État de Stress Post-Traumatique

UNIVERSITÉ FRANÇOIS – RABELAIS DE TOURS
ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant
INSERM UMR 930 Imagerie et Cerveau ; Équipe 4 Troubles Affectifs
THÈSE
présentée par :
Yann QUIDÉ
Soutenue le : 17 Décembre 2013
Pour obtenir le grade de : Docteur de l’Université François – Rabelais de Tours
Discipline/ Spécialité : Neurosciences
État de Stress Post-Traumatique:
Corrélats cérébraux, neuropsychologiques,
biologiques et thérapeutiques
THÈSE dirigée par :
EL-HAGE Wissam
PU-PH, Université François-Rabelais de Tours
RAPPORTEURS :
KHALFA Stéphanie
SCHWAN Raymund
Chargée de Recherches, Université de la Méditerranée, Marseille
PU-PH, Université de Lorraine, Nancy
JURY :
BELZUNG Catherine
KALADJAN Arthur
KHALFA Stéphanie
SCHWAN Raymund
VÉRY Étienne
VIARD Armelle
PU, Université François-Rabelais de Tours
PU-PH, Université de Reims Champagne-Ardenne
Chargée de Recherches, Université de la Méditerranée, Marseille
PU-PH, Université de Lorraine, Nancy
PH, CHU Purpan, Université Toulouse III Paul Sabatier
Maître de Conférences, École Pratique des Hautes Études
À ma famille
Remerciements
Ce travail de doctorat reflète le parcours qui m’a amené à vouloir faire de la
recherche : incertitudes, questionnements, rencontres, échanges. Le chemin fut long,
sinueux et remplit de pièges, mais au final, « Hey, on y est mon p’tit Pete ! ».
En premier lieu, je voudrais remercier chaleureusement et sincèrement Monsieur le
Professeur Wissam El-Hage, sans qui rien n’aurait été possible. D’une rencontre
presque accidentelle, quelques échanges, nous avons construit un protocole de
recherche ambitieux. Tout ne s’est pas passé comme prévu, la vie a fait que les plans
initiaux ont du changer assez radicalement, mais tu as toujours respecté mes choix et
décisions. Ton optimisme, tes conseils, ta générosité et ton investissement m’ont
permis d’avancer dans mes réflexions et questionnements, aussi bien scientifiques que
personnels. Merci pour tout Wissam.
Je me dois également de remercier Madame la Professeure Catherine Belzung, qui
m’a accepté au sein de son équipe. Encore une histoire de rencontre… Merci
Catherine pour tout ce que tu as fait pour moi, pour nous, nous t’en serons toujours
reconnaissants. En plus de ton excellence scientifique, j’ai pu découvrir de toi une
personne humaniste, toujours prête à aider de quelque façon que ce soit. Merci
Catherine.
Je tenais également à remercier les personnes qui ont bien voulu accepter d’évaluer ce
travail de doctorat, Madame la Docteure Stéphanie Khalfa et Monsieur le Professeur
Raymund Schwan, ainsi que les membres du jury, Madame la Docteure Armelle
Viard, Monsieur le Docteur Étienne Véry et Monsieur le Professeur Arthur Kaladjan.
De part leurs expertises diverses, je ne doute pas que leurs questions, critiques, et
autres suggestions permettront de remettre en question et d’approfondir mes
3
connaissances et croyances des processus impliqués dans le développement de
troubles psychiatriques tel l’état de stress post-traumatique.
Cette expérience aurait été différente sans la présence de certains cadres de l’équipe.
Je tiens à saluer et remercier les Docteurs Boriana Atanasova, Samuel Leman,
Frédéric Minier, Maël Lemoine et Pascal Barone, qui en plus de leurs savoirs en
neurobiologie et philosophie des sciences, se trouvent être des gens de cœur. Il m’est
important également de remercier les « gens de l’ombre » de l’équipe Frédérique
Godard et Anne Marie LeGuisquet, toujours présents quand on a besoin d’eux. Merci
à vous tous.
Il me faut également saluer le soutien des autres doctorants de l’équipe, Marine
Naudin, Arnaud Tanti, Mathieu Nollet, Rai Khalid Farooq, Wahid Khemissi, Elsa
Isingrini et de l’assistance technique (et service après vente psychologique)
inestimable de Monsieur Bruno Brizard et de Justine. Merci les copains.
En plus des doctorants de l’équipe, je voudrais remercier les copains doctorants des
autres équipes de l’unité INSERM 930 : à la dream team Chloé Trarieux et Redouane
Zak Ternifi (Équipe 5), à l’autiste Laetitia Roché (Équipe 1). Et bien sur, ceux qui ne
sont pas de l’unité, Mariana Kasabova et Clémence Leyrat. Merci les copains d’avoir
été là.
Et parce que le chemin a été long pour arriver jusqu’ici, j’aimerai saluer et remercier
ceux qui m’ont fait découvrir et aimer la recherche. Par ordre chronologique, je
remercie Mesdames les Docteures Aline Marighetto pour m’avoir initié à la recherche
sur la mémoire de travail, Aline Desmedt pour m’avoir fait découvrir l’état de stress
post-traumatique, Monsieur le Professeur Philippe Birmes pour m’avoir expliqué ce
trouble un peu plus en détail, Messieurs les Docteurs Alain Brunet, Jens Pruessner et
Vincent Corbo de m’avoir initié à la recherche sur le trauma et ses différentes
4
composantes et enfin Madame la Professeure Miranda Olff qui a permis d’élever mes
connaissances et ma curiosité encore un peu plus loin (Dankjewel !). Et puis merci à
Madame la Docteure Melissa Green pour m’avoir accueilli et fait confiance (Mel,
trauma is the key !).
Je profite de cette section pour saluer et remercier ma famille et mes amis de tous
bords, qui ont toujours été là, même si ils n’ont pas toujours compris ou accepté mes
décisions. D’abord merci à mes parents, pour tout. Vous m’avez toujours soutenu et
poussé à continuer si je le voulais. Vous vous êtes souvent demandé comment j’allais
m’en sortir. Encore une fois, je vous le répète, je vais gérer ! À Caroline et Benoît,
pour m’avoir supporté toutes ces années (et ça en fait du boulot). À mes grandsparents. À Aline, Mathieu et Gabriel. À Nancy et Guillaume. À Josianne. À Sophie et
Greg, à Aurore et Ivan, à Anna et Clément, à Delphine et Nico, à Niko, à Geoffroy, à
Émeric et Florence, à Émeline, à Vince (merci pour tous les conseils mon Vince,
toujours un plaisir de te croiser) et Isabeau (bin quin !), à Annie-Claude et Christophe,
à Emilie et Joaquin, à Catherine, Steven et la marmaille, à Mélanie, Jason et
Elizabeth, à Hélène et les Bouffards, à Sonia et aux Mezzana. Aux « copains du
handball » Seb, Nacer, Didier, Manu, Riton, Pédro et les autres. À Rogier, Rosaura,
Anke, Joanne, Marit, Sirry, Giel-Jan et Mirjam. À Edgar et Magdalena. Un salut un
peu spécial aux anciens du 1022 Cartier et des environs : The Banks Vivien, Jean-Mi,
Thomas, Antoine, Xav, Flo, Damien mais aussi Marie-Claude, Mel G, Eloïse, Flo,
Mathieu, Laurence. À tous ceux qui ont cru que j’en étais capable. Une nouvelle fois,
merci les copains.
À mes partenaires tout au long du trajet, le Ste Maure de Touraine, le Chinon et St
Nicolas de Bourgueil. Au St James et autre Clément ou Charrette. À la Kro,
Corsendonk, Trois-Pistoles, Jup’ et autre James Squire. À la poutine, au Kaassoufflet,
et autre Aussie Pie.
5
Et puis je ne peux que finir ces remerciements par dire à Lani, Petra et au « worm » :
Je vous aime. Merci d’être dans ma vie. Sans vous cette histoire n’aurait pas été la
même, j’ai de la chance de vous avoir avec moi.
6
Résumé
L’état de stress post-traumatique (PTSD) est un trouble anxieux, lié au stress, souvent
observé chez les soldats revenant de conflits armés, les victimes de guerre ou de
catastrophes naturelles, mais qui peut également survenir après exposition à des
situations plus « communes » dans les pays occidentaux en temps de paix, tels les
accidents de la route ou les agressions sexuelles. Le PTSD est caractérisé par des
troubles des fonctions exécutives (attention, mémoire de travail), associés à des
anomalies cérébrales morphologiques et fonctionnelles. Cette thèse de doctorat a
permis de caractériser les effets morphologiques et fonctionnels des différents
traitements actuellement reconnus de première ligne pour les troubles anxieux et le
trouble dépressif majeur, indiquant un effet « top-down » de normalisation des aires
frontales par les traitements psychothérapiques, alors que les traitements
pharmacologiques semblent avoir un effet « bottom-up » de normalisation des aires
limbiques. De plus, dans une seconde étude, nous avons montré l’importance de
l’étude de réseaux cérébraux impliqués dans la performance de tâches cognitives
telles des tâches de mémoire. Ces réseaux se trouvent dérégulés dans la pathologie
post-traumatique, conduisant à leur inefficacité, et provoquant une impossibilité pour
les patients de pouvoir répondre correctement à la tâche proposée. Finalement, nous
avons pu mettre en place un protocole de recherche clinique ambitieux de part son
design longitudinal (visite à 1 mois, puis suivi à 6 mois) permettant de comprendre les
étapes précoces du développement du PTSD chez des victimes d’agressions sexuelles.
Cette étude allie mesures neuropsychologiques des fonctions exécutives, mesures
biologiques de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (cortisol salivaire) et des
mesures de neuroimagerie structurale (IRM, DTI), fonctionnelle (IRMf, ASL),
incluant des mesures de connectivité cérébrale (structurale, fonctionnelle).
Mots-clés : état de stress post-traumatique, imagerie par résonance magnétique,
fonctions exécutives, mémoire, attention, cortisol, connectivité.
7
Abstract
Posttraumatic stress disorder (PTSD) is an anxiety, stress-related disorder, often seen
in soldiers returning from armed conflict, victims of war or natural disasters, but can
also occur after exposure to more « common » situations in Western countries, such
as motor vehicle accidents or sexual assault. PTSD is characterized by executive
functioning impairments (attention, working memory) associated with morphological
and functional brain abnormalities. This thesis aimed to characterize the
morphological and functional effects of different treatments currently recognized as
first line for anxiety disorders and major depressive disorder, indicating a « top-down
» effect of normalization of frontal areas for psychotherapeutic treatments, while
pharmacological treatments seem to lead to a « bottom-up » normalization effect in
limbic areas. In addition, in a second study, we demonstrated the importance of the
study of brain networks involved in the performance of cognitive tasks such as
memory tasks. These networks are deregulated in PTSD, leading to their inefficiency,
and therefore to PTSD patient’s inability to perform the required task correctly.
Finally, we have set up an ambitious longitudinal (1 month and 6 months) clinical
research protocol, investigating early stages of PTSD development in victims of
sexual assault. This study combines neuropsychological measures of executive
functions, biological measures of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (salivary
cortisol) and measures of structural (MRI, DTI) and functional imaging (fMRI, ASL),
including measures of brain connectivity (structural, functional).
Keywords: posttraumatic stress disorder, magnetic resonance imaging, executive
functions, memory, attention, cortisol, connectivity.
8
Table des matières
Remerciements ............................................................................................................... 3
Résumé........................................................................................................................... 7
Abstract .......................................................................................................................... 8
Table des matières.......................................................................................................... 9
Liste des tableaux ......................................................................................................... 11
Liste des figures ........................................................................................................... 12
Liste des annexes ......................................................................................................... 13
Introduction .................................................................................................................. 14
Exposition traumatique et État de Stress Post-Traumatique .................................... 14
Historique............................................................................................................. 14
Conséquences liées à l’exposition traumatique ................................................... 16
Épidémiologie ...................................................................................................... 22
Modèle(s) neurobiologique(s) du PTSD .................................................................. 24
Conséquences neurobiologiques .............................................................................. 26
Altérations cérébrales structurelles ...................................................................... 28
Altérations cérébrales fonctionnelles et PTSD .................................................... 31
Altérations biologiques liées au PTSD ................................................................ 35
Traitements .............................................................................................................. 40
Psychothérapies.................................................................................................... 40
Pharmacothérapies ............................................................................................... 42
Objectifs de la thèse ..................................................................................................... 44
Design de l’étude ..................................................................................................... 44
Neuropsychologie .................................................................................................... 47
Attention .............................................................................................................. 47
Mémoire de travail ............................................................................................... 49
Flexibilité mentale ............................................................................................... 50
Biologie – axe HPA ................................................................................................. 51
Neuroimagerie.......................................................................................................... 52
Neuroimagerie structurale .................................................................................... 52
9
Neuroimagerie fonctionnelle ............................................................................... 53
Résultats ....................................................................................................................... 59
Effets des traitements ............................................................................................... 59
Principaux objectifs, méthode et résultats ........................................................... 59
Article 1 ............................................................................................................... 61
Mémoire(s) et PTSD .............................................................................................. 160
Principaux objectifs, méthode et résultats ......................................................... 160
Article 2 ............................................................................................................. 162
Discussion Générale et Perspectives .......................................................................... 287
Conclusion ................................................................................................................. 296
Bibliographie.............................................................................................................. 298
Annexes...................................................................................................................... 329
10
Liste des tableaux
Article 1 - Table 1: Included studies on psychotherapy effects on the brain. .......... 108
Article 1 - Table 2. Included studies on pharmacotherapy effects on the brain. ...... 112
Article 1 - Table 3. Results of functional effects following psychotherapy treatment
in symptom provocation/emotional activation studies. ..................................... 118
Article 1 - Table 4. Results of functional effects of psychotherapy in resting-state
studies. ............................................................................................................... 126
Article 1 - Table 5. Results of morphological effects of psychotherapy. ................. 134
Article 1 - Table 6. Results of functional effects of pharmacotherapy in symptom
provocation/emotional activation studies. ......................................................... 136
Article 1 - Table 7. Results of functional effects of pharmacotherapy in resting
studies. ............................................................................................................... 144
Article 1 - Table 8. Results of morphological effects of pharmacotherapy. ............ 155
Article 1 - Table 9. Results of molecular effects of pharmacotherapy. .................... 157
Article 2 - Table 1. Details of studies included in the different meta-analyses. ....... 197
Article 2 - Table 2. Details of the contrasts selected for the meta-analyses. ............ 202
Article 2 - Table 3. Between group meta-analyses (A) and Comparison contrasts
meta-analyses (B) for each memory paradigm. ................................................. 205
Article 2 - Table 4. Peak coordinates for clusters positively and negatively associated
with (A) Symptom severity and (B) Presence of comorbid depression and (C)
Gender effects. ................................................................................................... 215
Article 2 - Supplementary Table1. Within-group peak coordinates for clusters
positively and negatively activated during a memory paradigm. ...................... 221
Article 2 - Supplementary Table2. Within-group peak coordinates for clusters
positively and negatively activated during a memory paradigm. ...................... 259
Article 2 - Supplementary Table3. Between group and contrasts comparison metaanalyses for memory paradigm with less than 8 studies included. .................... 278
11
Liste des figures
Figure 1. Tâche de mémoire de travail n-back............................................................ 50
Figure 2. Schéma représentant le paradigme de n-back.............................................. 55
Figure 3. Schéma représentant le paradigme de Go/No-Go émotionnel. ................... 56
Figure 4. Schéma représentant le paradigme d’imagerie mentale. ............................. 57
Article 1 - Figure 1. Hypothetical model of functional changes in amygdala and the
main prefrontal areas involved in anxiety disorders and major depressive
disorder. ............................................................................................................. 158
Article 1 - Figure 2. Structural changes in the ‘fear network’ structures involved in
PTSD and OCD.................................................................................................. 159
Article 2 - Figure 1. Consort Chart Showing Functional Magnetic Resonance
Imaging Study Selection and Exclusion of Data Sets. ....................................... 283
Article 2 - Figure 2. Positive and negative associations between PTSD symptom
severity and brain functioning during memory paradigms as measured by metaregressions.......................................................................................................... 284
Article 2 - Figure 3. Positive and negative associations between the presence of
comorbid depression and brain functioning during memory paradigms as
measured by meta-regressions. .......................................................................... 285
Article 2 - Figure 4. Illustrations of meta-analytical results showing main effects of
PTSD on Intrinsic Connectivity Networks during memory tasks. .................... 286
12
Liste des annexes
Annexe 1: Effect-Size Signed Differential Mapping ................................................ 330
13
Introduction
Exposition traumatique et État de Stress Post-Traumatique
Historique
Les premières descriptions d’un syndrome apparenté à l’état/syndrome de stress posttraumatique (PTSD pour Posttraumatic Stress Disorder) sont apparues avec les
premières formes de l’écriture (Bentley, 2005). C’est ainsi que les récits des grandes
batailles Égyptiennes ou Helléniques, ont probablement été le point de départ de telle
descriptions. Hérodote en étant un des pionniers, décrivait comment le commandant
des troupes Spartiates pendant la seconde guerre médique, Leonidas, a refusé
d’intégrer certains de ses hommes lors de la bataille des Thermopyles en 480 avant JC
parce qu’ils présentaient des stigmates visibles mais non physiques des précédentes
batailles livrées. Depuis l’Antiquité et jusqu’aux époques plus contemporaines, bien
d’autres récits de combats ont ensuite été reportés, décrivant les symptômes de PTSD
chez des soldats. C’est le cas des récits de guerres médiévales, par exemple Alfred en
1003 (Swanton, 1998) ou plus récemment, des écrits relatant la guerre civile
américaine, décrivant notamment des symptômes d’excitation, d‘irritabilité, ainsi que
des signes de fréquences cardiaques élevées chez les soldats exposés aux combats (Da
Costa, 1871).
Cependant, les conflits armés ne sont pas les seuls facteurs permettant la description
de tels symptômes. En 1666, un survivant du Grand Feu de Londres, Samuel Pepys
(Pepys, 2010), décrit dans son journal comment 6 mois après le drame il faisait
toujours état de cauchemars récurrents, provoquant chez lui une terreur immense du
feu. Le scientifique français Paul Briquet, dans son Traité Clinique et Thérapeutique
de l’Hystérie (Briquet and Baillière, 1859), mettait en relation les traumatismes subis
dans l’enfance et les symptômes d’« hystérie » chez ses patients, principalement
représentés par des états de somatisation, des réactions émotionnelles intenses, ou
encore de dissociation. Les accidents survenant lors des grands travaux d’expansion et
14
de développement du XIXème siècle, tels les premières lignes de chemin de fer, sont
également le théâtre de nombreux cas de PTSD. En 1867, un chirurgien britannique,
Jon Eric Erichsen (Erichsen, 1867), décrit ce qu’il nommait ‘Railway Spine’ comme
une blessure de la moelle épinière ou du cerveau qu’on ne pouvait voir physiquement,
accompagnée de troubles de la mémoire, de difficultés de concentration, de
cauchemars récurrents, d’anxiété ou encore d’irritabilité. Un peu plus tard en 1884,
Oppenheim (Oppenheim, 2012) décrivit sa notion de névrose traumatique chez des
patients également victimes d’accidents ferroviaires, et présentant des altérations
similaires à celles décrites par Erichsen, à savoir peu de préjudices physiques,
associés à des troubles du sommeil et de la personnalité. Oppenheim attribut une part
importante de ces altérations au choc psychologique ressenti et à ses conséquences
physiologiques sur le système nerveux central.
Ce n’est véritablement qu’à la fin du XIXème/début du XXème siècle que l’étude de
telles névroses traumatiques connue son plus grand essor. Pierre Janet (Janet, 1904)
commença à rassembler des informations sur les traumatismes. Ces travaux, associés
aux précédents travaux de Charcot (Charcot and Babiński, 1887) ou de Bergson
(Bergson, 1896), ont permis d’énoncer qu’un passé personnel, combiné à des
perceptions précises des environnements actuels, pouvaient déterminer la capacité de
répondre de façon adéquate à une situation de stress. Janet a alors pu apposer le terme
«subconscient» pour décrire la collection de souvenirs formant les schémas mentaux
qui guident l'interaction d’une personne avec son environnement. Janet a ainsi
proposé que pour les gens qui éprouvent des « émotions véhémentes », l'esprit
pourrait ne pas être en mesure de réagir de façon adéquate aux schémas cognitifs en
place. Ainsi, les souvenirs de l'expérience ne peuvent pas être intégrés dans la
conscience personnelle. Au lieu de cela, ils sont dissociés de la conscience et du
contrôle volontaire. Ainsi, la première formulation complète des effets du
traumatisme sur l'esprit a été émise. Elle a été fondée sur l'idée que l'échec dans
l’intégration des souvenirs traumatiques, échec dû à une excitation émotionnelle
extrême, engendrerait ainsi les symptômes de ce que nous appelons aujourd'hui
PTSD.
Le début du XXème siècle est marqué par l’émergence des deux conflits mondiaux, et
de l’apparition de nouveaux concepts relatifs à des symptômes post-traumatiques. Il y
15
eu le terme de névrose de guerre (Freud et al., 1919), concept peu admis car basé sur
l’idée d’un conflit interne entre un « soi en paix », celui d’avant les combats, et un
« soi en guerre » ; ou encore l’apparition du concept de neurasthénie, qui considérait
que les troubles mentaux étaient marqués par un côté émotionnel et un côté
intellectuel ; ou encore du concept d’« obusite » (en anglais « shell shock »), terme
associant les troubles physiques et psychiques des soldats combattants dans les
tranchées. Un regain d’intérêt majeur pour la pathologie post-traumatique est survenu
lors du retour des soldats américains des conflits militaires du Vietnam dans les
années 1970, si bien qu’en 1980 le PTSD devint officiellement un trouble mental à
part entière dans la nosographie internationale du Manuel de Diagnostiques et de
Statistiques 3ème Édition (DSM-III; A.P.A., 1980). Ce trouble reste encore largement
associé aux conséquences psychiques des combats chez les militaires, mais ces
derniers ne demeurent pas les seuls facteurs d’exposition traumatique. Les
populations civiles, dans les pays en temps de paix, sont également exposées à
d’autres formes de violences, tels les viols et agressions sexuelles, les
cambriolages/hold-up, les accidents de la circulation, ou encore les victimes de
catastrophes naturelles (crues, inondations, raz-de-marée etc.), et finalement certaines
professions particulièrement à risque d’être exposées comme les forces de l’ordre ou
les pompiers et personnels soignants d’urgence.
Conséquences liées à l’exposition traumatique
Résilience
La résilience est la « conséquence normale », ce que la majorité des personnes vont
vivre à la suite d’une exposition à un évènement traumatique. Ce terme de
psychologie consiste à prendre acte de l’évènement traumatique dans le but de se
reconstruire. La résilience est possible lorsque les victimes ont pu, par le passé,
généralement dans l’enfance, vivre des expériences non traumatiques qui leurs ont
permis de construire les outils nécessaires pour surmonter ce genre d’évènement, mais
également par la verbalisation des faits, le fait de pouvoir communiquer ce qu’ils
16
viennent de vivre, de pouvoir mettre des mots sur les évènements qui viennent d’être
vécus (Anaut, 2008).
Trouble de Stress Aigu
Le trouble de stress aigu (ASD ; A.P.A., 2000) se caractérise par une anxiété posttraumatique caractéristique, dissociative et une symptomatologie similaire à celle du
PTSD (voir la partie Introduction - Exposition traumatique et État de Stress PostTraumatique - Conséquences liées à l’exposition traumatique - État de Stress Posttraumatique). La perturbation dure un minimum de 2 jours et un maximum de un
mois suivant l’événement traumatique. Bien que présentant des symptomatologies
similaires, l’ASD ne serait pas prédictif du développement d’un PTSD, mais pourrait
jouer un bien plus grand rôle dans le développement d’autres troubles liés à un stress
(troubles anxieux, dépression etc.), souvent comorbides au PTSD (Bryant et al.,
2012).
État de Stress Post-traumatique
L’état de stress post-traumatique a été introduit dans la nosographie internationale en
1980 par l’Association Américaine de Psychiatrie (APA) au travers du Manuel de
Diagnostiques et de Statistiques 3ème Édition (DSM-III; A.P.A., 1980). Dans sa 4ème
Édition révisée (DSM-IV-TR ; A.P.A., 2000), pour déterminer si un patient présente
un PTSD, il doit satisfaire les critères suivants :
- Critère A : Confrontation à l'événement traumatique. Le sujet a été exposé à un
événement traumatique dans lequel les deux éléments suivants étaient présents : (1)
Le sujet a vécu, a été témoin ou a été confronté à un événement ou à des événements
durant lesquels des individus ont pu trouver la mort ou être très gravement blessés ou
bien ont été menacés de mort ou de grave blessure ou bien durant lesquels son
intégrité physique ou celle d'autrui a pu être menacée ; (2) La réaction du sujet à
l'événement s'est traduite par une peur intense, un sentiment d'impuissance ou
d'horreur.
17
- Critère B : Symptômes d'intrusion. L'événement traumatique est constamment
revécu, de l'une (ou de plusieurs) des façons suivantes : (1) Les souvenirs répétitifs et
envahissants de l'événement provoquent un sentiment de détresse et comprennent des
images, des pensées ou des perceptions. (2) Des rêves répétitifs de l'événement
provoquent un sentiment de détresse. (3) Des impressions ou agissements soudains «
comme si » l'événement traumatique allait se reproduire (illusions, hallucinations,
flash-backs). (4) Des sentiments intenses de détresse psychologique lors de
l'exposition à des indices externes ou internes évoquant ou ressemblant à un aspect de
l'évènement traumatique en cause. (5) Réactivité physiologique lors de l'exposition à
des indices internes ou externes pouvant évoquer un aspect de l'événement
traumatique en cause.
- Critère C : Symptômes d'évitement & d'émoussement. Évitement persistant des
stimuli associés au traumatisme et émoussement de la réactivité générale (ne
préexistant pas au traumatisme), avec au moins trois des manifestations suivantes : (1)
Efforts pour éviter les pensées, les sentiments ou les conversations associés au
traumatisme ; (2) Efforts pour éviter les activités, les endroits ou les gens qui éveillent
des souvenirs du traumatisme ; (3) Incapacité à se rappeler un aspect important du
traumatisme ; (4) Réduction nette de l'intérêt pour des activités antérieurement
importantes ou réduction de la participation à ces mêmes activités ; (5) Sentiment de
détachement d'autrui ou bien sentiment de devenir étranger aux autres ; (6) Restriction
des affects (par exemple : incapacité à éprouver des sentiments tendres) ; (7)
Sentiment d'avenir « bouché » (par exemple : ne pas pouvoir faire carrière, se marier,
avoir des enfants...).
- Critère D : Symptômes d’hyperéveil. Évalue la présence de symptômes persistants
traduisant une activation neurovégétative (ne préexistant pas au traumatisme); au
moins deux des manifestations suivantes : (1) Difficultés d'endormissement ou
sommeil interrompu ; (2) Irritabilité ou accès de colère ; (2) Difficultés de
concentration ; (3) Hypervigilance ; (4) Réaction de sursaut exagérée.
- Critère E : Les perturbations des critères B, C et D durent plus d'un mois.
18
- Critère F : La perturbation entraîne une souffrance cliniquement significative ou une
altération du fonctionnement social, professionnel ou dans d'autres domaines
importants.
Ces critères sont évalués en administrant l’outil de référence pour l’évaluation du
PTSD, l’échelle diagnostique du PTSD administrée par un clinicien (CAPS pour
Clinician-Administrated PTSD Scale ; Blake et al., 1995). Selon le DSM-IV-TR, les
critères majeurs des symptômes étaient représentés par les critères B (intrusion), C
(évitement) et D (hyperéveil).
La cinquième et récente édition du DSM (DSM-5 ; A.P.A., 2013), classe le PTSD
dans une toute nouvelle catégorie des troubles liés à un stress ou un trauma, et non
plus comme un trouble anxieux. Les différents critères d’évaluation des symptômes
ont été réorganisés comme suit :
- Critère A. Confrontation à l'événement traumatique. Ce critère est désormais
devenu plus contraint, et ne présente plus qu’un seul sous-critère. L’exposition doit
résulter d’au moins un des facteurs suivant : (1) l’individu a fait directement
l’expérience de l’événement traumatique ; (2) a été témoin en personne de
l’événement traumatique ; (3) a appris que l’événement traumatique s’est produit pour
un membre de sa famille ou un ami proche (suite à des violences ou accidents) ; (4) a
fait l’expérience d’exposition répétées ou extrêmes aux détails aversifs de l'événement
traumatique (et non au travers des médias, d’images, de la télévision ou des films
sinon liés à l’activité professionnelle).
- Critère B : Reviviscence de l’événement traumatique. L’événement traumatique est
revécu de façon persistante, par le biais de (1) souvenirs intrusifs involontaires, et
récurrents, (2) de cauchemars traumatiques, (3) de réactions dissociatives (flashbacks)
pouvant aller de brefs épisodes à des pertes totales de conscience, (4) une détresse
intense et prolongée en présence de stimuli liés à l’événement traumatique ou (5) une
réactivité physiologique marquée en présence de stimuli liés à l’événement
traumatique. Au moins un de ces éléments est requis.
19
- Critère C. Évitement. Évitement à tout prix et persistant des stimuli liés à
l’événement traumatique après ce dernier ; par exemple (1) les souvenirs et pensées
liées au trauma ou (2) des objets, lieux, personnes rappelant l’événement traumatique.
Au moins un de ces éléments est requis.
- Critère D : Pensées, humeurs ou sentiments négatifs. Toute altération négative de
la cognition ou de l’humeur qui commence ou devient exagérée après l’événement
traumatique ; par exemple (1) impossibilité de se rappeler des éléments clés de
l’événement traumatique (amnésie dissociative, non due à un traumatisme crânien, ou
à l’utilisation d’alcool/drogue), (2) croyances (souvent déformées) et attentes
négatives persistantes, (3) culpabilité envers soi-même ou autrui sur les causes de
l’événement traumatique ou de ses conséquences persistantes, (4) émotions négatives
liées au trauma persistantes (par exemple peur, horreur, colère, culpabilité ou honte),
(5) diminution marquée dans les intérêts portés à des activités habituellement
appréciées, (6) sentiment d’exclusion par rapport aux autres ou (7) incapacité
persistante de ressentir des émotions positives. Au moins 2 de ces éléments sont
requis.
- Critère E : Excitation accrue. Toute altération d’excitation et de réactivité liée au
traumatisme qui commence ou devient exagérée après l’événement traumatique ; par
exemple (1) comportement agressif ou irritable, (2) comportement téméraire ou
autodestructeur, (3) une hypervigilance, (4) une réponse de sursaut exagérée, (5) des
problèmes de concentration ou (6) des troubles du sommeil. Au moins 2 de ces
éléments sont requis.
- Critère F : Durée. Les perturbations des critères B, C, D et E durent plus d'un mois.
20
- Critère G : Significativité fonctionnelle. La perturbation entraîne une souffrance
cliniquement significative ou une altération du fonctionnement social, professionnel
ou dans d'autres domaines importants.
- Critère H : Attribution. La perturbation n’est pas due à un médicament, à
l’utilisation de substances ou à d’autres maladies.
Cette dernière édition du DSM voit également l’apparition de deux nouvelles
catégories de PTSD : le sous-type préscolaire, utilisé pour le diagnostic du PTSD
chez les enfants de moins de 6 ans ; et le sous-type dissociatif, lorsque les symptômes
de dissociation sont très marqués.
De plus, le PTSD est reconnu comme étant un des troubles mentaux ayant la plus
grande validité diagnostique et la plus grande concordance inter-juges, faisant du
diagnostic de ce trouble un des plus fiables des troubles psychiatriques couverts par le
DSM-5 (Freedman et al., 2013).
État de Stress Post-traumatique complexe
Cette forme particulière de PTSD survient lorsqu’une personne est exposée de façon
chronique et répétée a un élément traumatisant, telles des violences physiques,
incluant les agressions sexuelles, ou verbales ou psychologiques répétées,
principalement perpétrées dans l’enfance. Le PTSD complexe (cPTSD ; Herman,
1992) peut se définir par les 7 critères suivants :
- Perturbation des affects et des impulsions (rage, suicide, autodestruction,
perturbation de l’activité sexuelle, prises de risque) ;
- Altération de la conscience ou de l’attention ;
- Altération des perceptions concernant le soi (par exemple, se voir comme
endommagé, humilié, ou non compris, perte de confiance) ;
21
- Altération dans la perception d’un agresseur;
- Altération dans les relations avec les autres (méfiance, revictimisation, victimisation
des autres) ;
- Somatisation (plaintes somatiques exagérées ou exacerbées, douleurs pelviennes,
abdominales, nausées, céphalées) ;
- Altérations dans les systèmes de signification (désespoir, distorsions des croyances).
Épidémiologie
La nature des évènements traumatiques est variable, allant des expériences de guerre,
aux violences physiques ou sexuelles, aux catastrophes naturelles et aux accidents de
transport. Les évènements traumatiques les plus fréquents sont les agressions
sexuelles et physiques dans les pays en état de paix, et les évènements de guerre dans
les pays en conflit. En France, l’enquête « Santé mentale en population générale »,
menée en France métropolitaine entre 1999 et 2003 sur plus de 36000 personnes
(Vaiva et al., 2008), a montré que 5.3% de l’échantillon rapportaient des troubles
psychotraumatiques (vécu traumatique, phénomènes de reviviscences, hyperéveil,
évitement, troubles du sommeil, etc.) retentissant sur le fonctionnement quotidien de
ces personnes. L’étude épidémiologique européenne (ESEMeD ; Lepine et al., 2005)
avait trouvé une prévalence similaire des PTSD de 2.2% à 1 an et de 3.9% sur la vie.
Le baromètre de santé en France en 2000 avait trouvé une prévalence élevée des
agressions physiques sur 1 an (de 4.4% chez les hommes et 2.6% chez les femmes).
De plus, ce sont près de 7% des femmes entre 20 et 34 ans qui disent avoir subi des
rapports sexuels sous la contrainte (CFES, 2000). La proportion de personnes ayant
subi des agressions sexuelles au cours de leur vie est mieux connue depuis quelques
années grâce à plusieurs enquêtes scientifiques menées auprès d'échantillons
représentatifs de la population. De l’enquête Enveff (Enquête nationale sur les
violences envers les femmes en France; Brown et al., 2000; Publique, 2012; SaurelCubizolles, 2005) menée en 2000 à l'enquête CSF (Contexte de la sexualité en
France; Bajos et al., 2008) menée en 2006, les déclarations de violences sexuelles ont
22
doublé. Dans l’enquête CSF, 16% des femmes et 5% des hommes déclarent avoir subi
des rapports forcés ou des tentatives de rapports forcés au cours de leur vie (6.8% des
femmes déclarent des rapports forcés et 9.1%, des tentatives, et respectivement 1.5%
et 3.0% des hommes). Les femmes de 25 à 49 ans et les hommes de 40 à 49 ans sont
plus nombreux que les autres à en déclarer (Bajos et al., 2008). L’augmentation des
déclarations d'agressions sexuelles ne provient pas d'une fréquence accrue
d'agressions, mais d'une plus grande propension à rapporter des événements de
violence dans une enquête scientifique, liée à l'abaissement du seuil de rejet de ces
violences. En France, une étude sur 92 victimes de viol (dont 10% d’hommes) a
estimé la prévalence du PTSD à 71% à six mois (Darves-Bornoz, 1997). Plus
récemment, un rapport de l’Organisation Mondiale pour la Santé (OMS ou WHO
pour World Health Organisation) montrait que 35% des femmes avaient été agressées
sexuellement par leur partenaire ou par une autre personne que leur partenaire
(Garcia-Moreno and Pallitto, 2013).
A ce point, il est utile de signaler que des études se multiplient montrant que le PTSD
est un des troubles qui entraîne une très forte comorbidité psychiatrique et
psychosomatique (Brackbill et al., 2009; Ginzburg et al., 2010), la plus grande
utilisation des services de santé, et de ce fait, un trouble pour lequel le coût par patient
est un des plus élevés (Garvey Wilson et al., 2009). Par ailleurs, il a été montré que si
les patients souffrant de PTSD sont de grands utilisateurs des services de santé, dans
le même temps, ils sont souvent très réticents à faire appel aux services de santé
mentale (Solomon and Davidson, 1997).
Le PTSD peut être traité et amélioré si le sujet est pris en charge précocement. A
défaut, le trouble se chronicise et s’accompagne d’altérations cognitives, de
marginalisation sociale et professionnelle avec une vulnérabilité plus élevée au
développement d’autres troubles mentaux (addictions, troubles anxieux, troubles
dépressifs, conversions, troubles des conduites, etc.) (Kaplan et al., 1998; Spitzer et
al., 1999) ; les troubles dépressifs et les addictions et/ou abus de substances
psychotropes, étant les troubles comorbides les plus largement associés au PTSD
(Kessler et al., 1995).
23
Modèle(s) neurobiologique(s) du PTSD
Les modèles neurobiologiques du PTSD sont centrés autour des perturbations
mnésiques associées au trouble. Le fonctionnement de la mémoire est un des
composants essentiel du PTSD, ne serait ce que par la nature du symptôme de
reviviscence. Les personnes souffrant de PTSD présentent paradoxalement une
hypermnésie sélective liée aux facteurs environnementaux associés à l’événement
traumatique, ainsi qu’une amnésie partielle portants sur ces éléments, induisant un
déficit dans la verbalisation du vécu traumatique, ne permettant pas au processus de
résilience de se mettre en place.
Le modèle cognitif du PTSD (Ehlers and Clark, 2000), décrit comme étant compatible
avec les théories cognitives de la mémoire, inclut une grande responsabilité des
déficits mnésiques à des états de dissociation péri-traumatiques pouvant expliquer la
nature déficitaire (amnésique) des souvenirs directement liés à l’évènement
traumatique (van der Kolk and Fisler, 1995). Ces états apparaissent lorsqu’un stress
intense, au moment de l’exposition traumatique, induit un état de dissociation et
déstabilise la consolidation du souvenir. Seuls des fragments, le plus souvent axés sur
les caractéristiques sensorielles et émotionnelles de l’évènement vont pouvoir être
consolidées. Il est également important de noter qu’un des prédicteurs les plus fiables
du développement du PTSD semble être la présence d’indicateurs d’une telle
dissociation péri-traumatique (Ozer et al., 2003).
La théorie de la représentation duale (Brewin et al., 1996) propose que les souvenirs
traumatiques peuvent être maintenus en mémoire sous deux formes, qui se
différencient selon leur mode d’accès (Brewin and Holmes, 2003; Dalgleish, 2004).
La première forme de mémoire, dites accessible verbalement (VAM, « Verbally
Accessible Memories »), permet la récupération délibérée des souvenirs, souvent
réévalués par l’individu et placés dans son contexte autobiographique. La seconde,
dite accessible selon les situations (SAM, « Situationally Accessible Memories »), est
non-verbale et ne permet qu’une récupération implicite des souvenirs, amorcée par la
présence de stimuli, souvent environnementaux, associés au trauma. Ces deux
24
systèmes seraient utilisés en parallèle chez des sujets non traumatisés, combinant une
récupération d’un souvenir situationnel à une recherche consciente d’éléments
verbalisables correspondants. Dans le cas du PTSD, les symptômes d’évitement
empêcheraient l’accès conscient et verbal aux souvenirs, mais également la mise en
place du contexte autobiographique et de la réévaluation des souvenirs traumatiques.
Le modèle cognitif du PTSD et la théorie de représentation duale de Brewin mettent
en avant l’importance d’une dualité du système de récupération mnésique, que le
souvenir soit de nature traumatique ou non. Cette dualité verbale versus non-verbale
est en accord avec les modèles modulaires de la mémoire, autorisant des processus de
stockage et/ou de récupération différents entre les systèmes, ainsi qu’à l’accès
conscient et volontaire aux souvenirs bien établis d’un point de vue spatio-temporel et
autobiographique
Plus récemment, un autre modèle, dit modèle mnémonique du PTSD (Rubin et al.,
2008a), place les symptômes du PTSD non pas comme un déficit mnésique
pathologique, mais comme une mise en disponibilité exagérée du souvenir
traumatique, plaçant ce dernier au centre du décours autobiographique. Cependant,
même si ce modèle a pu montrer une association entre symptomatologie du PTSD et
réactivité émotionnelle chez des lycéens (Rubin et al., 2008b), en absence de toute
différence qualitative entre récupération volontaire et involontaire dans cette
population, ce modèle n’a toutefois pas était validé en présence de populations
psychiatriques. De même, la littérature grandissante dans le domaine des déficits de
mémoire verbale liés au PTSD, tend à contredire ce modèle.
D’un point de vue plus intégratif, un modèle neurobiologique du PTSD (Rauch et al.,
2006), basé sur les expériences de neuroimagerie structurale et fonctionnelle, a permis
de lier les expériences de peur conditionnée chez l’animal (LeDoux, 1998) et les
bases
neurobiologiques
du
PTSD,
notamment
les
structures
impliquées
fonctionnellement dans le trouble. Ce modèle postule qu’une activité exagérée de
25
l’amygdale cérébrale, en charge de la régulation émotionnelle, lors d’un évènement
traumatique va perturber l’activité de l’hippocampe, induisant hypermnésie et
amnésie sélectives liée aux facteurs environnementaux associés à l’événement
traumatique (cf supra). Cette hyper-activation de l’amygdale est également associée à
une diminution de l’activité du cortex préfrontal ventral médian (vmPFC), incluant le
cortex cingulaire antérieur ventral (vCCA), impliqué dans la modulation de la réponse
de peur et contribue à inhiber l’activation de l’amygdale grâce à la relation réciproque
et privilégiée qui existe entre ces deux structures (LeDoux, 2000).
Conséquences neurobiologiques
L’utilisation grandissante des techniques d’imagerie cérébrale a permis d’apporter des
éléments de réponse sur les corrélats cérébraux du PTSD, de ses symptômes, mais
également sur les facteurs de risques, prédictifs au développement de la pathologie.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) permet ainsi de pouvoir observer les
différences volumétriques, de forme ou d’épaisseur corticale entre des sujets
pathologiques et des sujets sains. En plus de ces mesures de matière grise, l’IRM
structurale permet également de mesurer les différences volumétriques de matière
blanche.
L’imagerie par résonance magnétique par tenseur de diffusion (DTI), technique
d’Imagerie par résonance magnétique, fondée sur l’étude des mouvements browniens
de l’eau, permet d’évaluer la position, l’orientation et l’anisotropie des faisceaux de
fibres blanches du cerveau (Basser et al., 1994). La technique fait appel à
l’application de gradients de diffusion (variations de champ magnétique dans l'aimant
de l'IRM), ce qui permet de calculer pour chaque voxel une matrice (tenseur) qui
décrit la diffusion de l’eau. Il est ensuite possible d’effectuer des cartographies de
diffusion, de fraction d’anisotropie, voire de suivre les faisceaux par tractographie.
Cette technique évalue indirectement la connectivité anatomique en mettant en
évidence les principaux faisceaux de fibres et en en étudiant les propriétés en termes
d’anisotropie.
26
La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) permet de mesurer la « qualité
neuronale » d’une structure particulière ; Elle procure une analyse qualitative et
quantitative de plusieurs métabolites participant au cycle énergétique cellulaire
cérébral en utilisant les propriétés magnétiques de certains atomes. En pathologie
cérébrale, la spectroscopie du proton (H1MRS) est la plus utilisée car on le retrouve
en concentration importante dans le cerveau.
Enfin, et peut-être la technique la plus utilisée aujourd’hui, l’IRM fonctionnelle
permet de détecter indirectement, les changements d’apports en oxygène du cerveau
en mesurant le signal BOLD (pour Blood Oxygenation Level Dependant), c’est à dire
les variations locales du taux d'oxygénation du sang en raison des propriétés
magnétiques différentes de l'oxyhémoglobine et de la desoxyhémoglobine. Une
analyse du décours temporel de ces variations locales du signal en fonction du
paradigme utilisé permet de déterminer indirectement le niveau d'activité cérébrale
dans les différentes conditions expérimentales.
La tomographie par émission de positron (PET) ou la tomographie d’émission
monophotonique (SPECT) permettent quant à elles d’utiliser des radio-traceurs pour
évaluer les différences régionales de perfusion, par exemple en mesurant le
métabolisme du glucose ou de débit sanguin régional. L'imagerie de perfusion donne
accès à des informations sur la microcirculation capillaire des tissus et permet
d'estimer le débit sanguin cérébral régional (rCBF pour regional cerebral blood flow).
Tout comme l’IRMf et l’imagerie de diffusion, l’imagerie de perfusion par marquage
de spins (ASL pour Arterial Spin Labeling) présente l’intérêt d’être non invasive
puisque aucun agent de contraste n’est employé, le marqueur utilisé (noyaux
d’hydrogène de l’eau artérielle) étant endogène. L’IRM de perfusion marque les
noyaux d’hydrogène de l’eau artérielle par une ou des impulsions radiofréquences
permettant d’inverser l’aimantation longitudinale du sang artériel en amont de la
région d’intérêt. L’aimantation mesurable de cette région ainsi que son temps de
relaxation T1 seront ainsi modifiés. Lors de l’acquisition, le signal comporte alors
l’aimantation mesurable de la région d’intérêt à laquelle s’ajoute l’aimantation
amenée par le pool sanguin marqué présent dans le volume exploré. Une image de
perfusion peut ensuite être générée par soustraction en utilisant une image de
référence acquise sans marquage.
27
Altérations cérébrales structurelles
Matière grise
L’IRM structurale permet une visualisation fine des différents tissus cérébraux avec
une précision de l’ordre du millimètre. Les premières études volumétriques étaient
réalisées par segmentation manuelle de la structure à mesurer. Depuis une dizaine
d’années, de nombreux outils sont disponibles, facilitant grandement la tâche en
standardisant et automatisant les procédures afin de prévenir tout biais
d’interprétation durant l’analyse des données. Les mesures volumétriques de matière
grise peuvent s’effectuer en étudiant les différences d’intensité de signal entre les
différents tissus à l’échelle du voxel (« Voxel Based Morphometry » ou VBM).
D’autres outils, dérivés des segmentations manuelles devenues automatisées, peuvent
mesurer l’épaisseur corticale de cette région.
La plupart des études en IRM structurale dans le PTSD ont spécifiquement enquêté
les structures impliquées dans la régulation des émotions et de la mémoire, telles
l’hippocampe, l’amygdale et le vmPFC, structures faisant également partie du circuit
de la peur (LeDoux, 2000), impliqué dans le modèle neurobiologique du PTSD
(Rauch et al., 2006). Plusieurs méta-analyses ont ainsi pu confirmer une réduction de
volume de l’hippocampe (Karl et al., 2006b; Kitayama et al., 2005; Smith, 2005;
Woon and Hedges, 2008), et du CCA (Corbo et al., 2005; Kasai et al., 2008;
Woodward et al., 2006; Yamasue et al., 2003) chez les patients souffrant de PTSD,
alors qu’un effet sur les volumes amygdaliens ne paraît pour l’heure pas encore bien
démontré (Rogers et al., 2009; Woon and Hedges, 2009 ). Il est toutefois a noter que
la majorité des populations dont les volumes hippocampiques ont été étudiées, étaient
des vétérans de conflits armés, exposés à des stress opérationnels intenses et continus,
et pour une majorité d’entre eux de conflits datant de la guerre du Vietnam, ajoutant à
la spécificité du traumatisme, un possible effet d’atrophie cérébrale dû à l’âge des
participants. En effet, certaines études n’ont pu retrouver cet effet délétère dans des
populations civiles (Corbo et al., 2013, soumis; Landré et al., 2010). De plus, Corbo et
28
collègues (2013, soumis) ont pu mettre en relation que les volumes hippocampiques
ou amygdaliens ne pouvaient prédire le développement d’un PTSD dans cette
population présentant un traumatisme aigu (environ 1 mois post exposition
traumatique). Néanmoins, ils observèrent que le volume de l’hippocampe droit était
positivement associé à une plus grande dissociation péri-traumatique lors de
l’exposition à l’événement traumatique, qui avait tendance à se maintenir lors d’une
évaluation des symptômes un an après. Les volumes amygdaliens, quant à eux,
semblent être positivement associés aux symptômes de dépression, uniquement chez
les participants ayant été exposés à un événement traumatique, mais n’ayant pas
développé de PTSD chronique 12 mois plus tard.
D’autres structures semblent néanmoins être de meilleurs candidats de facteurs de
risques et/ou prédicteurs de rémission. C’est le cas du CCA. Les travaux de Dickie et
collègues (Dickie et al., 2013), ont pu mettre en avant que l’épaisseur corticale du
CCA droit dans sa partie sous-genouillée pouvait prédire une amélioration des
symptômes futurs. De plus, une récente étude longitudinale a permis de confirmer
l’importance de l’intégrité morphologique du CCA. Menée chez des survivants de
tremblements de terre au Japon qui avaient participé à une étude incluant une mesure
d’imagerie préalablement au tremblement de terre, cette étude a pu montré que les
patients qui avaient un CCA de plus petit volume avant l’événement traumatique et un
cortex orbitofrontal (OFC) plus petit au moment du tremblement de terre étaient plus
à même de développer un PTSD (Sekiguchi et al., 2013). De part l’importance du rôle
du CCA dans les traitements de la peur et de l’anxiété, les auteurs proposent qu’une
diminution de volume du CCA soit liée à une certaine vulnérabilité de développer un
PTSD. Ils proposent également que la diminution observée du volume de l’OFC soit
induite par l’échec de l’extinction du conditionnement de peur tôt après le trauma.
Une autre étude, menée en Corée du Sud à la suite d’un accident de transports, a
quant à elle pu montrer une forte association entre épaisseur corticale du cortex
préfrontal dorsolatéral (DLPFC) et réduction des symptômes, proposant que
l’intégrité de cette région puisse avoir un rôle majeur dans la rémission des patients
(Lyoo et al., 2011). Enfin l’étude de Cardenas et collègues a pu montrer que des
vétérans souffrant de PTSD dont les symptômes s’améliorent au cours du temps (suivi
à 24 mois) présentaient une atrophie accélérée de la région pariétale gauche, alors que
les patients dont la symptomatologie ne s’améliore pas au cours du temps présentaient
29
une atrophie accélérée plus diffuse à l’ensemble du cerveau, mais plus
particulièrement au tronc cérébral et aux lobes frontaux et temporaux, influençant les
performances de ces sujets pour des tâches de mémoire verbale et de reconnaissance
faciale (Cardenas et al., 2011).
Matière blanche
Une récente revue systématique accompagnée d’une méta-analyse (Daniels et al.,
2013) a résumé les altérations majeures de l’intégrité de matière blanche chez des
enfants exposés à un évènement traumatique, chez des patients adultes qui ont vécu
une histoire traumatique dans l’enfance ou chez des patients qui ont développé un
PTSD à l’âge adulte. Cette étude a permis de rassembler les résultats de 25
publications, qui ont pu mettre en avant une réduction de volume du corps calleux,
particulièrement dans sa partie postérieure, ainsi que des variations d’anisotropie
fractionnelle au sein du faisceau cingulaire reliant le CCA et le cortex entorhinal à
l’amygdale dans un circuit à double-sens. Cependant le faible nombre d’études revues
dans cette méta-analyse ne permet pas aux auteurs d’émettre une conclusion claire,
mais le domaine de recherche d’altérations de la matière blanche liées au PTSD est en
expansion.
Spectroscopie
La spectroscopie cérébrale quant à elle tend à identifier les anomalies pathologiques
de la qualité cellulaire. Cette technique permet de mesurer la concentration en
métabolites membranaires tels les concentrations de créatine (Cr) ou de N-AcétylAspartate (NAA) de la structure cible, indiquant un changement de la qualité
neuronale, pouvant altérer la fonctionnalité de la structure. Plusieurs études ont pu
mettre en évidence un ratio réduit de NAA/Cr au niveau de l’hippocampe et du lobe
temporal médian en général ainsi qu’au niveau du CCA (Brown et al., 2003; Freeman
et al., 1998; Li et al., 2006; Mahmutyazicioglu et al., 2005; Mohanakrishnan Menon
et al., 2003; Schuff et al., 2008; Schuff et al., 2001).
30
Altérations cérébrales fonctionnelles et PTSD
La pathologie post-traumatique engendre un large panel de dysfonctions cognitives.
Parmi les plus importantes on retrouve les troubles de la mémoire, que ce soit les
troubles de la mémoire à court terme (MCT ; Bremner et al., 1993), incluant la
mémoire de travail (MDT ; Aupperle et al., 2012), ou de la mémoire à long terme
(MLT ; Tapia et al., 2012), incluant la mémoire autobiographique (Brewin, 2007,
2011), se déclarant des les stages les plus précoces du développement du trouble
(Lagarde et al., 2010). D’une manière plus générale, le PTSD est associé à des
troubles des fonctions exécutives (voir pour revue Polak et al., 2012), incluant la
mémoire de travail, mais également l’attention et ses sous-divisions (attention divisée,
attention sélective), les fonctions inhibitrices, de flexibilité mentale et de planning
(Kanagaratnam and Asbjornsen, 2007; Koso and Hansen, 2006; Meewisse et al.,
2005).
Mémoire de travail
Les patients souffrant de PTSD montrent des difficultés attentionnelles, une
hypermnésie liée au souvenir traumatique ainsi qu’une amnésie contextuelle.
Certaines études de neuropsychologie ont pu montrer une altération de la mémoire
épisodique (Bremner et al., 1995; El-Hage et al., 2006; Tapia et al., 2007) mais
également des difficultés dans le maintien de l’information en MDT. Ce type
particulier de mémoire est impliqué dans plusieurs activités, allant de tâches simples
(par exemple, garder présent à l'esprit un numéro de téléphone) à des tâches plus
complexes (par exemple, planifier une activité). Ces tâches sont associées au
fonctionnement du DLPFC (Anderson et al., 2004; Levy and Goldman-Rakic, 2000;
Smith and Jonides, 1999), particulièrement dans le stockage à court terme de la
mémoire (Anderson et al., 2004; Lindauer et al., 2006; Pitman et al., 2001). Selon le
modèle de Baddeley (Baddeley, 2000; Baddeley and Hitch, 1974), la MDT implique
au moins trois composantes: un système phonologique pour le maintien de
31
l'information verbale, un système visuo-spatial pour le maintien des informations
visuo-spatiales, et un centre exécutif pour le contrôle attentionnel. Les études de
neuroimagerie ont permis d’associer chacun de ces sous-systèmes à plusieurs régions
cérébrales (D'Esposito et al., 1998; D'Esposito et al., 1995). Ainsi, i) le système
phonologique est associé au fonctionnement du cortex pariétal, du cortex prémoteur et
de l’aire de Broca (cortex frontal inferieur gauche, BA 44/45), ii) le système visuospatial (Cabeza, 2000) à l’activation des voies visuelles ventrales impliquées dans la
formation de représentations conscientes de l’identité des objets, et dorsales
impliquées dans la perception du mouvement et iii) le centre exécutif, responsable de
la manipulation de l'information ou de la réalisation de tâches en attention divisée, est
associé à l’activation du DLPFC. Manipuler l'information en MDT recouvre une
variété de processus cognitifs souvent regroupés sous l'expression de « processus
exécutifs ». Les souvenirs traumatiques chargés de valence émotionnelle négative
sont généralement liés à des altérations cognitives dans le PTSD. Plusieurs études se
sont penchées sur le fonctionnement mnésique utilisant du matériel à valence
émotionnelle négative et du matériel de rappel de souvenirs autobiographiques en
rapport au trauma. Les études de neuroimagerie fonctionnelles ont cependant peu
exploré les corrélats cérébraux des déficits en MDT dans le PTSD. En utilisant une
tâche de n-back verbale en PET (Clark et al., 2003; Shaw et al., 2002) puis en IRM
fonctionnelle (Moores et al., 2008; Shaw et al., 2009) chez des personnes ayant vécu
divers traumatismes civils, plusieurs études ont mis en évidence qu’un recrutement
exagéré des aires préfrontales dorsolatérales (Bryant et al., 2005; Clark et al., 2003;
Moores et al., 2008), du cortex cingulaire antérieur (ventral et dorsal ; Bryant et al.,
2005; Moores et al., 2008) ainsi que de la partie orbitale du cortex préfrontal
(Bremner et al., 2003b; Shaw et al., 2002) et du lobule pariétal inférieur seraient liés à
la pathologie post-traumatique, lors du maintien de l’information en MDT (Clark et
al., 2003; Moores et al., 2008). Ce groupe a ensuite mis en évidence un pattern
anormal de connectivité fonctionnelle chez les patients PTSD (Shaw et al., 2009;
Shaw et al., 2002), lequel semble être lié aux symptômes d’hypervigilance et
d’hyperréactivité caractéristiques du PTSD. Utilisant le test de Sternberg
(reconnaissance des visages avec distracteurs traumatiques), Morey et collègues
(Morey et al., 2009) ont montré chez des vétérans revenant de conflits, que
l’amygdale et les zones frontales ventrolatérales étaient hyperactives pendant la
présentation de distracteurs traumatiques, alors que le groupe contrôle ne présentait
32
aucune différence entre les différentes valences émotionnelles (traumatiques et
neutres). Cette étude, bien qu’illustrant un effet concurrentiel entre les réseaux
cérébraux impliqués dans la récupération et le traitement du souvenir traumatique et
les fonctions cognitives de haut niveau, n’a pu permettre de comprendre quelle était la
particularité fonctionnelle associée à la pathologie. Enfin, en utilisant une tâche de nback avec ou sans matériel (mots) à valence traumatique, le travail de Landré et
collègues (Landré et al., 2012) a montré une hyperactivité des aires préfrontales
antérodorsales gauches en présence du matériel traumatique chez un groupe de
femmes victimes d’agressions sexuelles, alors que celles-ci ne présentaient pas de
déficit comportemental. De plus, les auteurs reportent un effet négatif du groupe sur le
précuneus/cortex cingulaire postérieur, expliquant qu’une demande plus importante
des ressources attentionnelles est nécessaire pour compenser les dysfonctions
cérébrales dues à la pathologie post-traumatique.
