VM 1 2016 - Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär

Transcription

VASKULÄR MEDICIN
Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin • 2016 • Volym 32 • Nr 1
I detta nummer:
Kärlens åldrande
Härliga hormoner
Mättad rapport om mejeriprodukter
Dialyshistoria
Tränade kvinnor har stora hjärtan
Stroke på olika sätt
Och vem är en bra forskare egentligen?
BÄTTRE
g
e
lin h nd a1
nd oc ga xn
ha T) yg vu
be DV eb os
ör s ( ör h
t f bo t f LE
än m am ch
dk tro ) s o
go en (LE DVT
e
en p v
Äv dju lism and
av mbo mm
ge rko
lun åte
av
Förebyggande av stroke/systemisk embolism vid icke-valvulärt förmaksflimmer
BÄTTRE
reduktion av
säkerhet avseende
STROKE/
SYSTEMISK
EMBOLISM
ALLVARLIG
BLÖDNING
jämfört med
warfarin2
jämfört med warfarin2
ENBART ELIQUIS® UPPVISAR BÅDA
Eliquis®, den enda faktor Xa-hämmare som uppvisat
signifikant reduktion av stroke/systemisk embolism
och färre allvarliga blödningar jämfört med warfarin
vid icke-valvulärt förmaksflimmer.2
Eliquis® (apixaban) Rx. är en direkt faktor Xa
hämmare, ATC-kod: B01AF02, med indikationer
1. Profylax av venös tromboembolism (VTEp) hos
vuxna patienter som genomgått elektiv höft- eller
knäledsplastik. 2. Profylax av stroke och systemisk
embolism (NVAF) hos vuxna patienter med
icke-valvulärt förmaksflimmer: med en eller flera
riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk
ischemisk attack (TIA), ålder ≥ 75 år, hypertoni,
diabetes mellitus, symtomatisk hjärtsvikt (NYHAklass ≥ II). 3. Behandling av djup ventrombos
(DVT) och lungembolism (LE), Förebyggande av
återkommande DVT och LE hos vuxna. Eliquis® är
kontraindicerat vid kliniskt signifikant pågående
blödning och vid händelse eller tillstånd
som ger betydande risk för större blödning.
Försiktighet rekommenderas vid tillstånd med
ökad blödningsrisk. Eliquis® rekommenderas
inte som ett alternativ till ofraktionerat
heparin hos patienter med lungembolism som
är hemodynamiskt instabila eller som kan
komma att genomgå trombolys eller pulmonell
embolektomi. Samtidig behandling med Eliquis®
och NSAID inklusive acetylsalicylsyra bör ske
med försiktighet på grund av potentiellt högre
blödningsrisk. Eliquis® rekommenderas inte till
patienter med kreatininclearance < 15 ml/min, till
patienter som genomgår dialys eller till patienter
med mekanisk hjärtklaffprotes. Användning till
patienter med kreatininclearance 15-29 ml/min
bör ske med försiktighet. För patienter med NVAF
och som uppfyller minst två av följande kriterier:
ålder ≥ 80 år, kroppsvikt ≤ 60 kg eller
serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) samt
för patienter med enbart allvarligt nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min)
rekommenderas en dossänkning. Dosjustering
är inte nödvändig hos patienter med lindrigt
till måttligt nedsatt njurfunktion. Patienter kan
fortsätta använda Eliquis® under konvertering
(NVAF). Eliquis® rekommenderas inte till patienter
med allvarligt nedsatt leverfunktion. Eliquis®
finns som filmdragerade tabletter i styrkan 2,5 mg
och 5 mg. Texten är baserad på produktresumé
26 februari 2015.
Eliquis® är receptbelagt. Eliquis® 2,5 mg
och 5 mg ingår i läkemedelsförmånen. För
fullständig information och pris se www.fass.se.
Detta läkemedel är föremål för utökad
övervakning.
Bristol-Myers Squibb AB, tel. 08-704 71 00,
www.bms.se Pfizer AB, tel. 08-550 52 000,
www.pfizer.se
Referenser: 1. Eliquis ® (apixaban) produktresumé.
Tillgänglig på: http://www.ema.europa.eu. Senast läst
14 juli 2014. 2. Granger CB et al . N Engl J Med 2011;
365: 981–992.
Publiceringsdatum: juni 2015 Jobbkod: EUAPI724
www.eliquis.se
Posttidning B
Returadress: Mediahuset i Göteborg AB
Marieholmsgatan 10 C, 415 02 Göteborg
Evidens i kliniska studier styrks
av resultat från klinisk vardag1, 2
Nu även vid djup ventrombos1, 3
Xarelto i klinisk vardag har visat låg frekvens av allvarliga blödningar
och återkommande venös tromboembolism i en bred patientpopulation. Resultaten från klinisk vardag går i linje med resultaten från
registreringsstudien för Xarelto2
Xarelto – peroral monoterapi från dag 1
Referenser: 1. Ageno W., Mantovani L., Haas S. et al.; XALIA. Lancet Haematol 2016; 3: e12–21. 2. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al.;
Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism. N Engl J
Med 2010, 363:2499–2510. 3. Camm A.J., Amarenco P., Haas S. et al.;
XANTUS. Eur Heart J. 2015.
L.SE.MKT.02.2016.2054
Bayer AB. Box 606. 169 26 Solna. Tel. 08-580 223 00.
Xarelto (rivaroxaban), antitrombotiskt medel, ℞ (B01 AF01). Tabletter 15 mg, 20 mg. Indikation:
15 mg och 20 mg: Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med
icke-valvulärt förmaksflimmer med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder
≥ 75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (F). Dosering: 20 mg
en gång dagligen, vilket också är den rekommenderade maxdosen. Särskilda patientpopulationer: För patienter med måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15–29 ml/min) nedsatt njurfunktion är den rekommenderade dosen 15 mg en gång
dagligen. Patienter med förmaksflimmer som genomgår konvertering: Behandling med Xarelto
kan initieras eller fortskrida hos patienter som kan behöva konvertering. Kontraindikationer:
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.
Aktiv, kliniskt signifikant blödning. Organskada eller tillstånd, som anses utgöra en ökad risk
för större blödning. Detta kan omfatta pågående eller nyliga ulcerationer i magtarmkanalen,
förekomst av maligna tumörer med hög blödningsrisk, nyliga hjärn- eller ryggradsskador, nyligen
genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen genomgången intrakraniell blödning,
kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskulära aneurysm eller
större intraspinala eller intracerebrala vaskulära missbildningar. Samtidig behandling med andra
antikoagulantia, t.ex. ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin
etc.), heparinderivat (fondaparinux etc.), orala antikoagulantia (warfarin, dabigatranetexilat,
apixaban etc.), förutom vid byte av behandling till eller från rivaroxaban eller när UFH ges i doser
som krävs för att hålla en central ven- eller artärkateter öppen. Leversjukdom förknippad med
koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter med Child Pugh
B och C. Graviditet och amning. Varningar och försiktighet: Xarelto ska användas med
försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min. Användning av Xarelto hos
patienter med kreatininclearance < 15 ml/min rekommenderas inte. Hos flera undergrupper av
patienter föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken på
blödningskomplikationer efter att behandlingen inletts. För fullständig information om varningar
och försiktighet var god se www.fass.se. Förpackningar och förmån: 15 mg: 28 tabl. (F),
42 tabl. (F), 98 tabl. (F), 100 tabl. (F). 20 mg: 28 tabl. (F), 98 tabl. (F), 100 tabl. (F). För ytterligare
information och prisuppgift var god se www.fass.se. Datum för senaste översynen av produktresumén juli 2015. Bayer AB. Box 606. 169 26 Solna. Tel. 08-580 223 00.
▼ Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Innehåll
Nr 1 · 2016 · Volym 32
VASKULÄR MEDICIN
Tidskrift för Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin (SVM)
3Ledare: Nya behandlingsmetoder för kärlmedicinaren
Redaktör och ansvarig utgivare
Professor Fredrik Nyström
Endokrinmedicin
Universitetssjukhuset i Linköping
58185 Linköping
Tel. 010-103 77 49
fredrik.nystrom@regionostergotland.se
4 Från redaktionen: Ojämn kvalitet på begreppet kvalitet
Redaktionsmedlemmar
Specialistläkare Isak Lindstedt
Ekeby vårdcentral, Ekeby, Skåne
isaklindstedt@hotmail.com
Specialistläkare Magnus Wijkman
Medicinkliniken, Vrinnevisjukhuset i
Norrköping, 601 82 Norrköping
magnus.wijkman@regionostergotland.se
10 Härliga hormoner på endokrindagarna i Stockholm
Svensk förening för hypertoni, stroke
och vaskulär medicins styrelse
Anders Gottsäter (ordförande)
Mia von Euler (vice ordförande)
Fredrik Nyström (redaktör)
Jonas Spaak (sekreterare)
Ingar Timberg (kassör)
Ewa Drevenhorn
Elias Johansson
Thomas Kahan (adjungerad)
Stefan Agewall (adjungerad)
Adressändringar
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg
Myntgatan 14, 214 59 Malmö
eller sänd uppgifterna till:
info@medkonf.se
Annonser
Dan Johansson (dan@mediahuset.se)
Tel. 031-707 19 30
6 Kallelse till årsmöte
7 Vem är en bra forskare?
13 50-års jubileum för Svensk Njurmedicinsk Förening 2015
17 Från redaktionen – Medlemmar i SVM
19 Ovanliga orsaker till kardioembolisk ischemisk stroke
25 SSTH:s symposier firar 10-årsjubileum i Linköping
21-22 april 2016
27 Aktuell avhandling: Cardiac function and long-term
volume load
34 Vaskulärt åldrande, mekanismer och familjemönster
– en uppdatering 2016
41 Aktuell avhandling: Diabetogena effekter av
glukokortikoider
46 Aktuell avhandling: Protein Expression analysis of insulin
producing cells exposed to endoplasmic reticulum stress
Layout
Peo Göthesson
peo@mediahuset.se
49 Mejeriprodukter och kärlpåverkan
– vad visar den senaste evidensen från kohortstudier?
Tryckt hos ÅkessonBerg
Emmaboda. Tel. 0471-482 50
55 Aktuell avhandling: Prehospital identifiering och
prioritering av akut stroke
© Svensk förening för hypertoni,
stroke och vaskulär medicin 2016
ISSN 2000-3188 (Print)
ISSN 2001-8150 (Online)
Omslag: ”Komet” över Brahehus,
foto Fredrik Nyström.
62 Verksamhetsberättelse SVM
64Kongresskalender
www.hypertoni.org
VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1
1
LEDARE
Nya behandlingsmetoder
för kärlmedicinaren
Enligt SVMs stadgar (vilka du enklast hittar på vår hemsida www.hypertoni.org )
är vår förenings ändamål ”att utveckla läDet
är förstås
förhypertoni,
oss alla som
kekonsten
meduppenbart
avseende på
stsysslar
med
vaskulär
medicin
att vår verkroke och kärlsjukdomar”. I stadgarna
angsamhet
är föränderlig
och stadd
i snabb
es att vi skall
uppnå ändamålet
genom
att
utveckling.
Detta
exemplifieras
bland
”stödja forskning och utbildning, samt anatt
nat
avintresse
nylig och
väcka
för pågående
och spridaintroduktion
kunskap om
av
flera nya farmakologiska behandlingsämnesområdet”.
former för patienter med arteriell och
venös kärlsjukdom.
F
I
öreningens styrelse har medlemmarnas uppdrag att se till att ovanstående
samband med att nya perorala antikoaåstadkoms på bästa sätt. Ett av de vikgulantia (NOAK) vunnit mark har både
tigaste är förstås genom utgivningen av den
vetenskapligt och framför allt kommertidskrift du just läser – Vaskulär Medicin.
siellt fokus främst varit inställt på patienter
Dock har SVM även en lång tradition av
med förmaksflimmer. Det faktum att de
att arrangera kurser, vetenskapliga möten
nya preparaten numera även förskrivs till
etc för att ytterligare ”sprida kunskap om
de flesta patienter som nyinsjuknar med
ämnesområdet” enligt intentionerna ovan.
venös tromboembolism (VTE; mellan 80
De senaste åren har dock förutsättningaroch 90 % av vid det sjukhus där jag arbetar
na för denna typ
[1]) har i detta sammanhang hamnat lite
Anders
Gottsäter
i skymundan. De ökade
kostnaderna
för
Ordförande
för SVM
själva läkemedlet uppvägs åtminstone
delvis av att NOAK avsevärt har underlättat
möjligheterna till poliklinisering av uppemot en tredjedel av våra patienter med
lungembolisering (2). Bland de över 12 000
patienter som uppföljs på antikoagulationsmottagningen vid vårt sjukhus har andelen
NOAK-behandlade nu nått upp till över en
tredjedel (1), trots att inget systematiskt utbyte av välfungerande warfarinbehandling
skett. NOAK utvärderas också i studieform
på nya indikationer, bland annat i lågdos
som tillägg till acetylsalicylsyra hos patienter som genomgått distala kirurgiska och
endovaskulära ingrepp pga. benartärsjukdom.
Ytterligare farmakologiska nyheter av
potentiellt stort intresse för kärlmedicinska
patienter är under introduktion. Proprotein
convertas subtilisin/kexin typ 9 (PCSK-9)
hämmare (3-4) sänker LDL-nivåerna med
50-60 % och är numera formellt godkända
för användning i Sverige. De ekonomiska
villkoren för förskrivning gör dock att den
praktiska möjligheten att använda denna läkemedelsgrupp är starkt begränsad i väntan
på resultaten från ytterligare pågående studier av hårda kardiovaskulära utfallsmått.
Åtminstone vid tidpunkten när denna led-
are skrives bedömer TLV att kostnaden för
behandlingen är för hög, och att det föreligger alltför stor osäkerhet kring dess nytta
(5) för att subvention skall kunna beviljas.
Jag är förstås medveten om att de flesta
av er läsare är väl pålästa och har tagit del
av både originalstudier och översiktsartiklar inom ovannämnda områden. Att döma
av remissinflöde och konsultförfrågningar till vår klinik återstår emellertid en hel
del praktiska frågor att lösa, och det är nu
dags att på allvar ta ställning till de kliniska konsekvenserna av ovanstående kunskap
även för våra patienter med VTE och perifer ateroskleros. Flera spännande frågor
behöver besvaras: Kan NOAK-behandling
av VTE göra det möjligt att behandla ännu
fler VTE-patienter utanför sjukhus? Kan
den sekundärpreventiva farmakologiska
behandling som erbjuds till patienter som
skrivs ut från ditt sjukhus efter kärlkirurgiska ingrepp förbättras? Vilka patienter kommer att få prova de nya PCSK-9 hämmarna
vid din enhet om och när ekonomiska möjligheter gives?
Kom och ta del av de senaste erfarenheterna inom bland annat ovan nämnda behandlingsområden i samband med XVIII
Svenska Kardiovaskulära vårmötet i Göteborg 160427-29. SVM arrangerar där också ett symposium om storkärlsvaskuliter,
en ofta förbisedd grupp av kärlsjukdomar.
Passa under vårmötet också på att besöka
SVMs årsmöte som annonseras på annan
plats i detta nummer av Vaskulär Medicin.
Välkomna till Göteborg!
Anders Gottsäter
Ordförande SVM
Referenser
1. Personligt meddelande från enhetsansvarig sjuksköterska Camilla Nilsson vid Antikoagulationsmottagningen, Skånes Universitetssjukhus.
2. Elf JE, Jögi J, Bajc M. Home treatment of patients
with small to medium sized acute pulmonary embolism. J Thromb Thrombolysis 2015;39:166-72.
3. Giugliano RP, Sabatine MS. Are PCSK9 inhibitors
the next breakthrough in the cardiovascular field?
J Am Coll Cardiol 2015;65:2638–51.
4. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, et al.
The impact of proprotein convertase subtilisin kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels
and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart
J 2015; doi:10.1093/eurheartj/ehv563.
5.http://www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/avslag-uteslutningar/Repatha-ingar-inte-i-hogkostnadsskyddet/ Sidan besökt 160203.
3
FRÅN REDAKTIONEN
Ojämn kvalitet på
begreppet kvalitet
K
valitet har blivit ett modeord. Det
skall väl just ge känslan av kvalitet.
I sjukvården ägnas idag alltmer tid
åt att registrera olika variabler som sedan
matas in i olika så kallade ”kvalitets”-register. Ett av de register jag först kom i kontakt
med har jag själv använt i min forskning
där vi redovisade att det är bättre ju högre
blodtryck man har när man läggs in på det
som på den tiden hette HIA (hjärtintensivavdelning) för bröstsmärtor. Vi fann att
det var bättre (!) att ha ett systoliskt blodtryck på 280 mmHg än att ha 200 mmHg
dvs. att ju högre blodtryck man hade desto
lägre mortalitet (1). På den tiden då detta
började samlas in, typ 1990, fick man som
underläkare ett enkelt A4 papper som skulle fyllas i för hand avseende diagnos, utredning och mediciner mm när man haft
ansvar för en inneliggande patient på HIA.
Jag ställde mig tveksam till kvaliteten just,
minns jag, på dessa dokument, när de raskt
skulle fyllas i av en ”koronarslav” (en term
för oss underläkare som hade korta vikariat och som fick alla jourer som gick att ge
oss, och samtidigt fick vi fr.a. arbeta med
att på löpande band skriva in kranskärlspatienter för angiografi och som i regel senare genomgick coronary-bypass) som gick
maximalt med jourer men som inte annars
klagade så mycket då man hade 3-månaders
vikariat, ett i taget. Läget var på många sätt
väldigt annorlunda då. Det fanns av någon
anledning massor med läkare att tillgå på
kardiologen, det var svårt få in, en så kallad
fot, man jobbade därför på utan knot. Idag
är det läkarbrist överallt verkar det som, och
de som får ST ägnar väldigt mycket tid åt annat än direkt patientarbete, t.ex. så kallat kvalitetsregistrerande eller ”förbättringsarbete”.
Kvantitetsregister
För att bli en kunnig läkare tror jag, såsom
många andra, att det inte bara är kvalitet
på din grund- och vidare utbildning som
är viktig, utan det behövs också en del
kvantitet. Man måste helt enkelt se mycket
patienter, och inte bara se dem förresten,
i de flesta specialistområden behöver man
också följa upp dem långsiktigt, alldeles
4
själv, för att kunna lära sig av sina initiala
bedömningar, åtgärder och misstag. Det är
lite ironiskt att så många av de register som
vi idag skall arbeta emot kanske just i detta
avseende sänker kvaliteten på arbetet då de
hindrar många att se fler patienter och patientfall att lära sig av. Registrandet tar tid.
Men jag fick ändå en bra artikel från det
gamla ”HIA registret” som startades av min
dåvarande kollega Ulf Stenestrand med en
för egna pengar inköpt Mac-dator som han
hade på sitt rum när vi båda var ULAR på
kardiologen i Linköping på 90-talet. Men
det var nog kvantitet, snarare än kvalitet
som gjorde det möjligt att få fram så pålitliga data, även om säkert flera av de protokoll
som i alla fall jag fyllde i säkert var svåra att
tyda. Min handstil är inte lättläst, har jag
hört. Jag minns fortfarande siffran 119151
vilket var det antal patienter vi hade i registret, jag har inte hitintills arbetat med
material som varit så stora i andra sammanhang. Den endpoint vi studerade var också
mycket precis och pålitlig, totalmortalitet.
Med våra personnummer i Sverige är frågan
om man lever eller ej nära nog hundraprocentigt korrekt, det kräver ingen gissning av
vad man skrivit på en lapp för att få fram
sådana data.
Osanna blodtryck
I min nuvarande verksamhet som endokrinolog så är vårt största patientområde
diabetes. Alla besök skall här matas in i
Nationella diabetesregistret, NDR. Eftersom vi därmed skall kontrollera fötter och
undersöka vibrationskänsel och registrera
allehanda komplikationer, eller negera
dessa, så behöver besöken numer få 45 minuter istället för tidigare 30 per gång. Enkel
matematik ger vid handen att man alltså ser
ca 33 % färre patienter som en direkt följd
av registrandet. Även om vårt Landsting
kanske anser sig ha råd med detta så kommer den enskilde läkaren förstås få mindre
erfarenhet och/eller så får patienterna sämre
tillgänglighet till läkare. Vi prioriterar våra
register högt, det är fullt klart, på vår enhet.
Och i NDR skriver man bara in mottagningsblodtrycket som ”kvalitetsmarkör”.
Även om jag, som vad gäller hypertoni är
intresserad av kvalitet, och som därmed ofta
känner till att mina patienter har bra hemblodtryck eller nattblodtryck och därmed
inte finner anledning att justera ned ett
mottagningsblodtryck på 154/78 mmHg
(då det hemma är 118/68 mmHg) så finns
denna information inte i ens med i NDR.
Det framstår i det registret alltså ofta såsom
att jag inte tar hand om mina patienters
blodtryck väl, när verkligheten kan vara
precis tvärtom. För att vara lite övertydlig.
Om jag såg till att patientens blodtryck på
mottagningen låg under 140 systoliskt och
man tar bort denna skillnad (-16 mmHg)
från hemblodtrycket så blir det bara 102
mmHg systoliskt kvar hemma. Många patienter med lite neuropati kommer då förr
eller senare att svimma. Intermittent svimning sänker livskvaliteten.
Farfar
Jag kan inte låta bli att jämföra med hur
det var när min farfar var stadsläkare i
Jönköping. Min far, som också är läkare,
växte upp utan att se så mycket av sin far
eftersom han, min farfar, var jour för hela
staden praktiskt taget jämt och ständigt
under flera decennier. Senare var de dock
två läkare som delade den bördan. Men nog
kunde man utifrån erfarenhet bli en mycket duktig doktor på den tiden, särskilt om
man hade ett gott minne. Det hade min
farfar. Journaler på den tiden skrevs ofta såsom anteckningar på kort i små kortlådor.
Ännu när jag gjorde AT i Finspång för 25
år sedan fanns sådana kortregister kvar med
”journaler”. Ett besök för till exempel halsfluss kunde få den lakoniska beskrivningen,
”Halsfluss, penicillin” d.v.s. diagnos och behandling i två ord.
Jag har hunnit med att uppleva en kort
period när det istället var ett tecken på kvalitet att skriva långa journaler och ta mycket prover, när jag började på Endokrinkliniken 1992 i Linköping som underläkare.
Numera har vi sekreterarbrist, och tidsbrist
på nya sätt, så trots relativt välfungerande
datajournaler i Linköping så bör vi skriva så
kort som möjligt.
Underläkare för 25 år sedan
När jag var UL så fick man anstränga sig
efter en jour för att se hur det gick med de
patienter man lagt in. Man behövde kanske
ringa avdelningen efteråt eller beställa in
journalen för genomläsning senare för att
få feedback på den ”prel. bedömning” man
gjort. Idag skulle man ha kunnat kompensera det faktum att man ser färre patienter
med att det i teorin är så lätt att få återkoppling genom att läsa lite i den elektroniska journalen. Men så satte systemet
stopp för den tänkbara kompensationen för
att vi inte ser så många patienter längre, då
vi tydligen inte får rätt att läsa journalen efter att vårt ”vårdansvar” upphört. Förr obducerades också de flesta patienterna som
dog på sjukhus. Det var mycket lärorikt att
se vad man egentligen hade för internmedicinska problem internt i kroppen som
just öppnats och avslöjat sitt innanmäte
på patologen. Vilka diagnoser hade vi känt
till och haft rätt om, och vilka hade vi helt
missat? Patologer har ju alltid rätt (men för
sent). Nu obduceras patienterna nästan inte
alls. Förresten så får man inte ens information om när patienter som gått hos en länge
avlidit, de bara försvinner från mottagningen. Förr fick man ofta pappersjournalen för
kännedom vid dessa dystra tillfällen.
De så kallade kvalitetsregistren används
i stor utsträckning till att jämföra produktion mellan olika enheter. Men oftare är det
fråga om hur många man gör av något än
om hur bra kvalitet det varit egentligen. När
man beräknat hur snabbt man fått ett besök
snarare än om man fick tillräckligt med tid
med doktorn för att undersökas ordentligt
så är det ju inte nödvändigtvis ”kvalitet”
att det hela gick fort. Det kan se bättre ut
med två besök för att undersöka både blodtryckskontrollen och ont i knäna, enheten
har producerat ”mer”. Trots att kanske
värken i knäna påverkar blodtrycket p.g.a.
smärtor och intag av värktabletter.
Fett med kvalitet
Såsom läsare av denna tidning säkert känner till så har jag länge ifrågasatt att det
skulle vara olämpligt att äta mättat fett.
Moderna forskare och modern forskning,
får jag säga, har givit mig rätt i detta avseende, tycker jag mig också finna. Jag har till
och med specifikt testat på patienter med
typ 2 diabetes att öka mängden fett i maten
och då särskilt andelen mättat fett. Vi fann
förbättrade lipider (högre HDL kolesterol,
oförändrat LDL kolesterol), bättre HbA1c,
bättre ”livskvalitet” och mindre inflamma-
Anka och smör, teckning av Lovisa Nyström 13 år
tion av denna fettrika kost (2-4). När jag
presenterat detta för konservativa kollegor
har jag ofta fått höra att det är ”fettkvaliteten” som är viktig. Det kan man hålla
med om, kanske, i betydelsen att typen av
fett säkert också är viktig. Men dessa olika kollegor (flera professorer faktiskt) har
med sitt påpekande alltid med detta insinuerat att mättat fett har lägre kvalitet än
omättade, oftast vegetabiliska, fetter. Man
tar alltså och använder kvalitetsbegreppet
såsom man ofta gör i bilbranschen. En fin
interiör med trevliga material och knappar
ger så kallad premiumkänsla av kvalitet.
Men som alla bilnördar (jag får räkna mig
till sådan…) vet så finns det mycket svag
koppling mellan denna känsla av kvalitet
och att bilen faktiskt håller (en viktig del
av kvalitetsbegreppet). Mercedes har inte
alls bästa hållbarhet, långt ifrån, det brukar vara Toyota och Honda som gång efter
gång vinner i den oberoende statistiken att
göra bilar som inte går sönder. Detta trots
ofta ganska plastiga interiörer. Nåväl, åter
till saken. Rent objektivt har ju mättat fett
en närmast oslagbar kvalitet som de flesta
känner till om vi tänker efter. Om man gör
så att köttet helt omges av mättat fett (oftast
animaliskt fett, stekflott) så kan det fungera
fantastiskt konserverande. En klassisk sådan
rätt är konfitering där man ofta använder
ankfett som är typiskt dominerat av mättade fetter. Om motsvarande matlagning
utgick från omättat fett skulle detta bara
härskna – precis vad som händer om man
inte tar hand om sin olivolja och skruvar på
korken på flaskan ordentligt, fettet reagerar
kemiskt med syre i luften.
Kvalitetsår och träning
Kostnaderna i vården beräknas numer ofta
i QALY vilket innebär ”kvalitetsjusterade
levnadsår”. Dessa år av kvalitet beräknas
vara billigare om man har mer skador eller
lidande vilket ju är vettigt. Några extramånader med ett cytostatikum som ger konstant illamående är ju kanske inte så mycket att lägga 100-tusentals kronor på. Men
annars är jag mycket tveksam att man med
enkäter eller frågeformulär verkligen mäter
livskvalitet med så äkta kvalitet. Ta fysisk
aktivitet som exempel. När jag påpekar att
man ännu inte visat att man minskar sjuklighet av att ordinera ökad fysisk aktivitet
så får jag ofta höra i gengäld att ”man mår
ju bättre av att träna”, eller ”livskvaliteten
ökar av ökad fysisk aktivitet” därför skulle
det vara viktigt att få sina patienter att röra
5
mer på sig än vad de gör spontant, och att
använda den dyrbara arbetstiden för oss i
vården för detta ändamål. Men jag har ett
motargument som rör kvaliteten på den
forskningen. Om man nu verkligen får en
bättre livskvalitet av att till exempel gå dagliga promenader, varför är då följsamheten
till det rådet så väldigt dålig? Om verkligen
livet blev bättre att leva när man på läkarens
eller sjuksköterskans inrådan börjar motionera, varför slutar man då som oftast ändå
med detta lite senare? Inte ens i LOOK
AHEAD, där man hade kontakt med patienterna varannan vecka enligt studiedesignen, så var följsamheten till promenader särskilt hög efter några år – så hur stämmer detta med att man fick bättre livskvalitet av att promenera? Jag tror den enkla sanningen är skrivna oss på näsan egentligen.
Folk väljer själva den grad av fysisk aktivitet
som passar just dem och den mängden är
svår att justera uppåt. De som inte rör på
sig så mycket och som kanske också är överviktiga har hamnat i en ond spiral av svaga
muskler, stelhet, lättja, initiativlöshet m.m.
Den förbättrade livskvalitet som våra enkäter anses påvisa, om man börjar träna, fångar förstås inte hela känslan under hela dygnet. Den tar säkert inte med det motstånd
dessa patienter uppenbarligen själva har för
att gå den dagliga promenaden (som man
tillfälligt från vården kan få dem att övervinna) och som antagligen tar ut den andra
känsla av nöjdhet som man kan komma att
känna när man väl promenerat (om man
inte får ont i knäna etc). Enkäterna fångar
tydligen inte in totalbilden av livskvalitet
på det sätt vi önskar. Annars skulle allt som
krävdes vara att vi väl får igång våra patienter, en enda gång, och så skulle den (påstådda) känslan av ökad livskvalitet få dem att
fortsätta att motionera resten av livet utan
ytterligare påverkan från vårdens sida.
Vi behöver helt enkelt fler ord för olika
slags kvalitet så att inte begreppet tappar sin
egen…
Men visst är det ändå fett med kvalitet!
Referenser
1 Stenestrand U, Wijkman M, Fredrikson M,
Nystrom FH. Association between admission
supine systolic blood pressure and 1-year mortality
in patients admitted to the intensive care unit for
acute chest pain. JAMA : the journal of the American Medical Association 2010 303 1167-1172.
2 Guldbrand H, Dizdar B, Bunjaku B, Lindstrom
T, Bachrach-Lindstrom M, Fredrikson M, Ostgren
CJ, Nystrom FH. In type 2 diabetes, randomisation to advice to follow a low-carbohydrate diet
transiently improves glycaemic control compared
with advice to follow a low-fat diet producing a
similar weight loss. Diabetologia 2012 55 21182127.
3 Guldbrand H, Lindstrom T, Dizdar B, Bunjaku
B, Ostgren CJ, Nystrom FH, Bachrach-Lindstrom M. Randomization to a low-carbohydrate
diet advice improves health related quality of life
compared with a low-fat diet at similar weight-loss
in Type 2 diabetes mellitus. Diabetes research and
clinical practice 2014.
4 Jonasson L, Guldbrand H, Lundberg AK, Nystrom
FH. Advice to follow a low-carbohydrate diet has
a favourable impact on low-grade inflammation in
type 2 diabetes compared with advice to follow a
low-fat diet. Annals of medicine 2014 46 182-187.
Fredrik Nyström
Från redaktionen
Kallelse till ÅRSMÖTE
för Svensk förening for hypertoni, stroke
och vaskulär medicin, tillika för Stiftelsen
Svenska hypertonisällskapet
Onsdagen den 27 april 2016 kl. 09.00–10.00,i lokal R21 vid Svenska Mässan, Göteborg
i samband med XVIII Svenska Kardiovaskulära vårmötet.
§1 Mötets öppnande
§2 Val av ordförande och sekreterare
§3 Fastställande av dagordningen
§4 Val av två justeringsmän
§5 Styrelseberättelse för föreningen
§6 Revisionsberättelse för föreningen och fråga om ansvarsfrihet för styrelsen
§7 Information om Stiftelsen Svenska hypertonisällskapet
§8 Val av styrelse, revisorer och valberedning
§9 Fastställande av årsavgift för 2017
§10 Fastställande av traktamenten
§11 Framtida mötesaktiviteter
§12 Information om tidskriften Vaskulär Medicin
§13 Information om föreningens hemsida
§14 Övriga frågor
§15 Mötets avslutande
Föreningens årsberättelse för 2015-05 – 2016-04 finner du på föreningens hemsida www.hypertoni.org
6
Vem är en bra forskare?
M
acchiariniaffären är ett sorgligt exempel på hur illa det
kan gå om forskarsamhällets
funktioner sätts ur spel. Forskningens hela
väsen består av ifrågasättande och kontroll.
Utbildningen av unga forskare går ut på att
lära sig granska, kritisera, omtolka och diskutera. Alla som likt undertecknad arbetat
med metoder inom regenerativ medicin vet
att det inte fanns ens en teoretisk möjlighet
att Macchiarinis luftstrupar skulle kunna
fungera. Ändå fick han hållas. När han påstod sig i framtiden kunna framställa hjärnoch njurvävnad genom regenerativ medicin
måste även åhörare utan specialkunskaper
ha förstått att han var en bluff. Korridorgrannarna måste också ha förstått.
Problemet är alltså att forskarsamhällets
normala granskningsmekanismer satts ur
spel. Hur? Varför?
För att försöka förstå detta måste man
fundera över vad forskning egentligen är
och vad som är forskningens mål, innan
man kommer till de enskilda forskarnas
mål, vilket kan vara något annat.
Försök att definiera musik! Det kan verka
lätt, men försök; och du kommer att ändra åsikt. Det går att räkna upp olika sorters musik, och alla vet vad vi menar. Men
alla avsiktligt framkallade mer eller mindre
regelbundna ljud är inte musik. Kanske är
musik alla framkallade ljud som uppskattas
av en lyssnare? Knappast: Det finns musik
som många avskyr.
Samma sak med forskning. Försöken
att definiera forskning brukar bygga på att
definiera forskningsmetoder. Det är lika
hopplöst som att definiera musik utifrån
vilket instrument man spelar på. ”Den Vetenskapliga Metoden” finns inte. Alla försök att beskriva en allmängiltig vetenskaplig
metod kan lätt demoleras av en vetenskapsfilosof. Jag själv anser att lustmomentet i att
öka sin förståelse av världen på något sätt
måste ingå i vad vi kallar forskning. När
forskningen blir tråkig är den inte längre
forskning, i alla fall inte bra forskning, som
jag ser det. Men, som sagt, alla gillar inte
samma sorts musik heller.
Målet för forskningen innefattar så vaga
begrepp som förståelse och insikt, gärna
med ett inslag av lustkänsla: det vi kallar en
Aha-upplevelse. Det blir högst subjektivt
och är inte lätt att mäta!
I medicinska sammanhang finns även
målet att bota sjukdomar, och att skaffa
fram evidens, gärna genom hypotesprövning i Poppersk anda i form av randomiserade kontrollerade studier. Dessa studier är
dock endast en liten, närmast teknisk, del
av forskningen. Att pröva hypoteser är gott
och väl, men någon måste även formulera
rimliga hypoteser att pröva. Detta kräver
kunskaper. Förståelse och insikt! Forskning
prövar inte bara hypoteser, den skapar. Vi
forskare bygger på en katedral: Då och då
prövas delar av konstruktionen, och ibland
rasar då enstaka valv, men de ersätts med
nya, och katedralen blir långsamt större och
vackrare. Vad vi ska ha den till? – Tja,…vi
har ju blivit bra på att bygga hus.
För att fortsätta med katedralmetaforen:
Katedraler byggs mitt i stan. Folk har den
ständigt i blickfånget och kommer dit varje
söndag för att få uppbyggelse och riktlinjer
för sina liv. Den medicinska forskningen
borde fungera på samma sätt i sjukvården.
Forskningen, hur diffust definierad den nu
är, måste kännas närvarande i sjukvårdsarbetet, och impregnera verksamheten med
sitt tänkande. För att travestera: ”Upp flyga orden, tanken stilla står, vård utan tanke
aldrig hälsan når”.
Åter till Macchiariniaffären (och andra
mindre kända forskningsskandaler). En viktig orsak till eländet är nog att forskningens
mål kommit att ändras.
Många människor gillar att stå i rampljuset. För kommunpolitiker ligger chansen
att ”göra avtryck” i att bygga torn i våra
städer, eller jättesjukhus. För forskningspolitiker är motsvarande mål att ”få fram”
ett nobelpris. Eller åtminstone några artiklar i Science eller Nature. De har trott
sig kunna nå sådana mål genom att tvinga
universiteten att koncentrera sig på frontlinjen, skapa en strategi för slagkraft, och
genombrott. När kommer ledarnas kärlek till
militär terminologi att skapa pansarbrytande forskning? Lars Leijonborg med flera har
7
velat skapa sådana attityder. Dessutom har
de velat köpa in utländska ”stjärnforskare”,
ungefär som ett fotbollslag som riskerar att
halka ur serien köper in utländska spelare.
Detta har flera risker, utöver risken att gräset inte var så mycket grönare på grannens
åker som man trodde. Dessa ”strategiskt”
rekryterade forskarstjärnor har en tendens
att stänga in sig och sitt entourage i en egen
avdelning, där de i bästa fall skriver artiklar
i Science. Men de bidrar sällan till att impregnera sjukhuset med sitt tänkande eller
sina insikter. För sjukhuset hade de gjort
lika stor nytta om de stannat kvar på Harvard: Avståndet till dem är detsamma.
Ledningen för universiteten känner en
svår press på sig att uppnå ära och berömmelse, i kombination med att man tror sig
kunna nå detta genom att imitera näringslivet. Strategiska rekryteringar, omorganisationer och marknadsföringsavdelningar
tenderar att ersätta den välfungerande akademiska vardagslunken. Samtidigt tävlar
forskarna inbördes om pengar för att kunna
hålla sig kvar som forskare. Man tävlar genom att kunna påvisa prestigevinster i form
av publikationer i vetenskapliga modetidningar. Det är stenhårt. Universiteten
har avsiktligt gjort det stenhårt. Eftersom
prefekter och dekaner inte kan eller får
sålla agnarna från vetet, låter man en sorts
forskningens marknadskrafter avgöra. I en
8
sådan miljö har man helt enkelt inte tid
att ägna åt att försöka hejda en fuskande
kollega. Om man dessutom har en ledning
som är mer upptagen av varumärken än av
vetenskap, riskerar man visselblåsarens bistra öde. Jag har sett det hända på två andra
medicinska fakulteter utanför Karolinska
institutet under mina 35 år som forskare.
När rektor låtit förleda sig att rekrytera en
utländsk stjärna förbi den vanliga tågordningen, blir den som opponerar sig en
bromskloss, hur rätt han än har. Det leder
till tystnad: bland dem som hörts i medierna i Macchiariniaffären är få aktiva forskare
på KI, men många pensionerade och från
andra universitet.
Hur förhindra att det händer igen? Risken är nu att de hederliga, goda forskarna
straffas för vad en enstaka ohederlig ställt
till med, på så sätt att forskarsamhället
sätts under byråkratiskt förmynderskap,
med ännu fler tidsödande regler, blanketter och kommittéer. Detta riskerar att bli
den mest skadliga utgången av Macchiariniaffären. En fristående organisation för
granskning av misstänkt fusk är en självklarhet som många länge begärt, men annars är det viktiga att stärka eller återställa
forskarsamhällets ursprungliga arbetssätt;
att faktiskt göra det som vi lär de unga
forskarna: granska, kritisera, omtolka och
diskutera. Forskningen måste frigöras från
det antiintellektuella varumärkestänkandet.
En forskares prestige ska ligga i de insikter
och kunskaper han bidragit till att skapa,
inte enbart i hur mycket pengar eller rubriker han kunnat dra till sig, eller i om han
haft turen att synas någon enstaka gång i
en av de trendkänsliga ”topp-tidskrifterna”.
Det går snabbt att se på impaktfaktorer och
pengar, men att använda dem som mått på
forskningens innehåll är den breda väg som
år helvite bär. Kort sagt: När en forskare ska
bedömas måste någon som kan området
faktiskt få ta sig tiden att läsa och bedöma
hans originalarbeten. Så enkelt är det!
Per Aspenberg
Professor i ortopedi, Linköping
PRADAXA® (dabigatranetexilat) – den enda
NOAK som har en specifik antidot
