klainfelterio sindromas, reumatoidinis artritas ir akromegalija

klinikinës praktinës apþvalgos
KLAINFELTERIO SINDROMAS, REUMATOIDINIS ARTRITAS IR
AKROMEGALIJA: KLINIKINIS ATVEJIS IR LITERATŪROS APŽVALGA
KLINEFELTER‘S SYNDROME, RHEUMATOID ARTHRITIS AND ACROMEGALY: CASE
REPORT AND LITERATURE REVIEW
Ieva Talijūnienė1, Inesa Ramanauskienė2,3, Loreta Cimbalistienė1,4, Irena Butrimienė2,3
Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų Medicininės genetikos centras
Valstybinio mokslinių tyrimų instituto Inovatyvios medicinos centras
3
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Reumatologijos, traumatologijos-ortopedijos ir rekonstrukcinės chirurgijos
klinika
4
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Žmogaus ir medicininės genetikos katedra
1
2
Centre for Medical Genetics of Vilnius University Hospital Santariskiu Klinikos
State Research Institute, Innovative Medicine Centre
3
Vilnius University Medical Faculty Rheumatology, Orthopedics and Reconstructive Surgery Clinic
4
Department of Human and Medical Genetics of the Faculty of Medicine of Vilnius University
1
2
SANTRAUKA
Reikšminiai žodžiai: Klainfelterio sindromas, reumatoidinis artritas, autoimuninės ligos, akromegalija, X chromosomos inaktyvacija.
Klasikinis Klainfelterio sindromo variantas (kariotipas 47,XXY) yra dažniausia su lytinėmis chromosomomis susijusi patologija. Kiti Klainfelterio sindromo tipai, kai nustatoma daugiau nei viena papildoma X chromosoma, yra reti ir literatūroje
mažai aprašyti. Klainfelterio sindromu sergantys vyrai turi panašią riziką sirgti autoimuninėmis ligomis kaip ir moterys.
Manoma, kad didesnę šių ligų riziką lemia lytinių hormonų metabolizmo sutrikimas ir su papildoma X chromosoma susijęs
genų-dozės efektas.
Nors Klainfelterio sindromu sergantiems vyrams būdingas aukštesnis nei vidutinis ūgis, nėra būdinga akromegalija ir mums
nepavyko rasti literatūroje aprašyto atvejo, kai Klainfelterio sindromu sergančiam asmeniui nustatyta akromegalijos diagnozė.
Pateikiame klinikinį atvejį, kai pacientui nustatytas retas Klainfelterio sindromo variantas (48,XXXY), reumatoidinio artrito
ir akromegalijos diagnozė.
ABSTRACT
Key words: Klinefelter‘s syndrome, rheumatoid arthritis, autoimmune diseases, acromegaly, X chromosome inactivation.
The classical variant of Klinefelter’s syndrome is a pathology mostly associated with sex chromosomes. Other types of
Klinefelter’s syndrome, when more than one extra X chromosome is diagnosed are rare with very few cases described in
literature. Both men with Klinefelter’s syndrome and women have a similar risk of autoimmune diseases. It is assumed that
the higher risk of these diseases is linked to metabolic disorder of sex hormones as well as influenced by an extra X chromosome-linked gene dosage.
Although men with Klinefelter’s syndrome have higher than average height, however acromegaly is not characteristic. No
data was found in medical literature where man with Klinefelter’s syndrome would have been diagnosed with acromegaly.
This article presents a clinical situation where patient is diagnosed with rare Klinefelter’s syndrome (48,XXXY) type, rheumatoid arthritis and acromegaly.
ĮVADAS
Klainfelterio sindromas (KS) – įgimtas sindromas, kuriam būdingas hipogonadizmas ir nevaisingumas. KS yra
dažniausias vyriškos lyties diferenciacijos sutrikimas, kurio
metu nustatoma viena ar daugiau papildomų X chromosomų. 1942 metais pirmą kartą šį sindromą aprašė gydytojas
Harry Klinefelteris [1]. KS nustatomas 1 iš 1000 vyriškosios lyties naujagimių [2]. Lytinių chromosomų aneuploidiją daugeliu atvejų lemia chromosomų neišsiskyrimas tėvo
ar motinos gametogenezės metu. Klasikinei KS formai būdingas 47,XXY kariotipas, nedidelei pacientų daliai nustatomas mozaikinis 46,XY/47,XXY kariotipo variantas. Retai
Ieva Talijūnienė
Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikos
Santariškių g. 2, Vilnius
ieva.talijuniene@gmail.com
280 Copyright © 2010 MEDICINOS TEORIJA IR PRAKTIKA. ISSN 1392-1312. All rights reserved.
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3), 280–286 p.
klinikinës praktinës apþvalgos
pasitaiko ir kiti lytinių chromosomų aneuploidijų tipai –
48,XXYY; 48,XXXY; 49,XXXXY.
