Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transcription

2008 , Cilt 21, Sayı 1 ISSN: 1309‐9469 Marmara Medical Journal
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
Editör
Prof. Dr. Mithat Erenus
Koordinatörler
Seza Arbay, MA
Dr. Vera Bulgurlu
Editörler Kurulu
Prof. Dr. Mehmet Ağırbaşlı
Prof. Dr. Serpil Bilsel
Prof. Dr. Safiye Çavdar
Prof. Dr. Tolga Dağlı
Prof. Dr. Haner Direskeneli
Prof. Dr. Kaya Emerk
Prof. Dr. Mithat Erenus
Prof. Dr. Zeynep Eti
Prof. Dr. RainerVV. Guillery
Prof. Dr. Oya Gürbüz
Prof. Dr. Hande Harmancı
Prof. Dr. Hızır Kurtel
Prof. Dr. Ayşe Özer
Prof. Dr. Tülin Tanrıdağ
Prof. Dr. Tufan Tarcan
Prof. Dr. Cihangir Tetik
Prof. Dr. Ferruh Şimşek
Prof. Dr. Dr. Ayşegül Yağcı
Prof. Dr. Berrak Yeğen
Doç. Dr. İpek Akman
Doç. Dr. Gül Başaran
Doç. Dr. Hasan Batırel
Doç. Dr. Nural Bekiroğlu
Doç. Dr. Şule Çetinel
Doç. Dr. Mustafa Çetiner
Doç. Dr. Arzu Denizbaşı
Doç. Dr. Gazanfer Ekinci
Doç. Dr. Dilek Gogas
Doç. Dr. Sibel Kalaça
Doç. Dr. Atila Karaalp
Doç. Dr. Bülent Karadağ
Doç. Dr. Handan Kaya
Doç. Dr. Gürsu Kıyan
Doç. Dr. Şule Yavuz
Asist. Dr. Asım Cingi
Asist. Dr. Arzu Uzuner
Marmara Medical Journal
Marmara Üniversitesi T p Fakültesi Dergisi
DERGİ HAKKINDA
Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından
yayımlanan multidisipliner ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele
ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi, tıbbın her alanını içeren özgün klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu
bildirimlerini, derlemeleri,
davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları,
toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini ,
ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, , ilginç, fotoğraflı soru-cevap
yazıları (photo-quiz) ,toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve tıp
gündemini belirleyen güncel konuları yayınlar.
Periyodu: Marmara Medical Journal -Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
yılda 3 sayı olarak OCAK,MAYIS VE EKİM AYLARINDA yayınlanmaktadır.
Yayına başlama tarihi:1988
2004 Yılından itibaren yanlızca elektronik olarak
yayınlanmaktadır
Yayın Dili: Türkçe, İngilizce
eISSN: 1309-9469
Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim
üyeleri, tıp öğrencileri
İndekslendiği dizinler: EMBASE - Excerpta Medica ,TUBITAK - Türkiye Bilimsel
ve Teknik Araştırma Kurumu , Türk Sağlık Bilimleri İndeksi, Turk Medline,Türkiye
Makaleler Bibliyografyası ,DOAJ (Directory of Open Access Journals)
Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 8 haftadır
Makale takibi -iletişim
Seza Arbay
Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Tıbbiye cad No:.49 Haydarpaşa 34668, İSTANBUL
Tel: +90 0 216 4144734
Faks: +90 O 216 4144731
e-posta: mmj@marmara.edu.tr
Yayıncı
Plexus BilişimTeknolojileri A.Ş.
Tahran Caddesi. No:6/8, Kavaklıdere, Ankara
Tel: +90 0 312 4272608
Faks: +90 0312 4272602
Yayın Hakları: Marmara Medical Journal ‘in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim,
şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla
basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir.
www.marmaramedicaljournal.org
Marmara Medical Journal
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
YAZARLARA BİLGİ
Marmara Medical Journal – Marmara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine ilginize
teşekkür ederiz.
Derginin elektronik ortamdaki yayınına
erişim www.marmaramedicaljournal.org
adresinden serbesttir.
Marmara Medical Journal tıbbın
klinik
ve
deneysel
alanlarında
özgün
araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler,
davet edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç,
fotoğraflı soru-cevap yazıları (photo-quiz),
editöre mektup , toplantı, haber ve
duyuruları,
klinik
haberleri
ve
ilginç
araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır.
Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim
aylarında
yayınlanan
Marmara
Medical
Journal
hakemli
ve
multidisipliner
bir
dergidir.Gönderilen
yazılar
Türkçe
veya
İngilizce olabilir.
Değerlendirme süreci
Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak
dergi standartları açısından incelenir. Derginin
istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir
incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına
iade edilir. Zaman ve emek kaybına yol
açılmaması için, yazarlar
dergi kurallarını
dikkatli incelemeleri önerilir.
Dergi kurallarına uygunluğuna karar
verilen yazılar Editörler Kurulu tarafından
incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak
üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir.
Editör, Kurulu yazıyı reddetme ya da
yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme
veya
yazarları
bilgilendirerek
kısaltma
yapmak hakkına sahiptir.
Yazarlardan
istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana
kadar,
yazılar
yayın
programına
alınmamaktadır.
Marmara Medical Journal gönderilen
yazıları
sadece
online
olarak
http://marmaramedicaljournal.org/submit.
adresinden kabul etmektedir.
Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara
aittir. Marmara Medical Journal yazıların
bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale
yayına kabul edildiği takdirde Yayın Hakkı
Devir Formu imzalanıp dergiye iletilmelidir.
Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi
için daha önce başka bir bilimsel yayın
organında yayınlanmamış olması gerekir.
Daha önce sözlü ya da poster olarak
sunulmuş
çalışmalar,
yazının
başlık
sayfasında
tarihi
ve
yeri
ile
birlikte
belirtilmelidir. Yayınlanması için başvuruda
bulunulan makalelerin, adı geçen tüm
yazarlar tarafından onaylanmış olması ve
çalışmanın başka bir yerde yayınlanmamış
olması
ya
da
yayınlanmak
üzere
değerlendirmede olmaması gerekmektedir.
Yazının son halinin bütün yazarlar tarafından
onaylandığı ve çalışmanın yürtüldüğü kurum
sorumluları
tarafından
onaylandığı
belirtilmelidir.Yazarlar tarafından imzalanarak
onaylanan üst yazıda ayrıca tüm yazarların
makale
ile
ilgili
bilimsel
katkı
ve
sorumlulukları yer almalı, çalışma ile ilgili
herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması
var ise bildirilmelidir.( * )
( * ) Orijinal araştırma makalesi veya vaka
sunumu ile başvuran yazarlar için üst yazı
örneği:
"Marmara Medical Journal'de yayımlanmak
üzere sunduğum (sunduğumuz) "…-" başlıklı
makale,
çalışmanın
yapıldığı
laboratuvar/kurum
yetkilileri
tarafından
onaylanmıştır. Bu çalışma daha önce başka
bir dergide yayımlanmamıştır (400 sözcük –
ya da daha az – özet şekli hariç) veya
yayınlanmak
üzere
başka
bir
dergide
değerlendirmede bulunmamaktadır.
Yazıların hazırlanması
Derginin
yayın
dili
İngilizce
veya
Türkçe’dir. Türkçe yazılarda Türk Dil Kurumu
Türkçe
Sözlüğü
(http://tdk.org.tr) esas
alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp
terimlerinin
adları
Latince
olmalıdır.
Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından
Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından
hazırlanan “Biomedikal Dergilere Gönderilen
Makalelerde Bulunması Gereken Standartlar “
a ( Uniform Requirements For Manuscripts
Submittted to Biomedical Journals ) uygun
olarak hazırlanmalıdır.
(http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt)
Makale içinde kullanılan kısaltmalar
Uluslararası kabul edilen şeklide olmalıdır
(http..//www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/ma
knasyaz/)
kaynağına
başvurulabilir.
Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. Genel
Konferansı'nda
kabul
edildiği
şekilde
Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır.
Makaleler
Word,
WordPerfect,
EPS,
LaTeX, text, Postscript veya RTF formatında
hazırlanmalı, şekil ve fotoğraflar ayrı dosyalar
halinde TIFF, GIF, JPG, BMP, Postscript, veya
EPS formatında kabul edilmektedir.
Yazı kategorileri
Yazının gönderildiği metin dosyasının
içinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtar
sözcükler, İngilizce başlık, özet,
İngilizce
anahtar
sözcükler,
makalenin
metini,
kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt
yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın
içinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi,
makalede
kullanılan
şekil
ve
resimler
olmamalıdır.
Özgün Araştırma Makaleleri
Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı
ile birlikte verilmelidir.
(i)özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve
Yöntem
(Materials and Methods) ya da
Hastalar
ve
Yöntemler
(Patients
and
Methods), Bulgular (Results) ve Sonuç
(Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200
sözcüğü geçmemelidir.
(ii) Anahtar Sözcükler Index Medicus
Medical Subject Headings (MeSH) ‘e uygun
seçilmelidir.
Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv)
Gereç
ve
Yöntem
/
Hastalar
ve
Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve
(vii) Kaynaklar'dır. Başlık sayfası dışında
yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda
başlatılması zorunluluğu yoktur.
Maddi kaynak , çalışmayı destekleyen
burslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonunda
teşekkürler kısmında belirtilmelidir.
Olgu sunumları
İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek
paragraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleri
ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri
içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra
giriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklinde
düzenlenmelidir.
Derleme yazıları
İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve
Türkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtar
kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile
sınırlanması önerilmektedir.
Kaynaklar
Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre
numaralanmalıdır.
Kaynaklarda
verilen
makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk
3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda
ilk 3 yazar isminden sonra “ et al.”, Türkçe
kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “
ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır.
Noktalamalara birden çok yazarlı bir
çalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya ve
kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin
belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda
verilen dergi isimleri
Index Medicus'a
(http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/entrez/qu
ery.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk
Tıp Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır.
Makale: Tuna H, Avcı Ş, Tükenmez Ö,
Kokino
S.
İnmeli
olguların
sublukse
omuzlarında kas-sinir elektrik uyarımının
etkinliği.
Trakya
Univ
Tıp
Fak
Derg
2005;22:70-5.
Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors).
Mental health care for elderly people. New
York: Churchill Livingstone, 1996.
Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP
Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner
BM,
editors.
Hypertension:
Pathophysiology,
Diagnosis,
and
Management. 2nd ed. New York: Raven Pres,
1995:465-78.
Kaynak web sitesi ise:
Kaynak
makalerdeki gibi istenilen bilgiler verildikten
sonra erişim olarak web sitesi adresi ve
erişim tarihi bildirilmelidir.
Kaynak internet ortamında basılan
bir dergi ise:
Kaynak makaledeki gibi
istenilen bilgiler verildikten sonra erişim
olarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir.
Kongre
Bildirileri:
Bengtsson
S,
Solheim BG. Enforcement of data protection,
privacy and security in medical informatics.
In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff
O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the
7th World Congress on Medical Informatics;
1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland.
Amsterdam: North-Holland; 1992:1561-5.
Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf
Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının
içine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli.
Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak
yazıya ait şekil, grafik ve fotografların her biri
ayrı bir imaj dosyası (jpeg yada gif) olarak
gönderilmelidir.
Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik
bırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalar
yazının gönderildiği dosyanın en sonuna
yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin
numaralanarak
yazı
içinde
yerleri
belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin
tekrarı olmamalıdır.
Makale yazarlarının, makalede eğer daha
önce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil,
grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve
yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst
yazısına ekleyerek dergiye ulaştırmaları
gerekmektedir.
Tablolar Metin içinde atıfta bulunulan
sıraya
göre
romen
rakkamı
ile
numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya
ve tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır
bir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık ve
dipnot açıklayıcı olmalıdır.
Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri
parantez
içinde
verilmelidir.
Bütün
kısaltmalar
ve
semboller
dipnotta
açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller:
(†‡¶§) ve P değerleri için ise *, **, ***
kullanılmalıdır.
SD veya SEM gibi istatistiksel değerler
tablo veya şekildin altında not olarak
belirtilmelidir.
Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak
adlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya gore
numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına
yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin
son sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler,
şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ile
belirtilmelidir.
Mikroskopik
resimlerde
büyütme
oranı
ve
boyama
tekniği
açıklanmalıdır.
Etik
Marmara Medical Journal’a yayınlanması
amacı
ile
gönderilen
yazılar
Helsinki
Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu,İyi
Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına
uymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlar
açısından etik koşullara uygun olmayan
yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez.
Marmara Medical Journal, insanlar üzerinde
yapılan araştırmaların önceden Araştırma Etik
Kurulu tarafından onayının alınması şartını
arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve
tarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ile
başvurmaları istenir.
Çalışmalar deney hayvanı kullanımını
içeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımında
yapılan
işlemler
yazı
içinde
kısaca
tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel
derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar bu
derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir.
İnsanlar
üzerinde
yapılan
deneysel
çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda,
Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu
çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara
uygulanacak prosedürlerin özelliği tümüyle
kendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarının
alındığını gösterir cümleler yer almalıdır.
Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu
olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen
kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından
getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089
sayılı Resmi Gazete'de yayınlanan "Klinik
araştırmaları Hakkında Yönetmelik" ve daha
sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi
gazete ve 25518 sayılı “Klinik Araştırmalar
Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapıldığına
Dair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunu
belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi
onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde
yapılan çalışmalar için de gereken izin
alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve
rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı
açık bir şekilde belirtilmelidir.
Hasta
kimliğini
tanıtacak
fotoğraf
kullanıldığında,
hastanın
yazılı
onayı
gönderilmelidir.
Yazı takip ve sorularınız için iletişim:
Seza Arbay
Marmara Universitesi Tıp Fakültesi
Dekanlığı,
Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa
34668, İstanbul
Tel:+90 0 216 4144734
Faks:+90 0 216 4144731
e-posta: mmj@marmara.edu.tr
İÇİNDEKİLER
Orjinal Araştırma
GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR AMELIORATES RADIATIONINDUCED MORPHOLOGICAL DESTRUCTION OF INTESTINAL MUCOSA IN RATS
Beste M. Atasoy, Mine Güngör-Güllüoğlu, Ufuk Abacıoğlu, Mustafa Deniz, Meriç Şengöz
Berrak Yeğen………………………………………………………………………………………….………….…1
IS DIAGNOSTIC LAPAROSCOPY ABSOLUTELY INDICATED IN INFERTILITY?
Recep Yıldızhan, Necdet Süer…………….......................................................................................………7
RADIOTHERAPY AS THE PRIMARY AND PALLIATIVE TREATMENT FOR 75 YEARS
AND OLDER PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED AND METASTATIC NON-SMALL
CELL LUNG CANCER: ANALYSIS OF 45 CASES WITH A REVIEW OF THE
LITERATURE
Görkem Aksu, Merdan Fayda, Mert Saynak, Esra Kaytan Saglamer, Ethem Nezih Oral, Ahmet Kizir,
Ahmet Karadeniz…………………………………………………………………………………………...…..…11
IN VITRO EFFECTS OF INTRAVENOUS PROPOFOL INFUSION ON CYTOKINE GENE
EXPRESSION IN RATS
Emel Özveren, Feyza İnci, Rüya Göz, F. Yılmaz Göğüş, Mustafa Deniz……………………..….………..21
RETROSPECTIVE EVALUATION POISONING PATIENTS IN EMERGENCY
DEPARTMENT
Onur Yeşil, Haldun Akoğlu, Özge Onur, Özlem Güneysel…………………………………………………..26
SATISFACTION LEVELS OF HOSPITALIZED PATIENTS IN A UNIVERSITY HOSPITAL
IN ISTANBUL
Muhammed Fatih Önsüz, Ahmet Topuzoğlu, Utku Can Cöbek, Sercan Ertürk, Fatma Yılmaz
Selim Birol…………………………………………………………………………………………………………33
IATROGENIC INJURIES RESULTING IN INCIDENTAL SPLENECTOMY, WHAT LIES
BENEATH?
Ünal Aydın, Pınar Yazıcı, Alper Uğuz, Murat Sözbilen, Sinan Ersin, Hasan Kaplan………………..…50
Olgu Sunumu
BRUCELLA EPIDIDYMO-ORCHITIS AS THE FIRST PRESENTING SIGN OF
BRUCELLOSIS: A CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE
Yılören Tanıdır, Abdülkadir Gümrah, Cem Akbal, Tufan Tarcan…………………………….……………56
DOUBLE INTRAUTERINE DEVICE: PRESENTED WITH PROTRUDING URETHRAL
STONE
Engin Kandıralı, Mehmet Ata Topcuoglu, Atilla Semerciöz, Ahmet Metin…………………………….…61
INTRASCROTAL EXTRATESTICULAR NEUROFIBROMA: A CASE REPORT
Fikret Erdemir, Bekir Süha Parlaktas, Nihat Uluocak, Nurper Onuk Filiz, Berat Acu, Reşit Doğan
Köseoğlu, Başar Sarıkaya……………..………………………………………………………………………...64
THE ISOLATION OF FUSARIUM SPOROTRICHIOIDES FROM A DIABETIC FOOT
WOUND SAMPLE AND IDENTIFICATION
Mustafa Özyurt, Nurittin Ardıç, Kadir Turan, Şenol Yıldız, Oğuz Özyaral, Uğur Demirpek
Tuncer Haznedaroğlu, Türkan Yurdun………………………………………………………………...………68
ANESTHETIC MANAGEMENT OF PATIENT WITH PRE-DIAGNOSED ZELLWEGER
SYNDROME DURING THE MAGNETIC RESONANCE IMAGING
Berrin Işık, Hande Arpacı, Gözde Karaca, Ömer Kurtipek.……………………………………………..…73
PARADOXICAL MYOCARDIAL INFARCTION REVISITED
Rasih Atilla Ener, Behnam Bozorgnia, Babak Bozorgnia…………………………………………………..76
Derleme
SOLID ORGAN (KIDNEY, LIVER, PANCREAS-KIDNEY, HEART, LUNG AND HEARTLUNG) TRANSPLANTATIONS AND PREGNANCY
Yusuf Yıldırım, Seyhan Sönmez, Emrah Toz, Murat İnal, Ahmet Aykas, Adam Uslu…………………....79
CONGENITAL TOXOPLASMA GONDII INFECTION
Nazan Dalgıç………………………………………………………………………………………….…………..89
PATHOPHYSIOLOGY OF ALS: WHAT AND HOW MUCH DO WE KNOW?
Kayıhan Uluç, Barış İşak, Tülin Tanrıdağ, Önder Us………………………………………………...……102
ORIGINAL RESEARCH
GRANULOCYTE COLONY STIMULATING FACTOR AMELIORATES RADIATIONINDUCED MORPHOLOGICAL DESTRUCTION OF INTESTINAL MUCOSA IN RATS
Beste M. Atasoy1, Mine Güngör-Güllüoğlu2, Ufuk Abacıoğlu1, Mustafa Deniz3, Meriç Şengöz4,
Berrak Yeğen5
1
Marmara University, School of Medicine, Department of Radiation Oncology, Istanbul, Türkiye
Istanbul University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Pathology, Istanbul, Türkiye
3
Pakize Tarzi Laboratory, Istanbul, Türkiye 4Acıbadem Kozyatağı Hospital, Radiotherapy Centre,
Istanbul, Türkiye 5Marmara University, School of Medicine, Department of Physiology, Istanbul,
Türkiye
2
ABSTRACT
Objective: We aimed to evaluate whether prophylactic administration of granulocyte colony-stimulating
factor (G-CSF) has a protective effect on the morphology of irradiated intestinal mucosa.
Methods: Twenty-three animals were divided into 4 groups: saline-treated control and G-CSF-injected
control groups, irradiated group with saline injection and irradiated and G-CSF administered group. G-CSF
(100µg/kg/day) was given subcutaneously for four consecutive days. Twelve hours after the fourth injection,
under anaesthesia a single pelvic dose of 14 Gy ionising radiation was given to the irradiated groups, while
the control groups were not irradiated. On the fourth day of irradiation or sham-radiation, the rats were
sacrificed and terminal ileum and rectum samples were removed for histological assessment of mucosal
injury.
Results: Terminal ileum samples from both G-CSF treated and saline-treated control groups revealed
minimum scores. In the saline-treated IR group, the score was significantly elevated as compared to either
control group. However, G-CSF administration preceding the irradiation, reduced the severity of mucosal
damage. On the other hand, the increased scores in the rectum samples of irradiated rats treated with either
saline or G-CSF were not different from each other.
Conclusion: Prophylactic administration of G-CSF might reduce ionising radiation-induced mucosal
destruction of the terminal ileum, but not of the rectum.
Keywords: Ionising radiation, G-CSF, Inflammation, Intestinal injury
İletişim Bilgileri:
Beste M. Atasoy, M.D.
Marmara University, School of Medicine, Department of Radiation
Oncology, Altunizade, Istanbul, Türkiye
e-mail: bmatasoy@yahoo.com
1
Marmara Medical Journal 2008;21(1);001-006
Beste M. Atasoy, et al.
Granulocyte colony stimulating factor ameliorates radiation-induced morphological destruction of intestinal mucosa in
rats
GRANÜLOSİT KOLONİ STİMÜLAN FAKTÖR SIÇANLARDA RADYASYONA BAĞLI
GELİŞEN İNCE BARSAK MUKOZA HASARINI AZALTIR
ÖZET
Amaç: Profilaktik olarak uygulanan G-CSF’nin, radyasyona bağlı akut dönemde intestinal mukozada gelişen
hasarı azaltmadaki rolü araştırıldı.
Yöntem: Wistar-Albino türü dişi sıçanlar fizyolojik tuzlu su (FTS) öntedavisi veya G-CSF öntedavisi verilen
kontrol grupları ile FTS tedavisi verilmesinin ardından radyasyon uygulanan ve radyasyon öncesi G-CSF
uygulanan gruplar olmak üzere 4 gruba ayrıldı. G-CSF öntedavisi alan iki grupta sıçanlara G-CSF
(100µg/kg/gün) 4 gün boyunca deri altından uygulandı. Son ilaç uygulamasından 12 saat sonra sıçanların
yarısına, anestezi altında pelvik alana tek doz 14 Gy radyasyon verildi. FTS veya G-CSF verilen kontrol
gruplarındaki sıçanlara ise radyasyon uygulanmadı. Bütün sıçanlar ışınlamadan sonraki 4. günün başında
dekapite edildi, terminal ileum ve rektumdan alınan örnekler mikroskopik olarak değerlendirildi.
Bulgular: Terminal ileum örnekleri incelendiğinde, G-CSF uygulanan kontrol grubu ile FTS uygulanmış
kontrol grupları arasında anlamlı bir fark yoktu. Işınlanan gruplardan FTS verilen radyasyon grubundaki skor
tüm gruplara gore anlamlı olarak daha yüksek bulundu. Buna karşılık, G-CSF uygulanan grupta bu skorun
anlamlı olarak düşük olduğu gözlendi. G-CSF uygulanan ve FTS uygulanan radyasyon gruplarının rektum
örnekleri arasında ise mikroskopik hasar açısından anlamlı bir değişiklik oluşmadı.
Sonuç: Deneysel çalışmamız, iyonizan radyasyon öncesi G-CSF uygulanmasının terminal ileum
mukozasının morfolojik yapısının korunmasında etkili olduğunu, ancak aynı etkinin rektumda oluşmadığını
göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: İyonizan radyasyon, G-CSF, İnflamasyon, İncebarsak hasarı
against
the
bacterial
translocation6.
Additionally, G-CSF was previously used for
prophylaxis of sepsis in surgical intensive
care patients7,8,. Furthermore, clinical trials
approved the healing effect of G-CSF on
chemo- and radiotherapy-induced oral
mucositis9. Nevertheless, no previously
published data exist testing the efficacy of GCSF on irradiated bowel, either as a
protective or therapeutic treatment modality.
INTRODUCTION
Normal tissue side effects of ionising
radiation may restrict the curative doses of
application on malignant tissues in routine
clinical practice. Despite the advances in
radiotherapy techniques and new supporting
strategies, acute and consequential late side
effects may not be ameliorated properly and
this may affect the patients` quality of life
following radiotherapy1,2. Since maximum
tumour control is required with less toxic
treatments in order to achieve a good state of
the art in cancer therapy, understanding the
mechanisms of radiation-induced toxicity on
the
gastrointestinal
system
and
its
management is crucial3,4.
The present study tested whether prophylactic
administration of G-CSF may reduce
radiation-induced morphological damage in
the intestinal mucosae of rats that had
received pelvic irradiation. For this purpose,
we evaluated the extent of mucosal damage
on the histological samples obtained from the
terminal ileum and rectum.
Granulocyte colony stimulating factor (GCSF), a 20 kd cytokine producing by bone
marrow, stimulates the granulopoiesis,
increases the circulating polymorphonuclear
leukocytes (PMN) and is currently used for
different purposes in clinical practise5. It
lessens the inflammatory reactions on the
gastrointestinal mucosa in experimental
inflammatory bowel disease and may play a
role in the enhancement of host defence
MATERIAL AND METHOD
This study was approved by The Animal Care
and Use Committee of our faculty. Female
Wistar-Albino rats (180-280g) were used for
all experiments and were kept at a constant
temperature (20 ± 2 ºC) and photoperiod (12 h
2
rats
light: 12 h dark). They were allowed free
access to regular rat chow and water.
oedema in lamina propria. Each parameter
was given a score from 0 to 3, where the
maximum score was 18.
Twenty-three animals were divided randomly
into 4 groups: control (n=5), saline-treated
irradiation group (IR) (n=6), G-CSF-treated
control group (n=6), and G-CSF-treated IR
group (n=6), respectively. The animals were
treated subcutaneously with either saline or
G-CSF
(100µg/kg/day;
r-metHuG-CSF;
Neupogen® 30MU, Roche) for four days,
subcutaneously. Twelve hours after the fourth
injection, the rats were exposed to ionising
radiation. Initially, the animals were
anaesthetised with ketamine (100mg/kg i.p.).
Then, each time, 4 rats were placed on a
rectangular board (40x10cm) in supine
position and were irradiated covering the
pelvic organs. Irradiation was performed with
linear accelerator (LINAC, Saturne 42 GE)
producing 6 MV photons at a focus-skin
distance of 100cm. Each animal received a
single dose of 14 Gy to the pelvic region.
Following the radiation procedure, the
animals were then returned to their home
cages. On the other hand, both saline and GCSFtreated
control
groups
were
anaesthetised and immobilised without
irradiation. All animals were sacrificed on the
fourth day at the 72nd hour of irradiation or
sham-irradiation. Samples from the terminal
ileum and rectum were removed immediately
for histological analysis.
Statistical analysis
Data analyses were done using the SPSS
(v10.0). The group means ± SE were used and
comparison of the groups was made with oneway ANOVA (the analysis of variance)
followed by Tukey post-hoc test and the
significance level was set at p<0.05.
RESULTS
In the saline-treated and G-CSF-treated
control groups, normal epithelial and mucosal
structure in the terminal ileum was observed.
In the saline-treated control (4.60±0.60) and
G-CSF-treated control (2.83±0.32) groups,
the obtained scores were due to increased
PNL accumulation and oedema in the lamina
propria, rather than radiation-induced damage
(Figure 1). However, in the saline-treated IR
group, the light microscopic appearance of the
terminal ileum showed severe denudation of
apical surface epithelium and decrease of
mucosal height, increased mucus depletion,
PNL and oedema (Figure 2A). On the other
hand, these effects were mild and the normal
epithelial structure was maintained in the GCSF-treated IR group (Figure 2B). The
histological analysis of the samples from the
saline-treated IR group revealed that the
scores were the highest (8.0±1.13) as
compared with the other groups (p<0.01), and
this score was reduced back to control levels
in the G-CSF-treated irradiated rats
(3.80±0.73; p=0.03) (Figure 1).
Histological Analysis
Samples were taken randomly from each
animal and they were examined for
histological assessment. All samples from the
terminal ileum and rectum were fixed in
normal 10% buffered formalin solution,
dehydrated in ascending alcohol series and
embedded in paraffin wax. They were stained
with Haematoxylin and Eosin for general
morphology. Light microscopic examination
was performed by a pathologist (MGG) who
was blind to the coding of the specimens. A
semi-quantitative evaluation was made
according to the following parameters: a)
cryptic distortion, b) epithelial denudation
and erosion, c) reduction in mucus
production, d) degree of polymorphonuclear
cell (PNL) infiltration and e) degree of
In the rectum samples of the control groups,
regular rectal mucosa was observed. On the
other hand, in the saline-treated irradiated
group, denudation of the rectal mucosa,
accumulation of PNL, amount of mucus and
oedema were comparatively less with respect
to the terminal ileum samples of the same
irradiated groups (data not shown). However,
neither the extent of histologically apparent
distortion of the morphology, nor the
histological scores in the irradiated groups
treated with either saline (6.50±0.67) or GCSF (6,67±0,67), differed from each other.
3
rats
Figure 1: Histological scores of the (A) ileal and (B) rectal mucosae of saline-pretreated, G-CSF-pretreated
rats that received pelvic irradiation, as compared to non-radiated rats treated with saline or G-CSF.
*p<0.05, compared to saline-treated irradiated group; ++p<0.01 compared to saline-treated irradiated group.
Figure 2: The micrographs showing the ileal mucosa of saline-pretreated (A) and GCSF-pretreated (B) rats that had received pelvic irradiation.
DISCUSSION
diarrhoea, rectal pain, bleeding, stricture or
fistulae3,4. Reducing the acute side effects in
radiotherapy increases the patients` quality of
life and administering the normal tissue
protectors during treatment is one possible
Gastrointestinal tract injury during pelvic
irradiation is observed in clinical practice
with an incidence of 5 to 50 % and the
symptoms show a broad spectrum like
4
rats
way to diminish the acute effects of
radiotherapy2,10,11. In this experimental study,
we used G-CSF, a glycoprotein that acts as a
neutrophil precursor promoter, to protect the
normal tissue, administering it prior to the
occurrence of radiation-induced injury. We
observed that G-CSF significantly decreased
the radiation-induced erosion on the
gastrointestinal mucosa of the terminal ileum.
However, the pre-treatment had no protective
effect on the rectal mucosa.
ionises water into reactive oxygen species
(ROS) like OH˙ and H˙ and these agents are
responsible for cell and tissue damage. This is
called the `indirect effect`17. On the other
hand, neutrophils carry and release mediators
such as interleukin (IL)-8 and ROS on
pathogens for effective killing. Although
leukocyte infiltration and accumulation in
irradiated normal tissues are well described,
the main consequences of neutrophilic
infiltration are still not known. It may be a
reason for parenchymal damage and vascular
injury18. In the current study, the prophylactic
administration of G-CSF supported the
maintenance of epithelial structure against
ionising radiation, suggesting that further
stimulation of tissue neutrophil accumulation
by G-CSF in the intestine may protect against
radiation-induced mucosal injury. It appears
likely that G-CSF inhibits the translocation of
bacterial flora, which may become pathogenic
as the mucosal barrier is broken down by
irradiation. Furthermore, neutrophil influx
established by G-CSF may also be effective
against ROS-induced mucosal damage due to
irradiation.
One of the probable reasons for this protective
effect of G-CSF is its inhibitory effect on the
inflammatory response, which is triggered by
irradiation via the participation of the
bacterial flora. The well-documented major
early
histological
changes
following
irradiation on the intestines are inhibition of
mitoses in crypts, epithelial denudation,
cryptic distortion and enhanced signs of
inflammation12. Studies showed that early
responses
to
irradiation
might
be
physiological and triggering inflammation
through direct activation of NF-κB may begin
before the structural damage occurs13-15.
Furthermore, the studies on both irradiated
and inflammatory bowel samples show
similar acute epithelial barrier dysfunction
and this evidence addressed that normal
intestinal flora may trigger the inflammatory
response on the first line mechanisms5,13.
Even in the very early stages, only
ultrastructural changes may be responsible for
the injured epithelial barrier, promoting the
normal flora to become pathogen, which then
recruits
the
inflammatory
mediators.
Therefore, induction of neutrophil influx
before bacterial translocation takes place may
decrease the damage14. Ağalar et al.16 have
shown in a haemorrhagic shock model that
prophylactic G-CSF usage may diminish the
bacterial translocation incidence. Although
we did not measure the amount of bacterial
translocation, our results suggest that
prophylactic administration of G-CSF might
protect the irradiated tissue against the
invasion of pathogen microorganisms and the
associated inflammatory process.
The results of the present study confirm that
G-CSF maintains the intestinal mucosal
structure when given as a pre-treatment before
irradiation of the pelvic area. G-CSF
stimulates the production of white blood cells
and it is used in certain cancer patients to
accelerate recovery from neutropenia after
chemotherapy, allowing higher-intensity
treatment regimens. Thus, it may be also
relevant to expect G-CSF to support the
radiotherapy as an adjuvant therapeutic.
Nevertheless, further studies are required to
investigate the exact mechanisms responsible
for the protective effects of G-CSF.
ACKNOWLEDGEMENT
We thank our physicist Öznur Şenkesen and
Zeynep Özen for their technical assisstance.
REFERENCES
1.
Ionising radiation and tissue interactions
mostly includes oxidative stress. Radiation
5
Tait DM, Nahum AE, Meyer LC, et al. Acute toxicity in
pelvic radiotherapy; a randomised trial of conformal
rats
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
versus conventional treatment. Radiat Oncol 1997;
42:121-136.
Guren MG, Dueland S, Skovlund E, et al. Quality of life
during radiotherapy for rectal cancer. Eur J Cancer
2003; 39: 587-594.
Hauer-Jensen M, Wang J, Denham JW. Bowel injury:
current and evolving strategies. Semin Radiat Oncol
2003; 13: 357-371.
Denham JW, Hauer-Jensen M. The radiotherapeutic
injury- a complex “wound”. Radiat Oncol 2002; 63:
129-145.
Sung L, Dror Y. Clinical applications of granulocytecolony stimulating factor. Front Biosci 2007; 12: 19882002.
Hommes DW, Meenan J, Dijkhuizen S, et al. Efficacy of
recombinant granulocyte colony-stimulating factor
(rhG-CSF) in experimental colitis. Clin Exp Immunol
1996; 106: 529-533.
Wunderink RG, Leeper Jr KV, Schein R, et al.
Filgrastim in Patients With Pneumonia Severe Sepsis or
Septic Shock. Chest 2001; 119: 523-529.
Busch CJ, Wanner GA, Menger MD, et al. Granulocyte
colony-stimulating factor (G-CSF) reduces not only
gram-negative but also gram-positive infectionassociated proinflammatory cytokine release by
interaction between Kupffer cells and leukocytes.
Inflamm Res 2004: 53; 205-210.
Karthaus M, Rosenthal C, Ganser A. Prophylaxis and
treatment of chemo- and radiotherapy-induced oral
mucositis-are there new strategies? Bone Marrow
Transplant 1999: 24; 1095-1108.
10. Rubenstein EB, Peterson DE, Shubert M, et al. Clinical
practice guidelines for the prevention and treatment of
cancer therapyinduced oral and gastrointestinal
mucositis. Cancer 2004; 100: 2026-2046.
11. Kilic D, Egehan I, Ozenirler S, et al. Double-blinded,
randomised, placebo-controlled study to evaluate the
effectiveness of sulphasalazine in preventing acute
gastrointestinal complications due to radiotherapy.
Radiat Oncol 2000; 57:125-129.
12. Fajardo L-G LF, Morgan B, Anderson RE. Alimentary
tract, small intestine, large intestine and anal canal. In:
Radiatiom Pathology. First edition. New York: Oxford
University Press: 2001 :228-247.
13. MacNaughton WK. Review article: new insights into the
pathogenesis of radiation-induced intestinal dysfunction.
Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 523-528.
14. Neish AS. The gut microflora and intestinal epithelial
cells: a continuing dialogue. Microbes Infect 2002;
4:309-317.
15. Yeoh A, Gibson R, Yeoh E, et al. Radiation therapyinduced mucositis: Relationships between fractionated
radiation, NF-κB, COX-1, and COX-2. Cancer Treat
Rev 2006; 32: 645-651.
16. Ağalar F, Iskit AB, Ağalar C, et al. The effects of GCSF treatment and starvation on bacterial translocation
in hemorrhagic shock. J Surg Res 1998; 78: 143-147.
17. Hall EJ, Giaccia AM. Physics and chemistry of radiation
absorption. Chapter 1. In: Radiobiology for Radiologist.
Sixth edition. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins:2006. 11-14.
18. Quarmby S, Kumar P, Kumar S. Radiation-induced
normal tissue injury. Role of adhesion molecules in
leukocyte-endothelial cell interactions. Int J Cancer
1999; 82: 385-395.
6
ARAŞTIRMA YAZISI
İNFERTİLİTEDE TANISAL LAPAROSKOPİ MUTLAK GEREKLİ MİDİR?
Recep Yıldızhan, Necdet Süer
SB Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3.Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul,
Türkiye
ÖZET
AMAÇ:Histerosalpingografi (HSG) infertilite için vazgeçilmez bir tanı yöntemidir. Tanısal laparoskopi
infertil olguların değerlendirilmesinde son yıllarda neredeyse rutin yapılırken günümüzde tartışılır hale
gelmiştir. YÖNTEM: Kliniğimizde 2004-2006 yıllarında önceden HSG çekilen 121 infertil olgunun yapılan
Tanısal Laparoskopi sonuçlarını değerlendirdik. Bu olguları HSG sonuçlarına göre değerlendirip grupladık.
BULGULAR:1. gruptaki 68 olgunun HSG’si normal, 2. gruptaki 16 olgunun tubaları tek taraflı kapalı, 3.
gruptaki 37 olgunun ise tubalarının çift taraflı kapalı olduğu görülmektedir. Tanısal laparoskopi sonuçlarına
baktığımızda, 1. ve 2. grup olguların tubal değerlendirme sonuçlarının HSG sonuçları ile uyum gösterdiği
ancak 3. grup olgulardan 14’ünün tubalarında anormal bir durum saptanmamıştır. SONUÇ: Tubal faktör
değerlendirilirken HSG ilk uygulanması gereken prosedürdür. Ancak peritubal adhezyonlar açısından tek
başına değersizdir. HSG sonucunda bilateral tıkanıklık izlenmişse tanısal laparoskopi mutlaka yapılmalıdır.
Anahtar sözcükler: İnfertilte, Histerosalpingografi, Tanısal laparoskopi
IS DIAGNOSTIC LAPAROSCOPY ABSOLUTELY INDICATED IN INFERTILITY?
ABSTRACT
OBJECTIVE:Hysterosalpingography (HSG) is a basic diagnostic procedure in infertility. In recent years,
diagnostic laparoscopy has become popular and used in almost every infertile patient. However, nowadays
agreement on this approach is not so clear.METHOD: In our clinic, between 2004-2006 we evaluated the
result of diagnostic laparoscopy of 121 infertile women who had HSG formerly. We classified the cases
according to HSG results. In the first group, the HSG results of 68 cases were normal. In the second group,
there was unilateral tubal obstruction in 16 cases. In the third group, obstruction was bilateral in 37 cases.
Diagnostic laparoscopy and HSG results of 1. and 2. group revealed similarity. In contrast no abnormality
was observed in 14 cases of the 3. group. CONCLUSION: HSG is the first line procedure while evaluating
tubal alone patency. However, regarding peritubal adhesions alone is of no value. In the case of bilateral
tubal obstruction determined in HSG, diagnostic laparoscopy is absolutely indicated.
Keywords: Infertility, Hysterosalpingography, Diagnostic laparoscopy
GİRİŞ
bilmektedir. Tanısal laparoskopi özellikle
infertil olguların değerlendirilmesinde son
yıllarda rutin kullanımda iken günümüzde
gerekliliği tartışılmaktadır. İnfertil olgunun
tanısal laparoskopisinde üst batın, pelvis,
Laparoskopi jinekoloji alanında önceleri
sıklıkla tüp ligasyon için kullanılmışsa da
günümüzde neredeyse laparatomi ile yapılan
tüm
girişimler
laparoskopik
yapıla-
Op. Dr. Recep Yıldızhan
SB Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 3.Kadın Hastalıkları ve Doğum
Kliniği, İstanbul, Turkey
e-mail: recepyildizhan@yahoo.com
7
Recep Yıldızhan, ark.
İnfertilitede tanısal laparoskopi mutlak gerekli midir?
uterus, overler, tubalar ve peritoneal faktörler
değerlendirilir. Tanısal laparoskopinin en
önemli katkısı bu faktörleri sağlıklı
değerlendirip aynı seansta olgunun tedavi
edilebilmesidir.
Kromopertubasyon
ile
tubalarda geçiş olup olmadığı izlenir. Tanısal
laparoskopi ile gözlenen pelvik adezyon ve
endometrial odakların rezeksiyonu ve
ablasyonu ile gebelik oranlarının arttığı tespit
edilmiştir1.
geçiş olup olmadığı izlenimleri dikkate alndı.
Bu bulgular HSG sonuçları ile birlikte
değerlendirilip karşılaştırıldı. Çalışmadaki
olguların HSG ve tanısal laparoskopileri farklı
tarafından
yapılmış
ve
uzmanlar
yorumlanmıştır. Kullanılan kontrast tüm
olgularda aynıdır.
BULGULAR
1. grubu oluşturan 68 olgunun HSG bulguları
normal olup yapılan tanısal laparoskopi
sonucunda 66 olgunun tubal geçişleri yine
normal ama 2 olguda tek taraflı tüp tıkanıklığı
gözlenmiş. 2.grubu oluşturan 16 olgunun
HSG bulgularında tek taraflı tüp tıkanıklığı
izlenmiş. Aynı olguların yapılan tanısal
laparoskopilerinde sadece iki olguda tek
taraflı tüp tıkanıklığı teyid edilmiştir. Diğer
14 olgunun her iki tüpünde geçiş normal
olarak izlenmiş. 3.grubu oluşturan 37 olgunun
HSG bulgularında her iki tüpün tıkanık
olduğu izlenmiş. Bu grubun yapılan tanısal
laparoskopilerinde sadece 23 olguda iki taraflı
tüp tıkanıklığı teyid edilmiş. 9 olguda tek
taraflı tüp tıkanıklığı görülmüş. Geri kalan 5
olgunun ise tüpleri açıkmış.
HSG
infertil
hastalar
için
halen
vazgeçilmeyen ilk basamak tanı yöntemidir2,3.
Fallop tüplerinin açıklığı ve uterus anatomisi
değerlendirilir4. Tubal tıkanıklığın HSG ile
gözlenmesini
güvenilir
bulan
otörler
laparoskopi ile teyidini gereksiz buluyorlar.
Negatif HSG’nin ise fallop tüplerinin ve
peritoneal faktörlerin normal olduğunun
yeterince kesin bulgusu olamayacağını ve
HSG’deki tubal açıklığın biraz daha fazla
laparoskopik
araştırma
gerektirdiğini
belirtiyorlar. Başka araştırmalarda ise HSG’de
atlanmış pelvik patoloji insidansının yüksek
olması nedeniyle HSG sonrası laparoskopinin
öemini vurguluyorlar5.
GEREÇ-YÖNTEM
HSG bulgusu normal ve tek taraflı tıkalı
olanları birlikte ele alırsak 121 olgunun
84(%69)’ü normal diyebiliriz. Grup 3’te ise
37(%31) olguda iki taraflı tüp tıkanıklığı
mevcuttur.
2004-2006 yıllarında kliniğimize infertilite
şikayeti ile başvuran 121 olguya önce HSG
sonra da tanısal laparoskopi yapılmıştır.
Retrospektif
çalışmamızda
bunların
sonuçlarını karşılaştırarak değerlendirdik.
Olguları üç gruba ayırdık. İlk gruptaki 68
olgu HSG sonucu normal olan, yani uterin
kavite ve tubaların normal göründüğü ve
kontrastın periton boşluğuna iki taraflı serbest
dağıldığının gözlendiği olgulardı. İkinci
gruptaki 16 olgunun HSG sonuçlarında tek
taraflı tıkanıklık gözlenmiştir, kontrast periton
boşluğuna tek taraflı serbest dağılmştır.
Üçüncü grubu ise HSG sonuçlarında tubaların
iki taraflı tıkalı olduğu ve kontrastın periton
boşluğuna geçemediği izlenen 37 olgu
oluşturdu. Bu üç gruba tanısal laparoskopi
yapılmış. Bazı olgularda hafif ve orta
derecede adezyonların varlığı ve bunların
giderildiği yazılıydı. Bunlar kriter olarak ele
alınmadı. Kromopertubasyon ile tubalarda
Tanısal laparoskopi yapıldıktan sonra elde
edilen oranlara bakılırsa grup 1 ve grup 2
olguların toplamı 98(%81)’dir. Grup 3’te ise
23(%19) olguda iki taraflı tüplerde tıkanıklık
izlenmiştir.
HSG bulgusunda normal veya tek taraflı
tüpün tıkalı olduğu olguların sayısı (grup 1 ve
grup 2 toplamı) 84(%69) iken tanısal
laparoskopi
sonrası
olguların
sayısı
98(%81)’e çıkmaktadır.
HSG bulgusunda iki taraflı tüplerin tıkalı
olduğu olguların sayısı yani grup 3 olgular
tüm olguların %31’ini oluştururken, tanısal
laparoskopi sonrasında bu oran %19’a
düşmüştür.
8
Tablo: HSG ve Tanısal laparoskopi bulguları
TANISAL LAPAROSKOPİ BULGULARI
HSG
BULGULARI
NORMAL
TEK TARAFLI
TIKALI
ÇİFT TARAFLI
TIKALI
TOPLAM
66
2
----
68
TEK TARAFLI
TIKALI
14
2
----
16
ÇİFT TARAFLI
TIKALI
5
9
23
37
85
13
23
121
NORMAL
TOPLAM
TARTIŞMA
yapılmasını, başarısız olunması halinde
yardımcı üreme tekniklerinden faydalanılması
gerektiğini bildirmişlerdir11. Corson SL ve
arkadaşları ise infertil olguda pelvik patoloji
düşünülüyorsa olgunun yardımcı üreme
teknikleri programına yönlendirme kararında
etkili olabileceği düşüncesiyle tanısal
laparoskopiyi önermektedirler12.
Kodaman PH ve arkadaşları infertil olgunun
tubal faktörü değerlendirilmesinde HSG’nin
yaygı
kullanıldığını,
laparoskopik
kromopertubasyonun
tubal
hastalıkların
tanısında
altın
standart
olduğunu
savunmuşlardır6. Laparoskopi geleneksel
olarak infertil olgunun değerlendirilmesinde
sadece
bir
tanısal
basamak
olarak
kullanılırken birçok enstrümanın gelişiyle ve
lazer cerrahisinin dahil olmasıyla konvansiyel
laparatominin
yerine
geçmiştir.
Bu
enstrümanlarla laparoskopik asiste in vitro
fertilizasyon yanı sıra laparoskopik tubal
cerrahi sonrası gebelik oranlarını arttıracak
aynı zamanda bu prosedürün güvenliğini de
İntrauterin
inseminasyon
arttıracak7.
yapılmadan
önce
uygulanan
tanısal
laparoskopi sonrasında tedavi kararları
değişebilir. Prospektif çalışmalarla tanısal
laparoskopinin etkinliği ve gebelik oranlarına
etkisi daha iyi anlaşılacaktır8. HSG ve Tanısal
laparoskopi birbirini tamamlayan ve infertilite
değerlendirilmesinde gerekli prosedürlerdir9.
Hem HSG hem de tanısal laparoskopinin
avantaj ve dezavantajları vardır. Sadece her
ikisinin kullanılması ile kesin tanı alabilecek,
infertiliteye neden olan tubal, uterin ve
ovaryan bulgular elde edilebilir10. Fatum ve
arkadaşları
tanısal
laparoskopinin
açıklanamayan
infertil
olgularda
yapılmayabileceğini ve bu olgulara ovulasyon
indüksiyonu ve intrauterin inseminasyon
Çalışmamızdaki 37 olgunun HSG bulgusunda
tüplerin iki taraflı kapalı olduğu ancak tanısal
laparoskopi sonucunda 14’ünde ya tek taraflı
tüp tıkanıklığı ya da her iki tüpünün de açık
olduğu görüldü. %38 lik bu yalancı pozitiflik
oldukça anlamlıdır.
HSG’deki
tubal
tıkanıklığın
tanısal
laparoskopide görülmemesi kontrast madde
ile metilen mavisi arasındaki viskozite
farkına, filmleri değerlendiren uzmanların
yorum farkına veya teknik artefaktlara
bağlıdır. HSG’deki tubal açıklığın tanısal
laparoskopide kapalı görülmesi ise her iki
işlem arasında oluşan pelvik inflamatuar
hastalık veya teknik sorunlarla ilgilidir4.
İnvazif ve pahalı bir yöntem olmasını
çalışmamız sonuçları ile birleştirerek HSG’si
normal veya tüpleri tek taraflı kapalı infertil
olgularda tanısal laparoskopi yapmanın tedavi
programını
oluşturmada
fazla
yararı
olmayacaktır.
Ancak
infertil
olgunun
HSG’sinde tüpler iki taraflı kapalı ise yalancı
pozitif olma olasılığı ile mutlaka tanısal
laparoskopi yapılmalıdır.
9
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Kodaman PH, Arici A, Seli E. Evidence-based diagnosis
and management of tubal factor infertility. Curr Opin
Obstet Gynecol 2004;16:221-229.
7. Kosasa TS. The role of laparoscopy in the management
of the infertility patient. Hawaii Med J 1999;58:10-11.
8. Tanahatoe S, Hompes PG, Lambalk CB Accuracy of
diagnostic laparoscopy in the infertility work-up before
intrauterine insemination. Fertil Steril 2003;79:361-366
9. Hassanein MS, El Sayes E, El Gendy A.
Hysterosalpingography versus laparoscopy in infertile
women. Popul Sci 1991; 10:1-6.
10. Vasiljevic M, Ganovic R, Jovanovic R, et. al. Diagnostic
value of hysterosalpingography and laparoscopy in
infertile women. Srp Arh Celok Lek 1996;135-138.
11. Fatum M, Laufer N, Simon A. Should diagnostic
laparoscopy
be
performed
after
normal
hysterosalpingography in treating infertility suspected to
be of unknown origin? Hum Reprod 2002;17:1-3.
12. Corson SL, Cheng A, Gutmann JN. Laparoscopy in the
‘‘normal’’ infertile patient: a question revisited. J Am
Assoc Gynecol Laparosc 2000; 7:317-324.
Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic surgery
in infertile women with minimal or mild endometriosis.
Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Eng
J Med 1997;337:217-222.
Okonofua
FE,
Essen
UI,
Nimalaraj
T.
Hysterosalpingography versus laparoscopy in tubal
infertility: comparison based on findings at laparotomy.
Int J Gynaecol Obstet 1989 ;28:143-147.
Shah SM, Towobola OA, Masihleho M. Diagnosis of
fallopian tube patency. East Afr Med J 2005;82:457462.
Lavy Y, Lev-Sagie A, Holtzer H, et. al. Should
laparoscopy be a mandotory component of the infertility
evaluation in infertile women with normal
hysterosalpingogram or suspected unilateral distal tubal
pathology? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
2004;114:64-68.
Feyez JA, Mutie G, Schneider PJ. The diagnostic value
of hysterosalpingography and laparoscopy in infertility
investigation. Int J Fertil 1998: 33:98-101.
10
ORIGINAL RESEARCH
RADIOTHERAPY AS THE PRIMARY AND PALLIATIVE TREATMENT FOR
PATIENTS AGED 75 AND OVER WITH LOCALLY ADVANCED AND METASTATIC
NON-SMALL CELL LUNG CANCER: ANALYSIS OF 45 CASES WITH A REVIEW OF
THE LITERATURE
Görkem Aksu1, Merdan Fayda1, Mert Saynak2, Esra Kaytan Saglamer3, Ethem Nezih Oral3, Ahmet
Kizir3, Ahmet Karadeniz3
1
Kocaeli Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi, Kocaeli, Türkiye 2Trakya Tıp Fakültesi, Radyasyon
Onkolojisi, Edirne, Türkiye 3İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Radyasyon Onkolojisi,
İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
Aim: To evaluate the prognostic factors and treatment results of Turkish patients aged 75 and over with
locally advanced and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).
