Presentación de PowerPoint

Citoprotección
contra radiaciones ionizantes
Dr. Miquel Macià i Garau
Servicio de Oncología Radioterápica
Institut Català d’Oncologia (ICO)
Therapeutic Index
- Fractionation
- Type of organ
- Volume of organ
- Radiation modifiers
- Individual radiosensitivity
- Comorbidities
Improving Therapeutic Index
Sensibilización tejidos tumorales
- Quimioterapia
- Radiosensibilizadores cél. hipóxicas
- Hipertermia
- Nuevas dianas terapéuticas
Improving Therapeutic Index
Sensibilización tejidos tumorales Protección de los tejidos sanos
- Quimioterapia
- Radiosensibilizadores cél. hipóxicas
- Hipertermia
- Nuevas dianas terapéuticas
- Protección Física (Pb. Conformación.
Braquiterapia. Protones)
- Protección Biológica (Alt. Fraccionamiento)
- Protección Tecnológica (3DCRT. RTEF.
SBRT. IMRT. IGRT. 4D IMRT. IMPT)
- Protección Farmacológica
1959 “Antiradiation Drug Development
Program of the US Army of the
Walter Reed Army Institute”
Amifostina
ETHYOL®
FDA 1999
1963
WR-2721
1965- 1969 declassified
1945  1989
1953 H. Patt
Efecto radioprotector
de la CISTEINA
1959 “Antiradiation Drug Development
Program of the US Army of the
Walter Reed Army Institute”
Amifostina
ETHYOL®
FDA 1999
1963
WR-2721
1965- 1969 declassified
1945  1989
2001 “Radiobiology of Nuclear Terrorism,
Interagency Workshop”
2004 “Project BioShield Act”
“Centers for Medical Countermeasures
Againts Radiation”
Protectores del
Síndrome de
Irradación Aguda en
individuos sanos
11/09/2001
Dosis únicas
Dosis altas
Totalidad del organismo
Individuos sin tumor
1959 “Antiradiation Drug Development
Program of the US Army of the
Walter Reed Army Institute”
Amifostina
ETHYOL®
FDA 1999
1963
WR-2721
1965- 1969 declassified
1945  1989
2001 “Radiobiology of Nuclear Terrorism,
Interagency Workshop”
2004 “Project BioShield Act”
“Centers for Medical Countermeasures
Againts Radiation”
Protectores del
Síndrome de
Irradación Aguda en
individuos sanos
11/09/2001
Dual-utility philosophy
of the Department of
Health and Human
Services of developing
drugs for terrorism that
also have a routine
clinical use
Dosis únicas
Dosis altas
Totalidad del organismo
Individuos sin tumor
CHEMICAL MODIFIERS OF RADIATION INJURY
- PROTECTORS: Agents given prior to or at the time of irradiation to
prevent or reduce damage.
Amifostina. N-acetyl-L-cysteina. Diethydithiocarbamate. Tempol. SOD.
- MITIGATORS : Agents given during or shortly after a course of
radiation therapy, before symptoms of toxicity appear.
Pilocarpine. Erythropoietin. G-CSF. GM-CSF. Thrombopoietin.
rHuKGF (Palifermin). Prostaglandins. Benzidamina. Sulfasalazina.
- THERAPEUTICS: Agents given after symptoms of toxicity appear.
Oxígeno hiperbárico (osteoradionecrosis, cistitis y proctitis rádicas).
Pentoxifilina+Tocoferol (fibrosis). Interferon gamma.
Estatinas (toxicidad intestinal). Bevacizumab (radionecrosis cerebral).
Drugs in Clinical Use
Amifostine
Palifermin
Sulfasalazine
Benzydamine
Amifostine
Primer y único radio-protector aprobado por la FDA (Junio 1999)
Phosphorothioate (prodroga) que penetra y se activa
intracelularmente tras su desfosforilación por la fosfatasa alcalina.
En su forma desfosforilada difunde libremente en la célula
actuando como scavenger de los radicales libres.