Referens: 1. Pollack CV et al. N Engl J Med 2015;373(6):511–20.
Pradaxa® (dabigatranetexilat), antikoagulantium, Rx, F. Indikationer: Prevention av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke valvulärt förmaksflimmer (NVAF), med en eller flera
riskfaktorer, såsom tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA); ålder ≥ 75 år; hjärtsvikt (NYHA klass ≥ II); diabetes mellitus; hypertension. Behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli
(LE), och förebyggande av återkommande DVT och LE hos vuxna. Profylax av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter som genomgått elektiv total protesoperation i höft- eller knäled. Styrkor och
förpackningar: 60 x 1 samt multiförpackning 3 x 60 x 1, blister. Kapslar 110 mg resp 150 mg. Varningar och försiktighet: Njurfunktionen bör bedömas innan behandling påbörjas. Kontraindikationer:
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min). Pågående kliniskt signifikant blödning. Organskador
med risk för blödning. Spontan eller farmakologisk nedsättning av hemostasen. Nedsatt leverfunktion eller leversjukdom som förväntas påverka överlevnaden. Samtidig systemisk behandling med ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol och dronedaron. Mekanisk hjärtklaffprotes. För senaste prisuppgift samt övrig information se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén 10/2015.
Praxbind® (idarucizumab), Rx, EF, ATC-kod V03AB. Indikation: För vuxna patienter behandlade med Pradaxa® (dabigatranetexilat) när snabb reversering av Pradaxas antikoagulerande effekt
krävs: Inför akut kirurgi/brådskande procedurer; Vid livshotande eller okontrollerad blödning. Styrkor och förpackningar: 2 injektionsflaskor à 2,5 g/50 ml injektions-/infusionsvätska, lösning.
Varningar och försiktighet: Känd överkänslighet (t ex anafylaktisk reaktion) mot idarucizumab eller något av hjälpämnena eller ärftlig fruktosintolerans är tillstånd som noga måste vägas mot
den potentiella fördelen med behandlingen. Genom att reversera dabigatranbehandlingen utsätts patienterna för den risk för trombos som är knuten till deras underliggande sjukdom. För att
minska denna risk skall återinsättning av behandling med blodförtunnande medel övervägas så snart det är medicinskt lämpligt. För fullständig förskrivarinformation se www.fass.se. Datum för
översyn av produktresumén 11/2015.
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
Boehringer Ingelheim AB. Box 47608, 117 94 Stockholm.
Telefon 08-721 21 00. Telefax 08-710 98 84. www.boehringer-ingelheim.se
CV-15-91
NYHET:
PRAXBIND® (idarucizumab) – omedelbar, fullständig
och ihållande reversering av PRADAXA®1
Härliga hormoner på endokrindagarna i Stockholm
Svenska Endokrinologföreningen arrangerade för sjätte året i rad Endokrindagarna, och i år var det Stockholm som var
värdstad när mötet gick av stapeln den andra till femte februari. Cirka 250 endokrinologer och endokrinologisjuksköterskor
närvarade, och vi fick under tre intensiva
dagar ta del av ett spännande vetenskapligt, kliniskt och socialt program. Under
mötet högtidlighölls även Svenska Endokrinologföreningens 70-års-jubileum, vilket firades med gemensam båtfärd från
konferenshotellet vid Saltsjöqvarn till
Fotografiska Museet, där en stämningsfull högtidsmiddag väntade.
Kardiovaskulära konsekvenser av akromegali
Professor Vera Popovic, internmedicinare
och endokrinolog verksam i Belgrad, inledde endokrindagarna med en elegant stateof-the art-föreläsning om akromegali. Föreläsningen innehöll ett patientfall, där samma patient under loppet av ett par år hade
drabbats av multipla akromegali-relaterade
sjukdomstillstånd såsom karpaltunnelsyndrom, obstruktivt sömnapnesyndrom,
hypertoni och typ 2 diabetes, men där det
dröjde flera år innan den gemensamma
nämnaren – överskott av tillväxthormon
från ett hypofysadenom – konstaterades.
Professor Popovic konstaterade att det ofta
är först när patienten byter doktor som diagnosen upptäcks – de akromegala dragen
utvecklas långsamt under årens lopp och det
kan krävas nya ögon för att se dessa tydligt.
Tillväxthormon (Growth Hormone, GH)
stimulerar produktion av IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1) i levern, och diagnosen konfirmeras vanligtvis genom ett
förhöjt värde av IGF-1, eftersom GH-sekretionen är så pass pulsatil att enstaka
GH-värden är svåra att tolka. Normalfynd
på MR-avbildning av hypofysen utesluter
inte ett GH-utsöndrande mikroadenom,
eftersom dessa ibland kan vara så små att de
inte låter sig upptäckas med bild-diagnostik. Behandlingen är oftast kirurgisk: med
transnasal operation avlägsnas hypofys-
10
adenomet. Även farmakologisk behandling
med i första hand somatostatin-analoger
finns att tillgå, som alternativ till kirurgi
eller vid otillräcklig biokemisk effekt av
kirurgi. Men kan akromegali även vara av
vaskulärmedicinskt intresse? Ja absolut!
Hypertoni är exempelvis överrepresenterat
hos patienter med akromegali. Sannolikt
kan detta förklaras av att överskott av GH
och IGF-1 leder till natriumretention, dels
genom direkta effekter på njurtubuli, dels
genom att minska utsöndringen av natriuretiska peptider (ANP), samt att GH och
IGF-1 stimulerar tillväxt och strukturella
förändringar av kärlväggarna (1). Vidare
kan en specifik kardiomyopati ses hos patienter med akromegali, särskilt hos dem
som under lång tid haft obehandlad sjukdom (2). De glukometabola effekterna av
GH inkluderar stimulerad glukoneogenes,
som ofta åtföljs av hyperinsulinemi, insulinresistens och ökad risk för typ 2 diabetes.
Det är med andra ord viktigt att betrakta
patienter med akromegali som högriskpatienter för att drabbas av kardiovaskulär
sjukdom, vilket man bör ha i åtanke vid
långtidsuppföljning av dessa patienter.
Årets högtidsföreläsning
Onsdagkvällen avslutades med att årets
högtidsföreläsare, Ove Törring, förärades en
nyinstiftad förtjänstmedalj som utdelades
av Endokrinologföreningens ordförande
Jeanette Wahlberg. Ove Törring tog oss
under föreläsningen med på en resa genom
sin långa läkar- och forskargärning i Stockholm, Danmark och USA, kantad med
minnesvärda episoder som berörde såväl
enskilda patientfall som forskningens medoch motgångar. Särskilt nämnde han den
banbrytande studien som visade att patienter med Graves sjukdom löper ökad risk för
ögonkomplikationer om de behandlas med
radioaktivt jod (3). Denna studie har sannolikt bidragit starkt till en ökad användning
av medicinsk terapi och kirurgi för dessa
patienter, inte minst i USA. Vi fick även
ta del av roande berättelser om hur forsk-
ningens villkor förändrats under årens lopp,
och om hur diagnostik och behandling av
patienter med osteoporos och kalciumrubbningar glädjande nog förfinats och förbättrats under åren.
Hypoglykemier efter överviktskirurgi
Överviktskirurgi, framför allt gastric-bypass-kirurgi, har förknippats med markant
viktnedgång och förbättrad diabeteskontroll hos patienter med typ 2-diabetes,
men hur ser det ut med komplikationer på
lång sikt? En inte oansenlig grupp av övervikts-opererade patienter drabbas ett par år
efter det kirurgiska ingreppet av blodsockerfall, framförallt efter måltid. Detta kan
medföra stort lidande för patienterna och
diagnostiska och terapeutiska problem för
sjukvården. Enligt en ofta citerad svensk
registerstudie är det till exempel signifikant vanligare att patienter som genomgått
överviktskirurgi söker sjukvård för kramper, svimning och epilepsi, jämfört med
icke-opererade kontroller (4). Beror detta
i själva verket på hypoglykemier? Intresset
för hur dessa patienter bäst kan hjälpas är
stort, och vid ett uppskattat seminarium
med den lite uppfordrande titeln ”Vad varje endokrinolog borde veta om dumping
efter bariatrisk kirurgi” delgav oss Pontus
Curman och Joanna Uddén Hemmingsson
sina erfarenheter av hur problemen kan
tacklas. Man tror att hypoglykemierna
provoceras av en accelererad passage av
näringsämnen ned i distala ileum, där de
inkretin-utsöndrande cellerna stimuleras
till ett markant gensvar, vilket leder till hyperinsulinemi och åtföljande blodsockerfall. Detta kan provoceras fram genom att
utföra ett peroralt glukostoleranstest, eller
med så kallat ”mixed meal test”. Intressant
nog har man emellertid funnit att fler än
hälften av dem som inte får en hypoglykemi
efter en sådan måltidsprovokation trots allt
har blodsockerfall som upptäcks om man
utför flera dygns registrering av vävnadsglukos med kontinuerlig glukosmätning (5).
Hur kan då detta handikappande tillstånd
Foto: Jeppe Wikström/mediabank.visitstockholm.com
behandlas? Vid lindriga symptom rekommenderades i första hand kostrådgivning av
specialintresserad dietist, vilket många patienter kan bli hjälpta av. Vid svårare besvär,
framförallt vid förekomst av neuroglykopena symptom, kan läkemedelsbehandling bli
aktuell, och då rekommenderades i första
hand behandling med akarbos. Vid biverkningsproblematik kan behandling med GLP1-agonist möjligen prövas, vilket i en fallserie
publicerad av Niklas Abrahamsson från Uppsala fungerat väl för vissa patienter (6).
Endokrin autoimmunitet
Hormonbristsjukdomar har ofta sin grund i
autoimmun sjukdom, och när flera autoimmuna hormonbristsjukdomar förekommer
samtidigt kan det röra sig om så kallade
autoimmuna polyendokrina syndrom. Ett
klassiskt och vanligt exempel är autoimmunt polyendokrint syndrom typ 2 (APS 2)
som i sin klassiska form inbegriper Morbus
Addison i kombination med typ 1 diabetes
och/eller autoimmun sköldkörtelsjukdom.
Olle Kämpe höll en uppskattad föreläsning
om dessa tillstånd, men med tonvikt på det
betydligt ovanligare syndromet APS 1. Den
klassiska triad som kännetecknar APS 1 är
hypoparathyreoidism, Morbus Addison och
kronisk Candida-infektion i hud och slemhinnor, men andra manifestationer som
också kan ses vid APS 1 inkluderar exokrin
pancreasinsufficiens, autoimmun hepatit
och gastrit, tidig gonadsvikt, vitiligo och
alopeci. För att fastsälla diagnosen finns
både serologiska och genetiska tester att tillgå. Majoriteten av patienterna med APS 1
utmärks av en muterad AIRE-gen, vilket
medför att autoreaktiva T-celler inte elimineras på normalt sätt i thymus (7). Frånsett
sedvanlig hormonell substitutionsbehandling är det viktigt att dessa patienter följs
och behandlas avseende sin orala hälsa,
eftersom Candida-infektioner i munhålan
medför ökad risk för cancerutveckling,
och av samma skäl är rökstopp naturligtvis
mycket viktigt (8).
Uppdatering om hyperaldosteronism
Cristina Volpe uppdaterade oss om utredning och behandling av patienter med
hypertoni på basen av primär hyperaldosteronism. Inledningsvis konstaterade Cristina att patienter med primär hyperaldos-
teronism löper en signifikant ökad risk att
drabbas av kardiovaskulära komplikationer
jämfört med patienter med essentiell hypertoni. Sannolikt förklaras detta av att aldosteron inte bara har natrium-retinerande
och blodtryckshöjande effekter, utan även
verkar pro-inflammatoriskt och kan inducera fibrosutveckling och endotelcellspåverkan. Prevalensen av primär hyperaldosteronism bland patienter med hypertoni
är svår att säkerställa på grund av att skiftande diagnostiska kriterier har använts i
olika studier, men säkerligen finns på våra
mottagningar en inte oansenlig andel patienter med denna endokrina rubbning.
Vilkas skall då utredas? Enligt de nu aktuella riktlinjerna från Endocrine Society (9)
rekommenderas att primär hyperaldosteronism skall misstänkas hos följande patientgrupper med hypertoni: hypertoni grad 2
(dvs viloblodtryck > 160/100 mmHg), hypokalemi, känd binjure-expansivitet, känd
ärftlighet för primär hyperaldosteronism,
eller släkting som drabbats av stroke innan de fyllt 40 år. Cristina avslöjade att i de
nya riktlinjerna, som inom kort kommer
att publiceras, rekommenderas man även
VASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 11
misstänka primär hyperaldosteronism hos
patienter med hypertoni och obstruktivt
sömnapnesyndrom. Utredningen bygger
initialt på att påvisa lågt renin-värde vid
samtidig förekomst av högt (eller möjligen
normalt) aldosteron-värde, dvs en patologisk aldosteron:renin-kvot. Här måste man
ta hänsyn till vilka läkemedel som patienten
använder. Spironolakton, eplerenon och
amilorid måste seponeras helt innan provtagningen. Betablockerare, NSAID-preparat och östrogen leder till förhöjd aldosteron:renin-kvot, medan ACE-hämmare,
ARB-preparat, diuretika och även kärlselektiva kalciumantagonister kan leda till
sänkt aldosteron:renin-kvot. Optimalt är
det därför förstås om patienten vid provReferenser
1. Bondanelli M, Ambrosio MR, degli Uberti
EC: Pathogenesis and prevalence of hypertension in acromegaly. Pituitary 2001;4:239249
2. Colao A: The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system: clinical implications. Clinical endocrinology 2008;69:347-358
3. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin
G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A:
Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The
Thyroid Study Group. N Engl J Med
1992;326:1733-1738
4. Marsk R, Jonas E, Rasmussen F, Naslund E:
Nationwide cohort study of post-gastric bypass hypoglycaemia including 5,040 patients
undergoing surgery for obesity in 1986-2006
in Sweden. Diabetologia 2010;53:23072311
12
tagningen inte använder något av dessa preparat. Rekommenderade antihypertensiva
preparat att byta till inför provtagningen
inkluderar verapamil samt alfa-blockerare.
Vid patologisk aldosteron:renin-kvot rekommenderas konfirmerande tester, såsom
natriumkloridbelastning eller florinef-test.
Vid bekräftad hyperaldosteronism rekommenderas DT binjurar för att utesluta/
påvisa malign binjuresjukdom. Om kirurgi är önskvärd och patienten är operabel,
måste man sedan komplettera med binjurevenskateterisering. Cristina visade data från
Andreas Muths nyligen publicerade litteraturgenomgång (10), där andelen patienter
som botats biokemiskt efter operation var
hög, medan andelen patienter som blev fria
från hypertoni efter operationen varierade
mellan 20 och 72 %. Bland de prediktiva
faktorer som talar för lyckat operationsutfall fanns låg ålder, kvinnligt kön, normal
njurfunktion och användande av få blodtrycksmedciner pre-operativt. Väljer man
istället för kirurgi medicinsk behandling är
spironolakton eller eplerenon effektiva läkemedel. Förhoppningen att kunna använda
aldosteronsyntas-hämmare som medicinsk
behandling har tyvärr hittills inte visat sig
vara en framkomlig väg, på grund av samtidig oönskad hämning av kortisolsyntesen
av dessa preparat.
5. Kefurt R, Langer FB, Schindler K, ShakeriLeidenmuhler S, Ludvik B, Prager G: Hypoglycemia after Roux-En-Y gastric bypass:
detection rates of continuous glucose monitoring (CGM) versus mixed meal test. Surgery for obesity and related diseases: official
journal of the American Society for Bariatric
Surgery 2015;11:564-569
8. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R,
Kampe O: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune
polyendocrine syndrome type I. Journal of
internal medicine 2009;265:514-529
6. Abrahamsson N, Engstrom BE, Sundbom
M, Karlsson FA: GLP1 analogs as treatment
of postprandial hypoglycemia following
gastric bypass surgery: a potential new indication? European journal of endocrinology /
European Federation of Endocrine Societies
2013;169:885-889
7.Kampe O: Introduction: Autoimmune
polyendocrine syndrome type 1 (APS-1): a
rare monogenic disorder as a model to improve understanding of tolerance and autoimmunity. Journal of internal medicine
2009;265:511-513
Magnus Wijkman
Endokrinolog, Vrinnevisjukhuset i Norrköping
9. Funder JW, Carey RM, Fardella C, GomezSanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young
WF, Jr., Montori VM, Endocrine S: Case detection, diagnosis, and treatment of patients
with primary aldosteronism: an endocrine
society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism
2008;93:3266-3281
10.Muth A, Ragnarsson O, Johannsson G,
Wangberg B: Systematic review of surgery
and outcomes in patients with primary aldosteronism. The British journal of surgery
2015;102:307-317
50-års jubileum för Svensk
Njurmedicinsk Förening 2015
Njurmedicin kan betraktas som en relativt ”ung” specialitet men nyligen kunde
svensk njurmedicinsk förening (SNF) fira
sitt 50-års jubileum. Men om 50 år ska
anses som gammalt eller ungt kan diskuteras. Nåväl, jubiléet hölls i Stockholm
18-20 november 2015 i samband med
SNFs årliga höstmöte som nu fick titeln
”Dåtid-nutid-framtid”.
är mycket stimulerande och också väl känt
att falldiskussioner underlättar för auditoriet att ta till sig och bearbeta informationen
som nyss getts.
Koagulation och antikoagulation är ett
S
om brukligt är så anordnades först en
utbildningsdag för de yngre kollegorna (ST-utbildning). Då man tittade
sig omkring så var det dock flera med mig
jämnåriga nefrologer som deltog också på
denna programpunkt. Denna dag ägnades
åt hematologi och njursjukdom. Först inledde Torbjörn Karlsson från Akademiska
sjukhuset i Uppsala med en utomordentligt
fin översikt över sjukdomar som är associerade med M-komponent i blodet; myelom,
AL-amyloidos, Morbus Waldenström,
MGUS samt lågmalignt lymfom och andra lymfoproliferativa tillstånd. Under
senare år har diagnostiken underlättats då
man kan analysera fria lätta kedjor i plasma
(S-FLC) och självklart så kan man också
använda denna analys för uppföljning av
patienter med dessa sjukdomar. Upptäckten av MGUS ställer ibland till problem då
vi inte vet vilka patienter som senare kan
utveckla en lymfoproliferativ sjukdom. Enligt en publikation av Turesson et al i Blood
2014;123:338-45 så är den kumulativa risken cirka 5 % för myelom och några få %
för NHL respektive AML 10 år efter diagnos av MGUS. Patienter med nyupptäckt
MGUS som har en M-komponent av IgG
där halten i plasma är <15g/l alternativt om
M-komponent av klass IgA eller IgM och
med koncentration <10g/l så skall de följas
upp efter 3 respektive 6 månader under det
första året efter diagnos, därefter en gång
årligen. Man ska återremittera patienten
till hematolog om M-komponenten stiger
med 25 % eller mer alternativt om symtom
som kan anses förenliga med myelom uppträder. Behandlingen av myelom får anses
Alwalls engångsnjure ”plattdialysator” 1967.
Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson.
som framgångsrik, och det har hänt en del
sedan den gamla modellen med ”Alexanian-kur” introducerades. Autolog stamcellstransplantation är idag en väl etablerad
terapi men naturligtvis måste hänsyn tas
till patientens komorbiditet och ålder. Olof
Heimburger, Njurmedicinska kliniken
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
fortsatte med att presentera njurkomplikationer vid monoklonala gammopatier och
myelom. Njurkomplikationer ses hos 40 %
av patienter med myelom, t.ex. njurfunktionsnedsättning sekundärt till dehydrering
respektive hyperkalcemi men också som en
följd av den tubulotoxiska effekten av lätta kedjor/myelomprotein (myeloma cast
nephropathy). Var tionde patient (10-15 %)
med myelom behöver dialys. Heimburger
avslutade sin presentation med några fallrapporter som självklart uppskattades. Det
”hett ämne” inom nefrologin idag. Ska vi
antikoagulera äldre dialyspatienter med förmaksflimmer? När ska man avstå från de
nya och moderna antikoagulantia? Vid kronisk njursjukdom finns en ökad blödningsbenägenhet men samtidigt en ökad trombosrisk p.g.a. endothelpåverkan och en ökning av vissa koagulationsfaktorer. Margareta Holmström, Koagulationsmottagningen Karolinska universitetssjukhuset Solna,
presenterade en mycket bra översikt, och
gav oss flera utmärkta råd och tabeller för
ordination av antikoagulantia hos njursjuka
patienter. Jag är fortfarande förundrad över
hur man har fått nya antikoagulantia godkända, innan man har en fungerande och
etablerad antidot, men lyckligtvis så tycks
ju sådana vara på väg.
Eftermiddagen fortsatte med presentationer om amyloidos. Annette Bruchfeld,
Njurmedicin Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge gav en intressant och uppdaterad information angående AL-amyloidos. Det kan här vara värt att nämna att
njurtransplantation är möjligt för patienter
med AL-amyloidos, förutsatt att en adekvat behandling av amyloidosen har getts
och att man har uppnått remission under
åtminstone 9-12 månader före en njurtransplantation. Hareth Nahi, Karolinska
Universitetssjukhuset Huddinge, presenterade flera patientfall som illustration till
amyloidos med dess mycket lömska förlopp
och svårighet att diagnostisera.
Sist på ST-utbildningsprogrammet kom
Bo Nilsson, Uppsala Universitet och presenterade komplementsystemet, som en introduktion till det efterföljande symposiet om
aHUS. Komplementsystemet är liksom koagulationssystemet ett multifaktoriellt system med stimulatorer och inhibitorer. Var-
je gång jag försöker uppdatera mina kunskaper upptäcker jag nya vägar och rön.
Komplementsystemet är otroligt intressant
men är också ganska svårt att få ett säkert
”grepp” om. Det har många funktioner och
när dysreglering uppträder så kan njurarna
affekteras, t.ex. C3-nefropatier (membranoproliferativ glomerulonefrit) och atypiskt
hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS).
Sist denna första dag var ett symposium om aHUS. Detta eftersom vi under
2015 fick besked från NT-rådet (nationella terapirådet) att de hade beslutat att
inte godkänna subventionerad behandling med Eculizumab för behandling av
patienter med aHUS. Vi var flera inom
Svensk njurmedicinsk förening som ansåg
att detta beslut var mycket förvånande och
en besvikelse. Inte minst eftersom man i
Storbritannien har ett godkännande. Läkemedlet i fråga är visserligen mycket dyrt
och självklart så anser jag att det endast ska
användas på strikt indikation och det ska
införas i terapiarsenalen på ett ordnat sätt.
Besvikelsen inom professionen var stor över
NTs beslut, framför allt över de argument
som framfördes för avslaget, och därför anordnade vi ett symposium angående aHUS.
Till detta symposium var också representanter från TLV (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) inviterade, men endast
en av tre ledamöter kom. Professor Diana
Karpman, Barnmedicin, Lunds Universitet
höll en ”state-of-the-art” föreläsning om diagnos och behandling av aHUS. Professor
Karpman har en gedigen erfarenhet både
kliniskt och forskningsmässigt inom detta
fält och hennes forskning har avsevärt fört
oss till en högre grad av kunskap i ämnet.
Patienter med aHUS har en mycket svår
och farlig sjukdom och majoriteten utvecklar terminal njursvikt. Dessutom så har de
en högst avsevärd ökad risk att avlida i förtid. Tre fjärdedelar av de barn som får recidiverande aHUS utvecklar terminal njursvikt (dialysbehov) eller dör (Taylor CM et
al Pediatr Nephrol 2004) men också vuxna
med sjukdomen har en hög risk. Av vuxna
patienter som insjuknar med aHUS så är
det 30-40 % som antingen dör eller hamnar i kronisk dialys vid första insjuknandet,
respektive 65 % inom tre års uppföljning
(Loirat C et al, Pediatr Nephrol 2015). Det
finns idag ett flertal mutationer beskrivna
vid aHUS. Men alla mutationer är ännu
inte kartlagda! Om en patient med mutation i faktor H får terminal njursvikt och
startar dialys så är en njurtransplantation
14
Gambro AK1 1968-70. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson .
endast möjlig om behandling med Eculizumab ges – annars är alternativet fortsatt liv
i dialys. Detta kan kanske accepteras om
det gäller en äldre patient (?) men om patienten är 15 år? 30 år? Ett liv i dialys, åtminstone institutionsdialys, är förenat med
en flerfaldigt ökad risk för kardiovaskulär
sjukdom och död. Då NT-rådet beslöt att
avböja godkännande så refererade man till
en analys av QALY (Quality Adjusted Life
Year)-samtidigt som man ansåg denna analys bristfällig. Den vetenskapliga dokumentationen om terapieffekten ansågs däremot
som mycket god. Marie Evans, Njurmedicin, Karolinska Universtitetssjukhuset
Huddinge gjorde en utmärkt presentation
angående hälsoekonomisk kostnads-nyttoanalys. Det finns flera problem med QALY,
men den aktuella analysen byggde bara på
ett års studie. Sedan kan man fundera över
begreppet QALY – vad är det?
Dag två inleddes med föreläsningar om in-
fertilitet och fertilitet vid kronisk njursjukdom. Men här tror jag att vi kan få tillfälle
att återkomma till detta ämne i ett senare
nummer av Vaskulär medicin, så därför refererar jag inte till detta nu.
Eftermiddag och kväll dag två ägnades
helt åt att ”fira” vår 50-åriga förening. Nils
Grefberg, f.d. överläkare Njurmedicinska
kliniken i Växjö hade tillsammans med föreningens ordförande Peter Barany, Njurmedicinska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge initierat en jubileums-
skrift över vår njurmedicinska historia i
Sverige. Det har blivit en jubileumsskrift
”Svensk Njurmedicinsk Förening 50 år, Berättelser om dialys och njursjukvård i Sverige”
med drygt 20 författare som minns sina
dagar inom specialiteten. Vi fick också tillfälle att lyssna till flera av medförfattarna på
mötet. Mattias Aurell, professor emeritus,
Njurmedicin, Sahlgrenska Göteborg och
Nils Grefberg presenterade jubileumsskriften. Jag ska här kort referera en del av de
presentationer som gavs på mötet och som
finns i jubileumsboken. Svensk njurmedicinsk förening grundades 15 mars 1965 på
ett möte på St. Eriks sjukhus i Stockholm,
och godkändes som specialistförening av
Svenska Läkarsällskapet 30 maj 1967. Nils
Alwall (1904-86) som var professor i njurmedicin i Lund var dess förste ordförande.
Föreningen såg som sin uppgift att få dialys som en etablerad behandlingsform vid
kronisk njursvikt. Detta kan vi idag tycka
skulle vara självklart, men på 1960-talet så
fanns ett ganska stort motstånd mot införandet av dialys. I det inledande kapitlet i
vår jubileumsbok kan man läsa att många
ansåg dialys som en lyxvård som kunde hota
sjukvården, behandlingen ”räddar människor till ett miserabelt liv som till 100 %
blir kontinuerligt sämre” och enligt Svensk
internmedicinsk förening så tyckte man att
”med dispensärverksamhet mot urinvägsinfektioner kommer dialyserna att spela
samma obetydliga roll som thoracoplastikoperationer nu för tiden vid tuberku-
Gambro AK1 1968-70. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson .
losvården”. Det var således ganska motigt
att introducera dialys, men sedan denna
behandling väl var etablerad på några sjukhus så skedde utbyggnaden mycket snabbt
på de flesta håll i landet. Den första akuta
hemodialysen i Sverige utfördes i Lund av
Nils Alwall den 3 september 1946. Professor Alwall konstruerade en dialysapparat
oberoende av samtida holländaren Willem
Kolff som redan 1945 lyckades rädda en
akut njursviktig patient med sin modell av
konstgjord njure. ”Alwallnjuren” var i princip en stående tunna där blodet pumpades
runt i en cellofanslang som var lindad kring
en cylinder. Cellofanslangen rymde cirka 1
liter blod så man fick först ”fylla upp” systemet med blod. Dialyscylindern var nersänkt
i en sluten cylinder/tunna som innehöll ett
bad bestående av dialysvätska. Genom cellofanslangen diffunderade substanser från
blod till dialysvätska. Aparaten var en lufttät cylinder och man kunde därför applicera ett negativt tryck i dialysvätskan för att
dra ut vätska från patienten med så kallad
ultrafiltration. Som många vet så utvecklades sedan det svenska dialysföretaget Gambro efter att Nils Alwall fått kontakt med
Holger Crafoord.
En förutsättning för hemodialys är tillgång till blodbanan. Idag anlägger vi en arteriovenös fistel, oftast på underarmen där
patienten utvecklar ett åderbråcksliknande
kärl som är lätt att punktera och få in en
dialysnål. Här tål att påpekas att dialysnålar är grova nålar! Men i dialysens barndom
fanns inte denna möjlighet utan då fick
man kanylera efter friläggning av kärl. Karl
Erik Hagstam, f.d. överläkare Njurmedicin
Malmö, beskriver hur han fick frilägga arteria radialis och sedan lägga in en glaskanyl i kärlet, och försöka fästa denna kanyl
med sutur (det fanns en midja på kanylen
så man kunde ”låsa” densamma med sutur)
och koppla till en gummislang. Kanylen på
vensidan lades in på ett liknande sätt. Efter
avslutad dialys, som tog cirka 7-8 timmar,
fick man ta bort glaskanylerna och ligera
kärlen. Det är lätt att förstå att tillgången
till blodbanan blev en begränsande faktor,
tills man uppfann de så kallade Scribner
shuntarna där man använde en teflonslang
som inopererades. Senare kom silikongummi och 1966 presenterades den subcutana
arteriovenösa fisteln. Härefter blev dialysbehandling en etablerad terapi, kärltillgången
var nu betydligt enklare, heparin möjliggjorde extrakorporeal cirkulation och dialysfilter och dialysapparater blev allt bättre;
mer effektiva och med högre säkerhet.
En fascinerande historia presenteras också av Gunnela Nordén Professor emeritus
Sahlgrenska akademin. Gunnela Nordén
arbetade som dialysassistent en sommar
innan medicinstudierna påbörjades. Måhända kom detta feriearbete att påverka
hennes specialistinriktning?
Dialys kan antingen ges som hemodialys
(”konstgjord njure” med blod som passerar
ett semipermeabelt membran d.v.s. dialys-
filter) eller då man utnyttjar patientens peritoneum som dialysmembran (peritonealdialys= PD). Det skulle dock dröja till in på
1980-talet innan PD blev en etablerad kontinuerlig behandling (CAPD Continous
Ambulatory Peritoneal Dialysis). Där-emot
användes PD inte sällan som akut behandling vid akuta starter i dialys eller vid exogena intoxikationer. Man använde då en lång
och vass ledare med vilken man punkterade
bukhålan strax nedom naveln. Ingreppet
skedde med hjälp av lokalbedövning och
patienten var vaken. Man behövde oftast
patientens medverkan att spänna bukmuskulaturen, genom att lyfta upp huvudet
från kudden, då man skulle perforera linea
alba och peritoneum. Över ledaren förde
man sedan in den stela plastkatetern som
fick ligga kvar i bukhålan så länge dialysen
pågick, vilket oftast var 12-20 timmar. Den
ledare som användes för punktion liknade
ett grillspett, och vid ett tillfälle då jag skulle lägga en sådan kateter så var en assisterande men nyanställd undersköterska nära
att svimma då hon tyckte att ingreppet såg
brutalt ut. Lars-Olof Norée höll en mycket engagerad presentation om sina tidiga
upplevelser på S:t Eriks sjukhus, och där
liksom i Lund kom enstaka patient för att
få intermittent PD, man fick då punktera
bukhålan vid varje dialysstart d.v.s. en gång
i veckan.
Införandet av dialysbehandling i Sverige
skedde tämligen snabbt efter att de första
klinikerna blivit etablerade; Lund 1946,
Umeå 1958, S.t Erik Stockholm och Sahlgrenska Göteborg 1960 och Linköping
1965. Men tyvärr så uppträdde en del obehagliga biverkningar i samband med hemodialys behandlingen. På 1960-talet uppträdde hepatit utbrott på en del dialysavdelningar. Annette Bruchfeld, Njurmedicin
Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge
redogjorde för blodsmitta inom njursjukvården. Hepatit B upptäcktes 1965 då man
identifierade Australien-antigenet och det
var flera patienter och också dialyspersonal
som insjuknade i Hepatit B, som ju är extremt smittsam. Man får komma ihåg att
tillgången på centrala dialyskatetrar var
synnerligen begränsad ända fram till 1980talet. I Lund använde vi ofta femoralkateter för dialys om patienten inte hade en
fungerande kärlaccess. Det blev punktion
av femoralkärlet vid upprepade tillfällen,
så länge patienten inte hade en fungerande
access. Även om lokalbedövning användes
så var det besvärligt för patienten och det
blev oftast allt svårare med tiden för punk-
tören p.g.a. fibros i punktionsområdet.
En annan mycket allvarlig komplikation
var de fall av aluminiumintoxikation som
uppträdde under sent 1970-tal. De drabbade patienterna fick en encefalopati med
tal-minnessvårigheter, kramper och med
dödlig utgång. De drabbade patienterna
hade hem-hemodialys och det visade sig att
dessa patienter hade höga halter av aluminium i vattnet som användes för dialysen.
Det fanns således en lokal ansamling av fall
med dialysdemens. Det var nämligen inte
rutin på den tiden att analysera aluminium i vattnet, men det görs självklart idag
och efter att man införde en ny variant av
vattenrening för dialys så har tack och lov
problemet försvunnit.
Innan dialys introducerades så användes
olika dieter. Vi använder idag ibland en
proteinreducerad diet för att fördröja uremisymtom och dialysstart och då den ordineras så sker ett nära samarbete med dietist.
Det är särskilt viktigt att tillräckligt med kalorier och näringsämnen ges, samtidigt som
man reducerar intaget av protein, fosfat, kalium t.ex. Den så kallade Giovanetti-dieten
är precis som det låter ursprungligen från
Italien, och som Anders Alvestrand, professor emeritus, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge så bestod dieten av pasta
och äggprotein. Men patienterna upplevde
denna diet som enformig och följde sannolikt inte ordinationerna. Det har gjorts en
hel del forskning och utveckling av diet vid
kronisk njursvikt och den är således aktuell
som ett terapialternativ än idag. Viktigt är
att en proteinreducerad diet följs upp av en
njursviktskunnig dietist.
Njurtransplantation är idag den optimala
behandlingen vid kronisk njursvikt. Den
första njurtransplantationen utfördes på
Serafimerlasarettet i Stockholm 1964. De
initiala problemen var inte kirurgin men
risken för transplantatavstötning och bristen på potenta immunosuppressiva medel.
Avstötningar (rejektioner) av transplantat var vanligt. Gudrun Nyberg, Professor
emeritus Sahlgrenska akademin beskriver
i boken hur utvecklingen har gått framåt inom transplantationsverksamheten.
Överlevnaden för såväl transplantat som
för patienterna har drastiskt ökat under de
senaste decennierna. Många faktorer har
bidragit till detta, bl.a. införandet av calcineurininhibitorer som immunosuppressiva
läkemedel, hjärndödsbegreppet med tillgång till njurar från avlidna och upptäckten
av potenta antivirala medel.
16
Gambro AK 1, dialysvätsketunnor. Dialysvätskan blandades fram till 1972 i stora tunnor för hand. 7,14 liter koncentrat blandades med avhärdat vatten, vilket gav 250 liter
dialysvätska. Med 4 maskiner och 1 l/min i flöde räckte en
tunna en timme. Dialysbehandlingen varade mellan 8 och
9 timmar. Foto: Malmö Allmänna Sjukhus, B Jönsson.
och karaktärisera olika typer av nefrit och
naturligtvis histopatologisk diagnostik av
njurbiopsier. Även här var Nils Alwall en
föregångare, men tyvärr var erfarenheten
av de första perkutana njurbiopsierna så
smärtsam att han snabbt slutade att göra
njurbiopsier. Istället blev det den danske
patologen Claus Brun som har fått erkännande för införandet av njurbiopsiverksamheten. Jag kan inte låta bli att referera till
kapitlet ”Plasmaferes-en historisk återblick”
av Björn Forsberg i ”Att rena Njurmedicin,
Dialys, Transplantation” Sydsvenska medicinhistoriska sällskapets årsskrift 2015, red.
B Rippe, B E B Persson, sid. 137. Forsberg
beskriver målande hur Brun fick idén att
göra perkutan njurbiopsi då han såg hur
ostmästare stack in långa rörformade nålar
i ostarna för att bedöma mognadsgraden.
”Claus Brun ville se om samma sak var
möjlig på levande varelser. Han valde initialt häst” Men som Forsberg skriver ”det
skulle han inte ha gjort” Hästen fick nämligen mjälten punkterad och föll ihop i blödningschock. Men Brun fortsatte att njurbiopsera! Nu är metoden väletablerad, och
Claus Brun har gjort banbrytande insatser
också i diagnostiken och klassifikationen av
olika njursjukdomar.
Detta var bara några axplock ur vår svens-
Man kan konkludera att njurmedicinen
inte hade varit vad den är idag om inte behandling av kronisk njursvikt hade introducerats och varit så effektiv som den är. Men
självklart är njurmedicinens mål inte bara
att göra behandling av uremi så effektiv och
bra som möjligt. Det är minst lika angeläget
att finna orsakerna till kronisk njursvikt och
att försöka förhindra progress av njursvikten. Idealet är självklart att uppnå en bot
för de olika uremiorsakande sjukdomarna.
Diabetes mellitus är en utmaning, men här
har utvecklingen gått framåt och vi ser idag
en lägre incidens av terminal njursvikt p.g.a.
diabetesnefropati vid typ I diabetes. Man
får här ge en eloge till bättre blodtrycksbehandling där fr.a. RAS-blockaden varit betydelsefull. Men självklart också en bättre
metabol kontroll och sannolikt en bättre
uppföljning, bättre kunskap hos patienterna och bättre omhändertagande från professionen. Diagnostiken av njursjukdomar
har förbättrats genom förbättrade analyser
av urin ; (olika typer och grader av proteinuri), njurfunktion där fr.a. den glomerulära
filtrationshastigheten (GFR) är betydelsefull, serologiska markörer för att identifiera
ka njurmedicinska historia. Vi välkomnar
fler bidrag i detta ämne, och vi planerar att
lägga ut hela jubileumsskriften och då inkludera ev. nytillkomna inlägg på vår hemsida, http://www.njur.se
Vårt höstmöte fortsatte sedan med blickar framåt i tiden. Professor Nyström (Göteborg), Stenvinkel (Stockholm), Segelmark
(Linköping) gav sina aspekter på vad framtiden har att bjuda. Det var en mycket
spännande session, och framtiden får visa
vad vi faktiskt kan åstadkomma. Förhoppningsvis blir nästa jubileum också ett tillfälle att se bakåt med glädje och stolthet över
utvecklingen!
Kerstin Westman
Docent, överläkare
Ordförande i Svensk njurmedicinsk förening
