfat är ett lipoglykopeptidantibiotikum som
är strukturellt besläktat med vankomycin.
Bakgrund
Orbactiv är en ny lipoglykopeptid med lång halveringstid,
vilket möjliggör dosering med endast en dos för behandling
av hudoch mjukdelsinfektioner.
84
•
Molekylen är kiral och innehåller 22 asymmetriska kol.
Oritavancin är olöslig i vatten men difosfatsaltet gör den
löslig i pH 2,0 till 5,7.
Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska. Pulvret ska först spädas med sterilt vatten för
injektionsvätskor till ett koncentrat och därefter spädas med
5 % glukoslösning för infusion.
Oritavancin är en baktericid lipoglykopeptid som verkar
genom hämning av cellväggssyntesen vilket ger upphov till
bakteriell celldöd.
Gramnegativa bakterier är naturligt resistenta mot oritavancin. Resistens mot oritavancin observerades in vitro i
vankomycinresistenta isolat av Staphylococcus aureus. Oritavancin kan inte förväntas ha klinisk effekt mot majoriteten
av daptomycinresistenta stafylokocker. Det finns ingen känd
korsresistens mellan oritavancin och antibiotika som inte
tillhör glykopeptidklassen. Meticillinresistens påverkar inte
oritavancins aktivitet.
Oritavancin har långsam eliminering. Långa tider av
subinhibitoriska koncentrationer kan därför förväntas. Om
det kan orsaka selektion av glykopeptidresistens är inte känt.
AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmodeller.
Effekt har visats i kliniska studier för behandling av akuta
bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner mot S. aureus (inklusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae och bakterier tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen. Därtill
har effekt visats in vitro mot betahemolyserande streptokocker grupp G, Clostridium perfringens och Peptostreptococcus-species vilka kan vara relevanta vid hudoch mjukdelsinfektioner. Oritavancin har även effekt in vitro mot
Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium, dock med
högre MIC-värden för vankomycinresistenta stammar.
Farmakokinetik
Oritavancin är till cirka 85 % bundet till plasmaproteiner.
Distributionsvolymen är 45–133 liter. Hos människa återfanns mindre än 1 % till 5 % av dosen som modersubstans i
avföring respektive urin efter två veckor. Den terminala
halveringstiden i plasma är cirka 10 dagar.
Oritavancin är en svag hämmare av CYP2C9 och
CYP2C19 och en svag inducerare av CYP3A4 och CYP2D6.
Patienter ska övervakas noggrant avseende tecken på toxicitet
eller utebliven effekt, när oritavancin administreras samtidigt
med läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster som huvudsakligen metaboliseras av ett av de påverkade CYP450-enzymerna (till exempel ska patienten övervakas avseende blödning om patienten får oritavancin samtidigt som warfarin).
Effekt
Godkännandet av Orbactiv baseras på två pivotala randomiserade studier inkluderande totalt cirka 2 000 patienter. En
dos oritavancin 1 200 mg jämfördes med vankomycin
1 000 mg × 2 eller 15 mg/kg × 2 under 7–10 dagar
för behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och
sårinfektioner (1,2).
Studiepopulationen bestod till cirka 65 % av män och patienterna hade olika etniskt ursprung. Majoriteten av infektionerna orsakades av S. aureus varav en betydande andel var
meticillinresistenta. En mindre andel av infektionerna orsakades av S. pyogenes och andra bakterier relevanta för hudoch mjukdelsinfektioner. Relativt få patienter hade bakteriemi och perifer vaskulär sjukdom och patienter med
varierande orsak till nedsatt immunförsvar var exkluderade
ur studierna.
Primärt effektmått i studierna var klinisk utläkning 7–14
dagar efter avslutad behandling. Oritavancin hade en jämförbar effekt med vankomycin i båda studierna (se Tabell I).
Tabell I. Klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad
behandling med en dos oritavancin eller 7–10 dagars
behandling med vankomycin, vid akuta bakteriella
hudoch mjukdelsinfektioner.
Studie
Oritavancin
n (%)
Vankomycin
n (%)
% skillnad
(95 % konfidensintervall)
SOLO 1
378/475 (79,6)
383/479 (80,0)
–0,4 (–5,5; 4,7)
SOLO 2
416/503 (82,7)
404/502 (80,5)
2,2 (–2,6; 7,0)
Säkerhet
Säkerheten för oritavancin har utvärderats hos totalt 3 017
individer varav 976 patienter i de pivotala studierna.
De vanligaste rapporterade biverkningarna (> 1 %) var
illamående, kräkning, diarré, cellulit, abscess, takykardi,
anemi, överkänslighetsreaktioner, reaktioner vid infusionsstället, myalgi, huvudvärk, yrsel och stegrat ALAT och ASAT.
Då oritavancin är besläktat med andra glykopeptider som
till exempel vankomycin utgör nefrooch ototoxicitet viktiga potentiella risker. Detta bör beaktas vid upprepad behandling eller vid samadministrering med andra nefrooch
ototoxiska läkemedel även om dessa biverkningar inte observerats i studierna.
För att minska risken för infusionsrelaterade biverkningar
som till exempel red-man syndrome ska oritavancin ges som
en infusion över tre timmar.
I de pivotala studierna rapporterades fler fall av osteomyelit och nya abscesser bland de patienter som behandlades
med oritavancin än bland dem som behandlades med vankomycin, vilket bör beaktas vid behandling med oritavancin.
Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit
har rapporterats för oritavancin.
