Voedingsnormen vitamine B6, foliumzuur en

Transcription

Voedingsnormen
vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12
Gezondheidsraad
Vice-voorzitter
Health Council of the Netherlands
Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Onderwerp
Uw kenmerk
Ons kenmerk
Bijlagen
Datum
: Aanbieding advies over voedingsnormen voor vitamine B6, foliumzuur en
vitamine B12
:: U 168/CS/cn/551-F1
:1
: 12 februari 2003
Mijnheer de minister,
Hierbij bied ik u een advies aan over voedingsnormen voor vitamine B6, foliumzuur en vitamine
B12. Het is op mijn verzoek opgesteld door de Commissie Voedingsnormen van de Gezondheidsraad en beoordeeld door de Beraadsgroep Voeding en de Beraadsgroep Geneeskunde. Ik heb dit
advies vandaag ook aangeboden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij.
Dit advies is het derde in een serie ter herziening van de in 1992 door de toenmalige Voedingsraad vastgestelde Nederlandse voedingsnormen. Deze herziening was onder meer noodzakelijk omdat steeds meer onderzoeksresultaten erop wijzen dat een goede voorziening met voedingsstoffen niet alleen van belang is voor het voorkómen van de traditionele deficiëntieziekten, maar
ook voor de preventie van bepaalde chronische ziekten. Bij het opstellen van de nieuwe voedingsnormen heeft de commissie de aanbevelingen van vergelijkbare deskundigencommissies in de
Verenigde Staten, de Scandinavische landen, Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk betrokken. De
voedingsnormen vormen een belangrijke basis voor de voedingsvoorlichting.
Ik vraag uw speciale aandacht voor de nieuwe voedingsnorm voor foliumzuur. De commissie
heeft bij het vaststellen van deze voedingsnorm besloten geen rekening te houden met de steeds
sterker wordende aanwijzingen dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in serum of plasma
kan leiden tot een vermindering van het risico van hart- en vaatziekten. Zij meent daarvoor de
resultaten van enkele belangrijke klinische interventieonderzoeken te moeten afwachten; hierover
wordt naar verwachting eind 2004 gerapporteerd. Ik deel deze opvatting van de commissie en zal
na het beschikbaar komen van deze resultaten nagaan of zij aanleiding geven de voedingsnorm
voor foliumzuur opnieuw in beschouwing te nemen.
Tenslotte wil ik opnieuw benadrukken dat vrouwen met een zwangerschapswens tot de achtste
zwangerschapsweek dagelijks een supplement met 400 microgram foliumzuur zouden moeten
gebruiken om de kans op het krijgen van een kind met neurale buisdefecten aanzienlijk te verminderen.
Prof. dr JGAJ Hautvast
Bezoekadres
Postadres
Parnassusplein 5
Postbus 16052
2511 VX
Den Haag
Telefoon (070) 340 7520
e-mail: gr@gr.nl
2500 BB
Den Haag
Telefax (070) 340 75 23
Voedingsnormen
vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12
aan:
de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport
Nr 2003/04, Den Haag, 12 februari 2003
De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en
het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van
vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).
De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van
Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening &
Milieubeheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Visserij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om
het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbeleid.
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen
opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op persoonlijke titel
benoemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.
De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking
tussen de leden van het netwerk.
U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.
Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:
Gezondheidsraad. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den
Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04.
Preferred citation:
Health Council of the Netherlands. Dietary Reference Intakes: vitamin B6, folic acid,
and vitamin B12. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2003; publication no.
2003/04.
auteursrecht voorbehouden
all rights reserved
ISBN: 90-5549-470-4
Inhoud
Samenvatting 9
Executive summary 17
1
Algemene inleiding en begripsbepaling 25
2
Vitamine B6 51
3
Foliumzuur 83
4
Vitamine B12 117
A
B
Bijlagen 137
De commissie en werkgroep 139
Inneming van vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12 141
Inhoud
7
8
Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12
Samenvatting
In 1992 publiceerde de toenmalige Voedingsraad de ‘Nederlandse voedingsnormen’.
Deze aanbevelingen voor de inneming van voedingsstoffen waren gericht op de
preventie van deficiëntieverschijnselen en biochemisch aantoonbare tekorten. De laatste
jaren wijzen steeds meer onderzoeksresultaten erop dat bepaalde voedingsstoffen ook
chronische ziekten kunnen helpen voorkomen. Mede daarom is besloten de
voedingsnormen te herzien.
De Commissie Voedingsnormen van de Gezondheidsraad is belast met deze taak en
legt haar bevindingen neer in een reeks adviezen. Het eerste advies, met de
voedingsnormen voor calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine,
panthoteenzuur en biotine, verscheen in juli 2000*. Een jaar later verscheen het tweede
advies met de voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare
koolhydraten.* Dit derde advies in de reeks behandelt de voedingsnormen voor vitamine
B6, foliumzuur en vitamine B12.
De term ‘voedingsnormen’ is een verzamelnaam voor de begrippen ‘gemiddelde
behoefte’, ‘aanbevolen hoeveelheid’, ‘adequate inneming’ en ‘aanvaardbare bovengrens
van inneming’. De aanbevolen hoeveelheid en adequate inneming zijn gelijkwaardige
termen: beide weerspiegelen het niveau van inneming waarbij geen
deficiëntieverschijnselen voorkomen en de kans op chronische ziekten (voor zover deze
wordt beïnvloed door de betreffende voedingsstof) zo klein mogelijk is. De commissie
bepaalt bij voorkeur de aanbevolen hoeveelheid, gedefinieerd als de gemiddelde
*
De adviezen van de Gezondheidsraad zijn beschikbaar op www.gr.nl.
Samenvatting
9
behoefte plus tweemaal de standaarddeviatie van de behoefte. Hij kan ook berekend
worden door de gemiddelde behoefte te vermenigvuldigen met de uitkomst van één plus
0,02 maal de variatiecoëfficiënt van de behoefte. Als onvoldoende gegevens
beschikbaar zijn om de gemiddelde behoefte te schatten, stelt de commissie in plaats van
de aanbevolen hoeveelheid de adequate inneming vast. De gemiddelde behoefte is — bij
een normale spreiding van de behoefte — het niveau van inneming dat toereikend is
voor de helft van de populatie. De aanvaardbare bovengrens van inneming is de
inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten optreden.
De voedingsnormen zijn bedoeld voor de gezonde populatie. De commissie geeft
afzonderlijke waarden voor zuigelingen, kinderen, adolescenten, volwassenen en
ouderen en maakt in veel gevallen onderscheid naar geslacht. Ook stelt zij
voedingsnormen vast voor zwangere en lacterende vrouwen. De tabellen S1 tot en met
S3 in deze samenvatting bevatten alle voedingsnormen die in dit advies zijn afgeleid. De
belangrijkste verschillen met normen in het buitenland komen in deze samenvatting kort
aan de orde.
Vitamine B6
De biologisch actieve vorm van vitamine B6, pyridoxal-5-fosfaat, speelt een rol bij
diverse lichaamsprocessen, waaronder de aminozuurstofwisseling. Mogelijk vergroot
een lage inneming van vitamine B6 de kans op coronaire hartziekten, maar volgens de
commissie is dat niet wetenschappelijk overtuigend bewezen.
De biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit de voeding — zowel het van nature
aanwezige, als het aan sommige voedingsmiddelen toegevoegde vitamine B6 — is naar
schatting 75% van de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een supplement. Op basis
hiervan zijn bij het vaststellen van de voedingsnormen alle hoeveelheden omgerekend
naar de hoeveelheid vitamine B6 in de voeding.
Door haar rol in de aminozuurstofwisseling wordt de behoefte aan vitamine B6
mede bepaald door de inneming van eiwitten. Dit verband is volgens de commissie niet
lineair. De in dit advies afgeleide aanbevolen hoeveelheden acht zij van toepassing bij
een dagelijkse eiwitinneming tot 150 gram. Bij hogere consumptie moet per gram extra
eiwit 0,01-0,02 milligram extra vitamine B6 worden ingenomen.
Volgens de commissie is het gehalte van pyridoxal-5-fosfaat in het plasma de meest
geschikte parameter voor het bepalen van de vitamine B6-status. Waar onvoldoende
onderzoeksresultaten van dit type beschikbaar zijn, baseert zij de afleiding van de
gemiddelde behoefte tevens op onderzoeken die andere statusparameters gebruiken,
zoals de tryptofaanbelastingstest en de activeringscoëfficiënt van
aspartaataminotranferase in rode bloedcellen.
10
Voor vier groepen (de leeftijdsgroepen van 19 tot en met 50 jaar en vanaf 51 jaar,
zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven) kon de gemiddelde behoefte
aan vitamine B6 en dus ook de aanbevolen hoeveelheid worden afgeleid. Voor alle
overige groepen is de adequate inneming bepaald. De gemiddelde behoefte voor
volwassenen is vastgesteld op basis van de hiervoor beschreven biochemische
parameters van de vitamine B6-status. Bij het berekenen van de aanbevolen hoeveelheid
is de commissie uitgegaan van een variatiecoëfficiënt van 20%. Voor baby’s in de eerste
zes levensmaanden is de adequate inneming van vitamine B6 gebaseerd op de
gemiddelde inneming via de moedermelk bij volledige borstvoeding. De adequate
innemingen voor kinderen en adolescenten zijn berekend door interpolatie tussen de
waarden voor zuigelingen en die voor volwassenen van 19 tot en met 50 jaar. De extra
behoefte aan vitamine B6 tijdens de zwangerschap is gebaseerd op de hoeveelheid die in
foetus en placenta wordt vastgelegd; de extra behoefte van vrouwen die borstvoeding
geven op de gemiddelde uitscheiding via de moedermelk bij volledige borstvoeding.
Voor volwassen mannen komen de nieuwe Nederlandse waarden goed overeen met
die voor Scandinavië, voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk en voor de Europese
Unie; deze rapporten geven echter — naar aanleiding van de lagere eiwitconsumptie —
lagere aanbevolen hoeveelheden voor vrouwen. Die aanpassing voor vrouwen is in dit
advies niet gedaan, omdat de commissie ervan uitgaat dat de eiwitinneming bij
innemingsniveaus tot 150 gram per dag niet van invloed is op de behoefte aan vitamine
B6. In Groot-Brittannië zijn de voedingsnormen voor vitamine B6 gekoppeld aan de
Tabel S1 Voedingsnormen voor vitamine B6 in de voedinga in milligram per dag
(leeftijds)groep
gemiddelde behoefte
aanbevolen hoeveelheid
adequate
inneming
aanvaardbare
bovengrens
man
vrouw
man
vrouw
0 t/m 5 maanden
-
-
-
-
0,12b / 0,20c 2
6 t/m 11 maanden
-
-
-
-
0,2
3
1 t/m 3 jaar
-
-
-
-
0,4
5
4 t/m 8 jaar
-
-
-
-
0,7
9 t/m 13 jaar
-
-
-
-
1,1
8,5
15
14 t/m 18 jaar
-
-
-
-
1,5
23
19 t/m 50 jaar
1,1
1,1
1,5
1,5
-
25
> 51 jaar
1,3
1,1
1,8
1,5
-
25
zwangere vrouwen
-
1,35
-
1,9
-
25
lacterende vrouwen
-
1,35
-
1,9
-
25
a
b
c
zowel het van nature aanwezige vitamine B6 als het aan verrijkte voedingsmiddelen toegevoegde
vitamine B6
bij volledige borstvoeding: 0,12 mg/d
bij flesvoeding (in verband met het hogere eiwitgehalte): 0,20 mg/d
Samenvatting
11
eiwitconsumptie; bij een dagelijkse inneming van 100 gram eiwit komen de aanbevolen
hoeveelheden overeen met de nieuwe Nederlandse waarden. De aanbevolen
hoeveelheden voor volwassenen liggen als gevolg van het gebruik van een hogere
variatiecoëfficiënt van de behoefte iets hoger dan de waarden voor de Verenigde Staten.
Bij het afleiden van de aanvaardbare bovengrens van inneming sluit de commissie
zich aan bij de conclusies van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding
van de Europese Unie. De bovengrens is aanzienlijk lager dan de waarde die voor de
Verenigde Staten is vastgesteld. Voor de jongere leeftijdsgroepen is de aanvaardbare
bovengrens aangepast op basis van het lichaamsgewicht.
Foliumzuur
De biologisch actieve vormen van foliumzuur spelen als co-enzym een belangrijke rol in
de aminozuurstofwisseling en bij de synthese van DNA en RNA. Daarom is de behoefte
aan foliumzuur relatief hoog tijdens groei en zwangerschap en manifesteren tekorten
zich het eerst in weefsels met een snelle celdeling.
Foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt — door de commissie
aangeduid als ‘foliumzuur in de voeding’ — heeft een andere chemische vorm dan het
synthetische foliumzuur dat gebruikt wordt in supplementen en bij verrijking van
voedingsmiddelen. De voedingsnormen in het voorliggende advies zijn uitgedrukt als de
hoeveelheid foliumzuur in de voeding. Daarbij is aangenomen dat de
biobeschikbaarheid van (natuurlijk) foliumzuur in de voeding en de biobeschikbaarheid
van synthetisch foliumzuur in verrijkte voedingsmiddelen respectievelijk 50% en 15%
lager zijn dan de biobeschikbaarheid van foliumzuur in supplementen. Eén
commissielid deelt deze benadering niet, omdat hij de wetenschappelijke kennis voor dit
onderscheid ontoereikend acht en de variatie in biobeschikbaarheid tussen de
verschillende vormen van foliumzuur in voedingsmiddelen te groot. Hij stelt zich op het
standpunt dat de voedingsnormen voor foliumzuur zouden moeten worden uitgedrukt
als de hoeveelheid synthetisch foliumzuur.
Voor de beoordeling van de foliumzuurstatus gaat de commissie uit van de
concentratie van dit vitamine in serum en rode bloedcellen en van de concentratie van
homocysteïne in het plasma. Laatstgenoemde factor hanteert zij als statusparameter, met
15 µmol/l als bovengrens van de normale fysiologische spreiding. Naar de vraag of een
verdere verlaging van het plasmagehalte van homocysteïne via een hogere inneming van
foliumzuur bescherming biedt tegen hart- en vaatziekten, wordt veel onderzoek gedaan.
Volgens de commissie is dit vooralsnog niet voldoende aangetoond, omdat de daarvoor
benodigde resultaten van interventie-onderzoek nog niet beschikbaar zijn. Dat
onderzoek wordt echter op dit moment uitgevoerd en de resultaten worden naar
verwachting op een termijn van twee tot drie jaar gepubliceerd. Als deze publicaties
12
beschikbaar zijn, zullen de voedingsnormen voor foliumzuur opnieuw worden
geëvalueerd. Het mogelijk beschermende effect van foliumzuur tegen kanker acht de
commissie niet overtuigend aangetoond.
Op basis van de hierboven beschreven statusparameters is de gemiddelde behoefte
aan foliumzuur voor volwassenen bepaald. Bij de berekening van de aanbevolen
hoeveelheid is een relatief hoge variatiecoëfficiënt van 25% gebruikt, omdat ook
genetische factoren bijdragen aan de variatie in de behoefte aan foliumzuur.* Voor alle
overige groepen kon geen gemiddelde behoefte en dus evenmin een aanbevolen
hoeveelheid worden bepaald. De commissie heeft daarom voor deze groepen adequate
innemingen vastgesteld. De afleidingsmethoden voor baby’s, kinderen, adolescenten en
voor vrouwen die borstvoeding geven, komen overeen met die voor vitamine B6. De
extra foliumzuurbehoefte tijdens de zwangerschap is geschat op 100 microgram per dag.
De commissie handhaaft het advies aan vrouwen met een zwangerschapswens om naast
de gebruikelijke inneming via de voeding in de periode van vier weken vóór de
conceptie tot acht weken erna dagelijks een supplement met 400 microgram foliumzuur
te gebruiken ter preventie van een neurale buisdefect.
Tabel S2 Voedingsnormen voor foliumzuur in microgram per dag.
(leeftijds)groep
gemiddelde
behoeftea
aanbevolen
hoeveelheida
0 t/m 5 maanden
-
-
50
85
6 t/m 11 maanden
-
-
60
130
1 t/m 3 jaar
-
-
85
200
4 t/m 8 jaar
-
-
150
350
aanvaardbare
bovengrensb
9 t/m 13 jaar
-
-
225
600
14 t/m 18 jaar
-
-
300
900
19 t/m 50 jaar
200
300
-
1000
> 51 jaar
200
300
-
1000
zwangere vrouwen
-
-
400c
1000
lacterende vrouwen
-
-
400
1000
a
b
c
*
adequate
inneminga
de gemiddelde behoeftes, aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen hebben betrekking op
foliumzuur zoals dat van nature in de voeding voorkomt
de aanvaardbare bovengrenzen voor foliumzuur hebben uitsluitend betrekking op synthetisch foliumzuur
voor de periode van vier weken voor, tot acht weken na de conceptie wordt geadviseerd naast de
gebuikelijke voeding een supplement met 400 microgram foliumzuur te gebruiken, ter preventie van
neurale buisdefecten
De commissie wijst hierbij op personen met het TT-genotype voor het 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase die
een hogere behoefte aan foliumzuur hebben. Naar schatting heeft circa 12% van de Kaukasiërs en Aziaten dit genotype;
onder Afro-Amerikanen zou het minder vóórkomen.
Samenvatting
13
De aanbevolen hoeveelheden voor volwassenen zijn lager dan de waarden die voor
de Verenigde Staten en voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk zijn vastgesteld,
hoger dan de waarden voor Groot-Brittannië en de Europese Unie, en komen overeen
met die voor de Scandinavische landen.
De commissie onderschrijft de in 2000 door de Gezondheidsraad vastgestelde
aanvaardbare bovengrens van inneming van foliumzuur voor volwassenen. Deze waarde
komt overeen met waarden voor de Europese Unie en de Verenigde Staten. De
bovengrens is voor de jongere leeftijdsgroepen aangepast op basis van het
lichaamsgewicht.
Vitamine B12
Vitamine B12 is in de stofwisseling betrokken bij twee enzymsystemen. Via een van
beide is vitamine B12 direct van invloed op de stofwisseling van foliumzuur. Een
vitamine B12-tekort uit zich het eerst in de snel delende weefsels, zoals rode bloedcellen,
bloedplaatjes en epitheelcellen van het maagdarmkanaal, maar kan ook neurologische
schade veroorzaken.
Voor vitamine B12 acht de commissie de wetenschappelijke kennis over de invloed
van inneming op de status onvoldoende om als basis voor de normstelling te dienen. Zij
schat de gemiddelde behoefte voor volwassenen daarom als de hoeveelheid vitamine
B12 die nodig is om de dagelijks verliezen van 0,2% van de minimaal wenselijke
lichaamsvoorraad van 500 microgram te compenseren, en gaat er daarbij vanuit dat
gemiddeld 50% van de vitamine B12 uit de voeding wordt opgenomen in het lichaam.
Voor de berekening van de aanbevolen hoeveelheid is uitgegaan van een
variatiecoëfficiënt van 20%. De gemiddelde behoeftes en aanbevolen hoeveelheden
voor zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, en de adequate
innemingen voor alle overige groepen zijn afgeleid via een vergelijkbare methodiek als
beschreven voor vitamine B6.
De aanbevolen hoeveelheid voor volwassenen is hoger dan de waarde voor de
Verenigde Staten, omdat de commissie een hogere variatiecoëfficiënt van de behoefte
heeft gehanteerd. De waarden voor Scandinavië, Groot-Brittannië en de Europese Unie
liggen iets lager en die voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk iets hoger dan de
nieuwe Nederlandse waarden. Deze verschillen zijn toe te schrijven aan verschillende
aannames over de dagelijkse verliezen of de gewenste omvang van de
lichaamsvoorraad.
De commissie deelt de opvattingen van deskundigencommissies uit de Verenigde
Staten en de Europese Unie dat er geen risico’s verbonden lijken te zijn aan de inneming
van hoge doseringen vitamine B12, en dat de beschikbare gegevens ontoereikend zijn
om voor dit vitamine een aanvaardbare bovengrens van inneming af te leiden.
14
Table S3 Voedingsnormen voor vitamine B12 in microgram per dag.
(leeftijds)groep
gemiddelde
behoefte
aanbevolen
hoeveelheid
adequate
inneming
aanvaardbare
bovengrens
0 t/m 5 maanden
-
-
0,4
-
6 t/m 11 maanden
-
-
0,5
-
1 t/m 3 jaar
-
-
0,7
-
4 t/m 8 jaar
-
-
1,3
-
9 t/m 13 jaar
-
-
2,0
-
14 t/m 18 jaar
-
-
2,8
-
19 t/m 50 jaar
2,0
2,8
-
-
> 51 jaar
2,0
2,8
-
-
zwangere vrouwen
2,3
3,2
-
-
lacterende vrouwen
2,7
3,8
-
-
Samenvatting
15
16
Executive summary
Health Council of the Netherlands. Dietary reference intakes: vitamin B6, folate
and vitamin B12. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2003;
publication no. 2003/04.
In 1992, the former Food and Nutrition Council of the Netherlands published dietary
reference intakes. These recommendations for the intake of nutrients were primarily
aimed at the prevention of clinical symptoms and biochemical signs of deficiencies. In
recent years, increasing numbers of studies have shown that certain nutrients can also
help to prevent chronic diseases. Partly as a result of this, the Health Council decided to
review the dietary reference intakes. The Committee on Dietary Reference Intakes,
which is charged with this task, sets out its findings in a series of recommendations. The
first report, containing the dietary reference intakes for calcium, vitamin D, thiamine,
riboflavin, niacin, pantothenic acid and biotin, was published in July 2000.* A year
later, the second report was published, with the dietary reference intakes for energy,
proteins, fats and digestible carbohydrates. The present report contains the dietary
reference intakes for vitamin B6, folate and vitamin B12.
The term ‘dietary reference intakes’ is a collective term for the ‘estimated average
requirement’, ‘recommended dietary allowance’, ‘adequate intake’ and ‘tolerable upper
intake level’. The recommended dietary allowance and adequate intake are similar
terms: they both reflect the intake level at which no signs of deficiency are observed and
the risk of chronic diseases (if influenced by the nutrient concerned) is kept as small as
possible. The Committee preferably determines the recommended dietary allowance,
defined as the estimated average requirement plus twice the standard deviation of the
requirement. It can also be calculated by multiplying the estimated average requirement
*
The reports of the Health Council of the Netherlands are available at www.gr.nl.
Executive summary
17
by the result of one plus 0,02 times the coefficient of variation of the requirement. If the
available data are not sufficient to determine the estimated average requirement, the
Committee determines the adequate intake instead of the recommended dietary
allowance. Given a requirement with a normal distribution, the estimated average
requirement is the level of intake that is adequate for half of the population. Finally, the
Committee specifies the tolerable upper intake level. This is the level of intake above
which there is a chance that adverse effects will occur.
The dietary reference intakes are intended for use by the healthy section of the
population. The Committee gives separate values for infants, young children,
adolescents, adults and the elderly. In many cases, the Committee makes distinctions on
the basis of gender. It also establishes dietary reference intakes for pregnant women and
for women who are breastfeeding infants. The three tables in this summary contain all of
the dietary reference intakes that have been derived in this report. In this executive
summary, the major changes relative to the previous Dutch dietary reference intakes are
discussed, as are the differences with dietary reference intakes in use in foreign
countries.
Vitamin B6
The biologically active form of vitamin B6, pyridoxal-5-phosphate, plays a role in
various processes in the body, including amino acid metabolism. Reduced intake of
vitamin B6 may increase the likelihood of coronary heart diseases, but the Committee
believes that this relationship has not been convincingly scientifically proved.
The bioavailability of vitamin B6 from food — both the naturally present vitamin B6
and the vitamin B6 that is added to enriched foods — is estimated to be 75% of the
bioavailability of vitamin B6 from a supplement. On the basis of this, all the amounts
were converted to the amount of vitamin B6 in the food when dietary reference intakes
were determined.
Because of its role in amino acid metabolism, the vitamin B6 requirement is also
determined by protein intake. According to the Committee, this association is not linear.
The Committee believes that the recommended dietary allowances that have been
derived in this advisory report apply for a daily protein intake of up to 150 grams. In the
case of higher consumption, 0.01-0.02 milligram’s of extra vitamin B6 should be taken
for each extra gram of protein.
According to the Committee, the concentration of pyridoxal-5-phosphate in plasma
is the most suitable parameter for determining the vitamin B6 status. When there is a
lack of research results of this kind, the Committee also bases the derived estimated
average requirement on research that uses other status parameters, such as the
18
tryptophan load test and the activity coefficient of aspartate amino transferase in red
blood cells.
It was possible to derive the estimated average vitamin B6 requirement and therefore
also recommended dietary allowance for four groups (the age groups from 19 up to and
including the age of 50, from age 51, pregnant women and lactating women). The
adequate intake has been determined for all other groups. The estimated average
requirement for adults was determined on the basis of the aforementioned biochemical
parameters of the vitamin B6 status. The Committee assumed that the requirement has a
coefficient of variation of 20% when calculating the recommended dietary allowance.
The adequate intake of vitamin B6 for babies up to six months old was based on the
average intake of infants who are exclusively fed with human milk. The adequate
intakes for children and adolescents were calculated by interpolation of the values for
infants and those for adults from 19 up to and including the age of 50. The extra need for
vitamin B6 during pregnancy is based on the amount deposited in the foetus and
placenta; the extra requirement of lactating women is based on the average amount
secreted via breast milk by mothers who exclusively breastfeed their infant.
The new Dutch values for adult males correspond well with those in Scandinavia, in
Germany, Switzerland and Austria, and in the European Union; however, these reports
state lower recommended dietary allowances for women, in connection with lower
protein consumption. The adjustment for women was not made in the present advisory
report because of the Committee’s assumption that protein intake at levels up to 150
grams per day does not affect the vitamin B6 requirement. Dietary reference intakes
Table S1 Dietary reference intakes for vitamin B6 in fooda, in milligrams per day.
(age) group
estimated average
requirement
recommended dietary
allowance
man
woman
man
woman
0 to 5 months
-
-
-
-
0.12b/0.20c
2
6 to 11 months
-
-
-
-
0.2
3
1 to 3 years
-
-
-
-
0.4
5
tolerable
upper
intake
level
4 to 8 years
-
-
-
-
0.7
9 to 13 years
-
-
-
-
1.1
14 to 18 years
-
-
-
-
1.5
23
19 to 50 years
1.1
1.1
1.5
1.5
-
25
> 51 years
1.3
1.1
1.8
1.5
-
25
pregnant women
-
1.35
-
1.9
-
25
lactating women
-
1.35
-
1.9
-
25
a
b
c
adequate
intake
8.5
15
both the naturally present vitamin B6 and the vitamin B6 that is added to enriched foods
in the case of only breastfeeding: 0.12 mg/d
in the case of formula feeding (in connection with the higher protein content): 0.20 mg/d
Executive summary
19
for vitamin B6 in Great Britain are linked to protein consumption; the recommended
dietary allowances correspond with the new Dutch values if daily protein intake is
100 grams. Owing to the use of a higher coefficient of variation of the requirement, the
recommended dietary allowances for adults are a little higher than the values determined
for the United States.
For the derivation of the tolerable upper intake level, the Committee subscribed to
the conclusions of the European Union’s Scientific Committee for Food. The upper limit
is considerably lower than the value determined for the United States. The tolerable
upper intake level was adjusted on the basis of body weight for the younger age groups.
Folate
The biologically active forms of folate play a major role as a co-enzyme in amino acid
metabolism and in the synthesis of DNA and RNA. The folate requirement is therefore
relatively high during growth and pregnancy, and deficiencies first manifest in tissues
with a high division rate.
Folate that occurs naturally in foods differs chemically from the synthetic folic acid
that is used in supplements and in food enrichment. The dietary reference intakes in the
present advisory report are expressed as the amount of food folate. It has been assumed
here that the figures for the bioavailability of food folate and the bioavailability of folic
acid that is added to enriched foods are 50% and 15% lower, respectively, than the figure
for the bioavailability of folic acid in supplements. One member of the Committee does
not agree with this approach. He believes that the scientific knowledge for this
distinction is insufficient and that the variation in bioavailability between the different
types of folate in foods is too great. Therefore, he takes the view that the dietary
reference intakes for folate should be expressed as the amount of synthetic folic acid.
The Committee’s assessment of the folate status is based on the concentration of the
vitamin in serum and red blood cells, as well as on the concentration of homocysteine in
plasma. The Committee uses the last of the aforementioned factors as a status parameter,
with 15 µmol/l as the upper limit of normal physiological distribution. A great deal of
research is being conducted into the question of whether further reduction of plasma
homocysteine concentration through increased folate intake provides protection against
cardiovascular diseases. According to the Committee, this has currently not been
sufficiently demonstrated because the required research results from interventional
research are not yet available. However, this research is underway and the results are
expected to be published within 2 to 3 years. If these publications become available, then
the dietary reference intakes for folate must be re-evaluated. The Committee believes
folate’s possible protective effect against cancer has not been convincingly
demonstrated.
20
The estimated average folate requirement for adults was determined on the basis of
the three status parameters referred to above. A relatively high coefficient of variation of
25% was used in calculating the recommended dietary allowance because genetic
factors also contribute to the variation in the folate requirement.* For all remaining
groups, no estimated average requirement (and, therefore, no recommended dietary
allowance) could be determined. The Committee therefore established adequate intakes
for these groups. The derivation methods for infants, children, adolescents and lactating
women correspond with those for vitamin B6. The extra folate requirement during
pregnancy was estimated to be 100 micrograms per day. The Committee maintains the
advice to women who wish to become pregnant that — besides their normal intake in
food — during the period from four weeks before to eight weeks after conceptionthey
should also take a supplement containing 400 micrograms of folic acid to prevent neural
tube defects.
Table S2 Dietary reference intakes for folate in micrograms per day.
(age) group
estimated
average
requirementa
recommended
dietary
allowancea
0 to 5 months
-
-
85
-
-
60
130
1 to 3 years
-
-
85
200
4 to 8 years
-
-
150
350
9 to 13 years
-
-
225
600
14 to 18 years
-
-
300
19 to 50 years
200
300
-
900
1,000
> 51 years
200
300
-
1,000
pregnant women
-
-
400c
1,000
lactating women
-
-
400
1,000
b
*
50
tolerable upper
intake levelb
6 to 11 months
a
c
adequate
intakea
the estimated average requirements, recommended dietary allowances and adequate intakes concern
folate that occurs naturally in food
the tolerable upper intake levels only relate to synthetic folic acid
it is advisable that – besides their normal intake in food – during the period four weeks before to eight
weeks after conception women should also take a supplement containing 400 micrograms of folic
acid to prevent neural tube defects.
The Committee refers here to people with the TT-genotype for 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase, who require a
higher level of folate. It is estimated that approximately 12% of Caucasians and Asians have this genotype; it apparently
occurs less frequently in Afro-Americans.
Executive summary
21
The recommended dietary allowances for adults are lower than the values
determined for the United States and for Germany, Switzerland and Austria, higher than
the values for Great Britain and the European Union, and correspond with those for
Scandinavian countries.
The Committee subscribes to the tolerable upper intake level for adults that the
Health Council determined in 2000. This value corresponds with the values for the
European Union and the United States. The upper limit was adjusted for the younger age
groups on the basis of body weight.
Vitamin B12
Vitamin B12 is involved in two enzyme systems in metabolism. Vitamin B12 has a direct
influence on the metabolism of folate via one of the two systems. Vitamin B12
deficiency first manifests in tissues with a high division rate (such as red blood cells,
blood platelets and epithelial cells of the gastrointestinal tract) but may also cause
neurological damage.
The Committee believes there is insufficient scientific knowledge on the effect of
intake on the status of vitamin B12 to serve as a basis for setting the standard. The
Committee therefore takes the estimated average requirement for adults to be the
amount of vitamin B12 that is required to compensate for daily losses of 0.2% of the
minimum required bodily reserve of 500 micrograms, and assumes that the body takes
up an average of 50% of the vitamin B12 in food. A coefficient of variation of 20% was
assumed for the calculation of the recommended dietary allowance. The estimated
average requirements and recommended dietary allowances for pregnant and lactating
women, and the adequate intakes for all other groups, were derived with methods
comparable to those described for vitamin B6.
The recommended dietary allowance for adults is higher than the value in the United
States because a higher coefficient of variation of the requirement was used in the
present advisory report. The values in Scandinavia, Great Britain and the European
Union are a little lower, and those in Germany, Switzerland and Austria are somewhat
higher than the new Dutch values. These differences are attributable to differing
assumptions about daily losses or the required size of the bodily reserves.
The Committee shares the opinions of expert committees in the United States and
the European Union that no risks appear to be associated with taking higher doses of
vitamin B12 and that the available data are not sufficient to enable a tolerable upper
intake level to be derived for this vitamin.
22
Table S3 Dietary reference intakes for vitamin B12 in micrograms per day.
(age) group
estimated
average
requirement
recommended
dietary
allowance
adequate
intake
tolerable upper
intake level
0 to 5 months
-
-
0.4
-
6 to 11 months
-
-
0.5
-
1 to 3 years
-
-
0.7
-
4 to 8 years
-
-
1.3
-
9 to 13 years
-
-
2.0
-
14 to 18 years
-
-
2.8
-
19 to 50 years
2.0
2.8
-
-
> 51 years
2.0
2.8
-
-
pregnant women
2.3
3.2
-
-
lactating women
2.7
3.8
-
-
Executive summary
23
24
Hoofdstuk
1
Algemene inleiding en begripsbepaling*
1.1
Achtergrond 27
1.2
1.2.1
1.2.2
1.2.3
1.2.4
Terminologie en definities 28
Gemiddelde behoefte 30
Aanbevolen hoeveelheid 30
Adequate inneming 32
Aanvaardbare bovengrens van inneming 32
1.3
Terminologie en definities in andere rapporten over voedingsnormen 34
1.4
1.4.1
1.4.2
1.4.3
1.4.4
1.4.5
1.4.6
Methoden voor het vaststellen van de gemiddelde behoefte of de adequate inneming 35
Kans op deficiëntieziekten 35
Kans op chronische ziekten 35
Biochemische parameters van de voedingstoestand 37
Factoriële methode 37
Gemiddelde inneming 38
Interpolatie 39
1.5
Factoren die de behoefte beïnvloeden 40
*
Op enkele kleine wijzigingen na komt dit hoofdstuk overeen met het gelijknamige hoofdstuk in het Gezondheidsraadadvies over de voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten (publicatienummer 2001/19).
Algemene inleiding en begripsbepaling
25
1.5.1
1.5.2
Voedingsfactoren 41
Overige factoren 42
1.6
1.6.1
1.6.2
Leeftijdsgroepen en categorieën 42
Leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar 43
Leeftijdsgroepen vanaf 19 jaar 43
1.7
1.7.1
1.7.2
1.7.3
1.7.4
1.7.5
1.7.6
Toepassingen 44
Programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen 45
Opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen 45
Beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen 45
Evaluatie van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is aangetoond 46
Opstellen van Richtlijnen Goede Voeding 46
Toepassingen waarvoor de voedingsnormen níet bedoeld zijn 46
1.8
Opzet van dit advies 47
Literatuur 47
26
Veelgebruikte begrippen
Gemiddelde behoefte
niveau van inneming dat bij een normale verdeling van de behoefte toereikend is voor de helft van een populatie.
Aanbevolen hoeveelheid
niveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie,
afgeleid van de gemiddelde behoefte.