Troubles attentionnels
Les personnes soufrant de PTSD présentent un biais attentionnel, le plus souvent
envers des stimuli menaçants (Bar-Haim, 2010; Bar-Haim et al., 2007). Résumés dans
une récente revue de la littérature (Hayes et al., 2012b), les études qui ont essayé de
comprendre et caractériser les troubles de l’attention liés au PTSD, ont généralement
utilisé des tâches de Stroop émotionnel (Beck et al., 2001; Bryant and Harvey, 1995;
Cassiday et al., 1992; Constans et al., 2004; El Khoury-Malhame et al., 2011; Foa et
al., 1991; Kaspi et al., 1995; McNally et al., 1990; Thrasher et al., 1994; Vrana et al.,
1995), mettant en évidence une augmentation du temps de réaction lorsque des stimuli
liés au trauma étaient utilisés ; des paradigmes de « Dot Probe » montrent un biais
attentionnel envers des stimuli liés au trauma ou à une agression (Bryant and Harvey,
1997; Dalgleish et al., 2003; Depierro et al., 2013; Fani et al., 2012), loin du trauma
(Fani et al., 2011; Pine et al., 2005) ou même une absence de biais attentionnel
(Elsesser et al., 2004, 2005). Les données d’imagerie fonctionnelles ont montré une
diminution de l’activation du cortex cingulaire antérieur rostral quand les patients
étaient engagés dans la tâche de Stroop émotionnel (Bremner et al., 2004; Shin et al.,
2001) alors que lors de la tâche du « Dot Probe », le cortex cingulaire antérieur dorsal,
33
l’insula, le lobe pariétal, le noyau caudé, le cortex frontal médian, le cortex précentral
et le gyrus parahippocampique étaient plus fortement activés chez les personnes
souffrant de PTSD (Fani et al., 2012). La technique de potentiels évoqués a
notamment utilisé la tâche dite de « Oddball » émotionnel (pour une revue voir Karl
et al., 2006a), particulièrement l’étude de l’onde P300, marqueur du traitement de
l’information reflétant l’activité des aires corticales pariéto-temporales (incluant
l’hippocampe) et frontales dépendants des systèmes de l’acide-γ-amino-butirique
(GABA) et de la sérotonine. Pendant cette tâche de « oddball » les patients PTSD
présentent une amplitude de P300 réduite lorsque les stimuli cibles ou les distracteurs
sont neutres, mais lorsque les stimuli distracteurs sont liés au trauma cette amplitude
tend à être augmentée lors de la présentation de cibles neutres. Les auteurs suggèrent
que des variations pendant le traitement de l’information sont dépendantes du
contexte. Les travaux utilisant l’IRM fonctionnelle chez des vétérans ont montré que
la sévérité des symptômes était associée à une plus grande activité du DLPFC et du
vmPFC pour des stimuli agressifs, mais également à une diminution du DLPFC pour
des stimuli cibles non agressifs (Morey et al., 2008; Pannu Hayes et al., 2009). Selon
ces auteurs, les fonctions attentionnelles et les fonctions émotionnelles sont soustendues par deux grands réseaux distincts, respectivement un réseau « dorsal » et un
réseau « ventral ». L’utilisation d’une cible attentionnelle chez des sujets avec
symptomatologie sévère serait associée à une diminution du signal dans le réseau
dorsal, une plus grande activation du gyrus frontal médian que chez les sujets ayant
une symptomatologie moins intense, ainsi qu’une diminution des performances
comportementales. En utilisant une cible émotionnelle, les auteurs rapportent une plus
forte activation du vmPFC, des structures péri-amygdaliennes et du gyrus orbitofrontal chez les sujets à plus forte symptomatologie, alors que dans le groupe de plus
faible symptomatologie, ils observent une augmentation d’activation au niveau du
gyrus frontal inférieur, qui jouerait un rôle dans l’inhibition des stimuli distracteurs.
Par ailleurs, le CCA servirait d’intermédiaire entre émotion et attention. En effet, il y
aurait une plus forte activation du CCA dans sa partie rostrale quand un stimulus
émotionnel est utilisé (par rapport à un stimulus attentionnel), alors que l’utilisation
d’un stimulus attentionnel augmenterait l’activation du CCA dans sa partie dorsale.
Ainsi, il y aurait chez des sujets souffrant de PTSD une plus forte activité du réseau
ventral, et l’hypersensibilité de l’activité ventro-limbique serait couplée avec une
altération des fonctions dorsales « attentionnelles » et une augmentation de
34
l’activation pour des stimuli émotionnels dans le CCA dorsal, qui serait alors un
marqueur neural de l’inattention. D’autres études ont montré une augmentation de
l’activation du CCA ventral mais également dorsal, de l’amygdale gauche et du cortex
pariétal postérieur pendant la tâche de « Oddball » auditif avec des stimuli saillants
mais non-agressifs, suggérant un effet généralisé du symptôme d’hypervigilance
(Bryant et al., 2005). Cependant, utilisant la même tâche, Felmingham et collègues
(Felmingham et al., 2009) ont pu observer une telle augmentation d’activation au
niveau du CCA dorsal, mais ils ont également pu observer une réduction de
l’activation du CCA ventral, suggérant cette fois un engagement spécifique des
réseaux impliqués dans l’excitation pour cet échantillon de patients.
Altérations biologiques liées au PTSD
Axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrenalien (HPA)
L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA pour hypothalamic-pituitaryadrenal) est le coordinateur central de la réponse neuroendocrine à un stress chez les
mammifères, permettant ainsi l’adaptation de l’individu aux changements qui se
produisent dans son environnement (McEwen and Seeman, 1999). Pendant un stress
aigu, cet axe est activé : l’hypothalamus, via son noyau paraventriculaire, va secréter
de la CRH (pour corticolibérine ou corticotropin-releasing hormone) sous l’influence
d’un afflux de sérotonine provenant de l’amygdale. La CRH, des terminaisons
nerveuses de l’éminence médiane à la circulation porte hypothalamo-hypophysaire,
va alors stimuler l’hypophyse permettant la production et sécrétion d’ACTH
(hormone corticotrope ou adrenocorticotropic hormone) qui à son tour va stimuler la
glande corticosurrénale et ainsi permettre la libération de glucocorticoïdes, en
particulier du cortisol, impliqué dans l’inhibition de nombreuses réactions
métaboliques, de défense neuronale ou immunes. Le cortisol va ensuite pouvoir
réguler la réaction au stress aigu en inhibant les secrétions de CRH et d’ACTH par le
biais de rétrocontrôles négatifs (Jacobson and Sapolsky, 1991; Munck et al., 1984;
Sapolsky et al., 1986). Différentes régions cérébrales semblent également moduler
35
l’activité de l’axe HPA. C’est le cas de l’hippocampe ou du cortex préfrontal qui vont
inhiber, et de l’amygdale qui va stimuler les neurones producteurs de CRH du noyau
paraventriculaire de l’hypothalamus. Une exposition soutenue aux glucocorticoïdes
est cependant nocive pour les cellules nerveuses des structures hippocampiques,
induisant une réduction des branchements dendritiques, une perte des épines
dendritiques ainsi qu’un défaut de neurogénèse de ces cellules (Sapolsky et al., 1990).
Les résultats montrent généralement un dérèglement du fonctionnement de l’axe HPA
dans le PTSD, mais diffèrent sur la direction de ce dysfonctionnement, présentant soit
une hypocortisolémie (Bremner et al., 2003a; de Kloet et al., 2007; Neylan et al.,
2005; Pervanidou et al., 2008; Rohleder et al., 2004; Wessa et al., 2006; Yehuda et al.,
2005; Yehuda et al., 1990), soit une hypercortisolémie (Inslicht et al., 2006; Lindley
et al., 2004; Song et al., 2008) ou encore aucune association avec le PTSD (Young
and Breslau, 2004). Alors qu’une exposition prolongée a un stress semble être liée à
une libération excessive de cortisol, provoquant une réduction du volume
hippocampique (Sapolsky et al., 1990), les recherches portant sur les mesures de
cortisol chez des vétérans semblent convenir d’une hypocortisolémie liée au PTSD
dans cette population, suggérant que la diminution de sécrétion de glucocorticoïdes
soit un facteur de risque d’une maladaptation aux réponses de stress, prédisposant au
développement d’un potentiel PTSD (Resnick et al., 1995; Yehuda et al., 1998). Selon
Meewisse et collègues (Meewisse et al., 2007), les résultats peuvent être influencés
par une myriade de facteurs incluant le sexe et la personnalité des patients, la durée
depuis l’évènement traumatique, la sévérité des symptômes, la présence d’autres
troubles comorbides ainsi que des considérations génétiques. Ainsi, d’autres métaanalyses récentes n’ont pu montrer de différence du fonctionnement de l’axe HPA
suite à une exposition traumatique à l’âge adulte chez des patients PTSD comparés
soit à des groupes de sujets exposés à un évènement traumatique mais ne développant
pas de trouble post-traumatique, soit à des groupes de sujets sains (Klaassens et al.,
2012). D’autres auteurs proposent qu’une fonction de rétrocontrôle exagéré de l’axe
HPA soit un marqueur de l’exposition à un évènement traumatique plutôt qu’un
mécanisme de vulnérabilité du développement du trouble, ceci alors qu’un niveau
faible de cortisol journalier peut être associé au trouble (Morris et al., 2012).
36
Axe Hypothalamo-Hypophyso-Thyroïdien (HPT)
Bien que beaucoup moins étudié que l’axe HPA, l’axe hypothalamo-hypophysothyroïdien (HPT pour hypophyso-pituitary-thyroid axis) est engagé dans la régulation
entre états métaboliques versus anaboliques ainsi que dans d’autres fonctions
homéostatiques en contrôlant les niveaux sanguins d’hormones thyroïdiennes. Il a été
proposé qu’un traumatisme psychique puisse dérégler ces fonctions. Les résultats
suggèrent des taux plus élevés de tri-iodothyronine (T3) et de thyroxine (T4) chez des
vétérans du Vietnam, et de T3 uniquement chez des vétérans de la Seconde Guerre
Mondiale (Mason et al., 1994; Mason, 1968; Prange, 1999; Wang and Mason, 1999),
alors que les taux de thyrotropine (TSH) seraient quant à eux plus faibles dans une
population civile exposée depuis moins de 5 ans à l’évènement traumatique (Olff et
al., 2006).
Neurotransmetteurs
Sérotonine
La sérotonine est un neurotransmetteur monoaminergique synthétisé à partir du
tryptophane. Les neurones contenant de la sérotonine sont localisés dans les noyaux
dorsaux et médiaux du raphé et se projettent à travers le cerveau dans des régions
hautement impliquées dans le PTSD et dans le trouble dépressif majeur, principal
trouble comorbide du PTSD, comme l’amygdale, l’hippocampe, l’hypothalamus et le
cortex préfrontal. Son rôle est maintenant bien connu dans différentes fonctions tels
les comportements sexuels, l’appétit, la régulation du sommeil, dans les fonctions
motrices ou encore dans les comportements agressifs et dans certaines fonctions
neuroendocrines (voir la partie Introduction – Conséquences neurobiologiques Altérations biologiques liées au PTSD - Axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrenalien
(HPA)). Le système sérotoninergique agit de consort avec le CRH et le système
noradrénergique pour coordonner les réponses au stress mais également les réponses
d’ordre affectif. Dans le PTSD, les altérations dans la neurotransmission médiée par
37
la sérotonine sont représentées par une diminution de la concentration en sérotonine
dans le sérum, mais également d’une diminution de la densité des sites de
récupération de la sérotonine (Ressler and Nemeroff, 2000; Vermetten and Bremner,
2002). Ces altérations contribuent à la symptomatologie du PTSD : hypervigilance,
réactions de sursaut, souvenirs intrusifs, et en font un système cible de choix a
l’action d’antidépresseurs tels les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la
sérotonine (voir la partie Introduction – Traitements - Pharmacothérapies).
Glutamate
Le glutamate est un acide aminé et neurotransmetteur, que l’on peut considérer
comme l’excitateur principal dans la communication entre cellules nerveuses. Il est
également un précurseur du GABA qui lui a une fonction inhibitrice. L’exposition à
un stress, en augmentant la production et la libération de glucocorticoïdes, va stimuler
l’activité glutatamatergique dans le cerveau. Le glutamate va alors fixer ses récepteurs
spécifiques, particulièrement les récepteurs N-méthyl D-aspartate (NMDA)
hautement concentrés dans l’amygdale, qui détecte et va initier la réponse de stress,
ainsi que dans l’hippocampe, impliqué de façon majeure dans la plasticité synaptique
et la neurogénèse, mais également dans les phénomènes d’apprentissage et de
mémoire, contribuant ainsi à la consolidation du souvenir traumatique dans le PTSD.
Les altérations des fonctions glutamatergiques sont également primordiales dans les
phénomènes de dissociation (Chambers et al., 1999; Krystal et al., 1996), un
composant important du modèle cognitif du PTSD (Ehlers and Clark, 2000). Le
GABA quant à lui va inhiber l’activation amygdalienne induite par le stress : les
récepteurs au GABA du noyau basolatéral de l’amygdale pouvant inhiber l’effet
activateur du glutamate.
Catécholamines
La dopamine et la noradrénaline, catécholamines dérivés de la tyrosine, sont
également libérées pendant l’exposition à un stress, et modulent ainsi l’encodage et la
38
récupération du souvenir (McGaugh, 2000). Elles sont également impliquées dans
l’augmentation du rythme cardiaque, de la respiration, de l’activité électrodermale,
caractéristiques périphériques retrouvées altérées dans le PTSD, et sont inhibées par
les glucocorticoïdes (Pavcovich and Valentino, 1997). Lors de l’exposition à un
stress, l’activation de l’amygdale va provoquer une forte libération de dopamine au
niveau du cortex préfrontal (Charney, 2004). Les neurones noradrénergiques se
forment dans le locus cœruleus et se projettent vers les régions associées au PTSD et
aux réponses de stress, telles que le cortex préfrontal, l’amygdale, l’hippocampe,
l’hypothalamus, le thalamus. La proximité de ce système avec les structures associées
au stress permet une interaction de la noradrénaline avec le CRH. Les résultats
retrouvés chez les vétérans du Vietnam, les victimes d’agressions sexuelles ou les
enfants souffrant de PTSD montrent une hyper-activation du système noradrénergique
(Rasmusson et al., 2000; Strawn and Geracioti, 2008; Vermetten and Bremner, 2002).
De plus, l’administration de yohimbine, un antagoniste du récepteur α2 de la
noradrénaline, qui augmente la libération de noradrénaline, entraîne des flashbacks et
une augmentation des réponses du système nerveux autonome chez des patients
souffrant de PTSD (Southwick et al., 1999). Ces éléments impliquent donc le système
noradrénergique dans la symptomatologie du PTSD, en particulier pour les
symptômes d’hyperéveil, pour les réactions de sursauts, mais également dans
l’encodage du souvenir traumatique (Strawn and Geracioti, 2008).
Peptides
Une autre catégorie de neurotransmetteurs semble jouer un rôle protecteur contre le
développement du PTSD, les peptides dont notamment le neuropeptide Y (NPY). Le
NPY peut inhiber le circuit CRH/noradrénaline impliqué dans les réponses au stress
ou à la peur, et réduit la libération de noradrénaline provenant du système
parasympathique. Une diminution de l’activité du NPY peut donc permettre une
augmentation du système noradrénergique, tel que retrouvé dans le PTSD
(Rasmusson et al., 2000; Strawn and Geracioti, 2008; Vermetten and Bremner, 2002).
Les récepteurs au NPY se trouvent également dans les régions cérébrales clés du
PTSD (hypothalamus, hippocampe, amygdale, cortex préfrontal). Une autre fonction
39
a été proposée au NPY, celle d’être impliqué dans le processus de résilience. En effet,
les sujets ayant un taux plus faible de NPY ou étant moins à même de recruter le
système NPY en réponse à l’exposition traumatique semblent être plus vulnérables au
développement d’un PTSD (Morgan et al., 2003; Sah et al., 2009 ; pour une revue Sah
and Geracioti, 2013).
Traitements
Selon les recommandations de l’Institut National de la Santé et de l’Excellence
Clinique américain (NICE pour National Institute for Health and Clinical Excellence ;
Health, 2005), les traitements de première ligne du PTSD sont les psychothérapies,
principalement celles basées/centrées sur une exposition au trauma, et l’utilisation de
drogues tels les antidépresseurs.
Psychothérapies
Les traitements psychothérapeutiques centrés sur le traumatisme, nécessitant une
réexposition au trauma telles les thérapies cognitivo-comportementales (TCC ou CBT
pour Cognitive an Behavioural Therapy) sont de loin les plus recommandées et les
plus utilisées (Foa et al., 2009; médicale and collective, 2004), mais aussi celles qui se
sont montrées les plus efficaces chez les patients adulte souffrant de PTSD chronique
(Bisson and Andrew, 2007; Bradley et al., 2005). Brièvement, les symptômes
d’hyperéveil et de répétition peuvent être considérés comme des réactions
émotionnelles apprises résultants d’un conditionnement classique de peur survenant
lors du traumatisme. Les TCC centrées sur le traumatisme sont basées sur les
principes d’extinction d’un conditionnement de peur (Herry et al., 2010; Myers and
Davis, 2007; Quirk and Mueller, 2008; Quirk et al., 2010): c’est en « apprenant » un
nouveau comportement à propos de l’événement traumatique, que le patient va
changer ses croyances, sentiments et comportements vis-à-vis du souvenir
40
traumatique, et va également aider le patient à gérer ses croyances erronées. La
réexposition au traumatisme en l’absence de conséquences négatives va alors
diminuer les réactions émotionnelles conditionnées, le souvenir du traumatisme
devenant ainsi un souvenir « négatif » non traumatique, et ainsi diminuer les
symptômes d’hyperéveil (Cahill et al., 2009).
Les symptômes d’évitement ou de dissociation peuvent quant à eux être vus comme
des
mécanismes
d’adaptation
au
traumatisme,
aidant
à
s’en
protéger
psychologiquement et/ou physiquement.
Les psychothérapies centrées sur le traumatisme nécessitent ainsi une participation
active du patient dans sa thérapie, et impliquent une réexposition à son trauma, ainsi
qu’une phase de relaxation, de façonnement, de « modelling » et enfin de
reconstruction cognitive. Il est ainsi nécessaire d’effectuer une analyse fonctionnelle
du trouble avant d’initier le traitement, afin de déterminer les circonstances dans
lesquelles le problème est apparu (évaluation qualitative), et de mesurer les difficultés
du patient (évaluation quantitative). Ensuite, le patient doit conclure un « contrat
thérapeutique » avec son thérapeute, mettant en accord les hypothèses d’apparition du
trouble, permettant de mettre en place un objectif thérapeutique. Le patient va ainsi
tout au long des séances, en général entre 10 et 12 séances de 90 minutes (Health,
2005), développer ses capacités d’autorégulation des comportements.
Les traitements psychothérapeutiques peuvent également être combinés pour offrir
une meilleure efficacité selon les populations étudiées. C’est le cas de la
psychothérapie éclectique brève (BEP pour Brief Eclectic Psychotherapy ; Gersons et
al., 2000; Gersons et al., 2004; Lindauer et al., 2005). Cette version spécifique de
TCC implémentée d’une partie psycho-dynamique, a été proposée pour les
travailleurs à risque, comme les forces de l’ordre ou les pompiers.
Enfin, alors que les TCC peuvent également s’appliquer à d’autres troubles anxieux
et/ou affectifs, une technique un peu particulière dite de désensibilisation et
reprogrammation par mouvement des yeux (EMDR pour Eye Movement
Desensitization and Reprocessing ; Shapiro, 1989), proposant une triple structure
(psycho-dynamique, TCC et systémique ; Shapiro and Laliotis, 2011), semble être
efficace dans le cas du PTSD (van der Kolk et al., 2007), montrant des résultats
41
équivalents aux TCC centrées sur le traumatisme (Bisson and Andrew, 2007) ou à la
BEP (Nijdam et al., 2012). Cette intervention en 8 phases se veut être une méthode
permettant de résoudre l’impact de l’événement traumatique et de ses séquelles, de
développer des comportements adaptifs mais aussi de désensibiliser le patient vis à
vis des stimuli déclencheurs. Lors d’une séance d’EMDR, les patients sont également
confrontés à une réexposition à un récit de leur traumatisme et doivent simultanément
suivre du regard un objet en mouvement, induisant des saccades oculaires. Selon
Francine Shapiro, les mouvements des yeux semblent ajouter à l’efficacité de la
thérapie une dimension neurologique et physiologique, permettant d’influer sur le
traitement des souvenirs traumatiques. Bien qu’elle soit une des techniques les plus
efficaces pour le traitement du PTSD, elle est aussi celle dont le fonctionnement est le
moins connu, en particulier sur l’utilité des mouvements oculaires, en comparaison à
d’autres types de mouvements. Cette technique permettrait au souvenir traumatique
d’être dès lors traité et stocké en mémoire comme un souvenir non-traumatique.
Pharmacothérapies
Parmi les traitements pharmacologiques les plus utilisés dans le soin du PTSD, les
inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS ou SSRI pour Selective
Serotonine Reuptake Inhibitors) ne nécessitent aucune participation active du patient
dans sa thérapie. Les SSRI agissent spécifiquement sur le système sérotoninergique,
principalement du système limbique et des structures du circuit de peur, amygdale et
hippocampe (LeDoux, 2002). Ils vont se fixer sur les récepteurs pré-synaptiques de
récupération de la sérotonine, empêchant ainsi le « recyclage » des molécules de
sérotonine libérée dans la fente synaptique suite à l’exposition traumatique. La
sérotonine va rester plus longtemps dans la fente synaptique, augmentant ainsi la
probabilité de chaque molécule d’être reconnue par un récepteur spécifique postsynaptique de nouveau libre. Les SSRI vont alors avoir comme effet de diminuer la
demande de production de sérotonine, et ainsi de diminuer l’activité des structures de
ce système. Une diminution d’activité des structures limbiques permettrait de
restaurer les fonctions frontales altérées dans le PTSD. Les SSRI, et plus
particulièrement la fluoxétine et sertraline, pourraient également promouvoir la
42
neurogénèse des structures cérébrales lésées après un trauma, comme l’hippocampe
(Bossini et al., 2007b; Vermetten and Bremner, 2003). Les SSRI, dont les molécules
autorisées sont la paroxétine, la fluoxétine, la sertraline, la citalopram ou
l’escitalopram, semblent n’avoir qu’un effet partiel dans le traitement du PTSD. Bien
que les SSRI semblent en général efficaces dans la réduction des symptômes lors
d’essais randomisés et contrôlés d’une durée minimale de 12 semaines (Koen and
Stein, 2011), il semblerait difficile d’affirmer que les SSRI permettent une guérison
dans le cas d’un PTSD chronique. En effet, ces molécules ne montrent pas
nécessairement de meilleur effet que d’autres molécules (Onder et al., 2006) ou qu’un
placébo (Martenyi et al., 2007), et la sertraline ne s’est pas montré du tout efficace
dans le traitement de PTSD relatifs à des combats militaires (Friedman et al., 2007).
D’autres molécules moins spécifiques peuvent également être utilisées dans le
traitement du PTSD, comme les inhibiteurs de la recapture de la serotoninenoradrénaline (SNRIs pour Serotonine-Norepinephrine Reuptake Inhibitor) comme la
venlafaxine, qui semblent aussi efficaces que la sertraline et qu’un placébo dans
l’amélioration des symptômes de reviviscence.
Les agents tricycliques (ADT) comme l’imipramine ont très peu été étudiés dans le
traitement du PTSD, mais malgré leur faible tolérance par les patients (en général des
vétérans) ils semblent plus efficaces qu’un placébo (Ursano et al., 2004), mais moins
que les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) comme la phenelzine (Ursano
et al., 2004). Les benzodiazépines (BZD), bien que pouvant améliorer le sommeil,
elles se trouvent inefficaces dans l’amélioration des symptômes de reviviscence,
d’émoussement ou d’évitement. Il semblerait que les BZD soient associées à des
risques plus élevés de développer un PTSD (Ursano et al., 2004).
Une autre catégorie pharmacologique se présente comme étant prometteuse,
l’utilisation du bêtabloqueur propranolol. Cette molécule, initialement utilisée dans le
traitement de l’hypertension, produit également un effet inhibiteur sur le système
noradrénergique, diminuant ainsi l’effet consolidateur de la noradrénaline sur la
mémoire, particulièrement en atténuant la valence émotionnelle du souvenir
traumatique (Brunet et al., 2008; Brunet et al., 2011; Lonergan et al., 2013; Orr et al.,
2006; Pitman et al., 2002; Poundja et al., 2012; Vaiva et al., 2003).
43
Objectifs de la thèse
L’objectif de ce travail de doctorat est l’étude des mécanismes cérébraux sous-tendant
le développement et la rémission d’un trouble post-traumatique. Pour ce faire, dans
une première étape, nous avons voulu connaître, par le biais d’une revue systématique
de la littérature, quelles étaient les régions cérébrales impliquées dans le trouble
dépressif majeur et les troubles anxieux, dont l’état de stress post-traumatique, et
sensibles aux effets des traitements classiquement préconisés pour ce trouble (prise en
charge psychothérapique et/ou médicamenteuse). Dans un second temps, et comptetenu du rôle majeur de la mémoire dans le PTSD, nous avons choisi d’examiner quels
étaient les corrélats cérébraux spécifiques au PTSD lors de l’exécution d’une tâche de
mémoire, par le biais d’une méta-analyse des études de neuro-imagerie fonctionnelle.
Enfin, nous avons projeté d’examiner de façon prospective les changements
neuropsychobiologiques précoces suivant une exposition traumatique, dans une
population civile représentée par un groupe de femmes victimes d’agressions
sexuelles comparé à deux groupes de femmes, contrôles sans antécédent traumatique
ou exposées à une agression sexuelle mais ne développant pas de PTSD. Pour ce
faire, nous avons envisagé d’utiliser différentes techniques d’imagerie cérébrale au
repos (IRMf, IRM morphologique, ASL et DTI), mais également lors de tâches de
mémoire de travail, d’inhibition/attention et d’imagerie mentale, accompagnées
d’évaluations cliniques, neuropsychologiques et biologiques lors de deux visites, à 1
mois puis à 6 mois, suivant l’épisode traumatique.
Design de l’étude
Il s’agit d’une étude physiopathologique, de type étude de cohorte (exposé – non
exposé), prospective et monocentrique. Ce design a été choisi afin de répondre au
mieux à la question des modifications structurales et fonctionnelles cérébrales
induites par un traumatisme psychique.
44
Pour participer à cette étude, les victimes doivent avoir subi une agression sexuelle
depuis moins d’un mois (± 2 semaines), être majeures, capables de fournir un
consentement libre éclairé et signé, être affiliées au régime de sécurité sociale, être
exclues du fichier national des volontaires sains depuis au moins 6 mois, et ne pas
participer simultanément à une autre étude. Les victimes doivent également ne pas
répondre aux critères d’exclusion suivants : non-voyants, malentendants, souffrant
d’épilepsie ou d’une maladie neurologique identifiée (tumorale, vasculaire,
traumatique, dégénérative), suivant un traitement psychotrope actuel depuis plus de
15 jours, souffrant d’addiction à des substances psychoactives, ayant une contreindication
IRM
(pacemaker,
corps
étranger
intra-orbitaire,
clip
vasculaire
ferromagnétique, claustrophobie), ne pouvant se conformer aux consignes des
différents tests, absence de toute incapacité légale et/ou autre circonstance rendant le
patient incapable de comprendre la nature, l’objectif ou les conséquences de l’étude,
personne souffrant de troubles délirants aigus ou chroniques, personne handicapée
physique et/ou mentale, ainsi que de toute circonstance rendant la patiente incapable
de comprendre la nature, l’objectif ou les conséquences de l’essai.
Les victimes sont présélectionnées sur dossier clinique dans les centres d’accueil des
victimes d’agressions sexuelles (CAVAS) de Tours, Blois, Orléans, Chartres et
Poitiers. Les participantes potentielles reçoivent une information brève par le médecin
référent du CAVAS sur les modalités de l’étude et ses objectifs. Après acceptation
orale de participer à l’étude, elles sont orientées vers les cliniciens du CHRU de Tours
qui les accueillent pour leurs consentements.
Le recrutement des sujets témoins volontaires sains est fait en population générale, en
l’absence d’antécédent de maladie du système nerveux central, de traumatisme
psychique ou d’antécédent psychiatrique (ayant nécessité un traitement ou un suivi
supérieur à 1 mois). Les sujets témoins sont recrutés en collaboration avec l’Institut
inter-Régional pour la Santé (IRSA) et le Centre d'Investigation Clinique de Tours qui
réalisent une présélection des sujets selon les critères d’inclusion et de non inclusion
prédéfinis. Les sujets répondant aux critères de l’étude ont alors un rendez-vous avec
l’investigateur principal au CIC de Tours pour finaliser le recrutement, après
information et obtention du consentement écrit.
45
A l’inclusion, l’évaluation clinique de chaque participante comprend les
questionnaires ci-dessous. Les données recueillies à partir de ces questionnaires sont
exprimées en termes de scores. Des questionnaires sociodémographiques et de santé
générale sont utilisés pour valider l’éligibilité des patients à participer à l’étude, selon
les termes des critères d’inclusion et d’exclusion. La CAPS (Clinician-Administered
PTSD Scale for DSM-IV ; Blake et al., 1995) est un entretien clinique semi-structuré
qui permet de dépister tous les antécédents traumatiques des participantes et de
diagnostiquer si le participant souffre d’un PTSD actuel ou chronique, ainsi que de
son intensité. Le BDI (Beck Depression Inventory ; Beck et al., 1961) est utilisé pour
montrer le niveau initial de dépression. Les participantes souffrant de dépression au
moment de l’inclusion ont été exclues. Le MINI (Mini International Neuropsychiatric
Interview ; Sheehan et al., 1998) est une entrevue psychiatrique structurée abrégée qui
met en avant la majorité des troubles de l’axe I du DSM-IV chez l’adulte. LE PDEQ
(Peritraumatic Dissociative Experiences Questionnaire ; Birmes et al., 2005; Marmar
et al., 1997) est un auto-questionnaire qui permet d’évaluer les réponses immédiates
de dissociation au moment de l’événement traumatique telles que remémorées par les
patients lors de l’entrevue. Enfin, le DES (Dissociative Experience Scale ; Bernstein
and Putnam, 1986; Darves-Bornoz et al., 1999) est un auto-questionnaire qui permet
de détecter la sévérité des symptômes dissociatifs psychiques, fortement corrélés aux
troubles post-traumatiques.
Lors de la visite d’inclusion (T1, 1 mois ± 2 semaines post-agression), les
participantes
sont
évaluées
sur
le
plan
psychiatrique
(voir
ci-dessus),
neuropsychologique (voir la partie Objectifs - Neuropsychologie), et en imagerie
cérébrale fonctionnelle (voir la partie Objectifs – Neuroimagerie). Une visite
intermédiaire est organisée à 12 ± 2 semaines post-agression (T2) afin de répondre
aux questions des participantes, réaliser une évaluation clinique intermédiaire dont la
finalité est surtout de répondre aux besoins des participantes et améliorer l’adhésion
au protocole de recherche. Cet entretien intermédiaire doit permettre de diminuer le
risque de perdues de vue. Cette évaluation clinique permettra le dépistage des troubles
anxieux ou dépressifs post-traumatiques et de proposer un suivi médico46
psychologique si nécessaire. En cas de besoin/demande, une prise en charge
psychothérapeutique est proposée à toutes les participantes, à la Clinique
Psychiatrique Universitaire du CHRU de Tours ou au plus proche de leur domicile.
Finalement durant une dernière visite (T3, 6 mois ± 2 semaines post-agression), les
participantes sont de nouveau évaluées sur les plans cliniques, neuropsychologiques et
en imagerie cérébrale, de façon identique à la visite T1. Lors de cette dernière
évaluation, il nous est possible de créer, au travers de l’échantillon de victimes, le
groupe contrôle de victimes exposées à l’événement traumatique mais ne développant
pas de PTSD.
Neuropsychologie
L’évaluation neuropsychologique de chaque participante comprend des tests cognitifs
extraits de la batterie d’évaluation informatisée de l’attention et des fonctions
exécutives TEA (Zimmerman and Fimm, 1992) : trois tests attentionnels (Go/No-Go,
paradigme de Posner, épreuve de flexibilité), une épreuve de mémoire de travail
(tâche du n-back). Le test de flexibilité mentale (Trail-Making Test ; Reitan, 1958) est
administré de façon informatisée avec une version modifiée et traduite en français du
programme open-source PEBL (Mueller, 2012 ; http://pebl.sourceforge.net).
Attention
L’attention ne peut être considérée comme une fonction unitaire mais plutôt comme
un ensemble de fonctions très spécifiques. L’usage de la batterie TEA conçue par
Zimmermann & Fimm (Zimmerman and Fimm, 1992) permet d’évaluer les fonctions
attentionnelles chez des sujets adultes. En effet, des facultés attentionnelles intactes
constituent un préalable indispensable au bon fonctionnement du système cognitif
d’un sujet (Zimmerman and Fimm, 1992). Dès lors, une atteinte de ces fonctions peut
entraver le fonctionnement cognitif général d’un sujet (dans le sens d’une fatigabilité
importante, d’une distractibilité, de difficultés de concentration). Le modèle de Posner
47
(Petersen and Posner, 2012; Posner and Boies, 1971; Posner and Petersen, 1990) du
système attentionnel postule l’existence de 4 composants distincts entretenant
toutefois des rapports étroits d’interdépendance. Ces quatre composantes sont l’alerte,
l’attention soutenue, l’attention sélective et l’attention divisée. Cette batterie propose
des épreuves de faible complexité qui ont été construites afin d’éviter l’influence de
déficits sensoriels et/ou moteurs, de troubles de la mémoire, sur les performances des
sujet. Les données prises en compte pour l’évaluation des performances du sujet sont
les temps de réaction et le nombre d’erreurs (omissions et réponses erronées). La
version actuelle de la batterie de tests comprend treize épreuves. La passation est
informatisée et le sujet dispose de deux boutons servant de clefs réponse. Pour notre
recherche, nous avons sélectionné les épreuves suivantes :
- Paradigme de Posner : Le paradigme de Posner est une épreuve visant à mesurer la
capacité de déplacement du foyer attentionnel. L’épreuve consiste en une tâche de
temps de réaction simple avec un indice visuel avertisseur. Une flèche apparaît au
centre de l’écran et indique, dans 80% des présentations, le bon côté d’apparition du
stimulus cible. Concernant les autres présentations (20% des cas), l’indice n’est pas
valide et le stimulus cible apparaît du côté opposé à celui indiqué par la flèche. La
capacité de déplacement du foyer attentionnel est évaluée par les temps de réaction
pour la condition avec un indice valide et par la différence des temps de réaction entre
les présentations avec un indice correct et incorrect.
- Go/No-Go: le sujet doit réagir sélectivement à un type donné de stimuli et non aux
autres. Cette épreuve permet d’évaluer la vitesse de sélection du stimulus pertinent et
la vitesse d’inhibition à des stimuli qui ne le sont pas. Dans ce cas, l’analyse des
erreurs s’avère être un point très intéressant de la passation de cette épreuve car elle
permet la différenciation entre le trouble de l’attention focalisée et du trouble de
l’inhibition.
- Épreuve de flexibilité : La capacité de flexibilité ou d’attention divisée est testée par
une épreuve d’alternance mentale entre deux ensembles de cibles. Il est possible de
réaliser l’épreuve soit avec des lettres et des chiffres soit avec des formes arrondies et
anguleuses. Les deux types de stimuli (lettres et chiffres par exemple) sont présentés
simultanément à l’écran. D’une présentation à l’autre, la cible change et le sujet doit
appuyer le plus vite possible sur la clef réponse du côté de la cible.
48
Les épreuves choisies de la batterie de Zimmermann & Fimm (Zimmerman and
Fimm, 1992) ont été normalisées auprès d’un échantillon de 200 sujets dont l’âge
varie de 20 à 69 ans. Les variables sexe et niveau de scolarité (±12 années scolaires)
ont été prises en compte pour l’établissement des normes. La validité des épreuves a
aussi été évaluée par une analyse factorielle en composante principale. Les données
issues des différentes recherches montrent la pertinence de l’utilisation des tests
d’évaluation de l’attention de Zimmermann et Fimm (Zimmerman and Fimm, 1992)
en neuropsychologie de l’adulte. Cette batterie montre donc un intérêt certain en
raison de ses soubassements théoriques mais également un intérêt non négligeable au
niveau de la pratique clinique.
Mémoire de travail
Un test de mémoire de travail, le test du n-back, issu de la batterie de Zimmermann &
Fimm (Zimmerman and Fimm, 1992) a également été utilisé. Ce test, décrit par
Kirchner (Kirchner, 1958) consiste à demander au sujet si une lettre cible est
identique à une lettre présentée ultérieurement au sein d’une série et séparée de la
lettre cible par 0, 1, 2 ou 3 lettres distractrices. Ainsi, on peut grâce à ce test évaluer
les capacités attentionnelles du sujet, par la tâche de reconnaissance de la lettre X (0back), les capacités de mémoire à court terme avec le 1-back, et les capacités de
mémoire de travail avec le 2 et le 3-back (voir Figure 1).
49
Figure 1. Tâche de mémoire de travail n-back.
Flexibilité mentale
Le Trail Making Test (TMT ; Reitan, 1958; Tombaugh, 2004) est un test exécutif qui
sollicite les capacités attentionnelles. Il est utilisé pour évaluer la vitesse de traitement
dans la partie A et la flexibilité mentale dans sa partie B. C’est l'épreuve évaluant les
capacités de flexibilité mentale la plus connue et la plus utilisée. Cette épreuve
constituée en 2 parties (A et B) implique également des capacités visuomotrices
(scanning ou recherche visuelle, surtout dans la partie B) permettant d’explorer les
capacités attentionnelles.
La partie A du test est présenté sur u écran où sont disposés 25 cercles numérotés de 1
à 25. Le sujet est invité à relier ces cercles en suivant l’ordre numérique et en allant le
plus rapidement possible. Le test est précédé d’un exemple avec 6 cercles numérotés
de 1 à 6. Il y a une erreur, quand et seulement quand, le sujet touche une mauvaise
cible. Le sujet doit relier des nombres par ordre croissant, les nombres étant
disséminés aléatoirement sur l’écran. On déclenche le chronomètre dès que le sujet
commence à relier le cercle 1 au cercle 2. Lorsque le sujet commet une erreur, on
l’arrête aussitôt et on stoppe le chronomètre. On lui fait prendre conscience de son
erreur et dès qu’il est reparti sur la bonne piste, on relance le chronomètre, sans
l’avoir mis à zéro. La note est le temps en secondes, mis pour accomplir la tâche. Le
50
TMT A évalue la rapidité perceptive, mais il est également considéré comme une
épreuve d’attention concentrée et de rapidité psychomotrice.
Dans la partie B, le sujet doit relier alternativement un nombre à une lettre de manière
croissante (1-A-2-B-3-C-4-D...). On demande au sujet d'aller le plus vite possible. On
déclenche le chronomètre dès que le sujet commence à relier le cercle 1 au cercle 2.
Lorsque le sujet commet une erreur, on l’arrête aussitôt et on stoppe le chronomètre.
On lui fait prendre conscience de son erreur et dès qu’il est reparti sur la bonne piste,
on relance le chronomètre, sans l’avoir mis à zéro. La note est le temps, en secondes,
mis pour accomplir la tâche. Le TMT B évalue les capacités de « shifting » et de
flexibilité mentale.
En faisant la différence entre les scores de la partie B et de la partie A, on peut évaluer
la capacité de régulation et de contrôle attentionnel de la mémoire de travail (mémoire
à court terme). Les notes en temps n’ont pas de distribution normale et, on doit les
transformer en notes standardisées pour une exploitation statistique des résultats.
Biologie – axe HPA
Les prélèvements salivaires pour le dosage du cortisol sont effectués le jour de
passation des examens d’imagerie, à l’aide de tampons de coton appelés Salivettes
SARSTEDT. Le pic du cortisol se produit au réveil avec une décroissance progressive
au cours de la journée pour atteindre le nadir du cortisol salivaire à minuit. Quatre
prélèvements salivaires devront alors être effectués : à 8h, 12h, 16h et 20h. Ainsi
chaque participante fournira au total 8 prélèvements réalisés au domicile (T1 et T3).
Les prélèvements devront être effectués rigoureusement aux mêmes heures de façon à
éliminer l'influence du rythme circadien.
Les avantages de l’utilisation de la mesure du cortisol salivaire sont : un prélèvement
non invasif pouvant être exécuté par le patient lui-même (à domicile), une meilleure
compliance au prélèvement, une diminution des risques infectieux et l’absence de
stress pendant le prélèvement. Le cortisol salivaire reflète la fraction sanguine libre et
51
donc fonctionnelle du cortisol. Les analyses des échantillons recueillis seront réalisées
dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Tours.
Neuroimagerie
L’ensemble des examens d’imagerie est réalisé sur l'imageur du service de
neuroradiologie du CHRU de Tours (Magnetom Verio, 3T, Siemens, Erlangen,
Allemagne) avec une antenne crâne 16 segments. Les stimuli visuels seront délivrés à
l’aide d’un vidéoprojecteur et d’un système de miroirs. Les tâches d’IRMf ont été
développées grâce au logiciel Eprime Professional 2.0 (Psychology Software Tools,
Inc. ; www.pstnet.com/eprime).
Neuroimagerie structurale
Imagerie par résonance magnétique morphologique ou structurale (sMRI)
L’imagerie structurelle des victimes d’agressions sexuelles, comparées à leurs
contrôles, va dans un premier temps (T1) permettre de mesurer l’effet de l’exposition
traumatique seulement durant la période de stress aigu (ASD), puis de comparer cette
mesure précoce aux mesures retrouvées chez ces mêmes victimes lorsqu’elles
déclarent un PTSD chronique à T3. La mesure volumétrique pourra également être
utilisée pour prédire si une anomalie structurale due à l’exposition traumatique est liée
ou non au développement d’un PTSD, ou de tout autre composante clinique à T2 ou
T3.
L’objectif principal de cette étude d’imagerie structurelle est de pouvoir caractériser
l’évolution des changements volumétriques des structures cérébrales classiquement
impliquées et trouvées altérées dans le PTSD. En particulier, cette étude permettra de
répondre à la question de savoir si l’exposition traumatique (T1) altère les volumes
hippocampiques (voir Karl et al., 2006b pour une méta-analyse), amygdaliens et
52
cingulaires antérieurs (Dickie et al., 2011, 2013), mais également de comprendre si
une telle altération se produit pendant le développement du trouble (T3 versus T1) ou
si une différence préexistante de volume dans les sous-groupes de victimes exposées
(PTSD et exposées sans PTSD) permet de déduire un facteur de risque, ou au
contraire un facteur de protection, de développer un PTSD.
Tractographie - Imagerie de diffusion
Malgré le peu d’études en tractographie DTI (voir la partie Introduction –
Conséquences neurobiologiques) dans le PTSD, il semble néanmoins que le tractus
cingulaire, reliant les structures limbiques temporales (hippocampe, amygdale) au
mPFC (incluant le CCA), et les projections thalamiques antérieures, reliant le
thalamus au cortex préfrontal orbital et au CCA (Catani et al., 2013), soient les tracti
de fibres blanches susceptibles de présenter des altérations comparées à une
population sans PTSD. Le tractus cingulaire est anatomiquement important, car il
connecte physiquement l’amygdale à le CCA, et son trajet transit par le cortex
cingulaire postérieur, structure qui est liée aux éléments du soi, à la mémoire
traumatique, mais qui est également une structure centrale du « réseau cérébral par
défaut » (DMN pour Default Mode Network ; Raichle et al., 2001). Il transite par le
CCA dorsal, structure cérébrale impliquée dans l’attention et dans l’estimation de la
saillance des stimuli, de part son appartenance au « réseau de saillance » (SN pour
Salience Network ; Menon and Uddin, 2010). Ces deux réseaux, en plus du « réseau
exécutif central » (CEN pour Central Executive Network ; Fox et al., 2005; Greicius
et al., 2003) font partie du modèle du réseau triple de la psychopathologie (Menon,
2011), et semblent être particulièrement altérés dans le PTSD (Quidé et al., 2013,
soumis).
Neuroimagerie fonctionnelle
53
Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle
Mémoire de travail
Paradoxalement, bien que les déficits en mémoire de travail soient importants dans le
PTSD, peu d’études d’imagerie fonctionnelle ont été réalisées pour de tels paradigmes
dans le PTSD (voir la partie Introduction – Conséquences neurobiologiques Altérations cérébrales fonctionnelles et PTSD – Mémoire de travail). Cependant, en
utilisant une tâche totalement neutre (aucune valence émotionnelle/traumatique) de nback utilisant des lettres (voir la partie Objectifs – Neuropsychologie – Mémoire de
travail, Figure 1 et Figure 2) et présentant 4 niveaux de charge de mémoire : le 0back, tâche d’identification et tâche contrôle (« baseline »), puis les différentes
charges de mémoire de travail, soit 1-2-3-back.
Nous nous attendons à un défaut d’activation des structures classiquement activées
lors d’une tâche de mémoire de travail, soit le DLPFC, représentant le centre exécutif
du modèle de Baddeley pendant une tâche de mémoire de travail (Baddeley, 2000;
Baddeley and Hitch, 1974), le VLPFC important dans le processus de récupération de
l’information (Kostopoulos and Petrides, 2003; Petrides, 2005), l’IPL représentant la
boucle phonolgique (Baddeley, 2000; Baddeley and Hitch, 1974), mais également le
CCA et autres structures sous-corticales tels les ganglions de la base ou le thalamus. Il
est également fort probable que les patientes présentent un pattern altéré de
connectivité fonctionnelle entre les régions relative à la tâche, mais également une
dérégulation de la connectivité fonctionnelle du DMN, particulièrement entre le PCC
et le mPFC, mais aussi entre ces régions et les régions du réseau de mémoire de
travail (Quidé et al., 2013, soumis).
54
Figure 2. Schéma représentant le paradigme de n-back
Attention/inhibition
Dans l’épreuve de Go/No-Go émotionnelle, le sujet doit réagir sélectivement à un
type donné de stimuli et non aux autres. Cette épreuve permet d’évaluer la vitesse de
sélection du stimulus pertinent et la vitesse d’inhibition à des stimuli qui ne le sont
pas. Dans ce cas, l’analyse des erreurs s’avère être un point très intéressant car elle
permet la différenciation entre le trouble de l’attention focalisée et du trouble de
l’inhibition.
Nous avons choisi ici de créer une tâche de Go/No-Go émotionnelle dans le but de
déterminer
l’importance
d’une
distraction
émotionnelle
dans
une
tâche
attentionnelle/d’inhibition. Des visages d’hommes et de femmes sont présentés tour à
tour de rôle pendant 500ms, ces visages étant chargés de différentes valences
émotionnelles (tristesse, neutre, joie) de la batterie d’images d’Eckman (Young et al.,
2002). Le participant a pour consigne de répondre (ou s’abstenir de répondre) s’il voit
le visage d’un homme (condition « Go Homme ») ou d’une femme (condition « Go
Femme »), indépendamment du « distracteur », l’émotion (voir Figure 3).
55
Figure 3. Schéma représentant le paradigme de Go/No-Go émotionnel.
Imagerie mentale
L’imagerie mentale est un processus cognitif complexe qui demande au participant
d’essayer de revivre le plus précisément possible une situation, une expérience
lorsque les éléments de cette situation sont absents. Dépendamment de la nature de
l’image en question, l’imagerie mentale est caractérisée par la ré-expérimentation
nette et détaillée de l’image précédemment vue, entendue, sentie etc. Les flashbacks,
qui sont un des symptômes du PTSD (Ehlers et al., 2004; Ehlers and Steil, 1995;
Speckens et al., 2007), sont des formes intrusives, non volontaires et pathologiques
dans le cas du PTSD, de ce processus d’imagerie mentale (voir Pearson et al., 2013
pour une revue récente). Lorsque le rappel devient volontaire, l’imagerie mentale peut
être assimilée à une forme de mémoire autobiographique.
Les études en neuroimagerie fonctionnelle de tel processus, ont principalement utilisé
un paradigme d’imagerie mentale dirigée par un script (Bremner et al., 1999a; Britton
et al., 2005; Daniels et al., 2012; Daniels et al., 2011; Lanius et al., 2007; Lanius et
al., 2005; Lanius et al., 2001; Lanius et al., 2003; Lindauer et al., 2004; Lindauer et
al., 2008; Pagani et al., 2005; Piefke et al., 2007; Rauch et al., 1996; Shin et al., 1999;
Shin et al., 2004 ; voir aussi les méta-analyses de Hayes et al., 2012a; Quidé et al.,
2013, soumis; Ramage et al., 2012; Sartory et al., 2013). Ces études nécessitent une
certaine passivité des patients qui doivent écouter un script audio personnalisé de leur
événement traumatique (voir Pitman et al., 1987 pour les études originales en
56
psychophysiologie; Rauch et al., 1996 pour l’adaptation pour les études en PET; et
Lanius et al., 2001 pour l’adaptation pour les études en IRMf). D’autres paradigmes
tout aussi passifs et proposant une mesure moins directe d’imagerie mentale, ont
utilisé la présentation de sons ou de photographies liées à l’événement traumatique
(Bremner et al., 1999b; Hou et al., 2007; Liberzon et al., 1999; Morey et al., 2008;
Pissiota et al., 2002; Shin et al., 1997). Dans le but de caractériser un processus
d’imagerie mentale plus active, nous proposons d’utiliser une tâche faisant appel à
une restitution active des plus désagréables (-) et des plus joyeux souvenirs (+), ainsi
que d’une condition de repos (0), lors d’une session IRMf (voir Figure 4).
Figure 4. Schéma représentant le paradigme d’imagerie mentale.
Connectivité fonctionnelle (‘resting-state’ IRMf)
L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l’état de repos (rsIRMf pour
resting-state functional magnetic resonance imaging) est une méthode d’imagerie
cérébrale puissante utilisée pour évaluer les interactions régionales (connectivité
fonctionnelle), lorsqu’un sujet est dans un état de repos, c‘est à dire lorsqu’il lui est
demandé de « ne rien faire », de laisser aller son esprit. Certaines études de
neuroimagerie ont mis en évidence une altération fonctionnelle de ce réseau (DMN)
chez des sujets souffrant de PTSD (Lanius et al., 2006; Nemeroff et al., 2006). Ce
réseau inclus de nombreuses aires cérébrales dont l’activité est nécessaire au maintien
à l’état de repos comme le mPFC, le PCC/précuneus et les cortex pariétaux latéraux.
Ces structures montrent une activé de faible fréquence au repos, suggérant une
participation de ces dernières dans le processus des pensées autoréférentielles.
57
Des études récentes ont montré une connectivité fonctionnelle anormale dans de
nombreuses aires impliquées dans ce réseau lors d’une séance d’imagerie mentale
conduite par un script personnel chez des patients PTSD. C’est le cas du thalamus, et
des cortex cingulaires antérieur et postérieur, et du cortex frontal médian gauche. Des
problèmes des processus autoréférentiels (référence à soi-même perturbée,
dissociation) accompagnent souvent les sujets PTSD. Lanius et collègues (Lanius et
al., 2010) ont trouvé qu’au repos, l’activité de basse fréquence spontanée du
PCC/précuneus était corrélée de façon plus importante avec l’activité d’autres
structures du réseau par défaut chez les sujets sains, en comparaison à des sujets
PTSD.
Cette mesure permettra de montrer quelles sont les différences dans la connectivité
fonctionnelle pendant que les sujets seront au repos. Il sera demandé aux participantes
d’essayer de ne « rien faire » pendant l’acquisition de ces images.
Imagerie de perfusion cérébrale (ASL)
À notre connaissance, il n’existe qu’une étude publiée utilisant cette technique
d’imagerie au repos montrant que les sujets PTSD présentent une augmentation du
débit sanguin cérébral régional (rCBF) au niveau des cortex pariétaux et temporaux
supérieurs comparés à des sujets exposés n’ayant pas développé de trouble (Schuff et
al., 2011).
Les données d’ASL au repos recueillies (voir la partie Introduction – Conséquences
neurobiologiques) devraient nous permettre d’observer une diminution de l’inhibition
de perfusion, c’est à dire un défaut de déactivation, au niveau des aires corticales et
sous-corticales classiquement impliquées dans le DMN, normalement fortement
déactivées pendant les acquisitions au repos. En particulier, le PCC, le mPFC ainsi
que le thalamus et l’hippocampe devraient être les sites les plus marqués par un tel
défaut de déactivation. Nous formulons également l’hypothèse que de tels défauts
d’inactivations dans ce réseau seront fortement associés à une plus grande
symptomatologie chez les patientes souffrant de PTSD, en particulier concernant les
symptômes d’hyperéveil et de dissociation (Lanius et al., 2005).
58
Résultats
Effets des traitements
Principaux objectifs, méthode et résultats
Introduction
Les troubles psychiatriques tels les troubles anxieux et les troubles de l’humeur sont
depuis l’avènement des techniques de neuroimagerie, associés à des changements
morphologiques et fonctionnels du cerveau. La plupart de ces troubles impliquent le «
circuit de peur », incluant cortex préfrontal, hippocampe, thalamus et amygdale. Les
patients souffrant de ces troubles présentent généralement, et de façon commune, une
activité excessive de l’amygdale et réduite du cortex préfrontal. Les psychothérapies
et les pharmacothérapies, seules ou combinées, sont les traitements de première ligne
de ces troubles. Cependant, savoir si ces anormalités sont préexistantes ou une
conséquence du trouble et si elles vont disparaître ou être atténuées par une thérapie
efficace reste toujours un sujet débattu. Lors de cette étude, nous nous sommes
intéressés aux modifications cérébrales morphologiques et/ou fonctionnelles et/ou
moléculaires liées à l’utilisation de traitements psychologiques ou de traitements
pharmacologiques pour les troubles anxieux tels le PTSD, les troubles obsessionnels
et compulsifs (TOC ou OCD pour obsessive-compulsive disorder), le trouble
d’anxiété généralisée (GAD pour generalized anxiety disorder), les phobies
(spécifiques ou générales) et le trouble panique (PD pour panic disorder), ainsi qu’un
des principaux troubles comorbides de ces troubles anxieux, le trouble dépressif
majeur (MDD pour major depressive disorder).
Méthode
Une recherche des bases de données électroniques Pubmed/Medline, Web of Science
et PsychInfo a été conduite jusqu’à janvier 2011, utilisant les mots-clés suivant : ‘nom
du trouble’ (c’est à dire posttraumatic stress disorder, major depressive disorder,
59
obsessive- compulsive disorder, spider phobia, social anxiety disorder, generalized
anxiety disorder, panic disorder, ou de leurs acronymes), accompagné des termes se
rapportant aux traitements utilisés ‘pharmacotherapy’, ‘medication’, ‘SSRI’ ou
‘psychotherapy’, ‘behavioral therapy’, ‘CBT’, ‘EMDR’, ‘BEP’ ou ‘IPT‘, ainsi que
des termes relatifs aux techniques d’imagerie utilisées ‘functional neuroimaging’,
‘brain imaging’, ‘fMRI’, ‘tomography’, ‘PET’, ‘SPECT’, ‘structural neuroimaging’,
‘MRI’, ‘spectroscopy’ ou ‘HMRSI’. La recherche s’est limitée aux études comparant
les groupes de patients avec une technique d’imagerie avant et après le traitement
(l’IRMf, le PET ou le SPECT pour les techniques d’imagerie fonctionnelle, l’IRMs
pour l’imagerie structurelle, et la spectroscopie (1HMRSI) pour l’imagerie
moléculaire), et qui impliquait des patients souffrant de troubles anxieux ou de MDD.
Seuls les articles en anglais ont été sélectionnés.
Des 468 publications résultantes de la recherche initiale, 411 ont été exclues, et 57
publications représentant 63 études ont été inclues. Au total, 30 études se sont
intéressées aux effets des psychothérapies, 25 utilisant une technique d’imagerie
fonctionnelle, et 5 utilisant une technique d’imagerie structurelle, et 33 études se sont
intéressées aux effets des pharmacothérapies, 23 utilisant une technique d’imagerie
fonctionnelle, 7 utilisant une technique d’imagerie structurelle et 3 utilisant la
spectroscopie.
Résultats
Les résultats montrent globalement une diminution de l’activité des structures
limbiques après traitement pharmacologique et une augmentation de l’activité du
cortex cingulaire antérieur après psychothérapie, indiquant une normalisation des
fonctions du lobe temporal médial et du cortex préfrontal. Selon le trouble, certains
traitements seraient également associés, à une augmentation ou diminution des
volumes des structures impliquées.
Discussion
Bien qu’utilisant des méthodologies différentes, les résultats suggèrent une
normalisation fonctionnelle du « circuit de peur ». Les traitements pharmacologiques
semblent diminuer l’activité excessive des structures limbiques (effet « bottum-up »),
60
alors que les psychothérapies semblent augmenter l’activité des structures frontales
(effet « top-down »), particulièrement le cortex cingulaire antérieur. De plus,
dépendamment des troubles étudiés, les traitements pharmacologiques semblent être
responsable de changements morphologiques ; effet que ne semblent pas montrer les
traitements par psychothérapie. En conclusion, les différents traitements étudiés dans
cette revue de la littérature montrent qu’ils ont chacun des cibles et des effets
spécifiques, mais que tous tendent à une normalisation fonctionnelle de l’activité
cérébrale chez les personnes souffrant de trouble anxieux ou de dépression majeure.
Article 1
Y. Quidé, A.B. Witteveen, W. El-Hage, D.J. Veltman, M. Olff. Differences between
effects of psychological versus pharmacological treatments on functional and
morphological brain alterations in anxiety disorders and major depressive disorder: a
systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2012 Jan; 36(1):626-44.
61
Differences between effects of psychological versus pharmacological treatments
on functional and morphological brain alterations in anxiety disorders and
major depressive disorder: a systematic review
Yann Quidéa,b,c, Anke B. Witteveena, Wissam El-Hageb,c,d, Dick J. Veltmana,e,
Miranda Olffa*
a Department of Psychiatry, Anxiety Disorders, Academic Medical Centre, University
of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
b Université François Rabelais de Tours, UMR-S930 and ERL3106, Tours, France
c Inserm, U 930, Tours, France
d CHRU de Tours, Clinique Psychiatrique Universitaire, Tours, France
e Department
of Psychiatry, VU University medical center, Amsterdam, The Netherlands
* Corresponding author: Prof. Dr. Miranda Olff, Professor in Psychotraumatology
Anxiety Disorders - Department of Psychiatry, Academic Medical Center, University
of Amsterdam Meibergdreef 5, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands; Tel: +31
(0)20 8913662; Fax: +31 (0)20-8913664; E-mail address: m.olff@amc.uva.nl
Abstract
The most prevalent mental disorders, anxiety and mood disorders, are associated with
both functional and morphological brain changes that commonly involve the ‘fear
network’ including the (medial) prefrontal cortex, hippocampus and amygdala.
Patients suffering from anxiety disorders and major depressive disorder often show
excessive amygdala and reduced prefrontal cortex functioning. It is, however, still
unclear whether these brain abnormalities disappear or diminish following effective
62
treatment. This review aims to compare the effects of psychotherapy and
pharmacotherapy on functional and morphological brain measures in these disorders.
Sixty-four studies were included, 31 investigating psychotherapy effects and 33
investigating pharmacotherapy effects. Despite methodological differences, results
suggest a functional normalization of the ‘fear network’. Pharmacotherapy
particularly decreases over-activity of limbic structures (bottom-up effect) while
psychotherapy tends to increase activity and recruitment of frontal areas (top-down
effect), especially the anterior cingulate cortex. Additionally, pharmacotherapy, but
not psychotherapy, has been associated with morphological changes, depending on
the disorder. These findings suggest that both types of treatments normalize
(functional) brain abnormalities each in specific ways.