Kliniškai KS pasireiškia lytinio brendimo laikotarpiu.
Fenotipiniai KS požymiai yra ginekomastija, mažos sėklidės,
azoospermija, eunuchoidinė kūno sandara, neproporcingai
ilgos rankos ir kojos, mažas veido ir kūno plaukuotumas.
Sergantiems KS būdingas didesnis polinkis sirgti autoimuninėmis ligomis. Kliniškai KS pasireškia nevienodai stipriai,
todėl dažnai sindromas nėra diagnozuojamas arba nustatomas tik suaugusiems, iškilus vaisingumo problemoms.
Šiame straipsnyje pateikiame naujausius literatūros
duomenis ir trijų patologijų derinį, kai pacientui buvo nustatytas retas KS variantas (48,XXXY), akromegalija ir reumatoidinis artritas.
KLINIKINIS ATVEJIS
24 metų vyras, sergantis reumatoidiniu artritu, hospitalizuotas į Vilniaus universiteto ligoninės Santariškių klinikų
(VUL SK) Reumatologijos skyrių diagnozei patikslinti ir
gydymui koreguoti. Atvykęs ligonis skundėsi riešų, plaštakų
proksimalinių savųjų pirštų, delninių pirštų, alkūnių, klubų, kelių, pečių sąnarių skausmais, sutinimu ir rytiniu sustingimu, trunkančiu iki 30 minučių. Šių sąnarių skausmai
ir patinimas tęsiasi apie dvejus su puse metų.
Prieš dvejus metus, buvus plaštakų smulkiųjų sąnarių
artritui, rentgenologiniams plaštakų smulkiųjų sąnarių artrito požymiams, radus teigiamus reumatoidinį faktorių
(RF, 59,6 IU/ml) ir antikūnus prieš ciklinį citrulinizuotą
peptidą (ACCP, 659,6 RU/ml), neigiamą žmogaus leukocitų antigeną B27 (ŽLA–B27), buvo nustatyta seropozityvaus reumatoidinio artrito diagnozė ir paskirtas gydymas
steroidais (metilprednizolonu 4 mg/d.). Išlikus rytiniam
sąnarių sustingimui ir artritui, po pusės metų papildomai
paskirtas metotreksatas – 5 mg per savaitę. Negavus teigiamo gydymo efekto, po kelių mėnesių steroidų dozė buvo
padidinta iki 8 mg per dieną, o metotreksato dozė – iki 15
mg per savaitę.
2008 metų gegužės mėnesį, įtariant endokrinologinę
patologiją, ligonis tirtas Kauno medicinos universiteto klinikose. Pacientas konsultuotas endokrinologo ir genetiko.
Atlikus kariotipo tyrimą iš periferinio kraujo leukocitų,
nustatytas 48,XXXY kariotipas. Buvo rasta žema testosterono koncentracija (3,87 nmol/l), padidėję liuteinizuojančio hormono (LH, 26,46 IU/l) ir folikulus stimuliuojančio
hormono (FSH, 87,28IU/l) titrai. Kitų tirtų hormonų (somatomedino (IGF-I), kortizolio, prolaktino, skydliaukę stimuliuojančio (TTH) ir somatotropinio hormonų (STH))
aktyvumas normalus. Suformuluota KS, hipergonadotropinio hipogonadizmo diagnozė. Rekomenduota pakaitinė
hormonų terapija testosterono injekcijomis, kurią ligonis
tęsė vienerius metus. Po metų pacientas pakartotinai konsultuotas endokrinologo – visi hormoniniai tyrimai buvo
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)
normos ribose. Vėliau dėl finansinių priežasčių pacientas
testosterono vartojimą nutraukė.
Pacientas kontaktiškas, aukšto ūgio, asteniško kūno sudėjimo (ūgis 203 cm, svoris 75 kg, KMI 18 kg/m²) (1 ir 2
pav.). Neproporcingai ilgos ir plonos rankos bei kojos, padidėjusios plaštakos ir pėdos. Siauri pečiai ir dubuo, ginekomastija, hipogenitalizmas, menkas plaukuotumas ant veido,
krūtinės ir pažastų srityje. Apatinio žandikaulio prognacija,
platūs tarpai tarp dantų. Skydliaukėje apčiuopiami mazgeliai abiejose skiltyse. Širdies veikla ritmiška, girdėti sistolinis I laipsnio ūžesys, ŠSD 97 k/min., AKS 120/70 mmHg.