Patients and Methods: Forty-five patients ≥ 75 years were evaluated. The median age was 78 (75-93).
Thirty-four patients (75%) had stage IIIB and 11 patients had stage IV disease (25%). Fourteen patients
(41%) with stage IIIB disease were treated with curative radiotherapy (RT), 18 patients (52%) with palliative
RT and 2 patients (5%) were treated with only chemotherapy (CT).
Results: The one-year survival rate was 37%. The overall median survival was 12.7 months in stage IIIB and
7.67 months in stage IV. In univariate analysis, advanced stage (p=0.0006), performance status (p=0.056),
absence of radiotherapy (p=0.0008) and weight loss (p=0.0053) adversely affected survival. In multivariate
analysis only stage IV was found to be a statistically significant independent poor prognostic factor
(p=0.0025 HR=0.2760 (0.12-0.60) 95% confidence interval).
Conclusion: In Turkish patients, with NSCLC, aged 75 or over, stage IV disease was associated with poor
prognosis. The higher radiotherapy doses did not improve survival in patients with stage IIIB disease and the
prognosis with only radiotherapy is similar to the results of chemoradiation in the literature in this age group.
Keywords: Elderly, Lung cancer, Prognostic factors, Radiotherapy, Chemotherapy
75 YAŞ VE ÜZERİ LOKAL İLERİ VE METASTATİK KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER
KANSERİNDE PRİMER VE PALYATİF TEDAVİ OLARAK RADYOTERAPİ
UYGULAMASI: 45 VAKANIN DEĞERLENDİRİLMESİ VE LİTERATÜR İNCELEMESİ
ÖZET
Amaç: Lokal ileri veya metastatik KHDAK tanılı hastalarda prognostik faktörler ve tedavi sonuçlarının
değerlendirilmesi
Hastalar ve Yöntem: Yetmiş beş yaş ve üzeri toplam 45 KHDAK tanılı hasta değerlendirildi. Medyan yaş
78 idi (75-93). Otuz dört hasta Evre IIIB (75%), 11 hasta (25%) ise Evre IV olarak evrelendirildi. Evre IIIB
tanılı hastaların 14 tanesine (41%) küratif Radyoterapi (RT), 18 hastaya (52%) palyatif RT uygulanırken, 2
hasta (5%) sadece kemoterapi (KT) aldı.
Görkem Aksu, M.D.
Kocaeli Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi, Kocaeli, Türkiye
e-mail: aksugorkem@yahoo.com
11
Görkem Aksu, et al.
Radiotherapy as the primary and palliative treatment for patients aged 75 and over with locally advanced and metastatic
non-small cell lung cancer: analysis of 45 cases with a review of the literature
Bulgular: Bir yıllık genel sağkalım oranı %37 olarak tespit edildi. Medyan sağkalım; Evre IIIB hastalarda
12.7 ay olarak bulunurken, Evre IV hastalarda 7.67 ay olarak gözlendi. Tek değişkenli analizde, ileri evre
(p= 0.0006), performans durumu (p=0.056), RT uygulanmaması (p=0.0008) ve kilo kaybı (p=0.0053)
sağkalımı olumsuz olarak etkileyen faktörler olarak tespit edildi. Çoklu değişkenli analizde ise; sadece Evre
IV hastalık, anlamlı kötü prognostik faktör olarak bulundu (p=0.0025 HR=0.2760 (0.12-0.60) 95% güvenlik
aralığı).
Sonuç: ≥ 75 yaş KHDAK tanılı Türk hastalarda, evre IV hastalığın kötü prognozla ilişkili olduğu saptandı.
Evre IIIB hastalıkta ise, küratif RT dozlarının sağkalımı iyileştiremediği ancak, tek başına RT ile elde edilen
sağkalımın, bu yaş hasta grubunda literatürde kemoradyoterapi ile elde edilen sonuçlara benzer olduğu tespit
edildi.
Anahtar Kelimeler: Yaşlı, Akciğer kanseri, Prognostik faktörler, Radyoterapi, Kemoterapi
INTRODUCTION
Lung cancer is still the leading cause of
cancer death in developed countries. NSCLC
accounts for 80% of all lung cancers and
about one-third of all patients with NSCLC
are older than 70 years of age1,2. Older age is
an independent and important factor for
evaluating patients’ prognosis in many
diseases, since the choice of treatment is more
difficult in elderly patients because of the
higher incidence of co-morbid conditions.
The cytotoxic nature of the cancer treatment
can also have a more hazardous effect on
elderly patients. Therefore; although it is clear
that a combination of chemotherapy and
radiotherapy is more effective than using
these treatment modalities alone in locally
advanced NSCLC, some of the elderly
patients are contraindicated for the
combination
therapy
because
of
accompanying cardiovascular or pulmonary
diseases. In such cases, the choice of
treatment is radiotherapy since it has been
shown that older patients with good
functional status tolerate radiotherapy as well
as younger patients and with the proper
techniques the complication rates are within
tolerable limits1-5.
those treated with lower doses: 52% versus
35% at 6 months, and 28% versus 4% at 13
months1.
Tombolini et al. analyzed 41 medically
inoperable IIIA and IIIB elderly patients
(aged > or=70 years), treated with
radiotherapy alone and showed that the 2-year
overall survival and disease free survivals
were 27% and 14.6% respectively. Patients
presenting with weight loss > 10%
experienced 14% overall survival at 2 years
compared to 58% for those without weight
loss (p=0.0027). Patients with tumor size less
than 4 cm had an overall survival rate of 64%
at 2 years while patients with tumor size > 4
cm had only a 2 year survival of 7%
(p=0.0009)2.
Rengan et al. analyzed 72 patients with Stage
III NSCLC and gross tumor volumes (GTV)
of greater than 100 cc, who were treated with
three dimensional conformal radiotherapy
(3D-CRT) alone, by dividing patients into two
subgroups: those treated to less than 64 Gy
(37 patients) and those treated to 64 Gy or
higher (35 patients). The median survival time
for patients treated to 64 Gy or higher was 20
months vs. 15 months for those treated to less
than 64 Gy (p=0.068). The 1-year and 2-year
local failure rates were 27% and 47%,
respectively, for Stage III patients treated to
64 Gy or higher, and 61% and 76%,
respectively, for those treated to less than 64
Gy (p=0.024). The results showed that a 10
Gy increase in dose resulted in a 36.4%
decreased risk of local failure and the authors
concluded that administration of higher doses
using 3D-CRT improves local control in
Stage III NSCLC patients with large GTV’s3.
Lonardi et al evaluated the outcome of 48
patients, aged 75 years and over, treated with
radiation therapy alone for locally advanced
NSCLC. A median dose of 50 Gy was
delivered to the primary site and mediastinum
with standard fractionation. Toxicity was
negligible and mainly consisted of grade I-II
esophagitis. The overall median survival was
5 months, but dose-related survival was much
better in patients given at least 50 Gy than in
12
Radiotherapy as the primary and palliative treatment for patients aged 75 or over with locally advanced and metastatic
Non-Small Cell Lung Cancer: Analysis of 45 cases with a review of the literature
adenocarcinoma. 34 of 45 patients (76%)
were in stage IIIB and 11 of them (24%) were
in stage IV. The metastatic pattern of these 11
patients was: four patients had lung
metastases, three patients had brain
metastases, one patient had brain and lung
metastases, one patient had renal, brain and
bone metastases, one had liver and the other
both liver and surrenal metastases. 42 of 45
patients (93%) had a smoking history. Lactate
dehydrogenase (LDH) levels were found
elevated (above 400 IU/lt) in 4 patients (8%).
An anemia (hemoglobin level below 12g/dl)
was found in 18 patients (40%). ECOG
performance status was 0 in 5 patients (11%),
1 in 30 patients (68%) and 2 in 10 patients
(22%). Fourteen patients (31%) received
radical radiotherapy. 24 patients (53%) were
treated with palliative thoracic radiotherapy.
Four
patients
(9%)
received
only
chemotherapy. One patient (2%) received
both curative radiotherapy and chemotherapy.
Due to poor performance status, two patients
(4%) had only supportive care. The treatments
chosen for each stage are shown in Table I.
The median follow-up time was 9.87 months.
The results of these trials show that
radiotherapy is also a good treatment for
locally advanced NSCLC in elderly patients,
assuring good quality of life, high rates of
relief of symptoms and overall and disease
free survival similar to those obtained with
chemotherapy and chemotherapy plus
radiotherapy.
Regarding these results, we evaluated the
demographic features, treatment outcomes,
prognostic factors, toxicity and tolerability
profiles of Turkish patients aged 75 or over
with locally advanced and metastatic NSCLC
and reviewed the recent literature.
PATIENTS AND METHOD
Forty-five patients with stage IIIB and IV
NSCLC aged 75 years or over, referred to our
clinic between 1993 and 1999. The median
age was 78 (75-93). 42 patients (93%) were
male and 3 patients (7%) were female. The
male:female ratio is different from the rest of
the European countries probably because
smoking is far less common among Turkish
women than among other European women.
Histopathologically, 32 patients (71%) had
epidermoid carcinoma and 13 (29%) had
Table I. Treatment according to the stage and performance status.
Stage IIIB
Stage IV
Performance
Curative
Palliative
RT*
Status
RT*
ECOG=0
1
3¥
ECOG=1
11
ECOG=2
ECOG=0
1
--
ECOG=1
ECOG=2
CT
Curative RT+CT
Best supportive care
--
1
--
13¥
2
--
--
2
--
---
---
---
1¶
2
1
--
--
--
4
1
--
2
* Curative radiotherapy doses were accepted as 55 Gy and above. Palliative RT was accepted as doses below 55 Gy.
¥ The patients had accompanying diseases.
¶ As the patients’ lung metastases could be included in a single radiotherapy field, the curative dose was given
13
Radiotherapy as the primary and palliative therapy for patients aged 75 and over with locally advanced and
metastatic Non-Small Cell Cancer: Analysis of 45 cases with a review of the literature
RADIOTHERAPY: Thirty-nine patients
(86%) were treated with thorax radiotherapy
(RT). RT fields included the primary tumor
and regional lymphatics in the ipsilateral
hilum and mediastinum for all of the patients.
Fourteen of 34 patients (41%) with stage IIIB,
were treated with radical RT. Among these
patients only one received also two cycles of
cisplatin-based
chemotherapy
(CT).
Palliative RT was defined as the doses below
55 Gy in daily 2 Gy/fraction. RT for palliative
purpose was given to 24 patients (54%). The
decision concerning curative versus palliative
radiotherapy, was given considering the
patient’s performance status and co-morbid
diseases. Sixteen patients with stage IIIB
whose performance status was ECOG 0 and
1 did not receive radical RT doses because of
accompanying co-morbid diseases (a history
of ischemic heart disease in 7 patients and
chronic obstructive pulmonary disease in 9
patients).
treated with chemotherapy and their survivals
were 3.53 and 7.57 months. Only 1 patient
tolerated two cycles of induction CT and
radical radiotherapy and he was alive for 16.6
months.
Overall median survival of 11 patients with
stage IV was 7.67 months. Six patients (53%)
treated with palliative RT lived for a median
of 4.67 months. Two patients (18%) treated
with CT lived for a median of 7.67 months.
Two patients (18%) who were only given best
supportive care lived for a median of 3.80
months. One patient (1%) was treated with
curative RT (lung metastasis treated with the
same radiation portal) and lived for 13.43
months.
The median survival of our group was 10.33
months regardless of stage. One-year survival
was 37%. In univariate analysis, stage IV
disease, poor performance status, absence of
radiotherapy and weight loss (10% loss in the
last six months) adversely affected survival
(p=0.0006, 0.056, 0.0008 and 0.0053
respectively). In multivariate analyses, only
stage IV disease was found to be statistically
significant (p=0.0025 HR=0.2760 (0.12-0.60)
95% confidence interval) (Figure 1).
Histopathology (adeno vs. epidermoid ca),
gender, treatment response (complete/partial
vs. stable/progressive), haemoglobin level
(12g/dl upper vs. lower) and lactate
dehidrogenase level (400 IU/lt upper vs.
lower) were not found to affect survival
(Table II).
CHEMOTHERAPY: CT was applied to 5
patients (17%). Cisplatin-based chemotherapy
regimens were chosen. Median 2 (2-7) cycles
of CT were administered. After two cycles,
the patients were re-evaluated and CT was
stopped in cases of progressive disease, grade
4 neutropenia or deterioration of performance
status.
STATISTICS: The statistical analysis was
made using the SPSS 7.5 package program.
Survival times were determined with the
Kaplan-Meier method. Factors associated
with poor prognosis were determined and
multivariate analysis was done with the Coxregression FORWARD:LR method.
In the radiotherapy group, grade 1-2
dysphagia was seen in 28 patients (61%) and
grade 3 dysphagia was seen in only two
patients (both in radical RT group) (4%). No
patient had grade 3 pneumonitis and only five
patients in the radical RT group (11%) had
grade 3 odinophagia. Grade 3 neutropenia
was seen in three patients (6%) (Table III). In
the chemotherapy group, grade 4 febrile
neutropenia was seen in 3 of 5 (60%) patients.
No death was directly associated with
radiotherapy and chemotherapy.
RESULTS
The overall median survival of patients with
stage IIIB was 12.7 months. In a subgroup
analysis, 13 of 34 (38%) patients treated with
curative RT had a median survival of 11.03
months. In contrast, median survival was
found to be 13.10 months for 18 patients
(52%) treated with palliative doses. The
difference was insignificant (p=0.44). 2
patients (5%) at the same stage were only
14
Figure 1: Stage and survival relationship.
Table II. The analysis of factors associated with survival.
No of patients
(%)
Median survival
(Month)
Univariate
Analysis (p)
Multivariate
Analysis (p)
0.0025
STAGE
Stage 3B
34 (75%)
12.70
Stage 4
11 (25%)
7.67
PERFORMANCE
ECOG =0
5 (11%)
15.5
STATUS
ECOG=1
30 (66%)
11.03
ECOG=2
10 (23%)
5.0
HR=0.2760
0.0006
(0.12-0.60)
(95% CI)
THORAX
RADIOTHERAPY
WEIGHT
LOSS
HISTOPATHOLOGY
TREATMENT RESPONSE
TREATMENT OPTIONS
GENDER
None
6 (14%)
Yes
39 (86%)
Yes
16 (35%)
7.50
29 (65%)
13.10
Epidermoid Cancer
32 (71%)
10.9
Adenocarcinoma
13 (29%)
9.87
Stable/Progressive
15 (33%)
7.67
Complete/Partial Response
30 (67%)
11.10
Palliative thorax RT
24 (54%)
10.83
Curative RT
14 (32%)
12.70
CT
4 (8%)
3.80
Curative RT+ CT
1 (2%)
16.63
2 (4%)
Male
42 (93%)
Female
SMOKING HISTORY
5
11.03
None
Best supportive care
Positive
0.056
Not significant
Not significant
0.0008
Not significant
0.0053
0.16
Not computed
0.23
Not computed
0.017
Not computed
0.65
Not computed
0.29
Not computed
5
10.33
3 (7%)
7.7
42 (94%)
10.83
Negative
3 (6%)
7.73
HAEMOGLOBIN
<12g/dl
18 (40%)
8.13
LEVEL
=12g/dl
27 (60%)
10.83
0.37
Not computed
0.10
Not computed
0.47
Not computed
LACTATE
DEHYDROGENASE
=400 IU/lt
4 (8%)
12.70
LEVEL
<400 IU/lt
41 (92%)
9.87
CHEMOTHERAPY
None
40 (89%)
Yes
5 (11%)
15
10.9
7.70
Table III. Toxicities associated with radiotherapy in 39 patients (NCI common toxicity criteria)
Grade 1
Grade 2
Grade 3
Dysphagia
20 (44%)
8 (17%)
2 (4%)
--
Pneumonitis
22 (48%)
4 (8%)
--
--
Odinophagia
10 (22%)
9 (20%)
5 (11%)
--
--
--
3* (6%)
--
Febrile Neutropenia
Grade 4
*One patient also received chemotherapy.
DISCUSSION
doses of RT and no CT was given. Older
patients are also less likely to receive surgery
for localized disease and CT for metastatic
disease8,9.
The role of age as a prognostic factor for
survival has been evaluated by several studies
for patients with NSCLC. In a study of The
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG), age was not a significant prognostic
factor4. On the other hand, The Southwest
Oncology Group reviewed patients with
extensive-stage NSCLC and determined that
being 70 years of age and older was a
favorable prognostic factor5. The European
Lung Cancer Working Party analyzed data
from patients with unresectable NSCLC,
treated with cisplatin- or carboplatin-based
CT, and showed that increased age was
associated with a significantly greater
response to CT6. But in a different study that
evaluated patients with inoperable lung
cancer, age was not a significant prognostic
factor. The most important prognostic factors
for survival were performance status, extent
of disease, and weight loss in the past six
months7.
Another study which evaluated prognostic
factors among 169 stage III NSCLC patients
treated with hyperfractionated RT (64–68 Gy)
with or without etoposide and/or carboplatin
chemotherapy revealed that, younger age
(<60 years), Karnofsky PS 80%, weight loss
5%, lower disease stage (IIIA), and female
gender were all associated with improved
survival10. The role of concurrent versus
sequential chemotherapy and thoracic
radiation for older patients with locally
advanced NSCLC was analyzed in the
Radiation Therapy Oncology Group 94–10
which compared concurrent cisplatin-based
chemotherapy and thoracic radiotherapy
(given
once
or
twice
daily
[hyperfractionated]) versus sequential CT and
RT. Data were analyzed by age (younger than
70, n = 488; 70 years and older, n = 104),
revealing that older patients had a survival
benefit with concurrent chemotherapy and
radiation compared with sequential treatment.
The risks for Grade 3 neutropenia and Grade
4 toxicities were increased in the older
patient, but there was no difference in longterm toxicity. Grade 4 toxicities occurred
mostly in older patients regardless of the
treatment, but they were most common with
the concurrent daily chemotherapy and
radiation schedule11. In our group, there was
no grade 4 toxicity associated with RT and
grade 2-3 toxicities were comparable with the
According to these findings, it may be
observed that; age alone is not a poor
prognostic factor for overall survival or
response to treatment for patients with
NSCLC, and treatment decisions should be
based on performance status rather than age.
Despite these findings, there is a tendency to
undertreatment older patients. Hillner et al.
and Smith et al. showed more patients aged
65 years and older receive no treatment when
compared
with
younger
patients8,9.In
onfirmation of this, in our group, over half
the patients with stage IIIB received palliative
16
result of younger patients in other series. But
in the CT group, 3 patients had grade 4
neutropenia, although no patient was treated
with concurrent CT and RT.
between patients aged under 65, 65 to 70,
and over 70 (p = .82). Age had no effect on
acute or late radiation toxicity, including
nausea, dyspnea, esophagitis, or weakness.
Older patients, however, were more likely to
experience weight loss than were younger
patients (P = .002). Weight loss has been
found to be an independent predictor of death
in older community-dwelling adults, and thus
close attention should be paid to nutritional
status in older patients who receive
radiation14.
In the Intergroup trial, patients under 60
years of age had superior survival rates with
sequential chemotherapy and radiation (15
months sequential treatment, 12 months
radiation therapy alone, and 12 months for
hyperfractionated radiation). In contrast,
patients over 70 years of age had superior
survival rates with radiation therapy alone (13
months for radiation therapy alone; 11 months
for sequential treatment). All deaths from
chemotherapy toxicity occurred in patients
over 7013. Our results are similar with these
findings. The patients in our series who were
treated with only curative RT, had a median
survival of 12.70 months.
Pooled data from six prospective Phase II or
III Radiation Therapy Oncology Group
studies of patients with locally advanced lung
cancer were analyzed with respect to age.
Data were included for 979 patients with
Stages II to IIIB inoperable NSCLC who had
received one of six treatment regimens of
either concurrent chemo-radiation or RT
alone. Patients under 60 years of age had an
improved survival rate and quality-adjusted
survival scores with CT and RT compared
with patients who had radiation therapy alone.
Patients 60 to 70 years old had a trend toward
improved outcome with combined therapy.
Patients over 70 achieved the best qualityadjusted survival rate with radiation alone.
For patients receiving concurrent chemoradiation, lung and upper gastrointestinal
toxicities had the greatest effect on qualityadjusted survival15
RT is used for both cure and palliation in
patients with stage IIIB/IV NSCLC. With
increasing age, the likelihood of receiving
radiation is higher than with any other therapy
(P < .0008)9. In a different study, it was
shown that; among 1,706 patients with
NSCLC, patients 65 years of age and older
were more than twice likely to receive
radiation for local disease (14% of patients
younger than 65 versus 31% of patients 65
and older) than younger patients8.
Although radiation can be given with curative
intent to patients with early-stage lung cancer
who are not surgical candidates; the survival
rates are lower than those reported after
surgery. In a retrospective review of patients
with Stage I NSCLC (median age, 70 years)
who received radiation therapy with curative
intent, overall survival and recurrence-free
survival rates were similar in older and
younger patients, with a trend for older
patients to fare better. For patients who were
aged 70 years and older, the overall survival
rate at five years was 34% and the median
survival time was 26 months. Age did not
adversely influence the tolerability or delivery
of the radiation12.
In summary, RT can be given with curative or
palliative intent to older patients with lung
cancer. Radiation alone may represent the
best choice for many older persons when both
toxicity and survival rate are weighed16.
The goals of chemotherapy in stage IV
NSCLC patients are to treat symptoms of the
disease and lengthen survival time. In a metaanalysis of chemotherapy trials, treatment
with a cisplatin-based regimen leads to a
reduced risk of death by 27%, and
improvement in one-year survival rate by
10% (95% CI, 5%-15%) compared with
outcomes in similarly healthy patients
randomized to receive best supportive care17.
Subgroup analysis revealed no difference in
benefit through age or performance status
In a different study with 1,208 patients who
had received thoracic irradiation, there was no
significant difference in the survival rate
17
(KPS 60%); however, most (78%) patients
included in the clinical trials were under 65
years of age and patients with KPS 50% were
not included. In a retrospective review of
6,232 patients over 65 years of age with Stage
IV NSCLC, treatment with chemotherapy
increased one-year survival rate by 9%18.
counterparts (42% versus 17%; p< .001) and
they
had
a
higher
incidence
of
22
neuropsychiatric effects .
There is also data indicating that a cisplatinbased combination may be too toxic for an
older patient. In an analysis of the Southwest
Oncology Trials 9509 and 9308, 46% of the
patients aged 70 and older who received
vinorelbine plus cisplatin, discontinued
treatment, secondary to toxicity compared
with 16% of the patients who received
paclitaxel plus carboplatin; but only 19% of
the patients in these clinical trials were 70
years or older23. Our results also support these
findings since three of five patients (60%)
who received cisplatin based CT had grade 4
neutropenia.
In the ELVIS trial, which evaluated patients
aged 70 years and older with Stage IIIB or IV
NSCLC, Vinorelbine vs. best supportive care
was compared. The results showed that,
vinorelbine had improved quality of life and
lengthened the one-year survival rate from
14% with best supportive care to 32%19.
In The Multicenter Italian Lung Cancer in the
Elderly (MILES) trial, which included
patients aged 70 years and older, the
investigators found no difference in response
rates or survival rate for older patients with
NSCLC
who
received
combination
chemotherapy with gemcitabine-vinorelbine
compared with vinorelbine alone or
gemcitabine alone. Quality of life was similar
for the combination versus single-agent
therapy; however, toxicity was greater for
patients
who
received
combination
chemotherapy20. In the Southern Italian
Cooperative Oncology Group (SICOG) trial
which included 120 patients aged 70 years
and older with Stage IIIB or IV NSCLC,
patients
treated
with
combination
chemotherapy had an improved one-year
survival rate (30% for gemcitabine plus
vinorelbine versus 13% for vinorelbine alone)
21
. Based on the conflicting results of these
Phase III trials, the benefit of single-agent
versus combination chemotherapy in the older
patient is an area that needs additional study.
The substitution of carboplatin for cisplatin
may help to ameliorate toxicity. A
retrospective review revealed similar response
and survival rates and toxicity patterns for
patients aged under 70 years, compared with
those aged 70 years and older24. In a study
from the Cancer and Leukemia Group B,
which analyzed combination chemotherapy
with carboplatin and paclitaxel compared with
paclitaxel alone for patients with Stage IIIB or
IV NSCLC; patients aged over 70 also
revealed a benefit from combination
chemotherapy, although this was not
statistically significant25.
The epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase inhibitor, gefitinib (Iressa; ZD1839),
can also be used for patients with advanced
NSCLC with disease progression or
intolerance to cisplatin or carboplatin and
docetaxel based on two Phase II trials26,27.
In our series, one-year survival was 37% and
overall median survival was 12.7 months in
stage IIIB and 7.67 months in stage IV. In
univariate
analysis,
advanced
stage,
performance status, absence of radiotherapy
and weight loss adversely affected survival
(p=0.0006, 0.056, 0.0008 and 0.0053
respectively). In multivariate analysis, only
stage IV was found to be statistically
significant, independent of poor prognostic
factors (p=0.0025 HR=0.2760 (0.12-0.60)
95% confidence interval). The median
The role of cisplatin-based combination
therapy in the treatment of older patients with
NSCLC is another controversial area. In
ECOG 5592, the results were stratified by age
(under 70 versus 70 years and older) and it
was seen that there was no significant
difference in response rates (p= .67) or
survival rate (p= .29). Toxicity between the
two groups was similar, except that older men
were more likely to experience Grade 4
leukopenia than were their younger
18
survival in our series is interesting and
intriguing since most of the patients were
treated with radiotherapy alone, but the
survival rates were comparable with the series
that used combined chemoradiotherapy.
Although our study has some limitations such
as its retrospective nature and the relatively
small number of patients for
making
significant statistical comparisons it is clear
that radiotherapy alone can also be a
treatment of choice for patients aged over 75.
Further studies evaluating the impact of
chemotherapy and radiotherapy with more
conformal
techniques
or
different
fractionations in this age group are warranted.
12.
13.
14.
15.
16.
REFERENCES
1.
Lonardi F, Coeli M, Pavanato G, Adami F, Gioga G,
Campostrini F. Radiotherapy for non-small cell lung
cancer in patients aged 75 and over, safety, effectiveness
and possible impact on survival. Lung Cancer 2000; 28:
43-50.
2. Tombolini V, Bonanni A, Donato V, et al. Radiotherapy
alone in elderly patients with medically inoperable stage
IIIA and IIIB non-small cell lung cancer. Anticancer Res
2000; 20,:4829-4833.
3. Rengan R, Rosenzweig, KE, Venkatraman E, et al.
Improved local control with higher doses of radiation in
large-volume stage III non-small-cell lung cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:741-747.
4. Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Longterm survivors in metastatic non-small cell lung cancer:
an Eastern Cooperative Oncology Group Study. J Clin
Oncol 1986;4:702–709.
5. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livingston RB.
Survival determinants in extensive-stage non-small cell
lung cancer: the Southwest Oncology Group experience.
J Clin Oncol 1991; 9: 1618–1626.
6. Borges, M., Sculier, JP., Paesmans, M., et al. Prognostic
factors for response to chemotherapy containing
platinum derivatives in patients with unresectable nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 1996;16:
21–33.
7. Stanley, KE. Prognostic factors for survival in patients
with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst
1980;65:25–32.
8. Hillner BE, McDonald MK, Desch CE, Smith TJ,
Penberthy L, Retchin SM. A comparison of patterns of
care of nonsmall cell lung carcinoma patients in a
younger and Medigap commercially insured cohort.
Cancer 1998;83: 1930–1937.
9. Smith TJ, Penberthy L, Desch CE, et al. Differences in
initial treatment patterns and outcomes of lung cancer in
the elderly. Lung Cancer 1995;13:235–252.
10. Jeremic B, Shibamoto Y. Pre-treatment prognostic
factors in patients with stage III non-small cell lung
cancer treated with hyperfractionated radiation therapy
with or without concurrent chemotherapy. Lung Cancer
1995; 13: 21–30.
11. Langer C, Hsu C, Curran D, et al. Do elderly patients
with locally advanced non-small cell lung cancer benefit
from combined modality therapy? A secondary analysis
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
19
of RTOG 94-10. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:
20–21.
Gauden SJ, Tripcony L. The curative treatment by
radiation therapy alone of Stage I non- small cell lung
cancer in a geriatric population. Lung Cancer 2001; 32:
71–79.
Sause W, Kolesar P, Taylor SI, et al. Final results of
phase III trial in regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology
Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and
Southwest Oncology Group. Chest 2000; 117: 358–364.
Newman AB, Yanez D, Harris T, et al. Weight change
in old age and its association with mortality. J Am
Geriatr Soc 2001; 49: 1309–1318.
Movsas B, Scott C, Sause W, et al. The benefit of
treatment intensification is age and histology-dependent
in patients with locally advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC): a quality-adjusted survival analysis of
radiation
therapy
oncology
group
(RTOG)
chemoradiation studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1999; 45: 1143–1149.
Numico G, Russi E, Merlano M. Best supportive care in
non-small cell lung cancer: Is there a role for
radiotherapy and chemotherapy? Lung Cancer 2001; 32:
213–226.
Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from
52 randomized clinical trials. Non-small Cell Lung
Cancer Collaborative Group. BMJ 1995; 311: 899–909.
Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, et al. Effectiveness of
chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly:
instrumental variable and propensity analysis. J Clin
Oncol 2001; 19: 1064–1070.
Effects of vinorelbine on quality of life and survival of
elderly patients with advanced non-small cell lung
cancer. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian
Study Group. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 66–72.
Gridelli C, Perrone F, Gallo C, et al. Chemotherapy for
elderly patients with advanced non-small cell lung
cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the
Elderly Study (MILES) phase III randomized trial. J
Natl Cancer Inst 2003, 95: 362–372.
Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine plus
vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients
with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol
2000; 18: 2529–2536.
Langer CJ, Manola J, Bernardo P, et al. Cisplatin-based
therapy for elderly patients with advanced non-small cell
lung cancer: implications of Eastern Cooperative
Oncology Group 5592, a randomized trial. J Natl Cancer
Inst 2002; 94: 173–181.
Kelly K, Giarritta S, Akerley W, et al. Should older
patients (Pts) receive combination chemotherapy for
advanced stage non-small cell lung cancer (NSCLC)?
An analysis of Southwest Oncology Trials 9509 and
9308. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 329a.
Hensing TA, Socinski MA, Schell MJ, et al. Age does
not alter toxicity or survival for patients (pts) with stage
IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC) treated
with carboplatin (C) and paclitaxel (P). Proc Am Soc
Clin Oncol 2001; 20: 346a.
Lilenbaum RC, Herndon J, List M, et al. Single-agent
(SA) versus combination chemotherapy (CC) in
advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a
CALGB randomized trial of efficacy, quality of life
(QOL), and cost-effectiveness. Proc Am Soc Clin Oncol
2002; 21: 1a.
26. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. A phase II trial of
ZD1839 (‘Iressa’) in advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC) patients who had failed platinum- and
docetaxel-based regimens (IDEAL 2). Proc Am Soc
Clin Oncol 2002; 21: 292a
27. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multiinstitutional randomized phase II trial of gefitinib for
previously treated patients with advanced non-small cell
lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2237–2246.
20
ORIGINAL RESEARCH
IN VITRO EFFECTS OF INTRAVENOUS PROPOFOL INFUSION ON CYTOKINE GENE
EXPRESSION IN RATS
Emel Özveren1, Feyza İnci1, Rüya Göz1, F. Yılmaz Göğüş1, Mustafa Deniz2
1
Marmara ÜniversitesiTıp Fakültesi Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon, İstanbul, Türkiye
2
Marmara Üniversitesi,Tıp Fakültesi, Fizyoloji, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
Objective: The aim of this study was to evaluate the effects of propofol infusion on cytokine gene
expression levels of bone marrow and mesentheric lymph nodes in rats after surgical trauma.
Methods: Twenty male Sprague-Dawley rats weighing between 300-320 g were divided into two groups
(n=10). Midline laparotomy incision was performed on both groups. Group I received 5 ml/kg/hr iv serum
physiologic infusion. Group II received 5 mg/kg/hr iv propofol infusion. After infusion, mesentheric lymph
node and bone marrow samples were obtained for the measurement of IL-1, IL-6 and TNFα gene expression
levels by real time polymerase chain reaction (RT-PCR) method.
Results: IL-1 (p<0.002) and TNFα (p<0.018) levels of the mesentheric lymph node were significantly lower
in group II compared to group I. TNFα gene expression level in the bone marrow was also significantly
lower in group II compared to group I (p<0.0015).
Conclusion: Propofol infusion during surgery caused significantly more proinflammatory cytokine gene
expression supression in the mesentheric lymph nodes compared to bone marrow in rats. We concluded that
propofol infusion may have a limited and especially local immune supressive effect.
Keywords: Anesthesia, Propofol, Immune system, Cytokine, Gene expression
SIÇANLARDA İNTRAVENÖZ PROPOFOL İNFÜZYONUNUN SİTOKİN GEN
EKSPRESYONUNA ETKİSİNİN İNVİTRO ARAŞTIRILMASI
ÖZET
Amaç: Bu çalışmanın amacı; sıçanlarda intravenöz propofol infüzyonunun sitokin gen ekspresyonuna
etkisinin invitro araştırılmasıdır.
Yöntem: 300-320 g ağırlığında, 20 adet, erkek, Spraque-Dawley cinsi sıçan iki gruba ayrıldı (n:10). Her iki
gruba orta hat laparotomi insizyonu uygulandıktan sonra 90 dakika süre ile Grup I'e 5ml/kg/s serum
fizyolojik infüzyonu, Grup II'ye 5ml/kg/s propofol infüzyonu verildi. İnfüzyon bitiminde mezenter lenf nodu
kemik iliği aspiratları IL-1, IL-6 and TNFα ölçümleri için alındı. Ölçümler; real time polimeraz zincir
reaksiyonu (RT-PCR) yöntemi ile yapıldı.
Bulgular: Mezenter lenf nodlarında IL-1 (p<0.002) ve TNFα (p<0.018) seviyeleri grup II'de grup I'den
anlamlı olarak düşük saptandı. Kemik ikliğindeki TNFα gen ekspresyon değerleri grup II'de grup I'den
anlamı olarak düşük saptandı(p<0.0015).
Sonuç: Cerrahi uygulanan sıçanlarda propofol infüzyonunun mezenter lenf nodunda kemik iliğine göre daha
belirgin proinflamatuarsitokin gen ekspresyon baskılanmasına neden olduğu saptandı. Propofol
infüzyonunun immün sistemi baskılayıcı etkisinin sınırlı ve özellikle bölgesel bir etki olduğu kanısına
varılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Anestezi, Propofol, Immün sistem, Sitokin, Gen ekspresyonu
Feyza İnci, M.D.
Marmara Üniversitesi Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon,
Altunizade, İstanbul, Türkiye
e-mail: feyzainci@hotmail.com
21
Emel Özveren, et.al.
İn vitro effects of intravenous propofol infusion on cytokine gene expression in rats
INTRODUCTION
Although the direct effect of anesthesia over
the immune system could not be clearly
identified, it has been shown that some
anesthetic agents and interventions suppress
immune functions by reducing the number of
circulating immune cells and inhibiting the
synthesis of interleukins and proteins during
the acute phase1.
environment, maintained on a 12h light/ dark
cycle, and provided with food and water ad
libitum.
Twenty adult, male Sprague-Dawley rats
weighing 300-320 g were divided into two
groups (n=10). Anesthesia was induced with
0.2
mg/kg
urethane
administered
intraperitoneally. An intratracheal cannula
was inserted from a midline incision for a
tracheostomy to facilitate breathing. A
polyethylene catheter was inserted into the
right vena jugularis for intravenous infusions.
Propofol (2,6- diisopropilphenol) is a
chemically inert phenol derivate. It is a shortacting anesthetic drug with a very fast
induction
period.
In
30
seconds
(approximately one ‘arm and brain
circulation’ period) propofol may induce loss
of consciousness. It is used for targetcontrolled intravenous infusions and patientcontrolled sedation. After a single dose of
propofol administration, awakening is rapid2.
This makes propofol a suitable agent for
anesthesia and the sedation of ambulatory
surgeries. The basic success of propofol as an
intravenous anesthetic agent is the awakening
period of 10 to 20 minutes after cessation of
long-term and high dose administration3.
After midline laparotomy, the abdomen was
covered by sterile gauze and hypothermia
was prevented by heating pads. Group I
received 1 ml/kg/hr serum physiologic
infusion. Group II received 5 mg/kg/hr
propofol infusion for 90 min. All rats were
sacrified and mesentheric lymph node
dissection was performed. Lymph node
samples were obtained and bone marrow
was aspirated from both femurs. The samples
were collected in sterile tubes including ringer
lactate and were kept in -80ºC.
Cytokine gene expression measurements from
the mesentheric lymph node and blood
marrow aspirates were carried out real time
polymerase chain reaction method (RT-PCR).
Gene expression is a process which starts with
DNA transcription and ends with mRNA
production. After that, gene products are
formed by posttranscriptional modification
and translation methods4.
RT- PCR Method: Total RNA was separated
from bone marrow and lymph node samples
by the trizol method. Reverse transcription
was performed by randomized hexamers and
1.0µg total RNA in a solution produced from
RNAse inhibitor which is in a total of 20 µl
(RNAsin 1.0 U), 1 mM of each
deoxynucleotide triphophate, 2.5 U reverse
transcriptase (Promega), 1x PCR buffer and
5.0 mM MgCl2. The samples were initially
incubated for 30 minutes in 42 ºC and then
were re-incubated for 5 minutes in 99 ºC to
inactivate reverse transcriptase. Then,
amplification was obtained by cDNA, "Lightcycler RNA Master Sybergreen Kit".
Sybergreen I is a double spiral DNA specific
dye whose florescence significantly increases
when binding to DNA. During DNA synthesis
of PCR reaction, “Sybergreen” binds to
reproducing PCR product DNA and produces
Suppression of the immune system functions
in physiological conditions or in the presence
of local or systemic infections is not a desired
property of the anesthetic agents. As cytokine
accumulation frequently does not reach
significant levels in the peripheral blood
during local immune response, in this study;
we aimed to evaluate the effects of propofol
on proinflammatory cytokine “interleukin 1
(IL-1), interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis
factor-alpha (TNF-α)” levels in mesentheric
lymph nodes for local response and in bone
marrow for systemic response.
MATERIAL AND METHOD
The study protocol was approved by the
InstitutionalAnimal Care and Use Committee.
The animals were housed individually in a
temperature
(20±1
ºC)
controlled
22
a florescence, and the measurement of DNA
is automatically evaluated by this device.
Specific primers were used for IL-1, IL-6 and
TNF-α during the process. GAPDH “Housekeeping gene” amplification was used as
control.
Statistical analysis: The values were
represented
as
mean±SD.
Statistical
differences were analysed by using ‘Student
unpaired t-test’ and ‘ Mann-Whitney’s Utest’. A p value <0.05 was considered
significant.
Gene expression levels were determined
according to their ratio to ‘House keeping
gene’ GAPDH expression.
RESULTS
There was a significant decrease in the IL-1
(p< 0.002) and TNFα (p<0.018) levels of the
lymph node samples in the propofol group
compared with the serum physiologic group.
IL-6 levels were the same between the groups
(p>0.05) ( Table I ).
Specific primary gene line for each cytokine
is as follows:
IL-1
β:
5’ATGGCAACTGTTCCTGAACTCAACT-3’
3’TTTCCTTTCTTAGATATGGACAGGAC-5’
IL-6
:
5’ATGAAGTTCCTCTCTGCAAGAGACT-3’
3’- CACTAGGTTTGCCGAGTAGATCTC5’
TNF
α:
5’ATGAGCACAGAAAGCATGATCCGC-3’
3’- CTCAGGCCCGTCCAGATGAAACC-5’
There was a significant decrease in the TNFα
levels of the propofol group in the bone
marrow samples compared with the serum
physiologic group (p<0.0015). However; the
IL-1 ve IL-6 levels of the bone marrow
samples of the two groups were similar
(p>0.05)
(Table
II).
.
Table I: Cytokine gene expression levels in the mesenteric lymph node samples (mean±SD)
IL-1
IL-6
TNF α
0.0345802±0.01631
0.002131±0.001427
0.0443326±0.01323
0.0096836±0.005675*
0.0014698±0.001226
0.0178593±0.01865**
Group I
(N:10)
Group II
(N:10)
* p<0.05; ** p<0.01
Table II: Cytokine gene expression levels in the bone marrow samples (mean±SD)
Group I
IL-1
IL-6
TNF α
0.0736004±0.02041
0.0304346±0.01497
0.1699774±0.03773
0.1021464±0.07861**
0.060545±0.1031**
0.103821625±0.04105*
(N:10)
Group II
(N:10)
* p<0.05; ** p<0.01
23
DISCUSSION
However, the plasma cytokine levels do not
always reflect the cytokine bioactivity in the
inflammed region12. It should be kept in mind
that, cytokines have different half lives and
rapid use-up or excretion periods with urine,
so the plasma levels may differ from time to
time13. Tnfα, which has a short plasma half
life, is known to have high plasma levels in
the first hours of the reaction, after which
plasma levels rapidly decrease and
disappear13. In contrast, ıl-6 which has a
longer half-life, is released in the plasma as a
response to tnfα and peak plasma levels are
reached several hours after the release of tnfα
13
.
Anesthesic drugs and surgical trauma may
have suppressive effects on the immune
system leading to infections1. The choice of
anesthetic agent becomes critical for
anesthesiologists
especially in immunecompromised patients. It has been shown that
all of the anesthetic methods (inhalational,
intravenous or regional anesthesia) may
influence perioperative immune functions5.
Propofol is a popular intravenous anesthetic
agent with a rapid onset and short duration of
effect. However the results of the studies
evaluating the effects of propofol on the
immune system are conflicting. The
antiproliferative effects of propofol is
observed only in the polymorphonuclear cells
of the immune-suppressed patients6. In animal
studies, propofol has been shown to have
antiinflammatory effects during endotoxic
inflammation7,8. However, in the blood
culture media of healthy volunteers, propofol
did not affect the lymphocyte proliferation
and cytokine release which are the primary
responses to endotoxins9. In the study of
Crozier et al. 10, IL-6 levels of the patients
who received propofol and alfentanil
anesthesia were found to be lower than those
who received an inhalational anesthetic agent.
Taylor et al11 in their study evaluating the
effect of opioids on interleukins concluded
that the IL-6 response is not affected when
opioids are added to inhalational anesthetics
during surgery.
Cytokines have a local effect in mild to
medium immune and inflammatory responses.
Activation of the immune system generally
occurs as a local response and that local site is
frequently an infectious site which is drained
by a lymph node. Cytokine concentration
usually does not reach significant levels in the
peripheral blood during local responses.
Moreover, the alterations in the gene
expression are not always correlated and
occur simultaneously with the changes in
plasma levels of the related protein. In our
opinion, evaluation of cytokine levels by the
gene expression levels in the mesenteric
lymph node and bone marrow, particularly
during the initial periods of inflammation
gave us the possibility to obtain more
dependable results.
Badia et al.14 have shown that cytokine levels
increase in the peritoneal fluid after
abdominal surgery. In our study, we observed
that the highest tnfα levels of the peritoneal
fluid were reached between the 6th and 10th
hours, ıl-6 levels at the 24th hour and ıl-1
levels between the12th and 24th hours, while
the plasma cytokine levels were very low,
almost unmeasurable during the first days.
This condition suggests that the cytokine
response of the inflammatory cells is a local
entity. We suggested that we could not
observe a significant increase in the ıl-6 levels
throughout the study as ıl-6 is released in
response to tnfα. Significant increases of the
In clinical trials, it is difficult to interpret the
effects of anesthesic agents on immune cells
by measuring only the plasma cytokine levels
during anesthesia and surgery, as the immune
system is under the influence of
neuroendocrine stress response which alters
the effects of the anesthesic agents on organ
systems. From that point of view, we aimed to
evaluate the effects of propofol on the local
and systemic cytokine gene expression in rats
under surgical stress, without stimulating the
immune system by an endotoxin.
Cytokine bioactivity is measured by the mrna
expression level in the plasma or tissues.
24
ıl-6 levels are observed particularly following
major surgery such as joint prothesis
implantations, vascular and colorectal
surgeries15. It has been reported that the
degree of trauma and blood loss during the
operation
significantly
influences
16
postoperative ıl-6 levels . A major limitation
of our study was that the surgical trauma was
minor and could cause the statistically
significant but clinically minor difference
between the propofol infusion and control
groups.
5.
6.
7.
8.
We concluded that propofol infusion may
have a limited and especially local immune
supressive effect during laparotomy in rats
and further studies are needed to clarify the
effect of propofol on cytokine gene
expression.
9.
10.
11.
12.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
13.
Sarrel P, Whitehead M. Sex and menopause: defining
the issues. Maturitas 1985;7:217-224.
Davis SR. Androgen treatment in women. Med J Aust
1999;170:545-549.
Zumoff B, Strain GW, Miller LK, et al. twenty four hour
mean plasma testesterone concentration declines with
age in normal premenopausal women. J Clin Endocrinol
Metabol 1995;80:1429-1430.
Ravaglia G, Forti P, Maioli F, et al. The relationship of
dehydroepiandresterone
sulphate
(DHEAS)
to
endocrine-metabolic parameters and functional status in
the oldest-old. Results from an Italian study on healthy
14.
25
free-living over ninety-year-olds. J Clin Endocrinol
Metabol 1996;81:S1173-S1178.
Dennerstein L, Randolph J, Taffe J, et al. Hormones,
mood, sexuality, and the menopausal transition. Fertil
and Steril 2002;77:S42-S48.
Avis NE, Stellato R, Crawford S, Johannes C, et al. Is
there an association between menopause status and
sexual functioning? Menopause 2000;7:297-309.
Rosen R. Androgens and women’s sexuality: scientific,
clinical, and regulatory perspectives. Lecture. Vancouer,
BC: International society for the study of Women’s
Sexual Health, October 11,2002.
Lobo R. Comparative effects of oral esterified estrogens
with and without methyltestesterone on endocrine
profiles and dimensions of sexual function in
postmenopausal women with hypoactive sexual desire.
Fertil Steril 2003;79:1341-1352.
Dennerstein L, Dudley E, Burger H, et al. Are changes
in sexual functioning during midlife due to aging or
menopause? Fertil Steril 2001;76:456-460.
Dennerstein L, Lehert P. Modelling mid-aged women’s
sexual functioning: a prospective, population-based
study. J Sex Marital Ther 2004;30:173-183.
Nunnally J. Psychometric theory. 2nd ed New York:
McGraw Hill, 1978:701.
Davis SR, McCloud P, Strauss BJG, et al. Testesterone
enhances eustrodiols effects on postemenopausal bone
density and sexuality. Maturitas 1995;21:227-236.
Sarrel P, Dobay B, Wiita B. Estrogen and estrogenandrogen replacement in postmenopausal women
dissatisfied with estrogen only therapy. J Reprod Med
1998;43:847-856.
Badia H, Dudley E, Hopper J, et al. Prospectively
measured levels of serum FSH, estradiol, and the
dimeric inhibins during the menopausal transition in a
population based cohort of human. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:4025-4030.
ARAŞTIRMA YAZISI
ACİL SERVİSE BAŞVURAN ZEHİRLENME OLGULARININ GERİYE DÖNÜK
ANALİZİ
Onur Yeşil, Haldun Akoğlu, Özge Onur, Özlem Güneysel
Acil Tıp Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Giriş: Çalışmamızda Marmara Üniversitesi Hastanesi Acil Servisi’ne başvuran zehirlenme olgularının
demografik ve klinik özelliklerinin tanımlanması amaçlandı.
Yöntem: Marmara Üniversitesi Hastanesi Acil Servisi’ne 01.06.2005-31.12.2006 tarihleri arasında başvuran
olguların kayıtları geriye dönük olarak tarandı, olguların cinsiyetleri, yaşları, başvuru zamanları,
yakınmaları, zehirlenme neden ve yolları, ilaç düzeyi bakılıp bakılmadığı, olgunun acil ve iç hastalıkları
servisi ile yoğun bakımda kalış süreleri, psikiyatri konsültasyonu istenip istenmediği önceden düzenlenmiş
olgu takip formlarına kaydedildi.
Bulgular: Yüz kırkyedi zehirlenme olgusu çalışmaya alındı. Olguların toksik madde ile temasları ile acil
servise başvuru süreleri ortalama 7,61 saat idi. 78 olgu gündüz, 69 olgu ise gece başvurmuştu. 72 olgunun
zehirlenme nedeni ilaç, 63’ünün besin ve 12 tanesinin ise alkoldü. En sık başvuru yakınması bulantı, uykuya
eğilim, kusma şeklinde sıralanıyordu. Gelen hiçbir olgunun kanda ilaç düzeylerine bakılamadı. 102 olgu acil
serviste, 45 olguda hastaneye yatırılarak tedavi edildi. 65 olgu için psikiyatri konsültasyonu istendi.
Sonuç: Hastanemiz acil servisine başvuran zehirlenme olgularından elde ettiğimiz veriler Türkiye’de daha
önceden yapılan çalışmalar ile benzer özellikler göstermektedir. Zehirlenmeler daha çok genç kadınlarda ve
ilaçlarla olmaktadır. İlaç ile zehirlenen olguların besin ve alkole göre ortalama yaşları daha genç, başvuru
süreleri daha erken bulunmuş ve tamamı intihar amaçlıdır. Bu hastalar hastaneye yatırılarak izlenmiş ve
çoğuna psikiyatri konsültasyon istenmiştir.
Anahtar sözcükler: Zehirlenme, Acil servis, Psikiyatrik değerlendirme
RETROSPECTIVE EVALUATION OF POISONING PATIENTS IN THE EMERGENCY
DEPARTMENT
ABSTRACT
Objective: The purpose of this study was to determine the clinical properties and demographics of patients
admitting to the Emergency Department (ED) with intoxication.
Patient and Methods: A retrospective study was conducted with poisoning patients admitted to our ED
between 1st of June 2005 and 31st of December 2006. Data regarding the age, sex, reason for the
intoxication, and presence of psychiatric evaluation were obtained from the patient files.
Results: One hundred and forty-seven intoxication cases were admitted to ED. Mean time spent before
admission to ED after exposure was 7,61 hours. 78 cases were in the daytime, 69 cases at night. The agent
exposed was drugs in 72 of the cases whereas 63 was food and 12 was alcohol. 102 cases were treated in ED
and 45 cases were admitted to hospital. Psychiatric evaluation was performed on 65 patients.
Conclusion: Demographics of the patients admitting to our ED were similar to the findings of other studies
reported from Turkey. Intoxication seems to be the problem of young women and drugs are the most
frequent agents. Drug intoxicated cases are younger, report faster to ED and all of them were intended
suicide. All of these suicidal cases were admitted to a hospital and psychiatric evaluation was carried out.
Keywords: Emergency Department, Intoxication, Psychiatric evaluation
Dr. Özlem Güneysel
Marmara University, School of Medicine, Department of Emergency
Medicine,Altınizade, İstanbul, Turkey
e-mail: guneysel@gmail.com
26
Onur Yeşil, ark.
Acil servise başvuran zehirlenme olgularının geriye dönük analizi
GİRİŞ
olan olgu takip formlarına kaydedildi. Ayrıca
gün ikiye bölünerek gündüz (0800-1800) ve
gece (1800-0800) olarak ayrıldı.
Zehirlenmeler çok eski çağlardan beri
toplumları yakından ilgilendiren önemli
sorunlardan biri olmuştur1. Herhangi bir
kimyasal, fiziksel veya organik madde
sindirildiğinde, solunduğunda, emildiğinde
(absorbsiyonunda) veya enjekte edildiğinde;
küçük miktarlarda bile kimyasal etkileri ile
yapılara zarar verebiliyor ve fonksiyonları
bozabiliyorsa, bu maddeye zehir, olaya ise
zehirlenme denilmektedir2.
