Aktuelle Empfehlungen Menopausale Hormontherapie

fortbildung
Menopausale Hormontherapie
Aktuelle
Empfehlungen
Ewald Boschitsch
Mauritius
Ein Zombie weilt unter uns:
eine Kreatur aus falsch interpretierten Studiendaten der Womens Health Initiative (WHI). Sie
müsste längst unter einer Fülle
von Evidenz begraben sein, doch
sie weigert sich zu sterben. Am
14. Weltkongress der International Menopause Society (IMS),
der im Mai 2014 in Cancun, Mexiko, stattgefunden hat, wurden
zahlreiche Studien präsentiert,
die den großen Nutzen und das
vergleichsweise kleine Risiko der
menopausalen Hormontherapie
(MHT) belegen. Die dominierenden Themen waren einerseits die protektiven Wirkungen
am Herz-Kreislauf-System und
am Skelett und andererseits die
Risiken für venöse Thromboembolien und Brustkrebs.
36
Der Allgemeinarzt 14/2014
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fortbildung
I
m Herbst 2012, zehn Jahre nach der
ersten Veröffentlichung der WHI-Studie, hatte die IMS in einem Workshop [22], an
dem Experten aus 24 Ländern teilnahmen, die
neues­ten evidenzbasierten Daten analysiert
und in der Folge ihre aktuellen Empfehlungen
[10] sowie, gemeinsam mit sechs anderen führenden wissenschaftlichen Fachgesellschaften, eine Kurzfassung als „globalen Konsensus“ publiziert [11].
Die IMS-Empfehlungen – sie werden demnächst
auch in deutscher Sprache vorliegen [3] – umfassen sämtliche Aspekte der MHT, von der Behandlung klimakterischer, d. h. vasomotorischer,
psychischer und urogenitaler Beschwerden
über die differenzierte Anwendung verschiedener Wirkstoffe bis zu Präventionsstrategien
chronischer Erkrankungen. Hier werden die für
die tägliche Praxis relevanten Grundlagen und
Prinzipien einer dem neuesten Wissensstand
entsprechenden MHT dargestellt. Schwerpunkte bilden die Anwendung der MHT in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und
der Osteoporose bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos für das Mammakarzinom und
thromboembolische Komplikationen.
Terminologie
Die Vertreter der führenden Menopausegesellschaften haben sich darauf geeinigt, für Östrogen-, Progestogen- und kombinierte Therapien
den Begriff „Menopausale Hormontherapie“
(MHT) zu benutzen [11].
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Erniedrigter TSH-Wert
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Eine MHT soll innerhalb des
„Window of Opportunity“, bis
maximal zehn Jahre postmenopausal bzw. bis zum 60. Lebensjahr, begonnen werden.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Als Östrogene werden hauptsächlich das natürliche Östradiol (E2) oder die aus dem Harn
schwangerer Stuten gewonnenen konjugierten Östrogene (CEE) verwendet.
Unter dem Sammelbegriff Progestogene versteht man einerseits das natürliche Progesteron (P4) und andererseits verschiedene, im
Allgemeinen als Gestagene bezeichnete synthetische Substanzen [15]. Beide werden im
Rahmen der MHT eingesetzt.
Den prä-, peri- und postmenopausalen Phasen
des Klimakteriums, die klinisch durch regelmäßige, unregelmäßige und keine Menstruationen gekennzeichnet sind, liegen charakteris­
tische hormonelle Veränderungen zugrunde.
In der Perimenopause finden sich (gering) erhöhte Spiegel des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) neben normal hohen bis erhöhten
Östradiol (E2)- und niedrigen Progesteron (P4)Spiegeln. Sie können beträchtlich fluktuieren
und temporär als prä- oder postmenopausale
Werte missinterpretiert werden. Im Gegensatz
dazu sind in der Postmenopause die FSH-Spiegel konstant erhöht und die E2- und P4-Spiegel
konstant erniedrigt (Abb. 1).
Wann welche MHT?