Plaučiuose alsavimas vezikulinis, be karkalų. Skausmingi,
sutinę riešų, plaštakų proksimaliniai savieji pirštų, delniniai
pirštų, alkūnių, kelių sąnariai. Pečių sąnarių judesiai apriboti dėl skausmų. Yra abiejų plaštakų III–IV pirštų fleksinės
kontraktūros, dešiniojo šlaunikaulio distalinio galo lateralinės pusės deformacija (egzostozė).
1 pav. 24 metų vyras, sergantis KS(48,XXXY), RA, akromegalija
281
klinikinës praktinës apþvalgos
3 pav. Plaštakų rentgeno nuotrauka
2 pav. Fenotipiniai požymiai: akių hipotelorizmas, apatinio žandikaulio prognacija, siauri pečiai, asteniška kūno sandara
Laboratoriniai tyrimai. Atlikus bendrąjį kraujo ir šlapimo tyrimus, pakitimų nenustatyta. Rastas padidėjęs eritrocitų nusėdimo greitis (ENG 47 mm/val.), C reaktyvus
baltymas (CRB) ir antistreptolizinas (ASO) normos ribose.
Nustatytas padidėjęs augimo hormono (STH-8,1mIU/l )
bei somatomedino (IGF-575,3 ng/l) aktyvumas.
Instrumentiniai tyrimai. Plaštakų ir pėdų rentgeno
nuotraukose pastebima ulnarinė deviacija delniniuose pirštų ir padiniuose pirštų sąnariuose, nežymiai susiaurėję tarpfalanginiai sąnariniai tarpai (3 ir 4 pav.). Atlikus sąnarių
ultragarsinį tyrimą, buvo nustatytos os lunatum erozijos be
sinovito požymių, nežymus skysčio kiekis abiejų plaštakų
II, IV delniniuose pirštų sąnariuose, abiejų riešų periartikulinių audinių paburkimas.
Širdies echokardiografinis tyrimas – nustatyta I laipsnio
aortos vožtuvo ir mitralinio vožtuvo nesandarumas. Įtariant
hipofizės adenomą, atliktas galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), tačiau pakitimų nenustatyta.
Vidaus organų ir skydliaukės ultragarsinis tyrimas – vidaus organuose pakitimų nerasta, skydliaukėje pastebimi
iki 22x58 mm mazgai.
Pacientas pakartotinai konsultuotas gydytojo genetiko
VUL SK Medicininės genetikos centre. Kadangi pacientui
pastebėti ir kiti fenotipiniai požymiai bei ligos, kurie nėra būdingi KS, nuspręsta pakartotinai atlikti kariotipo tyrimą. Patvirtinta KS diagnozė (48,XXXY kariotipas) (5 pav.), stambių
chromosomų struktūros persitvarkymų nenustatyta. Pacientui atliktas intelektinių gebėjimų įvertinimas psichodiagnostine Raveno standartinių progresuojančių matricų metodika.
282
4 pav. Pėdų rentgeno nuotrauka
Ligonio intelektiniai gebėjimai labai prasti (2,3 procentilės),
protinis atsilikimas įvertintas kaip vidutinis. Po mėnesį taikyto pakaitinio hormoninio gydymo testosteronu pakartotinai
konsultavo gydytojas endokrinologas. Buvo nustatytas padidėjęs LH – 34,9 U/l (norma 1,14–8,75 U/l) ir FSH – 63,6
U/l (norma 0,95–11,95 U/l) aktyvumas, testosterono, prolaktino, STH aktyvumas – normos ribose.
Suformuluota galutinė klinikinė diagnozė: seropozityvus reumatoidinis artritas, lėtai progresuojanti eiga, aktyvumas – II laipsnio, rentgenologinė stadija – II, funkcijos
nepakankamumas – II laipsnio; akromegalija, KS, hipergonadotropinis hipogonadizmas, difuzinė mazginė struma.
Paskirtas gydymas steroidais ir pakaitinis hormoninis gydymas testosteronu.