Acil servisimizde 18 yaşın altındaki hastalar
Pediatri
Anabilim
dalı
tarafından
bakıldığından 18 yaş ve üstü tüm zehirlenme
olguları çalışmaya dahil edildi. Etken
maddeyi aldıktan sonra başvuru zamanı
sınırlaması getirilmedi.
İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Veriler ‘’SPSS 15.0’’ paket programına
yüklenerek değerlendirildi. Veriler ortalama ±
standart sapma, ortanca ve % ile ifade edildi.
İstatiksel analizde χ2 ve Mann-Wittney U
testleri kullanıldı ve p<0.05 değeri anlamlı
kabul edildi.
“Zehir” sözcüğü literatürde ilk kez M.Ö. 1230
yılında ölümcül maddelerden hazırlanan ilaç
ve iksir olarak tanımlanmasına karşın zehir ve
zehirlenmenin tarihçesi binlerce yıl öncesine
dayanmaktadır. Yüzyıllar boyu, Romalılar
zamanındaki politik suikastlerden çağdaş
çevre sağlığına kadar zehirler insanlığın
tarihinde önemli rol oynamıştır3.
BULGULAR
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil
Servisi’ne 01.06.2005- 31.12.2006 tarihleri
arasında başvuran zehirlenme olgu sayısı
147’dir.
Zehirlenmeler; etkene, hastaneye başvuru
süresine bağlı olarak ciddi sonuçlar
doğurabilmektedir4.
Cinsiyet
Bu çalışmada Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Servisi’ne başvuran zehirlenme
olgularının dermografik ve klinik özelliklerini
tanımlamayı amaçladık.
Bu olgulardan 83’ü kadın (% 56.5), 64’ü (%
43.5) erkekti. Olguların yaşları 18 ile 74
arasında değişiyordu ve ortalama yaş 34.91 ±
14.64 iken kadınların 35.47 ± 13.71,
erkeklerin 34.19 ± 15.85 idi.
GEREÇ-YÖNTEM
Çalışmamızda Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Acil Servisi’ne 01.06.200531.12.2006 tarihleri arasında başvuran
olguların kayıtları geriye dönük olarak
tarandı. Olguların cinsiyet ile yaşları, başvuru
zamanları, yakınmaları, zehirlenme nedenleri,
ortamda başka zehirlenme olgularının olup
olmadığı, olaya tanık olup olmadığı, Glasgow
Koma Skalaları, vital değerleri, zehirlenme
yolları, etken maddeyi alım sebepleri,
beraberinde alkol alınıp alınmaması, travma
varlığı, ilaç düzeyi bakılıp bakılmadığı,
olgunun acil ve iç hastalıkları servisi ile
yoğun bakımda kalış süreleri, komplikasyon
gelişip gelişmediği, psikiyatri konsültasyonu
istenip istenmemesi önceden düzenlenmiş
Sosyal güvence
Başvuran olguların 105’inin (% 71.4) sosyal
güvencesi varken geri kalan 42’sinin (% 28.6)
herhangi bir sosyal güvencesi yoktu. Sosyal
güvencesi olan kadın olgu sayısı 62 (% 59),
erkek olgu sayısı 43 (% 41) idi.
Zehirlenme nedeni
Zehirlenme nedeni olarak 72 olguda (% 49)
ilaç, 63 olguda (% 42.8) besin ve 12 olguda
da (% 8.2) alkol tespit edildi (Şekil 1). İlaç
doz aşımı düşünülen olguların 51’i (%70.8)
kadın, 21’i (% 29.2) erkekti. Besin
zehirlenmesi olgularının 24’ü (% 38) kadın,
39’u (% 62) erkek idi.
27
Onur Yeşil, ark.
Şekil 1: Nedenlerine göre zehirlenme olgularının dağılımı
İlaç doz aşımı ile getirilen olguların ortalama
yaşları 29.40 ± 11.06, başvuru süreleri 4.77 ±
4.34 saat bulundu. Bu 72 olgunun hiçbirinin
yanında birlikte zehirlenen kişi yoktu. 72 olgu
da intihar amaçlı ilaç almıştı. 7 olguda (%
4.7) beraberinde alkol alımı da vardı. İlaç doz
aşımı ile başvuran olguların 27’si (% 37.5)
ayaktan, 45’i (% 62.5) yatırılarak tedavi
edildi. Bu olguların 62’sine (% 86) psikiyatri
konsültasyonu istenirken 10 olguya (%14)
istenmedi.
zehirlenenlerin ortalama yaşları 40.75 ±
16.11, başvuru süreleri 11.25 ± 6.47 saat
bulundu. Bu olguların 29’u (% 43) kadın,
39’u (% 57) erkekti. 38 olgu gündüz (% 56),
30 olgu (%44) gece gelmişti. 68 olgu ayaktan
tedavi edildi. Bu olgulardan sadece 3 tanesine
(% 4.4) psikiyatri konsültasyonu istendi.
İntihar girişimi sonucu zehirlenip acil servise
getirilen olguların ortalama yaşları 29.89 ±
11.10, başvuru süreleri 4.48 ± 4.24 saat
bulundu. Bu olguların 54’ü (% 68) kadın, 25’i
(% 32) erkekti. 40 olgu (% 50.6) gündüz, 39
olgu (% 49.4) gece gelmişti. 79 olgunun 34’ü
(% 43) ayaktan, 45’i (% 57) yatırılarak tedavi
edildiler. Bu olgulardan 62’sine (% 78.5)
psikiyatri konsültasyonu istenirken 17’sine
(% 21.5) istenmedi.
Besin zehirlenmesi ile başvuran olguların
ortalama yaşları 40.81 ± 16.02, başvuru
süreleri 11.79 ± 6.42 saat bulundu. Bu
olguların 10’unun (% 15.8) yanında başka
zehirlenme olgusu varken, 53’ünün (% 84.2)
yoktu. Besin zehirlenmesi ile başvuran
olguların hepsi de ayaktan tedavi edildiler ve
hiçbirine psikiyatri konsültasyonu istenmedi.
Ayn
ortamda
olgular n n varl ğ
Fazla alkol alımı ile başvuran olguların
ortalama yaşları 37 ± 14.39, başvuru süreleri
2.75 ± 1.58 saat bulundu. Olguların tümü
ayaktan tedavi edildiler. 3’üne (% 25)
psikiyatri konsültasyonu istenirken 9’una (%
75) istenmedi.
başka
zehirlenme
Besin zehirlenmesi tanısı ile takip edilen 10
olgu (% 15.8), ek olarak yanlarındaki
bireylerde de kendilerinde olan şikayetlere
benzer şikayetler olduğunu söylüyorlardı. Bu
olguların başvuru süreleri 11.2 ± 7.92 saat
bulundu. 10 olgu da (% 100) kaza ile
zehirlenmişti ve hiçbiri alkol almamıştı.
Cinsiyet ile aynı ortamda başka zehirlenme
olgularının varlığı arasında anlamlı fark
Kaza-intihar
68 olgu (% 46.3) kazara, 79 olgu (% 53.7)
intihar amacı ile zehirlenmişti. Kaza sonucu
28
Onur Yeşil, ark.
bulundu, yalnızken görülen zehirlenmelere
kadınlarda daha sık olarak rastlandı (p<0,05).
besin ve 5’i (% 6.5) fazla alkol alımı nedeni
ile zehirlenerek acil servise başvurmuştu.
Gece başvuran olguların ortalama başvuru
süreleri 6.23 ± 6.18 saat bulundu. Bu 69
olgunun 34’ü (% 49) ilaç, 28’i (% 41) besin,
7’si (% 10) ise fazla alkol alımı nedeni ile
zehirlenerek acil sevise başvurmuştu.
Başvuran kadın olguların ortalama acile
başvuru süresi 6.55 ± 5.99 saat, erkek
olguların ise 8.99 ± 6.58 saat idi.
Başvuru süreleri
Olguların zehirlenme sonucu acil servise
başvuru süreleri ortalama 7.61 ± 6.35 saat
(456.6 dakika), 0-1 saatte başvuran olgu
sayısı 14 (% 9.5), 1-2 saatte başvuran olgu
sayısı 23 (% 15.6), 2-4 saatte başvuran olgu
sayısı 34 (% 23.1), 4 ve üstü saatte başvuran
olgu sayısı 76 (% 51.7) idi (Şekil 2).
Başvuru yak nmalar
78 olgu (% 53.1) gündüz, 69 (% 46.9) olgu
ise gece başvurmuştu. Gündüz başvuranların
35’i (% 45) kadın, 43’ü (% 55) erkekti. Gece
başvuranların 48’i (% 69.5) kadın, 21’i (%
30.5) erkekti. Cinsiyet ile başvuru zamanı
arasında anlamlı fark saptandı (p<0,05).
Çalışmaya alınan olguların 14 tanesinde (%
9.5) geliş yakınması olarak bulantı, 22’sinde
(% 15) uykuya meyil, 30’unda (% 20.4)
kusma, 11’inde (% 7.5) ishal, 31’inde (%
21.1) karın ağrısı, 2’sinde (% 1.4) çarpıntı,
4’ünde (% 2.7) bilinç bulanıklığı, 3’ünde (%
2) saldırganlık ve 30’unda (% 20.4) diğer
semptomlar vardı (Şekil 3).
Gündüz başvuranların ortalama başvuru
süreleri 8.83 ± 6.28 saat bulundu. Bu 78
olgunun 38’i (% 48.7) ilaç, 35’i (% 44.8)
Şekil 2: Başvuru sürelerine göre zehirlenme olgularının dağılımı
29
Onur Yeşil, ark.
Şekil 3: Başvuru yakınmalarına göre zehirlenme olgularının dağılımı
Tan k varl ğ
Beraberinde alkol alan olguların ortalama
yaşları 40.05 ± 15.07, başvuru süreleri 3.75 ±
4.96 saat bulundu. Bu olguların 13’ü (% 65)
kadın, 7’si (% 35) erkekti. 12’si (% 60)
gündüz, 8’i (% 40) gece gelmişti. 18’i (% 90)
ayaktan, 2’si (% 10) yatırılarak tedavi
edildiler. Cinsiyet ile alkol alımı arasında
anlamlı fark bulunamadı ( p>0,05 ).
137 olguda (% 93.2) tanık yokken, 10 olguda
(%6.8) ise tanık vardı. Bu tanıklı olguların 4’ü
(% 40) kadın, 6’sı (% 60) erkekti.
Vital bulgular
Olguların ortalama sistolik tansiyon değeri
114.69 ± 15.21, diastolik tansiyon değeri ise
71.9 ± 12.3 mmHg idi. Ortalama nabız 90.30
± 16.48 olarak bulunurken bu oran kadınlarda
91.80 ± 17.91, erkeklerde 88.36 ± 14.32 idi.
Solunum sayısı ortalaması tüm olgularda 19.2
± 2.8 bulunurken kadınlarda bu ortalama
19.58 ± 3.15, erkeklerde 18.72 ± 2.42
bulundu. Tüm olgularda ateş ortalaması 36.40
± 0.56, kadın olgularda 36.32 ± 0.55, erkek
olgularda 36.51 ± 0.56 idi. sPO2 değeri tüm
olgularda ortalama olarak 96.59 ± 2.64,
kadınlarda 96.41 ± 2.71, erkeklerde 96.83 ±
2.53 olarak ölçüldü.
Tedavi edilme / İzlenme yeri
102 olgu (% 69.4) acil serviste, 45 olgu ise (%
30.6) hastaneye yatırılarak tedavi edildi.
Hastaneye yatırılan bu 45 olgudan 20’si (%
44.5) iç hastalıkları servisinde ve 25’i de (%
55.5) yoğun bakımda tedavi edildi. Hiçbir
olguda komplikasyon gelişmedi. Cinsiyet ile
olgunun ayaktan ya da yatırılarak tedavi
edilmesi arasında anlamlı fark vardı (p<0,05).
Psikiyatri konsültasyonu
Olguların 65’ine (% 44.2) psikiyatri
konsültasyonu istenirken 82’sine (% 55.8)
istenmedi. Psikiyatri konsültasyonu istenen
olguların ortalama yaşları 28.49 ± 10.50,
başvuru süreleri 4.45 ± 4.19 saat bulundu.
Psikiyatri konsültasyonu istenen olguların
Alkol al m
Olguların tamamı oral yoldan zehirlenmişti.
20 olgu (% 13.6) beraberinde alkol almıştı.
Gelen olguların hiçbirine ilaç düzeyi
bakılamadı.
30
Onur Yeşil, ark.
44’ü (% 68) kadın, 21’i (% 32) erkekti.
Cinsiyet
ile
psikiyatri
konsültasyonu
istenmesi arasında anlamlı fark bulundu
(p<0,05).
cinsiyet
oranları
ülkemizdeki
diğer
çalışmalarla benzerlik göstermiştir. Başvuru
yaş ortalamamız diğer çalışmalardan biraz
daha yüksek ve otuzlu yaşlardır. Bunun
nedeni çalışmamıza alınan olguların 18 yaş ve
üstü olması, hastanemizin bulunduğu
çevredeki ailelerin çocuklarının eğitim
düzeylerinin yüksek ve ekonomik yönden
yaşam standartlarının iyi olması olabilir.
Glasgow Koma Skalas
Başvuran 147 olgunun 130’unda (% 88.4)
GKS 15, 12’sinde (% 8.2) GKS 14, 2’sinde
(% 1.3) 9 ve 3’ünde ( % 2 ) 10 idi.
TARTIŞMA
İlaç alımıyla intihar girişimi kadınlarda
erkeklere göre dikkat çekici düzeyde fazladır.
Kadınlar daha çok yalnızken ve ilaç alarak
zehirlenme
sonrası
acil
servise
getirilmektedir. Cinsiyet ile başvuru zamanı
arasında gündüz erkeklerin, gece ise kadınlarn
daha çok başvurdukları görülmektedir.
Kadınlar gece ilaç alımı sonrası acil servise
getirilirken,
erkekler
gündüz
besin
zehirlenmesi nedeni ile başvurmuşlardır.
Zehirlenme
olguları,
ciddi
yaklaşım
gerektiren ve verilen tedaviye iyi yanıt
alınması nedeniyle acil servise başvuran
olgular içinde ayrı bir yer tutmaktadır.
Zehirlenme şekli ve zamanına göre uygulanan
standart yaklaşım tüm acil servislerde
benzerlik
göstermektedir.
Bölgesel
farklılıklar, yaş dağılımı ve sosyal statü gibi
nedenlerle acil servise başvuran olgu profilleri
değişmektedir. Yapılan çalışmalarda acil
servise başvuran zehirlenme olgularının
toplam olgulara oranı ülkemizde % 0.46 ile
%1.7 arasında bulunmuştur5-7. Ancak bu oran
bizim hastanemizdeki orandan fazladır.
Bunun sebebi hastanemizin bulunduğu
bölgenin gelir düzeyi ve sosyal statüsü yüksek
olan bir bölge olması olabilir.
Ülkemizde yapılan çalışmalarda zehirlenme
olgularının büyük kısmının intihar amaçlı ve
kadın
olduğu
görülmüştür7-9,11,12.
Çalışmamızda 68 olgu ( % 46.3 ) kaza ile, 79
olgu (% 53.7) intihar girişimi sonrası
zehirlenerek acil servise başvurmuştur ve
kadın cinsiyet oranımız yüksektir. Bu
bulgular diğer çalışmalar ile benzerlik
göstermektedir.
Özköse ve ark. çalışmasında8 en sık
zehirlenme nedeni olarak ilk üç sırayı ilaçlar,
CO inhalasyonu ve besinler; Kavalcı ve ark.
çalışmasında9 ilaçlar, besinler ve CO
inhalasyonu; Yılmaz ve ark. çalışmasında10
ilaç, gıda ve mantar zehirlenmeleri; Ok ve
ark. çalışmasında11 ilaç, organik fosfor ve
korozif
maddeler
almıştır.
Bizim
çalışmamızda ise ilk üç sırayı ilaç, besin ve
alkol almaktadır. Olgularımız arasında
endüstriyel ürünler, karbon monoksit, tarım
ilacı ve böcek ısırıkları yoktur; bu türden
zehirlenme
olguları
servisimize
başvurmamışlardır. Bunun nedeni hastane
çevresinde endüstriyel fabrikaların olmaması,
ısınma sorununun kömür ya da tüp ile değil
doğal gaz ile çözülmesi ve kırsal yaşamın
olmamasından kaynaklanmaktadır.
Kavalcı9 ve Al’ın12 çalışmalarında olguların
hastaneye başvuru süresi ortalama 155 ile 180
dk. arasında değişmektedir. Çalışmamızda
olgular acil servise ortalama 7.61 ± 6.35
saatte (456.6 dakika) başvurmuştur. Aradaki
belirgin fark hastanemize başvuran olgularda
zehirlenme nedeni olarak karbonmonoksit
gazı, koroziv madde, organofosfat gibi hastayı
daha erken hastaneye getiren zehirlenme
nedenlerinin
olmaması;
çalışmamızdaki
olguların
zehirlenme
sonrası
genel
durumlarının hemen bozulmayıp, vital
değerlerinin normal sınırlar içinde kalması
olabilir.
Kavalcı ve ark. çalışmasında9 olguların %
76.2’si ayaktan ve %20.8’i hastaneye
yatırılarak tedavi edilmiştir. Gökben ve ark.
çalışmasında7 olguların büyük çoğunluğu (%
87) yoğun bakıma yatırılmış, % 13 hasta acil
serviste takip ve tedavi edilerek taburcu
edilmişlerdir. Ok ve ark. çalışmasında11 %62
Ülkemizde yapılan çalışmalarda acil servise
başvuran zehirlenme olgularının daha çok
kadın ve ortalama yaşlarının 25 yaş ve altı
olduğu görülmüştür6,7,9. Çalışmamızdaki
31
Onur Yeşil, ark.
olgu ayaktan, % 26 olgu yoğun bakıma
yatırılarak tedavi edilmiştir. Çalışmamızda
102 olgu (% 69.4) acil serviste, 45 olgu ise (%
30.6) hastaneye yatırılarak tedavi edilmiştir.
Hastaneye yatırılan bu 45 olgudan 20’si (
%13.6 ) iç hastalıkları servisinde ve 25’ide (%
17) yoğun bakımda tedavi edilmiştir.
Hastaneye yatış oranlarımız Kavalcı ve ark.
çalışması ile benzerlik gösterse de Gökben ve
ark. çalışması ile farklılıklar arzetmektedir.
Bunun nedeni hastanemize başvuran olguların
daha çok iyi durumda ve yoğun bakım
ihtiyacı olmayan olgular olması, fakültemiz
Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalı’nın
daha çok entübe olan hastaları izleme
eğiliminden dolayı olgularımızın acil serviste
izlenmesidir.
daha erken bulunmuş ve tamamı intihar
amaçlıdır. Bu hastalar hastaneye yatırılarak
izlenmiş ve çoğuna psikiyatri konsültasyonu
istenmiştir.
KAYNAKLAR
1.
Chirasirisap K, Ussanawarong S,Tassaneeyakul W et al.
A study of major causes and types of poisoning in
Khonkaen,Thailand, Vet Hum Toxicol 1992; 34: 489492.
2. http://www.acilveilkyardim.com
Erişim
tarihi
05.07.2007
3. Wax. PM. Historical principles and perspectives. In:
Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman
RS, Howland MA, Hoffman RS, eds. Goldfrank’s
Toxicologic Emergencies, 7th edition, USA, The
McGraw-Hill Companies, 2002:1-17.
4. http://www.thehealthnews.org Erişim tarihi 05.07.2007
5. Akköse Ş, Fedakar R, Bulut M,Çebicci H. Zehirlenme
olgularının beş yıllık analizi. Acil Tıp Dergisi 2003;3:810.
6. Gündüz A, Kesen J, Topbaş M, Narcı H, Yandı M.
İntihar amaçlı zehirlenme nedeniyle acil servise
başvuran hastaların analizi. TSK Koruyucu Hekimlik
Bülteni 2004:3;234-242.
7. Gökben Çetin N, Beydilli H, Tomruk Ö. Acil servise
başvuran intoksikasyon olgularının geriye dönük analizi.
S.D.Ü. Tıp Fak. Derg. 2004;11:7-9
8. Özköse Z, Ayoğlu F. Etiological and demographical
characteristics of acute adult poisoning in
Ankara,Turkey. Hum Exp Toxicol 1999; 18:614-618.
9. Kavalcı C, Durukan P, Çevik Y, Özer M, İkizceli İ.
Zehirlenme olgularının analizi:Yeni bir hastanenin bir
yıllık deneyimi. Türkiye Acil Tıp Dergisi-2006;6:163166.
10. Yılmaz A, Kukul Güven F, Korkmaz İ, Karabulut S.
Acil serviste akut zehirlenmelerin retrospektif
analizi.C.Ü.Tıp Dergisi 2006;28 :21-26.
11. Ok G, Erbüyün K, Mirzai T, Vatansever D, Tok D. Acil
servise başvuran zehirlenme olgularının retrospektif
olarak incelenmesi. Toksikoloji Dergisi 2006;4:5-9.
12. Al B, Güllü M, Küçüköner M, Yılmaz B, Aldemir M,
Kara İ. Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Servisine
ilaçlara bağlı zehirlenmeler ile başvuran hastaların
epidemiyolojik özellikleri. Toksikoloji Dergisi 2006;4:
11-20.
Çalışmanın kısıtlılıkları: Verilere ulaşılırken
hastanenin dosya kayıt sistemi kullanıldı.
Ancak kayıt yetersizliği nedeniyle verileri
eksik olan hastalar çalışmadan dışlandığından
çalışmaya alınan hasta sayısı, aynı dönemdeki
zehirlenmelerden daha düşük sayıdadır.
Hastanemizin konumu nedeniyle karbon
monoksit, organofosfat gibi farklı zehirlenme
nedenlerine bağlı olguların olmaması,
zehirlenme etiyolojileri açısından Türkiye
genelini yansıtmamaktadır.
Sonuç olarak; hastanemiz acil servisine
başvuran zehirlenme olgularından elde
ettiğimiz veriler Türkiye’de daha önceden
yapılan çalışmalar ile benzer özellikler
göstermektedir. Zehirlenmeler daha çok genç
kadınlarda ve ilaçlarla olmaktadır. İlaç ile
zehirlenen olguların besin ve alkole göre
ortalama yaşları daha genç, başvuru süreleri
32
ARAŞTIRMA YAZISI
İSTANBUL’DA BİR TIP FAKÜLTESİ HASTANESİNDE YATAN HASTALARIN
MEMNUNİYET DÜZEYİ
1
Muhammed Fatih Önsüz , Ahmet Topuzoğlu1, Utku Can Cöbek2, Sercan Ertürk2, Fatma Yılmaz2,
Selim Birol2
1
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı, İstanbul, Türkiye 2Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Amaç: Sağlık hizmetlerinde kalite ölçütü olarak hasta memnuniyetinin ölçülmesi çok önemlidir. Hasta
memnuniyeti sonuçları, kalite değerlendirmesinde, sağlık bakım hizmetlerinin şekillenmesinde ve
yönetiminde çok değerlidir. Bu araştırmanın amacı; Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde yatan
hastaların memnuniyet düzeylerini ve bunu etkileyen faktörleri belirlemektir.
Yöntem: Kesitsel tipteki bu araştırma, hastane servislerinde yatan 135 hastada, Şubat 2006 tarihinde yüz
yüze gözlem altında anket tekniği kullanılarak yapılmıştır. Araştırmada, araştırmacılar tarafından daha önce
yapılmış çalışmalar da dikkate alınarak hazırlanan 61 soruluk anket formu kullanılmıştır.
Bulgular: Araştırmaya, hastanede yatan 155 hastadan 135’i (%87.09) katıldı. Araştırmaya katılanların %
64.5’i hastaneden genel olarak memnun olduğunu belirtti. Katılımcıların hastaneyi tercih etmelerindeki en
sık neden sosyal güvence ve sevkti (%42.2). Hastaların % 84.6’sı gerekirse hastaneye yeniden başvurmayı
düşündüklerini, % 70.7’si de bir yakını için gerekirse hastaneyi tavsiye edeceklerini belirtmişlerdi. Hastaların
genel memnuniyet düzeyleri ile hastane personelinin davranışları ve hastanenin fiziki koşulları arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu ( p<0.05). Araştırmamızda, oda temizliğinden memnuniyet ile
doktorların tıbbi bilgi ve becerilerinden memnuniyet açısından servisler arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki bulundu ( p<0.05).
Sonuç: Yatan hastaların çok büyük bir bölümü hastaneden memnundur. Genel memnuniyet düzeyini
etkileyen en önemli iki faktör odaların durumu ve doktorların becerileridir. Bununla birlikte, sağlık
hizmetlerinin kalitesine önem verilmeli ve hasta memnuniyeti ölçümü rutin olarak yapılmalıdır.
Anahtar sözcükler: Yatan hasta, Memnuniyet, Kalite, Hastane
SATISFACTION LEVELS OF HOSPITALIZED PATIENTS IN A UNIVERSITY
HOSPITAL IN ISTANBUL
ABSTRACT
Objective: Patient satisfaction is very important as a quality criterion in health care services. Patient
satisfaction outcomes are important in quality assessments, shaping and managing health care services. The
aim of this study was to determine the satisfaction level of hospitalized patients and the associated factors in
Marmara University School of Medicine.
Method: The study was designed as cross-sectional. Face to face interviews were conducted with 135
patients who were hospitalized during February 2006. The questionnaire included 61 questions which were
prepared in the light of the existing literature.
Results and Conclusion: Among the 155 hospitalized patients, 135 (87.09%) participated in the study.
64.5% of the participants reported satisfaction regarding the general hospital care. The most frequent factor
for preferring this hospital was related to social insurance and consignment (42.2%). 84.6% of the
Dr. Muhammed Fatih Önsüz
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı, İstanbul, Turkey
e-mail: fatihonsuz@yahoo.com
33
Muhammed Fatih Önsüz, ark.
İstanbul’da bir tıp fakültesi hastanesinde yatan hastaların memnuniyet düzeyi
participants reported that they would again prefer this hospital in the future and 70.7 %of them reported that
they would recommend this hospital to their relatives and friends. There was a statistically significant
relation between the general satisfaction level and the hospital personnels’ attitudes as well as the physical
conditions of the hospital (p<0.05). There were also statistically significant relations between the services,
the cleaning of the rooms and the doctors’ skills.
Keywords: Hospitalized patient, Satisfaction, Quality, Hospital
GİRİŞ
kültürel özelliklerine, sağlık hizmetleri ve
sağlık
kurumları
ile
ilgili
geçmiş
deneyimlerine göre farklılaşmaktadır. İkinci
faktör; hastaların aldıkları hizmetle ilişkin
algılamalarıdır. Algılar, bireylerin aldıkları
hizmetler ve hizmet üretim süreci ile ilgili
görüş veya değerlendirmeleri esas alınarak
ölçülmektedir. Algılama faktörü, hastaların
özelliklerine ve sağlık kurumlarıyla ilgili
geçmiş deneyimlerine göre farklılaşmaktadır6.
Hasta memnuniyeti farklı birtakım boyutlarda
değerlendirilmektedir.
İnsancıllık,
bilgilendirme,
genel
kalite,
genel
memnuniyet,
yetkinlik,
bürokrasi,
ulaşılabilirlik, maliyet, fiziksel koşullar, sonuç
(tedavinin sonucu), süreklilik, psikososyal
destek, sık kullanılan bazı boyutlardır7.
Leebov ve Scott sağlık kurumlarında hasta
memnuniyetinin dört nedenden dolayı önem
taşıdığını ileri sürmektedirler. Bunlar6,7:
Günümüzde sunulan sağlık hizmetinin
sonuçlarını izlemek için kullanılan kalite
değerlendirmeleri genellikle tıbbi çıktılar,
maliyet analizleri ve hasta memnuniyeti
üzerinden
yapılabilir1,2.
Bu
değerlendirmelerden birisi olan hasta
memnuniyeti, klinik sonuçlar kadar önemlidir
ve bunu ölçmek her sağlık kuruluşunun
hedeflerinden biri olmalıdır3. Roemer ve
Montoya-Aguilar
sağlık
hizmetlerinde
kaliteyi “kullanılan kaynakların ve yapılan
faaliyetlerin spesifik bir göstergesi” olarak
tanımlamaktadır. Uz’a göre ise, kaliteli bir
sağlık hizmetinden sözedebilmek için gereken
kaynakların verimli bir şekilde dağıtılması ve
kullanılması,
hizmetin
etkili
biçimde
verilmesi, gerek kaynak dağıtımında gerekse
hedef
kitlenin
hizmetlere
ulaşımında
hakkaniyete özen gösterilmesi ve hizmet
sunumu sırasında ve sonrasında hizmeti
kullananların memnuniyetinin sağlanması
gerekmektedir4.
Günümüzde
sağlık
hizmetlerinde giderek önem kazanan kalite
kavramı ve hasta memnuniyeti hizmetin
değerlendirilmesinde oldukça önemli bir yer
tutmaktadır. Sağlık hizmetlerinin üretildiği
anda tüketilen ve depolanamayan bir özellik
gösteriyor olması, bu hizmetin kalitesinin
ölçülmesini
güçleştirmektedir.
Hasta
memnuniyeti sağlık hizmetinde kalitenin
önemli bir bölümünü oluşturmaktadır5. Sağlık
kurumlarının temel çıktılarından biri olan
hasta memnuniyeti, genel olarak “hastaların
istek ve beklentilerinin karşılanması veya bu
istek ve beklentilerin üstünde hizmet
verilmesi “ olarak tanımlanabilir. Verilen
tanımdan da çıkartılabileceği gibi hasta
memnuniyetini iki faktör belirlemektedir.
Birinci faktör; hasta beklentileridir. Hastaların
sağlık kurumlarında aradıkları veya görmek
istedikleri bilimsel, yönetsel ve davranışsal
özellikler olarak tanımlanabilen beklentiler,
hastaların yaş, cinsiyet, eğitim düzeyi, sosyo-
1. İnsancıl nedenler
2. Ekonomik nedenler
3. Pazarlama
4. Etkililik
Kalite ölçütü olarak hasta memnuniyetini
ölçmenin önemi tartışılmayacak kadar
ortadadır. Memnuniyete ilişkin bilginin, kalite
değerlendirmesinde olduğu kadar sağlık
bakım sistemlerinin şekillenmesinde ve
yönetiminde de çok değerli olduğu
kaydedilmektedir. Son yıllarda gerek kamusal
gerekse özel sağlık kuruluşlarında hasta
memnuniyeti konusuna giderek daha çok ilgi
duyulmakta
ve
ölçüm
çalışmaları
7
yaygınlaşmaktadır .
Bu araştırmanın amacı; Türkiye’nin en büyük
kenti olan İstanbul’un Anadolu yakasında bir
üniversite hastanesi olarak geniş yelpazede bir
hasta
populasyonuna
sahip
Marmara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nde
yatan hastaların memnuniyet düzeylerinin ve
bunu etkileyen faktörlerin belirlenmesidir.
34
GEREÇ-YÖNTEM
memnun olunan ve en çok memnuniyetsizlik
nedenlerini
sorgulayan
sorulardan
oluşmaktadır. Memnuniyet soruları; çok
memnunum,
memnunum,
kararsızım,
memnun değilim, hiç memnun değilim
şeklinde
derecelendirilmiştir.
Analiz
aşamasında bu derecelendirme, “memnunum
ve çok memnunum” “memnun” olarak,
“memnun değilim, hiç memnun değilim ve
kararsızım” ise “memnun değilim” olarak
değerlendirilmiştir. İstatistik analizlerde; kikare testi, Fischer exact test, t test ve Mann
Whitney U testleri kullanılmış ve p<0.05
anlamlı fark olarak kabul edilmiştir. Çok
değişkenli analizde; yaş, cinsiyet, eğitim,
hastanede kalış süresi, fiziki koşullar (yatak
takımının temizliği, odanın temizliği, odanın
havalandırılması, odanın sessizlik düzeyi,
hastane yemeklerinin lezzeti, yemek sunulan
kapların temizliği, yemek servisinin temizliği,
yemek servisi yapan personelin temizliği ve
genel olarak oda memnuniyeti) ve hastane
personelinin davranışları (doktorun tıbbi bilgi
ve
becerisi,
doktorun
nezaket
ve
güleryüzlülüğü, doktorun hastaya saygılı
tutumu, doktorun hastayı bilgilendirmesi,
hemşirenin tıbbi bilgi ve becerisi, hemşirenin
nezaket ve güleryüzlülüğü, hemşirenin
hastaya saygılı tutumu, hemşirenin hastayı
bilgilendirmesi, destek personelinin işini iyi
yapması, destek personelinin nezaket ve
güleryüzlülüğü, destek personelinin hastaya
saygılı tutumu ve destek personelinin
yardımseverliği) olmak üzere toplam 25
değişken değerlendirilmiştir. Bu değişkenlerin
genel memnuniyete etkisi lojistik regresyon
analizi geriye doğru eleme yöntemi ile
incelendi, etkili faktörlerin tahmini rölatif
riskleri ve %95 güven aralıkları hesap edildi.
Tanımlayıcı tipteki bu araştırma, Marmara
Üniversitesi
Tıp
Fakültesi
Hastanesi
servislerinde yatan 135 hasta ve yakınlarına,
Şubat 2006 tarihinde yüzyüze gözlem altında
anket tekniği kullanılarak yapılmıştır.
Psikiyatri ve nöroşirürji servislerinde yatan
hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir.
Pediatri, çocuk cerrahisi ve yoğun bakım
ünitesinde yatan hastaların anketleri hasta
yakınları
tarafından
doldurulmuştur.
Araştırmamıza katılan hastaların yatış günleri
2 ile 195 gün arasında değişmekteydi ve
araştırmamızı yaptığımız süre içerisinde
belirtilen servislerde yatan tüm hastalar yatış
süreleri göz önünde bulundurulmadan
araştırmamıza dahil edilmiştir. Araştırmamıza
katılanların yatış nedenleri çok geniş bir
yelpazede hastalıklardan oluşuyordu. Bu
hastalıklar içerisinde kanser gibi ölümcül
hastalıkları olanlar ve kronik kalp yetmezliği
gibi ciddi işlev kayıplarına yol açan
hastalıkları olanlar da vardı. Anketimizi
cevaplamayan 20 hastanın, 6’sı vakit
yetersizliği, 6’sı soruların uzun olduğunu ve
hastalığını öne sürerek, 8’i ise hastaneden
memnuniyetsizlikleri nedeniyle çalışmamıza
katılmamıştır. Memnuniyetsizlikleri nedeniyle
anketimizi cevaplamayan 8 kişi de hastaneden
memnun olmayan populasyon içerisine dahil
edilmiştir. Hastanede toplam 15 servis
bulunup toplam yatan hasta sayısı 155’dir.
Hastalara çalışmanın amacı açıklandıktan
sonra katılmayı kabul edenler çalışmaya dahil
edilmiştir.
Araştırmada,
araştırmacılar
tarafından literatür 6,7,8 dikkate alınarak
hazırlanan 61 soruluk anket formu
kullanılmıştır. Anket formunun ilk bölümünde
yaş, cinsiyet, eğitim durumu, sosyal güvence
gibi hastaların sosyodemografik özelliklerini
içeren sorular yer almıştır. Bu soruların
arkasından, hastanenin işleyişi ve hastaların
hastalıkları
ile
ilgili
bilgilendirilme
durumlarını içeren soruların yer aldığı bölüm
gelmektedir. Ankette bundan sonra hastanenin
fiziki
koşulları
ve
personelle
ilgili
memnuniyeti ölçmeyi amaçlayan beşli Likert
tipi ölçek şeklinde hazırlanmış sorular
gelmektedir. Anketin en son bölümü ise,
genel memnuniyet, hastaneye tekrar başvuru,
hastaneyi tavsiye etme, hastanede en çok
BULGULAR
Araştırmaya hastanede yatan 155 hastadan
135’i (%87.09) katılmıştır. Katılanların
%56.3’ü kadın, %43.7’si erkekti. Araştırmaya
katılanların yaş ortalaması 43.72±41.92’dir.
Katılımcıların %29.6’sı üniversite mezunu,
%31.1’i ortaokul ve lise, %31.9’u ilkokul
mezunu iken, %3.0’ü okuryazar ve %4.4’ü
okuryazar değil idi. Araştırmaya katılanların
%48.1’inin sosyal güvencesi emekli sandığı,
%40.0’ının SSK, %5.2’si Bağ-Kur, %2.2’si
35
yeşil kart, % 1.5’i özel sağlık sigortası iken,
%3.0’ünün ise herhangi bir sosyal güvencesi
yoktu.
Katılımcıların
%51.1’i
dahili
servislerde, %40.7’si cerrahi servislerde,
%8.1’i ise özel serviste yatmaktaydı.
Katılımcıların ortalama yatış gün sayısı
15.49±58.94’dü. Araştırmaya katılanların
%64.5’i hastaneden genel olarak memnun
olduğunu, %35.5’i ise memnun olmadığını
belirtmiştir. Araştırmaya katılanların %63.2’si
yatış kararı sonrası herhangi bir nedenle
beklemediklerini belirtmiştir. Beklediklerini
belirten hastaların %63.2’si hastanede yer
olmadığı için beklediklerini söylemişlerdir.
Katılımcıların %82.1’i kurum sevklerinin
işleme geçirilmesi sırasında bir zorlukla
karşılaşmadığını belirtmişlerdir. Hastaların
%91.9’u kalacağı odayı hastane içerisinde
bulma konusunda, %86.6’sı ise odasının
hazırlanması konusunda herhangi bir zorlukla
karşılaşmadığını bildirmiştir. Katılımcıların
%79.2’si ziyaret saatlerinin uygun olduğunu
belirtirken, %88.5’i ihtiyaç duyduğunda ilgili
birimdeki sorumlu doktora ulaşabildiğini,
%81.5’i de teşhis ve tedavi için yapılanların
yeterli olduğunu belirtmişlerdir.
hastalığının teşhisi, %83.1’i hastalığının
gidişatı, %78.9’u yapılan tetkiklerin neler
olduğu, %73.4’ü yapılan tetkiklerin sonuçları,
%69.2’si tedavi seçenekleri, %72.0’si seçilen
tedavinin
riskleri
hakkında
bilgilendirildiklerini belirtmişlerdir.
Katılımcıların yaşlarının genel memnuniyet
üzerine etkisi değerlendirildiğinde, genel
olarak hastaneden memnun olduğunu belirten
grubun yaş ortalaması (45.72±20.82) memnun
olmayan gruptan (37.51±20.88) daha yüksek
bulunmuştur. Hastaların yaşları ile genel
memnuniyet arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir fark bulunmuştur (p=0.038). Yatış
gün sayısı değerlendirildiğinde ise, memnun
olan grubun ortancası (ort. 7.00) memnun
olmayan gruptan (ort. 8.00) daha düşük
bulunmuş ve yatış gün sayısı ile genel
memnuniyet düzeyi arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır
(p=0.593). Araştırmaya katılanların bazı
tanımlayıcı özelliklerinin genel memnuniyet
üzerine etkisi Tablo-I’de gösterilmiştir.
Araştırmaya katılan erkeklerin kadınlara göre
daha memnun oldukları (%71.9, %68.5)
bulunmuştur.
Ancak
cinsiyetle
genel
anlamlı bir ilişki bulunmamıştır (p=0.671).
Hastaların
eğitim
durumlarının
genel
memnuniyet üzerine etkisine bakıldığında,
memnuniyet düzeyi en yüksek olan grup okur
yazar olmayan gruptu (%83.3), bunu
üniversite ve ilkokul mezunları izlerken
(%75.7, %74.4), memnuniyet düzeyi en düşük
olan grup okur yazar grubu (%50.0) olarak
bulunmuştur. Araştırmaya katılanların eğitim
düzeyleri ile genel memnuniyet düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmamıştır (p=0.596). Hastaların sosyal
güvencelerine göre değerlendirildiğinde ise,
memnuniyeti en yüksek olan grup herhangi
bir sosyal güvencesi olmayan grup (%100.0)
olarak bulunmuş, bunu emekli sandığına bağlı
grup (%77.0) takip etmiştir. Memnuniyet
düzeyi en düşük olan grup ise Bağ-Kura bağlı
hastalar olarak bulunmuştur (%42.9).
Hastaların sosyal güvenceleri ile genel
memnuniyet düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki bulunmamıştır
(p=0.173).
Araştırmaya katılanların hastaneyi tercih
etmelerindeki en sık nedeninin “sosyal
güvence
ve
sevk”
(%42.2)
olduğu
görülmektedir. Sık belirtilen diğer neden ise,
hastanede “iyi hizmet verilmesi” (%28.1) idi.
Hastanede “tanıdık birinin olması” da sık
görülen (%7.4) diğer bir neden olarak dikkati
çekmektedir. Hastanenin “eve, işyerine yakın
olması” ve “çabuk sonuç alma” ( sırasıyla
%1.5, %1,5) son sıralarda yer almıştır.
Hastaneyi tercih etme nedeni olarak diğer
yanıtı veren hastaların büyük çoğunluğu
(%42.30)
üniversite
hastanesi
olması
nedeniyle tercih ettiklerini belirtmişlerdir.
Katılımcıların %84.6’sı servisteki tıbbi
takipten memnun olduğunu belirtmiştir.
Hastaların %76.7’si gerekirse hastaneye
yeniden başvurmayı düşündüklerini, %70.7’si
de bir yakını için gerekirse hastaneyi tavsiye
edeceklerini belirtmişlerdir.
Araştırmaya
katılanların
yatmalarını gerektiren hastalığın
tedavisi hakkında bilgi sahibi olma
değerlendirildiğinde, hastaların
hastanede
teşhis ve
durumları
%89.2’si
36
Tablo I: Araştırmaya katılanların bazı tanımlayıcı özelliklerinin genel memnuniyet üzerine
etkisinin dağılımı
Tan mlay c
Özellikler
Cinsiyet
Kadın
Erkek
Eğitim durumu
Okur yazar değil
Okur yazar
İlkokul
Orta okul
Lise
Üniversite
Sosyal güvence
Yok
SSK
Bağ-Kur
Emekli Sandığı
Yeşil Kart
Özel Sigorta
Genel memnuniyet düzeyi
Memnun
n
%
Genel memnuniyet düzeyi
Memnun değil
n
%
50
41
68.5
71.9
23
16
31.5
28.1
5
2
32
8
16
28
83.3
50.0
74.4
61.5
61.5
75.7
1
2
11
5
10
9
16.7
50.0
25.6
38.5
38.5
24.3
4
34
3
47
2
1
100.0
64.2
42.9
77.0
66.7
50.0
0
19
4
14
1
1
0.0
35.8
57.1
23.0
33.3
50.0
Χ²
p
0.180
0.671
3.739
0.596
6.946
0.173
hastane yemeklerinin lezzetinde saptanmıştır.
Hastane personelinin davranışları ile ilgili
konular incelendiğinde, hiç memnun değilim
diyenlerin en yüksek oranda %6.5 ile destek
personelinin işini iyi yapması başlığında, en
düşük oranda ise %0.8 ile doktorun tıbbi bilgi
ve becerisi ile doktorun nezaket ve
güleryüzlülüğü başlıkları altında saptanmıştır.
Memnun değilim cevabının en çok verildiği
konular
%7.1
ile
doktorun
hastayı
bilgilendirmesi ve hemşirenin hastayı
bilgilendirmesi iken, en az verildiği konu ise
%0.8 ile doktorun tıbbi bilgi ve becerisi idi.
Kararsızım diyenler en çok (%14.3)
hemşirenin hastayı bilgilendirmesi konusunda
toplanmışken, en az (%8.6) hemşirenin
nezaket ve güleryüzlülüğü konusunda tespit
edilmiştir. Memnunum cevabının en çok
verildiği konu %51.2 ile destek personelinin
yardımseverliği konusunda, en az ise %35.7
ile doktorun hastayı bilgilendirmesi ve
hemşirenin
hastayı
bilgilendirmesi
konularında
saptanmıştır.
Katılımcıların
verdikleri
çok
memnunum
cevapları
incelendiğinde, bu cevabın en çok verildiği
konu %48.1 ile doktorun nezaket ve
güleryüzlülüğü, en az verildiği konu ise
%29.1 ile destek personelinin nezaket ve
güleryüzlülüğü idi.
Araştırmaya katılanların hastanenin fiziki
koşulları
ve
hastane
personelinden
memnuniyet durumlarının dağılımı Tablo
II’de gösterilmiştir. Hastanenin fiziki
koşulları değerlendirildiğinde, katılımcıların
hiç
memnun
olmadıkları
oranlara
bakıldığında, en yüksek oran %12.4 ile oda
temizliğinde, en düşük oran ise %0.8 ile
yemek servisi yapan personelin temizliğinde
bulunmuştur. Memnun değilim dedikleri
fiziki koşullar incelendiğinde en yüksek oran
%17.8 ile odanın temizliği ve odanın
havalandırılması başlıklarında, en düşük oran
ise %4.0 ile yemek servisi yapan personelin
temizliğinde bulunmuştur. Kararsızım diyen
en
yüksek
grup
değerlendirildiğinde,
kararsızım oranı %16.7 ile hastane
yemeklerinin lezzeti başlığında, en düşük
oran ise %10.3 ile yemek sunulan kapların
temizliğinde bulunmuştur. Hastanenin fiziki
koşullarından
memnunum
diyenler
değerlendirildiğinde en yüksek oran %57.9 ile
yemek servisi yapan personelin temizliğinde,
en düşük oranda %40.3 ile odanın temizliği
ve odanın havalandırılması başlıklarında
bulunmuştur.
Çok
memnunum
diyen
katılımcılar incelendiğinde de, en yüksek oran
%24.6 ile yemek servisi yapan personelin
temizliğinde, en düşük oran ise %17.5 ile
37
Tablo II: Araştırmaya katılanların hastanenin fiziksel koşulları ve hastane personelinin
davranışlarına göre genel memnuniyet düzeylerinin dağılımı.
Hastanenin Fiziki
Koşullar
Yatak takımının
temizliği
Odanın temizliği
Odanın
havalandırılması
Odanın sessizlik
düzeyi
Hastane yemeklerinin
lezzeti
Yemek sunulan
kapların temizliği
Yemek servisinin
temizliği
Yemek servisi yapan
personelin temizliği
Genel olarak oda
memnuniyeti
Hastane Personelinin
Davran şlar
Doktorun tıbbi bilgi ve
becerisi
Doktorun nezaket ve
güleryüzlülüğü
Doktorun hastaya
saygılı tutumu
Doktorun hastayı
bilgilendirmesi
Hemşirenin tıbbi bilgi
ve becerisi
Hemşirenin nezaket ve
Hemşirenin hastaya
saygılı tutumu
Hemşirenin hastayı
bilgilendirmesi
Destek personelinin
işini iyi yapması
Destek personelinin
nezaket ve
Destek personelinin
hastaya saygılı tutumu
Destek personelinin
yardımseverliği
Hiç memnun
değilim
n
%
12
9.4
Memnun değilim
Karars z m
Memnunum
Çok memnunum
Toplam
n
20
%
15.6
n
14
%
10.9
n
52
%
40.6
n
30
%
23.4
n
%
128 100.0
16
12.4
23
17.8
14
10.9
52
40.3
24
18.6
129 100.0
12
9.3
23
17.8
16
12.4
52
40.3
26
20.2
129 100.0
12
9.4
11
8.7
15
11.8
59
46.5
30
23.6
127 100.0
11
8.7
12
9.5
21
16.7
60
47.6
22
17.5
126 100.0
11
8.7
12
9.5
13
10.3
69
54.8
21
16.7
126 100.0
4
3.2
7
5.6
15
12.1
71
57.3
27
21.8
124 100.0
1
0.8
5
4.0
16
12.7
73
57.9
31
24.6
126 100.0
5
3.9
13
10.2
19
14.8
64
50.0
27
21.1
128 100.0
1
0.8
1
0.8
15
11.8
57
44.9
53
41.7
127 100.0
1
0.8
6
4.7
12
9.3
48
37.2
62
48.1
129 100.0
3
2.4
4
3.2
11
8.8
50
40.0
57
45.6
125 100.0
6
4.8
9
7.1
16
12.7
45
35.7
50
39.7
126 100.0
4
3.1
4
3.1
13
10.1
54
41.9
54
41.9
129 100.0
6
4.7
9
7.0
11
8.6
51
39.8
51
39.8
128 100.0
5
4.0
6
4.8
12
9.5
53
42.1
50
39.7
126 100.0
4
3.2
9
7.1
18
14.3
45
35.7
50
39.7
126 100.0
8
6.5
7
5.6
16
12.9
56
45.2
37
29.8
124 100.0
3
2.4
7
5.5
17
13.4
63
49.6
37
29.1
127 100.0
5
4.0
5
4.0
13
10.3
60
47.6
43
34.1
126 100.0
5
3.9
7
5.2
12
9.3
66
51.2
39
30.2
129 100.0
38
Araştırmaya katılanların, hastanenin fiziki
koşullarından memnun olma durumlarının
genel
memnuniyet
üzerine
etkisi
değerlendirildiğinde, hastalara yemek servisi
yapan personelin temizliği başlığı haricinde
hastanenin fiziki koşulları ile genel
memnuniyet düzeyi arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur
(p<0.05). Hastaneden genel memnuniyet
düzeyi ile arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki bulunan hastanenin fiziki koşulları;
yatak
takımının
temizliği
(X²=6.223,
p=0.013), odanın temizliği (X²=4.938,
p=0.031), odanın havalandırılması (X²=4.325,
p=0.046), odanın sessizlik düzeyi (X²=8.146,
p=0.005), hastane yemeklerinin lezzeti
(X²=4.180, p=0.041), hastane yemeklerinin
sunulduğu kapların temizliği (X²=7.731,
p=0.005),
yemek
servisinin
temizliği
(X²=4.364, p=0.037) ve genel olarak oda
memnuniyeti (X²=16.025, p=0.000) idi.
Araştırmaya katılanların, hastane personelinin
davranışlarından memnun olma durumlarının
genel
memnuniyet
üzerine
etkisi
değerlendirildiğinde ise, hastaların genel
memnuniyet
düzeyleri
ile
hastane
personelinin davranışları arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir ilişki bulundu (p<0.05).
Hastane personeli ile ilgili istatistiksel olarak
anlamlı
ilişki
bulunan
davranışlar;
doktorlarda, tıbbi bilgi ve beceri (X²=13.991,
p=0.000), hastaya karşı nezaket ve
(X²=15.551,
p=0.000),
hastaya saygılı tutumu (X²=15.389, p=0.000),
hastayı
bilgilendirmeleri
(X²=4.394,
p=0.036); hemşirelerde, tıbbi bilgi ve beceri
(X²=11.840, p=0.000), hastaya karşı nezaket
ve güleryüzlülüğü (X²=4.933, p=0.026),
hastaya saygılı tutumu (X²=9.943, p=0.002),
hastayı
bilgilendirmeleri
(X2=4.328,
p=0.037); destek personelde, işini iyi yapması
(X²=9.470, p=0.002), hastaya karşı nezaket ve
güleryüzlülüğü (X²=8.853, p=0.003), hastaya
saygılı tutumu (X²=9.943, p=0.002) ve
yardımseverliği (X²=6.893, p=0.009) idi.
yüksek (%73.8, %66.7) saptanmış, ancak
aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmamıştır
(p=0.392).