Keywords: treatment; psychotherapy; CBT; EMDR; IPT; pharmacotherapy; SSRI;
brain imaging; functional neuroimaging; structural neuroimaging; anxiety disorders;
major depressive disorder
63
1. Introduction
Anxiety and mood disorders are estimated to be the most prevalent mental disorders
in the United States and internationally (Kessler et al., 2005). Although several
distinct subtypes of these disorders are described in the DSM-IV, anxiety and mood
disorders share similar symptoms and treatments, are highly comorbid and alike in
etiology and pathophysiology. More specifically, anxiety and mood disorders have
consistently been associated with morphological and functional brain changes (van
Tol et al., 2010; see also Fitzgerald et al., 2008; Koolschijn et al., 2009 for recent
reviews). It is still insufficiently clear, however, whether these brain abnormalities are
pre- existing (trait) or a consequence of these disorders (state), and whether these
abnormalities thus disappear or diminish following effective treatment with
psychotherapy and/or pharmacotherapy. This review aims to elucidate the effects of
psychotherapy versus pharmacotherapy on functional and morphological measures in
anxiety disorders (post-traumatic stress disorder (PTSD), obsessive-compulsive
disorder (OCD), generalized anxiety disorder (GAD), phobias and panic disorder
(PD)) and in major depressive disorder (MDD), the most common mood disorder.
Neuroimaging techniques and functional and morphological abnormalities commonly
found in anxiety disorders and in MDD will briefly be reviewed before findings on
the effects of treatment on brain function and morphology are presented.
1.1. Neuroimaging methodology
Briefly, three different kinds of neuroimaging techniques are used in neuropsychiatric
research. First, for morphometric studies, structural Magnetic Resonance Imaging
(sMRI) is the method of choice due to its high resolution (below 1mm) and excellent
contrast between white matter, grey matter and cerebrospinal fluid. For volumetric
studies, researchers previously used manual delineation of regions of interest (ROIs)
while nowadays these methods have mostly become automated, such as in voxelbased morphometry (VBM). Second, neuroimaging techniques such as Single Proton
Emission Computed Tomography (SPECT) and Positron Emission Tomography
(PET) allow researchers to directly assess regional perfusion differences (e.g.,
regional cerebral blood flow [rCBF] and glucose metabolism), while functional MRI
(fMRI) indirectly assesses neural activity. Compared to PET and SPECT that use
radioactive tracers, functional MRI is non-invasive and has all but superseded PET
64
and SPECT. In fMRI, regional neural activity is measured through changes in MRsignal resulting from variations in oxyhemoglobin, the so-called Blood Oxygen Level
Dependent (BOLD) contrast. Although fMRI has some drawbacks, such as sensitivity
to artifacts and scanner noise, it has become the most widely used tool for functional
brain imaging studies due to its excellent spatial as well as temporal resolution. A
third application of PET/SPECT and MRI techniques is molecular imaging. For MRI,
molecular imaging can be performed as Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS or
1HMRSI), which is used to measure relative concentrations of molecules like choline,
creatine, lactate or N-Acetyl Aspartate (NAA, a marker of neuronal integrity). With
PET/SPECT, tracers can be synthesized which bind to specific (neuro)receptors, such
as for dopaminergic, serotoninergic or GABA-ergic neurons, and allow research on
molecular communication between structures implied in cognitive processes or
specific to a psychiatric disorder.
1.2. Functional and morphological abnormalities in anxiety disorders and major
depressive disorder
Anxiety and mood disorders are by far the most prevalent psychiatric disorders, with
an estimated combined lifetime prevalence of 28.8% (Kessler et al., 2005). Within the
overall categories of DSM-IV-TR anxiety and mood disorders (APA, 2000), several
disorders are included such as PTSD, MDD, besides being the most common mood
disorder, is also highly comorbid with anxiety disorders, OCD, GAD, phobias
(general, social, simple and specific) and PD. These disorders share common features,
for example involving feelings of fear and worry that lead to avoidant or compulsive
behavior. These behaviors are associated with recruitment of at least a part of the ‘fear
network’, which involves the thalamus, the hippocampus, the amygdala and the
prefrontal cortex (LeDoux, 1998). Over the last two decades, neuroimaging research
has contributed greatly to our knowledge regarding the neuronal basis of each
disorder. A brief overview of brain regions reportedly involved in these disorders is
presented below.
Post-Traumatic Stress Disorder - Neuroimaging studies in PTSD - which is
characterized by intrusions of the traumatic event, avoidance, emotional numbing and
hyperarousal (DSM-IV-TR; APA, 2000) - have consistently shown that three major
structures, i.e. the hippocampus, amygdala and medial prefrontal cortex (mPFC)
65
including the anterior cingulate cortex (ACC), the orbitofrontal cortex (OFC) and the
medial frontal gyrus, are involved in the pathophysiology of PTSD (Metcalfe, 1998;
Rauch et al., 2006). Functional neuroimaging studies of PTSD patients revealed that
amygdala hyper- responsiveness in particular (Protopopescu et al., 2005; Rauch et al.,
1996; Shin et al., 2004a) is coupled with decreased responsiveness of the
hippocampus (Bremner et al., 2003a; Bremner et al., 2003b; Shin et al., 2004b) and
the mPFC (Bremner et al., 1999; Lanius et al., 2001; Shin et al., 2004a). Additionally,
volumetric studies have reported decreased hippocampal (e.g., for reviews and metaanalyses (Smith, 2005; Woon and Hedges, 2008) and ACC grey matter volumes
(Corbo et al., 2005; Kasai et al., 2008; Woodward et al., 2006). Molecular
neuroimaging showed decreased levels of NAA in the hippocampus, particularly in
veterans and in childhood abuse victims (Freeman et al., 1998; Mohanakrishnan
Menon et al., 2003; Schuff et al., 2001).
Major Depressive Disorder - In MDD, a limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic
circuit is thought to play an important role in the pathogenesis and maintenance of the
disorder (Drevets et al., 1992). This circuit has connections to the mPFC and a region
including the dorsomedial/dorsal anterolateral PFC, the mid- and posterior cingulate
cortex, a region in the anterior superior temporal gyrus and sulcus and the entorhinal
and posterior parahippocampal cortex (Kondo et al., 2005; Saleem et al., 2008). This
circuit also has connections with sensory areas and visceral control structures such as
the hypothalamus and the periaqueductal grey (Ongur et al., 2003). Research
investigating neurophysiological correlates of MDD generally showed decreased
rCBF and glucose uptake in the dorsolateral PFC implicated in executive functions
such as working-memory. In contrast, rCBF and metabolism was increased in ventral
prefrontal cortex, associated with ruminative thoughts, and other (para)limbic regions
(Drevets, 2000). Volumetric reduction of the prefrontal regions, including dorsolateral
PFC (e.g., Coffey et al., 1993), OFC (e.g., Lacerda et al., 2005; Lavretsky et al., 2005)
and subgenual PFC (e.g., Botteron et al., 2002; Caetano et al., 2006) has consistently
been found in MDD. Additionally, the ACC was demonstrated to have a decreased
volume and a decreased grey matter density in MDD (Caetano et al., 2006; Hastings
et al., 2004). Other brain structures showing abnormalities when comparing MDD
patients to healthy controls included the hippocampus, amygdala and striatum (see for
a meta-analysis Koolschijn et al., 2009).
66
Obsessive-Compulsive Disorder - In OCD, a lateral fronto-striatal loop (including the
OFC, the cingulate, the hippocampus, the basolateral nucleus of the amygdala, the
head of the caudate, the ventral striatum, the internal pallidus, and the mediodorsal
thalamus) has long been implicated in the pathophysiology of the disorder (Alexander
et al., 1986; Lawrence, 1998; Phillips et al., 2003). Recently, another model was
proposed, the ‘Structured Event Complex’ (SEC) / OCD model (Huey et al., 2008),
that aims to integrate psychological and anatomical features of OCD. This model aims
to explain how clinical symptoms of OCD are related to abnormal interactions of
representations of complex behaviors in the PFC, reward processing in the OFC, and
error detection in the ACC.
Thus, PET studies in OCD revealed abnormalities such
as elevated metabolic rates in the head of the caudate nucleus and the orbital cortex
(Whiteside et al., 2004); in addition, evidence for abnormal parietal lobe activity in
OCD has been provided (Nordahl et al., 1989; Rauch et al., 1994). Functional MRI
studies are in accordance with these findings (Laird et al., 2005; Turkeltaub et al.,
2002). Although somewhat inconsistent, morphological findings in OCD have shown
reduced volume of the OFC (e.g., Atmaca et al., 2006; Atmaca et al., 2007; Valente et
al., 2005) and abnormalities in basal ganglia and striatal areas, thalamus, amygdala,
anterior cingulate, hippocampus (e.g., Atmaca et al., 2006; Atmaca et al., 2007; Pujol
et al., 2004; Scarone et al., 1992; Szeszko et al., 2004),
Generalized Anxiety Disorder - In GAD functional imaging data have shown
increased PFC activity that may have a compensatory role in reducing symptoms
(Stein, 2009). Jetty et al. (2001) postulated involvement of the amygdala, prefrontal
cortex and temporal areas in GAD. Morphological studies revealed increased volume
of bilateral amygdala and superior temporal gyrus in GAD patients (De Bellis et al.,
2000). In contrast, Milham et al. (2005) showed a reduction of left amygdala volume
using a voxel-based structural technique in a sample of patients with either GAD or
separation anxiety. Molecular imaging showed a higher level of NAA in the right
dorsolateral PFC compared to healthy controls (Mathew et al., 2004), but these
findings are in need of replication.
Phobias - In spider phobia, studies have shown hyperactivity in the amygdala (e.g.,
Straube et al., 2007; Wendt et al., 2008), the ACC (Goossens et al., 2007; Straube et
al., 2007), the insula (e.g., Straube et al., 2007; Wendt et al., 2008), the thalamus
67
(Goossens et al., 2007; Straube et al., 2007), the associative visual areas (Straube et
al., 2007), the parahippocampal gyrus and the dorsolateral PFC (Paquette et al.,
2003). In contrast, reduced activity was found in the hippocampus and in prefrontal,
orbitofrontal, temporopolar and posterior cingulate cortex (Fredrikson et al., 1995)
and in the frontal lobes during exposure (Johanson et al., 1998) in people suffering of
spider phobia. In social phobia (or social anxiety disorder, SAD), a similar pattern
with exaggerated amygdala, rACC and insula activation has been found (see Shin and
Liberzon, 2009 for a review).
Panic Disorder - In panic disorder (PD) the ‘fear network’ has also been implicated,
in particular the central nucleus of amygdala, hippocampus, thalamus, hypothalamus,
periaqueductal grey region, locus coeruleus, brainstem, mPFC and the insula (Gorman
et al., 2000).
Taken together, imaging studies have revealed functional and morphological
abnormalities in both anxiety disorders and MDD that show considerable overlap. To
date, however, most studies have been cross-sectional and only few studies
investigated the effects of successful therapy on brain function and structure in these
disorders. Treatment-effect research may in particular shed some light on the question
whether these morphological and functional abnormalities are the result of the
disorder (state) or are a pre-existing risk factor for the development of the disorder
(trait). Thus far, due to inconsistent findings, there is no straightforward answer to this
question. For example, several studies have indicated that hippocampal volume is
decreased in PTSD, suggesting an environmental (i.e., trauma-related) etiology (e.g.
De Bellis et al., 2001; Pederson et al., 2004; Yehuda et al., 2007), which was not
confirmed in a recent study (Landré et al., 2010). In a twin study by Gilbertson and
colleagues (2002) it was found, however, that hippocampal volume was smaller in
twin pairs of which one had developed PTSD following exposure to combat-related
trauma compared to twin pairs in which the exposed twin had not developed PTSD,
indicating smaller hippocampal volume is a pre-existing risk factor to develop PTSD.
A recent study by Apfel and colleagues (Apfel et al., 2011) showed that only current
PTSD symptoms but not lifetime PTSD symptoms were associated with smaller
hippocampal volume. The finding that patients with chronic PTSD had a smaller
hippocampus compared to those with remitted PTSD might indicate that a small
68
hippocampus is a risk factor for lack of recovery from PTSD (trait) or PTSD effects
on hippocampal volume are reversible once PTSD symptoms remit and the patient
recovers (state).
Treatments for anxiety and mood disorders - Among the first line treatments for
anxiety and mood disorders are several types of psychotherapy (e.g., cognitive
behavioral approaches and psychotherapies that mix psychodynamic with cognitive
behavioral approaches) and pharmacotherapy (in particular Selective Serotonin
Reuptake Inhibitors (SSRIs)).
In psychotherapeutic treatment of anxiety and mood disorders, the main element is
exposure to the feared object or context without any ‘real’ danger present, such as in
Cognitive Behavioral Therapy (CBT) for PTSD, simple phobias, PD and SAD and
Brief-Eclectic Psychotherapy (BEP) for PTSD and in Behavioral Therapy (BT) for
OCD in which exposure is combined with response prevention. Exposure is based on
the theory of extinction learning (e.g., Herry et al., 2010; Myers and Davis, 2007;
Quirk and Mueller, 2008) that in turn may readjust inhibition of the amygdala by
prefrontal regions (i.e., a top-down effect) and engage executive functions (e.g.,
working memory) of the PFC, in particular in recruiting the dorsolateral PFC
(LeDoux, 2002). Furthermore, other kinds of psychotherapies that are used for
specific disorders also tend to engage frontal areas. For example Eye-Movement
Desensitization and Reprocessing (EMDR) for PTSD, for which the neural substrate
is not clear yet, uses attentional distracters (e.g., following a finger’s movement or
sounds) during trauma exposure. This distracter will influence the ‘Central Executive’
component of working memory (van den Hout et al., 2011), supported by frontal
areas (according to the model of Baddeley (1998)). According to van der Kolk et al.
(1997) and Stickgold (2002), EMDR is thought to involve the anterior cingulate
cortex, a structure involved in attentional processes (Yamasaki et al., 2002), which are
biased in PTSD (Pannu Hayes et al., 2009). Also, Inter Personal Psychotherapy (IPT)
for MDD is based on the assumption that interpersonal factors may contribute heavily
to the onset and maintenance of depressive symptoms. The goal of IPT is to alter the
patient’s behavior in adapting to current interpersonal roles and situations. This kind
of psychotherapy might engage the OFC, involved in decision-making and
expectation (see Kringelbach, 2005 for a review).
69
Pharmacotherapeutic treatment, with for example SSRIs, do not need the patient’s
conscious participation and tend to act on the serotonin network of the limbic system,
particularly on fear-network structures such as amygdala and hippocampus (LeDoux,
2002). The reduced activity in limbic structures is likely to aid in restoring prefrontal
functions (i.e., a bottom-up effect). Apart from the above mentioned first line
treatments other types of pharmacotherapeutic interventions have also been used, such
as Serotonin- Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs), both older tricyclic agents
such as clomipramine and more recent drugs such as venlafaxine, and high- potency
benzodiazepines such as alprazolam.
The current review aims to evaluate the differential effects of psychotherapies and
pharmacotherapies on the brain in anxiety disorders and MDD using neuroimaging
techniques, pre and post treatment. We hypothesize, amongst anxiety and mood
disorders studied here, a functional and morphological normalization (i.e., increased
activity and/or grey matter volume) of prefrontal regions following successful
psychotherapy (especially anterior cingulate cortex), resulting in normalization (i.e.,
decrease) of limbic function (the top- down effect), while successful pharmacotherapy
will induce a limbic functional and morphological normalization (i.e., decrease), with
secondary enhancement of prefrontal functionality (the bottom-up effect).
2. Methods
An electronic search was performed on PubMed Medline, Web of Science and
PsychInfo databases, before January 2011, using: the ‘name of the disorder’ (i.e.
posttraumatic stress disorder, major depressive disorder, obsessive- compulsive
disorder, spider phobia, social anxiety disorder, generalized anxiety disorder, panic
disorder, or their abbreviations), and ‘pharmacotherapy’, ‘medication’, ‘SSRI’ or
‘psychotherapy’, ‘behavioral therapy’, ‘CBT’, ‘EMDR’, ‘BEP’ or ‘IPT‘, and
‘functional neuroimaging’, ‘brain imaging’, ‘fMRI’, ‘tomography’, ‘PET’, ‘SPECT’,
‘structural neuroimaging’, ‘MRI’, ‘spectroscopy’ or ‘HMRSI’ and was limited to
studies which compared groups before and after treatment using neuroimaging
techniques (fMRI, PET or SPECT for functional neuroimaging, sMRI for structural
neuroimaging, and 1HMRSI for molecular neuroimaging), and which involved
patients with anxiety disorders or MDD. Only articles published in English were
considered.
70
We excluded publications in which the entire group of patients had received prior
psycho- or pharmacotherapy at the time of the start of the treatment study, studies
showing cross-sectional treatment effects and studies comparing medicated versus
healthy controls only. Because only two studies on pharmacotherapy effects were
(partly) placebo-controlled (Mayberg et al., 2000; Vlassenko et al., 2004), we did not
include this factor as a selection criterion. In addition, a number of studies were
identified using previous reviews (DeRubeis et al., 2008; Engel et al., 2009; Frewen et
al., 2008; Huey et al., 2008; Konarski et al., 2008; Menzies et al., 2008; Porto et al.,
2009; Rigucci et al., 2009; Shin and Liberzon, 2009; Stone et al., 2008). Reference
lists of the articles obtained were checked for further relevant articles. Out of 468
publications, 410 were excluded which left us with 58 publications including 64
studies. Indeed, some of these presented effects of psycho- and pharmacotherapy in
the same article (Baxter et al., 1992; Brody et al., 2001a; Furmark et al., 2002;
Kennedy et al., 2007; Martin et al., 2001; Prasko et al., 2004). From these 64 studies,
31 investigated functional and morphological effects of psychotherapy: 26 employed
functional neuroimaging (see Tables 1, 3 and 4: 7 PTSD, 5 MDD, 6 OCD, 4 spider
phobia, 1 SAD and 2 PD) and 5 used structural imaging (see Tables 1 and 5: 4 PTSD,
1 OCD). In addition, 33 investigated functional, morphological and molecular effects
of pharmacotherapy: 23 used functional imaging (see Tables 2, 6 and 7: 1 PTSD, 9
MDD, 5 OCD, 6 SAD, with 1 mixed (SAD, OCD, PTSD), 1 GAD and 1 PD), 7 used
morphological imaging (see Table 2 and 8: 3 PTSD, 1 MDD, 2 OCD, 1 SAD) and 3
used molecular imaging (see Tables 2 and 9: 1 OCD, 2 GAD). In Tables 1 and 2 an
overview is provided of all studies included in this review.
3. Treatment effects on the brain
The review process revealed the following groupings:
(1) brain activation studies of psychotherapy (1a) utilizing an emotional or cognitive
challenge test, (1b) conducted at rest, (1c) morphological studies of psychotherapy;
(2) brain activation studies of pharmacotherapy (2a) utilizing an emotional or
cognitive challenge test, (2b) conducted at rest, (2c) morphological studies of
pharmacotherapy, (2d) molecular studies of pharmacotherapy.
71
A grouping according to a combination of both psychotherapy and pharmacotherapy
was not possible since no such study was found which also included neuroimaging
modalities.
3.1. Psychotherapy effects
3.1.1. Cognitive/challenging studies
Among these 25 studies, 12 studies investigated neural changes using a cognitive or
emotionally challenging task (Table 3).
PTSD – Of the five studies reporting brain-imaging changes in PTSD following
psychotherapy, three showed increased activation or perfusion in prefrontal areas such
as the frontal and cingulate gyrus and orbitofrontal cortex (Farrow et al., 2005;
Felmingham et al., 2007; Levin et al., 1999), and in the precuneus (Farrow et al.,
2005). Only one study showed decreased instead of increased regional perfusion of
the PFC after psychotherapy (Lindauer et al., 2008). The only study that reported on
changes in activation of the amygdala after psychotherapy in PTSD, showed a
decrease of activation during an emotional challenge test (Felmingham et al., 2007).
In contrast, Pagani et al. (2007) did not find any differences in global brain perfusion
after EMDR.
MDD – The only study examining functional changes in MDD following
psychotherapy during a cognitive challenge task (Dichter et al., 2009) found increased
activity in prefrontal regions including the paracingulate gyrus and caudate nucleus
during reward selection and a number of prefrontal regions including the cingulate
gyrus, frontal gyrus, and right insula during reward anticipation. During reward
feedback (win-trials) decreased activation after psychotherapy in frontal and limbic
regions, including the caudate nucleus and the paracingulate gyrus was found, while
in non-win trials psychotherapy-related increased activation in the orbitofrontal gyrus
was found.
OCD – In OCD decreased activations in the frontal and prefrontal regions (i.e.,
orbitofrontal, dorsolateral–prefrontal, and anterior cingulate cortices) were found
during a symptom provocation task after effective psychotherapy (Nakao et al., 2005).
72
Using a Stroop task, they found increased activation in the parietal cortex and
cerebellum.
Spider phobia – Four studies were identified that compared brain activation patterns
during symptom provocation before and after psychotherapy in spider phobia. Two of
these studies showed decreased activity in prefrontal regions like the dorsolateral PFC
(Paquette et al., 2003) and the ACC (Straube et al., 2006) while one group replicated
the report of increased activation in the OFC (Schienle et al., 2007; 2009). Also,
decreased activation of structures more deeply situated in the brain like
parahippocampal structures (Paquette et al., 2003) and the insula (Schienle et al.,
2007; Straube et al., 2006) were found.
Social phobia / Social Anxiety Disorder – One symptom provocation study was
identified using PET in social phobia (Furmark et al., 2002). A bilateral decrease of
regional CBF in amygdala, hippocampus and adjacent medial temporal regions was
found.
3.1.2. Resting State studies
Of the 25 studies on psychotherapy effects, 13 used a
resting state paradigm (Table 4).
PTSD – The two identified studies into the functional effects of psychotherapy (i.e.
EMDR) on the brain employed SPECT (Lansing et al., 2005; Levin et al., 1999; Oh
and Choi, 2007). Although both studies reported increased activity in the dorsolateral
PFC, only Lansing et al. (Lansing et al., 2005) found decreased perfusion of the
precentral gyrus and frontal lobe at rest while Oh and Choi (Oh and Choi, 2007)
found an increased perfusion of the right PFC at rest. Decreased perfusion was also
found in the right thalamus (Lansing et al., 2005) and the inferior temporal cortex (Oh
and Choi, 2007).
MDD – Four studies investigated functional effects of psychotherapies in MDD at
rest. As shown in Table 4, three PET-studies in patients with MDD following
psychotherapies like IPT or CBT showed decreased resting metabolism in the
(pre)frontal cortex (i.e., orbitofrontal, dorsolateral, ventrolateral and dorso- and ventro
medial PFC) (Brody et al., 2001b). Decreased perfusion of the posterior and middle
cingulate and deeper brain regions like the caudate and thalamus were also found
(Brody et al., 2001a; Kennedy et al., 2007). In contrast, psychotherapy in MDD
73
appears to increase brain metabolic rates in the temporal-parietal regions like the
(posterior and dorsal) cingulate cortex, temporal cortex, insula, basal ganglia, and
hippocampus (Brody et al., 2001b). However, inconsistencies were found for
metabolic rate changes of the inferior temporal cortex: Goldapple and colleagues
(2004) revealed a decrease, whereas Kennedy et al. (2007) found an increase of
glucose metabolism.
OCD – Five studies were reviewed on functional effects at rest of psychotherapies in
OCD. Using 18FDG-PET, three studies showed, following BT or CBT, decreased
metabolism of the fronto-striato- thalamo-cortical loop (Baxter et al., 1992) and parts
of the orbitofrontal cortex, caudate nucleus and thalamus (Saxena et al., 2009;
Schwartz et al., 1996), while dorsal ACC activation was increased at the same time
(Saxena et al., 2009). Using xenon-enhanced CT activity in the caudate nucleus was
decreased as well after psychotherapy (Nakatani et al., 2003). A SPECT study
reported decreased perfusion in various frontal areas after BT, while activity in
parietal and occipital areas was increased (Yamanishi et al., 2009).
Panic Disorder – Effects of psychotherapy (i.e. CBT) in PD patients on regional brain
function at rest showed decreased glucose uptake in parts of the PFC (inferior and
superior) and temporal (inferior) and left premotor cortices coupled with an increase
of uptake in other parts of the PFC (i.e. left inferior and right dorsolateral) and
temporal cortex (i.e. medial) (Prasko et al., 2004). Increased glucose metabolism was
also found following CBT in medial PFC (bilaterally) as well, while metabolism was
decreased in parts of the hippocampus and ACC (Sakai et al., 2006).
3.1.3. Morphological effects of psychotherapy
Table 5 lists five studies investigating the effects of psychotherapy on brain
morphology.
PTSD – Three out of four studies into morphological effects of psychotherapy on
several brain regions in PTSD patients showed an increased volume of the
hippocampus and para-hippocampal gyrus and anterior insula (Bossini et al., 2007b),
and in the anterior and posterior cingulate cortex volume (Bryant et al., 2008; Nardo
et al., 2009). In the study of Lindauer et al. (2005) no differences in hippocampal
volume from pre- to post treatment with BEP were found.
74
OCD – In the one study that investigated morphological effects of CBT in OCD, no
differences in thalamic volume following 12 weeks of treatment were found
(Rosenberg et al., 2000).
3.2. Pharmacotherapy effects
3.2.1. Functional effects of pharmacotherapy
Tables 6 and 7 list the results from 22 articles investigating the functional effects of
pharmacotherapy in anxiety disorders and MDD.
3.2.1.1. Cognitive/challenge studies
Among the 22 studies identified, 6 studies investigated neural changes using a
cognitive/emotional challenge task (Table 6).
MDD - A recent study used an emotional interference task during fMRI and revealed
increased activation in the dorsolateral PFC when fearful stimuli were presented
following successful SSRI treatment (i.e., escitalopram, sertraline, or paroxetine),
compared with pre-treatment (Fales et al., 2009).
OCD - Two studies were included that used (cognitive) challenge paradigms. Using
SPECT with a symptom provocation task in OCD, Hendler et al. (2003) showed
significantly increased perfusion in the anterior temporal cortex while Lazaro et al.
(2009) demonstrated decreased activity in the left parts of the insula and putamen
after SSRI treatment.
Social phobia / social anxiety disorder – In one of the two PET-studies in patients
with social phobia, treatment with citalopram reduced rCBF in amygdala and
hippocampus and increased rCBF in the thalamus using a challenge paradigm
(Furmark et al., 2002). After treatment with nefazodone increased metabolism in the
orbitofrontal area and hippocampus was observed during a symptom provocation task
(Kilts et al., 2006). In addition, increased metabolic activity in frontal areas,
precuneus, parts of the visual cortex and inferior parietal cortex was found during a
social performance and evaluation task.
75
GAD – One study was found in which medication effects were investigated. HoehnSaric and colleagues (2004) studied effects of treatment with citalopram on regional
brain function in GAD using an auditory individualized worry/neutral statement task.
As shown in Table 6, comparing worry to neutral conditions revealed a decreased
BOLD signal in various brain areas including several cortical regions (i.e., frontal and
temporal cortices), and parts of the cingulate, bilateral globus pallidus, insula,
putamen, cuneus and precuneus.
3.2.1.2. Resting State studies
Sixteen studies investigated neural changes at rest
(Table 7).
PTSD –The only study identified which investigated functional brain changes after
pharmacological treatment in PTSD was a SPECT study. Results showed a decreased
perfusion of the left medial temporal lobe after citalopram (Seedat et al., 2004).
MDD – Eight studies investigating functional brain changes after pharmacological
treatment at rest were identified. Five of these were FDG-PET-studies exploring the
functional effects of SSRI and SNRI treatments. They reported decreased metabolism
in caudate (Mayberg et al., 2000), medial thalamus, insula, medial temporal lobe
(Kennedy et al., 2001; Kennedy et al., 2007; Mayberg et al., 2000). These PET studies
also reported common decreased glucose metabolism in ventrolateral and dorsolateral
prefrontal cortex (Brody et al., 2001b; Kennedy et al., 2007), cingulate cortex (Brody
et al., 2001b; Drevets et al., 2002; Mayberg et al., 2000) and in medial temporal lobe
(Kennedy et al., 2001; Kennedy et al., 2007; Mayberg et al., 2000). In contrast, they
showed increased metabolism in inferior parietal cortex, including post-cingulate
cortex (Kennedy et al., 2001; Kennedy et al., 2007; Mayberg et al., 2000), and in a
widespread prefrontal area, including the anterior cingulate cortex, dorsolateral PFC
and ventral-frontal cortex (Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2000).
Three
SPECT studies explored the functional brain effects of pharmacotherapy using SSRIs
(citalopram; Brockmann et al., 2009; Martin et al., 2001), while Vlassenko et al.
(2004) investigated besides fluoxetine and paroxetine (SSRIs) also the effects of
amesergide, which is not only a 5-HT reuptake inhibitor but also a highly selective 5HT antagonist. Martin et al. (2001) found increased activity particularly in the right
basal ganglia and in temporal regions, while Brockmann et al. (2009) found a
trendwise rCBF decrease in the left inferior frontal cortex and the left caudate
76
nucleus, and a trendwise rCBF increase in premotor cortex. Similarly, Vlassenko et
al. (2004) reported decreased activity in the left inferior frontal cortex and in the left
medial temporal cortex as well as an increase in the left anterior cingulate, in the left
superior temporal cortex and in the OFC.
OCD – Three studies were found in which the effects of pharmacotherapy on
functional brain changes at rest were investigated. Of these, two used ‘pure’ SSRIs
while in one study treatment effects of a mixed serotonin/noradrenalin reuptake
inhibitor (i.e., trazodone) were investigated. The latter study reported an increase in
glucose metabolism in the head of the bilateral caudate nuclei (Baxter et al., 1987). In
contrast, when a SSRI, paroxetine, was used these researchers found opposite effects
(i.e., a decrease in glucose metabolism) (Baxter et al., 1992). A study by another
group replicated these findings in right caudate nucleus after 3 months of paroxetine
treatment (Hansen et al., 2002).
Social phobia / Social Anxiety Disorder – In total, four studies were selected that
evaluated functional brain effects of pharmacotherapy at rest. Of these, three are
SPECT studies using the SSRI citalopram while one used tiagabine, a selective
GABA reuptake inhibitor (Evans et al., 2009). Findings in Table 7 show diminished
perfusion in several areas including parts of the temporal and frontal cortex and
cingulum (Van der Linden et al., 2000), the insula and parts of the cingulate
(Warwick et al., 2006) and parts of other limbic structures. Carey et al. (2004) found
decreased perfusion in parts of the frontal and prefrontal cortices and cuneus. A FDGPET study by Evans and co-workers (2009) showed an increase in regional glucose
uptake in the vmPFC after tiagabine medication.
Panic disorder - Only one imaging study that we know of has been published in
which effects of antidepressant treatment in PD were investigated (Prasko et al.
2004). In this 18FDG-PET study, after treatment with citalopram, sertraline or
venlafaxine, decreased metabolism in various left and right frontal areas and in the
right temporal cortex were found, whereas the left medial frontal cortex, temporal
cortex showed an increased activity.
3.2.2. Morphological effects of pharmacotherapy
Table 8 lists the 7 studies investigating morphological effects of pharmacotherapy.
77
PTSD - Three studies were dedicated to PTSD. All studies showed increased
hippocampal volume, with sertraline, phenytoin and paroxetine, respectively (Bossini
et al., 2007b; Bremner et al., 2005; Vermetten et al., 2003).
MDD – In the only structural MRI study in MDD selected for this review, no
differences in hippocampal volume were found in responders to SSRI treatment
(fluoxetine, sertraline, or venlafaxine) (Vythilingam et al., 2004).
OCD – The two morphological studies we found, demonstrated that treatment with
paroxetine in adolescent OCD patients is associated with decreased thalamic and left
amygdala volumes (Gilbert et al., 2000; Szeszko et al., 2004).
SAD – Only one study explored differences in grey matter volume after successful
escitalopram treatment (Cassimjee et al., 2010). Although the authors did not find any
increase in regional grey matter volume, they did observe decreased bilateral superior
temporal cortex, vermis and the left cerebellum volumes.
3.2.3. Molecular effects of pharmacotherapy
Results of the three molecular imaging studies published to date are presented in
Table 9. No molecular imaging studies investigating effects of pharmacotherapy were
found for PTSD, MDD, phobias, SAD and PD.
OCD – The only study published to date used proton magnetic resonance
spectroscopy imaging (1HMRSI) in OCD showed an increased NAA level in the
prefrontal cortex, including the ACC after citalopram treatment (Jang et al., 2006).
GAD - Using 1HMRSI, Mathew and colleagues found an increased hippocampal
NAA level (+17%) following riluzole treatment, a glutamate- release inhibitor
(Mathew et al., 2008), but not following paroxetine treatment (Mathew et al., 2009).
4. Discussion
The studies reviewed in the preceding paragraphs mainly suggest that psycho- and
pharmacotherapy generally have an effect in line with normalization in function and
morphology of the structures of the ‘fear network’, each in their specific ways;
psychotherapy resulting in a top-down effect by increased recruitment of dorsal
78
prefrontal cognitive areas, and pharmacotherapy resulting in a bottom-up effect by
decreasing limbic over- activity, particularly of the amygdala, which is at the heart of
the amygdalocentric representation of the ‘fear network’ (LeDoux, 2002) (see Figure
1).
- Please insert Figure 1 about here (full width) Figure 1. Hypothetical model of functional changes in amygdala and the main
prefrontal areas involved in anxiety disorders and major depressive disorder.
Before
treatment, patients with anxiety disorders or major depressive disorder show generally
exaggerated amygdala activity and reduced ‘overall’ prefrontal cortex activity.
Psychotherapy (blue arrows) will increase frontal functioning, associated with
reduced amygdala hyperactivity (top-down effect); while pharmacotherapy (red
arrows) will reduce amygdala hyperactivity, coupled with increased inhibitory
function of the PFC on this structure (bottom-up effect). After treatment these areas
will show a normalized activity.
PFC: prefrontal cortex; ACC: anterior cingulate cortex; DLPFC: dorsolateral
prefrontal cortex
4.1. Psychotherapy effects
To summarize, psychotherapy effects in PTSD revealed increased prefrontal (e.g.,
Farrow et al., 2005; Felmingham et al., 2007; Lansing et al., 2005; Levin et al., 1999;
Oh and Choi, 2007) and decreased limbic activity (Felmingham et al., 2007). In
contrast, in MDD, psychotherapy generally decreased metabolism in frontal areas
(e.g., Brody et al., 2001b; Goldapple et al., 2004; Kennedy et al., 2007) and increased
limbic metabolism (basal ganglia or hippocampus) (e.g., Brody et al., 2001b ; Dichter
et al., 2009; Kennedy et al., 2007 ; Martin et al., 2001). These results seem
contradictory, which may be due to the different imaging paradigms used (rest versus
cognitive task). In the studies reviewed here, most employed resting-state designs (4
out of 5, or 80%, of the studies reviewed in this section). Indeed, according to
DeRubeis (2008), recovery may involve reduced tonic resting-state activity, which
thus would allow for increased reactivity when frontal functions are called upon.
79
Regarding OCD, functional normalization of the main structures involved in the
disorder’s psychopathology, such as decreased limbic and OFC activity (e.g., Saxena
et al., 2009; Schwartz et al., 1996), was observed after psychotherapy. Inconsistencies
were found as well, and might be due again to the paradigms used. In spider phobia
normalization of frontal (i.e., increased activity) (e.g., Schienle et al., 2007; 2009) and
limbic (i.e., decreased activity) structures (e.g., Paquette et al., 2003; Schienle et al.,
2007; Straube et al., 2006) after CBT was found. The only study in SAD showed that
effective CBT may normalize the ‘hypermetabolism’ of the amygdala (Furmark et al.,
2002). Studies in PD revealed that successful CBT increased dorsolateral and mPFC
metabolism (Prasko et al., 2004), whereas decreased metabolism in ventral PFC was
observed (Sakai et al., 2006).
Studies into morphological changes after psychotherapy treatment revealed a
normalization of mainly hippocampal (Bossini et al., 2007a; Nardo et al., 2009) and
ACC volumes (Bryant et al., 2008) in PTSD (see Figure 2a). In contrast, no pre-post
differences in thalamic volume in OCD were found (Rosenberg et al., 2000), but this
study lacked a comparison group.
Across the disorders reviewed here, studies exploring psychotherapeutic effects on
regional brain function generally revealed an increase in prefrontal activity and
decreased activity in limbic structures (e.g., amygdala). As such, the activity in the
fear-network generally tends to become more similar to healthy participants, although
this does not imply full normalization. Indeed, functional neuroimaging studies using
a healthy control group showed that regional activations in remitted patients are still
different from healthy controls. These results thus tend to corroborate hypotheses
from LeDoux (2002) and DeRubeis (2008) and may suggest that active participation
of the patient in his/her psychotherapy is essential for engaging prefrontal regions that
are involved in extinction of previous pathological conditioned responses. Also, these
results are in line with extinction learning theory (e.g., Herry et al., 2010; Quirk and
Mueller, 2008) suggesting that involvement of prefrontal regions to inhibit limbic
emotional structures such as the amygdala is being restored in the learning of a new
behavior.
Functional neuroimaging studies revealing increased activity in the
prefrontal cortex after successful psychotherapy also indicate that one of the main
structures affected by treatment is the ACC. It is interesting that the activity of the
80
ACC normalizes after CBT because this structure appears to be involved in a variety
of functions, including error detection, response anticipation, motivation, attention,
reward-based decision making, empathy, monitoring of emotional salience and
modulation of emotional responses (Bush et al., 2000; Nieuwenhuis et al., 2001;
Posner, 1998). As such, psychotherapy may affect different parts of the ACC among
the various disorders, i.e. the ventral/rostral part of the ACC in PTSD, MDD or PD,
and dorsal ACC in OCD. Specifically, the ventral/rostral part of the ACC has been
implicated in emotional recognition processes (Bush et al., 2000; Phan et al., 2002)
and CBT seems to particularly affect this region in PTSD.
Furthermore, the dorsal part of the ACC (dACC) is predominantly involved in
attention control and decision-making processes (Bush et al., 2000) and according to
Saxena et al. (2009), increased dACC activity may be the primary mechanism of
action of CBT in OCD. Increased dACC activity may also inhibit caudate nucleus
activity, thereby decreasing thalamocortical excitability, which may represent the
neural substrate of effective CBT. Finally, ACC activity appears to be a good
predictor of symptom improvement following successful psycho- or pharmacotherapy
in MDD (MacQueen, 2009) and PTSD (Bryant et al., 2008).
The studies included in this review demonstrate that psychotherapy tends to exert
different effects on several areas of the brain across disorders. As discussed
previously, prefrontal areas are key targets for psychotherapy. First, results regarding
the dorsolateral PFC seem to show functional normalization of this structure
following successful psychotherapy, but not in resting-state MDD studies. The
dorsolateral PFC is critically involved in executive functions (EF) such as working
memory (Levy and Goldman-Rakic, 2000) and may indirectly inhibit amygdala
activity (Davidson, 2003) through cortico-cortical pathways involving the OFC.
However, psychotherapy effect studies employing executive functioning tasks during
fMRI have not yet been published.
Second, inconsistent results were found regarding OFC functioning in OCD and/or
phobias. According to Schienle et al. (2009), the OFC is a key region
for evaluating rewarding stimuli and for reversal learning (Rolls, 2000), an essential
component of CBT. In OCD, both increased and decreased activity, perfusion or
81
metabolism in the OFC have been found, whereas on the other hand in spider phobia
only increased activity in the OFC following CBT was reported (i.e., after a
maximum of 2 sessions) (Schienle et al., 2007; Schienle et al., 2009). The latter
finding indicates that increased OFC activity may reduce hyperarousal during threat
stimuli presentation after successful therapy, associated with normalization of
amygdala activity (Critchley et al., 2001, 2002). In contrast, after 4 sessions of CBT,
decreased activity in the dorsolateral PFC and parahippocampal gyrus was found, but
these findings have not yet been replicated (Paquette et al., 2003).
A similar pattern of ‘overall PFC’ regulation was also found in PD (Prasko et al.,
2004; Sakai et al., 2006). Functional alterations in a single region like the OFC are
difficult to interpret because this structure in particular is highly interconnected to
other prefrontal regions, such as dorsolateral PFC and medial PFC, and cannot be
considered without taking into account the overall network (Aouizerate et al., 2004).
The differences in regional activity between OCD and specific phobias can be
generalized to the other disorders reviewed here. Thus, these inconsistencies may be
due to other factors, such as methodological issues, i.e., imaging techniques
(PET/SPECT/fMRI), paradigms used (rest versus cognitive/emotional challenge
tasks), sample size or sample characteristics (responders/non-responders/without
treatment/healthy controls groups).
As discussed previously, normalization of prefrontal activity is likely to affect limbic
structures, in particular hyperactivity of amygdala, hippocampus, and insula. For
example, reduced activity of the amygdala after psychotherapy was found particularly
in neuroimaging studies using various types of cognitive or emotional challenge
paradigm, e.g., in PTSD (Felmingham et al., 2007) and in SAD (Furmark et al.,
2002). Although less consistently, diminished activity of the temporal lobe after
psychotherapy was found in PTSD (Choi et al., 2004; Farrow et al., 2005), spider
phobia (Paquette et al., 2003), SAD (Furmark et al., 2002), PD (Prasko et al., 2004;
Sakai et al., 2006), as well as reduced insular activity in spider phobia (Schienle et al.,
2007; Straube et al., 2006). Concerning the latter two structures, the insula receives
input from thalamus and sends projections to the amygdala (Craig, 2003; Veltman et
al., 2004), the OFC and striatum (Craig, 2003) and interestingly also to the parahippocampal gyrus (Paquette et al., 2003; Schienle et al., 2007; Straube et al., 2006), a
82
region that together with the hippocampus is involved in learning, memory encoding,
retrieval, consolidation and conditioning. The functional significance of the
diminished temporal lobe activity is insufficiently known but may reflect decreased
retrieval of contextual information.
With regard to volumetric changes after successful therapy, our review shows that at
least some structural studies observed morphometric changes in specific areas (e.g.
the hippocampus in PTSD or the head of the caudate nucleus in OCD). In view of the
functional brain changes after psychotherapy, it is highly interesting for example that
successful EMDR and CBT in PTSD are associated with increased hippocampal and
ACC volumes (Bossini et al., 2007a; Bryant et al., 2008; Nardo et al., 2009), the latter
presumably associated with increased cognitive control. In OCD, the caudate nucleus
is specifically involved in the pathophysiology of the disorder. Following successful
therapy glucose utilization of the caudate will decrease (Baxter et al., 1992; Nakatani
et al., 2003; Schwartz et al., 1996), possibly reflecting improved regulation within the
feedback loop between thalamus and OFC.
4.2.Pharmacotherapy effects
In addition to successful psychotherapy, the above-reviewed studies indicate
that pharmacotherapy (in particular SSRIs) is also effective in normalizing aberrant
regional brain activity associated with anxiety disorders and MDD. According to
LeDoux (2002), SSRIs may have a direct effect on limbic structures (i.e., bottom-up
effect), especially on the amygdala, without necessitating an inhibitory prefrontal
relay (see Figure 1). SSRIs appear to be effective in both anxiety and mood disorders,
with symptom reduction usually being achieved after 3 to 6 weeks.
As discussed previously, pharmacotherapy may decrease perfusion of the left medial
temporal lobe in PTSD (Seedat et al., 2004). In MDD, the use of medication appears
to normalize activity in several key regions implicated in its pathophysiology, by
increasing dorsolateral PFC and decreasing limbic (e.g. hippocampus, amygdala,
insula) recruitment (e.g., Drevets et al., 2002; Fales et al., 2009; Kennedy et al., 2001;
Mayberg et al., 2000; Vlassenko et al., 2004). Successful treatment in OCD also
changes activity of limbic structures, in particular in the head of the caudate nucleus,
towards normalization. Likewise, the use of drugs in SAD is associated with
83
increased metabolism in frontal regions and a decrease in limbic metabolism
(Furmark et al., 2002; Van der Linden et al., 2000). Also, pharmacotherapy in PD
may increase glucose metabolism in temporal regions and decrease metabolism in
frontal regions (Prasko et al., 2004). However, these latter findings are based on one
study only and are therefore in need of replication.
Morphological neuroimaging studies demonstrate that pharmacological treatments
may lead to an increase in hippocampal volume in PTSD (e.g., Bossini et al., 2007b;
Bremner et al., 2005; Vermetten et al., 2003), in the sense that volumes tend to
normalize after therapy (see Figure 2a), while treatments tend to have no effect on
hippocampal volumes in MDD (Vythilingam et al., 2004). In other anxiety disorders,
pharmacotherapy is associated with volume decreases in other limbic structures (e.g.
amygdala,
thalamus) (Cassimjee et al., 2010; Gilbert et al., 2000; Szeszko et al., 2004) (see
Figure 2b).
Finally, the few molecular imaging studies performed in anxiety and
mood disorders revealed increased regional NAA concentrations indicating restored
neuronal integrity, evidencing normalization of the cellular population of damaged
structures (e.g., Jang et al., 2006).
- Please insert Figure 2 about here (one and a half column) Figure 2. Structural changes in the ‘fear network’ structures involved in PTSD and
OCD.
a. In PTSD, before treatment, patients show generally reduced HC and ACC
grey matter volumes. Psychotherapy will normalize (i.e. increase) volumes of both the
structures (blue arrows); while pharmacotherapy will increase HC grey matter
volumes only (dashed red arrow).
b. In OCD, before treatment reduced grey matter
volumes in HC, ACC, OFC and BG and increased grey matter volumes in AMY and
TH were found. Pharmacotherapy will normalize (i.e. reduce) AMY and TH volumes
(dashed red arrows).
HC: hippocampus; ACC: anterior cingulated cortex; AMY:
amygdala; OFC: orbito-frontal cortex; BG: basal ganglia; TH: thalamus
The above summarized results indicate that direct action of SSRIs may result in
normalization of activity and/or volume of limbic structures. With regard to the
prefrontal cortex, increased activity after pharmacotherapy was found for the
84
dorsolateral PFC in PD at rest (Prasko et al., 2004) and in MDD (Fales et al., 2009;
Kennedy et al., 2001; Mayberg et al., 2000), independent of the imaging technique or
the paradigm used. Also, Mayberg and coworkers demonstrated that ventral
subgenual cingulate cortex activity decreases following SSRI treatment (Mayberg et
al., 2000), whereas the dorsal ACC has been implicated in remission following
psychotherapy (Goldapple et al., 2004). One may therefore tentatively conclude that
pharmacotherapy results in a bottom-up limbic regulation in MDD, compared to a
top-down effect on dorsal areas, such as dorsal cingulate cortex and dorsolateral PFC
as a result of successful psychotherapy in MDD. These results also confirm
DeRubeis’ hypothesis for MDD (DeRubeis et al., 2008), i.e. normalization of
amygdala hyperactivity following pharmacotherapy treatment will result in increased
PFC function, a mechanism which according to LeDoux (2002) may be extended to
anxiety disorders. Finally, activity of the caudate nucleus, which is specifically
involved in OCD, tends to normalize after pharmacotherapy as well as after CBT
(Baxter et al., 1992; Hansen et al., 2002). Interestingly, citalopram treatment was
associated with increased NAA levels in PFC in OCD (Jang et al., 2006), indicating
increased neurogenesis, which may reflect the neural substrate of improved EF. Also,
the increase in hippocampal volume in PTSD is particularly of interest since small
hippocampal volume is thought to be involved in symptoms of avoidance and
numbing, and in dissociation (Weiss, 2007). The normalization of the volume of this
structure may reflect alleviation of these symptoms.
4.3. Limitations and general conclusions
Several potential limitations should also be noted. Apart from various methodological
issues noted earlier (i.e., sample sizes, sample characteristics, imaging techniques or
paradigms used), comorbidity constitutes a major problem when investigating these
disorders (Brewin, 2008). For example, the disorder that is most often comorbid with
anxiety disorders is MDD, with a rate of 28.8% (Kessler et al., 2005), particularly in
PTSD (Brown et al., 2001). Given that various regions such as hippocampus,
amygdala, cingulate cortex and other prefrontal areas are implicated in the
pathophysiology of both disorders, one may expect similar functional and
morphological changes following therapy. The common functional impairment of
dorsal cingulate cortex and prefrontal areas, such as dorsolateral PFC, are important
85
in the development of each of these disorders. One may speculate that reduced dorsal
prefrontal function secondary to increased amygdala activity after a traumatic
experience in PTSD may facilitate the development of the second disorder (i.e.,
MDD). However, additional studies are needed to establish whether dorsal prefrontal
and anterior cingulate impairments result in amygdala disinhibition, or whether
amygdala hyperactivity may induce dorsal prefrontal inhibition in anxiety and mood
disorders. A related question is whether these abnormalities constitute a risk factor to
develop these disorders or a consequence. Given that various brain abnormalities (i.e.,
both morphological and functional) tend to normalize following successful treatment
one may conclude that such abnormalities are state rather than trait features.
Prospective studies, preferably in high-risk groups, are needed to resolve these issues.
Identifying these various state factors may guide treatment choice in these disorders,
even if some of these present different subtypes, such as in MDD or OCD. Another
important limitation is defining ‘successful treatment’. Indeed, outcome measures
were found to differ considerably across the studies reviewed, for each disorder. In
order to clarify this issue, future studies should aim to standardize the instruments
used to measure recovery from a disorder.
Furthermore, in the present review we aimed to investigate differential effects on
regional brain activity and morphology for the two treatment modalities,
psychotherapy versus pharmacotherapy. However, many guidelines suggest that a
combination of both psychotherapy and pharmacotherapy may enhance treatment
response, especially in those with more severe anxiety disorders or MDD. Therefore,
one may ask how and what brain areas would be affected by a combination of both
psycho- and pharmacotherapy. Since we were unable to identify such studies within
our search criteria, the answer is necessarily speculative, but one may hypothesize
that medication may act as an enhancer for psychotherapy. This may occur through
two routes. First, medication may act in decreasing limbic over-activation, resulting a
faster psychotherapeutic action on prefrontal structures, i.e. restoring their inhibitory
action on limbic structures. Second, medication may directly enhance prefrontal
function, including inhibitory control. The latter mechanism may for example be
relevant for the effects of a cognitive enhancer like D-cycloserine (DCS) that has been
recommended as an adjunct to psychotherapy in order to facilitate extinction of fear in
anxiety disorders (Davis et al., 2005; Ressler et al., 2004). To date, only few studies
86
investigated the effect of DCS using neuroimaging paradigms in humans and results
have been inconsistent. A study in healthy participants showed increased hippocampal
BOLD reactivity following DCS administration presumably facilitating declarative
learning (Onur et al.), whereas (Britton et al., 2007) observed a blunted amygdala
response to fearful faces. Aupperle et al. (2009), using an fMRI symptom provocation
paradigm with spider phobic patients showed increased activations in frontal areas,
especially dorsolateral PFC, dACC and insula, consistent with results from animal
studies (Fujihira et al., 2007; Millecamps et al., 2007; Murai et al., 2007). Future
studies are needed to understand the exact mechanisms of action of this compound,
and whether a common neural pathway is involved when combining psycho- and
pharmacotherapy. Therefore, neuroimaging research on treatment effects, at rest and
using cognitive/emotional tasks, are needed that include different treatment groups
(i.e. ‘medication-only’, ‘psychotherapy-only’ and a ‘combined’ group).
In conclusion, treatments reviewed in this paper indicate that effective psycho- or
pharmacotherapy tends to result in normalization of activity of the target structures,
such as the prefrontal cortex including ACC, hippocampus, or amygdala, associated
with symptom reduction in these disorders. Whereas psychotherapy, which is
primarily based on extinction learning, tends to increase activity in dorsal frontal
areas, pharmacotherapy tends to reduce the limbic hyperactivity present in anxiety
and major depressive disorders. These findings indicate that psychotherapy and
pharmacotherapy, each in their specific ways (top-down and bottom-up effects,
respectively), normalize functional brain abnormalities. Future research directly
comparing the functional and morphological effects of psychotherapy versus
pharmacotherapy, resting state versus challenge paradigms, patients (i.e., responders
versus non-responders versus without treatment) versus healthy controls are needed to
confirm these conclusions.
References
Alexander, G.E., DeLong, M.R., Strick, P.L., 1986. Parallel organization of
functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci
9, 357-381.
87
Aouizerate, B., Guehl, D., Cuny, E., Rougier, A., Bioulac, B., Tignol, J., Burbaud, P.,
2004. Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between
phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72, 195221.
APA, 2000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth ed.
American Psychiatric Association, Washington, DC.
Apfel, B.A., Ross, J., Hlavin, J., Meyerhoff, D.J., Metzler, T.J., Marmar, C.R.,
Weiner, M.W., Schuff, N., Neylan, T.C., 2011. Hippocampal volume differences in
gulf war veterans with current versus lifetime posttraumatic stress disorder symptoms.
Biol Psychiatry 69, 541-548.
Atmaca, M., Yildirim, B.H., Ozdemir, B.H., Aydin, B.A., Tezcan, A.E., Ozler, A.S.,
2006. Volumetric MRI assessment of brain regions in patients with refractory
obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 30,
1051-1057.
Atmaca, M., Yildirim, H., Ozdemir, H., Tezcan, E., Poyraz, A.K., 2007. Volumetric
MRI study of key brain regions implicated in obsessive-compulsive disorder. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31, 46-52.
Aupperle, R.L., Hale, L.R., Chambers, R.J., Cain, S.E., Barth, F.X., Sharp, S.C.,
Denney, D.R., Savage, C.R., 2009. An fMRI study examining effects of acute Dcycloserine during symptom provocation in spider phobia. CNS Spectr 14, 556571.
Baddeley, A.D., 1998. Human memory: Theory and practice. Allyn & Bacon.
Baxter, L.R., Jr., Schwartz, J.M., Bergman, K.S., Szuba, M.P., Guze, B.H., Mazziotta,
J.C., Alazraki, A., Selin, C.E., Ferng, H.K., Munford, P., et al., 1992. Caudate glucose
metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive
disorder. Arch Gen Psychiatry 49, 681-689.
Baxter, L.R., Jr., Thompson, J.M., Schwartz, J.M., Guze, B.H., Phelps, M.E.,
Mazziotta, J.C., Selin, C.E., Moss, L., 1987. Trazodone treatment response in
obsessive-compulsive disorder--correlated with shifts in glucose metabolism in the
caudate nuclei. Psychopathology 20 Suppl 1, 114-122.
88
Bossini, L., Fagiolini, A., Castrogiovanni, P., 2007a. Neuroanatomical Changes After
Eye
Movement
Desensitization
and
Reprocessing
(EMDR)
Treatment
in
Posttraumatic Stress Disorder J Neuropsychiatry Clin Neurosci 19.
Bossini, L., Tavanti, M., Lombardelli, A., Calossi, S., Polizzotto, N.R., Galli, R.,
Vatti, G., Pieraccini, F., Castrogiovanni, P., 2007b. Changes in hippocampal volume
in patients with post-traumatic stress disorder after sertraline treatment. J Clin
Psychopharmacol 27, 233-235.
Botteron, K.N., Raichle, M.E., Drevets, W.C., Heath, A.C., Todd, R.D., 2002.
Volumetric reduction in left subgenual prefrontal cortex in early onset depression.
Biol Psychiatry 51, 342-344.
Bremner, J.D., Mletzko, T., Welter, S., Quinn, S., Williams, C., Brummer, M., Siddiq,
S., Reed, L., Heim, C.M., Nemeroff, C.B., 2005. Effects of phenytoin on memory,
cognition and brain structure in post-traumatic stress disorder: a pilot study. J
Psychopharmacol 19, 159-165.
Bremner, J.D., Narayan, M., Staib, L.H., Southwick, S.M., McGlashan, T., Charney,
D.S., 1999. Neural correlates of memories of childhood sexual abuse in women with
and without posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 156, 1787-1795.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Southwick, S.M., McGlashan, T.,
Nazeer, A., Khan, S., Vaccarino, L.V., Soufer, R., Garg, P.K., Ng, C.K., Staib, L.H.,
Duncan, J.S., Charney, D.S., 2003a. MRI and PET study of deficits in hippocampal
structure and function in women with childhood sexual abuse and posttraumatic stress
disorder. Am J Psychiatry 160, 924-932.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Southwick, S.M., McGlashan, T.,
Staib, L.H., Soufer, R., Charney, D.S., 2003b. Neural correlates of declarative
memory for emotionally valenced words in women with posttraumatic stress disorder
related to early childhood sexual abuse. Biol Psychiatry 53, 879-889.
Brewin, C.R., 2008. What is it that a neurobiological model of PTSD must explain?
Prog Brain Res 167, 217-228.
Britton, J.C., Gold, A.L., Feczko, E.J., Rauch, S.L.,
89
Williams, D., Wright, C.I., 2007. D-cycloserine inhibits amygdala responses during
repeated presentations of faces. CNS Spectr 12, 600-605.
Brockmann, H., Zobel, A., Joe, A., Biermann, K., Scheef, L., Schuhmacher, A., von
Widdern, O., Metten, M., Biersack, H.J., Maier, W., Boecker, H., 2009. The value of
HMPAO SPECT in predicting treatment response to citalopram in patients with major
depression. Psychiatry Res 173, 107-112.
Brody, A.L., Barsom, M.W., Bota, R.G., Saxena, S., 2001a. Prefrontal- subcortical
and limbic circuit mediation of major depressive disorder. Semin Clin
Neuropsychiatry 6, 102-112.
Brody, A.L., Saxena, S., Stoessel, P., Gillies, L.A., Fairbanks, L.A., Alborzian, S.,
Phelps, M.E., Huang, S.C., Wu, H.M., Ho, M.L., Ho, M.K., Au, S.C., Maidment, K.,
Baxter, L.R., Jr., 2001b. Regional brain metabolic changes in patients with major
depression treated with either paroxetine or interpersonal therapy: preliminary
findings. Arch Gen Psychiatry 58, 631-640.
Brown, T.A., Campbell, L.A., Lehman, C.L., Grisham, J.R., Mancill, R.B., 2001.
Current and lifetime comorbidity of the DSM-IV anxiety and mood disorders in a
large clinical sample. J Abnorm Psychol 110, 585-599.
Bryant, R.A., Felmingham, K., Whitford, T.J., Kemp, A., Hughes, G., Peduto, A.,
Williams, L.M., 2008. Rostral anterior cingulate volume predicts treatment response
to cognitive-behavioural therapy for posttraumatic stress disorder. J Psychiatry
Neurosci 33, 142-146.
Bush, G., Luu, P., Posner, M.I., 2000. Cognitive and emotional influences in anterior
cingulate cortex. Trends Cogn Sci 4, 215-222.
Caetano, S.C., Kaur, S., Brambilla, P., Nicoletti, M., Hatch, J.P., Sassi, R.B.,
Mallinger, A.G., Keshavan, M.S., Kupfer, D.J., Frank, E., Soares, J.C., 2006. Smaller
cingulate volumes in unipolar depressed patients. Biol Psychiatry 59, 702-706.
Carey, P.D., Warwick, J., Niehaus, D.J., van der Linden, G., van Heerden, B.B.,
Harvey, B.H., Seedat, S., Stein, D.J., 2004. Single photon emission computed
90
tomography (SPECT) of anxiety disorders before and after treatment with citalopram.
BMC Psychiatry 4, 30.
Cassimjee, N., Fouche, J.P., Burnett, M., Lochner, C., Warwick, J., Dupont, P., Stein,
D.J., Cloete, K.J., Carey, P.D., 2010. Changes in regional brain volumes in social
anxiety disorder following 12 weeks of treatment with escitalopram. Metab Brain Dis
25, 369-374.
