Trombolisis intravenosa - Instituto de Neurologí

TROMBOLISIS INTRAVENOSA
Dra Claudia Camejo
Prof. Adj. Instituto de Neurología
Grupo de Trabajo en Patología Cerebrovascular.
TRATAMIENTO EN AGUDO
 CLASE I A
UNIDAD DE ACV
TROMBOLITICOS
¿Son eficaces las unidades de ACV en
el manejo del ACV agudo?
• Reducción de mortalidad temprana (5días-6
semanas)
• Mayor supervivencia a largo plazo (seguimiento
a 5 y 10 años)
• Mejor estado funcional al alta.
• Reducción de la estancia media hospitalaria.
B. Fuentes, et al. Unidades de ictus. Una necesidad asistencial costoefectiva. Neurología 2007;22(7):456-466
TROMBOLITICOS
•1996 USA FDA
•1999 Canadá
•2002 Unión Europea
• 2008 extensión de ventana terapéutica
4,5 hs
• 3-20 % de los infartos cerebrales son candidatos al
tratamiento con rTPA i/ v
3-
rTPA
 Factor activador tisular del plasminógeno
recombinante o alteplasa, es una proteasa sérica
que en presencia de fibrina transforma el
plasminógeno en plasmina que degrada a la fibrina
del trombo, disolviéndolo.
 De cada 100 pacientes, se benefician 14, y 3
sufren HC sintomática. El NNT es 8 para
recuperación total.
 En la oclusión de la ACM la recanalización
TROMBOLITICOS
rTPA i/ v en el ACV Agudo
Estudio
Ventana
Dosis
Resultado
ECASS (1995)
6 hrs
1.1 mg/kg (100
mg)
Negative
3 hrs
0.9 mg/kg (90
mg)
Positive
ECASS II (1998)
6 hrs
0.9 mg/kg (90
mg)
Negative
ATLANTIS (1999)
3 - 5 hrs
0.9 mg/kg (90
mg)
Negative
3 - 4,5 hrs
0.9 mg/kg (90
mg)
Positive
European Cooperative Acute Stroke
Study
NINDS (1995)
National Institute Disorders and
Stroke
Alteplase Thombolysis for Acute
Non interventional Therapy in
Ischemic Stroke
ECASS III (2009)
NINDS
ECASS I
ECASS II
ATLANTIS
624
620
800
547
69 ±12
65 ±11
68
66 ±11
0.9
1.1
0.9
0.9
Time window (h)
3
6
6
3-5
Baseline NIHSS
(median)
14
13
11
11
SICH (%) rtPA group
6.4
19.8
8.8
7.0
Number of patients
Age, mean ±SD
(years)
rtPA dose (mg/ kg)
Favorable outcome 42.7 vs 26.5 35.7 vs 29.3 40.3 vs 36.6 42.3 vs 38.9
at 3 months (%)
Mortality at 3
months
17.3 vs 20.5 22.4 vs 15.8 10.5 vs 10.7 11.0 vs 6.9
VENTANA DE 3 – 4,5 hs
• ECASS III
European Cooperative Acute Stroke Study
Excluyó :>80 años, NISHH>25, AP: stroke o diabetes
Tendencia a aumentar en forma no significativa la mortalidad y la
hemorragia
• SITS-ISTR
Safe Implementation of Treatment in Stroke –
International StrokeThombolysis Registry.
HC, independencia funcional y mortalidad similar <3hs que entre 3-4,5
hs
• CASES
Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study Registry
favorable pero algo menor que 3 hs, sugiere aumentar la ventana pero
con precaución por aumento de los efectos adversos HC y muerte no
significativo.
Lancet, 2010
Lancet,2010.
META ANALISIS N=2775
CRITERIOS DE INCLUSION
• Inicio de síntomas 3-4,5 hs previo a la
administración del rTPA.
• Déficit neurológico medible mediante la escala
de NIHSS (>o =a 3).
• Síntomas neurológicos persistentes.
• TAC sin evidencia de hemorragia cerebral.
• Consentimiento informado
CRITERIOS DE EXCLUSION
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Edad <18 años, >80 años
Horario de inicio de síntomas
desconocido.
Inicio de síntomas >a 3 horas.
Crisis epilépticas al inicio del cuadro si
la TC o la RNM no confirman infarto
cerebral.
NIHSS mayor a 25.
PA elevada: PA sistólica >o =a 185 mm
de Hg y/ o PA diastólica >o = a 110 mm
de Hg.