Hastaların
hastaneyi tercih etme nedenlerine göre genel
memnuniyet durumları incelendiğinde, en
yüksek memnuniyet oranı hastaneyi sosyal
güvence ve sevk için tercih eden grupta
bulunmuştur (%42.9). Bu grubu % 35.2 ile
hastaneyi iyi hizmet verildiği için tercih
edenler izlemekteydi. Hastaneyi tercih etme
durumunun genel memnuniyet üzerine etkisi
açısından gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark bulunmuştur (X²=16.690,
p=0.002). Kurum sevkinin işleme geçmesinde
zorluk yaşama durumuna göre bakıldığında
ise, kurum sevki sırasında zorlukla
karşılaşmadığını belirten grubun genel
memnuniyet
oranı
(%74.4)
zorlukla
karşılaştığını
belirten
grubun
genel
memnuniyet oranından (%38.9) daha yüksek
bulunmuştur.
Zorlukla
karşılaşmadığını
belirten grupla zorlukla karşılaştığını belirten
grup arasından genel memnuniyet düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunmuştur
(X²=8.791,
p=0.003).
Katılımcıların yatış için ön ödeme yapma
durumlarına göre genel memnuniyet düzeyleri
incelendiğinde, yatış için ön ödeme
yapmayanların genel memnuniyet düzeyleri
(%94.2) yatış için ön ödeme yapan grubun
memnuniyet düzeyinden (%5.8) yüksek
bulunmuştur ve iki grup arasında genel
memnuniyet düzeyleri açısından istatistiksel
olarak anlamlı bir fark vardır (X²=5.293,
p=0.036). Hastaların yatış için ön ödeme
sırasında zorlukla karşılaşıp karşılaşmama
durumlarına göre bakıldığında, ön ödeme
sırasında zorlukla karşılaşmadığını belirten
grubun genel memnuniyet düzeyi (%69.8)
zorlukla karşılaştığını belirten grubun genel
memnuniyet düzeyinden (%25.0) daha yüksek
olarak tespit edilmiş ancak genel memnuniyet
düzeyleri açısından iki grup arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark
bulunmamıştır (p=0.097). Katılımcıların
odalarının hazırlanması sırasında herhangi bir
zorlukla karşılaşma durumlarına göre
değerlendirildiğinde
ise,
odasının
hazırlanması sırasında zorlukla karşılaşmayan
grubun genel memnuniyet düzeyi (%71.6)
Araştırmaya
katılanların
yatış
kararı
verildikten sonra bekleme durumlarının genel
memnuniyet üzerine etkisi incelendiğinde,
yatış
kararı
sonrası
beklemeyenlerin
bekleyenlere göre memnuniyet oranları daha
39
zorlukla karşılaştığını belirten grubun genel
memnuniyet düzeyine (%46.2) göre daha
yüksek bulunmuştur. Her iki grup arasında
genel
memnuniyet
düzeyi
açısından
bulunmamıştır (p=0.106).
Çok değişkenli analizde incelenen yaş,
cinsiyet, eğitim, hastanede kalış süresi, fiziki
koşullar ve sağlık personelinden ve yardımcı
personelden
memnuniyetin
genel
memnuniyete etkisi incelendiğinde kalınan
odadan ve doktorun becerisinden memnun
olma genel memnuniyeti etkileyen faktörler
olarak ortaya çıkmıştır. Hastanede yatılan
odadan genel olarak memnun olma, memnun
olmayanlara göre 4,8 kat daha fazla (%95
GA;1,7-14,0, p=0.004) genel memnuniyet
durumu ile birlikte gözlenirken, doktor
becerisinden
memnun
olma
memnun
olmamaya göre 6,2 kat daha fazla (%95
GA;1,4-27,9, p=0.018) genel memnuniyet
durumu ile birlikte gözlenmektedir. Çok
değişkenli
analiz
sonucunda
genel
memnuniyeti etkileyen faktörlerin tahmini
rölatif riskleri (TRR) ve güven aralıklarının
(GA) dağılımları Tablo-3’te gösterilmiştir.
Araştırmaya katılanların hastanenin fiziki
koşullarından ve personelin davranışlarından
memnuniyetleri
servislere
göre
değerlendirildiğinde;
oda
temizliğinden
memnuniyet
(X²=6.817,
p=0.033)
ile
doktorların tıbbi bilgi ve becerilerinden
memnuniyet (X²=7.282, p=0.026) açısından
servisler arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki bulunmuştur. Bu ilişki, oda temizliği
konusunda dahili servislerde yatan hastaların
memnuniyetsizliğinden, doktorların tıbbi bilgi
ve becerileri konusunda ise, cerrahi
servislerde yatan hastaların memnuniyetinden
kaynaklanmaktaydı. Hastaların yattıkları
servislere göre genel memnuniyet düzeyleri
değerlendirildiğinde ise, memnuniyet durumu
en yüksek olan grup (%80.0) özel serviste
yatan hastalar iken, memnuniyetsizliği en
yüksek olan grup (%33.8) ise dahili
servislerde yatan hastalardı. Servisler arasında
genel
memnuniyet
düzeyi
açısından
bulunmamıştır (p=0.569).
Araştırmamıza katılanların büyük çoğunluğu
(%69.7), hastanede en memnun kaldıkları
konunun, personelin ilgisi ve hastaya
güleryüzlü yaklaşımı olduğunu belirtirken, en
memnuniyetsiz oldukları konunun ise büyük
çoğunlukla
(%31.4)
hastanenin
fiziki
koşullarının
yetersizliği
olduğunu
belirtmişlerdir.
Tablo III: Çok değişkenli analiz sonucunda genel memnuniyeti etkileyen faktörlerin tahmini rölatif
riskleri (TRR) ve güven aralıklarının (GA) dağılımları.
Faktörler
Odadan memnuniyet
Doktor becerisinden
memnuniyet
TRR
95,0% GA
En düşük
En yüksek
Memnun değil
Memnun
Memnun değil
1,0
4,7
1,0
1,6
13,8
Memnun
6,1
1,4
27,6
40
TARTIŞMA
bulunmuş olabilir. Üniversite hastanelerinin
daha ileri teknolojik olanaklara ve akademik
kadrolara sahip olması, gelişmeye açık
olması, çalışanlarının bu doğrultuda hizmet
vermesi,
ayrıca
hizmetlerin
mümkün
olduğunca bilimsel şekilde yürütülmesi, hem
tercih
edilmesi
açısından,
hem
de
memnuniyetin yüksek olması açısından
önemlidir14
.
Çalışmamızda
genel
memnuniyet düzeyinin % 64.5 olarak
bulunması hastanenin fiziki koşullarına bağlı
olabileceği gibi, Marmara Üniversitesi
Hastanesi’ne başvuran kişilerin daha eğitimli,
çalışan kesimden olması da etkili olmuş
olabilir. Ayrıca İstanbul’daki üniversite
hastanelerine ülkemizin birçok bölgesinden
başvurular yapıldığı dikkate alınırsa, bu
hastanelere başvuran kişilerin daha büyük
beklentilerle
başvurmaları
da
sonucu
etkilemiş olabilir. Örneğin; Düzce’de yapılan
çalışmaya katılanların %49.2’si Düzce’de
ikamet eden ev hanımıdır. Sonuç olarak,
hastaneden memnuniyet oranını yükseltmek
için daha düşük memnuniyet yüzdelerini
içerdiğinden öncelikle hastanenin fiziki
koşullarından başlamak üzere gerekli
tedbirlerin alınması gerekmektedir.
Hasta memnuniyeti subjektif bir hasta/hasta
yakını algısı olmakla birlikte, sağlık hizmeti
kalitesinin en önemli göstergesi olarak kabul
edilmektedir9 . Bu nedenle hastanelerde
verilen hizmetin daha kaliteli verilebilmesi
için hasta memnuniyeti araştırmaları temel
ihtiyaçlardan biridir. Araştırmamızda, hastane
hizmetlerinden genel memnuniyet %64.5
olarak bulunmuştur. Dicle Tıp Fakültesi
Hastanesi’nde yapılan bir memnuniyet
araştırmasında, genel memnuniyet düzeyi
bizim araştırmamıza benzer olarak (%68.2)
Düzce
Tıp
Fakültesi
bulunmuştur10.
Hastanesi’nde yapılan bir çalışmada ise, bu
oran %91.8 olarak saptanmıştır11. Gazi
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi’nin
yataklı servislerinde Yıldırım ve ark. nın
yaptığı bir çalışmada ise bu oran %85.5
bulunmuştur12.
Süleyman
Demirel
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın
Hastalıkları ve Doğum servisindeki hastalarda
yapılan bir çalışmada, genel memnuniyet
düzeyi %90,2 olarak bulunmuştur13 . Hasta
memnuniyeti
ile
ilgili
çalışmalarda,
memnuniyet düzeyi için bir kritik sınır değer
(kesme noktası) belirlenmemiştir, ancak
literatürde % 70 ve üzerindeki memnuniyet
oranının hizmetlerden memnuniyeti yansıttığı,
bunun da hizmetlerin nitelik ve nicelik olarak
yeterli kalitede olduğunu gösterdiği genel
Bizim
ifadelerde
yer
bulmuştur9.
çalışmamızda genel memnuniyet düzeyi diğer
çalışmalardan ve literatürde belirtilen %70
oranından düşük bulunmuştur. Düzce’de ve
Isparta’da yapılan çalışmalarda genel
memnuniyet düzeyinin yüksek çıkmasının en
önemli sebebi, her iki ilde de tek bir
üniversite hastanesi olması sebebiyle halkın
üniversite hastanesini sadece devlet hastanesi
ile
karşılaştırmış
olması
olabilir.
Çalışmamızın yapıldığı İstanbul’da ise birçok
üniversite ve devlet hastanesinin yanı sıra
özel hastanelerin de sayı olarak çok olması
halkın karşılaştırma yapabileceği hastane
miktarını
artırmaktadır.
Ankara
Gazi
Hastanesi ise özellikle fiziki koşullar olarak
daha büyük ve iyi organize edilmiş olması
nedeniyle memnuniyet düzeyi daha yüksek
Araştırmamıza katılanların sosyal güvenceleri
dikkate alındığında, ilk sırayı emekli
sandığının (%48.1) aldığı, bunu SSK
(%40.0)’nın takip ettiği görülmektedir.
Marmara Üniversitesi Hastanesi’nde 1998
yılında
yapılan
bir
memnuniyet
araştırmasında da benzer sonuçlar ortaya
çıkmıştır. Bu çalışmada da ilk sırayı emekli
sandığı (%54.7) alırken, ikinci sırada SSK
(%27.4)
bulunmaktaydı15.
Ankara
Üniversitesi Hastanesi servislerinde yapılan
bir çalışmada da benzer şekilde başvuranların
büyük çoğunlukla emekli sandığı (%60.5) ve
SSK’lı (%30.4) oldukları tespit edilmişti16 .
İstanbul’da bir devlet hastanesinde yapılan
çalışmada ise hastaların sosyal güvenceleri
açısından ilk sırayı Bağ-Kur (%43.0)alırken,
bunu SSK (%23.0) ve emekli sandığı (%21.0)
takip etmekteydi.17. Bu durum, üniversite
hastanelerinin emekli sandığı ile anlaşmalı
olması ve hastanenin sosyal güvenlik
41
kurumları mensuplarına ne kadar rahatlıkla
hizmet sağlayabildikleri ile açıklanabilir.
Araştırmamızda, hastanenin tercih edilme
nedenleri içerisinde, sosyal güvence ve sevk
birinci sıradadır. Aynı hastanede 1998 yılında
yapılan bir çalışmada ise, hastanenin tavsiye
edilmesi ilk sırada bulunmuş, sevk sistemi
ikinci sırada yer almıştır15. Dicle Üniversitesi
Hastanesi’nde yapılan bir çalışmada da, sevk
ilk sırada bulunmuştur10. İbn-i Sina
Hastanesi’nde yapılan bir çalışmada da benzer
olarak sevk (resmi evrak) ilk sırada yer
almıştır14. Bu sonuç ülkemizin sağlık sistemin
dikkate alındığında beklenen bir sonuçtur.
hastaların yaşa göre verilen sağlık bakım
hizmetlerinden
memnuniyet
durumları
farklılık göstermiştir. Yaş arttıkça doktor,
hemşire hizmetleri ve genel memnuniyet
durumlarında artış saptanmıştır. Birçok
çalışmada bu yönde sonuçlar bildirilmiştir17.
Bu sonuç yaşlı hastaların daha olgun ve
hoşgörülü olabileceği, yaşlı hastalara daha
nazik davranıldığı, gençlerin daha eleştirel
yaklaşımları olduğu, yaşlıların mevcut
durumu geçmiş ile karşılaştırarak “daha iyi
bulacakları” gibi nedenlerle açıklanabilir.
Yaşla beraber hastalık şiddetinin de
memnuniyet
ilişkisinde
göz
önünde
bulundurulması
önerilmektedir,
bizim
çalışmamızda hastalık şiddeti göz önünde
bulundurulmasa da dolaylı olarak hastanede
yatış süresi değerlendirildi ancak bu
değişkenlerin genel memnuniyet düzeyi ile bir
ilişkisi gözlenmedi19,20.
Çalışmalarda olguların gruplara ayrılması ve
farklılaştırılmasında cinsiyet önemli bir kriter
olarak kullanılmaktadır. Cinsiyetin hasta
tatminini etkileyen bir faktör olduğu
düşünülmekle beraber bazı çalışmalarda
cinsiyetin hasta tatmini ile ilişkili olmadığı da
bildirilmiştir.
İstanbul’da
bir
devlet
hastanesinde yapılan bir çalışmada, yatış
işlemleri, beslenme hizmetleri, oda hizmetleri,
temizlik hizmetleri ve genel memnuniyet
düzeylerinde erkek ile kadın hastalar arasında
anlamlı farklılıklar saptanmıştır. Erkek
hastaların tatmin puanları kadınlardan daha
yüksek
bulunmuştur17.
Cinsiyet
ve
memnuniyet arasındaki ilişki konusunda
birbiriyle çelişen sonuçlar, kültürler arasında
ya da farklı sağlık kuruluşlarında farklı bakım
hizmetleri arasında karşılaştırma yapmanın
kompleksliğine
işaret
etmektedir.
Bu
kullanılan yöntemlerin ya da sorulan soruların
farklılığından
da
kaynaklanabilir18.
Çalışmamızda,
genel
memnuniyet
düzeylerinin erkeklerde (%71.9) kadınlardan
(%68.5) daha yüksek olduğu bulunmuş, ancak
cinsiyet ile genel memnuniyet düzeyi arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunmamıştır.
Bu araştırmada eğitim seviyesi ile genel
memnuniyet düzeyi ve diğer faktörler
arasında bir ilişki bulunmamıştır. Ankara
Üniversitesi Hastanesi’nde yapılan bir
çalışmada,
hastaların
eğitim
düzeyi
yükseldikçe hastane hizmetleri ile ilgili
memnuniyetsizliklerinin
arttığı
14
İstanbul’da
bir
devlet
bulunmuştur .
hastanesinde yapılan çalışmada, hastaların
eğitim durumlarının, memnuniyet düzeylerini
sosyal
hizmetler
(telefon,
televizyon,
ziyaretler
vb.)
konusunda
etkilediği
belirtilmiştir. Bu hizmetlerin hastalara
sunulmasında farklılıklar bulunmamakla
birlikte, üniversite mezunu hastaların bu
hizmetlerden tatmin olma düzeyleri daha
yüksek
olarak
bulunmuştur.
Yapılan
çalışmalarda, doktor-hemşire hizmetleri ve
beslenme
hizmetlerinden
memnuniyetin
eğitim düzeyinden etkilendiği bildirilmiştir17.
Bunun sebebi, bu hastaların sosyal hizmetlere
duyarlılıkları yada beklentilerine göre daha iyi
hizmet almış olmaları olabilir. Ankara’da
yapılan bir çalışmada da, özellikle hastane
personelinden memnuniyet konusunda eğitim
düzeyi arttıkça memnuniyet düzeyinin
azaldığı tespit edilmiştir16. Genel olarak,
eğitim düzeyi arttıkça kişilerin alternatifler
hakkında
daha
fazla
bilgileneceği,
standartlarının daha yükseleceği, daha
eleştirel
davranacakları
düşünülebilir.
Araştırmamızda yaşın genel memnuniyet
üzerine etkisi değerlendirildiğinde, genel
olarak hastaneden memnun olduğunu belirten
grubun yaş ortalaması memnun olmayan
gruptan daha yüksek olarak saptanmıştır.
Genel memnuniyet açısından hastaların
yaşları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmuştur (p=0.038). İstanbul’da bir
devlet hastanesinde yapılan araştırmada,
42
Hastaların eğitim düzeyi ile ilgili olarak
incelenen araştırmaların pek çoğunda tutarsız
sonuçlarla karşılaşıldığı, bazılarında eğitimin
memnuniyeti etkilemediği, bazılarında ise
eğitim seviyesi ile memnuniyet arasında
pozitif
korelasyon
bulunduğu
ifade
edilmektedir. Ancak sonuç olarak eğitim
düzeyi yükseldikçe hasta memnuniyetinin
arttığı ve istatistiksel olarak bir farkın
gözlenmediği
belirtilmektedir21.
Bizim
çalışmamızda, genel memnuniyet düzeyi
üniversite mezunlarında daha fazladır,
araştırma sırasında yatan tüm hastalara
ulaşılmaya çalışılmasına rağmen istatistiksel
farkın gözlenebileceği bir katılımcı sayısına
ulaşılmadığı
için
istatistiksel
fark
gözlenmemiş olabilir.
hastaların hastaneyi tekrar tercih etme oranı %
93.4 bulunmuştur11. Bu sonuçlar bizim
araştırmamıza göre daha yüksektir. Bunun
sebebi Düzce’de tek bir üniversite hastanesi
bulunması olabilir. Ankara’da yapılan bir
çalışmada da bu oran % 80.8 bulunmuştur14.
Bu sonuç araştırmamızla benzer bir sonuçtur.
Düzce’de üniversite hastanesinde yapılan
araştırmada bu oran %95.1 bulunmuştur11.
Özellikle Düzce’deki oran diğer çalışmalarla
karşılaştırıldığında oldukça yüksek bir
sonuçtur. Halkın üniversite hastanesinde daha
bilimsel
yaklaşımların
uygulandığına
inanması, üniversite hastanelerinin daha ileri
teknoloji ve tetkik olanaklarına sahip olması,
üniversitedeki sağlık personelinin diğer
hastanelere göre daha iyi olduğunun
düşünülmesi gibi nedenlerle açıklanabilir.
Araştırmamızda sosyal güvence ile genel
memnuniyet ve diğer faktörler arasında bir
ilişki bulunmamıştır. İstanbul’da yapılan bir
araştırmada, sosyal güvencelerine göre doktor
ve hemşire hizmetlerinden memnuniyet
durumları, Emekli Sandığı hastalarında diğer
hastalara göre daha yüksek bulunmuştur.
Sosyal güvence ile hasta memnuniyeti
arasında bir ilişki olmadığını gösteren
çalışmalar olduğu gibi bazı hizmetlerin sosyal
güvenceden etkilendiğini gösteren çalışmalar
da vardır. Ankara’da bir özel hastanede
gerçekleştirilen araştırmada, S.S.K. ve Emekli
Sandığı ödemeli hastaların memnuniyet
düzeylerinin diğerlerine göre (özel sigorta
veya sosyal güvencesiz) daha yüksek olduğu
bulunmuştur, bizim çalışmamaızda da her iki
sosyal güvenlik kuruluşundan yararlananlar
daha
memnundur
ancak
istatistiksel
17
anlamlılık yoktur .
Marmara
Üniversitesi
Hastanesi’nde
yaptığımız
bu
araştırmada,
hastaların
%89.2’si hastalıklarının teşhisi hakkında bilgi
sahibi olduklarını belirtmişlerdir. Aynı
hastanede 1998 yılında yapılan bir çalışmada,
katılımcıların
%74.5’inin
hastalıkları
hakkında bilgi sahibi oldukları saptanmıştır15.
Bu sonuç, hastaların bilgilendirilmesi
konusunda daha önceki duruma göre bir
gelişme olduğu şeklinde açıklanabilir.
Konya’da Meram Tıp Fakültesi Hastanesi’nde
yapılan bir çalışmada da, hastaların
hastalıkları hakkında bilgi sahibi olma
oranları %77.9’du9. Bizim çalışmamızla
benzer
olan
bu
sonuç,
üniversite
hastanelerinde genel olarak hastaların
bilgilendirilmeleri konusunda bir eksiklik
olmadığını göstermektedir. İsviçre’de bir
üniversite hastanesinin dahiliye ayakta hasta
kliniğinde yapılan bir araştırmada, hastaların
en önemli beklentilerinin teşhis hakkında bilgi
ve prognozu tartışma olduğu bulunmuştur22.
Hastayı bilgilendirmenin hasta memnuniyeti
üzerinde olumlu etkisi olduğu çeşitli
araştırmalarda gösterilmiştir ve memnuniyet
düzeyi yüksek hastalarda tedavinin başarısı
daha da yükselecektir23-25.
Araştırmamıza katılanların büyük çoğunluğu
(%76.7) gerekirse hastaneyi tekrar tercih
edeceklerini belirtmiştir. Araştırmamızda
hastaneyi bir yakınına tavsiye etme oranı
%70.7 olarak bulunmuştur. Ankara’da yapılan
bir başka çalışmada da hastaların hastaneyi
tekrar tercih etme oranları (%85.4) yüksek
bulunmuştur ve bu sonuç da bizim
araştırmamızla benzerdir, hastanenin tekrar
tercih edilmesi de içinde ulaşılabilirliği de
içeren bir memnuniyet kriteri olarak
değerlendirilmelidir14. Düzce’de üniversite
hastanesinde
yapılan
bir
araştırmada
Araştırmamızda,
hastane
personelinin
davranışları ile ilgili genel memnuniyet
yüksek
bulunmuştur.
Ayrıca
hastane
personelinin
davranışları
ile
genel
43
en çok doktorun davranışına (gösterdiği saygı,
içten cevap vermesi, pozitif davranışta
bulunması, dinlemesi, bağlılık ve ilgi
göstermesi) ve tıbbi bakıma (muayene, tıbbi
tedavi, doktorun ve hemşirenin becerileri)
değer verdikleri bulunmuştur29. İsrail’de
yapılan bir araştırmada da, temel sağlık
hizmetlerini
kullananların
%79-90’ının,
doktorun hastayla etkileşim düzeyi ile ilgili
(sorulara
cevap
vermesi,
problemleri
dinlemesi,
açıklaması
ve
tartışması)
beklentilerinin yüksek ve çok yüksek düzeyde
olduğu bulunmuştur30. Araştırmalar, doktorlar
ve hastaları arasındaki iletişimin kalitesinin
hasta memnuniyeti kadar sağlık çıktılarına da
katkıda bulunduğunu göstermektedir. Hastalar
semptomlarını, endişelerini ve kişisel
durumlarını
tamamen
açıkladıklarında,
doktorlar daha doğru teşhis koyar ve daha
etkili tedavi planları yapar. Doktorlar teşhisi,
tedavi seçeneklerini ve direktifleri açıkça
anlattıkları zaman hastalar daha fazla
bağlanabilir ve faaliyet planını uygulamaya
daha iyi hazırlanabilir31. Bazı araştırmalarda
ise, hemşire hizmetlerinden memnuniyetin
genel memnuniyet açısından daha önemli bir
yer tuttuğu belirtilmiştir5,32,33. Sonuç olarak,
hastane personelinin hastalarla kurdukları
olumlu insani ilişkilerin, güler yüzlü ve yakın
davranışların,
hastalıkları
ve
yapılan
işlemlerle ilgili yeterli derecede bilgilendirmiş
olmalarının
hasta
memnuniyetinin
oluşmasında etkili olduğu görülmektedir.
anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Marmara
Hastanesi’nde 1998 yılında yapılmış bir
araştırmada,
sağlık
personelinden
memnuniyet düzeyi bizim çalışmamıza oranla
daha düşük (%56.6) bulunmuştur 15. Ancak,
bu çalışmada, sadece poliklinik hizmetlerinin
değerlendirilmiş olması, hastane ile ilgili
poliklinikte
muayene
için
bekleme,
poliklinikleri beklerken yaşadıkları sıkıntılar
gibi başka sorunların da bu sonucu etkilemiş
olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Konya, Diyarbakır ve Düzce’deki üniversite
hastanelerinde yapılan çalışmalarda da,
hastane personelinden memnuniyet oranları
yüksek olarak bulunmuştur9,10,11. Bu sonuç,
araştırmaların yapılan hastanelerin üniversite
hastanesi olması ve hem yatak kapasitesi hem
de sunulan hizmet kalitesi açısından
bölgelerindeki en önemli hastaneler olmaları
ile ilişkili olabilir. Kişilerde genellikle,
üniversite hastanelerinde çalışan personelin,
özellikle doktor ve hemşirelerin, daha
akademik, bilgili ve güvenilir olduğu gibi bir
düşüncenin olması da bu sonucu ortaya
çıkarmış olabilir. Manisa’da yapılan bir
çalışmada
da,
hastane
personelinden
memnuniyetin genel memnuniyet üzerine
etkili olduğu bulunmuş ve personeller
arasında,
özellikle
hemşirelerden
memnuniyetin genel memnuniyet üzerinde
diğerlerine göre daha etkili olduğu
saptanmıştır5. Bu sonuç, yatan hastaların
hemşirelerle daha fazla iletişim içerisinde
olmaları, onlara daha rahat erişebilmeleri ve
hastane içinde hemşirelerden daha fazla
destek görmeleri ile ilişkili olabilir. Hasta
memnuniyeti açısından hekimin hastaya olan
davranışı ve kişiliği hastalar üzerinde önemli
bir etkiye sahiptir26,27. ABD’de ayakta sağlık
hizmetini kullananlar arasında yapılan bir
çalışmada, sağlık bilgisinin iletilmesiyle ilgili
problemlerin
(doktorların
her
zaman
hastaların istediği kadar tıbbi bilgi
vermemesi, soruları cevaplamaya yeterli
zaman ayırmaması ya da sorulara anlaşılır
cevaplar vermemesi) doktora duyulan güven,
doktoru
değerlendirme
ve
doktoru
değiştirmeyi düşünme ile güçlü bir şekilde
ilişkili olduğu bulunmuştur28. İsveç’te bir
üniversite
hastanesinin
ayakta
hasta
kliniğinde yapılan bir araştırmada, hastaların
Çalışmamızda hastanenin fiziki koşulları ile
ilgili genel memnuniyet yüksek bulunmuştur.
Ayrıca hastanenin fiziki koşulları ile genel
anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Aynı hastanede
1998 yılında yapılan bir çalışmada ise, fiziki
koşullar çalışmamızla benzer düzeyde
bulunmuş, ancak temizlik hizmetlerinden
memnuniyet daha düşük bulunmuştur15.
Çalışmamız hastanenin, özellikle bina
özellikleri açısından daha iyi bir duruma
getirildiğini ve diğer fiziki koşullar açısından
memnuniyet
düzeyini
koruduğunu
göstermektedir.
1998
yılında
yapılan
çalışmanın polikliniklerde yapılmış olması,
değerlendirme
açısından
hastanenin
polikliniklerinde tekrar bir memnuniyet
araştırması yapılmasının gerekli olduğunu
44
göstermektedir. Konya’da yapılmış olan
başka bir çalışmada, hastanenin fiziki
koşullarından memnuniyet oranları, bizim
araştırmamızla benzerlik gösterirken, Dicle ve
Düzce hastanelerinde yapılan çalışmalarda
araştırmamızdan
daha
düşük
olarak
9,10,11
bulunmuştur
.
Özellikle
Düzce’de
oranların düşük çıkması, bu üniversite
hastanesinin daha yeni kurulmuş olması
nedeniyle fiziki açıdan yetersiz olabileceğini
düşündürmektedir. Manisa ve İzmir’de
yürütülmüş bir çalışmada da, memnuniyeti en
çok etkileyen beş başlıktan otel hizmetleri ile
ilgili olan başlıklardan biri; oda, çarşaf ve
tuvalet temizliği ile hastanenin sessizliği iken,
bir diğeri ise; odadaki yatak sayısı, oda ısısı
Konuralp
olarak
tespit
edilmiştir5.
çalışmasında genel hizmetlerde en memnun
edici konu %32,8 ile odaların temizliği,
%34,3 ile odaların havalandırılması, %24,6
ile yemeklerin temizliği olmuştur. Gazi
Hastanesi’nde yatan hasta servislerinde genel
hizmetlerden memnuniyet incelendiğinde,
hastaların %67.3’ü yemek servisinden,
%59.4’ü odaların temizliğinden ve %50.2’si
yemek kalitesinden memnun olduğunu
belirtmiştir34.
Kahramanmaraş
Devlet
Hastanesi’nde yapılan bir çalışmada, tuvalet
ve banyoların nitelik yönünden yetersiz
oluşunun
hastaların
%70’inde
stres
35
oluşturduğu
belirlenmiştir .
Tüm
bu
sonuçlar, çalışmamızın yapıldığı Marmara
Üniversitesi Hastanesi’nde fiziki koşulların
birçok hastaneden daha iyi durumda olduğunu
düşündürmektedir.
bizim çalışmamızla uyumludur. Cerrahi
servislerindeki hastaların ameliyat sonrasında
daha kısa sürede tedavilerinin neticelerini
görmeleri sonuçların bu yönde çıkmasının
nedeni olabilir. Dahili servislerdeki hastaların
hastanede uzun süre kalma ihtimalleri göz
önünde bulundurulduğunda, özellikle temizlik
hizmetlerini
daha
dikkatli
değerlendirebilecekleri düşünülebilir. Yine de
yaptığımız çalışma sonrasında, hastane
yönetiminin özellikle dahili servislerdeki
temizlik konusuna daha fazla önem vermesi
gerektiği görülmektedir.
Memnuniyeti etkileyebilecek olan, ancak
çalışmamızda değerlendirilmeyen birtakım
faktörler de bulunmaktadır. Örneğin, kurumda
çalışan personel sayısının ve bunların
niteliğinin önemli olduğu belirtilmiştir18.
Hastanede çalışan ve hastalara sağlık bakım
hizmeti sunan personelin iş tatminlerinin de
hasta
memnuniyetini
etkileyeceği
unutulmamalıdır17.
Araştırmamızda
katılımcılara kendilerini aynı doktorların
kontrol
edip
etmediği
sorulmamıştır.
Araştırmanın bir üniversite hastanesinde
yapılmış olması nedeniyle, bu sorunun
sorulmasının
gerekli
olabileceği
düşünülebilir. Çünkü, yapılan bir araştırmada,
kurumdaki hekimlerin sık değişmesinin de
ilişkinin
sürekliliğini
engelleyerek
memnuniyetsizliğe
neden
olabileceği
36
belirtilmiştir .
Araştırmamızda
kronik
hastalığı olan hastaların da yer aldığı
belirtilmiş olsa da, değerlendirmede kronik
hastalığı olma durumu ele alınmamıştır. Oysa
literatürde hastalığın da memnuniyeti
etkileyen temel bir etken olduğu belirtilmiştir.
Klinik
belirsizliğin
yüksek
olduğu
hastalıklarda, memnuniyetsizlik oranının
arttığı bildirilmiştir18,37. Kronik hastalığı
olanların sağlık hizmetleri konusunda
uzmanlaştığı, daha eleştirel yaklaştıkları ve
daha
az
memnun
oldukları
ileri
37,38
sürülmüştür
. Araştırmamızda hastaların
kendi sağlıklarını nasıl değerlendirdiği yani
sağlık
statüleri
değerlendirilmemiştir.
Genellikle, sağlık düzeyinin kötü olması hasta
memnuniyetini azaltmaktadır39. Da Costa ve
ark. demografik ve klinik statü değişkenleri
kontrol edildiğinde, hastaların kendileri
tarafından belirtilen daha iyi fiziksel ve ruhsal
Araştırmamızda,
oda
temizliğinden
memnuniyet ile doktorun tıbbi bilgi ve
becerisinden
memnuniyet
konularında,
servisler arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki bulunmuştur. Bu ilişki, dahili
servislerdeki
hastaların
oda
temizliği
konusundaki
memnuniyetsizliğinden
ve
cerrahi servislerdeki hastaların doktorların
tıbbi bilgi ve becerisinden memnuniyetinden
kaynaklanmaktaydı. İstanbul’da bir devlet
hastanesinde daha önce yapılmış bir
çalışmada, ameliyat olan hastaların doktor ve
hemşire hizmetlerinden daha fazla memnun
oldukları, temizlik hizmetleri bakımından ise
ameliyat olmayan hastaların daha fazla
memnun oldukları gözlenmiştir17. Bu sonuç,
45
zorlukla karşılaşmadıkları tespit edilmiştir.
Katılımcıların çoğu ziyaret saatlerinin uygun
olduğunu, ihtiyaç duyduklarında ilgili
birimdeki sorumlu doktora ulaşabildiklerini,
teşhis ve tedavi için yapılan işlemleri yeterli
bulduklarını belirtmiştir. Hastaların çoğunun
gerekli olduğunda hastaneye yeniden
başvurmayı düşündükleri ve bir yakınları için
de gerekirse hastaneyi tavsiye edecekleri
tespit edilmiştir. Araştırmaya katılanların
hastanede yatmalarını gerektiren hastalığın
teşhis ve tedavisi hakkında bilgi sahibi olma
durumlarından
da
memnun
oldukları
bulunmuştur.
Hastaların
çoğunlukla
hastanenin fiziksel koşulları ve personelin
davranışlarından
memnun
oldukları
bulunmuştur. Hastaneden genel memnuniyet
oranı
düşük
bulunmuştur.
Hastaların
hastanedeki yatış kararı sonrası fazla
beklemediklerini belirtmiş olsalar da,
bekleyenlerin çoğunluğu hastanede yer
olmadığı için beklediklerini söylemişlerdir.
sağlık statüsünün daha yüksek genel hasta
memnuniyetiyle ilişkili olduğunu bulmuştur40.
Hasta
memnuniyetinin
az
olmasının
sebeplerinden biri de, hizmetlere daha fazla
ihtiyacı olan kişilerin sağlık bakım sistemiyle
daha fazla etkileşimde bulunması ve bu
yüzden
hayal
kırıklığına
uğrama
olasılıklarının daha fazla olmasıdır. Şüphesiz,
önemli sağlık problemleri olan kişilerin,
diğerlerine göre, bir dizi sağlık hizmetini
içeren bakımın zamanında verilmesine ihtiyaç
duyma durumları, prognozları ve tedavi
seçenekleri hakkında bilgi isteme olasılıkları
daha fazladır41. Araştırmamızda hastaların ve
hasta
yakınlarının
cevapları
birlikte
değerlendirilmiştir.
Katılımcı
grubunun
homojen
olmaması
özellikle
genel
memnuniyeti olumsuz yönde etkilemiş
olabilir. Ayrıca çalışmamızda anketler yatış
sırasında doldurulmuştur. Bu nedenle
katılımcılar etki altında kalmış ve araştırma
sonuçlarımız etkilenmiş olabilir. Cang ve
arkadaşlarına göre hastaların memnuniyetle
ilgili ifadeleri, ileride hizmet sunucuların daha
kötü davranmasından ve tepkilerinden
korkmalarından
etkilenebilir42.
Aynı
zamanda, araştırmamızda hastanenin fiziki
koşulları içerisinde yer alan, park yeri, ulaşım,
haberleşme ve kantin hizmetleri gibi konular
da yer almamaktadır. Bu özellikle hastanenin
fiziki koşulları ile ilgili memnuniyet
durumunu etkilemiş olabilir.
Hasta memnuniyeti ile ilgili olarak yapılan
çalışmalar; mevcut performans hakkında bilgi
alınması, gelişim için karşılaşılan fırsatların
belirlenmesi, farklı fırsatların içerisinde
önceliklerin
sıralanması
ve
gelişimin
sağlanabilmesi için ana problem nedenlerinin
belirlenmesinde yardımcı olur45. Ayrıca, hasta
memnuniyeti çalışmaları bir kuruluşun
misyonuna ulaşması ve bunu sürdürmesi için
temel bir strateji oluşturmada yardımcı
olabilir. Hastalar memnun olduğunda; daha
kaliteli bakıma ulaşılabilir, personel işlerinden
daha fazla hoşnut olabilir ve finansal olarak
sağlıklı kalma olasılığı artabilir, rekabetçi
pozisyon güçlendirilebilir. Hastaların neye
önem verdiklerini bilmek, rekabet avantajı
sağlamada, beklentileri ve performansı daha
iyi yönetmede, hastalar ve hizmet sunucuları
arasındaki
iletişim
ve
işbirliğini
Bu
güçlendirmede
önemli
olabilir46.
sebeplerle, hastanede hasta memnuniyeti
periyodik olarak ölçülmeli, şikayet ve öneri
sistemi geliştirilerek problem alanları
belirlenmeli, çözüm yolları geliştirilmelidir.
Bu amaçla, gerekirse yatan her hastanın
memnuniyetini değerlendirmek için bir
sürveyans sistemi kurulmalıdır. Hastanede
kalite çalışmalarının başlatılması için gerekli
alt yapı hazırlanmalıdır. Yine hasta
Çok değişkenli analizde ortaya çıkan sonuçlar
genel memnuniyet düzeyini etkileyen en
belirgin iki faktörün, odalardan genel
memnuniyet ve hekimlerin becerileri olduğu
göstermektedir. İstanbul’da üç ayrı hastanede
yapılan bir çalışmada personelin becerilerinin
ve fiziki koşulların memnuniyeti etkilediği
belirtilmektedir ve üniversite hastanelerinde
yatan hasta bakımından daha fazla
memnuniyet rapor edilmektedir43. Japonya’da
yapılan bir çalışmada da doktor becerilerinin
genel memnuniyet üzerine etkisi olduğu
gösterilmiştir44.
Marmara
Üniversitesi
Tıp
Fakültesi
Hastanesi’nde
yaptığımız
çalışmada,
katılımcıların çoğunlukla kurum sevklerinin
işleme geçirilmesi, kalacağı odayı bulabilme,
odalarının hazırlanması gibi konularda
46
memnuniyetini değerlendirmek amacıyla,
hastane bünyesinde ekip oluşturmalı ve kendi
koşullarına uygun araştırmalar plânlayarak;
bu araştırmaları belirli aralıklarla, düzenli
olarak yapmalıdırlar. Bunların sonuçlarına
göre, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır;
kurumda değişen bir şeyler olduğunu gören
hastalar da hem daha memnun olacaklar, hem
de bu tür çalışmalara daha fazla ilgi
göstereceklerdir. Aynı zamanda, hastalardan
geri bildirim almanın, sürekli kalite
iyileştirme çalışmaları için zengin bir kaynak
olabileceği unutulmamalıdır. Sınırlı kaynaklar
hastalar tarafından daha fazla değer verilen
alanlarda iyileştirme yapmak için kullanılırsa
memnuniyet daha fazla artırılabilir.47. Sağlık
bakım kaynakları verimli olarak tahsis
edilecekse, hastaların neye ihtiyacı olduğu ve
istediği ile beraber önceliklerini de hesaba
katmak, planlama amaçları açısından yararlı
olacaktır. Tıbbi bakımın bütün yönleri
herkese sağlanamayacağından ve seçim
yapmak gerektiğinden, sağlık hizmetleri
planlanırken hastaların öncelikleri hesaba
Kaliteli
sağlık
bakım
katılmalıdır48.
hizmetinin üretilmesinde insan faktörünün
önemli bir yeri olduğu bilinmektedir. Bu
nedenle
kurumların
öncelikli
olarak
çalışanların
kalitesini
artırmaları
gerekmektedir.
Araştırmamızda
hastane
personelinden memnuniyet düzeyi iyi
olmasına karşın, konu ile ilgili hizmet içi
eğitim
programları
uygulamaları
her
kademedeki
çalışana
belirlenecek
gereksinmeler doğrultusunda uygulanmalıdır.
Hastane üst yönetiminin öncülüğünde ve
hastanede görev yapmakta olan tüm
çalışanların katılımının sağlanacağı toplam
kalite yönetimi anlayışı benimsenmelidir. Bu
çerçevede, tıp fakültelerinin ve sağlık
personeli yetiştiren diğer okulların müfredat
programlarına,
“iletişim
becerileri”
konusunda teorik ve uygulamalı eğitim
konulmalıdır. Bu konuda eğitim verilen
hekimlerin hastalarının daha memnun olduğu
gösterilmiştir49. Ayrıca hastanelerde çalışan
sağlık
personelinin
motivasyon
ve
memnuniyetine yönelik olarak da bir
araştırmasının yapılması sağlık personelinin
tatminini
etkileyen
etmenlerin
ortaya
çıkarılması dolayısıyla hasta memnuniyetini
etkilemesi bakımından önem taşımaktadır.
Aynı zamanda, hastalığı daha hafif seyreden
hastalar için sosyal etkinlikte (televizyon,
gazete ve sohbet) bulunabilecekleri mekanlar
düzenlenmesi yararlı olacaktır. Hastane
hakkında olumlu bir imaj oluşturulması için
hastaların sunulan hizmetleri olumlu yönde
değerlendirmelerini
sağlayacak
iletişim
programları oluşturulmalı, halkla ilişkiler
tekniklerinden yararlanılmalıdır. Şikayet ve
öneri sistemi geliştirilerek problem alanları
belirlenmeli, çözüm yolları geliştirilmelidir.
Çalışmamızda memnuniyet düzeyi iyi olsa da,
servislerin ve hastanenin fiziksel ortamı daha
olumlu hale getirilmelidir. Çünkü hastanelerin
fiziksel veya sosyal yönden sağlayacağı
rahatlık
memnuniyet
yüzdelerini
artırabilecektir. Yeterince bilgilendiren, değer
verilen ve kendini evindeymiş gibi hisseden
hastalar hem almış oldukları tedavi ve
bakıma, hem de bu hizmeti veren sağlık
ekibine daha çok güven duyacaklardır. Çok
boyutlu bir kavram olan hasta memnuniyeti
sağlık hizmetlerinin bir sonucu ve genellikle
bakım kalitesinin bir göstergesi olarak kabul
edilmektedir50. Yapılan çalışmada ortaya
çıkan bulgular, öneriler ve sonuçlar
göstermektedir ki; hastanemizden faydalanan
kişilerin bu hastane hakkındaki düşünceleri ve
önerileri, hastanemizin daha kaliteli hizmet
vermesi
bakımından
büyük
önem
taşımaktadır. Bu nedenle hastanemizde
standart bir değerlendirme formunun,
hastaneden yararlananların memnuniyetini
belirlemek amacı ile sürekli olarak bulunması
ve
bu
formların
sistemli
olarak
değerlendirilmesi hastanenin daha iyi hizmet
sunması bakımından yararlı olabilir. Yapılan
bu araştırmadaki anket formu bu formların
oluşturulmasında kaynak olabilir.
Sonuç olarak; hastane hizmetlerinin kalite ve
değerlendirilmesinde verilen hizmetlerin çok
boyutlu
olarak
sorgulanması
ve
bilgilendirmenin yanı sıra, hastanelerde
toplam
kalite
çalışmalarının
yönetim
tarafından benimsenmiş ve uygulanıyor
olmasının önemi açıktır. Bu konuda
uygulamaya
sokulan
politikalar,
aynı
zamanda hastane amaçları ve hasta talepleri
ile uyum içinde olmalıdır. Hasta memnuniyet
düzeylerinde
önem
taşıyan
bazı
47
parametrelerden
yararlanarak
hasta
memnuniyet
düzeyleri
yükseltilirken,
çalışanların memnuniyetleri de sağlanmalıdır.
18.
KAYNAKLAR
19.
1.
20.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Fisher AW. Patient’s evaluation of outpatient medical
care. J Med Educ1971;46:238-244.
Barnett B. Women’s views influence choice. Network
1995, 16:14-18.
Strasen L. Incorporating patient satisfaction standarts in
to quality of care measures. J Nurs Admin 1988;18:5-6.
Hayran O, Sur H. Sağlık Hizmetleri El Kitabı. İstanbul:
Yüce Yayım. 1998.
Pala T, Saatlı G, Eser E. Hastanede yatan hastaların
hastane hizmetleri ve hastane çalışanlarından
memnuniyeti ve bunu oluşturan bileşenler. 8. Ulusal
Halk Sağlığı Kongresi Bildiriler Kitabı, Diyarbakır;
2003:.538-541.
Kavuncubaşı Ş. Hastane ve Sağlık Kurumları Yönetimi.
s. 292-295. Ankara: Siyasal Kitabevi. 2000.
Hayran O, Sur H. Sağlık İşletmelerinde Yönetim.
İstanbul: Sayed Yayınları. 2005.
Gasquet I, Villeminot S, Estaquio C, Durieux P, Ravaud
P, Falissard B. Construction of a questionnaire
measuring outpatients' opinion of quality of hospital
consultation departments. Health and Quality of Life
Outcomes 2004;2:43-54.
Şahin TK, Bakıcı H, Bilban S, Dinçer Ş, Yurtçu M,
Günel E. Meram Tıp Fakültesi Çocuk Cerrahisi
Servisinde yatan hasta yakınlarının memnuniyetinin
araştırılması. Genel Tıp Dergisi 2005;15(4):137-142.
Ertem M, Oto R, Karayel P. Dicle Üniversitesi
Hastanesi’nde yatan hastalarda hasta memnuniyeti
araştırması. 1. Ulusal Sağlık İdaresi Kongresi Bildiriler
Kitabı, Ankara; 2000:325–31.
Aytar G, Yeşildal N. Yatan hasta memnuniyeti. Düzce
Tıp Fakültesi Dergisi 2004;3:10-14.
Yıldırım A, Maral I, Aycan S, Bumin MA. Gazi
Hastanesi yataklı servislerinde hizmet alanların bazı
temel özelliklerine hastaneden memnuniyet durumları.
Gazi Kalite Günleri II Bildiri Özet Kitabı, Ankara, 1999:
71.
Uzun E, Güney M, Oral B, Özsoy M, Mungan T. Kadın
Hastalıkları ve Doğum Servisi: Verilen hizmetlerle ilgili
hasta memnuniyeti ve etki eden faktörler. Uzmanlık
Sonrası Eğitim ve Güncel Gelişmeler Dergisi
2006;3:167-171.
Sarp N, Tükel B. İbn-i Sina Hastanesi’nde hasta
memnuniyeti araştırması. Ankara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Mecmuası 1999;52:147-151.
Atlı H, Sur H, Şahin TK, Söylemez D, Hayran O.
Poliklinik hizmeti alan hastaların beklenti ve ihtiyaçları
yönünden özel bir hastane ile bir üniversite hastanesinin
karşılaştırılması. 3. Ulusal Sağlık ve Hastane Yönetimi
Sempozyumu Kitapçığı, Ankara, 2000:.44-55.
Tükel B, Acuner AM, Önder ÖR, Üzgül A. Ankara
Üniversitesi İbn-i Sina Hastanesi’nde yatan hasta
memnuniyeti (Genel Cerrahi Anabilim Dalı örneği).
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası
2004;57:205-214.
Kartaloğlu Ç, Harmancı H., Aytekin T, Akdaş A. Dr.
Siyami Ersek Göğüs-Kalp ve Damar Cerrahi
Merkezinde Yatarak Tedavi Gören Hastaların Tatmin
Düzeyleri ve Bunu Etkileyen Bazı Faktörler. IV.Ulusal
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
48
Sağlık Kuruluşları ve Hastane Yönetimi Sempozyum
Kitabı, Eskişehir, 2002:225-237.
Lewis JR. Patient views on quality care in general
practice: literature review. Soc Sci Med 1994;39:655670.
Jaipaul JK, Rosenthal GE. Are older patients more
satisfied with hospital care than younger patients? J Gen
Internal Med 2003;18:23-30.
Quintana JM, González N, Bilbao A, et al. Predictors of
patient satisfaction with hospital health care. BMC
Health Services Research 2006;6:102-110.
Weiss G. Patient satisfaction with primary medical care:
Evaluation of sociodemographic and predispositional
factors. Med Care 1988;26:383-392.
Sanchez-Menegay C, Stalder H. Do physicians take into
account patients’ expectations? J Gen Intern Med
1994;9:404-406.
Joos S, Hickam DH, Borders LM. Patiens desires and
satisfaction in general medicine clinics. Public Health
Rep 1993;108:751-759.
Brody D. The relationship between patiens satisfaction
with their physicians and perceptions about
interventions they desired and received. Med Care
1989;227:1027- 1035.
Hall JA, Roter DL, Katz NR. Meta-analysis of correlates
of provider behavior in medical encounters. Med Care
1988;26:657-675.
Chakraborty G, Gaeth GJ. Understanding consumer’s
preferences for dental care. J Health Care Mark
1993;13:48-49.
Reifel NM, Rana H, Marcus M. Consumer satisfaction.
Adv Dent Res 1997;11:281-290.
Keating NL, Green DC, Kao AC, Gazmararian JA, Wu
VY, Cleary PD. How are patient’s specific ambulatory
care experiences related to trust, satisfaction, and
considering changing physicians? J Gen Intern Med
2002;17:29-39.
Nathorst-Böös J, Munck IME, Eckerlund I, EkfeldtSandberg C. An evaluation of the QSP and the QPP: two
methods for measuring patient satisfaction. Int J Qual
Health Care 2001;13:257-264.
Baron-Epel O, Dushenat M, Friedman N. Evaluation of
the consumer model: relationship between patient’s
expectations, perceptions and satisfaction with care. Int J
Qual Health Care 2001;13:317-323.
Kim Y, Figueroa ME, Martin A, Silva R, Acosta SF,
Hurtado M, et al. Impact of supervision and selfassessment on doctor-patient communication in rural
Mexico. Int J Qual Health Care 2002;14:359-367.
Mahon P. Rewiev of measures of patient satisfaction
with nursing care. The Journal of Nursing Scholarship
1997;26:196-197.
Hsieh M, Kagle J. Understanding patient satisfaction
and dissadisfaction with health care. Health Soc Work
1991;16:281-290.
Yıldırım A, Maral I, Bumin MA. Gazi Hastanesi yataklı
servislerinden hizmet alanların servis hizmetlerinden
memnuniyetleri. Gazi Kalite Günleri II Bildiri Özet
Kitabı, Ankara;,1999:76.
Okuyucu H, Orhan Z. Kahramanmaraş Devlet
Hastanesi’nde yatan hastaların stres durumlarının
araştırılması. Modern Hastane Yönetimi 1998;2:20-24.
Feletti G, Firman D, Sanson-Fisher R. Patient
satisfaction with primary-care consultations. J Behav
Med 1986;9:389-399.
Calnan M. Towards a conceptual framework of lay
evaluation of health care. Soc Sci Med 1988;27:927933.
38. Carr-Hill RA. The measurement of patient satisfaction. J
Public Hlth Med 1992;14:236-249.
39. Rahmqvist M. Patient satisfaction in relation to age,
health status and other background factors: a model for
comparisons of care units. Int J Qual Health Care
2001;13:385-390.
40. Da Costa D, Clarke AE, Dobkin PL, et al. The
relationship between health status, social support and
satisfaction with medical care among patients with
systemic lupus erythematosus. Int J Qual Health Care
1999;11:201-207.
41. Lezzoni LI, Davis RB, Soukup J, O’day B. Satisfaction
with quality and access to health care among people
with disabling conditions. Int J Qual Health Care
2002;14:369-381.
42. Batchelor C, Owens DJ, Read M, Bloor M. Patient
satisfaction studies: Methodology management and
consumer evaluation. Int J Health Care Qual Assur
1994;7:22-30.
43. Kuguoglu S, Aslan FE, Icli G. Are patients in western
Turkey contented with healthcare services? A quality
assessment study . J Nurs Care Qual 2006;21:366–371.
44. Tokunaga J, Imanaka Y. Influence of length of stay on
patient satisfaction with hospital care in Japan. Int J
Qual Health Care 2002;14:493-502.
45. Engiz O. Hasta memnuniyeti. Modern Hastane Yönetimi
1998;2:26-29.
46. Jun M, Peterson RT, Zsidisin GA. The identification and
measurement of quality dimensions in health care: Focus
group interview results. Health Care Manage Rev
1998;23:81-96.