Klimakterische Beschwerden, vor allem Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen, Launenhaftigkeit und depressive Verstimmungen, treten oft schon mehrere Jahre vor
der Menopause – der letzten spontanen Menstruationsblutung – auf. Sie können in dieser
Phase, in der die E2-Spiegel noch hoch, die P4Spiegel aber schon niedrig sind und die Patientinnen häufig unter Wasserretention, Völlege- →
Der Allgemeinarzt 14/2014
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fühl und Mastodynie leiden, sehr gut mit oral
zu verabreichendem mikronisiertem (mic) P4,
aber nicht mit synthetischen Ges­tagenen behandelt werden. Denn P4 hat sowohl diuretische als auch positiv psychotrope Eigenschaften. Der günstige Einfluss auf die Psyche ist u. a.
von genügend hohen Konzentrationen wichtiger P4-Metaboliten, den Allopregnanolonen, abhängig. Sie können nur bei oraler Anwendung
von mic P4 erreicht werden [9]. Ein sequenzieller Darreichungsmodus, z. B. 200 mg über 12
bis 14 Tage, mit dem auch Abbruchblutungen
ausgelöst werden können, ist zu bevorzugen.
Erst bei niedrigen E2-Spiegeln ist eine kombinierte Östrogen-Progestogen-Therapie angezeigt, wobei peri- oder knapp postmenopausal zur kontinuierlichen Östrogensubstitution
der Progestogen-Zusatz am besten sequenziell erfolgen sollte, um Zwischenblutungen zu
vermeiden. Nach ein bis zwei Jahren kann man
auf einen kontinuierlich kombinierten, den individuellen Erfordernissen anzupassenden Darreichungsmodus umstellen, z. B. durch die tägliche Verabreichung von 100 mg mic P4 (vgl.
auch Tabelle 1).
Kp = Klimakterium praecox, Mp = Menopause
Abb. 1: Hormonelle Veränderungen in den Phasen des Klimakteriums
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Neben der Therapie klimakterischer Beschwerden soll
die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und osteoporotischer Frakturen berücksichtigt werden.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Prinzipiell soll, v. a. hinsichtlich der kardiovasku-
Präparate zu den erwähnten Wirkstoffen einer menopausalen Hormontherapie
Wirkstoffe/Wirkstoffkombinationen
Tabelle 1
Präparate (Auswahl)
Östrogen-Monotherapie
Östradiol (E2) transdermal kontinuierlich
Gynokadin® Dosiergel 0,75 mg (1 Hub) oder
1,5 mg (2 Hübe) täglich
konjugierte Stutenöstrogene (Conjugated
Equine Estrogens – CEE)
Climopax® mono (überzogene Tabletten)
0,3/0,625 mg CEE täglich
Progesteron-Monotherapie
mikronisiertes Progesteron (mic P4) oral
Utrogest® Weichkapseln 200 mg (2 Kapseln)
abends über 12 bis 14 Tage
Östrogen-Progestogen-Kombinationstherapien
Östradiol (E2) transdermal kontinuierlich,
kombiniert mit mikronisiertem Progesteron
(mic P4) oral sequenziell
Gynokadin® Dosiergel 0,75 mg (1 Hub) oder
1,5 mg (2 Hübe) täglich plus Utrogest®
Weichkapseln 200 mg abends über 12 bis 14
Tage
oder
Östradiol (E2) transdermal kontinuierlich,
kombiniert mit mikronisiertem Progesteron
(mic P4) oral kontinuierlich
Gynokadin® Dosiergel 0,75 mg (1 Hub) oder
1,5 mg (2 Hübe) täglich plus Utrogest®
Weichkapseln 100 mg abends täglich
Estradiol + Dydrogesteron
Femoston conti® 1 mg/5 mg Filmtabletten
1 Tablette (1 mg E2 und 5 mg Dydrogesteron)
täglich
CEE plus Medroxyprogesteronazetat (MPA)
Climopax® 0,625 mg/2,5 mg (überzogene
Tabletten) 0,625 mg CEE und 2,5 mg MPA
täglich
38
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Abb.: E. Boschitsch
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lären Prävention, möglichst in
der Peri- oder frühen Postmenopause mit der MHT begonnen
werden; jedenfalls aber innerhalb des sogenannten „Window
of Opportunity“, das bis maximal zehn Jahre postmenopausal bzw. bis zum 60. Lebensjahr
für den Beginn einer MHT offensteht [17].