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)
klinikinës praktinës apþvalgos
5 pav. Kariotipas 48,XXXY
DISKUSIJA
Genetiniam disbalansui tarp vyrų ir moterų, susijusiam
su X chromosoma, išlyginti ankstyvoje embriono vystymosi stadijoje viena iš dviejų moters X chromosomų, esančių
diploidinėse ląstelėse, yra inaktyvuojama. Kadangi ši inaktyvacija yra atsitiktinė, diploidinės ląstelės yra mozaikinės,
turinčios arba iš tėvo, arba iš motinos paveldėtą aktyvią X
chromosomą. Atsitiktinė X chromosomos inaktyvacija sumažina galimų mutacijų iš tėvo ar motinos paveldėtoje X
chromosomoje poveikį. Iš kelių tūkstančių genų, esančių
X chromosomoje, 10 proc. lieka aktyvūs inaktyvuotoje X
chromosomoje, todėl asmenys, turintys dvi X chromosomas, turi dvi aktyvias šių genų kopijas. X chromosomos
inaktyvacijos procesas yra kompleksinis ir pradedamas tuomet, kai diploidinėse ląstelėse yra daugiau nei viena X chromosoma [3]. Sudėtingus inaktyvacijos procesus reguliuoja
X chromosomos inaktyvacijos centras Xic (X inactivation
center).Ypač svarbus yra XIST (X inactive – specific transcript) genas, kurį ekspresuoja tik neaktyvi X chromosoma
[4]. Neaktyviai X chromosomai būdingi specifiniai histoninių baltymų pokyčiai bei deoksiribonukleorūgšties (DNR)
metilinimo reakcijos. DNR metilinimas yra pagrindinis
veiksnys, užtikrinantis ir palaikantis inaktyvuotos X chromosomos stabilumą ir per daugybę mechanizmų slopinantis
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)
genų ekspresiją. Dėl DNR metilinimo daugelis X chromosomos genų yra supresuoti. Esant sutrikdytam DNR metilinimui, atsiranda galimybė aktyvuoti neaktyvią X chromosomą, nulemiančią dvigubai didesnę joje esančių genų ekspresiją asmenims, turintiems dvi X chromosomas. Ryškiai
sutrikdyta X chromosomos inaktyvacija nustatyta sistemine
raudonąja vilklige (SRV), sistemine skleroze (SS), Sjogreno
sindromu, autoimuniniu tiroiditu sergantiems pacientams
[5]. Manoma, kad X chromosomoje yra grupė genų, turinčių įtakos SRV išsivystymui. Sutrikdyta X chromosomos
inaktyvacija bei šių genų demetilinimas lemia didesnį moterų polinkį sirgti SRV [5]. Sergančių SRV pacientų CD4+
(T-limfocitų pagalbininkų/induktorių) ląstelių DNR yra
ryškiai hipometilinta. Defektyvus šių ląstelių DNR metilinimas yra reikšmingas SRV patogenezei. Nustatyta, kad
asmenims, kuriems pasireiškė SRV, yra smarkiai padidėjusi
metilinimui jautrių genų ekspresija (tokių kaip integrino
alfa L grandinės genas ITGAL (CD11), perforino 1 genas
PRF1, navikų nekrozės faktoriaus superšeimos genas TNFSF7 (CD70)) [6]. Įrodytas didesnis SRV paplitimas tarp
vyrų, sergančiųjų KS, palyginti su bendrąja populiacija [7].
1969 metais aprašyti pirmieji SRV, mišrios jungiamojo audinio ligos atvejai, susiję su KS [8].
KS, kai nustatomas 47,XXY kariotipas, dažnis yra 1 iš
283
klinikinës praktinës apþvalgos
1000 vyriškos lyties naujagimių, o KS varianto su 48,XXXY
kariotipu dažnis yra nuo 1 iš 17000 iki 1 iš 50000 gimusių berniukų [2, 9]. Kiekviena papildoma X chromosoma
lemia ryškesnius specifinius dismorfologinius požymius ir
didesnius psichomotorinio vystymosi sutrikimus. Nustatyta, kad su kiekviena papildoma X chromosoma KS sergantiems asmenims intelekto koeficientas (IQ) mažėja 15–16
balų, o labiausiai pažeidžiama yra ekspresyviosios kalbos
sritis [10].
Vyrams, kuriems nustatytas 47,XXY kariotipas, sindromo pasireiškimas labai varijuoja ir neretai vienintelis
fenotipinis požymis yra mažos sėklidės. Tuo tarpu vyrams,
kuriems nustatytas 48,XXXY kariotipas, būdingi stipriau
išreikšti fenotipiniai požymiai, tokie kaip aukštas ūgis, akių
hipertelorizmas, plati nosies nugarėlė, radioulnarinė sinostozė, penkto piršto klinodaktilija, maža varpa ir sėklidės. Šių
asmenų IQ svyruoja nuo 40 iki 60 balų, stipriai atsiliekant
kalbos raidai. Paprastai 48,XXXY vyrai apibūdinami kaip
pasyvūs, tačiau linkę bendradarbiauti, neagresyvūs, jiems
būdingas nebrandus elgesys, atitinkantis žemą IQ [10–12].
KS būdingų klinikinių požymių atsiradimą sąlygoja sumažėjusi androgenų sekrecija ir padidėjęs estradiolio (E2)
ir testosterono santykis bei dėl sutrikusios Leidigo ląstelių
funkcijos padidėjęs gonadotropinių hormonų aktyvumas.