47. Scott A, Smith RD. Keeping the customer satisfied:
Issues in the interpretation and use of patient satisfaction
surveys. Int J Qual Health Care 1994;6:353-359.
48. Fletcher RH, O’Malley MS, Earp JA, et al. Patient’s
priorities for medical care. Med Care 1983;21:234-242.
49. Vans BJ, Kiellerup FD, Stanley GD, Burrows GD,
Sweet B. A communication skills programme for
increasing patients’ satisfaction with general practice
consultations. Br J Med Psychol 1987;60:373-378.
50. Greeneich D. The link between new and return business
and quality of care: patient satisfaction. Adv Nurs Sci
1993;16:62-72.
49
ORIGINAL RESEARCH
IATROGENIC INJURIES RESULTING IN INCIDENTAL SPLENECTOMY, WHAT LIES
BENEATH?
Ünal Aydın, Pınar Yazıcı, Alper Uğuz, Murat Sözbilen, Sinan Ersin, Hasan Kaplan
Ege University, School Of Medicine, General Surgery, İzmir, Türkiye
ABSTRACT
Objectives: Surgical reports on incidental splenectomy usually lack necessary details particularly during
any other abdominal operative procedures. This retrospective study was conducted in order to analyze our
institutional clinical experience in iatrogenic splenectomy and to evaluate the predisposing factors.
Patients and Methods: The patients who underwent splenectomy were retrospectively evaluated over a tenyear period. Among these patients, iatrogenically splenectomized cases were reviewed for demographic
features, incision types, primary operation procedures, locations, and the mechanism of the injury.
Results: The evaluation involved 19/322 patients (5.9%) with a mean age of 63.9 years. Upper
gastrointestinal procedures (63%) and midline incision (72%) were found to be the most common factors
leading to splenic trauma in patients with iatrogenic splenic injury. In our series, the main contributive factor
for splenic injury was splenic traction (52%) during surgery. The most frequent location of the injury was the
splenic hilus (8 patients).
Conclusion: Splenectomy procedures may result in serious complications in both the postoperative period
and long term follow-up due to immunologic defects. To avoid such complications, the appropriate incision
type depending on the type of surgery and effective retractor should be determined. If complications occur,
organ-preserving procedure is recommended, using high technical advances.
Keywords: Upper gastrointestinal procedures, Splenic injury, Iatrogenic splenectomy
İNSİDENTAL SPLENEKTOMİYLE SONUÇLANAN İATROJENİK
YARALANMALARDA ALTTA YATAN NEDENLER NELERDİR?
ÖZET
Amaç: Cerrahi raporlar özellikle farklı nedenlerle yapılan operasyonlar esnasında gerçekleşen insidental
splenektomiler hakkında detaylı bilgi içermezler. Bu çalışma kliniğimizde uygulanan iatrojenik
splenektomileri analiz etmek ve predispozan faktörleri değerlendirmek amacıyla düzenlendi.
Hastalar ve Yöntem: 10 yılı aşkın bir sürelik bu çalışmada splenektomi operasyonu geçiren tüm hastalar
analiz edildi. Bu hastalar arasında iatrojenik splenektomi uygulanan hastaların demografik özellikleri,
insizyon tipleri, primer operasyon prosedürleri, yaralanma lokalizasyonları ve mekanizması kaydedildi.
Bulgular: Yaş ortalaması 63.9 olan 19/322 (%5.9) hasta saptandı. İatrojenik splenik yaralanma nedeniyle
splenik travma saptanan hastalarda en sık gözlenen primer operasyon üst gastrointestinal prosedürler (%63)
ve en sık insizyon tipi ise göbek üstü ve/veya göbek altı orta hat insizyonu (%72) idi. Splenik yaralanmadaki
en çok katkısı olan faktör operasyon esnasındaki traksiyon (%52) olarak tespit edildi. En sık yaralanma
lokalizasyonu ise 8 hastada olmak üzere splenik hilus idi.
Sonuç: Splenektomi sadece postoperatif dönemde değil aynı zamanda uzun sürelik takip döneminde de
immonolojik defektler nedeniyle ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Bu sorunla karşılaşmamak için
planlanan cerrahiye en uygun insizyon yapılmalı ve uygun retraktor seçimi ile ameliyatta etkin görüş sahası
sağlanabilmelidir. Eğer iatrojenik yaralanma olursa günümüzdeki teknik gelişmeler kullanılarak organ
koruyucu prosedür uygulanmaya çalışılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Üst gastrointestinal cerrahi, Splenik yaralanma, İatrojenik splenektomi
Pınar Yazıcı, M.D.
Ege University, School of Medıcıne, General Surgery, Izmir, Türkiye
e-mail: drpinaryazici@gmail.com
50
Ünal Aydın, et al.
Iatrogenic injuries resulting in incidental splenectomy, what lies beneath?
INTRODUCTION
The spleen is the largest of the ductless
glands, and has a very friable and vascular
structure. It is in contact with the posterior
wall of the stomach, pancreas, colon, left
kidney, and the left suprarenal gland.
Therefore, in the course of any surgery to the
surrounding organs, spleen is often in danger,
due to these many connections. Fortunately,
the spleen has a considerable amount of
elasticity, which allows a great variation in
size.
demographic variables such as gender, age,
primary operations associated with iatrogenic
splenectomy, incision type, mechanism of
injury and the location of injuries. In addition,
insertion of a drainage catheter, postoperative
complications, and mortality rates were
recorded.
RESULTS
During the 126-month period, 322 patients
underwent splenectomy. The indications for
primary splenectomy were: 106 patients
(32.9%) for hepatic and splenic disorders,
105 patients (32.6 %) for cancer treatment, 65
patients (20.1%) due to diagnosis or /and
treatment of a hematological disease, and 27
patients (8.3%) due to traumatic injury
(Figure I). However, 19 (5.9%) spleens were
removed incidentally. The study involved 11
female and 8 male patients with a mean age of
63.9 years (42-88 yrs.). Of these, 9 patients
(47%) underwent emergency surgery.
Iatrogenic splenectomy was performed on the
remaining patients during elective procedures.
Twelve
patients
underwent
upper
gastrointestinal surgery, whereas the others
underwent other types of abdominal surgery
(Table I). The most frequently used incision
type was the midline incision, either upper or
long, in 14 (72%) patients. The others were
Mercedes-type incisions, left paramedian and
bilateral subcostal incisions (Table II). The
most frequent location of the injury was the
splenic hilus in 8 (42%) patients. The other
locations were seven upper and 4 lower pole
injuries. Inappropriate traction in 10 patients
(52%) was determined as the main cause for
avulsion of the splenic ligaments or
laceration. The other injuries were recorded as
lacerations during splenic dissection or
surrounding organ removal. A drainage
catheter was inserted in the splenic cavity in
all the patients except in one. No accessory
spleen was discovered. Pneumococcal
conjugate vaccine in management of
postsplenectomy infection was administrated
to all the patients on the postoperative day 0.
The potential sequel of a splenectomy is often
underestimated and generally no systematic
planned efforts are undertaken to avoid a
splenic injury1. Thus, the incidence of
iatrogenic splenic injuries has remained
uncertain. However, this may be due to failure
to report splenic injury on the operation note
or inaccurate recording of the indication for
splenectomy2. Polo et al reported that an
iatrogenic reason was the second most
common indication for splenectomy, after
traumatic cases3. It is concluded that
splenectomy due to trauma has decreased,
whereas iatrogenic splenectomy associated
with malignancy cases has increased.
Morbidity and mortality rates significantly
increase due to incidental splenectomy during
Nevertheless,
exploratory
laparotomy3.
splenectomy as a prompt solution is
undoubtly preferential to splenic preservation
in order to avoid both a long operative time
and excessive hemorrhage. The purpose of
this study was to review our institutional
experience in incidental splenectomy
procedure in all the splenectomy cases to date
and to evaluate the predisposing factors.
MATERIAL AND METHOD
Between January 1995 and July 2005, over a
ten-year period, 322 splenectomies were
performed at the Ege University School of
Medicine, Department of General Surgery.
All splenectomy
patients
were
retrospectively reviewed and iatrogenic cases
were analyzed. Data collection included
51
Table I. Primary procedures where iatrogenic splenectomy was performed
Operation procedure
Gastrectomy for malignancy
Primary suture for ulcer perforation and vagotomy
Left hemicolectomy
Hepatic surgery
Other gastric surgeries
Left adrenalectomy
Total esophagectomy
Number of patients
4
4
4
2
2
1
1
%
21
21
21
10,5
10,5
5,2
5,2
Table II. Incision types
Incision
Midline (upper or long)
Mercedes-like
Left paramedian
Bilateral subcostal
Number of patients
14 (72%)
2
2
1
obtained in our study, is compatible with their
results. Additionally, Coon WW noted the
decrease in the incidence of iatrogenic splenic
injury with a comparable study from the same
institution4. In our series, a rate of 5.9% was
determined. This rate is lower than the
incidence reported in the literature, which is
between 9% and 40%2,4.
Nosocomial pneumonia was detected in two
patients (10.5%), in the early postoperative
period. Only one patient (5.2%) died of
respiratory disorder due to pneumonia.
Klebsiealla pneumonia was found as the
cause of nosocomial pneumonia. The other
complications included left pleural effusion
(n=2) and fluid collection in the upper left
quadrant (n=1).
The contributive factors for iatrogenic splenic
injury related to surgery are inadequate
exposure due to incision type or inefficient
retractor, and inappropriate anesthetic
administration, especially in athletic and
obese patients. The incision type should be
selected according to operation procedure and
extension of the incision should be performed
avoiding unnecessary injury. Carmignani et al
reported a higher incidence (13.2%) of
iatrogenic splenectomy in the first group of
patients where the incision performed was
anterolateral xipho-umbilical-subcostal type,
and an acceptable rate of 2.6% in the second
group where the incision was Mercedes-type1.
Choosing the most appropriate incision for
the surgical procedure is one of the
determinants of a good exposure. In our
study, there were only 3 cases (15%) where
the Mercedes type of incision was applied,
whereas on patients (72%) with iatrogenic
DISCUSSION
The spleen is the most fragile organ of all the
peritoneal or/and retroperitoneal organs.
However, its fragility or close anatomical
relation to most of the abdominal organs
makes it prone to injury during surgery,
particularly
in
upper
gastrointestinal
procedures. On the other hand, homeostasis in
the spleen is considered more difficult
compared to that in the other organs because
its vascular dominance is arterial, whereas the
liver has majority of venous supply. Although
the incidence of iatrogenic splenectomy
usually remains controversial in all patients
undergoing splenectomy, Polo et al reported a
decrease in the number of cases associated
with trauma versus an increase in the number
of splenectomies on account of abdominal
oncologic resections3. A rate of 8% to 32%
due to cancer treatment procedure, the result
52
splenic injury, the incision most used was the
midline incision (72%).
related to injuries during the operative
procedure7. However, Downdall et al reported
that linear stapling of the short gastric vessels,
particularly during upper gastrointestinal
surgery, reduced the incidence of iatrogenic
injury8.Currently,
besides
surgical
experiment, availability of multifunctional
surgical equipment through advanced
technology, including new haemostatic agents
such as the fibrinogen patch and thrombin in
fixed
combination,
maintains
lower
complication rates. However, Coon et al
concluded that constant awareness of the
continued prevalence of this surgical
complication and the mechanisms by which it
is caused should enable surgeons to reduce its
incidence and potential sequel4.
The type of primary operation procedure is
also considered a contributive factor for
splenic injury. Cassar K and Munro reviewed
in a Medline literature research that the risk of
splenic injury was highest during left
hemicolectomy (1-8%), open anti-reflux
procedures (3-20%), left nephrectomy (413%), and during exposure and reconstruction
of the proximal abdominal aorta and its
branches (21-60%)2. In our study, splenic
injury was most common during upper
gastrointestinal procedures. Additionally, the
materials used during surgery, either for
dissection or for retraction, have also
considerable importance. Ten (52%) of the
splenic injury incidences were thought to
have occurred while maintaining exposure.
Thus, direct trauma including excessive
traction, manually, or/and retractor pressure
on the spleen, which may cause serious
capsular tear due to inappropriate location, is
one of the significant factors of iatrogenic
injury. Furthermore, the
patient’s body
condition, which is necessary for effective
exposure, is also considered as important as
other underlying reasons. If not due to
exposure, incidental splenectomies probably
resulted from excessive manipulation of the
spleens, even with no abnormal structural
condition to make them more friable and
susceptible to laceration. Nevertheless, in the
previous studies, no morphological change of
the spleen predisposing to rupture was
observed5,6. On the other hand, blunt
palpation is dangerous for particularly
enlarged spleens.
Certain indications for iatrogenic splenectomy
and the answer to the question of the
necessity of splenectomy due to injuries are
still controversial. Although no criteria have
been established for an appropriate approach
to iatrogenic splenic injury, many surgeons
prefer to perform a splenectomy to preserve
the spleen and to reduce the morbidity rate
secondary to primary operation. However,
under unexpected circumstances, none of the
approaches may be justified. Thus, although
several complications including fluid
collection and septic complications resulting
from immune deficiency may emerge in the
late period; early postoperative complications
such as hemorrhage, increased operation time,
and unexpected blood loss are disregarded.
Morbidity may include blood collection in the
operation site secondary to leakage from
failed splenic homeostasis and subsequent
systemic infection. The age and underlying
reason for surgery are clearly important
factors influencing infection and mortality
after splenectomy. Our study population
consisted of elderly patients with a mean age
of 63.9 years and median age of 69.2 years. A
higher rate of infection and a shorter rate of
survival in older age groups than in younger
age groups were noted at the time of
splenectomy9.
In the remaining patients, the reason for
splenic injury was associated with dissection.
Particularly, adhesion bands in the upper left
quadrant, which resulted from previous
operations may have caused iatrogenic splenic
injury during dissection. Likewise, Rogers et
al reported patients who suffered splenic
injury in a study of 97 patients who had
undergone Nissen fundoplication. In these
cases,
iatrogenic
splenectomies
were
performed due to failure of division of the
vasa brevia and significant hemorrhage was
Organ preserving procedures have recently
become more popular because of the reports
of
poor
prognosis
after
iatrogenic
53
splenectomy. A preserving approach to
splenic injury should be practiced when
possible. However, it should be kept in mind
that when the patient’s condition is unstable,
which requires promptness, a splenectomy
must
be
performed.
Nevertheless,
concomitant pathologic processes such as
cardiac, respiratory, metabolic problems or
vascular surgery, which require anticoagulant
therapy in the postoperative period, make the
preservation of the spleen preferable to
performing a splenectomy. Splenectomy
operations are usually considered serious
because they may result in unexpected
complications in both the postoperative period
and the late period because of immunologic
failure9. Although there are no satisfying
literature data about postsplenectomy
hemorrhage, when intraoperative hemorrhage
and postoperative hemorrhage are compared,
postoperative hemorrhage clearly presents a
higher risk for mortality, even after an
elective splenectomy procedure. In addition,
sepsis due to pneumonia associated with
particularly capsulated bacteria such as
klebsiella pneumonia, may cause lethal
infection in the long term. In the present
study, one patient died of sepsis due to
pneumonia, in the early postoperative period.
The patient must be vaccinated as soon as
possible after surgery. In 1982, Standage et al
reported that a majority of the deaths were
from
septic
causes,
and
infectious
complications accounted for most of the
morbidity as well10.
time or even iatrogenic splenectomy in case
of uncontrolled hemorrhage. In another study
including 17 patients with iatrogenic
splenectomy, splenorrhaphy procedure was
attempted in seven patients, but continuing
hemorrhage mandated spleen removal in all
the patients12. In conclusion, the incision type
and the surgical approach are the most
important determinants in avoiding incidental
splenectomy. Nevertheless, when incidental
splenectomy occurs, splenic preservation
methods should be used to protect the spleen
in order to avoid any challenges presented by
unexpected complications including death.
Despite the challenges, the surgeon should
consider the importance of preserving the
spleen in case of iatrogenic injury during any
surgical procedure without overlooking the
stability of the patient’s condition.
Hospital stay was longer in patients with
iatrogenic splenectomy compared to the
patients who underwent only a primary
operation
procedure
without
any
complications. In case of minor capsular
tears, management of homeostasis includes
using an electrocauter or cohesive agents such
as surgicel (oxidized cellulose) and sponges
(lyophilized cellulose). In a study of bariatric
surgical procedures including 200 patients,
Peters et al concluded that splenic injuries
should be repaired by simple haemostatic
methods11. Above all, it should be determined
whether the injury is repairable or not.
Inadequate or wrong efforts to control
hemorrhage may result in increased operation
3.
Conflict of Interest Statement
There is no commercial association that might
pose a conflict of interest in connection with
this submitted communication
entitled
“Iatrogenic
Injuries
Resulting
In
Incidental Splenectomy, What Lies
Beneath?”. No funding was used in
conducting the work.
REFERENCES
1.
2.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
54
Carmignani G, Traverso P, Corbu C. Incidental
splenectomy during left radical nephrectomy: reasons
and ways to avoid it. Urol Int 2001;67:195-198.
Cassar K, Munro A. Iatrogenic splenic injury. J R Coll
Surg Edinb 2002;47:731-741.
Polo Sabau J, Peligros Gomez MI, Carrion Galindo R,
Polo Melero JR, Menarguez Palanca J. Splenectomy
indications at a general hospital Rev Clin Esp
1999;199:126-131.
Coon WW. Iatrogenic splenic injury. Am J Surg
1990;159:585-588.
Danforth DN Jr, Thorbjarnarson B. Incidental
splenectomy: a review of the literature and the New
York Hospital experience. Ann Surg 1976;183:124-129.
Peck, D. A, Jackson, F. C. Splenectomy after surgical
trauma. Arch. Surg 1964;89:54.
Rogers DM, Herrington JL Jr, Morton C. Incidental
splenectomy associated with Nissen fundoplication. Ann
Surg 1980;191:153-156.
Dowdall JF, McAnena OJ. Linear stapling of the short
gastric vessels reduces blood loss and splenectomy at
oesophageal and gastric surgery. Surg Endosc 2006;
20:770-772. Epub 2006 Jan 19.
Kyaw MH, Holmes EM, Toolis F, et al. Evaluation of
severe infection and survival after splenectomy. Am J
Med 2006;119:276.e 1-7
10. Standage BA, Goss JC .Outcome and sepsis after
splenectomy in adults. Am J Surg 1982 ;143:545-548.
11. Peters TG, Steinmetz SR, Cowan GS Jr. Splenic injury
and repair during bariatric surgical procedure.South Med
J 1990;83:166-169.
12. Eaton MA, Valentine J, Jackson MR, Modrall G, Clagett
P. Incidental splenic injury during abdominal vascular
surgery: a case-controlled analysis. J Am Coll Surg
2000;190:58-64.
55
CASE REPORT
BRUCELLA EPIDIDYMO-ORCHITIS AS THE FIRST PRESENTING SIGN OF
BRUCELLOSIS: A CASE REPORT AND REVIEW OF THE LITERATURE
Yılören Tanıdır, Abdülkadir Gümrah, Cem Akbal, Tufan Tarcan
Marmara University, School of Medicine, Department of Urology, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
While brucellosis is one of the causes of acute swelling of the testis, it is not encountered often in nonendemic regions. Although the most common genitourinary involvement of brucellosis is epididymoorchitis, other findings may also occur. Herein, we report a patient with brucellosis presenting as the first
sign as epididymo-orchitis, with the review of the current literature.
Keywords: Brucellosis, Epididymo-orchitis, Genitourinary infections
BRUSELLOZUN İLK BULGUSU OLARAK BRUSELLA EPİDİDİMO-ORŞİTİ: BİR
OLGU SUNUMU VE LİTERATUR DERLEMESİ
ÖZET
Bruselloz testiste akut şişlik yapan nedenlerden biri olmakla beraber endemik olmayan bölgelerde sık
rastlanılmaz. Brusellozda en sık genito üriner tutulum epididimo-orşit olmasına rağmen genelde kendisini
brusellanın diğer bulgularıyla beraber gösterir. Biz bu olgu sunumunda, ilk bulgu olarak epididimo-orşit ile
kendisini gösteren brusellozlu bir olguyu son literatür eşliğinde sunduk.
Anahtar Kelimeler: Brusella, Epididimo-orşit, Genitoüriner enfeksiyonlar
INTRODUCTION
constipation, and rarely anemia, leucopenia,
thrombocytopenia, localized and generalized
lymphadenopathy; dermatological findings
such as maculopapular rash; neurological
findings such as meningitis, encephalitis;
cardiac involvement such as endocarditis; and
pulmonary or genitourinary involvement1-3.
Genitourinary involvement of brucellosis
includes
prostatitis,
epididymo-orchitis,
cystitis, pyelonephritis, interstitial nephritis,
exudative glomerulonephritis and renal
abscess. Brucella epididymo-orchitis is not a
common clinical situation unless in an
endemic area. Herein, we report a patient with
brucellosis presenting with epididymoorchitis, only.
Brucellosis is an infectious, zoonotic disease
in various animals and humans caused by a
gram-negative coccobacilli strain like
Brucella Melitensis or Brucella Abortus. It is
transmitted through contaminated and
untreated meat, milk and milk products, and
by direct contact with infected animals (cattle,
sheep, goats, pigs, etc.), urine, body
secretions and pregnancy materials. The
incubation period is between one to four
weeks. Brucellosis may be accompanied by
aching muscles (myalgia), aching joints
(arthralgia), gastrointestinal system symptoms
such as nausea, vomiting, abdominal pain,
Yılören Tanıdır, M.D.
Marmara University, School of Medicine, Department of Urology,
Altunizade,, İstanbul, Türkiye
e-mail: yiloren@yahoo.com
56
Yılören Tanıdır, et al.
Brucella epididymo-orchitis as the first presenting sign of brucellosis: a case report and review of the literature
CASE REPORT
again the
unchanged.
A 16 -year-old sexually inactive male patient
suffering from left testicular swelling, pain
and high fever for the previous 4-5 days
applied to our hospitals’ emergency ward and
was hospitalized in our urology clinic. The
patient reported that he had had right
testicular pain and swelling 3 months before
and this was cured after antibiotic treatment.
clinical
picture
remained
Thereafter, with a suspicion of Brucellainduced orchitis, Brucella spot and Wright
agglutination tests were performed and each
of them were found to be positive (the latter
in a titer of 1/160). Among the former
cultures which were taken during the
admission period, bacteria in Brucella
morphology were isolated from the blood
culture but the urine culture was sterile.
Relying on these clinical findings the patient
was diagnosed as Brucella orchitis and
medication composed of tetracycline in 100
mg p.o. b.i.d. and rifampicin 600 mg/day p.o.
was started and continued for a 6-week
period. Endocarditis and any cardiac
involvement due to Brucellosis were ruled out
by
echocardiography.
The
symptoms
completely resolved at the second week of
treatment.
His physical examination revealed left
testicular swelling, tenderness and a
temperature of 40 Cº. Laboratory studies
showed a mild leucocytosis (12600 /mm3),
with an erythrocyte sedimentation rate of 52
mm/h, CRP 245 mg/l and urine microscopy of
2 white and 1 red blood cells per high power
field. In the Doppler ultrasonographic
examination of the scrotum, the right and left
testis were 43x26x22 mm and 53x40x38 mm
in size, respectively. Although parenchymal
echogenicity was normal, there was a bilateral
increase in blood flow, especially in the left
testis. Right epididymis was normal but left
epididymal echogenicity, blood flow and size
was increased. Pyocele like appearance was
observed in the left hemiscrotum (Figure 1).
For differential diagnosis, tumor markers of
testicular carcinoma were found to be within
the normal limits (AFP: 1.03 U/L, hCG: <1
U/L). With these clinical findings the patient
was started on standard epididymo-orchitis
treatment with ciprofloxacin (200 mg i.v.,
b.i.d.),
non-steroid
anti-inflammatory
medication, complete bed rest with scrotal
elevation and local hypothermia application.
But his fever and local symptoms did not
decrease in the following 48 hours and scrotal
swelling appeared to be larger on inspection.
A pelvic-scrotal MRI was performed to rule
out any pelvic pathology and testicular
abscess (Figure 2). Due to resistant fever, the
antibiotic regime was changed into i.v.
sulbactam and ampicillin combination of 1 g,
q.i.d. This new antibiotic schedule was
continued for the following 48 hours but
Figure 1: Doppler ultrasonographic examination of
the left testis revealed increase in testicular blood
flow and size with epididymal echogenicity. A
pyocele like appearance was also observed in the
left hemiscrotum.
57
Figure 2: Scrotal MRI sections which was performed to rule out any testicular abscess,
showed similar findings with scrotal ultrasonography.
DISCUSSION
in our patient but his fever was always present
between 39-40 Cº. Testicular swelling can
either be acute or chronic and it can be either
unilateral as in our patient or bilateral in some
of the cases5-13. As testicular swelling and
fever are the leading features of almost every
classical epididymo-orchitis case, the only
key that made us suspect Brucella orchitis
was resistant ongoing fever for 96 hours after
2 different antibiotic treatments. Wright
agglutination test and blood culture were used
in differential diagnosis to exclude other
causes of epididymo-orchitis. The Brucella
Wright titer was found to be 1/160 and
Brucella sp was isolated in blood culture
confirming the diagnosis of Brucella
epididymo-orchitis. Urine culture and
microscopy were negative as it is in almost 65
% of all Brucella epididymo-orchitis cases14.
Since Brucellosis is not an endemic disease in
the Marmara Region of Turkey, presentation
of the disease as Brucella epididymo-orchitis
is not a common finding. The seropositivity
rate in the healthy population in all
geographical regions of Turkey is between 26%.4
Although epididymo-orchitis is the most
common genitourinary involvement of
Brucellosis, it is rarely the leading finding in
most of the cases. In fact our patient did not
present with typical findings of Brucellosis
like muscle ache (myalgia), joint ache
(arthralgia), gastrointestinal system symptoms
such as nausea, vomiting, abdominal pain,
constipation and rarely anemia, leucopenia,
thrombocytopenia, localized and generalized
lymphadenopathy, dermatological findings
like maculopapular rash and neurological
findings like meningitis, encephalitis and
cardiac involvement like endocarditis and
pulmonary involvement.
In the literature, the incidence of epididymoorchitis for Brucellosis in Turkey was noted
between 2-12.7%7-9. Human brucellosis
incidences cases in some Mediterranean
countries are high, such as Greece and Spain
where the true incidence for Brucella
epididymo-orchitis is meant to be 12% and 220% respectively10-11. In another study from
Saudi Arabia the incidence was noted as
1.6%12.
Hospitalization was indicated for our
epididymo-orchitis patient who was suffering
from fever-related fatigue with left testicular
swelling and tenderness. Typical undulant
fever pattern for Brucellosis was not observed
58
antibiotic therapy may need orchiectomy5,13,
and 21
Differential diagnosis should include tumor,
trauma, hematoma, cyst, torsion and other
acute or chronic infections (abscess,
gonorrhea, tuberculosis, mumps, syphilis,
Chlamydia) which may lead to acute
testicular swelling5. Beside clinical findings
and physical examination, scrotal USG and
testicular scintigraphy can also be used in
differential diagnosis15. Scrotal USG findings
in
our
case
included
parenchymal
heterogeneity, pyocele and hydrocele
formations but none of these particular
findings helped us in differentiating the lesion
from normal epididymo-orchitis. Pathological
examination of Brucella epididymo-orchitis
reveals a granulomatous inflammatory
reaction and focal necrotizing areas. Most of
these patients are reported to have a low
fertility potential in the follow-up period8.
In conclusion, Brucella epididymo-orchitis
should be kept in mind for the etiology of
epididymo-orchitis resistant to standard
therapeutic approach especially in our country
where Brucellosis is endemic in some regions.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
An interesting aspect of a study done by
Akıncı et al showed clinical unilateral
infection of the testis (brucella epididymoorchitis) resulting in aspermia and
oligospermia8. So they hypothesized that
brucellosis causes decreased sperm counts
and possibly caused infertility. Two possible
explanations for these results were referred to
Osegbe who found similar results in patients
with unilateral epididymoorchitis and
performed bilateral testicular biopsies and to
Ingerslev et al. who found a causal link
between acute epididymitis and the
development of antisperm antibodies16-17.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Antimicrobial therapy is generally enough in
Brucellosis with uncomplicated epididymoorchitis18. In antimicrobial therapy most
common combinations are rifampicin plus
either tetracycline, doxycycline or ofloxacin,
and doxycycline plus streptomycin5,18-20.
There are several articles about the treatment
efficiency of these combination therapies in
the literature and the efficiency of each
combination seems to be similar. The
treatment period for the rifampicin plus
doxycycline combination should be at least 6
weeks. The disease may relapse in some
patients. In a report from Spain, the incidence
of relapse was 25 %11. Patients with
necrotizing orchitis who cannot benefit from
12.
13.
14.
15.
16.
59
Levinson W, Jawetz E. (ed). Gram negative rods,
related to animal sources. Chapter 20. In: Medical
Microbiology and Immunology Examination and
Board Review. Edition 4. Stamford, CT: Appleton &
Lange, 1996: 116-117.
Akgün Y. Aktinomikoz Nokardiyoz. Topçu AW,
Söyletir G, Doğanay M (ed). İnfeksiyon Hastalıkları.
İstanbul :Nobel Tıp Kitabevleri, 1996:486–491 .
Hall WH, Khan MY. Brucellosis. In: Hoeprich PD,
Jordan MC, eds. Infectious Diseases. Philadelphia: JB
Lippincott Company, 1989:1281-1282.
Sözen TH. Bruselloz, In:Topçu AW, Söyletir G,
Doğanay M, eds. İnfeksiyon Hastalıkları, 2. baskı.
İstanbul:Nobel Tıp Kitabevleri, 2002:636-642.
Özsoy MF, Koçak N, Çavuşlu Ş. Brusella Orşiti: Beş
olgu sunusu. KLİMİK Dergisi 1998;11:88-91.
Young EJ. An overview of human brucellosis. Clin
Infect Dis 1995;21:283-290.
Aydoslu B, Çelik AD, Kuloğlu F, Tansel O, Akata F,
Tuğrul M. Evaluation of brucellosis patients in
Trakya University Hospital. Mikrobiyol Bul 2006
Jul;40:257-263.
Akıncı E, Bodur H, Çevik MA, et al. A complication
of brucellosis: epididymoorchitis. Int J Infect Dis
2006;10:171-177.
Yetkin MA, Erdinç FS, Bulut C, Tulek N.
Epididymoorchitis due to brucellosis in central
Anatolia, Turkey. Urol Int 2005;75:235-238.
Papatsoris AG, Mpadra FA, Karamouzis MV,
Frangides CY. Endemic brucellar epididymo-orchitis:
a 10-year experience. Int J Infect Dis 2002 6:309-313.
Navarro-Martinez A, Solera J, Corredoira J, et al.
Epididymoorchitis due to Brucella mellitensis: a
retrospective study of 59 patients. Clin Infect Dis
2001 ; 15;33:2017-2022.
Memish ZA, Venkatesh S. Brucellar epididymoorchitis in Saudi Arabia: a retrospective study of 26
cases and review of the literature. BJU Int 2001;
88:72-76.
Reisman EM, Colquitt LA 4th, Childers J, Preminger
GM. Brucella orchitis: a rare cause of testicular
enlargement.J Urol 1990;143:821-822.
Al-Tawfiq JA. Brucella epididymo-orchitis: a
consideration in endemic area. Int Braz J Urol
2006;32:313-315.
Tackett RE, Ling D, Catalona WJ, Melson GL. High
resolution sonography in diagnosing testicular
neoplasms: clinical significance of false positive
scans. J Urol 1986;135:494-496.
Osegbe DN. Testicular function after unilateral
bacterial epididymo-orchitis. Eur Urol 1991;19:204208.
17.
18.
19.
Ingerslev HJ, Walter S, Andersen JT, et al. A
prospective study of antisperm antibody development
in acute epididymitis. J Urol 1986 ;136:162-164.
Hall WH. Modern chemotherapy for brucellosis in
humans. Rev Infect Dis 1990;12:1060-1099.
Kılıç D, Kurt H, Sözen TH, Kandilci S. Kan
kültürlerinden izole edilen brucella cinsi bakterilerin
antibiyotiklere duyarlıkları ve klinik yönden
değerlendirilmesi. Infeksiyon Derg 1994;8:59-62.
20.
21.
60
Akova M, Uzun O, Akalın HE, Hayran M, Ünal S,
Gür D. Quinolones in treatment of human brucellosis:
comparative trial of ofloxacin-rifampin versus
doxycycline-rifampin. Antimicrob Agents Chemother
1993 ;37:1831-1834.
Guy M, Nissim F, Eisenkraft S, Eliraz A. Brucella
infection of the testis mimicking malignancy.
Harefuah 1992 ;123:260-262.
CASE REPORT
DOUBLE INTRAUTERINE DEVICE: PRESENTED WITH PROTRUDING URETHRAL
STONE
Engin Kandıralı1, Mehmet Ata Topcuoglu2, Atilla Semerciöz1, Ahmet Metin1
1
Abant İzzet Baysal Üniversitesi, İzzet Baysal Tıp Fakültesi, Üroloji AD, Bolu, Türkiye 2Abant İzzet Baysal
Üniversitesi, İzzet Baysal Tıp Fakültesi, Kadın Hast. Doğum AD, Bolu, Türkiye
ABSTRACT
Intrauterine devices (IUDs) are widely used for reversible contraception. Perforation of the uterus and
migration of the device into the retroperitoneal or abdominal cavity is a major but an infrequent
complication. We present this report to highlight two interesting aspects of this case: One is that two IUDs
were present simultaneously and second is that the patient presented with urethral stone after an
asymptomatic period of 10 years.
Keywords: Migrated intrauterine device; Bladder stone; Complication
ÜRETRA TAŞI İLE BAŞVURAN ÇİFT: İNTRAUTERİN ARAÇ
ÖZET
İntrauterin araçlar doğum kontrol yöntemi olarak sık kullanılmaktadır. Uterus perforasyonu ve intrauterin
aracın yer değiştirmesi seyrek görülen ciddi bir komplikasyondur. Burada üretra taşı bulgusuyla başvuran
hastada saptanan çift intraüterin araç vakası sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: İntrauterin araç, Mesane taşı, Komplikasyon
INTRODUCTION
CASE REPORT
The intrauterine device (IUD) is a highly
effective, safe, cheap, and widely used
reversible contraception method. A major but
infrequent complication of IUD is perforation
of the uterus and migration of the device into
the retroperitoneal or abdominal cavity. Many
authors have reported extrauterine mislocated
IUD1-4. We present this report to highlight
two interesting aspects of this case: Firstly
that two IUDs were present simultaneously
and secondly is that the patient presented with
urethral stone after an asymptomatic period of
10 years.
A 34-year-old woman, gravida 4, para 3,
abortion 1, presented with protruding urethral
stone attached to a string. The patient’s
medical history revealed that a copper-T IUD
had been inserted in 1995, 6 months
following her second normal vaginal delivery.
She had unexpectedly conceived again three
months after insertion and had a normal
spontaneous vaginal delivery without any
complication. It was assumed that the IUD
had fallen out and another copper-T IUD was
inserted one year after her third delivery. The
Dr. Engin Kandıralı,
Abant İzzet Baysal Üniversitesi, İzzet Baysal Tıp Fakültesi, Üroloji
AD, Bolu, Türkiye
e-mail: ekandirali@yahoo.com
61
Engin Kandıralı, et al.
Double intrauterine device: presented with protruding urethral stone
stone formation protruding from the urethra
was observed on inspection. The IUD string
was identified on gynecological examination.
Physical
examination
was
otherwise
unremarkable. Plain abdominal radiograph
revealed two IUDs within the pelvic cavity
(Figure 1); one of them was surrounded by
stone formation. The patient underwent
cystoscopy and a free intravesical IUD with
stone formation was observed. It was also
observed that the protruding string with stone
distally belonged to the intravesical IUD.
Because of technical problems, a suprapubic
cystotomy was performed and the IUD with
stone formation was removed (Figure 2). The
postoperative period was uneventful and the
patient was discharged from the hospital on
the fifth postoperative day.
Figure 2: A migrated intrauterine device with stone
formation and stone attached to a string.
DISCUSSION
The intrauterine device is the most popular
method for reversible conception because it is
effective, safe, and cheap. One of the major
complications of IUDs is perforation of the
uterus and migration of the IUD into the
pelvic or abdominal organs1. The incidence of
perforation is estimated as 1.9-3.6 per 1000
insertion5. Perforation is related to the timing
and technique of insertion, type of IUD used,
skills of the physician, and anatomy of the
cervix and uterus 5. Perforation occurs most
frequently at the time of insertion but may
also occur spontaneously, later on or during
puerperium2. The risk of perforation increases
especially during puerperium because the
uterus wall is thin. Caesarean section and
breastfeeding at the time of IUD insertion are
other risk factors5. When a pregnancy occurs
in a patient with an IUD, perforation must be
ruled out. In our case, perforation happened
probably during IUD insertion and because of
its rarity no further examination was
performed or was not taken into
consideration.
Figure 1: A plain radiograph demonstrates two
intrauterine devices (IUD) within the pelvic cavity
(thin arrow: IUD in normal intrauterine position,
thick arrow: intravesical IUD in stone formation,
arrow head: protruding urethral stone).
Intravesical migration of IUD is uncommon;
it has been reported in about 50 cases in the
literature3. Migrated IUDs can either be
embedded in the bladder wall or can float
62
Engin Kandıralı, et al.
Double intrauterine device: presented with protruding urethral stone
freely in the bladder. Fewer than half of these
cases have resulted in bladder calculus
formation3. Although controversy in the
management of the migrating IUDs in
asymptomatic patients still persists, it appears
to be a consensus that all extrauterine copperladen devices should be removed because of
the increased inflammatory reaction they
induce. Extrauterine device which does not
contain copper and does not cause any
symptoms should be left in place because of
the risks that may result in abdominal surgery
and anesthesia1,2,4. No controversy exists
about the management of an IUD that has
migrated into the bladder. All IUDs in the
bladder must be removed because of potential
complications. A migrated IUD in the bladder
can be removed by cystoscopy or suprapubic
cystotomy3,4.
itself does not necessarily cause alerting
symptoms, so the event may remain
unnoticed. Therefore, clinicians should check
for correct insertion, either by identifying the
string of the device after a period of time or
by ultrasound, especially in the presence of
pregnancy.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
In this case report, a patient with double
IUDs, one of them located intravesically was
presented because of the rarity of the case and
a long asymptomatic period. The perforation
63
Nitke S, Rabinerson D, Dekel A, et al Lost
levonorgestrel IUD: diagnosis and therapy.
Contraception 2004; 69:289-293.
Markovitch O, Klein Z, Gidoni Y, et al Extrauterine
mislocated IUD: is surgical removal mandatory?
Contraception 2002; 66:105-108.
Hick EJ, Hernandez J, Yordan R Bladder calculus
resulting from the migration of an intrauterine
contraceptive device. J Urol 2004; 172:1903.
Hoscan MB, Kosar A, Gumustas U, et al Intravesical
migration of intrauterine device resulting in
pregnancy. Int J Urol 2006; 13:301-302.
Farmer M, Webb A. Intrauterine device insertionrelated complications: can they be predicted? J Fam
Plann Reprod Health Care 2003; 29:227-231.
CASE REPORT
INTRASCROTAL EXTRATESTICULAR NEUROFIBROMA: A CASE REPORT
Fikret Erdemir1, Bekir Süha Parlaktas1, Nihat Uluocak1, Nurper Onuk Filiz2, Berat Acu3, Reşit
Doğan Köseoğlu2, Başar Sarıkaya3
1
Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji, Tokat, Türkiye 2Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp
Fakültesi, Patoloji, Tokat, Türkiye 3Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Radyoloji, Tokat, Türkiye
ABSTRACT
Neurofibroma is a benign tumor of the nerve sheath, which is considered to originate from the Schwann cell.
Since neural tissues are found throughout the body these tumors can occur in a variety of sites. Intrascrotal
extratesticular localization of neurofibromas have been reported extremetely rarely in the literature. A 45year-old man admitted to our clinic with a four year history of gradually enlarging mass and scrotal
discomfort in the left hemiscrotum. With a preoperative diagnosis of testicular or paratesticular tumor,
exploration and frozen examination were performed. The pathological diagnosis of the lesion was
neurofibroma of the paratesticular region. Although a relatively rare disease, intrascrotal extratesticular
neurofibroma should be considered in the differential diagnosis of testicular and paratesticular malign
tumors.
Keywords: Neurofibroma, Intrascrotal, Extratesticular
İNTRASKROTAL EKSTRATESTİKÜLER NÖROFİBROMA: OLGU SUNUMU
ÖZET
Nörofibroma Schwann hücrelerinden kaynaklandığı düşünülen sinir yapılarının benign tümörüdür. Nöral
dokular vücudun hemen heryerinde bulunduğu için bu tümörler çeşitli lokalizasyonlarda
görülebilmektedirler. Literatürde oldukça nadir olarak intraskrotal ekstratestiküler lokalizasyonlu
nörofibroma bildirilmiştir. Kırkbeş yaşında erkek hasta kliniğimize sol skrotumda rahatsızlık ve sol testiste
son dört yıldır yavaş yavaş büyüyen şişlik yakınması ile başvurdu. Preoperatif olarak testiküler ya da
paratestiküler tümör ön tanısı ile eksplorasyon ve frozen inceleme yapıldı. Kitlenin patolojik incelemesi
patolojinin intraskrotal ekstratestiküler nörofibroma olduğunu ortaya koydu. Oldukça nadir görülmelerine
rağmen ekstratestiküler intraskrotal nörofibromalar malign testiküler ya da paratestiküler tümörlerin ayırıcı
tanılarında gözönünde bulundurulmalıdırlar.
Anahtar Kelimeler: Nörofibroma, İntraskrotal, Ekstratestiküler
INTRODUCTION
within the central or periferal nervous system,
especially in the neck, thorax, cranium,
retroperitoneum, and flexor surfaces of the
extremities, localization within the scrotum is
extremely rare3.
Neurofibroma is a benign tumor of the nerve
sheath, which results from an abnormal
overgrowth of Schwann cells1. Since neural
tissues are found throughout the body, these
tumors can occur in a variety of sites2.
Although it can be encountered anywhere
In this report, the clinical, radiological and
pathological features of a case with
Fikret Erdemir, M.D.
Gaziosmanpaşa Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Üroloji, Tokat, Türkiye.
e-mail: demir@mynet.com
64
Fikret Erdemir, et al.
Intrascrotal extratesticular neurofibroma: a case report
cells (Figure 3a and 3b). The present case was
concordant with neurofibroma on the basis of
both
light
microscopic
and
immunohistochemical
findings.
The
postoperative period was uneventful with no
recurrence after 5 months of follow-up.
intrascrotal extratesticular neurofibroma is
presented and discussed according to the
relevent literature.
CASE REPORT
A 45-year-old man admitted to our clinic with
a four year history of gradually enlarging
mass and scrotal discomfort in the left
scrotum. There was no history of trauma,
voiding complaints, or signs and symptoms
related to genitourinary disease. On physical
examination, a firm, non-tender, mobile,
elastic, and nontransilluminating mass was
detected in the left hemiscrotum. The size of
the lesion was about 3x2 cm and it was
seperate
from
the
testis.
Systemic
examination
was
unremarkable.
All
laboratory investigations, including testicular
tumor markers, were within normal range.
Ultrasonography demonstrated a hypoechoic
solitary mass along the margin of the left
testis in 3x2x1 cm. Ultrasonographic
appearance did not rule out whether this
lesion was benign or malign. Abdominopelvic
tomography showed a tumoral mass in the left
paratesticular region measuring 3x3 cm in
size. The other urinary structures were
normal. Tomography also showed that, this
tumor was seperate from the left testis (Figure
1). Testicular exploration with a preoperative
diagnosis of paratesticular tumor was decided
and the testis was explored through left
scrotal incision. In the operation a solitary
mass extending posteriorly toward the internal
inguinal ring in 3x3,5 cm diamater was
observed (Figure 2). The lesion was dissected
from the surrounding tissues and it was noted
that the tumor did not involve the other
surrounding structures. Frozen examination
was performed perioperatively. Frozen
evaluation showed a benign proliferative
lesion formed by spindle cells and the mass
was excised totally. The final histopathologic
diagnosis was neurofibroma. Histopathologic
examination revealed a tumoral growth which
consisted of the fascicles of wavy, spindle
Schwannian cells. Focal hypocellular and
degenerated areas and vascular structures with
thickened wall were observed in the tumor.
Immunohistochemically, cytoplasmic S-100
positivity was extensively noted in spindled
Figure 1: A tumoral mass in the left paratesticular
region measuring 3x3 cm in size (arrow) is seen on
tomography
Figure 2: Operation scene of the solitary lesion
which has approximately 3x3,5 cm diameters.
65
Neurofibroma can be solitary or multiple and
presentation age of the cases ranged between
8 and 77 years1,5. The presenting complaints
are usually scrotal discomfort, painless
swelling and hydrocele. The gross appearence
of neurofibroma varies a great deal from
lesion to lesion5. As a rule, the tumors are not
encapsulated and have a softer consistency.
Microscopically, neurofibromas are formed
by combined proliferation of all the elements
of peripheral nerve axons, Schwann’s cells,
fibroblasts, and perineural cells. Schwann’s
cells are usually the predominant cellular
elements in the tumor. These lesions are
immunoreactive for S-100 protein and
surrounded
by
basement
membrane
components as in our case1,4. These tumors
may originate anatomically from the testis,
tunics, and subcutaneous neural tissue. In the
literature, eight solitary neurofibroma cases,
which involved the external genitalia in the
absence of von Recklinghausen’s disease,
were reported previously2,5. In only one case
the tumor was localized intratesticularly,
whereas in the others the lesion was located
extratesticularly7. However, the exact origin
of the tumor and relation with the intrascrotal
components have been somewhat obscure in
the reported cases8,9. In our patient, we also
could not determine the exact anatomic
structural origin of the tumor. But we
recognized that this mass was separate from
the testis, vas deferens, and epididimis. In this
case, we agree with Issa et al10. that, the tumor
must have originated from the genital branch
of the genitofemoral nerve lying posteriorly to
the spermatic cord. This nerve innervates
cremasteric muscle and distributes branches
to the skin of the scrotum and adjacent thigh.
A similar report has also been published by
Milathianakis et al2.
Figure 3a: The spindled and convoluted
Schwannian cells in loose, collagenized matrix
of the tumor (HE, X25)
Figure 3b. Cytoplasmic S-100 immunostaining
of Schwannian cells (AEC, X40)
DISCUSSION
Benign intrascrotal lesions are common
findings in the male population4. Most of
them occur in paratesticular tissue such as
epididymis or spermatic cord. Unlike
testicular lesions, which are 95% malignant,
paratesticular lesions are mostly benign.
Usually, surgical exploration is required to
rule out intrascrotal malignant processes4.
Leiomyomas,
lipomas,
fibromas,
hemangiomas and epidermoid cysts have been
described as benign tumors of the scrotum.
Solitary neurofibroma within the scrotum,
which is unassociated with neurofibromatosis
is an extremely rare benign tumor5.
Although treatment for most primary tumors
has historically been radical inguinal
orchidectomy, most benign tumors can now
be managed by testis sparing surgery11. For
this reason in neurofibroma, the treatment is
surgical excision of tumor1,3. In cases, where
the tumor involves the testicle, orchidectomy
is inevitable. Orchidectomy was performed in
only two of the reported cases one because of
intratesticular localization of the tumor, the
Yamamoto et al., described the first case of
solitary neurofibroma in the scrotum6.
66
REFERENCES
other because of joint blood supply with the
testicle7,10. Frozen section microscopic
examination
should
be
performed
perioperatively to ascertain whether the tumor
is benign or malignant9. The surgical
treatment of testicular and paratesticular
tumors
is
performed
by
inguinal
exploration11. But as the mass palpate outside
the testis with smooth contours and a four
year history of a 3 cm lesion, absence of
lymphadenopathies in radiologic evaluations,
and normal testis and paratesticular tissues led
us to a scrotal surgical approach in this case.
Harding et al. reported that 10.4% of men
with testicular and paratesticular tumors
underwent a scrotal orchidectomy or had a
scrotal incision before an inguinal
orchidectomy12. In their study the authors
suggested that scrotal incision is unlikely to
affect the risk of loco-regional recurrence.
These tumors have an excellent prognosis and
they can be cured by complete surgical
excision5,9.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Although an extremely rare disease,
intrascrotal extratesticular neurofibroma
should be considered in the differential
diagnosis of testicular and paratesticular
malign tumors.
12.
67
Mishra VC, Kumar R, Cooksey G. Intrascrotal
neurofibroma. Scand J Urol Nephrol 2002; 36: 385386.
Milathianakis KN, Karamanolakis DK, Mpogdanos
IM, Trihia-Spyrou EI. Solitary neurofibroma of the
spermatic cord. Urol Int 2004; 72: 271-274.
Rosai J. Soft tissues. Ackerman’s Surgical Pathology.
Eight edition. New York, Mosby Year Book:
1995:2041-2042.
Rubenstein RA, Dogra VS, Seftel AD, Resnick MI.
Benign intrascrotal lesions. J Urol 2004; 171: 17651772.
Turkyilmaz Z, Sonmez K, Karabulut R. A childhood
case of intrascrotal neurofibroma with a brief review
of the literature. J Pediatr Surg 2004; 39: 1261-1263.
Yamamoto M, Miyake K, Mitsuya H. Intrascrotal
extratesticular neurofibroma. Urology 1982; 20: 200–
201.
Livolsi VA, Schiff M. Myxoid neurofibroma of the
testis. J Urol 1977; 118: 341-342.
Yoshimura K, Maeda O, Saiki S. Solitary
neurofibroma of scrotum. J Urol 1990; 143: 823.
Sanchez-Chapado M, Aranda-Lassa JM, CaballeroGomez M. Tumores de cordon: Aportacion de un
neurofibroma. Arch Esp Urol 1988; 41: 23–26.
Issa MM, Yagol R, Tsang D. Intrascrotal
neurofibromas. Urology 1993; 41: 350–352.
Agarwal PK, Palmer JS. Testicular and paratesticular
neoplasms in prepubertal males. J Urol 2006;
176:875-581
Harding M, Paul J, Kaye SB. Does delayed diagnosis
or scrotal incision affect outcome for men with nonseminomatous germ cell tumours? Br J Urol. 1995;
76:491-494.
CASE REPORT
THE ISOLATION OF FUSARIUM SPOROTRICHIOIDES FROM A DIABETIC FOOT
WOUND SAMPLE AND IDENTIFICATION
Mustafa Özyurt1, Nurittin Ardıç1, Kadir Turan3, Şenol Yıldız2, Oğuz Özyaral5, Uğur Demirpek1,
Tuncer Haznedaroğlu1, Türkan Yurdun4
GATA, Haydarpasa Training Hospital, Department of Microbiology and Clinical Microbiology,, İstanbul,
Turkey 2GATA, Haydarpasa Training Hospital, Department of Underwater and Hyperbaric Medicine,
İstanbul, Turkey 3Marmara University, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Biotechnology ,
İstanbul, Turkey 4Marmara University, Faculty of Pharmacy, Pharmaceutical Toxicology, İstanbul, Turkey
5
SCA Stars Crasents Assistance, Medical Counseling, İstanbul, Turkey
1
ABSTRACT
Fusaria are major opportunist pathogens for immunocompromised patients. In this study, it was concluded as
a result of both conventional and molecular identification techniques that the isolate obtained from the
patient’s diabetic foot was Fusarium sporotrichioides. T-2 toxin production of the pathogen was investigated
using HPLC and no toxin was determined. For this reason, in laboratory diagnosis, Fusaria should not be
considered solely as an environmental contaminant.