Kardioprotektive Wirkung
der MHT
Der Einfluss einer MHT auf kardiovaskuläre Erkrankungen ist wegen deren hoher Prävalenz, Morbidität und Mortalität von enormer Bedeutung. Die
aus Beobachtungsstudien bekannte Reduktion
des kardiovaskulären Risikos um etwa 40 % wurde in der WHI-Studie bestätigt, allerdings nur bei
Frauen, die nach Hysterektomie zwischen dem 50.
und 59. Lebensjahr mit einer Östrogenmonotherapie (CEE) begonnen hatten [21]. Bei Frauen der
gleichen Altersgruppe, die mit CEE plus Medroxyprogesteronazetat (MPA) behandelt wurden,
war nur mehr eine geringe Reduktion zu sehen
und ältere Frauen hatten mit dieser Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko [23].
Eine kardioprotektive Wirkung ist nur bei Beginn einer MHT im „Window of Opportunity“
zu erwarten [17]. Außerdem ist der Effekt von
MPA auf die arteriellen Gefäße kontraproduktiv, wie in Tierversuchen bereits in den
1990er Jahren anhand der Größe atheromatöser Plaques in Koronargefäßen gezeigt werden konnte. Östrogene, sowohl E2 als auch
CEE, können dagegen deren Ausdehnung um →
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▪
MHT-Anwendung (%)
80
n = 80 955
•
60
•
▪
40
•■• MHT-Einnahme
▪
•
•
20
•
7
▪
•
•
6
5
••• Hüftfrakturrate
▪
▪
▪
2006
2007
2008
4
3
0
2002
2003
2004
Abb. 2: Bei Frauen, die ihre
MHT abgesetzt haben, war
das Risiko für Hüftfrakturen
um 55 % erhöht
mod. nach Karim R, Dell RM, Greene DF et
al. (2011) Hip fracture in postmenopausal
women after cessation of hormone therapy:
results from a prospective study in a large
health management organization. Menopause
18: 1172 – 1177
Abb. 3: Relatives Risiko für invasive Mammakarzinome in
Abhängigkeit von der Art der
MHT und des Progestogens
mod. nach Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F
(2008): Unequal risks for breast cancer associated
with different hormone replacement therapies:
results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res
Treat 107: 103 – 111
2005
mehr als die Hälfte reduzieren. Während P4
diese Wirkung unterstützt, hebt MPA sie zur
Gänze auf [1, 2]. 2004 konnte die Ursache dafür eruiert werden: P4 unterstützt die durch
Östrogene geförderte Stickoxid (NO)-Synthese
in humanen Endothelzellen, MPA aber hemmt
sie und macht damit den kardioprotektiven
E2-Effekt zunichte [19].
Schließlich wird auch die Blutdruckregulation über die Aktivitäten der Sexualhormone
im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflusst. Höhere, meist durch orale Zufuhr erreichte Östrogenkonzentrationen können die
Aldosteron-Synthese steigern und zu Wasserretention und Blutdruckanstieg führen. Während P4 mit seiner Aldosteron-antagonistischen
Wirkung die Diurese fördert und einem Blutdruckanstieg entgegenwirkt, fehlen den synthetischen Gestagenen diese ausgleichenden
Eigenschaften [4].