Njurmedicin,
Skånes Universitetssjukhus Malmö
FRÅN REDAKTIONEN
Bäste/bästa tidigare, nuvarande
eller blivande medlem i SVM
Ja, då har vi kommit in i det nya året 2016.
Det innebär att det är dags för Dig att förnya Ditt medlemskap i SVM. Vi hoppas att
Du vill fortsätta att vara medlem i SVM!
Hur går jag tillväga för att betala?
Betalningen på 100 kr som medlemsavgift
till SVM, går lättast att sätta in på vårt
bankgiro 383-0114.
Glöm inte att ange namn och mailadress
på talongen. Du som är läkare och medlem
i Sveriges läkarförbund, kan även betala per
automatik, genom avisering från Sveriges
läkarförbund. Men då måste Du anmäla
detta till Sveriges Läkarförbund eller enklast
till mig via mail, ingar.timberg@skane.se
Varför skall Du vara med i SVM?
Jo, därför att Du som medlem därmed:
–försäkrar Dig om att fortsatt få Vaskulär
Medicin i pappersformat, hem till Dig i
brevlådan 4 ggr per år.
–får reducerad anmälningsavgift till våra
föreningsarrangemang, såsom kursen för
sjuksköterskor i Stockholm. Men även
vid deltagande i t.ex. den europeiska kongressen i vaskulär medicin, som i år har
möte i Rom i maj.
–har möjlighet att ansöka om deltagande
i nordiska forskarutbildningskurser och
att nomineras till European Society of
Hypertensions Summer School.
–har möjlighet att göra Din röst hörd och
påverka föreningens centrala frågor. Både
direkt på våra årsmöten och via vår moderförening Svenska Läkarsällskapet.
–genom föreningens vidsträckta kontakter
ha goda möjligheter att påverka även nationella och internationella organ rörande vaskulär medicin.
–löpande får information om kommande
konferenser, möten och fortbildningskurser och andra viktiga aktiviteter.
– håller Dig uppdaterad på vad som händer
inom vaskulär medicin i Sverige och världen.
En blygsam summa
Anmäl Dig
Om Du som läser dessa rader, inte är medlem redan, anmäler Du Dig enklast med
hjälp av det elektroniska formuläret under
fliken ”Medlemsinformation” på vår hemsida: www.hypertoni.org
Om Du läser detta och inser att Du nog
har trillat ur vårt medlemsregister, så beror
detta på att vi nog inte har fått in någon
medlemsavgift från Dig de senaste åren.
2014 gjorde vi ju en revision i vårt medlemsregister. De medlemmar som ej betalt
avgiften på ett par år togs bort. Men vi ser
ju gärna Dig igen, så varmt välkommen tillbaka. Betala in avgiften så får Du medlemskap direkt igen.
100 kr är en blygsam summa, men Ditt bidrag i form av betald medlemsavgift är ändå
viktig för föreningen!
Vi hoppas därför på Ditt fortsatta/nya
stöd och medlemskap genom att Du betalar
100 kr till SVM.
För styrelsen i SVM
Ingar Timberg
kassör
ingar.timberg@skane.se
Bankgiro 383-0114
100 kr
Bild: byggarn.se/shutterstock
IENTEN
T
A
P
T
Å
L
VÄ L J A
ELLER
- PENNA A
SPRUT
NB-PS-291NNE-0915-114329
En gång i månaden
redan från start!
Aranesp ® är godkänt för både korrektion
och underhållsbehandling, av renal anemi,
hos CKD-patienter (utan dialysbehandling). Varje, varannan eller var fjärde vecka.
08-695 11 00
www.amgen.se
* TLV har omprövat subventionen för samtliga ESL. Efter prissänkning kvarstår Aranesp® i högkostnadsskyddet med generell subvention, www.tlv.se.
Aranesp ® (darbepoetin alfa) R xs F, ATC: B03XA02. Indikationer: Behandling av symptomgivande anemi hos vuxna och barn med kronisk njursvikt (CRF). Behandling
av symptomgivande anemi hos vuxna cancerpatienter med icke-myeloida maligniteter som behandlas med kemoterapi. Förfyllda sprutor 10 - 500 μg samt injektionspennor 20,
40, 60, 80, 100, 150, 300 samt 500 μg. För fullständig information vid förskrivning, produktresumé och aktuella priser, se www.fass.se och www.tlv.se. Datum för
översyn av produktresumén: sept 2015.
Ovanliga orsaker till kardioembolisk ischemisk stroke
Introduktion
Stroke är en av de stora folksjukdomarna i
Sverige och drabbar omkring 30 000 personer om året (1). Stroke som beror på embolier ifrån hjärtat står för cirka en fjärdedel
till en tredjedel av alla ischemiska stroke,
eller upp emot 10 000 fall per år i Sverige
(2). Största andelen är orsakade av förmaksflimmer (70-80 %), men även andra orsaker förekommer (se tabell I). I jämförelse
med andra subtyper av stroke är prognosen
efter en ischemisk stroke med kardioembolisk genes vanligtvis sämre (3). Risken för
ett återinsjuknande är hög (3-6 % inom en
vecka) och dödligheten under sjukhusvistelsen är också hög (upp emot 27 %) (3).
Det är inte alltid enkelt att veta om embolin kommer ifrån hjärtat. Om något av
de tillstånd som finns i tabell I föreligger
är genesen sannolikt kardiell, förutsatt att
noggrann utredning inte visat andra förklaringar som karotisstenos, karotisdissektion,
intrakraniell stenos eller att den kliniska eller radiologiska bilden är förenlig med lakunär stroke. Det är dock viktigt att notera att
upp till 5 % av alla lakunära stroke kan vara
relaterade till små embolier ifrån hjärtat (4).
Typiska särdrag vid kardioembolisk stroke sammanfattas i Tabell II, men inget av
dessa är specifikt. Storleken på embolin
förutsäger delvis vilka artärer i hjärnan som
drabbas. En liten emboli kan orsaka retinal
ischemi, eller ocklusion av små perforerande artärer, medan de flesta embolier ifrån
hjärtat är av större storlek och hamnar
därför i arteria cerebri media eller arteria
basilaris och deras grenar. Storleken och
sammansättningen av embolin kan variera
beroende på bakomliggande hjärtsjukdom.
Vid förmaksflimmer och tromb i vänster
kammare är embolin sammansatt av fibrin
och är ofta ganska stor. Vid degenerativ
klaffsjukdom handlar det snarare om små
kalciuminnehållande embolier. Vid hjärttumörer utgörs embolin av tumörvävnad.
Ischemisk stroke med kardioembolisk
genes anses vara mer benägen att genomgå
hemorragisk transformation än stroke relaterat till andra orsaker (5). Hemorragisk
transformation antas ske när tromben löses
upp, eller när den flyttas till mer perifera
delar av kärlträdet med följande reperfusion
i infarktområdet. Mekanismen är dock inte
helt klarlagd.
Diagnostik
En noggrann hjärtutredning vid stroke är
nödvändig för att fastställa etiologin. Genom ett vanligt elektrokardiogram (EKG)
kan man diagnosticera patienter med pågående förmaksflimmer och vidare upptäcka
akut myokardischemi, men ett 24- till 48timmars bärbart EKG (Holter) är oftast
nödvändigt för att upptäcka ett paroxysmalt förmaksflimmer. Ofta fångar man
dock inte paroxysmal förmaksflimmer trots
upprepade Holter mätningar (6). En längre hjärtövervakning kan vara indicerad hos
patienter där det föreligger en stark klinisk
misstanke om odiagnosticerat förmaks-
Tabell I.
Huvudorsakerna till ischemisk
kardioembolisk stroke
•Förmaksflimmer
• Nylig transmural hjärtinfarkt
• Reumatisk klaffsjukdom
• Mekanisk klaffprotes
• Bakteriell endokardit
•Förmaksmyxom
•Fibroelastom
• Dilaterad kardiomyopati
• Öppetstående foramen ovale
flimmer, i första hand med Tum-EKG och
möjligen i enstaka fall med en implanterbar
hjärtmonitor/dosa.
Transthorakal ekokardiografi (TTE) utgör en väsentlig del av emboliutredningen.
M-mode och tvådimensionell ekokardiografi kan definiera hjärtkamrar, klaffar och
vänsterkammarfunktion. Användning av
kontrastmedel kan hjälpa till att detektera
en intrakardiell shunt, såsom ett öppetstående foramen ovale (”patent foramen ovale
– PFO”). PFO förekommer i ökad omfattning hos yngre patienter med sk kryptogen
stroke, dvs där man inte har funnit någon
säker genes till strokeinsjuknandet. Den
eventuella nyttan med att sluta hålrummet
är inte helt klarlagd (se nedan). För att korrekt upptäcka en shunt med TTE krävs en
bra Valsalva-manöver. Då ser man vid en
ev. passage mellan förmaken att kontrastmedlet går från det högra till det vänstra
Tabell 2.
Särdrag vid kardioembolisk stroke
• Plötslig början
• Krampanfall vid debut
• Uttalade symptom redan i samband med
insjuknandet
• Infarkter i flera vaskulära områden
• Infarktlokalisation både i djupa och ytliga
regioner i hjärnan
• Hemorragisk omvandling
• Avsaknad av storkärlstenos eller
ocklusion
• Tecken på systemisk embolisering
Sammanfattning
• Stroke med kardioembolisk genes står för cirka en fjärdedel av alla ischemiska stroke (14-30 %).
• Största andelen av dessa (70-80 %) är orsakade av förmaksflimmer.
• I jämförelse med andra subtyper av ischemisk stroke är prognosen efter stroke med
kardioembolisk genes vanligtvis sämre.
• Risken för ett återinsjuknande är hög (3-6 % inom en vecka) och dödligheten under sjukhusvistelsen är hög (upp emot 27 %).
• Elektrokardiografi och ekokardiografi (TTE och TEE) är nyckelundersökningar för korrekt
diagnostik av kardiella embolikällor.
• I princip skall alla patienter med kardioembolisk ischemisk stroke antikoagulantiabehandlas
med enstaka undantag.
förmaket, två till fyra hjärtcykler efter Valsalva-manövern. Bäst visualisering av PFO
och kontrastövergång fås via transesophagal
ekokardiografi (TEE) som också kan påvisa
förekomst av trombmassa i vänster förmaksöra.
Transesophageal ekokardiografi är en mer
känslig metod för att upptäcka andra möjliga embolikällor som mindre pålagringar på
klaffar (t.ex. endokardit och fibroelastom)
och i aortabågen jämfört med TTE (7).
Det är tveksamt om det är kostnadseffektivt att utföra TEE hos alla patienter med
ischemisk stroke (8). Därför rekommenderas TEE i första hand för patienter med
misstänkt embolisk stroke där vanlig hjärtövervakning och TTE har utfallit negativa,
i synnerhet hos yngre patienter.
Som nämndes tidigare orsakar förmaksflimmer majoriteten av alla kardioemboliska stroke, ischemisk stroke med förmaksflimmer som genes kommer inte att beröras
närmare i denna artikel. Vad gäller behandling vid förmaksflimmer hänvisas till Socialstyrelsens riktlinjer (1).
I denna artikel beskriver vi ett antal fall
där tromb i hjärtat har gett upphov till
ischemisk stroke. Ofta hade dessa patienter
olika kontraindikationer för trombolys eller
så hade denna inte haft avsedd effekt. Därför genomgick många av dem endovaskulär
behandling med trombektomi, som numera är en evidensbaserad behandling (9).
Fall 1. Endokardit och stroke
En 33-årig man med mekanisk mitralisklaffprotes vårdades på infektionsavdelning
på misstanke om endokardit, då han haft
febertoppar upp till 40° och man hade påvisat Serratia marcerens i blodet. TEE hade
visat vegetationer på mitralisklaffprotesen
och behandling med meropenem och ciprofloxacin påbörjades. Vid midnatt efter
fem dagars antibiotikabehandling blev patienten plötslig paretisk i hela höger sida
och afatisk. DT angiografi visade tromb i
vänster M1 strax före bifurkationen (bild 1).
DT visade en begränsad färsk infarkt i de
basala ganglierna på vänster sida med stor
penumbrazon på perfusionserien. På grund
av antikoagulation och infektiös endokardit
gav man inte någon intravenös trombolysbehandling. Patienten genomgick istället
trombektomi med lyckat resultat varefter
han återfick kraften i höger sida, dock med
en kvarstående måttlig afasi.
Stroke förekommer hos 10 % - 20 % av
patienter med endokardit. Vanligtvis sker
strokeinsjuknandet inom första veckan
20
lär behandling där vidare utredning med
DT-perfusion visade en stor penumbrazon.
Man beslutade om trombektomi där man
snabbt lyckades få helt fritt flöde i mediaterritoriet (bild 2a+b) varefter patienten
blev neurologiskt helt återställd.
Bild 1. DT-angiografi av hjärnans kärl visar trombos med
ocklusion (pil) i distala delen av a. cerebri media på vänster sida.
efter insjuknandet. Lämplig antibiotikabehandling minskar dramatiskt risken för
stroke. Sen embolism förekommer hos färre än 5 % av fallen (10). Trots antibiotikabehandling är dödligheten 15 % - 20 % hos
patienter med endokardit (11). Den höga
dödligheten beror framförallt på multimorbiditet och komplikationer såsom stroke,
meningit och hjärtsvikt. Fynd av en stor
vänstersidig klaffendokardit är indikation
för thoraxkirurgibedömning och ställningstagande till tidig kirurgi.
De vanligaste organismerna som orsakar
endokardit är streptokocker, stafylokocker
och enterokocker, mer sällan andra arter
av bakterier (spiroketer, rickettsiae) eller
svampar (12). Infektiös endokardit kan
kompliceras av så kallade mykotiska, dvs
infektionsorsakade aneurysm, vilka kan
rupturera och orsaka subaraknoidalblödning. Denna risk för subarachnoidblödning
anses av många representera en kontraindikation för användning av antikoagulantia
vid infektiös endokardit. Det gäller dock
inte patienter med mekaniska klaffar.
Bild 2a) Konventionell cerebral angiografi med ocklusion
(pil) av a. cerebri media på vänster sida strax efter sifontoppen. God fyllnad av a. cerebri anterior.
Fall 2. Stroke efter hjärtinfarkt och PCI
Bild 2b) Efter tromboektomi ses åter god fyllnad av a
cerebri media sin. Notera lätt spasm (pil) på platsen för
trombosen.
En 53-årig kvinna med hypertoni blev inlagd på sjukhus på grund av subendokardiell infarkt. Under pågående koronarangiografi fick hon en oväntad dissektion i
huvudstammen, LAD, och i avgående kärl
vilka alla stentades. I samband med detta fick hon en utökad, procedurrelaterad
hjärtinfarkt. En dag senare blev hon plötsligt svag i hela höger sida och afatisk. DT
hjärna visade infarkt i vänster insula och
DT-angiografi visade en tromb i vänster a.
cerebri media. Patienten flyttades till sjukhus med möjlighet att utföra endovasku-
Hjärtkateterisering
Hjärtkateterisering kan leda till ischemisk
stroke under själva angioförfarandet, oftast
sekundärt till embolisering ifrån aterosklerotiska plack i aorta eller på grund av
annan hjärt/kärl-skada. Faktorer som ökar
risken för stroke i samband med ingreppet
är grav kranskärlssjukdom, duration av undersökningen, hypertension, ålder (> 60 år)
och perifer kärlsjukdom. Risken är också
ökad om ingreppet är akut och om angioplastik genomförs.
Akut myokardiell infarkt
Inom 2 - 4 veckor efter akut hjärtinfarkt
drabbas 2,5 % av patienterna av stroke
(13,14). Stroke är vanligast efter framväggsinfarkt (4 % till 12 % av fallen) medan endast 1 % får stroke efter diafragmal infarkt
(13,14). Ökad risk för trombbildning existerar om det samtidigt föreligger vänsterkammardysfunktion, hjärtsvikt, aneursym
i vänster kammare eller förmaksflimmer.
Tromb bildas i vänster kammare hos ungefär en tredjedel av alla patienter med framväggsinfarkt och kan upptäckas med TTE.
Tromben utvecklas vanligen under de första
2 veckorna, vilket sammanfaller med högst
risk för embolisk stroke (13,14). Trots avsaknad av data från kliniska prövningar väljer många ofta att ge antikoagulantia och
behandla under minst 3 till 6 månader vid
vänsterkammartrombos. Att ge intravenös
plasminogenaktivator (t-PA) hos patienter
med akut ischemisk stroke på grund av vänsterkammartromb har visat sig vara säkert
(15).
Bild 3a. DT-angiografi med ocklusion av a. cerebri media
på höger sida (pil).
Bild 3b. DT-perfusion (MTT) visar fördröjd genomblödning i mediaterritoriet på höger sida, mest uttalat i operculum (rött område).
Bild 3d.
Bild 3c.
Fall 3. Stroke i samband med klaffoperation
En 65 årig kvinna opererades med en mekanisk aortaklaff och mådde initialt bra
efter klaffoperationen. Två dagar senare
vaknade hon med vänstersidiga hemisymtom och neglekt åt vänster. Insjuknandetiden var oklar, det vill säga det var en så
kallad "wake-up stroke". Patienten hade
warfarinbehandling på grund av klaffprotesen och provtagning påvisade ett terapeutiskt INR-värde på 2,3. Utredning med
DT-angiografi och DT-perfusion avslöjade
en högersidig M1-ocklusion (bild 3a) med
omfattande hypoperfusion i höger hemisfär
(bild 3b) men inga stora, manifesta infarkter. Det beslutades därför om trombektomi
vilken utfördes framgångsrikt (bilder 3c-d).
Patienten blev signifikant förbättrad, dock
inte helt återställd utan hade kvarstående
lätta, vänstersidiga hemisymtom. Patienten
insattes initialt efter ingreppet på Fragmin®
5000 IE x 2 och sedan åter på warfarin.
Ungefär 3 % - 6 % av patienter som genomgår koronar bypass-kirurgi eller hjärtklaffskirurgi drabbas av en perioperativ stroke (16,17). Mekanismen för stroke kan
vara hjärtembolism, lågt flöde (watershed
hypotensive ischemia), eller artär-till-artär
emboli från aortabågen (18). Riskfaktorerna omfattar ålder > 75 år, nydebuterad
eller instabil angina, tidigare stroke, karotisstenos, högt blodtryck, diabetes, tidigare
kranskärlskirurgi, postoperativt FF, låg EF,
och lung- eller njursvikt (16). Diffusions-
Bilder 3c-d. Konventionell cerebral angiografi visar ocklusion (pil) inom distala delen av a. cerebri media på höger sida
(3c). Efter trombektomi ses god rekanalisering av mediaterritoriet (3d).
viktad MRT är mycket känsligare än DT
för att visualisera små, akuta infarkter, vilka
ofta är flera till antalet och kan manifesteras
som encefalopati (19). Av någon anledning
finns en viss tendens till embolier i bakre
cirkulationen efter koronar bypass-kirurgi
(20).
Fall 4. Mitralisstenos och stroke
En 19-årig kvinna insjuknade plötsligt med
högersidig ataxi. DT visade en svag hypodensitet i övre delen av höger lillhjärnshemisfär medan DT-angiografi avslöjade en
ocklusion på grund av tromb i höger a.
cerebelli superior. Patienten fick trombolys
och förbättrades. Dagen efter bekräftade
MRT en högersidig infarkt i övre främre
delen av lillhjärnshemisfären (bild 4). Därtill fanns enstaka mycket små ischemiska
Bild 4. MRT med diffusionssekvens visar färsk infarkt (pil) i
området för a. cerebelli superior i höger lillhjärnshemsifär.
förändringar högt upp i höger frontallob
samt i vänster parietallob. Ekokardiografi
visade mitralisvitium grad 1-3 av 4 samt
lindrig skleros och patienten blev insatt på
sekundärprofylax med warfarin.
Mitralisstenos, ofta i samband med reumatisk hjärtsjukdom, ökar betydligt risken
för stroke, inte minst vid samtidig förekomst av förmaksflimmer. Den årliga strokerisken är ungefär 2 % hos patienter med
mitralisstenos (högre vid koexisterande förmaksflimmer) och man finner tromb i vänster förmak hos 15 % - 17 % i obduktionsserier (21).Warfarin bör övervägas, särskilt
om förmaksflimmer föreligger.
Fall 5. Förmaksmyxom och stroke
En 68 årig man som haft tilltagande ansträngningsdyspné och nedsatt kondition
sedan några månader tillbaka inkom till
akutmottagningen med vänstersidig svaghet och blickdeviation åt höger. DT visade
tre färska infarkter i höger hemisfär med
hemorragiskt inslag, varför man misstänkte
embolisering. Vidare utredning med ekokardiografi visade en 5 x 5 cm stor stjälkad
struktur i vänster förmak vilken delvis oblitererade mitralisostiet. Patienten genomgick operation vilket bekräftade myxommisstanken. Vid uppföljning kvarstod lindrig synfältsstörning och lätta vänstersidiga
symtom.
Myxom är den vanligaste primära hjärttumören som i över 75 procent av fallen
är lokaliserad till vänster förmak. Andra
hjärttumörer är bland annat sarkom, fibroelastom och metastaser. Hos ungefär en
tredjedel av fallen med myxom i vänster
förmak är första symptomet TIA eller stroke (22,23). Diagnosen ställs relativt lätt
med ekokardiografi. Operation ska utföras
så snart som möjligt för att minimera risken
för vidare embolisering eller hjärtsymtom.
Operation innebär låg risk för komplikationer och mycket få patienter (under 5 %)
får recidiv. Hos de med embolisering till
cerebrala kärl kan små, oftast distalt belägna aneurysm uppstå och medförande risk
för subaraknoidalblödning. Den optimala
behandlingen för sådana multipla perifera
aneurysm i hjärnan är inte klarlagd.
Fall 6. Persisterande foramen ovale
47-årig man, tidigare väsentligt frisk, insjuknade med talstörning efter en löptur
på 2 mil, precis då han stigit ur duschen.
Han fick initialt endast fram ”läten” under
ca 15 min, därefter felaktiga ord, men besvären gick i regress efter ytterligare några
22
Bild 5. MRT med diffusions-sekvens visar små färska emboliska infarkter i gyrus angularis på vänster sida (pilar).
minuter. Vid inkomsten till sjukhus var han
helt återställd. Han lades in för observation
och genomgick initialt DT som inte visade några avvikelser, men kompletterande
MRT-hjärna visade flera små infarktsuspekta förändringar i vänster gyrus angularis
(bild 5). TEE visade god systolisk funkton
med EF över 60 %, inga klaffvitier av betydelse, men ett öppetstående foramen ovale
som redan i vila visade en lång kanal med
färgflöde. Vid valsalva sågs ett ännu tydligare färgflöde och stor kontrastövergång. Man
fann inte några andra riskfaktorer, patienten insattes på behandling med ASA, och
var fullt återställd redan i akutskedet. Patienten randomiserades i klinisk prövning
avseende PFO och kryptogen stroke till
slutning av PFO med endovaskulär teknik
och genomgick detta utan komplikationer.
PFO och stroke
PFO förekommer i ökad omfattning hos
yngre patienter med s.k. kryptogen stroke,
dvs där man inte har funnit någon säker
genes till strokeinsjuknandet. Ett samband
misstänks föreligga då ett påvisat PFO bedöms kunna utgöra en risk för s.k. paradoxal embolisering ifrån hjärtat, i synnerhet
om insjuknandet har skett i anslutning till
en Valsalva-manöver.
Patienter med kryptogen stroke och PFO
bör ha sedvanlig sekundärprofylax efter
ischemisk stroke. Det finns inga säkra bevis för att risken för ett återinsjuknande är
mindre för patienter med antikoagulantia
jämfört med antiaggregantia (24, 25). Slutning av PFO efter förstagångsinsjuknande
efter ischemisk stroke förekommer, men
är debatterat och randomiserade kliniska
prövningar pågår avseende den eventuella
nyttan med slutning av öppningen. De senaste meta-analyserna har visat divergerande resultat; större risk för återinsjuknande
i ischemisk stroke med enbart medicinsk
behandling i en studie, medan en annan
meta-analys inte visade att slutning var
överlägset medicinsk behandling (26, 27).
De senaste randomiserade studierna som
jämför slutning med medicinsk behandling
har inte säkert kunnat påvisa någon säker
nytta för de patienter som genomgick slutning av defekten även om antalet händelser
i studierna var generellt lågt. En del övrigt
kring studiedesign och genomförande har
ifrågasatts. Ett multiprofessionellt omhändertagande av dessa patienter med bla neurolog och kardiolog är att föredra och patienterna bör fortsatt inkluderas i kliniska
randomiserade prövningar.
Olafur Sveinsson1
biträdande överläkare
Lars Herrman2
biträdande överläkare
Tommy Andersson2
överläkare
Eva Mattsson3
överläkare
Christina Sjöstrand1
docent, överläkare
1
Neurologiska kliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset Solna
2
Neuroradiologiska kliniken,
3
Hjärtkliniken,
Korresponderande författare:
Olafur Sveinsson
Neurologiska kliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
olafur.sveinsson@karolinska.se
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden:
Christina Sjöstrand och Eva Mattsson deltar i kliniska provningen Gore Reduce, en
randomiserad klinisk prövning av septumförslutning vid kryptogen bildverifierad stroke eller TIA.
Referenser
1) Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2013.
Antikoagulationsbehandling vid förmaksflimmer. Preliminär version. Stockholm: Socialstyrelsen; 2013.
2) Kolominsky-Rabas PL, Weber M, Gefeller
O, et al. Epidemiology of ischemic stroke
subtypes according to TOAST criteria: incidence, recurrence, and long-term survival in
ischemic stroke subtypes: a population-based
study. Stroke. 2001;32(12):2735-40.
3) Arboix A, Vericat MC, Pujades R, et al. Cardioembolic infarction in the Sagrat Cor-Alianza Hospital of Barcelona Stroke Registry.
Acta Neurol Scand. 1997; 96:407-412.
4) Arboix A, Alió J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr Cardiol Rev. 2012;6(3):150-61.
5) Hart RG, Easton JD. Hemorrhagic infarcts.
Stroke. 1986; 17:586-589.
6) Jabaudon D, Sztajzel J, Sievert K, et al. Usefulness of ambulatory 7-day ECG monitoring for the detection of atrial fibrillation and
flutter after acute stroke and transient ischemic attack. Stroke. 2004; 35:1647-1651.
7) Pearson AC, Labovitz AJ, Tatineni S, et al.
Superiority of transesophageal echocardiography in detecting cardiac source of embolism in patients with cerebral ischemia of
uncertain etiology. J Am Coll Cardiol. 1991;
17:66-72.
8) McNamara RL, Lima JA, Whelton PK, et al.
Echocardiographic identification of cardiovascular sources of emboli to guide clinical management of stroke: A cost-effectiveness analysis.
Ann Intern Med. 1997; 127:775-787.
9)Wahlgren N, Moreira T, Michel P, et al.
Mechanical thrombectomy in acute ischemic
stroke: Consensus statement by ESO-Karolinska Stroke Update 2014/2015, supported
by ESO, ESMINT, ESNR and EAN. Int J
Stroke. 2016 Jan;11(1):134-47.
10)Salgado AV, Furlan AJ, Keys TF, et al. Neurologic complications of endocarditis: A 12year experience. Neurology. 1989; 39:173178.
20)Barbut D, Grassineau D, Lis E, et al. Posterior distribution of infarcts in strokes related to
cardiac operations. Ann Thorac Surg. 1998;
65:1656-1659.
11)Hart RG, Foster JW, Luther MF, et al. Stroke in infective endocarditis. Stroke. 1990;
21:695-700.
21)Coulshed N, Epstein EJ, McKendrick CS, et
al. Systemic embolism in mitral valve disease.
Br Heart J. 1970; 32:26-34.
12)Karchmer AW. Infective endocarditis. In:
Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al,
editors. Harrison’s principles of internal medicine, ed 15. New York: McGraw-Hill; 2001.
22)Reynen K. Cardiac myxomas. N Engl J Med.
1995;333:1610-7.
13)Komrad MS, Coffee CE, Coffee KS, et al.
Myocardial infarction and stroke. Neurology.
1984; 34:1403-1409.
14)Puletti M, Cusmano E, Testa MG, et al. Incidence of systemic thromboembolic lesions
in acute myocardial infarction. Clin Cardiol.
1986; 9:331-333.
15)Derex L, Nighoghossian N, Perinetti M, et
al. Thrombolytic therapy in acute ischemic
stroke patients with cardiac thrombus. Neurology. 2001; 57:2122-2125.
16)Roach GW, Kanchuger M, Mangano CM,
et al. Adverse cerebral outcomes after coronary bypass surgery. Multicenter Study of
Perioperative Ischemia Research Group and
the Ischemia Research and Education Foundation Investigators. N Engl J Med. 1996;
335:1857-1863.
17)Barbut D, Caplan LR. Brain complications
of cardiac surgery. Curr Probl Cardiol. 1997;
22:449-480.
23)Sveinsson O, Herrman L, Ivert T. Cardiac
myxomas may debut as TIA or stroke. Echocardiography provides tumor diagnosis. Lakartidningen. 2013;110(27-28):1285-7.
24)Furlan AJ, Reisman M, Massaro J et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med.
2012; 366: 991–999.
25)Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. PC Trial Investigators. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism.
N Engl J Med. 2013;368(12):1083-91.
26)Agarwal S, Bajaj NS, Kumbhani DJ, et al.
Meta-analysis of transcatheter closure versus
medical therapy for patent foramen ovale in
prevention of recurrent neurological events
after presumed paradoxical embolism. JACC
Cardiovasc Interv. 2012;5:777-89
27)Riaz IB, Dhoble A, Mizyed A, et al. Transcatheter patent foramen ovale closure versus
medical therapy for cryptogenic stroke: a
meta-analysis of randomized clinical trials.
BMC Cardiovasc Disord. 2013;13(1):116.
18)Salazar JD, Wityk RJ, Grega MA, et al. Stroke after cardiac surgery: Short- and longterm outcomes. Ann Thorac Surg. 2001;
72:1195-1201.
19)Wityk RJ, Goldsborough MA, Hillis A, et
al. Diffusion- and perfusion-weighted brain
magnetic resonance imaging in patients with
neurologic complications after cardiac surgery. Arch Neurol. 2001; 58:571-576.
Vi har fått
tillökning i
sortimentet!
Innohep® (tinzaparin)
har fått 3 nya styrkor
Innohep®, injektionsvätska, lösning 10 000 anti-Xa IE/ml samt 20 000 anti-Xa IE/ml. Injektionsvätska, lösning, förfylld spruta 2.500 anti-Xa IE, 3.500 anti-Xa IE, 4.500 anti-Xa IE, 8.000 anti-Xa IE, 10.000 anti-Xa IE, 12.000 antiXa IE, 14.000 anti-Xa IE, 16.000 anti-Xa IE samt 18.000 anti-Xa IE. ATC-kod: B01AB10. Antitrombosmedel. Aktiv substans: Tinzaparin. Indikationer: Behandling av djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk behandling
eller kirurgi inte är aktuell. Patienter med cancersjukdom: Förlängd behandling av symtomatisk venös tromboembolism samt prevention av återfall. Trombosprofylax vid allmän och ortopedisk kirurgi. Trombosprofylax – antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation av blod under hemodialys och hemofiltration. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Aktuell eller anamnes på immunmedierad
heparin-inducerad trombocytopeni (typ II). Allvarlig blödning eller tillstånd som predisponerar för allvarlig blödning, d v s a) uppkommer på kritiskt område eller organ (ex. intrakranialt, intraspinalt, intraokulärt, retroperitonealt,
intraartikulärt eller perikardiellt, intrauterint eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom), b) orsakar en minskning av hemoglobinnivå på 20 g/L (1,24 mmol/L) eller mer, eller c) leder till transfusion av två eller fler enheter
av blod eller röda blodceller. Svår koagulationsrubbning. Akut gastroduodenalt ulcus. Septisk endokardit. Det får ej ges till prematura barn och nyfödda med anledning av risken för ”Gasping syndrome”. Varningar och försiktighetsmått: Neuraxial anes tesi: Patienterna bör övervakas noga för tecken och symtom på neurologisk skada. Blödning: Försiktighet rekommenderas vid administrering av Innohep till patienter som löper risk för blödning.
Kombinationen med läkemedel som påverkar trombocytfunktionen eller koagulationssystemet bör undvikas eller noga övervakas. Intramuskulär injektion: Innohep ska inte administreras genom intramuskulär injektion på
grund av risken för hematom. På grund av risken för hematom, ska även samtidiga intramuskulära injektioner av andra läkemedel undvikas. Hyperkalemi: Heparinprodukter kan hämma sekretionen av aldosteron, som kan
leda till hyperkalemi. Riskfaktorer inkluderar diabetes mellitus, kronisk njursvikt, befintlig metabol acidos, ökad plasma-kalium under inledande behandling, samtidig behandling med läkemedel som kan höja plasma-kalium,
och långvarig användning av Innohep. Hjärtklaffsproteser: Innohep rekommenderas inte för att förhindra klafftrombos hos patienter med hjärtklaffsproteser. Nedsatt njurfunktion: Försiktighet rekommenderas vid behandling
av patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/minut). Äldre: Försiktighet rekommenderas vid behandling av äldre med nedsatt njurfunktion. Hjälpämnen varningar: Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d v s är näst intill ”natriumfritt”. Bensylalkohol kan orsaka förgiftning och anafylaktiska reaktioner hos spädbarn och barn upp till 3 års ålder. Vissa formuleringar av Innohep innehåller
natriummetabisulfit. Metabisulfit kan i sällsynta fall orsaka allvarliga överkänslighetsreaktioner och bronkospasm. Innohep formuleringar innehållande natriummetabisulfit måste användas med försiktighet hos patienter med
astma. Graviditet: Antikoagulerande behandling av gravida kvinnor kräver involvering av specialist. För fullständig produktinformation och priser se www.fass.se
Datum för översyn av produktresumén 2015-04-22
LEO® 201231 © LEO Pharma AB SEP 2015 DIX Org.nr. 556075-4318. ALLA LEO VARUMARKEN SOM NÄMNS ÄGS AV LEO GROUP. LEO Pharma AB, Box 404, 201 24 Malmö.
www.leo-pharma.se
SSTH:s symposier firar 10-årsjubileum
i Linköping 21-22 april 2016
Vad gör SSTH?
Svensk koagulationsforskning har en lång
tradition och stark internationell ställning
ända sedan Jorpes arbeten kring heparinet
på 1930-talet. Den kliniska verksamheten
byggdes först upp kring koagulationslaboratorierna och deras verksamhet kring vården av blödarsjuka. Traditionellt har koagulationsspecialisterna främst hanterat mer
eller mindre avancerade blödningsrubbningar. Kunskapsutvecklingen har nu lett
till att en allt större del av den kliniska verksamheten handlar om trombostillstånd, såväl arteriella som venösa. Ny kunskap inom
koagulationsområdet berör främst de stora
patientgrupperna inom internmedicinen,
i första hand behandling och profylax vid
hjärtinfarkt och stroke. Ämnesområdet är
verkligen multidisciplinärt. Spetskunskap
krävs såväl inom de opererande specialiteterna som inom internmedicinen och pediatriken samt för den forskning som sker
inom ramen för specialiteten klinisk kemi.
För tio år sedan tog en grupp kollegor
med hjärtat inom koagulation initiativet
till en intresseförening för alla som är engagerade inom ämnesområdet. För att möta
det behov av grund- och fortbildning som
kunskapsutvecklingen medför och främja
vetenskaplig utveckling inom koagulationsområdet bildades 2006 Svenska Sällskapet
för trombos och hemostas (SSTH) med International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) som vetenskaplig förebild.
I första hand har vi arbetat med utbildningsfrågor. Föreningen har nu under sina
tio år varje vår arrangerat ett årligt fortbildningsmöte. Detta symposium har varit
förlagt till olika städer och i år är det Linköpings tur. Vidare har vi arbetat med såväl
SK- som fortbildningskurser i koagulation
för specialister och dessutom har vi varje
höst kunnat erbjuda ett mer specialiserat
endagsmöte.
Sverige är ett litet land men med en stark
forskningstradition. Men åtminstone vad
gäller den kliniska forskningen är nyckeln
till att återta förlorad terräng samordning
och samarbete. Vår idé är att föreningen
även där har en funktion att fylla. I blygsam
Trombos på yta, låg flödeshastighet. Foto: L Faxälv.
skala har SSTH börjat stödja unga forskare
inom området. I år har vi glädjen att förutom två stipendier finansierade av läkemedelsindustrin också introducera ett eget
stipendium. Utdelningen av stipendierna
sker traditionsenligt i samband med det årliga symposiet.
Ambitionen är att vår hemsida www.ssth.
se ska fortsätta att utvecklas till ett informativt centrum för frågor kring hemostas och
trombos. Där finns idag upplagt flera vårdprogram och kliniska råd, egna och andras.
Antalet besökare har ökat kraftigt sannolikt
beroende på ett behov av den här typen av
råd.
Om programmet i Linköping
Vi har i år satsat extra mycket på föreningens vårmöte. Denna gång är tre välkända
internationella föreläsare inbjudna. Marc
Carrier från Kanada är först ut och talar om
ett komplicerat men mycket viktigt område, cancer och trombos. Ibland kan cancer
ge upphov till tromboser på ovanliga lokaler, men det finns andra orsaker och Margareta Holmström från Stockholm gör en
genomgång av dessa. Även blödningssidan
har en utländsk gäst, Mikael Makris från
England, som presenterar blödarsjuka i ett
europeiskt perspektiv. Det finns stora skillnader i behandling inom Europa.
I Linköping står trombocyterna i centrum i hemostasforskningen. Inom detta
område är kardiologen Steen Husted från
Danmark inbjuden för att tala om trombocythämning vid hjärt-kärlsjukdomar.
Med allt effektivare trombocythämmare
har blödningar blivit ett större problem.
Hur hanteras problemet att vid utsättning
patienten mister sitt skydd mot nya trombotiska händelser? Från Linköping kommer
Sofia Ramström som presenterar trombocyternas fascinerande liv.
De senaste åren behandlas allt fler patienter med förmaksflimmer eller venös
tromboembolism med nya orala antikoagulantia (NOAK). De har fördelar jämfört
med warfarin, men också nackdelar. Alla
NOAK utsöndras till större eller mindre del
genom njurarna, men njurfunktionen har
prognostisk betydelse också för warfarinpatienter. Peter Svensson från Malmö tar upp
”Alla med intresse av trombossjukdomar och
blödningssjukdomar är varmt välkomna till
Linköping och årets SSTH-symposium!”
detta angelägna ämne. Ibland kan det vara
önskvärt att reversera effekten av NOAK;
Mika Skeppholm från Danderyd visar på
exempel med fallbeskrivningar. Till skillnad
från behandling med warfarin monitoreras
inte behandling med NOAK, men skulle
mätningar kunna göra en bra behandling
ännu bättre? I några få av de stora kliniska studierna mättes plasmakoncentrationer
och patienter med de lägsta hade sämre
skydd mot trombos och de med de högsta
högre incidens av blödningar. Hur kan vi
mäta när det verkligen behövs inför kirurgi
eller om reversering övervägs? Tomas Lindahl från värdstaden Linköping ger en uppdatering.
En viktig del av mötet är att diskutera
diagnostik och behandling med kollegor.
På fredag morgon blir det möjlighet till
diskussion med experter. I en postersession kan man presentera sina egna studier
eller projekt. SSTH bjuder varje vårmöte
in några yngre forskare för att presentera
sina aktuella projekt. Denna gång kommer
Maria Bruzelius och Maria Ljungqvist från
Stockholm som studerar venös trombos
hos kvinnor, från klinik till genetik och
proteomik. Vidare från Linköping Anna
Södergren som studerar hur olika aktiverade trombocyter kan bete sig samt Kjersti
Claesson som videofilmar och mäter hur
blodplättarna bygger upp tromber i flödeskammare och studerar effekter av trombocythämmare.
Alla med intresse av trombossjukdomar
och blödningssjukdomar är varmt välkomna till Linköping och årets SSTH-symposium!
Linköpings domkyrka
Jonas Wallvik
Ordförande SSTH
Tomas Lindahl
Symposievärd
Ny färsk bok om vaskulärt åldrande
av professor Peter M Nilsson i Lund!
Early Vascular Aging (EVA)
New Directions in Cardiovascular Protection
Läs mer om boken på: http://store.elsevier.com/
Early-Vascular-Aging-EVA/isbn-9780128013878/
Kontakt: peter.nilsson@med.lu.se
26
Aktuell avhandling
Cardiac function and long-term
volume load
– Physiological investigations in endurance athletes and in
patients operated on for aortic regurgitation
Bakgrund