Samtidig användning av oritavancin och warfarin kan leda
till ökad koncentration av warfarin vilket kan öka risken för
blödning. Oritavancin ska därför endast användas till patienter under warfarinbehandling om det bedöms som
nödvändigt. Patienterna ska informeras om risken för blödning och monitoreras mer frekvent.
Oritavancin har visat sig påverka utfallet av APTT i
48 timmar och PT och INR i upp till 24 timmar utan att
inverka på risken för blödning.
Orbactiv rekommenderas inte under graviditet eller amning.
•
85
Orbactiv utgör ett alternativ för behandling av hudoch
mjukdelsinfektioner hos vuxna men bör förbehållas behandling av infektioner orsakade av meticillinresistenta
S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämpliga. Orbactiv har jämförbar effekt med vankomycin vid
behandling av dessa infektioner men utveckling av osteomyelit eller nya abscesser noterades i högre grad med
oritavancin än med vankomycin i de pivotala studierna.
Risken för interaktion med warfarin bör därtill beaktas.
Klassbiverkningar som nefrooch ototoxicitet samt selektion av glykopeptidresistens på grund av den långa
elimineringstiden och långa tider av subinhibitoriska
koncentrationer utgör potentiella risker.
fullständiga studierapporter som legat till grund för
godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat har de utredande myndigheterna vanligen
tillgång till en mer omfattande dokumentation än den
publikt tillgängliga.
SOLO 1, TMC-ORI-10-01: A multicenter, double-blind,
randomized study to evaluate the efficacy and safety of
single-dose IV oritavancin versus IV vancomycin for the
treatment of patients with acute bacterial skin and skin
structure infection.
SOLO 2, TMC-ORI-10-02: A multicenter, doubleblind, randomized study to evaluate the efficacy and safety
of single-dose IV oritavancin versus IV vancomycin for the
treatment of patients with acute bacterial skin and skin
structure infection.
Litteratur
(EPAR) www.ema.europa.eu
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats
av Läkemedelsverket:
1.
2.
Corey GR, Kabler H, Mehra P, et al. Single-dose oritavancin in the
treatment of acute bacterial skin infections. N Engl J Med 2014;370:
2180–90.
Corey GR, Good S, Jiang H, et al. Single-dose oritavancin versus 7–10
days of vancomycin in the treatment of gram-positive acute bacterial
skin and skin structure infections: the SOLO II noninferiority study.
Clin Infect Dis. 2015;(2)60: 254–62.
Sivextro (tedizolidfosfat)
ATC-kod: J01XX11
Läkemedelsform, styrka: Filmdragerad tablett 200 mg samt pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 200 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Cubist Pharmaceuticals (UK) Ltd
Ombud: Merck Sharp & Dohme AB
Bakgrund
Sivextro är indicerat för behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn ska
tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.
Tedizolidfosfat filmdragerade tabletter eller pulver till
koncentrat till infusionsvätska, lösning kan användas som
initial behandling. Patienter som påbörjar behandling med
den parenterala beredningen kan byta till den perorala beredningen när det är kliniskt indicerat.
Rekommenderad dos är 200 mg en gång dagligen i sex
dagar. Säkerhet och effekt för tedizolidfosfat när det administreras under längre tid än sex dagar har inte fastställts.
Ingen dosjustering krävs för äldre individer eller patienter
med nedsatt lever- eller njurfunktion.
Tedizolidfosfat är det andra godkända läkemedlet inom EU
i klassen oxazolidinoner efter linezolid (Zyvoxid) som godkändes 2001. Sivextro har utvecklats för behandling av
hudoch mjukdelsinfektioner med en dos dagligen under
sex dagar.
86
•
Tedizolidfosfat är en prodrog till tedizolid som ingår i klassen oxazolidinoner.
Molekylen är kiral och föreligger som (R)-enantiomer. Substansen är svårlöslig vid surt pH och lättlöslig vid neutralt till
alkaliskt pH.
Produkten finns i två läkemedelsformer:
• Konventionell filmdragerad tablett, som innehåller tedizolidfosfat
• Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, som
innehåller lättlösligt dinatriumtedizolidfosfat
Pulvret ska först spädas med sterilt vatten för injektionsvätskor till ett koncentrat, som sedan tillförs en intravenös
infusionspåse med 9 mg/ml natriumkloridlösning.
Den antibakteriella verkan av tedizolid förmedlas genom
bindning till 50S-subenheten i bakteriens ribosom vilket
leder till hämning av proteinsyntesen. Tedizolid är verksamt
huvudsakligen mot Grampositiva bakterier och har en bakteriostatisk verkan mot enterokocker, stafylokocker och streptokocker in vitro.
Då verkningsmekanismen skiljer sig från antibakteriella
läkemedel som inte tillhör oxazolidinonklassen är korsresistens mellan tedizolid och andra klasser av antibakteriella
läkemedel inte sannolik. Det har noterats att mutationer i
gener som kodar för 23S RNA eller ribosomala proteiner hos
stafylokocker och enterokocker, kan orsaka resistens mot
oxazolidinoner inklusive tedizolid. Tedizolid har bibehållen
aktivitet mot stammar av Staphylococcus aureus som uttrycker
cfr-genen (kloramfenikol-florfenikolresistensgenen), inklusive linezolidresistenta stammar (1). Uttryck av cfr-genen
orsakar resistens hos stafylokocker och enterokocker mot
andra oxazolidinoner.
AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter
som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmodeller.
