Revision Annex 15

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Revision Annex 15

Revision Annex 15
- Was ist wirklich NEU -
Dr. Rainer Gnibl
25.09.2014
Testo - Revision Annex 15 - © Rainer Gnibl 2014
1
Dr. Rainer Gnibl
Regierung von Oberfranken
Ludwigstr. 20
95444 Bayreuth
Phone
Fax
Mail
+49 981 53-1262
+49 921 604-4950
rainer.gnibl@reg-ofr.bayern.de
Die in diesem Vortrag vertretenen Ansichten stellen die persönliche Meinung des
Referenten dar und repräsentieren nicht zwangsläufig die behördliche Meinung.
Rechte und Pflichten Dritter lassen sich aus diesem Vortrag nicht ableiten.
© Rainer Gnibl 2014
25.09.2014
2
Übersicht
1. Grundlagen
2. Aktuelle Anforderungen zur
Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz)
3. Was ist wirklich NEU im Annex 15?
25.09.2014
3
1. Grundlagen
Grundsätzliche Begriffe
→ Qualifizierung bezieht sich immer …
… auf Objekte (z.B. Räume, Anlagen, Geräte), die …
… so geplant, geliefert, installiert sind, dass …
… effektiv und reproduzierbar …
… innerhalb spezifizierter Leistungsparameter
ordnungsgemäß funktionieren !!!
Intention: Einsatz Ausrüstung in spezifischen Prozess, der zu Produkt
gleichbleibender Qualität führen soll.
→ Qualifizierte Ausrüstung Voraussetzung zur Validierung
Qualifizierung muss vor Validierung erfolgreich abgeschlossen sein
► Qualifizierung sämtlicher für Produktqualität relevanter Ausrüstung
►
25.09.2014
4
1.
Grundlagen
- Grundsätzliche Begriffe -
→ Validierung bezieht sich immer …
… auf Prozesse, Verfahren, Methoden, Tätigkeiten …
… bzgl. eines spezifischen Produktes, dass …
… effektiv und reproduzierbar …
… vorher festgelegte Akzeptanzkriterien/ Spezifikationen
entsprechen muss !!!
Intention: Produkt gleichbleibender Qualität - Patientensicherheit
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5
1.
Grundlagen
- Geltungsbereich -
Geltungsbereich
• Validierungsarten
- Prozessvalidierung



Produkt
Medien (z.B. pharm. Wasser, Luft)
Aseptik
- Methodenvalidierung





25.09.2014
→ QK, Umgebungs-/ Medienmonitoring
Testmethode
Probenahme
- Reinigungsvalidierung
- Computervalidierung

→ Produktion, Mediensysteme, Technik
→ Produktion
→ gesamter GMP-Bereich
QA (z.B. Dokumentationssysteme)
Lager (z.B. Warenwirtschaftssystem)
Produktion/ QK (z.B. Produktionsequipment, QK-Anwendungen, Mediensysteme)
Versand (z.B. Distributionslogistik)
6
Übersicht
1. Grundlagen
25.09.2014
7
2.
Aktuelle Anforderungen zur
Prozessvalidierung (traditionell)
- Vorgaben des „neuen“ Annex 15 bereits berücksichtigt -
Grundvoraussetzungen
• Zentrale QS-Systeme implementiert
-
Quality Risk Management
Deviation-/ Change Management
OOS, OOT
CAPA
► funktionierende Schnittstellen zu angrenzenden Systemen
• Verknüpfung mit PQR
►
25.09.2014
Ziel PQR: Validierungsstatus überprüfen und bewerten
8
2.
Aktuelle Anforderungen zur Prozessvalidierung (traditioneller Ansatz)
- Grundvoraussetzungen -
• Outsourcing von PV-Aktivitäten
-
Qualifizierung Lohnhersteller
Qualifizierung externer Prüfbetrieben
Technical Agreement (VAV)
Dokumentation der PV-Aktivitäten
Change-Kommunikation
► Systemisch kontrolliertes Outsourcing
• Regulatory Compliance sichergestellt
► Zulassungsrelevanz
von PV-Aktivitäten prüfen
• GMP-Compliance von R&D-Aktivitäten
►
Falls bei PV auf R&D-Daten zurückgegriffen wird
• Equipment-Train erfolgreich qualifiziert
25.09.2014
9
2.
- Grundvoraussetzungen -
Strukturelle Gliederung (Organisationsstruktur)
•Plan, Rohdaten, Bericht
R&D-Phase
L
e
b
e
n
s
z
y
k
l
u
s
Risikoanalyse
PV-Plan
•Rohdaten
PV-Chargenherstellung
Q
R
M
PV-Abschlussbericht
Change Management
Erneute Validierung - PQR & OPV
Prozessstillegung
25.09.2014
•Grundlegende Philosophie, Matrix
Validierungsmasterplan
•Stilllegungsprotokoll
10
2.
- Fachliche Durchführung -
Fachliche Durchführung
• Validierungsmasterplan
- Zusammenfassung der grundsätzl. Validierungspolitik