Choi, J.S., Kang, D.H., Kim, J.J., Ha, T.H., Lee, J.M., Youn, T., Kim, I.Y., Kim, S.I.,
Kwon, J.S., 2004. Left anterior subregion of orbitofrontal cortex volume reduction
and impaired organizational strategies in obsessive-compulsive disorder. J Psychiatr
Res 38, 193-199.
Coffey, C.E., Wilkinson, W.E., Weiner, R.D., Parashos, I.A., Djang, W.T., Webb,
M.C., Figiel, G.S., Spritzer, C.E., 1993. Quantitative cerebral anatomy in depression.
A controlled magnetic resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 50, 7-16.
Corbo, V., Clement, M.H., Armony, J.L., Pruessner, J.C., Brunet, A., 2005. Size
versus shape differences: contrasting voxel-based and volumetric analyses of the
anterior cingulate cortex in individuals with acute posttraumatic stress disorder. Biol
Psychiatry 58, 119-124.
Craig, A.D., 2003. A new view of pain as a homeostatic emotion. Trends Neurosci 26,
303-307.
Critchley, H.D., Mathias, C.J., Dolan, R.J., 2001. Neuroanatomical basis for first- and
second-order representations of bodily states. Nat Neurosci 4, 207- 212.
Critchley, H.D., Mathias, C.J., Dolan, R.J., 2002. Fear conditioning in humans: the
influence of awareness and autonomic arousal on functional neuroanatomy. Neuron
33, 653-663.
Davidson, R.J., 2003. Affective neuroscience and psychophysiology:
toward a synthesis. Psychophysiology 40, 655-665.
Davis, M., Myers, K.M., Ressler, K.J., Rothbaum, B.O., 2005. Facilitation of
Extinction of Conditionned Fear by D-Cycloserine: Implications for Psychotherapy.
Current Directions in Psychological Medicine 14, 214-219.
91
De Bellis, M.D., Casey, B.J., Dahl, R.E., Birmaher, B., Williamson, D.E., Thomas,
K.M., Axelson, D.A., Frustaci, K., Boring, A.M., Hall, J., Ryan, N.D., 2000. A pilot
study of amygdala volumes in pediatric generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry
48, 51-57.
De Bellis, M.D., Hall, J., Boring, A.M., Frustaci, K., Moritz, G., 2001. A pilot
longitudinal study of hippocampal volumes in pediatric maltreatment-related
posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 50, 305-309.
DeRubeis, R.J., Siegle, G.J., Hollon, S.D., 2008. Cognitive therapy versus medication
for depression: treatment outcomes and neural mechanisms. Nat Rev Neurosci 9, 788796.
Dichter, G.S., Felder, J.N., Petty, C., Bizzell, J., Ernst, M., Smoski, M.J., 2009. The
effects of psychotherapy on neural responses to rewards in major depression. Biol
Psychiatry 66, 886-897.
Drevets, W.C., 2000. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiatry 48,
813-829.
Drevets, W.C., Bogers, W., Raichle, M.E., 2002. Functional anatomical correlates of
antidepressant drug treatment assessed using PET measures of regional glucose
metabolism. Eur Neuropsychopharmacol 12, 527-544.
Drevets, W.C., Videen, T.O., Price, J.L., Preskorn, S.H., Carmichael, S.T., Raichle,
M.E., 1992. A functional anatomical study of unipolar depression. J Neurosci 12,
3628-3641.
Engel, K., Bandelow, B., Gruber, O., Wedekind, D., 2009. Neuroimaging in anxiety
disorders. J Neural Transm 116, 703-716.
Evans, K.C., Simon, N.M., Dougherty, D.D., Hoge, E.A., Worthington, J.J., Chow,
C., Kaufman, R.E., Gold, A.L., Fischman, A.J., Pollack, M.H., Rauch, S.L., 2009. A
PET study of tiagabine treatment implicates ventral medial prefrontal cortex in
generalized social anxiety disorder. Neuropsychopharmacology 34, 390-398.
92
Fales, C.L., Barch, D.M., Rundle, M.M., Mintun, M.A., Mathews, J., Snyder, A.Z.,
Sheline, Y.I., 2009. Antidepressant treatment normalizes hypoactivity in dorsolateral
prefrontal cortex during emotional interference processing in major depression. J
Affect Disord 112, 206-211.
Farrow, T.F., Hunter, M.D., Wilkinson, I.D., Gouneea, C., Fawbert, D., Smith, R.,
Lee, K.H., Mason, S., Spence, S.A., Woodruff, P.W., 2005. Quantifiable change in
functional brain response to empathic and forgivability judgments with resolution of
posttraumatic stress disorder. Psychiatry Res 140, 45-53.
Felmingham, K., Kemp, A., Williams, L., Das, P., Hughes, G., Peduto, A., Bryant, R.,
2007. Changes in anterior cingulate and amygdala after cognitive behavior therapy of
posttraumatic stress disorder. Psychol Sci 18, 127-129.
Fitzgerald, P.B., Laird, A.R., Maller, J., Daskalakis, Z.J., 2008. A meta-analytic study
of changes in brain activation in depression. Hum Brain Mapp 29, 683- 695.
Fredrikson, M., Wik, G., Fischer, H., Andersson, J., 1995. Affective and attentive
neural networks in humans: a PET study of Pavlovian conditioning. Neuroreport 7,
97-101.
Freeman, T.W., Cardwell, D., Karson, C.N., Komoroski, R.A., 1998. In vivo proton
magnetic resonance spectroscopy of the medial temporal lobes of subjects with
combat-related posttraumatic stress disorder. Magn Reson Med 40, 66-71.
Frewen, P.A., Dozois, D.J., Lanius, R.A., 2008. Neuroimaging studies of
psychological interventions for mood and anxiety disorders: empirical and
methodological review. Clin Psychol Rev 28, 228-246.
Fujihira, T., Kanematsu, S., Umino, A., Yamamoto, N., Nishikawa, T., 2007.
Selective increase in the extracellular D-serine contents by D-cycloserine in the rat
medial frontal cortex. Neurochem Int 51, 233-236.
Furmark, T., Tillfors, M., Marteinsdottir, I., Fischer, H., Pissiota, A., Langstrom, B.,
Fredrikson, M., 2002. Common changes in cerebral blood flow in patients with social
93
phobia treated with citalopram or cognitive-behavioral therapy. Arch Gen Psychiatry
59, 425-433.
Gilbert, A.R., Moore, G.J., Keshavan, M.S., Paulson, L.A., Narula, V., Mac Master,
F.P., Stewart, C.M., Rosenberg, D.R., 2000. Decrease in thalamic volumes of
pediatric patients with obsessive-compulsive disorder who are taking paroxetine.
Arch Gen Psychiatry 57, 449-456.
Gilbertson, M.W., Shenton, M.E., Ciszewski, A., Kasai, K., Lasko, N.B., Orr, S.P.,
Pitman, R.K., 2002. Smaller hippocampal volume predicts pathologic vulnerability to
psychological trauma. Nat Neurosci 5, 1242-1247.
Goldapple, K., Segal, Z., Garson, C., Lau, M., Bieling, P., Kennedy, S., Mayberg, H.,
2004. Modulation of cortical-limbic pathways in major depression: treatment-specific
effects of cognitive behavior therapy. Arch Gen Psychiatry 61, 34-41.
Goossens, L., Schruers, K., Peeters, R., Griez, E., Sunaert, S., 2007. Visual
presentation of phobic stimuli: amygdala activation via an extrageniculostriate
pathway? Psychiatry Res 155, 113-120.
Gorman, J.M., Kent, J.M., Sullivan, G.M., Coplan, J.D., 2000. Neuroanatomical
hypothesis of panic disorder, revised. Am J Psychiatry 157, 493-505.
Hansen, E.S., Hasselbalch, S., Law, I., Bolwig, T.G., 2002. The caudate nucleus in
obsessive-compulsive disorder. Reduced metabolism following treatment with
paroxetine: a PET study. Int J Neuropsychopharmacol 5, 1-10.
Hastings, R.S., Parsey, R.V., Oquendo, M.A., Arango, V., Mann, J.J., 2004.
Volumetric analysis of the prefrontal cortex, amygdala, and hippocampus in major
depression. Neuropsychopharmacology 29, 952-959.
Hendler, T., Goshen, E., Tzila Zwas, S., Sasson, Y., Gal, G., Zohar, J., 2003. Brain
reactivity to specific symptom provocation indicates prospective therapeutic outcome
in OCD. Psychiatry Res 124, 87-103.
Herry, C., Ferraguti, F., Singewald, N., Letzkus, J.J., Ehrlich, I., Luthi, A., 2010.
Neuronal circuits of fear extinction. Eur J Neurosci 31, 599-612.
94
Hoehn-Saric, R., Schlund, M.W., Wong, S.H., 2004. Effects of citalopram on worry
and brain activation in patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Res 131,
11-21.
Huey, E.D., Zahn, R., Krueger, F., Moll, J., Kapogiannis, D., Wassermann, E.M.,
Grafman, J., 2008. A psychological and neuroanatomical model of obsessivecompulsive disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 20, 390-408.
Jang, J.H., Kwon, J.S., Jang, D.P., Moon, W.J., Lee, J.M., Ha, T.H., Chung, E.C.,
Kim, I.Y., Kim, S.I., 2006. A proton MRSI study of brain N- acetylaspartate level
after 12 weeks of citalopram treatment in drug-naive patients with obsessivecompulsive disorder. Am J Psychiatry 163, 1202- 1207.
Jetty, P.V., Charney, D.S., Goddard, A.W., 2001. Neurobiology of generalized
anxiety disorder. Psychiatr Clin North Am 24, 75-97.
Johanson, A., Gustafson, L., Passant, U., Risberg, J., Smith, G., Warkentin, S.,
Tucker, D., 1998. Brain function in spider phobia. Psychiatry Res 84, 101- 111.
Kasai, K., Yamasue, H., Gilbertson, M.W., Shenton, M.E., Rauch, S.L., Pitman, R.K.,
2008. Evidence for acquired pregenual anterior cingulate gray matter loss from a twin
study of combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 63, 550-556.
Kennedy, S.H., Evans, K.R., Kruger, S., Mayberg, H.S., Meyer, J.H., McCann, S.,
Arifuzzman, A.I., Houle, S., Vaccarino, F.J., 2001. Changes in regional brain glucose
metabolism measured with positron emission tomography after paroxetine treatment
of major depression. Am J Psychiatry 158, 899-905.
Kennedy, S.H., Konarski, J.Z., Segal, Z.V., Lau, M.A., Bieling, P.J., McIntyre, R.S.,
Mayberg, H.S., 2007. Differences in brain glucose metabolism between responders to
CBT and venlafaxine in a 16-week randomized controlled trial. Am J Psychiatry 164,
778-788.
Kessler, R.C., Berglund, P., Demler, O., Jin, R., Merikangas, K.R., Walters, E.E.,
2005. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the
National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 62, 593-602.
95
Kilts, C.D., Kelsey, J.E., Knight, B., Ely, T.D., Bowman, F.D., Gross, R.E., Selvig,
A., Gordon, A., Newport, D.J., Nemeroff, C.B., 2006. The neural correlates of social
anxiety disorder and response to pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology 31,
2243-2253.
Konarski, J.Z., McIntyre, R.S., Kennedy, S.H., Rafi-Tari, S., Soczynska, J.K., Ketter,
T.A., 2008. Volumetric neuroimaging investigations in mood disorders: bipolar
disorder versus major depressive disorder. Bipolar Disord 10, 1-37.
Kondo, H., Saleem, K.S., Price, J.L., 2005. Differential connections of the perirhinal
and parahippocampal cortex with the orbital and medial prefrontal networks in
macaque monkeys. J Comp Neurol 493, 479-509.
Koolschijn, P.C., van Haren, N.E., Lensvelt-Mulders, G.J., Hulshoff Pol, H.E., Kahn,
R.S., 2009. Brain volume abnormalities in major depressive disorder: a meta-analysis
of magnetic resonance imaging studies. Hum Brain Mapp 30, 3719-3735.
Kringelbach, M.L., 2005. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic
experience. Nat Rev Neurosci 6, 691-702.
Lacerda, A.L., Brambilla, P., Sassi, R.B., Nicoletti, M.A., Mallinger, A.G., Frank, E.,
Kupfer, D.J., Keshavan, M.S., Soares, J.C., 2005. Anatomical MRI study of corpus
callosum in unipolar depression. J Psychiatr Res 39, 347-354.
Laird, A.R., McMillan, K.M., Lancaster, J.L., Kochunov, P., Turkeltaub, P.E., Pardo,
J.V., Fox, P.T., 2005. A comparison of label-based review and ALE meta-analysis in
the Stroop task. Hum Brain Mapp 25, 6-21.
Landré, L., Destrieux, C., Baudry, M., Barantin, L., Cottier, J.P., Martineau, J.,
Hommet, C., Isingrini, M., Belzung, C., Gaillard, P., Camus, V., El Hage, W., 2010.
Preserved subcortical volumes and cortical thickness in women with sexual abuserelated PTSD. Psychiatry Res 183, 181-186.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Densmore, M., Boksman, K., Gupta, M.A., Neufeld,
R.W., Gati, J.S., Menon, R.S., 2001. Neural correlates of traumatic memories in
posttraumatic stress disorder: a functional MRI investigation. Am J Psychiatry 158,
1920-1922.
96
Lansing, K., Amen, D.G., Hanks, C., Rudy, L., 2005. High-resolution brain SPECT
imaging and eye movement desensitization and reprocessing in police officers with
PTSD. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17, 526-532.
Lavretsky, H., Roybal, D.J., Ballmaier, M., Toga, A.W., Kumar, A., 2005.
Antidepressant exposure may protect against decrement in frontal gray matter
volumes in geriatric depression. J Clin Psychiatry 66, 964-967.
Lawrence, A.D., Sahakian, B.J., Robbins, T.W., 1998. Cognitive functions and
corticostriatal circuits: insights from Huntington’s disease. Trends in Cognitive
Sciences 2, 379-388.
Lazaro, L., Bargallo, N., Castro-Fornieles, J., Falcon, C., Andres, S., Calvo, R.,
Junque, C., 2009. Brain changes in children and adolescents with obsessivecompulsive disorder before and after treatment: a voxel-based morphometric MRI
study. Psychiatry Res 172, 140-146.
LeDoux, J.E., 1998. The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings of
Emotional Life.
LeDoux, J.E., 2002. Synaptic self: how our brains become who we are, New York.
Levin, P., Lazrove, S., van der Kolk, B., 1999. What Psychological Testing and
Neuroimaging Tell Us about the Treatment of Posttraumatic Stress Disorder by Eye
Movement Desensitization and Reprocessing. Journal of Anxiety Disorders 13, 159172.
Levy, R., Goldman-Rakic, P.S., 2000. Segregation of working memory functions
within the dorsolateral prefrontal cortex. Exp Brain Res 133, 23-32.
Lindauer, R.J., Booij, J., Habraken, J.B., van Meijel, E.P., Uylings, H.B., Olff, M.,
Carlier, I.V., den Heeten, G.J., van Eck-Smit, B.L., Gersons, B.P., 2008. Effects of
psychotherapy on regional cerebral blood flow during trauma imagery in patients with
post-traumatic stress disorder: a randomized clinical trial. Psychol Med 38, 543-554.
97
Lindauer, R.J., Vlieger, E.J., Jalink, M., Olff, M., Carlier, I.V., Majoie, C.B., Den
Heeten, G.J., Gersons, B.P., 2005. Effects of psychotherapy on hippocampal volume
in out-patients with post-traumatic stress disorder: a MRI investigation. Psychol Med
35, 1421-1431.
MacQueen, G.M., 2009. Magnetic resonance imaging and prediction of outcome in
patients with major depressive disorder. J Psychiatry Neurosci 34, 343-349.
Martin,
S.D., Martin, E., Rai, S.S., Richardson, M.A., Royall, R., 2001. Brain blood flow
changes in depressed patients treated with interpersonal psychotherapy or venlafaxine
hydrochloride: preliminary findings. Arch Gen Psychiatry 58, 641-648.
Mathew, S., Price, R., Shungu, D., Mao, X., Smith, E., Amiel, J., Coplan, J., 2009. A
pilot study of the effects of chronic paroxetine administration on hippocampal Nacetylaspartate in generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol.
Mathew, S.J., Mao, X., Coplan, J.D., Smith, E.L., Sackeim, H.A., Gorman, J.M.,
Shungu, D.C., 2004. Dorsolateral prefrontal cortical pathology in generalized anxiety
disorder: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Am J Psychiatry
161, 1119-1121.
Mathew, S.J., Price, R.B., Mao, X., Smith, E.L., Coplan, J.D., Charney, D.S., Shungu,
D.C., 2008. Hippocampal N-acetylaspartate concentration and response to riluzole in
generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 63, 891- 898.
Mayberg, H.S., Brannan, S.K., Tekell, J.L., Silva, J.A., Mahurin, R.K., McGinnis, S.,
Jerabek, P.A., 2000. Regional metabolic effects of fluoxetine in major depression:
serial changes and relationship to clinical response. Biol Psychiatry 48, 830-843.
Menzies, L., Chamberlain, S.R., Laird, A.R., Thelen, S.M., Sahakian, B.J., Bullmore,
E.T., 2008. Integrating evidence from neuroimaging and neuropsychological studies
of obsessive-compulsive disorder: the orbitofronto- striatal model revisited. Neurosci
Biobehav Rev 32, 525-549.
Metcalfe, J., & Jacobs, W.J., 1998. Emotional memory: The effects of stress on 'cool'
and 'hot' memory systems, in: (Ed.), i.D.L.M. (Ed.), The psychology of learning and
98
motivation: Advances in research and theory. Academic Press, San Diego, pp. 187222.
Milham, M.P., Nugent, A.C., Drevets, W.C., Dickstein, D.P., Leibenluft, E., Ernst,
M., Charney, D., Pine, D.S., 2005. Selective reduction in amygdala volume in
pediatric anxiety disorders: a voxel-based morphometry investigation. Biol Psychiatry
57, 961-966.
Millecamps, M., Centeno, M.V., Berra, H.H., Rudick, C.N., Lavarello, S., Tkatch, T.,
Apkarian, A.V., 2007. D-cycloserine reduces neuropathic pain behavior through
limbic NMDA-mediated circuitry. Pain 132, 108-123.
Mohanakrishnan Menon, P., Nasrallah, H.A., Lyons, J.A., Scott, M.F., Liberto, V.,
2003. Single-voxel proton MR spectroscopy of right versus left hippocampi in PTSD.
Psychiatry Res 123, 101-108.
Murai, R., Noda, Y., Matsui, K., Kamei, H., Mouri, A., Matsuba, K., Nitta, A.,
Furukawa, H., Nabeshima, T., 2007. Hypofunctional glutamatergic neurotransmission
in the prefrontal cortex is involved in the emotional deficit induced by repeated
treatment with phencyclidine in mice: implications for abnormalities of glutamate
release and NMDA-CaMKII signaling. Behav Brain Res 180, 152-160.
Myers, K.M., Davis, M., 2007. Mechanisms of fear extinction. Mol Psychiatry 12,
120-150.
Nakao, T., Nakagawa, A., Yoshiura, T., Nakatani, E., Nabeyama, M., Yoshizato, C.,
Kudoh, A., Tada, K., Yoshioka, K., Kawamoto, M., Togao, O., Kanba, S., 2005.
Brain
activation
of
patients
with
obsessive-compulsive
disorder
during
neuropsychological and symptom provocation tasks before and after symptom
improvement: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 57,
901-910.
Nakatani, E., Nakgawa, A., Ohara, Y., Goto, S., Uozumi, N., Iwakiri, M., Yamamoto,
Y., Motomura, K., Iikura, Y., Yamagami, T., 2003. Effects of behavior therapy on
regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 124,
113-120.
99
Nardo, D., Högberg, G., Looi, J.C., Larsson, S., Hällström, T., Pagani, M., 2009. Gray
matter density in limbic and paralimbic cortices is associated with trauma load and
EMDR outcome in PTSD patients. Journal of Psychiatric Research in press.
Nieuwenhuis, S., Ridderinkhof, K.R., Blom, J., Band, G.P., Kok, A., 2001. Errorrelated brain potentials are differentially related to awareness of response errors:
evidence from an antisaccade task. Psychophysiology 38, 752-760.
Nordahl, T.E., Benkelfat, C., Semple, W.E., Gross, M., King, A.C., Cohen, R.M.,
1989. Cerebral glucose metabolic rates in obsessive compulsive disorder.
Neuropsychopharmacology 2, 23-28.
Oh, D.-H., Choi, J., 2007. Changes in the Regional Cerebral Perfusion After Eye
Movement Desensitization and Reprocessing. A SPECT Study of Two Cases, Journal
of EMDR Practice and Research 1, 24-30.
Ongur, D., Ferry, A.T., Price, J.L., 2003. Architectonic subdivision of the human
orbital and medial prefrontal cortex. J Comp Neurol 460, 425-449.
Onur, O.A., Schlaepfer, T.E., Kukolja, J., Bauer, A., Jeung, H., Patin, A., Otte, D.M.,
Shah, N.J., Maier, W., Kendrick, K.M., Fink, G.R., Hurlemann, R., 2010. The Nmethyl-D-aspartate receptor co-agonist D-cycloserine facilitates declarative learning
and hippocampal activity in humans. Biol Psychiatry 67, 1205-1211.
Pagani, M., Hogberg, G., Salmaso, D., Nardo, D., Sundin, O., Jonsson, C., Soares, J.,
Aberg-Wistedt, A., Jacobsson, H., Larsson, S.A., Hallstrom, T., 2007. Effects of
EMDR psychotherapy on 99mTc-HMPAO distribution in occupation-related posttraumatic stress disorder. Nucl Med Commun 28, 757- 765.
Pannu Hayes, J., Labar, K.S., Petty, C.M., McCarthy, G., Morey, R.A., 2009.
Alterations in the neural circuitry for emotion and attention associated with
posttraumatic stress symptomatology. Psychiatry Res 172, 7-15.
Paquette, V., Levesque, J., Mensour, B., Leroux, J.M., Beaudoin, G., Bourgouin, P.,
Beauregard, M., 2003. "Change the mind and you change the brain": effects of
100
cognitive-behavioral therapy on the neural correlates of spider phobia. Neuroimage
18, 401-409.
Pederson, C.L., Maurer, S.H., Kaminski, P.L., Zander, K.A., Peters, C.M., StokesCrowe, L.A., Osborn, R.E., 2004. Hippocampal volume and memory performance in
a community-based sample of women with posttraumatic stress disorder secondary to
child abuse. J Trauma Stress 17, 37-40.
Phan, K.L., Wager, T., Taylor, S.F., Liberzon, I., 2002. Functional neuroanatomy of
emotion: a meta-analysis of emotion activation studies in PET and fMRI. Neuroimage
16, 331-348.
Phillips, M.L., Drevets, W.C., Rauch, S.L., Lane, R., 2003. Neurobiology of emotion
perception I: The neural basis of normal emotion perception. Biol Psychiatry 54, 504514.
Porto, P.R., Oliveira, L., Mari, J., Volchan, E., Figueira, I., Ventura, P., 2009. Does
cognitive behavioral therapy change the brain? A systematic review of neuroimaging
in anxiety disorders. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 21, 114- 125.
Posner, M.I., DiGirolamo, G.J., 1998. Executive attention: Conflict, target detection,
and cognitive control. MIT Press, Cambridge, Mass.
Prasko, J., Horacek, J., Zalesky, R., Kopecek, M., Novak, T., Paskova, B.,
Skrdlantova, L., Belohlavek, O., Hoschl, C., 2004. The change of regional brain
metabolism (18FDG PET) in panic disorder during the treatment with cognitive
behavioral therapy or antidepressants. Neuro Endocrinol Lett 25, 340-348.
Protopopescu, X., Pan, H., Tuescher, O., Cloitre, M., Goldstein, M., Engelien, W.,
Epstein, J., Yang, Y., Gorman, J., LeDoux, J., Silbersweig, D., Stern, E., 2005.
Differential time courses and specificity of amygdala activity in posttraumatic stress
disorder subjects and normal control subjects. Biol Psychiatry 57, 464-473.
Pujol, J., Soriano-Mas, C., Alonso, P., Cardoner, N., Menchon, J.M., Deus, J.,
Vallejo, J., 2004. Mapping structural brain alterations in obsessive-compulsive
disorder. Arch Gen Psychiatry 61, 720-730.
Quirk, G.J., Mueller, D., 2008. Neural
101
mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology 33, 5672.
Rauch, S.L., Jenike, M.A., Alpert, N.M., Baer, L., Breiter, H.C., Savage, C.R.,
Fischman, A.J., 1994. Regional cerebral blood flow measured during symptom
provocation in obsessive-compulsive disorder using oxygen 15-labeled carbon
dioxide and positron emission tomography. Arch Gen Psychiatry 51, 62-70.
Rauch, S.L., Shin, L.M., Phelps, E.A., 2006. Neurocircuitry models of posttraumatic
stress disorder and extinction: human neuroimaging research-- past, present, and
future. Biol Psychiatry 60, 376-382.
Rauch, S.L., van der Kolk, B.A., Fisler, R.E., Alpert, N.M., Orr, S.P., Savage, C.R.,
Fischman, A.J., Jenike, M.A., Pitman, R.K., 1996. A symptom provocation study of
posttraumatic stress disorder using positron emission tomography and script-driven
imagery. Arch Gen Psychiatry 53, 380-387.
Ressler, K.J., Rothbaum, B.O., Tannenbaum, L., Anderson, P., Graap, K., Zimand, E.,
Hodges, L., Davis, M., 2004. Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use
of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen
Psychiatry 61, 1136-1144.
Rigucci, S., Serafini, G., Pompili, M., Kotzalidis, G.D., Tatarelli, R., 2009.
Anatomical and functional correlates in major depressive disorder: The contribution
of neuroimaging studies. World J Biol Psychiatry, 1-16.
Rolls, E.T., 2000. The
orbitofrontal cortex and reward. Cereb Cortex 10, 284- 294.
Rosenberg, D.R., Benazon, N.R., Gilbert, A., Sullivan, A., Moore, G.J., 2000.
Thalamic volume in pediatric obsessive-compulsive disorder patients before and after
cognitive behavioral therapy. Biol Psychiatry 48, 294-300.
Sakai, Y., Kumano, H., Nishikawa, M., Sakano, Y., Kaiya, H., Imabayashi, E.,
Ohnishi, T., Matsuda, H., Yasuda, A., Sato, A., Diksic, M., Kuboki, T., 2006.
Changes in cerebral glucose utilization in patients with panic disorder treated with
cognitive-behavioral therapy. Neuroimage 33, 218-226.
102
Saleem, K.S., Kondo, H., Price, J.L., 2008. Complementary circuits connecting the
orbital and medial prefrontal networks with the temporal, insular, and opercular
cortex in the macaque monkey. J Comp Neurol 506, 659-693.
Saxena, S., Gorbis, E., O'Neill, J., Baker, S.K., Mandelkern, M.A., Maidment, K.M.,
Chang, S., Salamon, N., Brody, A.L., Schwartz, J.M., London, E.D., 2009. Rapid
effects of brief intensive cognitive-behavioral therapy on brain glucose metabolism in
obsessive-compulsive disorder. Mol Psychiatry 14, 197-205.
Scarone, S., Colombo, C., Livian, S., Abbruzzese, M., Ronchi, P., Locatelli, M.,
Scotti, G., Smeraldi, E., 1992. Increased right caudate nucleus size in obsessivecompulsive disorder: detection with magnetic resonance imaging. Psychiatry Res 45,
115-121.
Schienle, A., Schafer, A., Hermann, A., Rohrmann, S., Vaitl, D., 2007. Symptom
provocation and reduction in patients suffering from spider phobia: an fMRI study on
exposure therapy. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 257, 486-493.
Schienle, A., Schafer, A., Stark, R., Vaitl, D., 2009. Long-term effects of cognitive
behavior therapy on brain activation in spider phobia. Psychiatry Res 172, 99-102.
Schuff, N., Neylan, T.C., Lenoci, M.A., Du, A.T., Weiss, D.S., Marmar, C.R.,
Weiner, M.W., 2001. Decreased hippocampal N-acetylaspartate in the absence of
atrophy in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 50, 952- 959.
Schwartz, J.M., Stoessel, P.W., Baxter, L.R., Jr., Martin, K.M., Phelps, M.E., 1996.
Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior
modification treatment of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 53,
109-113.
Seedat, S., Warwick, J., van Heerden, B., Hugo, C., Zungu-Dirwayi, N., Van
Kradenburg, J., Stein, D.J., 2004. Single photon emission computed tomography in
posttraumatic stress disorder before and after treatment with a selective serotonin
reuptake inhibitor. J Affect Disord 80, 45-53.
103
Shin, L.M., Liberzon, I., 2009. The Neurocircuitry of Fear, Stress, and Anxiety
Disorders. Neuropsychopharmacology.
Shin, L.M., Orr, S.P., Carson, M.A., Rauch, S.L., Macklin, M.L., Lasko, N.B., Peters,
P.M., Metzger, L.J., Dougherty, D.D., Cannistraro, P.A., Alpert, N.M., Fischman,
A.J., Pitman, R.K., 2004a. Regional cerebral blood flow in the amygdala and medial
prefrontal cortex during traumatic imagery in male and female Vietnam veterans with
PTSD. Arch Gen Psychiatry 61, 168-176.
Shin, L.M., Shin, P.S., Heckers, S., Krangel, T.S., Macklin, M.L., Orr, S.P., Lasko,
N., Segal, E., Makris, N., Richert, K., Levering, J., Schacter, D.L., Alpert, N.M.,
Fischman, A.J., Pitman, R.K., Rauch, S.L., 2004b. Hippocampal function in
posttraumatic stress disorder. Hippocampus 14, 292-300.
Smith, M.E., 2005. Bilateral hippocampal volume reduction in adults with posttraumatic stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies. Hippocampus 15,
798-807.
Stein, M.B., 2009. Neurobiology of generalized anxiety disorder. J Clin
Psychiatry 70 Suppl 2, 15-19.
Stickgold, R., 2002. EMDR: a putative neurobiological mechanism of action. J Clin
Psychol 58, 61-75.
Stone, E.A., Lin, Y., Quartermain, D., 2008. A final common pathway for depression?
Progress toward a general conceptual framework. Neurosci Biobehav Rev 32, 508524.
Straube, T., Glauer, M., Dilger, S., Mentzel, H.J., Miltner, W.H., 2006. Effects of
cognitive-behavioral therapy on brain activation in specific phobia. Neuroimage 29,
125-135.
Straube, T., Mentzel, H.J., Miltner, W.H., 2007. Waiting for spiders: brain activation
during anticipatory anxiety in spider phobics. Neuroimage 37, 1427- 1436.
Szeszko, P.R., MacMillan, S., McMeniman, M., Lorch, E., Madden, R., Ivey, J.,
Banerjee, S.P., Moore, G.J., Rosenberg, D.R., 2004. Amygdala volume reductions in
pediatric patients with obsessive-compulsive disorder treated with paroxetine:
preliminary findings. Neuropsychopharmacology 29, 826-832.
104
Turkeltaub, P.E., Eden, G.F., Jones, K.M., Zeffiro, T.A., 2002. Meta-analysis of the
functional neuroanatomy of single-word reading: method and validation. Neuroimage
16, 765-780.
Valente, A.A., Jr., Miguel, E.C., Castro, C.C., Amaro, E., Jr., Duran, F.L.,
Buchpiguel, C.A., Chitnis, X., McGuire, P.K., Busatto, G.F., 2005. Regional gray
matter abnormalities in obsessive-compulsive disorder: a voxel-based morphometry
study. Biol Psychiatry 58, 479-487.
van den Hout, M.A., Engelhard, I.M., Rijkeboer, M.M., Koekebakker, J., Hornsveld,
H., Leer, A., Toffolo, M.B., Akse, N., 2011. EMDR: eye movements superior to
beeps in taxing working memory and reducing vividness of recollections. Behav Res
Ther 49, 92-98.
Van Der Kolk, B.A., Burbridge, J.A., Suzuki, J., 1997. The psychobiology of
traumatic memory. Clinical implications of neuroimaging studies. Ann N Y Acad Sci
821, 99-113.
Van der Linden, G., van Heerden, B., Warwick, J., Wessels, C., van Kradenburg, J.,
Zungu-Dirwayi, N., Stein, D.J., 2000. Functional brain imaging and pharmacotherapy
in social phobia: single photon emission computed tomography before and after
treatment with the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 24, 419-438.
van Tol, M.J., van der Wee, N.J., van den Heuvel, O.A., Nielen, M.M., Demenescu,
L.R., Aleman, A., Renken, R., van Buchem, M.A., Zitman, F.G., Veltman, D.J., 2010.
Regional brain volume in depression and anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 67,
1002-1011.
Veltman, D.J., Tuinebreijer, W.E., Winkelman, D., Lammertsma, A.A., Witter, M.P.,
Dolan, R.J., Emmelkamp, P.M., 2004. Neurophysiological correlates of habituation
during exposure in spider phobia. Psychiatry Res 132, 149-158.
Vermetten, E., Vythilingam, M., Southwick, S.M., Charney, D.S., Bremner, J.D.,
2003. Long-term treatment with paroxetine increases verbal declarative memory and
hippocampal volume in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 54, 693-702.
105
Vlassenko, A., Sheline, Y.I., Fischer, K., Mintun, M.A., 2004. Cerebral perfusion
response to successful treatment of depression with different serotoninergic agents. J
Neuropsychiatry Clin Neurosci 16, 360-363.
Vythilingam, M., Vermetten, E., Anderson, G.M., Luckenbaugh, D., Anderson, E.R.,
Snow, J., Staib, L.H., Charney, D.S., Bremner, J.D., 2004. Hippocampal volume,
memory, and cortisol status in major depressive disorder: effects of treatment. Biol
Psychiatry 56, 101-112.
Warwick, J.M., Carey, P., Van der Linden, G., Prinsloo, C., Niehaus, D., Seedat, S.,
Dupont, P., Stein, D.J., 2006. A comparison of the effects of citalopram and
moclobemide on resting brain perfusion in social anxiety disorder. Metab Brain Dis
21, 241-252.
Weiss, S.J., 2007. Neurobiological alterations associated with traumatic stress.
Perspect Psychiatr Care 43, 114-122.
Wendt, J., Lotze, M., Weike, A.I., Hosten, N., Hamm, A.O., 2008. Brain activation
and defensive response mobilization during sustained exposure to phobia-related and
other affective pictures in spider phobia. Psychophysiology 45, 205-215.
Whiteside, S.P., Port, J.D., Abramowitz, J.S., 2004. A meta-analysis of functional
neuroimaging in obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 132, 69-79.
Woodward, S.H., Kaloupek, D.G., Streeter, C.C., Martinez, C., Schaer, M., Eliez, S.,
2006. Decreased anterior cingulate volume in combat-related PTSD. Biol Psychiatry
59, 582-587.
Woon, F.L., Hedges, D.W., 2008. Hippocampal and amygdala volumes in children
and adults with childhood maltreatment-related posttraumatic stress disorder: A metaanalysis. Hippocampus 18, 729-736.
Yamanishi, T., Nakaaki, S., Omori, I.M., Hashimoto, N., Shinagawa, Y., Hongo, J.,
Horikoshi, M., Tohyama, J., Akechi, T., Soma, T., Iidaka, T., Furukawa, T.A., 2009.
Changes after behavior therapy among responsive and nonresponsive patients with
obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 172, 242-250.
106
Yamasaki, H., LaBar, K.S., McCarthy, G., 2002. Dissociable prefrontal brain systems
for attention and emotion. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 11447- 11451.
Yehuda, R., Golier, J.A., Tischler, L., Harvey, P.D., Newmark, R., Yang, R.K.,
Buchsbaum, M.S., 2007. Hippocampal volume in aging combat veterans with and
without post-traumatic stress disorder: relation to risk and resilience factors. J
Psychiatr Res 41, 435-445.
107
Article 1 - Table 1: Included studies on psychotherapy effects on the brain.
Author
Disorder
N
Treatment
Duration/no of sessions
Imaging method
Paradigm
Lansing et al. (2005)
PTSD
6
EMDR
Mean of 3.8 sessions
99m
HMPAO-SPECT
Rest
with total of 10.3 hours
therapy
Oh & Choi (2007)
PTSD
2
EMDR
6 sessions of 90 minutes
99m
Tc-ECD-SPECT
Rest
Pagani et al. (2007)
PTSD
11
EMDR
5 sessions of 90 minutes
99m
HMPAO-SPECT
Script-driven imagery
Levin et al. (1999)
PTSD
1
EMDR
3-4
99m
HMPAO-SPECT
Script-driven imagery
HMPAO-SPECT
Script-driven imagery
sessions
of
90
minutes
Lindauer et al. (2008)
Felmingham
et
PTSD
al. PTSD
20
BEP
16 sessions
99m
8
CBT
8 sessions
fMRI
(2007)
Farrow et al. (2005)
Fearful
and
neutral
faces presentation
PTSD
13
CBT
4 to 10 sessions
fMRI
Social
cognition
activation
108
Lindauer et al. (2005)
PTSD
9
BEP
16 sessions
sMRI manual tracing
n/a
Bossini et al (2007)
PTSD
1
EMDR
8 sessions of 90 minutes
sMRI manual tracing
n/a
Bryant et al. (2008)
PTSD
13
CBT
8 sessions
sMRI VBM
n/a
Nardo et al. (2009)
PTSD
21
EMDR
5 sessions of 90 minutes
sMRI VBM
n/a
Brody et al. (2001)
MDD
14
IPT
12 sessions
18
Rest
Martin et al. (2001)
MDD
13
IPT
6 sessions
99m
Goldapple et al. (2004)
MDD
14
CBT
15-20 sessions
18
FDG-PET
Rest
Kennedy et al. (2007)
MDD
7
CBT
7-16 sessions
18
FDG-PET
Rest
Dichter et al., (2009)
MDD
12
BATD
Mean of 11.4 sessions
fMRI
Wheel of Fortune
Baxter et al. (1992)
OCD
6
BT
8-24 sessions
18
Rest
FDG-PET
HMPAO-SPECT
FDG-PET
Rest
109
Schwartz et al. (1996)
OCD
9
BT
8-24 sessions
18
Nakatani et al. (2003)
OCD
22
BT
7.6 months of therapy
Xenon-enhanced CT
Rest
Saxena et al. (2009)
OCD
10
BI-CBT
20 sessions in 4 weeks
18
Rest
Yamanishi et al. (2009)
OCD
33
BT
1-5 weekly sessions in 12 SPECT
FDG-PET
FDG-PET
Rest
Rest
weeks
Nakao et al. (2005)
OCD
6
BT
12 sessions
fMRI
Symptom provocation
and cognitive tasks
Rosenberg et al (2000)
OCD
11
CBT
14 sessions
sMRI manual tracing
n/a
Paquette et al. (2003)
SP
12
CBT
4 sessions
fMRI
Symptom provocation
Straube et al. (2006)
SP
13
CBT
2 sessions
fMRI
Symptom provocation
Schienle et al. (2007)
SP
14
CBT
1 session
fMRI
Symptom provocation
Schienle et al. (2009)
SP
10
CBT
6 months follow-up
fMRI
Symptom provocation
110
Furmarck et al. (2002)
SAD
6
CBT
8 sessions
15
O-PET
Symptom provocation
Prasko et al. (2004)
PD
6
CBT
20 sessions
18
FDG-PET
Rest
Sakai et al. (2006)
PD
12
CBT
10 sessions
18
FDG-PET
Rest
N: number of patients; sMRI: structural magnetic resonance imaging; fMRI: functional magnetic resonance imaging; PET: positron
emission tomography; SPECT: single photon emission computed tomography;
propylenamine oxime single photon emission computed tomography;
99m
HMPAO- SPECT:
99m
technetium-hexamethyl-
99m
Tc-ECD-SPECT: Technetium 99m–ethyl cysteinate
dimmer–single photon emission computerized tomography; BATD: brief behavioral activation treatment for Major Depressive
Disorder; BT: behavioral therapy; CBT: cognitive-behavioral therapy; BI-CBT: brief-intensive CBT; IPT: intra-personal therapy;
BEP: brief eclectic psychotherapy; EMDR: eye-movement desensitization and reprocessing; PTSD: posttraumatic stress disorder;
MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SP: spider phobia; SAD: social anxiety disorder; PD: panic
disorder
111
Article 1 - Table 2. Included studies on pharmacotherapy effects on the brain.
Author
Disorder
N
Treatment
Duration
Imaging method
Paradigm
Seedat et al. (2004)
PTSD
11
Citalopram
8 weeks/20-40 mg
99m
Rest
Vermetten et al. (2003)
PTSD
23
Paroxetine
9-12 weeks/10-50 mg
sMRI – manual tracing
n/a
Bremner et al. (2005)
PTSD
9
Phenytoin
3 months/300-400 mg
sMRI
n/a
Bossini et al. (2007)
PTSD
7
Sertraline
6 months/100 mg
sMRI
n/a
Mayberg et al. (2000)
MDD
10
Fluoxetine
6 weeks/20 mg
18
FDG-PET
Rest
Brody et al. (2001)
MDD
10
Paroxetine
12 weeks/ to 40 mg
18
FDG-PET
Rest
Martin et al. (2001)
MDD
13
Venlafaxine
6 weeks/37.5 mg x 2
99m
Kennedy et al. (2001)
MDD
13
Paroxetine
6 weeks/20-40 mg
18
FDG-PET
Rest
Drevets et al. (2002)
MDD
20
Sertraline
4 weeks/50 mg
18
FDG-PET
Rest
Vlassenko et al. (2004)
MDD
10
Amesergide
12 weeks/15-30 mg
99m
Tc-HMPAO SPECT
HMPAO-SPECT
HMPAO-SPECT
Rest
Rest
112
6
fluoxetine
12 weeks/20 mg
3
Paroxetine
12 weeks/20 mg
Kennedy et al. (2007)
MDD
9
Venlafaxine
16 weeks/75-225 mg
18
Brockmann et al. (2009)
MDD
44
Citalopram
4 weeks/20-40 mg
99m
Rest
Fales et al. (2009)
MDD
17
escitalopram
8 weeks/10-20 mg
fMRI
Emotion
FDG-PET
Tc-HMPAO-SPECT
Rest
interference task
Vythilingam et al. (2004) MDD
4
Sertraline
8 weeks/100-150 mg
2
paroxetine
8 weeks/20 mg
20
Fluoxetine
7±3 months/30±10 mg MRI
1
Sertraline
7±3 months /150 mg
1
venlafaxine
7±3 months/225 mg
Structural scan
113
Baxter et al. (1987)
OCD
10
Trazodone
18
FDG-PET
Rest
FDG-PET
Rest
hydrochlorid
e
Baxter et al. (1992)
OCD
6
Fluoxetine
10±2 weeks/20-80 mg
18
Hansen et al. (2002)
OCD
20
Paroxetine
> 3 months/20-80 mg
FDG-PET rCMRglc
Rest
Hendler et al. (2003)
OCD
26
Sertraline
6 months/50-200 mg
SPECT
Symptom
provocation
Lazaro et al. (2007)
OCD
12
Fluoxetine
6 months/20-60 mg
fMRI
Serial reaction time
task
Gilbert et al. (2000)
OCD
10
Paroxetine
12 weeks/10-60 mg
sMRI
n/a
16 weeks/10-60 mg
sMRI
n/a
hydrochlorid
e
Szesko et al. (2004)
OCD
11
Paroxetine
hydrochlorid
e
114
Jang et al. (2006)
13
Citalopram
12 weeks/10-60 mg
1
9
Citalopram
8 weeks/20-40- mg
99m
HMPAO-SPECT
Rest
SAD
15
Citalopram
8-12 weeks/20-40 mg
99m
HMPAO-SPECT
Rest
PTSD
11
OCD
11
SAD
17
Citalopram
8 weeks/20-40 mg
99m
Tc-HMPAO SPECT
Rest
14
Moclobemide 8 weeks/600-900 mg
OCD
Van der Linden et al. SAD
HMRSI
n/a
(2000)
Carey et al. (2004)
Warwick et al. (2006)
Evans et al. (2009)
gSAD
12
Tiagabine
6 weeks/2-16 mg
18
FDG-PET rCMRglc
Rest
Furmarck et al. (2002)
SAD
6
Citalopram
8 weeks/20-40 mg
15
O-PET
Symptom
provocation
Kilts et al. (2006)
SAD
11
Nefazodone
8 weeks/300-600 mg
15
O-PET
Social
Anxiety-
Provoking
115
Situations/
Social
Performance
and
Evaluation
Cassimjee et al. (2010)
SAD
Hoehn-Saric et al. (2004) GAD
11
Escitalopram
12 weeks/20mg
sMRI
n/a
6
Citalopram
7 weeks/10-40 mg
fMRI
Auditory
individualized
worry/neutral
statements
Matthew et al. (2008)
GAD
9
Riluzole
8 weeks/50 mg
1
HMRSI
n/a
Matthew et al. (2009)
GAD
9
Paroxetine
12 weeks/60 mg
1
HMRSI
n/a
Prasko et al. (2004)
PD
3
Citalopram
3 months/20-40 mg
18
2
Sertraline
3 months/50 mg
FDG -PET
Rest
116
1
Venlafaxine
3 months/75-150 mg
N: number of patients; sMRI: structural magnetic resonance imaging; fMRI: functional magnetic resonance imaging; PET: positron
emission tomography; SPECT: single photon emission computed tomography;
propylenamine oxime single photon emission computed tomography;
99m
HMPAO- SPECT:
99m
technetium-hexamethyl-
99m
Tc-ECD-SPECT: Technetium 99m–ethyl cysteinate
dimmer–single photon emission computerized tomography; 1HMRSI: proton magnetic resonance spectroscopy imaging; PTSD:
posttraumatic stress disorder; MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SP: spider phobia; SAD:
social anxiety disorder; GAD: generalized anxiety disorder; PD: panic disorder
117
Article 1 - Table 3. Results of functional effects following psychotherapy treatment in symptom provocation/emotional activation studies.
Region
Hem
BA
Disorder
Cognitive/emotional challenge
Studies
Middle Frontal gyrus
L
8/9
PTSD
forgivability condition
Farrow et al. (2005)
Frontal lobe
L
PTSD
symptom provocation
Levin et al. (1999)
PTSD
symptom provocation
Levin et al. (1999)
Areas of increased activation
Frontal
Anterior cingulate gyrus
Anterior cingulate cortex
L+R
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Inferior Frontal gyrus
R
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Lateral orbitofrontal gyrus
R
MDD
reward
47
feedback
(non-win); Dichter et al. (2009)
WOF task
Paracingulate gyrus
R
32
MDD
reward selection/WOF task
Dichter et al. (2009)
Dorsolateral prefrontal cortex
R
8/46
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
118
Orbitofrontal cortex
R
10
SP
symptom provocation
Schienle et al. (2007)
Orbitofrontal cortex
L+R
10
SP
symptom provocation
Schienle et al. (2009)
Inferior frontal gyrus
R
44
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
Middle Temporal gyrus
L
21
PTSD
empathy condition
Farrow et al. (2005)
Middle Temporal gyrus
L
21
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Hippocampus
R
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Parieto-Temporal Gyrus
L
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Posterior superior temporal gyrus
R
20
MDD
reward selection; WOF task
Dichter et al. (2009)
Temporal Gyrus
R
20
MDD
reward anticipation; WOF task
Dichter et al., (2009)
Parahippocampal gyrus
L
35
MDD
reward anticipation; WOF task
Dichter et al. (2009)
Temporal
119
Temporal cortex
L
19/20/ OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
40
Fusiform gyrus
L
37
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
31/7
PTSD
forgivability condition
Farrow et al. (2005)
Parietal
Posterior
cingulate
gyrus L
Precuneus
Supra marginal gyrus
L
40
MDD
reward selection; WOF task
Dichter et al. (2009)
Parietal cortex
L+R
7/40
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Superior parietal lobule
L+R
7
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
L
19
MDD
reward anticipation; WOF task
Dichter et al. (2009)
Occipital
Occipital/lingual gyrus
120
Middle occipital gyrus
L+R
18/19
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
Inferior occipital gyrus
L
18
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
Caudate
L
MDD
reward anticipation; WOF task
Dichter et al. (2009)
Cerebellum
L+R
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Putamen
L+R
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Lindauer et al. (2008)
Areas of decreased activation
Frontal
Middle frontal gyrus
R
9
PTSD
symptom provocation
Paracingulate gyrus
L
24
MDD
reward selection (win); WOF Dichter et al. (2009)
task
Frontal cortex
L
10
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
121
Orbitofrontal cortex
R
9/10
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Frontal cortex
R
6
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
Anterior Cingulate Cortex
L+R
24
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Anterior Cingulate Cortex
L
24
OCD
symptom
Lateral Orbitofrontal cortex
L+R
11
SP
Dorsolateral PFC
R
10
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
Anterior Cingulate Cortex
L
24
SP
symptom provocation
Straube et al. (2006)
provocation
Nakao et al. (2005)
Schienle et al. (2009)
Temporal
Superior Temporal gyrus
L
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Middle Temporal gyrus
R
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
Uncus
R
PTSD
Recall of traumatic script
Lindauer et al. (2008)
122
Amygdala
R
MDD
reward selection; WOF task
Dichter et al. (2009)
Hippocampus
R
36
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Temporal cortex
R
21
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Temporal cortex
L
21
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
Amygdala
L+R
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
Hippocampus
L+R
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
Medial temporal cortex
L+R
36
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
Parahippocampal gyrus
R
36
SP
symptom provocation
Paquette et al. (2003)
PTSD
fearful and neutral faces
Felmingham et al. (2007)
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Parietal
Postcentral gyrus
R
Parietal Cortex
R
39
123
Occipital
Occipital cortex
R
18
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
Occipital cortex
L
19
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
MDD
reward feedback (win); WOF Dichter et al. (2009)
Caudate nucleus
R
task
Thalamus
L+R
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
Putamen
R
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
Insula
L
SP
symptom provocation
Straube et al. (2006)
Insula
R
SP
symptom provocation
Schienle et al. (2007)
Insula
R
SP
symptom provocation
Schienle et al. (2009)
Thalamus
L
SP
symptom provocation
Straube et al. (2006)
124
Cerebellum
L
OCD
Stroop task
Nakao et al. (2005)
Cerebellum
L+R
OCD
symptom provocation
Nakao et al. (2005)
PTSD
symptom provocation
Pagani et al. (2007)
No difference in activation
Whole brain
PTSD: posttraumatic stress disorder; MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SP: spider phobia;
Hem: hemisphere; L: left; R: right; BA: Brodmann area; WOF: Wheel of Fortune
125
Article 1 - Table 4. Results of functional effects of psychotherapy in resting-state studies.
Region
Hem
BA
Disorder
Studies
Middle frontal gyrus
R
8
PTSD
Oh & Choi (2007)
Medial ventral frontal gyrus
L
9
PTSD
Lansing et al. (2005)
Middle frontal gyrus
R
46
PTSD
Oh & Choi (2007)
Middle frontal gyrus
L
11
PTSD
Lansing et al. (2005)
Inferior frontal gyrus
L
44
PTSD
Lansing et al. (2005)
Superior/medial frontal gyrus
R
9/10
PTSD
Oh & Choi (2007)
Superior/medial frontal gyrus
L
8/10
PTSD
Oh & Choi (2007)
Superior frontal gyrus
L
8/10
PTSD
Lansing et al. (2005)
Subgenual/ventromedial frontal gyrus
R
32
MDD
Kennedy et al. (2007)
Areas of increased activation following psychotherapy
Frontal
126
Orbitofrontal cortex
L
OCD
Brody et al. (1998)
Dorsal anterior cingulate cortex
L+R
OCD
Saxena et al. (2009)
Precentral gyrus
R
6
PD
Prasko et al. (2004)
Middle frontal gyrus
R
46
PD
Prasko et al. (2004)
Inferior frontal gyrus
L
9
PD
Prasko et al. (2004)
Medial prefrontal cortex
L
9
PD
Sakai et al. (2006)
Medial prefrontal cortex
R
10
PD
Sakai et al. (2006)
MDD
Brody et al. (2001)
MDD
Kennedy et al. (2007)
MDD
Goldapple et al. (2004)
Temporal
Temporal cortex
L
Inferior temporal gyrus
L
Hippocampus
L+R
20/21
127
Dorsal cingulate cortex
L+R
Middle temporal gyrus
L
21
MDD
Goldapple et al. (2004)
PD
Prasko et al. (2004)
MDD
Martin et al. (2001)
Parietal
Posterior cingulate cortex
R
Angular gyrus
R
40
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Lateral Inferior occipital
R
19
MDD
Kennedy et al. (2007)
Fusiform gyrus/cuneus
R
19
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Fusiform gyrus/cuneus
R
19
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Occipital
128
Insula
L
MDD
Brody et al. (2001)
Basal ganglia
R
MDD
Martin et al. (2001)
Basal ganglia
R
MDD
Goldapple et al. (2004)
Dorsal Caudate
R
MDD
Brody et al. (2001)
Insula
L
13
PD
Prasko et al. (2004)
R
4
PTSD
Lansing et al. (2005)
MDD
Brody et al. (2001)
Areas of decreased activation following psychotherapy
Frontal
Precentral gyrus
Middle Frontal gyrus (including ventrolateral R
prefrontal cortex and dorsolateral prefrontal cortex)
Dorsolateral prefrontal cortex
L+R
9
MDD
Goldapple et al. (2004)
Ventrolateral prefrontal cortex
L+R
45/46
MDD
Goldapple et al. (2004)
129
Ventrolateral prefrontal cortex
L
47
MDD
Goldapple et al. (2004)
Medial prefrontal cortex
R
10
MDD
Goldapple et al. (2004)
Medial prefrontal cortex
L+R
11
MDD
Goldapple et al. (2004)
Dorsomedial prefrontal cortex
L
8
MDD
Kennedy et al. (2007)
Middle Anterior Cingulate Cortex
L
MDD
Brody et al. (2001)
Orbitofrontal cortex
L+R
11/47
MDD
Kennedy et al. (2007)
Superior frontal gyrus
R
10
OCD
Prasko et al. (2004)
Inferior frontal cortex
R
46
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Medial prefrontal cortex
R
10
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Middle prefrontal cortex
L
10
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Orbitofrontal cortex
R
11
OCD
Yamanishi et al. (2009)
Inferior frontal gyrus
R
45
PD
Prasko et al. (2004)
130
Anterior cingulate
L
32
PD
Sakai et al. (2006)
Medial frontal gyrus
L
6
PD
Prasko et al. (2004)
Middle temporal gyrus
R
21
PTSD
Oh & Choi (2007)
Subgyral
R
20
PTSD
Oh & Choi (2007)
Parahippocampal gyrus
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Inferior temporal gyrus
L
20
MDD
Goldapple et al. (2004)
Inferior temporal gyrus
R
20
PD
Prasko et al. (2004)
L
40
PTSD
Lansing et al. (2005)
Temporal
Parietal
Postcentral lobe
131
Cuneus/Precuneus
L
PTSD
Lansing et al. (2005)
Inferior parietal
R
40
MDD
Goldapple et al. (2004)
Posterior cingulate
R
23/31
MDD
Goldapple et al. (2004)
Posterior cingulate
L
29
MDD
Kennedy et al. (2007)
R
18
PTSD
Lansing et al. (2005)
Occipital
Lingual gyrus
Thalamus (pulvinar)
R
PTSD
Lansing et al. (2005)
Thalamus
R
MDD
Kennedy et al. (2007)
Dorsal Caudate
R
MDD
Brody et al. (2001)
Thalamus
L+R
OCD
Saxena et al. (2009)
132
Caudate Nucleus (head-LCMRG1c)
R
OCD
Baxter et al. (1992)
Caudate Nucleus
R
OCD
Schwartz et al. (1996)
Caudate nucleus (head)
R
OCD
Nakatani et al. (2003)
Pons
R
PD
Sakai et al. (2006)
Cerebellum
L
PD
Sakai et al. (2006)
PTSD: posttraumatic stress disorder; MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SP: spider phobia; SAD:
social anxiety disorder; PD: panic disorder; Hem: hemisphere; L: left; R: right; BA: Brodmann area
133
Article 1 - Table 5. Results of morphological effects of psychotherapy.
Region
Hemisphere
BA
Disorder
Studies
Areas of increased volume following treatment
Hippocampus
L+R
PTSD
Bossini et al. (2007)
Ventral anterior cingulate cortex
L+R
PTSD
Bryant et al. (2008)
Posterior ingulate cortex
L+R
PTSD
Nardo et al. (2009)
Precentral/middle and medial frontal gyri
L
PTSD
Nardo et al. (2009)
Anterior insula
L+R
PTSD
Nardo et al. (2009)
Parahippocampal gyrus/amygdala
R
PTSD
Nardo et al. (2009)
Hippocampus
PTSD
Lindauer et al. (2008)
Thalamus
OCD
Rosenberg et al. (2000)
4/6
No effect
134
PTSD: posttraumatic stress disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; L: left; R: right; BA: Brodmann area
135
Article 1 - Table 6. Results of functional effects of pharmacotherapy in symptom provocation/emotional activation studies.
Region
Hem
BA
Disorder
Cognitive/emotional
Studies
challenge
Areas
of
increased
activation
following
pharmacotherapy
Frontal
Dorsolateral Prefrontal Cortex
R
9/46
MDD
emotion interference task
Fales et al. (2009)
Medial frontal gyrus (BA)
R
9/46
OCD
symptom provocation
Hendler et al. (2003)
Inferior/middle frontal gyrus
L
9/46
OCD
symptom provocation
Hendler et al. (2003)
Gyrus Rectus
L
11
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Inferior Frontal Gyrus
R
44
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Inferior Frontal Gyrus
L
45
OCD
relaxation task
Hendler et al. (2003)
Orbitofrontal
L
10/47
OCD
relaxation task
Hendler et al. (2003)
136
Temporal
Anterior Temporal Cortex
L
Hippocampus
R
20/21
OCD
symptom provocation
Handler et al. (2003)
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Parietal
Precuneus
R
7
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Inferior Parietal Cortex
L
40
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Middle Occipital gyrus
L
19
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Lingual gyrus
L+R
19
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Occipital
137
Middle Occipital Gyrus
Areas
L+R
19
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Middle frontal gyrus
L+R
9/10/46
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Precentral gyrus
L
6
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
vAnterior cingulate gyrus
L
32
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Dorsal cingulate
L
32
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Middle frontal gyrus
L
46
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Medial frontal gyrus
L+R
8/9
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
Inferior frontal gyrus
R
44
SAD
mental arithmetic task
Kilts et al. (2006)
PreCentral Gyrus
R
GAD
worry condition
Hoehn-Saric et al. (2004)
of
decreased
activation
following
pharmacotherapy
Frontal
138
PreCentral Gyrus
L
GAD
neutral condition
PreCentral Gyrus
L+R
GAD
worry
>
Hoehn-Saric et al. (2004)
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Anterior Cingulate
R
GAD
worry condition
Anterior Cingulate
R
GAD
worry
>
Hoehn-Saric et al. (2004)
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Middle Cingulate
R
GAD
worry condition
Middle Cingulate
L+R
GAD
worry
>
Hoehn-Saric et al. (2004)
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Cingulate
L+R
GAD
neutral condition
Medial Frontal Gyrus
R
GAD
worry
Hoehn-Saric et al. (2004)
and
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Middle Frontal Gyrus
R
GAD
worry
conditions
139
Temporal
Medial Temporal Cortex
L+R
Hippocampus
34
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
R
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
Amygdala
L+R
SAD
symptom provocation
Furmarck et al. (2002)
Superior Temporal Gyrus
L+R
GAD
worry
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Parahippocampal Gyrus
R
GAD
worry condition
Parahippocampal Gyrus
R
GAD
worry
Hoehn-Saric et al. (2004)
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Parietal
Postcentral Gyrus
L+R
GAD
worry
140
conditions
Posterior Cingulate
R
GAD
worry
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Inferior Parietal Lobule
R
GAD
worry-neutral conditions
Hoehn-Saric et al. (2004)
Precuneus
R
GAD
neutral condition
Hoehn-Saric et al. (2004)
Precuneus
R
GAD
worry
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
and
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Cuneus
R
GAD
worry
conditions
Occipital
Lingual Gyrus
R
GAD
worry
conditions
Middle Occipital gyrus
L
GAD
worry
141
conditions
Insula
L
OCD
motor task
Lazaro et al. (2007)
Insula
L
GAD
worry-neutral conditions
Hoehn-Saric et al. (2004)
Insula
L+R
GAD
worry
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Insula
R
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Putamen
L
OCD
motor task
Lazaro et al. (2007)
Midbrain/hypothalamus
R
SAD
anxious situation
Kilts et al. (2006)
Putamen
L+R
GAD
worry
>
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
Pons
L
GAD
worry condition
Hoehn-Saric et al. (2004)
142
Midbrain
L
GAD
neutral condition
Globus Pallidus
L+R
GAD
worry
>
Hoehn-Saric et al. (2004)
neutral Hoehn-Saric et al. (2004)
conditions
MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SAD: social anxiety disorder; GAD: generalized anxiety
disorder; Hem: hemisphere; L: left; R: right; BA: Brodmann area
143
Article 1 - Table 7. Results of functional effects of pharmacotherapy in resting studies.
