Diapositiva 1

WALTER GIANNI, I.N.R.C.A, I.R.C.C.S., SEDE DI ROMA
FIBROBLASTI EMBRIONALI UMANI SONO CAPACI DI UN NUMERO LIMITATO
DI DIVISIONI IN COLTURA
FIBROBLASTI PRELEVATI DA GIOVANI, ADULTI E VECCHI SONO CAPACI DI
UN NUMERO INFERIORE DI DIVISIONI CON CORRELAZIONE INVERSA
ALL’ETA’ DEL DONATORE
FIBROBLASTI DI SPECIE DIVERSE MOSTRANO UN NUMERO DI DIVISIONI
CORRELATO CON LA DURATA DI VITA PROPRIA DELLA SPECIE
FIBROBLASTI DI SOGGETTI AFFETTI DA PROGERIE SONO CAPACI DI UN
NUMERO LIMITATO DI DIVISIONI
CELLULE TUMORALI POSSONO ESSERE MANTENUTE IN COLTURA
INDEFINITAMENTE: PER LORO NON E’ VALIDO ILNUMERO DI HAYFLICK
1) RIDUZIONE DEL NUMERO DI CELLULE E SCOMPARSA
2) ATROFIA CELLULARE
3) ACCUMULO DI LIPOFUSCINE: INCOMPLETA DEGRADAZIONE
LISOSOMIALE DI CITOMEMBRANE DANNEGGIATE
SI RIDUCE IL RAPPORTO TRA SOSTANZA FONDAMENTALE E
COMPONENTE FIBRILLARE; POICHE’ L’ACQUA E’ LEGATA ALLA
SOSTANZA FONDAMENTALE, DIMINUISCE LA QUANTITA’ DI
ACQUA DELL’ORGANISMO
DIMINUISCE LA PERMEABILITA’ DEL CONNETTIVO
AUMENTA IL COLLAGENO E RALLENTA IL SUO TURNOVER:
LA FIBROSI
CESSA LA PRODUZIONE DI ELASTINA
LE TEORIE
DELL’INVECCHIAMENTO
• TEORIA DEL PROGRAMMA
• TEORIE STOCASTICHE:
Teoria delle mutazioni somatiche
Teoria della perdita di informazione
Teoria degli errori traduzionali e
posttraduzionali
Teoria dei radicali liberi
I GENI DELL’INVECCHIAMENTO
• 1988: johnson dimostra in C. elegans
l’esistenza di Age, la cui mutazione inattivante
determina un allungamento della durata media di vita
Il ruolo dell’apoptosi: aumento di bcl-2 in linfociti
periferici di centenari rispetto agli anziani e di questi
rispetto ai giovani
Il protooncogene fos è represso in fibroblasti umani
senescenti ( ridotta trascrizione di geni cellulari,
riduzione della sintesi proteica, invecchiamento)
Ulteriori studi, molto promettenti, sono quelli sui telomeri,
porzioni di DNA situate alle estremità dei cromosomi, la cui
lunghezza si riduce con l'invecchiamento. La funzione dei
telomeri non è stata ancora definitivamente accertata, anche
se è probabile che essi siano indispensabili per il buon
funzionamento di tutti gli altri geni. Si spera che ulteriori
progressi si possano fare intervenendo sulle telomerasi,
enzimi implicati nel determinare la lunghezza dei telomeri.
BAMBINO
GIOVANE
VECCHIO
MIELOMA MULTIPLO
OSTEOPOROSI
MORBO DI ALZHEIMER
ATEROSCLEROSI
DEPRESSIONE
JAGS 2001
CON L’INVECCHIAMENTO AUMENTA LA RESISTENZA ALLA APOPTOSI
ACCUMULO DI CELLULE DANNEGGIATE
CHE NEL GIOVANE SAREBBERO STATE
ELIMINATE
Malattie associate ad un aumento dell'apoptosi
 ) AIDS
 ) Malattie neurodegenerative:
 Malattia di Alzheimer
 Malattia di Parkinson
 Sclerosi laterale amiotrofica
 Retinite pigmentosa
 ) Sindromi mielodisplastiche:
 Anemia aplastica
 ) Danni ischemici:
 Infarto miocardico
 Ictus
 ) Epatopatie indotte da tossici
 Alcool
J Neurosci. 2009 Apr 8;29(14):4640-51.s
Increased membrane cholesterol might render mature hippocampal neurons more susceptible to
beta-amyloid-induced calpain activation and tau toxicity.