Keywords: Fusarium, Diabetic foot, Opportunistic pathogen
DİYABETİK AYAKLI BİR HASTAYA AİT YARA ÖRNEĞİNDEN FUSARIUM
SPOROTRICHIOIDES İZOLASYONU VE TANIMLANMASI
ÖZET
Fusarium türleri bağışıklıkları baskılanmış hastalar için önemli fırsatçı patojenlerdir. Bu çalışmada, diyabetik
ayaklı bir hastadan izole edilen patojenin, konvansiyonel ve moleküler tekniklerle tanımlanması yapılarak,
Fusarium sporotrichioides olduğu sonucuna varıldı. HPLC analizleri, patojenin T-2 toksinini üretmediği
görüldü. Bu nedenle, laboratuvar tanılarında, Fusarium’lar sadece çevresel kontaminantlar olarak
değerlendirilmemelidir.
Anahtar Kelimeler: Fusarium, Diyabetik ayak, Fırsatçı patojen
INTRODUCTION
are generally regarded and interpreted as
environmental contaminants1. In the present
report, a fungal pathogen was isolated from
the wound of a male patient suffering from
type 2 diabetes mellitus and identified as
Fusarium sporotrichioides by using the
conventional and molecular techniques.
Lower extremity infections are frequent
causes of morbidity and mortality in diabetic
patients. Fusarium species moulds are
generally known as plant pathogens, and can
lead to opportunistic infections in humans,
especially in risk group individuals. In human
and animal-based cases of Fusarium species
capable
of
producing
tricothecene
mycotoxins, potential protein synthesis
inhibitors are rare. During routine analyses in
microbiology laboratories, these pathogens
CASE REPORT
The case was a 57-year-old male patient with
a history of enjoying walking barefoot,
frequently on soil or sand, and with type 2
Mustafa Özyurt, M.D.
GATA, Haydarpasa Training Hospital, Department of Microbiology
and Clinical Microbiology,, İstanbul, Turkey
e-mail: ozyurtm2002@yahoo.com
68
Mustafa Özyurt, et al.
The isolation of fusarium sporotrichioides from a diabetic foot wound sample and identification
diabetes mellitus risk factors persisting for 15
years. An ulcerative wound had developed on
his right foot (Figure 1). It was learned that
sensations of itching on the foot had increased
prior to the development of the wound,
following which the tissue progressed to a
wound and ulcer. At radiological analysis of
the patient, admitted to the Marine and
Undersea Diseases department of our hospital
for hyperbaric oxygen (HBO) therapy due to
the development of the diabetic foot, lesions
compatible with osteomyelitis in the foot
were identified.
Treatment: The patient was treated with
fluconazole 100 mg IV (twice a day, for nine
days) and after that fluconazole 100 mg p.o
(once daily for 26 days) as well as ornidazole
500 mg p.o. (twice daily), cefoperazonsulbactam 1000 mg IV (once in a day),
imipenem-cilastatin 500 mg IV (four times a
day) and fusidic acid 500 mg p.o (twice a
day).
Mycological study: Smears and tissue
samples were taken from different regions of
the suppurative foot wound for the purpose of
microbiological diagnosis2. Following the
cultivation in Sabouraud dextrose broth
(SDB-Oxoid) for a 48-72 hour period, weak
growth with a mould morphology was
observed onto Sabouraud dextrose agar
(SDA-Oxoid) slants. The mould growth on
the culture slants attained specific colony
morphology in 4-5 days. Mould growth with
the same morphology was determined in
fungal cultures belonging to specimens taken
from the patient for follow up on days 7 and
30. At direct microscopic examination of the
colonies performed with lactophenol cotton
blue, conidia with a needle-like appearance
and hyphal structures suggested Fusarium
spp. For identification, subcultures were made
onto potato dextrose agar (PDA-Oxoid),
incubated at 26 or 37ºC and subjected to daily
examination. Better growth on potato PDA
was observed at 26ºC. At differential
diagnosis, the base color of the off-white
colonies having swollen micelles and a
powdery, cotton-like appearance, turned from
light yellow to peach in five days. At the end
of this period, colony size reached 4-6 cm.
Under microscopic examination of the
colonies, differential diagnosis was initiated
with the morphological observation of oval
microconidia with one or two septa and
phialide structures exhibiting polyblastic
features, with transparent hyphal structures
and macroconidia having a needle-like
appearance, slightly bent and lightly curved in
places, conidiaferous structures and a large
number of transparent chlamydospores of a
chain nature (Figure 2). Bearing in mind the
morphological features, fungal isolate was
defined as F. sporotrichioides.
Molecular study: For diagnosis at the species
level, PCR was performed by using genomic
DNA of fungal isolate cultured in potato
dextrose broth (PDB-Oxoid) at 26 ºC for five
days. The method described by Cenis3 was
employed for DNA isolation. The amount of
DNA was determined approximately by
comparison with a standard DNA specimen in
agarose gel. LanspoR1, reverse primer (5TACAAGAAGACGTGGCGATAT-3)
common for F. sporotrichioides and F.
langsethiae, and forward primers, FspoF1 (5CGCACAACGCAAACTCATC-3) specific
for F. sporotrichioides, and FlangF3 (5CAAAGTTCAGGGCGAAAACT-3) specific
for F. langsethiae, previously used by Wilson
et al.4 in the molecular diagnosis of Fusarium
species, were used for PCR. Some 50-100 ng
of genomic DNA was used as a template. The
PCR was carried out at 95ºC for 3 min,
followed by 35 cycles of 30 sec denaturation
at 94 ºC, 20 sec of annealing at 55ºC, and 60
sec of extension at 74 ºC. PCR products were
loaded on 1% agarose gel and electrophoresed
in TAE buffer (40 mM Tris-acetate, 1 mM
EDTA, pH 8.0) at 80 V for 60 min. A DNA
fragment of 332 bp in size was amplified for
F. sporotrichioides.
Toxin assay: Corn and rice grains were
infected with fungal isolate for isolation of
type-A trichothecene T-2 toxin. Infected
ground cereal samples were extracted as
described by Jimenez et. al.5. The extract was
analyzed
by
high-performance
liquid
chromatography (HPLC) with diode array
detection6.
69
Figure 1: Soft-tissue infection of the foot (A: before treatment, B: after treatment)
Figure 2: A: macroscopic and B: microscopic morphology of F. sporotrichioides.
Figure 3: Gel electrophoresis of PCR products amplified by using FspoF1/LanspoR1
(lane 1; for F. sporotrichioides) and FlangF3/LanspoR1 (lane 2; for F. langsethiae)
primers. M, 100 bp ladder (Fermentas).
70
DISCUSSION
PCR that the isolate obtained from the
patient’s
diabetic
foot
was
F.
sporotrichioides.
In patients with diabetes mellitus, foot
infections are common, ranging from chronic
bacterial or fungal infections to serious limbthreatening ones. A special consideration
should be given to the environmental and
opportunistic mycoses. Environmental fungi
include Aspergillus, Alternaria, and Fusarium
can produce infection and toxin-related
diseases. Such patient populations are also at
an increased risk for disease caused by other
opportunistic fungi such as the yeasts
Candida and Cryptococcus and the dust
fungus. Fusarium species are very common in
the tropical and subtropical areas. Fusarium is
known to produce infections of the skin, eye
and nail. In the present report, a fungal
pathogen isolated from the wound of a male
patient suffering from diabetes mellitus was
identified as Fusarium sporotrichioides by
using the conventional and molecular
techniques.
F. sporotrichioides species naturally occur in
cereals. Moulds of this kind synthesize type-A
trichothecenes in particular in various
substrates such as barley, corn, wheat or rice9.
The species F. sporotrichioides is capable of
producing of T-2 toxin, one of moulds’ most
toxic mycotoxins. Therefore, in order to
determine whether our fungal isolate also
produced this toxin, separate inoculations
were made on corn and rice from a freshly
prepared sample. Analysis of specimens by
using HPLC revealed no type-A tricothecene
T-2 toxin. In studies regarding the synthesis
of
type-A
trichothecenes
in
F.
sporotrichioides isolates culture conditions
such as moisture have been reported as major
factors affecting the synthesis10. Therefore,
despite
the
determination
of
F.
sporotrichioides as a result of morphological
and molecular analyses, T-2 toxin not being
determined at HPLC analyses suggests a
correlation with the isolate type and culture
conditions. Human and animal-based case
reports linked to F. sporotrichioides, which
can be seen all over the world and is present
in soil as a saprophyte, are rare. They
particularly cause intoxication by invading
cereals. In addition, conjunctivitis, keratitis,
endophthalmia, maxillary sinus infections,
osteomyelitis, septic arthritis, brain abscess,
colonization in burn or necrotic injuries, leg
region ulcers, deep tissue infections, contact
dermatitis and onychomycoses, which can be
more frequently observed in patients with
suppressed immune systems, are rare
Fusarium-based opportunist mycoses11-14.
Our patient improved and was discharged
following antifungal therapy including
fluconazole (2x1 for nine days and 1x1 for 26
days) and a total of 52 sessions (130 hours) of
HBO therapy in two separate periods over the
course of treatment. The fact that F.
sporotrichioides,
described
as
an
opportunistic pathogen as in our patient, can
give rise to local infections or colonization,
especially in risk group patient wounds, must
not be overlooked.
In typing studies, the determination of
specific sequences that can reveal distinctions
between species is of great importance. The
organization of ribosomal RNA genes is
rather well protected in moulds. Three basic
RNA genes are separated from one another by
the ITS1 and ITS2 sequences. The fact that
these regions exhibit variety among different
species gave rise to the idea that they could be
used as marker sequences for typing studies7.
Therefore, many researchers have performed
Fusarium species typing studies together with
other
moulds
using
appropriate
oligonucleotide primers constituted for these
regions8. In our study, the method described
by Wilson et al.4 was applied in the molecular
diagnosis of an isolate obtained from the
patient’s diabetic foot wound and described as
F. sporotrichioides because of morphological
and microscopic analyses. A DNA fragment
332 bp in size definitive of F.
sporotrichioides was obtained with PCR
performed as described above. The DNA
fragment expected with the primers used for
F. langsethiae was not observed, however
(Figure 3). Therefore, it was concluded as a
result of both microscopic examination and
the amplification of a specific region with
71
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Brown DW, McCormick SP, Alexander NJ, Proctor
RH, Desjardins AE. Inactivation of a cytochrome P450 is a determinant of trichotecene diversity in
Fusarium species. Fungal Genet Biol 2002; 36: 224233.
Kenedy MJ, Sigler L. Aspergillus, Fusarium, and
other opportunistic moniliaceous fungi. In: Murray P,
Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, eds.,
Manuel of Clinical Microbiology, 6th ed. Washington
D C: ASM Press, 1995; 765-790.
Cenis JL. Rapid extraction of fungal DNA for PCR
amplification. Nucleic Acids Res 1992 May.11; 20
(9): 2380.
Wilson A, Simpson D, Chandler E, Jennings P,
Nicholson P. Development of PCR assays for the
detection
and
differentiation
of
Fusarium
sporotrichioides and Fusarium langsethiae. FEMS
Microbiol Lett 2004; 233: 69-76.
Jimenez M, Mateo JJ, Mateo R. Determination of
typeA trichothecenes by determination of typeA
trichothecenes
by
high-performance
liquid
chromatography with coumarin-3-carbonyl chloride
derivatisation and fluorescence detection. J
Chromatogr 2000; A 870: 473-481.
Jimenez M, Mateo R. Determination of mycotoxins
produced by Fusarium isolates from banana fruits by
capillary gas chromatography and high-performance
liquid chromatography. J Chromatogr 1997; 778: 363372.
White TJ, Bruns T, Lee S, Taylor J. Amplification
and direct sequencing of fungal ribosomal RNA genes
for phylogenetics. In: Innis MA, Gelfland DH,
Sninsky JJ, White TJ, eds., PCR Protocols, San
Diego, Academic Press, 1990:315-322.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
72
Waalwijk C, De Koning JRA, Baayen RP, Gams W.
Discordant groupings of Fusarium spp. from the
sections Elegans, Liseola and Dlaminia based on
ribosomal ITS1 and ITS2 sequences. Mycologia
1996; 88; 361-368.
Samson RA, Hoekstra ES Oorschot CA. Introduction
to food-borne fungi. 2nd ed.,78-95, CBS, The
Nederland. 1984.
Mateo JJ, Mateo R, Jimenez M. Accumulation of type
A trichothecenes in maize, wheat and rice by F.
sporotrichioides isolates under diverse culture
conditions. Int J Food Microbiol 2002; 72: 115-123.
Bigley VH, Duarte RF, Gosling RD, Kibbler CC,
Seaton S, Potter M. Fusarium dimerum infection in a
stem cell transplant recipient treated successfully with
voriconazole. Bone Marrow Transpl 2004; 34: 815817.
Moschovi M, Trimis G, Anastasopoulos J, Kanariou
M, Raftopoulou A, Tzortzatou-Stathopoulou F.
Subacute vertebral osteomyelitis in a child with
diabetes mellitus associated with Fusarium. Pediatr
Int 2004; 46: 740-742.
Hemashettar BM, Siddaramappa B, Padhye AA,
Sigler L, Chandler FW. Wite grain mycetoma caused
by a cylindrocarpon sp. in India. J Clin Microbiol
2000; 38: 4288-4291.
Cocuroccia B, Gaido J, Gubinelle E, Annessi G,
Girolomoni
G.
Localized
cutaneous
hyalohyphomycosis caused by a Fusarium species
infection in a renal transplant patient. J Clin Microbiol
2003; 41: 905-907.
OLGU SUNUMU
ZELLWEGER SENDROMU ÖN TANILI HASTADA MANYETİK REZONANS
GÖRÜNTÜLEME SIRASINDA ANESTEZİK YAKLAŞIM
Berrin Işık, Hande Arpacı, Gözde Karaca, Ömer Kurtipek
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Ankara, Türkiye
ÖZET
Zellweger Sendromu (ZS) peroksizom eksikliğine bağlı, nörolojik sistem, iskelet sistemi, karaciğer ve göze
ait anomalilerin izlendiği, nadir görülen bir sendromdur. Zellweger Sendromunda gözlenen anomaliler
anestezi uygulamalarında ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Öte yandan ZS’li olgularının anestezi
uygulamaları yeterince aydınlatılmamıştır. Bu nedenle ZS ön tanılı 11 aylık olguda manyetik rezonans
görüntüleme sırasındaki anestezi yaklaşımımızı sunmayı amaçladık.
Anahtar Kelimeler: Zellweger Sendromu, Anestezi, MRG
ANESTHETIC MANAGEMENT OF A PATIENT WITH PRE-DIAGNOSED ZELLWEGER
SYNDROME DURING MAGNETIC RESONANCE IMAGING
ABSTRACT
Zellweger Syndrome (ZS) is rare peroxysome deficiency disorder and patients suffering from this syndrome
display a range of disturbances including neurological, sceletal, hepatological and ocular abnormalities.
These abnormalities may cause serious complications during anesthetic management. However, anesthetic
management of patients with ZS is not clarified enough. That is why we would like to share our experience
by presenting our anesthetic approach , towards a 11 month baby pre-diagnosed with ZS, during magnetic
resonance imaging (MRI) procedure.
Keywords: Zellweger Syndrome, Anesthesia, MRI
GİRİŞ
olan yenidoğanın adrenolökodistrofi (YALD)
ve İnfantil Refsum hastalığı da ZS
spektrumunda
değerlendirilmektedir.
Rhizomelik kondrodisplazi punktata hastalığı
da peroksizom kusurları içinde yer almakla
birlikte fenotipik özellikleri farklıdır4,5.
Peroksizomlar olgun eritrosit dışında tüm
vücut hücrelerinde ve başta miyelin olmak
üzere tüm membranların yapısında bulunan
organeller olup, ana fonksiyonları yağ asitleri
metabolizması yolağındaki plazmalojenlerin
biyosentezidir.
Peroksizom
kusurlarının
prototipi ve en ciddisi olan Zellweger
Sendromu (ZS) genetiğe bağımlı ve otozomal
resesif geçişli, çok nadir görülen bir
hastalıktır1,2. Zellweger Sendromunda genetik
kusur 12. kromozom üzerinde yer alan ve ilk
kez Hans Zellweger tarafından tanımlanan
PXR1
geninin
mutasyonundan
kaynaklanmaktadır3. Klinik seyri daha hafif
Zellweger sendromunda hepatosellüler, renal
disfonksiyon ve hipotoni nedeniyle anestezi
uygulamaları sırasında ciddi sorunlarla
karşılaşılabilir1-6.
Literatürde YALD’li olguların anestezisine ait
çeşitli bildiriler bulunmaktaysa4,5 da ZS’ye ait
bir tek olgu sunumu dışında yayına
rastlanmadı6. Zellweger Sendromlu olguların
cerrahi dışı anestezi uygulamalarına ait
Dr. Berrin Işık,
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD,
Ankara, Türkiye
e-mail: berrinisik@gazi.edu.tr
73
Berrin Işık, Ark.
Zellweger sendromu ön tanılı hastada manyetik rezonans görüntüleme sırasında anestezik yaklaşım
bilgiye ise ulaşılamadı. Bu nedenle ZS ön
tanılı hastada manyetik rezonans görüntüleme
(MRG) sırasındaki anestezi yaklaşımı
sunularak, literatüre katkıda bulunmak
amaçlandı.
OLGU SUNUMU
Zellweger Sendromu ön tanılı, 11 aylık, 7 kg
ağırlığındaki kız olgunun MRG sırasında
hareketsizliğini sağlamak amacıyla anestezi
uygulanması planlandı. Fizik muayenede
geniş alın, düz oksiput, küçük çene, büyük dil,
hafif hipotoni, mental motor gerilik, hepatosplenomegali olduğu belirlendi (Resim 1).
Göz muayenesinde retina anomalileri
saptanmıştı. Kanama pıhtılaşma sistemine ait
herhangi bir sorun saptanmayan hastada Hb
10.1 gr/dl olarak bulundu. Tedavi amacıyla
herhangi bir ilaç almadığı öğrenildi. Anestezi
uygulaması öncesi 4 saatlik açlığı takiben
premedikasyon yapılmaksızın MRG odasına
alınarak, parmak ucundan periferik oksijen
satürasyonu (SpO2), elektrokardiyografi ile
kalp atım hızı (KAH), ve non-invaziv kan
basıncı (KB) ölçümüne başlandı (Omni-Trak
Noninvasive Vital Sign Monitoring System
MRI®). Anestezi indüksiyonu %100 O2
içinde %8 sevofluran ile gerçekleştirilerek 1.5
numara
laringeal
maske
yerleştirildi.
Havayolu açıklığı sağlandıktan sonra el
sırtından periferik damaryolu açıldı. Anestezi
devamında %100 O2 içinde %1.5 sevofluran
kullanıldı. (880 MRI pneuPac-ventiPac®).
Elli dakika süren işlem boyunca SpO2:%97–
100, KAH 100–120 vuru/dk, KB:85–75/55–
40 mmHg arasında seyretti. İşlem bitiminde
sevofluran
uygulaması
sonlandırılarak,
solunum yeterli hale geldiğinde laringeal
maske çıkarıldı. Ventilasyon %100 O2 ile
sürdürüldü.
Sevofluran
uygulamasının
kesilmesinden sonra spontan solunumun
başlaması 3 dk, spontan göz açma süresi 12
dk, kol ve bacağı kaldırabilme 15 dk da
gerçekleşti. Derlenme odasında 1 saat
monitorize edilerek gözlenen olgu bilinci
açık, spontan solunumu düzenli ve yeterli,
genel durumu iyi olarak servisine gönderildi.
Resim 1: Zellweger sendromlu olgu
TARTIŞMA
Serebrohepatorenal sendrom olarak da bilinen
ZS yenidoğan döneminde hipotoni, gelişme
geriliği,
fasiyal
dimorfizm,
retinal
disfonksiyon ve sağırlığın eşlik ettiği ciddi
kognitif yetersizlik, hepatomegali, renal
kistler
ile
karakterizedir.
Yenidoğan
döneminde uzayan sarılık, kusma ve diyareye
eşlik eden malabsorbsiyon sendromları da
gözlenebilir. Zellweger Sendromunda tanı çok
uzun zincirli yağ asitlerinin birikimine
dayanan biyokimyasal metodlarla konur.
Hastalığın prognozu kötü olup genellikle
gastrointestinal kanama, solunum ve karaciğer
yetmezliği nedeniyle bir yaş altında ölümle
sonuçlanır1,2,6. Sunulan 7 aylık olguda
hipotoni,
gelişme
geriliği,
retinal
disfonksiyon, yenidoğan döneminde tedavi
gerektirmeyen sarılık, hepatosplenomegali
öyküsü vardı.
Bu olgularda ciddi hipotoniden kaynaklanan
solunum yetersizliği, apne ve gastroösefagial
reflü anesteziyolog için ciddi bir problem
74
Berrin Işık, Ark.
Zellweger sendromu ön tanılı hastada manyetik rezonans görüntüleme sırasında anestezik yaklaşım
olduğundan anestezi öncesi solunum sistemi
dikkatle değerlendirilmeli, midenin boş
olması için gereken açlık süresi sağlanmalıdır.
Yine bu olgularda hipotoniyi artırarak
solunum
yolu
obstriksiyonunu
kolaylaştıracağından sedatif premedikasyon
da yapılmamalıdır. Sunulan olguda 4 saatlik
açlık süresi ardından premedikasyon ve kas
gevşetici
kullanımından
kaçınılarak
inhalasyon anestezisi uygulandı. Sevofluran
inhalasyonu ile yeterli anestezi derinliği
sağlandığında laringeal maske yerleştirildi.
manyetik
rezonans
kullanılmalıdır10.
uyumlu
donanım
Hipotoniyle seyreden tüm hastalıklarda
olduğu gibi ZS’da da bası ülserleri oluşumuna
yatkınlık olduğu hatırda tutularak uzun süreli
hareketsizliğin
gerektiği
uygulamalarda
önlem alınmalıdır4.
Sonuç olarak ZS’lu olguların cerrahi dışı
anestezi uygulamalarında preoperatif dikkatli
bir
değerlendirmenin
ardından,
premedikasyon ve kas gevşetici verilmeksizin
havayolu açıklığının laringeal maske ile
sağlanmasının ve sevofluran ile anestezinin
sürdürülmesinin, derlenme süresinde uzama
görülmesine
karşın
güvenli
olduğu
kanısındayız. Ancak ZS’nun ilerleyici, yaşam
süresinin kısa, birden fazla organ sisteminin
etkilenmiş olabileceği de hatırda tutulmalıdır.
Sirozu olan ZS’lu olgularda, hepatik
disfonksiyon hipoalbüminemi, koagülopati,
ve hepatik yolla metabolize olan ilaçların
metabolizmasında gecikmeye yol açabilir1,2.
Antikonvülzanların kronik kullanımı da
karaciğer
fonksiyonlarını
etkileyebilir.
Zellweger
sendromunda
böbrek
fonksiyonlarının kısıtlılığı ve strese adrenal
yanıt baskılanması nedeniyle perioperatif
dönemde steroid kullanımı gerekebilir.7,8.
Sunulan olguda hepatosplenomegali olmakla
birlikte karaciğer ve böbrek fonksiyonları
normal sınırlarda idi, antikonvülzan veya
steroid kullanımı da yoktu. Ancak
premedikasyon ajanı, kas gevşetici, antiasit
gibi rutinde kullanılabilecek diğer ilaçların
kullanımından kaçınmamıza ve sevofluranı
anestezi indüksiyonu sonrası %100 O2
içerisinde
%1.5
konsantrasyonda
uygulamamıza rağmen spontan solunumun
başlaması 3 dk, spontan göz açma süresi 12
dk, kol ve bacağı kaldırabilme 15 dk da
gerçekleşti. Benzer anestezi protokolü ile
gerçekleştirilen
bir
araştırmamızda
sevofluranın
sonlandırılmasından
sonra,
olgularda spontan solunumun başlaması ile
laringeal maskenin çıkarılma süresi 1.6±0.7
dk, spontan göz açma zamanı 5.7 ±2.6 dk,
sözel uyarana göz açma zamanı 7±2.3 dk,
spontan kol ve bacak hareketi 3±2.2 dk olarak
bulunmuştu9.
KAYNAKLAR
Sendromlu olguların tanı veya tedavi
sürecinde sıklıkla MRG gerekmekte ve
hareketsizliği sağlamak amacıyla anestezi
uygulamalarına ihtiyaç olmaktadır. Manyetik
rezonans görüntüleme sırasında anestezi
uygulaması yapabilmek için anestezi ve
monitorizasyon
standartları
korunarak,
1.
Baum VC, O’Flaherty JE. Zellweger syndrome. In:
Baum VC, O’Flaherty JE, eds. Anesthesia for Genetic,
Metabolic and Dysmorphic Syndromes of Childhood.
Philadelphia, PA: Lippincott Williams& Wilkins, 1999:
329–330.
2.
Wanders RJA, Waterham HR. Peroxisomal disorders I:
biochemistry and genetics of peroxisome biogenesis
disorders. Clin Gen 2004; 67: 107–133.
3.
Zellweger H, Maertens P, Superneau D, et al. History of
the cerebrohepatorenal syndrome of Zellweger and other
peroxisomal disorders. South Med J 1988; 81: 357–364.
4.
Schwartz RE, Stayer SA, Pasquariello CA, et al.
Anaesthesia
for
the
patient
with
neonatal
adrenoleukodystrophy. Can J Anaesth 1994; 41: 56–58.
5.
Luciani
GB,
Pessotto
R,
Mazzucco
A.
Adrenoleukodystrophy presenting as postperfusion
syndrome. NEJM 1997; 336: 731–732.
6.
Platis CM, Kachko L, Peled E, Katz J. Anesthesia for
the child with Zellweger syndrome: a case report.
Pediatric Anesthesia 2006;16:361-362.
7.
Fitzpatrick DR. Zellweger syndrome and associated
phenotypes. J Med Genet 1996; 33: 863–368.
8.
Poggi-Travert F, Fournier B, Poll-The BT, et al. Clinical
approach to inherited peroxisomal disorders. J Inherit
Metab Dis 1995; 18(S1): 1–18.
9.
Isık B, Arslan M, Doğan AT, Kurtipek Ö.
Dexmedetomidine decreases emergence agitation in
pediatric patients after sevoflurane anesthesia without
surgery. Paediatr Anesth 2006; 16: 748–753.
10. Işık B. Manyetik rezonans görüntüleme ve anestezi.
Marmara Med J 2006;19:98-103.
75
CASE REPORT
PARADOXICAL MYOCARDIAL INFARCTION REVISITED
Rasih Atilla Ener, Behnam Bozorgnia, Babak Bozorgnia
Temple University, School of Medicine, Department of Medicine / Division of Cardiology, Philadelphia, Pa,
USA
ABSTRACT
For many years, physicians have occasionally been puzzled by electrocardiographic (ECG) findings
showing multiple areas of injury / necrosis in the classic diagnostic localization of myocardial infarction.
One of the reasons for such findings may be due to the fact that the location of the coronary occlusion and
the site of infarction do not always have a constant relationship. The differential diagnosis can be narrowed
down with the further use of an echocardiogram and cardiac catheterization. In this article, we reviewed a
case study with paradoxical myocardial infarction (infarction at a distance) which is a rare entity and
discussed the findings.
Keywords: Paradoxical myocardial infarction, Infarction at a distance, Percutaneous coronary intervention,
Outcome, Anticoagulation, ECG findings
PARADOKSİKAL MİYOKARD İNFARKTÜSU TEKRAR ZİYARETTE
ÖZET
Uzun yıllar, klinisyen hekimler, bazı durumlarda, miyokard infarktüsünun klasik diyagnostik
lokalizasyonunda, birden çok alanda kendisini EKG lezyon / nekroz bulguları ile baş göstermesi
karşısında hayrete düşmüşlerdir. Bu gibi bulguların bir sebebi koroner arter okluzyon yerinin infarktüs
alanı ile her zaman ilişkili olmaması gerçeğinde yatmaktadır. Ayırıcı tanı ekokardiyografi, ve kardiyak
kateterizasyon kullanımı ile daha da daraltılabilinir. Biz bu makalede ender görülen paradoksikal miyokard
infarktüslu (uzakta oluşan infarktüs) bir vakayı ve bulgularını ayrıntılı olarak inceledik.
Anahtar Kelimeler: Paradoksikal miyokard infarktüsu, uzakta oluşan infarktüs, perkutanoz koroner girişim,
sonuçlar, antikoagulasyon, EKG bulguları.
INTRODUCTION AND CASE REPORT
history was significant for cerebrovascular
accident in his father. He smoked 1 pack of
cigarettes per day for 40 years and also had a
history of drug abuse in the past. The patient
had no known drug allergies. On physical
examination, his vital signs were stable
without any significant findings in the
cardiovascular exam. He had left sided
hemiparesis as a residual from his previous
stroke. His electrocardiogram (ECG) revealed
We are reporting a 59-year-old male admitted
to our hospital’s emergency ward with a
history of diabetes mellitus, hypertension,
hyperlipidemia, coronary artery disease,
chronic renal failure, cerebrovascular
accident, deep venous thrombosis who began
to have left sided substernal chest pain and
dyspnea
radiating
to
left
shoulder
accompanied with diaphoresis. His family
Rasih Ener, M.D.
Temple University School of Medicine, Department of Medicine /
Division of Cardiology, Philadelphia, Pa, ABD
e-mail: enerra@temple.edu
76
Rasih Ener, et al.
Paradoxical myocardial infarction revisited
both anterior and inferior (anterior > inferior)
ST segment elevations (Fig. 1).
which suggest injury and infarct to the
affected areas. Since we initially intervened
for the LAD (because of ongoing excruciating
pain and borderlime blood pressure after
intraprocedural vasodilators were applied),
unfortunately we could not visualize his
collaterals.
In addition, as initial medical therapy, the
patient underwent emergency cardiac
catheterization which showed 99% proximal
and 35% distal Left anterior descending
(LAD) artery stenosis, as well as 30% midleft circumflex (LCX) stenosis. A proximal
LAD lesion was dilated with a Maverick 2.5
X 9mm balloon catheter at 15 atm, and then
stented with a Taxus 3.0 X 12mm paclitaxel
drug eluting stent at 18atm (Figs. 2 and 3).
The day after his intervention, he had an
echo that showed 30% ejection fraction with
severe
anteroseptal
and
anteroapical
hypokinesis.
The differential diagnosis of such presentation
with diffuse ST elevation includes
pericarditis, early repolarization, acute
thrombotic / embolic myocardial infarction in
more than one vessel simultaneously,
myocardial infarction in a wrap around LAD,
myocardial infarction in two different vessels
at the same time and paradoxical myocardial
infarction. The last case is prognostically
significant as it is related to two vessel
diseases. Therefore, an echocardiogram may
be helpful in this regard in differentiating
from some of the other possibilities.
Following intervention in the LAD, his right
coronary artery (RCA) diagnostic coronary
angiography also showed 100% occlusion,
which was an unexpected finding to us. This
was stented with a Taxus 3.0 X 32mm
paclitaxel drug eluting stent at 18atm (Figs. 4
and 5).
DISCUSSION
The total occlusion of the RCA in addition to
the high grade LAD stenosis was a surprising
finding based on ECG presentation. This has
not been well defined in the literature
although named as paradoxical myocardial
infarction or infarction at a distance1-2. In
this situation, an infarct was caused by
sudden obstruction of an artery that had been
supplying anastomotic channels and adequate
nutrition to the affected area, which had
formerly been supplied by another coronary
artery that had undergone gradual occlusion
in the past. Even though we do not have a
viability test to support this in our patient, his
ECG showed ST elevation and the presence
of Q waves in more than one territory, all of
Our patient underwent a successful two vessel
percutaneous coronary intervention using
heparin,
eptifibatide,
and
clopidogrel
anticoagulation. A post-procedural hospital
course was uneventful and the patient was
discharged from hospital on the sixth day.
Because of the extent of the myocardium
involved, interventionalists should optimize
anticoagulation in order to prevent thrombotic
complications.
We dedicate this article to our mothers.
Fig. 1: ECG
77
Rasih Ener, et al.
Paradoxical myocardial infarction revisited
Fig 2: Pre-intervention LAD
Fig 4: Pre-intervention RCA
Fig. 5: Post-intervention RCA
Fig 3: Post-intervention LAD
REFERENCES
1.
2.
78
Anderson WAD, Scotti TM. Synopsis of Patholog. In:
Cardiovascular System. Chapter 13. St. Lois : Mosby,
1980 : 320-323.
Blumgart HL, et al. Coronary artery disease. Am
Heart J 1940;19:1-91.
REVIEWS
SOLID ORGAN (KIDNEY, LIVER, PANCREAS-KIDNEY, HEART, LUNG AND HEARTLUNG) TRANSPLANTATIONS AND PREGNANCY
Yusuf Yıldırım1, Seyhan Sönmez1, Emrah Toz1, Murat İnal1, Ahmet Aykas2, Adam Uslu2
1
Aegean Obstetrics and Gynecology Training and Research Hospital, Obstetrics and Gynecology, Izmir,
Turkey 2Izmir Traning and Research Hospital, Organ Transplantation and Research Center, Izmir, Turkey
ABSTRACT
The frequency and variety of solid organ transplantation in reproductive-age women increases each year.
Although most transplant-related pregnancies have been reported in women with kidney allografts,
pregnancy is also possible in young women with other solid organ transplants including liver, pancreaskidney, heart, lung and heart-lung transplants. Most of these pregnancies have resulted in a successfull
outcome; however, for optimal maternal and neonatal outcomes, a multidisciplinary approach including
careful follow-ups of the obstetrician and transplant team is essential. This article reviews and discusses
preconceptional counselling, graft rejection and dysfunction during pregnancy, safety of immunosuppressive
medications with regard to fetus, and perinatal risks and pregnancy management for women with various
solid organ transplants, taking into consideration previous published reports, especially The National
Transplantation Pregnancy Registry (NTPR)’s.
Keywords: Solid Organ Transplantation, Pregnancy, Complications
SOLİD ORGAN (BÖBREK, KARACİĞER, PANKREAS-BÖBREK, KALP, AKCİĞER VE
KALP-AKCİĞER) TRANSPLANTASYONU VE GEBELİK
ÖZET
Reprodüktif çağdaki kadınlarda solid organ transplantasyonu sıklığı ve çeşitliliği her geçen yıl artmaktadır.
Transplantla ilişkili gebeliklerin çoğu böbrek allogreftli kadınlarda bildirilmesine rağmen; karaciğer,
pankreas-böbrek, kalp, akciğer ve kalp-akciğer transplantları gibi diğer solid organ transplantlı genç
kadınlarda da gebelik mümkündür. Bu gebeliklerin çoğu başarılı bir akibetle sonuçlanmaktadır; bununla
birlikte, optimal maternal ve neonatal sonuç için, obstetrisyen ve transplant ekibinin dikkatli takiplerini
içeren multidisipliner bir yaklaşım esastır. Bu çalışma National Transplantation Pregnancy Registry
(NTPR)’ninkiler başta olmak üzere daha önce yayınlanmış raporları göz önünde bulundurarak, çeşitli solid
organ transplantlı kadınlarda prekonsepsiyonel danışmanlık, gebelik sırasında greft rejeksiyonu ve
disfonksiyonu, immunsupresif tedavinin fetus açısından güvenilirliği ve perinatal riskler ve gebelik
yönetimini gözden geçirmekte ve tartışmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Solid Organ Transplantasyonu, Gebelik, Komplikasyonlar
INTRODUCTION
For example; in a previous prospective
controlled study we compared 28 renal
transplant recipients and 30 healthy women,
with respect to hormonal and menstrual
characteristics. The study showed that there
Organ transplantation is a life-saving
procedure for those with end stage disease.
Menstruation will often return after transplantation as organ function normalizes1-4.
Yusuf Yildirim, M.D.
Aegean Obstetrics and Gynecology Training and Research Hospital,
Obstetrics and Gynecology, Izmir, Türkiye
e-mail: dr.yusufyildirim@yahoo.com.tr
79
Yusuf Yıldırım, et al.
Solid organ (kidney, liver, pancreas-kidney, heart, lung and heart-lung) transplantations and pregnancy
was no statistically significant difference in
serum FSH, LH, and E2 levels between the
transplant and control groups1.
graft function, is at low risk for opportunistic
infections and is not taking teratogenic
medications, it may be that pregnancy can be
attempted only one year after transplantation
without concern of increased risks5.
Since the first documented pregnancy in a
transplant recipient occurred in 1958,
successful pregnancies have been reported in
female recipients of kidney, liver, pancreaskidney, heart, and lung transplants2-11.
However, many uncertainties still exist
including the risks that pregnancy presents to
the graft, the patient herself and to the fetus.
This review has focused on preconceptional
counselling, graft rejection and dysfunction,
immunosuppressive medications with regard
to pregnancy safety and perinatal risks and
pregnancy management for women with
various organ transplants.
II.
PRECONCEPTIONAL
COUNSELLING (Table I)
Much of the experience in organ
transplantation comes from the renal
transplant population. Pregnancy is not
contraindicated in renal transplant recipient
who have stable renal function. The most
important
factor
affecting
pregnancy
outcomes is the length of time from
transplantation to conception, and women
desiring a pregnancy should wait at least 2
years to conceive6. Stable renal function
(serum creatinine level less than 2 mg/dl), no
recent episodes of acute rejection, a systemic
arterial blood pressure of 140/90 mm Hg or
less, proteinuria less than 500 mg/day, and
normal allograft ultrasound results are also
recommended7. Poorer outcomes are observed
in women who have graft dysfunction or
hypertension before conception. The normal
increase in glomerular filtration rate (GFR)
still occurs in pregnant women with renal
transplants. In general, renal function during
pregnancy correlates within the renal function
before pregnancy8.
Optimal timing of pregnancy
How to counsel a woman who has undergone
a transplant about when to become pregnant is
difficult because of limited clinical experience
regarding this topic. Although gonadal
dysfunction usually resolves by 6 months
after successful transplantation4, patients are
generally advised to wait 2 years after
transplantation to become pregnant. This time
is based on the timeframe to establish stable
graft
function
on
maintenance
immunosuppression. It is also expected that
transplant recipients will have completed
postoperative treatment of opportunistic
infections by this time. The initial
recommendation to wait 2 years was based on
rejection risk, but more recent and potent
immunosuppressive strategies have greatly
decreased rejection rates in the post-transplant
year. If the patient has adequate and stable
Since the first liver transplantation in 1978,
successful pregnancies have been reported for
many liver transplant recipients. For liver
transplant recipients, acute cytomegalovirus
(CMV) infection usually occurs within 6
months after transplantation, coinciding with
the period of maximal immunosuppression
after transplantation. It is therefore
recommended that a liver transplant recipient
should delay conception at least 6 months
after transplantation9.
Table I. Preconceptional Counseling Issues
Contraception and counselling optimal timing for pregnancy
Continuation of immunosuppressant medication
Folic acid* and calcium# supplementations
Performing rubella and varicella vacciniation, if required
Cervical cytology for screening cervical cancer
Screening and treating anemia and infections
*: 400 microgram/day
#: 1000 mg /day
80
Contraception
screened during prenetal care with cervical
cytology14.
There are limited data on appropriate
contraception
following
transplantation,
including barrier methods, the intrauterine
device, and oral contraceptives. The literature
cites many theoretical complications for the
hormonal approaches, and generally the
transplant community has favored barrier
methods, among the least effective of modern
contraceptive
approaches10.
Oral
contraceptives are effective, but are generally
recommended in normotensive women and
are to be avoided in hepatic allograft patients
because of the possible negative hepatic
effects of these medications11. Also oral
contraceptives can potentially affect certain
medications.
Vaccination
An immunization history of the nonpregnant
transplant patient is essential. Laboratory
evaluations for CMV, rubella, varicella, HSV,
toxoplasmosis, human immundeficiency virus
(HIV) and hepatitis panel should be
performed before pregnancy. Vaccination of
an immunosuppressed patient using live virus
vaccines could result in systemic sepsis and
death. Therefore rubella and varicella
vaccines should be administered to women of
childbearing
age
before
organ
transplantation15,16.
III.
PERINATAL
RISK
PREGNANCY MANAGEMENT
The optimal contraceptive agent to use after
transplantation depends on balancing the risks
and benefits of each of possible contraceptive
method.
AND
Successful management of the pregnant
transplant patient requires a cooperative effort
between the obstetrician and transplant team.
Various pregnancy complications are possible
in patients with transplantation (Table II).
Concerning the pregnancy, the major goals
are to optimize maternal health including graft
function, to maintain a normal metabolic
environment,
minimize
complications
associated with preterm delivery and birth
defect
and
manage
hypertensive
complications especially pre-eclampsia and
ensure adequate fetal growth. All patients
require close scrutiny including more frequent
prenatal visits.
Pre-pregnancy folic acid supplementation
To reduce the occurrence of open neural tube
defects, 1 to 2 months before conception at
least 400 microgram/day folic acid
supplementation should be recommended12.
Detecting infections and asymptomatic
bacteriuria
Transplant patients are at increased risk for
CMV or herpes simplex virus (HSV),
toxoplasmosis, and hepatitis B and C
infections due to their immunosuppressed
state. Up to 40 % of pregnant transplant
patients have urinary tract infections.
Pregnant women can have asymptomatic
bacteruria, therefore each trimester a urine
culture should be checked rather than
screening patients by symptoms. It is
important to prevent or treat any infections
and to use a low threshold for initiating
antiobiotic therapy13.
Kidney Transplantation
Hypertension or preeclampsia develops in 2530% of patients with kidney transplants.
Preeclampsia can be difficult to diagnose,
because in the third trimester, 40% of patients
with a renal transplant have a transient
increase in proteinuria17-20.
It is reported that abnormal glucose tolerance
test results occur in up to 13.8% of pregnant
renal
transplant
recipients
whose
immunosuppressive therapy consists of
corticosteroids21,22.
An
early
glucose
challenge is recommended in the first
trimester and again between 24 and 28 weeks
if this early screen is negative9,11.
Screening for cervical cancer
Human papillomavirus (HPV) and cervical
neoplasia
rates
are
higher
in
immunocompromised
and
transplant
recipients, therefore patients should be
81
Table II. Pregnancy complications
Maternal complications
Chronic Hypertension
Preeclampsia/Superimposed Preeclampsia
Infection
Diabetes
Graft rejection and dysfunction
Fetal complications
Fetal growth restriction
Preterm labor
PROM
Low birthweight
PROM: Preterm rupture of membranes
was 37.8±2.1 weeks (range, 28-41 weeks) and
the prematurity rate was 31.25%. The mean
birth weight was 2950±719 g (range, 9204230 g), and there were 3 newborns (18.75%)
with low birth weight. One newborn (6.25%)
was small for gestational age and there was 1
neonatal death (6.25%). No stillbirths or
congenital abnormalities were noted. The
following maternal complications were
observed: 6 cases of preeclampsia (30%), 4 of
proteinuria greater than 500 mg/day (20%), 3
of worsening hypertension (15%), 2 of
pyelonephritis (10%), and 1 of gestational
diabetes mellitus (5%). There were no
episodes of graft failure or rejection2.
The spontaneous abortion rate is not higher
than in the general population23. On the other
hand, pregnancies in women with renal
transplants can also be complicated by
anemia24.
Other perinatal complications include preterm
delivery in 45% to 60% of patients, preterm
premature rupture of membranes, and
intrauterine growth restriction in 20% of
pregnancies5. Over 50% of babies born to
kidney transplant recipients are delivered at
less than 37 weeks gestation17. The
consequences of decreased gestational age,
particularly under 34 weeks of gestation
include neonatal death, cerebral palsy,
blindness, deafness and learning disabilities.
Also low birth weight may be associated with
increased hypertension, diabetes and coronary
artery disease in adulthood25. Fetal growth
ultrasounds during pregnancy are important
because medications and underlying maternal
medical conditions can affect fetal growth.
Liver Transplantation
Liver recipients are also at high risk for
hypertension, preeclampsia, fetal growth
restriction, anemia, infection and preterm
labor26. Severe preeclampsia marked by
hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelet count (HELLP) syndrome is difficult
to distinguish from rejection or progression of
underlying liver disease, especially hepatitis
associated with hepatitis C27. On the other
hand, the rate of maternal-fetal hepatitis C
transmission is unknown in liver transplant
recipients and requires additional prospective
analysis.
Despite its pelvic location, the transplanted
kidney rarely causes dystocia and is not
injured during vaginal delivery18. Cesarean
deliveries are not required, such surgical
deliveries are reserved for obstetric
indications17.
In a previous study we analyzed 20
pregnacies in 17 renal transplant patients.
There were 16 preterm or term live deliveries,
3 therapeutic abortions, and 1 spontaneous
abortion. The mean gestational age at delivery
Renal dysfunction had the strongest
association with adverse pregnancy outcome
in liver allograft recipients13.
82
According to the National Transplant
Pregnancy Registry (NTRP)’s review the
mean gestational age at delivery was 37
weeks and the mean birth weight was 2.705
gms28.
in immunosuppression during pregnancy will
lead to rejection of the transplanted organ5.
Kidney transplantation
Overall, the literature suggests that pregnancy
does not have an adverse effect on the renal
allograft if renal function is well preserved
before pregnancy31. Serious renal allograft
rejection occurs in approximately 9% of
pregnancies, an incidence that is no greater
than that seen in non-pregnant women32.
Women with a serum creatinine level greater
than or equal to 2.5 mg/dl are three times
more likely to experience graft loss than those
with a serum creatinine level less than 1.5
mg/dl33. Rejection may be difficult to detect
during pregnancy, particularly in renal and
liver transplant recipients. Without a renal
biopsy, rejection cannot be distinguished from
acute pyelonephritis, preeclampsia, recurrent
glomerulopathy or nephrotoxicity32. If there is
no improvement in renal function after 3 days
of hospitalization, a renal biopsy is often
required to distinguish acute rejection31.
Rejection should be suspected if there is
fever, increased weight gain, decreased urine
volume , graft tenderness, rapid rise in serum
creatinin
levels;
BUN/creatinin
<20,
cyclosporine levels < 150 mg/ml, renal biopsy
findings of endovasculitis, tubulitis, or
glomerulitis. Termination of pregnancy does
not guarantee improvement in or stabilization
of renal function. If renal function deteriorates
without a concomitant rise in blood pressure,
the prognosis for successful pregnancy is
good32.
Pancreas-Kidney Transplantation
NTPR
reported
56
post-transplant
pregnancies with 58 outcomes. Only one
recipient reported gestational diabetes; regular
insulin was started at 24 weeks but was
discontinued postpartum. According to the
NTPR report transplant to conception interval
was 3.7 years. The mean gestational age was
34 weeks and mean birth weight was 2.096 g.
Thirty-four percent of pregnancies were
complicated by preeclampsia28.
Heart,
Lung,
Transplantation
and
Heart-Lung
As cardiac transplantation has become an
accepted treatment for end-stage cardiac
disease, a growing number of women of
childbearing age are receiving this therapy.
Pregnancy is associated with significant
haemodynamic demands. Blood volume
increases 40% and cardiac output by 30%. If
pre-pregnancy cardiac function is normal, the
transplanted heart is generally able to adjust
to these demands29.
According to the NTPR report the mean
gestational age was 37 weeks for heart
recipients and 35 weeks for the lung
recipients. Preeclampsia complicated 10% of
heart transplant pregnancies and 13% of lung
transplant
pregnancies.
Compared
to
pregnancy outcomes in other solid-organ
recipients, female lung recipients had a higher
risk of premature delivery such as 63%,
correspondingly lower birth weights (2.285
gms), a high risk of rejection episodes with
27% during pregnancy, and may have a
higher long term mortality28.
IV.
GRAFT
DYSFUNCTION
REJECTION
Liver transplantation
If the graft function is stable, pregnancies are
well tolerated in liver transplant recipients.
Pregnancy does not appear to alter hepatic
allograft function. According to the NTRP’s
review, the rejection rate during pregnancy
was 8% and there were no neonatal deaths in
liver transplant recipients28.
AND
Mild to moderate elevation of liver enzymes
is common in liver recipients and could
represent the baseline before conception. New
elevations of liver enzymes or bilirubin could
signify allograft rejection and require
investigation. Liver Doppler ultrasound to
It is suggested that pregnancy is an
immunosuppressed state but evidence shows
pregnant women do not have diminished
systemic immunity30. Inappropriate reduction
83
exclude anatomic sources of graft dysfunction
is useful, and liver biopsy to diagnose
allograft rejection is not contraindicated in
pregnancy13.
It has been proven that all of the drugs readily
cross the human placenta and diffuse to the
fetus. Although many studies have
consistently have found there is no increased
prevalence of human malformations in
newborns in transplant recipients when
compared with a background malformation
risk of 2-3% for all gravidas37-41, there is little
experience with newer drugs39. Exposure of
infants to immunosuppressive medications in
utero might increase the child’s risk for
autoimmune disease later in life40.
Pancreas-Kidney Transplantation
Pregnancies
following
pancreas-kidney
transplantation are well-tolerated with respect
to graft function. Rejections during pregnancy
occurred in 6% of the patients. There were 6
graft losses within 2 years postpartum among
the pancreas-kidney recipients. Three of them
lost kidney function, one lost pancreas
function, and 2 recipients lost both pancreas
and kidney function28.
Heart,
Lung,
Transplantation
and
A-Corticosteroids
Corticosteroids prevent interleukin (IL)-1 and
IL-6 production by macrophages and inhibit
all stages of T-cell activation. This agent is
used for induction, maintenance of
immunosuppression, and acute rejection.
Corticosteroids
are
the
only
immunosuppressive drugs that are classified
as FDA category B agents. Most transplant
patients are maintained on long term, high
dose corticosteroids (>30 mg/day).
Heart-Lung
Maternal cardiac graft rejection ranges from
20% to 26%, but the mortality rate for
pregnant heart transplant recipients is not
higher than for non pregnant women34. Lung
transplant recipients may experience a higher
incidence of rejection during pregnancy than
recipients of other solid organs, for reasons
that are not yet known35. Data are still limited
for lung transplant patient so there are no
well-defined recommendations for these
patients.
Adverse effects of steroid therapy include
Cushing’s disease, bone disease (eg,
osteoporosis, avascular necrosis), cataracts,
glucose
intolerance,
infections,
hyperlipidemia, peptic ulcer, diabetes, and
psychiatric
disturbances36.
Calcium
supplementation (1000 mg /day) has been
shown to be effective in improving bone
mineral density in these women42. Researches
have also reported increased occurrences of
preterm labor and premature rupture of
membranes in women with transplants,
possibly due to long term steroid use, which is
postulated to weaken amniotic membrane
integrity32.
According to the NTPR report there were no
maternal graft losses within 2 years of
pregnancy in the female heart recipients
reported to NTPR, but maternal graft losses
within 2 years of pregnancy in the female
lung recipients reported to NTPR was 21%28.
V. TOXIC EFFECTS ON THE FETUS OF
IMMUNOSUPRESSIVE AGENTS
Immunosuppressive agents are necessary to
maintain graft function and maternal survival.
No specific combination of agents is superior;
a woman can continue on the same
immunosuppressive regimen during her
pregnancy36. A combination of various agents
allows for synergistic effects and decreases
the risk of drug toxicities.
Steroid withdrawal has been used as a
strategy to avoid adverse steroid effects in
transplantation patients. After tacrolimus
became available, protocols with this drug
showed that withdrawal of steroids after 6
months was successful 80% of the time.
Recently, a follow-up study of 100 patients in
Denmark who underwent transplantation on
steroid-free protocols showed a 1-year graft
survival rate of 97% and a 4-year rate of
82%43.
Most immunosuppressive agents are United
States Food and Drug Administration (FDA)
Category C for safety which suggests the use
of the agent only if potential benefit justifies
potential fetal risk (Table 3).
84
Table 3. FDA category of Immunosuppressive Agents Used in Transplant Recipients
Immunosuppressive Agents
Corticosteroids
CyA
Tacrolimus (FK 506)
AZA
MMF
Sirolimus
ATG
Muromonab-CD3
Daclizumab
FDA category
B
C
C
D
C
C
C
C
C
FDA: Food and Drug Administration (United States)
CyA: Cyclosporine-A
AZA: Azathioprine
MMF: Mycophenolate mofetil
ATG: Antithymocyte globulin
B-Calcineurin inhibitors
2. Tacrolimus
1. Cyclosporin A (CyA)
Tacrolimus is a macrolide antibiotic and is
active against helper T cells, preventing the
production of IL-2 via calcineurin inhibition
(binds to tacrolimus-binding protein instead
of cyclophilin protein). It has been proven to
be a more potent immunosuppressive agent.