Adequate inneming
niveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie,
afgeleid van andere gegevens dan de gemiddelde behoefte.
Aanvaardbare bovengrens van inneming
niveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten
optreden.
1.1
Achtergrond
In Nederland verschenen de eerste aanbevelingen voor in te nemen hoeveelheden
energie en voedingsstoffen in 1949. Ze waren opgesteld door de Commissie Voeding en
Landbouwpolitiek van het toenmalige Ministerie van Landbouw, Visserij en
Voedselvoorziening. Deze commissie was tot 1959 voor de aanbevelingen
verantwoordelijk en publiceerde diverse herzieningen en aanvullingen.
In 1959 nam de Commissie Voedingsnormen van de Voedingsraad haar taak over.
Deze commissie heeft, in wisselende samenstelling, de aanbevelingen regelmatig
getoetst aan de stand van de wetenschap en ze zo nodig bijgesteld of aangevuld. Zo is
het rapport Nederlandse Voedingsnormen 1989 opgesteld op basis van de tot en met
1987 gepubliceerde wetenschappelijke literatuur. In 1992 verscheen een tweede editie,
waarin voor enkele voedingsstoffen ook gegevens uit de periode 1987-1991 zijn
verwerkt.
In 1995 organiseerde de Voedingsraad een internationale workshop over
voedingsnormen. Men constateerde dat uit wetenschappelijk onderzoek steeds meer
aanwijzingen naar voren komen dat — naast andere factoren — er een verband bestaat
tussen de inneming van bepaalde voedingsstoffen en het ontstaan van chronische
ziekten. Voorbeelden hiervan zijn calcium en vitamine D, voedingsstoffen waarvan men
nu veronderstelt dat ze het ontstaan van osteoporose en botfracturen beïnvloeden. Onder
andere op basis van deze ontwikkeling is geconcludeerd dat herziening van de geldende
voedingsnormen wenselijk is. Toen in 1996 de Voedingsraad werd opgeheven, zijn de
27
werkzaamheden waaronder herziening van de voedingsnormen overgenomen door de
Gezondheidsraad.
Voor de herziening van de voedingsnormen heeft de Voorzitter van de
Gezondheidsraad de Commissie Voedingsnormen ingesteld, hierna te noemen ‘de
commissie’ (bijlage A). Zij legt haar bevindingen neer in een reeks adviezen. Het eerste
advies uit deze reeks betrof de voedingsnormen voor calcium, vitamine D, thiamine,
riboflavine, niacine, pantotheenzuur en biotine. Dat advies verscheen in juli 2000. In het
tweede advies gaf de commissie voedingsnormen voor energie en de energie-leverende
voedingsstoffen eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten. Het voorliggende advies
betreft voedingsnormen voor vitamine B12, vitamine B6 en foliumzuur. Het is
voorbereid door een werkgroep van de commissie (bijlage A).
Veranderingen in de inneming van een macrovoedingsstof gaan —als de inneming
van energie gelijk blijft— per definitie samen met veranderingen in de inneming van ten
minste één andere macrovoedingsstof* Dit bemoeilijkt de interpretatie van
onderzoeksgegevens en veroorzaakt een samenhang tussen de voedingsnormen
voor energie en de macrovoedingsstoffen. Voor macrovoedingsstoffen zijn de
voedingsnormen daarom veelal geformuleerd in termen van het
energiepercentage. Dit is het aandeel dat de voedingsstof levert aan de totale
inneming van energie. De commissie adviseert om bij toepassing van de
voedingsnormen de energiepercentages eiwitten, vetten en verteerbare
koolhydraten van mensen die alcohol gebruiken, te berekenen op basis van de
totale inneming van energie (dus inclusief de inneming via alcoholische drank).
1.2
Terminologie en definities
De term ‘voedingsnormen’ is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden
voor energie en voedingsstoffen:
• gemiddelde behoefte
• aanbevolen hoeveelheid
• adequate inneming
• aanvaardbare bovengrens van inneming.
Figuur 1.1 geeft weer hoe de voedingsnormen worden afgeleid. Zowel de aanbevolen
hoeveelheid als de adequate inneming zijn kwantificeringen van de inneming die de
commissie om gezondheidskundige redenen wenselijk acht. Deze grootheden worden
echter op verschillende wijze afgeleid (zie 1.2.2 en 1.2.3).
*
De macrovoedingsstoffen of energie leverende voedingsstoffen zijn eiwitten, vetten en koolhydraten. Ook alcohol levert
energie. Omdat het lichaam geen fysiologische behoefte heeft aan alcohol, blijft deze stof hier echter buiten beschouwing.
28
Figuur 1.1 Schematische weergave van de afleiding van de voedingsnormen (zie 1.2, 1.4 en 1.5).
29
1.2.1
Gemiddelde behoefte
Als in een populatie de behoefte aan een bepaalde voedingsstof normaal verdeeld is,
geldt dat met een inneming gelijk aan de gemiddelde behoefte 50% van de mensen wel,
en 50% niet is voorzien (figuur 1.2). Het vaststellen van de gemiddelde behoefte is
mogelijk als onderzoeksgegevens een dosiseffectrelatie tussen inneming en behoefte
beschrijven in het gebied van inneming rond deze gemiddelde behoefte. Dergelijke
gegevens zijn echter in veel gevallen niet beschikbaar. De commissie merkt op dat het
bij een niet-normale verdeling van de behoefte correcter zou zijn om te spreken van de
mediane behoefte in plaats van de gemiddelde behoefte.
Figuur 1.2 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid, als de behoefte normaal verdeeld is.
1.2.2
Aanbevolen hoeveelheid
Het vaststellen van een aanbevolen hoeveelheid is alleen mogelijk als er voldoende
gegevens beschikbaar zijn om de gemiddelde behoefte te kunnen schatten (figuren 1.1
en 1.2).
Indien de tussenpersoonsvariatie in de behoefte bekend is
Als de behoefte een normale verdeling volgt (zie figuur 1.2) en de
tussenpersoonsvariatie in de behoefte bekend is, berekent de commissie de aanbevolen
hoeveelheid als de gemiddelde behoefte plus tweemaal de standaarddeviatie daarvan.
Deze voorziet in de behoefte van 97,5% van de individuen binnen een populatie.
30
Indien de tussenpersoonsvariatie in de behoefte onbekend is
Vaak zijn gegevens over de tussenpersoonsvariatie in de behoefte niet beschikbaar,
ontoereikend of inconsistent. De commissie doet dan een veronderstelling die zij baseert
op enkele voedingsstoffen waarvan de variatiecoëfficiënten* voor de behoefte wel zijn
geschat:
• Energie: de variatiecoëfficiënt voor de dagelijkse energiebehoefte wordt op basis
van onderzoek met de dubbelgemerktwater methode geschat op circa 20% (Bla96,
Bra98, Bru98, Dav97).
• Vitamine A**: de inneming van vitamine A waarbij het elektroretinogram normaal
is, heeft een standaarddeviatie van 300 à 600 µg/d (Sau74). Op basis hiervan schat
de commissie de variatiecoëfficiënt van de vitamine A-behoefte op 15 à 20%.
• Niacine: schattingen van de variatiecoëfficiënt van de inneming van nicotinezuurequivalenten waarbij de uitscheiding van N’-methylnicotinamine via de urine 1 mg/
dag is — dit is het criterium ter bepaling van de niacinebehoefte — variëren tussen
8% en 41% (Gol52, Gol55, Hor56, Jac89).
• Vitamine C**: de vitamine C behoefte heeft een variatiecoëfficiënt van naar
schatting 23% (Kal79).
• Eiwit: de variatiecoëfficiënt van de eiwitbehoefte per kilogram lichaamsgewicht
wordt voor volwassenen geschat op 16% (Dew96, FAO85); de commissie gaat uit
van een hogere variatiecoëfficiënt voor de eiwitbehoefte in grammen per dag.
Het is aannemelijk dat onvolkomenheden in gebruikte meetmethoden een deel van de
geschatte variatie in behoefte verklaren. Waarschijnlijk is de werkelijke
tussenpersoonsvariatie daarom geringer dan de hierboven vermelde waarden. Voor de
eiwitbehoefte gaat de commissie niet uit van de totale variatie, maar van de
tussenpersoonsvariatie. De tussenpersoonsvariatie voor de eiwitbehoefte in gram per
kilogram per dag wordt voor personen vanaf één jaar geschat op 12,5% en voor de
leeftijdsgroepen van nul tot één jaar op 15% (Dew96, FAO85).
Het voorgaande in overweging nemende, gebruikt de commissie voor
voedingsstoffen waarvan de variatie in de behoefte onbekend is, een variatiecoëfficiënt
tussen 10% en 20%. De keuze wordt per hoofdstuk toegelicht. Afhankelijk van deze
keuze wordt de aanbevolen hoeveelheid vastgesteld op 1,2 tot 1,4 maal de gemiddelde
behoefte.
*
**
Variatiecoëfficient = 100% x standaarddeviatie / gemiddelde.
Hiermee loopt de commissie vooruit op de behandeling van deze voedingsstof in een later advies.
31
1.2.3
Adequate inneming
Voor veel voedingsstoffen zijn er onvoldoende onderzoeksgegevens om vast te kunnen
stellen welk niveau van inneming toereikend is voor exact 50% van een bepaalde groep;
de gemiddelde behoefte is dan dus niet bekend. De aanbevolen hoeveelheid, welke
wordt afgeleid van de gemiddelde behoefte, kan men dan evenmin vaststellen. In die
gevallen wordt direct het laagste niveau van inneming geschat dat toereikend lijkt te zijn
voor vrijwel de gehele populatie: de adequate inneming. De adequate inneming zal
veelal hoger zijn dan de aanbevolen hoeveelheid (wanneer deze vast te stellen zou zijn
geweest).
De praktische betekenis van een adequate inneming komt overeen met die van een
aanbevolen hoeveelheid: beide beschrijven het niveau van inneming dat de commissie
om gezondheidskundige redenen wenselijk acht. Het terminologische onderscheid heeft
betrekking op het verschil in de wijze van afleiding (figuur 1.2) en het daaruit
voortvloeiende verschil in de ‘hardheid’ van de waarde (figuur 1.3).
1.2.4
Evenals bij andere chemische stoffen kan een hoge inneming van voedingsstoffen
ongewenste effecten hebben. De commissie gaat daarom na wat het hoogste niveau van
inneming is waarbij, volgens de momenteel beschikbare gegevens, géén schadelijke
effecten waargenomen of te verwachten zijn. Deze zogeheten aanvaardbare bovengrens
van inneming is altijd hoger dan het wenselijk niveau van inneming (figuur 1.3). De
commissie benadrukt dat níet deze bovengrens, maar de aanbevolen hoeveelheid of
adequate inneming het wenselijk niveau van inneming is.
Afleiding van de aanvaardbare bovengrens van inneming
De aanvaardbare bovengrens van inneming wordt gebaseerd op het hoogste niveau van
inneming waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (no
observed adverse effect level of NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij
bij de mens ongewenste effecten zijn geconstateerd (lowest observed adverse effect level
of LOAEL; figuur 1.3; IOM97).
In het ideale geval is de aanvaardbare bovengrens van inneming — analoog aan de
aanbevolen hoeveelheid — gebaseerd op de statistische verdeling van individuele
NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn echter bijna nooit
beschikbaar. Voor zover ongewenste effecten van een hoge inneming bij mensen
beschreven zijn, betreffen deze beschrijvingen observationeel onderzoek bij groepen of
32
bij individuen; interventie-onderzoek naar de toxische effecten van voedingsstoffen bij
mensen is ethisch niet acceptabel. Wegens de beperktheid van de informatie over
NOAELs en LOAELs hanteert men bij de afleiding van de aanvaardbare bovengrens
van inneming onzekerheidsfactoren (figuur 1.3). Naarmate onderzoeksresultaten over de
LOAEL of NOAEL overtuigender zijn, gebruikt de commissie een kleinere
onzekerheidsfactor. Onzekerheidsfactoren voor NOAELs zijn doorgaans lager dan die
voor LOAELs. Hoge onzekerheidsfactoren worden gebruikt als de onderzoeksresultaten
de effecten beschrijven van acute in plaats van chronische belasting of als het gaat om
een voedingsstof die het lichaam relatief langzaam uitscheidt.
Figuur 1.3 Schematisch verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een ongewenst
niveau ligt.
In de meeste gevallen geldt de aanvaardbare bovengrens van inneming voor de totale
inneming van een voedingsstof. Soms is er reden hiervan af te wijken, bijvoorbeeld als
er voor een specifieke voedingsstof aanwijzingen zijn dat de wijze van inneming (via
voedsel of via supplement; bijvoorbeeld calcium en magnesium) of de chemische vorm
van die stof (bijvoorbeeld foliumzuur) van invloed is op de veiligheid van hogere
doseringen. Ter illustratie: bij suppletie of voedselverrijking met foliumzuur wordt een
vorm van dit vitamine gebruikt dat van nature niet in voedingsmiddelen voorkomt.
Ongewenste effecten van een hoge inneming van foliumzuur zijn uitsluitend
gerapporteerd na het gebruik van supplementen of verrijkte voedingsmiddelen.
33
Aanvaardbare bovengrens van inneming voor jonge leeftijdsgroepen
De commissie veronderstelt dat de leeftijdsgroepen tot één jaar gevoeliger zijn voor een
hoge inneming dan oudere personen. De reden hiervan is dat de organen die een
belangrijke rol spelen in het onschadelijk maken van giftige stoffen bij zulke jonge
kinderen nog minder goed in staat zijn die functie te vervullen.
Over de gevoeligheid van kinderen tussen 1 en 19 jaar ontbreken doorgaans de
gegevens die nodig zijn om de aanvaardbare bovengrens van inneming af te leiden. De
voor de ontgifting belangrijkste organen (lever en nieren) werken na het eerste
levensjaar min of meer als bij volwassen personen. Om deze reden stelt de commissie de
aanvaardbare bovengrens van inneming voor kinderen vanaf één jaar veelal gelijk aan
die voor volwassenen. Soms is er echter aanleiding om de waarde naar rato van het
referentiegewicht van de leeftijdsgroep aan te passen.
1.3
Terminologie en definities in andere rapporten over voedingsnormen
De terminologie en definities in het voorliggende advies komen overeen met die van de
nieuwe Amerikaanse Dietary Reference Intakes (IOM97, IOM00a, IOM00b, IOM01,
IOM02). Het onderscheid tussen de aanbevolen hoeveelheid en de adequate inneming
(1.2.2 en 1.2.3) impliceert een koerswijziging ten opzichte van het rapport Nederlandse
voedingsnormen 1989. Ook zijn enkele wijzigingen in terminologie doorgevoerd. De
gemiddelde behoefte is in de voorgaande Nederlandse voedingsnormen aangeduid met
de term ‘gemiddelde minimumbehoefte’ (VR92). De commissie heeft overeenstemming
met de terminologie van nieuwe Amerikaanse Dietary Reference Intakes verkozen
boven handhaving van de Nederlandse definities en termen uit 1992.
Internationaal bestaan veel verschillen in de gebruikte terminologie en definities. De
Scandinavische voedingsnormen (NM96) maken geen onderscheid tussen ‘aanbevolen’
en ‘adequaat’, maar hanteren voor alle aanbevolen hoeveelheden en adequate
innemingen de term ‘recommended intake’. Een onderscheid tussen ‘aanbevolen’ en
‘adequaat’ bestaat wel in de voedingsnormen van de Europese Unie (EC92), die van
Groot Brittannië (UK91) en die van Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk (DGE00). De
in deze buitenlandse rapporten gehanteerde definities komen echter niet geheel overeen
met die in het voorliggende advies.
Tabel 1.1 geeft een overzicht van de terminologie in het voorliggende advies, de —
hiermee overeenkomstige — terminologie van de nieuwste Amerikaanse Dietary
Reference Intakes, de terminologie in het vorige Nederlandse advies en die in de zojuist
genoemde Europese publicaties op dit gebied.
34
Tabel 1.1 Vergelijking van de terminologie in het voorliggende advies met die in de Amerikaanse dietary reference intakes en in enkele
andere rapporten over voedingsnormen.
het voorliggende advies
gemiddelde behoefte
aanbevolen hoeveelheid adequate inneming
aanvaardbare bovengrens
van inneming
IOM97, IOM00a, IOM00b,
IOM01 (Verenigde Staten)
estimated average
requirement
recommended dietary
allowance
tolerable upper intake
level
VR92 (Nederland)
gemiddelde
minimumbehoefte
hoeveelheid en adequate aanbevolen hoeveelheid inneming
en adequate inneming
adequate intake
EC92 (Europese Gemeenschap)gemiddelde behoefte
referentie-opname
populatie
UK91 (Groot-Brittannië)
estimated average
requirement
reference nutrient intake safe intakes
-
DGE00 (Duitsland,
Zwitserland, Oostenrijk)
-
empfohlene Zufuhr
Schätzwerte
-
NM96 (Scandinavië)
average requirement
recommended intake
recommended intakes
upper limit of intake
1.4
aanvaardbare
opnameniveaus
-
Methoden voor het vaststellen van de gemiddelde behoefte of de adequate
inneming
Ter afleiding van de gemiddelde behoefte of de adequate inneming zijn meerdere
methoden beschikbaar. De huidige paragraaf licht deze methoden toe.
1.4.1
Kans op deficiëntieziekten
Het is ethisch niet aanvaardbaar om bij mensen deficiëntieverschijnselen te
veroorzaken. Daarom zijn gegevens over het niveau van inneming waarbij
deficiëntieverschijnselen ontstaan schaars. De voedingsnormen zijn dan ook meestal
níet op dit type gegevens gebaseerd. De commissie gaat ervan uit dat voedingsnormen
afgeleid via de overige benaderingen (1.4.2 tot en met 1.4.6) ruim voldoende zijn om
deficiëntieverschijnselen te voorkomen.
1.4.2
Kans op chronische ziekten
Voor sommige voedingsstoffen zijn er overtuigende aanwijzingen dat de inneming de
kans op het ontstaan van bepaalde chronische ziekten beïnvloedt. Gegevens hierover
kunnen het optreden van de ziekte zelf betreffen, maar ook het niveau van ‘intermediaire
eindpunten’, welke zeer waarschijnlijk het ontstaan van die ziekten beïnvloeden. Mede
op basis van dergelijke gegevens stelt de commissie de voedingsnormen vast.
Bij haar beoordeling van onderzoeksresultaten die wijzen op een mogelijk causaal
verband tussen de inneming van de voedingsstof en het ontstaan van chronische ziekten,
35
let de commissie op het soort onderzoek waarmee de resultaten zijn verkregen (tabel
1.2), de sterkte van het gevonden verband, de eenduidigheid van de
onderzoeksresultaten en de aan- of afwezigheid van een dosiseffectrelatie.
De commissie acht de resultaten van interventie-onderzoek of prospectief
cohortonderzoek het meest betrouwbaar (de eerste twee onderzoekstypen in tabel 1.2),
en gebruikt vooral deze bij het afleiden van voedingsnormen gericht op de preventie van
chronische ziekten. Resultaten uit onderzoek van het derde, vierde en vijfde type (tabel
1.2) hebben vooral ondersteunende waarde. Voor sommige voedingsstoffen of
bevolkingsgroepen zijn uitsluitend gegevens uit onderzoek van de drie laatstgenoemde
typen beschikbaar; in die gevallen baseert de commissie de voedingsnormen níet op de
relatie met chronische ziekten.
Tabel 1.2 Typen onderzoek, in volgorde van afnemende bewijskracht.
interventie-onderzoek bij mensen, met ziekte of sterfte als uitkomstmaat
interventie-onderzoek bij mensen, met intermediaire eindpunten of risicofactoren als uitkomstmaat;
prospectief cohortonderzoek
patiënt-controleonderzoek; migrantenonderzoeka
ecologisch onderzoekb; beschrijvingen van individuele patiënten, proefdieronderzoek in vitro onderzoek in
vitro onderzoek
a
In migrantenonderzoek vergelijkt men ziekten en sterfte bij de eerste en de tweede generatie migranten.
Voedingsgewoonten van de eerste generatie komen meestal sterk overeen met die in het land van
herkomst, terwijl die van de tweede generatie meer lijken op de voedingsgewoonten in het het bestemmingsland.
b
Ecologische analyses betreffen veelal observationele vergelijkingen tussen landen of regio’s. De conclusies zijn niet gebaseerd op waarnemingen bij individuen, maar op populatiegemiddelden.
Wanneer de voedingsnormen gebaseerd zijn op de kans op chronische ziekten, bepaalt
de commissie doorgaans geen aanbevolen hoeveelheid maar een adequate inneming. De
informatie uit interventie-onderzoek en prospectief cohortonderzoek is namelijk in het
algemeen onvoldoende om de gemiddelde behoefte te kwantificeren. Interventieonderzoek beschrijft doorgaans slechts enkele niveaus van inneming; de conclusies van
prospectief onderzoek betreffen meestal geen specifieke niveaus van inneming, maar
zogenaamde tertielen, kwartielen of kwintielen van de inneming.
De commissie richt zich in dit advies uitsluitend op de invloed van de
voedingsstoffen. Vaak zijn er ook andere factoren die het ontstaan van de chronische
ziekte beïnvloeden.
36
1.4.3
Biochemische parameters van de voedingstoestand
Voor sommige biochemische parameters geldt dat het al dan niet bereiken van een
bepaalde drempelwaarde daarvan indicatief is voor een te lage inneming van een
voedingsstof. In dat geval kan men op basis van de relatie tussen de inneming van de
voedingsstof en deze biochemische variabele de gemiddelde behoefte of adequate
inneming schatten. De gemiddelde inneming waarbij de biochemische variabele de
drempelwaarde bereikt, is de gemiddelde behoefte. Als onvoldoende gegevens
beschikbaar zijn om dit niveau van inneming te bepalen, wordt vastgesteld boven welk
niveau van inneming de biochemische variabele bij vrijwel alle personen een hogere
waarde heeft dan de drempelwaarde. Dit niveau van inneming wordt aangeduid met de
term adequate inneming.
Biochemische parameters van de voedingstoestand kunnen in twee hoofdgroepen
worden ingedeeld:
1 De concentratie van de betreffende voedingsstof in diverse
lichaamscompartimenten.
2 Functionele parameters, die indicatief zijn voor de werkzaamheid van de
voedingsstof op cellulair niveau of in een fysiologisch systeem. Als een (actieve
vorm van de) voedingsstof functioneert als coenzym of co-substraat van een enzym,
kan de activiteit van dat enzym of de hoeveelheid holo-enzym een functionele
parameter van de voedingstoestand zijn. Ook intermediaire stofwisselingsproducten
kunnen dienen als functionele parameters van de voedingstoestand.
Voor sommige voedingsstoffen zijn er diverse biochemische variabelen die de
voedingstoestand kenmerken. De keuze uit deze variabelen is mede bepalend voor het
niveau van de voedingsnormen. De commissie laat zich bij haar keuze onder meer
leiden door verwachtingen ten aanzien van de gezondheidswinst.
1.4.4
Factoriële methode
De factoriële methode behelst het sommeren van de afzonderlijke factoren die de
behoefte bepalen (figuur 1.4). Het gaat daarbij om de hoeveelheden voedingsstof die via
ontlasting, urine en huid het lichaam verlaten en — indien van toepassing — om de
hoeveelheden nodig voor groei, zwangerschap of lactatie. De extra behoefte tijdens de
groei en zwangerschap is de in de nieuwgevormde weefsels vastgelegde hoeveelheid
voedingsstof, ook wel aangeduid als ‘retentie’. De extra behoefte tijdens de lactatie is de
hoeveelheid voedingsstof die het lichaam verlaat via de moedermelk.
37
Figuur 1.4 Schatting van de gemiddelde behoefte via de factoriële methode.
Het schijnbare absorptiepercentage is het verschil tussen de inneming en de fecale
uitscheiding, gedeeld door de inneming. Dit is een onderschatting van de werkelijk
geabsorbeerde fractie, omdat voedingsstoffen in de ontlasting niet alleen van de voeding
afkomstig zijn, maar ook van spijsverteringssappen en afgestoten darmwandcellen.
Isotoop-technieken hebben het mogelijk gemaakt om ook het werkelijke
absorptiepercentage te bepalen. Gegevens van dit type hebben de voorkeur boven
schattingen van de schijnbare absorptie, maar zijn niet altijd beschikbaar.
1.4.5
Gemiddelde inneming
Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden
Voor zuigelingen tot en met 5 maanden is meestal geen onderzoek beschikbaar waarin
zowel de inneming als de voedingsstatus is bepaald. De commissie gaat ervan uit dat
moedermelk voor deze leeftijdsgroep de optimale voeding is. Daarom stelt zij de
38
adequate inneming gelijk aan de gemiddelde inneming van zuigelingen die uitsluitend
borstvoeding krijgen*. Daarbij gaat zij uit van een gemiddelde moedermelkconsumptie
van 0,80 liter per dag of 0,15 liter per kilogram per dag (All91, But84, Hei93) en van de
gemiddelde concentratie van de voedingsstoffen in moedermelk**.
Voor sommige voedingsstoffen beïnvloedt de inneming van de moeder de
samenstelling van de moedermelk. Voor dergelijke voedingsstoffen gebruikt de
commissie de concentratie die bereikt wordt bij het gebruikelijke innemingsniveau van
lacterende vrouwen in Nederland.
Overal waar de term flesvoeding is gebruikt, wordt bedoeld volledige
zuigelingenvoeding in de samenstelling zoals aangegeven in de Warenwetregeling
Zuigelingenvoeding. De adequate inneming voor zuigelingen die flesvoeding krijgen is
soms hoger dan bij borstvoeding, omdat de biobeschikbaarheid van sommige
voedingsstoffen uit flesvoeding lager is dan uit moedermelk.
Volwassenen
Voor sommige voedingsstoffen ontbreekt de kennis om de voedingsnormen voor
volwassenen af te leiden via één van de voorgaande methoden. Indien in Nederland voor
microvoedingsstoffen géén deficiëntieverschijnselen worden gerapporteerd, stelt de
commissie de adequate inneming voor volwassenen vast op het niveau van de
gemiddelde inneming.
1.4.6
Interpolatie
Voor sommige voedingsstoffen ontbreken gegevens die betrekking hebben op jongere
leeftijdsgroepen. In die gevallen heeft de commissie —na bestudering van de recent in
de Verenigde Staten gevolgde procedure bij vaststelling van de voedingsnormen voor Bvitamines (IOM98)— de volgende aanpak gekozen: zij stelt de adequate inneming vast
via interpolatie tussen de adequate inneming van zuigelingen tot en met 5 maanden die
uitsluitend borstvoeding krijgen, en de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming
voor volwassenen. Daarbij veronderstelt zij dat:
• uitgaande van de middenleeftijd van de leeftijdsgroepen, voor de leeftijdsgroepen
tot en met 18 jaar de behoefte lineair toeneemt met de leeftijd,
*
**
Voor vitamine D en K is de gemiddelde inneming via moedermelk niet toereikend, en is suppletie van borstgevoede
zuigelingen aanbevolen en algemeen aanvaard.
Het gaat hierbij om de samenstelling van moedermelk van moeders met een goede voedingstoestand. Er wordt geen
rekening gehouden met de afwijkende samenstelling van de moedermelk in de eerste dagen na de bevalling (het
colostrum).
39
•
de behoefte voor de leeftijdsgroep 14 tot en met 18 jaar gelijk is aan die voor 19- tot
en met 50-jarigen.
De adequate inneming wordt dan berekend als:
AI = AI0-5 mnd + (LF x [ {AI of AH}>14 jaar – AI0-5 mnd ] )
In deze formule staat ‘AI’ voor adequate inneming en ‘AH’ voor aanbevolen hoeveelheid. ‘LF’ is de leeftijdsfactor. Deze heeft de volgende waarden: 0,00 voor de leeftijdsgroep tot en met 5 maanden, 0,03 voor 6 tot en met 11 maanden, 0,14 voor 1 tot en
met 3 jaar; 0,38 voor 4 tot en met 8 jaar, 0,69 voor 9 tot en met 13 jaar en 1,00
voor 14 tot en met 18 jaar.
1.5
Factoren die de behoefte beïnvloeden
Verschillen in voedingsnormen tussen landen zijn veelal terug te voeren op
uiteenlopende interpretaties van de beschikbare kennis of op verschillen in
uitgangspunten en definities. Het is echter ook mogelijk dat tussen landen werkelijk
verschillen in behoefte bestaan. Deze kunnen samenhangen met het voedingspatroon,
persoonskarakteristieken waaronder etniciteit, en verschillen in leefstijl- en
omgevingsfactoren. Dezelfde factoren kunnen ook binnen een land leiden tot
behoefteverschillen tussen subgroepen.
Subgroepen van de bevolking kunnen ook een afwijkende gevoeligheid voor
overdosering van een voedingsstof hebben. Zo is bij sommige personen de
ijzerabsorptie door erfelijke oorzaken verhoogd, waardoor al bij een relatief lage
inneming schadelijke effecten van overconsumptie optreden.
Er bestaan ook groepen in de bevolking die een normale behoefte aan
voedingsstoffen hebben, maar waarbij — door een afwijkend voedingspatroon — een
lage inneming van bepaalde voedingsstoffen relatief vaak voorkomt. Bij de afleiding
van de voedingsnormen staat echter niet de gebruikte, maar de benodigde hoeveelheid
centraal. De identificatie van genoemde groepen speelt daarom geen rol bij de afleiding,
maar vormt wèl een toepassingsgebied van de voedingsnormen (1.7.3).
De voedingsnormen hebben betrekking op de behoefte en gevoeligheid van de
meerderheid van de Nederlandse bevolking. Bij de afleiding van de voedingsnormen
gaat de commissie uit van een gemiddeld westers voedingspatroon, een gezonde leefstijl
en de meest voorkomende persoonskarakteristieken in ons land. Waar dat relevant is,
geeft zij aan dat de behoefte voor specifieke groepen belangrijk is verhoogd. Zo zijn
40
voor vitamine D per leeftijdsgroep twee adequate innemingen gedefinieerd,
respectievelijk voor personen mèt en zonder endogene productie van vitamine D.
1.5.1
Voedingsfactoren
Het voedingspatroon kan de behoefte aan voedingsstoffen beïnvloeden via de
biobeschikbaarheid van de voedingsstof en via de mate waarin precursors* in de
behoefte van voedingsstoffen voorzien. De voedingsnormen hebben altijd betrekking op
de hoeveelheid voedingsstof in de voeding; biobeschikbaarheid en bioconversie zijn per
definitie in de waarden verdisconteerd.
Biobeschikbaarheid
De voedingsnormen zijn afgestemd op de gemiddelde biobeschikbaarheid van
voedingsstoffen in de westerse voeding. In de voedingswetenschap is
biobeschikbaarheid gedefinieerd als de fractie van de inneming die beschikbaar is voor
normale fysiologische functies — voor precursors is dit het omgezet worden in een
actieve vorm — of voor opslag (Jac97).
De biobeschikbaarheid wordt bepaald door: de structuur en de chemische vorm van
de voedingsstof (bijvoorbeeld Fe2+ versus Fe3+), de hoeveelheid van de voedingsstof
in de voeding, de matrix waarin de voedingsstof zich bevindt (bijvoorbeeld carotenoïden
in een groente of opgelost in spijsolie) en de aanwezigheid van stoffen die een rol spelen
bij de absorptie. Ook de voedingsstatus, genetische factoren en darminfecties kunnen
van invloed zijn op de biobeschikbaarheid van voedingsstoffen.
Bioconversie en werkzaamheid van precursors
In de behoefte aan bepaalde voedingsstoffen kan men — gedeeltelijk — voorzien door
consumptie van precursors, die het lichaam omzet in de betreffende voedingsstof. Zo zet
het lichaam bepaalde carotenoïden om in vitamine A, en tryptofaan in niacine. De mate
waarin de biobeschikbare precursor wordt omgezet in de werkzame voedingsstof, wordt
bioconversie genoemd (Cas98). De processen van biobeschikbaarheid en bioconversie
duidt men tezamen aan als ‘werkzaamheid’.
*
Precursors zijn stoffen waaruit het lichaam de voedingsstof kan maken; zo is α-caroteen een precursor van vitamine A.
41
1.5.2
Overige factoren
Naast voedingsfactoren kunnen ook persoonsgebonden factoren, leefstijl- en
omgevingsfactoren een effect hebben op de behoefte. Zo beïnvloeden de huidkleur en de
blootstelling aan zonlicht de behoefte aan vitamine D, het lichaamsgewicht en
lichamelijke activiteit de behoefte aan energie, het rookgedrag de behoefte aan vitamine
C en de infectiedruk de behoefte aan vitamine A. Ook risicofactoren voor chronische
ziekten, genetische factoren en geneesmiddelengebruik kunnen de behoefte
beïnvloeden.
1.6
Leeftijdsgroepen en categorieën
De commissie specificeert voedingsnormen naar leeftijd en geslacht, en stelt
afzonderlijke voedingsnormen vast voor zwangere en lacterende vrouwen. De
commissie heeft bij haar formulering van leeftijdscategorieën aansluiting gezocht bij de
nieuwste Amerikaanse Dietary Reference Intakes (IOM97, IOM00a, IOM00b, IOM01).
De groepsindeling in het voorliggende advies komt daarom niet geheel overeen met de
indeling in het rapport Nederlandse voedingsnormen 1989 (VR92).
Tabel 1.3 geeft de groepsindeling in het voorliggende advies, en de referentiewaarden
voor lengte en gewicht.
Tabel 1.3 Categorie/leeftijdsindeling met referentiegewichten en -lengtes.
leeftijdsgroep / categorie
referentiegewicht, kg
referentielengte, cm
jongens/mannen meisjes/vrouwen
jongens/mannen meisjes/vrouwen
0 tot en met 5 maanden
6
42
5,5
61
59
9
8,5
73
71
1 tot en met 3 jaar
14
13,5
93
92
4 tot en met 8 jaar
24
23,5
123
122
9 tot en met 13 jaar
40
41
152
152
65
59
178
169
75
64
182
168
72
62
179
166
74
64
176
163
71 jaar en ouder
74
63
172
159
zwangere vrouwen
-
68
-
167
lacterende vrouwen
-
64
-
167
Tabel 1.4 Gemiddelde gewichts- en lengtegroei voor de leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar.
leeftijdsgroep / categorie
gewichtsgroei, g/d
lengtegroei, mm/d
jongens/mannen meisjes/vrouwen jongens/mannen meisjes/vrouwen
0 tot en met 5 maandena
23,6
21,7
0,9
0,84
12,8
12,1
0,47
0,48
1 tot en met 3 jaar
6,6
6,7
0,27
0,27
4 tot en met 8 jaar
7,3
7,7
0,18
0,18
12,1
11,9
0,16
0,15
10,5
5,2
0,08
0,03
a
1.6.1
Gegevens over de eerste twee levensmaanden zijn niet beschikbaar.
Leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar
De referentiewaarden voor lengte en gewicht voor de leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar
(tabel 1.3) en voor lengte- en gewichtsgroei in deze groepen (tabel 1.4) zijn ontleend aan
de uitkomsten van een grootschalig groeionderzoek. Dit onderzoek betrof een voor
Nederland representatieve steekproef van 14 500 Nederlandse zuigelingen, kinderen en
adolescenten (Fre98, Fre00a, Fre00b, TNO98).
In de eerste zes levensmaanden is de groeisnelheid erg hoog. Hoewel de consumptie
van moedermelk en flesvoeding in absolute termen toeneemt, blijft de inneming per
kilogram lichaamsgewicht min of meer constant. Daarom worden de voedingsnormen
voor deze leeftijdsgroep —in tegenstelling tot die voor de overige groepen—
weergegeven als de hoeveelheid per kilogram lichaamsgewicht per dag.
1.6.2
Leeftijdsgroepen vanaf 19 jaar
De gemiddelde lichaamslengte voor de leeftijdsgroepen 19 tot en met 30 jaar en 31 tot
en met 50 jaar zijn gebaseerd op gegevens verzameld in de periode 1993-1997, bij
representatieve steekproeven van respectievelijk 3 984 en 12 179 personen uit de
bevolking van Amsterdam, Doetinchem en Maastricht (Smi94). Voor de
leeftijdsgroepen 51 tot en met 70 jaar en >70 jaar zijn deze waarden gebaseerd op
representatieve steekproeven van respectievelijk 3 899 en 3 023 personen uit Rotterdam
(Hof95). Bij ouderen is de referentielengte lager dan bij jongeren; dit is grotendeels toe
te schrijven aan een cohorteffect. Daarnaast is er een leeftijdseffect: op hogere leeftijd
daalt de lichaamslengte met naar schatting één tot twee centimeter per decennium
(Dey99, WHO95a).
De referentiewaarden voor het lichaamsgewicht in de leeftijdsgroepen ouder dan 18
jaar zijn berekend op basis van de gemiddelde lengte en een wenselijke Quetelet Index.
De Quetelet Index is het gewicht in kilogrammen gedeeld door het kwadraat van de
43
lengte in meters. De commissie stelt de wenselijke Quetelet Index voor 18- tot en met
50- jarigen op 22,5 kg/m2; voor 51- tot en met 70-jarigen op 24 kg/m2 en voor personen
van 71 jaar en ouder op 25,0 kg/m2 (Tro96, WHO95b).
1.7
Toepassingen
De voedingsnormen zijn bedoeld voor gezonde personen en vooral gericht op de
preventie van ziekten. Ze worden gebruikt voor:
• het programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen
• het opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen
• het beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen
• het evalueren van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is
aangetoond
• het opstellen van de zogeheten Richtlijnen Goede Voeding.
Tabel 1.5 Overzicht van toepassingen en bijpassende types voedingsnorm.
toepassing
type voedingsnorm
gemiddelde behoefte aanbevolen
hoeveelheid of
en variatie van de
adequate inneming
behoefte
programmeren van voeding voor gezonde groepen
+
opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde personen
+
beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen
+
evalueren van de inneming van mensen bij wie, aan de hand van
biochemische parameters, een slechte voedingsstatus is aangetoond
+a
opstellen van Richtlijnen Goede Voeding
a
aanvaardbare
bovengrens van
inneming
+
a
+
+
+a
+
+
+
Hierbij is het mogelijk rekening te houden met voedingsfactoren, persoonskarakteristieken en leefstijlfactoren die de behoefte beïnvloeden.
Zoals uiteengezet in 1.2, is de term ‘voedingsnormen’ een verzamelnaam voor
verschillende referentiewaarden voor energie en voedingsstoffen. De aanbevolen
hoeveelheden hebben dezelfde praktische betekenis als de adequate innemingen: beide
geven aan welk niveau van inneming om gezondheidskundige redenen wenselijk is.
Voor het beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen moet de gemiddelde
behoefte worden gebruikt, en niet de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming. De
aanvaardbare bovengrens van inneming wordt voor alle hier beschreven toepassingen
geschikt geacht. Tabel 1.5 en het vervolg van deze paragraaf beschrijven welk type
voedingsnorm voor welke toepassing geschikt is.
44
1.7.1
Programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen
Voor het programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen dienen de
aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen gebruikt te worden. Deze toepassing
is bedoeld voor instellingen die maaltijden verstrekken, zoals gevangenissen, internaten
en kazernes. Als de voeding de aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen voor
de verschillende voedingsstoffen bevat, zal deze in de behoefte van vrijwel alle
individuen voorzien.
1.7.2
Opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen
Ook voor het opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen worden de
aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen gebruikt. Bij gebruik op individueel
niveau kunnen de voedingsrichtlijnen —indien van toepassing— worden toegesneden
op voedings- en andere factoren die de behoefte beïnvloeden (1.5).
1.7.3
Beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen
Wanneer men van een groep het gemiddelde èn de variatie van zowel de inneming als de
behoefte kent, is het mogelijk het percentage personen met een ontoereikende inneming
te schatten (zie 1.5.3 in VR92). Bijlage C geeft schattingen van de inneming van een
aantal in het voorliggende advies behandelde voedingsstoffen. Het identificeren van