I en musmodell med infektion orsakad av S. aureus var den
antibakteriella effekten av tedizolid reducerad i frånvaro av
granulocyter. AUC/MIC-kvoten för att uppnå bakteriostas
hos neutropena möss var minst 16 gånger högre än den hos
immunkompetenta djur (2). Vilken betydelse detta har vid
användning hos neutropena patienter är okänd.
bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner mot S. aureus (inklusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus pyogenes,
Streptococcus agalactiae och bakterier tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen. Därtill har effekt visats in vitro mot
Staphylococcus lugdunensis som också kan ge upphov till hudoch mjukdelsinfektioner. Tedizolid har även effekt in vitro
mot bland annat andra koagulasnegativa stafylokocker (inklusive meticillinresistenta stammar), Enterococcus faecalis och
Enterococcus faecium (såväl vankomycinkänsliga som vankomycinresistenta stammar) och Streptococcus pneumoniae
(inklusive dem med nedsatt känslighet för penicillin).
Farmakokinetik
Tedizolidfosfat absorberas nästan fullständigt och har en
absolut biotillgänglighet på över 90 %. Maximal koncentration i plasma uppnås inom cirka tre timmar efter oral administrering under fastande förhållanden. Intag av tedizolid-
fosfat efter en fettrik måltid fördröjer Cmax med sex timmar
men den totala exponeringen är oförändrad mellan förhållanden med fasta och födointag. Bindningen till plasmaproteiner är cirka 70–90 %. Genomsnittlig distributionsvolym
efter en intravenös engångsdos av tedizolidfosfat är cirka
70–80 liter. Tedizolidfosfat omvandlas av endogena plasmaoch vävnadsfosfataser till den biologiskt aktiva delen, tedizolid. Olika sulfotransferasenzymer är involverade i metabolismen av tedizolid. Tedizolid elimineras huvudsakligen via
levern och drygt 80 % av dosen återfinns i avföringen och
resterande i urinen. Mindre än 3 % av den administrerade
dosen av tedizolidfosfat utsöndras som aktivt tedizolid.
Halveringstiden för eliminering är cirka 12 timmar (3).
Tedizolid är en icke-selektiv reversibel monoaminoxidashämmare (MAO) in vitro och hämning av MAO in vivo kan
inte uteslutas. Användning av vissa läkemedel som selektiva
serotoninåterupptagshämmare, serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva, MAOhämmare, triptaner och andra läkemedel med potentiell
adrenerg eller serotonerg effekt var inte tillåten i de genomförda studierna. Den kliniska effekten av kombinationer med
tedizolidfosfat och nämnda läkemedel med risk för MAOhämning är därför inte känd.
Det är okänt om tedizolidfosfat kan minska effekten av
hormonella preventivmedel. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel rekommenderas att använda ytterligare
en preventivmetod.
Samtidig administrering av tedizolidfosfat och läkemedel
med smalt terapeutiskt fönster som är substrat för CYP3A4,
CYP2B6, CYP2C9 och P-glykoprotein kan leda till en minskad effekt av det samadministrerade läkemedlet. Tedizolidfosfat är också en potentiell hämmare av anjoniskt transportprotein (OATP1B1). För fullständig information om
interaktioner, se produktresumén.
Effekt
Godkännandet baseras på två pivotala randomiserade
studier inkluderande totalt 1 333 patienter. Sex dagars behandling med tedizolidfosfat 200 mg dagligen jämfördes
med tio dagars behandling med linezolid 600 mg x 2 för
behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och
sårinfektioner. I ESTABLISH-1-studien studerades oral
behandling med tedizolidfosfat och linezolid (4). I ESTABLISH-2-studien studerades intravenös behandling med
möjlighet till övergång till oral behandling efter minst ett
dygns intravenös behandling (5).
Studiepopulationen bestod till cirka 60 % av män och patienterna hade olika etniskt ursprung. Infektionerna orsakades framför allt av S. aureus varav ungefär 40 % var meticillinresistenta S. aureus (MRSA), följt av S. pyogenes och
species tillhörande S. anginosus-gruppen. Relativt få patienter hade bakteriemi och patienter med neutropeni eller kraftigt nedsatt immunförsvar var exkluderade ur studierna
Primärt effektmått var klinisk utläkning 7–14 dagar efter
avslutad behandling. Tedizolidfosfat visade sig ha jämförbar
effekt med linezolid i båda studierna (Tabell I).
•
87
Tabell I. Klinisk utläkning 7–14 dagar efter avslutad
behandling med 6 dagar tedizolidfosfat eller
10 dagar linezolid vid akuta bakteriella hudoch
mjukdelsinfektioner.
Studie
Tedizolidfosfat
n (%)
Linezolid
n (%)
% skillnad
ESTABLISH-1
284/332 (85,5)
288/335 (86,0)
–0,5 (–5,8; 4,9)
ESTABLISH-2
292/332 (88,0)
293/334 (87,7)
0,3 (–4,8; 5,1)
Säkerhet
Säkerheten för tedizolidfosfat har utvärderats hos totalt
1 485 patienter som fick minst en dos antingen oralt eller
intravenöst. I de pivotala studierna ingick 662 patienter
som fick 200 mg tedizolidfosfat oralt och/eller intravenöst
under högst sex dagar.
De vanligaste biverkningarna (> 1 %) var illamående, huvudvärk, diarré och kräkning. Biverkningsprofilen var likartad när man jämförde patienter som fick läkemedlet oralt
respektive intravenöst, förutom att frekvensen av gastrointestinala biverkningar var högre när Sivextro gavs oralt. Fall
av Clostridium difficile-associerad diarré har rapporterats.