This agent is used for maintenance
immunosuppression and for rescue therapy in
patients with refractory rejection under
cyclosporine-based therapy. Tacrolimus can
not be used with CyA because of synergistic
nephrotoxicity. Adverse effects include
nephrotoxicity,
neurotoxicity,
glucose
intolerance, and QT prolongation (rare).
Tacrolimus causes fewer cosmetic effects
than CyA, but it can cause reversible alopecia.
CyA is a polypeptide of 11 amino acids of
fungal origin and is active against helper T
cells, preventing the production of IL-2 via
calcineurin inhibition (binds to cyclophilin
protein). This agent is used for induction and
maintenance immunosuppression.
Multiple drug interactions are possible,
primarily with agents affecting the
cytochrome P-450 system. Shown toxicities
of CyA therapy include nephrotoxicity,
hypertension, hypertrichosis, tremor and
hyperlipidemia. Therefore, CyA levels
(fasting) should be monitored at least
monthly. Hypertrichosis and hirsutism can be
alleviated by switching from CyA to
tacrolimus, provided the patient is carefully
monitored.
Studies show maternal fetal toxicities to be
dose-dependent44. There is an increased
prevalence of maternal nephrotoxicity that is
lower than in women treated with CyA45. A
fetal echocardiogram between 20 and 22
weeks should be considered for patients on
tacrolimus because cases of cardiomyopathy
in newborns have been reported46. Other
neonatal adverse effects include a higher
incidence of diabetes and transient
hyperkalemia36.
The fetus exposed to CyA is at risk for
intrauterine growth restriction, but the risk
from the medication itself is difficult to
distinguish from the risk associated with the
underlying medical conditions in this
population of patients.
85
C-Purine metabolism inhibitors
D-Sirolimus
1. Azathioprine (AZA)
Sirolimus is macrolide that inhibits T cell
proliferation by cytokine inhibition without
affecting calcineurin inhibition. This agent is
used
for
the
maintenance
of
immunosuppression and chronic rejection.
Sirolimus can be used concomitantly with
tacrolimus, CyA, or MMF. Adverse effects
include hyperkalemia, hypomagnesemia,
hyperlipidemia, leukopenia, anemia, impaired
wound healing, and joint pain. Multiple drug
interactions are possible, especially because
of the extremely long half-life.
AZA is a derivative of 6-mercaptopurine. It
functions as an antimetabolite to decrease
DNA and RNA synthesis and is used for the
maintenance of immunosuppression.
Adverse
effects
include
leukopenia,
thrombocytopenia, hepatitis, cholestasis, and
alopecia. Myelosuppression can improve with
drug discontinuation.
Teratogenicity has been noted in animal
studies and AZA is an FDA Category D drug.
Increased
rates
of
leucopenia,
thrombocytopenia, and anemia have been
reported in infants. During organogenesis, the
fetus may be protected from any adverse
effect of AZA because it lacks the enzyme,
inosinate pyrophosphorylase, necessary to
convert the drug to its active metabolite44.
Overall, no clear pattern of congenital
anomalies has been identified in fetuses
exposed to AZA in utero. With the
availability of newer agents, azothioprine use
has decreased markedly.
Sirolimus is classified as an FDA Category C
agent in pregnancy, but no definitive clinical
pregnancy outcome data are available.
Delayed skeletal ossification and decreased
fetal weight in animal studies have been
reported. Animal studies also suggest that
combining this agent with calcineurin
inhibitor could increase fetal toxicity, but
studies in animals do not necessarily correlate
with findings in human pregnancies36.
E-Polyclonal antibodies (eg, antithymocyte
globulins=ATG)
2. Mycophenolate Mofetil (MMF)
These agents are derived by injecting animals
with human lymphoid cells, then harvesting
and purifying the resultant antibody. ATG
induces the complement lysis of lymphocytes
and uptake of lymphocytes by the
reticuloendothelial system and mask the
lymphoid cell-surface receptors. These agents
are used for induction and acute rejection.
Adverse effects include fever, chills,
thrombocytopenia, leukopenia, hemolysis,
respiratory distress, serum sickness and
anaphylaxis. Some adverse effects are
ameliorated with steroids, acetaminophen,
and diphenhydramine. There are no reported
data on the teratogenic effect of ATG.
MMF
inhibits
the
enzyme
inosine
monophosphate dehydrogenase (required for
guanosine synthesis) and impairs B- and Tcell proliferation, sparing other rapidly
dividing cells (because of the presence of
guanosine salvage pathways in other cells).
This agent is used for maintenance
immunosuppression and chronic rejection.
This drug is more selective than AZA seems
to be synergistic with CyA and tacrolimus,
and may be the first drug that is effective in
reducing the rate of chronic rejection.
Adverse effects include nausea, vomiting,
diarrhoea,
leukopenia,
anemia,
and
thrombocytopenia36.
VI. CONCLUSION
There are no epidemiologic studies currently
available on the safety of this drug in
pregnancy. Because there is no safety margin
based on reproductive toxicology studies in
animals, there is a possibility of increased risk
in humans. Recently a case report of major
congenital malformations associated with in
utero exposure to MMF has raised interest39.
In conclusion, successful pregnancies have
been reported in female recipients of kidney,
liver, pancreas-liver, heart, and lung
transplants. Data collected in the NTPR
provide the most extensive information on
pregnancy outcomes both renal and non-renal
solid
organ
recipient
groups.
86
12.
Immunosuppressive agents are required to
prevent graft rejection; no specific
combination is superior. Even as progress
occurs in the medical and surgical
management of pregnancy in recipients of
solid-organ
transplants,
health
care
professionals and transplant recipients should
consider the potential risks of pregnancy as
well as the risks for the offspring. Pregnant
transplant recipients are at increased risk of
preeclampsia, preterm birth, and intrauterine
growth restriction compared with the general
pregnant population. Cautious prenatal care,
using a multidisciplinary approach with
communication among specialists, may help
to ensure the safety of mother and infant.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Yildirim Y, Tinar S, Yildirim YK, Inal M.
Comparison of pituitary-ovarian function in patients
who have undergone successful renal transplantation
and healthy woman. Fertil Steril 2005; 83: 1553-6
Yildirim Y, Uslu A. Pregnancy after successful renal
transplantation. Int J Gynecol Obstet 2005; 90: 198202
Murray JE, Reid DE, Harrison JH, Merrill JP.
Successful
pregnancies
after
human
renal
transplantation. N Engl J Med 1963; 269-341
Saha MT, Saha HH, Niskanen LK, Salmella KT,
Pasternack AI. Time course of serum prolactin and
sex
hormones
following
successful
renal
transplantation. Nephron 2002; 92: 735-7
McKay DB, Josephson MA, Armenti VT, August P,
Coscia LA, Davis CL, et al. Reproduction and
Transplantation: Report on the AST Consensus
Conference
on
Reproductive
Issues
and
Transplantation. Am J Transplant 2005; 5: 1592-9
Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ,
Philips LZ, McGrory CH, et al. Report from the
National Transplant Pregnancy Registry (NTPR):
outcomes of pregnancy after transplantation. Clin
Transplant 2001; 97-105
Gaughan WJ, Moritz MJ, Radomski JS, Burke Jr JF,
Armenti VT. NationalTransplantation Pregnancy
Registry: report on outcomes in cyclosporine-treated
female kidney transplant recipients with an interval
from transplant to pregnancy of greater than five
years. Am J Kidney Dis 1996; 28: 266-9
Davison JM. The effect of pregnancy on kidney
function in renal allograft recipients. Kidney Int 1985;
27: 74-9
Casele HL, Laifer SA. Pregnancy after liver
transplantation. Semin Perinatol 1998; 22: 149-55
Shlay JC, Mayhugh B, Foster M, Maravi ME, Baron
AE, Douglas JM. Initiating contraception in sexually
transmitted disease clinic setting: a randomized trial.
Am J Obstet Gynecol 2003; 189: 473-81
Laifer SA, Guido RS. Reproductive function and
outcomes of pregnancy after liver transplantation in
women. Mayo Clin Proc 1995; 70: 388-94
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
87
Mastrobattista JM, Katz AR. Pregnancy after organ
transplant. Obstet Gynecol Clin N Am 2004; 31: 41528
Cardonick E, Moritz M, Armenti V. Pregnancy in
patients with organ transplantation: A review. Obstet
Gynecol Surv 2004; 59: 214-22
Jonas S, Rayes N, Neumann U, Neuhaus R, Bechstein
WO, Guckelberger O, et al. De novo malignancies
after liver transplantation using tacrolimus-based
protocols
or
cyclosporine-based
quadruple
immunosuppression with an interleukine-2 receptor
antibody or antithymocyte globulin. Cancer 1997; 80:
1141-50
Hou S. Pregnancy in renal transplant recipients. Adv
Ren Replace Ther 2003; 10: 40-7
Morini A, Spina V, Aleandri V, Cantonetti G,
Lambiasi A, Papalia U. Pregnancy after heart
transplant: update and case report. Hum Reprod 1998;
13: 749-57
Davison JM, Bailey DJ. Pregnancy following renal
transplantation. J Obstet Gynaecol Res 2003; 29: 22733
Kuvacic I, Sprem M, Skrablin S, Kalafatic D, BubicFlipi L, Milici D. Pregnancy outcome in renal
transplant recipients. Int J Gynaecol Obstet 2000; 70:
313-7
Armenti VT, Ahlswede BA, Moritz. National
Transplantation Pregnancy Registry: analysis of
pregnancy outcomes of female kidney recipients with
relation to time interval from transplant to conception.
Transplant Proc 1993; 25: 1036-7
Davison JM, Milne JE. Pregnancy and renal
transplantation. Br J Urol 1997; 80: 29-32
Crowe AV, Rustom R, Gradden C, Sells RA, Bakran
A, Bone JM, et al. Pregnancy does not adversely
affect renal transplant function. QJM 1999; 92: 631-5
Tan PK, Tan AS, Tan HK, Vathsala A, Tay SK.
Pregnancy after renal transplantation: experience in
Singapore General Hospital. Ann Acad Med
Singapore 2002; 31: 285-9
Davison JM. Dialysis, transplantation and pregnancy.
Am J Kidney Dis 1991; 17: 127-32
Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and
end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 33:
235-55
Robinson R. The fetal origins of adult disease. BMJ
2001; 322: 375-6
Nagy S, Bush MC, Berkowiitz R, Fishbein TM,
Gomez-Lobo V. Pregnancy outcome in liver
transplant recipients. Obstet Gynecol 2003; 102: 1218
Vielle Y, Fernandez H , Samuel D, Bismuth H,
Frydman R. Pregnancy in liver transplant recipients:
course and outcome in 19 cases. Am J Obstet Gynecol
1993; 168: 896-902
Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ,
Hecker WP, Lavelanet A, et al. Report from the
National Transplant Pregnancy Registry (NTPR):
outcomes of pregnancy after transplantation. Clin
Transplant 2004; 103-14
Wasywich CA, Ruygrok PN, Wilkinson L, Gibbs H,
Coverdale HA. Planned pregnancy in a heart
transplant recipient. Intern Med J 2004; 34: 206-9
Szekeres-Bartho J, Csernus V, Hadnagy J, Pasca AS.
Immunosuppressive effect of serum progesterone
during pregnancy depends on the progesterone
binding capacity of the lymphocytes. J Reprod
Immunol 1983; 5: 81-8
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
Hou S. Pregnancy in transplant recipients. Med Clin
North Am 1989; 73: 667-83
Davison JM. Towards long-term graft survival in
renal transplantation: Pregnancy. Nephrol Dial
Transplant 1995; 10: 85-9
Armenti VT, Moritz MJ, Radomski JS. Pregnancy
and transplantation. Graft 2000; 3: 59-63
Scott JR, Wagoner LE. Olsen SL, Taylor DO,
Renlund DG. Pregnancy in heart transplant recipients:
Management and outcome. Obstet Gynecol 1993; 82:
324-7
Donaldson S, Novotny D, Rparadowski L, Aris R.
Acute and chronic lung allograft rejection during
pregnancy. Chest 1996; 110: 293-6
Armenti VT, Moritz MJ, Cardonick EH, Davison JM.
Immunosuppression in pregnancy: choices for infant
and maternal health. Drugs 2002; 62: 2361-75
Ventura A, Martins L, Dias L, Henriques AC,
Sarmento AM, Braga J, et al. Pregnancy in
renaltransplant recipients. Transplant Proc 2000; 32:
2611-2
Bar J, Stahl B, Hod M, Wittenberg C, Pardo J, Merlob
P. Is immunosuppression therapy in renal allograft
recipientsteratogenic? A single-center experience. Am
J Med Genet 2003; 116: 31-6
Le Ray C, Coulomb A, Elefant E, Frydman R,
Audibert F. Mycophenolate mofetil in pregnancy after
renal transplantation: a case of major fetal
malformations. Obstet Gynecol 2004; 103: 1091-4
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
88
Scott JR, Branch DW, Holman J. Autoimmune and
pregnancy complications in daughter of kidney
transplant patient. Transplantation 2002, 73: 815-6
Albengres
E,
Louet
HL,
Tillement
JP.
Immunosuppressive
drugs
and
pregnancy:
Experimental and clinical data. Transplant Proc 1997;
29: 2461-6
Stempfle HU, Werner C, Echtler S, Wehr U,
Rambeck WA, Siebert U, et al. Prevention of
osteoporosis after cardiac transplantation: A
prospective, longitudinal, randomized, double-blind
trial with calcitriol. Transplantation 1999; 68: 523-30
Birkeland SA. Steroid-free immunosuppression in
renal transplantation: a long-term follow-up of 100
consecutive patients. Transplantation 2001; 71: 108990
Armenti VT, Moritz MJ, Davison JM. Drug safety
issues in pregnancy following transplantation and
immunosuppression. Effects and outcomes. Drug
Safety 1998; 19: 219-32
Jain A, Venkataramanan R, Fung JJ, Gartner JC,
Lever J, Balan V, et al. Pregnancy afer liver
transplantation under tacrolimus. Transplantation
1997; 64: 559-65
Vyas S, Kumar A, Piecuch S, Hidalgo G, Singh A,
Anderson V, et al. Outcome of twin pregnancy in a
renal transplant recipient treated with tacrolimus.
Transplantation 1999; 67: 490-5
REVIEWS
CONGENITAL TOXOPLASMA GONDII INFECTION
Nazan Dalgıç
Harvard University, Children’s Hospital Boston, Division of Infectious Diseases, Boston, ABD.
ABSTRACT
Pregnant women who acquire infection from Toxoplasma gondii usually remain asymptomatic,
although they can still transmit the infection to their fetuses with severe consequences.
Transmission of T. gondii to the fetus can result in serious health problems, including mental
retardation, seizures, blindness, and death. Some health problems may not become apparent until
the second or third decade of life. Serologic tests are used to diagnose acute T. gondii infection in
pregnant women. Because false-positive tests occur frequently, serologic diagnosis must be
confirmed at a Toxoplasma reference laboratory before treatment with potentially toxic drugs is
considered. In many instances, congenital toxoplasmosis can be prevented by educating pregnant
women and other women of childbearing age about not ingesting raw or undercooked meat, using
measures to avoid cross-contamination of other foods with raw or undercooked meat, and protecting
themselves against exposure to cat litter or contaminated soil.
Keywords: Toxoplasma gondii, Congenital infection, Diagnosis, Treatment, Follow-up
KONJENİTAL TOXOPLASMA GONDİİ ENFEKSİYONU
ÖZET
Hamile kadınlar Toxoplasma gondii enfeksiyonunu genellikle asemptomatik olarak geçirmelerine
rağmen bebeklerini enfekte ederek onlarda bu enfeksiyona bağlı ciddi sekellere neden olurlar. T.
gondii enfeksiyonu fetusda mental retardasyon, havale, körlük ve ölüm gibi ciddi sağlık problemleri
ile sonuçlanır. Bu sağlık problemlerinden bazıları 20`li ve 30`lu yaşlara kadar ortaya çıkmayabilir.
Gebede akut T. gondii enfeksiyonu tanısında serolojik testler kullanılır. Bu testlerde sıklıkla yalancı
pozitif sonuçlara rastlanılır. Bu nedenle potansiyel toksik etkileri olan ilaçlarla tedaviye baslamadan
önce mutlaka pozitif serolojik test sonuçları referans laboratuvarında doğrulanmalıdır. Çoğu
durumda konjenital toksoplasmosis hamile kadınların ve diğer doğurganlık yaşında olan kadınların
çiğ veya pişmemiş et ürünleri tüketmemeleri, bu tür gıdalarla kontaminasyondan kaçınmaları ve
kontamine toprak veya enfekte kedilerin dıskı kaplarına maruz kalmaları durumlarında kendilerini
korumaları konularında eğitilmeleri ile önlenebilir.
Anahtar Kelimeler: Toxoplasma gondii, Konjenital enfeksiyon, Tanı, Tedavi, İzlem
Nazan Dalgıç, M.D.
Harvard University, Children’s Hospital Boston, Division of Infectious
Diseases, Boston, ABD
e-mail: nazan.dalgic@childrens.harvard.edu
89
Nazan Dalgıç
Congenital toxoplasma gondii infection
INTRODUCTION
With its ability to induce a strong cellular
immune response in the normal host,
toxoplasmosis is an opportunistic infection.
Thus, cell-mediated immunity is essential for
host resistance to the parasite6. After oral
ingestion of the parasite, intestinal epithelial
cells are actively invaded or they phagocytose
the parasite7. Migrating over long distances in
the host’s body, T. gondii has been shown to
cross biological barriers, actively enter the
blood stream, invade cells and cross
substrates and non-permissive biological sites
such as the blood-brain-barrier, the placenta
and the intestinal wall. It also minimizes
exposure to the host’s immune response, by
rapidly entering and exiting cells, the
mechanisms of which are common and
depend on Ca2+ regulation8.
Virology
T. gondii, a member of the phylum
Apicomplexa, order Coccidia (all obligate
intracellular protozoan parasites ), has been
defined in three forms existing outside the cat
intestine: oocyst, endozoite or tachyzoite and
cystozoite or bradyzoite1.
Oocysts are produced as part of sexual
reproduction in the small intestine of a cat
that has recently ingested tissue cysts, usually
by consuming uncooked meat. Almost two
weeks after the initial infection, oocysts,
which contain infective sporozoites, are
produced in the cat. One to 5 days after they
are produced and deposited, they become
infective2. Tachyzoites, the rapidly dividing
products of asexual reproduction in
macrophages following invasion of the host
intestinal wall by either sporozoites or
bradyzoites,
are
disseminated
hematogenously by macrophages in an
intermediate host until an adequate immune
response occurs after 7 to 10 days. With
immune response development, the protozoan
is contained within tissue cysts as bradyzoites,
or slowly dividing T. gondii. Although these
tissue cysts can remain dormant for the
lifetime of the intermediate host in various
tissues, including the lymph nodes, muscle,
brain, retina, myocardium, lungs, and liver,
bradyzoites can continue their rapid division
and hematogenously disseminate in the form
of tachyzoites again, particularly in immune
compromise, such as with the use of
immunosuppressive therapy or acquired
immunodeficiency syndrome3.
T. gondii, an obligatory parasite with invasive
capabilities acting in virulence and
pathogenicity, can only survive intracellularly
where it gets nutrients and escapes from the
host’s immune response9. The most virulent
T. gondii strain with superior migratory
capacity has been shown to have a
subpopulation with a special, long distance
migration phenotype10.
Infection with gondii results in a strong and
persistent
T-helper-1
(Th1)
response
characterised
by
production
of
proinflammatory
cytokines
including
interleukin 12, interferon γ, and tumour
necrosis factor α. The host is protected against
rapid replication of tachyzoites and
subsequent pathological changes by the
combined action of these cytokines and other
immunological mechanisms7. IgG, IgM, IgA,
and IgE antibodies against many T gondii
proteins can be detected within 2 weeks of
infection. IgA antibodies produced on
mucosal surfaces seem to protect the host
against reinfection11,12. Although reinfection
can occur, it does not seem to result in disease
or in congenital transmission of the parasite7.
Pathogenesis
The course of infection in human beings and
animal models of toxoplasmosis seems to be
affected by inoculum size, virulence of the
organism, sex, and immunological status.
Genetic background has been reported to play
an important role in increased susceptibility to
T. gondii in humans; HLA-DQ3 has been
found to be a genetic marker associated with
susceptibility to developing toxoplasmadependent encephalitis4,5.
Epidemiology
The most frequent causes of T. gondii
infection are ingestion of raw or undercooked
meat containing tissue cysts, consumption of
90
Nazan Dalgııç
infected water or food, or accidental intake of
contaminated soil. Toxoplasmosis has been
shown to be an occupational hazard for
laboratory workers1. In the nation-wide data
presented in the study by Tender et al, the
rates of positive sero-prevalence for T. gondii
in women of child-bearing age (1990–2000)
were 58% in Central European countries, 51–
72% in several Latin-American countries, and
54–77% in West African countries13. The rate
for southwest Asia, China, and Korea was as
low as 4–39%, whereas it was even lower in
cold climate areas such as Scandinavian
countries (11–28%). The rate for the US was
15% in females of child-bearing age14. In
Turkey, Aslan et al studied the distribution of
anitoxoplasma antibodies in women from
different age groups. Seropositivity was found
as 18.5% in the 15-25 year age group, 30.7%
in the 26-35 year age group and 35.4% in the
36-45 year age group in the study15. Also,
Güngör et al found that toxoplasma antibody
positivity was 41.6% in 245 pregnant women
who attended their laboratory for routine
pregnancy controls16. Seropositive prevalence
may differ even in the same country, among
populations or geographical regions and
world-wide prevalence is higher in older
populations1.
was interpreted to be the main risk factor for
pregnant women in Europe. The other risk
factors listed were contact with soil,
accounting for approximately 6% to 17% of
infections, and traveling outside Europe or the
United States and Canada were the other risk
factors listed. Direct “contact with cats” was
not a risk factor, however, contact with soil
would presumably reflect risk from cat
excrement. Strikingly, the way of acquisition
remained undefined for a large proportion of
the infections (14% to 49%). In another recent
study on risk factors, in the United States
between 1981 and 1998, undercooked meat or
possible cat excrement exposure, or both,
were defined by 50% of the mothers of
infants with congenital toxoplasmosis, but the
rest of the mothers could not identify the risk
factors21. A study from Turkey has indicated
that ingestion of raw or undercooked meat
and unwashed raw vegetables or fruits was
associated with an increased risk for T. gondii
infection during pregnancy22.
It should be emphasized that in recent
epidemiologic studies, cat ownership has not
been shown to be a consistent risk factor for T
gondii infection, rather it is related to being
exposed to feces from a cat that is shedding
oocysts. Since indoor cats do not hunt and are
not fed raw meat, they are unlikely to acquire
T.gondii infection, and therefore they pose
little risk23. Testing a cat’s stool to determine
human risk does not aid because cats shed
oocysts for only a short period of time.
Furthermore, cats often do not develop
antibodies to T. gondii during the oocystshedding period. Thus, serologic testing does
not provide useful information about the
ability of a particular cat to transmit
toxoplasmosis24.
In the studies designed to determine the risk
factors for T. gondii infection during
pregnancy, various results were reported for
Italy, Norway, and Yugoslavia17-19. Two of
the studies compared pregnant woman who
had recently seroconverted or who had
evidence of recently acquired infection with
seronegative matched controls. Another study
from Yugoslavia compared seronegative with
seropositive persons who had had past
infection. The results of these four studies
indicated that the factors associated with
increased risk were ingestion of raw or
undercooked meat, use of kitchen knives that
had not been sufficiently washed, and
ingestion of unwashed raw vegetables or
fruits. A recent case-control study from
Europe examined the risk factors that
predisposed pregnant woman to infection with
T.gondii20. In this study, approximately 30%
to 63% of the infections were due to exposure
to inadequately cooked or cured meat, which
Transmission
Lifelong immunity is gained after toxoplasma
along with specific IgG antibodies. However,
in pregnancy, primary infection of the mother
may lead to vertical transmission, followed by
fetal infection which presents the risk of
congenital abnormalities. The time of
maternal
infection,
immunological
competence of the mother during parasitemia,
parasite load and strain’s virulence constitute
91
Nazan Dalgııç
the basic factors for fetal infection1. The risk
of fetal infection varies depending on time as
only 1% at less than 6 weeks, 4–6% at 6–16
weeks, 20–40% at 16–25 weeks and 60–80%
at 36 weeks of gestation25.
calcifications, chorioretinitis, strabismus,
blindness, epilepsy, psychomotor or mental
retardation,
petechia
associated
with
thrombocytopenia, and anaemia32,33. The
classic triad of chorioretinitis, hydrocephalus,
and cerebral calcifications is very rare.
Because the signs described in newborns with
congenital disease are not pathognomonic for
toxoplasmosis, they can be mimicked by
congenital
infections
such
as
cytomegalovirus, herpes simplex virus,
rubella, and syphilis due to other pathogens7.
Despite invading all fetal tissues, toxoplasma
gondii exists in proportionately larger
numbers in the central nervous system,
resulting in retinochoroiditis and intracranial
calcification or ventricular dilatation, the most
common clinical manifestations in 14 to 17%
of infected infants34. In cases with suspected
T. gondii infection at the time of birth,
diagnostic
ophthalmic,
auditory
and
neurological examinations, lumbar puncture
and cranial imaging are diagnostic tools1.
Literature reveals only a few cases of
congenital toxoplasmosis transmitted by
mothers who were infected prior to
conception26,27, for example the case of a
woman who had ocular toxoplasmosis 20
years prior to giving birth to a newborn with
congenital toxoplasmosis28. The mother, who
had a “toxoplasmic scar” in the retina, was
tested positive for specific toxoplasma IgG
antibodies. The newborn was positive for both
IgG and IgM antibodies and had a macular
scar on the retina, which is typical to
toxoplasmosis, as well as a calcified brain
granuloma. This could be attributed to reinfection with a different, more virulent strain
or by reactivation of a chronic disease26. The
infection can also be transmitted to the fetus
by chronically infected women who are
immunodeficient, the risk of which though
difficult to estimate, is probably low. Latent
T. gondii infection may be reactivated in
immunodeficient individuals (such as HIVinfected women) and result in congenital
transmission of the parasite29.
Chorioretinitis,
the
most
prevalent
consequence of congenital toxoplasmosis, is
diagnosed based on characteristic retinal
infiltrates. Vutova et al investigated eye
manifestations of congenital toxoplasmosis in
38 infants and children and reported that the
most frequent finding was chorioretinitis
(92%) as well as microphthalmia with
strabismus35. An uncommon finding was the
lesions of the segment of the eye including
iridocyclitis, cataracts and glaucoma. Other
uncommon findings were diminished visual
acuity and neurological sequelae such as
hydrocephalus, calcification in the brain,
paresis, and epilepsy. Potasman et al studied
95 children with variable neurological
disorders: cerebral palsy, epilepsy and nerve
deafness for the presence of T. gondii-specific
antibodies in the serum in a case–control
study in Israel and compared their results with
the results of 109 healthy children36. It was
reported that children with any of the
neurological disorders were significantly
more likely to have T. gondii specific IgG
antibodies, especially those with nerve
deafness (relative risk 2.5 and 7.1,
respectively).
Clinical Manifestations
In more than 10% of adult patients, infection
usually does not lead to specific symptoms.
Fatigue, and in some women, a
mononucleosis-like syndrome with fever,
malaise,
pharyngitis,
headache
and
lymphocytosis may be seen25. The most
common manifestation is lymphadenopathy in
non-pregnant and pregnant individuals,
causing 3-7% of clinically significant cases30.
Prenatal ultrasound usually shows no
abnormality in fetuses with congenital
toxoplasmosis.
When
ultrasonographic
findings are present, they suggest congenital
disease including intracranial calcifications,
ventricular dilatation, hepatic enlargement,
ascites, and increased placental thickness31.
Neonatal clinical manifestations of congenital
toxoplasmosis
are
various,
including
hydrocephalus, microcephaly, intracranial
92
Nazan Dalgııç
Diagnosis
ruled out in the presence of high avidity
antibodies, while low avidity antibodies can
endure beyond 3 months of infection39-41. In
combination with a panel of other assays, the
differential agglutination (AC/HS) test has
also proven helpful in discriminating a
probable acute or chronic infection in
pregnant women37,42,43.
The diagnostic tools for T. gondii infection or
toxoplasmosis
are
serologic
tests,
amplification of specific nucleic acid
sequences (i.e., polymerase chain reaction
[PCR]), histologic demonstration of the
parasite
and/or
its
antigens
(i.e.,
immunoperoxidase stain), or isolation of the
organism. Demonstration of antigenemia and
antigen in serum and body fluids, a
toxoplasmin skin test, and antigen-specific
lymphocyte transformation are other rarely
used methods2.
IgM antibodies: Although in patients with
recently acquired primary infection, T. gondii
specific IgM antibodies are detected initially,
in most cases, these titers become negative
within a few months. In some patients,
however, positive T.gondii-specific IgM titers
can still be found during the chronic phase of
infection43. IgM antibodies have been
detected as long as 12 years after the acute
infection 44. Even if the persistence of these
IgM antibodies does not appear to have any
clinical relevance, these patients should be
considered
chronically
infected.
The
interpretation of a positive IgM test results in
a relatively high frequency of false-positive
results 43,45. In other words, a positive IgM
test result in a single serum sample can be
interpreted as a true-positive result in the
setting of an infection acquired in the distant
past, or a false-positive result37. Doublesandwich or capture IgM-ELISA, the IFA
test, and IgM immunosorbent agglutination
assay (ISAGA) are the most commonly used
tests for the measurement of IgM antibody.
IgA antibodies: Tests for the detection of IgA
antibodies have been proven to be more
sensitive than those used for detection of IgM
antibodies in the fetus and newborn7. The
serologic diagnosis in a number of newborns
with congenital toxoplasmosis and negative
IgM antibodies has been established by the
presence of IgA and IgG antibodies 37. ELISA
and ISAGA can be used in the detection of
IgA antibodies.
Serologic Tests
The initial and primary method of diagnosis
involves the use of serologic tests for
demonstration of specific antibody to T.
gondii37.
IgG antibodies: Ig G antibodies usually
appear within 1-2 weeks of acquisition of the
infection and peak within 1-2 months;
however, they decline at various rates and
usually persist for life. Sabin-Feldman dye
test (SFDT), ELISA, indirect fluorescent
assay mmunofluorescent antibody test (IFA),
IgG avidity test, and agglutination and
differential agglutination test are the most
commonly used tests for the measurement of
IgG antibody7.
As the first test developed for the laboratory
diagnosis of T.gondii infection, SFTD is still
considered the “gold standard” because it
detects the presence of anti-T. gondii specific
antibodies (total Ig) and is performed only in
reference centers. Serum samples taken at
least 3 weeks apart are important in
determining the change in antibody titer for
the evaluation of infection during pregnancy.
At least a four-fold difference is considered a
“significant” change. Moreover, the absolute
antibody titer is also important—values over
250 IU/ml are considered “high” suggestive
of recent infection1.
IgE antibodies: IgE antibodies are detected by
ELISA in sera of acutely infected adults,
congenitally infected infants, and children
with congenital toxoplasmic chorioretinitis.
However, unlike with IgA tests, their
detection does not seem to be particularly
useful for diagnosis of T. gondii infection in
the fetus or newborn. IgE seropositivity lasts
Avidity (functional affinity) tests for IgG
antibodies have become standard in
discriminating recently acquired infection and
those obtained in the more distant past38.
Infection acquired in the recent 3–4 months is
93
Nazan Dalgııç
less than that with IgM or IgA antibodies;
thus, this appears useful for identifying
recently acquired infections37.
to demonstrate tachyzoites in conventionally
stained tissue sections2.
PCR
A solid proof of infection is definitely the
isolation of the parasite from an infant.
Nevertheless, such isolation usually takes too
long to permit an early diagnosis. The parasite
can be isolated by mouse inoculation or
inoculation in tissue cell cultures of virtually
any human tissue or body fluid37.
T. gondii Infection in Pregnancy As soon as
acute T. gondii infection is suspected in a
pregnant woman, the diagnosis should be
established, usually on the basis of antibody
detection. In acute infection, IgG and IgM
antibody levels generally rise within one to
two weeks of infection2. Elevated levels of T.
gondii–specific IgG antibodies suggest that
infection has occurred but does not
differentiate recent infection from an infection
acquired in the distant past. The time of
infection has been determined based on the
detection of T. gondii–specific IgM
antibodies: a negative IgM test result with a
positive IgG result indicating infection at least
six months previously. However, the
persistence of IgM antibodies up to 18 months
after infection and by false-positive reactions
in commercial tests have complicated the
interpretation of T. gondii–specific IgMpositive results45. Thus, IgM-positive test
results should be confirmed by a Toxoplasma
reference laboratory, which may also be able
to narrow the time of infection with specific
tests (e.g., IgG avidity test) or a serologic
profile (e.g., Sabin-Feldman dye test, IgM
enzyme-linked
immunosorbent
assay
[ELISA], IgA ELISA, IgE ELISA,
differential agglutination)23.
Isolation of T. gondii
PCR amplification for detection of T.gondii
DNA in body fluids and tissues has been
successful in diagnosing congenital, ocular,
and
cerebral
and
disseminated
2
toxoplasmosis .
Although influenced by different protocols,
the specificity and positive predictive value of
PCR tests on amniotic fluid samples is close
to 100%46,47. However, the sensitivity of these
PCR tests is 70–80%, based on a large
number of studies48. In one report, the stage
of pregnancy in which maternal infection
occurs was shown to affect the sensitivity of
PCR from amniotic fluid, with best sensitivity
detected between 17 and 21 weeks of
pregnancy
when
maternal
infection
occurred47. Furthermore, the use of antitoxoplasma drugs in treatment may also affect
the sensitivity49. However, further studies are
required on the reliability of a PCR test
performed on amniotic fluid prior to the 18th
week of pregnancy.46,47. Another important
point is that testing amniotic fluid for T.
gondii was found to be effective about 4
weeks following infection, which is already
during the parasitemic stage in the infected
mother. Therefore, PCR test should not be
performed in the absence of serologic or other
clinical/sonographic
data
suggesting
infection1.
In the very recent past, Real Time PCR has
been used and advocated as a sensitive and
specific technique, enabling rapid detection of
amplification
products
as
well
as
hybridization of amplicon-specific probes,
similar to PCR followed by Southern blot
analysis. The Real-time PCR will probably be
more commonly used in the future7.
Congenital Infection in the Fetus and
Newborn
Prenatal diagnosis
Once the diagnosis of acute maternal infection
has been established, it should be determined
whether the fetus is infected or not. Chorionic
villus sampling (CVS) can only show
placental but not fetal infection; thus, it is not
Histologic Diagnosis
The presence of tachyzoites in tissue sections
or smears of body fluid (e.g., CSF or amniotic
or BAL fluids) establishes the diagnosis of the
acute infection. However, it is often difficult
94
Nazan Dalgııç
useful. Cordocentesis, however, has been the
most widely used diagnostic test for the
determination of fetal IgM status and mouse
inoculation studies. Although non-specific,
hematological and liver function can also be
evaluated. Still, fetal blood sampling may not
yield a reliable conclusion, possibly because
of an immature fetal immune system, as fetal
IgM or IgA antibodies may not be produced
before 22 weeks of gestation25. Many
previous studies have reported the low
sensitivity of the serologic diagnostic tests on
fetal blood50-52. In these studies, specific IgM
antibodies were detected in 47–58% and IgA
antibodies in 37–77% of cases. Another
problem of fetal blood sampling is possible
false-positive results because of the
transplacental passage of non-viable T.gondii
organisms following maternal therapy, which
then could lead to the development of a fetal
immune response but not active infection63.
Among all the parameters evaluated, the PCR
assay of amniotic fluid was found to be the
most sensitive.
an untreated patient, autonomous IgG
antibodies in a congenitally infected newborn
appear about 3 months after birth. Antibody
production may be delayed by anti-parasitic
therapy for about 6 months and occasionally
may be completely prevented2.
The detection of IgM or IgA antibodies to T.
gondii in an infant is highly sensitive for the
diagnosis of congenital toxoplasmosis,
identifying 75% of infected babies7. Because
serum amples from the umbilical cord may be
contaminated with maternal blood, they
should not be used. Serum samples obtained
from peripheral blood are preferred..
Demonstration of IgA antibodies has been
more sensitive than detection of IgM
antibodies for establishing infection in the
newborn54. T. gondii–specific IgA may be
present when there is no T. gondii–specific
IgM, and the vice versa may also occur. When
IgA antibodies are detected in the newborn,
the test should be repeated at ~10 days after
birth in order to ensure that what is being
measured is not contaminating maternal IgA
antibodies37.
Amniotic fluid assessment using PCR is rapid
and accurate; thus, it is now the procedure of
choice for diagnosing fetal toxoplasmosis.
When the concentration of the parasite in the
amniotic fluid is low, DNA amplification may
be the only positive result25.
In babies with suspected congenital
toxoplasmosis with positive IgG but negative
IgM and IgA tests results, use of IgG/IgM
western blots of mother-infant pairs can prove
useful7. Some other successful diagnostic
methods to diagnose the infection in infants
include direct demonstration of the organism
by isolation of the parasite (e.g., Mouse
inoculation or inoculation in tissue cultures of
CSF, urine, placental tissue, or peripheral
blood) and amplification of T. gondii–specific
DNA (e.g., PCR in CSF, peripheral blood, or
urine)2. In addition, infants with suspected
congenital toxoplasmosis should always be
evaluated
through
ophthalmologic
examination,
non-contrast
computed
tomography or ultrasound of the brain (to
determine
whether
hydrocephalus
or
calcifications are present), and examination of
CSF37.
Antigen-specific lymphocyte transformation
and lymphocyte typing in response to
exposure to T. gondii antigens has also been
successfully used to diagnose the congenital
infection in infants older than 2 months of
However, using PCR on the amniotic fluid of
HIV-infected women is not recommended
because of the risk of transmitting the HIV
virus to the fetus during the amniocentesis
procedure37.
Diagnosis in the newborn Laboratory
diagnosis of Toxoplasma infection in infants
involves a combination of serologic tests,
parasite isolation, and nonspecific findings7.
In case of suspected infection, serologic
follow-up of the newborn is recommended for
the first year of life.
While maternal IgG antibodies present in the
newborn may reflect either past or recent
infection in the mother, passively transferred
maternal IgG has a half life of approximately
1 month but can still be detected in the
newborn for several months, generally
disappearing completely within one year1. In
95
Nazan Dalgııç
age55,56. However, it is clinically unavailable.
Specific lymphocyte anergy to the organism
may also occur in congenitally infected
infants57.
despite a lack of randomized studies, all
pregnant women who have been diagnosed
with primary toxoplasmosis infection should
be treated3.
Treatment
The type of drug used may also be important.
The combination of pyrimethamine, (adult
dosage
25–100
mg/d×3–4
weeks),
sulfadiazine adult dosage 1–1.5 g qid×3–4
weeks) and folinic acid (leucovorin, 10–25
mg with each dose of pyrimethamine, to
avoid bone marrow suppression) is the basic
treatment protocol1. In some cases, other
drugs such as spiramycin (adult dosage 3–4
g/d×3–4 weeks) and sometimes clindamycin
are recommended. Spiramycin is widely used
to prevent placental infection in many
European countries especially France, Asia
and South America, while spiramycin
prophylaxis is followed by a 4-week course of
pyrimethamine plus sulfadiazine at 17 weeks
of gestation in Austria and Germany. This
approach has reduced the rate of clinical signs
in the fetus7. In the US, although currently not
approved by the FDA, spiramycin is available
as an investigational drug upon special
approval. Due to concerns regarding
teratogenicity,
pyrimethamine
and
sulfadiazine treatment for the prevention of
fetal infection is contraindicated during the
first trimester of pregnancy, except when the
mother’s health is seriously endangered.
However, during the first trimester
sulfadiazine can be used alone1.
Treatment of the Fetus through the pregnant
Woman
The effectiveness of prenatal treatment has
been investigated by a limited number of
retrospective cohort studies that focused on
gestational age at maternal infection.
Therefore, the information available remains
also limited due to the lack of randomized
controlled trials58-61. The findings of these
studies are inconsistent and may reflect
different analytical approaches or selection
bias. However, in biological studies, the
effectiveness of treatment for toxoplasma
infection has been reported to depend partly
on the timing of treatment after infection2.
The tachyzoite form of the parasite, which
causes inflammation and necrosis, is highly
sensitive to antibiotics, but it rapidly
transforms into the latent encysted bradyzoite
form, which is impenetrable to antibiotics61.
Despite a lack of information on how fetal
immune responses initiate and sustain cyst
formation, if free tachyzoites persist in the
fetus, there may be a prolonged period when
prenatal treatment could reduce parasite
damage34.
No definite difference in the risk of congenital
infection with treatment (with spiramycin or
pyrimethamine-sulfadiazine) or no treatment
was found in a large prospective cohort trial
of 1208 pregnant women in Europe with
primary T.gondii infection62. However, in
other uncontrolled studies, prenatal treatment
with
spiramycin
or
pyrimethaminesulfadiazine has been proven beneficial. In
one study involving 5288 susceptible
pregnancies, the risk of congenital
toxoplasmosis was four times greater in
neonates born to untreated mothers compared
to that for neonates born to treated mothers63.
Another study of 88 pregnant women with
primary toxoplasmosis infection treated with
spiramycin alone found a 0% rate of
congenital toxoplasmosis at 2 years64. Thus,
Antitoxoplasma
treatment
should
be
continued throughout pregnancy, and at least
monthly ultrasound should be performed if
the initial examination revealed no
abnormalities; the presence of hydrocephalus
has been used as an indication for termination
of the pregnancy7.
Treatment of congenital toxoplasmosis
Pyrimethamine and sulfadiazine, generally
used to treat infants with congenital
toxoplasmosis, have proven to improve
outcomes of the infants treated with these
drugs compared with untreated infants and
children from studies in the past2,32. Drug
therapy is usually continued for one year.
Active and recurrent toxoplasmic eye disease
96
Nazan Dalgııç
also frequently responds to antiparasitic
drugs, which may be given with steroids23.
However, if changing the cat litter box cannot
be avoided, then, wearing gloves during this
task as well as washing hands thoroughly with
soap and hot water should be the common
practice for pregnant women. Since the
infectious cycle of T.gondii oocysts requires
more than a day, changing the litter box on a
daily base is a basic prevention approach.
While avoiding interaction with cats other
then their own, and keeping the house cat in
doors is a common practice, feeding the cat
with well-cooked or canned food contributes
to preventing infection with T.gondii66 . In
summary, educating pregnant women at the
first prenatal visit about food hygiene and
avoiding exposure to cat feces and interaction
with soil with bare hands is of prime
importance. Two vital factors to be raised by
the healthcare worker during this education
should cover problems associated with
T.gondii serology tests; it should be clearly
stated that there is no assay that can determine
precisely when initial T.gondii infection has
occurred; secondly, a positive IgM result does
not mean infection particularly in low
incidence populations like the U.S. Although
the incidence of toxoplasmosis is low in the
U.S. population, it is imperative that the
government and meat industry continue
efforts to reduce the presence of T.gondii in
meat23. In Turkey, Çetin et al found that the
congenital T.gondii infection rate was 1.85%
in random deliveries and 2.66% in the sick
newborn population of theneonatal unit in
their hospital67. These results were higher
than in the U.S. and most of the European
countries. Screening pregnant women is very
important in countries such as Turkey where
the incidence of congenital T.gondii infection
is relatively high. Prevention of Infection in
Fetuses; The first measure of prevention of
infection in fetuses is the identification of the
woman at risk by serologic testing. This
would provide the opportunity to treat the
patient during pregnancy, providing 60%
reduction in infection among infants.
However, if the patient has acquired the
infection in the first or second trimester
(<50% of cases), then therapeutic abortion is
advised2.
Treatment is difficult to evaluate because of
variations in severity and outcome of the
infection and the disease. Treatment of
disease (in contrast with infection) in humans
apparently depends on the strain of parasite
involved, the organs infected, and the time
during the course of infection when treatment
is initiated. However, the parasite is probably
never completely eliminated by specific
therapy, which can be recommended but is
only beneficial against the tachyzoite form.
None has been shown to effectively eradicate
the encysted form, especially from the CNS
and eye2.
Proper evaluation of treatment in the
asymptomatic infected infant is not possible
because of insufficient data. Nevertheless, for
most investigators, treatment for such infants
should be undertaken in the hope of
preventing the remarkably high incidence of
late untoward sequelae seen in children who
receive inadequate or no treatment2,65.
Prevention
Prevention of Infection in Pregnant Womeni
General recommendations for prevention of
congenital toxoplasmosis in pregnant women
start in the kitchen by cooking food to safe
temperatures (71.1ºC or 160ºF) and using a
kitchen thermometer to avoid undercooking.
Freshly eaten fruits and vegetables should
always be washed thoroughly and peeled
whenever possible. Another important
measure of preventing infection with T.gondii
is using hot water and soap to wash utensils
including the cutting board, dishes as well as
the counters and hands following contact with
raw meat, poultry, seafood, and with
unwashed fruits or vegetables. Prevention of
infection with T.gondii also starts by
educating women of childbearing age about
preventing T. gondii transmission from food
and soil. For pregnant women, this prevention
measure covers wearing gloves when
gardening, working with soil or sand.
Pregnant women should particularly try to
avoid changing cat litter pans, cat feces being
a major source of toxoplasma infection.
97
Nazan Dalgııç
Screening In perinatal viral and parasitic
infections the American College of
Obstetricians and Gynecologists recommends
toxoplasmosis screening only in high-risk
persons or those in whom routine ultrasound
examination (or ultrasonography performed
for other reasons) presents findings such as
hydrocephalus, intracranial calcifications,
microcephaly, fetal growth retardation,
ascites, or hepatosplenomegaly68.
and the population compliance with
screening. Promoting public, as well as
professional, knowledge on the disease is
essential in order to effectively prevent,
diagnose and treat congenital toxoplasmosis1.
In conclusion, screening programs of women
at childbearing age and upon gestation or at
least newborn screening is highly effective for
early treatment and prevention of sequelae.
Vaccine
In addition, toxoplasmosis screening has been
a routine program for pregnant women in
France, in Austria and in the State of Goias,
Brazil as recommended by experts1.
Screening of women should begin prior to
conception with follow-up monthly tests
during pregnancy to detect seroconverion,
which is the basis for the French screening
program and the Austrian Toxoplasmosis
Prevention Programs, recommending routine
serologic testing. In Austria, it is
recommended three times during pregnancy:
in the first, second and third trimesters and in
France six times following the initial
finding69,70. When one of the tests suggests
definite or probable primary maternal
infection, treatment is recommended71.
An effective vaccine against human T gondii
infection is a desirable but difficult target.
Only the attenuated live S48 strain of the
parasite has been licensed for use in sheep in
Europe and New Zealand74. Vaccine
candidates that can induce protective Th1 and
humoral (including IgA) responses—both
systemic and at the intestinal mucosa level—
have been the focus of recent research hoping
to mimic the lifelong immunity conferred by
natural infection. Some of the approaches to
vaccine have included use of purified or
recombinant T gondii surface antigens, live
attenuated or mutant strains of the parasite, or
DNA with plasmids encoding colonystimulating factors75-77.
Follow-up
In Massachusetts, USA, where there is low
seroprevalence in the population, only
newborns are screened for the presence of T.
gondii-specific IgM72 followed by an
extensive clinical evaluation and a one-year
treatment regimen with combination of
pyrimethamine and sulfadiazine71. A recent
study screened 364,130 neonates in the
United States for T. gondii specific IgM and
confirmed 195 cases of congenital
toxoplasmosis (1 in 1867). Moreover, no
symptoms or at least no progress of the
disease was determined during a 7-year
follow-up of the treated patients. Based on
these findings, the authors suggest including
toxoplasmosis
in
neonatal
screening
programs73.
Although sequelae in infants who are
congenitally infected are most often ocular
(e.g., chorioretinitis occurring at school age or
adolescence), in some cases they are
neurologic- for instance, convulsions may
lead to discovery of cerebral calcifications or
retinal scars. Ocular lesions may recur during
childhood, adolescence, or adulthood.
Neurologic relapses (e.g., late obstruction of
the aqueduct) have also been reported2.
Wallon et al reported the clinical evolution of
ocular lesions and final visual function, in a
prospective cohort of 327 congenitally
infected children in France, who were
identified by maternal prenatal screening and
monitored for up to 14 years78. After 6 years,
79 (24%) children had at least one
retinochoroidal lesion. In 23 children, a new
lesion was diagnosed within10 years, mainly
in a previously healthy location. Normal
vision was found in about two thirds of
Cost-effectiveness of optional screening
programs (no screening, pre-conception or
neonates screening, frequency of tests during
pregnancy) depends on local factors:
incidence of congenital toxoplasmosis,
available diagnostic and therapeutic services,
98
Nazan Dalgııç
13.
children with lesions in one eye, half the
children with lesions in both eyes and none
had bilateral visual impairment. However,
most of the mothers (84%) had been treated.
A combination of pyrimethamine and
sulfadiazine had been prescribed in all the
children (38% before and 72% after birth).
14.
15.
Clinicians, parents, and elder children with
congenital infection should be informed that
late-onset retinal lesions and relapse can occur
many years after birth but that the overall
ocular prognosis of congenital toxoplasmosis
is satisfactory when infection is identified
early and treated accordingly78.
16.
17.
18.
REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Rorman E, Zamir CS, Rilkis I, Ben-David H.
Congenital toxoplasmosis--prenatal aspects of
Toxoplasma gondii infection. Reprod Toxicol 2006;
21: 458-472.
Remington JS, McLeod R, Thulliez P, Desmonts G.
Toxoplasmosis. In: Remington SS, Klein JO, Wilson
CB, Baker CJ, eds. Infectious Diseases of the Fetus
and Newborn Infant. 6th ed. Philadelphia, PA, IL:
Elsevier Saunders; 2006: 947-1091.
Kravetz JD, Federman DG. Toxoplasmosis in
pregnancy. Am J Med 2005; 118: 212-216.
Suzuki Y, Wong SY, Grumet FC, et al. Evidence for
genetic regulation of susceptibility to toxoplasmic
encephalitis in AIDS patients. J Infect Dis 1996; 173:
265-268.
Mack DG, Johnson JJ, Roberts F, Roberts CW, Estes
RG, David C, et al. HLA-class II genes modify
outcome of Toxoplasma gondii infection. Int J
Parasitol 1999; 29: 1351-1358.
Fatoohi AF, Cozon GJ, Wallon M, Kahi S, GayAndrieu F, Greenland T, et al. Cellular immunity to
Toxoplasma gondii in congenitally infected newborns
and immunocompetent infected hosts. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2003; 22: 181-184.
Montoya JG, Liesenfeld O. Toxoplasmosis in
pregnancy. Lancet 2004;363:1965-1976.
Lekutis C, Ferguson DJ, Boothroyd JC. Toxoplasma
gondii: identification of a developmentally regulated
family of genes related to SAG2. Exp Parasitol
2000;96:89-96.
Sibley LD. Intracellular parasite invasion strategies.
Science 2004;304(5668):248-253.
Kissinger JC, Gajria B, Li L, Paulsen IT, Roos DS.
ToxoDB: accessing the Toxoplasma gondii genome.
Nucleic Acids Res 2003; 31: 234-236.