Hjärtat har en imponerande förmåga att
anpassa sig till olika situationer och krav.
Detta ses inte minst när man går från vila
till arbete, då hjärtminutvolymen ökar
mångfaldigt som svar på ökade metabola
krav i arbetande muskler. Vältränade konditionsidrottare kan nå hjärtminutvolymer
närmare 40 liter per minut, vilket förstås
ställer höga krav på hjärtfunktion under
arbete. Särskilt viktig blir hjärtats förmåga
till relaxation, då diastole förkortas mer än
systole under arbete, och hos vältränade
nära maxarbete har man funnit fyllnadshastigheter närmare två liter per sekund.1
Även på lång sikt anpassar sig hjärtat till
upprepade eller kontinuerligt förändrade
betingelser. Redan 1898 beskrev den svenske läkaren Salomon Eberhard Henschen,
som genom perkussion bestämde hjärtstorlek hos skidåkare, följande observation:
”Häraf framgår att de täflande inkommo i
samma ordning som deras hjärta var stort”
och drog följande slutsats: ”Det tycks sålunda som att dessa stora hjärtan i regel varit
kraftiga”.2
Det är således sedan länge känt att hjärtat tillväxer som svar på ökad belastning,
och denna hypertrofi tycks ske enligt olika
morfologiska mönster beroende på stimulus. En vedertagen modell presenterades
på 70-talet,3 där koncentrisk respektive
excentrisk hypertrofi sker för att normalisera en ökad wall stress som följd av ökad
afterload (tryckbelastning) respektive ökad
preload (volymbelastning) i enlighet med
LaPlace lag, se figur 1.
Volymbelastningen vid kronisk aorta insufficiens (AI) innebär en dubbel fyllnad av
vänster kammare från vänster förmak respektive aorta, genom en läckande aortaklaff.
Detta gör att den slutdiastoliska volymen i
vänster kammare (LVEDV) ökar påtagligt. Slutdiastoliska trycket i vänster kam-
ISBN: 978-91-7685-916-2
Fritt tillgänglig via
http://liu.diva-portal.org
sök via ISBN eller författarnamn.
mare kan dock inledningsvis hållas inom
normala gränser, genom en eftergivlighet i
kammarväggen.4 Slutsystoliska trycket ökar
dock då vänster kammare behöver producera en stor total slagvolym beroende av den
återflödande (regurgiterande) slagvolymen.
Detta, i kombination med ökad kammardiameter, kommer att öka wall stress och
leda till en hypertrofi av kammarväggen.
Då både kammarens innerdimensioner
och väggtjocklek ökar klassificeras denna
hypertrofi som excentrisk. Vanliga mått
på vänsterkammarfunktion, såsom ejektionsfraktion (LVEF) hålls inom normala
gränser i sjukdomens inledande skede, men
i takt med ökande total slagvolym och progression i kammardilatation följer systolisk
hypertension och successivt ökande wall
stress. När vänster kammares kompensatoriska mekanismer uttömts sker en progress
av systolisk och diastolisk kammarfunktion
med risk för irreversibla fibrotiska förändringar i kammarväggen.4, 5 Målsättningen
med aortaklaffoperation (AVR) vid AI är
att normalisera de hemodynamiska förhållandena innan oåterkalleliga förändringar
skett i kammarens vägg. Samtidigt strävar
man efter att inte operera för tidigt, då det
för patienter finns nackdelar med såväl biologiska som mekaniska klaffar och dessutom risker med hjärtkirurgin som sådan.6
I aktuella riktlinjer från American Heart
Association / American College of Cardiology från 2014 (se figur 2) är AVR indicerat
vid symtomgivande AI, när LVEF sjunker
under 50 % eller när dilatationen av vänster
kammare är omfattande.6
Volymbelastningen vid konditionsträning innebär mer modesta ökningar av
slagvolymen, även om hjärtminutvolymen
är påtagligt ökad under arbete.7 Den är
också av intermittent karaktär, även om
elitidrottare inte sällan tränar uppemot 20
timmar per vecka.8 Sedan Henschen perkuterade fram större hjärtgränser hos konditionsidrottare vid förra sekelskiftet2 har
röntgen,9 ekokardiografi10 och på senare tid
magnetkamera11 påvisat förstorade hjärtan i
jämförelse med otränade individer. Kvinnliga idrottare uppvisar i regel mindre absoluta
kammar- och väggdimensioner, men skillnaden i jämförelse med otränade är i regel i
samma storleksordning som hos män.12 I en
inte försumbar andel av vältränade konditionsidrottare överstiger vänsterkammarens
innerdiameter och väggtjocklek rådande
normalvärden,13 vilket kan innebära ett
differentialdiagnostiskt dilemma kontra nedärvda hjärtsjukdomar såsom kardiomyoVASKULÄR MEDICIN 2016 · NR 1 27
Aktuell avhandling
Delarbete I18
r
h
Endurance
exercise
Pregnancy
cy
Arterial
hy
yperten
hypertension
ve
Aortic valve
ion
regurgitation
A
Aortic
va
valve
stenos
stenosis
Volume load
h
Haemodynamic
stimulus
Haemodynamic
stress
Pressure load
r
h
P
r
Cardiac
adaptation
P
Wall stress; σ
(σ = P h× r )
Eccentric
phenotype
Cardiac
phenotype
Concentric
phenotype
Class I:
AVR should be performed
Regurgitant fraction (%)
Class IIa:
It is reasonable to perform AVR
Class IIb:
AVR may be considered
Hemodynamic consequences
None or trace
(e.g. bicuspid valve
or aortic valve sclerosis)
Mild
<25 <0.3 <30 <30
Moderate
25- 0.3- 30- 3064 0.6 59 49
B
Progressive
AR
C
Asymptomatic
severe AR
>65 >0.6 >60 >50
D
Symptomatic
severe AR
>65 >0.6 >60 >50
Surgery? (level of evidence)
No
None
Normal LV systolic function (LVEF >50%)
Normal LV volume or mild LV dilation
C1
LVEF >50% and mild-to-moderate
LV dilation (LVIDS <50mm)
C2
LVEF <50% or severe LV dilation
(LVIDS >50mm or LVIDSi >25 mm/m2)
Normal LVEF to severe LV dysfunction
Moderate-to-severe LV dilation
Asymptomatic
Regurgitant volume (mL/beat)
Level of evidence
Class IIa
If other cardiac
surgery (CS)
Class IIa
LVEF >50% and
LVIDS >50mm
Class I
LVEF <50%
Class IIb
or other CS LVEF >50% and
LVIDD >65mm
if low surgical risk
Dyspnea
or angina
A
Definition
At risk of AR
Vena contracta (cm)
Stage
Jet width (% of LVOT)
Figur 1. Modell för hypertrofi som svar på volym- respektive tryckbelastning.
Class I
Yes
Figur 2. Definition och klassificering av aortainsufficiens (i bilden betecknat AR), modifierat utifrån nu
gällande riktlinjer för kirurgi (AVR) hos dessa patienter.6 LVOT, vänster kammares utflödestrakt; LVEF,
ejektionsfraktion; LVIDs och LVIDd, vänster kammares diameter i systole respektive diastole. ”i” betecknar
indexering utifrån kroppsyta (BSA).
patier, vilket är den ledande dödsorsaken
i samband med idrottsutövande hos unga
konditionsidrottare.14 Nya ekokardiografiska tekniker, såsom vävnadsdoppler och
speckle tracking, har i detta avseende visat
sig lovande för att diskriminera fysiologisk
från patologisk hypertrofi.15, 16
Huruvida skillnader i hjärtfunktion (utöver lägre hjärtfrekvens och större slagvolym) mellan konditionstränade och otränade individer kan uppmätas under vilobe28
tingelser är något omdiskuterat, och tycks
till viss del vara beroende av vilken parameter som undersöks.17 Merparten av tidigare
forskning är utfört på män och med fokus
på vänsterkammarfunktion.
I den aktuella avhandlingen studerades
kardiovaskulära effekter av volymbelastning, dels hos patienter opererade för kronisk aortainsufficiens (delarbete I) och dels
hos unga, kvinnliga konditionsidrottare på
elitnivå (delarbete II-IV).
Decreased aerobic capacity 4 years after
aortic valve replacement in male patients
operated upon for chronic aortic regurgitation. Clin Physiol Funct Imaging. 2012;
32:167-171.
I denna prospektiva studie av 21 patienter opererade för AI studerade vi högsta uppmätta syreupptag (peakVO2) i genomsnitt 4 år efter operationen. Detta då
samma patienter uppvisat oförändrad och
låg peakVO2 6 månader efter operationen,
trots att ekokardiografisk undersökning visat normaliserad vänsterkammarstorlek och
LVEF. Huvudfyndet i denna studie var att
högsta syreupptag nu hade minskat från
26±6 till 23±5 mL/kg/min (p=0.001) och
att alla patienter utom en hade en låg eller
mycket låg kondition enligt Åstrands klassifikation av aerob förmåga, som tar hänsyn
till ålder, kön och kroppsmassa.19 En nackdel med denna klassificering är att den bygger på normalvärden från 1960-talet och
några nyare svenska normaldata i större skala saknas. Emellertid hade en tredjedel av
patienterna ett högsta syreupptag som var
lägre än den nedre 5:e percentilen enligt ett
normalmaterial innefattande 253 män från
Tyskland, publicerat 2009.20 Minskningen
i peakVO2 var dessutom större än förväntat
utifrån endast deras ökade ålder.21
Orsakerna till denna minskning i peakVO2 medger inte studiedesignen att vi drar
några slutsatser kring, men det är förstås
tänkbart att det finns nedsättningar i hjärtfunktion som vi inte uppmätt. LVEF (%)
hade sjunkit från 56±10 till 52±8 (p=0.033)
vilket vi inte bedömde som kliniskt signifikant. En nedsättning i hjärtfunktion skulle
teoretiskt kunna bero på irreversibla förändringar i hjärtmuskeln pre-operativt eller
negativa effekter av att ha en klaffprotes.
En annan, kanske mer plausibel förklaring,
är att patienterna var mer fysiskt inaktiva
post-operativt, eventuellt beroende på en
rörelserädsla relaterat till hjärtkirurgin,
grundsjukdomen eller klaffprotesen. I jämförelse med de få, tidigare studierna inom
området22-24 (se figur 3) har denna studie
längre uppföljning, högre pre-operativt peakVO2 och är av senare datum. Detta skulle
var för sig eller i kombination kunna påverka diskrepansen i jämförelse med tidigare
resultat.
Det faktum att syreupptagningsförmågan
var låg post-operativt är något oroväckande
och väcker frågor kring om rehabiliteringen
av dessa patienter skulle kunna förändras.
Kanske skulle arbetsprov pre- eller postope-
Aktuell avhandling
IV, The size and shape of the inferior vena
cava in trained and untrained females. In
manuscript.
I dessa tre studier undersöktes 46 kvinnliga
konditionsidrottare på tävlingsnivå och 48
otränade kvinnor matchade för ålder (båda
grupperna 21±2 år, p=0.743). Idrottarna
utövade en rad olika idrotter, där alla innebar ett högt krav på maximal aerob förmåga
(VO2max) i enlighet med rådande klassifikation av idrotter.28 Det övergripande syftet
var att karaktärisera effekter av fysiologisk
volymbelastning på hjärtfunktion i vila hos
kvinnor och att relatera hjärtfunktion och
hjärtdimensioner till VO2max. I delarbete
IV önskade vi dessutom jämföra vena cava
inferiors (IVC) dimensioner och form hos
dessa grupper och även relatera detta till syreupptagningsförmågan.
Vi använde en rad ekokardiografiska
mått på hjärtfunktion, med fokus på longitudinell funktion mätt med M-mode, vävnadsdoppler och speckle tracking. Utöver
mått på global systolisk funktion utvidgade
vi undersökningarna till att mäta hjärtfunktionen i separata segment i hjärtmuskeln,
både i höger och vänster hjärthalva. Därtill
mätte vi synkronicitet (grad av dyssynkroni)
inom vänster kammare och mellan de båda
kamrarna.
I delarbete II fann vi att hjärtdimensionerna var klart större hos de tränade kvinnorna, även efter korrigering för deras
större kroppskonstitution (se tabell 1). Det
fanns skillnader i global systolisk longitudinell funktion både i vänster och höger
kammare, medan dessa skillnader endast
kvarstod i höger kammare efter korrigering
för den längre kammarlängden hos tränade
15
10
Trikas et al. (1994)
13 AR
4 yr
Ueshima et al. (2004)
19 MR, 14 AR
1 yr
Kim et al. (2003)
Hedman et al. (2012)
21 AR
30 MR, 15 AR, 2 MR+AR
5
6 mo
III, Cardiac systolic regional function and
synchrony in endurance trained and untrained females. BMJ Open Sports Exerc Med.
2015; 1e000033.26
20
3 mo
II, Female athlete’s heart: Systolic and diastolic function related to circulatory dimensions. Scand J Med Sci Sports. 2015;
25(3): 372-81.27
25
Pre-op
1 mo
Delarbete II-IV26, 27
30
PeakVO2 (mL/kg/min)
rativt kunna ha en roll i att anpassa rehabiliteringen och följa effekten av densamma.
Mycket få studier har utvärderat effekter av
träning hos denna patientgrupp,23, 25 och
det finns uppenbarligen ett fortsatt behov
av forskning kring det postoperativa omhändertagandet av klaffopererade patienter.
Figur 3. Longitudinell förändring av maximalt syreupptag (peakVO2) efter aortaklaffoperation i tidigare
tillgängliga studier22-24 samt i delarbete I.18
Tabell 1. Hjärt- och nedre hålvensdimensioner hos tränade och otränade kvinnor.
Tränade
kvinnor
Otränade
kvinnor
Relativ
skillnad
P-värde
SWT (mm)
8.7±1
7.8±1
+13 %
<0.001
PWT (mm)
8.4±1
7.6±1
+11 %
0.001
LVIDD (mm)
51±3
46±3
+11 %
<0.001
LVILD (mm)
85±5
79±5
+7 %
<0.001
LVM (g)
156±25
114±24
+37 %
<0.001
LVEDV (mL)
114±19
86±13
+32 %
<0.001
LAAS (cm2)
18±3
14±3
+30 %
<0.001
RVOT-prox (mm)
29±3
26±4
+15 %
<0.001
RVD1 (mm)
35±5
31±4
+10 %
0.001
RAAS (cm )
16±3
11±2
+39 %
<0.001
IVC LAXEXP (mm)
24±3
20±3
+17 %
<0.001
2
IVC LAXINSP (mm)
17±5
15±5
+15 %
0.035
IVC SAXEXP-MAJOR (mm)
31±5
29±5
-
0.054
0.023
IVC SAXINSP-MAJOR (mm)
24±5
22±5
+13 %
IVC SAXEXP-MINOR (mm)
23±4
22±4
-
0.155
IVC SAXINSP-MINOR (mm)
18±5
16±5
-
0.052
IVC SAXEXP-AREA (cm2)
5.5±1.5
4.7±1.4
+17 %
0.014
IVC SAXINSP-AREA (cm2)
3.4±1.4
2.7±1.2
+27 %
0.020
Data presenterat som medel±standarddeviation. Röd färg markerar att måttet är större hos
tränade kvinnor efter korrigering för kroppsyta. SWT och PWT, väggtjocklek i septum resp.
bakväggen; LV, vänster kammare; IDD och ILD, diastolisk kammardiameter resp. -längd; M,
massa; EDV, slutdiastolisk volym, LAA och RAA, vänster och höger förmaksarea; RVOT och
RVD1, mått på högerkammardimensioner; IVC, nedre hålvenen; LAX och SAX, längs- resp.
kortaxel (se figur 7 för detaljer).
kvinnor. I vänster kammare sågs även tecken på en förbättrad förmåga till relaxation
i diastole (8 % högre E-vågshastighet mätt
med bloddoppler, p=0.029).
Vi fann att hjärtdimensioner var starkare
relaterat till VO2max än något mått på systolisk eller diastolisk hjärtfunktion. Allra starkast var sambandet mellan vänsterkammar-
Hennes cancer är
under kontroll.
Lat inte en blodpropp
komma i vägen för
tillfrisknandet.
Venös tromboembolism (VTE) utgör en av
de vanligaste dödsorsakerna hos patienter
med cancer.1
Risken för återkommande VTE är tre
gånger högre vid cancersjukdom.2
Risken för VTE ökar signifikant när
patienter med cancer blir immobiliserade.3
Fragmin (dalteparin) var det första
lågmolekylära heparinet med indikation
för behandling och sekundärprevention av
VTE hos patienter med cancer.4
Fragmin® (dalteparinnatrium). Injektionsvätska. Rx. B01AB04. Ingår i läkemedelsförmånen. Godkända indikationer: 1. Behandling av akut djup ventrombos och lungemboli när trombolytisk
behandling eller kirurgi inte är aktuell. 2. Cancerpatienter: Behandling och sekundärprevention av djup ventrombos och lungemboli. 3. Trombosprofylax vid kirurgi. 4. Profylax till patienter med
kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och som är tillfälligt immobiliserade p.g.a. akut sjukdomstillstånd som t.ex. hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens, allvarlig infektion. 5. Instabil
kranskärlssjukdom (instabil angina och icke Q-vågsinfarkt). 6. Trombosprofylax-antikoagulation vid extrakorporeal cirkulation under hemodialys och hemofiltration. Kontraindikationer:
Överkänslighet för Fragmin eller andra lågmolekylära hepariner och/eller heparin t.ex. tidigare konstaterad eller misstänkt immunologiskt medierad heparininducerad trombocytopeni (typ II).
Akut gastroduodenalt ulcus och hjärnblödning eller annan aktiv blödning. Svår koagulationsrubbning. Akut eller subakut septisk endokardit. Skador och operationer i centrala nervsystemet,
öga och öra. Epidural anestesi eller punktion av spinalkanalen och samtidig behandling med höga doser dalteparin (såsom vid behandling av akut djup venös trombos, lungemboli och instabil
kranskärlssjukdom). Epidural anestesi under förlossning är absolut kontraindicerat hos kvinnor som behandlas med antikoagulantia. Hos gravida kvinnor har halveringstider för dalteparin
på 4-5 timmar uppmätts under den sista trimestern. Styrkor: 2500 IE/ml, 10000 IE/ml, 25000 IE/ml. Förpackningar och priser: se www.fass.se. För gällande priser på sjukhusartiklar på
rekvisition, se regionala upphandlingsavtal. Datum för senaste översyn av produktresumén 2014-11-19. För mer information se www.fass.se. www.pfizer.se. FRA20150219PSE04
Pfizer 19190 Sollentuna
Tel 08-550 520 00 www.pfizer.se
FRA20151007PSE05
Referenser: 1. Khorana AA. Thromb Res. 2010;125(6):490–493. 2. Kakkar AK et al. The Oncologist 2003;8,381-88 3. Lyman GH et al. J Clin Oncol. 2013;49:1118-1134. 4. www.fass.se
R2 = 0.503
ß = 0.709
p<0.001
Figur 4. Förhållande mellan maximalt syreupptag och vänsterkammarvolym hos kvinnor.
A
3Ch
+10 % POSTER
IOR
-12 %
-7 %
-6 %
POSTER
SEPTUM
LAT
HT
R
ERIO
AL
RIG
ANT
ERA
L
2Ch
AL
ANTEROSEPT
4Ch
OLA
TER
AL
Strain (%)
LATER
LAT
TER
O
POS
SEPTUM
+17 %
IOR
AL
ER
2%
LAT
+1
POSTER
+6 %
+7 %
+6 %
R
HT
ERIO
RIG
3Ch
+19 %
ANT
-10 %
+9 %
2Ch
AL
ANTEROSEPT
4Ch
ERA
L
B
Vävnadshastighet
(s’, cm/s)
AL
LATER
C
(TS, ms)
POSTERIO
R
SEPTUM
AL
LAT
ER
HT
R
ERIO
+7 %
= medelvärde högre hos idrottare (p≤0.05)
ANT
+8 %
RIG
2Ch
3Ch
AL
ANTEROSEPT
4Ch
P
+15 % OSTERO
L
+10 ATERAL
%
Tid till s’
AL
LATER
volym (LVEDV) och VO2max, där LVEDV
kunde förklara 50 % av variabiliteten i VO(se figur 4). I delarbete IV fann vi att
2max
det mått på IVC som var starkast relaterat
till VO2max var det kliniskt vanligast använda måttet: maximal, expiratorisk IVC-diameter i längsaxelvyn (R2=0.274, β=0.523,
p<0.001).
I delarbete III utvidgade vi undersökningarna till segmentell systolisk hjärtfunktion
och fann att det fanns skillnader i flera segment mellan grupperna (se figur 5). Utmärkande var att i segment i eller i nära anslutning till höger kammare så var de systoliska
vävnadshastigheterna mätt med vävnadsdoppler högre hos de tränade kvinnorna.
Däremot fann vi ingen skillnad i graden av
dyssynkroni mellan tränade och otränade
kvinnor (se figur 6), tydande på att detta
inte förändras av träning, även om hjärtat
tillväxer i storlek och volym och uppvisar
förändringar i funktion.
I delarbete IV utförde vi en utvidgad ekokardiografisk undersökning av IVC (se figur 7). Vi fann att de flesta måtten var större hos idrottarna (se tabell 1), vilket tidigare
visats i ett fåtal studier på manliga idrottare,
såsom av Goldhammer m.fl.29 Vi fann vidare att formen var lätt oval och lika hos
de båda grupperna (se figur 8), och att den
inspiratoriska minskningen i dimension var
lika mellan grupperna för samtliga mått.
Orsaken till en dilatation av IVC hos idrottare är inte känd, men skulle kunna bero på
den plasmavolymexpansion som ses i denna
grupp,30 och teoretiskt även på skillnader i
parasympatisk signalering i vila.
Ett annat intressant fynd i delarbete IV
var att IVC diameter mätt i längsaxelvyn
motsvarade den mindre diametern i kortaxelvyn, och således underskattade maximal
IVC diameter.
Sammantaget tycks det finnas, under
vilobetingelser, tecken på bättre systolisk
longitudinell funktion hos tränade kvinnor,
åtminstone i höger kammare och septum,
där skillnaderna kvarstår efter korrigering
för kammarens längd. Detta kan vara logiskt då tidigare studier visat att höger
kammare är mer beroende av longitudinell
förkortning än vänster kammare.32 I vänster
kammare däremot, fann vi istället tecken
på bättre diastolisk relaxation hos de tränade kvinnorna, ett fynd som tidigare är
omdiskuterat utifrån studier på framför allt
män.17 Dyssynkroni har tidigare inte undersökts hos kvinnliga konditionsidrottare,
och våra resultat kan vara av värde som del
av idrottskardiologiska bedömningar.
= medelvärde lägre hos idrottare (p≤0.05)
Figur 5. Segmentella skillnader i hjärtfunktion mellan tränade och otränade kvinnor. A, strain (%, deformation) mätt med speckle tracking; B, Högsta systoliska vävnadshastighet (s’) mätt med vävnadsdoppler;
C, tid till högsta vävnadshastighet (Ts) mätt med vävnadsdoppler. I ofärgade segment fanns inga skillnader och i svarta segment skedde ingen mätning.
15
65 ms
A
Idrottare
Kontroller
10
5
10
70 (60-100) ms
0
5
85 (70-100) ms
10
50
100
S-L-delay (ms)
C
0
50
100
Max-LV-delay (ms)
150
50
100
RV-LV-delay (ms)
150
D
15
35.4
10
Number of subjects
39 (31-47)
0
41 (35-48)
10
Kristofer Hedman
Leg. Sjukgymnast, Med. Dr.
ST-läkare, Fysiologiska kliniken
Universitetssjukhuset i Linköping
110 (100-128) ms
5
150
10
5
0
15
0
5
105 (90-120) ms
5
10
15
15
105 ms
B
15
Number of subjects
Slutligen skulle jag vilja rikta ett stort
mått av tacksamhet till mina handledare:
professor och överläkare Eva Nylander,
fysiologiska kliniken, Linköpings universitetssjukhus, specialistläkare, adj lektor Éva
Tamás, thorax-kärlkliniken, Linköping och
adj professor Lars Brudin, fysiologiska kliniken Kalmar länssjukhus för allt gott samarbete och handledarskap genom åren. Även
ett stort tack till min opponent professor
Mats Börjesson, Sahlgrenska akademin och
Sahlgrenska sjukhuset/Östra för en strålande insats vid mitt försvar av avhandlingen
22 januari på Linköpings universitet.
80 (70-100) ms
5
0
85 (60-100) ms
5
10
15
15
10
30
TS-SD
50
0
Figur 6. Histogram som visar spridning i mått på dyssynkroni hos tränade (röd) och otränade (grå)
kvinnor (medianvärde med 25- och 75-percentiler). Ingen statistiskt signifikant skillnad förelåg i något
mått mellan grupperna. S-L-delay, tidsskillnad mellan septum och vänsterkammares (LV) laterala vägg;
Max-LV-delay, maximal tidsskillnad mellan alla 12 LV segment; Ts-SD, standarddeviationen för alla 12
LV-segment; RV-LV-delay, tidskillnad mellan höger och vänster kammares fria vägg.
Maximala dimensioner
(expiration)
Minimala dimensioner
(inspiration)
3 cm
LAXINSP
LAXEXP
3 cm
IVC-form =
Major-axis diameter
Minor-axis diameter
SAXEXP-MAJOR
SAXEXP-MINOR
90°
SAXEXP-AREA
IVC inspiratorisk kollaps =
100 × (Expiratorisk - Inspiratorisk dimension)
(Expiratorisk dimension)
SAXINSP-MAJOR
SAXINSP-MINOR
SAXINSP-AREA
Figur 7. Schematisk metodbeskrivning avseende mätningar av nedre hålvenens längsaxel (LAX) och kortaxel (SAX) dimensioner och beräkning av dess form
och inspiratoriska kollaps.
32
15
Antalet idrottare (röd) och kontroller (grå)
Vid minsta arean
(inspiration)
Median 1.4 (1.2-1.6)
Median 1.4 (1.2-1.6)
p=0.881
10
5
5
Vid maximal area
(expiration)
10
Median 1.3 (1.2-1.6)
Median 1.3 (1.2-1.4)
p=0.844
15
1.0
1.5
2.0
2.5
Ratio av major-genom-minor diameter
Figur 8. Histogram som visar nedre hålvenens form hos tränade (röd) och otränade (grå) kvinnor under
inspiration (överst) och expiration (nederst). Ingen skillnad mellan grupperna förelåg.
Referenser
1. Gledhill, N., D. Cox, and R. Jamnik, Endurance athletes' stroke volume does not plateau:
major advantage is diastolic function. Med Sci
Sports Exerc, 1994. 26(9): p. 1116-21.
2. Henschen, S.E., Om Skidlöpning och Skidtäfling ur medicinsk synpunkt. Upsala Universitets årssskrift 1897. 1898, Upsala: Akademiska boktryckeriet.
3. Grossman, W., D. Jones, and L.P. McLaurin,
Wall stress and patterns of hypertrophy in the
human left ventricle. J Clin Invest, 1975.
56(1): p. 56-64.
4. Bekeredjian, R. and P.A. Grayburn, Valvular
heart disease: aortic regurgitation. Circulation,
2005. 112(1): p. 125-34.
5. Carabello, B.A., Volume overload. Heart Fail
Clin, 2012. 8(1): p. 33-42.
6.Nishimura, R.A., et al., 2014 AHA/ACC
Guideline for the Management of Patients With
Valvular Heart Disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines.
Circulation, 2014. 129(23): p. e521-643.
7. Ferguson, S., et al., Cardiac performance in
endurance-trained and moderately active young
women. Med Sci Sports Exerc, 2001. 33(7):
p. 1114-9.
8. Seiler, K.S. and G.O. Kjerland, Quantifying
training intensity distribution in elite endurance athletes: is there evidence for an "optimal"
distribution? Scand J Med Sci Sports, 2006.
16(1): p. 49-56.
9. Beckner, G.L. and T. Winsor, Cardiovascular
adaptations to prolonged physical effort. Circulation, 1954. 9(6): p. 835-46.
10.Longhurst, J.C., et al., Echocardiographic
left ventricular masses in distance runners and
weight lifters. J Appl Physiol, 1980. 48(1): p.
154-62.
11.Petersen, S.E., et al., Sex-specific characteristics of cardiac function, geometry, and mass in
young adult elite athletes. J Magn Reson Imaging, 2006. 24(2): p. 297-303.
12.Pelliccia, A., et al., Athlete's heart in women.
Echocardiographic characterization of highly
trained elite female athletes. JAMA, 1996.
276(3): p. 211-5.
13.Lang, R.M., et al., Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American
Society of Echocardiography and the European
Association of Cardiovascular Imaging. Eur
Heart J Cardiovasc Imaging, 2015. 16(3): p.
233-70.
14.Maron, B.J. and A. Pelliccia, The heart of trained athletes: cardiac remodeling and the risks
of sports, including sudden death. Circulation,
2006. 114(15): p. 1633-44.
15.D'Ascenzi, F., et al., Novel echocardiographic
techniques for the evaluation of athletes' heart:
A focus on speckle-tracking echocardiography.
Eur J Prev Cardiol, 2015.
16.Krieg, A., et al., Cardiac tissue Doppler imaging in sports medicine. Sports Med, 2007.
37(1): p. 15-30.
17.George, K.P., et al., Diastolic function in
healthy humans: non-invasive assessment and
the impact of acute and chronic exercise. Eur J
Appl Physiol, 2010. 108(1): p. 1-14.
18.Hedman, K., E. Tamas, and E. Nylander, Decreased aerobic capacity 4 years after aortic valve replacement in male patients operated upon
for chronic aortic regurgitation. Clin Physiol
Funct Imaging, 2012. 32(3): p. 167-71.
19.Åstrand, I., Aerobic work capacity in men and
women with special reference to age. Acta Physiol Scand Suppl, 1960. 49(169): p. 1-92.
20.Koch, B., et al., Reference values for cardiopulmonary exercise testing in healthy volunteers:
the SHIP study. Eur Respir J, 2009. 33(2): p.
389-97.
21.Fleg, J.L., et al., Accelerated longitudinal decline of aerobic capacity in healthy older adults.
Circulation, 2005. 112(5): p. 674-82.
22.Kim, H.J., et al., The role of cardiopulmonary
exercise test in mitral and aortic regurgitation:
it can predict post-operative results. Korean J
Intern Med, 2003. 18(1): p. 35-9.
23.Ueshima, K., et al., Effects of exercise training
after open heart surgery on quality of life and
exercise tolerance in patients with mitral regurgitation or aortic regurgitation. Jpn Heart J,
2004. 45(5): p. 789-97.
24.Trikas, A., et al., Factors affecting the postoperative exercise capacity of patients with mitral
stenosis and aortic regurgitation. Cardiology,
1994. 85(3-4): p. 201-6.
25.Jairath, N., et al., The effect of moderate exercise training on oxygen uptake post-aortic/mitral
valve surgery. J Cardiopulm Rehabil, 1995.
15(6): p. 424-30.
26.Hedman, K., et al., Cardiac systolic regional
function and synchrony in endurance trained
and untrained females. BMJ Open Sport
Exerc Med, 2015. 1:e000015: p. E-pub
14 September 2015, doi:10.1136/bmjsem-2015-000015.
27.Hedman, K., et al., Female athlete's heart:
Systolic and diastolic function related to circulatory dimensions. Scand J Med Sci Sports,
2015. 25(3): p. 372-81.
28.Mitchell, J.H., et al., Task Force 8: classification of sports. J Am Coll Cardiol, 2005.
45(8): p. 1364-7.
29.Goldhammer, E., et al., Dilated inferior vena
cava: a common echocardiographic finding in
highly trained elite athletes. J Am Soc Echocardiogr, 1999. 12(11): p. 988-93.
30.Sawka, M.N., et al., Blood volume: importance and adaptations to exercise training, environmental stresses, and trauma/sickness. Med
Sci Sports Exerc, 2000. 32(2): p. 332-48.
31.Stickland, M.K., et al., Does fitness level modulate the cardiovascular hemodynamic response to exercise? J Appl Physiol (1985), 2006.
100(6): p. 1895-901.
32.Carlsson, M., et al., The quantitative relationship between longitudinal and radial function in left, right, and total heart pumping in
humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol,
2007. 293(1): p. H636-44.
Vaskulärt åldrande, mekanismer och
familjemönster – en uppdatering 2016
Det vaskulära åldrandet tilldrar sig ett
ökande intresse då man i olika observations- och interventionsstudier försöker
att kvantifiera dess grundläggande kännetecken i form av ökad artärstyvhet
(arterioskleros). Nya studier ger belägg
för ett nära samband mellan störd glukosmetabolism samt artärstyvhet i artärmedian, sannolikt på basen av en underliggande insulinresistens. Detta förefaller
att i viss mån skilja sig från det mer traditionella riskfaktormönstret som ses vid
åderförkalkning (ateroskleros) i artärintiman, i form av hypertoni, hyperkolesterolemi, och rökning, där förvisso diabetes
även kan utgöra en försämringsfaktor.
Samband mellan artärstyvhet, försämrad kognition samt även med nedsatt
njurfunktion börjar nu studeras liksom
ansamling av artärstyvhet inom familjer
med tidig kardiometabol sjukdom. Nya
läkemedel är under framtagande, bl.a.
Compound 21 (C21) en lovande substans
för möjlig vaskulär prevention, verksam
via renin-angiotensin systemet
M
ed tilltagande ålder ökar den
kardiovaskulära risken liksom
risk för ett flertal andra kroniska
sjukdomar. Detta betyder att något som kan
associeras med själva den biologiska åldrandeprocessen kan ha betydelse för ökad sjukdomsrisk hos äldre. Frågan kan då uppstå
vad som är definitiva sjukdomstillstånd och
vad som mera skulle kunna betraktas som
varianter av åldrandet i sig. Detta har bl.a.
kommit till uttryck i diskussioner om ifall
åderförkalkning (ateroskleros) är ett definierat sjukdomstillstånd, ett förstadium till
sjukdom, eller även skulle kunna utgöra en
del av ett spektrum av gradvis påverkan som
gränsar till normala (förväntade) åldrandeprocesser, åtminstone i vår del av världen
[1]. Det finns en rad välkända riskfaktorer
för ateroskleros som även tas upp i internationella och nationella riktlinjer för prevention av hjärtkärlsjukdom (t.ex. hypertoni, hyperlipidemi, rökning och diabetes).
Ett annat perspektiv erbjuder oss studier
av artärstyvhet (arterioskleros) som är en
process företrädesvis i artärmedian medan
aterosklerosen anses börja i artärintiman.
34
Under senare år har ett ökande intresse noterats för artärstyvhet, dess epidemiologi,
patofysiologi, orsaksmekanismer, riskpotential samt eventuella behandlingsmöjligheter.
Artärstyvhetens biologi
Numera anses den primära orsaken till ökad
artärstyvhet vara orsakad av en ändrad extracellulärmatrixkomposition med minskat
elastin-innehåll och ökat kollagen-innehåll
i median [2]. Ökad artärstyvhet kan påverka kroppens centrala hemodynamik, bland
annat genom ett ökat centralt blodtryck
och en högre pulsvågshastighet (pulse wave
velocity, PWV) längs aorta. Mätning av artärstyvhet/arterioskleros görs ofta via mätning mellan art. carotis och art. femoralis, så
kallad c-f PWV. Detta mått avser tiden det
tar för ett hjärtslags pulsvåg att sprida sig
hela vägen från hjärtat och dels uppåt till
a. carotis men även nedåt till a. femoralis
och är idag fastställd som en ”golden standard” metod för att mäta arteriell styvhet
[3,4]. Det går även att mäta artärstyvhet i
andra kärl, bl.a. med ultraljudsmetoder. Ett
annat sätt för att påvisa artärstyvhet är via
s.k. augmentation index (AIx), vilket inne-
bär att man mäter förstärkningen i pulsvågorna som bildas i större kärl, t.ex. aorta,
via pulsvågsreflektion. Detta mått återspeglar dilatationsförmågan i de små artärerna
och står i relation till pulstrycket. Båda
metoderna utgör en indirekt mätning av
styvhetsgraden i artärväggen. Denna process är fr.a. intressant i de elastiska artärerna
då dessa, t.ex. aorta, har en tunica media
uppbyggd av elastin i hög grad. I nästa kärlsegment finns muskelartärerna, t.ex. a. radialis, vilka har en tunica media uppbyggd
av framförallt glatta muskelceller.
Hur mäta artärstyvhet?
Det finns idag ett flertal metoder för att
kunna mäta artärstyvhet i stora elastiska
artärer, såväl direkt (Sphygmocor ®, Complior ®) som indirekt (Arteriograph ®, Mobilo-Graph ®, CAVI ®), vilket är till nytta för
klinisk diagnostik och forskning (Figur 1).
Mycket talar för att användandet av dessa
metoder kan komma att öka i framtiden
i takt med att kunskaperna ökar om den
kliniska betydelsen av artärstyvhet. Av kostnadsskäl kan det bli så att mer dyrbara metoder och utrustning mest används inom
forskning eller vid vissa specialiserade kli-
Figur 1. Mätning av pulsvågshastighet mellan art.carotis och art. femoralis (Sphygmor, Complior metod), respektive mellan art. brachialis och art. tibialis. Till detta kommer indirekta metoder som utgår från
pulsvågsanalys av mätningar envart i art. brachialis (Arteriograph, Mobil-o-Graph). De olika metoderna
har viss intern överensstämmelse, men speglar olika analysmodeller.
niska centra, medan enklare (och billigare)
metoder kan komma att användas bredare
kliniskt. Eftersom det vaskulära åldrandet
är associerat med prematurt åldrande i vidare bemärkelse så kan det finnas anledning
att mäta artärstyvhet även vid en del andra
kroniska sjukdomstillstånd, bl.a. kronisk
njursjukdom samt kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) vilka båda är associerade
med kronisk inflammation och en ökad
kardiovaskulär risk [5].
Artärstyvhet har samband med störd glukosmetabolism
Intressant nog förefaller det finnas ett något
annorlunda riskfaktorkluster för artärstyvhet (arterioskleros) än vid traditionell ateroskleros. Studier i kohorten Malmö Kost
Cancer (MKC) har kunnat identifiera att
riskmarkörer som associeras till störd glukosmetabolism och dyslipidemi (som uttryck för en underliggande insulinresistens)
har ett signifikant oberoende samband med
arterioskleros, efter justering för bl.a. blodtryck och puls samt pågående läkemedelsbehandling, medan de traditionella riskfaktorerna för ateroskleros inte uppvisar detta
samband [6]. Slutsatsen blir att negativ
påverkan av glukosmetabol rubbning kan
tänkas spela en påtaglig roll för den tidigt
i livet uppträdande artärstyvheten. Denna
kan yttra sig som ökad c-f PWV samt förändrad hemodynamik med ökad centralt
blodtryck relativt det perifera blodtrycket,
liksom en snabbare reflexvåg med ökad Aix
i den centrala cirkulationen. Ytterligare belägg för detta möjliga samband skulle kunna fås via genetiska studier avseende definierade genetiska risk scores (GRS) för typ
2 diabetes undersökta för samband med c-f
PWV, och sådana studier är nu pågående i
MKC kohorten.
Effekter av SGLT2-inhibitor behandling på
artärstyvhet
En annan infallsvinkel kan vara effekter på artärstyvhet genom intervention
på hyperglykemi. Nyligen har man i den
uppmärksammade EMPA-REG Outcome
Study kunnat visa att behandling med en
SGLT2 hämmare (empagliflozin) för att
öka glukosuri ledde till stora kardiovaskulära vinster och sänkt total mortalitet hos
patienter med typ 2 diabetes och tidigare
känd kardiovaskulär sjukdom (sekundärprevention) och därav en omfattande medikamentell bakgrundsbehandling [7]. Denna positiva effekt drevs fr.a. av en sänkning
av risken för att utveckla hjärtsvikt, såväl för
individerna under studiens gång som bland
de som hade en diagnosticerad hjärtsvikt
redan vid baslinjen [8]. Man har funderat
mycket på potentiella mekanismer bakom
denna gynnsamma effekt. Bland dessa har
räknats in den diuretiska effekten av empagliflozin, men även viss viktreduktion
samt mindre blodtryckssänkning. Mindre
effekter på glykemisk kontroll och lipidnivåer kan inte förklara de relativt snabbt
uppträdande skyddseffekterna av empagliflozin. Av särskilt stort intresse är tidigare
observationer av att behandling med detta
läkemedel även har satts i samband med
minskad artärstyvhet, åtminstone mätt
med surrogatmarkörer som pulstryck (PP)
och Aix i aorta, visat för både typ 1 [9] och
typ 2 diabetes [10] patienter. Av detta följer
att flera indicier nu talar för att störd glukosmetabolism och underliggande insulinresistens spelar en viktig roll för utvecklingen av artärstyvhet (arterioskleros), då processen förefaller kunna reverseras även om
en bättre dokumentation behöver tas fram
för detta antagande, och med mer precisa
metoder (c-f PWV). Experimentella studier
med nya lovande läkemedel kan komma att
ytterligare belysa dessa samband. Ett sådant
är compound 21 (C21) som är en selektiv
angiotensin II (AT2) receptor agonist med
gynnsamma effekter i djurmodell på vaskulär funktion och reducerad artärstyvhet
utan att blodtrycket primärt påverkades
[11]. Substansen C21 beräknas komma att
testas i Fas-2 studier inom ett år efter utvärdering av en Fas-1 studie på friska frivilliga
som nu är pågående (Björn Dahlöf, personligt meddelande). Det är fortfarande oklart
vilken den huvudsakliga indikationen för
C21 skulle kunna bli, men experimentella
studier för vaskulär protektion tilldrar sig
intresse. I så fall skulle man kunna tänkas
få fram ett nytt läkemedel (C21) som i
kombination med redan kända läkemedel
mot hypertoni, lipidstörning och diabetes
kunde utgöra en attraktiv möjlighet för att
motverka kärlåldrande och artärstyvhet, det
som har benämnts Early Vascular Ageing
(EVA) syndromet [12].
Konceptet med det s.k. Metabola syndromet har kommit att kritiseras under senare
år, inte minst för bristande precision samt
avsaknad av gemensam sammanhållande
etiologi [13]. Kärnan i det Metabola syndromet är organskada som kan utgöra länken för riskprediktion av kardiovaskulära
händelser i observationella studier. Eftersom ett samband föreligger mellan Metabola syndromet och artärstyvhet [14] så
skulle man förenklat kunna hävda att EVA
konceptet bygger vidare på konceptet med
det Metabola syndromet, utvecklar detsamma samt går utöver dess gränser. På så
sätt kan vetenskapen utvecklas i förståelsen av nya patofysiologiska mekanismer i
bakgrunden till kardiovaskulär sjukdom.
Sannolikt uppträder arteriosklerosen tidigt
i livet, före aterosklerosen, men mycket talar för att dessa två processer i artärväggen