Nicholson AM, Ferreira A.
Department of Cell and Molecular Biology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, 303 East Chicago
Avenue, Chicago, IL 60611, USA.
A growing body of evidence suggests that beta-amyloid (Abeta), the main component of senile plaques, induces abnormal posttranslational processing
of the microtubule-associated protein tau. We have recently described that, in addition to increasing tau phosphorylation, Abeta enhanced calpain
activity leading to the generation of a toxic 17 kDa tau fragment in cultured hippocampal neurons. How aging, the greatest Alzheimer's disease (AD) risk
factor, might regulate this proteolytic event remains unknown. In this study, we assessed the susceptibility of cultured hippocampal neurons to Abetadependent 17 kDa tau production at different developmental stages. Our results revealed that mature neurons were more susceptible to Abeta-induced
calpain activation leading to the generation of this fragment than young neurons. In addition, the production of this fragment correlated with a decrease
in cell viability in mature hippocampal neurons. Second, we determined whether membrane cholesterol, a suspect player in AD, might mediate these
age-dependent differences in Abeta-induced calpain activation. Filipin staining and an Amplex Red cholesterol assay showed that mature neuron
membrane cholesterol levels were significantly higher than those detected in young ones. Furthermore, decreasing membrane cholesterol in mature
neurons reduced their susceptibility to Abeta-dependent calpain activation, 17 kDa tau production, and cell death, whereas increasing membrane
cholesterol in young neurons enhanced these Abeta-mediated cellular processes. Finally, fura-2 calcium imaging indicated that membrane cholesterol
alterations might change the vulnerability of cells to Abeta insult by altering calcium influx. Together these data suggested a potential role of cholesterol
in linking aging to Abeta-induced tau proteolysis in the context of AD.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009
May;296(5):R1496-502. Epub 2009 Mar 18.
Exercise training inducibility of MnSOD protein expression and activity is retained while reducing prooxidant
signaling in the heart of senescent rats.
Lawler JM, Kwak HB, Kim JH, Suk MH.
Redox Biology & Cell Signaling Laboratory, Dept. of Health and Kinesiology, Texas A&M Univ., College Station, TX
77843-4243. jml2621@neo.tamu.edu.
While the stress response to heat and exercise is limited in the heart with progressive aging, recent data indicate that acute
or short-term exercise upregulates the Mn isoform of superoxide dismutase (MnSOD), which may provide protection
against ischemia-reperfusion injury and cell death by reducing oxidative stress. Growing evidence indicates that inducible
nitric oxide synthase (iNOS) contributes to age-induced increases in oxidative stress and risk of heart failure. We postulated
that oxidative stress and iNOS levels would be related to the ability of the aging heart to upregulate MnSOD in response to
long-term exercise training. Six- and twenty-seven-mo-old Fischer-344 rats had been assigned to young sedentary (YS),
young exercise (YE), old sedentary (OS), or old exercise (OE) groups. ET groups ran on a treadmill for 60 min/day, 5
days/wk for a total of 12 wk. MnSOD protein expression in the left ventricle was increased (+43%) by 12 wk of exercise
training in the old age group, with no changes in Cu,ZnSOD. Exercise training also increased MnSOD activity in left
ventricles from old and young rats. HSP70 was inducible by exercise training in hearts exclusively from the young age group.
iNOS protein expression increased markedly with aging (+548%), while exercise training decreased iNOS levels by -73% in
OE compared with OS. In addition, 4-hydroxynonenal protein adducts in the left ventricle increased by 237% with aging,
while 12 wk of exercise training resulted in attenuation (-55%). These data indicate that inducibility of MnSOD is preserved
with long-term exercise training in the aging rat heart. Moreover, upregulation of MnSOD in the aging heart was directly
associated with attenuated levels of oxidative stress, including iNOS.