degenen met een ontoereikende voorziening is met dergelijke gegevens overigens niet
mogelijk; daartoe dient men de voedingsstatus op individueel niveau te bepalen (zie ook
1.7.4).
Het is niet mogelijk om met aanbevolen hoeveelheden of adequate innemingen het
percentage personen met een ontoereikende inneming te schatten. Indien de commissie
een aanbevolen hoeveelheid heeft afgeleid, zijn echter ook schattingen van de
gemiddelde behoefte en van de daarbij bestaande variatie beschikbaar (zie 1.2.2). Op
basis van die gegevens kan men het percentage personen met ontoereikende inneming
schatten.
Waar de commissie een adequate inneming afleidt is de gemiddelde behoefte per
definitie niet bekend (zie 1.2.3). Voor die voedingsstoffen is slechts een globale
beoordeling van consumptiecijfers mogelijk. Een voorbeeld hiervan is de situatie waarin
de gemiddelde inneming gelijk is aan de adequate inneming. De helft van de mensen
heeft dan een inneming lager dan de adequate inneming, maar bij slechts een —
onbekend— deel van deze groep zal die inneming ontoereikend zijn.
45
1.7.4
Evaluatie van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is aangetoond
Soms geeft het niveau van een biochemische parameter aan of iemand een tekort aan
een bepaalde voedingsstof heeft. Door zijn of haar inneming te vergelijken met de
gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid (of de adequate inneming), kan men
inschatten of hieraan een te lage inneming ten grondslag ligt. Daarbij geldt: hoe verder
de inneming onder de gemiddelde behoefte, aanbevolen hoeveelheid of adequate
inneming ligt, hoe groter de kans dat deze ontoereikend is (figuur 1.3).
Zonder individuele informatie over parameters voor de voedingstoestand, geven
voedingsnormen onvoldoende informatie om consumptiecijfers van individuen te
beoordelen. Als de inneming van een persoon lager is dan de aanbevolen hoeveelheid of
adequate inneming bestaat er een kans dat zijn of haar behoefte niet gedekt is (figuur
1.3). Statusparameters zijn dan nodig om na te gaan of de inneming al dan niet
toereikend is.
1.7.5
Opstellen van Richtlijnen Goede Voeding
De Voedingsraad beschreef in 1986 de veranderingen in het voedingspatroon in
Nederland die met het oog op preventie van zowel deficiëntie- als chronische ziekten
wenselijk waren; de zogeheten Richtlijnen goede voeding (VR86). In dit advies werden
de wenselijke niveaus van inneming afgeleid en vergeleken met Nederlandse gegevens
over voedselconsumptie en voedingstoestand.
Het vorige Nederlandse advies over voedingsnormen was vooral gericht op
preventie van deficiëntieziekten (VR92). Het voorliggende advies is gericht op
preventie van zowel deficiëntie- als chronische ziekten, maar bevat geen beschrijving
van gewenste veranderingen in het huidige Nederlandse voedingspatroon.
1.7.6
Toepassingen waarvoor de voedingsnormen níet bedoeld zijn
Dieetrichtlijnen voor zieke, herstellende of afslankende personen
Als gevolg van een ziekte, herstel van ziekte of tijdens afslanken kan de behoefte aan
voedingsstoffen veranderen. De voedingsnormen zijn daarom mogelijk niet van
toepassing in deze situaties. Wèl kunnen de voedingsnormen voor gezonde personen als
uitgangspunt dienen voor het opstellen van aanbevelingen voor groepen patiënten
(Tam97).
46
Voedingswaarde-etikettering op levensmiddelen
In Nederland beschrijft de Warenwet de referentiewaarden voor de voedingswaardeetikettering op levensmiddelen. Deze waarden zijn gebaseerd op de Europese
regelgeving voor die etikettering, en dus niet op de Nederlandse voedingsnormen.
Momenteel is het Warenwetbesluit van 20 april 1993 van kracht, gebaseerd op een
Europese richtlijn uit 1990.
1.8
Opzet van dit advies
Aan elke te bespreken voedingsstof is één hoofdstuk gewijd, met de volgende opbouw:
• Een inleidende paragraaf beschrijft naamgeving en de eigenschappen van de
voedingsstof, zijn fysiologische betekenis, de deficiëntieverschijnselen en de
mogelijke invloed op het ontstaan van chronische ziekten.
• In de tweede paragraaf geeft de commissie aan welke factoren de behoefte
beïnvloeden.
• De derde paragraaf betreft de afleiding van de gemiddelde behoefte en aanbevolen
hoeveelheid of de adequate inneming. De commissie verschaft uitleg over de wijze
waarop de behoefte is geschat en beschrijft vervolgens — per categorie van de
bevolking — de wetenschappelijke informatie waarop zij de betreffende
voedingsnormen heeft gebaseerd.
• In de vierde paragraaf leidt de commissie de aanvaardbare bovengrenzen van
inneming af.
• De vijfde paragraaf bevat een globale vergelijking met de vorige Nederlandse
voedingsnormen, en met die in andere landen.
Literatuur
All91
Allen JC, Keller RP, Archer P, e.a. Studies in human lactation: milk composition and daily secretion rates of
macronutrients in the first year of lactation. Am J Clin Nutr 1991; 54: 69-80.
Bla96
Black AE, Coward WA, Cole TJ, e.a. Human energy expenditure in affluent societies: an analysis of 574
Bra98
Bratteby L-E, Sandhagen B, Enghardt H, e.a. Total energy expenditure and physical activity as assessed by
doubly-labelled water measurements. Eur J Clin Nutr 1996; 50: 72-92.
the doubly labeled water method in Swedish adolescents in whom energy intake was underestimated by 7-d
diet records. Am J Clin Nutr 1998; 67: 905-11.
Bru98
Bruin NC de, Degenhart HJ, Gàl SG, e.a. Energy utilization and growth in breast-fed and formula-fed
infants measured prospectively during the first year of life. Am J Clin Nutr 1998; 67: 885-96.
But84
Butte NF, Garza C, O’Brian Smith E, e.a. Human milk intake and growth in exclusively breast-fed infants. J
Pediatr 1984; 104: 187-95.
47
Cas98
Castenmiller JJM, West CE. Bioavailability and bioconversion of carotenoids. Ann Rev Nutr 1998; 18: 1938.
Dav97
Davies PSW, Wells JCK, Hinds A, e.a. Total energy expenditure in 9 month and 12 month infants. Eur J
Clin Nutr 1997; 51: 249-52.
Dew96
Dewey KG, Beaton G, Fjeld C, e.a. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr 1996; 50:
S119-50.
Dey99
Dey DK, Rothenberg E, Sundh V, e.a. Height and body weight in the elderly. I. A 25-year longitudinal study
of a population aged 70 to 95 years. Eur J Clin Nutr 1999; 53: 905-14.
DGE00
Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische
Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung. Referenzwerte für die
Nährstoffzufuhr. (1e druk). Frankfurt am Main: Umschau/Braus, 2000.
EC92
Europese Commissie. Voedings- en energie-opnames voor de Europese gemeenschap. Verslagen van het
Wetenschappelijk Comité voor Menselijke Voeding (31ste reeks). Luxemburg: EG, 1992.
FAO85
FAO/WHO/UNU. Energy and protein requirements. Geneva: WHO, 1985; (WHO TRS 724).
Fre98
Fredriks AM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Nederlandse groeidiagrammen 1997 in historisch
perspectief. In : Wit JM, red. De Vierde Landelijke Groeistudie 1997. Presentatie nieuwe groeidiagrammen.
Bureau Boerhaave Commissie. Leiden: Rijksuniversiteit Leiden, 1998: 1-14.
Fre00a
Fredriks AM, van Buuren S, Wit JM, e.a. Body index measurement in 1996-7 compared with 1980. Arch
Dis Childhood 2000; 82: 107-12.
Fre00b
Fredriks AM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in The
Netherlands 1955-1997. Pediatric Res 2000; 47: 316-23.
Gol52
Goldsmith GA, Sarett HP, Register UD, e.a. Studies on niacin requirement in man. I. Experimental pellagra
in subjects on corn diets low in niacin and tryptophan. J Clin Invest 1952; 31: 533-42.
Gol55
Goldsmith GA, Rosenthal HL, Gibbens J, e.a. Studies on niacin requirement in man. II. Requirement on
wheat and corn diets low in tryptophan. J Nutr 1955; 56: 371-86.
Hei93
Heinig MJ, Nommsen LA, Peerson JM, e.a. Energy and protein intakes of breast-fed and formula-fed
infants during the first year of life and their association with growth velocity: the DARLING study. Am J
Cin Nutr 1993; 58: 152-61.
Hof95
Hofman A, Boerlage PA, Bots ML, e.a. Prevalentie van chronische ziekten bij ouderen; het ERGOonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1975-8.
Hor56
Horwitt MK, Harvey CC, Rothwell WS, e.a. Tryptophan-niacin relationships in man: studies with diets
deficient in riboflavin and niacin, together with observations in the excretion of nitrogen and niacin
metabolites. J Nutr 1956; 60: 1-43.
Hul98
Hulshof KFAM, Kistemaker C, Bouma M. De inname van energie en voedingsstoffen door de Nederlandse
bevolkingsgroepen - Voedselconsumptiepeiling 1997-1998. Zeist: TNO-voeding, 1998; (TNO-rapport
V98.805).
IOM97
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and
fluoride. Washington: National Academy Press, 1997.
48
IOM00a
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin
IOM00b
B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids.
IOM01
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper,
Washington: National Academy Press, 2000.
iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. Washington: National Academy
Press, 2001.
IOM02
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol,
protein, and amino acids. Washington: National Academy Press, 2001.
Jac89
Jacob RA, Swendseid ME, McKee RW, e.a. Biochemical markers for assessment of niacin status in young
men: urinary and blood levels of niacin metabolites. J Nutr 1989; 119: 591-8.
Jac97
Jackson MJ. The assessment of the bioavailability of micronutrients. Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 1):
S1-2.
Kal79
Kallner A, Hartmann D, Hornig D. Steady-state turnover and body pool of ascorbic acid in man. Am J Clin
Nutr 1979; 32: 530-9.
NM96
Nordiska Ministerrådet. Nordiska näringsrekommendationer 1996. Köpenhamn: Nordiska Ministerradet,
1996.
Sau74
Sauberlich HE, Skala JH, Dowdy RP. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. Cleveland,
OH: CRC Press, Inc., 1974.
Smi94
Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, e.a. Monitoring van risicofactoren en gezondheid in
Nederland (MORGEN-project): Doelstellingen en werkwijze. Bilthoven: RIVM, 1994; (RIVM-rapport
nummer 263 200 001).
Tam97
Taminiau JAJM, de Meer K, Hofman Z. Bepaling van de voedingsbehoeften. In: Taminiau JAJM, de Meer
K, Kneepkens CMF, e.a. Werkboek enterale voeding bij kinderen. Amsterdam: VU Boekhandel/ Uitgeverij
bv, 1997.
TNO98
TNO/LUMC. Groeidiagrammen van de vierde landelijke groeistudie. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum,
1998.
Tro96
Troiano RP, Frongillo EA Jr, Sobal J, Levitsky DA. The relationship between body weight and mortality: a
quantitative analysis of combined information from existing studies. Int J Obesity Relat Metab Disord 1996;
20: 63-75.
UK91
Department of Health. Dietary Reference Intakes for food energy and nutrients for the United Kingdom.
Report of the panel on dietary reference intakes of the committee on medical aspects of food policy.
London: HMSO, 1991.
VR86
Voedingsraad. Richtlijnen goede voeding. ‘s-Gravenhage: Voedingsraad, 1986.
VR92
Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989 (2e druk). Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de
WHO95a
WHO Expert Committee on Physical Status. Physical status: the use and interpretation of anthropometry.
Voeding, 1992.
Geneva: WHO, 1995: (WHO Technical Report Series 854): Hfdst 9.
49
WHO95b
WHO Expert Committee on Physical Status. Physical status: the use and interpretation of anthropometry.
Geneva: WHO, 1995; (WHO Technical Report Series 854): Hfdst 7.
50
Hoofdstuk
2
Vitamine B6
2.1
2.1.1
2.1.2
2.1.3
2.1.4
2.1.5
Inleiding 53
Nomenclatuur en eigenschappen 53
Fysiologische betekenis 54
Deficiëntieverschijnselen 54
Invloed op het ontstaan van chronische ziekten 56
2.2
2.2.1
2.2.2
Voedingsfactoren 58
Overige factoren 60
2.3
2.3.1
2.3.2
2.3.3
2.3.4
2.3.5
2.3.6
2.3.7
Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming 61
Afleidingsmethode 61
Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden 61
Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar 62
Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar 63
Zwangerschap 71
Lactatie 72
2.4
Vitamine B6
51
2.5
Voedingsnormen in andere rapporten 74
2.6
Literatuur 75
52
Samenvattende tabel
Voedingsnormen voor vitamine B6 in de voedinga in milligram per dag.b
groep
afleidingsmethode
gemiddelde
behoefte
aanbevolen
hoeveelheid
0 t/m 5 maanden
gemiddelde inneming via
moedermelk
0,12c/0,20d
6 t/m 11 maanden
interpolatiee
0,2
1 t/m 3 jaar
interpolatiee
0,4
4 t/m 8 jaar
interpolatiee
0,7
9 t/m 13 jaar
interpolatiee
1,1
14 t/m 18 jaar
interpolatiee
1,5
19 t/m 50 jaar
invloed van inneming op 1,10
biochemische parameters
van de voedingstoestand
1,50
vanaf 51 jaar
invloed van inneming op mannen: 1,3
biochemische parameters vrouwen: 1,1
van de voedingstoestand
mannen: 1,8
vrouwen: 1,5
zwangere vrouwen factoriële methode
1,35
1,90
lacterende vrouwen factoriële methode
1,35
1,90
a
b
c
d
e
adequate inneming
zowel het van nature aanwezige vitamine B6 als het aan verrijkte voedingsmiddelen toegevoegde vitamine B6
voor de aanvaardbare bovengrenzen van inneming zie paragraaf 2.4
bij volledige borstvoeding: 0,12 mg/d
bij flesvoeding (in verband met het hogere eiwitgehalte): 0,20 mg/d
zie paragraaf 1.4.6 van het hoofdstuk Inleiding en begripsbepaling
2.1
Inleiding
2.1.1
Nomenclatuur en eigenschappen
Vitamine B6 is de algemene naam voor alle 4,2- methyl-3-hydroxy-4,5di(hydroxymethyl)pyridinederivaten met een biologische activiteit die kwalitatief gelijk
is aan die van pyridoxine. Naast pyridoxine komen ook pyridoxal en pyridoxamine voor,
zowel in vrije vorm als in de vorm van 5'-fosfaatester. In plantaardige voedingsmiddelen
zijn ook pyridoxineglycosides aangetoond. In voedingssupplementen en bij verrijking
van voedingsmiddelen wordt meestal pyridoxine gebruikt.
De verschillende vormen van vitamine B6 zijn redelijk stabiel. In neutraal en
basisch milieu zijn ze echter gevoelig voor blootstelling aan zonlicht (Gre78).
Vitamine B6
53
2.1.2
Fysiologische betekenis
In het lichaam kunnen de verschillende vormen van vitamine B6 in elkaar worden
omgezet. Pyridoxal-5-fosfaat (PLP) is de biologisch actieve vorm en fungeert als cofactor van een groot aantal enzymen, die ondermeer zijn betrokken bij de
aminozuurstofwisseling (Ink84, Try80). Vitamine B6 komt voor in alle weefsels,
voornamelijk als pyridoxal-5-fosfaat en pyridoxamine-5’-fosfaat. Van de totale voorraad
vitamine B6 in het lichaam bevindt zich 70-80% als pyridoxal-5-fosfaat in het
spierweefsel, gebonden aan het enzym glycogeenfosforylase dat glycogeen omzet in
glucose-1-fosfaat (Lek92).
2.1.3
Deficiëntieverschijnselen
Bij zuigelingen die werden gevoed met een vitamine B6-arme voeding, zijn
verschijnselen waargenomen als stuipen, overgeven en gewichtsverlies. Deze
verschijnselen konden door toediening van vitamine B6 worden voorkomen. Bij
volwassenen blijkt het moeilijk met een vitamine B6-deficiënte voeding klinische
deficiëntieverschijnselen op te wekken (Bri78). In een enkel onderzoek zijn bij een
vitamine B6-tekort ontstekingen van de tong gerapporteerd, maar ook dermatitis,
depressie, verwardheid en een afwijkend elektro-encefalogram (EEG) gevolgd door
stuipen en andere neurologische aandoeningen (Kre91). Inzicht in vitamine B6deficiëntieverschijnselen is vooral verkregen met dierexperimenteel onderzoek. Hierbij
wordt een vitamine B6-tekort vaak opgewekt door het gebruik van vitamine B6antagonisten zoals 4'-deoxypyridoxine (DOP). Bij bepaalde proefdieren, zoals de rat, is
het evenals bij de mens, moeilijk een vitamine B6-deficiëntie te induceren, mogelijk als
gevolg van de vorming van vitamine B6 door micro-organismen in het darmkanaal, dat
vervolgens via coprofagie of absorptie in de dikke darm voor benutting beschikbaar
komt.
2.1.4
Voor de beoordeling van de vitamine B6-status is een aantal biochemische parameters
beschikbaar, zoals de bepaling van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma, de
uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine, de meting van de aspartaataminotransferase (AST-) of alanine-aminotransferase (ALT-)activiteit in rode
bloedcellen, en de in vitro stimulering met pyridoxal-5-fosfaat (Ber93, Bit93, Lek90).
Daarnaast worden de tryptofaanbelastingstest en de methioninebelastingstest (Bit93)
toegepast.
54
Het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma en de uitscheiding van 4pyridoxinezuur met de urine weerspiegelen de balans tussen enerzijds de behoefte en
anderzijds de lichaamsvoorraad en de inneming van vitamine B6. In het plasma komen
naast pyridoxal-5-fosfaat ook kleine hoeveelheden van de andere B6-metabolieten voor,
zoals pyridoxal. Vooral in de situatie van een verhoogde alkalische fosfataseactiviteit
tijdens de zwangerschap en bij ouderen, is de som van het pyridoxal-5-fosfaat- en
pyridoxalgehalte in het plasma mogelijk een betere parameter van de vitamine B6-status
dan het pyridoxal-5-fosfaatgehalte alleen (Bit93).
De gebruikelijke ondergrens van de referentiewaarde (grenswaarde) voor het
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma is 20 nmol/l (Lui85). Dit is de laagste waarde
die is vastgesteld in een gezonde populatie. De pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het
plasma neemt lineair toe bij verhoging van de vitamine B6-inneming. Eenzelfde lineair
verband is vastgesteld tussen het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma en de
vitamine B6-inneming per gram eiwit in de voeding (IOM00).
Behalve door de bepaling in het plasma wordt pyridoxal-5-fosfaat (en pyridoxal)
ook wel in rode bloedcellen en/of volbloed gemeten (Hua98). Ongeveer 60% van het
pyridoxal-5-fosfaat in volbloed bevindt zich in de rode bloedcellen.
De uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine is, evenals de pyridoxal-5fosfaatgehalte in het plasma, recht evenredig met de vitamine B6-inneming. Deze
waarde reageert sterker dan het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma op
veranderingen in de inneming van vitamine B6 en wordt daarom als een minder goede
maat voor de vitamine B6-status beschouwd (Cob91). De 4-pyridoxinezuuruitscheiding
met de urine uitgedrukt als percentage van de vitamine B6-inneming, ligt voor
volwassenen gewoonlijk tussen de 40-50% (Sim82).
De activiteit van de van vitamine B6 (pyridoxal-5-fosfaat) afhankelijke enzymen
aspartaat-aminotransferase en alanine-aminotransferase in rode bloedcellen wordt wel
als een functionele parameter* van de vitamine B6-status gebruikt. De activiteit van
deze enzymen in vitro wordt bepaald voor én na toevoeging van pyridoxal-5-fosfaat. Op
deze wijze kan de activeringscoëfficiënt worden berekend die een maat is voor de
hoeveelheid apo-enzym in de rode bloedcel. In geval van een beginnende vitamine B6depletie op cel- of weefselniveau neemt de hoeveelheid apo-enzym namelijk toe, en
daarmee de waarde van de activeringscoëfficiënt. Voor ogenschijnlijk gezonde personen
met een adequaat veronderstelde vitamine B6-voorziening, wordt voor de
activeringscoëfficiënt van aspartaat-aminotransferase in rode bloedcellen (EAST) een
grenswaarde van 2,20 aangehouden, en voor de activeringscoëfficiënt van alanineaminotransferase in rode bloedcellen (EALT) een grenswaarde van 1,25 (Lek90, Sch91).
*
Zie paragraaf 1.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand.
Vitamine B6
55
Door verschillen in de toegepaste meetmethoden tussen laboratoria bestaan er echter
verschillen in referentiewaarden.
De tryptofaanbelastingstest is veel gebruikt voor het vaststellen van de vitamine B6status en -deficiëntie bij de mens. Een slechte B6-status leidt tot een toegenomen
productie en uitscheiding met de urine van tryptofaanmetabolieten, zoals kynureenzuur
en xanthureenzuur, na een orale belasting met tryptofaan (2-5 gram). De uitscheiding
van tryptofaanmetabolieten met de urine wordt echter ook beïnvloed door andere
factoren zoals koorts (bij infecties en ontstekingen), het niveau van de eiwitinneming, de
hormoonbalans (oestrogenen) en de mate van lichamelijke activiteit. De
tryptofaanbelastingstest moet daarom worden uitgevoerd onder strikt gecontroleerde
omstandigheden (Lek90). Een 24-uurs xanthureenzuuruitscheiding met de urine van
minder dan 65 µmol na orale belasting met 2 gram tryptofaan wordt beschouwd als een
indicatie voor een normale vitamine B6-status.
Meer recent wordt ook de verandering in de homocysteïneconcentratie in het plasma
na methioninebelasting als een waardevolle (functionele) parameter van de vitamine B6status gezien. Hoewel met name de foliumzuur- (en vitamine B12-) inneming en status
een belangrijke determinant is van de basale (nuchtere) homocysteïneconcentratie in het
plasma, is de stijging van de concentratie na een methioninebelasting vooral
geassocieerd met de vitamine B6-status (Ubb95). Vitamine B6 (pyridoxal-5-fosfaat) is
namelijk cofactor bij de transsulfurering van homocysteïne, een afbraakproduct van
methionine. Transsulfurering van homocysteïne tot cysteïne is één van de
stofwisselingsroutes om accumulatie van homocysteïne in het bloed te voorkomen.
De commissie beschouwt de bepaling van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma
als de meest geschikte parameter van de vitamine B6-status. Omdat gegevens over het
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma niet voor alle leeftijd/geslachtsgroepen
beschikbaar zijn, zijn in voorkomende gevallen ook andere parameters, zoals de
tryptofaanbelastingstest en de activeringscoëfficiënt van aspartaat-aminotransferase in
rode bloedcellen, door de commissie betrokken bij de afleiding van de gemiddelde
behoefte.
2.1.5
Invloed op het ontstaan van chronische ziekten
In diverse epidemiologische onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de
homocysteïneconcentratie in het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een
overzicht zie onder andere Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Zoals eerder
gesteld speelt vitamine B6 een rol bij de omzetting van methionine in homocysteïne. Bij
de afgifte van een methylgroep door methionine wordt homocysteïne gevormd, dat
56
vervolgens weer kan worden geremethyleerd via de methioninesynthasereactie. Bij die
reactie zijn foliumzuur en vitamine B12 betrokken als respectievelijk co-substraat en cofactor. Behalve door remethylering tot methionine, kan homocysteïne ook worden
omgezet in cysteïne via de cystathionine-β-synthasereactie waarbij pyridoxal-5-fosfaat
coenzym is: de zogenoemde transsulfureringsroute (Sau85). Zowel een gestoorde
transsulfurering als een gestoorde remethylering van homocysteïne kan leiden tot een
accumulatie van homocysteïne (hyperhomocysteïnemie) (Sel93).
In een patiënt-controleonderzoek bleken de vitamine B6-inneming en het pyridoxal5-fosfaatgehalte in het plasma lager te zijn bij personen die een hartinfarct hadden
doorgemaakt dan bij personen waarbij dit niet het geval was. Hoewel de pyridoxal-5fosfaatconcentratie in het plasma invers geassocieerd bleek te zijn met het risico van het
krijgen van een hartinfarct, was er geen verband met de nuchtere
homocysteïneconcentratie in het plasma (Ver96). Acht weken na het hartinfarct bleek
het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma hoger dan vlak na het infarct, wat kan
betekenen dat de lagere pyridoxal-5-fosfaatwaarden niet de oorzaak maar het gevolg
zijn van het infarct.
In een prospectief cohortonderzoek, bij ogenschijnlijk gezonde personen van
middelbare leeftijd bleek na een gemiddelde follow-up periode van ruim drie jaar en
correctie voor andere risicofactoren, het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma
geassocieerd te zijn met de incidentie van coronaire hartziekten (Fol98). Voor andere
factoren die van invloed zijn op het homocysteïnegehalte in het plasma en de incidentie
van coronaire hartziekten bleek dit niet het geval. In een patiënt-controleonderzoek was
bij pyridoxal-5-fosfaatconcentraties in het plasma lager dan 20 nmol/l de kans op
coronaire hartziekten verhoogd, onafhankelijk van het bestaan van
hyperhomocysteïnemie (Rob95).
In de Nurses’ Health Study (n = 80 082) bleek na een follow-up periode van veertien
jaar het relatieve risico op een niet-fataal hartinfarct en op een fatale coronaire hartziekte
lager bij zowel een hogere foliumzuur- als een hogere vitamine B6-inneming
(voornamelijk uit supplementen) (Rim98).
Deze bevindingen suggereren een onafhankelijk beschermend effect van vitamine B6 op
het risico van coronaire hartziekten (Fol98). In sommige onderzoeken bleek vitamine B6
-suppletie te leiden tot een daling van de basale (nuchtere) homocysteïneconcentratie in
het plasma (Die98, McK01). Of een verhoogde vitamine B6-inneming daadwerkelijk de
ziekte-incidentie verlaagt moet echter nog worden vastgesteld in gecontroleerde
interventieonderzoeken. Wel zijn positieve effecten gerapporteerd van een
gecombineerde interventie met vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12 op de mate van
re-stenose bij patiënten die een hartinfarct hadden gehad* (Sch01). Bij patiënten met een
Vitamine B6
57
vroegtijdige (premature) atherosclerose verbeterde het electrocardiogram (ECG) na
suppletie met 250 mg vitamine B6 in combinatie met 5 mg foliumzuur (Ver00).
Recentelijk adviseerde een werkgroep van deskundigen van de Nederlandse
Hartstichting vooralsnog alleen personen met een verhoogd risico op hart- en
vaatziekten en met een homocysteïnegehalte 15 µmol/l (grenswaarde
hyperhomocysteïnemie) vitaminesuppletie —inclusief vitamine B6— voor te schrijven
(NHS01).
Hoewel er dus aanwijzingen zijn dat een lage vitamine B6-inneming het risico van
coronaire hartziekten verhoogt, acht de commissie deze aanwijzingen nog niet
voldoende overtuigend om bij het vaststellen van de gemiddelde behoefte hiermee
rekening te houden.
2.2
2.2.1
Voedingsfactoren
Biobeschikbaarheid
De 5'-fosfaatverbindingen van pyridoxine, pyridoxal en pyridoxamine worden in het
maagdarmkanaal gehydrolyseerd, waarna in de dunne darm de gevormde
methylpyridines via een diffusieproces worden geabsorbeerd (Ink84).
Vanwege de onderlinge metabole uitwisselbaarheid van de verschillende vormen
van vitamine B6, wordt aangenomen dat zij een ongeveer gelijke vitamine-activiteit
bezitten. Pyridoxal en pyridoxamine blijken echter in vergelijking met pyridoxine circa
10% minder effectief in het verhogen van de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het
plasma (Sha78, Woz80). Dit kan het gevolg zijn van een verschil in vitamineactiviteit
dan wel in biobeschikbaarheid.
Er is weinig bekend over de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit de voeding (Bat94,
Gre97). De wisselende specificiteit en de onbetrouwbaarheid van de toegepaste
methoden voor de bepaling van het vitamine B6-gehalte in voedingsmiddelen maakt
bovendien de interpretatie van de beschikbare gegevens moeilijk.
In plantaardige producten komt een deel van het vitamine B6 voor als pyridoxine-5’D-glucoside, dat slechts gedeeltelijk kan worden benut. Op basis van ondermeer
‘labellingsonderzoek’ wordt de gemiddelde biobeschikbaarheid van pyridoxine-5’-Dglucoside voor de mens geschat op ongeveer 50% (Gre91, Nak97). De relatieve
biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een normale voeding wordt geschat op
*
10 mg vitamine B6 + 1 mg foliumzuur + 400 µg vitamine B12.
58
gemiddeld 75% (Tar81). Gegevens over de biobeschikbaarheid van pyridoxine die is
toegevoegd aan de (basis)voeding* zoals dat wel wordt toegepast in gecontroleerde
voedingonderzoeken, zijn beperkt (Gre97). De biobeschikbaarheid van pyridoxine die is
toegevoegd aan de voeding, zou volgens het Institute of Medicine (VS) nauwelijks
verschillen van die uit een supplement (minder dan 5%) (IOM00).
De commissie schat op grond van de beschikbare onderzoeksresultaten dat de
biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit voedingsmiddelen —van nature aanwezig en er
aan toegevoegd— 75% bedraagt van de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een
supplement (pyridoxine). Een verder onderscheid naar type voeding —dierlijk versus
plantaardige bronnen— acht zij op dit moment niet mogelijk.
De aanbevelingen in dit advies zullen worden uitgedrukt als hoeveelheden vitamine
B6 uit de voeding. Bij de afleiding van de behoefte in paragraaf 2.3 wordt daarom bij
onderzoek waarin vitamine B6 als supplement is verstrekt, het vitamine B6-gehalte
steeds omgerekend (x 1,3). Dit gehalte wordt vermeld als de hoeveelheid ‘vitamine B6
in de voeding’.
Eiwit
De vitamine B6-behoefte is hoger naarmate de voeding meer eiwit bevat (Bak64, Can69,
Lin78, Han96, Mil85). Dit verband is ook vastgesteld in dierexperimenteel onderzoek
(Oka98). Het is het gevolg van de rol die dit vitamine heeft in de
aminozuurstofwisseling. Een hogere eiwitinneming —en meer algemeen een situatie
van eiwitkatabolisme— resulteert in de vorming van enzymen die betrokken zijn bij de
afbraak van aminozuren. Bij een toenemende eiwitinneming en een gelijk niveau van
vitamine B6-inneming is de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in de weefsels dan ook
tijdelijk verhoogd en neemt het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma af.
De eiwitkwaliteit —dierlijk versus plantaardig eiwit— bleek in een onderzoek bij
volwassen vrouwen geen effect te hebben op de vitamine B6-behoefte (Kre95).
Het Institute of Medicine (VS) meent dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor
een lineair verband tussen de vitamine B6-behoefte en de eiwitinneming (IOM00). Deze
opvatting is ondermeer gebaseerd op de bevinding dat de vitamine B6-inneming in
absolute zin hetzelfde lineaire verband vertoont met het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in
het plasma als de vitamine B6-inneming uitgedrukt per hoeveelheid eiwit. Deze
bevinding is vastgesteld bij een inneming van circa 0,5-2,5 mg vitamine B6 (0,01-0,04
mg per gram eiwit). De aanbevelingen van het Institute of Medicine (VS) voor vitamine
*
Bijvoorbeeld in de vorm van verrijkte voedingsmiddelen.
Vitamine B6
59
B6 zijn daarom niet langer uitgedrukt per gram eiwit omdat dit kan resulteren in een
overschatting van de vitamine B6-behoefte.
De commissie meent op grond van de functie van vitamine B6 als coenzym in het
aminozuurmetabolisme dat de vitamine B6-behoefte afhangt van de eiwitinneming. Zij
deelt de opvatting van het Institute of Medicine (VS) dat dit verband niet lineair is. De
commissie gaat er van uit dat binnen de gebruikelijke spreiding in de eiwitinneming in
Nederland (50-150 gram per dag) volstaan kan worden met een absolute aanbeveling
voor vitamine B6, die voldoende is voor een adequaat verloop van de fysiologische
processen. In geval van een excessief hoge eiwitinneming kan de vitamine B6-behoefte
echter hoger zijn.
Riboflavine
Riboflavine-afhankelijke enzymen zijn betrokken bij de omzetting van pyridoxine in
pyridoxalfosfaat en bij de oxidatie van pyridoxal naar 4-pyridoxinezuur. Uit onderzoek
blijkt dat een slechte riboflavinestatus de uitscheidingssnelheid van 4-pyridoxinezuur
met de urine vermindert, ongeacht de inneming van vitamine B6 (McC89). Omdat de
commissie bij het vaststellen van de aanbevelingen voor een voedingsstof er van uitgaat
dat de voorziening met andere voedingsstoffen adequaat is, wordt met deze interactie
geen rekening gehouden.
2.2.2
Overige factoren
Alcoholgebruik
Personen met een chronisch overmatig alcoholgebruik hebben een lage pyridoxal-5fosfaatconcentratie in het plasma. Waarschijnlijk interfereert aceetaldehyde —het
oxidatieproduct van ethanol— met de productie van pyridoxal-5-fosfaat en/of de
pyridoxal-5-fosfaat-eiwitbinding (Lum74). In sommige onderzoeken is een positief
effect gevonden van het gebruik van alcoholische dranken op de vitamine B6-status
(Bru97). In het geval van bier is dit mogelijk het gevolg van het relatief hoge vitamine
B6-gehalte van bier. Op basis van de beschikbare gegevens concludeert de commissie
dat matig alcoholgebruik geen invloed heeft op de vitamine B6 -behoefte.
Lichamelijke activiteit
Lichamelijke activiteit kan pyridoxal-5-fosfaat uit spierweefsel vrijmaken, waardoor de
pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma stijgt. Dit effect is echter van tijdelijke
60
duur (na inspanning) en gering van omvang. Het is daarom niet van belang bij het
afleiden van de vitamine B6-behoefte (Man87).
Geneesmiddelengebruik
Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij kunnen interfereren met het vitamine
B6-metabolisme en daardoor de vitamine B6-behoefte verhogen (Flo90, Roe84, Sta89).
Dit is met name vastgesteld voor isoniazide (isonicotinezuurhydrazide), dat wordt
toegepast bij de behandeling van tuberculose. Isonicotinezuurhydrazide kan een binding
aangaan met vitamine B6 waardoor dit vitamine niet meer beschikbaar is voor de
stofwisseling. Patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moeten met
vitamine B6 worden gesuppleerd. Ook hydralazine (antihypersivum), levodopa (ziekte
van Parkinson), penicillamine (antirheumaticum) en procarbazine (cytostaticum)
worden genoemd als vitamine B6-antagonisten.
2.3
Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming
2.3.1
Afleidingsmethode
De commissie leidt de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid voor
volwassenen af op basis van de invloed van de vitamine B6-inneming op biochemische
parameters van de vitamine B6-status. De adequate inneming voor zuigelingen t/m vijf
maanden is gebaseerd op de gemiddelde inneming bij volledige borstvoeding. De
adequate inneming voor de leeftijdsgroepen vanaf 6 maanden t/m 18 jaar wordt via
interpolatie vastgesteld. Voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen wordt de
gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid met behulp van de factoriële methode
afgeleid.
2.3.2
Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden
In de jaren vijftig is een aantal gevallen van vitamine B6-deficiëntie bij zuigelingen
beschreven, veroorzaakt door het gebruik van een vitamine B6-deficiënte voeding
(Sny53). Bij vijf zuigelingen, die werden gevoed met voedingen met minder dan 0,1 mg
vitamine B6 per dag, traden stuipen op. Deze stuipen traden niet op met voedingen die
0,26 mg vitamine B6 per dag bevatten (Bes57). Voor de normalisatie van de
xanthureenzuuruitscheiding met de urine van deze zuigelingen bleek 1 mg vitamine B6
per dag nodig te zijn (Bes57). Voorts zijn stuipen waargenomen bij twee zuigelingen die
moedermelk kregen met een vitamine B6-gehalte van 0,06-0,08 mg/l (Bes57). Ook bij
deze zuigelingen bleek 0,26 mg vitamine B6 voldoende te zijn om stuipen te
Vitamine B6
61
voorkomen, en 1 mg vitamine B6 om de xanthureenzuuruitscheiding met de urine te
normaliseren. Bij gezonde zuigelingen die kunstmatige zuigelingenvoeding kregen,
bleek een inneming van 0,3 mg vitamine B6 per dag voldoende om een verhoging van
de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na tryptofaanbelasting te voorkomen.
Het gemiddelde van het in 16 publicaties gerapporteerde vitamine B6-gehalte van
moedermelk van Westerse vrouwen bedraagt 0,21 mg/l (Fom93). Dit vitamine B6gehalte van moedermelk is afhankelijk van de hoeveelheid vitamine B6 die door de
vrouw wordt ingenomen (Wes76). Omdat in de publicaties die door Fomon zijn gebruikt
ook vrouwen zijn betrokken die een vitamine B6-supplement gebruikten is een
heranalyse gedaan voor vrouwen met een vitamine B6-inneming lager dan 5 mg per
dag.Op deze wijze werden de supplementgebruiksters uitgesloten. Bij deze vitamine B6inneming bevat moedermelk gemiddeld 0,15 mg vitamine B6 per liter (Fom93). Als
wordt uitgegaan van een moedermelkconsumptie door zuigelingen van 0 t/m 5 maanden
van 800 ml per dag, betekent dit dat zuigelingen van moeders met een vitamine B6inneming in het normale (voedingskundige) gebied —dus bij niet supplementgebruik—
via moedermelk gemiddeld 0,12 mg vitamine B6 per dag innemen.
Ervan uitgaande dat moedermelk voorziet in de vitamine B6-behoefte van de
zuigeling, stelt de commissie voor zuigelingen van 0 t/m 5 maanden de adequate
inneming vast op 0,12 mg per dag. Omdat het (verteerbaar) eiwitgehalte in flesvoeding
hoger is dan in moedermelk (1,4 versus 0,9 gram per 100 ml) stelt de commissie voor
zuigelingen die niet worden gevoed met moedermelk de adequate inneming uit voorzorg
vast op 0,20 mg per dag. Hierbij gaat zij uit van een vitamine B6-behoefte van 0,0150,020 mg vitamine B6 per gram eiwit.
2.3.3
Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar
Lewis en Nunn hebben de vitamine B6-inneming en -status bij 22 kinderen in de leeftijd
van ongeveer twee tot negen jaar bestudeerd (Lew77). De gemiddelde vitamine B6inneming —berekend op basis van een driedaagse opschrijfmethode— bedroeg 1,1 mg
per dag. Op grond van de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine bleek bij drie
kinderen, met een vitamine B6-inneming van respectievelijk 0,4, 0,5 en 0,85 mg per dag,
de voorziening te laag of marginaal te zijn.
In een onderzoek van Fries en medewerkers hadden drie- en vierjarige kinderen met
een vitamine B6-inneming van 0,9-1,4 mg per dag een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het
plasma van 58-78 nmol/l (Fri81). Dit suggereert dat dit niveau van inneming voldoende
was.
Bij een groep van twaalf meisjes in de leeftijd van zeven tot tien jaar die een