efterhand ”flätas samman” i patogenesen till
de kardiovaskulär händelser som kan börja
uppträda i medelåldern och hos äldre. Tidiga preventiva insatser skulle kunna vara av
särskild betydelse hos unga individer från
familjer med en ökad kardiovaskulär och
kardiometabol sjukdomsbörda eftersom det
finns vissa belägg för att en positiv familjehistoria för dessa kardiometabola tillstånd
är associerad med ökad artärstyvhet hos avkomma i ung vuxenålder [15].
Här samspelar sannolikt genetiska faktorer med fostertillväxt och arteriell struktur,
inte minst elastin-innehållet i artärväggen
som preformeras under fosterlivet [16]. När
elastin-innehållet sedan minskar i takt med
åldrandet så ökar artärstyvhet, av särskild betydelse i stora elastiska kärl som t.ex. aorta.
Familjeförekomst av kardiometabol risk
och artärstyvhet
En litteraturstudie (av EPR) har granskat
publicerade vetenskapliga studier med belägg för samband mellan ökad arterioskleros hos unga normotensiva individer från
familjer med tidig hjärtkärlsjukdom eller
typ 2 diabetes före 65 års ålder. Flera av de
14 funna artiklarna (Tabell) angav liknande
resultat och ger belägg för att en positiv familjehistoria för kardiometabola sjukdomar
såsom stroke, typ 2 diabetes eller hjärtsjukdomar verkligen leder till, eller är associerad med, ökad artärstyvhet hos unga vuxna
i dessa familjer. I en studie från 2014 i Japan kunde ett signifikant resultat peka mot
ett samband för ökad arteriell styvhet hos
individer där förstagradssläktingar råkat ut
för stroke [17]. Samma studie visade däremot inte på några signifikanta förändringar
i arteriell styvhet hos förstagradssläktingar
till individer med ischemisk hjärtsjukdom.
Något som genomsyrar i stort sett alla studier är att barn till hypertensiva individer
ofta har högre PWV/artärstyvhet än de
utan hypertensiva föräldrar. Det är enbart
ett fåtal studier som inte stödjer detta antagande, framför allt en studie från 1999
[18] där normotensiva studenter delades
in i grupper utifrån familjehistoria och det
Zenicor
MEDICAL SYSTEMS
lare och
k
n
e
u
n
n
rä
gsstöd fö
n
rytmier
i
a
n
k
v
l
a
o
t
g
d
n
i
e
r
e
Nu m
iagnostis
d
e
r
a
v
i
t
effek
Hitta flimmer
- Stoppa stroke
Enkelt, Effektivt¹ & Kostnadsbesparande²
www.zenicor.se
AP/Abdullah al-Yassin/Scanpix
1) Orrsjö et.al. (2014) Screening of Paroxysmal Atrial Fibrillation after Ischemic Stroke:
48-Hour Holter Monitoring versus Prolonged Intermittent ECG recording. Hindawi.
2) Levin, L-Å. et.al. (2014) ”A cost-effectiveness analysis of screening for silent atrial
fibrillation after ischaemic stroke”. Europace
Sms:a AKUT SYRIEN till 72 900
och skänk 50 kr så är du med och räddar liv i Syrien!
36
inte sågs en signifikant skillnad i c-f PWV
på gruppnivå. Dock sågs här en signifikant
skillnad i blodtryck och LDL kolesterol. I
en studie från 2009 [19] kunde man inte se
en ökning av brachialt PWV men däremot
kunde en ökning av AIx ses, vilket indirekt
tyder på en ökad artärstyvhet. 2012 utfördes en studie [17] på individer med positiv
familjehistoria för tidig koronarsjukdom
hos förstagradssläktingar. De hade en ökad
carotis-radialis PWV (c-r PWV) på 10 %
jämfört med kontroller. Här kunde också
ses att prevalensen för rökning hos förstagradssläktingar till patienter med tidig koronarsjukdom var högre än hos kontrollpersonerna, 38 % respektive 20 %. Hos
barn mellan 10 och 21 år jämfördes individer med positiv föräldrahistoria för hypertension mot kontroller utan positiv föräldrahistoria. Barnen i studien fick inte vara
överviktiga för att inkluderas. Trots detta
såg man att både längd, vikt och kroppsyta
var högre hos de barn som angav en positiv
familjehistoria för hypertension, och dessa
barn hade även en stegrad artärstyvhet. Vid
justering av resultat för kroppsyta var resultaten fortsatt statistiskt signifikanta för
ökad artärstyvhet [20].
Sedan 1999 har det sålunda kommit flera
större studier vars nya resultat anger att det
finns ett samband mellan ökad pulsvågshastighet och en positiv familjehistoria
för kardiometabola sjukdomar. De flesta
studier som gjorts har involverat barn till
hypertensiva föräldrar. Hypertension är ett
tillstånd (riskfaktor för sjukdom) som är
mycket vanligt men som dock inte är lika
allvarlig vid jämförelse med manifesta kliniska sjukdomstillstånd som stroke eller
ischemisk hjärtsjukdom. Utifrån många av
de studier som gjorts där hypertension har
utgjort den positiva familjehistorien har det
noterats att undersökta barn ofta har såväl
högre PWV som ett högre AIx.
De studier där ökad artärstyvhet och
positiv familjehistoria korrelerade i alla resultat var då föräldrarna hade utvecklat manifest typ 2 diabetes. Här kunde det bland
annat ses en 10 % ökning i PWV hos deras
barn jämfört med kontroller [21]. Typ 2
diabetes är en smygande sjukdom och det
kan mycket väl vara så att det finns tidiga
tecken på arteriell patologi från en eventuell pre-diabetes innan det kan beläggas
en definitiv diabetesdiagnos genom upprepade förhöjda faste-glukos värden över 7
mmol/l. Som tidigare diskuterats kanske en
ohälsosam livsstil, där föräldrar och syskon
påverkar till ett beteende som gynnar en
typ 2 diabetes debut senare i livet, även ger
effekt på unga människors hemodynamik.
Med ökad kunskap om vaskulärt åldrande kan framtida preventionsprojekt designas för att tidigt kunna diagnosticera/screena personer med en ökad risk för att drabbas av kardiovaskulära sjukdomar såsom
stroke eller koronarsjukdom. Dock är det
så att fler studier behövs för att bedöma vid
vilken nivå ett förhöjt c-f PWV utgör ett
så pass stort medicinskt hot att patienten
behöver behandlas eller informeras om livsstilsförändringar. I internationella riktlinjer
anges denna risknivå för c-f PWV till 10
m/s [22], men är inte anpassat till olika åldersgrupper eller populationer. Kanske kan
detta mått användas i samband med andra
mätbara faktorer som carotid ultraljud av
intima-media tjocklek (IMT) eller AIx för
att definiera rätt målgrupper av unga riskpatienter från riskfamiljer?
Nedsatt njurfunktion, vaskulär kalcifiering
samt ökad artärstyvhet
En annan aspekt av det vaskulära åldrandet
som tilldragit sig intresse är dess samband
med nedsatt njurfunktion. Sedan tidigare
är det känt att njursjuka patienter löper
en avsevärt ökad kardiovaskulär risk som
tilltar med ökande CKD (Chronic Kidney
Disease) kategori (renal insufficiens). Detta hänförs vanligtvis till en progredierande
ateroskleros på basen av lipidrubbning (sekundär till uremi), kronisk inflammation
och hypertoni, varvid behandling med
riskfaktorkontroll samt statinbehandling
har gett gynnsam effekt åtminstone ner till
CKD-4 stadiet, men knappast i mer avancerade stadier av njursvikt (CKD-5, dialys).
Sambandet njurfunktion och artärstyvhet
går även åt andra hållet där höga pulstryck,
som är sekundära till artärstyvhet, är skadliga för glomeruli [23]. Detta faktum har
åskådliggjorts i en studie som visade på
att en njurdonators c-f PWV predikterar
kardiovaskulära händelser och transplantatfunktionen hos mottagaren [24]. Tilläggas ska dock att fynden från denna studie
med 95 deltagare var gränssignifikanta. Ett
ytterligare kännetecken är den tilltagande
artärstyvhet som också åtföljer en progredierande njurfunktionsnedsättning. Det
förmärks fr.a. genom en s.k. vaskulär (medial) kalcifiering (Mönckeberg´s skleros)
där störd kalcium-fosfatbalans är av central
patofysiologisk betydelse [23, 25]. I CKD
stadierna 4-5 kan denna mediasklerosering
bli påtaglig och med kalkinlagring synlig
också på röntgen. Frågan är dock när processen börjar. Det har hävdats att metabola
förändringar kan tänkas föreligga redan i
CKD stadierna 2-3 men att detta inte går
att visualisera med den imaging-teknik som
finns idag. Det pågår dock ett omfattande
utvecklingsarbete för att ta fram nya tekniker för en sådan imaging, med möjlighet
att visualisera också metabola processer i
aortaväggen. Detta kan vara av betydelse
för att förstå den höga kardiovaskulära risken som finns hos njursjuka trots insatser
med sedvanlig läkemedelsbehandling där
statineffekten kan tänkas vara mer uttalad i
artärintiman (ateroskleros) är i artärmedian
(arterioskleros).
Risken för kognitiv svikt ökar med tilltagande artärstyvhet
Omfattande forskning pågår även för att
studera samband mellan artärstyvhet som
en markör för det vaskulära åldrandet å
den ena sidan med nedsatt kognition å den
andra sidan. Denna nedsatta kognition
kan tänkas utgöra förstadier till demens.
Ny forskning har visat att kardiovaskulära
riskfaktorer, fr.a. hypertoni, kan utgöra en
riskmarkör för framtida demenssjukdom av
både vaskulär typ samt av Alzheimer typ,
sannolikt gäller detta även risken som förknippas med artärstyvhet [26]. Detta talar
för att en effektiv kontroll av hypertoni
skulle kunna förebygga nedsatt kognition
samt förekomst av de cerebrala småskador
i vitsubstansen (”white matter lesions”,
WML) som ofta åtföljer dåligt reglerad hypertoni. Även ökad artärstyvhet kan sättas i
samband med nedsatt minnesfunktion och
cerebrala mikroskador [27]. Vad behandling av artärstyvhet skulle kunna medföra
för neuroprotektion är ännu inte testat.
Studier i Malmö har kunnat påvisa att det
föreligger samband mellan artärstyvhet och
nedsatt kognition (MMSE, AQT) justerat
för andra riskmarkörer, och att detta samband förefaller vara icke-linjärt med högst
risk för kognitionsstörning hos individer
med mest uttalad artärstyvhet [28]. Nya
opublicerade data antyder dessutom att glukosmetabol störning kan spela en additiv
och ibland oberoende roll i detta hänseende
för nedsatt kognitiv förmåga (Elin Dybjer,
uppsats 2016). Studier i New York uppvisar liknande fynd [29] men utan tillgång till
OGTT eller c-f PWV som man har i Malmöstudien, där även inkretin-nivåer under
OGTT studeras i relation till kognition.
Sammanfattning
Forskningsstöd
Det finns åtskilliga belägg för att intresset för
artärstyvhet och vaskulärt åldrande är i växande på basen av nya studier och resultat av
interventionsstudier. Mycket talar för att en
störd glukosmetabolism med nedsatt insulinkänslighet och därigenom uppkommen
dyslipidemi kan spela en väsentlig roll för
utveckling av artärstyvhet. Tillkomsten av
nya farmakologiska principer kan innebära
att det i framtiden skulle kunna erbjudas en
mer riktad behandling mot artärstyvhet och
vaskulärt åldrande [11, 30] vid sidan av den
traditionella riskfaktorkontrollen [31]. En
studie i Frankrike (SPARTE) pågår nu [32]
för att utröna om en preventionsbehandling baserat på upprepade mätningar av artärstyvhet (c-f PWV) och reglering av denna faktor kan leda till större kliniska vinster
än en mer traditionell behandling inriktad
på sedvanlig riskfaktorkontroll. Resultaten
emotses med stort intresse.
Finansiellt stöd för studier av vaskulärt åldrande, glukosmetabolism och kognition i
MKC kohorten har erhållits av Vetenskapsrådet (grant K2011-65X-20752-04-6).
Peter M Nilsson
Erik Petersson Rosberg
Mikael Gottsäter
Institutionen för kliniska vetenskaper, samt VO Internmedicin,
Klinisk forskningsenhet, Lunds universitet, Skånes universitetssjukhus, Malmö
Mail: peter.nilsson@med.lu.se
Tabell 1. Resultat av en systematisk litteraturgenomgång för analys av samband mellan
positiv familjehistoria för kardiometabol sjukdom samt ökad artärstyvhet hos avkomma.
Författare, årtal
Design
Undersökt grupp
Datainsamling
Sammanfattning
Uemura H,
Katsuura-Kamano S,
Yamaguchi M,
Nakamoto M,
Hiyoshi M,
Arisawa K. 2014
Tvärsnittsstudie ur en
prospektiv
kohort
1065 individer med familjehistoria
för stroke och ischemisk hjärtsjukdom jämfört med individer
utan familjehistoria för stroke och
ischemisk hjärtsjukdom.
b-a PWV och insamlad
information av familjehistoria utifrån ett frågeformulär.
Resultatet visade att personer från båda
könen med en familjehistoria av stroke hade
högre b-a PWV än de utan positiv familjehistoria (p<0,001).
b-a PWV hade ingen signifikant skillnad
mellan män med eller utan positiv familjehistoria för ischemisk hjärtsjukdom.
Däremot sågs här skillnad hos kvinnor.
Mulders TA,
van den Bogaard B,
Bakker A, Trip MD,
Stroes ES,
van den Born BJ,
et al. 2012
Fallkontrollstudie
Patienter med prematur CAD
(n=50) och deras förstagradssläktingar (n=50) samt kontroller
(n=50).
PWV mättes med
Arteriograph.
Patienter med prematur CAD hade högre
PWV än förstagradssläktingar samt
kontroller (P<0,05). Förstagradssläktingar
hade också högre PWV än kontroller, oberoende av blodtryck (P<0,05).
Prevalensen för rökning hos förstagradssläktingar till individer med prematur CAD
var högre än hos kontroller, 38 % respektive
20 %.
Ghaleb M.,
Ashour Z.,
Abd Elghany M.,
El Damaty A.
2015
Fallkontrollstudie
56 personer med positiv familjehistoria för diabetes jämfördes med
56 personer utan. Alla personer
matchades efter ålder och kön.
Mätning av HbA1c,
lipidprofil samt aortastyvhet och a. carotis
IMT vilka mättes via
ekokardiografi.
HbA1c, a. carotis IMT och aorta styvhet via
AIx var signifikant högre hos personer med
positiv familjehistoria för diabetes jämfört
med personer utan.
Rapaee A.,
Nor Hanim M.A.,
Ong T.K.,
Ang C.K.,
Liew H.B.,
Alwi S.A.R.S. et al.
2009
Fallkontrollstudie
203 friska personer, medelålder
21,1 +- 1,2 år, studerades och
delades in i grupper efter föräldrars
hjärt- och kärlsjukdomar.
PWV analyserades via
tonometri
(Sphygmocor).
Personer med positiv familjehistoria för
mer än en hjärt- och kärlsjukdom och eller
diabetes mellitus hade högre artärstyvhet
än personer med familjehistoria för en kardiovaskulär sjukdomshändelse. Grupperna
jämfördes även mot kontroller utan positiv
familjehistoria. Kontrollerna hade signifikant
lägre artärstyvhet än fallen.
McEleavy O.D.,
McCallum R.W.,
Petrie J.R., Small M.,
Connell J.M.C.,
Sattar N. et al. 2004
Fallkontrollstudie
Avkommor till personer med typ
2 diabetes (n=19) jämfördes med
avkommor till personer utan typ 2
diabetes (n=19).
Blodtryck, hjärtfrekvens
och c-r PWV mättes.
Fallen och kontrollerna matchades mot
ålder, BMI, bukomfång och systoliskt blodtryck. c-f PWV var 10 % högre hos avkommor
till personer med typ 2 diabetes.
38
Författare, årtal
Design
Undersökt grupp
Datainsamling
Sammanfattning
Evrengul H,
Tanriverdi H,
Kilic ID,
Dursunoglu D,
Ozcan EE,
Kaftan A, et al. 2012
Fallkontrollstudie
Friska personer i ålder 18-22 delades in i 2 grupper.
Grupp 1 (n=70): personer med
familjehistoria för hypertension där
minst en förälder är diagnostiserad
med hypertension.
Grupp 2 (n=70): kontroller utan
positiv familjehistoria.
Mätning av aorta
och brachialartärens
endotelberoende och
endoteloberoende
vasodillatation via
doppler-ekokardiografi .
Avkommor till personer med hypertension
visade högre arteriellstyvhet samt mindre
flödesmedierad dilatation av artärer än personer utan positiv familjehistoria (P<0.001).
Artärstyvhet mättes med arterial stiffness
index* i relation till arteriell distention.
Meaney E,
Samaniego V,
Alva F,
Valdovinos RA,
Marrufo R,
Vela A, et al. 1999
Fallkontrollstudie
Friska icke-obesa personer, 10-21
års ålder, delades in i två grupper:
Grupp A (n=50): Personer med
hypertensiva föräldrar.
Grupp B (n=50): personer med
normotensiva föräldrar.
Ultraljud användes för
att beräkna arteriell
styvhet. Längd och vikt
användes för beräkna
kroppsyta.
Även om obesitas utgjorde ett exklusionskriterium var längd, vikt och kroppsyta
högre hos personer med hypertensiva
föräldrar. Alla individer hade ett blodtryck
inom normalområdet, dock hade personer
med positiv familjehistoria för hypertension
generellt ett högre normalt blodtryck.
A. carotis och aortastyvhet var högre hos
grupp A än hos grupp B och fortsatte vara
statistiskt signifikant vid viktning för kroppsyta (p<0.05)
Yildirim A.,
Kosger P.,
Ozdemir G.,
Sahin F.M.,
Ucar B.,
Kilic Z. 2015
Fallkontrollstudie
67 normotensiva barn med hypertensiva föräldrar jämfördes med 39
normotensiva barn utan föräldrar
med hypertension.
Mätning av a .carotis
IMT, blodtryck, aorta
distensabilitet, aorta
styvhet.
Det sågs ingen skillnad i blodtryck mellan
de två grupperna. A. carotis IMT var högre
hos gruppen med positiv familjehistoria.
Aortastyvhet hade ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de två grupperna. Dock
var aortastyvhet högre hos barn över 15 år
jämfört med yngre barn i gruppen för en
Quiroz R.,
Enserro D.M.,
Xanthakis V.,
Larson M.G.,
et al 2013
Kohortstudie
1564 icke-hypertensiva barn till
personer med högt blodtryck
undersöktes.
Artärstyvhetmättes via
c-f PWV.
Då ålder, längd och vikt justerades sågs att
en föräldrahistoria för hypertension ger
högre sannolikhet för att hamna i den övre
kvartilen vad gäller c-f PWV.
El Tebi I.,
Baligh E., Gamal H.,
Ashour Z., Youssef G.,
Shahata A, et al. 2013
Fallkontrollstudie
110 normotensiva personer, ålder
20-30, delades in i två grupper för
en positiv (n=57) respektive
negativ familjehistoria för
hypertension (n=53).
Undersökning av artärstyvhet hos aorta via
ekokardiografi.
Personer med positiv familjehistoria hade
signifikant (p=0,001) högre PWV än gruppen
utan positiv familjehistoria, samt lägre aorta
distensibilitet (p=0,001) och AIx (p=0,002).
Delgado-Leon A.J.,
Celis S.I.,
Duarte A., Edde G.,
Feo M. 2012
Fallkontrollstudie
62 normotensiva barn till hypertensiva personer jämfördes med
110 normotensiva personer med
normotensiva föräldrar.
Hjärtfunktion och a.
brachialis distensabilitet
mättes som mått på
artärstyvhet.
Resultaten visar att personer med hypertensiva föräldrar har sämre vänsterventrikelfunktion, dock inte en statistiskt
signifikant ökad artärstyvhet.
Kyvelou S.-M.G.,
Vyssoulis G.P.,
Karpanou E.A.,
Adamopoulos D.N.,
Gialernios T.P.,
Spanos P.G,
et al. 2010
Fallkontrollstudie
150 personer 14-30 år delades in
i tre olika grupper beroende på
familjehistoria.
Grupp 1: två hypertensiva föräldrar.
Grupp 2: en hypertensiv förälder.
Grupp 3: kontroller utan hypertensiva föräldrar.
Data angående PWV
samlades in via
Sphygmocor c-f PWV.
Personer med två hypertensiva föräldrar
visade den högsta ökningen i PWV (P<0,001)
men ökning sågs även hos personer enbart
med en hypertensiv förälder (p<0,001).
Yasmin, Falzone R.,
Brown M.J.
2009
Fallkontrollstudie
Forskningspersoner delades in i två
grupper.
Grupp 1: Barn till hypertensiva
personer (medelålder 39 år).
Grupp 2: Barn till normotensiva
personer (medelålder 43).
AIx och brachial PWV
mättes.
AIx var signifikant förhöjt hos personer med
positiv familjehistoria (P=0,027) medan
brachial PWV inte hade en statistiskt
signifikant skillnad.
Rajzer MW,
Klocek M,
Kawecka-Jaszcz K,
Czarnecka D,
Baran W, Dudek K,
et al. 1999
Fallkontrollstudie
70 normotensiva studenter, medelålder 22,3 år, varav 31 kvinnor och
39 män delades in i två grupper.
Grupp A (n=33): positiv familjehistoria för kardiometabola
sjukdomar.
Grupp B (n=37): Kontroller utan
Blodtryckstagning,
kolesterolnivåer och
c-f PWV mättes via en
automatisk datoriserad
inspelnings apparatur.
Gruppen med positiv familjehistoria visade
högre blodtryck och LDL kolesterol än
gruppen utan. Dock sågs ingen signifikant
skillnad i PWV mellan grupperna. Däremot
sågs en ökning av PWV hos män jämfört
med kvinnor oberoende av familjehistoria
(p<0.001).
Referenser
1. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis,
and coronary artery disease. N Engl J Med.
2005;352:1685-95.
2. Díez J. Arterial stiffness and extracellular matrix. Adv Cardiol. 2007;44:76-95.
3. Huybrechts SA, Devos DG. Carotid to femoral pulse wave velocity: a comparison of real
travelled aortic path lengths determined by
MRI and superficial measurements. J Hypertens. 2011;29:1577-82.
4. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al.
Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27:2588-605.
5. Kooman JP, Shiels PG, Stenvinkel P. Premature aging in chronic kidney disease and
chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences. Curr Opin Clin Nutr
Metab Care. 2015;18:528-34.
6. Gottsäter M, Östling G, Persson M, Engström G, Melander O, Nilsson PM. Nonhemodynamic predictors of arterial stiffness
after 17 years of follow-up: the Malmö Diet
and Cancer study. J Hypertens. 2015;33:95765.
7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett
D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG
OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med.
2015;373:2117-28.
8. Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin
JM, Hantel S, Salsali A, et al.; on behalf
of the EMPA-REG OUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes with
empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of
the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur
Heart J 2016 (online January 26th) DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehv728
ehv728.
9. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N,
Har R, Fagan N, Johansen OE, et al. The
effect of empagliflozin on arterial stiffness
and heart rate variability in subjects with
uncomplicated type 1 diabetes mellitus.
Cardiovasc Diabetol. 2014;13:28.
10.Chilton R, Tikkanen I, Cannon CP, Crowe
S, Woerle HJ, Broedl UC, et al. Effects of
empagliflozin on blood pressure and markers of arterial stiffness and vascular resistance in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015;17:1180-93.
11.Paulis L, Becker ST, Lucht K, Schwengel
K, Slavic S, Kaschina E, et al. Direct angiotensin II type 2 receptor stimulation in
Nω-nitro-L-arginine-methyl ester-induced
hypertension: the effect on pulse wave velocity and aortic remodeling. Hypertension.
2012;59:485-92.
40
12.Nilsson PM, Boutouyrie P, Cunha P, Kotsis V, Narkiewicz K, Parati G, et al. Early
vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications
in cardiovascular prevention. J Hypertens.
2013;31:1517-26.
13.Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. The
metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2005;48:1684-99.
14.Safar ME, Thomas F, Blacher J, Nzietchueng R, Bureau JM, Pannier B, Benetos
A. Metabolic syndrome and age-related
progression of aortic stiffness. J Am Coll
Cardiol. 2006;47:72-5.
15.Liu J, Wang H, Zhao H, Liu H, Li L,
Zhou Y. Arterial stiffness is increased in
healthy subjects with a positive family history of hypertension. Clin Exp Hypertens.
2015;37:622-6.
23.Safar ME, Plante GE, Mimran A. Arterial
stiffness, pulse pressure, and the kidney.
Am J Hypertens. 2015; 28:561-569.
24.Bahous SA, Stephan A, Blacher J, Safar
M. Cardiovascular and renal outcome in
recipients of kidney grafts from living donors: role of aortic stiffness. Nephrol Dial
Transplant. 2012; 27:2095-2100.
25.Lanzer P, Boehm M, Sorribas V, Thiriet M,
Janzen J, Zeller T, et al. Medial vascular
calcification revisited: review and perspectives. Eur Heart J. 2014;35:1515-25.
26.Hughes TM, Craft S, Lopez OL. Review of
'the potential role of arterial stiffness in the
pathogenesis of Alzheimer's disease'. Neurodegener Dis Manag. 2015;5:121-35.
27.Cooper LL, Woodard T, Sigurdsson S, van
Buchem MA, Torjesen AA, Inker LA, et al.
Cerebrovascular Damage Mediates Relations Between Aortic Stiffness and Memory. Hypertension. 2016;67:176-82.
16.Martyn CN, Greenwald SE. Impaired synthesis of elastin in walls of aorta and large
conduit arteries during early development as
an initiating event in pathogenesis of systemic hypertension. Lancet. 1997;350:953-5.
28.Nilsson ED, Elmståhl S, Minthon L, Nilsson PM, Pihlsgård M, Tufvesson E, et
al. Nonlinear association between pulse
wave velocity and cognitive function:
a population-based study. J Hypertens.
2014;32:2152-7.
17.Mulders TA, van den Bogaard B, Bakker
A, Trip MD, Stroes ES, van den Born BJ,
et al. Arterial stiffness is increased in families with premature coronary artery disease.
Heart. 2012;98:490-4.
29.Luchsinger JA, Cabral R, Eimicke JP, Manly JJ, Teresi J. Glycemia, Diabetes Status,
and Cognition in Hispanic Adults Aged 5564 Years. Psychosom Med. 2015;77:653-63.
18.Rajzer MW, Klocek M, Kawecka-Jaszcz
K, Czarnecka D, Baran W, Dudek K, et al.
Aortic pulse wave velocity in young normotensives with a family history of hypertension. J Hypertens. 1999;17:1821-4.
19.Yasmin, Falzone R, Brown MJ Determinants of arterial stiffness in offspring of
families with essential hypertension. Am J
Hypertens 2004; 17:292-298.
20.Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, et al. Increased
arterial stiffness in children with a parental
history of hypertension. Pediatr Cardiol.
1999;20:203-5.
21.McEleavy OD, McCallum RW, Petrie JR,
Small M, Connell JMC, Sattar N, et al.
Higher carotid-radial pulse wave velocity
in healthy offspring of patients with Type 2
diabetes. Diabetic Medicine 2004; 21:262266.
22.Van Bortel LM, Laurent S, Boutouyrie
P, Chowienczyk P, Cruickshank JK, De
Backer T, et al; Artery Society; European
Society of Hypertension Working Group on
Vascular Structure and Function; European
Network for Noninvasive Investigation of
Large Arteries. Expert consensus document
on the measurement of aortic stiffness in
daily practice using carotid-femoral pulse
wave velocity. J Hypertens. 2012;30:445-8.
30.Guo Y, Xu A, Wang Y. SIRT1 in endothelial
cells as a novel target for the prevention of
early vascular ageing. J Cardiovasc Pharmacol. 2015 Nov 26. [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 26657715.
31.Ong KT, Delerme S, Pannier B, Safar ME,
Benetos A, Laurent S, Boutouyrie P; investigators. Aortic stiffness is reduced beyond
blood pressure lowering by short-term and
long-term antihypertensive treatment: a
meta-analysis of individual data in 294 patients. J Hypertens. 2011;29:1034-42.
32.Laurent S, Briet M, Boutouyrie P. Arterial
stiffness as surrogate end point: needed clinical trials. Hypertension. 2012;60:518-22.
Aktuell avhandling
Diabetogena effekter av
glukokortikoider
– Påverkan av PP5 och GLP-1-receptor aktivering
Bakgrund
Kortisol hos människa och kortikosteron
hos mus och råtta produceras i binjurarna
ifrån kolesterol och ingår i den grupp steroidhormoner som kallas glukokortikoider
(GC). GC är stresshormoner och har en rad
viktiga funktioner för kroppen bland annat
gällande kontroll av ämnesomsättning och
immunförsvar [1, 2]. På grund av deras
starkt hämmande effekt på immunförsvaret används en mängd effektiva läkemedel
baserade på GC för att trycka ner inflammation och immunförsvarsreaktioner vid
sjukdomstillstånd som till exempel astma,
allergier och autoimmuna sjukdomar [3].
Det är sedan länge känt att dessa typer av
läkemedel kan ha svåra biverkningar, speciellt då de används under en längre tid.
Biverkningarna har främst att göra med
GCs påverkan på ämnesomsättningen då
de bland annat ökar leverns insöndring av
glukos till blodet [4, 5] och hämmar glukosupptag i muskel och fettväv [6, 7]. Patienter på långtidsbehandling med GC kan
utveckla övervikt med bukfetma, förhöjt
blodsocker, förhöjda blodfetter och insulinresistens, ett tillstånd som mycket liknar
det metabola syndromet [8-10]. En förhöjd
egenproduktion av kortisol, som till exempel vid hypofystumör vid Cushings sjukdom, ger samma symptom [5, 11]. Det är
också känt i klinik att patienter som lider av
diabetes typ 2 riskerar att förvärra sin diabetessjukdom om de samtidigt behandlas
med GC-baserade läkemedel. De negativa
metabola effekterna av förhöjda kortisolnivåer kan många gånger gå tillbaka om behandlingen med GC upphör [12], men hos
vissa individer kan biverkningarna övergå
till en steroidorsakad manifest diabetessjukdom [13, 14].
På grund av GCs kraftfulla diabetogena
effekter har ett antal studier försökt utröna
om kortisol har en roll även vid sedvanlig
utveckling av metabola syndromet och diabetes. Man har funnit att patienter med
metabola syndromet eller glukosintolerans
har förhöjda nivåer av kortisol [15-21] även
om höjningen är låg jämfört med patienter
med Cushings syndrom eller sjukdom. Studier har också visat att patienter med metabola syndromet har störd reglering av kortisolinsöndring [8] och att individer med
uttalad bukfetma har ökade kortisolnivåer
i urin [22], förändrad dygnsvariation av
kortisol [23] och störd feedback-reglering
av kortisolproduktion [24]. Då metabola
syndromet och symptom på kortisolöverskott även är fenotypiskt och patologiskt
väldigt lika har det vuxit fram en hypotes
att kortisol är involverat vid sjukdomsutvecklingen av metabola syndromet [8, 2527]. På cellnivå är det också känt att GC
är direkt toxiska för isolerade Langerhanska öar och för beta-cellinjer [28-31]. Men
studier med friska människor och råttor har
samtidigt givit att GC ger insulinresistens
och hyperinsulinemi men med bibehållen
glukoshomeostas och glukostolerans [3136]. En möjlig förklaring till det är en kompensatorisk ökad effektivitet, hypertrofi och
proliferation av beta-cellerna [12, 37-39].
Det liknar i så fall även utvecklingen vid diabetes då beta-cellerna visar stor kompensatorisk förmåga med ökad insulininsöndring
under lång tid innan en trolig beta-cellsdöd
leder till minskad insulinproduktion och
sjukdomen diagnosticeras.
Syfte
Mekanismer som ligger bakom de direkta
toxiska effekterna av GC på beta-celler är
relativt okända. Avhandlingens syfte var
dels att undersöka signaleringsvägar som
reglerar GC-effekter i beta-celler in vitro
med avseende på aktivering av glukokortikoidreceptorn (studie IV) och dels att utvärdera och karakterisera en ny föreslagen
musmodell för studier av metabola effekter
av GC in vivo och påverkan av GLP-1-receptor aktivering och proteinfosfatas 5 (studie I-III).
Studie I och II
Studie I (L. Fransson et al (2013). Beta-cell
adaptation in a mouse model of glucocorticoid-induced metabolic syndrome.
Journal of Endocrinology 219(3), 213-241)
bygger vidare på en musmodell som först
beskrevs av Karatsoeros et al [25] där möss
fick kortikosteron i sitt dricksvatten. I studie II (L. Fransson et al (2014). Liraglutide
counteracts obesity and glucose intolerance
in a mouse model of glucocorticoid-induced metabolic syndrome. Diabetology &
Metabolic Syndrome 6:3.) användes samma
upplägg men mössen fick även behandling
med GLP-1-receptor agonisten liraglutid,
ett diabetesläkemedel som används i klinik
för att bland annat öka insulinsekretionen
ifrån beta-cellerna vid ökade blodglukosnivåer efter födointag, den så kallade inkretineffekten. I studie I och II fick C57BL/6J
möss antingen vehikel eller kortikosteron
(25 eller 100 µg/ml) i sitt dricksvatten
under 5 veckor. En subgrupp av mössen i
studie I följdes också upp under en återhämtningsstudie då de efter de 5 veckornas behandling enbart fick vehikel under
3 veckor. I studie II fick mössen en daglig
subkutan injektion av liraglutid eller PBS.
För att minska risken för bieffekter såsom
illamående gavs liraglutid i ökande doser
tills måldosen var uppnådd med 0.3 mg/kg
kroppsvikt. Denna dos användes under studietiden. Mössen i studie I och II monitorerades varje vecka med avseende på kroppsvikt, födointag, vattenintag, blodglukosnivåer och insulinnivåer i serum. I slutet av
studieperioden utfördes insulintoleranstest
(InsTT) och glukostoleranstest (IPGTT)
och vid avslut samlades organ och vävnader.
Från ett antal möss togs Langerhanska öar
till vara för fortsatta in vitro försök gällande
glukosstimulerad insulinsekretion (GSIS).
På en grupp av möss i studie I utfördes även
blodtrycksmätningar innan avslut.
Resultaten ifrån studie I och II visar tydliga metabola effekter av GC-behandlingen.
Aktuell avhandling
Mössen som fått GC gick upp betydligt
mer i vikt och hade förstorade omentala,
perirenala, subkutana och epididymala fettdepåer jämfört med möss som fått vehikel
(Fig. 1A-B). Effekterna var dosberoende då
den högre dosen GC gav större effekt på
fetma än den lägre dosen. De behandlade
mössen fick också dyslipidemi med ökning
av NEFA, triglycerider och kolesterol i serum (Fig. 1C). Ökade nivåer av NEFA, från
adipocyter, har stor påverkan på insulinresistens [40-43] och höga kolesterol- och
triglyceridnivåer är starkt associerade med
kardiovaskulär risk, framför allt i ett sammanhang med flera andra riskfaktorer som
har samband med metabola syndromet.
Mössen hade också tydligt ökade nivåer
av ektopiskt fett i lever och femoralismuskel och mössen fick förhöjt blodtryck (Fig.
1D-E). Sammantaget visar resultaten på en
obes och dyslipidemisk fenotyp med högt
blodtryck och fettinlagringar i insulinkänsliga organ, typiska kännetecken för human
bukfetma och kliniska fynd hos patienter
med metabola syndromet [44].
Studie II visade att de ovan nämnda parametrarna var delvis positivt påverkade av
liraglutid. Mössen som fått liraglutid tog
längre tid på sig att bli obesa, de hade mindre fettdepåer och mindre ektopisk fettinlagring i levern. Liraglutid kunde inte
helt förhindra de negativa effekterna av GC
vad gäller dyslipidemi men liraglutid hade
signifikant positiv effekt på mössens metabola profil.
Insulinresistens och hyperglykemi är
också en del av metabola syndromet och
GC-överskott. Flera parametrar var påverkade hos mössen som fått GC. Insulinnivåer i serum hade ökat redan efter en veckas
behandling och var kraftigt förhöjda under
hela studieperioden, vilket tyder på insulinresistens och kompensatorisk insulinsekretion (Fig. 2A). Insulinresistensen utvärderades också i vävnad där mössen som fått GC
hade kraftigt försämrad sänkning av blodglukos då de injicerades med insulin under
IPinsTT (Fig. 2C) och ingen fosforylering
av AKT, vilket krävs för translokation av
GLUT4 till cellmembranet och upptag
av glukos (Fig. 2D-E). Också blodglukos
var förhöjt under hela studieperioden hos
möss som fått GC (Fig. 2B), trots de höga
insulinnivåerna, och IPGTT visade på glukosintolerans (Fig. 2F). Resultaten ifrån
subgruppen med möss som fått vehikel i
3 veckor efter 5 veckors GC-behandling
visar tydligt att de negativa effekterna på
glukoshomeostasen var snabbt övergående.
42
Figur 1. GC-behandling av mössen gav upphov till obesitas, dyslipidemi, ektopisk fettdistribution och
hypertoni. Fettdepåer (A) och lipidprofil i serum (C) efter 5 veckors behandling med vehikel (vita staplar),
25 µg/ml GC (randiga staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=5-15). Ökning av kroppsvikt för vehikelbehandlade möss (vita cirklar), 25 µg/ml GC (svarta trianglar) eller 100 µg/ml GC (svarta diamanter)
visas i B. (n=6-37). Ektopiskt fett i lever och M. femoralis (D) och blodtryck (E) efter 5 veckors behandling
med vehikel (vita staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=3-6). Foton i D är representativa bilder av
Oil-red-O-infärgning av vävnad (20X förstoring, svart mätsticka representerar 150 µm). Data visar medelvärde ± SEM. En * visar på en statistiskt signifikant (P<0.05) effekt av GC-behandling.
Redan en vecka efter avslutad GC-behandling normaliserades insulin- och glukosnivåer (Fig. 2A-B) och IPinsTT i slutet av
återhämtningsperioden gav glukosvärden i
samma nivåer som möss som enbart gått på
vehikel. Studie II visade även här att de glukometabola parametrarna var delvis positivt
påverkade av liraglutid. Mössen som fått liraglutid hade lägre insulin och blodglukosnivåer och lägre blodglukos under IPGTT
vilket tyder på en bättre glukostolerans.
Däremot påverkade liraglutid inte insulinkänsligheten och i slutet av studieperioden
kunde liraglutid inte heller längre förhindra
hyperglykemi.
Vad gäller effekterna på Langerhanska
öar visade studierna på en tydlig kompensatorisk effekt. Isolerade öar från GC-behandlade möss hade större GSIS och uppreglerade nivåer av chaperoner som är viktiga för insulinproduktionen. Immunohistokemiska färgningar visade också på en ökad
beta-cellsmassa (Fig. 3) och ökad proliferation i beta-celler samt ökat insulininnehåll
i pankreas. Däremot kunde ingen skillnad
hittas vad gäller markörer för celldöd eller
för endoplasmatisk retikulum-stress mellan
grupperna.
Aktuell avhandling
Figur 2. GC-behandling av mössen gav upphov till reversibel glukosintolerans och insulinresistens. Seruminsulin (A) och blodglukos (B) visas under behandlingstiden och under återhämtningsperioden (grå bakgrund) för möss som fått vehikel (vita cirklar), 25 µg/ml GC (svarta trianglar) eller 100 µg/ml GC (svarta
diamanter). (n=6-36 under behandling och n=3-5 under återhämtning). Blodglukos vid IPinsTT (C) och IPGTT (F) visas ifrån slutet av behandlingstiden för vehikel (vita cirklar) och 100 µg/ml GC (svarta diamanter). (n=6-11). Nivå av AKT1/2/3-fosforylering i olika vävnader efter kort IPinsTT med injektion av PBS (-) eller
insulin (+) (D och E) efter 5 veckors behandling med vehikel (vita staplar) eller 100 µg/ml GC (svarta staplar). (n=4-5). Bilder i E visar representativa immunblottar.
Data visar medelvärde ± SEM. En * visar på en statistiskt signifikant (P<0.05) effekt av GC-behandling.
Figur 3. GC-behandling av mössen gav upphov till ökad volym på Langerhanska öar. Figuren visar representativa immunohistokemibilder på insulinpositiv vävnad i pankreas (20X förstoring, svart mätsticka
representerar 150 µm).
Studie III och IV
Studie III (L. Fransson et al. Genetic disruption of protein phosphatase 5 protects
against corticosterone-induced hyperglycemia and hyperinsulinemia in mice. Manuskript) använde samma studieupplägg för
djurförsöken som i studie I men för att
studera eventuell effekt av serin threonin
proteinfosfatas 5 (PP5) användes knockout möss som saknar PP5 (Ppp5c-/-) och
vildtypsmöss med bibehållet PP5-uttryck
(Ppp5c+/+) i studien [45]. Effekterna av GC
är beroende av glukokortikoidreceptorn