Qualifizierung
Validierung
ggf. Preventive Maintenance (Kalibrierung, Wartung)
- Strukturelle Gliederung (Organisationsstruktur)
- Entscheidungskriterien zur Identifizierung kritischen Equipments/
Prozesse
- Matrix





25.09.2014
Verzeichnis kritisches Equipment/ Systeme/ Prozesse
Validierungs-/ Qualifizierungsumfang
Art der Validierung (prospektiv, begleitend, retrospektiv)
Zeitplan
Aktueller Stand
11
2.
- Entscheidungskriterien und Parameter zur begleitenden PV
- Entscheidungskriterien und Parameter zur retrospektiven PV
- Entscheidungskriterien zur Erfordernis einer Requalifizierung/
Neuvalidierung
- Handling von Akzeptanzkriterien
- Spezifikation der Materialien und Lieferantenqualifizierung
- Verantwortlichkeiten
- Resourcenfeststellung
- Change-/ Deviation Management (Lebenszyklus)
- Quality Risk Management (Lebemszyklus)
- Dokumentationsformat
► Kritisches
Equipment/ Prozesse bzgl. Qualitätsrelevanz für Produkt
ausgewählt
► Referenzierung von Bezugsdokumenten (damit VMP nicht „in der Luft
hängt“)
25.09.2014
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2.
►
ggf. separate VMPs bei großen Projekten
►
Zertifizierende QP stellt sicher, dass erforderliche Validierungen
durchgeführt wurden
►
Grundsätzlich prospektive Validierung
Begründete Ausnahme: Begleitende Validierung
25.09.2014
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2.
• R&D-Phase
- Entwicklung („Process Development“)
►
Herstellungsprozess definieren
- Optimierung („Process Improvement“)
►
Prozessparameter definieren
- Scale-up Phase
“However the Pharmaceutical Quality System can extend to the pharmaceutical
development lifecycle stage as described in ICH Q10, which while optional, should
facilitate innovation and continual improvement and strengthen the link between
pharmaceutical development and manufacturing activities. ICH Q10 is reproduced in
Part III of the Guide and can be used to supplement the contents of this chapter.“
(EU-GMP Leitfaden Teil I, Kap. 1.2)
►
R&D gem. ICH Q10 falls R&D-Daten zur PV herangezogen werden
►
GMP-gerechte Dokumentation essentiell
25.09.2014
14
2.
• Risikoanalyse
- Initiale Version ggf. schon in R&D-Phase


Anpassung im Rahmen des PV-Projektes (Wissensmanagement)
Aktualisierung über Life-Cycle

Verknüpfung über Deviation-/ Change Management
- Basis: SOP Quality-Risk-Management (QRM)
gem. EU-GMP-Leitfaden Annex 20
- Angewendete Methodik optional



HACCP-Konzept - Hazard Analysis Critical Control Points
Fehlerbaum-Analyse - Fault Tree Analysis)
Ishikawa-Methode - Fishbone- Analysis
- Durchführung häufig nach FMEA-Model




25.09.2014
Prozess in Teilschritte untergliedern
Identifikation möglicher Fehler
→ Risikoidentifizierung
Bewertung der Fehler bzgl. Auftretenswahrscheinlichkeit, Ausmaß,
Entdeckungswahrscheinlichkeit
→ Risikoanalyse
Schlussfolgerung bzgl. Risiko
→ Risikobewertung
Akzeptanz oder Maßnahmen zur Reduktion → Risikosteuerung
15
2.
- Schlussfolgerungen und Maßnahmen