voeding gebruikten met 22 en 40 gram eiwit per dag, bleek uit de uitscheiding van
62
vitamine B6 en 4-pyridoxinezuur met de urine 1,3 respectievelijk 1,7 mg vitamine B6
per dag voldoende te zijn (Rit66).
In een onderzoek bij jongens (gemiddeld 8,5 jaar) die gedurende tien dagen een
voeding gebruikten met 29, 54 en 84 g eiwit per dag en respectievelijk 1,3, 1,1 en 1,2
mg vitamine B6, bleek de vitamine B6-voorziening via deze voedingen voldoende. Als
criteria werden in dit onderzoek gebruikt de uitscheiding van vitamine B6- en 4pyridoxinezuur met de urine en de resultaten van een tryptofaanbelastingstest (Rit78).
Verschillende onderzoekers hebben de vitamine B6-status van jonge kinderen en
adolescenten bepaald aan de hand van de activeringscoëfficiënt van alanineaminotransferase in rode bloedcellen. Bij een gemiddelde inneming van 1,2 mg
vitamine B6 had 13% van een groep 12-14-jarige meisjes op grond van deze test een
marginale vitamine B6-status (Kir78). Driskell en medewerkers vonden in een
longitudinaal onderzoek bij 12-14-jarige en bij 16-jarige meisjes met een gemiddelde
inneming van 1,25 mg vitamine B6 per dag, op basis van de activeringscoëfficiënt van
alanine-aminotransferase in rode bloedcellen, bij 20% van de meisjes aanwijzingen voor
een ‘deficiënte’ status (Dri87). De in deze onderzoeken gehanteerde grenswaarden zijn
echter arbitrair. Vanwege de al eerder genoemde variatie in gerapporteerde
grenswaarden moeten deze onderzoeksresultaten dan ook met enige terughoudendheid
worden geïnterpreteerd.
Het is volgens de commissie niet mogelijk om op grond van deze beperkte gegevens
een gemiddelde behoefte voor jonge kinderen en adolescenten af te leiden. Daarom
heeft de commissie voor deze leeftijdsgroepen een adequate inneming geschat via
interpolatie*. Voor zuigelingen van 6 t/m 11 maanden schat de commissie de adequate
inneming op deze wijze op 0,2 mg; voor de groep 1 t/m 3-jarigen op 0,4 mg, voor de
groep 4 t/m 8-jarigen op 0,7 mg, voor de groep 9 t/m 13-jarigen op 1,1 mg en voor de
groep 14 t/m 18-jarigen op 1,5 mg vitamine B6 per dag.
2.3.4
Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar
Mannen
Voor mannen in deze leeftijdscategorieën zijn eveneens weinig gegevens beschikbaar.
Het betreft dan vooral depletie-repletieonderzoek met relatief kleine groepen, waarbij
als statusparameter de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een orale
tryptofaanbelasting is toegepast. Alleen in het onderzoek van Miller (Mil85) is ook het
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma bepaald.
*
Zie paragraaf 1.4.6 Interpolatie.
Vitamine B6
63
Hieronder volgt een samenvatting van de resultaten van de belangrijkste
onderzoeken*.
Mannen die gedurende 24 dagen een voeding gebruikten met 165 g eiwit en 1,9 mg
vitamine B6, hadden een verhoogde xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een
belasting met 10 g tryptofaan (Har59). Deze verhoogde uitscheiding trad niet op
wanneer de voeding 2,8 mg vitamine B6 bevatte (Har59).
In een depletieonderzoek gebruikten 18-22-jarige mannen een voeding met 30 of
100 g eiwit per dag (Bak64). Voor de vijf personen die de voeding met 30 g eiwit
gebruikten, bleek 1,3 mg vitamine B6 per dag voldoende en 1,6 tot 1,9 mg ruim
voldoende om de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een orale
tryptofaanbelasting met 10 g te normaliseren. Bij de zes personen die de voeding met
100 g eiwit per dag gebruikten, waren deze hoeveelheden respectievelijk 1,9 en 2,2 tot
2,5 mg (Bak64).
De onderzoeksgroep van Canham (Can69) nam in depletieonderzoek waar dat bij
voedingen met 40 en 80 g eiwit en 2,7 mg vitamine B6 per dag de
xanthureenzuuruitscheiding met de urine na tryptofaanbelasting op het normale niveau
bleef. Deze onderzoekers concludeerden dat bij een voeding met 80 g eiwit per dag de
vitamine B6-behoefte minimaal 1,0 mg bedraagt en bij een voeding met 100 g eiwit
minimaal 1,3-1,5 mg. Bij de voeding met 100 g eiwit zou de optimale vitamine B6voorziening volgens deze onderzoekers op het niveau van 1,5-2,0 mg per dag liggen
(Can69).
Bij zes jongvolwassen mannen was 1 mg vitamine B6 per dag (via een basisvoeding
aangevuld met een supplement) voldoende om de uitscheiding van
tryptofaanmetabolieten met de urine na een belasting met dit aminozuur bij bijna alle
proefpersonen te normaliseren bij een voeding met 100 g eiwit (Yes64). In een depletierepletieonderzoek bij 11 mannen bleek —onafhankelijk van het feit of de mannen een
voeding met 54 dan wel 150 g eiwit per dag gebruikten— na 40 dagen 1 mg vitamine B6
per dag (via een basisvoeding aangevuld met een supplement) voldoende om het
normale uitscheidingsniveau van tryptofaanmetabolieten met de urine te bereiken
(Mil67). Op grond van de uitscheiding van methioninemetabolieten met de urine was bij
een voeding met 150 g eiwit per dag 2,2 mg vitamine B6 per dag echter nauwelijks
voldoende om in de behoefte van alle proefpersonen te voorzien (Par70).
In een ander onderzoek van Miller en medewerkers kregen jongvolwassen mannen
een voeding met 1,6 mg vitamine B6 —waarvan 0,4-0,6 mg als pyridoxine was
toegevoegd aan een biscuit— en met een hoeveelheid eiwit van respectievelijk 0,5, 1 of
*
In geval de basisvoeding die werd gebruikt in de (gecontroleerde) onderzoeken werd aangevuld met vitamine B6supplementen (pyridoxine) is de totale vitamine B6-inneming steeds omgerekend naar vitamine B6 in de voeding (zie
paragraaf 2.2.1), en als zodanig vermeld.
64
2 gram eiwit per kg lichaamsgewicht (Mil85). De pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het
plasma bleef bij alle voedingen boven 30 nmol/l, hetgeen suggereert dat 1,6 mg
vitamine B6 boven de gemiddelde behoefte ligt (Mil85).
De hierboven weergegeven onderzoeksresultaten suggereren dat de vitamine B6behoefte van mannen afhankelijk is van de eiwitinneming. Het aantal onderzoeken is
echter beperkt, evenals de opzet ervan. De resultaten zijn voornamelijk afkomstig van
repletie-depletieonderzoek hetgeen kan resulteren in een overschatting van de behoefte.
De meeste waarde kent de commissie toe aan de resultaten van de depletierepletieonderzoeken van Miller (Mil67; Mil85). Op basis van deze resultaten schat de
commissie de gemiddelde vitamine B6-behoefte uit de voeding binnen de gebruikelijke
spreiding van de eiwitinneming in Nederland (50-150 g per dag) op 1,1 mg. Bij het
hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% in verband met de onzekerheid over de
spreiding in de behoefte (Han01) resulteert dit in een aanbevolen hoeveelheid van 1,5
mg. Bij een lagere eiwitinneming wordt zekerheidshalve dezelfde gemiddelde behoefte
en aanbevolen hoeveelheid aangehouden. Bij een hogere eiwitinneming kan de behoefte
hoger zijn. De commissie schat de extra vitamine B6-behoefte vanaf 150 g per dag op
0,01-0,02 mg vitamine B6 per gram eiwit.
Vrouwen
In een onderzoek met 24 vrouwen (gemiddelde leeftijd 22 jaar), die een voeding met 78
g eiwit en 0,16 mg vitamine B6 per dag gebruikten, bleek na 28 dagen suppletie met van
1,0 mg pyridoxine (in totaal dus circa 1,5 mg als vitamine B6 uit de voeding)
onvoldoende om het normale niveau van de verschillende parameters voor de vitamine
B6-status te handhaven (Bro75). Suppletie tot een totale inneming van 3,1 mg vitamine
B6 was daarentegen ruim voldoende. Suppletie tot 1,5 mg vitamine B6 resulteerde in een
stijging van de pyridoxine-5-fosfaatconcentratie in het plasma van 14 naar 24 nmol/l.
Bij suppletie tot 3,1 mg steeg deze concentratie tot 60 nmol/l.
In een onderzoek van Shin bleek 2,2 mg vitamine B6 bij een eiwitinneming van 109
g per dag ruim voldoende om een normale vitamine B6-status te bewerkstelligen
(Shi74). Donald en medewerkers concluderen op basis van het vitamine B6-gehalte in
rode bloedcellen en de uitscheiding van vitamine B6 en 4-pyridoxinezuur met de urine
dat de vitamine B6-behoefte van jongvolwassen vrouwen circa 1,9 mg bedraagt
(Don71). De acht proefpersonen in dit onderzoek gebruikten een voeding met 57 g eiwit
en 0,34 mg vitamine B6,—na een depletieperiode van 54 dagen— aangevuld met
respectievelijk 0,6, 1,2 en 30 mg pyridoxine. Pas na suppletie met 1,2 mg pyridoxine
herstelde de depletiewaarde, waarbij het vitamine B6-gehalte in de rode bloedcellen
steeg tot boven de waarde voorafgaand aan de depletie.
Vitamine B6
65
Driskell en medewerkers stelden bij vrouwen een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het
plasma vast van tenminste 60 nmol/l bij een geschatte vitamine B6-inneming van 1,2 mg
(Dri89).
In een depletie-repletieonderzoek consumeerden acht vrouwen (21-30 jaar) een
voeding met 1,55 g eiwit per kg lichaamsgewicht (gemiddeld circa 100 g) en 2 mg
pyridoxine per dag gedurende zeven dagen (Kre95). Hierna volgde gedurende 11-28
dagen een voeding die minder dan 0,05 mg pyridoxine bevatte (depletiefase), gevolgd
door een periode van 14-21 dagen met 0,5, 1, 1,5 of 2 mg pyridoxine per dag
(repletiefase). Een hoeveelheid van in totaal 1,3-1,9 mg vitamine B6 was nodig om het
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma terug te brengen naar de uitgangswaarde van
25 nmol/l. Een hoeveelheid van 1,9-2,6 mg bleek nodig om de
xanthureenzuuruitscheiding met de urine en de aminotransferaseactiviteit te
normaliseren.
In een vergelijkbaar onderzoek van Huang en medewerkers gebruikten acht jonge
vrouwen (28-34 jaar, gemiddeld gewicht 62 kg), een hoog-eiwit voeding (1,55 g eiwit
per kg lichaamsgewicht) en 1,6 mg vitamine B6 per dag gedurende negen dagen
(Hua98). De daaropvolgende 27 dagen werd een vitamine B6-arme voeding verstrekt die
0,45 mg vitamine B6 per dag bevatte. Deze periode werd gevolgd door drie
opeenvolgende repletieperiodes van respectievelijk 21, 21 en 14 dagen, waarin de B6arme voeding werd aangevuld met een pyridoxinesupplement tot een niveau van
respectievelijk 1,5, 2,0 en 2,5 mg vitamine B6 per dag. Aan het eind van de eerste
depletieperiode was de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma nog steeds hoger
dan 20 nmol/l. Repletie tot 2,0-2,5 mg vitamine B6 normaliseerde de pyridoxal-5fosfaatconcentratie in het plasma en de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine
tot de aanvangswaarde. Bij een totale vitamine B6-inneming van 1,5 mg steeg de
gemiddelde pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma tot 38 nmol/l. Op basis van de
enzymstimuleringstesten: de alanine-aminotransferaseactiviteit en de aspartaataminotransferaseactiviteit in de rode bloedcellen, zou de gemiddelde vitamine B6behoefte respectievelijk circa 2,5 en 2,0 mg per dag zijn. Lineaire regressie gaf aan dat
gemiddeld 2,5 mg vitamine B6 per dag uit de voeding nodig was om alle biochemische
parameters te normaliseren (4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine, pyridoxal-5fosfaat- en pyridoxalconcentratie in plasma en rode bloedcellen, alanineaminotransferaseactiviteit en alanine-aminotransferaseactiviteit in de rode bloedcellen.
De variatiecoëfficient in de vitamine B6-behoefte werd op basis van de verschillende
parameters in dit onderzoek geschat op gemiddeld 28% (Hua98).
Hansen en medewerkers verstrekten vrouwen een voeding met 1,25 mg vitamine B6
per dag en verschillende hoeveelheden eiwit (0,5, 1 of 2 g per kg lichaamsgewicht bij
een gemiddeld lichaamsgewicht van 59 kg). In alle gevallen bleef de pyridoxal-5fosfaatconcentratie in het plasma boven de 20 nmol/l (Han96). In een vervolgonderzoek
66
gebruikten vrouwen gedurende 15 dagen een voeding met 85 g eiwit en 1,03 (n=10) of
0,84 (n=6) mg vitamine B6 per dag, gevolgd door een repletieperiode van 10-12 dagen
waarin oplopende hoeveelheden vitamine B6 (tot + 2,39 mg pyridoxine per dag) werden
gegeven (Han97). Bij een vitamine B6-inneming van 1,4 mg per dag hadden vier van de
tien vrouwen een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma beneden 30 nmol/l (Han97).
Recentelijk rapporteerde deze onderzoeksgroep de resultaten van een onderzoek
waarin gedurende zeven dagen jonge vrouwen (n=7) voedingen kregen met een
vitamine B6 -gehalte van 1,0 mg per dag en vervolgens gedurende veertien dagen een
voeding met respectievelijk 1,5, 2,1 en 2,7 mg vitamine B6 per dag bij een eiwitineming
van 1,2 g per kg lichaamsgewicht. Voor het bereiken van een normaal niveau voor onder
meer het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in plasma en rode bloedcellen en de 4pyridoxinezuuruitscheiding met de urine, was gemiddeld een inneming nodig van 1,1
mg per dag. Voor herstel van de uitgangswaarden was echter 2,4 mg per dag
noodzakelijk. De variatiecoëfficiënt voor het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma
was in dit onderzoek 20% (Han01).
Deze onderzoeksresultaten —en vooral die van Hansen (Han96, Han97, Han01)—
suggereren dat evenals voor mannen, voor vrouwen de vitamine B6-behoefte mede
afhankelijk is van de eiwitinneming. De commissie meent dat ook voor vrouwen kan
worden volstaan met een gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid die
voldoende is voor de dekking van de behoefte binnen de gebruikelijke spreiding in de
eiwitinneming in Nederland (circa 50-150 g per dag). De resultaten van de
gecontroleerde onderzoeken geven aan dat de gemiddelde behoefte ligt tussen 1,1-1,9
mg vitamine B6. Hierbij moet worden aangetekend dat depletie-repletieonderzoek,
afhankelijk van de aanvangswaarde, kan leiden tot een zekere overschatting van de
behoefte, en dat in bijvoorbeeld de onderzoeken van Hansen als grenswaarde voor het
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma steeds een relatief ‘hoog’ niveau van 30 nmol
is aangehouden. In de depletiefase bleef het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma in
deze onderzoeken wel boven de door de commissie gehanteerde grenswaarde van 20
nmol/l. Uit het observationele onderzoek van Driskell (Dri89) blijkt dat bij een
(berekende) vitamine B6-inneming van 1,2 mg per dag de vitamine B6-status adequaat
is.
Op basis hiervan schat de commissie de gemiddelde behoefte aan vitamine B6 in de
voeding voor vrouwen op hetzelfde niveau als voor mannen, namelijk 1,1 mg per dag en
stelt zij de aanbevolen hoeveelheid vast op 1,5 mg. De hierbij gehanteerde
variatiecoëfficiënt van 20% houdt voldoende rekening met variaties in de gemiddelde
vitamine B6-behoefte. Bij een lagere eiwitinneming wordt zekerheidshalve dezelfde
gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid aangehouden. Bij een hogere
Vitamine B6
67
eiwitinneming kan de behoefte hoger zijn. De commissie schat de extra vitamine B6behoefte vanaf 150 g per dag op 0,01-0,02 mg vitamine B6 per gram eiwit.
2.3.5
Leeftijdsgroepen vanaf 51 jaar*
Uit verscheidene onderzoeken blijkt dat de gemiddelde waarden van de biochemische
parameters voor de vitamine B6-status bij ouderen op een lager niveau liggen dan bij
jongeren (Che81, Löw86, Ros76, Sch85, Vir77). Tevens komt bij ouderen vaker een
marginale (biochemische) vitamine B6-status voor dan bij jongeren (Bru97, Wie96). In
het SENECA-onderzoek had 23% van de onderzochte ouderen (70-75 jaar, n=781) een
pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma lager dan 20 nmol/l bij een inneming van
respectievelijk 1,1-1,7 en 0,75-1,5 mg vitamine B6 voor respectievelijk mannen en
vrouwen (Amo91). In een Nederlands onderzoek bij 476 gezonde, zelfstandig wonende
ouderen (65-79 jaar; 239 mannen en 237 vrouwen) werd bij ongeveer 9% van de
ouderen een marginale (biochemische) B6-status vastgesteld (aspartaataminotransferaseactiveringscoëficiënt in de rode bloedcellen >2,02) bij een gemiddelde
dagelijkse inneming van 1,25 mg vitamine B6 (Löw89). Het percentage ouderen met een
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma lager dan 20 nmol/l bedroeg in dit onderzoek
43% voor de mannen en 13% voor de vrouwen (gemiddelde waarde bij de nietsupplementgebruikers was 24 en 33 nmol/l voor respectievelijk mannen en vrouwen).
De onderzoekers concluderen dat een inneming van ongeveer 1,9 mg vitamine B6 nodig
is om een aspartaat-aminotransferaseactiveringscoëfficient te bereiken lager dan 2,02
(Löw89).
In een ander onderzoek van deze onderzoeksgroep is de vitamine B6 -inneming en status vergeleken tussen jongvolwassen (20-49 jaar) en ouderen (50-79 jaar) (Bru97).
Ook in dit onderzoek werd de hoogste prevalentie van pyridoxal-5-fosfaatgehaltes in het
plasma lager dan 20 nmol/l gevonden voor de oudere mannen (16% versus 3% bij de
jongvolwassenen), ondanks een gemiddelde vitamine B6-inneming van 1,8 mg per dag.
Naast de vitamine B6-inneming bleken het albuminegehalte en de alkalische
fosfataseactiviteit in het serum de belangrijkste determinanten te zijn van het pyridoxal5-fosfaatgehalte in het plasma.
Madigan en medewerkers vonden in een onderzoek bij 92 ouderen (65 jaar en
ouder; gemiddelde leeftijd 79 jaar) bij 29 van de 75 vrouwen en bij zes van de 17
mannen een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma van minder dan 20 nmol/l, bij
een geschatte vitamine B6-inneming van 2,1 en 2,0 mg per dag voor respectievelijk
*
In geval de basisvoeding die werd gebruikt in de (gecontroleerde) onderzoeken werd aangevuld met vitamine B6supplementen (pyridoxine) is de totale vitamine B6-inneming steeds omgerekend naar vitamine B6 uit de voeding (zie
paragraaf 2.2.1), en als zodanig vermeld.
68
vrouwen en mannen (Mad98). Het niveau van de eiwitinneming is niet gerapporteerd. In
een onderzoek van Bates en medewerkers werd in Engeland bij een representatieve
groep zelfstandig wonende en geïnstitutionaliseerde ouderen (ouder dan 65 jaar) bij
48% van de zelfstandigwonenden en bij 75% van de geïnstitutionaliseerden een te laag
pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma (<30 nmol/l) vastgesteld (Bat99). De afname
van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma met de leeftijd kon voor een deel
worden verklaard door een lagere vitamine B6-inneming (Bat99), én door veranderingen
in het eiwitmetabolisme, zoals een toename in de pyridoxal-5-fosfaathydrolyseactiviteit.
In dit onderzoek werd tevens een toename in het plasma 4-pyridoxinezuurgehalte
gevonden die slechts ten dele kon worden verklaard door een slechtere nierfunctie.
Een dergelijke toename van de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine met
de leeftijd is eerder gerapporteerd. Dit zou kunnen wijzen op een verhoogde afbraak van
vitamine B6 (Ber99). Lee en Leklem (Lee85) vonden lagere pyridoxal-5-fosfaatgehaltes
in het plasma, in combinatie met een verhoogde 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de
urine bij oudere vrouwen (n=8; gemiddelde leeftijd 55,3 ± 4 jaar) in vergelijking met
jonge vrouwen (n=5; gemiddelde leeftijd 24,4 ± 3,2 jaar). Kant en medewerkers namen
echter geen verband waar tussen de leeftijd en veranderingen in de pyridoxal-5fosfaatconcentratie in plasma en rode bloedcellen of op de uitscheiding van 4pyridoxinezuur met de urine na een vitamine B6-belastingstest (Kan88).
In een vergelijkend onderzoek bij jonge (leeftijd 28-30 jaar) en oudere Nederlandse
volwassenen (leeftijd 69-71 jaar) is het effect van eiwitinneming op de vitamine B6behoefte en -status onderzocht (Pan94). De vitamine B6-inneming via de verstrekte
voedingen bedroeg respectievelijk 1,5 en1,8 mg per dag; het eiwitgehalte respectievelijk
12 en 21 procent van de totale energie-inneming. Het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het
plasma was bij de ouderen (zowel mannen als vrouwen) met de hoog-eiwit voeding
hoger dan bij de ouderen met de laag-eiwit voeding (32 versus 27 nmol/l). Bij de
jongvolwassenen werd geen significant verschil gevonden (45 versus 47 nmol/l).
Daarentegen was er geen verschil in de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine bij de
ouderen op een hoog- of laag eiwit voeding. Bij de jongere proefpersonen met de hoogeiwit voeding was de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine lager dan die met een
laag-eiwit voeding. Ongeacht het eiwitgehalte van de voeding was het pyridoxal-5fosfaatgehalte in het plasma bij de ouderen lager dan bij de jongvolwassenen.
Ribaya-Mercado en medewerkers deden een depletie-repletieonderzoek met twaalf
61-71-jarige mannen en vrouwen (Rib91). Na een depletieperiode volgde een graduele
repletie (driemaal 21 dagen) met vitamine B6. De basisvoeding bevatte ongeveer 0,5 mg
vitamine B6. Op basis van de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een
tryptofaanbelasting bleek de vitamine B6-behoefte voor zowel mannen als vrouwen
circa 2,4 mg per dag te bedragen bij een eiwitinneming van 0,8-1,2 g per kg
Vitamine B6
69
lichaamsgewicht (circa 78–120 g per dag). Om het niveau van de aspartaat-alanineaminotransferaseactiveringcoëfficiënt en de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine
te normaliseren was voor de mannen 3,7 mg vitamine B6 nodig; voor de vrouwen was
dit 2,4 mg. Om de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma terug te brengen naar
de uitgangswaarde (voorafgaand aan de depletieperiode; gemiddeld 39 ± 12 nmol/l) was
zowel voor de mannen als de vrouwen 2,4 mg vitamine B6 noodzakelijk (Rib91).
Gebaseerd op een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma van 20 nmol/l zou in dit
onderzoek de gemiddelde behoefte voor mannen geschat kunnen worden op circa 1,6
mg en voor vrouwen op circa 1,1 mg vitamine B6 (Rib91).
Deze onderzoeksresultaten suggereren een hogere vitamine B6-behoefte bij ouderen.
Het is echter de vraag of voor ouderen dezelfde criteria (grenswaarden) voor
biochemische parameters van de vitamine B6-status kunnen worden gehanteerd als voor
jongvolwassenen, gelet op mogelijke leeftijdsafhankelijke effecten op het eiwit- en
vitamine B6-metabolisme. Aanwijzingen voor functionele tekorten bij ouderen zijn
vooralsnog beperkt. In geen van de onderzoeken zijn klinische symptomen gevonden
van een vitamine B6-deficientie. Dergelijke symptomen zijn tot nu toe alleen beschreven
in langdurig depletieonderzoek en bij een inneming van minder dan 0,5 mg per dag
(Kre91).
In het onderzoek van Bates bleek wel het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma
negatief gecorreleerd te zijn met de homocysteïneconcentratie in het plasma (Bat99). In
een recent onderzoek resulteerde suppletie met 1,6 mg pyridoxine per dag in een groep
gezonde ouderen in een daling van de homocysteïneconcentratie in plasma met 7,5%
(McK01). Deze ouderen hadden een basale inneming van 2,3 en 1,5 mg vitamine B6 per
dag, voor respectievelijk de mannen en de vrouwen. De vitamine B12- en foliumzuurstatus van de proefpersonen was ‘optimaal’.
De onderzoeksgroep van Selhub (Sel93) vond bij een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma van 20 nmol/l een gemiddelde homocysteïneconcentratie in het
plasma van 13 nmol/l bij mannen die een voeding gebruikten met 1,3 mg vitamine B6.
Dit homocysteïneniveau komt ongeveer overeen met de bovengrens van de normale
spreiding.
Naast een daling van het homocysteïnegehalte in het plasma lijkt suppletie met
vitamine B6-suppletie lijkt ook de immuunrespons bij ouderen positief te beïnvloeden.
Meydani en medewerkers vonden in een depletie-repletieonderzoek bij acht ouderen een
verstoring van de vorming van interleukine-2 en in de proliferatie van lymfocyten die
pas normaliseerden na suppletie met 2 mg pyridoxine per dag bij de mannen en 1,9 mg
bij de vrouwen (Mey91). Vergelijkbare effecten zijn gevonden voor het cognitief
functioneren (Rig96; LaR97). Deze gegevens over functionele parameters zijn echter
70
nog te beperkt om te kunnen worden betrokken bij het bepalen van de vitamine B6behoefte.
Gelet op de onzekerheid over de aard van de relatie tussen de vitamine B6-behoefte en
het niveau van de eiwitinneming bij ouderen, meent de commissie —evenals voor de
jongere leeftijdsgroepen— ook voor deze leeftijdsgroep een koppeling tussen de
vitamine B6-behoefte en het niveau van de eiwitinneming niet te moeten toepassen. Op
basis van bovenstaande onderzoeksresultaten en uitgaande van een pyridoxal-5fosfaatconcentratie in plasma van tenminste 20 nmol/l als criterium voor een goede
vitamine B6 -status, schat de commissie de gemiddelde behoefte voor mannen en
vrouwen vanaf 51 jaar op respectievelijk 1,3 en 1,1 mg vitamine B6 per dag. Zij stelt de
aanbevolen hoeveelheid vast op respectievelijk 1,8 en 1,5 mg per dag; waarbij zij een
variatiecoëfficiënt in de behoefte toegepast van 20%. Deze hoeveelheid wordt
voldoende geacht voor de dekking van de behoefte binnen de normale spreiding van
eiwitinneming in Nederland (50-150 g per dag). Bij een lagere eiwitinneming wordt
zekerheidshalve dezelfde gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid
aangehouden. Bij een hogere eiwitinneming kan de behoefte hoger zijn. De commissie
schat de extra vitamine B6-behoefte vanaf 150 g per dag op 0,01-0,02 mg vitamine B6
per gram eiwit. Hierbij merkt de commissie op dat het niet geheel is uitgesloten dat de
lagere pyridoxal-5-fosfaatgehaltes in het plasma bij ouderen voor een deel het gevolg
zijn van fysiologische en metabole veranderingen, en dat bij deze plasmaniveaus geen
functionele consequenties zijn gerapporteerd. De aanbevolen hoeveelheid zou daarom
een overschatting kunnen zijn van de werkelijke behoefte, maar houdt rekening met de
mogelijk grotere kwetsbaarheid van deze leeftijdsgroep (hogere ziekteprevalentie).
2.3.6
Zwangerschap
In talrijke onderzoeken bij grote groepen gezonde zwangere vrouwen zijn
veranderingen in de biochemische parameters van de vitamine B6 -status waargenomen
(Ber78, Bri71, Cle75, Hel73, Rei78, Roe79). Deze veranderingen suggereren een
verhoogde vitamine B6-behoefte gedurende de zwangerschap.Tijdens de zwangerschap
is de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma namelijk verlaagd. Deze verlaging
lijkt echter te worden gecompenseerd door een verhoogde pyridoxalconcentratie in het
plasma, waardoor de som van de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie en de
pyridoxalconcentratie in het plasma voor zwangere en niet-zwangere vrouwen niet
significant verschilt (Bar87, Ber78). Voor normalisatie van alle parameters van de
vitamine B6-status, met name de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma en de
xanthureenzuuruitscheiding met de urine tot het normale niveau van niet-zwangere
vrouwen, zijn relatief grote hoeveelheden vitamine B6 nodig. Deze hoeveelheden lopen
Vitamine B6
71
uiteen van 4 tot 10 mg vitamine B6 per dag in het derde trimester van de zwangerschap
(Cle75, Lum76). Deze veranderingen in de parameters van de vitamine B6 -status zijn in
belangrijke mate te beschouwen als fysiologische aanpassingen aan de zwangerschap
(Ber83). In onderzoek in de kliniek is namelijk geen verschil geconstateerd in het
verloop en het resultaat van de zwangerschap tussen groepen vrouwen die al dan niet
werden gesuppleerd met vitamine B6 Hil63).
In verschillende onderzoeken —waaronder een Nederlands onderzoek— is wel een
positief verband vastgesteld tussen de vitamine B6-status van de moeder en het
geboortegewicht of de Apgarscore* van de pasgeborene (Ber83, Rei78, Roe79). In het
Nederlandse onderzoek kon dit verband worden verklaard door het rookgedrag van de
moeder (Ber83). In de andere onderzoeken is het effect van roken niet nagegaan.
Door de verhoogde eiwitbehoefte tijdens de zwangerschap en omdat de foetus
vitamine B6 nodig heeft is het aannemelijk, dat gedurende de zwangerschap de vitamine
B6-behoefte toeneemt. De foetus en placenta bevatten aan het eind van de zwangerschap
ongeveer 25 mg vitamine B6 (IOM00). Dit komt neer op circa 0,1 mg per dag (circa
0,13 mg vitamine B6 uit de voeding) indien deze extra inneming volledig ten goede zou
komen aan de weefselvorming en opslag in foetus en placenta.
Rekening houdend met een niet complete overdracht van vitamine B6 naar de foetus
en placenta en met de verhoogde metabole behoefte van de moeder, schat de commissie
de extra behoefte tijdens de zwangerschap op 0,25 mg per dag. Dit resulteert in een
totale behoefte tijdens de zwangerschap van 1,35 mg per dag. De commissie gaat er van
uit dat de gewenste toename in de eiwitvoorziening tijdens de zwangerschap (+0,1 gram
per kilogram per dag) (GR01) binnen de spreiding valt van de gebruikelijke
eiwitinneming en dus geen extra vitamine B6 vraagt. Zij stelt de aanbevolen
hoeveelheid voor zwangeren vast op 1,9 mg vitamine B6 per dag. Hierbij is een
variatiecoëffficiënt van 20% toegepast om te compenseren voor variatie in de behoefte
tussen personen én voor mogelijke verschillen in behoefte gedurende het verloop van de
zwangerschap.
2.3.7
Lactatie
De gemiddelde vitamine B6-uitscheiding met de moedermelk bedraagt 0,1 mg per dag.
Bij een volledige overdracht van vitamine B6 uit de voeding naar de moedermelk zou dit
—rekening houdend met de biobeschikbaarheid— een extra behoefte betekenen van
0,13 mg vitamine B6 uit de voeding per dag. Uit onderzoek van ondermeer Borschel en
medewerkers blijkt echter dat de hoeveelheid vitamine B6 die extra uit de voeding moet
worden opgenomen aanzienlijk hoger is dan de hoeveelheid die via de moedermelk
*
Een voorspellende maat voor de levenskansen van de pasgeborene.
72
wordt uitgescheiden (Bor86). De commissie hanteert hiervoor een factor 2, en schat
daarom de gemiddelde behoefte tijdens lactatie zekerheidshalve op + 0,25 mg per dag
(totale behoefte tijdens de lactatie 1,35 mg per dag). Deze extra hoeveelheid is
voldoende om te compenseren voor een mogelijk onvolledige overdracht van vitamine
B6 vanuit de voeding naar de moedermelk en voor de verhoogde metabole activiteit
tijdens de lactatie. De commissie stelt op basis hiervan de aanbevolen hoeveelheid vast
op 1,9 mg vitamine B6 per dag. Hierbij is een variatiecoëffficiënt van 20% toegepast om
te compenseren voor variatie in de behoefte.
2.4
Hoge doseringen vitamine B6 kunnen leiden tot neurologische afwijkingen (sensorische
en motorische neuropathie) bij de mens (Ben90; Hat97). Daarnaast zijn
lichtgevoeligheid en een verslechtering van cognitieve functies beschreven. De
neurotoxische effecten van hoge doseringen pyridoxine waren reeds langer bekend uit
dierexperimenteel onderzoek. Voor de mens zijn deze effecten voor het eerst beschreven
door Schaumburg en medewerkers bij vrouwen met een dagelijkse inneming van 2 tot 6
g pyridoxine gedurende 2 tot 40 maanden (Sch83). Deze hoge doseringen worden met
name gebruikt door vrouwen met het premenstrueel syndroom (PMS), zowel als
zelfmedicatie als in klinisch onderzoek. De neurotoxische verschijnselen verdwenen
grotendeels na het stoppen van het supplementgebruik. Sindsdien is nog een aantal
onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat bij langdurig gebruik van doseringen van
meer dan 500 mg pyridoxine per dag ongewenste neurologische effecten optreden.
Bij lagere doseringen zijn de bevindingen tegenstrijdig; in de meeste onderzoeken
werd geen effect gevonden. In een onderzoek van Dalton en Dalton werden echter al
effecten gerapporteerd bij een inneming van 50 mg per dag (Dal87). Dit onderzoek
beschrijft het verloop van neurologische klachten bij 172 vrouwen die behandeld
werden voor het premenstrueel syndroom met doseringen tussen de 50 en 500 mg
pyridoxine per dag, gedurende een periode tussen de 6 maanden en 5 jaar. De resultaten
van dit onderzoek zijn sterk bekritiseerd omdat het een niet-gecontroleerd onderzoek
betreft en de klachten zijn gebaseerd op een —niet nader geverifieerde—
zelfrapportage. Op grond van deze bevindingen concludeert het Wetenschappelijk
Comité voor de Menselijke Voeding (EU) dat doseringen vanaf 500 mg per dag als
potentieel toxisch moeten worden beschouwd, maar dat voor doseringen tussen 100-500
mg per dag onvoldoende resultaten van gecontroleerd onderzoek beschikbaar zijn om
een conclusie te kunnen trekken (SCF00). Zij acht de kans op neurologische
complicaties bij langdurig gebruik —langer dan een jaar— weliswaar klein, maar niet
geheel uit te sluiten.
Vitamine B6
73
Op basis van deze overwegingen is door dit Europese comité geen lowest observed
adverse effect level (LOAEL) of no observed adverse effect level (NOAEL) vastgesteld,
maar werd wel een veilige bovengrens van inneming afgeleid van 25 mg per dag voor
volwassen (voor jongere leeftijdsgroepen aangepast door interpolatie op basis van het
lichaams gewicht). Deze waarde is gebaseerd op de gemiddelde inneming van vrouwen
in de groep waarbij in het onderzoek van Dalton en Dalton neurologische klachten
werden vastgesteld (circa 100 mg per dag; Dal87). Hierbij is een relatief grote
onzekerheidsfactor van 4 toegepast vanwege de schaarse gegevens en de mogelijke
langetermijneffecten. Het Institute of Medicine (VS) (IOM00) leidde onlangs een no
observed adverse effect level af van 200 mg per dag en een veilige bovengrens van
inneming van 100 mg per dag. Vanwege de methodologische tekortkomingen is hierbij
geen rekening gehouden met de resultaten van genoemd onderzoek van Dalton en
Dalton.
De commissie sluit zich aan bij de conclusies van het Wetenschappelijk Comité voor de
Menselijke Voeding (EU) en stelt voor volwassenen als aanvaardbare bovengrens een
inneming van 25 mg pyridoxine per dag vast. Voor jongere leeftijdsgroepen zijn deze
hoeveelheid aangepast op basis van het lichaamsgewicht: 2 mg/d voor baby’s tot en
met 5 maanden, 3 mg/d voor baby’s van 6 tot en met 11 maanden, 5 mg/d voor kinderen
van 1 tot en met 3 jaar; 8,5 mg/d voor kinderen van 4 tot en met 8 jaar, 15 mg/d voor
kinderen van 9 tot en met 13 jaar en 23 mg/d voor adolescenten van 14 tot en
met 18 jaar.
2.5
Voedingsnormen in andere rapporten
Tabel 2.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen in rapporten van enkele andere
deskundigencommissies. De aanbevelingen in het onderhavige advies liggen op een iets
hoger niveau dan die in de Nederlandse voedingsnormen van 1989, hetgeen wordt
veroorzaakt door een andere systematiek bij de afleiding van de aanbevelingen. De
behoefte wordt thans niet meer gekoppeld aan de eiwitinneming (VR92: 20 µg vitamine
B6 per gram eiwit), maar er wordt volstaan met één aanbevolen hoeveelheid binnen de
normale spreiding in de eiwitinneming in Nederland. De aanbeveling is gebaseerd op
een —op basis van literatuurgegevens afgeleide— gemiddelde behoefte, waarbij een
variatiecoëfficiënt van 20% is gehanteerd om te corrigeren voor de spreiding in de
individuele behoefte. Tevens is, in tegenstelling tot vroeger, bij de interpretatie van de
literatuurgegevens rekening gehouden met een verschil in biobeschikbaarheid tussen
vitamine B6 in supplementen (aanwezig als pyridoxine) en vitamine B6 in de voeding.
74
De aanbevelingen komen voor de mannen overeen met de Duitse en Scandinavische
aanbevelingen, maar zijn iets lager voor de vrouwen. Dit is een gevolg van het feit dat
bij de Duitse en Scandinavische aanbevelingen de behoefte wel is berekend op basis van
de eiwitinneming. Het verschil met de Amerikaanse aanbevelingen wordt met name
veroorzaakt door een door het Institute of Medicine gehanteerde (lagere)
variatiecoëfficiënt van 10%. De Engelse aanbevelingen zijn evenals de aanbevelingen
van de EU 0gebaseerd op een vitamine B6/eiwit-verhouding van 0,015 g per gram eiwit
en komen bij een dagelijkse inneming van 100 gram eiwit overeen met de Nederlandse
waarden. De hogere aanbevelingen voor zwangeren en lacterenden liggen in dezelfde
orde als de Amerikaanse aanbevelingen, en zijn gebaseerd op de factorieel berekende
toename in de behoefte, waarbij rekening is gehouden met een hogere metabole
activiteit.
Tabel 2.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor vitamine B6 in het voorliggende advies met die van
andere deskundigencommissies (in mg/d, tenzij anders vermeld).
1 maand
5 jaar
15 jaar
40 jaar
80 jaar
zwangere
vrouwen
lacterende
vrouwen
voorliggende
advies
0,12 / 0,2
0,7
1,5
1,5
M: 1,8
V: 1,5
1,9
1,9
Nederlandse
voedingsnormen
1989 (VR92)
0,25
M: 0,9
V: 0,9
M: 1,4
V: 1,3
M: 1,4
V: 1,1
M: 1,1
V: 1,0
1,7
1,7
Verenigde Staten
(IOM00)
0,1(0,014
mg/kg)
M: 1,0
V: 1,0
M: 1,3
V: 1,2
M: 1,3
V: 1,3
M: 1,7
V: 1,5
1,9
2,0
Scandinavie
(NM96)
0,3
0,9
M: 1,5
V: 1,2
M: 1,5
V: 1,2
M: 1,2
V: 1,1
1,4
1,5
Duitsland,
Zwitserland,
Oostenrijk
(DGE00)
0,1
0,5
M: 1,6
V: 1,2
M: 1,5
V: 1,2
M: 1,4
V: 1,2
1,9
1,9
Groot-Brittanië
(UK91)
0,008 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
Europese Unie
(EC92)
-
0,9
M: 1,5
V: 1,1
M: 1,5
V: 1,1
M: 1,5
V: 1,1
0,015 g/g
eiwit
0,015 g/g
eiwit
M = jongens en mannen; V = meisjes en vrouwen
Literatuur
Amo91
Amorim Cruz JA, Moreiras-Varela O, van Staveren WA, e.a.. Intake of vitamins and minerals. Eur J Clin
Nutr 1991; 45 (suppl. 3): 121-38.
Bak64
Baker EM, Canham JE, Nunes WT, e.a.. Vitamin B-6 requirements for adult men. Am J Clin Nutr 1964; 15:
59-66.
Vitamine B6
75
Bar87
Barnard HC, de Kok JJ, Vermaak WJH, e.a.. A new perspective in the assessment of vitamin B6 nutritional
status during pregnancy in humans. J Nutr 1987; 117: 1303-6.
Bat94
Bates CJ, Heseker H. Human bioavailability of vitamins. Nutr Res Rev 1994; 7: 93-127.
Bat99
Bates CJ, Pentieva KD, Prentice A, e.a.. Plasma pyridoxal phosphate and pyridoxic acid and their
relationship to plasma homocysteine in a representative sample of British men and women aged 65 years
and over. Br J Nutr 1999; 81: 191-201.
Ben90