(GR) och ett fosfatas som visat sig kunna
påverka fosforyleringen av GR och därmed
också aktiveringen av GR är PP5. Tidiga-
re studier har visat att möss som saknade
PP5 var delvis skyddade ifrån de negativa
effekterna av högfettsdiet [46]. Studie III
visade att de även var delvis skyddade ifrån
de negativa effekterna av GC. Honor som
saknade PP5 gick upp mindre i vikt än
vildtypsmössen då de behandlades med
GC medan hanarna var skyddade mot en
GC-inducerad blodglukosökning och hade
inte lika uttalad hyperinsulinemi. Däremot
fanns ingen skillnad i lipider eller fettdepåer. Studien visade också att mössen
som saknade PP5 var generellt bättre på att
eliminera glukos, oavsett behandling. Skillnaden mellan mössen kan bero på vävnadens förmåga att ta hand om glukos men
det kan också bero på de Langerhanska öarnas kapacitet för insulinsekretion. Tidigare
studier har till exempel visat att en nedreglering av PP5-nivåerna i en beta-cellinje ger
ökad GSIS [47].
Studie IV (L. Fransson et al (2014). Mitogen-activated protein kinases and protein
phosphatase 5 mediate glucocorticoid-induced cytotoxicity in pancreatic islets and
beta-cells. Molecular and Cellular Endocrinology 383, 126-136.) bygger också på ef-
Aktuell avhandling
fekterna av PP5s påverkan på GR. I denna
studie användes MIN6 celler (beta cellinje
från mus) med siRNA-beroende nedreglering av PP5 och isolerade Langerhanska öar
ifrån Ppp5c+/+ och Ppp5c-/--möss [45]. Celler
och öar exponerades för en syntetisk GC,
dexametason, och signaleringsvägar involverade i GR-aktivitet studerades. GC gav
en tydligt ökad celldöd vilket visats även i
tidigare studier [28, 29, 31]. Denna celldöd
var beroende av aktivering av GR då celldöden var på normala nivåer då GC gavs tillsammans med en GR inhibitor. Studie IV
visade även att celler med minskade nivåer
av PP5 och isolerade öar som saknade PP5
var mer känsliga för GC och uppvisade högre grad av celldöd, vilket tyder på att PP5
agerade skyddande mot celldöd i detta sammanhang. Fortsättningsvis visade studien
att MAPK-signaleringsvägar var aktiverade
med ökning av fosforylering av ASK-1, p38
och JNK, även detta beroende av GR-aktivering. Inhibering av p38 visade sig minska
den GC-inducerade celldöden medan inhibering av JNK hade motsatt effekt. Dessutom visade p38 högre fosforyleringsgrad vid
en högre celldöd och en inhibering av p38
minskade fosforyleringen av GR på ett aktiverande site (S220), vilket tyder på att p38
ökar aktiveringen av GR och därmed ökar
de negativa effekterna av GC på cellerna,
medan JNK minskar desamma.
Slutsatser
Studie I, II och III visar att musmodellen
med GC i dricksvattnet ger en tydlig fenotyp som mycket liknar metabola syndromet
och GC-överskott hos människa vad gäller
dyslipidemi och hantering av glukos, med
förhöjda blodfetter, ektopisk fettinlagring,
hypertoni, hyperglykemi, hyperinsulinemi,
glukosintolerans och insulinresistens. Musmodellen kan användas både för att studera
metabola syndromet och negativa konsekvenser av GC-överskott. Studie II visar
att liraglutid hade positiv effekt på mössens
metabola profil och delvis förbättrade glukoshomeostasen och ökade glukostoleransen vid IPGTT. Studien visar att det kan
vara fördelaktigt med liraglutid-behandling
för patienter som riskerar att få negativa
biverkningar relaterade till metabolism då
de behandlas med GC-baserade läkemedel.
Studie III visar att en avsaknad av PP5 in
vivo delvis förhindrade hyperglykemi och
hyperinsulinemi. Vad som ligger bakom
den positiva effekten av PP5 knockout på
glukoshomeostas återstår att utreda. Effekten av PP5 är komplex då studie IV visar
att nedreglering eller knockout av PP5 in
vitro ger ökad celldöd i betaceller och Langerhanska öar. Detta tyder på att PP5 kan ha
motsatt verkan i olika vävnader med skyddande effekt i betaceller men helt andra effekter i andra celltyper.
Avhandlingens titel: Diabetogenic Effects
of Glucocorticoids – Role of Protein Phosphatase 5 and GLP-1 Receptor Activation
Avhandlingen i sin helhet hittas på:
https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/
10616/41910
ISBN 978-91-7549-466-1
Liselotte Fransson, PhD
Institutionen för Klinisk Forskning och
Utbildning, Södersjukhuset
Karolinska Institutet
Välkommen till SIM-veckan 2016
Den 26-30 september 2016 på Elite Park Avenue Hotel i Göteborg
Svensk Internmedicinsk Förening (SIM) inbjuder till årlig
fortbildning för ST-läkare och specialister inom internmedicin
Årets teman är bl.a. kardiologi, lungmedicin, endokrinologi,
neurologi och stroke, samt angiologi, njurmedicin och vaskuliter.
Veckan bjuder på högklassiga State-of-the-Art-översikter
högtidsföreläsningar, presentation av vetenskapliga arbeten,
kunskapsprov i internmedicin, årsmöte med middag, mm.
Läs mer och anmälan dig på www.sim-veckan.se
Mer information om SIM finns på vår hemsida, www.sim.nu
www.sim-veckan.se, www.sim.nu
44
Aktuell avhandling
Referenser
1. Qi, D. and B. Rodrigues, Glucocorticoids produce whole body insulin resistance with changes
in cardiac metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2007. 292(3): p. E654-67.
2.Wajchenberg, B.L., et al., Glucocorticoids,
glucose metabolism and hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Advances in experimental
medicine and biology, 1984. 171: p. 25-44.
3. Rhen, T. and J.A. Cidlowski, Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms
for old drugs. N Engl J Med, 2005. 353(16):
p. 1711-23.
4. De Feo, P., et al., Contribution of cortisol to
glucose counterregulation in humans. Am J
Physiol, 1989. 257(1 Pt 1): p. E35-42.
5. Vegiopoulos, A. and S. Herzig, Glucocorticoids, metabolism and metabolic diseases. Mol
Cell Endocrinol, 2007. 275(1-2): p. 43-61.
6. Burén, J., et al., Insulin action and signalling
in fat and muscle from dexamethasone-treated
rats. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2008. 474(1): p. 91-101.
7. Caperuto, L.C., et al., Distinct regulation of
IRS proteins in adipose tissue from obese aged
and dexamethasone-treated rats. Endocrine,
2006. 29(3): p. 391-8.
8. Anagnostis, P., et al., The Pathogenetic Role
of Cortisol in the Metabolic Syndrome: A Hypothesis. Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 2009. 94(8): p. 2692-2701.
9. Gulliford, M.C., J. Charlton, and R. Latinovic, Risk of diabetes associated with prescribed
glucocorticoids in a large population. Diabetes
Care, 2006. 29(12): p. 2728-9.
10.Raul Ariza-Andraca, C., et al., Risk factors
for steroid diabetes in rheumatic patients. Arch
Med Res, 1998. 29(3): p. 259-62.
11.Newell-Price, J., et al., Cushing's syndrome.
Lancet, 2006. 367(9522): p. 1605-17.
12.Rafacho, A., et al., The adaptive compensations
in endocrine pancreas from glucocorticoid-treated rats are reversible after the interruption of
treatment. Acta Physiol (Oxf ), 2010. 200(3):
p. 223-35.
13.Origuchi, T., et al., Increased incidence of
pre-diabetes mellitus at a department of rheumatology: a retrospective study. Mod Rheumatol, 2011. 21(5): p. 495-9.
14.Suissa, S., A. Kezouh, and P. Ernst, Inhaled
corticosteroids and the risks of diabetes onset
and progression. Am J Med, 2010. 123(11):
p. 1001-6.
15.Duclos, M., et al., Increased cortisol bioavailability, abdominal obesity, and the metabolic
syndrome in obese women. Obesity research,
2005. 13(7): p. 1157-66.
18.Reynolds, R.M., et al., Elevated plasma cortisol in glucose-intolerant men: differences in
responses to glucose and habituation to venepuncture. J Clin Endocrinol Metab, 2001.
86(3): p. 1149-53.
19.Sen, Y., et al., Children and adolescents with
obesity and the metabolic syndrome have high
circulating cortisol levels. Neuro endocrinology letters, 2008. 29(1): p. 141-5.
20.Stalder, T., et al., Cortisol in hair and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab,
2013. 98(6): p. 2573-80.
21.Weigensberg, M.J., C.M. Toledo-Corral, and
M.I. Goran, Association between the metabolic
syndrome and serum cortisol in overweight Latino youth. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2008. 93(4): p. 1372-8.
22.Marin, P., et al., Cortisol secretion in relation
to body fat distribution in obese premenopausal
women. Metabolism, 1992. 41(8): p. 882-6.
23.Rosmond, R., M.F. Dallman, and P. Bjorntorp, Stress-related cortisol secretion in men:
relationships with abdominal obesity and endocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(6):
p. 1853-9.
24.Pasquali, R., et al., Cortisol and ACTH response to oral dexamethasone in obesity and effects of
sex, body fat distribution, and dexamethasone
concentrations: a dose-response study. J Clin
Endocrinol Metab, 2002. 87(1): p. 166-75.
25.Karatsoreos, I.N., et al., Endocrine and physiological changes in response to chronic corticosterone: a potential model of the metabolic
syndrome in mouse. Endocrinology, 2010.
151(5): p. 2117-27.
26.Muhtz, C., et al., Depressive symptoms and
metabolic risk: effects of cortisol and gender.
Psychoneuroendocrinology, 2009. 34(7): p.
1004-11.
27.Vogelzangs, N., et al., Hypercortisolemic depression is associated with the metabolic syndrome in late-life. Psychoneuroendocrinology,
2007. 32(2): p. 151-9.
28.Avram, D., et al., IGF-1 protects against dexamethasone-induced cell death in insulin secreting INS-1 cells independent of AKT/PKB
phosphorylation. Cell Physiol Biochem, 2008.
21(5-6): p. 455-62.
29.Ranta, F., et al., Dexamethasone induces cell
death in insulin-secreting cells, an effect reversed by exendin-4. Diabetes, 2006. 55(5): p.
1380-90.
30.Ranta, F., et al., Regulation of calcineurin activity in insulin-secreting cells: stimulation by
Hsp90 during glucocorticoid-induced apoptosis. Cell Signal, 2008. 20(10): p. 1780-6.
16.Krikorian, A. and M. Khan, Is metabolic syndrome a mild form of Cushing's syndrome? Rev
Endocr Metab Disord, 2010. 11(2): p. 141-5.
31.Reich, E., et al., Involvement of thioredoxin-interacting protein (TXNIP) in glucocorticoid-mediated beta cell death. Diabetologia,
2012. 55(4): p. 1048-57.
17.Misra, A., et al., Novel phenotypic markers
and screening score for the metabolic syndrome
in adult Asian Indians. Diabetes research and
clinical practice, 2008. 79(2): p. e1-5.
32.Binnert, C., et al., Dexamethasone-induced
insulin resistance shows no gender difference
in healthy humans. Diabetes Metab, 2004.
30(4): p. 321-6.
33.Hollingdal, M., et al., Glucocorticoid induced
insulin resistance impairs basal but not glucose
entrained high-frequency insulin pulsatility in
humans. Diabetologia, 2002. 45(1): p. 49-55.
34.Nicod, N., et al., Metabolic adaptations to dexamethasone-induced insulin resistance in healthy
volunteers. Obes Res, 2003. 11(5): p. 625-31.
35.Rafacho, A., A.C. Boschero, and H. Ortsäter,
Functional and Molecular Aspects of Glucocorticoids in the Endocrine Pancreas and Glucose
Homeostasis. State of the Art of Therapeutic
Endocrinology. 2012.
36.Schneiter, P. and L. Tappy, Kinetics of dexamethasone-induced alterations of glucose metabolism in healthy humans. Am J Physiol, 1998.
275(5 Pt 1): p. E806-13.
37.Karlsson, S., et al., Beta cell adaptation to dexamethasone-induced insulin resistance in rats
involves increased glucose responsiveness but not
glucose effectiveness. Pancreas, 2001. 22(2): p.
148-56.
38.Rafacho, A., et al., Morphofunctional alterations in endocrine pancreas of short- and longterm dexamethasone-treated rats. Horm Metab
Res, 2011. 43(4): p. 275-81.
39.Rafacho, A., et al., Glucocorticoids in vivo induce both insulin hypersecretion and enhanced
glucose sensitivity of stimulus-secretion coupling
in isolated rat islets. Endocrinology, 2010.
151(1): p. 85-95.
40.Bjorntorp, P., Neuroendocrine perturbations as
a cause of insulin resistance. Diabetes Metab
Res Rev, 1999. 15(6): p. 427-41.
41.Kahn, S.E., R.L. Hull, and K.M. Utzschneider, Mechanisms linking obesity to insulin
resistance and type 2 diabetes. Nature, 2006.
444(7121): p. 840-6.
42.Kopelman, P.G., Obesity as a medical problem. Nature, 2000. 404(6778): p. 635-43.
43.Tchernof, A. and J.P. Despres, Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev, 2013. 93(1): p. 359-404.
44.Kassi, E., et al., Metabolic syndrome: definitions
and controversies. BMC Med, 2011. 9: p. 48.
45.Amable, L., et al., Disruption of serine/threonine protein phosphatase 5 (PP5:PPP5c) in mice
reveals a novel role for PP5 in the regulation of
ultraviolet light-induced phosphorylation of serine/threonine protein kinase Chk1 (CHEK1).
The Journal of biological chemistry, 2011.
286(47): p. 40413-22.
46.Grankvist, N., et al., Genetic disruption of
protein phosphatase 5 in mice prevents high-fat
diet feeding-induced weight gain. FEBS Lett,
2013. 587(23): p. 3869-74.
47.Grankvist, N., et al., Serine/threonine protein
phosphatase 5 regulates glucose homeostasis in
vivo and apoptosis signalling in mouse pancreatic islets and clonal MIN6 cells. Diabetologia,
2012. 55(7): p. 2005-15.
Aktuell avhandling
Protein Expression analysis of
insulin producing cells exposed
to endoplasmic reticulum stress
Bakgrund
Antalet människor som drabbas av typ
2-diabetes (T2D) ökar i hela världen [1].
Denna ökning går hand i hand med en
ökad förekomst av övervikt och fetma orsakad av vår västerländska livsstil med ett
högt kaloriintag i kombination med att vi
rör oss för lite. Sjukdomen kännetecknas av
att den drabbade inte kan kontrollera sitt
blodsocker, vilket på sikt kan leda till både
makrovaskulära och mikrovaskulära komplikationer [2]. Tidigare var T2D en sjukdom som drabbade främst vuxna, men en
snabb ökning ses nu även bland barn och
ungdomar [1].
Vid utveckling av T2D sker en gradvis
försämring och förlust av de insulinproducerande β-cellerna i pankreas och uppskattningsvis har 50 % av den funktionella
β-cellsmassan gått förlorad vid den tidpunkt
T2D diagnosticeras [3]. Vad som orsakar
den försämrade funktionen och cellsdöden
hos β-cellerna är inte helt klarlagd. Individer som lider av fetma har ökade nivåer av
fettsyror i blodet [4, 5] och man har sett att
fettsyror kan leda till försämrad funktion
och död hos β-cellerna [6-8]. Man har även
sett att fettsyror kan leda till sk endoplasmatisk retikulum stress (ER stress) [9], något som uppstår då cellen inte förmår att
bearbeta (vecka) nybildade proteiner så att
de antar sin rätta form. Då β-cellen är en
sekretorisk cell är den utrustad med ett väl
utvecklat endoplasmatiskt retikulum (ER)
för att assistera veckningsprocessen av nybildade proteiner som t.ex. insulin [10].
Undersökningar har påvisat ER stressmarkörer som t.ex. BiP, CHOP och klyvd
XBP1 (XBP1s) i β-celler från patienter med
T2D [11, 12]. Då ER stress uppstår i cellen
försöker den skydda sig genom att öka tre
signaleringsvägar som tillsammans kallas
ER stressrespons [13] (Figur 1). Om cellen
misslyckas med att återställa homeostasen
i ER aktiverar cellen istället siganleringsvägar för celldöd [12, 14]. Forskningen
som ligger till grund för denna avhandling
46
Figur 1. Huvudkomponenterna i ER stressresponsen. Ackumulering av ej veckade proteiner resulterar i
att BiP släpper från PERK, ATF6 och IRE1 vilket leder till aktivering av dessa tre proteiner och vidare signalering i tre separata signaleringsvägar. Fortsatt signalering resulterar i ökat uttryck av chaperoner för
att öka veckningsprocessen, minskad translation av nya proteiner, ökad nedbrytning av proteiner och
apoptos. Dessa mekanismer syftar till att minska trycket på ER.
har undersökt proteinnivåer hos insulinproducerande celler som exponerats för ER
stress, och på så sätt undersöka möjliga mekanismer involverade i utvecklingen av de
negativa effekterna i β-cellen som kan ses
vid T2D.
Studie I
Ackumulering av ej veckade proteine i ER
initierar aktivering av de tre signaleringsvägarna i ER stressresponsen för att återställa homeostasen i cellen [13] (Figur 1).
Signaleringsvägarna via PERK och IRE1
är möjliga aktivatorer av cytotoxiska signaler medan signalering via ATF6 kan ge en
skyddande effekt genom uppreglering av
chaperoner [15]. I ER finns många olika
chaperoner för att hjälpa till i vecknings-
processen av nybildade proteiner [16]. ER
chaperonet BiP är en central regulator av ER
stressresponsen eftersom den kontrollerar
aktiveringen av de tre signaleringsvägarna.
I studie I använde vi oss av en teknik som
kallas proteomik. Denna teknik kan användas för att studera i princip alla proteiner i
cellen på en och samma gång. Syftet med
proteomikundersökningen var att undersöka proteiner som hjälper till i veckningsprocessen av nybildade proteiner. Ett vanligt
modellsystem för undersökning av β-celler
är INS-1E celler från råtta [17]. Dessa celler
exponerades för den ER stress-inducerande
substansen thapsigargin innan undersökningen. Resultatet visade minskade proteinnivåer av BiP, PDIA3 och PDIA6 när cellen
utsattes för ER stress [18]. Fortsatt under-
Aktuell avhandling
Figur 2. Behandling med palmitat och thapsigargin inducerar apoptos och ER stress i INS-1E celler. Celler
exponerades för 0,4 mM palmitat och 200 nM thapsigargin. (A) Apoptos mättes efter 16 timmars behandling genom att mäta nivåerna av cytoplasmiska oligonukleososmer. Data normaliserades mot kontrollen.
Staplarna representerar medel ±SEM, n = 9. *P<0,05. (B) Membran från Western blot visar proteinnivåer
av klyvd kaspas 3, CHOP och fosforylering av eIF2α.
sökning av BiP visar att de minskade nivåerna beror på att att cellen minskar syntesen
av proteinet, i kombination med en ökad
nedbrytning genom proteosomal degradering och eventuellt via autofagi. De minskade proteinnivåerna av BiP, PDIA3 och
PDIA6 efter induktion av ER stress med
thapsigargin i INS-1E celler kan vara en
bidragande orsak till känsligheten för ER
stress i denna β-cells modell och visar att en
fungerande veckningsprocess är nödvändig
för att cellen ska överleva.
Studie II
Det finns en stark koppling mellan T2D
och fetma [19] där de drabbade individerna
uppvisar en förändrad lipidprofil [4, 5]. Det
har visats att ökade nivåer av fettsyror kan
vara skadligt för β-cellen vilket kan leda till
en försämrad funktion av cellen men även
en minskad β-cellsmassa. Studier har visat
att den minskade β-cellsmassan kan bero
på ökad apoptos [20] men de exakta mekanismerna är inte kända. Mättade fettsyror
kan inducera apoptos [21] men har även visats inducera ER stress [10, 22]. I studie II
udersökte vi proteinnivåer i INS-1E celler
exponerade för den mättade fettsyran pal-
mitat och jämförde dessa nivåer med celler
exponerade för den ER stress-inducerande
substansen thapsigargin. Nivåerna undersöktes vid tre olika tidpunkter och jämfördes med kontrolltidpunkten (0 timmar).
Även i denna studie användes proteomiktekniken. Innan undersökning med proteomik upprättade vi förhållanden i cellen där
palmitat och thapsigargin inducerar samma
grad av apoptos (Figur 2). Vi kunde även
se att de använda koncentrationerna inducerar ER stress, men thapsigargin visade sig
vara en mer potent inducerare av ER stress
även om graden av apoptos var densamma (Figur 2). I proteomikundersökningen
identifierades 7,786 proteiner. Proteinerna
klustrades i en heatmap baserade på likheter i reglering av proteinerna (Figur 3)
(rött för uppreglerade proteinter och blått
för nedreglerade proteiner). Av dessa var
227 ökade eller minskade efter exponering
för palmitat, medan 1,000 var ökade eller
minskade efter exponering för thapsigargin. Av de reglerade proteinerna var 136
lokaliserade till ER vilket visar att det är en
organell som påverkas av behandlingarna.
Av dessa proteiner var 7 specifikt påverkade
av palmitat. Fortsatta analyser visade en
Figur 3. Heatmap över reglerad proteiner efter
behandling med palmitat och thapsigargin. Celler exponerades för 0,4 mM palmitat och 200 nM
thapsigargin i 0, 4, 16 eller 24 timmar (n=2). Rött
indikerar uppreglerade proteiner och blått indikerar nedreglerade proteiner jämfört med 0-tidpunkten. Den grå/svarta skalan till höger indikerar
antal reglerade tidpunkter för respektive protein.
grupp metabola transkriptionsfaktorer som
påverkas på samma sätt av de båda behandlingarna. Denna studie visde att både den
palmitat och thapsigargin orsakar ER stress
i cellen, samtidigt som båda även påverkar
fettmetabolismen i cellen genom att påverka transkriptionsfaktorer på ett likartat sätt.
Studie III
Samtidigt som typ 2 diabetes och fetma
ökar i världen så ökar även det ”metabola
syndromet” vilket är ett samlingsnamn för
olika riskfaktorer för ämnesomsättningssjukdom. Det metabola syndromet är förknippat med en ökad risk att drabbas av
hjärt-kärlsjukdomar och typ 2 diabetes [23].
Det har visats att individer med metabola
syndromet har ökade nivåer av kortisol i
blodet [24]. Kortisol tillhör en grupp steroidhormoner som kallas glukokortikoider.
En rad läkemedel är baserade på glukokortikoider och de används t.ex för att dämpa
Aktuell avhandling
allergiska reaktioner. En biverkan hos denna typ av läkemedel är symptom förknippade med metabola syndromet och även utveckling av diabetes [25]. I studie III kunde
vi se att β-celler exponerade för glukokortikoider dog [26]. Vi ville därför undersöka
vilka signaleringsvägar som var förknippade
med de negativa effekter på cellen efter glukokortikoidbehandling. Vi såg att proteinfosfatas 5 var viktig för att reglera effekten
av glukokortikoider. Vi kunde visa att om
detta protein saknas blir cellerna extra känslig för de negativa effekterna som glukokortikoiderna ger. Resultaten indikerar även på
en minskad ER stressrespons efter exponering för glukokortikoider vilket kan leda till
en reducerat förmåga för cellen att återställa
homeostasen i ER [26].
Slutsatser
Studier på insulinproducerande β-celler
är nödvändig för att få en större förståelse
för de mekanismer och faktorer som reglerar de negativa effekterna på dessa celler.
Detta kommer förhoppningsvis i framtiden
leda till verktyg för att bevara funktionen
och mängden av β-cellerna, och på så sätt
hindra eller fördröja utvecklingen av typ 2
diabetes.
Referenser
Cell Death Differ, 2004. 11(4): p. 381-9.
1. Zimmet, P.Z., et al., Diabetes: a 21st century
challenge. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014.
2(1): p. 56-64.
2. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Diabetes Care, 2014. 37 Suppl 1: p. S81-90.
3. U.K. prospective diabetes study 16. Overview
of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study
Group. Diabetes, 1995. 44(11): p. 1249-58.
4. Yi, L., et al., Simultaneously quantitative measurement of comprehensive profiles of esterified
and non-esterified fatty acid in plasma of type
2 diabetic patients. Chem Phys Lipids, 2007.
150(2): p. 204-16.
5.Rhodes, C.J., Type 2 diabetes-a matter of
beta-cell life and death? Science, 2005.
307(5708): p. 380-4.
6. Bergman, R.N. and M. Ader, Free fatty acids
and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus.
Trends Endocrinol Metab, 2000. 11(9):
p. 351-6.
7. Kashyap, S., et al., A sustained increase in
plasma free fatty acids impairs insulin secretion
in nondiabetic subjects genetically predisposed
to develop type 2 diabetes. Diabetes, 2003.
52(10): p. 2461-74.
8. Salgin, B., et al., Higher fasting plasma free
fatty acid levels are associated with lower insulin secretion in children and adults and a higher
incidence of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol
Metab, 2012. 97(9): p. 3302-9.
9. Cunha, D.A., et al., Initiation and execution
of lipotoxic ER stress in pancreatic beta-cells. J
Cell Sci, 2008. 121(Pt 14): p. 2308-18.
10.Eizirik, D.L., A.K. Cardozo, and M. Cnop,
The role for endoplasmic reticulum stress in
diabetes mellitus. Endocr Rev, 2008. 29(1):
p. 42-61.
11.Marchetti, P., et al., The endoplasmic reticulum
in pancreatic beta cells of type 2 diabetes patients.
Diabetologia, 2007. 50(12): p. 2486-94.
Victoria Rosengren
Inst. för Klinisk Forskning och Utbildning,
Södersjukhuset
Karolinska Institutet, Stockholm
Avhandling: ISBN 978-91-7549-802-7
12.Laybutt, D.R., et al., Endoplasmic reticulum
stress contributes to beta cell apoptosis in type 2
diabetes. Diabetologia, 2007. 50(4): p. 752-63.
13.Wang, S. and R.J. Kaufman, The impact of the
unfolded protein response on human disease. J
Cell Biol, 2012. 197(7): p. 857-67.
14.Oyadomari, S. and M. Mori, Roles of CHOP/
GADD153 in endoplasmic reticulum stress.
15.Wu, J., et al., ATF6alpha optimizes long-term
endoplasmic reticulum function to protect cells
from chronic stress. Dev Cell, 2007. 13(3): p.
351-64.
16.Gething, M.J. and J. Sambrook, Protein folding in the cell. Nature, 1992. 355(6355): p.
33-45.
17.Merglen, A., et al., Glucose sensitivity and
metabolism-secretion coupling studied during
two-year continuous culture in INS-1E insulinoma cells. Endocrinology, 2004. 145(2):
p. 667-78.
18.Rosengren, V., et al., Thapsigargin down-regulates protein levels of GRP78/BiP in INS-1E
cells. J Cell Biochem, 2012. 113(5): p. 163544.
19.Prevalence of overweight and obesity among
adults with diagnosed diabetes--United States,
1988-1994 and 1999-2002. MMWR Morb
Mortal Wkly Rep, 2004. 53(45): p. 1066-8.
20.Butler, A.E., et al., Beta-cell deficit and increased beta-cell apoptosis in humans with type 2
diabetes. Diabetes, 2003. 52(1): p. 102-10.
21.Diakogiannaki, E., et al., Mechanisms involved in the cytotoxic and cytoprotective actions
of saturated versus monounsaturated long-chain
fatty acids in pancreatic beta-cells. J Endocrinol, 2007. 194(2): p. 283-91.
22.Ortsater, H. and A. Sjoholm, A busy cell-endoplasmic reticulum stress in the pancreatic
beta-cell. Mol Cell Endocrinol, 2007. 277(12): p. 1-5.
23.Shin, J.A., et al., Metabolic syndrome as a predictor of type 2 diabetes, and its clinical interpretations and usefulness. J Diabetes Investig,
2013. 4(4): p. 334-43.
24.Sen, Y., et al., Children and adolescents with
obesity and the metabolic syndrome have high
circulating cortisol levels. Neuro Endocrinol
Lett, 2008. 29(1): p. 141-5.
25.Suissa, S., A. Kezouh, and P. Ernst, Inhaled
corticosteroids and the risks of diabetes onset
and progression. Am J Med, 2010. 123(11):
p. 1001-6.
26.Fransson, L., et al., Mitogen-activated protein kinases and protein phosphatase 5 mediate
glucocorticoid-induced cytotoxicity in pancreatic islets and beta-cells. Mol Cell Endocrinol,
2014. 383(1-2): p. 126-36.
Beställ kostnadsfria påminnelsekort
till din klinik: info@medicininstruktioner.se
Medicininstruktioner Sverige AB · 031-779 99 87 · info@medicininstruktioner.se
48
Mejeriprodukter och kärlpåverkan
– vad visar den senaste evidensen
från kohortstudier?
Introduktion
Trots att västvärlden under de senaste c:a
60 åren upplevt en dramatisk nedgång i
incidensen av kardiovaskulära sjukdomar,
är dessa fortfarande en ledande orsak till
död och lidande i vår del av världen och
prevalensen av dessa sjukdomar ökar p.g.a.
en åldrande befolkning. WHO rapporterade att 17,3 miljoner individer (c:a 30 %
av den globala dödligheten) dog av kardiovaskulär sjukdom 2008; 7,3 miljoner dog
av kranskärlssjukdom och 6,2 miljoner dog
av stroke, de två viktigaste delkategorierna
till kardiovaskulär sjukdom [1]. Det föreligger starka bevis för att en ansenlig del
av den kardiovaskulära sjukligheten skulle
kunna förebyggas genom en mera hälsosam livsstil hos befolkningen överlag och
genom riktade livsstilsförbättringar hos den
individuelle högriskindividen med förhöjda
kardiovaskulära riskfaktorer. Fundamentala
livsstilsråd som att äta nyttigt, röra sig regelbundet, behålla en bra vikt, sluta röka och
att inte dricka mer än måttligt med alkohol
är grunden i all prevention. T.ex. har det estimerats att en effektiv kardiovaskulär prevention skulle kunna reducera hjärtinfarktsincidensen med över 60 %, strokeincidensen med c:a 30 % och öka den förväntade
medellivslängden med 1,3 år [2].
Effekten av mejeriprodukter som mjölk,
ost, grädde, smör, yoghurt, etc. som livsstilsprevention mot kardiovaskulära sjukdomar och dödlighet har varit omdebatterat genom åren. Tidiga studier på fetmjölk
antydde en ökning i koronarkärlssjukdom,
stroke och totalmortalitet hos individerna
med högst konsumtion av mejeriprodukter
och skyldes på dess höga innehåll av fett.
T.ex. sågs i en tidig klinisk obuktionsstudie
på magsårspatienter att de som konsumerat
en diet rik på fet mjölk och grädde riskerade signifikant mera hjärtinfarkt än kontrollgruppen [3]. I överensstämmelse med
denna studie sågs även i en tidig epidemiologisk översiktsstudie en korrelation mel-
lan mjölkintag och död i ischemisk hjärtsjukdom [4]. Författaren konkluderade att
innehållet av fett, överhettade mjölkproteiner, laktos, eller risken för övernutrition
kunde ligga bakom sambandet. Tron på att
mjölk och andra mejeriprodukter ledde till
övervikt och hjärtsjukdom gav idéer om att
man skulle undvika sådana produkter. Å
andra sidan är mejeriprodukter komplexa
och innehåller förutom olika typer av fett
(mättat och omättat) även proteiner (kasein och vassle), vitaminer (D vitamin),
mineraler (kalcium, magnesium, kalium)
och kolhydrater som skulle kunna påverka
kardiovaskulära riskfaktorer och händelser
fördelaktigt [5].
I denna översiktsartikel om mejeriprodukter har analyserats den senaste evidensen
från epidemiologiska studier på kända riskfaktorer, kardiovaskulär sjukdom och dödlighet. Det primära målet har varit att sammanställa befintliga, internationella, prospektiva kohort-metaanalyser. Det sekundära målet har varit att även sammanställa
svenska fall-kontrollstudier och observationsstudier som dels bättre avspeglar läsarnas egna arvsfaktorer och miljöer och dels
ger en möjlighet att jämföra utfallen från
svenska populationer med den övergripande internationella evidensen. Som kommer att framgå kan den negativa bilden av
mejeriprodukter som sågs under mitten av
1900-talet snarare ändras till en mera neutral eller positiv syn på dessa i förhållande
till kardiovaskulär sjukdomsrisk idag.
Mättat fett och kardiovaskulär sjukdom
Siri-Tarino et al [6] publicerade 2010 en
metaanalys över prospektiva kohortstudier
som undersökt förhållandet mellan mättat
fett och kardiovaskulär sjukdom. Författarna sökte efter publicerade studier fram till
september 2009 med sökord som ”mättat
fett”, ”dietfett”, ”koronar”, ”kardiovaskulär”, ”stroke”, ”kohort” och ”uppföljning”.
Inklusionskriterier var: 1) konsumtion av
mättat fett; 2) icke-dödliga eller dödliga
kardiovaskulära händelser (ej riskfaktorer);
3) association mellan mättat fett och kardiovaskulär sjukdom var undersökt; 4) prospektiv kohortundersökning; samt 5) friska
individer vid baslinjen. Utav 661 potentiellt relevanta artiklar utvaldes till sist 21
studier som ingick i metaanalysen. Data
deriverades från 347 747 individer av vilka
11 006 utvecklade kardiovaskulär sjukdom.
Det blev 16 studier som beaktade associationen mellan mättat fett och koronarkärlssjukdom och 8 studier som beaktade
motsvarande samband mellan mättat fett
och stroke.
Alla studierna korrigerade för störfaktorer men på varierande sätt. Uppföljningstiden sträckte sig från 6 till 23 år med en
medeluppföljningstid på 14,3 år. Antalet
individer sträckte sig från 266 till 85 764
stycken med en ålder mellan 30 till 89 år.
De flesta studierna genomfördes i USA
och Europa. Resultaten angav att mättat
fettintag inte associerades till koronarkärlssjukdom RR 1,07 (0,96 – 1,19), stroke RR
0,81 (0,62 – 1,05) eller kardiovaskulär sjukdom som kombinerat effektmått RR 1,00
(0,89 – 1,11). Författarna konkluderade att
det fanns otillräckligt bevis från prospektiva
kohortstudier att konkludera att mättat fett i
dieten kunde associeras med ökad risk för kardiovaskulär sjukdom.
Mejeriprodukter och totalmortalitet,
ischemisk hjärtsjukdom och stroke
Elwood et al [7] påbörjade sin meta-analys
med hjälp av sökord som ”mjölk”, ”mejeriprodukter”, ”ost”, ”smör”, ”grädde”, ”yoghurt” och effektmått som ”död”, ”hjärtsjukdom” och ”stroke”. De fann en signifikant invers association, högsta jämfört
med lägsta intaget, mellan mejeriprodukter
och totalmortalitet RR 0,87 (0,77 – 0,98;
0,64 millioner person-år, 5092 dödsfall);
mjölk/mejerikonsumtion och ischemisk
hjärtsjukdom RR 0,92 (0,80 – 0,99; 4,3
millioner person-år, 16 212 händelser);
mjölk/mejerikonsumtion och stroke RR
0,79 (0,68 – 0,91; 8,4 millioner person-år,
9725 händelser). Resultaten visade också
på gränssignifikanta riskreduktioner för
vaskulär sjukdom och död och smörintag,
RR 0,93 (0,84 – 1,02), respektive ostintag,
RR 0,90 (0,79 – 1,03) men dessa associationer baserades på få studier. Elwood et al
konkluderade att det tillsynes förelåg en påtaglig diskrepans mellan bevisbördan från
prospektiva studier av lång duration och uppfattningen om skada från intag av mejeriprodukter.
Mjölkintag och kardiovaskulär sjukdom
I 2011 publicerade Soedamah-Muthu SS et
al [8] resultatet av en meta-analys baserad
på kohortstudier fram till februari 2010.
Av över 5000 funna vetenskapliga artiklar
valdes ut 17 som överensstämde med inklusionskriterierna. Medelåldern var 56 ± 13
år och medeluppföljningstiden var 14 ± 6
år. De flesta studierna utfördes i USA och
Europa. Totalt inkluderades 2283 fall av
kardiovaskulär sjukdom (15 518 individer),
4391 fall av koronarkärlssjukdom (259 162
individer), 15 554 fall av stroke (375 381
individer) och 23 949 dödsfall (62 779 individer).
Resultatet visade på en invers association
mellan mjölkintag (200 ml/dag) och total
kardiovaskulär sjukdom RR 0,94 (0,89 –
0,99; 4 studier). För övrigt sågs ingen association mellan mjölkintag och koronarkärlssjukdom RR 1,00 (0,96 – 1,04; 6 studier),
50
stroke RR 0,87 (0,72 – 1,05; 6 studier),
eller total mortalitet RR 0,99 (0,95 – 1,03;
8 studier). På grund av otillräcklig mängd
studier (≤ 2) analyserade författarna inte
exponering för ost, yoghurt eller fetmjölk/
lättmjölk. Begränsade data visade dock på
avsaknad av association mellan högt intag
av fett (200 g/dag) RR 1,05 (0,93 – 1,19),
eller lågt intag av fett RR 1,01 (0,95 – 1,08)
från mejeriprodukter och koronarkärlssjukdom. Författarna konkluderade att det inte
gick att rekommendera mjölk eller andra mejeriprodukter för att förbättra kardiovaskulära hälsoutfall, men konkluderade att produkterna inte verkade vara farliga dock utan att
ett ”sant” inverst förhållande säkert gick att
fastställa.
Mejeriprodukter, totalmortalitet och
kardiovaskulär mortalitet
I en systematisk översiktsartikel och metaanalys publicerad 2013 av O’Sullivan et al
[9] genomsöktes den vetenskapliga litteraturen mellan 1952 fram till maj 2012.
Inkluderade effektparametrar var totalmortalitet, kardiovaskulär mortalitet och cancer
och inkluderade kostparametrar var mejeriprodukter och kött. I allt utvaldes 26 prospektiva observationsstudier från totalt 933
identifierade. De flesta studierna kom från
Japan och USA. Det fanns stora skillnader
i kohortstorlek, varierande mellan 162 och
764 343 individer, studielängden varierade
mellan 5 och 41 år, och ålder vid inklusion
i studie mellan 15 och 103 år. I 24 av de
26 studierna användes icke- eller semikvan-
titativa matfrekvensfrågeformulär. Samtliga
studier korrigerades för ålder och kön men
det fanns för övrigt stora skillnader i justering för störfaktorer.
Resultatet visade på en signifikant ökad
risk för död vid högt intag av kött (och
processat kött) men där sågs ingen relation
mellan mjölk RR 1,01 (0,92 – 1,11), ost
RR 1,03 (0,97 – 1,09), smör RR 0,96 (0,85
– 1,08), eller alla mejeriprodukter RR 0,64
(0,31 – 1,29) och totalmortalitet. På liknande vis sågs en signifikant ökad risk för
död vid högt intag av processat kött men
ingen relation mellan mjölk RR 0,96 (0,81
– 1,13), ost RR 1,00 (0,81 – 1,24), eller
alla mejeriprodukter RR 0,87 (0,62 – 1,20)
och kardiovaskulär mortalitet. Författarna
observerade en signifikant negativ kurvlinjär relation mellan antalet mjölkintag/vecka
och totalmortalitet men risksänkningen
var minimal. Den största riskreduktionen
observerades vid 12 mjölkintag per vecka
(servings/week), varemot risken ökade vid
8 ostintag per vecka.
Författarna konkluderade att de inte kunde
stödja en rekommendation att begränsa intag
av mat med högt innehåll av mättat fett för
att sänka mortaliteten, men å andra sidan
bedömde de att då kvaliteten av de inkluderade studierna var låg och då det fanns stor
variation i resultaten mellan studierna gick
det inte heller att stödja eller motbevisa rådande riktlinjer. Sammantaget konkluderade
författarna att det mättade fettets roll för hälsan snarare berodde på källan och typen av
mättat fett än den totala mängden.
Mejeriprodukter och stroke
I 2014 presenterade Hu et al [10] resultaten från en meta-analys om mejeriprodukter och stroke. Lämpliga vetenskapliga
studier söktes fram from tillgängliga databaser t.o.m. november 2013. Meta-analysen inkluderade 18 separata resultat från
15 prospektiva kohortstudier med 28 138
strokes och totalt 764 635 individer. Mejeriprodukter RR 0,88 (0,82 – 0,94), mejeriprodukter med lågt fettinnehåll RR
0,91 (0,85 – 0,97), fermenterad mjölk RR
0,80 (0,71 – 0,89) och ost RR 0,94 (0,89 –
0,995) var signifikant associerade med lägre
risk för stroke. Mejeriprodukter med högt
fettinnehåll, icke-fermenterad mjölk, smör
eller grädde associerades inte med stroke.
Ett icke-linjärt dosresponsförhållande sågs
mellan mjölkintag och risken för stroke då
den relativa risken för stroke var 0,88 (0,86
– 0,91); 0,82 (0,79 – 0,86); 0,83 (0,79
– 0,86); 0,85 (0,81 – 0,89); 0,86 (0,82 –
0,91); 0,91 (0,84 – 0,98) och 0,94 (0,86