Qualitative Beschreibung („low“, „middle“, „high“) oder quantitative
Schätzung („numerischer Wahrscheinlichkeit“) der Risiken
Identifizierung qualitätsrelevanter Prozessschritte/ Faktoren
Festlegung Validierungsumfang und -tiefe
Identifizierung kritischer Prozessparameter
Basis für Kontrollstrategie




Prüfung Ausgangsstoffe
IPC
Produkt
Produktionsumgebung
- Nummerierung der Teilschritte sinnvoll (ggf. schon aus PQ)
► Rückführbarkeit, Vollständigkeit, Konsistenz
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2.
• PV-Plan
-
Verantwortlichkeit
Prospektive Schulung beteiligtes Personal
ggf. Zeitplan
Prozessbeschreibung
Spezifikationen Ausgangsstoffe
Festlegung Räume, Umgebungsbedingungen, Equipment
Qualifizierungsstatus Equipment
Validierungsstatus Reinigung
Validierungsstatus QK-Methoden
Prozessparameter und Akzeptanzbereich
Testbereich kritischer Prozessparameter (ggf. in R&D abgedeckt)
- Challenge Tests
- „worst case“
- Process Robustness
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2.
-
Herstellungsanweisung
Kontrollstrategie
Festlegung der Prüfmethode
Probenahmeplan
Akzeptanzkriterien
Dokumentation von Abweichungen
Anzahl Validierungschargen
Dokumentation
Verwendung/ Verkehrsstatus Validierungschargen
Autorisierung des PV-Plans durch verantwortliche Person
►
PV deckt gesamten Herstellungsprozess ab
 Herstellung
 Primärverpackung
 Sekundärverpackung
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18
2.
►
►
PV beschränkt sich nicht nur auf Nachweis der Einhaltung der
Produktspezifikation (erst im Routinebetrieb)
Challenge-Tests



►
►
25.09.2014
begründen kritische Parameter
belegen Prozessstabilität
erleichtert Bewertung von Abweichungen, OOT-, OOS-Ergebnissen
MBR/ MPR erst nach PV-Abschluss finalisieren
Referenz zu mitgeltenden Dokumenten sinnvoll (Übersichtlichkeit)
19
2.
• PV-Chargenherstellung
- Gemäß Herstellungsanweisung des PV-Plans
- Anzahl PV-Chargen (Annex 15, Kap. 4.17)




Repräsentativen Anzahl bzgl. „Reproducibility“
Ausreichend um normales Ausmaß an Variationen/ Trends festzustellen
Ausreichende Datenlage zu objektiver Bewertung
Festlegung auf QRM-Basis



Prozessvariabilität
Prozess-/ Produktkomplexität
Erfahrung des Herstellers
„Without prejudice to 4.17, it is generally considered acceptable that a minimum of
three consecutive batches would constitute a validation of the process although an
alternative number of batches may be justified taking into account whether standard
methods of manufacture are used and whether similar products or processes are
already used at the site. An initial validation exercise with three batches may need to
be supplemented with further data obtained from subsequent batches as part of an ongoing process verification exercise.” (Annex 15, Kap. 4.18)
25.09.2014
20
2.

Grundsätzllich mind. 3 aufeinanderfolgende Chargen mit finalen
Prozessparametern
► Initiale Validierung mit 3 Chargen zusätzlich absichern durch weitere
Chargen im Routinebetrieb („on-going process verification“) !
► < 3 Chargen erscheinen kaum zu rechtfertigen (ev. Bracketing gemeint)
- Kontrollstrategie/ Testumfang höher als im Routineprozess
- Grundsätzlich Chargengröße gem. Routineprozess
→ EMA Guideline on Process Validation Kap. 6 i.V.m. Anhang II (► Zulassung)
 Reduzierte Chargengröße nur auf QRM-Basis
 Mindestanforderung: 10% der Routinechargengröße
 Review/ Neubewertung Validierungsstatus nach scale-up im Routineprozess
 Keine Ausnahme möglich bei