Bendich A, Cohen M. Vitamin B6 safety issues. Ann N Y Acad Sci 1990; 585: 321-30.
Ber78
van den Berg H, Schreurs WH, Joosten GP. Evaluation of the vitamin status in pregnancy. Circulating blood
levels and enzyme activation in a group of Dutch parturient women and their full term newborns. Int J
Vitam Nutr Res 1978; 48: 12-20.
Ber83
Berg H van den, Bruinse HW. On the role of nutrition in normal human pregnancy (Proefschrift). Utrecht:
Ber93
Berg H van den, Heseker H, Lamand M, e.a.. Flair Concerted Action No 10 Status Papers: Introduction,
Rijksuniversiteit Utrecht, 1983.
conclusions and recommendations. Int J Vitam Nutr Res 1993; 63: 247-51.
Ber99
Berg H van den. Vitamin B6 status and requirements in older adults (Invited commentary). Br J Nutr 1999;
Bes57
Bessy OA, Adam DJ, Hansen AE. Intake of vitamin B6 and infantile convulsions: A first approximation of
81: 175-6.
requirements of pyridoxine in infants. Pediatrics 1957; 20: 33-44.
Bit93
Bitsch R. Vitamin B6. Int J Vitam Nutr Res 1993; 63: 278-82.
Bor86
Borschel MW, Kirksey A, Hanneman RE. Effects of vitamin B6 intake on nutriture and growth of young
infants. Am J Clin Nutr 1986; 43: 7-15.
Bou95
Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, e.a.. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk
factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: 1049-57.
Bri71
Brin M. Abnormal tryptophan metabolism in pregnancy and with the contraceptive pill. II. Relative levels
of vitamin B6 vitamers in cord and in mother's blood. Am J Clin Nutr 1971; 24: 704-8.
Bri78
Vitamin B6: chemistry, absorption, metabolism, catabolism and toxicity. In: Human vitamin B6 requirement.
Washington DC: National Academy Press, 1978.
Bro75
Brown RR, Rose DP, Leklem JF, e.a.. Urinary 4-pyridoxic acid, plasma pyridoxal phosphate and
erythrocyte aminotransferase levels in oral contraceptive users receiving controlled intakes of vitamin. Am J
Clin Nutr 1975; 28: 10-9.
Bru97
Brussaard JH, Löwik MRH, van den Berg H, e.a.. Dietary and other determinants of vitamin B6 parameters.
Can69
Canham JE, Baker EM, Harding RS, e.a.. Dietary protein - its relation to vitamin B6 requirements and
Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 3): S39-S45.
function. Ann N Y Acad Sci 1969; 166: 16-29.
Che81
Chen LH, Fan Chiang WL. Biochemical evaluation of riboflavin and vitamin B6 status of institutionalized
Cla98
Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk?
and non-institutionalized elderly in Central Kentucky. Int J Vitam Nutr Res 1981; 51: 232-8.
Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998; 5:
76
249-55. Cle00Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary
artery disease or not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.
Cle00
Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease or
Cob91
Coburn SP, Ziegler PJ, Costill DL, e.a.. Response of vitamin B6 content of muscle to change in vitamin B-6
not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.
intake in men. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1436-42.
Cle75
Cleary RE, Lumeng L, Li TK. Maternal and fetal plasma levels of pyridoxal phosphate at term: adequacy of
Dal87
Dalton K, Dalton MJT. Characteristics of pyridoxine overdose neuropathy syndrome. Acta Neurol Scand
vitamin B6 suppletion during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1975; 121: 25-8.
1987; 76: 8-11.
DGE00
Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Sweizerische
Vereinigung für Ernährung. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Frakfurt am Main: Umschau/Braus,
2000.
Die98
Dierkes J, Kroesen M, Pietrzik K. Folic acid and vitamin B-6 supplementation and plasma homocysteine
concentrations in healthy young women. Int J Vitam Nutr Res 1998; 68: 98-103.
Don71
Donald EA, McBean LD, Simpson MH, e.a.. Vitamin B6 requirement of young adult women. Am J Clin
Nutr 1971; 24: 1028-41.
Dri87
Driskell JA, Clark AJ, Moak SW. Longitudinal assessment of vitamin B-6 status in Southern adolescent
girls. J Am Diet Assoc 1987; 87:307-10.
Dri89
Driskell JA, McChrisley B, Reynolds LK, e.a.. Plasma pyridoxal 5’-phosphate concentrations in obese and
nonobese black women residing near Petersburg, VA. Am J Clin Nutr 1989; 50: 37-40.
EC92
Flo90
Flodin NW. Micronutrient supplements: toxicity and drug interactions. Progr Fd Nutr Sci 1990; 14: 277331.
Fol98
Folsom AR, Nieto FJ, McGovern PG, e.a.. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation
to fasting total homocysteine, related genetic polymorphism, and B vitamins. Circulation 1998; 98: 204-10.
Fom93
Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, red. Nutrition of normal infants. St
Louis, USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.
Fri81
Fries ME, Chrisley BM, Driskell JA. Vitamin B6 status of a group of preschool children. Am J Clin Nutr
1981; 34: 2706-10.
GR01
Gezondheidsraad. Voedingsnormen: energie, eiwit, vet en koolhydraten. Den Haag: Gezondheidsraad,
2001: Publicatie nr 2001/19.
Gre78
Gregory JF, Kirk JR. Vitamin B6 in Foods: assessment of stability and bioavailability. In: Human vitamin B6
requirements: Proceedings of a workshop. Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 72-7.
Gre91
Gregory JF III, Trumbo PR, Bailey LB, e.a.. Bioavailability of pyridoxine-5’-ß-D-glucoside determined in
humans by stable-isotopic methods. J Nutr 1991; 121: 177-86.
Gre97
Gregory JF III. Bioavailability of vitamin B6. Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 1): S43-S48.
Vitamine B6
77
Han96
Hansen CM, Leklem JE, Miller LT. Vitamin B6 status of women with a constant intake of vitamin B-6
changes with three levels of dietary protein. J Nutr 1996; 126: 1891-1901.
Han97
Hansen CM, Leklem JE, Miller LT. Changes in vitamin B6 status indicators of women fed a constant protein
Han01
Hansen CM, Shultz TD, Kwak H, e.a.. Assessment of vitamin B6 status in young women consuming a
diet with varying levels of vitamin B6. Am J Clin Nutr 1997; 66: 1379-87.
controlled diet containing four levels of vitamin B6 provides an estimated average requirement and
recommended dietary allowance. J Nutr 2001; 131: 1777-86.
Har59
Harding RS, Plough IC, Friedemann TE. The effect of storage on the vitamin B6 content of a packaged army
ration, with a note on the human requirement for the vitamin. J Nutr 1959; 68: 323-31.
Hat97
Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. Am J Clin Nutr 1997; 66: 427-37.
Hel73
Heller S, Salkeld RM, Korner WF. Vitamin B6 status in pregnancy. Am J Clin Nutr 1973; 26: 1339-48.
Hil63
Hillman RW, Cabaud PG, Nilsson DE, e.a.. Pyridoxine supplementation during pregnancy. Am J Clin Nutr
1963; 12: 427-30.
Hua98
Huang Y-C, Chen W, Evans MA, e.a.. Vitamin B-6 requirement and status assessment of young women fed
a high-protein diet with various levels of vitamin B-6. Am J Clin Nutr 1998; 67: 208-20.
Ink84
Ink SL, Henderson LM. Vitamin B6 metabolism. Annu Rev Nutr 1984; 4: 455-70.
IOM00
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate,
vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.
Kan88
Kant AK, Moser-Veillon PB, Reynolds RD. Effect of age on changes in plasma, erythrocyte, and urinary B6
Kre91
Kretsch MJ, Sauberlich HE, Newbrun E. Electroencephalographic changes and periodontal status during
vitamers after an oral vitamin B6 load. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1284-90.
short-term vitamin B6 depletion of young, nonpregnant women. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1266-74.
Kre95
Kretsch MJ, Sauberlich HE, Skala JH, e.a.. Vitamin B6 requirement and status assessment: young women
fed a depletion diet followed by a plant- or animal-protein diet with graded amounts of vitamin B6. Am J
Clin Nutr 1995; 61: 1091-01.
Kir78
Kirksey A, West KD. Relation between vitamin B6 intake and the content of the vitamin in human milk. In:
Human vitamin B6 requirements. Proceedings of a workshop. Washington DC: National Academy Press,
1987: 238-51
LaR97
LaRue A, Koehler KM, Wayne SJ, e.a.. Nutritional status and cognitive functioning in a normally aging
sample: a 6 year reassessment. Am J Clin Nutr 1997; 65: 20-29.
Lee85
Lee CM, Leklem JE. Differences in vitamin B6 status indicator responses between young and middle-aged
women fed constant diets with two levels of vitamin B6. Am J Clin Nutr 1985; 42: 226-34.
Lek90
Leklem JE. Vitamin B6: A status report. J Nutr 1990; 120: 1503-7.
Lek92
Leklem JE. Reservoirs, receptors, and red-cell reactions. Ann N Y Acad Sci 1992; 669: 34-41.
Lew77
Lewis JS, Nunn KP. Vitamin B6 intakes and 24-hr 4-pyridoxic acid excretions of children. Am J Clin Nutr
Lin78
Linkswiler HM. Vitamin B6 requirements of men. In: Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a
1977; 30: 2023-7.
workshop. Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 279-90.
78
Löw86
Löwik MRH, Meulmeester JF, de Rover CM, e.a.. Onderzoek naar de voeding en voedingstoestand van
ogenschijnlijk gezonde, zelfstandig wonende mensen van 65 tot 80 jaar: op weg naar een
voedingspeilingssysteem. Deel 3. Voedingstoestand. CIVO-rapporten V 86.002. Zeist: CIVO-Instituten
TNO, 1986.
Löw89
Löwik MRH, van den Berg H, Westenbrink S, e.a.. Dose-response relationships regarding vitamin B6 in
elderly people: A nationwide nutritional survey (Dutch Nutritional Surveillance System). Am J Clin Nutr
1989; 50: 391-9.
Lui85
Lui A, Lumeng L, Aronoff, GR, Li T-K. Relationship between body store of vitamin B6 and plasma
pyridoxal-P clearance: Metabolic balance studies in humans. J Lab Clin Med 1985; 106: 491-7.
Lum74
Lumeng L, Li T-K. Vitamin B6 metabolism in chronic alcohol abuse. Pyridoxal phosphate levels in plasma
and the effects of acetaldehyde on pyridoxal phosphate synthesis and degradation in human erythrocytes. J
Clin Invest 1974; 53: 693-704.
Lum76
Lumeng L, Cleary RE, Wagner R, e.a.. Adequacy of vitamin B6 suppletion during pregnancy: A prospective
study. Am J Clin Nutr 1976; 29: 1376-83.
Mad98
Madigan SM, Tracey F, McNulty H, e.a.. Riboflavin and vitamin B6 intakes and status and biochemical
Man87
Manore MN, Leklem JE, Walter MC. Vitamin B6 metabolism as affected by exercise in trained and
response to riboflavin supplementation in free-living elderly people. Am J Clin Nutr 1998; 68: 389-95.
untrained women fed diets differing in carbohydrate and vitamin B6 content. Am J Clin Nutr 1987; 46: 9951004.
McC89
McCormick DB. Two interconnected B vitamins: Riboflavin and pyridoxine. Physiol Rev 1989; 69: 117098.
McK01
McKinley MC, McNulty H, McPartlin J, e.a.. Low-dose vitamin B6 effectively lowers fasting plasma
homocysteine in healthy elderly persons who are folate and riboflavin replete. Am J Clin Nutr 2001; 73:
759-64
Mey91
Meydani SN, Ribaya-Mercado JD, Russell RM, e.a.. Vitamin B6 deficiency impairs interleukin 2
production and lymphocyte proliferation in elderly adults. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1275-80.
Mil67
Miller LT, Linkswiler HM. Effect of protein intake on the development of abnormal tryptophan metabolism
by men during vitamin B6 depletion. J Nutr 1967; 93: 53-9.
Mil85
Miller LT, Leklem JE, Shultz TD. The effect of dietary protein on the metabolism of vitamin B6 in humans.
J Nutr 1985; 115: 1663-72.
Nak97
Nakano H, McMahon LG, Gregory JF III. Pyridoxine-5’-ß-glucoside exhibits incomplete bioavailability as
a source of vitamin B6 and partially inhibits the utilization of co-ingested pyridoxine in humans. J Nutr
1997; 127: 1508-13.
NHS01
Nederlandse Hartstichting. Homocysteïne en hart en vaatziekten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting,
2001.
NM96
Nordiska Ministeradet. Nordiska näringsrekommendationer 1996. Köpenhamn: Nordiska Ministeradet,
1996.
Oka98
Okada M, Shibuya M, Akazawa T, Muya H, Murakami Y. Dietary protein as a factor affecting vitamin B6
requirement. J Nutr Sci Vitaminol 1998; 44: 37-45.
Vitamine B6
79
Pan94
Pannemans DL, van den Berg H, Westerterp KR. The influence of protein intake on vitamin B6 metabolism
differs in young and elderly humans. J Nutr 1994; 124: 1207-14.
Par70
Park YK, Linkswiler HM. Effect of vitamin B6 depletion in adult man on the excretion of cystathionine and
Rei78
Reinken L, Dapunt O. Vitamin B6 nutriture during pregnancy. Int J Vitam Nutr Res 1978; 48: 341-7.
Rib91
Ribaya-Mercado JD, Russell RM, Sahyoun N, e.a.. Vitamin B6 requirements of elderly men and women. J
other methionine metabolites. J Nutr 1970; 100: 110-6.
Nutr 1991; 121: 1062-74.
Rig96
Riggs KM, Spiro A, Tucker K. e.a.. Relationships of vitamin B12, vitamin B6, folate and homocysteine to
cognitive performance in the Normative Aging Study. Am J Clin Nutr 1996; 63: 306-14.
Rim98
Rimm EB, Willett WC, Hu FB, e.a.. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of
coronary heart disease among women. JAMA 1998; 279: 359-64.
Rit66
Ritchey SJ, Feeley RM. The excretion patterns of vitamin B6 and B12 in preadolescent girls. J Nutr 1966;
89: 411-3.
Rit78
Ritchey SJ, Johnson FS, Korslund MK. Vitamin B6 requirements in the preadolescent and adolescent. In:
Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a workshop. Washington, DC: National Academy of
Sciences, 1978: 272-8.
Rob95
Robinson K, Mayer EL, Miller DP, e.a.. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common
and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation 1995; 92: 2825-30.
Roe79
Roepke JLB, Kirksey A. Vitamin B6 nutriture during pregnancy and lactation. I. Vitamin B6 intake, levels
Roe84
Roe D. Risk factors in drug induced nutritional deficiency. In: Roe D, Campbell T (eds). Drugs and
of the vitamin in biological fluids and condition of the infant at birth. Am J Clin Nutr 1979; 32: 2249-56.
nutrients: the interactive effects. Drug and Pharmaceutical Sciences 1984; 21: 505-23.
Ros76
Rose CS, Gyorgy P, Butler M, e.a.. Age differences in vitamin B6 status of 617 men. Am J Clin Nutr 1976;
29: 847-53.
Sau85
Sauberlich HE. Bioavailability of vitamins. Prog Food Nutr Sci 1985; 9: 1-33.
Sch83
Schaumburg H, Kaplan J, Windebank A, e.a.. Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. N Engl J Med
1983; 309: 445-8.
Sch85
Schrijver J, van Veelen BW, Schreurs WH. Biochemical evaluation of the vitamin and iron status of an
apparently healthy Dutch free-living elderly population. Int J Vitam Nutr Res 1985; 55: 337-49.
Sch91
Schrijver J. Biochemical markers for micronutrient status and their interpretation. In: Pietrzik K, red.
Modern lifestyles, lower energy intake and micronutrient status. London: Springer-Verlag, 1991: 55-85.
Sch01
Schnyder G, Roffi M, Pin R, e.a.. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma
homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345: 1593-600
SCF00
Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake level
of vitamin B6. SCF/CS/NUT/UPPLEV/16 Final, 2000.
Sel93
Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, e.a.. Vitamin status and intake as primary determinants of
homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270: 2693-8.
Sha78
Shane B. Vitamin B6 and blood. In: Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a workshop.
Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 111-28.
80
Shi74
Shin HK, Linkswiler HM. Tryptophan and methionine metabolism of adult females as affected by vitamin
B6 deficiency. J Nutr 1974; 104: 1348-55.
Sim82
Simon I, Leinert J, Hötzel D. Methoden und deren Wertung zur Bestimmung des Vit. B6
Versorgungszustands beim Menschen. 4. Mitt. 4-PA: Die Aussagefähigkeit des Parameters. Int J Vitam Nutr
Res 1982; 52: 287-97.
Sny53
Snyderman SE, Holt LE, Carretero R, e.a.. Pyridoxine deficiency in the human infant. Am J Clin Nutr 1953;
1: 200-7.
Sta89
Stasse-Wolthuis M, van der Kuy A. Voeding en geneesmiddelen. Samsom Stafleu. Alphen aan de Rijn,
1989.
Tar81
Tarr JB, Tamura T, Stokstad ELR. Availability of vitamin B6 and pantothenate in an average American diet
in man. Am J Clin Nutr 1981; 34: 1328-37.
Try80
Tryfiates GP. Vitamin B6 metabolism and role in growth. Westport: Food and Nutrition Press, 1980.
Ubb95
Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ,e.a.. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction
model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Chem 1995; 41: 1033-7.
UK91
Department of Health. Dietary reference values for food energy and nutrients for the united Kingdom.
Report of the panel on dietary reference values of the committee on medical aspects of food policy. London:
HMSO, 1991.
Ver96
Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, e.a.. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction:
Relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: 845-59.
Ver00
Vermeulen EGJ, Stejouwer CDA, Twisk JWR, e.a.. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic
acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial.
Lancet 2000, 335: 517-22
Vir77
Vir SC, Love AHG. Vitamin B6 status of institutionalised and non-institutionalised aged. Int J Vitam Nutr
VR92
Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.
Wel98
Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 1042-50.
Wes76
West KD, Kirksey A. Influence of vitamin B6 intake on the content of the vitamin in human milk. Am J Clin
Res 1977; 47: 364-72.
Nutr 1976; 29: 961-9.
Wie96
Wielen RP van der, Löwik MR, Haller J, e.a.. Vitamin B6 malnutrition among elderly Europeans: the
SENECA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1996; 51: B417-24.
Woz80
Wozenski JR, Leklem JE, Miller LT. The metabolism of small doses of vitamin B6 in man. J Nutr 1980; 110:
275-85.
Yes64
Yess N, Price JM, Brown RR, e.a.. Vitamin B6 depletion in man: Urinary excretion of tryptophan
metabolites. J Nutr 1964; 84: 229-36.
Vitamine B6
81
82
Hoofdstuk
3
Foliumzuur
3.1
Inleiding 85
3.1.1
3.1.2
3.1.3
3.1.4
3.2
Invloed op het ontstaan van (chronische) ziekten 91
3.3
3.3.1
3.3.2
Voedingsfactoren 95
Overige factoren 98
3.4
3.4.1
3.4.2
3.4.3
3.4.4
3.4.5
3.4.6
3.4.7
Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden 100
Leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar 100
Leeftijdsgroepen 19 tot en met 50 jaar 100
Zwangerschap 105
Lactatie 107
Foliumzuur
83
3.5
3.6
Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen 108
3.7
Literatuur 109
84
Samenvattende tabel
Voedingsnormen voor foliumzuur in microgram per daga,b.
groep
afleidingsmethode
0 t/m 5 maanden
moedermelk
50
6 t/m 11 maanden
interpolatiec
60
1 t/m 3 jaar
interpolatiec
85
4 t/m 8 jaar
interpolatiec
150
9 t/m 13 jaar
interpolatiec
225
14 t/m 18 jaar
interpolatiec
300
vanaf 19 jaar
invloed van de inneming
op biochemische
parameters van de
voedingstoestand
zwangere vrouwen
factoriële benadering
400
lacterende vrouwen
factoriële benadering
400
a
b
c
gemiddelde
behoefte
200
aanbevolen
hoeveelheid
adequate
inneming
300
de gemiddelde behoeftes, aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen hebben betrekking op
foliumzuur zoals dat van nature in de voeding voorkomt
voor de aanvaardbare bovengrenzen van inneming zie paragraaf 3.5
3.1
Inleiding
3.1.1
Foliumzuur is de verzamelnaam voor pteroylmonoglutaminezuur (PMG) en een groep
verbindingen met overeenkomstige biologische activiteit. De biologisch actieve vormen
zijn alle afgeleid van de gereduceerde vorm van pteroylmonoglutaminezuur het
tetrahydrofoliumzuur (THF; ook wel aangeduid als tetrahydrofolaat). Naast
tetrahydrofoliumzuur zijn dit onder meer N5-formyltetrahydrofoliumzuur (leucovorine,
citrovorumfactor, folininezuur), het N10-formyltetrahydrofoliumzuur (hitte-labiele
citrovorumfactor), N5-methyltetrahydrofoliumzuur, N5,10-methylidine- en N5,10methyleentetrahydrofoliumzuur en N5-formiminotetrahydrofoliumzuur. Behalve als
monoglutamaat kunnen deze verbindingen —zowel in geoxideerde als in gereduceerde
vorm— ook als polyglutamaat voorkomen, waarbij één of meer moleculen
glutaminezuur (n = 1-8) zijn gekoppeld via een peptidebinding aan de γ-carboxylgroep.
In de voeding komt foliumzuur voornamelijk voor in gereduceerde vorm (als
tetrahydrofoliumzuurderivaat), en als polyglutamaat (Kon01).
Foliumzuur
85
In dit advies zal de term ‘foliumzuur in de voeding’ worden gebruikt om het totale,
van nature aanwezige en eventueel toegevoegde gehalte in de voeding aan te duiden. Dit
is dus de som van alle aanwezige foliumzuurverbindingen, zoals die is bepaald na
deconjugatie van de polyglutamaatvormen tot de verschillende monoglutamaatvormen,
inclusief toegevoegd pteroylmonoglutaminezuur. De voedingsnormen worden gegeven
in de vorm van hoeveelheden foliumzuur in de voeding*. In geval van met
pteroylmonoglutaminezuur verrijkte voeding of bij gebruik van
pteroylmonoglutaminezuur uit supplementen (dus bij afwezigheid van een
voedselmatrix) wordt in dit hoofdstuk de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur
overeenkomstig de werkwijze van het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM00)
steeds omgerekend naar de hoeveelheid foliumzuur in de voeding, waarbij**:
• 1 µg pteroylmonoglutaminezuur uit verrijkte voeding = 1,7 µg foliumzuur in de
voeding,
• 1 µg pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement = 2 µg foliumzuur in de
voeding.
3.1.2
De biologisch actieve tetrahydrofoliumzuurverbindingen zijn als co-enzym betrokken bij
de overdracht van C1-fragmenten, bijvoorbeeld bij reacties waarin een methyl-, formyl- of
hydroxymethylgroep wordt overgedragen. Hierbij treedt het tetrahydrofoliumzuur op als
C1-acceptor en de gesubstitueerde tetrahydrofoliumzuurverbindingen als C1-donor. Op
deze wijze speelt foliumzuur een belangrijke rol in de aminozuurstofwisseling en bij de
DNA- en RNA-synthese. Hierdoor is met name in situaties waarbij een snelle celdeling
optreedt relatief veel foliumzuur nodig. Dit is bijvoorbeeld het geval tijdens de
ontwikkeling van de foetus en gedurende de groei, maar ook in weefsels met een snelle
celdeling, zoals in de bloedvormende organen en epitheelweefsel.
In het serum komen foliumzuurverbindingen vrijwel uitsluitend voor in de
monoglutamaatvorm, voornamelijk het N5-methyltetrahydrofoliumzuur, gebonden aan
specifieke foliumzuurbindende eiwitten. In de rode bloedcellen komen verschillende
foliumzuurverbindingen voor, waaronder ook 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuur. De
lever is het belangrijkste opslagorgaan van foliumzuur. De lichaamsvoorraad foliumzuur
*
**
Eén commissielid (prof. dr CE. West) stelt zich op het standpunt dat de voedingsnorm voor foliumzuur zou moeten
worden uitgedrukt in pteroylmonoglutaminezuurequivalenten vanwege zowel het gebrek aan kennis over de
biobeschikbaarheid als over de variatie in biobeschikbaarheid tussen de verschillende vormen van foliumzuur in
voedingsmiddelen. Tevens ziet hij geen reden onderscheid te maken tussen de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur uit
supplementen ten opzichte van die uit verrijkte voeding (zie paragraaf 3.3.1).
Zie paragraaf 3.3.1.
86
wordt voor een gezonde, goed gevoede volwassene geschat op 12-28 mg (FAO70,
Hop80, Whi73).
3.1.3
Door de essentiële rol van foliumzuur bij de DNA-synthese zijn
deficiëntieverschijnselen het eerst zichtbaar in weefsels met een snelle celdeling. Na
enkele weken foliumzuurdepletie daalt de concentratie van foliumzuur in het bloed en
ontstaan morfologische (megaloblastaire) veranderingen in het beenmerg. De afname in
de concentratie van foliumzuur in de rode bloedcellen geeft vervolgens aanleiding tot
een toename in de omvang van de rode bloedcel (macrocytose) en het ontstaan van een
megaloblastaire anemie (Her62b). Daarnaast krijgt de kern van de witte bloedcellen een
afwijkende vorm, waarbij meerlobbige cellen ontstaan (neutrofiele hypersegmentatie).
Zeer zelden wordt bij een foliumzuurdeficiëntie ook polyneuropathie en gecombineerde
strengdegeneratie waargenomen.
Ook zijn atrofische veranderingen in de darm (vlokatrofie) gerapporteerd wat kan
resulteren in een minder efficiënte absorptie van voedingsstoffen. Daarnaast zijn bij
gebruik van bepaalde geneesmiddelen (foliumzuurantagonisten) neurologische
complicaties beschreven (Oln81, Rey76). Als minder specifieke verschijnselen zijn bij
de mens onder meer glossitis, verminderde eetlust, gewichtsverlies en vermoeidheid
waargenomen (Cha69).
3.1.4
De meest toegepaste biochemische parameter voor de evaluatie van de foliumzuurstatus
is de bepaling van het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen (Sau74). Het
gehalte in rode bloedcellen wordt geacht de lichaamsvoorraad te weerspiegelen, behalve
wanneer er sprake is van een vitamine B12-deficiëntie. De hoeveelheid foliumzuur in de
rode bloedcellen is daarom een indicator van de langetermijn foliumzuurstatus (circa 3
maanden; de gemiddelde levensduur van een rode bloedcel is 125 dagen).
Foliumzuurwaarden in serum of plasma worden onder meer beïnvloed door de recente
inneming met de voeding, fysiologische conditie (bijvoorbeeld zwangerschap) en
medicijngebruik. Ze weerspiegelen de korte-termijn foliumzuurvoorziening. De beste
indicator van de foliumzuurstatus is daarom de hoeveelheid foliumzuur in de rode
bloedcellen.
Het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM00) gebruikt voor een adequate
foliumzuurstatus de grenswaarde van 140 ng/ml (325 nmol/l) foliumzuur in rode
bloedcellen. Deze grenswaarde is gebaseerd op de afwezigheid van
hypergesegmenteerde neutrofielen in het bloed. Bij personen met een foliumzuurgehalte
Foliumzuur
87
<140 ng/ml (325 nmol/l) in de rode bloedcellen blijkt bovendien al DNA-schade in
lymfocyten aantoonbaar (Blo97). De door het Institute of Medicine gehanteerde
grenswaarde komt vrijwel overeen met de aanbevolen grenswaarde van 300 nmol/l rode
bloedcellen, die genoemd wordt in het overzicht van statusparameters van een
deskundigencommissie van de Europese Commissie (EU FLAIR) (Jag93).
Foliumzuurwaarden in serum kleiner dan 10 nmol/l (4,3 ng/ml) kunnen worden
beschouwd als een vroeg symptoom in de ontwikkeling van een foliumzuurtekort.
Waarden kleiner dan 7 nmol/l (3 ng/ml) zijn geassocieerd met neutrofiele
hypersegmentatie (Jag93).
Een probleem bij de foliumzuurbepaling in bloed is dat de analysemethode nog
altijd onvoldoende is gestandaardiseerd. Afhankelijk van de gebruikte methode
(microbiologisch of met behulp van affiniteitsbinding), kunnen daardoor relatief grote
verschillen optreden tussen laboratoria Bro90, Ber94, Gun96). Bij de bepaling van het
foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen vormen vooral verschillen in
monsterbewerking een probleem (Wri00). De in de wetenschappelijke literatuur
gerapporteerde resultaten zijn daarom niet zonder meer vergelijkbaar, en maken het
lastig een dosis-responsrelatie vast te stellen tussen de foliumzuurinneming en het
foliumzuurgehalte in bloedserum of rode bloedcellen.
De uitscheiding met de urine van formiminoglutaminezuur (FIGLU) en/of
amino-imidazolcarboxamide (AIC) na histidinebelasting, werden in het verleden nogal
eens toegepast als parameter van de foliumzuurstatus. Op dit moment worden deze
parameters echter weinig meer gebruikt, omdat zij onvoldoende specifiek zijn (Lin95).
Een meer specifieke en meer functionele parameter, waarmee tevens een
onderscheid kan worden gemaakt tussen een vitamine B12-deficiëntie en een
foliumzuurtekort, is de deoxyuridinesuppressietest. Een lage foliumzuurconcentratie in
de cellen remt de omzetting van deoxyuridine in deoxythymidine. Deze test is echter
niet geschikt voor routinematige toepassing. Hematologische bepalingen (gemiddelde
volume van rode bloedcellen (MCV), gemiddelde hemoglobineconcentratie in rode
bloedcellen (MCHC), morfologische veranderingen in het perifere bloedbeeld, en
dergelijke) zijn voor het vaststellen van een foliumzuurdeficiëntie onvoldoende
specifiek.
De foliumzuuruitscheiding met de urine wordt evenmin beschouwd als een goede
indicator voor de foliumzuurstatus. Deze indicator is weinig gevoelig. Slechts een klein
deel (<2%) van het ingenomen foliumzuur wordt onveranderd met de urine
uitgescheiden. Tamura en Stokstad vonden een zwakke relatie tussen de hoeveelheid
ingenomen foliumzuur en de hoeveelheid uitgescheiden foliumzuur met de urine. Bij
langdurige foliumzuursuppletie (weefselverzadiging) werd echter wel een lineair
88
verband waargenomen tussen ingenomen en met de urine uitgescheiden foliumzuur
(Tam73).
De uitscheiding van afbraakproducten van foliumzuur met de urine is ook geen
geschikte parameter van de foliumzuurstatus. Dit is namelijk alleen een maat voor de
turnover van foliumzuur (Gre00).
De laatste jaren zijn meer functionele parameters* van de foliumzuurstatus ontwikkeld,
zoals de bepaling van het homocysteïnegehalte in plasma en de bepaling van DNAschade-indicatoren in lymfocyten als maat voor een adequate methyleringsbalans.
Uit observationeel onderzoek komt een invers verband naar voren tussen de
homocysteïneconcentratie in het plasma en de foliumzuurinneming met de voeding
(Sel93, Jac94, Bou95). Als bovengrens van een ‘normaal’ homocysteïnegehalte in serum
wordt in de internationale literatuur meestal een waarde van ongeveer 15 µmol/l
aangehouden. Uit een dwarsdoorsnedeonderzoek bij ouderen bleek vanaf een
foliumzuurinneming met de voeding van circa 350–400 µg per dag een minimumwaarde
voor de homocysteïneconcentratie in het serum te worden bereikt (Sel93). Boven dit
innemingsniveau treedt geen verdere daling van de homocysteïneconcentratie meer op
(Sel93, Jac01, Ver96). De gerapporteerde foliumzuurinneming betrof de som van de
hoeveelheid van nature aanwezig foliumzuur in de voeding en een mogelijk bijdrage via
verrijkte voedingsmiddelen en supplementen (niet uitgesplitst in Sel93).
Via foliumzuursuppletie kan het homocysteïnegehalte in het serum met gemiddeld
25% worden verlaagd. De sterkste daling wordt gezien bij personen met een relatief
hoge uitgangswaarde. Een dosis van 500 µg lijkt minstens even effectief als hogere
doses (Hom98). Een additionele verlaging met ongeveer 7% kan worden bereikt met een
gecombineerd foliumzuur-vitamine B12-supplement (Brö98).
Gegevens over de dosis-responsrelatie bij lagere foliumzuursuppletieniveaus zijn
slechts beperkt beschikbaar. Uit een interventie-onderzoek van Ward blijkt dat suppletie
met 200 µg pteroylmonoglutaminezuur (equivalent met 400 µg foliumzuur in de
voeding) bij een gebruikelijke foliumzuurinneming met de voeding** al vrijwel
voldoende is om de maximaal haalbare homocysteïnedaling in het serum te
bewerkstelligen (War97). Dit komt overeen met de resultaten van een onderzoek van
Brouwer en medewerkers waarin het effect van suppletie met 250 en 500 µg
pteroylmonoglutaminezuur (komt overeen met respectievelijk 500 en 1000 µg
foliumzuur in de voeding) werd vergeleken (Bro99a). Deze onderzoekers vonden tevens
een vergelijkbare (maximale) daling van het homocysteïnegehalte in het plasma in een
gecontroleerd onderzoek (Bro99b). Hierbij kregen de proefpersonen (18-45 jaar)
*
**
Deze hoeveelheid is in het betreffende artikel niet vermeld maar bedraagt waarschijnlijk 250-300 µg per dag.
Foliumzuur
89
gedurende vier weken een basisvoeding met een foliumzuurgehalte van 210 µg
aangevuld met een extra portie groente en fruit (+350 µmol/l), of een
pteroylmonoglutaminezuursupplement (+500 µg per dag; uitgedrukt als foliumzuur in
de voeding). Onlangs werd in Nederland een dosis-responseonderzoek uitgevoerd bij
oudere proefpersonen (50-75 jaar), waarin het effect van dosering met
pteroylmonoglutaminezuur tussen 50-800 µg per dag (gedurende 12 weken) op het
homocysteïnegehalte in het plasma werd vergeleken. Ook op basis daarvan werd een
minimale hoeveelheid van 400 µg per dag vastgesteld voor een adequate (maximale)
homocysteïnereductie (persoonlijke mededeling Verhoef P*).
Het is duidelijk dat naast de foliumzuurinneming een groot aantal andere factoren
van invloed is op het homocysteïnegehalte in het plasma. Hoewel de
homocysteïneconcentratie in het plasma een gevoelige indicator is voor de
foliumzuurstatus, is deze indicator niet specifiek, omdat zij mede wordt beïnvloed door
de vitamine B12-status (Sta96), de vitamine B6-status (Ubb95), en de nierfunctie, zoals
weerspiegeld door de creatinineconcentratie in het plasma. Daarnaast spelen leeftijd,
geslacht (Sel93) en etnische achtergrond een rol (Ubb95), alsmede verschillende
leefstijlfactoren, zoals roken, sporten en koffiegebruik (Nyg98; Urg00). Het is daarom
niet mogelijk de gemiddelde foliumzuurbehoefte af te leiden van het
homocysteïnegehalte in het plasma zonder aanvullende bepalingen uit te voeren naar
bijvoorbeeld de concentraties van vitamine B12, B6, en creatinine in plasma.
DNA-schade, zoals een afwijkende inbouw van uracil in het DNA (Blo97), en
DNA-hypomethylering (Jac98, Ram00) zijn nieuwe functionele parameters van de
foliumzuurstatus, met name voor het aantonen van een foliumzuurdepletie. De
gevoeligheid en specificiteit van deze parameters zijn echter nog onvoldoende
onderzocht.
Op grond van bovenstaand overzicht van biochemische parameters van de
foliumzuurstatus concludeert de commissie dat de foliumzuurconcentratie in het serum
en met name in de rode bloedcellen goede indicatoren zijn om een onderscheid te maken
tussen een normale foliumzuurstatus en een biochemisch tekort. De commissie
onderschrijft hiermee de conclusie van de deskundigencommissie Concerted Action on
Status van de Europese Commissie (Jag93). Daarnaast meent de commissie dat het
homocysteïnegehalte in het plasma kan worden beschouwd als een goede functionele
parameter van de foliumzuurstatus, waarbij de algemeen aanvaarde waarde van
15 µmol/l wordt aangehouden als bovengrens van de normale fysiologische spreiding**.
*
**
Van Oort FVA e.a.. ‘Folic acid and plasma homocysteine reduction in older adults: a dose-response study (aangeboden
voor publicatie).
Grenswaarde van hyperhomocysteïnemie.
90
De commissie acht nog onvoldoende overtuigend aangetoond dat een hoog
homocysteïnegehalte in serum of plasma de kans op hart en vaatziekten daadwerkelijk
verhoogt (zie paragraaf 3.2). Was dit wel het geval, dan zou dit een lagere (minimale)
grenswaarde van het homocysteïnegehalte in het serum bij het afleiden van de
foliumzuurbehoefte rechtvaardigen.
3.2
Invloed op het ontstaan van (chronische) ziekten
Neurale buisdefecten en andere aangeboren afwijkingen
De betekenis van foliumzuur bij het verminderen van het risico op de geboorte van een
kind met een neurale buisdefect is beschreven in het ‘Vervolgadvies inzake
foliumzuurvoorziening in relatie tot neurale buisdefecten’ van de Voedingsraad (VR93).
In dit advies is aangegeven dat bij een hoge foliumzuurinneming —tenminste 400 µg
per dag— de prevalentie van neurale buisdefecten relatief laag is. Op grond van dit
advies wordt sinds 1993 in Nederland foliumzuursuppletie geadviseerd aan vrouwen die
zwanger willen worden (400 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag als supplement, in
de periode van vier weken voor, tot tenminste acht weken na de conceptie).
Daarnaast wordt een slechte foliumzuurstatus tijdens de zwangerschap in verband
gebracht met spontane abortus, het Down Syndroom en geboorteafwijkingen zoals
schisis, gespleten verhemelte, heupafwijkingen, hartafwijkingen, afwijkingen van de
urinewegen (Moy01, Geo02).
Hart en vaatziekten
In tal van epidemiologische onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de
homocysteïneconcentratie in het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een
overzicht zie onder andere Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Op basis van
resultaten van cohortonderzoek is op populatieniveau een toename van het risico van
hart- en vaatziekten berekend van ongeveer 20% bij een stijging van het
homocysteïnegehalte in het plasma met 5 µmol/l (NHS01). Deze schatting is lager dan
eerdere schattingen van onder andere Boushey (+60%), die voornamelijk zijn gebaseerd
op de resultaten van patiënt-controleonderzoek (Bou95).
In een onlangs gerapporteerde meta-analyse van de Homocysteine Studies
Collaboration met gegevens van ongeveer 30 prospectieve of retrospectieve
onderzoeken, is berekend dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in het plasma
met 25% (ca 3 µmol/l ) zou resulteren in een 11% lager risico van ischaemische
hartaandoeningen, en een 19% lager risico van een beroerte (Hom02).
Foliumzuur
91
Ondanks deze aanwijzingen bestaat er echter nog altijd geen eenduidige opvatting
over de betekenis van homocysteïne als risicofactor voor hart- en vaatziekten (Sco00,
Uel00, Cle00). Zo kan nog niet worden uitgesloten dat een hoog homocysteïnegehalte in
het serum van patiënten met hart- en vaatziekten een gevolg in plaats van een oorzaak is
van de aandoening, bijvoorbeeld als gevolg van een verminderde nierfunctie of door een
vertekening door andere risicofactoren. Bovendien blijkt in sommige prospectieve
onderzoeken met personen zonder hart- en vaatziekten de relatie tussen het
homocysteïnegehalte in het serum en het risico van hart- en vaatziekten niet aantoonbaar
of minder sterk, dan in onderzoek waaraan wel dergelijke personen deelnamen. Dit zou
er op duiden dat het homocysteïneniveau in het serum slechts gezien kan worden als een
korte termijn risicofactor (Bre01). Het ontbreken van een consensus heeft voor een deel