Region
Areas
of
increased
activation
Hem
BA
Disorder
Studies
L
9/10/44
MDD
Kennedy et al. (2001)
9/46
MDD
Mayberg et al. (2000)
47
MDD
Kennedy et al. (2001)
47/45
MDD
Mayberg et al. (2000)
32/24
MDD
Kennedy et al. (2001)
MDD
Vlassenko et al. (2004)
MDD
Mayberg et al. (2000)
following
pharmacotherapy
Frontal
Dorsolateral prefrontal cortex
Dorsolateral prefrontal cortex (after 6 weeks L+R
treatment)
Ventrolateral prefrontal cortex
Ventral
Frontal
Cortex
L
(after
6
weeks L+R
treatment)
Dorsal Anterior Cingulate Cortex
R
Anterior Cingulate Gyrus
L
Anterior
Cingulate
Cortex
(after
6
weeks R
24b
144
treatment)
Pregenual anterior cingulate cortex
R
Orbitofrontal Cortex
24a
MDD
Kennedy et al. (2001)
R
MDD
Vlassenko et al. (2004)
Medial PFC (amersergide only)
L
MDD
Vlassenko et al. (2004)
Premotor Cortex
R
6
MDD
Brockmann et al. (2009)
Premotor Cortex (after 1 and 6 weeks treatment)
L+R
6
MDD
Mayberg et al. (2000)
VentroMedian Prefrontal Cortex
R
10
SAD
Evans et al. (2009)
Medial/Middle Frontal Gyrus
L
9
PD
Prasko et al. (2004)
Temporal
Temporal Lobe
L
MDD
Brody et al. (2001)
Posterior Temporal
R
MDD
Martin et al. (2001)
145
Superior Temporal Gyrus
L
MDD
Vlassenko et al. (2004)
Hippocampus (after 1 week treatment)
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Medial Temporal Cortex (after 1 week treatment)
L+R
37
MDD
Mayberg et al. (2000)
Superior Temporal gyrus
L
38
PD
Prasko et al. (2004)
Middle Temporal Gyrus
L
39
PD
Prasko et al. (2004)
Transverse Temporal Gyrus
L
42
PD
Prasko et al. (2004)
Inferior Parietal Cortex
L
40
MDD
Kennedy et al. (2001)
Inferior Parietal Cortex (1 week treatment)
L
40
MDD
Mayberg et al. (2000)
Inferior Parietal Cortex (amersergide only)
R
MDD
Vlassenko et al. (2004)
MDD
Vlassenko et al. (2004)
Parietal
Precuneus (amersergide only)
146
Posterior Cingulate Cortex
L
29
MDD
Kennedy et al. (2007)
Posterior cingulate
L
30
PD
Prasko et al. (2004)
Cingulate gyrus
L
31
PD
Prasko et al. (2004)
R
19
MDD
Kennedy et al. (2007)
18
MDD
Kennedy et al. (2007)
MDD
Brody et al. (2001)
MDD
Kennedy et al. (2007)
MDD
Mayberg et al. (2000)
Occipital
Lateral inferior Occipital Cortex
Ventral occipital
Insula
R
Dorsal insula
R
Globus Pallidus (after 1 week treatment)
L+R
13/38
147
Basal Ganglia
R
MDD
Martin et al. (2001)
Posterior thalamus
L
MDD
Kennedy et al. (2007)
Pons- Rostral Brainstem (after 1 and 6 weeks treatment)
R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Head of the Caudate Nucleus
L+R
OCD
Baxter et al. (1987)
Prefrontal cortex
L+R
MDD
Brody et al. (2001)
Ventral Anterior Cingulate Cortex
L
MDD
Brody et al. (2001)
Subgenual prefrontal cortex
L
MDD
Drevets et al. (2002)
Postsubgenual cingulate (BA 25)
R
25
MDD
Kennedy et al. (2007)
Subgenual prefrontal cortex (after 6 weeks R
25
MDD
Mayberg et al. (2000)
Areas
of
decreased
activation
following
pharmacotherapy
Frontal
148
treatment)
Inferior Frontal Gyrus
L
Inferior Frontal Gyrus
L
Middle frontal gyrus (incl ventrolateral and L+R
47
MDD
Vlassenko et al. (2004)
MDD
Brockmann et al. (2009)
MDD
Brody et al. (2001)
dorsolateral prefrontal cortex)
Prefrontal cortex
L
SAD
Carey et al. (2004)
Anterior Cingulate Cortex
R
SAD
Carey et al. (2004)
PreCentral gyrus
L
SAD
Carey et al. (2004)
Middle Cingulate
R
SAD
Warwick et al. (2006)
Inferior Frontal Gyrus
R
SAD
Carey et al. (2004)
Middle Frontal Cortex
L
SAD
Van der Linden et al.
(2000)
Middle Frontal Cortex
R
SAD
Carey et al. (2004)
149
Cingulum
L
SAD
Van der Linden et al.
(2000)
Lateral Orbitofrontal Cortex
L+R
11/47
MDD
Kennedy et al. (2007)
Dorsomedial Prefrontal Cortex
L
8
MDD
Kennedy et al. (2007)
Superior Frontal Cortex
L+R
PD
Prasko et al. (2004)
Middle Frontal Cortex
L+R
8
PD
Prasko et al. (2004)
Medial Frontal Cortex
L
9
PD
Prasko et al. (2004)
Inferior Frontal Gyrus
R
47
PD
Prasko et al. (2004)
Medial Temporal Lobe
L
28
PTSD
Seedat et al. (2004)
Medial Temporal Gyrus
L
21
MDD
Vlassenko et al. (2004)
37
MDD
Mayberg et al. (2000)
Temporal
Medial Temporal Cortex (6 weeks vs 1 week L+R
150
treatment)
Inferior Temporal Cortex
L
Hippocampus
20/21
MDD
Kennedy et al. (2007)
R
MDD
Kennedy et al. (2001)
Hippocampus (6 weeks vs 1 week treatment)
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Parahippocampal
R
MDD
Kennedy et al. (2001)
Parahippocampal (after 1 and 6 weeks treatment)
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Amygdala
L
MDD
Drevets et al. (2002)
Hippocampus
L
SAD
Carey et al. (2004)
Anterior Temporal Cortex
L
SAD
Van der Linden et al.
(2000)
Lateral Temporal Cortex
L
SAD
Van der Linden et al.
(2000)
Superior Temporal Cortex
R
38
PD
Prasko et al. (2004)
151
Middle Temporal Cortex
R
39
PD
Prasko et al. (2004)
Posterior Cingulate Cortex (6 weeks vs 1 week R
31
MDD
Mayberg et al. (2000)
Parietal
treatment)
Cuneus
R
SAD
Carey et al. (2004)
Precuneus (BA 7)
L+R
PD
Prasko et al. (2004)
Anterior Insula
L
MDD
Kennedy et al. (2001)
Anterior Insula (after 1 and 6 weeks treatment)
L
MDD
Mayberg et al. (2000)
Posterior insula (after 1 and 6 weeks treatment)
R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Posterior Insula
L
MDD
Kennedy et al. (2001)
Insula
L+R
SAD
Warwick et al. (2006)
152
Putamen (6 weeks vs 1 week treatment)
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Globus pallidus
L
MDD
Kennedy et al. (2007)
Medial Thalamus (after 1 and 6 weeks treatment)
R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Caudate Nucleus
L
MDD
Brockmann et al. (2009)
Caudate (at 1 week treatment)
L
MDD
Mayberg et al. (2000)
Caudate (at 6 weeks treatment)
L+R
MDD
Mayberg et al. (2000)
Head of the Caudate Nucleus
R
OCD
Baxter et al. (1992)
Head of the Caudate Nucleus
R
OCD
Hansen et al. (2002)
Thalamus
R
SAD
Carey et al. (2004)
Cerebellum
R
MDD
Mayberg et al. (2000)
PTSD: posttraumatic stress disorder; MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SAD:
153
social anxiety disorder; PD: panic disorder; Hem : hémisphère ; L: left; R: right; BA: Brodmann area
154
Article 1 - Table 8. Results of morphological effects of pharmacotherapy.
Region
Hemisphere
Disorder
Studies
Hippocampus
L+R
PTSD
Vermetten et al. (2003)
Hippocampus
L+R
PTSD
Bossini et al. (2007)
PTSD
Bremner et al. (2003)
MDD
Vythilingam et al. (2004)
Areas of increased volume following treatment
Whole brain
No effect
Hippocampus
Areas of decreased volume following treatment
Thalamus
L+R
OCD
Gilbert et al. (2000)
Amygdala
L
OCD
Szesko et al. (2004)
155
Superior temporal cortex
L+R
Vermis
Cerebellum
L
SAD
Cassimjee et al. (2010)
SAD
Cassimjee et al. (2010)
SAD
Cassimjee et al. (2010)
PTSD: posttraumatic stress disorder; MDD: major depressive disorder; OCD: obsessive-compulsive disorder; SAD:
social anxiety disorder; L: left; R: right
156
Article 1 - Table 9. Results of molecular effects of pharmacotherapy.
Region
Areas
Hemisphere
of increased
Disorder
Studies
OCD
Jang et al. (2006)
GAD
Matthew et al. (2008)
GAD
Matthew et al. (2009)
NAA/Cr ratio following
treatment
PFC (including ACC)
Hippocampus
L+R
No effect
Hippocampus
OCD: obsessive-compulsive disorder; GAD: generalized anxiety disorder; L: left; R: right, NAA: N-Acetyl Aspartate;
Cr: creatin;
157
Article 1 - Figure 1. Hypothetical model of functional changes in amygdala and the
main prefrontal areas involved in anxiety disorders and major depressive disorder.
Before treatment, patients with anxiety disorders or major depressive disorder show
generally exaggerated amygdala activity and reduced ‘overall’ prefrontal cortex
activity. Psychotherapy (blue arrows) will increase frontal functioning, associated
with reduced amygdala hyperactivity (top-down effect); while pharmacotherapy (red
arrows) will reduce amygdala hyperactivity, coupled with increased inhibitory
function of the PFC on this structure (bottom-up effect). After treatment these areas
will show a normalized activity. PFC: prefrontal cortex; ACC: anterior cingulate
cortex; DLPFC: dorsolateral prefrontal cortex.
158
Article 1 - Figure 2. Structural changes in the ‘fear network’ structures involved in
PTSD and OCD.
In PTSD, before treatment, patients show generally reduced HC and ACC grey matter
volumes. Psychotherapy will normalize (i.e., increase) volumes of both the structures
(blue arrows); while pharmacotherapy will increase HC grey matter volumes only
(dashed red arrow). In OCD, before treatment reduced grey matter volumes in HC,
ACC, OFC and BG and increased grey matter volumes in AMY and TH were found.
Pharmacotherapy will normalize (i.e., reduce) AMY and TH volumes (dashed red
arrows). HC: hippocampus; ACC: anterior cingulated cortex; AMY: amygdala; OFC:
orbito-frontal cortex; BG: basal ganglia; TH: thalamus.
159
Mémoire(s) et PTSD
Principaux objectifs, méthode et résultats
Introduction
Le fonctionnement de la mémoire est un élément essentiel pour un fonctionnement
cognitif « normal » et qui se trouve être affecté par le PTSD. Les mémoires à court
terme, incluant la mémoire de travail, et la mémoire à long terme, incluant la mémoire
autobiographique, se retrouvent altérées dans le PTSD, dès les stages les plus
précoces du développement du trouble. De façon intéressante les structures cérébrales
impliquées dans le PTSD, les structures du « circuit de peur » comme l’hippocampe,
l’amygdale, le thalamus ou le cortex préfrontal ventromédian, incluant le cortex
cingulaire antérieur ventral, se trouvent être également impliquées dans le
fonctionnement de la mémoire. La majorité des études se sont intéressées à l’étude de
la mémoire autobiographique, par le biais de paradigme de provocation de
symptômes, ou sur les processus d’encodage et de récupération d’une information,
mais paradoxalement peu se sont intéressées à l’étude des processus de mémoire de
travail dans le PTSD. Plusieurs méta-analyses d’études de neuroimagerie
fonctionnelle impliquant les paradigmes de mémoire autobiographique seuls ou
associés à d’autres paradigmes cognitifs ont été menées ces dernières années, mais
aucune n’a étudié les altérations des différentes classes de mémoire dans le PTSD.
L’objectif de cette étude est de comprendre les bases neurobiologiques des troubles
mnésiques observés dans le PTSD, pour des paradigmes de mémoire à court-terme,
incluant mémoire de travail et encodage, de mémoire à long-terme, incluant mémoire
autobiographique et récupération, mais également en regroupant les différents types
de mémoire dans un paradigme de mémoire globale. En plus de ces analyses
classiques, nous nous sommes intéressés à l’influence de la sévérité des symptômes,
de la présence d’un trouble dépressif majeur comorbide et d’un potentiel effet de
genre pour chacun des paradigmes de mémoire.
160
Méthode
Une recherche des bases de données électroniques Pubmed/Medline, Web of Science
et PsychInfo a été conduite entre 1993 (parution de la première étude n’imagerie
fonctionnelle dans le PTSD) jusqu’à janvier 2013, utilisant les mots-clés suivant :
“memory” ET (“posttraumatic stress disorder” OU “PTSD”) ET (“imaging” OU
“brain imaging” OU “functional neuroimaging” OU “fMRI” OU “functional magnetic
resonance imaging” OU “PET” OU “positron emission tomography” OU “SPECT”
OU “single-photon emission computed tomography”). Des 149 références provenant
de la recherche initiale, 17 articles supplémentaires ont été trouvés manuellement.
Seulement 55 d’entre elles satisfaisaient les critères d’inclusion pour la revue
systématique. De part les restrictions provenant de la méthode méta-analytique
utilisée, ce ne sont finalement que 26 études qui ont satisfait les critères d’inclusion
pour la méta-analyse : 21 publications utilisaient un paradigme de mémoire à longterme (14 de mémoire autobiographique et 8 de récupération), et 9 un paradigme de
mémoire à court-terme (3 de mémoire de travail et 6 d’encodage).
Le programme ES-SDM a été utilisé pour cette méta-analyse, permettant des analyses
de groupes, des analyses de comparaison de groupes, mais également des analyses
utilisant les contrastes de comparaison de groupes déjà existants dans les publications.
En plus de ces techniques, ES-SDM permet d’étudier l’influence de covariables sur
les résultats de méta-analyse, en utilisant la technique de méta-régression. Nous avons
ainsi pu montrer l’influence de la sévérité des symptômes, de la présence d’un trouble
de dépression majeur comorbide et l’effet du genre, sur les méta-analyses pour chaque
groupe et chaque paradigme.
Résultats
Les patients souffrant de PTSD ont montré des dérèglements des réseaux cérébraux
impliqués dans les psychopathologies, ou « réseaux de connectivité intrinsèques »
(ICNs pour intrinsic connectivity networks) pendant l’exécution d’une tâche de
mémoire : hypo-activation du « réseau de saillance » ; respectivement hyperactivation et hyper-activation des structures antérieures et postérieures du « réseau par
défaut », qui engendrent une altération de la connexion entre les structures de ce
réseau ; et un patron d’activité anormal des structures du « réseau central exécutif ».
161
Les méta-régressions ont permis de révéler que ces dérégulations étaient associées
avec la sévérité des symptômes, au genre et à la présence de trouble dépressif majeur
comorbide. Les résultats semblent globalement suggérer que ces dérégulations
cérébrales fonctionnelles chez les patients souffrant de PTSD induisent une incapacité
à s’engager cognitivement dans la tâche de mémoire qui leur est demandé d’effectuer.
Article 2
Y. Quidé, J. Radua, M. Olff, W. El-Hage. Neural correlates of memory dysfunction in
post-traumatic stress disorder: A systematic review and a mixed image- and
coordinate-based meta-analysis of the past 20 years of neuroimaging studies.
Neuroscience and Biobehavioral Reviews (soumis)
162
Neural correlates of memory dysfunction in post-traumatic stress disorder: A
systematic review and a mixed image- and coordinate-based meta-analysis of the
past 20 years of neuroimaging studies
Yann Quidéa, Joaquim Raduab,c, Miranda Olffd,e, Wissam El-Hagea,f,*
a
INSERM U930 ERL, Université François-Rabelais de Tours, Tours, France
b
Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London,
UK
c
FIDMAG Germanes Hospitalaries, CIBERSAM, Sant Boi de Llobregat, Spain
d
Department of Psychiatry, Anxiety Disorders, Academic Medical Centre, University
of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands
e
Arq Psychotrauma Expert Group, Centrum'45, Diemen, The Netherlands
f
Clinique Psychiatrique Universitaire, Pôle de Psychiatrie, CHRU de Tours, Tours,
France
* Corresponding author: Pr Wissam El-Hage, INSERM U930 ERL, Clinique
Psychiatrique Universitaire, CHRU de Tours, Boulevard Tonnellé, 37044 Tours
Cedex 9, France. Email : wissam.elhage@univ-tours.fr; Phone : +33 2 47 47 80
43 ; Fax : +33 2 47 47 84 02
163
Neural correlates of memory dysfunction in post-traumatic stress disorder: A
systematic review and a mixed image- and coordinate-based meta-analysis of the
past 20 years of neuroimaging studies
Abstract
Memory is a central component of post-traumatic stress disorder (PTSD). Structures
of the ‘fear network’, also involved in memory processes, show abnormal activity in
patients with PTSD (hippocampus, medial prefrontal cortex, and amygdala). We
conducted a systematic review and a mixed image/coordinate-based meta-analysis to
identify neural correlates of memory dysfunction in patients with PTSD. Twenty-six
publications were included in a Global Memory task and were further sub-divided
into long-term memory paradigms, including Autobiographical Memory and Retrieval
paradigms, or short-term memory paradigms. PTSD patients show dysregulation in
their ‘intrinsic connectivity networks’ with hypo-activation of the ‘salience network’;
hyper- and hypo-activation, respectively, of the posterior and anterior ‘default-mode
network’, resulting in altered coupling within the network; and aberrant coupling
within the ‘central executive network’ structures. Meta-regression analyses revealed
that this dysregulation is also associated with symptom severity, gender, and the
presence of comorbid depression. Overall, these results account for deficits in
cognitive functioning related to PTSD, based on patients’ inability to cognitively
engage themselves in a memory/cognitive task.
Keywords: post-traumatic stress disorder; meta-analysis; memory; networks;
connectivity; comorbid depression; gender effect
164
1. Introduction
Memory function is a central component that is affected by post-traumatic stress
disorder (PTSD; APA, 2000). Both short-term memory (STM; Bremner et al., 1993),
which includes working memory (WM; Aupperle et al., 2012), and long-term
memory (LTM; Tapia et al., 2012), which includes autobiographical memories
(Brewin, 2007, 2011), are altered in PTSD (Lindauer et al., 2006), even at the acute
stage of the disorder (Lagarde et al., 2010).
Neural correlates of PTSD commonly involve structures comprising the ‘fear
network’ (LeDoux, 1998). Based on fear conditioning models, the neurobiological
model of PTSD is characterized by abnormally decreased activation in the
hippocampus and the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), including the ventral
anterior cingulate cortex (vACC), as well as increased activity in the amygdala
(Rauch et al., 2006). In addition, structural abnormalities are commonly reported in
the hippocampus and the anterior cingulate cortex (ACC) (Karl et al., 2006).
According to this model, these dysfunctions lead to a deficit in extinction learning
(Herry et al., 2010; Quirk and Mueller, 2008).
Among the many components that contribute to memory function, working memory
deficits are of primary interest; however, few neuroimaging studies investigated these
deficits in patients with PTSD. These studies primarily used symptom provocation as
an evaluation of autobiographical memory, as well as paradigms focused on encoding
and retrieval.
Previous quantitative neuroimaging meta-analyses provided an overview of PTSD
neural circuitry in the context of other anxiety disorders (Etkin and Wager, 2007) or
in relation to mild traumatic brain injury (Simmons and Matthews, 2012), assessed
trauma rehearsal processing (Ramage et al., 2012) and the response to trauma-related
stimuli (Sartory et al., 2013), or investigated different models of PTSD using
functional neuroimaging (Hayes et al., 2012; Patel et al., 2012). Three studies (Hayes
et al., 2012; Ramage et al., 2012; Sartory et al., 2013) presented results based on
symptom provocation paradigms. Hayes et al. (2012) demonstrated dysfunctional
salience detection in patients with PTSD, and Ramage et al. (2012) provided evidence
that specific structures and their connectivity were involved in trauma-imagery tasks.
165
Recently, Sartory and colleagues (2013) reported on the importance of the
retrosplenial cortex in establishing and maintaining traumatic memories. Notably,
some of these studies included region of interest (ROI) analyses that could have
dramatically influenced the reported results (Sartory et al., 2013; Simmons and
Matthews, 2012). However, there have been no studies focused on global memory
dysfunction or on memory sub-types such as STM or LTM, as core components of
PTSD.
We performed a systematic review and a mixed image- and coordinate-based metaanalysis of functional neuroimaging studies that reported the results of memory
paradigms. Using an Effect-Size Signed Differential Mapping (ES-SDM) approach,
we conducted meta-analyses for each group separately (healthy controls, traumaexposed controls, and PTSD patients), between groups, and on comparison contrasts,
as well as meta-regressions for symptom severity, presence of comorbid depression,
and gender effects across the different memory paradigms separately, grouped as
LTM or STM, and all together as a Global Memory. The ES-SDM approach enables
the inclusion of raw statistical parametric maps that increases the statistical power of
the functional neuroimaging meta-analyses compared with other methods (Radua and
Mataix-Cols, 2012; Radua et al., 2011). We hypothesize that memory alterations in
PTSD are related to functional abnormalities in key regions classically involved in
memory, such as the hippocampus or the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). We
also hypothesize, as suggested by previous meta-analyses, that PTSD patients exhibit
dysfunction in neural networks associated with memory/cognition performance, also
known as Intrinsic Connectivity Networks (ICNs; Menon, 2011), which would
provide new evidence for the importance of the triple network model of
psychopathology.
2. Methods
2.1. Study selection
A comprehensive literature search of functional neuroimaging studies in PTSD
patients using a memory paradigm and published in English between 1993 (year of
the first functional neuroimaging publication on PTSD; Semple et al., 1993) and
166
January 2013 was conducted using PubMed/MEDLINE, Web of Science, and the
PsycINFO databases, with the keywords “memory” AND (“posttraumatic stress
disorder” OR “PTSD”) AND (“imaging” OR “brain imaging” OR “functional
neuroimaging” OR “fMRI” OR “functional magnetic resonance imaging” OR
“PET” OR “positron emission tomography” OR “SPECT” OR “single-photon
emission computed tomography”). The initial electronic search identified 149
references, and a manual search in different reviews and/or other articles identified 17
additional articles. An initial selection was made based on the abstracts of the articles
(Figure 1). Included in the systematic review were studies using PTSD patients;
functional neuroimaging modalities such as fMRI, PET, or SPECT; and a short- or
long-term memory paradigm. We excluded volumetric MRI studies, reviews, metaanalyses, studies using animal models of PTSD, studies in healthy participants only,
studies using a fear-conditioning paradigm, studies investigating functional
connectivity, studies involving drug intake, and articles not in English. Fifty-five
articles satisfied the selection criteria.
According to the meta-analytic method requirements (see below), we excluded studies
presenting data overlap (Dickie et al., 2011; Geuze et al., 2008a; Lanius et al., 2001).
To increase the statistical power of the meta-analysis, authors were contacted and
asked if they were willing to share their statistical maps using a whole-brain
threshold, particularly for studies using ROI analyses or applying another type of
correction, as well as studies that did not report the same threshold throughout the
brain. We selected only studies utilizing adult PTSD patients and excluded studies
with subthreshold PTSD patients (Peres et al., 2011; Peres et al., 2007), complex
PTSD patients (Thomaes et al., 2011; Thomaes et al., 2009), or children/adolescents
(Carrion et al., 2010; Yang et al., 2004); case studies (Flatten et al., 2004; Lanius et
al., 2003a); studies presenting correlational analyses only (Daniels et al., 2012;
Daniels et al., 2011; Liberzon et al., 2007; Osuch et al., 2001) or only interaction
contrasts (St Jacques et al., 2011); and a single study examining spatial memory
(Astur et al., 2006). We also excluded studies reporting only ROI/SVC analyses
(Brohawn et al., 2010; Hayes et al., 2011; Hendler et al., 2003; King et al., 2009;
Liberzon et al., 2007; Liberzon et al., 1999; Morey et al., 2009; Pagani et al., 2005;
Phan et al., 2006; Pissiota et al., 2002; Protopopescu et al., 2005; Zubieta et al., 1999).
For studies involving treatments, only pre-treatment data were considered. In total, 26
167
studies met the full inclusion criteria (Bremner et al., 1999a; Bremner et al., 1999b;
Bremner et al., 2003a; Bremner et al., 2003b; Britton et al., 2005; Chen et al., 2009;
Clark et al., 2003; Dickie et al., 2008; Geuze et al., 2008b; Hennig-Fast et al., 2009;
Hou et al., 2007; Landré et al., 2012; Lanius et al., 2007; Lanius et al., 2003b;
Lindauer et al., 2004; Lindauer et al., 2008; Moores et al., 2008; Morey et al., 2008;
Piefke et al., 2007; Rauch et al., 1996; Shin et al., 1997; Shin et al., 1999; Shin et al.,
2004a; Shin et al., 2004b; Werner et al., 2009; Whalley et al., 2009). This study also
adhered to the Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE;
Stroup et al., 2000) checklist for meta-analyses of observational studies.
2.2. Study organization
Details of the included studies are presented in Table 1, and details of the contrasts
used in the meta-analyses are listed in Table 2. Data were extracted from publications
for each group separately and from the comparison contrasts, when available. We first
assessed a ‘Global Memory’ contrast for each group (26 studies; PTSD: n=344;
Exposed: n=182; Healthy: n=103), which included all memory paradigms. In articles
that reported multiple memory tasks, the LTM paradigm was chosen (Chen et al.,
2009; Geuze et al., 2008b; Hennig-Fast et al., 2009; Werner et al., 2009); in an article
that utilized multiple LTM tasks, the Autobiographical Memory task was used (Hou et
al., 2007). In addition, control groups were pooled into an All Controls group and,
when possible, were divided into Healthy and/or Exposed groups. Group comparison
meta-analyses and meta-analyses on comparison contrasts were conducted according
to the memory paradigm; i.e., Global Memory, LTM (21 studies; PTSD: n=267;
Exposed: n=170; Healthy: n=64), or STM (9 studies; PTSD: n=123; Exposed: n=24;
Healthy: n=78). We also performed a specific analysis on Autobiographical Memory,
including symptom provocation paradigms (14 studies; PTSD: n=187; Exposed:
n=134; Healthy: n=14), and Retrieval paradigms (8 studies; PTSD: n=90; Exposed:
n=43; Healthy: n=50), both part of the LTM analysis. The separation of STM studies
into Working Memory and Encoding group studies yielded insufficient numbers of
studies to analyze (n=3 and n=6, respectively) and interpret. We therefore chose to
not present those analyses. Meta-analyses on comparison contrasts were conducted
for the Global Memory, LTM, STM, Autobiographical Memory, and Retrieval
168
paradigms. Symptom severity and the presence of comorbid depression for the PTSD
group, as well as gender influences on brain activity for each group, were evaluated
according to the paradigm used.
2.3. Statistical analysis
Differences in regional cerebral blood flow (rCBF) or blood-oxygen-level-dependent
(BOLD) responses between patients and controls were analyzed using Effect-Size
Signed Differential Mapping (ES-SDM version 3.11; http://www.sdmproject.com;
Radua and Mataix-Cols, 2009; Radua et al., 2011). This coordinate-based metaanalytic technique has been described in detail elsewhere (Radua and Mataix-Cols,
2009; Radua et al., 2011; Radua et al., 2010). Briefly, SDM takes into account both
positive and negative differences (i.e., patients > controls and patients < controls),
including effect sizes and their variances (instead of assigning the same value to all
cluster peaks), and estimates between-study heterogeneity. Following standard preprocessing steps, we recreated each study with a statistical map by applying an unnormalized Gaussian Kernel with a full-width at half-maximum (FWHM) of 20 mm
to the Talairach-converted peaks so that voxels closer to the peak coordinates had
similar (but lower) effect sizes to those of the peak. Importantly, we included five raw
statistical parametric maps provided by the study authors (Dickie et al., 2008; Landré
et al., 2012; Lanius et al., 2007; Lanius et al., 2003b; Whalley et al., 2009). The ESSDM software allows the use of raw statistical parametric maps instead of peaks,
thereby increasing the statistical power of the meta-analysis (Radua et al., 2011).
Statistical maps were then included in a random-effects meta-analytical model, and
voxel-based p-values were obtained via a Monte Carlo permutation test. Finally, for
all meta-analytical maps, voxel-level (height) thresholds of p<0.005 and cluster-level
(extent) thresholds of 10 voxels were applied; this significance is equivalent to a
corrected p-value of 0.05 when using this meta-analytical method (Radua et al.,
2011). In addition, among the significant clusters reaching this threshold, only those
with a peak with a z-score lower than -2.00 or greater than 2.00 were considered.
Mean maps were created to assess separate meta-analyses for each group
(Supplementary Table 1) and were used for contrast comparisons (Supplementary
Table 2). Between-group differences were assessed using the general linear model
169
included in the SDM software (Radua et al., 2010). For sake of completeness but not
discussed, analyses for Working Memory and Encoding paradigms, both part of the
STM analysis, were analysed as exploratory since only few studies of those categories
were included (Supplementary Table3).
Influences of symptom severity, the presence of comorbid depression, and gender
were assessed by meta-regression using a more conservative threshold [p<0.0005,
cluster-level (extent) thresholds of 10 voxels] and only reported in cases where both
the intercepts and the slope were significant (Radua and Mataix-Cols, 2009).
Symptom severity was reported using the Clinician-Administered PTSD Scale
(CAPS; Blake et al., 1995) scores when available for the PTSD group. The presence
of comorbid depression in PTSD patients [only (Hou et al., 2007) reported such
comorbid depression in their trauma-exposed control group] was reported as the
proportion of PTSD patients exhibiting current comorbid depression, according to
structured interviews such as the Structured Clinical Interview for DSM-IV Disorders
(SCID; Spitzer et al., 1996). If an included publication did not specify this
information but presented scores for an entire group on a standard depression scale
such as the Beck Depression Inventory (BDI; Beck et al., 1961), we used a commonly
reported rate (40%) of comorbid depression for the group. Finally, a gender effect was
reported as the percentage of males within each group.
To assess the reproducibility of the results (Radua and Mataix-Cols, 2009), we
conducted separate Jackknife analyses for each mean map (Supplementary Tables 1
and 2). Analyses of robustness were also conducted, and funnel plots were used to
detect any gross abnormalities, such as studies reporting contradictory results, and to
determine whether the significant clusters found in the Global Memory (PTSD>All
Controls) analysis were driven by few or small studies. Potential publication bias was
formally assessed with Egger tests.
3. Results
Meta-analyses examining differences between PTSD and control groups were
conducted for each memory paradigm, first by comparing meta-analyses for each
group (i.e., between-group meta-analyses; Table 3A) and then by conducting meta170
analyses directly on the comparison contrasts extracted from the publications (Table
3B). We performed whole-brain Jackknife sensitivity analyses for each paradigm on
each mean map to assess the reliability of the results (Supplementary Tables 1 and 2),
as well as funnel plots and Egger tests to assess reliability and reveal any potential
publication bias. In addition, meta-regressions were performed to examine the
relationships between brain activity and symptom severity in PTSD (Table 4A; Figure
2), the presence of comorbid depression in PTSD (Table 4B; Figure 3), and gender
(Table 4C). Due to naming inconsistencies within the literature, we chose to use the
structure names and the corresponding Brodmann’s areas (BAs) instead of more
general/functional names [i.e., middle/superior frontal gyrus (BA 9)].
3.1. Between-group comparisons
When performing a memory task (i.e., the Global Memory group), patients with
PTSD, compared with the All Controls group, showed significant hypo-activation in a
cluster that included the right insula, inferior frontal gyrus (IFG), superior temporal
gyrus (STG; BA13/47), bilateral ACC/medial frontal gyrus (BA10/24/32), and left
medial/superior frontal gyrus (BA6/8/9). No publication bias was detected in the
PTSD studies, whereas Egger tests revealed potential publication bias in the All
Controls group in the left ventral ACC (t=3.03, p=0.008) and left insula/IFC (t=3.69,
p=0.002). A whole-brain Jackknife sensitivity analysis on the significant clusters in
the Global Memory group confirmed that, unlike the right insula/IFG that was
reported only in the All Controls (18/18) and the Exposed group (12/12), the left
insula/IFG (All Controls: 18/18; Healthy: 5/6; Exposed: 12/12; PTSD: 21/21) and the
dorsal ACC (All Controls: 10/18; Healthy: 4/6; Exposed: 12/12; PTSD: 19/21) were
repeatedly reported across studies and across groups (Supplementary Table 1). The
left middle/superior frontal gyrus (BA8/9) was only detected (6/8) in the comparison
contrasts (PTSD>Healthy; Supplementary Table 2).
A different pattern appeared when subdividing controls into Healthy and Exposed
groups. Compared with the Healthy group, the PTSD group showed significant hypoactivation in the right precentral/middle frontal gyrus (BA6), the right superior/middle
frontal gyrus (BA10), the left insula/IFG/STG (BA13/38), and the bilateral
171
ACC/medial/superior frontal gyrus (BA6/24/32). Compared with the Exposed group,
the PTSD group showed significantly more activation in the left IFG (BA44) and
right cuneus/middle occipital gyrus (BA18), as well as hypo-activation in the bilateral
medial/superior frontal gyrus (BA6/8/9), the ACC (BA24/32), and the right
insula/IFG/STG (BA13/22/38/47). These comparisons demonstrate the effects of
trauma exposure and specific PTSD-related effects on memory processes.
In the LTM paradigms only, including the Autobiographical Memory and Retrieval
paradigms, the PTSD group exhibited significant hyper-activation in the precuneus
(BA7) and hypo-activation in the right insula/IFG/STG (BA13/21/22/38/47)
compared with the All Controls group. When comparing the Autobiographical
Memory paradigms between the All Controls and PTSD groups, the latter showed
significant hypo-activation in the right insula/IFG/STG (BA13/22/38/47) and the left
ACC/medial/middle/superior frontal gyrus (BA10/32).
Regarding the STM paradigms, including the Encoding and Working Memory
paradigms, the patients with PTSD showed significant hypo-activation in the left
insula/IFG (BA13/47) and the right precentral/middle frontal gyrus (BA6) compared
with the Healthy controls.
3.2. Comparison contrasts
Comparisons between the PTSD and All Controls groups revealed significant hyperactivation in the left supramarginal gyrus (SMG, BA40) and hypo-activation in the
left middle/inferior occipital gyrus (BA18). Compared with Healthy participants,
PTSD patients showed over-activation in the left inferior parietal lobule (IPL, BA40)
and hypo-activation in the left hippocampus and left middle/inferior occipital gyrus
(BA18). Compared with the Exposed group, the PTSD group showed hypo-activation
in the right insula/IFG (BA13/44/45/47) and increased activation or failure of
deactivation in the posterior cingulate cortex (PCC, BA23/31).
Regarding the LTM paradigms, the PTSD group showed significant hyper-activation
in the left IPL (BA40) and increased activation or failure of deactivation in a large
cluster that extended from the ACC to the PCC (BA23/24/31), as well as decreased
172
activation in the left inferior occipital/fusiform gyrus (BA19) compared with the All
Controls group. Specifically, there was hypo-activation in the ACC/medial frontal
gyrus (BA9/10/24/32) in Autobiographical Memory paradigms. In addition, the PTSD
group showed hyper-activation in the left IPL/SMG (BA40) and the right postcentral
gyrus (BA2/3), as well as under-activation in the inferior occipital/lingual gyrus
(BA17/18), during information retrieval.
In the STM paradigms, compared with Healthy participants, patients with PTSD
showed significant under-activation of the left middle frontal/precentral gyrus
(BA4/6) and the left middle temporal/angular gyrus that extended to the precuneus
(BA39).
3.3. Meta-regressions
3.3.1. Symptom severity
Symptom severity in PTSD was positively associated with task-related BOLD
responses in the left caudate and the left PCC (BA29) when performing a memory
task (Table 4A; Figure 2). As assessed using LTM paradigms, symptom severity was
positively associated with activation in the left caudate and precuneus/PCC
(BA29/30) and negatively associated with activation in the middle/superior frontal
gyrus (BA10). When restricted to Autobiographical Memory paradigms, the metaregression showed a positive association with the left and negative association with
the right ACC/medial frontal gyrus (BA9/32). In the STM paradigms, significant
negative associations between symptom severity and brain activation were observed
in the right fusiform gyrus (BA37).
3.3.2. Presence of comorbid depression
Overall (Table 4B; Figure 3), the presence of comorbid depression in PTSD was
negatively associated with brain activity in the left IFG (BA9/44) and the left IPL
(BA7/40). In the LTM paradigms, the presence of depression was positively
associated with activation in the left precuneus/PCC (BA31) and negatively
173
associated with the middle/superior frontal gyrus (BA10) and the left IPL
(BA7/39/40). However, comorbid depression was positively associated with the right
IFG (BA47) and the right caudate/putamen and negatively associated with the left
insula/IFG/claustrum (BA13/47) in only the Autobiographical Memory paradigms. In
STM paradigms, the presence of comorbid depression was positively associated with
the left precuneus (BA19).
3.3.3. Gender effect
The percentage of males, corresponding to the gender effect (detailed in Table 4C),
was negatively associated with brain activation during Global Memory tasks in the
bilateral ACC/medial frontal gyrus (BA10/32) in the All Controls group. When
breaking down the different control groups, the percentage of Healthy males showed a
significant negative association with activation in the right medial/superior frontal
gyrus (BA10) and in the left inferior temporal/fusiform gyrus (BA20/37), whereas the
percentage of Exposed males was significantly negatively associated with brain
activation in the left insula/IFG (BA13/47), the left ACC/medial frontal gyrus
(BA10/32), and a cluster including the right thalamus/hypothalamus/medial globus
pallidus. The percentage of males in the PTSD group was associated with significant
negative brain activity in the left postcentral gyrus (BA43), the left thalamus, and the
right STG (BA38).
In the LTM paradigms only, the percentage of males was negatively associated with
activation in the left insula/IFG (BA13/47) and in the bilateral ACC/medial frontal
gyrus (BA9/10/32) in the All Controls group, whereas it was positively associated
with the right inferior temporal/fusiform gyrus (BA20/21) and negatively associated
with the right insula/IFG/STG (BA13/38/47) in the PTSD group.
In the Autobiographical Memory paradigms, the All Controls group showed a
negative association between the percentage of males and brain activation in the
ACC/medial frontal gyrus (BA9/10/32) and the right thalamus/hypothalamus/medial
globus pallidus, whereas the PTSD group exhibited a negative association between
the percentage of males and activation in both the left and right insula/IFG/STG
174
(BA13/38/47) and a positive association with activity in the right middle frontal gyrus
(BA9/46) and the right middle/inferior temporal/fusiform gyrus (BA20/21).
Finally, brain activity in the right precentral/middle frontal gyrus (BA6) and the right
precuneus/superior parietal lobule (BA7) in the STM paradigms in the All Controls
group was positively associated with the percentage of males, whereas it was
negatively associated with activation in the left middle/inferior frontal gyrus (BA9),
the left fusiform/parahippocampal gyrus (BA19/37), and the left putamen/lateral
globus pallidus. In the PTSD group, the percentage of males was positively associated
with brain activity in the right middle frontal gyrus (BA8) and in the bilateral
precuneus/angular gyrus/superior parietal lobule (BA7/19/39).
4. Discussion
We used a mixed image- and coordinate-based meta-analytical method to investigate
disturbed memory processes in PTSD and to examine the effects of symptom severity,
the presence of comorbid depression, and gender on brain activity when performing
memory tasks. The inclusion of five raw statistical parametric maps allowed us to
considerably increase the sensitivity and the statistical power of the analyses
compared with those of other coordinate-based meta-analyses.
Overall, PTSD patients consistently exhibited diminished activation in the bilateral
insula/IFG/STG (BA13/38/47), the ventral ACC/mPFC (BA10/32), and the dorsal
ACC (BA24/32), as well as excessive activation in parietal areas, such as the
IPL/SMG (BA40) and increased activation or failure of deactivation in the
precuneus/PCC (BA7/23/30/31). In addition, symptom severity and the presence of
comorbid depression were associated with precuneus/PCC activity, and females were
more sensitive to the effects of PTSD on brain function during memory task
performance.
4.1. Brain activation during memory task performance
175
The results of the present meta-analysis suggest that it is difficult for PTSD patients to
cognitively engage themselves in a memory/cognitive task due to a disequilibrium
within intrinsic connectivity networks (ICNs; Menon, 2011). These results provide
new evidence for the triple network model of psychopathology, represented by the
‘salience network’ (SN), the ‘default mode network’ (DMN), and the ‘centralexecutive network’ (CEN).
4.1.1. Salience network
The SN consists of the region encompassing the insula/IFG (BA13/47), also called the
fronto-insular cortex (FIC; Sridharan et al., 2008), and is associated with the dorsal
ACC and subcortical structures such as the amygdala and the nucleus
accumbens/ventral tegmental area (Menon and Uddin, 2010). The SN is involved in
the generation of appropriate behaviors to salient stimuli (Menon, 2011; Sridharan et
al., 2008) and is also known as the hub facilitating the “switch” from the resting-state
DMN (Raichle et al., 2001) to the task-engaged CEN (Fox et al., 2005; Greicius et al.,
2003). Dysregulation of the SN has been linked to several psychiatric disorders and is
implicated in cognitive/affective deficits. The present meta-analysis cannot directly
assess the exact origin or combination of dysfunctions leading to this dysregulation of
the SN. However, unexpectedly, patients with PTSD presented decreased activation in
the FIC compared with the control groups. In addition, meta-regression analysis
showed that increased symptom severity is associated with decreased activation in the
dACC (BA9/32) during Autobiographical Memory tasks. While these results are in
contrast to those of previous meta-analyses (Hayes et al., 2012; Patel et al., 2012),
they are supported by the literature because PTSD patients have difficulties utilizing
working memory and attentional resources (Clark et al., 2003; Koso and Hansen,
2006; Landré et al., 2012; Moores et al., 2008; Morey et al., 2009; Polak et al., 2012).
We hypothesize that in patients with PTSD, the SN is unable to switch efficiently
between a resting state and a cognitively engaged state.
4.1.2. Default-mode network
176
The DMN,
composed
of the vmPFC
(BA10/24/32),
the precuneus/PCC
(BA7/23/31/30), the bilateral IPL (BA39/40), and, although less commonly reported,
the medial temporal lobe (Buckner et al., 2008), is also altered in patients with PTSD.
According to Daselaar’s research (Daselaar et al., 2004; Daselaar et al., 2009),
enhanced memory formation is associated with increased DMN deactivation in
healthy participants, whereas reduced DMN suppression is associated with lower
performance (Eichele et al., 2008; Weissman et al., 2006) and increased cognitive
demand is associated with increased DMN suppression (McKiernan et al., 2006).
Additionally,
non-deactivation
of
the
precuneus/PCC
was
reported
when
autobiographical information is involved (Spreng et al., 2009). Therefore, the
question posed by Ramage et al. (Ramage et al., 2012) as to whether activation of the
precuneus/PCC is PTSD-specific or due to the Autobiographical Memory paradigms
used is still of interest. Our meta-regression revealed a positive association between
symptom severity and the presence of comorbid depression with activation in this
region, suggesting that clinical features may exaggerate autobiographical-induced
activation of the PCC. This effect was previously reported during symptom
provocation when PTSD patients with and without comorbid depression were directly
compared (Lanius et al., 2007). This result suggests that over-activation of the
precuneus/PCC may be driven by comorbid depressive symptoms in patients with
PTSD. In addition to the hyper-activation of the precuneus/PCC, the vmPFC,
including the vACC, was less activated during memory tasks and negatively
associated with symptom severity during Autobiographical Memory tasks. These two
DMN structures generally show high functional coupling. Our results are consistent
with those of Sripada et al. (Sripada et al., 2012) and show differential activation
between DMN structures. They are also consistent with results showing a disturbance
in ICNs in PTSD patients performing working memory tasks (Daniels et al., 2010).
4.1.3. Central-executive network
In addition to the impairment of the SN and DMN, the CEN is inefficient when
performing memory-related tasks in patients with PTSD. The third network of the
triple network model of psychopathology (Menon, 2011) consists of bilateral lateral
frontal areas, such as the DLPFC and the orbitofrontal cortex (OFC), as well as
177
bilateral posterior parietal areas, such as the IPL, and the cerebellum (Seeley et al.,
2007). This network, which is altered in a wide range of psychiatric disorders, is
essential for the maintenance and manipulation of information in working memory
and in other high-level cognitive processes such as decision-making. According to
Menon (2011), CEN deficits are the result of weak intrinsic connectivity within the
nodes of the network, along with an aberrant recruitment of structures not part of the
CEN and impaired access to salient task-relevant stimuli. In this study, PTSD patients
showed hyper-activation in parietal areas (IPL/SMG) and hypo-activation of frontal
areas (DLPFC/OFC) when performing a memory task, suggesting an excessive and
inefficient recruitment of the IPL. Due to the strong coupling between CEN areas
during a cognitive task (Seeley et al., 2007), this inefficiency may reduce the
engagement of necessary frontal areas to enable optimal task performance. The CEN
and SN are generally co-activated during elevated cognitive demand but also show
distinct patterns of subcortical connectivity in the caudate and the thalamus,
respectively (Seeley et al., 2007). Interestingly, the left caudate was positively
associated with symptom severity in the Global Memory, LTM, and Autobiographical
Memory paradigms, reinforcing the idea of a global, i.e., cortical and sub-cortical,
disequilibrium in the CEN due to PTSD.
In summary, during memory tasks, PTSD patients show 1) hypo-activation of the SN
(bilateral FIC and dACC); 2) hyper-activation, positively associated with symptom
severity, of the posterior (precuneus/PCC) and hypo-activation, negatively associated
with symptom severity, of the anterior (mPFC/vACC) DMN, resulting in altered
coupling within the network; and 3) aberrant coupling within CEN structures (Figure
4).
This meta-analysis did not detect excessive amygdala activity during memory tasks,
even in the Autobiographical Memory paradigm, replicating previous findings (Hayes
et al., 2012). As suggested, the amygdala, part of the SN (Seeley et al., 2007), is
technically difficult to analyze using fMRI due to its susceptibility to artifacts and
because its activity is highly dependent on the cognitive-emotional task administered.
We also agree with Hayes et al. (2012) that this region may not be a central structure
in PTSD when subjects are performing a memory task. Instead, amygdala hyperactivity has a crucial role in response to traumatic stimuli and is responsible for the
178
dysregulation of the vACC/vmPFC due to their specific connections (Pessoa, 2008).
Therefore, any new salient/emotional stimulus will be excessively perceived due to
the inability of the ACC to regulate the amygdala. This result is also consistent with
the long-term top-down effect of exposure psychotherapies, which induce remission
of activity in the ACC, whereas pharmacotherapies seem to have beneficial short-term
bottom-up effects by regulating limbic structures such as the amygdala (Quidé et al.,
2012).
4.1.4. Implications
These results allow us to consider a comprehensive approach to the neurobiological
consequences of PTSD. Based on the fear-conditioning model of PTSD (Rauch et al.,
2006), we suggest that excessive amygdala activation during exposure to trauma
alters ACC functioning, resulting in an unstable equilibrium between the ICNs, and in
particular destabilizing the SN. In addition, PTSD specifically may induce the
dysregulation of DMN structures linked to autobiographical information, such as
hyper-activation in the precuneus/PCC and hypo-activation in the mPFC. To better
understand how the disequilibrium of ICNs affects cognitive deficits in PTSD, studies
must investigate the equilibrium within these networks at rest and during cognitive
tasks using functional and structural connectivity tools between the structures that are
part of these networks. This information will potentially provide insights leading to
effective treatments for PTSD. Indeed, one can hypothesize that the intranasal
administration of oxytocin (Olff, 2012), a hormone that modulates both the amygdala
(i.e., decreases) and the insula/inferior frontal gyrus (i.e., increases) activity in
response to a fearful/stressful event (Riem et al., 2011), in combination with
psychotherapy acting on ACC functioning such as eye-movement desensitization and
reprocessing (EMDR; Stickgold, 2002; Van Der Kolk et al., 1997), may help
normalize SN structures and re-establish equilibrium within and between the ICNs
(Menon, 2011). Further investigation of the potential effects of novel and established
psychological, pharmacological, and combined treatments for PTSD on these
networks is needed.
179
4.2. Comorbidities
Although comorbid depression occurs following exposure to trauma, we could not
assess the influence of such comorbidity on brain functioning in the trauma-exposed
control group, as only one of the selected studies acknowledged this parameter (Hou
et al., 2007). However, the presence of comorbid depression in PTSD, which is
known to increase cognitive impairment (Nijdam et al., 2013), was negatively
associated with brain functioning in the frontal and parietal areas of the CEN in most
paradigms and in the left FIC during Autobiographical Memory tasks. This result
suggests that the effects originate in these structures and may be primarily related to
PTSD. However, our meta-regressions also suggest a positive effect of comorbid
depression. In addition to the positive effect found on precuneus/PCC described
above (section 4.1.2), comorbid depression was positively associated with activation
in the right caudate and the putamen, components of the CEN and SN, respectively
(Seeley et al., 2007), which is in line with the suggestion that excessive activation in
these structures contributes to the clinical features of PTSD and depression. The
caudate, utilizing an associative loop with the DLPFC (Haber, 2009; Haber and
Knutson, 2010), is involved in the selection of relevant information during memory
retrieval and follows the rule-based action-selection (Ashby and Ell, 2001; McNab
and Klingberg, 2008). Therefore, we propose that the presence of comorbid
depression may imply a misuse of this loop, leading to an aberrant recruitment of the
CEN frontal areas, as found in our meta-analysis for PTSD. Finally, right and left FIC
activation were positively and negatively associated with current depressive
symptoms, respectively, when performing an Autobiographical Memory task. This
finding is slightly different from that of Lanius and colleagues (Lanius et al., 2007),
who presented the left FIC as a specific marker of comorbid depression. According to
Craig’s model (Craig, 2005) on the role of the right anterior insular cortex, this
structure is selectively activated during emotional feelings, such as disgust, anger,
fear, or anxiety, but more importantly, the right anterior insula, when associated with
the ACC, facilitates feelings about motivation and motivational feelings, that are
lacking in depressive disorders (Weary et al., 1993). We therefore tentatively propose
this marker of comorbid depression to be located in the bilateral FIC, showing
differential involvement depending on the emotional/motivational valence of the task.
180
Addiction and substance abuse, especially the consumption of alcohol and cannabis,
are also often comorbid with PTSD (de Graaf et al., 2002), particularly in samples of
returning veterans. However, addiction and substance abuse are also general
exclusion criteria, and few studies have reported the presence of lifetime and/or
current addiction in their sample. It is therefore of interest for future studies to include
groups or sub-groups of patients presenting such comorbid addictions or abuses to
provide a more accurate and representative sample of the population suffering from
PTSD.
4.3. Gender effect
The existence of gender differences among PTSD patients is well established
(Ditlevsen and Elklit, 2012; Olff et al., 2007). Our study contributes evidence that
females drive the main effect found in this meta-analysis. This is the case for the FIC,
which was associated with the proportion of females across the different paradigms
independently of the clinical status. Interestingly, we found an association of brain
activity in the thalamus of females who were exposed to a traumatic event during a
Global Memory task. Given that the thalamus and the FIC are part of the SN (Seeley
et al., 2007), this result suggests that females are potentially more likely to be
sensitive to functional dysregulation in structures of the SN than males.
4.4. Limitations
This study has several limitations. First, as it is the case for all coordinate-based metaanalyses, the study has a lower power than image-based meta-analyses. However, we
obtained images for five studies. The combination of coordinates and images leads to
an increase in the meta-analysis sensitivity of 93% when 3 images are added in the
ES-SDM validation study (Radua et al., 2011). Second, even if ROI analyses were
excluded, the inconsistency of the threshold used across all the included studies may
induce a bias toward some specific regions due to the use of a more liberal threshold
(i.e., corrected versus uncorrected for multiple comparisons). As mentioned
previously (Radua and Mataix-Cols, 2012), there is a need for access to the statistical
181
maps produced in different studies. This information will provide a better
understanding of the neurobiological consequences of PTSD. Third, behavioral results
for each included study were not included in the analysis. Some paradigms did not
involve any specific quantifiable behavioral response, e.g., in Autobiographical
Memory (auditory script in symptom provocation tasks) or in Encoding paradigms;
other paradigms used questionnaires to report participants’ emotional or anxiety state.
For example, Lindauer et al. (2004) used the State-Trait Anxiety Inventory (STAI;
Spielberger et al., 1970) and Britton et al. (2005) used a modified version of the
Positive Affect Negative Affect Scale (PANAS; Watson et al., 1988). Only a few
studies provided a behavioral score of task performance, most of them on Retrieval or
Working Memory paradigms, and there were too few studies associated with each
paradigm (n=5 and n=3, respectively) to conclude that there was any influence of the
behavioral measures on memory function. We therefore chose not to include this
variable in our analyses. To improve our understanding of the link between brain
activation and behavioral performance, behavioral scores should be reported in future
investigations. Fourth, we acknowledge that our measure of comorbid depression is
not ideal, but it reflects the globally accepted rate of comorbidity (between 40 and
50%) found in the literature (Kessler et al., 1995). It is important for future studies to
account for comorbidity in PTSD using standard scales, especially for depression and
addiction/substance abuse, the most common comorbid disorders, by including groups
or sub-groups of patients presenting such comorbidities to better understand the
effects of the clinical features associated with each disorder on brain functioning.
Fifth, our results showed dysregulation in ICNs, but we could only suggest effects on
functional connectivity within and between the different networks because we did not
directly measure such connectivity. It will be important in future studies to be able, as
initiated by Ramage et al. (2012) using meta-analytic connectivity modeling
(MACM), to provide additional evidence of dysfunctional connectivity in PTSD.
4.5. Conclusion
This is the first study to perform a combined image- and coordinate-based metaanalysis of PTSD patients who were subjected to different memory paradigms. This is
also the first study showing the effects of symptom severity, comorbid depressive
182
disorder, and gender in PTSD by the use of meta-regressions. During cognitive
memory tasks, patients with PTSD showed dysregulated equilibrium in their ICNs,
particularly reduced engagement of SN structures (FIC and ACC), dysregulation of
the DMN (excessive activation in the precuneus/PCC and diminished activation in the
mPFC), and aberrant coupling within CEN structures (IPL and DLPFC).
Dysregulation of these networks is also sensitive to clinical features and gender
differences. Such dysregulation could explain deficits in cognitive functioning related
to PTSD, such as attention or working memory impairment, due to their inability to
cognitively engage themselves during memory/cognitive tasks. Further studies on
brain activation and functional/structural connectivity are needed to better understand
the consequences of disequilibrium of the ICNs on the neurobiology of PTSD and to
develop new, more specific and efficient treatments.
References
APA, 2000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., text rev.).
American Psychiatric Association, Washington, D.C.
Ashby, F.G., Ell, S.W., 2001. The neurobiology of human category learning. Trends
in cognitive sciences 5, 204-210.
Astur, R.S., St Germain, S.A., Tolin, D., Ford, J., Russell, D., Stevens, M., 2006.
Hippocampus
function
predicts
severity of
post-traumatic stress
disorder.
Cyberpsychology & behavior : the impact of the Internet, multimedia and virtual
reality on behavior and society 9, 234-240.
Aupperle, R.L., Melrose, A.J., Stein, M.B., Paulus, M.P., 2012. Executive function
and PTSD: disengaging from trauma. Neuropharmacology 62, 686-694.
Beck, A.T., Ward, C.H., Mendelson, M., Mock, J., Erbaugh, J., 1961. An inventory
for measuring depression. Arch Gen Psychiatry 4, 561-571.
183
Blake, D.D., Weathers, F.W., Nagy, L.M., Kaloupek, D.G., Gusman, F.D., Charney,
D.S., Keane, T.M., 1995. The development of a Clinician-Administered PTSD Scale.
Journal of traumatic stress 8, 75-90.
Bremner, J.D., Narayan, M., Staib, L.H., Southwick, S.M., McGlashan, T., Charney,
D.S., 1999a. Neural correlates of memories of childhood sexual abuse in women with
and without posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 156, 1787-1795.
Bremner, J.D., Scott, T.M., Delaney, R.C., Southwick, S.M., Mason, J.W., Johnson,
D.R., Innis, R.B., McCarthy, G., Charney, D.S., 1993. Deficits in short-term memory
in posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 150, 1015-1019.
Bremner, J.D., Staib, L.H., Kaloupek, D., Southwick, S.M., Soufer, R., Charney, D.S.,
1999b. Neural correlates of exposure to traumatic pictures and sound in Vietnam
combat veterans with and without posttraumatic stress disorder: a positron emission
tomography study. Biol Psychiatry 45, 806-816.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Southwick, S.M., McGlashan, T.,
Nazeer, A., Khan, S., Vaccarino, L.V., Soufer, R., Garg, P.K., Ng, C.K., Staib, L.H.,
Duncan, J.S., Charney, D.S., 2003a. MRI and PET study of deficits in hippocampal
structure and function in women with childhood sexual abuse and posttraumatic stress
disorder. Am J Psychiatry 160, 924-932.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Southwick, S.M., McGlashan, T.,
Staib, L.H., Soufer, R., Charney, D.S., 2003b. Neural correlates of declarative
memory for emotionally valenced words in women with posttraumatic stress disorder
related to early childhood sexual abuse. Biol Psychiatry 53, 879-889.