Tedizolid liksom linezolid hämmar mitokondriernas
proteinsyntes. Hämning av mitokondriell proteinsyntes kan
orsaka myelosuppression, neuropati (optikusneuropati och
perifer neuropati) samt laktacidos, vilket observerats särskilt
vid längre tids användning av linezolid. Då Sivextro endast
studerats under kortare tid har dessa biverkningar inte rapporterats förutom minskat antal trombocyter, hemoglobin och
neutrofiler hos ett fåtal individer. Parametrarna återgick till
normala nivåer efter utsättning av tedizolidfosfat.
Sivextro rekommenderas inte under graviditet och amning.
ESTABLISH-1, TR701-112: A phase 3 randomized,
double-blind, multicentre study comparing the efficacy and
safety of 6 day oral TR-701 free acid (tedizolid phosphate)
and 10-Day oral linezolid for the treatment of acute bacterial
skin and skin structure infections.
ESTABLISH-2, TR701-113: A phase 3 randomized,
double-blind, multicentre study comparing the efficacy and
safety of intravenous to oral 6 day oral TR-701 free acid
(tedizolid phosphate) and intravenous to oral 10-Day oral
linezolid for the treatment of acute bacterial skin and skin
structure infections.
Litteratur
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats
av Läkemedelsverket:
1.
2.
3.
4.
Sivextro utgör ett alternativ för behandling av hudoch
mjukdelsinfektioner hos vuxna, men bör förbehållas behandling av infektioner orsakade av meticillinresistenta
S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämpliga. Sivextro har jämförbar effekt med linezolid. Sivextro är studerat för sex dagars behandling. Under denna
begränsade behandlingstid har inga biverkningar av
väsentlig klinisk betydelse orsakade av hämning av mitokondriell proteinsyntes observerats såsom vid längre tids
användning av linezolid. Andra alternativ bör väljas vid
behandling av patienter med neutropeni på grund av
fynd i djurmodeller som indikerar att högre doser kan
krävas.
88
•
5.
Locke JB, Finn J, Hilgers M, et al. Structure-activity relationships of
diverse oxazolidinones for linezolid-resistant Staphylococcus aureus
strains possessing the cfr methyltransferase gene or ribosomal mutations. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:5337–43.
Drusano GL, Liu W, Kulawy R, et al. Impact of granulocytes on the
antimicrobial effect of tedizolid in a mouse thigh infection model.
Antimicrob Agents Chemother 2011;55:5300–5.
Flanagan SD, Bien PA, Munõz K A, et al. Pharmacokinetics of tedizolid following oral administration: single and multiple dose, effect of
food, and comparison of two solid forms of the prodrug. Pharmacotherapy 2014;34:240–50.
Prokocimer P, De Anda C, Fang E, et al. Tedizolid phosphate vs linezolid for treatment of acute bacterial skin and skin structure infections:
the ESTABLISH-1 randomized trial. JAMA. 2013;309:559–69.
Moran GJ, Fang E, Corey GR, et al. Tedizolid for 6 days versus linezolid for 10 days for acute bacterial skin and skin-structure infections
(ESTABLISH-2): a randomized, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2014; 4:696–705.
Xydalba (dalbavancin)
ATC-kod: J01AA04
Läkemedelsform, styrka: Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 500 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Durata Therapeutics international B.V.
Datum för godkännande: 19 februari 2015
Läkemedlet marknadsförs ej vid publiceringstillfället.
Xydalba är indicerat för behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner (ABSSSI) hos vuxna. Hänsyn ska
tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.
Dalbavancin doseras en gång per vecka. Den rekommenderade dosen av dalbavancin till vuxna patienter med ABSSSI
är 1 000 mg, följt en vecka senare av 500 mg.
Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.
Dosjustering är ej nödvändig för patienter med lätt eller
måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 till
79 ml/minut). Dosjustering krävs inte för patienter som genomgår regelbunden hemodialys (3 gånger/vecka) och dalbavancin kan administreras utan att hänsyn behöver tas till
tidpunkten för hemodialys. Hos patienter med kroniskt
nedsatt njurfunktion vilkas kreatininclearance är < 30 ml/
minut och som inte får regelbunden hemodialys, bör den
rekommenderade dosen av dalbavancin minskas till 750 mg
följt en vecka senare av 375 mg. Ingen dosjustering av dalbavancin rekommenderas för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A). Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av dalbavancin till patienter med måttligt eller
kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B & C) eftersom
inga data finns tillgängliga för att avgöra lämplig dosering.
Bakgrund
Xydalba är en ny lipoglykopeptid med lång halveringstid,
vilket möjliggör dosering en gång per vecka under två veckor
för behandling av hudoch mjukdelsinfektioner.
Den aktiva substansen dalbavancin är ett lipoglykopeptidantibiotikum som är strukturellt besläktat med teikoplanin.
Den aktiva substansen föreligger som ett flertal närbesläktade strukturanaloger från två huvudfamiljer (dalbavancin A
samt B, varav B är den dominerande subtypen). Den aktiva
substansen innehåller ett flertal stereocentra och är löslig i
vatten.
Läkemedelsformen är ett pulver till koncentrat till infusionsvätska som först ska spädas med sterilt vatten för injektionsvätskor till ett koncentrat och därefter spädas med 5 %
glukoslösning för infusion.
Dalbavancin är en baktericid lipoglykopeptid som verkar
genom hämning av cellväggssyntesen, vilket ger upphov till
bakteriell celldöd.