ook te maken met het feit dat in epidemiologisch onderzoek tot nu toe geen significant
effect kon worden aangetoond van het 5-MTHFR-genotype* op het risico van hart- en
vaatziekten (Bra98). In een enkel onderzoek werd zelfs een invers verband gevonden
(relatief risico van 0,7 voor het TT-genotype; Roe01). In een recent gepubliceerde metaanalyse blijkt echter het risico van hart- en vaatziekten circa 16% groter (95%
betrouwbaarheidsinterval: 5-28%) bij personen met het TT-genotype (Kle02).
In lijn met de bevinding dat de foliumzuurineming een belangrijke determinant is van
het homocysteïnegehalte in het plasma, blijkt uit diverse epidemiologische onderzoeken
een invers verband tussen de foliumzuurinneming (uit voeding alleen of uit het totaal
van voeding en supplementen) en het risico van hart- en vaatziekten (Ver98). Een
mogelijk gunstig effect van foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten is
echter nog niet bevestigd in experimenteel onderzoek (interventieonderzoek) met
zogenoemde harde eindpunten, zoals hartinfarct of beroerte. Wel is er onlangs een
onderzoek voltooid waarin angiografisch vastgestelde verkalking in de kransslagaders
van het hart als intermediair eindpunt is gebruikt. Uit dit onderzoek blijkt een gunstig
effect van een gecombineerde foliumzuur-, vitamine B6- en B12-suppletie op verkalking
in de kransslagaders (Sch01). Daarnaast zijn in onderzoek positieve effecten van
suppletie met pteroylmonoglutaminezuur (5 mg per dag) vastgesteld op bijvoorbeeld de
endotheelafhankelijke vasodilatatie bij patiënten met een familiaire
hypercholesterolemie (Ver99). Ook gaat er een positief effect uit van een gecombineerde
suppletie met pteroylmonoglutaminezuur en vitamine B6 op de ontwikkeling van
subklinische atherosclerose** bij nakomelingen van patiënten met premature
atherosclerose (Ver00).
*
**
MTHFR = 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase.
Vastgesteld op basis van een inspanningselectrocardiogram (ECG) en meting van de arteriële bloeddoorstroming.
92
Vanwege het ontbreken van afdoende bewijs uit interventieonderzoek adviseerde
onlangs een deskundigencommissie van de Nederlandse Hartstichting vooralsnog alleen
personen met een verhoogd risico van hart- en vaatziekten en met een
homocysteïnegehalte 15 µmol/l* met foliumzuur te suppleren en —bij chronische
behandeling— zonodig ook vitamine B12 voor te schrijven (NHS01). De commissie
onderschrijft de conclusie van deze deskundigencommissie. Ook de commissie acht de
aanwijzingen om het homocysteïnegehalte in het plasma te kunnen beschouwen als
risicofactor voor hart- en vaatziekten nog niet voldoende om een definitief oordeel te
kunnen vormen en wil de resultaten van de interventieonderzoeken die op dit moment
lopen afwachten. In de periode 1997-1999 zijn namelijk een aantal gerandomiseerde
interventieonderzoekingen gestart waarvan de eerste resultaten eind 2004 worden
verwacht (Cla98b). Dit betreft onderzoek bij personen met een verhoogd risico op hart- en
vaatziekten. Daarnaast lopen er inmiddels gerandomiseerde interventieonderzoeken
waarin intermediaire eindpunten worden gehanteerd, zoals effecten van
foliumzuursuppletie op de intima-media dikte en vasodilatatie**.
Diabetes mellitus
Nierinsufficiëntie is een veelvoorkomende complicatie bij diabetes mellitus. Ook komen
veel cardiovasculaire complicaties voor. Een gestoorde nierfunctie kan bij diabetes
leiden tot een hyperhomocysteïnemie, met name in combinatie met een suboptimale
foliumzuur-, vitamine B6-, en/of vitamine B12-voorziening (Smu99). De nier speelt
namelijk een belangrijke rol bij de afbraak van homocysteïne. In sommige, maar niet in
alle onderzoeken is een verhoogde prevalentie gevonden van een afwijkend MTHFRpolymorfisme*** bij diabeten (Shi00). Diabeten met nierinsufficiëntie vormen daarom
een risicogroep voor het ontwikkelen van een hyperhomocysteïnemie. Wat betreft het
effect van diabetes op de foliumzuurbehoefte geldt, conform wat hierboven al is
aangegeven, dat de commissie nog onvoldoende overtuigende aanwijzingen ziet om het
homocysteïnegehalte in het plasma te beschouwen als risicofactor voor hart- en
vaatziekten.
Ziekte van Alzheimer
Meer recent worden een laag foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen en een
hoog homocysteïnegehalte in het plasma ook in verband gebracht met de ontwikkeling
*
**
***
Grenswaarde voor hyperhomocysteïnemie.
Onder andere het FACIT-onderzoek van Wageningen Universiteit en Researchcentrum. De resultaten van dit onderzoek
worden eind 2004 verwacht.
Foliumzuur
93
van vasculaire dementie (ziekte van Alzheimer; Cla98a, Ses02). Ook deze bevindingen
vragen volgens de commissie nog om een nadere bevestiging.
Kanker
Uit epidemiologisch onderzoek komen aanwijzingen naar voren voor een invers
verband tussen de foliumzuurstatus en het risico van het ontstaan van kanker, met name
colonkanker (Gio93, Mas95). In het Nederlandse cohortonderzoek naar de relatie
voeding en kanker is een significant invers verband gevonden tussen de
foliumzuurinneming en het risico van colonkanker (Kon02a). Het verschil in risico
tussen personen met een hoge, respectievelijk lage inneming bedroeg ongeveer 30%. In
geval van rectaalkanker was dit effect alleen significant voor de mannen.
Zoals eerder vermeld is bij foliumzuurdepletie DNA-hypomethylering vastgesteld.
Deze situatie kan aanleiding geven tot bepaalde carcinogene effecten, zoals een
verminderde chromosoomstabiliteit en een negatief effect op DNA-herstel (Jac00). De
tot nu toe gerapporteerde effecten van het MTHFR-genotype op het risico van
colonkanker zijn tegenstrijdig (Gio02). Dit risico blijkt afhankelijk van de
foliumzuurstatus en is lager bij een adequate foliumzuurinneming. Bij een lage
foliumzuurstatus is het risico van een colorectaal adenoom wel verhoogd (Lev00). Het
hogere risico bij een lage foliumzuurstatus wordt versterkt door een hoge
alcoholinneming.
Er zijn echter nog geen resultaten van klinisch onderzoek naar het verband tussen
foliumzuurinneming en het risico van het ontstaan van kanker beschikbaar.
De commissie acht de onderzoeksresultaten over een mogelijk risicoverlagend effect
van foliumzuur op het ontstaan van (chronische) ziekten —behalve op het ontstaan van
neurale buisdefecten— nog niet zodanig dat hiermee bij het vaststellen van een
gemiddelde behoefte rekening moet worden gehouden. Na het beschikbaar komen van
de resultaten van klinische interventieonderzoeken naar het effect van
foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten zal worden nagegaan of dit
standpunt moet worden herzien. Deze onderzoeken worden in de loop van 2004
afgerond.
94
3.3
3.3.1
Voedingsfactoren
Biobeschikbaarheid
Foliumzuur komt in de voeding voor als monoglutamaat en als polyglutamaat.
Afhankelijk van het voedingsmiddel is 10-100% van het foliumzuur aanwezig als
polyglutamaat (Kon01). Voor de gemiddelde Nederlandse voeding is berekend dat
ongeveer éénderde van de totale inneming aan foliumzuur in de voeding bestaat uit
monoglutamaten, en tweederde uit polyglutamaten (Mel02). Polyglutamaten kunnen
alleen worden geabsorbeerd na hydrolyse (deconjugatie) van de polyglutamaatketen. Dit
gebeurt via het membraangebonden enzym γ-glutamylhydrolase (conjugase), dat
aanwezig is in de darmepitheelcellen. Daarnaast bezit zowel maag- als gal- en
pancreassap (de)conjugase-activiteit (Bha90, Hal79). Absorptie van de monoglutamaten
vindt voornamelijk plaats in het proximale deel van de dunne darm via een actief,
verzadigbaar en pH-afhankelijk proces. Bij zeer hoge intraluminale concentraties (meer
dan 5 µmol/l) overheerst het (passieve) transport door middel van diffusie (Hal90). Na
opname in de darmepitheelcellen wordt zowel het foliumzuur in de voeding als het
synthetische pteroylmonoglutaminezuur omgezet in N5-methytetrahydrofoliumzuur, en
in die vorm uitgescheiden in het (portale) bloed. Bij hoge doseringen
pteroylmonoglutaminezuur (>300 µg) kan in de postprandiale fase ‘vrij’ (niet
gemetaboliseerd) pteroylmonoglutaminezuur in de bloedbaan voorkomen, als gevolg
van een (tijdelijke) verzadiging van de reductasecapaciteit in darm- en levercellen.
Ten opzichte van de chemisch gesynthetiseerde vorm, zoals die aanwezig is in
supplementen en verrijkte voeding: pteroylmonoglutaminezuur, blijkt de
biobeschikbaarheid van foliumzuurverbindingen uit de voeding lager te zijn. Dit is dit
een gevolg van matrixeffecten: foliumzuur moet worden vrijgemaakt uit de
voedselmatrix. Daarnaast zou de hydrolyse van de polyglutamaatvormen de beperkende
stap voor de absorptiesnelheid kunnen zijn (Gre97). Tussen de verschillende
monoglutamaatvormen is geen verschil in absorptie aangetoond, niet naar
oxidatiegraad, en ook niet naar de aard van de substitutie van de pteridinering.
Chemisch gesynthetiseerde polyglutamaten worden na deconjugatie door endogene
darmenzymen vrijwel in dezelfde mate geabsorbeerd als pteroylmonoglutaminezuur
(Tam73). Dit blijkt ook uit een meer recent onderzoek met radioactief gemerkte monoen polyglutamaten (Wei96). Toen in dit onderzoek de dosis werd verstrekt in
sinaasappelsap in plaats van in water, bleek de relatieve beschikbaarheid van de
polyglutamaten circa 33% lager ten opzichte van het monoglutamaat.
Foliumzuur
95
Melse en medewerkers berekenden met behulp van regressieanalyse dat bij
Nederlandse mannen de bijdrage van foliumzuur in de vorm van monoglutamaat in de
voeding aan het foliumzuurgehalte in het serum ongeveer drie keer sterker was dan voor
de polyglutamaten in de voeding (Mel02). Voor vrouwen werd opmerkelijk genoeg geen
verschil gevonden. In een recent Nederlands onderzoek van dezelfde onderzoeksgroep
is de dosis-responsrelatie vergeleken tussen de synthetische monoglutamaat- en
heptaglutamaatvorm van pteroylmonoglutaminezuur. Beide vormen werden gedurende
twaalf weken gesuppleerd in equimolaire hoeveelheden (450 nmol per dag; dit is circa
200 µg per dag uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding). Op basis van
de respons van het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen, werd een relatieve
beschikbaarheid van de polyglutamaatvorm ten opzichte van de monoglutamaatvorm
gevonden van respectievelijk 64% en 68% (persoonlijke mededeling Verhoef P*). Het
effect op het homocysteïnegehalte in het plasma was voor beide vormen in dezelfde orde
van grootte.
Sauberlich concludeerde op basis van veranderingen in foliumzuurwaarden in het
bloed, dat de relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur in een gemengde voeding
ongeveer 50% is in vergelijking met die van pteroylmonoglutaminezuur toegevoegd aan
de voeding (Sau87). De relatieve biobeschikbaarheid** van foliumzuur uit de diverse
voedingsmiddelen blijkt aanzienlijk te variëren. Een lage biobeschikbaarheid is
vastgesteld voor foliumzuur in bijvoorbeeld sinaasappelsap, gist en sla (25-35%). De in
deze onderzoeken gebruikte analysemethoden zijn echter niet altijd even betrouwbaar
(Gre97). Meer recent zijn isotooptechnieken geïntroduceerd, maar de resultaten van
deze analysemethode zijn nog maar in beperkte mate beschikbaar. Pfeiffer en
medewerkers vonden met behulp van deze techniek, een lagere —zij het niet significant
lagere— biobeschikbaarheid van pteroylmonoglutaminezuur (opgelost in water),
wanneer dit werd ingenomen tijdens een maaltijd in vergelijking met inneming buiten de
maaltijd. De biobeschikbaarheid van pteroylmonoglutaminezuur in verrijkte
graanproducten was niet significant verschillend van die van pteroylmonoglutaminezuur
ingenomen met water (Pfe97). Cuskelly en medewerkers namen in een onderzoek over
drie maanden geen verschil waar in biobeschikbaarheid (gemeten als de respons op het
foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen) tussen pteroylmonoglutaminezuur in een
supplement en pteroylmonoglutaminezuur toegevoegd aan brood en
ontbijtgraanproducten. Deze onderzoekers stelden wel een lagere biobeschikbaarheid
vast van foliumzuur in de voeding ten opzichte van pteroylmonoglutaminezuur (Cus96).
*
**
Melse-Boonstra A, West CE, Katan MB, e.a.. Comparison of bioavailability of heptaglutamyl folic acid with
monoglutamyl folic acid in healthy adults (aangeboden voor publicatie).
Omdat de absolute biobeschikbaarheid met bestaande technieken tot nu toe niet kon worden bepaald wordt meestal de
relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur uit de diverse voedingsmiddelen bepaald ten opzichte van de respons
verkregen met een standaardpreparaat (meestal pteroylmonoglutaminezuur).
96
Brouwer en medewerkers vonden in een gecontroleerd interventieonderzoek dat de
relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur uit een voeding rijk aan (groene) groenten
en citrusvruchten varieerde tussen 60% (gebaseerd op de homocysteïneconcentratie in
plasma als responsparameter), 78% (gebaseerd op de foliumzuurconcentratie in plasma)
en 98% (gebaseerd op het foliumzuurgehalte in rode bloedcellen) (Bro99b). In een
onderzoek bij ileostomiepatiënten werd voor foliumzuur uit spinazie een
biobeschikbaarheid van ongeveer 80% gevonden ten opzichte van
pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement (Kon02b).
Gezien de beperkte gegevens gaat de commissie vooralsnog uit van een veilige
(conservatieve) schatting van de biobeschikbaarheid van foliumzuur in de voeding van
50% ten opzichte van die van pteroylmonoglutaminezuur. In dit advies zal de term
‘foliumzuur in de voeding’ worden gebruikt om het totale, van nature aanwezige en
eventueel toegevoegde gehalte in de voeding aan te duiden. Dit is dus de som van alle
aanwezige foliumzuurverbindingen, zoals die is bepaald na deconjugatie van de
polyglutamaatvormen tot de verschillende monoglutamaatvormen, inclusief toegevoegd
pteroylmonoglutaminezuur. De voedingsnormen worden gegeven in de vorm van
hoeveelheden foliumzuur in de voeding. In geval van met pteroylmonoglutaminezuur
verrijkte voeding of bij gebruik van pteroylmonoglutaminezuur uit supplementen (dus
bij afwezigheid van een voedselmatrix) wordt in dit hoofdstuk de bijdrage van
pteroylmonoglutaminezuur overeenkomstig de werkwijze van het Amerikaanse Institute
of Medicine (IOM00) steeds omgerekend naar de hoeveelheid foliumzuur in de voeding.
Bij de evaluatie en interpretatie van de geraadpleegde onderzoeken is daarom zonodig
rekening gehouden met een hogere biobeschikbaarheid van toegevoegd
pteroylmonoglutaminezuur. Hiermee sluit de commissie aan bij de overwegingen van
het Institute of Medicine (IOM00).
De commissie hanteert voor de omrekening van de bijdrage van
pteroylmonoglutaminezuur als ‘foliumzuur uit de voeding’ een factor 1,7 in het geval
van een met pteroylmonoglutaminezuur verrijkte voeding, respectievelijk een
omrekeningsfactor van 2,0 voor pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement. Er
wordt dan uitgegaan van een ongeveer 15% lagere biobeschikbaarheid van foliumzuur
in een voedselmatrix ten opzichte van die uit water (1 µg pteroylmonoglutaminezuur =
85/50 = 1,7 µg foliumzuur uit de voeding) (IOM00).
De commissie realiseert zich dat het verschil in biobeschikbaarheid in het onderzoek
van Pfeiffer (Pfe97) niet significant was, maar meent dat er voldoende aanwijzingen zijn
om rekening te houden met een effect van de voedingsmatrix, onafhankelijk van het
effect van de polyglutamaatketenlengte. De effectieve biobeschikbaarheid van
pteroylmonoglutaminezuur uit verrijkte voeding komt daarmee op ongeveer 60%.
Hoewel op grond van de eerder genoemde onderzoeken van Brouwer en Konings
(Bro99b, Kon02b) een hogere beschikbaarheid (tussen de 60-80%) niet onwaarschijnlijk
Foliumzuur
97
lijkt, zijn de gegevens nog te beperkt om nu al tot een hogere schatting van de
biobeschikbaarheid te kunnen besluiten.
Interactie met alcohol
Chronisch overmatig alcoholgebruik gaat over het algemeen gepaard met een
foliumzuurdeficiëntie. Hoewel dit mede een gevolg kan zijn van een inadequate
voeding, zijn er ook aanwijzingen dat ethanol op zich interfereert met zowel de
absorptie van foliumzuur als met de intracellulaire foliumzuurstofwisseling (Hal80,
Rus83).
Interactie met vitamine B12
Bij een vitamine B12-tekort treden vrijwel dezelfde hematologische verschijnselen op
als bij een foliumzuurtekort. Tevens is bij een vitamine B12-tekort het foliumzuurgehalte
in de rode bloedcellen verlaagd en in het serum verhoogd. De relatie tussen beide
vitamines wordt wel verklaard vanuit het feit dat in het geval van een vitamine B12tekort het beschikbare foliumzuur niet verder kan worden omgezet dan tot N5methyltetrahydrofoliumzuur (in de Angelsaksische literatuur de zogenoemde methyl
folate trap (Sco81)).
Interactie met vitamine C
Bij personen met scheurbuik treedt als gevolg van een inadequate vitamine C- en
foliumzuurinneming megaloblastaire anemie op. Deze anemie zou echter tevens een
gevolg zijn van een gestoorde foliumzuurstofwisseling (Sto75).
Interactie met zink
Een foliumzuur-zinkinteractie is in het verleden wel waargenomen, zoals in de vorm van
een verminderde absorptie van polyglutamaten bij zinktekort. Deze interactie is niet
bevestigd in meer recent onderzoek (Kau95).
3.3.2
Overige factoren
Genetische verschillen
Een mutatie (C667 CT) in de genetische code van het enzym 5,10methyleentetrahydrofoliumzuurreductase (MTHFR) verlaagt de activiteit van dit enzym
98
(Fro95). Het enzym is betrokken bij de vorming van 5-methyltetrahydrofoliumzuur, cosubstraat bij de remethylering van homocysteïne tot methionine. Personen met het TTgenotype hebben verhoogde homocysteïnegehaltes in het plasma, met name bij een lage
foliumzuurinneming (Ma96, Sch96). Ten opzichte van personen met het CC- en CTgenotype ligt het homocysteïnegehalte in het plasma gemiddeld hoger (ongeveer
2,5 µmol/l; NHS01). Het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen ligt daarentegen
lager (Jac96, Sil01, NHS01). Het TT-genotype komt bij Kaukasiërs en Aziaten in circa
12% van de populatie voor; de heterozygote vorm (CT) tot 50%. Bij Afro-Amerikanen
zou het TT-genotype minder frequent voorkomen (Bai99). Er zijn aanwijzingen voor
een modulerend effect van dit genotype op het relatieve risico van sommige chronische
ziekten (zie paragraaf 3.2).
Andere bekende polymorfismen voor dit enzym en voor andere enzymen die zijn
betrokken bij het homocysteïne-methioninemetabolisme, lijken geen consequenties te
hebben voor de foliumzuurbehoefte (Bai99).
Geneesmiddelengebruik
Van een groot aantal geneesmiddelen is inmiddels aangetoond dat zij de behoefte aan
foliumzuur verhogen. Het betreft onder andere dihydrofoliumzuurreductaseremmers
(methotrexate, aminopterine), anticonvulsiva (hydantonen, barbituraten) en antimalaria
middelen zoals pyrimethamine.
3.4
3.4.1
Afleidingsmethode
volwassenen af op basis van de invloed van de inneming op biochemische parameters
van de voedingstoestand. De voedingsnormen worden gegeven als de hoeveelheid
foliumzuur in de voeding. Dit betekent dat indien de behoefte zou worden uitgedrukt in
µg pteroylmonoglutaminezuur dit een lager getal oplevert.
De adequate inneming voor zuigelingen van 0 tot en met 5 maanden wordt
gebaseerd op de gemiddelde inneming bij volledige borstvoeding. D adequate inneming
van de leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar wordt afgeleid via interpolatie.
Voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen worden de gemiddelde behoefte en
aanbevolen hoeveelheid vastgesteld via een factoriële benadering.
Foliumzuur
99
3.4.2
Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden
Voor zuigelingen kan slechts een adequate inneming worden afgeleid, omdat er
onvoldoende gegevens zijn over de reactie van zuigelingen op de inneming van
foliumzuur met de voeding. De adequate inneming weerspiegelt de waargenomen
gemiddelde foliumzuurinname van Nederlandse zuigelingen die met moedermelk
worden gevoed. In moedermelk is foliumzuur hoofdzakelijk aanwezig als N5methyltrahydrofoliumzuur dat is gebonden aan een specifiek bindingseiwit. De
biobeschikbaarheid van foliumzuur uit moedermelk is hierdoor mogelijk groter dan die uit
koemelk (For74). De foliumzuurconcentratie van moedermelk blijft relatief constant en is
vrijwel onafhankelijk van de foliumzuurinname van de moeder.
Het gemiddelde foliumzuurgehalte van moedermelk bedraagt ongeveer 60 µg/l
(Bro86, Fom93, Lim97, O’Co91). Bij een gemiddelde inneming van 800 ml moedermelk
per dag kan de adequate inneming voor zuigelingen tot en met vijf maanden worden
berekend op 48 µg per dag. Op basis hiervan stelt de commissie de adequate inneming
voor de leeftijdsgroep van 0 t/m 5 maanden vast op 50 µg foliumzuur per dag.
3.4.3
Leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar
Er is geen onderzoek gedaan naar de foliumzuurbehoefte van kinderen en adolescenten.
Daarom leidt de commissie de adequate inneming af via interpolatie overeenkomstig de
formule die is vermeld in paragraaf 1.4.6. Dit resulteert in een adequate inneming voor
zuigelingen van 6 t/m 11 maanden van 60 µg, voor 1 t/m 3-jarigen van 85 µg, voor 4 t/m
8-jarigen van 150 µg, voor 9 t/m 13-jarigen van 225 µg en voor 14 t/m 18-jarigen van
300 µg foliumzuur per dag.
3.4.4
Leeftijdsgroepen 19 tot en met 50 jaar
De minimale hoeveelheid pteroylmonoglutaminezuur die nodig is om de
hematologische afwijkingen als gevolg van een foliumzuurdeficiëntie te corrigeren,
bedraagt ongeveer 50 µg/dag (Rod78). Voor een correctie van biochemische parameters
van de foliumzuurstatus —zoals het foliumzuurgehalte in bloed— tot het niveau van de
referentiewaarden, zijn doses van 100-200 µg pteroylmonoglutaminezuur (200-400 µg
uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding) per dag nodig (Han67, Her63).
Aangezien bij dergelijke onderzoeken een deel van de dosis dient om de uitgeputte
lichaamsvoorraad aan te vullen, is de werkelijke minimumbehoefte waarschijnlijk lager
dan de gebruikte suppletiedosis. Op basis van de gegevens van onder andere de
onderzoeksgroep van Hurdle, concludeerde een deskundigencommissie van FAO/WHO
100
dat een voeding met een vrij foliumzuurgehalte (in de monoglutamaatvorm) van 80-100
µg (160-200 µg uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding) voldoende is
om bij tenminste 80% van de bevolking het foliumzuurgehalte van het serum te
handhaven (FAO70, Hur68). Op basis van zijn klassieke depletieonderzoek berekende
Herbert de minimumbehoefte op ongeveer 50 µg foliumzuur (als
pteroylmonoglutaminezuur; dit komt overeen met 100 µg als foliumzuur in de voeding)
per dag (Her62b).
In een ander onderzoek suppleerde deze onderzoeker drie vrouwelijke
proefpersonen met respectievelijk 25, 50 en 100 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag.
De gebruikte voeding bevatte minder dan 5 µg foliumzuur. Hoewel bij alle vrouwen een
daling van het foliumzuurgehalte in het serum werd vastgesteld, was het
foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen bij de vrouwen die 50 of 100 µg
pteroylmonoglutaminezuur per dag kregen toegediend, aan het einde van het zes weken
durende onderzoek gelijk of hoger dan de beginwaarde. Bij de vrouw die slechts 25 µg
pteroylmonoglutaminezuur per dag kreeg, daalde het foliumzuurgehalte in de rode
bloedcellen van 135 naar 110 ng/ml. Uit de resultaten van dit onderzoek zou kunnen
worden geconcludeerd dat tenminste 50-100 µg pteroylmonoglutaminezuur (100-200
µg als foliumzuur in de voeding) per dag nodig is om de bloedspiegels op peil te houden
(Her62a).
Milne en medewerkers voerden een balansonderzoek uit met veertig mannen die een
voeding gebruikten met gemiddeld 200 µg foliumzuur in de voeding per dag (Mil83).
Tijdens de proefperiode van twee tot acht maanden werd bij vrijwel alle proefpersonen
een daling van zowel het foliumzuurgehalte van het serum als van de rode bloedcellen
geconstateerd. De grootste daling werden vastgesteld bij diegenen die aan het begin van
het onderzoek de hoogste waarden hadden. Aangezien bij alle proefpersoon de waarden
in het normale gebied (respectievelijk >7nmol/l (serum) en >300 nmol/l (rode
bloedcellen)) bleven, concluderen de onderzoekers dat ongeveer 200 µg foliumzuur in
de voeding per dag voldoende is om een adequate foliumzuurstatus te handhaven.
In een gecontroleerd depletie-repletieonderzoek gebruikten tien vrouwen in de
depletieperiode van 28 dagen een synthetische, foliumzuurvrije voeding. Daarna werd
gedurende opeenvolgende perioden van drie weken, een voeding verstrekt met een
oplopend foliumzuurgehalte (respectievelijk 50, 100, 150, 200 en 300 µg foliumzuur in
de voeding per dag) (Sau87). Na een daling van het foliumzuurgehalte in plasma (-60%)
en rode bloedcellen (-15%) tijdens de depletieperiode, was er in de repletiefase sprake
van een stabilisatie van het foliumzuurgehalte in het serum bij een foliumzuurinneming
van 200 µg. Bij een inneming van 300 µg per dag was er sprake van een stijging. Het
foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen bleef in de gehele onderzoeksperiode —ook in
de repletiefase— dalen. Dit duidt niet noodzakelijkerwijs op een behoefte van meer dan
300 µg per dag, maar kan ook het gevolg zijn van een naijleffect, gelet op de relatief
Foliumzuur
101
korte duur van de repletiefase in relatie tot de halfwaarde tijd van rode bloedcellen (125
dagen). De onderzoekers concluderen op basis van deze plasmarespons dat de
foliumzuurbehoefte van jongvolwassen vrouwen tussen de 200 en 300 µg per dag ligt
(als hoeveelheid foliumzuur in de voeding).
Jacob en medewerkers voerden een gecontroleerd depletierepletieonderzoek uit bij
tien mannen die na een depletieperiode van 30 dagen (foliumzuurarme voeding; circa 25
µg foliumzuur per dag) gedurende 15 dagen werden gesuppleerd met 74 µg PMG (totale
inneming circa 150 µg als foliumzuur in de voeding) (Jac94). Na een daling van het
foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen in de depletieperiode, stegen in de
repletiefase beide gehaltes weer. Het homocysteïnegehalte in het plasma nam toe in de
depletieperiode; de repletieperiode bleek echter te kort om de plasmawaarde weer te
normaliseren.
In een gecontroleerd interventieonderzoek door O’Keefe en medewerkers kregen
zeventien vrouwelijke proefpersonen (21-27 jaar) gedurende 70 dagen een voeding met
30 µg foliumzuur, gesuppleerd met respectievelijk 170 µg (n=5), 270 µg (n=6) en 370
µg (n=6) pteroylmonoglutaminezuur (O’Ke95). Omgerekend naar foliumzuur in de
voeding is dit in totaal respectievelijk 320, 490 en 660 µg per dag. In de groep met het
laagste suppletieniveau daalde het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen tot
beneden de gehanteerde ondergrenzen van het normale gebied (respectievelijk 6,8
nmol/l (serum) en 362 nmol/l (rode bloedcellen)). Tevens was er in deze groep sprake
van een verhoogd homocysteïnegehalte in het plasma (>16 µmol/l; gemiddeld gehalte
12,0 µmol/l). Bij een inneming van 490 of 660 µg foliumzuur in de voeding lagen de
homocysteïneconcentraties in plasma en de foliumzuurconcentraties in serum en rode
bloedcellen daarentegen wel in het normale gebied (O’Ke95).
Dit onderzoek geeft aan dat de behoefte tussen de 320 en 490 µg foliumzuur in de
voeding per dag ligt. Dit niveau is hoger dan het niveau dat in het onderzoek van
Sauberlich en Milne werd vastgesteld (respectievelijk 200 en 300 µg per dag).
Uit gegevens van het MORGEN-onderzoek van het Rijksinstituut voor volksgezondheid
en milieu blijkt dat een inneming van ongeveer 200 µg foliumzuur uit de voeding
voldoende is om het gemiddelde homocysteïnegehalte in het plasma beneden het niveau
van 15 µmol/l* te houden (Bre01). In dit onderzoek werd bij 14,4% van de mannen en
8,9% van de vrouwen in de leeftijdscategorie van 20 tot 65 jaar een
homocysteïnegehalte in het plasma gevonden van meer dan 15 µmol/l**. Voor personen
met het TT-genotype was dit percentage echter 38% (Bre01; zie paragraaf 3.3.2). De
*
**
Dit is de grenswaarde van hyperhomocysteïnemie.
Hierbij is voor de vergelijkbaarheid met ander onderzoek uitgegaan van de waarden die zijn gecorrigeerd voor
methodische verschillen (Bre01).
102
gemiddelde (berekende) foliumzuurinneming in dit onderzoek bedroeg voor alle drie de
MTHFR-genotypen* ongeveer 200 µg per dag (uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur
in de voeding). Zoals in paragraaf 3.1.4 is aangegeven, zal bij een hogere
foliumzuurinneming het homocysteïnegehalte in het plasma afnemen tot een laagste
waarde wordt bereikt bij een inneming vanaf 350-400 µg per dag. Een verdere daling
kan mogelijk nog worden gerealiseerd via suppletie met pteroylmonoglutaminezuur
(>500 µg per dag), al dan niet aangevuld met een vitamine B6- en B12-suppletie.
De commissie schat op basis van de onderzoeken van Milne en van Sauberlich de
gemiddelde behoefte op 200 µg per dag (als foliumzuur in de voeding). Deze
hoeveelheid blijkt voldoende om het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen
voor een aanzienlijk deel van de populatie binnen het normale (fysiologische) gebied te
handhaven. Tevens lijkt deze hoeveelheid voldoende om hyperhomocysteïnemie te
voorkomen (<15 µmol/ l plasma) en om verliezen via excretie van afbraakproducten van
foliumzuur te compenseren (McN87, Sti97). Om ook te voorzien in de hogere behoefte
van personen met het TT-genotype voor het 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase wordt een relatief hoge variatiecoëfficiënt aangehouden van 25% voor de
interindividuele spreiding in de gemiddelde foliumzuurbehoefte. Dit leidt tot een
aanbevolen hoeveelheid van 300 µg per dag.
Bij deze afleiding van de voedingsnorm is geen rekening gehouden met de steeds
sterker wordende aanwijzingen dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in serum
of plasma leidt tot een vermindering van het risico van hart- en vaatziekten. Dit verband
zou een lagere (minimale) grenswaarde van het homocysteïnegehalte bij het afleiden
van de foliumzuurbehoefte rechtvaardigen, en resulteren in een hogere foliumzuurbehoefte en aanbevolen hoeveelheid. Na het beschikbaar komen van de resultaten van
de lopende klinische interventieonderzoeken naar het effect van foliumzuursuppletie op
het risico van hart- en vaatziekten (zie paragraaf 3.2) zal worden nagegaan of dit
standpunt moet worden herzien. Deze resultaten zullen eind 2004 beschikbaar zijn. In
dit licht moeten de aanbevolen hoeveelheid voor de leeftijdsgroep 19 t/m 50 jaar en de
aanbevelingen voor de andere leeftijdsgroepen die hieruit via interpolatie zijn afgeleid
als voorlopig worden beschouwd.
3.4.5
Er zijn geen aanwijzingen dat het verouderingsproces van invloed is op het
foliumzuurgehalte in serum en op de foliumzuurabsorptie (Bai84, Sel93, Bai97, Bru97).
*
Foliumzuur
103
Onderzoek waarin ook meer functionele parameters van de foliumzuurstatus zijn
betrokken zijn slechts in beperkte mate beschikbaar.
Het effect van een gecontroleerde foliumzuurinname op het homocysteïnegehalte in
het plasma, de DNA-methylering en het deoxynucleotidegehalte in de lymfocyten is
onderzocht in een depletie-repletieonderzoek met acht postmenopausale vrouwen (49-63
jaar) (Jac98). Gedurende 35 dagen gebruikten zij een voeding met 56 µg foliumzuur
(depletiefase). Daarna werd deze aangevuld met 55 µg pteroylmonoglutaminezuur (in
totaal 150 µg per dag uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding) gedurende vier
weken, en 230-460 µg pteroylmonoglutaminezuur (in totaal 450-850 µg per dag
uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding) gedurende drie weken. De
homocysteïneconcentratie in het plasma nam tijdens de eerste twee onderzoeksperioden
significant toe. Deze daalde pas weer bij een hoeveelheid van 850 µg foliumzuur in de
voeding per dag. De gemiddelde homocysteïneconcentratie in het plasma bleef echter in
alle onderzoeksperioden binnen de normale fysiologische spreiding (Jac98). Tijdens de
depletiefase in dit onderzoek bleek DNA-hypomethylering in de lymfocyten op te
treden, die weer normaliseerde bij een inneming van 450 µg foliumzuur in de voeding
per dag.
Joosten en medewerkers stelden bij gezonde ouderen een hoger
homocysteïnegehalte van het plasma vast dan bij jongvolwassenen, ondanks een
overeenkomstig foliumzuurgehalte in het serum (Joo93). Uit de Hordaland Study blijkt
dat het homocysteïnegehalte in het plasma per tien jaar met ongeveer 5-10% stijgt
(Ref98). Ook in een recente publicatie van Jacques over de determinanten van het
homocysteïnegehalte in het plasma bij deelnemers aan de Framingham Offspring Study
komt deze leeftijdsafhankelijke toename naar voren (Jac01). Uit dat onderzoek kan
worden afgeleid dat het homocysteïnegehalte beneden 10 µmol/l blijft bij een
foliumzuurinneming van tenminste 250 µg foliumzuur in de voeding per dag*. Ook in
het onderzoek van Selhub en medewerkers onder nog levende deelnemers aan de
oorspronkelijke Framingham Study is een sterk toegenomen prevalentie van een
verhoogd homocysteïnegehalte in het plasma vastgesteld bij de groep deelnemers met
een foliumzuurinneming van minder dan 280 µg per dag (uitgedrukt als hoeveelheid
foliumzuur in de voeding) (Sel93).
Deze gegevens suggereren dat voor het behoud van een normaal homocysteïnegehalte in
het plasma bij ouderen meer foliumzuur nodig is dan bij jong-volwassenen. Hierbij moet
worden aangetekend dat bij ouderen ook een verminderde nierfunctie en
leeftijdsafhankelijke effecten op de vitamine B6- en B12-inneming en -status kunnen
bijdragen aan een hoger homocysteïnegehalte in het plasma. Bovendien is er sprake van
*
In de betreffende publicatie is de bijdrage uit verrijkte voeding en uit supplementen niet uitgesplitst.
104
leeftijdsafhankelijke veranderingen in andere enzymen die zijn betrokken bij het
homocysteïnemetabolisme, zoals het cystathionine-β-synthase (zie Sel93, Ref98).
Zolang echter gegevens uit gecontroleerd interventieonderzoek naar het verband tussen
foliumzuurinneming, verlaging van het homocysteïnegehalte in plasma en het risico van
hart- en vaatziekten ziekten ontbreken, is het onzeker of een verlaging van het
gebruikelijke homocysteïneniveau in plasma bij ouderen leidt tot gezondheidswinst. De
commissie gaat er daarom vooralsnog van uit dat de foliumzuurbehoefte van ouderen
gelijk is aan die van jongere volwassenen en stelt de gemiddelde behoefte vast op 200
µg en de aanbevolen hoeveelheid op 300 µg foliumzuur in de voeding per dag. Hierbij
is in de behoefte een variatiecoëfficiënt van 25% gehanteerd.
3.4.6
Zwangerschap
De foliumzuurbehoefte neemt toe tijdens de zwangerschap vanwege de extra synthese
van nucleotiden (DNA) en de snelle celdeling, waarbij de overdracht van methylgroepen
van groot belang is. Het aantal rode bloedcellen neemt in deze periode toe met ongeveer
33%. De totale accumulatie in de foetale lever bedraagt circa 300 µg (Vaz75).
Met name in de eerste fase van de zwangerschap is een adequate
foliumzuurvoorziening van groot belang. In deze periode —25 tot 26 dagen na de
conceptie— vindt sluiting plaats van de neurale buis. Foliumzuur speelt hierbij een rol.
Een onvolledige sluiting van de neurale buis leidt tot een verstoorde ontwikkeling van
het centrale zenuwstelsel. Inmiddels is voldoende aangetoond dat een verhoging van de
foliumzuurvoorziening door middel van suppletie met 400µg
pteroylmonoglutaminezuur in deze periode de kans op de geboorte van een kind met een
neurale buisdefect aanzienlijk kan verminderen (VR93).
In populaties waarbinnen een foliumzuurtekort vaak voorkomt, blijkt
foliumzuursuppletie tijdens de zwangerschap soms een positief effect te hebben op het
geboortegewicht. Een dergelijk effect werd vastgesteld in Denemarken, nadat zwangere
vrouwen werden gesuppleerd met 5 mg pteroylmonoglutaminezuur per dag (Rol79).
De hoeveelheid foliumzuur die nodig is voor de normalisatie van het morfologisch
bloedbeeld als gevolg van een foliumzuurtekort, is bij zwangere vrouwen groter dan bij
niet-zwangere vrouwen. Als gevolg van hemodilutie daalt het foliumzuurgehalte in het
serum tijdens de zwangerschap. Om deze daling te voorkomen, zou suppletie met 100300 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag nodig zijn (Coo70, Rod78, Wil66, Wil67). In
een meer recent longitudinaal onderzoek bij zwangeren die een ovolactovegetarische
voeding gebruikten (geen suppletie; gemiddelde inneming 217 µg (n=27) als free folate
equivalents vergelijkbaar met ongeveer 360 µg foliumzuur in de voeding) bleef het
foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen gedurende de zwangerschap binnen het
Foliumzuur
105
normale gebied (>320 nmol/l) (Koe01). Bij deze vrouwen was er sprake van een
toename in het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen; het foliumzuurgehalte in het
plasma daalde daarentegen. Bij vrouwen in de controlegroep op een gemiddelde
Westerse voeding (gemiddelde inneming ongeveer 250 µg foliumzuur uit de voeding;
n=39) was er sprake van een vergelijkbaar patroon. Het percentage vrouwen met een
biochemische foliumzuurdeficiëntie bleef gedurende de zwangerschap echter
onveranderd op ongeveer 30%.
Caudill en medewerkers voerden gedurende twaalf weken een interventieonderzoek uit met twaalf zwangere vrouwen. Deze vrouwen gebruikten een voeding met
120 µg foliumzuur aangevuld met 330 of 730 µg pteroylmonoglutaminezuur (totale