Brewin, C.R., 2007. Autobiographical memory for trauma: update on four
controversies. Memory 15, 227-248.
Brewin, C.R., 2011. The nature and significance of memory disturbance in
posttraumatic stress disorder. Annual review of clinical psychology 7, 203-227.
Britton, J.C., Phan, K.L., Taylor, S.F., Fig, L.M., Liberzon, I., 2005. Corticolimbic
blood flow in posttraumatic stress disorder during script-driven imagery. Biol
Psychiatry 57, 832-840.
184
Brohawn, K.H., Offringa, R., Pfaff, D.L., Hughes, K.C., Shin, L.M., 2010. The neural
correlates of emotional memory in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 68,
1023-1030.
Buckner, R.L., Andrews-Hanna, J.R., Schacter, D.L., 2008. The brain's default
network: anatomy, function, and relevance to disease. Ann N Y Acad Sci 1124, 1-38.
Carrion, V.G., Haas, B.W., Garrett, A., Song, S., Reiss, A.L., 2010. Reduced
hippocampal activity in youth with posttraumatic stress symptoms: an FMRI study.
Journal of pediatric psychology 35, 559-569.
Chen, S., Li, L., Xu, B., Liu, J., 2009. Insular cortex involvement in declarative
memory deficits in patients with post-traumatic stress disorder. BMC psychiatry 9,
39.
Clark, C.R., McFarlane, A.C., Morris, P., Weber, D.L., Sonkkilla, C., Shaw, M.,
Marcina, J., Tochon-Danguy, H.J., Egan, G.F., 2003. Cerebral function in
posttraumatic stress disorder during verbal working memory updating: a positron
emission tomography study. Biol Psychiatry 53, 474-481.
Craig, A.D., 2005. Forebrain emotional asymmetry: a neuroanatomical basis? Trends
in cognitive sciences 9, 566-571.
Daniels, J.K., Coupland, N.J., Hegadoren, K.M., Rowe, B.H., Densmore, M.,
Neufeld, R.W., Lanius, R.A., 2012. Neural and behavioral correlates of peritraumatic
dissociation in an acutely traumatized sample. The Journal of clinical psychiatry 73,
420-426.
Daniels, J.K., Hegadoren, K., Coupland, N.J., Rowe, B.H., Neufeld, R.W., Lanius,
R.A., 2011. Cognitive distortions in an acutely traumatized sample: an investigation
of predictive power and neural correlates. Psychol Med 41, 2149-2157.
Daniels, J.K., McFarlane, A.C., Bluhm, R.L., Moores, K.A., Clark, C.R., Shaw, M.E.,
Williamson, P.C., Densmore, M., Lanius, R.A., 2010. Switching between executive
and default mode networks in posttraumatic stress disorder: alterations in functional
connectivity. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN 35, 258-266.
185
Daselaar, S.M., Prince, S.E., Cabeza, R., 2004. When less means more: deactivations
during encoding that predict subsequent memory. NeuroImage 23, 921-927.
Daselaar, S.M., Prince, S.E., Dennis, N.A., Hayes, S.M., Kim, H., Cabeza, R., 2009.
Posterior midline and ventral parietal activity is associated with retrieval success and
encoding failure. Front Hum Neurosci 3, 13.
de Graaf, R., Bijl, R.V., Smit, F., Vollebergh, W.A., Spijker, J., 2002. Risk factors for
12-month comorbidity of mood, anxiety, and substance use disorders: findings from
the Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Am J Psychiatry 159,
620-629.
Dickie, E.W., Brunet, A., Akerib, V., Armony, J.L., 2008. An fMRI investigation of
memory encoding in PTSD: influence of symptom severity. Neuropsychologia 46,
1522-1531.
Dickie, E.W., Brunet, A., Akerib, V., Armony, J.L., 2011. Neural correlates of
recovery from post-traumatic stress disorder: a longitudinal fMRI investigation of
memory encoding. Neuropsychologia 49, 1771-1778.
Ditlevsen, D.N., Elklit, A., 2012. Gender, trauma type, and PTSD prevalence: a reanalysis of 18 nordic convenience samples. Annals of general psychiatry 11, 26.
Eichele, T., Debener, S., Calhoun, V.D., Specht, K., Engel, A.K., Hugdahl, K., von
Cramon, D.Y., Ullsperger, M., 2008. Prediction of human errors by maladaptive
changes in event-related brain networks. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 6173-6178.
Etkin, A., Wager, T.D., 2007. Functional neuroimaging of anxiety: a meta-analysis of
emotional processing in PTSD, social anxiety disorder, and specific phobia. Am J
Psychiatry 164, 1476-1488.
Flatten, G., Perlitz, V., Pestinger, M., Arin, T., Kohl, B., Kastrau, F., Schnitker, R.,
Vohn, R., Weber, J., Ohnhaus, M., Petzold, E.R., Erli, H.J., 2004. Neural processing
of traumatic events in subjects suffering PTSD - a case study of two surgical patients
with severe accident trauma. Psycho-social medicine 1, Doc06.
186
Fox, M.D., Snyder, A.Z., Vincent, J.L., Corbetta, M., Van Essen, D.C., Raichle, M.E.,
2005. The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated
functional networks. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America 102, 9673-9678.
Geuze, E., Vermetten, E., de Kloet, C.S., Westenberg, H.G., 2008a. Precuneal activity
during encoding in veterans with posttraumatic stress disorder. Progress in brain
research 167, 293-297.
Geuze, E., Vermetten, E., Ruf, M., de Kloet, C.S., Westenberg, H.G., 2008b. Neural
correlates of associative learning and memory in veterans with posttraumatic stress
disorder. Journal of psychiatric research 42, 659-669.
Greicius, M.D., Krasnow, B., Reiss, A.L., Menon, V., 2003. Functional connectivity
in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of
the National Academy of Sciences of the United States of America 100, 253-258.
Haber, S.N., 2009. Anatomy and connectivity of the reward circuit, in: Dreher, J.-C.,
Tremblay, L.E. (Eds.), Handbook of Reward and Decision Making. Elsevier, pp. 328.
Haber, S.N., Knutson, B., 2010. The reward circuit: linking primate anatomy and
human imaging. Neuropsychopharmacology 35, 4-26.
Hayes, J.P., Hayes, S.M., Mikedis, A.M., 2012. Quantitative meta-analysis of neural
activity in posttraumatic stress disorder. Biology of mood & anxiety disorders 2, 9.
Hayes, J.P., LaBar, K.S., McCarthy, G., Selgrade, E., Nasser, J., Dolcos, F., Morey,
R.A., 2011. Reduced hippocampal and amygdala activity predicts memory distortions
for trauma reminders in combat-related PTSD. Journal of psychiatric research 45,
660-669.
Hendler, T., Rotshtein, P., Yeshurun, Y., Weizmann, T., Kahn, I., Ben-Bashat, D.,
Malach, R., Bleich, A., 2003. Sensing the invisible: differential sensitivity of visual
cortex and amygdala to traumatic context. NeuroImage 19, 587-600.
187
Hennig-Fast, K., Werner, N.S., Lermer, R., Latscha, K., Meister, F., Reiser, M.,
Engel, R.R., Meindl, T., 2009. After facing traumatic stress: brain activation,
cognition and stress coping in policemen. Journal of psychiatric research 43, 11461155.
Herry, C., Ferraguti, F., Singewald, N., Letzkus, J.J., Ehrlich, I., Luthi, A., 2010.
Neuronal circuits of fear extinction. The European journal of neuroscience 31, 599612.
Hou, C., Liu, J., Wang, K., Li, L., Liang, M., He, Z., Liu, Y., Zhang, Y., Li, W.,
Jiang, T., 2007. Brain responses to symptom provocation and trauma-related shortterm memory recall in coal mining accident survivors with acute severe PTSD. Brain
Res 1144, 165-174.
Karl, A., Schaefer, M., Malta, L.S., Dorfel, D., Rohleder, N., Werner, A., 2006. A
meta-analysis of structural brain abnormalities in PTSD. Neuroscience and
biobehavioral reviews 30, 1004-1031.
Kessler, R.C., Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., Nelson, C.B., 1995.
Posttraumatic stress disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen
Psychiatry 52, 1048-1060.
King, A.P., Abelson, J.L., Britton, J.C., Phan, K.L., Taylor, S.F., Liberzon, I., 2009.
Medial prefrontal cortex and right insula activity predict plasma ACTH response to
trauma recall. NeuroImage 47, 872-880.
Koso, M., Hansen, S., 2006. Executive function and memory in posttraumatic stress
disorder: a study of Bosnian war veterans. Eur Psychiatry 21, 167-173.
Lagarde, G., Doyon, J., Brunet, A., 2010. Memory and executive dysfunctions
associated with acute posttraumatic stress disorder. Psychiatry research 177, 144-149.
Landré, L., Destrieux, C., Andersson, F., Barantin, L., Quidé, Y., Tapia, G., Jaafari,
N., Clarys, D., Gaillard, P., Isingrini, M., El-Hage, W., 2012. Working memory
processing of traumatic material in women with posttraumatic stress disorder. Journal
of psychiatry & neuroscience : JPN 37, 87-94.
188
Lanius, R.A., Frewen, P.A., Girotti, M., Neufeld, R.W., Stevens, T.K., Densmore, M.,
2007. Neural correlates of trauma script-imagery in posttraumatic stress disorder with
and without comorbid major depression: a functional MRI investigation. Psychiatry
research 155, 45-56.
Lanius, R.A., Hopper, J.W., Menon, R.S., 2003a. Individual differences in a husband
and wife who developed PTSD after a motor vehicle accident: a functional MRI case
study. Am J Psychiatry 160, 667-669.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Densmore, M., Boksman, K., Gupta, M.A., Neufeld,
R.W., Gati, J.S., Menon, R.S., 2001. Neural correlates of traumatic memories in
posttraumatic stress disorder: a functional MRI investigation. Am J Psychiatry 158,
1920-1922.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Hopper, J., Densmore, M., Boksman, K., Gupta,
M.A., Neufeld, R.W., Gati, J.S., Menon, R.S., 2003b. Recall of emotional states in
posttraumatic stress disorder: an fMRI investigation. Biol Psychiatry 53, 204-210.
LeDoux, J.E., 1998. The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings of
Emotional Life.
Liberzon, I., King, A.P., Britton, J.C., Phan, K.L., Abelson, J.L., Taylor, S.F., 2007.
Paralimbic and medial prefrontal cortical involvement in neuroendocrine responses to
traumatic stimuli. Am J Psychiatry 164, 1250-1258.
Liberzon, I., Taylor, S.F., Amdur, R., Jung, T.D., Chamberlain, K.R., Minoshima, S.,
Koeppe, R.A., Fig, L.M., 1999. Brain activation in PTSD in response to traumarelated stimuli. Biol Psychiatry 45, 817-826.
Lindauer, R.J., Booij, J., Habraken, J.B., Uylings, H.B., Olff, M., Carlier, I.V., den
Heeten, G.J., van Eck-Smit, B.L., Gersons, B.P., 2004. Cerebral blood flow changes
during script-driven imagery in police officers with posttraumatic stress disorder. Biol
Psychiatry 56, 853-861.
Lindauer, R.J., Booij, J., Habraken, J.B., van Meijel, E.P., Uylings, H.B., Olff, M.,
Carlier, I.V., den Heeten, G.J., van Eck-Smit, B.L., Gersons, B.P., 2008. Effects of
189
psychotherapy on regional cerebral blood flow during trauma imagery in patients with
post-traumatic stress disorder: a randomized clinical trial. Psychol Med 38, 543-554.
Lindauer, R.J., Olff, M., van Meijel, E.P., Carlier, I.V., Gersons, B.P., 2006. Cortisol,
learning, memory, and attention in relation to smaller hippocampal volume in police
officers with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 59, 171-177.
McKiernan, K.A., D'Angelo, B.R., Kaufman, J.N., Binder, J.R., 2006. Interrupting the
"stream of consciousness": an fMRI investigation. NeuroImage 29, 1185-1191.
McNab, F., Klingberg, T., 2008. Prefrontal cortex and basal ganglia control access to
working memory. Nature neuroscience 11, 103-107.
Menon, V., 2011. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple
network model. Trends in cognitive sciences 15, 483-506.
Menon, V., Uddin, L.Q., 2010. Saliency, switching, attention and control: a network
model of insula function. Brain structure & function 214, 655-667.
Moores, K.A., Clark, C.R., McFarlane, A.C., Brown, G.C., Puce, A., Taylor, D.J.,
2008. Abnormal recruitment of working memory updating networks during
maintenance of trauma-neutral information in post-traumatic stress disorder.
Psychiatry research 163, 156-170.
Morey, R.A., Dolcos, F., Petty, C.M., Cooper, D.A., Hayes, J.P., LaBar, K.S.,
McCarthy, G., 2009. The role of trauma-related distractors on neural systems for
working memory and emotion processing in posttraumatic stress disorder. Journal of
psychiatric research 43, 809-817.
Morey, R.A., Petty, C.M., Cooper, D.A., Labar, K.S., McCarthy, G., 2008. Neural
systems for executive and emotional processing are modulated by symptoms of
posttraumatic stress disorder in Iraq War veterans. Psychiatry research 162, 59-72.
Nijdam, M.J., Gersons, B.P., Olff, M., 2013. The role of major depression in
neurocognitive functioning in patients with posttraumatic stress disorder. European
journal of psychotraumatology 4.
190
Olff, M., 2012. Bonding after trauma: on the role of social support and the oxytocin
system in traumatic stress. European journal of psychotraumatology 3.
Olff, M., Langeland, W., Draijer, N., Gersons, B.P., 2007. Gender differences in
posttraumatic stress disorder. Psychological bulletin 133, 183-204.
Osuch, E.A., Benson, B., Geraci, M., Podell, D., Herscovitch, P., McCann, U.D.,
Post, R.M., 2001. Regional cerebral blood flow correlated with flashback intensity in
patients with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 50, 246-253.
Pagani, M., Hogberg, G., Salmaso, D., Tarnell, B., Sanchez-Crespo, A., Soares, J.,
Aberg-Wistedt, A., Jacobsson, H., Hallstrom, T., Larsson, S.A., Sundin, O., 2005.
Regional cerebral blood flow during auditory recall in 47 subjects exposed to
assaultive and non-assaultive trauma and developing or not posttraumatic stress
disorder. European archives of psychiatry and clinical neuroscience 255, 359-365.
Patel, R., Spreng, R.N., Shin, L.M., Girard, T.A., 2012. Neurocircuitry models of
posttraumatic stress disorder and beyond: a meta-analysis of functional neuroimaging
studies. Neuroscience and biobehavioral reviews 36, 2130-2142.
Peres, J.F., Foerster, B., Santana, L.G., Fereira, M.D., Nasello, A.G., Savoia, M.,
Moreira-Almeida, A., Lederman, H., 2011. Police officers under attack: resilience
implications of an fMRI study. Journal of psychiatric research 45, 727-734.
Peres, J.F., Newberg, A.B., Mercante, J.P., Simao, M., Albuquerque, V.E., Peres,
M.J., Nasello, A.G., 2007. Cerebral blood flow changes during retrieval of traumatic
memories before and after psychotherapy: a SPECT study. Psychol Med 37, 14811491.
Pessoa, L., 2008. On the relationship between emotion and cognition. Nature reviews.
Neuroscience 9, 148-158.
Phan, K.L., Britton, J.C., Taylor, S.F., Fig, L.M., Liberzon, I., 2006. Corticolimbic
blood flow during nontraumatic emotional processing in posttraumatic stress disorder.
Arch Gen Psychiatry 63, 184-192.
191
Piefke, M., Pestinger, M., Arin, T., Kohl, B., Kastrau, F., Schnitker, R., Vohn, R.,
Weber, J., Ohnhaus, M., Erli, H.J., Perlitz, V., Paar, O., Petzold, E.R., Flatten, G.,
2007. The neurofunctional mechanisms of traumatic and non-traumatic memory in
patients with acute PTSD following accident trauma. Neurocase 13, 342-357.
Pissiota, A., Frans, O., Fernandez, M., von Knorring, L., Fischer, H., Fredrikson, M.,
2002. Neurofunctional correlates of posttraumatic stress disorder: a PET symptom
provocation study. European archives of psychiatry and clinical neuroscience 252, 6875.
Polak, A.R., Witteveen, A.B., Reitsma, J.B., Olff, M., 2012. The role of executive
function in posttraumatic stress disorder: a systematic review. Journal of affective
disorders 141, 11-21.
Protopopescu, X., Pan, H., Tuescher, O., Cloitre, M., Goldstein, M., Engelien, W.,
Epstein, J., Yang, Y., Gorman, J., LeDoux, J., Silbersweig, D., Stern, E., 2005.
Differential time courses and specificity of amygdala activity in posttraumatic stress
disorder subjects and normal control subjects. Biol Psychiatry 57, 464-473.
Quidé, Y., Witteveen, A.B., El-Hage, W., Veltman, D.J., Olff, M., 2012. Differences
between effects of psychological versus pharmacological treatments on functional and
morphological brain alterations in anxiety disorders and major depressive disorder: a
systematic review. Neuroscience and biobehavioral reviews 36, 626-644.
Quirk, G.J., Mueller, D., 2008. Neural mechanisms of extinction learning and
retrieval. Neuropsychopharmacology 33, 56-72.
Radua, J., Mataix-Cols, D., 2009. Voxel-wise meta-analysis of grey matter changes in
obsessive-compulsive disorder. The British journal of psychiatry : the journal of
mental science 195, 393-402.
Radua, J., Mataix-Cols, D., 2012. Meta-analytic methods for neuroimaging data
explained. Biology of mood & anxiety disorders 2, 6.
Radua, J., Mataix-Cols, D., Phillips, M.L., El-Hage, W., Kronhaus, D.M., Cardoner,
N., Surguladze, S., 2011. A new meta-analytic method for neuroimaging studies that
combines reported peak coordinates and statistical parametric maps. Eur Psychiatry.
192
Radua, J., van den Heuvel, O.A., Surguladze, S., Mataix-Cols, D., 2010. Metaanalytical comparison of voxel-based morphometry studies in obsessive-compulsive
disorder vs other anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 67, 701-711.
Raichle, M.E., MacLeod, A.M., Snyder, A.Z., Powers, W.J., Gusnard, D.A., Shulman,
G.L., 2001. A default mode of brain function. Proceedings of the National Academy
of Sciences of the United States of America 98, 676-682.
Ramage, A.E., Laird, A.R., Eickhoff, S.B., Acheson, A., Peterson, A.L., Williamson,
D.E., Telch, M.J., Fox, P.T., 2012. A coordinate-based meta-analytic model of trauma
processing in posttraumatic stress disorder. Human brain mapping.
Rauch, S.L., Shin, L.M., Phelps, E.A., 2006. Neurocircuitry models of posttraumatic
stress disorder and extinction: human neuroimaging research--past, present, and
future. Biol Psychiatry 60, 376-382.
Rauch, S.L., van der Kolk, B.A., Fisler, R.E., Alpert, N.M., Orr, S.P., Savage, C.R.,
Fischman, A.J., Jenike, M.A., Pitman, R.K., 1996. A symptom provocation study of
posttraumatic stress disorder using positron emission tomography and script-driven
imagery. Arch Gen Psychiatry 53, 380-387.
Riem, M.M., Bakermans-Kranenburg, M.J., Pieper, S., Tops, M., Boksem, M.A.,
Vermeiren, R.R., van Ijzendoorn, M.H., Rombouts, S.A., 2011. Oxytocin modulates
amygdala, insula, and inferior frontal gyrus responses to infant crying: a randomized
controlled trial. Biol Psychiatry 70, 291-297.
Sartory, G., Cwik, J., Knuppertz, H., Schurholt, B., Lebens, M., Seitz, R.J., Schulze,
R., 2013. In search of the trauma memory: a meta-analysis of functional
neuroimaging studies of symptom provocation in posttraumatic stress disorder
(PTSD). PLoS One 8, e58150.
Seeley, W.W., Menon, V., Schatzberg, A.F., Keller, J., Glover, G.H., Kenna, H.,
Reiss, A.L., Greicius, M.D., 2007. Dissociable intrinsic connectivity networks for
salience processing and executive control. The Journal of neuroscience : the official
journal of the Society for Neuroscience 27, 2349-2356.
193
Semple, W.E., Goyer, P., McCormick, R., Morris, E., Compton, B., Muswick, G.,
Nelson, D., Donovan, B., Leisure, G., Berridge, M., et al., 1993. Preliminary report:
brain blood flow using PET in patients with posttraumatic stress disorder and
substance-abuse histories. Biol Psychiatry 34, 115-118.
Shin, L.M., Kosslyn, S.M., McNally, R.J., Alpert, N.M., Thompson, W.L., Rauch,
S.L., Macklin, M.L., Pitman, R.K., 1997. Visual imagery and perception in
posttraumatic stress disorder. A positron emission tomographic investigation. Arch
Gen Psychiatry 54, 233-241.
Shin, L.M., McNally, R.J., Kosslyn, S.M., Thompson, W.L., Rauch, S.L., Alpert,
N.M., Metzger, L.J., Lasko, N.B., Orr, S.P., Pitman, R.K., 1999. Regional cerebral
blood flow during script-driven imagery in childhood sexual abuse-related PTSD: A
PET investigation. Am J Psychiatry 156, 575-584.
Shin, L.M., Orr, S.P., Carson, M.A., Rauch, S.L., Macklin, M.L., Lasko, N.B., Peters,
P.M., Metzger, L.J., Dougherty, D.D., Cannistraro, P.A., Alpert, N.M., Fischman,
A.J., Pitman, R.K., 2004a. Regional cerebral blood flow in the amygdala and medial
prefrontal cortex during traumatic imagery in male and female Vietnam veterans with
PTSD. Arch Gen Psychiatry 61, 168-176.
Shin, L.M., Shin, P.S., Heckers, S., Krangel, T.S., Macklin, M.L., Orr, S.P., Lasko,
N., Segal, E., Makris, N., Richert, K., Levering, J., Schacter, D.L., Alpert, N.M.,
Fischman, A.J., Pitman, R.K., Rauch, S.L., 2004b. Hippocampal function in
posttraumatic stress disorder. Hippocampus 14, 292-300.
Simmons, A.N., Matthews, S.C., 2012. Neural circuitry of PTSD with or without mild
traumatic brain injury: a meta-analysis. Neuropharmacology 62, 598-606.
Spielberger, C.D., Gorsuch, R.L., Lushene, R.E., 1970. STAI Manual for the StateTrait Inventory. Consulting Psychologists Press, Palo Alto, California.
Spitzer, B., Gibbon, R.L., Janet, M., Janet, W., 1996. Structured Clinical Interview for
DSM-IV Axis I Disorders - Patient Edition (SCID-I/P, version 2.0). American
Psychiatric Press, New York.
194
Spreng, R.N., Mar, R.A., Kim, A.S., 2009. The common neural basis of
autobiographical memory, prospection, navigation, theory of mind, and the default
mode: a quantitative meta-analysis. Journal of cognitive neuroscience 21, 489-510.
Sridharan, D., Levitin, D.J., Menon, V., 2008. A critical role for the right frontoinsular cortex in switching between central-executive and default-mode networks.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
105, 12569-12574.
Sripada, R.K., King, A.P., Welsh, R.C., Garfinkel, S.N., Wang, X., Sripada, C.S.,
Liberzon, I., 2012. Neural dysregulation in posttraumatic stress disorder: evidence for
disrupted equilibrium between salience and default mode brain networks.
Psychosomatic medicine 74, 904-911.
St Jacques, P.L., Botzung, A., Miles, A., Rubin, D.C., 2011. Functional neuroimaging
of emotionally intense autobiographical memories in post-traumatic stress disorder.
Journal of psychiatric research 45, 630-637.
Stickgold, R., 2002. EMDR: a putative neurobiological mechanism of action. J Clin
Psychol 58, 61-75.
Stroup, D.F., Berlin, J.A., Morton, S.C., Olkin, I., Williamson, G.D., Rennie, D.,
Moher, D., Becker, B.J., Sipe, T.A., Thacker, S.B., 2000. Meta-analysis of
observational studies in epidemiology: a proposal for reporting. Meta-analysis Of
Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) group. JAMA : the journal of the
American Medical Association 283, 2008-2012.
Tapia, G., Clarys, D., Bugaiska, A., El-Hage, W., 2012. Recollection of negative
information in posttraumatic stress disorder. Journal of traumatic stress 25, 120-123.
Thomaes, K., Dorrepaal, E., Draijer, N., de Ruiter, M.B., Elzinga, B.M., Sjoerds, Z.,
van Balkom, A.J., Smit, J.H., Veltman, D.J., 2011. Increased anterior cingulate cortex
and hippocampus activation in Complex PTSD during encoding of negative words.
Social cognitive and affective neuroscience.
Thomaes, K., Dorrepaal, E., Draijer, N.P., de Ruiter, M.B., Elzinga, B.M., van
Balkom, A.J., Smoor, P.L., Smit, J., Veltman, D.J., 2009. Increased activation of the
195
left hippocampus region in Complex PTSD during encoding and recognition of
emotional words: a pilot study. Psychiatry research 171, 44-53.
Van Der Kolk, B.A., Burbridge, J.A., Suzuki, J., 1997. The psychobiology of
traumatic memory. Clinical implications of neuroimaging studies. Annals of the New
York Academy of Sciences 821, 99-113.
Watson, D., Clark, L.A., Tellegen, A., 1988. Development and validation of brief
measures of positive and negative affect: the PANAS scales. Journal of personality
and social psychology 54, 1063-1070.
Weary, G., Marsh, K.L., Gleicher, F., Edwards, J.A., 1993. Depression, Control
Motivation, and the Processing of Information about Others, Control Motivation and
Social Cognition. Springer New York.
Weissman, D.H., Roberts, K.C., Visscher, K.M., Woldorff, M.G., 2006. The neural
bases of momentary lapses in attention. Nat Neurosci 9, 971-978.
Werner, N.S., Meindl, T., Engel, R.R., Rosner, R., Riedel, M., Reiser, M., Fast, K.,
2009. Hippocampal function during associative learning in patients with
posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatric research 43, 309-318.
Whalley, M.G., Rugg, M.D., Smith, A.P., Dolan, R.J., Brewin, C.R., 2009. Incidental
retrieval of emotional contexts in post-traumatic stress disorder and depression: an
fMRI study. Brain and cognition 69, 98-107.
Yang, P., Wu, M.T., Hsu, C.C., Ker, J.H., 2004. Evidence of early neurobiological
alternations in adolescents with posttraumatic stress disorder: a functional MRI study.
Neurosci Lett 370, 13-18.
Zubieta, J.K., Chinitz, J.A., Lombardi, U., Fig, L.M., Cameron, O.G., Liberzon, I.,
1999. Medial frontal cortex involvement in PTSD symptoms: a SPECT study. Journal
of psychiatric research 33, 259-264.
196
Article 2 - Table 1. Details of studies included in the different meta-analyses.
Study
%
Imaging
Sample sizes
modality
Contrasts
% Males
Comorbid
depression
PTSD
Exposed
Healthy
P
PET
10
12
fMRI
12
12
✓
PET
10
10
✓
fMRI
27
fMRI
12
fMRI
10
E
H
PE/P
P
C
P
✓
0
0
-
✓
✓
0.33
0.33
0
✓
✓
0.7
0.7
0.4
0.3
-
0.4
✓
1
1
-
✓
1
1
-
H
Short Term Memory (N=9
studies)
Bremner et al., 2003a (enc)
Chen et al., 2009 (enc)
Clark et al., 2003 (wm)
Dickie et al., 2008 (enc)
Geuze et al., 2008 (enc)
✓
12
Hennig-Fast et al., 2009
(enc)
15
197
Landré et al., 2012 (wm)
Moores et al., 2008 (wm)
Werner et al., 2009 (enc)
fMRI
17
17
✓
✓
✓
0
0
0.47
fMRI
13
12
✓
✓
✓
0.62
0.58
0.23
fMRI
12
12
✓
✓
✓
0.33
0.33
0.08
6
5
8
0.43
0.48
✓
0
0
-
✓
0.88
1
0.25
✓
0.33
0.33
0
✓
1
1
-
✓
1
1
-
N Short-
n Short Term Memory
123
24
78
Term
Memory
Long Term Memory (N=21
studies)
Retrieval (N=8 studies)
Bremner et al., 2003b
Shin et al., 2004b
Chen et al., 2009
Hennig-Fast et al., 2009
Geuze et al., 2008
PET
10
11
PET
8
fMRI
12
12
fMRI
10
15
fMRI
12
8
12
✓
✓
✓
✓
198
Hou et al., 2010
Werner et al., 2009
Whalley et al., 2009
fMRI
10
7
fMRI
12
fMRI
16
16
90
43
PET
10
PET
✓
12
✓
✓
✓
✓
1
1
0.4
✓
0.33
0.33
0.08
✓
0.63
0.63
0.4
8
0.63
0.65
1
1
0.3
✓
0
0
0.2
✓
1
1
0.4
✓
✓
5
3
10
✓
✓
10
12
✓
✓
PET
16
15
✓
✓
fMRI
10
7
✓
✓
✓
1
1
0.4
fMRI
10
10
✓
✓
✓
-
-
0.2
fMRI
11
16
✓
✓
✓
0.36
0.19
0
SPECT
15
15
✓
✓
✓
1
1
0.27
n Retrieval
50
N Retrieval
2
Autobiographical Memory
(N=14 studies)
Bremner et al., 1999a
Bremner et al., 1999b
Britton et al., 2005
Hou et al., 2010
Lanius et al., 2003
Lanius et al., 2007
Lindauer et al., 2004
14
✓
199
Lindauer et al., 2008
Morey et al., 2008
Piefke et al., 2010
Rauch et al., 1996
Shin et al., 1997
Shin et al., 1999
Shin et al., 2004a
n
SPECT
20
fMRI
39
fMRI
15
0.5
0.6
-
✓
0.82
-
0.4
6
✓
0.2
-
NA
PET
8
✓
0.25
-
0.5
PET
7
7
✓
✓
1
1
0.29
PET
8
8
✓
✓
✓
0
0
0.63
PET
17
19
✓
✓
✓
0.41
0.47
0.47
13
10
1
9
0.61
0.61
17
12
3
16
0.61
0.62
21
12
6
20
0.54
0.50
✓
N
Autobiographical
Memory
187
134
14
Autobiographi
cal Memory
N Long
n Long Term Memory
267
170
64
Term
Memory
N Global
n Global Memory (N=26
studies)
344
182
103
Memory
200
P/PTSD: posttraumatic stress disorder; E: exposed to trauma without PTSD; H: healthy comparison subjects; C: All Controls (Exposed+Healthy); PE:
contrast PTSDvsExposed; PH: contrast PTSDvsHealthy; fMRI: functional magnetic resonance imaging; PET: positron emission tomography; SPECT:
single-photon emission computer tomography; enc: encoding paradigms; wm: working memory paradigms.
201
Article 2 - Table 2. Details of the contrasts selected for the meta-analyses.
Study
Paradigm
Threshold
Bremner et al., 2003a
Encoding (words)
p<0.001, uncorrected
Bremner et al., 2003b
Retrieval (words)
p <0.005 uncorrected
Shin et al., 2004b
Retrieval (words)
p < 0.001 uncorrected
Chen et al., 2009
Encoding/Retrieval (words)
p <0.05, corrected
Dickie et al., 2008
Encoding (pictures)
image
Geuze et al., 2008
Encoding/Retrieval (words)
p <0.05, corrected
Hennig-Fast et al., 2009
Encoding/Retrieval (pictures)
p <0.05, corrected
Hou et al., 2010
Retrieval (pictures)
p <0.005 uncorrected
Werner et al., 2009
Encoding/Retrieval (pictures)
p<0.001, corrected
Encoding/Retrieval
202
Whalley et al., 2009
Retrieval (pictures)
image
Clark et al., 2003
Maintenance/Update
p <0.05, corrected
Moores et al., 2008
Maintenance/Update
p <0.05, corrected
Landré et al., 2012
3back versus 0back (neutral)
image
Bremner et al., 1999a
Combat-related versus neutral pictures and sounds
p <0.001, uncorrected
Bremner et al., 1999b
Childhood trauma versus neutral scripts
p <0.001, uncorrected
Britton et al., 2005
Combat-related)/stressful versus neutral scripts
p <0.005 uncorrected
Hou et al., 2010
Trauma-related versus neutral pictures
p <0.005 uncorrected
Working Memory
Symptom provocation
203
Lanius et al., 2003
Trauma-related versus neutral scripts
image
Lanius et al., 2007
Trauma-related versus neutral scripts
image
Lindauer et al., 2004
Trauma-related versus neutral scripts
p <0.01, uncorrected
Lindauer et al., 2008
Trauma-related versus neutral scripts
p <0.01, uncorrected
Morey et al., 2008
Combat-related versus neutral pictures
p <0.05 cluster corrected
Piefke et al., 2010
Trauma-related versus neutral scripts
p <0.001, uncorrected
Rauch et al., 1996
Trauma-related versus neutral scripts
p <0.001 uncorrected
Shin et al., 1997
Combat-related versus neutral pictures
p <0.001 uncorrected
Shin et al., 1999
Childhood trauma-related versus neutral scripts
p <0.001 uncorrected
Shin et al., 2004a
Combat-related versus neutral scripts
p <0.001 uncorrected
204
Article 2 - Table 3. Between group meta-analyses (A) and Comparison contrasts meta-analyses (B) for each memory
paradigm.
Peak coordinates are for clusters positively and negatively activated during memory paradigms (all z-score < -2.00 and
> 2.00)
Hem
Cluster Region
BA
Cluster
Talairach
Coordinates
x
y
z
48
10
-4
size
(voxels)
Peak zscore
p
A. Between Group meta-analyses
Global Memory
PTSD
>
All
Controls
R
Superior Temporal Gyrus
22
Insula
13
40
-2.369
<0.0001
205
Inferior Frontal Gyrus
L
Medial/Superior Frontal
47
6/8/9
-4
46
34
53
-2.278
0.0002
24/32
2
24
-6
17
-2.058
0.0007
L
10/24/32
-4
40
-2
56
-2.038
0.0007
R
24/32
4
28
20
11
-2.264
0.0002
6
36
-8
58
144
-2.979
0.0002
6
6
-2
62
96
-2.688
0.0006
L/R
Gyrus
ACC
PTSD > Healthy
R
L/R
Precentral/Middle Frontal
Gyrus
Medial/Superior Frontal
Gyrus
ACC
24/32
206
R
L
Superior/Middle Frontal
Gyrus
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
10
38
60
16
29
-2.231
0.0036
13
-36
4
-14
72
-2.716
0.0006
Superior Temporal Gyrus
38
Inferior Frontal Gyrus
44
-60
8
12
25
2.047
0.0004
18
18
-94
18
143
2.264
0.0001
6/8/9
-4
46
34
226
-2.845
<0.0001
PTSD > Exposed
L
R
L/R
Cuneus/Middle Occipital
Gyrus
Medial/Superior Frontal
Gyrus
207
R
Insula
13
48
10
-4
97
-2.343
<0.0001
Superior Temporal Gyrus
22/38
Inferior Frontal Gyrus
47
L/R
ACC
24/32
4
28
20
40
-2.160
0.0001
L/R
Precuneus
7
2
-56
36
102
2.046
0.0002
R
Superior Temporal Gyrus
21/22/38
48
8
-4
74
-2.232
<0.0001
LTM
PTSD
>
All
Controls
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
13/47
208
R
Insula
13
32
-24
16
81
-2.228
0.0001
6
32
-8
60
27
-2.610
0.0007
13/47
-40
16
-8
13
-2.283
0.0026
10
-38
50
12
117
-2.054
0.0002
STM
PTSD > Healthy
R
L
Middle Frontal/Precentral
Gyrus
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
Autobiographica
l Memory
PTSD
>
Controls
L
Middle/Medial/Superior
Frontal Gyrus
209
R
ACC
32
Superior Temporal Gyrus
22/38
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
54
2
-8
121
-2.296
<0.0001
-62
-44
30
167
2.047
<0.0001
13/47
B. Comparison Contrasts meta-analyses
Global Memory
PTSD
>
All
Controls
L
Supramarginal Gyrus
40
210
L
Middle/Inferior Occipital
Gyrus
18
-30
-82
2
350
-2.657
<0.0001
18
-28
-84
4
157
-2.104
0.0002
-28
-14
-12
58
-2.149
0.0002
PTSD > Healthy
L
Middle/Inferior Occipital
Gyrus
L
Hippocampus
R
Mid Cingulate/PCC
23/31
4
-16
30
214
2.058
<0.0001
R
Insula
13
52
10
12
434
-2.402
<0.0001
Superior Temporal Gyrus
22
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
PTSD > Exposed
LTM
211
PTSD
>
Controls
L
Supramarginal Gyrus
40
-64
-42
24
292
2.250
<0.0001
ACC/Mid Cingulate
23/24
-2
-36
38
421
2.019
<0.0001
PCC
23/31
Precuneus
7
-28
-82
0
264
-2.038
<0.0001
Inferior Parietal Lobule
L/R
L
Middle/Inferior
Occipital/Fusiform Gyrus
18/19
Autobiographica
l Memory
PTSD
>
212
Controls
L/R
Medial Frontal Gyrus/ACC
L
Inferior Parietal Lobule
9/10/24/
-2
48
4
303
-2.465
<0.0001
40
-64
-32
32
190
2.122
<0.0001
32
Retrieval
PTSD
>
Controls
Supramarginal Gyrus
R
Postcentral Gyrus
2/3
50
-24
46
31
2.042
0.0002
R
Inferior Occipital Gyrus
17
14
-90
-8
58
-2.192
<0.0001
Lingual Gyrus
18
213
STM
PTSD
>
Controls
L
L
Middle Frontal/Precentral
Gyrus
Middle Temporal/Angular
Gyrus/Precuneus
4/6
-38
-8
50
159
-2.131
<0.0001
39
-42
-62
26
62
-2.211
<0.0001
Hem: hemisphere; BA: Brodmann areas; JK: Jakknife sensitivy analysis; PTSD: posttraumatic stress disorder; LTM:
long-term memory; STM: short-term memory; ACC: anterior cingulate cortex; PCC: posterior cingulate cortex; R:
right; L: left
214
Article 2 - Table 4. Peak coordinates for clusters positively and negatively associated with (A) Symptom severity and (B) Presence of comorbid
depression and (C) Gender effects.
(all p<0.0005, 10 voxels cluster extend)
Cluster
Hem
Cluster Region
BA
size
Talairach Coordinates
(voxels)
Peak zscore
p
x
y
z
-6
16
6
37
2.037
<0.0001
-6
-46
12
11
1.788
<0.0001
-14
6
14
56
2.062
<0.0001
29/30
-4
-52
6
42
1.966
<0.0001
10
-38
52
18
23
-2.273
0.0002
A. Symptom severity (PTSD group only)
Global Memory
L
Caudate Body & Head
L
PCC
L
Caudate Body & Head
L
PCC
29
LTM
L
Middle/Superior Frontal
Gyrus
STM
215
R
Fusiform Gyrus
L
Caudate Body & Head
R
ACC/Medial Frontal gyrus
37
40
-50
-18
48
-4.783
<0.0001
-14
6
14
132
2.524
<0.0001
9/32
6
32
28
100
-2.455
<0.0001
9/44
-52
2
20
21
-2.500
<0.0001
7/40
-36
-54
46
11
-2.243
0.0002
31
-6
-52
24
74
1.920
<0.0001
10
-38
50
12
36
-2.538
0.0001
Autobiographical
Memory
B. Presence of comorbid depression (PTSD group only)
Global Memory
L
L
Inferior Frontal Gyrus
Inferior/Superior Parietal
Lobule
LTM
L
L
Precuneus/PCC
Middle/Superior Frontal
Gyrus
L
Inferior Parietal Lobule
7/39/40
-36
-62
40
10
-2.267
0.0004
L
Precuneus
19
-30
-74
38
32
2.362
<0.0001
STM
Autobiographical
Memory
216
R
R
L
Inferior Frontal Gyrus
47
20
16
-14
19
1.997
<0.0001
24
30
-8
15
1.829
0.0002
14
20
0
26
2.030
<0.0001
13/47
-32
12
0
11
-2.320
0.0002
10/32
2
52
6
73
-3.326
<0.0001
10
10
62
12
29
-3.997
<0.0001
20/37
54
-44
-16
20
-3.405
0.0002
13/47
-34
8
-12
13
-2.139
0.0003
Caudate/Putamen
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
Claustrum
C. Gender effect
Global Memory
All Controls
L/R
ACC/Medial Frontal Gyrus
Healthy
R
L
Medial/Superior Frontal
Gyrus
Inferior Temporal/Fusiform
Gyrus
Exposed
L
Insula/ Inferior Frontal
Gyrus
217
L
Medial Frontal Gyrus/ACC
R
Thalamus/Hypothalamus
10/32
-2
46
6
16
-2.446
<0.0001
10
-8
0
23
-2.228
0.0002
Medial Globus Pallidus
PTSD
L
Postcentral Gyrus
43
-52
-14
16
13
-2.881
0.0001
R
Superior Temporal Gyrus
38
30
10
-26
25
-3.184
<0.0001
L
Thalamus
-14
-24
0
10
-2.797
0.0002
13/47
-34
12
-4
46
-2.202
0.0001
9/10/32
2
52
6
77
-2.548
<0.0001
20/21
60
-12
-20
28
2.238
0.0001
13/47
30
6
-22
98
-2.743
<0.0001
LTM
Controls
L
L/R
Insula/Inferior Frontal
Gyrus
ACC/Medial Frontal Gyrus
PTSD
R
R
Inferior Temporal/Fusiform
Gyrus
Insula /Inferior Frontal
Gyrus
Superior Temporal Gyrus
38
STM
218
Healthy
R
R
L
L
L
Precentral/Middle Frontal
Gyrus
Precuneus/Superior
Parietal Lobule
Middle/Inferior Frontal
Gyrus
Fusiform/Parahippocampal
Gyrus
6
40
0
52
89
2.356
<0.0001
7
28
-54
46
27
2.402
<0.0001
9
-54
12
30
15
-5.073
<0.0001
19/37
-28
-42
-14
10
-4.445
0.0003
-28
-14
-4
12
-4.886
0.0001
8
32
24
42
37
5.369
<0.0001
7/19/39
-32
-62
44
31
5.156
<0.0001
34
-62
44
52
6.038
<0.0001
Putamen/Lateral Globus
Pallidus
PTSD
R
Middle Frontal Gyrus
Precuneus/Angular
L
Gyrus/Superior Parietal
Lobule
R
Autobiographical
Memory
219
All Controls
L/R
ACC/Medial Frontal Gyrus
R
Thalamus/Hypothalamus
9/10/32
-2
46
6
85
-2.789
<0.0001
10
-8
0
12
-2.175
0.0003
9/46
44
18
30
31
2.462
0.0002
20/21
60
-12
-20
41
2.764
<0.0001
13/47
30
6
-22
147
-3.101
<0.0001
-20
14
-20
61
-2.067
0.0002
Medial Globus Pallidus
PTSD
R
R
R
L
Middle Frontal Gyrus
Middle/Inferior
Temporal/Fusiform Gyrus
Insula/ Inferior Frontal
Gyrus
Superior Temporal Gyrus
38
Uncus
28
Inferior Frontal Gyrus
47
Superior Temporal Gyrus
38
Hem: hemisphere; BA: Brodmann areas; PTSD: posttraumatic stress disorder; R: right; L: left; LTM: long-term memory; STM: short-term memory; ACC:
anterior cingulate cortex; PCC: posterior cingulate cortex
220
Article 2 - Supplementary Table1. Within-group peak coordinates for clusters positively and negatively activated during a
memory paradigm.
(all p<0.005, 10 voxels cluster extend with results from the Jackknife [JK] analyses as a measure of the robustness of the results)
Hem
Cluster Region
BA
Cluster
Talairach
Coordinates
x
y
size
(voxels)
Peak zscore
p
JK
z
Global Memory
All Controls
L
R
Insula/Inferior
Frontal 13/44/45
Gyrus
Insula/Inferior
Gyrus
/47
Frontal
13/44/45
-34 22
4
349
3.091
<0.0001 18/18
34
12
238
2.654
<0.0001 18/18
10
221
Parahippocampal Gyrus
28
Thalamus
Putamen
R
L
Insula
13
Superior Temporal Gyrus
22
Superior/Medial
Frontal
Gyrus
ACC
L
Precentral/Middle
Gyrus
9
44
8
-4
21
2.329
0.001
4/18
-4
48
32
125
2.484
0.0003
15/18
36
43
2.475
0.0004
17/18
24/32
Frontal
6/9
-36 8
222
R
R
Precentral/Middle
Frontal
Gyrus
Middle Occipital Gyrus
6
36
-2
42
13
2.270
0.0015
14/18
18/19
28
-96
18
225
-1.527
<0.0001 17/18
10
6
60
10
63
-1.152
0.0005
15/18
21/42
68
-36
-4
52
-1.002
0.0011
14/18
13
-30 8
-6
116
2.331
0.0004
5/6
Cuneus
R
R
Medial Frontal Gyrus
Middle/Superior Temporal
Gyrus
Healthy
L
Insula/Inferior
Frontal
223
Gyrus
Inferior Frontal Gyrus
R
L
R
Precentral/Middle
Frontal
Gyrus
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Medial/Superior Prefrontal
Gyrus
ACC
44/45/47
4/6
36
6
6/8
-10
58
180
2.184
0.0010
4/6
-16 -8
60
17
2.050
0.0030
5/6
14
54
360
2.431
0.0002
4/6
8
32
224
R
R
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Inferior Parietal Lobule
10
28
58
14
40
2.083
0.0023
4/6
7/39/40
36
-58
44
212
2.386
0.0003
5/6
8/9
-6
52
28
355
2.636
<0.0001 12/12
48
20
12
109
2.256
0.0002
12/12
4
183
2.262
0.0002
12/12
Exposed
L/R
R
L
Medial/Superior
Frontal
gyrus
ACC
24/32
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
-32 22
225
L
Middle/Superior Temporal
Gyrus
R
Precuneus
R
Declive
39
-44 -58
20
13
2.089
0.0006
6/12
31
12
-56
22
10
1.942
0.0017
8/12
6
-72
-20
27
1.784
0.0042
7/12
14
-16
14
849
2.444
<0.0001 12/12
Cuneus
L/R
Thalamus
Caudate Body
Putamen
226
R
R
R
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Superior Temporal Gyrus
Postcentral Gyrus/ Inferior
Parietal Lobule
9
30
32
30
14
-1.538
0.0008
7/12
22/41/42
62
-26
16
118
-1.696
0.0003
8/12
2/40
54
-26
36
20
-1.465
0.0012
9/12
44
-38
44
15
-1.374
0.0020
9/12
9/12
L
Superior Parietal Lobule
7
-32 -72
46
27
-1.452
0.0013
R
Middle Occipital Gyrus
18/19
32
6
277
-2.001
<0.0001 10/12
-84
227
R
Fusiform Gyrus
19
24
L
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
L/R
ACC
L
Precentral Gyrus
L/R
Cuneus/Precuneus/PCC
R
Precuneus/Superior Parietal 7
-58
-8
40
-1.545
0.0008
9/12
-50 10
8
390
3.327
<0.0001 21/21
24/32
10
16
32
101
2.363
0.0011
21/21
6
-38 -6
30
11
2.200
0.0025
21/21
-6
-46
14
297
3.163
<0.0001 21/21
26
-56
48
38
2.592
0.0003
PTSD
7/23/29/
30/31
21/21
228
Lobule
L
Superior Temporal Gyrus
L
Putamen
22
-38 -56
14
12
2.613
0.0003
21/21
-18 0
12
145
3.114
<0.0001 21/21
8
85
2.471
0.0006
21/21
Caudate Body
R
Putamen
26
L
Declive
-34 -60
-18
28
2.182
0.0027
21/21
R
ACC
6
-6
153
-1.708
0.0001
21/21
24/32
-4
30
229
L
R
R
R
L
Medial Frontal Gyrus
10
ACC
32
Precentral Gyrus
Middle/Superior Temporal
Gyrus
Superior Temporal Gyrus
Middle/Inferior
Gyrus
Temporal
-16 48
6
14
-1.276
0.0021
0/21
4
58
-8
24
28
-1.383
0.0008
21/21
21/22
54
-14
-16
50
-1.599
0.0003
21/21
22
50
10
-4
48
-1.440
0.0006
21/21
20/21
-54 -16
-16
53
-1.466
0.0005
21/21
230
L
Sub-Gyral
21
-42 -10
-10
24
-1.381
0.0008
21/21
L
Middle Ocipital Gyrus
18/19
-38 -88
4
55
-1.283
0.0013
21/21
L
Cuneus
19
-12 -94
22
11
-1.079
0.0032
21/21
L
Insula
13
-34 22
4
440
2.790
<0.0001 15/15
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Insula
13
34
12
668
2.215
0.0003
LTM
All Controls
R
12
15/15
231
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Putamen
L/R
Caudate Body/Head
L/R
Thalamus
L/R
Medial Frontal Gyrus
6/9
ACC
24/32
R
Middle Frontal Gyrus
R
Medial Frontal Gyrus
-2
44
34
193
2.382
<0.0001 15/15
9
30
32
30
15
-1.368
0.0009
11/15
10
4
58
8
33
-1.257
0.0018
12/15
232
R
Middle Occipital Gyrus
18/19
32
-84
6
288
-1.843
<0.0001 14/15
R
Fusiform Gyrus
19/37
24
-58
-8
39
-1.367
0.0010
12/15
21/42
62
-26
16
114
-1.499
0.0004
14/15
Parahippocampal Gyrus
R
Middle/Superior Temporal
Gyrus
R
Postcentral Gyrus
2
54
-26
36
15
-1.297
0.0014
11/15
L
Superior Parietal Lobule
7
-32 -72
46
26
-1.293
0.0015
12/15
R
Inferior Parietal Lobule
40
44
44
18
-1.213
0.0023
11/15
-38
233
PTSD
L
Caudate Body
-18 0
10
269
2.903
<0.0001 16/17
Putamen
7/23/29/
L/R
Precuneus/PCC
L
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Inferior Frontal Gyrus
44/45
R
30/31
17/17
4
-40
26
431
2.864
<0.001
-50 10
8
163
2.578
0.0001
17/17
50
16
16
2.300
0.0006
14/17
16
234
L
Precentral Gyrus
6
-38 -6
30
60
2.236
0.0008
16/17
L
Medial Frontal Gyrus
9/10
-4
20
17
2.209
0.0009
12/17
22/39
-40 -56
14
35
2.205
0.0010
15/17
L
Superior/Middle Temporal
Gyrus
52
L/R
ACC
24/32
6
30
-6
16
-1.363
0.0028
10/17
L/R
Medial Frontal Gyrus
6
2
-24
56
11
-1.362
0.0028
15/17
R
Insula
13
34
-22
16
71
-1.687
0.0006
16/17
L
Insula
13
-42 -8
-6
25
-1.359
0.0028
13/17
235
R
L
Superior Temporal Gyrus
21/22
Superior Temporal Gyrus
21/22/38
52
20/21
Middle/Inferior
Temporal
Gyrus
R
R
L
Inferior Parietal Lobule
40
Pre/Postcentral gyrus
3/4
Middle Occipital Gyrus
18/19
6
-2
165
-2.006
0.0001
16/17
-62 -36
-12
27
-1.386
0.0026
13/17
52
-12
-18
33
-1.392
0.0025
12/17
60
-22
26
29
-1.480
0.0017
17/17
6
70
-1.644
0.0008
16/17
-36 -84
STM
236
Healthy
L
Precentral/Middle
Frontal
Gyrus
6/8/9
R
L/R
R
L
Middle Frontal Gyrus
6
ACC
24
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
45/46
-46 4
34
297
3.860
<0.0001 455
40
42
108
3.540
<0.0001 5/5
-16 -8
60
115
3.220
0.0002
4/5
40
16
4
95
3.163
0.0002
4/5
-34 24
4
38
2.445
0.0021
2/5
2
237
R
Precuneus
Inferior/Superior
7
Parietal
Lobule
24
-56
46
351
3.488
<0.0001 5/5
-4
2
44
478
4.312
<0.0001 5/6
4
296
3.357
<0.0001 5/6
39/40
PTSD
L
L
Medial/Superior
Frontal
Gyrus
6/8
ACC
24
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45
Middle Frontal Gyrus
9/46
-44 4
238
R
R
R
Middle Frontal Gyrus
Precentral Middle Frontal
Gyrus
Fusiform Gyrus
8/9
30
14
38
123
3.206
<0.0001 5/6
6
50
2
40
20
2.377
0.0016
37
32
-42
-8
31
3.043
<0.0001 6/6
2/6
Parahippocampal Gyrus
R
Putamen
26
6
8
53
2.933
<0.0001 3/6
R
Caudate Body
16
-10
18
19
2.923
0.0001
3/6
L
Thalamus
-22 -24
2
49
2.785
0.0002
3/6
239
R
Precuneus
L/R
7
26
-58
50
15
2.554
0.0006
2/6
19/39
32
-70
38
78
2.463
0.0010
3/6
19/39
-30 -72
36
51
2.310
0.0022
3/6
L/R
ACC
24/33
4
20
18
57
-1.324
<0.0001 5/6
L/R
ACC
24
4
24
-6
41
-1.271
0.0002
Inferior Frontal Gyrus
47
-32 14
-18
62
-1.311
<0.0001 5/6
Superior Temporal Gyrus
38
5/6
Caudate Head
L
240
R
R
L
L
R
Insula/Inferior
Frontal
Gyrus
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Superior Frontal Gyrus
Medial
Frontal
ACC
Precuneus/PCC
Gyrus/
13/47
40
14
-10
14
-1.180
0.0006
3/6
6
22
-6
64
15
-1.247
0.0002
4/6
6
-12 30
56
15
-1.227
0.0003
3/6
10/32
-14 50
2
13
-1.092
0.0014
2/6
31
10
32
18
-1.165
0.0007
5/6
-46
Autobiographica
l Memory
241
All Controls
R
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45
36
10
12
710
2.102
<0.0001 10/11
-32 22
4
35
1.650
0.0018
8/11
52
-4
28
1.675
0.0016
7/11
Putamen
Caudate Body
Thalamus
L
R
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
47
Inferior Frontal Gyrus
47
Superior Temporal Gyrus
22
18
242
L/R
R
R
Medial/Superior
Frontal
Gyrus
Medial Frontal Gyrus
Middle/Superior Temporal
Gyrus
6/9
4
44
34
362
2.539
<0.0001 11/11
10
8
62
10
13
-1.377
0.0032
6/11
21/22/42
54
-30
4
207
-1.873
0.0002
11/11
L
Superior Parietal Lobule
7
-32 -72
46
17
-1.501
0.0016
8/11
R
Middle Occipital Gyrus
18/19
24
4
223
-1.812
0.0003
10/11
-92
PTSD
243
L
Precentral Gyrus
L
Putamen
6
-36 -6
34
18
1.872
0.0014
12/13
-16 2
8
144
2.461
<0.0001 13/13
-2
-50
16
334
2.442
<0.0001 12/13
7
24
-50
44
32
1.965
0.0008
12/13
22/39
-38 -56
14
17
1.934
0.0010
12/13
Caudate Body
L/R
Precuneus
PCC
R
L
Precuneus/Superior Parietal
Lobule
Middle/Superior Temporal
7/31
23/29/30
/31
244
Gyrus
R
L
R
R
R
Medial Frontal Gyrus
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Precentral/Postcentral
Gyrus
Insula
Middle/Superior Temporal
6
2
10
-22
54
19
-1.655
0.0028
12/13
-24 56
14
132
-2.356
<0.0001 12/13
2/3/4
58
-20
30
75
-2.015
0.0004
11/13
13
34
-22
14
14
-1.598
0.0034
12/13
21/22/38
54
2
-8
127
-2.413
<0.0001 13/13
245
Gyrus
L
Middle Occipital Gyrus
19
-36 -84
6
55
-1.718
0.0020
L
Insula
13
-42 16
6
208
4.753
<0,0001
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Insula
13
38
6
20
3.164
0.0038
Inferior Frontal Gyrus
44
30
119
4.417
0.0003
10/13
Encoding
Healthy
R
L
Middle/Inferior
Gyrus
Frontal
9
10
-54 8
246
Precentral Gyrus
6
L
ACC
24/32
-8
L
Parahippocampal Gyrus
36
Fusiform Gyrus
20/37
L
Putamen
10
34
18
3.280
0.0032
-34 -36
-14
105
4.546
0.0002
-30 -14
-6
48
3.945
0.0010
-56 16
28
32
2.283
0.0003
Hippocampus
PTSD
L
Middle/Inferior
Gyrus
Frontal
9
2/3
247
R
Superior Frontal Gyrus
6/8
4
16
52
30
2.495
0.0001
2/3
L/R
Medial Frontal Gyrus/ACC
6/24
-4
0
42
55
2.221
0.0004
2/3
L
Insula
13
-44 6
4
26
2.159
0.0006
1/3
Inferior Frontal Gyrus
44
R
Lingual Gyrus
18
16
-76
-8
18
2.241
0.0004
1/3
R
Parahippocampal Gyrus
19/37
32
-42
-6
28
2.671
<0.0001 2/3
L
Putamen/Claustrum
8
31
2.275
0.0003
-34 -4
2/3
248
L
Thalamus/Parahippocampa
l Gyrus
27/30
-22 -24
2
150
2.472
0.0001
2/3
28
4
8
53
2.052
0.0009
2/3
22
20
16
-1.433
0.0003
R
Putamen
L/R
ACC
24/33
-4
L
Inferior Frontal Gyrus
47
-34 14
-16
13
-1.429
0.0006
1/3
Superior Temporal Gyrus
38
46
16
-8
11
-1.429
0.0006
1/3
10
-6
64
18
-1.434
0.0001
1/3
R
R
Medial/Middle/Superior
6
249
Frontal Gyrus
L
Supramarginal/
Parietal Lobule
Inferior
40
-50 -46
50
14
-1.429
0.0006
R
Uncus
28
30
6
-20
11
-1.429
0.0006
R
Precuneus
7
8
-74
48
10
-1.434
0.0001
1/3
R
Caudate Head
14
20
-2
23
-1.428
0.0007
2/3
R
Cerebellar Tonsil
26
-58
-32
13
-1.435
<0.0001 2/3
250
L
Culmen
R
-16 -60
-8
14
-1.430
0.0005
1/3
4
-46
-26
56
-1.433
0.0002
2/3
-12
30
12
2.096
0.0018
3/5
Retrieval
All Controls
L
ACC
23
-4
L
Insula
13
-40 22
6
375
3.563
<0.0001 5/5
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
Superior Temporal Gyrus
22
-24 -28
-14
331
3.113
<0.0001 5/5
L
Hippocampus
Parahippocampal Gyrus
28/35/36
251
R
Hippocampus
34
L
Caudate Body
R
ACC
R
R
Middle/Superior
Frontal
Gyrus
Middle Temporal Gyrus
-24
-10
93
2.258
0.0007
5/5
-16 -12
24
17
2.382
0.0003
2/5
24/32
16
4
38
27
-1.138
<0.0001 4/5
9
24
44
36
11
-1.145
<0.0001 4/5
8
26
26
44
23
-1.134
0.0001
4/5
37
42
-64
6
34
-1.138
0.0001
4/5
Middle Occipital Gyrus
252
L
L
Superior/Transverse
Temporal Gyrus
Middle
Occipital
Gyrus/Cuneus
22/41
-56 -20
10
34
-1.145
<0.0001 4/5
17/18/19
-26 -88
6
60
-1.129
0.0002
2/5
R
Middle Occipital Gyrus
18
32
-84
4
17
-1.145
<0.0001 4/5
R
Lingual Gyrus
18
18
-76
-8
16
-1.044
0.0010
4/5
L
Declive
-12
40
-1.138
0.0001
4/5
Fusiform Gyrus
-34 -66
19
253
PTSD
L
L
Middle/Inferior
Frontal
Gyrus
Medial/Superior
Frontal
Gyrus
9/44/45
-50 16
14
228
2.633
<0.0001 4/5
10
-26 50
18
35
2.440
0.0004
3/5
L
Medial Frontal Gyrus
6
-4
6
60
29
2.183
0.0016
2/5
L/R
PCC
23/30/31
4
-40
26
41
2.215
0.0013
2/5
28
22
-26
-10
14
2.232
0.0012
2/5
R
Hippocampus/Parahippoca
mpal Gyrus
254
L
Declive/Uvula
-20 -68
-24
149
2.297
0.0008
L
Superior Temporal Gyrus
22/41/42
Insula
13
Postcentral Gyrus
40
R
Insula
R
R
2/5
-52 -28
24
248
-1.104
<0.0001 4/5
13
36
-36
18
13
-1.091
0.0001
3/5
Middle Frontal Gyrus
8
22
28
42
26
-1.084
0.0002
4/5
Cuneus
17/18
8
-86
8
44
-1.095
<0.0001 4/5
255
R
Lingual Gyrus
R
Cerebellar Tonsil
18
14
-78
-8
16
-1.104
<0.0001 4/5
12
-58
-42
20
-1.007
0.0008
4/6
38
-8
52
530
6.178
<0.0001 3/3
6
10
-2
64
10
2.176
0.0017
4/5
Working
Memory
Healthy
R
R
Precentral/Middle
Frontal
Gyrus
Medial/Superior
Gyrus
Frontal
256
L/R
L
R
ACC/Medial/Superior
Frontal Gyrus
Precentral/Middle
Frontal
Gyrus
6/24/32
-16 -8
58
199
4.590
<0.0001 2/3
4/6/9
-38 6
36
135
4.281
0.0001
32
-58
46
364
4.459
<0.0001 2/3
6/24/32
4
0
50
350
4.984
<0.0001 3/3
8/9
34
22
36
372
5.918
<0.0001 3/3
Precuneus/Inferior Parietal 7/19/39/
Lobule
40
2/3
PTSD
R
R
ACC/Medial/Superior
Frontal Gyrus
Precentral/Middle/Superior
Frontal Gyrus
257
R
Precuneus/Inferior/Superio
7/19/39/
r Parietal Lobule
40
L
R
Culmen
32
-60
36
204
6.423
<0.0001 3/3
-32 -60
44
184
4.202
0.0002
3/3
32
-20
13
2.258
0.0037
1/3
-38
Hem: hemisphere; BA: Brodmann areas; JK: Jakknife sensitivy analysis; PTSD: posttraumatic stress disorder; LTM: long-term
memory; STM: short-term memory; ACC: anterior cingulate cortex; PCC: posterior cingulate cortex; R: right; L: left
258
Article 2 - Supplementary Table2. Within-group peak coordinates for clusters positively and negatively activated during a
memory paradigm.