– 1,02) respektive för 100, 200, 300, 400,
500, 600 and 700 ml mjölkintag per dag.
Författarna konkluderade att mejeriprodukter kunde vara inverst associerade med risken
för stroke.
Mejeriprodukter och kardiovaskulär sjukdom
I en nyligen publicerad meta-analys av
Qin et al [1] samlades lämpliga artiklar in
fram till februari 2014. Sökord som ”mejeriprodukter”, ”mjölk”, ”yoghurt”, ”ost”
och ”smör” i kombination med sökord som
”kardiovaskulär”, ”stroke” och ”koronarkärlssjukdom” användes. Inklusionskriterierna var: 1) prospektiv kohortstudie; 2)
vuxna individer (≥ 18 år); 3) expositionskällan var mejeriprodukter; 4) utfallet var
kardiovaskulär sjukdom (dödlig/ icke-dödlig), eller stroke, eller koronarkärlssjukdom;
5) rapporterade risk rato/hazard ratio (RR/
HR) med konfidensintervall för högst och
lägst kategori. Utav totalt 861 artiklar fann
författarna till sist 22 stycken kvalificerade
vetenskapliga studier. Studierna hade publicerats mellan 1997 och 2013 och representerades huvudsakligen av populationer från
Europa, USA och Japan. Uppföljningstiden
sträckte sig från 8 år upp till 26 år och kohortstorlekarna från 1529 till 127 160 individer. De flesta studierna inkluderade både
män och kvinnor, använde sig av validerade
matfrekvensfrågeformulär, och korrigerades
för sedvanliga störfaktorer.
Resultatet visade på en invers association mellan intag av mejeriprodukter och
risken för kardiovaskulär sjukdom överlag RR 0,88 (0,81 – 0,96; 9 studier) och
stroke RR 0,87 (0,77 – 0,99; 12 studier).
Ingen association sågs mellan mejeriprodukter och koronarkärlssjukdom RR 0,94
(0,82 – 1,07; 12 studier). Mejeriprodukter
med lågt fettinnehåll reducerade risken för
stroke signifikant RR 0,93 (0,88 – 0,99; 6
studier), och ostkonsumtion reducerade risken för både stroke RR 0,91 (0,84 – 0,98;
4 studier) och koronarkärlssjukdom RR
0,84 (0,71 – 1,00; 7 studier). Författarna
konkluderade att intag av mejeriprodukter
visat på en signifikant och invers association
med kardiovaskulär sjukdom men att associationen mellan mejeriprodukter och stroke
skulle tolkas med försiktighet pga. bevis på heterogenitet mellan studierna tillsammans med
möjlig publikationsbias.
Metabola syndromet
Chen et al [11] publicerade 2015 en metaanalys baserat på studier som undersökt
förhållandet mellan mejeriprodukter och
det metabola syndromet. Totalt 23 studier
inkluderades som hade publicerats mellan
åren 2000 och 2014. Resultatet visade att
en högre konsumtion av mejeriprodukter
minskade risken signifikant för metabola syndromet; 17 % riskreduktion i tvärsnittsstudier/fall-kontrollstudier OR 0,83
(0,73 – 0,94) och 14 % i kohortstudierna
RR 0,86 (0,79 – 0,92). Dosresponsanalys
av kohortstudierna visade på en signifikant
riskreduktion för att insjukna i det metabola syndromet med 6 %, RR 0,94 (0,90
– 0,98), för varje mejeriproduktsökning av
ytterligare 1 intag/dag (serving/day). Det
inversa sambandet mellan mejeriprodukter
och metabola syndromet förblev oförändrat
trots korrektion för störfaktorer. Författarna konkluderade att deras resultat understödde ett ökat intag av mejeriprodukter för att
förebygga metabolasyndromet.
Diabetes
I 2013 publicerade Gao et al [12] en metaanalys av kohortstudier som undersökt
sambandet mellan intag av mejeriprodukter och diabetes typ 2. Litteraturen genomsöktes från 1966 fram till mars 2013 och
16 studier (15 prospektiva kohortstudier
och 1 fall-kontrollstudie) inkluderades för
analys. De flesta studierna hade genomförts
i Europa och USA. Resultat: Högt intag av
alla typer av mejeriprodukter jämfört med
lågt intag och risken för diabetes, RR 0,89
(0,81 – 0,89; 27 095 diabetesfall/457 893
individer), ökning av 200 g/dag RR 0,94
(0,91 – 0,97); Intag av mejeriprodukter
med lågt fettinnehåll jämfört med högt och
risken för diabetes RR 0,81 (0,74 – 0,89;
9398 fall/260 700 individer), ökning av
200 g/dag RR 0,88 (0,84 – 0,93). Ingen
association fanns mellan intag av mejeriprodukter med högt fettinnehåll och diabetes. Högt jämfört med lågt intag av yoghurt och ost och risken för diabetes visade
RR 0,85 (0,75 – 0,97; 18 532 fall/254 552
individer), RR 0,82 (0,77 – 0,87; 14 810
fall/178 429 individer). Precis som för alla
mejeriprodukter och mejeriprodukter med
lågt fettinnehåll fanns ett dosresponssamband mellan yoghurt/ost och diabetes typ 2
för varje ökning av 50 g/dag respektive 30 g/
dag. Ingen signifikant association fanns
mellan mjölk, fermenterade mejeriprodukter, grädde och diabetesrisk. Dock fanns
en signifikant association mellan intag av
mjölk med lågt fettinnehåll, RR 0,82 (0,69
– 0,97), och glass, RR 0,84 (0,73 – 0,95),
men sambanden baserades på få studier.
I ett liknade studieupplägg som ovan utförde även Aune et al [13] en meta-analys
baserat på sambandet mellan kohortstudier
och diabetes typ 2. Litteraturen undersöktes fram t.o.m. juni 2013 och man fann i
allt 17 kohortstudier som inkluderades i
analysen. Resultatet blev också snarlikt.
Forskarna fann ett inverst förhållande mellan risken för diabetes och intaget av mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, yoghurt
och ost: RR 0,83 (0,76 – 0,90; 11 168
fall/278 875 individer); RR 0,86 (0,75 –
0,98; 19 082 fall/254 892 individer); RR
0,91 (0,84 – 0,98; 17 620 fall/242 960 individer). Övergripande fann man ett inverst
förhållande mellan intag av mejeriprodukter överlag RR 0,93 (0,87 – 0,99) per 400
g/dag intag. Ingen association kunde ses för
mejeriprodukter med högt fettinnehåll eller
mjölk.
Hypertoni
Soedamah-Muthu et al [14] undersökte
sambandet mellan mejeriprodukter och hypertoni. De sökte i litteraturen upp till juli
2011 och inkluderade 9 stycken kohortstudier. Medelåldern var 48 ± 12 år och uppföljningstiden varade mellan 5 och 15 år.
De flesta studierna hade genomförts i Europa. Totalt intag av mejeriprodukter associerades linjärt och inverst med hypertoni-incidens med RR för hypertoni på 0,97
(0,95 – 0,99; 15 367 fall/57 256 individer)
per 200 g/dag ökning i intag. På liknande
vis sågs ett linjärt inverst samband mellan
mejeriprodukter med lågt fettinnehåll,
mjölk och hypertoni-incidens, RR 0,96
(0,93 – 0,99; 11 365 fall/42 407 individer)
respektive RR 0,96 (0,94 – 0,98; 14 398
fall/47 647 individer) per 200 g/dag ökning
i intag. Där sågs inget samband mellan intag av fermenterade mejeriprodukter, yoghurt eller ost och hypertoni-incidens.
Svenska kohortstudier
För oss svenskar är det av särskilt intresse
att känna till resultaten från svenska studier.
Vi är alla beroende av vårt arv med de gener som vi fått nedärva och vår miljö som
vi växt upp i. Detta kan vara avgörande för
hur vår hälsa påverkas av mejeriprodukter
jämfört med befolkningar i andra länder.
Dessutom får man beakta att även skillnader inom landet kan ha betydelse. Med
detta i åtanke är det glädjande att konstatera att det utförts flera studier med svenska populationer som underlag och att det
dessutom har rört sig om populationer från
olika delar av landet.
Malmö Kost Cancer Kohorten – MKC
Siri-Tarino et al [6] fann ingen association
mellan mättat fett och kardiovaskulär sjukdom. I sin meta-analys hade de inkluderat
prospektiva kohortstudier från främst Europa och USA, men även studier från Israel,
Canada och Japan fanns med. I en svensk
studie utförd av Leosdottir et al [15] togs
utgångspunkt i ”Malmö Kost Cancer Studien”. Detta underlag inkluderade en inbjudan till alla män födda mellan 1923 och
1945 och alla kvinnor födda mellan 1923
och 1950 som bodde i Malmöområdet. De
individer som valde att delta svarade på ett
frågeformulär om olika livsstilsfaktorer och
sjukdomshistorik och de genomgick en fysikalisk undersökning utförd av sjuksköterskor som även tog blodprover. Värvning till
studien avslutades 1996 då man inkluderat
28 098 individer (60,6 % kvinnor). Leosdottir et al inkluderade dem som deltagit
mellan 1991 och 1996 efter exklusion av individer med känd kardiovaskulär sjukdom.
Under en uppföljningstid på 8,4 ± 2 år
registrerades totalt 1556 dödliga och
icke-dödliga händelser, 908 akuta koronara
händelser och 648 ischemiska strokes. Resultatet kunde inte påvisa någon association
mellan totalt fett eller mättat fett och risk
för kardiovaskulära händelser, detta i likhet
med resultatet från meta-analysen av SiriTarino et al. Baserat på dessa resultat konkluderade författarna att de inte såg någon
mening i att begränsa intaget av totalt eller
mättat fett för kardiovaskulär prevention.
52
I en annan svensk studie utförd av Sonestedt et al [16] tog man också utgångspunkt
i MKC för att studera associationen mellan mejeriprodukter och dess undergrupper
samt kardiovaskulär sjukdom. Man studerade mjölk, ost (> 10 % fett), grädde och
smör. Mjölk delades ytterligare upp i fermenterade (yoghurt/filmjölk) och icke-fermenterade mjölkprodukter och mjölkprodukter med lågt fettinnehåll (< 2,4 %) och
högt fettinnehåll. Individer med tidigare
kardiovaskulär sjukdom och diabetes exkluderades och totalt 26 445 individer inkluderades i studien. Under en uppföljningstid
på i medel 12 år (0 – 16 år) inträffade 2520
kardiovaskulära händelser, 1344 koronara
händelser och 1176 strokes. Resultaten visade att konsumtion av mejeriprodukter hade
en tendens mot att inverst associeras med
risken att få kardiovaskulär sjukdom, HR
0,88 (0,78 – 1,00, p = 0,04). Vid en mera
rigorös justering för störfaktorer försämrades sambandet något, HR 0,88 (0,77 – 1,02,
p = 0,05). Den högsta jämfört med lägsta
kategorin av fermenterat mjölkintag associerades med lägre risk för kardiovaskulär
sjukdom, HR 0,85 (0,76 – 0,95, p = 0,003).
Vid mera rigorös justering för ytterligare
störfaktorer försämrades sambandet till en
tendens, HR 0,88 (0,77 – 1,00, p = 0,04).
Ostintaget var också signifikant associerat
med sänkt risk för kardiovaskulär sjukdom,
men bara hos kvinnor. Författarna konkluderade att det var viktigt att studera de olika mejeriprodukterna var för sig och att de
positiva resultaten som sågs för fermenterade
mjölkprodukter och ost understöddes av deras
association med flera biologiska riskfaktorer.
Svenska Mammografi Kohorten (SMC) –
Västmanland/Uppsala
Patterson et al [17] ville undersöka effekten av mejeriprodukter på hjärtinfarktincidensen och tog sin utgångspunkt i den
”Svenska mammografikohorten”. Denna
etablerades 1987 och alla kvinnor födda
mellan 1914 och 1948 som bodde i Västmanland och Uppsala kommun bjöds in
(totalt 90 303 stycken). Sammanlagt 74 %
av populationen returnerade ett ifyllt frågeformulär om kost, födslar, vikt, längd och
utbildningsnivå. 1997 kontaktades de som
fortfarande levde och inte hade flyttat igen
och 70 % responderade (38 984 stycken).
Frågeformuläret 1997 var mera detaljerat när
det gällde hälsostatus och livsstilsfaktorer.
Kvinnor med kardiovaskulära diagnoser,
cancer och diabetes exkluderades. I allt följdes 33 636 kvinnor med åldern 48 – 83 år.
När den högsta kvintilen jämfördes med
den lägsta, sågs att den totala mejerikonsumtionen inverst associerades med risken
att få hjärtinfarkt, HR 0,77 (0,63 – 0,95).
Totalt ostintag var också inverst associerat
med hjärtinfarktincidensen, HR 0,74 (0,60
– 0,91). Smör använt på bröd (inte i matlagning) associerades positivt med hjärtinfarktincidens, HR 1,34 (1,02 – 1,75). Precis
som Sonestedt et al [16] konkluderade författarna att det var viktigt att se mejeriprodukter som en heterogen grupp och att det kan
ha betydelse för utvecklingen av kostriktlinjer
framöver.
Kohorten av Svenska Män (COSM)
– Västmanland/Örebro
Larsson et al [18] publicerade 2012 en kohortstudie som baserades på data från SMC
och COSM. Under 1997 svarade 39 227
kvinnor och 48 850 män från Uppsala,
Västmanland och Örebro på ett frågeformulär om livsstilsfaktorer och diet. Larsson
et al exkluderade individerna med känd stroke, kranskärlssjukdom, cancer, inkorrekta
eller saknade personnummer och dem med
väldigt låga eller höga kaloriintag. Kvar för
analys blev 74 961 deltagare, ålder 45 till
83 år. Under en uppföljningstid på 10,2 år
framkom 4089 strokefall (3159 ischemier,
583 blödningar och 347 ospecificerade).
Konsumtionen av mejeriprodukter med
lågt fettinnehåll, högsta kvintilen jämfört
med lägsta kvintilen, var inverst associerat
med risken för alla strokes, HR 0,88 (0,80
– 0,97) och för ischemiska händelser, HR
0,87 (0,78 – 0,98). Associationen mellan
mejeriprodukter med lågt fettinnehåll och
cerebral infarkt visade på ett dos-responsförhållande medan det verkade vara ett
tröskelförhållande för alla strokes. Författarna konkluderade att det förelåg ett inverst
förhållande mellan mejeriprodukter med lågt
fettinnehåll och stroke, och att detta förhållande i alla fall delvis kan bero på vitamin
D-medierad sänkning av blodtrycket.
Norra Sveriges Hälso- och Sjukdomsstudie
(NSHDS) – Norrbotten/Västerbotten
Warensjö et al [19] publicerade 2010 en kohortstudie baserad på NSHDS. Målet var
att studera associationen mellan biomarkörer i serum från mjölkfett och en första
hjärtinfarkt. Studien utfördes som en prospektiv fall-kontrollstudie, med 444 fall och
556 kontroller matchade efter ålder, kön,
undersökningsdatum och geografi. Andelen av mjölkfettsbiomarkörer i plasmafosfolipider var högre hos kvinnliga kontroller
än hos kvinnliga fall och korrelerade inverst
med riskfaktorer för metabola syndromet.
OR för att bli ett hjärtinfarktfall var 0,74
(0,58 – 0,94) för kvinnor och 0,91 (0,77
– 1,1) för män. I linje med resultaten från
biomarkörerna sågs också att de kvartilerna
med högst intag av mjölkprodukt, ost, OR
0,52 (0,29 – 0,93) för män, och OR 0,12
(0,03 – 0,46) för kvinnor, och fermenterade
mejeriprodukter, OR 0,49 (0,28 – 0,84) för
män, korrelerade inverst med risken för en
första hjärtinfarkt. Författarna konkluderade
att fettbiomarkörer associerades med en lägre risk att utveckla en första hjärtinfarkt hos
kvinnor och att detta delvis bekräftades vid
analys av ost och fermenterade mjölkprodukter. Komponenter av det metabola syndromet
identifierades som potentiella intermediära
riskförmedlare.
Diskussion
Denna översiktsartikel har sammanfattat
det aktuella vetenskapliga läget om associationerna mellan mejeriprodukter å den
ena sidan med kardiovaskulära riskfaktorer,
kardiovaskulära händelser och mortalitet
å den andra, utifrån en sammanställning
av befintliga internationella, prospektiva
kohortmetaanalyser och svenska fall-kontrollstudier och observationsstudier. Det
hade varit av värde för helhetens skull, men
inget hinder, att utöver kohortmetaanalyser
om riskfaktorer som metabola syndromet,
diabetes och hypertoni, även ha med separata analyser på vikt och lipider, men inom
ramen för vår kunskap har några sådana
meta-analyser inte utförts. Däremot har det
publicerats enskilda observationsstudier om
vikt och lipider och meta-analyser över randomiserade kontrollerade studier om dito,
men en genomgång av dessa gick utöver
syftet med denna översiktsartikel. Lipider
(triglycerider) och vikt var dock representerade som en del av metabola syndromet.
Översiktsartikeln har visat att en högre
konsumtion av mejeriprodukter överlag associerats med en 14 % lägre risk för metabola syndromet [11], 11 % riskminskning
för typ 2 diabetes [12], 7 % riskminskning
för typ 2 diabetes per 400 g/dag ökat intag [13], och 3 % lägre risk för hypertoni
per 200 g/dag ökning i intag [14]. Om det
kunnat visas en association mellan viktiga
intermediära riskfaktorer som dessa angivna så förväntades också en effekt på kardiovaskulära händelser, vilket var fallet. En högre konsumtion av mejeriprodukter överlag
associerades med en riskminskning för stroke på 21 % [7], 12 % [10], och 13 % [1].
En högre konsumtion av mejeriprodukter
överlag visade också på en riskminskning
för ischemisk hjärtsjukdom på 8 % [7] (6 %
(p > 0,05!) [1]) och en riskminskning på
12 % för all kardiovaskulär sjukdom [1].
Högt intag av mejeriprodukter associerades
också med minskad totalmortalitet på 13 %
[7] (och 36 % (p > 0,05!) [9], och en minskad kardiovaskulär mortalitet på 13 % (p >
0,05!) [9]).
Olika typer av mejeriprodukter uppdelat på mejeriprodukter med lågt respektive högt fettinnehåll, fermenterade eller
icke-fermenterade, mjölk, ost, yoghurt,
smör och grädde har visat på varierande resultat. Det har dock funnits en klar tendens
till att mejeriprodukter med lågt fettinnehåll, fermenterade mjölkprodukter, mjölk,
yoghurt och ost oftare visat på signifikanta
kardiovaskulära riskminskningar än mejeriprodukter med högt fettinnehåll, smör
och grädde. Överlag har resultaten visat på
negativa associationer eller ingen association mellan intag av mejeriprodukter och
kardiovaskulär risk; vid endast mycket få
tillfällen har det rört sig om positiva associationer, dvs. riskökningar.
Resultaten från de svenska studierna visade också, precis som för de övergripande
meta-analyserna, på en association mellan
intag av mejeriprodukter och en riskminskning av olika kardiovaskulära sjukdomar
som ischemisk hjärtsjukdom och stroke.
Dessutom sågs de gynnsamma effekterna
bland svenska populationer bosatta från söder till norr.
Det kan vara av betydelse för resultaten
om studierna baserats på tidiga eller sena
kohorter. I många länder dracks mestadels
fetmjölk och åts feta mejeriprodukter på
1900-talet. Det var t.ex. först efter 1989
för USA:s del och 2000 för Storbritanniens
del som mjölk med lågt fettinnehåll började konsumeras [7]. Då de flesta kohorterna
som meta-analyserna baserats på kommer
från 1900-talet är det troligt att dessa baseras på feta mejeriprodukter jämfört med
idag då det har blivit mera populärt med
lättmjölk och fermenterade mjölkprodukter. Sverige är bland de topp-fem länder i
världen med högst per capita konsumtion
av mejeriprodukter; speciellt ost, filmjölk
och yoghurt [18].
Mejeriprodukter är komplexa och innehåller förutom olika typer av fett (mättat
och omättat) även proteiner (kasein och
vassle), vitaminer (D vitamin), mineraler
(kalcium, magnesium, kalium) och kolhydrater som kan påverka kardiovaskulära
riskfaktorer och händelser fördelaktigt. De
har på olika sätt förmågan att patofysiologiskt påverka endotelfunktion, inflammation, koagulation, lipid- och glukosmetabolism, vikt, blodtryck och sammansatt bidra
till mindre organskada [20].
På senare tid har flertalet översiktsartiklar
skrivits om mejeriprodukter och kardiovaskulära riskfaktorer och sjukdomar [2, 5,
20 - 24]. Rice et al skrev i sin review från
2011 ”att det aktuella bevismaterialet indikerade att konsumtionen av mejeriprodukter associerades med en lägre risk för kardiovaskulär
sjukdom, typ 2 diabetes, lägre blodtryck hos
vuxna och fördelaktiga effekter på metabola
syndromet ” [20]. I en uppdaterad review
av Rice själv publicerad 2014 konstaterade
hon ”att baserat på tillgängliga data framstod
det som att mjölk, ost och yoghurt var inverst
associerade med kardiovaskulär risk” [21].
I en översikt av Huth och Park publicerad 2012 konstaterade de ”att utav många
prospektiva kohortstudier och meta-analyser
som undersökt förhållandet mellan mjölk,
mejeriprodukter och risk för kardiovaskulär
sjukdom och stroke visade de flesta, men inte
alla, antingen ingen association eller en invers
association” [22].
I en översikt av Chrysant och Chrysant
publicerad 2013 konkluderade författarna
”att framtaget underlag visade på förmodade
kliniska och experimentella bevis på att mjölk
med lågt fettinnehåll och mejeriprodukter
besatt flera pleiotrofiska effekter som kunde
hjälpa till att förebygga framkomsten av ateroskleros, kranskärlssjukdom, hypertoni, stroke och typ 2 diabetes” [5]. 2014 publicerade
Visioli och Strata en översikt som var något
mera ambivalent till mejeriprodukternas
effekter: ”Det underliggande bevismaterialet
Referenser
1. Qin L-Q, Xu J-Y, Han S-F, et al. Dairy
consumption and risk of cardiovascular disease: an updated meta-analysis of prospective cohort studies. Asia Pac J Clin Nutr 2015;
24: 90-100.
2. Astrup A. Yogurt and dairy product consumption to prevent cardiometabolic diseases: epidemiologic and experimental studies. Clin
Nutr 2014; 99 (suppl): 1235S-42S.
3. Briggs RD, Rubenberg ML, O´Neal RM, et
al. Myocardial infarction in patients treated
with Sippy and other high-milk diets: an autopsy study of fifteen hospitals in the USA and
Great Britain. Circulation 1960; 21: 538-542.
4. Segall JJ. Is milk a coronary health hazard? Br
J Prev Soc Med 1977; 31: 81-85.
5. Chrysant SG, Chrysant GS. An update on
the cardiovascular pleiotropic effects of milk
and milk products. J Clin Hypertens 2013;
15: 503-510.
6. Siri-Tarino PW, Sun Q, Hu FB, Krauss RM.
Meta-analysis of prospective cohort studies
evaluating the association of saturated fat
with cardiovascular disease. Am J Clin Nutr
2010; 91: 535-546.
7. Elwood PC, Pickering JE, Givens DI, Gallacher JE. The consumption of milk and
dairy foods and the incidence of vascular
disease and diabetes: An overview of the evidence. Lipids 2010; 45: 925-939.
8. Soedamah-Muthu SS, Ding EL, Al-Delaimy
WK, et al. Milk and dairy consumption
and incidence of cardiovascular diseases and
all-cause mortality: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin
Nutr 2011; 93: 158-71.
54
på en effekt (vare sig fördelaktig eller skadlig
effekt) av mjölk och mejeriprodukter på kardiovaskulär risk är blandat och medger inte
några säkra konklusioner” [23]. Å andra sidan publicerade Astrup en översikt samma
år som var mera optimistisk: ”Konsumtionen av yoghurt och andra mejeriprodukter
har från observationsstudier associerats med
en minskad risk för viktuppgång och obesitas
så väl som kardiovaskulär sjukdom” [2]. Till
sist publicerade Aguero et al förra året en
review över främst ost och dess inverkan på
kardiovaskulär sjukdom och konkluderade
”att regelbundet intag av ost hade mer godartade effekter än skadliga sådana” [24].
Sammanfattning
Det föreligger starka bevis för att en ansenlig del av den kardiovaskulära sjukligheten
skulle kunna förebyggas genom en mer
hälsosam livsstil hos befolkningen överlag.
Mejeriprodukter innehåller förutom olika typer av fett även proteiner, vitaminer,
9.O´Sullivan TA, Hafekost K, Mitrou F,
Lawrence D. Food sources of saturated fat and
the association with mortality: a meta-analysis. Am J Public Health 2013; 103: e31-42.
10.Hu D, Huang J, Wang Y, et al. Dairy foods
and risk of stroke: a meta-analysis of prospective cohort studies. Nutr Metab Cardiovasc
Dis 2014; 24: 460-9.
mineraler och kolhydrater som kan påverka
kardiovaskulära riskfaktorer och kärl fördelaktigt. Meta-analyser av internationella
prospektiva kohortstudier har visat på ett
samband mellan intag av mejeriprodukter
och lägre risk för kardiovaskulära riskfaktorer som det metabola syndromet, diabetes,
hypertoni och kardiovaskulära sjukdomar
som stroke och ischemisk hjärtsjukdom.
En närmare subanalys av kohortstudier baserade på Svenska populationer från norr
till söder har visat överensstämmande resultat. Mejeriprodukter med lågt fettinnehåll,
mjölk och fermenterade produkter som
yoghurt och ost har visat sig mera fördelaktiga att reducera kardiovaskulär risk än
mejeriprodukter med högt fettinnehåll.
Isak Lindstedt
Peter M Nilsson
17.Patterson E, Larsson SC, Wolk A, Åkesson A.
Association between dairy food consumption
and risk of myocardial infarction in women
differs by type of dairy food. J Nutr 2013;
143: 74-9.
18.Larsson SC, Virtamo J, Wolk A. Dairy
consumption and risk of stroke in Swedish
women and men. Stroke 2012; 43: 1775-80.
11.Chen G-C, Szeto IMY, Chen L-H, et al.
Dairy products consumption and metabolic
syndrome in adults: systematic review and
meta-analysis of observational studies. Sci
Rep 2015; 5: 1-10
19.Warensjö E, Jansson JH, Cederholm T, et
al. Biomarkers of milk fat and the risk of
myocardial infarction in men and women: a
prospective, matched case-control study. Am
J Clin Nutr 2010; 92: 194-202.
12.Gao D, Ning N, Wang C, et al. Dairy products consumption and risk of type 2 diabetes: Systematic review and dose-response
meta-analysis. PLoS One 2013; 8: 1-15.
20.Rice BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller
GD. Dairy components and risk factors for
cardiometabolic syndrome: Recent evidence
and opportunities for future research. Adv
Nutr 2011; 2: 396-407.
13.Aune D, Norat T, Romundstad P, Vatten L.
Dairy products and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and dos-response meta-analysis of cohort studies. Am J Clin Nutr
2013; 98: 1066-83.
14.Soedamah-Muthu SS, Verberne LDM, Ding
EL, et al. Dairy consumption and incidence
of hypertension. A dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Hypertension 2012; 60: 1131-1137.
15.
Leosdottir M, Nilsson PM, Nilsson JA,
Berglund G. Cardiovascular event risk in
relation to dietary fat intake in middle-aged
individuals: data from the Malmö diet and
cancer study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil
2007; 14: 701-6.
16.Sonestedt E, Wirfält E, Wallström P, et al.
Dairy products and its association with incidence of cardiovascular disease: the Malmö diet and cancer cohort. Eur J Epidemiol
2011; 26: 609-18.
21.Rice BH. Dairy and cardiovascular disease: A
review of recent observational research. Curr
Nutr Rep 2014; 3: 130-138.
22.Huth PJ, Park KM. Influence of dairy product and milk fat consumption om cardiovascular disease risk: A review of the evidence. Adv Nutr 2012; 3: 266-285.
23.Visioli F, Strata A. Milk, dairy products, and
their functional effects in humans: A narrative review of recent evidence. Adv Nutr 2014;
5: 131-143.
24.Aguero SD, Garcia JT, Catalan JS. Consumption of cheese and milk and chronic diseases
associated with obesity, friend or foe? Nutr
Hosp 2015; 32: 61-68.
Aktuell avhandling
Prehospital identifiering och
prioritering av akut stroke
Annika Berglund disputerade i juni 2015
på Karolinska Institutet, Institutionen för
klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset med en avhandling med titeln:
Prehospital identification and priority
of acute stroke. Huvudhandledare var
Mia von Euler och bihandledare Katarina
Bohm, Karin Schenck-Gustafsson och Nils
Wahlgren.
Sammanfattning
Bakgrund: I syfte att öka andelen trombolysbehandlingar vid ischemisk stroke och
minska tid till behandling och vård på strokeenhet utfördes en randomiserad studie gällande prioritet från SOS Alarm och ambulansen i Stockholm år 2008. Andelen strokepatienter som behandlades med trombolys var låg och många strokepatienter
kom sent eller vårdades inte på strokeenhet.
I en första studie jämfördes prioritet 1 med
prioritet 2 från SOS Alarm vid misstänkt
stroke. Kopplat till prioriteringen studerades sedan prehospital identifiering av stroke. Face-Arm-Speech-Time testet, FAST,
infördes på SOS Alarm och i ambulans i
syfte att underlätta identifiering av stroke.
Resultat: Patienterna med prioritet 1 kom
till sjukhus 13 minuter snabbare och anlände till strokeenhet 26 minuter snabbare
jämfört med prioritet 2 och andelen trombolysbehandlingar fördubblades i gruppen
med prioritet 1. Hälften av patienterna som
misstänktes ha stroke från SOS Alarm fick
diagnos stroke eller TIA under vårdtiden.
FAST-test från SOS Alarm var positivt både
bland patienterna med stroke/TIA-diagnos
(56 %) och patienter med annan diagnos
(44 %). Strokespecifika symtom framkom
i högre utsträckning i larmsamtal om strokepatienter utlarmade som stroke jämfört
med samtal utlarmade som annat än stroke
visade en analys av larmsamtal. Fall eller att
patienten befann sig liggande var det vanligaste problemet, 66 %, i larmsamtal som
utlarmades som annat än stroke jämfört
med 22 % av dem som utlarmades som stroke. Faktorer som underlättade respektive
hindrade identifiering av stroke i larmsamtal var patientens förmåga att uttrycka sig,
inringarens kännedom om patienten och
kunskap om stroke, överkoppling till larmsjuksköterska, larmmottagarnas auktoritet,
larmsjuksköterskans coaching samt larmsjuksköterskans expertkunskaper. Expertkunskaper hos larmsjuksköterskan var den
enda faktor som kunde vara avgörande för
identifiering av stroke.
Konklusion: Högsta prioritet från SOS
Alarm minskade tid till sjukhus och behandling samtidigt som behandling med trombolys fördubblades och strokepatienterna
anlände till strokeenhet tidigare. Identifiering av stroke i larmsamtal försvårades i
larmsamtal där ospecifika symtom och problem presenteras t.ex. fall. Via larmmottagare kan inringarens information påverkas
och därmed öka möjligheten att identifiera
stroke i larmsamtal.
Bakgrund
Stroke drabbar ca 25 000 personer varje år i
Sverige med död eller stora funktionsbortfall till följd för många av de överlevande
(1). Med akut behandling som trombolys
och trombektomi finns det möjlighet att
återställa hjärnans cirkulation vid ischemisk
stroke och minska konsekvenserna av skadan. Ändå var behandlingsfrekvensen låg år
2007 i Sverige, endast 3 % av patienter med
ischemisk stroke behandlades med trombolys (2). Tid till behandling är avgörande
för möjlighet till trombolysbehandling och
patientens fördröjning till att söka vård anses vara den främsta anledningen till låg behandlingsfrekvens (3-5). Sjukvårdens möjlighet att påverka tidsfördröjningen börjar
vid den första vårdkontakten, ofta genom
ett larmsamtal till 112. I larmsamtalet bedöms hjälpbehov och ärendet prioriteras
efter bedömt tillstånd och allvarlighetsgrad.
Trots att tiden var avgörande för behandling av stroke så gavs stroke inte högsta prioritet, prioritet 1, från SOS Alarm i Stockholm år 2007. För att utvärdera om en
högre prioritet vid misstänkt stroke inom 6
timmar kunde minska fördröjning till vård
och behandling med trombolys studerades
skillnaden mellan prioritet 1 och prioritet 2
i en randomiserad studie.
I ett historiskt perspektiv har tidsfaktorn inte varit viktig vid stroke då akut behandling för att återställa cirkulationen har
saknats. Behandlingen har istället inriktats
mot att stabilisera och optimera tillståndet,
att undvika komplikationer, rehabilitera
och minska risken för ny stroke. Undantaget är subarachnoidalblödning som har behandlas kirurgiskt. Idag kan ischemisk stroke behandlas med trombolys eller mekanisk
trombektomi men tid från symtomdebut
är avgörande (3-5). Trombolys godkändes
som behandling av ischemisk stroke i Sverige 2003 och var den första behandlingen
som godkändes för rekanalisering vid akut
stroke (6). Tidfönstret för trombolysbehandling vid ischemisk stroke var 3 timmar
från strokedebut vid godkännandet men
utökades senare till 4,5 h. Ju tidigare trombolysbehandling ges desto större är möjligheten till gott behandlingsresultat med färre
bestående funktionsbortfall hos patienten
(5, 7). Det senaste året har ett flertal studier
också visat att endovaskulär intervention,
trombektomi, är en effektiv behandling vid
ischemisk stroke. Även vid endovaskulär intervention är tid till behandling avgörande
för såväl möjlighet till behandling som för
behandlingsresultat (8, 9).
Andelen patienter som är aktuella för
trombolysbehandling eller vaskulär intervention är ändå förhållandevis låg till följd
av begränsande behandlingskriterier i motsats till vård på strokeenhet. Vård på strokeenhet kan ges till alla patienter med stroke
oavsett tid från debut, ålder eller svårighetsgrad av stroke och förbättrar strokepatienters prognos och överlevnad. Även här
fanns en förbättringspotential i Stockholm
år 2007 då endast 59 % av strokepatienterna vårdades initialt på strokeenhet och
72 % vårdades på strokeenhet någon gång
under vårdtiden (2, 10).
Aktuell avhandling
Larmcentral och prioritering
Orsakerna till patienters fördröjning att
söka vård vid stroke är flera; patienten
känner inte igen symtom som stroke eller
uppfattar inte symtomen, andra insjuknar
under sömnen eller är oförmögna att kalla
på hjälp eller förmedla sig. Ungefär 75 % av
patienterna med stroke kommer till sjukhus
med ambulans (11). För dessa patienter kan
vi påverka tidsfördröjningen från larmsamtalet för att snabbare påbörja bedömning
och åtgärder. Utifrån identifiering av tillstånd, allvarlighetsgrad och debut utlarmas
ambulans med stöd av medicinska riktlinjer
för prioritet.
•Prioritet 1 används vid livshotande tillstånd och innebär en omedelbar utlarmning av ambulans med påkallande av fri
väg med blåljus och siren.
•Prioritet 2 används för akuta men inte
livshotande tillstånd och innebär att ambulansen bör nå patienten inom 30 minuter. Prioritet 2-larm kan bli avbrutet till
förmån för ett mer brådskande prioritet
1-larm varpå en ny ambulans skickas ut.
• Prioritet 3 används för andra ambulansuppdrag som inte omfattar prioritet 1
eller 2.
•Prioritet 4 innebär transport som inte
kräver övervakning eller medicinsk vård.
Riktlinjerna för prioritering av olika tillstånd skiljer sig mellan olika larmcentraler.
En ny bedömning av prioritering görs av
ambulanspersonalen vid ankomst till patienten. Om stroke med debut inom 3 timmar
misstänktes höjdes prioriteringen på plats
hos patienten enligt standardförfarande för
transport till sjukhuset med prioritet 1.
Syfte
Syftet med studierna var att undersöka
prehospital identifiering av stroke och om
ökad prioritet vid stroke kan minska tid till
vård och behandling på strokeenhet samt
om fler patienter kan behandlas med trombolys (12-15).
Metod
I en randomiserad studie jämfördes prioritet 1-intervention, med prioritet 2-kontroll,
från larmsamtal till ankomst till strokeenhet
i studie I, HyperAkut STrokeAlarm, HASTA. Alla larmsamtal där stroke misstänktes
med debut inom 6 h, där patienten var mellan 18-85 år och tidigare ADL-oberoende
inkluderades under 6 månader i Stockholm
år 2008. Undantaget var de larmsamtal som
bedömdes som livshotande tillstånd och er-
56
fordrade prioritet 1-larm. SOS Alarm, samtliga ambulansföretag och alla akutsjukhus i
Stockholm deltog i studien. Patienter med
misstänkt stroke inkluderas i första hand
av SOS Alarm men kunde även inkluderas
av ambulanspersonal på plats hos patienten om SOS Alarm inte hade identifierat
och inkluderat patienten. I studien behöll
patienten prioriteringen fram till ankomst
till strokeenhet. Riktlinjen med ökad prioritering på plats hos patienten vid misstänkt
stroke inom 3 timmar följdes även under
studien. Alla patienter mottogs på akuten
för bedömning innan datortomografi, s.k.
”fast-track” saknades vid tiden för studien,
och trombolysbehandling gavs på strokeenhet eller MIVA/IVA enligt standardrutiner.
Tidsfönstret för trombolysbehandling var
tre timmar vid studieperioden (12).
Identifiering av stroke från SOS Alarm
och ambulansen undersöktes också för patienterna som randomiserades till Prioritet
1 eller 2, studie II, tabell 1. För att underlätta identifiering av stroke i den prehospitala vårdkedjan infördes Face-Arm-SpeechTime testet, FAST. FAST-testet är framtaget från National Institute of Healths’
strokeskala, NIHSS, för prehospital identifiering av stroke och innehåller frågor om
ansiktspares, armpares samt talsvårigheter
(16). Symtom enligt FAST innebar misstanke om stroke i studieprotokollet (13).
FAST är i princip samma test som AKUTtestet som användes i den svenska nationella strokekampanjen (17).
I syfte att undersöka hur stroke uttrycks
i larmsamtal analyserades 179 samtal till
nödnummer 112 gällande patienter som
senare fick strokediagnos på sjukhus, studie III, tabell 1. Larmsamtalen lyssnades
igenom och förekomst av symtom fördes
in i ett fördefinierat samtalsprotokoll (14).
Studien följdes upp i en kvalitativ analys
av faktorer som underlättar och försvårar
identifiering av stroke i larmsamtal, studie
IV, tabell 1. Larmsamtal där fall eller att
patienten befanns liggande visade sig mer
sällan identifieras som stroke varför studie
IV undersökte 29 av dessa larmsamtal närmare (15).
Resultat
I HASTA-studien inkluderades 942 patienter totalt, 488 med prioritet 1 och 454 med
prioritet 2. SOS Alarm inkluderade 71 %
av patienterna vid larmsamtalet till 112,
25 % inkluderades av ambulansen hos patienten och för 4 % av patienterna var källan för inklusion okänd. Av de inkluderade
patienterna var 56 % män och medelåldern
var 71 år, 70 år för män och 73 år för kvinnor (12).
Tid
Studieresultaten för HASTA visade en signifikant tidsvinst för patienterna som inkluderades från SOS Alarm med prioritet 1,
både prehospitalt och på sjukhus, tabell 2.
Patienterna med prioritet 1 nådde strokeenhet 26 minuter snabbare jämfört med
kontrollgruppen. Patienterna med prioritet
1 från utlarmning av ambulans, kom till
sjukhus 13 minuter fortare jämfört med
prioritet 2. Detta trots att även patienter i
prioritet 2-gruppen kan ha omprioriterats
till prioritet 1 för transporten till sjukhus.
Tidsskillnaden visade sig ännu större på
sjukhuset d.v.s. från ankomst till akuten till
ankomst till strokeenhet med 20 minuter
kortare tid för patienterna med prioritet 1.
Av de patienter som inkluderats av ambulanspersonal kunde däremot ingen signifikant skillnad mellan grupperna påvisas (12).
Trombolys
Dubbelt så många patienter med ischemisk
stroke fick trombolys i interventionsgruppen, 35 % jämfört 17 % i kontrollgruppen.
Detta trots att det inte fanns någon signifikant skillnad i andelen patienter som
ankom till sjukhus inom tid för trombolys
mellan interventions- och kontrollgrupp.
Däremot var det fler patienter som ankom
till strokeenhet inom tid för trombolys,
61 % i interventionsgruppen jämfört med
46 % i kontrollgruppen. Det var ingen
tidsvinst i tid till trombolysbehandling från
ankomst till sjukhus, 57-58 minuter för
båda grupperna, tabell 2 (12).