inneming respectievelijk 680 en 1360 µg per dag uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur
in de voeding). De foliumzuurstatus —gebaseerd op het foliumzuurgehalte in serum en
rode bloedcellen— was bij alle niveaus van foliumzuurvoorziening normaal, en
verschilde niet van die van niet-zwangere controlepersonen (Cau97). In tegenstelling tot
eerdere bevindingen vonden deze onderzoekers geen verhoogde excretie van
foliumzuurafbraakproducten met de urine in het tweede trimester van de zwangerschap in
vergelijking met het eerste en derde trimester (Cau98).
Evenals het foliumzuurgehalte in het serum daalt tijdens de zwangerschap het
homocysteïnegehalte in het plasma. De daling bedraagt ongeveer 25%, ook bij
zwangeren die een foliumzuursupplement gebruiken (Mur02). Deze daling wordt
primair toegeschreven aan de door de zwangerschap geïnduceerde hormonale
veranderingen.
Hoewel er onvoldoende gegevens zijn om een nauwkeurige schatting te kunnen maken
van de extra foliumzuurbehoefte tijdens de zwangerschap, en er geen aanwijzingen zijn
dat bij de huidige voorziening* complicaties optreden die aan foliumzuur kunnen
worden gerelateerd, acht de commissie het toch raadzaam tijdens de zwangerschap extra
foliumzuur aan te bevelen. Zo kan een optimaal verloop van de zwangerschap voor
moeder en kind zeker worden gesteld. De commissie schat deze extra behoefte op circa
100 µg foliumzuur in de voeding per dag, en stelt derhalve het niveau van adequate
inneming vast op 400 µg per dag. Daarnaast blijft het advies aan alle vrouwen met een
zwangerschapswens gehandhaafd om ter preventie van een neurale buisdefect in de
periode rond de conceptie (van vier weken voor, tot acht weken na conceptie) dagelijks
een vitaminesupplement te gebruiken met 400 µg foliumzuur.
*
Geschatte inneming op basis van de landelijke voedselconsumptiepeiling 1997/98: 250 µg per dag (persoonlijke
mededeling Hulshof KFAM).
106
3.4.7
Lactatie
In de lactatieperiode zou bij een marginale foliumzuurvoorziening met de voeding
suppletie met 100-300 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag nodig zijn om het
foliumzuurgehalte in de moedermelk en de foliumzuurstatus van de vrouw op peil te
houden (Kei95, Met70). In deze periode is er sprake van een preferentiële accumulatie
van foliumzuur in de moedermelk. Bij twee lacterende vrouwen met een
megaloblastaire anemie was een suppletie met 100 µg pteroylmonoglutaminezuur per
dag voldoende om het foliumzuurgehalte in de melk te laten stijgen van 5 naar 60 µg
foliumzuur per liter. Suppletie met 200 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag was
nodig voor de normalisatie van de hematologische afwijkingen bij deze vrouwen
(Met70).
Uitgaande van een foliumzuurgehalte van moedermelk van ongeveer 60 µg/l, wordt
tijdens de lactatieperiode dagelijks ongeveer 48 µg foliumzuur met 800 ml moedermelk
uitgescheiden. Bij een biobeschikbaarheid van foliumzuur in de voeding van 50%,
bedraagt de extra hoeveelheid foliumzuur in de voeding die tijdens de lactatieperiode
nodig is dus circa 100 µg per dag. De commissie schat daarom de extra behoefte in deze
periode op 100 µg per dag, en stelt het niveau van adequate inneming vast op 400 µg per
dag.
3.5
De beschikbare gegevens over de mogelijke toxiciteit van foliumzuur zijn de afgelopen
jaren geëvalueerd door zowel een commissie van de Gezondheidsraad (GR00), als door
een deskundigencommissie van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke
Voeding van de Europese Unie (SCF00) en een panel van het Institute of Medicine in de
Verenigde Staten (IOM00). Deze evaluaties leidden tot de conclusie dat als veilige
bovengrens van inneming voor pteroylmonoglutaminezuur 1 mg kan worden
aangehouden. Deze waarde is gebaseerd op een lowest observed adverse effect level
(LOAEL) van 5 mg en een onzekerheidsfactor van 5.
Vastgesteld werd dat er geen ongewenste (toxische) effecten bekend zijn van hoge
innemingen foliumzuur in de voeding, maar wel van (toegevoegd) synthetisch
foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur). Het belangrijkste ongewenste effect is het
verergeren of uitlokken van neurologische complicaties als gevolg van een (niet
onderkend) vitamine B12-tekort. Door suppletie met pteroylmonoglutaminezuur kunnen
de hematologische symptomen van een vitamine B12-tekort namelijk wel worden
genormaliseerd, maar niet de neurologische complicaties. Een dergelijk effect van
foliumzuursuppletie is weliswaar niet eenduidig vastgesteld bij de mens, maar kan ook
Foliumzuur
107
niet worden uitgesloten. Dit geldt mogelijk ook voor cognitieve functiestoornissen als
gevolg van pteroylmonoglutaminezuursuppletie die bij ouderen met een marginale
vitamine B12-status kunnen optreden. Andere negatieve effecten van suppletie met
pteroylmonoglutaminezuur die in de literatuur zijn gerapporteerd zijn onder ander een
verminderde zinkabsorptie, overgevoeligheid en neurotoxiciteit.
De commissie onderschrijft de conclusie van de deskundigencommissies, en stelt de
aanvaardbare bovengrens van inneming voor synthetisch foliumzuur
(pteroylmonoglutaminezuur) voor volwassen (18+) vast op 1 mg per dag.Voor jongere
leeftijdsgroepen zijn deze hoeveelheid aangepast op basis van het lichaamsgewicht: 85
µg/d voor baby’s tot en met 5 maanden, 130 µg/d voor baby’s van 6 tot en met 11
maanden, 200 µg/d voor kinderen van 1 tot en met 3 jaar; 350 µg/d voor kinderen van
4 tot en met 8 jaar, 600 µg/d voor kinderen van 9 tot en met 13 jaar en 900 µg/d voor
adolescenten van 14 tot en met 18 jaar.
3.6
Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen
Tabel 3.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen in rapporten van enkele andere
deskundigencommissies. De aanbevelingen in dit advies liggen op hetzelfde niveau als
die in de Nederlandse voedingsnormen 1989. Voor zwangere vrouwen en lacterende
vrouwen is de extra behoefte nu gesteld op +100 µg, in plaats van op +200 µg. In de
kritieke (eerste) periode van de zwangerschap geldt nu immers al het advies om naast de
gebruikelijke voeding een supplement met 400 µg foliumzuur te gebruiken.
De aanbevelingen van het Amerikaanse Institute of Medicine en de daarvan
afgeleide Duitse aanbevelingen liggen voor de volwassen leeftijdsgroepen hoger, omdat
meer belang wordt gehecht aan het onderzoek van O’Keefe. De aanbevelingen liggen op
hetzelfde niveau als de Scandinavische aanbevelingen, maar zijn hoger dan de Britse
aanbevelingen en die van de Europese Commissie.
Tabel 3.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor foliumzuur in het voorliggende advies met die van
enkele andere deskundigencommissies (in mg/d).
1 maand 5 jaar
15 jaar
40 jaar
80 jaar
zwangere lacterende
vrouwen vrouwen
50
150
300
300
300
400
400
Nederlandse voedingsnormen 40-60
75-100
175-250 200-300 200-300 400-600 400-600
1989 (VR92)
Verenigde Staten (IOM00) 65
200
400
400
400
600
500
Scandinavië (NM96)
35
100
300
300
300
400
400
Duitsland, Zwitserland,
60
300
400
400
400
600
600
Oostenrijk (DGE00)
Groot-Brittannië (UK91)
50
100
200
200
200
300
260
Europese Unie (EC92)
130
200
200
200
400
350
108
Literatuur
Bai84
Bailey LB, Cerda JJ, Bloch BS, e.a. Effect of age on poly- and monoglutamyl folacin absorption in human
subjects. J Nutr 1984; 114: 1770-6.
Bai97
Bailey AL, Maisey S, Southon S, e.a.. Relationships between micronutrient intake and biochemical
indicators of nutrient adequacy in a ‘free-living' elderly UK population. Br J Nutr. 1997; 77:225-42.
Bai99
Bailey LB, Gregory JF. Polymorphisms of Methyleentetrahydrofolate reductase and other enzymes:
metabolic significance, risk and impact on folate requirement. J Nutr 1999; 129: 919-22.
Ber94
van den Berg H, Finglas PM, Bates C. FLAIR intercomparisons on serum and red cell folate. Int J Vitam
Nutr Res 1994; 64: 288-93.
Bha90
Bhandary SD, Gregory JF, Renaurt DR, e.a. Properties of pteroylpolyglutamate hydrolase in pancreatic
juice of the pig. J Nutr 1990; 120: 467-75.
Blo97
Blount BC, Mack MM, Wehr CM, e.a.. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA
and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1997;
94: 3290-5.
Bou95
Bra98
Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, e.a.. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation
leads to hyperhomocysteninemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 1998;
98: 2520-6.
Bre01
Bree A de, Verschuren WMM, Blom HJ, e.a.. Association between B vitamin intake and plasma
homocysteine concentration in the general Dutch population aged 20–65 y. Am J Clin Nutr 2001; 73: 102733.
Bro86
Brown CM, Smith AM, Picciano MF. Forms of human milk folacin and variation patterns. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1986; 5: 278-82.
Bro90
Brown RD, Jun R, Hughes W, e.a.. Red Cell Folate assays: some answers to current problems with
Bro99a
Brouwer IA, van Dusseldorp M, Thomas C, e.a.. Low-dose folic acid supplementation decreases plasma
radioassay variability. Pathology 1990; 22: 82-7.
homocysteine concentrations: A randomized trial. Am J Clin Nutr 1999; 69: 99-104.
Bro99b
Brouwer IA, van Dusseldorp M, West CE, e.a.. Dietary folate from vegetables and citrus fruit decreases
Brö98
Brönstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, e.a.. Effects of folic acid and combinations of folic acid and
plasma homocysteine concentrations in humans in a dietary controlled trial. J Nutr 1999; 129: 1135-9.
vitamin B12 on lowering plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr
1998; 68:1104-10.
Bru97
Brussaard JH, Löwik MRH, van den Berg H, e.a.. Folate intake and status among adults in the Netherlands.
Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 3): S46-50.
Cau97
Caudill MA, Cruz AC, Gregory JF 3e, e.a.. Folate status response to controlled folate intake in pregnant
women. J Nutr 1997; 127: 2363-70.
Foliumzuur
109
Cau 98
Caudill MA, Gregory JF, Hutson AD, e.a.. Folate catabolism in pregnant and nonpregnant women with
controlled folate intakes J Nutr 1998; 128: 204-8
Cha69
Chanarin I. The megaloblastic anaemias. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1969.
Cla98a
Clarke R, Smith D, Jobst KA, e.a.. Folate, vitamin B12,, and serum total homocysteine levels in confirmed
Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.
Cla98b
Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk?
Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998; 5:
249-55
Cle00
Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease,
or not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.
Coo70
Cooper BA, Cantlie GS, Brunton L. The case for folic acid supplements during pregnancy. Am J Clin Nutr
Cus96
Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for
1970; 23: 848-54.
prevention of neural tube defects. Lancet. 1996; 347: 657-9.
DGE00
2000.
EC92
FAO70
FAO/WHO. Requirement of ascorbic acid, vitamin D, vitamin B12, folate and iron. WHO Techn Rep Series
452: 25-30. Geneva: WHO, 1970.
Fom93
Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, red. Nutrition of normal infants. St
Louis, USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.
For74
Ford JE. Some observations on the possible nutritional signifi-cance of vita-min B12 and folate binding
proteins in milk. Br J Nutr 1974; 31: 243-57.
Fro95
Frosst P, Blom HJ, Milos R, e.a. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in
methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-3.
Geo02
George L, Mills JL, Johansson ALV, e.a.. Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion. JAMA
2002; 288: 1867:73.
Gio93
Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA. Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal
adenoma. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 875.
Gio02
Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia: a review. J Nutr 2002; 132:
2350S-55S.
GR00
Gezondheidsraad. Risico’s van foliumzuurverrijking. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatie nr 2000/21.
Gra00
Graham IA, O’allaghan P. The role of folic acid in the prevention cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol
Gre97
Gregory JF. Bioavailability of folate. Eur J Clin Nutr 1997; 51:S54-S59.
110
2000; 11:577-87.
Gre00
Gregory JF, Swendseid MA, Jacob RA. Urinary excretion of folate catabolites responds to changes in folate
Intake more slowly than plasma folate and homocysteine concentrations and lymphocyte DNA methylation
in Postmenopausal Women. J Nutr 2000 130(12): 2949-52.
Gun96
Gunter EW, Bowman BA, Caudill SP, e.a.. Results of an international round robin for serum and
whole-blood folate. Clin Chem 1996 42: 1689-94.
Hal79
Halsted CH. The intestinal absorption of folates. Am J Clin Nutr 1979; 32: 846-55.
Hal80
Halsted CH. Folate deficiency in alcoholism. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2736-40.
Hal90
Halsted CH. Intestinal absorption of dietary folates. In: Picciano MF, Stokstad ELR, Gregory JF, red. Folic
acid metabolism in health and disease. New York: Wiley-Liss, 1990, 23-45.
Han67
Hansen H, Rybo G. Folic acid dosage in prophylactic treat-ment during pregnan-cy. Acta Obstet Gynecol
Scand 1967; 46 Suppl 7: 107-12.
Her62a
Herbert V. Mineral daily adult folate requirement. Arch Intern Med 1962; 110: 649-52.
Her62b
Herbert V, e. a.. Experimental nutritional folate deficiency in man. Trans Ass Am Phys 1962; 75: 307-20.
Her63
Herbert V. Current concepts in therapy-megaloblastic anemia. N Engl J Med 1963; 268: 201-3, 368-71.
Hom98
Homocysteine Lowering Trialist Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based
Hom02
The Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke : a
supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998;316: 894-8.
meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22
Hop80
Hoppner K, Lampi B. Folate levels in human liver from autopsies in Canada. Am J Clin Nutr 1980; 33: 862-
Hur68
Hurdle AD, Barton D, Searles IH. A method for measuring folate in food and its applica-tion to a hospital
4.
diet. Am J Clin Nutr 1968; 21: 1202-7.
IOM00
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate,
Jac94
vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.
Jacob RA, Wu MM, Henning SM, e.a.. Homocysteine increases as folate decreases in plasma of healthy
men during short-term dietary folate and methyl group restriction. J Nutr 1994; 124: 1072-80.
Jac96
Jacques PF, Bostom AG, Williams RR. Relation between folate status, a common mutation in
methylenetetrahydrofolaat reductase and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93: 7-9.
Jac98
Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, e.a.. Folate Depletion Increases Plasma Homocysteine and Decreases
Lymphocyte DNA Methylation in Postmenopausal Women. J Nutr 1998; 128: 1204-12.
Jac00
Jacob RA. Folate, DNA methylation, and gene expression: factors of nature and nurture. Am J Clin Nutr
Jac01
Jacques PF, Bostom AG, Wilson PWF, e.a.. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the
2000; 72: 903-4.
Framingham Offspring cohort Am J Clin Nutr 2001 73: 613-21.
Jag93
Jagerstad M, Peitrzik K. Folate. Internat J Vit Nutr Res 1993;63: 285-9.
Joo93
Joosten E, van den Berg A, Riezler R, e.a.. Metabolic evidence that deficiencies of vitamin B12 (cobalamin),
folate, and vitamin B6 occur commonly in elderly people. Am J Clin Nutr 1993 58: 468-76
Kau95
Kauwell GP, Bailey LB, Gregory JF, e.a.. Zinc status is not adversely affected by folic acid supplementation
and zinc intake does not impair folate utilization in human subjects. J Nutr 1995; 125:66-72.
Foliumzuur
111
Kei95
Keizer SE, Gibson RS, O'Connor DL. Postpartum folic acid supplementation of adolescents: impact on
maternal folate and zinc status and milk composition. Am J Clin Nutr 1995; 62: 377-84.
Kle02
Klerk M, Verhoef P, Clarke R, e.a.. MTHFR 677CT polymorphism and risk of coronary heart disease.
Koe01
Koebnick C, Heins UA, Hoffmann I, e.a.. Folate status during pregnancy in women is improved by long-
JAMA 2002; 288: 2023-31.
term high vegetable intake compared with the average western diet. J Nutr 2001;131:733-9.
Kon01
Konings EJM, Roomans HHS, Dorant E, e.a.. Folate intake of the Dutch population according to newly
Kon02a
Konings EJM, Goldbohm RA, Brants HAM, e.a.. Intake of dietary folate vitamers and risk of colon and
established liquid chromatography data for foods. Am J Clin Nutr 2001; 73: 765-76.
rectal cancer. Results from the Netherlands Cohort study. Cancer 2002; 95: 1421-33.
Kon02b
Konings EJM, Troost FJ, Castenmiller JJM, e.a.. Intestinal absorption of different types of folate in healthy
subjects with an ileostomy. Br J Nutr. 2002; 88 : 235-42.
Lev00
Levine AJ, Siegmund KD, Ervin CM, e.a.. The methylenetetrahydrofolate reductase 677CT polymorphism
and distal colorectal adenoma risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 7: 657-63.
Lim97
Lim HS, Mackey AD, Tamura T, e.a. Measurable folates in human milk are increased by treatment with α-
Lin95
Lindenbaum J, Allen RH. Clinical spectrum and diagnosis of folate deficiency. In: Bailey L, red. Folate:
amylase and protease. FASEB J 1997; 11, A395.
Nutritional and physiological perspectives. New York: Marcel Dekker, 1995: 43-73.
Ma99
Ma J, Stampfer MJ, Christensen B, e.a.. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with
plasma folate, vitamin B12, homocyst(e)ine, and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev
1999; 8 (9): 825-9.
Mas95
Mason JB. Folate status: Effects on carcinogenesis. In: Bailey LB, red. Folate in health and disease, New
York: Marcel Dekker, 1995, 361-78.
McN87
McNulty H, McPartlin JM, Weir DG, e.a.. Folate catabolism in normal subjects. Hum Nutr: Appl Nutr 1987;
41(5): 338-41.
Mel02
Melse-Boonstra A, de Bree A, Verhoef P, e.a.. Dietary monoglutamate and polyglutamate folate are
associated with plasma folate concentrations in Dutch men and women aged 20-65 years. J Nutr 2002; 132:
1307-12.
Met70
Metz J. Folate deficiency conditioned by lactation. Am J Clin Nutr 1970; 23: 843-7.
Mil83
Milne DB, Johnson LK, Mahalko JR, e.a.. Folate status of adult males living in a metabolic unit: possible
relationships with iron nutriture. Am J Clin Nutr 1983; 37: 768-73.
Moy01
Moyers S, Bailey LB. Fetal malformations and folate metabolism: review of recent evidence. Nutr Rev
2001; 59: 215-24.
Mur02
Murphy MM, Scott JM, McPartlin JM, e.a.. The pregnancy-related decrease in fasting homocysteine is not
explained by folic acid supplementation, hemodilution, or a decrease in albumin in a longitudinal study. Am
J Clin Nutr 2002; 76: 614-9.
NHS01
2001.
112
NM96
1996.
Nyg98
Nygård O, Refsum H, Ueland PM, e.a.. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine
OCo91
O’Connor DL, Tamura T, Picciano MF. Pteroylpolyglutamates in human milk. Am J Clin Nutr 1991; 53:
distribution: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr 1998; 67: 263-70
930-4.
OKe95
O’Keefe CA, Baily LB, Thomas EA, e.a.. Controlled dietary folate affects folate status in nonpregnant
Oln81
Olney JW, Fuller TA, de Gubareff T. Kainate-like neurotoxicity of folates. Nature 1981; 292: 165-7.
Pfe97
Pfeiffer CM, Rogers LM, Bailey LB, e.a.. Absorption of folate from fortified cereal-grain products and of
women. J Nutr 1995; 125: 2717-25.
supplemental folate consumed with or without food determined by using a dual-label stable-isotope
protocol. Am J Clin Nutr 1997; 66: 1388-97.
Ram00
Rampersaud GC, Kauwell GPA, Hutson AD, e.a.. Genomic DNA methylation decreases in response to
moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr 2000;72:998–1003
Ref98
Refsum H, Ueland PM, Nygard O, e.a.. Homocysteine and cardiovascular disease. Annu Rev Med 1998; 49:
Rey76
Reynolds EH. Folate and epilepsy. In: Bradford HF, Marsden CD, red. Biochem Neurol Proc Conf. London:
31-62.
Academic Press, 1976; 247-52.
Rod78
Rodriquez MS. A conspectus of research on folacin requirements of man. J Nutr 1978; 102: 909-68.
Roe01
Roest M, van der Schouw YT, Grobbee DE, e.a.. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T genotype ans
cardiovascular disease mortality in postmenopausal women. J Epidemiol 2001;153:673-9.
Rol79
Rolschau J, Date J, Kristoffersen K. Folic acid supplement and intrauterine growth. Acta Obstet Gynecol
Scand 1979; 58: 343-6.
Rus83
Russell RM, Rosenberg IH, Wilson PD, e.a.. Increased urinary excretion and prolonged tur-nover time of
folic acid during ethanol ingestion. Am J Clin Nutr 1983; 38: 64-70.
Sau74
Sauberlich HE, Dowdy RP, Skala JH. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. Cleveland,
Ohio, USA: CRC Press Inc., 1974.
Sau87
Sauberlich HE, Kretsch MJ, Skala JH, e.a.. Folate requirement and metabolism in nonpregnant women. Am
J Clin Nutr 1987; 46: 1016-28.
SCF00
Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake
level of Folate. SCF/CS/NUT/UPPLEV/18 Final, 2000.
Sch96
Schmitz C, Lindpaintner K, Verhoef P, e.a.. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase
and myocardial infarction. A case-control study. Circulation 1996; 94: 1812-4.
Sch01
Schnyder G Roffi M, Pin R, e.a.. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma
homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345: 1593-600.
Sco81
Scott JM, Weir DG. The ‘methyl folate trap’. Lancet 1981: 337-40.
Sco00
Scott JM. Homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000; 72(2): 333-4.
Sel93
Foliumzuur
113
Ses02
Seshari S, Beiser A, Selhub J, e.a.. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer
disease. N Engl J Med 2002;346:467-83.
Sil01
Silast ML, Rantala M, Sämpi M, e.a.. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism affect
Shi00
Shpichinetsky V, Raz I, Friedlander Y, e.a.. The association between the two common mutations C677T and
diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women. J Nutr 2001;131: 2643-7.
A1298C in human MTHFR gene and the risk for diabetic nephrppathy in type II diabetic patients. J Nutr
2000; 130: 2493-7.
Smu99
Smulders YM, Rakic M, Slaats EH, e.a.. Fasting and post-methionine homocysteine levels in NIDDM.
determinants and correlations with retinopathy, albiminuria, and cardiovascular disease. Diabetes Care
1999; 22: 125-32.
Sta96
Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH. The use of homocysteine and other metabolites in the specific
diagnosis of vitamin B12 deficiency. J Nutr 1996; 126 (Suppl 4): 1266S-72S.
Sti97
Stites TE, Bailey LB, Scott KC, e.a.. Kinetic modeling of folate metabolism through use of chronic
administration o0f deuterium-labelled folic acid in men. Am J Clin Nutr 1997; 65: 53-60.
Sto75
Stokes PL, Melikian V, Leeming RL, e.a.. Folate metabolism in scurvy. Am J Clin Nutr 1975; 28: 126-9.
Tam73
Tamura T, Stokstad ELR. The availability of food folate in man. Br J Hae-ma-tol 1973; 25: 513-31.
Ubb95
Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, e.a.. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction
model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Chem 1995; 41: 1033-7.
Uel00
Ueland PM, Refsum H, Beresford SAA, e.a.. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk.
UK91
Am J Clin Nutr 2000; 72: 324-32.
HMSO, 1991.
Urg00
Urgert R, van Vliet T, Zock PL, e.a.. Heavy coffee consumption and plasma homocysteine: a randomized
controlled trial in healthy volunteers. Am J Clin Nutr 2000; 72:1107-10.
Vaz75
Vaz Pinto A, Torras V, Sandoval JJF, e.a.. Folic acid and vitamin B12 determination in fetal liver. Am J Clin
Nutr 1975; 28: 1085-6.
Ver96
Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, e.a.. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction:
Relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: 845-59.
Ver98
Verhoef P, Stampfer MJ, Rimm EB. Folate and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 17-22.
Ver99
Verhaar MC, Wever RMF, Kastelijn JJP. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function
Ver00
Vermeulen EGJ, Stehouwer CDA, Twisk JWR, e.a.. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic
in familial hypercholetrolemia. Circulation 1999; 100:335-8.
acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial.
Lancet 2000; 355:517-22.
VR92
Voedingsraad. Nederlandse Voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.
VR93
Voedingsraad/Gezondheidsraad. Vervolgadvies inzake foliumzuurvoorziening in relatie tot neurale
buisdefecten. Den Haag: Voedingsraad, 1993.
114
War97
Ward M, McNulty H, McPartlin J, e.a.. Plasma homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease, is
lowered by physiological doses of folic acid. QJM 1997; 90: 519-24.
Wei96
Wei MM, Bailey LB, Toth JP, e.a.. Bioavailability for humans of deuterium labelled monoglutamyl and
Wel98
Whi73
Whitehead VM. Polygammalutamyl metabolites of folic acid in human liver. Lancet 1973, 743-5.
Wil66
Willoughby ML, Jewell FJ. Investigation of folic acid requirements in pregnancy. BMJ 1966; 2: 1568-71.
polyglutamyl folates is affected by selected foods. J Nutr 1996; 126: 3100-8.
Wil67
Willoughby ML. An investigation of folic acid requirements in pregnancy. II. Br J Haematol 1967; 13: 5039.
Wri00
Wright AJ, Finglas PM, Southon S. Erythrocyte folate analysis: Addition of saponin when lysing whole
blood can increase apparent red-cell folate concentrations greatly, depending markedly on hemolysate pH.
Clin Chem 2000; 46: 1978-86.
Foliumzuur
115
116
Hoofdstuk
4
Vitamine B12
4.1
4.1.1
4.1.2
4.1.3
4.1.4
Inleiding 119
4.2
Invloed op het ontstaan van chronische ziekten 122
4.3
4.3.1
Voedingsfactoren 123
4.4
4.4.1
4.4.2
4.4.3
4.4.4
4.4.5
4.4.6
4.4.7
Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden 124
Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar 125
Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar 126
Zwangerschap 130
Lactatie 130
4.5
Vitamine B12
117
4.6
Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen 131
4.7
Literatuur 132
118
Samenvattende tabel
Voedingsnormen voor vitamine B12 in microgram per daga.
groep
afleidingsmethode
0 t/m 5 maanden
moedermelk
0,4
6 t/m 11 maanden
interpolatieb
0,5
1 t/m 3 jaar
interpolatieb
0,7
4 t/m 8 jaar
interpolatieb
1,3
9 t/m 13 jaar
interpolatieb
2,0
14 t/m 18 jaar
interpolatieb
vanaf 19 jaar
factoriële methode
zwangere vrouwen
factoriële methode
3,2
lacterende vrouwen
factoriële methode
3,8
a
b
gemiddelde
behoefte
aanbevolen
hoeveelheid
adequate
inneming
2,8
2,0
2,8
voor vitamine B12 zijn geen aanvaardbare bovengrenzen van inneming vastgesteld (zie paragraaf 4.5)
4.1
Inleiding
4.1.1
Vitamine B12 is de algemene naam voor corrinoïden met een biologische activiteit die
kwalitatief vergelijkbaar is met die van cyanocobalamine. Deze groep van biologisch
actieve corrinoïden wordt ook wel cobalamines genoemd. Van de cobalamines is
cyanocobalamine —de synthetische vorm zoals toegepast in supplementen en bij
voedselverrijking— het meest stabiel. Vitamine B12 komt in voedingsmiddelen
hoofdzakelijk voor als 5’-deoxyadenosylcobalamine en hydroxocobalamine (Far76).
4.1.2
Vitamine B12 komt in het lichaam vooral voor in de vorm van de actieve co-enzymen
methylcobalamine (voornamelijk in plasma) en 5’-deoxyadenosylcobalamine
(voornamelijk in weefsels) (Mat79). In het bloed is vitamine B12 gebonden aan een
transporteiwit: de transcobalamines (TC-I, TC-II en TC-III). Het TC-I is kwantitatief
gezien het belangrijkste transporteiwit. Ongeveer 80% van de cobalamines in het bloed
is gebonden aan TC-I en TC-III. Voor de opname van cobalamines in de weefsels is TCII het specifieke transporteiwit (Eng79, Hal79a).
Vitamine B12
119
Het lichaam bevat naar schatting 5 mg vitamine B12, hoofdzakelijk opgeslagen in de
lever. Daarnaast zijn de concentraties hoog in de nieren en de hypofyse (Hal64, Lin74,
Rei66). Vitamine B12 is in de stofwisseling betrokken bij twee enzymsystemen: als
methylcobalamine bij de omzetting van homocysteïne in methionine en als 5’deoxyadenosylcobalamine bij de isomerisatie van methylmalonyl-CoA tot succinylCoA. (Ano75, Ano78, Her84). Via de eerste van deze twee omzettingen
(methioninesynthasereactie) is vitamine B12 direct van invloed op de
foliumzuurstofwisseling, omdat bij deze reactie tevens N5-methyltetrahydrofoliumzuur
wordt omgezet in tetrahydrofolaat (THF). Bij een onvoldoende inneming van vitamine
B12 accumuleren stofwisselingsproducten zoals methylmalonzuur en homocysteïne. Er
ontstaat dan een (relatief) tekort aan ‘niet gemethyleerd’ foliumzuur (in de
Angelsaksische literatuur aangeduid als de methyl folate trap).
De lichaamsvoorraad vitamine B12 raakt slechts langzaam uitgeput. De biologische
halfwaardetijd in de lever wordt geschat op 500-1300 dagen (Bas96).
4.1.3
Bij de gebruikelijke Westerse voeding ontstaat slechts zelden een vitamine B12deficiëntie. Oorzaken van een vitamine B12-deficiëntie zijn —naast een onvoldoende
inneming— vooral een gestoorde absorptie. De meest voorkomende oorzaak van een
vitamine B12-deficiëntie is chronische, atrofische gastritis of (gedeeltelijke)
gastrectomie. Hierbij staat vaak een geheel of gedeeltelijk gestoorde secretie van de
intrinsic factor (zie paragraaf 4.3.1) centraal. Een gestoorde absorptie van vitamine B12
komt daarnaast vooral voor bij mensen met ziekten van de dunne darm, zoals spruw,
coeliakie en terminale ileïtis (Her73).
De verschijnselen van een vitamine B12-tekort als gevolg van een vitamine B12deficiënte voeding blijken pas na jaren op te treden (Ell67, Her68). Dit hangt samen met
de omvang van de lichaamsvoorraad, de lange biologische halfwaardetijd en de
efficiënte re-absorptie in de darm (enterohepatische recirculatie).
Een vitamine B12-deficiëntie uit zich vooral in snel delende weefsels, zoals rode
bloedcellen, bloedplaatjes en epitheelcellen van het maagdarmkanaal. Als ‘secundair’
gevolg van een vitamine B12-tekort ontstaat een foliumzuurtekort waardoor een
verstoring van de DNA-synthese optreedt die leidt tot een macrocytaire normochrome
anemie (pernicieuze anemie) en neutrofiele hypersegmentatie. De algemene —aspecifieke— symptomen van deze bloedarmoede zijn o.a. vermoeidheid, ademnood,
angina pectoris en verlies van eetlust. Daarnaast kan een vitamine B12-deficiëntie een
diffuse demyelinisatie van de perifere zenuwen veroorzaken. Dit leidt tot tintelende en
gevoelloze vingers en tenen. Ook kunnen neurologische symtomen ontstaan door
aantasting van de zij- en achterstrengen in het ruggemerg. Deze ‘gecombineerde
120
strengziekte’ manifesteert zich door een spastisch en onzeker (atactisch) looppatroon.
Naast de perifere zenuwen en het ruggemerg kunnen ook de hersenen (cognitieve
stoornissen) en de oogzenuw (visusstoornissen) zijn aangedaan.
Neurologische afwijkingen komen voor bij 75-90 % van de personen waarbij een
klinische vitamine B12-deficiëntie is vastgesteld. In circa 25% van de gevallen zijn deze
afwijkingen slechts het enige klinische symptoom. Er zijn aanwijzingen voor een
omgekeerd evenredig verband tussen het optreden van neurologische en het optreden
van hematologische symptomen (Bow95, Sav94). Met name in onderzoek bij ouderen
zijn aanwijzingen gevonden voor een verband tussen een marginale vitamine B12-status
en verminderde cognitieve functies (zie paragraaf 4.4.5).
4.1.4
Bepaling van het cobalaminegehalte in plasma of serum is een goede maat voor de
vitamine B12-status. De in de literatuur gehanteerde grenswaarden variëren —
afhankelijk van de toegepaste methode— tussen 100-200 pmol/l (Ber93, Lin97,Sav94).
De bepaling van het methylmalonzuur en/of het totaal homocysteïnegehalte in serum
wordt thans echter als een meer functionele parameter* beschouwd. De bepaling van het
methylmalonzuurgehalte in het serum (normale spreiding ca 70-400 nmol/l) is, in
vergelijking met het homocysteïnegehalte (normale spreiding ca 5-16 µmol/l), meer
specifiek voor een functioneel vitamine B12-tekort**. Het homocysteïnegehalte wordt
namelijk ook bepaald door de foliumzuurstatus en —in mindere mate— de vitamine B6status (Bol00, Sav94).
Hematologische indicatoren zoals het hemoglobinegehalte, het gemiddelde volume
van de rode bloedcellen (mean corpuscular volume:MCV) en reticulocytencrisis,
worden wel gebruikt voor het volgen van een hematologische respons na vitamine B12suppletie ter bevestiging van een vitamine B12-deficiëntie. Deze indicatoren zijn echter
van beperkte betekenis voor de diagnostiek, vanwege onvoldoende specificiteit en
gevoeligheid.
De bepaling van het holo-TC-II gehalte (het TC-II-vitamine B12-complex; zie
paragraaf 4.1.2) in het serum wordt beschouwd als een gevoelige indicator voor een
negatieve vitamine B12-balans, maar wordt nog weinig toegepast. Een waarde lager dan
15 pmol/l wordt gehanteerd als criterium voor vitamine B12-tekort (Ber93). De
deoxyuridinesuppressietest is een waardevolle methode om onderscheid te maken
tussen een foliumzuurdeficiëntie en een vitamine B12-deficiëntie. Net als de
*
**
Een functioneel tekort is in dit geval een niet optimaal (maximaal) functioneren van de betreffende enzymreactie
resulterend in accumulatie van intermediaire stofwisselingsproducten (ongeacht of dit een schadelijk effect oplevert).
Vitamine B12
121
hematologische indicatoren worden ook deze indicatoren in de praktijk maar zelden
toegepast (Das80).
Voor het afleiden van de behoefte hecht de commissie de meeste waarde aan onderzoek
naar het behoud van een adequate functionele vitamine B12-status op basis van het
cobalamine- en methylmalonzuurgehalte in het serum. Hoewel de eerder genoemde
hematologische indicatoren weinig specifiek en gevoelig zijn voor de diagnostiek van
een vitamine B12-tekort, betrekt de commissie deze indicatoren —naast andere
parameters— toch bij het afleiden van de voedingsnorm voor vitamine B12.
4.2
Invloed op het ontstaan van chronische ziekten
Vitamine B12 speelt een rol in het methionine-homocysteïnemetabolisme. Bij de afgifte
van een methylgroep door methionine ontstaat homocysteïne, dat vervolgens weer kan
worden geremethyleerd via de methioninesynthasereactie. Bij deze laatste reactie zijn
vitamine B12 en foliumzuur als co-substraat betrokken. Deficiënties van zowel
foliumzuur, vitamine B6 als vitamine B12 kunnen het homocysteïnegehalte in het bloed
verhogen (hyperhomocysteïnemie). Toediening van foliumzuur, vitamine B6 en vitamine
B12 kan de homocysteïneconcentratie verlagen. Hierbij is de foliumzuurstatus veruit de
belangrijkste determinant; daarnaast is recentelijk voor vitamine B12 een onafhankelijk
(additioneel) effect vastgesteld (Brö98, Hom98, Qui02). In diverse epidemiologische
onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de homocysteïneconcentratie in
het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een overzicht zie onder andere
Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Een causale relatie tussen
hyperhomocysteïnemie en hart- en vaatziekten is echter nog niet éénduidig aangetoond.
Evenmin is een preventief effect van vitamine B6-, vitamine B12- of foliumzuursuppletie
op het risico van hart- en vaatziekten bevestigd in interventieonderzoek. Onlangs
adviseerde een werkgroep van deskundigen van de Nederlandse Hart Stichting
vooralsnog alleen personen met een verhoogd risico van hart- en vaatziekten en met een
homocysteïnegehalte ≥ 15 µmol/l *met foliumzuur te suppleren en —bij chronische
behandeling— zonodig ook vitamine B12 voor te schrijven (NHS01).
De commissie concludeert dat de beschikbare gegevens het niet mogelijk maken een
vitamine B12-behoefte af te leiden die mede is gebaseerd op het homocysteïnegehalte in
het plasma en/of het risico van hart- en vaatziekten.
*
Grenswaarde voor hyperhomocysteïnemie.
122
4.3
4.3.1
Voedingsfactoren
Biobeschikbaarheid
Vitamine B12 wordt zowel door actief transport als door diffusie (passief) geabsorbeerd.
Actief transport vindt plaats in het ileum via specifieke receptoren. Deze receptoren
binden alleen het vitamine B12 dat is gebonden aan de zogenoemde intrinsic factor (IF),
een door de maag afgescheiden glycoproteïne. Het vitamine B12 uit de voeding
(cobalamines) moet daarvoor eerst worden vrijgemaakt van de binding aan
voedingseiwit met behulp van maagzuur en proteolytische enzymen in de maag. Maar
nog voordat dat gebeurt, binden de cobalamines zich in de maag echter eerst aan
haptocorrinen (R-eiwitten) die door de speekselklier worden afgescheiden. Pas na
afbraak van deze haptocorrinen in de dunne darm onder invloed van pancreassap en
neutralisering van het maagzuur, komt de vorming van het cobalamine-intrinsic factor
complex tot stand en kan absorptie plaatsvinden (Ell75, Hal79b, Her84).
Het absorptiepercentage neemt af bij toenemende inneming. Bij een inneming van 1
µg wordt ongeveer 50% geabsorbeerd; bij een inneming van 25 µg slechts circa 5%. Dit
is het gevolg van verzadiging van de specifieke receptoren in het ileum bij doseringen
tussen 1,5-2,5 µg vitamine B12 (Cha79, Sco97).
Absorptie door middel van diffusie is niet afhankelijk van de aanwezigheid van
intrinsic factor en vindt plaats over de gehele lengte van het maagdarmkanaal. Absorptie
door middel van diffusie is kwantitatief alleen van belang bij inneming van grote
hoeveelheden, bijvoorbeeld via het gebruik van een supplement of bij consumptie van
lever (Dos57, WHO70). Gemiddeld wordt 1% van oraal toegediend kristallijn
cyanocobalamine geabsorbeerd via diffusie in afwezigheid van intrinsic factor (Dos57,
Sco97).