25.09.2014
“Specialised pharmaceutical dose forms”
“Incorporation of some new technology into a conventional process”
(Highly-) Specialised processes involving new technologies or likely complex established
process”
“Non-standard methods of sterilisation
21
2.
- Abweichungen




►
►
►
25.09.2014
Rohdaten sichern
Umfassende Datenlage Basis für Ursachenanalyse
Klassifizierung und Bewertung in PV-Bericht nur bei ausreichender
Datenlage möglich
Direkter Einfluss auf Validierungserfolg
Sorgfältige Dokumentation, Untersuchung, Bewertung von
Abweichungen essentiell für Inspektor
PV immer Site-spezifisch durchzuführen
PV-Chargen könne erst nach erfolgreichem Abschluss der PV in
Verkehr gebracht werden
22
2.
• PV-Bericht
- Kongruent mit PV-Plan

Jede Vorgabe des Plans muss im Bericht abgeprüft werden
- Review Herstellungs-, Prüfung- und Verpackungsdokumentation
- Review sämtlicher IPC, Endprodukt Testergebnisse bzgl.
Akzeptanzkriterien
- Klassifizierung und Bewertung von Abweichungen
- Verwendungsvermerk PV-Chargen
- QP-Zertifizierung zum Inverkehrbringen erforderlich!
- Festlegung der finalen Routineparameter
- Prozessparameter
- Kontrollstrategie und Akzeptanzkriterien
- Finalisierung MBR
- Formale finale Freigabe/ Zurückweisung der PV
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23
2.
Erneute Validierung - PQR & OPV
• Erneute Validierung
„The VMP should be a summary document which is brief, concise, clear and contain data
on at least the following: …
j) The ongoing validation strategy, including revalidation and / qualification, where
applicable.“ (Annex 15, Kap. 1.5)
- Kritische Änderungen

Neuvalidierung des von Änderung betroffenen Prozesses/
Prozessabschnitts
- Keine kritischen Änderungen


►
Periodische Bewertung vorhandener Prozess-/ Produktdaten um
Validierungsstatus zu bestätigen
Wissenschaftliche/ skalierbare Datenauswertung (z.B. Prozessindizes,
Statistik, Trend)
Verknüpfung mit Product Quality Review möglich (siehe auch Kap. 5 „Ongoing
Process Verification“)
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24
2.
• Begleitende Validierung
- Nur als begründete Ausnahme zulässig
►
Einzelfallentscheidung
- Grundvoraussetzungen




Grundlagen erfüllt (siehe Kap. 2 „Grundvoraussetzungen“)
Prozesserfahrung und -beherrschung
Detailliertes, aussagekräftiges QRM begründet Entscheidung
Erschöpfende R&D-Daten
► R&D-Daten essentiell und besonders im Fokus des Inspektors
- Strukturelle Gliederung, fachliche Durchführung, Dokumentation entspr.
prospektiver PV





25.09.2014
R&D-Phase
Risikoanalyse
PV-Plan
PV-Chargenherstellung
PV-Bericht
25
2.
- Mögliche Beispiele (gem. PIC/S PI 006-3, Kap. 6.4.1 und 6.4.2)


Site-Shift eines bereits prospektiv validierten Prozesses
Geringfügige Modifikation eines bereits prospektiv validierten Prozesses
(z.B. andere Stärke, Tablettenform)
- Unzulässig bei nicht-Standard Produkte/ Prozessen




“Specialised pharmaceutical dose forms”
“Incorporation of some new technology into a conventional process”
(Highly-) Specialised processes involving new technologies or likely complex
established process”
“Non-standard methods of sterilisation
→ siehe EMA Guideline on Process Validation Anhang II
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26
2.
• ( - Retrospektive Validierung - )
- Betr. „Altprozesse“

Keine initiale prospektive oder begleitende Validierung
- Voraussetzung (Betrachtungszeitraum)



Keine Änderung von Prozess, Equipment, Prüfmethode
Keine Änderung der Produktzusammensetzung
Keine ungeklärten Deviations und Trends
- Basis: Aussagekräftige, belastbare historische Daten z.B.