Hormoninės reguliacijos sutrikimas lemia klinikinį KS
pasireiškimą: hipergonadotropinį hipogonadizmą, azoospermiją, ginekomastiją, sumažėjusį kūno plaukuotumą bei
kitus požymius. Atliekant laboratorinius tyrimus pacientams nustatomas padidėjęs FSH ir LH aktyvumas, sumažėjęs testosterono aktyvumas. Pacientams, sergantiems KS,
rekomenduojama pradėti pakaitinį gydymą testosteronu
sulaukus 12 metų, didinant dozę atsižvelgiant į amžines
hormonų aktyvumo normų ribas [13].
Nustatytas ryšys tarp KS ir daugelio autoimuninių
ligų, tokių kaip SRV, RA, SS, polimiozitas, mišri jungiamojo audinio liga, antifosfolipidinis sindromas, ankilozinis spondilitas, juvenilinis reumatoidinis artritas, jaunų
žmonių uždegiminė žarnų liga, autoimuninis tiroiditas,
vaskulitas, taip pat dažnai nustatomas teigiamas lupus antikoaguliantas [14–33]. Sergantiems KS nustatomi padidėję antikūnų prieš skydliaukės, sėklidžių, smegenų audinius titrai [34, 35]. Reumatinių ligų, tokių kaip RA, SRV,
Sjogreno sindromas, dažnis yra panašus tarp moterų ir KS
sergančių vyrų [9]. Manoma, kad KS sergantiems pacientams didesnė autoimuninių ligų rizika yra susijusi su
santykinai padidėjusiu estrogenų ir sumažėjusiu androgenų aktyvumu. Atliktas tyrimas, kurio metu buvo lyginama
pacientų, sergančių KS, idiopatiniu hipogonadotropiniu
hipogonadizmu ir kontrolinės grupės neuroendokrininiai imuniniai bei autoantikūnų tyrimai. Gauti rezultatai
rodo, kad pacientams, sergantiems KS, dažniau nei kitų
dviejų grupių tiriamiesiems nustatomi ekstrahuoti bran284
duolio antigenų antikūnai (anti-ENA) ir antikardiolipininiai antikūnai (AKA) [36].
Žemi testosterono titrai vyrams su lytinių liaukų hipofunkcija skatina reumatinės ligos išsivystymo riziką, o
vyrams su normalia lytinių liaukų veikla ir reumatine liga
testosterono kiekio sumažėjimas susijęs su padidėjusiu testosterono metabolizmu aktyvuotoje imuninėje sistemoje
[37]. Vyrų, sergančių reumatinėmis ligomis (tokiomis kaip
RA, SRV, SS) ir turinčių normaliai funkcionuojančias lytines liaukas, kraujo serume nustatytas mažesnis testosterono
ir didesnis E2 aktyvumas [36, 38–43]. Šių pacientų uždegiminiuose audiniuose rasta gausi infiltracija makrofagais,
kurie turi hormoninius receptorius ir su aromatazės pagalba
testosteroną bei androstendioną paverčia estronu ir E2 [42,
43]. Vietiniu aromatazės suaktyvėjimu galima būtų paaiškinti sumažėjusį androgenų bei padidėjusį estrogenų aktyvumą, nustatomą sergant RA [43].
Evoliuciškai nulemtu imunologiniu dimorfizmu tarp
vyrų ir moterų galima iš dalies paaiškinti didesnį moterų
polinkį sirgti autoimuninėmis ligomis. Atlikti moksliniai tyrimai, leidžiantys steroidinius hormonus vertinti kaip imuninio atsako moduliatorius [44, 45]. Literatūroje pateikti
lytinių hormonų ir imuninės sistemos tyrimų rezultatai patvirtina, kad žmogaus organizme estrogenai didina CD4+
(T-limfocitų pagalbininkų/induktorių) ląstelių skaičių, tuo
tarpu androgenai mažina CD4+ ląstelių skaičių bei CD4+ /
CD8+ (T- limfocitų citotoksinių/supresorių) ląstelių santykį ir didina CD8+ ląstelių skaičių bei jų aktyvumą [46–48].
Literatūroje skelbiami tyrimų rezultatai parodė, kad asmenims, sergantiems KS, ryškus testosterono koncentracijos
sumažėjimas susijęs su padidėjusiomis imunoglobulinų
(IgG, IgA, IgM), interleukinų (Il-2, Il-4) koncentracijomis
ir absoliučiu CD3+ T limfocitų, CD4+ skaičiaus bei CD4+/
CD8+ santykio sumažėjimu [49]. Tuo tarpu asmenims, sergantiems KS ir reumatine liga, sumažėjęs testosterono aktyvumas susijęs su mažu CD3+ ir CD4+ kiekiu bei CD4+/
CD8+ santykio padidėjimu [50]. Įrodyta, kad testosterono
aktyvumo sumažėjimas skatina tiek humoralinį, tiek ląstelinį imunitetą. Yra atlikta tyrimų, rodančių, kad pakaitinė
androgenų terapija sumažina imuninės sistemos aktyvumą
bei pagerina autoimuninės ligos eigą [49, 50].