Gramnegativa bakterier är naturligt resistenta mot dalbavancin. Resistens mot dalbavancin hos Staphylococcus spp.
och Enterococcus spp. medieras av VanA, en genotyp som
resulterar i modifiering av målpeptiden i den växande cellväggen. Baserat på in vitro-studier påverkas inte dalbavancinaktiviteten av andra klasser av vankomycinresistensgener.
Dalbavancins MIC är högre för vankomycinintermediära
stafylokocker (VISA) än för helt vankomycinkänsliga stammar. Korsresistens mellan dalbavancin och andra typer av
antibiotika har inte observerats i in vitro-studier. Meticillinresistens påverkar inte dalbavancins aktivitet.
Dalbavancin har långsam eliminering. Långa tider av
subinhibitoriska koncentrationer kan därför förväntas. Om
det kan orsaka selektion av glykopeptidresistens är inte känt.
AUC/MIC-kvoten var den farmakodynamiska parameter
som visade sig vara bäst korrelerad med effekt i djurmodeller.
bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner mot Staphylococcus
aureus (inklusive meticillinresistenta stammar), Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae
och bakterier tillhörande Streptococcus anginosus-gruppen.
Därtill har effekt visats in vitro mot grupp G-streptokocker,
Clostridium perfringens och Peptostreptococcus spp., vilka
kan vara relevanta vid hud-och mjukdelsinfektioner. In vitro
har effekt också visats mot koagulasnegativa stafylokocker
(inklusive meticillinresistenta stammar) och mot de enterokocker som också är känsliga för vankomycin.
Farmakokinetik
Bindningen till plasmaproteiner är 93 %. Distributionsvolymen är i samma storleksordning som extracellulärvätskan.
Både lever och njurar bidrar till eliminationen av dalbavancin. I urin utsöndras cirka 30 % av dosen som dalbavancin
•
89
och cirka 10 % som metaboliten hydroxydalbavancin. I avföringen utsöndras ungefär 20 % av dosen som dalbavancin.
Den terminala halveringstiden för eliminering är cirka
16 dagar.
I en studie med personer med nedsatt njurfunktion
ökade exponeringen av dalbavancin cirka tvåfaldigt hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut, ingen hemodialys). Klinisk relevans av
en sådan ökning är oklar, men för att normalisera exponeringen av dalbavancin bör dosen reduceras i denna patientpopulation. I en studie med personer med nedsatt leverfunktion minskade exponeringen av dalbavancin med
cirka 30 % vid måttlig eller kraftigt nedsatt leverfunktion
(Child-Pugh B & C).
Kliniska interaktionsstudier med dalbavancin har inte
utförts. Då dalbavancin inte metaboliseras av CYP-enzymer
är det inte troligt att samtidig administrering av CYP-inducerare eller -hämmare påverkar farmakokinetiken för dalbavancin. In vitro är dalbavancin inte en hämmare eller inducerare av CYP-enzymer och dalbavancin förväntas därför
inte heller påverka koncentrationen av läkemedel som metaboliseras av CYP-enzymer. Det är inte känt om dalbavancin
är ett substrat för eller hämmare av transportprotein, varför
interaktioner med läkemedel som hämmar transportprotein
eller läkemedel som är känsliga för förändrad aktivitet av
transportprotein inte kan uteslutas (se produktresumén för
ytterligare information).
Effekt
Godkännandet av Xydalba baseras på tre pivotala randomiserade studier inkluderande totalt cirka 2 000 patienter.
Dalbavancin jämfördes med vankomycin och linezolid för
behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner, det vill säga erysipelas/cellulit, större abscesser och
sårinfektioner. I DISCOVER 1 och 2-studierna jämfördes
dalbavancin 1 000 mg dag 1 följt av 500 mg dag 8, med
vankomycin 1 000 mg × 2 eller 15 mg/kg × 2 med möjligheten att byta till oralt linezolid 600 mg × 2 efter minst
3 dagar och total behandlingstid 10–14 dagar (1).
I VER001-9-studien jämfördes dalbavancin 1 000 mg dag 1
följt av 500 mg dag 8, med intravenöst linezolid 600 mg × 2
med möjligheten att byta till peroralt linezolid 600 mg × 2
efter minst ett dygn med total behandlingstid 14 dagar (2).
Studiepopulationen bestod till cirka 60 % av män och
patienterna hade olika etniskt ursprung. Majoriteten av infektionerna orsakades av S. aureus varav en betydande andel
var meticillinresistenta. Relativt få infektioner orsakades av
S. pyogenes och andra bakterier relevanta för hudoch mjukdelsinfektioner. Patienter med kraftigt nedsatt immunförsvar var exkluderade ur studierna.
Primärt effektmått i DISCOVER-studierna var klinisk
utläkning vid behandlingens avslutande, och i VER0019-studien klinisk utläkning 14 dagar efter avslutande av behandlingen. Dalbavancin visade sig ha jämförbar effekt med
de jämförande regimerna (Tabell I och II). Då tidpunkten
för primärt effektmått i DISCOVER-studierna var satt vid
den tidpunkt då behandlingen avslutades bedömdes en viktig sekundär endpoint vara klinisk utläkning dag 28. Effekten av dalbavancin var även vid den senare uppföljningen
jämförbar med vankomycin/linezolid.
Säkerhet
Säkerheten för dalbavancin har utvärderats hos totalt 3 442
individer varav 1 230 patienter i de pivotala studierna.