Identifiering
Drygt hälften, 53 % (n 496), av de 942 patienterna som inkluderades i HASTA fick
stroke/TIA-diagnos vid utskrivning. Av
patienterna som inkluderats av SOS Alarm
(n 667) fick 51 % stroke/TIA-diagnos och
av patienterna som inkluderats från ambulansen (n 233) fick 58 % stroke/TIA-diagnos. Patienterna som inkluderades av ambulanspersonal hade alltså inte identifierats
som misstänkt stroke i larmsamtalet (13).
Face-Arm-Speech-Time test, FAST
Att testa FAST i larmsamtalet var valfritt
i HASTA-studien medan ambulansen noterade FAST på alla inkluderade patienter.
Utöver positivt FAST-test så inkluderades
också patienter på misstanke om stroke. Av
Aktuell avhandling
de 667 patienter som misstänktes ha stroke
från SOS Alarm noterades positivt FASTtest hos 74 % och av patienterna med positivt FAST-test fick 56 % stroke/TIA-diagnos, studie II. Av patienterna med stroke/
TIA-diagnos hade 83 % positivt FAST-test
men även 65 % av patienterna med annan
diagnos än stroke noterades ha positivt
FAST-test.
Av de 233 patienterna som inkluderades
av ambulansen noterades positivt FASTtest hos 64 % och av dessa fick 74 % stroke/
TIA-diagnos. Hos patienterna med stroke/
TIA-diagnos noterades 80 % ha positivt
FAST-test men FAST var även positivt hos
40 % av patienterna som fick annan diagnos
än stroke. Talpåverkan var vanligaste förekommande av FAST-symtomen från både
SOS Alarm och ambulansen, även hos de
patienter som fick annan diagnos än stroke (13).
Symtom vid stroke
Talpåverkan framkom i 54 % av larmsamtalen gällande stroke och var det vanligaste
symtomet i studie III. I de 114/179 larmsamtal som utlarmades som stroke framkom talpåverkan i högre utsträckning,
68 % jämfört med 31 % av de 64 samtal
som utlarmades som annat än stroke.
Strokespecifika symtom som talpåverkan,
arm- ben- ansiktspares, halvsidiga symtom
och känselpåverkan utlarmades oftare som
”Stroke” jämfört med larmsamtalen som
utlarmades som annat än stroke. Utöver
talpåverkan framkom fall eller att patienten befanns liggande i 38 % och mental
påverkan i 27 % av alla larmsamtal. Mental
påverkan handlade om beskrivningar av en
plötslig förändring hos patienten såsom förvirring eller beskrevs inte vara sig lik. Fall/
liggande läge dominerade i larmsamtalen
som utlarmades som annat än stroke, 66 %
jämfört med 22 % i larmsamtalen utlarmade som stroke. Efter fall eller att patienten
låg ner framkom talpåverkan och mental
påverkan hos patienterna som utlarmades
som annat än stroke (14).
Debuttid och prioritering
Symtomdebut inom 6 timmar framkom i
46 % av alla larmsamtal i studie III och var
vanligare i larmsamtalen som var utlarmade
som stroke, 54 % jämfört med 32 % i samtalen utlarmade som annat än stroke.
Larmsamtal utlarmade som stroke fick i
högre utsträckning prioritet 1 jämfört med
patienterna som utlarmades med annan utlarmningskod, 70 % jämfört med 54 % (14).
Studie
Fokus
Design
Inklusionskriterier
Studie I
Prioritering
Randomiserad
klinisk studie
Kvantitativ
Prospektiv
Misstänkt stroke
Symtomdebut <6 h
18-85 års ålder
Tidigare ADL oberoende
942
Larmsamtal
Ambulans
Akutmottagning
Strokeenhet
Studie II
Identifiering Deskriptiv studie
Kvantitativ
Prospektiv
Misstänkt stroke
Symtomdebut < 6 h
18-85 års ålder
Tidigare ADL oberoende
900
Larmsamtal
Ambulans
Studie III
Identifiering Deskriptiv studie
Kvantitativ
Retrospektiv
Strokediagnos
Larmsamtal till 112
179
Larmsamtal
Strokediagnos
Larmsamtal till 112
Fall/liggande position
29
Larmsamtal
Studie IV Identifiering Kvalitativ studie
Retrospektiv
Antal
Plats
patienter
Tabell 1. Översikt av studierna som ligger till grund för data i denna artikel och avhandlingen ”Prehospital
identification and priority of acute stroke”.
Antal
patienter
valida
Prioritet 1
Median
(minuter)
Antal
patienter
valida
Prioritet 2
Median
(minuter)
P-värde
SOS Alarm
112-samtal till utlarmning
324
5
327
8
<0.001
Ambulans
Utlarmning till ankomst patient
324
9
318
15
<0.001
Ambulans
På hämtplats
315
14
315
13
0.270
Ambulans
Hämtplats till sjukhus
313
12
313
14
0.013
Prehospital tid
112-samtal till sjukhus
308
42
310
55
<0.001
Tid på sjukhus
Sjukhus till trombolys
36
58
16
57
0.751
Tid på sjukhus
Sjukhus till strokeenhet
132
60
116
80
0.010
Akut strokevårdkedja
112-samtal till strokeenhet
129
106
116
132
<0.001
Gäller patienter randomiserade
från SOS Alarm (n 667)
Tabell 2. Tider för de 667 patienter som identifierades som misstänkt stroke och inkluderades från SOS
Alarm i HASTA studien.
Faktorer som hindrar respektive underlättar identifiering av stroke
Under genomgången av larmsamtalen i
studie IV framkom också andra faktorer
som påverkade identifiering av stroke, utöver symtompresentation. Det fanns samtal
med bristande information som blev utlarmade som stroke och vice versa, det fanns
samtal med flera ledtrådar om stroke som
inte utlarmades som stroke. Vi fann sex olika teman med faktorer som underlättade
respektive hindrade identifiering av stroke
i en subgruppsanalys av en av larmsamtal
gällande stroke som angavs ha fallit eller befann sig liggande.
Faktorer som påverkade identifieringen av
stroke i larmsamtal:
–patientens förmåga att uttrycka sig
–inringarens kännedom om patienten
samt kunskap om stroke
–larmoperatörens och larmsjuksköterskans auktoritet
– larmsjuksköterskans coaching av samtalet
–larmsjuksköterskans expertkunskaper
(15)
Aktuell avhandling
Patientens förmåga att uttrycka symtom,
effekterna av symtomen och debuttid påverkade information även när inringaren var
en tredje person. Likaså påverkade inringarens kännedom om patienten och kunskap
om stroke identifieringen av stroke. När
inringaren kände till patientens habitualtillstånd och funktion kunde försämringen
lättare urskiljas och beskrivas jämfört med
om patienten var okänd för inringaren. Att
inringaren angav misstanke om stroke relaterat till symtom ökande möjligheten att
identifiera stroke (15).
Strukturen på larmsamtalet påverkade
identifieringen negativt av att det pågående
larmsamtalet överlämnades från larmoperatör till larmsjuksköterska. Larmoperatören
startade samtalen med att frågor om vad
som inträffat, vakenhet och andning samt
inhämtade patientuppgifter varpå samtalet kopplades över till larmsjuksköterska.
Överkopplingen medförde förvirring i samtalet, kommunikationen avbröts och samtalet började om med tidsfördröjning och
förlorad information till följd (15).
Larmoperatörens och larmsjuksköterskans auktoritet påverkade också samtalets
utfall. Auktoritet ingår automatisk i rollen
som larmmottagare med förfogande över
hjälpresurser såväl som medicinsk kompetens. Auktoriteten användes positivt genom
att t.ex. bekräfta inringarens hjälpbehov vilket påverkade både kommunikationen och
information. I negativ form blev auktoriteten synlig genom att inringaren förringades
eller blev misstolkad då larmsjuksköterskans ansträngningar att tolka inringarens
beskrivning uteblev vilket påverkade informationen (15).
Sjuksköterskans coaching av inringare i
larmsamtalet var viktigt för kommunikation och information. Detta blev uppenbart när sjuksköterskans coaching saknades,
då uteblev interaktionen mellan inringare
och larmsjuksköterska och ingen ny information av värde framkom. När larmsjuksköterskan var passiv lämnades inringaren
utan guidande frågor. Larmsamtalet underlättades när larmsjuksköterskan styrde
samtalet och ställde riktade frågor utifrån
inringarens information (15).
Det gick inte att förutspå utlarmningskod
för larmsamtalen utifrån innehåll och information. Alla samtal innehöll försvårande
respektive underlättande faktorer gällande
identifiering av stroke. Den enda faktorn
som visade sig kunna vara avgörande var
larmsjuksköterskans expertkunskaper. Expertkunskaperna visades i sjuksköterskans
58
Tabell 3. Symtom eller problem som framkom i larmsamtal om patienter som senare fick strokediagnos
vid utskrivning från sjukhus.
förmåga att lyssna, höra, tolka och analysera information som var viktig för bedömningen. Dessa expertkunskaper utvecklas
med klinisk erfarenhet som kompletterar
de medicinska kunskaperna och används i
bedömning och identifiering (15).
Faktorer relaterade till patient och inringare kan vi inte påverka, däremot kan faktorer som berör larmmottagare och larmsamtalets struktur påverkas. Utifrån dessa faktorer skulle identifiering av stroke i larmsamtal kunna underlättas och förbättras.
Diskussion
Prioritering
Att ge högsta prioritet vid utlarmning av
ambulans visade positiva resultat med förkortad tid i vårdkedjan, prehospitalt 13
minuter och på sjukhus 20 minuter, men
också till en högre frekvens trombolysbehandlingar. Trots att det inte fanns någon
signifikant skillnad i andelen strokepatienter som anlände till sjukhus inom tidsfönstret för trombolys (tre timmar då studien
genomfördes, idag 4,5 h) var andelen patienter som trombolysbehandlades dubbelt
så många i prioritet 1-gruppen.
Prioritet 1 medförde också en förvarning
från ambulans till sjukhus om ankomst
med misstänkt strokepatient vilket aktiverar ett larm/strokelarm på akuten. Förvarning från ambulansen är rutin för alla
prioritet 1-larm och kan ha haft betydelse
för skillnaden i andelen trombolysbehandlingar för strokepatienterna med prioritet 1.
Larmet på akuten innebär ett snabbspår där
läkarbedömning och akuta insatser startar
direkt vid patientens ankomst till akuten.
Strokepersonal involveras ofta redan från
akuten vid dessa larm vilket kan innebära
att strokespecifik kompetens tillförs.
Skillnaden i andelen trombolysbehandlade patienter kan också ha påverkats av
tidigare ankomst till strokeenhet för prioritet 1-patienterna. Vanligtvis görs en ny
bedömning för prioritet vid ankomst till
akuten men i studien kvarstod prehospital
prioritet för en högprioriterad inläggning
på strokeenhet. Prioritet 1-patienterna anlände 20 minuter tidigare till strokeenhet
jämfört med prioritet 2-gruppen och det
var en signifikant skillnad för andelen patienter med prioritet 1 som anlände till strokeenhet inom tidsfönstret för trombolys.
Trombolysbehandling beslutades och gavs
på strokeenheten vid flera av sjukhusen vid
tiden för studien.
Att strokepatienter kommer snabbare till
sjukhus med högsta prioritet för ambulans
har också visats i en australiensisk studie där
tid mellan larmsamtal till att ambulansen
anlände till patienten minskade med 13 minuter vid utlarmning med prioritet 1 (18).
Två andra studier har visat att tiden förkortas marginellt när ambulansen kör med
prioritet 1. Körtid till sjukhus förkortades
endast med 2.62 respektive 3.63 minuter
för ambulans med blåljus och siren jämfört
ambulans utan blåljus och siren i dessa studier vilket inte medförde några skillnader
i möjlighet till behandling (19, 20). Vår
studie visar att fler faktorer än just hastig-
Aktuell avhandling
Foto: Gina Sanders/fotolia
heten på ambulansen har betydelse för att
minska tidsfördröjning och påverka möjlighet till behandling när det gäller patienter
med misstänkt stroke. Om strokepatienten
identifieras från larmcentralen kan tidsfördröjning minskas redan mellan larmsamtal
och utlarmning av ambulans och från ambulansens larmmottagande till ankomst till
patienten.
De flesta strokepatienter anländer till
sjukhus med ambulans och berörs därmed
av prehospital identifiering och prioritering. Effekten av prioritet 1 var störst hos
patienterna som fick prioritet 1 från SOS
Alarm vilket talar för vikten av tidig identifiering av stroke. Prioritet 1 från ambulansens ankomst till patienten visade ingen
signifikant skillnad mellan prioritet 1 och
2 i vår studie vilket kan ha påverkats av att
gruppen var för liten.
Identifiering
Identifiering en av stroke i larmsamtal är
komplext vilket bekräftas i våra studier.
SOS Alarm identifierade hälften av patienterna korrekt som stroke/TIA i HASTA
studien och av de patienter som bedömdes ha positivt FAST-test fick 56 % stroke/
TIA-diagnos. Det visade sig också att nära
en tredjedel av stroke/TIA-patienterna inte
hade fångats upp i larmsamtalet utan identifierades först av ambulansen.
FAST-symtom är vanliga vid stroke, en
tidigare studie visar att 76 % av strokepatienterna på sjukhus uppvisade FAST-sym-
tom (21). Att FAST-symtom är vanliga hos
patienter som drabbas av stroke är dock
inte detsamma som att symtom har uppfattats av inringare. Symtomen kan maskeras av t.ex. ett fall eller att patienten ter sig
förvirrad eller är olik sig. Larmsamtal om
stroke som utlarmades som annat än stroke
presenterades övervägande med ospecifika
symtom som fall eller att patienten befanns
liggande i vår studie. En brittisk studie rapporterar att fall nämns inledande i 26 % av
larmsamtalen gällande stroke och är presenterat som huvudproblem i 21 % av larmsamtalen (22). Fall är en vanlig orsak till
vårdbehov och orsakerna kan vara många
men en tidigare studie rapporterar att fall
förekom i högre utstäckning i strokegruppen i jämförelse mellan patienter med icke
stroke (23).
Trots att talpåverkan framkom i 31 % av
de larmsamtal om stroke som utlarmas som
annat än stroke verkar talpåverkan inte har
uppfattats som strokesymtom. Likaså beskrivs många strokepatienter med mental
påverkan i larmsamtalen vilket också kan
vara en beskrivning av strokespecifika symtom som t.ex. afasi. Talpåverkan, plötslig
mental påverkan och fall eller liggande läge
kan bero på ett flertal olika tillstånd och
skulle kunna föranleda ett FAST-test för att
fastställa eller avfärda misstanke om stroke högprioriterade sjukdomstillstånd som
stroke.
De flesta studier om identifiering av stroke beskriver identifiering utifrån symtom
och olika protokoll som t.ex. FAST-testet.
I larmsamtalet är det dock fler faktorer
som påverkar identifiering av stroke, faktorer som vi kan påverka. Inringarens beskrivning av symtom kan påverkas genom
larmsamtalets struktur och larmmottagarna. Larmmottagarens kompetens, förmåga
att tolka inringarens beskrivning, leda och
stödja inringare att ge mer information är
faktorer som har betydelse i identifiering av
stroke i larmsamtal.
Konklusion
Presentation av strokespecifika symtom
ökar identifiering av stroke i larmsamtal.
Genom larmmottagare kan information
från inringare påverkas och därmed öka
möjligheten att identifiera stroke. Ökad
identifiering av stroke ökar möjligheten till
rätt prioritering vilket i sin tur påverkar tid
till vård och behandling på sjukhus.
Annika Berglund
Leg. sjuksköterska, med. dr.
Aktuell avhandling
Referenser
1. Riks-Stroke. Stroke och TIA Rapport från Riksstroke utgiven december
2015. Riksstrokes årsrapport 2014 2015 [cited 2015]. Riksstrokes årsrapport
2014]. Available from: http://www.riksstroke.org/wp-content/uploads/
2015/12/Strokerapport_AKUT-TIA_LR.pdf.
2. Riks-Stroke. Riks-Stroke The Swedish Stroke register: www.riks-stroke.
org; 2007. Årsrapport 2007]. Available from: http://www.riks-stroke.org.
3. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick
JP, et al. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet.
2004;363(9411):768-74.
4. Saver JL. Time is brain--quantified. Stroke. 2006;37(1):263-6.
5. Meretoja A, Keshtkaran M, Saver JL, Tatlisumak T, Parsons MW, Kaste
M, et al. Stroke Thrombolysis: Save a Minute, Save a Day. Stroke. 2014.
6.Läkemedelsverket MPA. Läkemedelsverket 2003. 2003;14(1): [Medical Products Agency]. Available from: http://www.lakemedelsverket.
se/malgrupp/Halso---sjukvard/Monografier-varderingar/MonografierHumanlakemedel/Humanlakemedel-Arkiv/Actilyse-alteplas--Ny-indikation/.
7. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Hacke W, Millan M, Muir K, et al.
Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITSISTR): an observational study. Lancet. 2008;372(9646):1303-9.
8. Grotta JC, Hacke W. Stroke Neurologist's Perspective on the New Endovascular Trials. Stroke. 2015;46(6):1447-52.
9. Sheth SA, Jahan R, Gralla J, Pereira VM, Nogueira RG, Levy EI, et al.
Time to Endovascular Reperfusion and Degree of Disability in Acute Stroke. Annals of neurology. 2015.
10.Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst
Rev. 2013;9:Cd000197.
11.Riks-Stroke. Riks-Stroke The Swedish Stroke register www.riks-stroke.
org2013 [cited 2015]. Available from: http://www.riksstroke.org/sve/
forskning-statistik-och-verksamhetsutveckling/forskning/arsrapporter/.
12.Berglund A, Svensson L, Sjostrand C, von Arbin M, von Euler M, Wahlgren N, et al. Higher prehospital priority level of stroke improves thrombolysis frequency and time to stroke unit: the Hyper Acute STroke Alarm
(HASTA) study. Stroke. 2012;43(10):2666-70.
13.Berglund A, Svensson L, Wahlgren N, von Euler M. Face Arm Speech
Time Test Use in the Prehospital Setting, Better in the Ambulance than
in the Emergency Medical Communication Center. Cerebrovasc Dis.
2014;37(3):212-6.
14.Berglund A, von Euler M, Schenck-Gustafsson K, Castren M, Bohm K.
Identification of stroke during the emergency call: a descriptive study of
callers' presentation of stroke. BMJ open. 2015;5(4):e007661.
15.Berglund A, Heikkila K, Bohm K, Schenck-Gustafsson K, von Euler M.
Factors facilitating or hampering nurses identification of stroke in emergency calls. Journal of advanced nursing. 2015.
16.Kothari R, Hall K, Brott T, Broderick J. Early stroke recognition: developing an out-of-hospital NIH Stroke Scale. Academic emergency medicine : official journal of the Society for Academic Emergency Medicine.
1997;4(10):986-90.
17.Vårdguiden. Vårdguiden Tema stroke -AKUT-testet http://www.1177.se/
Tema/Stroke/Att-fa-en-stroke/AKUT-test/2016. Available from: http://
www.1177.se/Tema/Stroke/Att-fa-en-stroke/AKUT-test/.
18.Mosley I, Nicol M, Donnan G, Patrick I, Kerr F, Dewey H. The impact of
ambulance practice on acute stroke care. Stroke. 2007;38(10):2765-70.
19.Marques-Baptista A, Ohman-Strickland P, Baldino KT, Prasto M, Merlin
MA. Utilization of warning lights and siren based on hospital time-critical
interventions. Prehospital and disaster medicine. 2010;25(4):335-9.
20.Ho J, Casey B. Time saved with use of emergency warning lights and
sirens during response to requests for emergency medical aid in an urban
environment. Ann Emerg Med. 1998;32(5):585-8.
21.Kaps M, Grittner U, Jungehulsing G, Tatlisumak T, Kessler C, Schmidt R,
et al. Clinical signs in young patients with stroke related to FAST: results
of the sifap1 study. BMJ open. 2014;4(11):e005276.
22.Jones SP, Carter B, Ford GA, Gibson JM, Leathley MJ, McAdam JJ, et
al. The identification of acute stroke: an analysis of emergency calls. Int J
Stroke. 2013;8(6):408-12.
23.Leathley MJ, Jones SP, Gibson JM, Ford GA, McAdam JJ, Quinn T, et al.
"Can you send an ambulance please?": a comparison of callers' requests
for emergency medical dispatch in non-stroke and stroke calls. Emergency
medicine journal : EMJ. 2013.
Bakjourskurs för specialister i internmedicin
Svensk Internmedicinsk Förening (SIM) inbjuder till
bakjourskurs för specialister i internmedicin.
2-4 maj 2016, internatform, Rosersberg Slottshotell,
Uppland, nära Arlanda.
2 – 4 maj
Årets teman är interaktivitet, etik, beslutsfattande
och medikolegala aspekter på jourarbete, mm.
Det ges möjlighet till diskussioner och att diskutera
knepfall. Anmälan och mer information via
www.sim.nu
60
Rosersberg Slottshotell
Signerade reproduktioner av
omslagsbilder till Läkarmatrikeln
Gör er beställning på www.mediahuset.se eller via e-post: order@mediahuset.se
eller telefon: 031-707 19 30
Doktorand
Skärgårdsdoktorn
Husläkare
Vårdval
Sjuktransport
Sängläge
Sjukstuga
Stenbrott
Sjösjukan
PETER ENGBERG
Fjällbackakonstnär, född 1962, som i måleri och
grafik ger oss sin syn på det bohuslänska landskapet.
Med sitt sinne för det karga och nakna levererar han
en varm och kärleksfull, lätt karikerad tolkning av sin
omgivning.
Peter är en autodidakt konstnär som fick sitt
genombrott i slutet av åttiotalet med sina träffsäkra
miljöbilder från Bohuslän.
Ö-lasarett
Verksamhetsberättelse
Verksamhetsberättelse för verksamhetsår 2015-04-22 – 2016-04-26
för Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär medicin
Styrelsesammansättning och möten
Under verksamhetsåret har SVMs styrelse
bestått av Ewa Drevenhorn, Anders Gottsäter (ordförande), Elias Johansson, Fredrik
Nyström (redaktör för tidskriften Vaskulär
Medicin), Jonas Spaak (sekreterare), Ingar
Timberg (kassör) och Mia von Euler. Thomas Kahan har varit adjungerad till styrelsen som representant för arbetsgruppen
för renal denervering, samt för kommande
kongressansökningar och SPCCD databasen. Stefan Agewall har varit adjungerad till
styrelsen som kontaktperson för European
Society of Cardiology.
Föreningens administrativa sekreterare
har varit Kjerstin Ädel Malmborg vid företaget Medkonf AB. Ove K Andersson,
Göteborg, och Björn Rogland, Kristianstad
har varit föreningens revisorer, och valberedningen har utgjorts av Bo Carlberg,
Umeå, Anders Gottsäter, Malmö, Peter
Nilsson, Malmö (sammankallande) och Jan
Östergren, Stockholm.
Under verksamhetsåret har styrelsen haft
ett konstituerande styrelsemöte 150422,
styrelsemöten 151113 och 160426, samt
telefonmöten 150908 och 160204.
SVM hade vid årsskiftet 2015-2016 336
medlemmar jämfört med fjolårets siffra på
245. I medlemssiffran ingår både betalande
medlemmar och pensionärer, för vilka medlemskapet enligt stadgarna är avgiftsfritt.
Föreningen disponerar nu ett i det närmaste fullständigt elektroniskt medlemsregister.
och Hemostas och Svensk Njurmedicinsk
Förening fortsätter och bedöms öka tidskriftens läsvärdhet. Under 2015 har instiftats ett pris till den skribent som av läsarna
bedömts ha skrivit årets bästa artikel.
Till styrelsemötet 151113 inbjöds representanter från Mediahuset för diskussioner
kring tidskriften i syfte att förbättra samarbetet i layout-, korrektur- och tryckningsfrågor. Härefter gjordes en gemensam insats
av Mediahuset och styrelsen med brevutskick till läkemedelsföretag i syfte att stärka
annonseringen i tidskriften.
Under året har föreningen med hjälp av
sin administrativa sekreterare även startat
regelbundna utskick av ett elektroniskt
nyhetsbrev till medlemmarna, med bland
annat information om kurser, konferenser
och intressanta medicinska nyheter inom
vårt intresseområde.
Nationella föreningsaktiviteter
Föreningen samarbetar i utbildningsfrågor
med Stiftelsen Svenska Hypertonisällskapet, samt utgör sedan 2013 en fullvärdig
sektion i Svenska Läkaresällskapet. SVM
representerades vid sällskapets fullmäktigemöte 150505 av Anders Gottsäter.
Föreningens nationella arbetsgrupp för
renal denervering (RDN) vid terapiresistent hypertension under ledning av Bert
Andersson från Göteborg har utformat behandlingsprotokoll, register- och uppföljningssystem för svenska RDN-patienter.
Arbetsgruppen sammanträdde i Örebro
150423 under värdskap av SVMs sekreterare, Jonas Spaak. En sammanfattning av
den svenska erfarenheten av RDN är under
publikation.
Under 2015 har SVM även inrättat en ny
”Arbetsgrupp för omvårdnad vid kardiovaskulär prevention” under ledning av Eva
Drevenhorn.
Kursen ”Evidensbaserad omvårdnad vid
hypertoni” för sjuksköterskor arrangerades
under ledning av Eva Drevenhorn i Stockholm 20160310-11 med 25 deltagare.
SVM arrangerade tillsammans med
Svensk förening för allmänmedicin
(SFAM) både vid Kardiovaskulära Vårmötet i Örebro 150424 och vid Läkaresällskapets Riksstämma i Stockholm 151204 ett
symposium om ”Nya riktlinjer för förebyggande av aterosklerotisk hjärt-kärl-sjukdom”. Symposiet vid riksstämman var i förväg av SLS listat som en av ”Riksstämmans
Tidskriften Vaskulär Medicin
Föreningens tidskrift Vaskulär Medicin
publiceras i samarbete med Mediahuset med
4 nummer årligen i en upplaga på omkring
2800 exemplar. Förutom till SVMs medlemmar distribueras den till kardiologer,
endokrinologer, diabetologer, nefrologer,
internmedicinare, vårdcentraler och strokeenheter. Tidskriften finns också att läsa på
föreningens hemsida www.hypertoni.org
Redaktör för tidskriften har under verksamhetsåret varit Fredrik Nyström. Samarbetet med Svenska Sällskapet för Trombos
62
Jonas Spaak, Peter Nilsson, Annika Rosengren, Staffan Nilsson och Anders Gottsäter.
10 höjdpunkter” och hade lockat en mer
än fullsatt föreläsningssal. På bilden ses de
medverkande Jonas Spaak, Peter Nilsson,
Annika Rosengren, Staffan Nilsson och Anders Gottsäter.
Vid vårmötet i Örebro arrangerades i föreningens regi även ett symposium om multidisciplinär mottagningsverksamhet för
multisjuka hjärtpatienter vid Danderyds
Sjukhus med medverkan av Jonas Spaak.
Elias Johansson och Mia von Euler har
representerat föreningen i Socialstyrelsens
konsensuspanel i arbetet med nationella
riktlinjer för strokesjukvård och Anders
Gottsäter har deltagit i Socialstyrelsens arbetsgrupp för utvärdering av screening för
bukaortaaneurysm. Föreningen har nominerat Elias Johansson som representant i
Läkemedelsverkets arbete med en rapport
om antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer.
Sekreterare Jonas Spaak har för föreningens räkning besvarat en remiss från SLS betitlad ”En värdefull vård”.
Den pågående översynen av svensk specialistutbildning för läkare diskuterades vid
ett möte i Stockholm 150126 där föreningen representerades av Mia von Euler och
Anders Gottsäter. SVM har tillsammans
med Svenska Cardiologföreningen till Socialstyrelsen tidigare lämnat förslag på kardiovaskulär medicin som en basspecialitet och
angiologi/stroke en tilläggsspecialitet. Detta
har emellertid inte vunnit gehör, och föreningen har som en anpassning till det för-
slag som varit på remiss under 2014-2015
istället bidragit med en målbeskrivning för
området hypertoni, stroke och vaskulär
medicin tänkt för samtliga ST-läkare inom
de internmedicinska specialiteterna.
Internationella föreningsaktiviteter
SVM är affilierad ”National Society” inom
European Society of Hypertension (ESH),
International Society of Hypertension
(ISH) och World Hypertension League
(WHL). Detta internationella engagemang
tydliggjordes vid ESHs gemensamma kongress om hypertension och kardiovaskulär
protektion i Milano 150612-15. Thomas
Kahan och Anders Gottsäter representerade
föreningen vid ESH representantskapsmöte
i samband med kongressen, vid vilket
Thomas Kahan invaldes i ESHs council.
Peter Nilsson är dessutom styrelseledamot
i WHL. Styrelsen har för föreningens räkning besvarat en internationell enkät från
WHL avseende prevention av och kontrollprogram för arteriell hypertension.
Två svenska delegater, Mattias Brunström, doktorand i Umeå och Lukas Geary,
doktorand i Stockholm deltog vid ESHs
Summer School i Österrike i september
2015.
Tillsammans med våra nordiska systerföreningar och Steno Center arrangerade
SVM en nordisk forskarutbildningskurs
151001-03 i Gentofte, Danmark med tema
metabolism. I organisationskommitten representerades SVM av Thomas Kahan och
Peter Nilsson, och förutom dessa två deltog
som föreläsare även Anders Gottsäter.
Föreningen har under året fortsatt arbeta
för profilområdet vaskulär medicin som en
medicinsk specialitet. Jonas Spaak har representerat föreningen i Union Européenne des Medicins Spécialistes (UEMS), med
syftet att utforma en gemensam europeisk
plattform för specialiteten angiologi/vaskulär medicin. SVM har i programkommitten
för European Society for Vascular Medicines (ESVM) andra kongress i Rom i maj
2016 och i ESVMs styrelse representerats
av Anders Gottsäter.
Planerade aktiviteter
Under det kommande verksamhetsåret
2016-04 – 2017-04 planeras årsmöte och
symposier vid det omedelbart förestående
XVIII Kardiovaskulära Vårmötet i Göteborg 150427-29. Bl.a. kommer inflammatorisk kärlsjukdom att uppmärksammas.
Flera SVM-representanter finns representerade bland fördragshållarna vid den kommande ESVM-kongressen i Rom 16050810 och vid Svensk Internmedicinsk Förenings utbildningsvecka i Göteborg 16092630. Vi har även skriftligen inlämnat flera
symposieämnen inför ESH-mötet i Paris
160611-14. Mer information om samtliga
dessa aktiviteter kommer under 2016 att
annonseras i Vaskulär Medicin.
Malmö och Danderyd, mars 2016
Anders Gottsäter
Jonas Spaak
Medlemsinformation
Vi vill gärna dela med oss av lite information till Dig som medlem i SVM.
Vi är nu drygt 300 medlemmar i föreningen.
Ca 78 % är läkare och 13 % är sjuksköterskor/BMA. Resterande 7-8 % är blandat,
apotekare och personer från läkemedelsindustrin, samt personer där vi tyvärr inte har
registrerat något yrke.
Åldersmässigt varierar vi oss från nyutbildade ST-läkare och sjuksköterskor, fram till
pensionärer. Vi ser det som väldigt trevligt
att Du som pensionär vill kvarstå i föreningen. Ca 30 % är kvinnor.
Föreningen bildades ju genom sammanslagning av Hypertonisällskapet och SFMA,
Svensk förening för Medicinsk Angiologi.
Det är ca 45 % av medlemmarna som härstammar från Hypertonisällskapet, ca 25 %
från SFMA och resterande 30 % är nytillkomna medlemmar.
Vi spänner över alla kategorier inom
sjukvården, från primärvård, privata vårdgivare, små- och medelstora, upp till sjukhus
på universitetsnivå med spridning över hela
vårt land.
Ingar Timberg
Kassör
KON GRESSK ALEN D ER
2016
April 9-12
German Society Of Internal Medicine 122nd
Congress 2016 (DGIM 2016)
Mannheim, Tyskland
http://dgim2016.de/
April 13-15
25th European Stroke Conference 2016
Venedig, Italien
http://eurostroke.eu/esc-venice-2016
April 15-17
Japanese Society of Internal Medicine 113th Annual Lecture 2016
Tokyo, Japan
https://www.naika.or.jp/meeting/nenji/
April 18-21
International Society of Hematology 36th World
Congress 2016
Glasgow, Storbritannien
http://www.ish2016.com/
April 27-29
18:e Kardiovaskulära Vårmötet
Göteborg, Sverige
https://www.malmokongressbyra.se/varmotet
Maj 4-7
24th International Congress on Thrombosis 2016
Istanbul , Turkiet
http://www.thrombosis2016.org/
Maj 5-7
MENA Nephrology Congress
Dubai, Förenade Arabemiraten
http://www.cvent.com/events/menanephrology-congress/event-summary14803abb772143f18634c22f5b133d79.aspx
Maj 8-10
European Society for Vascular Medicine
Rom, Italien
www.cong-o.de/_newsletter/20150922-ESVM/
Maj 10-12
European Stroke Organization Conference 2016
Barcelona , Spanien
http://esoc2016.com/
Maj 14-17
American Society of Hypertension Annual
Meeting 2016
New York , USA
http://www.ash-us.org/ScientificMeetings/2016-Meeting.aspx
Maj 21-24
ESC Heart Failure Congress 2016
Florens, Italien
http://www.escardio.org/Congresses-&-Events/
Upcoming-congresses/Heart-Failure/Heart-Failure
Maj 24-Juni 2
Primary Care Update: Type 2 Diabetes, Metabolic
Syndrome and Obesity Baltic Cruise
Köpenhamn, Danmark
www.continuingeducation.net/coursedescription.
php?topic=Primary_Care_Update_CME_
Cruise_Conference_May_2016
64
Maj 29-Juni 1
European Atherosclerosis Society 2016
Innsbruck, Österrike
www.eas2016.kenes.com/
Juni 4-7
World Congress of Cardiology & Cardiovascular
Health 2016
Mexico City, Mexico
www.world-heart-federation.org/congress-events/world-congress-of-cardiologycardiovascular-health-2016
Besök vår hemsida
www.hypertoni.org
Juni 10-13
European Society for Hypertension, ESH 2016
Palais des Congrès de Paris, Paris, Frankrike
www.eshonline.org/meetingsevents/annual-meeting/
Juni 30-Juli 2
Cardiovascular Prevention in Pre-Elderly and
Elderly Individuals (CPPEI 2016)
Bratislava, Slovakien
www.cardioelderly.org/?utm_source=EVVNTcalendars&utm_medium=calendar&utm_campaign=calendars04August
Anmäl adressändring
Via vår hemsida www.hypertoni.org
eller posta till Kjerstin Ädel Malmborg,
Myntgatan 14, 214 59 Malmö
eller sänd uppgifterna till
info@medkonf.se
Juli 2-9
NANOTEXNOLOGY 2016, Nanotechnologies &
Organic Electronics
Thessaloniki, Grekland
http://www.nanotexnology.com/
Juli 30-Augusti 1
21st WORLD CONGRESS ON HEART DISEASE
Boston, USA
www.cardiologyonline.com/wchd2016/index.html
Författaranvisningar
September 2-3
15th European Congress of Internal Medicine 2016
Amsterdam , Nederländerna
http://www.medical.theconferencewebsite.com/
conference-info/15th-european-congress-ofinternal-medicine-2016-2
Vaskulär Medicin publicerar information för medlemmar i SVM och åt andra som är intresserade av
området vaskulär medicin. Redovisning av vetenskapliga data, översiktsartiklar, kongressrapporter, fallbeskrivningar liksom debattinlägg, notiser
och allmän information välkomnas.
Vaskulär Medicin sätts med hjälp av layoutprogrammet InDesign® för Macintosh®. För att kunna redigera effektivt önskas därför el-ektroniska
filer via till exempel e-mail. Eventuella figurer och
tabeller läggs i separata dokument och namnges.
Ange författarnamn, titel, adress, telefonnummer så att redaktionen kan kontakta författaren
vid eventuella oklarheter. Sänd manus till: Professor Fredrik Nyström, Endokrinmedicin, Universitetssjukhuset i Linköping, 581 85 Linköping
September 14-17
Hypertension 2016 Scientific Sessions 2016
Orlando, USA
http://my.americanheart.org/professional/Sessions/Hypertension/Hypertension-Scientific-Sessions_UCM_316905_SubHomePage.jsp
fredrik.nystrom@regionostergotland.se
Tel. 010-103 77 49
September 24-29
Hypertension Seoul 2016 / The 26th Biennial
Scientific Meeting of the International Society
of Hypertension
Seoul, Sydkorea
www.ish2016.org
Oktober 5-9
XXVII World Congress of the International Union
of Angiology & 15th Annual Congress of the
French Society for Vascular Medicine
Lyon, Frankrike
http://lyon2016.iua.sfmv.fr/fr/
Oktober 6-8
Arab Diabetes Medical Congress
Doha, Qatar
www.arabdiabetescongress.com/events/
arab-diabetes-medical-congress/event-summary-469210fb243f44d38744a743645233e4.aspx
VASKULÄR MEDICIN – Utgivningsplan 2016
Nr
Manusstopp
Utgivning
1
22 februari
30 mars
2
4 maj
10 juni
3
8 september
14 oktober
4
8 november
16 december
NYBEHANDLINGSPRINCIP FÖR ATT SÄNKA LDL-KOLESTEROL
Kraftfull sänkning av LDL-C
LDL-C sjönk med 55-75% under första
veckan och effekten höll i sig över tid
Full effekt efter första sprutan
En dos, 140mg, injektion varannan vecka
Upp till 95% av patienterna når
LDL C<1,8 mmol/l
NB-PS-145-0815-112787
Repatha™ (evolocumab) Rx, EF, ATC: C10AX13. 140 mg injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna för engångsbruk.
Indikation - Hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi:
Repatha™ är avsett för behandling av primär hyperkolesterolemi (heterozygot
familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi hos vuxna, som tilläggsbehandling till kostomläggning:
i kombination med en statin eller statin i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos patienter som inte kan uppnå målet för LDL-C
med den maximalt tolererade dosen av en statin eller,
ensamt eller i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar hos
patienter som är intoleranta mot statiner, eller för vilka statiner är kontraindicerade.
Gustav III:s Boulevard 54, 169 27 SOLNA, 08 695 11 00, www.amgen.se
Indikation - Homozygot familjär hyperkolesterolemi:
Repatha™ är avsett för behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi
hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre, i kombination med andra blodfettssänkande behandlingar.
Effekten av Repatha™ på kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har ännu
inte fastställts. Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. För fullständig information vid förskrivning samt produktresumé, Amgen juli 2015, se
www.fass.se.
EM P
AGL
I
F LO
ZI N
Glykemisk kontroll
med samtidig
viktreduktion *
1
JARDIANCE® (empagliflozin)
för ut överflödigt socker via njurarna1
SGLT2-hämmare för behandling av typ 2-diabetes
• Signifikant sänkning av HbA1C jämfört med placebo2, 3
• Signifikant viktminskning jämfört med placebo2,4 *
• En tablett, en gång om dagen1
* JARDIANCE är inte indicerat för viktminskning. Viktminskning var ett sekundärt effektmått i de kliniska studierna.
Boehringer Ingelheim AB Liljeholmsstranden 3 Box 47608 117 49 Stockholm Tel 08-721 21 00
Förskrivarinformation: JARDIANCE® (empagliflozin) är en SGLT2-hämmare, Rx, (F). JARDIANCE är avsett för vuxna från 18 år med diabetes mellitus typ 2 för att
förbättra glykemisk kontroll som 1. Monoterapi: När behandling med enbart kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling
med metformin inte anses lämplig på grund av intolerans. 2. Kombinationsbehandling: I kombination med andra glukossänkande läkemedel, inklusive insulin, när
dessa tillsammans med kost och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll. JARDIANCE finns som tabletter i styrkorna 10 mg och 25 mg. Senaste översyn av
produktresumén: 2014-12-19. För information om kontraindikationer, försiktighet, biverkningar, dosering och pris se www.fass.se. Begränsning: JARDIANCE
subventioneras endast som tillägg till behandling med metformin.
Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.
DIAB-15-71
Referenser: 1. JARDIANCE® produktresumé 14-12-19. 2. Roden M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013;1:208–19. 3. Häring HU, et al. Diabetes Care 2014;
37:1650–9. 4. Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:691–700.

VM 1 2016 - Svensk förening för hypertoni, stroke och vaskulär

Transcription

Similar documents

Rapport

Rädda Hjärnan Larm - Läkare (pdf, nytt fönster)

Program - Stroke Centrum Väst

Vårdprogram för sjukgymnastisk intervention

Rutiner och arbetssätt för läkare avdelning 2A, Medicin

BRA IN LARM, Rebecca Unden Göransson, Danderyds Sjukhus

Karolinska Stroke Award for Excellence in Stroke Research 2014

Rehabprogram stroke slutenvård 2015

Läs sammanfattning från seminarium - Bristol

Stroke – sekundär prevention