25.09.2014
Chargendokumentation (Herstellung und QK)
IPCs
Umgebungsmonitoring
Logbücher
Stabilitätsprogramm
Trendanalysen
Prozesskontrollindices
27
2.


Personalwechsel
Personalschulung
Fokus: Prozesssicherheit
- Daten decken aktuelle Betriebsparameter ab
- Repräsentative Daten
►

Mind. 10 - 30 aufeinanderfolgende Chargen
- Struktureller Aufbau



►
Prospektiver Plan
► Harte Akzeptanzkriterien
Datenauswertung
Bericht und Abschlussbeurteilung
Retrospektive Validierung im revidierten Annex 15 nicht mehr berücksichtigt,
da davon ausgegangen wird, dass keine nicht validierten „Altprozesse“ mehr
vorhanden sein sollten.
25.09.2014
28
Übersicht
1. Grundlagen
25.09.2014
29
3. Was ist wirklich NEU?
Table of Contents
Page
Principle
General
01. Organising and Planning for Qualification and Validation
02. Documentation including VMP
03. Qualification stages for equipment,facilities and Utilities
04. Process Validation
General
Concurrent validation
Traditional Approach
Continuous process verification
Ongoing process verification
05.
06.
07.
08.
09.
10.
11.
12.
07
09
09
10
10
Verification of Transportation
Validation of Packaging
Qualification of Utilities
Validation of Test methods
Cleaning validation
Re-qualification
Change Control
Glossary
25.09.2014
04
04
04
05
06
07
11
11
11
12
12
13
13
14
30
3.
Was ist wirklich NEU im Annex 15
- Allgemeines -
Allgemeines
• Life-Cycle-Approach
- Qualifizierung/ Validierung
- QRM ► R&D - Qualifizierung - Validierung
• Computerized System ► Validierung gem. Annex 11
• Outsourcing ► Qualifizierung der Dienstleister/ Aktivitäten
• Detailliertere Vorgaben zur Dokumentation
25.09.2014
31
3.
Was ist wirklich NEU im Annex 15?
- Qualifizierung -
Qualifizierung
• Eindeutige QRM-basierte URS gefordert
- URS Referenzpunkt für gesamten Life-Cycle
► Eindeutige Nummerierung zur Referenzierung sinnvoll
►
Bislang nur DQ genannt
• FAT/ SAT
- FAT besonders für neue oder komplexe Technik gefordert
- URS bereits beim FAT zu überprüfen
- Ggf. Tests bereits beim FAT durchführen ohne diese at-site zu
wiederholen (Voraussetzung: Keine Beeinflussung durch Transport )
- SAT optional
►
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Bislang FAT/ SAT nicht genannt
32
3.
- Qualifizierung -
• IQ/ OQ können ggf. kombiniert durchgeführt werden
►
25.09.2014
Bislang getrennte Durchführung
33
3.
- Prozessvalidierung -
Prozessvalidierung
• Verweis auf Verbindlichkeit der EMA „Guideline on Process
Validation“
►
Damit EMA „Guideline on Process Validation“ rechtsverbindlich
• Verweis auf ICH Q8 „ Development … of Drug Substances“
Verweis auf ICH Q 11 „Pharm. Development“
►
Bereits R&D im GMP-Fokus, falls validierungsrelevant
• Erweiterung der VMP-Inhalte (siehe Vortrag Kap. 3)
• Produktionspersonal an Validierungschargen beteiligt
►
Risikominimierung und Erleichterung der Routineproduktion
• Lieferanten kritischer Materialien
- Vor PV-Beginn zu qualifizieren
- Ausnahmen sind QRM-basiert zu begründen
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34
3.
• Bracketing Approach
“A validation scheme/protocol designed such that only batches on the extremes of certain
predetermined and justified design factors, e.g., strength, batch size, pack size are tested
during process validation. This approach assumes that validation of any intermediate
levels is represented by the extremes validated. Where a range of strengths is to be
validated, bracketing could be applicable if the strengths are identical or very closely
related in composition (e.g., for a tablet range made with different compression weights of
a similar basic granulation, or a capsule range made by filling different plug fill weights of
the same basic composition into different size capsule shells). Bracketing can be applied
to different container sizes or different fills in the same container closure system.”
- Bei neuem Produkt PV für jede Stärke gefordert
- Bracketing nur bei Prozesstransfer (Site-shift) zulässig
►
Validierung Site-spezifisch durchzuführen
►
Kein Bracketing bei initialer PV zulässig