Mums nepavyko rasti literatūroje skelbiamų duomenų,
kad KS sergantiems asmenims būtų būdinga akromegalija.
Šiais metais aprašytas RA ir KS klinikinis atvejis, labai panašus į mūsų pateiktą [51].
APIBENDRINIMAS
Vyrams, sergantiems KS, didesnį polinkį sirgti autoimuninėmis ligomis lemia hormonų disbalansas bei su X
chromosoma susijęs genų-dozės efektas. Vyrų, sergančių KS
ir reumatinėmis ligomis, tokiomis kaip RA, SRV, Sjogreno
sindromas, dažnis yra panašus į šių ligų paplitimą tarp moteorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)
klinikinës praktinës apþvalgos
terų. Kadangi lytiniai hormonai iš dalies sąlygoja autoimuninės ligos atsiradimą bei lemia jos eigą, hipogonadizmo
atveju šis ryšys yra ypač įdomus. Labiau išreikštas imuninis
atsakas nustatytas tiek idiopatinio hipogonadotropinio hipogonadizmo (IHH), tiek KS, kurio metu pasireiškia hipergonadotropinis hipogonadizmas, atvejais [36].
Lytinių hormonų įtaka autoimuniniams procesams yra
neabejotina, tačiau dar būtini galutiniai įrodymai. Norint
nustatyti papildomus lyčių skirtumus ir kompleksines moterų polinkio sirgti autoimuninėmis ligomis priežastis, vis
plačiau diskutuojama apie su papildoma X chromosoma
susijusio genų-dozės efekto įtaką autoimuninių ligų atsiradimui ir panašiam šių ligų dažniui tarp 47,XXY vyrų ir
46,XX moterų [5, 52–55]. Nustatyta, kad toje pačioje etninėje grupėje 47,XXY vyrai ir 46,XX moterys turi vienodą
riziką sirgti SRV, o 45,XO moterys turi panašią ligos atsiradimo riziką kaip ir 46,XY kariotipo vyrai. Taigi didesnė
ligos atsiradimo rizika yra dėl su X chromosoma susijusio
genų-dozės efekto ir ją lemia ne asmens lytis, bet X chromosomų skaičius [56].
Kadangi su KS susiję hormonų pokyčiai bei genetiniai
veiksniai turi įtakos tiek autoimuninės ligos atsiradimo rizikai, tiek jos eigai, gydymo taktikai numatyti labai svarbus
savalaikis KS diagnozės nustatymas.
Reumatine liga sergantis vyras, turintis vaisingumo
problemų ar kitų KS būdingų klinikinių požymių, turėtų
būti konsultuojamas gydytojo genetiko dėl galimos šio sindromo diagnozės patvirtinimo.
LITERATŪRA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Klinefelter HF JR, Reifenstein EC Jr, Albright FJ. Syndrome
characterized by gynecomastia aspermatogenes withaut A-Leydigism and increased excretion of follicle stimulating harmone.
Clin Endocrinol Metab. 1942; 2: 615–27.
Hammerton JL, Canning N, Ray M, Smith S. A cytogenetic
survey of 14,069 newborn infants. Insidence of chromosome
abnormalities. Clin Genet. 1975; 8: 223–43.
Avner P, Heard E. X-chromosome inactivation: counting, choice and initiation. Nat Rev. 2001; 2: 59–67.
Xu N, Tsai CL, Lee JT. Transient homologous chromosome
pairing marks the onset of X inactivation. Science. 2006; 311:
1149–52.
Invernizzi P, Pasini S, Selmi C, Gershwin ME, Podda M. Female
predominance and X chromosome defects in autoimmune diseases. J Autoimmun. 2009. 33(1): 12–6.
Ballestar E, Esteller M, Richardson BC. The epigenetic face of
systemic lupus erythematosus. J Immunol. 2006; 176: 7143–
47.
Scofield RH, Bruner GR, Namjou B, Kimberly RP, RamseyGoldman R et al. Klinefelter‘s syndrome (47, XXY) in male
systemic lupus erythematosus patients: support for the notion
of agene-dose effect from the X chromosome. Arthritis Rheum.
2008; 58(8): 2511–17.
Ortiz-Neu C, LeRoy EC. The coincidence of Klinefelter‘s syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
1969; 12: 241–6.
Visootsak J, Graham JM., Jr Klinefelter syndrome and other
sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis. 2006; 24:
42.
