Abgeschlossene Projekt - Universitätsklinikum Heidelberg

Abgeschlossenes Forschungsprojekt der Arbeitsgruppe Immunregulation - Dr. med. Markus Munder
Thema
Charakterisierung von Expression, Regulation, subzellulärer Lokalisation und Funktion des Enzyms Arginase
in humanen Leukozyten
Förderung
Graduiertenstipendium der Novartis-Stiftung für therapeutische Forschung
Zusammenfassung
Die Aminosäure Arginin steht im Zentrum zahlreicher inflammatorischer Prozesse, wobei im murinen
Immunsystem die Balance der beiden Enzyme Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS) und Arginase über eine
Verstoffwechslung von Arginin zu reaktiven zytotoxischen Stickstoffverbindungen (über NOS) bzw. zu
antiinflammatorischen Polyaminen bzw. zu Kollagen bei Geweberegeneration (über Arginase) entscheidet.
Die Regulation der beiden Enzymsysteme findet in allen wesentlichen myeloischen Zellen (Makrophagen,
dendritische Zellen, Granulozyten) des murinen Immunsystems strikt durch bestimmte T-Helfer (TH)1 und
TH2 Zytokine bzw. CD4+ T-Zell- Subpopulationen statt (Munder 1998a, Munder 1998b, Munder 1999,
Munder 2005). Die Polarisierung des Arginin-Stoffwechsels in murinen myeloischen Zellen scheint
wesentlich den Phänotyp der Immunantwort zu steuern. Eine pathogenetische Relevanz des Enzyms Arginase
zeigte sich hierbei in murinen Modellen von Autoimmunität, Wundheilung, viraler und bakterieller
Infektionen, Sepsis, Tumorimmunität bzw ?progress und Asthma bronchiale (Literatur: siehe Munder 2005).
Wir konnten nun zeigen, dass sich Expression und Regulation der Arginase in humanen myeloischen Zellen
wesentlich vom murinen System unterscheiden (Munder 2005). So finden sich selektiv in humanen
Granulozyten (PMN) hohe Aktivitäten der Arginase I bereits in Ruhe, während monozytäre Zellen,
Makrophagen oder dendritische Zellen weder in Ruhe noch nach Stimulation Arginase exprimieren. Auch die
subzelluläre Lokalisation unterscheidet sich zwischen beiden Spezies. Während die Arginase I im murinen
System zytosolisch lokalisiert ist, befindet sich das Enzym in humanen PMN selektiv in den azurophilen
Granula (Munder 2005). In diesen sind antimikrobielle Substanzen (v.a. Myeloperoxidase und Defensine)
gespeichert. Innerhalb der vier verschiedenen Granulafraktionen von PMN kommt den azurophilen Granula
die Aufgabe zu, nach Phagozytose von mikrobiellen Erregern mit dem Phagosom zu verschmelzen und die
verschiedenen antimikrobiellen Substanzen in dieses zu entleeren. Auch bei der Arginase handelt es sich um
ein von uns erstmals charakterisiertes antimikrobielles Wirkprinzip humaner PMN. So beteiligt sich das
Enzym an der fungiziden Abwehrreaktion humaner PMN gegen Candida albicans. Beim Wirkmechanismus
der PMN-Arginase handelt es sich vermutlich um eine Depletion von Arginin im Phagosom, wobei die
spezifische Bedeutung von Arginin für das Überleben des phagozytierten Mikroorganismus noch geklärt
werden muss.
Literatur zum Thema
1. Munder, M. , F. Mollinedo, J. Calafat, J. Canchado, C. Gil-Lamaignere, J. M. Fuentes, C. Luckner, G.
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Doschko, G. Soler, K. Eichmann, F.-M. Müller, A. D. Ho, M. Goerner, and M. Modolell. Arginase I is
constitutively expressed in human granulocytes and participates in fungicidal activity. 2005. Blood.
105:2549-2556.
2. Munder, M., K. Eichmann, J.M. Moran, F. Centeno, G. Soler, and M. Modolell. 1999. Th1/Th2-regulated
expression of arginase isoforms in murine macrophages and dendritic cells. J. Immunol. 163:3771-3777.
3. Munder, M., M. Mallo, K. Eichmann, and M. Modolell. 1998a. Murine macrophages secrete interferon
gamma upon combined stimulation with interleukin (IL)-12 and IL-18: A novel pathway of autocrine
macrophage activation. J. Exp. Med. 187:2103-2108.
4. Munder, M., K. Eichmann, and M. Modolell. 1998b. Alternative metabolic states in murine macrophages
reflected by the nitric oxide synthase/arginase balance: competitive regulation by CD4+ T cells correlates
with Th1/Th2 phenotype. J. Immunol. 160:5347-5354.
Beteiligte Wissenschaftler
? Dr. Markus Munder, Abt. Innere Medizin 5, Universität Heidelberg
? Prof. Dr. Faustino Mollinedo, Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Universidad de
Salamanca, Salamanca, Spain
? Dr. Jero Calafat, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, The Netherlands
? PD Dr. Frank-Michael Müller, Kinderklinik, Universität Heidelberg
? Dr. José M. Fuentes, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Universidad de Extremadura,
Cáceres, Spain
? Prof. Dr. Anthony D. Ho, Abt. Innere Medizin 5, Universität Heidelberg
? PD Dr. Martin Goerner, Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie, DKFZ Heidelberg
? Dr. Manuel Modolell, Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburg
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