(all p<0.005, 10 voxels cluster extend and results from the Jackknife [JK] analyses as a measure of the robustness)
Hem
Cluster Region
BA
Cluster
Talairach
Coordinates
x
y
z
size
(voxels)
Peak zscore
p
JK
Global Memory
PTSD
>
All
Controls
L/R
ACC
24
6
-4
30
77
1.936
0.0002
L
Insula
13
-36
16
-8
13
1.544
0.0023
Inferior Frontal Gyrus
47
20/20
20/20
259
L
Supramarginal Gyrus
L
Declive
R
Medial/Superior Frontal
Gyrus
40
-62
-44
30
167
2.047
<0.0001
-8
-48
-16
41
1.591
0.0018
10
12
52
-2
13
-1.743
0.0018
R
Precentral gyrus
44/47
52
10
12
17
-1.690
0.0023
R
Superior Temporal Gyrus
41
44
-36
16
23
-1.875
0.0009
18
-30
-82
2
350
-2.657
<0.0001
L
Middle/Inferior Occipital
Gyrus
20/20
20/20
20/20
20/20
20/20
20/20
260
L
Putamen
-28
-16
-6
31
-1.794
0.0013
20/20
Hippocampus
PTSD > Healthy
Supramarginal
L
Gyrus/Inferior Parietal
6/8
40
-60
-36
38
40
20
0.0021
Lobule
L
Culmen
-26
-56
-22
20
1.853
0.0008
L
Hippocampus/Amygdala
-28
-14
-12
58
-2.149
0.0002
-36
22
46
67
-1.872
0.0009
L
Middle Frontal/Precentral
Gyrus
8/9
5/8
6/8
6/8
261
R
L
L
Insula
13
Superior Temporal Gyrus
41
ACC
24/32
Medial Frontal Gyrus
9
Middle/Inferior Occipital
Gyrus
46
-40
20
27
-1.761
0.0019
-4
36
12
53
-1.731
0.0014
18
-28
-84
4
157
-2.104
0.0002
5/8
6/8
PTSD > Exposed
L
ACC/Medial Frontal Gyrus
9/32
-6
34
28
13
1.361
0.0008
R
Medial Frontal Gyrus
9
18
40
16
21
1.497
0.0004
10/13
10/13
262
R
Mid Cingulate/PCC
23/31
4
-16
30
214
2.058
<0.0001
L
Inferior Parietal Lobule
40
-64
-42
24
105
1.624
0.0001
L
Lingual Gyrus
19
-16
-58
-6
18
1.183
0.0025
R
Cuneus
18
8
-84
10
14
1.388
0.0007
R
Insula
13
52
10
12
434
-2.402
<0.0001
Superior Temporal Gyrus
22
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
13/13
11/13
11/13
11/13
13/13
263
L
Superior Frontal
Gyrus/ACC
10/32
12
52
-2
41
-1.790
0.0005
R
ACC
32
14
18
32
32
-1.968
0.0002
R
Inferior Parietal Lobule
40
56
-26
30
40
-1.857
0.0003
37
-38
-76
-4
81
-1.736
0.0007
40
-64
-42
24
292
L
Middle/Inferior Occipital
Gyrus
10/13
12/13
11/13
11/13
LTM
PTSD
>
Controls
L
Supramarginal Gyrus
2.250
<0.0001
16/16
264
Inferior Parietal Lobule
L/R
ACC/Mid Cingulate
23/24
PCC
23/31
Precuneus
7
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
R
Medial Frontal gyrus
R
Postcentral Gyrus
L
-2
-36
38
421
-42
14
8
15
9/32
18
40
16
14
2/3
48
-22
46
24
2.019
1.507
1.551
1.868
<0.0001
0.0012
0.0009
0.0001
16/16
13/16
12/16
15/16
265
R
Cuneus
L
Declive
17/18
8
-84
10
83
-16
-58
-6
175
44/45
52
10
12
62
10/32
12
52
-2
52
18/19
-28
-82
0
264
1.762
1.551
0.0002
0.0009
16/16
14/16
Culmen
R
R
L
Precentral/Inferior Frontal
Gyrus
Medial/Superior Frontal
Gyrus/ACC
Middle/Inferior
Occipital/Fusiform Gyrus
-1.966
-1.799
-2.038
0.0001
0.0004
<0.0001
16/16
14/16
16/16
266
L
Putamen/Hippocampus
-22
-2
-6
18
L
Cuneus/Lingual Gyrus
17
-14
-94
4
19
R
Superior Temporal Gyrus
22
56
-8
6
12
Precentral Gyrus
6
L
Superior Temporal Gyrus
21/22
-54
-26
2
15
R
Cerebellar Tonsil
36
-40
-32
49
-1.578
0.0014
14/16
STM
PTSD
>
Controls
1.936
1.892
1.875
1.997
0.0012
0.0016
0.0018
0.0007
8/8
267
L
Middle Frontal/Precentral
Gyrus
4/6
-38
-8
50
159
L
Inferior Frontal Gyrus
9/45
-46
16
22
12
L/R
ACC
24/32
6
20
18
71
39
-42
-62
26
62
40
-56
-26
32
102
L
L
Middle Temporal/Angular
Gyrus/Precuneus
Inferior Parietal Lobule
-2.131
-1.630
-1.708
-2.211
-1.861
<0.0001
8/8
0.0021
0.0014
8/8
<0.0001
0.0005
8/8
Autobiographica
l Memory
PTSD
>
Controls
268
R
Medial Frontal Gyrus/ACC
9/24
16
36
16
39
-6
34
28
14
4
-16
30
329
44
-42
14
8
10
22
-62
-46
20
56
L
L/R
ACC/Mid Cingulate/PCC
L
Precentral Gyrus
23/24/31
/33
1.268
1.302
1.609
1.268
0.0010
0.0007
<0.0001
0.0010
7/9
6/9
8/9
7/9
Inferior Frontal Gyrus
L
Superior Temporal Gyrus
1.332
0.0008
7/9
Supramarginal
Gyrus/Inferior Parietal
40
Lobule
269
R
Cuneus
L/R
Medial Frontal Gyrus/ACC
R
R
L
Precentral/Inferior Frontal
Gyrus
Postcentral Gyrus/Inferior
Parietal Lobule
Inferior Occipital Gyrus
17/18
8
-84
10
39
-2
48
4
303
44
52
10
12
276
2/40
58
-26
30
126
19
-40
-78
-4
29
9/10/24/
32
1.268
-2.465
-1.878
-1.752
-1.528
0.0009
<0.0001
0.0002
0.0006
0.0023
7/9
8/9
8/9
8/9
7/9
Encoding
PTSD
>
Controls
270
L
Middle/Superior Temporal
Gyrus
21/22
-52
-30
4
60
L
Inferior Frontal Gyrus
9/44/45
-60
14
24
27
L
Middle Frontal Gyrus
6
-36
-2
54
15
L
Middle Temporal Gyrus
39
-38
-76
30
113
-30
-36
-6
17
2.314
-1.872
-1.598
-2.391
<0.0001
0.0015
0.0046
0.0001
4/5
2/5
3/5
5/5
Angular Gyrus
L
Hippocampus
-1.961
0.0010
3/5
Retrieval
PTSD
>
271
Controls
L
Inferior Parietal Lobule
40
-64
-32
32
190
2.122
<0.0001
8/8
Supramarginal Gyrus
L
Insula
13
-34
14
-8
18
R
Postcentral Gyrus
2/3
50
-24
46
31
L
Precuneus
7
-10
-48
38
97
PCC
31
-28
-62
-24
184
L
Culmen/Uvula/Declive
1.625
2.042
1.817
1.964
0.0024
0.0002
0.0008
0.0003
5/8
7/8
4/8
8/8
272
R
Superior Frontal Gyrus
6
6
18
58
25
L
Middle Frontal Gyrus
8/9
-36
20
44
27
R
Middle Frontal Gyrus
46
56
40
18
16
R
Superior Temporal Gyrus
41
42
-36
10
20
Insula
13
Inferior Occipital Gyrus
17
14
-90
-8
58
Lingual Gyrus
18
R
-1.722
-1.545
-1.368
-1.682
-2.192
0.0004
0.0011
0.0033
0.0005
<0.0001
7/8
7/8
4/8
7/8
7/8
273
L
Middle Occipital Gyrus
18
-28
-84
0
10
L
Inferior Occipital Gyrus
18
-30
-84
-14
18
Fusiform Gyrus
19
L
Hippocampus
-30
-14
-16
28
R
Culmen/Tuber
38
-56
-24
12
-1.568
-1.447
-1.439
-1.517
0.0010
0.0022
0.0023
0.0013
6/8
4/8
6/8
5/8
Working
Memory
PTSD
>
Controls
274
L
Medial Frontal Gyrus
10
-8
54
-8
10
L/R
ACC
25/32
-2
14
-10
14
R
Middle Temporal Gyrus
21
62
-2
-12
14
22
60
-30
4
10
R
Middle/Superior Temporal
Gyrus
R
Putamen
-30
8
-4
10
L
Culmen
-6
-52
-8
64
16
-40
-22
22
R
1.193
1.193
1.280
1.259
1.194
1.194
1.194
0.0005
0.0008
<0.0001
<0.0001
0.0003
0.0003
0.0003
3/3
3/3
3/3
3/3
3/3
3/3
3/3
275
R
Declive
40
-74
-22
21
R
Cerebellar Tonsil
44
-52
-36
21
9/10
-30
46
26
85
8/9
-38
24
36
97
4/6
-34
-14
48
150
14
-72
28
55
L
L
L
R
Middle/Superior Frontal
Gyrus
Precentral/Middle Frontal
Gyrus
Precentral/Postcentral
Gyrus
Cuneus/Precuneus
7/18/19/
31
1.194
1.193
-1.481
-1.392
-1.439
-1.033
0.0003
0.0007
0.0003
0.0006
0.0004
0.0025
3/3
3/3
3/3
3/3
3/3
3/3
276
Hem: hemisphere; BA: Brodmann areas; JK: Jakknife sensitivy analysis; PTSD: posttraumatic stress disorder; LTM: long-term
memory; STM: short-term memory; ACC: anterior cingulate cortex; PCC: posterior cingulate cortex; R: right; L: left
277
Article 2 - Supplementary Table3. Between group and contrasts comparison meta-analyses for memory paradigm
with less than 8 studies included.
Peak coordinates are for clusters positively and negatively activated during memory paradigms (all z-score < -2.00 and
> 2.00)
Hem
Cluster Region
BA
Cluster
Talairach
Coordinates
x
y
size
(voxels)
Peak zscore
p
z
Between group comparisons
Encoding
PTSD > Healthy
L
Insula
13
Inferior Frontal Gyrus
44/45/47
-42 18
4
133
-4.073
0.0004
278
L
Precentral gyrus
Middle/Inferior
6
Frontal
gyrus
L
-56 8
32
53
-3.564
0.0012
-34 -34
-16
52
-3.873
0.0006
-34 -64
-16
126
2.315
<0.0001
-46 -2
-4
40
-2.109
0.0003
9
Fusiform Gyrus
37
Parahippocampal Gyrus
36
Retrieval
PTSD
>
All
Controls
L
Declive
L
Insula
13
279
Superior Temporal Gyrus
22
Working
Memory
PTSD > Healthy
L
R
L
Culmen
Precentral/Middle
Gyrus
Frontal
6
-32 -44
-30
48
36
-8
60
133
-36 -4
48
24
2.163
-4.638
-2.651
0.0014
<0.0001
0.0002
Comparison contrasts
Encoding
PTSD
>
280
Controls
L
L
Middle/Superior Temporal
Gyrus
Middle Temporal Gyrus
21/22
-52 -30
4
60
39
-38 -76
30
113
2.314
-2.391
<0.0001
0.0001
Angular Gyrus
Working
Memory
PTSD
>
Controls
No suprathreshold cluster
Hem: hemisphere; BA: Brodmann areas; JK: Jakknife sensitivy analysis; PTSD: posttraumatic stress disorder; R: right;
L: left
281
282
Article 2 - Figure 1. Consort Chart Showing Functional Magnetic Resonance Imaging Study
Selection and Exclusion of Data Sets.
283
Article 2 - Figure 2. Positive and negative associations between PTSD symptom severity and
brain functioning during memory paradigms as measured by meta-regressions.
Positive associations (in red) between symptom severity and left caudate and
precuneus/posterior cingulate cortex were found during Global Memory (A) and Long-Term
Memory (B), with left caudate only during Autobiographical Memory (C). Negative
associations (in blue) were found with left middle/superior frontal cortex (BA10) during
Long-Term Memory (B), with dorsal Anterior Cingulate Cortex in Autobiographical Memory
(C) and with right fusiform gyrus in Short-Term Memory (D). The overlays of these metaregressions were stringently thresholded at p<0.0005, with a cluster extend of 10 voxels.
284
Article 2 - Figure 3. Positive and negative associations between the presence of comorbid
depression and brain functioning during memory paradigms as measured by meta-regressions.
Positive
associations
(in
red)
between
presence
of
comorbid
depression
and
precuneus/posterior cingulate cortex were found during Long-Term Memory (B), right inferior
frontal gyrus and right caudate/putamen during Autobiographical Memory (C) and with left
precuneus during Short-Term Memory (D). Negative associations (in blue) were found with
left inferior frontal gyrus (BA9/44) and left inferior/superior parietal lobule (BA7/40) during
Global Memory (A), with left middle/superior frontal gyrus (BA10) during Long-Term
Memory, and with left insula/inferior frontal gyrus (BA13/47) during Autobiographical
Memory (C). The overlay of these meta-regressions were stringently thresholded at p<0.0005,
with a cluster extend of 10 voxels.
285
Article 2 - Figure 4. Illustrations of meta-analytical results showing main effects of PTSD on
Intrinsic Connectivity Networks during memory tasks.
Compared to All Controls, PTSD patients show deficient coupling in the ‘Central-Executive
Network’ (CEN; top panel), decreased activation in the whole ‘Salience Network’ (SN;
middle panel), as well as deregulation of the ‘Default-Mode Network’ (DMN; bottom panel).
IPL: inferior parietal lobule; DLPFC: dorsolateral prefrontal cortex (middle/superior frontal
gyrus); dACC: dorsal anterior cingulate cortex; FIC: fronto-insular cortex; PCC: posterior
cingulate cortex; vACC/mPFC: ventral anterior cingulate cortex/medial frontal gyrus
286
Discussion Générale et Perspectives
Les pathologies liées au stress tel le PTSD ont pour conséquences des altérations
morphologiques, fonctionnelles et de connectivité (structurale et fonctionnelle) de structures
cérébrales impliquées dans différents processus dont les processus d’apprentissage, de
mémorisation (à court- ou long-terme), de régulation des émotions ou encore des fonctions
exécutives incluant les processus d’inhibition, d’attention ou de mémoire de travail. Ces
régions cérébrales (hippocampe, amygdale, mPFC incluant le CCA) sont le cœur du « circuit
de peur » (LeDoux, 1998), sur lequel est basé le modèle neurobiologique du PTSD (Rauch et
al., 2006).
Les traitements de première ligne existants pour les troubles anxieux et le trouble dépressif
majeur, normalisent les altérations fonctionnelles et structurales des régions du « circuit de
peur » (Quidé et al., 2012). En particulier dans le cas du PTSD, les psychothérapies ont un
effet « top-down » permettant un meilleur recrutement des aires cognitives préfrontales
(Farrow et al., 2005; Felmingham et al., 2007; Lansing et al., 2005; Levin et al., 1999; Oh and
Choi, 2007), en particulier au CCA et du DLPFC, et une diminution du fonctionnement des
aires limbiques (Felmingham et al., 2007), ayant pour conséquence un niveau d’activation
normalisé, comparable mais pas nécessairement équivalent, aux sujets contrôles, et nécessaire
pour permettre à l’action inhibitrice du cortex frontal sur les structures émotionnelles
limbiques d’être performante, et au processus d’extinction du comportement pathologique de
pouvoir se mettre en place ; alors que les pharmacothérapies ont un effet « bottom-up » et
vont permettre la diminution du fonctionnement excessif de l’amygdale (Seedat et al., 2004),
réduisant ainsi son influence sur les structures frontales qui lui sont connectées (CCA,
DLPFC). Ces traitements normalisent également la taille des hippocampes ou du CCA
(Bossini et al., 2007a; Bossini et al., 2007b; Bremner et al., 2005; Bryant et al., 2008; Nardo
et al., 2010; Vermetten et al., 2003).
Il est à noter que les structures qui se trouvent normalisées suite au succès de ces différents
traitements, font également partie de différents circuits cérébraux plus larges, les « réseaux de
connectivité intrinsèque » (voir pour revue Menon, 2011), connus pour être différemment
affectés dans plusieurs psychopathologies. Un modèle dit de « triple réseau unifié », dont les
dérèglements seraient responsables de ces psychopathologies, comprend le réseau « d’éveil
287
cognitif », le CEN (Fox et al., 2005), le réseau de « repos cérébral », le DMN (Raichle et al.,
2001), et le réseau responsable de la transition entre ces deux états, le réseau de « saillance »
ou SN (Seeley et al., 2007). Nous avons pu montrer que ces différents réseaux étaient affectés
dans le PTSD lors de l’exécution de tâches de mémoire (Quidé et al., 2013, soumis).
En particulier, le SN est composé des cortex insulaires/cortex frontaux inférieurs, ensemble
constituant le cortex fronto-insulaire (FIC pour fronto-insular cortex ; BA 13/47), du CCA
dorsal, en plus de structures limbiques tels l’amygdale ou l’aire tegmentale ventrale/noyau
accumbens (Menon and Uddin, 2010).
Lors d’une tâche de mémoire, les patients PTSD présentent une diminution d’activation du
FIC suggérant un passage de l’« état de repos » à l’« état d’éveil cognitif » déféctueux, et le
fonctionnement du CCA dorsal est négativement associé à une plus grande sévérité des
symptômes. Ces résultats corroborent le fait que ces patients ont des difficultés à utiliser leurs
ressources attentionnelles et de mémoire de travail (Clark et al., 2003; Koso and Hansen,
2006; Landré et al., 2012; Moores et al., 2008; Morey et al., 2009; Polak et al., 2012).
Le DMN est quant à lui composé du précuneus/PCC, du vmPFC, incluant le CCAv, des aires
pariétales inférieures ainsi que du lobe temporal médial, incluant l’hippocampe (Buckner et
al., 2008; Raichle et al., 2001). Ce réseau est d’autant plus déactivé que la demande cognitive
est élevée (McKiernan et al., 2006). Ainsi, lors d’une tâche de mémoire, l’information est
mieux mémorisée lorsque ce système est fortement déactivé (Daselaar et al., 2004; Daselaar et
al., 2009), alors qu’un défaut de déactivation de ce réseau est associé à de moins bonnes
performances chez des sujets sains (Eichele et al., 2008; Weissman et al., 2006).
Notre méta-analyse a pu mettre en évidence que les patients PTSD montraient un défaut de
déactivation du précuneus/PCC pendant l’exécution d’une tâche de mémoire. Il est intéressant
de noter que cette structure s’active lorsque du matériel se rapportant au soi est utilisé (Spreng
et al., 2009). Ainsi, lorsqu’un paradigme de mémoire autobiographique, ou de provocation de
symptômes, basé sur le traumatisme vécu par le patient est utilisé, les patients montrent une
hyperactivation du précuneus/PCC. Des analyses de méta-régression ont montré que ce
pattern d’activation était positivement associé à la sévérité des symptômes et à la présence
d’un trouble dépressif comorbide, et que l’effet retrouvé chez ces patients pouvait être
influencé grandement par la présence de dépression comorbide dans les échantillons étudiés
(Lanius et al., 2007). L’autre structure majeure de ce réseau, le vmPFC, présentait une forte
288
diminution d’activation en comparaison à des sujets contrôles, négativement associée à la
sévérité des symptômes pendant les tâches de mémoire autobiographique. Alors que le
précuneus/PCC et le vmPFC montrent un fort couplage fonctionnel chez des sujets sains
(Raichle et al., 2001), nos résultats montrent qu’il existe un déséquilibre du fonctionnement
entre ces structures dans le PTSD, en accord avec des études de connectivité fonctionnelle
(Daniels et al., 2010; Sripada et al., 2012).
Enfin, le dernier réseau cérébral de ce modèle, le CEN, est composé des aires frontales
cognitives (DLPFC et cortex orbitofrontal (OFC)), des aires pariétales associatives (BA7/40),
du cervelet et de structures sous-corticales comme le noyau caudé et le thalamus (Seeley et
al., 2007). Ce réseau permet la maintenance et la manipulation de l’information lors de
processus cognitifs de haut niveau, telle une tâche de mémoire de travail or lors d’une prise de
décision.
Les résultats de notre méta-analyse ont permis de mettre en évidence une dérégulation au sein
de ce réseau pour les patients souffrant de PTSD. En particulier les aires pariétales se trouvent
hyper-activées et les aires frontales montrent une activité diminuée lors de l’exécution d’une
tâche de mémoire. Dû à la présence des fortes connexions entre les aires pariétales et frontales
de ce réseau pendant une tâche cognitive (Seeley et al., 2007), nous faisons l’hypothèse qu’un
recrutement pariétale inefficace réduit l’engagement des aires frontales, nécessaires pour une
réalisation optimale d’une tâche cognitive. De plus, l’activité du noyau caudé gauche,
structure sous-corticales de ce réseau, bien que ne montrant pas de différence significative au
niveau de leur engagement dans une tâche de mémoire, s’est trouvée positivement associée à
la sévérité des symptômes lors d’une tâche de mémoire, renforçant ainsi la présomption d’un
déséquilibre global, cortical et sous-cortical de ce réseau dans le PTSD.
Ainsi cette méta-analyse a pu montrer que les patients souffrant de PTSD présentent des
patterns d’activité cérébrale dysfonctionnels lors d’une tâche de mémoire, en particulier au
sein du réseau triple de psychopathologie : ils présentent une hypo-activation du SN (FIC et
CCA dorsal), une hyper-activation, associée positivement à la sévérité des symptômes, des
structures postérieures du DMN (précuneus/PCC) et une hypo-activation, associées
négativement à la sévérité des symptômes, des structures antérieures de ce réseau
(vmPFC/CCA ventral), conduisant à un défaut de connectivité entre ces deux structures, et
289
enfin, une hyperactivité des aires pariétales et une hypoactivité des aires frontales du CEN, là
encore conduisant à un couplage fonctionnel défectueux. Il est ainsi possible que le SN, qui
est le chef d’orchestre maintenant le bon équilibre dans le fonctionnement parallèle de ces
réseaux, soit le réseau-clé responsable des altérations cognitives, et des fonctions exécutives
en général, liées au PTSD.
Ainsi les traitements actuels pour le PTSD permettent de normaliser partiellement et
différemment les structures présentant un pattern d’activation pathologique, ceci pouvant être
dû au fait que ces traitements ne ciblent que certaines structures et/ou voies de
neurotransmetteurs sélectivement. En incorporant les différents modèles neurobiologiques liés
au PTSD et les différents réseaux structurels et fonctionnels associés, nous pouvons être en
mesure de développer de nouvelles approches thérapeutiques qui permettent d’influencer les
dysfonctionnements cérébraux pathologiques dans leur ensemble. Ainsi, les perturbations
fonctionnelles observées du SN pourraient être responsables d’un « non-engagement
cognitif » des patients lorsqu’ils doivent exécuter une tâche cognitive de haut niveau, et
influer sur les patterns d’activation des autres réseaux qui dépendent de son bon
fonctionnement. Une approche thérapeutique intéressante pourrait être de combiner une
psychothérapie ciblant le fonctionnement du CCA, comme l’EMDR (Stickgold, 2002; Van
Der Kolk et al., 1997), et l’administration intra-nasale d’ocytocine (Olff, 2012), une hormone
qui est en mesure de réduire l’activité de l’amygdale et du FIC lors d’évènements stressants
(Riem et al., 2011). Nous émettons l’hypothèse qu’une « normalisation » du fonctionnement
du SN permettrait de retrouver l’équilibre entre les réseaux nécessaire à la réalisation de
tâches cognitives.
Ces résultats et hypothèses sont cependant sujets à certaines limitations dont la présence d’une
forte comorbidité chez les patients PTSD (Kessler et al., 2005), en particulier avec le trouble
dépressif majeur et l’utilisation et/ou abus de substances (de Graaf et al., 2002), en particulier
alcool et cannabis. Les troubles dépressifs augmentent les difficultés cognitives des patients
PTSD (Nijdam et al., 2013) et nous avons pu mettre en évidence grâce aux analyses de métarégression que la présence d’un tel trouble était négativement associée avec le fonctionnement
des aires frontal et pariétales du CEN dans presque tous les paradigmes de mémoire et du FIC
gauche lors d’une tâche de mémoire autobiographique. En plus de ces associations négatives,
nous avons montré une association positive avec le fonctionnement du précuneus/PCC, du
290
noyau caudé et du putamen droits, structures limbiques faisant partie respectivement du CEN
et du SN (Seeley et al., 2007). Ainsi, de part les liens anatomiques du noyau caudé et du
DLPFC (Haber, 2009; Haber and Knutson, 2010) et de part sa fonction dans la sélection des
informations pertinentes lors de la récupération en mémoire (Ashby and Ell, 2001; McNab
and Klingberg, 2008), la présence de dépression comorbide pourrait influer sur le défaut de
recrutement résultant en une hypo-activation du DLPFC, comme nous l’avions montré lors de
la méta-analyse. De plus, en accord partiel avec les travaux de Lanius et collègues (Lanius et
al., 2007), les analyses de méta-régression ont pu mettre en avant que le FIC pourrait jouer le
rôle de marqueur spécifique des troubles dépressifs comorbides du PTSD, dépendamment de
la valence émotionnelle/motivationnelle de la tâche à effectuer.
Comme mentionné en introduction de cette thèse, la plupart des études réalisées ces vingt
dernières années ce sont intéressées à des populations majoritairement composées d’hommes
confrontés à des évènements traumatiques lors de combats militaires. Cependant, dans les
pays en état de paix, ce sont les femmes qui sont le plus exposées (voir Introduction Exposition traumatique et État de Stress Post-Traumatique - Epidémiologie). Des différences
entre les sexes sont maintenant bien admises et établies (Ditlevsen and Elklit, 2012; Olff et
al., 2007) et nos analyses de méta-régression ont pu également apporter de nouvelles
évidences de différences concernant l’activité cérébrale. Ainsi les femmes montrent une plus
grande association de leur genre avec l’activité du FIC (quelque soit leur statut clinique) et du
thalamus (uniquement chez les femmes exposées à un événement traumatique mais ne
développant pas de PTSD), indiquant une plus grande sensibilité des femmes à une
dérégulation su SN que les hommes.
L’étude de cette population dans notre protocole de recherche n’est alors pas un choix anodin.
Bien que difficile à recruter dans un protocole de recherche longitudinal, les femmes victimes
d’abus/aggressions sexuels représentent une population proche de la population générale,
contrairement à l’exposition à des combats armés. Ainsi, grâce à son design, l’étude en cours
devrait nous permettre de comprendre quels sont les changements fonctionnels et
morphologiques précoces suivant l’exposition traumatique, et de suivre l’évolution de ces
changements au cours du développement du PTSD. Une question majeure à laquelle ce
protocole permettra de répondre, est de savoir si l’hyper-activation de l’amygdale au moment
de l’exposition à l’événement traumatique va perturber le fonctionnement normal du CCA, ou
291
bien si c’est une modification dans la fonctionnalité du CCA qui va provoquer un défaut de
l’inhibition de l’amygdale ? Cette question est centrale car, comme nous l’avons vu le CCA
joue un rôle essentiel dans différentes activités du cerveau normal et pathologique, tel que
dans la mémoire de travail et les processus attentionnels, présente des interactions importantes
au sein des différents réseaux cérébraux et a un rôle cible dans l’efficacité des traitements du
PTSD. De plus, les altérations morphologiques et fonctionnelles communément rapportées
ont le plus souvent été explorées dans des études cas témoins, avec des troubles installés
associés à des comorbidités élevées, mais peu d’études ont exploré la neuro-anatomie
morphologique et fonctionnelle associées au PTSD dans sa phase initiale. Le design
longitudinal de ce protocole va également nous permettre de suivre l’évolution des altérations
des circuits cérébraux impliqués dans la pathologie, et nous permettra de comprendre les
mécanismes liés à la résilience des sujets qui se remettront naturellement et de confirmer les
rôles de prédicteur du CCA dans le développement du trouble.
En particulier, les tâches cognitives utilisées pour ce protocole vont couvrir un large spectre
des fonctions exécutives et cognitives affectées dans le PTSD.
La tâche de n-back, tâche de mémoire de travail, devrait nous permettre de consolider les
indications observées lors de la méta-analyse, qui n’avait pu permettre l’inclusion que de 3
études d’imagerie utilisant un paradigme de mémoire de travail, alors que les déficits en ce
domaine sont reconnus dans le PTSD. Nous émettons l’hypothèse de dysfonctionnements liés
à la pathologie montrant une augmentation d’activité des aires pariétales (IPL) et une
diminution d’activation des aires frontales (DLPFC) communément utilisées dans ce type de
tâche, mais également des patterns d’activation anormaux du CCA et du FIC (diminution), et
du précuneus/PCC (exagérée). Des analyses de connectivité fonctionnelle dépendant de la
tâche (PPI pour psychophysiological interaction ; Gitelman et al., 2003; McLaren et al., 2012)
permettront de mettre en évidence les défauts de connectivité intra- et inter-réseaux.
La tâche du go-nogo émotionnel, tâche d’inhibition/attention, met en avant le fonctionnement
du CCA dorsal et des réseaux nécessaires au contrôle cognitif, impliquant des structures
pariétales (sulcus intraparietal, IPL), occipitales (V1-V2, gyrus fusiforme) et frontales (champ
oculaire frontal, DLPFC, IFG). La valence émotionnelle ajoutée à ce paradigme devrait nous
permettre de comprendre l’influence d’un distracteur émotionnel (positif ou négatif) sur le
292
fonctionnement cérébral nécessaire à l’exécution de cette tâche, en particulier l’influence de
l’activité (exagérée) amygdalienne. Ainsi, ce paradigme devrait permettre de comprendre quel
est le rôle de l’interférence émotionnelle sur les circuits cérébraux impliqués, et en particulier,
grâce à des analyses de connectivité fonctionnelle (PPI), l’influence du fonctionnement
amygdalien sur les structures frontales associées à la régulation émotionnelle (vmPFC),
connues pour être défaillante dans le PTSD (Rauch et al., 2006). Nous émettons l’hypothèse
qu’une activité exagérée de l’amygdale suivant l’exposition traumatique va interférer sur le
fonctionnement normal du vmPFC, qui ne sera alors plus capable de réguler le
fonctionnement amygdalien correctement. L’activité exagérée de l’amygdale conduisant à un
dérèglement du fonctionnement de structures cognitives, tel le CCA dorsal, qui lui sont
anatomiquement connectés via le tractus cingulaire de fibres blanches (Catani et al., 2013),
entraînant ainsi un déséquilibre des réseaux dont le CCA dorsal dépend fonctionnellement
comme le SN (Seeley et al., 2007). L’analyse des données de tractographie DTI devrait
confirmer cette hypothèse des altérations post-traumatiques structurales le long de ce tractus,
potentiellement responsables du développement des dysfonctionnements fonctionnels des
réseaux cérébraux associés aux fonctions cognitives retrouvées altérées dans le PTSD.
La tâche d’imagerie mentale active quant à elle, permettra de caractériser les patterns
d’activation de mémoire autobiographique, en particulier du PCC et des régions qui lui sont
associées : jonction parieto-temporale, précuneus, CCA, striatum, pôle temporal, mPFC,
DLPFC et VLPFC (Spreng et al., 2009). Des analyses de connectivité fonctionnelle (PPI) et
de connectivité effective (DCM) liées à l’exécution de cette tâche, permettront de mieux
comprendre les mécanismes cérébraux impliqués lors d’une tâche autoréférentielle.
Les résultats de connectivité fonctionnelle au repos (rsIRMf) et les résultats d’ASL (perfusion
cérébrale) seront des outils précieux dans notre compréhension des dérèglements intra et
inter-réseaux, de leurs progressions au cours du développement du trouble, et de leurs
relations directes à la symptomatologie du PTSD. Des analyses en composantes
indépendantes (ICA) permettront de mettre en évidence quelle(s) composante(s) est(sont)
particulièrement affectée(s) d’abord par l’exposition traumatique (T1), puis dans le trouble en
lui même (T3), ainsi que pendant son développement (T3 versus T1). De plus, aux différents
temps de mesure, des analyses de covariances seront menées pour comprendre l’influence de
la sévérité des symptômes (total, intrusion, évitement, et émoussement dissociation et
293
hyperéveil), des états de dissociation péri-traumatique (DES et PDEQ) et des données
biologiques (cortisol) sur l’activité cérébrale au repos (rsIRMf et ASL). Lors des tâches
d’IRMf et d’ASL, nous évaluerons également les changements de réponses électrodermales
afin d’obtenir une mesure directe des changements d’états internes dus aux réactions de stress
et/ou émotionnelles et nous les comparerons entre les groupes à chaque temps de mesure, et
pour chaque groupe entre les temps de mesure. Ces données physiologiques seront également
associées aux analyses d’imagerie, permettant ainsi de prendre en compte l’influence de ces
réactions sur l’activité cérébrale, en particulier lors des tâches mettant en jeu des stimuli
émotionnels (amygdale), en mémoire de travail (hippocampe et PCC, DLPFC et IPL) ou
relatifs au soi (PCC).
Ainsi, les études préliminaires des corrélats cérébraux sensibles à l’efficacité des traitements
(Quidé et al., 2012) et impliqués dans des tâches de mémoire dans le PTSD (Quidé et al.,
2013, soumis), nous permettent de mieux cibler et caractériser les structures et réseaux
cérébraux altérés à la suite de l’exposition à des agressions sexuelles, puis lors du
développement du trouble. De part les difficultés techniques que nous avons rencontré
(changement d’IRM), mais aussi les difficultés de recrutement des victimes et leur adhésion
complète au protocole, nous ne pouvons pour le moment discuter les futurs résultats de notre
étude seulement d’un point de vue hypothétique et théorique. Cependant, il paraît clair que ce
ne sont pas seulement quelques structures cérébrales qui sont altérées dans le PTSD, mais
bien des réseaux entiers, ainsi que l’équilibre au sein et entre ces réseaux qui sont perturbés.
Ces perturbations menant à des dysfonctionnements cognitifs majeurs bien établis dans le
PTSD, que sont les troubles des fonctions exécutives et de la régulation des émotions. Ce
protocole de recherche ambitieux permettra de mieux comprendre comment ces dysfonctions
cognitives se mettent en place, et ainsi permettra d’agir adéquatement et de manière plus
spécifique sur une « rééducation » de ces déficits, que ce soit par l’intermédiaire de
traitements complets dans les cas de PTSD chronique (psycho- et/ou pharmacothérapie) ou
par l’intermédiaire de courtes phases d’éducation/prévention dans les cas d’exposition
traumatique très récente et de PTSD dans sa phase aigue (< 3mois). De même les mesures
volumétriques et fonctionnelles à T1, associées aux diagnostics et autres données cliniques
et/ou neuropsychologiques à T3, pourront également nous renseigner sur la valeur prédictives
de telles mesures sur le développement, ou non, du trouble, et pourront nous aider à mieux
294
comprendre quelles dysfonctions ou anomalies cérébrales peuvent être associées à des
facteurs de risque ou de protection du développement du PTSD.
Malgré les réponses que ce protocole va apporter à nos questions principales, nous nous
devons d’admettre certaines limitations. Bien que les violences sexuelles envers les femmes
restent un problème de santé physique et mentale majeur à travers le monde (35% des femmes
étant agressées sexuellement par leur partenaire ou par une autre personne que leur partenaire
(Garcia-Moreno and Pallitto, 2013), le choix d’étudier cette population ne nous permet pas de
pouvoir généraliser les résultats à tous les types de « traumatismes civiles » pouvant induire
un PTSD (accidents de la circulation, catastrophes naturelles, sinistres industriels etc.). De
même, bien que les troubles comorbides au PTSD (dépression et/ou abus de substances)
soient fréquents, ces critères représentent également souvent des critères d’exclusion. Ces
limitations majeures vont limiter nos interprétations mais devront cependant devenir des
paramètres indispensables pour notre compréhension du développement d’un trouble aussi
fréquent qu’est le PTSD.
295
Conclusion
L’objectif de cette thèse de doctorat était de caractériser les structures et réseaux cérébraux
altérés dans le PTSD, sensibles à l’efficacité de ses traitements, puis de comprendre comment
se développent de telles altérations, en particulier dans la phase précoce du développement de
ce trouble.
Pour ce faire, nous avons d’abord mené une revue systématique de la littérature portant sur les
effets morphologiques et fonctionnels des traitements psycho- et pharmacologiques dans les
troubles anxieux, dont le PTSD, et dans le trouble dépressif majeur. Cette revue a permis de
confirmer l’importance de l’implication des structures limbiques (CCA, hippocampe et
amygdale) et cognitives (DLPFC) dans la rémission du PTSD. En effet, ces structures se
retrouvent
« normalisées »
fonctionnellement
(CCA,
amygdale,
DLPFC)
et
morphologiquement (hippocampes) suite au succès de tels traitements.
Ensuite, une méta-analyse des études de neuroimagerie fonctionnelles a mis en évidence que
les altérations de ces structures lors de l’exécution d’une tâche de mémoire, organisées en
réseaux fonctionnels, sont responsables des déficits couramment observés dans le PTSD. En
particulier, cette étude a révélé que les patients souffrant de PTSD montraient une hypoactivation du « réseau de saillance » (CCAd et FIC), respectivement une hyper-activation et
une hyper-activation des structures antérieures (mPFC) et postérieures (PCC/précuneus) du
« réseau par défaut », qui engendrent une altération de la connexion entre les structures de ce
réseau, et enfin un pattern anormal d’activité des structures du « réseau central exécutif » (IPL
et DLPFC). Ces dérégulations suggèrent que les patients souffrant de PTSD présentent une
incapacité à s’engager cognitivement dans une tâche de mémoire, confirmant la présence de
troubles des fonctions exécutives.
Ainsi, le protocole de recherche que nous menons actuellement va permettre de répondre aux
questions relatives au développement du PTSD chez des femmes victimes d’agressions
sexuelles, en particulier de savoir si l’hyper-activation de l’amygdale au moment de
l’exposition à l’événement traumatique va perturber le fonctionnement normal du CCA, ou
bien si c’est une modification dans la fonctionnalité du CCA qui va provoquer un défaut de
l’inhibition de l’amygdale ? La réponse à cette question devrait permettre de mieux cibler les
296
traitements proposés aux patients, en rapport avec la nature du traumatisme vécu, le stade de
développement du trouble et la présence de trouble(s) comorbide(s) au PTSD.
297
Bibliographie
A.P.A., 1980. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (3rd ed.). American
Psychiatric Association, Washington, D.C.
A.P.A., 2000. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., text rev.).
American Psychiatric Association, Washington, D.C.
A.P.A., 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.). Amer
Psychiatric Pub Incorporated.
Anaut, M., 2008. La résilience: surmonter les traumatismes. Armand Collin, Paris.
Anderson, M.C., Ochsner, K.N., Kuhl, B., Cooper, J., Robertson, E., Gabrieli, S.W., Glover,
G.H., Gabrieli, J.D., 2004. Neural systems underlying the suppression of unwanted memories.
Science 303, 232-235.
Ashby, F.G., Ell, S.W., 2001. The neurobiology of human category learning. Trends in
cognitive sciences 5, 204-210.
Aupperle, R.L., Melrose, A.J., Stein, M.B., Paulus, M.P., 2012. Executive function and
PTSD: disengaging from trauma. Neuropharmacology 62, 686-694.
Baddeley, A., 2000. The episodic buffer: a new component of working memory? Trends in
cognitive sciences 4, 417-423.
Baddeley, A.D., Hitch, G.J., 1974. Working memory, in: Bower, G.A. (Ed.), The psychology
of learning and motivation: Advances in research and theory. Academic Press, New York, pp.
47-89.
Bajos, N., Bozon, M., CSF, l.é., 2008. Les violences sexuelles en France: quand la parole se
libère. Population et Société 445, 1-4.
Bar-Haim, Y., 2010. Research review: Attention bias modification (ABM): a novel treatment
for anxiety disorders. Journal of child psychology and psychiatry, and allied disciplines 51,
859-870.
298
Bar-Haim, Y., Lamy, D., Pergamin, L., Bakermans-Kranenburg, M.J., van, I.M.H., 2007.
Threat-related attentional bias in anxious and nonanxious individuals: a meta-analytic study.
Psychological bulletin 133, 1-24.
Basser, P.J., Mattiello, J., LeBihan, D., 1994. MR diffusion tensor spectroscopy and imaging.
Biophysical journal 66, 259-267.
Beck, A.T., Ward, C.H., Mendelson, M., Mock, J., Erbaugh, J., 1961. An inventory for
measuring depression. Arch Gen Psychiatry 4, 561-571.
Beck, J.G., Freeman, J.B., Shipherd, J.C., Hamblen, J.L., Lackner, J.M., 2001. Specificity of
Stroop interference in patients with pain and PTSD. Journal of abnormal psychology 110,
536-543.
Bentley, S., 2005. Short history of PTSD: From Thermopylae to Hue soldiers have always
had a disturbing reaction to war, Vietnam Veterans of America: The Veteran ed.
Bergson, H., 1896. Matière et mémoire : Essai sur la relation du corps à l'esprit. F. Alcan,
Paris.
Bernstein, E.M., Putnam, F.W., 1986. Development, reliability, and validity of a dissociation
scale. The Journal of nervous and mental disease 174, 727-735.
Birmes, P., Brunet, A., Benoit, M., Defer, S., Hatton, L., Sztulman, H., Schmitt, L., 2005.
Validation of the Peritraumatic Dissociative Experiences Questionnaire self-report version in
two samples of French-speaking individuals exposed to trauma. Eur Psychiatry 20, 145-151.
Bisson, J., Andrew, M., 2007. Psychological treatment of post-traumatic stress disorder
(PTSD). The Cochrane database of systematic reviews, CD003388.
Blake, D.D., Weathers, F.W., Nagy, L.M., Kaloupek, D.G., Gusman, F.D., Charney, D.S.,
Keane, T.M., 1995. The development of a Clinician-Administered PTSD Scale. Journal of
traumatic stress 8, 75-90.
Bossini, L., Fagiolini, A., Castrogiovanni, P., 2007a. Neuroanatomical Changes After Eye
Movement Desensitization and Reprocessing (EMDR) Treatment in Posttraumatic Stress
Disorder The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences 19.
299
Bossini, L., Tavanti, M., Lombardelli, A., Calossi, S., Polizzotto, N.R., Galli, R., Vatti, G.,
Pieraccini, F., Castrogiovanni, P., 2007b. Changes in hippocampal volume in patients with
post-traumatic
stress
disorder
after
sertraline
treatment.
Journal
of
clinical
psychopharmacology 27, 233-235.
Brackbill, R.M., Hadler, J.L., DiGrande, L., Ekenga, C.C., Farfel, M.R., Friedman, S.,
Perlman, S.E., Stellman, S.D., Walker, D.J., Wu, D., Yu, S., Thorpe, L.E., 2009. Asthma and
posttraumatic stress symptoms 5 to 6 years following exposure to the World Trade Center
terrorist attack. JAMA : the journal of the American Medical Association 302, 502-516.
Bradley, R., Greene, J., Russ, E., Dutra, L., Westen, D., 2005. A multidimensional metaanalysis of psychotherapy for PTSD. Am J Psychiatry 162, 214-227.
Bremner, J.D., Mletzko, T., Welter, S., Quinn, S., Williams, C., Brummer, M., Siddiq, S.,
Reed, L., Heim, C.M., Nemeroff, C.B., 2005. Effects of phenytoin on memory, cognition and
brain structure in post-traumatic stress disorder: a pilot study. Journal of psychopharmacology
19, 159-165.
Bremner, J.D., Narayan, M., Staib, L.H., Southwick, S.M., McGlashan, T., Charney, D.S.,
1999a. Neural correlates of memories of childhood sexual abuse in women with and without
posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 156, 1787-1795.
Bremner, J.D., Randall, P., Scott, T.M., Capelli, S., Delaney, R., McCarthy, G., Charney,
D.S., 1995. Deficits in short-term memory in adult survivors of childhood abuse. Psychiatry
research 59, 97-107.
Bremner, J.D., Scott, T.M., Delaney, R.C., Southwick, S.M., Mason, J.W., Johnson, D.R.,
Innis, R.B., McCarthy, G., Charney, D.S., 1993. Deficits in short-term memory in
posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 150, 1015-1019.
Bremner, J.D., Staib, L.H., Kaloupek, D., Southwick, S.M., Soufer, R., Charney, D.S., 1999b.
Neural correlates of exposure to traumatic pictures and sound in Vietnam combat veterans
with and without posttraumatic stress disorder: a positron emission tomography study. Biol
Psychiatry 45, 806-816.
300
Bremner, J.D., Vermetten, E., Vythilingam, M., Afzal, N., Schmahl, C., Elzinga, B., Charney,
D.S., 2004. Neural correlates of the classic color and emotional stroop in women with abuserelated posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 55, 612-620.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Adil, J., Khan, S., Nazeer, A., Afzal, N.,
McGlashan, T., Elzinga, B., Anderson, G.M., Heninger, G., Southwick, S.M., Charney, D.S.,
2003a. Cortisol response to a cognitive stress challenge in posttraumatic stress disorder
(PTSD) related to childhood abuse. Psychoneuroendocrinology 28, 733-750.
Bremner, J.D., Vythilingam, M., Vermetten, E., Southwick, S.M., McGlashan, T., Staib, L.H.,
Soufer, R., Charney, D.S., 2003b. Neural correlates of declarative memory for emotionally
valenced words in women with posttraumatic stress disorder related to early childhood sexual
abuse. Biol Psychiatry 53, 879-889.
Brewin, C.R., 2007. Autobiographical memory for trauma: update on four controversies.
Memory 15, 227-248.
Brewin, C.R., 2011. The nature and significance of memory disturbance in posttraumatic
stress disorder. Annual review of clinical psychology 7, 203-227.
Brewin, C.R., Dalgleish, T., Joseph, S., 1996. A dual representation theory of posttraumatic
stress disorder. Psychological review 103, 670-686.
Brewin, C.R., Holmes, E.A., 2003. Psychological theories of posttraumatic stress disorder.
Clinical psychology review 23, 339-376.
Briquet, P., Baillière, J.B., 1859. Traité clinique et thérapeutique de l'hystérie. J.-B. Baillière
et Fils.
Britton, J.C., Phan, K.L., Taylor, S.F., Fig, L.M., Liberzon, I., 2005. Corticolimbic blood flow
in posttraumatic stress disorder during script-driven imagery. Biol Psychiatry 57, 832-840.
Brown, E., Condon, S., Fougeyrollas-Schwebel, D., Houel, A., Jaspard, M., Lhomond, B.,
Maillochon, F., Saurel-Cubizolles, M.J., Schiltz, M.A., 2000. Enquête nationale sur les
violences envers les femmes en France.
Brown, S., Freeman, T., Kimbrell, T., Cardwell, D., Komoroski, R., 2003. In vivo proton
magnetic resonance spectroscopy of the medial temporal lobes of former prisoners of war
301
with and without posttraumatic stress disorder. The Journal of neuropsychiatry and clinical
neurosciences 15, 367-370.
Brunet, A., Orr, S.P., Tremblay, J., Robertson, K., Nader, K., Pitman, R.K., 2008. Effect of
post-retrieval propranolol on psychophysiologic responding during subsequent script-driven
traumatic imagery in post-traumatic stress disorder. Journal of psychiatric research 42, 503506.
Brunet, A., Poundja, J., Tremblay, J., Bui, E., Thomas, E., Orr, S.P., Azzoug, A., Birmes, P.,
Pitman, R.K., 2011. Trauma reactivation under the influence of propranolol decreases
posttraumatic stress symptoms and disorder: 3 open-label trials. Journal of clinical
psychopharmacology 31, 547-550.
Bryant, R.A., Creamer, M., O'Donnell, M., Silove, D., McFarlane, A.C., 2012. The capacity
of acute stress disorder to predict posttraumatic psychiatric disorders. Journal of psychiatric
research 46, 168-173.
Bryant, R.A., Felmingham, K., Whitford, T.J., Kemp, A., Hughes, G., Peduto, A., Williams,
L.M., 2008. Rostral anterior cingulate volume predicts treatment response to cognitivebehavioural therapy for posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatry & neuroscience :
JPN 33, 142-146.
Bryant, R.A., Felmingham, K.L., Kemp, A.H., Barton, M., Peduto, A.S., Rennie, C., Gordon,
E., Williams, L.M., 2005. Neural networks of information processing in posttraumatic stress
disorder: a functional magnetic resonance imaging study. Biol Psychiatry 58, 111-118.
Bryant, R.A., Harvey, A.G., 1995. Processing threatening information in posttraumatic stress
disorder. Journal of abnormal psychology 104, 537-541.
Bryant, R.A., Harvey, A.G., 1997. Attentional bias in posttraumatic stress disorder. Journal of
traumatic stress 10, 635-644.
Buckner, R.L., Andrews-Hanna, J.R., Schacter, D.L., 2008. The brain's default network:
anatomy, function, and relevance to disease. Annals of the New York Academy of Sciences
1124, 1-38.
302
Cabeza, R., 2000. Functional neuroimaging of cognitive aging, in: Cabeza, R.K., A. (Ed.),
Handbook of functional neuroimaging of cognition. MIT Press, MA, Cambridge.
Cahill, S.P., Rothbaum, B.O., Resick, P.A., Folette, V.M., 2009. Cognitive-Behavioral
therapy for adults, in: In E. B. Foa, T.M.K., M. J. Friedman, & J. A. Cohen (Eds.) (Ed.),
Effective Treatments for PTSD: Practive Guidelines from the International Society for
Traumatic Stress Studies, 2nd ed. Guilford Press, New York, NY, pp. 138-222.
Cardenas, V.A., Samuelson, K., Lenoci, M., Studholme, C., Neylan, T.C., Marmar, C.R.,
Schuff, N., Weiner, M.W., 2011. Changes in brain anatomy during the course of
posttraumatic stress disorder. Psychiatry research 193, 93-100.
Cassiday, K.L., McNally, R.J., Zeitlin, S.B., 1992. Cognitive pro- cessing of trauma cues in
rape victims with post-traumatic stress disorder. Cognit. Ther. Res. , 283–295.
Catani, M., Dell’Acqua, F., Thiebaut de Schotten, M., 2013. A revised limbic system model
for memory, emotion and behaviour. Neuroscience & Biobehavioral Reviews.
CFES, 2000. Baromètre santé premiers résultats, Violences physiques et prises de risques,
Paris.
Chambers, R.A., Bremner, J.D., Moghaddam, B., Southwick, S.M., Charney, D.S., Krystal,
J.H., 1999. Glutamate and post-traumatic stress disorder: toward a psychobiology of
dissociation. Seminars in clinical neuropsychiatry 4, 274-281.
Charcot, J.M., Babiński, J., 1887. Oeuvres complètes de J. M. Charcot: Leçons sur les
maladies du système nerveux. bureaux du Progrès Médical.
Charney, D.S., 2004. Psychobiological mechanisms of resilience and vulnerability:
implications for successful adaptation to extreme stress. Am J Psychiatry 161, 195-216.
Clark, C.R., McFarlane, A.C., Morris, P., Weber, D.L., Sonkkilla, C., Shaw, M., Marcina, J.,
Tochon-Danguy, H.J., Egan, G.F., 2003. Cerebral function in posttraumatic stress disorder
during verbal working memory updating: a positron emission tomography study. Biol
Psychiatry 53, 474-481.
Constans, J.I., McCloskey, M.S., Vasterling, J.J., Brailey, K., Mathews, A., 2004.
Suppression of attentional bias in PTSD. Journal of abnormal psychology 113, 315-323.
303
Corbo, V., Clement, M.H., Armony, J.L., Pruessner, J.C., Brunet, A., 2005. Size versus shape
differences: contrasting voxel-based and volumetric analyses of the anterior cingulate cortex
in individuals with acute posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 58, 119-124.
Corbo, V., Quidé, Y., Pruessner, J.C., Brunet, A., 2013, soumis. Hippocampal and Amygdala
Volumes Do Not Predict PTSD Status in Recently Traumatized Civilians: a Longitudinal
MRI Study. Anxiety, Stress, & Coping.
D'Esposito, M., Aguirre, G.K., Zarahn, E., Ballard, D., Shin, R.K., Lease, J., 1998. Functional
MRI studies of spatial and nonspatial working memory. Brain research. Cognitive brain
research 7, 1-13.
D'Esposito, M., Detre, J.A., Alsop, D.C., Shin, R.K., Atlas, S., Grossman, M., 1995. The
neural basis of the central executive system of working memory. Nature 378, 279-281.
Da Costa, J.M., 1871. Art. I.-On Irritable Heart; a Clinical Study of a Form of Functional
Cardiac Disorder and its Consequences. The American Journal of the Medical Sciences 121,
2-52.
Dalgleish, T., 2004. Cognitive approaches to posttraumatic stress disorder: the evolution of
multirepresentational theorizing. Psychological bulletin 130, 228-260.
Dalgleish, T., Taghavi, R., Neshat-Doost, H., Moradi, A., Canterbury, R., Yule, W., 2003.
Patterns of processing bias for emotional information across clinical disorders: a comparison
of attention, memory, and prospective cognition in children and adolescents with depression,
generalized anxiety, and posttraumatic stress disorder. Journal of clinical child and adolescent
psychology : the official journal for the Society of Clinical Child and Adolescent Psychology,
American Psychological Association, Division 53 32, 10-21.
Daniels, J.K., Coupland, N.J., Hegadoren, K.M., Rowe, B.H., Densmore, M., Neufeld, R.W.,
Lanius, R.A., 2012. Neural and behavioral correlates of peritraumatic dissociation in an
acutely traumatized sample. The Journal of clinical psychiatry 73, 420-426.
Daniels, J.K., Hegadoren, K., Coupland, N.J., Rowe, B.H., Neufeld, R.W., Lanius, R.A.,
2011. Cognitive distortions in an acutely traumatized sample: an investigation of predictive
power and neural correlates. Psychol Med 41, 2149-2157.
304
Daniels, J.K., Lamke, J.P., Gaebler, M., Walter, H., Scheel, M., 2013. White matter integrity
and its relationship to ptsd and childhood trauma--a systematic review and meta-analysis.
Depression and anxiety 30, 207-216.
Daniels, J.K., McFarlane, A.C., Bluhm, R.L., Moores, K.A., Clark, C.R., Shaw, M.E.,
Williamson, P.C., Densmore, M., Lanius, R.A., 2010. Switching between executive and
default mode networks in posttraumatic stress disorder: alterations in functional connectivity.
Journal of psychiatry & neuroscience : JPN 35, 258-266.
Darves-Bornoz, J.M., 1997. Rape-related psychotraumatic syndromes. European journal of
obstetrics, gynecology, and reproductive biology 71, 59-65.
Darves-Bornoz, J.M., Degiovanni, A., Gaillard, P., 1999. Validation of a French version of
the Dissociative Experiences Scale in a rape-victim population. Canadian journal of
psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie 44, 271-275.
Daselaar, S.M., Prince, S.E., Cabeza, R., 2004. When less means more: deactivations during
encoding that predict subsequent memory. NeuroImage 23, 921-927.