1,8
(1,50–1,91)
1,4
*
RR, adj. (95 % CI)
(1,02–1,65)
1,2
(0,94–1,43)
*
(0,83–1,22)
1,29
1,00
0,8
0,4
0,0
E2 allein
E2 + mic P4
1,16
1,69
E2 + DG
E2 + synth. P
E2: Östradiol; mic P4: mikronisiertes Progesteron; DG: Dydrogesteron; synth. P: synthetische Gestagene
40
Hüftfrakturen pro 1 000 Frauen
Osteoporose
Der Allgemeinarzt 14/2014
Sämtliche Studien zur Therapie und Prävention der Osteoporose mittels MHT belegen die
ausgezeichnete Wirkung praktisch aller Östrogen- und Östrogen-Progestogen-Präparate. E2
ist ein potenter Stimulationsfaktor der Osteoprotegerin (OPG)-Synthese in menschlichen
Osteoblasten und hemmt damit die Reifung
und Aktivität der Osteoklasten und in der Folge
die Knochenresorption [13]. In den Empfehlungen der IMS wird die MHT bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko, die jünger
als 60 Jahre sind oder sich innerhalb von zehn
Jahren nach der Menopause befinden, als FirstLine-Therapie zur Prävention und Behandlung
der Osteoporose und der durch sie verursachten Frakturen ausgewiesen [10, 11]. Eine aus irrationalen Gründen (Zombie-Phänomen) abgesetzte oder verabsäumte MHT kann nicht
nur schwerwiegende Folgen für die betroffenen Frauen haben, sondern auch beträchtliche gesundheitsökonomische Konsequenzen
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
Die transdermale Östradiol (E2)und orale Progesteron (mic P4)Substitution bietet bei gleich
guter Wirksamkeit eine höhere Sicherheit hinsichtlich Brustkrebs- und Thrombose-Risiko.
▪▪▪▪▪▪▪▪▪
nach sich ziehen. In einer amerikanischen Studie wurde eine Risikoerhöhung für Hüftfrakturen um 55 % durch den Rückgang der MHT seit
2002 nachgewiesen (trotz einer Steigerung der
Bisphosphonat-Verordnungen in diesem Zeitraum von 8 % auf 23 %) (Abb. 2) [14].
Auch ohne klimakterische Beschwerden ist eine MHT im „Window of Opportunity“ durchaus
indiziert, insbesondere dann, wenn eine „ganzheitliche“ einer knochenspezifischen Therapie
vorzuziehen ist. Dabei gilt es jene Wirkstoffe
auszuwählen, mit denen potenzielle Risiken
und Nebenwirkungen der MHT möglichst vermieden werden können. Eigene Daten zeigten,
dass Frauen, die 0,75 mg E2 tgl. transdermal als
Gel oder 1 mg E2 tgl. oral anwendeten, sowohl
an der Lendenwirbelsäule als auch an der Hüfte signifikant höhere Knochendichtewerte aufwiesen als Frauen, die 0,78 mg E2 als Pflaster
oder 0,625 mg CEE oral erhielten [5].
→
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Venöse Thromboembolien
„Immer mehr Daten weisen darauf hin, dass
nicht-oral verabreichte Östrogene nur ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) haben
und sie deshalb als die Therapie der Wahl für
Frauen mit thromboembolischen Risikofaktoren, bei denen eine MHT sinnvoll ist, anzusehen sind“, heißt es in den IMS-Empfehlungen
[3]. Während oral aufgenommene Östrogene
unmittelbar nach ihrer Resorption die Leber
erreichen und dort die Produktion von Gerinnungsfaktoren ankurbeln, gelangt der größte
Teil des transdermal verabreichten E2 direkt in
die Zielgewebe und führt nicht zu einer erhöhten Gerinnungsaktivität.
Fotolia
In der französischen ESTHER-Studie betrugen
die relativen Risiken (RR) für VTE bei Anwenderinnen oraler und transdermaler Östrogene 4, 2
und 0,9 – verglichen mit Nicht-Anwenderinnen
[6]. Auch in anderen Studien wurde bei transdermaler Anwendung kein erhöhtes VTE-Risiko gefunden [16, 20]. Die kombinierte Verabreichung von P4 ändert daran nichts, die meisten
synthetischen Gestagene hingegen, besonders
MPA, können das Risiko zusätzlich erhöhen.