Requerimiento de tratamiento
antihipertensivo agresivo para
descender la PA o situación
hemodinámica y/ o cardiovascular
inestable.
Síntomas sugestivos de hemorragia
subaracnoidea.
Signos tomográficos de infarto extenso
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antecedentes de hemorragia
intracraneal.
ACV o traumatismo encéfalo-craneano
severo en los 3 meses previos.
Infarto agudo del miocardio en los 3
meses previos.
Cirugía mayor en los últimos 14 días.
Sangrado digestivo o urinario en los
últimos 21 días.
Punción arterial en sitio no
compresible en los últimos 7 días.
Tratamiento anticoagulante con INR
mayor o igual a 1.7.
Heparina en las últimas 48 h, con
KPTT alargado >a 40 s o tratamiento
con HBPM a dosis de anticoagulación.
Plaquetas menores a 100.000/ mm3.
Glicemia menor a 50 mg/ dl. o mayor
a 400 mg/ dl.
Gestación o parto en los últimos 30
días.
Enfermedad grave, terminal o con
alto riesgo de sangrado (ej:
CRITERIOS DE EXCLUSION 3-4,5 hs
 ACV previo con diabetes.
 Edad mayor a 80 años
 NIHSS mayor a 21
PROCEDIMIENTO PARA ADMINISTRACIÓN de rTPA
Dosis del fármaco:
vía IV a una dosis de 0,9 mg/ k (dosis máxima 90 mg).
10%de la dosis total se administra en bolo en 1
minuto,
a los 5 minutos en bomba infusión el 90%
restante en 1 hr
Procedimiento y secuencia del tratamiento
 Determinar y chequear los criterios de inclusión y exclusión
 Revisar la TC o RNM cerebral y el informe radiológico: la
realización de RNM no debe retrasar la administración del
fármaco.
 Debe obtenerse glicemia capilar del paciente a la llegada del
paciente para iniciar con precocidad su corrección . El recuento
plaquetario y coagulación deben obtenerse de urgencia.
 Explorar al paciente y aplicar la escala NIHSS.
 Determinar la PA previo a la infusión: debe medirse la PA a la
llegada del paciente para iniciar con precocidad su corrección en
caso de ser necesario; se repetirá el control de acuerdo a la
 Si está indicado el tratamiento, consentimiento informado por escrito del
paciente o de un familiar directo.
 Decidir lugar de tratamiento y momento de ingreso a la unidad de ACV.
 Una vez iniciado el tratamiento evaluar la función neurológica cada 15
minutos durante las 2 primeras horas de iniciar la trombolisis; cada 30
minutos durante las siguientes 6 horas, cada 60 minutos hasta las 24 horas
del inicio del tratamiento; luego cada 4 horas.
 Se monitorizará de forma continua y no invasiva la PA, ECG, frecuencia
cardiaca, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno. La PA será
anotada por enfermería cada 15 minutos durante el procedimiento y las 2
horas siguientes, posteriormente cada 30 minutos las siguientes 6 horas y
horaria hasta que se cumplan 24 horas desde el inicio de la infusión.
 La función neurológica se evaluará por enfermería cada 15 minutos
durante la infusión mediante la Escala Neurológica Canadiense, cada 30
minutos las siguientes 6 horas y horaria hasta cumplir las 24 horas.
Después se seguirá la pauta de cuidados generales.
 La escala NIH se aplicará por neurólogo de guardia al inicio de la infusión,
al final de la misma, a las 24 horas y siempre que exista deterioro clínico
objetivado por enfermería en sus controles.
FACTORES PREDICTORES DEL MEJOR
RESULTADO
 Inicio del tratamiento antes de 90 min del inicio
de los síntomas
 TAC previa normal
 Moderada severidad del ACV
 No historia de diabetes mellitus
 Glicemia normal pre tratamiento
 PA normal pre tratamiento
BENEFICIO RELATIVO EN FUNCION DEL TIEMPO
Relative benefit
2
1
1
2
3
4
5
Time from onset of stroke symptoms (h)
Marshfield Clinic Journal
TIEMPO ES CEREBRO!!