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)
10. Linden MG, Bender BG, Robinson A. Sex chromosome tetrasomy and pentasomy. Pediatrics. 1995; 96: 672–82.
11. Visootsak J, Aylstock M, Graham JM. Klinefelter syndrome and
its variants: an update and review for the primary pediatrician.
Clin Pediatr. 2001; 40: 639–51.
12. Visootsak J, Rosner B, Dykens E, Tartaglia N, Graham JM.
Adaptive and Maladaptive Behavior of Males with Sex Chromosome Aneuploidy. J Investig Med. 2006; 54: S280.
13. Laura J. Mirkinson, Ronald Ceruti, Ildy M. Katona. Klinefelter’s
syndrome and juvenile chronic arthritis. Clin Rheumatol. 2005;
25: 62–64.
14. Kim W, Sequeira W. Vasculitis in Klinefelter’s syndrome. Ann
rheum Dis. 1992; 51: 1266–67.
15. Williams DE, Engel MB, Forbes AP. Thyroiditis and gonadal
dysgenesis. New Engl J Med. 1964; 270: 805–810.
16. Ortie-Neu C, Le Roy EC. The coincidence of Klinefelter’s syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
1969; 12: 241–46.
17. Tsumg SH, Heckman MG. Klinefelter’s syndrome, immunological disorders, and malignant neoplasm. Arch Pathol. 1974; 98:
351–54.
18. Stern R, Fishman J, Brusman H, Kunkel HG. Systemic lupus
erythematosus associated with Klinefelter’s syndrome. Arthritis
Rheum. 1997; 20: 18–22.
19. Lahita RG, Bradlow L, Fishman J, Kunkel HG. Estrogen metabolism in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.
1982; 25: 843–846.
20. Durand JM, Quiles N, Kaplanski G, Soubeyrand J. Lupus anticoagulant and Klinefelter’s syndrome. J Rheumatol. 1993; 20:
920–921.
21. O’Donoghue DJ. Klinefelter’s syndrome associated with systemic sclerosis. Postrheumatic/autoimmune diseases. Postgrad
Med J. 1982; 58: 575–576.
22. Nowlin NS, Zwillich SH, Brick JE, Carson HE. Male hypogonadism and scleroderma. J Rheumatol. 1985; 12: 605–606.
23. De Keyser F, Mielants H, Veys EM. Klinefelter’s syndrome and
scleroderma. J Rheumatol. 1989; 16: 1613–14.
24. Kobayashi S, Shimamoto T, Taniguchi O, Hashimoto H, Hirose S. Klinefelter’s syndrome associated with progressive systemic sclerosis: Report of a case and review of the literature. Clin
Rheumatol. 1991; 10: 84–86.
25. Kobayashi S, Yamamoto S, Tanaka M, Hashimoto H, Hirose
S. Klinefelter’s syndrome and rheumatoid arthritis. Report of
a case and review of the literature. Clin Rheumatol. 1994; 13:
500–503.
26. Couloumere J, Ayraud N, Cohen J, Ziegler G. Syndrome de
Klinefelter associe a une spondylarthrite ankylosante. Rheumatologie. 1975; 27: 261.
27. Armstrong RD, MacFarlane DG, Panayi GS. Ankylosing spondylitis and Klinefelter’s syndrome: does the X chromosome modify disease expression? Br J Rheumatol. 1985; 24: 277–281.
28. Murakami M, Kishino B, Fushimi H, Sakata Y, Matsuyuki Y.
The first report of Klinefelter’s syndrome associated with polymyositis. J Jap Soc Intern Med. 1988; 77: 60–65.
29. Balestrazzi P, Ferraccioli GF, Ambanelli U, Giovannelli G. Juvenile rheumatoid arthritis in Turner’s syndrome. Clin Exp Rheumatol. 1968; 4: 61–62.
30. Scammell AM. Juvenile onset inflammatory bowel disease. Is
more common in people with Turner’s syndrome [letter]. BMJ.
1994; 309: 606.
31. French MAH, Hughes P:Systemic lupus erythematosus and
Klinefelter’s syndrome. Ann Rheum Dis. 1983; 42: 471–473.
32. Nowlin NS, Zwillich SH, Brick JE, Carlson HE. Male hypogonadism and scleroderma. J Rheumatol. 1985; 12: 605–606.
33. Ishihara K, Yoshimura M, Nakao H, Kanakura Y, Kanayama Y,
Matsuzawa Y. T cell abnormalities in mixed connective tissue
disease complicated with Klinefelter’s sindrome. Internal Med.
1994; 33: 714–717.
34. Engleberth O, Charavat J, Jezkova Z, Raboch J. Autoantibodies
in chromatin positive men. Lancet. 1966; ii:1194.