Voraussetzungen

25.09.2014
Ausreichendes Prozesswissen inkl. initiale PV
35
3.





Beispiele




25.09.2014
Repräsentativität für gesamten Prozess sichergestellt
Prospektiv festgelegte und begründete Paramater
z.B. unterschiedl. Stärke, Chargengröße, Packungsgröße
Zulassungskonformität
Unterschiedl. Tablettenstärken aus identischem Basisgranulat über Variation der
Füllmenge
Unterschiedl. Kapselstärken durch Variation der Füllmenge identischen
Füllmaterials in versch. Kapselgrößen
Unterschiedl. Behältnisgrößen
Unterschiedl. Abfüllungen in gleiches Behältnissystem
36
3.
• Continuous Process Verification - CPV
“An alternative approach to process validation in which manufacturing process
performance is continuously monitored and evaluated. (ICH Q8)”
- Leistungsparamater des Prozesses chargenbezogen fortlaufend
überwacht und bewertet (Real Time Approach) …
► … und gesteuert (Process Analytic Technology, PAT)
► ≠ klassischer IPC !!!
- Nur für Quality by Design entwickelte Produkte zulässig !!!
“Quality by Design: A systematic approach that begins with predefined objectives and
emphasises product and process understanding and process control, based on sound
science and quality risk management.” (Annex 15 DRAFT Glossar)


25.09.2014
Wissenschaftlicher Nachweis, dass Routineprozesskontrolle mit hoher
Sicherheit Produktqualität sicherstellt
Basis: Neue Technologie und QRM
► Prozess- und Produktentwicklung im Fokus
► Schlagwörter: „Design Space“, „PAT“, „multivariante Datenanalyse“, „Multivariant
37
3.
Statistic Process Control (MSPC)“, „Design of Experiment (DoE)“,
-
►
Tiefes Prozessverständnis erforderlich (Erfahrung mit ähnlichen Prozesen)
►
Extensives in-/ on-/ at-line Kontrollen der CQAs und CPPs
►
Trendbewertung
►
Process-Robustness essentiell
Voraussetzungen
 Ausreichendes Prozesswissen
 Risikobasierte und wissenschaftlich „harte“ Datenlage
 „Continuous Process Verification Strategie/ System“ eindeutig definiert
 Wissenschaftl. begründete Kontrollstrategie der Akzeptanzkriterien für
-

25.09.2014
Eingehende Materialien
Bulkprodukte
Fertigprodukt
Critical Quality Attributes (CQA)
Critical Process Parameters (CPP)
Regelmäßige Evaluation der Kontrollstrategie
Mögliche Werkzeuge: PAT, MSPC
38
3.
- Design Space
“The multidimensional combination and interaction of input variables (e.g., material
attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance
of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement
out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a
regulatory post approval change process. Design space is proposed by the applicant
and is subject to regulatory assessment and approval. (ICH Q8)”
(Annex 15 DRAFT Glossar)




Prozesswissen zur Rechtfertigung des Design Space verfügbar
Prozesswissen zur Entwicklung mathematischer Modelle zum Nachweis des
„State of Control“ verfügbar
Out of Design Space ► Change Prozess ► Post-Approval-Change-Prozess
bei Zulassungsbehörde
Design Space vom Antragsteller definiert ► Genehmigung durch
Zulassungsbehörde
► Wird im Rahmen der Zulassung geprüft
►
25.09.2014
Zulassungscompliance über Life-cycle sicherstellen
39
3.

Design Space Verification (gem. EMA-Guideline)



Entwicklung Design Space auf laboratory- oder pilot-scale Ebene
Routineprozess wird dann in spezifischem Design Space Bereich validiert („target
Intervall“ oder „Normal Operatin Range (NOR)“)
Änderung des NOR innerhalb Product Life-cycle ► ggf. Design Space erneut bzgl.
kritischer Qualitätsattribute zu bewerten und zu bestätigen (Design Space Verification)

Initiale PV erfolgte traditionell und Parameter bei Design Space Entwicklung nicht
scale-unabhängig ► Design Space Verification erforderlich !