10 MIN
25 MIN
Sospecha de ACV menor de 6 hs,
examen para excluir otras causas
NNT
TAC sin contraste o RNM y sangre

 3,0 hs
 4,5 hs
1,5 hs
En un ACV típico
de ACM mueren 45 MIN
20 millones de
neuronas
adicionales cada
10 min si no se
reactiva la
60 MIN Administrar Rtpa
reperfusión
1 de 2
1 de 7
1 de 14
TIEMPO SINTOMA-AGUJA
TIEMPO!! AAN
(Toronto, 2010)
Sospecha de ACV menor de 6 hs,
examen para excluir otras causas
TAC sin contraste o RNM y sangre
Informada la imagen, menor de 3 -4,5 hs
menor a 6 hs
Administrar rtpa
criterios rTPA
trombo
TIEMPO PUERTA-AGU
COMPLICACIONES
• HEMORRAGIAS
– ENCEFALICAS
• SINTOMATICAS
• ASINTOMATICAS
– SISTEMICAS
• ANGIOEDEMA OROLINGUAL
HEMORRAGIA SINTOMATICA
 NINDS (National Institute Disorders and Stroke)
 HC con cualquier cambio del NIHSS o muerte en 7 días
 Cualquier tipo de sangrado incluido el petequial
 Cualquier imagen de sangrado post trombolisis
 ECASS (European Cooperative Acute Stroke Study)
 HC con un aumento del NIHSS>4 o muerte
 SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke- Monitoring
Study)
 HC hasta las 36 hs, deterioro del NIHSS>4
Vascular Hearth and Risk Management 2009.
COMPLICACIONES
HEMORRAGIAS SINTOMÁTICAS INTRACRANEALES
LUEGO DE rTPA
Trial
tPA
NINDS
N
6.4%
Control
624
0.6%
ECASS I
19.8%
620
6.5%
ECASS II
8.8%
800
3.4%
ASK
12.6%
340
3%
Retrospectivo
N=50 ACV rTPA
70% neurólogos privados
24% neurólogos en ACV
6% emergencistas
2 hospitales con guías escritas
7 hospitales contaban con
rTPA en emergencia
8 (16%)
Stroke, 2001
32%
16%
30%
16%
FACTOR
RIESGO DE SANGRADO: SCORE
VALOR
PUNTOS
AAS +CLOPIDOGREL
P<0,001
3
AAS
P<0,001
2
NJ HSS>13
P<0,001
2
NIHSS=7-12
0,006
1
GLICEMIA>180
P<0,001
2
EDAD>72 años
P<0,001
1
PAS>146 mmHg
P<0,001
1
PESO>95 Kg
P<0,001
1
TIEMPO rtpa>180 min
0,002
1
HISTORIA DE HTA
0,004
1
Predicting the risk of
symptomatic
Intracerebral hemorrhage in
ischemic stroke treated with
Intravenous alteplase
Stroke (43), 2012: 1524-1531
RIESGO
SCORE
TASA DE HC
BAJ O
0-2 puntos
0,4%
MEDIO
3-5 puntos
1,5%
MODERADO
6-8 puntos
3,6%
ALTO
>9 puntos
9,2%
OTRAS OPCIONES TERAPEUTICAS
–
–
–
–
Infarto <3 hrs
Infarto 3 - 4.5 hrs
Infarto >3 (4.5) <6 hrs
Infarto >3 (4.5) <24 hrs
Circulación Carotídea
Circulación VB
• Según ventana
– r TPA i/v
– rTPA i/a
– r TPA i/v + i/a
– rTPA i/a and trombolisis mecánica
– sonotrombolisis ETC cont 2 mgHz
• Estudian candidatos de recanalización usando
imágenes de penumbra (DEFUSE, EPITHET, Tenecteplase 3-6 hrs,
Desmoteplase 6-9 hrs)
LIMITACIONES DEL rTPA i/v
 Corta ventana temporal
 Baja tasa de recanalización arterial
 Numerosas exclusiones
 Poco efectiva en oclusiones proximales
 Y en trombos grandes
 Sustancial riesgo de hemorragias
 Neurotoxicidad dudosa
 Vida media corta: 5 min
EN INVESTIGACION…
 Nuevas dosis
 Nuevos agentes trombolíticos
 Diferentes mecanismos de acción
 Nuevas rutas de administración
 Aumento de ventana terápéutica
 Nuevas técnicas de imágen
REVISION
 1. Dosis de rTPA
 2. Edad
 Extensión de la ventana terapéutica: a 6, 9 y
24 hs
 3. Re definición de “penumbra isquémica”
 4. Técnicas en Imagen, TAC y RNM
difusión/ perfusión
 5. Otros fibrinolíticos
1. DOSIS
2. EDAD
3. PENUMBRA ISQUEMICA
1981 : área con reducción del FSC, con falla
eléctrica, pero con preservación de la
homeostasis y de los potenciales eléctricos
transmembrana.