De vanligaste biverkningarna (> 1 %) var illamående,
diarré, huvudvärk, stegrat gamma-glutamyltransferas, hudutslag och kräkningar och var i allmänhet av mild till måttlig
svårighetsgrad.
Då dalbavancin är besläktat med andra glykopeptider
som till exempel vankomycin utgör nefrooch ototoxicitet
viktiga potentiella risker. Detta bör beaktas vid upprepad
behandling eller vid samadministrering med andra nefrooch ototoxiska läkemedel även om dessa biverkningar inte
observerats i studierna.
För att reducera risken för infusionsrelaterade biverkningar
som till exempel red-man syndrome ska Xydalba administreras
under en total infusionstid på minst 30 minuter.
Information om effekt och säkerhet av dalbavancin hos patienter med kreatininclearance < 30 ml/minut är begränsad.
Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit
har inte rapporterats för dalbavancin men denna biverkan
bör övervägas vid symtom överensstämmande med dessa
tillstånd.
Xydalba rekommenderas inte under graviditet eller amning.
Tabell I. Klinisk utläkning vid avslutad behandling med två doser dalbavancin eller 10–14 dagar med vankomycin/
oralt linezolid vid behandling av akuta bakteriella hudoch mjukdelsinfektioner.
Studie
Dalbavancin
n (%)
Vankomycin/linezolid
n (%)
% skillnad
DISCOVER 1
214/246 (87,0)
222/243 (91,4)
–4,4 (–9,6; 1,6)
DISCOVER 2
303/324 (93,5)
280/302 (92,7)
0,8 (–3,3; 4,9)
Tabell II. Klinisk utläkning 14 dagar efter avslutad behandling med två doser dalbavancin eller 14 dagar med
intravenöst/oralt linezolid vid behandling av komplicerade hudoch mjukdelsinfektioner.
90
Studie
Dalbavancin
n (%)
Linezolid
n (%)
% skillnad
VER001-9
386/434 (88,9)
206/226 (91,2)
–2,2 (–7,3; 2,9)
•
Xydalba utgör ett alternativ för behandling av hudoch
mjukdelsinfektioner hos vuxna men bör förbehållas behandling av infektioner orsakade av meticillinresistenta
S. aureus eller då förstahandsvalen bedöms som olämpliga. Xydalba har jämförbar effekt med vankomycin och
linezolid vid behandling av dessa infektioner. Klassbiverkningar som nefrooch ototoxicitet samt selektion
av glykopeptidresistens på grund av den långa elimineringstiden och långa tider av subinhibitoriska koncentrationer utgör potentiella risker.
DISCOVER 1, DUR001-301: A Phase 3, randomized,
double-blind, double-dummy study to compare the efficacy
and safety of dalbavancin to a compa-rator regimen (vancomycin and linezolid) for the treatment of acute bacterial skin
and skin structure infections.
DISCOVER 2, DUR001-302: A Phase 3, randomized,
double-blind, double-dummy study to compare the efficacy
and safety of dalbavancin to a comparator regimen (vancomycin and linezolid) for the treatment of acute bacterial skin
and skin structure infections .
VER001-9: A Phase 3, randomized, double-blind,
multi-centre study to evaluate the safety and efficacy of
dalbavancin versus linezolid in the treatment of complicated
skin and soft tissue infections with suspected or confirmed
gram-positive bacterial pathogens.
Litteratur
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
2.
Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, et al. Once-weekly dalbavancin
versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med
2014;370:2169–79.
Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E, et al. Randomized, double blind
comparison of once weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid
therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin infect Dis 2005;41:1407–15.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
91
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Invicorp ingår i högkostnadsskyddet
Invicorp (aviptadil och fentolamin) injektionsvätska, avsett
för behandling av män med erektil dysfunktion, ingår i
högkostnadsskyddet. Tablettbehandling fungerar för flertalet patienter med erektil dysfunktion och är numera rekommenderat förstahandsval. Invicorp har jämförts med
Caverject Dual. Invicorp var förknippat med mindre mängd
biverkningar, främst av typen smärta, vilket kan ha betydelse för vissa patienter. Kostnaden per injektion är densamma för Invicorp som för Caverject Dual. Beslutet gäller
från den 24 oktober 2015.
Infusionspumpar och viss inhalationsutrustning utesluts ur läkemedelsförmånerna
Efter en dom i Högsta förvaltningsdomstolen har begreppet
förbrukningsartikel förtydligats. TLV har därefter omprövat subventionen för inhalationsutrustning och infusionspumpar med tillbehör. TLV har inte bedömt produkternas
kostnadseffektivitet. Omprövningen har resulterat i att infusionspumpar och inhalationsutrustning som inte har en begränsad livslängd, inte är av enklare karaktär och inte kan
anses mindre kostsamma utesluts ur läkemedelsförmånerna
från och med den 31 maj 2017.
Signifor ingår i högkostnadsskyddet
Signifor (pasireotid) för behandling av akromegali ingår i
högkostnadsskyddet. Det är en somatostatinanalog som kan
hämma utsöndringen av tillväxthormon. Läkemedlet används
för att behandla patienter som inte blivit botade genom
kirurgiskt borttagande av hypofystumören och vars tillväxthormonnivåer är otillräckligt kontrollerade trots behandling
med annan somatostatinanalog. Idag kan dessa patienter
behandlas med Somavert som blockerar tillväxthormonreceptorn tillsammans med en annan somatostatinanalog.