Chardes T, Buzoni-Gatel D, Lepage A, Bernard F,
Bout D. Toxoplasma gondii oral infection induces
specific cytotoxic CD8 alpha/beta+ Thy-1+ gut
intraepithelial lymphocytes, lytic for parasite-infected
enterocytes. J Immunol 1994; 153: 4596-4603
Mineo JR, McLeod R, Mack D, Smith J, Khan IA,
Ely KH, et al. Antibodies to Toxoplasma gondii major
surface protein (SAG-1, P30) inhibit infection of host
cells and are produced in murine intestine after
peroral infection. J Immunol 1993; 150: 3951-3964.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
99
Tenter AM, Heckeroth AR, Weiss LM. Toxoplasma
gondii: from animals to humans. Int J Parasitol 2000;
30: 1217-58.
Jones JL, Kruszon-Moran D, Wilson M, McQuillan
G, Navin T, McAuley JB. Toxoplasma gondii
infection in the United States: seroprevalence and risk
factors. Am J Epidemiol 2001; 154: 357-365.
Aslan G, Altıntaş K, Seyrek A, Kültür N, Güngör Ç.
Şanlıurfa bölgesindeki kadınlarda Sabin-Feldman testi
ile toksoplazma gondii prevalansının saptanması.
Erciyes Tıp Dergisi 1998;20:149-153.
Güngör Ç, Özsan M, Karaarslan M. Hamileleerde
toksoplasma total, IgM
ve Ig6 antikor
seropozitifliğinin araştırılması. Ankara Üniversitesi
Tıp Fakültesi Mecmuası 2000; 53:91-93.
Kapperud G, Jenum PA, Stray-Pedersen B, Melby
KK, Eskild A, Eng J. Risk factors for Toxoplasma
gondii infection in pregnancy. Results of a
prospective case-control study in Norway. Am J
Epidemiol 1996; 144: 405-412.
Buffolano W, Gilbert RE, Holland FJ, Fratta D,
Palumbo F, Ades AE. Risk factors for recent
toxoplasma infection in pregnant women in Naples.
Epidemiol Infect 1996; 116: 347-351.
Bobic B, Jevremovic I, Marinkovic J, Sibalic D,
Djurkovic-Djakovic O. Risk factors for Toxoplasma
infection in a reproductive age female population in
the area of Belgrade, Yugoslavia. Eur J Epidemiol
1998; 14: 605-610.
Cook AJ, Gilbert RE, Buffolano W, Zufferey J,
Petersen E, Jenum PA, et al. Sources of toxoplasma
infection in pregnant women: European multicentre
case-control study. European Research Network on
Congenital Toxoplasmosis. Bmj 2000; 321: 142-147.
Boyer KM, Holfels E, Roizen N, Swisher C, Mack D,
Remington J, et al. Risk factors for Toxoplasma
gondii infection in mothers of infants with congenital
toxoplasmosis: Implications for prenatal management
and screening. Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 564571.
Toker A, İplikçi MT, Ersöz M, Eriş FN.Hamile
kadınlarda toksoplazma antikorlarına rastlama sıklığı
ve beslenme ile ilişkisi. Türkiye Parazitoloji Dergisi
1994,18:277-285.
Jones J, Lopez A, Wilson M. Congenital
toxoplasmosis. Am Fam Physician 2003; 67: 21312138.
Dubey JP. Toxoplasmosis. J Am Vet Med Assoc
1994; 205: 1593-1598.
Antsaklis A, Daskalakis G, Papantoniou N, Mentis A,
Michalas S. Prenatal diagnosis of congenital
toxoplasmosis. Prenat Diagn 2002; 22: 1107-1111.
Dollfus H, Dureau P, Hennequin C, Uteza Y, Bron A,
Dufier JL. Congenital toxoplasma chorioretinitis
transmitted by preconceptionally immune women. Br
J Ophthalmol 1998; 82: 1444-1445.
Chemla C, Villena I, Aubert D, Hornoy P, Dupouy D,
Leroux B, et al. Preconception seroconversion and
maternal seronegativity at delivery do not rule out the
risk of congenital toxoplasmosis. Clin Diagn Lab
Immunol 2002; 9: 489-490.
Silveira C, Ferreira R, Muccioli C, Nussenblatt R,
Belfort R, Jr. Toxoplasmosis transmitted to a newborn
from the mother infected 20 years earlier. Am J
Ophthalmol 2003; 136: 370-371.
Lebech M, Joynson DH, Seitz HM, Thulliez P,
Gilbert RE, Dutton GN, et al. Classification system
and case definitions of Toxoplasma gondii infection
Nazan Dalgııç
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
in immunocompetent pregnant women and their
congenitally infected offspring. European Research
Network on Congenital Toxoplasmosis. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 1996; 15: 799-805.
Lappalainen M, Hedman K. Serodiagnosis of
toxoplasmosis. The impact of measurement of IgG
avidity. Ann Ist Super Sanita 2004; 40: 81-88.
Gay-Andrieu F, Marty P, Pialat J, Sournies G, Drier
de Laforte T, Peyron F. Fetal toxoplasmosis and
negative amniocentesis: necessity of an ultrasound
follow-up. Prenat Diagn 2003; 23: 558-560.
McAuley J, Boyer KM, Patel D, Mets M, Swisher C,
Roizen N, et al. Early and longitudinal evaluations of
treated infants and children and untreated historical
patients with congenital toxoplasmosis: the Chicago
Collaborative Treatment Trial. Clin Infect Dis 1994;
18: 38-72.
Swisher CN, Boyer K, McLeod R. Congenital
toxoplasmosis. The Toxoplasmosis Study Group.
Semin Pediatr Neurol 1994; 1: 4-25.
Gras L, Wallon M, Pollak A, et al. Association
between prenatal treatment and clinical manifestations
of congenital toxoplasmosis in infancy: a cohort study
in 13 European centres. Acta Paediatr 2005; 94: 17211731.
Vutova K, Peicheva Z, Popova A, Markova V,
Mincheva N, Todorov T. Congenital toxoplasmosis:
eye manifestations in infants and children. Ann Trop
Paediatr 2002; 22: 213-218.
Potasman I, Davidovitch M, Tal Y, Tal J, Zelnik N,
Jaffe M. Congenital toxoplasmosis: a significant
cause of neurological morbidity in Israel? Clin Infect
Dis 1995; 20: 259-262.
Montoya JG. Laboratory diagnosis of Toxoplasma
gondii infection and toxoplasmosis. J Infect Dis 2002;
185 Suppl 1: S73-82.
Hedman K, Lappalainen M, Seppaia I, Makela O.
Recent primary toxoplasma infection indicated by a
low avidity of specific IgG. J Infect Dis 1989; 159:
736-740.
Montoya JG, Liesenfeld O, Kinney S, Press C,
Remington JS. VIDAS test for avidity of
Toxoplasma-specific
immunoglobulin
G
for
confirmatory testing of pregnant women. J Clin
Microbiol 2002; 40: 2504-2508.
Jenum PA, Stray-Pedersen B, Gundersen AG.
Improved diagnosis of primary Toxoplasma gondii
infection in early pregnancy by determination of
antitoxoplasma immunoglobulin G avidity. J Clin
Microbiol 1997; 35: 1972-1977.
Lappalainen M, Koskela P, Koskiniemi M, et al.
Toxoplasmosis acquired during pregnancy: improved
serodiagnosis based on avidity of IgG. J Infect Dis
1993; 167: 691-697.
Dannemann BR, Vaughan WC, Thulliez P,
Remington JS. Differential agglutination test for
diagnosis of recently acquired infection with
Toxoplasma gondii. J Clin Microbiol 1990; 28: 19281933.
Liesenfeld O, Press C, Montoya JG, et al. Falsepositive results in immunoglobulin M (IgM)
toxoplasma antibody tests and importance of
confirmatory testing: the Platelia Toxo IgM test. J
Clin Microbiol 1997; 35: 174-178.
Bobic B, Sibalic D, Djurkovic-Djakovic O. High
levels of IgM antibodies specific for Toxoplasma
gondii in pregnancy 12 years after primary
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
100
toxoplasma infection. Case report. Gynecol Obstet
Invest 1991; 31: 182-184.
Wilson M, Remington JS, Clavet C, Varney G, Press
C, Ware D. Evaluation of six commercial kits for
detection of human immunoglobulin M antibodies to
Toxoplasma gondii. The FDA Toxoplasmosis Ad Hoc
Working Group. J Clin Microbiol 1997; 35: 31123115.
Hohlfeld P, Daffos F, Costa JM, Thulliez P, Forestier
F, Vidaud M. Prenatal diagnosis of congenital
toxoplasmosis with a polymerase-chain-reaction test
on amniotic fluid. N Engl J Med 1994; 331: 695-699.
Romand S, Wallon M, Franck J, Thulliez P, Peyron F,
Dumon H. Prenatal diagnosis using polymerase chain
reaction on amniotic fluid for congenital
toxoplasmosis. Obstet Gynecol 2001; 97: 296-300.
Bastien P. Molecular diagnosis of toxoplasmosis.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2002; 96 Suppl 1: S205S215.
Remington JS, Thulliez P, Montoya JG. Recent
developments for diagnosis of toxoplasmosis. J Clin
Microbiol 2004; 42: 941-945.
Pratlong F, Boulot P, Villena I, Issert E, Tamby I,
Cazenave J, et al. Antenatal diagnosis of congenital
toxoplasmosis: evaluation of the biological
parameters in a cohort of 286 patients. Br J Obstet
Gynaecol 1996; 103: 552-557.
Fricker-Hidalgo H, Pelloux H, Muet F, Racinet C,
Bost M, Goullier-Fleuret A, et al. Prenatal diagnosis
of congenital toxoplasmosis: comparative value of
fetal blood and amniotic fluid using serological
techniques and cultures. Prenat Diagn 1997; 17: 831835.
Hezard N, Marx-Chemla C, Foudrinier F, et al.
Prenatal diagnosis of congenital toxoplasmosis in 261
pregnancies. Prenat Diagn 1997; 17: 1047-1054.
Holliman RE, Johnson JD, Constantine G, Bissenden
JG, Nicolaides K, Savva D. Difficulties in the
diagnosis
of
congenital
toxoplasmosis
by
cordocentesis. Case report. Br J Obstet Gynaecol
1991; 98: 832-834.
Stepick-Biek P, Thulliez P, Araujo FG, Remington
JS. IgA antibodies for diagnosis of acute congenital
and acquired toxoplasmosis. J Infect Dis 1990; 162:
270-273.
Krahenbuhl JL, Gaines JD, Remington JS.
Lymphocyte transformation in human toxoplasmosis.
J Infect Dis 1972; 125: 283-288.
Wilson CB, Desmonts G, Couvreur J, Remington JS.
Lymphocyte transformation in the diagnosis of
congenital toxoplasma infection. N Engl J Med 1980;
302: 785-788.
McLeod R, Mack DG, Boyer K, Mets M, Roizen N,
Swisher C, et al. Phenotypes and functions of
lymphocytes in congenital toxoplasmosis. J Lab Clin
Med 1990; 116: 623-635.
Foulon W, Villena I, Stray-Pedersen B, et al.
Treatment of toxoplasmosis during pregnancy: a
multicenter study of impact on fetal transmission and
children's sequelae at age 1 year. Am J Obstet
Gynecol 1999; 180: 410-415.
Gras L, Gilbert RE, Ades AE, Dunn DT. Effect of
prenatal treatment on the risk of intracranial and
ocular lesions in children with congenital
toxoplasmosis. Int J Epidemiol 2001; 30: 1309-1313.
Gilbert R, Dunn D, Wallon M, Hayde M, Prusa A,
Lebech M, et al. Ecological comparison of the risks of
mother-to-child
transmission
and
clinical
Nazan Dalgııç
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
manifestations of congenital toxoplasmosis according
to prenatal treatment protocol. Epidemiol Infect 2001;
127: 113-120.
Luder CG, Giraldo-Velasquez M, Sendtner M, Gross
U. Toxoplasma gondii in primary rat CNS cells:
differential contribution of neurons, astrocytes, and
microglial cells for the intracerebral development and
stage differentiation. Exp Parasitol 1999; 93: 23-32.
Gilbert R, Gras L. Effect of timing and type of
treatment on the risk of mother to child transmission
of Toxoplasma gondii. Bjog 2003; 110: 112-120.
Ricci M, Pentimalli H, Thaller R, Rava L, Di Ciommo
V. Screening and prevention of congenital
toxoplasmosis: an effectiveness study in a population
with a high infection rate. J Matern Fetal Neonatal
Med 2003; 14: 398-403.
Szenasi Z, Ozsvar Z, Nagy E, Jeszenszky M, Szabo J,
Gellen J, et al. Prevention of congenital toxoplasmosis
in Szeged, Hungary. Int J Epidemiol 1997; 26: 428435.
Wilson CB, Remington JS. What can be done to
prevent congenital toxoplasmosis? Am J Obstet
Gynecol 1980 ;138:357-363.
Foulon W, Naessens A, Ho-Yen D. Prevention of
congenital toxoplasmosis. J Pernat Med 2000;28:337345.
Çetin N, Elmas B, Büyükpatır F, Güneş T.
Yenidoğanlarda toksoplazma antikor prevalansı ve
konjenital toksoplazma enfeksiyonu sıklığı. Erciyes
Tıp Dergisi 2000;22:141-149.
ACOG practice bulletin. Perinatal viral and parasitic
infections. Number 20, September 2000. (Replaces
educational bulletin number 177, February 1993).
American College of Obstetrics and Gynecologists.
Int J Gynaecol Obstet 2002; 76: 95-107.
Thulliez P. Screening programme for congenital
toxoplasmosis in France. Scand J Infect Dis Suppl
1992; 84: 43-45.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
101
Aspock H, Pollak A. Prevention of prenatal
toxoplasmosis by serological screening of pregnant
women in Austria. Scand J Infect Dis Suppl 1992; 84:
32-7.
Lopez A, Dietz VJ, Wilson M, Navin TR, Jones JL.
Preventing congenital toxoplasmosis. MMWR
Recomm Rep 2000; 49: 59-68.
Hsu HW, Grady GF, Maguire JH, Weiblen BJ, Hoff
R. Newborn screening for congenital Toxoplasma
infection: five years experience in Massachusetts,
USA. Scand J Infect Dis Suppl 1992; 84: 59-64.
Neto EC, Rubin R, Schulte J, Giugliani R. Newborn
screening for congenital infectious diseases. Emerg
Infect Dis 2004; 10: 1068-1073.
Buxton D, Innes EA. A commercial vaccine for ovine
toxoplasmosis. Parasitology 1995; 110 Suppl: S11S16.
Bulow R, Boothroyd JC. Protection of mice from fatal
Toxoplasma gondii infection by immunization with
p30 antigen in liposomes. J Immunol 1991; 147:
3496-3500.
Petersen E, Nielsen HV, Christiansen L, Spenter J.
Immunization with E. coli produced recombinant T.
gondii SAG1 with alum as adjuvant protect mice
against lethal infection with Toxoplasma gondii.
Vaccine 1998; 16: 1283-1289.
Ismael AB, Sekkai D, Collin C, Bout D, Mevelec
MN. The MIC3 gene of Toxoplasma gondii is a novel
potent vaccine candidate against toxoplasmosis. Infect
Immun 2003; 71: 6222-8.
Wallon M, Kodjikian L, Binquet C, Garweg J, Fleury
J, Quantin C, et al. Long-term ocular prognosis in 327
children with congenital toxoplasmosis. Pediatrics
2004; 113: 1567-1572.
DERLEME
ALS PATOFİZYOLOJİSİ: NEYİ, NE KADAR BİLİYORUZ?
Kayıhan Uluç, Barış İşak, Tülin Tanrıdağ, Önder Us
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) esas olarak serebral korteks, beyin sapı ve spinal korddaki motor nöronları
etkileyen progresif seyirli nörodejeneratif bir hastalıktır. Çoğu vakanın sporadik olduğu ALS’de familyal
geçiş %5-10’dur ve bunların yaklaşık olarak %10-20’sinde neden süperoksid dismutaz-1 enziminde meydana
gelen mutasyondur. Familyal ve sporadik vakaların klinik ve patolojik bulguları birbirlerine büyük
benzerlikler göstermektedir. Bu özgün derleme yazısında ALS’nin patofizyolojisinde etkili olduğu öne
sürülen mekanizmalar varsayımsal tümleyici bir model ile tartışılacaktır.
Anahtar Kelimeler: ALS, Patofizyoloji, Varsayımsal tümleyici model
PATHOPHYSIOLOGY OF ALS: WHAT AND HOW MUCH DO WE KNOW?
ABSTRACT
Amyotrophic lateral sclerosis is a progressive neurodegenerative disorder, primarily involving motor neurons
in the cerebral cortex, brainstem and spinal cord. Most cases are sporadic, although 5-10% are familial, with
10-20% being linked to mutations in the enzyme superoxide dismutase-1. The clinical and pathological
features of familial and sporadic cases are strikingly similar. In this review, the proposed mechanisms
underlying the pathophysiology of ALS are focused with a hypothetical integrative model.
Keywords: ALS, Pathophysiology, Hypothetical integrative model
GİRİŞ
2/100.000, prevelansının ise 1-9/100.000
olduğu
bildirilmektedir3,4.
Erkeklerde
kadınlara oranla 1.7 kat daha fazla görüldüğü
bildirilse de, son 40 yıl içinde yapılmış olan
çalışmalarda bu oranın giderek azaldığı
gözlenmektedir4. ALS’li çoğu vaka 2-3 yıl
içinde kaybedilmekte, 5 yıllık sağkalım oranı
%10-20 olarak bildirilmektedir5. Çoğu
vakanın sporadik olduğu ALS’de familyal
geçiş %5-10’dur ve bunların yaklaşık olarak
%10-20’sinde neden Cu/Zn süperoksid
dismutaz-1 (SOD1) enziminde meydana gelen
mutasyondur. Familyal ve sporadik vakaların
klinik ve patolojik bulguları birbirlerine
büyük benzerlikler göstermektedir.
ALS, klinik olarak kolayca tanınabilse de,
altta yatan patofizyolojik süreçlerin çeşitliliği
patofizyolojisinin karışık olduğu düşüncesini
Amyotrofik lateral skleroz (ALS) esas olarak
serebral korteks, beyin sapı ve spinal korddaki
motor nöronları etkileyen progresif seyirli
Bir
nörodejeneratif
bir
hastalıktır1.
zanaatkarın oğlu olarak 1825 yılında Paris’te
doğan ve sadece dönemine değil günümüzün
tıp dünyasına da nöroanatomi, klinik nöroloji,
psikiyatri ve genel tıp dallarında sayısız eser
bırakan Jean-Martin Charcot tarafından 1874
yılında tanımlanan bu hastalık adını gri
cevher (amyotrofi) ile beyaz cevheri (lateral
skleroz) eş zamanlı tutmasından almıştır2.
Charcot hastalığı, motor nöron hastalığı, Lou
Gehrig (Amerikalı ünlü bir beyzbol
oyuncusu) hastalığı adlarıyla da anılan bu
hastalığın insidansının yaklaşık olarak 1İletişim Bilgileri:
Dr. Kayıhan Uluç
Nöroloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi Hasthanesi, Marmara
Üniversitesi, Altunizade, İstanbul, Türkiye
e-mail: kayihanu@yahoo.com
102
Kayıhan Uluç, et al.
ALS patofizyolojisi: Neyi, Ne kadar biliyoruz?
doğurmuştur. Aslında bu görece karışıklık,
birbiriyle ilişkisi olan ve birbirinden beslenen
birden fazla mekanizmanın oluşturduğu
döngülerin anlaşılması ile aşılabilir.
devreye girmekte ve antioksidan etkiyle
süperoksidi
hidrojen
perokside
dönüştürmektedir (Şekil 1).
Familyal ALS’de mutasyona uğramış SOD1
enzimi sitotoksiktir. Bu sitotoksisite için öne
sürülen mekanizmalardan biri, SOD1
fonksiyon kaybının başlattığı apoptotik
süreçtir 12,13. Ancak bu varsayımsal
mekanizmaya karşıt veri, SOD1’in ortadan
kaldırıldığı hayvan modellerinde motor nöron
ölümünün gerçekleşmemesi ile sunulmuştur14.
Yani, SOD1’in sitotoksik olması için ortamda
bulunması ama antioksidan görevini yerine
farklı
bir
göreve
sahip
olması
9,15
gerekmektedir . Mutasyondan sonra ortaya
çıkan SOD1 enzimi, çinkodan-eksik formdur.
Bu yeni gelişen anormal form, süperoksid
temizleme
görevini
bırakıp,
hücresel
antioksidanlardan elektron çalmakta ve bu
elektronları oksijene taşıyarak daha fazla
süperoksid oluşmasına neden olmaktadır.
Fazladan oluşan süperoksid ve onunla çok
hızlı reaksiyona giren peroksinitrit nitrozatif
strese ve apoptoza neden olmaktadır9.
Bu özgün derleme yazısında ALS’nin
patofizyolojisinde etkili olduğu düşünülen
mekanizmalar incelenecek, niçin selektif
motor nöron hasarı olduğu, mesane ve
ekstraoküler kas fonksiyonlarının niçin
korunduğu tartışılacak, familyal ALS (FALS)
için
öne
sürülen
patofizyolojik
mekanizmalarının, sporadik ALS’yi öngörüp
göremeyeceği cevaplanmaya çalışılacaktır.
ÖNE SÜRÜLEN MEKANİZMALAR:
1. SOD1 MUTASYONU (Genetik ALS,
Familyal ALS): Süperoksid dismutaz enzim
ailesinin üç üyesi olup, SOD1 (Cu-Zn SOD /
sitozolik SOD) enzimi familyal ALS ile
ilişkili olandır. Otozomal dominant, X’e bağlı
ve otozomal resesif geçişi bildirilen ALS’nin
familyal formu, sporadik form ile dikkati
çeker tarzda benzerlik gösterdiğinden SOD
mutasyonlarının etkilerini anlamak sporadik
ALS hastalığının biyokimyasal temellerine
ışık tutabilir.
FALS patogenezinde bir diğer önemli
mekanizma
nörofilamanların
nitras9,16,17
yonudur
. Motor nöronlar, uzun aksonları
yüzünden çok sayıda, birbirleriyle ilişkide
olan nörofilaman proteini içermektedir.
Nörofilamanların
bir
araya
gelişi
engellendiğinde, ki bu engellemeyi mutant
SOD1 enziminin ürettiği peroksinitrit
gerçekleştirmektedir,
nörofilaman
alt
ünitelerindeki çok sayıda tirozin nitrasyona
karşı açık hale gelmektedir17. Nitrasyona
uğramış küçük bir nörofilaman alt ünitesi,
nitratlanmamış nörofilaman ağlarını bozmakta
ve ALS’de dejenere motor nöronların soma
ve proksimal aksonlarında bulunan aberan
nörofilaman agregatları oluşmaktadır18.
ALS’li hastalarda SOD1 mutasyonuna ilişkin
ilk yayın 1993 yılında çıkmıştır6. O evrede
yalnızca 13 adet olarak saptanan mutasyon
sayısı günümüzde 100’ü geçmiştir7,8. Bu
mutasyonların çoğu nokta mutasyonu, geri
kalanı ise az sayıda delesyon veya
insersiyondur9.
Görece olarak az sayıda bulunan motor
nöronlar, somatik çapları geniş, aksonları
uzun, metabolik hızları yüksek ve oksidatif
strese yatkın hücrelerdir10,11. Güçlü bir
oksidan olan oksijen molekülü, başka
moleküllerden elektron alarak diğer güçlü
oksidan molekülü olan süperoksid anyonuna
dönüşmektedir. SOD enzimi bu aşamada
Şekil 1: SOD enziminin işlevi
103
Nörofilamanların önemli özelliklerinden biri
muazzam
derecede
çinko
bağlama
kapasiteleridir ki, nörofilamanlar invitro
koşullarda SOD ile çinko bağlama özellikleri
açısından yarışabilirler. Motor nöronlardaki
yoğun nörofilaman konsantrasyonu, bu
filamanların
yüksek
çinko
bağlama
kapasiteleri ile birleştiğinde bu bulgular,
ALS’de motor nöronların spesifik olarak SOD
ile
hasarlanmasını
açıklayabilir.
Nörofilamanlar ve çinko-eksik SOD’lar
arasındaki ilişki motor nöronların ölümü ile
sonuçlanan tehlikeli bir döngüye sebep
olabilir. Nörofilamanlara bağlanan çinko
arttıkça, daha fazla çinko-eksik SOD
birikecek, daha fazla peroksinitrit oluşacak,
bu peroksinitrit nörofilamanları nitraze
edecek, ve apoptozu aktive edecek yeterli
peroksinitrit oluşana kadar daha fazla
nörofilaman agregatı oluşacaktır9. Öne
sürülen bir başka mekanizma ise mutant
SOD1 proteininin yapısının kararsız hale
gelmesi, yanlış katlanması ve hücre içinde
çözünmeyen toksik agregatlar halinde
birikmesidir19-21. Bu agregatların, doğrudan
ve dolaylı olarak motor nöronlar için toksik
olduğu ve onların ölümünü tetiklediği öne
sürülmektedir.
vurgulamaktadır. Glutamat toksisitesinin
anlaşılabilmesi
için
normal
glutamat
döngüsünün bilinmesi gereklidir.
Glutamat,
presinaptik
nöronlarda
ya
glutaminaz enzimi sayesinde glutamin’den ya
da glutamat dehidrogenaz enzimi tarafından
alfa-ketoglutarat’dan elde edilir. Sinaptik
boşluğa geçtiğinde postsinaptik bölgede yer
alan reseptörleri ile etkileşime geçer. Bu
reseptörler,
iyonotrofik
olan
NMDA,
AMPA/kainat reseptörleri ile 3 grup
metabotrofik (G proteini ile ilişkili olan)
reseptördür. Reseptör aktivasyonu ile hücre
içine kalsiyum girişi gerçekleşir. Glutamatın
postsinaptik reseptörler üzerinde yapmış
olduğu uyarıcı sinyalin sonlandırılması aktif
bir işlemi gerektirmekte olup, bu işlemi
gerçekleştiren taşıyıcı sistemlerinin çoğu
çevre glia hücrelerinde (EAAT1 ve EAAT2)
az kısmı ise nöronların üzerindedir (EAAT3).
Aktif olarak ortamdan uzaklaştırılan glutamat,
glutamin sentetaz enzimi tarafından glutamine
dönüşmekte ve presinaptik nörona geçen
glutamin ile glutamat döngüsü yeniden
başlamaktadır11.
Eksitotoksisitenin gerçekleşmesi için ya
glutamat aşırı eksprese edilmeli, veya normal
konsantrasyonda olmalı ama etki gösterdiği
reseptörler bir şekilde aşırı uyarılmalı veya
glutamatın ortamdan uzaklaştırılmasında bir
problem olmalıdır. Günümüzde, ALS
patofizyolojisinde glutamatın rolüne ait pek
çok kanıt bulunmaktadır (Tablo I). Bu
kanıtların doğruluğu çelişkili olup bu yazıda,
en çok üzerinde durulan varsayımlar
anlatılmaya çalışılacaktır.
2. EKSİTOTOKSİSİTE / Kalsiyum
VARSAYIMI: Santral sinir sisteminin ana
eksitatör nöromediatörü olan glutamatın
anormal artmış aktivitesine bağlı gelişen
hücre
ölümü
olarak
özetlenebilecek
eksitotoksisite, özellikle inme ve kafa
travmasından sonra akut evrede gelişen hücre
ölümüyle ilişkilendirilmiştir. Ancak, yapılan
çalışmalar yavaş gelişen nörodejeneratif
hastalıklarda da eksitotoksisitenin rolünü
Tablo I. ALS patogenezinde glutamat-aracılı toksisitenin rolüne ait kanıtlar
Plazma, BOS ve dokudaki glutamat seviyelerinin artmış olması22-24
Glutamat taşıyıcı mekanizmalardaki anormallikler11, 25, 26
ALS’li hastalarda antiglutaminerjik tedavinin etkinliği27-30
Glutamat aracılı mitokondrial hasarlanma31, 32
Motor nöronlarca eksprese edilen reseptörlerin moleküler profilleri33
Bozulmuş NO regülasyonu11
Motor nöronları eksitotoksisiteye maruz bırakan faktörler 11, 34
104
ALS patofizyolojisinde, glutamat reseptörleri
arasında en önemli role AMPA/kainat
reseptörleri sahiptir. Yapılan çalışmalar
NMDA reseptörlerinin özellikle akut glutamat
toksisitesinden
sorumlu
olduğunu
göstermekteyken, NMDA reseptör blokajının
ALS için etkin olmadığı saptanmıştır35,36. Öte
yandan, insanlarda motor nöron hasarına yol
açan 3 çevresel toksinin AMPA reseptörleri
üzerinden etki gösteriyor olması37, AMPA
reseptör agonistleri hastalığa yol açarken38,39,
antagonistlerinin motor nöron hasarını
durdurması40-42, AMPA/kainat reseptörlerinin
ALS patofizyolojisindeki rolüne işaret
etmektedir43. Ayrıca, çoğu AMPA/kainat
reseptörü GluR2 AMPA alt üniteleri
sayesinde
kalsiyum
geçişine
karşı
dirençliyken, motor nöronlarda bu alt ünitenin
olmayışının seçici motor nöron ölümüne
neden olduğu bildirilmiştir38,44,45.
uzaklaştırılması
gerekmektedir.
Glia
hücrelerinde yerleşmiş, SSS’de yaygın olarak
bulunan ana glutamat taşıyıcısı olan
EAAT2’nin (GLT1)49, ALS’li hastalarda
anlamlı derecede az eksprese edildiği
bildirilmiştir25,26. Ayrıca, ALS’de hasarlandığı
saptanan EAAT2 taşıyıcılarının, motor
nöronların hemen bitişiğinde yer alan
astrositik yapılarda konsantre oldukları
saptanmıştır50,51. Bu yakın yerleşim, glutamat
taşıyıcılarının motor nöronların fonksiyonu ve
sağkalımı için önemleri yanında, motor
nöronlar tarafından üretilen serbest oksijen
radikallerinin (SOR) bu taşıyıcılara karşı olası
toksik etkilerini de açıklayabilir. Yakın
zamanda gerçekleştirilen invitro çalışmalarda,
eksitotoksik aktivasyona cevap olarak motor
nöronların yoğun olarak SOR ürettikleri ve bu
SOR’larında motor nöronlardan çıktıktan
sonra komşu astrositleri hasarladıkları
gösterilmiştir50. Ancak yine de, glutamat
taşıyıcılarında meydana gelen değişikliklerin
primer bir hasarı mı gösterdiği yoksa,
meydana gelmiş olan motor nöron hasarını
kompanze etmek için gelişen koruyucu bir
mekanizma mı olduğu hala açıklığa
kavuşabilmiş değildir.
Hücrelerin eksitotoksisiteden korunmasının
yollarından
biri
düzgün
kalsiyum
homoestazına sahip olmalarıdır. Yoksa,
artmış kalsiyum ikincil mesajcı olarak pek
çok kaskadı tetiklemekte ve hücre ölümüne
neden olmaktadır46. Bunun önlenmesi için
hücre içinde kompleks bir düzenek
bulunmakta ve kalsiyumun toksik etkileri bu
sayede önlenmektedir. Ancak, ALS’de
kalsiyumun mitokondrial ve sitozolik
tamponlanmasının az olduğu43,46 ve kalsiyum
bağlayıcı proteinlerin ekprese edilmediği
Bu
tamponlanyıcı
bildirilmiştir47,48.
proteinlerin motor nöron hasarlanmasının
erken geliştiği kortikal, spinal ve alt kraniyal
sinir motor nöronlarında eksprese edilmediği,
geç hasarlanan veya hiç hasarlanmayan motor
nöronlarda (Onuf nukleusu, 3-4-6. kraniyal
sinir nukleusları) ise yeterli düzeyde eksprese
edildikleri gösterilmiştir47. Bu veri, ALS’de
mesane ve ekstraoküler kas fonksiyonlarının
korunmasını açıklayabilir.
3. MİTOKONDRİAL HASARLANMA:
Mitokondri, hücrenin enerji kaynağı olan çok
önemli bir organeldir. Son yıllarda
nörodejenerasyon üzerine yapılan bir çok
çalışmada mitokondrinin önemi hem enerji
üzerine, hem de intrinsik apoptotik süreçlere
olan etkisi nedeni ile vurgulanmaktadır7.
Sporadik ALS vakalarında mitokondrinin
morfolojik ve yapısal anormallikleri ilk olarak
otopsi çalışmalarında gösterilmiştir. ALS’li
hastaların iskelet kaslarında ve intramusküler
sinirlerinde anormal mitokondri agregatları
bulunması, proksimal aksonlarında ve spinal
kordlarının
ön
boynuz
hücrelerinde
morfolojik değişiklikler saptanması bu
konudaki
örneklerdendir52-54.
ALS’li
hastaların
kas
biyopsilerinde
artmış
mitokondrial
hacim
saptanmış
ve
mitokondrilerin içinde kalsiyum seviyesinin
yükseldiği tespit edilmiştir55. Ayrıca, ALS’li
hastaların mitokondrial solunum zincirinin
kompleks 1 ve 4’ünde hata tespit edilmiştir5658
. Sadece sporadik vakalardan değil, aynı
zamanda FALS vakalarından gelen veriler,
Glutamat toksisitesi için, glutamat salınımının
artması ve reseptör aktivasyonunda meydana
gelen değişiklikler dışında önemli bir diğer
mekanizma yukarıda da sözü edilen
glutamatın
ortamdan
kaldırılmasında
meydana gelen problemlerdir. Glutamatın
etkisinin sonlandırılması için taşıyıcıları
tarafından aktif olarak sinaptik aralıktan
105
mitokondrinin ALS patofizyolojisindeki
rolünü
aydınlatmaktadır59,60.
Solunum
zincirinde
meydana
gelen
bozukluk,
mitokondride artmış kalsiyum yükü ve
kalsiyumun yetersiz tamponlanması, SOR
üretiminin artması gibi değişik basamaklar
sonucunda apoptotik kaskadlar tetiklenmekte,
anti-apoptotik
mekanizmalar
işlevlerini
kaybetmektedir.
nöronlarda kalsiyumun toksik etkileri ile
ortaya çıkan serbest oksijen radikalleri ve ona
eşlik eden nitrozatif stres hem hücre içinde
hem de çevre hücrelerde geri dönüşümsüz
hasarlanmalara yol açmaktadır. Bu aşamada
meydana
gelen
anormal
nörofilaman
agregatları ve onların SOD enzimi ile
karşılıklı yıkıcı ilişkileri bu hasarlanmayı
arttırmaktadır. Hasarlanan organellerden belki
de en önemlisi, hücre enerji kaynağı olan
mitokondridir. Yüksek oranda enerji ihtiyacı
olan, metabolik hızı yüksek, büyük hacimli,
uzun aksonlu motor nöronun ana enerji
vericisi olan mitokondri hastalandığında
motor nöronun sağkalım şansı giderek
azalmaktadır. Motor nöronun hasarlanmış
mitokondrisinin de arttırdığı oksidatif stres ile
komşu mikroglia ve astrosit hücrelerinin bu
döngüye katılması, aktive olmuş mikroglia
hücrelerinin yarattığı toksik etkiler, bunun
tersine koruyucu astrosit hücrelerinin
hasarlanması ve yeteri kadar ortamdaki artmış
glutamatı temzileyememesi bu kısır döngüyü
tamamlamaktadır.
4. NÖROİNFLAMASYON VARSAYIMI:
Bu konudaki verilerin çoğu, ALS’nin yalnızca
motor nöronları değil, aynı zamanda nöronal
olmayan, komşu glial hücreleri de etkileyen
bir hastalık olduğunun anlaşılmasından sonra
elde edilmiştir61. Mutant SOD1 enziminin tek
başına motor nöron hasarı yapmaması, etkin
olabilmesi için ortamda mutlaka nöronal
olmayan hücrelerin olması gerekliliği yapılan
çalışmalarda
gösterilmiştir62-64.
Ayrıca,
biyokimyasal kanıtlar ve gen ekspresyon
profillemesi
ile
motor
nöron
dejenerasyonunun öncesinde ve dejenerasyon
sırasında inflamatuar kaskadların aktive
olduğu
bildirilmiştir65,66.
Mikroglial
aktivasyon SOR, nitrik oksit, proteaz ve
proinflamatuar
sitokinlerin
üretimini
arttırmakta
ve
hücre
ölümünü
kolaylaştırmaktadır. Normal şartlar altında,
aktive olmuş mikrogliaların yaratmış olduğu
bu durum, astrositlerin koruyucu etkileri ile
tamponlanabilirken, ALS’de mikrogliaların
sitotoksik etkileri, astrositlerin koruyucu
etkilerini yenmektedir.
ÇIKARIMLAR: Öne sürülen mekanizmalar
değerlendirildiği
zaman
aslında
ALS
patofizyolojisinin çok karışık olmadığı
anlaşılabilir. FALS patofizyolojisi için öne
sürülen pek çok kanıt, sporadik ALS için de
geçerlidir. Elimizdeki veriler ışığında
bilinmesi gereken, tek bir mekanizmanın
değil, birbirini besleyen birden fazla
mekanizmanın oluşturduğu bir döngünün
varlığıdır. Bu bağlamda, izole bir motor nöron
hasarlanmasından
ziyade,
onun
komşuluğunda yer alan mikroglial hücreler ve
astrositlerin
de
işin
içine
girmesi
gerekmektedir. Bu bilgiler bize ALS
tedavisinde şimdiye kadar yapılan çoğu
çalışmanın başarısızlığının nedenini de
söylemektedir. Tek bir mekanizma üzerinden
yürütülen tedavi girişimlerinin başarılı olması
mümkün görünmemektedir, ancak diğer olası
mekanizmaları da bloke edecek bir tedavi
kompleksinin etkili olma şansı vardır. Ayrıca,
klinik bulgular belirmeden çok önce başlayan
nörodejeneratif süreci gösterebilen bir
biyolojik belirleyicinin henüz tanımlanmamış
olması bir başka dezavantajdır, çünkü
tedaviye başlandığında kurtarılabilecek az
sayıda ve yetersiz hücre bulunmaktadır.
VARSAYIMSAL TÜMLEYİCİ MODEL:
Şu ana kadar açıklanmaya çalışılan
mekanizmaları bir araya getirerek normal
fizyolojik model ve ALS patofizyolojisi için
varsayımsal bir model yaratmak mümkündür
(Şekil 2a-2b).
Hipoksi,
çevresel
toksinler,
travma,
inflamasyon, infeksiyon, mutant SOD1 veya
EAAT2 eksikliğine ikincil olarak glutamat
düzeyi artınca, bu glutamat motor nöronlarda
yer alan kalsiyum geçirgen-GluR2 alt ünitesi
olmayan veya iyi çalışmayan AMPA/kainat
reseptörleri üzerinden etki göstermekte ve
motor nöron içine yüksek oranda kalsiyum
girişine neden olmaktadır. Hem sitozolik, hem
de mitokondrial kalsiyum tamponlama
mekanizmaları
iyi
çalışmayan
motor
106
Şekil 2a: Normal fizyolojik model
107
Şekil 2b: Varsayımsal tümleyici model
108
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Brooks BR. El Escorial World Federation of
Neurology criteria for the diagnosis of amyotrophic
lateral sclerosis. Subcommittee on Motor Neuron
Diseases/Amyotrophic Lateral Sclerosis of the World
Federation of Neurology Research Group on
Neuromuscular Diseases and the El Escorial "Clinical
limits of amyotrophic lateral sclerosis" workshop
contributors. J Neurol Sci 1994;124 Suppl:96-107.
Goetz CG. Amyotrophic lateral sclerosis: early
contributions of Jean-Martin Charcot. Muscle Nerve
2000;23:336-343.
Nelson LM. Epidemiology of ALS. Clin Neurosci
1995;3:327-331.
Beghi E, Logroscino G, Chio A,
et al. The
epidemiology of ALS and the role of populationbased
registries.
Biochim
Biophys
Acta
2006;1762(11-12):1150-1157.
Traynor BJ, Codd MB, Corr B, Forde C, Frost E,
Hardiman OM. Clinical features of amyotrophic
lateral sclerosis according to the El Escorial and
Airlie House diagnostic criteria: A population-based
study. Arch Neurol 2000;57:1171-1176.
Rosen DR, Siddique T, Patterson D, et al. Mutations
in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated
with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature
1993;362(6415):59-62.
Manfredi G, Xu Z. Mitochondrial dysfunction and its
role in motor neuron degeneration in ALS.
Mitochondrion 2005;5:77-87.
Vandenberghe N. [Where is the role of the genetic
investigations in ALS?]. Rev Neurol (Paris) 2006;162
Spec No 2:4S96-94S101.
Beckman JS, Estevez AG, Crow JP, Barbeito L.
Superoxide dismutase and the death of motoneurons
in ALS. Trends Neurosci 2001;24(11 Suppl):S15-20.
Parkes TL, Elia AJ, Dickinson D, Hilliker AJ, Phillips
JP, Boulianne GL. Extension of Drosophila lifespan
by overexpression of human SOD1 in motorneurons.
Nat Genet 1998;19:171-174.
Heath PR, Shaw PJ. Update on the glutamatergic
neurotransmitter system and the role of excitotoxicity
in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve
2002;26:438-458.
Rothstein JD, Bristol LA, Hosler B, Brown RH, Jr.,
Kuncl RW. Chronic inhibition of superoxide
dismutase produces apoptotic death of spinal neurons.
Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91:4155-4159.
Greenlund LJ, Deckwerth TL, Johnson EM, Jr.
Superoxide dismutase delays neuronal apoptosis: a
role for reactive oxygen species in programmed
neuronal death. Neuron 1995;14:303-315.
Reaume AG, Elliott JL, Hoffman EK, et al. Motor
neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient
mice develop normally but exhibit enhanced cell
death after axonal injury. Nat Genet 1996;13:43-47.
Estevez AG, Sampson JB, Zhuang YX, et al.
Liposome-delivered superoxide dismutase prevents
nitric oxide-dependent motor neuron death induced by
trophic factor withdrawal. Free Radic Biol Med
2000;28:437-446.
Beckman JS, Carson M, Smith CD, Koppenol WH.
ALS,
SOD
and
peroxynitrite.
Nature
1993;364(6438):584.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
109
Crow JP, Ye YZ, Strong M, Kirk M, Barnes S,
Beckman JS. Superoxide dismutase catalyzes
nitration of tyrosines by peroxynitrite in the rod and
head domains of neurofilament-L. J Neurochem
1997;69:1945-1953.
Bogdanov MB, Ramos LE, Xu Z, Beal MF. Elevated
"hydroxyl radical" generation in vivo in an animal
model of amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem
1998;71:1321-1324.
Tiwari A, Hayward LJ. Familial amyotrophic lateral
sclerosis mutants of copper/zinc superoxide dismutase
are susceptible to disulfide reduction. J Biol Chem
2003;278:5984-5992.
Hayward LJ, Rodriguez JA, Kim JW,
et al.
Decreased metallation and activity in subsets of
mutant superoxide dismutases associated with familial
amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem
2002;277:15923-15931.
Bruijn LI, Houseweart MK, Kato S, et al.
Aggregation and motor neuron toxicity of an ALSlinked SOD1 mutant independent from wild-type
SOD1. Science 1998;281:1851-1854.
Gredal O, Moller SE. Effect of branched-chain amino
acids on glutamate metabolism in amyotrophic lateral
sclerosis. J Neurol Sci 1995;129:40-43.
Plaitakis A, Caroscio JT. Abnormal glutamate
metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann
Neurol 1987;22:575-579.
Plaitakis A, Constantakakis E, Smith J. The
neuroexcitotoxic amino acids glutamate and aspartate
are altered in the spinal cord and brain in amyotrophic
lateral sclerosis. Ann Neurol 1988;24: 446-449.
Fray AE, Ince PG, Banner SJ, et al. The expression of
the glial glutamate transporter protein EAAT2 in
motor neuron disease: an immunohistochemical
study. Eur J Neurosci 1998;10:2481-2489.
Rothstein JD, Van Kammen M, Levey AI, Martin LJ,
Kuncl RW. Selective loss of glial glutamate
transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis.
Ann Neurol 1995;38:73-84.
Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V. A
controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral
sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med
1994;330:585-591.
Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P,
Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in
amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral
Sclerosis/Riluzole Study
Group II. Lancet
1996;347(9013):1425-1431.
Louvel E, Hugon J, Doble A. Therapeutic advances in
amyotrophic lateral sclerosis. Trends Pharmacol Sci
1997;18:196-203.
Ludolph AC, Meyer T, Riepe MW. The role of
excitotoxicity in ALS--what is the evidence? J Neurol
2000;247 Suppl 1:I7-16.
Shaw PJ, Ince PG. Glutamate, excitotoxicity and
amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 1997;244
Suppl 2:S3-14.
Stout AK, Raphael HM, Kanterewicz BI, Klann E,
Reynolds IJ. Glutamate-induced neuron death
requires mitochondrial calcium uptake. Nat Neurosci
1998;1:366-373.
Shaw PJ, Ince PG, Matthews JN, Johnson M, Candy
JM. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in the
spinal cord and motor cortex in motor neuron disease:
a quantitative autoradiographic study using [3H]MK801. Brain Res 1994;637:297-302.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
Shaw PJ, Eggett CJ. Molecular factors underlying
selective vulnerability of motor neurons to
neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis. J
Neurol 2000;247 Suppl 1:I17-27.
Askmark H, Aquilonius SM, Gillberg PG, Liedholm
LJ, Stalberg E, Wuopio R. A pilot trial of
dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56:197-200.
Blin O, Azulay JP, Desnuelle C, Bille-Turc F,
Braguer D, Besse D, et al. A controlled one-year trial
of dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis.
Clin Neuropharmacol 1996;19:189-192.
Weiss JH, Sensi SL. Ca2+-Zn2+ permeable AMPA or
kainate receptors: possible key factors in selective
neurodegeneration. Trends Neurosci 2000;23:365371.
Carriedo SG, Yin HZ, Weiss JH. Motor neurons are
selectively vulnerable to AMPA/kainate receptormediated injury in vitro. J Neurosci 1996;16:40694079.
Ikonomidou C, Qin Qin Y, Labruyere J, Olney JW.
Motor neuron degeneration induced by excitotoxin
agonists has features in common with those seen in
the SOD-1 transgenic mouse model of amyotrophic
lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol
1996;55:211-224.
Mennini T, Cagnotto A, Carvelli L,
et al.
Biochemical and pharmacological evidence of a
functional role of AMPA receptors in motor neuron
dysfunction in mnd mice. Eur J Neurosci
1999;11:1705-1710.
Canton T, Bohme GA, Boireau A, et al. RPR 119990,
a
novel
alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid antagonist: synthesis,
pharmacological properties, and activity in an animal
model of amyotrophic lateral sclerosis. J Pharmacol
Exp Ther 2001;299:314-322.
Van Damme P, Leyssen M, Callewaert G, Robberecht
W, Van Den Bosch L. The AMPA receptor antagonist
NBQX prolongs survival in a transgenic mouse model
of amyotrophic lateral sclerosis. Neurosci Lett
2003;343:81-84.
Rao SD, Weiss JH. Excitotoxic and oxidative crosstalk between motor neurons and glia in ALS
pathogenesis. Trends Neurosci 2004;27:17-23.
Vandenberghe W, Robberecht W, Brorson JR. AMPA
receptor calcium permeability, GluR2 expression, and
selective motoneuron vulnerability. J Neurosci
2000;20:123-132.
Van Damme P, Van Den Bosch L, Van Houtte E,
Callewaert G, Robberecht W. GluR2-dependent
properties of AMPA receptors determine the selective
vulnerability of motor neurons to excitotoxicity. J
Neurophysiol 2002;88:1279-1287.
von Lewinski F, Keller BU. Ca2+, mitochondria and
selective motoneuron vulnerability: implications for
ALS. Trends Neurosci 2005;28:494-500.
Alexianu ME, Ho BK, Mohamed AH, La Bella V,
Smith RG, Appel SH. The role of calcium-binding
proteins in selective motoneuron vulnerability in
amyotrophic
lateral
sclerosis.
Ann
Neurol
1994;36:846-858.
Ince P, Stout N, Shaw P, et al. Parvalbumin and
calbindin D-28k in the human motor system and in
motor neuron disease. Neuropathol Appl Neurobiol
1993;19:291-299.
Banner SJ, Fray AE, Ince PG, Steward M, Cookson
MR, Shaw PJ. The expression of the glutamate re-
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
110
uptake transporter excitatory amino acid transporter 1
(EAAT1) in the normal human CNS and in motor
neurone disease: an immunohistochemical study.
Neuroscience 2002;109:27-44.
Doble A. The role of excitotoxicity in
neurodegenerative disease: implications for therapy.
Pharmacol Ther 1999;81:163-221.
Dong LP, Wang TY. Effects of puerarin against
glutamate excitotoxicity on cultured mouse cerebral
cortical neurons. Zhongguo Yao Li Xue Bao
1998;19:339-342.
Atsumi T. The ultrastructure of intramuscular nerves
in amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol
(Berl) 1981;55:193-198.
Hirano A, Donnenfeld H, Sasaki S, Nakano I. Fine
structural observations of neurofilamentous changes
in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp
Neurol 1984;43:461-470.
Sasaki S, Iwata M. Impairment of fast axonal
transport in the proximal axons of anterior horn
neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology
1996;47:535-540.
Siklos L, Engelhardt J, Harati Y, Smith RG, Joo F,
Appel SH. Ultrastructural evidence for altered
calcium in motor nerve terminals in amyotropic
lateral sclerosis. Ann Neurol 1996;39:203-216.
Wiedemann FR, Winkler K, Kuznetsov AV, et al.
Impairment of mitochondrial function in skeletal
muscle of patients with amyotrophic lateral sclerosis.
J Neurol Sci 1998;156:65-72.
Vielhaber S, Kunz D, Winkler K, et al. Mitochondrial
DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with
sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Brain
2000;123 ( Pt 7):1339-1348.
Borthwick GM, Johnson MA, Ince PG, Shaw PJ,
Turnbull DM. Mitochondrial enzyme activity in
amyotrophic lateral sclerosis: implications for the role
of mitochondria in neuronal cell death. Ann Neurol
1999;46:787-790.
Dal Canto MC, Gurney ME. Neuropathological
changes in two lines of mice carrying a transgene for
mutant human Cu,Zn SOD, and in mice
overexpressing wild type human SOD: a model of
familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS). Brain
Res 1995;676:25-40.
Wong PC, Pardo CA, Borchelt DR, Lee MK,
Copeland NG, Jenkins NA, et al. An adverse property
of a familial ALS-linked SOD1 mutation causes
motor neuron disease characterized by vacuolar
degeneration of mitochondria. Neuron 1995;14:11051116.
Sargsyan SA, Monk PN, Shaw PJ. Microglia as
potential contributors to motor neuron injury in
amyotrophic lateral sclerosis. Glia 2005;51:241-253.
Gong YH, Parsadanian AS, Andreeva A, Snider WD,
Elliott JL. Restricted expression of G86R Cu/Zn
superoxide dismutase in astrocytes results in
astrocytosis but does not cause motoneuron
degeneration. J Neurosci 2000;20:660-665.
Lino MM, Schneider C, Caroni P. Accumulation of
SOD1 mutants in postnatal motoneurons does not
cause motoneuron pathology or motoneuron disease. J
Neurosci 2002;22:4825-4832.
Clement AM, Nguyen MD, Roberts EA, et al. Wildtype nonneuronal cells extend survival of SOD1
mutant motor neurons in ALS mice. Science
2003;302(5642):113-117.
65.
Elliott JL. Cytokine upregulation in a murine model
of familial amyotrophic lateral sclerosis. Brain Res
Mol Brain Res 2001;9:172-178.
66.
111
Yoshihara T, Ishigaki S, Yamamoto M, Liang Y,
Niwa J, Takeuchi H, et al. Differential expression of
inflammation- and apoptosis-related genes in spinal
cords of a mutant SOD1 transgenic mouse model of
familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem
2002;80:158-167.

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transcription

Similar documents

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Tip 3 Kronik Prostatit - Journal of Clinical and Analytical Medicine