Gegevens over de biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit verschillende
voedingsmiddelen zijn schaars. De absorptie van vitamine B12 uit schapen- en
kippenvlees bedraagt gemiddeld respectievelijk ongeveer 65% en 60%, en komt overeen
met die van cyanocobalamine. Deze beschikbaarheid is hoger dan die uit bijvoorbeeld
vis (circa 40%) en eieren (circa 30%) (Dos75 Dos78, Dos81). Deze gegevens zijn
bepaald met de fecale excretiemethode in onderzoek waarin proefpersonen intrinsiek
gelabelde voedingsmiddelen kregen. Onlangs werd echter een sterker verband
vastgesteld tussen de vitamine B12-concentratie in het plasma en de inneming uit
melkproducten en/of (verrijkte) graanproducten in vergelijking met de inneming uit
Vitamine B12
123
andere bronnen (voornamelijk vleesproducten). Deze bevinding suggereert een verschil
in biobeschikbaarheid. (Tuc00).
Uit verscheidene onderzoeken blijkt dat bij sommige ouderen de absorptie van aan eiwit
gebonden vitamine B12 uit de voeding ondanks een intacte intrinsic factor secretie
minder efficiënt verloopt dan bij jongvolwassenen (zie Bai99). Mogelijk spelen hierbij
een verminderde proteolytische activiteit in de darm en/of een verminderde
maagzuurproductie een rol. In een onderzoek van Van Asselt en medewerkers (Ass96)
werd geen verschil gevonden in de cobalamineabsorptie bij gemiddeld 75-jarige
ouderen en die bij personen van middelbare leeftijd (gemiddeld 57 jaar). Er werd ook
geen verschil vastgesteld tussen de absorptie van ‘vrij’ en eiwitgebonden cobalamine.
Russell en medewerkers vonden bij ouderen geen verschillen in biobeschikbaarheid van
radioactief gemerkt (gesuppleerd) vitamine B12 bij ouderen, tussen toediening via de
volgende dragers: melk, een graanproduct of water (Rus01).
Op basis van deze gegevens gaat de commissie voor gezonde personen met een normale
maagdarmfunctie uit van een gemiddelde absorptie van 50% voor vitamine B12 uit de
voeding.
4.4
4.4.1
Afleidingsmethode
volwassenen af met behulp van de factoriële methode. De commissie beschrijft de
onderzoeksgegevens over het verband tussen de vitamine B12-inneming en
biochemische en hematologische parameters van de voedingstoestand, maar acht deze
onvoldoende om als basis voor de normstelling te dienen. De adequate inneming voor
zuigelingen van 0 t/m 5 maanden wordt gebaseerd op de gemiddelde inneming bij
volledige borstvoeding en de adequate inneming voor de leeftijdsgroepen van 6
maanden t/m 18 jaar wordt gebaseerd op interpolatie. De gemiddelde behoefte voor
zwangere vrouwen en lacterende vrouwen wordt met behulp van de factoriële methode
vastgesteld.
4.4.2
Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden
Vitamine B12-deficiëntie wordt bij zuigelingen niet waargenomen, tenzij de moeder een
vitamine B12-tekort heeft. Een onderzoek bij zuigelingen (n=13; 2-14 maanden oud) van
veganistische moeders liet zien dat de vitamine B12-inneming gemiddeld slechts 0,23 µg
124
per dag bedroeg (gehalte in de moedermelk <0,49 µg/l). Deze hoeveelheid was —
blijkens de uitscheiding van methylmalonzuur in de urine— onvoldoende om de
vitamine B12-balans te handhaven (Spe90). Andere gerapporteerde vitamine B12gehaltes voor moedermelk van veganistische vrouwen, waarvan de kinderen klinische
symptomen van een vitamine B12-tekort vertoonden, liggen in het gebied van 0,02-0,08
µg/l; dus bij een gemiddelde inneming ver beneden 0,1 µg (Kuh91). Bij zuigelingen met
een vitamine B12-deficiëntie gaf orale toediening van 0,1 µg vitamine B12 per dag een
positieve hematologische reactie te zien (WHO70).
In een onderzoek bij acht Nederlandse vrouwen is een vitamine B12-gehalte van de
moedermelk vastgesteld van 0,41 µg/l (Zoe87). In een andere groep Nederlandse
moeders (n=10) bedroeg twee tot drie maanden na de bevalling het vitamine B12-gehalte
van de moedermelk 0,44 µg/l (Dag92).
Mede op geleide van de uitkomsten van onderzoek bij moeders met een vitamine B12inneming in de voedingskundig relevante range (<10 µg/dag (Fom93)) schat de
commissie de gemiddelde hoeveelheid vitamine B12 in moedermelk op 0,45 µg/l.
Uitgaande van dit gehalte en van het feit dat een vitamine B12-deficiëntie normaal niet
voorkomt bij zuigelingen die met moedermelk worden gevoed, stelt de commissie bij
800 ml moedermelk per dag de adequate inneming voor kinderen in de leeftijd van 0 t/m
5 maanden op 0,36 µg vitamine B12 per dag. Om schijnnauwkeurigheid te voorkomen
wordt afgerond op 0,4 µg*. De commissie merkt hierbij op dat er geen aanwijzingen zijn
voor een verschil in biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit flesvoeding en uit
moedermelk.
4.4.3
Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar
Kinderen van Nederlandse veganistische moeders die de eerste vijf maanden alleen
borstvoeding kregen en daarna borstvoeding aangevuld met macrobiotische
voedingsmiddelen, hadden een gemiddelde dagelijkse vitamine B12-inneming van 0,3
µg gedurende de eerste zes tot zestien maanden. Bij deze kinderen werd een verhoogde
methylmalonzuurconcentratie in het plasma vastgesteld (Dag91, Sch94).
Uit vervolgonderzoek bij deze groep, die tot de leeftijd van zes jaar een macrobiotische
voeding gebruikten en daarna een lacto(ovo-)vegetarische voeding of een omnivore
voeding, blijkt dat er op de leeftijd van gemiddeld twaalf jaar nog steeds sprake was van
*
Zuigelingen van veganistische moeders moeten vanaf de geboorte met deze hoeveelheid worden gesuppleerd. Er zijn
voldoende aanwijzingen om te mogen aannemen dat de lichaamsvoorraad van deze kinderen (zeer) laag is en dat de
moedermelk die zij krijgen slechts kleine hoeveelheden vitamine B12 bevat (Spe90).
Vitamine B12
125
een marginale vitamine B12-status (verlaagde cobalamine- en verhoogde
methylmalonzuurconcentraties in het serum) (Dus99). Dit ondanks een geschatte
gemiddelde vitamine B12-inneming van tenminste 1 µg/dag (voornamelijk uit
melkproducten).
In een tweede vervolgonderzoek werden bij deze kinderen op 10-16 jarige leeftijd
aanwijzingen gevonden voor een verminderd cognitief functioneren. De gerapporteerde
vitamine B12-inneming van deze kinderen bedroeg gemiddeld 1,5 en 1,8 µg per dag;
respectievelijk voor de kinderen met en zonder een biochemische vitamine B12deficiëntie, De voeding van de kinderen uit de omnivore controlegroep in dit onderzoek
bevatte 3,6 µg vitamine B12 per dag (Lou00). Dit duidt op het belang van een adequate
inneming van vitamine B12 in dit leeftijdstraject. Het geeft tevens aan dat een
inadequate voorziening in een vroege leeftijdsfase moeilijk wordt gecompenseerd in een
latere leeftijdsfase. Uit dit onderzoek blijkt dat een vitamine B12-inneming van 1,8 µg
per dag blijkbaar niet voldoende is om het verschil in cognitief functioneren tussen van
oorsprong macrobiotische kinderen en omnivore kinderen op te heffen. Deze
onderzoeken bieden echter geen basis voor het afleiden van een gemiddelde behoefte,
omdat dit een speciale groep betreft met een sterk afwijkend voedingspatroon.
Omdat verdere gegevens over de gemiddelde vitamine B12-behoefte van kinderen
en adolescenten ontbreken, wordt het niveau van adequate inneming afgeleid via
interpolatie* op basis van de vastgestelde adequate inneming van zuigelingen en die van
volwassenen. De commissie komt op deze wijze voor de leeftijdsgroepen van 6 t/m 11
maanden, 1 t/m 3, 4 t/m 8, 9 t/m 13 en 14 t/m 18 jaar tot een adequate inneming van
respectievelijk: 0,5; 0,7; 1,3; 2,0 en 2,8 µg per dag.
4.4.4
Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar
Bij personen met pernicieuze anemie leiden injecties met slechts 0,1 µg vitamine B12
per dag al tot een geleidelijke verbetering van het hematologisch bloedbeeld (Sul63).
Injecties met 0,5 tot 1,0 µg per dag bleken voldoende om alle verschijnselen van een
vitamine B12-deficiëntie te laten verdwijnen (Bak81, Her68, Hey66, WHO70).
Waarnemingen bij personen met megaloblastaire anemie suggereren dat suppletie met 3
µg vitamine B12 per dag leidt tot een optimale hematologische reactie (Ada68).
Resultaten van onderzoeken met radioactief gemerkt vitamine B12 wijzen op een
dagelijks verlies van 0,1 tot 0,2% van de lichaamsvoorraad (Boz63, Hey66, WHO70).
De ‘minimale’ hoeveelheid vitamine B12 in de lever waarbij nog sprake is van een
normaal hematologische bloedbeeld, en waarbij het cobalaminegehalte in het serum ligt
in het gebied 60-150 pmol/l, bedraagt ongeveer 500 µg (0,28 µg per g lever). Maar bij
*
Zie paragraaf 1.4.6 Interpolatie.
126
een geschatte levervoorraad van 250 µg (0,16 µg per gram lever) daarentegen zijn
hematologische afwijkingen in het perifere bloed en in het beenmerg vastgesteld bij een
cobalaminegehalte in het serum tussen 60-95 pmol/l (WHO70).
Er zijn geen aanwijzingen dat aan een lichaamsvoorraad vitamine B12 groter dan
500 µg andere voordelen zijn verbonden dan de beschikbaarheid van een zekere reserve
voor de situatie waarin de voorziening tijdelijk lager wordt dan de behoefte. Op grond
hiervan zou de minimale behoefte aan vitamine B12 gelijk gesteld kunnen worden aan de
hoeveelheid vitamine B12 uit de voeding die nodig is om de obligate verliezen te
compenseren en de levervoorraad op een niveau van tenminste 500 µg te houden.
Uitgaande van een (maximaal) verlies van 0,2% per dag en een biobeschikbaarheid van
50% kan dan een ‘minimale hoeveelheid’ worden berekend van 2 µg per dag. Dit betreft
een conservatieve schatting met een ‘hoog’ ingeschat obligaat verlies en een gemiddeld
absorptiepercentage van 50%. Bij een inneming lager dan 5 µg zal de absorptie —
afhankelijk van de bron— waarschijnlijk groter zijn.
In geval van een grotere lichaamsvoorraad zullen de excretieverliezen groter zijn,
maar kan de lichaamsvoorraad bij een inneming van tenminste 2 µg per dag
verminderen, maar zal deze wel steeds op een adequaat niveau blijven.
Onderzoek bij personen met pernicieuze anemie geeft aan dat de hoeveelheid
vitamine B12 die nodig is om hematologische afwijkingen te voorkomen en het
cobalamine- en methylmalonzuurgehalte in het serum in het normale gebied te houden,
gemiddeld ligt tussen 1-2 µg per dag (IOM00). Hierbij moet worden opgemerkt dat bij
deze personen de obligate verliezen groter zijn dan bij personen met een intacte secretie
van de intrinsic factor, omdat er geen reabsorptie van het via de gal uitgescheiden
vitamine B12 plaatsvindt.
Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens beschikbaar over de relatie tussen het
methylmalonzuurgehalte in het serum en de vitamine B12-inneming bij gezonde
personen in het voedingskundig relevante gebied. Daarnaast zijn er geen aanwijzingen
voor een verschil in behoefte tussen mannen en vrouwen.
Op grond van het bovenstaande meent de commissie dat er onvoldoende gegevens
beschikbaar zijn om de gemiddelde vitamine B12-behoefte op basis van biochemische
(functionele) parameters van de vitamine B12-status te kunnen afleiden. Met behulp van
de factoriële methode schat zij de gemiddelde behoefte op 2 µg per dag. Gezien de
schaarse gegevens over de spreiding in de behoefte gaat de commissie uit van een
variatiecoëfficiënt van 20% in de gemiddelde vitamine B12-behoefte. Dit leidt tot een
aanbevolen hoeveelheid van 2,8 µg per dag.
Vitamine B12
127
4.4.5
Ouderen hebben vaker een verhoogd methylmalonzuurgehalte in serum dan jongeren.
Daarnaast neemt de vitamine B12-concentratie in het plasma af met het ouder worden
(Joo96; All94). In een Nederlands onderzoek onder zelfstandig wonende ouderen (65-79
jaar) werd echter geen verschil gevonden in de vitamine B12-concentratie in het plasma
tussen jong- en hoogbejaarde ouderen (Löw90). Een dergelijk verschil werd wel
vastgesteld in de Framingham elderly study; een (te) laag cobalaminegehalte in het
serum kwam voor bij ruim 40% van de zelfstandig wonende ouderen, ten opzichte van
bijna 18% bij een jongere controlegroep*. De prevalentie van een verhoogd
methylmalonzuurgehalte in het serum was ruim 11%; het homocysteïnegehalte in het
serum was in 5,7% van de gevallen verhoogd (Lin94).
Het verhoogde methylmalonzuurgehalte in het serum bij ouderen blijkt niet samen
te gaan met een (te) lage vitamine B12-inneming uit de voeding (How98). Suppletie met
vitamine B12 (1 mg in combinatie met foliumzuur (1,1 mg) en vitamine B6 (5 mg))
verlaagt het gemiddelde methylmalonzuurgehalte in het serum tot de referentiewaarde
van jongvolwassenen (Nau95).
Er zijn ook aanwijzingen voor een daling van de hoeveelheid aan TC-II gebonden
vitamine B12 (zie paragraaf 4.1.2) in het plasma bij ouderen. Dit is indicatief voor een
negatieve vitamine B12-balans (Fre88).
Bij ongeveer een kwart van 105 zelfstandigwonende ouderen van 74-80 jaar,
werden aanwijzingen gevonden voor een marginale vitamine B12-status** (Ass98). De
mediane vitamine B12-inneming in deze groep bedroeg 4,9 µg per dag; slechts één
persoon had een inneming van minder dan 2,5 µg per dag. Bovenstaande
onderzoeksresultaten geven aan dat de geconstateerde marginale vitamine B12-status in
een subpopulatie van deze ogenschijnlijk gezonde ouderen waarschijnlijk niet het
gevolg is van een inadequate inneming, maar van een gestoorde opname uit de voeding,
of een verhoogde behoefte. Dit is mogelijk het gevolg van een verminderde zuur- en
pepsinesecretie (hypochlorhydrie) en atrofiëring van het maagslijmvlies (Bai99, Car97).
Personen met een atrofische gastritis kunnen wel kristallijn vitamine B12, maar
nauwelijks of geen aan voedingseiwit gebonden vitamine B12 absorberen. In het eerder
genoemde onderzoek van Van Asselt en medewerkers is bij 32% van de ouderen
atrofische gastritis waargenomen (Ass98). In de vroege stadia van deze aandoening is
zowel de secretie van maagzuur als die van pepsine verminderd. Naarmate de gastritis
*
**
De door de onderzoekers gehanteerde grenswaarde was 258 pmol/l.
Door de onderzoekers gedefinieerd als een cobalaminegehalte in het plasma <260 pmol/l en een methylmalonzuurgehalte
>0,32 µmol/l.
128
verergert, neemt de productie van de intrinsic factor af en daardoor ook de fractionele
absorptie van kristallijn vitamine B12 (All94). Daarnaast zal door de groei van bacteriën
in maag en dunne darm als gevolg van de hypochlorhydrie, een deel van het vitamine
B12 worden gebonden door bacteriën en niet meer worden geabsorbeerd.
De hoge prevalentie van een marginale vitamine B12-status in het onderzoek van
Van Asselt en medewerkers kon echter slechts in 28% van de gevallen worden verklaard
door een inadequate inneming of een ernstige atrofische gastritis. Welke andere
mechanismen hierbij nog een rol spelen is niet duidelijk. Het percentage ouderen met
een niet gediagnosticeerde pernicieuze anemie wordt geschat op 2-4% (Car96).
Ook uit onderzoek van Lindenbaum (Lin88) was reeds gebleken dat de
neurologische symptomen van een vitamine B12-tekort zich kunnen voordoen zonder
dat er (nog) sprake is van hematologische afwijkingen en/of een laag-normaal
cobalaminegehalte in het serum. Een zelfde situatie doet zich voor bij macrobiotische
kinderen. Voor het onderkennen van deze situatie lijkt de bepaling van het
methylmalonzuurgehalte in het serum een gevoeliger, en meer functionele parameter
van de vitamine B12-status dan het serum cobalaminegehalte. Hoeveel vitamine B12
nodig is (als supplement) om bij ouderen een verhoogd methylmalonzuurgehalte te
normaliseren is niet exact aan te geven (Sta97).
Tevens zijn associaties gerapporteerd tussen lage vitamine B12- en foliumzuur
gehaltes in het bloed, een verhoogd homocysteïnegehalte in het serum en het vóórkomen
van de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie (Cla98). Er zijn (beperkte)
aanwijzingen dat suppletie gunstig zou kunnen zijn in de vroege fase, maar niet meer
indien er al sprake is van dementie (Eas00, Joo01, Sel00).
De commissie concludeert op grond van bovenstaande gegevens dat er vooralsnog geen
aanwijzingen zijn dat de gemiddelde vitamine B12-behoefte van ouderen hoger is dan
die van jongvolwassenen. Wel geldt voor een niet onaanzienlijk aantal ouderen dat de
biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit de voeding kan zijn verlaagd. Een verhoging
van de vitamine B12-inneming via de voeding resulteert bij deze ouderen echter niet in
een verbetering van de vitamine B12-status*. In afwachting van de resultaten van nader
onderzoek naar de verminderde absorptie van vitamine B12 bij ouderen stelt de
commissie voor personen ouder dan 50 jaar, de gemiddelde behoefte daarom voorlopig
vast op 2,0 µg per dag. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt in de behoefte van
20% leidt dit tot een aanbevolen hoeveelheid van 2,8 µg vitamine B12 per dag.
*
Een dergelijke verbetering wordt wel bereikt bij gebruik van een vitamine B12-supplement. Naar aanleiding van de
resultaten van het onderzoek van Van Asselt e.a. (Ass01) adviseert de commissie voor ouderen met een laag-normaal
cobalaminegehalte en een verhoogd methylmalonzuurgehalte in het serum suppletie aan met vitamine B12 (tenminste 2
µg per dag).
Vitamine B12
129
4.4.6
Zwangerschap
Tijdens de zwangerschap zou de vitamine B12-behoefte verhoogd kunnen zijn door een
versnelde stofwisseling. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de vitamine B12-absorptie
tijdens de zwangerschap efficiënter verloopt (Hel57, WHO70). De beschikbare
gegevens zijn echter onvoldoende om daarop een conclusie te kunnen baseren over
veranderingen in de biobeschikbaarheid van vitamine B12 tijdens de zwangerschap.
Vitamine B12 wordt via een actief proces van de placenta naar de foetus
getransporteerd (Giu85). Waarschijnlijk wordt alleen recentelijk geabsorbeerd vitamine
B12 getransporteerd door de placenta, en is de lichaamsvoorraad van de moeder relatief
onbelangrijk voor de foetus (Luh58). In totaal wordt ongeveer 30 µg vitamine B12 in de
foetus vastgelegd (WHO70). Aangenomen dat deze accumulatie voornamelijk plaats
vindt in het tweede en derde trimester van de zwangerschap, komt dit in deze periode
neer op gemiddeld 0,16 µg per dag. Verspreid over de gehele zwangerschap betekent dit
een extra behoefte van 0,11 µg per dag. Bij een absorptiepercentage van 50% tijdens de
zwangerschap dient dus dagelijks 0,22 tot 0,32 µg vitamine B12 extra te worden
geabsorbeerd. Op grond van bovenstaande berekening stelt de commissie de extra
behoefte voor zwangeren op 0,3 µg per dag waarmee de totale behoefte komt op 2,3 µg
per dag. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% resulteert dit in een
aanbevolen hoeveelheid van 3,2 µg per dag.
4.4.7
Lactatie
Tijdens de lactatieperiode is er naast de normale verliezen, ook de uitscheiding via de
moedermelk van 0,36 µg vitamine B12 per dag. Bij een biobeschikbaarheid van
vitamine B12 uit de voeding van 50% is tijdens de lactatieperiode dus 0,7 µg vitamine
B12 extra nodig. Op basis hiervan stelt de commissie de extra behoefte voor lacterende
vrouwen op 0,7 µg per dag. Dit resulteert in een totale behoefte van 2,7 µg per dag. Bij
het hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% leidt dit tot een aanbevolen aanbevolen
hoeveelheid van 3,8 µg per dag
4.5
Het lichaam beschikt over een mechanisme om de absorptie van vitamine B12 vanuit het
maagdarmkanaal te beperken. Het absorptiepercentage neemt sterk af bij hoge inneming
(Cha79). Bij de behandeling van personen met pernicieuze anemie of een
maagdarmresectie worden hoge doseringen vitamine B12 toegepast. Vitamine B12 wordt
hierbij meestal intramusculair —maar ook wel oraal— toegediend in doseringen van
130
ongeveer 1 mg per 1-3 maanden (intramusculair) of wekelijks (oraal). Ondanks een
jarenlange behandeling zijn hierbij geen bijwerkingen bekend (Mar84).
Onlangs zijn de beschikbare gegevens over de mogelijke toxiciteit van vitamine B12
geëvalueerd door zowel een deskundigencommissie van het Institute of Medicine (VS)
(IOM00) als van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (EU)
(SCF00). Door beide deskundigencommissies is geconcludeerd dat er geen risico
verbonden lijkt te zijn aan de inneming van hoge doseringen vitamine B12, en dat er
onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een no observed adverse effect level
(NOAEL) of lowest observed adverse effect level (LOAEL) te kunnen afleiden. De
commissie deelt deze opvatting en meent op grond hiervan geen veilige bovengrens van
inneming te moeten vaststellen.
4.6
Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen
Tabel 4.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen uit rapporten van enkele andere
deskundigencommissies. De aanbevelingen in het onderhavige advies liggen in
hetzelfde gebied als die in het advies van de Voedingsraad uit 1992. In het advies uit
1992 is echter gerekend met een spreiding in excretieverliezen (0,1-0,2%) en is bij de
jongere leeftijdsgroepen rekening gehouden met weefselopbouw, terwijl in dit advies
een vast percentage is aangehouden voor de turnover (0,2%). De aanbevelingen voor de
jongere leeftijdsgroepen zijn in het voorliggende advies verkregen via interpolatie.
Het verschil met de aanbevelingen van het Institute of Medicine (VS) is het gevolg
van het toepassen van een grotere variatiecoëfficiënt in de behoefte (20% in dit advies
versus 10% in het Amerikaanse). De verschillen met andere aanbevelingen zijn te
herleiden tot verschillen in het gehanteerde percentage voor het obligate verlies (0,1 of
0,2%) en de gewenste omvang van de lichaamsvoorraad.
Tabel 4.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor vitamine B12 in het voorliggende advies met die van
enkele andere deskundigencommissies (in µg/d).
1 maand
5 jaar
15 jaar
40 jaar
80 jaar
zwangere lacterende
vrouwen vrouwen
0,4
1,3
2,8
2,8
2,8
3,2
3,8
Nederlandse
voedingsnormen 1989
(VR92)
0,2-0,5
0,5-0,85
1,05-2,20 1,25-2,5
1,25-2,5
0,4
1,0
Verenigde Staten (IOM00)
0,4
1,2
2,4
2,4
2,4
2,6
2,8
Scandinavië (NM96)
0,3
1,0
2,0
2,0
2,0
-
2,6
Duitsland, Zwitserland,
Oostenrijk (DGE00)
0,4
1,5
3,0
3,0
3,0
3,5
4,0
Groot-Brittanië (UK91)
0,3
0,8
1,5
1,5
1,5
2,0
2,0
0,9
1,4
1,4
1,4
1,6
1,6
Europese Unie (EC92)
Vitamine B12
131
Literatuur
Ada68
Adams JF, Hume R, Kennedy EH, e.a.. Metabolic responses to low doses of cyanocobalamin in patients
with megaloblastic anemia. Br J Nutr 1968; 22: 575-82.
Ano75
Anoniem. Effect of vitamin B12 deprivation on CoA intermediates related to propionate metabolism. Nutr
Rev 1975; 33: 85-7.
Ano78
Anoniem. Methionine and the “methyl folate trap”. Nutr Rev 1978; 36: 255-7.
All94
Allen LH, Casterline J. Vitamin B12 deficiency in elderly individuals: diagnosis and requirements. Am J
Clin Nutr 1994; 60: 12-4.
Ass96
Asselt DZB van, van den Broek WJ, Lamers CB, e.a.. Free and protein-bound cobalamin absorption in
Ass98
Asselt DZB van, de Groot LCPGM, van Staveren W, e.a.. Role of cobalamin intake and atrophic gastritis in
healthy middle-aged and older subjects. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 949-953.
mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998; 68: 328-34.
Bai99
Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr 1999; 19: 357-77.
Bak81
Baker SJ, Mathan VJ. Evidence regarding the minimal daily requirement of dietary vitamin B12. Am J Clin
Nutr 1981; 34: 2423-33.
Ber93
Berg H van den. Vitamin B12. Int J Vit Nutr Res 1993; 63: 282-4.
Bas96
Basu TK, Dickerson JW. Vitamins in human health and disease. Wallingford, UK: CAB International, 1996.
Bol00
Bolann BJ, Solli JD, Schneede J, e.a.. Evaluation of indicators of cobalamin deficiency defined as
cobalamin-induced reduction in increased serum methylmalonic acid. Clin Chem 2000; 46: 1744-50.
Bou95
Bow95
Bower C, Wald NJ. Review: Vitamin B12 deficiency and the fortification of food with folic acid. Eur J Clin
Nutr 1995; 49: 787-3.
Brö98
Brönstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, e.a.. Effects of folic acid and combinations of folic acid and
vitamin B12 on lowering plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr
1998; 68: 1104-10.
Boz63
Bozian RC, Ferguson JL, Heyssel RM, e.a.. Evidence concerning the human requirement for vitamin B12.
Use of the whole body counter for determination of absorption of vitamin B12. Am J Clin Nutr 1963; 12:
117-29.
Car96
Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 1996;156: 10971100.
Car97
Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr 1997; 66: 750-9.
Cha79
Chanarin I. The megaloblastic anaemias. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1979.
Cla98
Clarke R, Smith D, Jobst KA, e.a.. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed
Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.
Cle00
Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease or
not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.
132
Dag91
Dagnelie PC, van Staveren WA, Hautvast JGAJ. Stunting and nutrient deficiencies in children on alternative
diets. Acta Pediatr Scand Suppl 1991; 374: 111-8.
Dag92
Dagnelie PC, van Staveren WA, Roos AH, e.a.. Nutrients and contaminants in human milk from mothers on
Das80
Das KC, Manusselis C, Herbert V. Simplifying lymphocyte culture and deoxyuridine suppression test by
macrobiotic and omnivorous diets. Eur J Clin Nutr 1992; 46: 355-66.
using whole blood (0.1 mL) instead of separated lymphocytes. Clin Chem 1980; 26: 72-7.
DGE00
2000.
Dos57
Doscherholmen A, e.a.. A dual mechanism of vitamin B12 plasma absorption. J Clin Invest 1957; 36: 15517.
Dos78
Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 assimilation from chicken meat. Am J Clin Nutr
1978; 31: 825-30.
Dus99
Dusseldorp M van, Schneede J, Refsum H, e.a.. Risk of persistent cobalamin deficiency in adolescents fed a
macrobiotic diet in early life. Am J Clin Nutr 1999; 69: 664–71.
Eas00
Eastley R, Wilcock GK, Bucks RS. Vitamin B12 in dementia and cognitive impairment: the effects of
treatment on neuropsychological function. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 226-33.
EC92
Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (31ste reeks). Luxemburg: EG, 1992.
Ell67
Ellis FR, Mumford P. The nutritional status of vegans and vegetarians. Proc Nutr Soc 1967; 26: 205-12.
Ell75
Ellenbogen E. Absorption and transport of cobalamin: intrinsic factor and the transcobalamins. In: Babior
BM, red. Cobalamin. Biochemistry and pathophysiology. New York: John Wiley, 1975.
Eng79
England JM, Linnell JC. Hematological aspects of cobalamin deficiency. In: Zagalak B, Friedrich W, ed.
Vitamin B12. Proceedings Third European Symposium on vitamin B12 and intrinsic factor. Berlin: Walter de
Gruyter, 1979.
Far76
Farquharson J, Adams JF. The forms of vitamin B12 in foods. Br J Nutr 1976; 36: 127-36.
Fom93
Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, ed. Nutrition of normal infants. St Louis,
Fre88
Freedman ML. Vitamin B12 and folate status of the elderly in the United States. In: Green R, ed. The role of
USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.
folate and vitamin B12 in neurotransmitter metabolism and degenerative neurological changes associated
with aging. ILSI/FASEB Workshop Proceedings, 1988: 25-32.
Giu85
Giugliani ER, Jorge SM, Goncalves AL. Serum vitamin B12 levels in parturients, in the intervillous space of
the placenta and in full-term newborns and their interrelationships with folate levels. Am J Clin Nutr 1985;
41: 330-5.
Hal64
Hall CA, Hegeman JG. Long-term excretion of Co57-vitamin B12 and turnover within the plasma. Am J Clin
Hal79a
Hall CA. The plasma transport of cobalamin. In: Zagalak B, Friedrich W, eds. Vitamin B12. Proceedings
Nutr 1964; 14: 156-62.
Third European Symposium on vitamin B12 and intrinsic factor. Berlin: Walter de Gruyter, 1979; 725-42.
Hal79b
Hall CA. The transport of vitamin B12 from food to use within the cells. J Lab Clin Med 1979; 94: 811-6.
Vitamine B12
133
Hel57
Hellegers A, Okuda K, Nesbitt RE Jr, e.a.. Vitamin B12 absorption in pregnancy and in the newborn. Am J
Clin Nutr1957; 5: 327-31.
Her68
Her73
Herbert V. Nutritional requirements for vitamin B12 and folic acid. Am J Clin Nutr 1968; 21: 743-52.
Herbert V. The five possible causes of all nutrient deficiency: illustrated by deficiences of vitamin B12 and
folic acid. Am J Clin Nutr 1973; 26: 77-88.
Her84
Herbert V. Vitamin B12. In: Nutrition Reviews. Present knowledge in nutrition. Washington, DC: Nutrition
Foundation, 1984.
Hey66
Heyssel RM, Bozian RC, Darby WJ, e.a.. Vitamin B12-turnover in man. The assimilation of vitamin B12
from natural foodstuff by man and estimates of minimal dietary requirements. Am J Clin Nutr 1966; 18:
176-184.
Hom98
Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based
How98
Howard JM, Azen C, Jacobsen DW, e.a.. Dietary intake of cobalamin in elderly people who have abnormal
supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: 894-898
serum cobalamin, methylmalonic acid and homocysteine levels. Eur J Clin Nutr 1998; 52: 582-7.
IOM00
Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin
Joo96
Joosten E, Lesaffre E, Riesler R. Are different reference intervals for methylmalonic acid and total
B12, pantothenic acid, biotin, and cholin. Washington: National Academy Press, 1998.
homocysteine necessary in elderly people? Eur J Haematol 1996; 57: 222-6.
Joo01
Joosten E. Homocysteine, vascular dementia and Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 717-
Kuh91
Kuhne T, Bubl R, Baumgartner R. Maternal vegan diet causing a serious infantile neurological disorder due
20.
to vitamin B12 deficiency. Eur J Pediatr 1991; 150: 205-208.
Lin74
Linnell JC, Hoffbrand AV, Hussein HA, e.a.. Tissue distribution of coenzyme and other patients of vitamin
Lin88
Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, e.a.. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in
B12 in control subjects and patients with pernicious anemia. Clin Sci Mol Med 1974; 46: 163-72.
the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1720-8.
Lin94
Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, e.a.. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham
Lin97
Lingren A, Swolin B, Nilsson O, e.a.. Serum methylmalonic acid and total homocysteine in patients with
elderly population. Am J Clin Nutr 1994; 60: 2-11.
suspected cobalamin deficiency: A clinical study based on gastrointestinal and histopathological findings.
Am J Hematol 1997; 56: 230-8.
Lou00
Louwman MWJ, van Dusseldorp M, Schneede J, e.a.. Signs of impaired cognitive function in adolescents
with marginal cobalamin status. Am J Clin Nutr 2000; 72: 762-9.
Löw90
Löwik MRH, Schrijver J, Odink J, e.a.. Nutrition and aging: Nutritional status of ‘apparently healthy’
elderly (Dutch Nutrition Surveillance System). J Am Coll Nutr 1990; 9: 18-27.
Luh58
Luhby AL, Cooperman JM, Donnenfeld AM, e.a.. Observations on transfer of vitamin B12 from mother to
fetus and newborn. Am J Dis Child 1958; 96: 532-3.
Mar84
Marks J. Vitamin safety. Basel: Hoffman-La Roche, 1984.
Mat79
Matthews DM, Linnell JC. Vitamin B12: an area of darkness. BMJ 1979; 533-5.
134
Nau95
Naurath HJ, Joosten E, Riezler R, e.a.. Effects of vitamin B12, folate, and vitamin B6 supplements in elderly
people with normal vitamin concentrations. Lancet 1995; 346: 85-9.
NHS01
NM96
2001.
1996.
Qui02
Quinlivan EP, McPartlin J, McNulty H, e.a... Importance of both folic acid and vitamin B12 in reduction of
risk of vascular disease. Lancet 2002; 359: 227-8
Rei66
Reizenstein P, Ek G, Matthews CM. Vitamin B12 kinetics in man. Implications on total-body-B12determinations, human requirements and normal and pathological cellular B12 uptake. Phys Med Biol 1966;
11: 295-306.
Rus01
Russell RM, Baik H, Kehayias JJ. Older men and women efficiently absorb vitamin B12 from milk and
fortified bread. J Nutr 2001; 131: 291-3.
Sav94
Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, e.a.. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine
determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96: 239-46.
Sch94
Schneede J, Dagnelie PC, van Staveren WA, e.a. Methylmalonic acid and homocysteine in plasma as
indicators of functional cobalamin deficiency in infants on macrobiotic diets. Pediatr Res 1994; 36: 194201.
SCF00
Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake
Sco97
Scott JM. Bioavailability of vitamin B12. Eur J Clin Nutr1997; 51(suppl. 1): S49-S53.
Sel93
level of vitamin B12. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final, 2000.
Sel00
Selhub J, Bagley LC, Miller J, e.a.. B-vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly.
Am J Clin Nutr 2000; 71: 614S-20S.
Spe90
Specker BL, Black A, Allen L, e.a.. Vitamin B12: Low milk concentrations are related to low serum
concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants. Am J Clin Nutr 1990;
52: 1073-6.
Sta97
Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH. Vitamin B12 deficiency in the elderly: current dillemas. Am J Clin
Nutr 1997; 66: 741-9.
Sul63
Sullivan LW, Herbert V. Studies on the minimum daily requirement for vitamin B12. N Eng J Med 1963;
272: 340-6.
Tuc00
Tucker KL, Rich S, Rosenberg I, e.a.. Plasma vitamin B12 concentrations relate to intake source in the
Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2000; 71: 514-22.
UK91
HMSO, 1991.
VR92
Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.
Wel98
Vitamine B12
135
WHO70
WHO/FAO. Requirements of ascorbic acid, vitamin D, vitamin B12, folate and iron. World Health Organ
Techn Rep Series 452. Geneva: WHO, 1970.
Zoe87
Zoeren-Grobben D van, Schrijver J, van den Berg H, e.a.. Human milk vitamin content after pasteurisation,
storage, or tube feeding. Arch Dis Child 1987; 62: 161-5.
136
A
De commissie
B
Inneming van vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12
Bijlagen
137
138
Bijlage
A
Commissie en werkgroep
Commissie
• dr HKA Visser, voorzitter tot juli 2002
arts, emeritus hoogleraar kindergeneeskunde; Erasmus Universiteit Rotterdam
• dr H van den Berg
biochemicus-voedingskundige; Voedingscentrum, Den Haag
• ir BC Breedveld
voedingskundige; Voedingscentrum, Den Haag
• dr ir EJM Feskens, commissielid tot januari 2000
voedingskundige-epidemioloog; Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu,
Bilthoven.
• dr ir WHM Saris
arts, hoogleraar humane voeding; Universiteit Maastricht
• dr HP Sauerwein
arts, hoogleraar energiestofwisseling; Universiteit van Amsterdam
• dr ir G Schaafsma
voedingskundige; TNO Voeding, Zeist; tevens hoogleraar voeding en
levensmiddelen; Wageningen Universiteit en Researchcentrum
• dr WA van Staveren
voedingskundige, hoogleraar voeding van de oudere mens; Wageningen Universiteit
en Researchcentrum
Commissie en werkgroep
139
•
•
•
•
dr CE West
biochemicus-voedingskundige; Wageningen Universiteit en Researchcentrum;
tevens hoogleraar voeding in relatie tot gezondheid en ziekte;
Katholieke Universiteit Nijmegen
dr ir JA Weststrate
voedingskundige; Unilever, Vlaardingen
ir W Bosman, adviseur
Gezondheidsraad, Den Haag
dr ir CJK Spaaij, secretaris
Gezondheidsraad, Den Haag
Dit advies is voorbereid door een werkgroep bestaande uit:
• dr H van den Berg, voorzitter
• ir BC Breedveld
• dr CE West
• dr ir JA Weststrate
• dr ir JM Castenmiller, secretaris 1998 – 2000
• ir W Bosman, secretaris 2001 -2002
Bij de voorbereiding is de externe deskundige dr ir P Verhoef
(voedingskundige-epidemioloog; Wageningen Centre for Food Sciences) geraadpleegd.
140
Bijlage
B
Inneming van vitamine B6, foliumzuur en
vitamine B12
Inneming in de Nederlandse voedselconsumptiepeiling 1997-1998; gemiddelde (standaarddeviatie).
voedingsstof
groep
jongens en mannen
meisjes en vrouwen
vitamine B6 (mg/d)a
1 t/m 3 jaar
0,94 (0,33)
0,87 (0,33)
4 t/m 6 jaar
1,05 (0,38)
1,01 (0,33)
7 t/m 9 jaar
1,31 (0,45)
1,15 (0,36)
10 t/m 12 jaar
1,42 (0,46)
1,28 (0,42)
13 t/m 15 jaar
1,64 (0,58)
1,34 (0,46)
16 t/m 18 jaar
1,82 (0,72)
1,41 (0,47)
19 t/m 21 jaar
2,09 (0,81)
1,46 (0,52)
22 t/m 49 jaar
1,94 (0,66)
1,49 (0,50)
50 t/m 64 jaar
1,92 (0,63)
1,51 (0,55)
65 jaar en ouder
1,75 (0,54)
1,43 (0,43)
75 jaar en ouder
1,65 (0,56)
1,39 (0,41)
zwangere vrouwen
1,53 (0,52)
foliumzuur (µg/d)b
13 t/m 18 jaar
264 (86)
229 (72)
19 t/m 35 jaar
282 (96)
230 (79)
vitamine B12 (µg/d)b
13 t/m 18 jaar
4,2 (3,1)
3,4 (1,7)
19 t/m 35 jaar
4,9 (3,8)
3,7 (2,3)
a
Bron: Hulshof KFAM, Kistemaker C, Bouman M. De inname van energie en voedingsstoffen door
Nederlandse bevolkingsgroepen - Voedselconsumptiepeiling 1997-1998. TNO-rapport V98.805. TNO
Voeding, Zeist, 1998.
b
Bron: Gezondheidsraad. Commissie Trends voedselconsumptie. Enkele belangrijke ontwikkelingen in
de voedselconsumptie. Bijlage I: gemiddelde dagelijkse voorziening. Den Haag: Gezondheidsraad,
2002; publicatie nr 2002/12.
Inneming van vitamine B6, folimzuur en vitamine B12
141
142

Voedingsnormen vitamine B6, foliumzuur en

Transcription

Similar documents

S7 VitaMix

We have burgers too

Meting van 25-OH vitamine D spiegels en adequat is

hair loss prevention volume and shine

Nieuwsbrief Eerstelijn - Jeroen Bosch Ziekenhuis

FILIP HERBOTS JO HERBOTS MIET HERBOTS RAF HERBOTS

Hoge Gezondheidsraad VoedingsaanbeVelingen Voor belgië

Food Industry Misleading Consumers with Vitamin

Enkele belangrijke ontwikkelingen in de

Richtlijnen voedselkeuze

Symptomenlijst PDF (lang)

De kunst van het doseren

Sneeuwklokjes

Bekijk hier zijn presentatie

Bone imaging and strength in chronic obstructive pulmonary dise

Richtlijn Bloedtransfusie