Mammakarzinom
Die in der ersten WHI-Publikation – bei Frauen, die 0,625 mg CEE plus 2,5 mg MPA erhalten
hatten und zu Beginn dieser „Therapie“ älter als
63 Jahre waren – erhöhte Inzidenz an Mammakarzinomen [23] hatte dazu geführt, dass
bis heute in Laien- und schlecht informierten
medizinischen Kreisen Hormone generell als
„gefährlich“ angesehen werden (Zombie-Phänomen [18]). Eine große Zahl seither veröffentlichter Studienresultate relativiert diese naive
Schlussfolgerung und zeigt, dass zwar MPA und
andere synthetische Gestagene zu einer Risikoerhöhung beitragen können, dass aber mic
42
Der Allgemeinarzt 14/2014
P4 das Risiko nicht erhöht.
In der bekannten E3N-Kohortenstudie wurden mehr als 80 000 Frauen durchschnittlich
acht Jahre beobachtet und das RR für invasive
Mammakarzinome, abhängig von der Art der
MHT und des Progestogens, ermittelt. Im Vergleich mit keiner MHT war das RR einer Östrogen-Monotherapie mit 1,3 signifikant erhöht.
Unter den Kombinationstherapien variierte
das Risiko, abhängig von der Art des Progestogens, erheblich: Für das transdermale E2Gel plus mic P4 oral war das RR 1,0, für Östrogen-Dydrogesteron 1,2 (nicht sign.) und für
andere Östrogen-Gestagen-Kombinationen,
die sich untereinander kaum unterschieden,
war es 1,7 (sign.). Diese Forschungsergebnisse
legen nahe, dass die Wahl der ProgestogenKomponente von entscheidender Bedeutung
ist (Abb. 3) [12].
Eine vor kurzem publizierte Fall-Kontroll-Studie bestätigte diese Ergebnisse: RR für mic P4
0,8, für synth. Gestagene 1,7; wobei für Progesteron-Derivate das Risiko deutlich niedriger als für Testosteron-Derivate war (1,6 vs.
3,4). Bei mehr als vierjähriger Anwendung
war das Risiko in den synth. Gestagen-Gruppen signifikant höher als bei kürzerer Anwendung, nur in der mic P4-Gruppe betrug
es weiterhin 0,8 [7].
Das karzinogene Potenzial von E2 in Kombination mit mic P4 oder MPA wurde auch in Zellkulturen humaner Mammaepithelzellen direkt
verglichen: mic P4 wirkte antiproliferativ und
proapoptotisch und förderte die zelluläre Differenzierung; hingegen wirkte MPA mitogen
und antiapoptotisch und unterstützte die zelluläre Differenzierung nicht. Dabei scheint die
Glukokortikoid-Aktivität von MPA von zentraler Bedeutung zu sein [8].
Die Fülle evidenzbasierter Studiendaten zu der
hohen Effizienz und Sicherheit einer MHT mit
transdermalem E2 und oralem mic P4 hat dazu geführt, dieser Wirkstoffkombination gegenüber anderen Formen der MHT den Vorzug
zu geben. Es ist zu hoffen, dass v. a. die mehrfach bestätigten Resultate zum nicht erhöhten
Brustkrebsrisiko dazu beitragen, den Skeptikern die irrationale Angst vor den „gefährlichen“ Hormonen zu nehmen, und es gelingt,
mit einem rationalen Zugang der MHT wieder
zum Aufschwung und damit vielen hunderttausenden Frauen zu einer besseren Lebensqualität zu verhelfen.
▪
practica
Bad Orb
_______
Hormonersatz
Zu o. g. Thema gibt es auf der
diesjährigen practica das Seminar „Wechseljahre­ – Wandeljahre: Abschied und Chancen“, 22.10.2014., 9:00 Uhr bis
12:30 Uhr, Seminarleiterin:
Dr. med. Petra Feind-Zehr
_______
22.10.–25.10.2014

online
Diesen Beitrag sowie die vollständige
Literaturliste finden Sie auch unter
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Prim. Dr. Ewald
Boschitsch
FA für Gynäkologie und
Osteologe (DVO)
Ambulatorium für Klimakterium und Osteoporose
(KLIMAX)
A-1060 Wien
interessenkonflikte:
Der Autor hat keine deklariert.
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