Daselaar, S.M., Prince, S.E., Dennis, N.A., Hayes, S.M., Kim, H., Cabeza, R., 2009. Posterior
midline and ventral parietal activity is associated with retrieval success and encoding failure.
Frontiers in human neuroscience 3, 13.
de Graaf, R., Bijl, R.V., Smit, F., Vollebergh, W.A., Spijker, J., 2002. Risk factors for 12month comorbidity of mood, anxiety, and substance use disorders: findings from the
Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study. Am J Psychiatry 159, 620-629.
de Kloet, C.S., Vermetten, E., Heijnen, C.J., Geuze, E., Lentjes, E.G., Westenberg, H.G.,
2007. Enhanced cortisol suppression in response to dexamethasone administration in
traumatized
veterans
with
and
without
posttraumatic
stress
disorder.
Psychoneuroendocrinology 32, 215-226.
Depierro, J., D'Andrea, W., Pole, N., 2013. Attention biases in female survivors of chronic
interpersonal violence: relationship to trauma-related symptoms and physiology. European
journal of psychotraumatology 4.
305
Dickie, E.W., Brunet, A., Akerib, V., Armony, J.L., 2011. Neural correlates of recovery from
post-traumatic stress disorder: a longitudinal fMRI investigation of memory encoding.
Neuropsychologia 49, 1771-1778.
Dickie, E.W., Brunet, A., Akerib, V., Armony, J.L., 2013. Anterior cingulate cortical
thickness is a stable predictor of recovery from post-traumatic stress disorder. Psychol Med
43, 645-653.
Ditlevsen, D.N., Elklit, A., 2012. Gender, trauma type, and PTSD prevalence: a re-analysis of
18 nordic convenience samples. Annals of general psychiatry 11, 26.
Ehlers, A., Clark, D.M., 2000. A cognitive model of posttraumatic stress disorder. Behaviour
research and therapy 38, 319-345.
Ehlers, A., Hackmann, A., Michael, T., 2004. Intrusive re-experiencing in post-traumatic
stress disorder: phenomenology, theory, and therapy. Memory 12, 403-415.
Ehlers, A., Steil, R., 1995. Maintenance of intrusive memories in posttraumatic stress
disorder: a cognitive approach. Behavioural and cognitive psychotherapy 23, 217-249.
Eichele, T., Debener, S., Calhoun, V.D., Specht, K., Engel, A.K., Hugdahl, K., von Cramon,
D.Y., Ullsperger, M., 2008. Prediction of human errors by maladaptive changes in eventrelated brain networks. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States
of America 105, 6173-6178.
El Khoury-Malhame, M., Lanteaume, L., Beetz, E.M., Roques, J., Reynaud, E., Samuelian,
J.C., Blin, O., Garcia, R., Khalfa, S., 2011. Attentional bias in post-traumatic stress disorder
diminishes after symptom amelioration. Behaviour research and therapy 49, 796-801.
El-Hage, W., Gaillard, P., Isingrini, M., Belzung, C., 2006. Trauma-related deficits in
working memory. Cognitive neuropsychiatry 11, 33-46.
Elsesser, K., Sartory, G., Tackenberg, A., 2004. Attention, heart rate, and startle response
during exposure to trauma-relevant pictures: a comparison of recent trauma victims and
patients with posttraumatic stress disorder. Journal of abnormal psychology 113, 289-301.
306
Elsesser, K., Sartory, G., Tackenberg, A., 2005. Initial symptoms and reactions to traumarelated stimuli and the development of posttraumatic stress disorder. Depression and anxiety
21, 61-70.
Erichsen, J.E., 1867. On railway and other injuries of the nervous system. Henry C. Lea.
Fani, N., Bradley-Davino, B., Ressler, K.J., McClure-Tone, E.B., 2011. Attention bias in
adult survivors of childhood maltreatment with and without posttraumatic stress disorder.
Cognit. Ther. Res., 57-67.
Fani, N., Tone, E.B., Phifer, J., Norrholm, S.D., Bradley, B., Ressler, K.J., Kamkwalala, A.,
Jovanovic, T., 2012. Attention bias toward threat is associated with exaggerated fear
expression and impaired extinction in PTSD. Psychol Med 42, 533-543.
Farrow, T.F., Hunter, M.D., Wilkinson, I.D., Gouneea, C., Fawbert, D., Smith, R., Lee, K.H.,
Mason, S., Spence, S.A., Woodruff, P.W., 2005. Quantifiable change in functional brain
response to empathic and forgivability judgments with resolution of posttraumatic stress
disorder. Psychiatry research 140, 45-53.
Felmingham, K., Kemp, A., Williams, L., Das, P., Hughes, G., Peduto, A., Bryant, R., 2007.
Changes in anterior cingulate and amygdala after cognitive behavior therapy of posttraumatic
stress disorder. Psychological science 18, 127-129.
Felmingham, K.L., Williams, L.M., Kemp, A.H., Rennie, C., Gordon, E., Bryant, R.A., 2009.
Anterior cingulate activity to salient stimuli is modulated by autonomic arousal in
posttraumatic stress disorder. Psychiatry research 173, 59-62.
Foa, E.B., Feske, U., Murdock, T.B., Kozak, M.J., McCarthy, P.R., 1991. Processing of
threat-related information in rape victims. Journal of abnormal psychology 100, 156-162.
Foa, E.B., Keane, T.M., Friedman, M.J., 2009. Effective treatments for PTSD: Practice
guidelines from the International Society for Traumatic Stress Studies. Guilford, New York.
Fox, M.D., Snyder, A.Z., Vincent, J.L., Corbetta, M., Van Essen, D.C., Raichle, M.E., 2005.
The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks.
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102, 96739678.
307
Freedman, R., Lewis, D.A., Michels, R., Pine, D.S., Schultz, S.K., Tamminga, C.A., Gabbard,
G.O., Gau, S.S., Javitt, D.C., Oquendo, M.A., Shrout, P.E., Vieta, E., Yager, J., 2013. The
initial field trials of DSM-5: new blooms and old thorns. Am J Psychiatry 170, 1-5.
Freeman, T.W., Cardwell, D., Karson, C.N., Komoroski, R.A., 1998. In vivo proton magnetic
resonance spectroscopy of the medial temporal lobes of subjects with combat-related
posttraumatic stress disorder. Magnetic resonance in medicine : official journal of the Society
of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine 40, 66-71.
Freud, S., S., F., K., A., E., S., E., J., 1919. Zur Psychoanalyse der Kriegsneurosen: gehalten
auf dem V. International Psycho-analytischen Kongress in Budapest, 28 und 29 September
1918. Internationaler Psychoanalytischer verlag ges. m.b.h.
Friedman, M.J., Marmar, C.R., Baker, D.G., Sikes, C.R., Farfel, G.M., 2007. Randomized,
double-blind comparison of sertraline and placebo for posttraumatic stress disorder in a
Department of Veterans Affairs setting. The Journal of clinical psychiatry 68, 711-720.
Garcia-Moreno, C., Pallitto, C., 2013. Global and regional estimates of violence against
women: prevalence and health effects of intimate partner violence and non-partner sexual
violence. WHO Press, Geneva.
Garvey Wilson, A.L., Messer, S.C., Hoge, C.W., 2009. U.S. military mental health care
utilization and attrition prior to the wars in Iraq and Afghanistan. Social psychiatry and
psychiatric epidemiology 44, 473-481.
Gersons, B.P.R., Carlier, I.V.E., Lamberts, R.D., van der Kolk, B.A., 2000. Randomized
clinical trial of brief eclectic psychotherapy for police officers with posttraumatic stress
disorder. Journal of traumatic stress 13, 333-347.
Gersons, B.P.R., Carlier, I.V.E., Olff, M., 2004. Manual brief eclectic psychotherapy (BEP)
for posttraumatic stress disorder. Academic Medical Centre, Amsterdam.
Ginzburg, K., Ein-Dor, T., Solomon, Z., 2010. Comorbidity of posttraumatic stress disorder,
anxiety and depression: a 20-year longitudinal study of war veterans. Journal of affective
disorders 123, 249-257.
308
Gitelman, D.R., Penny, W.D., Ashburner, J., Friston, K.J., 2003. Modeling regional and
psychophysiologic interactions in fMRI: the importance of hemodynamic deconvolution.
NeuroImage 19, 200-207.
Greicius, M.D., Krasnow, B., Reiss, A.L., Menon, V., 2003. Functional connectivity in the
resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America 100, 253-258.
Haber, S.N., 2009. Anatomy and connectivity of the reward circuit, in: Dreher, J.-C.,
Tremblay, L.E. (Eds.), Handbook of Reward and Decision Making. Elsevier, pp. 3-28.
Haber, S.N., Knutson, B., 2010. The reward circuit: linking primate anatomy and human
imaging. Neuropsychopharmacology 35, 4-26.
Hayes, J.P., Hayes, S.M., Mikedis, A.M., 2012a. Quantitative meta-analysis of neural activity
in posttraumatic stress disorder. Biology of mood & anxiety disorders 2, 9.
Hayes, J.P., Vanelzakker, M.B., Shin, L.M., 2012b. Emotion and cognition interactions in
PTSD: a review of neurocognitive and neuroimaging studies. Frontiers in integrative
neuroscience 6, 89.
Health, N.C.C.f.M., 2005. Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD): The Management of
PTSD in Adults and Children in Primary and Secondary CAre (CG 26). National Institute for
Health and Clinical Excellence.
Herman, J.L., 1992. Complex PTSD: a syndrome in survivors of prolonged and repeated
trauma. Journal of traumatic stress 5, 377-391.
Herry, C., Ferraguti, F., Singewald, N., Letzkus, J.J., Ehrlich, I., Luthi, A., 2010. Neuronal
circuits of fear extinction. The European journal of neuroscience 31, 599-612.
Hou, C., Liu, J., Wang, K., Li, L., Liang, M., He, Z., Liu, Y., Zhang, Y., Li, W., Jiang, T.,
2007. Brain responses to symptom provocation and trauma-related short-term memory recall
in coal mining accident survivors with acute severe PTSD. Brain research 1144, 165-174.
Inslicht, S.S., Marmar, C.R., Neylan, T.C., Metzler, T.J., Hart, S.L., Otte, C., McCaslin, S.E.,
Larkin, G.L., Hyman, K.B., Baum, A., 2006. Increased cortisol in women with intimate
309
partner violence-related posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 31, 825838.
Jacobson, L., Sapolsky, R., 1991. The role of the hippocampus in feedback regulation of the
hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Endocrine reviews 12, 118-134.
Janet, P., 1904. L'Amnésie et la dissociation des souvenirs par l'émotion. F. Alcan.
Kanagaratnam, P., Asbjornsen, A.E., 2007. Executive deficits in chronic PTSD related to
political violence. J Anxiety Disord 21, 510-525.
Kaplan, S.J., Pelcovitz, D., Salzinger, S., Weiner, M., Mandel, F.S., Lesser, M.L., Labruna,
V.E., 1998. Adolescent physical abuse: risk for adolescent psychiatric disorders. Am J
Psychiatry 155, 954-959.
Karl, A., Malta, L.S., Maercker, A., 2006a. Meta-analytic review of event-related potential
studies in post-traumatic stress disorder. Biological psychology 71, 123-147.
Karl, A., Schaefer, M., Malta, L.S., Dorfel, D., Rohleder, N., Werner, A., 2006b. A metaanalysis of structural brain abnormalities in PTSD. Neuroscience and biobehavioral reviews
30, 1004-1031.
Kasai, K., Yamasue, H., Gilbertson, M.W., Shenton, M.E., Rauch, S.L., Pitman, R.K., 2008.
Evidence for acquired pregenual anterior cingulate gray matter loss from a twin study of
combat-related posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 63, 550-556.
Kaspi, S.P., McNally, R.J., Amir, N., 1995. Cognitive processing of emotional information in
posttraumatic stress disorder. Cognit. Ther. Res., 433–444.
Kessler, R.C., Berglund, P., Demler, O., Jin, R., Merikangas, K.R., Walters, E.E., 2005.
Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National
Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 62, 593-602.
Kessler, R.C., Sonnega, A., Bromet, E., Hughes, M., Nelson, C.B., 1995. Posttraumatic stress
disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 52, 1048-1060.
Kirchner, W.K., 1958. Age differences in short-term retention of rapidly changing
information. Journal of Experimental Psychology 55, 352-358.
310
Kitayama, N., Vaccarino, V., Kutner, M., Weiss, P., Bremner, J.D., 2005. Magnetic resonance
imaging (MRI) measurement of hippocampal volume in posttraumatic stress disorder: a metaanalysis. Journal of affective disorders 88, 79-86.
Klaassens, E.R., Giltay, E.J., Cuijpers, P., van Veen, T., Zitman, F.G., 2012. Adulthood
trauma and HPA-axis functioning in healthy subjects and PTSD patients: a meta-analysis.
Psychoneuroendocrinology 37, 317-331.
Koen, N., Stein, D.J., 2011. Pharmacotherapy of anxiety disorders: a critical review.
Dialogues Clin Neurosci 13, 423-437.
Koso, M., Hansen, S., 2006. Executive function and memory in posttraumatic stress disorder:
a study of Bosnian war veterans. Eur Psychiatry 21, 167-173.
Kostopoulos, P., Petrides, M., 2003. The mid-ventrolateral prefrontal cortex: insights into its
role in memory retrieval. The European journal of neuroscience 17, 1489-1497.
Krystal, J.H., Bennett, A., Bremner, J.D., Southwick, S.M., Charney, D.S., 1996. Recent
developments in the neurobiology of dissociation: implications for posttraumatic stress
disorder, in: In: Michelson LK, R.W., editors (Ed.), Handbook of Dissociation: Theoretical,
Empirical, and Clinical Perspectives. Plenum Press, New York, pp. 163-190.
Lagarde, G., Doyon, J., Brunet, A., 2010. Memory and executive dysfunctions associated with
acute posttraumatic stress disorder. Psychiatry research 177, 144-149.
Landré, L., Destrieux, C., Andersson, F., Barantin, L., Quidé, Y., Tapia, G., Jaafari, N.,
Clarys, D., Gaillard, P., Isingrini, M., El-Hage, W., 2012. Working memory processing of
traumatic material in women with posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatry &
neuroscience : JPN 37, 87-94.
Landré, L., Destrieux, C., Baudry, M., Barantin, L., Cottier, J.P., Martineau, J., Hommet, C.,
Isingrini, M., Belzung, C., Gaillard, P., Camus, V., El Hage, W., 2010. Preserved subcortical
volumes and cortical thickness in women with sexual abuse-related PTSD. Psychiatry
research 183, 181-186.
311
Lanius, R.A., Bluhm, R., Lanius, U., Pain, C., 2006. A review of neuroimaging studies in
PTSD: heterogeneity of response to symptom provocation. Journal of psychiatric research 40,
709-729.
Lanius, R.A., Bluhm, R.L., Coupland, N.J., Hegadoren, K.M., Rowe, B., Theberge, J.,
Neufeld, R.W., Williamson, P.C., Brimson, M., 2010. Default mode network connectivity as a
predictor of post-traumatic stress disorder symptom severity in acutely traumatized subjects.
Acta psychiatrica Scandinavica 121, 33-40.
Lanius, R.A., Frewen, P.A., Girotti, M., Neufeld, R.W., Stevens, T.K., Densmore, M., 2007.
Neural correlates of trauma script-imagery in posttraumatic stress disorder with and without
comorbid major depression: a functional MRI investigation. Psychiatry research 155, 45-56.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Bluhm, R.L., Densmore, M., Boksman, K., Neufeld, R.W.,
Gati, J.S., Menon, R.S., 2005. Functional connectivity of dissociative responses in
posttraumatic stress disorder: a functional magnetic resonance imaging investigation. Biol
Psychiatry 57, 873-884.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Densmore, M., Boksman, K., Gupta, M.A., Neufeld, R.W.,
Gati, J.S., Menon, R.S., 2001. Neural correlates of traumatic memories in posttraumatic stress
disorder: a functional MRI investigation. Am J Psychiatry 158, 1920-1922.
Lanius, R.A., Williamson, P.C., Hopper, J., Densmore, M., Boksman, K., Gupta, M.A.,
Neufeld, R.W., Gati, J.S., Menon, R.S., 2003. Recall of emotional states in posttraumatic
stress disorder: an fMRI investigation. Biol Psychiatry 53, 204-210.
Lansing, K., Amen, D.G., Hanks, C., Rudy, L., 2005. High-resolution brain SPECT imaging
and eye movement desensitization and reprocessing in police officers with PTSD. The Journal
of neuropsychiatry and clinical neurosciences 17, 526-532.
LeDoux, J.E., 1998. The Emotional Brain: The Mysterious Underpinnings of Emotional Life.
LeDoux, J.E., 2000. Emotion circuits in the brain. Annual review of neuroscience 23, 155184.
LeDoux, J.E., 2002. Synaptic self: how our brains become who we are. Viking, New York.
312
Lepine, J.P., Gasquet, I., Kovess, V., Arbabzadeh-Bouchez, S., Negre-Pages, L., Nachbaur,
G., Gaudin, A.F., 2005. [Prevalence and comorbidity of psychiatric disorders in the French
general population]. L'Encephale 31, 182-194.
Levin, P., Lazrove, S., van der Kolk, B., 1999. What psychological testing and neuroimaging
tell us about the treatment of Posttraumatic Stress Disorder by Eye Movement Desensitization
and Reprocessing. J Anxiety Disord 13, 159-172.
Levy, R., Goldman-Rakic, P.S., 2000. Segregation of working memory functions within the
dorsolateral prefrontal cortex. Experimental brain research. Experimentelle Hirnforschung.
Experimentation cerebrale 133, 23-32.
Li, L., Chen, S., Liu, J., Zhang, J., He, Z., Lin, X., 2006. Magnetic resonance imaging and
magnetic resonance spectroscopy study of deficits in hippocampal structure in fire victims
with recent-onset posttraumatic stress disorder. Canadian journal of psychiatry. Revue
canadienne de psychiatrie 51, 431-437.
Liberzon, I., Taylor, S.F., Amdur, R., Jung, T.D., Chamberlain, K.R., Minoshima, S., Koeppe,
R.A., Fig, L.M., 1999. Brain activation in PTSD in response to trauma-related stimuli. Biol
Psychiatry 45, 817-826.
Lindauer, R.J., Booij, J., Habraken, J.B., Uylings, H.B., Olff, M., Carlier, I.V., den Heeten,
G.J., van Eck-Smit, B.L., Gersons, B.P., 2004. Cerebral blood flow changes during scriptdriven imagery in police officers with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 56, 853861.
Lindauer, R.J., Booij, J., Habraken, J.B., van Meijel, E.P., Uylings, H.B., Olff, M., Carlier,
I.V., den Heeten, G.J., van Eck-Smit, B.L., Gersons, B.P., 2008. Effects of psychotherapy on
regional cerebral blood flow during trauma imagery in patients with post-traumatic stress
disorder: a randomized clinical trial. Psychol Med 38, 543-554.
Lindauer, R.J., Gersons, B.P.R., van Meijel, E.P., Blom, K., Carlier, I.V.E., Vrijlandt, I., Olff,
M., 2005. Effects of brief eclectic psychotherapy in patients with posttraumatic stress
disorder: randomized clinical trial. Journal of traumatic stress 18, 205-212.
313
Lindauer, R.J., Olff, M., van Meijel, E.P., Carlier, I.V., Gersons, B.P., 2006. Cortisol,
learning, memory, and attention in relation to smaller hippocampal volume in police officers
with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 59, 171-177.
Lindley, S.E., Carlson, E.B., Benoit, M., 2004. Basal and dexamethasone suppressed salivary
cortisol concentrations in a community sample of patients with posttraumatic stress disorder.
Biol Psychiatry 55, 940-945.
Lonergan, M.H., Olivera-Figueroa, L.A., Pitman, R.K., Brunet, A., 2013. Propranolol's effects
on the consolidation and reconsolidation of long-term emotional memory in healthy
participants: a meta-analysis. Journal of psychiatry & neuroscience : JPN 38, 222-231.
Lyoo, I.K., Kim, J.E., Yoon, S.J., Hwang, J., Bae, S., Kim, D.J., 2011. The neurobiological
role of the dorsolateral prefrontal cortex in recovery from trauma. Longitudinal brain imaging
study among survivors of the South Korean subway disaster. Arch Gen Psychiatry 68, 701713.
Mahmutyazicioglu, K., Konuk, N., Ozdemir, H., Atasoy, N., Atik, L., Gundogdu, S., 2005.
Evaluation of the hippocampus and the anterior cingulate gyrus by proton MR spectroscopy
in patients with post-traumatic stress disorder. Diagnostic and interventional radiology 11,
125-129.
Marmar, C.R., Weiss, D.S., Metzler, T.J., 1997. Peritraumatic Dissociative Experiences
Questionnaire., in: (Eds.), I.J.P.W.T.M.K. (Ed.), Assessing Psychological Trauma and PTSD:
A Handbook for Practionionners. Guilford Press, New York, NY.
Martenyi, F., Brown, E.B., Caldwell, C.D., 2007. Failed efficacy of fluoxetine in the
treatment of posttraumatic stress disorder: results of a fixed-dose, placebo-controlled study.
Journal of clinical psychopharmacology 27, 166-170.
Mason, J., Southwick, S., Yehuda, R., Wang, S., Riney, S., Bremner, D., Johnson, D., Lubin,
H., Blake, D., Zhou, G., et al., 1994. Elevation of serum free triiodothyronine, total
triiodothyronine, thyroxine-binding globulin, and total thyroxine levels in combat-related
posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 51, 629-641.
Mason, J.W., 1968. A review of psychoendocrine research on the pituitary-thyroid system.
Psychosomatic medicine 30, Suppl:666-681.
314
McEwen, B.S., Seeman, T., 1999. Protective and damaging effects of mediators of stress.
Elaborating and testing the concepts of allostasis and allostatic load. Annals of the New York
Academy of Sciences 896, 30-47.
McGaugh, J.L., 2000. Memory--a century of consolidation. Science 287, 248-251.
McKiernan, K.A., D'Angelo, B.R., Kaufman, J.N., Binder, J.R., 2006. Interrupting the
"stream of consciousness": an fMRI investigation. NeuroImage 29, 1185-1191.
McLaren, D.G., Ries, M.L., Xu, G., Johnson, S.C., 2012. A generalized form of contextdependent psychophysiological interactions (gPPI): a comparison to standard approaches.
NeuroImage 61, 1277-1286.
McNab, F., Klingberg, T., 2008. Prefrontal cortex and basal ganglia control access to working
memory. Nature neuroscience 11, 103-107.
McNally, R.J., Kaspi, S.P., Riemann, B.C., Zeitlin, S.B., 1990. Selective processing of threat
cues in posttraumatic stress disorder. Journal of abnormal psychology 99, 398-402.
médicale, I.n.d.l.s.e.d.l.r., collective, C.d.e., 2004. Psychothérapie trois approches évaluées.
Institut national de la santé et de la recherche médicale, Paris.
Meewisse, M.L., Nijdam, M.J., de Vries, G.J., Gersons, B.P., Kleber, R.J., van der Velden,
P.G., Roskam, A.J., Christiaanse, B., Drogendijk, A.N., Olff, M., 2005. Disaster-related
posttraumatic stress symptoms and sustained attention: evaluation of depressive
symptomatology and sleep disturbances as mediators. Journal of traumatic stress 18, 299-302.
Meewisse, M.L., Reitsma, J.B., de Vries, G.J., Gersons, B.P., Olff, M., 2007. Cortisol and
post-traumatic stress disorder in adults: systematic review and meta-analysis. The British
journal of psychiatry : the journal of mental science 191, 387-392.
Menon, V., 2011. Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network
model. Trends in cognitive sciences 15, 483-506.
Menon, V., Uddin, L.Q., 2010. Saliency, switching, attention and control: a network model of
insula function. Brain structure & function 214, 655-667.
315
Mohanakrishnan Menon, P., Nasrallah, H.A., Lyons, J.A., Scott, M.F., Liberto, V., 2003.
Single-voxel proton MR spectroscopy of right versus left hippocampi in PTSD. Psychiatry
research 123, 101-108.
Moores, K.A., Clark, C.R., McFarlane, A.C., Brown, G.C., Puce, A., Taylor, D.J., 2008.
Abnormal recruitment of working memory updating networks during maintenance of traumaneutral information in post-traumatic stress disorder. Psychiatry research 163, 156-170.
Morey, R.A., Dolcos, F., Petty, C.M., Cooper, D.A., Hayes, J.P., LaBar, K.S., McCarthy, G.,
2009. The role of trauma-related distractors on neural systems for working memory and
emotion processing in posttraumatic stress disorder. Journal of psychiatric research 43, 809817.
Morey, R.A., Petty, C.M., Cooper, D.A., Labar, K.S., McCarthy, G., 2008. Neural systems for
executive and emotional processing are modulated by symptoms of posttraumatic stress
disorder in Iraq War veterans. Psychiatry research 162, 59-72.
Morgan, C.A., 3rd, Rasmusson, A.M., Winters, B., Hauger, R.L., Morgan, J., Hazlett, G.,
Southwick, S., 2003. Trauma exposure rather than posttraumatic stress disorder is associated
with reduced baseline plasma neuropeptide-Y levels. Biol Psychiatry 54, 1087-1091.
Morris, M.C., Compas, B.E., Garber, J., 2012. Relations among posttraumatic stress disorder,
comorbid major depression, and HPA function: a systematic review and meta-analysis.
Clinical psychology review 32, 301-315.
Mueller, S.T., 2012. The PEBL Trail-making task.
Munck, A., Guyre, P.M., Holbrook, N.J., 1984. Physiological functions of glucocorticoids in
stress and their relation to pharmacological actions. Endocrine reviews 5, 25-44.
Myers, K.M., Davis, M., 2007. Mechanisms of fear extinction. Mol Psychiatry 12, 120-150.
Nardo, D., Högberg, G., Looi, J.C., Larsson, S., Hällström, T., Pagani, M., 2010. Gray matter
density in limbic and paralimbic cortices is associated with trauma load and EMDR outcome
in PTSD patients. Journal of psychiatric research 44, 477-485.
316
Nemeroff, C.B., Bremner, J.D., Foa, E.B., Mayberg, H.S., North, C.S., Stein, M.B., 2006.
Posttraumatic stress disorder: a state-of-the-science review. Journal of psychiatric research 40,
1-21.
Neylan, T.C., Brunet, A., Pole, N., Best, S.R., Metzler, T.J., Yehuda, R., Marmar, C.R., 2005.
PTSD
symptoms
predict
waking
salivary
cortisol
levels
in
police
officers.
Psychoneuroendocrinology 30, 373-381.
Nijdam, M.J., Gersons, B.P., Olff, M., 2013. The role of major depression in neurocognitive
functioning in patients with posttraumatic stress disorder. European journal of
psychotraumatology 4.
Nijdam, M.J., Gersons, B.P., Reitsma, J.B., de Jongh, A., Olff, M., 2012. Brief eclectic
psychotherapy v. eye movement desensitisation and reprocessing therapy for post-traumatic
stress disorder: randomised controlled trial. The British journal of psychiatry : the journal of
mental science 200, 224-231.
Oh, D.-H., Choi, J., 2007. Changes in the Regional Cerebral Perfusion After Eye Movement
Desensitization and Reprocessing. A SPECT Study of Two Cases
. Journal of EMDR Practice and Research 1, 24-30.
Olff, M., 2012. Bonding after trauma: on the role of social support and the oxytocin system in
traumatic stress. European journal of psychotraumatology 3.
Olff, M., Guzelcan, Y., de Vries, G.J., Assies, J., Gersons, B.P., 2006. HPA- and HPT-axis
alterations in chronic posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 31, 12201230.
Olff, M., Langeland, W., Draijer, N., Gersons, B.P., 2007. Gender differences in
posttraumatic stress disorder. Psychological bulletin 133, 183-204.
Onder, E., Tural, U., Aker, T., 2006. A comparative study of fluoxetine, moclobemide, and
tianeptine in the treatment of posttraumatic stress disorder following an earthquake. Eur
Psychiatry 21, 174-179.
Oppenheim, H., 1884. Die traumatischen Neurosen. Bod Third Party Titles.
317
Orr, S.P., Milad, M.R., Metzger, L.J., Lasko, N.B., Gilbertson, M.W., Pitman, R.K., 2006.
Effects of beta blockade, PTSD diagnosis, and explicit threat on the extinction and retention
of an aversively conditioned response. Biological psychology 73, 262-271.
Ozer, E.J., Best, S.R., Lipsey, T.L., Weiss, D.S., 2003. Predictors of posttraumatic stress
disorder and symptoms in adults: a meta-analysis. Psychological bulletin 129, 52-73.
Pagani, M., Hogberg, G., Salmaso, D., Tarnell, B., Sanchez-Crespo, A., Soares, J., AbergWistedt, A., Jacobsson, H., Hallstrom, T., Larsson, S.A., Sundin, O., 2005. Regional cerebral
blood flow during auditory recall in 47 subjects exposed to assaultive and non-assaultive
trauma and developing or not posttraumatic stress disorder. European archives of psychiatry
and clinical neuroscience 255, 359-365.
Pannu Hayes, J., Labar, K.S., Petty, C.M., McCarthy, G., Morey, R.A., 2009. Alterations in
the neural circuitry for emotion and attention associated with posttraumatic stress
symptomatology. Psychiatry research 172, 7-15.
Pavcovich, L.A., Valentino, R.J., 1997. Regulation of a putative neurotransmitter effect of
corticotropin-releasing factor: effects of adrenalectomy. The Journal of neuroscience : the
official journal of the Society for Neuroscience 17, 401-408.
Pearson, D.G., Deeprose, C., Wallace-Hadrill, S.M., Burnett Heyes, S., Holmes, E.A., 2013.
Assessing mental imagery in clinical psychology: a review of imagery measures and a guiding
framework. Clinical psychology review 33, 1-23.
Pepys, S., 2010. The Diary of Samuel Pepys from 1659 To 1669. MobileReference.com.
Pervanidou, P., Margeli, A., Lazaropoulou, C., Papassotiriou, I., Chrousos, G.P., 2008. The
immediate and long-term impact of physical and/or emotional stress from motor vehicle
accidents on circulating stress hormones and adipo-cytokines in children and adolescents.
Stress 11, 438-447.
Petersen, S.E., Posner, M.I., 2012. The attention system of the human brain: 20 years after.
Annual review of neuroscience 35, 73-89.
318
Petrides, M., 2005. Lateral prefrontal cortex: architectonic and functional organization.
Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences 360,
781-795.
Piefke, M., Pestinger, M., Arin, T., Kohl, B., Kastrau, F., Schnitker, R., Vohn, R., Weber, J.,
Ohnhaus, M., Erli, H.J., Perlitz, V., Paar, O., Petzold, E.R., Flatten, G., 2007. The
neurofunctional mechanisms of traumatic and non-traumatic memory in patients with acute
PTSD following accident trauma. Neurocase 13, 342-357.
Pine, D.S., Mogg, K., Bradley, B.P., Montgomery, L., Monk, C.S., McClure, E., Guyer, A.E.,
Ernst, M., Charney, D.S., Kaufman, J., 2005. Attention bias to threat in maltreated children:
implications for vulnerability to stress-related psychopathology. Am J Psychiatry 162, 291296.
Pissiota, A., Frans, O., Fernandez, M., von Knorring, L., Fischer, H., Fredrikson, M., 2002.
Neurofunctional correlates of posttraumatic stress disorder: a PET symptom provocation
study. European archives of psychiatry and clinical neuroscience 252, 68-75.
Pitman, R.K., Orr, S.P., Forgue, D.F., de Jong, J.B., Claiborn, J.M., 1987. Psychophysiologic
assessment of posttraumatic stress disorder imagery in Vietnam combat veterans. Arch Gen
Psychiatry 44, 970-975.
Pitman, R.K., Sanders, K.M., Zusman, R.M., Healy, A.R., Cheema, F., Lasko, N.B., Cahill,
L., Orr, S.P., 2002. Pilot study of secondary prevention of posttraumatic stress disorder with
propranolol. Biol Psychiatry 51, 189-192.
Pitman, R.K., Shin, L.M., Rauch, S.L., 2001. Investigating the pathogenesis of posttraumatic
stress disorder with neuroimaging. The Journal of clinical psychiatry 62 Suppl 17, 47-54.
Polak, A.R., Witteveen, A.B., Reitsma, J.B., Olff, M., 2012. The role of executive function in
posttraumatic stress disorder: a systematic review. Journal of affective disorders 141, 11-21.
Posner, M.I., Boies, S.J., 1971. Components of attention. Psychological Reviews 78, 391-408.
Posner, M.I., Petersen, S.E., 1990. The attention system of the human brain. Annual review of
neuroscience 13, 25-42.
319
Poundja, J., Sanche, S., Tremblay, J., Brunet, A., 2012. Trauma reactivation under the
influence of propranolol: an examination of clinical predictors. European journal of
psychotraumatology 3.
Prange, A.J., Jr., 1999. Thyroid axis sustaining hypothesis of posttraumatic stress disorder.
Psychosomatic medicine 61, 139-140.
Publique, É.d.H.É.e.S., 2012. Les violences faites aux femmes.
Quidé, Y., Radua, J., Olff, M., El Hage, W., 2013, soumis. Neural correlates of memory
dysfunction in post-traumatic stress disorder: A systematic review and a mixed image- and
coordinate-based meta-analysis of the past 20 years of neuroimaging studies. Neuroscience &
Biobehavioral Reviews.
Quidé, Y., Witteveen, A.B., El-Hage, W., Veltman, D.J., Olff, M., 2012. Differences between
effects of psychological versus pharmacological treatments on functional and morphological
brain alterations in anxiety disorders and major depressive disorder: a systematic review.
Neuroscience and biobehavioral reviews 36, 626-644.
Quirk, G.J., Mueller, D., 2008. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval.
Neuropsychopharmacology 33, 56-72.
Quirk, G.J., Pare, D., Richardson, R., Herry, C., Monfils, M.H., Schiller, D., Vicentic, A.,
2010. Erasing fear memories with extinction training. The Journal of neuroscience : the
official journal of the Society for Neuroscience 30, 14993-14997.
Raichle, M.E., MacLeod, A.M., Snyder, A.Z., Powers, W.J., Gusnard, D.A., Shulman, G.L.,
2001. A default mode of brain function. Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America 98, 676-682.
Ramage, A.E., Laird, A.R., Eickhoff, S.B., Acheson, A., Peterson, A.L., Williamson, D.E.,
Telch, M.J., Fox, P.T., 2012. A coordinate-based meta-analytic model of trauma processing in
posttraumatic stress disorder. Human brain mapping.
Rasmusson, A.M., Hauger, R.L., Morgan, C.A., Bremner, J.D., Charney, D.S., Southwick,
S.M., 2000. Low baseline and yohimbine-stimulated plasma neuropeptide Y (NPY) levels in
combat-related PTSD. Biol Psychiatry 47, 526-539.
320
Rauch, S.L., Shin, L.M., Phelps, E.A., 2006. Neurocircuitry models of posttraumatic stress
disorder and extinction: human neuroimaging research--past, present, and future. Biol
Psychiatry 60, 376-382.
Rauch, S.L., van der Kolk, B.A., Fisler, R.E., Alpert, N.M., Orr, S.P., Savage, C.R.,
Fischman, A.J., Jenike, M.A., Pitman, R.K., 1996. A symptom provocation study of
posttraumatic stress disorder using positron emission tomography and script-driven imagery.
Arch Gen Psychiatry 53, 380-387.
Reitan, R.M., 1958. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage.
Percept. Mot. Skills 8, 271-276.
Resnick, H.S., Yehuda, R., Pitman, R.K., Foy, D.W., 1995. Effect of previous trauma on
acute plasma cortisol level following rape. Am J Psychiatry 152, 1675-1677.
Ressler, K.J., Nemeroff, C.B., 2000. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the
pathophysiology of depression and anxiety disorders. Depression and anxiety 12 Suppl 1, 219.
Riem, M.M., Bakermans-Kranenburg, M.J., Pieper, S., Tops, M., Boksem, M.A., Vermeiren,
R.R., van Ijzendoorn, M.H., Rombouts, S.A., 2011. Oxytocin modulates amygdala, insula,
and inferior frontal gyrus responses to infant crying: a randomized controlled trial. Biol
Psychiatry 70, 291-297.
Rogers, M.A., Yamasue, H., Abe, O., Yamada, H., Ohtani, T., Iwanami, A., Aoki, S., Kato,
N., Kasai, K., 2009. Smaller amygdala volume and reduced anterior cingulate gray matter
density associated with history of post-traumatic stress disorder. Psychiatry research 174,
210-216.
Rohleder, N., Joksimovic, L., Wolf, J.M., Kirschbaum, C., 2004. Hypocortisolism and
increased glucocorticoid sensitivity of pro-Inflammatory cytokine production in Bosnian war
refugees with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 55, 745-751.
Rubin, D.C., Berntsen, D., Bohni, M.K., 2008a. A memory-based model of posttraumatic
stress disorder: evaluating basic assumptions underlying the PTSD diagnosis. Psychological
review 115, 985-1011.
321
Rubin, D.C., Boals, A., Berntsen, D., 2008b. Memory in posttraumatic stress disorder:
properties of voluntary and involuntary, traumatic and nontraumatic autobiographical
memories in people with and without posttraumatic stress disorder symptoms. Journal of
experimental psychology. General 137, 591-614.
Sah, R., Ekhator, N.N., Strawn, J.R., Sallee, F.R., Baker, D.G., Horn, P.S., Geracioti, T.D.,
Jr., 2009. Low cerebrospinal fluid neuropeptide Y concentrations in posttraumatic stress
disorder. Biol Psychiatry 66, 705-707.
Sah, R., Geracioti, T.D., 2013. Neuropeptide Y and posttraumatic stress disorder. Mol
Psychiatry 18, 646-655.
Sapolsky, R.M., Krey, L.C., McEwen, B.S., 1986. The neuroendocrinology of stress and
aging: the glucocorticoid cascade hypothesis. Endocrine reviews 7, 284-301.
Sapolsky, R.M., Uno, H., Rebert, C.S., Finch, C.E., 1990. Hippocampal damage associated
with prolonged glucocorticoid exposure in primates. The Journal of neuroscience : the official
journal of the Society for Neuroscience 10, 2897-2902.
Sartory, G., Cwik, J., Knuppertz, H., Schurholt, B., Lebens, M., Seitz, R.J., Schulze, R., 2013.
In search of the trauma memory: a meta-analysis of functional neuroimaging studies of
symptom provocation in posttraumatic stress disorder (PTSD). PloS one 8, e58150.
Saurel-Cubizolles, M.J., 2005. Violences envers les femmes et état de santé mentale: résultats
de l'étude Enveff 2000, BEH, pp. 36-37.
Schuff, N., Neylan, T.C., Fox-Bosetti, S., Lenoci, M., Samuelson, K.W., Studholme, C.,
Kornak, J., Marmar, C.R., Weiner, M.W., 2008. Abnormal N-acetylaspartate in hippocampus
and anterior cingulate in posttraumatic stress disorder. Psychiatry research 162, 147-157.
Schuff, N., Neylan, T.C., Lenoci, M.A., Du, A.T., Weiss, D.S., Marmar, C.R., Weiner, M.W.,
2001. Decreased hippocampal N-acetylaspartate in the absence of atrophy in posttraumatic
stress disorder. Biol Psychiatry 50, 952-959.
Schuff, N., Zhang, Y., Zhan, W., Lenoci, M., Ching, C., Boreta, L., Mueller, S.G., Wang, Z.,
Marmar, C.R., Weiner, M.W., Neylan, T.C., 2011. Patterns of altered cortical perfusion and
322
diminished subcortical integrity in posttraumatic stress disorder: an MRI study. NeuroImage
54 Suppl 1, S62-68.
Seedat, S., Warwick, J., van Heerden, B., Hugo, C., Zungu-Dirwayi, N., Van Kradenburg, J.,
Stein, D.J., 2004. Single photon emission computed tomography in posttraumatic stress
disorder before and after treatment with a selective serotonin reuptake inhibitor. Journal of
affective disorders 80, 45-53.
Seeley, W.W., Menon, V., Schatzberg, A.F., Keller, J., Glover, G.H., Kenna, H., Reiss, A.L.,
Greicius, M.D., 2007. Dissociable intrinsic connectivity networks for salience processing and
executive control. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for
Neuroscience 27, 2349-2356.
Sekiguchi, A., Sugiura, M., Taki, Y., Kotozaki, Y., Nouchi, R., Takeuchi, H., Araki, T.,
Hanawa, S., Nakagawa, S., Miyauchi, C.M., Sakuma, A., Kawashima, R., 2013. Brain
structural changes as vulnerability factors and acquired signs of post-earthquake stress. Mol
Psychiatry 18, 618-623.
Shapiro, F., 1989. Efficacy of the eye movement desensitization procedure in the treatment of
traumatic memories. Journal of traumatic stress 2, 199-223.
Shapiro, F., Laliotis, D., 2011. EMDR and the Adaptive Information Processing Model:
Integrative Treatment and Case Conceptualization. Clinical social work journal 39, 191-200.
Shaw, M.E., Moores, K.A., Clark, R.C., McFarlane, A.C., Strother, S.C., Bryant, R.A.,
Brown, G.C., Taylor, J.D., 2009. Functional connectivity reveals inefficient working memory
systems in post-traumatic stress disorder. Psychiatry research 172, 235-241.
Shaw, M.E., Strother, S.C., McFarlane, A.C., Morris, P., Anderson, J., Clark, C.R., Egan,
G.F., 2002. Abnormal functional connectivity in posttraumatic stress disorder. NeuroImage
15, 661-674.
Sheehan, D.V., Lecrubier, Y., Sheehan, K.H., Amorim, P., Janavs, J., Weiller, E., Hergueta,
T., Baker, R., Dunbar, G.C., 1998. The Mini-International Neuropsychiatric Interview
(M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for
DSM-IV and ICD-10. The Journal of clinical psychiatry 59 Suppl 20, 22-33;quiz 34-57.
323
Shin, L.M., Kosslyn, S.M., McNally, R.J., Alpert, N.M., Thompson, W.L., Rauch, S.L.,
Macklin, M.L., Pitman, R.K., 1997. Visual imagery and perception in posttraumatic stress
disorder. A positron emission tomographic investigation. Arch Gen Psychiatry 54, 233-241.
Shin, L.M., McNally, R.J., Kosslyn, S.M., Thompson, W.L., Rauch, S.L., Alpert, N.M.,
Metzger, L.J., Lasko, N.B., Orr, S.P., Pitman, R.K., 1999. Regional cerebral blood flow
during script-driven imagery in childhood sexual abuse-related PTSD: A PET investigation.
Am J Psychiatry 156, 575-584.
Shin, L.M., Orr, S.P., Carson, M.A., Rauch, S.L., Macklin, M.L., Lasko, N.B., Peters, P.M.,
Metzger, L.J., Dougherty, D.D., Cannistraro, P.A., Alpert, N.M., Fischman, A.J., Pitman,
R.K., 2004. Regional cerebral blood flow in the amygdala and medial prefrontal cortex during
traumatic imagery in male and female Vietnam veterans with PTSD. Arch Gen Psychiatry 61,
168-176.
Shin, L.M., Whalen, P.J., Pitman, R.K., Bush, G., Macklin, M.L., Lasko, N.B., Orr, S.P.,
McInerney, S.C., Rauch, S.L., 2001. An fMRI study of anterior cingulate function in
posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 50, 932-942.
Smith, E.E., Jonides, J., 1999. Storage and executive processes in the frontal lobes. Science
283, 1657-1661.
Smith, M.E., 2005. Bilateral hippocampal volume reduction in adults with post-traumatic
stress disorder: a meta-analysis of structural MRI studies. Hippocampus 15, 798-807.
Solomon, S.D., Davidson, J.R., 1997. Trauma: prevalence, impairment, service use, and cost.
The Journal of clinical psychiatry 58 Suppl 9, 5-11.
Song, Y., Zhou, D., Wang, X., 2008. Increased serum cortisol and growth hormone levels in
earthquake survivors with PTSD or subclinical PTSD. Psychoneuroendocrinology 33, 11551159.
Southwick, S.M., Bremner, J.D., Rasmusson, A., Morgan, C.A., 3rd, Arnsten, A., Charney,
D.S., 1999. Role of norepinephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic
stress disorder. Biol Psychiatry 46, 1192-1204.
324
Speckens, A.E., Ehlers, A., Hackmann, A., Ruths, F.A., Clark, D.M., 2007. Intrusive
memories and rumination in patients with post-traumatic stress disorder: a phenomenological
comparison. Memory 15, 249-257.
Spitzer, C., Spelsberg, B., Grabe, H.J., Mundt, B., Freyberger, H.J., 1999. Dissociative
experiences and psychopathology in conversion disorders. Journal of psychosomatic research
46, 291-294.
Spreng, R.N., Mar, R.A., Kim, A.S., 2009. The common neural basis of autobiographical
memory, prospection, navigation, theory of mind, and the default mode: a quantitative metaanalysis. Journal of cognitive neuroscience 21, 489-510.
Sripada, R.K., King, A.P., Welsh, R.C., Garfinkel, S.N., Wang, X., Sripada, C.S., Liberzon,
I., 2012. Neural dysregulation in posttraumatic stress disorder: evidence for disrupted
equilibrium between salience and default mode brain networks. Psychosomatic medicine 74,
904-911.
Stickgold, R., 2002. EMDR: a putative neurobiological mechanism of action. J Clin Psychol
58, 61-75.
Strawn,
J.R.,
Geracioti,
T.D.,
Jr.,
2008.
Noradrenergic
dysfunction
and
the
psychopharmacology of posttraumatic stress disorder. Depression and anxiety 25, 260-271.
Swanton, M., 1998. The Anglo-Saxon Chronicle. ROUTLEDGE CHAPMAN & HALL.
Tapia, G., Clarys, D., Bugaiska, A., El-Hage, W., 2012. Recollection of negative information
in posttraumatic stress disorder. Journal of traumatic stress 25, 120-123.
Tapia, G., Clarys, D., El Hage, W., Belzung, C., Isingrini, M., 2007. PTSD psychiatric
patients exhibit a deficit in remembering. Memory 15, 145-153.
Thrasher, S.M., Dalgleish, T., Yule, W., 1994. Information processing in post-traumatic stress
disorder. Behaviour research and therapy 32, 247-254.
Tombaugh, T.N., 2004. Trail Making Test A and B: normative data stratified by age and
education. Archives of clinical neuropsychology : the official journal of the National
Academy of Neuropsychologists 19, 203-214.
325
Ursano, R.J., Bell, C., Eth, S., Friedman, M., Norwood, A., Pfefferbaum, B., Pynoos, J.D.,
Zatzick, D.F., Benedek, D.M., McIntyre, J.S., Charles, S.C., Altshuler, K., Cook, I., Cross,
C.D., Mellman, L., Moench, L.A., Norquist, G., Twemlow, S.W., Woods, S., Yager, J., Work
Group on, A.S.D., Ptsd, Steering Committee on Practice, G., 2004. Practice guideline for the
treatment of patients with acute stress disorder and posttraumatic stress disorder. Am J
Psychiatry 161, 3-31.
Vaiva, G., Ducrocq, F., Jezequel, K., Averland, B., Lestavel, P., Brunet, A., Marmar, C.R.,
2003. Immediate treatment with propranolol decreases posttraumatic stress disorder two
months after trauma. Biol Psychiatry 54, 947-949.
Vaiva, G., Jehel, L., Cottencin, O., Ducrocq, F., Duchet, C., Omnes, C., Genest, P., Rouillon,
F., Roelandt, J.L., 2008. [Prevalence of trauma-related disorders in the French WHO study:
Sante mentale en population generale (SMPG)]. L'Encephale 34, 577-583.
Van Der Kolk, B.A., Burbridge, J.A., Suzuki, J., 1997. The psychobiology of traumatic
memory. Clinical implications of neuroimaging studies. Annals of the New York Academy of
Sciences 821, 99-113.
van der Kolk, B.A., Fisler, R., 1995. Dissociation and the fragmentary nature of traumatic
memories: overview and exploratory study. Journal of traumatic stress 8, 505-525.
van der Kolk, B.A., Spinazzola, J., Blaustein, M.E., Hopper, J.W., Hopper, E.K., Korn, D.L.,
Simpson, W.B., 2007. A randomized clinical trial of eye movement desensitization and
reprocessing (EMDR), fluoxetine, and pill placebo in the treatment of posttraumatic stress
disorder: treatment effects and long-term maintenance. The Journal of clinical psychiatry 68,
37-46.
Vermetten, E., Bremner, J.D., 2002. Circuits and systems in stress. II. Applications to
neurobiology and treatment in posttraumatic stress disorder. Depression and anxiety 16, 1438.
Vermetten, E., Bremner, J.D., 2003. Olfaction as a traumatic reminder in posttraumatic stress
disorder: case reports and review. The Journal of clinical psychiatry 64, 202-207.
326
Vermetten, E., Vythilingam, M., Southwick, S.M., Charney, D.S., Bremner, J.D., 2003. Longterm treatment with paroxetine increases verbal declarative memory and hippocampal volume
in posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 54, 693-702.
Vrana, S.R., Roodman, A., Beckham, J.C., 1995. Selective processing of trauma-relevant
words in posttraumatic stress disorder. Journal of Anxiety Disorders 9, 515-530.
Wang, S., Mason, J., 1999. Elevations of serum T3 levels and their association with
symptoms in World War II veterans with combat-related posttraumatic stress disorder:
replication of findings in Vietnam combat veterans. Psychosomatic medicine 61, 131-138.
Weissman, D.H., Roberts, K.C., Visscher, K.M., Woldorff, M.G., 2006. The neural bases of
momentary lapses in attention. Nature neuroscience 9, 971-978.
Wessa, M., Rohleder, N., Kirschbaum, C., Flor, H., 2006. Altered cortisol awakening
response in posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology 31, 209-215.
Woodward, S.H., Kaloupek, D.G., Streeter, C.C., Martinez, C., Schaer, M., Eliez, S., 2006.
Decreased anterior cingulate volume in combat-related PTSD. Biol Psychiatry 59, 582-587.
Woon, F.L., Hedges, D.W., 2008. Hippocampal and amygdala volumes in children and adults
with childhood maltreatment-related posttraumatic stress disorder: a meta-analysis.
Hippocampus 18, 729-736.
Woon, F.L., Hedges, D.W., 2009. Amygdala volume in adults with posttraumatic stress
disorder: a meta-analysis. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences 21, 5-12.
Yamasue, H., Kasai, K., Iwanami, A., Ohtani, T., Yamada, H., Abe, O., Kuroki, N., Fukuda,
R., Tochigi, M., Furukawa, S., Sadamatsu, M., Sasaki, T., Aoki, S., Ohtomo, K., Asukai, N.,
Kato, N., 2003. Voxel-based analysis of MRI reveals anterior cingulate gray-matter volume
reduction in posttraumatic stress disorder due to terrorism. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America 100, 9039-9043.
Yehuda, R., Golier, J.A., Kaufman, S., 2005. Circadian rhythm of salivary cortisol in
Holocaust survivors with and without PTSD. Am J Psychiatry 162, 998-1000.
327
Yehuda, R., McFarlane, A.C., Shalev, A.Y., 1998. Predicting the development of
posttraumatic stress disorder from the acute response to a traumatic event. Biol Psychiatry 44,
1305-1313.
Yehuda, R., Southwick, S.M., Nussbaum, G., Wahby, V., Giller, E.L., Jr., Mason, J.W., 1990.
Low urinary cortisol excretion in patients with posttraumatic stress disorder. The Journal of
nervous and mental disease 178, 366-369.
Young, A., Perrett, D., Calder, A.J., Sprengelmeyer, R., Ekman, P., 2002. Facial expressions
of emotion: Stimuli and tests (FEEST).
Young, E.A., Breslau, N., 2004. Cortisol and catecholamines in posttraumatic stress disorder:
an epidemiologic community study. Arch Gen Psychiatry 61, 394-401.
Zimmerman, P., Fimm, B., 1992. Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) Psytest, in:
Würselen (Ed.), 2.3 ed.
328
Annexes
329
Annexe 1: Effect-Size Signed Differential Mapping
Le logiciel Effect-Size Signed Differential Mapping (ES-SDM; http://www.sdmproject.com
Radua and Mataix-Cols, 2009; Radua et al., 2011) est une technique de méta analyse basée
sur l’extraction des coordonnées des pics d’activation de publications de neuroimagerie
structurale (VBM, DTI) ou fonctionnelle (IRMf, PET). Cette technique, qui a adopté certaines
caractéristiques de précédentes méthodes telles ALE (Activation Likelihood Estimation) ou
MKDA (Multilevel Kernel Density Analysis), prend en compte les différences positives et
négatives entre les groupes ou sein d’un même groupe (déactivations), incluant leurs tailles
d’effet et leurs variances, et calcule l’hétérogénéité entre les publications inclues dans
l’analyse. À la suite d’étapes standardisées de préparation des données, le logiciel recrée une
carte statistique pour chaque étude inclues, et convertie les pics d’activation dans l’espace dit
de Talairach. Ainsi, les voxels proches des coordonnées du pic d’activation se voient attribuer
une taille d’effet similaire mais inférieure à celle du pic. Ce logiciel a la particularité et
l’avantage de pouvoir inclure les cartes statistiques brutes à la places des coordonnées
extraites des articles publiés, permettant d’augmenter considérablement le pouvoir statistique
de la méta-analyse : l’ajout de 3 cartes statistiques permet d’augmenter de 93% le pouvoir
statistique de l’analyse (Radua et al., 2011). Les cartes statistiques sont alors inclues dans un
model méta-analytique à effet randomisé, et la significativité statistique de chaque voxel est
obtenue en appliquant un test de permutation de Monte-Carlo. Il est commun dans les études
de neuroimagerie qu’un seuil de significativité plus libéral que pour le reste du cerveau soit
choisi pour certaines régions (régions d’intérêt ou ROI). Cependant, l’inclusion de telles
différences régionales (utilisation de ROI) peut biaiser la méta-analyse vers la significativité
de cette région. Les auteurs du logiciel recommandent donc comme critère d’inclusion d’une
étude, que le même seuil de significativité pour l’ensemble du cerveau soit appliqué au sein
de chaque étude.
Le logiciel ES-SDM permet de créer une carte statistique de groupe pour un contraste choisi.
À l’échelle du groupe, ou d’un contraste de comparaison, le logiciel permet d’évaluer la
reproductibilité des résultats en conduisant des analyses dites de Jakknife, consistant à répéter
l’analyse en substituant à chaque tour d’analyse une des études inclues (Radua and MataixCols, 2009).
Des analyses comparant les groupes suivant un model linéaire généralisé sont également
possible à l’aide de ce logiciel (Radua et al., 2010).
330
De plus, ES-SDM permet de conduire des analyses de méta-régression, permettant d’étudier
l’influence de facteurs socio-démographiques (age, sexe), cliniques (score à un questionnaire
d’évaluation clinique) ou comportementaux (performance à un test) sur les activations
cérébrales « méta-analytiques » (Radua and Mataix-Cols, 2009; Radua et al., 2011).
Bibliographie de l’Annexe 1
Radua, J., Mataix-Cols, D., 2009. Voxel-wise meta-analysis of grey matter changes in
obsessive-compulsive disorder. The British journal of psychiatry : the journal of mental
science 195, 393-402.
Radua, J., Mataix-Cols, D., Phillips, M.L., El-Hage, W., Kronhaus, D.M., Cardoner, N.,
Surguladze, S., 2011. A new meta-analytic method for neuroimaging studies that combines
reported peak coordinates and statistical parametric maps. Eur Psychiatry.
Radua, J., van den Heuvel, O.A., Surguladze, S., Mataix-Cols, D., 2010. Meta-analytical
comparison of voxel-based morphometry studies in obsessive-compulsive disorder vs other
anxiety disorders. Arch Gen Psychiatry 67, 701-711.
331
Yann QUIDÉ
État de Stress PostTraumatique:
Corrélats cérébraux,
neuropsychologiques,
biologiques et
thérapeutiques
Résumé
L’état de stress post-traumatique (PTSD) est un trouble anxieux, lié au stress, souvent observé chez les soldats
revenant de conflits armés, les victimes de guerre ou de catastrophes naturelles, mais qui peut également
survenir après exposition à des situations plus « communes » dans les pays occidentaux en temps de paix, tels
les accidents de la route ou les agressions sexuelles. Le PTSD est caractérisé par des troubles des fonctions
exécutives (attention, mémoire de travail), associés à des anomalies cérébrales morphologiques et
fonctionnelles. Cette thèse de doctorat a permis de caractériser les effets morphologiques et fonctionnels des
différents traitements actuellement reconnus de première ligne pour les troubles anxieux et le trouble dépressif
majeur, indiquant un effet « top-down » de normalisation des aires frontales par les traitements
psychothérapiques, alors que les traitements pharmacologiques semblent avoir un effet « bottom-up » de
normalisation des aires limbiques. De plus, dans une seconde étude, nous avons montré l’importance de l’étude
de réseaux cérébraux impliqués dans la performance de tâches cognitives telles des tâches de mémoire. Ces
réseaux se trouvent dérégulés dans la pathologie post-traumatique, conduisant à leur inefficacité, et provoquant
une impossibilité pour les patients de pouvoir répondre correctement à la tâche proposée. Finalement, nous
avons pu mettre en place un protocole de recherche clinique ambitieux de part son design longitudinal (visite à
1 mois, puis suivi à 6 mois) permettant de comprendre les étapes précoces du développement du PTSD chez
des victimes d’agressions sexuelles. Cette étude allie mesures neuropsychologiques des fonctions exécutives,
mesures biologiques de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (cortisol salivaire) et des mesures de
neuroimagerie structurale (IRM, DTI), fonctionnelle (IRMf, ASL), incluant des mesures de connectivité
cérébrale (structurale, fonctionnelle).
Mots-clés : état de stress post-traumatique, imagerie par résonance magnétique, fonctions exécutives,
mémoire, attention, cortisol, connectivité
332
Abstract
Posttraumatic stress disorder (PTSD) is an anxiety, stress-related disorder, often seen in soldiers returning from
armed conflict, victims of war or natural disasters, but can also occur after exposure to more « common »
situations in Western countries, such as motor vehicle accidents or sexual assault. PTSD is characterized by
executive functioning impairments (attention, working memory) associated with morphological and functional
brain abnormalities. This thesis aimed to characterize the morphological and functional effects of different
treatments currently recognized as first line for anxiety disorders and major depressive disorder, indicating a «
top-down » effect of normalization of frontal areas for psychotherapeutic treatments, while pharmacological
treatments seem to lead to a « bottom-up » normalization effect in limbic areas. In addition, in a second study,
we demonstrated the importance of the study of brain networks involved in the performance of cognitive tasks
such as memory tasks. These networks are deregulated in PTSD, leading to their inefficiency, and therefore to
PTSD patient’s inability to perform the required task correctly. Finally, we have set up an ambitious
longitudinal (1 month and 6 months) clinical research protocol, investigating early stages of PTSD
development in victims of sexual assault. This study combines neuropsychological measures of executive
functions, biological measures of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (salivary cortisol) and measures of
structural (MRI, DTI) and functional imaging (fMRI, ASL), including measures of brain connectivity
(structural, functional).
Keywords: posttraumatic stress disorder, magnetic resonance imaging, executive functions, memory, attention,
cortisol, connectivity
333