El objetivo de la terapia trombolítica es el
tejido nervioso en riesgo, aún viable y
salvable si la perfusión es eficientemente
instaurada.
4. IMAGEN
 Los estudios basados en imágenes
aumentarían la ventana terapéutica y re
definen la penumbra isquémica.
 Han
permitido
investigar
nuevos
trombolíticos.
5. OTROS TROMBOLITICOS
 DESMOTEPLASE
 Act recomb de plasminógeno derivado….
 Alta especificidad y selectividad sobre la fibrina.
 Larga vida media: 4 hs y sin neurotoxicidad
 Fase II DIAS 1 Y 2: D/ P visual, 2 dosis, 3 a 9 hs, NEGATIVO. Post
hoc
 DEDAS: seguro y eficaz, 3 a 9 hs, 90 y 125 mg
 Fase III DIAS 3 Y 4, 2014, o prox. D/ P, estenosis severas (TIMI 1-2)
 RETEPLASE
 3ra gen de TL, vida media más larga, induce agreg plaq
 ROSIE ( más abciximab) 3 a 24 hs
 TENECTEPLASE
 selectividad por fibrina, aumenta el potencial en trombos plaq, 3
a 6 hs, recanaliza el 70 %, baja HC
 Insufficient information to
recommend
the
use
of
penumbral
imaging
techniques to select patients
for thrombolysis in clinical
practice
 Neither
CT/MR
perfusion
imaging for mismatch is
recommended at present for
routine treatment decisions
NUESTRA EXPERIENCIA
ACV en 5 años (hasta 06/12)
N= 700
U de ACV= 165 ptes
Estadía= 4días / 12 días
TL= 1,2 x mes
SEXO
EDAD OXFORD NISSH
DEMORA
rTPA
TOAST
NISSH
H
1.SF
72
LACI
14
2:00 hs
4:00 hs
CARDIOEMB
10/6
A
2. SM
70
PACI
5
1:15 hs
3:00 hs
CARDIOEMB
3/0
-
3. SM
74
PACI
9
2:00 hs
3:00 hs
ATEROTROMB
5/0
-
4. SF
52
PACI
7
20 min
2:20 hs
CARDIOEMB
5/1
-
5. SM
70
PACI
8
1:50 hs
3:00 hs
ATEROTROMB
8 /3/ 1
-
6- SF
77
TACI
14
1:30 hs
2:35 hs
CARDIOEMB
6/1
-
7-SM
65
TACI
18
1:10 hs
3:00 hs
ATEROTROMB
18/20
†
8-SM
70
TACI
14
2:45 hs
3:30 hs
ATEROTROMB
14/21
S†
9- SF
78
PACI
10
1:30 hs
3:00 hs
10-SF
76
PACI
7
1: 40 hs
2: 50 hs
INDET NEG
4
11-SM
72
TACI
18
1:50 hs
3: 15 hs
ATEROTROMB
8/4
12-SF
51
LACI
7
1:00 hs
2: 30 hs
INDET NEG
4
13-SF
78
LACI
7
0 hs
3:30 hs
INDET NEG
4/3
14-SF
78
TACI
12
1:40 hs
3:00 hs
CARDIOEMB
7/2
15-SM
65
LACI
6
45 min
2: 25 hs
CARDIOEMB
3
7/4
A
S
RESULTADOS
•
•
•
•
•
•
N=17
EDAD=70 SF=9
NISSH ingreso 11
24 hs 8
alta 2,5
Estadía :U de ACV 4,5 d
(4)
total
14 d (12)
• Llegada a E 85 min
Tiempo Síntoma Aguja 180
min
• SANGRADOS
– A =3
– S = 2 (1 encef, 1
urinaria)
6%-12%
• Fallecimientos
– 3 (18%) ACM M, NA.
• SCORE de sangrado
CONCLUSIONES
 El proyecto de U de ACV es imprescindible de acuerdo a
la realidad epidemiológica de nuestro país.
 Menos del 10% de los infartos son candidatos a
trombolisis.
 El uso de rTPA es viable, seguro y eficaz cuando se
siguen cuidadosamente las guías, en el marco de U de
ACV.
 ”Much sooner is much better”
 Imagen: solo con TAC
 La base del éxito está en la formación de equipos
entrenados adecuados a cada institución.