285
klinikinës praktinës apþvalgos
35. Valloton MB, Forbes AP. Autoimmunity in gonadal dysgenesis
and Klinefelter’s syndrome. Lancet. 1967; i: 648–651.
36. Oktenli C, Yesilova Z, Kocar IH, Musabak U, Ozata M, Inal
A, et al. Study of autoimmunity in Klinefelter’s syndrome and
idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Journal of Clinical Immunology. 2002, May; 22 (3): 137–143.
37. Spector TD, Ollier W, Perry LA et al. Free and serum testosterone levels in 276 males: a comparative study of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and healthy controls. Clin Rheumatol. 1989; 29: 1843–46.
38. Cutolo M, Straub R: Recent aspects of gonadal hormones and
neurotransmitter interactions with synovial cells in rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 657–661.
39. Cutolo M, Wilder R: Different roles for androgens and estrogens in the susceptibility to autoimmune rheumatic diseases.
Rheum Dis Clin North Am. 2000; 26: 825–839.
40. Jimenez-Balderas FJ, Tapia-Serrano R, Fonseca ME, Arellano
J, Beltran A et al. High frequency of association of rheumatic/
autoimmune diseases and untreated male hypogonadism with
severe testicular disfunction. Arthritis Res. 2001; 3: 362–367.
41. Goldstein EJ, Fritzer MJ. Review: the role of the thymus-hypothaliamus-pituitary-gonadal axis in normal immune processes
and autoimmuninty. J Rheumatol. 1987; 14: 982–990.
42. Straub RH, Zeuner M, Antiniou E, Scholmerich J, Lang B.
Dehydroepiandrosterone sulfate is positively correlated with soluble interleukin 2 receptor and soluble intercellular adhesion
molecule in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1996;
23: 856–861.
43. Cutolo M, Balleari E, Giusti M, Intra E, Accardo S. Androgen
replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 1991; 34: 1–5.
44. Cutolo M, Sulli A, Seriolo B, Accardo S, Masi AT: Estrogens,
the immune response and autoimmunity. Clin Exp Rheumatol.
1995; 13: 217–226.
45. Wilder R: Neuroendocrine-immune system ineractions and autoimmunity. Annu Rev Immunol. 1995; 13: 307–338.
46. Paavonen T, Aronen H, Pyrhonen S, et al: The effects of antiestrogen therapy on lymphocyte functions in breast cancer patients.APMIS. 1991; 99: 163–170.
286
47. Olsen NJ, Kovacs WJ: Gonadal steroids and immunity. Endocr
Rev. 1996; 17: 369–384.
48. Zofkova I, Kancheva RL, Hampl R: A decreasing CD4+/CD8+
ratio after one month of treatment with stanazol in postmenapausal women. Steroids. 1995; 60: 430–433.
49. Kocar IH, Yesilova Z, Ozata M, Turan M, Sengul A, Ozdemir I.
The effect of testosterone replacement treatment on immunological features of patients with Klinefelter’s syndrome. Clin Exp
Immunol. 2000; 121: 448–452.
50. Bizzarro A, Valentini G, Di Martino G, DaPonte A, De Bellis
A, Iacono G. Influence of testosterone therapy on clinical and
immunological features of autoimmune diseases associated with
Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 64:
32–36.
51. Al-Arfaj HF. Case report. Klinefelter‘s syndrome and rheumatoid arthritis: report of a case and review of the literature. Intern
J Rheum Dis. 2010; 13: 86–88.
52. Amr H. Sawalha, John B. Harley, R. Hal Scofield. Autoimmunity and Klinefelter‘s syndrome: When men have two X chromosomes. Journal of autoimmunity. 2009; 33: 31–34.
53. Rovenský J. Rheumatic diseases and Klinefelters sindrome. Autoimmun rev. 2006; 6(1): 33–6.
54. Dieudé P. Rheumatic diseases: environment and genetics. Joint
Bone Spine. 2009, doi:10.1016/ j.jbspin.2009.10.002.
55. Ozcelik T, Uz E, Akyerli CB, Bagislar S, Mustafa CA, Gursoy A
et al. Evidence from autoimmune thyroiditis of skewed X-chromosome inactivation in female predisposition to autoimmunity.
European Journal of Human Genetics. 2006; 14: 791–797.
56. Sawalha AH, Harley JB, Scofield RH. Autoimmunity and
Klinefelter‘s syndrome: When men have two X chromosomes.
Journal of autoimmunity. 2009; 33: 31–34.
Gautas 2010 m. gegužės 6 d., aprobuotas 2010 m. liepos 5 d.
Submitted May 6, 2010, accepted July 5, 2010.
teorija ir praktika 2010 - T. 16 (Nr. 3)