Se concentra más rápidamente en los tejidos sanos que en los
tumorales:
· hipoperfusión tumoral
· acidosis tumoral
· menor expresión de fosfatasa alcalina en los tumores
Xerostomía aguda  G2:
78% vs 51% (p<0,0001)
Xerostomía crónica  G2: 57% vs 34% (p=0,002)
Producción media de saliva: 0,26 g vs 0,10 g (p=0,04)
p=0,008
Xerostomía crónica  G2: 36% vs 20% (p=0,002)
Producción saliva > 0,1 g: 56% vs 76% (p=0,011)
Control tumoral loco-regional: 54% vs 58% (p=0,535)
Amifostine
Acute and Chronic Xerostomia
ASCO Clinical Practice Guideline 2002
Nivel evidencia I
G. Recomendación A
Acute and Chronic Xerostomia
ASCO Clinical Practice Guidelines 2008
“Amifostine may be considered to decrease ..... with fractionated
radiotherapy alone”
Acute and Chronic Xerostomia
ASCO Clinical Practice Guidelines 2008
“Not sufficient data to recommend Amifostine in platinum-based
radiochemotherapy”
Amifostine
Oral Mucositis
ASCO Clinical Practice Guidelines 2008
“Data are insufficient to recommend Amifostine to prevent mucositis
associated with radiotherapy or radiochemotherapy”
Oral Mucositis
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
No guidelines was possible due to conflicting evidence
Amifostine
Radiation Proctitis
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
“The panel recommends that intravenous Amifostine be used, at a doses
of ≥ 340 mg/m2, to prevent radiation proctitis in patients receiving
Radiation therapy”
(Level of Evidence II)
Radiation Esophagitis
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
“The panel suggests that intravenous Amifostine be used to prevent
esophagitis induced by concomitant chemotherapy and radiation therapy in
patients with non-small cell lung carcinoma”
(Level of Evidence III)
Benzydamine
Droga no esteroidea
Actividad como antiinflamatorio tópico, analgésico,
anestésico y antimicrobiano
Inhibidor de la producción de citoquinas pro-inflamatorias,
particularmente TNF-α y en menor medida IL-1β
Pacientes sin úlceras: 33% vs 18% (p=0,037)
Menos uso de analgesia (p<0,05)
Mucositis G ≥ 3 : 43,6% vs 78,6% (p=0,001)
Benzydamine
Oral Mucositis
ISOO 2004-2007
Nivel evidencia I
G. Recomendación A
Oral Mucositis
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
“The panel recommends that Benzydamine mouthwash be used to prevent
oral mucositis in patients with head and neck cancer receiving moderate
dose radiation therapy (up to 50 Gy) without concomitant chemotherapy”
(Level of Evidence I)
Sulfasalazine
Inhibidor de la síntesis de eicosanoides en las mucosas (son
compuestos bioactivos: prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos) que son liberados en respuesta a varios tipos de
traumas
Juegan un papel regulador en la vasomotilidad, agregación
plaquetaria, el crecimiento y la diferenciación celular
Diarreas por enteritis rádica: 86% vs 55% (p=0,001)
Sulfasalazine
Enteritis aguda
ISOO Clinical Practice Guidelines 2004-2007
Nivel evidencia II
G. Recomendación B
Enteritis aguda
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
“The panel suggests that systemic Sulfasalazine, at a doses of 500 mg
administered orally twice a day, be used to prevent radiation-induced
enteropathy in patient receiving radiation therapy to the pelvis”
(Level of Evidence II)
Palifermin
Forma recombinante humana del Factor
crecimiento Queratinocitos (KGF).
Miembro de la familia de los Factores de Crecimiento
Fibroblásticos (FGF 7).
Acción paracrina sobre el receptor FGFR2b expresado
principalmente en la membrana de las células epiteliales.
La expresión de FGF 7 es estimulada por noxas del tejido
epitelial. Papel importante en la reparación cicatricial.
Acción:
· Estimula la proliferación, migración y diferenciación de las células
epiteliales.
· Relacionado con la reparación del DNA
· Efecto protector contra ROS.
180 μg/Kg/wk
120 μg/Kg/wk
Palifermin
Oral Mucositis
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
No guidelines was possible due to conflicting evidence
Palifermin
Oral Mucositis (ASCT)
ASCO Clinical Practice Guidelines 2008
Is recommended in patients undergoing auto-stem cell transplant
for hematologic malignancy with a TBI conditioning regimen.
May be considered for use in alo-transplant with TBI-based conditioning
regimen.
Oral Mucositis (ASCT)
MASCC/ISOO Clinical Practice Guidelines 2014
“The panel recommends that Palifermin be used to prevent oral mucositis
at a doses of 60 μg/Kg per day for 3 days prior to conditioning treatment
and for 3 days after transplant in patients receiving high-dose
chemotherapy and TBI followed by autologous stem cell transplantation for
hematological malignancies”
(Level of Evidence II)
Clinical News
Current Research
- Anti-oxidative strategies (chemical level)
Amifostine
Nitroxides
SOD mimetics: Hemigramicidin
Genistein
Pentoxifylline + vitamin E
Plant extracts and plant-derived compounds
Soy isoflavones
- Strategies targeting radio-induced apoptosis (cellular level)
Targeting the mitochondrial pathway
p53 inhibition: pifithrin α. PUMA inhibitors
Targeting the TRL-NKkB-related apoptosis pathway: Palifermin.
- Strategies targeting DNA repair
Palifermin
Statins
- Strategies inducing cell cycle arrest
Palbociclib
- Strategies based on targeting the molecular pathway involved in
IR-related effects (molecular level)
Targeting molecular pathway involved in fibrosis: TGF-β1
Targeting the vascular system: angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor antagonists
- Strategies targeting inflammation and cellular processes (cellular
level)
CONCLUSIONES
- Vida civil: La cito(radio)protección es un amplio y dinámico
campo de investigación (guerra nuclear, terrorismo nuclear,
conquista del espacio). Múltiples estudios preclínicos y clínicos en
curso.
- Medicina: Los avances en investigación para el uso civil de los
citoprotectore están repercutiendo y repercutirán en medicina.
Preocupación clínica de que los tratamientos puedan afectar al
control tumoral.
Búsqueda de factores diferenciales entre tejidos sanos y tejidos
tumorales: vías de administración, fisiológicos (pH, hipoxia,...),
genéticos (p53).