Signifor har visats vara kostnadseffektivt i jämförelse med
Somavert i kombination med annan somatostatinanalog.
Beslutet gäller från den 20 november 2015.
Ketoconazole HRA ingår
i högkostnadsskyddet
Ketoconazole HRA (ketokonazol) för behandling av Cushings
syndrom ingår i högkostnadsskyddet. Cushings syndrom
(CS) är ett tillstånd som uppstår vid utdragen, felaktig och
överflödig exponering för det endogena hormonet kortisol.
CS är en mycket ovanlig sjukdom och sjukdomens svårighetsgrad bedöms vara mycket hög. TLV bedömer att Ketoconazole HR A har jämförbar effekt och kostnad som
Metopirone. Beslutet gäller från den 21 november 2015.
Soolantra ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Soolantra (ivermektin) är en kräm mot rosacea och ingår i
högkostnadsskyddet med begränsning. Begränsningen innebär att läkemedlet bara subventioneras till patienter som
tidigare behandlats med azelainsyra (till exempel Finacea),
men inte fått tillräckligt effekt av den behandlingen. Företaget har inte visat att Soolantra är kostnadseffektivt i jämförelse med Finacea, men Soolantra bedöms som kostnadseffektivt jämfört med metronidazol. Beslutet gäller från den
20 november 2015.
Akynzeo ingår i högkostnadsskyddet
Akynzeo (palonosetron/netupitant) ingår i högkostnadsskyddet. Läkemedlet används som profylax mot akut och
fördröjt illamående och kräkningar i samband med cellgiftsbehandling. TLV bedömer att Akynzeo ger upphov till en
likvärdig medicinsk effekt som det befintliga behandlingsalternativet Emend plus ondansetron, men till en lägre behandlingskostnad. Beslutet gäller från den 20 november
2015.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
92
•
T LV
Zyvoxid oral lösning ingår
i högkostnadsskyddet
Zyvoxid (linezolid) oral lösning 20 mg/ml, antibiotika för
behandling av lunginflammation och komplicerade hudoch
mjukdelsinfektioner, ingår i högkostnadsskyddet. Zyvoxid
finns som oral lösning, tabletter och infusionsvätska (dropp).
Tabletterna ingår sedan tidigare i högkostnadsskyddet. Priset per milligram är detsamma för oral lösning och tabletter.
För en behandlingskur behövs flera förpackningar. Beroende
på hur stor del av kuren som ges i öppenvården kan kostnaderna inom läkemedelsförmånerna variera. Sammantaget bedömer TLV att kostnaden för oral lösning inte är högre än
för tabletterna. Beslutet gäller från den 20 november 2015.
Lenvima ingår i högkostnadsskyddet
Lenvima (lenvatinib) vid behandling av vuxna patienter med
progressiv, lokalt framskriden eller metastaserad, differentierad sköldkörtelcancer, som inte svarar på behandling med
radioaktivt jod, ingår i högkostnadsskyddet.
I en indirekt jämförelse mot Nexavar har det visat sig att
det tar längre tid innan tillståndet förvärras med Lenvima.
En längre total överlevnad har inte kunnat påvisas. I underlaget ingår även en hälsoekonomisk jämförelse av Lenvima
med bästa möjliga omvårdnad. Både jämfört med Nexavar
och med bästa möjliga omvårdnad beräknas kostnaden per
kvalitetsjusterat levnadsår vara mycket hög. Kostnaden ligger
dock inom spannet för vad TLV tidigare bedömt vara rimligt
med hänsyn tagen till sjukdomens svårighetsgrad. Beslutet
gäller från 3 december 2015.
Zykadia ingår i högkostnadsskyddet
Zykadia (ceritinib) vid behandling av vuxna med så kallad
icke-småcellig lungcancer som tidigare fått behandling med
Xalkori (krizotinib), ingår i högkostnadsskyddet. Användning av Zykadia innebär därmed i dagsläget tredje linjens
behandling.
TLV bedömer svårighetsgraden av sjukdomen som
mycket hög. Zykadia fick marknadsgodkännande i Europa i
maj 2015. Godkännandet är ett villkorat godkännande, vilket innebär att det är baserat på data som ännu inte är heltäckande, men som indikerar att läkemedlets fördelar överväger dess risker. Läkemedlets behandlingseffekt jämfört
med jämförelsealternativet bedöms som fördelaktig. Detta
är dock förknippat med mycket stor osäkerhet eftersom
det saknas kontrollgrupper i studierna. En överenskommelse
som slutits mellan landstingen och läkemedelsföretaget
medför att dessa osäkerheter minskar. Beslutet gäller från 15
december 2015.
Repatha ingår inte i högkostnadsskyddet
Repatha (evolocumab) är en förebyggande behandling vid
högt LDL-kolesterol och blandade blodfettsrubbningar.
Behandlingskostnaden för Repatha är hög samtidigt som det
är stora osäkerheter kring hur stor nyttan av behandlingen
är. För de flesta patienter skulle Repatha vara en livslång behandling. När kostnaderna är höga ställs större krav på att
företaget ska visa på vilken nytta behandlingen har och att
osäkerheterna inte är för stora. Läkemedelsföretaget har inte
visat att nyttan av behandling med Repatha motsvarar den
höga kostnaden. Det är svårt att säkerställa att endast de
patienter som har störst behov av ett ytterligare behandlingsalternativ för höga blodfetter skulle få Repatha. En begränsad
subvention för Repatha skulle bli komplicerad och svår för
vården att följa. Det är heller inte möjligt att följa upp hur en
begränsad subvention av Repatha efterlevs i vården eftersom
det i dagsläget inte finns nationella register med tillfredsställande täckningsgrad som kan användas. TLV beslutar att
Repatha inte ska ingå i högkostnadsskyddet.