Bei CPV ► Design Space Verification Strategie Bestandteil der CPV-Startegie
► Zulassungsrelevanz bei NOR-Änderung beachten !


Ggf. Kontrollen für QA und PP zusätzlich zu Routineparameter bei Design Space
Verification implementieren (abhängig von Ausmaß der Änderung innerhalb des Design
Space); z.B. für scale- oder equipment abhängige Parameter
Nicht gesamter Designe Space Bereich ist zu verifizieren, wenn schrittweise einzelne
Designe Space Bereiche geändert werden.
- Chargenanzahl bzgl. konsistenter Produktqualität vom Hersteller
festzulegen und zu begründen
- Grundlegende PV-Anforderungen (Annex 15, Kap. 4.1 – 4.15) gelten
weiter
25.09.2014
40
3.
Fazit:
Continuous Process Verification …
… kann traditionellen PV-Ansatz ergänzen oder ersetzen
… zu jedem Life-cycle Zeitpunkt implementiert werden
… ggf. zulassungsrelevant sein.
25.09.2014
41
3.
• Hybrid Approach (CPV - traditioneller Ansatz)
- Verschiedene Prozessschritte unterschiedl. validieren
- CPV zur PV nach Changes oder zur Ongoing Process Verification
möglich, auch wenn initiale PV nach traditionellem Ansatz

Voraussetzung:
-
►
Substanzielles Produkt- und Prozesswissen/ -verständnis
Ausreichend Erfahrung
Ausreichend historische Chargendaten
CPV auch bei„Altprozessen“ (initial traditioneller PV-Ansatz) möglich
• Ongoing Process Verification - OPV (Life-cycle) - Neu?
- Monitoring der Produktqualität


„State of Control“ erhalten
Trends bewerten
- Review von OPV-Umfang und -Frequenz ► ggf. Anpassung
- Statistische Auswertung bzgl. Variabilität und Leistungsfähigkeit
25.09.2014
42
3.
- Dokumentation: Plan, Bericht
- Zweck


# Unterstützung PQR
* Zunehmende Changes bzgl. zusätzlicher zeitnaher Maßnahmen bewerten
(z.B. erhöhte Probenahme)
- * Anwendung OPV, wenn z.B. einzelne oder aufeinanderfolgende
Changes Einfluss auf Validierungsstatus haben könnten
►
OPV-Intention: Instrument zur schnellen Gegensteuerung, da Daten
kontinuierlich vorliegen
►
Problem:
PQR nicht zeitnah (i.d.R. jährlich)
Mögliche Lösung ► OPV in bestehende Systeme integrieren



25.09.2014
# PQR ggf. um zusätzliche Parameter erweitern (u.a. Prozessvariabilität und leistungsfähigkeit)
# OPV-spezifische PQR-Parameter in kürzerer Frequenz bewerten
* OPV-Daten mit Change-Control-, CAPA-System verknüpfen
43
3.
- Transportvalidierung -
Transportvalidierung
→ Nicht wirklich neu ► siehe EU-GDP Leitfaden
→ Stand von Wissenschaft und Technik
→ z.B. Kühlkette bei labilen Produkten, Over-Sea Transport
25.09.2014
44
3.
- Validierung Mediensysteme -
Validierung Mediensysteme
→ Nicht wirklich neu ► siehe EU-GMP Leitfaden
→ Stand von Wissenschaft und Technik
→ Qualifizierung gem. Annex 15, Kap. 3
→ z.B. Luft, Wasser, Dampf, Gase
25.09.2014
45
3.
- Reinigungsvalidierung -
Reinigungsvalidierung
• Detailliertere Vorgaben im revidierten Annex 15
• Anpassung aufgrund
1) Revision EU-GMP Leitfaden Teil I Kap. 3 und 5 „Dedicated
Facilities/ Shared Facilities“ und
2) neuer EMA Guideline “ … on setting health based exposure limits for
use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared
facilities”
erforderlich.
→ gesonderter Vortrag
25.09.2014
46
Geschafft !
25.09.2014
47

Revision Annex 15

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