TNF-alfa-hämmarna Inflectra, Remicade
och Simponi kvarstår i högkostnadsskyddet
med begränsning
TLV har omprövat subventionen av TNF-alfa-hämmare som
används för behandling av inflammatoriska led-, hudoch
tarmsjukdomar. Priserna på Cimzia, Enbrel och Humira har
sänkts och därmed kvarstår de, liksom Remsima, i högkostnadsskyddet med generell subvention. Priserna för Inflectra,
Remicade och Simponi har inte sänkts och får därmed begränsad subvention. Prissänkningar och begränsningar träder i kraft den 1 januari 2016.
Begränsningen av Inflectra och Remicade innebär att
dessa inte subventioneras vid nyinsättning, hos vuxna bionaiva patienter, det vill säga patienter som inte tidigare behandlats med en TNF-alfa-hämmare, vid indikationerna
reumatoid artrit, plackpsoriasis, Chrons sjukdom och ulcerös
kolit. Begränsningen av Simponi innebär att Simponi inte
subventioneras vid nyinsättning, hos vuxna bionaiva patienter vid indikationerna reumatoid artrit och ulcerös kolit.
Inflectra, Remicade och Simponi subventioneras som
vanligt vid övrig behandling enligt godkända indikationer.
Patienter som idag använder dessa läkemedel kommer inte
att behöva byta behandlingsalternativ. Förskrivare uppmanas
att i första hand använda den TNF-alfa-hämmare som har
lägst behandlingskostnad vid godkänd indikation och att
följa begränsningen för Inflectra, Remicade och Simponi.
•
93
T LV
Melatonin AGB, i form av lagerberedning,
ingår i högkostnadsskyddet
Melatonin AGB, tabletter, används för behandling av olika
typer av sömnsvårigheter, sömnstörningar och dygnsrytmstörningar hos barn, ungdomar och vuxna.
Vid jämförelse mellan kostnaden för extempore-beredningen av melatonin och kostnaden för lagerberedningen
Melatonin AGB är kostnaden för lagerberedningen lägre än
för extempore-beredningen. Vid jämförelse av kostnaden
för lagerberedningen Melatonin APL, oral lösning, och
Melatonin AGB, tabletter, bedömer TLV att de ansökta
priserna för Melatonin AGB inte kommer att leda till högre
priser än den orala lösningen. Vi har också gjort bedömningen att läkemedlet huvudsakligen används för att behandla icke bagatellartade tillstånd. Beslutet gäller från den
11 december 2015.
TLV bedömer att såväl profylaktisk som akut behandling
med Colrefuz sannolikt minskar antalet dagar som patienten är borta från arbetet och att kostnaden för behandlingen
understiger den produktionsvinst som kommer av den
minskade frånvaron från arbetet. Därmed bedömer TLV att
behandling med Colrefuz är kostnadsminimerande utifrån
ett samhällsperspektiv. Till detta kommer också patientnyttan i form av minskad smärta och kliniska symtom av gikt.
Beslutet gäller från den 4 november 2015.
Utträden ur läkemedelsförmånerna
Besök TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden:
www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttradenur-lakemedelsformanerna/.
Colrefuz ingår i högkostnadsskyddet
Colrefuz (kolkicin) är avsett för behandling av akut gikt och
förebyggande behandling av giktinfall vid insättande av
urinsyrasänkande medel. Den aktiva substansen, kolkicin,
har tidigare varit tillgängligt endast som licensläkemedel
och lagerberedning.
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också
följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
94
•
I N F O R M AT I O N S B L A D O M PAT I E N T S Ä K E R H E T F Ö R M E D I C I N T E K N I S K A P R O D U K T E R
•
95
B
Tidigare nummer
6: 2015
4: 2015
Tema:
Läkemedelsbehandling
av multipel skleros (MS)
Tema:
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
Monografier:
Abasaglar (insulin glargin)
Selincro (nalmefen)
Esbriet (pirfenidon)
Ofev (nintedanib)
Kliniska prövningar och licenser
Information från Läkemedelsverket 2015(26)6
Supplement: 2015
3: 2015
Tema:
Dosering av antibiotika till häst
Tema:
Läkemedelsbehandling vid astma
Monografier:
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
Eylea (aflibercept) – ny indikation
Iluvien (fluocinolonacetonid)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2015(26)supplement
5: 2015
2: 2015
Tema:
Handläggning av RSV-infektioner
Tema:
Sömnstörningar hos barn
Monografier:
ellaOne (ulipristalacetat) – receptfrihet
Hemangiol (propranolol)
Moventig (naloxegol)
Translarna (ataluren)
Xultophy (insulin degludek/liraglutid)
Monografier:
Donaxyl (dekvaliniumklorid)
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se

Information från Läkemedelsverket nr 1 2016

Transcription

Similar documents

PEP-flaska - behandling

Nedre luftvägsinfektioner ( 146 kB)

Strama Stockholm-quiz, utförligt facit

Intertitiella lungsjukdomar - G Ioannou ht14 - Ping-Pong

VAP – visualisering och analys- plattform för resultat i realtid

Diagnostik och behandling av luftvägsinfektioner

LPP åk 7 Växtcell Djurcell

fulltext - DiVA Portal